JP2022502455A - Ｍａｐ４ｋ１阻害剤として使用するためのインドリノン化合物 - Google Patents

Abstract

本開示は、式（Ｉ）：【化１】の化合物及びその薬学的に許容される塩に関し、式中、環Ａ、環Ｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びｎは、本明細書中に定義され、前記化合物及び塩は、ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤、それらの調製プロセス、それらの化合物を含む医薬組成物、及びＭＡＰ４Ｋ１によって媒介される様々な疾患、病態、及び／又は障害の治療又は予防における化合物又は組成物の使用として有用である。【選択図】なし

Description

関連出願
本願は、参照によりその全体を本明細書に援用する、２０１８年１０月５日出願の印国仮出願第２０１８２１０３７７７７号、２０１９年３月８日出願の同第２０１９２１００９０４５号、及び２０１９年６月２１日出願の同第２０１９２１０２４６７３号の利益を主張する。
本特許出願は、ＭＡＰ４Ｋ１又はＨＰＫ１（造血前駆体キナーゼ１）としても知られる、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１の新規阻害剤に関する。

プロテインキナーゼは、様々な細胞プロセスの調節において、各種の重要な役割を果たすタンパク質の大きなファミリーである。そのようなキナーゼは、Ａｋｔ、Ａｘｌ、Ａｕｒｏｒａ Ａ、Ａｕｒｏｒａ Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＥＰＨＡａ２、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、ＶＥＧＦｒ３、ＩＧＦＬｒ、ＩＫＫ２、ＪＮＫ３、ＶＥＧＦｒ２、ＭＥＫ１、ＭＥＴ、Ｐ７０ｓ６Ｋ、Ｐｌｋ１、ＲＳＫ１、Ｓｒｃ、ＴｒｋＡ、Ｚａｐ７０、ｃＫｉｔ、ｂＲａｆ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ２、ＰＩ３Ｋ、ＮＰＭ−Ａｌｋ、ｃ−Ａｂｌ、ＢＴＫ、ＦＡＫ、ＰＤＧＦＲ、ＴＡＫ１、ＬｉｍＫ、Ｆｌｔ１、ＰＤＫ１、Ｅｒｋ、及びＲＯＮを含む。様々なプロテインキナーゼの阻害、特に選択的阻害は、多くの疾患や障害を治療する上で重要な戦略になっている。

ＭＡＰ４Ｋ１は、Ｓｔｅ２０ファミリーのセリン／スレオニンキナーゼである。ＭＡＰ４Ｋ酵素（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）は、一般に、大部分が線形のキナーゼ活性化経路に最も高いレベルで関与する。ＭＡＰ４Ｋは、ＭＡＰ３Ｋ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）である特定の基質をリン酸化及び活性化する。続いて、ＭＡＰ３Ｋは、ＭＡＰ２Ｋ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）をリン酸化及び活性化する。続いて、ＭＡＰ２Ｋは、ＭＡＰＫ（ＭＡＰキナーゼ）をリン酸化及び活性化する。ＭＡＰキナーゼは、経路の最終エフェクターであり、続いて、それは基質をリン酸化して、細胞増殖、細胞分化、遺伝子発現、転写調節、及びアポトーシスなどの重要な細胞プロセスを制御する。ＭＡＰＫの基質は、一般に、核内因子κＢ（ＮＦ−κＢ）などの核タンパク質である。ＭＡＰ２Ｋによるリン酸化によるＭＡＰＫの活性化は、カスケードにおける最後の酵素の核内への移行をもたらす。

ＨＰＫ１としても知られるＭＡＰ４Ｋ１は、免疫系の調節に重要な、免疫系Ｔ細胞及びＢ細胞で主に発現する。Ｔ細胞及びＢ細胞の活性化経路の過剰刺激は自己免疫疾患を引き起こすことがあり、これらの経路の不十分な刺激は免疫機能障害、ウイルス及び細菌感染に対する感受性、及び癌に対する感受性の増大をもたらすことがある。ＭＡＰ４Ｋ１は、活性化Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）及びＢ細胞受容体（ＢＣＲ）との相互作用によって活性化されるので、ＭＡＰ４Ｋ１活性化は、Ｔ細胞又はＢ細胞の表面から核内のエフェクタータンパク質に細胞活性化シグナルを伝達する働きをする。ＭＡＰ４Ｋ１は、ＴＧＦ−β受容体、エリスロポエチン受容体、及びＦＡＳタンパク質（アポトーシスシグナル伝達に関与する）を介して活性化することができるというエビデンスもある。ＭＡＰ４Ｋ１の活性化は、最終的に、ＮＦ−к１、ＡＰ−１、ＥＲＫ２、及びＦｏｓシグナル伝達経路に関与するものを含むいくつかの同定された核エフェクタータンパク質の活性化をもたらす。

ＭＡＰ４Ｋ１は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）活性化シグナルの負の調節因子と考えられており、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）への曝露時にＴ細胞応答の免疫抑制を仲介するエフェクター分子の１つである。いくつかの研究によれば、ＭＡＰＫ１活性は、Ｔ細胞受容体シグナル伝達カスケードの強度を弱めるので、ＭＡＰ４Ｋ１の標的化された遺伝的破壊により、ＴＣＲ活性化シグナルが強化されることが示されている。

ＭＡＰ４Ｋ１の関与が考えられる特に重要な経路の１つは、ＪＮＫ経路である。ＭＡＰ４Ｋ１は、ＭＡＰ３ＫのＭＥＫＫ１、ＴＡＫ１、及びＭＬＫ３を調節する。続いて、これらは、ＭＡＰ２ＫのＭＫＫ４とＭＫＫ７を調節する。続いて、これらは、ＭＡＰＫ ＪＮＫを調節する。次いで、ＪＮＫは、ｐ５３、ＳＭＡＤ４、ＮＦＡＴ−２、ＮＦＡＴ−４、ＥＬＫ１、ＡＴＦ２、ＨＳＦ１、ｃ−Ｊｕｎ、及びＪｕｎＤなどの重要な転写因子及び他のタンパク質を調節する。ＪＮＫは、アポトーシス、神経変性、細胞の分化及び増殖、炎症状態、及びサイトカイン産生に関与する。

ＪＮＫシグナル伝達経路は、環境ストレスに応答して、サイトカイン受容体、セルペンチン受容体、及び受容体型チロシンキナーゼなどの、いくつかのクラスの細胞表面受容体の関与によって活性化される。哺乳動物細胞では、ＪＮＫ経路は、発癌性形質転換や環境ストレスへの適応応答の媒介などの生物学的プロセスに関与する。ＪＮＫはまた、免疫細胞の成熟及び分化、並びに免疫系による破壊が確認された細胞のプログラム細胞死を引き起こすことなどの免疫応答の調節にも関連している。いくつかの神経障害の中で、ＪＮＫシグナル伝達は、特に虚血性脳卒中とパーキンソン病に関係しているが、以下に更に記載される他の病気にも関係している。

ＭＡＰＫ ｐ３８ａｌｐｈａが、ＪＮＫ−ｃ−Ｊｕｎ経路に拮抗することによって細胞増殖を阻害することが示されたことは注目に値する。ｐ３８ａｌｐｈａは、正常細胞と癌細胞の両方で増殖の抑制に活性を有すると考えられ、このことは、過剰増殖性疾患へのＪＮＫの関与を強く示唆している（例えば、非特許文献１参照）。ＪＮＫシグナル伝達は、海馬ニューロンの興奮毒性、肝虚血、再灌流、神経変性疾患、聴覚喪失、難聴、神経管出生異常、癌、慢性炎症性疾患、肥満、糖尿病、特にインスリン抵抗性糖尿病などの疾患にも関係しており、選択的ＪＮＫ阻害剤は、高度な特異性及び毒性の欠如を伴う各種疾患の治療に必要とされることが提案されている。

ＭＡＰ４Ｋ１はＪＮＫの上流調節因子であるので、ＭＡＰ４Ｋ１の効果的な阻害剤は、ＪＮＫ阻害剤に対して示唆された又はＪＮＫ阻害剤が関与する同一疾患の治療に有用であり、特にＴ細胞及びＢ細胞などの造血細胞にそのような疾患又は機能障害が現れる場合に有用である。

ＭＡＰ４Ｋ１（ＨＰＫ１）対立遺伝子の標的破壊は、ＴＣＲの関与に応答して上昇したＴｈ１サイトカイン産生をＴ細胞に与えることが示されている（非特許文献２）。ＨＰＫ１−／−Ｔ細胞は、ハプロタイプが一致する野生型の相当物よりも急速に増殖し、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）を介した抑制に耐性があることが分かった。最も驚くべきことに、ＨＰＫ１−／−Ｔ細胞の養子移入を受けたマウスは、肺腫瘍の増殖に抵抗性を示した。また、樹状細胞（ＤＣ）からＨＰＫ１が失われると、優れた抗原提示能が与えられ、癌ワクチンとして使用した場合に、ＨＰＫ１−／−ＤＣは、より強力な抗腫瘍免疫応答を引き起こすことができる。低分子阻害剤でＭＡＰ４Ｋ１キナーゼ活性を遮断すると、両方の細胞種の優れた抗腫瘍活性が活性化され、抗腫瘍能が相乗的に増強される可能性があると考えられた。ＭＡＰ４Ｋ１が主要な臓器で発現されないことを考慮すると、ＭＡＰ４Ｋ１の選択的阻害剤が深刻な副作用を引き起こす可能性は低い。

ＭＡＰ４Ｋ１とＰＧＥ２の関係は特に注目に値する。これは、ＰＧＥ２が、肺癌、結腸癌、及び乳癌細胞などの癌細胞によって放出される主要なエイコサノイド生成物であるからである。腫瘍が産生するＰＧＥ２は、腫瘍を介した免疫抑制に大きく寄与することが知られている。

非特許文献３は、ＨＰＫ１遺伝子座に結合するＪＭＪＤ３ヒストンデメチラーゼの選択的喪失によるループス患者のＣＤ４Ｔ細胞におけるＨＰＫ１発現の減少について記述した。このことは、ＨＰＫ１が、末梢性免疫寛容の維持に関与する重要な分子の１つであることを示唆している。末梢性免疫寛容は、効果的な抗腫瘍免疫の発達に対する主要な障害の１つである。

