CN112601752A - Map4k1的新颖抑制剂 - Google Patents

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CN112601752A CN201880046315.6A CN201880046315A CN112601752A CN 112601752 A CN112601752 A CN 112601752A CN 201880046315 A CN201880046315 A CN 201880046315A CN 112601752 A CN112601752 A CN 112601752A
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S·达斯
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Abstract

本发明涉及MAP4K1(HPK1)的新颖抑制剂，其可用于治疗特征在于与MAPK活化有关的信号转导途径的调节障碍的疾病或病症，所述疾病或病症包括过度增殖性疾病、免疫系统功能障碍疾病、炎性病症、神经系统疾病、和心血管疾病。本发明进一步涉及包含所述抑制剂的药物组合物和所述疾病和病症的治疗方法。所述抑制剂具有式(I)，其中A、D、E、F、R5、R6、R7、Z、环Q、n、x和y的定义如本申请中给出，

Description

MAP4K1的新颖抑制剂
技术领域
本专利申请涉及丝裂原活化的蛋白激酶激酶激酶激酶1(也称为MAP4K1或HPK1(造血祖细胞激酶1))的新颖抑制剂。
背景技术
蛋白激酶代表在调控广泛的细胞过程中起多种关键作用的蛋白质的大型家族。这类激酶包括Akt、Axl、AuroraA、AuroraB、DYRK2、EPHAa2、FGFR3、FLT-3、VEGFr3、IGFLr、IKK2、JNK3、VEGFr2、MEK1、MET、P70s6K、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Abl、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt1、PDK1、Erk和RON。抑制各种蛋白激酶，尤其是选择性抑制已经成为治疗许多疾病和病症的重要策略。
MAP4K1是Ste20家族的丝氨酸/苏氨酸激酶。MAP4K酶(MAP激酶激酶)一般在很大程度上线性的激酶活化途径的最高水平下参与。MAP4K磷酸化且活化作为MAP3K(MAP激酶激酶)的特定底物。MAP3K继而磷酸化且活化MAP2K(MAP激酶激酶)。MAP2K继而磷酸化且活化MAPK(MAP激酶)。MAP激酶是该途径的最终效应物，并且其继而磷酸化底物以控制关键的细胞过程，诸如细胞增殖、细胞分化、基因表达、转录调控和细胞凋亡。MAPK的底物一般是核蛋白，诸如核因子κB(NF-кB)。MAPK通过其被MAP2K磷酸化而活化导致级联中的此最终酶易位到细胞核中。
MAP4K1(也称为HPK1)主要在免疫系统的T细胞和B细胞中表达，这些T细胞和B细胞在调控免疫系统方面是至关重要的。对T细胞和B细胞活化途径的过度刺激可能导致自身免疫病，而对这些途径的刺激不足可能导致免疫功能障碍、易于感染病毒和细菌感染以及对癌症的易感性增加。MAP4K1通过其与活化的T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)的相互作用而活化，使得MAP4K1活化用以将细胞活化信号从T或B细胞表面输送至细胞核中的效应蛋白。还有证据表明，MAP4K1可以经由TGF-β受体、促红细胞生成素受体和FAS蛋白(参与细胞凋亡信号传导)活化。MAP4K1活化最终导致几种已鉴定核效应蛋白(包括参与NF-к1、AP-1、ERK2和Fos信号传导途径的那些)的活化。
MAP4K1被认为是T细胞受体(TCR)活化信号的负调节因子，并且是在暴露于前列腺素E2(PGE2)后介导T细胞应答的免疫抑制的效应分子之一。研究已经证实，MAPK1活性减弱了T细胞受体信号转导级联的强度，并且因此MAP4K1的靶向遗传破坏导致TCR活化信号增强。
MAP4K1似乎参与的一个特别重要的途径是JNK途径。MAP4K1调控MAP3K的MEKK1、TAK1和MLK3。这些继而调控MAP2K的MKK4和MKK7。这些继而调控MAPK JNK。JNK然后调控重要的转录因子和其它蛋白质，包括p53、SMAD4、NFAT-2、NFAT-4、ELK1、ATF2、HSF1、c-Jun、和JunD。JNK与细胞凋亡、神经变性、细胞分化和增殖、炎性病状和细胞因子产生有关。
JNK信号转导途径应答于环境应激并且通过几种类别的细胞表面受体(包括细胞因子受体、蛇型受体和受体酪氨酸激酶)的参与而被活化。在哺乳动物细胞中，JNK途径与生物过程，诸如致癌性转化和介导对环境应激的适应性应答有关。JNK还与调节免疫应答(包括免疫细胞的成熟和分化)，以及实现经鉴定以被免疫系统破坏的细胞的程序性细胞死亡有关。在几种神经障碍之中，JNK信号传导特别与缺血性发作和帕金森氏病，以及如下文进一步提及的其它疾病有关。
值得注意的是，证实了MAPK p38α通过拮抗JNK-c-Jun-途径抑制细胞增殖。p38α似乎在抑制正常细胞和癌细胞的增殖方面均具有活性，这强烈表明JNK参与过度增殖性疾病(参见例如Hui等人,Nature Genetics,第39卷,第6期,2007年6月)。JNK信号传导还与诸如以下疾病有关：海马神经元的兴奋性中毒、肝缺血、再灌注、神经退行性疾病、听力损失、耳聋、神经管出生缺陷、癌症、慢性炎性疾病、肥胖症、糖尿病，特别是胰岛素抵抗性糖尿病，并且已经提出需要选择性JNK抑制剂以便以高度特异性和无毒性来治疗各种疾病。
因为MAP4K1是JNK的上游调节因子，所以MAP4K1的有效抑制剂可用于治疗已建议或暗示与JNK抑制剂有关的相同疾病，尤其是在造血细胞(诸如T细胞和B细胞)中显现这种疾病或功能障碍的情况下。
已经证实MAP4K1(HPK1)等位基因的靶向破坏赋予T细胞应答于TCR参与产生增加的Th1细胞因子。Burakoff等人,Immunologic Research,54(1):262-265(2012)。发现HPK1-/-T细胞比单体型匹配的野生型对应物增殖更快并且对前列腺素E2(PGE2)介导的抑制具有抗性。最令人震惊的是，接受过HPK1-/-T细胞的过继转移的小鼠变得对肺肿瘤生长具有抵抗力。同样，从树突状细胞(DC)失去HPK1赋予了它们优异的抗原呈递能力，使得HPK1-/-DC能够在用作癌症疫苗时引发更有效的抗肿瘤免疫应答。人们认为有可能用小分子抑制剂阻断MAP4K1激酶活性可能活化两种细胞类型的优异抗肿瘤活性，从而导致抗肿瘤潜能的协同扩增。鉴于MAP4K1不在任何主要器官中表达，MAP4K1的选择性抑制剂不太可能造成任何严重的副作用。
MAP4K1与PGE2之间的关系特别值得注意，因为PGE2是癌细胞(包括肺癌、结肠癌和乳腺癌细胞)释放的主要类花生酸产物。已知肿瘤产生的PGE2显著促进肿瘤介导的免疫抑制。
Zhang等人,J.Autoimmunity,37:180-189(2011)描述了由于与HPK1基因座结合的JMJD3组蛋白脱甲基酶的选择性损失，狼疮患者的CD4 T细胞中的HPK1表达削弱。这表明HPK1是参与维持外周耐受的关键分子之一。外周耐受是发展有效的抗肿瘤免疫力的主要障碍之一。
已经报道了MAP4K1的几种小分子抑制剂，但它们不选择性或优先抑制MAP4K1。这类抑制剂包括星形孢菌素、柏舒替尼、舒尼替尼、来他替尼、克唑替尼、弗瑞替尼、多韦替尼和KW-2449。星形孢菌素例如广泛抑制丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶家族中广泛范围的蛋白激酶。柏舒替尼主要是酪氨酸激酶BCR-Abl的抑制剂，对Src家族酪氨酸激酶具有额外的活性。舒尼替尼是酪氨酸激酶的广泛抑制剂。来他替尼主要是FLT、JAK和TRK家族酪氨酸激酶的抑制剂。克唑替尼主要是c-met和ALK酪氨酸激酶的抑制剂。弗瑞替尼作为c-Met和VEGFR酪氨酸激酶的抑制剂处于研究中。多韦替尼主要是FGFR受体酪氨酸激酶的抑制剂。KW-2449是FLT3酪氨酸激酶的主要实验抑制剂。
舒尼替尼以纳摩尔浓度抑制MAP4K1，但它是广谱受体酪氨酸激酶抑制剂。用舒尼替尼治疗T细胞导致与用HPK1-/-T细胞所观察到的类似的细胞因子产物增强，这表明在T细胞中，选择性MAP4K1抑制剂可以产生相同的增强的免疫应答表型。
目前，对治疗与破坏的蛋白激酶信号传导相关的疾病和病症的有效方法存在很大程度上未满足的需求。自身免疫病、炎性疾病、神经系统和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘都是可以受功能障碍的蛋白激酶信号传导影响的疾病和病症。迫切需要用于治疗这些疾病和病症的改进的治疗化合物、组合物和方法。MAP4K1抑制是用于癌症免疫疗法的尤其有吸引力的目标。
该领域中当前面临的主要挑战是缺少MAP4K1特异性抑制剂。本公开提供MAP4K1的新颖、高度有效的小分子抑制剂。
发明内容
在一个方面，本发明涉及一种式(I)化合物：
Figure BDA0002362506400000041
其立体异构体、非对映异构体、对映异构体或药学上可接受的盐，
其中
A选自CH和N；
D选自CR1R2和CO；
E选自(CR3R4)m、NR1和CO；
F选自O、CH2、CHOH和CO；
R5每次出现时选自氢、卤素、氰基、羟基和C1-8烷基；
R7选自氢和C1-8烷基；
R6每次出现时选自卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基C1-8烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-8烷基；
可以相同或不同的R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、胺、C1-8烷基、C3-6环烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基、C1-8烷氧基、3-15元杂环基、C1-8烷基3-15元杂环基和CRaRbNRaRb；
可以相同或不同的Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-8烷基；
Z选自O、NH和S；
L选自
Figure BDA0002362506400000051
x和y表示连接点；
环Q选自：
Figure BDA0002362506400000052
R8每次出现时选自卤素、氰基、氰基C1-8烷基、氰基卤代C1-8烷基、氰基C3-6环烷基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、羟基C1-8卤代烷基和-SO2R1；
R9每次出现时选自卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧基、
Figure BDA0002362506400000053
Figure BDA0002362506400000054
Figure BDA0002362506400000061
Figure BDA0002362506400000071
R10选自卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基；其中C6-14芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、酰胺或C1-8烷基的取代基取代；
‘m’是1或2；
‘n’是0、1或2；
‘p’是0或1；
‘q’是0或1；并且
‘t’是1或2。
式(I)化合物可以涉及一个或多个实施方式。应当理解，下文实施方式是说明本发明的并且不旨在将权利要求限制于所示例的具体实施方式。还应当理解，本文定义的实施方式可以独立使用或结合本文定义的任何定义、任何其它实施方式使用。因此，本发明设想了多个独立描述的实施方式的所有可能组合和排列。例如，本发明提供如上文定义的式(I)化合物，其中A是N(根据下文定义的实施方式)；F是O(根据下文定义的另一个实施方式)；R7是氢(根据下文定义的又另一个实施方式)。
根据一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中A是CH。
根据另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中A是N。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中D是CR1R2或CO。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中R1是氢或C1-8烷基(例如甲基)并且R2是氢、C1-8烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、羟基C1-8烷基(例如羟基甲基)、C1-8烷氧基C1-8烷基(例如甲氧基甲基)、3-15元杂环基C1-8烷基(例如
Figure BDA0002362506400000081
)或CRaRbNRaRb。在此实施方式中，Ra和Rb独立地是氢或甲基。在另一个实施方式中，Ra和Rb是氢。在又另一个实施方式中，Ra和Rb是甲基。
根据又另一个实施方式中，具体提供式(I)化合物，其中D是CH2、CH-CH3、CH-CH2-CH3、C(CH3)2、CH-CH(CH3)2、CH-CH2OH、CH-CH2-O-CH3、
Figure BDA0002362506400000082
CH-CH2-N(CH3)2或CO。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中E是(CR3R4)m、NR1或CO。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中R3是氢或C1-8烷基(例如甲基)并且R4是氢或C1-8烷基(例如甲基)并且‘m’是1或2。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中E是CH2、CH-CH3、C(CH3)2、(CH2)2、N-CH3或CO。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中F是O、CH2、CHOH或CO。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中R5是氢、卤素(例如氯)或氰基。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中R5是氢、氯或氰基。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中R7是氢或C1-8烷基(例如甲基)。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中R7是氢或甲基。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中Z是O。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中Z是NH。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中Z是S。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中R6是卤素(例如氯或氟)、C1-8烷基(例如甲基)、卤代C1-8烷基(例如三氟甲基)或C1-8烷氧基(例如甲氧基)。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中R6是氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中‘n’是0、1或2。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中L是
Figure BDA0002362506400000091
x和y表示连接点。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中L是
Figure BDA0002362506400000092
x和y表示连接点。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中L是
Figure BDA0002362506400000101
x和y表示连接点。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中L是
Figure BDA0002362506400000102
x和y表示连接点。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中环Q是：
Figure BDA0002362506400000103
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中环Q是
Figure BDA0002362506400000104
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中环Q是
Figure BDA0002362506400000105
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中R8是卤素(例如氯或溴)、氰基、氰基C1-8烷基(例如氰基甲基或氰基异丙基)、氰基卤代C1-8烷基(例如氰基二氟甲基)、氰基C3-6环烷基(例如氰基环丙烷)、C1-8烷基(例如甲基)、卤代C1-8烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、羟基C1-8卤代烷基(例如羟基二氟甲基)或-SO2R1。在此实施方式中，R1是C1-8烷基(例如甲基、乙基或胺)。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中R8是氯、溴、氰基、氰基甲基、氰基异丙基、氰基二氟甲基、氰基环丙烷、甲基、三氟甲基、二氟甲基、羟基二氟甲基、-SO2Me、-SO2Et或-SO2NH2。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中R9是卤素(例如氟或溴)、氰基、羟基、C1-8烷基(例如甲基)、卤代C1-8烷基(例如三氟甲基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、
Figure BDA0002362506400000111
Figure BDA0002362506400000112
Figure BDA0002362506400000121
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中R9是氟、溴、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基、
Figure BDA0002362506400000131
Figure BDA0002362506400000132
Figure BDA0002362506400000141
Figure BDA0002362506400000151
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中环Q是：
Figure BDA0002362506400000152
Figure BDA0002362506400000153
Figure BDA0002362506400000161
Figure BDA0002362506400000171
Figure BDA0002362506400000181
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中环Q是
Figure BDA0002362506400000182
在此实施方式中，R10是C1-8烷基(例如甲基)或卤代C1-8烷基(例如三氟甲基)。在又另一个实施方式中，‘t’是2。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中环Q是
Figure BDA0002362506400000191
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中环Q是
Figure BDA0002362506400000192
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中环Q是
Figure BDA0002362506400000193
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中R10是C1-8烷基(例如甲基)或C6-14芳基。在此实施方式中，C6-14芳基任选地被一个或多个选自氰基或酰胺的取代基取代。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中环Q是
Figure BDA0002362506400000194
Figure BDA0002362506400000195
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中‘p’是0或1。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中‘q’是0或1。
根据又另一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其中：
A是CH或N；
D是CH2、CH-CH3、CH-CH2-CH3、C(CH3)2、CH-CH(CH3)2、CH-CH2OH、CH-CH2-O-CH3、
Figure BDA0002362506400000201
CH-CH2-N(CH3)2、CO或环烷基；
E是CH2、CH-CH3、C(CH3)2、(CH2)2、N-CH3或CO；
F是O、CH2、CHOH或CO；
R5是氢、氯或氰基；
R7是氢或甲基；
Z是O、NH或S；
R6是氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基；
L是
Figure BDA0002362506400000202
环Q是：
Figure BDA0002362506400000203
Figure BDA0002362506400000211
Figure BDA0002362506400000221
Figure BDA0002362506400000231
Figure BDA0002362506400000241
‘m’是1或2；并且
‘n’是0、1或2。
根据一个实施方式，具体提供式(I)化合物，其关于MAP4K1抑制具有小于500nM、优选小于100nM、更优选小于50nM的IC50值。
本发明的化合物包括实施例1-261中的化合物。应当理解，式(I)在结构上涵盖可以从本文所述的种类的化学结构设想的所有几何异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体、N-氧化物和药学上可接受的盐。
本申请还提供一种药物组合物，该药物组合物包括至少一种本文所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂(诸如药学上可接受的载体或稀释剂)。优选地，药物组合物包含治疗有效量的至少一种本文所述的化合物。本文所述的化合物可以与药学上可接受的赋形剂(诸如载体或稀释剂)缔合或被载体稀释，或封闭在载体内，所述载体可以呈片剂、胶囊、小袋、纸或其它容器的形式。
实践本发明所采用的剂量当然将根据例如有待治疗的特定疾病或病状、所使用的特定化合物、施用方式和所需疗法而变化。化合物可以通过任何适合的途径(包括口服、肠胃外、透皮或通过吸入)来施用。一般而言，例如用于治疗如前文所阐明的疾病的令人满意的结果指示基于以约0.01至2.0mg/kg级别的剂量口服施用来获得。在较大的哺乳动物(例如人类)中，用于口服施用的指示的每日剂量将因此在约0.75至300mg的范围内，方便地经一次施用，或以2至4次分次剂量，每日或以持续释放形式施用。用于口服施用的单位剂型因此例如可以包含约0.2至75或150mg或300mg，例如约0.2或2.0至10、25、50、75、100、150、200或300mg的本文公开的化合物，以及其药学上可接受的稀释剂或载体。
可以使用常规稀释剂或赋形剂以及盖仑技术领域已知的技术来制备包含本发明的化合物的药物组合物。因此，口服剂型可以包括片剂、胶囊、溶液、悬浮液等。
具体实施方式
定义
术语“卤素”或“卤代”意指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)。
术语“烷基”是指烃链基团，其在主链中仅包括碳和氢原子，不含不饱和性，具有1至8个碳原子(即C1-8烷基)，并且通过单键连接至分子的其余部分，诸如但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基链。术语“C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基链。除非相反地阐明或陈述，否则本文所述或要求保护的所有烷基基团可以是直链或支链的。
术语“烷氧基”表示经由氧键联连接至分子其余部分的烷基基团(即C1-8烷氧基)。这类基团的代表性实例是-OCH3和-OC2H5。除非相反地阐明或陈述，否则本文所述或要求保护的所有烷氧基基团可以是直链或支链的。
术语“烷氧基烷基”或“烷基氧基烷基”是指直接键合至如上文定义的烷基基团的如上文定义的烷氧基或烷基氧基基团(即C1-8烷氧基C1-8烷基或C1-8烷基氧基C1-8烷基)。这种烷氧基烷基部分的实例包括但不限于-CH2OCH3(甲氧基甲基)和-CH2OC2H5(乙氧基甲基)。除非相反地阐明或陈述，否则本文所述的所有烷氧基烷基基团可以是直链或支链的。
术语“卤代烷基”是指连接至如上文定义的烷基基团的至少一个卤代基团(选自F、Cl、Br或I)(即，卤代C1-8烷基)。这种卤代烷基部分的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基和氟甲基基团。术语“卤代C1-4烷基”是指连接具有1至4个碳原子的烷基链的至少一个卤代基团。除非相反地阐明或陈述，否则本文所述的所有卤代烷基基团可以是直链或支链的。
术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷氧基基团(即卤代C1-8烷氧基)。“卤代烷氧基”的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基和1-溴乙氧基。除非相反地阐明或陈述，否则本文所述的所有卤代烷氧基基团可以是直链或支链的。
术语“羟基C1-8烷基”是指如上文定义的C1-8烷基基团，其中在不同碳原子上的1至3个氢原子被羟基基团置换(即羟基C1-4烷基)。羟基C1-4烷基部分的实例包括但不限于-CH2OH和-C2H4OH。
术语“氰基烷基”是指直接键合至氰基基团的如上文定义的烷基基团(即氰基C1-8烷基)。这种氰基C1-8烷基部分的实例包括但不限于氰基甲基、氰基乙基和氰基异丙基。除非相反地阐明或陈述，否则本文所述的所有氰基烷基基团可以是直链或支链的。
术语“氰基卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的氰基烷基基团(即氰基卤代C1-8烷基)。氰基卤代烷基的实例包括但不限于氰基二氟甲基。除非相反地阐明或陈述，否则本文所述的所有氰基卤代烷基基团可以是直链或支链的。
术语“环烷基”表示具有3至约12个碳原子的非芳族单环或多环系统(即C3-12环烷基)。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环烷基基团的实例包括但不限于全氢萘基(perhydronapthyl)、金刚烷基和降冰片基基团、桥连的环基或螺二环基，例如螺(4,4)壬-2-基。术语“C3-6环烷基”是指具有3至6个碳原子的环。“C3-6环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“环烷基烷基”是指直接连接至烷基基团的具有3至约6个碳原子的含环基团(即，C3-6环烷基C1-8烷基)。环烷基烷基基团可以在烷基基团中的任何碳原子处连接至主结构，从而导致形成稳定的结构。这类基团的非限制性实例包括环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基乙基。
术语“氰基环烷基”是指直接连接至氰基基团的具有3至约6个碳原子的含环基团(即“氰基C3-6环烷基”)。这类基团的非限制性实例包括氰基环丙烷。
术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳族基团(即C6-14芳基)，包括单环、双环和三环芳族体系，诸如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯。
除非另有说明，否则术语“杂环”或“杂环基”是指取代或未取代的非芳族3至15元环基团(即3至15元杂环基)，其由碳原子和一个至五个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成。杂环基团可以是单、双或三环环体系，其可以包括稠合、桥连或螺环体系，并且杂环基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选地被氧化成各种氧化态。另外，氮原子可以任选地被季铵化；另外，除非另外被定义限制，否则杂环或杂环基可以任选地含有一个或多个烯键。这类杂环基团的实例包括但不限于吖庚因基、氮杂环丁烷基、苯并二噁茂基(benzodioxolyl)、苯并二噁烷基、苯并二氢吡喃基、二氧戊环基、二氧杂膦烷基(dioxaphospholanyl)、十氢异喹啉基、茚满基、吲哚基、异吲哚基、异色满基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、全氢吖庚因基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、哌啶基、吩噻嗪基、苯噁嗪基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl/tetrahydrofuranyl)、四氢吡喃基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吗啉基(thiamorpholinyl)、噻吗啉基亚砜和噻吗啉基砜。杂环基团可以在任何杂原子或碳原子处连接至主结构，从而导致形成稳定的结构。
术语“杂环基烷基”是指直接键合至烷基基团的杂环基团(即3至15元杂环基C1-8烷基)。20杂环基烷基基团可以在烷基基团中的任何碳原子处连接至主结构，从而导致形成稳定的结构。
除非另有说明，否则术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5至14元芳族杂环基团(即5至14元杂芳基)。杂芳基可以是单环、双环或三环系统。杂芳基环基团可以在任何杂原子或碳原子处连接至主结构，从而导致形成稳定的结构。这类杂芳基环基团的实例包括但不限于噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻二唑基、吲嗪基、吖啶基、吩嗪基和酞嗪基。
术语“药学上可接受的盐”包括由药学上可接受的碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。这类盐的实例包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟基乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸酯、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴甲烷、硝酸甲酯、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。来源于无机碱的盐的实例包括但不限于铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐和锌盐。
病况、病症或病状的术语“治疗(treating/treatment)”包括：(a)预防或延迟在受试者中产生的病况、病症或病状的临床症状的出现，该受试者可能患有或易患该病况、病症或病状但尚未经历或显示该病况、病症或病状的临床或亚临床症状；(b)抑制病况、病症或病状，即，遏制或减少疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展；或(c)缓解疾病，即导致病况、病症或病状或其临床或亚临床症状中的至少一种消退。
术语“受试者”包括哺乳动物(尤其是人类)和其它动物，诸如家养动物(例如，包括猫和狗的家庭宠物)和非家养动物(例如野生生物)。
“治疗有效量”意指当施用于受试者以治疗病况、病症或病状时足以实现这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及有待治疗的受试者的年龄、体重、身体状况和应答性而变化。
式(I)化合物可以含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。预期式(I)化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的一部分。另外，本发明包括所有几何和位置异构体。可通过本领域技术人员熟知的方法，诸如例如通过色谱法和/或分级结晶，基于其物理化学差异将非对映异构体混合物分离成它们各个的非对映异构体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂诸如手性醇或Mosher氏酰基氯)反应，将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并且将单独的非对映异构体转化(例如水解)成对应的纯对映异构体。也可以通过使用手性HPLC柱分离对映异构体。本发明的手性中心可以具有IUPAC 1974所定义的S或R构型。
术语“盐”或“溶剂化物”等旨在同样地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体或外消旋体的盐、溶剂化物和前药。
药物组合物
本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。这类组合物可以使用药学领域熟知的方法来制备并且包含至少一种本发明的化合物。本文所述的药物组合物包含一种或多种本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。通常，药学上可接受的赋形剂经过监管机构批准或通常被认为对人或动物使用为安全的。药学上可接受的赋形剂包括但不限于载体、稀释剂、助流剂和润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、胶凝剂、增粘剂、溶剂等。
适合的载体的实例包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和甘油二酯、脂肪酸酯和聚氧乙烯。
本文所述的药物组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的助剂、湿润剂、悬浮剂、防腐剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂、着色剂或前述的任何组合。
药物组合物可以呈常规形式，例如胶囊、片剂、溶液、悬浮液、注射剂或用于局部施用的产品。此外，可以配制本发明的药物组合物以提供所需的释放分布。
可以使用这类化合物或药物组合物的任何接受的施用途径，以纯的形式或以适当的药物组合物进行本发明的化合物的施用。施用途径可以是有效将专利申请的活性化合物转运至适当或所需作用部位的任何途径。适合的施用途径包括但不限于口服、经鼻、经颊、经真皮、皮内、透皮、肠胃外、经直肠、皮下、静脉内、尿道内、肌内和局部。
固体口服制剂包括但不限于片剂、胶囊(软或硬明胶)、糖衣丸(含有呈粉末或丸粒形式的活性成分)、药片(troches)和锭剂(lozenges)。
液体制剂包括但不限于糖浆剂、乳剂和无菌可注射液体，诸如悬浮液或溶液。
化合物的局部剂型包括但不限于软膏、糊剂、乳霜、洗剂、粉末、溶液、滴眼剂或滴耳剂、浸渍敷料剂，并且可以含有适当的常规添加剂，诸如防腐剂、有助于药物渗透的溶剂。
用于治疗本文所述的疾病和病症的化合物的适合剂量可以由相关领域的技术人员确定。一般基于从动物研究中得出的初步证据，通过在人中的剂量范围研究来确定治疗剂量。剂量必须足以产生所需的治疗益处而不会引起不希望的副作用。施用方式、剂型和适合的药物赋形剂也可以由本领域技术人员充分使用和调节。
治疗方法
如本文所述的式I化合物是MAP4K1激酶的高度有效抑制剂，在纳摩尔浓度下产生抑制作用。根据本发明的MAP4K1抑制剂因此可用于治疗和预防与蛋白激酶信号传导功能障碍有关的疾病。因此，不受任何理论的束缚，据信抑制MAP4K1可以例如逆转或预防尤其是在T细胞和B细胞中与JNK信号传导途径的扰乱有关的细胞功能障碍。因此，施用如本文所述的MAP4K1抑制剂可以提供调控MAPK信号转导途径，尤其是JNK途径的潜在手段，并且相关地提供对多种疾病和病症的治疗，所述疾病和病症包括自身免疫、神经退行性、神经系统、炎性、过度增殖性以及心血管疾病和病症。
另外，不受理论的束缚，如本发明的化合物所提供的选择性MAP4K1抑制可以提供癌症治疗的新颖手段。传统的信号转导策略涉及干扰促进肿瘤细胞增殖或转移的途径。本发明转而提供一种增强身体的T细胞活性和有效性的手段，例如以克服被许多癌症利用的免疫抑制策略。美国食品药品监督管理局(FDA)最近批准了一些基于单克隆抗体的治疗，这些治疗通过干扰促进TCR活性的抑制的T细胞表面受体来实现相同的结果(例如，抗CTLA-4和抗PD-1抗体，分别以易普利姆玛(Ipilimumab)和派姆单抗(Pembrolizumab)出售)。治疗的成功表明了可以通过干扰抑制TCR信号传导的途径来有效治疗癌症的概念的验证。使用MAP4K1的小分子抑制剂靶向这些途径应该使用对患者更友好的施用技术产生改进的结果。
因此，在第三方面，本发明提供一种用于治疗或预防可以通过调节(例如抑制)MAP4K1依赖性信号传导途径(包括JNK途径)来改善的疾病或病症的方法，所述疾病或病症例如自身免疫、神经退行性、神经系统、炎性、过度增殖性和心血管疾病和病症，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的呈游离或药学上可接受的盐形式的如本文所述的式I化合物。
在特定实施方式中，施用式I化合物导致增强的T细胞受体(TCR)信号传导，例如导致增强的T细胞介导的免疫应答(例如，增加的T细胞细胞因子产生)。
在其它特定的实施方式中，施用式I化合物导致T细胞对PGE2介导的T细胞抑制的抗性增加。
该疾病或病症可以选自由以下组成的组：神经退行性疾病，诸如帕金森氏病或阿尔茨海默病；中风和相关的记忆丧失；自身免疫病，诸如关节炎；过敏和哮喘；糖尿病，尤其是胰岛素抵抗性糖尿病；以炎症为特征的其它病状，包括慢性炎性疾病；肝缺血；再灌注损伤；听力损失或耳聋；神经管出生缺陷；肥胖症；过度增殖性病症，包括恶性肿瘤，诸如白血病，例如慢性髓细胞性白血病(CML)；对器官(诸如肝和肾)的氧化损伤；心脏疾病；和移植排斥。在某些实施方式中，有待治疗的疾病或病症也可能与受损的MAP4K1依赖性信号传导有关。受损的MAP4K1信号传导会导致免疫细胞(例如T细胞和B细胞)功能减少，这会允许或增强新生癌细胞逃逸免疫监视。经由用MAP4K1抑制剂治疗来恢复T细胞和B细胞功能因此可以促进从体内清除致癌和癌前细胞。因此，在一个特定实施方式中，本发明提供一种用于治疗或预防过度增殖性疾病的方法，所述过度增殖性疾病诸如癌症，包括黑素瘤、甲状腺癌、腺癌、乳腺癌、中枢神经系统癌症(诸如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤和室管膜瘤)、结直肠癌、鳞状细胞癌、小细胞和非小细胞肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和皮肤癌。在特定实施方式中，由于血液学癌症中免疫细胞功能异常的独特作用，本发明提供一种治疗或预防血液学癌症的方法，所述血液学癌症诸如白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、骨髓增生异常综合症、慢性髓细胞性白血病(CML)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、巨核母细胞白血病和多发性骨髓瘤。
根据前述方法，用于治疗或预防疾病或病症的本文所述的MAP4K1抑制剂化合物可以用作单独的治疗剂或可以与一种或多种可用于治疗所述疾病或病症的其它治疗剂组合使用。这类其它药剂包括JNK途径中其它蛋白激酶的抑制剂，包括例如JNK(例如JNK1或JNK2)、MKK4、MKK7、p38、MEKK(例如MEKK1、MEKK2、MEKK5)和GCK的抑制剂。
因此，在一个特定实施方式中，本发明的MAP4K1抑制剂可以与JNK(例如JNK1或JNK2)、MKK4、MKK7、p38、MEKK(例如MEKK1、MEKK2、MEKK5)和GCK的抑制剂组合施用。
在另一个方面，本发明提供以下：
(i)如本文所述的式I化合物，呈游离或药学上可接受的盐形式，其用于如本文所阐明的任何方法或用于治疗或预防如本文所阐明的任何疾病或病症，
(ii)如前文所述的组合，其包含呈游离或药学上可接受的盐形式的本发明的MAP4K1抑制剂，例如如本文所述的式I化合物；和可用于治疗或预防本文阐述的任何疾病或病症的第二治疗剂；
(iii)呈游离或药学上可接受的盐形式的式I化合物或本文所述的组合(在药物制造中)用于治疗或预防如本文所阐明的任何疾病或病状的用途，
(iv)如前文所述用于治疗或预防如本文所阐明的任何疾病或病状的呈游离或药学上可接受的盐形式的式I化合物、本文所述的组合或本发明的药物组合物。
通用制备方法
本文所述的化合物，包括通式(I)的化合物、中间体和具体实例通过如方案1至14中所描述的合成方法制备。此外，在以下方案中，当提及具体的酸、碱、试剂、偶合剂、溶剂等时，应当理解，可以使用其它适合的酸、碱、试剂、偶联剂、溶剂等并且包括在本发明的范围内。反应条件，例如温度、反应持续时间或其组合的改变被设想是本发明的一部分。使用通用反应顺序获得的化合物可能纯度不足。这些化合物可以使用本领域技术人员已知的用于纯化有机化合物的任何方法(例如，结晶、硅胶或氧化铝柱色谱法)，使用呈不同比率的适合溶剂来纯化。在本发明的范围内设想了所有可能的几何异构体和立体异构体。
通用方案
用于制备式(Ia)化合物(其中R5、R6、R7、A、E、F、D、Z、Q和n如一般描述中所定义)的通用方法在合成方案1中描绘。
合成方案1
Figure BDA0002362506400000331
在适合的试剂和溶剂存在下，式(1)化合物(其中R’＝Me或Et)与携带卤素的式(2)化合物的取代反应产生式(3)化合物。该反应可以在适合的碱(诸如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氟化铯等)存在下进行，并且溶剂可以选自DMF、DMSO、乙腈、1,4-二噁烷或其混合物。该反应也可以通过Buchwald反应，使用适合的碱(诸如磷酸三钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾、碳酸铯等)，在作为催化剂的乙酸钯和适合的受阻配体(例如XPhos、二tBuXPhos、JohnPhos、DavePhos、Sphos等)存在下，在适当的溶剂(诸如甲苯、1,4-二噁烷、水或其混合物)中进行。(参考：Chem.Int.Ed.2006,45,4321)在适合的试剂和溶剂存在下，式(3)的酯与式(4)的胺的偶合反应得到通式(Ia)的化合物。反应中使用的适合的碱可以是叔丁醇钾或三甲基铝溶液。偶合反应可以在适合的溶剂或其混合物中进行。适合的溶剂可以选自二氯甲烷、THF、甲苯或其组合。可选地，式(1)化合物与式(4)的胺的偶合反应得到式(5)的酰胺，该酰胺与式(2)化合物进行取代反应提供通式(I)化合物。
用于制备式(IIa)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、F、Z、Q和n如一般描述中所定义)(并且P＝保护基，如Boc或PMB)的通用方法在合成方案2中描绘。
合成方案2
Figure BDA0002362506400000341
在适合的试剂和溶剂存在下，式(1)化合物(其中R’＝Me或Et)与携带卤素的式(6)化合物的取代反应产生式(7)化合物。该反应可以在适合的碱(诸如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氟化铯等)存在下进行，并且溶剂可以选自DMF、DMSO、乙腈、1,4-二噁烷或其混合物。该反应也可以通过Buchwald反应，使用适合的碱(诸如磷酸三钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾、碳酸铯等)，在作为催化剂的乙酸钯和适合的受阻配体(例如XPhos、二tBuXPhos、JohnPhos、DavePhos、Sphos等)存在下，在适当的溶剂(诸如甲苯、1,4-二噁烷、水或其混合物)中进行。在适合的试剂和溶剂存在下，式(7)的酯与式(4)的胺的偶合反应直接得到通式(IIa)的脱保护的最终化合物。反应中使用的适合的碱可以是叔丁醇钾或三甲基铝溶液。偶合反应可以在适合的溶剂或其混合物中进行。适合的溶剂可以选自二氯甲烷、THF、甲苯或其组合。可选地，式(1)化合物与式(4)的胺的偶合反应得到式(5)的酰胺，该酰胺与式(6)化合物进行取代反应之后脱保护提供通式(IIa)化合物。用于替代顺序的反应条件可以保持与方案1中所述的相同。脱保护反应可以使用盐酸或三氟乙酸在适合的溶剂(诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、二氯乙烷等)中进行。
