CN112437774A - 化合物 - Google Patents

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A·里奇
D·吕厄
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Abstract

本发明提供化合物，该化合物是含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S的EGFR突变体的选择性变构抑制剂，还提供该化合物的制造、含有该化合物的药物组合物以及该化合物作为治疗活性物质的用途。

Description

化合物
技术领域
本发明提供化合物，该化合物是含有T790M/L858R、T790M/L858R/ C797S、L858R、L858R/C797S的EGFR突变体的选择性变构抑制剂，还提供该化合物的制造、含有该化合物的药物组合物以及该化合物作为治疗活性物质的用途。
背景技术
HER家族受体酪氨酸激酶是细胞生长、分化和存活的中介因子。该受体家族包括四个不同成员，即，表皮生长因子受体(EGFR、ErbB1或HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。配体结合后，该受体形成同二聚体或异二聚体，随后内源性酪氨酸激酶活性的激活导致受体自身磷酸化和下游信号传导分子的激活(Yarden等人1)。已经证明，过表达或突变所致的EGFR去调节作用牵涉到多种类型的人类癌症包括结直肠癌、胰腺癌、胶质瘤、头颈癌和肺癌特别是非小细胞肺癌(NSCLC)中，并且多年来已经研发了多种EGFR靶向剂(Ciardiello等人2)。埃罗替尼
Figure BDA0002865540840000011
EGFR 酪氨酸激酶的一种可逆抑制剂，已经在许多国家被批准用于治疗复发性 NSCLC。
在其肿瘤具有体细胞激酶结构域突变的NSCLC患者子集中观察到了令人印象深刻的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的单剂活性，但野生型EGFR患者的临床有益效果大为降低(Paez等人3)。最常见的EGFR体细胞突变是外显子19删除(其中δ746-750是最普遍的突变)和外显子21氨基酸替换(其中L858R是最频繁的突变)(Sharma等人4)。
治疗抗性频繁出现，经常是由于该受体的ATP位点内的T790M二次突变。所研发的一些突变体选择性不可逆抑制剂具有抵抗T790M突变体的高活性，但其功效可能为C797S的获得性突变所害，即其与之形成关键共价键的半胱氨酸残基的获得性突变(Thress等人5)。Wang还将C797S突变报导为对T790M-靶向EGFR抑制剂的抗性的主要机制(Wang等人6)。Yang描述了造成对奥希替尼(Osimertinib)的抗性的另外的突变，例如，L718Q。(Yang等人7)Lu等人8在综述文章中报导了NSCLC治疗中的靶向EGFRL858R/T790M和EGFRL858R/T790M/C797S抗性突变。
由于大多数可用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂靶向该激酶的ATP-位点为靶标，对于以不同方式，例如，通过靶向耐药性EGFR突变体而发挥作用的新治疗剂存在序曲。
近期研究表明，有目的地靶向变构位点可导致突变体选择性抑制剂(Jia 等人9)。
确实仅对生成特异性地抑制含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S的EGFR突变体的选择性分子存在需求，该选择性分子可用于癌症特别是含有T790M和C797S的EGFR突变体的治疗性和/或预防性治疗。
WO200915836910描述了某些杂环抗细菌剂。WO201618353411描述了某些适合作为EBNA1抑制剂的杂环化合物。WO2011128279描述了某些适合作为mGluR5调节因子的杂环化合物。
发明内容
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002865540840000021
其中取代基和变量如下文和权利要求书中所述，或其药学上可接受的盐。
本发明化合物可用于癌症的治疗性和/或预防性治疗。
具体实施方式
本发明提供式I化合物及其药学上可接受的盐、上述化合物的制备、含有其的药品和其制造以及上述化合物在癌症特别是非小细胞肺癌中的治疗性和/或预防性治疗中的用途。
本说明书中使用的一般术语的下列定义，其应用与所讨论的术语是否单独出现或与其他群体组合出现无关。
除非另外指明，否则本申请书(包括说明书和权利要求书)中使用的下列术语具有下文给出的定义。必须注意的是，如在本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”、“该”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。
术语“C1-6-烷基”，单独使用或与其他基团组合使用，代表烃基，其可以是直链的或支链的，具有一个或多个分支，其中烷基基团通常包含1至6 个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、异丁基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、叔丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1,2-二甲基-丙基等。具体的基团是甲基和乙基。
术语“卤素-C1-6-烷基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指如本文定义的C1-6-烷基，其经一个或多个卤素特别是1至5个卤素，更特别地是1至3个卤素取代。特别的卤素是氟。特别的“卤素-C1-6-烷基”是氟-C1-6- 烷基，并且特别的“卤素-1-3-烷基”是氟-C1-3-烷基。示例是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
术语“氰基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指N≡C-(NC-)。
术语“氨基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指NH2。
术语“羟基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指OH。
术语“卤素”，单独使用或与其他基团组合使用，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。具体的基团是F。
术语“杂芳基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指芳香族碳环基团，其具有单个的4至8元环特别是5至8元环，或者具有多个稠合的环，该稠合的环包含6至14个特别是6至10个环原子并且含有1、2 或3个独立选自N、O和S的杂原子特别是1N或2N，在该基团中，至少一个杂环的环是芳香族的。术语“5元杂芳基”是指单个的5员芳香环，含有1或2个选自N、O和S的杂原子，特别是一个N和一个S，例如，噻唑基。具体的基团是噻唑-2-基。术语“6元杂芳基”是指单个的6 员芳香环，含有1或2个选自N、O和S的杂原子，特别地是一个N，例如，吡啶基。具体的基团是2-吡啶基。“杂芳基”的示例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基 (pyrazyl)、1H-吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6,7-二氢-5H-[1]吡啶基等。具体的基团是吡啶基和噻唑基。
术语“C1-6-烷氧基”，单独使用或与其他基团组合使用，代表-O-C1-6- 烷基基团，其可以是直链的或支链的，具有一个或多个分支，其中烷基基团通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe、MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基(异丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、叔丁氧基(叔丁氧基)、异戊氧基(异戊氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”是具有1至4个碳原子的基团。具体的基团是甲氧基。
术语“卤素-C1-6-烷氧基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指如本文定义的C1-6-烷氧基，其经一个或多个卤素特别是1至5个卤素，更特别是1至3个卤素取代。特别的卤素是氟。特别的“卤素-C1-6-烷氧基”是氟-C1-6-烷氧基，并且特别的“卤素-C1-3-烷氧基”是氟-C1-3-烷氧基。具体的基团是–O-CF3。
术语“含N杂环基”或“杂环基”是指4至9个环原子的一价的饱和或部分饱和的单环或双环的环系，其包含1、2或3个环杂原子，该杂原子是N，剩余环原子是碳。双环意为由具有两个共有环原子的两个环组成，即，分离两个环的桥或为单键或为一个或两个环原子的链。示例为哌啶基和哌嗪基。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单环体系或双环体系。芳基部分的示例包括苯基和萘基。具体的“芳基”是苯基。
术语“药学上可接受的”表示材料的属性，其可用于制备药物组合物，通常是安全无毒的，既不是生物学上不可接受的也不是其他层面上不可接受的，并且是兽医以及人类药物用途可接受的。
术语“药学上可接受的盐”是指适用于与人类和动物组织接触的盐。合适的盐的无机酸和有机酸的示例是但不限于，醋酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、柠檬酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等。特别的酸是甲酸、三氟乙酸和盐酸。具体的酸是盐酸、三氟乙酸和富马酸。
术语“药学上可接受的佐剂物质”是指载体和佐剂物质诸如稀释剂或赋形剂，其可与制剂中的其他成分相容。
术语“药物组合物”涵盖包含预设量或比例的具体成分的产品，以及将具体量的具体成分组合所直接或间接导致的任何产品。特别地，它涵盖包含一种或多种活性成分和可选的包含惰性成分的载剂的产品；以及将该成分中的两种或更多种组合、复合或凝聚，或将该成分中的一种或多种解离，或该成分中的一种或多种的其他类型的反应或相互作用所直接或间接导致的任何产品。
术语“抑制剂”表示一种化合物，其与特定配体竞争而与特定受体结合，或降低或阻止该特定配体与特定受体结合，或者其降低或阻止特定蛋白质的功能。
术语“半最大抑制浓度”(IC50)表示在体外获得对生物学过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。IC50值可对数地转化为pIC50值(-log IC50)，其中，数值越大表示效力指数级地越高。IC50值不是绝对的值，而是取决于所采用的实验条件例如浓度。可使用Cheng-Prusoff方程将IC50值转化为绝对抑制常数(Ki)12。
“治疗有效量”意为化合物的量，当施予至受试者以用于治疗疾病状态时，该化合物的量足以令这一用于该疾病状态的治疗产生效果。“治疗有效量”将依据化合物、被治疗的疾病状态、被治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康情况、施予途径和形式、主治医生或兽医从业人员的判断和其他因素而变。
当术语“如本文中定义”和“如本文所述”指变量时，该变量通过引用该变量的最广泛定义以及(若有)特别的定义、更特别的定义和最特别的定义而并入。
当术语“治疗”、“接触”和“反应”指化学反应时，意为在适宜条件下加入或混合两种或更多种反应剂以产生所指示的和/或所希望的产物。应认识到，产生所指示的和/或所希望的产物的反应可能不是将最初加入的两种反应剂组合的直接必然结果，即，混合物中可能产生一种或多种中间体，而该中间体最终导致所指示的和/或所希望的产物的形成。
术语“芳香族”表示文献中特别是IUPAC定义的芳香性的传统概念13。
术语“药学上可接受的赋形剂”表示配制药物产品时使用的不具治疗活性且无毒的任何成分，诸如崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。
当化学结构中存在手性碳时，意指与该手性碳相关联的所有立体异构体都涵盖于作为纯立体异构体以及其混合物的结构中。
本发明也提供药物组合物、使用方法和制备前述化合物的方法。
所有独立的实施方案均可组合。
本发明的一个实施方案提供式I化合物，
Figure BDA0002865540840000061
其中
L不存在或是–(C≡C)–，
A是
Figure BDA0002865540840000062
B是芳基或杂芳基，
C是杂芳基，
Y是N、C(OH)或CH，
R1各自独立地选自由以下项组成的组
i)氨基、
ii)C1-6-烷基、
iii)C1-6-烷氧基、
iv)氰基、
v)卤素、
vi)卤素-C1-6-烷基、
vii)卤素-C1-6-烷氧基和
viii)羟基；
R2各自独立地选自由以下项组成的组
i)-(CH2)k-N(R4,R5)、
ii)-(C＝O)-N(R4,R5)、
iii)卤素、
iv)卤素-C1-6-烷基、
v)-NH-(C＝O)-C1-6-烷基和
vi)C1-6-烷基，其可选地经OH取代；
R3各自独立地选自由以下项组成的组
i)氨基、
ii)C1-6-烷基、
iii)C1-6-烷氧基、
iv)氰基、
v)卤素、
vi)卤素-C1-6-烷基、
vii)卤素-C1-6-烷氧基和
viii)羟基；
R4各自独立地选自由以下项组成的组
i)H和
ii)C1-6-烷基；
R5各自独立地选自由以下项组成的组
i)H、
ii)C1-6-烷基和
iii)-(C＝O)-C1-6-烷基；
或R4和R5与其所附接的N一起形成杂环基，所述杂环基可选地经一至三个R6取代；
R6各自独立地选自由以下项组成的组
i)–OH、
ii)卤素、
iii)C3-8-环烷基、
iv)卤素-C1-6-烷基、
v)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、
vi)氰基-C1-6-烷基、
vii)C1-6-烷基和
viii)-(C＝O)-C1-6-烷基；
R7各自独立地选自由以下项组成的组
i)H、
ii)卤素、
iii)卤素-C1-6-烷氧基、
iv)C1-6-烷氧基和
v)C1-6-烷基；
R8各自独立地选自由以下项组成的组
i)H、
ii)卤素、
iii)C1-6-烷氧基和
iv)C1-6-烷基；
R9各自独立地选自由以下项组成的组
i)H、
ii)卤素、
iii)卤素-C1-6-烷氧基、
iv)C1-6-烷氧基和
v)C1-6-烷基；
k是0、1或2，
n是0、1、2、3或4；
m是0、1或2；
p是0或1；
或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案提供式I化合物，
Figure BDA0002865540840000081
其中
L不存在或是–(C≡C)–，
A是
Figure BDA0002865540840000091
B是芳基或杂芳基，
C是杂芳基，
Y是N、C(OH)或CH，
R1各自独立地选自由以下项组成的组
i)氨基、
ii)C1-6-烷基、
iii)C1-6-烷氧基、
iv)氰基、
v)卤素、
vi)卤素-C1-6-烷基、
vii)卤素-C1-6-烷氧基和
viii)羟基；
R2各自独立地选自由以下项组成的组
i)-(CH2)k-N(R4,R5)、
ii)-(C＝O)-N(R4,R5)、
iii)卤素、
iv)-NH-(C＝O)-C1-6-烷基和
v)C1-6-烷基，其可选地经OH取代； R3各自独立地选自由以下项组成的组
i)氨基、
ii)C1-6-烷基、
iii)C1-6-烷氧基、
iv)氰基、
v)卤素、
vi)卤素-C1-6-烷基、
vii)卤素-C1-6-烷氧基和
viii)羟基；
R4各自独立地选自由以下项组成的组
i)H和
ii)C1-6-烷基；
R5各自独立地选自由以下项组成的组
i)H、
ii)C1-6-烷基和
iii)-(C＝O)-C1-6-烷基；
或R4和R5与其所附接的N一起形成杂环基，所述杂环基可选地经 R6取代；
R6各自独立地选自由以下项组成的组
i)–OH、
ii)C1-6-烷基和
iii)-(C＝O)-C1-6-烷基；
R7各自独立地选自由以下项组成的组
i)H、
ii)卤素、
iii)卤素-C1-6-烷氧基、
iv)C1-6-烷氧基和
v)C1-6-烷基；
R8各自独立地选自由以下项组成的组
i)H、
ii)卤素、
iii)C1-6-烷氧基和
iv)C1-6-烷基；
R9各自独立地选自由以下项组成的组
i)H、
ii)卤素、
iii)卤素-C1-6-烷氧基、
iv)C1-6-烷氧基和
v)C1-6-烷基；
k是0、1或2，
n是0、1、2、3或4；
m是0、1或2；
p是0或1；
或其药学上可接受的盐。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中
L不存在或是–(C≡C)–，
A是
Figure BDA0002865540840000111
B是芳基或杂芳基，
C是杂芳基，
Y是N或CH，
R2各自独立地选自由以下项组成的组
i)-(CH2)k-N(R4,R5)、
ii)卤素-C1-6-烷基和
iii)C1-6-烷基，其可选地经OH取代；
R4和R5与其所附接的N一起形成杂环基，所述杂环基可选地经一至三个R6取代；
R6各自独立地选自由以下项组成的组
i)–OH、
ii)卤素、
iii)C3-8-环烷基、
iv)卤素-C1-6-烷基、
v)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、
vi)氰基-C1-6-烷基和
vii)C1-6-烷基；
R7是H或卤素；
R8是H；
R9是卤素；
k是0或1；
n是0；
m是1；
p是0。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中
L不存在或是–(C≡C)–，
A是
Figure BDA0002865540840000121
B是芳基或杂芳基，
C是杂芳基，
Y是N或CH，
R2各自独立地选自由以下项组成的组
i)-(CH2)k-N(R4、R5)和
ii)C1-6-烷基，其可选地经OH取代；
R4和R5与其所附接的N一起形成杂环基，所述杂环基可选地经R6取代。
R6各自独立地选自由以下项组成的组
i)–OH和
ii)C1-6-烷基；
R7是H或卤素；
R8是H；
R9是卤素；
k是0或1；
n是0；
m是1；
p是0。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
Figure BDA0002865540840000131
特别地是
Figure BDA0002865540840000134
其中
Y是N或CH，并且
Ra、Rb、Rc或Rd各自独立地选自由以下项组成的组
i)H、
ii)氨基、
iii)C1-6-烷基、
iv)C1-6-烷氧基、
v)氰基、
vi)卤素、
vii)卤素-C1-6-烷基、
viii)卤素-C1-6-烷氧基和
ix)羟基；
更特别地，其中A是6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基或6,7-二氢 -5H-吡咯嗪-1-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
Figure BDA0002865540840000133
并且Y是N或CH。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中A是6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中B是芳基，特别是苯基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中B是芳基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中B是苯基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中B是杂芳基，特别是吡啶基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中B是杂芳基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中B是吡啶基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中B是苯基或吡啶基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中C是杂芳基，特别是噻唑基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中C是杂芳基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中C是噻唑基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0、1或2。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中p是0。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-(CH2)k-N(R4,R5)，k是0或1，并且R4和R5与其所附接的N一起形成杂环基，所述杂环基可选地经一个或两个R6取代。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-(CH2)k-N(R4,R5)，k是0或1，并且R4和R5与其所附接的N一起形成杂环基，所述杂环基可选地经一个R6取代。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-(CH2)k-N(R4,R5)，k是0或1，并且R4和R5与其所附接的N一起形成杂环基，所述杂环基可选地经甲基、乙基或OH取代，特别地，其中R2是(乙基)哌嗪基、(羟基)哌啶基、-CH2-(羟基)-哌啶基、 -CH2-(甲基)哌嗪基或–哌嗪基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-(CH2)k-N(R4,R5)，k是0或1，并且R4和R5与其所附接的N一起形成杂环基，所述杂环基可选地经甲基、乙基或OH取代。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-(CH2)k-N(R4,R5)，k是0，并且R4和R5与其所附接的N一起形成杂环基，所述杂环基可选地经甲基、乙基或OH取代。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-(CH2)k-N(R4,R5)，k是1，并且R4和R5与其所附接的N一起形成杂环基，所述杂环基可选地经甲基、乙基或OH取代。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-(CH2)k-N(R4,R5)，k是0或1，并且R4和R5与其所附接的N一起形成哌嗪基、哌啶基或吗啉代，所述哌嗪基、哌啶基或吗啉代可选地经一个或两个R6取代。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-(CH2)k-N(R4,R5)，k是0或1，并且R4和R5与其所附接的N一起形成哌嗪基、哌啶基或吗啉代，所述哌嗪基、哌啶基或吗啉代可选地经一个R6取代。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是(乙基)哌嗪基、(羟基)哌啶基、-CH2-(羟基)-哌啶基、 -CH2-(甲基)哌嗪基或–哌嗪基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是卤素。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是F。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自
i)–OH、
ii)卤素、
iii)C3-8-环烷基、
iv)卤素-C1-6-烷基、
v)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、
vi)氰基-C1-6-烷基和
vii)C1-6-烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自
i)C3-8-环烷基、
ii)卤素-C1-6-烷基、
iii)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、
iv)氰基-C1-6-烷基和
v)C1-6-烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下项组成的组
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基- 乙酰胺，
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-(4-哌嗪-1-基苯基)异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-(羟甲基)苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-[2-[4-(1- 哌啶基甲基)苯基]乙炔基]异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基) 苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-[4-氯-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-[4-氯-6-[6-(4-羟基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺和
(2RS)-2-[7-氯-4-氟-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代- 异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2- 基-乙酰胺。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下项组成的组
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基- 乙酰胺，
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-(4-哌嗪-1-基苯基)异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-[2-[4-(1- 哌啶基甲基)苯基]乙炔基]异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基) 苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-[4-氯-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-[4-氯-6-[6-(4-羟基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺和
(2RS)-2-[7-氯-4-氟-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代- 异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2- 基-乙酰胺。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下项组成的组
2-[4-氯-1-氧代-6-[2-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]乙炔基]异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉 -2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7- 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-[外消旋-(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-[外消旋-(3R)-4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2- 基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)氧]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-(3-氯-4-吗啉代-苯基)-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基- 乙酰胺；
2-[6-(3-氯-4-吗啉代-苯基)-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋 -(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-[外消旋-(3R)-4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基- 乙酰胺；
