JP6494624B2 - カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体 - Google Patents

カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本発明は、2013年11月14日に提出された35 U.S.C.§119(e)の下での米国仮出願番号第61/904,116号の優先権の利益を主張するものであって、その全ては本明細書に組み込まれる。
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な新規の置換ピラゾールに関する。本発明は、増殖性疾患および他の型の疾患の治療において前記化合物を用いる方法ならびに前記化合物を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、タンパク質キナーゼ酵素を阻害する置換ピラゾール化合物、タンパク質キナーゼを阻害する化合物を含有する組成物、ならびにタンパク質キナーゼの過剰発現または上方調節を特徴とする疾患を治療するためのタンパク質キナーゼ酵素の阻害剤の使用方法に関する。タンパク質キナーゼは、細胞内シグナル伝達を媒介しており、これはヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質受容体へのリン酸転移に影響を及ぼすことにより為される。細胞外および他の刺激により、細胞内部でおきる様々な細胞応答が引き起こされる多数のキナーゼおよび経路が存在する。細胞外刺激は、細胞増殖、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の調節および細胞周期の制御に関わる１以上の細胞応答に影響を及ぼしうる。
多くの疾患は、タンパク質キナーゼを介した現象によって開始される異常な細胞応答と関連がある。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症疾患、神経系および神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連疾患が挙げられる。従って、治療剤として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すための相当な努力が医薬品化学の分野においてなされてきた。
セリン／スレオニンキナーゼは、薬物標的の中で、将来の低分子阻害剤を開発するうえで最も有望であるタンパク質キナーゼのクラスである。セリン／スレオニンキナーゼの阻害は、癌、糖尿病および種々の炎症性障害の治療に関連している可能性がある。Bcr/Ablタンパク質キナーゼ阻害剤としてグリベックの開発が成功したことによって、タンパク質キナーゼ（例えば、タンパク質キナーゼCK2）が、癌治療の可能性を有する有効な薬物標的であるというさらなる根拠が与えられた。
カゼインキナーゼ1(CK1)は、セリン／スレオニンキナーゼファミリーに属する。哺乳類において、この酵素は、7種のアイソザイム型：α、β、γ1、γ2、γ3、δおよびεとして存在する。異なる基質タンパク質をリン酸化することで、これらのアイソフォームは、タンパク質の機能を活性化、不活性化、安定化および不安定化することができ、種々の異なる生物体の機能を制御しうる。例えば、腫瘍抑制因子であるp53および癌遺伝子であるmdm2は、共に、細胞の異常増殖を制御するための重要なタンパク質であって、カゼインキナーゼ1の基質である。
哺乳類のカゼインキナーゼ1δおよびカゼインキナーゼ1εは、Wntシグナル伝達、ＤＮＡ修復および概日リズムを含めた多種多様な細胞増殖および生存プロセスにおける重要な調節物質である。それらは、ある1つのキナーゼドメインを有しており、それは他のアイソフォームのキナーゼドメインと類似している。しかし、そのN-末端およびC-末端ドメインは、他のアイソフォームのドメインとは異なる。そのC-末端ドメインは、複数の自己リン酸化部位を有しており、自己の酵素活性の制御に関連していると考えられる。カゼインキナーゼ1δまたはカゼインキナーゼ1εによるp53のリン酸化は、p53とmdm2の間の相互作用を結果として変更させる。カゼインキナーゼ1εまたはカゼインキナーゼ1δは、細胞分裂中に中心小体としてスピンドルの形成に関与する調節タンパク質に関与しており、カゼインキナーゼ1δまたはカゼインキナーゼ1εが、TRAIL(腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導因子)およびFas介在型アポトーシスに関与することも知られている。さらには、非選択的カゼインキナーゼ1阻害化合物IC261によるカゼインキナーゼ1εまたはカゼインキナーゼ1δの阻害が、インビトロおよびインビボにて膵臓の腫瘍細胞増殖を減少させることが報告されている(Brockschmidtら, Gut, 57(6)：799-806 (2008))。かくして、カゼインキナーゼ1δまたはカゼインキナーゼ1εの機能を阻害する医薬は、広範に発症および疾患(特に、癌)において、重要な表現型作用および治療作用を発揮すると考えられる。
本発明は、カゼインキナーゼ1δまたはカゼインキナーゼ1εを阻害するのに効果的であることが判明した新規クラスの置換イミダゾールに関する。これらの新規化合物は、その薬物利用能(drugability)を判断する上で重要である、所望の安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する医薬品として有用なものとして提供される。
本発明は、癌を治療するために、タンパク質キナーゼ酵素、特にタンパク質キナーゼCK1を阻害する、式(I)-(VI)の置換ピラゾール化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを対象とする。
本発明は、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを製造するための方法および中間体も提供する。
本発明は、医薬的に許容される担体、および少なくとも1つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物も提供する。
本発明は、タンパク質キナーゼCK1の活性を阻害する方法であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法も提供する。
本発明は、癌を治療する方法であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明はまた、治療に用いるための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグも提供する。
本発明はまた、ヒト患者において癌を治療するための、特にCK1酵素の阻害により治療に感受性を示す癌を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用も提供する。
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、開示が続く限り拡充形で示される。
(発明の詳細な説明)
本発明は、治療剤として有用な新規な置換ピラゾール化合物、かかる新規な化合物を用いる医薬組成物およびかかる化合物を使用する方法を提供する。
本発明によれば、式(I)：
Figure 0006494624
 [式中、
Xは、OおよびNHから独立して選択され；
R1は、1〜5つのR5で置換された炭素環、および炭素原子とN、NR4、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR5で置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R2は、
(i) 所望により後記により置換されていてもよいアルキル：F、Cl、Br、ORb、CN、NRaRa、-C(=O)NRaRa、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、1〜8つのR7で置換された炭素環、および炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択された1〜4個のヘテロ原子と含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロサイクリル、
(ii) 1〜8つのR7で置換されたシクロアルキル、ならびに