用于制备式(IIb)化合物(其中R5、R6、R7、A、E、F、D和n如一般描述中所定义)的通用方法在合成方案3中描绘。
合成方案3
Figure BDA0002362506400000351
式(8)的苯甲酸衍生物与2-(3-氨基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(9)偶合反应产生式(10)的酰胺衍生物。该反应可以经由使用草酰氯或亚硫酰氯形成酰基氯，之后在适合的碱和溶剂存在下与胺偶合来进行。用于该反应的适合的碱可以是三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或DMAP并且溶剂可以选自THF、氯仿、二氯甲烷或1,4-二噁烷。在高温(高于50℃)下，使用甲醇中的氨溶液进行式(10)化合物的还原性胺化和脱保护，得到式(11)化合物。用卤素衍生物(2)取代式(11)化合物产生式(12)化合物。该反应可以在适合的碱(诸如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氟化铯等)存在下进行；并且溶剂可以选自DMF、DMSO、乙腈、1,4-二噁烷或其混合物。通过与伯吉斯试剂反应，式(12)化合物的酰胺基团转化为腈基团，得到通式(IIb)的化合物。该反应可以在适合的溶剂(诸如二氯甲烷)中进行。
用于制备式(IIIa)和(IIIb)的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、F、Z、Q和n如一般描述中所定义)(并且其中R’＝Me或Et并且P＝保护基，如Cbz、Boc或PMB)的通用方法在合成方案4中描绘。
合成方案4
Figure BDA0002362506400000361
式(13)的氨基苯酚化合物与式(6)化合物反应产生式(14)化合物。该反应可以在适合的碱(诸如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氟化铯等)存在下进行；并且溶剂可以选自DMF、DMSO、甲苯、乙腈、1,4-二噁烷或其混合物。式(14)的胺化合物与三光气和式(4)的胺在THF中逐步反应；之后脱保护产生通式(IIIa)的脲衍生物。脱保护反应可以使用盐酸或三氟乙酸在适合的溶剂(诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、二氯乙烷等)中进行。可选地，通式(IIIa)的化合物可以通过胺的胺的甲酸酯衍生物(4’)与化合物(14)在适合的碱和溶剂存在下反应来合成。用于该反应的适合的碱可以是三乙胺、DIPEA等，并且适合的溶剂可以是DMSO。通式(IIIa)的化合物也可以由化合物(13)的Z保护的类似物(13′)开始，通过替代的反应顺序合成。式(13’)的化合物与三光气和式(4)的胺在THF中逐步反应；之后Z脱保护产生式(14’)的脲衍生物。化合物(14’)与式(6)化合物反应产生化合物通式(IIIa)。反应条件可以与上文论述的相同。
可选地，式(14)的胺与式(4’)的酸化合物反应产生式(15)的酰胺化合物。偶合反应可以在适合的偶合剂(诸如HATU、EDCI.HCl)存在下，在HOBt、T3P或DCC存在或不存在下进行。该反应可以在选自THF、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、1,4-二噁烷或其混合物的适合溶剂中进行。式(16)化合物进行脱保护产生通式(IIIb)的化合物。脱保护反应可以使用盐酸或三氟乙酸在适合的溶剂(诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、二氯乙烷等)中进行。
用于制备式(IIc)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、F、Q和n如一般描述中所定义)(并且其中R’＝Me或Et；P＝保护基，如Boc或PMB)的通用方法在合成方案5中描绘。
合成方案5
Figure BDA0002362506400000371
在适合的试剂和溶剂存在下，式(16)的硝基酯与式(4)的胺的偶合反应得到通式(17)的化合物。反应中使用的适合的碱可以是叔丁醇钾或三甲基铝溶液。偶合反应可以在适合的溶剂或其混合物中进行。适合的溶剂可以选自二氯甲烷、THF、甲苯或其组合。式(17)的硝基还原化合物产生式(18)的胺。该反应可以使用铁粉在乙酸或氯化铵存在下，在适当的溶剂(诸如甲醇、乙醇、THF、水或其混合物)中进行。在适合的试剂和溶剂存在下，式(18)化合物与携带卤素的式(6)化合物的取代反应产生式(19)化合物。该反应可以在适合的碱、催化剂、配体和溶剂存在下使用Buchwald偶合法进行。该反应可以使用碱(诸如叔丁醇钠或叔丁醇钾、碳酸铯或碳酸钾等)进行。乙酸钯可以与适合的配体(例如XPhos、t-BuXPhos、JohnPhos)一起用作催化剂并且适合的溶剂可以选自1,4-二噁烷、甲苯、水或其混合物。式(19)化合物进行脱保护产生通式(IIc)的化合物。脱保护反应可以使用盐酸或三氟乙酸在适合的溶剂(诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、二氯乙烷等)中进行。
用于制备式(IId)和(IIe)、(IIf)和(IIg)的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、Q和n如一般描述中所定义)(并且P＝保护基，如Boc或PMB)的通用方法在合成方案6中描绘。
合成方案6
Figure BDA0002362506400000381
具有酚羟基基团的式(5a)化合物被携带卤素的式(20)化合物取代产生式(21)的醚。该反应可以在适合的碱和溶剂存在下进行。适合的碱可以是碳酸钾、碳酸铯、氟化铯等并且适合的溶剂可以是DMF、DMSO、1,4-二噁烷等。式(21)化合物进行N脱保护得到通式(IId)的化合物。脱保护反应可以使用盐酸或三氟乙酸在适合的溶剂(诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、二氯乙烷等)中进行。
可选地，式(21)化合物与硼氢化钠在适合的溶剂中反应，得到式(22)的羟基衍生物。用于该反应的适合溶剂可以是THF、甲醇或其混合物。化合物(22)在三甲基硅烷和三氟乙酸存在下进一步还原，之后N-脱保护，提供通式(IIf)的化合物。脱保护反应可以使用盐酸或三氟乙酸在适合的溶剂(诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、二氯乙烷等)中进行。
通式(IId)的化合物使用硼氢化钠还原，产生通式(IIe)的化合物。用于该反应的适合溶剂可以是THF、甲醇或其混合物。在另一个实施方式中，式(5a)化合物与式(23)的甲酰基衍生物在碱和溶剂存在下反应，得到式(24)化合物。适合的碱可以是碳酸钾、碳酸铯、氟化铯等并且适合的溶剂可以是DMF、DMSO、1,4-二噁烷等。
式(24)化合物与甲胺溶液在催化量的乙酸存在下反应，之后N脱保护，产生通式(IIg)的化合物。脱保护反应可以使用盐酸或三氟乙酸在适合的溶剂(诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、二氯乙烷等)中进行。
用于制备式(2a)化合物(其中R1、R2、R3和R4如一般描述中所定义)(并且P＝保护基，如Boc或PMB)的通用方法在合成方案7中描绘。
合成方案7
Figure BDA0002362506400000391
4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(25)与适当取代的式(26)的乙醇胺衍生物在适合的碱和溶剂存在下反应，产生式(27)化合物。用于该反应的适合碱可以是碳酸钾并且溶剂可以是DMF或1,4-二噁烷。尝试在适合的溶剂(诸如THF)中使用三溴化硼环化式(27)化合物，得到呈不同比率的式(28)或(29)的化合物或其混合物，其与适合的保护剂在合适的碱和溶剂存在下反应，提供式(2a)化合物。N保护剂可以是二碳酸叔丁酯(Boc酐)或4-甲氧基苄基氯化物(PMB-Cl)。用于该反应的适合的碱可以是三乙胺、DIPEA、DMAP或其混合物并且溶剂可以选自THF、二氯甲烷、1,4-二噁烷、DMF或其混合物。
用于制备式(2b)化合物(其中R3和R4如一般描述中所定义)的通用方法在合成方案8中描绘。
合成方案8
Figure BDA0002362506400000392
4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(25)与氯化铝在适合的溶剂(诸如二氯乙烷)中的脱甲基反应产生4,6-二氯嘧啶-5-醇(30)，其与适当取代的式(31)的乙醇酸酯在Mitsunobu条件下反应，得到式(32)的乙氧基酯。Mitsunobu反应可以在三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)存在下在作为溶剂的THF中进行。式(32)化合物与4-甲氧基苄胺(PMBA)在适合的碱和溶剂存在下在高温(超过100℃)下反应，得到式(2b)的环化化合物。用于该反应的适合的碱可以是三乙胺、DIPEA、DMAP或其混合物并且溶剂可以选自DMF、1,4-二噁烷、DMSO或其混合物。
用于制备式(2d)化合物(其中R1和R2如一般描述中所定义)(并且P＝保护基，如Boc或PMB)的通用方法在合成方案9中描绘。
合成方案9
Figure BDA0002362506400000401
4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(25)与适当取代的式(26a)的乙醇胺衍生物在适合的碱和溶剂存在下反应，产生式(27a)化合物。用于该反应的适合碱可以是碳酸钾并且溶剂可以是DMF或1,4-二噁烷。尝试使用三溴化硼在适合的溶剂(诸如THF)中环化式(27a)化合物，得到式(33)化合物，其与适合的保护剂在合适的碱和溶剂存在下N保护，提供式(34)化合物。N保护剂可以是二碳酸叔丁酯(Boc酐)或4-甲氧基苄基氯化物(PMB-Cl)。用于该反应的适合的碱可以是三乙胺、DIPEA、DMAP或其混合物并且溶剂可以选自THF、二氯甲烷、1,4-二噁烷、DMF或其混合物。式(34)化合物进行自身Mitsunobu反应，产生式(2d)的环化化合物。
用于制备式(2e)和(2f)的化合物(其中P＝保护基，如Boc或PMB)的通用方法在合成方案10中描绘。
合成方案10
Figure BDA0002362506400000411
使用溴在无水乙醇中溴化2-氨基吡啶-3-醇(35)，产生2-氨基-4-溴吡啶-3-醇的氢溴酸盐(36)。化合物(36)与二溴乙烷(37)在适合的碱和溶剂存在下在高温(>50℃)下反应，产生8-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(38)。用于该反应的适合的碱可以是碳酸钾或碳酸铯并且溶剂可以选自乙腈、二氯甲烷、1,4-二噁烷、THF或其混合物。在适合的碱和溶剂存在下用适合的保护剂对化合物(38)进行N保护，提供式(2e)化合物。N保护剂可以是二碳酸叔丁酯(Boc酐)或4-甲氧基苄基氯化物(PMB-Cl)。用于该反应的适合的碱可以是LiHMDS、三乙胺、DIPEA、DMAP或其混合物。适合的溶剂可以选自THF、二氯甲烷、1,4-二噁烷、DMF或其混合物。可选地，在适合的碱溶剂存在下，在高温(>50℃)下，用氯乙酰氯(39)使2-氨基-4-溴吡啶-3-醇氢溴酸盐(36)经历环化，产生8-溴-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(40)。用于该反应的适合的碱可以是碳酸氢钠并且溶剂可以是2-丁酮、水或其混合物。在适合的碱和溶剂存在下用适合的保护剂对化合物(40)进行N保护，提供式(2f)化合物。N保护剂可以是二碳酸叔丁酯(Boc酐)或4-甲氧基苄基氯化物(PMB-Cl)。用于该反应的适合的碱可以是碳酸铯并且溶剂可以选自THF、1,4-二噁烷、DMF或其混合物。
用于制备式(2g)化合物的通用方法在合成方案11中描绘。
合成方案11
Figure BDA0002362506400000412
4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(41)与乙烯基氯化镁(42)在THF中反应，得到1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-醇(43)，其进行氧化产生1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-酮(44)。氧化反应可以使用戴斯-马丁高碘烷(Des-Martin periodinane)在二氯甲烷中进行。式(44)化合物与4-甲氧基苄胺在适合的碱(任选的)和溶剂存在下在高温(超过45℃)下反应，得到式(2g)的环化化合物。用于该反应的适合的碱可以是三乙胺、DIPEA、DMAP或其混合物并且溶剂可以选自DMF、1,4-二噁烷、DMSO或其混合物。
用于制备式(1a)化合物(其中R6和n如一般描述中所定义并且X是卤素)的通用方法在合成方案12中描绘。
合成方案12
Figure BDA0002362506400000421
在适合的碱和溶剂存在下，式(45)化合物与苄醇(46)反应，产生式(47)化合物。用于该反应的适合碱可以是叔丁醇钾并且溶剂可以是DMSO。在回流条件下使用甲醇中的硫酸使式(47)化合物经历酯化，得到式(48)化合物，其进行钯(碳上的钯5-10％，50％湿润)催化的氢化，得到式(1a)化合物。氢化反应可以在适合的溶剂(诸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或其组合)中进行。可选地，使用甲醇中的硫酸对式(49)的苯甲酸进行酯化反应，得到式(1a)的甲酯。
用于制备式(1a)化合物(其中R6和n如一般描述中所定义并且X是卤素)的通用方法在合成方案13中描绘。
合成方案13
Figure BDA0002362506400000422
使用亚硝酸钠和盐酸对式(50)的氨基苯甲酸衍生物进行重氮化反应，之后在适合的碱(诸如碳酸氢钠)存在下与乙基黄原酸钾(51)反应，产生式(52)的苯硫酚-苯甲酸。用于该反应的适合溶剂是水。使用甲醇中的硫酸对式(52)的苯甲酸进行酯化反应，得到式(1b)的甲酯。
用于制备式(4a)化合物(其中R8和R9如一般描述中所定义)的通用方法在合成方案14中描绘。
合成方案14
Figure BDA0002362506400000431
式(53)化合物(其中‘hal’＝卤素)与式(54)化合物反应，得到式(55)化合物。该反应可以在适合的碱和溶剂存在下完成。适合的碱可以是碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾、氢化钠、氟化铯等。溶剂可以选自THF、DMF、甲苯、DMSO、氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、1,4-二噁烷或其混合物。化合物(55)的硝基还原产生式(4a)化合物。该反应可以使用铁粉在乙酸或氯化铵存在下，在适当的溶剂(诸如甲醇、乙醇、THF、水或其混合物)中进行。硝基还原也可以通过钯(碳上的钯5-10％，50％湿润)催化的氢化来完成。氢化反应可以在适合的溶剂(诸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或其组合)中进行。
中间体
用于合成中间体A的方法中间体A1
4-氯-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400000432
步骤1：2-((6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙醇
Figure BDA0002362506400000433
向4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(10g，55.8mmol)于1,4-二噁烷(100mL)中的搅拌溶液中添加乙醇胺(3.42mL，56.9mmol)和碳酸钾(9.26g，67.0mmol)并且将混合物在125℃下回流8h。使混合物冷却至室温，并且使其分配在乙酸乙酯与水之间。分离有机层并且经无水硫酸钠干燥。过滤溶液并且在减压下浓缩，产生10.5g所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.44(t,J＝5.6Hz,2H),3.52(t,J＝6.8Hz,2H),3.72(s,3H),4.80-4.85(br s,1H),7.55(s,1H),8.04(s,1H)；ESI-MS(m/z)204(M+H)+。
步骤2：4-氯-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪
Figure BDA0002362506400000441
将2-((6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)乙醇(步骤1中间体)(6.0g，29.4mmol)和三溴化硼于二氯甲烷(1.0M，100mL)中的混合物回流3-4h。浓缩混合物并且用水稀释残余物。用饱和碳酸氢钠溶液中和该溶液，并且在乙酸乙酯中萃取产物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，产生4.0g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.02(t,J＝10.4Hz,2H),4.66(t,J＝10.0Hz,2H),8.46(s,1H),10.31(br s,1H)。
步骤3：4-氯-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-氯-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(步骤2中间体)(4.0g，23.3mmol)于二氯甲烷(40mL)中的搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(Boc酐)(7.6g，34.9mmol)，然后添加三乙胺(9.7mL)，并且将混合物在0℃下搅拌3h并且然后在室温下搅拌1h。在0℃下将DMAP(1.4g，11.6mmol)以小份添加到反应混合物中并且在室温下搅拌1h。在减压下蒸发溶剂并且用冰水混合物稀释残余物。使用碳酸氢钠溶液中和含水混合物并且在二氯甲烷中萃取产物。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并且浓缩。将因此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生1.5g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.49(s,9H),3.92(t,J＝4.8Hz,2H),4.12(t,J＝4.4Hz,2H),8.31(s,1H)。
中间体A2
4-氯-8-(4-甲氧基苄基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(8H)-酮
Figure BDA0002362506400000442
步骤1：4,6-二氯嘧啶-5-醇
Figure BDA0002362506400000451
将4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(2.0g，11.2mmol)和氯化铝(2.0g，15.0mmol)于DCE(10mL)中的悬浮液加热至回流3-4h。将混合物在减压下浓缩，冷却至0℃，并且用冰水淬灭。用1M HCl(10mL)稀释混合物。过滤沉淀的固体并且充分干燥，产生1.0g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),11.67(br s,1H)。
步骤2：2-((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0002362506400000452
在室温下向4,6-二氯嘧啶-5-醇(步骤1中间体)(4.0g，24.2mmol)、乙醇酸乙酯(3.02g，29.1mmol)和三苯基膦(12.7g，48.5mmol)于THF(40mL)中的混合物中缓慢添加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(9.8g，48.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二乙醚稀释并且滤出沉淀的固体。在减压下浓缩滤液并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，产生450mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝7.2Hz,3H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),4.80(s,2H),8.51(s,1H)。
步骤3：4-氯-8-(4-甲氧基苄基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(8H)-酮
在0℃下向2-((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)乙酸乙酯(步骤2中间体)(1.0g，3.98mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加4-甲氧基苄胺(818mg，5.97mmol)，之后添加DIPEA(513g，3.98mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并且在130℃下搅拌1h。将混合物冷却并且用水淬灭。将含水混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤溶液，浓缩，并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，产生660mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.71(s,3H),5.05(s,2H),5.12(s,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),8.44(s,1H)。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表1中给出。
表1：中间体A15-A17的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000453
Figure BDA0002362506400000461
中间体A3
4-氯-6-甲基-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-甲酸(S)-叔丁酯
Figure BDA0002362506400000462
步骤1：(S)-1-((6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丙-2-醇
Figure BDA0002362506400000471
在室温下向4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(5.0g，27.9mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(4.6g，33.5mmol)，之后添加(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(2.3g，30.7mmol)。将所得混合物在125℃下搅拌8h。使混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯与水稀释。分离各层并且将有机层用水之后用盐水洗涤。溶液经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，产生4.85g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.05(d,J＝6.4Hz,3H),3.28-3.34(m,2H),3.73(s,3H),3.78-3.87(m,1H),4.77(d,J＝4.8Hz,1H),7.46(t,J＝5.6Hz,1H),8.04(s,1H)；ESI-MS(m/z)218(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2-溴丙基)氨基)-6-氯嘧啶-5-醇
Figure BDA0002362506400000472
将(S)-1-((6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丙-2-醇(步骤1中间体)(4.8g，22.1mmol)和三溴化硼(在二氯甲烷中为1M，25mL)在80℃下加热18h。在减压下除去溶剂并且用冰冷却的水稀释残余物。水溶液用碳酸氢钠中和并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤溶液并且浓缩，产生3.9g所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.63(d,J＝6.4Hz,3H),3.58-3.64(m,1H),3.72-3.79(m,1H),4.39-4.47(m,1H),7.48(t,J＝5.6Hz,1H),7.86(s,1H),9.99(br s,1H)。
步骤3：4-氯-6-甲基-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸(S)-叔丁酯
通过以下制备标题化合物：按照中间体A1的步骤3中所述的程序，使(S)-4-((2-溴丙基)氨基)-6-氯嘧啶-5-醇(步骤2中间体)(500mg，2.69mmol)与二碳酸二叔丁酯(881mg，4.84mmol)在于二氯甲烷(10mL)中的DMAP(296mg，2.48mmol)存在下反应，产生154mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50(s,9H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H),3.57-3.63(m,1H),3.75-3.81(m,1H),4.39(q,J＝6.8Hz,1H),8.27-8.33(m,1H)；ESI-MS(m/z)285(M)+。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表2中给出。
表2：中间体A10的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000481
中间体A4
4-氯-7,7-二甲基-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400000482
步骤1：2-((6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇
Figure BDA0002362506400000483
在室温下向4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(5.0g，27.9mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(4.6g，33.5mmol)，之后添加2-氨基-2-甲基丙醇(2.71mL，28.4mmol)。将所得混合物在125℃下搅拌8h。使混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯与水稀释。分离各层并且将有机层用水之后用盐水洗涤。溶液经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，产生3.5g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,6H),3.50(d,J＝5.6Hz,2H),3.74(s,3H),5.10(t,J＝6.0Hz,1H),6.30(s,1H),8.06(s,1H)。
步骤2：4-氯-6-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)嘧啶-5-醇
Figure BDA0002362506400000484
在0℃下向2-((6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇(步骤1中间体)(3.5g，15.1mmol)于二氯甲烷(35mL)中的溶液中添加三溴化硼(在THF中为1M，75.8mL)并且将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在0℃下用甲醇淬灭并且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释并且用碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤溶液并且浓缩，产生2.5g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36(s,6H),3.48(s,2H),5.13-5.15(br s,1H),6.11(s,1H),7.88(s,1H),9.97(s,1H)。
步骤3：(6-氯-5-羟基嘧啶-4-基)(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400000491
在0℃下向4-氯-6-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)嘧啶-5-醇(步骤2中间体)(2.5g，11.4mmol)于二氯甲烷(25mL)中的搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(2.5g，11.4mmol)，之后添加三乙胺(2.4mL，17.1mmol)并且将混合物在室温搅拌15h。在减压下蒸发溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，产生1.9g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36(br s,6H),1.50(br s,9H),3.50(d,J＝6.0Hz,2H),5.06(t,J＝10.0Hz,1H),6.55(s,1H),8.20(s,1H)。
步骤4：4-氯-7,7-二甲基-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯
在氮气氛下，在0℃下向(6-氯-5-羟基嘧啶-4-基)(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤3中间体)(1.9g，5.97mmol)于无水THF(20mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(1.88g，7.18mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.39mL，7.17mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。在减压下蒸发溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，产生350mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36(s,6H),1.51(s,9H),4.13(s,2H),8.19(s,1H)；ESI-MS(m/z)300(M+H)+。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表3中给出。
表3：中间体A5-A6和A11-A14的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000492
Figure BDA0002362506400000501
Figure BDA0002362506400000511
中间体A7
8-溴-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400000512
步骤1：2-氨基-4-溴吡啶-3-醇氢溴酸盐
Figure BDA0002362506400000513
在0-10℃下向2-氨基吡啶-3-醇(45g，409mmol)于无水乙醇(225mL)中的溶液中逐滴添加溴(64mL，818mmol)并且将混合物在室温下搅拌3天。在低温下在减压下除去溶剂并且将残余物冷却至0℃。将乙酸乙酯添加到残余物中并且搅拌1h。过滤固体并且充分干燥，产生48g所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.94(br s,2H),6.65(d,J＝5.6Hz,1H),7.23(d,J＝5.6Hz,1H)。
步骤2：8-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
Figure BDA0002362506400000514
向2-氨基-4-溴吡啶-3-醇氢溴酸盐(步骤1中间体)(15g，58.6mmol)于乙腈(150mL)中的溶液中添加碳酸铯(57.1g，175mmol)，之后添加1,2-二溴乙烷(16.4g，87.7mmol)，并且将混合物回流48h。过滤混合物并且在减压下浓缩滤液。将因此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生3.0g标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.33-3.43(m,2H),4.13-4.20(m,2H),6.71(d,J＝5.2Hz,1H),7.02(s,1H),7.40(d,J＝5.2Hz,1H)；ESI-MS(m/z)215(M+H)+。
步骤3：8-溴-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
在0℃下向8-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(步骤2中间体)(2.1g，9.76mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LiHMDS)(1M，11.6mL，11.7mmol)，之后添加二碳酸二叔丁酯(3.3mL，14.6mmol)，并且将混合物在相同温度下搅拌1h。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生2.4g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.46(s,9H),3.86(d,J＝4.4Hz,2H),4.35(d,J＝4.4Hz,2H),7.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(d,J＝5.2Hz,1H)；ESI-MS(m/z)316(M+H)+。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表4中给出。
表4：中间体A26的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000521
中间体A8
8-溴-4-(4-甲氧基苄基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0002362506400000522
步骤1：8-溴-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0002362506400000531
在0℃下向2-氨基-4-溴吡啶-3-醇氢溴酸盐(步骤1-中间体A7)(12g，63.4mmol)于2-丁酮和水的混合物(1:1，120mL)中的溶液中添加碳酸氢钠的水溶液(16g，190mmol)并且将混合物搅拌10min。将氯乙酰氯(7.16g，63.4mmol)添加至混合物中并且在0℃下搅拌3-4h。然后将混合物加热至80℃并且搅拌10h。将混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化获得的残余物，产生2.5g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.77(s,2H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.75(d,J＝5.2Hz,1H),11.44(s,1H)；ESI-MS(m/z)229(M+H)+。
步骤2：8-溴-4-(4-甲氧基苄基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
向8-溴-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(步骤1中间体)(250mg，1.09mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加碳酸铯(709mg，2.18mmol)，之后添加4-甲氧基苄基氯(256mg，1.63mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用水淬灭并且将产物在乙酸乙酯中萃取两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化获得的残余物，产生270mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.78(s,3H),4.80(s,2H),5.30(s,2H),6.83(d,J＝5.2Hz,2H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),7.86(d,J＝5.2Hz,1H)。
中间体A9
4-氯-8-(4-甲氧基苄基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
Figure BDA0002362506400000532
步骤1：1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-醇
Figure BDA0002362506400000541
在-20℃下向4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(10g，56.5mmol)于无水THF(100mL)中的搅拌溶液中缓慢添加乙烯基氯化镁(1M，67.6mL，67.8mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤溶液并且浓缩，产生5.0g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.36-5.39(m,1H),5.43(s,1H),5.90-5.92(br s,1H),6.15-6.23(m,1H),8.73(s,1H)。
步骤2：1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002362506400000542
在0℃下向1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-醇(步骤1中间体)(100mg，0.49mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(415mg，0.97mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤并且将滤液用水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生20mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.10(d,J＝17.6Hz,1H),6.33(d,J＝10.8Hz,1H),6.62-6.69(m,1H),8.89(s,1H)。
步骤3：4-氯-8-(4-甲氧基苄基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在室温下向1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-酮(步骤2中间体)(1.1g，5.40mmol)于DMF(28mL)中的溶液中添加4-甲氧基苄胺(1.1g，8.12mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却并且用水淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤溶液，浓缩，并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，产生900mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.29(t,J＝6.0Hz,2H),3.78-3.82(m,5H),4.66(d,J＝5.6Hz,2H),6.89(dd,J1＝2.0Hz,J2＝6.8Hz,2H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),8.38(s,1H)。
中间体A18
4-氯-7-(吗啉代甲基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸(R)-叔丁酯
Figure BDA0002362506400000551
步骤1：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((甲磺酰基)氧基)丙酸(R)-甲酯
Figure BDA0002362506400000552
在0℃下向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸(R)-甲酯(2.0g，9.13mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(3.9mL，22.8mmol)，之后添加甲烷磺酰氯(甲磺酰氯)(850μL，10.9mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用乙酸乙酯与水稀释。将有机层分离并且用水之后用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤溶液并且在减压下浓缩，得到2.95g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41(s,9H),3.20(s,3H),3.67(s,3H),4.35-4.45(m,3H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H)。
步骤2：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-吗啉代丙酸(R)-甲酯
Figure BDA0002362506400000553
在0℃下向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((甲磺酰基)氧基)丙酸(R)-甲酯(步骤1中间体)(2.9g，9.76mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加吗啉(1.7mL，19.5mmol)，之后添加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(3.3mL，19.5mmol)。将混合物在室温下搅拌18h。在减压下浓缩反应混合物并且将所获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生1.46g所需产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.96(t,J＝7.2Hz,3H),2.28-2.51(m,10H),3.72(s,2H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.51(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.8Hz,1H)。
步骤3：(1-羟基-3-吗啉代丙-2-基)氨基甲酸(R)-叔丁酯
Figure BDA0002362506400000554
在-78℃下向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-吗啉代丙酸(R)-甲酯(步骤2中间体)(1.4g，4.86mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加DIBAL溶液(在甲苯中为1M，19.4mL，19.4mmol)，并且将混合物在相同温度下搅拌2h。将反应用盐水淬灭并且搅拌1h。将溶液过滤并且用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生1.2g所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38(s,9H),2.20-2.38(m,6H),3.52-3.60(m,6H),4.60(t,J＝5.6Hz,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,1H),8.32(s,1H)；ESI-MS(m/z)260(M+H)+。
