CN110267961A - Oga抑制剂化合物 - Google Patents

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Abstract

Description

OGA抑制剂化合物
技术领域
本发明涉及具有式(I)所示结构的O-GlcNAc水解酶(OGA)抑制剂
其中这些基团是如在说明书中所定义的。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，涉及用于制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中OGA的抑制是有益的障碍的用途，所述障碍例如tau蛋白病变，特别是阿尔茨海默氏病或进行性核上性麻痹；以及伴随tau病变的神经退行性疾病，特别是由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆。
背景技术
O-GlcNAc化是蛋白质的可逆修饰，其中N-乙酰基-D-葡萄胺残基被转移至丝氨酸和苏氨酸残基的羟基基团，产生O-GlcNAc化的蛋白质。已经在真核生物的细胞溶质和细胞核二者中鉴定了超过1000种此类靶蛋白。该修饰被认为调节了大范围的细胞过程，包括转录、细胞骨架过程、细胞周期、蛋白酶体降解和受体信号传导。
O-GlcNAc转移酶(OGT)和O-GlcNAc水解酶(OGA)是描述的从靶蛋白添加(OGT)或去除(OGA)O-GlcNAc的仅有的两种蛋白质。OGA最初于1994年从脾制剂中纯化，并且1998年鉴定为由脑膜瘤表达的抗原，并且称为MGEA5，由作为细胞的细胞溶质区室中的单体的916个氨基酸(102915道尔顿)组成。它与ER相关的和高尔基体相关的糖基化过程(这些过程对于蛋白质的运输和分泌是重要的，并且不同的是OGA具有酸性pH最佳值)不同，OGA在中性pH下显示出最高活性。
具有双天冬氨酸催化中心的OGA催化结构域位于该酶的n-末端部分，该酶的侧翼是两个柔性结构域。C-末端部分由位于茎部结构域之前的假定的HAT(组蛋白乙酰转移酶结构域)组成。仍尚未证明该HAT结构域具有催化活性。
O-GlcNAc化的蛋白以及OGT和OGA本身在脑和神经元中特别丰富，这表明这种修饰在中枢神经系统中起重要作用。实际上，研究证实，O-GlcNAc化代表一种促成神经元沟通、记忆形成和神经退行性疾病的关键调节机制。此外，已经显示，OGT对于若干种动物模型中的胚胎发生是必需的，并且ogt缺陷型小鼠是胚胎致死的。OGA对于哺乳动物的发育也是必不可少的。两项独立研究已显示，OGA纯合子缺陷型小鼠在出生后存活不超过24-48小时。Oga缺失已导致幼崽中糖原调动的缺陷，并且它引起源自纯合子敲除胚胎的MEF中的基因组不稳定性相关的细胞周期停滞。杂合子动物存活至成年期，但它们在转录和代谢方面均表现出改变。
已知O-GlcNAc循环中的干扰会影响慢性代谢疾病(如糖尿病)以及癌症。Oga杂合性在Apc-/+小鼠癌症模型中抑制肠道肿瘤发生，并且Oga基因(MGEA5)是有记录的人类糖尿病易感位点。
此外，已经在若干种参与神经退行性疾病的发展和进展的蛋白质上鉴定了O-GlcNAc修饰，并且已经表明了O-GlcNAc水平的变化与Tau在阿尔茨海默氏病中形成神经原纤维缠结(NFT)蛋白之间的相关性。此外，已经描述了帕金森病中α-突触核蛋白的O-GlcNAc化。
在中枢神经系统中已经描述了tau的六种剪接变体。Tau在17号染色体上编码，并且由在中枢神经系统中表达的其最长剪接变体(具有441个氨基酸)组成。这些亚型的不同之处在于位于微管结合结构域内的两个N-末端插入物(外显子2和3)以及外显子10。外显子10在tau蛋白病变中具有相当大的意义，因为它具有多个使得tau易于聚集的突变，如下所述。tau蛋白结合并稳定神经元微管细胞骨架，这对于调节细胞器沿轴突区室的细胞内运输是重要的。因此，tau在轴突的形成和维持其完整性中起重要作用。此外，还表明了其在树突棘的生理学中的作用。
Tau聚集是多种所谓的tau蛋白病变的潜在原因之一，这些tau蛋白病变如PSP(进行性核上性麻痹)、唐氏综合征(DS)、FTLD(额颞叶痴呆)、FTDP-17(伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆)、皮克氏病(PD)、CBD(皮质基底节变性)、嗜银颗粒病(AGD)和AD(阿尔茨海默氏病)。此外，tau病变伴随着其他神经退行性疾病，像由C9ORF72突变引起的肌萎缩侧索硬化症(ALS)或FTLD。在这些疾病中，tau通过过度磷酸化进行翻译后修饰，这被认为是将tau从微管中分离并使其易于聚集。tau的O-GlcNAc化调节磷酸化的程度，因为携带O-GlcNAc残基的丝氨酸残基或苏氨酸残基不适于磷酸化。这有效地使得tau不易于从微管中分离并且减少其聚集成神经毒性缠结，所述神经毒性缠结最终导致神经毒性和神经元细胞死亡。这种机制还可以减少由神经元沿着脑中相互连接的回路释放的tau聚集体的细胞间扩散(最近已经讨论过其能加速与tau相关的痴呆的病理学)。事实上，从AD患者的脑中分离的过度磷酸化的tau显示出显著降低的O-GlcNAc化水平。
将OGA抑制剂给予JNPL3 tau转基因小鼠成功地减少了NFT形成和无明显不良反应的神经元损失。这一观察结果已在另一种tau蛋白病变的啮齿动物模型中得到证实，在该模型中可诱导FTD中发现的突变体tau的表达(tg4510)。OGA的小分子抑制剂的给药在减少tau聚集的形成以及减弱皮质萎缩和心室扩大方面是有效的。
此外，淀粉样前体蛋白(APP)的O-GlcNAc化有利于通过非-促淀粉样蛋白生成途径进行加工以产生可溶性APP片段并避免裂解，该裂解导致AD相关的淀粉样蛋白-β(Aβ)形成。
通过抑制OGA来维持tau的O-GlcNAc化代表一种降低上述神经退行性疾病中的tau-磷酸化和tau-聚集的潜在方法，从而减弱或阻止神经退行性tau蛋白病变-疾病的进展。
WO 2004/005293披露了作为烟碱受体调节剂的N-芳基二氮杂螺环化合物，以及特别的化合物，例如，2-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷、2-(6-氯-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷、2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷、2-(3-哒嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷、2-(2-吡嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷、2-(5-嘧啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷和2-(3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；EP2301936描述了作为MCH受体拮抗剂的螺二胺-二芳基酮肟化合物，并且特别披露了作为合成中间体的2-(4-甲氧基苯基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷、2-(2-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷、2-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷、6-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷、2-(6-氟-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷、2-(苯基甲基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷、2-(3-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷、2-(苯基甲基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷、2-苯基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷、2-(4-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；WO 2010/108268描述了SCD抑制剂化合物，并且披露了作为合成中间体的2-(2-氯苯基)-和2-(3-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；WO 2017/001660描述了具有抗细菌活性的螺二环衍生化合物，并且披露了作为中间体2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷和4-(2，6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-苯甲腈；WO 2010/089127披露了作为缓激肽受体调节剂的螺二环衍生化合物，并且描述了作为中间体的2-(4-吡啶基)-和2-(苯基甲基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；WO 2013/066729披露了作为IRAK抑制剂的嘧啶酮衍生物，并且描述了作为合成中间体的2-(2-嘧啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷[1450891-68-5]和2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(游离碱和盐酸盐)；WO 2014/023723披露了作为中间体的6-[4-(三氟甲基)苯基]-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷[1609025-57-1]；Sippy等人Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]2009，19(6)，1682-1685描述了N-(3-吡啶基)-螺环二胺和它们对nACh受体的亲和力。披露了作为中间体的2-(苯基甲基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，并且发现2-(6-氯-3-吡啶基)-和2-(3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷具有弱结合亲和力；Orain等人Synlett[合成通讯]，26(13)，1815-1818涉及受保护的螺环二胺骨架的合成，例如6-(苯基甲基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷[135380-28-8]；Weinberg等人Tetrahedron[四面体通讯]2013，69(23)，4694-4707描述了螺环二胺骨架的合成，其中特别的实例是2-(6-氯-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷[646056-57-7]。
Trapannone等人Biochem.Soc.T.[生化学会会刊]2016，44(1)，88-93包括对O-GlcNAc水解酶抑制剂的综述。
以下化合物是可商购的：
2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐(1：1)、2-[[4-(甲硫基)苯基]甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐(1：1)、2-[(3-氯-4-吡啶基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐(1：2)、2-[(2-氯-5-氟苯基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐(1：1)、2-[(2-氯-5-甲氧基苯基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐(1：1)、2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐(1：1)、2-[(4-溴苯基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐(1：1)、N-[2-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基甲基)苯基]-乙酰胺盐酸盐(1：1)、2-[1-(3-氟苯基)乙基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐(1：1)、2-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐(1：1)、2-[1-(2，5-二氟苯基)乙基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐(1：1)、2-[(2-溴-4-甲基苯基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐(1：1)、2-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐(1：1)、2-[(3-氯-5-乙氧基-4-丙氧基苯基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐(1：1)、2-[(4-溴-2-氯苯基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐(1：1)、2-[(4-溴-2-甲基苯基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐(1：1)、5-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基甲基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-2-氨基吡啶盐酸盐(1：1)、2-[(4-氯苯基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐(1：1)、2-[(3-溴-4-乙氧基-5-甲氧基苯基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐(1：1)、2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷和2-[1-(3-甲基苯基)乙基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐酸盐(1：1)。
仍需要具有多种特性的有利平衡的OGA抑制剂，这些抑制剂例如具有改进的效力、更好的选择性、脑渗透和/或更好的副作用特征。现已发现，根据本发明的化合物展示出OGA抑制活性和良好的特性平衡。
发明内容
本发明涉及具有式(I)的螺二环化合物
及其立体异构形式，其中
m和n各自独立地表示0或1，其条件是它们两者不同时为0；
LA是共价键或CHR；其中
R是氢或任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；
RA表示选自下组的6元芳基或杂芳基基团，该组由以下组成：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和吡嗪-2-基，其各自可任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素；氰基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；C3-7环烷基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；和NRaRaa，其中Ra是氢或任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基，并且Raa选自下组，该组由以下组成：氢，任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基，和-C(＝O)C1-4烷基；
LB是CHR1；其中R1是氢或任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；并且
RB表示选自下组的杂环或环系统，该组由以下组成：(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)、(b-8)、(b-9)、(b-10)、(b-11)和(b-12)：
其中
Z1是O、NR1z或S；其中R1z是氢或C1-4烷基；
Z2和Z3各自独立地表示CH或N；
R3是C1-4烷基；
R2、R4、R5和R6各自独立地表示氢或C1-4烷基；或