ＭＡＰ４Ｋ１のいくつかの低分子阻害剤が報告されているが、それらはＭＡＰ４Ｋ１を選択的に又は優先的にさえ阻害しない。このような阻害剤は、スタウロスポリン、ボスチニブ、スニチニブ、レスタウルチニブ、クリゾチニブ、フォレチニブ、ドビチニブ、及びＫＷ−２４４９を含む。例えば、スタウロスポリンは、セリン／スレオニン及びチロシンキナーゼファミリーの両方で広範囲のプロテインキナーゼを広く阻害する。ボスチニブは、主にチロシンキナーゼＢＣＲ−Ａｂｌの阻害剤であり、Ｓｒｃファミリーのチロシンキナーゼに対しても活性を有する。スニチニブは、チロシンキナーゼの幅広い阻害剤である。レスタウルチニブは、主にＦＬＴ、ＪＡＫ、及びＴＲＫファミリーのチロシンキナーゼの阻害剤である。クリゾチニブは、主にｃ−ｍｅｔ及びＡＬＫチロシンキナーゼの阻害剤である。フォレチニブは、ｃ−Ｍｅｔ及びＶＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤として研究されていた。ドビチニブは、主にＦＧＦＲ受容体型チロシンキナーゼの阻害剤である。ＫＷ−２４４９は、主にＦＬＴ３チロシンキナーゼの実験的阻害剤である。

スニチニブは、ナノモル濃度でＭＡＰ４Ｋ１を阻害するが、広域スペクトルの受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。Ｔ細胞をスニチニブで処理すると、ＨＰＫ１−／−Ｔ細胞で観察されたものと同様のサイトカイン生成物が増加し、このことは、Ｔ細胞において、選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤が同一の高い免疫応答表現型をもたらすことできることを示唆している。

現在、破壊されたプロテインキナーゼシグナル伝達に関連する疾患及び障害を治療する効果的な方法に対して、大部分が充足されていない必要性が存在する。自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患及び神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、並びに喘息はいずれも、機能不全のプロテインキナーゼシグナル伝達によって影響を受ける可能性のある疾患及び障害である。これらの疾患及び障害の治療のための改善された治療用化合物、組成物、及び方法が、早急に必要とされている。ＭＡＰ４Ｋ１阻害は、癌免疫療法の特に魅力的な標的である。

この分野で現在直面している主な課題は、ＭＡＰ４Ｋ１特異的阻害剤がないことである。本開示は、ＭＡＰ４Ｋ１の新規で非常に有効な低分子阻害剤を提供する。

Ｈｕｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， Ｖｏｌ． ３９， Ｎｏ． ６， Ｊｕｎｅ ２００７ Ｂｕｒａｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５４（１）： ２６２−２６５ （２０１２） Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ， ３７：１８０−１８９ （２０１１）

本発明は、式（Ｉ）：

の化合物、立体異性体、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｘ^１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ^２は、ＣＨ、ＣＲ^１、及びＮから選択され、
Ｒ^１は、ハロゲン、シアノ、及びＣ_１−８アルキルから選択され、
Ｒ^２は、以下：

であり、
環Ｃは、以下：

から選択され、
Ｒ^５は、それぞれ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシＣ_３−１２シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−８アルキル、及びアミノから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１−８アルキルであり、
環Ａは、以下：

から選択され、
Ｌ^１は、存在しない又は以下：

から選択され、
ｘ、ｙ、及びｚは、結合点であり、
Ｒ^７は、以下：

から選択され、
Ｒ^６は、それぞれ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロＣ_１−８アルキル、ヒドロキシＣ_１−８アルキル、及びＣ_３−１２シクロアルキルから選択され、
「ｍ」は、０、１、又は２であり、
「ｎ」は、０、１、又は２である。

式（Ｉ）の化合物は、１以上の実施形態を含むことができる。以下の実施形態は、本発明の例示であり、例示された特定の実施形態に請求項を限定することを意図するものではないことを理解される。本明細書で定義される実施形態は、独立して、又は任意の定義及び本明細書で定義される任意の他の実施形態と組み合わせて使用できることも理解される。したがって、本発明は、独立して記載された各種実施形態のあらゆる可能な組合せ及び配列を意図している。例えば、本発明は、Ｒ^３が水素、メチル、エチル、イソプロピル、又はフェニル（以下に記載の実施形態に係る）であり、「ｎ」が０、１、又は２（以下に記載の別の実施形態に係る）である、前記定義した式（Ｉ）の化合物を提供する。

更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｘ^１が、ＣＨである式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｘ^１が、Ｎである式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｘ^１及びＸ^２が、ＣＨである式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｘ^１及びＸ^２が、Ｎである式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｘ^１がＣＨであり、Ｘ^２がＮである式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２がＣＨである式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、Ｘ^１がＣＨであり、Ｘ^２が、ＣＲ^１である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ^１が、ハロゲン（例えば、フルオロ又はクロロ）Ｃ_１−８アルキル（例えば、メチル）又はシアノである式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ^１が、フルオロ、クロロ、メチル、又はシアノである式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ^５が、ハロゲン（例えば、フルオロ）、Ｃ_１−８アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１−８アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、ハロＣ_１−８アルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシ）、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_１−８アルコキシ（例えば、シクロプロピルメトキシ）、又はアミノである式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ^５が、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、又はアミノである式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、以下：

が、以下：

である式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ^３が、メチル、エチル、又はイソプロピルである式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ^６が、Ｃ_１−８アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ_１−８アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヒドロキシＣ_１−８アルキル（例えば、以下：

）、Ｃ_３−１２シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、又は

である式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ^６が、メチル、エチル、メトキシ、以下：

、シクロプロピル、又は以下：

である式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｌ^１が存在しない式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｌ^１が、以下：

である式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｌ^１が、以下：

である式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｌ^１が、以下：

である式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、以下：

が、以下：

である式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、
Ｘ^１が、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ^２が、ＣＨ、ＣＲ^１、又はＮであり、
Ｒ^１が、フルオロ、クロロ、メチル、又はシアノであり、
Ｒ^２が、以下：

であり、
環Ｃが、以下：

Ｒ^５が、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、又はアミノであり、
以下：

が、以下：

であり、
Ｒ^３が、水素、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、
環Ａが、以下：

であり、
Ｒ^６が、メチル、エチル、メトキシ、以下：

、シクロプロピル、又は以下：

であり、
Ｌ^１が、存在しない又はＬ^１が、以下：

であり、
Ｒ^７が以下：

であり、以下：

が、以下：

であり、
「ｍ」が、０、１、又は２であり、
「ｎ」が、０、１、又は２である式（Ｉ）の化合物が提供される。

更に別の実施形態によれば、具体的には、
Ｘ^１が、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ^２が、ＣＨ、ＣＲ^１、又はＮであり、
Ｒ^１が、フルオロ、クロロ、メチル、又はシアノであり、
以下：

が、以下：

であり、
Ｒ^３が、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、
以下：

が、以下：

である式（Ｉ）の化合物が提供される。

一実施形態によれば、具体的には、ＭＡＰ４Ｋ１阻害に関して、１０００ｎＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する式（Ｉ）の化合物が提供される。

本発明の化合物は、実施例１〜２１９の化合物を含む。式（Ｉ）は、構造上、全ての幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー及びジアステレオマー、Ｎ−オキシド、並びに本明細書に記載される属の化学構造から意図され得る薬学的に許容される塩を包含することが理解される。

本願はまた、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤（例えば、薬学的に許容される担体又は希釈剤）とを含む医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の治療有効量を含む。本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される賦形剤（例えば、担体又は希釈剤）と会合させる若しくは担体で希釈することができる、又は錠剤、カプセル、小袋、紙、又は他の容器の形態であることができる担体中に封入することができる。

本発明を実施する際に使用される投与量は、言及するまでもなく、例えば、治療対象となる具体的な疾患又は状態、使用される具体的な化合物、投与方法、及び所望の治療法に応じて変化する。化合物は、経口、非経口、経皮、又は吸入などの任意の好適な経路で投与することができる。一般に、例えば、前記疾患の治療のための良好な結果は、約０．０１〜２．０ｍｇ／ｋｇのオーダーの用量での経口投与で得られることが示されている。したがって、より大きな哺乳動物、例えばヒトでは、経口投与用に示された１日間の投与量は、約０．７５〜３００ｍｇの範囲であり、簡便には１回投与、又は２〜４回に分けた量で、毎日又は徐放形態で投与される。したがって、経口投与用の単位剤形は、例えば、約０．２〜７５又は１５０ｍｇ又は３００ｍｇ、例えば、約０．２又は２．０〜１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、又は３００ｍｇの本明細書に開示される化合物を、そのための薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含むことができる。

本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の希釈剤又は賦形剤、及びガレヌス技術（ｇａｌｅｎｉｃ ａｒｔ）で知られた技術を使用して調製することができる。したがって、経口剤形は、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液などを含み得る。

定義
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、又はヨウ素（ヨード）を意味する。

用語「アルキル」は、骨格に炭素原子と水素原子のみを含み、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子（即ち、Ｃ_１−８アルキル）を有し、分子の残りの部分に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などの単結合で結合している炭化水素鎖基を意味する。用語「Ｃ_１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。用語「Ｃ_１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。反対の意味の記載がない限り、本明細書に記載又は特許請求されるアルキル基はいずれも、直鎖又は分枝状であり得る。

用語「ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから選択される）が、前記定義されたアルキル基に結合したもの（即ち、ハロＣ_１−８アルキル）を意味する。このようなハロアルキル部分の例としては、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、及びフルオロメチル基が挙げられるが、これらに限定されない。用語「ハロＣ_１−４アルキル」は、少なくとも１つのハロ基が、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖に結合したものを意味する。反対の意味の記載がない限り、本明細書に記載又は特許請求されるハロアルキル基はいずれも、直鎖又は分枝状であり得る。

用語「アルコキシ」は、酸素結合を介して分子の残りの部分に結合したアルキル基（即ち、Ｃ_１−８アルコキシ）を意味する。このような基の代表的な例としては、−ＯＣＨ_３と−ＯＣ_２Ｈ_５である。反対の意味の記載がない限り、本明細書に記載又は特許請求されるアルコキシ基はいずれも、直鎖又は分枝状であり得る。

用語「アルコキシアルキル」又は「アルキルオキシアルキル」は、前記定義されたアルキル基に直接結合した前記定義されたアルコキシ基又はアルキルオキシ基（即ち、Ｃ_１−８アルコキシＣ_１−８アルキル又はＣ_１−８アルキルオキシＣ_１−８アルキル）を意味する。このようなアルコキシアルキル部分の例としては、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３（メトキシメチル）及び−ＣＨ_２ＯＣ_２Ｈ_５（エトキシメチル）が挙げられるが、これらに限定されない。反対の意味の記載がない限り、本明細書に記載又は特許請求されるアルコキシアルキル基はいずれも、直鎖又は分枝状であり得る。

