KR102664558B1 - 무스카린성 작용제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 무스카린성 수용체 및/또는 M4 수용체의 작용제이고 무스카린성 M1/M4 수용체 매개 질환의 치료에서 유용한 화합물에 관한 것이다. 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이 화합물의 치료학적 용도가 또한 제공된다. 화합물은 하기 화학식 (1a)에 따른 것 또는 이의 염을 포함한다:

식 중, p, q, r, s, Q, R3 및 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

무스카린성 작용제
본 발명은 무스카린성 M1 수용체 및/또는 M4 수용체의 작용제이고 무스카린성 M1/M4 수용체 매개 질환의 치료에서 유용한 화합물에 관한 것이다. 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이 화합물의 치료학적 용도가 또한 제공된다.
무스카린성 아세틸콜린 수용체(muscarinic acetylcholine receptor: mAChR)는 중추 및 말초 신경계 둘 다에서 신경전달물질 아세틸콜린의 작용을 매개하는 G 단백질 커플링된 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. 5개의 mAChR 하위 유형 M1 내지 M5가 클로닝된다. M1 mAChR은 피질, 해마, 선조체 및 시상에서 시냅스 후 주로 발현되고; M2 mAChR은 주로 뇌간 및 시상에서, 또한 가까스로 피질, 해마 및 선조체(여기서, 이것이 콜린성 시냅스 말단에 있음)에서 위치한다(Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol). 그러나, M2 mAChR은 심장 조직(여기서, 이것은 심장의 미주신경 분포를 매개함)에서 말초로 그리고 평활근 및 외분비선에서 또한 발현된다. M3 mAChR은 CNS에서 비교적 낮은 수준으로 발현되지만, 평활근 및 선상 조직, 예컨대 땀샘 및 침샘에서 광범위하게 발현된다(Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol).
중추 신경계에서의 무스카린성 수용체, 특히 M1 mAChR은 더 높은 인지 과정을 매개하는 데 중요한 역할을 한다. 인지 손상, 예컨대 알츠하이머병과 연관된 질환은 기부 전뇌에서의 콜린성 뉴런의 손실이 수반된다(Whitehouse et al., 1982 Science). 또한 인지 손상을 임상 사진의 중요한 성분으로서 갖는 조현병에서, mAChR 밀도는 조현병 대상체의 전액골 피질, 해마 및 미상 피곡에서 감소한다(Dean et al., 2002 Mol Psychiatry). 더구나, 동물 모델에서, 중추 콜린성 경로의 봉쇄 또는 손상은 상당한 인지 결함을 발생시키고, 비선택적 mAChR 길항제는 정신의학 환자에서 정신이상발동 효과를 유도하는 것으로 나타났다. 콜린성 대체 치료는 내인성 아세틸콜린의 분해를 방지하는 아세틸콜린에스터라제 저해제의 용도에 주로 기초한다. 이 화합물은 병원에서의 증상성 인지 감소에 대한 효과를 나타내지만, 위장관 운동 장애, 서맥, 구역 및 구토를 포함하는 말초 M2 및 M3 mAChR의 자극으로부터 생기는 용량 제한 이상사례(adverse event)를 발생시킨다(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).
추가의 발견 노력은 바람직한 부작용 프로파일을 가진 인지 기능의 선택적 개선을 유도할 목적으로 직접적인 M1 mAChR 작용제의 확인을 표적화하였다. 이러한 노력은 자노멜린, AF267B, 사브코멜린, 밀라멜린 및 세비멜린과 같은 화합물에 의해 예시되는 일련의 작용제를 확인시켰다. 많은 이들 화합물은 설치류 및/또는 비인간 영장류 둘 다에서 인지의 전임상 모델에서 매우 효과적인 것으로 나타났다. 밀라멜린은 설치류에서 작업 및 공간 기억에서 스코폴라민 유도 결함에 대한 효과를 나타내고; 사브코멜린은 마모셋에서 시각 물체 구별을 나타내고, 자노멜린은 수동 회피 패러다임에서 인지 성능의 mAChR 길항제 유도 결함을 역전시켰다.
알츠하이머병(AD)은 노인에게 영향을 미쳐 상당한 기억 상실 및 인지 기능이상을 발생시키는 가장 흔한 신경퇴행성 장애(2006년에 전세계에서 26600만명의 사람)이다. 질환의 병인학은 복잡하지만, 2개의 홀마크 뇌 병상(pathology): 아밀로이드-β 펩타이드(Aβ)로 주로 이루어진 아밀로이드 플라크의 응집체, 및 고포스포릴화 타우 단백질에 의해 형성된 신경섬유 매듭을 특징으로 한다. Aβ의 축적은 AD의 진행에서 중요한 특징인 것으로 생각되고, 그러므로 AD의 치료를 위한 많은 추정상 치료는 Aβ 생성의 저해를 현재 표적화한다. Aβ는 막 결합 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 단백질 분해 절단으로부터 유래한다. APP는 비아밀로이드성 및 아밀로이드성의 2개의 경로에 의해 처리된다. γ-분비효소에 의한 APP의 절단은 경로 둘 다에 공통적이지만, 이전의 APP에서 가용성 APPα를 생성하기 위해 α-분비효소에 의해 절단된다. 그러나, 아밀로이드성 경로에서, APP는 가용성 APPβ 및 또한 Aβ를 생성하기 위해 β-분비효소에 의해 절단된다. 실험실내 연구는 mAChR 작용제가 가용성 비아밀로이드성 경로를 향한 APP의 처리를 촉진시킬 수 있다는 것을 보여준다. 생체내 연구는 mAChR 작용제, AF267B가 알츠하이머병의 상이한 성분의 모델인 3xTgAD 형질전환 마우스에서 질환 유사 병리학을 변경시킨다는 것을 보여준다(Caccamo et al., 2006 Neuron). mAChR 작용제 세비멜린은 알츠하이머 환자에서 Aβ의 뇌척수액 수준을 적지만 상당히 감소시켜서 잠재적 질환 변경 효과를 나타낸다는 것을 보여준다(Nitsch et al., 2000 Neurol).
전임상 연구는 mAChR 작용제가 일련의 전임상 패러다임에서 통상적인 항정신병 유사 프로필을 나타낸다는 것을 제시한다. mAChR 작용제인 자노멜린은 래트에서의 암페타민 유도 운동능력, 마우스에서의 아포모르핀 유도 기어오르기, 일측 6-OH-DA 병변 래트에서의 도파민 작용제 추친 회전 및 원숭이에서의 암페타민 운동 심박(EPS 책임 없이)을 포함하는 다수의 도파민 매개 거동을 역전시킨다. 이것은 또한 A9가 아니라 A10을 저해하고, 도파민 세포 발화 및 조건화 회피를 저해하고, 래트에서 선조체 가 아니라 전뇌 피질 및 중격측좌핵에서 c-fos 발현을 유도하는 것으로 나타났다. 이 데이터는 비통상적인 항정신병 유사 프로필을 모두 제안한다(Mirza et al., 1999 CNS Drug Rev). 무스카린성 수용체는 중독의 신경생물학에 또한 관여된다. 코카인 및 다른 중독성 물질의 강화 효과는 중간뇌변연 도파민 시스템에 의해 매개되고, 여기서 거동 및 신경화학 연구는 콜린성 무스카린성 수용체 하위유형이 도파민성 신경전달의 조절에서 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다. 예를 들어, M(4)(-/-) 마우스는 코카인에 대한 노출의 결과로서 상당히 증대된 보상 추진 거동을 나타냈다(Schmidt et al Psychopharmacology(2011) Aug;216(3):367-78). 더구나, 자노멜린은 이 모델에서 코카인의 효과를 차단하는 것으로 나타났다.
무스카린성 수용체는 또한 이동 조절에 관여하고, 기초하는 병리학적 인자 추진 질환으로서 운동 장애, 예컨대 파킨슨병, ADHD, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군 및 도파민성 기능이상과 연관된 다른 증상에 대해 잠재적으로 신규한 치료를 나타낸다.
자노멜린, 사브코멜린, 밀라멜린 및 세비멜린은 알츠하이머병 및/또는 조현병의 치료를 위한 임상 개발의 다양한 단계로 모두 진행되었다. 자노멜린에 의한 II상 임상 연구는 알츠하이머병과 연관된 행동 장애 및 환각을 포함하는 다양한 인지 증상 도메인에 대한 이의 효과를 입증하였다(Bodick et al., 1997 Arch Neurol). 이 화합물은 또한 조현병의 작은 II상 연구에서 평가되었고, 위약 대조군과 비교하여 양성 및 음성 증상의 상당한 감소를 제공하였다(Shekhar et al., 2008 Am J Psych). 그러나, 모든 임상 연구에서 자노멜린 및 다른 관련 mAChR 작용제는 구역, 위장관 통증, 설사, 발한요법(과도한 발한), 타액분비항진(과도한 타액분비), 실신 및 서맥을 포함하는 콜린성 이상사례와 관련하여 허용되지 않는 안정성 마진을 나타냈다.
무스카린성 수용체는 중추 및 말초 통증에 관여된다. 통증은 급성, 염증성, 및 신경병증성의 3개의 상이한 유형으로 분할될 수 있다. 급성 통증은 조직 손상을 발생시킬 수 있는 자극으로부터 유기체를 안정하게 유지시키는 데 있어서 보호 기능을 제공하지만, 수술 후 통증의 조절이 필요하다. 염증성 통증은 조직 손상, 자가면역 반응, 및 병원균 침입을 포함하는 많은 이유로 발생할 수 있고, 염증성 매개자, 예컨대 뉴로펩타이드 및 뉴런성 염증 및 통증을 발생시키는 프로스타글란딘의 작용에 의해 촉발된다. 신경병증성 통증은 통증스럽지 않은 자극에 비정상적인 통증스러운 감각과 연관된다. 신경병증성 통증은 다수의 상이한 질환/외상, 예컨대 척수 손상, 다발성 경화증, 당뇨병(당뇨병성 신경병증), 바이러스 감염(예컨대 HIV 또는 헤르페스)과 연관된다.이것은 또한 질환의 결과 또는 화학치료제의 부작용 둘 다로서 암에서 흔하다. 무스카린성 수용체의 활성화는 척수에서의 수용체의 활성화 및 뇌에서의 더 높은 통증 중심을 통해 다수의 통증 상태에 걸쳐 진통제인 것으로 나타났다.아세틸콜린에스터라제 저해제를 통한 아세틸콜린의 내인성 수준의 증가, 작용제에 의한 또는 알로스테릭 조절제를 사용한 무스카린성 수용체의 직접적인 활성화는 진통 활성을 가지는 것으로 나타났다. 반대로, 길항제에 의한 또는 넉아웃 마우스를 사용한 무스카린성 수용체의 봉쇄는 통증 민감성을 증가시킨다. 통증에서 M1 수용체의 역할에 대한 증거는 문헌[D. F. Fiorino and M. Garcia-Guzman, 2012]에 검토되어 있다.
더욱 최근에, 말초로 발현된 mAChR 하위유형에 비해 M1 mAChR 하위유형에 대해 개선된 선택성을 나타내는 적은 수의 화합물이 확인되었다(Bridges et al., 2008 Bioorg Med Chem Lett; Johnson et al., 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik et al., 2010 ACS Med Chem Lett). M3 mAChR 하위유형에 대해 증가한 수준의 선택성에도 불구하고, 이들 화합물의 일부는 이 하위유형 및 M2 mAChR 하위유형 둘 다에서 상당한 작용제 활성을 보유한다. 본 명세서에서, 본 발명자들은 M2 및 M3 수용체 하위유형에 비해 M1 및/또는 M4 mAChR에 대해 높은 수준의 선택성을 예상치 못하게 나타내는 일련의 화합물을 기술한다.
본 발명은 무스카린성 M1 및/또는 M4 수용체 작용제로서 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 더욱 특히, 본 발명은 M2 및 M3 수용체 하위 유형에 비해 M1 수용체 및/또는 M4 수용체에 대한 선택성을 나타내는 화합물을 제공한다.
따라서, 일 실시형태(실시형태 1.1)에서, 본 발명은 하기 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
식 중,
p는 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 1 또는 2이고;
s는 0 또는 1이되, 여기서 r과 s의 총합은 1 또는 2이고;
Q는 CR1R2NR5R6, NR5R6, OR7, SR7이고;
R1은 수소, 또는 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기로부터 선택되고;
R2는 수소, 또는 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기로부터 선택되고;
R3은 수소; 플루오린; 사이아노; 하이드록시; 아미노; 및 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1, 2 또는 3개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기로부터 선택되고;
R4는 수소, 또는 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기로부터 선택되고;
R5는 하이드록시; OR7; COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7; 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기; 및 W 또는 CH2W기(여기서 W는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리임)로부터 선택되고;
R6은 하이드록시; OR7; COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7; 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기; 및 W 또는 CH2W기(여기서 W는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리임)로부터 선택되고; 그리고
R7은 수소; 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기; 및 W기 또는 C1-4 탄화수소기. W(여기서 W는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리임)로부터 선택되고;
그리고 점선은 선택적 제2 탄소-탄소 결합을 나타내되, 단 제2 탄소-탄소 결합이 존재할 경우, R3은 부재(absent)한다.
식 중,
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 1 또는 2이고;
s는 0 또는 1이되, 여기서 r과 s의 총합은 1 또는 2이고;
Q는 CR1R2NR5R6, NR5R6, OR7, SR7이고;
R1은 수소, 또는 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기로부터 선택되고;
R2는 수소, 또는 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기로부터 선택되고;
R3은 수소; 플루오린; 사이아노; 하이드록시; 아미노; 및 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1, 2 또는 3개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기로부터 선택되고;
R4는 수소, 또는 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기로부터 선택되고;
R5는 하이드록시; OR7; COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7; 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기; 및 W 또는 CH2W기(여기서 W는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리임)로부터 선택되고;
R6은 하이드록시; OR7; COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7; 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기; 및 W 또는 CH2W기(여기서 W는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리임)로부터 선택되고; 그리고
R7은 수소; 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기; 및 W 또는 CH2W기(여기서 W는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리임)로부터 선택되고;
그리고 점선은 선택적 제2 탄소-탄소 결합을 나타내되, 단 제2 탄소-탄소 결합이 존재할 경우, R3은 부재한다.
화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 특정한 화합물은 이하에 제시된 실시형태 1.2 내지 1.50에 정의된 바와 같다.
1.2 실시형태 1.1에 따른 화합물에 있어서, Q는 NR5R6이다.
1.3 실시형태 1.1에 따른 화합물에 있어서, Q는 CR1R2NR5R6이다.
1.4 실시형태 1.1 내지 1.3 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R1은 수소 또는 C1-3알킬기로부터 선택된다.
1.5 실시형태 1.4에 따른 화합물에 있어서, R1은 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택된다.
1.6 실시형태 1.1 내지 1.5 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R2는 수소 또는 C1-3알킬기로부터 선택된다.
1.7 실시형태 1.6에 따른 화합물에 있어서, R2는 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택된다.
1.8 실시형태 1.6에 따른 화합물에 있어서, R1은 수소이고, R2는 수소 또는 메틸로부터 선택된다.
1.9 실시형태 1.1 내지 1.8 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R5는 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기; 및 W 또는 CH2W기(여기서 W는 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리임)로부터 선택된다.
1.10 실시형태 1.1 내지 1.8 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R5는 1 내지 4개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-4 알킬기; 및 W 또는 CH2W기(여기서 W는 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리임)로부터 선택된다.
1.11 실시형태 1.1 내지 1.8 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R5는 1 내지 4개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬기; 및 W 또는 CH2W기(여기서 W는 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리임)로부터 선택된다.
1.12 실시형태 1.1 내지 1.8 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 부틸 또는 사이클로부틸로부터 선택된다.
1.13 실시형태 1.1 내지 1.8 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R5는 W 또는 CH2W기이되, 여기서 W는 임의로 치환된 페닐, 피리딜 또는 아이소옥사졸 고리이다.
1.14 실시형태 1.1 내지 1.13 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R6은 COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7, 또는 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기로부터 선택된다.
1.15 실시형태 1.1 내지 1.13 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R6은 메틸, 에틸, 트라이플루오로에틸, 하이드록시에틸 또는 메톡시에틸로부터 선택된다.
1.16 실시형태 1.1 내지 1.13 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R6은 COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7로부터 선택되되, 여기서 R7은 H, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 플루오로에틸, 다이플루오로에틸 또는 트라이플루오로에틸로부터 선택된다.
1.17 실시형태 1.1 내지 1.16 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 점선은 제2 탄소-탄소 이중 결합을 나타내고, R3은 부재한다.
1.18 실시형태 1.1 내지 1.16 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R3은 존재하고, 상기 선택적 제2 탄소-탄소 결합은 부재한다.
1.19 실시형태 1.18에 따른 화합물에 있어서, R3은 수소; 플루오린; 사이아노; 하이드록시; 아미노; 및 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기로부터 선택된다.
1.20 실시형태 1.19에 따른 화합물에 있어서, R3은 수소; 플루오린; 사이아노; 하이드록시; 아미노; 및 1 내지 4개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬기로부터 선택된다.
1.21 실시형태 1.20에 따른 화합물에 있어서, R3은 수소; 플루오린; 사이아노; 하이드록시; 아미노; C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되되, 여기서 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시는 각각 1 내지 4개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환된다.
1.22 실시형태 1.21에 따른 화합물에 있어서, R3은 수소, 플루오린; 하이드록시 및 메톡시로부터 선택된다.
1.23 실시형태 1.22에 따른 화합물에 있어서, R3은 수소이다.
1.24 실시형태 1.1 내지 1.23 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R4는 수소 또는 비환식 C1-6 탄화수소기이다.
1.25 실시형태 1.24에 따른 화합물로서, R4는 수소 또는 비환식 C1-3 탄화수소기이다.
1.26 실시형태 1.25에 따른 화합물로서, R4는 수소 또는 C1-3 알킬기 또는 C2-3 알킨일기이다.
1.27 실시형태 1.26에 따른 화합물에 있어서, R4는 수소, 메틸, 플루오로메틸, 에틸, 에틴일 및 1-프로핀일로부터 선택된다.
