ES2852753T3

ES2852753T3 - Compuestos espirocíclicos como agonistas del receptor muscarínico M1 y/o M4

Info

Publication number: ES2852753T3
Application number: ES16713022T
Authority: ES
Inventors: Miles Stuart Congreve; Giles Albert Brown; Benjamin Gerald Tehan; Mark Pickworth; Julie Elaine Cansfield
Original assignee: Heptares Therapeutics Ltd
Current assignee: Heptares Therapeutics Ltd
Priority date: 2015-03-19
Filing date: 2016-03-21
Publication date: 2021-09-14
Anticipated expiration: 2036-03-21
Also published as: AU2016231951B9; CN107406449B; DK3271358T3; US20180072727A1; AU2016231951A1; AU2016231951B2; HK1248218A1; US10167284B2; EP3271358B1; CA2979009C; GB201504675D0; JP2018508562A; EP3271358A1; JP6675415B2; CN107406449A; CA2979009A1; WO2016147011A1

Abstract

Un compuesto, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (1): **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, en el que: p es 0, 1 o 2; q es 1 o 2; r es 1 o 2; s es 1 o 2, en el que el total de r y s es 2 o 3; X es C o N; Z es CH2 u O; Y es O o CH2; R1 es H, halo, CN, OH, alcoxi C1-3, NH2, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales son de uno a seis átomos de flúor y en el que uno o dos, pero no todos los átomos de carbono pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5; SO3R5, W o CH2-W donde W es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; R2 es H, halo, CN, OH, alcoxi C1-3, NH2, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales son de uno a seis átomos de flúor y en el que uno o dos, pero no todos los átomos de carbono pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5; W o CH2-W en el que W es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, o R1 y R2 juntos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido que incorpora opcionalmente un máximo de 2 heteroátomos seleccionados de O, S o N, y opcionalmente sustituidos con un máximo de 6 átomos de F; R3 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales son de uno a seis átomos de flúor y en el que uno o dos, pero no todos los átomos de carbono pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos, W o CH2-W donde W es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; o R3 y R2 juntos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo; R4 es H o un grupo hidrocarburo C1-4 acíclico opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; y R5, R6 y R7 son independientemente H o alquilo C1-6; o se selecciona entre: 2-(2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4] octano-6-carboxilato de metilo; 2-(2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4] octano-6-carboxilato de etilo o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos espirocíclicos como agonistas del receptor muscarínico Mi y/o M⁴

Esta invención se refiere a una clase de compuestos espirocíclicos novedosos, sus sales, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la terapia del cuerpo humano. En particular, la invención está dirigida a una clase de compuestos, que son agonistas del receptor muscarínico M¹y/o M⁴y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, trastornos cognitivos y otras enfermedades mediadas por los receptores muscarínicos M¹/M⁴, así como el tratamiento o alivio del dolor.

Antecedentes de la invención

Los receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR) son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G que median las acciones del neurotransmisor acetilcolina tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Se han clonado cinco subtipos de mAChR, M¹a M⁵. El mAChR M¹se expresa predominantemente postsinápticamente en la corteza, hipocampo, cuerpo estriado y tálamo; los mAChR M²se encuentran predominantemente en el tronco del encéfalo y el tálamo, aunque también en la corteza, el hipocampo y el cuerpo estriado, en los que residen en las terminales sinápticas colinérgicas (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol). Sin embargo, los mAChR M²también se expresan periféricamente en el tejido cardíaco (en el que median en la inervación vagal del corazón) y en el músculo liso y las glándulas exocrinas. Los mAChR M³se expresan a un nivel relativamente bajo en el SNC, pero se expresan ampliamente en el músculo liso y los tejidos glandulares, tal como las glándulas sudoríparas y salivales (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol).

Los receptores muscarínicos en el sistema nervioso central, especialmente el mAChR M¹, juegan un papel crítico en la mediación del procesamiento cognitivo superior. Las enfermedades asociadas con alteraciones cognitivas, tales como la enfermedad de Alzheimer, van acompañadas de la pérdida de neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal (Whitehouse et al., 1982 Science). En la esquizofrenia, que también se caracteriza por alteraciones cognitivas, la densidad de mAChR se reduce en la corteza prefrontal, el hipocampo y el putamen caudado de los sujetos esquizofrénicos (Dean et al., 2002 Mol Psychiatry). Además, en modelos animales, el bloqueo o la lesión de las vías colinérgicas centrales da como resultado déficits cognitivos profundos y se ha demostrado que los antagonistas de mAChR no selectivos inducen efectos psicotomiméticos en pacientes psiquiátricos. La terapia de reemplazo colinérgica se ha basado en gran medida en el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa para prevenir la degradación de la acetilcolina endógena. Estos compuestos han demostrado eficacia frente al deterioro cognitivo sintomático en la clínica, pero dan lugar a efectos secundarios que limitan la dosis como resultado de la estimulación de los mAChR periféricos M²y M³, que incluyen motilidad gastrointestinal alterada, bradicardia, náuseas y vómitos (http: //www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).

Los esfuerzos de descubrimiento adicionales se han dirigido a la identificación de agonistas directos de mAChR M¹para apuntar a aumentos en la función cognitiva. Tales esfuerzos dieron como resultado la identificación de una variedad de agonistas, ejemplificados por compuestos tales como xanomelina, AF267B, sabcomelina, milamelina y cevimelina. Se ha demostrado que muchos de estos compuestos son muy eficaces en modelos preclínicos de cognición tanto en roedores como en primates no humanos. Milamelina ha demostrado eficacia frente a los déficits inducidos por escopolamina en la memoria de trabajo y espacial en roedores; sabcomelina mostró eficacia en una tarea de discriminación visual de objetos en titíes y xanomelina invirtió los déficits inducidos por antagonistas de mAChR en el rendimiento cognitivo en un paradigma de evitación pasiva.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más común (26,6 millones de personas en todo el mundo en 2006) que afecta a los ancianos, lo que da como resultado una profunda pérdida de memoria y disfunción cognitiva. La etiología de la enfermedad es compleja, pero se caracteriza por dos secuelas cerebrales distintivas: agregados de placas amiloides, en gran parte compuestas por péptido amiloide-p (Ap), y ovillos neurofibrilares, formados por proteínas tau hiperfosforiladas. Se cree que la acumulación de Ap es la característica central en la progresión de la EA y, como tal, muchas terapias putativas para el tratamiento de la EA se dirigen actualmente a la inhibición de la producción de Ap. Ap se deriva de la escisión proteolítica de la proteína precursora de amiloide unida a la membrana (APP). La APP se procesa por dos rutas, no amiloidogénica y amiloidogénica. La escisión de APP por la Y-secretasa es común a ambas vías, pero en la primera, la APP es escindida por una a-secretasa para producir APPa soluble. El sitio de escisión está dentro de la secuencia de Ap, lo que impide su formación. Sin embargo, en la ruta amiloidogénica, la APP es escindida por p-secretasa para producir APPp soluble y también Ap. Los estudios in vitro han demostrado que los agonistas de mAChR pueden promover el procesamiento de APP hacia la ruta soluble no amiloidogénica. Los estudios in vivo mostraron que el agonista de mAChR, AF267B, alteró la patología similar a una enfermedad en el ratón transgénico 3xTgAD, un modelo de los diferentes componentes de la enfermedad de Alzheimer (Caccamo et al., 2006 Neuron). Finalmente, se ha demostrado que cevimelina, agonista de mAChR, produce una reducción pequeña, pero significativa, de los niveles de Ap en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con Alzheimer, demostrando así una posible eficacia modificadora de la enfermedad (Nitsch et al., 2000 Neurol).

Además, los estudios preclínicos han sugerido que los agonistas de mAChR muestran un perfil de tipo antipsicótico atípico en una variedad de paradigmas preclínicos. El agonista de mAChR, xanomelina, revierte una serie de comportamientos impulsados por la dopamina, incluida la locomoción inducida por anfetaminas en ratas, el escalamiento inducido por apomorfina en ratones, el giro impulsado por agonista de dopamina en ratas unilaterales lesionadas con 6-OH-DA y el malestar motor inducido por anfetaminas en monos (sin responsabilidad por EPS). También se ha demostrado que inhibe A10, pero no A9, la activación de células de dopamina y la evitación condicionada e induce la expresión de c-fos en la corteza prefrontal y el núcleo accumbens, pero no en el cuerpo estriado en ratas. Todos estos datos sugieren un perfil de tipo antipsicótico atípico (Mirza et al., 1999 CNS Drug Rev). Los receptores muscarínicos también se han implicado en la neurobiología de la adicción. Los efectos reforzantes de la cocaína y otras sustancias adictivas están mediados por el sistema de dopamina mesolímbico, en el que los estudios neuroquímicos y conductuales han demostrado que los subtipos de receptores muscarínicos colinérgicos desempeñan funciones importantes en la regulación de la neurotransmisión dopaminérgica. Por ejemplo, los ratones M (4) (-/-) demostraron un comportamiento condicionado por la recompensa significativamente mejorado como resultado de la exposición a la cocaína (Schmidt et al., Psychopharmacology (2011) agosto; 216 (3): 367-78). Además, se ha demostrado que la xanomelina bloquea los efectos de la cocaína en estos modelos.

La xanomelina, sabcomelina, milamelina y cevimelina han superado todas las diversas etapas de desarrollo clínico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y/o esquizofrenia. Los estudios clínicos de fase II con xanomelina demostraron su eficacia frente a varios dominios de síntomas cognitivos, que incluyen alteraciones del comportamiento y alucinaciones asociadas con la enfermedad de Alzheimer (Bodick et al., 1997 Arch Neurol). Este compuesto también se evaluó en un pequeño estudio de fase II de esquizofrénicos y produjo una reducción significativa de los síntomas positivos y negativos en comparación con el control con placebo (Shekhar et al., 2008 Am J Psych). Sin embargo, en todos los estudios clínicos, la xanomelina y otros agonistas de mAChR relacionados han mostrado un margen de seguridad inaceptable con respecto a los efectos secundarios colinérgicos, que incluyen náuseas, dolor gastrointestinal, diarrea, diaforesis (sudoración excesiva), hipersalivación (salivación excesiva), síncope y bradicardia.

Los receptores muscarínicos están implicados en el dolor central y periférico. El dolor se puede dividir en tres tipos diferentes: agudo, inflamatorio y neuropático. El dolor agudo tiene una función protectora importante para mantener al organismo a salvo de los estímulos que pueden producir daño tisular; sin embargo, se requiere el manejo del dolor posquirúrgico. El dolor inflamatorio puede ocurrir por muchas razones que incluyen daño tisular, respuesta autoinmune e invasión de patógenos y se desencadena por la acción de mediadores inflamatorios tales como neuropéptidos y prostaglandinas que dan como resultado inflamación y dolor neuronal. El dolor neuropático se asocia con sensaciones dolorosas anormales ante estímulos no dolorosos. El dolor neuropático se asocia con una serie de enfermedades/traumas diferentes, tales como lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple, diabetes (neuropatía diabética), infección viral (tal como VIH o herpes). También es común en el cáncer como resultado de la enfermedad o como efecto secundario de la quimioterapia. Se ha demostrado que la activación de los receptores muscarínicos es analgésica en varios estados de dolor mediante la activación de los receptores en la médula espinal y los centros de dolor superiores del cerebro. Se ha demostrado que el aumento de los niveles endógenos de acetilcolina mediante inhibidores de la acetilcolinesterasa, la activación directa de receptores muscarínicos con agonistas o moduladores alostéricos tienen actividad analgésica. Por el contrario, el bloqueo de los receptores muscarínicos con antagonistas o el uso de ratones modificados para inactivación génica aumenta la sensibilidad al dolor. D. F. Fiorino y M. Garcia-Guzman, 2012, revisan la evidencia del papel del receptor M¹en el dolor.

Más recientemente, se ha identificado un pequeño número de compuestos que muestran una selectividad mejorada para el subtipo de mAChR M¹sobre los subtipos de mAChR expresados periféricamente (Bridges et al., 2008 Bioorg Med Chem Lett; Johnson et al., 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik et al., 2010 ACS Med Chem Lett). A pesar de los mayores niveles de selectividad frente al subtipo de mAChR M³, algunos de estos compuestos retienen una actividad agonista significativa tanto en este subtipo como en el subtipo de mAChR M². En este documento se describen una serie de compuestos que inesperadamente muestran altos niveles de selectividad por el mAChR M¹y/o M⁴sobre los subtipos de receptores M²y M³.

Los documentos WO2014/045031 y WO2013/072705 se refieren a compuestos que poseen actividad agonista del receptor muscarínico.

La invención

La presente invención proporciona compuestos que tienen actividad como agonistas del receptor muscarínico M¹y/o M⁴. Más particularmente, la invención proporciona compuestos que exhiben selectividad por el receptor M¹o M⁴en relación con los subtipos del receptor M²y M³.

La invención está definida por las reivindicaciones. En una primera realización (Realización 1.1), la divulgación proporciona un compuesto de fórmula (1):

o una sal del mismo, en el que:

p es 0 o 1;

q es 1 o 2;

r es 1 o 2;

s es 1 o 2, en el que el total de r y s es 2 o 3;

X es C o N;

Z es CH², N, O o S;

Y es N, O, S o CH²;

R1 puede ser H, halo, CN, OH, alcoxi C1-3, NH2, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, W o CH2-W en el que W es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO²R5; SO³R5;

R2 puede ser independientemente H, halo, CN, OH, alcoxi C1-3, NH2, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^3-6opcionalmente sustituido, W o CH²-W en el que W es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO²R5; o R1 y R2 juntos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;

R3 puede ser independientemente H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^3-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^3-6opcionalmente sustituido, W o CH2-W en el que W es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; o R3 y R2 juntos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R4 puede ser H, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-5 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-5 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^2-6opcionalmente sustituido; R5, R6y R7 pueden ser independientemente H, alquilo C1-6.

Los compuestos particulares y preferidos de fórmula (1) son los definidos en las siguientes Realizaciones 1.2 a 1.67: 1.2 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.1 en el que R1 es H o un grupo hidrocarburo no aromático C^1-6que contiene 0, 1 o 2 enlaces múltiples carbono-carbono, en el que el grupo hidrocarburo está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en el que uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos.

1.3 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.1 y 1.2 en el que R1 se selecciona de H; alquilo C¹-⁶; alquenilo C²-⁵; alquinilo C²-⁶; y grupos hidrocarbonados no aromáticos C^1-6que consisten en o contienen un grupo cicloalquilo C3-6 o cicloalquenilo C5-6; cada uno de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo e hidrocarburo no aromático está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en el que uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono de cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo e hidrocarburo no aromático pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos.

1.4 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.1 en el que R1 es un grupo W o CH2-W en el que W es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, o R1 y R2 se unen para formar un anillo, que puede ser fusionado o espirocíclico.

1.5 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.1 en el que R1 es NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5 en los que R5, R6 y R7 pueden ser independientemente H, alquilo C1-6.