用語「ヒドロキシＣ_１−８アルキル」は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基で置換されている前記定義されたＣ_１−８アルキル基（即ち、ヒドロキシＣ_１−４アルキル）を意味する。ヒドロキシＣ_１−４アルキル部分の例としては、−ＣＨ_２ＯＨ及び−Ｃ_２Ｈ_４ＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「シアノアルキル」は、シアノ基に直接結合している前記定義されたアルキル基（即ち、シアノＣ_１−８アルキル）を意味する。このようなシアノＣ_１−８アルキル部分の例としては、シアノメチル、シアノエチル、及びシアノイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。反対の意味の記載がない限り、本明細書に記載又は特許請求されるシアノアルキル基はいずれも、直鎖又は分枝状であり得る。

用語「シアノシクロアルキル」は、シアノ基に直接結合している前記定義されたシクロアルキル基（即ち、シアノＣ_３−１２シクロアルキル）を意味する。このようなシアノＣ_３−１２シクロアルキル部分の例としては、シアノシクロプロピル及びシアノシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「シクロアルキル」は、３〜約１２個の炭素原子の非芳香族単環式又は多環式環系（即ち、Ｃ_３−１２シクロアルキル）を意味する。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。多環式シクロアルキル基の例としては、パーヒドロナフチル基、アダマンチル基、及びノルボルニル基、架橋環状基又はスピロ二環式基、例えば、スピロ（４，４）ノン−２−イルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「Ｃ_３−６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する環状環を意味する。「_Ｃ３−６シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に直接結合した３〜約６個の炭素原子を有する環状環含有基（即ち、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−８アルキル）を意味する。シクロアルキルアルキル基は、安定した構造の生成をもたらすアルキル基中の任意の炭素原子で主構造に結合することができる。このような基の非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、及びシクロペンチルエチルが挙げられる。

用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニルなどの単環式、二環式、及び三環式芳香族系を含む、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基（即ち、Ｃ_６−１４アリール）を意味する。

用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、特段の断りがない限り、炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる置換又は非置換の非芳香族３〜１５員環基（即ち、３〜１５員環ヘテロシクリル）を意味する。複素環基は、単環式、二環式、又は三環式環系であることができ、縮合、架橋、又はスピロ環系を含むことができ、複素環基中の窒素、リン、炭素、酸素、又は硫黄の各原子を、任意に選択して様々な酸化状態に酸化することができる。更に、窒素原子は、任意に四級化することができ、また、定義によって特段の制約がない限り、複素環又はヘテロシクリルは、任意に、１以上のオレフィン結合を含むことができる。このような複素環基の例としては、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、ジオキソラニル、ジオキサホスホラニル、デカヒドロイソキノリル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、パーヒドロアゼピニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイスキノリル、テトラヒドロフリル又はテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、及びチアモルホリニルスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。複素環基は、安定した構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合することができる。

用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基に直接結合した複素環基（即ち、３〜１５員環のヘテロシクリルＣ１〜８アルキル）を意味する。２０ヘテロシクリルアルキル基は、安定した構造の生成をもたらすアルキル基の任意の炭素原子で主構造に結合することができる。

用語「ヘテロアリール」は、特段の断りがない限り、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１以上のヘテロ原子を有する５〜１４員環の芳香族複素環基（即ち、５〜１４員環のヘテロアリール）を意味する。ヘテロアリールは、単環式、二環式、又は三環式環系であることができる。ヘテロアリール環基は、安定した構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合することができる。このようなヘテロアリール環基の例としては、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾイル、チエニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、及びフタラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む薬学的に許容される塩基又は酸から調製される塩を含む。このような塩の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオナート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、及び吉草酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、マンガモナス（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。

状態、障害、又は病態の「治療をすること」又は「治療」という用語は、（ａ）ある状態、障害、又は病態に罹患している可能性がある又はその状態、障害、又は病態になり易い可能性があるものの、その状態、障害、又は病態の臨床症状又は不顕性症状のいずれをも経験も発現もしていない対象において発症する状態、障害、又は病態の臨床症状の発現を予防又は遅延させること、（ｂ）状態、障害、又は病態を阻害すること、即ち、疾患又はそれらの少なくとも１つの臨床症状又は不顕性症状の発症を阻止又は低減すること、又は（ｃ）疾患を軽減すること、即ち、状態、障害、又は病態、或いはその臨床症状又は不顕性症状の少なくとも１つを退行させることを含む。

用語「対象」は、哺乳動物（特に、ヒト）並びに飼育動物（例えば、ネコ及びイヌなどのペット）及び非飼育動物（例えば、野生生物）などの他の動物を含む。

「治療有効量」は、状態、障害、又は病態を治療するために対象に投与されたときに、その治療を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療対象の年齢、体重、体調、及び応答性に応じて変化する。

式（Ｉ）の化合物は、不斉又はキラル中心を含み得るので、異なる立体異性体の形態で存在する。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体形態、及びラセミ混合物を含むそれらの混合物が、本発明の一部を構成することが意図される。更に、本発明は、すべての幾何異性体及び位置異性体を包含する。ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別晶析法などの当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的な違いに基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４によって定義されるＳ又はＲ配置を有することができる。

用語「塩」又は「溶媒和物」などは、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、又はラセミ体の塩、溶媒和物、及びプロドラッグに等しく適用されることが意図される。

医薬組成物
本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。係る組成物は、製薬分野でよく知られた手順を使用して調製することができ、本発明の少なくとも１つの化合物を含む。本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載の１以上の化合物と、１以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む。典型的には、薬学的に許容される賦形剤は、規制当局によって承認されている、又は通常、ヒト又は動物のへの使用が安全であるとみなされている。薬学的に許容される賦形剤としては、担体、希釈剤、滑剤及び潤滑剤、保存剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤、増粘剤、溶媒などが挙げられるが、これらに限定されない。

好適な担体の例としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツオイル、オリーブオイル、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、脂肪酸エステル、並びにポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に記載の医薬組成物はまた、１以上の薬学的に許容される補助剤、湿潤剤、懸濁剤、保存剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤、着色剤、又は前記の任意の組合せを含むことができる。

医薬組成物は、従来の形態、例えば、カプセル、錠剤、溶液、懸濁液、注射剤、又は局所適用のための製品であることができる。更に、本発明の医薬組成物は、所望の放出プロファイルを提供するように処方することができる。

純粋な形態又は適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与は、そのような化合物又は医薬組成物の許容される投与経路のいずれかを使用して行うことができる。投与経路は、特許出願の活性化合物を適切な又は所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であることができる。好適な投与経路としては、経口、経鼻、頬側、経皮（ｄｅｒｍａｌ）、皮内、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、非経口、直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、及び局所が挙げられるが、これらに限定されない。

固形経口製剤としては、錠剤、カプセル（ソフト又はハードゼラチン）、糖衣錠（粉末又はペレットの形態で有効成分を含む）、トローチ、及びトローチ剤が挙げられるが、これらに限定されない。

液体製剤としては、シロップ、エマルジョン、及び懸濁液又は溶液などの無菌の注射可能液が挙げられるが、これらに限定されない。

化合物の局所剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、粉末、溶液、点眼薬又は点耳薬、含浸ドレッシング材が挙げられるが、これらに限定されず、保存剤、薬剤浸透を助けるための溶媒などの適切な従来添加剤を含むことができる。

本明細書に記載の疾患及び障害の治療に使用するための化合物の好適な用量は、関連する技術分野の当業者によって決定することができる。治療的用量は、一般に、動物実験から得られた予備的エビデンスに基づいて、ヒトでの用量範囲試験を通して特定される。用量は、望ましくない副作用を引き起こすことなく、所望の治療効果をもたらすのに十分である必要がある。投与様式、剤形、及び好適な医薬賦形剤もまた、当業者によって成功裏に使用及び調整することができる。

治療方法
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、ＭＡＰ４Ｋ１キナーゼの非常に効果的な阻害剤であり、ナノモル濃度で阻害をもたらす。したがって、本発明に係るＭＡＰ４Ｋ１阻害剤は、プロテインキナーゼシグナル伝達機能不全に関連する疾患の治療及び予防に有用である。したがって、いかなる理論にも拘束されるものではないが、ＭＡＰ４Ｋ１の阻害は、例えば、特にＴ細胞及びＢ細胞において、ＪＮＫシグナル伝達経路の摂動に関連する細胞機能障害を治療又は予防することができると考えられている。したがって、本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の投与は、ＭＡＰＫシグナル伝達経路、特にＪＮＫ経路を調節する潜在的な手段を提供することができ、延いては、自己免疫、神経変性、神経学的、炎症性、過剰増殖性、及び心血管の疾患及び障害などの様々な疾患及び障害の治療を提供することができる。

更に、理論に拘束されるものではないが、本発明の化合物によって提供される選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害は、癌治療の新たな手段を提供することができる。従来のシグナル伝達戦略は、腫瘍細胞の増殖又は転移を促進する経路に干渉することに関するものである。本発明は、それに代えて、例えば、多くの癌によって使用される免疫抑制戦略を克服するために、体内のＴ細胞の活性及び有効性を上昇させる手段を提供する。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、最近、ＴＣＲ活性の阻害を促進するＴ細胞表面受容体に干渉することによって、同一の結果を達成するいくつかのモノクローナル抗体ベース治療を承認している（例えば、抗ＣＴＬＡ−４及び抗ＰＤ−１抗体、それぞれイピリムマブ及びペンブロリズマブとして販売）。治療の成功は、ＴＣＲシグナル伝達を阻害する経路に干渉することによって癌を効果的に治療できるという概念の証明となっている。ＭＡＰ４Ｋ１の低分子阻害剤を使用してこれらの経路を標的にするので、より患者に優しい投与技術で改善された結果が得られる。

したがって、第３の態様において、本発明は、ＪＮＫ経路などのＭＡＰ４Ｋ１依存性シグナル伝達経路を調節（例えば、阻害）することによって改善され得る疾患又は障害（例えば、自己免疫、神経変性、神経学的、炎症性、過剰増殖性、及び心血管の疾患及び障害）の治療又は予防のための方法を提供し、前記方法は、それを必要とする患者に、遊離又は薬学的に許容される塩の形態で、本明細書に記載の式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む。

特定の実施形態において、本発明の化合物の投与は、上昇したＴ細胞媒介性免疫応答（例えば、上昇したＴ細胞サイトカイン産生）をもたらすなど、上昇したＴ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達をもたらす。