1.28 실시형태 1.27에 따른 화합물에 있어서, R4는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
1.29 실시형태 1.28에 따른 화합물에 있어서, R4는 메틸이다.
1.30 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R7은, 존재할 경우, 수소; 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기; 및 W 또는 CH2W기 또는 C1-4 탄화수소기-W(여기서 W는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리임)로부터 선택되고;
1.31 실시형태 1.30에 따른 화합물에 있어서, R7은 하나 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환된 비방향족 C1-4 탄화수소기이다.
1.32 실시형태 1.30에 따른 화합물에 있어서, R7은 C1-4 알킬기이다.
1.33 실시형태 1.1 내지 1.32 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, q는 0이다.
1.34 실시형태 1.1 내지 1.32 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, q는 1이다.
1.35 실시형태 1.1 내지 1.32 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, q는 2이다.
1.36 실시형태 1.1 내지 1.35 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, r은 1이다.
1.37 실시형태 1.1 내지 1.35 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, s는 0이다.
1.38 실시형태 1.1 내지 1.36 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, r은 1이고 s는 1이다.
1.39 실시형태 1.1 내지 1.37 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, r은 1이고 s는 0이다.
1.40 실시형태 1.1 내지 1.39 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, p는 1이다.
1.41 실시형태 1.1 내지 1.39 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, p는 2이다.
1.42 실시형태 1.1 내지 1.41 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 모이어티: 는 하기 A 내지 KKK기로부터 선택된다:
1.43 하기 화학식 (2) 또는 화학식 (2a)를 가지는 화합물:
식 중, p, q, r, s, R4, R5 및 R6은 실시형태 1.1 내지 1.39 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
1.44 하기 화학식 (3) 또는 화학식 (3a)를 가지는 화합물:
식 중, R1은 H 또는 메틸이고, p, q, r, s, R4, R5 및 R6은 실시형태 1.1 내지 1.41 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
1.45 하기 화학식 (4)를 가지는 화합물:
식 중, q는 1 또는 2이고, p, R4, R5 및 R6은 실시형태 1.1 내지 1.32 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
1.46 실시예 1-1 내지 4-1 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 실시형태 1.1에 따른 화합물.
1.47 550 미만의 분자량을 가지는 실시형태 1.1 내지 1.46 중 어느 하나에 따른 화합물.
1.48 500 미만의 분자량을 가지는 실시형태 1.47에 따른 화합물.
1.49 450 미만의 분자량을 가지는 실시형태 1.48에 따른 화합물.
1.50 염의 형태인 실시형태 1.1 내지 1.49 중 어느 하나에 따른 화합물.
1.51 실시형태 1.50에 따른 화합물에 있어서, 염은 산 부가염이다.
1.52 실시형태 1.50 또는 실시형태 1.51에 따른 화합물에 있어서, 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
정의
본원에서, 하기 정의가 달리 표시되지 않는 한 적용된다.
용어 "치료"는, 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물의 사용과 관련하여, 화합물이 해당 질환 또는 장애를 겪거나 이를 겪을 위험에 있거나 잠재적으로 이를 겪을 위험에 있는 대상체에게 투여되는 중재의 임의의 형태를 기술하도록 사용된다. 따라서, 용어 "치료"는 질환 또는 장애의 측정 가능하거나 검출 가능한 증상이 나타나는 예방학적(예방적) 치료 및 치료 둘 다를 포괄한다.
용어 "유효 치료량"은 본 명세서에 사용되는 바대로 (예를 들어, 질환 또는 병태의 치료 방법과 관련하여) 원하는 치료학적 효과를 생성하기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 예를 들어, 병태가 통증인 경우, 유효 치료량은 원하는 수준의 통증 경감을 제공하기에 충분한 양이다. 원하는 수준의 통증 경감은 예를 들어 통증의 완전한 제거 또는 통증의 중등도의 감소일 수 있다.
용어 "비방향족 탄화수소기"는 ("C1-10 비방향족 탄화수소기" 또는 "비환식 C1-5 비방향족 탄화수소기"에서처럼) 탄소 및 수소 원자로 이루어지고 방향족 고리를 함유하지 않는 기를 의미한다. 탄화수소기는 완전 포화일 수 있거나, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합, 또는 이중 및 삼중 결합의 혼합물을 함유할 수 있다. 탄화수소기는 직쇄 또는 분지쇄 기일 수 있거나, 환식 기로 이루어지거나 이것을 함유할 수 있다. 따라서, 용어 비방향족 탄화수소는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킬알킬, 사이클로알켄일 알킬 등등을 포함한다.
용어 "알킬", "알켄일", "알킨일", "사이클로알킬" 아릴, 헤테로아릴 및 "사이클로알켄일"은 달리 표시되지 않는 한 (예를 들어, IUPAC Gold Book에 정의된 바대로) 이들의 통상의 의미로 사용된다.
"C1-4 포화 탄화수소기"에서와 같은 용어 "포화 탄화수소기"는 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 탄화수소기를 지칭한다. 따라서 포화 탄화수소기는 알킬기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬일킬기, 알킬사이클로알킬기 또는 알킬사이클로알킬알킬기일 수 있다, C1-4 포화 탄화수소기의 예는 C1-4 알킬기, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로프로필메틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 탄소 원자의 특정한 수가 허용되는 경우, 일환식 사이클로알킬기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸, 및 이환식 및 삼환식 기 둘 다를 포함한다. 이환식 사이클로알킬기는 브릿징된 고리계, 예컨대 바이사이클로헵탄, 바이사이클로옥탄 및 아다만탄을 포함한다.
상기 R1, R2, R3 및 R4의 정의에서, 언급될 때, 1개 또는 2개, 그러나 모두는 아닌 비방향족 탄화수소기의 탄소 원자는 O, N 및 S 및 (R1 및 R4의 경우에) 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있다. 탄소 원자가 헤테로원자에 의해 대체될 때, 탄소와 비교하여 헤테로원자의 더 낮은 원자가는 대체되는 탄소 원자에 결합되는 것보다 더 적은 원자가 헤테로원자에 결합할 것으로 이해될 것이다. 따라서, 예를 들어, 산소(2의 원자가)에 의한 CH2 기에서의 탄소 원자(4의 원자가)의 대체는 생성된 분자가 2개 미만의 수소 원자를 함유할 것이라는 것을 의미하고, 질소(3의 원자가)에 의한 CH2 기에서의 탄소 원자(4의 원자가)의 대체는 생성된 분자가 1개 미만의 수소 원자를 함유할 것이라는 것을 의미한다.
탄소 원자에 대한 헤테로원자 대체의 예는, 에터 -CH2-O-CH2- 또는 티오에터 -CH2-S-CH2-를 생성시키기 위하여 -CH2-CH2-CH2- 사슬 내 탄소 원자의 산소 또는 황으로의 대체, 나이트릴(사이아노)기 CH2-C≡N을 생성시키기 위하여 기 CH2-C≡C-H 내 탄소 원자의 질소로의 대체, 케톤 -CH2-C(O)-CH2-를 생성시키기 위하여 기 -CH2-CH2-CH2- 내 탄소 원자의 C=O로의 대체, 설폭사이드 -CH2-S(O)-CH2- 또는 설폰 -CH2-S(O)2-CH2-를 생성시키기 위하여 기 -CH2-CH2-CH2- 내 탄소 원자의 S=O 또는 SO2로의 대체, 아마이드 -CH2-CH2-C(O)-NH-를 생성시키기 위하여 -CH2-CH2-CH2- 사슬 내 탄소 원자의 C(O)NH로의 대체, 아민 -CH2-NH-CH2-를 생성시키기 위하여 -CH2-CH2-CH2- 사슬 내 탄소 원자의 질소로의 대체, 및 에스터(또는 카복실산) -CH2-CH2-C(O)-O-를 생성시키기 위하여 -CH2-CH2-CH2- 사슬 내 탄소 원자의 C(O)O로의 대체를 포함한다. 이러한 대체에서, 탄화수소기의 적어도 하나의 탄소 원자는 남아야 한다.
염
화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 많은 화합물은, 예를 들어 산 부가염 또는 소정의 경우에 유기 및 무기 염기의 염 예컨대 카복실레이트, 설포네이트 및 포스페이트 염의 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 염은 본 발명의 범위 내에 있고, 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물에 대한 언급은 실시형태 1.50 내지 1.52에 정의된 바와 같은 화합물의 염 행태를 포함한다.
염은 통상적으로 산 부가염이다.
본 발명의 염은 종래의 화학 방법, 예컨대 문헌[Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]에 기재된 방법에 의해 염기 또는 산 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에 또는 유기 용매 중에, 또는 2개의 혼합물 중에 이 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올 또는 아세토나이트릴을 사용한다.
(실시형태 1.120에 정의된 바와 같은) 산 부가염은 무기 및 유기 둘 다의 매우 다양한 산에 의해 형성될 수 있다. 실시형태 1.120 내에 해당하는 산 부가염의 예는 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산(예를 들어, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 뷰탄산, (+) 캄포산, 캄퍼-설폰산, (+)-(1S)-캄퍼-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 폼산, 퓨마르산, 갈락타르산, 겐티진산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산(예를 들어, D-글루쿠론산), 글루탐산(예를 들어, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글라이콜산, 히푸르산, 하이드로할로겐산(예를 들어, 하이드로브롬산, 하이드로염산, 하이드로요오드산), 이세티온산, 락트산(예를 들어, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산), 락토비온산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 인산, 프로피온산, 피루브산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바신산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오사이안산, p-톨루엔설폰산, 운데실렌산 및 발레르산, 및 아실화된 아미노 산 및 양이온 교환 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 산에 의해 형성된 모노- 또는 다이-염을 포함한다.
화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물이 아민 작용기를 함유하는 경우, 이것은 예를 들어 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 알킬화제와의 반응에 의해 4급 암모늄염을 형성할 수 있다. 이러한 4급 암모늄 화합물은 각각 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 범위 내이다.
본 발명의 화합물은 염이 형성되는 산의 pKa에 따라 모노- 또는 다이-염으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 통상적으로 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 문헌[Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J.Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19]에 기재되어 있다. 그러나, 약학적으로 허용되지 않는 염은 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이후 전환될 수 있는 중간체 형태로서 또한 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에서 유용할 수 있는 이러한 약학적으로 허용되지 않는 염 형태는 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
입체이성질체
입체이성질체는 결합된 원자의 동일한 분자 화학식 및 순서를 가지지만 공간상 이의 원자의 3차원 배열이 오직 다른 이성질체 분자이다. 입체이성질체는 예를 들어 기하 이성질체 또는 광학 이성질체일 수 있다.
기하 이성질체
기하 이성질체에 의해, 이성질체성은 탄소-탄소 이중 결합에 대한 시스 및 트랜스(Z 및 E) 이성질체성 또는 아마이드 결합에 대한 시스 및 트랜스 이성질체 또는 (예를 들어, 옥심에서처럼) 탄소 질소 이중 결합에 대한 syn 및 anti 이성질체성, 또는 제한된 회전이 존재하는 결합에 대한 회전 이성질체성, 또는 고리, 예컨대 사이클로알칸 고리에 대한 시스 및 트랜스 이성질체성에서처럼 이중 결합에 대한 원자 또는 기의 상이한 배향으로 인한다.
따라서, 또 다른 실시형태(실시형태 1.121)에서, 본 발명은 실시형태 1.1 내지 1.52 중 어느 하나에 따른 화합물의 기하 이성질체를 제공한다.
광학 이성질체
화학식의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고, 2개 이상의 광학 이성질체의 형태로 존재할 때, 화합물에 대한 언급은 문맥이 달리 필요로 하지 않는 한 개별 광학 이성질체, 또는 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물) 또는 2개 이상의 광학 이성질체로서 이의 모든 광학 이성질체 형태(예를 들어, 거울상이성질체, 에피머 및 부분입체이성질체)를 포함한다.
따라서, 또 다른 실시형태(실시형태 1.132)에서, 본 발명은 키랄 중심을 함유하는 실시형태 1.1 내지 1.121 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
광학 이성질체는 (즉, + 및 - 이성질체, 또는 d 및 l 이성질체로서) 이의 광학 활성을 특징으로 하거나 이에 의해 확인될 수 있거나, 또는 이것은 문헌[Cahn, Ingold and Prelog, Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114 참조]에 의해 개발된 "R 및 S" 명명법을 이용하여 이의 절대 입체화학의 면에서 규명될 수 있고, 또한 문헌[Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415]을 참조한다. 광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피(키랄 지지체 상의 크로마토그래피)를 포함하는 다수의 기법에 의해 분리될 수 있고, 이러한 기법은 당해 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 키랄 크로마토그래피에 대한 대안으로서, 광학 이성질체는 키랄 산, 예컨대 (+)-타르타르산, (-)-피로글루탐산, (-)-다이-톨루오일-L-타르타르산, (+)-만델산, (-)-말산, 및 (-)-캄퍼설폰산과 부분입체이성질체 염을 형성하고, 우선적 결정화에 의해 부분입체이성질체를 분리하고, 이후 염을 해리하여 유리 염기의 개별 거울상이성질체를 생성함으로써 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물이 2개 이상의 광학 이성질체 형태로 존재할 때, 거울상이성질체의 쌍에서 하나의 거울상이성질체는 예를 들어 생물학적 활성의 면에서 다른 거울상이성질체에 비해 이점을 나타낼 수 있다. 따라서, 소정의 상황에서, 치료제로서 거울상이성질체의 쌍 중 오직 하나, 또는 복수의 부분입체이성질체 중 오직 하나를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, 또 다른 실시형태(실시형태 1.133)에서, 본 발명은 하나 이상의 키랄 중심을 가지는 실시형태 1.132에 따른 화합물을 함유하는 조성물을 제공하고, 실시형태 1.108의 화합물의 적어도 55%(예를 들어, 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)는 단일 광학 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재한다.
하나의 일반적인 실시형태(실시형태 1.134)에서, 실시형태 1.132의 화합물(또는 사용하기 위한 화합물)의 전체 양의 99% 이상(예를 들어, 실질적으로 전부)은 단일 광학 이성질체로서 존재한다.
예를 들어, 일 실시형태(실시형태 1.135)에서, 화합물은 단일 거울상이성질체로서 존재한다.
또 다른 실시형태(실시형태 1.136)에서, 화합물은 단일 부분입체이성질체로서 존재한다.
본 발명은 또한 라세미 또는 비라세미일 수 있는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 하기를 제공한다:
1.137 광학 이성질체의 라세미 혼합물의 형태인 실시형태 1.132에 따른 화합물.
1.138 광학 이성질체의 비라세미 혼합물의 형태인 실시형태 1.132에 따른 화합물.
동위원소
실시형태 1.1 내지 1.138 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물은 하나 이상의 동위원소 치환을 함유할 수 있고, 특정한 요소에 대한 언급은 이의 범위 내에 원소의 모든 동위원소를 포함한다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 이의 범위 내에 1H, 2H(D), 및 3H(T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 이의 범위 내에 각각 12C, 13C 및 14C 및 16O 및 18O를 포함한다.
유사한 방식에서, 특정한 작용기에 대한 언급은 문맥이 달리 표시하지 않는 한 또한 이의 범위 내에 동위원소 변형을 포함한다. 예를 들어, 알킬기, 예컨대 에틸기에 대한 언급은 또한 기 내의 하나 이상의 수소 원자가 예를 들어 모든 5개의 수소 원자가 중수소 동위원소 형태인 에틸기(퍼듀테로에틸기)에서처럼 중수소 또는 삼중수소 동위원소의 형태인 변형을 또한 포괄한다.
동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 본 발명의 일 실시형태(실시형태 1.142)에서, 실시형태 1.1 내지 1.140 중 어느 하나의 화합물은 방사성 동위원소를 함유하지 않는다. 이러한 화합물은 치료학적 용도에 바람직하다. 그러나, 또 다른 실시형태(실시형태 1.143)에서, 실시형태 1.1 내지 1.140 중 어느 하나의 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소를 함유할 수 있다. 이러한 방사성 동위원소를 함유하는 화합물은 진단 상황에서 유용할 수 있다.
용매화물
실시형태 1.1 내지 1.143 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물이 용매화물을 형성할 수 있다. 바람직한 용매화물은 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 용매(용매화 용매로 하기 언급됨)의 분자의 본 발명의 화합물의 고체 상태 구조(예를 들어, 결정 구조)로 혼입함으로써 형성된 용매화물이다. 이러한 용매의 예는 물, 알코올(예컨대 에탄올, 아이소프로판올 및 뷰탄올) 및 다이메틸설폭사이드를 포함한다. 용매화물은 용매화 용매를 함유하는 용매 또는 용매의 혼합물에 의해 본 발명의 화합물을 재결정화함으로써 제조될 수 있다. 임의의 소정의 경우에 용매화물이 형성되는지 아닌지는 화합물의 결정을 널리 공지된 표준 기법을 이용한 분석, 예컨대 열무게 분석(TGE), 시차 주사 열량법(DSC) 및 X선 결정법으로 처리함으로써 결정될 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 용매화물일 수 있다. 특히 바람직한 용매화물은 수화물이고, 수화물의 예는 반수화물, 일수화물 및 이수화물을 포함한다.
따라서, 추가의 실시형태 1.153 및 1.154에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
1.153 용매화물의 형태의 실시형태 1.1 내지 1.143 중 어느 하나에 따른 화합물.
1.154 용매화물이 수화물인 실시형태 1.153에 따른 화합물.
용매화물 및 이를 만들고 규명하기 위해 사용된 방법의 더 자세한 설명을 위해, 문헌[Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3]을 참조한다.
대안적으로, 수화물로서 존재하기 보다는, 본 발명의 화합물은 무수일 수 있다. 따라서, 또 다른 실시형태(실시형태 1.155)에서, 본 발명은 무수 형태(예를 들어, 무수 결정질 형태)의 실시형태 1.1 내지 1.143 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.