2-[6-[4-(1-环丙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-(1-环丙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7- 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋 -(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-[4-[外消旋 -(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基- 乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-3-氟- 苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[3-乙基-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[2-(2-氯苯基)乙炔基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[2-[4-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-2-[4-氟-6-(3-氟-4-吗啉代-苯基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-[2-[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-乙基-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[7-氯-4-氟-6-(4-吗啉代苯基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[3-乙基-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋 -(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-(1-环丙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基- 乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-[1-(2-氰基乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[3-乙基-4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4,7-二氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4,7-二氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4,7-二氯-6-(4-吗啉代苯基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-1-氧代-6-[4-[外消旋-(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氟-6-[2-[4-[[4-(羟甲基)-1-哌啶基]甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-3,3-二氟-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-[1-(2-羟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基- 乙酰胺。
本发明的更特别实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下项组成的组
2-[4-氯-6-[3-乙基-4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-1-氧代-6-[4-[外消旋-(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用作治疗活性物质。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于癌症特别是非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性治疗。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性治疗。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于制造用于癌症特别是非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性治疗的药品。
本发明的某一实施方案涉及一种药物组合物，其包含如本文所述的式I 化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的佐剂物质。
本发明的某一实施方案涉及通过将如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐施予至患者而用于癌症特别是非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性治疗的方法。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其作为药品用于苦于癌症特别是非小细胞肺癌的具有EGFR激活突变的患者的治疗性和/预防性治疗中，包括确定所述患者的EGFR激活突变状态，然后将如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐施予至所述患者。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其作为药品用于苦于癌症特别是非小细胞肺癌的具有EGFR突变 T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R和/或L858R/C797S的患者的治疗性和/预防性治疗中，包括确定所述患者的EGFR激活突变状态，然后将如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐施予至所述患者。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其作为药品用于苦于癌症特别是非小细胞肺癌的具有使用
Figure BDA0002865540840000231
EGFR突变试验v2确定的EGFR激活突变的患者的治疗性和/预防性治疗中，包括确定所述患者的EGFR激活突变状态，然后将如本文所述的式I 化合物或其药学上可接受的盐施予至所述患者。
此外，本发明包括式I化合物的以其相应氘代形式下的全部取代基(只要适用)。
此外，本发明包括式I化合物的全部光学异构体(只要适用)，即，非对映异构体、非对映异构混合物、外消旋混合物、全部相应对映异构体和 /或互变异构体以及其溶剂合物。
式I化合物含有一个或多个不对称中心，并可因此作为外消旋体、外消旋混合物、单个对映异构体、非对映异构混合物和个体非对映异构体出现。可存在另外的不对称中心，取决于分子上各种取代基的特性。每个此类不对称中心将独立地产生两个光学异构体，并且本发明旨在将混合物中或作为纯或部分纯化的化合物的全部可能的光学异构体和非对映异构体包括在本发明中。本发明意为涵盖全部此类异构体形式的这些化合物。这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离可通过如本领域已知的对本文所公开的方法做适宜改变而实现。可通过对晶体产物或晶体中间体的x射线晶体学测定其绝对立体化学，若必要，可使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂对这些产物或中间体进行衍生化。若需要，可将化合物的外消旋混合物分离，使得个体对映异构体被分离出来。该分离可通过本领域周知的方法实施，诸如将化合物的外消旋混合物与对映异构纯化合物偶联以形成非对映异构混合物，之后通过标准方法诸如分级结晶法或色谱法进行个体非对映异构体的分离。
在一些提供光学纯对映异构体的实施方案中，光学纯对映异构体意为该化合物含有按重量计>90％的所希望的异构体，特别是按重量计>95％的所希望的异构体，或更特别是按重量计>99％的所希望的异构体，所述重量百分比基于该化合物的异构体的总重量。可通过手性选择性合成或通过对映异构体分离来制备手性纯化合物或手性富集化合物。对映异构体分离可对最终产物实施或者可对合适的中间体实施。
可根据实例中描述的方案制备式I化合物。起始材料是可商业获得的或可以根据已知方法制备。
方案1
Figure BDA0002865540840000251
通式I’基于异吲哚啉的化合物可通过下述制备获得，例如，可通过先前制备的氨基酯1与经适宜取代的式2所示的2-(溴甲基)苯甲酸甲酯进行环合反应以得到所希望的异吲哚啉酯3。经适宜取代的式4胺与偶联剂诸如HATU进行皂化反应和酰胺偶联，得到所希望的通式I’异吲哚啉化合物(方案1)。
一般来说，在某些情况下，用来合成式I’所示化合物(该化合物是式 I化合物)的步骤顺序以及进一步的官能化也可改变。
可通过本领域技术人员已知的标准方法获得相应的与酸形成的药学上可接受的盐，例如，将式I化合物溶解在合适的溶剂诸如二氧六环或四氢呋喃中并加入适量的相应的酸。经常可通过过滤或通过色谱分离产物。用碱将式I化合物转化为药学上可接受的盐可以通过用这种碱处理这种化合物来进行。一种可能形成此盐的方法是，例如，将1/n当量的碱性盐诸如M(OH)n (其中M＝金属或铵阳离子，并且n＝氢氧根阴离子数)加入该化合物在合适溶剂(例如，乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并且通过蒸发或冻干去除该溶剂。特别的盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。
在实例中没有描述其制备的范围内，式I化合物以及全部中间体产物可以根据类似方法或根据本文所述方法制备。起始材料是可商业获得的、本领域已知的、或可通过本领域已知方法或类似方法制备。
应认识到，本发明中通式I化合物可在官能团处衍生化以提供能够在体内转化母体化合物的衍生物。
药理试验
式I化合物及其药学上可接受的盐具备有价值的药学性质。根据后文给出的试验研究该化合物。
HTRF Phospho EGFR TMLR测定(细胞的)
细胞系和培养基
H1975细胞系(CRL-5908；Lot BA70803)从美国典型培养物保藏中心 (Manassas,VA,USA)获得。将细胞在37℃、5％CO2下在不含酚红且含有 0.3mg/ml谷氨酰胺、100IU/ml青霉素和100mg/ml链霉素(Gibco, 15140-122)并补充有10％胎牛血清(FBS,Gibco,10091-148)的完全培养基RPMI 1640中维持。将化合物稀释在不含酚红且含有0.3mg/ml谷氨酰胺、100IU/ml青霉素和100mg/ml链霉素(Gibco)的饥饿培养基RPMI 1640培养基(Gibco，11835-030)中。
规程
使用8μl的完全培养基/孔，将细胞在384孔板(Greiner Bio-One， Nr.784-080；5000细胞/孔)中培养24小时。然后，将4μl/孔的3×化合物溶液(在饥饿的培养基中含有该化合物或DMSO的3倍连续稀释因子) 加入细胞中(最终DMSO为0.33％)。在37℃、5％CO2、95％相对湿度下保持16小时后，向该化合物混合液中加入4μl/孔的补充裂解缓冲液 (Cis-bio，Phospho-EGFR HTRF试剂盒，64EG1PEH)进行细胞裂解，之后在振荡(400rpm)下在室温孵育30分钟。然后，加入4μl的在检测缓冲液中制备的抗-Phospho-EGFR穴合物和抗-Phospho-EGFR-d2抗体混合物溶液。然后将板在室温下赋予4小时，之后使用Envision读板器(Perkin Elmer) 读取620和665nm的荧光发射。
细胞系和培养基
从Crownbio(San Diego,CA,USA)获得BaF3-TMLRCS细胞系。在 37℃、5％CO2下，将细胞保持在以10％胎牛血清(FBS)(Gibco)补充的 RPMI ATCC(Gibco 31870)+2mM谷氨酰胺+0.5μg/ml嘌呤霉素中。
规程
如上所述，向Greiner Bio-One,Nr.784-08微量滴定板预填充12.5nl 的待试验化合物(剂量应答)的DMSO溶液或仅DMSO，然后将细胞以 20000细胞/孔和12.5μl生长培养基/孔转移到该微量滴定板。以300x g 将板旋转30秒后，将细胞在37℃、5％CO2、95％湿度下孵育4小时。向该化合物混合液中加入4μl/孔的补充裂解缓冲液(Cis-bio，Phospho-EGFRHTRF试剂盒，64EG1PEH)进行细胞裂解，之后在振荡(400rpm)下在室温孵育30分钟。然后冷冻该板，并在-80℃过夜储存。次日，将板解冻后，加入4μl的在检测缓冲液中制备的抗-Phospho-EGFR穴合物和抗 -Phospho-EGFR-d2抗体混合物溶液。然后将带盖的板在室温下赋予4小时，之后使用Envision读板器(Perkin Elmer)读取616和665nm的荧光发射。使用665比616个信号乘以10000的归一化比率，以与上述类似的方式分析数据。
Figure BDA0002865540840000271
Figure BDA0002865540840000281
Figure BDA0002865540840000291
Figure BDA0002865540840000301
Figure BDA0002865540840000311
Figure BDA0002865540840000321
Figure BDA0002865540840000331
Figure BDA0002865540840000341
Figure BDA0002865540840000351
Figure BDA0002865540840000361
Figure BDA0002865540840000371
Figure BDA0002865540840000381
Figure BDA0002865540840000391
表1a：H1975细胞HTRF Phospho EGFR TMLR测定数据
Figure BDA0002865540840000392
Figure BDA0002865540840000401
Figure BDA0002865540840000411
Figure BDA0002865540840000421
Figure BDA0002865540840000431
Figure BDA0002865540840000441
Figure BDA0002865540840000451
表1b：BaF3细胞HTRF Phospho EGFR TMLRCS测定数据
药物组合物
式I化合物及其药学上可接受的盐可用作治疗活性物质，例如，以药物制剂的形式。药物制剂可例如以片剂、包衣片、糖衣片、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式口服施予。然而，施予也可例如以栓剂的形式通过直肠进行，或例如以注射溶液的形式通过胃肠外进行。
式I化合物其药学上可接受的盐可与药学惰性的无机或有机载体一起加工，以用于制备药物制剂。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可作为此类载体用于片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊。适用于软明胶胶囊的载体是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，依据活性物质的特性，软明胶胶囊中经常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆剂的载体是，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可含有药学上可接受的佐剂物质诸如防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。其也可含有其他治疗上有价值的物质。
本发明也提供含有式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上惰性的载体的药品，其制备过程包括将一种或多种式I化合物和/或其药学上可接受的盐以及(若需要)一种或多种其他治疗上有价值的物质中与一种或多种治疗上惰性的载体一起带至盖伦制剂施予形式。
剂量在宽范围内可变，但当然将不得不根据每种特定情况的个体需求调节。在口服施予的情况下，用于成年人的剂量可从每天约0.01mg至约1000 mg的通式I化合物或相应量的其药学上可接受的盐改变。日剂量可作为单一剂量施予或以多个分割剂量施予，此外，当发现有指示时，也可超过上限。
以下实例例证而不限制本发明，且仅作为本发明的代表。药物制剂便利地含有约1至500mg，特别是1至100mg的式I化合物。根据本发明的组合物的实例是：
实例A
以一般模式制造具有下列组成的片剂：
Figure BDA0002865540840000461
表2：可能的片剂组成
制造过程
1.将成分1、2、3和4混合并与纯化水一起造粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.令颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5，混合三分钟；在合适的压机上压制。
实例B-1
制造具有下列组成的胶囊：
Figure BDA0002865540840000471
表1：可能的胶囊成分组成
制造过程
1.将成分1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入成分4和5，并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。
首先，将式I化合物、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回该混合器；加入滑石并混合均匀。通过机器将混合物填充到合适的胶囊例如硬明胶胶囊中。
实例B-2
制造具有下列组成的软明胶胶囊：
成分 mg/胶囊
式I化合物 5
黄蜡 8
氢化大豆油 8
部分氢化的植物油 34
大豆油 110
总计 165
表4：可能的软明胶胶囊成分组成
Figure BDA0002865540840000472
Figure BDA0002865540840000481
表2：可能的软明胶胶囊组成
制造过程
将式I化合物溶解在其他成分的温热熔体中，并将混合物填充到适宜尺寸的软明胶胶囊中。根据一般过程处理填充的软明胶胶囊。
实例C
制造具有下列组成的栓剂：
成分 mg/栓
式I化合物 15
栓基质 1285
总计 1300
表3：可能的栓剂组成
制造过程
在玻璃或钢容器中将栓基质熔融，混合均匀并冷却至45℃。此时，加入式I化合物的细粉末并搅拌，直到该化合物完全分散为止。将混合物倒入合适尺寸的栓模内，静置冷却；然后从模中移除栓并独立包装在蜡纸或金属箔中。
实例D
制造具有下列组成的注射溶液：
成分 mg/注射溶液。
式I化合物 3
聚乙二醇400 150
醋酸 适量，调节至pH 5.0
注射溶液用水 调节至1.0ml
表4：可能的注射溶液组成
制造过程
将式I化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用醋酸将pH调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适宜的超量填充到小瓶中并灭菌。
实例E
制造具有下列组成的袋剂：
成分 mg/袋
式I化合物 50
乳糖，细粉末 1015
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯基吡咯烷酮K 30 10
硬脂酸镁 10
调味添加剂 1
总计 2500
表5：可能的袋剂组成
制造过程
将式I化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并与聚乙烯基吡咯烷酮在水中的混合物一起造粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并填充到袋内。
实验部分
提供下列实例以例证本发明。下列实例不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是作为代表。
实例1
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840000491
将二氧化硒(22.85g，205.94mmol，2当量)加入2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯14(20.0g，102.97mmol)溶解在200ml的 1,4-二氧六环中的溶液中。将反应混合物在80℃搅拌5小时。将反应混合物在真空下浓缩以给出残余物。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯2:1到乙酸乙酯：乙醇10:1的梯度洗脱，以获得作为浅褐色油的所希望的2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-乙酸乙酯 (定量产率)，MS：m/e＝209.1(M+H+)。
步骤2：2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-羟基亚胺基-乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840000501
在室温下，将盐酸羟胺(6.42g，92.45mmol，1.1当量)和醋酸钠(13.79 g，168.1mmol，2当量)加入2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-乙酸乙酯(实例1，步骤1)(17.5g，84.05mmol)溶解在145ml乙醇中的溶液中。将反应混合物在80℃搅拌3.5小时。将反应混合物浓缩，以水萃取，并使用乙醇/THF/乙酸乙酯1:1:8的混合物萃取五次。将有机层浓缩至干。所希望的2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-羟基亚胺基-乙酸乙酯(15g，80％产率)作为黄色固体获得，MS:m/e＝224.1(M+H+)，并直接用于下一步骤。
步骤3：(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840000502
在室温下，将Pd/C(30.0g，67.2mmol，1当量，10％)加入2-(6,7- 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-羟基亚胺基-乙酸乙酯(实例1，步骤2) (15.0g，67.2mmol)溶解在225ml乙醇和120ml的THF中的溶液中。在45℃，用H2将混合物氢化24小时。过滤反应混合物，并在真空下浓缩滤液。所希望的(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(定量产率)作为褐色油获得，MS:m/e＝210.1(M+H+)，并直接用于下一步骤。
步骤4：(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯盐酸 盐
Figure BDA0002865540840000503
在25℃下，将(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基) 乙酸乙酯(实例1，步骤3)(15.0g,82.79mmol)在HCl/EtOH(300ml， 1200mmol，14.5当量，2.5mol/L)中的溶液搅拌36小时。在低于25℃下，将反应混合物在真空下浓缩以给出作为褐色油的残余物。将150ml乙腈加入残余物中，收集沉淀的黄色固体并在低于25℃下真空干燥以给出作为黄色固体的所希望的(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯盐酸盐(定量产率)，MS：m/e＝210.1(M+H+)。
步骤5：5-溴-2-(溴甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯
Figure BDA0002865540840000511
在室温下，将5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯15(5.91g,23.9mmol)溶解在 100ml三氟甲苯中，并加入N-溴琥珀酰亚胺(4.26g，23.9mmol，1当量) 和AIBN(393mg，2.39mmol，0.1当量)。在110℃下，将该混合物搅拌3小时。冷却反应混合物，用水萃取，并且用乙酸乙酯萃取两次。用无水硫酸钠干燥有机层，并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用乙酸乙酯：庚烷0:100至50:50的梯度洗脱，以获得作为浅黄色液体的所希望的5-溴-2-(溴甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯(7.29g，94％产率)，MS： m/e＝326.8(M+H+)。
步骤6：(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840000512
将(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯盐酸盐(实例1，步骤4)(4.15g，16.9mmol，1当量)溶解在35ml的DMF中。在室温下，加入5-溴-2-(溴甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯(实例1，步骤5)(5.0g, 15.3mmol)和三乙胺(10.7ml，76.7mmol，5当量)。在80℃下，将该混合物搅拌16小时。用水萃取反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水萃取，以硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用二氯甲烷：甲醇100:0到90:10的梯度洗脱，以获得作为黄色固体的所希望的(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H- 吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(2.6g，40％产率)，MS：m/e＝422.1/424.1 (M+H+)。
步骤7：(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)乙酸锂
Figure BDA0002865540840000521
将(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)乙酸酯(实例1，步骤6)(1.96g，4.64mmol)溶解在16 ml乙醇中。在室温下加入LiOH(1M水溶液)(5.57ml，5.57mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物以得到作为浅褐色固体的所希望的(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢 -5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸锂(1.92g，定量)，MS：m/e＝394.1/396.1 (M+H+)。
步骤8：(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000522
将(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)乙酸锂(实例1，步骤7)(2.53g，6.32mmol)溶解在10 ml的DMF中。在室温下，加入噻唑-2-胺(760mg，7.59mmol，1.2当量)、 Hunig碱(5.5ml，31.6mmol，5当量)和HATU(2.89g，7.59mmol，1.2 当量)。在室温下，将混合物搅拌1小时。用水萃取反应混合物，并且用二氯甲烷：甲醇的9:1混合物萃取两次。有机层用水萃取，以硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用二氯甲烷：甲醇100:0 到80:20的梯度洗脱，以获得作为浅褐色固体的所希望的(2RS)-2-(6-溴-4- 氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2- 基乙酰胺(1.8g，60％产率)，MS：m/e＝476.1/478.1(M+H+)。
步骤9：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-(4-甲 酰基苯基)乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000531
将(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例1，步骤8)(140mg,0.29mmol) 和4-乙炔基苯甲醛(49.7mg，0.382mmol，1.3当量)溶解在12ml的DMF 中。加入三乙胺(89mg，0.123ml，0.882mmol，3当量)、二氯化双-(三苯基膦)-钯(II)(10mg，0.015mmol，0.05当量)、三苯基膦(8mg，0.03mmol， 0.1当量)和碘化铜(I)(3mg，0.015mmol，0.05当量)，并将混合物在80℃搅拌4小时。用水萃取反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水萃取，以硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用二氯甲烷：甲醇100:0到90:10的梯度洗脱，以获得作为黄色固体的所希望的(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-(4-甲酰基苯基)乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(130mg，86％产率)，MS：m/e＝526.1(M+H+)。
步骤10：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4- [(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000532
将(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-(4-甲酰基苯基)乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例1，步骤9) (40mg,0.076mmol)溶解在1ml二氯甲烷中。在室温下，加入1-甲基哌嗪 (11mg，0.114mmol，1.5当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(24mg，0.114mmol，1.5当量)。在室温下，将混合物搅拌16小时。用水萃取反应混合物，并且用二氯甲烷萃取两次。有机层用盐水萃取，以硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用二氯甲烷：甲醇100:0到85:15的梯度洗脱，以获得作为白色固体的所希望的(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(17mg，37％产率)，MS：m/e＝610.4 (M+H+)。
实例2
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝611.3(M+H+)，使用与实例1 步骤10所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基)-2-[4-氟-6-[2-(4-甲酰基苯基)乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基- 乙酰胺(实例1，步骤9)和哌啶-4-醇起始。
实例3
