CN108349989B - 吡喃并二吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

披露了由式(I)至(XXII)所表示的化合物或其药学上可接受的盐。
Figure DDA0001641837230000011

Description

吡喃并二吡啶化合物
技术领域
本发明涉及一种具有α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体抑制作用的吡喃并二吡啶化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
已知在中枢神经系统中，自突触前部释放的谷氨酸对兴奋性信号传导发挥重要作用。该作用是通过与存在于突触后部的谷氨酸受体结合而产生，并且这些谷氨酸受体分为离子通道型受体和G蛋白偶联受体，前者进而分为α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、海人草酸(kainate)受体等。其中，AMPA受体是于脑内广泛地表达的受体，并且在快速兴奋性突触传递或突触可塑性的调节中发挥主要作用。
已知AMPA受体由此在生理上发挥重要作用，因此其功能异常例如会使存在AMPA受体的神经异常地兴奋，而与各种疾病相关。此类疾病的实例包括癫痫，各种疼痛(末梢神经性疼痛、中枢神经性疼痛与伤害感受性疼痛(分别包括慢性、急性或间歇性疼痛))，多发性硬化症等各种脱髓鞘性疾病，帕金森氏症、阿兹海默症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏舞蹈病与AIDS性神经障碍等各种神经退行性疾病，焦虑、抑郁症、双相情感障碍、依赖性抑郁、药物滥用与精神分裂症等各种精神性疾病，脑缺血、头部外伤、脑脊髓损伤、震颤、肌张力障碍与运动障碍等运动功能障碍，自闭症等发展障碍。因此，预期AMPA受体的抑制剂(AMPA抑制剂)用于这些疾病的治疗，尤其已知其对治疗癫痫有用(非专利文献1)。
癫痫是罹患率最高的中枢神经疾病之一，全世界约有5,000万或以上的患者。世界卫生组织将其定义为“由各种病因导致的慢性脑疾病，主要特征为源于大脑神经元的过度放电的反复发作(癫痫发作)，其伴有富于变化的临床以及检查所见的表现”。
已知的癫痫发作的实例包括，例如单纯部分性发作、复杂部分性发作及继发全面性发作等部分性发作，失神发作，肌阵挛性发作，阵发性发作，强直性发作，强直阵发性发作，失张性发作，结节性硬化症，Dravet综合征，进行性肌阵挛性癫痫，拉氏症(Lafora'sdisease)，Unverricht-Lundborg病，齿状核红核苍白球路易体萎缩症，脆弱X染色体综合征，West综合征及Lennox-Gastaut综合征等。癫痫的治疗是以利用抗癫痫药的药物疗法为基础。癫痫治疗的目标在于消除癫痫发作及避免治疗所伴随的副作用。使用抗癫痫药物的治疗原则上是自单剂开始。单剂治疗通常是利用2至3种不同的药剂依序进行，在如此用药无效果的情形时，进行多剂并用治疗。预期新发病的癫痫患者的约70％可利用抗癫痫药治疗而缓解发作。然而，已知剩余的约30％的患者即便借由包含多剂并用疗法的药物治疗，也难以抑制癫痫发作。
一般认为癫痫发作是因部分神经的异常兴奋发展为神经元整体的异常同步放电而引起，大量报告有谷氨酸神经元、尤其是AMPA受体对其发生及传导发挥中心作用。例如报告有于大鼠荷苞牡丹碱(Rat Bicuculline)诱发痉挛模型中，AMPA抑制剂会抑制痉挛的发生与传导(非专利文献2和非专利文献3)，此外已知于广泛的痉挛模型中，AMPA抑制剂显示出强力的抗痉挛作用(非专利文献4与非专利文献5)。此外，已知即便是在引起极严重且持续的痉挛的癫痫连续状态模型中，AMPA抑制剂也具有停止发作的作用，因此还预期可将AMPA抑制剂应用于癫痫连续状态(非专利文献6)。
报告有与人体内类似，在自癫痫患者采集的包含癫痫焦点的海马神经元中，AMPA受体的表达也上升(非专利文献7)。此外，报告有AMPA受体抑制剂于人体内具有抗痉挛作用，因此对于AMPA受体抑制剂尤其预期其作为治疗癫痫的药剂的有效性(非专利文献5)。
如上所述，预期AMPA抑制剂能够成为用于例如癫痫的各种中枢神经疾病的治疗药，但已知以与主药效大致同等或低于其的用量，会引起镇静或协调运动失调等中枢神经系统抑制作用(非专利文献8)。据报告如果在人体内使使用量递增，则中枢神经系统抑制作用降低(非专利文献9)；然而产生如下难题：由于在中至高用量的情况下观察到中枢神经系统抑制作用，故而会降低需要长期服用的癫痫患者的生活质量，并且导致用量受到限制。
作为具有AMPA受体抑制作用的化合物，已知有以下的化合物(专利文献1)。
[化学式1]
Figure BDA0001641837210000031
其中，A1、A2及A3可各自独立地是C6-14芳香族烃环基或5至14元芳香族杂环基，X1、X2及X3可各自独立地是单键，Q可为氧原子，Z可为碳原子，R1与R2可以彼此键结以使得CR2-ZR1形成由C＝C所表示的碳-碳双键，并且R3可键结于A3上的任一原子而与该原子一起形成可经取代的5至8元杂环。
具体地，在专利文献1中，作为实例9，披露了具有下述式所表示的三环骨架的化合物。
[化学式2]
Figure BDA0001641837210000041
引用清单
专利文献
专利文献1：国际公开第02/22587号
非专利文献
[非专利文献1]Daniela Catarzi等人，Medicinal Research Reviews[药物研究综述],vol.27,No.2,pp.239-278,2007
[非专利文献2]Rogawski MA等人，Acta Neurol Scand Suppl[斯堪地纳维亚神经病学学报增刊].2013；(197):9-18
[非专利文献3]Alfonso Tortorella等人，JPET 280:1401-1405,1997
[非专利文献4]De Sarro等人，Curr Top Med Chem[药物化学热点话题].2005；5(1):31-42
[非专利文献5]Russo E等人，Expert Opin Investig Drugs[研究性药物专家意见].2012Sep；21(9):1371-89。
[非专利文献6]Brita Fritsch等人，Epilepsia[癫痫],51(1):108-117,2010
[非专利文献7]Hosford DA等人，J Neurosci[神经科学杂志]1991；11:428-434
[非专利文献8]Shun-ichi Yamaguchi等人，Epilepsy Research[癫痫研究],15(1993)179-184
[非专利文献9]Hanada T.Expert Opin Drug Discov[药物研发专家意见].2014Feb 24,9(4):449-458
发明内容
本发明的目标在于提供一种具有AMPA受体抑制作用和降低的中枢神经系统抑制作用的可用作癫痫治疗剂的新颖化合物或其药学上可接受的盐。
诸位发明人为了解决上述目标而全力地进行了研究，结果发现了具有AMPA受体抑制作用和降低的中枢神经系统抑制作用的新颖吡喃并二吡啶化合物或其药学上可接受的盐。
综上，本发明涉及以下列出的＜1＞至＜24＞。
＜1＞一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物是选自下组，该组由以下组成：
9-(2-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
[化学式3]
Figure BDA0001641837210000051
2-氟-6-(7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式4]
Figure BDA0001641837210000052
2-氟-6-(7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式5]
Figure BDA0001641837210000061
9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
[化学式6]
Figure BDA0001641837210000062
2-氟-6-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式7]
Figure BDA0001641837210000063
7-(吡啶-3-基)-9-(2,3,5,6-四氟苯基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
[化学式8]
Figure BDA0001641837210000071
3-(8-氧代-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：
[化学式9]
Figure BDA0001641837210000072
3-(8-氧代-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)吡嗪-2-甲腈；
[化学式10]
Figure BDA0001641837210000073
9-(2-氟苯基)-7-苯基-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
[化学式11]
Figure BDA0001641837210000074
2-(7-(4-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式12]
Figure BDA0001641837210000081
3-(7-(4-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：
[化学式13]
Figure BDA0001641837210000082
3-(7-(2-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：
[化学式14]
Figure BDA0001641837210000083
3-(3-氟-8-氧代-7-苯基-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：
[化学式15]
Figure BDA0001641837210000091
2-氟-6-(3-氟-8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式16]
Figure BDA0001641837210000092
2-氟-6-(7-(5-氟吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式17]
Figure BDA0001641837210000093
2-氟-6-(10-氟-3-氧代-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-色烯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯甲腈：
[化学式18]
Figure BDA0001641837210000101
9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
[化学式19]
Figure BDA0001641837210000102
2-氟-6-(8-氧代-7-(嘧啶-5-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式20]
Figure BDA0001641837210000103
3,6-二氟-2-(8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式21]
Figure BDA0001641837210000111
2-(7-(5-氯吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-6-氟苯甲腈：
[化学式22]
Figure BDA0001641837210000112
2-氟-6-(7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式23]
Figure BDA0001641837210000113
和
9-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
[化学式24]
Figure BDA0001641837210000121
＜2＞一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物是选自下组，该组由以下组成：
9-(2-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
[化学式25]
Figure BDA0001641837210000122
2-氟-6-(7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式26]
Figure BDA0001641837210000123
2-氟-6-(7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式27]
Figure BDA0001641837210000131
9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
[化学式28]
Figure BDA0001641837210000132
2-氟-6-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式29]
Figure BDA0001641837210000133
7-(吡啶-3-基)-9-(2,3,5,6-四氟苯基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
[化学式30]
Figure BDA0001641837210000141
3-(8-氧代-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：
[化学式31]
Figure BDA0001641837210000142
3-(8-氧代-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)吡嗪-2-甲腈；
[化学式32]
Figure BDA0001641837210000143
9-(2-氟苯基)-7-苯基-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
[化学式33]
Figure BDA0001641837210000144
2-(7-(4-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式34]
Figure BDA0001641837210000151
3-(7-(4-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：
[化学式35]
Figure BDA0001641837210000152
3-(7-(2-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：
[化学式36]
Figure BDA0001641837210000153
3-(3-氟-8-氧代-7-苯基-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：
[化学式37]
Figure BDA0001641837210000161
2-氟-6-(3-氟-8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式38]
Figure BDA0001641837210000162
2-氟-6-(7-(5-氟吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式39]
Figure BDA0001641837210000163
2-氟-6-(10-氟-3-氧代-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-色烯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯甲腈：
[化学式40]
Figure BDA0001641837210000171
9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
[化学式41]
Figure BDA0001641837210000172
2-氟-6-(8-氧代-7-(嘧啶-5-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式42]
Figure BDA0001641837210000173
3,6-二氟-2-(8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式43]
Figure BDA0001641837210000181
2-(7-(5-氯吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-6-氟苯甲腈：
[化学式44]
Figure BDA0001641837210000182
和
2-氟-6-(7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈
[化学式45]
Figure BDA0001641837210000183
＜3＞9-(2-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
[化学式46]
Figure BDA0001641837210000191
或其药学上可接受的盐。
＜4＞2-氟-6-(7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式47]
Figure BDA0001641837210000192
或其药学上可接受的盐。
＜5＞9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
[化学式48]
Figure BDA0001641837210000193
或其药学上可接受的盐。
＜6＞2-氟-6-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式49]
Figure BDA0001641837210000201
或其药学上可接受的盐。
＜7＞3-(7-(4-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：
[化学式50]
Figure BDA0001641837210000202
或其药学上可接受的盐。
＜8＞3-(3-氟-8-氧代-7-苯基-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：
[化学式51]
Figure BDA0001641837210000203
或其药学上可接受的盐。
＜9＞2-氟-6-(3-氟-8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式52]
Figure BDA0001641837210000211
或其药学上可接受的盐。
＜10＞2-氟-6-(8-氧代-7-(嘧啶-5-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式53]
Figure BDA0001641837210000212
或其药学上可接受的盐。
＜11＞3,6-二氟-2-(8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈
[化学式54]
Figure BDA0001641837210000213
或其药学上可接受的盐。
＜12＞2-氟-6-(7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
[化学式55]
Figure BDA0001641837210000221
或其药学上可接受的盐。
＜13＞一种药物组合物，其含有如＜1＞至＜12＞中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，作为活性成分。
＜14＞如＜13＞所述的药物组合物，其是AMPA受体抑制剂。
＜15＞如＜13＞所述的药物组合物，其用于治疗癫痫。
＜16＞如＜15＞所述的药物组合物，其中癫痫为部分性癫痫。
＜17＞一种用于治疗癫痫的药剂，其包含如＜1＞至＜12＞中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
＜18＞如＜17＞所述的药剂，其中癫痫为部分性癫痫。
＜19＞一种用于治疗癫痫的方法，其是将如＜1＞至＜12＞中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐给予至患者。
＜20＞如＜19＞所述的方法，其中癫痫为部分性癫痫。
＜21＞如＜1＞至＜12＞中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗癫痫。
＜22＞如＜21＞所述的化合物，其中癫痫为部分性癫痫。
＜23＞如＜1＞至＜12＞中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于生产用于治疗癫痫的药剂的用途。
＜24＞如＜23＞所述的化合物的用途，其中癫痫为部分性癫痫。
本发明的式(I)至(XXII)所表示的吡喃并二吡啶化合物(以下称为化合物(I)至(XXII))或其药学上可接受的盐如下述药理试验实例中的活性资料所显示的具有AMPA受体抑制作用，且痉挛抑制作用与中枢神经系统抑制作用彼此分离。本发明的化合物(I)至(XXII)具有AMPA受体抑制作用，因此预期能够抑制脑内的谷氨酸所导致的异常兴奋，从而抑制癫痫发作，此外，本发明的化合物(I)至(XXII)相对于中枢神经系统抑制作用具有安全区域，因此具有用作治疗癫痫的药剂的可能性。
附图说明
图1是显示针对实例1至4、6至13的化合物及对照化合物的转棒试验的结果的图。
图2是显示针对实例5、14至22的化合物及对照化合物的转棒试验的结果的图。
具体实施方式
下文对本发明的内容进行详细说明。
在本说明书中的化合物中，为了便于说明，结构式可能表示某种异构体，但该化合物并不限于为便于说明而显示的式，而是可包含该化合物的结构上可能的所有异构体及异构体混合物，例如几何异构体、光学异构体、旋转异构体、立体异构体和互变异构体，并且可为任一异构体，或可为以任意的比率包含各异构体的混合物。因此，例如本说明书中的化合物中可能存在光学异构体及外消旋体，然而本说明书中并不限于任一者，并且本说明书中的化合物可为外消旋体，或可为各光学活性物质的任一者，或可为以任意的比率包含各光学活性物质的混合物。
此外，也存在多晶型的情况，然而同样地本发明不限于任一者，并且本发明的化合物可为任一结晶形的单一物，也可为混合物，并且本发明中还包含非晶形。本发明的化合物还包含无水物与溶剂合物(尤其是水合物)。
本发明还包含化合物(I)至(XXII)的经同位素标记的化合物。经同位素标记的化合物是1个或1个以上的原子经具有与自然界中通常出现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子取代，除此以外，与化合物(I)至(XXII)相同。可并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、磷、硫、碘、及氯的同位素，例如2H、3H、11C、14C、15N、18O、18F及35S等。
上述同位素标记化合物、例如并入有3H和/或14C等放射性同位素的化合物对医药和/或基质的组织分布检定有用。认为3H与14C对这些的制备及检测的容易度有用。认为同位素11C及18F于PET(正电子发射断层显像)中有用，并且这些同位素全部是于脑成像中有用的。认为利用2H等更重的同位素所进行的置换会产生使基于更高的代谢稳定性的活体内半衰期增加或减少必要用量等治疗上的某种优势，因此于某状况下有用。上述同位素标记化合物可使用可容易地利用的经同位素标记的试剂代替未经同位素标记的试剂，借由根据以下的实例中所披露的程序进行而同样地制备。
本说明书中所谓“药学上可接受的盐”，只要能与本发明的化合物形成盐，就无特别限定，具体而言，例如可列举无机酸盐、有机酸盐或酸性氨基酸盐等酸加成盐。
本说明书中所谓“药学上可接受的盐”，只要无特别限定的记载，只要以适当的比形成盐，则于所形成的盐中，相对于该化合物1分子的酸的分子数并无特别限定，然而，相对于该化合物1分子，该酸的分子数优选为约0.1至约5，更优选为约0.5至约2，进而更优选为约0.5、约1、或约2。
无机酸盐的优选的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，有机酸盐的优选的实例包括乙酸盐、琥珀酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐等。