결정질 및 비정질 형태
실시형태 1.1 내지 1.155 중 어느 하나의 화합물은 결정질 또는 비결정질(예를 들어, 비정질) 형태로 존재할 수 있다. 화합물이 결정질 상태로 존재하는지 아닌지는 표준 기법, 예컨대 X선 분말 회절(XRPD)에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 결정 및 이의 결정 구조는 단일 결정 X선 결정학, X선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량법(DSC) 및 적외선 분광법, 예를 들어 푸리에 변환 적외선 분광법(Fourier Transform infra-red spectroscopy: FTIR)을 포함하는 다수의 기법을 이용하여 규명될 수 있다. 다양한 습도의 조건 하의 결정의 거동은 중량측정 증기 흡착 연구 및 또한 XRPD에 의해 분석될 수 있다. 화합물의 결정 구조의 결정은 종래의 방법, 예컨대 본 명세서에 기재되고 문헌[Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, H. L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti and M. Catti, (International Union of Crystallography/Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b))]에 기재된 바와 같은 것에 따라 수행될 수 있는 X선 결정학에 의해 수행될 수 있다. 이 기법은 단일 결정의 X선 회절의 분석 및 해석을 포함한다. 비정질 결정에서, 결정질 형태로 보통 존재하는 3차원 구조는 존재하지 않고, 비정질 형태의 서로에 대한 분자의 위치는 본질적으로 무작위이고, 예를 들어 문헌[Hancock et al. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1)]을 참조한다..
따라서, 추가의 실시형태에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
1.160 결정질 형태의 실시형태 1.1 내지 1.155 중 어느 하나에 따른 화합물.
1.161 (a) 50% 내지 100% 결정질, 더욱 특히 적어도 50% 결정질, 또는 적어도 60% 결정질, 또는 적어도 70% 결정질, 또는 적어도 80% 결정질, 또는 적어도 90% 결정질, 또는 적어도 95% 결정질, 또는 적어도 98% 결정질, 또는 적어도 99% 결정질, 또는 적어도 99.5% 결정질, 또는 적어도 99.9% 결정질, 예를 들어 100% 결정질인, 실시형태 1.1 내지 1.155 중 어느 하나에 따른 화합물.
1.162 비정질 형태인, 실시형태 1.1 내지 1.155 중 어느 하나에 따른 화합물.
프로드럭
실시형태 1.1 내지 1.162 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물은 프로드럭 형태로 존재할 수 있다. "프로드럭"은 실시형태 1.1 내지 1.162 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 각각의 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 생물학적 활성 화합물로 생체내 전환된 예를 들어 임의의 화합물을 의미한다.
예를 들어, 몇몇 프로드럭은 활성 화합물의 에스터(예를 들어, 생리학적으로 허용되는 대사적으로 불안정한 에스터)이다. 대사 동안, 에스터기(-C(=O)OR)는 절단되어 활성 약물을 생성한다. 이러한 에스터는 적절한 경우 모 화합물에 존재하는 임의의 다른 반응성 기의 사전 보호와 함께 예를 들어 모 화합물에 존재하는 임의의 하이드록실기의 에스터화, 이어서 필요한 경우 탈보호에 의해 형성될 수 있다.
또한, 몇몇 프로드럭은, 추가의 화학 반응 시, 활성 화합물, 또는 활성 화합물(예를 들어, ADEPT, GDEPT, LIDEPT 등에서처럼)을 생성하는 화합물을 생성하도록 효소적으로 활성화된다. 예를 들어, 프로드럭은 당 유도체 또는 다른 글라이코사이드 접합체일 수 있거나, 아미노산 에스터 유도체일 수 있다.
따라서, 또 다른 실시형태(실시형태 1.170)에서, 본 발명은 실시형태 1.1 내지 1.170 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 프로드럭을 제공하고, 여기서 화합물은 하이드록실기 또는 아미노기를 형성하는 생리학적 조건 하에 전환 가능한 작용기를 함유한다.
복합체 및 클라스레이트
실시형태 1.1 내지 1.170의 화합물의 복합체(예를 들어, 화합물과의 봉입 복합체 또는 클라스레이트, 예컨대 사이클로덱스트린, 또는 금속과의 복합체)가 실시형태 1.1 내지 1.170에서 화학식 (1) 또는 화학식 (1a) 내에 또한 포함된다.
따라서, 또 다른 실시형태(실시형태 1.180)에서, 본 발명은 복합체 또는 클라스레이트의 형태의 임의의 하나의 실시형태 1.1 내지 1.170에 따른 화합물을 제공한다.
생물학적 활성 및 치료학적 용도
본 발명의 화합물은 무스카린성 M1 및/또는 M4 수용체 작용제로서 활성을 가진다. 화합물의 무스카린성 활성은 하기 실시예 A에 기재된 포스포-ERK1/2 검정을 이용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 상당한 이점은 이것이 M2 및 M3 수용체 하위유형에 비해 M1 및/또는 M4 수용체에 대해 매우 선택적이라는 것이다. 본 발명의 화합물은 M2 및 M3 수용체 하위유형의 작용제가 아니다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 통상적으로 실시예 A에 기재된 기능적 검정에서 M1 수용체에 대해 적어도 6(바람직하게는 적어도 6.5)의 pEC50 값 및 80 초과(바람직하게는 95 초과)의 Emax 값을 가지지만, 이들은 실시예 A의 기능적 검정에서 M2 및 M3 하위유형에 대해 시험될 때 5 미만의 pEC50 값 및 20% 미만의 Emax 값을 가질 수 있다.
따라서, 실시형태 2.1 내지 2.9에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
2.1 약제에서 사용하기 위한 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.2 무스카린성 M1 및/또는 M4 수용체 작용제로서 사용하기 위한 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.3 본 명세서에 기재된 실시예 A의 검정 또는 이와 실질적으로 유사한 검정에서 M1 수용체에 대한 6.0 내지 8.0의 범위의 pEC50 및 적어도 90의 Emax를 가지는 무스카린성 M1 수용체 작용제인, 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.4 6.5 내지 7.5의 범위인 pEC50을 가지는 무스카린성 M1 수용체 작용제인 실시형태 2.3에 따른 화합물.
2.5 M1 수용체에 대한 적어도 95의 Emax를 가지는, 실시형태 2.3 또는 실시형태 2.4에 따른 화합물.
2.6 본 명세서에 기재된 실시예 A의 검정 또는 이와 실질적으로 유사한 검정에서 M4 수용체에 대한 6.0 내지 8.5의 범위의 pEC50 및 적어도 90의 Emax를 가지는 무스카린성 M4 수용체 작용제인, 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.7 6.5 내지 8.5의 범위인 pEC50을 가지는 무스카린성 M4 수용체 작용제인 실시형태 2.6에 따른 화합물.
2.8 M4 수용체에 대한 적어도 95의 Emax를 가지는, 실시형태 2.6 또는 실시형태 2.7에 따른 화합물.
2.9 무스카린성 M2 및 M3 수용체와 비교하여 M1 및/또는 M4 수용체에 대해 선택적인 실시형태 2.3 내지 2.8 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.10 무스카린성 M2 및 M3 수용체와 비교하여 M1 수용체에 대해 선택적인 실시형태 2.9에 따른 화합물.
2.11 무스카린성 M2 및 M3 수용체와 비교하여 M4 수용체에 대해 선택적인 실시형태 2.9에 따른 화합물.
2.12 무스카린성 M2, M3 및 M4 수용체와 비교하여 M1 수용체에 대해 선택적인 실시형태 2.3 내지 2.5 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.13 무스카린성 M2, M3 및 M4 수용체와 비교하여 M1 수용체에 대해 선택적인 실시형태 2.6 내지 2.8 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.14 무스카린성 M2 및 M3 수용체와 비교하여 M1 및 M4 수용체에 대해 선택적인 실시형태 2.3 내지 2.8 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.15 무스카린성 M2 및 M3 수용체 하위유형에 대해 5 미만의 pEC50 및 50 미만의 Emax를 가지는 실시형태 2.3 내지 2.14 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.16 무스카린성 M2 및 M3 수용체 하위유형에 대해 4.5 미만의 pEC50 및/또는 30 미만의 Emax를 가지는 실시형태 2.15에 따른 화합물.
2.17 무스카린성 M1 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한, 실시형태 1.1 내지 1.180 및 실시형태 2.3 내지 2.16 중 어느 하나에 따른 화합물.
본 발명의 화합물은, 이의 무스카린성 M1 및/또는 M4 수용체 작용제 활성으로 인해, 알츠하이머병, 조현병 및 다른 정신병 장애, 인지 장애 및 무스카린성 M1 및/또는 M4 수용체에 의해 매개되는 다른 질환의 치료에서 사용될 수 있고, 다양한 유형의 통증의 치료에서 또한 사용될 수 있다.
따라서, 실시형태 2.18 내지 2.34에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
2.18 인지 장애 또는 정신병적 장애의 치료에서 사용하기 위한 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.19 실시형태 2.18에 따라 사용하기 위한 화합물로서, 인지 장애 또는 정신병 장애는 인지 손상, 경증 인지 손상, 전두측두엽 치매, 혈관성 치매, 루이소체를 가지는 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 프리드릭 운동실조증, 다운 증후군, 헌팅턴 무도증, 운동과잉증, 조증, 뚜렛 증후군, 알츠하이머병, 진행성 핵상 마비, 주의력, 성향, 학습 장애, 기억을 포함하는 인지 기능(즉, 기억 장애, 기억상실증, 건망증 장애, 일과성 전체 건망증 증후군 및 나이 연관 기억 장애) 및 언어 기능의 손상; 뇌졸중, 헌팅턴병, 픽병, 에이즈 관련 치매 또는 다른 치매 상태, 예컨대 다발경색 치매, 알코올성 치매, 갑상선 기능저하증 관련 치매, 및 다른 퇴행성 장애, 예컨대 뇌 위축증 및 근위축성 측삭 경화증과 연관된 치매의 결과로서의 인지 손상; 인지 감소를 야기할 수 있는 다른 급성 또는 아급성 병태, 예컨대 섬망 또는 우울증(유사치매 상태) 외상, 두부 외상, 연령 관련 인지 감소, 뇌졸중, 신경퇴행, 약물 유도 상태, 신경독성물질, 연령 관련 인지 손상, 자폐 관련 인지 손상, 다운 증후군, 정신병과 연관된 인지 결함, 및 전기경련 후 치료 관련 인지 장애; 니코틴, 카나비스, 암페타민, 코카인을 포함하는 약물 남용 또는 약물 금단증상으로 인한 인지 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 이상운동 장애, 예컨대 파킨슨병, 신경이완 유도 파킨슨증, 및 지연성 운동장애, 조현병, 정신분열 질환, 정신병 우울증, 조증, 급성 조증, 피해망상, 환각유발 및 망상 장애, 인격 장애, 강박 장애, 분열 장애, 망상 장애, 악성종양, 대사 장애, 내분비 질환 또는 기면증으로 인한 정신병, 약물 남용 또는 약물 금단증상으로 인한 정신병, 양극성 장애, 간질 및 분열 정동 장애로부터 선택된 병태를 포함하거나 이로부터 생기거나 이와 연관된 화합물.
2.20 알츠하이머병의 치료에서 사용하기 위한 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.21 조현병의 치료에서 사용하기 위한 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.22 알츠하이머병 및/또는 루이소체를 가지는 치매의 치료에서 사용하기 위한 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.23 대상체(예를 들어, 포유동물 환자 예컨대 인간, 예를 들어 이러한 치료를 필요로 하는 인간)에서의 인지 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법은 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 따른 치료학적 유효 용량의 화합물의 투여를 포함하는, 방법.
2.24 실시형태 2.20에 따른 방법으로서, 인지 장애는 실시형태 2.19에 정의된 바와 같은 병태를 포함하거나 이로부터 생기거나 이와 연관된, 방법.
2.25 실시형태 2.24에 따른 방법으로서, 인지 장애는 알츠하이머병으로부터 생기거나 이와 연관된, 방법.
2.26 실시형태 2.24에 따른 방법으로서, 인지 장애는 조현병인, 방법.
2.27 인지 장애의 치료의 약제의 제조를 위한 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
2.28 실시형태 2.27에 따른 용도로서, 인지 장애는 실시형태 2.11에 정의된 바와 같은 병태를 포함하거나 이로부터 생기거나 이와 연관된, 용도.
2.29 실시형태 2.28에 따른 용도로서, 인지 장애는 알츠하이머병으로부터 생기거나 이와 연관된, 용도.
2.30 실시형태 2.28에 따른 용도로서, 인지 장애는 조현병인, 용도.
2.31 급성, 만성, 신경병증성, 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경병증, 대상포진 신경통, 일반 신경병증, 내장 통증, 골관절염 통증, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 방사통, 좌골신경통, 요통, 두경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 통각 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증, 또는 암 통증을 치료하거나 이의 중증도를 약화시키기 위한, 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.32 급성, 만성, 신경병증성, 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경병증, 대상포진 신경통, 일반 신경병증, 내장 통증, 골관절염 통증, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 방사통, 좌골신경통, 요통, 두경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 통각 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증, 또는 암 통증을 치료하거나 이의 중증도를 약화시키는 방법으로서, 상기 방법은 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 따른 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
2.33 말초 장애를 치료하는, 예컨대 녹내장에서의 안압을 감소시키고, 쇼그렌 증후군을 포함하는 안구건조증 및 구강건조증을 치료하기 위한, 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.34 말초 장애를 치료하는, 예컨대 녹내장에서의 안압을 감소시고, 쇼그렌 증후군을 포함하는 안구건조증 및 구강건조증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 따른 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2.35 급성, 만성, 신경병증성, 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경병증, 대상포진 신경통, 일반 신경병증, 내장 통증, 골관절염 통증, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 방사통, 좌골신경통, 요통, 두경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 통각 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증, 또는 암 통증을 치료하거나 이의 중증도를 약화시키기 위한, 또는 말초 장애를 치료하는, 예컨대 녹내장에서의 안압을 감소시키고, 쇼그렌 증후군을 포함하는 안구건조증 및 구강건조증을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
2.36 중독의 치료를 위한 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
2.37 운동 장애, 예컨대 파킨슨병, ADHD, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군 및 기저의 병원성 인자 추진 질환으로서 도파민성 기능이상과 연관된 다른 증후군의 치료를 위한, 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
화학식 (1) 및 화학식 (1a)의 화합물의 제조 방법
화학식 (1) 및 화학식 (1a)의 화합물은 당업자에 의해 널리 공지된 합성 방법에 따라 그리고 본 명세서에 기재된 바대로 제조될 수 있다.
따라서, 또 다른 실시형태(실시형태 3.1)에서, 본 발명은 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 제조 방법을 제공하고, 이 방법은 하기를 포함한다:
(A) 환원성 아미노화 조건 하에 화학식 (10)의 화합물: (10)과 화학식 (11) 또는 (11a)의 화합물 의 반응:
(식 중, p, q, r, s, R3, R4 및 Q는 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 정의된 바와 같음);
(B) 염기의 존재 하에 화학식 (12) 또는 (12a)의 화합물 과 화학식 Cl-C(=O)-CH2-R4의 화합물의 반응; 또는
(C) 친핵성 치환 조건 하에 화학식 (10)의 화합물 과 화학식 (13) 또는 (13a)의 화합물 의 반응
(식 중, p,q, r, s, R3, R4 및 Q는 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 정의된 바와 같음); 및 임의로
(D) 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 하나의 화합물의 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 또 다른 화합물로의 각각 전환.
공정 변형 (A)에서, 피페리딘 헤테로사이클(10)은 환원성 아미노화 조건 하에 치환된 케톤(11) 또는 (11a)과 반응한다. 환원성 아미노화 반응은 통상적으로 아세트산을 함유하는 용매 예컨대 다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄 중에 보로하이드라이드 환원제, 예컨대 나트륨 트라이아세톡시-보로하이드라이드를 사용하여 주변 온도에서 수행된다.
공정 변형예 (C)에서, 피페리딘 헤테로사이클(10)은 친핵성 치환 반응에서 설폰산 에스터(13 또는 13a, R = 메틸 또는 4-메틸벤질)와 반응되고, 친핵성 치환 반응은 통상적으로 그대로, 용매 없이, 또는 적합한 용매 예컨대 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 또는 다이메틸아세트아마이드 중에 (예를 들어, 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도로) 온화한 가열에 의해 수행된다.
화학식 (12) 또는 (12a)의 중간체 화합물을 하기 반응식 1 또는 반응식 1a에 나타낸 반응의 수순에 의해 또한 제조할 수 있다.
반응 반응식 1 또는 반응식 1a에서, 피페리딘 헤테로사이클(10)을 환원성 아미노화 조건 하에 Boc 보호된 스피로케톤(14) 또는 (14a)와 각각 반응시킨다. 환원성 아미노화 반응을 통상적으로 아세트산을 함유하는 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄 중에 염화아연과 조합된 나트륨 사이아노보로하이드라이드 또는 티탄 아이소프로폭사이드와 조합된 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에 (예를 들어, 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도로의) 온화한 가열에 의해 수행하여 중간체 피페리딘 화합물(15) 또는 (15a)를 얻고, 이것을 이후 산(예를 들어, 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산)에 의한 처리에 의해 Boc기의 제거에 의해 탈보호하여 화합물(12) 또는 (12a)를 각각 얻는다.
화학식 (12) 또는 (12a)의 화합물을 하기 반응식 2 또는 반응식 2a에 나타낸 반응의 수순에 의해 또한 제조할 수 있다.
반응식 2 또는 반응식 2a에서, Boc 보호된 스피로케톤(14) 또는 (14a)를 메탄올 중의 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 알코올(16) 또는 (16a)로 각각 환원시킨다. 이후, 알코올(16) 또는 (16a)를 3차 아민 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에 다이클로로메탄 중의 상응하는 설포닐 클로라이드를 사용하여 설폰산 에스터(각각 17 또는 17a, R = 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 4-메틸페닐)로서 활성화시킨다. 설폰산 에스터(17) 또는 (17a)를 친핵성 치환 반응에서 피페리딘 헤테로사이클(10)과 반응시키고, 친핵성 치환 반응을 통상적으로 그대로, 용매 없이, 또는 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 또는 다이메틸아세트아마이드 중에 (예를 들어, 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도로의) 온화한 가열에 의해 수행하여 화합물(15) 또는 (15a)를 각각 얻고, 이것을 이후 산(예를 들어, 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산)에 의한 처리에 의해 Boc기의 제거에 의해 탈보호하여 화합물(12) 또는 (12a)를 각각 얻는다.
