BR112018002279B1 - Compostos agonistas muscarinícos, composição farmacêutica e usos terapêuticos dos mesmos - Google Patents

Compostos agonistas muscarinícos, composição farmacêutica e usos terapêuticos dos mesmos Download PDF

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Abstract

agonistas muscarinícos. esta invenção refere-se a compostos que são agonistas do receptor muscarínico e/ou do receptor m4 e que são úteis no tratamento de doenças mediadas pelos receptores m1/m4 muscarínicos. também são proporcionadas composições farmacêuticas contendo os compostos e os usos terapêuticos dos compostos. os compostos incluem aqueles de acordo com a fórmula (1a) ou um sal do mesmo, em que p, q, r, s, q, r3 e r4 são como aqui definidos.

Description

[001] Esta invenção se refere a compostos que são agonistas do receptor M1 e/ou do receptor M4 muscarínicos e que são úteis no tratamento de doenças mediadas pelos receptores M1/M4 muscarínicos. Também são proporcionadas composições farmacêuticas contendo os compostos e os usos terapêuticos dos compostos.
Fundamentos da Invenção
[002] Receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChRs) são membros da su- perfamília de receptores acoplados à proteína G, que medeiam as ações do neuro- transmissor acetilcolina, tanto no sistema nervoso central quanto no periférico. Cinco subtipos de mAChR foram clonados, M1 a M5. O M1 mAChR é predominantemente expresso pós-sinapticamente no córtex, hipocampo, corpo estriado e tálamo; M2 mA- ChR estão localizados predominantemente no tronco cerebral e tálamo, embora também no córtex, hipocampo e corpo estriado, onde residem nos terminais sinápticos colinérgicos (Langmead et al.,2008 Br J Pharmacol). No entanto, M2 mAChR também são expressos perifericamente sobre o tecido cardíaco (onde medeiam a inervação vagal do coração) e em músculo liso e glândulas exócrinas. M3 mAChR estão expressos em nível relativamente baixo no CNS, mas são amplamente expressos no músculo liso e tecidos glandulares, tais como glândulas sudoríparas e salivares (Langmead et al.,2008 Br J Pharmacol).
[003] Os receptores muscarínicos no sistema nervoso central, especialmente o M1 mAChR, desempenham um papel fundamental na mediação de processamento cognitivo superior. As doenças associadas com deficiências cognitivas, tais como a doença de Alzheimer, são acompanhadas por perda de neurônios colinérgicos no pro- sencéfalo basal (Whitehouse et al.,1982 Science). Na esquizofrenia, que também tem comprometimento cognitivo como um componente importante do quadro clínico, a densidade de mAChR é reduzida no córtex pré-frontal, hipocampo e putâmen caudado de indivíduos esquizofrênicos (Dean et al.,2002 Mol Psychiatry). Além disso, em mo-delos animais, o bloqueio ou os danos para vias colinérgicas centrais resultam em profundos déficits cognitivos e antagonistas de mAChR não seletivos demonstraram induzir efeitos psicotomiméticos em pacientes psiquiátricos. A terapia de substituição colinérgica tem sido largamente baseada na utilização de inibidores de acetilcolines- terase para evitar a degradação da acetilcolina endógena. Estes compostos têm de-monstrado eficácia contra o declínio cognitivo sintomático na clínica, mas dão origem aos efeitos adversos limitantes pela dose resultantes da estimulação de M2 e M3 mA- ChR periféricos incluindo motilidade gastrointestinal comprometida, bradicardia, náu-seas e vômitos (http://www. drugs. com/pro/donepezil. html; http://www. drugs. com/pro/rivastigmine. html).
[004] Outros esforços de descoberta têm como alvo a identificação de agonis- tas diretos de M1 mAChR com o objetivo de induzir melhorias seletivas na função cognitiva com um perfil de efeito adverso favorável. Tais esforços resultaram na identificação de uma série de agonistas, exemplificados por compostos tais como a xanome- lina, AF267B, sabcomelina, milamelina e cevimelina. Muitos destes compostos demonstraram ser altamente eficazes em modelos pré-clínicos de cognição em ambos roedores e/ou primatas não humanos. A milamelina tem demonstrado eficácia contra os déficits induzidos por escopolamina em funcionamento e memória espacial em roedores; sabcomelina demonstrou eficácia em uma tarefa de discriminação de objeto visual em saguis e xanomelina reverteu os déficits induzidos por antagonistas de mA- ChR no desempenho cognitivo em um paradigma de esquiva passiva.
[005] A doença de Alzheimer (AD) é a doença neurodegenerativa mais co-mum (26,6 milhões de pessoas em todo o mundo em 2006) que afeta as pessoas idosas, o que resulta em profundas perda de memória e disfunção cognitiva. A etiolo-gia da doença é complexa, mas é caracterizada por duas patologias cerebrais carac- terísticas:agregados de placas amiloides, em grande parte compostas de peptídeo amiloide-β (Aβ), e emaranhados neurofibrilares, formados por proteínas tau hiperfos- foriladas. A acumulação de Aβ parece ser o elemento central na progressão da AD e, como tal, muitas terapias putativas para o tratamento de AD estão atualmente tendo como alvo a inibição da produção de Aβ. Aβ é derivado da clivagem proteolítica da proteína precursora de amiloide ligada à membrana (APP). APP é processada por duas vias, não amiloidogênica e amiloidogênica. A clivagem de APP pela Y-secretase é comum a ambas as vias, mas na primeira APP é clivada por uma α-secretase para produzir APPα solúvel. No entanto, na via amiloidogênica, APP é clivada por β-secre- tase para produzir APPβ solúvel e também Aβ. Estudos in vitro têm demonstrado que os agonistas de mAChR podem promover o processamento de APP na direção da via solúvel não amiloidogênica. Estudos in vivo mostraram que o agonista de mAChR, AF267B, alterou a patologia semelhante à doença, como no camundongo transgênico 3xTgAD, um modelo dos diferentes componentes da doença de Alzheimer (Caccamo et al., 2006 Neuron). O agonista de mAChR cevimelina demonstrou gerar uma pequena, mas significativa, redução dos níveis de fluido cerebroespinhal de Aβ em pacientes com Alzheimer, demonstrando, assim, a eficácia potencial de modificação da doença (Nitsch et al.,2000 Neurol).
[006] Estudos pré-clínicos sugerem que os agonistas de mAChR apresentam um perfil semelhante aos antipsicóticos atípicos como numa variedade de paradigmas pré-clínicos. O agonista de mAChR, xanomelina, inverte uma série de comportamentos mediados por dopamina, incluindo a locomoção induzida por anfetamina em ratos, escalada induzida por apomorfina em camundongos, giro impulsionado por agonista da dopamina em ratos lesionados 6-OH-DA unilaterais e agitação motora induzida por anfetamina em macacos (sem tendência EPS). Também demonstrou inibir a A10, mas não a A9, o disparo de células de dopamina e a evitação condicionada e induz a expressão de c-fos em córtex pré-frontal e nucleus accumbens, mas não no estriato em ratos. Estes dados são sugestivos de um perfil tipo antipsicóticos atípico (Mirza et al.,1999 CNS Drug Rev). Os receptores muscarínicos têm sido também envolvidos na neurobiologia do vício. Os efeitos de reforço da cocaína e outras substâncias aditivas são mediados pelo sistema dopaminérgico mesolímbico, onde estudos comportamen- tais e neuroquímicos têm mostrado que os subtipos de receptores muscarínicos coli- nérgicos desempenham papéis importantes na regulação da neurotransmissão dopa- minérgica. Por exemplo, camundongos M (4) (-/-) demonstraram comportamento significativamente aumentado conduzido por recompensa como resultado da exposição à cocaína (Schmidt et al Psychopharmacology (2011) Agosto; 216 (3): 367-78). Além disso, a xanomelina demonstrou bloquear os efeitos da cocaína nestes modelos.
[007] Receptores muscarínicos estão também envolvidos no controle do mo-vimento e potencialmente representam novos tratamentos para distúrbios do movi-mento como a doença de Parkinson, ADHD, doença de Huntington, síndrome de Tourette e outras síndromes associadas com disfunção dopaminérgica como uma doença direcionada por fator patogênico subjacente.
[008] Xanomelina, sabcomelina, milamelina e cevimelina evoluíram todos em vários estágios de desenvolvimento clínico para o tratamento de doença de Alzheimer e/ou esquizofrenia. Estudos clínicos de Fase II com a xanomelina demonstraram a sua eficácia contra vários domínios de sintomas cognitivos, incluindo perturbações do comportamento e alucinações associadas com a doença de Alzheimer (Bodick et al., 1997 Arch Neurol). Este composto foi também avaliado num pequeno estudo de Fase II de esquizofrênicos e gerou uma redução significativa nos sintomas positivos e negativos quando em comparação com o controle de placebo (Shekhar et al., 2008 Am J Psych). No entanto, em todos os estudos clínicos xanomelina e outros agonistas de mAChR relacionados apresentaram uma margem de segurança inaceitável no que diz respeito aos eventos adversos colinérgicos, incluindo náuseas, dor gastrointestinal, diarreia, sudorese (transpiração excessiva), hipersalivação (salivação excessiva), síncope e bradicardia.
[009] Os receptores muscarínicos estão envolvidos na dor central e periférica. A dor pode ser dividida em três tipos diferentes: aguda, inflamatória e neuropática. A dor aguda tem uma função protetora importante para manter o organismo a salvo de estímulos que podem produzir danos nos tecidos; no entanto, a gestão da dor pós- cirúrgica é necessária. A dor inflamatória pode ocorrer por diversos motivos, incluindo danos no tecido, resposta autoimune, e invasão de agentes patogênicos e é provo-cado pela ação de mediadores inflamatórios como neuropeptídeos e prostaglandinas e os que resultam em inflamação neuronal e a dor. A dor neuropática está associada a sensações dolorosas anormais aos estímulos não dolorosos. A dor neuropática está associada com um número de diferentes doenças/traumas como lesão da medula espinhal, esclerose múltipla, diabetes (neuropatia diabética), infecção viral (como herpes ou HIV). Também é comum no câncer, como consequência da doença ou um efeito secundário da quimioterapia. A ativação de receptores muscarínicos demonstrou ser analgésica através de um número de estados de dor através da ativação de receptores na medula espinhal e centros de dor mais elevados no cérebro. O aumento dos níveis endógenos de acetilcolina através de inibidores da acetilcolinesterase, a ativação direta de receptores muscarínicos com agonistas ou moduladores alostéricos demonstrou ter atividade analgésica. Em contraste, o bloqueio dos receptores muscarí- nicos com antagonistas ou utilizando camundongos knockout aumenta a sensibilidade à dor. A evidência para o papel do receptor M1 na dor foi avaliada por D. F. Fiorino and M. Garcia-Guzman, 2012.
[010] Mais recentemente, um número pequeno de compostos foi identificado que exibe seletividade melhorada para o subtipo M1 mAChR sobre os subtipos de mAChR perifericamente expressos (Bridges et al.,2008 Bioorg Med Chem Lett; John-son et al., 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik et al., 2010 ACS Med Chem Lett). Apesar do aumento dos níveis de seletividade contra o subtipo M3 mAChR, alguns destes compostos retêm a atividade agonista significativa em ambos este subtipo e o subtipo M2 mAChR. Descreve-se aqui uma série de compostos que inesperadamente exibem elevados níveis de seletividade para o M1 e/ou M4 mAChR através de subtipos M2 e M3 de receptores.
A invenção
[011] A presente invenção proporciona compostos com atividade como ago- nistas de receptor M1 e/ou M4 muscarínicos. Mais particularmente, a invenção propor-ciona compostos que exibem seletividade para o receptor M1 e/ou o receptor M4 em relação aos subtipos M2 e M3 e receptores.
[012] Assim, em uma outra modalidade (Modalidade 1.1), a invenção fornece um composto da fórmula (1) ou fórmula (1a): ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: p é 1 ou 2; q é 0, 1 ou 2; r é 1 ou 2; s é 0 ou 1, onde o total de r e s é 1 ou 2; Q é CR1R2NR5R6, NR5R6, OR7, SR7; R1 é selecionado de hidrogênio ou um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromá-tico o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R2 é selecionado de hidrogênio ou um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromá-tico o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcional-mente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxida-das dos mesmos; R3 é selecionado de hidrogênio; flúor; ciano; hidróxi; amino; e um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático o qual é opcionalmente substituído por um a seis áto-mos de flúor e em que um, dois ou três, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecio-nado de O, N e S e formas oxidadas do mesmo; R4 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R5 é selecionado de hidróxi; OR7; COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7; um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo se-lecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um grupo W ou CH2W em que W é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R6 é selecionado de hidróxi; OR7; COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7; um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo se-lecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um grupo W ou CH2W em que W é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e R7 é selecionado de hidrogênio um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um grupo W ou grupo C1-4 hidrocarboneto-W em que W é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos seleciona-dos de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e a linha tracejada indica uma segunda ligação carbono-carbono opcional, desde que quando uma segunda ligação carbono-carbono está presente, então R3 está ausente. ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: q é 0, 1 ou 2; r é 1 ou 2; s é 0 ou 1, onde o total de r e s é 1 ou 2; Q é CR1R2NR5R6, NR5R6, OR7, SR7; R1 é selecionado de hidrogênio ou um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromá-tico o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R2 é selecionado de hidrogênio ou um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R3 é selecionado de hidrogênio; flúor; ciano; hidróxi; amino; e um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático o qual é opcionalmente substituído por um a seis áto-mos de flúor e em que um, dois ou três, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecio-nado de O, N e S e formas oxidadas do mesmo; R4 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R5 é selecionado de hidróxi; OR7; COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7; um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo se-lecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um grupo W ou CH2W em que W é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R6 é selecionado de hidróxi; OR7; COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7; um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo se-lecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um grupo W ou CH2W em que W é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e R7 é selecionado de hidrogênio um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um grupo W ou CH2W em que W é um anel de 5 ou 6 membros opcional-mente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e a linha tracejada indica uma segunda ligação carbono-carbono opcional, desde que quando uma segunda ligação carbono-carbono está presente, então R3 está ausente.
[013] Os compostos particulares de fórmula (1) ou fórmula (1a) são tal como definido nas modalidades 1.2 a 1.50 definidas a seguir. 1.2 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 em que Q é NR5R6 1.3 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 em que Q é CR1R2NR5R6. 1.4 Um composto de acordo com as Modalidades 1.1 a 1.3 em que R1 é sele-cionado de hidrogênio ou grupo C1-3 alquil. 1.5 Um composto de acordo com a Modalidade 1.4 em que R1 é selecionado de hidrogênio, metil ou etil. 1.6 Um composto de acordo com as Modalidades 1.1 a 1.5 em que R2 é sele-cionado de hidrogênio ou grupo C1-3 alquil. 1.7 Um composto de acordo com a Modalidade 1.6 em que R2 é selecionado de hidrogênio, metil ou etil. 1.8 Um composto de acordo com a Modalidade 1.6 em que R1 é H e R2 é selecionado de hidrogênio ou metil. 1.9 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1.1 a 1.8 em que R5 é selecionado de um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um grupo W ou CH2W em que W é um anel de 5 ou 6 membros opcional-mente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos. 1.10 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.8 em que R5 é selecionado de um grupo C1-4 alquil que é opcionalmente substituído por um a quatro átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um grupo W ou CH2W em que W é um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S. 1.11 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.8 em que R5 é selecionado de um grupo C1-4 alquil que é opcionalmente substituído por um a quatro átomos de flúor; e um grupo W ou CH2W em que W é um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S. 1.12 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.8 em que R5 é selecionado de metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, fluoroetil, difluoro- etil, trifluoroetil, butil ou ciclobutil. 1.13 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.8 em que R5 é um grupo W ou CH2W em que W é um anel fenil, piridil ou isoxazol opcionalmente substituído. 1.14 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.13 em que R6 é selecionado de; COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7 ou um grupo C16 hidrocarboneto não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocar- boneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos. 1.15 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.13 em que R6 é selecionado de metil, etil, trifluoroetil, hidroxietil ou metoxietil. 1.16 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.13 em que R6 é selecionado de; COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7 em que R7 é se-lecionado de H, metil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, etil, fluoroetil, difluoroetil ou trifluoroetil. 1.17 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.16, em que a linha pontilhada representa uma segunda ligação carbono-carbono e R3 está ausente. 1.18 . Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.16 em que R3 está presente e a segunda ligação carbono-carbono opcional está ausente. 1.19 Um composto de acordo com a Modalidade 1.18 em que R3 é selecionado de hidrogênio; flúor; ciano; hidróxi; amino; e um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático o qual é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas do mesmo. 1.20 Um composto de acordo com a Modalidade 1.19 em que R3 é selecionado de hidrogênio; flúor; ciano; hidroxi; amino; e um grupo C1-4 alquil que é opcionalmente substituído por um a quatro átomos de flúor. 1.21 Um composto de acordo com a Modalidade 1.20 em que R3 é selecionado de hidrogênio; flúor; ciano; hidróxi; amino; C1-4 alquil e C1-4 alcóxi, em que o C1-4 alquil e C1-4 alcóxi são cada um opcionalmente substituídos por um a quatro átomos de flúor. 1.22 Um composto de acordo com a Modalidade 1.21 em que R3 é selecionado de hidrogênio; flúor; hidróxi e metóxi. 1.23 Um composto de acordo com a Modalidade 1.22 em que R3 é hidrogênio. 1.24 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.23 em que R4 é hidrogênio ou um grupo C1-6 hidrocarboneto acíclico. 1.25 Um composto de acordo com a Modalidade 1.24 em que R4 é hidrogênio ou um grupo C1-3 hidrocarboneto acíclico. 1.26 Um composto de acordo com a Modalidade 1.25 em que R4 é hidrogênio ou um grupo C1-3 alquil ou um grupo C2-3 alquinil. 1.27 Um composto de acordo com a Modalidade 1.26 em que R4 é selecionado de hidrogênio, metil, etil, etinil e 1-propinil. 1.28 Um composto de acordo com a Modalidade 1.27 em que R4 é selecionado de hidrogênio e metil. 1.29 Um composto de acordo com a Modalidade 1.28 em que R4 é metil. 1.30 Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores em que R7 , quando presente, é selecionado de hidrogênio um grupo C1-6hidrocarbo- neto não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto po-dem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um grupo W ou CH2W ou grupo C1-4 hidrocarboneto- W em que W é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; 1.31 Um composto de acordo com a Modalidade 1.30 em que R7 é um grupo C1-4 hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor. 1.32 Um composto de acordo com a Modalidade 1.30 em que R7 é um grupo C1-4 alquil. 1.33 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.32 em que q é 0. 1.34 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.32 em que q é 1. 1.35 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.32 em que q é 2. 1.36 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.35 em que r é 1. 1.37 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.35 em que s é 0. 1.38 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.36 em que r é 1 e s é 1. 1.39 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.37 em que r é 1 e s é 0. 1.40 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.39 em que p é 1. 1.41 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.39 em que p é 2. 1.42 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.41 em que a porção: é selecionada dos grupos A a KKK abaixo: 1.43Um composto de acordo com a fórmula (2) ou a fórmula (2a): em que p, q, r, s, R4 R5 e R6 é como é definido em qualquer uma das Modali- dades 1.1 a 1.39. 1.44 Composto, de acordo com a fórmula (3) ou a fórmula (3a): em que R1 é H ou metil e p, q, r, s, R4 R5 e R6 é como é definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.41. 1.45 Um composto de acordo com a fórmula (4): em que q é 1 ou 2 e p, R4 R5 e R6 é como é definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.32. 1.46 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 que é como definido em qualquer um dos Exemplos 1-1 a 4-1. 1.47 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.46 com um peso molecular inferior a 550. 1.48 Um composto de acordo com a Modalidade 1.47 com um peso molecular inferior a 500. 1.49 Um composto de acordo com a Modalidade 1.48 com um peso molecular de, ou inferior a 450. 1.50 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.49, que está na forma de um sal. 1.51 Um composto de acordo com a Modalidade 1.50, em que o sal é uma sal de adição ácida. 1.52Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.50 a 1.51, em que o sal é um sal farmaceuticamente aceitável.