-LB-RB是具有式(b-13)的基团
其中R7是氢或C1-4烷基；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明例证了一种包含药学上可接受的载体以及任何以上所述的化合物的药物组合物。本发明的一个例证是一种通过混合任何以上所述的化合物与药学上可接受的载体制成的药物组合物。本发明例证了一种用于制备药物组合物的方法，该方法包括将任何以上所述的化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明例示了预防或治疗由O-GlcNAc水解酶(OGA)的抑制介导的障碍的方法，这些方法包括向对其有需要的受试者给予预防或治疗有效量的任何以上所述的化合物或药物组合物。
本发明进一步例示了抑制OGA的方法，这些方法包括向对其有需要的受试者给予预防或治疗有效量的任何以上所述的化合物或药物组合物。
本发明的一个实例是一种预防或治疗选自tau蛋白病变的障碍的方法，特别是选自下组的tau蛋白病变，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹、唐氏综合征、额颞叶痴呆、伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆、皮克氏病、皮质基底节变性和嗜银颗粒病；或者伴随tau病变的神经退行性疾病，特别是选自由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆的神经退行性疾病，该方法包括向对其有需要的受试者给予预防或治疗有效量的任何以上所述的化合物或药物组合物。
本发明的另一实例是将任何以上所述的化合物用于在对其有需要的受试者中预防或治疗tau蛋白病变，特别是选自下组的tau蛋白病变，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹、唐氏综合征、额颞叶痴呆、伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆、皮克氏病、皮质基底节变性、以及嗜银颗粒病；或者伴随tau病变的神经退行性疾病，特别是选自由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆的神经退行性疾病。
具体实施方式
本发明涉及如在上文中定义的具有式(I)的化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。具有式(I)的化合物是O-GlcNAc水解酶(OGA)的抑制剂，可用于预防或治疗tau蛋白病变，特别是选自下组的tau蛋白病变，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹、唐氏综合征、额颞叶痴呆、伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆、皮克氏病、皮质基底节变性和嗜银颗粒病；或者可用于预防或治疗伴随tau病变的神经退行性疾病，特别是选自由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆的神经退行性疾病。
在一个具体的实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中m是1并且n是0或1，特别地m和n都是1；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在另一个实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中m是0并且n是1；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在另一个实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中LA是共价键；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在另一个实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中LA是CHR；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在另一个实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中RA是吡啶-4-基、嘧啶-4-基或吡嗪-2-基，它们各自任选地被1个或2个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1-4烷基和C3-7环烷基；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在另一个实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中RA是吡啶-4-基或吡嗪-2-基，它们各自任选地被1个或2个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1-4烷基和C3-7环烷基；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在另一个实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中RA是吡啶-4-基、吡啶-3-基、或吡啶-2-基，它们各自任选地被1个或2个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1-2烷基和C1-2烷氧基。
在另一个实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中LA是键；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在另一个实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中LB是CH2或CH(CH3)，并且RB是具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-8)、(b-11)或(b-12)的基团；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在另一个实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中LB是CH2或CH(CH3)，并且RB是具有式(b-1)或(b-8)的基团；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在另一个实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中LB是CH2或CH(CH3)，并且RB是具有式(b-1)的基团，其中Z1是O，Z2是CH，R3是C1-4烷基并且R2是氢；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在另一个实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中
LA是共价键；
RA是吡啶-4-基、吡啶-3-基或吡啶-2-基，它们各自被1个或2个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1-2烷基和C1-2烷氧基；
LB是CH2或CH(CH3)；
并且RB是具有式(b-1)的基团，其中Z1是O，Z2是CH，R3是C1-4烷基并且R2是氢；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
如本文所述的具有式(II)的化合物
以及其立体异构体，其中所有变量都如关于具有式(I)的化合物所述，可用作合成中间体，并且另外，它们中的一些展示出OGA抑制活性。因此在另一个方面，本发明涉及具有式(II)的化合物、及其立体异构形式、及其药学上可接受的盐和溶剂化物。在另一个方面，本发明涉及具有式(II)的化合物及其立体异构形式、及其药学上可接受的盐和溶剂化物，用作OGA抑制剂作为药物使用，特别是用于在治疗如本文所述的tau蛋白病变中使用。
定义
“卤素”应当表示氟、氯以及溴；“C1-4烷基”应当表示分别具有1个、2个、3个或4个碳原子的直链或支链饱和烷基基团，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1，1-二甲基乙基等；“C1-4烷氧基”应当表示醚基团，其中C1-4烷基是如前文所定义的。
如本文使用的术语“受试者”是指动物，优选地是哺乳动物，最优选地是人类，该受试者是或已经成为治疗、观察或实验的对象。因此，如本文使用的，术语“受试者”涵盖患者、以及具有发展如本文所定义的疾病或病症风险的无症状或症前个体。
如本文使用的术语“治疗有效量”意指由研究员、兽医、医师或其他临床医生寻找的，在组织系统、动物或人类中引起生物学或医学响应的活性化合物或药物试剂的量，该响应包括正在被治疗的疾病或障碍的症状的减轻。如本文使用的术语“预防有效量”意指活性化合物或药物试剂基本上降低被预防的疾病或障碍发作的可能性的量。
如本文使用的，术语“组合物”旨在涵盖包括处于特定量的特定成分的产品，连同直接或间接地源于处于特定量的特定成分的组合的任何产品。
在上下文中，术语“具有式(I)的化合物”意指包括其加成盐、溶剂化物以及立体异构体。
在上下文中，术语“立体异构体”或“立体化学异构形式”可互换地使用。
本发明包括呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物的具有式(I)的化合物的所有立体异构体。
对映异构体是彼此不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1∶1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)是不为对映体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈E或Z构型。如果化合物包含双取代的环烷基基团，则这些取代基可以呈顺式构型或反式构型。因此，本发明包括对映体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的已拆分的化合物可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴定一种特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他异构体，即与其他异构体的关联小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别是小于2％并且最优选地小于1％。因此，当具有式(I)的化合物例如被规定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有式(I)的化合物例如被规定为E时，这意指该化合物基本上不合Z异构体；当具有式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
用于在医学中使用，本发明的化合物的加成盐是指无毒性“药学上可接受的加成盐”。然而，其他盐可以适用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的加成盐。化合物的合适的药学上可接受的加成盐包括可以例如通过将化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成的酸加成盐，该药学上可接受的酸例如是盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本发明的化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受的加成盐可以包括碱金属盐，例如，钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
可以用于制备药学上可接受的盐的代表性酸包括但不限于以下：乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(土)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟甲基磺酸以及十一碳烯酸。可以用于制备药学上可接受的加成盐的代表性碱包括但不限于以下：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苯乍生、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、缓血酸胺以及氢氧化锌。
本发明的化合物的名称根据由化学文摘社(Chemical Abstracts Service)(CAS)商定的命名规则或者根据由国际纯粹与应用化学联合会(International Union of Pureand Applied Chemistry)(IUPAC)商定的命名规则来生成。
最终化合物的制备
根据本发明的这些化合物通常可以通过一系列步骤进行制备，其中的每个步骤是熟练人员已知的。特别地，这些化合物可以根据以下合成方法进行制备。
具有式(I)的化合物能以对映异构体的可以遵循领域已知的拆分程序与彼此分离的外消旋混合物形式合成。具有式(I)的外消旋化合物可以通过与合适的手性酸反应而转化为相对应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式随后例如通过选择性或分步结晶法分离，且通过碱使对映异构体从其中释出。分离具有式(I)的化合物的对映异构形式的替代性方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相应的纯立体化学异构形式，条件是反应立体特异性地发生。
实验程序1
最终化合物的制备
根据本发明的这些化合物通常可以通过一系列步骤进行制备，其中的每个步骤是熟练人员已知的。特别地，这些化合物可以根据以下合成方法进行制备。
具有式(I)的化合物能以对映异构体的可以遵循领域已知的拆分程序与彼此分离的外消旋混合物形式合成。具有式(I)的外消旋化合物可以通过与合适的手性酸反应而转化为相对应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式随后例如通过选择性或分步结晶法分离，且通过碱使对映异构体从其中释出。分离具有式(I)的化合物的对映异构形式的替代性方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相应的纯立体化学异构形式，条件是反应立体特异性地发生。
实验程序1
根据反应方案(1)，通过使具有式(II)的中间体化合物与具有式(VI)的羰基化合物反应，可以制备具有式(I)的最终化合物，其中LB是CHR1，在本文中称为(1-a)。在合适的反应惰性溶剂(例如像，二氯甲烷)、金属氢化物(例如像，三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠)中，并且可能需要合适的碱(例如像，三乙胺)和/或路易斯酸(例如像，四异丙醇钛或四氯化钛)的存在，在热条件(如0℃或室温或140℃)下进行该反应，持续例如1小时或24小时。在反应方案(1)中，所有变量都如在式(I)中所定义的。
反应方案1
实验程序2
根据反应方案(2)，通过使具有式(III)的中间体化合物与具有式(VII)的化合物反应，可以制备具有式(I)的最终化合物，其中LB是CHR1并且LA是共价键，在本文中称为(I-b)。在合适的反应惰性溶剂(例如像，异丙醇或乙腈)、合适的碱(例如像，三甲胺)中，在热条件(例如100℃-150℃)下进行该反应，持续例如1小时或24小时。在反应方案(2)中，所有变量都如在式(I)中所定义的。
反应方案2
实验程序3
根据反应方案(3)，通过使具有式(II)的中间体化合物与具有式(VIII)的化合物反应，随后使形成的亚胺衍生物与具有式(IX)的中间体化合物反应，可以制备具有式(I)的最终化合物，其中LB是CHR1，在本文中称为(I-c)。在合适的反应惰性溶剂(例如像，无水二氯甲烷)、路易斯酸(例如像，四异丙醇钛或四氯化钛)中，在热条件(如0℃或室温)下进行该反应，持续例如1小时或24小时。在反应方案(3)中，所有变量都如在式(I)中所定义的，R1是C1-4烷基并且卤素为氯、溴或碘。
反应方案3
实验程序4
根据反应方案(4)，可以裂解具有式(IV)的中间体化合物中的保护基团来制备具有式(II)的中间体化合物。在反应方案(4)中，所有变量都如在式(I)中所定义的，并且PG是氮官能团的合适的保护基团，例如像，叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)。用于去除此类保护基团的合适的方法是本领域技术人员广泛已知的，并且包括但不限于：Boc脱保护：在反应惰性溶剂(例如像，二氯甲烷)中用质子酸(例如像，三氟乙酸)处理；乙氧基羰基脱保护：在反应惰性溶剂(例如像，湿的四氢呋喃)中用强碱(例如像，氢氧化钠)处理；苄基脱保护：在合适的催化剂(例如像，钯碳)的存在下，在反应惰性溶剂(例如像，乙醇)中进行催化氢化；苄氧基羰基脱保护：在合适的催化剂(例如像，钯碳)的存在下，在反应惰性溶剂(例如像，乙醇)中进行催化氢化。