일단 형성되면, 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 1종의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체는 당해 분야의 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 각각 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다. 1개의 작용기를 또 다른 작용기로 전환시키는 합성 절차의 예는 표준 문헌, 예컨대 문헌[Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses (상기 문헌 참조) 또는 Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, Mary Fieser 편집 (ISBN: 0-471-58283-2)]에 기재되어 있다. 이들 전환의 예는 아마이드 결합 형성, 유레아 형성, 카바메이트 형성, 알킬화 반응, N-아릴화 반응 및 C-C 결합 커플링 반응을 포함한다.
상기 기재된 많은 반응에서, 분자에서 바람직하지 않은 위치에서 반응이 일어나는 것을 막는 하나 이상의 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기의 예 및 작용기를 보호하고 탈보호하는 방법은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis (T. Greene and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)]에서 발견될 수 있다.
상기 방법에 의해 제조된 화합물은 당해 분야의 당업자에게 널리 공지된 임의의 다양한 방법에 의해 단리되고 정제될 수 있고, 이러한 방법의 예는 재결정화 및 크로마토그래피 기법, 예컨대 칼럼 크로마토그래피(예를 들어, 플래시 크로마토그래피) 및 HPLC를 포함한다.
약제학적 제형
활성 화합물이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 이것을 약제학적 조성물(예를 들어, 제형)로서 제시하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 실시형태(실시형태 4.1)에서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 실시형태 1.1 내지 1.180 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일 실시형태(실시형태 4.2)에서, 조성물은 정제 조성물이다.
또 다른 실시형태(실시형태 4.3)에서, 조성물은 캡슐 조성물이다.
약제학적으로 허용 가능한 부형제(들)는 예를 들어 담체(예를 들어, 고체, 액체 또는 반고체 담체), 부형제, 희석제(예를 들어, 고체 희석제, 예컨대 충전제 또는 벌크화제; 및 액체 희석제, 예컨대 용매 및 공용매), 과립화제, 결합제, 유동 조제, 코팅제, 방출 조절제(예를 들어, 방출 억제 또는 지연 중합체 또는 왁스), 결합제, 붕괴제, 완충제, 활택제, 보존제, 항진균제 및 항박테리아제, 항산화제, 완충제, 등장성 조절제, 점증제, 항료, 감미료, 안료, 가소화제, 맛 차폐제, 안정화제 또는 약제학적 조성물에 종래에 사용되는 임의의 다른 부형제로부터 선택될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 본 명세서에 사용되는 바대로 충분한 의학 판단의 범위 내에 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 대상체(예를 들어, 인간 대상체)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비율에 알맞는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 의미한다. 각각의 부형제는 제형의 다른 성분과 알맞다는 의미에서 또한 "허용"되어야 한다.
화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있고, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA]을 참조한다.
약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강, 기관지내, 설하, 눈내, 귀내, 직장, 질내 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 제형은 정제(코팅 또는 비코팅), 캡슐(경질 또는 연질 쉘), 캐플릿, 환제, 로젠지, 시럽, 용액, 분말, 과립, 엘릭시르 및 현탁앨, 설하 정제, 웨이퍼 또는 패치, 예컨대 협측 패치를 포함한다.
정제 조성물은 불활성 희석제 또는 담체, 예컨대 당 또는 당 알콜, 예를 들어 락토스, 수크로스, 소르비톨 또는 만니톨; 및/또는 비당 유래 희석제, 예컨대 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘 또는 셀룰로스 또는 이들의 유도체, 예컨대 미결정질 셀룰로스(MCC), 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 전분, 예컨대 옥수수 전분과 함께 활성 화합물의 단위 제형을 함유할 수 있다. 정제는 또한 결합제 및 과립화제로서 이러한 표준 성분, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 붕괴제(예를 들어, 팽윤성 가교결합 중합체, 예컨대 가교결합된 카복시메틸셀룰로스), 활택제(예를 들어, 스테아레이트), 보존제(예를 들어, 파라벤), 항산화제(예를 들어, BHT), 완충제(예를 들어, 포스페이트 또는 시트레이트 완충제), 및 발포 물질, 예컨대 시트레이트/바이카보네이트 혼합물을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 널리 공지되어 있고, 본 명세서에서 자세히 기술될 필요가 없다.
정제는 연장된 시간 기간에 걸쳐 또는 GI 관의 특정한 구역에 의해 위액과 접촉 시 약물을 방출하거나(즉시 방출 정제), 제어 방식으로 방출하도록(제어 방출 정제) 설계될 수 있다.
약제학적 조성물은 통상적으로 대략 1%(w/w) 내지 대략 95%, 바람직하게는 %(w/w)의 활성 성분 및 99%(w/w) 내지 5%(w/w)의 (예를 들어, 상기 정의된 바와 같은) 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 이러한 부형제의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 대략 20%(w/w) 내지 대략 90%(w/w)의 활성 성분 및 80%(w/w) 내지 10%의 약학적 부형제 또는 부형제의 조합을 포함한다. 약제학적 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%, 바람직하게는 대략 20% 내지 대략 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 예를 들어 단위 제형, 예컨대 앰플, 바이알, 좌제, 프리필드 주사기, 드라제, 분말, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
정제 및 캡슐은 예를 들어 (약물 용량에 따라) 0-20%의 붕괴제, 0-5%의 활택제, 0-5%의 유동 조제 및/또는 0-99%(w/w)의 필러 및/또는 벌크화제를 함유할 수 있다. 이것은 또한 0-10%(w/w)의 중합체 결합제, 0-5%(w/w)의 항산화제, 0-5%(w/w)의 안료를 함유할 수 있다. 서방 방출 정제는 또한 통상적으로 (용량에 따라) 0-99%(w/w) 방출 조절(예를 들어, 지연) 중합체를 함유할 것이다. 정제 또는 캡슐의 필름 코트는 통상적으로 0-10%(w/w)의 중합체, 0-3%(w/w)의 안료 및/또는 0-2%(w/w)의 가소를 함유한다.
비경구 제형은 통상적으로 (용량에 따라 및 동결 건조된 경우) 0-20%(w/w)의 완충제, 0-50%(w/w)의 공용매, 및/또는 0-99%(w/w)의 주사용수(WFI)를 함유한다. 근육내 데포를 위한 제형은 또한 0-99%(w/w)의 오일을 함유할 수 있다.
약제학적 제형은 단일 패키지, 보통 블리스터 팩 내에 치료의 전체 과정을 함유하는 "환자 팩" 내에 환자에게 제시될 수 있다.
화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물은 일반적으로 단위 제형으로 제시될 것이고, 그러므로 통상적으로 생물학적 활성의 원하는 수준을 제공하기에 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 제형은 1 나노그램 내지 2 그램의 활성 성분, 예를 들어 1 나노그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이 범위에 의해, 화합물의 특정한 하위범위는 0.1 밀리그램 내지 2 그램의 활성 성분(더 보통 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 500 밀리그램), 또는 1 마이크로그램 내지 20 밀리그램(예를 들어, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램, 예를 들어 0.1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분)이다.
경구 조성물의 경우, 단위 제형은 활성 화합물 1그램당 1 밀리그램 내지 2 그램, 더 통상적으로 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 100 밀리그램을 함유할 수 있다.
활성 화합물은 원하는 치료학적 효과를 달성하기에 충분한 양(유효량)으로 이를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 또는 동물 환자)에게 투여될 것이다. 투여되는 화합물의 정확한 양은 표준 절차에 따라 감독 주치의에 의해 결정될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 기재된 특정 실시형태를 참조하여 이제 예시되지만, 제한되지는 않는다.
실시예 1-1 내지 3-3
하기 표 1에 나타낸 실시예 1-1 내지 3-3의 화합물을 제조하였다. 이의 NMR 및 LCMS 특성 및 이를 제조하기 위해 사용된 방법은 표 3에 기재되어 있다
일반적인 절차
제조 경로가 포함되지 않은 경우, 관련 중간체는 상업적으로 구입 가능하다. 상업용 시약을 추가의 정제 없이 사용하였다. 실온(rt)은 대략 20 내지 27℃를 의미한다. 1H NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 또는 제올(Jeol) 기기에서 400MHz에서 기록하였다. 화학 이동 값은 백만분율(ppm), 즉 (δ:)-값으로 표시된다. 하기 약어는 NMR 신호의 다중도에 사용된다: s = 일중항, br = 대역, d= 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, quint = 오중항, td = 이중항의 삼중항, tt = 삼중항의 삼중항, qd = 이중항의 사중항, ddd = 이중항의 이중항의 이중항, ddt = 삼중항의 이중항의 이중항, m = 다중항. 커플링 상수는 Hz로 측정되는 J 값으로 기재된다. NMR 및 질량 분광법 결과는 배경 피크를 차지하도록 보정되었다. 크로마토그래피는 60 내지 120 메쉬 실리카 겔을 이용하여 수행되고 질소 압력(플래시 크로마토그래피) 조건 하에 실행된 칼럼 크로마토그래피를 의미한다. 반응을 모니터링하기 위한 TLC는 특정한 이동상 및 정지상으로서 실리카 겔 F254(머크사(Merck))를 이용하여 수행된 TLC를 의미한다. 마이크로파 매개 반응을 바이오티지 개시제(Biotage Initiator) 또는 CEM 디스커버(CEM Discover) 마이크로파 반응에서 수행하였다.
LCMS 실험을 통상적으로 하기 조건 하에 각각의 화합물에 대해 기재된 바와 같은 전기분무 조건을 이용하여 수행하였다:
LCMS 방법 C
기기: 다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector)를 이용하는 애질런트 1260 인피니티 LC(Agilent 1260 Infinity LC), 애질런트 6120B 단일 4중극 MS(Agilent 6120B Single Quadrupole MS)(API-ES 소스(API-ES Source) 구비); 칼럼: 휘닉스 제미니-NX C-18, 3마이크론, 2.0 x 30mm; 구배 [시간(분)/A 중의 용매 B(%)]: 방법: 0.00/5, 2.00/95, 2.50/95, 2.60/5, 3.00/5; 용매: 용매 A = 2.5ℓ H2O + 2.5㎖의 (H2O 중의 28% NH3); 용매 B = 2.5ℓ MeCN + 129㎖ H2O + 2.7㎖의 (H2O 중의 28% NH3); 주입 용적 0.5㎕; UV 검출 190 내지 400nM; 칼럼 온도 40℃; 유속 1.5 ㎖/분.
LCMS 방법 D 및 E
기기: G1315A DAD, 마이크로매스(Micromass) ZQ를 구비한 HP 1100; 칼럼: 워터스 X-브리지(Waters X-Bridge) C-18, 2.5마이크론, 2.1 x 20mm 또는 포토메넥스 제미니-NX(페노메넥스 제미니-NX(Phenomenex Gemini-NX) C-18, 3마이크론, 2.0 x 30mm; 구배[시간(분)/용매 C 중의 D(%)]: 방법 D: 0.00/2, 0.10/2, 2.50/95, 3.50/95 또는 방법 E: 0.00/2, 0.10/2, 8.40/95, 10.00/95; 용매: 용매 C = H2O 용액 중의 2.5ℓ의 H2O + 2.5㎖의 28% 암모니아; 용매 D = H2O 용액 중의 2.5ℓ의 MeCN + 135㎖의 H2O + 2.5㎖의 28% 암모니아); 주입 용적 1㎕; UV 검출 230 내지 400nM; 질량 검출 130 내지 800 AMU(+ve 및 -ve 전기분무); 칼럼 온도 45℃; 유속 1.5 ㎖/분.
LCMS 방법 F
기기: 워터스 액퀴티 H 클래스(Waters Acquity H Class), 포토다이오드 어레이(Photo Diode Array), SQ 검출기; 칼럼: BEH C18, 1.7 마이크론, 2.1 x 50 mm; 구배 [시간(분)/용매 A 중의 B(%)]: 0.00/5, 0.40/5, 0.8/35, 1.20/55, 2.50/100, 3.30/100 4.00/5; 용매: 용매 A = H2O 중의 5mM 아세트산암모늄 및 0.1% 포름산; 용매 B = MeCN 중의 0.1% 포름산; 주입 용적 2㎕; UV 검출 200 내지 400nM; 질량 검출 100 내지 1200 AMU(+ve 전기분무); 주변 온도에서의 칼럼; 유속 0.5 ㎖/분.
LCMS 방법 H
기기: 워터스 2695, 포토 다이오드 어레이, ZQ-2000 검출기; 칼럼: X-브리지 C18, 5 마이크론, 150 x 4.6mm; 구배[시간(분)/용매 A 중의 B(%)]: 0.00/100, 7.00/50, 9.00/0, 11.00/0, 11.01/100, 12.00/100; 용매: 용매 A = H2O 중의 0.1% 암모니아; 용매 B = MeCN 중의 0.1% 암모니아; 주입 용적 10㎕; UV 검출 200 내지 400 nM; 질량 검출 60 내지 1000 AMU(+ve 전기분무); 주변 온도에서의 칼럼; 유속 1.0 ㎖/분.
LCMS 방법 I
기기: 워터스 2695, 포토 다이오드 어레이, ZQ-2000 검출기; 칼럼: X-브리지 C18, 3.5 마이크론, 150 x 4.6mm; 구배[시간(분)/용매 A 중의 B(%)]: 0.00/5, 5.00/90, 5.80/95, 10/95; 용매: 용매 A = H2O 중의 0.1% 암모니아; 용매 B = MeCN 중의 0.1% 암모니아; 주입 용적 10㎕; UV 검출 200 내지 400nM; 질량 검출 60 내지 1000 AMU(+ve 전기분무); 주변 온도에서의 칼럼; 유량 1.0 ㎖/분.
LCMS 방법 K
기기: 워터스 2695, 포토 다이오드 어레이, ZQ-2000 검출기; 칼럼: X-브리지 C18, 3.5 마이크론, 50 x 4.6mm; 구배[시간(분)/용매 A 중의 B(%)]: 0.01/0, 0.20/0, 5.00/90, 5.80/95, 7.20/95, 7.21/100, 10.00/100; 용매: 용매 A = H2O 중의 0.1% 암모니아; 용매 B = MeCN 중의 0.1% 암모니아; 주입 용적 10㎕; UV 검출 200 내지 400nM; 질량 검출 60 내지 1000 AMU(+ve 전기분무); 주변 온도에서의 칼럼; 유량 1.0 ㎖/분.
실험 부문에서의 LCMS 데이터는 질량 이온, 보유 시간, UV 활성의 포맷으로 제공된다.
약어
AcOH = 아세트산
CDI = 1,1'-카보닐다이이미다졸
d = 일(들)
DAST = 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드
DCE = 다이클로로에탄
DCM = 다이클로로메탄
DIPEA = 다이아이소프로필에틸아민
DIAD = 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트
DMF = 다이메틸폼아마이드
DMP = 데스-마틴 페리오디난
DMSO = 다이메틸설폭사이드
ES = 전기 분무 이온화
EtOAc = 에틸 아세테이트
h = 시간(들)
HATU = 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b] 피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LC = 액체 크로마토그래피
LiAlH4/LAH = 수소화알루미늄리튬
MeCN = 아세토나이트릴
MeOH = 메탄올
min = 분(들)
MS = 질량 분광법
Et3N = 트라이에틸아민
NMR = 핵 자기 공명
rt = 실온
포화 = 포화
sol. = 용액
STAB = 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드
THF = 테트라하이드로퓨란
TLC = 박층 크로마토그래피
접두사 n-, s-, i-, t- 및 tert-는 이의 일반적 의미를 가진다: 노르말, 2차, 아이소 및 3차.
최종 화합물은 소프트웨어 패키지 ACD/ChemSketch 버전 12를 사용해서 명명된다. 중간체 및 시약은 소프트웨어 패키지 ACD/ChemSketch 버전 12를 사용해서 명명되거나 또는 공급사 카탈로그 등에서 전형적으로 발견되는 바와 같은 그들의 통상의 명칭을 이용해서 지칭된다.
중간체에 대한 일반적인 합성 절차
경로 1
중간체 4, 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조를 위한 절차
중간체 3, tert-부틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(3.37g, 15 m㏖)를 염화수소(4M 다이옥산 용액, 50㎖, 200 m㏖)에 나누어서 첨가하였다. 주의: 끓어오름. 24시간 후, 반응물을 진공 중 농축시키고, 잔류 고체를 Et3N(4.18㎖, 30 m㏖)과 DCM(66㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 용해의 완료 시, 이 용액을 0℃로 즉시 냉각시키고, 이어서 중간체 5, 에틸 카보노클로리데이트(1.57㎖, 16 m㏖)를 적가하였다. 18시간 후, 이 혼합물을 DCM(100㎖) 및 NaHCO3(수성)(100㎖)에 붓고, DCM(2×100㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 이어서 증발 후의 잔사를 칼럼 크로마토그래피(정상, [바이오타지 SNAP 카트리지 KP-sil 100g, 40-63㎛, 60Å, 50 ㎖/분(min), 구배 DCM 중 0% 내지 4% MeOH])에 의해 정제시켜 중간체 4, 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트를 오일로서 제공하였다(2.47g, 83%).
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 2
중간체 2, N -에틸- N -(피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드의 제조로 예시되는 바와 같은 아민의 제조를 위한 전형적인 절차
MeOH(40㎖) 중 중간체 1, tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(3.0g, 15.1 m㏖)에 중간체 44, 에탄아민(12.6㎖, 25.1 m㏖, THF 중 2M), Et3N(4.2㎖, 30.3 m㏖) 및 ZnCl2(0.1g, 0.7 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(1.2g, 19.6 m㏖)을 나누어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(250㎖)와 EtOAc(200㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×200㎖)로 더욱 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(통상의 염기성 활성화된 알루미나, 헥산 중 10 내지 30% EtOAc)에 의해 정제시켜 중간체 43, tert-부틸 4-(에틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트(3.0g, 88%)를 검으로서 제공하였다.
중간체 43에 대한 데이터는 표 2에 있다.