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-(4-哌嗪-1-基苯基)异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：4-[4-[7-氟-3-氧代-2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基)-2-乙氧基-2-氧代-乙基]异吲哚啉-5-基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000541
将(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例1，步骤6)(56mg，0.133mmol)和 (4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸16(41mg，0.133mmol，1.0当量) 溶解在1.0ml的1,2-二甲氧基乙烷和2MNa2CO3水溶液(0.199ml，0.398 mmol，3.0当量)中。加入肆(三苯基膦)钯(0)(15mg，0.0133mmol，0.1当量)，将反应混合物在80℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。用水和盐水洗涤有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。粗产物通过快速层析在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯：庚烷5:95至100:0的梯度洗脱。获得作为浅褐色油的所希望的4-[4-[7-氟-3-氧代-2-[(1RS)-1-(6,7-二氢 -5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-氧代-乙基]异吲哚啉-5-基]苯基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯(48mg，60％产率)，MS：m/e＝604.4(M+H+)。
步骤2：4-[4-[7-氟-3-氧代-2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]异吲哚啉-5-基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000551
将4-[4-[7-氟-3-氧代-2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基)-2-乙氧基-2-氧代-乙基]异吲哚啉-5-基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实例3，步骤1)(48mg，0.0795mmol)与11ml乙醇合并以给出浅黄色溶液。加入 LiOH(1M水溶液)(0.0954ml，0.0954mmol，1.2当量)。在室温下，将反应混合物搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。将残余物取至乙醇中，真空浓缩，然后溶解在7ml的DMF中。在加入噻唑-2-胺(9.55mg，0.0954mmol，1.2当量)和Hunig碱(0.0694ml，0.398mmol，5当量)，之后加入HATU(36.3mg，0.0954mmol，1.2当量)。在室温下，将混合物搅拌1 小时。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取反应混合物。用乙酸乙酯反萃取水层。用水和盐水洗涤有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用二氯甲烷：甲醇100:0到90:10的梯度洗脱，以获得作为浅褐色固体的所希望的4-[4-[7-氟-3-氧代 -2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基) 乙基]异吲哚啉-5-基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(22mg，42％产率)，MS： m/e＝658.3(M+H+)。
步骤3：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6- (4-哌嗪-1-基苯基)异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000561
将4-[4-[7-氟-3-氧代-2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]异吲哚啉-5-基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (实例3，步骤2)(26mg，0.0395mmol)溶解/悬浮在0.5ml二氯甲烷和0.25ml甲醇中。在室温下加入HCl(4M二氧六环溶液)(0.099ml， 0.395mmol，10当量)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。用饱和 NaHCO3溶液萃取反应混合物，再用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。获得作为浅黄色油的所希望的(2RS)-2-(6,7- 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-(4-哌嗪-1-基苯基)异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(22mg，99.8％产率)，MS：m/e＝558.2(M+H+)。
实例4
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3- 吡啶基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：4-[5-[7-氟-3-氧代-2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基)-2-乙氧基-2-氧代-乙基]异吲哚啉-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000562
标题化合物作为褐色泡沫获得，MS：m/e＝605.3(M+H+)，使用与实例3 步骤1所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例1，步骤6)和 (6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)哌啶-3-基)硼酸17起始。
步骤2：4-[5-[7-氟-3-氧代-2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]异吲哚啉-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000571
标题化合物作为黄色油获得，MS：m/e＝659.1(M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从4-[5-[7-氟-3-氧代-2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-氧代-乙基]异吲哚啉-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1- 羧酸叔丁酯(实例4，步骤1)和噻唑-2-胺起始。
步骤3：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6- (6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000572
标题化合物作为浅褐色固体获得，MS：m/e＝559.1(M+H+)，使用与实例3步骤3所述类似的化学法，从4-[5-[7-氟-3-氧代-2-[(1RS)-1-(6,7-二氢 -5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基)乙基]异吲哚啉-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实例4，步骤2)起始。
步骤4：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[6-(4-乙基哌 嗪-1-基)-3-吡啶基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000573
将(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例4，步骤3) (45mg，0.0806mmol)溶解在1.0ml的DMF中。在室温下，加入碘乙烷(13.8mg，7.16μl，0.0886mmol，1.1当量)和Hunig碱(41.6mg，56.3 μl，0.322mmol，4当量)。将反应混合物在6 0℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。有机层用盐水洗涤。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用二氯甲烷：甲醇100:0到85:15的梯度洗脱，以获得作为浅黄色固体的所希望的(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉 -2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(24mg，51％产率)，MS：m/e＝587.3(M+H+)。
实例5
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
标题化合物作为浅黄色固体获得，MS：m/e＝586.3(M+H+)，使用与实例4步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-(4-哌嗪-1-基苯基)异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例3，步骤3)和碘乙烷起始。
实例6
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：5-溴-2-(溴甲基)-3-氯-苯甲酸甲酯
Figure BDA0002865540840000581
标题化合物作为无色固体获得，MS:m/e＝343.4(M+H+)，使用与实例1 步骤5所述类似的化学法，从5-溴-3-氯-2-甲基-苯甲酸甲酯起始18。
步骤2：(2RS)-2-(6-溴-4-氯-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840000582
标题化合物作为红色无定形获得，MS：m/e＝438.0/440.0(M+H+)，使用与实例1步骤6所述类似的化学法，从(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例1，步骤3)和5-溴-2-(溴甲基)-3-氯-苯甲酸甲酯(实例6，步骤1)起始。
步骤3：(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840000591
标题化合物作为灰白色无定形获得，MS：m/e＝548.3(M+H+)，使用与实例3步骤1所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氯-1-氧代-异吲哚啉 -2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例6，步骤2) 和1-乙基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪起始19。
步骤4：(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000592
标题化合物作为浅黄色固体获得，MS：m/e＝602.2(M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基) 苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例6，步骤3)和噻唑-2-胺起始。
实例7
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基) 苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-(4-羟 基-1-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840000601
标题化合物作为黄色固体获得，MS：m/e＝519.2(M+H+)，使用与实例3 步骤1所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例1，步骤6)和 1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-4-醇20起始。
步骤2：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-(4-羟 基-1-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000602
标题化合物作为浅褐色固体获得，MS：m/e＝573.1(M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸乙酯(实例7，步骤1)和噻唑-2-胺起始。
实例8
(2RS)-2-[4-氯-6-[6-(4-羟基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-
基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[6-(4-羟 基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸
Figure BDA0002865540840000611
标题化合物作为暗灰色固体获得，MS：m/e＝508.3/510.3(M+H+)，使用与实例3步骤1所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例1，步骤6) 和(6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)硼酸起始，通过分离所形成的相应的酸进行。
步骤2：(2RS)-2-[4-氯-6-[6-(4-羟基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-1-氧代-异吲哚啉- 2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000612
标题化合物作为浅褐色固体获得，MS：m/e＝590.1/592.1(M+H+)，使用与实例1步骤8所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c] 咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[6-(4-羟基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基] 乙酸(实例8，步骤1)和噻唑-2-胺起始。
实例9
(2RS)-2-[4-氯-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉 -2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：1-[(4-乙炔基苯基)甲基]哌啶-4-醇
Figure BDA0002865540840000613
标题化合物作为黄色固体获得，MS:m/e＝216.2(M+H+)，使用与实例1 步骤10所述类似的化学法，从4-乙炔基苯甲醛和哌啶-4-醇起始。
步骤2：3-氯-5-碘-2-甲基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0002865540840000621
将3-氯-5-碘-2-甲基-苯甲酸21(1g,3.37mmol)溶解在20ml甲醇中，并在室温下加入硫酸(33.1mg，0.018ml，0.337mmol，0.1当量)。在70℃下，将该混合物搅拌4小时。加入硫酸(0.18ml，3.37mmol，1.0当量) 并将混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物浓缩至～5ml的体积，然后用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。用水洗涤有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并在
Figure BDA0002865540840000624
上浓缩至干。粗产物通过快速层析在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯：庚烷0:100至50:50 的梯度洗脱。所希望的3-氯-5-碘-2-甲基-苯甲酸甲酯(941mg，90％产率) 作为白色固体获得，MS：m/e＝309.1(M-H-)。
步骤3：2-(溴甲基)-3-氯-5-碘-苯甲酸甲酯
Figure BDA0002865540840000622
标题化合物作为白色固体获得，MS:m/e＝388.4(M+H+)，使用与实例1 步骤5所述类似的化学法，从3-氯-5-碘-2-甲基-苯甲酸甲酯(实例9，步骤2)起始。
步骤4：(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840000623
标题化合物作为暗褐色半固体获得，MS：m/e＝486.1/488.0(M+H+)，使用与实例1步骤6所述类似的化学法，从(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯盐酸盐(实例1，步骤4)和2-(溴甲基)-3- 氯-5-碘-苯甲酸甲酯(实例9，步骤3)起始。
步骤5：(2RS)-2-[4-氯-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧 代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840000631
标题化合物作为黄色固体获得，MS：m/e＝573.2/575.2(M+H+)，使用与实例1步骤9所述类似的化学法，从(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-氧代-异吲哚啉 -2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例9，步骤4) 和1-[(4-乙炔基苯基)甲基]哌啶-4-醇(实例9，步骤1)起始。
步骤6：(2RS)-2-[4-氯-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧 代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000632
标题化合物作为浅黄色固体获得，MS：m/e＝627.5/629.5(M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4-氯-6-[2-[4-[(4-羟基-1- 哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例9，步骤5)和噻唑-2-胺起始。
实例10
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]
苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：溴化5-溴-3-氟-2-(3,5,7-三氮杂-1-氮阳离子三环[3.3.1.13,7]癸-1-基 甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002865540840000633
将5-溴-2-(溴甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯(实例1，步骤4)(300mg，0.920 mmol)溶解在5ml氯仿中，并在室温下加入1,3,5,7-四氮杂三环[3.3.1.13,7] 癸烷(135mg，0.966mmol，1.05当量)。将反应混合物在70℃下搅拌2 小时。过滤所得悬浮液，并用二氯甲烷洗涤两次。干燥滤饼以获得作为白色固体的所希望的溴化5-溴-3-氟-2-(3,5,7-三氮杂-1-氮阳离子三环[3.3.1.13,7] 癸-1-基甲基)苯甲酸甲酯(369mg，86％产率)，MS：m/e＝385.2/387.2 (M+H+)。
步骤2：2-(氨基甲基)-5-溴-3-氟-苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0002865540840000641
将溴化5-溴-3-氟-2-(3,5,7-三氮杂-1-氮阳离子三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)苯甲酸甲酯(实例10，步骤1)(369mg，0.792mmol)悬浮在5ml甲醇中，并在室温下加入HCl(25％水溶液)(0.618ml，4.75mmol，6当量)。将反应混合物在75℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干，并不经进一步纯化而使用。获得作为白色固体的所希望的2-(氨基甲基)-5-溴-3-氟-苯甲酸甲酯盐酸盐(393mg，定量，60％纯度)，MS：m/e＝262.1(M-H-)。
步骤3：(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪- 1-基)乙腈
Figure BDA0002865540840000642
在70℃下，将6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-甲醛22(100mg，0.740mmol)、 2-(氨基甲基)-5-溴-3-氟-苯甲酸甲酯盐酸盐(实例10，步骤2)(379mg，0.888mmol，纯度＝70％，1.2当量)在3.0ml乙腈中的混合物搅拌16小时。在室温下加入氰化三甲基硅烷(89.9mg，0.113ml，0.888mmol，1.2当量)，并将反应混合物在70℃搅拌2小时。在室温下加入Hunig碱(191 mg，0.258ml，1.48mmol，2.0当量)，并将反应混合物在70℃搅拌4小时。用饱和NaHCO3溶液萃取反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用乙酸乙酯：庚烷0:100到100:0的梯度洗脱，以获得作为黄色固体的所希望的(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)乙腈(70mg，25％产率)，MS：m/e＝374.0/375.9(M+H+)。
步骤4：(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪- 1-基)乙酸钠
Figure BDA0002865540840000651
将(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)乙腈(实例10，步骤3)(110mg，0.294mmol)溶解在1.0ml乙醇中。在室温下，加入NaOH(2M水溶液)(0.294ml，0.588mmol，2当量)。在85℃下，将该混合物搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩至干。获得作为黄色固体的所希望的(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉 -2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)乙酸钠(165mg，95％产率，70％纯度)， MS：m/e＝393.0/395.0(M+H+)，并且不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤5：(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪- 1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000652
标题化合物作为浅褐色固体获得，MS：m/e＝474.9/476.9(M+H+)，使用与实例1步骤7所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)乙酸钠(实例10，步骤4)和噻唑-2- 胺起始。
步骤6：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌 啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000653
标题化合物作为黄色固体获得，MS：m/e＝610.4(M+H+)，使用与实例1 步骤9所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例10，步骤5)和 1-[(4-乙炔基苯基)甲基]哌啶-4-醇(实例9，步骤1)起始。
实例11
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840000661
标题化合物作为褐色固体获得，MS：m/e＝535.2/537.2(M+H+)，使用与实例3步骤1所述类似的化学法，从(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-氧代-异吲哚啉 -2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例9，步骤4) 和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-4-醇错误！未定义书签。起始。
步骤2：(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000662
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝589.2/591.2(M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基) 苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例11，步骤1)和噻唑-2-胺起始。
实例12
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-(羟甲基)苯基] 乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
标题化合物作为浅黄色固体获得，MS：m/e＝526.1(M+H+)，使用与实例1步骤9所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例1，步骤8)和(4-乙炔基苯基)甲醇起始。
实例13
(2RS)-2-[7-氯-4-氟-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：2-氯-3-碘-6-甲基-5-硝基苯甲酸
Figure BDA0002865540840000671
将6-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸23(3.8g，15.9mmol)溶解在18ml硫酸中。在室温下加入1,3-二碘-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(6.9g，18.2mmol， 1.15当量)。在室温下，将混合物搅拌16小时。将反应混合物倒在水上，并滤出所得沉淀。干燥固体以获得所希望的作为褐色泡沫的2-氯-3-碘-6-甲基-5-硝基苯甲酸(5.37g，定量产率)，MS：m/e＝339.8/341.7(M+H+)。
步骤2：2-氯-3-碘-6-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002865540840000672
将2-氯-3-碘-6-甲基-5-硝基苯甲酸(实例13，步骤1)(5.37g，14.2 mmol)溶解在25ml的DMF中。在室温下，加入碳酸钾(3.9g，28.3mmol， 2当量)和碘甲烷(2.1g，14.9mmol，1.05当量)。在室温下，将混合物搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶液萃取反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取两次。用水和10％氯化锂溶液萃取有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷：乙酸乙酯 100:0至60:40的梯度洗脱，以获得作为浅黄色固体的所希望的2-氯-3-碘 -6-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.89g，57％产率)，MS：m/e＝353.9/355.9 (M+H+)。
步骤3：3-氨基-6-氯-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002865540840000673
将2-氯-3-碘-6-甲基-5-硝基苯甲酸(实例13，步骤2)(2.89g，8.13mmol) 溶解在30ml甲醇和15ml水中。在室温下，加入氯化铵(4.35g，81.3mmol， 10当量)和铁(2.72g，48.8mmol，6当量)。在70℃下，将该混合物搅拌16小时。过滤反应混合物并蒸发至干。用饱和碳酸氢钠溶液萃取残余物，并且用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水和盐水萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷：乙酸乙酯100:0至30:70的梯度洗脱，以获得作为橙色油的所希望的3-氨基 -6-氯-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(1.9g，72％产率)，MS：m/e＝324.9/326.9 (M+H+)。
步骤4：2-氯-5-氟-3-碘-6-甲基苯甲酸甲酯(696mg，2.12mmol，49.1％产率)
Figure BDA0002865540840000681
