UA122241C2 - Піранодипіридинова сполука - Google Patents
Піранодипіридинова сполука Download PDFInfo
- Publication number
- UA122241C2 UA122241C2 UAA201804486A UAA201804486A UA122241C2 UA 122241 C2 UA122241 C2 UA 122241C2 UA A201804486 A UAA201804486 A UA A201804486A UA A201804486 A UAA201804486 A UA A201804486A UA 122241 C2 UA122241 C2 UA 122241C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mmol
- silica gel
- equivalents
- reaction mixture
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 209
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 162
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 31
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 claims description 16
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 claims description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 claims description 7
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 459
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 334
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 193
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 193
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 185
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 150
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 145
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 145
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 121
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 106
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 93
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 81
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 77
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 76
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 46
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 32
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 28
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 26
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- -1 geometric isomers Chemical class 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- VEKIYFGCEAJDDT-UHFFFAOYSA-N alpha,beta-Dipyridyl Natural products N1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1 VEKIYFGCEAJDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 15
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 12
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 10
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- SJGAIKIHINNTDX-UHFFFAOYSA-N (2-cyano-3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1C#N SJGAIKIHINNTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NGGGZUAEOKRHMA-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(O)=O NGGGZUAEOKRHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- TYOGIUGNZOBBHE-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1Cl TYOGIUGNZOBBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXEXJQAXEPPQHH-UHFFFAOYSA-N (2-cyanopyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1C#N CXEXJQAXEPPQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- VWNXCCTWVAQAPL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methoxy-2-methylpyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C)=N1 VWNXCCTWVAQAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KMMKWMSHGAYLMZ-UHFFFAOYSA-N (2-iodophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1I KMMKWMSHGAYLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- IAQLJCYTGRMXMA-UHFFFAOYSA-M lithium;acetate;dihydrate Chemical compound [Li+].O.O.CC([O-])=O IAQLJCYTGRMXMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- DLTHSKKNYFFRAQ-UHFFFAOYSA-N tributyl-(2,6-difluorophenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=C(F)C=CC=C1F DLTHSKKNYFFRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSMHIWOYDLZDLY-UHFFFAOYSA-N tributyl-[3-(methoxymethoxy)pyridin-2-yl]stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=NC=CC=C1OCOC FSMHIWOYDLZDLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- RRCMGJCFMJBHQC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1Cl RRCMGJCFMJBHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNRPOELSJDDLSG-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-6-methoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(CO)=N1 FNRPOELSJDDLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYBIUWJUWTUGFV-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1B(O)O NYBIUWJUWTUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISDFOFZTZUILPE-UHFFFAOYSA-N (5-methoxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CN=CC(B(O)O)=C1 ISDFOFZTZUILPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REQZFVYFYAZUMG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3,2-dioxaborinan-2-yl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1B1OCCCO1 REQZFVYFYAZUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDCDZETUVLXNEM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2,3-dihydrochromen-3-yl)-2-pyridin-3-ylacetic acid Chemical compound O=C1C(COC2=CC=CC=C12)C(C(=O)O)C=1C=NC=CC=1 NDCDZETUVLXNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYALKLJIDQTFKG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2,3-dihydrochromen-3-yl)-2-pyridin-3-ylacetonitrile Chemical compound O=C1C(COC2=CC=CC=C12)C(C#N)C=1C=NC=CC=1 NYALKLJIDQTFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRZTZLCMURHWFY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1Br HRZTZLCMURHWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCGWWARITYLKM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,6-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C#N)=C1Br CSCGWWARITYLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYSNKVYGLPCQPE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-phenylmethoxypyridine Chemical compound BrC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PYSNKVYGLPCQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOUHUAKFUSDOJA-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-3-(methoxymethoxy)pyridine Chemical compound COCOC1=CC=CN=C1I FOUHUAKFUSDOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJBGMPCMSWJZNH-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1I HJBGMPCMSWJZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKHRENFWPKWVML-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyrimidin-5-amine Chemical compound COC1=NC=C(N)C=N1 HKHRENFWPKWVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVMFLPPFTXQBMR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenylmethoxypyridine Chemical compound CC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FVMFLPPFTXQBMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAPIQNUAYLKBHM-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrazine-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=NC=CN=C1C#N NAPIQNUAYLKBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKQIDSVLSKFZQC-UHFFFAOYSA-N 3-oxobutanal Chemical compound CC(=O)CC=O PKQIDSVLSKFZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SROQERATIRMGTJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C=C(C(N(C=1C)C1=C(C=CC=C1)F)=O)C(=O)O SROQERATIRMGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWGGLSFUDMVFOJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methyl-1-phenylpyridin-2-one Chemical compound BrC=1C=CC(N(C=1C)C1=CC=CC=C1)=O HWGGLSFUDMVFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMTOSYAPMJCXJW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methyl-2-oxo-1-phenylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C=C(C(N(C=1C)C1=CC=CC=C1)=O)C(=O)O SMTOSYAPMJCXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- ICFSDLPZJDDPHP-UHFFFAOYSA-M benzyl 3-methylimidazol-3-ium-1-carboxylate;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CN1C=C[N+](C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 ICFSDLPZJDDPHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 208000016290 incoordination Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=CN=CN=C1 FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 2
- OINZTWPGUNRQFY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[(5-fluoropyridin-3-yl)amino]-3-oxopropanoate Chemical compound FC=1C=C(C=NC=1)NC(CC(=O)OC(C)(C)C)=O OINZTWPGUNRQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVGQYZMGUUHXEE-UHFFFAOYSA-N tributyl-(2,3,5,6-tetrafluorophenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F AVGQYZMGUUHXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFYNUOUCHUGXFE-UHFFFAOYSA-N tributyl-(3,5-difluoropyridin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=NC=C(F)C=C1F CFYNUOUCHUGXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- VRDAOVQZVXYRNH-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1Cl VRDAOVQZVXYRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOVMDVZAWWQSDC-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-6-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1B(O)O XOVMDVZAWWQSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1F QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTAVBRPGDUSILL-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[3,5-dimethoxy-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(OC)=C1OCC[NH+]1CCOCC1 VTAVBRPGDUSILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAQLNOMCYHVPAM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(=O)N1C1=CC=CC=C1F AAQLNOMCYHVPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYDORXQKNREPEF-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-(3-phenylmethoxypyridin-2-yl)propan-2-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C(=NC=CC=1)CC(CO)=O VYDORXQKNREPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYLLTXDCVQGLW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,5-difluoropyridine Chemical compound FC1=CN=C(Br)C(F)=C1 PAYLLTXDCVQGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-(2-methoxyethoxycarbonylimino)carbamate Chemical compound COCCOC(=O)N=NC(=O)OCCOC PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGPRNGGSKJHOFE-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidin-5-amine Chemical compound CC1=NC=C(N)C=N1 VGPRNGGSKJHOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIOAZIPXVSNSID-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-6-methoxy-2-methylpyridine Chemical compound FC1=C(C(=CC=C1)OC)C=1C(=NC(=CC=1)OC)C UIOAZIPXVSNSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBBGUHNQUDJXJA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methoxy-2-(methoxymethoxymethyl)pyridine Chemical compound COCOCC1=NC(OC)=CC=C1Br LBBGUHNQUDJXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIONBBUNITIDS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(2-fluorophenyl)-6-methylpyridin-2-one Chemical compound BrC=1C=CC(N(C=1C)C1=C(C=CC=C1)F)=O YUIONBBUNITIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRORIJXOWXYPMO-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC(F)=C1 ZRORIJXOWXYPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Chemical group O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003628 Atonic seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- AJGAPAPUFJFCTM-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC.[O-2].[Al+3].[O-2].[O-2].[Al+3] Chemical compound CCCCCCC.[O-2].[Al+3].[O-2].[O-2].[Al+3] AJGAPAPUFJFCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical group OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N HOCMe2CMe2OH Natural products CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021750 Infantile Spasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035899 Infantile spasms syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001206439 Motya Species 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150024701 PPH3 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033063 Progressive myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010040703 Simple partial seizures Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- DIXBSCZRIZDQGC-UHFFFAOYSA-N diaziridine Chemical group C1NN1 DIXBSCZRIZDQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- KJSKGJKEWQJVHV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-anilino-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 KJSKGJKEWQJVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical group O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000028326 generalized seizure Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002658 inhibitory effect on seizure Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical group O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 201000001204 progressive myoclonus epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- KEYZUMLVDCHSTP-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=N1 KEYZUMLVDCHSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001426 radium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical group [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- FRQWUTLXIPFZNU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[(2-methylpyrimidin-5-yl)amino]-3-oxopropanoate Chemical compound CC1=NC=C(C=N1)NC(CC(=O)OC(C)(C)C)=O FRQWUTLXIPFZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNUDRRHISQCPPW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-3-(pyrimidin-5-ylamino)propanoate Chemical compound O=C(CC(=O)OC(C)(C)C)NC=1C=NC=NC=1 KNUDRRHISQCPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 208000028500 tonic seizure Diseases 0.000 description 1
- 208000028325 tonic-clonic seizure Diseases 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical group C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Сполуки, представлені формулами (XIV), (XVIII) або (XXI): 2-фтор-6-(3-фтор-8-оксо-7-(піридин-3-іл)-7,8-дигідро-6Н-пірано[3,2-b:5,4-b']дипіридин-9-іл)бензонітрил: (XIV), 2-фтор-6-(8-оксо-7-(піримідин-5-іл)-7,8-дигідро-6Н-пірано[3,2-b:5,4-b']дипіридин-9-іл)бензонітрил: (XVIII), 2-фтор-6-(7-(2-метилпіримідин-5-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-пірано[3,2-b:5,4-b']дипіридин-9-іл)бензонітрил: (XXI), або їхні фармацевтично прийнятні солі, та фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт сполуку (XIV), (XVIII), (XXI) або її фармацевтично прийнятну сіль, які застосовуються для лікування епілепсії.
Description
їх Та ій т з, по З
Бе ще а ше щ вве : ОО
Ме хх ве - в в ! НІ
За (ХІМ), 2-фтор-6-(8-оксо-7-(піримідин-5-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраної|3,2-60:5,4-Ю|дипіридин-9- іл)бензонітрил: т М й оц не м а М І й кни ши ше о й шт чих М КЕ Хо ГУ чех 5 - «У г
Ма ! Й в сх, ко (ХМ), 2-фтор-6-(7-(2-метилпіримідин-5-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-60:5,4-Ю|Їдипіридин-9- іл)бензонітрил: о вач ще я кт М х ви
Б я фх м с диїя ж - р не о си, (ХХІ), або їхні фармацевтично прийнятні солі, та фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт сполуку (ХІМ), (ХМІП), (ХХІ) або її фармацевтично прийнятну сіль, які застосовуються для лікування епілепсії.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
ЇО001| Даний винахід стосується піранодипіридинових сполук, що мають інгібувальну дію щодо рецептора а-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонової кислоти (АМРА), та їхніх фармацевтично прийнятних солей.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
(0002) Відомо, що глутамінова кислота, яка вивільнюється з пресинаптичної ділянки, відіграє важливу роль у передаванні сигналу збудження в центральній нервовій системі. Така дія зумовлена тим, що глутамінова кислота зв'язується з глутаматними рецепторами, наявними в постсинаптичній ділянці, та глутаматні рецептори класифікують на іонотропні рецептори та сполучені з С-білком рецептори, причому перші додатково класифікують на рецептор а-аміно-3- гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонової кислоти (АМРА), рецептор М-метил-О-аспарагінової кислоти (ММОА), каїнатний рецептор тощо. Серед вищеописаних АМРА-рецептор являє собою рецептор, який значною мірою експресується в головному мозку та відіграє ключову роль у регуляції швидкого синаптичного передавання збудження або синаптичної пластичності.
ІЇО00ОЗ| Таким чином, оскільки АМРА-рецептор відіграє фізіологічно важливу роль, то його дисфункція, як відомо, пов'язана з різними захворюваннями, наприклад, спричиняючи порушення збудливості нейронів, де наявний АМРА-рецептор. Приклади таких захворювань включають епілепсію, різні типи болю (біль периферичних нервів, біль центральних нервів та ноцицептивний біль (кожен з яких включає хронічний, гострий або періодичний біль)), різні демієлінізувальні захворювання, такі як розсіяний склероз, різні нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз (А 5), хорея Гантінгтона та невропатія під час СНІДУ, різні психіатричні захворювання, такі як тривога, депресія, біполярний розлад настрою, залежність, зловживання лікарськими засобами та шизофренія, порушення координації рухів, з-поміж яких ішемія головного мозку, травма голови, цереброспінальне ушкодження, тремор, дистонія та дискінезія, та порушення розвитку, таке як аутизм. Відповідно, передбачається, що інгібітори АМРА-рецептора (інгібітори АМРА) можуть призвести до вилікування даних захворювань, а також відомо, що вони застосовні, зокрема, під час лікування епілепсії (непатентне літературне джерело 1).
Ї0004| Епілепсія являє собою одне із захворювань центральної нервової системи, що
Зо найбільш часто зустрічаються, і при цьому в усьому світі на епілепсію хворіють приблизно 50 мільйонів або більше пацієнтів. Згідно зі Всесвітньою організацією охорони здоров'я епілепсію визначають як "хронічне захворювання головного мозку, викликане різними причинами; здебільшого воно характеризується повторюваними нападами (епілептичними нападами), що виникають через надмірні електричні розряди в нейронах мозку, та при цьому напади включають симптоми за клінічними результатами та результатами дослідження, які сильно розрізняються". 0005) Приклади відомих епілептичних нападів включають парціальні напади, такі як простий парціальний напад, складний парціальний напад і вторинно-генералізований напад, відсутність нападу, міоклонічні судоми, клонічні судоми, тонічний напад, тоніко-клонічний напад, атонічний напад, комплекс туберозного склерозу, синдром Драве, міоклонічну епілепсію, що прогресує, хворобу Лафора, хворобу Унферріхта-Лундборга, дентаторубро-палідольюїсову атрофію, синдром ламкої Х-хромосоми, синдром Веста та синдром Леннокса-Гасто. Лікування епілепсії базується на фармакотерапії за допомогою протиепілептичних лікарських засобів. Мета лікування епілепсії полягає в усуненні епілептичних нападів і запобіганні розвитку побічних ефектів, спричинених лікуванням. Лікування з використанням протиепілептичних лікарських засобів здебільшого починається з одного лікарського засобу. Зазвичай лікування за допомогою одного лікарського засобу здійснюють із послідовним використанням двох або трьох різних лікарських засобів, а в разі відсутності успіху, здійснюють спробу лікування за допомогою декількох лікарських засобів. Послаблення нападів унаслідок лікування з використанням протиепілептичних лікарських засобів можна очікувати у приблизно 70 95 пацієнтів із вперше виявленою епілепсією. Однак відомо, що у приблизно 30 95 решти пацієнтів епілептичні напади важко пригнітити навіть шляхом медикаментозного лікування, яке включає терапію за допомогою декількох лікарських засобів.
І0006| Вважають, що епілептичний напад відбувається тоді, коли порушення збудливості деяких нейронів перетворюється на порушення синхронізації частоти пульсації у всій популяції нейронів, при цьому було багато повідомлень про те, що глутаматні нейрони, зокрема АМРА- рецептор, відіграють ключову роль у виникненні та розвитку епілептичного нападу. Наприклад, повідомлялося, що інгібітори АМРА пригнічують виникнення та розвиток судом у щурячих моделях судом, індукованих бікукуліном (непатентні літературні джерела 2 та 3); крім того, бо добре відомо, що інгібітори АМРА проявляють сильну протисудомну дію в широкому діапазоні моделей судом (непатентні літературні джерела 4 та 5). До того ж відомо, що інгібітори АМРА також чинять дію, що зупиняє напади, на моделі з епілептичним статусом, які перенесли надзвичайно сильний і тривалий напад, і тому передбачається, що інгібітори АМРА також застосовні щодо об'єктів з епілептичним статусом (непатентне літературне джерело 6).
ЇО007| Повідомлялося, що в людей подібним чином експресія АМРА-рецептора була підвищена в гіпокампальних нейронах, що утворюють епілептичний осередок, зразки яких відбирали у пацієнтів з епілепсією (непатентне літературне джерело 7). До того ж повідомлялося, що завдяки протисудомній дії, що чиниться на людей інгібіторами АМРА- рецептора, передбачається, що вони ефективні, зокрема, як засоби для лікування епілепсії (непатентне літературне джерело 5). 0008) Як описано вище, очікується, що інгібітори АМРА стануть терапевтичними засобами від різних захворювань центральної нервової системи, таких як епілепсія; однак відомо, що вони чинять пригнічувальну дію на центральну нервову систему, таку як седативний ефект або порушення координації, за дози, що практично еквівалентна або нижча від тієї, за якої проявляється основний ефект (непатентне літературне джерело 8). Повідомлялося, що пригнічувальна дія на центральну нервову систему людей зменшується тоді, коли доза збільшується поступово (непатентне літературне джерело 9); однак пригнічувальна дія на центральну нервову систему спостерігається за дози від середньої до високої, що стало проблемою для пацієнтів з епілепсією, які потребують довготривалого введення, яка полягає в зниженні якості життя, а також призводить до обмеження щодо дози. 0009 Наступна сполука відома як сполука, що має інгібувальну дію щодо АМРА-рецептора (патентне літературне джерело 1):
Їхімічна формула 1)
З рг
АТ уз фх В 7-Х д!
М. А (1) м СО хг де де кожен з А", Аг та А? може незалежно являти собою Св-4ароматичну вуглеводневу циклічну групу або 5-14-членну ароматичну гетероциклічну групу; кожен з Х", Х2 та Х? може незалежно являти собою одинарний зв'язок; С) може являти собою атом кисню; 7 може являти собою атом вуглецю; ЕК! та К2 можуть приєднуватися один до одного таким чином, що СК2-2 В! утворює вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, представлений як С-С; та КЗ може
Зо приєднуватися до будь-якого атома на АЗ та разом з атомом може утворювати необов'язково заміщене 5-8-членне гетероциклічне кільце.
Зокрема, у патентному літературному джерелі 1 як приклад 9 розкривається сполука, що має трициклічну структуру, представлену формулою:
Їхімічна формула 21 в) дб жи Ж М
М. Ге); йо
В
КОРОТКИЙ ОПИС
ЇОО10| Метою даного винаходу є одержання нової сполуки, яка характеризується потенціалом у застосуванні для лікування епілепсії, що має інгібувальну дію щодо АМРА- рецептора та зменшену пригнічувальну дію щодо центральної нервової системи, або її фармацевтично прийнятної солі. 0011) Автори даного винаходу продовжили активні пошуки для досягнення вищеописаної мети та в результаті виявили нові піранодипіридинові сполуки, що мають інгібувальну дію щодо
АМРА-рецептора та зменшену пригнічувальну дію щодо центральної нервової системи, або їхні фармацевтично прийнятні солі. 0012) Якщо коротко, то даний винахід стосується нижчевикладених пунктів «12-«24»5. «1» Сполука, вибрана з групи, що складається з
9-(2-хлорфеніл)-7-(піридин-3-іл)-6Н-піраноїЇ3,2-р:5,4-Ю|дипіридин-8(7Н)-ону:
Їхімічна формула 3) оба
М й ве аа: хх о)
СІ
2-фтор-6-(7-(5-метоксипіридин-3-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-пірано|3,2-0:5,4-Б|Їдипіридин-9- іл/бензонітрилу:
Їхімічна формула 4) о7 о зм М ф хх (в)
ІП
Мах (и)
Е
2-фтор-6-(7-(6б-метилпіридин-3-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-пірано|3,2-0:5,4-Б|Їдипіридин-9- іл)бензонітрилу:
Їхімічна формула 5)
М й аа хх (в)
І
Мах (1)
Е
9-(2-хлор-3-фторфеніл)-7-(б-метилпіридин-3-іл)-6Н-піраної3,2-0:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону:
Їхімічна формула 6) зм М М ж о (м сі
Е
2-фтор-6-(7-(2-метоксипіримідин-5-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-піраної|3,2-0:5,4-БЇдипіридин-9- іл)бензонітрилу:
Їхімічна формула 7) (в) М. 0 й -
Фо ча ше аа:
ХУ
(в)
Ма (У)
Е
7-(піридин-3-іл)-9-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-6Н-піраної3,2-6:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону:
Їхімічна формула 8) 058
ЗМ м М
ХУ о (М)
Е Е
Е Е
3-(8-оксо-7-(тіофен-3-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраної|3,2-6:5,4-Б|Їдипіридин-9-іл)піколінонітрилу:
Їхімічна формула 9) й в ес ан и
Мах о (м)
ЗХ д
Ме 3-(8-оксо-7-(тіофен-3-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-65:5,4-Б|дипіридин-9-іл)піразин-2- карбонітрилу:
Їхімічна формула 10) й й вес ан хх "І о (мі)
Ме
М ма 9-(2-фторфеніл)-7-феніл-6Н-піраної|3,2-6:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону:
Їхімічна формула 11)
Фо вве ах сх о (0)
Е
2-(7-(4-фторфеніл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-6:5,4-Б|дипіридин-9-іл)бензонітрилу:
Їхімічна формула 121) ов щі
М М
Ж
(в) (Хх)
Мах 3-(7-(4-фторфеніл)-8-оксо-7,в-дигідро-6Н-піраної|3,2-6:5,4-БЇдипіридин-9-іл)піколінонітрилу:
Їхімічна формула 13)
ов щі
М СМ и
Ма. о (о)
Х д
М
3-(7-(2-фторфеніл)-8-оксо-7,в-дигідро-6Н-піраної|3,2-6:5,4-БЇдипіридин-9-іл)піколінонітрилу:
Їхімічна формула 14) д в) ще
М ах!
ХУ Е
Мах оо)
Ме д
М. 3-(3-фтор-8-оксо-7-феніл-7,8-дигідро-6Н-піраної|3,2-6:5,4-6|дипіридин-9-іл)піколінонітрилу:
Їхімічна формула 15)
Фо в вес ант хх
І ОО (хі)
ЗХ і
М
2-фтор-6-(3-фтор-8-оксо-7-(піридин-3-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-0:5,4-БЇдипіридин-9- іл)бензонітрилу:
Їхімічна формула 16) чо й ес аа: хх (є);
ХІМ
Мах (ХМ)
Е
2-фтор-6-(7-(5-фторпіридин-3-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-пірано|3,2-0:5,4-р|дипіридин-9- іл)бензонітрилу:
Їхімічна формула 17)
Е
Фо
Б ем хм
ХУ
(о;
ХМ
Мах (ХМ)
Е
2-фтор-6-(10-фтор-3-оксо-4-(піридин-3-іл)-4,5-дигідро-ЗН-хроменої3,4-б|піридин-2- іл)бензонітрилу:
Їхімічна формула 18)
о
Деми
Е хх (в);
ХМІ
Мах (ХМ)
Е - 9-(2-хлор-3-фторфеніл)-7-(5-фторпіридин-3-іл)-6Н-пірано|3,2-6:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону:
Їхімічна формула 19)
Е
Фо й а а пай хх о (хм)
СІ
Е
2-фтор-6-(8-оксо-7-(піримідин-5-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраної|3,2-0:5,4-Б|Їдипіридин-9- іл)бензонітрилу:
Їхімічна формула 20) і) М й 8: а се ага:
ХУ
(о;
ХМІЇ!
Мах ( )
Е
З,б-дифтор-2-(8-оксо-7-(піридин-3-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-60:5,4-Б|дипіридин-9- іл/бензонітрилу:
Їхімічна формула 211) 8
М ем ОМ хх (о);
ХІХ
Мах Е (ХІХ)
Е
2-(7-(5-хлорпіридин-3-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-пірано/3,2-6:5,4-р|дипіридин-9-іл)-6- фторбензонітрилу:
Їхімічна формула 22)
СІ
Фо зм ем хм
ХУ
(о; хх
Мах (ХХ)
Е
2-фтор-6-(7-(2-метилпіримідин-5-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-піраної|3,2-0:5,4-БЇдипіридин-9- іл)бензонітрилу:
Їхімічна формула 23) в) М й г о пе ага: ж (о;
ХХІ
Мах (ХХІ)
Е та 9-(3-фтор-2-метилфеніл)- 7-(піридин-3-іл)-6Н-пірано|3,2-0:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону:
Їхімічна формула 24) об
М й ве аа:
Ж
О (ХХ)
Е або її фармацевтично прийнятна сіль. «2» Сполука, вибрана з групи, що складається з 9-(2-хлорфеніл)-7-(піридин-3-іл)-6Н-піраноїЇ3,2-р:5,4-Ю|дипіридин-8(7Н)-ону:
Їхімічна формула 25) 8 зим и
Ж о)
СІ
2-фтор-6-(7-(5-метоксипіридин-3-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-пірано|3,2-0:5,4-Б|Їдипіридин-9- іл)бензонітрилу:
Їхімічна формула 26) о7 о
М ве аа: хх (в)
ІП
Мах (и)
Е
2-фтор-6-(7-(6б-метилпіридин-3-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-пірано|3,2-0:5,4-Б|Їдипіридин-9- іл)бензонітрилу:
Їхімічна формула 27)
М ем хм хх (в)
І
Мах (1)
Е
9-(2-хлор-3-фторфеніл)-7-(б-метилпіридин-3-іл)-6Н-піраної3,2-0:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону:
Їхімічна формула 28) в в ан аа ж о (м сі
Е
2-фтор-6-(7-(2-метоксипіримідин-5-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-піраної|3,2-0:5,4-БЇдипіридин-9- іл/бензонітрилу:
Їхімічна формула 29) о) М. 0 й о
Фу се се аа:
ХУ
(є);
М
Мах (М)
Е
7-(піридин-3-іл)-9-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-6Н-піраної3,2-6:5,4-б|дипіридин-8(7Н)-ону:
Їхімічна формула 30) 058 й а а ака
Ж о (М)
Е Е
Е Е
3-(8-оксо-7-(тіофен-3-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраної|3,2-6:5,4-Б|дипіридин-9-іл)піколінонітрилу:
Їхімічна формула 31) й й ве ан
ХХ
М о (мо)
Ше ду
М
3-(8-оксо-7-(тіофен-3-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-65:5,4-Б|дипіридин-9-іл)піразин-2- карбонітрилу:
Їхімічна формула 321 й вес акт хх (в)
Мак (МИ)
М ма 9-(2-фторфеніл)-7-феніл-6Н-піраної|3,2-6:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону:
Їхімічна формула 33)
058 щ
М М хх о ()
Е
2-(7-(4-фторфеніл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-6:5,4-Б|дипіридин-9-іл)бензонітрилу:
Їхімічна формула 34)
ОК щі
М СМ
Ж
(в) х
Мах (Х) 3-(7-(4-фторфеніл)-8-оксо-7,в-дигідро-6Н-піраної|3,2-6:5,4-БЇдипіридин-9-іл)піколінонітрилу:
Їхімічна формула 35) ов зим
ХУ
Ма. о (х)
Ме дб
М
3-(7-(2-фторфеніл)-8-оксо-7,в-дигідро-6Н-піраної|3,2-6:5,4-БЇдипіридин-9-іл)піколінонітрилу:
Їхімічна формула 36) д о)
М СМ ж Е
Ма 0 (хі)
Ме д
Му 3-(3-фтор-8-оксо-7-феніл-7,8-дигідро-6Н-піраної|3,2-6:5,4-6|дипіридин-9-іл)піколінонітрилу:
Їхімічна формула 37)
Фо щі
М М
ХХ ча ОС (хі) "З і
М
2-фтор-6-(3-фтор-8-оксо-7-(піридин-3-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-0:5,4-БЇдипіридин-9- іл/бензонітрилу:
Їхімічна формула 38)
йо й ве аа:
ХУ
(в);
ХІМ
Мах (ХМ)
Е
2-фтор-6-(7-(5-фторпіридин-3-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-пірано|З,2-0:5,4-р|дипіридин-9- іл)бензонітрилу:
Їхімічна формула 39)
Е го і а аа хх (в)
ХМ
Мах (ХМ)
Е
2-фтор-6-(10-фтор-3-оксо-4-(піридин-3-іл)-4,5-дигідро-ЗН-хроменої3,4-б|піридин-2- іл)бензонітрилу:
Їхімічна формула 40) о
Деми
Е хх (о);
ХМІ
Мах (ХМ)
Е - 9-(2-хлор-3-фторфеніл)-7-(5-фторпіридин-3-іл)-6Н-пірано|3,2-60:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону:
Їхімічна формула 41)
Е
9008 зм ат хи М хх (в) (ХМІ)
СІ
Е
2-фтор-6-(8-оксо-7-(піримідин-5-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраної|3,2-0:5,4-Б|Їдипіридин-9- іл)бензонітрилу:
Їхімічна формула 42) о) М й 8:
А пе ага: хх (о);
ХМІЇ!
