CN110300752A - 单环oga抑制剂化合物 - Google Patents

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CN110300752A CN201780086727.8A CN201780086727A CN110300752A CN 110300752 A CN110300752 A CN 110300752A CN 201780086727 A CN201780086727 A CN 201780086727A CN 110300752 A CN110300752 A CN 110300752A
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J.M.巴托洛梅-内布瑞达
A.A.特拉班科-苏阿瑞兹
M.J.阿尔卡扎-瓦卡
C.M.马蒂内维图洛
G.J.特瑞萨登
张炜
陈钢
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

本发明涉及O‑GlcNAc水解酶(OGA)抑制剂。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，涉及用于制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中OGA的抑制是有益的障碍的用途，所述障碍例如tau蛋白病变，特别是阿尔茨海默氏病或进行性核上性麻痹；以及伴随tau病变的神经退行性疾病，特别是由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆。

Description

单环OGA抑制剂化合物
技术领域
本发明涉及具有式(I)所示结构的O-GlcNAc水解酶(OGA)抑制剂
其中这些基团是如在说明书中所定义的。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，涉及用于制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中OGA的抑制是有益的障碍的用途，所述障碍例如tau蛋白病变，特别是阿尔茨海默氏病或进行性核上性麻痹；以及伴随tau病变的神经退行性疾病，特别是由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆。
背景技术
O-GlcNAc化是蛋白质的可逆修饰，其中N-乙酰基-D-葡萄胺残基被转移至丝氨酸和苏氨酸残基的羟基基团，产生O-GlcNAc化的蛋白质。已经在真核生物的细胞溶质和细胞核二者中鉴定了超过1000种此类靶蛋白。该修饰被认为调节了大范围的细胞过程，包括转录、细胞骨架过程、细胞周期、蛋白酶体降解、和受体信号传导。
O-GlcNAc转移酶(OGT)和O-GlcNAc水解酶(OGA)是描述的从靶蛋白添加(OGT)或去除(OGA)O-GlcNAc的仅有的两种蛋白质。OGA最初于1994年从脾制剂中纯化，并于1998年鉴定为由脑膜瘤表达的抗原，并称为MGEA5，由916个氨基酸(102915道尔顿)作为细胞的细胞溶质区室中的单体组成。它与ER相关的和高尔基体相关的糖基化过程(这些过程对于蛋白质的运输和分泌是重要的，并且不同的是OGA具有酸性pH最佳值)不同，OGA在中性pH下显示出最高活性。
具有双天冬氨酸催化中心的OGA催化结构域位于该酶的n-末端部分，该酶的侧翼是两个柔性结构域。C-末端部分由位于茎部结构域之前的假定的HAT(组蛋白乙酰转移酶结构域)组成。仍尚未证明该HAT结构域具有催化活性。
O-GlcNAc化的蛋白以及OGT和OGA本身在脑和神经元中特别丰富，这表明这种修饰在中枢神经系统中起重要作用。实际上，研究证实，O-GlcNAc化代表一种促成神经元沟通、记忆形成和神经退行性疾病的关键调节机制。此外，已经显示，OGT对于若干种动物模型中的胚胎发生是必需的，并且ogt缺陷型小鼠是胚胎致死的。OGA对于哺乳动物的发育也是必不可少的。两项独立研究已显示，OGA纯合子缺陷型小鼠在出生后存活不超过24-48小时。Oga缺失已导致幼崽中糖原调动的缺陷，并且它引起源自纯合子敲除胚胎的MEF中的基因组不稳定性相关的细胞周期停滞。杂合子动物存活至成年期，但它们在转录和代谢方面均表现出改变。
已知O-GlcNAc循环中的干扰会影响慢性代谢疾病(如糖尿病)以及癌症。Oga杂合性在Apc-/+小鼠癌症模型中抑制肠道肿瘤发生，并且Oga基因(MGEA5)是有记录的人类糖尿病易感位点。
此外，已经在若干种参与神经退行性疾病的发展和进展的蛋白质上鉴定了O-GlcNAc修饰，并且已经表明了O-GlcNAc水平的变化与Tau在阿尔茨海默氏病中形成神经原纤维缠结(NFT)蛋白之间的相关性。此外，已经描述了帕金森氏病中α-突触核蛋白的O-GlcNAc化。
在中枢神经系统中已经描述了tau的六种剪接变体。Tau在17号染色体上编码，并且由在中枢神经系统中表达的其最长剪接变体(具有441个氨基酸)组成。这些亚型的不同之处在于位于微管结合结构域内的两个N-末端插入物(外显子2和3)以及外显子10。外显子10在tau蛋白病变中具有相当大的意义，因为它具有多个使得tau易于聚集的突变，如下所述。Tau蛋白结合并稳定神经元微管细胞骨架，这对于调节细胞器沿轴突区室的细胞内运输是重要的。因此，tau在轴突的形成和维持其完整性中起重要作用。此外，还表明了其在树突棘的生理学中的作用。
Tau聚集是多种所谓的tau蛋白病变的潜在原因之一，这些tau蛋白病变如PSP(进行性核上性麻痹)、唐氏综合征(DS)、FTLD(额颞叶痴呆)、FTDP-17(伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆)、皮克氏病(PD)、CBD(皮质基底节变性)、嗜银颗粒病(AGD)和AD(阿尔茨海默氏病)。此外，tau病变伴随着其他神经退行性疾病，像由C9ORF72突变引起的肌萎缩侧索硬化症(ALS)或FTLD。在这些疾病中，tau通过过度磷酸化进行翻译后修饰，这被认为是将tau从微管中分离并使其易于聚集。tau的O-GlcNAc化调节磷酸化的程度，因为携带O-GlcNAc残基的丝氨酸残基或苏氨酸残基不适于磷酸化。这有效地使得tau不易于从微管中分离并且减少其聚集成神经毒性缠结，所述神经毒性缠结最终导致神经毒性和神经元细胞死亡。这种机制还可以减少由神经元沿着脑中相互连接的回路释放的tau聚集体的细胞间扩散(最近已经讨论过其能加速与tau相关的痴呆的病理学)。实际上，从AD患者的脑中分离的过度磷酸化的tau显示出显著降低的O-GlcNAc化水平。
将OGA抑制剂给予JNPL3 tau转基因小鼠成功地减少了NFT形成和无明显不良反应的神经元损失。这一观察结果已在另一种tau蛋白病变的啮齿动物模型中得到证实，在该模型中可诱导FTD中发现的突变体tau的表达(tg4510)。OGA的小分子抑制剂的给药在减少tau聚集的形成和减弱皮质萎缩和心室扩大方面是有效的。
此外，淀粉样前体蛋白(APP)的O-GlcNAc化有利于通过非-促淀粉样蛋白生成途径进行加工以产生可溶性APP片段并避免裂解，该裂解导致AD相关的淀粉样蛋白-β(Aβ)形成。
通过抑制OGA来维持tau的O-GlcNAc化代表一种降低上述神经退行性疾病中的tau-磷酸化和tau-聚集的潜在方法，从而减弱或阻止神经退行性tau蛋白病变-疾病的进展。
WO2008/012623(辉瑞生产有限公司(Pfizer Prod.Inc.)，公开于2008年1月31日)披露了2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-苯并咪唑和2-[(3-苯基吡咯烷-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑衍生物，以及作为例外，作为mGluR2增效剂的2-(3-苄基吡咯烷-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
WO 2007/115077(阿斯利康公司(AstraZeneca A.B.)和NPS制药公司(NPS PharmaInc.)，公开于2007年10月11日)主要披露了1H-苯并咪唑-2-基甲基取代的4-哌啶和3-吡咯烷，分别在4-或3-位置带有苯基烷基取代基，例如像，2-[3-(4-氟苄基)-哌啶-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑，作为mGluR增效剂。
WO03/092678(先灵公司(Schering AG)，公开于2007年11月13日)描述了经取代的咪唑衍生物作为NOS抑制剂，并描述了(3S)-3-(4-氨基苯氧基)-1-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌啶作为合成的中间体。
WO93/21181(默沙东公司(Merck Sharp&Dohme)，公开于1993年10月28日)披露了速激肽拮抗剂。具体实例6，2-[{(2R*，3R*)-3-((3，5-双(三氟甲基)苯基)甲氧基)-2-苯基哌啶}甲基]苯并咪唑在哌啶处需要苯基取代基。
WO2012/117219(巅峰公司(Summit Corp.plc.)，公开于2012年9月7日)描述了N-[[5-(羟甲基)吡咯烷-2-基]甲基]烷基酰胺和N-烷基-2-[5-(羟甲基)吡咯烷-2-基]乙酰胺衍生物作为OGA抑制剂。
WO2014/159234(默克专利公司(Merck Patent GMBH)，公开于2014年10月2日)主要披露了4-苯基或苄基-哌啶和哌嗪化合物(其在1-位置被乙酰胺基-噻唑基甲基或乙酰胺基噁唑基甲基取代基取代)，以及化合物N-[5-[(3-苯基-1-哌啶基)甲基]噻唑-2-基]乙酰胺；
WO2016/0300443(阿斯科龙公司(Asceneuron S.A.)，公开于2016年3月3日)、WO2017/144633和WO2017/0114639(艾森纽隆公司(Asceneuron S.A.)，公开于2017年8月31日)披露了1，4-二取代的哌啶或哌嗪作为OGA抑制剂；
WO2017/144637(艾森纽隆公司，公开于2017年8月31日)披露了更具体的4-取代的1-[1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-哌嗪；1-[1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]-；1-[1-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基]-；和1-[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)乙基]-哌嗪衍生物作为OGA抑制剂；
WO2017/106254(默沙东公司)描述了经取代的N-[5-[(4-亚甲基-1-哌啶基)甲基]噻唑-2-基]乙酰胺化合物作为OGA抑制剂。
如下化合物是可商购的：
2-[1-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)甲基]-3-哌啶基]-吡嗪；
2-[1-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)甲基]-3-哌啶基]-6-甲基-吡嗪；
2-[1-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)甲基]-3-吡咯烷基]-4，6-二甲基-嘧啶；
2-[1-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)甲基]-3-吡咯烷基]-4-甲基-嘧啶；
2-[1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-哌啶基]-吡嗪；
6-[[3-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-1-吡咯烷基]甲基]-喹啉；
2-[[[1-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)甲基]-3-哌啶基]氧基]甲基]-吡啶；
1-甲基-2-[[3-(4-嘧啶基)-1-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑；
1-甲基-2-[[3-(4-甲基-2-嘧啶基)-1-吡咯烷基]甲基]-1H-苯并咪唑；
1-乙基-2-[[3-(4-吡啶基氧基)-1-吡咯烷基]甲基]-1H-苯并咪唑；
1-甲基-2-[[3-(2-吡嗪基)-1-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑；
1-甲基-2-[[3-(6-甲基-2-吡嗪基)-1-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑；
2-[[3-(4-嘧啶基)-1-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑；
2-[[3-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-1-吡咯烷基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
1-甲基-2-[[3-(3-吡啶基甲氧基)-1-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑；
2-[3-(2-吡嗪基)-1-哌啶基]-1-(1-吡咯烷基)-乙酮；
2-[3-(3-吡啶基甲基)-1-哌啶基]-1-(1-吡咯烷基)-乙酮；
2-[3-(4-甲基嘧啶-2-基)吡咯烷-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；或
5-[[3-(3-吡啶基甲氧基)-1-哌啶基]甲基]-2，1，3-苯并噻二唑。
仍需要具有多种特性的有利平衡的OGA抑制剂化合物，例如具有改进的效力、良好的生物利用度、药代动力学、和脑渗透、和/或更好的毒性特征。因此，本发明的一个目的是提供克服这些问题中的至少一些的化合物。
发明内容
本发明涉及具有式(I’)的化合物
以及其互变异构体和立体异构形式，其中
RA是选自下组的杂芳基基团，该组由以下组成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、和吡嗪-2-基，其各自可任选地被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：卤素；氰基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；-C(O)NRaRaa；NRaRaa；并且
任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷氧基；其中Ra和Raa各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤索取代基取代的C1-4烷基；
LA选自下组，该组由以下组成：共价键、＞O、＞CH2、-OCH2-、-CH2O-、＞NH、和＞NCH3；
m表示0或1；
x表示0、1或2；
当存在时，每个R1与任何可用碳原子结合并独立地选自下组，该组由以下组成：卤素和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；或两个R1取代基与同一碳原子结合并一起形成环亚丙基基团；
LB选自下组，该组由以下组成：＞CHR2和＞SO2；
其中R2选自下组，该组由以下组成：氢和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；并且
当LB是＞SO2时RB是(b-1)，或当LB是＞CHR2时RB是选自下组的基团，该组由以下组成：
(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)、(b-8)、(b-9)、(b-10)、和(b-11)：
每个Q1是CH或N；
Q2是O、NRq或S；
R1b是H或C1-4烷基；
R2b是C1-4烷基；
R3b、R4b、和Rq各自是H或C1-4烷基；
或-LB-RB是(b-12)
及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
用作药物，特别是用于预防或治疗由O-GlcNAc水解酶(OGA)的抑制介导的障碍，并且更特别地，用于预防或治疗例如阿尔茨海默氏病的tau蛋白病变。
本发明还涉及具有式(I)的化合物
以及其互变异构体和立体异构形式，其中
RA是选自下组的杂芳基基团，该组由以下组成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、和吡嗪-2-基，其各自可任选地被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：卤素；氰基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；-C(O)NRaRaa；NRaRaa；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷氧基；其中Ra和Raa各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；
LA选自下组，该组由以下组成：共价键、＞O、＞CH2、-OCH2-、-CH2O-、＞NH、和＞NCH3；
m表示0或1；
x表示0、1或2；
当存在时，每个R1与任何可用碳原子结合并独立地选自下组，该组由以下组成：卤素和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；或两个R1取代基与同一碳原子结合并一起形成环亚丙基基团；
LB选自下组，该组由以下组成：＞CHR2和＞SO2；
其中R2选自下组，该组由以下组成：氢和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；并且
当LB是＞SO2时RB是(b-1)，或当LB是＞CHR2时RB是选自下组的基团，该组由以下组成：
(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)、(b-8)、(b-9)、(b-10)、和(b-11)：
每个Q1是CH或N；
Q2是O、NRq或S；
R1b是H或C1-4烷基；
R2b是C1-4烷基；
R3b、R4b、和Rq各自是H或C1-4烷基；
或-LB-RB是(b-12)
其条件是该化合物不是：
2-[1-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)甲基]-3-哌啶基]-吡嗪；
2-[1-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)甲基]-3-哌啶基]-6-甲基-吡嗪；
2-[1-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)甲基]-3-吡咯烷基]-4，6-二甲基-嘧啶；
2-[1-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)甲基]-3-吡咯烷基]-4-甲基-嘧啶；
2-[1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-哌啶基]-吡嗪；
6-[[3-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-1-吡咯烷基]甲基]-喹啉；
2-[[[1-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)甲基]-3-哌啶基]氧基]甲基]-吡啶；
1-甲基-2-[[3-(4-嘧啶基)-1-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑；
1-甲基-2-[[3-(4-甲基-2-嘧啶基)-1-吡咯烷基]甲基]-1H-苯并咪唑；
1-乙基-2-[[3-(4-吡啶基氧基)-1-吡咯烷基]甲基]-1H-苯并咪唑；
1-甲基-2-[[3-(2-吡嗪基)-1-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑；
1-甲基-2-[[3-(6-甲基-2-吡嗪基)-1-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑；
2-[[3-(4-嘧啶基)-1-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑；
2-[[3-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-1-吡咯烷基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
1-甲基-2-[[3-(3-吡啶基甲氧基)-1-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑；
2-[3-(2-吡嗪基)-1-哌啶基]-1-(1-吡咯烷基)-乙酮；
2-[3-(3-吡啶基甲基)-1-哌啶基]-1-(1-吡咯烷基)-乙酮；
2-[3-(4-甲基嘧啶-2-基)吡咯烷-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；或
5-[[3-(3-吡啶基甲氧基)-1-哌啶基]甲基]-2，1，3-苯并噻二唑；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明例证了一种包含药学上可接受的载体以及任何以上所述的化合物的药物组合物。本发明的一个例证是一种通过混合任何以上所述的化合物与药学上可接受的载体制成的药物组合物。本发明例证了一种用于制备药物组合物的方法，该方法包括将任何以上所述的化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明例示了预防或治疗由O-GlcNAc水解酶(OGA)的抑制介导的障碍的方法，这些方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的任何以上所述的化合物或药物组合物。
本发明进一步例示了抑制OGA的方法，这些方法包括向对其有需要的受试者给予预防或治疗有效量的任何以上所述的化合物或药物组合物。
本发明的一个实例是一种预防或治疗选自tau蛋白病变的障碍的方法，特别是选自下组的tau蛋白病变，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹、唐氏综合征、额颞叶痴呆、伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆、皮克氏病、皮质基底节变性和嗜银颗粒病；或者伴随tau病变的神经退行性疾病，特别是选自由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆的神经退行性疾病，该方法包括向对其有需要的受试者给予预防或治疗有效量的任何以上所述的化合物或药物组合物。
本发明的另一实例是将任何以上所述的化合物用于在对其有需要的受试者中预防或治疗tau蛋白病变，特别是选自下组的tau蛋白病变，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹、唐氏综合征、额颞叶痴呆、伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆、皮克氏病、皮质基底节变性、以及嗜银颗粒病；或者伴随tau病变的神经退行性疾病，特别是选自由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆的神经退行性疾病。
具体实施方式
本发明涉及用于如上文定义的用途的具有式(I)的化合物、或具有式(I’)的化合物，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。具有式(I)的化合物是O-GlcNAc水解酶(OGA)的抑制剂，可用于预防或治疗tau蛋白病变，特别是选自下组的tau蛋白病变，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹、唐氏综合征、额颞叶痴呆、伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆、皮克氏病、皮质基底节变性和嗜银颗粒病；或者可用于预防或治疗伴随tau病变的神经退行性疾病，特别是选自由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆的神经退行性疾病。
