JP6799596B2

JP6799596B2 - ムスカリンｍ１及び／またはｍ４受容体のアゴニストとしてのオキシム化合物

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Publication number: JP6799596B2
Application number: JP2018522540A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，ジャイルズ・アルバート; テハン，ベンジャミン・ジェラルド
Original assignee: Heptares Therapeutics Ltd
Current assignee: Heptares Therapeutics Ltd
Priority date: 2015-11-02
Filing date: 2016-11-02
Publication date: 2020-12-23
Anticipated expiration: 2036-11-02
Also published as: JP2018536653A; AU2016348847B2; WO2017077292A1; DK3370828T3; CA3003669C; CN108290055A; EP3797778A1; CN108290055B; GB201519352D0; ES2804774T3; HK1253036A1; US11208396B2; EP3370828B1; EP3370828A1; US20220298133A1; US20200165220A1; AU2016348847A1; CA3003669A1

Description

本発明はある種の新規なオキシム化合物、それらの塩、それらを含有する医薬組成物及び人体の治療におけるそれらの使用に関する。詳細には、本発明は、ムスカリンＭ_１及び／またはＭ_４受容体のアゴニストであり、延いてはアルツハイマー病、統合失調症、認知障害及びムスカリンＭ_１／Ｍ_４受容体によって媒介される他の疾患の治療、ならびに疼痛の治療または緩和に有用なある種の化合物を対象とする。

ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、中枢神経系及び末梢神経系の両方において神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介する、Ｇタンパク質共役型受容体スーパーファミリーに属する。５種のｍＡＣｈＲサブタイプ、Ｍ_１〜Ｍ_５がクローニングされている。Ｍ_１ｍＡＣｈＲは主として皮質、海馬、線条体及び視床においてシナプス後部で発現され、Ｍ_２ｍＡＣｈＲは主として脳幹及び視床に位置するが、皮質、海馬及び線条体にも位置し、これらにおいてＭ_２ｍＡＣｈＲはコリン作動性シナプス終末に存在する（Ｌａｎｇｍｅａｄｅｔａｌ．，２００８ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ）。但し、Ｍ_２ｍＡＣｈＲは、心臓組織上（ここではＭ_２ｍＡＣｈＲが心臓の迷走神経支配を媒介する。）ならびに平滑筋及び外分泌腺中でも末梢性に発現される。Ｍ_３ｍＡＣｈＲはＣＮＳにおいて比較的低レベルで発現されるが、平滑筋ならびに汗腺及び唾液腺などの腺組織において広範に発現される（Ｌａｎｇｍｅａｄｅｔａｌ．，２００８ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ）。

中枢神経系におけるムスカリン受容体、特にＭ_１ｍＡＣｈＲは、より高度な認知過程の媒介において重要な役割を果たす。アルツハイマー病などの認知障害に関連する疾患は、基底前脳におけるコリン作動性ニューロンの喪失を伴う（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅｅｔａｌ．，１９８２Ｓｃｉｅｎｃｅ）。統合失調症（これも認知障害を特徴とする）にあっては、統合失調症患者の前頭前皮質、海馬及び尾状核被殻においてｍＡＣｈＲ密度が減少する（Ｄｅａｎｅｔａｌ．，２００２ＭｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ）。更に動物モデルにおいて、中枢コリン作動性経路の遮断または病変が重度の認知障害を引き起こし、精神病患者において、非選択性ｍＡＣｈＲアンタゴニストが精神異常発現性作用を誘導することが明らかになっている。コリン作動薬置換療法は、主として内因性アセチルコリンの分解を防ぐためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に基づいている。これらの化合物は、臨床において症候性認知低下に対する有効性を示したが、胃腸運動の障害、徐脈、悪心及び嘔吐を含む、末梢のＭ_２及びＭ_３ｍＡＣｈＲの刺激に起因する用量を制限する副作用を引き起こす（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ．ｈｔｍｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ．ｈｔｍｌ）。

認知機能の向上を狙った直接的なＭ_１ｍＡＣｈＲアゴニストの特定を目標として、更なる発見に向けた努力が行われている。かかる努力の結果、キサノメリン、ＡＦ２６７Ｂ、サブコメリン、ミラメリン及びセビメリンなどの化合物を例とする様々なアゴニストが特定された。これらの化合物の多くは、げっ歯動物及び／または非ヒト霊長動物の両方における認知の前臨床モデルにおいて非常に有効であることが明らかになっている。ミラメリンは、げっ歯動物においてスコポラミン誘発性の作業記憶及び空間記憶の低下に対する有効性を示しており、サブコメリンは、マーモセットにおいて視覚対象識別タスクで有効性を示し、キサノメリンは、受動回避パラダイムにおけるｍＡＣｈＲアンタゴニスト誘発性の認知能力の低下を回復させた。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者が罹患する最も一般的な神経変性疾患であり（２００６年において全世界で２，６６０万人）、重度の記憶喪失及び認知機能障害をもたらす。この疾患の病因論は複雑であるが、２種の顕著な特性である脳の続発症、すなわち、主としてアミロイドβペプチド（Ａβ）からなるアミロイド斑の凝集、及び過剰リン酸化されたタウタンパク質によって形成される神経原線維の濃縮体を特徴とする。Ａβの蓄積はＡＤの進行における中心的な特徴であると考えられており、したがって、ＡＤの治療のための多くの推測される療法は、現在はＡβ産生の阻害を標的としている。Ａβは、膜結合性のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解開裂に由来する。ＡＰＰは、非アミロイド形成性及びアミロイド形成性の２つの経路によってプロセッシングを受ける。γ−セクレターゼによるＡＰＰの開裂は両方の経路に共通であるが、前者においては、ＡＰＰがα−セクレターゼによって開裂し、可溶性ＡＰＰαを生じる。開裂部位はＡβ配列内にあり、それによりＡβの形成を妨げる。しかし、アミロイド形成性の経路では、ＡＰＰがβ−セクレターゼによって開裂し、可溶性のＡＰＰβ及びＡβも生じる。イン・ビトロでの研究において、ｍＡＣｈＲアゴニストが、可溶性の非アミロイド形成性の経路へ向かうＡＰＰのプロセッシングを促進し得ることが明らかになっている。イン・ビトロでの研究において、ｍＡＣｈＲアゴニストであるＡＦ２６７Ｂが、アルツハイマー病の異なる構成要素のモデルである３ｘＴｇＡＤ遺伝子導入マウスの疾患様の病状を変化させることが明らかになった（Ｃａｃｃａｍｏｅｔａｌ．，２００６Ｎｅｕｒｏｎ）。最後に、ｍＡＣｈＲアゴニストであるセビメリンは、アルツハイマー病患者におけるＡβの脳脊髄液レベルを、少ないながらも有意に低下させることが明らかになっており、したがって潜在的な疾患修飾の有効性を実証している（Ｎｉｔｓｃｈｅｔａｌ．，２０００Ｎｅｕｒｏｌ）。

更に、前臨床研究において、ｍＡＣｈＲアゴニストが様々な前臨床パラダイムにおける非定型抗精神病薬様のプロファイルを示すことが示唆されている。ｍＡＣｈＲアゴニストであるキサノメリンは、ラットにおけるアンフェタミン誘導性のロコモーション（ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）、マウスにおけるアポモルフィン誘導性のよじ登り（ｃｌｉｍｂｉｎｇ）、一側性６−ＯＨ−ＤＡ損傷ラットにおけるドーパミンアゴニスト駆動性の回転（ｔｕｒｎｉｎｇ）、及びサル（ＥＰＳ（錐体外路症状）に対する易発症性のない）におけるアンフェタミン誘導性の運動過多（ｍｏｔｏｒｕｎｒｅｓｔ）を含む多くのドーパミン駆動性の挙動を回復させる。キサノメリンはラットにおいて、Ａ１０は抑制するがＡ９、ドーパミン細胞発火及び条件回避は抑制せず、前頭前野皮質及び側坐核においてはｃ−ｆｏｓの発現を誘導するが、線条体においてはこれを誘導しないことも明らかになっている。これらのデータは全て非定型抗精神病薬様のプロファイルを示唆している（Ｍｉｒｚａｅｔａｌ．，１９９９ＣＮＳＤｒｕｇＲｅｖ）。ムスカリン受容体はまた、依存症の神経生物学とも関係付けられてきた。コカイン及び他の依存性物質の強化効果は中脳辺縁ドーパミン系によって媒介され、この中脳辺縁ドーパミン系においては、コリン作動性ムスカリン受容体サブタイプがドーパミン作動性神経伝達の調節に重要な役割を果たすことが、行動学的及び神経化学的研究によって明らかになっている。例えば、Ｍ（４）（−／−）マウスにおいて、コカインへの曝露の結果として、報酬駆動型行動が有意に亢進したことが実証された（ＳｃｈｍｉｄｔｅｔａｌＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１）Ａｕｇ；２１６（３）：３６７−７８）。更にキサノメリンは、これらのモデルにおいてコカインの効果を遮断することが実証されている。

キサノメリン、サブコメリン、ミラメリン及びセビメリンは全て、アルツハイマー病及び／または統合失調症の治療のための臨床開発の様々な段階に進んでいる。キサノメリンを用いた第ＩＩ相治験において、アルツハイマー病に関連する行動障害及び幻覚を含む様々な認知症の症状領域に対するキサノメリンの有効性が実証された（Ｂｏｄｉｃｋｅｔａｌ．，１９９７ＡｒｃｈＮｅｕｒｏｌ）。この化合物はまた、統合失調症の小規模なフェーズ第ＩＩ相治験においても評価を受け、プラセボ対照と比較して陽性症状及び陰性症状を有意に低減させた（Ｓｈｅｋｈａｒｅｔａｌ．，２００８ＡｍＪＰｓｙｃｈ）。しかしながら、全ての臨床試験において、キサノメリン及び他の関連ｍＡＣｈＲアゴニストが示す、吐き気、胃腸の痛み、下痢、発汗（過度の発汗）、唾液分泌亢進（過度の唾液分泌）、失神及び徐脈を含むコリン作動性副作用に関する安全域は容認できないものであった。

ムスカリン受容体は中枢及び末梢の疼痛に関与する。疼痛は３種の異なる類型、すなわち、急性、炎症性、及び神経障害性に分類することができる。急性疼痛は、組織損傷を引き起こす可能性がある刺激から生物を安全に保つために重要な保護機能を果たすが、手術後疼痛の管理が必要とされる。炎症性疼痛は、組織損傷、自己免疫応答、及び病原体侵入を含む多くの理由で起こり得るが、神経ペプチド及びプロスタグランジンなどの炎症メディエータの作用によって誘発され、神経炎症及び疼痛を生じる。神経障害性疼痛は非疼痛性刺激に対する異常な疼痛感覚と関連がある。神経障害性疼痛は、脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病（糖尿病性神経障害）、ウイルス感染（ＨＩＶまたはヘルペスなど）などの多くの異なる疾患／外傷と関連がある。神経障害性疼痛はまた、疾患の結果として、または化学療法の副作用としての両方で、がんにおいても一般的に見られる。ムスカリン受容体の活性化には、脊髄及び脳のより高い疼痛中心における受容体の活性化を介して、多くの疼痛状態にわたって鎮痛性があることが明らかになっている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によるアセチルコリンの内因性レベルの増加、アゴニストまたはアロステリック調節剤によるムスカリン受容体の直接的な活性化は鎮痛活性があることが明らかになっている。それに対して、アンタゴニストでムスカリン受容体を遮断するまたはノックアウトマウスを用いると疼痛感受性が増加する。疼痛におけるＭ_１受容体の上記役割に対する証左は、Ｄ．Ｆ．ＦｉｏｒｉｎｏａｎｄＭ．Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ，２０１２によって概説されている。