DCM(10㎖) 중 중간체 43, tert-부틸 4-(에틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.20g, 0.9 m㏖)에 트라이에틸아민(0.15㎖, 1.1 m㏖)을 적가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드(0.09g, 1.1 m㏖)를 0℃에서 적가하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하고 나서, 진공 중 용매를 제공하였다. 잔사를 H2O(120㎖) 및 EtOAc(100㎖) 간에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 100㎖)로 더욱 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(통상의 염기성 활성화된 알루미나, DCM 중 0.5 내지 1.0% MeOH)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.15g, 63%)를 액체로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 271 [M+H]+ (ES+), 3.79분, UV 활성에서.
1,4-다이옥산(5㎖) 중 tert-부틸 4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.20g, 0.7 m㏖)에 1,4-다이옥산 중 4.0M HCl(5㎖)을 적가하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 다이에틸 에터(3 x 5㎖)와 배산(triturating)시킴으로써 정제시켜 중간체 2, N-에틸-N-(피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드염(0.15g, 100%)을 고체로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 3
중간체 8, N -사이클로프로필- N -(피페리딘-4-일) 아세트아마이드의 제조로 예시되는 바와 같은, 아민의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 7, 사이클로프로판아민(1.2g, 21.5 m㏖), 중간체 6, 벤질 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(5.0g, 21.5 m㏖), 및 염화아연(0.15g, 1.1 m㏖)을 MeOH(15㎖)에 용해시키고, 50 내지 60℃까지 3시간 동안 N2 하에 가열하였다. 혼합물을 이어서 0 내지 10℃로 냉각시키고 나서, NaCNBH3(1.8g, 27.9 m㏖)를 나누어서 첨가하고, 실온(rt)에서 2시간 동안 더욱 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(15㎖)와 EtOAc(25㎖) 및 수성 층을 EtOAc(2 x 25㎖)로 더욱 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하여, 벤질 4-(사이클로프로필아미노)피페리딘-1-카복실레이트(4.0g, 68%)를 검으로서 수득하였다.
LCMS (방법 F): m/z 275 [M+H]+ (ES+), 1.60분, UV 활성에서.
0 내지 5℃로 냉각된 DCM(10㎖) 중 벤질 4-(사이클로프로필아미노)피페리딘-1-카복실레이트(2.5g, 9.1 m㏖)에 Et3N(1.8g, 18.2 m㏖) 및 아세틸 클로라이드(0.9g, 11.9 m㏖)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(15㎖)와 DCM(25㎖) 간에 분배시키고, 수성 층을 DCM(2 x 25㎖)로 더욱 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하여 벤질 4-[아세틸(사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(2.0g, 70%)를 검으로서 수득하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
LCMS (방법 I): m/z 317 [M+H]+ (ES+), 4.17분, UV 활성에서.
MeOH(15㎖) 중 벤질 4-[아세틸(사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(2.0g, 6.3 m㏖)에 10% Pd/C(0.2g)를 실온에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 H2 기체 분위기(10 kg 압력) 하에 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 셀라이트를 통해서 여과시키고, 용매를 여과액으로부터 진공 중 제거하여 중간체 8, N-사이클로프로필-N-(피페리딘-4-일) 아세트아마이드(1.0g, 86%)를 검으로서 수득하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 4
중간체 13, 메틸 [사이클로프로필(피페리딘-4-일)아미노]아세테이트 하이드로클로라이드의 제조로 예시되는 바와 같은, 펜던트 에스터로 치환된 아민의 제조를 위한 전형적인 절차
MeOH(40㎖) 중 중간체 1, tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(5.0g, 25.1 m㏖)에 중간체 7, 사이클로프로판아민(1.4g, 25.1 m㏖), Et3N(10.0㎖, 75.3 m㏖) 및 ZnCl2(0.3g, 2.5 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반하고, 이어서 NaBH3CN(4.8g, 75.3 m㏖)을 나누어서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(250㎖)와 EtOAc(200㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×200㎖)로 더욱 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(통상의 염기성 활성화된 알루미나, 헥산 중 10% 내지 30% EtOAc)에 의해 정제시켜 중간체 11, tert-부틸 4-(사이클로프로필아미노)피페리딘-1-카복실레이트(5.3g, 88%)를 검으로서 제공하였다.
중간체 11에 대한 데이터는 표 2에 있다.
중간체 11, tert-부틸 4-(사이클로프로필아미노)피페리딘-1-카복실레이트(300㎎, 1.25 m㏖)를 DMF(10㎖)에 용해시키고, K2CO3(517㎎, 3.75 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 중간체 12, 메틸 브로모아세테이트(229㎎, 1.50 m㏖)를 20℃에서 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(150㎖)와 EtOAc(100㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2 x 100㎖)로 더욱 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(통상의 염기성 활성화된 알루미나, DCM 중 0.5% 내지 1.0% MeOH)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[사이클로프로필(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(310㎎, 80%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 313 [M+H]+ (ES+), 4.85분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-[사이클로프로필(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(300㎎, 0.96 m㏖)를 1,4-다이옥산(5㎖)에 용해시키고, 1,4-다이옥산 중 4M HCl(3㎖)을 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 다이에틸 에터(3 x 5㎖)와 배산시킴으로써 정제시켜 중간체 13, 메틸 [사이클로프로필(피페리딘-4-일)아미노]아세테이트 하이드로클로라이드염(210㎎, 85%)을 고체로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 5
중간체 15, N -사이클로프로필- N -(1,2-옥사졸-3-일메틸)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드의 제조로 예시되는 바와 같은, 아릴 메틸기로 치환된 아민의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 11, tert-부틸 4-(사이클로프로필아미노)피페리딘-1-카복실레이트(200㎎, 0.83 m㏖)를 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 중탄산나트륨(200㎎, 2.38 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 중간체 14, 3-(클로로메틸)-1,2-옥사졸(97㎎, 0.83 m㏖)을 실온에서 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(120㎖)와 EtOAc(100㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2 x 100㎖)로 더욱 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(통상의 염기성 활성화된 알루미나, DCM 중 0.5% 내지 1.0% MeOH)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[사이클로프로필(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(150㎎, 58%)를 액체로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 322 [M+H]+ (ES+), 4.92분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-[사이클로프로필(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(150㎎, 0.46 m㏖)를 1,4-다이옥산(5㎖)에 용해시키고, 1,4-다이옥산 중 4M HCl(5㎖)을 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 다이에틸 에터(3 x 5㎖)와 배산시킴으로써 정제시켜 중간체 15, N-사이클로프로필-N-(1,2-옥사졸-3-일메틸)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드염(120㎎, 100%)을 고체로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 6
중간체 18, N -에틸- N -(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드의 제조로 예시되는 바와 같은, 2개의 알킬기로 치환된 아민의 제조를 위한 전형적인 절차
MeOH(10㎖) 중 용액으로서의 중간체 1, tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(500㎎, 2.5 m㏖)에 중간체 19, 2,2,2-트라이플루오로에탄아민(273㎎, 2.8 m㏖), 트라이에틸아민(1.0㎖, 7.5 m㏖) 및 ZnCl2(34㎎, 0.3 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH3CN(475㎎, 7.5 m㏖)을 나누어서 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(150㎖)와 EtOAc(120㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×120㎖)로 더욱 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(통상의 염기성 활성화된 알루미나, DCM 중 0.5% 내지 1.0% MeOH)에 의해 정제시켜 중간체 97, tert-부틸 4-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(350㎎, 49%)를 검으로서 제공하였다.
중간체 97에 대한 데이터는 표 2에 있다.
MeOH(10㎖) 중 용액으로서 중간체 97, tert-부틸 4-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(300㎎, 1.1 m㏖)에 중간체 20, 아세트알데하이드(69㎎, 1.6 m㏖), 트라이에틸아민(0.4㎖, 3.2 m㏖) 및 ZnCl2(14㎎, 0.1 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, NaBH3CN(201㎎, 3.2 m㏖)을 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 H2O(150㎖)와 EtOAc(120㎖) 간에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(2×120㎖)로 더욱 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(통상의 염기성 활성화된 알루미나, DCM 중 0.5% 내지 3% MeOH에서)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[에틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(280㎎, 85%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 311 [M+H]+ (ES+), 5.65분, UV 활성에서.
1,4-다이옥산(5㎖) 중 tert-부틸 4-[에틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(220㎎, 0.7 m㏖)에 1,4-다이옥산 중 4.0M HCl(5㎖)을 적가하고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 에터(3 x 5㎖)와의 배산에 의해 정제시켜 중간체 18, N-에틸-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드염(164㎎, 94%)을 고체로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 7
중간체 21, N -사이클로프로필- N -(2-메톡시에틸)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드의 제조로 예시되는 바와 같은, 아민의 제조를 위한 전형적인 절차
아세토이트릴(10㎖) 중 중간체 11, tert-부틸 4-(사이클로프로필아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.50g, 2.1 m㏖)의 용액에 Cs2CO3(2.03g, 6.2 m㏖) 및 CuI(20㎎)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 중간체 22, 1-브로모-2-메톡시에탄(0.43g, 3.1 m㏖)을 이어서 25℃에서 적가하고, 이 혼합물을 75℃에서 70시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(150㎖)와 EtOAc(120㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2 x 120㎖)로 더욱 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(통상의 염기성 활성화된 알루미나, DCM 중 0.5% MeOH)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.27g, 44%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 299 [M+H]+ (ES+), 4.81분, UV 활성에서
1,4-다이옥산(5㎖) 중 tert-부틸 4-[사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.27g, 0.9 m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중 4.0M HCl(5㎖)을 적가하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 에터(3 x 5㎖)와 배산시킴으로써 정제시켜 중간체 21, N-사이클로프로필-N-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드염(0.17g, 81%)을 고체로서 제공하였다. 표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 8
중간체 35, N -사이클로프로필- N -(피페리딘-4-일메틸)아세트아마이드 하이드로클로라이드의 제조로 예시되는 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
실온에서 DCM(10㎖) 중 용액으로서 중간체 34, tert-부틸 4-폼일피페리딘-1-카복실레이트(427㎎, 2.0 m㏖) 및 중간체 7, 사이클로프로판아민(114㎎, 2.0 m㏖)에 AcOH(0.23㎖, 4.0 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 STAB(1.06g, 5.0 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화(sat.) 수성 NaHCO3(20㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 고체Na2CO3를 첨가하여 수성 층을 염기성이 되게 하고, 이어서 이 반응 혼합물을 DCM(4 x 20㎖)으로 더욱 추출하였다. 유기 층을 합하여, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하여, 조질의 tert-부틸 4-[(사이클로프로필아미노)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(100%로 가정됨)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
LCMS (방법 C): m/z 255 (M+H)+ (ES+), 1.38분, UV 활성에서.
DCM(10㎖) 중 tert-부틸 4-[(사이클로프로필아미노)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(2.0 m㏖로 가정됨)의 용액에 Et3N(1.12㎖, 8.0 m㏖), HATU(914㎎, 2.4 m㏖) 및 AcOH(0.23㎖, 4.0 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, DCM(4 x 20㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하여, 조질의 tert-부틸 4-{[아세틸(사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트(100%로 가정됨)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
LCMS (방법 C): m/z 319 (M+Na)+ (ES+), 1.26분, UV 활성에서.
DCM(10㎖) 중 tert-부틸 4-{[아세틸(사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트(2.0 m㏖로 가정됨)의 현탁액에 1,4-다이옥산 중 4.0M HCl(2.5㎖, 10.0 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 중 제거시켜 중간체 35, N-사이클로프로필-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아마이드 하이드로클로라이드염(2.0 m㏖로 가정됨)을 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 9
중간체 36, N -사이클로프로필- N -(피페리딘-4-일메틸)프로판아마이드 하이드로클로라이드의 제조로 예시되는 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
실온에서 DCM(10㎖) 중 중간체 34, tert-부틸 4-폼일피페리딘-1-카복실레이트(0.43g, 2.0 m㏖) 및 중간체 7, 사이클로프로판아민(0.11g, 2.0 m㏖)의 용액에 AcOH(0.23㎖, 4.0 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. STAB(1.06g, 5.0 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 고체 Na2CO3를 첨가하여 수성 층을 염기성이 되게 하였다. 이 혼합물을 DCM(4 x 20㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하여, 조질의 tert-부틸 4-[(사이클로프로필아미노)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(100%로 가정됨)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
LCMS (방법 C): m/z 255 (M+H)+ (ES+), 1.38분, UV 활성에서.
DCM(10㎖) 중 tert-부틸 4-[(사이클로프로필아미노)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(2.0 m㏖로 가정됨)의 용액에, Et3N(1.12㎖, 8.0 m㏖) 및 중간체 29, 프로파노일 클로라이드(0.26㎖, 3.0 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (20㎖)에 의해 반응 중지시키고, DCM(4 x 20㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하여, 조질의 tert-부틸 4-{[사이클로프로필(프로파노일)아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트(100%로 가정됨)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
LCMS (방법 C): m/z 333 (M+Na)+ (ES+), 1.39분, UV 활성에서.
DCM(10㎖) 중 tert-부틸 4-{[사이클로프로필(프로파노일)아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트(2.0 m㏖로 가정됨)의 현탁액에, 1,4-다이옥산 중 4.0M HCl(2.5㎖, 10.0 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 중 제거시켜 중간체 36, N-사이클로프로필-N-(피페리딘-4-일메틸)프로판아마이드 하이드로클로라이드염(100%로 가정)을 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 10
중간체 42, N -에틸- N -(피페리딘-4-일) 폼아마이드의 제조로 예시되는 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 52, 벤질 4-(에틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트(500㎎, 1.91 m㏖) 및 p-톨루엔설폰산(10㎎, 0.06 m㏖)을 트라이에틸 오쏘폼에이트(3.3㎖, 19.84 m㏖)에 실온에서 용해시키고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0.1N HCl(30㎖)로 반응 중지시키고 DCM 중 10% MeOH(2 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 포화 수성 NaHCO3(30㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공 중 제거시켜 조질의 벤질 4-[에틸(폼일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(400㎎, 100%)를 검으로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
LCMS (방법 F): m/z 291 [M+H]+ (ES+), 1.86분, UV 활성에서.
벤질 4-[에틸(폼일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(180㎎, 0.62 m㏖)를 MeOH(15㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C(50% 수분)(100㎎, 0.09 m㏖)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이 시스템을 질소로 퍼지시키고 수소 기체 하에 배치하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 중 농축시켜 조질의 중간체 42, N-에틸-N-피페리딘-4-일폼아마이드(100㎎, 100%)를 검으로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 11
중간체 53, N -에틸- N -(피페리딘-4-일)아세트아마이드 트라이플루오로아세테이트의 제조로 예시되는 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
MeOH(40㎖) 중 중간체 1, tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(3.0g, 15.1 m㏖)에 중간체 44, 에탄아민(THF 중 2M, 12.6㎖, 25.1 m㏖), Et3N(4.2㎖, 30.3 m㏖) 및 ZnCl2(0.1g, 0.7 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(1.2g, 19.6 m㏖)을 나누어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(250㎖)와 EtOAc(200㎖) 간에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(2×200㎖)로 더욱 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(통상의 염기성 활성화된 알루미나, 헥산 중 10 내지 30% EtOAc)에 의해 정제시켜 중간체 43, tert-부틸 4-(에틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트(3.0g, 88%)를 검으로서 제공하였다.
중간체 43에 대한 데이터는 표 2에 있다.
DCM(10㎖) 중 중간체 43, tert-부틸 4-(에틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.20g, 0.9 m㏖)에 트라이에틸아민(0.15㎖, 1.1 m㏖)을 적가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드(0.09g, 1.1 m㏖)를 이어서 0℃에서 적가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(120㎖)와 EtOAc(100㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2 x 100㎖)로 더욱 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하였다. 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피(통상의 염기성 활성화된 알루미나, DCM 중 0.5 내지 1.0% MeOH)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.15g, 63%)를 액체로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 271 [M+H]+ (ES+), 3.79분, UV 활성에서.
DCM(15㎖) 중 tert-부틸 4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(450㎎, 1.66 m㏖)에 트라이플루오로아세트산(1.3㎖, 16.66 m㏖)을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 다이에틸 에터(3 x 5㎖)와 배산시킴으로써 정제시켜 중간체 53, N-에틸-N-(피페리딘-4-일)아세트아마이드 트라이플루오로아세테이트염(450㎎, 100%)을 검으로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 12
중간체 76, N -메톡시- N -(피페리딘-4-일)아세트아마이드 트라이플루오로아세테이트의 제조로 예시되는 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
MeOH(25㎖) 중 중간체 75, O-메틸하이드록실아민(0.5g, 6.0 m㏖)에 아세트산나트륨(0.51g, 6.2 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 중간체 1, tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1.0g, 5.0 m㏖), AcOH(0.5g, 8.8 m㏖) 및 NaBH3CN(0.3g, 5.0 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 H2O(30㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3(20㎖) 및 포화 수성 NaCl(20㎖)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(정상 실리카, EtOAc 및 헥산)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-(메톡시아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1g, 90%)를 고체로서 제공하였다.
LCMS (방법 F): m/z 231 [M+H]+ (ES)+, 2.07분, UV 활성에서.
DCE(3㎖) 중 tert-부틸 4-(메톡시아미노)피페리딘-1-카복실레이트(120㎎, 0.52 m㏖)의 교반된 용액에 Ac2O(79㎎, 0.78 m㏖) 및 Et3N(0.1㎖, 0.78 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50 내지 60℃로 3시간 동안 가열하고, 이어서 H2O(5㎖)와 DCM(10㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 DCM(2 x 10㎖)으로 더욱 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO3(30㎖) 및 포화 수성 NaCl(30㎖)로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하여, 조질의 tert-부틸 4-[아세틸(메톡시)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(110㎎, 77%)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
LCMS (방법 F): m/z 273 [M+H]+ (ES)+, 2.02분, UV 활성에서
DCM(5㎖) 중 tert-부틸 4-[아세틸(메톡시)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(110㎎, 0.40 m㏖)의 교반된 용액에 TFA(2㎖)를 0℃에서 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 톨루엔(x 3)으로부터 공증발에 의해 건조시켜, 중간체 76, N-메톡시-N-(피페리딘-4-일)아세트아마이드 트라이플루오로아세테이트염(120㎎, 100%)을 검으로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 13
중간체 89, 1-(1,3-옥사졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드의 제조로 예시되는 바와 같은, 아민의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 83, [(tert-부톡시카보닐)아미노]아세트산(5.00g, 28.5 m㏖), DIPEA (14.75g, 104 m㏖) 및 중간체 84, N-메톡시메탄아민 하이드로클로라이드(5.60g, 57.0 m㏖)를 DCM(100㎖) 및 DMF(100㎖)에 용해시키고, 중간체 85, EDC 하이드로클로라이드(6.56g, 34.0 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 중간체 86, HOBt(4.63g, 34.0 m㏖) 및 DMAP(100㎎)를 나누어서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(250㎖)와 DCM(100㎖) 간에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 100㎖)로 더욱 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(정상 실리카, DCM 중 0 내지 3% 메탄올)에 의해 정제시켜 tert-부틸 {2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}카바메이트(4.50g, 72%)를 고체로서 제공하였다.