酸性氨基酸盐的优选的实例包括天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
本发明的化合物(I)至(XXII)是以游离形式获得的情形时，可依据常规方法将其转化为上述化合物(I)至(XXII)可形成的盐或这些的水合物。
本发明的化合物(I)至(XXII)是以化合物(I)至(XXII)的盐或化合物(I)至(XXII)的水合物的形式获得的情形时，可依据常规方法将其转化为上述化合物(I)至(XXII)的游离形式。
此外，针对本说明书中的化合物而获得的各种异构体(例如几何异构体、光学异构体、旋转异构体、立体异构体、互变异构体等)可使用通常的分离方法，例如再结晶、非镜像异构体(diastereomer)盐法、酶分割法、各种层析法(例如薄层层析法、管柱层析法、气相层析法等)进行纯化和分离。
[制剂]
本发明的药物组合物可通过将药学上可接受的添加物与选自化合物(I)至(XXII)的组中的化合物或其药学上可接受的盐混合而制造。例如本发明的药物组合物可利用第十六版日本药典(Japanese Pharmacopoeia)的制剂总则(General Rules forPreparations)所记载的方法等已知的方法进行制造。
本发明的药物组合物可根据其剂型而适当地给予至患者。
本发明的化合物(I)至(XXII)或其药学上可接受的盐的给予量视病症的严重性、年龄、性别、体重、剂型或盐的种类、疾病的具体类型等而有所不同，通常对于成人为每一天以经口给予的方式将约30μg至10g、优选为100μg至5g、更优选为100μg至1g分1次或数次给予，以注射给予的方式将约30μg至1g、优选为100μg至500mg、进而优选为100μg至300mg分1次或数次给予。
本发明的化合物可制成用以捕捉具生理活性的低分子量化合物的靶蛋白质的化学探针。特别地，本发明的化合物可通过利用J.Mass Spectrum.Soc.Jpn.[日本质谱协会杂志]Vol.51,No.52003,p492-498或WO 2007/139149等所记载的方法将标记基团、接头等导入至该化合物的与活性表达所必须的结构部分不同的部分而转化为亲和层析探针、光亲和探针等。
化学探针所使用的标记基团、接头等的实例包括以下(1)至(5)组成的组所示的基团：
(1)光亲和性标记基团(例如，苯甲酰基、二苯甲酮基、叠氮基、羰基叠氮基、二氮丙啶基、烯酮基、重氮基及硝基等)及化学亲和性基团(例如，α碳原子经卤素原子取代的酮基，氨基甲酰基，酯基，烷硫基，α、β-不饱和酮、酯或其他麦克尔受体，及环氧乙烷基等)等蛋白质标记基团；
(2)-S-S-、-O-Si-O-、单糖(葡萄糖基、半乳糖基等)或二糖(乳糖等)等能够裂解的接头、及能够由酶反应裂解的寡肽接头；
(3)生物素、3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮杂-4-硼杂对称苯并二茚-3-基)丙酰基等钓取标签(fishing tag)基团；
(4)125I、32P、3H、14C等放射性标记基团；荧光素、若丹明、丹磺酰、伞形酮、7-硝基呋咱基、3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮杂-4-硼杂对称苯并二茚-3-基)丙酰基等荧光标记基团；荧光素、发光胺(luminol)等化学发光基团；镧系元素金属离子、镭离子等重金属离子等能够检测的标记物；或
(5)玻璃珠、玻璃床体、微量滴定盘、琼脂糖珠、琼脂糖床体、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床体、尼龙珠、尼龙床体等与固相载体结合的基团。
依据上述文献所记载的方法等将选自由上述(1)至(5)组成的组中的标记基团等并入至本发明的化合物而制备的探针可用作化学探针，用以鉴定对新药靶标的探索等有用的标记蛋白质。
实例
本发明的化合物(I)至(XXII)例如可借由以下的实例所记载的方法进行制造，并且该化合物的效果可借由以下的试验实例所记载的方法进行确认。然而，应注意，这些实例是例示性的，且本发明于任何情形时均不限于以下的具体实例，此外，还可在不脱离本发明的范围的情况下对这些实例进行修改。
记载有文献名等的化合物表示是依据该文献等而制造。
本说明书中使用的缩略语是本领域技术人员公知的惯用缩略语。在本说明书中，使用了下述缩略语。
AIBN：2,2'-偶氮双(异丁腈)
(Ataphos)2PdCl2：双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)
DCM：二氯甲烷
DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯
diglyme：1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMEAD：偶氮二羧酸二(2-甲氧基乙基)酯
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EDC：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
IPA：异丙醇
mCPBA：3-氯过苯甲酸
MTBE：2-甲氧基-2-甲基丙烷
n-：正
NBS：N-溴化琥珀酰亚胺
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
Pd(dppf)Cl2：(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)
t-：叔
TBAF：氟化四丁基铵
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
1H-NMR：质子核磁共振谱
MS：质谱
以下的实例、参比实例及生产实例中的“室温”通常是指约10℃至约35℃。只要未特别记载，则％表示重量百分比。
质子核磁共振谱的化学位移是以相对于四甲基硅烷的δ单位(ppm)进行记录，耦合常数是以赫兹(Hz)进行记录。分裂形式的缩略语如下所述。s：单峰、d：双峰、t：三重峰、q：四重峰、m：多重峰、br.s：宽单峰。
在生产实例、参比实例及实例中，使用微波反应装置的反应是使用Biotage公司制造的initiatorTM或initiator+TM。
关于层析法，硅胶是使用Merck公司制造的Silica Gel60(70-230mesh ASTM)或Fuji Silysia Chemical公司制造的PSQ60B，或者使用Pre-pack管柱{管柱：YAMAZEN公司制造的Hi-FlashTM管柱(Silicagel)，尺寸：S(16×60mm)、M(20×75mm)、L(26×100mm)、2L(26×150mm)、3L(46×130mm)中的任一者，或Biotage公司制造的BiotageTM SNAP UltraSilica Cartridge、尺寸：10g、25g、50g中的任一者}。
NH硅胶是使用Fuji Silysia Chemical公司制造的CHROMATOREX NH-DM2035，或者使用Pre-packed管柱{管柱：Yamazen公司制造的Hi-FlashTM管柱(氨基)、尺寸：S(16×60mm)、M(20×75mm)、L(26×100mm)、2L(26×150mm)、3L(46×130mm)中的任一者或者和光纯药工业公司(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)制造的Pre-SepTM(鲁尔锁式)NH2(HC)，尺寸：M型(14g/25mL)、L型(34g/70mL)、2L型(50g/100mL)、3L型(110g/200mL)中的任一者}。
中性氧化铝是使用活性中性氧化铝90(Aluminium oxide 90 active neutral)、70至230目、Merck、E6NXX。
关于以下所示的化合物的命名，除了通常使用的试剂以外，使用“E-Notebook”第12版(珀金埃尔默公司)所表示的那些。
生产实例1
6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
[化学式56]
Figure BDA0001641837210000291
(1)乙酸(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酯的合成
将3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(CAS No.126717-59-7)(4.87kg，24.1mol，1当量)溶解于氯仿(25L)中，并冷却至0-10℃。向该溶液中添加65％mCPBA(8.32kg，31.3mol，1.3当量)，将所产生的悬浮液于40℃至50℃下加热10小时。将反应液冷却至10℃并搅拌15分钟。对该悬浮液进行过滤，利用氯仿(20L)将残渣洗净。将合并后的滤液利用无水硫酸钠加以干燥，并进行过滤。在室温下向所获得的滤液中添加乙酸酐(12.2L，129mol，5.4当量)，并于65℃至70℃下加热搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却至室温。向该反应液中添加甲醇(35L)，并搅拌2小时。将该反应液于减压下加以浓缩。向残渣中添加正己烷(40L)与水(30L)，并搅拌30分钟。对其进行过滤，并利用正己烷(15L)将残渣洗净。将所有滤液合并，并将水层分离。利用水(2×30L)、10％碳酸氢钠水溶液(25L)依序将有机层洗净。利用无水硫酸钠对有机层进行干燥，并将过滤后的溶液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(10％乙酸乙酯/正己烷)将残渣纯化而获得标题化合物(2.34kg)。
(2)乙酸(6-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶- 2-基)甲酯的合成
向乙酸(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酯(1.0kg，3.85mol，1当量)、双(频哪醇酯)二硼烷(1.47kg，5.79mol，1.5当量)、乙酸钾(1.14kg，11.6mol，3当量)的DMSO(200mL)与1,4-二噁烷(10L)的混合溶液中吹入20分钟氩气。向该溶液中添加Pd(dppf)Cl2(141g，193mmol，0.05当量)，进而吹入10分钟氩气。将反应液加热回流16小时后，冷却至室温。将反应液于减压下加以浓缩。向其残渣中添加水与正己烷，并进行硅藻土TM(CeliteTM)过滤。将滤液的有机层与水层分离，并利用正己烷再次对水层进行萃取。将合并后的有机层利用无水硫酸钠加以干燥，将过滤后的溶液于减压下浓缩而以粗生成物的形式获得标题化合物(1.80kg)。不进一步对该粗生成物进行纯化而用于下一反应。
(3)(3-(苄氧基)-6'-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-2'-基)甲醇的合成
向3-(苄氧基)-2-溴吡啶(CAS No.132330-98-4)(900g，3410mmol)、乙酸(6-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲酯(1.80kg)、碳酸铯(2.22kg，6.81mol)、DME(18L)及水(1.8L)的混合物中吹入20分钟氩气。向该溶液中添加Pd(PPh3)4(80g，69.2mmol)，进而吹入10分钟氩气。将反应液加热回流18小时后，冷却至60℃，并添加水(5L)与6N氢氧化钠水溶液(5L)。将该溶液于50℃-60℃下搅拌2小时，并冷却至室温。向反应液中添加乙酸乙酯(10L)，并将有机层与水层分离。利用2M盐酸(2×5L)对有机层进行萃取。利用6N氢氧化钠水溶液(5L)将该水层制成碱性，并利用乙酸乙酯(3×5L)进行萃取。利用无水硫酸钠对有机层进行干燥、过滤后，将所获得的溶液于减压下浓缩直至成为大致一半的溶液量。向该溶液中添加活性碳，加热回流30分钟，并冷却至室温后，进行硅藻土TM过滤。将滤液于减压下加以浓缩。将所获得的残渣于2％MTBE的正己烷溶液中彻夜搅拌，滤取所产生的固体，获得标题化合物(760g)。
(4)2'-(羟甲基)-6'-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-3-醇的合成
在氮环境下向5L的不锈钢压力反应装置中加入10％钯碳(50％含水品)(33.0g)的乙醇(3.3L)悬浮液。向该悬浮液中缓慢添加(3-(苄氧基)-6'-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-2'-基)甲醇(330g，1020mmol)。在室温下于150psi的压力下将反应液氢化20小时。反应结束后，对反应容器进行氮气置换。对反应液进行硅藻土TM过滤，并利用甲醇(2.5L)将残渣洗净。将合并后的滤液于减压下加以浓缩，将所获得的残渣悬浮于正己烷，并进行过滤、干燥，获得标题化合物(225g)。
(5)6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
于0至10℃下向2'-(羟甲基)-6'-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-3-醇(225g，969mmol，1当量)与三苯基膦(308g，1170mmol，1.2当量)的DCM(4.5L)溶液中滴加DIAD(230mL，1180mmol，1.2当量)。将反应液在室温下彻夜搅拌后，添加DCM与水，并将有机层分离。再次利用DCM对水层进行萃取。将合并后的有机层利用硫酸钠加以干燥，并过滤，将滤液于减压下加以浓缩。向残渣中添加1,4-二噁烷(2.25L)与浓盐酸(1.13L)。将反应液彻夜加热回流后，在室温下搅拌30分钟，并滤取沉淀物。向所获得的固体中添加水(2.5L)与氨水溶液(250mL)，在室温下搅拌30分钟，并滤取沉淀物。在室温下将所获得的固体于丙酮(1L)中搅拌30分钟，并滤取沉淀物。对所获得的固体进行干燥，获得标题化合物(160g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):5.15(s,2H),6.35-6.55(m,1H),7.12-7.18(m,1H),7.25-7.32(m,1H),8.03-8.13(m,1H),8.13-8.21(m,1H),11.82(br.s,1H)。
生产实例2
9-溴-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
[化学式57]
Figure BDA0001641837210000321
(1)7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
向生产实例1中所获得的6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(4g，20.0mmol，1当量)、碳酸银(6.61g，24.0mmol，1.2当量)、碘化铜(I)(2.28g，12.0mmol，0.6当量)、吡啶(9.7mL，120mmol，6当量)及DMF(100mL)的混合物中在氧环境下于65℃下缓慢添加吡啶-3-硼酸1,3-丙二醇酯(CASNo.131534-65-1)(9.77g，59.9mmol，3当量)的DMF(100mL)悬浮液。将反应混合物于65℃下彻夜搅拌。将反应液冷却至室温，并添加NH硅胶。进行硅藻土TM过滤并利用氯仿将残渣洗净。将所获得的滤液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶之上为NH硅胶、10％-100％乙酸乙酯/正庚烷、5％甲醇/乙酸乙酯)对所获得的残渣进行纯化，获得标题化合物(610mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.65(d,J＝15.4Hz,1H),4.79(d,J＝15.4Hz,1H),6.74-6.81(m,1H),7.06-7.18(m,2H),7.49-7.59(m,1H),7.64-7.74(m,1H),8.21-8.30(m,1H),8.32-8.38(m,1H),8.51-8.56(m,1H),8.75-8.82(m,1H)。
(2)9-溴-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
将7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(300mg，1.08mmol，1当量)、NBS(231mg，1.30mmol，1.2当量)及DMF(9mL)的混合物在室温下搅拌4小时。向反应液中添加水，并利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液将有机层洗净，并于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、5％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(277mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.59-4.66(m,1H),4.72-4.79(m,1H),7.10-7.14(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.53-7.58(m,1H),7.66-7.71(m,1H),8.26(dd,J＝4.6,1.7Hz,1H),8.52-8.55(m,1H),8.78(s,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H)。
生产实例3
9-溴-7-(噻吩-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
[化学式58]
Figure BDA0001641837210000331
(1)7-(噻吩-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
将生产实例1中所获得的6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(1g，5.00mmol，1当量)、噻吩-3-硼酸(CAS No.6165-69-1)(1.28g，9.99mmol，2当量)、碳酸银(1.65g，5.99mmol，1.2当量)、碘化铜(I)(571mg，3.00mmol，0.6当量)、吡啶(2.42mL，30.0mmol，6当量)及DMF(40mL)的混合物于70℃下搅拌3天。将反应液恢复至室温后，供给至硅胶垫(NH硅胶与硅胶)，并于乙酸乙酯中进行溶出。将所获得的溶液于减压下加以浓缩，借由硅胶管柱层析法(硅胶之上为NH硅胶、10％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(129mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.79(br.s,2H),6.71-6.77(m,1H),7.04-7.07(m,1H),7.07-7.10(m,1H),7.11-7.17(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.50-7.56(m,1H),8.21-8.25(m,1H),8.26-8.31(m,1H)。
MS[M+H]+＝283
(2)9-溴-7-(噻吩-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
将7-(噻吩-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(129mg，0.457mmol，1当量)、NBS(98mg，0.548mmol，1.2当量)及DMF(3mL)的混合物在室温下搅拌15小时。向反应液中添加冰及水。将该混合物在室温下搅拌1小时后，滤取沉淀物。利用水及正庚烷将所获得的固体洗净，获得标题化合物(132mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.77(br.s,2H),7.03-7.06(m,1H),7.08-7.12(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.51-7.56(m,1H),8.21-8.26(m,1H),8.72(s,1H)。
MS[M+Na]+＝383
生产实例4
9-溴-7-(4-氟苯基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
[化学式59]
Figure BDA0001641837210000341
(1)9-溴-7-(4-氟苯基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
将生产实例1中所获得的6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(5g，25.0mmol，1当量)、4-氟苯硼酸(CAS No.1765-93-1)(8.39g，59.9mmol，2.4当量)、碳酸银(8.26g，30.0mmol，1.2当量)、碘化铜(I)(2.85g，15.0mmol，0.6当量)、吡啶(12.1mL，150mmol，6当量)及DMF(200mL)的混合物在氧环境下、70℃下搅拌3天。将反应液直接供给至硅胶垫(NH硅胶)，并于乙酸乙酯中进行溶出。将所获得的溶液于减压下加以浓缩。将残渣溶解于氯仿中。向该溶液中添加NH硅胶，并于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、10％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化。将所获得的化合物溶解于DMF(50mL)中。向该溶液中添加NBS(4.01g，22.5mmol，0.9当量)，并将反应液在室温下彻夜搅拌。向反应液中添加冰与水。将该混合物在室温下搅拌2小时后，滤取沉淀物。利用水及正庚烷将所获得的固体洗净，获得标题化合物(4.81g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.68(s,2H),7.08-7.13(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.23-7.27(m,4H),8.25(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.75(s,1H)。
MS[M+Na]+＝395
生产实例5
三丁基(2,6-二氟苯基)锡烷的合成
[化学式60]
Figure BDA0001641837210000351
(1)三丁基(2,6-二氟苯基)锡烷的合成
向1-溴-2,6-二氟苯(CAS No.64248-56-2)(5.15g，26.7mmol，1当量)的THF(100mL)溶液中于-78℃下添加正丁基锂(2.65M正己烷溶液，11.6mL，30.7mmol，1.15当量)。将反应液于-78℃下搅拌30分钟。向反应液中添加氯化三正丁基锡(8.69mL，32.0mmol，1.2当量)。历时2小时使反应液升温至室温。将反应液于减压下加以浓缩。向残渣中添加水，并利用DCM进行萃取。将有机层于减压下加以浓缩，借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(9.38g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.83-0.93(m,9H),1.08-1.24(m,6H),1.27-1.38(m,6H),1.46-1.62(m,6H),6.77-6.84(m,2H),7.21-7.30(m,1H)。
生产实例6
三丁基(2,3,5,6-四氟苯基)锡烷的合成
[化学式61]
Figure BDA0001641837210000361
(1)三丁基(2,3,5,6-四氟苯基)锡烷的合成
向1-溴-2,3,5,6-四氟苯(CAS No.1559-88-2)(1g，4.37mmol，1当量)的THF(20mL)溶液中于-78℃下添加正丁基锂(2.65M正己烷溶液，1.81mL，4.80mmol，1.1当量)。将反应液于-78℃下搅拌30分钟。向反应液中添加氯化三正丁基锡(1.42mL，5.24mmol，1.2当量)。历时3小时使反应液升温至室温。将反应液于减压下加以浓缩。向残渣中添加水，并利用DCM进行萃取。将有机层于减压下加以浓缩，借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(1.49g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.84-0.93(m,9H),1.17-1.39(m,12H),1.46-1.63(m,6H),6.92-7.02(m,1H)。
生产实例7