反应方案4
实验程序5
根据反应方案(5)，可以通过使具有式(V)的中间体化合物与具有式(X)的羰基化合物反应来制备具有式(IV-a)的中间体化合物。在合适的反应惰性溶剂(例如像，二氯甲烷)、金属氢化物(例如像，三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠)中，并且可能需要合适的碱(例如像，三乙胺)和/或路易斯酸(例如像，四异丙醇钛或四氯化钛)的存在，在热条件(如0℃或室温或140℃)下进行该反应，持续例如1小时或24小时。在反应方案(5)中，所有变量都如在式(I)中所定义的，LA是CHR并且PG是氮官能团的合适的保护基团，例如像叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)。
反应方案5
实验程序6
根据反应方案(6)，可以通过使具有式(V)的中间体化合物与具有式(XI)的化合物反应来制备具有式(IV-b)的中间体化合物。在合适的反应惰性溶剂(例如像，异丙醇或乙腈)、合适的碱(例如像，三甲胺)中，在热条件(例如100℃-150℃)下进行该反应，持续例如1小时或24小时。在反应方案(6)中，所有变量都如在式(I)中定义的，并且LA是键。
反应方案6
实验程序7
根据反应方案(7)，可以通过使具有式(IV-b′)的中间体化合物与具有式(XII)的化合物进行“铃木(Suzuki)偶联”反应来制备具有式(IV-c)的中间体化合物。在合适的反应惰性溶剂(例如像，1，4-二噁烷)和合适的催化剂(例如像，四(三苯基膦)钯(0))、合适的碱(例如像，Na2CO3(水性饱和溶液))下，在热条件(例如像，150℃)下，在微波辐射下进行该反应，持续例如15min。在反应方案(7)中，所有变量都如在式(I)中所定义的，其中LA是键，RA是被C1-4烷基取代的吡嗪基基团，卤素是氯、溴或碘，并且Alk是C1-4烷基。
反应方案7
实验程序8
根据反应方案(8)，可以通过具有式(IV-b′)的中间体化合物的氢化反应来制备具有式(IV-d)的中间体化合物。在合适的反应惰性溶剂(例如像，乙醇)和合适的催化剂(例如像，在氢气存在下的10％钯(0)碳)下，在热条件(例如像，50℃)下，在H-cube反应器中进行该反应，持续例如1min。在反应方案(8)中，所有变量都如在式(I)中所定义的，其中LA是键，RA是卤代吡嗪基基团，并且卤素是氯、溴或碘。
反应方案8
实验程序9
根据反应方案(9)，可以通过使具有式(V)的中间体化合物与具有式(VI)的化合物反应来制备具有式(III)的中间体化合物。在合适的反应惰性溶剂(例如像，二氯甲烷)、金属氢化物(例如像，三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠)中，并且可能需要合适的碱(例如像，三乙胺)和/或路易斯酸(例如像，四异丙醇钛或四氯化钛)的存在，在热条件(如0℃或室温或140℃)下进行该反应，持续例如1小时或24小时。在反应方案(9)中，所有变量都如在式(I)中所定义的。
反应方案9
具有式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)的中间体可商购获得或可通过本领域技术人员已知的方法制备。
药理学
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物抑制O-GlcNAc水解酶(OGA)并且因此可以用于治疗或预防涉及tau病变(也称为tau蛋白病变)的疾病，以及具有tau内含物的疾病。此类疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症和帕金森-痴呆复合症、嗜银颗粒病、慢性创伤性脑病、皮质基底节变性、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞痴呆(由MAPT突变引起)、额颞叶变性(某些病例由C9ORF72突变引起)、格-施-沙病(Gerstmann--Scheinker disease)、瓜德罗普岛帕金森综合征(Guadeloupeanparkinsonism)、强直性肌营养不良、神经退行性病变伴有脑铁沉积、C型尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease，type C)、伴有神经原纤维缠结的非关岛运动神经元病、皮克氏病、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、进行性皮层下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、SLC9A6相关的精神发育迟滞、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆(tangle only dementia)、以及伴有球形神经胶质内含物的白质tau蛋白病变。
如本文使用的，术语“治疗”旨在是指其中可能存在一种疾病的进展的减缓、中断、遏制或阻止或症状的缓解的所有过程，但未必指示所有症状的全部消除。如本文使用的，术语“预防”旨在是指其中可能存在一种疾病的发作的减缓、中断、遏制或阻止的所有过程。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐，用于治疗或预防选自下组的疾病或病症，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症和帕金森-痴呆复合症、嗜银颗粒病、慢性创伤性脑病、皮质基底节变性、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞痴呆(由MAPT突变引起)、额颞叶变性(某些病例由C9ORF72突变引起)、格-施-沙病、瓜德罗普岛帕金森症、强直性肌营养不良、神经退行性病变伴有脑铁沉积、C型尼曼-皮克病、伴有神经原纤维缠结的非关岛运动神经元病、皮克氏病、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、进行性皮层下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、SLC9A6相关的精神发育迟滞、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、以及伴有球形神经胶质内含物的白质tau蛋白病变。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐，用于治疗、预防、改善、控制选自下组的疾病或病症或降低其风险，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症和帕金森-痴呆复合症、嗜银颗粒病、慢性创伤性脑病、皮质基底节变性、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞痴呆(由MAPT突变引起)、额颞叶变性(某些病例由C9ORF72突变引起)、格-施-沙病、瓜德罗普岛帕金森症、强直性肌营养不良、神经退行性病变伴有脑铁沉积、C型尼曼-皮克病、伴有神经原纤维缠结的非关岛运动神经元病、皮克氏病、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、进行性皮层下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、SLC9A6相关的精神发育迟滞、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、以及伴有球形神经胶质内含物的白质tau蛋白病变。
特别地，这些疾病或病症可以特别选自tau蛋白病变，更特别是选自下组的tau蛋白病变，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹、唐氏综合征、额颞叶痴呆、伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆、皮克氏病、皮质基底节变性、以及嗜银颗粒病；或者这些疾病或病症可以特别是伴随tau病变的神经退行性疾病，更特别是选自由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆的神经退行性疾病。
阿尔茨海默氏病和tau蛋白病变疾病的临床前状态：
近年来，美国(US)国家老龄化研究所和国际工作组已经提出了更好地定义AD的临床前(无症状)阶段的指南(Dubois B等人，Lancet Neurol.[柳叶刀神经病学]，2014；13：614-629；Sperling，RA等人，Lancet Neurol.[阿尔茨海默氏病与痴呆]，2011；7：280-292)。假设模型假定Aβ累积和tau聚集在明显的临床损害发作前许多年开始。升高的淀粉样蛋白累积、tau聚集和AD发展的关键风险因素是年龄(即65岁或以上)、APOE基因型和家族史。大约三分之一的75岁以上的临床上正常的老年人个体展示出在PET淀粉样蛋白和tau成像研究(后者目前不太先进)中的Aβ或tau累积的证据。此外，观察到CSF测量中降低的Aβ水平，而CSF中未修饰的以及磷酸化的tau的水平升高。在大型尸检研究中可以看到相似的发现，并且已经显示早在20岁及更年轻时就在脑中检测到tau聚集体。淀粉样蛋白阳性(Aβ+)临床上正常个体一致地展示出在其他生物标志物上的“AD样内表型”的证据，包括功能性磁共振成像(MRI)和静息态连接两者中扰乱的功能性网络活性、氟脱氧葡萄糖18F(FDG)代谢减退、皮质变薄以及加速萎缩。累积的纵向数据也强烈地表明Aβ+临床上正常的个体认知减退和进展为轻度认知损害(MCI)和AD痴呆的风险增加。阿尔茨海默症的科学界达成共识，即这些Aβ+临床上正常的个体代表AD病理学连续体中的早期阶段。因此，有人认为，如果在广泛的神经变性发生之前的疾病阶段开始，用降低Aβ产生或tau聚集的治疗剂进行干预可能更有效。许多医药公司目前正在测试在前驱AD中的BACE抑制作用。
由于不断发展的生物标志物研究，现在可以在第一症状发生之前的临床前阶段识别出阿尔茨海默氏病。所有与临床前阿尔茨海默氏病相关的不同问题，如定义和词汇、限制、自然史、进展标志物和在无症状阶段检测疾病的伦理后果，都在Alzheimer’s&Dementia[阿尔茨海默氏症和痴呆症]12(2016)292-323中进行了综述。
在临床前阿尔茨海默氏病或tau蛋白病变中可以识别两类个体。在PET扫描中明显具有淀粉样蛋白β或tau聚集，或者在CSF Aβ、tau和磷酸化tau方面发生改变的认知上正常的个体被定义为处于“阿尔茨海默氏病的无症状风险状态(AR-AD)”或处于“tau蛋白病变的无症状状态”。据说具有家族性阿尔茨海默氏病的完全渗透性显性常染色体突变的个体患有“症前(presymptomatic)阿尔茨海默氏病”。也已经针对多种形式的tau蛋白病变描述了tau蛋白内的显性常染色体突变。
因此，在一个实施例中，本发明还涉及根据通式(I’)或(I)的化合物、其立体异构形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐，用于控制或降低临床前阿尔茨海默氏病、前驱型阿尔茨海默氏病、或如在不同形式的tau蛋白病变中观察到的tau相关的神经变性的风险。如在上文已经提及的，术语“治疗”未必指示所有症状的全部消除，而是还可以指在上面提及的任何障碍中的对症治疗。鉴于具有式(I)的化合物的效用，提供一种治疗罹患任一种上文中提及的疾病的受试者如温血动物(包括人类)的方法，或一种预防受试者如温血动物(包括人类)罹患任一种上文中提及的疾病的方法。
所述方法包括向受试者如温血动物(包括人类)给予，即，全身给予或局部给予，优选口服给予预防或治疗有效量的具有式(I)的化合物、其立体异构形式、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
所以，本发明还涉及一种用于预防和/或治疗任何上文中提及的疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予预防或治疗有效量的根据本发明的化合物。
本发明涉及一种用于调节O-GlcNAc水解酶(OGA)活性的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予预防或治疗有效量的根据本发明的和如权利要求书中所定义的化合物或根据本发明的和如权利要求书中所定义的药物组合物。
治疗方法还可包括以每天一到四次摄入之间的方案给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如本文下文中所描述的，合适的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可得的成分进行制备。
可以适合于治疗或预防上面提及的任何障碍或其症状的本发明的化合物可以单独给予或与一种或多种另外的治疗剂组合给予。组合治疗包括：含有具有式(I)的化合物以及一种或多种另外的治疗剂的单个药物剂量配制品的给予，以及具有式(I)的化合物和呈自身分开的药物剂量配制品形式的每种另外的治疗剂的给予。例如，可以向患者给予一起处于单个口服剂量组合物(如片剂或胶囊)中的具有式(I)的化合物和治疗剂，或可以将每种药剂以分开的口服剂量配制品给予。
技术人员将熟悉本文提及的疾病或病症的替代性命名、疾病分类学以及分类系统。例如，美国精神病协会(the American Psychiatric Association)的《精神障碍的诊断与统计学手册(the Diagnostic&Statistical Manual of Mental Disorders)》第五版(DSM-5TM)例如使用术语神经认知障碍(NCD)(重度和轻度两者)，特别是由阿尔茨海默氏病引起的神经认知障碍。技术人员可以使用此类术语作为用于一些在此提及的疾病或病症的替代性命名。
药物组合物
本发明还提供了用于预防或治疗其中O-GlcNAc水解酶(OGA)的抑制是有益的疾病的组合物，这些疾病如阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹、唐氏综合征、额颞叶痴呆、伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆、皮克氏病、皮质基底节变性、嗜银颗粒病、由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆，所述组合物包含治疗有效量的根据式(I)的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
虽然活性成分可以单独给予，但其优选地以药物组合物呈现。因此，本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的化合物连同药学上可接受的载体或稀释剂。该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”并且对于其接受者是无害的。
可以通过制药领域所熟知的任何方法来制备本发明的药物组合物。治疗有效量的呈碱形式或加成盐形式的作为活性成分的特定化合物与药学上可接受的载体组合成紧密混合物，该载体可以根据给予所希望的制剂形式而采用多种多样的形式。令人希望的是这些药物组合物处于适合于，优选适合于全身性给予，如口服、经皮或肠胃外给予；或局部给予，如经由吸入、鼻喷雾、滴眼剂或经由霜剂、凝胶剂、洗发剂等的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊由于其易于给予而表示了最有利的口服单位剂型，在该情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物而言，载体通常将至少很大程度上包含无菌水，但也可以包括其他成分，例如以辅助溶解。例如可以制备可注射溶液，其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在该情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂等。在适合于经皮给予的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或合适的可湿润剂，任选地与小比例的具有任何性质的合适添加剂组合，这些添加剂不会对皮肤造成任何显著有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给予和/或可有助于制备所希望的组合物。这些组合物能够以不同方式，例如作为透皮贴剂、作为滴剂或作为软膏给予。
尤其有利的是以单位剂型配制以上提及的药物组合物以实现易于给予和剂量均一性。如本说明书和权利要求书中所用的单位剂型在此是指适合作为单位剂量的物理离散单位，每一单位含有经计算以与所需的药物载体结合而产生所希望的治疗作用的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂以及类似剂型，及其分开的多个。
