JP6876675B2 - ムスカリンアゴニスト - Google Patents
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Description
[式中、
pは、1または2であり;
qは、0、1または2であり;
rは、1または2であり;
sは、0または1であり(r及びsの合計は、1または2である);
Qは、CR1R2NR5R6、NR5R6、OR7、SR7であり;
R1は、水素、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R2は、水素、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R3は、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個、2個または3個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R4は、水素、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)であり;
R5は、ヒドロキシ、OR7、COR7、COOR7、CH2COR7、CH2COOR7、任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)、及びW基またはCH2W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員環または6員環であって、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員環である)から選択され;
R6は、ヒドロキシ、OR7、COR7、COOR7、CH2COR7、CH2COOR7、任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)、及びW基またはCH2W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員環または6員環であって、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員環である)から選択され;
R7は、水素、任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)、及びW基またはC1〜4炭化水素基_W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員環または6員環であって、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員環である)から選択され;
点線は、任意選択による第2の炭素間結合を示し、ただし、第2の炭素間結合が存在する場合、R3が不在であることを条件とする]。
[式中、
qは、0、1または2であり;
rは、1または2であり;
sは、0または1であり(r及びsの合計は、1または2である);
Qは、CR1R2NR5R6、NR5R6、OR7、SR7であり;
R1は、水素、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R2は、水素、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R3は、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個、2個または3個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R4は、水素、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R5は、ヒドロキシ、OR7、COR7、COOR7、CH2COR7、CH2COOR7、任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)、及びW基またはCH2W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員環または6員環であって、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員環である)から選択され;
R6は、ヒドロキシ、OR7、COR7、COOR7、CH2COR7、CH2COOR7、任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)、及びW基またはCH2W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員環または6員環であって、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員環である)から選択され;
R7は、水素、任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)、及びW基またはCH2W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員環または6員環であって、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員環である)から選択され;
点線は、任意選択による第2の炭素間結合を示し、ただし、第2の炭素間結合が存在する場合、R3が不在であることを条件とする]。
本出願では、別段の指示がない限り、以下の定義を適用する。
式(1)または式(1a)の化合物の多くは、塩の形態、例えば酸付加塩、またはあるいくつかの場合には有機及び無機塩基の塩、例えばカルボン酸塩、スルホン酸塩及びリン酸塩、として存在し得る。このような塩は全て、本発明の範囲内にあり、式(1)または式(1a)の化合物について言及するときには、実施形態1.50〜1.52に定義された化合物の塩形態が含まれる。
立体異性体は、同じ分子式及び同じ結合原子の配列を有し、ただし空間における原子の三次元的方向性のみが異なる、異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体であっても光学異性体であってもよい。
幾何異性体における異性は、原子または基の二重結合に関する方向性の相違に起因し、これは、炭素間二重結合に関するcis及びtrans(Z及びE)異性、またはアミド結合に関するcis及びtrans異性、または(例えば、オキシムにおける)炭素窒素二重結合に関するsyn及びanti異性、または、回転の制約が存在する場合の結合に関する回転異性、またはシクロアルカン環などの環に関するcis及びtrans異性におけるような相違である。
式の化合物が1つまたは複数のキラル中心を含み、2つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、この化合物について言及するときには、文脈上他の意味が要求されない限り、全ての光学異性体形態(例えば、鏡像異性体、エピマー及びジアステレオ異性体)が、個々の光学異性体、または混合物(例えばラセミ混合物)または2つ以上の光学異性体のいずれかとして、含まれる。
実施形態1.1から1.138のいずれか1つで定義される本発明の化合物は、1つまたは複数の同位体置換を含有し、特定の元素について言及するときには、この元素の全ての同位体がその範囲内に含まれる。例えば、水素について言及するときには、1H、2H(D)、及び3H(T)がその範囲内に含まれる。同様に、炭素及び酸素について言及するときには、それぞれ12C、13C及び14Cならびに16O及び18Oがその範囲内に含まれる。
実施形態1.1から1.143のいずれか1つに記載の式(1)または式(1a)の化合物は、溶媒和化合物を形成してもよい。好ましい溶媒和化合物は、無毒性の薬学的に許容される溶媒(以下、溶媒和化溶媒と称する)の分子を本発明の化合物の固体構造(例えば、結晶構造)に組み込むことによって形成される溶媒和化合物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール(例えば、エタノール、イソプロパノール及びブタノール)及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和化合物は、溶媒和化溶媒を含有する溶媒または溶媒の混合物を用いて本発明の化合物を再結晶することによって、調製することができる。何らかの所与の場合において溶媒和化合物が形成されたかどうかの判定は、熱重量分析(TGE)、示差走査熱量測定(DSC)及びX線結晶解析などの周知かつ標準的な手法を用いて、化合物の結晶を分析にかけることによって行うことができる。溶媒和化合物は、化学量論的溶媒和化合物であっても非化学量論的溶媒和化合物であってもよい。特に好ましい溶媒和化合物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物及び二水和物が挙げられる。
実施形態1.1から1.155のいずれか1つに記載の化合物は、結晶質状態または非結晶質(例えば、無定形)状態で存在することができる。結晶質状態で化合物が存在するかどうかの判定は、X線粉末回折(XRPD)などの標準的な手法によって、容易に行うことができる。結晶及びその結晶構造は、単結晶X線結晶解析、X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)及び赤外分光法、例えばフーリエ変換赤外分光法(FTIR)を含めた多くの手法を用いて、特性決定することができる。変動する湿度状態下での結晶の挙動は、重量分析による蒸気収着の研究によって分析することができ、またXRPDによって分析することもできる。化合物における結晶構造の決定は、X線結晶解析によって実施することができ、これは従来的な方法、例えば、本明細書に記載の方法及び、Fundamentals of Crystallography,C.Giacovazzo,H.L.Monaco,D.Viterbo,F.Scordari,G.Gilli,G.Zanotti and M.Catti,(International Union of Crystallography/Oxford University Press,1992 ISBN 0−19−855578−4(p/b),0−19−85579−2(h/b))に記載の方法、に従って行うことができる。この手法は、単結晶のX線回折の分析及び解釈を伴う。無定形固体においては、結晶質形態に通常存在する三次元構造が存在せず、無定形形態における分子の互いに対する位置は、本質的にランダムである(例えば、Hancock et al.J.Pharm.Sci.(1997),86,1を参照)。