3-(甲氧基甲氧基)-2-(三丁基锡烷基)吡啶的合成
[化学式62]
Figure BDA0001641837210000362
(1)2-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶的合成
向2-碘-3-羟基吡啶(CAS No.40263-57-8)(9.67g，43.8mmol，1当量)的THF(200mL)溶液中于0℃下添加氢化钠(60％油分散液，1.93g，48.1mmol，1.1当量)，并将反应液于0℃下搅拌10分钟。向该溶液中添加氯甲基甲醚(3.66mL，48.1mmol，1.1当量)，并于0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌1小时。向反应液中添加水后，于减压下加以浓缩。利用氯仿对残渣进行萃取，并将有机层于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、0％-40％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(9.9g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.52(s,3H),5.27(s,2H),7.18(dd,J＝8.2,4.5Hz,1H),7.28(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),8.06(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H)。
MS[M+H]+＝266
(2)3-(甲氧基甲氧基)-2-(三丁基锡烷基)吡啶的合成
向正丁基锂(2.69M正己烷溶液，27.8mL，74.7mmol，2当量)的THF(150mL)溶液中于-78℃下添加2-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(9.9g，37.4mmol，1当量)的THF(30mL)溶液。将反应液于-78℃下搅拌20分钟。向反应液中添加氯化三正丁基锡(11.2mL，41.1mmol，1.1当量)。将反应液于-78℃下搅拌40分钟，在室温下搅拌1.5小时。将反应液于减压下加以浓缩，并利用DCM对残渣进行萃取。将有机层于减压下加以浓缩，并利用中性氧化铝(正庚烷)对残渣进行纯化。借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、0％-10％乙酸乙酯/正庚烷)再次对所获得的粗生成物进行纯化，获得标题化合物(11.4g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.84-0.91(m,9H),1.04-1.22(m,6H),1.26-1.38(m,6H),1.46-1.64(m,6H),3.47(s,3H),5.16(s,2H),7.05-7.11(m,1H),7.23-7.26(m,1H),8.40-8.44(m,1H)。
MS[M+H]+＝430
生产实例8
6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
[化学式63]
Figure BDA0001641837210000381
(1)(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇的合成
向3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(CAS No.126717-59-7)(5.5g，27.2mmol，1当量)的氯仿(100mL)溶液中于0℃下添加65％mCPBA(10.8g，40.8mmol，1.5当量)。将反应液升温至室温，并搅拌24小时。向反应液中添加硫代硫酸钠五水合物水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液，并利用氯仿进行萃取。利用硫酸镁使所获得的有机层干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、0％-20％甲醇/乙酸乙酯)对残渣进行纯化。将所获得的化合物于乙酸酐(20mL)中于120℃下搅拌3小时。向反应液中添加甲醇，并于减压下加以浓缩。向残渣中添加水，并利用乙酸乙酯进行萃取。将合并后的有机层利用饱和氯化钠水溶液洗净。将有机层利用硫酸镁加以干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、20％-75％乙酸乙酯/正庚烷)对所获得的残渣进行纯化。将所获得的化合物添加至甲醇(22mL)中，并在室温下添加碳酸钾(1M水溶液，10.4mL)。于该温度下搅拌1小时后，将反应液于减压下加以浓缩。向残渣中添加水，并利用氯仿进行萃取。将合并后的有机层利用饱和氯化钠水溶液洗净。将有机层利用硫酸镁加以干燥，过滤后于减压下加以浓缩，借此获得标题化合物(1.75g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.97(s,3H),4.03(t,J＝4.7Hz,1H),4.68(dd,J＝4.7,0.8Hz,2H),6.57-6.64(m,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H)。
(2)3-溴-2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-6-甲氧基吡啶的合成
在室温下向(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(1.75g，8.03mmol，1当量)的DCM溶液中依序添加叔丁基二甲基氯硅烷(1.45g，9.63mmol，1.2当量)、咪唑(0.656g，9.63mmol，1.2当量)。于该温度下搅拌3小时后，向反应液中添加水，并利用DCM进行萃取。将合并后的有机层利用饱和氯化钠水溶液洗净。将有机层利用硫酸镁加以干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、5％-25％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(2.36g)。
MS[M+H]+＝332
(3)(2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸的合成
在室温下向3-溴-2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-6-甲氧基吡啶(12g，36.1mmol，1当量)、DMSO(24mL)及1,4-二噁烷(144mL)的混合物中依序添加乙酸钾(10.6g，108mmol，3当量)、双(频哪醇酯)二硼烷(16.1g，63.2mmol，1.75当量)。脱气后，添加Pd(dppf)Cl2(1.32g，1.81mmol，0.05当量)。将反应液于80℃至85℃下搅拌20小时。将反应液冷却至室温，添加水，并利用DCM进行萃取。将合并后的有机层利用饱和氯化钠水溶液洗净。将有机层利用硫酸镁加以干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、4.8％-25％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得粗生成物(20g)。将所获得的粗生成物中的12g用于下一反应。在室温下，向粗生成物(12g)、乙酸铵(12.2g，158mmol)、丙酮(200mL)及水(100mL)的混合物中添加过碘酸钠(33.8g，158mmol)。于该温度下彻夜搅拌后，对反应液进行过滤，将滤液于减压下加以浓缩。向残渣中添加水，并利用DCM进行萃取。将合并后的有机层利用饱和氯化钠水溶液洗净。将有机层利用硫酸镁加以干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、5％-25％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(5.5g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10(s,6H),0.89(s,9H),3.94(s,3H),4.84(s,2H),6.60-6.85(m,3H),8.06-8.13(m,1H)。
(4)(3-(苄氧基)-6'-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-2'-基)甲醇的合成
在室温下向(2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(10.5g，35.4mmol，1.1当量)与3-(苄氧基)-2-溴吡啶(CAS No.132330-98-4)(8.5g，32.2mmol，1当量)的1,4-二噁烷水溶液中依序添加碳酸铯(12.6g，38.6mmol，1.2当量)、Pd(PPh3)4(1.86g，1.61mmol，0.05当量)。于该温度下搅拌10分钟后，将反应液于100℃下搅拌18小时。将反应液恢复至室温，添加水，并利用乙酸乙酯进行萃取。将合并后的有机层利用饱和氯化钠水溶液洗净。将有机层利用硫酸镁加以干燥，过滤后于减压下加以浓缩。将残渣供给至硅胶垫(NH硅胶)，并于乙酸乙酯中进行溶出。将所获得的溶液于减压下加以浓缩。在室温下向所获得的化合物的THF溶液中添加TBAF(1M THF溶液，40.2mL，40.2mmol，1.25当量)。搅拌3小时后，将反应液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、5％-67％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(11g)。
(4-2)(3-(苄氧基)-6'-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-2'-基)甲醇的合成
在室温下向(2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(19.4g，65.2mmol，1.1当量)、3-(苄氧基)-2-溴吡啶(CAS No.132330-98-4)(15.7g，59.3mmol，1当量)、1,4-二噁烷(200mL)及水(20mL)混合物中依序添加碳酸铯(23.2g，71.1mmol，1.2当量)、Pd(PPh3)4(3.43g，2.96mmol，0.05当量)。于该温度下搅拌10分钟后，将反应液于100℃下搅拌18小时。将反应液恢复至室温，添加水，并利用乙酸乙酯进行萃取。将合并后的有机层利用饱和氯化钠水溶液洗净。将有机层利用硫酸镁加以干燥，过滤后于减压下加以浓缩。将残渣供给至硅胶垫(NH硅胶)，并于乙酸乙酯中进行溶出。将所获得的溶液于减压下加以浓缩。在室温下向所获得的化合物的THF(150mL)溶液中添加TBAF(1M THF溶液，71.1mL，71.1mmol，1.2当量)。搅拌4小时后，将反应液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、50％-67％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(20.3g)。
(5)2'-(羟甲基)-6'-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-3-醇的合成
在氮环境下并在室温下向(3-(苄氧基)-6'-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-2'-基)甲醇(11g，34.1mmol)的乙酸乙酯溶液中添加10％钯碳(50％含水品)(3g)。将反应液在氢环境下搅拌1小时。对反应液进行硅藻土TM过滤，并利用乙酸乙酯将残渣洗净。将所获得的滤液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、10％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(8g)。
(6)8-甲氧基-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶的合成
于0℃下向2'-(羟甲基)-6'-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-3-醇(8g，34.4mmol，1当量)的THF溶液中依序添加三苯基膦(9.94g，37.9mmol，1.1当量)、DMEAD(8.87g，37.9mmol，1.1当量)。于该温度下搅拌30分钟后，将反应液在室温下搅拌2小时。将反应液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、10％-67％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(5.53g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.96(s,3H),5.24(s,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),7.21(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),8.23(dd,J＝4.7,1.2Hz,1H),8.34(d,J＝8.6Hz,1H)。
(7)6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
将8-甲氧基-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶(5.4g，25.2mmol，1当量)及吡啶盐酸盐(29.1g，252mmol，10当量)的混合物于150℃下搅拌1小时。向反应液中添加水，并滤取沉淀物。利用水将所获得的固体洗净，并进行干燥，获得标题化合物(3.8g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):5.15(s,2H),6.35-6.55(m,1H),7.12-7.18(m,1H),7.25-7.32(m,1H),8.03-8.13(m,1H),8.13-8.21(m,1H),11.90(br.s,1H)。
生产实例9
(3-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-氧代丁-3-烯-1-基)碳酸苄酯(E/Z混合 物)的合成
[化学式64]
Figure BDA0001641837210000421
(1)2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-吗啉基乙酮的合成
将2,3,4,6,7,8-六氢-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(1.91g，13.7mmol，0.3当量)、2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙酸乙酯(Journal of the American Chemical Society[美国化学学会会刊]，2011,133(35)，14082-14089的支持信息p.27)(CAS No.67226-78-2)(10g，45.8mmol，1当量)、吗啉(4.41mL，50.4mmol，1.1当量)及2-甲基四氢呋喃(50mL)的混合物于60℃下彻夜搅拌。将反应液恢复至室温后，依序利用5％氯化铵水溶液、水进行洗净。将该溶液于减压下加以浓缩，获得标题化合物(10.4g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11(s,6H),0.90(s,9H),3.54-3.74(m,8H),4.29(s,2H)。
MS[M+H]+＝260
(2)1-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-3-羟基丙烷-2-酮的合成
向3-(苄氧基)-2-甲基吡啶(Journal of Medicinal Chemistry[药物化学杂志]，2008,51(15)，4708-4714的支持信息p.22)(CAS No.177559-01-2)(4.4g，22.1mmol，1当量)的2-甲基四氢呋喃(44mL)溶液中于-78℃下添加正丁基锂(2.65M正己烷溶液，10.0mL，26.5mmol，1.2当量)。将反应液于-78℃下搅拌1小时。将该反应液于-78℃下滴加至2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-吗啉基乙酮(6.87g，26.5mmol，1.2当量)的2-甲基四氢呋喃(13.2mL)溶液中。将反应液于-78℃下搅拌30分钟。向反应液中添加5％氯化铵水溶液，并使其升温至室温。将有机层分离。利用5％氯化铵水溶液将所获得的有机层洗净。向所获得的有机层中添加2N盐酸(26.4mL，52.8mmol，2.39当量)，并在室温下搅拌2小时。将水层分离。利用2N氢氧化钠水溶液对所获得的水层进行中和，并利用乙酸乙酯进行萃取。将有机层利用硫酸钠加以干燥，并过滤后，将所获得的溶液于60℃、减压下浓缩直至成为所使用的3-(苄氧基)-2-甲基吡啶的约5倍量。将剩余的溶液冷却至室温。向该混合液中添加正庚烷(50mL)。滤取沉淀物。利用MTBE将所获得的固体洗净，获得标题化合物(3.53g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.48(br.s,1H),4.03(s,2H),4.28(s,2H),5.08(s,2H),7.12-7.25(m,2H),7.30-7.55(m,5H),8.16(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H)。
MS[M+H]+＝258
(3)(3-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-氧代丙基)碳酸苄酯的合成
向1-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-3-羟基丙烷-2-酮(21g，81.6mmol，1当量)的THF(210mL)溶液中于0℃下添加吡啶(8.58mL，106mmol，1.3当量)与1-苄氧羰基-3-甲基咪唑鎓三氟甲磺酸盐(CAS No.163080-99-7)(35.9g，97.9mmol，1.2当量)。将反应液在室温下搅拌16小时后，添加MTBE、乙酸(8.5mL)及水，并将有机层分离。依序利用水、饱和氯化钠水溶液将有机层洗净。将有机层利用无水硫酸钠加以干燥，并过滤后，于减压下加以浓缩，以粗生成物的形式获得标题化合物(33g)。不进一步对该粗生成物进行纯化而直接用于下一反应。
MS[M+H]+＝392
(4)(3-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-氧代丁-3-烯-1-基)碳酸苄酯(E/Z 混合物)的合成
在室温下向(3-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-氧代丙基)碳酸苄酯(33g)与原甲酸三甲酯(CAS No.149-73-5)(66mL，603mmol)的混合物中添加乙酸酐(132mL，1.40mol)与乙酸(66mL，1.15mol)。将反应液于70℃下搅拌3小时。将反应液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、15％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(29.2g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.84(s,0.85×3H),3.94(s,0.15×3H),4.74(s,0.85×2H),5.04(s,0.15×2H),5.10(s,0.85×2H),5.11(s,0.15×2H),5.17(s,0.85×2H),5.19(s,0.15×2H),7.10-7.43(m,0.85×12H and 0.15×13H),7.64(s,0.85×1H),8.15(dd,J＝4.0,2.2Hz,0.15×1H),8.27(dd,J＝4.8,1.5Hz,0.85×1H)。
MS[M+H]+＝434
实例1
9-(2-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合 成
[化学式65]
Figure BDA0001641837210000451
(1)9-(2-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮 的合成
使生产实例2中所获得的9-溴-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(44.8mg，0.126mmol，1当量)、2-氯苯基硼酸(CAS No.3900-89-8)(49.2mg，0.314mmol，2.5当量)、Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol，0.1当量)、碳酸铯(61.5mg，0.189mmol，1.5当量)及1,4-二噁烷(2mL)的混合物于微波反应装置中于110℃下反应2小时。向反应液中添加水，并利用乙酸乙酯进行分液萃取。利用饱和氯化钠水溶液将所获得的有机层洗净。将有机层利用硫酸钠加以干燥，并过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(50％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对所获得的残渣进行纯化，获得标题化合物(36.7mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.73(d,J＝15.4Hz,1H),4.87(d,J＝15.4Hz,1H),7.09-7.14(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.29-7.34(m,2H),7.42-7.49(m,2H),7.52-7.57(m,1H),7.73-7.78(m,1H),8.24(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.58-8.61(m,1H),8.78(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H)。
MS[M+H]+＝388
实例2
2-氟-6-(7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b'] 二吡啶-9-基)苯甲腈的合成
[化学式66]
Figure BDA0001641837210000461
(1)7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
在室温下向生产实例1中所获得的6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(500mg，2.50mmol，1当量)的DMF溶液中依序添加吡啶(1.21mL，15.0mmol，6当量)、碳酸银(758mg，2.75mmol，1.1当量)、碘化铜(I)(476mg，2.50mmol，1当量)。将该溶液搅拌25分钟后，于85℃下历时3小时滴加5-甲氧基吡啶-3-硼酸(CAS No.850991-69-4)(764mg，5.00mmol，2当量)的DMF溶液。将反应液彻夜搅拌后，进行硅藻土TM过滤，并将滤液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(50％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对所获得的残渣进行纯化，获得标题化合物(135mg)。
MS[M+H]+＝308
(2)9-溴-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮 的合成
在室温下向7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(273mg，0.888mmol，1当量)的DMF溶液中添加NBS(182mg，1.02mmol，1.15当量)。于该温度下搅拌3小时后，向反应液中添加水，并利用氯仿进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液将所获得的有机层洗净。将有机层利用硫酸镁加以干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(50％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对所获得的残渣进行纯化，获得标题化合物(213mg)。