ごく最近になって、末梢に発現するｍＡＣｈＲサブタイプよりもＭ_１ｍＡＣｈＲサブタイプに対する選択性の向上を示す少数の化合物が特定されている（Ｂｒｉｄｇｅｓｅｔａｌ．，２００８ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ；Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔａｌ．，２０１０ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ；Ｂｕｄｚｉｋｅｔａｌ．，２０１０ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ）。これらの化合物のいくつかは、Ｍ_３ｍＡＣｈＲサブタイプに対する選択性のレベルの増加にもかかわらず、このサブタイプ及びＭ_２ｍＡＣｈＲサブタイプの両方に対して有意なアゴニスト活性を保持する。本明細書において、本発明者らは、Ｍ_２及びＭ_３受容体サブタイプよりもＭ_１及び／またはＭ_４ｍＡＣｈＲに対して高いレベルの選択性を予想外に示す一連の化合物を説明する。

本発明は、ムスカリンＭ_１及び／またはＭ_４受容体アゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。より詳細には、本発明は、Ｍ_２及びＭ_３受容体サブタイプと比較してＭ_１及びＭ_４受容体に対する選択性を示す化合物を提供する。

したがって、第１の実施形態（実施形態１．１）において、本発明は、
式（１）

の化合物またはその塩であって、式中、
ｐは０、１または２であり、
ｑは０、１または２であり、
ＹはＮ、Ｏ、ＳまたはＣであり、
Ｘ^１及びＸ^２は、全体として合計４〜９の炭素原子を含有し、且つ互いに結合し、部分

が単環式または二環式の環系を形成するような飽和炭化水素基であり、
Ｒ^１は、任意選択で１〜６のフッ素原子で置換されたＣ_１〜６非芳香族炭化水素基であって、上記炭化水素基の１または２の、但し全てではない炭素原子が、任意選択でＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい上記炭化水素基であり、
Ｒ^２はシアノまたは、任意選択で１〜６のフッ素原子で置換されたＣ_１〜６非芳香族炭化水素基であって、上記炭化水素基の１または２の、但し全てではない炭素原子が、任意選択でＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい上記炭化水素基であり、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルコキシ、及び任意選択で１〜６のフッ素原子で置換されたＣ_１〜５非芳香族炭化水素基であって、上記炭化水素基の１または２の、但し全てではない炭素原子が、任意選択でＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい上記炭化水素基から選択され、
Ｒ^４は、Ｈまたは任意選択で１〜６のフッ素原子で置換されたＣ_１〜６非芳香族炭化水素基であって、上記炭化水素基の１または２の、但し全てではない炭素原子が、任意選択でＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい上記炭化水素基であり、
Ｒ^５はフッ素であり、
Ｒ^６はフッ素である
上記化合物またはその塩を提供する。

１．２Ｒ^１が、０、１または２の炭素−炭素多重結合を含有するＣ_１〜６非芳香族炭化水素基であって、任意選択で１〜６のフッ素原子で置換され、且つ上記炭化水素基の１または２の、但し全てではない炭素原子が、任意選択でＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい上記炭化水素基である、実施形態１．１に記載の化合物。

１．３Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_２〜５アルケニル基、Ｃ_２〜６アルキニル基、及びＣ_３〜６シクロアルキル基もしくはＣ_５〜６シクロアルケニル基からなるかまたはそれを含有するＣ_１〜６非芳香族炭化水素基であって、それぞれが任意選択で１〜６のフッ素原子で置換され、且つ上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び非芳香族炭化水素基のそれぞれの１または２の、但し全てではない炭素原子が、任意選択でＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．１及び１．２のいずれかに記載の化合物。

１．４Ｒ^１がＣ_１〜４アルキルである、実施形態１．１〜１．３のいずれか１に記載の化合物。
１．５Ｒ^１が、
・メチル、
・エチル、
・プロピル、
・イソプロピル、
・ブチル
から選択される、実施形態１．４に記載の化合物。

１．６Ｒ^２が、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_２〜５アルケニル基、Ｃ_２〜６アルキニル基、及びＣ_３〜６シクロアルキル基もしくはＣ_５〜６シクロアルケニル基からなるかまたはそれを含有するＣ_１〜６非芳香族炭化水素基であって、それぞれが任意選択で１〜６のフッ素原子で置換され、且つ上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び非芳香族炭化水素基のそれぞれの１または２の、但し全てではない炭素原子が、任意選択でＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．１〜１．５のいずれか１に記載の化合物。

１．７Ｒ^２がＣ_１〜４アルキルである、実施形態１．１〜１．６のいずれか１に記載の化合物。
１．８Ｒ^２が、
・メチル、
・エチル、
・プロピル、
・イソプロピル、
・ブチル
から選択される、実施形態１．７に記載の化合物。

１．９Ｒ^１及びＲ^２が独立にメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、実施形態１．１〜１．８に記載の化合物。
１．１０Ｒ^３が、Ｈまたは０、１もしくは２の炭素−炭素多重結合を含有するＣ_１〜６非芳香族炭化水素基であって、任意選択で１〜６のフッ素原子で置換され、且つ上記炭化水素基の１または２の、但し全てではない炭素原子が、任意選択でＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい上記炭化水素基である、実施形態１．１に記載の化合物。

１．１１Ｒ^３が、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_２〜５アルケニル基、Ｃ_２〜６アルキニル基、及びＣ_３〜６シクロアルキル基もしくはＣ_５〜６シクロアルケニル基からなるかまたはそれを含有するＣ_１〜６非芳香族炭化水素基であって、それぞれが任意選択で１〜６のフッ素原子で置換され、且つ上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び非芳香族炭化水素基のそれぞれの１または２の、但し全てではない炭素原子が、任意選択でＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１、１０のいずれかに記載の化合物。

１．１２Ｒ^３が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルコキシ及びＣ_１〜４アルキルから選択される、実施形態１．１〜１．１１のいずれか１に記載の化合物。

１．１３Ｒ^３が、水素、フッ素、メチル及びメトキシから選択される、実施形態１．１２に記載の化合物。
１．１４Ｒ^３が、水素、フッ素及びメトキシから選択される、実施形態１．１３に記載の化合物。

１．１５Ｒ^３が水素及びフッ素から選択される、実施形態１．１４に記載の化合物。
１．１６Ｒ^３が水素である、実施形態１．１５に記載の化合物。
１．１７Ｒ^３がフッ素である、実施形態１．１６に記載の化合物。

１．１８Ｒ^４が、Ｈまたは任意選択で１もしくは複数のフッ素原子で置換された非環状Ｃ_１〜４炭化水素基である、実施形態１．１〜１．１７のいずれか１に記載の化合物。
１．１９Ｒ^４が、Ｈまたは任意選択で１もしくは複数のフッ素原子で置換された非環状Ｃ_１〜３炭化水素基である、実施形態１．１８に記載の化合物。

１．２０Ｒ^４が、ＨまたはＣ_１〜３アルキル基またはＣ_１〜２アルキニル基である、実施形態１．１９に記載の化合物。
１．２１Ｒ^４が、Ｈ、メチル、フルオロメチル、エチル、エチニル及び１−プロピニルから選択される、実施形態１．２０に記載の化合物。

１．２２Ｒ^４がメチルである、実施形態１．２１に記載の化合物。
１．２３Ｒ^４がＨである、実施形態１．２１に記載の化合物。
１．２４ｐが０または１である、実施形態１．１〜１．２３のいずれか１に記載の化合物。

１．２５ｐが０である、実施形態１．３５に記載の化合物。
１．２６ｐが１である、実施形態１．３５に記載の化合物。
１．２７ｑが０または１である、実施形態１．１〜１．２６のいずれか１に記載の化合物。

１．２８ｑが０である、実施形態１．２７に記載の化合物。
１．２９ｑが１である、実施形態１．２７に記載の化合物。
１．３０ＹがＮ、ＯまたはＣＨ_２である、実施形態１．１〜１．２９のいずれか１に記載の化合物
１．３１ＹがＮである、実施形態１．３０に記載の化合物。

１．３２ＹがＯである、実施形態１．３０に記載の化合物。
１．３３ＹがＳである、実施形態１．３０に記載の化合物。
１．３４上記部分

によって形成される上記二環式環系が、
（ａ）ピペリジンと、
（ｂ）アゼパンと、
（ｃ）アザビシクロ−オクタンまたはアザビシクロ−ノナン環系と、
（ｄ）２−アザ−スピロ［３．４］オクタンまたは６−アザ−スピロ［３．４］オクタン環系と、
（ｅ）シクロペンタノピロリジン環系と
から選択される、実施形態１．１〜１．３３のいずれか１に記載の化合物。

１．３４Ｘ^１及びＸ^２が全体として４〜７の炭素原子を含有する、実施形態１．１〜１．３３のいずれか１に記載の化合物。
１．３５上記部分

によって形成される上記二環式環系が、架橋二環式環系である、実施形態１．１〜１．３４のいずれか１に記載の化合物。
１．３６上記架橋二環式環系がアザビシクロ−オクタンまたはアザビシクロ−ノナン環系である、実施形態１．３５に記載の化合物。

１．３７上記架橋二環式環系が、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン環系、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン環系及び６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン環系から選択される、実施形態１．３６に記載の化合物。

１．３８上記部分

によって形成される上記二環式環系がスピロ環式環系である、実施形態１．１〜１．３４のいずれか１に記載の化合物。
１．３９上記スピロ環式環系が２−アザ−スピロ［３．４］オクタンまたは６−アザ−スピロ［３．４］オクタン環系である、実施形態１．３８に記載の化合物。

１．４０上記部分

によって形成される上記二環式環系が縮合二環式環系である、実施形態１．１〜１．３４のいずれか１に記載の化合物。
１．４１上記縮合二環式環系がシクロペンタノピロリジン環系である、実施形態１．４０に記載の化合物。

１．４２上記部分

によって形成される上記二環式環系が、以下の環系

から選択される、実施形態１．１〜１．４１のいずれか１に記載の化合物。
１．４３式（２）

を有し、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｙ及びｐは実施形態１．１〜１．３４のいずれか１に定義されるとおりであり、ｓは０または１であり、ｔは０または１である、実施形態１．１に記載の化合物。

１．４４ｓとｔとの合計が１である、実施形態１．４３に記載の化合物。
１．４５ｓが０であり、ｔが１である、実施形態１．４４に記載の化合物。
１．４６ｓが１であり、ｔが０である、実施形態１．４４に記載の化合物。

１．４７式（３）

を有し、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｙ及びｐは実施形態１．１〜１．３４のいずれか１に定義されるとおりであり、ｑとｒとの合計が２または３であるとの条件で、ｑは１、２または３であり、ｒは０または１である、実施形態１．１に記載の化合物。

１．４８（ｉ）ｒが０且つｑが２であるか、（ｉｉ）ｒが０且つｑが３であるか、または（ｉｉｉ）ｒが１且つｑが１である、実施形態１．４７に記載の化合物。
１．４９式（４）