LCMS (방법 F): m/z 219 (M+H)+ (ES+), 1.77분, UV 활성에서.
tert-부틸 {2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}카바메이트(4.50g, 20.6 m㏖)를 THF(50.0㎖)에 용해시키고, 중간체 87, 수소화알루미늄리튬(THF 중 1.0M, 20.6㎖, 20.6 m㏖)을 -30℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 -30℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 과잉의 황산나트륨 10수화물을 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜 조질의 tert-부틸 (2-옥소에틸)카바메이트(390㎎, 85%)를 검으로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.39 - 1.40 (m, 12 H), 2.46 - 2.47 (m, 3 H), 2.89 - 2.95 (m, 1 H), 3.05 - 3.12 (m, 1 H), 4.11 - 4.19 (m, 1 H).
tert-부틸 (2-옥소에틸)카바메이트(3.00g, 18.8 m㏖), 중간체 88, p-톨루엔설포닐메틸 아이소사이아나이트(5.52g, 28.2 m㏖) 및 K2CO3 (7.78g, 56.4 m㏖)를 메탄올(50㎖)에 혼합하고, 0℃에서 70시간에 걸쳐서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(30㎖)와 EtOAc(20㎖) 간에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 20㎖)로 더욱 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(정상 실리카, DCM 중 0 내지 3% MeOH)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (1,3-옥사졸-5-일메틸)카바메이트(900㎎, 24%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 F): m/z 199 (M+H)+ (ES+), 1.72분, UV 활성에서.
tert-부틸 (1,3-옥사졸-5-일메틸)카바메이트(900㎎, 0.45 m㏖)를 1,4-다이옥산(10㎖)에 용해시키고, 1,4-다이옥산 중 4M HCl(10㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 다이에틸 에터(5㎖)로부터의 공증발에 의해 건조시켜, 중간체 89, 1-(1,3-옥사졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드염(400㎎, 90%)을 검으로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 14
중간체 98, 메틸 피페리딘-4-일(2,2,2-트라이플루오로에틸)카바메이트 하이드로클로라이드의 제조로 예시되는 바와 같은, 아민의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 97, tert-부틸 4-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(300㎎, 1.06 m㏖)를 아세토이트릴(10㎖)에 용해시키고, K2CO3(450㎎, 3.19 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다 중간체 40, 메틸 카보노클로리데이트(0.12㎖, 1.59 m㏖)를 적가하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(120㎖)와 EtOAc(100㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2 x 100㎖)로 더욱 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(정상의 중성 활성화 알루미나, 헥산 중 10% 내지 15% EtOAc에서)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[(메톡시카보닐)(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(330㎎, 92%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 284 (M+H-56)+ (ES+), 5.01분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-[(메톡시카보닐)(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(330㎎, 0.97 m㏖)를 1,4-다이옥산(5㎖)에 용해시키고, 1,4-다이옥산 중 4.0M HCl(10㎖)를 적가하고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 다이에틸 에터(3 x 3㎖)와의 배산에 의해 정제시켜 중간체 98, 메틸 피페리딘-4-일(2,2,2-트라이플루오로에틸)카바메이트 하이드로클로라이드염(210㎎, 90%)을 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 15
중간체 99, 2-메톡시에틸 피페리딘-4-일(2,2,2-트라이플루오로에틸)카바메이트 하이드로클로라이드의 제조로 예시되는 바와 같은, 아민의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 97, tert-부틸 4-((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1.0g, 3.50 m㏖)를 DMF(15㎖)에 용해시키고, Cs2CO3(3.46g, 10.6 m㏖) 및 CuI(336㎎, 1.77 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 25℃로 냉각시켰다. 중간체 22, 1-브로모-2-메톡시에탄(986㎎, 7.09 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 7일 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(180㎖)와 EtOAc(120㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(3 x 120㎖)로 더욱 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(정상의 중성 활성화 알루미나, 헥산 중 8% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-{[(2-메톡시에톡시)카보닐](2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노}피페리딘-1-카복실레이트(280㎎, 21%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 329 (M+H-56)+ (ES+), 4.90분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-{[(2-메톡시에톡시)카보닐](2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노}피페리딘-1-카복실레이트(240㎎, 0.71 m㏖)를 1,4-다이옥산(5㎖)에 용해시키고, 1,4-다이옥산 중 4.0M HCl(10㎖)을 적가하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 다이에틸 에터(3 x 3㎖)와 배산시킴으로써 정제시켜 중간체 99, 2-메톡시에틸 피페리딘-4-일(2,2,2-트라이플루오로에틸)카바메이트 하이드로클로라이드염(170㎎, 96%)을 고체로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 16
중간체 109, N- 사이클로프로필- N -(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드의 제조로 예시되는 바와 같은, 아민의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 11, tert-부틸 4-(사이클로프로필아미노)피페리딘-1-카복실레이트(200㎎, 0.83 m㏖)를 THF(10㎖)에 용해시키고, 중간체 107, N-메틸-2-피롤리디논 (0.6㎖) 및 트라이에틸아민(0.5㎖, 3.30 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 중간체 108, 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(385㎎, 1.66 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 80℃에서 70시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(120㎖)와 EtOAc(100㎖) 간에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 100㎖)로 더욱 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공 중 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(정상의 중성 활성화 알루미나, CH2Cl2 중 0.5% MeOH)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[사이클로프로필(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(220㎎, 82%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 267 (M+H-56)+ (ES+), 5.90분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-[사이클로프로필(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(200㎎, 0.62 m㏖)를 1,4-다이옥산(5㎖)에 용해시키고, 1,4-다이옥산 중 4.0M HCl(5㎖)을 적가하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 다이에틸 에터(3 x 5㎖)와 배산시킴으로써 정제시켜 중간체 109, N-사이클로프로필-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드염(160㎎, 100%)을 고체로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 17
중간체 111, 2-[사이클로프로필(피페리딘-4-일)아미노]에탄올 트라이플루오로아세테이트의 제조로 예시되는 바와 같은, 아민의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 11, tert-부틸 4-(사이클로프로필아미노)피페리딘-1-카복실레이트(200㎎, 0.833 m㏖) 및 탄산세슘(0.812g, 2.5 m㏖)을 MeCN(10㎖)에 첨가하고, 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 중간체 110, 2-브로모에탄올(134㎎, 1.08 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(30㎖)과 CH2Cl2 중 10% 메탄올(30㎖) 간에 분배시키고, 수성 층을 CH2Cl2 중 10% 메탄올(2 x 30㎖)로 더욱 추출하였다. 이어서 유기 층을 합하여, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 tert-부틸 4-[사이클로프로필(2-하이드록시에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(180㎎, 76%)를 검으로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
LCMS (방법 F): m/z 285 (M+H)+ (ES+), 1.46분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-[사이클로프로필(2-하이드록시에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(365㎎, 1.29 m㏖)를 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(1.1㎖, 12.9 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 다이에틸 에터(3 x 10㎖)로 배산시킴으로써 정제시켜, 중간체 111, 2-[사이클로프로필(피페리딘-4-일)아미노]에탄올 트라이플루오로아세테이트염(380㎎, 100%)를 검으로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 18
중간체 112, tert -부틸 4-(사이클로부틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 제조로 예시되는 바와 같은, 아민의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 1, tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(500㎎, 2.51 m㏖)를 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 중간체 9, 사이클로부탄아민(178㎎, 2.51 m㏖), 트라이에틸아민(1.0㎖, 7.53 m㏖) 및 ZnCl2(34㎎, 0.25 m㏖)를 실온에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(475㎎, 7.53 m㏖)을 적가하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 H2O(150㎖)와 EtOAc(120㎖) 간에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(2×120㎖)로 더욱 추출하였다. 유기 층을 합하여, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(통상의 염기성 활성화된 알루미나, 헥산 중 10% 내지 30% EtOAc)에 의해 정제시켜 중간체 112, tert-부틸 4-(사이클로부틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트(560㎎, 88%)를 검으로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 19
중간체 119, N -(2- 메톡시에틸 )- N -(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )피페리딘-4- 아민 트라이플루오로아세테이트의 제조로 예시되는 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 1, tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1.0g, 5.02 m㏖)를 메탄올(15㎖)에 용해시키고, 중간체 118, 2-메톡시에틸아민(490㎎, 6.53 m㏖), 트라이에틸아민(2.1㎖, 15.1 m㏖) 및 ZnCl2(68㎎, 0.50 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 65℃에서 7시간 동안 교반하고, 이어서 NaBH3CN(949㎎, 15.1 m㏖)을 나누어서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(150㎖)와 EtOAc(120㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×120㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하여, 건조시키고(Na2SO4), 및 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(정상 염기성 활성화 알루미나, 헥산 40% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[(2-메톡시에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(480㎎, 37%)를 액체로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 203 (M+H-56)+ (ES+), 3.60분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-[(2-메톡시에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(300㎎, 1.16 m㏖)를 THF(10㎖)에 용해시키고, N-메틸-2-피롤리디논(344㎎, 3.48 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.7㎖, 4.65 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 중간체 108, 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(297㎎, 1.28 m㏖)를 25℃에서 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 stirred 70℃에서 16시간 동안. 용매를 진공 중 제거하고, 이 반응 혼합물을 H2O(120㎖)와 EtOAc(100㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2 x 100㎖)로 더욱 추출하고, 합한 유기층을 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(정상의 중성 활성화 알루미나, 헥산 중 10% 내지20% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[(2-메톡시에틸)(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(180㎎, 46%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 341 (M+H)+ (ES+), 5.31분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-[(2-메톡시에틸)(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(150㎎, 0.44 m㏖)를 DCM(3㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트라이플루오로아세트산(0.8㎖)을 적가하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 다이에틸 에터(3 x 2㎖)와 배산시킴으로써 정제시켜 중간체 119, N-(2-메톡시에틸)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-아민 트라이플루오로아세테이트염(105㎎, 67%)을 검으로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 20
중간체 120, N -에틸- N -(옥세탄-3-일)피페리딘-4-아민 트라이플루오로아세테이트의 제조로 예시되는 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 1, tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(546㎎, 4.10 m㏖)를 메탄올(20㎖)에 용해시켰다. 중간체 106, 옥세탄-3-아민(300㎎, 4.10 m㏖), 트라이에틸아민(1.7㎖, 12.3 m㏖) 및 ZnCl2(56㎎, 0.41 m㏖)를 첨가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 65℃에서 8시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(776㎎, 1.23 m㏖)을 이어서 나누어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(120㎖)와 EtOAc(100㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×100㎖)로 더욱 추출하고, 합한 유기층을 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 펜탄과 배산시킴으로써 정제시키고 용매를 따라버려서 tert-부틸 4-(옥세탄-3-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(680㎎, 97%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 257 (M+H)+ (ES+), 2.92분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-(옥세탄-3-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(200㎎, 0.78 m㏖)를 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 중간체 20, 아세트알데하이드(103㎎, 2.34 m㏖), 트라이에틸아민(0.3㎖, 2.34 m㏖) 및 ZnCl2(11㎎, 0.08 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 교반하고, 이어서 NaBH3CN(148㎎, 2.34 m㏖)을 나누어서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(100㎖)와 EtOAc(80㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×80㎖)로 더욱 추출하고, 합한 유기층을 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(정상 염기성 활성화 알루미나, DCM 중 0.5% 내지 3% MeOH)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[에틸(옥세탄-3-일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(180㎎, 81%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 285 (M+H)+ (ES+), 3.84분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-[에틸(옥세탄-3-일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(180㎎, 0.63 m㏖)를 DCM(8㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트라이플루오로아세트산(2㎖)을 적가하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 다이에틸 에터(3 x 1㎖)와 배산시킴으로써 정제시켜 중간체 120, N-에틸-N-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-아민 트라이플루오로아세테이트염(110㎎, 95%)를 검으로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 21
중간체 128, N -에틸- N -메톡시피페리딘-4-아민 트라이플루오로아세테이트의 제조로 예시되는 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
MeOH(25㎖) 중 중간체 75, O-메틸하이드록실아민(0.5g, 6.0 m㏖)의 교반된 용액에 NaOAc(0.51g, 6.2 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에반하였다서 5분 동안 교반하였다. 중간체 1, tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1g, 5.0 m㏖), AcOH(0.5g, 8.8 m㏖) 및 NaCNBH3(0.3g, 5.0 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc와 물 간에 분배시키고, EtOAc상을 분액시키고, 수성 NaHCO3 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(정상 실리카 및 용리액 용매로서 EtOAc 및 헥산)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-(메톡시아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1g, 90%)를 고체로서 제공하였다.
LCMS (방법 F): m/z 231 (M+H)+ (ES+), 2.07분, UV 활성에서.
DMF(5㎖) 중 tert-부틸 4-(메톡시아미노)피페리딘-1-카복실레이트(300㎎, 1.30 m㏖)의 교반된 용액에 K2CO3(540㎎, 3.91 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 중간체 127, 아이오도에탄(305㎎, 1.96 m㏖)을 이어서 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온로 냉각시키고, 냉수(10㎖)로 희석시키고, 이 화합물을 EtOAc(20㎖)로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 20㎖)으로 더욱 추출하고, 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 중 제거시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(정상 실리카 및 EtOAc 및 헥산s as eluent 용매s)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[에틸(메톡시)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(160㎎, 47%)를 제공하였다.
LCMS (방법 F): m/z 259 (M+H)+ (ES+), 2.02분, UV 활성에서.
DCM(8㎖) 중 tert-부틸 4-[에틸(메톡시)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(160㎎, 0.62 m㏖)의 교반된 용액에 TFA(3㎖)를 0℃에서 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 진공 중 증발시키고, 잔사를 톨루엔(x 3)으로부터의 공증발에 의해 건조시켜 중간체 128, N-에틸-N-메톡시피페리딘-4-아민 트라이플루오로아세테이트염(150㎎, 63%)을 검으로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 22
중간체 130, 2-[페닐(피페리딘-4-일)아미노]에탄올 하이드로클로라이드의 제조로 예시되는 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 1, tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(3.00g, 15.0 m㏖), 중간체 77, 아닐린 (1.40g, 15.0 m㏖), 트라이에틸아민(6.35㎖, 45.0 m㏖) 및 염화아연(0.75㎖, 0.75 m㏖)을 메탄올(25.0㎖)에 질소 하에 용해시키고, 50 내지 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. NaCNBH3(2.84g, 45.0 m㏖)를 0 내지 10℃에서 나누어서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 50 내지 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(150㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 50㎖)로 더욱 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하여, 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(정상 실리카, DCM 중 0 내지 3% 메탄올)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-(페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1.30g, 31%)를 고체로서 제공하였다.