1.6 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.5, en el que R1 se selecciona entre:

• H;

• Halógeno;

Ciano;

OH;

Alcoxi C¹-³;

NH²;

Alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con 1 a 6 átomos de flúor;

Alquenilo C²-⁶;

Alquinilo C²-⁶;

Cicloalquilo C³-⁶;

Cicloalquenilo C⁵-⁶;

arilo;

heteroarilo;

CH²-arilo;

CH²-heteroarilo;

NR5R6, en el que R5 y R6 son independientemente H, alquilo C¹-⁶;

COOR5, en el que R5 es H, alquilo C¹-⁶;

CONR5R6 en el que R5 y R6 son independientemente H, alquilo C¹-⁶;

NR7CONR5R6, en el que R5, R6 y R7 son independientemente H, alquilo C¹-⁶;

NR7COOR5, en el que R5 y R7 son independientemente H, alquilo C¹-⁶;

OCONR5 R6, en el que R5 y R6 son independientemente H, alquilo C¹-⁶;

SR5, en el que R5 es H, alquilo C¹-⁶;

SOR5, en el que R5 es H, alquilo C¹-⁶;

SO²R5, en el que R5 es H, alquilo C¹-⁶;

SO³R5, en el que R5 es H, alquilo C¹-⁶;

un espirociclo de fórmula (CH²)n en el que n es 2, 3, 4, 5 o 6.

1.7 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.6 en el que R1 es H o alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con 1 a 6 átomos de flúor.

1.8 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.6 en el que R1 es H o alquilo C¹-⁵.

1.9 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.8, en el que R2 es H o un grupo hidrocarburo no aromático C^1-6que contiene 0, 1 o 2 enlaces múltiples carbono-carbono, en el que el grupo hidrocarburo está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en el que uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos.

1.10 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.9 en el que R2 se selecciona de H; alquilo C¹-⁶; alquenilo C²-⁶; alquinilo C²-⁶; y grupos hidrocarbonados no aromáticos C^1-6que consisten en o contienen un grupo cicloalquilo C^3-6o cicloalquenilo C⁵-⁶; cada uno de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo e hidrocarburo no aromático está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en el que uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono de cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo e hidrocarburo no aromático pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos.

1.11 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.8 en el que R2 es un grupo W o CH²-W en el que W es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, o R1 y R2 se unen para formar un anillo, que puede estar fusionado o espirocíclico.

1.12 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.8 en el que R2 es NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO²R5 en los que R5, R6 y R7 puede ser independientemente H, alquilo C¹-⁶.

1.13 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.12, en el que R2 se selecciona entre:

• H;

• Halógeno;

• Ciano;

• OH;

• Alcoxi C¹-³;

• NH²;

• Alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con 1 a 6 átomos de flúor;

• Alquenilo C²-⁶;

Alquinilo C²-⁶;

• Cicloalquilo C³-⁶;

• Cicloalquenilo C⁵-⁶;

• arilo;

• heteroarilo;

• CH²-arilo;

• CH²-heteroarilo;

• NR⁵R6, en el que R⁵y R⁶son independientemente H, alquilo Ci-a;

• COOR5, en el que R⁵es H, alquilo Ci-a;

• CONR⁵Ra en el que R⁵y Ra son independientemente H, alquilo Ci-a;

• NR⁷CONR⁵Ra, en el que R5, Ra y R⁷son independientemente H, alquilo Ci-a;

• NR⁷COOR5, en el que R⁵y R⁷son independientemente H, alquilo Ci-a;

• OCONR⁵Ra, en el que R⁵y Ra son independientemente H, alquilo Ci-a;

• SR5, en el que R⁵es H, alquilo Ci-a;

• SOR5, en el que R⁵es H, alquilo Ci-a;

• SO²R5, en el que R⁵es H, alquilo Ci-a;

• SO³R5, en el que R⁵es H, alquilo Ci-a.

i. i3 a Un compuesto de acuerdo con la Realización i . i3 en el que R²es H o alquilo Ci-a opcionalmente sustituido con i a a átomos de flúor.

1.14 Un compuesto de acuerdo con la Realización i . i3 en el que R²es H o alquilo Ci-a.

1.15 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones i . i a i. i4 , en el que R¹y R²se seleccionan entre hidrógeno y alquilo Ci-a.

I . ia Un compuesto de acuerdo con las Realizaciones 1.15, en el que R¹y R²son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo o bencilo.

1.17 Un compuesto de acuerdo con la Realización i . i en el que R¹y R²juntos o R³y R²juntos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. El anillo puede reemplazar el grupo R³en el nitrógeno. El anillo puede estar fusionado o espirocíclico.

1.18 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.17, en el que R¹y R²forman juntos un anillo cicloalquilo que incorpora opcionalmente un máximo de 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o N, y opcionalmente sustituidos con un máximo de a átomos de F.

1.19 Un compuesto de acuerdo con la Realización i . i en el que R³es H o un grupo hidrocarbonado no aromático Cia que contiene ⁰, i o ²enlaces múltiples carbono-carbono, en el que el grupo hidrocarburo está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor en el que uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos.

1.20 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.19, en el que R³se selecciona entre H; alquilo Ci-a; alquenilo C²-⁵; alquinilo C²-a; y grupos hidrocarbonados no aromáticos Ci-a que consisten en o contienen un grupo cicloalquilo C³-a o cicloalquenilo C⁵-a; cada uno de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo e hidrocarburo no aromático está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en el que uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono de cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo e hidrocarburo no aromático pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos.

1.21 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.19 en el que R³es un grupo W o CH²-W en el que W es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o a miembros opcionalmente sustituido, o R¹y R²se unen para formar un anillo, que puede ser fusionado o espirocíclico.

1.22 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.19 a 1.21 en el que R³se selecciona entre:

• H;

• Alquilo Ci-a opcionalmente sustituido con 1 a a átomos de flúor;

• Alquenilo C²-a;

• Alquinilo C²-a;

• Cicloalquilo C³-a;

• Cicloalquenilo C⁵-a;

• arilo;

• heteroarilo;

• CH²-arilo;

• CH²-heteroarilo.

1.23 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.22, en el que R³es H o alquilo Ci-a opcionalmente sustituido con

a

¹a ⁶átomos de flúor.

1.24 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.5, en el que R³es H o alquilo C¹-⁵.

1.25 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.24 en el que Z es CH², N, O o S. 1.26 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.25 en el que Z es CH², N u O.

1.27 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.25 en el que Z es CH².

1.28 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.25 en el que Z es N.

1.29 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.25 en el que Z es O.

1.30 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.29 en el que R⁴es H o un grupo hidrocarbonado C^1-4acíclico opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.

1.31 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.30, en el que R⁴es H o un grupo hidrocarbonado C^1-3acíclico opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.

1.32 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.31 en el que R⁴es H o un grupo alquilo C^1-3o un grupo alquinilo C1-2.

1.33 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.32, en el que R4 se selecciona entre H, metilo, fluorometilo, etilo, etinilo y 1 -propinilo.

1.34 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.33 en el que R4 es metilo.

1.35 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.34 en el que p es 0 o 1.

1.36 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.35 en el que p es 0.

1.37 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.35 en el que p es 1.

1.38 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.37 en el que, Y es N, O o CH². 1.39 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.38 en el que Y es N.

1.40 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.38 en el que Y es O.

1.41 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.38 en el que Y es S.

1.42 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.41 en el que R5 es H o alquilo C¹-⁶.

1.43 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.42 en el que R5 es H.

1.44 Un compuesto según la Realización 1.42, en el que R⁵es alquilo C¹-³.

1.45 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.44, en el que R⁶es H o alquilo C¹-⁵.

1.46 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.45 en el que R⁶es H.

1.47 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.45, en el que R⁶es alquilo C¹-³.

1.48 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.47 en el que R7 es H o alquilo C¹-⁵.

1.49 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.48 en el que R7 es H.

1.50 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.48, en el que R7 es alquilo C¹-³.

1.51 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.50 en el que X es C.

1.52 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.51 en el que r es 1.

1.53 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.51 en el que r es 2.

1.54 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.1 que tiene la fórmula (2):

en la que

p es 0, 1 o 2;

q es 1 o 2;

X es C o N;

Z es CH², N, O o S;

Y es N, O, S o CH²;

R1 puede ser H, halo, CN, OH, alcoxi C^1-3, NH², alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^3-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^3-6opcionalmente sustituido, W o CH²-W en el que W es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO²R⁵; SO³R⁵;

R2 puede ser independientemente H, halo, CN, OH, alcoxi C^1-3, NH², alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^3-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^3-6opcionalmente sustituido, W o CH²-W en el que W es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO²R⁵;

R3 puede ser independientemente H, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^3-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^3-6opcionalmente sustituido, W o CH²-W en el que W es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; o R3 y R2 juntos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;

R4 puede ser H, alquilo C^1-5opcionalmente sustituido, alquenilo C^1-5opcionalmente sustituido, alquinilo C^1-5opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^2-6opcionalmente sustituido;

R5, R6 y R7 pueden ser independientemente H, alquilo C^1-6.

1.55 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.1 que tiene la fórmula (3):

en la que

p es 0, 1 o 2;

q es 1 o 2;

X es C o N;

Z es CH², N uO ;

R1 puede ser H, halo, CN, OH, alcoxi C^1-3, NH², alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^3-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^3-6opcionalmente sustituido, W o CH²-W en el que W es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5; SO3R5;

R⁴puede ser H, alquilo C^1-5opcionalmente sustituido, alquenilo C^1-5opcionalmente sustituido, alquinilo C^1-5opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^2-6opcionalmente sustituido; R5, R⁶y R⁷pueden ser independientemente H, alquilo C1-6.

1.56 Un compuesto de acuerdo con las Realizaciones 1.54 o 1.55 en el que p, q, X, Z, Y, R1, R2, R³y R⁴son como se definen en una cualquiera de las Realizaciones 1.1a 1.53.

1.57 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.1 que tiene la fórmula (4):

en la que

p es ⁰, ¹o ²;

q es ¹o ²;

X es C o N;

Z es CH², N, O o S;

Y es N, O, S o CH²;

R1 puede ser H, halo, CN, OH, alcoxi C1-3, NH2, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^3-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^3-6opcionalmente sustituido, W o CH²-W en el que W es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o ⁶miembros opcionalmente sustituido, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO²R⁵; SO³R⁵;

R2 puede ser independientemente H, halo, CN, OH, alcoxi C^1-3, NH², alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^3-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^3-6opcionalmente sustituido, W o CH²-W en el que W es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o ⁶miembros opcionalmente sustituido, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO²R⁵;

R3 puede ser independientemente H, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^3-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^3-6opcionalmente sustituido, W o CH²-W en el que W es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o ⁶miembros opcionalmente sustituido; o R3y R2 juntos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;

R4 puede ser H, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-5 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-5 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^2-6opcionalmente sustituido; R5, R6 y R7 pueden ser independientemente H, alquilo C^1-6.

1.58 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.1 que tiene la fórmula (5):

en la que

p es ⁰, ¹o ²;

q es ¹o ²;

X es C o N;

Z es CH², N u O ;

R4 puede ser H, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-5 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-5 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^2-6opcionalmente sustituido; R5, R6y R7 pueden ser independientemente H, alquilo C1-6.

1.59 Un compuesto de acuerdo con las Realizaciones 1.54 o 1.55 en el que p, q, X, Z, Y, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.53 .

1.60 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.1 que tiene la fórmula (6):

en la que

p es 0, 1 o 2;

q es 1 o 2;

X es C o N;

Z es CH², N, O o S;

Y es N, O, S o CH²;

R1 puede ser H, halo, CN, OH, alcoxi C1-3, NH2, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, W o CH2-W en el que W es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5; SO3R5;

R2 puede ser independientemente H, halo, CN, OH, alcoxi C1-3, NH2, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^3-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^3-6opcionalmente sustituido, W o CH²-W en el que W es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO²R⁵;

R3 puede ser independientemente H, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^3-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^3-6opcionalmente sustituido, W o CH²-W en el que W es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; o R3 y R2 juntos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R4 puede ser H, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-5 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-5 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^2-6opcionalmente sustituido; R5, R6y R7 pueden ser independientemente H, alquilo C1-6.

1.61 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.1 que tiene la fórmula (7):

en la que

p es 0, 1 o 2;

q es 1 o 2;

X es C o N;

Z es CH², N u O;

R2 puede ser independientemente H, halo, CN, OH, alcoxi C^1-3, NH², alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^3-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^3-6opcionalmente sustituido, W o CH²-W en el que W es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5;

R5, R6 y R7 pueden ser independientemente H, alquilo C^1-6.

1.62 Un compuesto de acuerdo con las Realizaciones 1.54 o 1.55 en el que p, q, X, Z, Y, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.53 .

1.63 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.1 que es como se define en uno cualquiera de los Ejemplos 1-1 a 8-4.

1.64 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.62 que tiene un peso molecular de menos de 550, por ejemplo, menos de 500 o menos de 450.

1.65 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.64 que está en forma de sal.

1.66 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.65 en el que la sal es una sal de adición de ácido.

1.67 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.65 o la Realización 1.66, en el que la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.

Definiciones

En esta solicitud, se aplican las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario.

El término "tratamiento", en relación con los usos de los compuestos de las fórmulas (1) a (7), se usa para describir cualquier forma de intervención en la que se administra un compuesto a un sujeto que padece o está en riesgo de sufrir o potencialmente en riesgo de padecer la enfermedad o trastorno en cuestión. Por lo tanto, el término "tratamiento" cubre tanto el tratamiento preventivo (profiláctico) como el tratamiento en el que se muestran síntomas medibles o detectables de la enfermedad o trastorno.

El término "cantidad terapéutica eficaz" como se utiliza en este documento (por ejemplo, en relación con métodos de tratamiento de una enfermedad o afección) se refiere a una cantidad del compuesto que es eficaz para producir un efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, si la afección es dolor, entonces la cantidad terapéutica eficaz es una cantidad suficiente para proporcionar el nivel deseado de alivio del dolor. El nivel deseado de alivio del dolor puede ser, por ejemplo, la eliminación completa del dolor o una reducción de la severidad del dolor.

El término "grupo hidrocarburo no aromático" (como en "grupo hidrocarburo no aromático C^1-5" o "grupo hidrocarburo no aromático C^1-5acíclico" se refiere a un grupo que consta de átomos de carbono e hidrógeno y que no contiene anillos aromáticos. El grupo hidrocarburo puede estar completamente saturado o puede contener uno o más dobles enlaces carbono-carbono o triples enlaces carbono-carbono, o mezclas de dobles y triples enlaces. El grupo hidrocarburo puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada o puede consistir o contener un grupo cíclico. Por lo tanto, el término hidrocarburo no aromático incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, etc.

Los términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se usan en su sentido convencional (por ejemplo, como se define en el Libro Dorado de la IUPAC) a menos que se indique lo contrario.

El término "cicloalquilo" como se usa en este documento, en el que el número especificado de átomos de carbono lo permite, incluye tanto grupos cicloalquilo monocíclicos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, y grupos bicíclicos y tricíclicos. Los grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen sistemas de anillos con puentes tales como bicicloheptano, biciclooctano y adamantano.

En las definiciones de R1, R2, R3 y R4 anteriores, cuando se indicó, uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo no aromático pueden ser opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos. Se apreciará que cuando un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo, las valencias más bajas de los heteroátomos en comparación con el carbono significa que se unirán menos átomos a los heteroátomos de los que se hubieran unido al átomo de carbono que se ha reemplazado. Por lo tanto, por ejemplo, la sustitución de un átomo de carbono (valencia de cuatro) en un grupo CH²por oxígeno (valencia de dos) significará que la molécula resultante contendrá dos átomos de hidrógeno menos y la sustitución de un átomo de carbono (valencia de cuatro) en un grupo CH²por nitrógeno (valencia de tres) significará que la molécula resultante contendrá un átomo de hidrógeno menos.