(a)50%〜100結晶質の、より詳細には、少なくとも50%結晶質の、または少なくとも60%結晶質の、または少なくとも70%結晶質の、または少なくとも80%結晶質の、または少なくとも90%結晶質の、または少なくとも95%結晶質の、または少なくとも98%結晶質の、または少なくとも99%結晶質の、または少なくとも99.5%結晶質の、または少なくとも99.9%結晶質の、例えば100%結晶質の、前記化合物。
実施形態1.1から1.162のいずれか1つで定義される式(1)または式(1a)の化合物は、プロドラッグの形態で提示され得る。「プロドラッグ」は、例えば、実施形態1.1から1.162のいずれか1つで定義されるそれぞれ式(1)または式(1a)の生物活性化合物にインビボで変換された、任意の化合物を意味する。
錯体及びクラスレート
本発明の化合物は、ムスカリンM1及び/またはM4受容体アゴニストとしての活性を有する。化合物のムスカリン活性は、後述の実施例Aに記載されているホスホ−ERK1/2アッセイを用いて決定することができる。
認知欠陥、軽度認知欠陥、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老年認知症、フリーデリヒ運動失調症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動過剰症、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病、進行性球麻痺、認知機能の欠陥(注意、見当識、学習障害、記憶(すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症候群及び加齢に付随する記憶欠陥)及び言語機能を含む);脳卒中の結果としての認知欠陥、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症、または他の認知症状態(例えば、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下に関連する認知症、ならびに小脳萎縮及び筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症);認知低下を引き起こす恐れがある他の急性または亜急性状態(例えば、せん妄または鬱(仮性認知症状態)外傷、頭部外傷、加齢に関連する認知低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発状態、神経毒剤、加齢に関連する認知欠陥、自閉症に関連する認知欠陥、ダウン症候群、精神障害に関連する認知欠損、及び電撃治療後に関連する認知障害);ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインなどの薬物乱用または薬物離脱による認知障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)及び運動障害(例えば、パーキンソン病、神経遮断薬誘発パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジア)、統合失調症、統合失調症様疾患、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、妄想障害、幻覚障害及び妄想性障害、人格障害、強迫性障害、統合失調型障害、妄想性障害、悪性腫瘍による精神病、代謝障害、内分泌疾患またはナルコレプシー、薬物乱用または薬物離脱による精神病、双極性障害、てんかん、ならびに統合失調感情障害。
式(1)及び式(1a)の化合物は、当業者に周知でありかつ本明細書に記載されている合成方法に従って、調製することができる。
(A)式(10)の化合物
(B)式(12)もしくは(12a)の化合物:
(C)式(10)の化合物
(D)式(1)または式(1a)の一化合物を、それぞれ式(1)または式(1a)の別の化合物に変換することを含む。
活性化合物を単独で投与することは可能だが、医薬組成物(例えば、製剤)として提示することが好ましい。
下の表1に示す実施例1−1〜3−3の化合物を調製した。これらのNMR及びLCMS特性ならびに調製に使用した方法を表3に詳述する。
調製経路が含まれていない場合、該当の中間体は市販されている。市販の試薬は、さらなる精製を行わずに利用した。室温(rt)は、約20〜27℃を指す。1H NMRスペクトラムを400MHzでBrukerまたはJeolの装置に記録した。化学シフト値、すなわち(δ:)値は、百万分率(ppm)で表現される。NMRシグナルの多重度には以下の略語が使用される:s=一重線、br=広幅、d=二重線、t=三重線、q=四重線、quint=五重線、td=二重線の三重線、tt=三重線の三重線、qd=二重線の四重線、ddd=二重線の二重線の二重線、ddt=三重線の二重線の二重線、m=多重線。結合定数はHz単位で測定し、J値として収載する。NMR及び質量分析の結果は、バックグラウンドピークに対処するように補正した。クロマトグラフィーは、60〜120メッシュのシリカゲルを用いて実施し、かつ窒素圧力(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で実行する、カラムクロマトグラフィーを指す。反応をモニターするためのTLCは、特定の移動相及び固定相としてのシリカゲルF254(Merck)を用いて動作するTLCを指す。Biotage InitiatorまたはCEM Discoverマイクロ波反応器でマイクロ波媒介反応を実施した。
装置:Agilent1260 Infinity LC(ダイオードアレイ検出器付)、Agilent6120Bシングル四重極MS(API−ESソース付);カラム: Phenomenex Gemini−NX C−18、3ミクロン、2.0x30mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]: 方法:0.00/5、2.00/95、2.50/95、2.60/5、3.00/5;溶媒:溶媒A=H2O 2.5L+(H2O中28%NH3)2.5mL;溶媒B=MeCN 2.5L+H2O 129mL+(H2O中28%NH3)2.7mL;注入体積0.5μL;UV検出190〜400nM;カラム温度40℃;流量1.5mL/分。
装置:HP1100(G1315A DAD付)、Micromass ZQ;カラム: Waters X−Bridge C−18、2.5ミクロン、2.1x20mmまたはPhenomenex Gemini−NX C−18、3ミクロン、2.0x30mm;勾配[時間(分)/溶媒C中D(%)]: 方法D:0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95、または方法E: 0.00/2、0.10/2、8.40/95、10.00/95;溶媒:溶媒C=H2O 2.5L+H2O中28%アンモニア溶液2.5mL;溶媒D=MeCN 2.5L+H2O 135mL+H2O中28%アンモニア溶液2.5mL);注入体積1μL;UV検出230〜400nM;質量検出130〜800AMU(+ve及び−veエレクトロスプレー);カラム温度45℃;流量1.5mL/分。
装置:Waters Acquity Hクラス、フォトダイオードアレイ、SQ検出器;カラム: BEH C18、1.7ミクロン、2.1x50mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]: 0.00/5、0.40/5、0.8/35、1.20/55、2.50/100、3.30/100 4.00/5;溶媒:溶媒A=酢酸アンモニウム5mM及びH2O中0.1%ギ酸;溶媒B=MeCN中0.1%ギ酸;注入体積2μL;UV検出200〜400nM;質量検出100〜1200AMU(+veエレクトロスプレー);周囲温度のカラム;流量0.5mL/分。
装置:Waters 2695、フォトダイオードアレイ、ZQ−2000検出器;カラム: X−Bridge C18、5ミクロン、150x4.6mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]: 0.00/100、7.00/50、9.00/0、11.00/0、11.01/100、12.00/100;溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア;溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア;注入体積10μL;UV検出200〜400nM;質量検出60〜1000AMU(+veエレクトロスプレー);周囲温度のカラム;流量1.0mL/分。
装置:Waters 2695、フォトダイオードアレイ、ZQ−2000検出器;カラム: X−Bridge C18、3.5ミクロン、150x4.6mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]: 0.00/5、5.00/90、5.80/95、10/95;溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア;溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア;注入体積10μL;UV検出200〜400nM;質量検出60〜1000AMU(+veエレクトロスプレー);周囲温度のカラム;流量1.0mL/分。
装置:Waters 2695、フォトダイオードアレイ、ZQ−2000検出器;カラム: X−Bridge C18、3.5ミクロン、50x4.6mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]: 0.01/0、0.20/0、5.00/90、5.80/95、7.20/95、7.21/100、10.00/100;溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア;溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア;注入体積10μL;UV検出200〜400nM;質量検出60〜1000AMU(+veエレクトロスプレー);周囲温度のカラム;流量1.0mL/分。