(iii) 1〜8つのR7で置換されたシクロヘテロアルキル、から独立して選択され；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3eおよびR3fは、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3b、またはR3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fは、それら双方が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されているか；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dは、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換された複素環式環を形成しており；
R4は、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、＝O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは
RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-アリール、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfは、各々、H、所望によりF、Cl、Brで置換されていてもよいC1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
別の態様において、
式(II)：
Figure 0006494624
 [式中、
R1は、1〜4つのR5で置換されたアリール、および炭素原子とN、NR4、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜4つのR5で置換された5〜12員ヘテロアリールから独立して選択され；
R2は、
(i) 所望により後記により置換されていてもよいアルキル：F、Cl、Br、ORb、CN、NRaRa、-C(=O)NRaRa、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、1〜8つのR7で置換された炭素環、および炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択された1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロサイクリル、
(ii) 1〜8つのR7で置換されたシクロアルキル、ならびに
(iii) 1〜8つのR7で置換されたシクロヘテロアルキル、から独立して選択され；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環、および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fは、それら双方が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは0〜5つのReで各々置換されている；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dは、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
R4は、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、＝O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfは、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；および
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
別の実施形態において、
R1が、アリール、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニルから独立して選択され、これは各々1〜4つのR4およびR5で置換されている；
R4が、各々、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)Rb、-(CH2)rNHC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それらに双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択され；ならびに
他の可変基が、上記式(II)に規定されたとおりである、
式(II)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
別の実施形態において、
R1が、
Figure 0006494624
 から独立して選択され；
R4が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)Rb、-(CH2)rNHC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキルおよびCO2Hから独立して選択され；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択され；ならびに
他の可変基が、上記式(II)に規定されたとおりである、
式(II)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
別の態様において、式(III)：
Figure 0006494624
 [式中、
R2は、
(i) 所望により後記により置換されていてもよいアルキル：F、Cl、Br、ORb、CN、NRaRa、-C(=O)NRaRa、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、1〜8つのR7で置換された炭素環、および炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択された1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロサイクリル、
(ii) 1〜8つのR7で置換されたシクロアルキル、ならびに
(iii) 1〜8つのR7で置換されたシクロヘテロアルキル、から独立して選択され；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは
R3aおよびR3b、またはR3ｃおよびR3ｄは、それら双方が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されているか；あるいは、
R3aおよびR3b、またはR3ｃおよびR3ｄは、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換されている複素環式環を形成しており、
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換されたアリールおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、＝O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaは、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfは、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいは
RfおよびRfは、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
別の実施態様において、
R2が、
Figure 0006494624
 から独立して選択され；
R3aおよびR3bが、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(=O)NH-C3-6シクロアルキル、C(=O)NH-ヘテロサイクリルおよび-CH2-ヘテロサイクリルから選択され、ここで該ヘテロサイクリルは、独立して、
Figure 0006494624
 から選択され；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキルおよび0〜3つのReで置換されたアリールから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、＝O、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環から独立して選択されるか；または
RaおよびRaが、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリール、および0〜5つのReで置換されたへテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環、およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択される；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