を有し、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｙ及びｐは実施形態１．１〜１．３４のいずれか１に定義されるとおりであり、ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘの合計が少なくとも１且つ５を越ないとの条件で、ｕ、ｖ、ｗ及びｘはそれぞれ０、１または２である、実施形態１．１に記載の化合物。

１．５０ｕ、ｖ、ｗ及びｘのそれぞれが１である、実施形態１．４９に記載の化合物。
１．５１実施例１−１〜４−１のいずれか１に規定される、実施形態１．１に記載の化合物。

１．５２分子量が５５０未満、例えば５００未満、または４５０未満である、実施形態１．１〜１．５０のいずれか１に記載の化合物。
１．５３塩の形態である、実施形態１．１〜１．５２のいずれか１に記載の化合物物。

１．５４上記塩が酸付加塩である、実施形態１．５３に記載の化合物。
１．５５上記塩が薬学的に許容される塩である、実施形態１．５３または実施形態１．５４に記載の化合物。
定義
本出願においては、別段の表示がない限り、以下の定義が適用される。
式（１）〜（４）の化合物の使用に関連して、用語「治療」は、当該の疾患または障害に罹患している、または罹患する危険性がある、または潜在的に罹患する危険性がある対象に化合物が投与される、任意の形態の介入を記述するために用いられる。したがって、用語「治療」は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））処置及び上記疾患もしくは障害の測定可能なまたは検出可能な症状が現れている場合の治療の両方を包含する。

本明細書中において、（例えば疾患または状態の治療方法に関連して）用いられる用語「有効治療量」とは、所望の治療効果を生じさせるのに有効な本化合物の量をいう。例えば、上記状態が疼痛である場合、上記有効治療量は、所望のレベルの鎮痛を与えるのに十分な量である。上記所望のレベルの鎮痛は、例えば、当該疼痛の完全な除去または当該疼痛の重篤度の軽減であってよい。

用語「非芳香族炭化水素基」（「Ｃ_１〜５非芳香族炭化水素基」または「非環状Ｃ_１〜５非芳香族炭化水素基」の場合のような）とは、炭素原子及び水素原子からなり、芳香環を含有しない基をいう。上記炭化水素基は完全に飽和であってもよく、あるいは１もしくは複数の炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合、または二重結合と三重結合との混合物を含有していてもよい。上記炭化水素基は直鎖状基もしくは分枝鎖状基であってもよく、または環状基からなっていても、もしくは環状基を含有していてもよい。したがって、用語非芳香族炭化水素は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルなどを包含する。

用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」は、別段の表示がない限り、それらの従来の意味（例えばＩＵＰＡＣゴールドブックで定義される）で用いられる。

本明細書では、用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子の許容する範囲で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの単環式シクロアルキル基ならびに二環式及び三環式の基の両方を包含する。二環式シクロアルキル基は、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタン及びアダマンタンなどの架橋環系を包含する。

上記のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の定義を記載する場合、該定義において、上記非芳香族炭化水素基の１または２の、但し全てではない炭素原子は、任意選択でＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい。炭素原子がヘテロ原子によって置換される場合、当該ヘテロ原子の原子価が炭素と比較してより低いとは、当該ヘテロ原子に、置換された炭素原子に結合したであろう原子よりも少ない原子が結合することを意味することが理解されよう。したがって、例えば、酸素（２価）によるＣＨ_２基中の炭素原子（４価）の置換は、得られる分子が含有する水素原子が２少なく、窒素（３価）によるＣＨ_２基中の炭素原子（４価）の置換は、得られる分子が含有する水素原子が１少ないことを意味する。

炭素原子のヘテロ原子による置換の例としては、エーテル−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−またはチオエーテル−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−を与える−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−鎖中の炭素原子の酸素またはイオウによる置換、ニトリル（シアノ）基ＣＨ_２−Ｃ≡Ｎを与えるＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ中の炭素原子の窒素による置換、ケトン−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−を与える−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−基中の炭素原子のＣ＝Ｏによる置換、スルホキシド−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_２−またはスルホン−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−を与える−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−基中の炭素原子のＳ＝ＯまたはＳＯ_２による置換、アミド−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を与える−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−鎖中の炭素原子のＣ（Ｏ）ＮＨによる置換、アミン−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−を与える−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−鎖中の炭素原子の窒素による置換、及びエステル（またはカルボン酸）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を与える−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−鎖中の炭素原子のＣ（Ｏ）Ｏによる置換が挙げられる。かかる置換のそれぞれにおいて、当該炭化水素基の少なくとも１の炭素原子が残る必要がある。
塩
多くの式（１）〜（４）の化合物は、塩、例えば酸付加塩、または特定の場合において、カルボン酸塩、スルホン酸塩及びリン酸塩などの有機及び無機塩基の塩の形態で存在することができる。全てのかかる塩は本発明の範囲内であり、式（１）〜（４）の化合物への言及は、実施形態１．５３〜１．５５に規定される塩形態の本化合物を包含する。

上記塩は一般的には酸付加塩である。
本発明の塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ，Ｐ．ＨｅｉｎｒｉｃｈＳｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＣａｍｉｌｌｅＧ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ２００２に記載される方法などの従来の化学的方法によって合成することができる。概括的には、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を、水もしくは有機溶媒中、または上記二者の混合物中で、適宜の塩基または酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が用いられる。

酸付加塩（実施形態１．５４に規定される）は、無機及び有機の両方の多種多様な酸によって形成されてもよい。実施形態１．５４の範囲内に入る酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えばＬ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）カンフル酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸及びカチオン交換樹脂からなる群より選択される酸によって形成されるモノ塩またはジ塩が挙げられる。

式（１）の化合物がアミン官能基を含有する場合、該化合物は、例えば当業者に周知の方法に従ったアルキル化剤との反応によって、第四級アンモニウム塩を形成してもよい（実施形態１．７２）。かかる第四級アンモニウム化合物は式（１）の範囲内である。

本発明の化合物は、当該の塩を形成する酸のｐＫａに応じてモノ塩またはジ塩として存在してもよい。
上記塩形態の本発明の化合物は、一般的には薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，１９７７，‘‘ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙＡｃｃｅｐｔａｂｌｅＳａｌｔｓ，’’Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９に議論されている。但し、薬学的に許容されない塩も、中間体の形態として調製され、次いで薬学的に許容される塩に変換されてもよい。かかる薬学的に許容されない塩の形態は、例えば本発明の化合物の精製または分離において有用である場合があり、これらも本発明の一部を形成する。
立体異性体
立体異性体は、同一の分子式及び結合した原子の配列を有するが、空間におけるそれらの原子の三次元的な位置関係のみが異なる異性体分子である。上記立体異性体は、例えば、幾何異性体または光学異性体であってよい。
幾何異性体
幾何異性体については、異性は、炭素−炭素二重結合の周りのｃｉｓ及びｔｒａｎｓ（Ｚ及びＥ）異性、もしくはアミド結合の周りのｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体、もしくは炭素−窒素二重結合（例えばオキシム中の）の周りのｓｙｎ及びａｎｔｉ異性の場合のような、二重結合の周りの原子または基の異なる位置関係、または回転が制限された結合の周りの回転異性、またはシクロアルカン環などの環の周りのｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性に起因する。

したがって、別の実施形態（実施形態１．７３）において、本発明は、実施形態１．１〜１．７２のいずれか１に記載の化合物の幾何異性体を提供する。
光学異性体
上記式の化合物が１または複数のキラル中心を含有し、２種以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、文脈上別段の意味に解すべき場合を除き、当該化合物への言及は、個々の光学異性体、または２種以上の光学異性体の混合物（例えばラセミ混合物）としてのいずれかの、当該化合物の全ての光学異性体形態（例えば、鏡像異性体、エピマー及びジアステレオ異性体）を包含する。

したがって、別の実施形態（実施形態１．７４）において、本発明は、キラル中心を含有する、実施形態１．１〜１．７３のいずれか１に記載の化合物を提供する。
上記光学異性体は、該異性体の光学活性によって（すなわち、＋及び−異性体、またはｄ及びｌ異性体として）キャラクタライズしてもよく、またはＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇによって開発された「Ｒ及びＳ」命名法（ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙｂｙＪｅｒｒｙＭａｒｃｈ，４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ１０９−１１４を参照、またＣａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ＆Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５も参照のこと）を用いた該異性体の絶対立体化学の観点からキャラクタライズしてもよい。光学異性体はキラルクロマトグラフィー（キラル担体上でのクロマトグラフィー）を含む多くの技法によって分離することができ、かかる技法は当業者に周知である。キラルクロマトグラフィーの代替手段として、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、及び（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸とのジアステレオ異性体塩を形成させ、上記ジアステレオ異性体を優先的結晶化により分離し、次いで上記塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることによって、光学異性体を分離することができる。

本発明の化合物が２種以上の光学異性体形態として存在する場合、１対の鏡像異性体中の一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体に対して、例えば生物学的活性の観点で優位性を示す場合がある。したがって、特定の状況において、１対の鏡像異性体中の一方のみを、または複数のジアステレオ異性体の1種のみを治療薬として用いることが望ましい場合がある。

したがって、別の実施形態（実施形態１．７５）において、本発明は、１または複数のキラル中心を有する、実施形態１．７４に記載の化合物を含有する組成物であって、実施形態１．７３の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在する、上記組成物を提供する。

一つの概括的な実施形態（実施形態１．７６）において、実施形態１．７４の化合物（または使用する化合物）の総量の９９％以上（例えば実質的に全て）が単一の光学異性体として存在する。

例えば、一実施形態（実施形態１．７７）において、本化合物は単一の鏡像異性体として存在する。
別の実施形態（実施形態１．７８）において、本化合物は単一のジアステレオ異性体として存在する。

本発明はまた、光学異性体の混合物も提供し、該混合物はラセミまたは非ラセミであってよい。従って、本発明は以下を提供する。
１．７９光学異性体のラセミ混合物の形態である、実施形態１．７４に記載の化合物。

１．８０光学異性体の非ラセミ混合物の形態である、実施形態１．７４に記載の化合物。
同位体
実施形態１．１〜１．８０のいずれか１に規定される本発明の化合物は、１または複数の同位体置換を含んでいてもよく、特定の元素に対する言及は、その範囲内に当該元素の全ての同位体を包含する。例えば、水素に対する言及は、その範囲内に^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、及び^３Ｈ（Ｔ）を包含する。同様に、炭素及び酸素に対する言及は、それらの範囲内に、それぞれ^１２Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃならびに^１６Ｏ及び^１８Ｏを包含する。

同様の意味で、特定の官能基に対する言及は、その文脈が別段の意味を示さない限り、同位体による変化形もその範囲内に包含する。例えば、エチル基などのアルキル基に対する言及は、例えば、５の水素原子の全てが二重水素同位体形態（ペルデューテロエチル基）であるエチル基の場合などの、当該の基の中の１または複数の水素原子が二重水素または三重水素同位体の形態である変化形も包含する。