MS[M+H]+＝388
(3)2-氟-6-(7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4- b']二吡啶-9-基)苯甲腈的合成
在室温下向9-溴-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(45mg，0.117mmol，1当量)的DME溶液中依序添加2-氰基-3-氟苯基硼酸频哪醇酯(CAS No.765916-91-4)(43.2mg，0.175mmol，1.5当量)、2M碳酸钠水溶液(87μL，0.175mmol，1.5当量)、(Ataphos)2PdCl2(4.13mg，5.83μmol，0.05当量)。使反应液于微波反应装置中于100℃下反应1小时30分钟。其后，对反应液进行硅藻土TM过滤，并将滤液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(50％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对所获得的残渣进行纯化，获得标题化合物(22mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.93(s,3H),4.74(d,J＝15.6Hz,1H),4.92(d,J＝15.6Hz,1H),7.11-7.29(m,4H),7.44-7.49(m,1H),7.58-7.68(m,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),8.50(d,J＝2.7Hz,1H),8.56(s,1H)。
MS[M+H]+＝427。
实例3
2-氟-6-(7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二 吡啶-9-基)苯甲腈的合成
[化学式67]
Figure BDA0001641837210000471
(1)7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
在室温下向生产实例1中所获得的6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(1g，5.00mmol，1当量)的DMF溶液中依序添加吡啶(3.39mL，30.0mmol，6当量)、碳酸银(1.65g，5.99mmol，1.2当量)、碘化铜(I)(571mg，3.00mmol，0.6当量)。将反应液搅拌25分钟后，于95℃下历时3小时滴加6-甲基吡啶-3-硼酸(CAS No.659742-21-9)(1.64g，12.0mmol，2.4当量)的DMF溶液。将反应液彻夜搅拌后，对反应液进行硅藻土TM过滤。将其滤液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(50％-100％乙酸乙酯/正庚烷、10％甲醇/乙酸乙酯)对所获得的残渣进行纯化，获得标题化合物(600mg)。
MS[M+H]+＝292
(2)9-溴-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的 合成
在室温下向7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(600mg，2.06mmol，1当量)的DMF溶液中添加NBS(458mg，2.58mmol，1.25当量)。于该温度下搅拌2小时后，向反应液中添加冰水，并利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液将所获得的有机层洗净。将有机层利用硫酸镁加以干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(50％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对所获得的残渣进行纯化，获得标题化合物(400mg)。
MS[M+H]+＝372
(3)2-氟-6-(7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4- b']二吡啶-9-基)苯甲腈的合成
在室温下向9-溴-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(50mg，0.135mmol，1当量)的DME溶液(4.5mL)中依序添加2-氰基-3-氟苯基硼酸频哪醇酯(CAS No.765916-91-4)(50.1mg，0.203mmol，1.5当量)、2M碳酸钠水溶液(101μL，0.203mmol，1.5当量)、(Ataphos)2PdCl2(4.78mg，6.75μmol，0.05当量)。使反应液于微波反应装置中于105℃下反应2小时。其后，对反应液进行硅藻土TM过滤，并将滤液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(50％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对所获得的残渣进行纯化，获得标题化合物(37mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.68(s,3H),4.74(d,J＝15.6Hz,1H),4.90(d,J＝15.6Hz,1H),7.08-7.14(m,1H),7.16-7.25(m,2H),7.36-7.49(m,2H),7.57-7.69(m,2H),8.25(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.45(d,J＝2.7Hz,1H),8.55(s,1H)。
MS[M+H]+＝411
实例4
9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8 (7H)-酮的合成
[化学式68]
Figure BDA0001641837210000491
(1)9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡 啶-8(7H)-酮的合成
在室温下向实例3-(2)中所获得的9-溴-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(50mg，0.135mmol，1当量)的DME溶液(4.5mL)中依序添加2-氯-3-氟苯基硼酸(CAS No.871329-52-1)(35.3mg，0.203mmol，1.5当量)、2M碳酸钠水溶液(101μL，0.203mmol，1.5当量)、Pd(PPh3)4(5.46mg，4.73μmol，0.035当量)。使反应液于微波反应装置中于105℃下反应3小时。其后，对反应液进行硅藻土TM过滤，并将滤液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(50％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对所获得的残渣进行纯化。向所获得的标题化合物的粗生成物中添加二乙醚，滤取沉淀物，获得固体的标题化合物(21mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.67(s,3H),4.74(d,J＝15.6Hz,1H),4.89(d,J＝15.6Hz,1H),7.08-7.13(m,1H),7.13-7.20(m,2H),7.22-7.31(m,2H),7.36-7.40(m,1H),7.59-7.64(m,1H),8.22-8.25(m,1H),8.42(s,1H),8.43-8.45(m,1H)。
MS[M+H]+＝420
实例5
2-氟-6-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b'] 二吡啶-9-基)苯甲腈的合成
[化学式69]
Figure BDA0001641837210000501
(1)3-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯的合成
使3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酸(CAS No.40052-13-9)(1.41g，8.79mmol，1.1当量)、2-甲氧基嘧啶-5-胺(CAS No.56621-89-7)(1.00g，7.99mmol，1.0当量)、三乙胺(1.34mL，9.59mmol，1.2当量)、及EDC(1.84g，9.59mmol，1.2当量)的DCM(20mL)溶液加热回流2小时。将反应液冷却至室温。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并利用DCM进行萃取。将有机层于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、50％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(2.12g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.52(s,9H),3.42(s,2H),4.01(s,3H),8.76(s,2H),9.52(br.s,1H)。
(2)3-(苄氧基)-2'-((((苄氧基)羰基)氧基)甲基)-1'-(2-甲氧基嘧啶-5-基)- 6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酸叔丁酯的合成
将3-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯(333mg，1.25mmol，1.2当量)、溴化锂(180mg，2.08mmol，2.0当量)、生产实例9中所获得的(3-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-氧代丁-3-烯-1-基)碳酸苄酯(E/Z混合物)(450mg，1.04mmol，1.0当量)、三乙胺(0.506mL，3.63mmol，3.5当量)、及丙腈(3.00mL)的混合物在室温下搅拌10分钟。借由硅胶管柱层析法(硅胶、40％-100％乙酸乙酯/正庚烷)直接对反应液进行纯化，获得标题化合物(430mg)。
MS[M+H]+＝651
(3)3-羟基-2'-(羟甲基)-1'-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[2, 3'-联吡啶]-5'-甲酸叔丁酯的合成
将3-(苄氧基)-2'-((((苄氧基)羰基)氧基)甲基)-1'-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酸叔丁酯(430mg，0.661mmol，1.0当量)、10％钯碳(53.9％含水品)(70.3mg，0.03mmol，0.046当量)、THF(2.00mL)、及甲醇(5.00mL)的混合物在氢环境下、在室温下搅拌40分钟。对反应液进行硅藻土TM过滤，并利用乙酸乙酯将残渣洗净。将所获得的滤液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、0％-20％甲醇/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，获得标题化合物(280mg)。
MS[M+H]+＝427
(4)7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡 啶-9-甲酸叔丁酯的合成
于0℃下向3-羟基-2'-(羟甲基)-1'-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酸叔丁酯(280mg，0.657mmol，1.0当量)、三苯基膦(241mg，0.919mmol，1.4当量)、及THF(3.00mL)的混合物中添加DMEAD(215mg，0.919mmol，1.4当量)的THF(1.00mL)溶液。确认反应混合物的进展后，将反应液于减压下浓缩直至成为约一半的溶液量。借由硅胶管柱层析法(硅胶、40％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(210mg)。
MSm/z＝410
(5)7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成向7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-甲酸叔丁酯(210mg，0.514mmol，1.0当量)中添加TFA(3.00mL)，并将反应液于减压下加以浓缩。向所获得的残渣中添加DMSO(3.00mL)、及乙酸锂二水合物(262mg，2.57mmol，5.0当量)，并将反应液于120℃下搅拌30分钟。向反应液中添加10％氯化钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。将有机层利用硫酸镁加以干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、0％-20％甲醇/乙酸乙酯)对所获得的残渣进行纯化，获得标题化合物(110mg)。
MS[M+H]+＝309
(6)9-溴-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮 的合成
将7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(20.0mg，0.065mmol，1.0当量)、NBS(17.3mg，0.097mmol，1.5当量)、及DMF(2.00mL)的混合物于50℃下搅拌30分钟。将反应液于减压下加以浓缩，借由硅胶管柱层析法(硅胶、100％乙酸乙酯)对所获得的残渣进行纯化，获得标题化合物(11.0mg)。
MS[M+H]+＝387
(7)2-氟-6-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4- b']二吡啶-9-基)苯甲腈的合成
使9-溴-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(11.0mg，0.028mmol，1.0当量)、2-氰基-3-氟苯基硼酸频哪醇酯(CASNo.765916-91-4)(10.5mg，0.043mmol，1.5当量)、(Ataphos)2PdCl2(2.01mg，2.84μmol，0.1当量)、氟化钾(4.95mg，0.085mmol，3.0当量)、1,4-二噁烷(0.8mL)及水(0.4mL)的混合物于微波反应装置中于140℃下反应10分钟。借由硅胶管柱层析法(硅胶、80％-100％乙酸乙酯/正庚烷)直接对反应液进行纯化。借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、50％-80％乙酸乙酯/正庚烷)再次对所获得的粗生成物进行纯化，获得标题化合物(6.0mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.12(s,3H),4.88(s,2H),7.11-7.17(m,1H),7.17-7.26(m,2H),7.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.64(td,J＝8.1,5.7Hz,1H),8.26(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),8.54(s,2H),8.57(s,1H)。
MS[M+H]+＝428
实例6
7-(吡啶-3-基)-9-(2,3,5,6-四氟苯基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8 (7H)-酮的合成
[化学式70]
Figure BDA0001641837210000541
(1)7-(吡啶-3-基)-9-(2,3,5,6-四氟苯基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8 (7H)-酮的合成
使生产实例2中获得的9-溴-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(40mg，0.112mmol，1当量)、生产实例6中获得的三丁基(2,3,5,6-四氟苯基)锡烷(74.0mg，0.168mmol，1.5当量)、(Ataphos)2PdCl2(3.98mg，5.62μmol，0.05当量)、碘化铜(I)(2.14mg，0.011mmol，0.1当量)及1,4-二噁烷(1.5mL)的混合物于微波反应装置中于150℃下反应5小时。借由硅胶管柱层析法(硅胶之上为NH硅胶、5％-95％乙酸乙酯/正庚烷)直接对反应液进行纯化。利用二乙醚-正庚烷的混合溶液(1:5)对所获得的粗生成物进行研磨，并滤取沉淀物。利用二乙醚、及正庚烷将所获得的固体洗净，获得标题化合物(24.4mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.74(d,J＝15.6Hz,1H),4.88(d,J＝15.6Hz,1H),7.05-7.16(m,2H),7.17-7.21(m,1H),7.53-7.59(m,1H),7.73-7.79(m,1H),8.26(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),8.52(s,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H)。
MS[M+Na]+＝448
实例7
3-(8-氧代-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)- 2-氰基吡啶的合成
[化学式71]
Figure BDA0001641837210000551
(1)3-(8-氧代-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9- 基)-2-氰基吡啶的合成
使生产实例3中所获得的9-溴-7-(噻吩-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(40mg，0.111mmol，1当量)、2-氰基吡啶-3-硼酸新戊二醇酯(CASNo.868944-75-6)(35.9mg，0.166mmol，1.5当量)、(Ataphos)2PdCl2(3.92mg，5.54μmol，0.05当量)、氟化钾(19.3mg，0.332mmol，3当量)、1,4-二噁烷(1mL)及水(0.3mL)的混合物于微波反应装置中于120℃下反应3小时。借由硅胶管柱层析法(硅胶之上为NH硅胶、5％-100％乙酸乙酯/正庚烷)直接对反应液进行纯化。借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、5％-95％乙酸乙酯/正庚烷)再次对所获得的粗生成物进行纯化，获得标题化合物(23.4mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.88(br.s,2H),7.09-7.15(m,2H),7.16-7.20(m,1H),7.37-7.40(m,1H),7.52-7.59(m,2H),8.05-8.10(m,1H),8.23-8.27(m,1H),8.62(s,1H),8.67-8.72(m,1H)。
MS[M+Na]+＝407
实例8
3-(8-氧代-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基) 吡嗪-2-甲腈的合成
[化学式72]
Figure BDA0001641837210000552
(1)7-(噻吩-3-基)-9-(三丁基锡烷基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8 (7H)-酮的合成
使生产实例3中所获得的9-溴-7-(噻吩-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(34.8mg，0.096mmol，1当量)、六正丁基二锡(0.058ml，0.116mmol，1.2当量)、Pd(PPh3)4(5.57mg，4.82μmol，0.05当量)及1,4-二噁烷(1mL)的混合物于微波反应装置中于140℃下反应6小时。将反应液恢复至室温后，直接借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、0％-30％乙酸乙酯/正庚烷)进行纯化，获得标题化合物(38.3mg)。
MS[M+H]+＝573
(2)3-(8-氧代-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9- 基)吡嗪-2-甲腈的合成
使7-(噻吩-3-基)-9-(三丁基锡烷基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(38.3mg，0.067mmol，1当量)、3-溴吡嗪-2-甲腈(CAS No.1250022-24-2)(18.5mg，0.101mmol，1.5当量)、碘化铜(I)(1.28mg，6.70μmol，0.1当量)、Pd(PPh3)4(3.87mg，3.35μmol，0.05当量)及1,4-二噁烷(1mL)的混合物于微波反应装置中于150℃下反应2.5小时。将反应液恢复至室温后，直接借由硅胶管柱层析法(硅胶之上为NH硅胶、5％-95％乙酸乙酯/正庚烷)进行纯化。利用乙醇-正庚烷的混合溶液(1:1)对所获得的粗生成物进行研磨，并滤取沉淀物。利用正庚烷将所获得的固体洗净，获得标题化合物(14.2mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.91(br.s,2H),7.10-7.15(m,2H),7.16-7.21(m,1H),7.38-7.42(m,1H),7.53-7.59(m,1H),8.23-8.27(m,1H),8.64-8.68(m,1H),8.79(s,1H),8.82-8.86(m,1H)。
MS[M+Na]+＝408
实例9
9-(2-氟苯基)-7-苯基-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
[化学式73]
Figure BDA0001641837210000571
(1)7-苯基-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
将生产实例1中所获得的6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(5g，25.0mmol，1当量)、苯基硼酸(CAS No.98-80-6)(6.09g，50.0mmol，2当量)、碳酸银(8.26g，30.0mmol，1.2当量)、碘化铜(I)(2.85g，15.0mmol，0.6当量)、吡啶(12.1mL，150mmol，6当量)及DMF(150mL)的混合物于70℃下彻夜搅拌。将反应液于减压下加以浓缩，并向残渣中添加28％氨水溶液及氯仿。将该混合物在室温下搅拌30分钟后，进行过滤。利用氯仿对滤液进行萃取。向有机层中添加硅胶，并于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、10％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(3.27g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.70(s,2H),6.74-6.79(m,1H),7.05-7.10(m,1H),7.10-7.14(m,1H),7.24-7.28(m,2H),7.52-7.60(m,3H),8.22-8.25(m,1H),8.29-8.34(m,1H)。
MS[M+H]+＝277
(2)9-溴-7-苯基-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
将7-苯基-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(3.27g，11.8mmol，1当量)、NBS(2.32g，13.0mmol，1.1当量)及DMF(35mL)的混合物在室温下搅拌2小时。向反应液中添加冰水。将该混合物于0℃下搅拌2小时后，滤取沉淀物。利用水及正庚烷将所获得的固体洗净，获得标题化合物(3.00g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.67(s,2H),7.07-7.12(m,1H),7.12-7.16(m,1H),7.22-7.28(m,2H),7.51-7.61(m,3H),8.22-8.26(m,1H),8.75(s,1H).