他の特定の実施形態では、本発明の化合物の投与は、ＰＧＥ２媒介性Ｔ細胞抑制に対する上昇したＴ細胞耐性をもたらす。

疾患又は障害は、パーキンソン病又はアルツハイマー病などの神経変性疾患、脳卒中及びそれに関連する記憶喪失、関節炎などの自己免疫疾患、アレルギー及び喘息、糖尿病、特にインスリン抵抗性糖尿病、慢性炎症性疾患などの炎症を特徴とする他の病態、肝虚血、再灌流傷害、聴覚喪失又は難聴、神経管先天性欠損症、肥満、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））などの悪性腫瘍を含む過剰増殖性障害、肝臓及び腎臓などの臓器への酸化的損傷、心疾患、及び移植拒絶反応からなる群から選択することができる。特定の実施形態では、治療対象の疾患又は障害はまた、ＭＡＰ４Ｋ１依存性シグナル伝達の障害に関連し得る。ＭＡＰ４Ｋ１シグナル伝達の障害は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞及びＢ細胞）機能の低下につながることがあり、免疫監視からの新生癌細胞のエスケープを可能にする又は上昇させ得る。したがって、ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤による治療によるＴ細胞及びＢ細胞の機能回復は、発癌性及び前発癌性細胞の体内からのクリアランスを促進することができる。したがって、特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を使用して癌を治療又は予防するための方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を使用して癌を治療又は予防するための方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、黒色腫、甲状腺癌、腺癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、及び上衣腫などの中枢神経系癌、結腸直腸癌、扁平上皮細胞癌、小細胞及び非小細胞肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、及び皮膚癌を含む癌などの過剰増殖性疾患の治療又は予防のための方法を提供する。特定の実施形態では、血液癌における免疫細胞機能不全の独特の役割のために、本発明は、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、及び多発性骨髄腫などの血液癌を治療又は予防する方法を提供する。

前記方法に係る、疾患又は障害の治療又は予防のための本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤化合物は、単独治療薬として使用することができる、又は前記疾患若しくは障害の治療に有用な１以上の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬剤としては、例えば、ＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１又はＪＮＫ２）、ＭＫＫ４、ＭＫＫ７、ｐ３８、ＭＥＫＫ（例えば、ＭＥＫＫ１、ＭＥＫＫ２、ＭＥＫＫ５）、及びＧＣＫの阻害剤などのＪＮＫ経路における他のプロテインキナーゼの阻害剤が挙げられる。

したがって、特定の実施形態において、本発明のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤は、ＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１又はＪＮＫ２）、ＭＫＫ４、ＭＫＫ７、ｐ３８、ＭＥＫＫ（例えば、ＭＥＫＫ１、ＭＥＫＫ２、ＭＥＫＫ５）、及びＧＣＫの阻害剤と組み合わせて投与することができる。

別の態様において、本発明は以下を提供する。
（ｉ）前記方法のいずれか又は本明細書に記載の任意の疾患又は障害の治療又は予防における使用のための、遊離又は薬学的に許容される塩の形態の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物。
（ｉｉ）本発明のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤、例えば、遊離又は薬学的に許容される塩の形態の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と、本明細書に記載の疾患又は障害に有用な第２の治療薬とを含む前記組合せ。
（ｉｉｉ）本明細書に記載の任意の疾患又は病態の治療又は予防のための、遊離又は薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物、又は本明細書に記載の組合せの（医薬の製造における）の使用。
（ｉｖ）本明細書に記載の任意の疾患又は病態の治療又は予防における使用のための遊離又は薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物、本明細書に記載の組合せ、又は前記本発明の医薬組成物。

一般的な調製方法
一般式（Ｉ）のものを含む本明細書に記載の化合物、中間体、及び具体例は、スキーム１〜３に示される合成方法によって調製される。更に、以下のスキームにおいて、特定の酸、塩基、試薬、カップリング試薬、溶媒などに言及する場合、他の好適な酸、塩基、試薬、カップリング試薬、溶媒などを使用することができ、本発明の範囲内に包含されることが理解される。反応条件、例えば、温度、反応の持続時間、又はその組合せに対する変更は、本発明の一部として想定される。一般的な反応シーケンスを使用して得られた化合物は、純度が不十分であることがある。これらの化合物は、当業者に知られた有機化合物の精製のための方法のいずれか、例えば、好適な比率で異なる溶媒を使用する結晶化又はシリカゲル若しくはアルミナカラムクロマトグラフィーを使用して精製することができる。可能な幾何異性体及び立体異性体はいずれも、本発明の範囲内で想定される。

一般的スキーム
式（ＩＩＩｂ）の化合物（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、及びｎは、一般的な説明で定義した通りである）を調製するための一般的なアプローチを、合成スキーム１に示す。
合成スキーム１

式（１６）の化合物を、クロロアセチルクロリド（１８）と加熱下で反応させ、式（１９）のＮ保護化合物を生成する。トルエンなどの好適な溶媒の存在下で酢酸無水物の存在下で、式（１９）の化合物を、式（２０）の適切なオルトアリラート（式中、Ｒ^ｄ＝Ｃ_１−８アルキル）と反応させ、式（２１）の化合物を生成する。メタノールなどの好適な溶媒中、塩基媒介脱保護反応により、式（２１）の化合物から式（２２）の化合物を生成する。反応に好適な塩基は、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムであることができる。溶媒としてのＤＭＦ及びメタノールの混合物中で、式（２２）の化合物をメチルアミンと反応させ、一般式（ＩＩＩｂ）の所望化合物を生成する。

式（ＩＩＩｃ）の化合物（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、ｍ、及びｎは、一般的な説明で定義した通りである）を調製するための一般的なアプローチを、合成スキーム２に示す。
合成スキーム２

式（５”）の化合物（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、トリエチルオルトアセタートと加熱下で反応させ、式（２３）の化合物を生成する。式（２３）の化合物を式（２４）のアミンとメタノール中で高温（８０℃超）にて反応させ、式（２５）の化合物を生成する。式（２５）の化合物を、好適な塩基、触媒、及び溶媒の存在下で式（２６）の好適なボロン酸（又はボロン酸のピナコールエステル）と鈴木カップリング反応させ、式（ＩＩＩｃ）の化合物を生成する。反応に使用される好適な塩基は、酢酸カリウム、ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどであることができる。反応に使用される好適なパラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、好適なホスフィン配位子を有する酢酸パラジウムなどであることができる。カップリング反応は、好適な極性溶媒又はそれらの混合物中で行うことができる。好適な溶媒は、エタノール、トルエン、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、水、又はそれらの組合せから選択することができる。別のシーケンスでは、全ての反応条件を前記と同一に維持しつつ、スキームに示されるように鈴木反応を最初に行った後、アミンカップリングを行うことができる。

式（ＩＩＩｄ）の化合物（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、ｍ、及びｎは、一般的な説明で定義した通りである）を調製するための一般的なアプローチを、合成スキーム３に示す。
合成スキーム３

式（２８）の化合物（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、加熱条件下での溶媒としてのメタノール中で、亜鉛粉末及び酢酸と反応させ、式（２９）の化合物を生成する。式（２９）の化合物を、溶媒としてのｔｅｒｔ−ブタノール中の過臭化ピリジニウムと反応させ、式（３０）の化合物を生成する。化合物（３０）を、亜鉛及び塩化アンモニウムと反応させ、式（５’’’）の化合物を生成する。反応に好適な溶媒は、ＴＨＦ、ジクロロエタンなどであることができる。式（５’’’）の化合物（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、加熱下でトリエチルオルトアセタートと反応させ、式（２３’）の化合物を生成する。式（２３’）の化合物を、メタノール中で高温（８０℃超）にて式（２４）のアミンと反応させ、式（２５’）の化合物を生成する。式（２５’）の化合物を、好適な塩基、触媒、及び溶媒の存在下で、式（２６）の好適なボロン酸（又はボロン酸のピナコールエステル）と鈴木カップリングして、式（ＩＩＩｄ）の化合物を生成する。反応に使用される好適な塩基は、酢酸カリウム、ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどであることができる。反応に使用される好適なパラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、好適なホスフィン配位子を有する酢酸パラジウムなどであることができる。カップリング反応は、好適な極性溶媒又はそれらの混合物中で行うことができる。好適な溶媒は、エタノール、トルエン、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、水、又はそれらの組合せから選択することができる。別のシーケンスでは、全ての反応条件を前記と同一に維持しつつ、スキームに示されるように鈴木反応を最初に行った後、アミンカップリングを行うことができる。

中間体
ボロン酸／ボロン酸エステル中間体（Ａ）
中間体Ａ１
（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ボロン酸

１−メチルピペラジン（５．５ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）及び４−ホルミルフェニルボロン酸（５．０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。メタノール（２５ｍＬ）と酢酸（５ｍＬ）を混合物に添加し、ＲＴで１．５時間撹拌した。その混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７．６ｇ，８３．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃に１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６．０ｇの所望化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２３５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ａ２
（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ボロン酸

４−カルボキシフェニルボロン酸（１．０ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリルを添加した後、０℃で触媒量のＤＭＦを添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酸塩化物残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。モルホリン（０．５３ｍＬ，５．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６８ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を、前記溶液に０℃で添加した。得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．５ｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．８７−３．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９−３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２３６ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

前記手順にしたがって調製したボロン酸中間体Ａ３の分析データを、表１に示す。
表１：ボロン酸中間体Ａ３の分析データ

中間体Ａ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート

４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（７５０ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）混合物に、炭酸セシウム（１．５１ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、水で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水と、続いてブラインとで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、９００ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．８４−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３−４．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）．

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
密閉管中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（工程１中間体）（５００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の脱気及び撹拌溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（５０３ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（５１９ｍｇ，５．２９ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。混合物を窒素で１０分間パージし、８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、水で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水と、続いてブラインとで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１５５ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．１６ （ｓ， １２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．７４−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８−４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５−４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３７８ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ａ４の工程２に記載の手順にしたがって調製したボロン酸エステル中間体Ａ５の分析データを、表２に示す。
表２：ボロン酸中間体Ａ５の分析データ

オキシインドール中間体（Ｂ）
中間体Ｂ１
５−（２−フルオロフェニル）インドリン−２−オン

トルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）の混合物中の５−ブロモインドリン−２−オン（５００ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロフェニルボロン酸（３９５ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）の脱気撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（７５０ｍｇ，７．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）をＲＴで添加した。混合物を１８時間還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、水で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水と、続いてブラインとで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３８０ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， １０．４９ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２２８ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

前記手順にしたがって調製したオキシインドール中間体Ｂ２及びＢ３の分析データを、表３に示す。（反応に用いた触媒は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドとした。）
表３：オキシインドール中間体Ｂ２及びＢ３の分析データ

中間体Ｂ４
５−（２，６−ジフルオロフェニル）インドリン−２−オン

１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）、及びエタノール（２．０ｍＬ）の混合物中の５−ブロモインドリン−２−オン（３００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（２６８ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）の脱気撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（４４９ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。混合物を脱気し、マイクロ波で１７０℃にて２時間照射した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８４ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）．

中間体Ｂ５
６−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）インドリン−２−オン

工程１：５−ブロモ−６−クロロインドリン−２−オン

６−クロロインドリン−２−オン（３．５ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）撹拌溶液に、−１０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（４．４ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）を添加し、同温で１時間撹拌した。混合物を徐々にＲＴまで加温し、４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。各層に分離した。有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４．５ｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， １０．６０ （ｓ， １Ｈ）．