在一个具体的实施例中，本发明涉及如上文定义的具有式(I’)的化合物，及其互变异构体和立体异构形式，其中
RA是选自下组的杂芳基基团，该组由以下组成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、和吡嗪-2-基，其各自可任选地被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：卤素；氰基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；NRaRaa，其中Ra和Raa各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷氧基；
LA选自下组，该组由以下组成：共价键、＞O、＞CH2、-OCH2-、-CH2O-、＞NH、和＞NCH3；
m表示0或1；
x表示0、1或2；
当存在时，每个R1与任何可用碳原子结合并独立地选自下组，该组由以下组成：卤素和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；或两个R1取代基与同一碳原子结合并一起形成环亚丙基基团；
LB选自下组，该组由以下组成：＞CHR2和＞SO2；
其中R2选自下组，该组由以下组成：氢和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；并且
当LB是＞SO2时RB是(b-1)，或当LB是＞CHR2时RB是选自下组的基团，该组由以下组成：
(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)、(b-8)、(b-9)、(b-10)、和(b-11)：
每个Q1是CH或N；
Q2是O、NRq或S；
R1b是H或C1-4烷基；
R2b是C1-4烷基；
R3b、R4b、和Rq各自是H或C1-4烷基；
或-LB-RB是(b-12)
及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
用作药物，特别是用于预防或治疗由O-GlcNAc水解酶(OGA)的抑制介导的障碍，并且更特别地，用于预防或治疗例如阿尔茨海默氏病的tau蛋白病变。
在一个具体的实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物，以及其互变异构体和立体异构形式，其中
RA是选自下组的杂芳基基团，该组由以下组成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、和吡嗪-2-基，其各自可任选地被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：卤素；氰基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；NRaRaa，其中Ra和Raa各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷氧基；
LA选自下组，该组由以下组成：共价键、＞O、＞CH2、-OCH2-、-CH2O-、＞NH、和＞NCH3；
m表示0或1；
x表示0、1或2；
当存在时，每个R1与任何可用碳原子结合并独立地选自下组，该组由以下组成：卤素和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；或两个R1取代基与同一碳原子结合并一起形成环亚丙基基团；
LB选自下组，该组由以下组成：＞CHR2和＞SO2；
其中R2选自下组，该组由以下组成：氢和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；并且
当LB是＞SO2时RB是(b-1)，或当LB是＞CHR2时RB是选自下组的基团，该组由以下组成：
(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)、(b-8)、(b-9)、(b-10)、和(b-11)：
每个Q1是CH或N；
Q2是O、NRq或S；
R1b是H或C1-4烷基；
R2b是C1-4烷基；
R3b、R4b、和Rq各自是H或C1-4烷基；
或-LB-RB是(b-12)
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个具体的实施例中，本发明涉及用于如本文中提及的用途的具有式(I)的化合物、或具有式(I’)的化合物，以及其互变异构体和立体异构形式，其中
RA是选自下组的杂芳基基团，该组由以下组成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、和
吡嗪-2-基，其各自可任选地被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：卤素；氰基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤索取代基取代的C1-4烷基；并且
任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷氧基；
LA选自下组，该组由以下组成：共价键、＞O、＞CH2、-OCH2-、-CH2O-、＞NH、和＞NCH3；
m表示0或1；
x表示0、1或2；
当存在时，每个R1与任何可用碳原子结合并独立地选自下组，该组由以下组成：卤素和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；
LB选自下组，该组由以下组成：＞CHR2和＞SO2；
其中R2选自下组，该组由以下组成：氢和C1-4烷基；并且
当LB是＞SO2时RB是(b-1)，或当LB是＞CHR2时RB是选自下组的基团，该组由以下组成：(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)、(b-8)、(b-9)、(b-10)、和(b-11)：
每个Q1是CH或N；
Q2是O、NRq或S；
R1b是H或C1-4烷基；
R2b是C1-4烷基；
R3b、R4b、和Rq各自是H或C1-4烷基；
或-LB-RB是(b-12)
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在另一个实施例中，RA选自下组，该组由以下组成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、和
吡嗪-2-基，其各自可任选地被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：氟；氰基；任选地被1个、2个或3个独立选择的氟取代基取代的C1-4烷基；并且
任选地被1个、2个或3个独立选择的氟取代基取代的C1-4烷氧基。更特别地，如本文所定义的RA任选地被1个或2个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：氟；氰基；
C1-4烷基，例如甲基、乙基、异丙基；CHF2；CF3；甲氧基；乙氧基；和OCF3。
在另一个实施例中，本发明涉及用于如本文中提及的用途的具有式(I)的化合物、或具有式(I’)的化合物，以及其互变异构体和立体异构形式，其中
RA是选自下组的杂芳基基团，该组由以下组成：吡啶-3-基、吡啶-4-基、和嘧啶-4-基，其各自可任选地被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：C1-4烷基；
LA选自下组，该组由以下组成：共价键、＞O、＞CH2、-OCH2-、-CH2O-、＞NH、和＞NCH3；
m表示0或1；
x表示0或1；
当存在时，每个R1与任何可用碳原子结合并独立地选自C1-4烷基；
LB选自下组，该组由以下组成：＞CHR2和＞SO2；
其中R2是氢或C1-4烷基；并且
当LB是＞SO2时RB是(b-1)，或当LB是＞CHR2时RB是选自下组的基团，该组由以下组成：(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)、(b-8)、(b-9)、(b-10)、和(b-11)：
每个Q1是CH或N；
Q2是O、NRq或S；
R1b是H或C1-4烷基；
R2b是C1-4烷基；
R3b、R4b、和Rq各自是H或C1-4烷基；
或-LB-RB是(b-12)
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在另一个实施例中，RB是(b-1)。在又另一个实施例中，RB是(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)、(b-8)、(b-9)、(b-10)、或(b-11)。
在另一个实施例中，本发明涉及用于如本文中提及的用途的具有式(I)的化合物、或具有式(I’)的化合物，以及其互变异构体和立体异构形式，其中
RA是选自下组的杂芳基基团，该组由以下组成：吡啶-3-基、吡啶-4-基、和嘧啶-4-基，其各自可任选地被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：C1-4烷基；
LA选自下组，该组由以下组成：共价键、＞O、＞CH2、-OCH2-、-CH2O-、＞NH、和＞NCH3；
m表示0或1；
x表示0；
LB选自下组，该组由以下组成：＞CHR2和＞SO2；
其中R2是氢或C1-4烷基；并且
当LB是＞SO2时RB是(b-1)，或当LB是＞CHR2时RB是选自下组的基团，该组由以下组成：
(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)、(b-8)、(b-9)、(b-10)、和(b-11)：
每个Q1是CH；
Q2是S；
R1b是H或C1-4烷基；
R2b是C1-4烷基；
R3b、R4b、和Rq各自是H或C1-4烷基；
或-LB-RB是(b-12)
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在另一个实施例中，RB是(b-1)或RB是选自下组的基团，该组由以下组成：(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)、(b-8)、(b-9)、(b-10)、和(b-11)。
在另一个实施例中，RB是(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-9)或(b-11)。在又另一个实施例中，RB是(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-9)或(b-11)。在另一个实施例中，RB是(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-9)和(b-11)，其中R3b和R4b各自是氢或甲基。
在另一个实施例中，本发明涉及用于如本文中提及的用途的具有式(I)的化合物、或具有式(I’)的化合物，以及其互变异构体和立体异构形式，其中
RA是选自下组的杂芳基基团，该组由以下组成：吡啶-3-基、吡啶-4-基、和嘧啶-4-基，其各自可任选地被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：C1-4烷基；
LA选自下组，该组由以下组成：共价键、＞O、＞CH2、-OCH2-、-CH2O-、＞NH、和＞NCH3；
m表示0或1；
x表示0；
LB选自下组，该组由以下组成：＞CHR2和＞SO2；
其中R2是氢或C1-4烷基；并且
当LB是＞SO2时RB是(b-1)，或当LB是＞CHR2时RB是选自下组的基团，该组由以下组成：(b-1)、(b-2)、(b-3)、和(b-4)：
每个Q1是CH；
Q2是S；
R1b是H或C1-4烷基；
R2b是C1-4烷基；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个实施例中，用于如本文中所述的用途的具有式(I)的化合物、或具有式(I’)的化合物特别地是具有式(I-A)的化合物，
其中所有变量是如在本文的式(I)或(I’)中所述的。
在另一个实施例中，用于如在本文中所述的用途的具有式(I)的化合物、或具有式(I’)的化合物特别地是具有式(I-B)的化合物，
其中所有变量是如在本文的式(I)或(I’)中所述的。
在另一个实施例中，RA选自下组，该组由以下组成：
在另一个实施例中，LA是共价键。
在另一个实施例中，LA选自下组，该组由以下组成：＞O、＞CH2、-OCH2-、-CH2O-、＞NH、和＞NCH3；特别地，LA是＞CH2、-OCH2-、或-CH2O-；更特别地，LA是＞CH2。
在另一个实施例中，LB是-CH2-或-CH(CH3)-。
在另一个实施例中，RB是选自下组的基团，该组由以下组成：(b-1)、(b-2)、(b-4)，特别地是(b-1)和(b-4)。
定义
“卤素”应当表示氟、氯以及溴；“C1-4烷基”应当表示分别具有1个、2个、3个或4个碳原子的直链或支链饱和烷基基团，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1，1-二甲基乙基等；“C1-4烷氧基”应当表示醚基团，其中
C1-4烷基是如在以前所定义的。
当定义LA时，为避免疑义，将其定义为从RA至吡咯烷或哌啶环。因此，当LA定义为OCH2时，O与RA结合，CH2与吡咯烷或哌啶环结合。
如在此使用的术语“受试者”是指动物，优选地是哺乳动物，最优选地是人类，该受试者是或已经成为治疗、观察或实验的对象。因此，如在此使用的，术语“受试者”涵盖患者、以及具有发展如在此所定义的疾病或病症风险的无症状或症前个体。
如在此使用的术语“治疗有效量”意指由研究员、兽医、医师或其他临床医生寻找的，在组织系统、动物或人类中引起生物学或医学响应的活性化合物或药物试剂的量，该响应包括正在被治疗的疾病或障碍的症状的减轻。如在此使用的术语“预防有效量”意指活性化合物或药物试剂基本上降低被预防的疾病或障碍发作的可能性的量。
如在此使用的，术语“组合物”旨在涵盖包含处于特定量的特定成分的产品，连同直接或间接地源于处于特定量的特定成分的组合物的任何产品。
在上下文中，术语“具有式(I)的化合物”意指包括其加成盐、溶剂化物以及立体异构体。
在上下文中，术语“立体异构体”或“立体化学异构形式”可互换地使用。
本发明包括呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物的具有式(I)的化合物的所有立体异构体。
对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1∶1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)是不为对映体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈E或Z构型。如果化合物包含双取代的环烷基基团，则这些取代基可以呈顺式构型或反式构型。因此，本发明包括对映体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的已拆分的化合物可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴定一种特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他异构体，即与其他异构体的关联小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别是小于2％并且最优选地小于1％。因此，当具有式(I)的化合物例如被规定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有式(I)的化合物例如被规定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有式(I)的化合物例如被规定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
用于在医学中使用，本发明的化合物的加成盐是指无毒性“药学上可接受的加成盐”。然而，其他盐可以适用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的加成盐。化合物的合适的药学上可接受的加成盐包括可以例如通过将化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成的酸加成盐，该药学上可接受的酸例如是盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本发明的化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受的加成盐可以包括碱金属盐，例如，钠盐或钾盐；碱土金属盐，里如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
可以在药学上可接受的加成盐的制备中使用的代表性酸包括但不限于以下各项：乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟甲基磺酸以及十一碳烯酸。可以用于制备药学上可接受的加成盐的代表性碱包括但不限于以下各项：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苯乍生、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、缓血酸胺以及氢氧化锌。
本发明的化合物的名称根据由化学文摘社(Chemical Abstracts Service)(CAS)商定的命名规则或者根据由国际纯粹与应用化学联合会(International Union of Pureand Applied Chemistry)(IUPAC)商定的命名规则来生成。
最终化合物的制备
根据本发明的这些化合物通常可以通过一系列步骤进行制备，其中的每个步骤是技术人员已知的。特别地，这些化合物可以根据以下合成方法进行制备。
具有式(I)的化合物能以对映异构体的可以遵循领域已知的拆分程序与彼此分离的外消旋混合物形式合成。具有式(I)的外消旋化合物可以通过与合适的手性酸反应而转化为相对应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式随后例如通过选择性或分步结晶法分离，且通过碱使对映异构体从其中释出。分离具有式(I)的化合物的对映异构形式的替代性方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相应的纯的立体化学异构形式，条件是反应立体特异性地发生。
实验程序1
根据反应方案(1)，可以通过使具有式(II)的中间体化合物与具有式(XIV)的化合物进行反应来制备根据式(I-a)的最终化合物。在合适的反应惰性溶剂(例如像，二氯甲烷)中，在合适的碱(例如像，三乙胺)存在下，在热条件0℃或室温下进行该反应，持续例如1小时。在反应方案(1)中，所有变量都如在式(I)中所定义的。
反应方案1
实验程序2
另外，根据反应方案(2)，可以通过使具有式(II)的中间体化合物与具有式(XV)的化合物进行反应来制备具有式(I-b)的最终化合物。在合适的反应惰性溶剂(例如像，二氯甲烷)、金属氢化物(例如像，三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠)中，并且可能需要合适的碱(例如像，三乙胺)和/或路易斯酸(例如像，四异丙醇钛或四氯化钛)的存在，在热条件(如0℃或室温或140℃)下进行该反应，持续例如1小时或24小时。在反应方案(2)中，所有变量都如在式(I)中所定义的。
反应方案2
实验程序3
另外，根据反应方案(3)，可以通过使具有式(II)的中间体化合物与具有式(XVI)的化合物进行反应来制备具有式(I-b)的最终化合物。在合适的反应惰性溶剂(例如像，乙腈)中，在合适的碱(例如像，三乙胺或二异丙基乙胺)中，在热条件(如0℃或室温或75℃)下进行该反应，持续例如1小时或24小时。在反应方案(3)中，所有变量都如在式(I)中所定义的，且其中卤素为氯、溴或碘。
反应方案3
实验程序4
另外，根据反应方案(6)，可以通过使具有式(II-a)的中间体化合物与具有式(XVII)的化合物进行反应，随后使形成的亚胺衍生物与具有式(XVIII)的中间体化合物进行反应来制备具有式(I-c)的最终化合物。在合适的反应惰性溶剂(例如像，无水二氯甲烷)中，在路易斯酸(例如像，四异丙醇钛或四氯化钛)中，在热条件(如0℃或室温)下进行该反应，持续例如1小时或24小时。在反应方案(6)中，所有变量都如在式(I)中所定义的，且其中R2是C1-4烷基，且卤素为氯、溴或碘。
反应方案4
实验程序5
根据反应方案(5)，可以裂解具有式(III)的中间体化合物中的保护基团来制备具有式(II)的中间体化合物。在反应方案(5)中，所有变量都如在式(I)中所定义的，且PG是氮官能团的合适的保护基团，例如像，叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)。用于去除此类保护基团的合适的方法是本领域技术人员公知的，并且包括但不限于：Boc脱保护：在反应惰性溶剂(例如像，二氯甲烷)中用质子酸(例如像，三氟乙酸)处理；乙氧基羰基脱保护：在反应惰性溶剂(例如像，湿的四氢呋喃)中用强碱(例如像，氢氧化钠)处理；苄基保护：在合适的催化剂(例如像，钯碳)的存在下，在反应惰性溶剂(例如像，乙醇)中进行催化氢化；苄氧基羰基脱保护：在合适的催化剂(例如像，钯碳)的存在下，在反应惰性溶剂(例如像，乙醇)中进行催化氢化。
反应方案5
实验程序6
根据反应方案(6)，可以通过使具有式(IV)的卤素化合物与具有式(V)的有机锌化合物进行“根岸(Negishi)偶联”反应来制备具有式(III-a)的中间体化合物。在合适的反应惰性溶剂(例如像，四氢呋喃)和合适的催化剂(例如像，Pd(OAc)2)、用于过渡金属的合适的配体(例如像，2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯[CAS：787618-22-8]中，在热条件(例如像，室温)下进行该反应，持续例如1小时。在反应方案(6)中，所有变量都如在式(I)中所定义的，LA是键或CH2且卤素优选为溴或碘。PG是如在式(III)中所定义的。
反应方案6
实验程序7
根据反应方案(7)，可以通过使具有式(VI)的卤素化合物与锌进行反应来制备具有式(IV)的中间体化合物。在合适的反应惰性溶剂(例如像，四氢呋喃)和合适的盐(例如像，氯化锂)中，在热条件(例如像，40℃)下进行该反应，例如在连续流动反应器中进行。在反应方案(7)中，所有变量都如在式(I)中所定义的，LA是键或CH2且卤素优选为碘。PG是如在式(III)中所定义的。
反应方案7
实验程序8
根据反应方案(8)，可以通过具有式(VII)的烯烃化合物的氢化反应来制备具有式(III-b)的中间体化合物。在合适的反应惰性溶剂(例如像，甲醇)和合适的催化剂(例如像，钯碳和氢气)下，在热条件(例如像，室温)下进行该反应，持续例如3小时。在反应方案(8)中，所有变量都如在式(I)中所定义的，且PG是如在式(III)中所定义的。
反应方案8
实验程序9
根据反应方案(9)，可以通过使具有式(VIII)的烯烃化合物与具有式(V)的卤素衍生物进行“铃木(Suzuki)偶联”反应来制备具有式(VII)的中间体化合物。在合适的反应惰性溶剂(例如像，1，4-二噁烷)和合适的催化剂(例如像，四(三苯基膦)钯(0))、合适的碱(例如像，NaHCO3(水性饱和溶液))下，在热条件(例如像，130℃)下，在微波辐射下进行该反应，持续例如30min。在反应方案(9)中，所有变量都如在式(I)中所定义的，卤素优选为溴或碘，LA是键，且PG是如在式(III)中所定义的。
反应方案9
实验程序10
根据反应方案(10)，可以通过使具有式(IX)的羟基化合物与具有式(V)的卤素衍生物进行反应来制备具有式(III-c)的中间体化合物。在合适的反应惰性溶剂(例如像，二甲基甲酰胺或二甲亚砜)和合适的碱(例如，氢化钠或叔丁醇钾)中，在热条件(例如像，50℃)下进行该反应，持续例如48小时。在反应方案(10)中，所有变量都如在式(I)中所定义的，LA’是键或CH2且卤素优选为氯、溴或氟。PG是如在式(III)中所定义的。
反应方案10
实验程序11
可替代地，根据反应方案(11)，可以通过使具有式(IX)的羟基化合物与具有式(X)的羟基衍生物进行“光延(Mitsunobu)反应”来制备具有式(III-c)的中间体化合物。在合适的反应惰性溶剂(例如像，甲苯)、膦(例如，三苯基膦)、合适的偶联剂(例如像，DIAD(CAS：2446-83-5))中，在热条件(例如像，70℃)下进行该反应，持续例如17小时。在反应方案(11)中，所有变量都如在式(I)中所定义的，LA是键或CH2且卤素优选为氯、溴或氟。PG是如在式(III)中所定义的。