MS[M+H]+＝355
(3)9-(2-氟苯基)-7-苯基-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
使9-溴-7-苯基-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(40mg，0.113mmol，1当量)、2-氟苯基硼酸(CAS No.1993-03-9)(23.6mg，0.169mmol，1.5当量)、磷酸三钾N-水合物(64.8mg)、Pd(PPh3)4(6.51mg，5.63μmol，0.05当量)、1,4-二噁烷(1mL)及水(0.3mL)的混合物于微波反应装置中于130℃下反应70分钟。借由硅胶管柱层析法(硅胶、10％-70％乙酸乙酯/正庚烷)直接对反应液进行纯化，获得标题化合物(31.5mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.77(s,2H),7.06-7.20(m,4H),7.29-7.36(m,3H),7.49-7.64(m,4H),8.24(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.49(d,J＝1.2Hz,1H)。
MS[M+H]+＝371
实例10
2-(7-(4-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯 甲腈的合成
[化学式74]
Figure BDA0001641837210000581
(1)2-(7-(4-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9- 基)苯甲腈的合成
使生产实例4中所获得的9-溴-7-(4-氟苯基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(50mg，0.134mmol，1当量)、2-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈(CASNo.172732-52-4)(37.6mg，0.201mmol，1.5当量)、(Ataphos)2PdCl2(4.74mg，6.70μmol，0.05当量)、三乙胺(0.075mL，0.536mmol，4当量)、1,4-二噁烷(1mL)及水(0.3mL)的混合物于微波反应装置中于130℃下反应3小时。借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、5％-60％乙酸乙酯/正庚烷)直接对反应液进行纯化，获得标题化合物(19.9mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.80(s,2H),7.08-7.13(m,1H),7.14-7.18(m,1H),7.24-7.30(m,2H),7.30-7.36(m,2H),7.43-7.48(m,1H),7.60-7.68(m,2H),7.73-7.77(m,1H),8.24(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.53(s,1H)。
MS[M+Na]+＝418
实例11
3-(7-(4-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)- 2-氰基吡啶的合成
[化学式75]
Figure BDA0001641837210000591
(1)3-(7-(4-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9- 基)-2-氰基吡啶的合成
使生产实例4中所获得的9-溴-7-(4-氟苯基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(800mg，2.14mmol，1当量)、2-氰基吡啶-3-硼酸新戊二醇酯(CASNo.868944-75-6)(648mg，3.00mmol，1.4当量)、(Ataphos)2PdCl2(76mg，0.107mmol，0.05当量)、氟化钾(374mg，6.43mmol，3当量)、1,4-二噁烷(16mL)及水(4mL)的混合物于微波反应装置中于120℃下反应2.5小时。借由硅胶管柱层析法(硅胶、5％-90％乙酸乙酯/正庚烷)直接对反应液进行纯化。将所获得的粗生成物供给至硅胶垫(NH硅胶)，并于乙酸乙酯中进行溶出。将所获得的溶液于减压下加以浓缩。使残渣溶解于DCM。对该溶液进行过滤，并将滤液于减压下加以浓缩。利用IPA与正庚烷的混合溶液(1:1)对残渣进行研磨，并滤取沉淀物。利用正庚烷将所获得的固体洗净，使其悬浮于IPA，并滤取沉淀物。利用IPA将所获得的固体洗净，获得标题化合物(493mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.81(s,2H),7.09-7.15(m,1H),7.15-7.20(m,1H),7.27-7.36(m,4H),7.52-7.58(m,1H),8.03-8.08(m,1H),8.23-8.27(m,1H),8.64(s,1H),8.67-8.71(m,1H)。
MS[M+H]+＝397
实例12
3-(7-(2-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)- 2-氰基吡啶的合成
[化学式76]
Figure BDA0001641837210000601
(1)3-((2-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成
于0℃下向2-氟苯胺(CAS No.348-54-9)(5g，45.0mmol，1当量)及三乙胺(6.90mL，49.5mmol，1.1当量)的THF(100mL)溶液中添加丙二酸单乙酯酰氯(CAS No.36239-09-5)(6.05mL，47.2mmol，1.05当量)，并于该温度下搅拌1小时。向反应液中添加1M盐酸，并利用乙酸乙酯进行萃取。将有机层于减压下加以浓缩，借由硅胶管柱层析法(硅胶、5％-45％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(8.64g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.33(t,J＝7.2Hz,3H),3.51(s,2H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),7.02-7.18(m,3H),8.24-8.36(m,1H),9.50(br.s,1H)。
MS[M+H]+＝226
(2)1-(2-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的合成
将3-((2-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(8.64g，38.4mmol，1当量)、乙酰基乙醛二甲基缩醛(CAS No.5436-21-5)(6.08mL，46.0mmol，1.2当量)及乙醇钠(20％乙醇溶液，48.9mL，127mmol，3.3当量)的乙醇(105mL)溶液于80℃下搅拌15小时。将反应液恢复至室温后，于减压下加以浓缩。向残渣中添加5M盐酸，并利用DCM进行萃取。将有机层于减压下加以浓缩。利用乙酸乙酯与正庚烷的混合溶液对残渣进行研磨，并滤取沉淀物。利用正庚烷将所获得的固体洗净，获得标题化合物(8.02g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.18(s,3H),6.54-6.59(m,1H),7.27-7.32(m,1H),7.33-7.43(m,2H),7.55-7.63(m,1H),8.54(d,J＝7.4Hz,1H),13.74(s,1H)。
MS[M+H]+＝248
(3)5-溴-1-(2-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的合成
将1-(2-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(8.02g，32.4mmol，1当量)及NBS(6.35g，35.7mmol，1.1当量)的DMF(80mL)溶液在室温下搅拌1小时。向反应液中添加冰水，并在室温下搅拌30分钟后，滤取沉淀物。利用水及正庚烷将所获得的固体洗净，获得标题化合物(9.32g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.33(s,3H),7.23-7.29(m,1H),7.34-7.44(m,2H),7.56-7.64(m,1H),8.71(s,1H),13.53(s,1H)。
MS[M+H]+＝328
(4)5-溴-1-(2-氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成
将5-溴-1-(2-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(5g，15.3mmol，1当量)、氢氧化锂(808mg，33.7mmol，2.2当量)、diglyme(100mL)及水(10mL)的混合物于150℃下搅拌10小时。反应过程中，使用Dean-Stark装置，将水自反应液中蒸馏去除。将反应液恢复至室温后，于减压下加以浓缩。利用水对残渣进行研磨，并滤取沉淀物。利用水将所获得的固体洗净，获得标题化合物(2.70g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.15(s,3H),6.44-6.51(m,1H),7.19-7.35(m,3H),7.44-7.52(m,2H)。
MS[M+H]+＝282
(5)1'-(2-氟苯基)-3-(甲氧基甲氧基)-2'-甲基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮的 合成使5-溴-1-(2-氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1g，3.55mmol，1当量)、生产实例7中所获得的3-(甲氧基甲氧基)-2-(三丁基锡烷基)吡啶(1.55mL，3.90mmol，1.1当量)、Pd(PPh3)4(205mg，0.177mmol，0.05当量)及1,4-二噁烷(20mL)的混合物于微波反应装置中于150℃下反应7小时。借由硅胶管柱层析法(硅胶之上为NH硅胶、10％-100％乙酸乙酯/正庚烷、5％甲醇/乙酸乙酯)直接对反应液进行纯化，获得标题化合物(523mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.89(s,3H),3.44(s,3H),5.18(s,2H),6.59-6.66(m,1H),7.24-7.34(m,4H),7.42-7.50(m,2H),7.55(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),8.35(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H)。
MS[M+H]+＝341
(6)5'-溴-1'-(2-氟苯基)-3-(甲氧基甲氧基)-2'-甲基-[2,3'-联吡啶]-6'(1' H)-酮的合成
将1'-(2-氟苯基)-3-(甲氧基甲氧基)-2'-甲基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮(523mg，1.54mmol，1当量)、NBS(301mg，1.69mmol，1.1当量)及乙腈(10mL)的混合物在室温下搅拌12小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并于减压下加以浓缩。利用DCM对残渣进行萃取，并将有机层于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、10％-90％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(586mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.87(s,3H),3.46(s,3H),5.20(s,2H),7.24-7.35(m,4H),7.44-7.51(m,1H),7.56(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.89(s,1H),8.35(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H)。
MS[M+H]+＝419
(7)9-溴-7-(2-氟苯基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
使5'-溴-1'-(2-氟苯基)-3-(甲氧基甲氧基)-2'-甲基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮(586mg，1.40mmol，1当量)、NBS(269mg，1.51mmol，1.08当量)及AIBN(11.5mg，0.07mmol，0.05当量)的四氯化碳(12mL)溶液加热回流2小时。将反应液恢复至室温后，于减压下加以浓缩。将残渣溶解于THF(13.4mL)中。向该溶液中添加48％氢溴酸水溶液(1.58mL，14.0mmol，10当量)。将该反应液于60℃下搅拌30分钟。将反应液恢复至室温后，添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时后，于减压下加以浓缩。利用DCM对残渣进行萃取，并将有机层于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、10％-70％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(222mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.69-4.79(m,2H),7.08-7.13(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.28-7.38(m,3H),7.51-7.59(m,1H),8.25(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.76(s,1H)。
MS[M+H]+＝373
(8)3-(7-(2-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9- 基)-2-氰基吡啶的合成
使9-溴-7-(2-氟苯基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(70mg，0.188mmol，1当量)、2-氰基吡啶-3-硼酸新戊二醇酯(CAS No.868944-75-6)(60.8mg，0.281mmol，1.5当量)、(Ataphos)2PdCl2(6.64mg，9.38μmol，0.05当量)、三乙胺(0.078mL，0.563mmol，3当量)、1,4-二噁烷(1.5mL)及水(0.3mL)的混合物于微波反应装置中于140℃下反应5小时。将反应液恢复至室温后，直接借由硅胶管柱层析法(硅胶、10％-80％乙酸乙酯/正庚烷)进行纯化。利用MTBE、乙酸乙酯、正庚烷的混合溶液(1:1:5)对所获得的粗生成物进行研磨，并滤取沉淀物。利用正庚烷将所获得的固体洗净，获得标题化合物(23.9mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.81-4.91(m,2H),7.09-7.14(m,1H),7.15-7.20(m,1H),7.31-7.43(m,3H),7.51-7.60(m,2H),8.09(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),8.25(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),8.67(s,1H),8.69(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H)。
MS[M+Na]+＝419
实例13
3-(3-氟-8-氧代-7-苯基-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2- 氰基吡啶的合成
[化学式77]
Figure BDA0001641837210000651
(1)3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸乙酯的合成
于0℃下向苯胺(CAS No.62-53-3)(2mL，21.9mmol，1当量)及三乙胺(3.37mL，24.1mmol，1.1当量)的THF(40mL)溶液中添加丙二酸单乙酯酰氯(CAS No.36239-09-5)(3.09mL，24.1mmol，1.1当量)，并于该温度下搅拌2小时。向反应液中添加1M盐酸，并利用乙酸乙酯进行萃取。将有机层于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、5％-45％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(4.49g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.33(t,J＝7.1Hz,3H),3.48(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),7.09-7.17(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.52-7.59(m,2H),9.23(br.s,1H)。
(2)6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的合成
将3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸乙酯(10.3g，49.8mmol，1当量)、乙酰基乙醛二甲基缩醛(CAS No.5436-21-5)(7.90mL，59.8mmol，1.2当量)及乙醇钠(20％乙醇溶液，63.5mL，164mmol，3.3当量)的乙醇(137mL)溶液于80℃下搅拌15小时。将反应液恢复至室温后，于减压下加以浓缩。向残渣中添加5M盐酸，并利用DCM进行萃取。将有机层于减压下加以浓缩。利用乙酸乙酯-正庚烷的混合溶液对残渣进行研磨，并滤取沉淀物。利用正庚烷将所获得的固体洗净，获得标题化合物(10.3g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.12-2.17(m,3H),6.51-6.58(m,1H),7.20-7.25(m,2H),7.53-7.67(m,3H),8.52(d,J＝7.4Hz,1H)。
MS[M+H]+＝230
(3)5-溴-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的合成
将6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(10.3g，44.8mmol，1当量)及NBS(8.78g，49.3mmol，1.1当量)的DMF(100mL)溶液在室温下搅拌1小时。向反应液中添加冰水，并在室温下搅拌30分钟后，滤取沉淀物。利用水及正庚烷将所获得的固体洗净，获得标题化合物(12.8g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H),7.18-7.24(m,2H),7.56-7.67(m,3H),8.70(s,1H),13.75(s,1H)。
MS[M+H]+＝308
(4)5-溴-6-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮的合成
将5-溴-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(12.8g，41.5mmol，1当量)、氢氧化锂(2.19g，91.4mmol，2.2当量)的混合物于diglyme(271mL)及水(26.9mL)的混合溶液中于150℃下搅拌48小时。反应过程中，使用Dean-Stark装置将水自反应液中蒸馏去除。将反应液恢复至室温后，于减压下加以浓缩。利用水对残渣进行研磨，并滤取沉淀物。利用水将所获得的固体洗净，获得标题化合物(5.86g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.10(s,3H),6.43-6.52(m,1H),7.12-7.21(m,2H),7.43-7.58(m,4H)。
MS[M+H]+＝266
(5)3,5-二氟-2'-甲基-1'-苯基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮的合成
使5-溴-6-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮(400mg，1.51mmol，1当量)、3,5-二氟-2-三丁基锡烷基吡啶(CAS No.765917-25-7)(673mg，1.67mmol，1.1当量)、Pd(PPh3)4(88mg，0.076mmol，0.05当量)及1,4-二噁烷(12mL)的混合物于微波反应装置中于150℃下反应7小时。借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、10％-100％乙酸乙酯/正庚烷)直接对反应液进行纯化，获得标题化合物(191mg)。
MS[M+H]+＝299
(6)5'-溴-3,5-二氟-2'-甲基-1'-苯基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮的合成
将3,5-二氟-2'-甲基-1'-苯基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮(191mg，0.64mmol，1当量)及NBS(171mg，0.96mmol，1.5当量)的乙腈(5mL)溶液在室温下搅拌15小时。将反应液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶之上为NH硅胶、5％-65％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(155mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.84-1.88(m,3H),7.21-7.26(m,2H),7.30-7.37(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.52-7.58(m,2H),7.86-7.89(m,1H),8.43-8.47(m,1H)。
MS[M+H]+＝377
(7)9-溴-3-氟-7-苯基-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
使5'-溴-3,5-二氟-2'-甲基-1'-苯基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮(162mg，0.429mmol，1当量)、NBS(84mg，0.472mmol，1.1当量)及AIBN(3.53mg，0.021mmol，0.05当量)的四氯化碳(4mL)溶液加热回流2小时。将反应液恢复至室温后，进行过滤。利用四氯化碳将残渣洗净，并将滤液于减压下加以浓缩。向残渣中添加碳酸钠(268mg，2.53mmol，5.89当量)、DMF(4.3mL)、水(2.5mL)。将该反应液于50℃下搅拌15小时。将反应液恢复至室温后，利用水进行稀释。将该混合物在室温下搅拌2小时，并滤取沉淀物。利用水及正庚烷将所获得的固体洗净，获得标题化合物(82mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.70(s,2H),6.89-6.95(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.53-7.60(m,3H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),8.68(s,1H)。
MS[M+H]+＝375
(8)3-(3-氟-8-氧代-7-苯基-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9- 基)-2-氰基吡啶的合成
使9-溴-3-氟-7-苯基-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(82mg，0.22mmol，1当量)、2-氰基吡啶-3-硼酸新戊二醇酯(CAS No.868944-75-6)(71.2mg，0.33mmol，1.5当量)、(Ataphos)2PdCl2(7.78mg，11.0μmol，0.05当量)、氟化钾(2.21M水溶液，0.299mL，0.659mmol，3当量)、1,4-二噁烷(2.4mL)及水(0.3mL)的混合物于微波反应装置中于130℃下反应2小时。借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、5％-80％乙酸乙酯/正庚烷)直接对反应液进行纯化。利用乙醇-正庚烷的混合溶液(1:5)对所获得的粗生成物进行研磨，并滤取沉淀物。利用正庚烷将所获得的固体洗净，获得标题化合物(55.6mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.82(s,2H),6.92-6.98(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.51-7.64(m,4H),8.09(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),8.60(s,1H),8.69(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H)。
MS[M+Na]+＝419
实例14
2-氟-6-(3-氟-8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二 吡啶-9-基)苯甲腈的合成
[化学式78]
Figure BDA0001641837210000691
(1)3-溴-6-甲氧基-2-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶的合成
将(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(CAS No.623942-84-7)(2.15g，9.86mmol，1当量)、氯甲基甲醚(2.25mL，29.6mmol，3当量)及N,N-二异丙基乙基胺(8.61mL，49.3mmol，5当量)的混合物于DCM(45mL)溶液中在室温下搅拌15小时。将反应液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、0％-5％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(2.22g)。
MS[M+H]+＝262
(2)(6-甲氧基-2-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)硼酸的合成
将3-溴-6-甲氧基-2-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶(1.09g，4.16mmol，1当量)的THF(20mL)溶液冷却至-78℃，并添加正丁基锂(2.69M正己烷溶液，1.70mL，4.58mmol，1.1当量)。将反应液于该温度下搅拌1小时后，添加硼酸三甲酯(0.696mL，6.24mmol，1.5当量)。一边使反应液升温至室温，一边搅拌12小时后，于减压下加以浓缩。向残渣中添加饱和氯化铵水溶液，并利用DCM进行萃取。将有机层于减压下加以浓缩，并借由硅胶管柱层析法(硅胶、10％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(570mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.42(s,3H),3.95(s,3H),4.75(s,2H),4.79(s,2H),6.32(s,2H),6.71(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H)。
MS[M+H]+＝228
(3)3,5-二氟-6'-甲氧基-2'-((甲氧基甲氧基)甲基)-2,3'-联吡啶的合成
使(6-甲氧基-2-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)硼酸(570mg，2.51mmol，1当量)、2-溴-3,5-二氟吡啶(CAS No.660425-16-1)(560mg，2.89mmol，1.15当量)、氟化钾(438mg，7.53mmol，3当量)、(Ataphos)2PdCl2(89mg，0.126mmol，0.05当量)、1,4-二噁烷(12mL)及水(3mL)的混合物于微波反应装置中于130℃下反应4小时。将反应液冷却至室温后，直接借由硅胶管柱层析法(NH硅胶之上为硅胶、5％-35％乙酸乙酯/正庚烷)进行纯化，获得标题化合物(648mg)。
MS[M+H]+＝297
(4)3,5-二氟-2'-(羟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-醇的合成