上記同位体は放射性であってもまたは非放射性であってもよい。本発明の一実施形態（実施形態１．８１）において、実施形態１．１〜１．８０のいずれか１の化合物は放射性同位体を含有しない。かかる化合物は治療に用いることが好ましい。但し、別の実施形態（実施形態１．８２）において、実施形態１．１〜１．８０のいずれか１の化合物は、１種または複数種の放射性同位体を含有していてもよい。かかる放射性同位体を含有する化合物は、診断の観点から有用である場合がある。
溶媒和物
実施形態１．１〜１．８２のいずれか１に規定される式（１）の化合物は溶媒和物を形成していてもよい。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態の構造（例えば、結晶構造）中への、非毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和性溶媒と称する。）の分子の取り込みによって形成される溶媒和物である。かかる溶媒の例としては、水、アルコール（エタノール、イソプロパノール及びブタノールなど）及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、上記溶媒和性媒溶を含有する溶媒または溶媒混合物を用いて、本発明の化合物を再結晶することによって調製することができる。任意の所与の例において溶媒和物が形成されたか否かは、当該化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線結晶解析などの周知且つ標準的な技法を用いた分析に供することによって判定することができる。上記溶媒和物は化学量論的または非化学量論的溶媒和物であってよい。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例としては半水和物、一水和物及び二水和物が挙げられる。

したがって、更なる実施形態１．８３及び１．８４において、本発明は以下を提供する。
１．８３溶媒和物の形態の、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１に記載の化合物。

１．８４上記溶媒和物が水和物である、実施形態１．８３に記載の化合物。
溶媒和物及び溶媒和物を製造及びキャラクタライズするために用いられる方法のより詳細な議論については、Ｂｒｙｎｅｔａｌ．，Ｓｏｌｉｄ−ＳｔａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＤｒｕｇｓ，ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｂｙＳＳＣＩ，ＩｎｃｏｆＷｅｓｔＬａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡ，１９９９，ＩＳＢＮ０−９６７−０６７１０−３を参照されたい。

あるいは、本発明の化合物は、水和物として存在するのではなく無水であってもよい。したがって、別の実施形態（実施形態１．８５）において、本発明は、無水の形態（例えば無水の結晶形態）の、実施形態１．１〜１．８３のいずれか１に規定される化合物を提供する。
結晶形態及び非晶形態
実施形態１．１〜１．８３のいずれか１の化合物は、結晶性または非晶性（例えば無定形）の状態で存在していてもよい。化合物が結晶状態で存在するか否かは、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）などの標準的な技法によって容易に判定することができる。結晶及びそれらの結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶解析、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び赤外線分光法、例えばフーリエ変換赤外線分光法（ＦＴＩＲ）を含む多くの技法を用いてキャラクタライズすることができる。様々な湿度の条件下での結晶の挙動を、蒸気吸収重量法によって及びＸＲＰＤによっても分析することができる。化合物の結晶構造の決定はＸ線結晶解析によって実施することができ、Ｘ線結晶解析は、本明細書に記載される及びＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓｏｆＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｈ．Ｌ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｄ．Ｖｉｔｅｒｂｏ，Ｆ．Ｓｃｏｒｄａｒｉ，Ｇ．Ｇｉｌｌｉ，Ｇ．ＺａｎｏｔｔｉａｎｄＭ．Ｃａｔｔｉ，（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎｏｆＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ／ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，１９９２ＩＳＢＮ０−１９−８５５５７８−４（ｐ／ｂ），０−１９−８５５７９−２（ｈ／ｂ））に記載されるものなどの、従来の方法に従って実施することができる。この技法は、単結晶のＸ線回折の分析及び解読を含む。無定形の固体では、結晶形態に通常存在する三次元構造は存在せず、無定形の形態における分子の互いの位置は本質的に無秩序であり、例えば、Ｈａｎｃｏｃｋｅｔａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７），８６，１)を参照されたい。

したがって、更なる実施形態において、本発明は以下を提供する。
１．８６結晶形態である、実施形態１．１〜１．８５のいずれか１に記載の化合物。
１．８７（ａ）５０％〜１００％結晶性である、より詳細には、少なくとも５０％結晶性である、または少なくとも６０％結晶性である、または少なくとも７０％結晶性である、または少なくとも８０％結晶性である、または少なくとも９０％結晶性である、または少なくとも９５％結晶性である、または少なくとも９８％結晶性である、または少なくとも９９％結晶性である、または少なくとも９９．５％結晶性である、または少なくとも９９．９％結晶性である、例えば１００％結晶性である、実施形態１．１〜１．８５のいずれか１に記載の化合物。

１．８８無定形の形態である、実施形態１．１〜１．８５のいずれか１に記載の化合物。
プロドラッグ
実施形態１．１〜１．８８のいずれか１に規定される式（１）の化合物はプロドラッグの形態で提供されてもよい。「プロドラッグ」とは、例えば、イン・ビボにおいて、実施形態１．１〜１．８８のいずれか１に規定される、式（１）の生物学的に活性な化合物に変換される任意の化合物を意味する。

例えば、いくつかのプロドラッグは、当該活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝に際してエステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が開裂して当該活性薬物が生成する。かかるエステルは、例えば、（妥当である場合には）親化合物中に存在する他の任意の反応性基を事前に保護し、親化合物中に存在する任意のヒドロキシル基をエステル化し、その後必要に応じて脱保護することによって形成してもよい。

また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて当該活性化合物を生成するか、または更なる化学反応によって当該活性化合物を生成するある化合物を生成する（例えば、ＡＤＥＰＴ（抗体指向性酵素プロドラッグ療法）、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）、ＬＩＤＥＰＴ（リガンド指向性酵素プロドラッグ療法）などの場合）。例えば、上記プロドラッグは糖誘導体もしくは他のグリコシド複合体であってもよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。

したがって、別の実施形態（実施形態１．８９）において、本発明は、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１に規定される化合物であって、生理学的条件下でヒドロキシル基またはアミノ基を形成するように変換可能な官能基を含有する上記化合物のプロドラッグを提供する。
錯体及び包接化合物
実施形態１．１〜１．８９の化合物の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接体もしくは包接化合物、または金属との錯体）もまた、実施形態１．１〜１．８９の式（１）に包含される。

したがって、別の実施形態（実施形態１．９０）において、本発明は、錯体または包接化合物の形態の、実施形態１．１〜１．８９のいずれか１に記載の化合物を提供する。
生物学的活性及び治療上の使用
本発明の化合物はムスカリンＭ_１及び／またはＭ_４受容体アゴニストとしての活性を有する。本化合物のムスカリン様活性は、以下の実施例Ａに記載のＰｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ１／２アッセイを用いて測定することができる。

本発明の化合物の重要な利点は、本化合物がＭ_２及びＭ_３受容体サブタイプと比較してＭ_１及び／またはＭ_４受容体に対して高選択性であることである。本発明の化合物は、Ｍ_２及びＭ_３受容体サブタイプのアゴニストでもアンタゴニストでもない。例えば、本発明の化合物は一般的に、実施例Ａに記載の機能アッセイにおいてＭ_１及び／またはＭ_４受容体に対しては、少なくとも６（好ましくは少なくとも６．５）のｐＥＣ_５０値及び８０を越える（好ましくは９５を越える）Ｅ_ｍａｘ値を有する一方で、実施例Ａの機能アッセイにおいてＭ_２及びＭ_３サブタイプに対して試験した場合には、本化合物は５未満のｐＥＣ_５０値及び２０％未満のＥ_ｍａｘ値を有する場合がある。

本発明のいくつかの化合物は、Ｍ_１及びＭ_４受容体の両方に対して活性を有し、いくつかの化合物はＭ_４受容体に対して活性を有する。
したがって、実施形態２．１〜２．１５において、本発明は以下を提供する。

２．１医薬用の、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物。
２．２ムスカリンＭ_１及び／またはＭ_４受容体アゴニストとしての使用のための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物。

２．３本明細書の実施例Ａのアッセイまたは該アッセイに実質的に類似するアッセイにおいて、Ｍ_１受容体に対して６．９を超えるｐＥＣ_５０及び少なくとも８０のＥ_ｍａｘを有するムスカリンＭ_１受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物。

２．４７．０を超えるｐＥＣ_５０を有するムスカリンＭ_１受容体アゴニストである、実施形態２．３に記載の化合物。
２．５Ｍ_１受容体に対して少なくとも９０のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．３または実施形態２．４に記載の化合物。

２．６本明細書の実施例Ａのアッセイまたは該アッセイに実質的に類似するアッセイにおいて、ムスカリンＭ_１及びＭ_４受容体に対して、６．０〜７．８の範囲のｐＥＣ_５０及び少なくとも７０のＥ_ｍａｘを有するムスカリンＭ_１及びＭ_４受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物。

２．７７．０を超えるｐＥＣ_５０を有するムスカリンＭ_４受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物。
２．８Ｍ_４受容体に対して少なくとも９０のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．６または実施形態２．７に記載の化合物。

２．９本明細書の実施例Ａのアッセイまたは該アッセイに実質的に類似するアッセイにおいて、ムスカリンＭ_４受容体に対して、６．０〜７．８の範囲のｐＥＣ_５０及び少なくとも７０のＥ_ｍａｘを有するムスカリンＭ_４受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物。

２．１０ムカリンＭ_２及びＭ_３受容体と比較して、Μ_１及びＭ_４受容体に対して選択性である、実施形態２．３〜２．９のいずれか１に記載の化合物。
２．１１ムスカリンＭ_２及びＭ_３受容体と比較して、Ｍ_４受容体に対して選択性である、実施形態２．９に記載の化合物。

２．１２ムスカリンＭ_２、Ｍ_３及びＭ_４受容体と比較して、Ｍ_１受容体に対して選択性である、実施形態２．３〜２．５のいずれか１に記載の化合物。
２．１３ムスカリンＭ_１、Ｍ_２及びＭ_３受容体と比較して、Ｍ_４受容体に対して選択性である、実施形態２．７または２．９のいずれか１に記載の化合物。

２．１４ムスカリンＭ_２及びＭ_３受容体サブタイプに対して、５未満のｐＥＣ_５０及び５０未満のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．３〜２．１３のいずれか１に記載の化合物。

２．１５ムスカリンＭ_２及びＭ_３受容体サブタイプに対して、４．５未満のｐＥＣ_５０及び／または３０未満のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．１４に記載の化合物。
２．１６ムスカリンＭ_１及び／またはＭ_４受容体によって媒介される疾患または疾病の治療用の、実施形態１．１〜１．９０及び実施形態２．３〜２．１５のいずれか１に記載の化合物。

本発明の化合物は、該化合物のムスカリンＭ_１及び／またはＭ_４受容体アゴニスト活性に基づいて、アルツハイマー病、統合失調症及び他の精神病性障害、認知障害ならびにムスカリンＭ_１及び／またはＭ_４受容体によって媒介される他の疾患の治療に用いることができ、様々な種類の疼痛の治療にも用いることができる。

したがって、実施形態２．１７〜２．３８において、本発明は以下を提供する。
２．１７認知障害または精神病性障害の治療用の、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物。

２．１８上記認知障害または精神病性障害が、認知障害、軽度認知障害、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老人性認知症、フリードライヒ運動失調症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動亢進症、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、注意機能、見当識機能、学習機能、記憶機能（すなわち、記憶障害、記憶喪失、健忘症、一過性全健忘症候群及び加齢性記憶障害）及び言語機能を含む認知機能の障害；脳卒中、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または多梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症などの他の認知症状態、及び小脳萎縮及び筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症の結果としての認知障害；せん妄またはうつ（仮性認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢性認知低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発性の状態、神経毒性物質、加齢性認知障害、自閉症関連の認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、及び電気けいれん療法後関連認知障害などの、認知低下を引き起こす可能性のある他の急性または亜急性の疾病；ニコチン、カンナビス、アンフェタミン、コカインを含む薬物乱用または薬物離脱に起因する認知障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及びパーキンソン病、神経弛緩薬誘発パーキンソニズム、及び遅発性ジスキネジアなどの運動障害、統合失調症、統合失調症様疾患、精神病性うつ病、躁病、急性躁病、偏執症、幻覚性及び妄想性障害、人格障害、強迫性障害、統合失調型障害、妄想性障害、悪性腫瘍、代謝障害、内分泌疾患またはナルコレプシーに起因する精神病、薬物乱用または薬物離脱に起因する精神病、双極性障害及び統合失調感情障害から選択される疾病を含む、該疾病に起因する、または該疾病に関連する、実施形態２．１７に記載の化合物。