AcOH=酢酸
CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール
d=日(複数可)
DAST=三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCE=ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=ジイソピルエチルアミン
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DMF=ジメチルホルムアミド
DMP=デス−マーチンペルヨージナン
DMSO=ジメチルスルホキシド
ES=エレクトロスプレーイオン化
EtOAc=酢酸エチル
h=時間(複数可)
HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
LC=液体クロマトグラフィー
LiAlH4/LAH=水素化リチウムアルミニウム
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
min=分(複数可)
MS=質量分析
Et3N=トリエチルアミン
NMR=核磁気共鳴
rt=室温
sat.=飽和
sol.=溶液
STAB=ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
経路1
中間体4、エチル 2−オキソ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製のための手順
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体2、N−エチル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド塩酸塩の調製によって例示される、アミンの調製のための典型的手順
中間体43のデータは、表2にある。
LCMS(方法I):m/z 271(M+H)+ (ES+),3.79分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体8、N−シクロプロピル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミドの調製によって例示される、アミンの調製のための典型的手順
LCMS(方法F):m/z 275(M+H)+ (ES+),1.60分,UV活性。
LCMS(方法I):m/z 317(M+H)+ (ES+),4.17分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体13、メチル[シクロプロピル(ピペリジン−4−イル)アミノ]アセテート塩酸塩の調製によって例示される、ペンダントエステルで置換されたアミンの調製のための典型的手順
中間体11のデータは、表2にある。
LCMS(方法I):m/z 313(M+H)+ (ES+),4.85分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体15、N−シクロプロピル−N−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩の調製によって例示される、アリールメチル基で置換されたアミンの調製のための典型的手順
LCMS(方法I):m/z 322(M+H)+ (ES+),4.92分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体18、N−エチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩の調製によって例示される、2つのアルキル基で置換されたアミンの調製のための典型的手順
中間体97のデータは、表2にある。
LCMS(方法I):m/z 311(M+H)+ (ES+),5.65分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体21、N−シクロプロピル−N−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩の調製によって例示される、アミンの調製のための典型的手順
LCMS(方法I):m/z 299(M+H)+ (ES+),4.81分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体35、N−シクロプロピル−N−(ピペリジン−4−イルメチル)アセトアミド塩酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
LCMS(方法C):m/z 255(M+H)+ (ES+),1.38分,UV活性。
LCMS(方法C):m/z 319(M+Na)+ (ES+),1.26分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体36、N−シクロプロピル−N−(ピペリジン−4−イルメチル)プロパンアミド塩酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
LCMS(方法C):m/z 255(M+H)+ (ES+),1.38分,UV活性。
LCMS(方法C):m/z 333(M+Na)+ (ES+),1.39分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体42、N−エチル−N−(ピペリジン−4−イル)ホルムアミドの調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
LCMS(方法F):m/z 291(M+H)+ (ES+),1.86分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体53、N−エチル−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
中間体43のデータは、表2にある。
LCMS(方法I):m/z 271(M+H)+ (ES+),3.79分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体76、N−メトキシ−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
LCMS(方法F):m/z 231(M+H)+ (ES)+,2.07分,UV活性。
LCMS(方法F):m/z 273(M+H)+ (ES)+,2.02分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
LCMS(方法F):m/z 219(M+H)+ (ES+),1.77分,UV活性。
1H NMR: (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.39 − 1.40 (m, 12 H), 2.46 − 2.47 (m, 3 H), 2.89 − 2.95 (m, 1 H), 3.05 − 3.12 (m, 1 H), 4.11 − 4.19 (m, 1 H).
LCMS(方法F):m/z 199(M+H)+ (ES+),1.72分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体98、メチルピペリジン−4−イル(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバメート塩酸塩の調製によって例示される、アミンの調製のための典型的手順
LCMS(方法I):m/z 284(M+H−56)+ (ES+),5.01分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体99、2−メトキシエチルピペリジン−4−イル(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバメート塩酸塩の調製によって例示される、アミンの調製のための典型的手順
LCMS(方法I):m/z 329(M+H−56)+ (ES+),4.90分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体109、N−シクロプロピル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩の調製によって例示される、アミンの調製のための典型的手順
LCMS(方法I):m/z 267(M+H−56)+ (ES+),5.90分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体111、2−[シクロプロピル(ピペリジン−4−イル)アミノ]エタノールトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、アミンの調製のための典型的手順
LCMS(方法F):m/z 285(M+H)+ (ES+),1.46分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体112、tert−ブチル 4−(シクロブチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製によって例示される、アミンの調製のための典型的手順
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体119、N−(2−メトキシエチル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−アミントリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
LCMS(方法I):m/z 203(M+H−56)+ (ES+),3.60分,UV活性。