Мах ( )
Е
З,б-дифтор-2-(8-оксо-7-(піридин-3-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-60:5,4-Б|дипіридин-9- іл)бензонітрилу:
Їхімічна формула 43) о зм М ф ж (о;
ХІХ
Мах Е (ХІХ)
Е
2-(7-(5-хлорпіридин-3-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-пірано/3,2-6:5,4-р|дипіридин-9-іл)-6- фторбензонітрилу:
Їхімічна формула 44)
СІ гобе
М ше аа хх (в) хх
Мах (ХХ)
Е та 2-фтор-6-(7-(2-метилпіримідин-5-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-піраної|3,2-0:5,4-БЇдипіридин-9- іл)бензонітрилу:
Їхімічна формула 45) в) М й
Фу о пе ага: ж (о;
ХХІ
Мах (ХХІ)
Е або її фармацевтично прийнятна сіль. «З» 9-(2-Хлорфеніл)-7-(піридин-3-іл)-6Н-піраноїЇ3,2-60:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-он:
Їхімічна формула 46) 08
ЗМ М ф
Ж о)
СІ або його фармацевтично прийнятна сіль. «45 2-Фтор-6-(7-(6б-метилпіридин-3-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-0:5,4-б|дипіридин-9- іл)бензонітрил:
Їхімічна формула 47)
М ве аа
С
(о);
І
Мах (1)
Е або його фармацевтично прийнятна сіль. «55» 9-(2-Хлор-3-фторфеніл)-7-(б-метилпіридин-3-іл)-бН-пірано|3,2-0:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)- он:
Їхімічна формула 48) в в ан аа ж о (м сі
Е або його фармацевтично прийнятна сіль. «б» 2-Фтор-6-(7-(2-метоксипіримідин-5-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-0:5,4-
Бдипіридин-9-іл)бензонітрил:
Їхімічна формула 49) (в) М. 0 й -
ФО се с аа: ну (в);
М
Мах (ХУ)
Е або його фармацевтично прийнятна сіль. «ї» 3-(7-(4-Фторфеніл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-0:5,4-БЇдипіридин-9- іл)піколінонітрил:
Їхімічна формула 50) ов вес ант
Ж
Ма. 0 (х) з д
Му або його фармацевтично прийнятна сіль. «8» 3-(3-Фтор-8-оксо-7-феніл-7,8-дигідро-6Н-піраної|3,2-6:5,4-р|дипіридин-9- іл)піколінонітрил:
Їхімічна формула 51)
Фо й вес ан хх
Ме. Ох)
ЗХ і
М або його фармацевтично прийнятна сіль. «95 2-Фтор-6-(3-фтор-8-оксо-7-(піридин-3-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраної|3,2-6:5,4-Б|дипіридин-9- іл)бензонітрил:
Їхімічна формула 521) чгове с се аа: хх (є);
ХІМ
Мах (ХМ)
Е або його фармацевтично прийнятна сіль. «-105» 2-Фтор-6-(8-оксо-7-(піримідин-5-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраної|3,2-6:5,4-р|дипіридин-9- іл)бензонітрил:
Їхімічна формула 53) 055 зм М ФІ
ХУ
(є;
ХМІЇ!
Мах ( )
Е або його фармацевтично прийнятна сіль. «115 3,6-Дифтор-2-(8-оксо-7-(піридин-3-іл)-7,8-дигідро-6бН-пірано|3,2-0:5,4-Б|Їдипіридин-9- іл)бензонітрил:
Їхімічна формула 54) го зм дм ф ж (о;
ХІХ
Мах Е (ХІХ)
Е або його фармацевтично прийнятна сіль. «12» 2-Фтор-6-(7-(2-метилпіримідин-5-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраної|3,2-65:5,4-Б|дипіридин- 9-іл)бензонітрил:
Їхімічна формула 55) ) М с
Фе с ек аа:
С
(о);
ХХІ
Мах (ХХІ)
Е або його фармацевтично прийнятна сіль. «13» Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким із пунктів «1»5-«12» або її фармацевтично прийнятну сіль. «14» Фармацевтична композиція за пунктом «13», яка є інгібітором АМРА-рецептора. «15» Фармацевтична композиція за пунктом «13» для лікування епілепсії. «16» Фармацевтична композиція за пунктом «15», де епілепсія являє собою парціальну епілепсію. «17» Засіб для лікування епілепсії, що містить сполуку за будь-яким із пунктів «1» - «12»
або її фармацевтично прийнятну сіль. «18» Засіб за пунктом «17», де епілепсія являє собою парціальну епілепсію. -19» Спосіб лікування епілепсії, що включає введення пацієнту сполуки за будь-яким із пунктів «1»5-«12» або її фармацевтично прийнятної солі. «20» Спосіб за пунктом «19», де епілепсія являє собою парціальну епілепсію. «21» Сполука за будь-яким із пунктів «1»5--12» або її фармацевтично прийнятна сіль, застосовувані для лікування епілепсії. «22» Сполука за пунктом «21», де епілепсія являє собою парціальну епілепсію. «23» Застосовування сполуки за будь-яким із пунктів «12-«12» або її фармацевтично прийнятної солі для одержання засобу для лікування епілепсії. «24» Застосування сполуки за пунктом «23», де епілепсія являє собою парціальну епілепсію.
ІЇ0013| Піранодипіридинові сполуки, представлені формулами (1)-«ХХІЇ), згідно з даним винаходом (які далі за текстом називаються сполуками (1)-(ХХІЇ)) або їхні фармацевтично прийнятні солі мають інгібувальну дію щодо АМРА-рецептора, як показано в даних щодо активності в описаному нижче прикладі фармакологічного випробування, при цьому пригнічувальна дія щодо судом та пригнічувальна дія на центральну нервову систему відокремлені одна від одної. Сполуки (1)--(ХХІЇ) згідно з даним винаходом мають інгібувальну дію щодо АМРА-рецептора, і тому можна очікувати від них пригнічення порушення збудливості, спричиненого глутаміновою кислотою в головному мозку, що приводить до пригнічення епілептичних нападів; та до того ж сполуки (1І)-(ХХІЇ) згідно з даним винаходом характеризуються широтою терапевтичної дії щодо пригнічувальної дії на центральну нервову систему і тому є застосовними як засоби для лікування епілепсії.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
Ї0014| На фіг. 1 представлена діаграма, що демонструє результати випробування на здатність утримуватися на барабані, який обертається, щодо сполук, одержаних згідно з прикладами 1--4 та 6-13, і контрольної сполуки.
На фіг. 2 представлена діаграма, що демонструє результати випробування на здатність утримуватися на барабані, який обертається, щодо сполук, одержаних згідно з прикладами 5 та
Зо 14-22, і контрольної сполуки.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
ЇОО15І Далі буде докладно описаний даний винахід. 0016) Для зручності в сполуках за даним описом структурна формула може представляти конкретний ізомер; однак сполука не обмежена формулою, показаною для зручності, та включає всі структурно можливі ізомери й суміші ізомерів сполуки, таких як геометричні ізомери, оптичні ізомери, ротамери, стереоізомери та таутомери, і може бути або одним з ізомерів, або сумішшю, що містить кожен з ізомерів у заданому співвідношенні. Таким чином, у даному описі сполука може бути представлена, наприклад, оптичними ізомерами та рацематом; однак вона не обмежується будь-якою з них у даному описі, причому сполука в даному описі може бути рацематом, будь-якою оптично активною речовиною або сумішшю, що містить кожну з оптично активних речовин у заданому співвідношенні.
ЇО0О17| Крім того, також можуть бути наявні кристалічні поліморфи, хоча даний винахід подібним чином не обмежений будь-яким із них, при цьому сполука за даним винаходом може бути представлена будь-якою однією із кристалічних форм або їх сумішшю, а також даний винахід включає аморфні форми. Сполука за даним винаходом також охоплює ангідриди та сольвати (зокрема, гідрат). 0018) Даний винахід також включає сполуки, одержані за допомогою ізотопного маркування сполук (І)--(ХХІЇ). Такі ізотопно мічені сполуки ідентичні сполукам (1)--(ХХІЇ), за винятком того, що один або декілька атомів були замінені атомами, атомна маса або масове число яких відрізняються від тих, що зазвичай виявляють у природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за даним винаходом, включають у себе ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фтору, фосфору, сірки, йоду та хлору, такі як 2Н, ЗН, С, 146, 75М, 180, 8Е ї 555.
Ї0019| Вищезгадані ізотопно мічені сполуки, наприклад, сполуки, в які були включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН та/або С, придатні для топографічного аналізу фармацевтичних препаратів і/або субстратів. ЗН і 17С вважаються придатними, оскільки їх легко одержувати та виявляти. Ізотопи "Сб і 18б вважаються придатними для РЕТ (позитронно- емісійної томографії), та всі ці ізотопи придатні для візуалізації головного мозку. Заміщення більш важким ізотопом, таким як 2Н, забезпечує певні терапевтичні переваги, такі як збільшення періоду напіврозпаду іп мімо або зменшення необхідної дози внаслідок більш високої бо метаболічної стійкості, і тому його вважають застосовним у певних ситуаціях. Вищезгадані ізотопно мічені сполуки можуть бути однаково одержані шляхом здійснення процедур, розкритих у прикладах нижче за текстом, із застосуванням легкодоступних ізотопно мічених реагентів замість реагентів, які не є ізотопно міченими. 0020) Використовуваний у даному документі вираз "фармацевтично прийнятна сіль" не має конкретних обмежень за умови, що ця сіль утворена будь-якою зі сполук за даним винаходом та може являти собою, наприклад, сіль приєднання кислоти, таку як сіль неорганічної кислоти, сіль органічної кислоти або сіль кислої амінокислоти.
І0021| Що стосується "фармацевтично прийнятної солі" у даному документі, то, якщо не вказано інше, кількість молекул кислоти на одну молекулу сполуки в утвореній солі не має конкретних обмежень за умови, що ця сіль утворюється з відповідним співвідношенням; однак кількість молекул кислоти на одну молекулу сполуки становить переважно від приблизно 0,1 до приблизно 5, більш переважно від приблизно 0,5 до приблизно 2 та ще більш переважно приблизно 0,5, приблизно 1 або приблизно 2. (00221) Переважні приклади солей неорганічних кислот включають гідрохлорид, гідробромід, сульфат, нітрат і фосфат, а переважні приклади солей органічних кислот включають ацетат, сукцинат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, лактат, стеарат, бензоат, метансульфонат, р- толуолсульфонат і бензолсульфонат. (0023) Переважні приклади солей кислих амінокислот включають аспартат і глутамат.
І0024| Якщо сполуки (1)-(ХХІ!) згідно з даним винаходом одержують у вільній формі, їх можна перетворити на солі, які можуть бути утворені сполуками (1І)--(ХХІЇ), описаними вище, або їхніми гідратами згідно із загальноприйнятим способом.
І0025| Якщо сполуки (1)-(ХХІІ) згідно з даним винаходом одержують у вигляді солей або гідратів сполук (1)-«ХХІЇ), то їх можна перетворити на вільні форми сполук (1)--«ХХІЇ), описаних вище, згідно із загальноприйнятим способом.
І0026| До того ж різні ізомери, які одержують для сполук за даним описом (наприклад, геометричні ізомери, оптичні ізомери, ротамери, стереоіїзомери й таутомери), можна очищувати та виділяти із застосуванням звичайних способів відокремлення, наприклад, перекристалізації, способу одержання діастереомерної солі, способу ферментативного розщеплення та різних типів хроматографії (наприклад, тонкошарової хроматографії, колонкової хроматографії та
Зо газової хроматографії).
І0027| | Одержання)
Фармацевтичну композицію за даним винаходом можна одержати шляхом змішування фармацевтично прийнятних добавок зі сполукою, вибраною з групи сполук (1)-««ХХІЇ), або її фармацевтично прийнятною сіллю. Фармацевтичну композицію за даним винаходом можна одержати згідно з відомим способом, таким як спосіб, описаний у Ссепега! Киев їог Ргерагайопь5 ої Ше дарапезе Рпагтасоровіа 161 Едйіоп.
Фармацевтичну композицію за даним винаходом можна вводити пацієнтам відповідним чином залежно від лікарської форми.
І0028| Доза кожної зі сполук (І)-(ХХІІ) згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі буде відрізнятися залежно від важкості стану, віку, статі, ваги тіла, типу лікарської форми або солі, конкретної форми захворювання тощо; однак, як правило, у разі перорального введення добова доза для дорослої людини становить від приблизно 30 мкг до 10 г, переважно від 100 мкг до 5 г та більш переважно від 100 мкг до 1 г, а в разі введення за допомогою ін'єкції добова доза становить від приблизно 30 мкг до 1 г, переважно від 100 мкг до 500 мг та більш переважно від 100 мкг до 300 мг, при цьому кожну дозу вводять у вигляді однократної дози або розділеної на декілька доз.
І0029| Сполуки за даним винаходом можна застосовувати як хімічні зонди для захоплення цільового білка біологічно активної низькомолекулярної сполуки. Зокрема, сполуки за даним винаходом можна перетворювати на зонди для афінної хроматографії, фотоафінні зонди або подібні шляхом уведення груп-міток, лінкерів або подібних до них в ті частини сполук, які відмінні від їхніх структурних частин, необхідних для проявлення активності, за допомогою методик, описаних, наприклад, у У. Мав55 Зресігит. 5ос. Урп. Мої. 51, Мо. 5 2003, р. 492-498 або
МО 2007/139149.
Ї0ООЗОЇ| Приклади груп-міток, лінкерів або подібних до них, використовуваних для хімічних зондів, включають групи, перераховані в групі, що складається з (1)--(5) нижче: (1) групи-мітки для білків, такі як фотоафінні групи-мітки (наприклад, бензоїльна група, бензофенонова група, азидогрупа, карбонілазидогрупа, діазиридинова група, енонова група, діазогрупа та нітрогрупа) та хімічні афінні групи (наприклад, кетонна група, в якій альфа- вуглецевий атом заміщений атомом галогену, карбамоїльна група, естерна група, алкілтіо- бо група, а,В-ненасичений кетон, естер або інші акцептори Міхаєля та оксиранова група);
(2) відщеплювані лінкери, такі як -5-5-, -0-51-0-, моносахариди (такі як глюкозна група або галактозна група) або дисахариди (такі як лактоза), а також олігопептидні лінкери, які відщеплюються за допомогою ферментативних реакцій; (3) групи з міткою для флуоресцентної іп 5йи гібридизації, такі як біотин та 3-(4,4-дифтор-5,7- диметил-4Н-За, 4а-діаза-4-бора-5-індацен-З3-іл)/пропіонільна група; (4) виявлювані маркери, наприклад, радіоактивні групи-мітки, такі як 7251, З2Р, ЗН та 70; флуоресцентні групи-мітки, такі як флуоресцеїн, родамін, дансил, умбеліферон, 7- нітрофуразаніл та 3-(4,4-дифтор-5,7-диметил-4Н-за, да-діаза-4-бора-5-індацен-3- іл)упропіонільна група; хемілюмінесцентні групи, такі як люциферин і люмінол; та іони важких металів, такі як іони металів-лантаноїдів та іони радію; або (5) групи, пов'язані з твердофазними носіями, такими як скляні кульки, скляні пластини, титрувальні мікропланшети, агарозні гранули, агарозні шари, полістирольні гранули, полістирольні шари, нейлонові гранули та нейлонові шари.
Зонди, одержані шляхом уведення в сполуки за даним винаходом груп-міток або подібних до них, вибраних із групи, що складається з вищевказаних (1)-(5), способом, описаним у вищевказаних документах або подібних до них, можна застосовувати як хімічні зонди для ідентифікації мічених білків, застосовних для пошуку мішеней нового лікарського засобу тощо.
ПРИКЛАДИ
Ї0О0ОЗ1| Сполуки (1)-«ХХІЇ) за даним винаходом можна одержати, наприклад, із застосуванням способів, описаних у наведених далі прикладах, та ефекти сполук можна підтверджувати із застосуванням способів, описаних у наведеному нижчі "Прикладі випробування". Однак слід розуміти, що дані приклади є ілюстративними, і що даний винахід у будь-якому випадку не обмежується наступними конкретними прикладами, і до того ж можна здійснювати модифікації, не виходячи за обсяг даного винаходу.
ЇООЗ32| Сполуки, для яких вказані назви з документів або тощо, одержували згідно з наведеними в даних документах відомостями або тощо.
Ї0ОЗЗ| Скорочення, застосовувані в даному документі, являють собою загальноприйняті скорочення, добре відомі фахівцю в даній галузі У даному документі будуть використані наступні скорочення:
Зо АІВМ: 2,2'-азобіс(ізобутиронітрил) (Атарпоз)25Расі»: біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)уфосфін)дихлорпаладій(І!)
ОСМ: дихлорметан
ВІАС: діїізопропілазодикарбоксилат диглім: 1-метокси-2-(2-метоксиетокси)етан
ОМЕ: 1,2-диметоксиетан
ОМЕАбБ: ди-2-метоксиетил азодикарбоксилат
ОМЕ: М, М-диметилформамід
ОМ5О: диметилсульфоксид
ЕОС: 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид
ІРА: ізопропіловий спирт тСРВА: З-хлорпербензойна кислота
МТВЕ: 2-метокси-2-метилпропан н-: нормальний
МВ: М-бромсукцинімід
ММР: М-метил-2-піролідинон
РДФІ(РРПз)«: тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)
Ра(арріСі»: (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен)дихлорпаладій(ІІ) трет-: третинний
ТВАЕК: тетрабутиламонію фторид
ТЕА: трифтороцтова кислота
ТНЕ: тетрагідрофуран "Н-ЯМР: спектрометрія на основі протонного ядерного магнітного резонансу
М5: мас-спектрометрія
Ї0О0О34| У наведених далі прикладах, прикладах, на які робиться посилання, та прикладах одержання "кімнатна температура", як правило, становить від приблизно 102С до приблизно 3520. «до» стосується відсотка за вагою, якщо не вказано інше.
Ї0ОЗ5)| Хімічні зсуви спектрів протонного ядерного магнітного резонансу реєструються в одиницях вимірювання 5 (ррт) відносно тетраметилсилану, а константи взаємодії реєструються в герцах (Гц). Скорочення патернів розщеплення є наступними: 60 5: синглет; й: дублет; ї: триплет; д: квартет; т: мультиплет; Ббг. 5: широкий синглет.
ІЇ00З36б| Для реакцій із використанням мікрохвильового реактора з прикладів одержання, прикладів, на які робиться посилання, та інших прикладів застосовували Іпйайг/"М або
Іпйайог--"М від Віоїаде Согрогаїйоп.
ІЇ0037| У випадку хроматографії як силікагель використовували 5ійййса беїІб0 (70-230 меш
АЗТМ) від МегсК Согрогайоп або РБОбОВ від Еції Зйузіа Спетіса! ЦЯ. або попередньо упаковану колонку "колонка: Ні-Рази"М Соїштп (5іїїсадеї) від Матаеп Согрогаїйіоп, розмір: будь-який із 5 (16х60 мм), М (20х75 мм), | (26х100 мм), 2/Ї (26х150 мм) та ЗІ (46х130 мм); або використовували Віоїаде"М 5МАР Шнга 5іїїса Сапгідде від Віоїаде Согрогаййіоп, розмір: будь-який із 10 г, 25 г та 50 г).
Як МН-силікагель використовували СНКОМАТОКЕХ МН-ОМ2035 від Еції 5йузіа Спетісаї! (а. або попередньо упаковану колонку (колонка: Ні-Біази"М Соїштп (Атіпо) від Матаеп
Согрогайоп, розмір: будь-який із 5 (16х60 мм), М (20х75 мм), Г (26х100 мм), 2! (26х150 мм) та
ЗІ (46х130 мм); або використовували Ргезер"М (І цег ГосК) МН2 (НС) від УМако Риге Спетісаї
Іпдивігієв, Ц., розмір: будь-який із типу М (14 г/25 мл), типу І. (34 г/70 мл), типу 2. (50 г/100 мл) та типу ЗІ. (110 г/200 мл)).
Як нейтральний окис алюмінію використовували активний нейтральний оксид алюмінію 90, 70-230 меш, Мегск, ЕЄвМХХ.
Ї0О0З38| Як назви сполук, показані нижче, використовували назви, виведені на екран "Е-
Моїероок" версії 12 (РегкіпЕІтег Со., | а.), за винятком зазвичай використовуваних реагентів. 0039) Приклад одержання 1
Синтез 6бН-піраної3,2-0:5,4-р|Їдипіридин-8(7Н)-ону
ЇХімічна формула 56) / в а) С г) я 5 (3 о. нісо7 см Нзбом п Фо: ст» (в насо7 сМ м 4 о о насог см он но. д д (в) (4) со» (5) о 06625220 й Ї М -06О2О2О2О- ше са насо7 см он хи Зо (1) Синтез (3-бром-6-метоксипіридин-2-ілуметилацетату
З3-Бром-6-метокси-2-метилпіридин (САБ Мо 126717-59-7) (4,87 кг, 24,1 моль, 1 еквівалент) розчиняли у хлороформі (25 л) та охолоджували до 0-102С. У розчин додавали 65 95 тоРВА (8,32 кг, 31,3 моль, 1,3 еквівалента) та одержану суспензію нагрівали при 40-502С протягом 10 годин. Реакційну суміш охолоджували до 102С та перемішували протягом 15 хвилин. Дану суспензію фільтрували та залишок промивали хлороформом (20 л). Об'єднані фільтрати
Зо висушували над безводним сульфатом натрію та фільтрували. До одержаного фільтрату додавали оцтовий ангідрид (12,2 л, 129 моль, 5,4 еквівалента) за кімнатної температури та суміш нагрівали 4д перемішували при 65-702С протягом 12 годин. Після закінчення реакції реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. До реакційної суміші додавали метанол (35 л) і суміш перемішували протягом 2 годин. Дану реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. До залишку додавали н-гексан (40 л) і воду (30 л) та суміш перемішували протягом 30 хвилин. Її фільтрували та залишок промивали н-гексаном (15 л). Усі фільтрати об'єднували та водний шар відокремлювали. Органічний шар послідовно промивали водою (2х30 л) та 10 95 водним розчином гідрокарбонату натрію (25 л). Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію та відфільтрований розчин концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (10 95 етилацетат/н-гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,34 кг).
ЇО0О40| (2) Синтез (б-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/піридин-2- іл)уметилацетату
Змішаний розчин (3-бром-б6-метоксипіридин-2-іл)уметилацетату (1,0 кг, 3,85 моль, 1 еквівалент), біс(пінаколато)диборану (1,47 кг, 5,79 моль, 1,5 еквівалента) та ацетату калію (1,14 кг, 11,6 моль, З еквіваленти) у ЮОМ5О (200 мл) та 1,4-діоксану (10 л) барботували аргоном протягом 20 хвилин. У розчин додавали Ра(аррОсСі» (141 г, 193 ммоль, 0,05 еквівалента) та барботували аргон через розчин протягом додаткових 10 хвилин. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 годин, потім охолоджували до кімнатної температури.
Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. До залишку додавали воду та н-гексан і суміш фільтрували через Сеїйе"М. Органічний та водний шари фільтрату розділяли та водний шар знову екстрагували н-гексаном. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію та відфільтрований розчин концентрували за зниженого тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,80 кг) у вигляді неочищеного продукту. Даний неочищений продукт використовували для наступної реакції без додаткового очищення. 00411 (3) Синтез (3-(бензилокси)-6'-метокси-(2,3'-біпіридин|-2'-ілуметанолу
Суміш 3-(бензилокси)-2-бромпіридину (СА5 Мо 132330-98-4) (900 г, 3410 ммоль), (б-метокси- 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-ілуметилацетату (1,80 кг), карбонату цезію (2,22 кг, 6,81 моль), ОМЕ (18 л) та води (1,8 л) барботували аргоном протягом 20 хвилин.
У розчин додавали Ра(РРз)4 (80 г, 69,2 ммоль) та барботували аргон через розчин протягом додаткових 10 хвилин. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин, потім охолоджували до 602С і додавали воду (5 л) та 6 н. водний розчин гідроксиду натрію (5 л). Даний розчин перемішували при 50-602С протягом 2 годин та охолоджували до кімнатної температури. У реакційну суміш додавали етилацетат (10 л) та розділяли органічний і водний шари. Органічний шар екстрагували 2 М хлористоводневою кислотою (2х5 л). Даний водний шар підлуговували б н. водним розчином гідроксиду натрію (5 л) та екстрагували етилацетатом (3х5 л). Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію та фільтрували, потім одержаний розчин концентрували за зниженого тиску до приблизно половини вихідного об'єму розчину. До даного розчину додавали активоване вугілля, суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин та охолоджували до кімнатної температури, потім фільтрували через Сеїйе"М. Фільтрат концентрували за зниженого тиску.