反应方案11
实验程序12
根据反应方案(12)，可以通过使具有式(XI)的氨基化合物与具有式(V)的卤素衍生物进行“布赫瓦尔德(Buchwald)偶联”反应来制备具有式(III-d)的中间体化合物。在合适的反应惰性溶剂(例如像，1，4-二噁烷)和合适的碱(例如，叔丁醇钠)、合适的过渡金属催化剂(例如像，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS：51364-51-3))以及过渡金属的合适的配体(例如像，2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(CAS：213697-53-1))下，在热条件(例如像，100℃)下进行该反应，持续例如16小时。在反应方案(12)中，所有变量都如在式(I)中所定义的，LA是键且卤素优选为氯或溴。PG是如在式(III)中所定义的。
反应方案12
实验程序13
根据反应方案(13)，可以通过使具有式(XII)的中间体化合物与具有式(XIII)的卤素衍生物进行烷基化反应来制备具有式(III-e)的中间体化合物。在合适的反应惰性溶剂(例如，DMF)和合适的碱(例如，氢化钠)中，在热条件(例如像，室温)下进行该反应，持续例如18小时。在反应方案(12)中，所有变量都如在式(I)中所定义的，LA’是O、NH或NMe且卤素优选为氯或溴或碘。PG是如在式(III)中所定义的。
反应方案13
具有式(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)和(XVIII)的中间体是可商购的或者可通过本领域技术人员已知的方法制备。
药理学
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物抑制O-GlcNAc水解酶(OGA)并且因此可以用于治疗或预防涉及tau病变(也称为tau蛋白病变)的疾病，以及具有tau内含物的疾病。此类疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症和帕金森-痴呆复合症、嗜银颗粒病、慢性创伤性脑病、皮质基底节变性、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞痴呆(由MAPT突变引起)、额颞叶变性(某些病例由C9ORF72突变引起)、格-施-沙病( disease)、瓜德罗普岛帕金森综合征(Guadeloupeanparkinsonism)、强直性肌营养不良、神经退行性病变伴有脑铁沉积、C型尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease，type C)、伴有神经原纤维缠结的非关岛运动神经元病、皮克氏病、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、进行性皮层下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、SLC9A6相关的精神发育迟滞、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆(tangle only dementia)、以及伴有球形神经胶质内含物的白质tau蛋白病变。
如在此使用的，术语“治疗”旨在是指其中可能存在一种疾病的进展的减缓、中断、遏制或阻止或症状的缓解的所有过程，但未必指示所有症状的全部消除。如在此使用的，术语“预防”旨在是指其中可能存在一种疾病的发作的减缓、中断、遏制或阻止的所有过程。
本发明还涉及根据通式(I’)或(I)的化合物、其立体异构形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐，用于治疗或预防选自下组的疾病或病症，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症和帕金森-痴呆复合症、嗜银颗粒病、慢性创伤性脑病、皮质基底节变性、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞痴呆(由MAPT突变引起)、额颞叶变性(某些病例由C9ORF72突变引起)、格-施-沙病、瓜德罗普岛帕金森综合征、强直性肌营养不良、神经退行性病变伴有脑铁沉积、C型尼曼-皮克病、伴有神经原纤维缠结的非关岛运动神经元病、皮克氏病、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、进行性皮层下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、SLC9A6相关的精神发育迟滞、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、以及伴有球形神经胶质内含物的白质tau蛋白病变。
本发明还涉及根据通式(I’)或(I)的化合物、其立体异构形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐，用于治疗、预防、改善、控制选自下组的疾病或病症或降低其风险，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症和帕金森-痴呆复合症、嗜银颗粒病、慢性创伤性脑病、皮质基底节变性、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞痴呆(由MAPT突变引起)、额颞叶变性(某些病例由C9ORF72突变引起)、格-施-沙病、瓜德罗普岛帕金森综合征、强直性肌营养不良、神经退行性病变伴有脑铁沉积、C型尼曼-皮克病、伴有神经原纤维缠结的非关岛运动神经元病、皮克氏病、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白大脑淀粉样血管病、进行性皮层下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、SLC9A6相关的精神发育迟滞、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、以及伴有球形神经胶质内含物的白质tau蛋白病变。
特别地，这些疾病或病症可以特别选自tau蛋白病变，更特别是选自下组的tau蛋白病变，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹、唐氏综合征、额颞叶痴呆、伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆、皮克氏病、皮质基底节变性、以及嗜银颗粒病；或者这些疾病或病症可以特别是伴随tau病变的神经退行性疾病，更特别是选自由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆的神经退行性疾病。
阿尔茨海默氏病和tau蛋白病变疾病的临床前状态：
近年来，美国国家老龄化研究所和国际工作组已经提出了更好地定义AD的临床前(无症状)阶段的指南(Dubois B等人，Lancet Neurol.[柳叶刀神经病学]2014；13：614-629；Sperling，RA等人，Alzheimers Dement.[阿尔茨海默病与痴呆]2011；7：280-292)。假设模型假定Aβ累积和tau聚集在明显的临床损害发作前许多年开始。升高的淀粉样蛋白累积、tau聚集和AD发展的关键风险因素是年龄(即65岁或以上)、APOE基因型和家族史。大约三分之一的75岁以上的临床上正常的老年人个体展示出在PET淀粉样蛋白和tau成像研究(后者目前不太先进)中的Aβ或tau累积的证据。此外，观察到CSF测量中降低的Aβ水平，而CSF中未修饰的以及磷酸化的tau的水平是升高的。在大型尸检研究中也可以看到相似的发现，并且已经显示，早在20岁及更年轻时就在脑中检测到tau聚集体。淀粉样蛋白阳性(Aβ+)临床上正常个体一致地展示出在其他生物标志物上的“AD样内表型”的证据，包括功能性磁共振成像(MRI)和静息态连接两者中扰乱的功能性网络活性、氟脱氧葡萄糖18F(FDG)代谢减退、皮质变薄以及加速萎缩。累积的纵向数据也强烈地表明Aβ+临床上正常的个体认知减退和进展为轻度认知损害(MCI)和AD痴呆的风险增加。阿尔茨海默症的科学界达成共识，即这些Aβ+临床上正常的个体代表AD病理学连续体中的早期阶段。因此，有人认为，如果在广泛的神经变性发生之前的疾病阶段开始，用降低Aβ产生或tau的聚集的治疗剂进行干预可能更有效。许多医药公司目前正在测试在前驱型AD中的BACE抑制作用。
由于不断发展的生物标志物研究，现在可以在第一症状发生之前的临床前阶段识别出阿尔茨海默病。所有与临床前阿尔茨海默病相关的不同问题，如定义和词汇、限制、自然史、进展标志物和在无症状阶段检测疾病的伦理后果，都在Alzheimer’s&Dementia[阿尔茨海默氏症和痴呆症]12(2016)292-323中进行了综述。
在临床前阿尔茨海默氏病或tau蛋白病变中可以识别两类个体。在PET扫描中明显具有淀粉样蛋白β或tau聚集，或者在CSF Aβ、tau和磷酸化tau方面发生改变的认知上正常的个体被定义为处于“阿尔茨海默氏病的无症状风险状态(AR-AD)”或处于“tau蛋白病变的无症状状态”。据说具有家族性阿尔茨海默氏病的完全渗透性显性常染色体突变的个体患有“症前(presymptomatic)阿尔茨海默氏病”。也已经针对多种形式的tau蛋白病变描述了tau蛋白内的显性常染色体突变。
因此，在一个实施例中，本发明还涉及根据通式(I’)或(I)的化合物、其立体异构形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐，用于控制或降低临床前阿尔茨海默氏病、前驱型阿尔茨海默氏病、或如在不同形式的tau蛋白病变中观察到的tau相关的神经变性的风险。
如在上文已经提及的，术语“治疗”未必指示所有症状的全部消除，而是还可以指在上面提及的任何失调中的对症治疗。鉴于具有式(I)的化合物的效用，提供一种治疗罹患任一种上文中提及的疾病的受试者如温血动物(包括人类)的方法，或一种预防受试者如温血动物(包括人类)罹患任一种上文中提及的疾病的方法。
所述方法包括向受试者如温血动物(包括人类)给予，即，全身给予或局部给予，优选口服给予预防或治疗有效量的具有式(I)的化合物、其立体异构形式、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
所以，本发明还涉及一种用于预防和/或治疗任何上文中提及的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者给予预防或治疗有效量的根据本发明的化合物。
本发明涉及一种用于调节O-GlcNAc水解酶(OGA)活性的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予预防或治疗有效量的根据本发明的和如权利要求书中所定义的化合物或根据本发明的和如权利要求书中所定义的药物组合物。
治疗方法还可包括以每天一到四次摄入之间的方案给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如在下文中所述的，合适的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可得的成分来制备。
可以适合于治疗或预防上面提及的任何障碍或其症状的本发明的化合物可以单独给予或与一种或多种另外的治疗剂组合给予。组合治疗包括：包含具有式(I’)或(I)的化合物以及一种或多种另外的治疗剂的单个药物剂量配制品的给予，连同具有式(I’)或(I)的化合物和呈其自身分开的药物剂量配制品的每种另外的治疗剂的给予。例如，可以向患者给予一起处于单个口服剂量组合物(如片剂或胶囊)中的具有式(I’)或(I)的化合物和治疗剂，或可以将每种药剂以分开的口服剂量配制品给予。
技术人员将熟悉在此提及的疾病或病症的替代性命名、疾病分类学以及分类系统。例如，美国精神病协会(the American Psychiatric Association)的《精神障碍的诊断与统计学手册(the Diagnostic&Statistical Manual of Mental Disorders)》第五版(DSM-5TM)例如使用术语神经认知障碍(NCD)(重度和轻度两者)，特别是由阿尔茨海默氏病引起的神经认知障碍。技术人员可以使用此类术语作为用于一些在此提及的疾病或病症的替代性命名。
药物组合物
本发明还提供了用于预防或治疗其中O-GlcNAc水解酶(OGA)的抑制是有益的疾病的组合物，这些疾病如阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹、唐氏综合征、额颞叶痴呆、伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆、皮克氏病、皮质基底节变性、嗜银颗粒病、由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆，所述组合物包含治疗有效量的根据式(I)的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
虽然活性成分可以单独给予，但其优选地以药物组合物呈现。因此，本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的化合物连同药学上可接受的载体或稀释剂。该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”并且对于其接受者是无害的。
可以通过制药领域所熟知的任何方法来制备本发明的药物组合物。治疗有效量的呈碱形式或加成盐形式的作为活性成分的特定化合物与药学上可接受的载体组合成紧密混合物，该载体可以根据给予所希望的制剂形式而采用多种多样的形式。令人希望的是这些药物组合物处于适合于，优选适合于全身性给予，如口服、经皮或肠胃外给予；或局部给予，如经由吸入、鼻喷雾、滴眼剂或经由霜剂、凝胶剂、洗发剂等的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊由于其易于给予而表示了最有利的口服单位剂型，在该情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物而言，载体通常将至少很大程度上包含无菌水，但也可以包括其他成分，例如以辅助溶解。例如可制备注射溶液，其中该载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在该情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂以及类似物。在适合于经皮给予的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或合适的可湿润剂，任选地与小比例的具有任何性质的合适添加剂组合，这些添加剂不会对皮肤造成任何显著有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给予和/或可有助于制备所希望的组合物。这些组合物能够以不同方式，例如作为透皮贴剂、作为滴剂或作为软膏剂给予。
尤其有利的是以单位剂型配制以上提及的药物组合物以实现易于给予和剂量均一性。如本说明书和权利要求书中所用的单位剂型在此是指适合作为单位剂量的物理离散单位，每一单位含有经计算以与所需的药物载体结合而产生所希望的治疗作用的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂以及类似剂型，及其分开的多个。
给予的确切剂量和频率取决于所用的具体的具有式(I’)或(I)的化合物、所治疗的具体病状、所治疗的病状的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、病症程度和一般物理病状以及个体可以服用的如本领域的普通技术人员所熟知的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。
取决于给予模式，该药物组合物将包含按重量计从0.05％至99％，优选地按重量计从0.1％至70％，更优选地按重量计从0.1％至50％的活性成分，以及按重量计从1％至99.95％，优选地按重量计从30％至99.9％，更优选地按重量计从50％至99.9％的药学上可接受的载体，所有的百分数都基于该组合物的总重量。
本发明化合物可以用于全身性给予，如口服、经皮或肠胃外给予；或局部给予如通过吸入、鼻喷雾、滴眼剂或通过霜剂、凝胶剂、洗发剂等给予。优选地口服给予这些化合物。如本领域的普通技术人员所熟知的，确切剂量和给予频率取决于所使用的根据式(I’)或(I)的具体化合物、进行治疗的具体病症、进行治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、障碍程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的具有式(I’)或(I)的化合物的量将根据治疗的疾病、哺乳动物种类以及具体给予模式而变化。然而，作为一般指导，本发明的这些化合物的合适单位剂量可以例如优选地含有0.1mg至约1000mg之间的活性化合物。优选的单位剂量是在1mg至大约500mg之间。更优选的单位剂量是在1mg至大约300mg之间。甚至更优选的单位剂量是在1mg至大约100mg之间。这样的单位剂量可以每天超过一次地被给予，例如一天2、3、4、5或6次，但是优选每天1次或2次，这样使得对于一个70kg的成人每次给予的总剂量是在每kg受试者体重0.001至大约15mg的范围中。优选的剂量是每次给予每kg受试者体重0.01至约1.5mg，并且此类疗法可以持续多个星期或月，并且在一些情况中，持续多年。然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括采用的特定化合物的活性；个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给予时间和途径；排泄速率；先前给予的其他药物；以及进行治疗的特定疾病的严重性，如本领域技术人员所理解的。
典型剂量可以是一天服用一次或一天多次的一片1mg至约100mg片剂或1mg至约300mg，或者一天服用一次的、并且包含在比例上含量较高的活性成分的一粒延时释放(time-release)的胶囊或片剂。延时释放效应可以通过在不同的pH值下溶解的胶囊材料、通过渗透压缓慢释放的胶囊、或者通过控制释放的任何其他已知手段来获得。
如本领域技术人员将理解的，在一些情况下有必要使用这些范围外的剂量。此外，应当注意临床医生或治疗医师结合个体患者反应将知道如何以及何时开始、中断、调节或终止治疗。
对于以上提供的组合物、方法以及试剂盒，本领域技术人员将理解，用于各个的优选化合物是根据以上优选提到的那些化合物。用于组合物、方法和试剂盒的其他优选化合物是在以下非限制性实例中提供的那些化合物。
实验部分
在下文中，术语“m.p.”意指熔点，“min”意指分钟，“ACN”意指乙腈，“aq.”意指水性，“Boc”意指叔丁氧基羰基，“DMF”意指二甲基甲酰胺，“r.t.”或“RT”意指室温，“rac”或“RS”意指外消旋，“sat.”意指饱和，“SFC”意指超临界流体色谱法，“SFC-MS”意指超临界流体色谱法/质谱法，“LC-MS”意指液相色谱法/质谱法，“HPLC”意指高效液相色谱法，“1PrOH”意指异丙醇，“RP”意指反相，“Rt”意指保留时间(以分钟计)，“[M+H]+”意指化合物的游离碱的质子化质量，“wt”意指重量，“THF”意指四氢呋喃，“Et2O”意指二乙醚，“EtOAc”意指乙酸乙酯，“DCM”意指二氯甲烷，“MeOH”意指甲醇，“sat”意指饱和的，“soltn”意指溶液，“sol.”意指溶液，“EtOH”意指乙醇，“TFA”意指三氟乙酸，“2-meTHF”意指2-甲基-四氢呋喃，“NMP”意指N-甲基吡咯烷酮，“Pd(OAc)2”或“(OAc)2Pd”意指乙酸钯(II)，“Pd2(dba)3”意指三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，“RuPhos”意指2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯，并且“TMSCl”意指三甲基氯硅烷。
无论何时在此表明符号“RS”，它都是指该化合物是在指定中心的一种外消旋混合物，除非另外指明。当将该混合物分离时，已经将在一些化合物中心的立体化学构型指定为“R”或“S”；对于一些化合物，尽管该化合物本身已经作为单一的立体异构体被分离并且是对映异构体纯的/非对映构体纯的，但是当绝对立体化学未确定时，已经将在指定中心的立体化学构型指定为“R*”或“S*”。通过由超临界流体色谱法(SFC)分析外消旋混合物，随后SFC比较该一种或多种分离的对映异构体，来确定在此报道的化合物的对映体过量。
使用供应商提供的标准反应器在Vapourtec R2+R4装置中进行流动化学反应。
微波辅助的反应是在单模式反应器：InitiatorTM Sixty EXP微波反应器(拜泰齐公司(Biotage AB))或在多模式反应器：MicroSYNTH Labstation(迈尔斯通公司(Milestone，Inc.))中进行的。
使用试剂级溶剂，在硅胶60F254板(默克公司(Merck))上进行薄层色谱法(TLC)。使用标准技术，在硅胶上进行开口柱色谱，粒度网目＝230-400(默克公司)。
使用易连接柱在来自阿尔钦仪器公司(Armen Instrument)的SPOT或LAFLASH系统、或来自因特奇美拉公司(Interchim)的430evo系统、或来自安捷伦公司(Agilent)的971-FP系统、或来自拜泰齐公司的Isolera1SV系统的不同的快速系统上，在不规则硅胶上进行自动快速柱色谱法，粒度15-40μm(正向一次性快速柱)。
A.中间体的制备
中间体1、1a和1b的制备
在0℃下，将氢化钠(1g，25mmol)添加至于DMF(100mL)中的1-Boc-3-羟基哌啶(CAS：85275-45-2；5g，25mmol)中。允许将该混合物温热至室温并且然后再次冷却至0℃。逐滴添加2，6-二甲基-4-氯吡啶(CAS：3512-75-2；3.52g，25mmol)于DMF(10mL)中的溶液。将混合物在50℃下搅拌60h。然后将混合物冷却至室温。添加水并且将该混合物用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将得到的残余物通过快速色谱法(二氧化硅，DCM，1％MeOH于DCM中，2％，4％)进行纯化。将纯的级分在真空下蒸发，得到中间体1(2.52g，33％)。
按照用于制备中间体1的方法，从(R)-1-Boc-3-羟基哌啶(CAS：143900-44-1)制备中间体1a。
按照用于制备中间体1的方法，从(s)-1-Boc-3-羟基哌啶(CAS：143900-43-0)制备中间体1b。
中间体2、2a和2b的制备
在室温下向中间体1(2.52g，8.2mmol)于MeOH(50mL)中的混合物中添加HCl(50mL，6M溶液于i-PrOH中)并将混合物在室温下搅拌2h。将挥发物在真空下蒸发。将得到的残余物吸收于乙腈中并且将形成的晶体滤出并干燥，得到呈双HCl盐的中间体2(1.52g，66％)。
按照用于制备中间体2的方法，从中间体1a制备中间体2a。
按照用于制备中间体2的方法，从中间体1b制备中间体2b。
中间体3的制备
在0℃下，将氢化钠(1g，25mmol)添加至于DMF(100mL)中的1-Boc-3-羟基哌啶(CAS：85275-45-2；5g，25mmol)中。允许将该混合物温热至室温并且然后再次冷却至0℃。逐滴添加2-甲基-4-氯吡啶(CAS：3678-63-5；3.17g，25mmol)于DMF(10mL)中的溶液。将混合物在60℃下搅拌16h。然后将混合物冷却至室温。将挥发物在真空中蒸发。添加水并且将该混合物用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发，得到中间体3(7g，96％)。
中间体4的制备
在室温下向中间体3(7g，24mmol)于MeOH(100mL)中的混合物中添加HCl(100mL，6M溶液于i-PrOH中)并将混合物在室温下搅拌2h。将挥发物在真空下蒸发。将得到的残余物吸收于i-PrOH中并且将形成的晶体滤出并干燥，得到呈双HCl盐的中间体4(3.78g，59％)。
中间体5的制备