工程２：６−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）インドリン−２−オン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）の脱気混合物に、５−ブロモ−６−クロロインドリン−２−オン（工程１中間体）（２５０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）及び（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸（３４４ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間脱気した。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（４３０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた反応混合物を、予熱した油浴上で１００℃にて２時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。各層に分離した。有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、９０ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８５−６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）．

前記手順にしたがって調製したオキシインドール中間体Ｂ６及びＢ１１の分析データを、表４に示す。
表４：オキシインドール中間体Ｂ６及びＢ１１の分析データ

中間体Ｂ７
５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

工程１：ジエチル２−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）マロナート

マロン酸ジエチル（４．７４ｍＬ，３１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ，１．２４ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を同温で１時間攪拌した。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（５．０ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を混合物に少量ずつ添加し、ＲＴで一晩還流した。混合物をＲＴに冷却し、冷水でクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水と、続いてブラインとで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４．６ｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）．

工程２：エチル２−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アセタート

ジエチル２−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）マロナート（工程１中間体）（１．５ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化リチウム（４０１ｍｇ，９．４７ｍｍｏｌ）及び水（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、８００ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）．

工程３：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

エタノール（２０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）の混合物中のエチル２−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アセタート（１．５ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に亜鉛粉末（２．０ｍｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アンモニウム（２．６ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で４８時間撹拌した。混合物を濾過及び濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでで精製して、３００ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， １０．６９ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １６９ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程４：５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）の脱気混合物に、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（工程１中間体）（３００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）及び（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸（４５３ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間脱気した。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１４０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（７５６ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた反応混合物を、予熱した油浴上で９０℃にて２時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１４０ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）．

前記手順にしたがって調製したオキシインドール中間体Ｂ８〜Ｂ１０、Ｂ１３、及びＢ１４の分析データを、表５に示す。
表５：オキシインドール中間体Ｂ８〜Ｂ１０、Ｂ１３、Ｂ１４の分析データ

中間体Ｂ１２
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

工程１：ジエチル２−（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロナート

中間体Ｂ７の工程１に記載の手順にしたがって、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ，５．１８ｇ，１２９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５０ｍＬ）溶液存在下で、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１０ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）をマロン酸ジエチル（１９．７ｍＬ，１２９ｍｍｏｌ）と反応させて６．０ｇの所望化合物を得ることによって、標題化合物を調製した。（未精製）^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．３０−１．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ４．２６−４．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５３−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６−８．４８ （ｍ， １Ｈ）．

工程２：ジエチル２−（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）マロナート

ジエチル２−（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロナート（工程１中間体）（１．０ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（３００ｍｇ）のエタノール（３０ｍＬ）混合物を、４５ｐｓｉの水素圧下、２時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、８００ｍｇの所望化合物を得た。粗化合物を、そのまま次の工程に用いた。

工程３：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
ジエチル２−（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）マロナート（８００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及び６Ｎ塩酸水溶液（１７ｍＬ）の混合物を、５時間還流した。生成物を単離して、２５０ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）．

アミン中間体（Ｄ）
中間体Ｄ１
ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート

工程１：エチル３−メトキシフェネチルカルバマート

クロロギ酸エチル（１０．４ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で２−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（１４．７ｍＬ，９９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を徐々にＲＴに加温し、水でクエンチした。各層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、１２．５ｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７−６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．２９ （ｍ， １Ｈ）．

工程２：６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

エチル３−メトキシフェネチルカルバマート（工程１中間体）（１２．５ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）のポリホスホン酸（４０ｍＬ）溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、アンモニア水溶液で塩基性にした。水溶液をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５．５ｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ６．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）．

工程３：６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

水素化アルミニウムリチウム（２．９４ｇ，７７．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（工程２中間体）（５．５ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、氷冷水及び１５％水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５．５ｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）．

工程４：６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）の硫酸（１０ｍＬ）溶液に、−５℃でゆっくりと硝酸グアニジン（７５０ｍｇ，６．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同温で１５分間撹拌した。反応を氷冷水でクエンチし、炭酸カリウムを使用して塩基性にした。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１．７ｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）．

工程５：ｔｅｒｔ−ブチル６−メトキシ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート

６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（実施例１の工程４）（１．７ｇ，８．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．７ｍＬ，８．９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９５ｍｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７００ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）．

工程６：ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル６−メトキシ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（工程５中間体）（７００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、触媒としてのパラジウム炭素の存在下で、３５ｐｓｉの水素圧下、ＲＴで３時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。固体をｎ−ペンタンで粉砕し、十分に乾燥させ、５００ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）．

中間体Ｄ２
Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド

工程１：Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン

１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（５．０ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）と４０％メチルアミン水溶液（４０ｍＬ）の混合物を、密閉チューブ内で９０℃にて１６時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却した。沈殿した固体を濾過し、ペンタンで洗浄して、２．４ｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．

工程２：２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミド

Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン（３．３ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）懸濁液を７０℃に１時間加熱し、同温でクロロアセチルクロリド（２．１ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、ヘキサンでクエンチした。溶液を０℃に冷却し、１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、３．７ｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．

工程３：Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミド（１．０ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）懸濁液を４０℃に３０分間加熱し、１−メチルピペラジン（１．２ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を同温で添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルで希釈した。溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、メタノールで希釈した。溶液を、触媒としてのパラジウム炭素の存在下で、２５ｂａｒの水素圧下、２５℃で２時間、水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を６０℃で蒸発させて、４００ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４−２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３−２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．

中間体Ｄ３
４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）アニリン

工程１：４，４−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）−１，４−アザシリナン

１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１０２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）攪拌溶液に、４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン塩酸塩（１２８ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。混合物を９０℃に３時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水と、続いてブラインとで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１２５ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ０．０９ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７５−０．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２５１ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）アニリン
４，４−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）−１，４−アザシリナン（工程１中間体）（１２０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、触媒としてのパラジウム炭素の存在下で、３５ｐｓｉの水素圧下、ＲＴにて水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５０ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ０．０５ （ｓ， ６Ｈ）， ０．６６−０．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２２１ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

前記手順にしたがって調製した中間体の分析データを、表６に示す。
表６：中間体Ｄ９、Ｄ１９、Ｄ３７、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４６、Ｄ４８、及びＤ５１の分析データ

中間体Ｄ４
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン

工程１：１−メチル−４−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン

中間体３の工程１に記載の手順にしたがって、炭酸カリウム（３．５ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液の存在下で、５−フルオロ−２−ニトロトルエン（２．０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピペラジン（１．７ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）と反応させて２．４ｇの化合物を生成することによって、標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０−２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９−３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）．

工程２：２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン
１−メチル−４−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン（１．０ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、触媒量の１０％パラジウム炭素を添加し、混合物を、窒素雰囲気下で１５分間、ＲＴで撹拌した。ギ酸アンモニウム（２．６ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、２分間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液と、続いてブラインとで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、８００ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７−２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７−２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４８−６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２０６ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｄ５
６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン

工程１：１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン

２−クロロ−５−ニトロピリジン（３００ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（２９６ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ，２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を石油エーテルで洗浄して、７０９ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４０−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）．

工程２：６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＴＨＦ（１８ｍＬ）、メタノール（１８ｍＬ）、及び酢酸エチル（１８ｍＬ）の混合物中の１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（工程１中間体）（７００ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒としてのパラジウム炭素の存在下で、３５ｐｓｉの水素圧下、ＲＴにて水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２５０ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４０−３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．

中間体Ｄ６
１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン

工程１：１−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール

４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１１．３ｇ，１３２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１２．０ｇ，６６．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１６．２ｇ，１３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）混合物に、ピリジン（５．３ｍＬ，６５．７ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水と、続いてブラインとで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．０ｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．００−１．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３−１．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４−３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）．

工程２：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
１−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（工程１中間体）（１．０ｇ，６．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、３５ｐｓｉの水素圧下で、触媒としてのパラジウム炭素の存在下、ＲＴで４時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６００ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ０．８２−０．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６−３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １２４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｄ７
２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル

工程１：２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル

４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ，８．０５ｍｍｏｌ）、ＤＬ−ラクトニトリル（６２８ｍｇ，８．０５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２．７８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物に、ＤＩＡＤ（２．１ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と、続いてブラインとで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８５０ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， ２Ｈ）．

工程２：２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
メタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物中の２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（工程１中間体）（８４０ｍｇ，５．０６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．８ｇ，５０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、８０℃で、鉄粉（１．３ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。懸濁液をセライトで濾過した。各層に分離し、有機層を水と、続いてブラインとで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３８６ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）．

中間体Ｄ８
３−アミノ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

工程１：Ｎ，１−ジメチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）攪拌溶液に、炭酸カリウム（１．３１ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化メチル（０．６１６ｍＬ，９．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で７時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、３００ｍｇの所望化合物（異性体混合物）を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）．

工程２：Ｎ，１−ジメチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

Ｎ，１−ジメチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（工程１中間体）（３００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、１．０ｍＬ）をＲＴで添加し、混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１５１ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）．

工程３：３−アミノ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１Ｎ，１−ジメチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（工程２中間体）（１４０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を、触媒としてのパラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、ウェット）の存在下で、３５ｐｓｉの水素圧下、ＲＴで４時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１１５ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １５５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｄ１０
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

工程１：３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール

３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．３５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３．４７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物に、ＤＩＡＤ（２．６８ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と、続いてブラインとで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２．５２ｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．９５−２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１７−５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ ９ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）．

工程２：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（工程１中間体）（２．５ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を、触媒としてのパラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、ウェット）の存在下で、３５ｐｓｉの水素圧下、ＲＴで４時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１１５ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．６７−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２−３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７−４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）．

前記手順にしたがって調製した中間体の分析データを、以下の表７に示す。
表７：中間体Ｄ１７、Ｄ２６、Ｄ３３、Ｄ３６、Ｄ３８、Ｄ４２、及びＤ５７〜Ｄ６１の分析データ

中間体Ｄ１１
２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンニトリル

工程１：２−メチル−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド

３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物に、２−ブロモイソブチルアミド（４．４０ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．８ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、水でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、２．７５ｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．７７ （ｓ， ６Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．

工程２：２−メチル−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル

２−メチル−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（工程１中間体）（２．７ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１５ｍＬ）溶液を、９０℃で１時間加熱した。混合物を氷水混合物に注ぎ、重炭酸ナトリウム溶液を使用して溶液を中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．２５ｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．０４ （ｓ， ６Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）．

工程３：２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンニトリル
中間体Ｄ７の工程２に記載の手順にしたがって、２−メチル−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（工程２中間体）（１．２ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物中の鉄粉（１．８５ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．７７ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）と反応させて５００ｍｇの化合物を生成することによって、標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．８５ （ｓ， ６Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．