Одержаний залишок перемішували в розчині 2 96 МТВЕ у н-гексані протягом ночі та одержані тверді речовини збирали фільтруванням з одержанням вказаної в заголовку сполуки (760 г). 00421 (4) Синтез 2"-(гідроксиметил)-6'-метокси-(2,3'-біпіридин|-3-олу
У 5 л реактор високого тиску з нержавіючої сталі завантажували суспензію із 10 95 паладію на вугіллі (вміст води 50 9о) (33,0 г) в етанолі (3,3 л) в атмосфері азоту. У суспензію повільно додавали (3-(бензилокси)-6'-метокси-(2,3'-біпіридин|-2-ілуметанол (330 г, 1020 ммоль).
Реакційну суміш гідрогенізували за кімнатної температури під тиском 150 рзі протягом 20 годин.
Після закінчення реакції реакційну посудину продували азотом. Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе"М, а залишок промивали метанолом (2,5 л). Об'єднані фільтрати концентрували за
Зо зниженого тиску, одержаний залишок суспендували в н-гексані та одержаний у результаті продукт фільтрували та висушували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (225 г). 0043) (5) Синтез 6Н-піраної3,2-6:5,4-6Їдипіридин-8(7Н)-ону
У розчин 2"-(гідроксиметил)-6'-метокси-(2,3'-біпіридині|-З-олу (225 г, 969 ммоль, 1 еквівалент) і трифенілфосфіну (308 г, 1170 ммоль, 1,2 еквівалента) у ОСМ (4,5 л) по краплях додавали
ПІАО (230 мл, 1180 ммоль, 1,2 еквівалента) при 0-102С. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, потім додавали ОСМ і воду та відокремлювали органічний шар. Водний шар знову екстрагували ЮОСМ. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію, фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску. До залишку додавали 1,4-діоксан (2,25 л) та концентровану хлористоводневу кислоту (1,13 л). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі, потім перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин та осад збирали фільтруванням. До одержаної твердої речовини додавали воду (2,5 л) та водний розчин аміаку (250 мл), суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин та осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину перемішували в ацетоні (1 л) за кімнатної температури протягом 30 хвилин та осад збирали фільтруванням. Одержану в результаті тверду речовину висушували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (160 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 6 (ррт): 5,15 (5, 2Н), 6,35-6,55 (т, 1Н), 7,12-7,18 (т, 1Н), 7,25- 7,32 (т, 1Н), 8,03-8.13 (т, 1Н), 8,13-68,21 (т, 1Н), 11,82 (бг. 5, 1Н).
І0044| Приклад одержання 2
Синтез 9-бром-7-(піридин-3-іл)-6Н-піраної/3,2-0:5,4-6|дипіридин-8(7Н)-ону
ЇХімічна формула 57 о о ак -
М й тМНноО ЗШ М сах 06062 с хе и зо
Ге) Ге) Ве (1) Синтез 7-(піридин-3-іл)-6Н-пірано|3,2-0:5,4-БЇдипіридин-8 (7Н)-ону
У суміш 6бН-піраноїЇ3,2-65:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону, одержаного згідно з прикладом одержання 1 (4 г, 20,0 ммоль, 1 еквівалент), карбонату срібла (6,61 г, 24,0 ммоль, 1,2 еквівалента), йодиду мідік(І) (2,28 г, 12,0 ммоль, 0,6 еквівалента), піридину (9,7 мл, 120 ммоль, 6 еквівалентів) і МЕ (100 мл) повільно додавали суспензію циклічного 1,3-пропандіолового естеру піридин-3-боронової кислоти (САБ Мо 131534-65-1) (9,77 г, 59,9 ммоль, З еквіваленти) у
ОМЕ (100 мл) при 652С в атмосфері кисню. Реакційну суміш перемішували при 652С протягом ночі. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури та додавали МН-силікагель.
Суміш фільтрували через Сеїйе"М та залишок промивали хлороформом. Одержаний фільтрат концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель на силікагелі, 10 595-100 95 етилацетат/н-гептан, 5 Фо метанол/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (610 мгГг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (рріт): 4,65 (й, 9-15,4 Гц, 1Н), 4,79 (й, 20-15,4 Гц, 1Н), 6,74-6,81 (т, 1), 7,06-7,18 (т, 2Н), 7,49-7,59 (т, 1Н), 7,64-7,74 (т, 1Н), 8,21-8,30 (т, 1Н), 8,32-8,38 (т, 1Н), 8,51-8,56 (т, 1Н), 8,75-8,82 (т, 1Н). 0045) (2) Синтез 9-бром-7-(піридин-3-іл)-6Н-пірано|3,2-6:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону
Суміш 7-(піридин-3-іл)-6Н-піраної|3,2-0:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону (300 мг, 1,08 ммоль, 1 еквівалент), МВ5 (231 мг, 1,30 ммоль, 1,2 еквівалента) та ОМЕ (9 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин. У реакційну суміш додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 5 У5-100 96 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (277 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) б (ррт): 4,59-4,66 (т, 1Н), 4,72-4,79 (т, 1Н), 7,10-7,14 (т, 1Н), 7,15-7,19 (т, 1Н), 7,53-7,58 (т, 1Н), 7,66-7,71 (т, 1Н), 8,26 (ай, 9У-4,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,52-8,55 (т, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 8,80 (да, 9У-4,8, 1,7 Гц, 1Н). 0046) Приклад одержання З
Синтез 9-бром-7-(тіофен-3-іл)-6Н-піраноЇ3,2-5:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону
ЇХімічна формула 58) дно 8
ЯЗ о г) Я о у; с) що Хо;
ЗМ тнноО ЗИ чини -- т. с с и хо (в) Ге) ве (1) Синтез 7-(тіофен-3-іл)-6Н-піраної|3,2-0:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону
Суміш бН-піраноїЇ3,2-5:5,4-рЇдипіридин-8(7Н)-ону, одержаного згідно з прикладом одержання 1 (1 г, 5,00 ммоль, 1 еквівалент), тіофен-З-боронової кислоти (САЗ Мо 6165-69-1) (1,28 г, 9,99 ммоль, 2 еквіваленти), карбонату срібла (1,65 г, 5,99 ммоль, 1,2 еквівалента), йодиду мідікІ) (571 мг, 3,00 ммоль, 0,6 еквівалента), піридину (2,42 мл, 30,0 ммоль, 6 еквівалентів) і ОМЕ (40 мл) перемішували при 702С протягом З днів. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, потім наносили на силікагелеву подушку (МН-силікагель і силікагель) та елюювали етилацетатом. Одержаний розчин концентрували за зниженого тиску та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель на силікагелі, 10 595-100 9о етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (129 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (рріт): 4,79 (рг. 5, 2Н), 6,71-6,77 (т, 1Н), 7,04-7,07 (т, 1Н), 7,07- 7,10 (т, 1Н), 7,11-7,17 (т, 1Н), 7,28-7,32 (т, 1Н), 7,50-7,56 (т, 1Н), 8,21-68,25 (т, 1Н), 8,26-8,31 (т, 1Н).
М5 МАНІ -283 00471) (2) Синтез 9-бром-7-(тіофен-3-іл)-6Н-піраноїЇ3,2-6:5,4-Б|Їдипіридин-8(7Н)-ону
Суміш 7-(тіофен-3-іл)-6Н-пірано|3,2-6:5,4-Б|Їдипіридин-8(7Н)-ону (129 мг, 0,457 ммоль, 1 еквівалент), МВ5 (98 мг, 0,548 ммоль, 1,2 еквівалента) та ОМЕ (З мл) перемішували за кімнатної температури протягом 15 годин. У реакційну суміш додавали лід і воду. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години, потім осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали водою та н-гептаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки (132 мГг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСіз) б (ррт): 4,77 (рг. 5, 2Н), 7,03-7,06 (т, 1Н), 7,08-7,12 (т, 1Н), 7,13- 7,17 (т, 1Н), 7,29-7,33 (т, 1Н), 7,51-7,56 (т, 1Н), 8,21-8,26 (т, 1Н), 8,72 (в, 1Н).
М5 ІМа-Ма|-383 0048) Приклад одержання 4
Синтез 9-бром-7-(4-фторфеніл)-6Н-піраної|3,2-6:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону
ЇХімічна формула 59)
о ду Е
Ф б КО КУ зу тмнО----М 4 й хо Ї (9) (1) Синтез 9-бром-7-(4-фторфеніл)-6Н-піраноїЇ3,2-6:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону
Суміш бН-піраноїЇ3,2-5:5,4-р'Їдипіридин-8(7Н)-ону, одержаного згідно з прикладом одержання 1 (5 г, 25,0 ммоль, 1 еквівалент), 4-фторбензолборонової кислоти (САБ Мо 1765-93-1) (8,39 г, 59,9 ммоль, 2,4 еквівалента), карбонату срібла (8,26 г, 30,0 ммоль, 1,2 еквівалента), йодиду міді(І) (2,85 г, 15,0 ммоль, 0,6 еквівалента), піридину (12,1 мл, 150 ммоль, 6 еквівалентів) та
ОМЕ (200 мл) перемішували при 702С в атмосфері кисню протягом З днів. Реакційну суміш безпосередньо наносили на силікагелеву подушку (МН-силікагель) та елюювали етилацетатом.
Одержаний розчин концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли у хлороформі. У розчин додавали МН-силікагель та суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, 1095 - 10095 етилацетат/н-гептан). Одержану сполуку розчиняли в ЮОМЕ (50 мл). У розчин додавали МВ5 (4,01 г, 22,5 ммоль, 0,9 еквівалента) та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. У реакційну суміш додавали лід і воду. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин, а потім осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали водою та н-гептаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4,81 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б (рріт): 4,68 (5, 2Н), 7,08-7,13 (т, 1Н), 7,13-7,17 (т, 1Н), 7,23-7,27 (т, 4Н), 8,25 (да, 9У-4,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,75 (5, 1Н).
М5 ІМа-Ма|-395 0049) Приклад одержання 5
Синтез трибутил(2,6-дифторфеніл)станану
ЇХімічна формула 60)
Вг (1) Ї
Е. Е ж и там
Кк о ЛЕ (1) Синтез трибутил(2,6-дифторфеніл)станану
У розчин 1-бром-2,6-дифторбензолу (СА Мо 64248-56-2) (5,15 г, 26,7 ммоль, 1 еквівалент) у
ТНЕ (100 мл) додавали н-бутиллітій (2,65 М розчин у н-гексані, 11,6 мл, 30,7 ммоль, 1,15 еквівалента) при -782С. Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 30 хвилин. У реакційну суміш додавали три-н-бутилолова хлорид (8,69 мл, 32,0 ммоль, 1,2 еквівалента).
Забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури протягом 2 годин.
Зо Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. До залишку додавали воду та суміш екстрагували ОСМ. Органічний шар концентрували за зниженого тиску та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (9,38 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (рріт): 0,83-0,93 (т, 9Н), 1,08-1,24 (т, 6Н), 1,27-1,38 (т, 6Н), 1,46-1,62 (т, 6Н), 6,7 7-6,84 (т, 2Н), 7,21-7,30 (т, 1Н). 0050) Приклад одержання б
Синтез трибутил(2,3,5,6-тетрафторфеніл)станану
ЇХімічна формула 611
Вг (1) Ї ожшаося
Е Е
Е Е
Е Е
(1) Синтез трибутил(2,3,5,6-тетрафторфеніл)станану
У розчин 1-бром-2,3,5,6-тетрафторбензол (САБ5 Мо 1559-88-2) (1 г, 4,37 ммоль, 1 еквівалент) у ТНЕ (20 мл) додавали н-бутиллітій (2,65 М розчин в н-гексані, 1,81 мл, 4,80 ммоль, 1,1 еквівалента) при -782С. Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 30 хвилин. У реакційну суміш додавали три-н-бутилолова хлорид (1,42 мл, 5,24 ммоль, 1,2 еквівалента).
Забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури протягом З годин.
Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. До залишку додавали воду та суміш екстрагували ОСМ. Органічний шар концентрували за зниженого тиску та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,49 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз») б (рріт): 0,84-0,93 (т, 9Н), 1,17-1,39 (т, 12Н), 1,46-1,63 (т, 6Н), 6,92-7,02 (т, 1Н).
ІЇ0О051| Приклад одержання 7
Синтез 3-(метоксиметокси)-2-(трибутилстаніл)піридину
ЇХімічна формула 621 о 7 0) Ср е з віт
ЗМІ ЗМІ ри іх (1) Синтез 2-йод-3-(метоксиметокси)піридину
У розчин 2-йод-3-гідроксипіридину (СА Мо 40263-57-8) (9,67 г, 43,8 ммоль, 1 еквівалент) у
ТНЕ (200 мл) додавали гідрид натрію (6095 масляна дисперсія, 1,93 г, 48,1 ммоль, 1,1 еквівалента) при 02С та реакційну суміш перемішували при 02С протягом 10 хвилин. У розчин додавали хлорметилметиловий етер (3,6 мл, 48,1 ммоль, 1,1 еквівалента) та суміш перемішували при 02С протягом 10 хвилин і за кімнатної температури протягом 1 години. У реакційну суміш додавали воду, а потім суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок екстрагували хлороформом та органічний шар концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, 0 90-40 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (9,9 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (ррт): 3,52 (5, ЗН), 5,27 (5, 2Н), 7,18 (да, 9У-8,2, 4,5 Гц, 1Н), 7,28 (ай, 9-82, 1,6 Гц, 1Н), 8,06 (ай, 9-45, 1,6 Гц, 1Н).
М5 (МАНІ -266 00521 (2) Синтез 3-(метоксиметокси)-2-(трибутилстаніл)піридину
У розчин н-бутиллітію (2,69 М розчин у н-гексані, 27,8 мл, 74,7 ммоль, 2 еквіваленти) у ТНЕ (150 мл) додавали розчин 2-йод-3-(метоксиметокси)піридину (9,9 г, 37,4 ммоль, 1 еквівалент) у
ТНЕ (30 мл) при -782С. Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 20 хвилин. У реакційну суміш додавали три-н-бутилолова хлорид (11,2 мл, 41,1 ммоль, 1,1 еквівалента).
Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 40 хвилин і за кімнатної температури
Зо протягом 1,5 години. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску та залишок екстрагували ОСМ. Органічний шар концентрували за зниженого тиску та залишок очищали нейтральним окисом алюмінію (н-гептан). Одержаний неочищений продукт знову очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, 0 95-10 96 етилацетат/н- гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (11,4 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСіз») б (рріт): 0,84-0,91 (т, 9Н), 1,04-1,22 (т, 6Н), 1,26-1,38 (т, 6Н), 1,46-1,64 (т, 6Н), 3,47 (5, ЗН), 5,16 (5, 2Н), 7,05-7,11 (т, 1Н), 7,23-7,26 (т, 1Н), 8,40-8,44 (т, 1Н).
М5 (МАНІ -430 0053) Приклад одержання 8
Синтез 6бН-піраної3,2-0:5,4-р|Їдипіридин-8(7Н)-ону
ЇХімічна формула 63) он ак НИШНКО) ак г) ак ай (3 я и Вон
Фе От в 09005 / рин еф й нзсОо М нзсОо М но М тк но М їк є о в) «Л є, Б.І т, СІ нет кЖ Су со 2 зм НнІСо М що и ЗОСНа хо
Ннаесо7 сМ он (1) Синтез (3-бром-6-метоксипіридин-2-ілуметанолу
У розчин 3-бром-6-метокси-2-метилпіридину (СА Мо 126717-59-7) (5,5 г, 27,2 ммоль, 1 еквівалент) у хлороформі (100 мл) додавали 65 95 тесРВА (10,8 г, 40,8 ммоль, 1,5 еквівалента) при 02С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 24 годин. У реакційну суміш додавали водний розчин пентагідрату тіосульфату натрію та насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували хлороформом.
Одержаний органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 0 95-20 906 метанол/етилацетат). Одержану сполуку перемішували в оцтовому ангідриді (20 мл) при 1202С протягом З годин. У реакційну суміш додавали метанол і суміш концентрували за зниженого тиску. До залишку додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні шари висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 20 50-75 96 етилацетат/н-гептан). До одержаної сполуки в метанолі (22 мл) додавали карбонат калію (1 М водний розчин, 10,4 мл) за кімнатної температури. Після перемішування за тієї ж температури протягом 1 години реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. До залишку додавали воду та суміш екстрагували хлороформом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні шари висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,75 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (ррт): 3,97 (5, ЗН), 4,03 (Її, 9-4,7 Гц, 1Н), 4,68 (да, 9У-4,7, 0,8 Гц, 2Н), 6,57-6,64 (т, 1Н), 7,69 (а, 9-86 Гц, 1Н). 00541 (2) Синтез 3-бром-2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-6-метоксипіридину
У розчин (3-бром-6-метоксипіридин-2-іл)уметанолу (1,75 г, 8,03 ммоль, 1 еквівалент) у ОСМ послідовно додавали трет-бутилдиметилхлорсилан (1,45 г, 9,63 ммоль, 1,2 еквівалента) та імідазол (0,656 г, 9,63 ммоль, 1,2 еквівалента) за кімнатної температури. Після перемішування за тієї ж температури протягом З годин у реакційну суміш додавали воду та суміш екстрагували
ОСМ. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію.
Органічні шари висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 5 У5-25 906 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,36 г).
М5 МАНІ -332 0055) (3) Синтез (2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-6-метоксипіридин-3-іл/боронової кислоти
Зо У суміш 3-бром-2-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-6-метоксипіридину (12 г, 361 ммоль, 1 еквівалент), ОМ5О (24 мл) та 1,4-діоксану (144 мл) послідовно додавали ацетат калію (10,6 г, 108 ммоль, З еквіваленти) та біс(пінаколатоддиборан (16,1 г, 63,2 ммоль, 1,75 еквівалента) за кімнатної температури. Після дегазації додавали Ра(арросі?» (1,32 г, 1,81 ммоль, 0,05 еквівалента). Реакційну суміш перемішували при 80-852С протягом 20 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали воду та суміш екстрагували ОСМ.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні шари висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 4,8 у6-25 90 етилацетат/н-гептан) з одержанням неочищеного продукту (20 г). Для наступної реакції використовували 12 г одержаного неочищеного продукту. У суміш неочищеного продукту (12 г), ацетату амонію (12,2 г, 158 ммоль), ацетону (200 мл) та води (100 мл) додавали перйодат натрію (33,8 г, 158 ммоль) за кімнатної температури. Після перемішування за тієї ж температури протягом ночі реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску. До залишку додавали воду та суміш екстрагували ЮОСМ. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні шари висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 5 95-25 до етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (5,5 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСіз) 6 (ррт): 0,10 (5, 6Н), 0,89 (в, 9Н), 3,94 (в, ЗН), 4,84 (5, 2Н), 6,60-6,85 (т, ЗН), 8,06-8,13 (т, 1Н).
Ї0ОО56) (4) Синтез (3-(бензилокси)-6'-метокси-(2,3'-біпіридин|-2'-ілуметанолу
До водного розчину (2-((«трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-6-метоксипіридин-3- іл)боронової кислоти (10,5 г, 35,4 ммоль, 1,1 еквівалента) та 3-(бензилокси)-2-бромпіридину (САБ Мо 132330-98-4) (8,5 г, 32,2 ммоль, 1 еквівалент) у 1,4-діоксані послідовно додавали карбонат цезію (12,6 г, 38,6 ммоль, 1,2 еквівалента) та РА(РРз)4« (1,86 г, 1,61 ммоль, 0,05 еквівалента) за кімнатної температури. Після перемішування за тієї ж температури протягом 10 хвилин реакційну суміш перемішували при 1009С протягом 18 годин. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду бо натрію. Органічні шари висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок наносили на силікагелеву подушку (МН-силікагель) та елюювали етилацетатом. Одержаний розчин концентрували за зниженого тиску. У розчин одержаної сполуки в ТНЕ додавали ТВАЕ (1 М розчин у ТНЕ, 40,2 мл, 40,2 ммоль, 1,25 еквівалента) за кімнатної температури. Після перемішування протягом З годин реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 5 У5-67 906 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (11 г). 00571 (4-2) Синтез (3-(бензилокси)-6'-метокси-(2,3'-біпіридин|-2'-іл)уметанолу
У суміш (2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-6-метоксипіридин-З-іл)/боронової кислоти (19,4 г, 65,2 ммоль, 1,1 еквівалента), 3-(бензилокси)-2-бромпіридину (САЗ Мо 132330-98-4) (15,7 г, 59,3 ммоль, 1 еквівалент), 1,4-діоксану (200 мл) та води (20 мл) послідовно додавали карбонат цезію (23,2 г, 71,1 ммоль, 1,2 еквівалента) та РаА(РРз)4 (3,43 г, 2,96 ммоль, 0,05 еквівалента) за кімнатної температури. Після перемішування за тієї ж температури протягом 10 хвилин реакційну суміш перемішували при 1009С протягом 18 годин. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні шари висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок наносили на силікагелеву подушку (МН-силікагель) та елюювали етилацетатом. Одержаний розчин концентрували за зниженого тиску. У розчин одержаної сполуки в ТНЕ (150 мл) додавали ТВА (1 М розчин у ТНЕ, 71,1 мл, 71,1 ммоль, 1,2 еквівалента) за кімнатної температури. Після перемішування протягом 4 годин реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 50 95-67 90 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (20,3 г). 0058) (5) Синтез 2"-(гідроксиметил)-6'-метокси-(2,3'-біпіридин|-3-олу
У розчин (3-(бензилокси)-6'-метокси-(2,3'-біпіридин|-2'-ілуметанолу (11 г, 34,1 ммоль) в етилацетаті додавали 10 95 паладію на вугіллі (вміст води 50 9б) (З г) за кімнатної температури в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом 1 години.
Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе"М та залишок промивали етилацетатом. Одержаний фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової
Зо хроматографії на силікагелі (силікагель, 10 95-100 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8 г). 0059) (6) Синтез 8-метокси-6Н-піраної3,2-р0:5,4-р|дипіридину
У розчин 2"-(гідроксиметил)-6'-метокси-(2,3'-біпіридин|-3-олу (8 г, 34,4 ммоль, 1 еквівалент) у
ТНЕ послідовно додавали трифенілфосфін (9,94 г, 37,9 ммоль, 1,1 еквівалента) та ОМЕАО (8,87 г, 37,9 ммоль, 1,1 еквівалента) при 02С. Після перемішування за тієї ж температури протягом 30 хвилин реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 10 95-67 9о етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (5,53 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (рріт): 3,96 (5, ЗН), 5,24 (5, 2Н), 6,79 (й, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,10 (да, 9-82, 4,7 Гц, 1Н), 7,21 (да, 9-82, 1,2 Гу, 1Н), 8,23 (ай, 9-4,7, 1,2 Гу, 1Н), 8,34 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н). 0060) (7) Синтез 6Н-піраної/3,2-0:5,4-6Їдипіридин-8(7Н)-ону
Суміш 8-метокси-6Н-пірано/3,2-6:5,4-Б|дипіридину (5,4 г, 25,2 ммоль, 1 еквівалент) і піридину гідрохлориду (29,1 г, 252 ммоль, 10 еквівалентів) перемішували при 1502С протягом 1 години. У реакційну суміш додавали воду та осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали водою та висушували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (3,8 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 6 (ррт): 5,15 (5, 2Н), 6,35-6,55 (т, 1Н), 7,12-7,18 (т, 1Н), 7,25- 7,32 (т, 1Н), 8,03-8,13 (т, 1Н), 8,13-68,21 (т, 1Н), 11,90 (Бу. 5, 1Н).
І0061| Приклад одержання 9
Синтез бензил(3-(3-(бензилокси)піридин-2-іл)-4-метокси-2-оксобут-3-ен-1-іл)укарбонату (суміш Е/2)
ЇХімічна формула 641
Ї (о Ї (г) 8) вові -- нання - ит
Ге о Ге СЯ он о о о. С (4) о о о. С щ т А ї
М Ге) М (в) 7 (1) Синтез 2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-морфоліноетанону
Суміш 2,3,4,6,7,8-гексагідро-1 Н-піримідо|1,2-а|піримідину (1,91 г, 13,7 ммоль, 0,3 еквівалента), етил-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)ацетату (стор. 27 у додатковій інформації до щдоигпаї ої те Атегісап Спетіса! Босієїу, 2011, 133(35), 14082-14089) (СА Мо 67226-78-2) (10 г, 45,8 ммоль, 1 еквівалент), морфоліну (4,41 мл, 50,4 ммоль, 1,1 еквівалента) та 2- метилтетрагідрофурану (50 мл) перемішували при 609С протягом ночі. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, а потім послідовно промивали 5 95 водним розчином хлориду амонію та водою. Розчин концентрували за зниженого тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (10,4 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз) 6 (ррт): 0,11 (5, 6Н), 0,90 (в, 9Н), 3,54-3,74 (т, 8Н), 4,29 (в, 2Н).
М5 (МАНІ -260 0062) (2) Синтез 1-(3-(бензилокси)піридин-2-іл)-3-гідроксипропан-2-ону
У розчин 3-(бензилокси)-2-метилпіридину (стор. 22 у додатковій інформації до ЧХошгпаї ої
Меадісіпа! Спетівшту, 2008, 51(15), 4708-4714) (САБ Мо 177559-01-2) (4,4 г, 22,1 ммоль, 1 еквівалент) у 2-метилтетрагідрофурані (44 мл) додавали н-бутиллітій (2,65 М розчин у н-гексані, 10,0 мл, 26,5 ммоль, 1,2 еквівалента) при -782С. Реакційну суміш перемішували при -7820 протягом 1 години. Реакційну суміш по краплях додавали в розчин 2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-1-морфоліноетанону (6,87 г, 26,5 ммоль, 1,2 еквівалента) у 2- метилтетрагідрофурані (13,2 мл) при -782С. Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 30 хвилин. У реакційну суміш додавали 5 95 водний розчин хлориду амонію та забезпечували нагрівання суміші до кімнатної температури. Відокремлювали органічний шар. Одержаний органічний шар промивали 5 95 водним розчином хлориду амонію. В одержаний органічний шар додавали 2 н. хлористоводневу кислоту (26,4 мл, 52,8 ммоль, 2,39 еквівалента) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Відокремлювали водний шар.
Одержаний водний шар нейтралізували 2 вн. водним розчином гідроксиду натрію та екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували над сульфатом натрію та фільтрували, а потім одержаний розчин концентрували за зниженого тиску при 602С настільки, щоб його об'єм дорівнював приблизно п'яти об'ємам використаного 3-(бензилокси)-2-
Зо метилпіридину. Розчин, що залишився, охолоджували до кімнатної температури. До цієї суміші додавали н-гептан (50 мл). Осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали МТВЕ з одержанням вказаної в заголовку сполуки (3,53 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОсіз) б (ррт): 3,48 (бБг. 5, 1Н), 4,03 (5, 2Н), 4,28 (5, 2Н), 5,08 (5, 2Н), 7,12- 7,25 (т, 2Н), 7,30-7,55 (т, 5Н), 8,16 (да, 9У-4,7,1,6 Гц, 1Н).