Los ejemplos de sustituciones de heteroátomos por átomos de carbono incluyen la sustitución de un átomo de carbono en una cadena -CH²-CH²-CH²- con oxígeno o azufre para producir un éter -CH²-O-CH²- o tioéter -CH²-S-CH²-, sustitución de un átomo de carbono en un grupo CH²-CECH con nitrógeno para producir un grupo nitrilo (ciano) CH²-CeN, sustitución de un átomo de carbono en un grupo -CH²-CH²-CH²- con C=O para producir una cetona -CH²-C(O)-CH²-, sustitución de un átomo de carbono en un grupo -CH²-CH²-CH²- con S=O o SO²para producir un sulfóxido -CH²-S(O)-CH²- o sulfona -CH²-S(O)²-CH²-, sustitución de un átomo de carbono en una cadena -CH²-CH²-CH²con C(O)NH para producir una amida -CH²-CH²-C(O)-NH-, sustitución de un átomo de carbono en una cadena -CH²-CH²-CH²- con nitrógeno para producir una amina -CH²-NH-CH²-, y sustitución de un átomo de carbono en una cadena -CH²-CH²-CH²- con C(O)O para producir un éster (o ácido carboxílico)-CH²-CH²-C(O)-O-. En cada una de estas sustituciones, debe permanecer al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarburo.

Sales

Muchos compuestos de fórmulas (1) a (7) pueden existir en forma de sales, por ejemplo, sales de adición de ácido o, en ciertos casos, sales de bases orgánicas e inorgánicas tales como sales de carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales están dentro del alcance de esta descripción, y las referencias a compuestos de fórmulas (1) a (7) incluyen las formas de sal de los compuestos como se define en las Realizaciones 1.70 a 1.72.

Las sales son típicamente sales de adición de ácido.

Las sales de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales tales como los métodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, tapa dura, 388 páginas, agosto de 2002. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se utilizan medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.

Las sales de adición de ácido (como se define en la Realización 1.70) se pueden formar con una amplia variedad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Ejemplos de sales de adición de ácido comprendidas en la Realización 1.71 incluyen mono o disales formadas con un ácido seleccionado entre el grupo que consiste en ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), L-aspártico, bencenosulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+)-alcanfórico, canforsulfónico, (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-disulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (por ejemplo L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, ácidos hidrohálicos (por ejemplo, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico), ácidos isetiónico, láctico (por ejemplo (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, (±)-DL-mandélico, metanosulfónico, naftaleno-2-sulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, pirúvico, L-piroglutámico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiociánico, p-toluensulfónico, undecilénico y valérico, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio catiónico.

Cuando los compuestos de fórmula (1) contienen una función amina, estos pueden formar sales de amonio cuaternario (Realización 1.72), por ejemplo, por reacción con un agente alquilante de acuerdo con los métodos bien conocidos por el experto. Dichos compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la fórmula (1).

Los compuestos de la invención pueden existir como mono o disales dependiendo del pKa del ácido a partir del cual se forma la sal.

Las formas de sal de los compuestos de la invención son típicamente sales farmacéuticamente aceptables, y se discuten ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Berge et al., 1977, Pharmaceutically Acceptable Salts, J. Pharm. Sci., Vol. 66, páginas 1-19. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también se pueden preparar como formas intermedias que luego se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables. Tales formas de sales no farmacéuticamente aceptables, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención.

Estereoisómeros

Los estereoisómeros son moléculas isoméricas que tienen la misma fórmula molecular y secuencia de átomos enlazados pero que difieren sólo en las orientaciones tridimensionales de sus átomos en el espacio. Los estereoisómeros pueden ser, por ejemplo, isómeros geométricos o isómeros ópticos.

Isómeros geométricos

Con los isómeros geométricos, la isomería se debe a las diferentes orientaciones de un átomo o grupo alrededor de un doble enlace, como en la isomería cis y trans (Z y E) alrededor de un doble enlace carbono-carbono, o los isómeros cis y trans alrededor de un enlace amida, o isomería sin y anti alrededor de un doble enlace carbono-nitrógeno (por ejemplo, en una oxima), o isomería rotacional alrededor de un enlace en el que hay rotación restringida, o isomería cis y trans alrededor de un anillo tal como un anillo cicloalcano.

Por consiguiente, en otra realización (Realización 1.73), la divulgación proporciona un isómero geométrico de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1a 1.72.

Isómeros ópticos

Cuando los compuestos de fórmula contienen uno o más centros quirales, y pueden existir en forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a los compuestos incluyen todas sus formas ópticas isoméricas (por ejemplo, enantiómeros, epímeros y diastereoisómeros), ya sea como isómeros ópticos individuales o mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) o dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto requiera lo contrario.

Por consiguiente, en otra realización (Realización 1.74), la divulgación proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.73 que contiene un centro quiral.

Los isómeros ópticos pueden caracterizarse e identificarse por su actividad óptica (es decir, como isómeros y -, o isómeros d y l) o pueden caracterizarse en términos de su estereoquímica absoluta usando la nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, véase Advanced Organic Chemistry de Jerry March, 4a edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992, páginas 109-114, y véase también Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. En t. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415. Los isómeros ópticos pueden separarse mediante varias técnicas que incluyen cromatografía quiral (cromatografía sobre un soporte quiral) y dichas técnicas son bien conocidas por los expertos en la técnica. Como alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros ópticos se pueden separar formando sales diastereoisómeras con ácidos quirales tales como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutámico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico y ácido (-)-canforsulfónico, separando los diastereoisómeros por cristalización preferencial y luego disociando las sales para producir el enantiómero individual de la base libre.

Cuando los compuestos de la invención existen como dos o más formas ópticas isoméricas, un enantiómero en un par de enantiómeros puede presentar ventajas sobre el otro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. Por lo tanto, en determinadas circunstancias, puede ser deseable utilizar como agente terapéutico sólo uno de un par de enantiómeros, o sólo uno de una pluralidad de diastereoisómeros.

Por consiguiente, en otra realización (Realización 1.75), la divulgación proporciona composiciones que contienen un compuesto de acuerdo con la Realización 1.74 que tiene uno o más centros quirales, en los que al menos el 55% (por ejemplo, al menos el 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95%) del compuesto de la Realización 1.73 está presente como un único isómero óptico (por ejemplo, enantiómero o diasteroisómero).

En una realización general (Realización 1.76), el 99% o más (por ejemplo, sustancialmente todo) de la cantidad total del compuesto (o compuesto para uso) de la Realización 1.74 está presente como un único isómero óptico.

Por ejemplo, en una realización (Realización 1.77) el compuesto está presente como un solo enantiómero.

En otra realización (Realización 1.78), el compuesto está presente como un solo diasteroisómero.

La divulgación también proporciona mezclas de isómeros ópticos, que pueden ser racémicas o no racémicas. Por lo tanto, la divulgación proporciona:

1.79 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.74 que está en forma de una mezcla racémica de isómeros ópticos.

1.80 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.74 que está en forma de una mezcla no racémica de isómeros ópticos.

Isótopos

Los compuestos de la divulgación tal como se definen en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.80 pueden contener una o más sustituciones isotópicas, y una referencia a un elemento particular incluye dentro de su alcance todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia a hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T). De manera similar, las referencias a carbono y oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 16O y 18O.

De manera análoga, una referencia a un grupo funcional particular también incluye dentro de su alcance variaciones isotópicas, a menos que el contexto indique lo contrario. Por ejemplo, una referencia a un grupo alquilo tal como un grupo etilo también cubre variaciones en las que uno o más de los átomos de hidrógeno en el grupo está en forma de isótopo de deuterio o tritio, por ejemplo, como en un grupo etilo en el que los cinco átomos de hidrógeno están en forma isotópica de deuterio (un grupo perdeuteroetilo).

Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. En una realización de la divulgación (Realización 1.81), el compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.80 no contiene isótopos radiactivos. Estos compuestos se prefieren para uso terapéutico. En otra realización (Realización 1.82), sin embargo, el compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.80 puede contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contienen tales radioisótopos pueden ser útiles en un contexto de diagnóstico.

Solvatos

Los compuestos de fórmula (1) como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.82 pueden formar solvatos. Los solvatos preferidos son solvatos formados por la incorporación en la estructura en estado sólido (por ejemplo, estructura cristalina) de los compuestos de la divulgación de moléculas de un disolvente farmacéuticamente aceptable no tóxico (denominado a continuación disolvente solvatante). Los ejemplos de tales disolventes incluyen agua, alcoholes (tales como etanol, isopropanol y butanol) y dimetilsulfóxido. Los solvatos se pueden preparar recristalizando los compuestos de la divulgación con un disolvente o una mezcla de disolventes que contienen el disolvente solvatante. Si se ha formado o no un solvato en un caso dado, se puede determinar sometiendo cristales del compuesto a análisis usando técnicas conocidas y estándar tales como análisis termogravimétrico (TGE), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y cristalografía de rayos X. Los solvatos pueden ser solvatos estequiométricos o no estequiométricos. Los solvatos particularmente preferidos son los hidratos, y los ejemplos de hidratos incluyen hemihidratos, monohidratos y dihidratos.

En consecuencia, en las realizaciones adicionales 1.83 y 1.84, la divulgación proporciona:

1.83 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.82 en forma de solvato.

1.84 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.83 en la que el solvato es un hidrato.

Para una discusión más detallada de los solvatos y los métodos usados para producirlos y caracterizarlos, véase Bryn etal., Solid-State Chemistry ofDrugs, Segunda Edición, publicado por SSCI, Inc de West Lafayette, IN, EE.UU., 1999, ISBN 0-967-06710-3.

Alternativamente, en lugar de existir como un hidrato, el compuesto de la divulgación puede ser anhidro. Por lo tanto, en otra realización (Realización 1.85), la divulgación proporciona un compuesto como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.83 en forma anhidra (por ejemplo, forma cristalina anhidra).

Formas cristalinas y amorfas

Los compuestos de cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.83 pueden existir en un estado cristalino o no cristalino (por ejemplo, amorfo). Si un compuesto existe o no en estado cristalino se puede determinar fácilmente mediante técnicas estándar como la difracción de rayos X en polvo (XRPD). Los cristales y sus estructuras cristalinas se pueden caracterizar utilizando una serie de técnicas que incluyen cristalografía de rayos X de cristal único, difracción de rayos X en polvo (XRPD), calorimetría de barrido diferencial (DSC) y espectroscopia de infrarrojos, por ejemplo, Espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR). El comportamiento de los cristales en condiciones de humedad variable se puede analizar mediante estudios gravimétricos de sorción de vapor y también mediante XRPD. La determinación de la estructura cristalina de un compuesto se puede realizar mediante cristalografía de rayos X que se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos convencionales tales como los descritos en este documento y como se describe en Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, HL Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti y M. Catti, (International Union of Crystallography/Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0 19-85579-2 (h/b)). Esta técnica implica el análisis e interpretación de la difracción de rayos X de monocristales. En un sólido amorfo, la estructura tridimensional que normalmente existe en forma cristalina no existe y las posiciones de las moléculas entre sí en la forma amorfa son esencialmente aleatorias, véase por ejemplo Hancock et al. J. Pharm. Sci.

(1997), 86, 1).

En consecuencia, en realizaciones adicionales, la divulgación proporciona:

1.86 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a ' .85 en forma cristalina.

1.80 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a ¹.85 que es:

(a) de 50% a 100% cristalino, y más particularmente es al menos 50% cristalino, o al menos 60% cristalino, o al menos 70% cristalino, o al menos 80% cristalino, o al menos 90% cristalino, o al menos 95% cristalino, o al menos 98% cristalino, o al menos 99% cristalino, o al menos 99,5% cristalino, o al menos 99,9% cristalino, por ejemplo 100% cristalino.

1.88 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.85 que está en forma amorfa.

Profármacos

Los compuestos de fórmula (1) como se definen en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.82 pueden presentarse en forma de profármaco. Por "profármacos" se entiende, por ejemplo, cualquier compuesto que se convierta in vivo en un compuesto biológicamente activo de fórmula (1), como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.82.

Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente lábil fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) se escinde para producir el fármaco activo. Dichos ésteres pueden formarse mediante esterificación, por ejemplo, de cualquier grupo hidroxilo presente en el compuesto original con, cuando sea apropiado, protección previa de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto original, seguido de desprotección si es necesario.

Además, algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto que, tras una reacción química adicional, produce el compuesto activo (por ejemplo, como en ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glucósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido.

Por consiguiente, en otra realización (Realización 1.89), la divulgación proporciona un profármaco de un compuesto como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.82 en el que el compuesto contiene un grupo funcional que es convertible en condiciones fisiológicas para formar un grupo hidroxilo o grupo amino.

Complejos y clatratos

También abarcados por la fórmula (1) en las Realizaciones 1.1 a 1.89 están los complejos (por ejemplo, complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas, o complejos con metales) de los compuestos de las Realizaciones 1.1 a 1.89.

Por consiguiente, en otra realización (Realización 1.90), la divulgación proporciona un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.89 en forma de un complejo o clatrato.

Actividad biológica y usos terapéuticos

Los compuestos de la presente invención tienen actividad como agonistas del receptor muscarínico M¹y/o M⁴. La actividad muscarínica de los compuestos se puede determinar usando el ensayo Fosfo-ERK1/2 descrito en el Ejemplo A a continuación.

Una ventaja significativa de los compuestos de la invención es que son altamente selectivos para los receptores M¹y/o M⁴en relación con los subtipos de receptores M²y M³. Los compuestos de la invención no son agonistas ni antagonistas de los subtipos de receptores M²y M³. Por ejemplo, mientras que los compuestos de la invención típicamente tienen valores de pEC⁵⁰de al menos 6 (preferiblemente al menos 6,5) y valores de Emáx. mayores de 80 (preferiblemente mayores de 95) contra el receptor M¹y/o M⁴en el ensayo funcional descrito en el Ejemplo A, pueden tener valores de pECsü de menos de 5 y valores de Emáx. de menos de 20% cuando se prueban contra los subtipos M²y M³en el ensayo funcional del Ejemplo A.

Algunos compuestos de la invención tienen actividad en los receptores M¹y M⁴, y algunos tienen actividad en el receptor M⁴.

Por consiguiente, en las Realizaciones 2.1 a 2.15, la divulgación proporciona:

Los compuestos de la presente divulgación tienen actividad como agonistas del receptor muscarínico M¹y/o M⁴. La actividad muscarínica de los compuestos se puede determinar usando el ensayo Fosfo-ERK1/2 descrito en el Ejemplo A a continuación.

2.1 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90 para uso en medicina.

2.2 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90 para uso como agonista del receptor muscarínico M¹y/o M⁴.

2.3 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90 que es un agonista del receptor muscarínico M¹que tiene una pEC⁵⁰mayor que 6,9 y una Emáx. de al menos 80 contra el receptor M¹en el ensayo del Ejemplo A en este documento o un ensayo sustancialmente similar al mismo.

2.4 Un compuesto de acuerdo con la Realización 2.3 que es un agonista del receptor muscarínico M¹que tiene una pEC⁵⁰mayor que 7,0.

2.5 Un compuesto de acuerdo con la Realización 2.3 o la Realización 2.4 que tiene una Emáx. de al menos 90 contra el receptor M¹.

2.6 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90 que es un agonista del receptor muscarínico M¹y M⁴que tiene una pEC⁵⁰en el intervalo de 6,0 a ^{8 , 8}y una Emáx. de al menos 70 contra el receptor M⁴en el ensayo del Ejemplo A en este documento o un ensayo sustancialmente similar al mismo.