別の実施態様において、
R2が、
Figure 0006494624
 から独立して選択される；
R3aおよびR3bが、独立して、Hであり；
R3cおよびR3dが、独立して、Hであり；
R5は、各々、H、F、ClおよびBrから独立して選択され；
他の可変基が、上記の式(III)に規定されたとおりである、
式(III)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物またはその溶媒和物が開示されている。
別の実施態様において、
R2が、
Figure 0006494624
 から独立して選択され；
R3aおよびR3bが、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(=O)NH-C3-6シクロアルキル、C(=O)NH-ヘテロサイクリルおよび-CH2-ヘテロサイクリルから選択され、ここで前記ヘテロサイクリルは、
Figure 0006494624
 から独立して選択され；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキルおよび0〜3つのReで置換されたアリールから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、=O、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成している；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択され；ならびに
他の可変基が、上記の式(III)に規定されたとおりである、
式(III)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物またはその溶媒和物が開示されている。
別の実施態様において、
R3aおよびR3b、またはR3cおよびR3dが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み、かつ1〜5つのR8で置換されているスピロ複素環式環を形成しており；
その他の可変基が、上記の式(III)に規定されるとおりである、
式(III)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
別の態様において、式(IV)：
Figure 0006494624
 [式中、
環Aは、C3-6シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであり；
R2は、
Figure 0006494624
Figure 0006494624
 から独立して選択され；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換されたアリールおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは
RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
別の実施形態において、R3aおよびR3cが、一緒になって、炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む複素環式環を形成しており、ここで前記炭素環式環または複素環式環は、1〜5つのR8で置換されており；
R3bおよびR3dが、HおよびC1-4アルキルから独立して選択され；ならびに
他の可変基が、上記の式(III)に規定されたとおりである、
式(III)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物またはその溶媒和物が開示される。
別の態様において、式(V)：
Figure 0006494624
 [式中、
R2は、
Figure 0006494624
Figure 0006494624
 から独立して選択され；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換されたアリールおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物またはその溶媒和物が開示される。
個々の可変基の規定を含む化合物の全ての態様は、他の態様と合わせて、追加の化合物を形成することができる。例えば、式(I)の一実施形態において、R1はフェニルおよびR2は置換されたアリールである。別の実施形態において、R1はヘテロアリール、R2はC3-12シクロアルキルである。さらに別の実施形態において、R1はフェニルであり、R2はC3-12シクロアルキルである。
ある実施態様において、本発明は、
R1が、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R2が、所望により、F、Cl、Br、OH、CNまたはNRaRaで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
R3aおよびR3bが、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OHおよびC(CH3)2Fから選択され；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方と結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリル、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRf、および-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(II)の化合物、あるいは立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグが挙げられる。
ある実施態様において、本発明は、
R1が、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R2が、
Figure 0006494624
Figure 0006494624
 から独立して選択され；
R3aおよびR3bが、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OHおよびC(CH3)2Fから選択され；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；および
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
ある実施態様において、本発明は、
R1が、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R2が、1〜5つのR7で置換されたシクロアルキルであり；
R3aおよびR3bが、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OHおよびC(CH3)2Fから選択され；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdが、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいは
RfおよびRfが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；および
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
ある実施態様において、本発明は、
R1が、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R2が、
Figure 0006494624
 から独立して選択され；
R3aおよびR3bが、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OHおよびC(CH3)2Fから選択され；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環、および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択される；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環、およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdが、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRf、および-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
ある実施態様において、本発明は、