М5 ІМаАНІ-258 0063) (3) Синтез бензил(3-(3-(бензилокси)піридин-2-іл)-2-оксопропіл)карбонату
У розчин 1-(3-(бензилокси)піридин-2-іл)-3З-гідроксипропан-2-ону (21 г, 81,6 ммоль, 1 еквівалент) у ТНЕ (210 мл) додавали піридин (8,58 мл, 106 ммоль, 1,3 еквівалента) та 1- карбобензокси-3-метилімідазолію трифлат (САБ Мо 163080-99-7) (35,9 г, 97,9 ммоль, 1,2 еквівалента) при 020. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин, потім додавали МТВЕ, оцтову кислоту (8,5 мл) і воду та відокремлювали органічний шар.
Органічний шар послідовно промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію.
Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (33 г) у вигляді неочищеного продукту. Даний неочищений продукт використовували для наступної реакції без додаткового очищення.
М5 (МАНІ -392
ЇОО64| (4) Синтез бензил(3-(3-(бензилокси)піридин-2-іл)-4-метокси-2-оксобут-3-ен-1- іл)укарбонату (суміш Е/2)
У суміш бензил(3-(3-(бензилокси)піридин-2-іл)-2-оксопропілукарбонату (33 (| і триметилортоформіату (СА Ме 149-73-5) (66 мл, 603 ммоль) додавали оцтовий ангідрид (132 мл, 1,40 моль) та оцтову кислоту (66 мл, 1,15 моль) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували при 702С протягом З годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 15 95- 100 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (29,2 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз») б (ррт): 3,84 (з, 0,85хЗН), 3,94 (5, 0,15хЗН), 4,74 (з, 0,85х2Н), 5,04 (5,д 015х2Н), 5,10 (5, 0,685х2Н), 5,11 (5, 0,15х2Н), 5,17 (в, 0,85х2Н), 5,19 (5, 015Хх2Н), 7,10-7,43 (т, 0,85х12Н та0,15х13Н), 7,64 (5, 0,685х1Н), 8,15 (ад, 9У-4,0,2,2 Гц, 0,15х1Н), 8,27 (аа, 9-48, 1,5
Гу, 0,685х1Н).
М5 (МАНІ -434
І0065| Приклад 1
Синтез 9-(2-хлорфеніл)-7-(піридин-З3-іл)-6Н-пірано|З,2-5:5,4-Б'Їдипіридин-8(7Н)-ону
ЇХімічна формула 65) (в) щі да а) ки май пе а ла: аншанннии ло що с (що)
Вг (1) Синтез 9-(2-хлорфеніл)-7-(піридин-3-іл)-6Н-піраної3,2-6:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону
Суміш 9-бром-7-(піридин-3-іл)-6Н-піраної|3,2-6:5,4-Б'Їдипіридин-8(7Н)-ону, одержаного згідно з прикладом одержання 2 (44,8 мг, 0,126 ммоль, 1 еквівалент), 2-хлорфенілборонової кислоти (СА Мо 3900-89-8) (49,2 мг, 0,314 ммоль, 2,5 еквівалента), РЯА(РРПз)4 (15 мг, 0,013 ммоль, 0,1 еквівалента), карбонату цезію (61,5 мг, 0,189 ммоль, 1,5 еквівалента) та 1,4-діоксану (2 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1102С протягом 2 годин. У реакційну суміш додавали воду і суміш розділяли та екстрагували етилацетатом. Одержаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (50 595-100 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (36,7 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (рріт): 4,73 (й, 9-15,4 Гц, 1Н), 4,87 (й, 9-15,4 Гц, 1Н), 7,09-7,14
Зо (т, 1), 7,16-7,20 (т, 1Н), 7,29-7,34 (т, 2Н), 7,42-7,49 (т, 2Н), 7,52-7,57 (т, 1Н), 7,73-7,78 (т, 1Н), 8,24 (ай, 9У-4,7, 1,6 Гу, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,58-8,61 (т, 1Н), 8,78 (ай, 9У-4,9, 1,6 Гц, 1Н).
М5 (МАНІ -388 0066) Приклад 2
Синтез 2-фтор-6-(7-(5-метоксипіридин-3-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраної3,2-0:5,4-
Бдипіридин-9-іл)бензонітрилу
ЇХімічна формула 66) о
У й (Ф) а) о 7 (2) а о й (3) 4 | й у! щ -д д- Ї | в о аз
Ге) с йеЗ го Мах о Ве
Е
(1) Синтез 7-(5-метоксипіридин-3-іл)-6Н-пірано/3,2-6:5,4-Б|Їдипіридин-8(7Н)-ону
У розчин бН-піраної|3,2-0:5,4-Б'Їдипіридин-8(7Н)-ону, одержаного згідно з прикладом одержання 1 (500 мг, 2,50 ммоль, 1 еквівалент), у ОМЕ послідовно додавали піридин (1,21 мл, 15,0 ммоль, 6 еквівалентів), карбонат срібла (758 мг, 2,75 ммоль, 1,1 еквівалента) та йодид міді(І) (476 мг, 2,50 ммоль, 1 еквівалент) за кімнатної температури. Розчин перемішували протягом 25 хвилин, а потім по краплях додавали розчин 5-метоксипіридин-3-боронової кислоти (САБ5 Мо 850991-69-4) (764 мг, 5,00 ммоль, 2 еквіваленти) у ОМЕ при 852С протягом З годин.
Реакційну суміш перемішували протягом ночі, потім фільтрували через Сеїйе"М та фільтрат концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (50 95-100 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (135 мг).
М5 МАНІ -308
Ї0О67| (2) Синтез 9-бром-7-(5-метоксипіридин-3-іл)-бН-пірано|3,2-5:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)- ону
У розчин 7-(5-метоксипіридин-3-іл)-6Н-пірано|3,2-65:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону (273 мг, 0,888 ммоль, 1 еквівалент) у ОМЕ додавали МВ5 (182 мг, 1,02 ммоль, 1,15 еквівалента) за кімнатної температури. Після перемішування за тієї ж температури протягом З годин у реакційну суміш додавали воду та суміш екстрагували хлороформом. Одержаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (50 595-100 90 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (213 мгГг).
М5 (МАНІ -388 0068) (3) Синтез 2-фтор-6-(7-(5-метоксипіридин-3-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-пірано|3,2-0:5,4-
Бдипіридин-9-іл)бензонітрилу
У розчин 9-бром-7-(5-метоксипіридин-3-іл)-бН-піраної|3,2-5:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону (45 мг, 0,117 ммоль, 1 еквівалент) у ЮОМЕ послідовно додавали пінаколовий естер 2-ціано-3- фторфенілборонової кислоти (СА5 Мо 765916-91-4) (43,2 мг, 0,175 ммоль, 1,5 еквівалента), 2 М водний розчин карбонату натрію (87 мкл, 0,175 ммоль, 1,5 еквівалента) та (Агарпо5)2гРасі» (4,13 мг, 5,83 мкмоль, 0,05 еквівалента) за кімнатної температури. Реакційну суміш піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1002С протягом 1 години 30 хвилин. Потім реакційну суміш фільтрували через Сеїйе"М та фільтрат концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (50 595-100 90 етилацетат/н- гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (22 мгГ). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (ррт): 3,93 (5, ЗН), 4,74 (а, 9-15,6 Гц, 1Н), 4,92 (й, 9У-15,6 Гц, 1Н), 7,11-7,29 (т, 4Н), 7,44-7,49 (т, 1Н), 7,58-7,68 (т, 1Н), 8,17 (а, 9-2,0 Гц, 1Нн), 8,25 (аа, 9У-4,5, 1,4
Гц, 1Н), 8,50 (й, 9У-2,7 Гу, 1Н), 8,56 (5, 1Н).
М5 (МАНІ -427.
Ї0069| Приклад З
Синтез 2-фтор-6-(7-(6-метилпіридин-3-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-0:5,4-
Зо Бдипіридин-9-іл)бензонітрилу
ЇХімічна формула 671 о о тр Я
Фі ЩО) йо с 7 удо ЗК ами ий " б им що о (І)
Ге) с З о Мах о Вг
Е
(1) Синтез 7-(б-метилпіридин-3-іл)-6бН-пірано|3,2-0:5,4-р|Їдипіридин-8(7Н)-ону
У розчин бН-піраної|3,2-0:5,4-Б'Їдипіридин-8(7Н)-ону, одержаного згідно з прикладом одержання 1 (1 г, 5,00 ммоль, 1 еквівалент), у ОМЕ послідовно додавали піридин (3,39 мл, 30,0 ммоль, 6 еквівалентів), карбонат срібла (1,65 г, 5,99 ммоль, 1,2 еквівалента) та йодид мідіс(І) (571 мг, 3,00 ммоль, 0,6 еквівалента) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували протягом 25 хвилин, а потім по краплях додавали розчин б-метилпіридин-3-боронової кислоти (СА Мо 659742-21-9) (1,64 г, 12,0 ммоль, 2,4 еквівалента) у ОМЕ при 952С протягом З годин.
Реакційну суміш перемішували протягом ночі, а потім реакційну суміш фільтрували через
Сеїйе"М, Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (50 595-100 95 етилацетат/н-гептан, 10 95 метанол/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (600 мгГг).
М5 МАНІ -292 00701 (2) Синтез 9-бром-7-(6б-метилпіридин-3-іл)-6Н-пірано|3,2-6:5,4-Ю|дипіридин-8(7Н)-ону
У розчин 7-(6-метилпіридин-3-іл)-6Н-піраноїЇ3,2-6:5,4-Б)дипіридин-8(7Н)-ону (600 мг, 2,06 ммоль, 1 еквівалент) у ОМЕ додавали МВ5 (458 мг, 2,58 ммоль, 1,25 еквівалента) за кімнатної температури. Після перемішування за тієї ж температури протягом 2 годин у реакційну суміш додавали льодяну воду та суміш екстрагували етилацетатом. Одержаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (50 595-100 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (400 мгГг).
М5 МАНІ -372
І0071| (3) Синтез 2-фтор-6-(7-(б-метилпіридин-3-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-пірано|3,2-0:5,4-
Бдипіридин-9-іл)бензонітрилу
У розчин 9-бром-7-(б-метилпіридин-3-іл)-6Н-піраноїЇ3,2-6:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону (50 мг, 0,135 ммоль, 1 еквівалент) у ОМЕ (4,5 мл) послідовно додавали пінаколовий естер 2-ціано-3- фторфенілборонової кислоти (СА5 Мо 765916-91-4) (50,1 мг, 0,203 ммоль, 1,5 еквівалента), 2 М водний розчин карбонату натрію (101 мкл, 0,203 ммоль, 1,5 еквівалента) та (Агарпо5)2Расі» (4,78 мг, 6,75 мкмоль, 0,05 еквівалента) за кімнатної температури. Реакційну суміш піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 10592С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш фільтрували через Сеїйе"М та фільтрат концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (50 595-100 90 етилацетат/н- гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (37 мгГг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 (ррт): 2,68 (5, ЗН), 4,74 (а, 9-15,6 Гц, 1Н), 4,90 (а, 9У-15,6 Гц, 1Н), 7,08-7,14 (т, 1Н), 7,16-7,25 (т, 2Н), 7,36-7,49 (т, 2Н), 7,57-7,69 (т, 2Н), 8,25 (аа, 9У-4,7, 1,6 Гу, 1Н), 8,45 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 8,55 (5, 1Н).
М5 (МАНІ -411
І0072| Приклад 4
Синтез 9-(2-хлор-3-фторфеніл)-7-(б-метилпіридин-3-іл)-6Н-пірано|3,2-6:5,4-БЇдипіридин- 8(7Н)-ону
ЇХімічна формула 681 й о т дно Ж (1) з | Я во ие. моря зо (М) -- о сі
Вг
Е
(1) Синтез 9-(2-хлор-3-фторфеніл)-7-(б-метилпіридин-3-іл)-6Н-піраної|3,2-0:5,4-р|дипіридин- 8(7Н)-ону
У розчин 9-бром-7-(б-метилпіридин-3-іл)-6Н-піраної/3,2-5:5,4-Б|Їдипіридин-8(7Н)-ону, одержаного згідно з прикладом 3-(2) (50 мг, 0,135 ммоль, 1 еквівалент), у ОМЕ (4,5 мл) послідовно додавали 2-хлор-3-фторфенілборонову кислоту (САЗ Мо 871329-52-1) (35,3 мг, 0,203 ммоль, 1,5 еквівалента), 2 М водний розчин карбонату натрію (101 мкл, 0,203 ммоль, 1,5 еквівалента) та РА(РРз)4 (5,46 мг, 4,73 мкмоль, 0,035 еквівалента) за кімнатної температури.
Реакційну суміш піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1052С протягом З годин.
Потім реакційну суміш фільтрували через Сеїйе"М та фільтрат концентрували за зниженого
Зо тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (50 595-100 95 етилацетат/н-гептан). До одержаного неочищеного продукту на основі вказаної в заголовку сполуки додавали діетиловий етер та осад збирали фільтруванням з одержанням твердої вказаної в заголовку сполуки (21 мгГг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 (ррт): 2,67 (5, ЗН), 4,74 (а, 9-15,6 Гц, 1Н), 4,89 (а, 9У-15,6 Гц, 1Н), 7,08-7,13 (т, 1Н), 7,13-7,20 (т, 2Н), 7,22-7,31 (т, 2Н), 7,36-7,40 (т, 1Н), 7,59-7,64 (т, 1Н), 8,22- 8,25 (т, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,43-8,45 (т, 1Н).
М5 (МАНІ -420
І007З| Приклад 5
Синтез 2-фтор-6-(7-(2-метоксипіримідин-5-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-0:5,4-
Бдипіридин-9-іл)бензонітрилу
ЇХімічна формула 69)
МОМ, ОО о. 6 ков, Їж ре ж (00) НМ (2) 0 Моро», (3) ре пе аль од с) З. хо о ото он оонН М. До (в) М. 0 зве чи:
Мотя Он ес м Б. Ха (в) хо -Ь-е6ши - о - ТО -- хо хо ото ото ото дну МО о) М. /о | Ж 4 | ж 7 зм са с "Сі вд м. Же 0) (в) З
Вг
Е
(1) Синтез трет-бутил-3-(2-метоксипіримідин-5-іл)аміно)-3-оксопропаноату
Розчин 3-(трет-бутокси)-3-оксопропіонової кислоти (САЗ Мо 40052-13-9) (1,41 г, 8,79 ммоль, 1,1 еквівалента), 2-метоксипіримідин-5--аміну (САБ Мо 56621-89-7) (1,00 г, 7,99 ммоль, 1,0 еквівалент), триетиламіну (1,34 мл, 9,59 ммоль, 1,2 еквівалента) та ЕОС (1,84 г, 9,59 ммоль, 1,2 еквівалента) у ОСМ (20 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. У реакційну суміш додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію та суміш екстрагували ОСМ. Органічний шар концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 50 5-100 956 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,12 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОсіз) б (ррт): 1,52 (в, 9Н), 3,42 (5, 2Н), 4,01 (5, ЗН), 8,76 (5, 2Н), 9,52 (біг. 5, 1Н).
І0074| (2) Синтез трет-бутил-3-(бензилокси)-2-(((бензилокси)карбоніл)окси)метил)-1"-(2- метоксипіримідин-5-іл)-6'-оксо-1",6'-дигідро-(2,3'-біпіридин|-5'-карбоксилату
Суміш трет-бутил-3-(2-метоксипіримідин-5-іл)аміно)-3-оксопропаноату (333 мг, 1,25 ммоль, 1,2 еквівалента), літію броміду (180 мг, 2,08 ммоль, 2,0 еквіваленти), бензил(З3-(3- (бензилокси)піридин-2-іл)-4-метокси-2-оксобут-3-ен-1-іл)укарбонату (суміш Е/7), одержаного згідно з прикладом одержання 9 (450 мг, 1,04 ммоль, 1,0 еквівалент), триетиламіну (0,506 мл, 3,63 ммоль, 3,5 еквівалента) та пропіонітрилу (3,00 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 10 хвилин. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 40 995-100 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (430 мгГг).
М5 (МАНІ -651
Ї0075| (3) Синтез трет-бутил-3-гідрокси-2"-«гідроксиметил)-1-(2-метоксипіримідин-5-іл)-6'- оксо-1",6'-дигідро-(2,3'-біпіридині|-5'-карбоксилату
Суміш трет-бутил-3-(бензилокси)-2-(((бензилокси)карбоніл)окси)метил)-1"-(2- метоксипіримідин-5-іл)-6'-оксо-1",6'-дигідро-(2,3'-біпіридині|-5'-карбоксилату (430 мг, 0,661 ммоль, 1,0 еквівалент), 1095 паладію на вугіллі (вміст води 53,9 90) (70,3 мг, 0,03 ммоль, 0,046
Зо еквівалента), ТНЕ (2,00 мл) і метанолу (5,00 мл) перемішували за кімнатної температури в атмосфері водню протягом 40 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе"М та залишок промивали етилацетатом. Одержаний фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 0 95-20 95 метанол/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (280 мг).
М5 (МАНІ -427
Ї0076| (4) Синтез трет-бутил-7-(2-метоксипіримідин-5-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраної|3,2- р:5,4-Б|дипіридин-9-карбоксилату
У суміш трет-бутил-3-гідрокси-2'-(гідроксиметил)-1-(2-метоксипіримідин-5-іл)-6'-оксо-1",6'- дигідро-(2,3'-біпіридин|-5'-карбоксилату (280 мг, 0,657 ммоль, 1,0 еквівалент), трифенілфосфіну (241 мг, 0,919 ммоль, 1,4 еквівалента) та ТНЕ (3,00 мл) додавали розчин ОМЕАО (215 мг, 0,919 ммоль, 1,4 еквівалента) у ТНЕ (1,00 мл) при 02С. Після того як пересвідчилися в прогресі реакційної суміші, реакційну суміш концентрували за зниженого тиску приблизно на половину від вихідного об'єму розчину. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 40 950-100 90 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (210 мг).
М5 маса/заряд-410 0077) (5) Синтез 7-(2-метоксипіримідин-5-іл)-6Н-пірано|3,2-0:5,4-|Їдипіридин-8(7Н)-ону
До трет-бутил-7-(2-метоксипіримідин-5-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-піраної3,2-5:5,4-
БЇдипіридин-9-карбоксилату (210 мг, 0,514 ммоль, 1,0 еквівалент) додавали ТЕА (3,00 мл) та реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. До одержаного залишку додавали ОМ5О (3,00 мл) та дигідрат ацетату літію (262 мг, 2,57 ммоль, 5,0 еквівалентів) і реакційну суміш перемішували при 1202С протягом 30 хвилин. У реакційну суміш додавали 10 95 водний розчин хлориду натрію та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 0 95-20 95 метанол/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (110 мгГг).
М5 МАНІ -309 0078) (6) Синтез 9-бром-7-(2-метоксипіримідин-5-іл)-бН-піраноїЇ3,2-6:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)- ону
Суміш 7-(2-метоксипіримідин-5-іл)-6Н-піраної|3,2-6:5,4-р|Їдипіридин-8(7Н)-ону (20,0 мг, 0,065 ммоль, 1,0 еквівалент), МВ (17,3 мг, 0,097 ммоль, 1,5 еквівалента) та ОМЕ (2,00 мл) перемішували при 502С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску та одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 100 95 етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (11,0 мг).
Коо) М5 (МАНІ -387
І0079| (7) Синтез 2-фтор-6-(7-(2-метоксипіримідин-5-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2- р:5,4-Б|дипіридин-9-іл)бензонітрилу
Суміш 9-бром-7-(2-метоксипіримідин-5-іл)-6Н-пірано|3,2-6:5,4-Б)дипіридин-8(7Н)-ону (11,0 мг, 0,028 ммоль, 1,0 еквівалент), пінаколового естеру 2-ціано-3-фторфенілборонової кислоти (СА Мо 765916-91-4) (10,5 мг, 0,043 ммоль, 1,5 еквівалента), (Агарпо5)2гРасі» (2,01 мг, 2,84 мкмоль, 0,1 еквівалента), фториду калію (4,95 мг, 0,085 ммоль, 3,0 еквіваленти), 1,4-діоксану (0,8 мл) та води (0,4 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1402С протягом 10 хвилин. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 80 95-100 95 етилацетат/н-гептан). Одержаний неочищений продукт знову очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, 50 95-80 90 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (6,0 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (ррт): 4,12 (5, ЗН), 4,88 (5, 2Н), 7,11-7,17 (т, 1Н), 7,17-7,26 (т, 2Н), 7,44 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,64 (19, 9-81, 5,7 Гц, 1Н), 8,26 (да, 9-44, 1,5 Гц, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 8,57 (5, 1Н).
М5 (ІМаАНІ -428 0080 Приклад 6
Синтез // 7-(піридин-3-іл)-9-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-6Н-пірано|3,2-0:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)- ону
ЇХімічна формула 70) (в) й й о:
Фі у! () МОм рт 60020220 зо (М)
Зизо Е Е
Вг 5О Е Е (1) Синтез 7-(піридин-3-іл)-9-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-6бН-піраної3,2-0:5,4-БЇдипіридин- 8(7Н)-ону
Суміш 9-бром-7-(піридин-3-іл)-6Н-піраної|3,2-6:5,4-Б'Їдипіридин-8(7Н)-ону, одержаного згідно з прикладом одержання 2 (40 мг, 0,112 ммоль, 1 еквівалент), трибутил(2,3,5,6-
тетрафторфеніл)станану, одержаного згідно з прикладом одержання 6 (74,0 мг, 0,168 ммоль, 1,5 еквівалента), (АТарпоз5)2Расі» (3,98 мг, 5,62 мкмоль, 0,05 еквівалента), йодиду міді(ї) (2,14 мг, 0,011 ммоль, 0,1 еквівалента) та 1,4-діоксану (1,5 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1502С протягом 5 годин. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель на силікагелі, 5 5-95 96 етилацетат/н- гептан). Одержаний неочищений продукт розтирали в порошок зі змішаним розчином діетилового етеру та н-гептану (1:5) і осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали дієетиловим етером та н-гептаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки (24,4
МГ). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (рріт): 4,74 (й, 9-15,6 Гц, 1Н), 4,88 (й, 20-15,6 Гц, 1Н), 7,05-7,16 (т, 2Н), 7,17-7,21 (т, 1Н), 7,53-7,59 (т, 1Н), 7,73-7,79 (т, 1Н), 8,26 (аа, 9-46, 1,5 Гц, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,61 (а, 9-2,4 Гц, 1Н), 8,81 (да, 9У-4,8, 1,5 Гц, 1Н).
М5 (Ма-Ма| -448
І0081|| Приклад 7
Синтез 3-(8-оксо-7-(тіофен-3-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-60:5,4-Б|дипіридин-9- іл)упіколінонітрилу
ЇХімічна формула 711 дно 8 ди З ща | Ї о 0) МО «У
М М - 5 56565 - -к У о (МІ) хо Мед
Вг я
М
ОП) Синтез 3-(8-оксо-7-(тіофен-3-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-60:5,4-Б|дипіридин-9- іл)піколінонітрилу
Суміш 9-бром-7-(тіофен-3-іл)-6Н-піраної/3,2-6:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону, одержаного згідно з прикладом одержання 3 (40 мг, 0,111 ммоль, 1 еквівалент), неопентилгліколевого естеру 2- ціанопіридин-3-боронової кислоти (САЗ Мо 868944-75-6) (35,9 мг, 0,166 ммоль, 1,5 еквівалента), (Атарпоз)2Расі» (3,92 мг, 5,54 мкмоль, 0,05 еквівалента), фториду калію (19,3 мг, 0,332 ммоль, З еквіваленти), 1,4-діоксану (1 мл) та води (0,3 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1202С протягом З годин. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель на силікагелі, 595-100 90 етилацетат/н-гептан).
Одержаний неочищений продукт знову очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, 5 95-95 96 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку
Зо сполуки (23,4 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСіз) б (ррт): 4,88 (рг. 5, 2Н), 7,09-7,15 (т, 2Н), 7,16-7,20 (т, 1Н), 7,37- 7,40 (т, 1Н), 7,52-7,59 (т, 2Н), 8,05-8,10 (т, 1Н), 8,23-8,27 (т, 1Н), 8,62 (в, 1Н), 8,67-8,72 (т, 1Н).
М5 (Ма-Ма|-407
І0082| Приклад 8
Синтез 3-(8-оксо-7-(тіофен-3-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраної|3,2-0:5,4-б|дипіридин-9-іл)піразин-2- карбонітрилу
ЇХімічна формула 721 т о 5 в) - 5 ди 8 зм я о; і р; ми 0) с) а
М СМ -----3 й (Ф) ----555 ХУ ко вл М о (МІ)
Ге! мона КІ ра й 1 -й (1) Синтез 7-(тіофен-3-іл)-9-«трибутилстаніл)-6Н-піраноїЇ3,2-6:5,4-Ю|дипіридин-8(7Н)-ону
Суміш 9-бром-7-(тіофен-3-іл)-6Н-піраної/3,2-6:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону, одержаного згідно з прикладом одержання 3 (34,8 мг, 0,096 ммоль, 1 еквівалент), гекса-н-бутилдіолова (0,058 мл, 0,116 ммоль, 1,2 еквівалента), РЯД(РРПз)4 (5,57 мг, 4,82 мкмоль, 0,05 еквівалента) та 1,4-діоксану (1 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1409С протягом б годин.
Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, а потім безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, 0 95-30 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (38,3 мг).
М5 (МАНІ -573
Зо
І0083| (2) Синтез 3-(8-оксо-7-(тіофен-3-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-60:5,4-Б|дипіридин-9- іл)піразин-2-карбонітрилу
Суміш 7-(тіофен-3-іл)-9-«трибутилстаніл)-6Н-піраноїЇ3,2-6:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону (38,3 мг, 0,067 ммоль, 1 еквівалент), З3-бромпіразин-2-карбонітрилу (СА Мо 1250022-24-2) (18,5 мг, 0,101 ммоль, 1,5 еквівалента), йодиду міді(І) (1,28 мг, 6,70 мкмоль, 0,1 еквівалента), РЯА(РРз)« (3,87 мг, 3,35 мкмоль, 0,05 еквівалента) та 1,4-діоксану (1 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1502С протягом 2,5 годин. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, а потім безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель на силікагелі, 5 75-95 90 етилацетат/н-гептан). Одержаний неочищений продукт розтирали в порошок зі змішаним розчином етанолу та н-гептану (1:1) та осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали н-гептаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки (14,2 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 (ррт): 4,91 (рг. в, 2Н), 7,10-7,15 (т, 2Н), 7,16-7,21 (т, 1Н), 7,38- 7,42 (т, 1Н), 7,53-7,59 (т, 1Н), 8,23-8,27 (т, 1Н), 8,64-8,68 (т, 1Н), 8,79 (в, 1Н), 8,82-8,86 (т, 1Н).