2.7 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90 que es un agonista del receptor muscarínico M⁴que tiene una pEC⁵⁰mayor que 7,0.

2.8 Un compuesto de acuerdo con la Realización 2.6 o la Realización 2.7 que tiene una Emáx. de al menos 90 contra el receptor M⁴.

2.9 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2.3 a 2.8 que es selectivo para el receptor M¹y M⁴en comparación con los receptores muscarínicos M²y M³.

2.10 Un compuesto de acuerdo con la Realización 2.9 que es selectivo para el receptor M⁴en comparación con los receptores muscarínicos M²y M³.

2.11 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2.3 a 2.5 que es selectivo para el receptor M¹en comparación con los receptores muscarínicos M², M³y M⁴.

2.12 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2.3 a 2.8 que es selectivo para el receptor M⁴en comparación con los receptores muscarínicos M¹, M²y M³.

2.13 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2.3 a 2.12 que tiene una pEC⁵⁰de menos de 5 y una Emáx. de menos de 50 contra los subtipos de receptores muscarínicos M²y M³.

2.14 Un compuesto de acuerdo con la Realización 2.13 que tiene una pEC⁵⁰de menos de 4,5 y/o una Emáx. de menos de 30 contra los subtipos de receptores muscarínicos M²y M³.

2.15 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90 y las Realizaciones 2.3 a 2.14 para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por los receptores muscarínicos M¹y/o M⁴.

En virtud de su actividad agonista del receptor muscarínico M¹y/o M⁴, los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, trastornos cognitivos y otras enfermedades mediadas por el receptor muscarínico M¹y/o M⁴, y también se puede utilizar en el tratamiento de varios tipos de dolor.

Por consiguiente, en las Realizaciones 2.16 a 2.35, la divulgación proporciona:

2.16 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90 para uso en el tratamiento de un trastorno cognitivo o trastorno psicótico.

2.17 Un compuesto para su uso de acuerdo con la Realización 2.16 en el que el trastorno cognitivo o trastorno psicótico comprende, surge de o está asociado con una afección seleccionada entre deterioro cognitivo, deterioro cognitivo leve, demencia frontotemporal, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia presenil, demencia senil, ataxia de Friederich, síndrome de Down, corea de Huntington, hipercinesia, manía, síndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer, parálisis supranuclear progresiva, deterioro de las funciones cognitivas que incluyen atención, orientación, trastornos del aprendizaje, memoria (es decir, trastornos de la memoria, amnesia, trastornos amnésicos, síndrome de amnesia global transitoria y deterioro de la memoria asociado a la edad) y función del lenguaje; deterioro cognitivo como resultado de un accidente cerebrovascular, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, demencia relacionada con el sida u otros estados de demencia como la demencia por infarto múltiple, la demencia alcohólica, la demencia relacionada con el hipotiroidismo y la demencia asociada a otros trastornos degenerativos tales como la atrofia cerebelosa y esclerosis lateral amiotrópica; otras afecciones agudas o subagudas que pueden causar deterioro cognitivo, tal como delirio o depresión (estados de pseudodemencia), trauma, traumatismo craneal, deterioro cognitivo relacionado con la edad, accidente cerebrovascular, neurodegeneración, estados inducidos por fármacos, agentes neurotóxicos, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo relacionado con autismo, síndrome de Down, déficit cognitivo relacionado con la psicosis y trastornos cognitivos relacionados con el tratamiento postelectroconvulsivo; trastornos cognitivos debidos al abuso de drogas o abstinencia de drogas que incluyen nicotina, cannabis, anfetamina, cocaína, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías, esquizofrenia, enfermedades esquizofreniformes, depresión psicótica, manía, manía aguda, trastornos paranoicos, alucinógenos y delirantes, trastornos de la personalidad, trastornos obsesivo compulsivos, trastornos esquizotípicos, trastornos delirantes, psicosis debida a malignidad, trastorno metabólico, enfermedad endocrina o narcolepsia, psicosis debida al abuso o abstinencia de drogas, trastornos bipolares y trastorno esquizoafectivo.

2.18 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90 para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y/o la demencia con cuerpos de Lewy.

2.19 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90 para uso en el tratamiento de la esquizofrenia.

2.20 Un método de tratamiento de un trastorno cognitivo en un sujeto (por ejemplo, un paciente mamífero tal como un ser humano, por ejemplo, un ser humano que necesita tal tratamiento), cuyo método comprende la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90.

2.21 Un método de acuerdo con la Realización 2.20 en el que el trastorno cognitivo comprende, surge de o está asociado con una condición como se define en la Realización 2.17.

2.22 Un método de acuerdo con la Realización 2.21, en el que el trastorno cognitivo surge de la enfermedad de Alzheimer o está asociado con ella.

2.23 Un método de acuerdo con la Realización 2.22 en el que el trastorno cognitivo es esquizofrenia.

2.24 El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cognitivo.

2.25 El uso de acuerdo con la Realización 2.24, en el que el trastorno cognitivo comprende, surge de o está asociado con una condición como se define en la Realización 2.17.

2.26 El uso de acuerdo con la Realización 2.25, en el que el trastorno cognitivo surge de o está asociado con la enfermedad de Alzheimer.

2.27 El uso de acuerdo con la Realización 2.26 en el que el trastorno cognitivo es esquizofrenia.

2.28 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90 para el tratamiento o la disminución de la gravedad del dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, dolor visceral, dolor por osteoartritis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico o dolor por cáncer.

2.29 Un método de tratamiento o disminución de la gravedad del dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, dolor visceral, dolor por osteoartritis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico o dolor por cáncer, cuyo método comprende la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90.

2.30 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90 para el tratamiento de trastornos periféricos tales como la reducción de la presión intraocular en el glaucoma y el tratamiento de ojos secos y boca seca, incluido el síndrome de Sjogren.

2.31 Un método de tratamiento de trastornos periféricos como la reducción de la presión intraocular en el glaucoma y el tratamiento de ojos secos y boca seca, incluido el síndrome de Sjogren, cuyo método comprende la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1a 1.90.

2.32 El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la disminución de la gravedad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefalea en racimos, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, dolor visceral, dolor por osteoartritis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico o dolor por cáncer o para el tratamiento de trastornos periféricos tales como reducción de la presión intraocular en glaucoma y tratamiento de ojos secos y boca seca, incluido el síndrome de Sjogren.

2.33 El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90 para el uso en el tratamiento de lesiones cutáneas, por ejemplo, debidas a pénfigo vulgar, dermatitis herpetiforme, penfigoide y otras afecciones cutáneas con ampollas.

2.34 El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90 para el uso en el tratamiento, prevención, mejora o reversión de condiciones asociadas con la función y motilidad gastrointestinal alterada, tales como dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, reflujo ácido gastroesofágico (GER) y dismotilidad esofágica, síntomas de gastroparesia y diarrea crónica.

2.35 El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90 para el uso en el tratamiento de disfunción olfativa tal como el síndrome de Bosma-Henkin-Christiansen, intoxicación química (por ejemplo, selenio y plata), hipopituitarismo, síndrome de Kallmann, fracturas de cráneo, terapia tumoral y glándula tiroides hipoactiva.

2.36 El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90 para el tratamiento de la adicción.

2.37 El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.90 para el tratamiento de trastornos del movimiento tal como la enfermedad de Parkinson, TDAH, enfermedad de Huntingdon, síndrome de Tourette y otros síndromes asociados con la disfunción dopaminérgica como factor patogénico subyacente que conduce a una enfermedad.

Métodos para la preparación de compuestos de fórmula (1)

Los compuestos de fórmula (1) se pueden preparar de acuerdo con métodos de síntesis bien conocidos por el experto y como se describe en el presente documento.

Por consiguiente, en otra realización (Realización 3.1), la divulgación proporciona un proceso para la preparación de un compuesto como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.1a 1.90, cuyo proceso comprende:

(A) la reacción de un compuesto de fórmula (10)

con un compuesto de fórmula (11):

en condiciones de aminación reductora; en la que R1, R2, R3, R4, Y, p, q, r y s son como se definen en una cualquiera de las Realizaciones 1.1a 1.90; o

(B) la reacción de un compuesto de fórmula (12):

con un compuesto de fórmula Cl-C(=O)-CH²-R4, en presencia de una base; o

(C) la reacción de un compuesto de fórmula (10)

con un compuesto de la fórmula (13):

en condiciones de sustitución nucleofílica; en la que R1, R2, R3, R4, Y, p, q, ry s son como se definen en una cualquiera de las Realizaciones 1.1a 1.90; y opcionalmente:

(D) la conversión de un compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1).

En la variante (A) del proceso, el heterociclo de piperidina (10) se hace reaccionar con la cetona sustituida (11) en condiciones de aminación reductora. La reacción de aminación reductora se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente usando un agente reductor de borohidruro tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente tal como diclorometano o dicloroetano que contiene ácido acético.

En la variante (C) del proceso, el heterociclo de piperidina (10) se hace reaccionar con el éster sulfónico (13, R= metilo o 4-metilbencilo) en una reacción de sustitución nucleofílica que típicamente se lleva a cabo con calentamiento suave (por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 70 °C) ya sea puro, sin disolvente, o en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetilacetamida

Los compuestos intermedios de fórmula (12) se pueden preparar mediante la serie de reacciones que se muestran en el Esquema 1 a continuación.

En el Esquema 1 de reacción, el heterociclo de piperidina (10) se hace reaccionar con la espirocetona protegida con Boc (14) en condiciones de aminación reductora. La reacción de aminación reductora se lleva a cabo típicamente con calentamiento suave (por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 70 °C) en presencia de cianoborohidruro de sodio en combinación con cloruro de zinc o triacetoxiborohidruro de sodio en combinación con isopropóxido de titanio en un disolvente tal como diclorometano o dicloroetano que contiene ácido acético para producir un compuesto de piperidina intermedio (15) que luego se desprotege mediante la eliminación del grupo Boc por tratamiento con ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético en diclorometano) para producir el compuesto (12).

Los compuestos de fórmula (12) también se pueden preparar mediante la secuencia de reacciones que se muestran en el Esquema 2 a continuación.

En el Esquema 2, la espirocetona protegida con Boc (14) se reduce al alcohol (16) usando borohidruro de sodio en metanol. El alcohol (16) se activa luego como el éster sulfónico (17, R= metilo o 4-metilbencilo) usando el correspondiente cloruro de sulfonilo en diclorometano en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina o N, N-diisopropiletilamina. El éster sulfónico (17) se hace reaccionar con el heterociclo de piperidina (10) en una reacción de sustitución nucleofílica que normalmente se lleva a cabo con calentamiento (por ejemplo, A una temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 110 °C) ya sea puro, sin disolvente, o en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetilacetamida para producir el compuesto (15), que luego se desprotege mediante la eliminación del grupo Boc por tratamiento con ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético en diclorometano) para producir el compuesto (12).

Una vez formado, un compuesto de fórmula (1), o un derivado protegido del mismo, puede convertirse en otro compuesto de fórmula (1) mediante métodos bien conocidos por el experto. Ejemplos de procedimientos de síntesis para convertir un grupo funcional en otro grupo funcional se exponen en textos estándar tales como Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses (véanse las referencias anteriores) o Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2).

En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger uno o más grupos para evitar que la reacción tenga lugar en una ubicación no deseada de la molécula. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores y métodos para proteger y desproteger grupos funcionales en Protective Groups in Organic Synthesis (T. Greene y P. Wuts; 3a edición; John Wiley and Sons, 1999).

Los compuestos elaborados mediante los métodos anteriores pueden aislarse y purificarse mediante cualquiera de una variedad de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica y los ejemplos de tales métodos incluyen recristalización y técnicas cromatográficas tales como cromatografía en columna (por ejemplo, cromatografía ultrarrápida) y HPLC.

Formulaciones farmacéuticas

Aunque es posible que el compuesto activo se administre solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica (por ejemplo, una formulación).

Por consiguiente, en otra realización (Realización 4.1) de la divulgación, se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (1) como se define en cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.82 junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una realización (Realización 4.2), la composición es una composición en tableta.

En otra realización (Realización 4.3), la composición es una composición en cápsula.

El excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar entre, por ejemplo, vehículos (por ejemplo, un vehículo sólido, líquido o semisólido), adyuvantes, diluyentes (por ejemplo, diluyentes sólidos tales como rellenos o agentes de carga; y diluyentes líquidos tales como disolventes y codisolventes), agentes de granulación, aglutinantes, auxiliares de flujo, agentes de recubrimiento, agentes de control de la liberación (por ejemplo, polímeros o ceras retardantes o que retrasan la liberación), agentes aglutinantes, desintegrantes, agentes tamponantes, lubricantes, conservantes, agentes antifúngicos y antibacterianos, antioxidantes, agentes tamponantes, agentes de ajuste de la tonicidad, agentes espesantes, agentes saborizantes, edulcorantes, pigmentos, plastificantes, agentes enmascaradores del sabor, estabilizadores o cualquier otro excipiente usado convencionalmente en composiciones farmacéuticas.

El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, significa compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico sólido, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, un sujeto humano) sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada excipiente también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación.

Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (1) se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas, véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EE.UU.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma adecuada para la administración oral, parenteral, tópica, intranasal, intrabronquial, sublingual, oftálmica, ótica, rectal, intravaginal o transdérmica.

Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para la administración oral incluyen tabletas (recubiertas o sin recubrir), cápsulas (de cubierta dura o blanda), comprimidos oblongos, píldoras, pastillas, jarabes, soluciones, polvos, gránulos, elixires y suspensiones, tabletas sublinguales, obleas o parches tal como parches bucales.

Las composiciones en tabletas pueden contener una dosis unitaria de compuesto activo junto con un diluyente o vehículo inerte, tal como azúcar o alcohol de azúcar, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente no derivado de azúcar tal como carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio o una celulosa o un derivado de los misma tal como celulosa microcristalina (MCC), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y almidones tales como almidón de maíz. Las tabletas también pueden contener ingredientes estándar como agentes aglutinantes y granuladores tales como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por ejemplo, polímeros entrecruzados hinchables tales como carboximetilcelulosa entrecruzada), agentes lubricantes (por ejemplo, estearatos), conservantes (por ejemplo, parabenos), antioxidantes (por ejemplo, tampones de fosfato o citrato) y agentes efervescentes tales como mezclas de citrato/bicarbonato. Dichos excipientes son bien conocidos y no es necesario discutirlos en detalle en este documento.

Las tabletas pueden diseñarse para liberar el fármaco al entrar en contacto con los fluidos del estómago (tabletas de liberación inmediata) o para liberarlos de forma controlada (tabletas de liberación controlada) durante un período de tiempo prolongado o con una región específica del tracto gastrointestinal.

Las composiciones farmacéuticas comprenden típicamente de aproximadamente 1% (p/p) a aproximadamente 95%, preferiblemente % (p/p) del ingrediente activo y de 99% (p/p) a 5% (p/p) de un excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, como se definió anteriormente) o combinación de tales excipientes. Preferiblemente, las composiciones comprenden de aproximadamente 20% (p/p) a aproximadamente 90% (p/p) del ingrediente activo y de 80% (p/p) a 10% de un excipiente farmacéutico o combinación de excipientes. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la divulgación pueden estar, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como en forma de ampollas, viales, supositorios, jeringas precargadas, grageas, polvos, tabletas o cápsulas.