LCMS(方法I):m/z 341(M+H)+ (ES+),5.31分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体120、N−エチル−−N−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−アミントリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
LCMS(方法I):m/z 257(M+H)+ (ES+),2.92分,UV活性。
LCMS(方法I):m/z 285(M+H)+ (ES+),3.84分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体128、N−エチル−N−メトキシピペリジン−4−アミントリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
LCMS(方法F):m/z 231(M+H)+ (ES+),2.07分,UV活性。
LCMS(方法F):m/z 259(M+H)+ (ES+),2.02分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体130、2−[フェニル(ピペリジン−4−イル)アミノ]エタノール塩酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
LCMS(方法F):m/z 277(M+H)+ (ES+),2.33分,UV活性。
LCMS(方法F):m/z 363(M+H)+ (ES+),2.72分,UV活性。
LCMS(方法F):m/z 321(M+H)+ (ES+),1.94分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
LCMS(方法F):m/z 271(M+H)+ (ES+),5.34分,UV活性。
LCMS(方法I):m/z 313(M+H)+ (ES+),4.53分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体140、N−エチル−N−[2−(ピペリジン−4−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド塩酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
LCMS(方法F):m/z 271(M+H)+ (ES+),1.71分,UV活性。
LCMS(方法I):m/z 257(M+H−56)+ (ES+),4.75分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
LCMS(方法I):m/z 252(M+H−56)+ (ES+),4.51分,UV活性。
LCMS(方法I):m/z 280(M+H)+ (ES+),4.51分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体147、4−(1−フェニルエトキシ)ピペリジン塩酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
LCMS(方法F):m/z 306(M+H)+ (ES+),2.79分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体150、4−(ベンジルスルファニル)ピペリジン塩酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順
LCMS(方法F):m/z 252(M+H−56)+ (ES+),2.73分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間体152、メチル 6−オキソ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレートの調製のための手順
LCMS(方法I):m/z 125(M+H)+ (ES+),0.60分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
経路a
実施例2−2、エチル 2−{4−[アセチル(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される、還元的アミノ化を介したピペリジンの調製のための典型的手順
実施例2−2の異性体2のデータは、表3にある。
実施例2−12、エチル 2−(4−{[アセチル(シクロプロピル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの還元的アミノ化を介したピペリジンの調製のための典型的手順
実施例2−12の異性体2のデータは、表3にある。
実施例2−23、エチル 2−(4−{アセチル[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される、保護ケトンの使用を介したピペリジンの調製のための典型的手順
LCMS(方法I):m/z 325(M+H)+ (ES+),3.54分及び3.69分,UV活性。
LCMS(方法I):m/z 281(M+H)+ (ES+),3.30分及び3.41分,UV活性。
LCMS(方法I):m/z 366(M+H)+ (ES+),3.63分及び3.81分,UV活性。
実施例2−23の異性体2のデータは、表3にある。
実施例2−38、(1,1−2H2)−エチル 2−{4−[アセチル(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される、4−ニトロフェニルカルバメートにおける求核性置換を介したピペリジンの調製のための典型的手順
LCMS(方法D):m/z 380(M+H)+ (ES+),2.11分,UV活性。
LCMS(方法D):m/z 280(M+H)+ (ES+),1.67分及び1.79分,UV活性弱。
LCMS(方法C):m/z 445(M+H)+ (ES+),1.32分,UV活性。
実施例2−38の異性体2のデータは、表3にある。
実施例2−63、エチル 2−(4−{1−[アセチル(エチル)アミノ]プロピル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順(逆相クロマトグラフィーを使用し、次にキラルクロマトグラフィーを使用することにより、2種超の異性体の混合物を分離)
実施例2−63の異性体2bのデータは、表3にある。
実施例2−65、エチル 2−{4−[1−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される、ピペリジンの調製のための典型的手順(逆相クロマトグラフィーを使用し、次にキラルクロマトグラフィーを使用することにより、2種超の異性体の混合物を分離)
実施例2−65の異性体1aのデータは、表3にある。
実施例2−65の異性体2aのデータは、表3にある。
実施例3−2、メチル 6−{4−[アセチル(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレートの調製によって例示される、2−アザスピロ[3.4]オクタン環系含有ピペリジンの調製のための典型的手順(逆相クロマトグラフィーを使用し、次にキラルクロマトグラフィーを使用することにより、2種の鏡像異性体の混合物を分離)
実施例3−2の異性体2のデータは、表3にある。
実施例A
ホスホ−ERK1/2アッセイ
Alphascreen Surefireホスホ−ERK1/2アッセイ(Crouch & Osmond,Comb.Chem.High Throughput Screen,2008)を用いて機能アッセイを行った。ERK1/2リン酸化は、Gq/11及びGi/oタンパク質共役受容体活性化の両方による下流事象であることから、M1、M3(Gq/11共役)及びM2、M4受容体(Gi/o共役)の評価をする上で、異なる受容体サブタイプ用の異なるアッセイ形式を使用するよりも、はるかに好適となる。ヒトムスカリンM1、M2、M3またはM4受容体を安定して発現するCHO細胞を、96ウェル組織培養プレート上に蒔き(25K/ウェル)、MEM−アルファ10%透析FBSで培養した。細胞を接着させたら、終夜血清飢餓状態にした。5μLのアゴニストを細胞に5分間(37℃)添加することによってアゴニスト刺激を実施した。培地を除去し、50μLの溶解緩衝液を添加した。15分後、4μLの試料を384ウェルプレートに移し、7μLの検出混合物を添加した。プレートを暗中穏やかに攪拌しながら2時間インキュベートし、次にPHERAstarプレートリーダーで読み取った。各受容体サブタイプについて得られたデータから、pEC50及びEmaxの数値を算出した。
ラットのd−アンフェタミン誘発性運動亢進に及ぼす新規試験化合物及びキサノメリンの効果
本研究の目的は、ラットのd−アンフェタミン誘発性運動亢進に及ぼす新規試験化合物の効果を検討することである。統合失調症は、単一の実験手順によって十分に説明することができない複雑な多因子性疾患である。ラットにおける抗精神病様行動を、d−アンフェタミンによって引き出される運動亢進(または過剰自発運動)の抑制によって評価した。この手順は、臨床的に関連性のあるドーパミン受容体アンタゴニストに感受性であり、そのためドーパミン作動性シグナル伝達に影響するムスカリンアゴニストの比較に好適であると考えられる。d−アンフェタミン誘発性運動亢進を有意に低減させることがあらかじめ観察された、ある用量のキサノメリンを陽性対照として用いた。統計学的解析は、典型的には3元配置共分散分析またはロバスト回帰を伴い、治療、日及びラックを因子として、処置の前30分間の活性を共変数とし、その後に適切な多重比較試験を行った。P値<0.05を統計学的に有意であるとみなし、それに応じて全てのその後の数値に印を付す。
医薬製剤
(i)錠剤製剤
式(1)または(1a)の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物50mgを、希釈剤としてのラクトース(BP)197mg及び滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム3mgと混合し、公知の様式で圧縮して錠剤を形成することによって、調製する。