步骤4：(1-((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)-3-吗啉代丙-2-基)氨基甲酸(R)-叔丁酯
Figure BDA0002362506400000561
通过以下制备标题化合物：按照中间体A2的步骤2中所述的程序，使(1-羟基-3-吗啉代丙-2-基)氨基甲酸(R)-叔丁酯(步骤3中间体)(1.2g，4.61mmol)与4,6-二氯嘧啶-5-醇(中间体A2的步骤1)(912mg，5.51mmol)在DIAD(1.4g，6.92mmol)和三苯基膦(1.8g，6.92mmol)存在下于THF(10mL)中反应，产生2.96g化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18(d,J＝6.0Hz,9H),2.50-2.51(m,4H),3.50-3.55(m,4H),3.90-4.0(m,1H),4.09-4.13(m,1H),4.21-4.23(m,1H),4.74-4.80(m,2H),8.32(s,1H)；ESI-MS(m/z)406(M+H)+。
步骤5：(R)-1-((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)-3-吗啉代丙-2-胺氢氯化物
Figure BDA0002362506400000562
向(1-((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)-3-吗啉代丙-2-基)氨基甲酸(R)-叔丁酯(步骤4中间体)(2.9g，7.13mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加1,4-二噁烷(4M，40mL)中的盐酸，并且将混合物在室温下搅拌3h。在减压下浓缩混合物，得到536mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.28-3.66(m,6H),3.90-4.05(m,4H),4.44-4.48(m,3H),8.76(s,1H),9.01(br s,3H)。
步骤6：(R)-4-氯-7-(吗啉代甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪
Figure BDA0002362506400000571
向(R)-1-((4,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)-3-吗啉代丙-2-胺氢氯化物(步骤5中间体)(520mg，1.51mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加DIPEA(2.6mL，15.1mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水淬灭并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩并且将所获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生271mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.38-2.46(m,4H),2.49-2.51(m,2H),3.57(t,J＝4.8Hz,4H),3.77-3.82(m,1H),4.15-4.16(s,2H),7.89(s,1H),8.09(s,1H)；ESI-MS(m/z)271(M+H)+。
步骤7：4-氯-7-(吗啉代甲基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸(R)-叔丁酯
通过以下制备标题化合物：按照中间体A1的步骤3中所述的程序，使(R)-4-氯-7-(吗啉代甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(步骤6中间体)(260mg，0.96mmol)与二碳酸二叔丁酯(230mg，1.05mmol)在于二氯甲烷(20mL)中的DMAP(106mg，0.86mmol)存在下反应，产生231mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50(s,9H),3.51-2.29(m,6H),3.52(d,J＝4.4Hz,4H),4.03(q,J＝7.2Hz,1H),4.21(dd,J1＝2.4Hz,J2＝11.2Hz,1H),8.27-8.33(m,1H)；ESI-MS(m/z)285(M)+。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表5中给出。
表5：中间体A23-A25的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000572
Figure BDA0002362506400000581
中间体A19
7-(((叔丁氧基羰基)氧基)甲基)-4-氯-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸(S)-叔丁酯
Figure BDA0002362506400000582
步骤1：N-(6-氯-5-羟基嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002362506400000583
在0℃下向4-氨基-6-氯嘧啶-5-醇(1.5g，10.3mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加乙酰氯(0.8mL，10.3mmol)，之后逐滴添加三乙胺(4.2mL，30.9)，并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用乙酸乙酯与水稀释。分离各层并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用水之后用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，并且通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，产生790mg所需化合物。ESI-MS(m/z)188(M+H)+。
步骤2：(S)-1-(4-氯-7-(羟甲基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-基)乙酮
Figure BDA0002362506400000591
向碳酸钾(1.47g，10.7mmol)于乙腈(20mL)中的悬浮液中添加N-(6-氯-5-羟基嘧啶-4-基)乙酰胺(步骤1中间体)(500mg，2.67mmol)，之后添加(2R)-(-)-甲苯磺酸缩水甘油酯(669mg，2.93mmol)并且将混合物回流24h。使混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯与水稀释。分离各层并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用水之后用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，并且通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，产生270mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.12(s,3H),3.96-4.16(m,1H),4.16-4.30(m,4H),6.23(s,1H),8.06(s,1H)。
步骤3：(S)-(4-氯-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-基)甲醇
Figure BDA0002362506400000592
将(S)-1-(4-氯-7-(羟甲基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-基)乙酮(步骤2中间体)(150mg，0.62mmol)于1,4-二噁烷(3.0mL)中的盐酸中的溶液在室温下搅拌3h。在减压下浓缩混合物并且用水稀释残余物。在-20℃下使用饱和的碳酸氢钠溶液将含水混合物碱化直至pH8-9。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到170mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.34-3.41(m,1H),3.47-3.57(m,2H),4.11-4.32(m,2H),5.09(t,J＝5.6Hz,1H),7.88(s,1H),8.21-8.22(br s,1H)。
步骤4：7-(((叔丁氧基羰基)氧基)甲基)-4-氯-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸(S)-叔丁酯
通过以下制备标题化合物：按照中间体A1的步骤3中所述的程序，使(S)-(4-氯-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-基)甲醇(步骤3中间体)(170mg，0.84mmol)与二碳酸二叔丁酯(476mg，2.18mmol)在于二氯甲烷(10mL)中的DMAP(246mg，2.01mmol)存在下反应，产生100mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H),1.50(s,9H),4.02-4.13(m,1H),4.15-4.35(m,1H),4.31(dd,J1＝2.8Hz,J2＝11.2Hz,1H),4.55-4.79(m,1H),4.80-4.81(m,1H),8.33(s,1H)。
中间体A20
9-溴-3,4-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-5(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400000601
步骤1：4-溴-3-(3-氯丙氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0002362506400000602
通过以下制备标题化合物：按照中间体A7的步骤2中所述的程序，使2-氨基-4-溴吡啶-3-醇氢溴酸盐(中间体A7的步骤1)(1.0g，3.90mmol)与1-溴-3-氯丙烷(925mg，5.80mmol)在于乙腈(10mL)中碳酸铯(3.8g，11.7mmol)存在下反应，产生400mg化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.19-2.25(m,2H),3.95(t,J＝6.0Hz,2H),4.39(t,J＝5.6Hz,2H),6.17(s,2H),6.74(d,J＝5.6Hz,1H),7.55(d,J＝5.6Hz,1H)。
步骤2：9-溴-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓
Figure BDA0002362506400000603
在室温下向4-溴-3-(3-氯丙氧基)吡啶-2-胺(步骤1中间体)(400mg，1.20mmol)于DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％w/w，96mg，2.40mmol)。将混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物用水淬灭，并且用乙酸乙酯稀释。分离各层并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液之后用盐水洗涤。将有机层经无水钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，产生250mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.94-1.98(m,2H),3.25-3.29(m,2H)4.15(t,J＝6.0Hz,2H),6.39(br s,1H),6.86(d,J＝5.6Hz,1H),7.52(d,J＝5.2Hz,1H)。
步骤3：9-溴-3,4-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-5(2H)-羧酸叔丁酯
通过以下制备标题化合物：按照中间体A7的步骤3中所述的步骤，使9-溴-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓(步骤2中间体)(2.0g，8.77mmol)与二碳酸二叔丁酯(2.84g，13.0mmol)在于无水THF(20mL)中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LiHMDS)(1M，11mL，10.6mmol)存在下反应，产生2.1g化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(s,9H),1.94-1.97(m,2H),3.60-3.63(br s,2H),4.12-4.14(br s,2H),7.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(d,J＝5.2Hz,1H)。
中间体A21
8-溴-7-硝基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400000611
步骤1：8-溴-7-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
Figure BDA0002362506400000612
在0℃下向8-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(中间体A7的步骤2)(802mg，3.73mmol)于三氟乙酸(5.0mL)中的溶液中添加硝酸钾(415mg，4.10mmol)。将混合物逐步温热至室温并且在室温下搅拌过夜。将混合物用冰水淬灭并且在0℃下用氢氧化钠水溶液中和。将沉淀的固体过滤，用水洗涤且干燥。将粗固体用二乙醚研磨并且充分干燥，产生732mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.52(t,J＝4.0Hz,2H),4.26(t,J＝4.0Hz,2H),8.46(s,1H),8.60(s,1H)。
步骤2：8-溴-7-硝基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
通过以下制备标题化合物：按照中间体A4的步骤3中所述的程序，使8-溴-7-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(步骤1中间体)(875mg，3.36mmol)与二碳酸二叔丁酯(1.15mL，5.04mmol)在于二氯甲烷(20mL)中的三乙胺(0.94mL，6.72mmol)和DMAP(41mg，0.34mmol)存在下反应，产生1.02g化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.49(s,9H),3.94(t,J＝4.4Hz,2H),4.46(t,J＝4.4Hz,2H),8.58(s,1H)。
用于合成中间体B的方法
中间体B1
制备4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002362506400000621
向4-氯-3-羟基苯甲酸(690mg，4.00mmol)于甲醇(8.0mL)中的搅拌溶液中添加硫酸(10μL，0.20mmol)并且将混合物在75℃下加热14h。浓缩混合物，将残余物冷却至0℃并且使用碳酸氢钠水溶液中和。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，产生902mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.91(s,3H),5.66(d,J＝4.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H)；ESI-MS(m/z)187(M+H)+。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表6中给出。
表6：中间体B2-B12的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000622
Figure BDA0002362506400000631
中间体B13
3-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002362506400000641
步骤1：3-(苄氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002362506400000642
将3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g，4.80mmol)和苄醇(3.67mL，36.4mmol)和叔丁醇钾(1.58g，14.2mmol)于DMSO中的混合物在室温下搅拌2天。将混合物用乙酸乙酯与水稀释。分离水层并且用浓盐酸酸化，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤且浓缩溶液。将残余物溶解在甲醇(5.0mL)中。将硫酸(0.5mL)添加到混合物中并且回流3h。浓缩混合物，将残余物冷却至0℃并且使用碳酸氢钠水溶液中和。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，产生510mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.97(s,3H),5.27(s,2H),7.35-7.50(m,5H),7.69-7.70(m,2H),7.74(s,1H)。
步骤2：3-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将3-(苄氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(步骤1中间体)(500mg，2.27mmol)于甲醇(5.0mL)中的溶液与催化量的在碳上的10％钯(50％湿润)存在下在室温下氢化16h。将混合物通过硅藻土过滤并且将硅藻土床用甲醇洗涤。浓缩合并的滤液和洗涤液并且将因此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生400mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.87(s,3H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),11.12(br s,1H)。
中间体B14
3-巯基-4-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002362506400000643
步骤1：3-巯基-4-甲基苯甲酸
Figure BDA0002362506400000644
在20min的时段内在0℃下向3-氨基-4-甲基苯甲酸(2.0g，13.22mmol)于浓盐酸(8.0mL)和水(20mL)中的搅拌悬浮液中添加亚硝酸钠(958mg，13.88mmol)于水(20mL)中的溶液。在20min的时段内，将重氮化混合物大量添加到乙基黄原酸钾(2.5g，15.8mmol)和2M碳酸钠水溶液(22mL，43.6mmol)的搅拌混合物中。将混合物在45℃下搅拌1h。将混合物用浓盐酸酸化并且将产物在乙酸乙酯中萃取两次。将合并的有机萃取物用水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将除去溶剂之后获得的残余物用氢氧化钾(2.9g，52.9mmol)在乙醇和水的混合物(1:1，20mL)中回流过夜。将反应混合物冷却至室温并且用浓盐酸酸化并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，产生760mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),5.64(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.98(s,1H),12.90(s,1H)；ESI-MS(m/z)167(M-H)-。
步骤2：3-巯基-4-甲基苯甲酸甲酯
向3-巯基-4-甲基苯甲酸(760g，4.52mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加硫酸(250μL)，并且将混合物回流2h。浓缩混合物，将残余物冷却至0℃并且使用碳酸氢钠水溶液中和。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，产生502mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.28(s,3H),3.83(s,3H),5.75(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(dd,J1＝1.6Hz,J2＝7.6Hz,1H),8.01(s,1H)。
用于合成中间体C的方法
中间体C1
4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0002362506400000651
步骤1：1-(溴甲基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯
Figure BDA0002362506400000652
在室温下，向2-甲基-5-硝基三氟甲苯(10g，48.5mmol)和AIBN(800mg，4.85mmol)于二氯乙烷(150mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(8.6g，48.5mmol)，并且将反应混合物回流18h。浓缩混合物并且用水和乙酸乙酯稀释残余物。分离各层并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生6.21g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.88(s,2H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.54(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H)。
步骤2：1-乙基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪
Figure BDA0002362506400000661
在室温下，向1-(溴甲基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(步骤1中间体)(4.0g，14.1mmol)于二氯甲烷(40mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基哌嗪(1.88mL，14.7mmol)，之后添加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(3.27mL，19.1mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并且用饱和碳酸氢钠溶液之后用盐水洗涤。将有机层经无水钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生3.5g所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.96(t,J＝7.2Hz,3H),2.28-2.51(m,10H),3.72(s,2H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.51(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.8Hz,1H)。
步骤3：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺
将1-乙基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪(步骤2中间体)(800mg，2.52mmol)于甲醇(20mL)中的溶液与催化量的在碳上的10％钯(50％湿润)存在下在室温下氢化16h。将混合物通过硅藻土过滤并且将硅藻土床用甲醇洗涤。浓缩合并的滤液和洗涤液并且将因此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生600mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.97(t,J＝7.2Hz,3H),2.26-2.51(m,10H),3.38(s,2H),5.44(s,2H),6.74(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.85(s,1H),7.29(t,J＝8.4Hz,1H)。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表7中给出。
表7：中间体C2-C15的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000662
Figure BDA0002362506400000671
Figure BDA0002362506400000681
Figure BDA0002362506400000691
中间体C16
4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0002362506400000701
步骤1：N,N-二甲基-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基)乙胺
Figure BDA0002362506400000702
在0℃下向N,N-二甲基乙醇胺(2.9mL，48.6mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％w/w，421mg，10.5mmol)并且搅拌30min。将1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(2.0g，9.56mmol)添加到混合物中并且在室温下搅拌2h。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤，经无水钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生2.3g所需产物。该化合物未经表征即原样用于下一步骤。
步骤2：4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C1的步骤3中所述的程序，在甲醇(15mL)中进行N,N-二甲基-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基)乙胺(2.2g，7.91mmol)的催化氢化，产生1.8g化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.20(s,6H),2.58(t,J＝6.0Hz,2H),4.0(t,J＝6.0Hz,2H),5.03(s,2H),6.77(dd,J1＝2.8Hz,J1＝8.4Hz,1H),6.81-6.82(br s,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H)。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表8中给出。
表8：中间体C17和C67的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000703
Figure BDA0002362506400000711
中间体C18
3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0002362506400000712
在室温下向3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(1.5g，6.25mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加1-异丙基哌嗪(3.6mL，24.4mmol)、碳酸铯(4.06g，12.5mmol)、碘化铜(I)(595mg，3.12mmol)和8-羟基喹啉(272mg，1.87mmol)。将混合物在120℃下在密封管中加热16h。将反应混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯稀释。将溶液用水之后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生660mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.00(d,J＝6.4Hz,6H),2.50-2.55(m,4H),2.62-2.69(m,1H),3.07(t,J＝4.8Hz,4H),5.33-5.35(br s,2H),6.28(s,1H),6.32(s,2H)；ESI-MS(m/z)288(M+H)+。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表9中给出。
表9：中间体C29-C23的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000713
Figure BDA0002362506400000721
Figure BDA0002362506400000731
中间体C24
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0002362506400000732
步骤1：1-甲基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪
Figure BDA0002362506400000733
将2-氟-5-硝基三氟甲苯(5.0g，23.9mmol)和1-甲基哌嗪(7.18g，71.7mmol)于DMSO(20mL)中的混合物在100℃下加热5h。使混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯与水稀释。分离有机层并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤并且在减压下浓缩，得到5.2g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),2.45-2.51(m,4H),3.13(t,J＝4.8Hz,4H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),8.38(d,J＝2.8Hz,1H),8.40(d,J＝1.6Hz,1H)。
步骤2：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C1的步骤3中所述的程序，在甲醇(200mL)中进行1-甲基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪(步骤1中间体)(5.0g，17.3mmol)的催化氢化，产生4.12g化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.19(s,3H),2.49-2.51(m,4H),2.71(t,J＝4.4Hz,4H),5.34(s,2H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H)；ESI-MS(m/z)260(M+H)+。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表10中给出。
表10：中间体C25-C26的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000734
Figure BDA0002362506400000741
中间体C27
4-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400000742
步骤1：4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400000743
在室温下向2-氟-5-硝基三氟甲苯(5.0g，23.9mmol)于乙腈(50mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(6.6g，47.8mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.9g，26.3)并且将混合物回流24h。使混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯与水稀释。分离各层并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤并且在减压下浓缩，得到5.23g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.43(s,9H),3.06(t,J＝5.2Hz,4H),3.47(t,J＝4.4Hz,4H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),8.39-8.45(m,2H)。
步骤2：4-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
通过以下制备标题化合物：按照中间体C1的步骤3中所述的程序，在甲醇(200mL)中进行4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(步骤1中间体)(3.0g，8.00mmol)的催化氢化，产生2.3g化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41(s,9H),2.66(t,J＝4.8Hz,4H),3.34(s,4H),5.38(m,2H),6.75(dd J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.81(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H)；ESI-MS(m/z)346(M+H)+。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表11中给出。
表11：中间体C99的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000751
中间体C28
4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0002362506400000752
步骤1：1-乙基-4-(4-硝基苄基)哌嗪
Figure BDA0002362506400000753
通过以下制备标题化合物：按照中间体C1的步骤2中所述的程序，使1-(溴甲基)-4-硝基苯(1.8g，8.32mmol)与N-乙基哌嗪(1.16mL，9.16mmol)在N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(2.15mL，12.5mmol)存在下在二氯甲烷(10mL)中反应，产生1.23g化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98(t,J＝7.2Hz,3H),2.34-2.40(m,10H),3.59(s,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),8.19(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤2：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯胺
在100℃下向1-乙基-4-(4-硝基苄基)哌嗪(步骤1中间体)(200mg，0.88mmol)于甲醇和水的混合物(1:1，20mL)中的搅拌溶液中添加氯化铵(215mg，4.08mmol)，之后以小份添加铁粉(224mg，4.028mmol)。将混合物在100℃下搅拌2h。浓缩混合物，并且将残余物用乙酸乙酯和水的混合物稀释。将有机层分离并且用水之后用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩并且将所获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生3.5g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.95(t,J＝7.2Hz,3H),2.24-2.29(m,10H),3.23(s,2H),4.93(br s,2H),6.48(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H)。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表12中给出。
表12：中间体C29-C32和C77-C78的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000761
Figure BDA0002362506400000771
中间体C33
N1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苄基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0002362506400000772
步骤1：(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400000773
向4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(2.5g，14.2mmol)于1,4-二噁烷(20mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中添加碳酸钠(2.3g，21.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.72g，17.0mmol)并且将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离各层并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤。溶液经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，产生3.85g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.48(s,9H),2.35(s,3H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(s,1H),9.59(s,1H)。
步骤2：(4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400000774
在室温下向(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(步骤1中间体)(3.8g，13.8mmol)于四氯化碳(30mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(4.13g，27.6mmol)和AIBN(226mg，1.38mmol)，并且将反应混合物回流16h。浓缩混合物并且用水和乙酸乙酯稀释残余物。分离各层并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生3.05g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.49(s,9H),4.62(s,2H),6.68(s,1H),7.49-7.57(m,2H),7.71(s,1H)。
步骤3：(4-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400000781
在室温下向(4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(步骤2中间体)(200mg，0.56mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加N,N,N’-三甲基乙二胺(176μL，1.35mmol)和三乙胺(236μL，1.69mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离各层并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生315mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.48(s,9H),2.12(s,9H),2.35(q,J＝4.4Hz,2H),2.41-2.44(m,2H),3.53(s,2H),7.62(s,2H),7.87(s,1H),9.66(s,1H)；ESI-MS(m/z)376(M+H)+。
步骤4：N1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苄基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
向(4-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(步骤3中间体)(300mg，0.80mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.0mL)，并且将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将有机溶液用饱和碳酸氢钠溶液之后用水和盐水洗涤。溶液经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，产生102mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.11(s,9H),2.34-2.39(m,4H),3.33-3.40(brs,2H),5.42(s,2H),6.75(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.85(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H)。
中间体C34
N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲基-5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺
Figure BDA0002362506400000791
步骤1：(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)亚氨基二碳酸二叔丁酯
Figure BDA0002362506400000792
通过以下制备标题化合物：按照中间体A1的步骤3中所述的程序，使3-溴-5-三氟甲基苯胺(5.0g，20.8mmol)与二碳酸二叔丁酯(11.3g，52.1mmol)在于在二氯甲烷(20mL)中的DMAP(254mg，2.08mmol)存在下反应，产生3.8g产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41(s,18H),7.77(d,J＝6.0Hz,1H),7.93-7.96(m,1H),8.05(s,1H)。
步骤2：(3-((2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)亚氨基二碳酸二叔丁酯
Figure BDA0002362506400000793