２．１９アルツハイマー病の治療用の、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物。
２．２０統合失調症の治療用の、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物。

２．２１認知障害の治療方法であって、治療有効用量の実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物の投与を含む、対象（例えば、ヒト、例えばかかる治療を必要とするヒト、などの哺乳動物の患者）における認知障害の上記治療方法。

２．２２上記認知障害が、実施形態２．１８に規定される疾病を含む、上記疾病に起因する、または上記疾病に関連する、実施形態２．２１に記載の方法。
２．２３上記認知障害がアルツハイマー病に起因または関連する、実施形態２．２２に記載の方法。

２．２４上記認知障害が統合失調症である、実施形態２．２２に記載の方法。
２．２５認知障害の治療用の医薬の製造のための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物の使用。

２．２６上記認知障害が、実施形態２．１８に規定される疾病を含む、上記疾病に起因する、または上記疾病に関連する、実施形態２．２５に記載の使用。
２．２７上記認知障害がアルツハイマー病に起因または関連する、実施形態２．２６に記載の使用。

２．２８上記認知障害が統合失調症である、実施形態２．２６に記載の使用。
２．２９急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、内臓痛、変形性関節炎性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭頸部痛、重度もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突破痛、術後疼痛、またはがん性疼痛の治療あるいはその重篤度の軽減用の、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物。

２．３０治療有効用量の実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物の投与を含む、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、内臓痛、変形性関節炎性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭頸部痛、重度もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突破痛、術後疼痛、またはがん性疼痛の治療あるいはその重篤度の軽減方法。

２．３１緑内障における眼圧の低減などの末梢性障害の治療ならびにシェーグレン症候群を含むドライアイ及び口渇の治療用の、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物。

２．３２治療有効用量の実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物の投与を含む、緑内障における眼圧の低減などの末梢性障害の治療ならびにシェーグレン症候群を含むドライアイ及び口渇の治療方法。

２．３３急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、内臓痛、変形性関節炎性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭頸部痛、重度もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突破痛、術後疼痛、またはがん性疼痛の治療またはその重篤度の軽減用の、あるいは緑内障における眼圧の低減などの末梢性障害の治療ならびにシェーグレン症候群を含むドライアイ及び口渇の治療用の薬剤の製造のための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物の使用。

２．３４例えば、尋常性天疱瘡、疱疹状皮膚炎、類天疱瘡及び他の水疱形成性皮膚疾病に起因する皮膚病変の治療のための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物の使用。

２．３５機能性消化不良、過敏性腸症候群、胃食道酸逆流症（ＧＥＲ）及び食道蠕動低下などの胃腸機能及び運動性の変調に関連する疾病、胃不全麻痺の症状ならびに慢性下痢を治療、予防、改善するまたは回復させるための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物の使用。

２．３６ボスマ・ヘンキン・クリスティアンセン（Ｂｏｓｍａ−Ｈｅｎｋｉｎ−Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ）症候群、化学物質中毒（例えば、セレン及び銀）、下垂体機能低下症、カルマン症候群、頭蓋骨骨折、腫瘍の治療及び甲状腺機能不全などの嗅覚機能障害の治療のための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物の使用。

２．３７依存症の治療のための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物の使用。
２．３８パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トウレット症候群及び、疾患を引き起こす根本的な病原因子としてのドーパミン系の機能不全に関連する他の症候群などの運動障害の治療のための、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に記載の化合物の使用。
式（１）の化合物の調製方法
式（１）の化合物は、当業者に周知の及び本明細書に記載の合成方法に従って調製することができる。

したがって、別の実施形態（実施形態３．１）において、本発明は、
（Ａ）還元的アミノ化条件下における、式（１０）

の化合物の式（１１）

の化合物との反応であって、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ^１、Ｘ^２、ｐ及びｑは、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に定義されるとおりである上記反応、または
（Ｂ）塩基の存在下における、式（１２）

の化合物の式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｒ^４の化合物との反応、または
（Ｃ）求核置換条件下における、式（１０）

の化合物の式（１３）

の化合物との反応であって、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ^１、Ｘ^２、ｐ及びｑは、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に定義されるとおりである上記反応、及び任意選択で、
（Ｄ）式（１４）

の化合物の式ＮＨ_２ＯＲ^１の化合物との反応、または
（Ｅ）塩基の存在下における、式（１５）

の化合物の式ＮＨ_２Ｒ^２の化合物との反応、または
（Ｆ）式（１５）

の化合物のＮａＣＮとの反応、または
（Ｇ）式（１）の１種の化合物を式（１）の別種の化合物に変換すること
を含む、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に規定される化合物の調製方法を提供する。

変法（Ａ）においては、ピペリジン複素環化合物（１０）を還元的アミノ化条件下で置換ケトン（１１）と反応させる。上記還元的アミノ化反応は、一般的には、酢酸を含有するジクロロメタン、ジクロロエタンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素還元剤、または塩化亜鉛と組み合わせたシアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはチタンイソプロポキシドと組み合わせたトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのいずれかを用いて、周囲温度〜穏やかな（例えば、約２０℃〜約７０℃の温度への）加熱において行われる。

変法（Ｂ）は、一般的には、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの非干渉性の塩基の存在下で行われる。この反応は室温で行ってもよい。

変法（Ｃ）においては、ピペリジン複素環化合物（１０）を、求核置換反応においてスルホン酸エステル（（１３）、Ｒ＝メチル、トリフルオロメチルまたは４−メチルフェニル）と反応させ、該求核置換反応は一般的に、ニートで（無溶媒で）、またはテトラヒドロフラン、アセトニトリルもしくはジメチルアセトアミドなどの適宜の溶媒中で、穏やかな（例えば、約４０℃〜約７０℃の温度への）加熱において行われる。

変法（Ｄ）は、一般的には、メタノールなどのプロトン性溶媒中、酢酸ナトリウムなどの非干渉性の塩基の存在下で行われる。この反応は室温で行ってもよい。
変法（Ｅ）は、一般的には、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムなどの非干渉性の塩基の存在下で行われる。この反応は、一般的には、周囲温度〜穏やかな（例えば、約２０℃〜約１２０℃の温度への）加熱において行われる。

変法（Ｆ）は、一般的には、ＤＭＳＯまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行われる。この反応は、一般的には、周囲温度〜穏やかな（例えば、約２０℃〜約１２０℃の温度への）加熱において行われる。

式（１２）の中間体化合物は、以下のスキーム１に示す一連の反応によって調製することができる。

反応スキーム１において、ピペリジン（１０）を還元的アミノ化条件下でＢｏｃ保護ケトン（１６）と反応させる。上記還元的アミノ化反応は、一般的には、酢酸を含有するジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒中、塩化亜鉛と組み合わせたシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはチタンイソプロポキシドと組み合わせたトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのいずれかの存在下で、穏やかな（例えば、約４０℃〜約７０℃の温度への）加熱において行われ、中間体ピペリジン化合物（１７）を得、次いで化合物（１７）を、酸（例えばトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液）による処理によりＢｏｃ基を除去することによって脱保護し、化合物（１２）を得る。

式（１４）の化合物は、以下のスキーム２に示す一連の反応によって調製することができる。

スキーム２において、４−シアノピペリジン誘導体（１８）を上記の類の還元的アミノ化条件下でケトン（１１）と反応させて、中間体４−シアノピペリジン化合物（１９）を得、化合物（１９）は選択的にグリニャール試薬の付加を受けてケトン（１４）を与える。

式（１５）の化合物はまた、以下のスキーム３に示す一連の反応によっても調製することができる。

反応スキーム３において、ピペリジンエステル（（２０）、Ｒ’’＝エチルまたはメチル）を上記の類の還元的アミノ化条件下で置換ケトン（１１）と反応させて、中間体エステル化合物（２１）を得、次いで化合物（２１）を水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いて穏和な条件下で選択的に加水分解して、化合物（２２）を得る。カルボン酸（２２）を一般的なアミドカップリング条件下で式ＮＨ_２ＯＲ^１の化合物と反応させてアミド（２３）を得る。この反応は、アミド結合の形成に通常使用される種類の試薬の存在下で行ってもよい。かかる試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｓｈｅｅｈａｎｅｔａｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．ＣｈｅｍＳｏｃ．１９５５，７７，１０６７）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（本明細書においてＥＤＣまたはＥＤＡＣのいずれかと称する）（Ｓｈｅｅｈａｎｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，２５２５）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのウロニウム系カップリング剤及び１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（Ｃａｓｔｒｏｅｔａｌ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９９０，３１，２０５）などのホスホニウム系カップリング剤が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，４３９７）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Ｋｏｎｉｇｅｔａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３，７０８，２０２４−２０３４）との組み合わせで有利に用いられる。好ましいアミドカップリング剤はＨＡＴＵである。上記カップリング反応は、一般的には、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンなどの非水性、非プロトン性溶媒中、または任意選択で１種もしくは複数種の混和性の共溶媒を加えた水性溶媒中で行われる。この反応は室温で行われてもよく、または反応剤の反応性がより低い場合には、適宜の高温、例えば約１００℃までの温度、例えば５０〜８０℃で行われてもよい。この反応は、任意選択で、非干渉性の塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行われてもよい。代わりに、当該カルボン酸の反応性誘導体、例えば、無水物または酸塩化物を用いてもよい。上記酸塩化物を、一般的には、重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、式ＮＨ_２ＯＲ^１の化合物と反応させる。該酸塩化物は、標準的な方法、例えば当該の酸を触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、塩化オキサリルで使用することによって調製することができる。

アミド（２３）を塩化チオニルなどの塩素化剤で処理すると、Ｎ−アルコキシピペリジン−４−カルボキシイミドイルクロリド（１５）が得られる。
式（１）、（２）、（３）または（４）の１種の化合物またはその保護誘導体が形成された後、当業者に周知の方法によって、当該化合物を式（１）、（２）、（３）または（４）の別の化合物に変換することができる。１種の官能基を別種の官能基に変換するための合成手順の例は、ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ及びＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ（上記の引用を参照のこと）またはＦｉｅｓｅｒｓ’ ＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−１７，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ，ｅｄｉｔｅｄｂｙＭａｒｙＦｉｅｓｅｒ（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）などの標準的な教科書に記載される。

上記の多くの反応において、当該分子上の望ましくない位置で反応が起こることを防ぐために、１または複数の基を保護することが必要な場合がある。保護基の例、及び官能基を保護及び脱保護する方法は、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ；ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９９)を参照されたい。

上述の方法によって製造された化合物を、当業者に周知の種々の方法のいずれかによって単離及び精製してもよく、かかる方法の例としては、再結晶及びカラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）及びＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー技法が挙げられる。
医薬製剤
上記の活性化合物を単独で投与することも可能ではあるが、医薬組成物（例えば製剤）として提供することが好ましい。

したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）において、実施形態１．１〜１．９０のいずれか１に規定される少なくとも１種の式（１）の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される医薬添加剤と共に含む医薬組成物が提供される。

一実施形態（実施形態４．２）において、本組成物は錠剤組成物である。
別の実施形態（実施形態４．３）において、本組成物はカプセル剤組成物である。
上記薬学的に許容される医薬添加剤（複数可）としては、例えば、担体（例えば、固体、液体または半固体の担体）、アジュバント、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤などの固体希釈剤、溶媒及び共溶媒などの液体希釈剤）、顆粒化剤、結合剤、流動性助剤、被覆剤、放出制御剤（例えば、放出抑制性もしくは放出遅延性ポリマーまたはワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、潤滑剤、防腐剤、抗真菌剤及び抗菌剤、抗酸化剤、緩衝剤、浸透圧調整剤、増粘剤、香味料、甘味料、顔料、可塑剤、味覚マスキング剤、安定剤、または医薬組成物中で従来から使用される任意の他の医薬添加剤から選択することができる。

本明細書では、用語「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を引き起こすことがなく、合理的な利益／リスク比に見合った、健全な医学的判断の範囲内で、対象（例えばヒトの対象）の組織と接触させる使用に適した化合物、材料、組成物及び／または剤形を意味する。各医薬添加剤はまた、当該製剤の他の成分と適合性があるとの意味において「許容される」ことも必要である。

式（１）の化合物を含有する医薬組成物は公知の技法に従って製剤することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。

本医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、気管支内投与、舌下投与、眼科投与、耳内投与、直腸投与、膣内投与、または経皮投与に適した任意の形態であってよい。

経口投与に適した医薬剤形としては、錠剤（被覆剤または非被覆剤）、カプセル剤（硬質または軟質シェル）、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、溶液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤及び懸濁液剤、舌下錠剤、ウェハー剤または頬側貼付剤などの貼付剤が挙げられる。

錠剤組成物は、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；及び／または、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、または微晶質セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースもしくはその誘導体、及びコーンスターチ等のデンプンなどの非糖由来の希釈剤などの不活性希釈剤または担体と共に、単位用量の活性化合物を含有していてもよい。錠剤はまた、ポリビニルピロリドンなどの結合剤及び顆粒化剤、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、潤滑剤（例えばステアリン酸塩）、防腐剤（例えばパラベン）、抗酸化剤（例えばＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝剤）、及びクエン酸塩／重炭酸塩混合物などの発泡剤などの標準的な成分も含有していてよい。かかる医薬添加剤は周知であり、ここで詳細に議論する必要はない。

錠剤は、胃液との接触時に（即時放出型錠剤）放出、または長期間にわたりもしくはＧＩ管の特定領域において制御された形態で（制御放出型錠剤）当該薬物を放出するように設計されてもよい。

本医薬組成物は、一般的に、約１％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性成分と、９９％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の（例えば上記で定義したような）薬学的に許容される医薬添加剤またはかかる医薬添加剤の組み合わせとを含む。本組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の活性成分と、８０％（ｗ／ｗ）〜１０％の薬学的に許容される医薬添加剤または医薬添加剤の組み合わせとを含むことが好ましい。本医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明に係る医薬組成物は、例えば、アンプル剤、バイアル剤、坐剤、予め充填された注射器、糖衣錠、散剤、錠剤またはカプセル剤の形態などの単位剤形であってよい。

錠剤及びカプセル剤は、例えば、（薬剤の用量に応じて）０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の潤滑剤、０〜５％の流動性助剤及び／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／または増量剤を含有していてもよい。錠剤及びカプセル剤はまた、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の顔料を含有していてもよい。徐放性錠剤は、これらに加えて、一般的には、（用量に応じて）０〜９９％（ｗ／ｗ）の放出制御性（例えば遅延性）ポリマーを含有することとなる。上記錠剤またはカプセル剤のフィルムコートは、一般的には、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０〜３％（ｗ／ｗ）の顔料、及び／または０〜２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。

非経口製剤は、一般的には、（用量及び凍結乾燥体であるか否かに応じて）０〜２０％（ｗ／ｗ）の緩衝剤、０〜５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒、及び／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）を含有する。筋肉内デポー用の製剤は０〜９９％（ｗ／ｗ）の油分も含有していてよい。

上記医薬製剤を、単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に治療の全経過を含む「患者パック」で患者に提供してもよい。
式（１）の化合物は一般に単位剤形で提供され、したがって、一般的に、所望のレベルの生物学的活性を提供するのに十分な化合物を含有することとなる。例えば、製剤は、１ナノグラム〜２グラムの活性成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含有していてもよい。これらの範囲内において、特定の部分範囲の化合物としては、０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分（より一般的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分）である。

経口組成物の場合、単位剤形は、１ミリグラム〜２グラム、より一般的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜１グラム、例えば１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含有していてもよい。

上記活性化合物は、所望の治療効果を達成するのに十分な量（有効量）で、該活性化合物を必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物の患者）に投与されることとなる。投与される化合物の正確な量は、標準的な手順に従って監督医が決定してもよい。

ここで、以下の実施例に記載する具体的な実施形態を参照することによって本発明を例証する。但し、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１−１〜４−１
以下の表１に示す実施例１−１〜４−１の化合物を調製した。これらの化合物のＮＭＲ及びＬＣＭＳ特性及びこれらの化合物の調製に用いるための方法を表３に示す。実施例のそれぞれのための出発物質を表２に列挙する。

概括的手順
関連する中間体の調製経路の表示が含まれていない場合、当該の中間体は市販されている。市販の試薬は更に精製することなく利用した。室温（ｒｔ）とは約２０〜２７℃をいう。^１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ、ＶａｒｉａｎまたはＪｅｏｌの装置のいずれかで、４００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は百万分率（ｐｐｍ）、すなわち（δ）値で表す。ＮＭＲシグナルの多重度に関しては以下の略語を用いる。すなわち、ｓ＝一重線、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、ｑｄ＝二重線の四重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｄｔ＝三重線の二重線の二重線、ｍ＝多重線である。カップリング定数はＨｚで測定されたＪ値として記載する。ＮＭＲ及び質量分析の結果は、バックグラウンドピークを考慮するように補正した。クロマトグラフィーとは、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用いて行い、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実施するカラムクロマトグラフィーをいう。反応を監視するためのＴＬＣとは、指定された移動相及びシリカゲルＦ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を固定相として用いたＴＬＣ操作をいう。マイクロ波媒介反応は、ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＣＥＭＤｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器中で行った。

ＬＣＭＳ実験は、一般的には以下の条件下で、各化合物について指定したエレクトロスプレー条件を用いて実施した。

ＬＣＭＳ法Ａ及びＢ
装置：ＷａｔｅｒｓＡｌｌｉａｎｃｅ２７９５、Ｗａｔｅｒｓ２９９６ＰＤＡ検出器、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ；カラム：ＷａｔｅｒｓＸ−ＢｒｉｄｇｅＣ−１８、２．５ミクロン、２．１×２０ｍｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ−ＮＸＣ−１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ｃ中のＤ（％）］：方法Ａ：０．００／２、０．１０／２、２．５０／９５、３．５０／９５、３．５５／２、４．００／２または方法Ｂ：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、９．４０／９５、９．５０／２、１０．００／２；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５ＬのＨ_２Ｏ＋２．５ｍＬのアンモニア溶液；溶媒Ｄ＝２．５ＬのＭｅＣＮ＋１３５ｍＬのＨ_２Ｏ＋２．５ｍＬのアンモニア溶液）；注入容量３μＬ；ＵＶ検出２３０〜４００ｎｍ；カラム温度４５℃；流速１．５ｍＬ／分。

ＬＣＭＳ法Ｃ
装置：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＨＣｌａｓｓ、フォトダイオードアレイ、ＳＱ検出器；カラム：ＢＥＨＣ１８、１．７ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／５、０．４０／５、０．８／３５、１．２０／５５、２．５０／１００、３．３０／１００４．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝５ｍＭの酢酸アンモニウム及び０．１％ギ酸のＨ_２Ｏ溶液；溶媒Ｂ＝０．１％のギ酸のＭｅＣＮ溶液；注入容量２μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎｍ；質量検出１００〜１２００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度は周囲温度；流速０．５ｍＬ／分。

ＬＣＭＳ法Ｄ
装置：Ｗａｔｅｒｓ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−ＢｒｉｄｇｅＣ１８、５ミクロン、１５０×４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／１０、５．００／９０、７．００／１００、１１．００／１００、１１．０１／１０１２．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝０．１％のアンモニアのＨ_２Ｏ溶液；溶媒Ｂ＝０．１％のアンモニアのＭｅＣＮ溶液；注入容量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎｍ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度は周囲温度；流速１．０ｍＬ／分。

ＬＣＭＳ法Ｅ
装置：Ｗａｔｅｒｓ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−ＢｒｉｄｇｅＣ１８、５ミクロン、１５０×４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／１００、７．００／５０、９．００／０、１１．００／０、１１．０１／１００、１２．００／１００；溶媒：溶媒Ａ＝０．１％のアンモニアのＨ_２Ｏ溶液；溶媒Ｂ＝０．１％のアンモニアのＭｅＣＮ溶液；注入容量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎｍ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度は周囲温度；流速１．０ｍＬ／分。

ＬＣＭＳ法Ｆ
装置：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＨＣｌａｓｓ、フォトダイオードアレイ、ＳＱ検出器；カラム：ＢＥＨＣ１８、１．７ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／５、０．４０／５、０．８／３５、１．２０／５５、２．７０／９５、３．３０／５、４．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝５ｍＭの酢酸アンモニウム及び０．１％のギ酸のＨ_２Ｏ溶液；溶媒Ｂ＝０．１％のギ酸のＭｅＣＮ溶液；注入容量２μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎｍ；質量検出１００〜１２００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度は周囲温度；流速０．５ｍＬ／分。

ＬＣＭＳ法Ｇ
装置：Ｇ１３１５ＡＤＡＤ、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを備えるＨＰ１１００；カラム：ＷａｔｅｒｓＸ−ＢｒｉｄｇｅＣ−１８、２．５ミクロン、２．１×２０ｍｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ−ＮＸＣ−１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ｃ中のＤ（％）］：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、９．４０／９５、９．５０／２、１０．００／２；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５ＬのＨ_２Ｏ＋２．５ｍＬの２８％のアンモニアＨ_２Ｏ溶液；溶媒Ｄ＝２．５ＬのＭｅＣＮ＋１３５ｍＬのＨ_２Ｏ＋２．５ｍＬの２８％のアンモニアＨ_２Ｏ溶液；注入容量１μＬ；ＵＶ検出２３０〜４００ｎｍ；質量検出１３０〜８００ＡＭＵ（＋ｖｅ及び−ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度４５℃；流速１．５ｍＬ／分。

実験項中のＬＣＭＳデータは、質量イオン、保持時間、ＵＶ活性の形式で記載する。
略語
ｄ＝日（複数可）
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＥＳ＝エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間（複数可）
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分（複数可）
ＭＳ＝質量分析
Ｎ_２＝窒素
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｒｔ＝室温
ｓａｔ．＝飽和
ｓｏｌ．＝溶液
ＳＴＡＢ＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−はそれらの通常の意味、すなわち、ノルマル、第二級、イソ、及び第三級を有する。

中間体の合成
経路１
中間体１、４−（４−アセチルピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボン酸エチルの調製によって例示するケトンの一般的な調製手順