カプセル製剤は、式(1)または(1a)の化合物100mgを、ラクトース100mg及び、任意選択により1重量%のステアリン酸マグネシウムと混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルに充填することによって、調製する。
先述の実施例は、本発明を例示する目的で示すものであり、本発明の範囲に何らかの限定を加えるものと解釈するべきではない。上述し、実施例で例示した本発明の特定の実施形態に対し、本発明の根底にある原理から逸脱することなく、多くの修正及び変更を施され得ることは、容易に明らかとなろう。このような修正及び変更の全ては本出願に包含されることが意図されている。
本発明の態様には下記のものも含まれる。
態様1
式(1a)の化合物:
[式中、
pは、1または2であり;
qは、0、1または2であり;
rは、1または2であり;
sは、0または1であり(r及びsの合計は、1または2である);
Qは、CR 1 R 2 NR 5 R 6 、NR 5 R 6 、OR 7 、SR 7 であり;
R 1 は、水素、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC 1〜6 非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R 2 は、水素、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC 1〜6 非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R 3 は、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC 1〜6 非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個、2個または3個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R 4 は、水素、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC 1〜6 非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R 5 は、ヒドロキシ、OR 7 、COR 7 、COOR 7 、CH 2 COR 7 、CH 2 COOR 7 、任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC 1〜6 非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)、及びW基またはCH 2 W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員環または6員環であって、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員環である)から選択され;
R 6 は、ヒドロキシ、OR 7 、COR 7 、COOR 7 、CH 2 COR 7 、CH 2 COOR 7 、任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC 1〜6 非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)、及びW基またはCH 2 W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員環または6員環であって、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員環である)から選択され;
R 7 は、水素、任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC 1〜6 非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)、及びW基またはCH 2 W基またはCH 1〜4 炭化水素基−W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員環または6員環であって、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員環である)から選択され;
点線は、任意選択による第2の炭素間結合を示し、ただし、第2の炭素間結合が存在する場合、R 3 が不在であることを条件とする]。
態様2
式(1)の態様1に記載の化合物:
[式中、
qは、0、1または2であり;
rは、1または2であり;
sは、0または1であり(r及びsの合計は、1または2である);
Qは、CR 1 R 2 NR 5 R 6 、NR 5 R 6 、OR 7 、SR 7 であり;
R 1 は、水素、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC 1〜6 非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R 2 は、水素、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC 1〜6 非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R 3 は、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC 1〜6 非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個、2個または3個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R 4 は、水素、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC 1〜6 非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R 5 は、ヒドロキシ、OR 7 、COR 7 、COOR 7 、CH 2 COR 7 、CH 2 COOR 7 、任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC 1〜6 非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)、及びW基またはCH 2 W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員環または6員環であって、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員環である)から選択され;
R 6 は、ヒドロキシ、OR 7 、COR 7 、COOR 7 、CH 2 COR 7 、CH 2 COOR 7 、任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC 1〜6 非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)、及びW基またはCH 2 W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員環または6員環であって、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員環である)から選択され;
R 7 は、水素、任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC 1〜6 非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)、及びW基またはCH 2 W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員環または6員環であって、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員環である)から選択され;
点線は、任意選択による第2の炭素間結合を示し、ただし、第2の炭素間結合が存在する場合、R 3 が不在であることを条件とする]。
態様3
QがNR 5 R 6 である、態様1または2に記載の化合物。
態様4
QがCR 1 R 2 NR 5 R 6 である、態様1または2に記載の化合物。
態様5
R 1 が、水素、メチル、またはエチルから選択される、態様1から4のいずれか1項に記載の化合物。
態様6
R 2 が、水素、メチル、またはエチルから選択される、態様1から5のいずれか1項に記載の化合物。
態様7
R 5 が、任意選択により1〜4個のフッ素原子で置換されたC 1〜4 アルキル基、及びW基またはCH 2 W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員または6員の芳香族環であって、O、N及びSから選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員の芳香族環である)から選択される、態様1から6のいずれか1項に記載の化合物。
態様8
R 5 が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ブチル、またはシクロブチルから選択される、態様7に記載の化合物。
態様9
R 5 が、W基またはCH 2 W基(式中、Wは、任意選択により置換されたフェニル、ピリジル、またはイソオキサゾール環である)である、態様7に記載の化合物。
態様10
R 6 が、COR 7 、COOR 7 、CH 2 COR 7 、CH 2 COOR 7 、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC 1〜6 非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択される、態様1から9のいずれか1項に記載の化合物。
態様11
R 6 が、メチル、エチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシエチル、またはメトキシエチルから選択される、態様10に記載の化合物。
態様12