如本领域的技术人员所熟知的，给予的确切剂量和频率取决于所用的具有式(I)的特定化合物、所治疗的特定病症、所治疗的病症的严重程度、特定患者的年龄、体重、性别、障碍程度和总体身体健康状况，以及个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。
取决于给予模式，该药物组合物将包含按重量计从0.05％至99％，优选地按重量计从0.1％至70％，更优选地按重量计从0.1％至50％的活性成分，以及按重量计从1％至99.95％，优选地按重量计从30％至99.9％，更优选地按重量计从50％至99.9％的药学上可接受的载体，所有的百分数都基于该组合物的总重量。
本发明化合物可以用于全身性给予，如口服、经皮或肠胃外给予；或局部给予，如经由吸入、鼻喷雾、滴眼剂或经由霜剂、凝胶剂、洗发剂等给予。优选地口服给予这些化合物。如本领域的技术人员所熟知的，给予的确切剂量和频率取决于所用的根据式(I)的特定化合物、所治疗的特定病症、所治疗的病症的严重程度、特定患者的年龄、体重、性别、障碍程度和总体身体健康状况，以及个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的具有式(I)的化合物的量将根据治疗的疾病、哺乳动物种类以及特定给予模式而变化。然而，作为一般指导，本发明的这些化合物的合适单位剂量可以例如优选地含有0.1mg至约1000mg之间的活性化合物。优选的单位剂量是在1mg至大约500mg之间。更优选的单位剂量是在1mg至大约300mg之间。甚至更优选的单位剂量是在1mg至大约100mg之间。这样的单位剂量可以每天超过一次地被给予，例如一天2、3、4、5或6次，但是优选每天1次或2次，这样使得对于一个70kg的成人每次给予的总剂量是在每kg受试者体重0.001至大约15mg的范围中。优选的剂量是每次给予每kg受试者体重0.01至约1.5mg，并且此类疗法可以持续多个星期或月，并且在一些情况中，持续多年。然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括采用的特定化合物的活性；个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给予时间和途径；排泄速率；先前给予的其他药物；及进行治疗的特定疾病的严重性，如本领域技术人员所理解的。
典型剂量可以是一天服用一次或一天多次的一片1mg至约100mg片剂或1mg至约300mg，或者一天服用一次的、并且包含在比例上含量较高的活性成分的一粒延时释放(time-release)的胶囊或片剂。延时释放效应可以通过在不同的pH值下溶解的胶囊材料、通过渗透压缓慢释放的胶囊、或者通过控制释放的任何其他已知手段来获得。
如本领域技术人员将理解的，在一些情况下有必要使用这些范围外的剂量。此外，应当注意临床医生或治疗医师结合个体患者反应将知道如何以及何时开始、中断、调节或终止治疗。
本发明还提供了一种试剂盒，其包含根据本发明的化合物、处方信息(也称为“小册”)、泡罩包装或瓶、以及容器。此外，本发明提供了一种试剂盒，其包含根据本发明的药物组合物、处方信息(也称为“小册”)、泡罩包装或瓶、以及容器。处方信息优选地包括对关于给予根据本发明的化合物或药物组合物的患者的建议或说明。特别地，处方信息包括对关于给予根据本发明的所述化合物或药物组合物的患者、关于如何使用根据本发明的化合物或药物组合物的建议或说明，用于预防和/或治疗对其有需要的受试者的tau蛋白病变。因此，在一个实施例中，本发明提供了一种部件试剂盒，其包含具有式(I)的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或包含所述化合物的药物组合物、以及用于预防或治疗tau蛋白病变的说明书。本文提及的试剂盒特别地可以是适合于商业销售的药物包装。
对于以上提供的组合物、方法以及试剂盒，本领域技术人员将理解，用于各个的优选化合物是根据以上优选提到的那些化合物。用于组合物、方法和试剂盒的其他优选化合物是在以下非限制性实例中提供的那些化合物。
实验部分
在下文中，术语“m.p.”意指熔点，“min”意指分钟，“ACN”意指乙腈，“aq.”意指水性，“Boc”意指叔丁氧基羰基，“DMF”意指二甲基甲酰胺，“r.t.”或“RT”意指室温，“rac”或“RS”意指外消旋，“sat.”意指饱和，“SFC”意指超临界流体色谱法，“SFC-MS”意指超临界流体色谱法/质谱法，“LC-MS”意指液相色谱法/质谱法，“HPLC”意指高效液相色谱法，“iPrOH”意指异丙醇，“RP”意指反相，“Rt”意指保留时间(分钟)，“[M+H]+”意指化合物的游离碱的质子化质量，“wt”意指重量，“THF”意指四氢呋喃，“EtOAc”意指乙酸乙酯，“DCM”意指二氯甲烷，“MeOH”意指甲醇，“soltn”或“sol.”意指溶液，“EtOH”意指乙醇，并且Pd(OAc)2意指乙酸钯(II)。
无论何时本文表明符号“RS”，它都是指该化合物是在指定中心的一种外消旋混合物，除非另外指明。当将该混合物分离时，已经将在一些化合物中心的立体化学构型指定为“R”或“S”；对于一些化合物，尽管该化合物本身已经作为单一的立体异构体被分离并且是对映异构体纯的/非对映构体纯的，但是当绝对立体化学未确定时，已经将在指定中心的立体化学构型指定为“*R”或“*S”。通过由超临界流体色谱法(SFC)分析外消旋混合物，随后SFC比较该一种或多种分离的对映异构体，来确定本文报道的化合物的对映体过量。
微波辅助的反应是在单模式反应器：InitiatorTM Sixty EXP微波反应器(拜泰齐公司(Biotage AB))或在多模式反应器：MicroSYNTH Labstation(迈尔斯通公司(Milestone，Inc.))中进行的。
使用试剂级溶剂，在硅胶60 F254板(默克公司(Merck))上进行薄层色谱法(TLC)。使用标准技术，在硅胶上进行开口柱色谱，粒度网目＝230-400(默克公司)。
使用易连接柱在来自阿尔钦仪器公司(Armen Instrument)的SPOT或LAFLASH系统、或来自因特奇美拉公司(Interchim)的430evo系统、或来自安捷伦公司(Agilent)的971-FP系统、或来自拜泰齐公司的Isolera 1SV系统的不同的快速系统上，在不规则硅胶上进行自动快速柱色谱法，粒度15-40μm(正向一次性快速柱)。
A.中间体的制备
中间体1的制备
在0℃下，将乙酰氯(6mL，84.38mmol)添加至2-氨基-5-甲酰基噻唑(10g，78mmol)和二异丙胺(45mL，261.1mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。允许所得的混合物温热至室温并且进一步在室温下搅拌17h。添加NH4Cl(水性饱和溶液)并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；干式加载，EtOAc于DCM中，0/100至50/50)进行纯化，并将所希望的级分在真空中浓缩以产生呈黄色固体的中间体1(8.6g，65％产率)。
中间体2、2a和2b的制备
首先将2-Boc-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(CAS：236406-49-8；100mg，0.442mmol)、4-氯-2，6-二甲基吡啶(75.1mg，0.53mmol)和二异丙基乙胺(0.152mL，0.88mmol)在异丙醇(1.5mL)中的混合物在密封管中在120℃搅拌30min，并且然后在150℃在微波辐射下搅拌90min。然后在真空中蒸发溶剂，并且将由此得到的残余物吸收在EtOAc中，并且用NaHCO3(水性饱和溶液)洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将由此得到的残余物通过快速柱色谱法(硅胶，MeOH在DCM中，0/100至15/85)进行纯化，并将所希望的级分在真空中浓缩，以产生呈无色浆液的中间体2(78mg；53％产率)。
将中间体2(3.43g)经受制备型HPLC(固定相：Chiralpak AD-H 5μm250*30mm，流动相：78％CO2，22％的EtOH/iPrOH 50/50v/v(+5％iPrNH2)的混合物)以给出中间体2a(1.61g)和中间体2b(1.78g)。
中间体3的制备
在室温，将HCl(0.59mL，4M溶液在1，4-二噁烷中)添加至中间体2(78mg，0.24mmol)在1，4-二噁烷(1.24mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。在真空下蒸发挥发物，并且将由此得到的残余物用EtOAc研磨，以产生呈褐色固体的中间体3(57mg；80％产率；双HCl盐)。
中间体3a的制备
在室温并且在N2气氛下，将HCl(2.5mL，4M溶液在1，4-二噁烷中)添加至中间体2a(0.32g，0.97mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。在真空下蒸发挥发物，产生残余物，将该残余物吸收在MeOH中并且通过isolute SCX-2筒柱。将产物用7N NH3在MeOH中的溶液洗脱。在真空中蒸发挥发物，产生呈淡黄色油状物的中间体3a(0.23g，定量)。
中间体3b的制备
在室温并且在N2气氛下，将HCl(2.5mL，4M溶液在1，4-二噁烷中)添加至中间体2b(0.38g，0.97mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。在真空下蒸发挥发物，产生残余物，将该残余物吸收在MeOH中并且通过isolute SCX-2筒柱。将产物用7N NH3在MeOH中的溶液洗脱。在真空中蒸发挥发物，产生呈淡黄色油状物的中间体3b(0.23g，88％产率)。
中间体4的制备
首先将2-Boc-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(CAS：236406-49-8；250mg，1.05mmol)、4-氯-2，6-二甲基嘧啶(189mg，1.33mmol)和二异丙基乙胺(0.38mL，2.21mmol)在异丙醇(3.75mL)中的混合物在密封管中在120℃搅拌30min，并且然后在150℃在微波辐射下搅拌90min。然后在真空中蒸发溶剂，并且将由此得到的残余物吸收在EtOAc中，并且用NaHCO3(水性饱和溶液)洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将由此得到的残余物通过快速柱色谱法(硅胶，MeOH在DCM中，0/100至15/85)进行纯化，并将所希望的级分在真空中浓缩，以产生呈无色浆液的中间体4(265mg；72％产率)。
中间体5的制备
在室温，将HCl(2mL，4M溶液在1，4-二噁烷中)添加至中间体4(265mg，0.24mmol)在1，4-二噁烷(1.24mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。在真空下蒸发挥发物，以产生呈褐色固体的中间体5(214mg，定量，HCl盐)。中间体6的制备
在N2气氛下，将二异丙基乙胺(1.56mL，9.03mmol)添加至2-Boc-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(CAS：236406-49-8；1.52g，6.72mmol)和2，6-二氯吡嗪(1.35g，9mmol)在乙腈(13.3mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在150℃在微波辐射下搅拌15min。然后添加NH4Cl(水性饱和溶液)并且将所得混合物用DCM萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将由此得到的残余物通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc在庚烷中，0/100至100/0)进行纯化，并将所希望的级分在真空中浓缩，以产生呈橙色油状物的中间体6(2.13g；94％产率)。
中间体7的制备
在室温，将中间体6(100mg，0.29mmol)添加至环丙基三氟硼酸钾(CAS：1065010-87-8；66mg，0.44mmol)、Pd(OAc)2(CAS 3375-31-3；2.67mg，0.012mmol)、丁基二-1-金刚烷基膦(CAS 321921-71-5；6.35mg，0.018mmol)、碳酸铯(289mg，0.88mmol)在甲苯(2mL)和水(0.38mL)中的脱氧混合物中。将该混合物在密封管中在100℃下加热16h。添加水和DCM，并且将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将由此得到的残留物通过快速柱色谱法(二氧化硅，MeOH在DCM中，0/100至5/95)进行纯化，并将所希望的级分在真空中浓缩，产生中间体7(81.8mg；80％产率)。
中间体8的制备
在室温并且在N2气氛下，将三氟乙酸(0.181mL，2.36mmol)添加至中间体7(81.8mg，0.24mmol)在DCM(1.06mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌14h。在真空下蒸发挥发物，以产生中间体8(100mg，96％产率，三氟乙酸盐)。
中间体9的制备
将中间体6(89.6mg，0.26mmol)、甲基硼酸(CAS：13061-96-6；19mg，0.32mmol)、Pd(PPh3)4(CAS 14221-01-3，31mg，0.026mmol)、和碳酸钠(0.5mL，水性饱和溶液)在1，4-二噁烷(7.75mL)中的混合物在密封管中在微波辐射下在150℃下加热15min。添加水和DCM，并且将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且在真空下蒸发。将由此得到的残留物通过快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc在DCM中，0/100至100/0)进行纯化，并将所希望的级分在真空中浓缩，产生呈黄化油状物的中间体9(53mg，63％产率)。
中间体10的制备
在室温并且在N2气氛下，将三氟乙酸(0.127mL，1.66mmol)添加至中间体9(53mg，0.17mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌4h。在真空下蒸发挥发物，产生残余物，将该残余物吸收在MeOH中并且通过isolute SCX-2筒柱。将产物用7N NH3在MeOH中的溶液洗脱。在真空中蒸发挥发物，产生呈淡黄色油状物的中间体10(32mg，88％产率)。
中间体11的制备
将中间体6(122mg，0.36mmol)在乙醇(7.2mL)中的溶液在H-Cube反应器中进行氢化(1mL/min，35mm Pd/C筒柱，满H2模式，50℃，1个循环)。在真空下蒸发溶剂。将由此得到的残留物吸收在水和DCM中。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且在真空下蒸发，产生出呈淡黄色油状物的中间体11(71mg，65％产率)。
中间体12的制备
在室温并且在N2气氛下，将三氟乙酸(0.176mL，2.3mmol)添加至中间体11(70mg，0.23mmol)在DCM(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。在真空下蒸发挥发物，产生残余物，将该残余物吸收在MeOH中并且通过isolute SCX-2筒柱。将产物用7NNH3在MeOH中的溶液洗脱。在真空中蒸发挥发物，产生呈无色油状物的中间体12(37mg，79％产率)。
中间体13的制备
在N2气氛下，将氰基硼氢化钠(417mg，6.63mmol)添加至2-Boc-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(CAS：236406-49-8；1g，4.42mmol)、3′，4′-(亚甲二氧基)苯乙酮(CAS 3162-29-6；0.73g，4.42mmol)、异丙醇钛(IV)(2.62mL，8.84mmol)和三乙胺(1.23mL，8.84mmol)在无水MeOH(10.7mL)中的搅拌混合物中。将该悬浮液在80℃下搅拌4天。然后添加水，并且在真空下蒸发挥发物。添加水，并且将混合物用在DCM中的于MeOH中的10％NH3/DCM的1∶2混合物萃取三次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将由此得到的残余物通过快速柱色谱法(硅胶，MeOH在DCM中，0/100至10/90)进行纯化，并将所希望的级分在真空中浓缩，以产生呈琥珀色油状物的中间体13(1.2g；62％产率，85％纯度)。
中间体14的制备