R1が、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R2が、炭素原子とN、OまたはSから選択された1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたシクロヘテロアルキルであり；
R3aおよびR3bが、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OHおよびC(CH3)2Fから選択され；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6が、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdが、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、所望により、C1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
ある実施態様において、本発明は、
R1が、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R2が、
Figure 0006494624
 から独立して選択され；
R3aおよびR3bが、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OHおよびC(CH3)2Fから選択され；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環、および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6が、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択される；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-複素環から独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択される；
Rdが、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRf、および-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成し；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式IIの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが挙げられる。
ある実施態様において、本発明には、
R1が、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R2が、
(i) 所望により後記により置換されていてもよいC1-8アルキル：F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、C(=O)NRaRa、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、1〜8つのR7で置換された炭素環、および炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択された1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロサイクリル、
(ii) 1〜8つのR7で置換されたC3-20シクロアルキル、ならびに
(iii) 1〜8つのR7で置換されたシクロへテロアルキル、から独立して選択され；
R3aおよびR3bが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択された1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは0〜5つのReで各々置換されている；
R4が、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6が、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、=O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-複素環から独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-複素環、CO2H、-(CH2)rORb、および-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環、およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdが、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CO2H、-(CH2)rORf、SRf、および-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが挙げられる。
ある実施態様において、本発明は、
R1が、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R2が、
(i) 所望により後記により置換されていてもよいC1-8アルキル：F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、C(=O)NRaRa、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、1〜8つのR7で置換された炭素環、および炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択された1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロサイクリル、
(ii) 1〜8つのR7で置換されたC3-20シクロアルキル、ならびに
(iii) 1〜8つのR7で置換されたシクロヘテロアルキル、から独立して選択され；
R3aおよびR3cまたはR3bおよびR3dが、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択された1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
R4が、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6が、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、=O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORb、および-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環、およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdが、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CO2H、-(CH2)rORf、SRf、および-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが挙げられる。
別の実施形態において、式(VI):
Figure 0006494624
 [式中、
R2は、独立して、
Figure 0006494624
 から選択され；
R3aおよびR3bは、独立して、Hであり；
R3cおよびR3dは、独立して、Hであり；
R5は、各々、H、F、ClおよびBrから独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを包含する。
ある実施態様において、本発明は、
R1が、炭素原子とN、NR4、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含んでいるヘテロアリールであって、このヘテロアリールは、1〜5個のR5で置換されており、かつチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され；