在40℃下，使用vapourtec R2+R4将叔丁基3-碘吡咯烷-1-甲酸酯(0.86g，2.9mmol)于THF(6mL)中的溶液以0.5mL/min的流速泵送通过含有活化的Zn(15g，229mmol)的柱。在室温下，经4-溴-2-甲基吡啶(0.17mL，1.45mmol)、Pd(OAc)2(16mg，0.073mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二-异-丙氧基-1，1′-联苯(也称为RuPhos)(CAS：787618-22-8；11.68mg，0.14mmol)于THF(1.5mL)中的溶液收集产出的溶液。将混合物在室温下搅拌16h。添加10％水性NH4Cl并将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离并且在真空中浓缩。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc于DCM中，0/100至100/0，然后MeOH于EtOAc中，0/100至20/80)进行纯化，并将所希望的级分在真空中浓缩以产生呈黄色油状物的中间体5(155mg，41％产率)。
中间体6的制备
在室温下，将HCl(1.5mL，4M溶液于1，4-二噁烷中)添加至中间体5(155mg，0.514mmol)中。将混合物在室温下搅拌30min。将挥发物在真空下蒸发，得到呈双HCl盐的呈黄色粘性固体的中间体6(121mg，定量)。
中间体7的制备
在40℃下，使用vapourtec R2+R4将叔丁基3-碘吡咯烷-1-甲酸酯(1.1g，3.7mmol)于THF(7.4mL)中的溶液以0.5mL/min的流速泵送通过含有活化的Zn(15g，229mmol)的柱。在室温下，在N2气氛下，经4-溴-2-甲基吡啶(0.17mL，1.45mmol)、Pd(OAc)2(16mg，0.073mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二-异-丙氧基-1，1′-联苯(也称为RuPhos)(CAS：787618-22-8；11.68mg，0.14mmol)于THF(1.6mL)中的溶液收集产出的溶液。将混合物在室温下搅拌16h。添加10％水性NH4Cl并将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离并且在真空中浓缩。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc于DCM中，0/100至100/0)进行纯化，并将所希望的级分在真空中浓缩以产生呈黄色油状物的中间体7(302mg，85％纯度，67％产率)。
中间体8的制备
在室温下，将三氟乙酸(0.25mL，3.24mmol)添加至中间体7(100mg，85％纯度，0.324mmol)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h。将挥发物在真空下蒸发，得到呈双三氟乙酸盐的呈红色油状物的中间体8(89mg，定量)。
中间体9的制备
在室温下，向1-Boc-5，6-二氢-2H-吡啶-3-硼酸频哪醇酯(CAS：885693-20-9；600mg，1.94mmol)和NaHCO3(1.94mL，3.88mmol，2M于水中的溶液)于1，4-二噁烷(20mL)中的混合物中添加4-溴-2-甲基吡啶(0.23mL，1.94mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(112mg，0.097mmol)，同时使N2鼓泡通过该溶液。在密封管中，在微波辐射下，将混合物在130℃下加热20min。添加水和EtOAc并将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc于庚烷中，1/3至4/1)进行纯化，并将所希望的级分在真空中浓缩，得到中间体9(170mg，32％产率)。
中间体10的制备
在室温下，将中间体9(170mg，0.62mmol)于MeOH(14mL)和钯碳(19.78mg；0.19mmol)中的混合物氢化(大气压下)3h。将得到的混合物通过垫过滤并将滤液在真空中蒸发，得到中间体10(146mg，85％产率)。
中间体11的制备
在室温下，将HCl(1.32mL，4M溶液于1，4-二噁烷中)添加至中间体10(146mg，0.528mmol)中。将混合物在室温下搅拌2h。将挥发物在真空下蒸发，得到呈双HCl盐的中间体11(定量)。
中间体12的制备
在0℃下，将乙酰氯(6mL，84.38mmol)添加至2-氨基-5-甲酰基噻唑(10g，78mmol)和二异丙胺(45mL，261.1mmol)于DCM(100mL)中的溶液中。允许将得到的混合物温热至室温并且进一步在室温下搅拌17h。添加NH4Cl(水性饱和溶液)并将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；干式加载，EtOAc于DCM中，0/100至50/50)进行纯化，并将所希望的级分在真空中浓缩以产生呈黄色固体的中间体12(8.6g，65％产率)。
中间体13的制备
在室温下，向1-Boc-5，6-二氢-2H-吡啶-3-硼酸频哪醇酯(CAS：885693-20-9；700mg，2.26mmol)和NaHCO3(2.26mL，4.53mmol，2M于水中的溶液)于1，4-二噁烷(23.1mL)中的混合物中添加4-溴-2，6-二甲基吡啶(430mg，2.26mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(130mg，0.113mmol)，同时使N2鼓泡通过该溶液。在密封管中，在微波辐射下，将混合物在130℃下加热20min。添加水和EtOAc并将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc于庚烷中，1/3至4/1)进行纯化，并将所希望的级分在真空中浓缩，得到中间体13(213mg，33％产率)。
中间体14的制备
在室温下，将中间体13(245mg，0.85mmol)于MeOH(19mL)和钯碳(27.12mg；0.25mmol)中的混合物氢化(大气压下)3h。将得到的混合物通过垫过滤并将滤液在真空中蒸发，得到中间体14(239mg，97％产率)。
中间体15的制备
在室温下，将HCl(2.06mL，4M溶液于1，4-二噁烷中)添加至中间体14(239mg，0.823mmol)中。将混合物在室温下搅拌4h。将挥发物在真空下蒸发，得到呈双HCl盐的中间体15(定量)。
中间体16的制备
在室温下，并在N2气氛下，向三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS：51364-51-3；52mg，0.057mmol)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(CAS：213697-53-1；41mg，0.104mmol)和叔丁醇钠(154mg，1.6mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加(R)-(-)-3-氨基-1-Boc-哌啶(CAS：188111-79-7；0.23mL，1.2mmol)和4-氯-2，6-二甲基吡啶(0.127mL，1mmol)。在密封管中，将混合物在100℃下加热16h。添加盐水和DCM，并将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(SiO2氨基官能化；EtOAc于庚烷中，0/100至100/0)进行纯化，并将所希望的级分在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的中间体16(248mg，81％产率)。
中间体17的制备
在密封管中，在室温下，在N2气氛下，将HCl(2mL，4M溶液于1，4-二噁烷中)添加至中间体16(240mg，0.79mmol)于1，4-二噁烷(4mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。将挥发物在真空下蒸发并将粗产物通过离子交换色谱法( SCX-2，MeOH，然后7NNH3于MeOH中的溶液)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状物的中间体17(157mg；97％产率)。
中间体18的制备
在室温下，并在N2气氛下，向三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS：51364-51-3；57mg，0.062mmol)、2-二环己基膦基-2′(N，N-二甲基氨基)联苯(CAS：213697-53-1；33mg，0.084mmol)和叔丁醇钠(135mg，1.40mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加(S)-(-)-3-氨基-1-Boc-哌啶(CAS：216854-23-8；0.23mL，1.2mmol)和4-氯-2，6-二甲基吡啶(0.127mL，1mmol)。在密封管中，将混合物在100℃下加热16h。添加盐水和DCM，并将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(SiO2氨基官能化；EtOAc于庚烷中，0/100至100/0)进行纯化，并将所希望的级分在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的中间体18(203mg，67％产率)。
中间体19的制备
在密封管中，在室温下，在N2气氛下，将HCl(1.6mL，4M溶液于1，4-二噁烷中)添加至中间体18(197mg，0.64mmol)于1，4-二噁烷(3.5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。将挥发物在真空下蒸发并将粗产物通过离子交换色谱法( SCX-2，MeOH，然后7N NH3于MeOH中的溶液)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状物的中间体19(132mg；99％产率)。
中间体20的制备
在0℃下，将偶氮二甲酸二异丙酯(CAS：2446-83-5；1.2mL，6.17mmol)添加至三苯基膦(1.6g，6.1mmol)于甲苯(10mL)中的混合物中。然后添加1-Boc-3-羟基哌啶(CAS：85275-45-2；1g，5mmol)和3，5-二甲基苯酚(0.5g，4.1mmol)于甲苯(5mL)中的溶液并将混合物在70℃下搅拌17h。添加水并将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发，得到呈白色固体的粗中间体20(定量)。
中间体21的制备
在室温下，将HCl(10mL，4M溶液于1，4-二噁烷中)添加至中间体20(1.52g，4.96mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h。将挥发物在真空下蒸发并将粗产物吸收于MeOH中，并添加amberlist 15-质子形式(3.6g，14.76mmol，加载4.1mmol/g)。将混合物在室温下振荡5h。将树脂滤出并用MeOH洗涤，并将滤液弃去。将树脂悬浮于7MNH3于MeOH中的溶液中并进一步在室温下振荡2h(两次)。将树脂滤出并用7N NH3于MeOH中的溶液洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的中间体21(580mg；43％产率，77％纯度)。
中间体22的制备
在0℃下，将氢化钠(67mg，1.67mmol)添加至叔丁基3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸酯(CAS：116574-71-1；300mg，1.4mmol)于DMF(10mL)中的溶液中。允许将该混合物温热至室温并且进一步搅拌30min。然后将混合物再次冷却至0℃并添加4-溴-2，6-二甲基吡啶(CAS：5093-70-9；285.2mg，1.53mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。添加水并且将该混合物用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(SiO2；EtOAc于庚烷中，0/100至80/20)进行纯化，并将所希望的级分在真空中浓缩，得到中间体22(65mg，16％产率)。
按照同一反应方法，由叔丁基3R-(羟甲基)哌啶-1-甲酸酯和化学计算量的15-冠-5醚开始制备中间体(3R)-I-22。
中间体23的制备
在室温下，将HCl(0.57mL，4M溶液于1，4-二噁烷中)添加至中间体22(65mg，0.203mmol)中。将混合物在室温下搅拌45min。将挥发物在真空下蒸发，得到呈双HCl盐的中间体23(定量)。
按照同一反应方法，由中间体(3R)-22开始制备中间体(3R)-I-23。m/z：[M+H]+221.2，Rt0.43min，方法13。
中间体24的制备
在0℃下，且在N2气氛下，将氢化钠(23.3mg，0.58mmol)添加至于DMF(2.5mL)中的1-Boc-3-羟基哌啶(CAS：85275-45-2；111mg，0.55mmol)中。允许将该混合物温热至室温并且进一步搅拌40min。然后逐滴添加4-溴甲基-2，6-二甲基吡啶(CAS：79313-02-3；113mg，0.565mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌18h。添加水并将混合物用Et2O萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(SiO2；EtOAc于庚烷中，0/100至100/0)进行纯化，并将所希望的级分在真空中浓缩，得到呈无色油状物的中间体24(115mg，64％产率)。
中间体25的制备
在0℃下，将三氟乙酸(0.51mL，6.87mmol)添加至中间体24(110mg，0.34mmol)于DCM(1.75mL)中的溶液中。允许将该混合物温热至室温并且进一步在室温下搅拌2h。将挥发物在真空下蒸发，并将由此获得的残余物吸收于DCM中并用K2CO3(水性饱和溶液)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发，得到中间体25(定量)。
中间体26的制备
在室温下，并在N2气氛下，向三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS：51364-51-3；64mg，0.07mmol)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(CAS：213697-53-1；38.6mg，0.098mmol)和叔丁醇钠(202mg，2.1mmol)于1，4-二噁烷(4mL)中的混合物中添加(R)-(-)-3-氨基-1-Boc-吡咯烷(CAS：147081-49-0；0.285mL，1.68mmol)和4-氯-2，6-二甲基吡啶(0.178mL，1.4mmol)。在密封管中，将混合物在100℃下加热18h。将该反应混合物经垫过滤并且用DCM冲洗。将滤液浓缩并将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(SiO2；7N NH3于MeOH中，于DCM中，0/100至5/95)进行纯化，并所希望的级分在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体的中间体26(386mg，94％产率)。
中间体27的制备
在室温下，将HCl(3.31mL，4M溶液于1，4-二噁烷中)添加至中间体26(386mg，1.32mmol)于1，4-二噁烷(3.33mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1h。将挥发物在真空下蒸发，得到残余物，将其吸收于MeOH中并通过 SCX-2筒柱。将产物用7N NH3于MeOH中的溶液洗脱。将挥发物在真空中蒸发，得到呈无色油状物的中间体27(93％产率)。
中间体28的制备
按照与中间体26的制备相同的反应方法，从(S)-(-)-3-氨基-1-Boc-吡咯烷(CAS122536-76-9)制备中间体28。
中间体29的制备
按照与中间体27的制备相同的反应方法，从中间体28制备中间体29。
中间体30的制备
在40℃下，将3-碘甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS：253177-03-6；1g，3.07mmol)和LiCl(6.15mL，3.07mmol，0.5M溶液于THF中)的溶液以0.5mL/min的流速泵送通过含有活化的Zn(12.3g，188.1mmol)的柱。在N2气氛下收集产出的溶液以产生呈澄清溶液的中间体30，将其不经进一步操作而使用。
对于上述反应，Zn进行如下活化：将TMSCl(2.2mL)和1-溴-2-氯乙烷(0.5mL)于THF(10mL)中的溶液以1mL/min的流速通过含有Zn的柱。
中间体(3S)-30的制备
在40℃下，在N2下，将3S-碘甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS：384829-99-6；47.9g，147.3mmol)于THF(292.8mL)中的溶液以1.5mL/min的流速泵送通过含有活化的Zn(14.45g，221mmol)的柱。在N2气氛下，经分子筛收集所得到的溶液以产生呈澄清浅棕色溶液的中间体(3S)-30。将该溶液用于THF中的碘(0.34M)滴定两次并将其按原样用于下一步骤。
对于上述反应，Zn进行如下活化：将TMSCl(2.2mL)和1-溴-2-氯乙烷(0.5mL)于THF(10mL)中的溶液以1mL/min的流速通过含有Zn的柱。
中间体31的制备
在80℃下，使用Vapourtec R2+R4将4-氯-2，6-二甲基嘧啶(CAS：4472-45-1；731mg，5.13mmol)于0.5M在THF中的LiCl(CAS：109-99-9；19.18mL，235.66mmol)中的溶液和中间体30(7.69mmol)以0.1mL/min的流速(各自)泵送通过含有Siliacat DPP-Pd(4g，0.26mmol/g，1.04mmol)的柱。将柱用THF(20mL)洗涤。将产出的溶液用水猝灭，用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并蒸发。将由此获得的残余物在硅胶柱上进行纯化，洗脱液：庚烷于EtOAc中，从100％至0％。将纯的级分蒸发，产生呈黄色粘性固体的中间体31(1.4g，89％产率)。
中间体32的制备
在室温下，将三氟乙酸(5.26mL，68.75mmol)添加至中间体31(1.4g，4.58mmol)于DCM(7.7mL)中的溶液中。将混合物进一步在室温下搅拌3h。将挥发物在真空下蒸发，并将由此获得的残余物吸收于DCM中并用K2CO3(水性饱和溶液)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发，得到粗中间体32(定量)。
中间体33的制备
在60℃下，使用Vapourtec R2+R4将4-溴-2，6-二甲基嘧啶(CAS：5093-70-9；762.5mg，4.09mmol)于0.5M在THF中的LiCl(CAS：109-99-9；19.17mL，235.57mmol)中的溶液和中间体30(6.15mmol)以0.2mL/min的流速(各自)泵送通过含有Siliacat DPP-Pd(26.93g，0.26mmol/g，7mmol)的柱。将柱用THF(20mL)洗涤。将产出物通过添加水猝灭并用EtOAc萃取，将有机级分用盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。将残余物与来自另一批的0.625g残余物合并，所述另一批残余物为使用相同的方法，从4-溴-2，6-二甲基嘧啶(CAS：5093-70-9；382.02mg，2.05mmol)开始获得的。将残余物在硅胶柱上进行纯化，洗脱液：庚烷于EtOAc中，从100％至0％。将纯的级分蒸发，产生呈无色油状物的中间体33(1.7g，90％产率)。
中间体(3R)-33的制备
在N2气氛下，在室温下，向配备有顶置式搅拌器和温度探头的400mL反应器中填充4-溴-2，6-二甲基吡啶(21g，113mmol)。然后添加中间体(3S)-I-30(366mL，124.44mmol，0.34M溶液于THF中)的THF溶液，随后添加N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(18.66mL，124.4mmol)并将内容物通过喷射N2进行脱气(5min)。然后添加双(三苯基膦)二氯钯(II)(CAS：13965-03-2；1.588g，2.263mmol)并将内容物通过喷射N2来再脱气5min。在此之后，将该反应混合物温热至50℃并在该温度下搅拌1h。然后该反应混合物冷却至20℃并用32％水性NH3和饱和NH4Cl(200mL)的1∶1混合物猝灭。添加水(100mL)随后添加EtOAc(200mL)。将得到的两相溶液通过垫过滤以去除钯黑残余物。然后分离各相并将水相用EtOAc(200mL)反萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤固体并将溶剂在减压下蒸馏至干燥。将粗物质通过正相柱色谱法(二氧化硅，EtOAc于庚烷中，0/100至50/50)进行纯化。收集所希望的级分并在减压下浓缩以产生呈橙色油状物的中间体(3R)-33(34.44g，89％产率)。
中间体34的制备
在室温下，将三氟乙酸(5.38mL，70.36mmol)添加至中间体33(1.7g，4.7mmol)于DCM(7.9mL)中的溶液中。将混合物进一步在室温下搅拌3h。将挥发物在真空下蒸发，并将由此获得的残余物吸收于DCM中并用K2CO3(水性饱和溶液)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发，得到粗中间体34(定量)。
中间体(3R)-34的制备
在氮气下，将中间体(3R)-33(18.26g，59.98mmol)的2-MeTHF(182.6mL)溶液填充至配备有顶置式搅拌器的400mL反应器中。将得到的澄清橙色溶液冷却至0℃，并逐滴添加HCl(149.9mL，599.8mmol，4M溶液于1，4-二噁烷中)，维持内部温度低于5℃。在该温度下将反应混合物搅拌30min并然后温热至20℃。随时间结晶出固体(双HCl盐)。在20℃下1h后，将浆液温热至50℃并再搅拌2h。此后，将内含物冷却至0℃并滤出浆液。将湿饼用2-MeTHF(50mL)洗涤并在真空下在50℃下干燥过夜以产生呈白色固体的中间体(3R)-34(16.18g，97％产率)。m/z[M+H]+205.2，Rt 0.34min，方法13；OR-4.1°(589nm，c0.53w/v％，MeOH，20℃)。
中间体35的制备
在40℃下，将3-碘甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS：479622-36-1；0.93g，3mmol)于THF(6mL)中的溶液以0.5mL/min的流速泵送通过含有活化的Zn(12g，183.5mmol)的柱。在N2气氛下收集产出的溶液以产生呈澄清溶液的中间体35，将其不经进一步操作而使用。
对于上述反应，Zn进行如下活化：在40℃下，将TMSCl(0.75mL)和1-溴-2-氯乙烷(0.3mL)于THF(10mL)中的溶液以1mL/min的流速通过含有Zn的柱。
中间体36的制备
在80℃下，使用Vapourtec R2+R4将4-氯-2，6-二甲基嘧啶(CAS：3512-75-2；203.1mg，1.43mmol)和中间体35(7.17mL，0.3M溶液于THF中)于THF(6.76mL)中的溶液以0.2mL/min的流速(各自)泵送通过含有Siliacat DPP-Pd(9.22g，0.26mmol/g，2.4mmol)的柱。将柱用THF(20mL)洗涤。将产出的溶液用水猝灭，用EtOAc萃取。将有机相分离，经Na2SO4干燥并蒸发。将由此获得的残余物通过自动快速色谱法(二氧化硅，EtOAc于庚烷中，从0/100至80/20)进行纯化。将纯的级分蒸发，产生呈深橙色油状物的中间体36(103mg，18％产率，77％纯度)。
中间体(3S)-36的制备