LCMS (방법 F): m/z 277 (M+H)+ (ES+), 2.33분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-(페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트(350㎎, 1.26 m㏖) 및 중간체 129, 에틸 브로모아세테이트(274㎎, 1.64 m㏖)를 DIPEA(3.0㎖)에 용해시키고, 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(30㎖)와 EtOAc(20㎖) 간에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 20㎖)로 더욱 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하여, 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(정상 실리카, 헥산 중 0 내지 22% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[(2-에톡시-2-옥소에틸)(페닐)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(390㎎, 85%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 F): m/z 363 (M+H)+ (ES+), 2.72분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-[(2-에톡시-2-옥소에틸)(페닐)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(350㎎, 0.96 m㏖)를 THF(10.0㎖)에 용해시키고, THF 중 수소화붕소리튬(3.0M, 1.30㎖, 3.86 m㏖)으로 0℃에서 처리하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉 수성 NH4Cl 용액(30㎖)과 EtOAc(15㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2 x 15㎖)으로 더욱 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하여, 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(정상 실리카, 헥산 중 0 내지 35% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[(2-하이드록시에틸)(페닐)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(270㎎, 87%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 F): m/z 321 (M+H)+ (ES+), 1.94분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-[(2-하이드록시에틸)(페닐)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(265㎎, 0.82 m㏖)를 1,4-다이옥산 중 4M HCl(5.0㎖)에 0℃에서 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 다이에틸 에터(3 x 10㎖)와의 배산에 의해 정제시켜 중간체 130, 2-[페닐(피페리딘-4-일)아미노]에탄올 하이드로클로라이드염(200㎎, 94%)을 고체로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 23
중간체 138, N -에틸- N -[1-(피페리딘-4-일)프로필]아세트아마이드 트라이플루오로아세테이트의 제조로 예시되는 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 137, tert-부틸 4-프로파노일피페리딘-1-카복실레이트(450㎎, 1.86 m㏖), 중간체 44, 에탄아민(THF 중 2.0M 용액, 2.33㎖, 4.66 m㏖), Et3N(0.780㎖, 5.60 m㏖), ZnCl2(0.2㎖) 및 MeOH(10㎖)를 바이알에 주입하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaCNBH3(351㎎, 5.60 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 H2O(100㎖)와 EtOAc(100㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×50㎖)로 더욱 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하여, 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 콤비-플래시 칼럼 크로마토그래피(정상, 중성 실리카겔, 60 내지 120 메쉬, DCM 중 0 내지 1% MeOH)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[1-(에틸아미노)프로필]피페리딘-1-카복실레이트(440㎎, 87%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 F): m/z 271 (M+H)+ (ES+), 5.34분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-[1-(에틸아미노)프로필]피페리딘-1-카복실레이트(435㎎, 1.61 m㏖)를 DCM(10㎖)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.67㎖, 4.83 m㏖)을 0 내지 5℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 아세틸 클로라이드(0.17㎖, 2.41 m㏖)를 0 내지 5℃에서 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 H2O(50㎖)와 DCM(50㎖) 간에 분배시키고, 수성 층을 DCM(2 x 30㎖)로 더욱 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(정상 염기성 활성화 알루미나, DCM 중 0.5% 내지 1.0% MeOH에서)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-{1-[아세틸(에틸)아미노]프로필}피페리딘-1-카복실레이트(415㎎, 63%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 313 (M+H)+ (ES+), 4.53분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-{1-[아세틸(에틸)아미노]프로필}피페리딘-1-카복실레이트(415㎎, 1.33 m㏖)를 DCM(5.0㎖)에 0℃에서 용해시키고, 이 용액에 TFA(2.5㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 가온시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 농축시키고, 다이에틸 에터(3 x 5㎖)로부터의 공증발에 의해 건조시켜, 중간체 138, N-에틸-N-[1-(피페리딘-4-일)프로필]아세트아마이드 트라이플루오로아세테이트염(250㎎, 80%)을 검으로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 24
중간체 140, N -에틸- N -[2-(피페리딘-4-일)프로판-2-일]아세트아마이드 하이드로클로라이드의 제조로 예시되는 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 139, tert-부틸 4-(2-아미노프로판-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(300㎎, 1.24 m㏖), 중간체 20, 아세트알데하이드(163㎎, 3.71 m㏖), 트라이에틸아민(0.52㎖, 3.71 m㏖) 및 염화아연(0.06㎖, 0.06 m㏖)을 메탄올(10㎖)에 질소 하에 용해시키고, 16시간 동안 50 내지 60℃에서 교반하였다. 16시간 후에, NaCNBH3(233㎎, 3.74 m㏖)를 0 내지 10℃에서 나누어서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 6시간 동안 50 내지 60℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(40㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 25㎖)로 더욱 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하여, 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(정상 실리카, DCM 중 0 내지 4% MeOH)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[2-(에틸아미노)프로판-2-일]피페리딘-1-카복실레이트(180㎎, 54%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 F): m/z 271 (M+H)+ (ES+), 1.71분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-[2-(에틸아미노)프로판-2-일]피페리딘-1-카복실레이트(180㎎, 0.66 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.27㎖, 19.9 m㏖)을 건조 DCM(5.0㎖)에 질소 하에 용해시켰다. 아세틸 클로라이드(78.0㎎, 0.99 m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 포화 수성 NaHCO3 용액(20㎖)과 EtOAc(15㎖) 간에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 25㎖)로 더욱 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하여, 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(정상 실리카, 헥산 중 0 내지 65% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-{2-[아세틸(에틸)아미노]프로판-2-일}피페리딘-1-카복실레이트(160㎎, 77%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 257 (M+H-56)+ (ES+), 4.75분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-{2-[아세틸(에틸)아미노]프로판-2-일}피페리딘-1-카복실레이트(160㎎, 0.51 m㏖) 및 1,4-다이옥산 중 4M HCl(5㎖)을 1,4-다이옥산(5㎖)에 질소 하에 용해시키고, 함께 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 톨루엔에 붓고, 이어서 다이에틸 에터(2 x 5㎖)와 배산시키고, 진공 중 농축시켜 중간체 140, N-에틸-N-[2-(피페리딘-4-일)프로판-2-일]아세트아마이드 하이드로클로라이드염(110㎎, 95%)을 고체로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 25
중간체 144, 4-[1-(1 H -피라졸-1-일)에틸]피페리딘 트라이플루오로아세테이트의 제조로 예시되는 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 141, tert-부틸 4-(1-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(2.0g, 8.73 m㏖) 및 Et3N(3.64㎖, 26.3 m㏖)을 다이클로로메탄(20.0㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 중간체 142, 메탄설포닐 클로라이드(0.82㎖, 10.4 m㏖)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, DCM(2 x 30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 진공 중 농축시켜 조질의 tert-부틸 4-{1-[(메틸설포닐)옥시]에틸}피페리딘-1-카복실레이트(2.0g, 75%)를 오일로서 제공하였다. 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
LCMS (방법 I): m/z 252 (M+H-56)+ (ES+), 4.51분, UV 활성에서.
중간체 143, 1H-피라졸(887㎎, 13.03 m㏖)을 DMF(15.0㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 광유 중 60% 수소화나트륨 현탁액(281㎎, 7.0 m㏖) 을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간의 완결 후에, DMF(1.0㎖) 중 tert-부틸 4-{1-[(메틸설포닐)옥시]에틸}피페리딘-1-카복실레이트(2.0g, 6.51 m㏖)를 0℃에서 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, DCM(2 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(정상, 중성 실리카겔, 60 내지 120 메쉬, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[1-(1H-피라졸-1-일)에틸]피페리딘-1-카복실레이트(430㎎, 24%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 280 (M+H)+ (ES+), 4.51분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-[1-(1H-피라졸-1-일)에틸]피페리딘-1-카복실레이트(430㎎, 1.54 m㏖)를 다이클로로메탄(8.0㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TFA(4.0㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 진공 중 농축시켜, 조질의 중간체 144, 4-[1-(1H-피라졸-1-일)에틸]피페리딘 트라이플루오로아세테이트염(450㎎, 100%)을 검으로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 26
중간체 147, 4-(1-페닐에톡시)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조로 예시되는 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 145, tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(543㎎, 2.69 m㏖)를 DMF(10㎖)에 용해시키고, 광유 중 60% 수소화나트륨 현탁액(183㎎, 4.58 m㏖)을 질소 하에 0℃에서 나누어서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후에, 중간체 146, (1-브로모에틸)벤젠(500㎎, 2.69 m㏖)을 적가하고, 얻어진 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(50㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 25㎖)로 더욱 추출하였다. 유기 층을 합하여, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하여, 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(정상 실리카, 헥산 중 0 내지 15% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-(1-페닐에톡시)피페리딘-1-카복실레이트(161㎎, 20%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 F): m/z 306 (M+H)+ (ES+), 2.79분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-(1-페닐에톡시)피페리딘-1-카복실레이트(160㎎, 5.27 m㏖)를 1,4-다이옥산 중 4M HCl(5㎖)에 0℃에서 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 다이에틸 에터(3 x 10㎖)와 배산시켜 중간체 147, 4-(1-페닐에톡시)피페리딘 하이드로클로라이드염(100㎎, 89%)을 고체로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 27
중간체 150, 4-(벤질설파닐)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조로 예시되는 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 149, 페닐메탄티올(9.6㎖, 81.8 m㏖)을 DMF(80㎖)에 용해시키고, 광유 중 60% 수소화나트륨 현탁액(3.27g, 81.8 m㏖)을 질소 하에 0℃에서 나누어서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후에, 중간체 148, tert-부틸 4-브로모피페리딘-1-카복실레이트(5.4g, 20.4 m㏖)를 적가하고, 얻어진 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(150㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 50㎖)로 더욱 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하여, 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(정상 실리카, 헥산 중 0 내지 12% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-(벤질설파닐)피페리딘-1-카복실레이트(1.59g, 25%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 F): m/z 252 (M+H-56)+ (ES+), 2.73분, UV 활성에서.
tert-부틸 4-(벤질설파닐)피페리딘-1-카복실레이트(1.00g, 3.25 m㏖)를 1,4-다이옥산 중 4M HCl(10㎖)에 0℃에서 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 다이에틸 에터(3 x 10㎖)와 배산시켜 중간체 150, 4-(벤질설파닐)피페리딘 하이드로클로라이드염(750㎎, 95%)을 검으로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 28
중간체 152, 메틸 6-옥소-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트의 제조를 위한 절차
중간체 151, tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로 [3.4] 옥탄-2-카복실레이트(120㎎, 0.533 m㏖)를 DCM(2.0㎖)에 0℃에서 용해시키고, TFA(1.0㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 다이에틸 에터(3 x 10㎖)로부터의 공증발에 의해 건조시켜, 2-아자스피로[3.4]옥탄-6-온 트라이플루오로아세테이트염(120㎎, 100%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 125 (M+H)+ (ES+), 0.60분, UV 활성에서.
2-아자스피로[3.4]옥탄-6-온 트라이플루오로아세테이트염(60㎎, 0.251 m㏖)을 DCM(5㎖)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.2㎖, 1.25 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 중간체 40, 메틸 카보노클로리데이트(94.4㎎, 0.37 m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 H2O(25㎖)와 EtOAc(25㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×10㎖)로 더욱 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하여, 중간체 152, 메틸 6-옥소-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(30㎎, 34%)를 오일로서 제공하였다.
표제의 화합물에 대한 데이터는 표 2에 있다.
실시예에 대한 일반적인 합성 절차
경로 a
실시예 2-2, 에틸 2-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조로 예시되는 바와 같은, 환원성 아민화를 통한 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 2, N-에틸-N-(피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드(150㎎, 0.9 m㏖), 중간체 4, 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(170㎎, 0.9 m㏖), Et3N(0.24㎖, 1.9 m㏖) 및 ZnCl2(6㎎)를 MeOH(10㎖)에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN(72㎎, 1.2 m㏖)을 나누어서 첨가하고, 그 후, 이 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(100㎖)와 EtOAc(80㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×80㎖)로 더욱 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC[역상(X-BRIDGE C-18, 150×19 mm, 5㎛, 15 ㎖/분, 구배 25% 내지 100%(20분에 걸쳐서), 100%(3분에 걸쳐서), 이어서 30%(2분에 걸쳐서), MeCN/물 중 0.1% NH 3 ]에 의해 정제시켜, 실시예 2-2 이성질체 1, 에틸 2-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(30㎎, 9%)를 검으로서 그리고 실시예 2-2 이성질체 2, 에틸 2-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(25㎎, 7%)를 검으로서 제공하였다.
실시예 2-2 이성질체 2에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 b
실시예 2-12, 에틸 2-(4-{[아세틸(사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조로 예시되는 바와 같은, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 환원성 아민화를 통한 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 4, 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(99㎎, 0.5 m㏖) 및 중간체 35, N-사이클로프로필-N-(피페리딘-4-일메틸)아세트아마이드 하이드로클로라이드(116㎎, 0.5 m㏖)를 DCM(10㎖)에 실온에서 용해시키고, Et3N(0.35㎖, 2.5 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 나서, AcOH(0.29㎖, 5.0 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 STAB(265㎎, 1.3 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (20㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 고체 Na2CO3를 첨가하여 수성 층을 염기성으로 하였다. 얻어진 혼합물을 DCM(4 x 20㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하여, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(정상, [바이오타지 SNAP 카트리지 KP-sil 10g, 40-63㎛, 60Å, 20 ㎖/분, 구배 DCM 중 0% 내지 10% MeOH])에 의해 정제시켜 부분입체이성질체의 분리 가능한 혼합물을 제공하였다. 이 혼합물을 분취용 역상 HPLC(페노메넥스 제미니-NX 5 ㎛ C18 110A 액시아(Axia) 칼럼, 100 x 30 mm, 30 ㎖/분에서 14.4분에 걸쳐서 30 내지 60% MeCN/용매 B로 용리[여기서 용매 B는 H2O 중 0.2%의 (28% NH3/H2O)임] 및 205㎚에서 모니터링함으로써 분획 수집)에 의해 정제시켜 실시예 2-12 이성질체 1, 에틸 2-(4-{[아세틸(사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(42㎎, 22%)를 고체로서 그리고 실시예 2-12 이성질체 2 에틸 2-(4-{[아세틸(사이클로프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(36㎎, 19%)를 고체로서 제공하였다.
실시예 2-12 이성질체 2에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 c
실시예 2-23, 에틸 2-(4-{아세틸[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조로 예시되는 바와 같은, 보호된 케톤의 사용을 통한 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 57, 1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(1.0g, 6.99 m㏖)을 메탄올(20㎖)에 용해시키고, 중간체 4, 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(1.38g, 6.99 m㏖), 트라이에틸아민(2.9㎖, 20.9 m㏖) 및 ZnCl2(95㎎, 0.70 m㏖)를 첨가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 65℃에서 8시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(1.32g, 20.9 m㏖)을 나누어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(120㎖)와 EtOAc(100㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×100㎖)으로 더욱 추출하고, 유기 층을 합하여, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 펜탄과 배산시킴으로써 정제시키고 용매를 따라내버려 에틸 2-(1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(1.80g, 79%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 325 (M+H)+ (ES+), 3.54 및 3.69분, UV 활성에서.
에틸 2-(1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(1.80g, 5.55 m㏖)를 에탄올(20㎖)에 용해시키고, 1,4-다이옥산 중 4.0M HCl(30㎖)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 포화 중탄산나트륨용액으로 염기성화시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(100㎖)와 EtOAc(80㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×80㎖)로 더욱 추출하고, 합한 유기층을 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 펜탄과 배산시켜 에틸 2-(4-옥소피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(1.20g, 77%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 281 (M+H)+ (ES+), 3.30 및 3.41분, UV 활성에서.
중간체 58, 1-(3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민(72㎎, 0.72 m㏖), 에틸 2-(4-옥소피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(200㎎, 0.71 m㏖), 트라이에틸아민(0.4㎖, 2.85 m㏖) 및 ZnCl2(9㎎, 0.07 m㏖)를 MeOH(10㎖)에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 65℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN(134㎎, 2.14 m㏖)을 나누어서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(80㎖)와 EtOAc(60㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×60㎖)로 더욱 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 펜탄(3 x 1㎖)으로 배산시킴으로써 정제시켜 에틸 2-(4-{[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(210㎎, 81%)를 검으로서 제공하였다.
LCMS (방법 I): m/z 366 (M+H)+ (ES+), 3.63 및 3.81분, UV 활성에서.
에틸 2-(4-{[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(200㎎, 0.55 m㏖)를 DCM(10㎖)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.2㎖, 1.64 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드(0.06㎖, 0.82 m㏖) 나누어서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(80㎖)와 EtOAc(60㎖) 간에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(2×60㎖)로 더욱 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC[역상(X-BRIDGE C18, 250×19 mm, 5㎛, 15 ㎖/분, 구배 5% 내지 30%(36분에 걸쳐서), 30%(9분에 걸쳐서), 100%(5분에 걸쳐서), 이어서 5%(5분에 걸쳐서), 이동상 (A) 5 mM 중탄산암모늄 + 수중 0.1% 암모니아 및 (B) 100% 아세토이트릴]에 의해 정제시켜 실시예 2-23 이성질체 1, 에틸 2-(4-{아세틸[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(47㎎, 21%)를 액체로서 그리고 실시예 2-23 이성질체 2, 에틸 2-(4-{아세틸[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(45㎎, 20%)를 액체로서 제공하였다.
실시예 2-23 이성질체 2에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 d
실시예 2-38, (1,1- 2 H 2 )-에틸 2-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조로 예시되는 바와 같은, 4-나이트로페닐 카바메이트 상의 친핵성 치환을 통한 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 114, N-에틸-N-(피페리딘-4-일)아세트아마이드(1.70g, 10 m㏖) 및 중간체 3, tert-부틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(2.25g, 10 m㏖)를 DMF(40㎖)에 질소 분위기 하에 혼합하였다. AcOH(0.86㎖, 15 m㏖) 및 STAB(4.24g, 20 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 DMF를 제거하고, 잔사를 톨루엔으로 처리하고 농축시켜 AcOH를 제거하였다. 잔사를 MeOH에 용해시키고, 플래시 실리카(15㎖) 상에서 농축시켰다. 얻어진 분말을 칼럼 크로마토그래피(정상, [바이오타지 SNAP 카트리지 KP-sil 100g, 40-63 ㎛, 60Å, 40 ㎖/분, 구배 15 CV에 걸쳐서 DCM 중 0% 내지 10% 용매 A, 여기서 용매 A는 MeOH 중 10%의 {MeOH 중 7M NH3}])에 의해 정제시켜 tert-부틸 2-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트를 검으로서 제공하였다(2.92g, 77%).
LCMS (방법 D): m/z 380 (M+H)+ (ES+), 2.11분, UV 활성에서.
tert-부틸 2-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(2.80g, 7.38 m㏖)를 DCM(50㎖)과 TFA(50㎖)의 혼합물에 질소 분위기 하에 에 용해시키고, 3.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고, 농축시켰다. 유성 잔사를 톨루엔으로 희석시키고, 농축시켜 N-[1-(6-아자스피로[3.4]옥트-2-일)피페리딘-4-일]-N-에틸아세트아마이드 트라이플루오로아세테이트염을 검으로서 제공하였다(5.73g, 100%로 가정됨).
LCMS (방법 D): m/z 280 (M+H)+ (ES+), 1.67 및 1.79분, 주마다 UV 활성에서.
N-[1-(6-아자스피로[3.4]옥트-2-일)피페리딘-4-일]-N-에틸아세트아마이드 트라이플루오로아세테이트염(5.73g, 7.38 m㏖로 가정)을 질소 분위기 하에 DCM(140㎖)에 용해시켰다. Et3N (5.1㎖, 36.6 m㏖) 및 중간체 115, 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(1.78g, 8.83 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 더욱 Et3N(2㎖, 14.3 m㏖) 및 중간체 115, 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(0.74g, 3.67 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 추가로 3일 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 플래시 실리카(15㎖) 상에서 농축시키고, 얻어진 분말을 칼럼 크로마토그래피(정상, [바이오타지 SNAP 카트리지 KP-sil 100g, 40-63㎛, 60Å, 40 ㎖/분, 구배 10 CV에 걸쳐서 DCM 중 0% 내지 5% 용매 A, 여기서 용매 A는 MeOH 중 10%의 {MeOH 중 7M NH3}])에 의해 정제시켜 오일을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(정상, [바이오타지 SNAP 카트리지 KP-sil 100g, 40-63㎛, 60Å, 40 ㎖/분, 5 CV에 걸쳐서 DCM 중 등용매 5% EtOAc, 이어서 5 CV에 걸쳐서 DCM 중 등용매 5% 용매 A, 여기서 용매 A는 MeOH 중 10%의 {MeOH 중 7M NH3}])에 의해 더욱 정제시켜 오일을 제공하였다(6.85g). 오일을 DCM에 용해시키고, H2O(x 2)로 세척하고, 상 분리기 카트리지를 통과시킴으로써 건조시키고 농축시켜 4-나이트로페닐 2-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트를 발포물로서 제공하였다(2.41g, 73%).