Las tabletas y cápsulas pueden contener, por ejemplo, 0-20% de desintegrantes, 0-5% de lubricantes, 0-5% de coadyuvantes de flujo y/o 0-99% (p/p) de rellenos/o agentes de carga (dependiendo de la dosis de fármaco). También pueden contener 0-10% (p/p) de aglutinantes poliméricos, 0-5% (p/p) de antioxidantes, 0-5% (p/p) de pigmentos. Además, las tabletas de liberación lenta contendrían típicamente 0-99% (p/p) de polímeros que controlan la liberación (por ejemplo, retardadores) (dependiendo de la dosis). Las capas de película de la tableta o cápsula contienen típicamente 0-10% (p/p) de polímeros, 0-3% (p/p) de pigmentos y/o 0-2% (p/p) de plastificantes.

Las formulaciones parenterales contienen típicamente 0-20% (p/p) de tampones, 0-50% (p/p) de codisolventes y/o 0-99% (p/p) de agua para inyección (WFI) (dependiendo de la dosis y si está liofilizado). Las formulaciones para depósitos intramusculares también pueden contener 0-99% (p/p) de aceites.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar a un paciente en "empaques para pacientes" que contienen un ciclo completo de tratamiento en un solo empaque, normalmente un empaque blíster.

Los compuestos de fórmula (1) se presentarán generalmente en forma de dosificación unitaria y, como tales, normalmente contendrán suficiente compuesto para proporcionar un nivel deseado de actividad biológica. Por ejemplo, una formulación puede contener de 1 nanogramo a 2 gramos de ingrediente activo, por ejemplo, de 1 nanogramo a 2 miligramos de ingrediente activo. Dentro de estos intervalos, subintervalos particulares del compuesto son de 0,1 miligramos a 2 gramos de ingrediente activo (más generalmente de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo, 50 miligramos a 500 miligramos), o 1 microgramo a 20 miligramos (por ejemplo, 1 microgramo a 10 miligramos, por ejemplo, 0,1 miligramos a 2 miligramos de ingrediente activo).

Para las composiciones orales, una forma de dosificación unitaria puede contener de 1 miligramo a 2 gramos, más típicamente de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo, de 50 miligramos a 1 gramo, por ejemplo, 100 miligramos por 1 gramo de compuesto activo.

El compuesto activo se administrará a un paciente que lo necesite (por ejemplo, un paciente humano o animal) en una cantidad suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado (cantidad eficaz). Las cantidades precisas de compuesto administradas pueden ser determinadas por un médico supervisor de acuerdo con procedimientos estándar.

Ejemplos

La invención se ilustrará ahora, pero no se limitará, con referencia a las realizaciones específicas descritas en los siguientes ejemplos.

Ejemplos 1-1 A 8-4

Se han preparado los compuestos de los Ejemplos 1-1 a 8-4 mostrados en la Tabla 1 a continuación. Sus propiedades de RMN y LCMS y los métodos utilizados para prepararlos se establecen en la Tabla 3. Los materiales de partida para cada uno de los Ejemplos se enumeran en la Tabla 2.

Tabla 1

Cuando no se incluyen rutas preparativas, el compuesto intermedio relevante está disponible comercialmente. Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. La temperatura ambiente (ta) se refiere a aproximadamente 20-27 °C. Los espectros de RMN 1H se registraron a 400 MHz en un instrumento Bruker, Varian o Jeol. Los valores de desplazamiento químico se expresan en partes por millón (ppm), es decir, valores (8). Las siguientes abreviaturas se utilizan para la multiplicidad de las señales de RMN: s = singlete, br = ancho, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, quint = quinteto, td = triplete de dobletes, tt = triplete de tripletes, qd = cuarteto de dobletes, ddd = doblete de doblete de dobletes, ddt = doblete de doblete de tripletes, m = multiplete. Las constantes de acoplamiento se enumeran como valores J, medidos en Hz. Los resultados de la RMN y la espectroscopia de masas se corrigieron para tener en cuenta los picos de fondo. La cromatografía se refiere a la cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de malla 60-120 y realizada bajo condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La TLC para monitorear reacciones se refiere a la realización de TLC usando la fase móvil especificada y gel de sílice F254 (Merck) como fase estacionaria. Las reacciones mediadas por microondas se realizaron en reactores de microondas Biotage Initiator o CEM Discover.

Los experimentos de LCMS se llevaron a cabo típicamente usando las condiciones de electroaspersión especificadas para cada compuesto en las siguientes condiciones:

Métodos A y B de LCMS

Instrumentos: Waters Alliance 2795, detector de PDA Waters 2996, Micromass ZQ; Columna: Waters X-Bridge C-18, 2,5 micrómetros, 2,1 x 20 mm o Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 micrómetros, 2,0 x 30 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente D en C (%)]: Método A: 0,00/2, 0,10/2, 2,50/95, 3,50/95, 3,55/2, 4,00/2 o Método B: 0,00/2, 0,10/2, 8,40/95, 9,40/95, 9,50/2, 10,00/2; Disolventes: disolvente C = 2,5 L de H²O 2,5 mL de solución de amoniaco; disolvente D = 2,5 L de MeCN 135 mL de H²O 2,5 mL de solución de amoniaco); Volumen de inyección 3 pL; Detección UV de 230 a 400 nm; temperatura de la columna 45 °C; Velocidad de flujo 1,5 mL/min.

Método C de LCMS

Instrumentos: LC Agilent 1260 Infinity con detector de arreglo de diodos, MS de cuadrupolo simple Agilent 6120B con fuente API-ES; Columna: Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 micrómetros, 2,0 x 30 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: Método: 0,00/5, 2,00/95, 2,50/95, 2,60/5, 3,00/5; Disolventes: disolvente A = 2,5 L de H²O 2,5 mL de (NH³al 28% en H²O); disolvente B = 2,5 L de MeCN 129 mL de H²O 2,7 mL de (NH³al 28% en H²O); Volumen de inyección 0,5 pL; Detección UV de 190 a 400 nm; temperatura de la columna 40 °C; Velocidad de flujo 1,5 mL/min.

Métodos D y E de LCMS

Instrumentos: HP 1100 con G1315A DAD, Micromass ZQ; Columna: Waters X-Bridge C-18, 2,5 micrómetros, 2,1 x 20 mm o Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 micrómetros, 2,0 x 30 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente D en C (%)]: Método D: 0,00/2; 0,10/2; 2,50/95; 3,50/95; 3,55/2; 4,00/2 o Método E: 0,00/2; 0,10/2; 8,40/95; 9,40/95; 9,50/2; 10,00/2; Disolventes: disolvente C = 2,5 L de H²O 2,5 mL de amoniaco al 28% en solución H²O; disolvente D = 2,5 L de MeCN 135 mL de H²O 2,5 mL de amoniaco al 28% en solución de H²O); Volumen de inyección 1 pL; Detección UV de 230 a 400 nm; Detección de masas 130 a 800 AMU (electroaspersión ve y -ve); temperatura de la columna 45 °C; Velocidad de flujo 1,5 mL/min.

Método F de LCMS:

Instrumentos: Waters Acquity H Class, Arreglo de fotodiodos, Detector SQ; Columna: BEH C18, 1,7 micrómetros, 2,1 x 50 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0,00/5, 0,40/5, 0,8/35, 1,20/55, 2,50/100, 3,30/100; 4,00/5; Disolventes: disolvente A = acetato de amonio 5 mM y ácido fórmico al 0,1% en H²O; disolvente B = ácido fórmico al 0,1% en MeCN; Volumen de inyección 2 pL; Detección UV de 200 a 400 nm; Detección de masas de 100 a 1200 AMU (electroaspersión ve); columna a temperatura ambiente; Velocidad de flujo 0,5 mL/min.

Método G de LCMS:

Instrumentos: Waters 2695, Arreglo de fotodiodos, Detector ZQ-2000; Columna: X-Bridge C18, 5 micrones, 150 x 4,6 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0,00/10, 5,00/90, 7,00/100, 11,00/100, 11,01/10; 12,00/10; Disolventes: disolvente A = amoniaco al 0,1% en H²O; disolvente B = amoniaco al 0,1% en MeCN; Volumen de inyección 10 pL; Detección UV de 200 a 400 nm; Detección de masa de 60 a 1000 AMU (electroaspersión ve); columna a temperatura ambiente; Velocidad de flujo 1,0 mL/min.

Método H de LCMS:

Instrumentos: Waters 2695, Arreglo de fotodiodos, Detector ZQ-2000; Columna: X-Bridge C18, 5 micrones, 150 x 4,6 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0,00/100, 7,00/50, 9,00/0, 11,00/0, 11,01/100, 12,00/100; Disolventes: disolvente A = amoniaco al 0,1% en H²O; disolvente B = amoniaco al 0,1% en MeCN; Volumen de inyección 10 pL; Detección UV de 200 a 400 nm; Detección de masa de 60 a 1000 AMU (electroaspersión ve); columna a temperatura ambiente; Velocidad de flujo 1,0 mL/min.

Método I de LCMS:

Instrumentos: Waters 2695, Arreglo de fotodiodos, detector ZQ-2000; Columna: X-Bridge C18, 3,5 micras, 150 x 4,6 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0,00/5, 5,00/90, 5,80/95, 10/95; Disolventes: disolvente A = amoniaco al 0,1% en H²O; disolvente B = amoniaco al 0,1% en MeCN; Volumen de inyección 10 pL; Detección UV de 200 a 400 nm; Detección de masa de 60 a 1000 AMU (electroaspersión ve); columna a temperatura ambiente; Velocidad de flujo 1,0 mL/min.

Método J de LCMS:

Instrumentos: UHPLC Agilent 1260 Infinity serie, ELSD: Agilent 1260 Infinity, Columna: XBridge Shield RP-18, 5 micrones, 2,1 x 50 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0,00/2, 0,5/2, 1,00/20, 4,00/92, 5,00/92, 5,50/50, 6,00/2; Disolventes: A = acetato de amonio 5 mM en agua; disolvente B = acetonitrilo; Volumen de inyección 1 pL; Detección por ELSD, temperatura de la columna 35 °C: velocidad de flujo 0,6 mL por min.

Método K de LCMS:

Instrumentos: Waters 2695, Arreglo de fotodiodos, detector ZQ-2000; Columna: X-Bridge C18, 3,5 micrones, 50 x 4,6 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0,01/0, 0,20/0, 5,00/90, 5,80/95, 7,20/95, 7,21/100, 10,00/100; Disolventes: disolvente A = amoniaco al 0,1% en H²O; disolvente B = amoniaco al 0,1% en MeCN; Volumen de inyección 10 pL; Detección UV de 200 a 400 nm; Detección de masa de 60 a 1000 AMU (electroaspersión ve); columna a temperatura ambiente; Velocidad de flujo 1,0 mL/min.

Método L de LCMS:

Instrumentos: UPLC Waters Acquity, Detector PDA Waters 3100, SQD; Columna: Acquity HSS-T3, 1,8 micrómetros, 2,1 x 100 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0,00/10, 1,00/10, 2,00/15, 4,50/55, 6,00/90, 8,00/90, 9,00/10, 10,00/10; Disolventes: disolvente A = ácido trifluoroacético al 0,1% en agua; disolvente B = acetonitrilo; Volumen de inyección 1 pL; Longitud de onda de detección 214 nm; Temperatura de la columna 30 °C; Tasa de flujo 0,3 mL por min.

Método P de LCMS:

Instrumentos: UHPLC Agilent 1260 Infinity serie, ELSD: Agilent 1260 Infinity, Columna: Xbridge Shield RP-18, 5 micrones, 2,1 x 50 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0,00/2, 0,5/2, 1,00/20, 4,00/92, 5,00/92, 5,50/50, 6,00/2; Disolventes: A = acetato de amonio 5 mM en agua; disolvente B = acetonitrilo; Volumen de inyección 1 pL; Detección por ELSD, temperatura de la columna 35 °C: caudal 0,6 mL por min.

Los datos de LCMS en la sección experimental se dan en el formato: ión de masa, tiempo de retención, actividad de UV.

Abreviaturas

d = día(s)

DCE = dicloroetano

DCM = diclorometano

DEA = dietilamina

DIPEA = diisopropiletilamina

DMF = dimetilformamida

DMSO = dimetilsulfóxido

DPPA = difenilfosforil azida

ES = ionización por electroaspersión

EtsN = trietilamina

EtOAc = acetato de etilo

h = hora(s)

HPLC = cromatografía líquida de alta resolución

LC = cromatografía líquida

LiHMDS = bis(trimetilsilil)amida de litio

MeCN = acetonitrilo

MeOH = metanol

min = minuto(s)

MS = espectrometría de masas

N2 = nitrógeno

RMN = resonancia magnética nuclear

ta = temperatura ambiente

sat. = saturado

Sol. = solución

STAB = triacetoxiborohidruro de sodio

TBAF = fluoruro de tetrabutil amonio

TH = tetrahidrofurano

TLC = cromatografía en capa fina

Los prefijos n-, s-, i-, t- y tere- tienen sus significados habituales: normal, secundario, iso y terciario.

Síntesis de compuestos intermedios:

Ruta 1

Procedimiento típico para la preparación de piperidinas, ejemplificado por la preparación del Compuesto Intermedio 3, 1-etil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona.HCl

Se disolvió hidruro de sodio en aceite mineral (60%, 11,9 g, 297 mmol) en DMF (200 mL) y se añadió gota a gota 2-(dimetoxifosforil)acetato de metilo (52,0 g, 286 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min y después se añadió gota a gota 4-oxopiperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (45,5 g, 228 mmol) en DMF (100 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h, luego se diluyó con agua helada (20 mL), se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío para producir 4-(2-metoxi-2-oxoetiliden)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (42,5 g, 72,9%) como un sólido amarillo.

LCMS (Método F): m/z 256 (M+H)+ (ES+), a 2,47 min, activo al UV

Se disolvió 4-(2-metoxi-2-oxoetiliden)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,0 g, 19,60 mmol) en THF (50 mL) y luego se añadió gota a gota TBAF 1,0 M en THF (25,5 mL, 25,5 mmol) a la mezcla de reacción seguido de 1-nitropropano (2,62 g, 29,4 mmol), la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (150 mL), se extrajo con EtOAc (500 mL), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 250 mL), las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na²SO⁴). Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, 0 a 6% de EtOAc en hexano) para producir 4-(2-metoxi-2-oxoetil)-4-(1-nitropropil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g, 40,9%) como un aceite amarillo.

LCMS (Método F): m/z 345 (M+H)+ (ES+), a 2,43 min, inactivo al UV.

Se disolvió 4-(2-metoxi-2-oxoetil)-4-(1-nitropropil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,7 g, 2,03 mmol) en MeOH (15 mL) y se añadió níquel Raney® (140,0 mg, 20% p/p). La mezcla de reacción se purgó con gas H²y luego se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y los disolventes se eliminaron al vacío para producir 1-etil-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (0,28 g, 48,0%) como un sólido blanco.

LCMS (Método F): m/z 283 (M+H)+ (ES+), a 1,95 min, inactivo al UV.

Se disolvió 1-etil-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (0,27 g, 0,96 mmol) en HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (5,0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se eliminaron los disolventes al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico para producir 1 -etil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona.HCl, Compuesto Intermedio 3 (0,15 g, 84,7%) como un sólido blanco.

Los datos para el compuesto del título se encuentran en la Tabla 2.