在40℃下，将叔丁基(3S)-3-(碘甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(CAS：224168-68-7；28.03g，90.8mmol)于氯化锂(165mL，0.5M于THF中)中的溶液以0.4mL/min的流速泵送通过含有活化的Zn(11.66g，178.3mml)的柱。将出口溶液以0.4mL/min的流速与4-溴-2，6-二甲基吡啶(10.05g，54.05mmol)于氯化锂(175mL，0.5M于THF中)中的溶液合并。在60℃下，将合并的流以0.4mL/min的流速(各自)泵送通过含有Siliacat DPP-Pd(1g，0.26mmol/g，0.26mmol)的柱。将柱用10mL的THF洗涤。将产出的溶液用饱和NH4Cl猝灭并用EtOAc萃取。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，EtOAc)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生呈黄色油状物的中间体(3S)-36(8.36g，53％产率)。
中间体37的制备
在室温下，将三氟乙酸(0.31mL，4.11mmol)添加至中间体36(103mg，0.27mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中。将混合物进一步在室温下搅拌4h。将挥发物在真空下蒸发，得到粗中间体37(定量)。
中间体(3S)-37的制备
在室温下，将盐酸(47.98mL，287.91mmol，6M于异丙醇中)添加至中间体(3S)-36(8.36g，28.8mmol)于MeOH(69.98mL)中的溶液中。将该混合物在50℃下进一步搅拌1h。将挥发物在真空下蒸发，得到呈白色固体的粗中间体(3S)-37(7.35g，97％产率)。
中间体38的制备
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(2.38g，11.22mmol)添加至1-Boc-3-哌啶酮(CAS：98977-36-7；2g，10.04mmol)、N-甲基苄胺(3.36mL，26mmol)和乙酸(1.77mL，30.96mmol)于THF(100mL)的搅拌溶液中。将混合物进一步在室温下搅拌18h。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭并用EtOAc稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，EtOAc于庚烷中，0/100至30/70)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生呈固体的中间体38(908mg，30％产率)。
中间体39的制备
在室温下，将中间体38(908mg，2.98mmol)于MeOH(30mL)和钯碳(95.22mg；0.9mmol)中的混合物氢化(大气压下)24h。将得到的混合物通过垫过滤并将滤液在真空中蒸发，得到中间体39(633mg，定量)。
中间体40的制备
在室温下，将2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(CAS：213697-53-1；23.2mg，0.059mmol)添加至中间体39(632mg，2.95mmol)、叔丁醇钠(567mg，5.9mmol)、4-溴-2，6-二甲基吡啶(604mg，3.24mmol)和Pd2(dba)3(CAS：51364-51-3；54mg，0.059mmol)于无水1，4-二噁烷(14.83mL)中的混合物中，同时使N2鼓泡通过该反应混合物。然后将得到的混合物在100℃下在N2气氛下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过反相色谱法(起始：有机相10％/水相90％；终末：有机相46％/水相54％；有机相：乙腈∶MeOH 1∶1；水相：65mM NH4OAc∶乙腈90∶10)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生中间体40(102mg，10.8％产率)。
中间体41的制备
在室温下，将HCl(0.783mL，4M溶液于1，4-二噁烷中)添加至中间体40(100mg，0.313mmol)中。将混合物在室温下搅拌3h。将挥发物在真空下蒸发，得到呈双-HCl盐的中间体41(68mg，74％产率)。
中间体42-110、119-126、203和224的制备
按照如对于中间体41的制备所述的脱保护方法，由相应的Boc保护的胺中间体开始，在本领域技术人员已知的标准反应条件下使用盐酸或三氟乙酸制备下列化合物。当在文中也描述了合成中间体的方法时，该表还提供了替代性条件。
中间体128-167、169-170、172-174、176-193、196、203、和208-209的制备
按照如对于中间体(3R)-33的制备所述的反应方法，由相应的有机锌中间体和卤素取代的杂芳族中间体开始，在本领域技术人员已知的标准反应条件下制备下列化合物。当在文中也描述了合成中间体的方法时，该表还提供了替代性条件。
中间体111的制备
将三乙酰氧基硼氢化钠(21.9mg，0.1mmol)添加至中间体110(17mg，0.086mmol)和中间体12(14.6mg，0.086mmol)于DCM(0.48mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌6h。将混合物在真空中浓缩。将生成的油状物通过快速柱色谱法(二氧化硅；7M氨于甲醇中的溶液，于DCM中，0/100至05/95)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生呈淡黄色固体的中间体111(20mg，85％纯度，55％产率)。
中间体118的制备
然后将混合物在真空中浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，MeOH于DCM中，从0/100至100/0)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生中间体118(106mg，80％产率)。
中间体127的制备
按照与中间体I-10的制备相同的反应方法，但由中间体I-207开始制备中间体I-127。
中间体137的制备
将盐酸羟胺(50.6mg，0.73mmol)添加至中间体208(223mg，0.56mmol，73％纯度)和三水乙酸钠(229mg，1.68mmol)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌1h。然后将溶剂在真空中蒸发，并将残余物用EtOAc洗涤数次，过滤并在真空中浓缩以产生呈棕色固体的中间体137(202mg，76％产率，65％纯度)。
中间体168的制备
将碳酸钾(0.13g，0.94mmol)添加至中间体209(172mg，0.47mmol)于1，4-二噁烷(1.38mL)中的搅拌溶液中，并将其用N2流脱氧5min。然后添加三甲基硼氧六环(0.119mg，0.85mmol)、(OAc)2Pd(5.3mg，0.023mmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(CAS：17.4mg，0.047mmol)。将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌2h。在冷却至室温之后，将混合物用H2O洗涤并用DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc于庚烷中：0/100至15/85)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生呈淡黄色油状物的中间体168(140.6mg，86％)。
中间体171的制备
按照与中间体I-24的制备相同的反应方法，但由1-boc-3-吡咯烷醇开始制备中间体I-171。
中间体175的制备
在室温下，将偶氮二甲酸二异丙酯(1.2g，5.96mmol)添加至叔丁基-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(CAS：114214-69-6；400mg，2mmol)、2，6-二甲基-4-羟基吡啶(367mg，2.98mmol)和三苯基膦(1.56g，5.96mmol)于乙腈(12.4mL)中的搅拌溶液中。将混合物在65℃下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(SiO2；EtOAc于庚烷中，从0：100至100/0)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生固体，将其进一步通过离子交换色谱法进行纯化( SCX2，用MeOH和7N氨于MeOH中的溶液洗脱)。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生呈澄清黄色油状物的中间体175(238mg，37％)。
中间体194的制备
在0℃下，经30min，向中间体210(0.797mg，2.56mmol)于EtOH(8.3mL)中的溶液中分3份添加氰基硼氢化钠(0.329g，8.7mmol)。添加完成后，将该反应混合物在室温下搅拌30min。将挥发物在减压下蒸发，并添加饱和NaHCO3(10mL)，并将混合物用EtOAc(20mL)萃取。将有机层经MgSO4干燥并过滤。将溶剂在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱法(SiO2，EtOAc于庚烷中，0/100至100/0)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生呈无色油状物的中间体194(980mg，98％产率，73％纯度)。
中间体195的制备
按照与中间体26的制备相同的反应方法，从叔丁基3-氨基哌啶-1-甲酸酯制备中间体195。
中间体197的制备
按照与中间体22的制备相同的反应方法，且使用叔丁醇钾作为碱以及THF作为溶剂，从4-溴-2，6-二甲基吡啶和1-哌啶甲酸，3-氟-3-(羟甲基)-1，1-二甲基乙酯(CAS：1209781-11-2)制备中间体197。
中间体198的制备
按照与中间体175的制备相同的反应方法，从中间体194制备中间体198。
中间体199的制备
在0℃下，将三氟化二乙氨基硫(0.238mL，1.9mmol)添加至中间体211(131mg，0.4mmol)于无水DCM(2.9MmL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)稀释并用DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc于庚烷中，0/100至50/50)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生呈无色油状物的中间体199(55mg，39％产率)。
中间体200的制备
按照与中间体199的制备相同的反应方法，从中间体213制备中间体200。
中间体201的制备
按照与中间体199的制备相同的反应方法，从中间体212制备中间体201。
中间体202的制备
按照与中间体199的制备相同的反应方法，从中间体223制备中间体202。
中间体207的制备
按照与中间体I-9的制备相同的反应方法，但由4-溴-2，6-二甲基吡啶和CAS：212127-83-8开始制备中间体I-207。
中间体210的制备
在室温下，将二碳酸二叔丁酯(2mL，8.7mmol)添加至甲基5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸酯(CAS：1269755-53-4；2.3g，8.7mmol)和三乙胺(2.42mL，17.43mmol)于DCM(40mL)中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌过夜。添加水并且将该混合物用EtOAc萃取。将有机层用NaHCO3(水性饱和溶液)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱法(SiO2，EtOAc于庚烷中，0/100至15/85)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生中间体210(797mg，80％纯度)。
中间体211的制备
在0℃下，将戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(241mg，0.56mmol)添加至中间体212(160mg，0.474mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌20h。将混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)稀释并在室温下搅拌30min。将混合物用DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅；MeOH/DCM(1∶10)于DCM中，0/100至40/60)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生呈无色粘性固体的中间体211(130mg，82％产率)。
中间体212的制备
在氮气下，在室温下，将叔丁醇钾(130mg，1.16mmol)添加至3-羟基-5-(羟甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(CAS：955029-43-3；256mg，1.1mmol)于DMF(10mL)的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌40min。然后，逐滴添加4-氯-2，6-二甲基嘧啶(158mg，1.1mmol)于DMF(5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌18h。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取，将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc于庚烷中，0/100至100/0)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生呈无色油状物的中间体212(160mg，33％产率，78％纯度)。
中间体213的制备
按照与中间体212的制备相同的反应方法，从4-羟基-3-(羟甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(CAS 849767-19-7)制备中间体213。
中间体214的制备
按照与中间体(3R)-I-33的制备相同的反应方法，但由4-溴-2，6-二甲基吡啶和中间体I-215开始制备中间体I-214。
中间体215的制备
按照与中间体(3S)-I-30的制备相同的反应方法，但由中间体I-216开始制备中间体I-215。
中间体216的制备
向1-哌啶甲酸，5-(羟甲基)-2-甲基-，1，1-二甲基乙酯(CAS：278789-38-1；1.2g，5.23mmol)于DCM(72mL)中的溶液中添加碘甲烷(2.92g，11.5mmol)和三苯基膦(3g，11.51mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30min，然后一次性添加咪唑(0.93g，13.6mmol)，并将得到的溶液加热至回流并在回流下搅拌3h。冷却后，将该反应混合物用DCM(1x 20mL)稀释，并将有机相用硫代硫酸钠(1x 10mL的5％水性溶液)和盐水(1x 5mL)洗涤。然后将分离的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以给出黄色油状物。将粗品通过快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc于庚烷中，0/100至10/90)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中蒸发以得到呈黄色油状物的中间体216(1.2g，68％产率)。
中间体217的制备
按照与中间体(3R)-I-33的制备相同的反应方法，但由4-溴-2，6-二甲基吡啶和中间体I-218开始制备中间体I-217。
中间体218的制备
按照与中间体(3S)-I-30的制备相同的反应方法，但由中间体I-219开始制备中间体I-218。
中间体219的制备
按照与中间体216的制备相同的反应方法，但由中间体I-220开始制备中间体I-219。
中间体220的制备
在-78℃下，向2-甲基-1，3-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)3-甲酯(CAS：2111567-11-2；1.75g，6.8mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加氢化铝锂(10.2mL，10.2mmol，1M溶液于THF中)。在0℃下搅拌30min后，在-78℃下，将该反应混合物用水(10mL)逐滴猝灭。将混合物在室温下温热并且然后用水处理，并将粗品用EtOAc萃取。分离各相，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以得到呈油状物的中间体220(1.5g，96％产率)。
中间体221的制备
将氢化铝锂(33.6mg，0.89mmol)添加至中间体222(136.8mg，0.3mmol)于无水THF(20mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物在60℃下搅拌4h。将该反应用冰处理，并且然后添加NaOH 1N(4mL)和EtOAc。将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅；MeOH/NH3于DCM中，0/100至100/0)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生残余物，其进一步通过反相色谱法(59％[25mM NH4HCO3]-41％[ACN∶MeOH 1∶1]至17％[25mM NH4HCO3]-83％[ACN∶MeOH 1∶1])进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生中间体221(36mg，29％产率)。
中间体222的制备
在0℃下，向2-(叔丁氧基羰基氨基)噁唑-5-甲酸(CAS：903094-60-0；119.6mg，0.52mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加三乙胺(0.21mL，1.5mmol)和中间体23(110mg，0.5mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌15min并且然后添加1-丙烷膦酸环酐(0.6mL，1mmol)。允许将该反应混合物温热至室温并且然后进一步搅拌14h。将该反应混合物在减压下浓缩。添加DCM和水。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅；MeOH/NH3/DCM于DCM中，0/100至100/0)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生中间体222(159mg，74％产率)。
中间体223的制备
按照与中间体211的制备相同的反应方法，从中间体213制备中间体223。
中间体112的制备
将中间体209(350mg，0.96mmol)溶解于甲醇钠在无水MeOH中的溶液(1.22mL，0.96mmol)中并在室温下搅拌16h。然后添加水并将所希望的产物用DCM萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并且在真空中蒸发溶剂以产生呈无色油状物的中间体112(250mg，72％产率)。
中间体204的制备
在H-cube中，将中间体205(980mg，2.86mmol)于EtOH(56.4mL)中的溶液进行氢化(Pd/C 10％，满H2，室温，1mL/min)。将溶剂蒸发以产生呈无色油状物的中间体204(800mg，81％产率)，其在静置时结晶且无需进一步纯化而用于下一步骤中。
中间体205的制备
按照与中间体I-168的制备相同的反应方法，但由中间体206开始制备中间体I-205。
中间体206的制备
按照与中间体I-10的制备相同的反应方法，但由2-氯-4-碘-6-三氟甲基吡啶(CAS：1251537-34-4)开始制备中间体I-206。
中间体225的制备
在密封管中，且在N2下，将三乙酰氧基硼氢化钠(80mg，0.38mmol)添加至(3R)-I-34(46.3mg，0.23mmol)和N-(5-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯([1520189-43-8]，51mg，0.23mmol)于DCM(1.1mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。然后将混合物用饱和NaHCO3处理并用DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2，7N NH3于MeOH中的溶液，于DCM中，0/100至5/95)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生呈黄色油状物的中间体225(65mg，69％)。
B.最终化合物的制备
E1.产物1的制备
在0℃下，将2-乙酰氨基-噻唑-5-磺酰氯(CAS：654072-71-6，43mg，0.18mmol)分批添加至中间体2(50mg，0.18mmol，双HCl盐)和二异丙基乙胺(0.09mL，0.57mmol)于DCM(7.8mL)中的搅拌溶液中并将混合物在0℃下进一步搅拌1h。添加NaHCO3(水性饱和溶液)并将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将由此获得的固体用Et2O洗涤并且然后在真空烘箱(50℃)中干燥，得到呈白色固体的产物1(26mg，35％产率)。
E2.产物2的制备
在0℃下，将2-乙酰氨基-噻唑-5-磺酰氯(CAS：654072-71-6，45mg，0.19mmol)分批添加至中间体4(50mg，0.19mmol，双HCl盐)和二异丙基乙胺(0.1mL，0.6mmol)于DCM(8.2mL)中的搅拌溶液中并将混合物在0℃下进一步搅拌1h。添加NaHCO3(水性饱和溶液)并将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将由此获得的固体用Et2O洗涤并且然后在真空烘箱(50℃)中干燥，得到呈白色固体的产物2(62.9mg，92％产率)。
E.3产物3的制备
在室温下，将2-乙酰氨基-噻唑-5-磺酰氯(CAS：654072-71-6，69mg，0.28mmol)添加至中间体6(67mg，0.28mmol，双HCl盐)和二异丙基乙胺(0.19mL，1.14mmol)于DCM(2.5mL)中的搅拌溶液中并将混合物在室温下进一步搅拌16h。添加DCM和NaHCO3(水性饱和溶液)并将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将由此获得的固体用EtOAc/二异丙醚/MeOH研磨，得到呈灰白色固体的产物3(51mg，49％产率)。
E4.产物4的制备
在室温下，将2-乙酰氨基-噻唑-5-磺酰氯(CAS：654072-71-6，51mg，0.21mmol)添加至中间体8(50mg，0.21mmol，双HCl盐)和二异丙基乙胺(0.15mL，0.85mmol)于DCM(1.9mL)中的搅拌溶液中并将混合物在室温下进一步搅拌3h。添加NaHCO3(水性饱和溶液)并将混合物进一步在室温下搅拌16h。将固体滤出，用水和EtOAc/乙腈洗涤，得到呈白色固体的产物4(26mg，38％产率)。
E5.参考产物5的制备
在室温下，并在氩气气氛下，将3-苯基哌啶(CAS：3973-62-4；0.521g，3.23mmol)添加至中间体12(0.5g，2.95mmol)于1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中。然后添加乙酸(0.1mL)、K-10蒙脱土(CAS：1318-93-0；0.5g)和三乙酰氧基硼氢化钠(747mg，3.53mmol)并将混合物在90℃下进一步搅拌过夜。将该反应混合物通过床过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过反相柱色谱法(C18，乙腈/水(2/98至100/0)进行纯化，用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭。将所希望的级分在真空中浓缩以产生呈黄色固体的产物5(180mg，36％产率)。