LCMS (방법 C): m/z 445 (M+H)+ (ES+), 1.32분, UV 활성에서.
중간체 116, (1,1-2H2)-에탄올(0.42㎖, 7.19 m㏖)을 THF(18㎖) 질소 분위기 하에 용해시키고, 광유 중 60% 수소화나트륨 현탁액(0.29g, 7.25 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 4-나이트로페닐 2-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(0.800g, 1.80 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, 이어서 잔사를 H2O로 희석시키고, EtOAc(x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 상 분리기 카트리지에 통과시키고, 플래시 실리카(10㎖) 상에서 농축시켰다. 얻어진 분말을 칼럼 크로마토그래피(정상, [바이오타지 SNAP 카트리지 KP-sil 50g, 40-63㎛, 60Å, 40 ㎖/분, 5 CV에 걸쳐서 DCM 중 등용매 20% EtOAc, 구배 1 CV에 걸쳐서 DCM 중 20% EtOAc 내지 DCM 중 10% 용매, 10 CV에 걸쳐서 DCM 중 등용매 10% 용매 A, 여기서 용매 A는 MeOH 중 10%의 {MeOH 중 7M NH3}])에 의해 정제시켜 부분입체이성질체의 분리 불가능한 혼합물(0.359g, 56%)을 제공하였다. 이 혼합물을 분취용 역상 HPLC(페노메넥스 제미니-NX 5㎛ C18 110A 액시아 칼럼, 100 x 30 mm, 30 ㎖/분에서 14.4분에 걸쳐서 20 내지 50% MeCN/용매 B로 용리[여기서 용매 B는 H2O 중 0.2%의 (28% NH3/H2O)] 및 205㎚에서 모니터링함으로써 분획을 수집)에 의해 정제시켜 실시예 2-38 이성질체 1, (1,1-2H2)-에틸 2-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(140㎎, 22%)를 검으로서, 그리고 실시예 2-38 이성질체 2, (1,1-2H2)-에틸 2-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(129㎎, 20%)를 검으로서 제공하였다.
실시예 2-38 이성질체 2에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 e
실시예 2-63, 에틸 2-(4-{1-[아세틸(에틸)아미노]프로필}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조로 예시되는 바와 같은, 역상 크로마토그래피에 이어서 카이럴 크로마토그래피를 이용함으로써 2종 초과의 이성질체의 혼합물이 분리되는 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 138, N-에틸-N-[1-(피페리딘-4-일)프로필]아세트아마이드 트라이플루오로아세테이트(250㎎, 1.18 m㏖), 중간체 4, 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(232㎎, 1.18 m㏖), Et3N(0.821㎖, 5.89 m㏖), ZnCl2(0.3㎖) 및 MeOH(5㎖)를 바이알에 주입하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다 NaCNBH3(222㎎, 3.53 m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 H2O(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×50㎖)으로 더욱 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 중 제거하여, 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취용 HPLC[역상 HPLC (X-BRIDGE, 250×19 mm, 5㎛, 15 ㎖/분, 구배 48%(60분에 걸쳐서), 100%(2분에 걸쳐서) 이어서 48%(3분에 걸쳐서), (A) 수중 10mM 중탄산암모늄 + 수중 0.1% NH3, (B) 50:50 (MeCN:MeOH)]에 의해 정제시켜 두 이성질체, 즉, 이성질체 1 및 이성질체 2를 제공하였다.
두 이성질체를 차례로 취하고 카이럴 분취용 HPLC[카이럴셀(CHIRALCEL) OX-H 250 x 4.6 mm, 5㎛ {IPA:MeOH(50:50) 중 0.3% DEA}에 의해 더욱 정제시켜 실시예 2-63 이성질체 1a, 에틸 2-{4-[(2-하이드록시에틸)(페닐)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(13㎎, 3%)를 검으로서, 실시예 2-63 이성질체 1b, 에틸 2-{4-[(2-하이드록시에틸)(페닐)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(10㎎, 2%)를 검으로서, 실시예 2-63 이성질체 2a, 에틸 2-{4-[(2-하이드록시에틸)(페닐)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(11㎎, 2%)를 검으로서 그리고 실시예 2-63 이성질체 2b, 에틸 2-{4-[(2-하이드록시에틸)(페닐)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(10㎎, 2%)를 검으로서 제공하였다.
실시예 2-63 이성질체 2b에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 f
실시예 2-65, 에틸 2-{4-[1-(1 H -피라졸-1-일)에틸]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트의 제조로 예시되는 바와 같은, 역상 크로마토그래피에 이어서 카이럴 크로마토그래피를 이용함으로써 2종 초과의 이성질체의 혼합물이 분리되는 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 144, 4-[1-(1H-피라졸-1-일)에틸]피페리딘 트라이플루오로아세테이트염(430㎎, 2.40 m㏖) 및 Et3N(1.6㎖, 12.0 m㏖)을 메탄올(10㎖)에 용해시켰다. 중간체 4, 에틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(473㎎, 2.40 m㏖) 및 ZnCl2 (0.12㎖, 0.12 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaCNBH3(452㎎, 7.21 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 물(30㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC[X-BRIDGE C18 (250 x 19 mm) 5㎛, 12 ㎖/분, 구배 30% 내지 100%(120분에 걸쳐서) 이어서 100%(5분)[물/MeCN:MeOH(50:50) 중 5 mM 중탄산암모늄]에 의해 정제시켜 두 이성질체, 즉, 이성질체 1 및 이성질체 2를 제공하였다.
이성질체 1을 카이럴(Chiral) SFC[카이럴 CEL OX-H (250 x 4.6 mm) 5㎛, 공-용매: IPA:MeOH(50:50) 중 15% 내지 0.3% DEA]에 의해 더욱 정제시켜 실시예 2-65 이성질체 1a, 에틸 2-{4-[1-(1H-피라졸-1-일)에틸]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(17㎎, 28%) 및 실시예 2-65 이성질체 1b, 에틸 2-{4-[1-(1H-피라졸-1-일)에틸]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(25㎎, 42%)를 제공하였다.
실시예 2-65 이성질체 1a에 대한 데이터는 표 3에 있다.
이성질체 2를 카이럴 SFC[카이럴 팩(Chiral PAK) ADH (250 x 4.6 mm) 5㎛, 공-용매: MeOH 중 35% 내지 0.3% DEA]에 의해 더욱 정제시켜 실시예 2-65 이성질체 2a, 에틸 2-{4-[1-(1H-피라졸-1-일)에틸]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(19㎎, 32%) 및 실시예 2-65 이성질체 2b, 에틸 2-{4-[1-(1H-피라졸-1-일)에틸]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트(21㎎, 35%)를 제공하였다.
실시예 2-65 이성질체 2a에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 g
실시예 3-2, 메틸 6-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트의 제조로 예시되는 바와 같은, 역상 크로마토그래피에 이어서 카이럴 크로마토그래피를 이용함으로써 2종 초과의 이성질체의 혼합물이 분리되는 2-아자스피로[3.4]옥탄 고리계를 함유하는 피페리딘의 제조를 위한 전형적인 절차
중간체 2, N-에틸-N-(피페리딘-4-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드(150㎎, 0.818 m㏖), 중간체 152, 메틸 6-옥소-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(139㎎, 0.818 m㏖), 트라이에틸아민(0.342㎖, 2.45 m㏖) 및 ZnCl2(다이에틸 에터 중 1.0M 용액, 0.2㎖, 0.2 m㏖)를 MeOH(100㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 0 내지 5℃로 냉각시키고, NaBH3CN(154㎎, 2.45 m㏖)을 나누어서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 H2O(100㎖)와 EtOAc(100㎖) 간에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(2×50㎖)로 더욱 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC[역상(페닐 헥실, 250×19㎜, 5㎛, 14 ㎖/분, 구배 35%(9분에 걸쳐서), 100%(2분에 걸쳐서), 이어서 35%(2분에 걸쳐서), A: 수중 0.1% 암모니아, B: 100% MeCN]에 의해 정제시켜 메틸 6-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(65㎎, 22%)를 검으로서 제공하였다. 이것을 카이럴 분취용 HPLC(CHIRALPAK AD-H 250 x 4.6 mm, 5㎛, 공-용매 MeOH 중 0.3% 다이에틸아민)에 의해 더욱 정제시켜 실시예 3-2 이성질체 1, 메틸 6-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(27㎎, 9%)를 검으로서 그리고 실시예 3-2 이성질체 2, 메틸 6-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(31㎎, 11%)를 검으로서 제공하였다.
실시예 3-2 이성질체 2에 대한 데이터는 표 3에 있다.
생물학적 활성
실시예 A
포스포-ERK1/2 검정
기능적 검정을 알파스크린 슈어파이어(Alphascreen Surefire) 포스포-ERK1/2 검정(Crouch & Osmond, Comb. Chem. High Throughput Screen, 2008)을 이용하여 수행하였다. ERK1/2 포스포릴화는 Gq/11 및 Gi/o 단백질 커플링된 수용체 활성화 둘 다의 하향 결과이어서, 상이한 수용체 하위유형에 대한 상이한 검정 포맷을 이용하기보다는 이것이 M1, M3(Gq/11 커플링된) 및 M2, M4 수용체(Gi/o 커플링된)의 평가에 매우 적합하게 만든다. 인간 무스카린성 M1, M2, M3 또는 M4 수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포를 MEM-알파 + 10% 투석 FBS 중에 96웰 조직 배양 플레이트에 도말(25K/웰)하였다. 부착하면, 세포를 밤새 혈청 기아시켰다. 5분 동안 5㎕의 작용제를 세포에 첨가함으로써(37℃) 작용제 자극을 수행하였다. 배지를 제거하고, 50㎕의 용해 완충제를 첨가하였다. 15분 후, 4㎕의 샘플을 384웰 플레이트에 옮기고, 7㎕의 검출 혼합물을 첨가하였다. 플레이트를 암소에서 2시간 동안 온화한 교반으로 항온처리하고, 이후 PHERAstar 플레이트 판독기에서 판독하였다. pEC50 및 Emax 도면을 각각의 수용체 하위유형에 대한 생성된 데이터로부터 계산하였다.
결과가 하기 표 4에 기재되어 있다.
6-아자스피로[3.4]옥탄 고리계를 함유하는 각 예에 대해서, 달리 언급되지 않는 한, 분리되어 있고 분석적 LCMS 체류 시간에 의거해서 배정된(이성질체 1, 이성질체 2) 두 부분입체이성질체가 존재한다. 대부분의 예에서, 이성질체 1은 활성이 아니다. 추가의 (카이럴) 이성질체가 존재할 경우, 이들은 때때로 분리되었고 이들의 카이럴 분리 체류 시간에 의거해서 배정되었다(이성질체 1a, 이성질체 1b).
2-아자스피로[3.4]옥탄 고리계를 함유하는 각 예에 대해서, 달리 언급되지 않는 한, 분리되어 있고 카이럴 분리 체류 시간에 의거해서 배정된(이성질체 1, 이성질체 2) 두 거울상이성질체가 존재한다.
활성 이성질체에 대한 분석 데이터는 표 3에 보고되어 있다. 몇몇 약하게 활성인 화합물에 대한 데이터는 절대 입체화학의 선호를 강조하기 위하여 표 4에 포함되어 있다.
실시예 B
래트에서 d-암페타민-유도 행동과다증에 대한 신규한 시험 화합물 및 자노멜린의 효과
이 연구의 목적은 래트에서 d-암페타민-유도 행동과다증에 대한 신규한 시험 화합물의 효과를 조사하는 것이다. 조현병은 단일의 실험 절차에 의해 완전하게 표현될 수 없는 복합적인 다인성 질환이다. 항정신병-유사 거동이 d-암페타민에 의해 유발된 행동과다증(또는 과다보행활동)의 저해에 의해 래트에서 평가되었다. 이 절차는 임상적으로 관련된 도파민 수용체 길항제에 대해서 민감하고, 따라서 도파민성 신호전달에 영향을 미치는 무스카린성 작용제를 비교하는데 적합한 것으로 간주된다. d-암페타민 유도 행동과다증을 유의하게 저감시키기 위하여 이미 관찰된 자노멜린의 용량은 양성 대조군으로서 이용되었다. 통계학적 분석은 전형적으로 공변량의 3-방식 분석 또는 인자로서 치료, 날짜 및 랙(rack)에 의한 강고한 퇴행 및 공변량으로서 치료 전에 30분 동안의 활동, 이어서 적절한 다수의 비교 시험을 포함하였다. 0.05 미만의 P값은 통계학적으로 유의한 것으로 간주되었고, 따라서 모든 후속의 수치에서 뚜렷하다.
실시예 2-1 이성질체 2에 대한 데이터는 도 1에 도시되어 있다.
실시예 C
약제학적 제형
(i) 정제 제형
화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물을 함유하는 정제 제형은 50㎎의 화합물을 희석제로서 197㎎의 락토스(BP), 및 윤활제로서 3㎎의 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압착시켜 공지된 방법으로 정제를 형성시킴으로써 제조된다.
(ii) 캡슐 제형
캡슐 제형은 100㎎의 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물을 100㎎의 락토스 및 임의로 1중량%의 스테아르산마그네슘과 혼합하고 얻어진 혼합물을 표준 불투명 경질 젤라틴 캡슐에 채움으로써 제조된다.
등가물
하기 실시예는 본 발명을 예시할 목적을 위해 제시되고, 본 발명의 범위에 어떠한 제한을 부여하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 발명이 기초하는 원칙으로부터 벗어나지 않으면서 상기 기재되고 실시예에 예시된 본 발명의 특정한 실시형태에 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있다는 것이 용이하게 명확할 것이다. 모든 이러한 변형 및 변경은 본 출원에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염:

    식 중,
    q는 1이고;
    r은 1 또는 2이고;
    s는 0 또는 1이되, r과 s의 총합은 1 또는 2이고;
    Q는 NR5R6이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 수소, 또는 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환된 C1-6 비방향족 탄화수소기이고;
    R5는 하이드록시; OR7; COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7; 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기; 및 W 또는 CH2W기(W는 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리임)로부터 선택되고;
    R6은 하이드록시; OR7; COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7; 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기; 및 W 또는 CH2W기(W는 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리임)로부터 선택되고; 그리고
    R7은 수소; 1 내지 6개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고 그리고 탄화수소기의 탄소 원자 중 전부는 아니지만 1 또는 2개가 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있는, C1-6 비방향족 탄화수소기; 및 W 또는 CH2W기(W는 O, N 및 S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리임)로부터 선택되고;
    점선은 부재하며, 단일 결합을 나타냄.
  2. 제1항에 있어서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 부틸 또는 사이클로부틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R5는 W 또는 CH2W기이되, W는 페닐, 피리딜 또는 아이소옥사졸인, 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, R6은 메틸, 에틸, 트라이플루오로에틸, 하이드록시에틸 또는 메톡시에틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, R6은 COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7로부터 선택되되, R7은 H, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 플루오로에틸, 다이플루오로에틸 또는 트라이플루오로에틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 모이어티 는 다음으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염:
    , , ,
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    및 .
  7. 제1항에 있어서, R4는 수소 및 메틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    에틸 6-{4-[아세틸(사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트;
    에틸 6-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(프로판-2-일)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[사이클로프로필(트라이플루오로아세틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[사이클로프로필(프로파노일)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(사이클로부틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[에틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[사이클로프로필(2-메톡시에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[사이클로프로필(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[사이클로프로필(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    메틸 2-{4-[아세틸(사이클로부틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[에틸(폼일)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    메틸 2-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(프로필)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(2-메틸프로필)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(사이클로프로필메틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-(4-{아세틸[(1-메틸사이클로부틸)메틸]아미노}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(1-메틸사이클로부틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-(4-{아세틸[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(2,2-다이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(2-플루오로-2-메틸프로필)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(2,2-다이플루오로프로필)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트
    에틸 2-{4-[아세틸(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(2-메톡시-2-메틸프로필)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-(4-{아세틸[(1-하이드록시사이클로부틸)메틸]아미노}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(메톡시)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(페닐)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(벤질)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(1,3-옥사졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[아세틸(1,3-옥사졸-2-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    (1,1-2H2)-에틸 2-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[에틸(메톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[(에톡시카보닐)(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[(메톡시카보닐)(프로판-2-일)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[(메톡시카보닐)(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-(4-{[(2-메톡시에톡시)카보닐](2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[(다이메틸카바모일)(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[에틸(2-플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[(2,2-다이플루오로에틸)(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[(메톡시카보닐)(옥세탄-3-일)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[사이클로프로필(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[사이클로프로필(2-하이드록시에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[사이클로부틸(2-하이드록시에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[(2-하이드록시에틸)(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[(2-메톡시에틸)(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[에틸(옥세탄-3-일)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[옥세탄-3-일(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[(2-사이아노에틸)(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-(4-{에틸[2-(메틸설포닐)에틸]아미노}피페리딘-1-일)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[에틸(메톡시)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[(2-하이드록시에틸)(페닐)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[벤질(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[에틸(1,3-옥사졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[(2-플루오로에틸)(1,3-옥사졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 2-{4-[(1,3-옥사졸-5-일메틸)(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 6-{4-[아세틸(사이클로프로필)아미노]피페리딘-1-일}-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트;
    메틸 6-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트; 및
    에틸 6-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트;
    또는 이의 염,
  9. 제1항에 따른 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 에틸 6-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, 에틸 2-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, 에틸 2-{4-[아세틸(프로판-2-일)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, 에틸 2-{4-[에틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 메틸 2-{4-[아세틸(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항에 있어서, 에틸 2-{4-[아세틸(2,2-다이플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 인지 장애, 정신병 장애, 중독 또는 운동 장애의 치료에서, 또는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 또는 염증성 통증의 치료 또는 중증도의 감소를 위해 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 인지 장애, 정신병 장애, 중독 또는 운동 장애의 치료에서, 또는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 또는 염증성 통증의 치료 또는 중증도의 감소를 위해 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 알츠하이머병, 루이소체 치매 또는 조현병의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  19. 제16항에 있어서, 알츠하이머병, 루이소체 치매 또는 조현병의 치료에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
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