Definições
[014] Neste pedido, as seguintes definições se aplicam, salvo indicação em contrário.
[015] O termo "tratamento", em relação aos usos dos compostos da fórmula (1) ou fórmula (1a), é usado para descrever qualquer forma de intervenção em que um composto é administrado a um indivíduo que sofre ou que corre o risco de sofrer de, ou potencialmente em risco de sofrer da doença ou distúrbio em questão. Assim, o termo "tratamento" abrange tratamento e tratamento preventivo (profilático) e trata-mento onde sintomas mensuráveis ou detectáveis da doença ou distúrbio estão sendo exibidos.
[016] O termo "quantidade terapêutica eficaz" tal como aqui utilizado (por exemplo, em relação aos métodos de tratamento de uma doença ou condição) refere- se a uma quantidade do composto que é eficaz para produzir um efeito terapêutico desejado. Por exemplo, se a condição for dor, então a quantidade terapêutica efetiva é uma quantidade suficiente para fornecer um nível desejado de alívio da dor. O nível desejado de alívio da dor pode ser, por exemplo, remoção completa da dor ou redução da gravidade da dor.
[017] O termo "grupo hidrocarboneto não aromático" como em "grupo C1-10 hidrocarboneto não aromático" ou "grupo C1-5 hidrocarboneto não aromático acíclico" refere-se a um grupo que consiste em átomos de carbono e hidrogênio e que não contém anéis aromáticos. O grupo hidrocarboneto pode ser totalmente saturado ou pode conter uma ou mais ligações duplas carbono-carbono ou ligações triplas carbono-carbono, ou misturas de ligações duplas e triplas. O grupo hidrocarboneto pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada ou pode consistir em ou conter um grupo cíclico. Assim, o termo hidrocarboneto não aromático inclui alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, cicloalquilalquil, cicloalquenil e assim por diante.
[018] Os termos "alquil", "alquenil", "alquinil", "cicloalquil" aril, heteroaril e "ci- cloalquenil" são utilizados no seu sentido convencional (por exemplo, como definido no Livro de Ouro IUPAC), a menos que indicado de outra forma.
[019] O termo "grupo hidrocarboneto saturado" como em "grupo C1-4 hidrocar- boneto saturado" refere-se a um grupo hidrocarboneto que não contém ligações duplas carbono-carbono ou ligações triplas. O grupo hidrocarboneto saturado pode, portanto, ser um grupo alquil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilalquil, um grupo alquilcicloalquil ou um grupo alquilcicloalquilalquil. Exemplos de grupos C1-4 hidrocar- bonetos saturados incluem grupos C1-4 alquil, ciclopropil, ciclobutil e ciclopropilmetil.
[020] O termo "cicloalquil", tal como aqui utilizado, onde o número especifi-cado de átomos de carbono permite, inclui ambos grupos cicloalquil monocíclicos, tais como grupos ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexilo e ciclo-heptil e grupos bicí- clicos e tricíclicos. Os grupos cicloalquil bicíclicos incluem sistemas de anel em ponte tais como bicicloheptano, biciclo-octano e adamantano.
[021] Nas definições de R1, R2, R3 e R4 acima, onde indicado, um ou dois, mas não todos, os átomos de carbono do grupo hidrocarboneto não aromático podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N e S e (no caso de R1 e R4) formas oxidadas do mesmo. Será apreciado que quando um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo, as valências inferiores dos heteroátomos em comparação com o carbono significam que poucos átomos estarão ligados aos heteroátomos do que teriam sido ligados ao átomo de carbono que foi substituído. Assim, por exemplo, a substituição de um átomo de carbono (valência de quatro) em um grupo CH2 por oxigênio (valência de dois) significará que a molécula resultante conterá dois átomos de hidrogênio menos e a substituição de um átomo de carbono (valência de quatro) em um grupo CH2 por nitrogênio (valência de três) significará que a molécula resultante conterá um átomo de hidrogênio menos.
[022] Exemplos de substituições de um heteroátomo por átomos de carbono incluem substituição de um átomo de carbono em uma cadeia -CH2-CH2-CH2- com oxigênio ou enxofre para dar um éter -CH2-O-CH2- ou tioéter -CH2-S-CH2-, substituição de um átomo de carbono em um grupo CH2-C = C-H por nitrogênio para dar um grupo nitril (ciano) CH2-C=N, substituição de um átomo de carbono em um grupo -CH2-CH2-CH2- por C = O para dar uma cetona -CH2-C (O) -CH2-, substituição de um átomo de carbono em um grupo -CH2-CH2-CH2- por S = O ou SO2 para dar um sulfóxido -CH2-S (O) -CH2- ou sulfona -CH2-SO)2-CH2-, substituição de um átomo de carbono em uma cadeia -CH2-CH2-CH2- por C (O) NH para dar uma amida -CH2-CH2- C (O) -NH-, substituição de um átomo de carbono em uma cadeia -CH2-CH2-CH2- por nitrogênio para dar uma amina -CH2-NH-CH2-, e substituição de um átomo de carbono em uma cadeia -CH2-CH2-CH2- por C (O) O para dar um éster (ou ácido carboxílico) - CH2-CH2-C (O) -O-. Em cada uma dessas substituições, pelo menos um átomo de carbono do grupo hidrocarboneto deve permanecer.
Sais
[023] Muitos compostos da fórmula (1) ou fórmula (1a) podem existir na forma de sais, por exemplo sais de adição ácida, ou, em certos casos, sais de bases orgânica e inorgânica tais como sais de carboxilato, sulfonato e fosfato. Todos esses sais estão dentro do âmbito desta invenção, e as referências a compostos da fórmula (1) ou fórmula (1a) incluem as formas de sal dos compostos como definido nas Modalidades 1.50 a 1.52.
[024] Os sais são normalmente sais de adição ácida.
[025] Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do com-posto de origem que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos con-vencionais tais como os métodos descritos em Pharmaceutical Salts:Properties, Se-lection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN:3- 90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, Agosto 2002. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo as formas livres de ácido ou base destes compostos com a base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico ou uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos tais como o éter, etil acetato, etanol, isopropanol ou acetonitrila são usados.
[026] Sais de adição ácida (conforme definido na Modalidade 1.120) podem ser formados com uma grande variedade de ácidos, orgânicos e inorgânicos. Exemplos de sais de adição ácida que se enquadram na Modalidade 1.120 incluem mono- ou di-sais formados com um ácido selecionado do grupo que consiste em ácido acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por exemplo,L-ascórbico), L- aspártico, benzenossulfônico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) canfórico, cânfora-sulfônico, (+)-(1S)-cânfora-10-sulfônico, cítrico, caprílico, caprílico, cinâmico, cítrico, cíclico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfônico, etanossulfônico, 2- hidroxietanossulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, gluco-heptônico, D- glucônico, glucurônico (por exemplo,D-glucurônico), glutâmico (por exemplo,L- glutâmico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, ácidos hidro-halogenados (por exemplo, bromídrico, clorídrico, hidriódico), isetiônico, láctico (por exemplo, (+)-L-láctico, (±)-DL- láctico), lactobiônico, maleico, málico, (-)-L-málico, malônico, (±)-DL-mandélico, metanossulfônico, naftaleno-2-sulfônico, naftaleno -1,5-dissulfônico, 1-hidróxi-2- naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiônico, pirúvico, L-piroglutâmico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebáxico, esteárico , succínico, sulfúrico, tânico, (+)-L-tartárico, tiociânico, p-toluenossulfônicos, undecilênicos e valéricos, bem como aminoácidos acilados e resinas de permuta catiônica.
[027] Onde os compostos da fórmula (1) ou fórmula (1a) contêm uma função amina, estes podem formar sais quaternários de amônio, por exemplo, pela reação com um agente alquilante, de acordo com os métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Tais compostos de amônio quaternário estão no âmbito da fórmula (1) ou fórmula (1a) respectivamente.
[028] Os compostos da invenção podem existir como mono- ou di-sais dependendo do pKa do ácido do qual o sal é formado.
[029] As formas de sal dos compostos da invenção são tipicamente sais farmaceuticamente aceitáveis, e exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al.,1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci.,Vol. 66, págs. 1-19. No entanto, sais que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados como formas intermediárias, que podem então ser convertidas em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas de sais não farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também formam parte da invenção.
Estereoisômeros
[030] Estereoisômeros são moléculas isoméricas que têm a mesma fórmula molecular e sequência de átomos ligados, mas que diferem apenas nas orientações tridimensionais de seus átomos no espaço. Os estereoisômeros podem ser, por exemplo, isômeros geométricos ou isômeros ópticos.
Isômeros geométricos
[031] Com isômeros geométricos, o isomerismo é devido às diferentes orien-tações de um átomo ou grupo em torno de uma ligação dupla, como no isomerismo cis e trans (Z e) sobre uma dupla carbono carbono-carbono, ou isômeros cis e trans sobre uma ligação amida, ou syn e anti isomerismo sobre uma ligação dupla de nitro-gênio de carbono (por exemplo, em uma oxima), ou isomerismo rotacional em relação a uma ligação onde há rotação restrita, ou isomerismo cis e trans em torno de um anel tal como um anel de cicloalcano.
[032] Nesse sentido, em outra modalidade (Modalidade 1.121), a invenção fornece um isômero geométrico de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.52.
Isômeros ópticos
[033] Onde compostos da fórmula contêm um ou mais centros quirais e po-dem existir sob a forma de dois ou mais isômeros ópticos, referências aos compostos incluem todas as formas ópticas isoméricas dos mesmos (por exemplo, enantiômeros, epímeros e diastereoisômeros), como isômeros ópticos individuais, ou misturas (por exemplo, misturas racêmica) ou dois ou mais isômeros ópticos, salvo indicação em contrário.
[034] Consequentemente, em uma outra modalidade (Modalidade 1.132) a invenção proporciona um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.121 que contém um centro quiral.
[035] Os isômeros ópticos podem ser caracterizados e identificados por sua atividade ótica (ou seja, como isômeros + e -, ou isômeros d e l) ou podem ser carac-terizados em termos de sua estereoquímica absoluta usando a nomenclatura de "r e s" desenvolvida por cahn, ingold and prelog, ver advanced organic Chemistry por Jerry March, 4a Edição, John Wiley & Sons, New York, 1992, páginas 109-114, e ver também Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415. Isômeros ópticos podem ser separados por um número de técnicas incluindo cromatografia qui- ral (cromatografia sobre um suporte quiral) e essas técnicas são bem conhecidas pela pessoa versada na técnica. Como uma alternativa para cromatografia quiral, isômeros ópticos podem ser separados, formando sais diastereoisoméricos com ácidos quirais tais como (+)-ácido tartárico, (-)-ácido piroglutâmico, (-)-ácido di-toluoil-L-tartárico, (+)- ácido mandélico, (-)-ácido málico e (-)-canforassulfônico, separando os diastereoisô- meros por cristalização preferencial e dissociando então os sais para chegar ao enan- tiômero individual da base livre.
[036] Onde compostos da invenção existem como duas ou mais formas iso- méricas ópticas, um enantiômero em um par de enantiômeros pode apresentar van-tagens sobre o outro enantiômero, por exemplo, em termos de atividade biológica. Assim, em determinadas circunstâncias, pode ser desejável usar como um agente terapêutico apenas um par de enantiômeros, ou apenas um de uma pluralidade de diastereoisômeros.
[037] Consequentemente, em uma outra modalidade (Modalidade 1.133), a invenção proporciona composições contendo um composto de acordo com a Modali-dade 1.132 possuindo um ou mais centros quirais, em que pelo menos 55% (por exemplo, pelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95%) do composto da Modalidade 1.108 está presente como um único isômero óptico (por exemplo, enantiômero ou diastereoisômero).
[038] Em uma Modalidade geral (Modalidade 1.134), 99% ou mais (por exem-plo, substancialmente todos) da quantidade total do composto (ou composto para uso) da Modalidade 1.132 estão presentes como um único isômero óptico.
[039] Por exemplo, em uma modalidade (Modalidade 1.135) o composto está presente como um único enantiômero.
[040] Em outra modalidade (Modalidade 1.136), o composto está presente como um único diastereoisômero.
[041] A invenção também fornece misturas de isômeros ópticos, que podem ser racêmicas ou não racêmicas. Assim, a invenção fornece: 1.137 Um composto de acordo com a Modalidade 1.132 que está na forma de uma mistura racêmica de isômeros ópticos. 1.138 Um composto de acordo com a Modalidade 1.132 que está na forma de uma mistura não racêmica de isômeros ópticos.
Isótopos
[042] Os compostos da invenção como definidos em qualquer uma das Mo-dalidades 1.1 a 1.138 podem conter uma ou mais substituições isotópicas e uma re-ferência a um determinado elemento inclui no seu âmbito todos os isótopos do ele-mento. Por exemplo, uma referência ao hidrogênio inclui dentro de seu escopo 1H, 2H (D), e 3H (T). Da mesma forma, as referências ao carbono e oxigênio incluem, dentro do seu alcance, respectivamente 12C, 13C e 14C e 16O e 18O.
[043] De forma análoga, uma referência a um determinado grupo funcional inclui também variações isotópicas dentro de seu escopo, a menos que o contexto indique o contrário. Por exemplo, uma referência a um grupo alquil, tais como um grupo etil abrange também variações na qual um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo são na forma de um isótopo deutério ou trítio, por exemplo, como em um grupo etil no qual todos os cinco átomos de hidrogênio são na forma isotópica de deutério (um grupo de perdeuteroetil).
[044] Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos. Em uma modali-dade da invenção (Modalidade 1.142), o composto de qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.140 não contém nenhum isótopo radioativo. Tais compostos são preferidos para uso terapêutico. Em uma modalidade da invenção (Modalidade 1.143), no entanto, o composto de qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.140 pode conter um ou mais radioisótopos. Compostos contendo tais radioisótopos podem ser úteis em um contexto de diagnóstico.
Solvatos
[045] Compostos da fórmula (1) ou fórmula (1a), conforme definido em qual-quer uma das modalidades de 1.1 a 1.143 podem formar solvatos. Solvatos preferen-ciais são solvatos formados pela incorporação na estrutura de estado sólido (por exemplo, estrutura cristalina) dos compostos da invenção de moléculas de solvente atóxico farmaceuticamente aceitável (referido abaixo como o solvente de diluição). Exemplos de tais solventes incluem água, álcoois (como o etanol, isopropanol e butanol) e dimetilsulfóxido. Solvatos podem ser preparados pela recristalização dos compostos da invenção com um solvente ou mistura de solventes contendo o solvente de diluição. Se o solvato foi formado ou não em qualquer instância pode ser determinado submetendo cristais do composto à análise usando técnicas padrão e bem conhecidas, tais como análise térmica química (TGE), calorimetria de varredura diferencial (DSC) e cristalografia de raios-x. Os solvatos podem ser solvatos estequiométricos ou não estequiométricos. Solvatos particularmente preferenciais são hidratos, e hemi- hidratos, mono-hidratos e di-hidratos são exemplos de hidratos.
[046] Nesse sentido, nas modalidades adicionais 1.153 e 1.154, a invenção fornece: 1.153 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.143 na forma de um solvato. 1.154 Um composto de acordo com a Modalidade 1.153 em que o solvato é um hidrato.
[047] Para uma discussão mais detalhada dos solvatos e dos métodos usados para caracterizá-los, ver Bryn et al.,Solid-State Chemistry of Drugs, Segunda Edição, publicado por SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
[048] Como alternativa, em vez de existir como um hidrato, o composto da invenção pode ser anidro. Portanto, em outra modalidade (Modalidade 1.155), a in-venção fornece um composto, conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.143 em uma forma anidra (por exemplo, forma cristalina anidra).
Formas cristalinas e amorfas
[049] Os compostos de qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.155 podem existir em um estado (por exemplo, amorfo) cristalino ou não cristalino. Se existe ou não um composto em estado cristalino, isso facilmente pode ser determinado por téc-nicas padronizadas tais como difração de raios-x (XRPD). Cristais e suas estruturas de cristal podem ser caracterizados usando um número de técnicas incluindo cristalografia de raios-x de cristal único, difração de raios-x (xrpd), calorimetria de varredura diferencial (dsc) e espectroscopia de infravermelho, por exemplo,espectrocopia de infravermelho por Transformada de Fourier (FTIR). O comportamento dos cristais em condições de umidade variante pode ser analisado por estudos de sorção de vapor gravimétrico e também por XRPD. A determinação da estrutura cristalina de um composto pode ser realizada por cristalografia de raios X que pode ser realizada de acordo com métodos convencionais tais como os aqui descritos e como descrito em Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, H. L. Monaco, D. Viterbo, F. Scor- dari, G. Gilli, G. Zanotti e M. Catti, (International Union of Crystallography/Oxford Uni-versity Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b)). Esta técnica en-volve a análise e a interpretação da difração de raio x de cristal único. Em um sólido amorfo, a estrutura tridimensional que normalmente existe em uma forma cristalina não existe e as posições das moléculas em relação umas as outras na forma amorfa são essencialmente aleatórias, ver, por exemplo, Hancock et al. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1).
[050] Nesse sentido, nas modalidades adicionais, a invenção fornece: 1.160 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.155 em uma forma cristalina. 1.161Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.155 que é: (a) de 50% a 100% cristalino e, mais particularmente, é pelo menos 50% cris-talina, ou pelo menos 60% cristalino, ou pelo menos 70% cristalino, ou pelo menos 80% cristalino, ou pelo menos 90% cristalino, ou pelo menos 95% cristalino, ou pelo menos 98% cristalino, ou pelo menos 99% cristalino, ou pelo menos 99,5% cristalino, ou pelo menos 99,9% cristalino, por exemplo, 100% cristalino. 1.162Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.155, que está em uma forma amorfa.
Pró-drogas
[051] Os compostos da fórmula (1) ou fórmula (1a), conforme definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.162 podem ser apresentados sob a forma de uma pró-droga. Por "pró-drogas" se entende, por exemplo, qualquer composto que é convertido in vivo em um composto biologicamente ativo da fórmula (1) ou fórmula (1a), conforme definida em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.162.
[052] Por exemplo, algumas pró-drogas são ésteres do composto ativo (por exemplo, um éster metabolicamente lábil fisiologicamente aceitável). Durante o metabolismo, o grupo éster (-C(=O)OR) é clivado para produzir a droga ativa. Tais ésteres podem ser formados por esterificação, por exemplo, de quaisquer grupos hidroxila presentes no composto de origem com, onde for apropriado, proteção prévia de quaisquer outros grupos reativos presentes no composto de origem, seguido de desproteção, se necessário.
[053] Também, algumas pró-drogas são ativadas enzimaticamente para pro-duzir o composto ativo, ou um composto que, após mais reação química, produz o composto ativo (por exemplo, como em ADEPT, GDEPT, LIDEPT etc.). Por exemplo, a pró-droga pode ser um derivado de açúcar ou de outro conjugado glicosídeo, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido.
[054] Nesse sentido, em outra modalidade (Modalidade 1.170), a invenção fornece uma pró-droga de um composto conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.170 na qual o composto contém um grupo funcional que é conversível em condições fisiológicas para formar um grupo hidroxil ou um grupo amino.
Complexos e clatratos
[055] Também englobados pela fórmula (1) ou fórmula (1a) nas Modalidades 1.1 a 1.170 estão complexos (por exemplo, complexos de inclusão ou clatratos com compostos como ciclodextrinas, ou complexos com metais) dos compostos das Mo-dalidades 1.1 a 1.170.
[056] Nesse sentido, em outra modalidade (Modalidade 1.180), a invenção fornece um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.170 na forma de um complexo ou clatrato.