在室温，将HCl(3mL，6M溶液于异丙醇中)添加至中间体13(0.6g，1.6mmol)在DCM(12.3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。在真空下蒸发挥发物，以产生粗中间体14(630mg，HCl盐)。
中间体15的制备
在室温下，将二异丙基乙胺(0.95mL，5.52mmol)添加至2-Boc-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(CAS：236406-49-8；0.25g，1.1mmol)在DCM(5.9mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物搅拌5min，并且然后添加2，6-二甲基异烟醛(CAS18206-06-9；179mg，1.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.35g，1.66mmol)。将该混合物在室温搅拌16小时。然后添加NaHCO3(水性饱和溶液)。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将由此得到的残余物通过快速柱色谱法(硅胶；MeOH在DCM中，0/100至10/90)进行纯化，并将所希望的级分在真空中浓缩，以产生呈无色浆液的中间体15(0.25g；65％产率)。中间体16的制备
在室温，将HCl(1.8mL，4M溶液在1，4-二噁烷中)添加至中间体15(249mg，0.27mmol)在1，4-二噁烷(3.8mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。在真空下蒸发挥发物，以产生呈褐色固体的中间体16(229mg，定量，双HCl盐)。
中间体17、19、21、23、26、28、30、32、34、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87和89的制备。
按照类似于中间体3的制备所述的方法，由相应的Boc保护的胺中间体开始，在本领域技术人员已知的标准反应条件下使用盐酸或三氟乙酸制备表1中的中间体。
表1
中间体18、20和38的制备
按照类似于中间体2的制备所述的方法，在本领域技术人员已知的标准反应条件下，由相应的螺二胺中间体和卤素取代的杂芳香族中间体开始制备表2中的化合物。
表2
中间体22的制备
在N2气氛下，将叔丁基2，7-二氮杂螺[4，4]壬烷-2-甲酸酯(CAS：236406-49-8；250mg，1.01mmol)、6-氯-N-甲基吡嗪-2-胺(317mg，2.2mmol)、叔丁醇钠(318mg，3.3mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(CAS：787618-22-8；51.5mg，0.11mmol)、Pd(dba)3(CAS：51364-51-3；50.6mg，0.055mmol)在甲苯(7.5mL)中的混合物在100℃下在密封管中搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发滤液，并且将残余物通过快速色谱法(二氧化硅；MeOH在DCM中，0/100至5/95)进行纯化。收集所希望的级分并蒸发，以给出呈褐色粘性油状物的中间体33(169.6mg，46％产率)。
中间体24的制备
在N2气氛下在密封管中，将三甲基硼氧六环(0.197mL，1.4mmol)添加至中间体25(283mg，0.7mmol)、XPHOS Pd G3(CAS：1445085-55-1；59mg，0.069mmol)和碳酸铯(454mg，1.4mmol)在1，4-二噁烷(4.76mL)中的搅拌悬浮液中。将该混合物在微波辐射下在120℃搅拌10min。将混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤。将有机层分离，并且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc在庚烷中，从0/100至100/0)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈无色油状物的中间体24(253mg，94％产率)。
中间体25的制备
在N2气氛下在密封管中，将1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(II)二氯甲烷加合物(CAS：95464-05-4；53.7mg，0.065mmol)添加至叔丁基2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸酯(CAS：236406-49-8；294mg，1.3mmol)、2-氯-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶(400mg，1.3mmol)和碳酸铯(848mg，2.6mmol)在甲苯(4mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物在100℃下搅拌16h。然后将混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc在庚烷中，从0/100至50/50)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈淡黄色固体的中间体25(283mg，53％产率)。
中间体27的制备
在0℃下，将乙酸钠(72mg，0.88mmol)添加至叔丁基2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸酯(CAS：236406-49-8；80mg，0.3mmol；HCl盐)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(59mg，0.36mmol)在MeOH(10mL)乙酸钠(72mg，0.88mmol)中的混合物中。之后，将反应在室温下搅拌30min，随后将反应混合物冷却至0℃，并添加乙酸(18.2mg，0.3mmol)和氰基硼氢化钠(22mg，0.35mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后在0℃下添加另外的乙酸(2当量)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(1当量)和氰基硼氢化钠(1.5当量)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加水并将该混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取。然后将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱法(二氧化硅，梯度从MeOH/DCM(9∶1)至DCM 0/100至100/0)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈黄色油状物的中间体27(60mg，55％产率)。
中间体29的制备
向叔丁基2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸酯(CAS：236406-49-8；166.8mg，0.73mmol)在无水DCM(2.7mL)中的溶液中添加2-甲基-苯并噻唑-5-甲醛(196mg，1.1mmol)和异丙醇钛(IV)(0.32mL，1.1mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌18h。添加另外的异丙醇钛(IV)(1.5当量)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将反应冷却至0℃，并且逐滴添加甲基溴化镁(2.63mL，3.69mmol；1.4M在THF中)，随后添加无水THF(2.28mL)，并且将该反应混合物在0℃下搅拌5min并且在室温下搅拌1.5h。将混合物用饱和NH4Cl稀释，经硅藻土过滤，并且将该混合物用EtOAc(3x 10mL)萃取。将有机层经MgSO4干燥并过滤。将溶剂在真空下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(二氧化硅，梯度从DCM/MeOH 9/19至DCM 0/100至40/60)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈黄色固体的中间体29(76mg，26％产率)。
中间体31的制备
在0℃下，将乙酸(0.051mL，0.88mmol)添加至叔丁基2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸酯(CAS：236406-49-8；100mg，0.44mmol)和2-甲基-苯并噻唑-5-甲醛(78mg，0.44mmol)在MeOH(15mL)中的混合物中。之后，将反应在0℃下搅拌30min，并且然后添加氰基硼氢化钠(32mg，0.51mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。添加NaHCO3(饱和水溶液)并且将混合物用EtOAc萃取。然后将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱法(二氧化硅，梯度从DCM至DCM/MeOH 9∶1)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈无色油状物的中间体31(131mg，76％产率)。
中间体33的制备
在N2气氛下，在密封管中，将叔丁基2，7-二氮杂螺[4，4]壬烷-2-甲酸酯(CAS：236406-49-8；100mg，0.44mmol)、2-氯-6-乙基吡嗪(127mg，0.89mmol)、叔丁醇钠(127mg，1.32mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(CAS：787618-22-8；20.6mg，0.044mmol)、Pd(dba)3(CAS：51364-51-3；20.23mg，0.022mmol)在甲苯(3mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发滤液，并且将残余物通过快速色谱法(二氧化硅；MeOH在DCM中，0/100至5/95)进行纯化。收集所希望的级分并蒸发，以给出呈褐色油状物的中间体33(90mg，61％产率)。
中间体35的制备
在N2气氛下在密封管中，将1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(II)二氯甲烷加合物(CAS：95464-05-4；29mg，0.035mmol)添加至叔丁基2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸酯(CAS：236406-49-8；189mg，0.83mmol)、4-碘-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶(200mg，0.69mmol)和碳酸铯(454mg，1.39mmol)在甲苯(2.2mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物在100℃下搅拌16h。然后将混合物冷却至室温并且用EtOAc萃取两次并且用水洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc在庚烷中，从20/80至100/0)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈黄色油状物的中间体35(175mg，65％产率)。
中间体36的制备
将碳酸钾(53mg，0.38mmol)添加至2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(50mg，0.2mmol)和叔丁基2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸酯(CAS：236406-49-8；87mg，0.38mmol)在DMF(0.6mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。然后将混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc在庚烷中，从0/100至100/0)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈无色油状物的中间体36(35mg，44％产率)。
中间体40的制备
在密封管中并且在N2气氛下，将叔丁基2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸酯(CAS：236406-49-8；201mg，0.88mmol)在THF(3.9mL)中的溶液添加至3-氯-2，5-二甲基吡嗪(0.2mL，1.66mmol)、RUPHOS Pd G3(CAS：1445085-77-7；86.7mg，0.1mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(37.4mg，0.08mmol)和叔丁醇钠(130mg，1.36mmol)的搅拌混合物中。将混合物在90℃下搅拌63h。将混合物用水处理并且用DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc在庚烷中，0/100至100/0)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈黄色油状物的中间体40(225mg，77％产率)。
中间体42的制备
在室温下，将Pd2(dba)3(37.6mg，0.039mmol)和BINAP(CAS：98327-87-8；38.3mg，0.06mmol)添加至叔丁基2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸酯(CAS：236406-49-8；170mg，0.75mmol)、5-溴嘧啶(137mg，0.86mmol)和碳酸铯(411mg，1.26mmol)在甲苯中的搅拌混合物中，同时使N2流鼓泡通过该混合物。然后将该反应混合物在密封管中并且在N2气氛下在90℃下搅拌16h。将该混合物冷却至室温并将其通过硅藻土过滤，并且用EtOAc洗涤硅藻土垫。在真空中蒸发合并的有机滤液，以产生呈橙色浆液的粗中间体42(262mg；66％产率，58％纯度)。将该化合物不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
中间体44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、82、84、86、88和90的制备。
按照类似于中间体42的制备所述的反应方法，在本领域技术人员已知的布赫瓦尔德(Buchwald)偶联反应条件下，由叔丁基2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸酯(CAS：236406-49-8)和相应的卤素取代的杂芳香族中间体开始制备表3的化合物。所用的钯催化剂、膦、碱和溶剂如下表所示。
表3
中间体80的制备
将2-乙基-6-甲基吡啶(500mg，4.1mmol)、双(频哪醇并)二硼(1g，4.1mmol)和4，4′-二-叔丁基-2，2′-联吡啶(22mg，0.082mmol)在辛烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌15min。然后添加1，5-环辛二烯-氯化铱(I)二聚体(CAS：12112-67-3；27.7mg，0.041mmol)并且将混合物在80℃下搅拌6h。将反应混合物冷却至室温并且用DCM(50mL)稀释。添加水(15mL)，并且将该混合物搅拌15min。将水相用二氯甲烷(6x 50mL*6)萃取。将合并的有机相用无水MgSO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出呈黑色油状物的中间体80(800mg，96％产率)。
中间体81的制备
将中间体80(500mg，2mmol)、叔丁基2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸酯(CAS：236406-49-8；457mg，2mmol)、Cu(OAc)2(81mg，0.4mmol)和吡啶(480mg，6mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空下浓缩，以给出粗中间体81，将其用制备型HPLC纯化(柱：Xtimate C18150*25mm*5um；条件：水(0.225％FA)-CAN；开始B：18，结束B：48；梯度时间(min)：7；100％B保持时间(min)：2；流速(ml/min)：25)。收集纯的级分，并且将溶剂在真空下蒸发以给出呈橙色油状物的中间体81(100mg，13％产率)。