在室温下向(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(步骤1中间体)(2.2g，4.89mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加N,N,N’-三甲基乙二胺(636μL，4.89mmol)、叔丁醇钠(1.40g，14.7mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(447mg，0.49mmol)和(2-联苯基)二叔丁基膦三乙胺(JohnPhos)(37mg，1.47mmol)，并且将反应混合物在45℃下搅拌4h。将混合物冷却至室温并且通过硅藻土过滤。浓缩滤液并且将残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机溶液用0.1N HCl之后用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生2.01g所需化合物。该化合物未经表征即原样用于下一步骤。
步骤3：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲基-5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C33的步骤4中所述的程序，使(3-((2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(步骤2中间体)(100mg，0.22mmol)与三氟乙酸(0.5mL)在二氯甲烷(3.0mL)中反应，产生50mg化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.17(s,6H),2.34(t,J＝7.2Hz,2H),3.3-3.37(m,5H),5.29(s,2H),6.07(s,1H),6.10(s,1H),6.14(s,1H)；ESI-MS(m/z)262(M+H)+。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表13中给出。
表13：中间体C35的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000801
中间体C36
1-(3-氨基苯基)环丙烷腈
Figure BDA0002362506400000802
步骤1：1-(3-硝基苯基)环丙烷腈
Figure BDA0002362506400000803
在室温下向2-(3-硝基苯基)乙腈(500mg，3.08mmol)于DMSO(10mL)中的搅拌溶液中添加1,2-二溴乙烷(266μL，3.08mmol)和氢化钠(60％w/w，123mg，3.08mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用硫酸钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释，并且将有机层用饱和碳酸氢钠溶液之后用盐水洗涤。将有机层经无水钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生635mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.69(t,J＝2.8Hz,2H),1.87(t,J＝2.8Hz,2H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.80(m,1H),8.17-8.19(m,2H)。
步骤2：1-(3-氨基苯基)环丙烷腈
在100℃下向1-(3-硝基苯基)环丙烷腈(步骤1中间体)(630mg，3.35mmol)于乙酸乙酯和水的混合物(1:1，20mL)中的搅拌溶液中添加氯化铵(1.79g，33.4mmol)，之后以小份添加铁粉(747mg，13.4mmol)。将混合物在100℃下搅拌2h。浓缩混合物，并且将残余物用乙酸乙酯和水的混合物稀释。将有机层分离并且用水之后用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩并且将所获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生350mg所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36(t,J＝4.8Hz,2H),1.66(t,J＝4.8Hz,2H),5.22(br s,2H),6.36-6.38(m,1H),6.46-6.48(m,1H),6.57(s,1H),6.99(t,J＝4.0Hz,1H)。
中间体C37
(S)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0002362506400000811
步骤1：(S)-3-氟-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷
Figure BDA0002362506400000812
通过以下制备标题化合物：按照中间体C34的步骤2中所述的程序，使1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(1.2g，4.44mmol)与(S)-3-氟吡咯烷(593mg，6.66mmol)在碳酸铯(4.34g，13.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(81mg，0.09mmol)和(±)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1’-联二萘(rac-BINAP)(83mg，0.13mmol)存在下在1,4-二噁烷(20mL)中反应，产生109mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.16-2.22(m,1H),2.27-2.33(m,1H),3.47-3.58(m,1H),3.60-3.67(m,2H),3.72(s,1H),5.43-5.57(m,1H),7.20(s,1H),7.52(s,1H),7.62(s,1H)；ESI-MS(m/z)279(M+H)+。
步骤2：(S)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C1的步骤3中所述的程序，在钯/碳(10％w/w，50％湿润)存在下进行(S)-3-氟-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷(步骤1中间体)(100mg，0.36mmol)的催化氢化，产生55mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.10-2.26(m,2H),3.27-3.57(m,4H),5.33-5.36(br s,2H),5.49(br s,1H),5.98(s,2H),6.18(s,1H)。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表14中给出。
表14：中间体C38-C39的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000821
中间体C40
4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400000822
步骤1：4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400000823
向1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(1.0g，3.70mmol)于1,4-二噁烷(35mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.1g，3.70mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(213mg，0.18mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)并且将混合物在120℃下加热6h。将混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯稀释。将有机层用水之后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生891mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52(s,9H),2.60(br s,2H),3.71(t,J＝5.6Hz,2H),4.18(br s,2H),6.32(br s,1H),7.94(s,1H),8.39(s,1H),8.42(s,1H)。
步骤2：4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
通过以下制备标题化合物：按照中间体C1的步骤3中所述的程序，在碳上的钯(10％w/w，50％湿润)(催化)存在下进行4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(步骤1中间体)(880mg，2.35mmol)的催化氢化，产生728mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50(s,9H),1.55-1.66(m,2H),1.82(d,J＝12.4Hz,2H),2.58-2.66(m,1H),2.80(t,J＝12.0Hz,2H),4.26(br s,2H),6.69(s,1H),6.78(s,1H),6.86(s,1H)。
中间体C41
3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0002362506400000831
在室温下向氢化铝锂(275mg，7.25mmol)于THF(20mL)中的搅拌悬浮液中缓慢添加4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体C40)(500mg，1.45mmol)于THF(20mL)中的溶液，并且将混合物在90℃下加热18h。将混合物冷却至室温并且用饱和硫酸钠水溶液淬灭。过滤混合物并且将滤液用乙酸乙酯和水稀释。分离各层并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生181mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.56-1.59(m,2H),1.62-1.71(m,2H),1.89-1.90(m,2H),2.17(s,3H),2.3-2.51(m,1H),2.83(d,J＝7.6Hz,2H),5.48(s,2H),6.29(s,1H),6.73(s,2H)。
中间体C42
4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)硫代吗啉1,1-二氧化物
Figure BDA0002362506400000832
步骤1：4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)硫代吗啉
Figure BDA0002362506400000841
通过以下制备标题化合物：按照中间体C34的步骤2中所述的程序，使1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(2.0g，7.40mmol)与硫代吗啉(1.1g，11.1mmol)在碳酸铯(7.2g，22.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(135mg，0.15mmol)和(±)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1’-联二萘(rac-BINAP)(138mg，0.22mmol)存在下在1,4-二噁烷(30mL)中反应，产生1.05g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.66-2.69(m,4H),3.79-3.81(m,4H),7.60(s,1H),7.69(s,1H),7.86(s,1H)。
步骤2：4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)硫代吗啉1,1-二氧化物
Figure BDA0002362506400000842
在室温下，向4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)硫代吗啉(步骤1中间体)(1.0g，3.42mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加mCPBA(1.7g，10.3mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释并且分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，产生523mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.19(t,J＝5.2Hz,4H),4.0119(t,J＝5.2Hz,4H),7.75(s,1H),7.97(s,1H),8.0(s,1H)。
步骤3：4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)硫代吗啉1,1-二氧化物
通过以下制备标题化合物：按照中间体C1的步骤3中所述的程序，在碳上的钯(10％w/w，50％湿润)(催化)存在下进行4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)硫代吗啉1,1-二氧化物(步骤2中间体)(510mg，1.57mmol)的催化氢化，产生346mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.12(s,4H),3.72(s,4H),5.43(s,2H),6.35(s,1H),6.42(d,J＝6.8Hz,2H)。
中间体C43
4-氨基-N-(2-(二甲氨基)乙基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400000843
步骤1：N-(2-(二甲氨基)乙基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400000851
在室温下向4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸(500mg，2.12mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(612μL，4.24mmol)、N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺氢氯化物(633μL，5.0mmol)，之后添加HATU(967mg，2.54mmol)。将混合物在室温下搅拌18h，然后用水淬灭。分离各层并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤溶液并且在减压下浓缩，产生311mg标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,6H),2.45-2.50(m,2H),3.33-3.38(m,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.56(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),8.76(t,J＝5.2Hz,1H)；ESI-MS(m/z)306(M+H)+。
步骤2：4-氨基-N-(2-(二甲氨基)乙基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C1的步骤3中所述的程序，在碳上的钯(10％w/w，50％湿润)存在下在甲醇(10mL)中进行N-(2-(二甲氨基)乙基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(步骤1中间体)(300mg，0.98mmol)的催化氢化，产生151mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.16(s,6H),2.33(t,J＝7.2Hz,2H),3.18-3.26(m,2H),5.79(s,2H),6.73(dd,J1＝2.0Hz,J2＝10Hz,1H),6.87(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.0(t,J＝5.6Hz,1H)；ESI-MS(m/z)276(M+H)+。
中间体C44
(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0002362506400000852
步骤1：(4-乙基哌嗪-1-基)(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)甲酮
Figure BDA0002362506400000853
在室温下向4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸(2.0g，8.51mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(8.5mL，59.5mmol)、N-乙基哌嗪(1.24mL，9.35mmol)，之后添加T3P(11.1mL，18.7mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后用水淬灭。分离各层并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤且在减压下浓缩溶液并且通过硅胶柱色谱法纯化获得的残余物，产生2.2g标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99(d,J＝6.8Hz,3H),2.19-2.50(m,6H),3.03-3.16(m,2H),3.58-3.72(m,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),8.53-8.58(m,2H)。
步骤2：(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮
通过以下制备标题化合物：按照中间体C1的步骤3中所述的程序，在10％钯/碳(50％湿润)存在下在甲醇(50mL)中进行(4-乙基哌嗪-1-基)(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)甲酮(步骤1中间体)(2.0g，6.04mmol)的催化氢化，产生1.9g化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98(t,J＝7.2Hz,3H),2.19-2.50(m,6H),3.09-3.18(m,2H),3.57-3.58(m,2H),5.78(s,2H),6.78(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.88(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H)。
中间体C45
2-(3-氨基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯
Figure BDA0002362506400000861
步骤1：2,2-二氟-2-(3-硝基苯基)乙酸乙酯
Figure BDA0002362506400000862
在室温下向1-碘-3-硝基苯(5.0g，20.1mmol)和铜粉(5.0g，80.3mmol)于DMSO(20mL)中的搅拌悬浮液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(5.1mL，40.2mmol)。将混合物在60℃下在密封管中搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且用氯化铵水溶液淬灭。将含水混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将获得的粗材料通过硅胶柱色谱法纯化，产生3.2g所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23(t,J＝7.2Hz,3H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),7.89(t,J＝8.4Hz,1H),8.09(dd,J1＝0.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),8.33(t,J＝2.0Hz,1H),8.47(dd,J1＝0.8Hz,J2＝6.8Hz,1H)；ESI-MS(m/z)245(M+H)+。
步骤2：2-(3-氨基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯
通过以下制备标题化合物：按照中间体C28的步骤2中所述的程序，使2,2-二氟-2-(3-硝基苯基)乙酸乙酯(步骤1中间体)(600mg，2.44mmol)与铁粉(567mg，10.2mmol)和氯化铵(1.30g，24.4mmol)在乙酸乙酯和水的混合物(7:2，9.0mL)中反应，产生350mg化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23(t,J＝7.2Hz,3H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),5.53(br s,2H),6.65(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H)；ESI-MS(m/z)216(M+H)+。
中间体C46
3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0002362506400000871
步骤1：4,4-二氟-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶
Figure BDA0002362506400000872
通过以下制备标题化合物：按照中间体C34的步骤2中所述的程序，使1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(250mg，0.93mmol)与4,4-二氟哌啶(354mg，2.77mmol)在叔丁醇钠(140mg，1.45mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(44mg，0.05mmol)和1,1-双(二苯基膦基二茂铁(54mg，0.10mmol)存在下在1,4-二噁烷(3.0mL)中反应，产生150mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.06 2.09(m,4H),3.60(t,J＝5.60Hz,4H),7.72(s,1H),7.67(s,1H),7.97(s,1H)。
步骤2：3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C1的步骤3中所述的程序，在碳上的钯(10％w/w，50％湿润)存在下在甲醇(5.0mL)中进行4,4-二氟-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶(步骤1中间体)(220mg，0.71mmol)的催化氢化，产生70mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.97-2.07(m,4H),3.28-3.33(m,4H),5.39(s,2H),6.32(s,1H),6.40(s,2H)；ESI-MS(m/z)281(M+H)+。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表15中给出。表15：中间体C47-C49和C63的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000881
中间体C50
N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002362506400000891
在0℃下向5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺(200mg，1.13mmol)于二氯甲烷(9.0mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(164μL，1.13mmol)，之后添加丙烯酰氯(31μL，0.34mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水淬灭并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，产生60mg所需产物。ESI-MS(m/z)231(M+H)+。
中间体C51
6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0002362506400000892
步骤1：2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯
Figure BDA0002362506400000893
在-10℃下向丙二酸二乙酯(5.0g，23.5mmol)于THF(25mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钾(在THF中为1M，70.5mmol)并且将混合物在相同温度下搅拌10min，之后在室温下搅拌30分钟。在0℃下将2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(5.0g，23.52mmol)于THF(25mL)中溶液缓慢添加到混合物中，并且将所得混合物在室温下搅拌4-5h。将混合物用氯化铵水溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，产生5.1g所需产物。粗胺原样进行下一步骤。
步骤2：2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
Figure BDA0002362506400000894
将2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(步骤1中间体)(5.0g，14.3mmol)于50％硫酸(50mL)中的溶液在85-90℃下加热2-3h。将混合物冷却至0℃并且用3N NaOH溶液碱化。将水溶液用二乙醚萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，产生3.2g所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.79(s,3H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H),9.50(d,J＝2.4Hz,1H)。
步骤3：6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C28的步骤2中所述的程序，使2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(250mg，1.21mmol)与铁粉(679mg，12.1mmol)和氯化铵(519mg，9.70mmol)在乙醇和水的混合物(6:1，3.5mL)中反应，产生170mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.41(s,3H),5.57(br s,2H),7.19(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H)。
中间体C52
4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400000901
步骤1：4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷(diazepane)-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400000902
通过以下制备标题化合物：按照中间体C34的步骤2中所述的程序，使1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(100mg，0.37mmol)与1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(222mg，1.11mmol)在叔丁醇钠(53mg，0.55mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(20mg，0.02mmol)和1,1-双(二苯基膦基二茂铁(24mg，0.04mmol)存在下在1,4-二噁烷(1.0mL)中反应，产生85mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(s,9H),1.630(br s,2H),1.99-2.02(m,2H),3.30-3.40(m,2H),3.67-3.69(m,4H),7.14(s,1H),7.66(s,1H),7.74(s,1H)。
步骤2：4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
通过以下制备标题化合物：按照中间体C28的步骤2中所述的程序，使4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(步骤1中间体)(80mg，0.21mmol)与铁粉(114mg，2.05mmol)和氯化铵(88mg，1.64mmol)在乙醇(2.0mL)中反应，产生35mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34(s,9H),1.71-1.99(m,2H),3.16-3.32(m,2H),3.45-3.56(m,4H),5.23-5.24(m,4H),6.12-6.15(m,3H)。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表16中给出。
表16：中间体C53-C56和C69-C70的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000911
Figure BDA0002362506400000921
中间体C57
3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0002362506400000922
步骤1：1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷
Figure BDA0002362506400000931
将4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(步骤1-中间体C52)(600mg，1.54mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的盐酸中的溶液在室温下搅拌3h。在减压下浓缩混合物并且用水稀释残余物。在-20℃下使用饱和的碳酸氢钠溶液将含水混合物碱化直至pH 8-9。将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到250mg所需产物。粗胺原样进行下一步骤。
步骤2：1-甲基-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷
Figure BDA0002362506400000932
在0℃下向1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷(步骤1中间体)(250mg，0.87mmol)于乙腈(35mL)中的搅拌溶液中添加碘甲烷(126mg，0.89mmol)和碳酸钾(125mg，0.91mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并且将残余物溶解于二氯甲烷中。将溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生160mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.90-1.92(m,2H),2.26(s,3H),2.26-2.51(m,2H),2.64(t,J＝4.8Hz,2H),3.55(t,J＝6.0Hz,2H),3.65(t,J＝4.8Hz,2H),7.32(s,1H),7.56(s,1H),7.63(t,J＝2.0Hz,1H)；ESI-MS(m/z)304(M+H)+。
步骤3：3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C28的步骤2中所述的程序，使1-甲基-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷(步骤2中间体)(180mg，0.59mmol)与铁粉(331mg，5.92mmol)和氯化铵(253mg，4.73mmol)在乙醇(3.0mL)中反应，产生140mg化合物。由于不良的溶解性和呈溶液形式的不稳定性，将粗制胺原样进行下一步骤。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表17中给出。
表17：中间体C58的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000933
Figure BDA0002362506400000941
中间体C59
3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0002362506400000942
步骤1：1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪
Figure BDA0002362506400000943
将氯化锌(277mg，2.03mmol)和分子筛(200mg)的混合物真空干燥，之后添加甲醇(1.0mL)中的1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪氢氯化物(100mg，0.40mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(150mg，2.08mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物冷却至0℃并且以小份添加氰基硼氢化钠(126mg，2.08mmol)。将混合物在RT下搅拌2h。将混合物通过硅藻土过滤并且将滤液用碳酸氢钠溶液洗涤。将混合物再次通过硅藻土并且将滤液用乙酸乙酯稀释。分离各层并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生90mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.42-2.51(m,4H),3.43-3.47(m,4H),4.34-4.37(m,1H),4.48(t,J＝6.0Hz,2H),4.56-4.68(m,2H),7.64(s,1H),7.75(s,1H),7.90(t,J＝2.0Hz,1H)。
步骤2：3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C28的步骤2中所述的程序，使1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(步骤1中间体)(100mg，0.30mmol)与铁粉(179mg，3.19mmol)和氯化铵(138mg，2.55mmol)在乙醇(4.0mL)中反应，产生70mg化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.388(t,J＝4.8Hz,4H),3.12(t,J＝4.8Hz,4H),3.42-3.45(m,1H),4.47(t,J＝5.6Hz,2H),4.56(t,J＝6.4Hz,2H),5.37(s,2H),6.30(s,1H),6.34(s,2H)。
中间体C60
(R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
Figure BDA0002362506400000951
在室温下在密封管中向3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(200mg，0.83mmol)和(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(200mg，1.75mmol)于DMF(2.0mL)中的搅拌溶液中添加碘化亚铜(83mg，0.44mmol)，之后添加8-羟基喹啉(40mg，0.26mmol)。将混合物在120℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并且用水稀释。将含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生80mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.73-1.83(m,1H),2.12-2.17(m,6H),2.74-2.78(m,1H),2.98(t,J＝8.4Hz,1H),3.16-3.22(m,1H),3.33-3.41(m,4H),5.28(s,2H),5.95(s,1H),6.14(s,1H)；ESI-MS(m/z)274(M+H)+。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表18中给出。
表18：中间体C61的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000952
中间体C62
3-氨基-5-(三氟甲基)苄基(异丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400000961
步骤1：N-(3-硝基-5-(三氟甲基)苄基)丙-2-胺
Figure BDA0002362506400000962
将2-丙胺(408mg，7.04mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液冷却至0℃，并且向其缓慢添加1-(溴甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(500mg，1.76mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液。将混合物温热至室温并且将其搅拌18h。将混合物倒入水中并且分离各层。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，产生170mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13(d,J＝6.0Hz,6H),2.96(br s,1H),4.11(brs,2H),8.32(s,1H),8.43(s,1H),8.64(s,1H)。
步骤2：异丙基(3-硝基-5-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400000963
通过以下制备标题化合物：按照中间体A1的步骤3中所述的程序，使N-(3-硝基-5-(三氟甲基)苄基)丙-2-胺(步骤1中间体)(170mg，0.65mmol)与二碳酸二叔丁酯(156mg，0.71mmol)在于在二氯甲烷(5.0mL)中的DIPEA(168mg，1.30mmol)存在下反应，产生240mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.15(d,J＝6.8Hz,6H),1.57(s,9H),4.47(br s,3H),7.85(s,1H),8.32(s,1H),8.38(s,1H)。
步骤3：3-氨基-5-(三氟甲基)苄基(异丙基)氨基甲酸叔丁酯
通过以下制备标题化合物：按照中间体C28的步骤2中所述的程序，使异丙基(3-硝基-5-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(步骤2中间体)(235mg，0.65mmol)与铁粉(363mg，6.50mmol)和氯化铵(278mg，5.20mmol)在乙醇(5.0mL)和水(1.5mL)中反应，产生170mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.05(d,J＝6.8Hz,6H),1.42(s,9H),4.21(br s,3H),5.56(s,2H),6.62(s,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H)。
中间体C64
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0002362506400000971
步骤1：4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0002362506400000972
通过以下制备标题化合物：按照中间体C34的步骤2中所述的程序，使1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(1.0g，3.70mmol)与1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.12g，4.07mmol)在碳酸铯(1.80g，5.50mmol)和1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(150mg，0.18mmol)存在下在1,4-二噁烷(10mL)和水(2.0mL)中反应，产生730mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53-1.68(m,2H),1.69-1.74(m,1H),1.95-2.0(m,2H),2.07-2.10(m,1H),3.65-3.70(m,1H),3.94-3.97(m,1H),5.45(dd,J1＝2.4Hz,J2＝10.0Hz,1H),7.86(s,1H),8.32(s,1H),8.51(s,1H),8.75(s,1H),8.87(s,1H)。
步骤2：4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
Figure BDA0002362506400000973
通过以下制备标题化合物：按照中间体C57的步骤1中所述的程序，使4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(步骤1中间体)(350mg，1.03mmol)与乙酸乙酯(10mL)中的盐酸在甲醇(5.0mL)中反应，产生257mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.29(s,1H),8.65(s,1H),8.71(s,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),13.24(s,1H)。
步骤3：1-甲基-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
Figure BDA0002362506400000981
通过以下制备标题化合物：按照中间体C57的步骤2中所述的程序，使4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(步骤2中间体)(100mg，0.39mmol)与碘甲烷(82mg，0.58mmol)在氢化钠(60％w/w，17mg，0.42mmol)存在下在DMF(5.0mL)中反应，产生60mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.89(s,3H),8.24(s,2H),8.41(s,1H),8.59(s,1H),8.66(s,1H)。
步骤4：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C1的步骤3中所述的程序，在钯/碳(10％w/w，50％湿润，20mg)存在下在甲醇(5.0mL)和THF(2.0mL)中进行1-甲基-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(步骤3中间体)(55mg，0.20mmol)的催化氢化，产生35mg化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.85(s,3H),5.56(s,2H),6.68(s,1H),6.95(s,2H),7.79(s,1H),8.12(s,1H)。