R2が、所望によりF、Cl、Br、OH、CNおよびNRaRaで置換されていてもよいC1-6アルキルであり；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3eおよびR3fが、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3個のR8で置換された-(CH2)r-炭素環および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択された1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換されたスピロ複素環式環を形成するか；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dが、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択された1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換された複素環式環を形成しており；
R4が、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環、および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環、およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；および
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを包含する。
ある実施態様において、本発明は、
R1が、炭素原子とN、NR4、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであって、ここで前記ヘテロアリールは、1〜5つのR5で置換されており、かつチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択されており；
R2が、1〜5つのR7で置換されたシクロアルキルであり；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3eおよびR3fは、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環、および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されるか；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dが、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換されている複素環式環を形成しており；
R4が、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaは、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdが、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいは
RfおよびRfが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを包含する。
ある実施態様において、本発明は、
R1が、炭素原子とN、NR4、OまたはSから選択された1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであって、ここで前記ヘテロアリールは、1〜5つのR5で置換されており、かつチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択され；
R2が、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたシクロヘテロアルキルであり；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3eおよびR3fが、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換される；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dが、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換されている複素環式環を形成しており；
R4が、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6が、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdが、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRf、および-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいは
RfおよびRfが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが含まれる。
別の実施形態において、本発明は、本出願において例示された任意の化合物または任意のサブセットリストから選択される化合物を提供する。
式(I)-(VI)の化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）などと塩を形成し得る。そのような塩は、当業者に公知な方法で形成することができる。
式(I)-(VI)の化合物は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成し得る。そのような塩には、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸によって形成される塩、および他の様々な塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）が含まれる。そのような塩は、当業者に知られているように形成されうる。
さらには、両性イオン（「内塩」）が形成されてもよい。
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて製造することができる。
式(I)-(VI)の化合物はまた、プロドラッグの形も有し得る。プロドラッグは、医薬品に関する多くの望ましい性質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造など）を高めることが知られているため、本発明の化合物はプロドラッグの形で送達されてもよい。従って、本発明は、現在特許請求されている化合物のプロドラッグ、そのプロドラッグの送達方法、ならびにそのプロドラッグを含む組成物を包含することも意図されている。「プロドラッグ」とは、プロドラッグが対象の哺乳類に投与された場合に、インビボで本発明の活性な親薬物を放出する任意の共有結合担体も含まれることが意図されている。本発明のプロドラッグは、化合物に存在する官能基を、通常操作またはインビボで開裂されると親化合物になるというように修飾することによって製造される。プロドラッグには本発明の化合物が含まれ、この化合物においてヒドロキシ基、アミノ基またはスルフヒドリル基各々は、本発明のプロドラッグが対象の哺乳類に投与された場合に、開裂して遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離スルフヒドリル基を形成するような任意の基に結合されている。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基を有する酢酸、ギ酸、および安息香酸エステル誘導体が含まれる。
プロドラッグの様々な形が、当技術分野で公知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例については：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier(1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985)；
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers(1991)；および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38(1992)；
を参照のこと。
式(I)-(VI)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内にあることを認識すべきである。溶媒和の方法は、当該分野にて周知である。本発明の化合物は遊離形態または水和物形態のいずれであってもよい。