Ruta 2

Procedimiento típico para la preparación de cetonas, ejemplificado por la preparación del Compuesto Intermedio 6, 6-fluoro-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona.HCl

Se suspendió hidruro de sodio en aceite mineral (60%, 0,18 g, 4,6 mmol) en THF (12 mL) y se añadió gota a gota 2-(dimetoxifosforil)acetato de metilo (0,84 g, 4,6 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y después se añadió gota a gota a 0 °C 3-fluoro-4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 4,6 mmol) en THF (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h, luego se inactivó con agua (10 mL). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL), las capas orgánicas se combinaron y se lavaron también con una solución sat. De NaHCO³(20 mL) y salmuera (20 mL) luego se secó (Na²SO⁴). Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 ^m, 60 A, 25 mL por minuto, gradiente de EtOAc del 0% al 35% en isohexano]) para producir 3-fluoro-4-(2-metoxi-2-oxoetiliden)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,94 g, 75%).

RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,39 (d, J = 2,5 Hz, 9 H), 2,20 - 2,35 (m, 1 H), 2,74 - 2,96 (m, 2 H), 3,64 (d, J = 2,0 Hz, 3 H), 4,02 - 4,20 (m, 1 H), 4,22 - 4,43 (m, 1 H), 5,05 (ddd, J = 47,5, 4,5, 3,5 Hz, 1 H), 5,98 ( s, 1 H), 6,19 (s, 0,5 H), 6,31 (s, 0,5 H).

Se disolvieron 3-fluoro-4-(2-metoxi-2-oxoetiliden)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,94 g, 3,5 mmol) y nitrometano (0,32 g, 5,2 mmol) en TbAf 1,0 M en THF (10 mL), la mezcla de reacción se calentó a 50°C bajo N2 durante 2 d. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 ^m, 60A, 25 mL por minuto, gradiente de EtOAc del 0% al 40% en isohexano]) para producir 3-fluoro-4-(2-metoxi-2-oxoetil)-4-(nitrometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,47 g, 41%).

RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,37 (s, 9 H), 1,59 - 1,74 (m, 2 H), 2,62 - 2,71 (m, 1 H), 2,71 - 2,83 (m, 1 H), 2,94 -3,08 (m, 1 H), 3,16 - 3,28 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,66 - 3,84 (m, 1 H), 3,94 - 4,07 (m, 1 H), 4,64 - 4,71 (m, 1 H), 4,71 -4,86 (m, 2 H)

Se disolvió 3-fluoro-4-(2-metoxi-2-oxoetil)-4-(nitrometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,47 g, 1,41 mmol) en EtOH (50 mL) y se pasaron tres veces a través de un cubo H equipado con un sistema de cartucho de catalizador ThalesNano CatCart®, níquel Raney de 70 mm (THS01132) a 40 Bar y 50 °C. Los disolventes se eliminaron a vacío para producir 6-fluoro-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (0,35 g, 85%) como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional.

RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,37 (s, 9 H), 1,42 - 1,56 (m, 1 H), 1,56 - 1,74 (m, 1 H), 2,12 (s, 2 H ) ), 2,84 - 2,92 (m, 1 H), 2,94 - 3,06 (m, 1 H), 3,06 - 3,21 (m, 1 H), 3,28 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 3,71 - 3,83 (m,1 H), 3,83 - 4,02 (m, 1 H), 4,41 - 4,60 (m, 1 H), 7,58 - 7,70 (m, 1 H).

Se suspendió 6-fluoro-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (0,35 g, 1,27 mmol) en HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (10 mL) y se agitó a ta durante 16 h. T Los disolventes se eliminaron al vacío para producir 6-fluoro2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona.HCl, Compuesto Intermedio 6 (0,27 g, asumiendo el 100%) como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional.

Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.

Ruta 3

Procedimiento típico para la preparación de piperidinas, ejemplificado por la preparación del Compuesto Intermedio 11, 4,4-dimetil-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se disolvió éster etílico del ácido 2-bromo-2-metilpropiónico (15,4 g, 79,2 mmol) en Et²O (100 mL) y se enfrió a -78°C bajo N². Se añadió gota a gota n-butil-litio (99 mL, 158 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción a -78°C durante 1 h. Se añadió gota a gota N-bencil-4-piperidona (10 g, 52,8 mmol) en Et²O (100 mL) y la mezcla de reacción se agitó a -60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH⁴Cl (200 mL) y luego se diluyó con agua (500 mL). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL), las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na²SO⁴). El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (fase normal, gel de sílice neutra, malla 60-120, EtOAc del 0 al 15% en hexano) para producir 2-( 1 -bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-2-metilpropanoato de etilo (12,0 g, 74,3%) como una goma amarilla.

LCMS (Método F): m/z 306 (M+H)+ (ES+), a 1,79 min, activo al UV.

Se disolvieron 2-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-2-metilpropanoato de etilo (12,0 g, 39,3 mmol) e hidrato de hidracina al 85% (80 mL) en EtOH (30 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 100 °C durante 120 h. El disolvente se eliminó al vacío para producir 2-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-2-metilpropanohidrazida (15,0 g, 131%) como una goma amarilla, que se usó sin purificación en la siguiente etapa.

LCMS (Método F): m/z 292 (M+H)+ (ES+), a 1,37 min, activo al UV.

Se disolvió 2-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-2-metilpropanohidrazida (15 g, asumido 39,3 mmol) en agua (60 mL) y luego se acidificó con HCl concentrado (5 mL), la mezcla de reacción se enfrió a 5°C. Se añadió NaNO²(4,2 g, 61,8 mmol) en agua (8 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se basificó con una solución de NaOH al 20% y se diluyó con agua (500 mL), se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL), las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na²SO⁴). El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, gel de sílice neutra, malla 60-120, MeOH del 0 al 2% en DCM) para producir 8-bencil-4,4-dimetil-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (5,0 g, 46,4% [en dos etapas]) como un sólido amarillo.

LCMS (Método F): m/z 275 (M+H)+ (ES+), a 1,50 min, activo al UV.

Se disolvió 8-bencil-4,4-dimetil-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (5,0 g, 18,2 mmol) en MeOH (30 mL). Se añadió Pd al 10%/C (0,5 g) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H²(1 atm) a 50°C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se trituró con Et²O para producir 4,4-dimetil-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, Compuesto Intermedio 12 (1,5 g, 45,4%) como un sólido amarillo.

Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.

Ruta 4

Procedimiento típico para la preparación de piperidinas, ejemplificado por la preparación del Compuesto Intermedio 13, 1-etil-1,2,8-triazaespiro[4.5] decan-3-ona.HCl

Compuesto intermedióle

do,

4.0M HC en dioxano

Compuesto intermedio 13 Compuesto intermedio 86

Se disolvió hidruro de sodio en aceite mineral (60%, 11,9 g, 297 mmol) en DMF (200 mL) y se añadió gota a gota 2-(dimetoxifosforil)acetato de metilo (52,0 g, 286 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min y después se añadió gota a gota 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (45,5 g, 228 mmol) en DMF (100 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h, luego se diluyó con agua helada (20 mL), se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío para producir 4-(2-metoxi-2-oxoetiliden)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (42,5 g, 72,9%) como un sólido amarillo.

LCMS (Método F): m/z 256 (M+H)+ (ES+), a 2,47 min, activo al UV.

Se disolvió 4-(2-metoxi-2-oxoetiliden)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,0 g, 11,8 mmol) en EtOH (20 mL) e hidrato de hidracina (solución al 85%, 1,1 mL, 23,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (150 mL) y EtOAc (120 mL), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 120 mL), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 mL) y se secaron (Na²SO⁴). Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, MeOH del 4,0% al 10,0% en DCM) para producir 3-oxo-1,2,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (1,78 g, 59,3%) como un sólido blanco.

LCMS (Método F): m/z 256 (M+H)+ (ES+), a 1,70 min, inactivo al UV.

Se disolvió 3-oxo-1,2,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (0,1 g, 0,39 mmol) en MeOH (5 mL) y se añadió acetaldehído (0,03 mL, 0,59 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. Se añadió en porciones NaCNBH³(18 mg, 0,48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 7 h. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se repartió entre H²O (40 mL) y EtOAc (25 mL), la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL), las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (100 mL) y se secó (Na2SO4). Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó triturando con hexano ( 3 x 3 mL) para producir 1-etil-3-oxo-1,2,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo. Compuesto Intermedio 86 (0,09 g, 80,9%) como una goma incolora.

Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.

Se disolvió 1-etil-3-oxo-1,2,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (0,2 g, 0,71 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y se añadió gota a gota HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (10 mL), la mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 16 h. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó triturando con Et²O ( 3 x 3 mL) para producir 1 -etil-1,2,8-triazaespiro[4.5]decan-3-ona.HCl, compuesto intermedio 13 (0,14 g,90,3%) como un sólido amarillo.

Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.

Ruta 5

Procedimiento típico para la preparación de cetonas, ejemplificado por la preparación del Compuesto Intermedio 44, 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etilo

1 HCl en dioxano

2. DCM, NEt3,

Compuesto intermedio 42

Compuesto intermedio 44

Compuesto intermedio 27

Se añadió en porciones 2-Boc-6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano (0,65 g, 3,08 mmol) a HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (3,1 mL, 12 mmol). Después de 24 h, la reacción se concentró al vacío y el sólido residual se disolvió en una mezcla de NEt³(0,86 mL, 6,15 mmol) y DCM (13,5 mL). Una vez completada la disolución, la solución se enfrió inmediatamente a 0°C, luego se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (0,32 mL, 3,38 mmol). Después de 18 h, la mezcla se vertió en DCM (50 mL) y una solución de NaHCO³(50 mL) y se extrajo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mL) y luego se secaron sobre MgSO⁴. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 ^m, 60Á, 50 mL por minuto, gradiente de MeOH del 1% al 10% en DCM]) para proporcionar 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etilo como un aceite incoloro que solidificó en forma de agujas en reposo (0,17 g, 30%).

Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2

Ruta 6

Procedimiento típico para la preparación de piperidinas ejemplificado por la preparación del Compuesto Intermedio 48, 4-(piridin-2-ilmetil)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de NaH (8,96 g, 50% en aceite mineral, 186,9 mmol) en THF (160 mL), se le añadió fosfonoacetato de trietilo (20,5 mL, 102,7 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 1 h a 0°C, se añadió lentamente picolinaldehído (10,00 g, 93,4 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (10 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2sO 4) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [fase normal, gel de sílice (malla 100-200), gradiente de EtOAc del 10% al 30% en hexano] para producir (E)-3-(piridin-2- il)acrilato de etilo ( 7,90 g, 49%) como un líquido.

m/z (ES+): 178 (M+H)+

A una solución de (E)-3-(piridin-2-il)acrilato de etilo (7,9 g, 23,0 mmol) en MeOH (100 mL), se le añadió Pd al 10%/C (0,80 g, 50% húmedo) y la mezcla de reacción se agitó en H2 (1 atm) a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó minuciosamente con MeOH y los disolventes se eliminaron al vacío para producir 3- (piridin-2-il)propanoato de etilo (7,8 g, 98%) en forma de líquido.

m/z (ES+): 179 (M+H)+

A una solución de 3-(piridin-2-il)propanoato de etilo (2,90 g, 16,2 mmol) en THF (60 mL), se le añadió lentamente LiHMDS (1 M, 48,6 mL, 48,6 mmol) a -78°C y se agitó durante 30 min, seguido de la adición de 1 -bencilpiperidin-4-ona (3,10 g, 16,2 mmol) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl (30 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [fase normal, gel de sílice (malla 100-200), gradiente de EtOAc del 10% al 30% en hexano] para producir 2-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-3-(piridin-2-il)propanoato de etilo (2,80 g, 50%) en forma líquida.

m/z (ES+): 369 (M+H)+

A una solución de 2-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-3-(piridin-2-il)propanoato de etilo (2,80 g, 7,61 mmol) en MeOH: THF (1:1,30 mL), LiOH.H2O (1,28 g, 30,4 mmol) en agua (10 mL), se le añadió a ta y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se acidificó con ácido acético glacial y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y los disolventes se eliminaron al vacío para producir ácido 2-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-M)-3-(piridin-2-il)propanoico (2,16 g, 84%) como un sólido amarillo pálido.

m/z (EN ): 339(M+H)+.

A una solución de ácido 2-( 1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-3-(piridin-2-il)propanoico (1,70 g, 5,11 mmol) en tolueno (30 mL) se le añadió DPPA (1,32 mL, 6,13 mmol) y Et³N (0,84 mL, 6,13 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [fase normal, gel de sílice (malla 100-200), gradiente de EtOAc del 1% al 30% en hexano] para producir 8-bencil-4-(piridin-2-ilmetil)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (1,25 g, 56%) como un sólido blanco.

m/z (EN ): 338(M+H)+.

A una solución de 8-bencil-4-(piridin-2-ilmetil)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (0,80 g, 2,37 mmol) en MeOH (40 mL), después de desgasificar bajo N², se le añadió Pd(OH)²al 10% sobre carbón vegetal (0,15 g, 50% húmedo). La mezcla de reacción se agitó en H²(1 atm) a ta durante 16 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó minuciosamente con MeOH y los disolventes se eliminaron al vacío para producir 4-(piridin-2-ilmetil)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, Compuesto Intermedio 48 (0,58 g, 98%) como un líquido.

Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.

Ruta 7

Procedimiento típico para la preparación de piperidinas ejemplificado por la preparación del Compuesto Intermedio 60, 4-(2,2,2-trifluoroetil)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se disolvió diisopropilamina (12,8 g, 126,98 mmol) en THF (100 mL) y se enfrió a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota n-butil-litio (79,3 mL, 126,98 mmol, 1,6 M en THF) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h. Se añadió 4,4,4-trifluorobutanoato de etilo (16,2 g, 95,23 mmol) durante 30 min y después la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h. Se añadió gota a gota N-bencil-piperidona (15 g, 79,36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. La reacción se detuvo con una solución saturada de n H⁴CI (200 mL), se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na²SO⁴) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (fase normal, gel de sílice neutro, malla 60-120, EtOAc del 0 al 25% en hexano) para producir 2-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-4,4,4-trifluorobutanoato de etilo (24,0 g, 84,2%) como una goma amarilla.

LCMS (Método F): m/z 360 (M+H)+ (ES+), a 1,75 min, activo al UV.

Se disolvieron 2-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-4,4,4-trifluorobutanoato de etilo (24,0 g, 66,85 mmol) e hidrato de hidracina al 85% (200 mL) en etanol (100 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se dejó agitar a 100°C durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el producto sin purificar 2-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-4,4,4-trifluorobutanohidrazida (28,0 g) como una goma amarilla. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.

LCMS (Método F): m/z 346 (M+H)+ (ES+), a 1,41 min, activo al UV.

Se disolvió 2-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-4,4,4-trifluorobutanohidrazida sin purificar (28 g, 81,1 mmol) en agua (200 mL), se acidificó con HCl concentrado y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió NaNO²(16,7 g, 243,2 mmol) en agua (50 mL) a 0°C y se dejó agitar la mezcla de reacción a 60°C durante 1 h. La reacción se basificó con una solución de NaOH al 20%, se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na²SO⁴) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, gel de sílice neutra, malla 60-120, 0 a 3,0% de MeOH en diclorometano) para producir 8-bencil-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1-oxa- 3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (1,2 g, 4,5%) como un sólido amarillo.

LCMS (Método F): m/z 329 (M+H)+ (ES+), a 1,48 min, activo al UV.