将3-氨基-6-氯-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(实例13，步骤3)(1.4g，4.3 mmol)溶解在10ml二氧六环中。在室温下，在冰冷却下分批加入四氟硼酸亚硝(0.55g，4.74mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟，再在110℃搅拌90分钟。将混合物倒在水上，并且用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水萃取，以硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷：乙酸乙酯100:0至75:25的梯度洗脱，以获得作为无色油的所希望的2-氯-5-氟-3-碘-6-甲基苯甲酸甲酯(696mg，49％产率)， MS：m/e＝327.1/329.1(M+H+)。
步骤5：2-(溴甲基)-6-氯-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯
Figure BDA0002865540840000682
标题化合物作为无色固体获得，MS:m/e＝409.0(M+H+)，使用与实例1 步骤5所述类似的化学法，从2-氯-5-氟-3-碘-6-甲基苯甲酸甲酯(实例13，步骤4)起始。
步骤6：(2RS)-2-(7-氯-4-氟-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡 咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840000691
标题化合物作为褐色固体获得，MS：m/e＝504.1/506.1(M+H+)，使用与实例1步骤6所述类似的化学法，从(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯盐酸盐(实例1，步骤4)和2-(溴甲基)-6-氯-3- 氟-5-碘-苯甲酸甲酯(实例13，步骤5)起始。
步骤7：(2RS)-2-(7-氯-4-氟-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡 咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000692
标题化合物作为浅黄色固体获得，MS：m/e＝558.1/560.1(M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(7-氯-4-氟-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例13，步骤6)和噻唑-2-胺起始。
步骤8：(2RS)-2-[7-氯-4-氟-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]- 1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰 胺
Figure BDA0002865540840000693
标题化合物作为浅褐色固体获得，MS：m/e＝645.3/647.3(M+H+)，使用与实例1步骤9所述类似的化学法，从(2RS)-2-(7-氯-4-氟-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺 (实例13，步骤7)和1-[(4-乙炔基苯基)甲基]哌啶-4-醇(实例9，步骤1) 起始。
实例14
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-[2-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]乙炔基]异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
标题化合物作为浅黄色半固体获得，MS：m/e＝595.4(M+H+)，使用与实例1步骤10所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c] 咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-(4-甲酰基苯基)乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例1，步骤9)和哌啶起始。
实例15
(2RS)-2-[4-氯-1-氧代-6-[2-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]乙炔基]异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000701
标题化合物作为黄色泡沫获得，MS：m/e＝540.1/542.1(M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-氧代-异吲哚啉 -2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例9，步骤4) 和噻唑-2-胺起始。
步骤2：(2RS)-2-[4-氯-6-[2-(4-甲酰基苯基)乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]- 2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000702
标题化合物作为黄色泡沫获得，MS：m/e＝542.3/544.3(M+H+)，使用与实例1步骤9所述类似的化学法，从(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-氧代-异吲哚啉 -2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例 15，步骤1)和4-乙炔基苯甲醛起始。
步骤3：(2RS)-2-[4-氯-1-氧代-6-[2-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]乙炔基]异吲哚 啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000711
标题化合物作为浅黄色固体获得，MS：m/e＝611.5/613.5(M+H+)，使用与实例1步骤10所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4-氯-6-[2-(4-甲酰基苯基) 乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例15，步骤2)和哌啶起始。
实例16
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2- (噻唑-2-基氨基)乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000712
标题化合物作为褐色固体获得，MS：m/e＝657.5(M+H+)，使用与实例3 步骤1所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例10，步骤5)和 (4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)硼酸起始。
步骤2：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6- [4-(4-哌啶基)苯基]异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0002865540840000721
标题化合物作为黄色固体获得，MS：m/e＝557.4(M+H+)，使用与实例3 步骤3所述类似的化学法，从4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c] 咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基] 哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例16，步骤1)起始。
步骤3：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4- 哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000722
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝585.4(M+H+)，使用与实例4 步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基)-2-[4-氟-1-氧代-6-[4-(4-哌啶基)苯基]异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺盐酸盐(实例16，步骤2)和碘乙烷起始。
实例17
(2RS)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4- 羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(2RS,4R)-2-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧六环-5-羰基)-4-氟-吡 咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000723
将DMAP(471.4g，3.86mol，2.00当量)加入(2S,4R)-1-叔丁氧羰基 -4-氟-吡咯烷-2-甲酸(450.0g，1.93mol，1.00当量)和2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(278.0g，1.93mol，1.00当量)在二氯甲烷(3.00L)中的溶液中，并将混合物冷却至0℃。分几批加入DCC(398.0g，1.93mol，390.3 mL，1.00当量)，并将反应混合物在25℃下搅拌12小时。过滤反应混合物并用1M HCl(2.00L)洗涤滤液，然后，真空浓缩有机层以给出作为黄色固体的所希望产物(1.20kg，3.34mol，86.5％产率)，该产物直接用于下一步骤。
步骤2：(2RS,4R)-2-(3-乙氧基-3-氧代-丙酰基)-4-氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000731
在95℃下，将(2RS,4R)-2-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧六环-5-羰基)-4-氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(实例17，步骤1)(650.0g，1.81mol，1.00 当量)在EtOH(2.00L)中的混合物搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到作为浅黄色油的所希望产物(1.00kg，3.30mol，91.1％产率)，该产物直接用于下一步骤。
步骤3：3-[(2RS,4R)-4-氟吡咯烷-2-基]-3-氧代-丙酸乙酯盐酸盐
Figure BDA0002865540840000732
在25℃下，将(2RS,4R)-2-(3-乙氧基-3-氧代-丙酰基)-4-氟-吡咯烷-1- 羧酸叔丁酯(320.0g，1.05mol，1.00当量)和HCl/EtOAc(4.00M，800.0 mL，3.03当量)搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以给出作为红色油的所希望产物(603.0g，2.97mol，93.8％产率)，该产物不经进一步纯化而直接用于下一反应。
步骤4：2-[(6R)-6-氟-3-硫代-2,5,6,7-四氢吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840000741
将KSCN(89.20g，917.9mmol，89.2mL，1.10当量)加入3-[(2RS,4R)-4- 氟吡咯烷-2-基]-3-氧代-丙酸乙酯盐酸盐(200.0g，834.5mmol，1.00当量， HCl)在EtOH(1.20L)中的溶液中，将混合物加热至90℃并搅拌12小时。真空浓缩该混合物以得到粗固体。粗固体用EtOAc(5.00L)和H2O(3.00 L)洗涤，并真空浓缩以得到作为白色固体的化合物5(555.0g，2.27mol， 90.7％产率)。
步骤5：2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840000742
在0至25℃下，将H2O2(529.1g，4.67mol，448.4mL，30％纯度， 4.00当量)滴加到2-[(6R)-6-氟-3-硫代-2,5,6,7-四氢吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基] 乙酸乙酯混合物(285.0g，1.17mol，1.00当量)的AcOH(1.14L)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。用水(4.00L)稀释反应混合物，然后通过在0℃下加入固体NaHCO3调节至pH＝9。用DCM萃取该混合物六次(每次1.00L)。用饱和NaCl溶液(3.00L)洗涤合并的有机层，并使用饱和Na2S2O3溶液洗涤该合并的有机层三次(每次2.00L)。有机层以Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出作为褐色油的所希望产物 (156.0g，粗制)。
步骤6：2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-乙酸乙 酯
Figure BDA0002865540840000743
将SeO2(44.2g，398.6mmol，43.3mL，2.00当量)加入2-[(6R)-6- 氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(42.3g，199.3mmol，1.00 当量)在二氧六环(450.0mL)中的溶液中，将混合物加热至80℃并搅拌2 小时。将混合物加入硅胶中并浓缩以得到残余物，残余物用硅胶层析以纯EtOAc纯化，以给出作为暗褐色油的所希望产物(54.0g，238.7mmol，59.8％产率)。
步骤7：2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-羟基亚胺基- 乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840000751
将NaOAc(13.5g，164.5mmol，2.00当量)和NH2OHHCl(6.30g， 90.5mmol，1.10当量)加入2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基]-2-氧代-乙酸乙酯(18.6g，82.2mmol，1.00当量)在EtOH(90.0mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却至25℃并过滤，然后浓缩以给出残余物，残余物用EtOAc:EtOH(20:1)(300.0mL)稀释并用水(200.0mL)和饱和NaCl溶液(200.0mL)洗涤，以无水Na2SO4干燥以得到作为黑褐色油的所希望产物(18.0g，74.6mmol，90.8％产率)，该产物不经进一步纯化而直接使用。
步骤8：(2RS)-2-氨基-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙 酸乙酯
Figure BDA0002865540840000752
将2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-羟基亚胺基-乙酸乙酯(18.0g，70.9mmol，1.00当量)和Pd/C(36.0g，10％纯度)在THF (90.0mL)和EtOH(180.0mL)中的溶液在50℃于H2(15.0Psi)下搅拌 16小时。过滤该混合物，用EtOAc洗涤滤饼。浓缩滤液以给出作为绿色油的所希望产物(11.0g，43.3mmol，61.1％产率，89.5％纯度)。
步骤9：(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢- 5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840000761
标题化合物作为暗褐色油获得，MS：m/e＝442.0(M+H+)，使用与实例1 步骤6所述类似的化学法，从(2RS)-2-氨基-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(实例17，步骤8)和5-溴-2-(溴甲基)-3-氟- 苯甲酸甲酯(实例1，步骤5)起始。
步骤10：(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二 氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000762
标题化合物作为暗褐色固体获得，MS：m/e＝494.2/496.2(M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(实例 17，步骤9)和噻唑-2-胺起始。
步骤11：(2RS)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-[4- 氟-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑- 2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000763
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝627.5(M+H+)，使用与实例1 步骤9所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺 (实例17，步骤10)和1-[(4-乙炔基苯基)甲基]哌啶-4-醇(实例9，步骤1) 起始。
实例18
(2RS)-2-[6-[3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-碘-1-氧 代-异吲哚啉-2-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840000771
标题化合物作为白色固体获得，使用与实例1步骤5和6所述类似的化学法，从(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯盐酸盐(实例1，步骤4)和5-碘-3-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯代替5-溴-3-氟-2- 甲基苯甲酸甲酯起始。
步骤2：4-[2-氯-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙 氧基-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000772
将(2RS)-2-(6-碘-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例18，步骤1)(400mg，0.85mmol)和 (4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-氯苯基)硼酸(348mg，1.02mmol，1.2当量)溶解在甲苯中。加入碳酸铯(830mg，2.56mmol，3.0当量)和 PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(62mg，0.085mmol，0.1当量)，并将反应混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。用水和盐水洗涤有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。粗产物通过快速层析在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷：甲醇100:0至90:10的梯度洗脱。获得作为浅褐色油的所希望的4-[2-氯-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c] 咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]哌嗪-1- 羧酸叔丁酯(580mg，96％产率)，MS：m/e＝638.3/640.3(M+H+)。
步骤3：4-[2-氯-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧 代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000781
标题化合物作为浅褐色油获得，MS：m/e＝692.3/694.3(M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从4-[2-氯-4-[2-[(1S)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实例18，步骤2)和噻唑-2-胺起始。
步骤4：(2RS)-2-[6-(3-氯-4-哌嗪-1-基苯基)-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2- (6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000782
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝592.4/594.3(M+H+)，使用与实例4步骤3所述类似的化学法，从4-[2-氯-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H- 吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实例18，步骤3)起始。
步骤5：(2RS)-2-[6-[3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉- 2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000791
标题化合物作为浅黄色固体获得，MS：m/e＝620.4/622.4(M+H+)，使用与实例4步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-[6-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N- 噻唑-2-基-乙酰胺(实例18，步骤4)和碘乙烷起始。
实例19
(2RS)-2-[6-[3-氯-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(2R)-4-(4-溴-2-氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000792
将4-溴-2-氯-1-碘苯(3.1g，10mmol)和(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.0g，10mmol，1.0当量)溶解在甲苯中。加入叔丁醇钠(1.9g，20mmol， 2.0当量)、XantPhos(578mg，1mmol，0.1当量)和叁(二(苯亚甲基)丙酮)二钯(0)(457mg，0.5mmol，0.05当量)，并将反应混合物在85℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。用水和盐水洗涤有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。粗产物通过快速层析在硅胶柱上纯化，用庚烷：乙酸乙酯100:0至90:10的梯度洗脱。获得作为黄色油的所希望产物(1.9g， 39％产率)，MS：m/e＝389.1/391.1(M+H+)。
步骤2：(2R)-4-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]- 2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000801
将(2R)-4-(4-溴-2-氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实例19，步骤 1)(1.7g，3.85mmol，1.0当量)和双(频那醇酯合)二硼(1.17g，4.6mmol， 1.2当量)溶解在二氧六环中。加入醋酸钾(1.1g，11.6mmol，3.0当量) 和二氯1,1'-双(二苯基膦合)二茂钯(II)二氯甲烷加合物(315mg，0.39mmol， 0.1当量)，并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩至干。粗产物通过快速层析在硅胶柱上纯化，用庚烷：乙酸乙酯100:0至90:10的梯度洗脱。获得作为浅黄色泡沫的所希望产物(930 mg，53％产率)，MS：m/e＝437.4/439.4(M+H+)。
步骤3：(2RS)-4-[2-氯-4-[2-[(1S)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基)-2-乙氧基-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸 叔丁酯
Figure BDA0002865540840000802
标题化合物作为浅褐色泡沫获得，MS：m/e＝652.5/654.5(M+H+)，使用与实例18步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-碘-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例18，步骤1) 和(2R)-4-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基- 哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实例19，步骤2)起始。
步骤4：(2RS)-4-[2-氯-4-[2-[(1S)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-2-甲基-哌 嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000811
标题化合物作为褐色固体获得，MS：m/e＝706.4/708.3(M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-4-[2-氯-4-[2-[(1S)-1-(6,7-二氢 -5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5- 基]苯基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实例19，步骤3)和噻唑-2-胺起始。
步骤5：(2RS)-2-[6-[3-氯-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲 哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000812
标题化合物作为浅黄色固体获得，MS：m/e＝606.3/608.3(M+H+)，使用与实例4步骤3所述类似的化学法，从(2RS)-4-[2-氯-4-[2-[(1S)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-7-氟-3-氧代- 异吲哚啉-5-基]苯基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实例19，步骤4)起始。
实例20
(2RS)-2-[6-[3-氯-4-[(3R)-4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000813
标题化合物作为白色泡沫获得，MS：m/e＝634.5/536.5(M+H+)，使用与实例4步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-[6-[3-氯-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例19，步骤5)和碘乙烷起始。
实例21
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)氧]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000821
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝617.4/619.4(M+H+)，使用与实例18步骤2、实例3步骤2、实例4步骤3和步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例9，步骤4)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯起始。
实例22
(2RS)-2-[6-(3-氯-4-吗啉代-苯基)-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢 -5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000822
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝593.3/595.3(M+H+)，使用与实例18步骤2和实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4- 氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯 (实例1，步骤6)和(3-氯-4-吗啉代苯基)硼酸起始。
实例23
(2RS)-2-[6-[3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000831
标题化合物作为浅黄色固体获得，MS：m/e＝638.5/640.3(M+H+)，使用与实例18步骤2、实例3步骤2和实例4步骤3和步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(实例17，步骤9)和4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-氯苯基)硼酸起始。