前記手順にしたがって調製した中間体の分析データを、以下の表８に示す。
表８：中間体Ｄ１６の分析データ

中間体Ｄ１２
（Ｓ）−２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル

工程１：２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル

中間体Ｄ１０の工程１に記載の手順にしたがって、トリフェニルホスフィン（５．５６ｇ，２１．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（４．２８ｇ，２１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液の存在下で、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ，１７．６８ｍｍｏｌ）をメチル（Ｒ）−（＋）−乳酸塩（２．０２ｇ，１９．４５ｍｍｏｌ）と反応させて１．８ｇの化合物を生成することによって、標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）．

工程２：（Ｓ）−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸

メタノール（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物中の２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（工程１中間体）（１．８ｇ，９．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．６８ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水で希釈した。水性混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、１．５１ｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， １３．３７ （ｂｒ ｈｕｍｐ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １８４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程３：（Ｓ）−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド

（Ｓ）−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（工程２中間体）（２．５ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（２．０５ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８４ｍＬ，２０．２５ｍｍｏｌ）、及びアンモニア水（１０ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と、続いてブラインとで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３１０ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）．

工程４：（Ｓ）−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル

混合物は、（Ｓ）−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（工程３中間体）（８００ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）であり、９０℃で２時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、砕いた氷上でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液と、続いてブラインとで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３１０ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）．

工程５：（Ｓ）−２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
中間体Ｄ７の工程２に記載の手順にしたがって、エタノール（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物の鉄粉（４８０ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４８０ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（工程４中間体）（３００ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を反応させて１８７ｍｇの化合物を生成させることによって、標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）．

前記手順にしたがって調製した中間体の分析データを、以下の表９に示す。
表９：中間体Ｄ２１、Ｄ４５、Ｄ４９、Ｄ５２、Ｄ５３、及びＤ６３の分析データ

中間体Ｄ１３
１−（３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート

中間体Ｄ１０の工程１に記載の手順にしたがって、トリフェニルホスフィン（５．５６ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（４．２８ｇ，２１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液の存在下で、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ，１７．６８ｍｍｏｌ）を１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（３．３６ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）と反応させて１．２ｇの所望化合物を生成することによって、標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， ４．３０−４．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６９−５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）．

工程２：１−（アゼチジン−３−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（工程１中間体）（１．２ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、塩酸の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液を０℃で添加し、ＲＴで３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルと共に撹拌した。沈殿した固体を濾過し、十分に乾燥させて、１．０ｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８５−５．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８−７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １６８ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程３：１−（３−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン

１−（アゼチジン−３−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（１．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ，９．２６ｍｍｏｌ）と、続いて塩化アセチル（０．５２ｍＬ，７．３２ｍｍｏｌ）とを添加し、混合物をＲＴで７時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、４５０ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０−４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９−４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０−５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）．

工程４：１−（３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン
１−（３−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン（工程３中間体）（４５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を、触媒としてのパラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、ウェット）の存在下、３５ｐｓｉの水素圧下、ＲＴで４時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１１５ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０４−４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４−５．０８ （ｍ， １Ｈ），５．２７−５．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １８１ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｄ１４
６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン

工程１：１−シクロプロピル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン

２−クロロ−５−ニトロピリジン（２００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦＦ（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、１−シクロプロピルピペラジン（１９１ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ，３．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、水で希釈した。固体を濾過し、石油エーテルで洗浄して、２５０ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ０．３６−０．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ４Ｈ）， ６．９５（ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ２．８ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４９ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
１−シクロプロピル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン（工程１中間体）（２５０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）の混合物の溶液を、触媒としてのパラジウム炭素の存在下で、３５ｐｓｉの水素圧下、ＲＴで３時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１７５ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ０．３１−０．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４０−０．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ２．８ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２１９ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｄ１５
１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル

工程１：２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル

３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ，１７．６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ，８４０ｍｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。ブロモアセトニトリル（１．２ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、０℃で１時間撹拌し、続いてＲＴで１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．５ｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ５．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）．

工程２：１−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル

２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（工程１中間体）（１．５ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ，１．７６ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１，２−ジブロモエタン（２．５ｍＬ，２９．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、ＲＴで１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を混合物に添加し、０℃で１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７００ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．９３−２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）．

工程３：１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル
中間体Ｄ７の工程２に記載の手順にしたがって、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物中の１−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル（工程２中間体）（７００ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を、鉄粉（８７０ｍｇ，１５．７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．１０ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）と反応させて３５０ｍｇの化合物を生成することによって、標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．６２−２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）．

中間体Ｄ１８
１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

工程１：４−（２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン

３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ，７０７ｍｇ，１７．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。４−（２−クロロエチル）モルホリン（１．９７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、８０℃で２時間撹拌した。氷冷水を混合物に添加し、０℃で１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７００ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）．

工程２：１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
４−（２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（工程１中間体）（７００ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を、触媒としてのパラジウム炭素存在下で、３５ｐｓｉの水素圧下、ＲＴで３時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６５０ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．

前記手順にしたがって調製した中間体の分析データを、以下の表１０に示す。
表１０：中間体Ｄ４１及びＤ６２の分析データ

中間体Ｄ２２
２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド

工程１：Ｎ，２−ジメチル−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド

２−メチル−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（１．５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（１．０２ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０３ｍＬ，１１．２９ｍｍｏｌ）、及びメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、１０ｍＬ）を、０℃で添加した。得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と、続いてブラインとで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．３５ｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．７６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）．

工程２：２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ，２−ジメチル−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（工程１中間体）（１．３５ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を、触媒としてのパラジウム炭素の存在下で、３５ｐｓｉの水素圧下、ＲＴで３時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６５０ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．１１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）．

中間体Ｄ２３
（Ｒ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール

工程１：（Ｒ）−１−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール

３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．８２ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、続いて（Ｒ）−２−メチルオキシラン（１．０２ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機混合物を水と、続いてブラインとで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１．０５ｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．００−４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．

工程２：（Ｒ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
（Ｒ）−１−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（工程１中間体）（１．３５ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を、触媒としてのパラジウム炭素の存在下で、３５ｐｓｉの水素圧下、ＲＴで３時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６５０ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７２−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６−３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １６８ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

前記手順にしたがって調製した中間体の分析データを、以下の表１１に示す。
表１１：中間体Ｄ２０及びＤ２８の分析データ

中間体Ｄ２４
（Ｒ）−２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール

工程１：（Ｒ）−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール

中間体Ｄ１０の工程１に記載の手順にしたがって、トリフェニルホスフィン（２．７６ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２．１３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液の存在下で、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）をメチル（Ｓ）−（＋）−乳酸塩（９１５ｍｇ，８．７９ｍｍｏｌ）と反応させて１．２５ｇの所望化合物を生成することによって、標題化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １７２ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：（Ｒ）−２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール
水素化アルミニウムリチウム（９９０ｍｇ，２６．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、（Ｒ）−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（工程１中間体）（２．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、氷冷水及び１５％水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５００ｍｇの所望化合物を得た。粗化合物を、そのまま次の工程に用いた。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １４２ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

前記手順にしたがって調製した中間体の分析データを、以下の表１２に示す。
表１２：中間体Ｄ２９の分析データ

中間体Ｄ２５
２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド

工程１：エチル２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート

中間体Ｄ１５の工程１に記載の手順にしたがって、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ，８４９ｍｇ，２１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液の存在下で、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を、ブロモ酢酸エチル（２．２ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）と反応させて２．８ｇの所望化合物を生成することによって、標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．

工程２：Ｎ−メチル−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド

中間体Ｄ８の工程２に記載の手順にしたがって、エチル２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（工程１中間体）（３００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（３３％エタノール溶液、２．０ｍＬ）と反応させて２９０ｍｇの化合物を生成することによって、標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．

工程３：２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎ−メチル−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（工程２中間体）（２８０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を、触媒としてのパラジウム炭素の存在下で、３５ｐｓｉの水素圧下、ＲＴで３時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１５２ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．

中間体Ｄ２７
２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−モルホリノエタノン

工程１：１−モルホリノ−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン

１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中のエチル２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（５００ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．５ｍＬ）の混合物を密封管内で、１００℃で１時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３００ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．３６−３．６７ （ｍ， ８Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．

工程２：２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−モルホリノエタノン
１−モルホリノ−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン（工程１中間体）（３００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を、触媒としてのパラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、ウェット）の存在下で、３５ｐｓｉの水素圧下、ＲＴで４時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２１５ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．３５−３．６０ （ｍ， ８Ｈ）， ４．５１−４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７−４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０−５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）．

中間体Ｄ３０
２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール

工程１：２−メチル−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸エチル

３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．８６ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２−ブロモイソ酪酸エチル（３．９５ｍＬ，２６．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機混合物を水と、続いてブラインとで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２．５ｇの所望化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２２８ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
中間体Ｄ２４の工程２に記載の手順にしたがって、２−メチル−２−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸エチル（２．５ｇ，１１．０２ｍｍｏｌ）を、水素化アルミニウムリチウム（１．０９ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液と反応させて１．２ｇの化合物を生成することによって、標題化合物を調製した。粗化合物を、そのまま次の工程に用いた。

中間体Ｄ３１
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン

工程１：（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール

３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３．０ｇ，１９．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃でボラン−ＴＨＦ複合体（１Ｍ，５７．２ｍＬ，５７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃−ＲＴで３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２．１ｇの所望化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １４４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール

（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（工程１中間体）（２．０ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５．５ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジブロモエタン（１．４４ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機混合物を水と、続いてブラインとで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２．５ｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．９９−４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２−４．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３８−５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）．

工程３：２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン

（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（工程２中間体）（５００ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（２．０ｍＬ）の混合物を、１５０℃で１６時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を水と、続いてブラインとで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１６０ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．２９−３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）．

工程４：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（工程３中間体）（１５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、触媒としてのパラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、ウェット）の存在下で、３５ｐｓｉの水素圧下、ＲＴで４時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１００ｍｇの所望化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １４０ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｄ３２
２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

工程１：（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール

中間体Ｄ３１の工程１の手順にしたがって、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５．０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）を、ボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ，９５ｍＬ，９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液と反応させて４．５ｇの化合物を生成することによって、標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， １３．９０ （ｓ， １Ｈ）．

工程２：エチル２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート

Ｄ３１の工程２に記載の手順にしたがって、炭酸セシウム（１７．７ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液の存在下で、（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（工程１中間体）（４．３ｇ，３０．０４ｍｍｏｌ）を、ブロモ酢酸エチル（４．１５ｍＬ，３５．９ｍｍｏｌ）と反応させて３．２ｇの所望化合物を得ることによって、標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４−４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）．

工程３：エチル２−（５−（クロロメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート

エチル２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（工程２中間体）（３．１ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）の冷却（０℃）溶液に、温度を０〜５℃に維持することにより、塩化チオニル（２．９ｍＬ，４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加温し、３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水でクエンチした。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４００ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）．