Atividade biológica e usos terapêuticos
[057] Os compostos da presente invenção têm atividade como agonistas de receptor M1 e/ou M4 muscarínicos. A atividade muscarínica dos compostos pode ser determinada utilizando o ensaio Phospho-ERK1/2 descrito no Exemplo A abaixo.
[058] Uma vantagem significativa dos compostos da invenção é que eles são altamente seletivos para o receptor M1 e/ou M4 em relação aos subtipos M2 e M3 de receptores. Os compostos da invenção não são agonistas dos subtipos M2 e M3 de receptores. Por exemplo, enquanto os compostos da invenção tipicamente possuem valores pEC50 de pelo menos 6 (de preferência pelo menos 6,5) e valores Emax supe-riores a 80 (de preferência maiores que 95) contra o receptor M1 no ensaio funcional descrito no Exemplo A, eles podem ter valores pEC50 inferiores a 5 e valores Emax de menos que 20% quando testados contra os subtipos M2 e M3 no ensaio funcional do Exemplo A.
[059] Consequentemente, nas Modalidades 2.1 a 2.9, a invenção proporciona: 2.1 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para uso em medicina. 2.2 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para uso como agonista de receptor M1 e/ou M4 muscarínico. 2.3 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 que é um agonista de receptor M1 muscarínico com pEC50 na faixa de 6. 0 a 8. 0 e um Emax de pelo menos 90 contra o receptor M1 no ensaio do Exemplo A aqui ou um ensaio substancialmente semelhante ao mesmo. 2.4 Um composto de acordo com a Modalidade 2.3, que é um agonista de re-ceptor M1 muscarínico com pEC50 na faixa de 6,5 a 7,5. 2.5 Um composto de acordo com a Modalidade 2.3 ou Modalidade 2.4 tendo um Emax de pelo menos 95 contra o receptor M1. 2.6 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 que é um agonista de receptor M4 muscarínico com pEC50 na faixa de 6, 0 a 8,5 e um Emax de pelo menos 90 contra o receptor M4 no ensaio do Exemplo A aqui ou um ensaio substancialmente semelhante ao mesmo. 2.7 Um composto de acordo com a Modalidade 2.6, que é um agonista de receptor M4 muscarínico com pEC50 na faixa de 6,5 a 8,5. 2.8 Um composto de acordo com a Modalidade 2.6 ou Modalidade 2.7 tendo um Emax de pelo menos 95 contra o receptor M4. 2.9 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.3 a 2.8, que é seletivo para o receptor M1 e/ou M4 comparado aos receptores M2 e M3 musca- rínicos. 2.10 Um composto de acordo com a Modalidade 2.9 que é seletivo para o re-ceptor M1 comparado aos receptores M2 e M3 muscarínicos. 2.11 Um composto de acordo com a Modalidade 2.9 que é seletivo para o re-ceptor M4 comparado aos receptores M2 e M3. 2.12 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.3 a 2.5 que é seletivo para o receptor M1 comparado aos receptores M2, M3 e M4 muscaríni- cos. 2.13 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.6 a 2.8, que é seletivo para o receptor M4 comparado aos receptores M1, M2 e M3 muscaríni- cos. 2.14 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.3 a 2.8, que é seletivo para o receptor M1 e/ou M4 comparado aos receptores M2 e M3 musca- rínicos. 2.15 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.3 a 2.14 que tem um pEC50 de menos de 5 e um Emax de menos de 50 contra os subtipos M2 e M3 de receptores muscarínicos. 2.16 Um composto de acordo com a Modalidade 2.15 que tem um pEC50 de menos de 4,5 e/ou de Emax de menos de 30 contra os subtipos M2 e M3 de receptores muscarínicos. 2.17 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 e Modalidades 2.3 a 2.16 para uso no tratamento de uma doença ou condição mediada pelo receptor M1 muscarínico. Em virtude de sua atividade muscarínica de agonista de receptor M1 e /ou M4 , os compostos da invenção podem ser utilizados no tratamento da doença de Alzheimer, esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, distúrbios cognitivos e outras doenças mediadas pelo receptor M1 e/ou M4 muscarínico, e também pode ser usado no tratamento de vários tipos de dor.
[060] Consequentemente, nas Modalidades 2.18 a 2.34, a invenção proporci-ona: 2.18 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para uso no tratamento de um distúrbio cognitivo ou distúrbio psicótico. 2.19 Um composto para uso de acordo com a Modalidade 2.18 em que o dis-túrbio cognitivo ou distúrbio psicótico compreende, surge ou está associado a uma condição selecionada de comprometimento cognitivo, comprometimento cognitivo leve, demência frontotemporal, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência pré-senil, demência senil, ataxia de Friederich, síndrome de Down, coreia de Huntington, hipercinesia, mania, síndrome de Tourette, doença de Alzheimer, pa-ralisia supranuclear progressiva, comprometimento das funções cognitivas, incluindo atenção, orientação, distúrbios de aprendizagem, memória (doenças de memória, amnésia, distúrbios amnésicos, síndrome da amnésia global transiente e comprometimento da memória associado à idade) e função da linguagem; comprometimento cognitivo como resultado de acidente vascular cerebral, doença de Huntington, doença de Pick, demência relacionada à Aids ou outros estados de demência, como demência de Multiinfarct, demência alcoólica, demência relacionada ao hipotiroidismo e demência associada a outras doenças degenerativas como atrofia cerebelar e esclerose lateral amiotrópica ; outras condições agudas ou subagudas que podem causar declínio cognitivo, tais como delírio ou depressão (estados de pseudodemência), traumatismo craniano, declínio cognitivo relacionado à idade, acidente vascular cerebral, neurodegeneração, estados induzidos por drogas, agentes neurotóxicos, comprome-timento cognitivo relacionado à idade, autismo relacionado comprometimento cogni-tivo, síndrome de Down, déficit cognitivo relacionado à psicose e distúrbios cognitivos relacionados ao tratamento pós-eletroconvulsivo; distúrbios cognitivos devido ao abuso de drogas ou à retirada de drogas, incluindo nicotina, cannabis, anfetamina, cocaína, distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) e distúrbios disciné- ticos como doença de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos e discine- sias tardias, esquizofrenia, doenças esquizofreniformes, depressão psicótica, mania, mania aguda, paranoia, distúrbios alucinogênicos e delirantes, distúrbios de personalidade, distúrbios obsessivos compulsivos, distúrbios esquizotípicos, distúrbios delirantes, psicose por malignidade, distúrbio metabólico, doença endócrina ou narcolep- sia, psicose por abuso de drogas ou retirada de drogas, distúrbios bipolares, epilepsia e distúrbio esquizo-afetivo. 2.20 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para uso no tratamento da doença de Alzheimer. 2.21 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para uso no tratamento da esquizofrenia. 2.22 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para uso no tratamento da doença de Alzheimer e/ou demência com corpos de Lewy. 2.23 Um método de tratamento de um distúrbio cognitivo em um sujeito (por exemplo, um paciente de mamífero, como um ser humano, por exemplo, um ser hu-mano em necessidade de tal tratamento), método que compreende administrar uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Mo-dalidades 1.1 a 1.180. 2.24 Um método de acordo com a Modalidade 2.20 em que o distúrbio cogni-tivo compreende, surge ou está associado a uma condição como definida na Modali-dade 2.19. 2.25 Um método de acordo com a Modalidade 2.24 em que o distúrbio cogni-tivo surge ou está associado com a doença de Alzheimer. 2.26 Um método de acordo com a Modalidade 2.24 em que o distúrbio cogni-tivo é esquizofrenia. 2.270 uso um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio cognitivo. 2.280 uso de acordo com a Modalidade 2.27 em que o distúrbio cognitivo compreende, surge ou está associado a uma condição como definida na Modalidade 2.11. 2.290 uso de acordo com a Modalidade 2.28 em que o distúrbio cognitivo surge ou está associado com a doença de Alzheimer. 2.300 uso de acordo com a Modalidade 2.28 em que o distúrbio cognitivo é esquizofrenia. 2.301 m composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para o tratamento ou diminuição da gravidade da dor aguda, crônica, neuropática ou inflamatória, artrite, enxaqueca, dores de cabeça em cluster, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias gerais, dor visceral, osteoartrite dor, neuralgia post-herpé- tica, neuropatia diabética, dor radicular, ciática, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor nociceptiva, dor ruptora, dor pós-cirúrgica ou dor de câncer. 2.302 m método de tratamento ou diminuição da gravidade da dor aguda, crônica, neuropática ou inflamatória, artrite, enxaqueca, dores de cabeça em cluster, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias gerais, dor visceral, dor de osteoar- trite, neuralgia post-herpética, neuropatia diabética, dor radicular, ciática, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor nociceptiva, dor de ruptura, dor pós-cirúrgica ou dor de câncer, cujo método compreende administrar uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Mo-dalidades 1.1 a 1.180. 2.303 m composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para o tratamento de distúrbios periféricos tais como redução da pressão intraocular no Glaucoma e tratamento de olhos secos e boca seca, incluindo Síndrome de Sjogren. 2.34Um método de tratamento de distúrbios periféricos, como a redução da pressão intraocular no glaucoma e o tratamento de olhos secos e boca seca, incluindo a Síndrome de Sjogren, cujo método compreende administrar uma dose terapeutica- mente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180. 2.35O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou diminuição da gravidade da dor aguda, crônica, neuropática ou inflamatória, artrite, enxaqueca, dores de cabeça em cluster, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias ge-rais, dor visceral, dor de osteoartrite, neuralgia post-herpética, neuropatia diabética, dor radicular, ciática, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intra-tável, dor nociceptiva, dor ruptora, dor pós-cirúrgica ou dor de câncer ou tratamento de distúrbios periféricos, como redução da pressão intraocular no glaucoma e trata-mento de olhos secos e boca seca, incluindo a síndrome de Sjogren. 2.36O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para o tratamento de vício. 2.37O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180 para o tratamento de distúrbios do movimento, tais como doença de Par-kinson, TDAH, doença de Huntingdon, síndrome de tourette e outras síndromes associadas a disfunção dopaminérgica como uma doença de condução do fator patogênico subjacente.
Métodos para a Preparação de Compostos da Fórmula (1) e Fórmula (1a)
[061] Os compostos da fórmula (1) e a fórmula (1a) podem ser preparados de acordo com métodos sintéticos bem conhecidos do versado na técnica e como aqui descrito.
[062] Consequentemente, em uma outra Modalidade (Modalidade 3.1), a in-venção fornece um processo para a preparação de um composto, tal como definido em qualquer uma das Modalidades de 1.1 a 1.180, cujo processo compreende: (A)a reação de um composto de fórmula (10) com um composto de fórmula (11) ou (11a): em condições de aminação redutiva; em que p, q, r, s, R3, R4 e Q são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180; ou (B)a reação de um composto de fórmula (12) ou (12a): composto de fórmula Cl-C (= O) -CH2-R4, na presença de uma base; ou (C)a reação de um composto de fórmula (10) com um composto da fórmula (13) ou (13a): sob condições de substituição nucleofílica; em que p, q, r, s, R3, R4 e Q são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.180; e, opcionalmente: (D)converter um composto de fórmula (1) ou fórmula (1a) para outro composto de fórmula (1) ou fórmula (1a), respectivamente.
[063] Na variante de processo (A), o heterociclo de piperidina (10) é feito rea-gir com a cetona substituída (11) ou (11a) sob condições de aminação redutiva. A reação de aminação redutiva é tipicamente realizada à temperatura ambiente utili-zando um agente redutor de boro-hidreto tal como triacetoxi-boro-hidreto de sódio num solvente tal como diclorometano ou dicloroetano contendo ácido acético.
[064] Na variante de processo (C), o heterociclo de piperidina (10) é feito rea-gir com o éster sulfônico (13 ou 13a, R = metil, trifluorometil ou 4-metilfenil) numa reação de substituição nucleofílica que é tipicamente realizada com aquecimento suave (por exemplo, para uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 70°C) seja puro, sem solvente, quer num solvente adequado tal como tetra-hidrofurano, acetonitrila ou dimetilacetamida.
[065] Os compostos intermediários de fórmula (12) e (12a) podem ser prepa-rados pela série de reações mostradas no Esquema 1 e no Esquema 1a, respectiva-mente, abaixo.Esquema 1
[066] No esquema de reação 1 ou Esquema 1a, faz-se reagir o heterociclo de piperidina (10) com a espirocetona (14) ou (14a) protegida com Boc, respectivamente, em condições de aminação redutiva. A reação de aminação redutiva é tipicamente realizada com aquecimento suave (por exemplo, a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 70°C) na presença de cianoboro-hidreto de sódio em combinação com cloreto de zinco ou triacetoxiboro-hidreto de sódio em combinação com isopropóxido de titânio num solvente tal como diclorometano ou dicloroetano contendo ácido acético para dar um composto intermediário de piperidina (15) ou (15a) que é então desprotegido por remoção do grupo Boc por tratamento com ácido (por exemplo, ácido trifluoroacético em diclorometano) para dar o composto (12) ou (12a), respectiva- mente.
[067] Os compostos da fórmula (12) e (12a) também podem ser preparados pela sequência de reações mostradas no Esquema 2 e no Esquema 2a, respectiva-mente, abaixo.Esquema 2
[068] No Esquema 2 ou Esquema 2a, a espirocetona (14) ou (14a) protegida com Boc é reduzida ao álcool (16) ou (16a), respectivamente, utilizando boro-hidreto de sódio em metanol. O álcool (16) ou (16a) é então ativado como o éster sulfônico (17 ou 17a, respectivamente, R = metil, trifluorometil ou 4-metilfenil) utilizando o cor-respondente cloreto de sulfonil em diclorometano na presença de uma amina terciária tal como trietilamina ou N, N-di-isopropiletilamina. O éster sulfônico (17) ou (17a) é feito reagir com o heterociclo de piperidina (10) numa reação de substituição nucleo- fílica que é normalmente realizada com aquecimento suave (por exemplo, a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 70°C) quer puro, sem solvente ou num solvente adequado tal como tetra-hidrofurano, acetonitrila ou dimetilacetamida para dar o composto (15) ou (15a), respectivamente, o qual é então desprotegido por remoção do grupo Boc por tratamento com ácido (por exemplo, ácido trifluoroacético em dicloro- metano) para dar o composto (12) ou (12a), respectivamente.
[069] Uma vez formado, um composto de fórmula (1) ou fórmula (1a), ou um derivado protegido do mesmo, pode ser convertido em outro composto da fórmula (1) ou fórmula (1a) por métodos conhecidos para versados na técnica. Exemplos de pro-cedimentos sintéticos para converter um grupo funcional em um outro grupo funcional constam nos textos padrão, tais comoAdvanced Organic Chemistry e Organic Syntheses (ver referências acima) ou Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, Volumes 117, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN:0-471-58283-2). Exemplos destas transformações incluem a formação de ligação amida, a formação de ureia, a formação de carbamato, as reações de alquilação, a reação de N-arilação e as reações de acoplamento de ligação CC.
[070] Em muitas das reações descritas acima, pode ser necessário proteger um ou mais grupos para evitar a reação de acontecer em um local indesejável na molécula. Exemplos de grupos protetores e métodos de proteção e desproteção de grupos funcionais podem ser encontrados em Protective Groups in Organic Synthesis (T. Greene and P. Wuts; 3a edição; John Wiley and Sons, 1999).
[071] Os compostos feitos pelos métodos anteriores podem ser isolados e pu-rificados por qualquer um de uma variedade de métodos bem conhecidos dos versa-dos na técnica e exemplos de tais métodos incluem recristalização e técnicas croma- tográficas, tais como cromatografia em coluna (por exemplo, cromatografia flash) e HPLC
Formulações farmacêuticas
[072] Embora seja possível para o composto ativo ser administrado sozinho, é preferível apresentá-lo como uma composição farmacêutica (por exemplo, formula-ção).
[073] Nesse sentido, em outra modalidade (Modalidade 4. 1) da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da fórmula (1) ou fórmula (1a), conforme definido em qualquer uma das Modalidades de 1.1 a 1.180 juntamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[074] Em um modalidade (Modalidade 4. 2), a composição é uma composição de comprimido.
[075] Em uma outra modalidade (Modalidade 4. 3), a composição é uma com-posição de cápsula.
[076] O(s) excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) podem ser selecio-nados de, por exemplo, carreadores (por exemplo, um carreador sólido, líquido ou semissólido), adjuvantes, diluentes (por exemplo, diluentes sólidos, tais como enchi-mentos ou agentes de volume) e diluentes líquidos, tais como solventes e cossolven- tes), agentes de granulação, aglutinantes, auxiliares de fluxo, agentes de revestimento, agentes de controle de liberação (por exemplo, polímeros ou ceras retardantes ou retardantes de liberação), agentes de ligação, desintegrantes, agentes de tampão, lubrificantes, conservantes, agentes antifúngicos e antibacterianos, antioxidantes, agentes de tampão, agentes de ajuste de tonicidade, agentes espessantes, agentes aromatizantes, edulcorantes, pigmentos, plastificantes, agentes de máscara de sabor, estabilizantes ou quaisquer outros excipientes convencionalmente utilizados em composições farmacêuticas.
[077] O termo "farmaceuticamente aceitável" como usado aqui significa com-postos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, no âmbito do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de um indivíduo (por exemplo, um sujeito humano) sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alér-gica, ou outro problema ou complicação, avaliado de acordo com uma relação risco/benefício razoável. Cada excipiente deve também ser "aceitável", no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
[078] Composições farmacêuticas contendo compostos da fórmula (1) ou fór-mula (1a) podem ser formulados em conformidade com técnicas conhecidas, ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.
[079] As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma apropriada para administração oral, parenteral, tópica, intranasal, intrabrônquica, sublingual, oftalmológica, ótica, retal, intra vaginal, ou transdérmica.
[080] Formas de dosagem farmacêutica adequadas para administração oral incluem comprimidos (revestidos ou não revestidos), cápsulas (rígidas ou gelatino-sas), cápsulas, comprimidos, pastilhas, xaropes, soluções, pós, grânulos, elixires e suspensões, comprimidos sublinguais, bolachas ou emplastros, como emplastros bucais.
[081] Assim, composições de comprimidos podem conter uma dosagem de unidade do composto ativo juntamente com um diluente inerte ou carreador, como um açúcar ou álcool de açúcar, por exemplo; lactose, sacarose, sorbitol ou manitol; e/ou um não açúcar derivado de diluente como carbonato de sódio, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, ou uma celulose ou derivado do mesmo, tais como celulose micro- cristalina (MCC), metil celulose, etilcelulose, metilcelulose hidroxipropil e amidos, tais como o amido de milho. Os comprimidos também podem conter ingredientes padrão, tais como agentes de ligação e de granulação, tais como polivinilpirrolidona, desinte- grantes (por exemplo, polímeros reticulados intumescíveis, tais como carboximetilce- lulose reticulada), agentes lubrificantes (por exemplo, estearatos), conservantes (por exemplo, parabenos), antioxidantes (por exemplo,BHT), agentes de tampão (por exemplo tampões de fosfato ou citrato) e agentes efervescentes, tais como misturas citrato/bicarbonato. Tais excipientes são bem conhecidos e não precisam ser discuti-dos em detalhe aqui.
[082] Comprimidos podem ser projetados para liberar a droga ou em caso de contato com os fluidos do estômago (comprimidos de liberação imediata) ou liberar de uma forma controlada (comprimidos de liberação controlada) durante um período prolongado de tempo, ou com uma região específica do trato GI.