遵照上文所述程序(步骤1和4)制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表19中给出。
表19：中间体C65的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400000982
中间体C66
3-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0002362506400000991
步骤1：3-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400000992
通过以下制备标题化合物：按照中间体A2的步骤2中所述的程序，使3-硝基-5-(三氟甲基)苯酚(1.0g，4.83mmol)与N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷(1.0g，5.80mmol)在三苯基膦(1.9g，7.20mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.35mL，7.20mmol)存在下在THF(10mL)中反应，产生1.52g化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H),3.84-3.88(m,2H),4.36(brs,2H),5.27-5.32(m,1H),7.82(s,1H),7.88-7.90(m,1H),8.11(s,1H)。
步骤2：3-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷氢氯化物
Figure BDA0002362506400000993
通过以下制备标题化合物：按照中间体C57的步骤1中所述的程序，使3-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(步骤1中间体)(1.50g，5.73mmol)与乙酸乙酯(20mL)中的盐酸在乙酸乙酯(4.0mL)中反应，产生918mg化合物(分离的氢氯化物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.02-4.06(m,2H),4.46-4.51(m,2H),5.39-5.42(m,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),7.95(t,J＝2.0Hz,1H),8.14(s,1H),9.68(br s,2H)；ESI-MS(m/z)263(M+H-HCl)+。
步骤3：1-甲基-3-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷
Figure BDA0002362506400000994
向3-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷氢氯化物(步骤2中间体)(900mg，3.01mmol)于二氯乙烷(10mL)中的搅拌溶液中添加甲醛(37％，135mg，4.52mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(958mg，4.52mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18h。在减压下浓缩混合物并且通过硅胶柱色谱法纯化获得的残余物，产生790mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.29(s,3H),3.02-3.06(m,2H),3.72-3.76(m,2H),5.08(t,J＝5.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.85(t,J＝2.0Hz,1H),8.07(s,1H)；ESI-MS(m/z)277(M+H)+。
步骤4：3-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C28的步骤2中所述的程序，使1-甲基-3-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷(步骤3中间体)(780mg，2.82mmol)与铁粉(780mg，14.1mmol)和氯化铵(1.5g，28.2mmol)在甲醇(10mL)和水(10mL)中反应，产生623mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.27(s,3H),2.92-2.95(m,2H),3.69(dt,J1＝2.0Hz,J1＝6.0Hz,2H),4.67-4.70(m,1H),5.61(s,2H),6.17(s,1H),6.23(t,J＝1.6Hz,1H),6.45(s,1H)；ESI-MS(m/z)247(M+H)+。
中间体C68
1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸
Figure BDA0002362506400001001
向环丙烷-1,1-二甲酸(400mg，3.05mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(222μL，3.05mmol)，之后添加催化量的DMF，并且将混合物在室温下搅拌2h。在减压下浓缩混合物并且将残余物溶解于THF(10mL)中。将溶液冷却至0℃；将4-氟苯胺(0.29mL，3.05mmol)添加到反应混合物中，之后添加三乙胺(0.43mL，3.08mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将因此获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生270mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41(s,4H),7.12-7.17(m,2H),7.61-7.64(m,2H),10.51(s,1H),12.81(s,1H)。
中间体C71
3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0002362506400001002
步骤1：5-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,4S)叔丁酯
Figure BDA0002362506400001011
通过以下制备标题化合物：按照中间体C34的步骤2中所述的程序，使1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(2.7g，13.6mmol)与2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,4S)-叔丁酯(500mg，2.52mmol)在叔丁醇钠(350mg，3.64mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(138mg，0.15mmol)和Xantphos(呫吨)(175mg，0.30mmol)存在下在甲苯(10mL)中反应，产生840mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60(s,9H),2.06(d,J＝5.2Hz,2H),3.26-3.51(m,4H),4.52(s,1H),4.61-4.75(m,1H),6.99(s,1H),7.51(s,1H),7.76(s,1H)。
步骤2：(1S,4S)-2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷氢氯化物
Figure BDA0002362506400001012
通过以下制备标题化合物：按照中间体C57的步骤1中所述的程序，使5-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,4S)-叔丁酯(步骤1中间体)(400mg，1.13mmol)与1,4-二噁烷(4.0mL)中的盐酸在乙醇(8.0mL)中反应，产生280mg化合物。粗胺原样进行下一步骤。
步骤3：(1S,4S)-2-甲基-5-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
Figure BDA0002362506400001013
通过以下制备标题化合物：按照中间体C57的步骤2中所述的程序，使(1S,4S)-2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷氢氯化物(步骤2中间体)(275mg，0.94mmol)与碘甲烷(147mg，1.03mmol)在碳酸钾(142mg，1.03mmol)存在下在乙腈(12mL)中反应，产生60mg化合物。粗胺原样进行下一步骤。
步骤4：3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C1的步骤3中所述的程序，在钯/碳(10％w/w，50％湿润，20mg)存在下在甲醇(10mL)中进行(1S,4S)-2-甲基-5-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(步骤3中间体)(60mg，0.19mmol)的催化氢化，产生60mg(粗)化合物。由于不良的溶解性和呈溶液形式的不稳定性，将粗制胺原样进行下一步骤。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表20中给出。
表20：中间体C72-C73和C75-C76的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400001021
Figure BDA0002362506400001031
中间体C74
4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-酮
Figure BDA0002362506400001032
步骤1：4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉
Figure BDA0002362506400001033
通过以下制备标题化合物：按照中间体C1的步骤2中所述的程序，使1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(2.0g，7.40mmol)与吗啉(1.61g，18.5mmol)在N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(2.7mL，14.8mmol)存在下在DMSO(10mL)中反应，产生1.1g化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.36(t,J＝5.2Hz,4H),3.75(t,J＝4.8Hz,4H),7.64(s,1H),7.78(s,1H),7.91(t,J＝2.4Hz,1H)。
步骤2：4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-酮
Figure BDA0002362506400001034
将4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉(步骤1中间体)(1.1g，3.98mmol)、苄基三丁基氯化铵(7.5g，23.9mmol)和KMnO4(3.77g，23.9mmol)于二氯甲烷(70mL)中的悬浮液在70℃下加热过夜。将混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯稀释。将悬浮液通过硅藻土过滤，并且将床用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液和洗涤液在减压下浓缩，并且将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生340mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.91-3.94(m,2H),3.94-4.03(m,2H),4.29(s,2H),8.37(d,J＝10.8Hz,2H),8.66(t,J＝1.6Hz,1H)。
步骤3：4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-酮
通过以下制备标题化合物：按照中间体C28的步骤2中所述的程序，使4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-酮(步骤2中间体)(300mg，1.14mmol)与铁粉(636mg，11.3mmol)和氯化铵(487mg，9.10mmol)在乙醇(10mL)和水(4.0mL)中反应，产生150mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.69(t,J＝5.2Hz,2H),3.95(t,J＝4.8Hz,2H),4.19(s,2H),5.72(s,2H),6.76(s,2H),6.82(d,J＝12.4Hz,2H)。
中间体C79
3′-氨基-5′-(三氟甲基)-[1,1′-联苯]-4-甲腈
Figure BDA0002362506400001041
步骤1：3′-硝基-5′-(三氟甲基)-[1,1′-联苯]-4-甲腈
Figure BDA0002362506400001042
向1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(250mg，0.92mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和水(1.0mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环-2-基)苄腈(215mg，0.94mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(39mg，0.05mmol)和碳酸钾(269mg，1.95mmol)，并且将混合物在100℃下加热18h。将混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯稀释。通过硅藻土过滤溶液。将滤液用水之后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生350mg所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(dd,J1＝1.6Hz,J2＝3.6Hz,2H),8.14(dd,J1＝2.0Hz,J2＝6.4Hz,2H),8.60(s,2H),8.81(t,J＝1.6Hz,1H)。
步骤2：3′-氨基-5′-(三氟甲基)-[1,1′-联苯]-4-甲腈
通过以下制备标题化合物：按照中间体C28的步骤2中所述的程序，使3′-硝基-5′-(三氟甲基)-[1,1′-联苯]-4-甲腈(步骤2中间体)(150mg，0.51mmol)与铁粉(286mg，5.13mmol)和氯化铵(219mg，4.10mmol)在乙醇(5.0mL)和水(2.0mL)中反应，产生50mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.80(s,2H),6.92(s,1H),7.08(s,1H),7.12(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H)。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表21中给出。
表21：中间体C80的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400001051
中间体C81
4-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0002362506400001052
步骤1：1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)乙酮
Figure BDA0002362506400001053
在吹扫氩气15min之后，向1-溴-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(500mg，1.85mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(806mg，2.22mmol)于DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(136mg，0.09mmol)。将混合物在90℃下加热18h。将混合物冷却至室温并且倒入稀盐酸(50mL)中。将溶液在室温下搅拌1h。将含水混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生125mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.65(s,3H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.50(m,1H),78.60(s,1H)。
步骤2：1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)乙醇
Figure BDA0002362506400001061
在0℃下，向1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)乙酮(步骤1中间体)(120mg，0.52mmol)于甲醇(5.0mL)中的溶液中添加硼氢化钠(20mg，0.52mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。将反应用丙酮(2.0mL)萃取并且用水稀释。将含水混合物用氯仿萃取两次。将合并的有机萃取物用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，产生120mg所需化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.53(d,J＝6.4Hz,3H),2.15(d,J＝2.8Hz,1H),5.42-5.43(brs,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),8.46(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),8.52(s,1H)。
步骤3：1-乙基-4-(1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪
Figure BDA0002362506400001062
在0℃下，向1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)乙醇(步骤2中间体)(600mg，2.56mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.0mL，7.68mmol)，之后添加甲烷磺酰氯(甲磺酰氯)(587mg，5.12mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。将反应用冰水混合物淬灭并且用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在25℃下在减压下浓缩。将残余物溶解于DMF(10mL)中并且冷却至0℃。向该溶液中添加碳酸钾(706mg，5.12mmol)，之后添加N-乙基哌嗪(292mg，2.56mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用冰水混合物淬灭并且用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生320mg所需化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(d,J＝10.4Hz,3H),2.30-2.46(m,10H),3.77(q,J＝4.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),8.40(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),8.51(s,1H)。
步骤4：4-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C28的步骤2中所述的程序，使1-乙基-4-(1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪(步骤3中间体)(220mg，0.66mmol)与铁粉(371mg，6.64mmol)和氯化铵(283mg，5.31mmol)在乙醇(5.0mL)和水(1.0mL)中反应，产生80mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.03(t,J＝6.4Hz,3H),1.17-1.23(m,5H),2.51-2.92(m,7H),3.36(m,2H),5.76(s,2H),6.78-6.81(br s,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H)。
中间体C82
N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙酰胺
Figure BDA0002362506400001071
步骤1：N-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙酰胺
Figure BDA0002362506400001072
在0℃下向丙酸(1.54g，20.8mmol)和3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(5.0g，20.8mmol)于二氯甲烷(15mL)中的搅拌混合物中添加EDCI.HCl(7.9g,41.6mmol)、HOBt(2.8g,20.8mmol)和DIPEA(7.0mL,41.6mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生2.3g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J＝7.2Hz,3H),2.36(q,J＝7.6Hz,2H),7.60(s,1H),7.98(s,1H),8.11(s,1H),10.35(s,1H)。
步骤2：N-(3-((二苯基亚甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)丙酰胺
Figure BDA0002362506400001073
通过以下制备标题化合物：按照中间体C34的步骤2中所述的程序，使N-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(步骤1中间体)(1.0g，3.37mmol)与二苯甲酮亚胺(918mg，5.06mmol)在碳酸铯(2.2g，6.76mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(232mg，0.25mmol)和(±)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1’-联二萘(rac-BINAP)(105mg，0.16mmol)存在下在1,4-二噁烷(10mL)中反应，产生1.05g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.05(t,J＝7.6Hz,3H),2.30(q,J＝7.6Hz,2H),6.61(s,1H),7.17-7.36(m,3H),7.47-7.69(m,9H),1.06(s,1H)；ESI-MS(m/z)397(M+H)+。
步骤3：N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙酰胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C57的步骤1中所述的程序，使N-(3-((二苯基亚甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(步骤2中间体)(1.0g，2.53mmol)与1,4-二噁烷(5.0mL)中的盐酸在THF(10mL)中反应，产生431mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.06(t,J＝7.6Hz,3H),2.29(q,J＝7.6Hz,2H),5.58(s,2H),6.51(s,1H),7.07(s,1H),7.10(s,1H),9.84(s,1H)。
中间体C83
2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙腈
Figure BDA0002362506400001081
步骤1：2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)乙腈
Figure BDA0002362506400001082
将2-氯-5-硝基三氟甲苯(3.0g，13.3mmol)、碳酸钾(367mg，2.66mmol)、碘化钾(3.3g，19.9mmol)和氰基乙酸乙酯(1.80g，15.9mmol)于DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌72h。将混合物用10％柠檬酸水溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。在室温下将所得残余物溶解于水(25mL)和乙酸(10mL)的混合物中并且添加37％盐酸。将混合物在100℃下加热30h。将反应混合物冷却至室温并且用10％碳酸钾水溶液淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生2.3g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.40(s,2H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),8.49(s,1H),8.60(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H)；ESI-MS(m/z)229(M-H)-。
步骤2：2-甲基-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈
Figure BDA0002362506400001083
在0℃下，向2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)乙腈(步骤1中间体)(500mg，2.17mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中添加碘甲烷(925mg，6.51mmol)，之后添加叔丁醇钾溶液(1M，6.5mL，6.51mmol)并且将混合物在室温下搅拌18h。将混合物用氯化铵水溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生70mg所需化合物(级分1)以及400mg2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈(级分2)。按照上文所述程序将级分2(400mg，1.64mmol)与碘甲烷(465mg，3.27mmol)在叔丁醇钾溶液(1M，3.27mL，3.27mmol)存在下在THF(20mL)中进一步反应，产生310mg标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.88(s,6H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),8.55(s,2H)。
步骤3：2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙腈
通过以下制备标题化合物：按照中间体C28的步骤2中所述的程序，使2-甲基-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈(步骤2中间体)(300mg，1.15mmol)与铁粉(321mg，5.76mmol)和氯化铵(308mg，5.76mmol)在甲醇(10mL)和水(10mL)中反应，产生137mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.72(s,6H),5.71(s,2H),6.79(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.99(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H)；ESI-MS(m/z)229(M+H)+。
中间体C84
N-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-2-(二甲氨基)乙酰胺
Figure BDA0002362506400001091
通过以下制备标题化合物：按照中间体C82的步骤1中所述的程序，使5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺(1.1g，6.26mmol)与N,N-二甲基甘氨酸(644mg，6.25mmol)在EDCI.HCl(2.39mg，12.5mmol)、HOBt(843mg，6.25mmol)和DIPEA(2.15mL，12.5mmol)存在下在二氯甲烷(10mL)中反应，产生230mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.62(s,6H),3.04(s,2H),5.60(s,2H),6.52(s,1H),7.13(s,1H),7.18(s,1H),9.72(s,1H)；ESI-MS(m/z)3261(M+H)+。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表22中给出。
表22：中间体C85的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400001092
Figure BDA0002362506400001101
中间体C86
1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺
Figure BDA0002362506400001102
步骤1：N,N-二甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺
Figure BDA0002362506400001103
通过以下制备标题化合物：按照中间体C34的步骤2中所述的程序，使1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(200mg，0.74mmol)与N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺氢氯化物(256mg，1.48mmol)在叔丁醇钠(355mg，3.70mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(34mg，0.04mmol)和Xantphos(30mg，0.05mmol)存在下在1,4-二噁烷(4.0mL)中反应，产生155mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.13(s,6H),3.24-3.27(m,1H),3.79(t,J＝5.2Hz,2H),4.08(t,J＝7.6Hz,2H),7.07(s,1H),7.37(s,1H),7.63(s,1H)；ESI-MS(m/z)290(M+H)+。
步骤2：1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C28的步骤2中所述的程序，使N,N-二甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺(步骤1中间体)(150mg，0.52mmol)与铁粉(290mg，5.19mmol)和氯化铵(222mg，4.15mmol)在乙醇(4.0mL)和水(2.0mL)中反应，产生95mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.14(s,6H),3.13-3.18(m,1H),3.50(t,J＝5.6Hz,2H),3.86(t,J＝7.2Hz,2H),5.36(s,2H),5.82(s,2H),6.19(s,1H)；ESI-MS(m/z)260(M+H)+。
中间体C87
(E)-3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002362506400001111
步骤1：3-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)丙酰胺
Figure BDA0002362506400001112
在室温下向1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(1.0g，3.70mmol)于脱气DMF(10mL)中的溶液中添加丙酰胺(511mg，7.40mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(129mg，0.18mmol)、碘化亚铜(II)(71mg，0.37mmol)和三乙胺(1.54mL，11.1mmol)。将所得混合物在微波反应器中在120℃下加热30min。将混合物冷却至室温并且用水淬灭。将产物在乙酸乙酯中萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生480mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(br s,2H),8.32(s,1H),8.46(s,1H),8.57-8.66(m,1H)。
步骤2：(E)-3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺
向3-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(步骤1中间体)(201mg，0.78mmol)于甲醇和水的混合物(3:1，10mL)中的搅拌溶液中添加氯化铵(416mg，7.78mmol)，并且将混合物加热至80℃。将锌粉(254mg，3.84mmol)以小份添加到混合物中并且在80℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯稀释。通过硅藻土过滤溶液。将滤液用乙酸乙酯洗涤并且将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生65mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.73(s,2H),6.58(d,J＝16.0Hz,1H),6.84(s,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,2H),7.16(s,1H),7.30(d,J＝15.6Hz,1H),7.55(s,1H)。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表23中给出。
表23：中间体C88、C93、C96、C102-103、和105的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400001113
Figure BDA0002362506400001121
Figure BDA0002362506400001131
中间体C89
3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙酰胺
Figure BDA0002362506400001132
通过以下制备标题化合物：按照中间体C28的步骤2中所述的程序，使3-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(中间体C87-步骤1中间体)(200mg，0.77mmol)与铁粉(216mg，3.87mmol)和氯化铵(42mg，0.77mmol)在乙醇、THF和水的混合物(2:1:1，10mL)中反应，产生110mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.90(s,2H),714-7.21(m,3H),7.71(s,1H),8.17(s,1H)。
中间体C90
(E)-3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙烯腈
Figure BDA0002362506400001133
在室温下向3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(502mg，2.09mmol)于脱气DMF(5.0mL)中的溶液中添加丙烯腈(97μL，2.51mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(121mg，0.10mmol)和三乙胺(0.87mL，6.27mmol)。将所得混合物在微波反应器中在130℃下加热30min。将混合物冷却至室温并且用水淬灭。将产物在乙酸乙酯中萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生206mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.79(s,2H),7.44(d,J＝16.8Hz,1H),7.92-7.96(m,2H),7.12(s,1H),7.59(d,J＝16.8Hz,1H)。
中间体C91
4-(5-氨基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)苄腈
Figure BDA0002362506400001141
向4-肼基苄腈(3.0g，22.55mmol)于乙醇(30mL)中的溶液中添加新戊酰乙腈(3.38g，37.1mmol)，之后添加PTSA(6.42g，33.8mmol)，并且使用迪安-斯塔克装置(Dean-Stark apparatus)将混合物加热至回流持续16小时。过滤沉淀的固体并且干燥，产生3.5g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22(s,9H),5.50(s,2H),7.83-7.93(m,5H)；ESI-MS(m/z)241(M+H)+。
中间体C92
3-(5-氨基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)苄腈
Figure BDA0002362506400001142
向3-肼基苄腈(500mg，3.75mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的盐酸中的溶液中添加新戊酰乙腈(565mg，4.51mmol)，并且将混合物加热至回流持续16h。将混合物冷却至室温并且用水稀释。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，产生830mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22(s,9H),5.45(s,2H),7.62-7.73(m,2H),7.94-8.03(m,3H)；ESI-MS(m/z)241(M+H)+。
中间体C94
3-(甲磺酰基)苯胺
Figure BDA0002362506400001143
步骤1：1-(甲磺酰基)-3-硝基苯
Figure BDA0002362506400001144
向1-碘-3-硝基苯(500mg，2.01mmol)于脱气DMSO(5.0mL)中的溶液中添加甲烷亚磺酸钠(413mg，4.01mmol)、N,N-二甲基乙二胺(106mg，1.20mmol)、三氟甲烷磺酸铜(I)甲苯络合物(311mg，0.60mmol)并且将混合物抽真空并且用氮气冲洗三次。将混合物在120℃下加热3h。将混合物冷却至室温，用饱和氯化铵溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生360mg所需化合物。该化合物未经表征即原样用于下一步骤。
步骤2：3-(甲磺酰基)苯胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C1的步骤3中所述的程序，在10％钯/碳(50％湿润，150mg)存在下在甲醇(5.0mL)中进行1-(甲磺酰基)-3-硝基苯(步骤1中间体)(351mg，1.74mmol)的催化氢化，产生230mg化合物。ESI-MS(m/z)172(M+H)+。
遵照上文所述程序制备的中间体的化学结构、名称和分析数据在下表24中给出。
表24：中间体C98的化学名称、结构和分析数据
Figure BDA0002362506400001151
中间体C95
3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
Figure BDA0002362506400001152
步骤1：3-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇
Figure BDA0002362506400001153
通过以下制备标题化合物：按照中间体C87的步骤1中所述的程序，使1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(502mg，1.86mmol)与炔丙醇(219μL，3.72mmol)在双(三苯基膦)二氯化钯(II)(65mg，0.09mmol)、碘化亚铜(35mg，0.18mmol)和三乙胺(0.8mL，5.58mmol)存在下在DMF(5.0mL)中反应，产生205mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.37(d,J＝6.0Hz,2H),5.50(t,J＝6.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,2H)。
步骤2：1-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯
Figure BDA0002362506400001161
通过以下制备标题化合物：按照中间体C57的步骤2中所述的程序，使3-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇(步骤1中间体)(738mg，3.01mmol)与碘甲烷(0.37mL，6.02mmol)在氢化钠(60％w/w，240mg，6.02mmol)存在下在THF(10mL)中反应，产生390mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.38(s,3H),4.41(s,2H),8.36(s,1H),8.49(s,1H),8.53(s,1H)。
步骤3：3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C28的步骤2中所述的程序，使1-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(步骤2中间体)(465mg，1.79mmol)与铁粉(501mg，8.97mmol)和氯化铵(95mg，1.79mmol)在乙醇、THF和水的混合物(3:2:1，12mL)中反应，产生312mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.34(s,3H),4.31(s,2H),5.78(s,2H),7.546.81(s,1H),6.86(s,1H),6.87(s,1H)；ESI-MS(m/z)230(M+H)+。
中间体C97
3-(二氟甲基)苯胺
Figure BDA0002362506400001162
步骤1：1-(二氟甲基)-3-硝基苯
Figure BDA0002362506400001163
在-78℃下向3-硝基苯甲醛(506mg，3.35mmol)于无水二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DAST(1.32mL，10.04mmol)。将混合物逐渐温热至室温并且将其搅拌3h。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。在减压下过滤和浓缩溶液并且通过硅胶柱色谱法纯化获得的残余物，产生332mg所需化合物。该化合物未经表征即原样用于下一步骤。