工程４：５−メチル−２−ニトロ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

ＴＨＦ（５．０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物中のエチル２−（５−（クロロメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（工程３中間体）（４００ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（３３％エタノール溶液、４５０ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで４８時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を分離した。溶液を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５０ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）．

工程４：２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
５−メチル−２−ニトロ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（工程３中間体）（１５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、触媒としてのパラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、ウェット）の存在下で、３５ｐｓｉの水素圧下、ＲＴで３時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、７０ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １６７ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｄ３４
２−アミノ−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

工程１：エチル２−（５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート

エチル２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（中間体Ｄ３２の工程２）（２．０ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、三臭化リン（２．３６ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を、０℃でゆっくりと添加した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。各層に分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．０ｇの所望化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９３ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：エチル２−（５−（（イソプロピルアミノ）メチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート

エチル２−（５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（工程１中間体）（１．０ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（０．４４ｍＬ，５．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）混合物を、ＲＴで３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、十分に乾燥させて、６００ｍｇの所望化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７１ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程３：５−イソプロピル−２−ニトロ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

エチル２−（５−（（イソプロピルアミノ）メチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（工程２中間体）（６００ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物を５０℃で１５時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３００ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４−４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）．

工程４：２−アミノ−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
メタノール（５．０ｍＬ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の５−イソプロピル−２−ニトロ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（工程３中間体）（３００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒としてのパラジウム炭素の存在下で、３５ｐｓｉの水素圧下、ＲＴで３時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２００ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３−４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １９５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｄ３５
２−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−オール

工程１：３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール

１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５．０ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）及び２，５−ヘキサンジオン（６．０ｍＬ，５１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）混合物に、酢酸（０．９２ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０〜１４０℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、６．５ｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １７６ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：２−（３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−オール

−７８℃で、３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（工程１中間体）（２．０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ，１０．５５ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し続けた。混合物を０℃で２時間撹拌し、アセトン（１．２８ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１．０ｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４２ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）．

工程３：２−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−オール
ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．８ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）撹拌溶液に、水酸化カリウム（７４０ｍｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液を添加し、続いて２−（３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−オール（工程２中間体）（１．０ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を添加した。混合物をＲＴで２４時間、次いで８０℃で６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３００ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １５６ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体Ｄ４７
１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

工程１：５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール

３−アミノ−５−メチルピラゾール（５．０ｇ，５１．４ｍｍｏｌ）の水（２５０ｍＬ）溶液に、オキソン（３９．６ｇ，１２８ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて添加し、混合物を０℃にてＲＴで１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、１．４３ｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）．

工程２：１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール

５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（工程１中間体）（３００ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１．４ｇ，９．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５８ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＢＡＢ（８７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、１０９ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）．

工程３：１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（工程２中間体）（１００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を、触媒としてのパラジウム炭素の存在下で、３５ｐｓｉの水素圧下、ＲＴで３時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、９６ｍｇの所望化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １４８ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

前記手順にしたがって調製した中間体の分析データを、以下の表１３に示す。
表１３：アミン中間体Ｄ５０の分析データ

中間体Ｄ５４
１−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロプロパノール

工程１：メチル１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロプロパンカルボキシラート

メチル１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシラート（１．０ｇ，８．６２ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロピラン（０．８６ｍＬ，９．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸（２１６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、９９０ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．３０−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．８２−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３−３．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９−４．９１ （ｍ， １Ｈ）．

工程２：（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロプロピル）メタノール

水素化アルミニウムリチウム（３６０ｍｇ，９．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、メチル１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロプロパンカルボキシラート（工程１中間体）（９５０ｍｇ，４．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０°Ｃで滴下し、室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過床を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、８１６ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ０．４９−０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３−０．６８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８１−０．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．３６−１．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４−１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８−３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８−４．８０ （ｍ， １Ｈ）．

工程３：３−ニトロ−１−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール

中間体Ｄ１０の工程１に記載の手順にしたがって、トリフェニルホスフィン（１．３ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１．４ｍＬ，６．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液の存在下で、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５２５ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）を、（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロプロピル）メタノール（工程２中間体）（８００ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）と反応させて１．６２ｇの所望化合物を生成することによって、標題化合物を調製した。粗化合物を、そのまま次の工程に使用した。

工程４：１−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロプロパノール

３−ニトロ−１−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（工程３中間体）（１．６ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（２８４ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４６１ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ０．６７−０．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４−０．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）．

工程５：１−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロプロパノール
１−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロプロパノール（工程４中間体）（１５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を、触媒としてのパラジウム炭素の存在下で、３５ｐｓｉの水素圧下、ＲＴで３時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、９６ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ０．５４−０．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．３８−５．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １５４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

前記手順にしたがって調製した中間体の分析データを、以下の表１４に示す。
表１４：アミン中間体Ｄ５５の分析データ

中間体Ｄ５６
１−（エチルスルホニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

工程１：１−（エチルスルホニル）−５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール

５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、エチルスルホニルクロリド（０．２１ｍＬ，２．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ，２．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と、続いてブラインとで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３７５ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）．

工程２：１−（エチルスルホニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
１−（エチルスルホニル）−５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（工程１中間体）（３６０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を、触媒としてのパラジウム炭素の存在下で、３５ｐｓｉの水素圧下、ＲＴで３時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２９２ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）．

一般的手順：
方法Ｇ
５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（（メチルアミノ）（フェニル）メチレン）インドリン−２−オンの合成（実施例１）

工程１：１−（２−クロロアセチル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）インドリン−２−オン

５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）インドリン−２−オン（中間体Ｂ２）（９００ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロリド（１０ｍＬ）の混合物を、１１０℃で１時間還流した。混合物をＲＴに冷却し、ヘキサンで希釈した。混合物をＲＴで１時間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、９１５ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８８−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）．

工程２：（Ｚ）−１−（２−クロロアセチル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（メトキシ（フェニル）メチレン）インドリン−２−オン

１−（２−クロロアセチル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）インドリン−２−オン（工程１中間体）（９００ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（８８４μＬ，９．４３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、混合物を１５０℃に加熱した。トリメチルオルトベンゾアート（１．１５ｍＬ，６．７４ｍｍｏｌ）を混合物に４０分間かけて滴下し、１５０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ヘキサンで希釈した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、２６１ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９０−６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）．

工程３：（Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（メトキシ（フェニル）メチレン）インドリン−２−オン

１−（２−クロロアセチル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（メトキシ（フェニル）メチレン）インドリン−２−オン（工程２中間体）（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）撹拌懸濁液に、水酸化カリウム（９．０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６３℃で１時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、次いで０℃に冷却し、固体を濾過し、メタノールで洗浄して、１４０ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）．

工程４：５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（（メチルアミノ）（フェニル）メチレン）インドリン−２−オン
メタノール（１．０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（メトキシ（フェニル）メチレン）インドリン−２−オン（工程３中間体）（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（４４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を６５℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４０ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １０．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １Ｈ）．

方法Ｈ
（Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの合成（実施例１４）

工程１：（Ｚ）−３−（１−エトキシエチリデン）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｂ７）（９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルオルトアセタート（２．０ｍＬ）の混合物を、１３０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５２ｍｇの所望化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．４９ （ｓ， １Ｈ）．

工程２：（Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
（Ｚ）−３−（１−エトキシエチリデン）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（工程１中間体）（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３５ｍｇの所望生成物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４−２．４６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７． １８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， １２．３１ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７４ （Ｍ＋Ｈ）^＋

方法Ｉ
（Ｚ）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの合成（実施例３３）

工程１：（Ｚ）−５−クロロ−３−（１−エトキシエチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｂ７の工程３）（７５０ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルオルトアセタート（１０ｍＬ）の混合物を１３０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体をジエチルエーテルと共に撹拌した。化合物を濾過し、乾燥させて、８００ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）．

工程２：（Ｚ）−５−クロロ−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

（Ｚ）−５−クロロ−３−（１−エトキシエチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（工程１中間体）（８００ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４８８ｍｇ，５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をメタノールと、続いてジエチルエーテルとで洗浄し、十分に乾燥させて、７４０ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， １２．１６ （ｓ， １Ｈ）．

工程３：（Ｚ）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）の脱気混合物に、（Ｚ）−５−クロロ−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（工程２中間体）（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサンボロラン−２−イル）ピリジン（１２１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間脱気した。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（８４ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた反応混合物を、予熱した油浴上で、１８０℃で５時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２５ｍｇの所望化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， １２．０８ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３６３ （Ｍ＋Ｈ）^＋．（^＊酢酸カリウムに代えて、リン酸カリウムを同等量で使用することもできる）

方法Ｋ
（Ｚ）−７−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−２−（４−メチルピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンの合成（実施例２１７）

工程１：２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン

２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）撹拌溶液に、酢酸（１．９１ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて亜鉛粉末（１．４ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に３時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水で希釈し、沈殿した固体を濾過により回収した。固体を十分に乾燥させて、６４０ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， １２．０９ （ｓ， １Ｈ）．

工程２：７，７−ジブロモ−２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン

２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（工程１中間体）（１．０ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に、過臭化ピリジニウム（６．２９ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃に３時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２２７ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， １１．８８ （ｓ， ３Ｈ）．

工程３：２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン

７，７−ジブロモ−２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（工程２中間体）（６５０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、亜鉛粉末（１．２９ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、５４ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， １Ｈ）， １２．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １７０ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程４：（Ｚ）−２−クロロ−７−（１−エトキシエチリデン）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン

２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（工程３中間体）（１００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルオルトアセタート（０．４ｍＬ）の混合物を、７０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体をジエチルエーテルと共に撹拌した。化合物を濾過し、乾燥させて、７．０ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）．

工程５：（Ｚ）−２−クロロ−７−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン

（Ｚ）−２−クロロ−７−（１−エトキシエチリデン）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（工程４中間体）（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をメタノールと、続いてジエチルエーテルとで洗浄し、十分に乾燥させて、３９ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， １２．７４ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９１ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程６：（Ｚ）−７−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−２−（４−メチルピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）の脱気混合物に、（Ｚ）−２−クロロ−７−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（工程５中間体）（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び（４−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸ピナコールエステル（５３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間排気した。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８．０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（７６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた反応混合物を、予熱した油浴上で、１８０℃で５時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２０ｍｇの所望化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， １２．６５ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３４８ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

前記方法で調製した実施例の合成及び分析データの詳細を以下の表１５に示す。
表１５：実施例３、５、６、９〜２２、２４〜３１、３３〜５１、５３〜７４、７６〜１６１、及び１６３〜２８１の構造、化学名、方法、使用した中間体、及び分析データ。