М5 ІМ--Ма|-408
І0084| Приклад 9
Синтез 9-(2-фторфеніл)-7-феніл-бН-пірано!|З3,2-0:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону
ЇХімічна формула 73) о її 7 / г
Я а) Я у Ф Се ес од МФ щи Фі о ою хи Хо Її. ів) е (1) Синтез 7-феніл-бН-піраної|3,2-0:5,4-6БЇдипіридин-8(7Н)-ону
Суміш бН-піраноїЇ3,2-5:5,4-р'Їдипіридин-8(7Н)-ону, одержаного згідно з прикладом одержання 1 (5 г, 25,0 ммоль, 1 еквівалент), фенілборонової кислоти (СА Мо 98-80-6) (6,09 г, 50,0 ммоль, 2 еквіваленти), карбонату срібла (8,26 г, 30,0 ммоль, 1,2 еквівалента), йодиду міді(ї) (2,85 г, 15,0 ммоль, 0,6 еквівалента), піридину (12,1 мл, 150 ммоль, б еквівалентів) і ЮОМЕ (150 мл) перемішували при 702С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску та до залишку додавали 28 95 водний розчин аміаку й хлороформ. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин, а потім фільтрували. Фільтрат екстрагували хлороформом. В органічний шар додавали силікагель та суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, 10 95 - 100 95
Зо етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (3,27 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (ррт): 4,70 (5, 2Н), 6,74-6,79 (т, 1Н), 7,05-7,10 (т, 1Н), 7,10-7,14 (т, 1Н), 7,24-7,28 (т, 2Н), 7,52-7,60 (т, ЗН), 8,22-8,25 (т, 1Н), 8,29-8,34 (т, 1Н).
М5 (МАНІ -277 0085) (2) Синтез 9-бром-7-феніл-6Н-пірано|3,2-6:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону
Суміш 7-феніл-бН-пірано|3,2-0:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону (3,27 г, 11,8 ммоль, 1 еквівалент),
МВ (2,32 г, 13,0 ммоль, 1,1 еквівалента) та ЮОМЕ (35 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. У реакційну суміш додавали льодяну воду. Суміш перемішували при 02С протягом 2 годин, а потім осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали водою та н-гептаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки (3,00 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 (ррт): 4,67 (5, 2Н), 7,07-7,12 (т, 1Н), 7,12-7,16 (т, 1Н), 7,22-7,28 (т, 2Н), 7,51-7,61 (т, ЗН), 8,22-8,26 (т, 1Н), 8,75 (5, 1Н).
М5 МАНІ -355 0086) (3) Синтез 9-(2-фторфеніл)-7-феніл-6Н-пірано|3,2-6:5,4-Б'Їдипіридин-8(7Н)-ону
Суміш 9-бром-7-феніл-бН-піраноїЇ3,2-6:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону (40 мг, 0,113 ммоль, 1 еквівалент), 2-фторфенілборонової кислоти (САЗ Мо 1993-03-9) (23,6 мг, 0,169 ммоль, 1,5 еквівалента), н-гідрату трикалію фосфату (64,8 мг), Ра(РРНз)4 (6,51 мг, 5,63 мкмоль, 0,05 еквівалента), 1,4-діоксану (1 мл) та води (0,3 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1302С протягом 70 хвилин. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 1095 - 7090 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (31,5 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б (рріт): 4,77 (5, 2Н), 7,06-7,20 (т, 4Н), 7,29-7,36 (т, ЗН), 7,49-7,64 (т, 4Н), 8,24 (да, 9У-4,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,49 (й, 9-1,2 Гц, 1Н).
М5 (МАНІ -371
Ї0087| Приклад 10
Синтез 2-(7-(4-фторфеніл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-пірано|3,2-0:5,4-БЇдипіридин-9- іл)бензонітрилу
ЇХімічна формула 741 о Е де-/ло Е 4 | / ФІ
Фо ФІ 0) ака
М ЯМ - н- ---- с ге!
Вг
ОП) Синтез 2-(7-(4-фторфеніл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-60:5,4-Б|дипіридин-9- іл)бензонітрилу
Суміш 9-бром-7-(4-фторфеніл)-6Н-пірано|3,2-р0:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону, одержаного згідно з прикладом одержання 4 (50 мг, 0,134 ммоль, 1 еквівалент), 2-(1,3,2-діоксаборинан-2- іл)бензонітрилу (САБ Мо 172732-52-4) (37,6 мг, 0,201 ммоль, 1,5 еквівалента), (Агарпо5)2Расі» (4,74 мг, 6,70 мкмоль, 0,05 еквівалента), триетиламіну (0,075 мл, 0,536 ммоль, 4 еквіваленти), 1,4-діоксану (1 мл) та води (0,3 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 13020 протягом З годин. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, 5 95-60 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (19,9 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б (рріт): 4,80 (5, 2Н), 7,08-7,13 (т, 1Н), 7,14-7,18 (т, 1Н), 7,24-7,30 (т, 2Н), 7,30-7,36 (т, 2Н), 7,43-7,48 (т, 1Н), 7,60-7,68 (т, 2Н), 7,73-7,77 (т, 1Н), 8,24 (аа, 9-4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,53 (5, 1Н).
М5 (Ма-Ма|-418 0088) Приклад 11
Синтез 3-(7-(4-фторфеніл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-0:5,4-рЇдипіридин-9- іл)упіколінонітрилу
ЇХімічна формула 751) дн Е с о й с | / ФІ що ді () ес ак "т ОО из (Хі же зо Мах А (ХІ)
Вг
М
Оп) Синтез 3-(7-(4-фторфеніл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-пірано|3,2-0:5,4-БЇдипіридин-9- іл)піколінонітрилу
Суміш 9-бром-7-(4-фторфеніл)-6Н-пірано|3,2-р0:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону, одержаного згідно з прикладом одержання 4 (800 мг, 2,14 ммоль, 1 еквівалент), неопентилгліколевого естеру 2- ціанопіридин-3-боронової кислоти (СА5 Мо 868944-75-6) (648 мг, 3,00 ммоль, 1,4 еквівалента), (Атарпоз)25Расі» (76 мг, 0,107 ммоль, 0,05 еквівалента), фториду калію (374 мг, 6,43 ммоль, З
Зо еквіваленти), 1,4-діоксану (16 мл) та води (4 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1202С протягом 2,5 годин. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 5 5-90 90 етилацетат/н-гептан). Одержаний неочищений продукт наносили на силікагелеву подушку (МН-силікагель) та елюювали етилацетатом. Одержаний розчин концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли в
ОСМ. Розчин фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок розтирали в порошок зі змішаним розчином ІРА і н-гептану (1:1) та осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали н-гептаном і суспендували в ІРА та осад збирали фільтруванням.
Одержану тверду речовину промивали ІРА з одержанням вказаної в заголовку сполуки (493 мгГг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б (рріт): 4,81 (в, 2Н), 7,09-7,15 (т, 1Н), 7,15-7,20 (т, 1Н), 7,27-7,36 (т, 4Н), 7,52-7,58 (т, 1Н), 8,03-8,08 (т, 1Н), 8,23-8,27 (т, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,67-8,71 (т, 1Н).
М5 (МАНІ -397
Ї0089| Приклад 12
Синтез 3-(7-(2-фторфеніл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-піраноїЗ3,2-0:5,4-БЇдипіридин-9- іл)піколінонітрилу
ЇХімічна формула 76)
(1) о о (2) р 5 (33 Вк и 5
Нм но а иа ЕК Е
Н Ге) Ге)
Е Е оон оон ; с г 4 (5) (6) дО - после - Си с о Е зм сах! М 4 М і с о Е (в)
Вг дн у/О -е Фо 15
М М я СО в СК у, мах о с) -
Вг
М
(1) Синтез етил-3-(2-фторфеніл)аміно)-3-оксопропаноату
У розчин 2-фтораніліну (СА Мо 348-54-9) (5 г, 45,0 ммоль, 1 еквівалент) і триетиламіну (6,90 мл, 49,5 ммоль, 1,1 еквівалента) у ТНЕ (100 мл) додавали етилмалонілхлорид (СА5 Мо 36239- 09-5) (6,05 мл, 47,2 ммоль, 1,05 еквівалента) при 09С та суміш перемішували за тієї ж температури протягом 1 години. У реакційну суміш додавали 1 М хлористоводневу кислоту та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар концентрували за зниженого тиску та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 5 95-45 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8,64 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (ррт): 1,33 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН), 3,51 (5, 2Н), 4,28 (а, 9-72 Гц, 2Н), 7,02-7,18 (т, ЗН), 8,24-8,36 (т, 1Н), 9,50 (ру. 5, 1Н).
М5 (МАНІ -226 00901 (2) Синтез 1-(2-фторфеніл)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти
Розчин етил-3-(2-фторфеніл)аміно)-3-оксопропаноату (8,64 г, 38,4 ммоль, 1 еквівалент), диметилацеталю ацетилацетальдегіду (САбБ Мо 5436-21-53 (6,08 мл, 46,0 ммоль, 1,2 еквівалента) та етоксиду натрію (20 95 розчин в етанолі, 48,9 мл, 127 ммоль, 3,3 еквівалента) в етанолі (105 мл) перемішували при 802С протягом 15 годин. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, а потім концентрували за зниженого тиску. До залишку додавали 5 М хлористоводневу кислоту та суміш екстрагували ОСМ. Органічний шар концентрували за зниженого тиску. Залишок розтирали в порошок зі змішаним розчином етилацетату та н-гептану й осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали н-гептаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8,02 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (ррт): 2,18 (5, ЗН), 6,54-6,59 (т, 1Н), 7,27-7,32 (т, 1Н), 7,33-7,43 (т, 2Н), 7,55-7,63 (т, 1Н), 8,54 (й, 9У-7,4 Гу, 1Н), 13,74 (5, 1Н).
М5 (МАНІ -248
Ї0091| (3) Синтез 5-бром-1-(2-фторфеніл)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти
Розчин 1-(2-фторфеніл)-6б-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-З-карбонової кислоти (8,02 г, 32,4 ммоль, 1 еквівалент) та МВ5 (6,35 г, 35,7 ммоль, 1,1 еквівалента) у ОМЕ (80 мл)
Зо перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. У реакційну суміш додавали льодяну воду та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин, а потім осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали водою та н-гептаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки (9,32 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 (ррт): 2,33 (5, ЗН), 7,23-7,29 (т, 1Н), 7,34-7,44 (т, 2Н), 7,56-7,64 (т, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 13,53 (5, 1Н).
М5 ІМАНІ -328 0092) (4) Синтез 5-бром-1-(2-фторфеніл)-6-метилпіридин-2(1Н)-ону
Суміш 5-бром-1-(2-фторфеніл)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти (5 г, 15,3 ммоль, 1 еквівалент), гідроксиду літію (808 мг, 33,7 ммоль, 2,2 еквівалента), дигліму (100 мл) та води (10 мл) перемішували при 1502С протягом 10 годин. Під час реакції воду відганяли з реакції із застосуванням апарата Діна-Старка. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок розтирали в порошок із водою й осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали водою з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,70 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б (ррт): 2,15 (5, ЗН), 6,44-6,51 (т, 1Н), 7,19-7,35 (т, ЗН), 7,44-7,52 (т, 2Н).
М5 (МАНІ -282 0093) (5) Синтез 1-(2-фторфеніл)-3-(метоксиметокси)-2-метил-(2,3'-біпіридин|-61'Н)-ону
Суміш 5-бром-1-(2-фторфеніл)-б-метилпіридин-2(1Н)-ону (1 г, 3,55 ммоль, 1 еквівалент), 3- (метоксиметокси)-2-(трибутилстаніл)піридину, одержаного згідно з прикладом одержання 7 (1,55 мл, 3,90 ммоль, 1,1 еквівалента), РЯА(РРПз)4« (205 мг, 0,177 ммоль, 0,05 еквівалента) та 1,4- діоксану (20 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 15020 протягом 7 годин.
Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель на силікагелі, 10 595-100 95 етилацетат/н-гептан, 5 9Уо метанол/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (523 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСіз) б (ррт): 1,89 (5, ЗН), 3,44 (5, ЗН), 5,18 (5, 2Н), 6,59-6,66 (т, 1Н), 7,2А4-7,34 (т, АН), 7,42-7,50 (т, 2Н), 7,55 (ай, 9-84, 1,4 Гу, 1Н), 8,35 (ай, 9-4,7, 1,4 Гу, 1Н).
М5 (МАНІ -341
І0094| (6) Синтез 5-бром-1-(2-фторфеніл)-3-(метоксиметокси)-2'-метил-(2,3'-біпіридині- б Н)-ону
Суміш 1-(2-фторфеніл)-3-(метоксиметокси)-2'-метил-(2,3'-біпіридині-6(1'Н)-ону (523 мг, 1,54 ммоль, 1 еквівалент), МВ (301 мг, 1,69 ммоль, 1,1 еквівалента) та ацетонітрилу (10 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 12 годин. У реакційну суміш додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію та суміш концентрували за зниженого тиску.
Залишок екстрагували ОСМ та органічний шар концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 10 95-90 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (586 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСіз) б (ррт): 1,87 (5, ЗН), 3,46 (5, ЗН), 5,20 (в, 2Н), 7,24-7,35 (т, 4Н), 7,44-7,51 (т, 1Н), 7,56 (ай, 9У-8,4, 1,4 Гу, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 8,35 (ай, 9У-4,7,1,4 Гц, 1Н).
Коо) М5 МАНІ -419 0095) (7) Синтез 9-бром-7-(2-фторфеніл)-6Н-пірано|З3,2-5:5,4-Б|Їдипіридин-8(7Н)-ону
Розчин 5'-бром-1'-(2-фторфеніл)-3-(метоксиметокси)-2'-метил-(2,3'-біпіридиніІ-6(1'Н)-ону (586 мг, 1,40 ммоль, 1 еквівалент), МВ5 (269 мг, 1,51 ммоль, 1,08 еквівалента) та АІВМ (11,5 мг, 0,07 ммоль, 0,05 еквівалента) у чотирихлористому вуглеці (12 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли в ТНЕ (13,4 мл). У розчин додавали 4895 водний розчин бромистоводневої кислоти (1,58 мл, 14,0 ммоль, 10 еквівалентів). Реакційну суміш перемішували при 602С протягом 30 хвилин. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, а потім додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (5 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок екстрагували ОСМ та органічний шар концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 1095-7090 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (222 МГ). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) б (ррт): 4,69-4,79 (т, 2Н), 7,08-7,13 (т, 1Н), 7,13-7,17 (т, 1Н), 7,28-7,38 (т, ЗН), 7,51-7,59 (т, 1Н), 8,25 (ай, 9У-4,5, 1,6 Гц, 1Н), 8,76 (5, 1Н).
М5 ІМАНІ -373
І0096| (8) Синтез 3-(7-(2-фторфеніл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраної|3,2-60:5,4-Б|Ідипіридин-9- іл)упіколінонітрилу
Суміш 9-бром-7-(2-фторфеніл)-6Н-піраноїЇ3,2-6:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону (70 мг, 0,188 ммоль, 1 еквівалент), неопентилгліколевого естеру 2-ціанопіридин-3-боронової кислоти (СА Мо 868944-75-6) (60,8 мг, 0,281 ммоль, 1,5 еквівалента), (Агарпоз5)2Расі?» (6,64 мг, 9,38 мкмоль, 0,05 еквівалента), триетиламіну (0,078 мл, 0,563 ммоль, З еквіваленти), 1,4-діоксану (1,5 мл) та води (0,3 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1409С протягом 5 годин.
Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, а потім безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 10 55-80 96 етилацетат/н-гептан). Одержаний неочищений продукт розтирали в порошок зі змішаним розчином МТВЕ, етилацетату та н-гептану (1:1:5) та осад збирали фільтруванням.
Одержану тверду речовину промивали н-гептаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки бо (23,9 мг).
"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (ррт): 4,81-4,91 (т, 2Н), 7,09-7,14 (т, 1Н), 7,15-7,20 (т, 1Н), 7,31-7,43 (т, ЗН), 7,51-7,60 (т, 2Н), 6,09 (аа, 9У-8,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,25 (аа, 9-46, 1,5 Гц, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,69 (ай, 9У-4,7, 1,8 Гц, 1Н).
М5 (Ма-Ма|-419
І0097| Приклад 13
Синтез 3-(3-фтор-8-оксо-7-феніл-7,8-дигідро-6бН-пірано|3,2-0:5,4-Б|Їдипіридин-9- іл)упіколінонітрилу
ЇХімічна формула 771 ро () Ов ув (3 «ХА
Нм -0--О-- тор ши о шина о оон оон
Е Е ово ще в. МОМ не мо с х сх 6) о о Вг
Е Ге)
В. дич /0 я | у у й ве ант (7) з ек (8) ча хо зо Мах (ХІН)
Вг я
М
(1) Синтез етил-3-оксо-3-(феніламіно)пропаноату
У розчин аніліну (САБ Ме 62-53-3) (2 мл, 21,9 ммоль, 1 еквівалент) і триетиламіну (3,37 мл, 24,1 ммоль, 1,1 еквівалента) у ТНЕ (40 мл) додавали етилмалонілхлорид (СА5 Мо 36239-09-5) (3,09 мл, 24,1 ммоль, 1,1 еквівалента) при 02С і суміш перемішували за тієї ж температури протягом 2 годин. У реакційну суміш додавали 1 М хлористоводневу кислоту та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 5 90-45 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4,49 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (ррт): 1,33 (ї, 9-71 Гу, ЗН), 3,48 (5, 2Н), 4,27 (ад, 9-71 Гц, 2Н), 7,09-7,17 (т, 1Н), 7,30-7,37 (т, 2Н), 7,52-7,59 (т, 2Н), 9,23 (Бі. 5, 1Н). 0098) (2) Синтез б-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти
Розчин етил-3З-оксо-3-(феніламіно)дупропаноату (10,3 г, 49,8 ммоль, 1 еквівалент), диметилацеталю ацетилацетальдегіду (САбБ Мо 5436-21-53 (7,90 мл, 59,8 ммоль, 1,2 еквівалента) та етоксиду натрію (20 95 розчин в етанолі, 63,5 мл, 164 ммоль, 3,3 еквівалента) в етанолі (137 мл) перемішували при 802С протягом 15 годин. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, а потім концентрували за зниженого тиску. До залишку додавали 5 М хлористоводневу кислоту та суміш екстрагували ОСМ. Органічний шар концентрували за зниженого тиску. Залишок розтирали в порошок зі змішаним розчином етилацетату та н-гептану й осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали н-гептаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки (10,3 г).
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (ррт): 2,12-2,17 (т, ЗН), 6,51-6,58 (т, 1Н), 7,20-7,25 (т, 2Н), 7,53-7,67 (т, ЗН), 8,52 (й, 9-74 Гу, 1Н).
М5 (МАНІ -230 00991 (3) Синтез 5-бром-6-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти
Розчин б-метил-2-оксо-1-феніл-1, 2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти (10,3 г, 44,8 ммоль, 1 еквівалент) та МВ5 (8,78 г, 49,3 ммоль, 1,1 еквівалента) у ОМЕ (100 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. У реакційну суміш додавали льодяну воду та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин, а потім осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали водою та н-гептаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки (12,8 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (ррт): 2,29 (5, ЗН), 7,18-7,24 (т, 2Н), 7,56-7,67 (т, ЗН), 8,70 (в, 1Н), 13,75 (5, 1Н).
М5 МАНІ -308
01001 (4) Синтез 5-бром-6-метил-1-фенілпіридин-2(1Н)-ону
Суміш 5-бром-6-метил-2-оксо-1-феніл-1,2-дигідропіридин-З-карбонової кислоти (12,8 г, 41,5 ммоль, 1 еквівалент) і гідроксиду літію (2,19 г, 91,4 ммоль, 2,2 еквівалента) перемішували в змішаному розчині дигліму (271 мл) та води (26,9 мл) при 1502С протягом 48 годин. Під час реакції воду відганяли з реакції із застосуванням апарата Діна-Старка. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок розтирали в порошок із водою й осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали водою з одержанням вказаної в заголовку сполуки (5,86 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б (ррт): 2,10 (в, ЗН), 6,43-6,52 (т, 1Н), 7,12-7,21 (т, 2Н), 7,43-7,58 (т, 4Н).
М5 (МАНІ -266 0101) (5) Синтез 3,5-дифтор-2'-метил-1"-феніл-(2,3'-біпіридині-61'Н)-ону
Суміш 5-бром-6-метил-1-фенілпіридин-2(1Н)-ону (400 мг, 1,51 ммоль, 1 еквівалент), 3,5- дифтор-2-трибутилстанілпіридину (САЗ Мо 765917-25-7) (673 мг, 1,67 ммоль, 1,1 еквівалента),
РДА(РРз)« (88 мг, 0,076 ммоль, 0,05 еквівалента) та 1,4-діоксану (12 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 15020 протягом 7 годин. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, 10 995-100 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (191 мг).
М5 МАНІ -299 (0102) (6) Синтез 5'-бром-3,5-дифтор-2'-метил-1"-феніл-(2,3'-біпіридин|-61'Н)-ону
Розчин З3,5-дифтор-2'-метил-1"-феніл-(2,3'-біпіридин|-6(1'Н)-ону (191 мг, 0,64 ммоль, 1 еквівалент) та МВ5 (171 мг, 0,96 ммоль, 1,5 еквівалента) в ацетонітрилі (5 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 15 годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель на силікагелі, 5 95 - 65 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (155 мгГ). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (ррт): 1,84-1,88 (т, ЗН), 7,21-7,26 (т, 2Н), 7,30-7,37 (т, 1Н), 7,46-7,51 (т, 1Н), 7,52-7,58 (т, 2Н), 7,86-7,89 (т, 1Н), 8,43-8,47 (т, 1Н).
М5 (МАНІ -377 0103) (7) Синтез 9-бром-3-фтор-7-феніл-бН-піраної|3,2-6:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону
Зо Розчин 5-бром-3,5-дифтор-2'-метил-1"-феніл-(2,3'-біпіридин|-6(1'Н)-ону (162 мг, 0,429 ммоль, 1 еквівалент), МВ5 (84 мг, 0,472 ммоль, 1,1 еквівалента) та АІВМ (3,53 мг, 0,021 ммоль, 0,05 еквівалента) у чотирихлористому вуглеці (4 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, а потім фільтрували. Залишок промивали чотирихлористим вуглецем і фільтрат концентрували за зниженого тиску. До залишку додавали карбонат натрію (268 мг, 2,53 ммоль, 5,89 еквівалентів), ОМЕ (4,3 мл) та воду (2,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 502С протягом 15 годин. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, а потім розводили водою. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин та осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали водою та н-гептаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки (82 мг"). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (ррт): 4,70 (5, 2Н), 6,89-6,95 (т, 1Н), 7,22-7,26 (т, 2Н), 7,53-7,60 (т, ЗН), 8,12 (й, 9-2,4 Гу, 1Н), 8,68 (5, 1Н).
М5 (МАНІ -375 0104 (8) Синтез 3-(3-фтор-8-оксо-7-феніл-7,8-дигідро-6Н-пірано(|3,2-60:5,4-Б|дипіридин-9- іл)піколінонітрилу
Суміш 9-бром-3-фтор-7-феніл-бН-піраноїЇ3,2-60:5,4-БЇїдипіридин-8(7Н)-ону (82 мг, 0,22 ммоль, 1 еквівалент), неопентилгліколевого естеру 2-ціанопіридин-З3-боронової кислоти (САБЗ Мо 868944-75-6) (71,2 мг, 0,33 ммоль, 1,5 еквівалента), (Агарпоз)2гРасі» (7,78 мг, 11,0 мкмоль, 0,05 еквівалента), фториду калію (2,21 М водний розчин, 0,299 мл, 0,659 ммоль, З еквіваленти), 1,4- діоксану (2,4 мл) та води (0,3 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 13020 протягом 2 годин. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, 5 75-80 90 етилацетат/н-гептан). Одержаний неочищений продукт розтирали в порошок зі змішаним розчином етанолу та н-гептану (1:5) і осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали н-гептаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки (55,6 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б (рріт): 4,82 (5, 2Н), 6,92-6,98 (т, 1Н), 7,29-7,36 (т, 2Н), 7,51-7,64 (т, 4Н), 8,09 (да, 9У-8,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,14 (й, 9-24 Гу, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,69 (ай, 9У-4,7, 1,6 Гц, 1Н).
М5 (Ма-Ма|-419 0105) Приклад 14
Синтез 2-фтор-6-(3-фтор-8-оксо-7-(піридин-3-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-65:5,4-Б|дипіридин- 9-іл)бензонітрилу
ЇХімічна формула 781 он т г чо 0) о (2) он (г (3 - 97 но «о - о7 -- о7 т ВК дяк ИН Клео
Е Е 0 зм | М йон с о йо
Е о М ва | й у ве г че теж мо (7) в а аа: (в) ильо " с - М (ХМ) схо (о) с
Вг
Е
(1) Синтез 3-бром-6-метокси-2-((метоксиметокси)метил)піридину
Суміш (3-бром-6-метоксипіридин-2-іл)уметанолу (САЗ Мо 623942-84-7) (2,15 г, 9,86 ммоль, 1 еквівалент), хлорметилметилового етеру (2,25 мл, 29,6 ммоль, З еквіваленти) та М, М- діізопропілетиламіну (8,61 мл, 49,3 ммоль, 5 еквівалентів) перемішували в ОСМ (45 мл) за кімнатної температури протягом 15 годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, 0 95- 5 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,22 г).
М5 (МАНІ -262
ІО10О6) (2) Синтез (б-метокси-2-((метоксиметокси)метил)піридин-3-іл/боронової кислоти
Розчин 3-бром-б-метокси-2-(метоксиметокси)метил)піридину (1,09 г, 4,16 ммоль, 1 еквівалент) у ТНЕ (20 мл) охолоджували до -782С та додавали н-бутиллітій (2,69 М розчин у н- гексані, 1,70 мл, 4,58 ммоль, 1,1 еквівалента). Реакційну суміш перемішували за тієї ж температури протягом 1 години, а потім додавали триметилборат (0,696 мл, 6,24 ммоль, 1,5 еквівалента). Реакційну суміш перемішували протягом 12 годин під час нагрівання до кімнатної температури, а потім концентрували за зниженого тиску. До залишку додавали насичений водний розчин хлориду амонію та суміш екстрагували ОСМ. Органічний шар концентрували за зниженого тиску та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 10 95 - 100 9о етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (570
МГ). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 6 (ррт): 3,42 (в, ЗН), 3,95 (5, ЗН), 4,75 (в, 2Н), 4,79 (в, 2Н), 6,32 (5, 2Н), 6,71 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,08 (а, 9-84 Гц, 1Н).