实例24
(2RS)-2-[6-(3-氯-4-吗啉代-苯基)-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟 -6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000832
标题化合物作为黄色泡沫获得，MS：m/e＝611.3/613.3(M+H+)，使用与实例18步骤2和实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4- 氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基] 乙酸乙酯(实例17，步骤9)和(3-氯-4-吗啉代苯基)硼酸起始。
实例25
(2RS)-2-[6-[3-氯-4-[(3R)-4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000841
标题化合物作为黄色泡沫获得，MS：m/e＝652.4/654.2(M+H+)，使用与实例18步骤2、实例3步骤2、实例4步骤3和步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢 -5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(实例17，步骤9)和(2R)-4-[2-氯 -4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实例19，步骤2)起始。
实例26
(2RS)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-
基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：4-(4-溴-2-氟-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000842
将4-溴-2-氟-1-碘-苯(CAS 105931-73-5)(2.19g，7.28mmol，1.5当量) 和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(CAS286961-14-6)(1.50g，4.85mmol)溶解在20ml二氧六环中。加入碳酸钠(2M水溶液)(7.28ml，14.6mmol，3.0当量)和 PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(355mg，0.485mmol，0.1当量)，并将该反应混合物在110℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。用水洗涤有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。粗产物通过快速层析在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯：庚烷0:100至70:30的梯度洗脱。获得作为无色油的所希望的4-(4-溴-2-氟-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.35 g，78％产率)，MS：m/e＝300.0/302.0(M-tBu+H+)。
步骤2：4-(4-溴-2-氟-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000851
将4-(4-溴-2-氟-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(实例26，步骤 1)(820mg，2.3mmol)溶解在5ml乙酸乙酯中，并放在氩气氛下。在室温下，加入氧化铂(IV)(35mg，0.154mmol，0.07当量，纯度＝80％)。在室温下，将混合物在氢气氛下搅拌16小时。加入氧化铂(IV)(35mg，0.154 mmol，0.07当量，纯度＝80％)，并将该氢化继续进行4小时。将反应混合物放在氩气氛下过滤并浓缩至干。获得作为无色油的所希望的4-(4-溴 -2-氟-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(820mg，85％产率，纯度＝85％)，MS： m/e＝302.0/304.0(M-tBu+H+)。
步骤3：4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶- 1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000852
标题化合物作为无色油获得，MS:m/e＝350.0(M-tBu+H+)，使用与实例 19步骤2所述类似的化学法，从4-(4-溴-2-氟-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例26，步骤2)起始。
步骤4：4-[4-[2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c] 咪唑-1-基]-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-2-氟-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁 酯
Figure BDA0002865540840000861
标题化合物作为黄色油获得，MS：m/e＝639.7(M+H+)，使用与实例18 步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(实例17，步骤9)和4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-1- 羧酸叔丁酯(实例26，步骤3)起始。
步骤5：4-[2-氟-4-[7-氟-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c] 咪唑-1-基]-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]哌啶-1-羧 酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000862
标题化合物作为浅褐色固体获得，MS：m/e＝693.5(M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从4-[4-[2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟 -6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5- 基]-2-氟-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例26，步骤4)和噻唑-2-胺起始。
步骤6：(2RS)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-[4-氟- 6-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000871
标题化合物作为黄色固体获得，MS：m/e＝593.3(M+H+)，使用与实例3 步骤3所述类似的化学法，从4-[2-氟-4-[7-氟-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例26，步骤5)起始。
步骤7：(2RS)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚 啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000872
标题化合物作为灰白色固体获得，MS：m/e＝621.3(M+H+)，使用与实例4步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基]-2-[4-氟-6-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例26，步骤6)和碘乙烷起始。
实例27
(2RS)-2-[6-[4-(1-环丙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7- 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-2-基]乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840000873
标题化合物作为褐色油获得，MS：m/e＝470.3(M+H+)，使用与实例19 步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例1，步骤6)起始。
步骤2：4-(4-溴苯基)-1-环丙基-哌啶
Figure BDA0002865540840000881
将4-(4-溴苯基)哌啶(0.6g，2.5mmol)溶解在5.6ml的THF和5.6 ml甲醇中。加入(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1.0ml，867mg，5.0mmol， 2当量)、氰基硼氢化钠(239mg，3.8mmol，1.5当量)和醋酸(0.24ml， 4.2mmol，1.7当量)，并将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后用二氯甲烷和2N氢氧化钠萃取。用二氯甲烷反萃取水层。用水和盐水洗涤有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。粗产物通过快速层析在硅胶柱上纯化，用庚烷：乙酸乙酯100:0至 70:30的梯度洗脱。获得作为黄色固体的所希望产物(609mg，83％产率)， MS：m/e＝280.1/281.8(M+H+)。
步骤3：(2RS)-2-[6-[4-(1-环丙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000882
标题化合物作为褐色泡沫获得，MS：m/e＝597.5(M+H+)，使用与实例18 步骤2和实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2-基)异吲哚啉-2-基]乙酸乙酯(实例27，步骤1)和4-(4-溴苯基)-1-环丙基哌啶(实例27，步骤2)起始。
实例28
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(1-环丙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7- 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：1-环丙基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌 啶
Figure BDA0002865540840000891
标题化合物作为浅褐色固体获得，MS:m/e＝328.2(M+H+)，使用与实例 19步骤2所述类似的化学法，从4-(4-溴苯基)-1-环丙基哌啶(实例27，步骤2)起始。
步骤2：(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(1-环丙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000892
标题化合物作为黄色固体获得，MS：m/e＝613.3/615.3(M+H+)，使用与实例18步骤2和实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(4-氯-6- 碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯 (实例9，步骤4)和1-环丙基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2-基)苯基]哌啶(实例28，步骤1)起始。
实例29
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶
Figure BDA0002865540840000901
标题化合物作为褐色固体获得，MS:m/e＝316.2(M+H+)，使用与实例4 步骤4和实例19步骤2所述类似的化学法，从4-(4-溴苯基)哌啶和碘乙烷起始。
步骤2：(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000902
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝601.3/603.1(M+H+)，使用与实例18步骤2和实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(4-氯-6- 碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例9，步骤4)和1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)苯基)哌啶(实例29，步骤1)起始。
实例30
(2RS)-2-[6-[3-氯-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000903
步骤1：4-(2-氯-4-硝基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000911
标题化合物作为黄色油获得，使用与实例18步骤2所述类似的化学法，从1-溴-2-氯-4-硝基-苯(CAS 29682-39-1)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(CAS 286961-14-6)起始。
步骤2：4-(4-氨基-2-氯-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000912
将4-(2-氯-4-硝基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(实例30，步骤1)(1.56g，4.6mmol)溶解在25ml乙酸乙酯中，并在室温下加入Pd-C (0.160g，1.5mmol，0.327当量)。在室温下，将反应混合物在氢气氛下搅拌16小时。将反应混合物放在氩气氛下，过滤并浓缩至干。将反应再次放在作为催化剂的氧化铂(IV)(160mg)上。在室温下，将混合物在氢气氛下搅拌16小时。将反应混合物放在氩气氛下，过滤并浓缩至干。获得作为无色油的所希望的4-(4-氨基-2-氯-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.20g，84％产率)，MS：m/e＝255.1(M-tBu+H+)。
步骤3：4-(4-溴-2-氯-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000913
将叔丁腈(CAS 540-80-7)(558mg，0.644ml，4.87mmol，1.5当量) 和溴化铜(II)(CAS 7789-45-9)(871mg，3.9mmol，1.2当量)悬浮在15ml 乙腈中。在65℃下，加入溶解在2ml乙腈中的4-(4-氨基-2-氯-苯基)哌啶 -1-羧酸叔丁酯(实例30，步骤2)(1.01g，3.25mmol)，并将该混合物在65℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。用水和盐水洗涤有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷：乙酸乙酯100:0至50:50的梯度洗脱，以获得作为无色油的所希望的4-(4-溴-2-氯-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(430mg，35％产率)，MS：m/e＝318.0/320.0(M-tBu+H+)。
步骤4：4-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶- 1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000921
标题化合物作为无色油获得，MS:m/e＝366.1(M-tBu+H+)，使用与实例 19步骤2所述类似的化学法，从4-(4-溴-2-氯-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例30，步骤3)起始。
步骤5：4-[2-氯-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙 氧基-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000922
标题化合物作为浅褐色固体获得，MS：m/e＝637.4(M+H+)，使用与实例18步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)乙酸乙酯(实例18，步骤1) 和4-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例30，步骤4)起始。
步骤6：4-[2-氯-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧 代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000931
标题化合物作为黄色固体获得，MS：m/e＝691.5(M+H+)，使用与实例3 步骤2所述类似的化学法，从4-[2-氯-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例30，步骤5)和噻唑-2-胺起始。
步骤7：(2RS)-2-[6-[3-氯-4-(4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]- 2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000932
标题化合物作为黄色固体获得，MS：m/e＝591.2(M+H+)，使用与实例3 步骤3所述类似的化学法，从4-[2-氯-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基] 苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例30，步骤6)起始。
步骤8：(2RS)-2-[6-[3-氯-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉- 2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000941
标题化合物作为浅黄色固体获得，MS：m/e＝619.3(M+H+)，使用与实例4步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-[6-[3-氯-4-(4-哌啶基)苯基]-4- 氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2- 基-乙酰胺(实例30，步骤7)和碘乙烷起始。
实例31
(2RS)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6- 氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000942
标题化合物作为浅褐色油获得，MS：m/e＝603.4(M+H+)，使用与实例18 步骤2和实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代 -异吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯 (实例17，步骤9)和1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)苯基)哌啶(实例29，步骤1)起始。
实例32
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-[(3R,4R)-1-乙基-3-氟 -4-哌啶基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺和 (2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-[(3S,4S)-1-乙基-3-氟 -4-哌啶基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3S,4S)-4-(4-溴 苯基)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000951
将4-(4-溴苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(CAS 273727-44-9)(1.060g，3.13mmol)溶解在24ml的THF中并冷却至0℃。在0℃下，滴加硼烷四氢呋喃络合物(在THF中的1.0M溶液)(CAS 14044-65-6)(6.6 ml，6.6mmol，2.11当量)。加入完成后，移除冰浴，并在室温下将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃。加入氢氧化钠(6M水溶液) (1.7ml，10.2mmol，3.25当量)，并将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。加入过氧化氢(35wt.％水溶液)(977mg，0.88ml，10.1mmol，3.21 当量)，并将反应混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并通过加入Na2S2O3溶液(10％水溶液)淬灭过量的过氧化物。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取混合物。用乙酸乙酯反萃取水层两次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并在
Figure BDA0002865540840000953
上浓缩至干。粗产物通过快速层析在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯：庚烷0:100至30:70的梯度洗脱。获得作为灰白色固体的所希望产物(894mg，76％产率，纯度＝95％)， MS:m/e＝300.0/302.0(M-tBu+H+)。
步骤2：(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3S,4S)-4-(4-溴苯 基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000952
将(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物(实例32，步骤1)(0.492g， 1.31mmol，Eq:1；纯度＝95％)溶解在13ml二氯甲烷中，并冷却至-76℃。在-76℃下，滴加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(CAS 202289-38-1)(312 mg，0.26ml，1.41mmol，1.07当量)。将反应混合物缓慢回暖至室温并搅拌16小时。用饱和NaHCO3溶液淬灭反应混合物，再用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并在
Figure BDA0002865540840000963
上浓缩至干。粗产物通过快速层析在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯：庚烷0:100至20:80的梯度洗脱。获得作为无色油的所希望产物(300mg，61％产率，纯度＝95 ％)，MS:m/e＝302.0/304.0(M-tBu+H+)。
步骤3：(3R,4R)-3-氟-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 基]哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3S,4S)-3-氟-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷- 2-基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000961
标题化合物作为反式混合物并且作为灰白色泡沫获得，MS:m/e＝350.0 (M-tBu+H+)，使用与实例19步骤2所述类似的化学法，从(3R,4R)-4-(4- 溴苯基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例32，步骤2)起始。
步骤4：(3R,4R)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)- 2-乙氧基-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯 和(3S,4S)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-氧 代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000962
标题化合物作为混合物并且作为褐色泡沫获得，MS：m/e＝621.4 (M+H+)，使用与实例18步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢 -5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)乙酸乙酯 (实例18，步骤1)和(3R,4R)-3-氟-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3S,4S)-3-氟-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例32，步骤3)起始。
步骤5：(3R,4R)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)- 2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-羧 酸叔丁酯和(3S,4S)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧 代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔 丁酯
Figure BDA0002865540840000971
标题化合物作为混合物并且作为褐色固体获得，MS：m/e＝675.4 (M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从 (3R,4R)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2- 氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯和 (3S,4S)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物 (实例32，步骤4)和噻唑-2-胺起始。
步骤6：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[(3R, 4R)-3-氟-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺和(2RS)-2-(6, 7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]苯基]- 1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000972
标题化合物作为混合物并且作为褐色泡沫获得，MS：m/e＝575.3 (M+H+)，使用与实例3步骤3所述类似的化学法，从 (3R,4R)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3S,4S)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代 -2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物(实例32，步骤5)起始。
步骤7：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-[(3R,4R)- 1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺和 (2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-[(3S,4S)-1-乙基-3-氟-4- 哌啶基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840000981
标题化合物作为混合物并且作为灰白色泡沫获得，MS：m/e＝603.4 (M+H+)，使用与实例4步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺和(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉 -2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺的混合物(实例32，步骤6)和碘乙烷起始。
实例33
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-3- 氟-苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：4-(4-溴-2-氟-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840000982