Se disolvió 8-bencil-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (1,2 g, 3,65 mmol) en metanol (30 mL). Se añadió Pd/C (300 mg, Pd al 10%/C, 50% de humedad) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a 50°C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y los disolventes se eliminaron al vacío. El producto crudo se trituró con éter dietílico para producir 4-(2,2,2-trifluoroetil)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, Compuesto Intermedio 60 (0,75 g, 88,2%) como un sólido amarillo

Los datos para el compuesto del título se encuentran en la Tabla 2.

Ruta 8

Procedimiento típico para la preparación de piperidinas ejemplificado por la preparación del Compuesto Intermedio 76, tetrahidroespiro[piperidina-4,1'-pirrolo[1,2-c][1,3] oxazol]-3'-ona

Se disolvió pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,91 g, 17,0 mmol) en THF (160 mL) y se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota s-BuLi 1,4 M en ciclohexano (14,29 mL, 20,0 mmol) y se dejó en agitación a -78°C durante 3 h. Se añadió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (3,96 g, 17,0 mmol) en THF (10 mL) durante 30 min a -78°C y luego se agitó a -78°C durante 5 h. La reacción se diluyó con agua fría (500 mL), se extrajo con EtOAc(3x 150 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, gel de sílice neutra, malla 60-120, EtOAc del 0 al 15% en hexano) para producir 4-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (1,2 g, 23%) como un líquido amarillo.

LCMS (Método F): m/z 406 (M+H)+ (ES+), a 2,41 min, activo al UV.

Se disolvió 4-( 1 -(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de bencilo (1,2 g, 2,97 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico (10 mL) para producir 4-hidroxi-4-(pirrolidin-2-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo.HCl (178 mg, 17,6%) como una goma amarilla.

LCMS (Método F): m/z 305 (M+H)+ (ES+), a 1,58 min, activo al UV.

Se disolvieron 4-hidroxi-4-(pirrolidin-2-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (170 mg, 0,56 mmol) y DIPEA (0,3 mL, 0,22 g, 1,68 mmol) en THF (5 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió trifosgeno (83,0 mg, 0,28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 60 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (fase normal, alúmina neutra, EtOAc del 0 al 20% en hexano) para producir 3'-oxotetrahidro-3'H-espiro[piperidina-4,1'-pirrolo[1,2-c ]oxazol]-1-carboxilato de bencilo (175 mg, 94,5%) como una goma amarilla. LCMS (Método F): m/z 331 (M+H)+ (ES+), a 1,99 min, activo al UV.

Se disolvió 3'-oxotetrahidro-3'H-espiro[piperidina-4,1'-pirrolo[1,2-c]oxazol]-1-carboxilato de bencilo (170 mg, 0,515 mmol) en metanol (5 mL). Se añadió Pd/C (50% de humedad) (50 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 h en hidrógeno a 1 atm. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y los disolventes se eliminaron al vacío para producir tetrahidroespiro[piperidin-4,1'-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol]-3'-ona cruda, Compuesto Intermedio 76 (60 mg, 59,4%) como una goma amarilla. El producto crudo se utilizó directamente sin purificación.

Los datos para el compuesto del título se encuentran en la Tabla 2.

Ruta 9

Procedimiento típico para la preparación de piperidinas ejemplificado por la preparación del Compuesto Intermedio 62, 4-bencil-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se disolvió 3-fenilpropionato de etilo (5,0 g, 28,0 mmol) en éter dietílico (40 mL) y se enfrió a-78°C bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota n-butil-litio (26,3 mL, 42,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h. Se añadió gota a gota N-bencil-piperidona (3,5 g, 18,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a-60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH⁴Cl (acuoso saturado) (200 mL), se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 120 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na²SO⁴) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, gel de sílice neutra, malla 60-120, EtOAc de0 a 15% en hexano) para producir 2-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-3-fenilpropanoato de etilo (600 mg, 9,0%) como una goma amarilla.

m/z (ES+): 368(M+H)+

Se disolvieron 2-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-3-fenilpropanoato de etilo (600 mg, 1,63 mmol) e hidrato de hidracina al 85% (10 mL) en etanol (2 mL). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 120 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron al vacío para producir 2-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-3-fenilpropanohidrazida (350 mg) como un sólido blanco. El producto crudo se utilizó directamente en la siguiente etapa.

LCMS (Método I): m/z 354 (M+H)+ (ES+), a 3,90 min, activo al UV.

Se disolvió 2-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-3-fenilpropanohidrazida (350 mg, 1,0 mmol) en agua (5 mL) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se acidificó con HCI concentrado. Se añadió NaNO²(103 mg, 1,50 mmol) en agua (2 mL) y la reacción se agitó a 60°C durante 1 h. La mezcla de reacción se basificó con una solución de NaOH al 20%, se diluyó con agua (80 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 60 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó triturando con hexano para producir 4,8-dibencil-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (235 mg, 70,5%) en forma de un sólido marrón.

LCMS (Método K): m/z 337 (M+H)+ (ES+), a 4,78 min, activo al UV.

Se disolvió 4,8-dibencil-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (230 mg, 0,69 mmol) en metanol (15 mL). Se añadió Pd/C (10% en moles) y la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a 50°C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico para producir 4-bencil-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, Compuesto Intermedio 62 (145 mg, 86,3%) como un sólido blanco.

Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.

Ruta 10

Procedimiento típico para la preparación de piperidinas ejemplificado por la preparación del Compuesto Intermedio 83, 3-ciclopropil-4-etil-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

, ,

Compuesto intermedio 83

A una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,0 g, 25,1 mmol) en DMF (50 mL), bromuro de trifenil (propil)fosfonio (9,6 g, 25,1 mmol) y NaH (60% en aceite mineral, 7,5 g, 150,7 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (50 mL) y se extrajo con hexano (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó (Na²SO⁴) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (fase normal, gel de sílice, malla 100-200, gradiente de EtOAc del 0% al 30% en hexano) para producir 4-propilidenpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 21%) como un líquido incoloro.

m/z (ES+): 226

A una solución de 4-propilidenpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2 g, 8,88 mmol) en DCM (2 mL), se le añadió en porciones mCPBA (2,9 g, 13,3 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (40 mL) y se extrajo con DCM (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con NaOH al 10% (20 mL), se secó (Na²SO⁴) y los disolventes se eliminaron al vacío para producir 2-etil-1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (2 g, 93%) como un líquido incoloro. Este se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.

m/z (ES+): 242

A una solución de ciclopropanamina (0,8 mL, 12,4 mmol) en DCM (2 mL), se le añadió gota a gota AlMe³(solución 2 M en tolueno, 6,2 mL, 12,4 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se añadió gota a gota 2-etil-1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (1 g, 4,14 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivó con agua (20 mL) y se extrajo con DCM (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó (Na²SO⁴) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (fase normal, gel de sílice, malla 100-200, gradiente de metanol del 2% al 5% en DCM) para producir 4-(1-(ciclopropilamino)propil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (510 mg, 63%) como un líquido amarillo tenue.

m/z (ES+): 299

A una solución de 4-(1-(ciclopropilamino) propil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,67 mmol) en dioxano (10 mL), se le añadió gota a gota DlPEA(0,9 mL, 5,03 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 min. Se añadió trifosgeno (248 mg, 0,83 mmol) en porciones a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 16 h en un tubo cerrado. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó (Na²SO⁴) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (fase normal, gel de sílice, malla 100-200, gradiente de metanol del 2% al 5% en DCM) para producir 3-ciclopropil-4-etil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (450 mg, 82%) como un líquido amarillo pálido.

m/z (ES+): 325

A una solución de 3-ciclopropil-4-etil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (450 mg, 1,38 mmol) en 1,4 -dioxano (2 mL), se le añadió HCl en dioxano (4 M, 6 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se basificó con una solución acuosa saturada de NaHCO³(10 mL) y los disolventes se eliminaron al vacío. A la masa de reacción cruda se le añadió MeOH al 5%/DCM (30 mL) y se filtró la mezcla. Los disolventes se eliminaron al vacío para producir 3-ciclopropil-4-etil-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, Compuesto Intermedio 83, (300 mg, 96%) como un líquido pegajoso marrón, que se utilizó sin purificación adicional.

Los datos para el compuesto del título se encuentran en la Tabla 2.

Ruta 11

Procedimiento típico para la preparación de piperidinas mediante alquilación como se ejemplifica mediante la preparación del Compuesto Intermedio 87, 1-etil-2-(metil-d3)-1,2,8-triazaespiro[4.5]decan-3-ona.HCl.

A una solución de 1-etil-3-oxo-1,2,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1,41 mmol) en acetonitrilo (10 mL), se le añadieron Cs²CO³(920 mg, 2,82 mmol) y yoduro de metilo-d³(204 mg, 1,41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 8 h y luego se repartió entre H²O (120 mL) y EtOAc (80 mL), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 80 mL), las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na²SO⁴) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (alúmina activada básica normal, EtOAc del 15% al 20% en hexano) para producir 1-etil-2-(metil-d3)-3-oxo-1,2,8-triazaespiro[4.5] decano-8-carboxilato de terc-butilo (210 mg, 49,5%) como una goma amarilla.

LCMS (Método I): m/z 302 (M+H)+ (ES+), a 3,70 min, activo al UV.

A una solución de 1-etil-2-(metil-d3)-3-oxo-1,2,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (210 mg, 0,70 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se le añadió HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó triturando con éter dietílico (3 x 2 mL) para producir 1-etil-2-(metil-d3)-1,2,8-triazaespiro[4.5]decan-3-ona.HCl, Compuesto Intermedio 87 (140 mg, 85,0%) como un sólido amarillo.

Los datos para el compuesto del título se encuentran en la Tabla 2.

Procedimientos generales de síntesis:

Ruta a

Procedimiento típico para la preparación de piperidinas mediante aminación reductora de NaCNBH³, como se ejemplifica en la preparación del Ejemplo 3-2, 2-(3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo

^Co

Se disolvieron 2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona (0,51 g, 3,30 mmol) y 2-oxo-6-azaespiro[3,4]octano-6-carboxilato de etilo (0,650 g, 3,30 mmol) en MeOH (50 mL) y se añadió cloruro de zinc (1,35 g, 9,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió NaCNBH³(0,42 g, 6,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se trató con una solución saturada de NaHCO³, el disolvente orgánico se eliminó al vacío y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x10 mL), las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (10 mL) y se secaron pasándolas a través de un cartucho separador de fases Biotage. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 pm, 60 A, 25 mL por minuto, gradiente de MeOH de 0% a 40% en DCM]) para producir una mezcla inseparable de diastereómeros. Esta mezcla se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna Phenomenex Gemini-NX 5 pm C18 110A Axia, 100 x 30 mm, eluyendo con MeCN de 20 a 50%/disolvente B durante 14,4 min a 30 mL/min [en el que el disolvente B es 0,2 % de (NH³al 28%/H2O) en H²O] y recolectando fracciones controlando a 205 nm) para producir 2-(3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo, Ejemplo 3-2 Isómero 1 (0,101 mg, 9,0%) como un sólido blanco y 2-(3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo, Ejemplo 3-2 Isómero 2 (0,099 g, 8,9%) como un sólido blanco.

Los datos para el isómero 2 están en la Tabla 3.

Si se usó una sal de clorhidrato de la piperidina en esta secuencia de reacción, luego se desaló con K²CO³en agua/metanol antes de experimentar la reacción de aminación reductora.

Ruta b

Procedimiento típico para la preparación de piperidinas mediante aminación reductora de NaCNBH³como se ejemplifica en la preparación del Ejemplo 4-7, 2-(4-etil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4] octano-⁶-carboxilato

Se disolvieron 4-etil-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (0,50 g 2,71 mmol), 2-oxo-6-azaespiro[3,4]octano-6-carboxilato de etilo (0,54 g,2,71 mmol), Et³N (0,82 g, 8,15 mmol), ZnCl²(0,06 mg, 0,41 mmol), en MeOH (20 mL) bajo N²y se agitaron a 60°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió en porciones NaCNBH³(0,51 g, 8,15 mmol), la mezcla de reacción se agitó bajo N²a 60°C durante 16 h. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se repartió entre agua (50 mL) y EtOAc (60 mL), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 60 mL); las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, luego se secaron (Na²SO⁴). Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (X-Bridge (250 X 19 mm) 5|j, C18, 15 mL por min, gradiente del 25% al 100% (durante 25 min) y luego al 100% (5 min) NH³al 0,1% en MeCN/agua) para producir 2-(4-etil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo como dos mezclas racémicas diastereoisómeras separadas de isómeros. Cada mezcla se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa preparativa quiral [CH iRa L PAK AD-H (250 X 20 mm) 5 j , C18, 20 mL por minuto, gradiente al 20% (durante 20 minutos), DEA al 0,1% en n-Hexano/MeOH: IPA (50:50)] para producir 2-(4-etil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo, Ejemplo 4-7 Isómero 1 (0,091 g, 9,1%) como un sólido blanco, 2-(4-etil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-ilo)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo, Ejemplo 4-7 Isómero 2 (0,088 g, ⁸,⁸%) como un sólido blanco, 2-(4-etil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo, Ejemplo 4-7 Isómero 3 (0,085 g, ⁸,⁶%) como un sólido blanco y 2-(4-etil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo, Ejemplo 4-7 Isómero 4 (0,087 g, ⁸,⁸%) como un sólido blanco.

Los datos para todos los isómeros se encuentran en la Tabla 3.

Ruta c

Procedimiento típico para la preparación de piperidinas mediante aminación reductora de triacetoxiborohidruro de sodio como se ejemplifica en la preparación del Ejemplo 4-10, 2-(4,4-dimetil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo

Se disolvieron 4,4-dimetil-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (3,60 g, 19,6 mmol) y 2-oxo-6-azaespiro[3,4]octano-⁶-carboxilato de etilo (4,05 g, 20,5 mmol) en DCM (196 mL) a ta y se añadió AcOH (2,52 mL, 36,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo N²durante 16 h, luego se enfrió a ta. Se añadió STAB (8,48 g, 40,0 mmol), la mezcla de reacción se calentó de nuevo a reflujo durante 16 h y luego se enfrió a ta. La mezcla de reacción se inactivó con la adición de NaHCO³(acuoso saturado) (100 mL), se le añadió Na²CO³sólido para asegurar que la capa acuosa fuera básica, la mezcla de reacción se extrajo con DCM (4 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, luego se secaron (MgSO⁴). Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 50 g, 40-63 jm , 60 A, 27 mL por minuto, gradiente de 0% a 10% de MeOH en DCM]) para producir una mezcla inseparable de diastereómeros. Esta mezcla se purificó mediante HPLC preparativa de fase reversa (columna Phenomenex Gemini-NX, 5 jm , C18, 110A Axia, 100 x 30 mm, eluyendo con MeCN del 10 al 30%/Disolvente B durante 14,4 min a 30 mL/min [en el que el disolvente B es 0,2 % de (NH³al 28%/H2O) en H²O] y recolectando fracciones controlando a 205 nm) para producir 2-(4,4-dimetil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3,4]octano-6-carboxilato de etilo. Ejemplo 4-10 Isómero 1. 1,57 g, 22,0%) como un sólido incoloro y 2-(4,4-dimetil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo. Ejemplo 4-10 Isómero 2 (1,50 g, 21,0%) como un sólido incoloro.

Los datos para el isómero 2 están en la Tabla 3.

Por ejemplo, tal como el Ejemplo 3-4, que contiene isómeros quirales, estos se purificaron adicionalmente mediante HPLC de fase inversa preparativa quiral [CHIRALPAK AD-H, 250 x 20 mm, 5 jm , 20 mL por minuto, gradiente del 25,0% (sobre 28,0 min), DEA al 0,1% en hexano/MeOH:IPA (50:50)].