М5 (МАНІ -228 01071 (3) Синтез 3,5-дифтор-6'-метокси-2"-((метоксиметокси)метил)-2,3'-біпіридину
Суміш (б-метокси-2-(метоксиметокси)метил)піридин-З-іл)/боронової кислоти (570 мг, 2,51 ммоль, 1 еквівалент), 2-бром-3,5-дифторпіридину (САЗ Мо 660425-16-1) (560 мг, 2,89 ммоль,
Зо 1,15 еквівалента), фториду калію (438 мг, 7,53 ммоль, З еквіваленти), (Агарпо5)2гРасі» (89 мг, 0,126 ммоль, 0,05 еквівалента), 1,4-діоксану (12 мл) та води (3 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1302С протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель на МнН-силікагелі, 5 5-35 90 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (648 мг).
М5 (МАНІ -297 0108) (4) Синтез 3,5-дифтор-2'-(гідроксиметил)-(2,3'-біпіридин|-6'-олу
Суміш 3,5-дифтор-6'-метокси-2"-(метоксиметокси)метил)-2,3-біпіридину (648 мг, 2,19 ммоль, 1 еквівалент) та 48 95 водного розчину бромистоводневої кислоти (1,98 мл, 17,5 ммоль, 8 еквівалентів) перемішували в ТНЕ (15 мл) при 552С протягом 8 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім концентрували за зниженого тиску. До залишку додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію та ОСМ. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години, а потім одержаний осад збирали фільтруванням.
Одержану тверду речовину промивали водою з одержанням вказаної в заголовку сполуки (349
МГ). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 (рріт): 4,33 (5, 2Н), 6,35 (й, 9У-9,3 Гц, 1Н), 7,51 (аа, 9У-9,3, 1,8
Гу, 1Н), 8,04 (ааа, 9У-10,1, 8,9, 2,5 Гу, 1Н), 8,57 (й, 9-24 Гу, 1Н).
М5 МАНІ -239 0109) (5) Синтез З-фтор-6Н-піраної3,2-65:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону
Суміш 3,5-дифтор-2"-(гідроксиметил)-(2,3'-біпіридин|-б-олу (329 мг, 1,38 ммоль, 1 еквівалент) і карбонату калію (573 мг, 4,14 ммоль, З еквіваленти) перемішували в ОМЕ (7 мл) при 1002С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім додавали водний розчин хлориду амонію. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин, а потім одержаний осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали водою та н-гептаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки (251 мгГ). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 (ррт): 5,20 (5, 2Н), 6,46 (й, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,38 (аа, 9-9,7, 2,4
Гу, 1Н), 8,04 (а, 99,3 Гу, 1Н), 8,19 (й, 9-26 Гц, 1Н).
М5 (МАНІ -219 0110) (6) Синтез З-фтор-7-(піридин-3-іл)-6Н-піраної/3,2-0:5,4-|Їдипіридин-8(7Н)-ону
Суміш 3-фтор-6Н-піраної|3,2-0:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону (250 мг, 1,15 ммоль, 1 еквівалент), карбонату срібла (474 мг, 1,72 ммоль, 1,5 еквівалента), йодиду міді(І) (131 мг, 0,687 ммоль, 0,6 еквівалента) та піридину (0,927 мл, 11,5 ммоль, 10 еквівалентів) перемішували в змішаному розчиннику з ОМЕ (7 мл) та ЮОМ5О (9 мл) при 802С протягом 20 хвилин. У реакційну суміш повільно додавали змішаний розчин циклічного 1,3-пропандіолового естеру піридин-3- боронової кислоти (САЗ Мо 131534-65-1) (373 мг, 2,29 ммоль, 2 еквіваленти) у ОМЕ (4 мл) та
ОМ5О (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 802С протягом 20 годин, потім наносили на силікагелеву подушку (МН-силікагель і силікагель) та елюювали етилацетатом. Одержаний розчин концентрували за зниженого тиску. До залишку додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, а потім
Зо концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель на силікагелі, 10 55-10095 етилацетат/н-гептан, 10 95 метанол/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (43,5 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 (рріт): 4,64-4,73 (т, 1Н), 4,77-4,86 (т, 1Н), 6,78 (а, 9-9,5 Гц, 1Н), 6,94 (ай, 9-8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,51-7,58 (т, 1Н), 7,65-7,72 (т, 1Н), 8,14 (а, 9-2,6 Гц, 1Н), 8,29 (а, 99,7 Гц, 1Н), 8,53 (а, 9-2,6 Гц, 1Н), 8,79 (аа, 9У-4,8, 1,5 Гц, 1Н).
М5 (ІМаАНІ -296 01111 (7) Синтез 9-бром-3-фтор-7-(піридин-3-іл)-6Н-піраноїЇ3,2-6:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону
Суміш 3-фтор-7-(піридин-3-іл)-6Н-піраної|3,2-6:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону (43,5 мг, 0,147 ммоль, 1 еквівалент) та МВ5 (31,5 мг, 0,177 ммоль, 1,2 еквівалента) перемішували в ацетонітрилі (3 мл) за кімнатної температури протягом 15 годин. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель на силікагелі, 10 95-100 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (33
МГ). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 (ррт): 4,60-4,70 (т, 1Н), 4,74-4,83 (т, 1Н), 6,95 (да, уУ-8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,56 (аа, 9У-8,1, 4,68 Гц, 1Н), 7,65-7,72 (т, 1Н), 8,14 (а, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,53 (й, 9-2,4 Гц, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,81 (аа, 9У-4,9, 1,6 Гу, 1Н).
М5 (Ме-Ма|-396
ІО112| (8) Синтез 2-фтор-6-(3-фтор-8-оксо-7-(піридин-3-іл)-7,8-дигідро-6бН-пірано|3,2-0:5,4-
Бдипіридин-9-іл)бензонітрилу
Суміш 9-бром-3-фтор-7-(піридин-3-іл)-6Н-пірано|3,2-6:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону (16,5 мг, 0,044 ммоль, 1 еквівалент), пінаколового естеру 2-ціано-3-фторфенілборонової кислоти (СА Мо 765916-91-4) (14,2 мг, 0,057 ммоль, 1,3 еквівалента), (Агарпоз5)2Расі» (1,56 мг, 2,21 мкмоль, 0,05 еквівалента), триетиламіну (0,025 мл, 0,176 ммоль, 4 еквіваленти), 1,4-діоксану (0,5 мл) та води (0,15 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1302С протягом 2,5 годин.
Реакційний розчин безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель на силікагелі, 5 95-90 до етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (11,0 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 (ррт): 4,71-4,80 (т, 1Н), 4,86-4,95 (т, 1Н), 6,97 (да, уУ-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,20-7,28 (т, 1Н), 7,46 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,57 (аа, 9У-8,2, 4,68 Гц, 1), 7,63 (4, 9-82, 5,8 Гц,
1Н), 7,77 (ада, 9-81, 2,6, 1,6 Гц, 1Н), 8,14 (а, 9-2,6 Гу, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,60 (а, 9-26 Гц, 1Н), 8,81 (ай, 9-49, 1,6 Гц, 1Н).
М5 (МАНІ -415 01139) Приклад 15
Синтез 2-фтор-6-(7-(5-фторпіридин-3-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраної|3,2-65:5,4-Б|дипіридин- 9-іл)бензонітрилу
ЇХімічна формула 79)
Е омфке) -- -к /Ф сю
Мом, А о демо а ото
Е Е ес () Те /Ф вот А () ан па: НН поь ота: хо ВИ КО «М -- хи зо хи о М ям х. р вип од о) од о)
Е
Е ФУ о /Ф ту /Ф: ми а зм М зим й: о (м) с Мах (в!
Вг
Е
(1) Синтез трет-бутил-3-(5-фторпіридин-3-ілламіно)-3-оксопропаноату
З3-(Трет-бутокси)-3-оксопропіонову кислоту (СА Мо 40052-13-9) (2,75 мл, 17,8 ммоль, 2 еквіваленти) та З-аміно-5-фторпіридин (САБ Мо 210169-05-4) (1,00 г, 8,92 ммоль, 1 еквівалент) розчиняли в ОМЕ (15 мл), додавали триєтиламін (6,22 мл, 44,6 ммоль, 5 еквівалентів) та ЕОС (5,13 г, 26,8 ммоль, З еквіваленти) та суміш перемішували при 602С протягом 24 годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. У реакційну суміш додавали воду й етилацетат і відокремлювали органічний та водний шари. Водний шар двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 60 95-90 90 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,1 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 (рріт): 1,52 (5, 9Н), 3,42 (5, 2Н), 8,16 (а, 9У-10,5, 2,7 Гц, 1Н), 8,23 (а, ю-2,7 Гц, 1Н), 8,31-8,49 (т, 1Н), 9,83 (бБг. 5., 1Н). 01141 (2) Синтез трет-бутил-3-(бензилокси)-2-(((бензилокси)карбоніл)окси)метил)-5"-фтор- б'-оксо-б'Н-(2,37:1",3"-терпіридин|-5'-карбоксилату
Трет-бутил-3-(5-фторпіридин-3-іллуаміно)-3-оксопропаноат (1,13 г, 4,44 ммоль, 1 еквівалент) і бензил (3-(3-(бензилокси)піридин-2-іл)-4-метокси-2-оксобут-3-ен-1-іл)укарбонат (суміш Е/2), одержаний згідно з прикладом одержання 9 (2,02 г, 4,67 ммоль, 1,05 еквівалента), розчиняли в пропіонітрилі (30 мл) та охолоджували до 02С. У розчин додавали літію бромід (772 мг, 8,89 ммоль, 2 еквіваленти) і триетиламін (2,17 мл, 15,6 ммоль, 3,5 еквівалента) та суміш перемішували при 02С протягом 1 години. У реакційну суміш додавали воду й етилацетат і
Зо відокремлювали органічний та водний шари. Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 60 95-80 9о етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,02 г).
М5 МАНІ -638
ЇО115| (3) Синтез трет-бутил-5"-фтор-3-гідрокси-2'-(гідроксиметил)-6'-оксо-6'Н-(2,371",37- терпіридин|-5'-карбоксилату
Трет-бутил-3-(бензилокси)-2-(((бензилокси)карбоніл)окси)метил)-5"-фтор-6'-оксо-6'Н- (2,371 3"-терпіридин|-5'-карбоксилат (2,02 г, 3,17 ммоль, 1 еквівалент) розчиняли в етанолі (45,4 мл) і додавали метансульфонову кислоту (0,411 мл, 6,34 ммоль, 2 еквіваленти) та 10 95 паладій на вугіллі (вміст води 50,9895) (200 мг). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері водню протягом 1 години. Реакційну суміш розводили етилацетатом, а потім додавали триеєтиламін (1,33 мл, 9,50 ммоль, З еквіваленти). Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе"М та залишок промивали етилацетатом. Об'єднані фільтрати концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 0 5-20 96 метанол/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,23 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (ррт): 1,54 (5, 9Н), 3,81-3,95 (т, 1Н), 3,95-4,09 (т, 1Н), 7,21 (да, 928,2, 4,7 Гу, 1), 7,32 (аа, 9У-8,2, 1,2 Гц, 1), 7,58 (а, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,11-8,28 (т, 1Н), 8,42 (а, 92,0 Гц, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,57 (й, 922,7 Гу, 1Н).
М5 (МАНІ -414
ІЇО116| (4) Синтез трет-бутил-7-(5-фторпіридин-3-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-Б:5,4-
Бдипіридин-9-карбоксилату
Трет-бутил-5"-фтор-3-гідрокси-2'-(гідроксиметил)-6'-оксо-6'Н-(2,37:1",3"-терпіридині|-5'- карбоксилат (1,20 г, 2,90 ммоль, 1 еквівалент) розчиняли в ТНЕ (50 мл) і додавали розчин трифенілфосфіну (837 мг, 3,19 ммоль, 1,1 еквівалента) та ОМЕАО (748 мг, 3,19 ммоль, 1,1 еквівалента) у ТНЕ (3 мл) при 02С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. У реакційну суміш додавали воду й етилацетат і відокремлювали органічний та водний шари. Водний шар двічі екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 50 595-100 90 етилацетат/н-гептан, 1595 метанол/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (645 мг).
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б (ррт): 1,60 (5, 9Н), 4,67 (й, 9У-16,0 Гц, 1Н), 4,82 (а, 9-16,0 Гц, 1Н), 7,09-7,23 (т, 2Н), 7,49 (аї, 9У-8,0, 2,4 Гу, 1Н), 8,29 (да, 9-43, 1,6 Гц, 1Н), 8,35 (а, 9-2,0 Гу, 1), 8,68 (а, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,96 (5, 1Н).
М5 маса/заряд-397 01171) (5) Синтез 7-(5-фторпіридин-3-іл)-6Н-пірано|3,2-0:5,4-рЇдипіридин-8(7Н)-ону
Трет-бутил-7-(5-фторпіридин-3-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-5:5,4-Б|Їдипіридин-9- карбоксилат (645 мг, 1,63 ммоль, 1 еквівалент) розчиняли в ТЕА (10 мл) та перемішували за кімнатної температури протягом 20 хвилин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску.
Залишок розчиняли в ЮОМ5О (10 мл), додавали дигідрат ацетату літію (1,66 г, 16,3 ммоль, 10 еквівалентів) і суміш перемішували при 1002С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. У реакційну суміш додавали воду й етилацетат і відокремлювали органічний та водний шари. Водний шар двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок розтирали в порошок зі змішаним розчином із 10 95 етилацетату та н- гептану і тверду речовину збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали н- гептаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки (308 мгГг).
М5 (МАНІ -296 0118) (6) Синтез 9-бром-7-(5-фторпіридин-3-іл)-6Н-пірано|3,2-5:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону 7-(5-Фторпіридин-3-іл)-6Н-пірано|3,2-6:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-он (305 мг, 1,03 ммоль, 1 еквівалент) розчиняли в ОМЕ (15 мл), додавали МВ5 (202 мг, 1,14 ммоль, 1,1 еквівалента) та суміш перемішували протягом 14 годин. У реакційну суміш додавали додаткову кількість МВ5 (202 мг, 1,14 ммоль, 1,1 еквівалента) та суміш перемішували протягом ще додаткової години. У реакційну суміш додавали воду й етилацетат і відокремлювали органічний та водний шари.
Водний шар двічі екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 50 95-70 95 етилацетат/н- гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (132 мгГг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (рріт): 4,64 (й, 9-16,0 Гц, 1Н), 4,78 (й, 9-16,0 Гц, 1Н), 7,05-7,22 (т, 2Н), 7,49 (й, 9-81, 2,2 Гу, 1Н), 8,27 (аа, 9-43, 1,6 Гц, 1Н), 8,37 (а, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,70 (а, 92,3 Гц, 1Н), 8,78 (5, 1Н). (510) М5 (МАНІ -374
ІО119| (7) Синтез 2-фтор-6-(7-(5-фторпіридин-3-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-пірано|3,2-0:5,4-
Бдипіридин-9-іл)бензонітрилу
Суміш 9-бром-7-(5-фторпіридин-3-іл)-6Н-пірано/3,2-6:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону (4,9. мг, 0,013 ммоль, 1 еквівалент), пінаколового естеру 2-ціано-3-фторфенілборонової кислоти (СА Мо 765916-91-4) (4,85 мг, 0,020 ммоль, 1,5 еквівалента), (Агарпо5)2Расі» (0,46 мг, 0,655 мкмоль, 0,05 еквівалента), фториду калію (2,28 мг, 0,039 ммоль, З еквіваленти), води (0,2 мл) та 1,4- діоксану (0,5 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1402С протягом 2 годин.
Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 80 995-100 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,3 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 (рріт): 4,75 (0, 9У-15,6 Гц, 1Н), 4,90 (а, 9У-15,6 Гц, 1Н), 7,14 (да, 9-9,0, 5,1 Гц, 1Н), 7,18-7,26 (т, 2Н), 7,45 (а, 9-78 Гц, 1Н), 7,57 (а, 9У-8,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,64 (ід, 3-8,1, 5,7 Гу, 1Н), 8,26 (ай, 9У-4,7, 1,6 Гу, 1Н), 8,44 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,70 (а, У-2,7 Гц, 1Н).
М5 (МАНІ -415 0120 Приклад 16
Синтез / 2-фтор-6-(10-фтор-3-оксо-4-(піридин-3-іл)-4,5-дигідро-ЗН-хроменоїЇ3,4-б|піридин-2- іл)бензонітрилу
ЇХімічна формула 80)
Ве 1 ЩІ с) й 8) й УФ 4 м о, й ч 7 дно -- Деми
ОМе Е и ЗОМе Е хо Е хо о Ок й зи М
Б М шо й а! В. и -0 (м)
Е с о Мах : 8
Е
(1) Синтез 3-(2-фтор-6-метоксифеніл)-6-метокси-2-метилпіридину
Суміш 3-бром-6-метокси-2-піколіну (СА Мо 126717-59-7) (1 г, 4,95 ммоль, 1 еквівалент), (2- фтор-6-метоксифеніл)боронової кислоти (САБ Мо 78495-63-3) (925 мг, 5,44 ммоль, 1,1 еквівалента), (Агарпо5)2Расі»г (175 мг, 0,247 ммоль, 0,05 еквівалента), карбонату натрію (787 мг, 7,42 ммоль, 1,5 еквівалента), ОМЕ (15 мл) та води (5 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1102 протягом 1,5 години. У підсумку виконували чотири схожі реакції, а потім оброблювали разом.
У реакційну суміш додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар послідовно промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар
Зо висушували над сульфатом натрію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель на силікагелі, 0 95-20 96 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (3,41 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б (рріт): 2,26 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,96 (5, ЗН), 6,59-6,69 (т, 1Н), 6,74-6,83 (т, 2Н), 7,30 (Ід, 9У-8,4,6,6 Гу, 1Н), 7,37 (а, 9-8,6 Гу, 1Н).
ІО1211 (2) Синтез 10-фтор-4,5-дигідро-ЗН-хроменоїЇ3,4-р|Іпіридин-3-ону
Суміш /3-(2-фтор-б-метоксифеніл)-б-метокси-2-метилпіридину (1,4 г, 5,6 ммоль, 1 еквівалент), МВ (1,11 г, 6,23 ммоль, 1,1 еквівалента), АІВМ (46 мг, 0,283 ммоль, 0,05 еквівалента) та чотирихлористого вуглецю (60 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 40 хвилин. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 0 95-9,09 95 етилацетат/н-гептан). Одержаний неочищений продукт розчиняли у 48 95 водному розчині бромистоводневої кислоти (40 мл).
Реакційну суміш перемішували під час нагрівання зі зворотним холодильником протягом ночі. У розчин додавали 4895 водний розчин бромистоводневої кислоти (10 мл). Реакційну суміш перемішували під час нагрівання зі зворотним холодильником протягом 8 годин. У розчин додавали 48595 водний розчин бромистоводневої кислоти (10 мл). Реакційну суміш перемішували під час нагрівання зі зворотним холодильником протягом ночі. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, а потім концентрували за зниженого тиску. До залишку додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію доти, доки рн розчину не становив рН»7. Осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину послідовно промивали водою, н-гептаном та етилацетатом з одержанням вказаної в заголовку сполуки (776 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 (ррт): 4,96 (5, 2Н), 6,37 (бг. 5, 1Н), 6,82 (а, У-8,2 Гц, 1Н), 6,86- 6,98 (т, 1Н), 7,07-7,22 (т, 1Н), 7,90 (а, 99,0 Гц, 1Н), 11,84-12,18 (т, 1Н). (0122) (3) Синтез 10-фтор-4-(піридин-3-іл)-4,5-дигідро-ЗН-хроменоїЇ3,4-б|Іпіридин-3-ону
Суміш 10-фтор-4,5-дигідро-ЗН-хроменої|З3,4-бБ|Іпіридин-З-ону (300 мг, 1,38 ммоль, 1 еквівалент), карбонату срібла (571 мг, 2,07 ммоль, 1,5 еквівалента), йодиду міді(І) (158 мг, 0,829 ммоль, 0,6 еквівалента), піридину (1,12 мл, 13,8 ммоль, 10 еквівалентів) і ОМЕ (15 мл) перемішували при 802С протягом 20 хвилин. У реакційну суміш п'ять разів додавали піридин-3- боронову кислоту (САБ Мо 1692-25-7) (85 мг, 0,691 ммоль, 0,5 еквівалента) через кожні 30 хвилин (0,5х5-2,5 еквівалента загалом). Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, потім наносили на подушку Сеїйе"М (МН-силікагель на Сеїйе"М) та елюювали етилацетатом. Одержаний розчин концентрували за зниженого тиску та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 20 95-75 90 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (15,7 мГг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (ррт): 4,45-4,54 (т, 1Н), 4,58-4,65 (т, 1Н), 6,71-6,79 (т, 2Н), 6,84 (ада, 9У-11,4, 8,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,14 (а, 9У-8,3, 6,1 Гц, 1Н), 7,55 (ада, У-8,1, 4,8, 0,68 Гу, 1Н), 7,70 (ааа, 9У-8,2, 2,5, 1,6 Гу, 1Н), 8,16 (й, 9У-9,8 Гу, 1Н), 8,52 (дй9, 9-2,5, 0,8 Гц, 1Н), 8,78 (да, 9-4,9, 1,6
Гу, 1Н).
ІО123| (4) Синтез 2-бром-10-фтор-4-(піридин-3-іл)-4,5-дигідро-ЗН-хроменоїЇ3,4-б|піридин-3- ону
Суміш 10-фтор-4-(піридин-3-іл)-4,5-дигідро-ЗН-хроменоїЇ3,4-б|Іпіридин-З-ону (15,7 мг, 0,053 ммоль, 1 еквівалент), МВ5 (10,5 мг, 0,059 ммоль, 1,1 еквівалента) та ОМЕ (0,5 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 1,5 години. У реакційну суміш додавали МВ5 (5 мг, 0,028 ммоль, 0,527 еквівалента). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. У реакційну суміш додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар послідовно промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску.
Зо Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С (силікагель, 60 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (6,5 мГг).
М5 МАНІ -373
ІО124| (5) Синтез 2-фтор-6-(10-фтор-3-оксо-4-(піридин-3-іл)-4,5-дигідро-ЗН-хроменоїЇ3,4-
ВІпіридин-2-іл)бензонітрилу
Суміш 2-бром-10-фтор-4-(піридин-3-іл)-4,5-дигідро-ЗН-хроменоїЇ3,4-Б|Іпіридин-З-ону (50 мг, 0,134 ммоль, 1 еквівалент), пінаколового естеру 2-ціано-3-фторфенілборонової кислоти (СА Мо 765916-91-4) (49,7 мг, 0,201 ммоль, 1,5 еквівалента), (Агарпоз5)2Расі?» (4,74 мг, 6,70 мкмоль, 0,05 еквівалента), фториду калію (23,4 мг, 0,402 ммоль, З еквіваленти), 1,4-діоксану (0,8 мл) та води (0,2 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1302С протягом 10 хвилин. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН- силікагель, 10 55-67 90 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (39,8
МГ). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 (рріт): 4,54-4,61 (т, 1Н), 4,65-4,72 (т, 1Н), 6,80 (а, 9-8,0 Гц, 1), 6,83-6,91 (т, 1Н), 7,13-7,25 (т, 2Н), 7,48 (а, 9-6,8 Гц, 1), 7,57 (ад, 9У-8,0, 4,7 Гу, 1Н), 7,64 (Ід, у-8,2, 5,8 Гц, 1Н), 7,73-7,82 (т, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,58 (а, У-2,5 Гц, 1Н), 8,80 (аа, 9-48, 1,5 Гц, 1Н).
М5 (МАНІ -414 0125) Приклад 17
Синтез 9-(2-хлор-3-фторфеніл)-7-(5-фторпіридин-3-іл)-6Н-піраноїЇ3,2-6:5,4-Б|Ідипіридин- 0 8(7Н)-ону
ЇХімічна формула 811
Е
Е й | о /Ф зм М зим й Ге) А хо сі
Вг
Е
(1) Синтез 9-(2-хлор-3-фторфеніл)-7-(5-фторпіридин-3-іл)-6Н-піраної|3,2-0:5,4-р|дипіридин- 8(7Н)-ону
Суміш 9-бром-7-(5-фторпіридин-3-іл)-6Н-піраної|3,2-6:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону, одержаного згідно з прикладом 15-(6) (7,0 мг, 0,019 ммоль, 1 еквівалент), 2-хлор-3-фторфенілборонової кислоти (САБ Мо 871329-52-1) (3,26 мг, 0,019 ммоль, 1 еквівалент), (Агарпо5)2Расіг (0,66 мг, 0,935 мкмоль, 0,05 еквівалента), фториду калію (3,26 мг, 0,056 ммоль, З еквіваленти), води (0,1 мл) та 1,4-діоксану (0,5 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1502 протягом 5 хвилин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 50 95-70 90 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (3,8 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (ррт): 4,75 (0, 9У-15,6 Гц, 1Н), 4,90 (а, 9-15,6 Гц, 1Н), 7,08-7,41 (т, 5Н), 7,50-7,63 (т, 1Н), 8,25 (аа, 9У-4,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,38-8,48 (т, 2Н), 8,68 (а, 952,7 Гу, 1Н).
М5 (МАНІ -424
І0126| Приклад 18
Синтез 2-фтор-6-(8-оксо-7-(піримідин-5-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-0:5,4-Б|дипіридин-9- іл)бензонітрилу
ЇХімічна формула 821
М
Хі С охо
М ни" оо м у (0) (2) дл у (3) м «ша; ки осо я ото д г оо
С охио С охо чу го сть (З оо М) | Х, (в) йо 00 сть З пишна де чаМ у щі ЛХл зму а хх ше ан я М (в; хо хо Х
Вг
Е
Ге) М сс 0 с зм ек М ї М ст - ху и зо
Ге! -- М (ХМ)
Мах Ж
Е Е
(1) Синтез трет-бутил-3-оксо-3-(піримідин-5-іламіно)упропаноату
У суміш 5-амінопіримідину (СА Ме 591-55-9) (2,00 г, 21,0 ммоль, 1 еквівалент), триетиламіну (14,7 мл, 105 ммоль, 5 еквівалентів), ЕОС (7,26 г, 37,9 ммоль, 1,8 еквівалента), М, М-диметил-4- амінопіридину (0,257 г, 2,10 ммоль, 0,1 еквівалента) та ОСМ (60,0 мл) по краплях додавали 3- (трет-бутокси)-З-оксопропіонову кислоту (САБ Мо 40052-13-9) (4,86 мл, 31,5 ммоль, 1,5 еквівалента) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом З днів. У реакційну суміш додавали воду й етилацетат. Органічний шар промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 25 95-71 90 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4,73 г).
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСіз) 6 (ррт): 1,52 (5, 9Н), 3,44 (в, 2Н), 8,98 (5, 1Н), 9,03 (в, 2Н), 9,77 (брг. 5, 1Н).