アゼパン−４−オン・ＨＣｌ（５．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９．０ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却し、続いてクロロギ酸エチル（６．３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を滴下によって添加した。得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）との間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で更に抽出し、一つにまとめた有機分をＮａ_２ＳＯ_４上で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、０〜０．５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、４−オキソアゼパン−１−カルボン酸エチル（７．８ｇ、９５％）を褐色のガム状物として得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．８７分、ＵＶ活性
４−オキソアゼパン−１−カルボン酸エチル（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボニトリル（３．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ_２（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９．０ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（６．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、更に５０℃で７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機分を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、０〜２．０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、４−（４−シアノピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボン酸エチル（４．０ｇ、５３％）を無色のガム状物として得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、５．１３分、ＵＶ活性
４−（４−シアノピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（３Ｍのエーテル溶液）（１．５ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を滴下によって添加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で更に抽出し、一つにまとめた有機分を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、２．０〜５．０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、４−（４−アセチルピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボン酸エチル（２１０ｍｇ、６６％）を無色のガム状物として得た。
表題化合物のデータを表２に示す。

経路２
臭化イソペンチルマグネシウムの調製によって例示するグリニャール試薬の一般的な調製手順

活性化したマグネシウム粉（１．２ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）及びヨウ素（触媒）に、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。この混合物に１−ブロモ−３−メチルブタン（５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を滴下によって添加し、反応をヒートガンで開始させた。得られた反応混合物を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）で希釈し、この反応混合物を６０℃で２時間更に撹拌した。この粗製混合物を次の工程に直接使用した。

経路３
中間体１１、（４Ｓ）−４−（４−アセチルピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボン酸エチルの調製によって例示するケトンの一般的な調製手順

（４Ｒ）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸エチル（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液に塩化メタンスルホニル（１．２ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を滴下によって添加し、得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間で分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で更に抽出し、一つにまとめた有機分を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、０〜０．５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、（４Ｒ）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼパン−１−カルボン酸エチル（２．５ｇ、８４％）を黄色の液体として得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、５．１８分、ＵＶ活性
ピペリジン−４−カルボニトリル（１．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した後、Ｋ_２ＣＯ_３（３．８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃に冷却し、（４Ｒ）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼパン−１−カルボン酸エチル（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた反応混合物を８０℃で５０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）との間で分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１１０ｍＬ）で更に抽出した。一つにまとめた有機分を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、残渣をカラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、４〜８％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、（４Ｓ）−４−（４−シアノピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボン酸エチル（１．６ｇ、７６％）を黄色のガム状物として得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．４９分、ＵＶ活性
（４Ｓ）−４−（４−シアノピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。臭化メチルマグネシウム（３Ｍのエーテル溶液）（２．０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を滴下によって添加し、得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で更に抽出し、一つにまとめた有機分を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、残渣をカラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、２〜５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、（４Ｓ）−４−（４−アセチルピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボン酸エチル、中間体１１（３００ｍｇ、７１％）を無色のガム状物として得た。
表題化合物のデータを表２に示す。

経路４
中間体１６、２−（４−アセチルピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸エチルの調製によって例示するケトンの一般的な調製手順

２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を滴下によって添加した。得られた混合物を３０℃で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテル（３×５ｍＬ）で粉体化することによって精製し、６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−オン・ＴＦＡ（６００ｍｇ、５６％）を灰白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ１２６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、３．３７分、ＵＶ活性
０℃の６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−オン・ＴＦＡ（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にクロロギ酸エチル（１．１ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下によって添加し、得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いでこの混合物をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で更に抽出し、一つにまとめた有機分を脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下で除去し、この粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、０〜０．５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸エチル（１．４０ｇ、８９％）を灰白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ１９８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．７５分、ＵＶ活性
２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸エチル（１．００ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボニトリル（０．６１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ_２（０．２１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１．３０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を分割して添加した後、更に５０℃で７時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機分をＮａ_２ＳＯ_４上で脱水した。残渣をカラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、０．５〜４．０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、２−（４−シアノピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸エチル（１．４０ｇ、８１％）を黄色のガム状物として得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．５３分、ＵＶ活性
２−（４−シアノピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍのエーテル溶液）（２．０ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を滴下によって添加し、得られた反応混合物を２５℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機分をＮａ_２ＳＯ_４上で脱水した。残渣をカラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、１．０〜３．０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、２−（４−アセチルピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、７１％）を黄色のガム状物として得た。
表題化合物のデータを表２に示す。

経路５
カルボン酸中間体２１、１−［１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル］ピペリジン−４−カルボン酸の調製手順

アゼパン−４−オン・ＨＣｌ（５．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９．０ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、続いてクロロギ酸エチル（６．３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を滴下によって添加した。得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、この混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）との間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で更に抽出し、一つにまとめた有機分を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去した。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、０〜０．５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、４−オキソアゼパン−１−カルボン酸エチル（７．８ｇ、９５％）を褐色のガム状物として得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．８７分、ＵＶ活性
４−オキソアゼパン−１−カルボン酸エチル（３．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．１ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を窒素で３０分間脱気した。ＺｎＣｌ_２（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ_３（５．１ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）を分割して添加し、この混合物を室温で８時間撹拌した。この混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機分をＮａ_２ＳＯ_４上で脱水し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、０〜１％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、４−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボン酸エチル（２．５ｇ、４７％）を黄色のガム状物として得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．５２分、ＵＶ活性
４−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−アゼパン−１−カルボン酸エチル（２．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（０．３４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機分をＮａ_２ＳＯ_４上で脱水した。この粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、６〜１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、１−（１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、中間体２１（１．４ｇ、７０％）を白色固体として得た。
表題化合物のデータを表２に示す。

概括的な合成手順
経路ａ
実施例１−１、４−｛４−［Ｎ−メトキシエタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチルの調製によって例示するオキシムの一般的な調製手順

４−（４−アセチルピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（８３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で更に抽出した。一つにまとめた有機分を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去した。この粗製化合物を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、毎分１９ｍＬ、勾配４０〜４５％（１５分間にわたり）、１００％（２．０分間にわたり）次いで４０％（４．０分間にわたり）、０．１％のＮＨ_３のＭｅＣＮ溶液／水］によって精製して、４−｛４−［Ｎ−メトキシエタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル異性体１（５ｍｇ、２．３％）を無色のガム状物として、及び異性体−２（２５ｍｇ、１１．０％）を無色のガム状物として得た。
表題化合物のデータを表３に示す。

経路ｂ
実施例３−１、４−｛４−［Ｎ’−メトキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）カルバムイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチルの調製手順

１−（１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．４ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３０８ｍｇ、３６．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２７ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で４時間更に撹拌した。この混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機分をＮａ_２ＳＯ_４上で脱水し、減圧下で濃縮した。この粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、０〜８％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、４−［４−（メトキシカルバモイル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、３６％）を黄色のガム状物として得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．４７分、ＵＶ活性
４−［４−（メトキシカルバモイル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、０℃で塩化チオニル（１３５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で３時間撹拌し、０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で塩基性化した。この混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機分をＮａ_２ＳＯ_４上で脱水し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、０〜２．５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、４−｛４−［クロロ（メトキシイミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、３８％）を黄色のガム状物として得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．７０分、ＵＶ活性
４−｛４−［（Ｅ）−クロロ（メトキシイミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、Ｋ_２ＣＯ_３及び２−メチルプロパン−１−アミンをＤＭＦに溶解し、この混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機分をＮａ_２ＳＯ_４上で脱水し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、０〜４％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、４−｛４−［Ｎ’−メトキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）カルバムイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、実施例３−１（２５ｍｇ、３２％）を褐色のガム状物として得た。
標題化合物のデータを表３に示す。

経路ｃ
実施例４−１、４−（４−｛シアノ［（プロパン−２−イルオキシ）イミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボン酸エチルの調製手順

１−（１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．７２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、Ｏ−イソプロピルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（０．３０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２６ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で６５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機分をＭｇＳＯ_４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上（２５ｇのＳＮＡＰカートリッジ、０〜９％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製して、所望の生成物である４−｛４−［（プロパン−２−イルオキシ）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル（１０１ｍｇ、１２％）を黄色のガム状物として得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．５８分、ＵＶ不活性
４−｛４−［（プロパン−２−イルオキシ）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル（９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８５℃で１６時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで放冷した後に氷でクエンチした。次いでこの混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機分をＭｇＳＯ_４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、４−（４−｛クロロ［（プロパン−２−イルオキシ）イミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボン酸エチル（９９ｍｇ、１００％）を琥珀色のガム状物として得て、これを直接次の工程に供した。

撹拌中の４−（４−｛クロロ［（プロパン−２−イルオキシ）イミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボン酸エチル（９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液をＮ_２下、９５℃で７時間加熱した後、更にシアン化ナトリウム（２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、９５℃で４８時間加熱した。次いで更にシアン化ナトリウム（２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１１０℃で１６時間加熱した。次にこの混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、５％の炭酸カリウム（水溶液）（２０ｍＬ×１）及び飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上（０〜５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製して、４−（４−｛シアノ［（プロパン−２−イルオキシ）イミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボン酸エチル、実施例４−１（５．０ｍｇ、５％）を無色油状物として得た。

表題化合物のデータを表３に示す。

生物学的活性
実施例Ａ
Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ１／２アッセイ
ＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎＳｕｒｅｆｉｒｅｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ１／２アッセイ（Ｃｒｏｕｃｈ＆Ｏｓｍｏｎｄ，Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．ＨｉｇｈＴｈｒｏｕｇｈｐｕｔＳｃｒｅｅｎ，２００８）を用いて機能アッセイを実施した。ＥＲＫ１／２リン酸化は、Ｇｑ／１１及びＧｉ／ｏタンパク質共役型受容体の両方の活性化の下流の結果であり、それによってＥＲＫ１／２リン酸化は、異なる受容体サブタイプに対して異なるアッセイ形式を用いる場合よりも、Ｍ_１、Ｍ_３受容体（Ｇｑ／１１共役型）及びＭ_２、Ｍ_４受容体（Ｇｉ／ｏ共役型）の評価に非常に適したものになる。ヒトムスカリンＭ_１、Ｍ_２、Ｍ_３またはＭ_４受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルの組織培養プレート上で、ＭＥＭα＋１０％の透析済みＦＢＳ中に播種した（２５Ｋ／ウェル）。細胞が接着した後、これを終夜血清不足の状態にした。細胞に５μＬのアゴニストを５分間（３７℃）添加することによってアゴニスト刺激を行った。培地を除去し、５０μＬの溶解緩衝液を添加した。１５分後に、４μＬの試料を３８４ウェルのプレートに移し、７μＬの検出混合液を添加した。プレートを暗所で穏やかに撹拌しながら２時間インキュベートし、次いでＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダーで読み取った。

各受容体サブタイプに関して得られたデータからｐＥＣ_５０及びＥ_ｍａｘの値を算出した。
全ての実施例に関してｃｉｓ及びｔｒａｎｓオキシム異性体が存在し、別段の明記がない限り該異性体を分離したが、絶対配置は決定しておらず、異なる異性体のＬＣＭＳ分析記録上のそれらの保持時間に基づく帰属を行った。ラセミの出発物質を用いる場合は、分離した異性体も依然としてラセミ混合物である。いくつかの実施例に関しては、２種の更なるジアステレオマーがシクロブタン環を挟んで存在し、別段の明記がない限り、可能な場合にはこれらのジアステレオマーを分離し、ＬＣＭＳ分析記録上のそれらの保持時間に基づいて帰属を行った。活性な異性体に関する分析データを表３に報告する。いくつかの活性の弱い化合物に関するデータは、絶対立体化学の優先性を際立たせるために、表４にも挙げている。