[083] As composições farmacêuticas normalmente compreendem cerca de 1% (p/p) a cerca de 95%, de preferência ingrediente ativo % (p/p) e de 99% (p/p) a 5% (p/p) de um excipiente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, como definido acima) ou combinação de excipientes. Preferencialmente, as composições farmacêuticas compreendem cerca de 20% (p/p) a cerca de 90%, (p/p) de ingrediente ativo e de 80% (p/p) a 10% de um excipiente farmaceuticamente aceitável ou combinação de excipientes. As composições farmacêuticas compreendem de cerca de 1% a cerca de 95%, de preferência de cerca de 20% a cerca de 90%, de ingrediente ativo. Composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser, por exemplo, na forma de dose única, tais como sob a forma de ampolas, frascos, supositórios, seringas pré- preenchidas, drágeas, comprimidos ou cápsulas.
[084] Comprimidos e cápsulas podem conter, por exemplo, 0-20% de desin- tegrantes, 0-5% de lubrificantes, 0-5% de auxiliares de fluxo e/ou 0 a 99% (p/p) de enchimento/ou agentes de volume (dependendo da dose da droga). Eles também podem conter 0-10% (p/p) de aglutinantes de polímero, 0-5% (p/p) de antioxidantes, 05% (p/p) de pigmentos. Comprimidos de liberação lenta conteriam, tipicamente, 0-99% (p/p) de controle de liberação (por exemplo, atrasando) polímeros (dependendo da dose). Os filmes de revestimento do comprimido ou cápsula normalmente contêm 0-10% (p/p) de polímeros, 0-3% (p/p) de pigmentos, e/ou 0-2% (p/p) de plastificantes.
[085] Formulações parenterais normalmente contêm de 0-20% (p/p) de tam- ponadores, 0-50% (p/p) de cossolventes e/ou 0-99% (p/p) de Água para Injeção (WFI) (dependendo da dose e se liofilizado). Formulações para depósitos intramusculares também podem conter de 0 a 99% (p/p) de óleos.
[086] As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas a um paciente em "pacotes de paciente" contendo um curso inteiro de tratamento em um único pa-cote, geralmente uma embalagem blister.
[087] Os compostos da fórmula (1) ou da fórmula (1a) geralmente serão apre-sentados sob forma de dosagem única e, como tal, normalmente conterão compostos suficientes para fornecer um nível desejado de atividade biológica. Por exemplo, uma formulação pode conter de 1 nanograma a 2 gramas de ingrediente ativo, por exemplo, de 1 nanograma a 2 miligramas de ingrediente ativo. Dentro destas faixas, sub- faixas específicas do composto são 0,1 miligrama a 2 gramas de ingrediente ativo (mais geralmente de 10 miligramas a 1 grama, por exemplo. 50 miligramas a 500 miligramas), ou 1 micrograma a 20 miligramas (por exemplo, 1 micrograma para 10 miligramas, por exemplo. 0,1 miligrama a 2 miligramas de ingrediente ativo).
[088] Para composições orais, uma forma de dosagem única pode conter de 1 miligrama a 2 gramas, mais tipicamente de 10 miligramas a 1 grama, por exemplo 50 miligramas a 1 grama, por exemplo,100 miligramas a 1 grama, de composto ativo.
[089] O composto ativo será administrado a um paciente em necessidade do mesmo (por exemplo, um paciente humano ou animal) em quantidade suficiente para atingir o efeito terapêutico desejado (quantidade eficaz). As quantidades precisas do composto administrado podem ser determinadas por um médico supervisor de acordo com procedimentos padrão.
EXEMPLOS
[090] A invenção será agora ilustrada, mas não se limitando, com relação às modalidades descritas nos exemplos a seguir.
EXEMPLOS 1-1 A 3-3
[091] Os compostos dos Exemplos 1-1 a 3-3 mostrados na Tabela 1 abaixo foram preparados. Suas propriedades de NMR e LCMS e os métodos utilizados para prepará-los são apresentados na Tabela 3.Tabela 1
Procedimentos gerais
[092] Onde não são incluídas vias preparativas, o intermediário relevante está comercialmente disponível. Os reagentes comerciais foram utilizados sem purificação adicional. A temperatura ambiente (rt) refere-se a aproximadamente 20-27°C. Os espetros de 1H NMR foram registados a 400 MHz num instrumento Bruker ou Jeol. Os valores de mudança química são expressos em partes por milhão (ppm), isto é, (δ:) - valores. As abreviaturas seguintes são utilizadas para a multiplicidade dos sinais de NMR:S = singleto, br = amplo, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, quint = quinteto, td = tripleto de dupletos, tt = tripleto de tripletos, qd = quarteto de dupletos, ddd = dupleto de dupleto de dupletos, ddt = dupleto de dupleto de tripletos, m = multípleto. As constantes de acoplamento estão listadas como valores J , medidos em Hz. Os resultados de NMR e espectroscopia de massa foram corrigidos para explicar os picos de fundo. A cromatografia refere-se a cromatografia em coluna realizada utilizando gel de sílica de 60-120 mesh e executada sob condições de pressão de nitrogênio (cro- matografia flash). A TLC para monitorar reações refere-se à execução de TLC usando a fase móvel especificada e gel Sílica F254 (Merck) como uma fase estacionária. Reações mediadas por micro-ondas foram realizadas no Biotage Initiator ou nos reatores de micro-ondas CEM Discover.
[093] As experiências de LCMS foram tipicamente realizadas utilizando con-dições de eletropulverização como especificado para cada composto nas seguintes condições:
Método LCMS C
[094] Instrumentos: Agilent 1260 Infinity LC com detector de matriz de diodo, Agilent 6120B Single Quadrupole MS com Fonte API-ES; Coluna: Phenomenex Ge- mini-NX C-18, 3 mícrons, 2,0 x 30 mm; Gradiente [tempo (min)/solvente B em A (%)]: Método:0,00/5, 2,00/95, 2,50/95, 2,60/5, 3,00/5; Solventes:solvente A = 2,5 LH2O + 2,5 mL de (28% de NH3 em H2O); solvente B = 2,5 L MeCN + 129 mL H2O + 2,7 mL de (28% de NH3 em H2O); Volume de injeção de 0,5 μL; Detecção de UV 190 a 400 nM; temperatura da coluna 40°C; Taxa de fluxo 1,5 mL/min.
Métodos LCMS D e E
[095] Instrumentos: HP 1100 com G1315A DAD, Micromass ZQ; Coluna: Wa-ters X-Bridge C-18, 2,5 mícrons, 2,1 x 20 mm ou Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 mícrons, 2,0 x 30 mm; Gradiente [tempo (min)/solvente D em C (%)]: Método D:0,00/2, 0,10/2, 2,50/95, 3,50/95 ou Método E:0,00/2, 0,10/2, 8,40/95, 10,00/95; Solventes:sol- vente C = 2,5 LH2O + 2,5 mL 28% de amônia em solução de H2O ; solvente D = 2,5 L MeCN + 135 mL H2O + 2,5 mL 28% de amônia em solução de H2O); Volume de injeção de 1 μL; Detecção de UV de 230 a 400 nM; Detecção de massa de 130 a 800 AMU (eletropulverização + ve e -ve); temperatura da coluna 45°C; Taxa de fluxo 1,5 mL/min.
Método LCMS F
[096] Instrumentos: Waters Acquity Classe H, Photo Diode Array, Detector SQ; Coluna: BEH C18, 1,7 mícrons, 2,1 x 50 mm; Gradiente [tempo (min)/solvente B em A (%)]: 0,00/5, 0,40/5, 0,8/35, 1,20/55, 2,50/100, 3,30/100 4,00/5; Solventes:sol- vente A = Acetato de amônio 5 mM e ácido fórmico a 0,1% em H2O; solvente B = 0,1% de ácido fórmico em MeCN; Volume de injeção 2 μL; Detecção UV de 200 a 400 nM; Detecção de massa de 100 a 1200 AMU (eletropulverização +ve); coluna à temperatura ambiente; Taxa de fluxo de 0,5 mL/min.
Método LCMS H
[097] Instrumentos: Waters 2695, Photo Diode Array, ZQ-2000 Detector; Co- luna:X-Bridge C18, 5 mícrons, 150 x 4,6 mm; Gradiente [tempo (min)/solvente B em A (%)]: 0,00/100, 7,00/50, 9,00/0, 11,00/0, 11,01/100, 12,00/100; Solventes:solvente A = 0,1% de amônia em H2O; solvente B = 0,1% de amônia em MeCN; Volume de inje-ção de 10 μL; Detecção UV de 200 a 400 nM; Detecção de massa de 60 a 1000 AMU (eletropulverização +ve); coluna à temperatura ambiente; Taxa de fluxo de 1,0 mL/min.
Método LCMS I
[098] Instrumentos: Waters 2695, Photo Diode Array, ZQ-2000 Detector; Co- luna:X-Bridge C18, 3,5 mícrons, 150 x 4,6 mm; Gradiente [tempo (min)/solvente B em A (%)]: 0,00/5, 5,00/90, 5,80/95, 10/95; Solventes:solvente A = 0,1% de amônia em H2O; solvente B = 0,1% de amônia em MeCN; Volume de injeção de 10 μL; Detecção UV de 200 a 400 nM; Detecção de massa de 60 a 1000 AMU (eletropulverização +ve); coluna à temperatura ambiente; Taxa de fluxo de 1,0 mL/min.
Método LCMS K
[099] Instrumentos: Waters 2695, Photo Diode Array, ZQ-2000 Detector; Co- luna:X-Bridge C18, 3,5 mícrons, 50 x 4,6 mm; Gradiente [tempo (min)/solvente B em A (%)]: 0,01/0, 0,20/0, 5,00/90, 5,80/95, 7,20/95, 7,21/100, 10,00/100; Solventes:sol- vente A = 0,1% de amônia em H2O; solvente B = 0,1% de amônia em MeCN; Volume de injeção de 10 μL; Detecção UV de 200 a 400 nM; Detecção de massa de 60 a 1000 AMU (eletropulverização +ve); coluna à temperatura ambiente; Taxa de fluxo de 1,0 mL/min.
[0100] Os dados LCMS na seção experimental são apresentados no formato: íon de massa, tempo de retenção, atividade UV. Abreviações AcOH=ácido acético CDI= 1,1'-Carbonildiimidazol d=dia(s) DAST=trifluoreto de dietilaminosulfureto DCE=dicloroetano DCM=diclorometano DIPEA= di-isopropiletilamina DIAD=azodicarboxilato de di-isopropil DMF=dimetilformamida DMP=Periodinano Dess-Martin DMSO=dimetilsulfóxido ES=ionização por eletropulverização EtOAc=etil acetato h=hora(s) HATU= 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] hexafluorofosfato de 3-óxido de piridínio HPLC=cromatografia líquida de alta performance LC=cromatografia líquida LiAlH4 /LAH=hidreto de alumínio e lítio MeCN=acetonitrila MeOH=metanol min=minuto(s) MS=espectrometria de massa Et3N =trietilamina NMR=ressonância magnética nuclear rt=temperatura ambiente sat. =saturado sol. =solução STAB=triacetoxiboro-hidreto de sódio THF=tetra-hidrofurano TLC=cromatografia em camada fina
[0101] Prefixos n-, s-, i-, t- e tert- têm seus significados habituais: normal, se-cundário isso e terciário.
[0102] Os compostos finais são nomeados usando o pacote de software ACD/ChemSketch Versão 12. Intermediários e reagentes são nomeados usando o pacote de software ACD/ChemSketch Versão 12 ou são referidos usando seu nome comum como normalmente encontrado em catálogos de fornecedores, etc. Procedimentos Sintéticos Gerais para Intermediários Via 1 Procedimento para a preparação do Intermediário 4, etil 2-oxo-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato Intermediário 3, tert-butil 2-oxo-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato (3,37 g, 15 mmol) foi adicionado em porções a cloreto de hidrogênio (solução de dioxano a 4 M, 50 mL, 200 mmol). Cuidado:efervescência. Após 24 h, a reação foi concentrada in vacuo e o sólido residual foi dissolvido numa mistura de Et3N (4,18 mL, 30 mmol) e DCM (66 mL). Após a conclusão da dissolução, a solução foi imediatamente resfriada a 0°C, então o Intermediário 5, etil carbono-cloridrato (1,57 mL, 16 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 18 h, a mistura foi vertida em DCM (100 mL) e NaHCO3 (aq) (100 mL) e extraída com DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram recolhidas, lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre MgSO4, então o resíduo após a evaporação foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho de Biotage SNAP KP-sil 100 g, 40-63 μm, 60 A, 50 mL por minuto, gradiente 0% a 4% de MeOH em DCM]) para dar Intermediário 4, etil 2-oxo-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato como um óleo (2,47 g, 83%).
[0103] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 2 Procedimento típico para a preparação de aminas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 2, N-etil-N-(piperidin-4-il)acetamida cloridrato
[0104] Ao Intermediário 1, tert-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (3,0 g, 15,1 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado o Intermediário 44, etanamina (12,6 mL, 25,1 mmol, 2 M em THF), Et3N (4,2 mL, 30,3 mmol) e ZnCl2 (0,1 g, 0,7 mmol) e a mistura da reação foi agitada a 60°C durante 7 h. NaBH3CN (1,2 g, 19,6 mmol) foi adicionado em porções e a mistura da reação resultante foi agitada a 25°C durante 17 h. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi dividido entre H2O (250 mL) e EtOAc (200 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 200 mL), e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativada básica normal, 10 a 30% de EtOAc em hexano) para dar Intermediário 43, tert-butil 4-(etilamino)pipe- ridina-1-carboxilato (3,0 g, 88%) como uma goma.
[0105] Os dados para o Intermediário 43 estão na Tabela 2.
[0106] Ao Intermediário 43, tert-butil 4-(etilamino)piperidina-1-carboxilato (0,20 g, 0,9 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada trietilamina (0,15 mL, 1,1 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. Foi adicionado acetil cloreto (0,09 g, 1,1 mmol) gota a gota a 0°C e a mistura da reação resultante foi agitada a 25°C durante 8 h antes da remoção dos solventes in vacuo. O resíduo foi dividido entre H2O (120 mL) e EtOAc (100 mL) e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativada básica normal, 0,5 a 1,0% de MeOH em DCM) para dar tert-butil 4- [acetil(etil)amino]piperidina-1-carboxilato (0,15 g, 63%) como um líquido.LCMS (Método I): m/z 271 [M+H]+ (ES+), a 3,79 minutos, UV ativo.
[0107] A tert-butil 4-[acetil(etil)amino]piperidina-1-carboxilato (0,20 g, 0,7 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) adicionou-se gota a gota 4,0 M de HCl em 1,4-dioxano (5 mL) e a mistura da reação resultante foi agitada a 25°C durante 16 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por trituração com dietil éter (3 x 5 mL) para dar Intermediário 2, sal de N-etil-N-(piperidin-4-il)acetamida cloridrato (0,15 g, 100%) como um sólido.
[0108] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 3 Procedimento típico para a preparação de aminas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 8, N-ciclopropil-N-(piperidin-4-il) acetamida
[0109] Intermediário 7, ciclopropanamina (1,2 g, 21,5 mmol), Intermediário 6, benzil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (5,0 g, 21,5 mmol) e cloreto de zinco (0,15 g, 1,1 mmol) foram dissolvidos em MeOH (15 mL) e aquecidos a 50 - 60°C durante 3 h sob N2.A mistura foi então resfriada a 0-10°C antes da adição em porções de NaCNBH3 (1,8 g, 27,9 mmol) e agitação adicional à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura da reação foi dividida entre H2O (15 mL) e EtOAc (25 mL) e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo para dar benzil 4-(ciclopropilamino)pipe- ridina-1-carboxilato (4,0 g, 68%) como uma goma.LCMS (Método F): m/z 275 [M+H]+ (ES+), a 1,60 min, UV ativo
[0110] A benzil 4-(ciclopropilamino)piperidina-1-carboxilato (2,5 g, 9,1 mmol) em DCM (10 mL) resfriado a 0-5°C foi adicionado Et3N (1,8 g, 18,2 mmol) e acetil cloreto (0,9 g, 11,9 mmol) gota a gota e a mistura da reação foi agitada a 25°C durante 16 h. A mistura da reação foi dividida entre H2O (15 mL) e DCM (25 mL) e a camada aquosa foi ainda extraída com DCM (2 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo para dar benzil 4-[acetil(ciclo- propil)amino]piperidina-1-carboxilato (2,0 g, 70%) como uma goma, que foi utilizada na etapa seguinte sem purificação adicional.LCMS (Método I): m/z 317 [M+H]+ (ES+), a 4,17 min, UV ativo
[0111] A benzil 4-[acetil(ciclopropil)amino]piperidina-1-carboxilato (2,0 g, 6,3 mmol) em MeOH (15 mL) adicionou-se 10% de Pd/C (0,2 g) à temperatura ambiente e a mistura da reação foi agitada sob uma atmosfera de gás H2 (pressão de 10 kg) durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura da reação foi então filtrada através de Celite e o solvente foi removido do filtrado in vacuo para produzir Intermediário 8, N-ciclopropil-N-(piperidin-4-il) acetamida (1,0 g, 86%) como uma goma, que foi utili-zada na etapa seguinte sem purificação adicional. Os dados para o composto do título estão na Tabela 2. Via 4 Procedimento típico para a preparação de aminas substituídas por um éster pendente, como exemplificado pela preparação do Intermediário 13, metil [ciclopro-pil(piperidin-4-il)amino]acetato cloridrato
[0112] Ao Intermediário 1, tert-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (5,0 g, 25,1 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado o Intermediário 7, ciclopropanamina (1,4 g, 25,1 mmol), Et3N (10,0 mL, 75,3 mmol) e ZnCl2 (0,3 g, 2,5 mmol). A mistura da reação foi agitada a 60°C durante 7 h, depois NaBH3CN (4,8 g, 75,3 mmol) foi adicionado em porções. A mistura da reação resultante foi agitada a 25°C durante 17 h. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi dividido entre H2O (250 mL) e EtOAc (200 mL). A camada aquosa foi extraída ainda com EtOAc (2 x 200 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativada básica normal, 10% a 30% de EtOAc em hexano) para dar Intermediário 11, tert-butil 4-(ciclopropilamino)piperi- dina-1-carboxilato (5,3 g, 88 %) com uma goma.
[0113] Os dados para o Intermediário 11 estão na Tabela 2.
[0114] Intermediário 11, tert-butil 4- (ciclopropilamino) piperidina-1-carboxilato (300 mg, 1,25 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e K2CO3 (517 mg, 3,75 mmol). A mistura da reação foi agitada a 70°C durante 3 h, depois o Intermediário 12, metil bromoacetato (229 mg, 1,50 mmol) foi adicionado gota a gota a 20°C. A mistura da reação resultante foi agitada a 60°C durante 8 h. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi dividido entre H2O (150 mL) e EtOAc (100 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativada básica normal, 0,5% a 1,0% de MeOH em DCM) para dar tert-butil 4-[ciclopropil(2-metoxi-2-oxoetil)amino]piperidina-1-carboxi- lato (310 mg, 80%) como uma goma.LCMS (Método I): m/z 313 [M+H]+ (ES+), a 4,85 min, UV ativo
[0115] tert-butil 4-[ciclopropil(2-metoxi-2-oxoetil)amino]piperidina-1-carboxi- lato (300 mg, 0,96 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL) e HCl 4 M em 1,4- dioxano (3 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura da reação resultante foi agitada a 25°C durante 16 h. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi purificado triturando com dietil éter (3 x 5 mL) para dar Intermediário 13, sal de metil [ciclopro- pil(piperidin-4-il)amino]acetato cloridrato (210 mg, 85%) como um sólido.
[0116] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2. Via 5 Procedimento típico para a preparação de aminas substituídas por um grupo arilmetil, como exemplificado pela preparação do Intermediário 15, N-ciclopropil-N- (1,2-oxazol-3-ilmetil) piperidin-4-amina cloridrato.