R 6 が、COR 7 、COOR 7 、CH 2 COR 7 、CH 2 COOR 7 (式中、R 7 は、H、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、またはトリフルオロエチルから選択される)から選択される、態様10に記載の化合物。
態様13
以下の部分:
態様14
R 3 が存在し、かつ任意選択による第2の炭素間結合が不在である、態様1から12のいずれか1項に記載の化合物。
態様15
R 3 が、水素、フッ素、ヒドロキシル、メトキシ、及びシアノから選択される、態様14に記載の化合物。
態様16
R 3 が水素である、態様15に記載の化合物。
態様17
R 4 が、水素及びメチルから選択される、態様1から13のいずれか1項に記載の化合物。
態様18
態様1または2に記載の化合物であって、
エチル 6−{4−[アセチル(シクロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート
エチル 6−{4−[アセチル(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(プロパン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(シクロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[シクロプロピル(トリフルオロアセチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[シクロプロピル(プロパノイル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(シクロブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[エチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[シクロプロピル(2−メトキシエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[シクロプロピル(2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[シクロプロピル(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{[アセチル(シクロプロピル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{[シクロプロピル(プロパノイル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{1−[アセチル(シクロプロピル)アミノ]エチル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{1−[シクロプロピル(プロパノイル)アミノ]エチル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
メチル 2−{4−[アセチル(シクロブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[エチル(ホルミル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
メチル 2−{4−[アセチル(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(シクロプロピルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(4−{アセチル[(1−メチルシクロブチル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(1−メチルシクロブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{アセチル[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(2−フルオロ−2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(2,2−ジフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(2−メトキシ−2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{アセチル[(1−メトキシシクロブチル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{アセチル[(1−ヒドロキシシクロブチル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(メトキシ)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(フェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(ピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(ベンジル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
(1,1−2H2)−エチル 2−{4−[アセチル(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[エチル(メトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(エトキシカルボニル)(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(メトキシカルボニル)(プロパン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(メトキシカルボニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{[(2−メトキシエトキシ)カルボニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(ジメチルカルボニル)(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[エチル(2−フルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(2,2−ジフルオロエチル)(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(メトキシカルボニル)(オキセタン−3−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[シクロプロピル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[シクロプロピル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[シクロブチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(2−ヒドロキシエチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(2−メトキシエチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[エチル(オキセタン−3−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[オキセタン−3−イル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(2−シアノエチル)(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{エチル[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[エチル(メトキシ)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[ベンジル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[エチル(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(2−フルオロエチル)(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{1−[アセチル(エチル)アミノ]プロピル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{2−[アセチル(エチル)アミノ]プロパン−2−イル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[1−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−[4−(1−フェニルエトキシ)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−[4−(ベンジルスルファニル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 6−{4−[アセチル(シクロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート
メチル 6−{4−[アセチル(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート エチル 6−{4−[アセチル(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート
である、前記化合物。
態様19
薬剤で使用するための、態様1から18のいずれか1項に記載の化合物。
態様20
態様1から19のいずれか1項で定義される化合物及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
態様21
ムスカリンM 1 受容体及び/またはM 4 受容体アゴニスト活性を有する、態様1から18のいずれか1項に記載の化合物。