結果を以下の表４に示す。

実施例Ｂ
医薬製剤
（ｉ）錠剤製剤
式（１）の化合物を含有する錠剤組成物を、５０ｍｇの当該化合物を、希釈剤としての１９７ｍｇのラクトース（ＢＰ）、及び潤滑剤としての３ｍｇのステアリン酸マグネシウムと共に混合し、公知の方法で圧縮成型して錠剤を形成することによって調製する。
（ｉｉ）カプセル剤製剤
１００ｍｇの式（１）の化合物を、１００ｍｇのラクトース及び任意選択で１重量％のステアリン酸マグネシウムと共に混合し、得られる混合物を標準的な不透明の硬質ゼラチンカプセル中に充填することによって、カプセル剤製剤を調製する。

均等物
上述の実施例は本発明を例証することを目的として提示するものであって、本発明の範囲に何等かの限定を加えるものであると解釈されるべきものではない。上述の及び実施例において例証される本発明の特定の実施形態に対して、本発明の基礎をなす原理から逸脱することなく、多くの改変及び変更をなし得ることは容易に明らかとなろう。全てのかかる改変及び変更は、本出願に包含されることを意図する。
態様１
式（１）

の化合物またはその塩であって、式中、
ｐは０、１または２であり、
ｑは０、１または２であり、
ＹはＮ、Ｏ、ＳまたはＣであり、
Ｘ ^１及びＸ ^２は、全体として合計４〜９の炭素原子を含有し、且つ互いに結合し、部分

が単環式または二環式の環系を形成するような飽和炭化水素基であり、
Ｒ ^１は、任意選択で１〜６のフッ素原子で置換されたＣ _１〜６非芳香族炭化水素基であって、前記炭化水素基の１または２の、但し全てではない炭素原子が、任意選択でＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい前記炭化水素基であり、
Ｒ ^２はシアノまたは、任意選択で１〜６のフッ素原子で置換されたＣ _１〜６非芳香族炭化水素基であって、前記炭化水素基の１または２の、但し全てではない炭素原子が、任意選択でＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい前記炭化水素基であり、
Ｒ ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ _１〜３アルコキシ、及び任意選択で１〜６のフッ素原子で置換されたＣ _１〜５非芳香族炭化水素基であって、前記炭化水素基の１または２の、但し全てではない炭素原子が、任意選択でＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい前記炭化水素基から選択され、
Ｒ ^４は、Ｈまたは任意選択で１〜６のフッ素原子で置換されたＣ _１〜６非芳香族炭化水素基であって、前記炭化水素基の１または２の、但し全てではない炭素原子が、任意選択でＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい前記炭化水素基であり、
Ｒ ^５はフッ素であり、
Ｒ ^６はフッ素である
前記化合物またはその塩。
態様２
Ｒ ^１が、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される、態様１に記載の化合物。
態様３
Ｒ ^２が、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルから選択される、態様１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
態様４
Ｒ ^３が、水素、フッ素及びメトキシから選択される、態様１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
態様５
Ｒ ^４が、水素、メチル、エチル、エチニル及び１−プロピニルから選択される、態様１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
態様６
ｐが０である、態様１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
態様７
ｑが０である、態様１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
態様８
前記部分

によって形成される前記二環式環系が、
（ａ）ピペリジンと、
（ｂ）アゼパンと、
（ｃ）アザビシクロ−オクタンまたはアザビシクロ−ノナン環系と、
（ｄ）２−アザ−スピロ［３．４］オクタンまたは６−アザ−スピロ［３．４］オクタン環系と、
（ｅ）シクロペンタノピロリジン環系と
から選択される、態様１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
態様９
前記部分

によって形成される前記二環式環系が、以下の環系

から選択される、態様８に記載の化合物。
態様１０
式（２）

を有し、
式中、Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｒ ^４、Ｒ ^５、Ｙ及びｐは態様１〜６のいずれか１項に定義されるとおりであり、ｓは０または１であり、ｔは０または１である、態様１に記載の化合物。
態様１１
４−｛４−［Ｎ−メトキシエタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
（４Ｓ）−４−｛４−［Ｎ−メトキシエタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−メトキシプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
（４Ｓ）−４−｛４−［Ｎ−メトキシプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−メトキシブタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
（４Ｓ）−４−｛４−［Ｎ−メトキシブタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−メトキシ−２−メチルプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル
４−｛４−［Ｎ−メトキシ−２−メチルプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−メトキシ−４−メチルペンタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−エトキシエタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−プロポキシエタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−（プロパン−２−イルオキシ）エタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−エトキシプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−プロポキシプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−（プロパン−２−イルオキシ）プロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
２−｛４−［Ｎ−メトキシエタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸エチル、
２−｛４−［Ｎ−メトキシプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸エチル、
２−｛４−［Ｎ−メトキシブタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ’−メトキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）カルバムイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−（４−｛シアノ［（プロパン−２−イルオキシ）イミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボン酸エチル
から選択される、態様１に記載の化合物。
態様１２
４−｛４−［Ｎ−メトキシプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−メトキシブタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−メトキシ−２−メチルプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−メトキシ−２−メチルプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−（プロパン−２−イルオキシ）プロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
２−｛４−［Ｎ−メトキシプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸エチル、
２−｛４−［Ｎ−メトキシブタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸エチル
から選択される、態様１に記載の化合物。
態様１３
医薬用の態様１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
態様１４
認知障害もしくは精神障害の治療用の、あるいは急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性疼痛の治療または重篤度の軽減用の、態様１〜１２に記載の化合物。
態様１５
態様１〜１２のいずれか１項に規定される化合物及び薬学的に許容される医薬添加剤を含む医薬組成物。
態様１６
ムスカリンＭ _１受容体及び／またはＭ _４受容体アゴニスト活性を有する、態様１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
態様１７
Ｍ _２及びＭ _３受容体サブタイプと比較してＭ _１及びＭ _４受容体に対する選択性を示す、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び他の認知障害の治療用の、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性疼痛の治療または重篤度の軽減用の、または依存症の治療用の、または運動障害の治療用の、態様１〜１２に記載の化合物。
態様１８
Ｍ _１、Ｍ _２及びＭ _３受容体サブタイプと比較してＭ _４受容体に対する選択性を示す、統合失調症または他の精神病性障害の治療用の、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性疼痛の治療または重篤度の軽減用の、または依存症の治療用の、または運動障害の治療用の、態様１〜１２に記載の化合物。

Claims

式（１）

の化合物またはその塩であって、式中、
ｐは０、１または２であり、
ｑは０、１または２であり、
ＹはＮ、Ｏ、ＳまたはＣであり、
Ｘ^１及びＸ^２は、全体として合計４〜９の炭素原子を含有し、且つ互いに結合し、部分

が単環式または二環式の環系を形成するような飽和炭化水素基であり、
Ｒ^１は、任意選択で１〜６のフッ素原子で置換されたＣ_１〜６非芳香族炭化水素基であって、前記炭化水素基の１または２の、但し全てではない炭素原子が、任意選択でＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい前記炭化水素基であり、
Ｒ^２は任意選択で１〜６のフッ素原子で置換されたＣ _１〜６非芳香族炭化水素基であり、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルコキシ、及び任意選択で１〜６のフッ素原子で置換されたＣ_１〜５非芳香族炭化水素基であって、前記炭化水素基の１または２の、但し全てではない炭素原子が、任意選択でＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい前記炭化水素基から選択され、
Ｒ^４は、Ｈまたは任意選択で１〜６のフッ素原子で置換されたＣ_１〜６非芳香族炭化水素基であって、前記炭化水素基の１または２の、但し全てではない炭素原子が、任意選択でＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい前記炭化水素基であり、
Ｒ^５はフッ素であり、
Ｒ^６はフッ素である
前記化合物またはその塩。
Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ｒ^２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルから選択される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
Ｒ^３が、水素、フッ素及びメトキシから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
Ｒ^４が、水素、メチル、エチル、エチニル及び１−プロピニルから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
ｐが０である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
ｑが０である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
前記部分

によって形成される前記二環式環系が、
（ａ）ピペリジンと、
（ｂ）アゼパンと、
（ｃ）アザビシクロ−オクタンまたはアザビシクロ−ノナン環系と、
（ｄ）２−アザ−スピロ［３．４］オクタンまたは６−アザ−スピロ［３．４］オクタン環系と、
（ｅ）シクロペンタノピロリジン環系と
から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
前記部分

によって形成される前記二環式環系が、以下の環系

から選択される、請求項８に記載の化合物またはその塩。
式（２）

を有し、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｙ及びｐは請求項１〜６のいずれか１項に定義されるとおりであり、ｓは０または１であり、ｔは０または１である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
４−｛４−［Ｎ−メトキシエタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
（４Ｓ）−４−｛４−［Ｎ−メトキシエタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−メトキシプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
（４Ｓ）−４−｛４−［Ｎ−メトキシプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−メトキシブタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
（４Ｓ）−４−｛４−［Ｎ−メトキシブタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−メトキシ−２−メチルプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル
４−｛４−［Ｎ−メトキシ−２−メチルプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−メトキシ−４−メチルペンタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−エトキシエタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−プロポキシエタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−（プロパン−２−イルオキシ）エタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−エトキシプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−プロポキシプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−（プロパン−２−イルオキシ）プロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
２−｛４−［Ｎ−メトキシエタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸エチル、
２−｛４−［Ｎ−メトキシプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸エチル、
２−｛４−［Ｎ−メトキシブタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ’−メトキシ−Ｎ−（２−メチルプロピル）カルバムイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−（４−｛シアノ［（プロパン−２−イルオキシ）イミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボン酸エチル
から選択される、化合物またはその塩。
４−｛４−［Ｎ−メトキシプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−メトキシブタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−メトキシ−２−メチルプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−メトキシ−２−メチルプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
４−｛４−［Ｎ−（プロパン−２−イルオキシ）プロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボン酸エチル、
２−｛４−［Ｎ−メトキシプロパンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸エチル、
２−｛４−［Ｎ−メトキシブタンイミドイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸エチル
から選択される、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む医薬。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、認知障害もしくは精神障害の治療用の、あるいは急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性疼痛の治療または重篤度の軽減用の医薬。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載される化合物またはその塩及び薬学的に許容される医薬添加剤を含む医薬組成物。
ムスカリンＭ_１受容体及び／またはＭ_４受容体アゴニスト活性を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
Ｍ_２及びＭ_３受容体サブタイプと比較してＭ_１及びＭ_４受容体に対する選択性を示す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び他の認知障害の治療用の、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性疼痛の治療または重篤度の軽減用の、または依存症の治療用の、または運動障害の治療用の医薬。
Ｍ_１、Ｍ_２及びＭ_３受容体サブタイプと比較してＭ_４受容体に対する選択性を示す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、統合失調症または他の精神病性障害の治療用の、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性疼痛の治療または重篤度の軽減用の、または依存症の治療用の、または運動障害の治療用の医薬。