[0117] Intermediário 11, tert-butil 4-(ciclopropilamino)piperidina-1-carboxilato (200 mg, 0,83 mmol) foi dissolvido em etanol (10 mL) e foi adicionado bicarbonato de sódio (200 mg, 2,38 mmol). A mistura da reação foi agitada a 0°C durante 30 min, depois o Intermediário 14, 3-(clorometil)-1,2-oxazol (97 mg, 0,83 mmol) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi agitada a 60°C durante 16 h. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi dividido entre H2O (120 mL) e EtOAc (100 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativada básica normal, 0,5% a 1,0% de MeOH em DCM) para dar tert-butil 4- [ciclopropil(1,2-oxazol-3-ilmetil)amino]piperidina-1-carboxilato (150 mg, 58%) como um líquido.LCMS (Método I): m/z 322 [M+H]+ (ES+), a 4,92 min, UV ativo
[0118] tert Butil 4-[ciclopropil(1,2-oxazol-3-ilmetil)amino]piperidina-1-carboxi- lato (150 mg, 0,46 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL) e adicionou-se gota a gota 4 m de HCl em 1,4-dioxano (5 mL). A mistura da reação resultante foi agitada a 25°C durante 16 h. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi purificado triturando com dietil éter (3 x 5 mL) para dar o Intermediário 15, N-ciclopropil-N-(1,2- oxazol-3-ilmetil)piperidin-4-amina (120 mg, 100%) como um sólido.
[0119] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 6 Procedimento típico para a preparação de aminas substituídas por dois gru-pos alquil, como exemplificado pela preparação do Intermediário 18, N-etil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina cloridrato
[0120] Ao Intermediário 1, tert-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (500 mg, 2,5 mmol) como uma solução em MeOH (10 mL) foi adicionado o Intermediário 19, 2,2,2- trifluoroetanamina (273 mg, 2,8 mmol), trietilamina (1,0 mL, 7,5 mmol) e ZnCl2 (34 mg, 0,3 mmol) e a mistura da reação foi agitada a 60°C durante 7 h. NaBH3CN (475 mg, 7,5 mmol) foi então adicionado em porções e a mistura da reação resultante foi agitada a 25°C durante 17 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre H2O (150 mL) e EtOAc (120 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 120 mL), e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativada básica normal, 0,5% a 1,0% de MeOH em DCM) para dar Intermediário 97, tert- butil 4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1-carboxilato (350 mg, 49%) como uma goma.
[0121] Os dados para o Intermediário 97 estão na Tabela 2.
[0122] Ao Intermediário 97, tert-butil 4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1- carboxilato (300 mg, 1,1 mmol) como uma solução em MeOH (10 mL) Intermediário 20, acetaldeído (69 mg, 1,6 mmol), trietilamina (0,4 mL, 3,2 mmol) e ZnCl2 (14 mg, 0,1 mmol) e a mistura da reação foi agitada a 50°C durante 7 h. A mistura foi deixada resfriar até à temperatura ambiente antes da adição de NaBH3CN (201 mg, 3,2 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 25°C durante 17 h, depois o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dividido entre H2O (150 mL) e EtOAc (120 mL) e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 120 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativa básica normal, a 0,5% a 3% de MeOH em DCM) para dar tert-butil 4-[etil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1-carboxi- lato (280 mg, 85%) como uma goma.LCMS (Método I): m/z 311 [M+H]+ (ES+), a 5,65 min, UV ativo
[0123] A tert-butil 4-[etil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1-carboxilato (220 mg, 0,7 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) adicionou-se gota a gota 4,0 M de HCl em 1,4- dioxano (5 mL) e a mistura resultante foi agitada a 25°C durante 16 h. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado por trituração com éter (3 x 5 mL) para dar o Intermediário 18, N-etil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina (164 mg, 94%) como um sólido.
[0124] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 7 Procedimento típico para a preparação de aminas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 21, N-ciclopropil-N- (2-metoxietil)piperidin-4-amina clori- drato
[0125] A uma solução de Intermediário 11, tert-butil 4-(ciclopropilamino)pipe- ridina-1-carboxilato (0,50 g, 2,1 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado Cs2CO3 (2,03 g, 6,2 mmol) e CuI (20 mg) e a mistura da reação foi agitada a 70°C durante 1 h. Intermediário 22, 1-bromo-2-metoxietano (0,43 g, 3,1 mmol) foi adicionado gota a gota a 25°C e a mistura foi agitada a 75°C durante 70 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre H2O (150 mL) e EtOAc (120 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 120 mL), e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna (alumina ativada básica normal, 0,5% de MeOH em DCM) para dar tert-butil 4-[ciclopropil(2-metoxietil)amino]piperidina-1-carboxilato (0,27 g, 44%) como uma goma.LCMS (Método I): m/z 299 [M+H]+ (ES+), a 4,81 min, UV ativo
[0126] A uma solução de tert-butil 4-[ciclopropil(2-metoxietil)amino]piperidina- 1-carboxilato (0,27 g, 0,9 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) adicionou-se gota a gota 4,0 M de HCl em 1,4-dioxano (5 mL) e a mistura da reação resultante foi agitada a 25°C durante 16 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por trituração com éter (3 x 5 mL) para dar o Intermediário 21, sal de N-ciclopropil-N-(2-metoxietil)pi- peridin-4-amina cloridrato (0,17 g, 81%) como um sólido. Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 8Procedimento típico para a preparação de piperidinas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 35, N-ciclopropil-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida cloridrato
[0127] Ao Intermediário 34, tert-butil 4-formilpiperidina-1-carboxilato (427 mg, 2,0 mmol) e Intermediário 7, ciclopropanamina (114 mg, 2,0 mmol) como uma solução em DCM (10 mL) à temperatura ambiente foi adicionado AcOH (0,23 mL, 4,0 mmol). A mistura foi agitada durante 3 h, em seguida, adicionou-se STAB (1,06 g, 5,0 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação foi extinta com a adição deNaHCO3 sat. aq. (20 mL). Na2CO3 sólido foi adicio-nado para assegurar que a camada aquosa fosse básica, depois a mistura da reação foi extraída com DCM (4 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e os solventes foram removidos in vacuo para dar tert-butil 4-[(ci- clopropilamino)metil]piperidina-1-carboxilato (presumido como 100%) que foi utilizado diretamente sem purificação adicional.LCMS (Método C): m/z 255 (M+H)+ (ES+), a 1,38 min, UV ativo.
[0128] A uma solução de tert-butil 4-[(ciclopropilamino)metil]piperidina-1-car- boxilato (presumido como 2,0 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado Et3N (1,12 mL, 8,0 mmol), HATU (914 mg, 2,4 mmol) e AcOH (0,23 mL, 4,0 mmol) e a mistura da reação foi agitada durante a noite. A mistura foi extinta com a adição deNaHCO3 (20 mL) e extraída com DCM (4 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, se-cas (MgSO4), filtradas e os solventes foram removidos in vacuo para dar tert-butil 4- {[acetil(ciclopropil)amino]metil}piperidina-1-carboxilato (presumido como 100%) que foi utilizado diretamente sem purificação adicional.LCMS (Método C): m/z 319 (M + Na)+ (ES+), a 1,26 min, UV ativo.
[0129] A uma suspensão de tert-butil 4-{[acetil(ciclopropil)amino]metil}piperi- dina-1-carboxilato (presumido como 2,0 mmol) em DCM (10 mL) adicionou-se HCl 4,0 M em 1,4-dioxano (2,5 mL, 10,0 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos in vacuo para dar o Intermediário 35, sal de N-ciclopropil-N- (piperidin-4-ilmetil)acetamida cloridrato (presumido como 2,0 mmol) como um sólido que foi utilizado sem purificação adicional.
[0130] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Vi 9 Procedimento típico para a preparação de piperidinas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 36, N-ciclopropil-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida cloridrato
[0131] A uma solução de Intermediário 34, tert-butil 4-formilpiperidina-1-car- boxilato (0,43 g, 2,0 mmol) e Intermediário 7, ciclopropanamina (0,11 g, 2,0 mmol) em DCM (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se AcOH (0,23 mL, 4,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 3 h. Foi adicionado STAB (1,06 g, 5,0 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi extinta com a adição deNaHCO3 sat. aq. (20 mL), depois Na2CO3 sólido foi adicionado para garantir que a camada aquosa fosse básica. A mistura foi extraída com DCM (4 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas, secas (MgSO4), filtradas e os solventes foram removidos in vacuo para dar tert-butil 4-[(ciclopropilamino)metil]piperidina- 1-carboxilato (presumido como 100%) que foi utilizado diretamente sem purificação adicional.LCMS (Método C): m/z 255 (M+H)+ (ES+), a 1,38 min, UV ativo.
[0132] A uma solução de tert-butil 4-[(ciclopropilamino)metil]piperidina-1-car- boxilato (presumido como 2,0 mmol) em DCM (10 mL), Et3N (1,12 mL, 8,0 mmol) e Intermediário 29, adicionou-se propanoil cloreto (0,26 mL, 3,0 mmol) e a mistura da reação foi agitada durante a noite. A mistura foi extinta com a adição deNaHCO3 (20 mL) e extraída com DCM (4 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, se-cas (MgSO4), filtradas e os solventes foram removidos in vacuo para dar tert-butil 4- {[ciclopropil(propanoil)amino]metil}piperidina-1-carboxilato (assumiu-se 100%) que foi utilizado diretamente sem purificação adicional.LCMS (Método C): m/z 333 (M + Na)+ (ES+), a 1,39 min, UV ativo.
[0133] A uma suspensão de tert-butil 4-{[ciclopropil(propanoil)amino]metil}pi- peridina-1-carboxilato (presumido como 2,0 mmol) em DCM (10 mL) adicionou-se HCl 4,0 M em 1,4-dioxano (2,5 mL, 10,0 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos in vacuo para dar o Intermediário 36, sal de N-ciclopropil-N- (piperidin-4-ilmetil)propanamida cloridrato (presumido como 100%) como um sólido que foi utilizado sem purificação adicional.
[0134] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 10 Procedimento típico para a preparação de piperidinas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 42, N-etil-N- (piperidin-4-il) formamida Intermediário 52, benzil 4-(etilamino)piperidina-1-carboxilato (500 mg, 1,91 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (10 mg, 0,06 mmol) foram dissolvidos em trietil or- toformato (3,3 mL, 19,84 mmol) à temperatura ambiente e a mistura da reação foi agitada a 80°C por 16 h. A mistura da reação foi temperada com HCl 0,1 N (30 mL) e extraída com 10% de MeOH em DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas foram com-binadas, lavadas com NaHCO3 sat. aquoso (30 mL) e secas (Na2SO4). O solvente foi removido in vacuo para dar benzil 4-[etil(formil)amino]piperidina-1-carboxilato em bruto (400 mg, 100%) como uma goma, que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS (Método F): m/z 291 [M+H]+ (ES+), a 1,86 min, UV ativo Benzil 4-[etil(formil)amino]piperidina-1-carboxilato (180 mg, 0,62 mmol) em MeOH (15 mL) e adicionou-se 10% de Pd/C (50% de umidade) (100 mg, 0,09 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. O sistema foi purgado de nitrogênio e colocado sob hidrogênio gasoso e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar o Intermediário 42, N-etil-N-piperidin-4-ilformamida em bruto (100 mg, 100%) como uma goma.
[0135] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 11 Procedimento típico para a preparação de piperidinas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 53, N-etil-N- (piperidin-4-il)acetamida trifluoroace-tato
[0136] Ao Intermediário 1, tert-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (3,0 g, 15,1 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado o Intermediário 44, etanamina (2M em THF, 12,6 mL, 25,1 mmol), Et3N (4,2 mL, 30,3 mmol) e ZnCl2 (0,1 g, 0,7 mmol) e a mistura da reação foi agitada a 60°C durante 7 h. NaBH3CN (1,2 g, 19,6 mmol) foi adicionado em porções e a mistura da reação resultante foi agitada à temperatura ambiente du-rante 17 h. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi dividido entre H2O (250 mL) e EtOAc (200 mL) e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), o sol-vente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativada básica normal, 10 a 30% de EtOAc em hexano) para dar o Interme-diário 43, tert-butil 4-(etilamino) piperidina-1-carboxilato (3,0 g, 88%) como uma goma.
[0137] Os dados para o Intermediário 43 estão na Tabela 2.
[0138] Ao Intermediário 43, tert-butil 4-(etilamino)piperidina-1-carboxilato (0,20 g, 0,9 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada trietilamina (0,15 mL, 1,1 mmol) gota a gota e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 30 min. Adicionou-se então acetil cloreto (0,09 g, 1,1 mmol) gota a gota a 0°C e a mistura da reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi dividido entre H2O (120 mL) e EtOAc (100 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 100 mL), e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna (alumina ativada básica normal, 0,5 a 1,0% de MeOH em DCM) para dar tert-butil 4-[acetil(etil)amino]piperidina-1-carboxilato (0,15 g, 63%) como um líquido.LCMS (Método I): m/z 271 [M+H]+ (ES+), a 3,79 minutos, UV ativo.
[0139] Ao tert-butil 4-[acetil(etil)amino]piperidina-1-carboxilato (450 mg, 1,66 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,3 mL, 16,66 mmol) gota a gota a 0 oC. A mistura da reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por trituração com dietil éter (3 x 5 mL) para dar o Intermediário 53, N-etil-N-(piperidin-4-il)acetamida cloridrato (450 mg, 100%) como uma goma.
[0140] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 12 Procedimento típico para a preparação de piperidinas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 76, N-etil-N- (piperidin-4-il)acetamida trifluoroace- tato
[0141] Ao Intermediário 75, O-metilhidroxilamina (0,5 g, 6,0 mmol) em MeOH (25 mL) foi adicionado acetato de sódio (0,51 g, 6,2 mmol) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. Intermediário 1, tert-butil 4-oxopi- peridina-1-carboxilato (1,0 g, 5,0 mmol), AcOH (0,5 g, 8,8 mmol) e NaBH3CN (0,3 g, 5,0 mmol) foram adicionados. A mistura da reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h, depois dividida entre H2O (30 mL) e EtOAc (50 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 (20 mL) sat. aq. eE NaCl (20 mL) sat. aq. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica de fase normal, EtOAc e hexanos) para dar tert- butil 4-(metoxiamino)piperidina-1-carboxilato (1 g, 90%) como um sólido.LCMS (Método F): m/z 231 [M+H]+ (ES)+, a 2,07 min, UV ativo.
[0142] A uma solução agitada de tert-butil 4-(metoxiamino)piperidina-1-carbo- xilato (120 mg, 0,52 mmol) em DCE (3 ml) foi adicionado Ac2O (79 mg, 0,78 mmol) e Et3N (0,1 mL, 0,78 mmol) a 0 oC. A mistura da reação foi aquecida a 50 - 60 oC por 3 h, depois dividida entre H2O (5 mL) e DCM (10 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com DCM (2 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com- NaHCO3 (30 mL) sat. aq. eNaCl (30 mL), depois seco (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo para dar tert-butil 4-[acetil(metoxi)amino]piperidina-1-carboxilato (110 mg, 77%) que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.LCMS (Método F): m/z 273 [M+H]+ (ES)+, a 2,02 min, UV ativo.
[0143] A uma solução agitada de tert-butil 4-[acetil(metoxi)amino]piperidina-1- carboxilato (110 mg, 0,40 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se TFA (2 mL) gota a gota a 0 oC e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O sol-vente foi removido in vacuo e o resíduo foi seco por coevaporação a partir de tolueno (x 3) para dar o Intermediário 76, N-metoxi-N-(piperidin-4-il)acetamida (120 mg, 100%) como uma goma que foi utilizada sem purificação adicional.
[0144] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 13 Procedimento típico para a preparação de aminas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 89, 1-(1,3-oxazol-5-il)metanamina cloridratoIntermediário 83, ácido [(tert-butoxicarbonil)amino] acético (5,00 g, 28,5 mmol), DIPEA (14,75 g, 104 mmol) e Intermediário 84, N-metoximetanamina cloridrato (5,60 g, 57,0 mmol) foram dissolvidos em DCM (100 mL) e DMF (100 mL) e o Intermediário 85,cloridrato de EDC (6,56 g, 34,0 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada sob nitrogênio a 0°C por 1 h, então o Intermediário 86, HOBt (4,63 g, 34,0 mmol) e DMAP (100 mg) foram adicionados em porções e a mistura resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura da reação foi dividida entre H2O (250 mL) e DCM (100 mL) e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc(2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Sílica de fase normal, 0 a 3% de metanol em DCM) para dar tert-butil {2-[metoxi(me- til)amino]-2-oxoetil}carbamato (4,50 g, 72%) como um sólido. LCMS (Método F): m/z 219 (M+H)+ (ES+), a 1,77 min, UV ativo. tert-butil {2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetil}carbamato (4,50 g, 20,6 mmol), foi dissolvido em THF (50,0 mL) e Intermediário 87, hidreto de alumínio e lítio (1,0 M em THF, 20,6 mL, 20,6 mmol) foi adicionado a -30°C gota a gota. A mistura foi agitada durante 20 min a -30°C, em seguida, adicionou-se em porções o excesso de deca- hidrato de sulfato de sódio. A mistura foi agitada durante 30 min, depois filtrada através de uma almofada Celite e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar tert-butil (2- oxoetil)carbamato (390 mg, 85%) como uma goma que foi utilizada sem purificação adicional.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,39 - 1,40 (m, 12 H), 2,46 - 2,47 (m, 3H), 2,89 - 2,95 (m, 1H), 3,05 - 3,12 (m, 1H), 4,11 - 4,19 (m, 1H).
[0145] 1tert-butil (2-oxoetil) carbamato (3,00 g, 18,8 mmol), Intermediário 88, p-toluenossulfonilmetil isocianeto (5,52 g, 28,2 mmol) e K2CO3 (7,78 g, 56,4 mmol) foram misturados em metanol (50 mL) e agitados a 0°C durante 70 h. A mistura da reação foi dividida entre H2O (30 mL) e EtOAc (20 mL) e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Sílica de fase normal, 0 a 3% de MeOH em DCM) para dar tert-butil (1,3- oxazol-5-ilmetil)carbamato (900 mg, 24%) como uma goma.LCMS (Método F): m/z 199 (M+H)+ (ES+), a 1,72 min, UV ativo.
[0146] tert-butil (1,3-oxazol-5-ilmetil)carbamato (900 mg, 0,45 mmol) foi dis-solvido em 1,4-dioxano (10 mL) e adicionou-se 4 M de HCl em 1,4-dioxano (10 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco por coevaporação a partir de dietil éter (5 mL) para dar o Intermediário 89, 1-(1,3-oxazol-5-il)metanamina (400 mg, 90%) como uma goma que foi utilizada sem purificação adicional.
[0147] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2. Via 14 Procedimento típico para a preparação de aminas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 98, cloridrato de metil piperidin-4-il(2,2,2-trifluoroetil)car-bamatoIntermediário 97, tertbutil 4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino] piperidina-1-carboxilato (300 mg, 1,06 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (10 mL) e K2CO3 (450 mg, 3,19 mmol). A mistura foi agitada a 70°C durante 2 h, depois resfriada até 0°C. Intermedi-ário 40, foi adicionado metil carbono-cloridrato (0,12 mL, 1,59 mmol) gota a gota e a mistura da reação resultante foi agitada a 25°C durante 8 h. Os solventes foram re-movidos in vacuo e o resíduo foi dividido entre H2O (120 mL) e EtOAc (100 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativada neutra normal, com 10% a 15% de EtOAc em hexano) para dar tert-butil 4-[(metoxicarbonil)(2,2,2-trifluoro- etil)amino]piperidina-1-carboxilato (330 mg, 92%) como uma goma.LCMS (Método I): m/z 284 (M+H-56)+ (ES+), a 5,01 min, UV ativo.
[0148] tert-Butil 4-[(metoxicarbonil)(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1-car- boxilato (330 mg, 0,97 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL), HCl 4,0 M em 1,4- dioxano (10 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada a 25°C durante 8 h. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi triturado com dietil éter (3 x 3 mL) para dar o Intermediário 98, sal de metil piperidin-4-il(2,2,2-trifluoro- etil)carbamato (210 mg, 90%) como um sólido que foi utilizado sem purificação adicional.