E6.产物6的制备
在室温下，且在N2气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(156.6mg，0.74mmol)添加至中间体11(131.4mg，0.53mmol，双盐酸盐)、中间体12(179mg，1.05mmol)和三乙胺(0.22mL，1.58mmol)于无水THF(13mL)中的搅拌溶液中。将混合物进一步在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭并用DCM稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，MeOH于DCM中，0/100至10/100)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生呈固体的产物6(34mg，19％产率)。
E7.产物7、130和131的制备
在室温下，且在N2气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(241mg，1.14mmol)添加至中间体15(214mg，0.81mmol，双盐酸盐)、中间体12(277mg，1.62mmol)和三乙胺(0.34mL，2.44mmol)于无水THF(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物进一步在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭并用DCM稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，MeOH于DCM中，0/100至10/100)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生呈固体的产物7(73mg，26％产率)。
将产物7(609mg)经受手性SFC(固定相：chiralpak IG 5μm 250*20mm，流动相：50％CO2、50％MeOH(0.3％iPrNH2))以产生呈淡黄色固体的产物130(236mg)和产物131(246mg)。
E8.产物8的制备
在室温下，且在N2气氛下，将乙酸(0.023mL，0.4mmol)添加至中间体17(40mg，0.19mmol)、中间体12(25mg，0.4mmol)于MeOH(1mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物进一步在室温下搅拌1h并且然后添加氰基硼氢化钠(25mg，0.4mmol)。将混合物进一步在室温下搅拌16h。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭并用DCM然后用DCM/i-PrOH(9/1)稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，7N NH3于MeOH中的溶液，于DCM中，0/100至10/90)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生呈黄色固体的产物8(26.9mg，38％产率)。
E9.产物9的制备
在室温下，且在N2气氛下，将乙酸(0.020mL，0.34mmol)添加至中间体19(34mg，0.17mmol)、中间体12(28mg，0.41mmol)于MeOH(1mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物进一步在室温下搅拌1h并且然后添加氰基硼氢化钠(28mg，0.44mmol)。将混合物进一步在室温下搅拌60h。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭并用DCM/i-PrOH(9/1)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过反相HPLC(固定相：C1830x 100mm 5μm，流动相：梯度从81％于水中的10mM NH4CO3H溶液(pH9)、19％CH3CN至64％于水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、36％CH3CN)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生呈淡黄色固体的产物9(25.3mg，42％产率)。
E10.产物10的制备
在室温下，且在N2气氛下，将乙酸(0.023mL，0.4mmol)添加至中间体17(40mg，0.19mmol)、喹喔啉-6-甲醛(CAS：130345-50-5；40mg，0.25mmol)于MeOH(1mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物进一步在室温下搅拌1h并且然后添加氰基硼氢化钠(25mg，0.4mmol)。将混合物进一步在室温下搅拌16h。将该反应混合物用Na2CO3(水性饱和溶液)猝灭并用DCM稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(SiO2氨基官能化，EtOAc于庚烷中，0/100至100/0)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生呈黄色油状物的产物10(11mg，16％产率)。
E11.产物11的制备
在室温下，且在N2气氛下，将四异丙醇钛(0.062mL，0.21mmol)添加至中间体17(40mg，0.19mmol)、1-(6-喹喔啉基)乙酮(CAS：83570-42-7；45mg，0.26mmol)于MeOH(1mL)中的搅拌溶液中。将混合物在80℃下搅拌16h。然后添加氰基硼氢化钠(20mg，0.32mmol)并将混合物在80℃下搅拌5h并且然后在室温下搅拌60h。将挥发物在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，7N NH3于MeOH中的溶液，于DCM中，0/100至10/90)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生如下级分，将其进一步通过反相HPLC(固定相：C1830x 100mm 5μm，流动相：梯度从81％于水中的10mM NH4CO3H溶液(pH9)、19％CH3CN至64％于水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、36％CH3CN)进行纯化。收集所希望的级分并用EtOAc和DCM/2-PrOH(9/1)萃取。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生呈黄色油状物的产物11(7.7mg，11％产率)。
E12.产物12的制备
在室温下，且在N2气氛下，将乙酸(0.020mL，0.35mmol)添加至中间体19(34mg，0.17mmol)、喹喔啉-6-甲醛(CAS：130345-50-5；37mg，0.23mmol)于MeOH(1mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物进一步在室温下搅拌2.5h并且然后添加氰基硼氢化钠(34mg，0.54mmol)。将混合物进一步在室温下搅拌60h。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭并用DCM稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过反相HPLC(固定相：C1830x 100mm 5μm，流动相：梯度从81％于水中的10mMNH4CO3H溶液(pH 9)、19％CH3CN至64％于水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、36％CH3CN)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生呈黄色油状物的产物12(12.4mg，22％产率)。
E13.参考产物13的制备
在室温下，且在N2气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(63mg，0.3mmol)添加至粗中间体21(77mg)、中间体12(50mg，0.3mmol)和三乙胺(0.1mL，0.72mmol)于DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中。将混合物进一步在室温下搅拌3天。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，EtOAc于庚烷中，0/100至80/20)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生残余物，将其进一步通过反相HPLC(固定相：C1830x150mm，5μm，流动相：梯度从81％于水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、19％CH3CN至64％于水中的10mMNH4CO3H溶液(pH 9)、36％CH3CN)进行纯化，得到呈黄色薄膜状的产物13(6mg，7％产率)。
E14.产物14的制备
在室温下，且在N2气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(42mg，0.2mmol)添加至粗中间体2(35mg，0.125mmol，双HCl盐)、中间体12(36mg，0.21mmol)和三乙胺(0.07mL，0.5mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液中。将混合物进一步在室温下搅拌17h。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过反相HPLC(固定相：C1830x 100mm 5μm，流动相：梯度从60％于水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、40％MeOH至37％于水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、63％MeOH)进行纯化，得到呈黄色油状物的产物14(12mg，27％产率)。
E15.产物15的制备
在室温下，将二异丙基乙胺(0.46mL，2.66mmol)添加至中间体2a(110mg，0.53mmol)于DCM(16mL)中的搅拌溶液中并将混合物在室温下搅拌10min。添加中间体12(109mg，0.64mmol)并将混合物在室温下搅拌2.5h。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(226mg，1.07mmol)并将混合物进一步在室温下搅拌68h。将该反应混合物用水猝灭。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(硅胶，MeOH于DCM中，0/100至15/85)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生呈淡黄色油状物的产物15。将该油状物吸收于Et2O中并添加HCl(0.44mL，6M溶液于i-PrOH中)。将混合物在室温下搅拌10min。将溶剂从形成的粘性固体中分离。将该固体用EtOAc处理并将得到的悬浮液滤出。将固体在真空烘箱(50℃)中干燥，得到呈淡黄色固体的产物15的HCl盐(69mg，31％产率)。
E16.产物16的制备
在室温下，将二异丙基乙胺(0.24mL，1.4mmol)添加至中间体2b(78mg，0.28mmol，双HCl盐)于DCM(9mL)中的搅拌溶液中并将混合物在室温下搅拌10min。添加中间体12(57mg，0.33mmol)并将混合物在室温下搅拌2h。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(118mg，0.56mmol)并将混合物进一步在室温下搅拌64h。将该反应混合物用水猝灭。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(硅胶，MeOH于DCM中，0/100至15/85)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生呈淡黄色油状物的产物15。将该油状物吸收于Et2O中并添加HCl(0.44mL，6M溶液于i-PrOH中)。将混合物在室温下搅拌10min。将溶剂从形成的粘性固体中分离。将该固体用EtOAc处理并将得到的悬浮液滤出。将固体在真空烘箱(50℃)中干燥，得到呈淡黄色固体的产物16的HCl盐(58mg，48％产率)。
E17.产物17的制备
在室温下，将二异丙基乙胺(0.94mL，0.54mmol)添加至中间体4(29mg，0.11mmol，双HCl盐)于DCM(0.58mL)中的搅拌溶液中并将混合物在室温下搅拌5min。添加中间体12(22.3mg，0.13mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，0.16mmol)并将混合物在室温下搅拌96h。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(硅胶，MeOH于DCM中，0/100至15/85)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生呈透明薄膜状的产物17(7.6mg，20％产率)。
E18.产物18的制备
在室温下，将二异丙基乙胺(0.177mL，1.03mmol)添加至中间体2a(50mg，0.21mmol，HCl盐)于DCM(1.1mL)中的搅拌溶液中并将混合物在室温下搅拌5min，添加喹喔啉-6-甲醛(CAS：130345-50-5；39mg，0.24mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(65.5mg，0.31mmol)并将混合物在室温下搅拌16h。将该反应混合物用NaHCO3猝灭。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(硅胶，MeOH于DCM中，0/100至10/90)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生呈无色粘性固体的产物18(33mg，46％产率)。
E19.产物19的制备
在室温下，将三乙胺(0.034mL，0.25mmol)、中间体2a(30mg，0.12mmol，HCl盐)和6-(1-氯乙基)-喹喔啉(CAS：1884155-52-5；40mg，0.12mmol)于1，2-二氯乙烷(1.1mL)中的混合物并将混合物在室温下搅拌120h。将挥发物在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(硅胶，MeOH于DCM中，0/100至10/90)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生残余物，将其进一步通过反相HPLC(固定相：C1830x 100mm 5μm，流动相：梯度从81％于水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、19％CH3CN至64％于水中的10mM NH4CO3H溶液(pH 9)、36％CH3CN)进行纯化，以产生产物19(2.8mg，6％产率，非对映异构体的混合物55：45)。
E20.产物20的制备
在室温下，且在N2气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(60.2mg，0.28mmol)添加至中间体23(52mg，双盐酸盐)、中间体12(69.1mg，0.41mmol)和三乙胺(0.085mL，0.61mmol)于无水THF(5mL)中的搅拌溶液中。将混合物进一步在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭并用DCM稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM∶MeOH 10∶1)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生呈白色固体的产物20(45mg，58％产率)。
E21.产物21的制备
在室温下，且在N2气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(130.8mg，0.61mmol)添加至中间体25(75mg，0.343mmol)、中间体12(70mg，0.41mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中。将混合物进一步在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭并用DCM稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，MeOH于DCM中，0/100至1/10)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生呈无色油状物的产物21(67mg，46％产率)。将该油状物吸收于DCM中并添加1当量的HCl(4M溶液于1，4-二噁烷中)。将挥发物在真空中蒸发并将由此获得的残余物用二异丙醚研磨以产生产物21的HCl盐(56mg，42％产率)。
E22.产物22的制备
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(166.2mg，0.78mmol)和中间体12(53.4mg，0.31mmol)添加至中间体27(50mg，0.26mmol)于DCM(3.5mL)中的搅拌溶液中。将混合物进一步在室温下搅拌18h。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭并用DCM稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过反相HPLC(固定相：C1830x 100mm 5μm，流动相：梯度从80％于水中的0.1％NH4CO3H/NH4OH溶液(pH 9)、20％CH3CN至0％于水中的0.1％NH4CO3H/NH4OH溶液(pH 9)、100％CH3CN)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生产物级分，将其通过快速柱色谱法(二氧化硅；MeOH于DCM中，0/100至10/90)进行进一步纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生呈黄色固体的产物22(17mg，19％产率)。
E23.产物23的制备
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(166.2mg，0.78mmol)和中间体12(53.4mg，0.31mmol)添加至中间体27(50mg，0.26mmol)于DCM(3.5mL)中的搅拌溶液中。将混合物进一步在室温下搅拌18h。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭并用DCM稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过反相HPLC(固定相：C1830x 100mm5μm，流动相：梯度从80％于水中的0.1％NH4CO3H/NH4OH溶液(pH 9)、20％CH3CN至0％于水中的0.1％NH4CO3H/NH4OH溶液(pH 9)、100％CH3CN)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生产物级分，将其通过快速柱色谱法(二氧化硅；MeOH于DCM中，0/100至10/90)进行进一步纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生呈黄色固体的产物23(19mg，21％产率)。
E24.产物24、25和26的制备
在室温下，将中间体12(1.16g，6.79mmol)添加至中间体32(0.93g，4.53mmol)于1，2-二氯乙烷(30.8mL)中的搅拌溶液中。将混合物进一步在室温下搅拌30min。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.92g，9mmol)并且然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NH4OH(水性饱和溶液)猝灭并用EtOAc稀释。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过自动快速色谱法(二氧化硅，10％NH3/MeOH于DCM中，0/100至10/90)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生呈白色泡沫的产物24(1.1g，68％产率)。
将产物24(1.1g)经受制备型SFC(固定相： Daicel IC 20x 250mm，流动相：CO2，iPrOH+0.4iPrNH2)以给出均呈白色泡沫的产物25(478mg)和产物26(449mg)。
E25.产物27、28和29的制备
在室温下，将中间体12(1.17g，6.9mmol)添加至中间体34(0.94g，4.6mmol)于1，2-二氯乙烷(31.2mL)中的搅拌溶液中。将混合物进一步在室温下搅拌30min。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.95g，9.2mmol)并且然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NH4OH(水性饱和溶液)猝灭并用EtOAc稀释。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过自动快速色谱法(二氧化硅，10％NH3/MeOH于DCM中，0/100至10/90)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生呈黄色泡沫的产物27(1.2g，73％产率)。
将产物27(1.2g)经受制备型SFC(固定相： Daicel IC 20x 250mm，流动相：CO2，iPrOH+0.4iPrNH2)，以给出在用乙腈结晶后的均呈白色泡沫的产物28(565mg)和产物29(508mg)。
可替代地，通过以下反应方法制备产物28：在10℃下，在氮气下，将三乙胺(40.11mL，288.6mmol)添加至中间体(3R)-34(20g，72.14mmol)于乙腈(200mL)中的搅拌浆液中(400mL EasyMax容器，顶置式搅拌器)。添加后将该批次温热至20℃并添加中间体12(14.73g，86.5mmol)。然后将反应混合物搅拌30min并分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(45.87g，216.4mmol)。将该批次搅拌2h并且然后温热至50℃并在该温度下搅拌15min。将该反应混合物冷却至20℃并用水(200mL)和氯化铵(100mL水性饱和溶液)猝灭。然后添加EtOAc(200mL)并分离各相(水性，大约pH 6，所希望的产物处于水层中)。然后将有机层用水(2x200mL)反萃取。然后将EtOAc(300mL)添加至合并的水层中并通过添加2N NaOH将pH调节至7。分离各相并将水相用EtOAc(2x200mL)反萃取。将合并的有机物用盐水(300mL)洗涤并经MgSO4干燥。将固体过滤并将溶剂在减压下蒸发至干燥。将粗物质通过正相柱色谱法(二氧化硅，MeOH于DCM中，0/100至8/92)进行纯化。收集所希望的级分并将溶剂在减压下蒸发，以产生呈浅黄色固体的产物28(213g，86％产率)。
E26.产物30的制备