(0127) (2) Синтез трет-бутил-3-(бензилокси)-2'-(((бензилокси)карбоніл)окси)метил)-6'-оксо- 1-(піримідин-5-іл)-1",6'-дигідро-(2,3'-біпіридин|-5'-карбоксилату
У розчин бензил(З3-(3-(бензилокси)піридин-2-іл)-4-метокси-2-оксобут-3-ен-1-іл)укарбонату (суміш Е/7), одержаного згідно з прикладом одержання 9 (3,05 г, 7,03 ммоль, 1 еквівалент) у пропіонітрилі (50,0 МЛ), послідовно додавали трет-бутил-3-оксо-3-(піримідин-5- іламіно)пропаноат (2,00 г, 8,43 ммоль, 1,2 еквівалента), літію бромід (1,22 г, 14,1 ммоль, 2 еквіваленти) і триетиламін (3,43 мл, 24,6 ммоль, 3,5 еквівалента) при 020. Після перемішування за тієї ж температури протягом 5 хвилин реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 12 годин. У реакційну суміш додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні шари висушували над сульфатом натрію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, 20 95-75 906 етилацетат/н-гептан). Одержаний неочищений продукт розтирали в порошок зі змішаним розчином МТВЕ та н-гептану з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,30 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б (ррт): 1,55 (5, 9Н), 4,70 (5, 2Н), 4,93 (5, 2Н), 5,07 (5, 2Н), 7,24-7,27 (т, 1Н), 7,29-7,42 (т, 11), 8,26 (ад, 9-4,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,62 (а, 9-0,8 Гу, 2Н), 9,21 (5, 1Н).
ІО128| (3) Синтез бензил((3-(бензилокси)-6'-оксо-1"-(піримідин-5-іл)-1",6'-дигідро-(2,9'- біпіридині|-2"-іл)уметил)карбонату
До трет-бутил-3-(бензилокси)-2-(((бензилокси)карбоніл)окси)метил)-6'-оксо-1"-(піримідин-5- іл)-1",6'-дигідро-(2,3'-біпіридин|-5'-карбоксилату (1,56 г, 2,51 ммоль, 1 еквівалент) додавали хлороводень (4 М розчин в етилацетаті) (6,28 мл, 25,1 ммоль, 10 еквівалентів) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску, і до одержаного залишку додавали ЮОМ5О (46,8 мл) та дигідрат ацетату літію (2,56 г, 25,1 ммоль, 10 еквівалентів) і реакційну суміш перемішували при 1202С протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім у реакційну суміш додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні шари висушували над
Зо сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 50 95-83 90 етилацетат/н-гептан, 5 95 метанол/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (588
МГ). "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСіз) 6 (ррт): 4,69 (5, 2Н), 4,94 (5, 2Н), 5,08 (5, 2Н), 6,75 (а, У-9,8 Гц, 1Н), 7,21-7 42 (т, 12Н), 7,60 (й, 9У-9,4 Гц, 1Н), 8,25 (ад, 9У-4,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,67 (5, 2Н), 9,23 (5, 1Н).
М5 (МАНІ -521 0129) (4) Синтез бензилі((3-(бензилокси)-5'-бром-6'-оксо-1"-(піримідин-5-іл)-1",6'-дигідро-(2,3'- біпіридин|-2"-іл)уметил)карбонату
У розчин бензилі((3-(бензилокси)-6'-оксо-1"-(піримідин-5-іл)-1",6'-дигідро-(2,3'-біпіридині|-2'- іл)уметил)карбонату (560 мг, 1,08 ммоль, 1 еквівалент) у ОМЕ (5,00 мл) додавали МВ5 (287 мг, 1,61 ммоль, 1,5 еквівалента) за кімнатної температури та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин. У реакційну суміш додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні шари висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 50 95-77 90 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (595 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСіз) 6 (ррт): 4,66 (в, 2Н), 4,93 (в, 2Н), 5,08 (в, 2Н), 7,26-7,42 (т, 12Н), 8,03 (5, 1Н), 8,25 (ай, 9У-4,5, 1,4 Гу, 1Н), 8,64 (в, 2Н), 9,23 (5, 1Н).
М5 ІМеАНІ:-599, 601 0130) (5) Синтез бензил((3-(бензилокси)-5'-(2-ціано-3-фторфеніл)-6'-оксо-1"-(піримідин-5-іл)- 1,6'-дигідро-(2,3'-біпіридин|-2'-іл)уметил)карбонату
Суміш бензил((3-(бензилокси)-5'-бром-6'-оксо-1'-(піримідин-5-іл)-1",6'-дигідро-(2,3'-біпіридині|- 2'-іл)уметил)укарбонату (590 мг, 0,984 ммоль, 1 еквівалент), пінаколового естеру 2-ціано-3- фторфенілборонової кислоти (САЗ Мо 765916-91-4) (365 мг, 1,48 ммоль, 1,5 еквівалента), (Атарпоз)25Расі» (34,8 мг, 0,049 ммоль, 0,05 еквівалента), фториду калію (172 мг, 2,95 ммоль, З еквіваленти), 1,4-діоксану (15,0 мл) та води (3,0 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1202С протягом 30 хвилин. У реакційну суміш додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою та насиченим водним бо розчином хлориду натрію. Органічні шари висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 50 95-83 90 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (511 мгГг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б (ррт): 4,76 (5, 2Н), 4,96 (5, 2Н), 5,13 (5, 2Н), 7,21 (І, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,27-7,37 (т, 1З3Н), 7,57 (19, 9У-8,2, 5,9 Гу, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 8,23 (аа, 9У-4,7,1,2 Гц, 1Н), 8,73 (5, 2Н), 9,24 (5, 1Н).
М5 (МеАНІ -640
ІЇО191| (6) Синтез 2-фтор-6-(3З-гідрокси-2'-(гідроксиметил)-6'-оксо-1"-(піримідин-5-іл)-1",6'- дигідро-(2,3'-біпіридин|-5'-іл)бензонітрилу
Суміш бензил((3-(бензилокси)-5'-(2-ціано-3-фторфеніл)-6'-оксо-1-(піримідин-5-іл)-1",6'- дигідро-(2,3'-біпіридин|-2'-іл)уметил)карбонату (505 мг, 0,79 ммоль, 1 еквівалент), 5 95 паладію на вугіллі (84,0 мг, 0,039 ммоль, 0,05 еквівалента) та етанолу (20,0 мл) енергійно перемішували за кімнатної температури в атмосфері водню протягом б годин. Реакційну суміш продували азотом, а потім фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (311 мгГг).
М5 (МАНІ -416
ІО132| (7) Синтез /2-фтор-6-(8-оксо-7-(піримідин-5-іл)-7,8-дигідро-6бН-пірано|3,2-0:5,4-
Бдипіридин-9-іл)бензонітрилу
У суміш 2-фтор-6-(З-гідрокси-2'-(гідроксиметил)-6'-оксо-1-(піримідин-5-іл)-1",6'-дигідро-(2,3'- біпіридин|-5'-іл)бензонітрилу (311 мг, 0,749 ммоль, 1 еквівалент), трифенілфосфіну (295 мг, 1,12 ммоль, 1,5 еквівалента) та ТНЕ (10,0 мл) повільно додавали ОМЕАО (263 мг, 1,12 ммоль, 1,5 еквівалента) за кімнатної температури та суміш перемішували протягом 10 хвилин. У реакційну суміш додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні шари висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 25 95-63 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (110 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б (рріт): 4,82 (5, 2Н), 7,12-7,17 (т, 1Н), 7,19-7,23 (т, 1Н), 7,24-7,26 (т, 1Н), 7,44 (а, 9-78 Гу, 1Н), 7,65 (9, 9-81, 5,7 Гц, 1Н), 8,27 (да, 9-45, 1,4 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н),
Коо) 8,81 (5, 2Н), 9,39 (5, 1Н).
М5 (МАНІ -398 0193) Приклад 19
Синтез 3,6б-дифтор-2-(8-оксо-7-(піридин-3-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраної|3,2-6:5,4-Б|дипіридин-9- іл)бензонітрилу
ЇХімічна формула 83) (в)
М СМ - 5 - -ни сх Ге) - 6 6(3Щ - - У хо вп М о (хх)
Ге) минав Ж Е
Вг
Е
(1) Синтез 7-(піридин-3-іл)-9-(трибутилстаніл)-6Н-піраної/3,2-6:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону
Суміш 9-бром-7-(піридин-3-іл)-6Н-піраної|3,2-6:5,4-Б'Їдипіридин-8(7Н)-ону, одержаного згідно з прикладом одержання 2 (50 мг, 0,14 ммоль, 1 еквівалент), гекса-н-бутилдіолова (0,1 мл, 0,20 ммоль, 1,42 еквівалента), РЯ(РРПз)4 (10 мг, 8,65 мкмоль, 0,062 еквівалента) та 1,4-діоксану (1,5 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1509С протягом 10 хвилин.
Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, потім додавали гекса- н-бутилдіолово (0,1 мл, 0,20 ммоль, 1,42 еквівалента) та РЯ(РРІз)4« (10 мг, 8,65 мкмоль, 0,062 еквівалента) та суміш знову піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1602С протягом 1 години. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, а потім безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 0 95 - 60 до етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (56 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (рріт): 0,86-0,93 (т, 9Н), 1,03-1,23 (т, 6Н), 1,31-1,38 (т, 6Н), 1,49-1,55 (т, ЗН), 1,60-1,70 (т, ЗН), 4,59-4,68 (т, 1Н), 4,74-4,83 (т, 1Н), 7,05-7,11 (т, 1Н), 7,11- 7,17 (т, 1Н), 7,51 (да, 9-81, 4,68 Гц, 1Н), 7,68 (а, 9У-8,1, 2,0 Гц, 1Н), 8,27 (аа, 9-46, 1,7 Гц, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,51 (а, 9У-2,6 Гц, 1Н), 8,74 (аа, 9У-4,8, 1,5 Гц, 1Н).
ІЇО134| (2) Синтез 3,6-дифтор-2-(8-оксо-7-(піридин-3-іл)-7,8-дигідро-6бН-пірано|3,2-0:5,4-
Бдипіридин-9-іл)бензонітрилу
Суміш 7-(піридин-3-іл)-9-(трибутилстаніл)-6Н-пірано/3,2-5:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону (40 мг, 0,071 ммоль, 1 еквівалент), 2-бром-3,6-дифторбензонітрилу (5 20150126449 А1, стор. 60) (СА Мо 1502090-29-0) (18,5 мг, 0,085 ммоль, 1,2 еквівалента), йодиду міді(І) (2,69 мг, 0,014 ммоль, 0,2 еквівалента), РЯ(РРПз)4 (8,16 мг, 7,06 мкмоль, 0,1 еквівалента) та 1,4-діоксану (1,5 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1602С протягом 1 години. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, а потім безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, 2 95-65 95 етилацетат/н- гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (16,8 мГг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б (рріт): 4,69-4,80 (т, 1Н), 4,88 (І, 9-15,4 Гц, 1Н), 7,10-7,15 (т, 1Н), 7,19 (а, 9-84 Гу, 1Н), 7,20-7,26 (т, 1Н), 7,34-7,44 (т, 1Н), 7,51-7,61 (т, 1Н), 7,71-7,85 (т, 1Н), 8,25 (ад, 9-46, 1,3 Гу, 1Н), 8,53-8,70 (т, 2Н), 8,74-8,88 (т, 1Н).
М5 (МАНІ -415 0195) Приклад 20
Синтез 2-(7-(5-хлорпіридин-3-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-пірано|3,2-0:5,4-БЇдипіридин-9-іл)-6- фторбензонітрилу
ЇХімічна формула 841
СІ о с о сі 2 о у/Ф
Ф о йр у 2 (|і уд (8) 00 Змити ий
МОНО но: У НИ ме са шия З Зо (ХХ) сх о ко о с о! Мах
Вг
Е
(1) Синтез 7-(5-хлорпіридин-3-іл)-6Н-піраноїЇ3,2-0:5,4-б|Їдипіридин-8(7Н)-ону
У суміш бН-піраноїЇ3,2-65:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону, одержаного згідно з прикладом одержання 1 (200 мг, 0,999 ммоль, 1 еквівалент), карбонату срібла (413 мг, 1,50 ммоль, 1,5 еквівалента), йодиду міді(І) (114 мг, 0,599 ммоль, 0,6 еквівалента), піридину (0,808 мл, 9,99 ммоль, 10 еквівалентів) і ОМЕ (5 мл) повільно додавали суспензію з 5-хлорпіридин-3-боронової кислоти (СА Мо 872041-85-5) (393 мг, 2,50 ммоль, 2,5 еквівалента) у ОМЕ (1 мл) при 8020.
Реакційну суміш перемішували при 802С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали етилацетат. Суміш фільтрували через СеїШе"М та залишок промивали етилацетатом. Одержаний фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 60 595-100 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (20 мгГг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (рріт): 4,68 (й, 9У-16,0 Гц, 1Н), 4,79 (а, 9-16,0 Гц, 1Н), 6,77 (а,
Зо у-10,2 Гц, 1Н), 7,06-7,13 (т, 1Н), 7,14-7,21 (т, 1Н), 7,72 (Ї, 9У-2,0 Гу, 1Нн), 8,26 (аа, 9-4,5, 1,0 Гц, 1Н), 8,35 (й, 9-9,4 Гц, 1Н), 8,42 (й, 9-2,0 Гу, 1Н), 8,75 (а, 9-23 Гц, 1Н).
М5 МАНІ -312 0136) (2) Синтез 9-бром-7-(5-хлорпіридин-3-іл)-6Н-піраної|3,2-6:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону 7-(5-Хлорпіридин-3-іл)-6Н-піраноїЇ3,2-6:5,4-Б)дипіридин-8(7Н)-он (20 мг, 0,064 ммоль, 1 еквівалент) розчиняли в ОМЕ (1 мл) і додавали МВ5 (12,6 мг, 0,071 ммоль, 1,1 еквівалента) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 50 95 - 80 до етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (12 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (ррт): 4,65 (й, 9У-15,6 Гц, 1Н), 4,77 (а, 9-15,6 Гц, 1Н), 7,06-7,22 (т, 2Н), 7,68-7,78 (т, 1Н), 8,26 (ай, 9У-4,7, 1,6 Гу, 1Н), 8,42 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,72-8,84 (т, 2Н).
М5 МАНІ -390
ІО1З71 (3) Синтез 2-(7-(5-хлорпіридин-3-іл)-8-оксо-7 ,8-дигідро-6бН-пірано|3,2-0:5,4-
Бдипіридин-9-іл)-6-фторбензонітрилу
Суміш 9-бром-7-(5-хлорпіридин-3-іл)-6Н-пірано|3,2-6:5,4-Б|Ідипіридин-8(7Н)-ону (6,5 мг, 0,017 ммоль, 1 еквівалент), пінаколового естеру 2-ціано-3-фторфенілборонової кислоти (САЗ Мо 765916-91-4) (6,17 мг, 0,025 ммоль, 1,5 еквівалента), (АФгарпо5)2Расі» (0,59 мг, 0,832 мкмоль, 0,05 еквівалента), фториду калію (2,90 мг, 0,050 ммоль, З еквіваленти), води (0,15 мл) та 1,4- діоксану (1,5 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1502 протягом 10 хвилин.
Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 60 95-90 90 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,4 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б (ррт): 4,77 (а, 9-15,6 Гц, 1Н), 4,88 (а, 9У-15,6 Гц, 1Н), 7,05-7,17 (т, 1Н), 7,18-7,30 (т, 2Н), 7,44 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,64 (а, 9-81, 5,7 Гц, 1Н), 7,81 4, 9-21 Гц, 1Н), 8,26 (ай, 9У-4,7, 1,2 Гу, 1Н), 8,49 (а, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,77 (9, 9-2,0 Гц, 1Н).
М5 (МАНІ -431 0138) Приклад 21
Синтез 2-фтор-6-(7-(2-метилпіримідин-5-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраноїЗ,2-0:5,4-
Бдипіридин-9-іл)бензонітрилу
ЇХімічна формула 85)
Со С оо м з ве
Я КОД НМ ей | оо пе в
Нам ре се ЗМ ХА осо З. о о ото де- ОН ОН М, де М
С Си не а ша о ме са я в. ХЛ (в) из От зо ним фо -- с ко Ге) о Ге) о д 1Ф) бу (в) М й | Я що с що хх - й я нд М зо (ХХ) хх ге) -х
Вг
Е
(1) Синтез трет-бутил-3-(2-метилпіримідин-5-іл)ламіно)-3-оксопропаноату
Суміш 3-(трет-бутокси)-3-оксопропіонової кислоти (СА Мо 40052-13-9) (1,61 г, 10,1 ммоль, 1,1 еквівалента), 2-метил-5-піримідинаміну (СА Мо 39889-94-6) (1,00 г, 9,16 ммоль, 1,0 еквівалент), триетиламіну (1,53 мл, 11,0 ммоль, 1,2 еквівалента), ЕОС (2,11 г, 11,0 ммоль, 1,2 еквівалента) та ЮОСМ (20 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію та суміш екстрагували ОСМ. Органічний шар концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 50 У5-100 956 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,21 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6 (ррт): 1,53 (5, 9Н), 2,72 (5, ЗН), 3,43 (в, 2Н), 8,91 (в, 2Н), 9,64 (брг. 5, 1Н).
І0139| (2) Синтез трет-бутил-3-(бензилокси)-2-(((бензилокси)карбоніл)окси)метил)-1"-(2- метилпіримідин-5-іл)-6'-оксо-1",6'-дигідро-(2,3'-біпіридин|-5'-карбоксилату
Суміш трет-бутил-3-((2-метилпіримідин-5-іл)уаміно)-3-оксопропаноату (313 мг, 1,25 ммоль, 1,2 еквівалента), літію броміду (180 мг, 2,08 ммоль, 2,0 еквіваленти), бензил(З3-(3- (бензилокси)піридин-2-іл)-4-метокси-2-оксобут-3-ен-1-іл)укарбонату (суміш Е/7), одержаного згідно з прикладом одержання 9 (450 мг, 1,04 ммоль, 1,0 еквівалент), триетиламіну (0,506 мл, 3,63 ммоль, 3,5 еквівалента) та пропіонітрилу (5,00 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 10 хвилин. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 40 995-100 95 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (480 мг).
М5 маса/заряд-636
Зо 01401 (3) Синтез трет-бутил-3-гідрокси-2'-(гідроксиметил)-1-(2-метилпіримідин-5-іл)-6'-оксо- 1,6'-дигідро-(2,3'-біпіридин|-5'-карбоксилату
Суміш трет-бутил-3-(бензилокси)-2-(((бензилокси)карбоніл)окси)метил)-1"-(2- метилпіримідин-5-іл)-6'-оксо-1",6'-дигідро-(2,3'-біпіридин|-5'-карбоксилату (480 мг, 0,756 ммоль, 1,0 еквівалент), 10 956 паладію на вугіллі (вміст води 53,9 905) (80,0 мг, 0,035 ммоль, 0,046 еквівалента) та метанолу (3,00 мл) перемішували за кімнатної температури в атмосфері водню протягом 40 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе"М та залишок промивали етилацетатом. Одержаний фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 0 У5-20 96 метанол/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (250 мгГг).
М5 (МАНІ -411
ЇО141| (4) Синтез трет-бутил-7-(2-метилпіримідин-5-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраної|3,2- р:5,4-Б|дипіридин-9-карбоксилату
У суміш /трет-бутил-3-гідрокси-2'-(гідроксиметил)-1-(2-метилпіримідин-5-іл)-6'-оксо-1",6'- дигідро-(2,3'-біпіридин|-5'-карбоксилату (250 мг, 0,609 ммоль, 1,0 еквівалент), трифенілфосфіну (224 мг, 0,853 ммоль, 1,4 еквівалента) та ТНЕ (3,00 мл) додавали розчин ОМЕАО (200 мг, 0,853 ммоль, 1,4 еквівалента) у ТНЕ (1,00 мл) при 02С. Після того як пересвідчилися в прогресі реакційної суміші, реакційну суміш концентрували за зниженого тиску приблизно на половину від вихідного об'єму розчину. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 40 950-100 90 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (239 мгГг).
М5 МАНІ -393 0142) (5) Синтез 7-(2-метилпіримідин-5-іл)-6Н-пірано|3,2-0:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону
До трет-бутил-7-(2-метилпіримідин-5-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-5:5,4-Б|дипіридин- 9-карбоксилату (239 мг, 0,609 ммоль, 1,0 еквівалент) додавали ТЕА (3,00 мл) та реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. До одержаного залишку додавали ЮОМ5О (3,00 мл) та дигідрат ацетату літію (311 мг, 3,05 ммоль, 5,0 еквівалентів) і реакційну суміш перемішували при 12022 протягом 30 хвилин. У реакційну суміш додавали 10 95 водний розчин хлориду натрію та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, 60 95 - 80 96 етилацетат/н- гептан). Одержаний неочищений продукт знову очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 0 95-15 90 метанол/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (34,0 мг).
М5 ІМАНІ-293
ЇО143| (6) Синтез 9-бром-7-(2-метилпіримідин-5-іл)-бН-піраної/3,2-5:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-
Зо ону
Суміш 7-(2-метилпіримідин-5-іл)-6Н-піраної|3,2-65:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону (34,0 мг, 0,116 ммоль, 1,0 еквівалент), МВ (31,1 мг, 0,174 ммоль, 1,5 еквівалента) та ЮОМЕ (3,00 мл) перемішували при 502С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 0 95-25 96 метанол/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (22,0
МГ).
М5 (МАНІ -371 0144) (7) Синтез 2-фтор-6-(7-(2-метилпіримідин-5-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-пірано|3,2-0:5,4-
Бдипіридин-9-іл)бензонітрилу
Суміш 9-бром-7-(2-метилпіримідин-5-іл)-6Н-пірано/3,2-6:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)-ону (22,0 мг, 0,059 ммоль, 1,0 еквівалент), пінаколового естеру 2-ціано-3-фторфенілборонової кислоти (САЗ
Мо 765916-91-4) (22,0 мг, 0,089 ммоль, 1,5 еквівалента), (Агарпо5)2Расі» (4,20 мг, 5,93 мкмоль, 0,1 еквівалента), фториду калію (10,3 мг, 0,178 ммоль, 3,0 еквіваленти), 1,4-діоксану (0,8 мл) та води (0,4 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1402С протягом 10 хвилин.
Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 80 950-100 906 етилацетат/н-гептан). Одержаний неочищений продукт знову очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, 50 95-80 9о етилацетат/н- гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (11,5 мГг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б (ррт): 2,88 (5, ЗН), 4,84 (5, 2Н), 7,08-7,32 (т, ЗН), 7,44 (й, 9-7,7
Гу, 1Н), 7,64 (9, 9У-8,1, 5,5 Гу, 1Н), 8,26 (аа, 9-4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,68 (5, 2Н).
М5 (МАНІ -412 0145) Приклад 22
Синтез 9-(3-фтор-2-метилфеніл)-7-(піридин-3-іл)-6Н-пірано/3,2-0:5,4-|Їдипіридин-8(7Н)-ону
ЇХімічна формула 86)
Ге) й й ов! і уд: (0) МОм з»
М СМ - ---» хх ге! хи зо (ХХІ)
Вг
Е
(1) Синтез 9-(3-фтор-2-метилфеніл)-7-(піридин-3-іл)-6Н-піраноїЇ3,2-5:5,4-Б|дипіридин-8(7Н)- ону
Суміш 9-бром-7-(піридин-3-іл)-6Н-піраної|3,2-6:5,4-Б'Їдипіридин-8(7Н)-ону, одержаного згідно з прикладом одержання 2 (10,7 мг, 0,03 ммоль, 1 еквівалент), (3-фтор-2-метилфеніл)боронової кислоти (СА Мо 163517-61-1) (6,94 мг, 0,045 ммоль, 1,5 еквівалента), (Аїарпо5)2Расі» (1,06 мг, 1,50 мкмоль, 0,05 еквівалента), фториду калію (5,24 мг, 0,09 ммоль, З еквіваленти), 1,4-діоксану (0,4 мл) та води (0,1 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1202С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, 5 95-67 96 етилацетат/н-гептан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (10 мгГг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 (рріт): 2,20 (0, 9-2,3 Гц, ЗН), 4,69-4,75 (т, 1Н), 4,82-4,89 (т, 1Н), 7,00-7,07 (т, 1Н), 7,08-7,14 (т, 2Н), 7,15-7,23 (т, 2Н), 7,54 (аа, 9У-8,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,69-7,79 (т, 1Н), 8,24 (аа, 9-4,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,58 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,78 (ай, У-4,7, 1,6 Гц, 1Н).
М5 (МАНІ -386 0146) Референтний приклад 1
Синтез 9-(2,6-дифторфеніл)-7-(піридин-3-іл)-6Н-пірано|3,2-6:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону
ЇХімічна формула 871 6) й С г
М си ж хо хо (в) (в; еЕ Е
Вг (1) Синтез 9-(2,6-дифторфеніл)-7-(піридин-3-іл)-6Н-пірано|3,2-0:5,4-БЇдипіридин-8(7Н)-ону
Суміш 9-бром-7-(піридин-3-іл)-6Н-піраної|3,2-6:5,4-Б'Їдипіридин-8(7Н)-ону, одержаного згідно з прикладом одержання 2 (100 мг, 0,281 ммоль, 1 еквівалент), трибутил(2,6- дифторфеніл)станану, одержаного згідно з прикладом одержання 5 (147 мг, 0,365 ммоль, 1,3 еквівалента), (Агарпо5)2Расі» (9,94 мг, 0,014 ммоль, 0,05 еквівалента), йодиду міді(І) (5,35 мг, 0,028 ммоль, 0,1 еквівалента) та 1,4-діоксану (3 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1502 протягом 7 годин. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель на силікагелі, 5 5-95 96 етилацетат/н- гептан). Одержаний неочищений продукт розтирали в порошок зі змішаним розчином етанолу та н-гептану (1:4) і осад збирали фільтруванням. Одержану тверду речовину промивали н-
Зо гептаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки (41,5 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) б (ррт): 4,69-4,77 (т, 1Н), 4,83-4,91 (т, 1Н), 6,93-7,01 (т, 2Н), 7,08-7,14 (т, 1Н), 7,15-7,19 (т, 1Н), 7,28-7,38 (т, 1Н), 7,51-7,57 (т, 1Н), 7,73-7,79 (т, 1Н), 8,25 (ад, 9-46, 1,5 Гц, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,60 (а, 9-24 Гц, 1Н), 8,78 (аа, 9-48, 1,5 Гц, 1Н).