本発明の化合物は、1または複数の不斉中心を有してもよい。特に断りがなければ、本発明の化合物のキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体はすべて本発明に含まれる。オレフィン、C=Nの二重結合等の多くの幾何異性体も本発明の化合物に含めることができ、あらゆるそのような安定した異性体も本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物のシス-およびトランス-幾何異性体が記載されており、それらの異性体の混合物として、あるいは分離した異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体にて単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成などの、光学活性な形態の調製の仕方は当該分野にて周知である。特定の立体化学または異性体の形態が特に限定されない限り、すべてのキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体ならびにすべての幾何異性体の形態も意味するものとする。化合物(または不斉炭素について)の配置(シス、トランスあるいはRまたはS)について、具体的に言及されていない場合、その場合にはその異性体のいずれか一つ、あるいは複数の異性体の混合物が意図されるものである。製造方法は、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用しうる。本発明の化合物および本明細書中で製造される中間体を製造するのに使用される方法は、すべて本発明の一部を構成するものと考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離され得る。本発明の化合物およびその塩は、水素原子がその分子の他の部分に転置され、その結果、該分子の原子間の化学結合が再構成される複数の互変異性体の形態で存在してもよい。互変異性体が存在する限り、そのあらゆる互変異性体の形態は本発明の範囲内に含まれると認識すべきである。
定義
以下の記載は本明細書および添付した特許請求の範囲にて使用される用語の定義である。本明細書において一の基または用語に付与される最初の定義は、別段の記載がない限り、該明細書および特許請求の範囲を通して、個々の基または他の基の一部として、その基または用語に適用するものとする。
当該分野にて使用される慣習によれば、
Figure 0006494624
 は、反応基または置換基とコアまたは骨格構造との結合点である結合を示すために本明細書の構造式に使用される。
2つの文字または記号の間にないダッシュ記号「−」は、一の置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、-CONH2は炭素原子を介して結合する。
本明細書で用いられるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。例えば、「C1-10アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「C1-C6アルキル」は、1ないし6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていないか、あるいはその複数の水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)等が挙げられる。
「ハロアルキル」は、特定される数の炭素原子を有し、かつ1または複数のハロゲンで置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルまたはヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例はまた、特定される数の炭素原子を有し、かつ1または複数のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする「フルオロアルキル」を包含する。
「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)またはヨウ素をいう。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定数の炭素原子を有する上記のようなハロアルキル基を意味する。例えば、「C1-6ハロアルコキシ」は、C1、C2、C3、C4、C5またはC6ハロアルコキシ基を包含することを意図とする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定数の炭素原子を有する上記のようなハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル-Ｓ-、ペンタフルオロエチル-Ｓ-等を意味する。
本明細書で用いられるように、「炭素環」、「炭素環式基」または「カルボサイクリル」は、安定した3、4、5、6または7員の単環式または二環式炭化水素環、あるいは7、8、9、10、11、12または13員の二環式または三環式炭化水素環を意味し、そのいずれも飽和していても、部分的に不飽和であっても、不飽和であっても、または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、［2.2.2］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。上記されるように、架橋環(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)も炭素環の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「炭素環」、「炭素環式基」または「カルボサイクリル」なる語が用いられる場合、それは「アリール」を含むことを意図とする。1または複数の炭素原子が2個の隣接しない炭素原子と連結する場合に、架橋環が生じる。好ましい架橋は、1または2個の炭素原子である。架橋により、常に単環式環は三環式環に変わることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環に示される置換基は、該架橋上に存在し得る。
「アリール」なる語は、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などの環部分にて6ないし15個の炭素原子がある単環式、二環式、三環式の芳香族炭化水素基をいい、その各々は置換されてもよい。二環または三環であるアリール基は、少なくとも1つの全体として芳香族である環を含む必要があるが、他の縮合環または環は、芳香族であっても、非芳香族であってもよい。アリールが別の複素環式環で置換される場合、前記環は、炭素原子またはヘテロ原子を介してアリールと結合していてもよく、前記環は、その原子価が許す範囲で、順次、1または2個の置換基で所望により置換されていてもよい。
「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」または「アリールアルキルスルホニル」なる語は、各々、酸素；アミノ；アルキルアミノ；チオ；アルカノイルアミノ；スルホニル；アルコキシ；スルフィニル；ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール；アルキルチオ；カルボニル；アルケニル；またはアルキルスルホニルに結合したアリールまたは置換アリールをいう。
「アルケニル」なる語は、2〜20個の炭素原子を、好ましくは2〜15個の炭素原子を、最も好ましくは2〜8個の炭素原子を有し、1ないし4個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。
「アルキニル」なる語は、2〜20個の炭素原子を、好ましくは2〜15個の炭素原子を、最も好ましくは2〜8個の炭素原子を有し、1ないし4個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。
「シクロアルキル」なる語は、好ましくは1ないし3個の環で、環当たり3ないし7個の炭素を含有する所望により置換されてもよい飽和環式炭化水素環系をいう。かかる基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルまたはアダマンチルが挙げられる。置換基の例として、上記の1または複数のアルキル基、あるいはアルキル置換基として上記の1または複数の基が挙げられる。従って、式Ｉの化合物において、用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、さらに以下の環系：
Figure 0006494624
 などが挙げられ、これらは所望により、環のうちのいずれか利用できる原子にて置換されていてもよい。
好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
Figure 0006494624
 などが挙げられる。