Ruta d

Procedimiento típico para la preparación de piperidinas mediante la formación de carbamato como se ejemplifica en la preparación del Ejemplo 4-2, 2-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de trideuterometilo

Se disolvió CD³OD (0,067 g, 1,91 mmol) en THF anhidro ^{( 8}mL) y la solución se enfrió a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió cuidadosamente hidruro de sodio en aceite mineral (60%, 0,078 g, 1,91 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C. Se añadió gota a gota 2-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-⁶-carboxilato de 4-nitrofenilo (0,205 g, 0,477 mmol) como solución en THF anhidro (4 mL) con DMF anhidro (0,5 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h). La mezcla de reacción se inactivó con la adición de agua ^{( 8}mL) y se extrajo con EtOAc ( 3 x 8 mL). Las capas orgánicas se combinaron y luego se secaron (MgSO⁴). Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 10 g, 40-63 |jm, 60 A, 12 mL por minuto, gradiente de MeOH de 2% a 10% en DCM]) para producir una mezcla inseparable de diastereómeros. Esta mezcla se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa [(columna Phenomenex Gemini-NX 5 jm C18 110A Axia, 100 x 30 mm, eluyendo con MeCN de 20 a 50% /Disolvente B durante 14,4 min a 30 mL/min [en el que el disolvente B es 0,2% de (NH3 al 28%/H2O) en H²O] y recolectando fracciones monitoreando a 205 nm) para producir 2-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-ilo)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de trideuterometilo, Ejemplo 4-2 Isómero 1 (0,07 g, 5%) como un aceite incoloro y 2-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de trideuterometilo, Ejemplo 4-2 Isómero 2 (0,07 g, 5%) como un aceite incoloro,

Los datos para el isómero 2 se encuentran en la Tabla 3.

Ruta e

Procedimiento típico para la preparación de piperidinas mediante N-alquilación como se ejemplifica mediante la preparación del Ejemplo 8-2, 6-(3,4-dietil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de etilo

Ejemplo 8-1 Ejemplo 8-2

Se disolvió 6-(4-etil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,27 mmol) en DMF (1,0 mL). Se añadió NaH (60%) (0,023 g, 0,58 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 min. Se añadió yoduro de etilo (0,07 g, 0,45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con la adición de agua (25 mL) y se extrajo con EtOAc (25 mL), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 25 mL); las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, luego se secaron (Na²SO⁴). Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa [X-SELECT PHENYL HEXYL (150 X 19 mm) 5 j, C18, 20 mL por min, gradiente de NH³del 30% al 100% (durante 12 min) luego 100% (3 min), 0,02% en agua y 100% en acetonitrilo] para producir 6-(3,4-dietil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-2-azaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de etilo, Ejemplo 8-2 (0,04 g, 37,1%) como un sólido incoloro.

Los datos para el compuesto del título se encuentran en la Tabla 3.

Ruta g

Procedimiento típico para la preparación de piperidinas mediante aminación reductora de triacetoxiborohidruro de sodio como se ejemplifica mediante la preparación del Ejemplo 4-19, 2-[2-oxo-4-(piridin-2-ilmetil)-1-oxa-3,8diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo

Com

Compuesto intermedio 48 Ejemplo 4-19

A una solución de 4-(piridin-2-ilmetil)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (250 mg, 1,01 mmol) y 2-oxo-6-azaespiro [3,4]octano-6-carboxilato de etilo ^{( 1 8 5}mg, ^{1 , 01}mmol) en Dc M ^{( 1 0}mL) se le añadió Ti(OiPr⁾⁴(0,9 mL, 3,03 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 40 min. Se añadió STAB (640 mg, 3,03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO³(acuoso saturado) (10 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL), las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na²SO⁴) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa [Symmetry Shield RP, C-18, 19 x 250 mm, 5 p, gradiente isocrático de MeCN del 22% al 78% (durante 25 min) y luego al 100% (5 min) en agua que contenía bicarbonato de amonio 5 mM] para producir 2-[2-oxo-4-(piridin-2-ilmetil)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo, Ejemplo 4-19Isómero 1 (25 mg, ⁶%) como un sólido amarilloy2-[2-oxo-4-(piridin-2-ilmetil)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo, Ejemplo 4-19 Isómero 2 (36 mg, 9%) como un sólido amarillo.

Los datos para el compuesto del título se encuentran en la Tabla 3.

Tabla 2 - Materiales de artida com uestos intermedios

Actividad biológica

Ejemplo A

Ensayos de fosfo-ERK1/2

Los ensayos funcionales se realizaron usando el ensayo Alphascreen Surefire fosfo-ERK1/2 (Crouch & Osmond, Comb. Chem. High Throughput Screen, 2008). La fosforilación de ERK1/2 es una consecuencia posterior de la activación del receptor acoplado a proteínas Gq/11 y Gi/o, lo que lo hace muy adecuado para la evaluación de los receptores M¹, M³(acoplado a Gq/11) y M², M⁴(acoplado a Gi/o), en lugar de utilizar diferentes formatos de ensayo para diferentes subtipos de receptores. Las células CHO que expresan de manera estable el receptor muscarínico humano M¹, M², M³o M⁴se sembraron (25K/pozo) en placas de cultivo de tejidos de 96 pozos en MEM-alfa FBS dializado al 10%. Una vez adheridas, las células se privaron de suero durante la noche. La estimulación con agonista se realizó mediante la adición de 5 pL de agonista a las células durante 5 min (37 °C). Se retiró el medio y se añadieron 50 pL de tampón de lisis. Después de 15 min, se transfirió una muestra de 4 pL a una placa de ^{3 8 4}pozos y se agregaron 7 pL de mezcla de detección. Las placas se incubaron durante 2 h con agitación suave en la oscuridad y luego se leyeron en un lector de placas PHERAstar.

Los valores de pEC⁵⁰y Emáx. se calcularon a partir de los datos resultantes para cada subtipo de receptor.

Para algunos ejemplos, existen dos o más diastereómeros que se han separado, a menos que se indique lo contrario, y se han asignado con base en su tiempo de retención en la traza analítica de LCMS. En la mayoría de los ejemplos, el isómero 1 no es activo. Los datos analíticos para los isómeros activos se presentan en la Tabla 3. Los datos para varios compuestos débilmente activos se incluyen en las Tablas 3 y 4 para resaltar la preferencia de la estereoquímica absoluta.

Los resultados se muestran en la Tabla 4 a continuación.

Ejemplo B

Evitación pasiva

Los estudios se llevaron a cabo como se describió previamente por Foley et al., (2004) Neuropsychopharmacology. En la tarea de evitación pasiva, la administración de escopolamina (1 mg/kg, ip) a las 6 horas después del entrenamiento hizo que los animales fueran amnésicos del paradigma. Se examinó un intervalo de dosis de 3, 10 y 30 mg/kg (po) de base libre, administrada 90 minutos antes del período de entrenamiento mediante sonda oral.

Los datos para los Ejemplos 3-2 Isómero 2, 4-3 Isómero 2, 4-12 Isómero 3 y 4-27 Isómero 2 se muestran en la Figura i .

Ejemplo C

Efecto de un nuevo compuesto de prueba y xanomelina sobre la hiperactividad inducida por d-anfetamina en ratas El objetivo del estudio es examinar el efecto de un nuevo compuesto de prueba sobre la hiperactividad inducida por d-anfetamina en ratas. La esquizofrenia es una enfermedad multifactorial compleja que no se puede representar completamente mediante un solo procedimiento experimental. El comportamiento de tipo antipsicótico se evaluó en ratas mediante la inhibición de la hiperactividad (o hiperlocomoción) provocada por la d-anfetamina. Este procedimiento es sensible a los antagonistas de los receptores de dopamina clínicamente relevantes y, por lo tanto, se considera adecuado para comparar agonistas muscarínicos que influyen en la señalización dopaminérgica. Como control positivo se empleó una dosis de xanomelina previamente observada para reducir significativamente la hiperactividad inducida por d-anfetamina. El análisis estadístico típicamente involucró un análisis de tres vías de covarianza o regresión robusta con tratamiento, día y estante como factores y actividad durante los 30 minutos previos al tratamiento como covariable, seguido de pruebas de comparación múltiple apropiadas. Un valor P de <0,05 se consideró estadísticamente significativo y se marca en consecuencia en todas las cifras posteriores.

Los datos para los Ejemplos 4-12 Isómero 3 y 4-27 Isómero 2 se muestran en la Figura 2.

Ejemplo D

Formulaciones farmacéuticas

(i) Formulación de tabletas

Se prepara una composición de tableta que contiene un compuesto de fórmula (1), (1a) o (1b) mezclando 50 mg del compuesto con 197 mg de lactosa (BP) como diluyente y 3 mg de estearato de magnesio como lubricante y comprimiendo para formar una tableta de manera conocida.

(ii) Formulación de cápsulas

Se prepara una formulación de cápsula mezclando 100 mg de un compuesto de fórmula (1), (1a) o (1b) con 100 mg de lactosa y opcionalmente 1% en peso de estearato de magnesio y cargando la mezcla resultante en cápsulas de gelatina dura opacas estándar.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (1):

o una sal del mismo, en el que:

p es 0, 1 o 2;

q es 1 o 2;

r es 1 o 2;

s es 1 o 2, en el que el total de r y s es 2 o 3;

X es C o N;

Z es CH²u O;

Y es O o CH²;

R1 es H, halo, CN, OH, alcoxi C^1-3, NH², alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^3-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^3-6opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales son de uno a seis átomos de flúor y en el que uno o dos, pero no todos los átomos de carbono pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO²R⁵; SO³R⁵, W o CH²-W donde W es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;

R2 es H, halo, CN, OH, alcoxi C^1-3, NH², alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^3-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^3-6opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales son de uno a seis átomos de flúor y en el que uno o dos, pero no todos los átomos de carbono pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5; W o CH2-W en el que W es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, o R1 y R2juntos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido que incorpora opcionalmente un máximo de 2 heteroátomos seleccionados de O, S o N, y opcionalmente sustituidos con un máximo de 6 átomos de F;

R3 es H, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^3-6opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C^3-6opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales son de uno a seis átomos de flúor y en el que uno o dos, pero no todos los átomos de carbono pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos, W o CH²-W donde W es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; o R3 y R2 juntos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo;

R4 es H o un grupo hidrocarburo C^1-4acíclico opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; y R5, R6 y R7 son independientemente H o alquilo C^1-6;

o se selecciona entre:

2-(2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4] octano-6-carboxilato de metilo;

2-(2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4] octano-6-carboxilato de etilo

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre H, halo, CN, OH, alcoxi C^1-3, NH2, cicloalquilo C^3-6opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido. con 1 a 6 átomos de flúor o CH2-W en el que W es un anillo arilo o heteroarilo de 6 miembros.

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R2 se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclobutilo o bencilo o R3 y R2 forman juntos un anillo cicloalquilo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es H o alquilo C^1-5.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 se selecciona entre H, metilo, fluorometilo, etilo, etinilo y 1-propinilo.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que p es 0 y q es 1.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Z es CH²u O.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que X es C.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que r es 1 o 2 y s es 1 o 2, en el que el total de r y s es 3.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es

6-(3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etilo;

6-(4-etil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etilo;

6-(3,4-dietil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etilo;

6-(4,4-dimetil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etilo;

6-(3-etil-4,4-dimetil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etilo;

6-(3'-oxotetrahidro-1H-spiro[piperidin-4,1'-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol]-1-il)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etilo;

2-(3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo;

2-(3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(1-metil-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(1-etil-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo;

2-(1-etil-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(3-oxo-1-propil-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(1-bencil-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo;

2-(1-bencil-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(6-fluoro-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo;

2-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de (2H³)metilo;

2-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de propan-2-ilo;

2-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de 2-fluoroetilo;

8-(6-butanoil-6-azaespiro[3.4]oct-2-il)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

2-(2-oxo-3-propil-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-[2-oxo-3-(propan-2-il)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-[3-(2-metilpropil)-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-[3-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(4-metil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(4-etil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-[2-oxo-4-(propan-2-il)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(4-ciclopropil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(4-ciclobutil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-[2-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo; 2-[2-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(4-bencil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-[2-oxo-4-(piridin-2-ilmetil)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(4-etil-3-metil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(3,4-dietil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo;

2-(3,4-dietil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(4-etil-2-oxo-3-propil-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-[4-etil-3-(2-metilpropil)-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; 2-[3-(ciclopropilmetil)-4-etil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; 2-(4,4-dimetil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo;

2-(4,4-dimetil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(12-oxo-11-oxa-8,13-diazadispiro[3.0.5.3]tridec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo;

2-(12-oxo-11-oxa-8,13-diazadispiro[3.0.5.3]tridec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(2,2-difluoro-12-oxo-11-oxa-8,13-diazadispiro[3.0.5.3]tridec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; 2-(13-oxo-12-oxa-9,14-diazadispiro[4.0.5.3]tetradec-9-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(3,4,4-trimetil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-[4,4-dimetil-3-(2H3)metil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; 2-(3-etil-4,4-dimetil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo;

2-(3-etil-4,4-dimetil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(4,4-dimetil-2-oxo-3-propil-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo; 2-(4,4-dimetil-2-oxo-3-propil-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-[4,4-dimetil-3-(2-metilpropil)-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; 2-[3-(ciclopropilmetil)-4,4-dimetil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-[3-(2-fluoroetil)-4,4-dimetil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; 2-[3-(2-metoxietil)-4,4-dimetil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; 2-[3-(cianometil)-4,4-dimetil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; 2-[4,4-dimetil-2-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(3'-oxotetrahidro-1H-spiro[piperidin-4,1'-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol]-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; 2-(3'-oxotetrahidro-1H-spiro[piperidin-4,1'-pirrolo[l,2-c][l,3]oxazol]-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo;

2-[4-etil-3-(2H3)metil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(3-ciclopropil-4-etil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(4-etil-3-metoxi-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo;

2-(2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(1-etil-3-oxo-1,2,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo;

2-(1-etil-3-oxo-1,2,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(3-oxo-1-propil-1,2,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo;

2-(3-oxo-1-propil-1,2,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-[3-oxo-1-(propan-2-il)-1,2,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(l-bencil-3-oxo-1,2,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(1-etil-2-metil-3-oxo-1,2,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(1,2-dietil-3-oxo-1,2,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(1-etil-3-oxo-2-propil-1,2,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-(2-metil-3-oxo-1-propil-1,2,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-[2-(2H3)metil-3-oxo-1-propil-1,2,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

2-[l-etil-2-(2H3)metil-3-oxo-1,2,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;

6-(3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de etilo;

6-(4-etil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de etilo;

6-(3,4-dietil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de etilo;

6-(4,4-dimetil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de etilo;

6-(3-etil-4,4-dimetil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de etilo;

o una sal del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es

o una sal del mismo.

12. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 u 11.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento de un trastorno cognitivo o un trastorno psicótico o para el tratamiento o disminución de la severidad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio o para el tratamiento de la adicción, o para el tratamiento de trastornos del movimiento.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o demencia con cuerpos de Lewy.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia.

17. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el compuesto exhibe selectividad por el receptor M¹y/o el receptor M¹y M⁴en relación con los subtipos de receptor M²y M³.

18. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el compuesto exhibe selectividad por el receptor M⁴en relación con los subtipos de receptores M¹, M²y M³.