在室温下，将中间体12(93mg，0.55mmol)添加至中间体37(83mg，0.27mmol，三氟乙酸盐)于DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中。将混合物进一步在室温下搅拌30min。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(231.2mg，1.09mmol)并且然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后添加另外的三乙酰氧基硼氢化钠(115.5mg，0.5mmol)并且然后将反应混合物在室温下搅拌3h。然后添加另外的三乙酰氧基硼氢化钠(115.5mg，0.5mmol)并且然后将反应混合物在室温下搅拌2h。将该反应混合物用NH4OH(水性饱和溶液)猝灭并用EtOAc稀释。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过自动快速色谱法(二氧化硅，EtOAc于庚烷中，0/100至100/0，以及然后MeOH于EtOAc中，0/100至10/90)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生含有产物的级分，将其进一步通过反相HPLC(固定相：C1830x 100mm 5μm，流动相：梯度从81％于水中的0.1％NH4CO3H/NH4OH溶液(pH 9)、19％CH3CN至64％于水中的0.1％NH4CO3H/NH4OH溶液(pH 9)、36％CH3CN)进行纯化，以产生呈白色固体的产物30(17.1mg，18.2％产率)。
E27.产物31的制备
将三乙胺(0.26mL，1.86mmol)添加至外消旋中间体17(150mg，0.62mmol，HCl盐)于DCM/MeOH中的溶液中。将混合物搅拌10min并且然后将挥发物在真空中蒸发。将由此获得的残余物吸收于无水THF(3mL)中并且然后在室温下添加中间体12(211.2mg，1.24mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(184.1mg，0.87mmol)。将混合物进一步在室温下搅拌8h。然后，在室温下添加乙酸(0.035mL，0.62mmol)和另外的三乙酰氧基硼氢化钠(184.1mg，0.87mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(184.1mg，0.87mmol)和另外的中间体12(52.8mg，0.31mmol)并且然后将反应混合物在室温下搅拌18h。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭并用DCM稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物通过反相色谱法进行纯化，90％25mM NH4CO3H-10％CH3CN/MeOH(1∶1)至54％25mM NH4CO3H-46％CH3CN/MeOH(1∶1)，以产生产物31(42.3mg，18.6％产率)。
E28.产物32的制备
在室温下，在N2气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(72mg，0.25mmol，双HCl盐)和中间体12(83.8mg，0.492mmol)添加至在无水THF(7.5mL)中的中间体41(54mg，0.246mmol)中。将混合物进一步在室温下搅拌过夜。然后在室温下添加乙酸(0.014mL，0.246mmol)和另外的中间体12(20mg，0.118mmol)并将该反应混合物进一步在N2气氛下搅拌过夜。将该反应混合物用NaHCO3(水性饱和溶液)猝灭并用DCM稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在真空中蒸发。将由此获得的残余物
通过反相色谱法(起始：有机相5％/水相95％；终末：有机相37％/水相63％；有机相∶乙腈∶MeOH1∶1；水相：65mM NH4OAc∶乙腈90∶10)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生产物32(12mg，13％产率)。
E29.产物33的制备
在0℃下，将2-乙酰氨基-噻唑-5-磺酰氯(CAS：654072-71-6，140mg，0.58mmol)分批添加至中间体(3R)-I-30(118.8mg，0.58mmol，双HCl盐)和二异丙基乙胺(0.32mL，1.86mmol)于DCM(1.62mL)中的搅拌溶液中并将混合物在0℃下进一步搅拌1h。添加NaHCO3(水性饱和溶液)并将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将由此获得的残余物通过自动快速色谱法(二氧化硅，7N NH3于MeOH中的溶液，于DCM中，0/100至4/96)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生呈白色固体的产物33(53.8mg，23％产率)。
产物34-43、45-77、79-86、89-92、97-99、101-113、115、126-129、132、140、143、145-147、150-155、157-166和169的制备
按照与对于产物20的制备所描述的类似的还原胺化方法，由相应的胺和醛中间体开始，使用于DCM中的三乙酰氧基硼氢化钠制备下列化合物。溶剂、还原剂的变化在下表中提及。在使用碱或酸的情况下，这也在下表A中注明。
E30.产物44的制备
在N2气氛下，将甲醇钠(0.3mL，1.63mmol，30％于MeOH中)添加至中间体111(20mg，0.048mmol)和CuI(11mg，0.058mmol)于DMF(0.3mL)中的搅拌溶液中。将管进行密封，并将混合物在100℃下搅拌1h。然后将该反应混合物用EtOAc稀释并且顺序地用NH4OH(水性饱和溶液)和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。将粗品通过离子交换色谱法进行纯化，使用 SCX2筒柱，用7M氨于甲醇中的溶液洗脱。收集所希望的级分并在真空中浓缩。将生成的油状物通过RP HPLC(固定相：C1830x 100mm 5μm，流动相：梯度从80％于水中的NH4HCO3 0.25％溶液、20％CH3CN至60％于水中的NH4HCO3 0.25％溶液、40％CH3CN)进行纯化。将所希望的级分在真空中浓缩以产生呈白色固体的产物44(6mg，36％产率)。
产物78、87、88、93、94、95、96、100、114、116-119、139、141、142、144、148、149、156的制备
按照与对于产物11的制备所描述的类似的还原胺化方法，由相应的胺和甲基酮中间体开始，使用三乙胺、氰基硼氢化钠和于DCM中的四异丙醇钛制备下列化合物。溶剂、还原剂的变化在下表B中提及。
E31.产物120的制备
在室温下，将氰基硼氢化钠(28.19mg，0.52mmol)添加至N-(5-甲酰基-1H-咪唑-2-基)乙酰胺([917919-66-5]，66mg，0.259mmol)、I-23(68.36mg，0.31mmol)和乙酸(0.0296mL，0.52mmol)于MeOH(7mL)中的搅拌溶液中，持续18h。在真空中蒸发溶剂。将产物通过RP柱色谱法(硅胶；从81％25mM NH4HCO3-19％ACN-MeOH(1∶1)至45％25mM NH4HCO3-55％ACN-MeOH(1∶1)洗脱)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以产生黄色油状物，将其溶解于DCM中并用HCl(4N于二噁烷中，30.75mL)处理，随后用DIPE研磨以产生呈白色固体的产物120(36.7mg，36％)。
产物121-125的制备
按照与对于产物11的制备所描述的类似的还原胺化方法，由相应的Boc保护的中间体胺(首先通过用HCl(6M于iPr中)处理而脱保护，然后与醛中间体反应)开始，使用三乙胺和于2-乙基四氢呋喃中的三乙酰氧基硼氢化钠制备下列化合物。
E32.产物133-137的制备
向中间体23(110mg，0.5mmol)于无水DCM(1.5mL)的溶液中添加中间体12(127mg，0.75mmol)和四异丙醇钛(0.22mL，0.75mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌18h。然后，将该反应冷却至0℃，并逐滴添加甲基溴化镁(1.78mL，2.5mmol，1.4M于THF中)随后添加无水THF(1.5mL)，并该反应混合物在0℃下搅拌5min并且在室温下搅拌4h。然后添加NH4Cl(水性饱和溶液)和DCM。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；MeOH/DCM(9∶1)于DCM中，0/100至100/0)进行纯化。收集所希望的级分以产生产物133(126mg，64％)。
将产物133(67mg)经受制备型SFC(固定相： Diacel AD 20x250mm，流动相：CO2，MeOH+0.4iPrNH2)产生产物134(9.4mg)、产物135(10.2mg)以及产物136和产物137的混合物，将该混合物经受制备型SFC(固定相： Diacel AD 20x 250mm，流动相：CO2，MeOH+0.4iPrNH2)产生产物136(10mg)和产物137(10.2mg)。
E33.产物138的制备
在0℃下，向乙酰氯(0.029mL，0.4mmol)中逐滴添加中间体118(106mg，0.33mmol)和吡啶(132mg，1.67mmol)于DCM中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜并且然后冷却至0℃并添加另外的乙酰氯(1当量)。将该混合物在室温下搅拌2天。将挥发物在真空中蒸发。添加甲苯并将混合物在真空中浓缩。将残余物通过反相色谱法90％[25mM NH4HCO3]-10％[ACN∶MeOH 1∶1]至54％[25mM NH4HCO3]-46％[ACN∶MeOH 1∶1]进行纯化。将挥发物在真空中蒸发，并添加ACN(3x 10mL)并浓缩，产生呈游离碱的产物138(77mg，62％)。将其吸收于DCM(5mL)中并添加HCl(0.053mL，0.215mmol，4N于1，4-二噁烷中)。添加Et2O并在真空中蒸发该溶剂。将由此获得的残余物用二异丙醚处理以给出固体，将其过滤并干燥，得到呈白色固体的产物138(65mg，47％，HCl盐)。
E34.产物167和168的制备
将产物166(196mg)经受手性SFC(固定相： AD-H 5μm250*30mm，流动相：70％CO2，30％iPOH(0.3％iPrNH2))，产生产物167(47mg)和不纯的产物168(51mg)。将不纯的产物168(51mg)经受手性SFC(固定相： AD-H 5μm 250*30mm，流动相：70％CO2，30％iPOH(0.3％iPrNH2))，产生产物168(31mg)。
E35.产物170和171的制备
将产物169(52mg)经受手性SFC(固定相： AD-H 5μm250*30mm，流动相：55％CO2，45％EtOH(0.3％iPrNH2))，产生产物170(18mg)和产物171(20mg)。
E36.产物172的制备
在密封管中，且在N2下，将N-(5-甲酰基-1H-咪唑-2-基)-乙酰胺([917919-66-5]，52mg，0.34mmol)随后是DMF(0.3mL)添加至(3R)-I-34(71mg，0.35mmol)于DCE(1.4mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌5min并且然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(205mg，0.97mmol)。将混合物在室温下搅拌60h。将混合物用饱和NaHCO3处理并且用DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中蒸发溶剂。将粗产物通过RP HPLC(固定相：C18XBridge 30x 100mm 5μm；流动相：梯度从90％于水中的NH4HCO3 0.25％溶液、10％CH3CN至65％于水中的NH4HCO3 0.25％溶液、35％CH3CN)进行纯化。收集所希望的级分并用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中蒸发溶剂以产生呈无色油状物的产物172(52mg，44％)，其在静置时沉淀。
E37.产物173的制备
在密封管中，且在N2下，将N-(5-甲酰基-1H-咪唑-2-基)-乙酰胺([917919-66-5]，87mg，0.43mmol)逐滴添加至(3R)-I-34(87mg，0.43mmol)和Ti(iPrO)4(400μL，1.37mmol)于DCM(1.6mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物在室温下搅拌2h，然后冷却至0℃，并逐滴添加甲基溴化镁(1.4M于THF中，1.6mL，2.24mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后用饱和NH4Cl和DCM处理并通过垫过滤，并用另外的DCM洗涤。将滤液用另外的DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中蒸发溶剂。将粗产物通过RP HPLC(固定相：C18XBridge 30x 100mm 5μm；流动相：梯度从80％于水中的NH4HCO3 0.25％溶液、20％CH3CN至60％于水中的NH4HCO3 0.25％溶液、40％CH3CN)进行纯化。收集所希望的级分并用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中蒸发溶剂以产生呈淡黄色油状物的产物173(13mg，9％)。
E38.产物174的制备
在密封管中，且在N2下，将TFA(0.06mL，5当量)添加至I-225(65mg，0.16mmol)于DCM(1.2mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌17h。然后添加另外的TFA(0.12mL，10当量)并将混合物在室温下搅拌24h。将溶剂在真空中蒸发并将粗品用DCM(1.6mL)处理，在0℃下冷却并添加Et3N(120μL)和乙酰氯(15μL，0.21mmol)。将混合物在0℃下搅拌5min并在室温下搅拌2.5h。将混合物用饱和NaHCO3处理并用更多的DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中蒸发溶剂。将粗品通过RP HPLC(固定相：C18XBridge 30x100mm 5μm；流动相：梯度从80％于水中的NH4HCO3 0.25％溶液、20％CH3CN至60％于水中的NH4HCO3 0.25％溶液、40％CH3CN)进行纯化。收集所希望的级分并用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中蒸发溶剂以产生呈淡紫色油状物的产物174(8mg，14％)。
遵循示例于实验部分的方法来制备以下化合物。在没有指明盐形式的情况下，该化合物作为游离碱获得。‘Ex.No.’是指合成该化合物所依据的方案的实例编号。‘Co.No.’意指化合物编号。
表1
表2
#意指参考化合物。
表3
C.分析部分
熔点
值是峰值，并且获得的值具有与这个分析方法通常相关的实验不确定性。
DSC823e(A)：对于多种化合物，用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))仪器来确定熔点。使用10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是300℃。值是峰值(A)。
Mettler Toledo Mettler FP 81HT/FP90仪器(B)或Mettler Toledo MP50(C)：对于多种化合物，在Mettler FP 81HT/FP90装置上在开管毛细管中确定熔点。用1℃/分钟、3℃/分钟、5℃/分钟或10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是300℃。从数字显示器读取熔点。
LCMS
通用程序
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下方法表)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子和/或精确质量单-同位素分子量的离子在技术人员的知识范围内。使用适当的软件进行数据采集。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定该加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-、[M+CH3COO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl等)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有与使用的方法通常相关的实验不确定性。
在下文中，“SQD”单四极检测器、“MSD”质量选择检测器、“QTOF”四极杆飞行时间、“rt”室温、“BEH”桥接的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物、“HSS”高强度二氧化硅、“CSH”带电的表面杂化、“UPLC”超高效液相色谱法、“DAD”二极管阵列检测。
表4.LC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以min表示运行时间)。
表5.分析数据-熔点(M.p.)和LCMS：[M+H]+意指该化合物的游离碱的质子化质量，[M-H]-意指该化合物的游离碱的去质子质量或指定的加合物的类型([M+CH3COO]-)。Rt意指保留时间(以min计)。对于一些化合物，确定准确质量。
n.d.意指未确定；(*)以10℃/mm从30℃至300℃的30mL N2
旋光度
在具有钠灯的铂金-埃尔默(Perkin-Elmer)341旋光计上测量旋光度并且报道如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶剂，T℃)。
[α]λ T＝(100α)/(l x c)：其中l是以dm计的路径长度并且c是针对在温度T(℃)和波长λ(以nm计)下的样品的以g/100ml计的浓度。如果所使用的光波长是589nm(钠D线)，那么可以改为使用符号D。始终应给出旋转符号(+或-)。当使用这一等式时，常常在旋转后的括号中提供浓度和溶剂。使用度报道旋转并且浓度不带单位地给出(将其假定为g/100mL)。
表6.旋光度数据
SFCMS-方法
用于SFC-MS方法的通用程序
使用分析型超临界流体色谱(SFC)系统来进行SFC测量，该系统由以下构成：用于递送二氧化碳(CO2)和改性剂的二元泵、自动进样器、具有开关阀的用于将柱从室温加热至80℃的柱烘箱、配备有经得起400巴的高压流动池的二极管阵列检测器。将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识范围内。使用适当的软件进行数据采集。
表7.分析性SFC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以巴表示背压)。
表8.分析型SFC数据-Rt意指保留时间(以分钟计)，[M+H]+意指该化合物的质子化质量，方法是指用于对映异构体纯的化合物的(SFC)MS分析的方法。
(*)样品包含2.88％的化合物编号168
NMR
对于多种化合物，在具有300MHz超屏蔽磁体的Bruker Avance III上，在以400MHz操作的Bruker DPX-400光谱仪上，在以500MHz操作的Bruker Avance I上，在以360MHz操作的Bruker DPX-360上，或在以600MHz操作的Bruker Avance 600光谱仪上，使用氯仿-d(氘化的氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘化的DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂记录1H NMR谱。化学位移(δ)被报告为相对于四甲基硅烷(TMS)(用作内部标准)的百万分率(ppm)。
表9.1H NMR结果
D.药理学实例
1)OGA-生化测定
该测定基于重组人脑膜瘤表达的抗原5(MGEA5)(也称为O-GlcNAc酶(OGA))对荧光素单-β-D-N-乙酰基-葡糖胺(FM-GlcNAc)的水解的抑制(Mariappa等人，2015，Biochem J[生物化学杂志]470：255)。FM-GlcNAc的水解(Marker Gene technologies[标志物基因技术]，目录号M1485)导致β-D-N-葡糖胺乙酸盐和荧光素的形成。后者的荧光可以在485nm的激发波长和538nm的发射波长下测量。酶活性的增加导致荧光信号的增加。在傲锐基因公司(OriGene)购买全长OGA酶(目录号TP322411)。将酶在-20℃下储存在25mM Tris.HCl(pH7.3)、100mM甘氨酸、10％甘油中。将Thiamet G和GlcNAc他汀作为参考化合物进行测试(Yuzwa等人，2008Nature Chemical Biology[自然化学生物学]4：483；Yuzwa等人，2012Nature Chemical Biology[自然化学生物学]8：393)。该测定在补充有0.005％吐温-20的200mM柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液中进行。将35.6g Na2HPO42 H2O(西格玛公司(Sigma)，#C0759)溶解在1L水中，以得到200mM溶液。将19.2g柠檬酸(默克公司(Merck)，#1.06580)溶解在1L水中，以得到100mM溶液。用柠檬酸溶液将磷酸钠溶液的pH调节至7.2。用于终止该反应的缓冲液由500mM碳酸盐缓冲液(pH 11.0)组成。将734mg FM-GlcNAc溶解于5.48mL DMSO中，以得到250mM溶液，并保存在-20℃。OGA以10nM(方法A)或2nM(方法B)浓度使用且FM-GlcNAc以100uM终浓度使用。在测定缓冲液中制备稀释液。
将溶解在DMSO中的50nl的化合物分配到黑色Proxiplate TM 384Plus测定板(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)，#6008269)上，并且随后添加3μl fl-OGA酶混合物。将板在室温下预孵育60min，并且然后添加2μl FM-GlcNAc底物混合物。最终的DMSO浓度不超过1％。将板以1000rpm短暂离心1分钟，并在室温下孵育1h(10nM OGA，方法A)或6h(2nM OGA，方法B)。为了停止反应，添加5μl的终止缓冲液并且将板以1000rpm再次离心1min。在赛默科技公司(Thermo Scientific)的Fluoroskan Ascent或珀金埃尔默公司的EnVision中定量荧光，激发波长为485nm且发射波长为538nm。
为了分析，通过最小平方和法拟合最佳拟合曲线。由此获得IC50值和希尔系数。高对照(无抑制剂)和低对照(标准抑制剂的饱和浓度)用于定义最小值和最大值。
2)OGA-细胞测定
在杨森公司(Janssen)建立了可诱导P301L突变型人Tau(同种型2N4R)的HEK293细胞。将Thiamet-G用于板验证(高对照)并且作为参考化合物(参考EC50测定验证)。如前所述(Dorfmueller等人，2010Chemistry&biology[化学与生物学]，17：1250)，通过使用检测O-GlcNAc化的残基的单克隆抗体(CTD110.6；Cell Signaling[细胞信号传导]，#9875)，通过对O-GlcNAc化的蛋白质的免疫细胞化学(ICC)检测来评估OGA抑制。OGA的抑制将导致O-GlcNAc化的蛋白质水平增加，这导致实验中的信号增加。将细胞核用赫斯特(Hoechst)染色以给出细胞培养物质量控制和粗略估计的即时化合物毒性(如果有的话)。将ICC图片用珀金埃尔默公司Opera Phenix板显微镜成像，并用提供的软件Perkin Elmer Harmony 4.1进行定量。