М5 МАНІ -390
Ї0147| Контрольна сполука
Синтез 2-(3-оксо-4-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-2Н-хроменої|4,3-с|Іпіридазин-2-іл)бензонітрилу
ЇХімічна формула 881 о са о о. о - мое п а З 3) Й 8) ! (в; о см о оо ве (о) д 6060520 Мо ес
(1) Синтез 2-(4-оксохроман-3-іл)-2-(піридин-3-іл)уацетонітрилу
У розчин 3-(піридин-3-ілметилен)ухроман-4-ону (Енгореап Чдоигпа! ої Медісіпа! Спетівігу, 2011, 46, 3201-3209) (4,74 г, 20,0 ммоль, 1 еквівалент) у ОМЕ (67 мл) додавали розчин ціаніду калію (2,60 г, 39,9 ммоль, 2 еквіваленти) та хлориду амонію (1,78 г, 33,3 ммоль, 1,67 еквівалента) у воді (20 мл) при 02С протягом 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували за тієї ж температури протягом 10 хвилин, а потім перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. У реакційну суміш додавали воду та суміш екстрагували діетиловим етером та етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою. Органічні шари висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (5,14 г). 0148) (2) Синтез 2-(4-оксохроман-з3-іл)-2-(піридин-3-іл)оцтової кислоти
Змішаний розчин 2-(4-оксохроман-3-іл)-2-(піридин-3-іл)ацетонітрилу (12,3 г, 46,5 ммоль) в оцтовій кислоті (60 мл) та концентрованої хлористоводневої кислоти (60 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та реакційну суміш виливали в льодяну воду. Розчин нейтралізували за допомогою 5 н. водного розчину гідроксиду натрію й екстрагували ОСМ. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4,2 г). 0149) (3) Синтез 2-(2-йодфеніл)-4-(піридин-3-іл)-4а, 5-дигідро-2Н-хроменоїЇ4,3-с|Іпіридазин-
З(4Н)-ону
До (2-йодфеніл)гідразину гідрохлориду (доигпаї! ої Медісіпа! Спетівігу, 1988, 31 (9), 1712- 1719) (4,01 г, 14,8 ммоль, 1 еквівалент) додавали 1 н. водний розчин гідроксиду натрію та суміш екстрагували ОСМ. Об'єднані органічні шари концентрували з одержанням ((2- йодфеніл)гідразину. Розчин вищезгаданих (2-йодфеніл)гідразину та 2-(4-оксохроман-З-іл)-2- (піридин-З3-іл)оцтової кислоти (4,20 г, 14,8 ммоль, 1 еквівалент) у н-бутанолі нагрівали при 11020 протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. У розчин одержаного в результаті залишку в етанолі (30 мл) додавали пара-толуолсульфонової кислоти моногідрат (10 мг) та (2-йодфеніл)гідразин, одержаний за допомогою вищевказаного способу (1 еквіваленті), і суміш нагрівали при 902С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску.
Зо Розчин одержаного залишку в оцтовій кислоті нагрівали при 902С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. До залишку додавали етилацетат та суміш послідовно промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,15 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 (рріт): 3,61-3,84 (т, 2Н), 3,95-4,09 (т, 2Н), 6,92 (й, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,96-7,04 (т, 1Н), 7,08-7,18 (т, 1Н), 7,29-7,36 (т, 1Н), 7,39 (аа, 9У-7,6, 4,9 Гц, 1Н), 7,43-7,56 (т, 2Н), 7,70 (ру. в, 1Н), 7,89-8,03 (т, 2Н), 8,54 (й, 9-1,6 Гу, 1Н), 8,63 (ай, 9У-4,7, 1,6 Гу, 1Н).
М5 (МАНІ -482
ЇО150| (4) Синтез 2-(3-оксо-4-(піридин-3-іл)-3,5-дигідро-2Н-хромено!|4,3-с|піридазин-2- іл)бензонітрилу
Змішаний розчин 2-(2-йодфеніл)-4-(піридин-3-іл)-4а, 5-дигідро-2Н-хроменої|4,3-с|Іпіридазин-
З(4Н)-ону (50 мг, 0,104 ммоль, 1 еквівалент), ціаніду цинку(!!) (40 мг, 0,341 ммоль, 3,28 еквівалента), РЯ(РР:з)4 (5 мг, 4,33 мкмоль, 0,042 еквівалента) та ММР (1,5 мл) піддавали реакції в мікрохвильовому реакторі при 1002С протягом 1 години та при 1202С протягом З годин. У реакційну суміш додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні шари висушували над сульфатом натрію, фільтрували, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі та препаративної ТС з одержанням вказаної в заголовку сполуки (6,2 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 (ррт): 5,21 (5, 2Н), 7,08-7,12 (т, 1Н), 7,12-7,20 (т, 1Н), 7,42- 7,48 (т, 1Н), 7,56-7,61 (т, 1Н), 7,70-7,77 (т, 1Н), 7,88-8,00 (т, 4Н), 8,07-8,12 (т, 1Н), 8,64-8,75 (т, 2Н).
М5 (М-е-Ма|:-401
І0151| Приклад фармакологічного випробування
Автори даного винаходу провели наступні випробування для підтвердження ефектів сполук за даним винаходом. Що стосується інгібувальної дії сполук щодо АМРА-рецептора, то за допомогою системи первинної культури нейронів кори головного мозку ембріонів щурів досліджували індуковану АМРА інтранейрональну пригнічувальну дію щодо надходження бо кальцію. Що стосується протисудомної дії сполук, то використовували індуковані стимуляцією в 5О0
6 Гц (44 мА) судоми, відомі як стійка до лікування модель судом. Індуковану інгібітором АМРА пригнічувальну дію на центральну нервову систему, таку як порушення координації, оцінювали за допомогою випробування на здатність утримуватися на барабані, що обертається. Автори даного винаходу з високою точністю визначили широту терапевтичної дії сполук, із визначенням водночас на тих самих тваринах ефекти пригнічення сполуками судомних нападів і порушення координації, вторинно індукованої сполуками. 0152) Індукована АМРА інтранейрональна пригнічувальна дія щодо надходження кальцію «Умови культивування» З матки щурів лінії Вістар, підданих анестезії за допомогою ізофлурану, вилучали цілі плоди на 18 день ембріонального розвитку (Спагіез5 Кімег, Японія). Із цілих плодів вилучали цілий мозок і відокремлювали кору головного мозку в середовище
Лейбовіца І-15 або збалансований сольовий розчин Хенкса, що містить 20 95 ембріональної сироватки великої рогатої худоби. Одержаний матеріал оброблювали розчином трипсину/ДНКази при 372С протягом від 45 до 60 хвилин. Після додавання сироватки для зупинки реакції з трипсином одержаний матеріал центрифугували при 1200-1500 об./хв протягом 3-5 хвилин. Після видалення надосадової рідини додавали нейробазальне середовище (що містить 2 95 добавки В-27 тощо; далі за текстом "нейробазальне середовище") та клітини рівномірно диспергували шляхом акуратного піпетування. Клітинну суспензію злегка перемішували, а потім фільтрували через нейлоновий сітчастий фільтр. Живі клітини підраховували за допомогою гемоцитометра та розбавляли нейробазальним середовищем до концентрації від 8 до 10х10»5 клітин/мл. Клітини висівали на 9б-лункові планшети за норми 100 мкл на лунку та культивували в СОг-інкубаторі (5 95 СО», 372). Середовище заміняли через 24 години та використовували нейрони, які культивували протягом 7-21 дня.
У день аналізу середовище видаляли та заміняли розчином для вимірювання вмісту кальцію, що містить 5-10 мкмоль/л Рига 2-АМ (140 ммоль/л хлориду натрію, 5 ммоль/л хлориду калію, 2 ммоль/л хлориду магнію, З ммоль/л хлориду кальцію, 24 ммоль/л О(-)- глюкози, 10 ммоль/л НЕРЕ5, 1 мкмоль/л МК-801, рН 7,4), та клітини оброблювали в СОг-інкубаторі (5 95 бо», 372С) протягом 1-2 годин. Розчин для вимірювання вмісту кальцію, що містить розчин
ЕРигта-2 АМ, згодом видаляли та нейрони кожної лунки двічі промивали розчином для вимірювання вмісту кальцію в кожній лунці, а потім у кожну лунку додавали по 50 рл розчину
Зо для вимірювання вмісту кальцію. Слідом за цим додавали 50 мкл тестованої сполуки або середовища, приготованих у концентрації в З рази вищій за кінцеву концентрацію, та клітини попередньо оброблювали протягом приблизно 15 хвилин. Планшети потім поміщали у флуоресцентну систему для скринінгу лікарського засобу 6000 (Нататаївзи РІоїопіс5 К.К.).
Клітини стимулювали шляхом додавання в кожну лунку по 50 мкл розчину, що стимулює АМРА, приготованого з концентрацією 3,3 мкмоль/л за допомогою розчину для вимірювання вмісту кальцію. Зміни концентрації кальцію вимірювали як зміни інтенсивності флуоресценції за довжин хвиль збудження, що дорівнюють 340 нм та 380 нм (довжина хвилі вимірювання: 540 нм). Показник зміни внутрішньоклітинної концентрації кальцію розраховували згідно з наступним рівнянням:
Показник підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію (контроль, 905)-(Трові-
Тре)М(Срові-Срге)х 1 00, де Троє: частка флуоресценції для лунок зі зразками після стимуляції; Тре: частка флуоресценції для лунок зі зразками перед стимуляцією; Сроє: частка флуоресценції для контрольних лунок після стимуляції; та Сре: частка флуоресценції для контрольних лунок перед стимуляцією.
Значення ІСво тестованої сполуки для пригнічення АМРА визначали на основі показників підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію за різних концентрацій.
Результати наведені в таблиці 1. Дані результати свідчать про те, що сполуки з прикладів 1-- 22 мають достатню інгібувальну дію щодо АМРА-рецептора.
ІО153І
ІТаблиця 11) (нм) (НМ)
0154) Випробування 1 на здатність утримуватися на барабані, що обертається
Для проведення аналізу використовували барабан, що обертається (МК-660С від Миготасні
Кікаї Со., Ч4.). Барабан (стрижень) регулювали так, щоб він поступово прискорювався від його стаціонарного стану до швидкості 40 обертів/хвилина за 180 секунд. Як тварин використовували 5- або б-тижневих самців мишей дам (дарап 5І С, Іпс.). У день, коли проводили випробування, мишей тренували за описаних вище умов проведення вимірювань і відбирали та піддавали випробуванню тих мишей, які були здатні бігти по барабану протягом 1 хвилини або довше з належною відтворюваністю.
Кожну зі сполук розчиняли в середовищі (розчин готували шляхом додавання ОМ5О у 0,5 Фо розчин метилцелюлози до кінцевої концентрації, що становить 10 95; за необхідності додавали 0,5-5 965 1 моль/л хлористоводневої кислоти та 5 95 Стеторпо!"М), а потім перорально вводили мишам оптимально за чотири дози від 0,5 до 10 мг/кг. Як контроль перорально вводили тільки середовище. Після закінчення 25 хвилин після перорального введення кожної сполуки мишей піддавали випробуванню на здатність утримуватися на барабані, що обертається. Для групи кожної сполуки використовували від п'яти до двадцяти п'яти мишей. Для кожної сполуки вимірювали час до падіння мишей із барабана, що обертається, та розраховували дозу, за якої час зменшувався на 5095 від середнього значення часу падіння для контрольної групи із середовищем (ТОрво).
Результати наведені в таблиці 2.
ІЇО155)| Мишачі моделі судом, 6 Гц (Майпеу: Е. Вагпоп еї а. "Рпагтасоіодіса! спагасівєгігайоп ої
Ше 6 Н2 рхуспотоюг 5віг2иге тоавбеї! ої рапйіа! еріерзу" Еріерзу Незеагсі 47 (2001) рр. 217-227)
Безпосередньо після закінчення випробування 1 на здатність утримуватися на барабані, що обертається, рогову оболонку ока стимулювали шляхом передавання електричного струму (6
Гц, 44 мА, 0,2-мілісекундний імпульс протягом З секунд) від мідного електрода, змоченого фізіологічним сольовим розчином, та спостерігали наявність або відсутність розвитку нападу.
Напад визначали за розвитком акінезії, клонуса щелепи та передньої кінцівки, тремору вусів та рефлексу Штраубе. Для кожної сполуки розраховували дозу, за якої у 50 95 тварин виявлявся напад (ЕЮгво).
Також для визначення широти терапевтичної дії кожної зі сполук за даним винаходом розраховували терапевтичний індекс (ТОво/ЕЮво) шляхом порівняння інгібувальної дії щодо нападів (ЕЮО5о) у моделях судом при 6 Гц та нейротоксичної дії (ТОз5о) у випробуванні 1 щодо здатності утримуватися на барабані, що обертається.
Результати наведені в таблиці 2. З урахуванням цих результатів сполуки, одержані згідно з прикладами 1-22, очевидно, мають потенційну придатність як інгібітори АМРА, що виявляють високі терапевтичні показники, та мають зменшену пригнічувальну дію на центральну нервову систему порівняно з контрольною сполукою.
ІО156)
ІТаблиця 21 п ЕОзо ТОБо т 2. риклад (мг/кг, перорально) | (мг/кг, перорально) ерапевтичний індекс
Контрольнасполуа 31... 396.1. 273 1060
ІЇ0157| Випробування 2 на здатність утримуватися на барабані, що обертається
Для проведення аналізу використовували барабан, що обертається (МК-660С від Миготасні
Кікаї Со., ЦЯ.). Барабан (стрижень) регулювали так, щоб він поступово прискорювався від його стаціонарного стану до швидкості 40 обертів/хвилина за 180 секунд. Як тварин використовували 5- або б-тижневих самців мишей аам (дарап 5І С, Іпс.). У день, коли проводили випробування, мишей тренували за описаних вище умов проведення вимірювань і відбирали та піддавали випробуванню тих мишей, які були здатні бігти по барабану протягом 1 хвилини або довше з належною відтворюваністю.
Кожну зі сполук розчиняли в середовищі (розчин готували шляхом додавання ЮОМ5О у 0,5 Фо розчин метилцелюлози до кінцевої концентрації, що становить 10 95; за необхідності додавали 0,5-5 95 1 моль/л хлористоводневої кислоти та 5 95 Стеторпо!"М), а потім перорально вводили мишам у дозі ЕЮво, розрахованій із використанням моделей судом при б Гц. Як контроль перорально вводили тільки середовище. Після закінчення 25 хвилин після перорального введення кожної сполуки мишей піддавали випробуванню на здатність утримуватися на барабані, що обертається. Для групи кожної сполуки використовували п'ять або шість мишей.
Для кожної сполуки вимірювали час до падіння мишей із барабана, що обертається.
Результати показані в таблиці 3, таблиці 4, на фіг. 1 і фіг. 2. Дані результати показують, що сполуки, одержані згідно з прикладами 1-22, за ЕЮ5о-доз забезпечують більш тривалий час, протягом якого миші бігають по барабану, що обертається, порівняно з контрольною сполукою та до того ж, очевидно, підтверджують придатність цих сполук як інгібіторів АМРА зі зменшеною пригнічувальною дією на центральну нервову систему.
ІТаблиця 3)
Результати випробування на здатність
Час до падіння (с) . контрольної сполуки
Середовище 33001710 1067187
Прикладї 333011011110233 7321 555553560...
Пришаде. 333311031.388.1 1097180
Прикадіїб 333330311208,.. 842 | 68 5656щД 7.
Приклад? 333310311111166,. 805.66...
ІТаблиця 41
Результати випробування на здатність сне | шеЯднш ПЕНЮ ОНИ,
Обробка -- -
Час до падіння (с) . контрольної сполуки
Середовище 33001111 1302 8
Список використаної літератури
Патентна
Джерела інформації:
ІПатентне літературне джерело 1) УМО02/22587Непатентна
Джерела інформації:
ІНепатентне літературне джерело 1) Вапівїа Саїагі еї аІ. Медісіпа! Кезеагсп Кемієм/5, мої. 27, Мо 2, рр. 239-278, 2007.
ІНепатентне літературне джерело 2| КодамузкКі МА еї а). Асіа Мешгої! Зсапа зиррі. 2013; (197): 9-18.
ІНепатентне літературне джерело 3) АМопзо ТогіогеїПа еї а. УРЕТ 280: 1401-1405, 1997.
ІНепатентне літературне джерело 41) Ое заїто єї аІ. Сигтг Тор Мей Спет. 2005; 5 (1): 31-42.
ІНепатентне літературне джерело 5) Ки55о Е еї аІ. Ехрегпі Оріп Іпмезіїй Огиде. 2012 Бер; 21(9): 1371-89.
ІНепатентне літературне джерело 6) Віа Етгіївсп еї а. Еріїерзіа, 51 (1): 108-117, 2010.
ІНепатентне літературне джерело 7| Нозтога бА еїаї. У Меигозсі 1991; 11: 428-434.
ІНепатентне літературне джерело 8) Зпип-іспі Матадисні еї а. Еріерзу Незвеагси, 15 (1993) 179-184.
ІНепатентне літературне джерело 9| Напада Т. Ехрегі Оріп Огид Оізсом. 2014 Реб 24, 9(4):
Claims (9)
1. 2-Фтор-6-(3-фтор-8-оксо-7-(піридин-3-іл)-7,8-дигідро-6Н-пірано|3,2-0:5,4-|дипіридин-9- іл)бензонітрил їх їх М її щ ШЕ ве: ні . щ її - не М шу - - М я и іх ок та, Беж Седи ха їх ей Фр і (ХІМ) або його фармацевтично прийнятна сіль.
2. 2-Фтор-6-(8-оксо-7-(піримідин-5-іл)-7,8-дигідро-6Н-піраноїЇ3,2-0:5,4-Б|дипіридин-9- іл/бензонітрил ее а В ї, б як, чт х гі і я Хо ТМ м, я хх 2 ох х ск З (ХМ) або його фармацевтично прийнятна сіль.
З. 2-Фтор-6-(7-(2-метилпіримідин-5-іл)-8-оксо-7,8-дигідро-6бН-піраної!3,2-60:5,4-Ю|дипіридин-9- іл)бензонітрил - ЕК а . кое дес сш му в я аа шо " (ХХІ) або його фармацевтично прийнятна сіль.
4. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятну сіль.
5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка являє собою інгібітор АМРА-рецептора.
6. Фармацевтична композиція за п. 4 для лікування епілепсії.
7. Фармацевтична композиція за п. б, де епілепсія являє собою парціальну епілепсію.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, які застосовуються для лікування епілепсії.
9. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де епілепсія являє собою парціальну епілепсію.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015222805 | 2015-11-13 | ||
PCT/JP2016/083211 WO2017082288A1 (ja) | 2015-11-13 | 2016-11-09 | ピラノジピリジン化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA122241C2 true UA122241C2 (uk) | 2020-10-12 |
Family
ID=58691331
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201804486A UA122241C2 (uk) | 2015-11-13 | 2016-11-09 | Піранодипіридинова сполука |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9738656B2 (uk) |
EP (1) | EP3378863A4 (uk) |
JP (1) | JP6353173B2 (uk) |
KR (1) | KR20180080201A (uk) |
CN (1) | CN108349989B (uk) |
AR (1) | AR106647A1 (uk) |
AU (1) | AU2016351424B2 (uk) |
BR (1) | BR112018008006A2 (uk) |
CA (1) | CA3002930A1 (uk) |
CL (1) | CL2018001067A1 (uk) |
CO (1) | CO2018004213A2 (uk) |
HK (1) | HK1255832A1 (uk) |
IL (1) | IL258952B (uk) |
JO (1) | JO3742B1 (uk) |
MA (1) | MA43275A (uk) |
MX (1) | MX2018004979A (uk) |
MY (1) | MY185971A (uk) |
PE (1) | PE20181008A1 (uk) |
PH (1) | PH12018500903A1 (uk) |
RU (1) | RU2743998C2 (uk) |
SG (1) | SG11201803433TA (uk) |
TW (1) | TWI644916B (uk) |
UA (1) | UA122241C2 (uk) |
WO (1) | WO2017082288A1 (uk) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110520126A (zh) * | 2017-05-09 | 2019-11-29 | 卫材R&D管理有限公司 | 含有吡喃并联吡啶化合物的治疗剂 |
CA3059683A1 (en) * | 2017-05-09 | 2018-11-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Crystals of pyranodipyridine compound |
JP7217259B2 (ja) * | 2017-07-26 | 2023-02-02 | エイチジーアンドエイチ ファーマスーティカルズ(ピーティワイ)リミテッド | てんかん及び関連疾患を患う患者の予防及び治療のためのメセンブレノール及び/又はメセンブラノール |
EP3693368B1 (en) * | 2017-10-06 | 2023-12-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
ES2971497T3 (es) | 2017-10-06 | 2024-06-05 | Takeda Pharmaceuticals Co | Compuestos heterocíclicos |
EP3769759B1 (en) * | 2018-03-20 | 2023-11-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of an indanesulfamide derivative with perampanel for use in the treatment of epilepsy |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4511569A (en) * | 1982-08-26 | 1985-04-16 | Schering Corporation | Tricyclic lactams and derivatives useful in increasing cardiac contractility |
EP0102046A1 (en) * | 1982-08-26 | 1984-03-07 | Schering Corporation | Tricyclic lactams, method for making them, pharmaceutical compositions containing them |
US4666916A (en) * | 1985-11-08 | 1987-05-19 | Ciba-Geigy Corporation | Hexahydro-(1)-benzo-(pyrano and thiopyrano) (4,3-C)pyridines, useful as serotin-2 blocking agents |
FR2717811B1 (fr) * | 1994-03-28 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant. |
IL152848A0 (en) * | 2000-06-12 | 2003-06-24 | Eisai Co Ltd | 1,2-dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the production thereof |
AU9022901A (en) * | 2000-09-18 | 2002-03-26 | Eisai Co Ltd | Pyridazinones and triazinones and medicinal use thereof |
RU2279428C2 (ru) * | 2000-09-18 | 2006-07-10 | Эйсай Ко., Лтд. | Производные пиридазинона и триазинона и их применение в качестве фармацевтических препаратов |
-
2016
- 2016-11-09 UA UAA201804486A patent/UA122241C2/uk unknown
- 2016-11-09 AU AU2016351424A patent/AU2016351424B2/en not_active Ceased
- 2016-11-09 KR KR1020187011535A patent/KR20180080201A/ko unknown
- 2016-11-09 CN CN201680062780.XA patent/CN108349989B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-11-09 MA MA043275A patent/MA43275A/fr unknown
- 2016-11-09 JO JOP/2016/0238A patent/JO3742B1/ar active
- 2016-11-09 US US15/346,912 patent/US9738656B2/en active Active
- 2016-11-09 EP EP16864249.4A patent/EP3378863A4/en not_active Withdrawn
- 2016-11-09 MX MX2018004979A patent/MX2018004979A/es unknown
- 2016-11-09 TW TW105136376A patent/TWI644916B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-11-09 WO PCT/JP2016/083211 patent/WO2017082288A1/ja active Application Filing
- 2016-11-09 PE PE2018000574A patent/PE20181008A1/es unknown
- 2016-11-09 SG SG11201803433TA patent/SG11201803433TA/en unknown
- 2016-11-09 RU RU2018115716A patent/RU2743998C2/ru active
- 2016-11-09 BR BR112018008006-3A patent/BR112018008006A2/pt active Search and Examination
- 2016-11-09 MY MYPI2018701650A patent/MY185971A/en unknown
- 2016-11-09 JP JP2017550353A patent/JP6353173B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-11-09 CA CA3002930A patent/CA3002930A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-10 AR ARP160103430A patent/AR106647A1/es unknown
-
2018
- 2018-04-20 CO CONC2018/0004213A patent/CO2018004213A2/es unknown
- 2018-04-23 CL CL2018001067A patent/CL2018001067A1/es unknown
- 2018-04-26 IL IL258952A patent/IL258952B/en active IP Right Grant
- 2018-04-26 PH PH12018500903A patent/PH12018500903A1/en unknown
- 2018-11-21 HK HK18114908.2A patent/HK1255832A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MY185971A (en) | 2021-06-14 |
RU2743998C2 (ru) | 2021-03-01 |
AU2016351424A8 (en) | 2018-06-14 |
HK1255832A1 (zh) | 2019-08-30 |
AU2016351424B2 (en) | 2020-06-25 |
CN108349989A (zh) | 2018-07-31 |
EP3378863A1 (en) | 2018-09-26 |
WO2017082288A1 (ja) | 2017-05-18 |
US20170137436A1 (en) | 2017-05-18 |
MA43275A (fr) | 2018-09-26 |
AR106647A1 (es) | 2018-02-07 |
CA3002930A1 (en) | 2017-05-18 |
BR112018008006A2 (pt) | 2018-10-30 |
TWI644916B (zh) | 2018-12-21 |
CO2018004213A2 (es) | 2018-07-10 |
CL2018001067A1 (es) | 2018-07-20 |
JPWO2017082288A1 (ja) | 2017-12-21 |
RU2018115716A3 (uk) | 2020-02-06 |
KR20180080201A (ko) | 2018-07-11 |
IL258952B (en) | 2021-01-31 |
SG11201803433TA (en) | 2018-05-30 |
RU2018115716A (ru) | 2019-12-13 |
PH12018500903A1 (en) | 2018-11-05 |
PE20181008A1 (es) | 2018-06-26 |
JO3742B1 (ar) | 2021-01-31 |
JP6353173B2 (ja) | 2018-07-04 |
TW201720829A (zh) | 2017-06-16 |
CN108349989B (zh) | 2021-01-01 |
EP3378863A4 (en) | 2019-03-06 |
IL258952A (en) | 2018-06-28 |
US9738656B2 (en) | 2017-08-22 |
MX2018004979A (es) | 2018-09-07 |
AU2016351424A1 (en) | 2018-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA122241C2 (uk) | Піранодипіридинова сполука | |
US10669277B2 (en) | Inhibitors of activin receptor-like kinase | |
US10017512B2 (en) | Compounds and compositions useful for treating disorders related to NTRK | |
JP6494624B2 (ja) | カゼインキナーゼ1d/e阻害剤としての置換された4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン誘導体 | |
US11517561B2 (en) | Macrocycle and composition comprising thereof | |
EP2769980A1 (en) | Pyrazoloquinoline derivative | |
US8901305B2 (en) | Aryl lactam kinase inhibitors | |
CN104583217A (zh) | 取代的噻吩稠合的和呋喃稠合的唑并嘧啶-5-(6h)-酮化合物 | |
WO2016053794A1 (en) | Quinazoline-based kinase inhibitors | |
US20220153766A1 (en) | Condensed tricyclic compound used as kinase inhibitor | |
US20160333006A1 (en) | Aryl lacta kinase inhibitors | |
EP3044226A1 (en) | Aryl ether-base kinase inhibitors | |
JP6900406B2 (ja) | Akt阻害剤としてのジヒドロピラゾロアゼピン系化合物 | |
CN114573584A (zh) | Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途 | |
EP4324834A1 (en) | Bicyclic pyridine derivative | |
CN115433257A (zh) | 咪唑并哒嗪类双功能protac分子化合物及其制备和应用 | |
CN117486885A (zh) | 吡唑并嘧啶类化合物的用途 | |
CN115433206A (zh) | Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途 | |
CA3213703A1 (en) | Pkc-theta modulators | |
CN116462635A (zh) | 一种吡嗪-1(2h)-2-氧代类化合物及其制备方法与应用 |