薬理学的活性
ＨＰＫ１（ＭＡＰ４Ｋ１）のＦＲＥＴアッセイ：
これは、標識トレーサーの結合と置換に基づくワンステップ結合アッセイであり、化合物を添加した後、ドナーとして抗ＧＳＴタグ付きユーロピウム（Ｅｕ）と、アクセプターとしてＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ標識トレーサーとを添加する。トレーサーとＧＳＴ抗体との両方がＨＰＫ１のキナーゼドメインに同時に結合すると、抗ＧＳＴタグ付きユーロピウム（Ｅｕ）蛍光色素からキナーゼトレーサー上のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７蛍光色素への高度なＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）が生じ、このシグナルは、測定可能な阻害剤の存在下で減少する。

試験化合物、又はスニチニブ（Ｓｉｇｍａ）などのレファレンス化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させて１０．０ｍＭのストック溶液を調製し、所望濃度に希釈した。反応物中のＤＭＳＯの最終濃度は、３％（ｖ／ｖ）とした。アッセイ混合物は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５を含むが、所望濃度の化合物を含む又は含まないキナーゼバッファー中で、４ｎＭのＥｕ−Ａｎｔｉ−ＧＳＴ抗体及び１０ｎＭ ＭＡＰ４Ｋ−１酵素を混合することによって調製した。反応物を氷上で１５分間インキュベートした。プレインキュベーション工程の後、２０ｎＭキナーゼトレーサー２２２を反応混合物に添加した。５分間振とうした後、反応物を更に室温で１時間インキュベートし、これを４℃に保ち、キットの説明書（Ｔｈｅｒｍｏ）にしたがってＡＲＴＥＭＩＳリーダーで読み取った。試験化合物の阻害は、６６５／６２０のＦＲＥＴ比に基づいて計算した。活性は、対照反応物に対する百分率として計算した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用した非線形回帰分析により用量反応曲線から計算した。

調製した化合物について前記アッセイ手順を使用して試験した。得られた結果を表１６に示す。１．０μＭ及び１０．０μＭの濃度での阻害率を、選択した実施例のＩＣ_５０（ｎＭ）の詳細と共に示す。

ＩＣ_５０（ｎＭ）値を表１６に示す。表中、「Ａ」は５０ｎＭ未満のＩＣ_５０値を示し、「Ｂ」は５０．０１〜１００．０ｎＭのＩＣ_５０値を示し、「Ｃ」は１００．０１超５００ｎＭ以下のＩＣ_５０値を示し、「Ｄ」は５００ｎＭ超のＩＣ_５０値を示す。

本発明について、具体的な実施形態を参照して説明してきたが、これらの実施形態は、本発明の原理及び用途の単なる例示であると理解されるべきである。したがって、例示的な実施形態に多くの変更を加えることができ、前記本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の構成を考え得ることが理解できる。

本願で引用した刊行物及び特許出願はいずれも、個々の刊行物又は特許出願が参照により本明細書に具体的且つ個別に援用される場合と同程度に、参照により本明細書に援用される。

Claims (27)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   の化合物、立体異性体、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、又はそれらの薬学的に許容される塩。
   （式中、
   Ｘ^１は、ＣＨ及びＮから選択され、
   Ｘ^２は、ＣＨ、ＣＲ^１、及びＮから選択され、
   Ｒ^１は、ハロゲン、シアノ、及びＣ_１−８アルキルから選択され、
   Ｒ^２は、以下：
   

   

   であり、
   環Ｃは、以下：
   

   

   から選択され、
   Ｒ^５は、それぞれ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシＣ_３−１２シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−８アルキル、及びアミノから選択され、
   Ｒ^３は、Ｃ_１−８アルキルであり、
   環Ａは、以下：
   

   

   から選択され、
   Ｌ^１は、存在しない又は以下：
   

   

   から選択され、
   ｘ、ｙ、及びｚは、結合点であり、
   Ｒ^７は、以下：
   

   

   

   

   から選択され、
   Ｒ^６は、それぞれ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロＣ_１−８アルキル、ヒドロキシＣ_１−８アルキル、及びＣ_３−１２シクロアルキルから選択され、
   「ｍ」は、０、１、又は２であり、
   「ｎ」は、０、１、又は２である。）
2. Ｒ^１が、フルオロ、クロロ、メチル、又はシアノである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^５が、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、又はアミノである、請求項１に記載の化合物。
4. 以下：
   

   

   が、以下：
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^３が、メチル、エチル、又はイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^６が、メチル、エチル、メトキシ、以下：
   

   

   、シクロプロピル、又は
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｌ^１が、存在しない、請求項１に記載の化合物。
8. Ｌ^１が、以下：
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
9. Ｌ^１が、以下：
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
10. Ｌ^１が、以下：
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
11. 以下：
    

    

    が、以下：
    

    

    

    

    

    

    

    

    である請求項１に記載の化合物。
12. Ｘ^１が、ＣＨ又はＮであり、
    Ｘ^２が、ＣＨ、ＣＲ^１、又はＮであり、
    Ｒ^１が、フルオロ、クロロ、メチル、又はシアノであり、
    以下：
    

    

    が、以下：
    

    

    であり、
    Ｒ^３が、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、
    以下：
    

    

    が、以下：
    

    

    

    

    

    

    

    

    である請求項１に記載の化合物。
13. 以下：
    ５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（（メチルアミノ）（フェニル）メチレン）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）エチリデン）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（フェニルアミノ）エチリデン）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）エチリデン）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−５−フルオロ−３−（１−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）エチリデン）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−５−フルオロ−３−（１−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）エチリデン）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（（１−（５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−オキソインドリン−３−イリデン）エチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）エチリデン）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）プロピリデン）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）エチリデン）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）エチリデン）インドリン−２−オン パラ トルエンスルホナート；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）エチリデン）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）（フェニル）メチレン）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）プロピリデン）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−３−（（３，５−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）フェニル）アミノ）エチリデン）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−６−メチル−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−５−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−３−（１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （（Ｚ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−２−（４−（（１−（５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）プロピリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−３−（１−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−３−（１−（（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−３−（１−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（２−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）プロピリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）プロピリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（２−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）プロピリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−２−メチル−２−（４−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−２−オキソインドリン−６−カルボニトリル；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イルアミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン トリヒドロクロリド；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ，１−ジメチル−３−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−２−メチル−２−（３−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−２−（４−（（１−（５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンニトリル；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−８−（３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（２−モルホリノエチル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−２−（４−（（１−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンニトリル；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−２−メチル−２−（４−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）プロピル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｚ）−２−メチル−２−（３−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）プロピル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｚ）−２−（３−（（１−（５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンニトリル；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−２−（３−（（１−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンニトリル；
    （Ｚ）−３−（１−（（６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−２−メチル−２−（３−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド；
    （Ｚ）−２−メチル−２−（３−（（１−（２−オキソ−５−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−１−（３−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−２−メチル−２−（４−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｚ）−２−（３−（（１−（５−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンニトリル；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２，４−ジメチル−５−（（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （Ｚ）−３−（３−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ−メチル−２−（３−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
    （Ｒ，Ｚ）−２−（３−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｚ）−３−（１−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ，２−ジメチル−２−（３−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−メチル−２−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−メチル−２−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
    （Ｚ）−３−（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｓ，Ｚ）−３−（１−（（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｓ，Ｚ）−３−（１−（（１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｒ，Ｚ）−３−（１−（（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｒ，Ｚ）−３−（１−（（１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−８−（３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−カルボニトリル；
    （Ｚ）−５−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−３−（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−２−（３−（（１−（５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンニトリル；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−イソプロピル−２−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−カルボニトリル；
    （Ｚ）−３−（１−（（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｒ，Ｚ）−３−（１−（（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−２−（３−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
    （Ｓ，Ｚ）−３−（１−（（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｒ，Ｚ）−２−（４−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｒ，Ｚ）−３−（１−（（１−（３−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｓ，Ｚ）−２−（４−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｒ，Ｚ）−３−（１−（（１−（３−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｒ，Ｚ）−２−（４−（（１−（５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｓ，Ｚ）−２−（４−（（１−（５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｓ，Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−（１−（（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｓ，Ｚ）−３−（１−（（１−（３−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（６−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（エチルスルホニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｓ，Ｚ）−３−（１−（（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−イソブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−４−メチル−３−（３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｒ，Ｚ）−３−（１−（（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｒ，Ｚ）−３−（１−（（１−（３−ヒドロキシブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）エチリデン）−５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン；
    （Ｓ，Ｚ）−３−（１−（（１−（３−ヒドロキシブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｓ，Ｚ）−３−（１−（（１−（３−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−２−メチル−２−（５−メチル−３−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｒ，Ｚ）−２−（５−メチル−３−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｒ，Ｚ）−２−（３−（（１−（５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−３−（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−３−（１−（（１−イソブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−３−（１−（（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−イソペンチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−３−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−２−（（１−（５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−２−（３−（（１−（５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンニトリル；
    （Ｓ，Ｚ）−２−（３−（（１−（５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｓ，Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−３−（１−（（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｓ，Ｚ）−２−（５−メチル−３−（（１−（５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）エチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
    （Ｚ）−３−（１−（（１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｒ，Ｚ）−５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−３−（１−（（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）アミノ）エチリデン）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）エチリデン）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、及び
    （Ｚ）−７−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）エチリデン）−２−（４−メチルピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンから選択されることを特徴とする化合物、又はその薬学的に許容される塩。
14. 以下の式：
    

    

    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
15. 以下の式：
    

    

    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
16. 以下の式：
    

    

    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
17. 以下の式：
    

    

    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
18. 以下の式：
    

    

    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
19. 以下の式：
    

    

    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
20. 以下の式：
    

    

    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
21. 以下の式：
    

    

    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
22. 請求項１から２１のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
23. 前記薬学的に許容される賦形剤が、担体又は希釈剤である、請求項２２に記載の医薬組成物。
24. 対象におけるＭＡＰ４Ｋ１（ＨＰＫ１）媒介性の疾患、障害、症候群、又は病態を治療する方法であって、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含むことを特徴とする方法。
25. 前記疾患、障害、症候群、又は病態が、自己免疫、神経変性、神経学的、炎症性、過剰増殖性、及び心血管の疾患である、請求項２４に記載の方法。
26. 前記疾患、障害、症候群、又は病態が、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中及びそれに関連する記憶喪失、関節炎、アレルギー、喘息、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、肝虚血、再灌流傷害、聴覚喪失又は難聴、神経管先天性欠損症、肥満、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓及び腎臓への酸化的損傷、黒色腫、甲状腺癌、腺癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、及び上衣腫などの中枢神経系癌、結腸直腸癌、扁平上皮細胞癌、小細胞及び非小細胞肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、及び皮膚癌からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
27. 前記疾患、障害、症候群、又は病態が、癌である、請求項２４に記載の方法。