将4-溴-2-氟-1-碘-苯(CAS 105931-73-5)(5g，16.6mmol，1.1当量) 溶解在80ml的THF中，并在-76℃下滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液) (10.4ml，16.6mmol，1.1当量)。将反应混合物在-76℃下搅拌1小时。在-76℃下滴加溶解在40ml的THF中的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯 (CAS 79099-07-3)(3g,15.1mmol)。加入完成后，将反应混合物在无冷却浴下搅拌2小时。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取反应混合物。用乙酸乙酯反萃取水层。用水和盐水洗涤有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷：乙酸乙酯100:0至0:100的梯度洗脱，以获得作为白色固体的所希望的4-(4- 溴-2-氟-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.3g，94％产率)，MS：m/e＝ 272.1/274.1(M-BOC+H+)。
步骤2：4-(4-溴-2-氟-苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
Figure BDA0002865540840000991
将4-(4-溴-2-氟-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例33，步骤1) (5.3g，14.2mmol)溶解在55ml三氟乙酸中，并在室温下加入三乙基硅烷(CAS 617-86-7)(4.12g，5.65ml，35.4mmol，2.5当量)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩至干，然后用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。用水洗涤有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。获得作为黄色油的所希望的 4-(4-溴-2-氟-苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(4.5g，定量)，MS：m/e＝255.9/257.9 (M+H+)。
步骤3：4-(4-溴-2-氟-苯基)-1-乙基-3,6-二氢-2H-吡啶
Figure BDA0002865540840000992
将4-(4-溴-2-氟-苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(实例33，步骤2)(1.80g， 5.62mmol，纯度＝80％)溶解在20ml乙腈中。在室温下，加入Hunig碱 (3.63g，4.91ml，28.1mmol，5当量)和碘乙烷(1.14g，591μl,，7.31mmol， 1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯和饱和 NaHCO3溶液萃取反应混合物。用乙酸乙酯反萃取水层。用水和盐水洗涤有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用二氯甲烷：甲醇100:0至85:15的梯度洗脱，以获得作为黄色油的所希望的4-(4-溴-2-氟-苯基)-1-乙基-3,6-二氢-2H-吡啶 (0.71g，44％产率)，MS：m/e＝283.9/285.9(M+H+)。
步骤4：4-(4-溴-2-氟-苯基)-1-乙基-哌啶
Figure BDA0002865540840001001
标题化合物作为黄色油获得，MS:m/e＝286.0/288.0(M+H+)，使用与实例26步骤2所述类似的化学法，从4-(4-溴-2-氟-苯基)-1-乙基-3,6-二氢 -2H-吡啶(实例33，步骤3)起始。
步骤5：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4- 哌啶基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840001002
将(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代 -6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-2-基]乙酸乙酯(实例 27，步骤1)(100mg，0.213mmol)和4-(4-溴-2-氟-苯基)-1-乙基-哌啶(实例33，步骤4)(85mg，0.298mmol，1.4当量)溶解在2.0ml的THF中。加入碳酸铯(2M水溶液)(0.32ml，0.639mmol，3.0当量)和 PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(16mg，0.021mmol，0.1当量)，并将该反应混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。有机层用盐水洗涤。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。粗产物通过快速层析在硅胶柱上纯化，用甲醇：乙酸乙酯0:100至10:90的梯度洗脱。获得作为褐色油的所希望的(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸乙酯(43mg，37％产率)， MS：m/e＝549.4(M+H+)。
步骤6：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4- 哌啶基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001011
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝603.6(M+H+)，使用与实例3 步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸乙酯(实例33，步骤5)和噻唑-2-胺起始。
实例34
(2RS)-2-[6-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001012
标题化合物作为浅黄色固体获得，MS：m/e＝621.3(M+H+)，使用与实例4步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-[4-(4-哌啶基)苯基]异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺盐酸盐(实例16，步骤2)和三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯起始。
实例35
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001021
标题化合物作为浅黄色固体获得，MS：m/e＝615.3(M+H+)，使用与实例4步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-[4-(4-哌啶基)苯基]异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺盐酸盐(实例16，步骤2)和1-溴-2-甲氧基乙烷起始。
实例36
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4- 哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001022
标题化合物作为浅黄色固体获得，MS：m/e＝603.2(M+H+)，使用与实例4步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-[4-(4-哌啶基)苯基]异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺盐酸盐(实例16，步骤2)和4-甲基苯磺酸2-氟乙酯起始。
实例37
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[3-乙基-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：4-(4-溴-2-乙基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840001023
标题化合物作为浅黄色油获得，MS：m/e＝310.0/312.0(M-tBu+H+)，使用与实例26步骤1所述类似的化学法，从4-溴-2-乙基-1-碘苯(CAS 175278-30-5)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H- 吡啶-1-羧酸叔丁酯(CAS 286961-14-6)起始。
步骤2：4-(4-溴-2-乙基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840001031
将4-(4-溴-2-乙基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(实例37，步骤1)(1.29g，3.35mmol，纯度＝95％)溶解在7.0ml乙酸乙酯和14ml 甲醇中。对烧瓶进行三次交替抽真空和氩气回填。小心地加入氧化铂(IV)(285 mg，1mmol，0.3当量，纯度＝80％)。将烧瓶抽真空，用氩气吹扫，抽真空，并用氢气吹扫。在室温下，将反应混合物在氢气氛(气球)下搅拌16 小时。过滤反应混合物，并在
Figure BDA0002865540840001033
上浓缩至干。粗产物通过快速层析在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯：庚烷0:100至10:90的梯度洗脱。获得作为灰白色固体的所希望的4-(4-溴-2-乙基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(445mg， 33％产率，纯度＝90％)，MS：m/e＝312.0/314.0(M-tBu+H+)。
步骤3：4-[2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌 啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840001032
标题化合物作为灰白色泡沫获得，MS:m/e＝360.2(M-tBu+H+)，使用与实例19步骤2所述类似的化学法，从4-(4-溴-2-乙基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例37，步骤2)起始。
步骤4：4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基- 2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-2-乙基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840001041
标题化合物作为浅褐色泡沫获得，MS：m/e＝631.4(M+H+)，使用与实例18步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)乙酸乙酯(实例18，步骤1) 和4-[2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例37，步骤3)起始。
步骤5：4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2- (噻唑-2-基氨基)乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-2-乙基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840001042
标题化合物作为褐色固体获得，MS：m/e＝685.4(M+H+)，使用与实例3 步骤2所述类似的化学法，从4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c] 咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-2-乙基-苯基] 哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例37，步骤4)和噻唑-2-胺起始。
步骤6：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[3-乙基-4-(4- 哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001051
标题化合物作为褐色泡沫获得，MS：m/e＝585.3(M+H+)，使用与实例3 步骤3所述类似的化学法，从4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c] 咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-2-乙基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例37，步骤5)起始。
步骤7：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[3-乙基-4-(1- 乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001052
标题化合物作为浅褐色泡沫获得，MS：m/e＝613.5(M+H+)，使用与实例4步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[3-乙基-4-(4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑 -2-基-乙酰胺(实例37，步骤6)和碘乙烷起始。
实例38
(2RS)-2-[6-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：1-环丙基-4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 基]哌嗪
Figure BDA0002865540840001053
标题化合物作为黄色固体获得，MS:m/e＝347.3(M+H+)，使用与实例19 步骤1和步骤2所述类似的化学法，从4-溴-2-氟-1-碘苯和1-环丙基哌嗪二盐酸盐起始。
步骤2：(2RS)-2-[6-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚 啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001061
标题化合物作为黄色固体获得，MS：m/e＝613.3/615.3(M+H+)，使用与实例18步骤2和实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4- 氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基] 乙酸乙酯(实例17，步骤9)和1-环丙基-4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实例38，步骤1)起始。
实例39
(2RS)-2-[6-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-4-氯-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：1-环丙基-4-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 基]哌嗪
Figure BDA0002865540840001062
标题化合物作为浅褐色固体获得，MS:m/e＝363.0/365.0(M+H+)，使用与实例19步骤1和步骤2所述类似的化学法，从4-溴-2-氯-1-碘苯和1- 环丙基哌嗪二盐酸盐起始。
步骤2：(2RS)-2-[6-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-4-氯-1-氧代-异吲哚 啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001071
标题化合物作为浅褐色固体获得，MS：m/e＝650.4/652.3(M+H+)，使用与实例18步骤2和实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴 -4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基]乙酸乙酯(实例17，步骤9)和1-环丙基-4-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实例39，步骤1)起始。
实例40
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001072
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝632.3/634.23(M+H+)，使用与实例18步骤2和实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(4-氯 -6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例9，步骤4)和1-环丙基-4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实例38，步骤1)起始。
实例41
(2RS)-2-[6-[3-氯-4-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉 -2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：1-环丙基-4-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 基]哌嗪
Figure BDA0002865540840001081
标题化合物作为黄色固体获得，MS:m/e＝387.2/389.2(M+H+)，使用与实例19步骤1和步骤2所述类似的化学法，从4-溴-2-氯-1-碘苯和 1-(2,2-二氟乙基)哌嗪起始。
步骤2：(2RS)-2-[6-[3-氯-4-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-氧 代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001082
标题化合物作为褐色固体获得，MS：m/e＝656.3/658.3(M+H+)，使用与实例18步骤2和实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)乙酸乙酯 (实例18，步骤1)和1-环丙基-4-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实例41，步骤1)起始。
实例42
(2RS)-2-[4-氟-6-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001083
标题化合物作为浅褐色泡沫获得，MS：m/e＝616.4(M+H+)，使用与实例18步骤2和实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢 -5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)乙酸乙酯 (实例18，步骤1)和1-环丙基-4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实例38，步骤1)起始。
实例43
(2RS)-2-[6-[2-(2-氯苯基)乙炔基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢 -5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001091
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝532.2/534.2(M+H+)，使用与实例1步骤9所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉 -2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例1，步骤8)和1-氯-2-乙炔基苯起始。
实例44
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001092
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝631.3(M+H+)，使用与实例1 步骤10所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基)-2-[4-氟-6-[2-(4-甲酰基苯基)乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基- 乙酰胺(实例1，步骤9)和4,4-二氟哌啶盐酸盐起始。
实例45
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-2-[4-氟-6-(3-氟-4-吗啉代-苯基)-1-氧代- 异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-2-[4-氟-6-(3-氟-4-吗啉代-苯 基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙腈
Figure BDA0002865540840001101
标题化合物作为浅褐色油获得，MS：m/e＝475.3(M+H+)，使用与实例18 步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)乙腈(实例10，步骤3)和(3-氟-4-吗啉代苯基)硼酸(CAS 279262-09-8)起始。
步骤2：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-2-[4-氟-6-(3-氟-4-吗啉代-苯 基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸钠
Figure BDA0002865540840001102
标题化合物作为黄色固体获得，MS：m/e＝494.3(M+H+)，使用与实例10 步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-2-[4-氟 -6-(3-氟-4-吗啉代-苯基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙腈(实例45，步骤1)起始。
步骤3：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-2-[4-氟-6-(3-氟-4-吗啉代-苯 基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001111
标题化合物作为黄色泡沫获得，MS：m/e＝576.4(M+H+)，使用与实例1 步骤8所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-2-[4-氟 -6-(3-氟-4-吗啉代-苯基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸钠(实例45，步骤2) 和噻唑-2-胺起始。
实例46
(2RS)-2-[6-[3-氯-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001112
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝632.3/634.3(M+H+)，使用与实例18步骤2和实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)乙酸乙酯 (实例18，步骤1)和1-环丙基-4-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实例39，步骤1)起始。
实例47
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-[2-[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001121
标题化合物作为浅黄色固体获得，MS：m/e＝566.1(M+H+)，使用与实例1步骤9所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例1，步骤8)和1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯起始。
实例48
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001122
标题化合物作为浅褐色固体获得，MS：m/e＝584.5(M+H+)，使用与实例18步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉 -2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例10，步骤5) 和1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(实例 29，步骤1)起始。
实例49
(2RS)-2-[6-[3-氯-4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001131
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝638.2/640.2(M+H+)，使用与实例4步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-[6-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N- 噻唑-2-基-乙酰胺(实例18，步骤4)和4-甲基苯磺酸2-氟乙酯起始。
实例50
(2RS)-2-[6-[3-乙基-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-
基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(2RS)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-(4-氟- 6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840001132
标题化合物作为浅黄色固体获得，MS：m/e＝488.0(M+H+)，使用与实例1步骤5和6所述类似的化学法，从(2RS)-2-氨基-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(实例17，步骤8)起始并通过使用5-碘-3-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯代替5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯进行。
步骤2：4-[4-[2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c] 咪唑-1-基]-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-2-乙基-苯基]哌啶-1-羧酸叔 丁酯
Figure BDA0002865540840001141
将(2RS)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-(4-氟-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)乙酸乙酯(实例50，步骤1)(200mg，0.41mmol) 和4-[2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例37，步骤3)(233mg，0.534mmol，1.3当量，纯度＝95％) 溶解在3.0ml甲苯中。加入碳酸铯(401mg，1.23mmol，3当量)、[1,1'- 双(二苯基膦合)二茂]二钯(II)(45mg，0.062mmol，0.15当量)和水(100mg， 0.10ml，5.55mmol，13.5当量)，并将反应混合物在65℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。用水和盐水洗涤有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。粗产物通过快速层析在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷：甲醇100:0至 95:5的梯度洗脱。获得作为褐色泡沫的所希望的4-[4-[2-[(1RS)-2-乙氧基 -1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代 -异吲哚啉-5-基]-2-乙基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(232mg，78％产率，纯度＝90％)，MS：m/e＝649.4(M+H+)。
步骤3：4-[2-乙基-4-[7-氟-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2- c]咪唑-1-基]-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]哌啶-1- 羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840001142
标题化合物作为褐色固体获得，MS：m/e＝703.6(M+H+)，使用与实例3 步骤2所述类似的化学法，从4-[4-[2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-2- 乙基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例50，步骤2)和噻唑-2-胺起始。
步骤4：(2RS)-2-[6-[3-乙基-4-(4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001151