[0149] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 15 Procedimento típico para a preparação de aminas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 99, metil piperidin-4-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamato clori-dratoIntermediário 97, tert-butil 4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piperidina-1-carboxilato (1,0 g, 3,50 mmol) foi dissolvido em DMF (15 mL), Cs2CO3 (3,46 g, 10,6 mmol) e CuI (336 mg, 1,77 mmol) e a mistura da reação foi agitada a 70°C por 5 h, depois resfriada para 25°C. Intermediário 22, 1-bromo-2-metoxietano (986 mg, 7,09 mmol) e a mistura da reação foi agitada a 90°C por 7 dias. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi dividido entre H2O (180 mL) e EtOAc (120 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (3 x 120 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativada neutra normal, a 8% de EtOAc em hexano) para dar tert- butil 4-{[(2-metoxietoxi)carbonil](2,2,2-trifluoroetil)amino}piperidina-1-carboxilato (280 mg, 21%) como uma goma.LCMS (Método I): m/z 329 (M+H-56)+ (ES+), a 4,90 min, UV ativo.
[0150] tert-butil 4-{[(2-metoxietoxi)carbonil](2,2,2-trifluoroetil)amino}piperi-dina-1-carboxilato (240 mg, 0,71 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL), adicio-nou-se gota a gota HCl 4,0 M em 1,4-dioxano (10 mL) e a mistura da reação resultante foi agitada a 25 °C por 8 h. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi purificado triturando com dietil éter (3 x 3 mL) para dar o Intermediário 99, sal de 2- metoxietil piperidin-4-il (2,2,2-trifluoroetil) carbamato cloridrato (170 mg, 96%) como um sólido.
[0151] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 16 Procedimento típico para a preparação de aminas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 109, N-ciclopropil-N -(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina cloridratoIntermediário 11, tert-butil 4-(ciclopropilamino)piperidina-1-carboxilato (200 mg, 0,83 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL), Intermediário 107, N-metil-2-pirrolidi- nona (0,6 mL) e trietilamina (0,5 mL, 3,30 mmol) e a mistura da reação foi agitada a 70°C durante 1 h, depois resfriada até a temperatura ambiente. Intermediário 108, 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato (385 mg, 1,66 mmol) foi adicionado e a mistura da reação resultante foi agitada a 80°C durante 70 h. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi dividido entre H2O (120 mL) e EtOAc (100 mL) e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativada neutra normal, 0,5% de MeOH em CH2Cl2) para dar tert-butil 4-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina- 1-carboxilato (220 mg, 82%) como uma goma.LCMS (Método I): m/z 267 (M+H-56)+ (ES+), a 5,90 min, UV ativo.
[0152] tert-butil 4-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1-carboxilato (200 mg, 0,62 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL), HCl 4,0 M em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura da reação resultante foi agitada a 25°C durante 16 h. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado por trituração com éter (3 x 5 mL) para dar o Intermediário 109, sal de N-ciclopropil-N- (2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina cloridrato (160 mg, 100%) como um sólido.
[0153] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2. Via 17 Procedimento típico para a preparação de aminas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 111,2-[ciclopropil(piperidin-4-il)amino]etanol trifluoroace-tatoIntermediário 11, tertbutil 4-(ciclopropilamino)piperidina-1-carboxilato (200 mg, 0,833 mmol) e carbonato de césio (0,812 g, 2,5 mmol) foram adicionados a MeCN (10 mL) e agitados a 25°C durante 15 min. Intermediário 110, 2-bromoetanol (134 mg, 1,08 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada a 60°C durante 16 h. A mistura da reação foi dividida entre água (30 mL) e 10% de metanol em CH2Cl2 (30 mL) e a camada aquosa foi ainda extraída com 10% de metanol em CH2Cl2 (2 x 30 mL). As camadas orgânicas foram então combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para dar tert-butil 4-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]piperidina-1-carboxilato (180 mg, 76%) como uma goma que foi utilizada sem purificação adicional.LCMS (Método F): m/z 285 (M+H)+ (ES+), a 1,46 min, UV ativo.
[0154] tert-butil 4-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]piperidina-1-carboxilato (365 mg, 1,29 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL), ácido trifluoroacético (1,1 mL, 12,9 mmol) foi adicionado e a mistura da reação resultante foi agitada a 25°C durante 16 h. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado triturando com dietil éter (3 x 10 mL) para dar Intermediário 111, sal de 2-[ciclopropil(piperidin-4-il) amino]etanol trifluoroacetato (380 mg, 100%) como uma goma.
[0155] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 18 Procedimento típico para a preparação de aminas, como exemplificado pela preparação de Intermediário 112, tert-butil 4-(ciclobutilamino)piperidina-1-carboxilatoIntermediário 1, tert-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (500 mg, 2,51 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), Intermediário 9, ciclobutamamina (178 mg, 2,51 mmol), trietilamina (1,0 mL, 7,53 mmol) e ZnCl2 (34 mg, 0,25 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente e a mistura da reação foi agitada a 60°C durante 4 h. NaBH3CN (475 mg, 7,53 mmol) foi adicionado em porções, a mistura da reação resultante foi agitada a 25°C durante 12 h e depois os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi dividido entre H2O (150 mL) e EtOAc (120 mL) e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 120 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativada básica normal, 10% a 30% de EtOAc em hexano) para dar Intermediário 112, tert-butil 4-(ciclobutilamino)piperidina-1-carboxi- lato (560 mg, 88 %) com uma goma.
[0156] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 19 Procedimento típico para a preparação de piperidinas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 119, N-(2-metoxietil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin- 4-amina trifluoroacetatoIntermediário 1, tert-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (1,0 g, 5,02 mmol), foi dissolvido em metanol (15 mL) e tratado com Intermediário 118, 2-metoxietilamina (490 mg, 6,53 mmol), trietilamina (2,1 mL, 15,1 mmol) e ZnCl2 (68 mg, 0,50 mmol). A mistura da reação foi agitada a 65 °C por 7 h, então NaBH3CN (949 mg, 15,1 mmol) foi adicionado em porções. A mistura da reação resultante foi agitada a 25 °C durante 17 h. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi dividido entre H2O (150 mL) e EtOAc (120 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 120 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativada básica normal, 40% a 50% de EtOAc em hexano) para dar tert-butil 4-[(2-metoxietil)amino]pi- peridina-1-carboxilato (480 mg, 37%) como um líquido.LCMS (Método I): m/z 203 (M+H-56)+ (ES+), a 3,60 min, UV ativo.
[0157] tert-butil 4-[(2-metoxietil)amino]piperidina-1-carboxilato (300 mg, 1,16 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e tratado com N-metil-2-pirrolidinona (344 mg, 3,48 mmol) e trietilamina (0,7 mL, 4,65 mmol). A mistura da reação foi agitada a 70°C por 1 h, então o Intermediário 108, 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato (297 mg, 1,28 mmol) foi adicionado gota a gota 25 oC. A mistura da reação resultante foi agitada a 70 oC durante 16 h. Os solventes foram removidos in vacuo e a mistura da reação foi dividida entre H2O (120 mL) e EtOAc (100 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativada neutra normal, com 10% a 20% de EtOAc em hexano) para dar tert-butil 4-[(2-metoxietil)(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1-carboxilato (180 mg, 46%) como uma goma.LCMS (Método I): m/z 341 (M+H)+ (ES+), a 5,31 min, UV ativo.
[0158] tert-butil 4-[(2-metoxietil)(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1-carboxi- lato (150 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) e resfriado até 0 °C. Adicionou- se ácido trifluoroacético (0,8 mL) gota a gota e a mistura da reação resultante foi agitada a 25 °C por 8 h. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado por trituração com dietil éter (3 x 2 mL) para dar o Intermediário 119, sal de N- (2- metoxietil)-N- (2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina trifluoroacetato (105 mg, 67%) como uma goma.
[0159] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2. Via 20 Procedimento típico para a preparação de piperidinas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 120, N-etil-N-(oxetan-3-il)piperidin-4-amina trifluoro-acetatoIntermediário 1, tert-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (546 mg, 4,10 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL). Intermediário 106, oxetan-3-amina (300 mg, 4,10 mmol), trietilamina (1,7 mL, 12,3 mmol) e ZnCl2 (56 mg, 0,41 mmol) e depois a mistura da reação foi agitada a 65 °C por 8 h. NaBH3CN (776 mg, 1.23 mmol) foi então adici-onado em porções e a mistura da reação resultante foi agitada a 25 °C por 17 h. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi dividido entre H2O (120 mL) e EtOAc (100 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado triturando com pentano e decantando os solventes para dar tert-butil 4-(oxetan-3-ilamino)piperidina-1-carboxilato (680 mg, 97%) como um goma. LCMS (Método I): m/z 257 (M+H)+ (ES+), a 2,92 min, UV ativo.tertbutil 4-(oxetan-3-ilamino)piperidina-1-carboxilato (200 mg, 0,78 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e Intermediário 20, acetaldeído (103 mg, 2,34 mmol), trietilamina (0,3 mL, 2,34 mmol) e ZnCl2 (11 mg, 0,08 mmol). A mistura da reação foi agitada a 50°C durante 7 h, depois NaBH3CN foi adicionado (148 mg, 2,34 mmol) em porções. A mistura da reação resultante foi agitada a 25°C durante 17 h. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi dividido entre H2O (100 mL) e EtOAc (80 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 80 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativada básica normal, 0,5% a 3% de MeOH em DCM) para dar tert-butil 4-etil (oxetan-3-il)amino]piperidina-1-carboxilato (180 mg, 81%) como uma goma.LCMS (Método I): m/z 285 (M+H)+ (ES+), a 3,84 minutos, UV ativo.
[0160] tert-butil 4-(etil(oxetan-3-il)amino]piperidina-1-carboxilato (180 mg, 0,63 mmol) em DCM (8 mL) e resfriado para 0°C. Adicionou-se ácido trifluoroacético (2 mL) gota a gota e a mistura da reação resultante foi agitada a 25 °C por 6 h. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi purificado triturando com dietil éter (3 x 1 mL) para dar Intermediário 120, sal de N-etil-N- sal(oxetan-3-il) piperidin-4- amina trifluoroacetato (110 mg, 95%) como uma goma.
[0161] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 21 Procedimento típico para a preparação de piperidinas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 128, N-etil-N-metoxipiperidina-4-amina trifluoroace- tato
[0162] A uma solução agitada de Intermediário 75, O-metilhidroxilamina (0,5 g, 6,0 mmol) em MeOH (25 mL) adicionou-se NaOAc (0,51 g, 6,2 mmol) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante cinco minutos. Intermediário 1, tert-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (1 g, 5,0 mmol), AcOH (0,5 g, 8,8 mmol) e Na- CNBH3 (0,3 g, 5,0 mmol) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura da reação foi distribuída entre EtOAc e água, e a fase EtOAc foi separada e lavada comNaHCO3 aq. e solução de salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada in vacuo para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Sílica de fase normal e EtOAc e hexanos como solventes de eluente) para dar tert-butil 4-(metoxiamino) piperidina-1-carboxilato (1 g, 90%) como um sólido.LCMS (Método F): m/z 231 [M+H]+ (ES)+, a 2,07 min, UV ativo.A uma solução agitada de tert-butil 4-(metoxiamino)piperidina-1-carboxilato (300 mg, 1,30 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado K2CO3 (540 mg, 3,91 mmol) e a mistura foi agitada a 80°C durante 1 hora. Intermediário 127, em seguida, adicionou- se iodoetano (305 mg, 1,96 mmol) e a mistura foi agitada a 80°C durante 16 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água fria (10 ml) e o composto foi extraído com EtOAc (20 ml). Ainda mais, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura, depois de secas com Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Sílica de fase normal e EtOAc e hexanos como solventes de eluente) para dar tert- butil 4-[etil(metoxi)amino]piperidina-1-carboxilato (160 mg, 47%).LCMS (Método F): m/z 259 [M+H]+ (ES)+, a 2,02 min, UV ativo.A uma solução agitada de tert-butil 4-[etil(metoxi)amino]piperidina-1-carboxi- lato (160 mg, 0,62 mmol) em DCM (8 ml) foi adicionado TFA (3 mL) gota a gota a 0°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi então evaporado in vacuo e o resíduo foi seco por coevaporação a partir de tolueno (x 3) para dar Intermediário 128, sal de N-etil-Nmetoxipiperidina-4-amina trifluoroacetato (150 mg, 63%) como uma goma.
[0163] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2. Via 22 Procedimento típico para a preparação de piperidinas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 130, 2-[fenil(piperidin-4-il)amino]etanol cloridratoIntermediário 1, tert-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (3,00 g, 15,0 mmol), Intermediário 77, anilina (1,40 g, 15,0 mmol), trietilamina (6,35 mL, 45,0 mmol) e cloreto de zinco (0,75 mL, 0,75 mmol) em metanol (25,0 mL) sob nitrogênio e agitou-se a 50 - 60°C durante 16 h. NaCNBH3 (2,84 g, 45,0 mmol) foi adicionado em porções a 010°C e a mistura resultante foi agitada a 50 - 60°C durante 16 h. A mistura da reação foi dividida entre H2O (150 mL) e EtOAc (50 mL) e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Sílica de fase normal, 0 a 3% de metanol em DCM) para dar tert-butil 4-(fenilamino) piperidina-1-carboxilato (1,30 g, 31%) como um sólido.LCMS (Método F): m/z 277 [M+H]+ (ES)+, a 2,33 min, UV ativo.tert-butil 4-(fenilamino)piperidina-1-carboxilato (350 mg, 1,26 mmol) e Inter-mediário 129, dissolveu-se etil bromoacetato (274 mg, 1,64 mmol) em DIPEA (3,0 mL) e agitou-se durante 16 h a 90°C. A mistura da reação foi dividida entre H2O (30 mL) e EtOAc (20 mL) e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Sílica de fase normal, 0 a 22% de EtOAc em hexanos) para dar tert-butil 4-[(2-etoxi- 2-oxoetil)(fenil)amino]piperidina-1-carboxilato (390 mg, 85%) como uma goma.LCMS (Método F): m/z 363 [M+H]+ (ES)+, a 2,72 min, UV ativo.tert-butil 4-(2-etoxi-2-oxoetil)(fenil)amino]piperidina-1-carboxilato (350 mg, 0,96 mmol) em THF (10,0 mL) e tratou-se com solução de boro-hidreto de lítio em THF (3,0 M , 1,30 mL, 3,86 mmol) a 0 OC e agitou-se à temperatura ambiente durante 48 h. A mistura da reação foi dividida entresolução de NH4Cl frio aq. (30 mL) e EtOAc (15 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 15 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Sílica de fase normal, 0 a 35% de EtOAc em hexanos) para dar tert-butil 4-(2-hidroxietil)(fe- nil)amino]piperidina-1-carboxilato (270 mg, 87%) como uma goma.LCMS (Método F): m/z 321 (M+H)+ (ES+), a 1,94 min, UV ativo.tert-butil 4-[(2-hidroxietil)(fenil)amino]piperidina-1-carboxilato (265 mg, 0,82 mmol) foi dissolvido em HCl 4 M em 1,4-dioxano (5,0 mL) a 0 OC e agitado à tempe-ratura ambiente durante 3 h. A mistura da reação foi concentrada e depois triturada com dietil éter (3 x 10 mL) para dar o Intermediário 130, sal de 2-[fenil(piperidin-4- il)amino]etanol cloridrato (200 mg, 94%) como um sólido.
[0164] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 23 Procedimento típico para a preparação de piperidinas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 138, N-etil-N-[1-(piperidin-4-il)acetamida trifluoroa-cetatoIntermediário 137, tert-butil 4-propanoilpiperidina-1-carboxilato (450 mg, 1,86 mmol), Intermediário 44, etanamina (solução 2,0 M em THF, 2,33 mL, 4,66 mmol), Et3N (0,780 mL, 5,60 mmol), ZnCl2 (0,2 mL) e MeOH (10 mL) foram carregados num frasco para injetáveis. A mistura da reação foi aquecida a 60°C durante 4 h, depois a mistura da reação foi resfriada até 0°C e NaCNBH3 (351 mg, 5,60 mmol) foi adicio-nado. A mistura da reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada por 16 h. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre H2O (100 mL) e EtOAc (100 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna combinada (fase normal, sílica gel neutra, 60-120 mesh, 0 a 1% de MeOH em DCM) para dar tert-butil 4-[1-(etilamino)propil] piperidina-1-carboxilato (440 mg, 87%) como uma goma.LCMS (Método F): m/z 271 (M+H)+ (ES+), a 5,34 min, UV ativo.
[0165] tert-butil 4-[1-(etilamino)propil]piperidina-1-carboxilato (435 mg, 1,61 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e trietilamina (0,67 mL, 4,83 mmol) a 0-5°C foi adicionada gota a gota. A mistura da reação foi agitada a 0-5°C durante 10 min, depois adicionou-se gota a gota acetil cloreto (0,17 mL, 2,41 mmol) a 0-5°C. A mistura da reação resultante foi agitada a 25°C durante 8 h, depois os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi dividido entre H2O (50 mL) e DCM (50 mL) e a camada aquosa foi ainda extraída com DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativada básica normal, a 0,5% a 1,0% de MeOH em DCM) para dar tert-butil 4-{1-[acetil(etil)amino]propil}piperidina-1-carboxilato (415 mg, 63%) como uma goma.LCMS (Método I): m/z 313 [M+H]+ (ES+), a 4,53 min, UV ativo.
[0166] tert-butil 4-{1-[acetil(etil)amino]propil}piperidina-1-carboxilato (415 mg, 1,33 mmol) foi dissolvido em DCM (5,0 mL) a 0°C e adicionou-se TFA (2,5 mL) ao solução a 0°C. A mistura da reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada por 6 h. A mistura da reação foi então concentrada e seca por coevaporação a partir de dietil éter (3 x 5 mL) para dar o Intermediário 138, sal de N-etil-N-[1- (pipe- ridin-4-il)propil] acetamida trifluoroacetato (250 mg, 80%) como uma goma.
[0167] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 24 Procedimento típico para a preparação de piperidinas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 140, N-etil-N-[2-(piperidin-4-il)propan-2-il]acetamida cloridrato.Intermediário 139, tert4-(2-aminopropan-2-il)piperidina-1-carboxilato de butilo (300 mg, 1,24 mmol), Intermediário 20, acetaldeído (163 mg, 3,71 mmol), trietilamina (0,52 mL, 3,71 mmol) e cloreto de zinco (0,06 mL, 0,06 mmol) foram dissolvidos em metanol (10 mL) sob nitrogênio e agitado durante 16 h a 50-60°C. Após 16 h, NaC- NBH3 (233 mg, 3,74 mmol) foi adicionado em porções a 0-10°C e a mistura resultante foi diluída durante 6 h a 50 - 60°C. A mistura da reação foi dividida entre H2O (40 mL) e EtOAc (25 mL) e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vauo para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Sílica de fase normal, 0 a 4% de MeOH em DCM) para dar tert-butil 4-(2-(etilamino) propan-2-il]piperidina-1-carboxilato (180 mg, 54%) como uma goma.LCMS (Método F): m/z 271 (M+H)+ (ES+), a 1,71 min, UV ativo.tert-butil 4-(2-(etilamino)propan-2-il]piperidina-1-carboxilato (180 mg, 0,66 mmol) e trietilamina (0,27 mL, 19,9 mmol) foram dissolvidos em DCM seco (5,0 mL) sob nitrogênio. Foi adicionado acetil cloreto (78,0 mg, 0,99 mmol) a 0°C e a mistura resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. A mistura da reação foi então dividida entresolução de NaHCO3 sat. aq. (20 mL) e EtOAc (15 mL) e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Sílica de fase normal, 0 a 65% de EtOAc em hexanos) para dar tert-butil 4-{2-[acetil (etil)amino]propan-2- il}piperidina-1-carboxilato (160 mg, 77%) como uma goma.LCMS (Método I): m/z 257 (M+H-56)+ (ES+), a 4,75 min, UV ativo.tert4-{2-[acetil(etil)amino]propan-2-il}piperidina-1-carboxilato (160 mg, 0,51 mmol) e HCl 4 M em 1,4-dioxano (5 mL) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (5 mL) sob nitrogênio e agitados durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura da reação foi vertida em tolueno e depois triturada com dietil éter (2 x 5 mL) e concentrada in vacuo para dar Intermediário 140, sal de N-etil-N-[2- (piperidin-4-il)propan-2-il]acetamida cloridrato (110 mg, 95%) como um sólido.