態様22
認知障害または精神障害の治療で使用するための、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の治療もしくは重症度緩和のための、態様1から18のいずれか1項に記載の化合物。
態様23
M 2 及びM 3 受容体サブタイプよりもM 1 受容体及び/またはM 1 及びM 4 受容体に対し選択的である態様1から18のいずれか1項に記載の化合物であって、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び他の認知障害による認知症の治療で使用するための、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の治療もしくは重症度緩和のための、または嗜癖の治療のための、または運動障害の治療のための、前記化合物。
態様24
M 1 、M 2 及びM 3 受容体サブタイプよりもM 4 受容体に対し選択的である態様1から18のいずれか1項に記載の化合物であって、統合失調症もしくは他の精神障害の治療で使用するための、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の治療もしくは重症度緩和のための、または嗜癖の治療のための、または運動障害の治療のための、前記化合物。
Claims (21)
- 式(1a)の化合物:
[式中、
pは、1または2であり;
qは、0、1または2であり;
rは、1または2であり;
sは、0または1であり(r及びsの合計は、1または2である);
Qは、CR1R2NR5R6、NR5R6、OR7、SR7であり;
R1は、水素、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R2は、水素、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R3は、水素であり;
R4は、水素、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R5は、ヒドロキシ、OR7、COR7、COOR7、CH2COR7、CH2COOR7、任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)、及びW基またはCH2W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員環または6員環であって、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員環である)から選択され;
R6は、ヒドロキシ、OR7、COR7、COOR7、CH2COR7、CH2COOR7、任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)、及びW基またはCH2W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員環または6員環であって、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員環である)から選択され;
R7は、任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)、及びW基またはCH2W基またはCH1〜4炭化水素基−W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員環または6員環であって、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員環である)から選択される]。 - 式(1)の請求項1に記載の化合物:
[式中、
qは、0、1または2であり;
rは、1または2であり;
sは、0または1であり(r及びsの合計は、1または2である);
Qは、CR1R2NR5R6、NR5R6、OR7、SR7であり;
R1は、水素、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R2は、水素、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R3は、水素であり;
R4は、水素、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択され;
R5は、ヒドロキシ、OR7、COR7、COOR7、CH2COR7、CH2COOR7、任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)、及びW基またはCH2W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員環または6員環であって、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員環である)から選択され;
R6は、ヒドロキシ、OR7、COR7、COOR7、CH2COR7、CH2COOR7、任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)、及びW基またはCH2W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員環または6員環であって、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員環である)から選択され;
R7は、任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)、及びW基またはCH2W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員環または6員環であって、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員環である)から選択される]。 - QがNR5R6である、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
- QがCR1R2NR5R6である、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
- R1が、水素、メチル、またはエチルから選択される、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- R2が、水素、メチル、またはエチルから選択される、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- R5が、任意選択により1〜4個のフッ素原子で置換されたC1〜4アルキル基、及びW基またはCH2W基(式中、Wは、任意選択により置換された5員または6員の芳香族環であって、O、N及びSから選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、5員または6員の芳香族環である)から選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- R5が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ブチル、またはシクロブチルから選択される、請求項7に記載の化合物またはその塩。
- R5が、W基またはCH2W基(式中、Wは、任意選択により置換されたフェニル、ピリジル、またはイソオキサゾール環である)である、請求項7に記載の化合物またはその塩。
- R6が、COR7、COOR7、CH2COR7、CH2COOR7、または任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6非芳香族炭化水素基(式中、炭化水素基のうちの全てではない1個または2個の炭素原子は、任意選択により、O、N及びSならびにこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよい)から選択される、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- R6が、メチル、エチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシエチル、またはメトキシエチルから選択される、請求項10に記載の化合物またはその塩。
- R6が、COR7、COOR7、CH2COR7、CH2COOR7(式中、R7は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、またはトリフルオロエチルから選択される)から選択される、請求項10に記載の化合物またはその塩。
- R4が、水素及びメチルから選択される、請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 下記化合物またはその塩:
エチル 6−{4−[アセチル(シクロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート
エチル 6−{4−[アセチル(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(プロパン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(シクロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[シクロプロピル(トリフルオロアセチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[シクロプロピル(プロパノイル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(シクロブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[エチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[シクロプロピル(2−メトキシエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[シクロプロピル(2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[シクロプロピル(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{[アセチル(シクロプロピル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{[シクロプロピル(プロパノイル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{1−[アセチル(シクロプロピル)アミノ]エチル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{1−[シクロプロピル(プロパノイル)アミノ]エチル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