步骤2：3-(二氟甲基)苯胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C1的步骤3中所述的程序，在10％钯/碳(50％湿润，100mg)存在下在甲醇(5.0mL)中进行1-(二氟甲基)-3-硝基苯(步骤1中间体)(320mg，1.85mmol)的催化氢化，产生160mg化合物。ESI-MS(m/z)144(M+H)+。
中间体C100
2-(3-氨基苯基)-2,2-二氟乙醇
Figure BDA0002362506400001171
步骤1：2,2-二氟-2-(3-硝基苯基)乙醇
Figure BDA0002362506400001172
通过以下制备标题化合物：按照中间体C81的步骤2中所述的程序，使2,2-二氟-2-(3-硝基苯基)乙酸乙酯(C45的步骤1)(408mg，1.66mmol)与硼氢化钠(126mg，3.32mmol)在乙醇(10mL)中反应，产生271mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.89-4.01(m,2H),5.76(t,J＝6.4Hz,1H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),8.01(dd,J1＝0.4Hz,J2＝7.6Hz,1H),8.31(s,1H),8.36-8.41(m,1H)。
步骤2：2-(3-氨基苯基)-2,2-二氟乙醇
通过以下制备标题化合物：按照中间体C1的步骤3中所述的程序，在10％钯/碳(50％湿润，100mg)存在下在甲醇(8.0mL)中进行2,2-二氟-2-(3-硝基苯基)乙醇(步骤1中间体)(260mg，1.28mmol)的催化氢化，产生75mg化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.70-3.77(m,2H),5.31(s,2H),5.53(s,1H),6.58-6.65(m,2H),6.68(s,1H),7.05-7.10(m,1H)；ESI-MS(m/z)174(M+H)+。
中间体C101
3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙炔腈
Figure BDA0002362506400001181
步骤1：3-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)丙炔腈
Figure BDA0002362506400001182
在0℃下向3-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)丙炔酰胺(C87的步骤1)(100mg，0.38mmol)于无水二氯甲烷(5.0mL)中的搅拌溶液中添加伯吉斯试剂(110mg，0.46mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h。在减压下浓缩混合物并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，产生60mg标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝1.2Hz,1H),8.77(s,1H),(d,J＝1.2Hz,1H),8.99(dd,J1＝1.6Hz,J2＝2.4Hz,1H)。
步骤2：3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙炔腈
通过以下制备标题化合物：按照中间体C28的步骤2中所述的程序，使3-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)丙炔腈(步骤1中间体)(251mg，1.04mmol)与铁粉(292mg，5.22mmol)和氯化铵(56mg，1.04mmol)在乙醇、THF和水的混合物(2:2:1，25mL)中反应，产生121mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.04(s,2H),7.06-7.11(m,2H),7.20(s,1H)。
中间体C106
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(甲磺酰基)苯胺
Figure BDA0002362506400001183
步骤1：1-(3-碘-5-硝基苯基)-4-甲基哌嗪
Figure BDA0002362506400001184
通过以下制备标题化合物：按照中间体C24的步骤1中所述的程序，使1-氟-3-碘-5-硝基苯(1.0g，3.75mmol)、1-甲基哌嗪(1.9g，18.7mmol)在DMSO(10mL)中反应，产生901mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.20(s,3H),2.40-2.45(m,4H),3.25-3.30(m,4H),7.61-7.67(m,2H),7.77-7.80(m,1H)；ESI-MS(m/z)348(M+H)+。
步骤2：1-甲基-4-(3-(甲磺酰基)-5-硝基苯基)哌嗪
Figure BDA0002362506400001191
通过以下制备标题化合物：按照中间体C94的步骤1中所述的程序，使1-(3-碘-5-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(步骤1中间体)(481mg，1.38mmol)与甲烷磺酸钠(282mg，2.77mmol)在N,N-二甲基乙二胺(73mg，0.83mmol)和三氟甲烷磺酸铜(I)甲苯络合物(215mg，0.42mmol)存在下反应，产生310mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.20(s,3H),2.44-2.49(m,4H),2.54(s,3H),3.38-3.42(m,4H),7.74-7.77(m,1H),7.89-7.94(m,2H)；ESI-MS(m/z)300(M+H)+。
步骤3：3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(甲磺酰基)苯胺
通过以下制备标题化合物：按照中间体C1的步骤3中所述的程序，在10％钯/碳(50％湿润，150mg)存在下在甲醇(10mL)中进行1-甲基-4-(3-(甲磺酰基)-5-硝基苯基)哌嗪(步骤2中间体)(301mg，1.00mmol)的催化氢化，产生110mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.22(s,3H),2.41-2.47(m,4H),3.08(s,3H),3.09-3.14(m,4H),5.45(s,2H),6.36-6.39(m,1H),6.51-6.57(m,2H)；ESI-MS(m/z)270(M+H)+。
实施例
用于实施例合成的通用程序在方法A-R中描述。所有实施例都通过遵循下文所述的任一种方法由适当中间体的组合制备。各个实施例的名称、结构、所使用的中间体/方法和表征数据在表25中给出。
方法A
制备3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001192
步骤1：N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001201
将4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(中间体C1)(500g，1.74mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(中间体B2)(317mg，1.91mmol)于无水THF(5.0mL)中的混合物冷却至-20℃，并且添加叔丁醇钾(1M，10mL，10.44mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物冷却至-20℃并且用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯萃取两次并且将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，产生220mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98(t,J＝6.8Hz,3H),2.31-2.50(m,8H),2.51(br s,2H),3.56(s,2H),6.98-7.01(br d,1H),7.31-7.35(m,2H),7.39(d,J＝6.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(s,1H),9.79(s,1H),10.42(s,1H)；ESI-MS(m/z)408(M+H)+。
步骤2：4-(3-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001202
向N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基苯甲酰胺(步骤1中间体)(200mg，0.49mmol)和4-氯-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-甲酸叔丁酯(中间体A1)(134mg，0.49mmol)于DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(241mg，0.74mmol)，并且将混合物在130℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯与水的混合物稀释。分离有机层并且用水之后用盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将因此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生245mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98(t,J＝7.2Hz,3H),1.50(s,9H),2.39-2.50(m,10H),3.56(s,2H),3.91(t,J＝4.0Hz,2H),4.39(t,J＝4.0Hz,2H),7.46(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,2H),8.20(s,1H),10.52(s,1H)；ESI-MS(m/z)643(M+H)+。
步骤3：3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
在0℃下向4-(3-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-甲酸叔丁酯(步骤2中间体)(220mg，0.34mmol)于乙醇(3.0mL)中的搅拌溶液中添加1,4-二噁烷(7.0mL)中的盐酸并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用乙酸乙酯与水稀释。将有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液之后用盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到105mg所需产物。
方法B
制备4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001211
步骤1：4-(2-氯-5-(甲氧基羰基)苯氧基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001212
向4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯(中间体B1)(226mg，1.21mmol)和4-氯-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯(中间体A1)(300mg，1.10mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(540mg，1.65mmol)，并且将混合物在130℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温并且用硫酸氢钠的饱和水溶液淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将因此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生334mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50(s,9H),3.86(s,3H),3.94(t,J＝4.4Hz,2H),4.40(t,J＝4.0Hz,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.85-7.88(m,2H),8.04(s,1H)。
步骤2：4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
通过以下制备标题化合物：按照方法A的步骤1中所述的程序，使4-(2-氯-5-(甲氧基羰基)苯氧基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯(步骤1中间体)(100mg，0.24mmol)和N1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苄基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(中间体C33)(58mg，0.22mmol)在叔丁醇钾(1M，1.42mL，1.42mmol)存在下在无水THF(20mL)中反应，产生20mg产物。
方法B’
制备4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001221
步骤1：4-(3-(4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001222
通过以下制备标题化合物：按照方法A的步骤1中所述的程序，使4-(2-氯-5-(甲氧基羰基)苯氧基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯(步骤1-方法B)(150mg，0.34mmol)和4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体C39)(107mg，0.31mmol)在叔丁醇钾(1M，2.0mL，2.06mmol)存在下在无水THF(10mL)中反应，产生118mg产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.43(s,9H),3.19-3.21(m,4H),3.46-3.52(m,6H),4.21(t,J＝4.0Hz,2H),6.99(s,1H),7.61-7.89(m,7H),10.40(s,1H)；ESI-MS(m/z)635(M+H)+。
步骤2：4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
通过以下制备标题化合物：按照方法A的步骤3中所述的程序，使4-(3-(4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(步骤1中间体)(110mg，0.17mmol)与1,4-二噁烷(4M，20mL)中的盐酸在乙醇(4.0mL)中反应，产生54mg产物。
方法C
制备4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氨基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001231
步骤1：4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-硝基苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001232
向4-氯-3-硝基苯甲酸(1.0g，4.97mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(500μL，5.30mmol)，之后添加催化量的DMF，并且将混合物在室温下搅拌2h。在减压下浓缩混合物并且将残余物溶解于二氯甲烷中。将溶液冷却至0℃；将4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(中间体C1)(1.0g，3.30mmol)添加到反应混合物中，之后添加DIPEA(1.5mL，8.30mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将因此获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生1.43g所需产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98(t,J＝7.2Hz,3H),2.28-2.39(m,10H),3.57(s,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.98-8.04(m,2H),8.16(s,1H),8.27(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),8.65(s,1H),10.77(s,1H)。
步骤2：3-氨基-4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001233
在80℃下向4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-硝基苯甲酰胺(步骤1中间体)(1.4g，2.97mmol)于乙基甲醇和水的混合物(1:1，60mL)中的搅拌溶液中添加氯化铵(1.6g，29.7mmol)，之后以小份添加铁粉(830mg，14.8mmol)。将混合物在80℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，过滤并且浓缩。将残余物用乙酸乙酯与水的混合物稀释。将有机层分离并且用水之后用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤溶液，浓缩并且将所获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生732mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98(t,J＝7.2Hz,3H),2.28-2.39(m,10H),3.55(s,2H),5.60(s,2H),7.13(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),8.18(s,1H),10.41(s,1H)；ESI-MS(m/z)441(M+H)+。
步骤3：4-((2-氯-5-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001241
向3-氨基-4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(步骤2中间体)(150mg，0.34mmol)和4-氯-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯(中间体A1)(102mg，0.37mmol)于甲苯(5.0mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(36mg，0.37mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(12mg，0.01mmol)和(±)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联二萘(rac-BINAP)(13mg，0.02mmol)，并且将混合物在密封管中在140℃下搅拌25h。将混合物用乙酸乙酯稀释并且将有机混合物用水之后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生67mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98(t,J＝6.8Hz,3H),1.49(s,9H),2.30-2.39(m,10H),3.57(s,2H),3.90(t,J＝8.0Hz,2H),4.15(t,J＝8.0Hz,2H),7.72(t,J＝7.2Hz,2H),7.78(m,1H),8.02-8.04(m,2H),8.20(s,1H),8.43(s,1H),8.55(s,1H),10.56(s,1H)；ESI-MS(m/z)674(M-H)-。
步骤4：4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氨基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
通过以下制备标题化合物：按照方法A的步骤3中所述的程序，使4-((2-氯-5-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯(步骤3中间体)(60mg，0.09mmol)与1,4-二噁烷(4.0mL)中的盐酸在乙醇(4.0mL)中反应，产生19mg产物。
方法D
制备4-氯-N-(3-(氰基甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001251
在0℃下向4-(2-氯-5-(甲氧基羰基)苯氧基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯(步骤1-方法B)(100mg，0.24mmol)于甲苯(5.0mL)中的搅拌溶液中添加2-(3-氨基苯基)乙腈(31mg，0.24mmol)和三甲基铝溶液(2M，237μL，0.47mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物倒入冰水中并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并且在减压下浓缩。将因此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生68mg所需产物。
方法E
制备4-氯-N-(3-(氰基二氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001252
步骤1：2-(3-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-氯苯甲酰胺基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯
Figure BDA0002362506400001253
向3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-氯苯甲酸(600mg，2.09mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(364μL，4.19mmol)，之后添加催化量的DMF，并且将混合物在室温下搅拌2h。在减压下浓缩混合物并且将残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中。将溶液冷却至0℃；将2-(3-氨基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(中间体C45)(495mg，2.30mmol)添加到反应混合物中，之后添加DIPEA(1.12mL，6.27mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将因此获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生655mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.35(m,6H),1.02(s,9H),1.27(t,J＝6.8Hz,3H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.64(m,4H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(s,1H),10.54(s,1H)；ESI-MS(m/z)484(M+H)+。
步骤2：N-(3-(2-氨基-1,1-二氟-2-氧代乙基)苯基)-4-氯-3-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001261
将2-(3-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-氯苯甲酰胺基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(步骤1中间体)(650mg，1.34mmol)和氨溶液(在甲醇中为7M，10mL)的混合物在密封管中在80℃下加热4h。将反应混合物冷却并且在减压下浓缩，得到560mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.53(m,4H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,2H),8.37(s,1H),10.47(s,1H),10.51(s,1H)；ESI-MS(m/z)341(M+H)+。
步骤3：N-(3-(2-氨基-1,1-二氟-2-氧代乙基)苯基)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001262
向N-(3-(2-氨基-1,1-二氟-2-氧代乙基)苯基)-4-氯-3-羟基苯甲酰胺(步骤2中间体)(250mg，0.73mmol)和4-氯-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯(中间体A1)(200mg，0.74mmol)于DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(360mg，1.10mmol)，并且将混合物在130℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温并且用硫酸氢钠的饱和水溶液淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将因此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生45mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.51(br s,2H),4.19-4.22(m,2H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.66-7.91(m,6H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(m,1H),8.38(s,1H),10.52(s,1H)；ESI-MS(m/z)476(M+H)+。
步骤4：4-氯-N-(3-(氰基二氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺
向N-(3-(2-氨基-1,1-二氟-2-氧代乙基)苯基)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺(步骤3中间体)(40mg，0.08mmol)于二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中添加伯吉斯试剂(76.8mg，0.32mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物并且将所获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生7.0mg所需化合物。
方法F
制备4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001271
步骤1：4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001272
通过以下制备标题化合物：按照方法A的步骤1中所述的程序，使4-(2-氯-5-(甲氧基羰基)苯氧基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯(步骤1-方法B)(100mg，0.24mmol)和3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(45mg，0.24mmol)在叔丁醇钾(1M，1.42mL，1.42mmol)存在下在无水THF(3.0mL)中反应，产生75mg产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.51(br s,2H),3.83(s,3H),4.20(t,J＝4.0Hz,2H),7.00(s,1H),7.69-7.90(m,7H),10.56(s,1H)；ESI-MS(m/z)481(M+H)+。
步骤2：4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
在0℃下向4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(步骤1中间体)(70mg，0.14mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中添加三溴化硼(在二氯甲烷中的1M，1.2mL，1.16mmol)并且将混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物在0℃下用甲醇淬灭并且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释并且用碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤溶液，浓缩，并且通过快速柱色谱法纯化残余物，产生25mg所需化合物。
方法G
制备4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((5-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001281
步骤1：4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001282
通过以下制备标题化合物：按照方法A的步骤1中所述的程序，使4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯(中间体B1)(260mg，1.39mmol)和4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(中间体C1)(400mg，1.39mmol)在叔丁醇钾(1M，8.4mL，8.39mmol)存在下在无水THF(8.0mL)中反应，产生200mg产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98(t,J＝7.2Hz,3H),2.33-2.55(m,6H),3.33(br s,4H),3.56(s,2H),7.42-7.53(m,3H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),8.32(s,1H),10.50(s,1H),10.60(br s,1H)。
步骤2：4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((8-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001283
向4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基苯甲酰胺(步骤1中间体)(872mg，1.97mmol)和4-氯-8-(4-甲氧基苄基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(中间体A9)(600mg，1.97mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(3.2g，9.85mmol)，并且将混合物在50℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温并且用水淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将因此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生400mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99(t,J＝7.2Hz,3H),2.40-2.51(m,10H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),3.57(s,2H),3.65(t,J＝6.8Hz,2H),3.74(s,3H),4.90(s,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.91-7.94(br s,2H),8.04(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.24(s,1H),10.58(s,1H)；ESI-MS(m/z)709(M+H)+。
步骤3：4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((5-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺
将4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((8-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺(步骤2中间体)(40mg，0.06mmol)于二氯乙烷和三氟乙酸的混合物(1:1，600μL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并且然后冷却至0℃，然后添加碳酸氢钠水溶液直至pH 7-8。将含水混合物用二氯甲烷萃取并且将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将因此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生12mg所需产物。
方法G’
制备4-氯-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001291
步骤1：4-氯-3-羟基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001292
通过以下制备标题化合物：按照方法A的步骤1中所述的程序，使4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯(中间体B1)(3.6g，19.3mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(中间体C19)(5.0g，19.3mmol)在叔丁醇钾(1M，115mL，115mmol)存在下在无水THF(50mL)中反应，产生2.6g产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),2.47(s,4H),3.21(br s,4H),6.95(s,1H),7.42-7.44(m,1H),7.51-7.53(m,2H),7.60(s,1H),7.65(s,1H),10.32(s,1H),10.60(s,1H)。
步骤2：4-氯-3-((8-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001301
向4-氯-3-羟基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(步骤1中间体)(80mg，0.19mmol)和4-氯-8-(4-甲氧基苄基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(8H)-酮(中间体A2)(118mg，0.38mmol)于DMSO(0.5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(88mg，0.58mmol)，并且将混合物在118℃下搅拌5-7h。将混合物冷却至室温并且用水淬灭。通过过滤收集沉淀的固体并且真空干燥。将粗化合物通过快速柱色谱法纯化，产生110mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.24(s,3H),2.52-2.56(m,4H),3.18-3.22(m,4H),3.72(s,3H),5.04(s,2H),5.15(s,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(s,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(s,1H),7.64(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.93-7.98(m,2H),8.22(s,1H),10.41(s,1H)。
步骤3：4-氯-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺
通过以下制备标题化合物：按照方法G的步骤3中所述的程序，使4-氯-3-((8-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(步骤2中间体)(100mg，0.15mmol)与三氟乙酸(2.0mL)反应，产生40mg产物。
方法H
制备4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001302
步骤1：4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((5-羟基-8-(4-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001311
在0℃下向4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((8-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺(步骤2-方法G)(500mg，0.76mmol)于THF(5.0mL)中的溶液中添加硼氢化钠(54mg，0.71mmol)，之后逐滴添加甲醇(1.0mL)。将混合物在室温下搅拌3-4h。将反应用水淬灭并且用氯仿萃取两次。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将因此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生400mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(t,J＝7.2Hz,3H),1.70-1.74(m,1H),1.92(d,J＝2.8Hz,1H),2.45-2.56(m,10H),3.50-3.60(m,4H),3.78(s,3H),4.77(d,J＝14.8Hz,1H),4.89(d,J＝15.2Hz,1H),5.03(br s,1H),5.26(d,J＝4.4Hz,1H),6.90(dd,J1＝2.0Hz,J1＝6.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.71-8.18(m,7H),10.59(s,1H)；ESI-MS(m/z)711(M+H)+。
步骤2：4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((8-(4-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001312
在0℃下向4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((5-羟基-8-(4-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺(步骤1中间体)(400mg，0.56mmol)于三乙基硅烷(16mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(8.0mL)并且将混合物在室温下搅拌3-4h。将混合物冷却至0℃并且使用碳酸氢钠水溶液中和。将含水混合物用氯仿萃取两次。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将因此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生200mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09(m,3H),1.89(m,2H),2.50(br s,10H),2.76(m,2H),3.51-3.62(m,4H),3.73(s,3H),4.78(s,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.71-7.92(m,4H),8.00(s,1H),8.06(d,J＝7.2Hz,1H),8.18(s,1H),10.57(s,1H)；ESI-MS(m/z)695(M+H)+。
步骤3：4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺
通过以下制备标题化合物：按照方法G的步骤3中所述的程序，使4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((8-(4-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺(步骤2中间体)(100mg，0.14mmol)与三氟乙酸(2.0mL)反应，产生25mg产物。
方法I
制备1-(4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
Figure BDA0002362506400001321
步骤1：4-(5-氨基-2-氯苯氧基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001322
通过以下制备标题化合物：按照方法G的步骤2中所述的程序，使5-氨基-2-氯苯酚(80mg，0.55mmol)与4-氯-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯(中间体A1)(150mg，0.55mmol)在碳酸铯(540mg，1.65mmol)存在下在DMF(3.0mL)中反应，产生130mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50(s,9H),3.92(t,J＝4.4Hz,2H),4.37(t,J＝4.0Hz,2H),5.44(s,2H),6.41(d,J＝6.4Hz,1H),6.47(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(s,1H)；ESI-MS(m/z)379(M+H)+。
步骤2：4-(2-氯-5-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001331