中间体92的制备
将三乙基硼氢化锂(2.8mL，2.8mmol；1M溶液在THF中)添加至中间体1(200mg，0.93mmol)在-78℃冷却的THF(4.6mL)中的溶液中。允许该混合物温热至室温并且然后进一步在室温下搅拌16h。添加水和EtOAc，并且将有机相分离并弃去。将水相蒸发至干燥，并且将所得固体用水洗涤，过滤，干燥并通过反相HPLC(固定相：C18XBridge 30x 100mm 5um，流动相：梯度从90％在水中的0.1％NH4CO3H/NH4OH溶液(pH 9)、10％CH3CN至0％在水中的0.1％NH4CO3H/NH4OH溶液(pH 9)、100％CH3CN)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩，以产生呈白色固体的中间体92(50mg，31％产率)。
中间体93的制备
在0℃下，将磺酰氯(0.042mL，0.51mmol)添加至中间体92(100mg，0.48mmol)在DCM(3.05mL)中的溶液中。允许该混合物温热至室温并且然后进一步在室温下搅拌1h。在真空中蒸发挥发物，产生呈黄色固体的中间体93(98mg，91％产率)。
B.最终化合物的制备
产物1的制备
在室温下，将二异丙基乙胺(0.21mL，1.23mmol)添加至中间体3(57mg，0.25mmol)在DCM(1.31mL)中的搅拌悬浮液中，并且将该混合物在室温下搅拌5min。然后，添加中间体1(50mg，0.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(78.3mg，0.37mmol)并且将该混合物进一步在室温下搅拌16h。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发滤液。将由此得到的残留物通过快速柱色谱法(硅胶，MeOH在DCM中，0/100至25/75)进行纯化。将所希望的部分在真空中浓缩，以产生残余物，将该残余物用二异丙醚研磨，以产生呈白色固体的产物1(38mg，40％产率)。
产物2的制备
在室温下，将HCl(2mL，4M溶液在1，4-二噁烷中)添加至中间体2a(263mg，0.79mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中。将该溶液在室温搅拌16h。然后蒸发溶剂，产生残余物，将该残余物吸收在MeOH中并且通过isolute SCX-2筒柱。将产物用7N NH3在MeOH中的溶液洗脱。在真空中蒸发挥发物。将由此得到的残余物溶于DCM(4mL)中，并且然后在N2气氛下添加中间体1(190mg，1.12mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(261mg，1.23mmol)，并将混合物在室温下进一步搅拌60h。然后，将NaHCO3(水性饱和溶液)和DCM添加至该混合物中。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发滤液。将由此得到的残余物通过快速柱色谱法(硅胶，7N NH3在MeOH中溶液，在DCM中，0/100至10/90)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩，以产生呈淡黄色油状物的产物2(23mg，7.5％产率)。
产物3的制备
在室温下，将HCl(2.2mL，4M溶液在1，4-二噁烷中)添加至中间体2b(289mg，0.87mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中。将该溶液在室温搅拌16h。然后蒸发溶剂，产生残余物，将该残余物吸收在MeOH中并且通过isolute SCX-2筒柱。将产物用7N NH3在MeOH中的溶液洗脱。在真空中蒸发挥发物。将由此得到的残余物溶于DCM(4mL)中，并且然后在N2气氛下添加中间体1(176mg，1.03mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(259mg，1.22mmol)，并将混合物在室温下进一步搅拌60h。然后，将NaHCO3(水性饱和溶液)和DCM添加至该混合物中。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发滤液。将由此得到的残余物通过快速柱色谱法(硅胶，7N NH3在MeOH中溶液，在DCM中，0/100至10/90)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩，以产生呈淡黄色油状物的产物3(30mg，9％产率)。
产物4的制备
在室温下，将乙酸(0.03mL，0.52mmol)添加至中间体3a(55g，0.24mmol)和6-喹喔啉甲醛(CAS：130345-50-5；49mg，0.31mmol)在MeOH(1mL)中的搅拌溶液中。将该溶液在室温搅拌2.5h。然后添加氰基硼氢化钠(37mg，0.59mmol)，并将混合物进一步在室温下搅拌60h。然后，将NaHCO3(水性饱和溶液)和DCM添加至该混合物中。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发滤液。将粗产物通过RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30x 100mm 5μm，流动相：梯度从81％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、19％CH3CN至64％在水中的10mMNH4CO3H溶液(pH 9)、36％CH3CN)进行纯化。收集所希望的级分并且用EtOAc和DCM/2-PrOH(9/1)萃取。收集所希望的级分并在真空中浓缩。将粗产物通过离子交换色谱法(ISOLUTESCX-2，MeOH，并且然后7N NH3在MeOH中的溶液)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈黄色油状物的产物4(20.3mg，23％产率)。
产物5的制备
在室温下，将乙酸(0.03mL，0.52mmol)添加至中间体3b(54mg，0.23mmol)和6-喹喔啉甲醛(CAS：130345-50-5；53mg，0.33mmol)在MeOH(1mL)中的搅拌溶液中。将该溶液在室温搅拌2.5h。然后添加氰基硼氢化钠(43mg，0.68mmol)，并将混合物进一步在室温下搅拌60h。然后，将NaHCO3(水性饱和溶液)和DCM添加至该混合物中。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发滤液。将粗产物通过RP HPLC(固定相：C18XBridge 30x 100mm 5μm，流动相：梯度从81％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、19％CH3CN至64％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、36％CH3CN)进行纯化。收集所希望的级分并且用EtOAc和DCM/2-PrOH(9/1)萃取。收集所希望的级分并在真空中浓缩。将粗产物通过离子交换色谱法(ISOLUTE SCX-2，MeOH，并且然后7N NH3在MeOH中的溶液)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈黄色油状物的产物5(16.5mg，19％产率)。
产物6的制备
在室温并且在N2气氛下，将四异丙醇钛(0.1mL，0.34mmol)添加至中间体3a(71mg，0.31mmol)和1-(喹喔啉-6-基)乙酮(CAS：83570-42-7；63mg，0.37mmol)在THF(1.5mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物在密封管中在80℃下搅拌16h。然后添加氰基硼氢化钠(30mg，0.48mmol)，并将混合物进一步在80℃下搅拌16h。然后，将NaHCO3(水性饱和溶液)和DCM添加至该混合物中。将溶剂在真空中蒸发，并且将粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，7N NH3在MeOH中的溶液，在DCM中，从0/100至10/90)，并且然后通过RP HPLC(固定相：C18XBridge30x 100mm 5μm；流动相：梯度从81％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、19％CH3CN至64％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、36％CH3CN)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈黄色油状物的产物6(15mg，13％产率)。
产物7的制备
在室温并且在N2气氛下，将四异丙醇钛(0.08mL，0.27mmol)添加至中间体3b(57mg，0.25mmol)和1-(喹喔啉-6-基)乙酮(CAS：83570-42-7；50mg，0.29mmol)在THF(1.5mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物在密封管中在80℃下搅拌16h。然后添加氰基硼氢化钠(28mg，0.45mmol)，并将混合物进一步在80℃下搅拌16h。然后，将NaHCO3(水性饱和溶液)和DCM添加至该混合物中。将溶剂在真空中蒸发，并且将粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，7NNH3在MeOH中的溶液，在DCM中，从0/100至10/90)，并且然后通过RP HPLC(固定相：C18XBridge 30x 100mm 5μm；流动相：梯度从81％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、19％CH3CN至64％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、36％CH3CN)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈黄色油状物的产物7(10mg，10％产率)。
产物8的制备
在室温下，将氰基硼氢化钠(20mg，0.32mmol)添加至中间体3(50mg，0.22mmol)、3′，4′-(亚甲二氧基)苯乙酮(CAS 3162-29-6；35mg，0.22mmol)、三乙胺(0.06mL，0.423mmol)和四异丙醇钛(0.128mL，0.43mmol)在无水MeOH(0.53mL)中的搅拌混合物中。然后将混合物在80℃下搅拌72h。将反应混合物用水猝灭，并且在真空下蒸发挥发物。然后添加水并且将该混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中蒸发滤液。将粗产物通过RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30x 100mm 5μm；流动相：梯度从67％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、33％CH3CN至50％在水中的10mMNH4CO3H溶液(pH 9)、50％CH3CN)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩，以产生呈油状物的产物8(22mg，27％产率)。
产物9的制备
在室温下将二异丙基乙胺(0.16mL，0.93mmol)添加至中间体5(50mg，0.19mmol)在DCM(1mL)中的搅拌悬浮液中，并且将该混合物进一步在室温下搅拌5min。然后，添加中间体1(38mg，0.22mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(59mg，0.28mmol)并且将该混合物进一步在室温下搅拌16h。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发滤液。将由此得到的残留物通过快速柱色谱法(硅胶，MeOH在DCM中，0/100至25/75)进行纯化。将所希望的部分在真空中浓缩，以产生残余物，将该残余物用二异丙醚研磨，以产生呈白色固体的产物9(36mg，50％产率)。
产物10的制备
在室温下，将氰基硼氢化钠(18mg，0.28mmol)添加至中间体5(50mg，0.19mmol)、3′，4′-(亚甲二氧基)苯乙酮(CAS 3162-29-6；30mg，0.19mmol)、三乙胺(0.05mL，0.372mmol)和四异丙醇钛(0.11mL，0.372mmol)在无水MeOH(0.45mL)中的搅拌混合物中。然后将混合物在80℃下搅拌72h。将反应混合物用水猝灭，并且在真空下蒸发挥发物。然后添加水并且将该混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中蒸发滤液。将粗产物通过RP HPLC(固定相：C18XBridge 30x 100mm5μm；流动相：梯度从67％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH9)、33％CH3CN至50％在水中的10mMNH4CO3H溶液(pH9)、50％CH3CN)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩，以产生呈无色油状物的产物10(20mg，28％产率)。
产物11的制备
在室温下，将中间体1(28mg，0.16mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(56mg，0.26mmol)添加至中间体12(30mg，0.15mmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温进一步搅拌60h。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭，并且用DCM萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发滤液。将粗产物通过RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30x100mm 5μm；流动相：梯度从81％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH9)、19％CH3CN至64％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH9)、36％CH3CN)进行纯化。收集所希望的级分并用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中蒸发溶剂以产生呈白色固体的产物11(7mg，13％产率)。
产物12的制备
在室温并且在N2气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(70mg，0.31mmol)添加至中间体10(32mg，0.15mmol)和中间体1(29mg，0.17mmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温进一步搅拌17h。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭，并且用DCM萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发滤液。将粗产物通过RP HPLC(固定相：C18XBridge 30x 100mm 5μm；流动相：梯度从81％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH9)、19％CH3CN至64％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH9)、36％CH3CN)进行纯化。收集所希望的级分并用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中蒸发溶剂以产生淡黄色油状物的产物12(29mg，53％产率)。产物13的制备