将3,5-二氟-6'-甲氧基-2'-((甲氧基甲氧基)甲基)-2,3'-联吡啶(648mg，2.19mmol，1当量)及48％氢溴酸水溶液(1.98mL，17.5mmol，8当量)的混合物于THF(15mL)溶液中于55℃下搅拌8小时。将反应液冷却至室温后，于减压下加以浓缩。向残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液及DCM。将该混合物在室温下搅拌1小时后，滤取所产生的沉淀物。利用水将所获得的固体洗净，获得标题化合物(349mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):4.33(s,2H),6.35(d,J＝9.3Hz,1H),7.51(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),8.04(ddd,J＝10.1,8.9,2.5Hz,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H)。
MS[M+H]+＝239
(5)3-氟-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
将3,5-二氟-2'-(羟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'-醇(329mg，1.38mmol，1当量)及碳酸钾(573mg，4.14mmol，3当量)的混合物于DMF(7mL)溶液中于100℃下搅拌5小时。将反应液冷却至室温后，添加氯化铵水溶液。将该混合物在室温下搅拌30分钟后，滤取所产生的沉淀物。利用水及正庚烷将所获得的固体洗净，获得标题化合物(251mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):5.20(s,2H),6.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),8.04(d,J＝9.3Hz,1H),8.19(d,J＝2.6Hz,1H)。
MS[M+H]+＝219
(6)3-氟-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
将3-氟-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(250mg，1.15mmol，1当量)、碳酸银(474mg，1.72mmol，1.5当量)、碘化铜(I)(131mg，0.687mmol，0.6当量)及吡啶(0.927mL，11.5mmol，10当量)的混合物于DMF(7mL)及DMSO(9mL)的混合溶剂中于80℃下搅拌20分钟。向反应液中缓慢添加吡啶-3-硼酸1,3-丙二醇酯(CAS No.131534-65-1)(373mg，2.29mmol，2当量)的DMF(4mL)及DMSO(1mL)的混合溶液。将反应液于80℃下搅拌20小时后，供给至硅胶垫(NH硅胶与硅胶)，并于乙酸乙酯中进行溶出。将所获得的溶液于减压下加以浓缩。向残渣中添加水，并利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液将有机层洗净后，于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶之上为NH硅胶、10％-100％乙酸乙酯/正庚烷、10％甲醇/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，获得标题化合物(43.5mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.64-4.73(m,1H),4.77-4.86(m,1H),6.78(d,J＝9.5Hz,1H),6.94(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.51-7.58(m,1H),7.65-7.72(m,1H),8.14(d,J＝2.6Hz,1H),8.29(d,J＝9.7Hz,1H),8.53(d,J＝2.6Hz,1H),8.79(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H)。
MS[M+H]+＝296
(7)9-溴-3-氟-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合 成
将3-氟-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(43.5mg，0.147mmol，1当量)及NBS(31.5mg，0.177mmol，1.2当量)的混合物于乙腈(3mL)溶液中在室温下搅拌15小时。借由硅胶管柱层析法(硅胶之上为NH硅胶、10％-100％乙酸乙酯/正庚烷)直接对反应液进行纯化，获得标题化合物(33mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.60-4.70(m,1H),4.74-4.83(m,1H),6.95(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.65-7.72(m,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.71(s,1H),8.81(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H)。
MS[M+Na]+＝396
(8)2-氟-6-(3-氟-8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b'] 二吡啶-9-基)苯甲腈的合成
使9-溴-3-氟-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(16.5mg，0.044mmol，1当量)、2-氰基-3-氟苯基硼酸频哪醇酯(CAS No.765916-91-4)(14.2mg，0.057mmol，1.3当量)、(Ataphos)2PdCl2(1.56mg，2.21μmol，0.05当量)、三乙胺(0.025mL，0.176mmol，4当量)、1,4-二噁烷(0.5mL)及水(0.15mL)的混合物于微波反应装置中于130℃下反应2.5小时。借由硅胶管柱层析法(硅胶之上为NH硅胶、5％-90％乙酸乙酯/正庚烷)直接对反应液进行纯化，获得标题化合物(11.0mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.71-4.80(m,1H),4.86-4.95(m,1H),6.97(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.20-7.28(m,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H),7.63(td,J＝8.2,5.8Hz,1H),7.77(ddd,J＝8.1,2.6,1.6Hz,1H),8.14(d,J＝2.6Hz,1H),8.51(s,1H),8.60(d,J＝2.6Hz,1H),8.81(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H)。
MS[M+H]+＝415
实例15
2-氟-6-(7-(5-氟吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡 啶-9-基)苯甲腈的合成
[化学式79]
Figure BDA0001641837210000731
(1)3-((5-氟吡啶-3-基)氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯的合成
将3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酸(CAS No.40052-13-9)(2.75mL，17.8mmol，2当量)与3-氨基-5-氟吡啶(CAS No.210169-05-4)(1.00g，8.92mmol，1当量)溶解于DMF(15mL)中，添加三乙胺(6.22mL，44.6mmol，5当量)与EDC(5.13g，26.8mmol，3当量)，并于60℃下搅拌24小时。将反应液冷却至室温。向反应液中添加水与乙酸乙酯，将有机层与水层分离。利用乙酸乙酯对水层进行2次萃取。利用无水硫酸镁使合并后的有机层干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、60％-90％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(2.1g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.52(s,9H),3.42(s,2H),8.16(dt,J＝10.5,2.7Hz,1H),8.23(d,J＝2.7Hz,1H),8.31-8.49(m,1H),9.83(br.s.,1H)。
(2)3-(苄氧基)-2'-((((苄氧基)羰基)氧基)甲基)-5”-氟-6'-氧代-6'H-[2,3'： 1',3”-三联吡啶]-5'-甲酸叔丁酯的合成
将3-((5-氟吡啶-3-基)氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯(1.13g，4.44mmol，1当量)与生产实例9中所获得的(3-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-氧代丁-3-烯-1-基)碳酸苄酯(E/Z混合物)(2.02g，4.67mmol，1.05当量)溶解于丙腈(30mL)中，并冷却至0℃。向该溶液中添加溴化锂(772mg，8.89mmol，2当量)与三乙胺(2.17mL，15.6mmol，3.5当量)，并于0℃下搅拌1小时。向反应液中添加水与乙酸乙酯，并将有机层与水层分离。利用乙酸乙酯对水层进行萃取。利用无水硫酸镁使合并后的有机层干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、60％-80％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(2.02g)。
MS[M+H]+＝638
(3)5”-氟-3-羟基-2'-(羟甲基)-6'-氧代-6'H-[2,3'：1',3”-三联吡啶]-5'-甲酸 叔丁酯的合成
将3-(苄氧基)-2'-((((苄氧基)羰基)氧基)甲基)-5”-氟-6'-氧代-6'H-[2,3'：1',3”-三联吡啶]-5'-甲酸叔丁酯(2.02g，3.17mmol，1当量)溶解于乙醇(45.4mL)中，并添加甲磺酸(0.411mL，6.34mmol，2当量)与10％钯碳(50.98％含水品)(200mg)。将反应液于氢环境下在室温下搅拌1小时。利用乙酸乙酯将反应液稀释后，添加三乙胺(1.33mL，9.50mmol，3当量)。对反应液进行硅藻土TM过滤，并利用乙酸乙酯将残渣洗净。将合并后的滤液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、0％-20％甲醇/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，获得标题化合物(1.23g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54(s,9H),3.81-3.95(m,1H),3.95-4.09(m,1H),7.21(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),7.32(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),8.11-8.28(m,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.57(d,J＝2.7Hz,1H)。
MS[M+H]+＝414
(4)7-(5-氟吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9- 甲酸叔丁酯的合成
将5”-氟-3-羟基-2'-(羟甲基)-6'-氧代-6'H-[2,3'：1',3”-三联吡啶]-5'-甲酸叔丁酯(1.20g，2.90mmol，1当量)溶解于THF(50mL)中，并于0℃下添加三苯基膦(837mg，3.19mmol，1.1当量)与DMEAD(748mg，3.19mmol，1.1当量)的THF(3mL)溶液。将反应液升温至室温并搅拌1小时。向反应液中添加水与乙酸乙酯，并将有机层与水层分离。利用乙酸乙酯对水层进行2次萃取。利用无水硫酸镁使合并后的有机层干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、50％-100％乙酸乙酯/正庚烷、15％甲醇/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，获得标题化合物(645mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.60(s,9H),4.67(d,J＝16.0Hz,1H),4.82(d,J＝16.0Hz,1H),7.09-7.23(m,2H),7.49(dt,J＝8.0,2.4Hz,1H),8.29(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.96(s,1H)。
MSm/z＝397
(5)7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
将7-(5-氟吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-甲酸叔丁酯(645mg，1.63mmol，1当量)溶解于TFA(10mL)中，并在室温下搅拌20分钟。将反应液于减压下加以浓缩。将残渣溶解于DMSO(10mL)中，添加乙酸锂二水合物(1.66g，16.3mmol，10当量)，并于100℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温。向反应液中添加水与乙酸乙酯，并将有机层与水层分离。利用乙酸乙酯对水层进行2次萃取。利用无水硫酸镁使合并后的有机层干燥，过滤后于减压下加以浓缩。利用10％乙酸乙酯/正庚烷的混合溶液对残渣进行研磨，滤取固体。利用正庚烷将所获得的固体洗净，获得标题化合物(308mg)。
MS[M+H]+＝296
(6)9-溴-7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合 成
将7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(305mg，1.03mmol，1当量)溶解于DMF(15mL)中，添加NBS(202mg，1.14mmol，1.1当量)，并搅拌14小时。向反应液中追加添加NBS(202mg，1.14mmol，1.1当量)，进而搅拌1小时。向反应液中添加水与乙酸乙酯，并将有机层与水层分离。利用乙酸乙酯对水层进行2次萃取。利用无水硫酸镁使有机层干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、50％-70％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(132mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.64(d,J＝16.0Hz,1H),4.78(d,J＝16.0Hz,1H),7.05-7.22(m,2H),7.49(dt,J＝8.1,2.2Hz,1H),8.27(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),8.37(d,J＝2.3Hz,1H),8.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.78(s,1H)。
MS[M+H]+＝374
(7)2-氟-6-(7-(5-氟吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b'] 二吡啶-9-基)苯甲腈的合成
使9-溴-7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(4.9mg，0.013mmol，1当量)、2-氰基-3-氟苯基硼酸频哪醇酯(CAS No.765916-91-4)(4.85mg，0.020mmol，1.5当量)、(Ataphos)2PdCl2(0.46mg，0.655μmol，0.05当量)、氟化钾(2.28mg，0.039mmol，3当量)、水(0.2mL)及1,4-二噁烷(0.5mL)的混合物于微波反应装置中于140℃下反应2小时。将反应液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、80％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(2.3mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.75(d,J＝15.6Hz,1H),4.90(d,J＝15.6Hz,1H),7.14(dd,J＝9.0，5.1Hz,1H),7.18-7.26(m,2H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(dt,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.64(td,J＝8.1,5.7Hz,1H),8.26(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.70(d,J＝2.7Hz,1H)。
MS[M+H]+＝415
实例16
2-氟-6-(10-氟-3-氧代-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-色烯并[3,4-b]吡啶-2- 基)苯甲腈的合成
[化学式80]
Figure BDA0001641837210000781
(1)3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶的合成
使3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(CAS No.126717-59-7)(1g，4.95mmol，1当量)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(CAS No.78495-63-3)(925mg，5.44mmol，1.1当量)、(Ataphos)2PdCl2(175mg，0.247mmol，0.05当量)、碳酸钠(787mg，7.42mmol，1.5当量)、DME(15mL)及水(5mL)的混合物于微波反应装置中于110℃下反应1.5小时。进行相同的反应共计4次，合并后进行后处理。向反应液中添加水，并利用乙酸乙酯进行萃取。依序利用水、饱和氯化钠水溶液将有机层洗净。将有机层利用硫酸钠加以干燥，并过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶之上为NH硅胶、0％-20％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(3.41g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.26(s,3H),3.77(s,3H),3.96(s,3H),6.59-6.69(m,1H),6.74-6.83(m,2H),7.30(td,J＝8.4,6.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H)。
(2)10-氟-4,5-二氢-3H-色烯并[3,4-b]吡啶-3-酮的合成
使3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶(1.4g，5.66mmol，1当量)、NBS(1.11g，6.23mmol，1.1当量)、AIBN(46mg，0.283mmol，0.05当量)及四氯化碳(60mL)的混合物加热回流40分钟。将反应液恢复至室温后，于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、0％-9.09％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化。使所获得的粗生成物溶解于48％氢溴酸水溶液(40mL)中。将该反应液于加热回流下彻夜搅拌。向该溶液中添加48％氢溴酸水溶液(10mL)。将该反应液于加热回流下搅拌8小时。向该溶液中添加48％氢溴酸水溶液(10mL)。将该反应液于加热回流下彻夜搅拌。将反应液恢复至室温后，于减压下加以浓缩。向残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液直至溶液成为pH值≥7。滤取沉淀物。依序利用水、正庚烷、乙酸乙酯将所获得的固体洗净，获得标题化合物(776mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):4.96(s,2H),6.37(br.s,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),6.86-6.98(m,1H),7.07-7.22(m,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),11.84-12.18(m,1H)。
(3)10-氟-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-色烯并[3,4-b]吡啶-3-酮的合成
将10-氟-4,5-二氢-3H-色烯并[3,4-b]吡啶-3-酮(300mg，1.38mmol，1当量)、碳酸银(571mg，2.07mmol，1.5当量)、碘化铜(I)(158mg，0.829mmol，0.6当量)、吡啶(1.12mL，13.8mmol，10当量)及DMF(15mL)的混合物于80℃下搅拌20分钟。向该反应液中每隔30分钟添加吡啶-3-硼酸(CASNo.1692-25-7)(85mg，0.691mmol，0.5当量)5次(合计0.5×5＝2.5当量)。将反应液恢复至室温后，供给至硅藻土TM垫(硅藻土TM之上为NH硅胶)，并于乙酸乙酯中进行溶出。将所获得的溶液于减压下加以浓缩，并借由硅胶管柱层析法(硅胶、20％-75％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(15.7mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.45-4.54(m,1H),4.58-4.65(m,1H),6.71-6.79(m,2H),6.84(ddd,J＝11.4,8.4,1.1Hz,1H),7.14(td,J＝8.3,6.1Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.1,4.8,0.8Hz,1H),7.70(ddd,J＝8.2,2.5,1.6Hz,1H),8.16(d,J＝9.8Hz,1H),8.52(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.78(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H)。
(4)2-溴-10-氟-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-色烯并[3,4-b]吡啶-3-酮的合成
将10-氟-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-色烯并[3,4-b]吡啶-3-酮(15.7mg，0.053mmol，1当量)、NBS(10.5mg，0.059mmol，1.1当量)及DMF(0.5mL)的混合物在室温下搅拌1.5小时。向该反应液中添加NBS(5mg，0.028mmol，0.527当量)。将该反应液搅拌30分钟。向反应液中添加水，并利用乙酸乙酯进行萃取。依序利用水、饱和氯化钠水溶液将有机层洗净。将有机层利用硫酸钠加以干燥，并过滤后于减压下加以浓缩。利用制备TLC(Thin-layerchromatography，薄层层析法)(硅胶、60％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(6.5mg)。
MS[M+H]+＝373
(5)2-氟-6-(10-氟-3-氧代-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-色烯并[3,4-b]吡啶- 2-基)苯甲腈的合成
使2-溴-10-氟-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-色烯并[3,4-b]吡啶-3-酮(50mg，0.134mmol，1当量)、2-氰基-3-氟苯基硼酸频哪醇酯(CAS No.765916-91-4)(49.7mg，0.201mmol，1.5当量)、(Ataphos)2PdCl2(4.74mg，6.70μmol，0.05当量)、氟化钾(23.4mg，0.402mmol，3当量)、1,4-二噁烷(0.8mL)及水(0.2mL)的混合物于微波反应装置中于130℃下反应10分钟。借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、10％-67％乙酸乙酯/正庚烷)直接对反应液进行纯化，获得标题化合物(39.8mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.54-4.61(m,1H),4.65-4.72(m,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.83-6.91(m,1H),7.13-7.25(m,2H),7.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.57(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),7.64(td,J＝8.2,5.8Hz,1H),7.73-7.82(m,1H),8.37(s,1H),8.58(d,J＝2.5Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H)。
MS[M+H]+＝414
实例17
9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8 (7H)-酮的合成
[化学式81]
Figure BDA0001641837210000811
(1)9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶- 8(7H)-酮的合成
使实例15-(6)中所获得的9-溴-7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(7.0mg，0.019mmol，1当量)、2-氯-3-氟苯基硼酸(CASNo.871329-52-1)(3.26mg，0.019mmol，1当量)、(Ataphos)2PdCl2(0.66mg，0.935μmol，0.05当量)、氟化钾(3.26mg，0.056mmol，3当量)、水(0.1mL)及1,4-二噁烷(0.5mL)的混合物于微波反应装置中于150℃下反应5分钟。将反应液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、50％-70％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(3.8mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.75(d,J＝15.6Hz,1H),4.90(d,J＝15.6Hz,1H),7.08-7.41(m,5H),7.50-7.63(m,1H),8.25(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.38-8.48(m,2H),8.68(d,J＝2.7Hz,1H)。
MS[M+H]+＝424
实例18
2-氟-6-(8-氧代-7-(嘧啶-5-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶- 9-基)苯甲腈的合成
[化学式82]
Figure BDA0001641837210000821
(1)3-氧代-3-(嘧啶-5-基氨基)丙酸叔丁酯的合成
向5-氨基嘧啶(CAS No.591-55-9)(2.00g，21.0mmol，1当量)、三乙胺(14.7mL，105mmol，5当量)、EDC(7.26g，37.9mmol，1.8当量)、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(0.257g，2.10mmol，0.1当量)、及DCM(60.0mL)的混合物中滴加3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酸(CASNo.40052-13-9)(4.86mL，31.5mmol，1.5当量)，并在室温下搅拌3天。向反应液中添加水与乙酸乙酯。利用水及饱和氯化钠水溶液将有机层洗净。将有机层利用硫酸镁加以干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、25％-71％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(4.73g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.52(s,9H),3.44(s,2H),8.98(s,1H),9.03(s,2H),9.77(br.s,1H).