[0168] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 25 Procedimento típico para a preparação de piperidinas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 144, 4- [1- (1H-pirazol-1-il)etil]piperidina trifluoroa-cetatoIntermediário 141, tert-butil 4-(1-hidroxietil)piperidina-1-carboxilato (2,0 g, 8,73 mmol) e Et3N (3,64 mL, 26,3 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (20,0 mL) e resfriados para 0°C. Intermediário 142, adicionou-se gota a gota metanossulfonil clo- reto(0,82 mL, 10,4 mmol) e a mistura da reação foi deixada a agitar a 0°C durante 2 h. A mistura da reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo para dar tert-butil 4-{1-[(metilsulfonil)oxi]etil}piperidina-1-carboxilato (2,0 g, 75%) como um óleo. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional.LCMS (Método I): m/z 252 (M+H-56)+ (ES+), a 4,51 min, UV ativo.Intermediário 143, 1H-pirazol (887 mg, 13,03 mmol) foi dissolvido em DMF (15,0 mL) e resfriado para 0°C. Adicionou-se uma suspensão de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (281 mg, 7,0 mmol) e a mistura foi deixada a agitar a 0°C durante 1 h. Após a conclusão de 1 h, tert-butil 4-(1-[(metilsulfonil)oxi]etil}piperidina-1-carboxi- lato(2,0 g, 6,51 mmol) em DMF (1,0 mL) foi adicionado gota a gota a 0°C e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, gel de sílica neutra, 60-120 mesh, 0 a 30% de EtOAc em hexano) para dar tert4-[1-(1H-pirazol-1-il)etil] piperidina-1-carbo- xilato (430 mg, 24%) como uma goma.LCMS (Método I): m/z 280 (M+H)+ (ES+), a 4,51 min, UV ativo.
[0169] tert-butil 4-[1-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidina-1-carboxilato (430 mg, 1,54 mmol) foi dissolvido em diclorometano (8,0 mL) e resfriado para 0°C. Foi adicionado TFA (4,0 mL) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura da reação foi então concentrada in vacuo para dar o Intermediário 144, sal de 4-[1-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidina trifluoroacetato em bruto (450 mg, 100%) como uma goma, que foi utilizado sem purificação adicional.
[0170] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 26 Procedimento típico para a preparação de piperidinas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 147, 4-(1-feniletoxi)piperidina cloridratoIntermediário 145, tert-butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (543 mg, 2,69 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL), uma suspensão de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (183 mg, 4,58 mmol) foi adicionada em porções sob nitrogênio a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após 1 h, o Intermediário 146, (1-bromoetil)benzeno (500 mg, 2,69 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada durante 16 h a 90°C. A mistura da reação foi dividida entre H2O (50 mL) e EtOAc (25 mL) e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e o solvente foi re-movido in vacuo para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Sílica de fase normal, 0 a 15% de EtOAc em hexanos) para dar tert-butil 4-(1- feniletoxi)piperidina-1-carboxilato (161 mg, 20%) como uma goma.LCMS (Método F): m/z 306 [M+H]+ (ES)+, a 2,79 min, UV ativo.tert-butil 4-(1-feniletoxi)piperidina-1-carboxilato (160 mg, 5,27 mmol) foi dis-solvido em HCl 4 M em 1,4-dioxano (5 mL) a 0°C e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi triturado com dietil éter (3 x 10 mL) para dar o Intermediário 147, sal de 4-(1-feniletoxi)piperidina cloridrato (100 mg, 89%) como um sólido.
[0171] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 27 Procedimento típico para a preparação de piperidinas, como exemplificado pela preparação do Intermediário 150, 4-(benzilsulfanil)piperidina cloridratoIntermediário 149, fenilmetamitio (9,6 mL, 81,8 mmol) foi dissolvido em DMF (80 mL), adicionou-se uma suspensão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (3,27 g, 81,8 mmol) em porções sob nitrogênio a 0°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Após 30 min, o Intermediário 148, tert-butil 4- bromopiperidina-1-carboxilato (5,4 g, 20,4 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura da reação foi dividida entre H2O (150 mL) e EtOAc (50 mL) e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Sílica de fase normal, 0 a 12% de EtOAc em hexanos) para dar tert-butil 4-(benzilsulfanil)piperidina-1-carboxilato (1,59 mg, 25%) como uma goma.LCMS (Método F): m/z 252 (M+H-56)+ (ES+), a 2,73 min, UV ativo.
[0172] tert-butil 4-(benzilsulfanil)piperidina-1-carboxilato (1,00 g, 3,25 mmol) foi dissolvido em HCl 4 M em 1,4-dioxano (10 mL) a 0°C e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi triturado com dietil éter (3 x 10 mL) para dar o Intermediário 150, sal de 4-(benzilsulfanil)pipe- ridina cloridrato (750 mg, 95%) como uma goma.
[0173] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2.Via 28 Procedimento para a preparação do Intermediário 152, 6-oxo-2-azas-piro[3,4]octano-2-carboxilatoIntermediário 151, tert-butil-6-oxo-2-azaspiro [3,4] octano-2-carboxilato (120 mg, 0,533 mmol) foi dissolvido em DCM (2,0 mL) a 0 °C e TFA (1,0 mL) foi adicionado. A mistura da reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante 2 h, depois concentrada in vacuo. O resíduo foi seco por coevaporação a partir de dietil éter (3 x 10 mL) para dar sal de 2-azaspiro[3,4]octan-6-ona trifluoroacetato (120 mg, 100%) como uma goma.LCMS (Método I): m/z 125 (M+H)+ (ES+), a 0,60 min, UV ativo.
[0174] Sal de 2-azaspiro[3,4]octan-6-ona trifluoroacetato (60 mg, 0,251 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e adicionou-se trietilamina (0,2 mL, 1,25 mmol) a 0°C. Intermediário 40, metil carbono-cloridrato (94,4 mg, 0,37 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura da reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre H2O (25 mL) e EtOAc (25 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo para dar o Intermediário 152, metil 6-oxo-2-azaspiro [3,4]octano-2-carboxilato (30 mg, 34%) como um óleo.
[0175] Os dados para o composto do título estão na Tabela 2. Procedimentos sintéticos gerais para os Exemplos Via a Procedimento típico para a preparação de piperidinas através da aminação redutiva, tal como exemplificado pela preparação do Exemplo 2-2, etil 2-{4-[ace- til(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilatoIntermediário 2, N-etil-N- (piperidin-4-il)acetamida cloridrato (150 mg, 0,9 mmol), Intermediário 4, etil 2-oxo-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato (170 mg, 0,9 mmol), Et3N (0,24 mL, 1,9 mmol) e ZnCl2 (6 mg) foram dissolvidos em MeOH (10 mL) e a mistura da reação foi agitada a 60°C durante 8 h. A mistura foi então resfriada para 0°C e NaBH3CN (72 mg, 1,2 mmol) foi adicionado em porções, após o que a mistura foi agitada a 25°C durante 17 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre H2O (100 mL) e EtOAc (80 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 80 mL), e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [fase reversa (X-BRIDGE C-18, 150 x 19 mm, 5 μm, 15 mL por minuto, gradiente 25% a 100% (mais de 20 min), 100% (durante 3 min), depois 30% (por 2 min), 0,1% de NH3 em MeCN/água] para dar Exemplo 2-2 Isômero 1, etil 2-{4-[acetil(etil)amino]piperidin- 1-il}-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato (30 mg, 9%) como uma goma e Exemplo 2-2 Isômero 2, etil 2-{4-[acetil(etil)amino] piperidin-1-il} -6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxi- lato (25 mg, 7%) como uma goma.
[0176] Os dados para Exemplo 2-2 Isômero 2 estão na Tabela 3.Via b Procedimento típico para a preparação de piperidinas através da aminação redutiva de triacetoxiboro-hidreto de sódio como exemplificado pela preparação do (ciclopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-6-azas- piro[3,4]octano-6-carboxilatoIntermediário 4, etil 2-oxo-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato (99 mg, 0,5 mmol) e Intermediário 35, N-ciclopropil-N- (piperidin-4-ilmetil)acetamida cloridrato (116 mg, 0,5 mmol) foram dissolvidos em DCM (10 mL) à temperatura ambiente e Et3N (0,35 mL, 2,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30 min antes da adição de AcOH (0,29 mL, 5,0 mmol). A mistura foi agitada durante 3 h, depois adicionou-se STAB (265 mg, 1,3 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação foi extinta com a adição de NaHCO3 sat. aq. (20 mL), depois Na2CO3 sólido foi adicionado para garantir que a camada aquosa fosse básica. A mistura resultante foi extraída com DCM (4 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho de Biotage SNAP KP-sil 10 g, 40-63 μm, 60 A, 20 mL por minuto, gradiente de 0% a 10% de MeOH em DCM]) para dar uma mistura inseparável de diastereoisôme- ros. Esta mistura foi purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Phenomenex Gemini-NX 5 μ m C18 110A coluna Axia, 100 x 30 mm, eluindo com 30 a 60% MeCN/Solvente B durante 14,4 min a 30 mL/min [onde o solvente B é 0,2% de (28% NH3/H2O) em H2O] e coletando frações monitorando a 205 nm) para dar o Exemplo 2-12 Isômero 1, etil 2-(4-{[acetil(ciclopropil) amino]metil}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3,4]oc- tano-6-carboxilato (42 mg, 22%) como um sólido e Exemplo 2-12 Isômero 2 etil 2-(4- {[acetil(ciclopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato (36 mg, 19%) como um sólido.
[0177] Os dados para Exemplo 2-12 Isômero 2 estão na Tabela 3. Via c Procedimento típico para a preparação de piperidinas através do uso de uma cetona protegida como exemplificado pela preparação do Exemplo 2-23, etil 2-(4-{ace-til[(3-metiloxetan-3-il)metil]amino} piperidin-1-il)-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilatoIntermediário 57, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (1,0 g, 6,99 mmol) foi dis-solvido em metanol (20 mL) e Intermediário 4, etil 2-oxo-6-azaspiro[3,4]octano-6-car- boxilato (1,38 g, 6,99 mmol), trietilamina (2,9 mL, 20,9 mmol) e ZnCl2 (95 mg, 0,70 mmol) foram adicionados e depois a mistura da reação foi agitada a 65°C durante 8 h. NaBH3CN (1,32 g, 20,9 mmol) foi adicionado em porções e a mistura da reação resultante foi agitada a 25°C durante 17 h. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi dividido entre H2O (120 mL) e EtOAc (100 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 100 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por tritu-ração com pentano e decantação dos solventes para dar etil 2-(1,4-dioxa-8-azas- piro[4,5]dec-8-il)-6-azaspiro [3,4]octano-6-carboxilato (1,80 g, 79%) como uma goma.LCMS (Método I): m/z 325 (M+H)+ (ES+), a 3,54 e 3,69 min, UV ativo.
[0178] Etil 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-6-azaspiro[3,4]octano-6-car- boxilato (1,80 g, 5,55 mmol) foi adicionado em etanol (20 mL) e adicionou-se HCl 4,0 M em 1,4-dioxano (30 mL). A mistura da reação resultante foi agitada a 70°C durante 18 h e depois basificada com solução de bicarbonato de sódio sat. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi dividido entre H2O (100 mL) e EtOAc (80 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 80 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi triturado com pentano para dar 2-(4-oxopiperidin-1-il)-6-azaspiro[3,4]octano-6-carbo- xilato (1,20 g, 77%) como uma goma.LCMS (Método I): m/z 281 (M+H)+ (ES+), a 3,30 e 3,41 min, UV ativo. Intermediário 58, 1-(3-metiloxetan-3-il)metanamina (72 mg, 0,72 mmol), etil 2 (4-oxopiperidin-1-il)-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato (200 mg, 0,71 mmol), trietila- mina (0,4 mL, 2,85 mmol) e ZnCl2 (9 mg, 0,07 mmol) foram dissolvidos em MeOH (10 mL) e a mistura da reação foi agitada a 65°C durante 8 h. A mistura foi resfriada para 0°C e NaBH3CN (134 mg, 2,14 mmol) foi adicionado em porções. A mistura da reação resultante foi agitada a 25°C durante 17 h. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi dividido entre H2O (80 mL) e EtOAc (60 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 60 mL), e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por trituração com pentano (3 x 1 mL) para dar etil 2-(4-{[(3-metiloxetan-3-il) metil]amino}piperidin- 1-il)-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato (210 mg, 81%) como uma goma.LCMS (Método I): m/z 366 (M+H)+ (ES+), a 3,63 e 3,81 min, UV ativo.Etil 2-(4-{[(3-metiloxetan-3-il)metil]amino}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3,4]octano- 6-carboxilato (200 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL), adicionou-se trieti- lamina (0,2 mL, 1,64 mmol) e a mistura da reação foi agitada a 0°C durante 20 min. Foi adicionado acetil cloreto (0,06 mL, 0,82 mmol) em porções e a mistura da reação resultante foi agitada a 25°C durante 2 h. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi dividido entre H2O (80 mL) e EtOAc (60 mL) e a camada aquosa foi adici-onalmente extraída com EtOAc (2 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa [fase reversa (X-BRIDGE C18, 250 x 19 mm, 5 μm, 15 mL por minuto, gradiente de 5% a 30% (por 36 min), 30% (por 9 min), 100% (por 5 min), depois 5% (por 5 min), bicarbonato de amônio 5 mM na fase móvel (A) + 0,1% de amônia em água e (B) 100% acetonitrila] para dar o Exemplo 2-23 Isômero 1, etil 2-(4-{acetil[(3- metiloxetan-3-il)metil]amino}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato (47 mg, 21%) como um líquido e Exemplo 2-23 Isômero 2, etil 2-(4-{acetil[(3-metiloxetan- 3-il)metil]amino}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato (45 mg, 20%) como um líquido.
[0179] Os dados para Exemplo 2-23 Isômero 2 estão na Tabela 3. Via d Procedimento típico para a preparação de piperidinas através do desloca-mento nucleofílico sobre um 4-nitrofenil carbamato como exemplificado pela preparação do Exemplo 2-38, (1,1-2H2) -etil-2-[4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azas-piro[3,4]octano-6-carboxilato Intermediário 114, N-etil-N-(piperidin-4-il)acetamida (1,70 g, 10 mmol) e Inter-mediário 3, tert-butil 2-oxo-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato (2,25 g, 10 mmol) fo-ram misturados em DMF (40 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. AcOH (0,86 mL, 15 mmol) e STAB (4,24 g, 20 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 d. A mistura foi concentrada para remover DMF e o resíduo foi tratado com tolueno e concentrado para remover AcOH. O resíduo foi dissolvido em MeOH e concentrado em sílica rápida (15 mL). O pó resultante foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho de Biotage SNAP KP- sil 100 g, 40-63 μm, 60 A, 40 mL por min, gradiente de 0% a 10% de solvente A em DCM ao longo de 15 CV, onde o solvente A é 10% de {NH3 7 M em MeOH} em MeOH]) para dar tert-butil 2-(4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]octano-6-carbo- xilato como uma goma (2,92 g, 77%). LCMS (Método D): m/z 380 (M+H)+ (ES+), a 2,11 min, UV ativo. tert-butil 2-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxi- lato (2,80 g, 7,38 mmol) numa mistura de DCM (50 mL) e TFA (50 mL) sob uma at-mosfera de nitrogênio e agitou-se à temperatura ambiente durante 3,5 h. A mistura foi diluída com tolueno e concentrada. O resíduo oleoso foi diluído com tolueno e concentrado para proporcionar sal de N-[1-(6-azaspiro[3,4]oct-2-il)piperidin-4-il]-N-etilace- tamida trifluoroacetato como uma goma (5,73 g, presumiu-se como 100%). LCMS (Método D): m/z 280 (M+H)+ (ES+), a 1,67 e 1,79 min, fracamente UV ativo. Sal de N-[1-(6-Azaspiro[3,4]oct-2-il)piperidin-4-il] -N-etilacetamida trifluoroa- cetato (5,73 g, presumiu-se como 7,38 mmol) foi dissolvido em DCM (140 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. Et3N (5,1 ml, 36,6 mmol) e Intermediário 115, 4-nitrofenil carbono-cloridrato (1,78 g, 8,83 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Mais Et3N (2 ml, 14,3 mmol) e Intermediário 115, 4-nitrofenil carbono-cloridrato (0,74 g, 3,67 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 3 d. A mistura da reação foi concentrada em sílica instantânea (15 mL) e o pó resultante foi purificado por cro- matografia em coluna (fase normal, [cartucho de Biotage SNAP KP-sil 100 g, 40-63 μm, 60 A, 40 mL por min, gradiente de 0% a 5% de solvente A em DCM ao longo de 10 CV, em que o solvente A é 10% de {NH3 7 M em MeOH} em MeOH]) para dar um óleo que foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho de Biotage SNAP KP-sil 100 g, 40-63 μm, 60 A, 40 mL por minuto, 5% de EtOAc isocrático em DCM ao longo de 5 CV e 5% de Solvente A isocrático em DCM ao longo de 5 CV, onde o solvente A é 10% de {7 M NH3 em MeOH} em MeOH]) para dar um óleo (6,85 g). O óleo foi dissolvido em DCM, lavado com H2O (x 2), seco por passagem através de um cartucho separador de fases e concentrado para dar 4-nitrofenil 2-{4- [acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro [3,4]octano-6- carboxilato como uma espuma (2,41 g, 73%). LCMS (Método C): m/z 445 (M+H)+ (ES+), a 1,32 min, UV ativo. Intermediário 116, (1,1-2H2) -etanol (0,42 mL, 7,19 mmol) foi dissolvido em THF (18 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio e tratado com uma suspensão de 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (0,29 g, 7,25 mmol). A mistura foi agitada à tem-peratura ambiente durante 1 h, depois adicionou-se 4-nitrofenil 2-{4-[ace- til(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato (0,800 g, 1,80 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 d. A mistura da reação foi concentrada para remover THF, depois o resíduo foi diluído com H2O e extraído com EtOAc (x 2). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma unidade de separação de fases e concentradas em sílica instantânea (10 mL). O pó resultante foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, [cartucho de Biotage SNAP KP-sil 50 g, 40-63 μm, 60 A, 40 mL por minuto, EtOAc isocrático a 20% em DCM ao longo de 5 CV, gradiente de EtOAc a 20% em DCM a 10% de solvente A em DCM ao longo de 1 CV, 10% de solvente A isocrático em DCM ao longo de 10 CV, onde solvente A é 10% de {NH3 7 M em MeOH} em MeOH]) para dar uma mistura inseparável de diastereoisômeros (0,359 g, 56%). Esta mistura foi purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Phenomenex Gemini-NX 5 μm Coluna C18 110A Axia, 100 x 30 mm, eluindo com 20 a 50% de MeCN/Solvente B durante 14,4 min a 30 mL/min [onde o solvente B é 0,2% de (28% de NH3/H2O) em H2O] e coletando frações monitorando a 205 nm) para dar o Exemplo 2-38 Isômero 1, (1,1-2H2) -etil-2- [4- [acetil (etil)amino] piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato (140 mg, 22%) como uma goma e Exemplo 2-38 Isômero 2, (1,1-2H2)-etil-2-[4-[acetil(etil)amino]piperidin-1- il}-6-azaspiro [3,4]octano-6-carboxilato (129 mg, 20%) como uma goma.