向4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(中间体C1)(150mg，0.52mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加三光气(54mg，0.18mmol)，并且将所得混合物在70℃下搅拌。在加热1h之后，在减压下浓缩混合物并且将残余物溶解于THF(20mL)中。在室温下将该溶液逐滴添加到4-(5-氨基-2-氯苯氧基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯(步骤1中间体)(150mg，0.40mmol)和三乙胺(172μL，1.19mmol)于THF(20mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在70℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温并且用水淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将因此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生100mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09(t,J＝7.2Hz,3H),1.50(s,9H),2.42-2.51(m,10H),3.54(br s,2H),3.94(t,J＝8.4Hz,2H),4.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.29(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.94(m,3H),7.95(s,1H),8.05(s,1H),9.15(s,1H),9.20(s,1H)。
步骤3：1-(4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
通过以下制备标题化合物：按照方法A的步骤3中所述的程序，使4-(2-氯-5-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯(步骤2中间体)(100mg，0.14mmol)与1,4-二噁烷(2.0mL)中的盐酸反应，产生52mg产物。
方法I’
制备1-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
Figure BDA0002362506400001332
步骤1：(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)碳酸苄酯
Figure BDA0002362506400001341
通过以下制备标题化合物：按照方法I的步骤2中所述的程序，使3-(三氟甲基)苯胺(218mg，1.34mmol)、三光气(138mg，0.47mmol)和4-氨基苯基苄基碳酸酯(250mg，0.89mmol)在三乙胺(361mg，3.57mmol)存在下在THF(5.0mL)中反应，产生200mg标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.07(s,2H),6.95(d,J＝2.0Hz,2H),7.29-7.57(m,10H),8.01(s,1H),8.61(s,1H),8.98(s,1H)。
步骤2：1-(4-羟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
Figure BDA0002362506400001342
将(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)碳酸苄酯(步骤1中间体)(200mg，0.47mmol)于甲醇(5.0mL)中的溶液在催化量的10％钯/碳(50％湿润，200mg)存在下在室温下氢化18h。将混合物用氯仿稀释，通过硅藻土和硅藻土床过滤。将滤液浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，产生48mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.69(d,J＝6.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.53(m,2H),8.0(s,1H),8.44(s,1H),8.91(s,1H),9.11(s,1H)；ESI-MS(m/z)397(M+H)+。
步骤3：4-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001343
通过以下制备标题化合物：按照方法G的步骤2中所述的程序，使1-(4-羟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(步骤2中间体)(50mg，0.17mmol)与4-氯-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯(中间体A1)(59mg，0.22mmol)在碳酸铯(109mg，0.34mmol)存在下在DMF(0.5mL)中反应，产生30mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.48(s,9H),3.34-3.39(m,1H),3.91(t,J＝4.4Hz,2H),4.36(t,J＝4.0Hz,2H),7.10-7.12(m,2H),7.50-7.58(m,4H),8.02-8.04(br s,2H),8.67(s,1H),9.07(s,1H)；ESI-MS(m/z)432(M+H)+。
步骤4：1-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
通过以下制备标题化合物：按照方法A的步骤3中所述的程序，使4-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯(步骤3中间体)(30mg，0.06mmol)与1,4-二噁烷(1.0mL)中的盐酸反应，产生11mg产物。
方法I”
制备1-(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0002362506400001351
步骤1：8-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)苯氧基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001352
在室温下向8-溴-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(中间体A7)(400mg，1.27mmol)、(4-羟苯基)氨基甲酸苄酯(370mg，1.52mmol)和磷酸三钾(966mg，4.56mmol)于甲苯(10mL)中的悬浮液脱气并且添加乙酸钯(52mg，0.24mmol)，之后添加2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(t-BuXPhos)(129mg，0.30mmol)。将混合物在120℃下回流16h。将混合物冷却至室温，用二乙醚稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并且通过快速柱色谱法纯化因此获得的残余物，产生198mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.47(s,9H),3.86(t,J＝4.4Hz,2H),4.27(t,J＝4.4Hz,2H),5.16(s,2H),6.45(d,J＝5.6Hz,1H),7.04-7.09(m,2H),7.34-7.46(m,5H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(d,J＝5.6Hz,1H),9.86(s,1H)；ESI-MS(m/z)478(M+H)+。
步骤2：8-(4-氨基苯氧基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001361
通过以下制备标题化合物：按照方法I’的步骤2中所述的程序，在10％钯/碳(50％湿润，40mg)存在下进行8-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)苯氧基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(步骤1中间体)(230mg，0.48mmol)的氢化反应，产生127mg产物。该化合物未经表征即原样用于下一步骤。
步骤3：8-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯氧基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001362
在0℃下向4-(5-氨基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(中间体C91)(50mg，0.21mmol)于二氯甲烷(6.0mL)和饱和碳酸氢钠溶液(4.0mL)的混合物中的搅拌溶液中添加双光气(100μL，0.83mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到异氰酸酯。将异氰酸酯中间体悬浮于THF(10mL)和乙腈(1.0mL)的混合物中并且冷却至0℃。向该混合物中添加8-(4-氨基苯氧基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(步骤2中间体)(71mg，0.21mmol)，之后添加DIPEA(142μL，0.83mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水之后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生52mg所需化合物。ESI-MS(m/z)610(M+H)+。
步骤3：1-(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)脲
通过以下制备标题化合物：按照方法A的步骤3中所述的程序，使8-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯氧基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(步骤2中间体)(50mg，0.08mmol)与1,4-二噁烷(3.0mL)中的盐酸在甲醇(0.5mL)中反应，产生7.0mg产物。
方法J
制备4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001371
步骤1：4-氯-3-((8-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002362506400001372
通过以下制备标题化合物：按照方法G’的步骤2中所述的程序，使4-氯-8-(4-甲氧基苄基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(8H)-酮(中间体A2)(330mg，1.08mmol)与4-氯-3-羟基苯甲酸酯(中间体B1)(261mg，1.40mmol)在氟化铯(328mg，2.16mmol)存在下在DMSO(2.0mL)中反应，产生210mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.72(s,3H),3.86(s,3H),5.02(s,2H),5.14(s,2H),6.87(dd,J1＝2.0Hz,J2＝6.4Hz,2H),7.31(d,J＝6.8Hz,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.88-7.90(m,2H),8.19(s,1H)。
步骤2：4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((8-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001373
在室温下向4-氯-3-((8-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(步骤1中间体)(210mg，0.46mmol)和4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(中间体C1)(110mg，0.38mmol)于甲苯(3.0mL)中的溶液逐滴添加三甲基铝溶液(在甲苯中的2M，768μL，1.54mmol)。将混合物在室温下搅拌3-5h。将混合物用氯化铵水溶液淬灭并且在乙酸乙酯中萃取两次。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将因此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生115mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99(t,J＝7.2Hz,3H),2.40-2.51(m,10H),3.57(s,2H),3.72(s,3H),5.04(s,2H),5.15(s,2H),6.87(dd,J1＝2.0Hz,J2＝6.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.94-8.0(m,3H),8.17(s,1H),8.22(s,1H),10.58(s,1H)；ESI-MS(m/z)711(M+H)+。
步骤3：4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺
通过以下制备标题化合物：按照方法G的步骤3中所述的程序，使4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((8-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺(步骤2中间体)(100mg，0.14mmol)与三氟乙酸(3.0mL)反应，产生29mg产物。
方法J’
制备N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-((7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001381
步骤1：3-((8-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002362506400001382
在室温下向4-氯-8-(4-甲氧基苄基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(8H)-酮(中间体A2)(370mg，1.21mmol)、3-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(中间体B3)(261mg，1.57mmol)和磷酸三钾(513mg，2.42mmol)于甲苯(4.0mL)中的悬浮液脱气并且添加乙酸钯(54mg，0.24mmol)，之后添加2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(t-BuXPhos)(77mg，0.18mmol)。将混合物回流3-5h。将混合物冷却至室温，用二乙醚稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并且通过快速柱色谱法纯化因此获得的残余物，产生309mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.19(s,3H),3.72(s,3H),3.83(s,3H),5.01(s,2H),5.14(s,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.79(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H)。
步骤2：N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((8-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001391
通过以下制备标题化合物：按照方法J的步骤2中所述的程序，使3-((8-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯(步骤1中间体)(270mg，0.62mmol)与4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(中间体C1)(140mg，0.49mmol)在三甲基铝溶液(在甲苯中，2M，970μL，1.94mmol)存在下在甲苯(3.0mL)中反应，产生210mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98(t,J＝8.4Hz,3H),2.19(s,3H),2.40-2.51(m,10H),3.56(br s,2H),3.72(s,3H),5.02(s,2H),5.15(s,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝7.2Hz,1H),8.17-8.19(br s,2H),10.44(s,1H)。
步骤3：N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-((7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺
通过以下制备标题化合物：按照方法G的步骤3中所述的程序，使N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((8-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基苯甲酰胺(步骤2中间体)(150mg，0.22mmol)与三氟乙酸(3.0mL)反应，产生18mg产物。
方法K
制备4-氯-N-(4-((4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001401
在0℃下，向2-氰基乙酸(20mg，0.18mmol)于乙腈(5.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.1mL，0.56mmol)，之后添加TBTU(50mg，0.18mmol)，并且将混合物搅拌30min。将4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(二盐酸盐)(80mg，0.14mmol)添加到混合物中，并且在室温下搅拌3h。将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将因此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生6.0mg所需产物。
方法L
制备4-氯-3-((8-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001402
步骤1：4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002362506400001403
通过以下制备标题化合物：按照方法A的步骤3中所述的程序，使4-(2-氯-5-(甲氧基羰基)苯氧基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯(步骤1-方法B)(500mg，1.18mmol)与乙酸乙酯(25.0mL)中的盐酸在甲醇(5.0mL)中反应，产生307mg产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.83-3.87(m,2H),4.04(s,3H),4.17-4.21(m,2H),7.68-7.74(m,3H),7.81(br s,2H)。
步骤2：4-氯-3-((8-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002362506400001411
在0℃下，向4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(步骤1中间体)(300mg，0.93mmol)于DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加碘甲烷(132mg，0.93mmol)，之后添加氢化钠(60％w/w，41mg，1.03mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并且将残余物溶解于二氯甲烷中。将溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生105mg所需产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.34(s,3H),3.58(t,J＝4.8Hz,2H),3.85(s,3H),4.27(t,J＝4.4Hz,2H),7.71-7.78(m,2H),7.80-7.83(m,2H)。
步骤3：4-氯-3-((8-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
通过以下制备标题化合物：按照方法A的步骤1中所述的程序，使4-氯-3-((8-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(步骤2中间体)(100mg，0.30mmol)与3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(中间体C19)(78mg，0.30mmol)在叔丁醇钾(1M，1.9mL，1.8mmol)存在下在无水THF(5.0mL)中反应，产生81mg产物。
方法M
制备N-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
Figure BDA0002362506400001412
步骤1：4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001413
通过以下制备标题化合物：按照方法A的步骤2中所述的程序，使4-氯-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯(中间体A1)(500mg，1.83mmol)与4-氨基-2-氟苯酚(350mg，2.76mmol)在碳酸铯(1.2g，3.67mmol)存在下在DMF(10mL)中反应，产生361mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.49(s,9H),3.90(t,J＝4.4Hz,2H),4.35(t,J＝4.0Hz,2H),5.36(s,2H),6.36(dd,J1＝2.5Hz,J2＝6.8Hz,1H),6.48(dd,J1＝2.8Hz,J2＝13.2Hz,1H),6.92(t,J＝8.8Hz,1H),7.95(s,1H)；ESI-MS(m/z)363(M+H)+。
步骤2：4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酰氨基)苯氧基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001421
在室温下向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯(步骤1中间体)(161mg，0.45mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(138μL，0.80mmol)、1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸(中间体C68)(100mg，0.45mmolmmol)，之后添加HATU(305mg，0.80mmol)。将混合物在室温下搅拌18h，然后用水淬灭。分离各层并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。过滤溶液并且在减压下浓缩，产生75mg标题化合物。。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.45-1.46(br s,4H),1.49(s,9H),3.92(t,J＝4.4Hz,2H),4.38(t,J＝3.6Hz,2H),7.15(t,J＝9.2Hz,2H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.62-7.89(m,3H),8.03(s,1H),10.02(s,1H),10.30(s,1H)。
步骤3：N-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
通过以下制备标题化合物：按照方法A的步骤3中所述的程序，使4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酰氨基)苯氧基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯(步骤2中间体)(65mg，0.11mmol)与1,4-二噁烷(8.0mL)中的盐酸在乙醇(5.0mL)中反应，产生20mg产物。
方法N
制备4-氯-3-((3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001431
步骤1：(4-(2-氯-5-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001432
向4-氯-3-羟基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(步骤1-方法G′)(200mg，0.48mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液中添加碳酸铯(314mg，0.97mmol)，并且将混合物搅拌30min。将溶液冷却至0℃，并且在相同温度下添加(3-氯-2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(CAS号1260667-07-9)(186mg，0.73mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应用冰淬灭并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法纯化，产生220mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.48(s,9H),2.23(s,3H),2.45-2.51(m,4H),3.21(t,J＝4.8Hz,4H),6.45(d,J＝6.0Hz,1H),6.98(s,1H),7.59(s,1H),7.62(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝5.6Hz,1H),10.40(s,2H),10.48(s,1H)；ESI-MS(m/z)534(M+H-BOC)+。
步骤2：4-氯-3-((3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
向(4-(2-氯-5-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-3-甲酰吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤1中间体)(50mg，0.08mmol)于THF(1.0mL)中的搅拌溶液中添加甲胺溶液(在乙醇中，33％，0.1mL，0.8mmol)，之后滴加乙酸，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀的固体过滤，干燥并且通过硅胶柱色谱法纯化，产生12mg所需化合物。
方法O
制备4-氯-3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001441
步骤1：8-溴-7-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(硝基加合物)
Figure BDA0002362506400001442
在0℃下在15min时段内向8-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(步骤2-中间体A7)(2.0g，9.30mmol)于硫酸(8mL)中的搅拌溶液中逐滴添加硫酸和硝酸的混合物(1:1，14mL)。将混合物倒在碎冰上并且搅拌，得到黄色固体。将氢氧化钠水溶液添加到混合物中直至pH 8-9。将固体过滤，用水洗涤且充分干燥。通过从丙酮中重结晶来纯化粗固体，产生1.2g所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.50-4.52(m,2H),4.56-4.59(m,2H),8.76(s,1H)。
步骤2：4-氯-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002362506400001443
向8-溴-7-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(硝基加合物)(步骤1中间体)(202mg，0.66mmol)和4-氯-3-羟基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(步骤1-方法G′)(246mg，0.59mmol)于DMF(12mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(275mg，1.98mmol)，并且将混合物在105℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温并且用水淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将因此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生368mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.32(s,3H),2.51-2.59(br s,4H),3.23(br s,4H),4.40-4.42(m,2H),4.46-4.48(m,2H),6.97(s,1H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.59(s,1H),7.78-7.83(m,2H),8.99(s,1H),10.40(s,1H)。
步骤3：8-(2-氯-5-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-7-硝基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001451
在室温下向4-氯-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯甲酰胺(步骤2中间体)(361mg，0.66mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加三乙胺(183μL，1.31mmol)，之后添加二碳酸二叔丁酯(227μL，0.99mmol)，并且将混合物搅拌5min，然后添加DMAP(8mg，0.06mmol)。在室温下将所得混合物搅拌30min。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并且用水和盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将因此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生287mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52(s,9H),2.22(s,3H),2.40-2.51(m,4H),3.16-3.20(m,4H),3.91(d,J＝4.4Hz,2H),4.28(d,J＝4.0Hz,2H),6.94(s,1H),7.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.57(s,1H),7.77-7.81(m,2H),8.80(s,1H),10.36(s,1H)。
步骤4：7-氨基-8-(2-氯-5-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001452
向8-(2-氯-5-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-7-硝基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(步骤3中间体)(280mg，0.40mmol)于甲醇和水的混合物(3:1，20mL)中添加氯化铵(215mg，4.05mmol)，并且将混合物加热至80℃。将锌粉(135mg，2.06mmol)以小份添加并且将混合物在80℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并且倒入碳酸氢钠水溶液中。将含水混合物用甲醇于氯仿中的5％混合物萃取两次。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生174mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.45(s,9H),2.24(s,3H),2.40(br s,4H),3.21(br s,4H),3.72(t,J＝4.4Hz,2H),4.08(t,J＝4.0Hz,2H),5.15(s,2H),6.94(s,1H),7.14(s,1H),7.55-7.75(m,5H),10.38(s 1H)。
步骤5：4-氯-3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
在-20℃下，向7-氨基-8-(2-氯-5-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(步骤4中间体)(119mg，0.18mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的搅拌溶液中添加BF3-醚酸酯(50％，135μL，0.54mmol)，并且将混合物搅拌5min。之后，在10分钟内将亚硝酸叔丁酯(43μL，0.36mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液逐滴添加到反应混合物中。在-20℃下将所得混合物搅拌30min。将混合物升温至10℃并且通过吹入氮气除去溶剂。将粗黑色残余物溶解在DMF(5.0mL)中并且添加到硫酸铁(55mg，0.19mmol)于DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中，并且将混合物在室温下搅拌5min。倒入碳酸氢钠水溶液中并且将产物在乙酸乙酯中萃取两次。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生28mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.27(s,3H),2.44-2.47(br s,4H),3.19-3.21(br s,4H),3.43(br s,2H),4.10(t,J＝4.0Hz,2H),6.10(d,J＝5.6Hz,1H),6.96(s,2H),7.53(d,J＝5.6Hz,1H),7.59(s,3H),7.78-7.85(m,2H),10.38(s,1H)；ESI-MS(m/z)548(M+H)+。
方法P
制备1-(4-((7-氰基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
Figure BDA0002362506400001461
步骤1：8-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)苯氧基)-7-硝基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001471
通过以下制备标题化合物：按照方法G’的步骤2中所述的程序，使8-溴-7-硝基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(中间体A22)(1.5g，4.16mmol)与(4-羟苯基)氨基甲酸苄酯(1.11mg，4.58mmol)在碳酸铯(1.9g，12.5mmol)存在下在DMSO(40mL)中反应，产生1.39g化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(s,9H),3.89(t,J＝4.4Hz,2H),4.25(t,J＝4.0Hz,2H),5.14(s,2H),6.92(d,J＝9.2Hz,2H),7.34-7.43(m,7H),8.69(s,1H),9.72(s,1H)。
步骤2：7-氨基-8-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)苯氧基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001472
通过以下制备标题化合物：按照方法O的步骤4中所述的程序，使8-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)苯氧基)-7-硝基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(步骤1中间体)(1.35g，2.58mmol)与锌粉(844mg，12.9mmol)和氯化铵(1.38g，25.8mmol)在乙醇和水的混合物(3:1，40mL)中反应，产生921mg产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.45(s,9H),3.73(t,J＝4.4Hz,2H),4.07(t,J＝4.0Hz,2H),4.94(s,2H),5.13(s,2H),6.79(d,J＝9.2Hz,2H),7.34-7.39(m,7H),8.32(s,1H),9.64(s,1H)；ESI-MS(m/z)492(M+H)+。
步骤3：8-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)苯氧基)-7-碘-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001481
向7-氨基-8-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)苯氧基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(步骤2中间体)(200mg，0.41mmol)于乙腈(8.0mL)中的搅拌溶液中添加PTSA(232mg，1.22mmol)，并且在室温下搅拌10-15min。在10-15℃下，向该混合物中添加亚硝酸钠(56mg，0.81mmol)和碘化钾(169mg，1.05mmol)于水(1.0mL)中的溶液。使反应混合物逐渐达到室温并且倒在碳酸氢钠水溶液上。将含水混合物用乙酸乙酯萃取两次并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生102mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.48(s,9H),3.83(t,J＝4.4Hz,2H),4.16(t,J＝3.6Hz,2H),5.13(m,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.34-7.43(m,7H),8.27(s,1H),9.70(s,1H)。
步骤4：8-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)苯氧基)-7-氰基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001482
向8-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)苯氧基)-7-碘-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(步骤3中间体)(52mg，0.08mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加氰化锌(10mg，0.09mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(10mg，0.017mmol)，之后添加水(10μL)，并且将混合物脱气5min，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(8.0mg，0.008mmol)。将所得混合物在微波反应器中加热至145℃持续15min。将反应混合物冷却至室温并且倒入水中。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物通过柱色谱法纯化，产生19mg Boc脱保护化合物。按照中间体A7的步骤3中所述的程序，通过使该化合物与二碳酸二叔丁酯(1.5当量)在LiHMDS(1.5当量)存在下在THF(5.0体积)中反应来复原Boc基团，产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δδ1.50(s,9H),3.88(t,J＝3.6Hz,2H),4.21(t,J＝4.4Hz,2H),5.14(m,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.33-7.44(m,7H),8.41(s,1H),9.78(s,1H)。
步骤5：8-(4-氨基苯氧基)-7-氰基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001491
在室温下将8-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)苯氧基)-7-氰基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(步骤4中间体)(120mg，0.24mmol)于甲醇(12mL)中的溶液在催化量的10％钯/碳(50％湿润，60mg)存在下氢化1h。将混合物通过硅藻土过滤并且将硅藻土床用甲醇洗涤。浓缩合并的滤液和洗涤液并且将因此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生48mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50(s,9H),3.87(t,J＝4.4Hz,2H),4.22(t,J＝4.0Hz,2H),6.92(dd,J1＝2.0Hz,J2＝6.8Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),9.34(s,1H)。
步骤6：7-氰基-8-(4-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001492
通过以下制备标题化合物：按照方法I的步骤2中所述的程序，通过使用三光气(13mg，0.04mmol)和三乙胺(71μL，0.37mmol)，使8-(4-氨基苯氧基)-7-氰基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(步骤5中间体)(45mg，0.12mmol)与4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(中间体C1)(35mg，0.12mmol)在THF(10mL)中反应，产生53mg化合物。ESI-MS(m/z)682(M+H)+。
步骤7：1-(4-((7-氰基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
通过以下制备标题化合物：按照方法A的步骤3中所述的程序，使7-氰基-8-(4-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(步骤6中间体)(52mg，0.07mmol)与1,4-二噁烷(2.5mL)中的盐酸在1,4-二噁烷(2.0mL)和甲醇(0.5mL)中反应，产生11mg产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01(t,J＝7.2Hz,3H),2.42(br s,10H),3.33(br s,2H),3.54(br s,2H),4.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(d,J＝9.2Hz,2H),7.41(d,J＝9.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(s,1H),8.10(s,2H),8.79(s,1H),9.04(s,1H)；ESI-MS(m/z)582(M+H)+。
方法Q
制备1-(3-(叔丁基)-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)脲
Figure BDA0002362506400001501
步骤1：(3-(叔丁基)-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯
Figure BDA0002362506400001502
在0℃下向3-(5-氨基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(中间体C92)(150mg，0.62mmol)和吡啶(0.1mL，1.25mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加氯甲酸苯酯(0.12mL，0.94mmol)。将混合物在室温下搅拌2h并且用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，并且通过硅胶柱色谱法纯化所获得的残余物，产生79mg所需产物ESI-MS(m/z)361(M+H)+。
步骤2：8-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯氧基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001511
向8-(4-氨基苯氧基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(方法I”的步骤2)(60mg，0.17mmol)于DMSO(5.0mL)中的冷却(10℃)溶液中添加三乙胺(75μL，0.53mmol)，之后添加(3-(叔丁基)-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯(步骤1中间体)(70mg，0.19mmol)并且将混合物在室温下搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水、饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并且将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生69mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(s,9H),1.47(s,9H),3.86(t,J＝4.0Hz,2H),4.27(t,J＝4.0Hz,2H),6.41(s,1H),6.47(d,J＝3.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.71-7.77(m,1H),7.80(d,J＝5.2Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H),8.53(s,1H),9.10(s,1H)；ESI-MS(m/z)610(M+H)+。
步骤3：1-(3-(叔丁基)-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)脲
向8-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯氧基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(步骤2中间体)(64mg，0.11mmol)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加PTSA(200mg，1.05mmol)，之后添加几滴甲醇，并且将混合物在室温下搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并且将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生21mg所需产物。
方法R
制备1-(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-9-基)氧基)苯基)脲(实施例228)
Figure BDA0002362506400001521
步骤1：9-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-氟苯氧基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-5(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002362506400001522
向4-(5-氨基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(中间体91)(120mg，0.34mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加1,1′-羰基二咪唑(CDI)(55mg，0.34mmol)，并且将混合物在50℃下搅拌1h，之后在室温下搅拌过夜。在室温下向该混合物中添加2-氟-4-((2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-9-基)氧基)苯胺(通过在方法I”的步骤1和2的情况下所述的程序制备)(81mg，0.34mmol)并且搅拌16h。将反应用水淬灭并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生60mg标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(s,9H),1.36(s,9H),1.90-1.93(m,2H),3.60-3.68(m,2H),3.96-4.02(m,2H),6.42(s,1H),6.66(d,J＝5.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝9.2Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.97-8.02(m,2H),8.58(s,1H),9.14(s,1H)；ESI-MS(m/z)541(M+H-Boc)+。
步骤2：1-(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-9-基)氧基)苯基)脲
通过以下制备标题化合物：按照方法A的步骤3中所述的程序，使9-(4-(3-(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-氟苯氧基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-5(2H)-羧酸叔丁酯(步骤1中间体)(50mg，0.08mmol)与1,4-二噁烷(5.0mL)中的盐酸反应，产生18mg产物。
表25：实施例的结构、化学名称、所使用的方法和分析数据
Figure BDA0002362506400001531
Figure BDA0002362506400001541
Figure BDA0002362506400001551
Figure BDA0002362506400001561
Figure BDA0002362506400001571
Figure BDA0002362506400001581
Figure BDA0002362506400001591
Figure BDA0002362506400001601
Figure BDA0002362506400001611
Figure BDA0002362506400001621
Figure BDA0002362506400001631
Figure BDA0002362506400001641
Figure BDA0002362506400001651
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Figure BDA0002362506400001681
Figure BDA0002362506400001691
Figure BDA0002362506400001701
Figure BDA0002362506400001711
Figure BDA0002362506400001721
Figure BDA0002362506400001731
Figure BDA0002362506400001741
Figure BDA0002362506400001751
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Figure BDA0002362506400001811
Figure BDA0002362506400001821
Figure BDA0002362506400001831
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Figure BDA0002362506400001851
Figure BDA0002362506400001861
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Figure BDA0002362506400001881
Figure BDA0002362506400001891
Figure BDA0002362506400001901
Figure BDA0002362506400001911
Figure BDA0002362506400001921
Figure BDA0002362506400001931
Figure BDA0002362506400001941
Figure BDA0002362506400001951
Figure BDA0002362506400001961
Figure BDA0002362506400001971
Figure BDA0002362506400001981
Figure BDA0002362506400001991
Figure BDA0002362506400002001
Figure BDA0002362506400002011
Figure BDA0002362506400002021
Figure BDA0002362506400002031
Figure BDA0002362506400002041
药理学活性
这是基于标记示踪剂的结合和置换的一步结合测定，其中在化合物添加之后添加作为供体的抗GST标记的铕(Eu)和作为受体的Alexa Fluor标记的示踪剂。示踪剂和GST抗体与HPK1激酶结构域的同时结合导致激酶示踪剂上从抗GST标记的铕(Eu)荧光团到
Figure BDA0002362506400002042
647荧光团的高FRET(荧光共振能量转移)程度，并且此信号在可以测量的抑制剂存在下减少。
将测试化合物或参考化合物(诸如舒尼替尼)溶解在二甲基亚砜(DMSO)中以制备10.0mM储备溶液并且稀释至所需浓度。反应中DMSO的最终浓度为3％(v/v)。通过在所需浓度的化合物存在或不存在下，在含有50mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％Brij-35的激酶缓冲液中混合6nM Eu-抗GST抗体和15nM MAP4K-1酶来制备测定混合物。将反应在冰上孵育15分钟。通过向反应混合物中添加30nM激酶示踪剂222来终止预孵育步骤。在摇晃5min之后，将反应混合物在室温下进一步孵育1小时，并且按照试剂盒说明(Thermo)将其保存并且在4℃下在ARTEMIS读数器上读取。基于665/615的FRET比计算测试化合物的抑制。以对照反应的百分比计算活性。使用GraphPad Prism软件通过非线性回归分析根据剂量应答曲线计算IC50值。
使用上文测定程序测试制备的化合物并且所获得的结果在表26中给出。在1.0μM和10.0μM浓度下的抑制百分比连同所选实施例的IC50(nM)详细信息在表中给出。
IC50(nM)值在表26中阐明，其中“A”是指小于50nM的IC50值，“B”是指在50.01至100.0nM范围内的IC50值，“C”是指大于100.01至500nM的IC50值并且“D”是指大于500nM的IC50值。
表26：
Figure BDA0002362506400002051
Figure BDA0002362506400002061
Figure BDA0002362506400002071
Figure BDA0002362506400002081
Figure BDA0002362506400002091
Figure BDA0002362506400002101
Figure BDA0002362506400002111
Figure BDA0002362506400002121
(-)：未测定。
尽管在本文中已经参考特定实施方式描述了本发明，但是应理解，这些实施方式仅是本发明的原理和应用的说明。因此，应当理解，在不脱离如上所述的本发明的精神和范围的情况下，可以对示例性实施方式进行多种修改，并且可以设计其它布置。
本申请中所引用的所有出版物和专利申请均通过援引并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指明通过援引并入本文一样。

Claims (42)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0002362506390000011
其立体异构体、非对映异构体、对映异构体或药学上可接受的盐，
其中
A选自CH和N；
D选自CR1R2和CO；
E选自(CR3R4)m、NR1和CO；
F选自O、CH2、CHOH和CO；
R5每次出现时选自氢、卤素、氰基、羟基和C1-8烷基；
R7选自氢和C1-8烷基；
R6每次出现时选自卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基C1-8烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-8烷基；
可以相同或不同的R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、胺、C1-8烷基、C3-6环烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基、C1-8烷氧基、3-15元杂环基、C1-8烷基3-15元杂环基和CRaRbNRaRb；
可以相同或不同的Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-8烷基；
Z选自O、NH和S；
L选自
Figure FDA0002362506390000021
x和y表示连接点；
环Q选自：
Figure FDA0002362506390000022
R8每次出现时选自卤素、氰基、氰基C1-8烷基、氰基卤代C1-8烷基、氰基C3-6环烷基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、羟基C1-8卤代烷基和-SO2R1；
R9每次出现时选自卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧基、
Figure FDA0002362506390000023
Figure FDA0002362506390000024
Figure FDA0002362506390000031
Figure FDA0002362506390000041
R10选自卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基；其中C6-14芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、酰胺或C1-8烷基的取代基取代；
‘m’是1或2；
‘n’是0、1或2；
‘p’是0或1；
‘q’是0或1；并且
‘t’是1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是CH。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A是N。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中D是CR1R2或CO。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中E是(CR3R4)m、NR1或CO。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中F是O、CH2、CHOH或CO。
7.根据权利要求1至6所述的化合物，其中R5是氢、氯或氰基。
8.根据权利要求1至6所述的化合物，其中R7是氢或甲基。
9.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是氢或甲基。
10.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是氢或甲基。
11.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中‘m’是1或2。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是O。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是NH。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是S。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基。
16.根据权利要求1或12所述的化合物，其中‘n’是0、1或2。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中L是
Figure FDA0002362506390000051
18.根据权利要求1所述的化合物，其中L是
Figure FDA0002362506390000052
19.根据权利要求1所述的化合物，其中L是
Figure FDA0002362506390000053
20.根据权利要求1所述的化合物，其中L是
Figure FDA0002362506390000054
21.根据权利要求1所述的化合物，其中环Q是:
Figure FDA0002362506390000061
22.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中R8是氯、溴、氰基、氰基甲基、氰基异丙基、氰基二氟甲基、氰基环丙烷、甲基、三氟甲基、二氟甲基、羟基二氟甲基或-SO2R1。
23.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是氢、甲基、乙基或胺。
24.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是氢、甲基、乙基、异丙基、羟基甲基、甲氧基甲基、3-15元杂环基C1-8烷基或CRaRbNRaRb。
25.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb是氢或甲基。
26.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中D是CH2、CH-CH3、CH-CH2-CH3、C(CH3)2、CH-CH(CH3)2、CH-CH2OH、CH-CH2-O-CH3、
Figure FDA0002362506390000062
CH-CH2-N(CH3)2或CO。
27.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中R9是氟、溴、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基、
Figure FDA0002362506390000063
Figure FDA0002362506390000064
Figure FDA0002362506390000071
Figure FDA0002362506390000081
28.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中R10是甲基、三氟甲基或C6-14芳基。
29.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中‘t’是2。
30.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中‘p’是0或1。
31.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中‘q’是0或1。
32.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中：
A是CH或N；
D是CH2、CH-CH3、CH-CH2-CH3、C(CH3)2、CH-CH(CH3)2、CH-CH2OH、CH-CH2-O-CH3、
Figure FDA0002362506390000091
CH-CH2-N(CH3)2、CO或环烷基；
E是CH2、CH-CH3、C(CH3)2、(CH2)2、N-CH3或CO；
F是O、CH2、CHOH或CO；
R5是氢、氯或氰基；
R7是氢或甲基；
Z是O、NH或S；
R6是氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基；
L是
Figure FDA0002362506390000092
环Q是：
Figure FDA0002362506390000093
Figure FDA0002362506390000101
Figure FDA0002362506390000111
Figure FDA0002362506390000121
Figure FDA0002362506390000131
‘m’是1或2；并且
‘n’是0、1或2。
33.一种化合物，其选自：
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-氟苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(吗啉代甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-氯-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
N-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(3-溴-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((1-乙基哌啶-4-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-丙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-(1-氰基环丙基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-((二甲氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-(氰基甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-(氰基二氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
N-(3-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺氢氯化物；
4-氯-N-(4-((4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(3-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺氢氯化物；
4-氯-N-(3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(3-丙烯酰基氨基-5-(三氟甲基)苯基)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-((异丙基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺氢氯化物；
(R)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺氢氯化物；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((6-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((6-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(4-丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
N-(3-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基-N-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-((7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
(S)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-((6-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氨基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)硫代)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-N-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-N-(4-((1-乙基哌啶-4-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-((3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((5-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((5-羟基-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-((5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氯-5-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯甲酰胺；
5-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氟苯甲酰胺；
3-氯-5-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
1-(4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
N-(4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((6-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((6-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(2-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(2-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-氧代吗啉代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-4-甲基-N-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-N-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
1-(4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；
(S)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-甲基-3-((7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
1-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；
(R)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((6-甲基-7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7-乙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-3-((7-乙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7-乙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-3-((7-乙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
N-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((6-甲基-7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((6,6-二甲基-7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
1-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
3-氯-4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-氯-4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
1-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-3-甲基苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
1-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-3-甲基苯基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-氯-4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-氯-4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；
4-氯-3-((8-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
N-(3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(4-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(((R)-7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(4'-氰基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3'-氰基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7-乙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-丙酰胺基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-N-(3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
1-(3-氯-4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)脲；
4-氯-N-(4-(2-氰基丙-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7-(吗啉代甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
1-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)脲；
(R)-1-(3-氯-4-((7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；
4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
1-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(2-(二甲氨基)乙酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
N-(3-(4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-异丙基氮杂环丁烷-3-羧酰胺；
(S)-4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((7-(羟基甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(吡啶-4-基乙炔基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
1-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
1-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲；
1-(2-氯-4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲；
(E)-N-(3-(3-氨基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(3-(3-氨基-3-氧代丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基苯甲酰胺；
1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-9-基)氧基)苯基)脲；
1-(4-((7-氰基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
(E)-N-(3-(2-氰基乙烯基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基苯甲酰胺；
1-(4-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲氢氯化物；
(R)-1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)脲；
4-氯-N-(4-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(((R)-7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺(异构体I)；
4-氯-N-(4-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(((R)-7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺(异构体II)；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
(R)-1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(3-氯-4-((7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
1-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-4-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((7-(甲氧基甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7-((二甲氨基)甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-((7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-((2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-9-基)氧基)苯基)脲；
N-(3-(叔丁基)-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-4-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
(R)-1-(2-氯-4-((7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲；
4-氯-3-((2-氯-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
1-(4-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-9-基)氧基)苯基)脲；
N-(3-(叔丁基)-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-氯-3-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
1-(4-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(3-氯-4-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-氯-4-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)脲；
1-(3-氯-4-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-3-甲基苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-氯-4-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)脲；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(甲磺酰基)苯基)苯甲酰胺；
3-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)脲；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(3-(二氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-(3-(叔丁基)-5-(3-(2-氟-4-((2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-9-基)氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-4-氯-3-((7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(乙基磺酰基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
1-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)脲；
N-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(3-(氰基乙炔基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基苯甲酰胺；
1-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(3-(乙基磺酰基)苯基)脲；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-羟基丁-1-炔-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-(3-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基脲基)苯磺酰胺；
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-4-氯-3-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
1-(3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氯-3-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)脲；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(甲磺酰基)苯基)苯甲酰胺；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-9-基)氧基)苯基)脲；
3-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(3-羟基丁-1-炔-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
1-(3-(叔丁基)-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)脲；
4-甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-9-基)氧基)苯甲酰胺；
3-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(甲磺酰基)苯基)苯甲酰胺；
1-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(甲磺酰基)苯基)脲；
1-(4-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(甲磺酰基)苯基)脲；
4-氯-3-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(异构体I)；
4-氯-3-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(异构体II)和其药学上可接受的盐。
34.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0002362506390000341
或其药学上可接受的盐。
35.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0002362506390000342
或其药学上可接受的盐。
36.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0002362506390000343
或其药学上可接受的盐。
37.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至36中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是载体或稀释剂。
39.一种治疗受试者中MAP4K1(HPK1)介导的疾病、病症、综合征或病状的方法，其包括施用有效量的根据权利要求1至36中任一项所述的化合物。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述疾病、病症、综合征或病状是自身免疫病、神经退行性疾病、神经系统疾病、炎性疾病、过度增殖性疾病、和心血管疾病。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述疾病、病症、综合征或病症选自由以下组成的组：帕金森氏病、阿尔茨海默病、中风和相关的记忆丧失、关节炎、过敏、哮喘、糖尿病、胰岛素抵抗性糖尿病、肝缺血、再灌注损伤、听力损失或耳聋、神经管出生缺陷、肥胖症、慢性髓细胞性白血病(CML)、肝和肾的氧化损伤、黑素瘤、甲状腺癌、腺癌、乳腺癌、中枢神经系统癌症(诸如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤和室管膜瘤)、结直肠癌、鳞状细胞癌、小细胞和非小细胞肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和皮肤癌。
42.根据权利要求39所述的方法，其中所述疾病、综合征或病状是癌症。
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