在室温并且在N2气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(34mg，0.16mmol)添加至中间体8(20mg，0.08mmol)和中间体1(19.8mg，0.12mmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温进一步搅拌17h。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭，并且用DCM萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发滤液。将粗产物通过RP HPLC(固定相：C18XBridge 30x 100mm 5μm；流动相：梯度从74％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、26％CH3CN至58％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、42％CH3CN)进行纯化。收集所希望的级分并用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中蒸发溶剂以产生淡黄色油状物的产物13(15.5mg，53％产率)。
产物14的制备
在室温下将二异丙基乙胺(0.17mL，0.98mmol)添加至中间体8(70mg，0.19mmol)在DCM(1mL)中的搅拌悬浮液中，并且将该混合物在室温下搅拌5min。然后，添加6-喹喔啉甲醛(CAS：130345-50-5；38mg，0.22mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(62mg，0.29mmol)并且将该混合物进一步在室温下搅拌16h。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发滤液。将由此得到的残留物通过快速柱色谱法(硅胶，MeOH在DCM中，0/100至10/90)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩，以产生呈白色固体的产物14(43mg，57％产率)。
产物15的制备
在室温下，将四异丙醇钛(0.09mL，0.31mmol)和6-喹喔啉甲醛(CAS：130345-50-5；49mg，0.31mmol)添加至中间体8(50mg，0.2mmol)在DCM(0.63mL)中的搅拌混合物中。将混合物在室温下搅拌18h。然后，将反应混合物冷却至0℃并且添加甲基溴化镁(0.73mL，1.02mmol；1.4M溶液在THF中)，随后添加THF(0.6mL)。将该混合物在0℃搅拌5min，并且然后在室温下搅拌3h。将该反应混合物用NH4Cl(水性饱和溶液)猝灭，并且用DCM萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发滤液。将由此得到的残留物通过快速柱色谱法(硅胶，MeOH在DCM中，0/100至10/90)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩，以产生呈褐色粘性固体的产物15(20mg，24％产率)。
产物16的制备
在室温下，将N-(2-氯嘧啶-5-基)乙酰胺(CAS 1353776-97-2；0.89mg，0.36mmol)添加至中间体14(130mg，0.42mmol)和二异丙基乙胺(0.13mL，0.91mmol)在异丙醇(1.7mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在100℃搅拌16h，并且然后在真空中蒸发挥发物。将由此得到的残留物通过快速柱色谱法(硅胶，MeOH在DCM中，0/100至10/90)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩，以产生粗产物，将该粗产物通过RP HPLC(固定相：C18XBridge 30x 100mm5μm；流动相：梯度从90％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、10％CH3CN至0％在水中的10mMNH4CO3H溶液(pH 9)、100％CH3CN)进一步纯化。将所希望的级分在真空中浓缩，以产生呈固体的产物16(40mg，27％产率)。
产物17的制备
在室温下将二异丙基乙胺(0.15mL，0.89mmol)添加至中间体16(50mg，0.18mmol)在DCM(1mL)中的搅拌悬浮液中，并且将该混合物在室温下搅拌5min。然后，添加中间体1(36mg，0.21mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(56mg，0.27mmol)并且将该混合物进一步在室温下搅拌16h。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发滤液。将由此得到的残留物通过快速柱色谱法(硅胶，MeOH在DCM中，0/100至25/75)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩，以产生粗产物，将该粗产物通过RPHPLC(固定相：C18 XBridge 30x 100mm 5μm；流动相：梯度从81％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、19％CH3CN至64％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、36％CH3CN)进一步纯化。将所希望的级分在真空中浓缩，以产生呈无色油状物的产物17(19.5mg，27％产率)。
产物18的制备
在0℃下，将中间体93(228.5mg，0.74mmol，85％纯度)添加至2-(4-氟苯基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(CAS：1368001-80-2，135.3mg，0.61mmol)和DIPEA(0.53mL，3.1mmol)在1，2-二氯乙烷(3.4mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌30min。然后将溶剂在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC(固定相：C18XBridge 30x 100mm 5um，流动相：梯度从67％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、33％CH3CN至50％在水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、50％CH3CN)进行纯化，产生呈苍白色固体的产物18(17mg，7.4％产率)。
产物19、21、22、23、25、26、28、33、34、35和40的制备。
按照类似于产物1的制备所述的还原胺化方法，使用在DCM中的三乙酰氧基硼氢化钠，由相应的胺和醛中间体开始制备表4的化合物。
表4
#在还原胺化步骤之前，通过用HCl(6N在异丙醇中)处理来裂解叔丁氧基羰基基团
产物39、43-46和49-69的制备。
按照类似于产物5的制备所述的还原胺化方法，使用在MeOH中的氰基硼氢化钠、乙酸钠和乙酸，由相应的胺和中间体1开始制备表5中的化合物。
表5
产物20、24和27的制备。
按照类似于产物15的制备所述的还原胺化方法，使用在MeOH/THF中的四异丙醇钛和甲基溴化镁，由中间体5和相应的醛中间体开始制备表6中的化合物。分离相应的化合物后，通过用HCl(4N在1，4-二噁烷中)处理将它们转化成HCl盐。
表6
产物29和36-38的制备。
按照类似于产物6的制备所述的还原胺化方法，使用在MeOH中的四异丙醇钛和氰基硼氢化钠，由中间体3b和相应的酮中间体开始制备表7的化合物。
表7
产物30-32的制备。
按照类似于产物16的制备所述的还原胺化方法，使用在1，4-二噁烷中的DIPEA，由4-氯-2，6-二甲基嘧啶和相应的胺中间体开始制备以下化合物。分离相应的化合物后，通过用HCl(4N在1，4-二噁烷中)处理将它们转化成HCl盐。对于产物30和31，反应在1，4-二噁烷/DMF的3/1混合物中进行。分离相应的产物后，通过用HCl(4N在1，4-二噁烷中)处理将它们转化成HCl盐。
表8
产物41和42的制备。
使产物40(175mg)经受手性SFC(固定相：AD-H 5μm 250*30mm，流动相：50％CO2，50％EtOH(0.3％iPrNH2))，产生产物41(77mg)和产物42(80mg)。
产物47和48的制备。
使产物46(90mg)经受手性SFC(固定相：Lux纤维素-2 5μm 250*21.2mm，流动相：60％CO2，40％EtOH(0.3％iPrNH2))，产生产物47(42mg)和产物48(40mg)。
表9提供了按照实验部分中例示的方法制备的所有化合物的概述。在没有指明盐形式的情况下，化合物作为游离碱获得。‘Exp.No.’是指合成该化合物所依据的方案的实例编号。‘Co.No.’意指化合物编号。
表9
C.分析部分
熔点
值是峰值，并且获得的值具有与这个分析方法通常相关的实验不确定性。
DSC823e(A)：对于多种化合物，用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))仪器来确定熔点。使用10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是300℃。值是峰值(A)。
Mettler Toledo MP50(B)：对于多种化合物，在Mettler MP50装置上在开管毛细管中确定熔点。用1℃/分钟、3℃/分钟、5℃/分钟或10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是300℃。从数字显示器读取熔点。
LCMS
通用程序
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱法(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下方法表)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子和/或精确质量单-同位素分子量的离子在技术人员的知识范围内。使用适当的软件进行数据采集。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定该加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-、[M+CH3COO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl等)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有与使用的方法通常相关的实验不确定性。
在下文中，“QTOF”四极杆飞行时间、“rt”室温、“BEH”桥接的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物、“UPLC”超高效液相色谱法、“DAD”二极管阵列检测器。
表10.LC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以min表示运行时间)。
表11.分析数据-LCMS：[M+H]+意指该化合物的游离碱的质子化质量。Rt意指保留时间(以min计)。对于一些化合物，确定准确质量。
旋光度
在具有钠灯的铂金-埃尔默(Perkin-Elmer)341旋光计上测量旋光度并且报道如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶剂，T℃)。
[α]λ T＝(100α)/(l x c)：其中l是以dm计的路径长度，并且c是针对在温度T(℃)和波长λ(以nm计)下的样品的以g/100ml计的浓度。如果所使用的光波长是589nm(钠D线)，那么可以改为使用符号D。始终应给出旋转符号(+或-)。当使用这一等式时，常常在旋转后的括号中提供浓度和溶剂。使用度报道旋转并且浓度不带单位地给出(将其假定为g/100mL)。
表12.旋光度数据。
SFCMS-方法：
用于SFC-MS方法的通用程序A
使用分析型超临界流体色谱(SFC)系统来进行SFC测量，该系统由以下构成：用于递送二氧化碳(CO2)和改性剂的二元泵、自动进样器、具有开关阀的用于将柱从室温加热至80℃的柱烘箱、配备有经得起400巴的高压流动池的二极管阵列检测器。将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识范围内。使用适当的软件进行数据采集。
表13.分析性SFC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以巴表示背压)
表14.分析型SFC数据-Rt意指保留时间(以分钟计)，[M+H]+意指该化合物的质子化质量，方法是指用于对映异构体纯的化合物的(SFC)MS分析的方法。
NMR
对于多种化合物，1H NMR谱是记录在使用氯仿-d(氘化的氯仿，CDCl3)作为溶剂的以400MHz运行的Bruker DPX-400光谱仪和以500MHz运行的Bruker Avance I上。化学位移(δ)被报告为相对于四甲基硅烷(TMS)(用作内部标准)的百万分率(ppm)。
表15.1H NMR结果
D.药理学实例
1)OGA-生物化学测定
该测定基于重组人脑膜瘤表达的抗原5(MGEA5)(也称为O-GlcNAc酶(OGA))对荧光素单-β-D-N-乙酰基-葡糖胺(FM-GlcNAc)的水解的抑制(Mariappa等人，2015，Biochem J[生物化学杂志]470：255)。FM-GlcNAc的水解(Marker Gene technologies[标志物基因技术]，目录号M1485)导致β-D-N-葡糖胺乙酸盐和荧光素的形成。后者的荧光可以在485nm的激发波长和538nm的发射波长下测量。酶活性的增加导致荧光信号的增加。在傲锐基因公司(OriGene)购买全长OGA酶(目录号TP322411)。将酶在-20℃下储存在25mM Tris.HCl(pH7.3)、100mM甘氨酸、10％甘油中。将Thiamet G和GlcNAc他汀作为参考化合物进行测试(Yuzwa等人，2008Nature Chemical Biology[自然化学生物学]4：483；Yuzwa等人，2012Nature Chemical Biology[自然化学生物学]8：393)。该测定在补充有0.005％吐温-20的200mM柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液中进行。将35.6g Na2HPO4 2H2O(西格玛公司(Sigma)，#C0759)溶解于1L水中，以获得200mM溶液。将19.2g柠檬酸(默克公司(Merck)，#1.06580)溶解于1L水中，以获得100mM溶液。用柠檬酸溶液将磷酸钠溶液的pH调节至7.2。用于终止该反应的缓冲液由500mM碳酸盐缓冲液(pH 11.0)组成。将734mg FM-GlcNAc溶解于5.48mL DMSO中，以获得250mM溶液，并储存在-20℃。OGA以2nM浓度使用，并且FM-GlcNAc以100uM最终浓度使用。在测定缓冲液中制备稀释液。
将溶解在DMSO中的50nl的化合物分配到黑色Proxiplate TM 384Plus测定板(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)，#6008269)上，并且随后添加3μl fl-OGA酶混合物。将板在室温下预孵育60min，并且然后添加2μl FM-GlcNAc底物混合物。最终DMSO浓度不超过1％。将板以1000rpm短暂离心1min，并在室温下孵育6h。为了停止反应，添加5μl的终止缓冲液并且将板以1000rpm再次离心1min。在赛默科技公司(Thermo Scientific)的FluoroskanAscent或珀金埃尔默公司的EnVision中定量荧光，激发波长为485nm且发射波长为538nm。
为了分析，通过最小平方和法拟合最佳拟合曲线。由此获得IC50值和希尔系数。高对照(无抑制剂)和低对照(标准抑制剂的饱和浓度)用于定义最小值和最大值。
2)OGA-细胞测定
在杨森公司(Janssen)建立了可诱导P301L突变型人Tau(同种型2N4R)的HEK293细胞。将Thiamet-G用于板验证(高对照)并且作为参考化合物(参考EC50测定验证)。如前所述(Dorfmueller等人，2010 Chemistry&biology[化学与生物学]，17：1250)，通过使用检测O-GlcNAc化的残基的单克隆抗体(CTD110.6；Cell Signaling[细胞信号传导]，#9875)，通过对O-GlcNAc化的蛋白质的免疫细胞化学(ICC)检测来评估OGA抑制。OGA的抑制将导致O-GlcNAc化的蛋白质水平增加，这导致实验中的信号增加。将细胞核用赫斯特(Hoechst)染色以给出细胞培养物质量控制和粗略估计的即时化合物毒性(如果有的话)。将ICC图片用珀金埃尔默公司Opera Phenix板显微镜成像，并用提供的软件Perkin Elmer Harmony 4.1进行定量。