メチル 2−{4−[アセチル(シクロブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[エチル(ホルミル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
メチル 2−{4−[アセチル(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(シクロプロピルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(4−{アセチル[(1−メチルシクロブチル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(1−メチルシクロブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{アセチル[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(2−フルオロ−2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(2,2−ジフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(2−メトキシ−2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{アセチル[(1−メトキシシクロブチル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{アセチル[(1−ヒドロキシシクロブチル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(メトキシ)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(フェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(ピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(ベンジル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[アセチル(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
(1,1−2H2)−エチル 2−{4−[アセチル(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[エチル(メトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(エトキシカルボニル)(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(メトキシカルボニル)(プロパン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(メトキシカルボニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{[(2−メトキシエトキシ)カルボニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(ジメチルカルバモイル)(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[エチル(2−フルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(2,2−ジフルオロエチル)(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(メトキシカルボニル)(オキセタン−3−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[シクロプロピル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[シクロプロピル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[シクロブチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(2−ヒドロキシエチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(2−メトキシエチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[エチル(オキセタン−3−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[オキセタン−3−イル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(2−シアノエチル)(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{エチル[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[エチル(メトキシ)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[ベンジル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[エチル(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(2−フルオロエチル)(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{1−[アセチル(エチル)アミノ]プロピル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−(4−{2−[アセチル(エチル)アミノ]プロパン−2−イル}ピペリジン−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−{4−[1−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]ピペリジン−1−イル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−[4−(1−フェニルエトキシ)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 2−[4−(ベンジルスルファニル)ピペリジン−1−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
エチル 6−{4−[アセチル(シクロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート
メチル 6−{4−[アセチル(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、または
エチル 6−{4−[アセチル(エチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート。 - 請求項1から15のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含む薬剤。
- 請求項1から15のいずれか1項で定義される化合物またはその塩及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
- ムスカリンM1受容体及び/またはM4受容体アゴニスト活性を有する、請求項1から15のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1から15のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含む、認知障害または精神障害の治療で使用するための、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の治療もしくは重症度緩和のための薬剤。
- M2及びM3受容体サブタイプよりもM1受容体及び/またはM1及びM4受容体に対し選択的である請求項1から15のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含む、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び他の認知障害による認知症の治療で使用するための、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の治療もしくは重症度緩和のための、または嗜癖の治療のための、または運動障害の治療のための薬剤。
- M1、M2及びM3受容体サブタイプよりもM4受容体に対し選択的である請求項1から15のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含む、統合失調症もしくは他の精神障害の治療で使用するための、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の治療もしくは重症度緩和のための、または嗜癖の治療のための、または運動障害の治療のための薬剤。
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