按照标准程序，使细胞在DMEM高葡萄糖(西格玛公司，#D5796)中繁殖。细胞测定前2天，将细胞分开、计数并接种于聚-D-赖氨酸(PDL)包被的96孔(格瑞纳公司(Greiner)，#655946)板中的100μl测定培养基(低葡萄糖培养基用于降低GlcNAc化的基础水平)中，细胞密度为12,000个细胞/cm2(每孔4,000个细胞)(Park等人，2014The Journal ofbiological chemistry[生物化学杂志]289：13519)。在化合物测试当天，从测定板中去除培养基并用90μl的新鲜测定培养基补充。将10倍终浓度的10μl化合物添加至孔中。将板短暂离心，之后在细胞孵育箱中孵育6小时。DMSO浓度设定为0.2％。通过施加真空而弃去培养基。为了将细胞染色，去除培养基并用100μl D-PBS(西格玛公司，#D8537)洗涤细胞一次。从下一步骤开始，除非另外规定，否则测定体积总是50μl并且在没有搅拌下和在室温下进行孵育。将细胞在50μl的4％多聚甲醛(PFA，阿尔法埃莎公司(Alpha aesar)，#043368)PBS溶液中在室温下固定15分钟。然后弃去PFA PBS溶液，并且将细胞在10mM Tris缓冲液(生命技术公司(LifeTechnologies)，#15567-027)、150mM NaCl(生命技术公司，#24740-0110)、0.1％曲通X(阿尔法埃莎公司，#A16046)、pH 7.5(ICC缓冲液)中洗涤一次，然后在相同缓冲液中透化10分钟。随后将样品在含有5％山羊血清(西格玛公司，#G9023)的ICC中在室温下封闭45-60分钟。然后将样品与第一抗体(1/1000，来自商业提供者，参见上文)在4℃下孵育过夜，并且随后在ICC缓冲液中洗涤3次，持续5分钟。将样品与第二荧光抗体(1/500稀释，生命技术公司，#A-21042)一起孵育，并在ICC(生命技术公司，#H3570)中用最终浓度为1μg/ml的赫斯特33342对细胞核染色1小时。在分析之前，将样品在ICC碱缓冲液中手动洗涤2次，持续5分钟。
使用珀金埃尔默公司Phenix Opera，使用20x水镜并且每孔记录9个视野进行成像。使用488nm处的强度读数作为
孔中总蛋白的O-GlcNAc化水平的量度。为了评估化合物的潜在毒性，使用赫斯特染色计数细胞核。使用参数非线性回归模型拟合来计算IC50值。作为最大抑制，在每个平板上存在200uM浓度的Thiamet G。另外，在每个板上计算Thiamet G的浓度响应。
表10.生物化学测定和细胞测定中的结果。

Claims (15)

1.一种具有式(I’)的化合物
或其互变异构体或立体异构形式，其中
RA是选自下组的杂芳基基团，该组由以下组成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、和吡嗪-2-基，其各自可任选地被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：卤素；氰基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；-C(O)NRaRaa；NRaRaa；以及
任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷氧基；其中Ra和Raa各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；
LA选自下组，该组由以下组成：共价键、>O、>CH2、-OCH2-、-CH2O-、>NH、和>NCH3；
m表示0或1；
x表示0、1或2；
当存在时，每个R1与任何可用碳原子结合并独立地选自下组，该组由以下组成：卤素和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；或两个R1取代基与同一碳原子结合并一起形成环亚丙基基团；
LB选自下组，该组由以下组成：>CHR2和>SO2；
其中R2选自下组，该组由以下组成：氢和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；并且
当LB是>SO2时RB是(b-1)，或当LB是>CHR2时RB是选自下组的基团，该组由以下组成：
(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)、(b-8)、(b-9)、(b-10)、和(b-11)：
每个Q1是CH或N；
Q2是O、NRq或S；
R1b是H或C1-4烷基；
R2b是C1-4烷基；
R3b、R4b、和Rq各自是H或C1-4烷基；
或-LB-RB是(b-12)
或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，用作药物，特别是用于治疗由O-GlcNAc水解酶(OGA)的抑制介导的障碍。
2.用于根据权利要求1所述的用途的化合物，其中该障碍是tau蛋白病变，特别是阿尔茨海默氏病。
3.一种具有式(I)的化合物
或其互变异构体或立体异构形式，其中
RA是选自下组的杂芳基基团，该组由以下组成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、和吡嗪-2-基，其各自可任选地被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：卤素；氰基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；-C(O)NRaRaa；NRaRaa；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷氧基；其中Ra和Raa各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基
LA选自下组，该组由以下组成：共价键、>O、>CH2、-OCH2-、-CH2O-、>NH、和>NCH3；
m表示0或1；
x表示0、1或2；
当存在时，每个R1与任何可用碳原子结合并独立地选自下组，该组由以下组成：卤素和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；或两个R1取代基与同一碳原子结合并一起形成环亚丙基基团；
LB选自下组，该组由以下组成：>CHR2和>SO2；
其中R2选自下组，该组由以下组成：氢和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；并且
当LB是>SO2时RB是(b-1)，或当LB是>CHR2时RB是选自下组的基团，该组由以下组成：
(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)、(b-8)、(b-9)、(b-10)、和(b-11)：
每个Q1是CH或N；
Q2是O、NRq或S；
R1b是H或C1-4烷基；
R2b是C1-4烷基；
R3b、R4b、和Rq各自是H或C1-4烷基；
或-LB-RB是(b-12)
其条件是该化合物不是：
2-[1-[(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)甲基]-3-哌啶基]-吡嗪；
2-[1-[(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)甲基]-3-哌啶基]-6-甲基-吡嗪；
2-[1-[(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)甲基]-3-吡咯烷基]-4,6-二甲基-嘧啶；
2-[1-[(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)甲基]-3-吡咯烷基]-4-甲基-嘧啶；
2-[1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-哌啶基]-吡嗪；
6-[[3-(4,6-二甲基-2-嘧啶基)-1-吡咯烷基]甲基]-喹啉；
2-[[[1-[(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)甲基]-3-哌啶基]氧基]甲基]-吡啶；
1-甲基-2-[[3-(4-嘧啶基)-1-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑；
1-甲基-2-[[3-(4-甲基-2-嘧啶基)-1-吡咯烷基]甲基]-1H-苯并咪唑；
1-乙基-2-[[3-(4-吡啶基氧基)-1-吡咯烷基]甲基]-1H-苯并咪唑；
1-甲基-2-[[3-(2-吡嗪基)-1-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑；
1-甲基-2-[[3-(6-甲基-2-吡嗪基)-1-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑；
2-[[3-(4-嘧啶基)-1-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑；
2-[[3-(4,6-二甲基-2-嘧啶基)-1-吡咯烷基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
1-甲基-2-[[3-(3-吡啶基甲氧基)-1-哌啶基]甲基]-1H-苯并咪唑；
2-[3-(2-吡嗪基)-1-哌啶基]-1-(1-吡咯烷基)-乙酮；
2-[3-(3-吡啶基甲基)-1-哌啶基]-1-(1-吡咯烷基)-乙酮；
2-[3-(4-甲基嘧啶-2-基)吡咯烷-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；或
5-[[3-(3-吡啶基甲氧基)-1-哌啶基]甲基]-2,1,3-苯并噻二唑；
或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
RA是选自下组的杂芳基基团，该组由以下组成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、和吡嗪-2-基，其各自可任选地被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：卤素；氰基；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；以及
任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷氧基；
LA选自下组，该组由以下组成：共价键、>O、>CH2、-OCH2-、-CH2O-、>NH、和>NCH3；
m表示0或1；
x表示0、1或2；并且
当存在时，每个R1与任何可用碳原子结合并独立地选自下组，该组由以下组成：卤素和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基。
5.根据权利要求3或4所述的化合物，其中
RA选自下组，该组由以下组成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、和
吡嗪-2-基，其各自可任选地被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：氟；氰基；任选地被1个、2个或3个独立选择的氟取代基取代的C1-4烷基；以及
任选地被1个、2个或3个独立选择的氟取代基取代的C1-4烷氧基。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的化合物，其中RB是(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-9)或(b-11)。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的具有式(I)的化合物，该化合物具有式(I-A)
其中所有变量是如在权利要求3至6中任一项所定义的。
8.根据权利要求3至6中任一项所述的具有式(I)的化合物，该化合物具有式(I-B)
其中所有变量是如在权利要求3至6中任一项所定义的。
9.根据权利要求3至8中任一项所述的化合物，其中RA选自下组，该组由以下组成：
10.一种药物组合物，该药物组合物包含预防或治疗有效量的根据权利要求3至9中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
11.一种用于制备药物组合物的方法，该方法包括：将药学上可接受的载体与预防或治疗有效量的根据权利要求3至9中任一项所述的化合物混合。
12.如权利要求3至9中任一项所定义的化合物或如权利要求10所定义的药物组合物，用于用作药剂。
13.如权利要求3至9中任一项所定义的化合物或如权利要求10所定义的药物组合物，用于治疗或预防tau蛋白病变，特别是选自下组的tau蛋白病变，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹、唐氏综合征、额颞叶痴呆、伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆、皮克氏病、皮质基底节变性和嗜银颗粒病；或者伴随tau病变的神经退行性疾病，特别是选自由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆的神经退行性疾病。
14.一种预防或治疗选自下组的障碍的方法，该组由tau蛋白病变组成，特别是选自下组的tau蛋白病变，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹、唐氏综合征、额颞叶痴呆、伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆、皮克氏病、皮质基底节变性和嗜银颗粒病；或者伴随tau病变的神经退行性疾病，特别是选自由C9ORF72突变引起的肌萎缩性侧索硬化症或额颞叶痴呆的神经退行性疾病，该方法包括向对其有需要的受试者给予预防或治疗有效量的根据权利要求3至9中任一项所述的化合物或根据权利要求10所述的药物组合物。
15.一种用于抑制O-GlcNAc水解酶的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予预防或治疗有效量的根据权利要求3至9中任一项所述的化合物或根据权利要求10所述的药物组合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112218863A (zh) * 2018-03-14 2021-01-12 比奥根Ma公司 O-糖蛋白-2-乙酰氨基-2-脱氧-3-d-吡喃糖苷酶抑制剂

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017003658B1 (pt) 2014-08-28 2022-12-06 Asceneuron Sa Composto, mistura, método para inibição de uma glicosidase, e, composição farmacêutica
CN109071526B (zh) 2016-02-25 2023-02-28 阿森纽荣股份公司 哌嗪衍生物的酸加成盐
EP3419972B1 (en) 2016-02-25 2023-07-26 Asceneuron SA Glycosidase inhibitors
JP2019510006A (ja) 2016-02-25 2019-04-11 エースニューロン・ソシエテ・アノニム グリコシダーゼ阻害剤
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
AR110747A1 (es) * 2017-01-27 2019-05-02 Lilly Co Eli Compuestos de 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo
US20200157092A1 (en) * 2017-02-27 2020-05-21 Janssen Pharmaceutlca NV [1,2,4]-triazolo [1,5-a]-pyrimidinyl derivatives substituted with piperidine, morpholine or piperazine as oga inhibitors
WO2019037860A1 (en) 2017-08-24 2019-02-28 Asceneuron S.A. LINEAR INHIBITORS OF GLYCOSIDASE
US11459324B2 (en) 2018-03-14 2022-10-04 Biogen Ma Inc. O-glycoprotein-2-acetamido-2-deoxy-3-D-glycopyranosidase inhibitors
TW202016118A (zh) * 2018-06-20 2020-05-01 比利時商健生藥品公司 Oga抑制劑化合物
CN112334461A (zh) * 2018-06-20 2021-02-05 詹森药业有限公司 Oga抑制剂化合物
AU2019291097A1 (en) * 2018-06-20 2020-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv OGA inhibitor compounds
CA3103910A1 (en) * 2018-06-20 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oga inhibitor compounds
ES2939043T3 (es) * 2018-07-31 2023-04-18 Lilly Co Eli Compuestos de 5-metil-4-fluoro-tiazol-2-ilo
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
WO2020039029A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Spiro compounds as glycosidase inhibitors
US20210213005A1 (en) * 2018-08-22 2021-07-15 Asceneuron Sa Pyrrolidine glycosidase inhibitors
AU2019344922A1 (en) * 2018-09-19 2021-03-25 Biogen Ma Inc. O-glycoprotein-2-acetamido-2-deoxy-3-d-glucopyranosidase inhibitors
TWI716107B (zh) 2018-09-26 2021-01-11 美商美國禮來大藥廠 6-氟-2-甲基苯并[d]噻唑-5-基化合物
JP2022510430A (ja) * 2018-12-05 2022-01-26 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド モルホリニル、ピペラジニル、オキサゼパニル及びジアゼパニルｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤
WO2020163193A1 (en) * 2019-02-04 2020-08-13 Biogen Ma Inc. Bicyclic ether o-glycoprotein-2-acetamido-2-deoxy-3-d-glucopyranosidase inhibitors
JP2022524077A (ja) * 2019-03-08 2022-04-27 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド アゼチジニルｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤
CN114867719A (zh) 2019-11-06 2022-08-05 柳韩洋行 吡咯烷和哌啶化合物
WO2021094312A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolidine and bicycloheteroaryl containing oga inhibitor compounds
KR102533471B1 (ko) * 2020-11-23 2023-05-19 (주) 메디프론디비티 O-GlcNAcase 저해 활성을 갖는 화합물 및 이의 용도
WO2024081775A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Eli Lilly And Company Synthesis of 6-fluoro-2-methylbenzo[d]thiazol-5-yl compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489757A (en) * 1965-02-20 1970-01-13 Merck Ag E 1-alkylenedioxy aralkyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines
WO2012117219A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 Summit Corporation Plc Pyrrolidine derivatives as selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2016030443A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU675786B2 (en) 1992-04-15 1997-02-20 Merck Sharp & Dohme Limited Azacyclic compounds
US6982259B2 (en) 2002-04-30 2006-01-03 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
JP2009532381A (ja) 2006-03-31 2009-09-10 アストラゼネカ アクチボラグ 二環式ベンズイミダゾール化合物、および代謝型グルタミン酸受容体増強剤としての該化合物の使用
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
ES2723883T3 (es) * 2013-03-14 2019-09-03 Merck Patent Gmbh Inhibidores de glicosidasa
DK3389658T3 (da) 2015-12-18 2021-01-11 Merck Sharp & Dohme Glycosidasehæmmere og anvendelser deraf
EP3419972B1 (en) 2016-02-25 2023-07-26 Asceneuron SA Glycosidase inhibitors
CN109071526B (zh) 2016-02-25 2023-02-28 阿森纽荣股份公司 哌嗪衍生物的酸加成盐
JP2019510006A (ja) 2016-02-25 2019-04-11 エースニューロン・ソシエテ・アノニム グリコシダーゼ阻害剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489757A (en) * 1965-02-20 1970-01-13 Merck Ag E 1-alkylenedioxy aralkyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines
WO2012117219A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 Summit Corporation Plc Pyrrolidine derivatives as selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2016030443A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112218863A (zh) * 2018-03-14 2021-01-12 比奥根Ma公司 O-糖蛋白-2-乙酰氨基-2-脱氧-3-d-吡喃糖苷酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
MA47575A (fr) 2020-01-01
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AU2017378186A1 (en) 2019-06-13
WO2018109202A1 (en) 2018-06-21

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