标题化合物作为暗褐色固体获得，MS：m/e＝603.4(M+H+)，使用与实例3步骤3所述类似的化学法，从4-[2-乙基-4-[7-氟-2-[(1RS)-1-[(6R)-6- 氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例50，步骤3)起始。
步骤5：(2RS)-2-[6-[3-乙基-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚 啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001152
标题化合物作为褐色泡沫获得，MS：m/e＝631.3(M+H+)，使用与实例4 步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-[6-[3-乙基-4-(4-哌啶基)苯基]-4-氟-1- 氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例50，步骤4)和碘乙烷起始。
实例51
(2RS)-2-[7-氯-4-氟-6-(4-吗啉代苯基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H- 吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001161
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝593.2/595.2(M+H+)，使用与实例18步骤2和实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(7-氯-4- 氟-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例13，步骤6)和(4-吗啉代苯基)硼酸起始。
实例52
(2RS)-2-[4-氯-6-[3-乙基-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-
基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢- 5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840001162
标题化合物作为浅褐色泡沫获得，MS：m/e＝504.0(M+H+)，使用与实例1步骤6所述类似的化学法，从(2RS)-2-氨基-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H- 吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(实例17，步骤8)和2-(溴甲基)-3-氯-5- 碘-苯甲酸甲酯(实例9，步骤3)起始。
步骤2：4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1, 2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-2-乙基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁 酯
Figure BDA0002865540840001171
将(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(实例52，步骤1)(115mg，0.205mmol，纯度＝90％和4-[2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基] 哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例37，步骤3)(126mg，0.288mmol，1.4当量，纯度＝95％)溶解在2.5ml的THF中。加入碳酸铯(201mg，0.616mmol，3当量)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(25mg，0.031mmol，0.15当量) 和0.50ml水，并将该反应混合物在65℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。用水和盐水洗涤有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并在
Figure BDA0002865540840001173
上浓缩至干。粗产物通过快速层析在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷：甲醇100:0至 95:5的梯度洗脱。获得作为浅褐色油的所希望的4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-2-乙基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(132mg，87％产率，纯度＝ 90％)，MS：m/e＝665.4(M+H+)。
步骤3：4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑- 1-基]-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-2-乙基-苯基]哌啶-1- 羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840001172
标题化合物作为褐色固体获得，MS：m/e＝719.5(M+H+)，使用与实例3 步骤2所述类似的化学法，从4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟 -6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5- 基]-2-乙基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例52，步骤2)和噻唑-2-胺起始。
步骤4：(2RS)-2-[4-氯-6-[3-乙基-4-(4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001181
标题化合物作为褐色固体获得，MS：m/e＝619.4(M+H+)，使用与实例3 步骤3所述类似的化学法，从4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H- 吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5- 基]-2-乙基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例52，步骤3)起始。
步骤5：(2RS)-2-[4-氯-6-[3-乙基-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚 啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001182
标题化合物作为褐色泡沫获得，MS：m/e＝647.5(M+H+)，使用与实例4 步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4-氯-6-[3-乙基-4-(4-哌啶基)苯基]-1- 氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例52，步骤4)和碘乙烷起始。
实例53
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6- 氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840001191
标题化合物作为白色泡沫获得，MS：m/e＝565.3(M+H+)，使用与实例52 步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2- 基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(实例52，步骤1)和1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶 (实例29，步骤1)起始。
步骤2：(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001192
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝619.3(M+H+)，使用与实例3 步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1- 氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(实例53，步骤1)和噻唑-2-胺起始。
实例54
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(1-环丙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1, 2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840001201
标题化合物作为浅褐色泡沫获得，MS：m/e＝637.3(M+H+)，使用与实例52步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-氧代-异吲哚啉 -2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(实例52，步骤1)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯起始。
步骤2：4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑- 1-基]-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁 酯
Figure BDA0002865540840001202
标题化合物作为浅褐色泡沫获得，MS：m/e＝691.3(M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6- 氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基] 苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例54，步骤1)和噻唑-2-胺起始。
步骤3：(2RS)-2-[4-氯-1-氧代-6-[4-(4-哌啶基)苯基]异吲哚啉-2-基]-2- [(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001211
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝591.3(M+H+)，使用与实例3 步骤3所述类似的化学法，从4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H- 吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5- 基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例54，步骤2)起始。
步骤4：(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(1-环丙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001212
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝631.3(M+H+)，使用与实例27 步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4-氯-1-氧代-6-[4-(4-哌啶基)苯基]异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基- 乙酰胺(实例54，步骤3)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷起始。
实例55
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001213
标题化合物作为浅褐色固体获得，MS：m/e＝637.3(M+H+)，使用与实例4步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4-氯-1-氧代-6-[4-(4-哌啶基) 苯基]异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例54，步骤3)和4-甲基苯磺酸2-氟乙酯起始。
实例56
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[1-(2-氰基乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001221
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝644.3(M+H+)，使用与实例4 步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4-氯-1-氧代-6-[4-(4-哌啶基)苯基]异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基- 乙酰胺(实例54，步骤3)和3-溴丙腈起始。
实例57
(2RS)-2-[4-氯-6-[3-乙基-4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001222
标题化合物作为白色泡沫获得，MS：m/e＝665.4(M+H+)，使用与实例4 步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4-氯-6-[3-乙基-4-(4-哌啶基)苯基]-1- 氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例52，步骤4)和4-甲基苯磺酸2-氟乙酯起始。
实例58
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：1-(2-氟乙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 基]哌啶
Figure BDA0002865540840001231
标题化合物作为暗红色固体获得，MS:m/e＝334.2(M+H+)，使用与实例 4步骤4和实例19步骤2所述类似的化学法，从4-(4-溴苯基)哌啶和4- 甲基苯磺酸2-氟乙酯起始。
步骤2：(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚 啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001232
标题化合物作为浅褐色固体获得，MS：m/e＝619.3(M+H+)，使用与实例52步骤2和实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(4-氯-6-碘 -1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例9，步骤4)和1-(2-氟乙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)苯基]哌啶(实例58，步骤1)起始。
实例59
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(2RS)-2-(4-氯-6-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢- 5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840001241
标题化合物作为黄色油获得，MS：m/e＝474.0/476.0(M+H+)，使用与实例1步骤6所述类似的化学法，从(2RS)-2-氨基-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H- 吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(实例17，步骤8)和5-溴-2-(溴甲基)-3- 氯-苯甲酸甲酯(实例6，步骤1)起始。
步骤2：1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)苯基)哌啶
Figure BDA0002865540840001242
标题化合物作为浅褐色固体获得，MS:m/e＝352.2(M+H+)，使用与实例4步骤4和实例19步骤2所述类似的化学法，从4-(4-溴苯基)哌啶和三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯起始。
步骤3：(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲 哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰 胺
Figure BDA0002865540840001243
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝655.2(M+H+)，使用与实例52 步骤2和实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(4-氯-6-溴-1-氧代 -异吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯 (实例59，步骤1)和1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(实例59，步骤2)起始。
实例60
(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001251
步骤1：5-氨基-3-溴-2-氯-6-甲基-苯甲酸乙酯
Figure BDA0002865540840001252
标题化合物作为无色油获得，MS:m/e＝293.7(M+H+)，使用与实例13 步骤3所述类似的化学法，从6-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸和NBS起始。
步骤2：3-溴-2,5-二氯-6-甲基-苯甲酸乙酯
Figure BDA0002865540840001253
将5-氨基-3-溴-2-氯-6-甲基-苯甲酸乙酯(实例60，步骤1)(40g， 136.7mmol)溶解在200ml二氧六环和40ml水中。在0至5℃下，加入200ml的HCl 30％水和亚硝酸钠溶液(10.4g，150.4mmol，1.1当量)。将混合物搅拌1小时，并加入氯化亚铜(14.9g，150.4mmol，1.1当量)。在0至5℃下，将该混合物搅拌1小时。用水萃取反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取三次。用无水硫酸钠干燥有机层，并浓缩至干以获得作为无色油的所希望的产物(35个，82％产率)。
步骤3：5-溴-2-(溴甲基)-3,6-二氯-苯甲酸乙酯
Figure BDA0002865540840001254
标题化合物作为浅绿色胶获得，使用与实例1步骤5所述类似的化学法，从3-溴-2,5-二氯-6-甲基-苯甲酸乙酯(实例60，步骤2)起始。
步骤4：(2RS)-2-(6-溴-4,7-二氯-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡 咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840001261
标题化合物作为灰色固体获得，MS：m/e＝472.0(M+H+)，使用与实例1 步骤6所述类似的化学法，从(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c] 咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例1，步骤3)和5-溴-2-(溴甲基)-3,6-二氯-苯甲酸乙酯(实例60，步骤3)起始。
步骤5：(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉- 2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840001262
标题化合物作为褐色蜡状固体获得，MS：m/e＝581.3(M+H+)，使用与实例52步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4,7-二氯-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例60，步骤 5)和1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(实例29，步骤1)起始。
步骤6：(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉- 2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001271
标题化合物作为浅黄色固体获得，MS：m/e＝635.1(M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例60，步骤5)和噻唑-2-胺起始。
实例61
(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-
基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(2RS)-2-氨基-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙 酸乙酯盐酸盐
Figure BDA0002865540840001272
标题化合物作为白色固体获得，使用与实例1步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-氨基-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(实例17，步骤8)起始。
步骤2：(2RS)-2-(6-溴-4,7-二氯-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7- 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840001273
标题化合物作为灰白色固体获得，MS：m/e＝492.1(M+H+)，使用与实例1步骤6所述类似的化学法，从(2RS)-2-氨基-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H- 吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯盐酸盐(实例61，步骤1)和5-溴-2-(溴甲基)-3,6-二氯-苯甲酸乙酯(实例60，步骤3)起始。
步骤3：(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉- 2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840001281
标题化合物作为褐色蜡状固体获得，MS：m/e＝599.3(M+H+)，使用与实例52步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4,7-二氯-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(实例 61，步骤2)和1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基) 哌啶(实例29，步骤1)起始。
步骤4：(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉- 2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001282
标题化合物作为浅褐色固体获得，MS：m/e＝655.2(M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-(1-羟基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑 -1-基]乙酸乙酯(实例61，步骤3)和噻唑-2-胺起始。
实例62
(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-(1-(2-氟乙基)-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲 哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840001291
标题化合物作为灰白色泡沫固体获得，MS：m/e＝599.3(M+H+)，使用与实例52步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4,7-二氯-1-氧代- 异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例60，步骤4)和1-(2-氟乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(实例58，步骤1)起始。
步骤2：(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲 哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001292
标题化合物作为浅褐色固体获得，MS：m/e＝653.3(M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4- 哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基) 乙酸乙酯(实例62，步骤1)和噻唑-2-胺起始。
实例63
(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲 哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840001301
标题化合物作为浅褐色泡沫固体获得，MS：m/e＝617.3(M+H+)，使用与实例52步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4,7-二氯-1-氧代- 异吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯 (实例61，步骤2)和1-(2-氟乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(实例58，步骤1)起始。
步骤2：(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲 哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰 胺
Figure BDA0002865540840001302
标题化合物作为灰白色固体获得，MS：m/e＝673.2(M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4,7-二氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4- 哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c] 咪唑-1-基]乙酸乙酯(实例63，步骤1)和噻唑-2-胺起始。
实例64
(2RS)-2-[4,7-二氯-6-(4-吗啉代苯基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7- 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(2RS)-2-(4,7-二氯-6-(4-吗啉代苯基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2- [(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯
Figure BDA0002865540840001311
标题化合物作为浅褐色泡沫获得，MS：m/e＝573.3(M+H+)，使用与实例52步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4,7-二氯-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(实例 61，步骤2)和(4-吗啉代苯基)硼酸起始。
步骤2：(2RS)-2-[4,7-二氯-6-(4-吗啉代苯基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2- [(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001312
标题化合物作为褐色固体获得，MS：m/e＝627.3(M+H+)，使用与实例3 步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4,7-二氯-6-(4-吗啉代苯基)-1-氧代- 异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯 (实例64，步骤1)和噻唑-2-胺起始。
实例65
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺和(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[(3S,4S)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉 -2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：(3R,4R)-4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H- 吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1- 羧酸叔丁酯和(3S,4S)-4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡 咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-羧 酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840001321