(2)3-(苄氧基)-2'-((((苄氧基)羰基)氧基)甲基)-6'-氧代-1'-(嘧啶-5-基)- 1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酸叔丁酯的合成
于0℃下向生产实例9中所获得的(3-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-氧代丁-3-烯-1-基)碳酸苄酯(E/Z混合物)(3.05g，7.03mmol，1当量)的丙腈(50.0mL)溶液中依序添加3-氧代-3-(嘧啶-5-基氨基)丙酸叔丁酯(2.00g，8.43mmol，1.2当量)、溴化锂(1.22g，14.1mmol，2当量)、三乙胺(3.43mL，24.6mmol，3.5当量)。于该温度下搅拌5分钟后，将反应液升温至室温，并搅拌12小时。向反应液中添加水，并利用乙酸乙酯进行萃取。将合并后的有机层利用饱和氯化钠水溶液洗净。将有机层利用硫酸钠加以干燥，并过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、20％-75％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化。利用MTBE/正庚烷的混合溶液对所获得的粗生成物进行研磨，获得标题化合物(2.30g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.55(s,9H),4.70(s,2H),4.93(s,2H),5.07(s,2H),7.24-7.27(m,1H),7.29-7.42(m,11H),8.26(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.62(d,J＝0.8Hz,2H),9.21(s,1H)。
(3)((3-(苄氧基)-6'-氧代-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-2'- 基)甲基)碳酸苄酯的合成
向3-(苄氧基)-2'-((((苄氧基)羰基)氧基)甲基)-6'-氧代-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酸叔丁酯(1.56g，2.51mmol，1当量)中添加氯化氢(4M乙酸乙酯溶液)(6.28mL，25.1mmol，10当量)，并在室温下搅拌30分钟。将反应液于减压下加以浓缩，向所获得的残渣中添加DMSO(46.8mL)、及乙酸锂二水合物(2.56g，25.1mmol，10当量)，并将反应液于120℃下搅拌4小时。将反应液冷却至室温后，向反应液中添加水，并利用乙酸乙酯进行萃取。利用水及饱和氯化钠水溶液将合并后的有机层洗净。将有机层利用硫酸镁加以干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、50％-83乙酸乙酯/正庚烷、5％甲醇/乙酸乙酯)对所获得的残渣进行纯化，获得标题化合物(588mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.69(s,2H),4.94(s,2H),5.08(s,2H),6.75(d,J＝9.8Hz,1H),7.27-7.42(m,12H),7.60(d,J＝9.4Hz,1H),8.25(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.67(s,2H),9.23(s,1H)。
MS[M+H]+＝521
(4)((3-(苄氧基)-5'-溴-6'-氧代-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二氢-[2,3'-联吡 啶]-2'-基)甲基)碳酸苄酯的合成
在室温下向((3-(苄氧基)-6'-氧代-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-2'-基)甲基)碳酸苄酯(560mg，1.08mmol，1当量)的DMF(5.00mL)溶液中添加NBS(287mg，1.61mmol，1.5当量)，并在室温下搅拌18小时。向反应液中添加水，并利用乙酸乙酯进行萃取。利用水及饱和氯化钠水溶液将合并后的有机层洗净。将有机层利用硫酸镁加以干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、50％-77％乙酸乙酯/正庚烷)对所获得的残渣进行纯化，获得标题化合物(595mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.66(s,2H),4.93(s,2H),5.08(s,2H),7.26-7.42(m,12H),8.03(s,1H),8.25(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),8.64(s,2H),9.23(s,1H)。
MS[M+H]+＝599,601
(5)((3-(苄氧基)-5'-(2-氰基-3-氟苯基)-6'-氧代-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二 氢-[2,3'-联吡啶]-2'-基)甲基)碳酸苄酯的合成
使((3-(苄氧基)-5'-溴-6'-氧代-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-2'-基)甲基)碳酸苄酯(590mg，0.984mmol，1当量)、2-氰基-3-氟苯基硼酸频哪醇酯(CASNo.765916-91-4)(365mg，1.48mmol，1.5当量)、(Ataphos)2PdCl2(34.8mg，0.049mmol，0.05当量)、氟化钾(172mg，2.95mmol，3当量)、1,4-二噁烷(15.0mL)及水(3.0mL)的混合物于微波反应装置中于120℃下反应30分钟。向反应液中添加水，并利用乙酸乙酯进行萃取。利用水及饱和氯化钠水溶液将合并后的有机层洗净。将有机层利用硫酸镁加以干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、50％-83％乙酸乙酯/正庚烷)对所获得的残渣进行纯化，获得标题化合物(511mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.76(s,2H),4.96(s,2H),5.13(s,2H),7.21(t,J＝8.6Hz,1H),7.27-7.37(m,13H),7.57(td,J＝8.2,5.9Hz,1H),7.83(s,1H),8.23(dd,J＝4.7,1.2Hz,1H),8.73(s,2H),9.24(s,1H)。
MS[M+H]+＝640
(6)2-氟-6-(3-羟基-2'-(羟甲基)-6'-氧代-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二氢-[2, 3'-联吡啶]-5'-基)苯甲腈的合成
将((3-(苄氧基)-5'-(2-氰基-3-氟苯基)-6'-氧代-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-2'-基)甲基)碳酸苄酯(505mg，0.79mmol，1当量)、5％钯碳(84.0mg，0.039mmol，0.05当量)、及乙醇(20.0mL)的混合物在氢环境下并在室温下剧烈搅拌6小时。对反应液进行氮气置换后，进行过滤。将所获得的滤液于减压下加以浓缩，获得标题化合物(311mg)。
MS[M+H]+＝416
(7)2-氟-6-(8-氧代-7-(嘧啶-5-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡 啶-9-基)苯甲腈的合成
在室温下向2-氟-6-(3-羟基-2'-(羟甲基)-6'-氧代-1'-(嘧啶-5-基)-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5'-基)苯甲腈(311mg，0.749mmol，1当量)、三苯基膦(295mg，1.12mmol，1.5当量)、及THF(10.0mL)的混合物中缓慢添加DMEAD(263mg，1.12mmol，1.5当量)，并搅拌10分钟。向反应液中添加水，并利用乙酸乙酯进行萃取。利用水及饱和氯化钠水溶液将合并后的有机层洗净。将有机层利用硫酸镁加以干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、25％-63％乙酸乙酯/正庚烷)对所获得的残渣进行纯化，获得标题化合物(110mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.82(s,2H),7.12-7.17(m,1H),7.19-7.23(m,1H),7.24-7.26(m,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(td,J＝8.1,5.7Hz,1H),8.27(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),8.59(s,1H),8.81(s,2H),9.39(s,1H)。
MS[M+H]+＝398
实例19
3,6-二氟-2-(8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡 啶-9-基)苯甲腈的合成
[化学式83]
Figure BDA0001641837210000861
(1)7-(吡啶-3-基)-9-(三丁基锡烷基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8 (7H)-酮的合成
使生产实例2中所获得的9-溴-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(50mg，0.14mmol，1当量)、六正丁基二锡(0.1mL，0.20mmol，1.42当量)、Pd(PPh3)4(10mg，8.65μmol，0.062当量)及1,4-二噁烷(1.5mL)的混合物于微波反应装置中于150℃下反应10分钟。将反应液恢复至室温后，添加六正丁基二锡(0.1mL，0.20mmol，1.42当量)、Pd(PPh3)4(10mg，8.65μmol，0.062当量)，再次于微波反应装置中于160℃下反应1小时。将反应液恢复至室温后，直接借由硅胶管柱层析法(硅胶、0％-60％乙酸乙酯/正庚烷)进行纯化，获得标题化合物(56mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.86-0.93(m,9H),1.03-1.23(m,6H),1.31-1.38(m,6H),1.49-1.55(m,3H),1.60-1.70(m,3H),4.59-4.68(m,1H),4.74-4.83(m,1H),7.05-7.11(m,1H),7.11-7.17(m,1H),7.51(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.68(dt,J＝8.1,2.0Hz,1H),8.27(dd,J＝4.6,1.7Hz,1H),8.44(s,1H),8.51(d,J＝2.6Hz,1H),8.74(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H)。
(2)3,6-二氟-2-(8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b'] 二吡啶-9-基)苯甲腈的合成
使7-(吡啶-3-基)-9-(三丁基锡烷基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(40mg，0.071mmol，1当量)、2-溴-3,6-二氟苯甲腈(US 20150126449A1，p.60)(CASNo.1502090-29-0)(18.5mg，0.085mmol，1.2当量)、碘化铜(I)(2.69mg，0.014mmol，0.2当量)、Pd(PPh3)4(8.16mg，7.06μmol，0.1当量)及1,4-二噁烷(1.5mL)的混合物于微波反应装置中于160℃下反应1小时。将反应液恢复至室温后，直接借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、2％-65％乙酸乙酯/正庚烷)进行纯化，获得标题化合物(16.8mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.69-4.80(m,1H),4.88(t,J＝15.4Hz,1H),7.10-7.15(m,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.26(m,1H),7.34-7.44(m,1H),7.51-7.61(m,1H),7.71-7.85(m,1H),8.25(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),8.53-8.70(m,2H),8.74-8.88(m,1H)。
MS[M+H]+＝415
实例20
2-(7-(5-氯吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9- 基)-6-氟苯甲腈的合成
[化学式84]
Figure BDA0001641837210000881
(1)7-(5-氯吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
于80℃下向生产实例1中所获得的6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(200mg，0.999mmol，1当量)、碳酸银(413mg，1.50mmol，1.5当量)、碘化铜(I)(114mg，0.599mmol，0.6当量)、吡啶(0.808mL，9.99mmol，10当量)及DMF(5mL)的混合物中缓慢添加5-氯吡啶-3-硼酸(CASNo.872041-85-5)(393mg，2.50mmol，2.5当量)的DMF(1mL)悬浮液。将反应混合物于80℃下搅拌24小时。将反应液冷却至室温，并添加乙酸乙酯。对混合液进行硅藻土TM过滤，并利用乙酸乙酯将残渣洗净。将所获得的滤液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、60％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(20mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.68(d,J＝16.0Hz,1H),4.79(d,J＝16.0Hz,1H),6.77(d,J＝10.2Hz,1H),7.06-7.13(m,1H),7.14-7.21(m,1H),7.72(t,J＝2.0Hz,1H),8.26(dd,J＝4.5,1.0Hz,1H),8.35(d,J＝9.4Hz,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝2.3Hz,1H)。
MS[M+H]+＝312
(2)9-溴-7-(5-氯吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合 成
将7-(5-氯吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(20mg，0.064mmol，1当量)溶解于DMF(1mL)中，添加NBS(12.6mg，0.071mmol，1.1当量)，并在室温下搅拌3小时。借由硅胶管柱层析法(硅胶、50％-80％乙酸乙酯/正庚烷)直接对反应液进行纯化，获得标题化合物(12mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.65(d,J＝15.6Hz,1H),4.77(d,J＝15.6Hz,1H),7.06-7.22(m,2H),7.68-7.78(m,1H),8.26(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.72-8.84(m,2H)。
MS[M+H]+＝390
(3)2-(7-(5-氯吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡 啶-9-基)-6-氟苯甲腈的合成
使9-溴-7-(5-氯吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(6.5mg，0.017mmol，1当量)、2-氰基-3-氟苯基硼酸频哪醇酯(CAS No.765916-91-4)(6.17mg，0.025mmol，1.5当量)、(Ataphos)2PdCl2(0.59mg，0.832μmol，0.05当量)、氟化钾(2.90mg，0.050mmol，3当量)、水(0.15mL)及1,4-二噁烷(1.5mL)的混合物于微波反应装置中于150℃下反应10分钟。将反应液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、60％-90％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(2.4mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.77(d,J＝15.6Hz,1H),4.88(d,J＝15.6Hz,1H),7.05-7.17(m,1H),7.18-7.30(m,2H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(td,J＝8.1,5.7Hz,1H),7.81(t,J＝2.1Hz,1H),8.26(dd,J＝4.7,1.2Hz,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.57(s,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H)。
MS[M+H]+＝431
实例21
2-氟-6-(7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二 吡啶-9-基)苯甲腈的合成
[化学式85]
Figure BDA0001641837210000901
(1)3-((2-甲基嘧啶-5-基)氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯的合成
使3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酸(CAS No.40052-13-9)(1.61g，10.1mmol，1.1当量)、2-甲基-5-嘧啶胺(CAS No.39889-94-6)(1.00g，9.16mmol，1.0当量)、三乙胺(1.53mL，11.0mmol，1.2当量)、EDC(2.11g，11.0mmol，1.2当量)及DCM(20mL)的混合物加热回流1小时。将反应液冷却至室温后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并利用DCM进行萃取。将有机层于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、50％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(2.21g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),2.72(s,3H),3.43(s,2H),8.91(s,2H),9.64(br.s,1H).
(2)3-(苄氧基)-2'-((((苄氧基)羰基)氧基)甲基)-1'-(2-甲基嘧啶-5-基)-6'- 氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酸叔丁酯的合成
将3-((2-甲基嘧啶-5-基)氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯(313mg，1.25mmol，1.2当量)、溴化锂(180mg，2.08mmol，2.0当量)、生产实例9中所获得的(3-(3-(苄氧基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-氧代丁-3-烯-1-基)碳酸苄酯(E/Z混合物)(450mg，1.04mmol，1.0当量)、三乙胺(0.506mL，3.63mmol，3.5当量)、及丙腈(5.00mL)的混合物在室温下搅拌10分钟。借由硅胶管柱层析法(硅胶、40％-100％乙酸乙酯/正庚烷)直接对反应液进行纯化，获得标题化合物(480mg)。
MSm/z＝636
(3)3-羟基-2'-(羟甲基)-1'-(2-甲基嘧啶-5-基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'- 联吡啶]-5'-甲酸叔丁酯的合成
将3-(苄氧基)-2'-((((苄氧基)羰基)氧基)甲基)-1'-(2-甲基嘧啶-5-基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酸叔丁酯(480mg，0.756mmol，1.0当量)、10％钯碳(53.9％含水品)(80.0mg，0.035mmol，0.046当量)、及甲醇(3.00mL)的混合物于氢环境下并在室温下搅拌40分钟。对反应液进行硅藻土TM过滤，并利用乙酸乙酯将残渣洗净。将所获得的滤液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、0％-20％甲醇/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，获得标题化合物(250mg)。
MS[M+H]+＝411
(4)7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶- 9-甲酸叔丁酯的合成
于0℃下向3-羟基-2'-(羟甲基)-1'-(2-甲基嘧啶-5-基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酸叔丁酯(250mg，0.609mmol，1.0当量)、三苯基膦(224mg，0.853mmol，1.4当量)、及THF(3.00mL)的混合物中添加DMEAD(200mg，0.853mmol，1.4当量)的THF(1.00mL)溶液。确认反应混合物的进展后，将反应液于减压下浓缩直至成为约一半的溶液量。借由硅胶管柱层析法(硅胶、40％-100％乙酸乙酯/正庚烷)对残渣进行纯化，获得标题化合物(239mg)。
MS[M+H]+＝393
(5)7-(2-甲基嘧啶-5-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的合成
向7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-甲酸叔丁酯(239mg，0.609mmol，1.0当量)中添加TFA(3.00mL)，并将反应液于减压下加以浓缩。向所获得的残渣中添加DMSO(3.00mL)、及乙酸锂二水合物(311mg，3.05mmol，5.0当量)，并将反应液于120℃下搅拌30分钟。向反应液中添加10％氯化钠水溶液，并利用乙酸乙酯进行萃取。将有机层利用硫酸镁加以干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、60％-80％乙酸乙酯/正庚烷)对所获得的残渣进行纯化。借由硅胶管柱层析法(硅胶、0％-15％甲醇/乙酸乙酯)再次对所获得的粗生成物进行纯化，获得标题化合物(34.0mg)。
MS[M+H]+＝293
(6)9-溴-7-(2-甲基嘧啶-5-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮的 合成
将7-(2-甲基嘧啶-5-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(34.0mg，0.116mmol，1.0当量)、NBS(31.1mg，0.174mmol，1.5当量)、及DMF(3.00mL)的混合物于50℃下搅拌30分钟。将反应液于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法(硅胶、0％-25％甲醇/乙酸乙酯)对所获得的残渣进行纯化，获得标题化合物(22.0mg)。
MS[M+H]+＝371
(7)2-氟-6-(7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4- b']二吡啶-9-基)苯甲腈的合成
使9-溴-7-(2-甲基嘧啶-5-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(22.0mg，0.059mmol，1.0当量)、2-氰基-3-氟苯基硼酸频哪醇酯(CASNo.765916-91-4)(22.0mg，0.089mmol，1.5当量)、(Ataphos)2PdCl2(4.20mg，5.93μmol，0.1当量)、氟化钾(10.3mg，0.178mmol，3.0当量)、1,4-二噁烷(0.8mL)及水(0.4mL)的混合物于微波反应装置中于140℃下反应10分钟。借由硅胶管柱层析法(硅胶、80％-100％乙酸乙酯/正庚烷)直接对反应液进行纯化。借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、50％-80％乙酸乙酯/正庚烷)再次对所获得的粗生成物进行纯化，获得标题化合物(11.5mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.88(s,3H),4.84(s,2H),7.08-7.32(m,3H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(td,J＝8.1,5.5Hz,1H),8.26(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.68(s,2H)。
MS[M+H]+＝412
实例22
9-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8 (7H)-酮的合成
[化学式86]
Figure BDA0001641837210000931
(1)9-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8 (7H)-酮的合成
使生产实例2中所获得的9-溴-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(10.7mg，0.03mmol，1当量)、(3-氟-2-甲基苯基)硼酸(CASNo.163517-61-1)(6.94mg，0.045mmol，1.5当量)、(Ataphos)2PdCl2(1.06mg，1.50μmol，0.05当量)、氟化钾(5.24mg，0.09mmol，3当量)、1,4-二噁烷(0.4mL)及水(0.1mL)的混合物于微波反应装置中于120℃下反应30分钟。借由硅胶管柱层析法(NH硅胶、5％-67％乙酸乙酯/正庚烷)直接对反应液进行纯化，获得标题化合物(10mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.20(d,J＝2.3Hz,3H),4.69-4.75(m,1H),4.82-4.89(m,1H),7.00-7.07(m,1H),7.08-7.14(m,2H),7.15-7.23(m,2H),7.54(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.69-7.79(m,1H),8.24(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.78(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H)。
MS[M+H]+＝386
参比实例1
9-(2,6-二氟苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮 的合成
[化学式87]
Figure BDA0001641837210000941
(1)9-(2,6-二氟苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8 (7H)-酮的合成
使生产实例2中所获得的9-溴-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮(100mg，0.281mmol，1当量)、生产实例5中所获得的三丁基(2,6-二氟苯基)锡烷(147mg，0.365mmol，1.3当量)、(Ataphos)2PdCl2(9.94mg，0.014mmol，0.05当量)、碘化铜(I)(5.35mg，0.028mmol，0.1当量)及1,4-二噁烷(3mL)的混合物于微波反应装置中于150℃下反应7小时。借由硅胶管柱层析法(硅胶之上为NH硅胶、5％-95％乙酸乙酯/正庚烷)直接对反应液进行纯化。利用乙醇-正庚烷的混合溶液(1:4)对所获得的粗生成物进行研磨，并滤取沉淀物。利用正庚烷将所获得的固体洗净，获得标题化合物(41.5mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.69-4.77(m,1H),4.83-4.91(m,1H),6.93-7.01(m,2H),7.08-7.14(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.28-7.38(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.73-7.79(m,1H),8.25(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),8.49(s,1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H).