按照标准方法，使细胞在DMEM高葡萄糖(西格玛公司，#D5796)中繁殖。细胞测定前2天，将细胞分开、计数并接种于聚-D-赖氨酸(PDL)包被的96孔(格瑞纳公司(Greiner)，#655946)板中的100μl测定培养基(低葡萄糖培养基用于降低GlcNAc化的基础水平)中，细胞密度为12，000个细胞/cm2(每孔4,000个细胞)(Park等人，2014The Journal ofbiological chemistry[生物化学杂志]289：13519)。在化合物测试当天，从测定板中去除培养基并用90μl的新鲜测定培养基补充。将10倍终浓度的10μl化合物添加至孔中。将板短暂离心，之后在细胞孵育箱中孵育6小时。将DMSO浓度设定为0.2％。通过施加真空而弃去培养基。为了将细胞染色，去除培养基并用100μl D-PBS(西格玛公司，#D8537)洗涤细胞一次。从下一步骤开始，除非另外规定，否则测定体积总是50μl并且在没有搅拌下和在室温下进行孵育。将细胞在50μl的4％多聚甲醛(PFA，阿尔法埃莎公司(Alpha aesar)，#043368)PBS溶液中在室温下固定15分钟。然后弃去PFA PBS溶液，并且将细胞在10mM Tris缓冲液(生命技术公司(LifeTechnologies)，#15567-027)、150mM NaCl(生命技术公司，#24740-0110)、0.1％曲通X(阿尔法埃莎公司，#A16046)、pH7.5(ICC缓冲液)中洗涤一次，然后在相同缓冲液中透化10分钟。随后将样品在含有5％山羊血清(西格玛公司，#G9023)的ICC中在室温下封闭45-60分钟。然后将样品与第一抗体(1/1000，来自商业提供者，参见上文)在4℃下孵育过夜，并且随后在ICC缓冲液中洗涤3次，持续5分钟。将样品与第二荧光抗体(1/500稀释，生命技术公司，#A-21042)一起孵育，并在ICC(生命技术公司，#H3570)中用最终浓度为1μg/ml的赫斯特33342对细胞核染色1小时。在分析之前，将样品在ICC碱缓冲液中手动洗涤2次，持续5分钟。
使用珀金埃尔默公司Phenix Opera，使用20x水镜并且每孔记录9个视野进行成像。将在488nm处的强度读数用作孔中总蛋白质的O-GlcNAc化水平的量度。为了评估化合物的潜在毒性，使用赫斯特染色计数细胞核。使用参数非线性回归模型拟合来计算IC50值。作为最大抑制，在每个平板上存在200uM浓度的Thiamet G。此外，在每个平板上计算ThiametG的浓度响应。
表16.生物化学测定和细胞测定中的结果。
(*)OGA以10nM浓度使用，并且FM-GlcNAc以100uM最终浓度使用。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种具有式(I)的化合物
或其立体异构形式，其中
m和n各自独立地表示0或1，其条件是它们两者不同时为0；
LA是共价键或CHR；其中
R是氢或任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；
RA表示选自下组的6元芳基或杂芳基基团，该组由以下组成：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和吡嗪-2-基，其各自可任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素；氰基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；C3-7环烷基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；和NRaRaa，其中Ra是氢或任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基，并且Raa选自下组，该组由以下组成：氢，任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基，和-C(＝O)C1-4烷基；
LB是CHR1；其中R1是氢或任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；并且
RB表示选自下组的杂环或环系统，该组由以下组成：(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)、(b-8)、(b-9)、(b-10)、(b-11)和(b-12)：
其中
Z1是O、NR1z或S；其中R1z是氢或C1-4烷基；
Z2和Z3各自独立地表示CH或N；
R3是C1-4烷基；
R2、R4、R5和R6各自独立地表示氢或C1-4烷基；或
-LB-RB是具有式(b-13)的基团
其中R7是氢或C1-4烷基；
或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中m是1并且n是0或1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中LB是CH2或CH(CH3)，并且RB是具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-8)、(b-11)或(b-12)的基团。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中LB是CH2或CH(CH3)，并且RB是具有式(b-1)或(b-8)的基团。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中LB是CH2或CH(CH3)，并且RB是具有式(b-1)的基团，其中Z1是O，Z2是CH，R3是C1-4烷基并且R2是氢。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中RA是吡啶-4-基、嘧啶-4-基或吡嗪-2-基，其各自任选地被1个或2个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1-4烷基和C3-7环烷基，并且所有其他变量都是如权利要求1至5中任一项所定义的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中LA是键。
8.一种药物组合物，该药物组合物包含预防或治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
9.一种用于制备根据权利要求8所述的药物组合物的方法，该方法包括：将药学上可接受的载体与预防或治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物混合。
10.如权利要求1至7中任一项所定义的化合物，或如权利要求8中所定义的药物组合物，用于用作药剂。
11.如权利要求1至7中任一项所定义的化合物，或如权利要求8中所定义的药物组合物，用于在治疗或预防tau蛋白病变中使用，特别是选自下组的tau蛋白病变，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹、唐氏综合征、额颞叶痴呆、伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆、皮克氏病、皮质基底节变性和嗜银颗粒病；或者伴随tau病变的神经退行性疾病，特别是选自由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆的神经退行性疾病。
12.一种预防或治疗选自下组的tau蛋白病变的方法，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹、唐氏综合征、额颞叶痴呆、伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆、皮克氏病、皮质基底节变性和嗜银颗粒病；或者伴随tau病变的神经退行性疾病，特别是选自由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆的神经退行性疾病，该方法包括向对其有需要的受试者给予预防或治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物。
13.一种用于抑制O-GlcNAc水解酶的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予预防或治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物。
14.一种具有式(II)的化合物
或其立体异构形式，其中
m和n各自独立地表示0或1，其条件是它们两者不同时为0；
LA是CHR；其中
R是氢或任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；并且
RA表示选自下组的6元杂芳基基团，该组由以下组成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和吡嗪-2-基，其各自可任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素；氰基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；C3-7环烷基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；和NRaRaa，其中Ra是氢或任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基，并且Raa选自下组，该组由以下组成：氢，任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基，和-C(＝O)C1-4烷基；
或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，用于用作OGA抑制剂。

Claims (14)

1.一种具有式(I)的化合物
或其立体异构形式，其中
m和n各自独立地表示0或1，其条件是它们两者不同时为0；
LA是共价键或CHR；其中
R是氢或任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；
RA表示选自下组的6元芳基或杂芳基基团，该组由以下组成：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和吡嗪-2-基，其各自可任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素；氰基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；C3-7环烷基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；和NRaRaa，其中Ra是氢或任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基，并且Raa选自下组，该组由以下组成：氢，任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基，和-C(＝O)C1-4烷基；
LB是CHR1；其中R1是氢或任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；并且
RB表示选自下组的杂环或环系统，该组由以下组成：(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)、(b-8)、(b-9)、(b-10)、(b-11)和(b-12)：
其中
Z1是O、NR1z或S；其中R1z是氢或C1-4烷基；
Z2和Z3各自独立地表示CH或N；
R3是C1-4烷基；
R2、R4、R5和R6各自独立地表示氢或C1-4烷基；或
-LB-RB是具有式(b-13)的基团
其中R7是氢或C1-4烷基；
或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中m是1并且n是0或1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中LB是CH2或CH(CH3)，并且RB是具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-8)、(b-11)或(b-12)的基团。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中LB是CH2或CH(CH3)，并且RB是具有式(b-1)或(b-8)的基团。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中LB是CH2或CH(CH3)，并且RB是具有式(b-1)的基团，其中Z1是O，Z2是CH，R3是C1-4烷基并且R2是氢。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中RA是吡啶-4-基、嘧啶-4-基或吡嗪-2-基，其各自任选地被1个或2个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1-4烷基和C3-7环烷基，并且所有其他变量都是如权利要求1至5中任一项所定义的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中LA是键。
8.一种药物组合物，该药物组合物包含预防或治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
9.一种用于制备根据权利要求8所述的药物组合物的方法，该方法包括：将药学上可接受的载体与预防或治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物混合。
10.如权利要求1至7中任一项所定义的化合物，或如权利要求8中所定义的药物组合物，用于用作药剂。
11.如权利要求1至7中任一项所定义的化合物，或如权利要求8中所定义的药物组合物，用于在治疗或预防tau蛋白病变中使用，特别是选自下组的tau蛋白病变，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹、唐氏综合征、额颞叶痴呆、伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆、皮克氏病、皮质基底节变性和嗜银颗粒病；或者伴随tau病变的神经退行性疾病，特别是选自由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆的神经退行性疾病。
12.一种预防或治疗选自下组的tau蛋白病变的方法，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹、唐氏综合征、额颞叶痴呆、伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆、皮克氏病、皮质基底节变性和嗜银颗粒病；或者伴随tau病变的神经退行性疾病，特别是选自由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆的神经退行性疾病，该方法包括向对其有需要的受试者给予预防或治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物。
13.一种用于抑制O-GlcNAc水解酶的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予预防或治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物。
14.一种具有式(II)的化合物
或其立体异构形式，其中
m和n各自独立地表示0或1，其条件是它们两者不同时为0；
LA是共价键或CHR；其中
R是氢或任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；并且
RA表示选自下组的6元芳基或杂芳基基团，该组由以下组成：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和吡嗪-2-基，其各自可任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素；氰基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷基；C3-7环烷基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C1-4烷氧基；和NRaRaa，其中Ra是氢或任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基，并且Raa选自下组，该组由以下组成：氢，任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基，和-C(＝O)C1-4烷基；
或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，用于用作OGA抑制剂。
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