标题化合物作为混合物并且作为褐色泡沫获得，MS：m/e＝655.4 (M+H+)，使用与实例52步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(4-氯-6- 溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基] 乙酸乙酯(实例59，步骤1)和(3R,4R)-3-氟-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3S,4S)-3-氟-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物(实例 32，步骤3)起始。
步骤2：(3R,4R)-4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1, 2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟- 哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3S,4S)-4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯 并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]- 3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840001322
标题化合物作为混合物并且作为褐色泡沫获得，MS：m/e＝709.3 (M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从(3R,4R)-4-[4-[7-氯 -2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代 -乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3S,4S)-4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c] 咪唑-1-基]-2-氧代-乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物(实例65，步骤1)和噻唑-2-胺起始。
步骤3：(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚 啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺 和(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2- [(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001331
标题化合物作为混合物并且作为褐色泡沫获得，MS：m/e＝609.3 (M+H+)，使用与实例3步骤3所述类似的化学法，从(3R,4R)-4-[4-[7-氯 -2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-2-(噻唑 -2-基氨基)乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯和 (3S,4S)-4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基]-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-3-氟-哌啶-1- 羧酸叔丁酯的混合物(实例65，步骤2)起始。
步骤4：(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]-1-氧代- 异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基- 乙酰胺和(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[(3S,4S)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚 啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001332
标题化合物作为混合物并且作为浅褐色泡沫获得，MS：m/e＝637.5 (M+H+)，使用与实例4步骤4所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4-氯 -6-[4-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7- 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺和(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7- 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺的混合物(实例65，步骤3)和碘乙烷起始。
实例66
(2RS)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-[4-氟 -6-[2-[4-[[4-(羟甲基)-1-哌啶基]甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N- 噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：[1-[(4-乙炔基苯基)甲基]-4-哌啶基]甲醇
Figure BDA0002865540840001341
标题化合物作为橙色粘稠油获得，MS:m/e＝230.2(M+H+)，使用与实例 1步骤10所述类似的化学法，从4-乙炔基苯甲醛和4-哌啶基甲醇起始。
步骤2：(2RS)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-(4-氟- 6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001342
标题化合物作为浅褐色泡沫获得，MS：m/e＝542.0(M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基]-2-(4-氟-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)乙酸乙酯(实例50，步骤1)和噻唑-2-胺起始。
步骤3：(2RS)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-[4-氟- 6-[2-[4-[[4-(羟甲基)-1-哌啶基]甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑- 2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001351
标题化合物作为灰白色固体获得，MS：m/e＝643.5(M+H+)，使用与实例1步骤9所述类似的化学法，从(2RS)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基]-2-(4-氟-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺 (实例66，步骤2)和[1-[(4-乙炔基苯基)甲基]-4-哌啶基]甲醇(实例66，步骤1)起始。
实例67
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-3,3-二氟-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
步骤1：4-(4-溴苯基)-3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840001352
将4-(4-溴苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(CAS 273727-44-9) (500mg，1.4mmol)与15ml二氯甲烷合并，并冷却至0℃。在0℃下，加入戴斯马丁氧化剂(15％二氯甲烷溶液)(5.95g，4.37ml，2.11mmol， 1.5当量)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入二氯甲烷中，然后用水和饱和NaHCO3溶液萃取。用二氯甲烷反萃取水层。用Na2S2O3溶液洗涤有机层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。粗产物通过快速层析在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯：庚烷0:100至50:50 的梯度洗脱。获得作为无色油的所希望的4-(4-溴苯基)-3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(450mg，72％产率，纯度＝80％)，MS：m/e＝300.0(M-tBu+H+)。
步骤2：4-(4-溴苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840001361
在100mL塑料圆底烧瓶中，将4-(4-溴苯基)-3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例67，步骤1)(875mg，2.47mmol)、三乙胺三氢氟酸盐(CAS 73602-61-6)(1.19g，1.21ml，7.41mmol，3当量)和
Figure BDA0002865540840001362
(CAS 63517-29-3)(1.13g，4.94mmol，2当量)在40ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌16小时。用饱和NaHCO3溶液淬灭反应混合物，搅拌10分钟，然后用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。粗产物通过快速层析在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯：庚烷0:100至 30:70的梯度洗脱。获得作为无色油的所希望的4-(4-溴苯基)-3,3-二氟-哌啶 -1-羧酸叔丁酯(680mg，70％产率，纯度＝95％)，MS：m/e＝320.0 (M-tBu+H+)。
步骤3：3,3-二氟-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌 啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840001363
标题化合物作为无色油获得，MS:m/e＝324.1(M-tBu+H+)，使用与实例 19步骤2所述类似的化学法，从4-(4-溴苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例67，步骤2)起始。
步骤4：4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1, 2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-羧酸叔 丁酯
Figure BDA0002865540840001371
标题化合物作为灰白色泡沫获得，MS：m/e＝673.3(M+H+)，使用与实例52步骤2所述类似的化学法，从(2RS)-2-(4-氯-6-溴-1-氧代-异吲哚啉 -2-基)-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(实例59，步骤1)和3,3-二氟-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基] 哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例67，步骤3)起始。
步骤5：4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑- 1-基]-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]苯基]-3,3-二氟-哌啶- 1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002865540840001372
标题化合物作为浅褐色泡沫获得，MS：m/e＝727.3(M+H+)，使用与实例3步骤2所述类似的化学法，从4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-2-乙氧基-1-[(6R)-6- 氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基] 苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例67，步骤4)和噻唑-2-胺起始。
步骤6：(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(3,3-二氟-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001373
标题化合物作为褐色泡沫获得，MS：m/e＝627.2(M+H+)，使用与实例3 步骤3所述类似的化学法，从4-[4-[7-氯-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H- 吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5- 基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实例67，步骤5)起始。
步骤7：(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-3,3-二氟-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲 哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰 胺
Figure BDA0002865540840001381
标题化合物作为灰白色固体获得，MS：m/e＝655.2(M+H+)，使用与实例1步骤10所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(3,3-二氟-4-哌啶基) 苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例67，步骤6)和乙醛起始。
实例68
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[1-(2-羟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺
Figure BDA0002865540840001382
标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝635.4(M+H+)，使用与实例1 步骤10所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4-氯-1-氧代-6-[4-(4-哌啶基)苯基] 异吲哚啉-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2- 基-乙酰胺(实例54，步骤3)和2-羟基乙醛起始。
1Yarden,Y.,Sliwkowski,MX.Untangling the ErbB signallingnetwork.Nature Review Mol Cell Biol.2001 Feb；2(2):127-37
2Ciardiello,F.,and Tortora,G.(2008).EGFR antagonists in cancertreatment.The New England journal of medicine 358,1160-1174 3Paez,J.et al.(2004).EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinical response togefitinib therapy.Science(New York,NY 304,1497-1500
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11WO2016183534
12Biochem.Pharmacol.(1973)22:3099
13IUPAC-Compendium of Chemical Terminology,2nd,A.D.McNaught&A.Wilkinson (Eds).Blackwell Scientific Publications,Oxford(1997)
14CAS 869113-97-3
15CAS 2090424-20-5
16CAS 457613-78-4
17CAS 919347-67-4
18CAS 1522778-35-3
19CAS 656257-45-3
20CAS 1430472-07-3
21CAS 1702698-94-9
22CAS 27628-46-2
23CAS 899821-27-3。

Claims (18)

1.一种式I化合物，
Figure FDA0002865540830000011
其中
L不存在或是–(C≡C)–，
A是
Figure FDA0002865540830000012
B是芳基或杂芳基，
C是杂芳基，
Y是N、C(OH)或CH，
R1各自独立地选自由以下项组成的组
i)氨基、
ii)C1-6-烷基、
iii)C1-6-烷氧基、
iv)氰基、
v)卤素、
vi)卤素-C1-6-烷基、
vii)卤素-C1-6-烷氧基和
viii)羟基；
R2各自独立地选自由以下项组成的组
i)-(CH2)k-N(R4,R5)、
ii)-(C＝O)-N(R4,R5)、
iii)卤素、
iv)卤素-C1-6-烷基、
v)-NH-(C＝O)-C1-6-烷基和
vi)C1-6-烷基，其可选地经OH取代；
R3各自独立地选自由以下项组成的组
i)氨基、
ii)C1-6-烷基、
iii)C1-6-烷氧基、
iv)氰基、
v)卤素、
vi)卤素-C1-6-烷基、
vii)卤素-C1-6-烷氧基和
viii)羟基；
R4各自独立地选自由以下项组成的组
i)H和
ii)C1-6-烷基；
R5各自独立地选自由以下项组成的组
i)H、
ii)C1-6-烷基和
iii)-(C＝O)-C1-6-烷基；
或R4和R5与其所附接的N一起形成杂环基，所述杂环基可选地经一至三个R6取代；
R6各自独立地选自由以下项组成的组
i)–OH、
ii)卤素、
iii)C3-8-环烷基、
iv)卤素-C1-6-烷基、
v)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、
vi)氰基-C1-6-烷基、
vii)C1-6-烷基和
viii)-(C＝O)-C1-6-烷基；
R7各自独立地选自由以下项组成的组
i)H、
ii)卤素、
iii)卤素-C1-6-烷氧基、
iv)C1-6-烷氧基和
v)C1-6-烷基；
R8各自独立地选自由以下项组成的组
i)H、
ii)卤素、
iii)C1-6-烷氧基和
iv)C1-6-烷基；
R9各自独立地选自由以下项组成的组
i)H、
ii)卤素、
iii)卤素-C1-6-烷氧基、
iv)C1-6-烷氧基和
v)C1-6-烷基；
k是0、1或2，
n是0、1、2、3或4；
m是0、1或2；
p是0或1；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中
L不存在或是–(C≡C)–，
A是
Figure FDA0002865540830000041
B是芳基或杂芳基，
C是杂芳基，
Y是N或CH，
R2各自独立地选自由以下项组成的组
i)-(CH2)k-N(R4,R5)、
ii)卤素-C1-6-烷基和
iii)C1-6-烷基，其可选地经OH取代；
R4和R5与其所附接的N一起形成杂环基，所述杂环基可选地经一至三个R6取代，
R6各自独立地选自由以下项组成的组
i)–OH、
ii)卤素、
iii)C3-8-环烷基、
iv)卤素-C1-6-烷基、
v)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、
vi)氰基-C1-6-烷基和
vii)C1-6-烷基；
R7是H或卤素；
R8是H；
R9是卤素；
k是0或1；
n是0；
m是1；
p是0。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是
Figure FDA0002865540830000051
特别地是
Figure FDA0002865540830000052
其中
Y是N或CH，并且
Ra、Rb、Rc或Rd各自独立地选自由以下项组成的组
i)H、
ii)氨基、
iii)C1-6-烷基、
iv)C1-6-烷氧基、
v)氰基、
vi)卤素、
vii)卤素-C1-6-烷基、
viii)卤素-C1-6-烷氧基和
ix)羟基；
更特别地，其中A是6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基或6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中B是芳基，特别地是苯基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中B是杂芳基，特别地是吡啶基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中C是杂芳基，特别地是噻唑基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中n是0。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中m是1。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中p是0。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是-(CH2)k-N(R4,R5)，k是0或1，并且R4和R5与其所附接的N一起形成杂环基，所述杂环基可选地经R6取代。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是-(CH2)k-N(R4,R5)，k是0或1，并且R4和R5与其所附接的N一起形成哌嗪基、哌啶基或吗啉代，所述哌嗪基、哌啶基或吗啉代可选地经R6取代。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其选自由以下项组成的组
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-(4-哌嗪-1-基苯基)异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[2-[4-(羟甲基)苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-[2-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]乙炔基]异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
(2RS)-2-[4-氯-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
(2RS)-2-[4-氯-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
(2RS)-2-[4-氯-6-[6-(4-羟基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺和
(2RS)-2-[7-氯-4-氟-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其选自由以下项组成的组
2-[4-氯-1-氧代-6-[2-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]乙炔基]异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氟-6-[2-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-[外消旋-(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-[外消旋-(3R)-4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)氧]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-(3-氯-4-吗啉代-苯基)-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-(3-氯-4-吗啉代-苯基)-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-[外消旋-(3R)-4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[4-(1-环丙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-(1-环丙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-[4-[外消旋-(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[3-乙基-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[2-(2-氯苯基)乙炔基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[2-[4-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]苯基]乙炔基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-2-[4-氟-6-(3-氟-4-吗啉代-苯基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-[2-[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(6,7-二氢-5H-吡咯嗪-1-基)-2-[6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-氯-4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[6-[3-乙基-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[7-氯-4-氟-6-(4-吗啉代苯基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[3-乙基-4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-(1-环丙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-[1-(2-氰基乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[3-乙基-4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4,7-二氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4,7-二氯-6-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4,7-二氯-6-(4-吗啉代苯基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-1-氧代-6-[4-[外消旋-(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氟-6-[2-[4-[[4-(羟甲基)-1-哌啶基]甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-(1-乙基-3,3-二氟-4-哌啶基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-6-[4-[1-(2-羟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其选自由以下项组成的组
2-[4-氯-6-[3-乙基-4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[4-氯-1-氧代-6-[4-[外消旋-(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]异吲哚啉-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其用作治疗活性物质。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其用于癌症特别是非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性治疗。
17.根据权利要求1至11中任一项所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其用于制造用于癌症特别是非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性治疗的药物。
18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的佐剂物质。
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