MS[M+H]+＝390
对照化合物
2-(3-氧代-4-(吡啶-3-基)-3,5-二氢-2H-色烯并[4,3-c]哒嗪-2-基)苯甲腈的合 成
[化学式88]
Figure BDA0001641837210000951
(1)2-(4-氧代色满-3-基)-2-(吡啶-3-基)乙腈的合成
于0℃下历时10分钟向3-(吡啶-3-基亚甲基)色满-4-酮(European Journal ofMedicinal Chemistry[欧洲药物化学杂志]，2011,46,3201-3209)(4.74g，20.0mmol，1当量)的DMF(67mL)溶液中添加氰化钾(2.60g，39.9mmol，2当量)及氯化铵(1.78g，33.3mmol，1.67当量)的水(20mL)溶液。将反应液于该温度下搅拌10分钟后，在室温下搅拌1小时。向反应液中添加水，并利用二乙醚及乙酸乙酯进行萃取。利用水将合并后的有机层洗净。将有机层利用硫酸镁加以干燥，过滤后于减压下加以浓缩，获得标题化合物(5.14g)。
(2)2-(4-氧代色满-3-基)-2-(吡啶-3-基)乙酸的合成
将2-(4-氧代色满-3-基)-2-(吡啶-3-基)乙腈(12.3g，46.5mmol)在乙酸(60mL)及浓盐酸(60mL)中的混合溶液加热回流3小时。将反应液恢复至室温，并将反应液注入至冰水中。使用5N氢氧化钠水溶液对该溶液进行中和，并利用DCM进行萃取。将合并后的有机层利用硫酸镁加以干燥，并过滤后于减压下加以浓缩，获得标题化合物(4.2g)。
(3)2-(2-碘苯基)-4-(吡啶-3-基)-4a,5-二氢-2H-色烯并[4,3-c]哒嗪-3(4H)-酮 的合成
向(2-碘苯基)肼盐酸盐(Journal of Medicinal Chemistry[药物化学杂志]，1988,31(9)，1712-1719)(4.01g，14.8mmol，1当量)中添加1N氢氧化钠水溶液，并利用DCM进行萃取。对合并后的有机层进行浓缩，而制备(2-碘苯基)肼。将上述(2-碘苯基)肼及2-(4-氧代色满-3-基)-2-(吡啶-3-基)乙酸(4.20g，14.8mmol，1当量)的正丁醇溶液于110℃下加热5小时。将反应液于减压下加以浓缩。向所获得的残渣的乙醇(30mL)溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(10mg)及借由上述方法所制备的(2-碘苯基)肼(1当量)，并于90℃下彻夜加热。将反应液于减压下加以浓缩。将所获得的残渣的乙酸溶液于90℃下加热2小时。将反应液于减压下加以浓缩。向残渣中添加乙酸乙酯，并依序利用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗净。将有机层利用硫酸镁加以干燥，过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法对残渣进行纯化，获得标题化合物(1.15g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.61-3.84(m,2H),3.95-4.09(m,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.96-7.04(m,1H),7.08-7.18(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.39(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),7.43-7.56(m,2H),7.70(br.s,1H),7.89-8.03(m,2H),8.54(d,J＝1.6Hz,1H),8.63(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H)。
MS[M+H]+＝482
(4)2-(3-氧代-4-(吡啶-3-基)-3,5-二氢-2H-色烯并[4,3-c]哒嗪-2-基)苯甲腈 的合成
使2-(2-碘苯基)-4-(吡啶-3-基)-4a,5-二氢-2H-色烯并[4,3-c]哒嗪-3(4H)-酮(50mg，0.104mmol，1当量)、氰化锌(II)(40mg，0.341mmol，3.28当量)、Pd(PPh3)4(5mg，4.33μmol，0.042当量)及NMP(1.5mL)的混合溶液于微波反应装置中于100℃下反应1小时，于120℃下反应3小时。向反应液中添加水，并利用乙酸乙酯进行萃取。利用水、饱和氯化钠水溶液将合并后的有机层洗净。将有机层利用硫酸钠加以干燥，并过滤后于减压下加以浓缩。借由硅胶管柱层析法及制备TLC对残渣进行纯化，获得标题化合物(6.2mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):5.21(s,2H),7.08-7.12(m,1H),7.12-7.20(m,1H),7.42-7.48(m,1H),7.56-7.61(m,1H),7.70-7.77(m,1H),7.88-8.00(m,4H),8.07-8.12(m,1H),8.64-8.75(m,2H).
MS[M+Na]+＝401
药理试验实例
诸位发明人为了确认本发明的化合物的效果，进行了以下的试验。关于化合物的AMPA受体抑制作用，利用大鼠胎儿大脑皮质神经元原代培养系统是对借由诱发AMPA而引起的神经元内钙流入抑制的作用进行了研究。化合物的抗痉挛作用是使用作为难治疗性的痉挛模型而已知的6Hz(44mA)刺激诱发痉挛。由AMPA抑制剂所引起的协调运动失调等中枢神经系统抑制作用是通过转棒试验进行评价。诸位发明人通过利用同一动物同时对化合物对痉挛发作的抑制效果及由化合物次要地诱发的协调运动失调进行评价，而高精度地对化合物的安全区域进行评价。
AMPA诱发的神经元内钙流入抑制作用
＜培养条件＞自经异氟烷麻醉后的胎龄18天的Wistar大鼠(日本Charles River)的子宫中摘取全胚胎。摘取全胚胎的全脑，并于Leibovitz's L-15培养基或添加有20％胎牛血清的汉克氏平衡盐溶液中将大脑皮质分离。于胰蛋白酶/DNase溶液中于37℃下处理45至60分钟。添加血清使胰蛋白酶反应停止后，以1200至1500rpm进行3至5分钟离心。去除上清液后，添加Neurobasal培养基(包含2％B-27添加剂等，以下称为“Neurobasal培养基”)，轻稳地进行移液，并使细胞均匀地分散。将细胞悬浮液轻轻地搅拌后，利用尼龙网格过滤器进行过滤。使用血球计对生存细胞进行计数，并利用Neurobasal培养基将其稀释为8至10×105细胞/毫升。逐次将细胞以每孔100μL播种至96孔板，并于CO2培养箱(5％CO2、37℃)中进行培养。24小时后更换培养基，使用培养了7天至21天的神经元。
检定当天，去除培养基，更换为包含5至10μmol/L Fura2-AM的钙测定溶液(140mmol/L氯化钠，5mmol/L氯化钾，2mmol/L氯化镁，3mmol/L氯化钙，24mmol/L D(+)-葡萄糖，10mmol/L HEPES，1μmol/L MK-801，pH值7.4)，并于CO2培养箱(5％CO2、37℃)中处理1至2小时。其后，去除包含Fura-2AM溶液的钙测定溶液，针对各孔，用钙测定溶液将各孔的神经元洗净2次后，将50μL钙测定溶液添加至各孔中。其后，添加50μL以最终浓度的3倍的浓度制备的试验化合物或介质，并将细胞进行约15分钟预处理。其后，将培养板置于荧光型药物筛选系统(Fluorescence Drug Screening System 6000)(浜松光子公司制造)中。将利用钙测定溶液制备成3.3μmol/L的AMPA刺激溶液以50μL添加至各孔中而刺激细胞。钙浓度变化是作为激发波长340nm及380nm(测定波长540nm)下的荧光强度的变化而测定。细胞内钙浓度变化率是根据以下的式而计算出。
细胞内钙浓度上升率(相对于对照的％)＝(T后-T前)/(C后-C前)×100
其中T后：刺激后样品孔的荧光比率、T前：刺激前样品孔的荧光比率、C后：刺激后对照孔的荧光比率、C前：刺激前对照孔的荧光比率。
试验化合物针对AMPA抑制的IC50值是根据各种浓度下的细胞内钙浓度上升率而确定的。
将结果示于表1。这些结果揭示了，实例1至22的化合物具有充分的AMPA受体抑制作用。
[表1]
Figure BDA0001641837210000991
转棒试验-1
测定是使用转棒(室町机械公司(Muromachi Kikai Co.,Ltd.)，MK-660C)而进行。棒(rod)是以自停止状态逐渐加速并于180秒后为40转/分钟的速度的方式进行调节。使用的动物是ddY雄性5周龄或6周龄小鼠(Japan SLC公司)。实施试验当天，于上述测定条件下进行训练，选择可再现性良好地骑在棒上1分钟或以上的小鼠用于试验。
化合物溶解于介质(向0.5％甲基纤维素溶液中以最终浓度成为10％的方式添加DMSO的溶液。视需要添加0.5％至5％的1mol/L盐酸、5％CremophorTM)中后，以0.5至10mg/kg之间的最佳的4个剂量经口给予至小鼠。作为对照，仅经口给予介质。经口给予各化合物后经过25分钟后，将小鼠用于转棒试验。每个化合物组使用5至25只小鼠。针对每种化合物测定自转棒摔落前的时间，计算出缩短至介质对照组的摔落时间的平均值的50％的用量(TD50)。
将结果示于表2。
小鼠6Hz痉挛模型(Matthew E.Barton等人，“Pharmacological characterization of the 6Hz psychomotor seizure model of partial epilepsy[部 分性癫痫6Hz精神运动发作模型的药理学表征]”Epilepsy Research[癫痫研究]47(2001) pp.217-227)
转棒试验-1刚结束后，利用生理盐水润湿的铜电极对角膜进行通电刺激(6Hz，44mA，0.2毫秒脉冲，3秒)，观察有无发作表展。发作是借由不动状态、下颚及前肢的阵挛、胡须的震颤及抬尾的发展而进行判定。针对每种化合物计算出50％的动物表达出发作的用量(ED50)。
此外，为了对本发明的化合物的安全区域进行评价，计算出将6Hz痉挛模型下的发作抑制作用(ED50)与转棒试验-1中的神经毒性作用(TD50)加以比较的治疗系数(TD50/ED50)。
将结果示于表2。根据这些结果认为，实例1至22的化合物与对照化合物相比显示出更高的治疗系数，具有作为降低中枢神经系统抑制作用的AMPA抑制剂的潜在可利用性。
[表2]
Figure BDA0001641837210001011
转棒试验-2
测定是使用转棒(室町机械公司，MK-660C)而进行。棒(rod)是以自停止状态逐渐加速并于180秒后为40转/分钟的速度的方式进行调节。使用的动物是ddY雄性5周龄或6周龄小鼠(Japan SLC公司)。试验实施当天，于上述测定条件下进行训练，选择可再现性良好地骑在棒上1分钟或以上的小鼠用于试验。
化合物溶解于介质(向0.5％甲基纤维素溶液中以最终浓度成为10％的方式添加DMSO的溶液。视需要添加0.5％至5％的1mol/L盐酸、5％CremophorTM)后，以使用6Hz痉挛模型计算出的ED50的用量经口给予至小鼠。作为对照，仅经口给予介质。于经口给予各化合物后经过25分钟后，将小鼠用于转棒试验。每个化合物组使用5至6只小鼠。针对每种化合物，测定自转棒摔落前的时间。
将结果示于表3、表4、图1及图2中。这些结果显示，于ED50的给予量的情况下，实例1至22的化合物与对照化合物相比，骑在转棒上的时间较长，相信这进一步支持了这些化合物作为降低中枢神经系统抑制作用的AMPA抑制剂的可利用性。
[表3]
Figure BDA0001641837210001021
[表4]
Figure BDA0001641837210001031

Claims (15)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物是选自下组，该组由以下组成：
9-(2-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
Figure FDA0002708374090000011
2-氟-6-(7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
Figure FDA0002708374090000012
2-氟-6-(7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
Figure FDA0002708374090000013
9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
Figure FDA0002708374090000021
2-氟-6-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
Figure FDA0002708374090000022
7-(吡啶-3-基)-9-(2,3,5,6-四氟苯基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
Figure FDA0002708374090000023
3-(8-氧代-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：
Figure FDA0002708374090000024
3-(8-氧代-7-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)吡嗪-2-甲腈：
Figure FDA0002708374090000031
9-(2-氟苯基)-7-苯基-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
Figure FDA0002708374090000032
2-(7-(4-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
Figure FDA0002708374090000033
3-(7-(4-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：
Figure FDA0002708374090000034
3-(7-(2-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：
Figure FDA0002708374090000041
3-(3-氟-8-氧代-7-苯基-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：
Figure FDA0002708374090000042
2-氟-6-(3-氟-8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
Figure FDA0002708374090000043
2-氟-6-(7-(5-氟吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
Figure FDA0002708374090000044
2-氟-6-(10-氟-3-氧代-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-色烯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯甲腈：
Figure FDA0002708374090000051
9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(5-氟吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
Figure FDA0002708374090000052
2-氟-6-(8-氧代-7-(嘧啶-5-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
Figure FDA0002708374090000053
3,6-二氟-2-(8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
Figure FDA0002708374090000054
2-(7-(5-氯吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-6-氟苯甲腈：
Figure FDA0002708374090000061
2-氟-6-(7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
Figure FDA0002708374090000062
和
9-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
Figure FDA0002708374090000063
2.9-(2-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
Figure FDA0002708374090000064
或其药学上可接受的盐。
3.2-氟-6-(7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
Figure FDA0002708374090000071
或其药学上可接受的盐。
4.9-(2-氯-3-氟苯基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-8(7H)-酮：
Figure FDA0002708374090000072
或其药学上可接受的盐。
5.2-氟-6-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
Figure FDA0002708374090000073
或其药学上可接受的盐。
6.3-(7-(4-氟苯基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：
Figure FDA0002708374090000081
或其药学上可接受的盐。
7.3-(3-氟-8-氧代-7-苯基-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)-2-氰基吡啶：
Figure FDA0002708374090000082
或其药学上可接受的盐。
8.2-氟-6-(3-氟-8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
Figure FDA0002708374090000083
或其药学上可接受的盐。
9.2-氟-6-(8-氧代-7-(嘧啶-5-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
Figure FDA0002708374090000091
或其药学上可接受的盐。
10.3,6-二氟-2-(8-氧代-7-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
Figure FDA0002708374090000092
或其药学上可接受的盐。
11.2-氟-6-(7-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-b:5,4-b']二吡啶-9-基)苯甲腈：
Figure FDA0002708374090000093
或其药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，其含有如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，作为活性成分。
13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造AMPA受体抑制剂中的用途。
14.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癫痫的药物组合物中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其中癫痫是部分性癫痫。
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