[0180] Os dados para o Exemplo 2-38 Isômero 2 estão na Tabela 3.Via e Procedimento típico para a preparação de piperidinas em que uma mistura de mais de dois isômeros é separada usando cromatografia de fase reversa seguida por cromatografia quiral como exemplificado pela preparação do Exemplo 2-63, etil 2-(4- {1-[acetil(etil)amino]propil}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilatoIntermediário 138, N-etil-N-[1-(piperidin-4-il)propil]acetamida trifluoroacetato (250 mg, 1,18 mmol), Intermediário 4, etil 2-oxo-6-azaspiro [3,4] octano-6-carboxilato (232 mg, 1,18 mmol), Et3N (0,821 mL, 5,89 mmol), ZnCl2 (0,3 mL) e MeOH (5 mL) foram carregados num frasco para injetáveis. A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 4 h e depois resfriada até 0°C. NaCNBH3 (222 mg, 3,53 mmol) a 0°C e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre H2O (50 mL) e EtOAc (50 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo para dar o produto em bruto, que foi purificado por HPLC preparativa [HPLC de fase inversa (X-BRIDGE, 250 x 19 mm, 5 μm, 15 mL por minuto, gradiente 48% (durante 60 min), 100% (durante 2 min) depois 48% (durante 3 min), (A) bicarbonato de amônio 10 mM em água + 0,1% NH3 em água, (B) 50:50 (MeCN:MeOH)] para dar dois isômeros - isômero 1 e isômero 2.
[0181] Os dois isômeros foram tomados por sua vez e purificados adicional-mente por HPLC preparativa quiral [CHIRALCEL OX-H 250 x 4,6 mm, 5 μm {0,3% de DEA em IPA:MeOH (50:50)} para dar o Exemplo 2-63 Isômero 1a etil 2-{4-[(2-hidroxi- etil)(fenil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato (13 mg, 3%) como uma goma, Exemplo 2-63 Isômero 1b, etil 2-{4-[(2-hidroxietil)(fenil)amino]piperidin-1- il}-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato (10 mg, 2%) como uma goma, Exemplo 2-63 Isômero 2a etil 2-{4-[(2-hidroxietil)(fenil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]octano-6- carboxilato (11 mg, 2%) como uma goma e Exemplo 2-63 Isômero 2b etil 2-{4-[(2- hidroxietil)(fenil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato (10 mg, 2%) como uma goma.
[0182] Os dados para o Exemplo 2-63 Isômero 2 estão na Tabela 3. Via f Procedimento típico para a preparação de piperidinas em que uma mistura de mais de dois isômeros é separada usando cromatografia de fase reversa seguida por cromatografia quiral como exemplificado pela preparação do Exemplo 2-65, etil 2-{4-[1-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilatoIntermediário 144, sal de 4-[1-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidina trifluoroacetato (430 mg, 2,40 mmol) e Et3N (1,6 mL, 12,0 mmol) foram dissolvidos em metanol (10 mL). Intermediário 4, etil 2-oxo-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato (473 mg, 2,40 mmol) e ZnCl2 (0,12 mL, 0,12 mmol) e a mistura da reação foi agitada a 70°C durante 5 h. A mistura da reação foi resfriada a 0°C e NaCNBH3 (452 mg, 7,21 mmol) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura da rea-ção foi concentrada in vacuo, diluída com água (30 mL) e extraída com etil acetato (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa [X-BRIDGE C18 (250 x 19 mm) 5 μm, 12 mL por minuto, gradiente de 30% a 100% (durante 120 min), depois 100% (5 min) [5 mM de bicarbonato de amônio em água/MeCN:MeOH (50:50)] para dar dois isômeros - isômero 1 e isômero 2.O isômero 1 foi adicionalmente purificado por Chiral SFC [Chiral CEL OX-H (250 x 4,6 mm) 5 μm, cossolvente:15% de DEA a 0,3% em IPA:MeOH (50:50) para dar o Exemplo 2-65 Isômero 1a, etil 2-{4-[1-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidin-1-il}-6-azas- piro [3,4]octano-6-carboxilato (17 mg, 28%) e Exemplo 2-65 Isômero 1b, etil 2-{4-[1- (1H-pirazol-1-il)etil]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato (25 mg, 42%). Os dados para o Exemplo 2-65 Isômero 1a estão na Tabela 3. O isômero 2 foi adicionalmente purificado por Chiral SFC [Chiral PAK ADH (250 x 4,6 mm) 5 μm, cossolvente:35% de DEA a 0,3% em MeOH para da o Exemplo 2-65 Isômero 2a, etil 2-{4-[1-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidin-1-il}-6-azaspiro [3,4]octano- 6-carboxilato (19 mg, 32%) e Exemplo 2-65 Isômero 2b, etil 2-{4-[1-(1H-pirazol-1- il)etil]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato (21 mg, 35%). Os dados para o Exemplo 2-65 Isômero 2a estão na Tabela 3. Via g Procedimento típico para a preparação de piperidinas contendo o sistema de anel de 2-azaspiro[3,4]octano em que uma mistura de dois enantiômeros é separada usando-se usando cromatografia de fase reversa seguida por cromatografia quiral como exemplificado pela preparação do Exemplo 3-2, metil 6-{4-[acetil(etil)amino]pi- peridin-1-il}-2-azaspiro[3,4]octano-2-carboxilato Intermediário 2, N-etil-N-(piperidin-4-il)acetamida cloridrato (150 mg, 0,818 mmol), Intermediário 152, metil 6-oxo-2-azaspiro[3,4]octano-2-carboxilato (139 mg, 0,818 mmol), trietilamina (0,342 mL, 2,45 mmol) e ZnCl2 (Solução 1,0 M em dietil éter, 0,2 mL, 0,2 mmol) foram dissolvidos em MeOH (100 mL) e a mistura foi agitada a 60°C durante 8 h. A mistura foi então resfriada até 0-5°C e NaBH3CN (154 mg, 2,45 mmol) foi adicionado em porções. A mistura de reação resultante foi agitada a 25°C durante 17 h, depois os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi dividido entre H2O (100 mL) e EtOAc (100 mL) e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC [fase reversa (PHENYL HEXYL, 250 x 19 mm, 5 μm, 14 mL por min, gradiente de 35% (mais de 9 min), 100% (durante 2 min), depois 35% (durante 2 min), A:0,1% de amônia em água, B:100% de MeCN] para dar metil 6-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-2-azaspiro[3,4]octano-2- carboxilato (65 mg, 22%) como uma goma. Isto foi ainda purificado por preparação quiral. HPLC (CHIRALPAK AD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm, cossolvente de 0,3% de dieti- lamina em MeOH) para dar o Exemplo 3-2 Isômero 1, metil 6-{4-[acetil(etil)amino]pi- peridin-1-il}-2-azaspiro[3,4]octano-2-carboxilato (27 mg, 9%) como uma goma e Exemplo 3-2 Isômero 2, metil 6-{4-[acetil(etil)amino] piperidin-1-il}-2-azaspiro[3,4]oc- tano-2-carboxilato (31 mg, 11%) como uma goma.Os dados para o Exemplo 3-2 Isômero 2 estão na Tabela 3.Tabela 2 Caracterizando dados e fontes comerciais para materiais de partida e intermediários
ATIVIDADE BIOLÓGICA EXEMPLO A Ensaios Phospho-ERK1/2
[0183] Os ensaios funcionais foram realizados usando o ensaio Alphascreen Surefire phospho-ERK1/2 (Crouch & Osmond, Comb. Chem. High Throughput Screen, 2008). A fosforilação ERK1/2 é uma consequência a jusante da ativação do receptor combinado Gq/11 e Gi/o, tornando-o altamente adequado para a avaliação de receptores M1, M3 (Gq/11 acoplado) e M2, M4 (Gi/o acoplados), em vez de usar diferentes formatos de ensaio para diferentes subtipos de receptores. Células CHO que expressam de forma estável o receptor muscarínico humano M1, M2, M3 ou M4 foram plaqueados (25K/poço) em placas de cultura de tecidos de 96 poços em MEM- alfa + 10% de FBS dialisado. Uma vez aderidas, as células foram submetidas ao soro durante a noite. A estimulação agonista foi realizada pela adição de 5 μL de agonista às células durante 5 minutos (37°C). O meio foi removida e adicionaram-se 50 μL de tampão de lise. Após 15 min, uma amostra de 4 μL foi transferida para uma placa de 384 poços e adicionou-se 7 μL de mistura de detecção. As placas foram incubadas durante 2 h com agitação suave no escuro e depois lidas em um leitor de placas PHE- RAstar. Os números de pEC50 e Emax foram calculados a partir dos dados resultantes para cada subtipo de receptor.
[0184] Os resultados são determinados na Tabela 4 abaixo.
[0185] Para cada exemplo contendo o sistema de anel de 6-azaspiro[3,4]oc- tano existem dois diastereoisômetros que foram separados, a menos que indicado de outra forma, e atribuídos (Isômero 1, Isômero 2) com base no seu tempo de retenção de LCMS analítico. Na maioria dos exemplos, o Isômero 1 não está ativo. Onde exis-tam isômeros (quirais) adicionais, estes foram por vezes separados e atribuídos (Isô- mero 1a, Isômero 1b) com base no seu tempo de retenção de separação quiral.
[0186] Para cada exemplo contendo o sistema de anel de 2- azaspiro[3,4]octano existem dois enâtiômeros que foram separados, a menos que in-dicado de outra forma, e atribuídos (Isômero 1, Isômero 2) com base no seu tempo de retenção de separação quiral.
[0187] Os dados analíticos para isômeros ativos são relatados na Tabela 3.Os dados para vários compostos fracamente ativos estão incluídos na Tabela 4 para desacar a preferência da estereoquímica absoluta.
EXEMPLO B Efeito de um novo composto de teste e xanomelina sobre a hiperatividade induzida por d-anfetaminas em ratos
[0188] O objetivo do estudo é examinar o efeito de um novo composto de teste sobre a hiperatividade induzida por d-anfetaminas em ratos. A esquizofrenia é uma doença multifatorial complexa que não pode ser totalmente representada por um único procedimento experimental. Comportamento tipo antipsicótico foi avaliada em ratos pela inibição da hiperatividade (ou hiperlocomoção) induzida por d-anfetamina. Este procedimento é sensível a antagonistas de receptores de dopamina clinicamente relevantes e, portanto, é considerado adequado para comparar agonistas muscarínicos que influenciam a sinalização dopaminérgica. Uma dose de xanomelina previamente observada para reduzir significativamente a hiperatividade induzida por d-anfetamina foi empregada como um controle positivo. A análise estatística geralmente envolveu análise tripla de covariância ou regressão robusta com tratamento, dia e rack como fatores e atividade durante os 30 minutos antes do tratamento como covariável, se-guidos de testes de comparação múltipla apropriados. O valor de AP <0,05 foi consi-derado estatisticamente significante e é marcado em conformidade em todas as figu-ras subsequentes.
[0189] Dados para o Exemplo 2-1 Isômero 2 é mostrado na Figura 1.
EXEMPLO C FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS (i) Formulação de Comprimido
[0190] Uma composição de comprimido contendo um composto da fórmula (1) ou fórmula (1a) é preparada misturando 50 mg do composto com 197 mg de lac-tose (BP) como diluente e 3 mg de estearato de magnésio como um lubrificante e comprimindo para formar um comprimido de maneira conhecida.
(ii) Formulação de Cápsula
[0191] Uma formulação de cápsula é preparada misturando 100 mg de um composto da fórmula (1) ou fórmula (1a) com 100 mg de lactose e opcionalmente 1% em peso de estearato de magnésio, e preenchendo a mistura resultante em cápsulas de gelatina dura opaca padrão.
Equivalentes
[0192] Os exemplos anteriores são apresentados para ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como impondo qualquer limitação ao escopo da inven-ção. Será prontamente aparente que inúmeras modificações e alterações podem ser feitas às modalidades específicas da invenção descritas acima e ilustradas nos exemplos sem que haja desvio dos princípios básicos da invenção. Todas essas modificações e alterações pretendem ser incorporadas por este pedido.

Claims (21)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (1): ou um sal do mesmo, em que: q é 1; r é 1 ou 2; s é 0 ou 1, em que o total de r e s é 1 ou 2; Q é NR5R6; R3 é hidrogênio ou um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor; R4 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem, opcionalmente, ser substituídos por um heteroátomo selecionado dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R5 é selecionado dentre hidróxi; OR7; COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7; um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um grupo W ou CH2W, em que W é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R6 é selecionado dentre hidróxi; OR7; COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7; um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um grupo W ou CH2W em que W é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e R7 é selecionado dentre hidrogênio, um grupo C1-6 hidrocarboneto não aromático que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente ser substituídos por um heteroátomo selecionado dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um grupo W ou CH2W, em que W é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e a linha tracejada está ausente, indicando uma ligação simples.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é selecionado dentre metil, etil, propil, isopro- pil, ciclopropil, fluoroetil, difluoroetil, butil e ciclobutil.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é um grupo W ou CH2W, em que W é um anel fenil, piridil ou isoxazol opcionalmente substituído.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é selecionado dentre metil, etil, trifluoroetil, hidroxietil e metoxietil.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é selecionado dentre COR7, COOR7, CH2COR7 e CH2COOR7, em que R7 é selecionado dentre H, metil, fluorometil, difluo- rometil, trifluorometil, etil, fluoroetil, difluoroetil ou trifluoroetil.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que a porção:é selecionada dentre:
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é selecionado dentre hidrogênio e metil.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado dentre: Etil 6-{4-[acetil(ciclopropil)amino]piperidin-1-il}-2-azaspiro[3.3]heptano-2-car- boxilato; Etil 6-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato; Etil 2-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato; Etil 2-{4-[acetil(propan-2-il)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-car- boxilato Etil 2-{4-[acetil(ciclopropil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carbo- xilato Etil 2-{4-[ciclopropil(trifluoroacetil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato Etil 2-{4-[ciclopropil(propanoil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato; Etil 2-{4-[acetil(ciclobutil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carbo- xilato; Etil 2-{4-[etil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato; Etil 2-{4-[ciclopropil(2-metoxietil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato; Etil 2-{4-[ciclopropil(2-metoxi-2-oxoetil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]oc- tano-6-carboxilato; Etil 2-{4-[ciclopropil(1,2-oxazol-3-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-6-azas- piro[3.4]octano-6-carboxilato; Metil 2-{4-[acetil(ciclobutil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-car- boxilato; Etil 2-{4-[etil(formil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato; Metil 2-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato; Etil 2-{4-[acetil(propil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxi- lato; Etil 2-{4-[acetil(2-metilpropil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-car- boxilato; Etil 2-{4-[acetil(ciclopropilmetil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato; Etil 2-(4-{acetil[(1-metilciclobutil)metil]amino}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]oc- tano-6-carboxilato; Etil 2-{4-[acetil(1-metilciclobutil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato; Etil 2-(4-{acetil[(3-metiloxetan-3-il)metil]amino}piperidin-1-il)-6-azas- piro[3.4]octano-6-carboxilato; Etil 2-{4-[acetil(2,2-difluoroetil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato; Etil 2-{4-[acetil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato; Etil 2-{4-[acetil(2-fluoro-2-metilpropil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]oc- tano-6-carboxilato; Etil 2-{4-[acetil(2,2-difluoropropil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato; Etil 2-{4-[acetil(3,3-difluorociclobutil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]oc- tano-6-carboxylato; Etil 2-{4-[acetil(2-metoxi-2-metilpropil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]oc- tano-6-carboxilato; Etil 2-(4-{acetil[(1-hidroxiciclobutil)metil]amino}piperidin-1-il)-6-azas- piro[3.4]octano-6-carboxilato; Etil 2-{4-[acetil(metoxi)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxi- lato; Etil 2-{4-[acetil(fenil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato; Etil 2-{4-[acetil(piridin-2-il)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carbo- xilato; Etil 2-{4-[acetil(benzil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxi- lato; Etil 2-{4-[acetil(1,3-oxazol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]oc- tano-6-carboxilato; Etil 2-{4-[acetil(1,3-oxazol-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]oc- tano-6-carboxilato; (1,1-2H2)-Etil 2-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato; Etil 2-{4-[etil(metoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato; Etil 2-{4-[(etoxicarbonil)(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-car- boxilato; Etil 2-{4-[(metoxicarbonil)(propan-2-il)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]oc- tano-6-carboxilato; Etil 2-{4-[(metoxicarbonil)(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidin-1-il}-6-azas- piro[3.4]octano-6-carboxilato; Etil 2-(4-{[(2-metoxietoxi)carbonil](2,2,2-trifluoroetil)amino}piperidin-1-il)-6- azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato; Etil 2-{4-[(dimetilcarbamoil)(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato; Etil 2-{4-[etil(2-fluoroetil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxi- lato; Etil 2-{4-[(2,2-difluoroetil)(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato; Etil 2-{4-[(metoxicarbonil)(oxetan-3-il)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]oc- tano-6-carboxilato; Etil 2-{4-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]oc- tano-6-carboxilato; Etil 2-{4-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato; Etil 2-{4-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato; Etil 2-{4-[(2-hidroxietil)(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidin-1-il}-6-azas- piro[3.4]octano-6-carboxilato; Etil 2-{4-[(2-metoxietil)(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidin-1-il}-6-azas- piro[3.4]octano-6-carboxilato; Etil 2-{4-[etil(etil(oxetan-3-il))amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-car- boxilato; Etil 2-{4-[oxetan-3-il(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]oc- tano-6-carboxilato; Etil 2-{4-[(2-cianoetil)(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carbo- xilato; Etil 2-(4-{etil[2-(metilsulfonil)etil]amino}piperidin-1-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato; Etil 2-{4-[etil(metoxi)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]octano-6-carboxilato; Etil 2-{4-[(2-hidroxietil)(fenil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-car- boxilato; Etil 2-{4-[benzil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato; Etil 2-{4-[etil(1,3-oxazol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato; Etil 2-{4-[(2-fluoroetil)(1,3-oxazol-5-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-6-azas- piro[3.4]octano-6-carboxilato; Etil 2-{4-[(1,3-oxazol-5-ilmetil)(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidin-1-il}-6-azas- piro[3.4]octano-6-carboxilato; Etil 6-{4-[acetil(ciclopropil)amino]piperidin-1-il}-2-azaspiro[3.4]octano-2-carbo- xilato; Metil 6-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-2-azaspiro[3.4]octano-2-carboxilato; e Etil 6-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-2-azaspiro[3.4]octano-2-carboxilato, ou um sal de qualquer um dos anteriores.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é etil 6-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxi- lato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é etil 2-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é etil 2-{4-[acetil(propan-2-il)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-car- boxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é etil 2-{4-[etil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é metil 2-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxi- lato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é etil 2-{4-[acetil(2,2-difluoroetil)amino]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3.4]octano-6- carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem uma atividade de agonista de receptor M1 e/ou receptor M4 muscarínico.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de um distúrbio cognitivo, um distúrbio psicótico, vício ou um distúrbio do movimento ou para o tratamento ou diminuição da gravidade da dor aguda, dor crônica, dor neuropática ou dor inflamatória.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento da doença de Alzheimer, demência com corpos de Lewy ou esquizofrenia.
20. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica ou um medicamento para o tratamento de um distúrbio cognitivo, um distúrbio psicótico, vício ou um distúrbio do movimento, ou para o tratamento ou redução da gravidade da dor aguda, dor crônica, dor neuropática ou dor inflamatória.
21. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica ou um medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer, demência com corpos de Lewy ou esquizofrenia.
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