用語「シクロヘテロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」は、特定数の環の炭素原子を有する飽和または部分飽和の4〜12員環の基を意味する。シクロヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、1〜4個の環ヘテロ原子を含有しており、これは同一または異なっていてもよく、N、OまたはSから選択される。シクロヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環は、所望により、１以上の二重結合を含んでいてもよい。それは、単環式、二環式、三環式、縮合、架橋またはスピロであってもよい。例えば、(C3-9)ヘテロシクロアルキルは、3〜9個の環炭素原子を含む環の残基を意味する。用語「シクロヘテロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」は、可能性のある全ての異性体形態を含むことが意図される。ヘテロ原子が単結合によってのみ他の環原子に連結される環の窒素原子である場合、それは置換されてもよい。置換基の例としては、別段の記載が無ければ、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル(好ましくは、H、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキルまたはC1-3アルキルカルボニル)が挙げられ、この各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルなどで置換されていてもよい。ヘテロ原子がSである場合、それは、所望により、1または2つの酸素を含んでいてもよい(即ち、-S(O)-または-S(O)2-)。
本明細書で用いられるように、「複素環」、「ヘテロサイクリル」、「複素環式環」または「複素環式基」なる語は、飽和、一部が不飽和または完全に不飽和あるいは芳香族であり、炭素原子とN、OまたはSより独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子からなる安定した4員、5員、6員または7員の単環式、あるいは7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員または14員の二環式の複素環式環を意味し；上記の複素環式環は、複素環式環がベンゼン環に縮合したあらゆる二環式基も包含する。窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)p)。窒素原子は置換されていても、されていなくてもよい(すなわち、NまたはNRであり、式中Rは水素であるか、定義されているならば別の置換基である)。複素環式環は、安定した構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合していてもよい。本明細書に記載の複素環式環は、得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子にて置換されていてもよい。複素環の窒素原子は、所望により四級化されてもよい。複素環中のSおよびO原子の総数が1よりも大きい場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。複素環中のSおよびO原子の総数は、1を越えないことが好ましい。「複素環」、「ヘテロサイクリル」、「複素環式環」または「複素環式基」なる語が用いられる場合、それはヘテロアリールを含むことを意図とする。
複素環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ［2,3-b］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、 メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、 ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2-ピロリドニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記した複素環を含有する縮合環またはスピロ化合物もこれらに含まれる。
好ましい5ないし10員の複素環として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、1Ｈ-インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
好ましい5ないし6員の複素環として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルまたはトリアゾリルが挙げられる。例えば、上記した複素環を含有する縮合環またはスピロ化合物もこれに含まれる。
架橋環も複素環の定義に含まれる。架橋環は、1または複数の原子(すなわち、C、O、NまたはS)が2個の隣接しない炭素または窒素原子と連結する場合に得られる。好ましい架橋として、以下に限定されないが、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および1個の炭素-窒素基の架橋が挙げられる。架橋により、常に単環式環は三環式環に変わることに注目されたい。環が架橋される場合には、その環について示される置換基の架橋上に存在してもよい。
「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも1つの環に少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有する置換または置換されていない芳香族の5員または6員の単環式基、9員または10員の二環式基、および11ないし14員の三環式基をいい、前記ヘテロ原子を含有する環は、O、SまたはNより選択される1、2または3個のヘテロ原子を有することが好ましい。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、1または2個の酸素または硫黄原子および／または1ないし4個の窒素原子を含有することができるが、但し各環のヘテロ原子の総数は4以下であって、各環は少なくとも1個の炭素原子を有するものとする。ヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくともよい。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくともよい(すなわち、NまたはNRであって、ここでRは水素であるか、定義されている場合は別の置換基である)。窒素または硫黄のヘテロ原子は、所望により酸化されてもよく(すなわち、N→O；またはS(O)p)、窒素原子は所望により四級化されていてもよい。
二環または三環基であるヘテロアリール基は、少なくとも1つの完全に芳香族である環を含む必要があるが、他の縮合環または環は芳香族であっても、芳香族以外の基であってもよい。ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれか利用可能な窒素または炭素原子で結合されていてもよい。ヘテロアリール環系は、0、1、2または3個の置換基を含有してもよい。
単環式のヘテロアリール基の例としては、例えば、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられる。
二環式のヘテロアリール基の例としては、例えば、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル等が挙げられる。
三環式のヘテロアリール基の例としては、例えば、カルバゾリル、ベンジドリル（benzidolyl）、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
「ヘテロ原子」なる語は、酸素、硫黄または窒素を含む。
本明細書にて言及されるように、「置換」なる語は、1または複数の水素原子が水素以外の基で置き換えられることを意味するが、但し正常な原子価が維持され、かつ前記置換が化合物の安定をもたらす場合である。置換基がケト(すなわち、＝O)である場合、その原子上の2個の水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族の基上には存在しない。環系(例えば、炭素環または複素環)が、カルボニル基または二重結合で置換されるとした場合に、それはカルボニル基または二重結合が該環の一部として存在する(すなわち、環に含まれる)ことを意図とする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、2個の隣接する環原子の間で形成される二重結合(例えば、C＝C、C＝NまたはN＝N)である。
化合物にいずれかの構成要素または式中に可変基が1つ以上存在する場合、各々その定義は、他のあらゆる場合におけるその定義とは各々独立したものである。すなわち、例えば、一の基が0〜3つのRｅで置換されることが示される場合、その場合は前記基が所望により3つまでのRｅ基で置換されていてもよく、Rｅは、各々Rｅの定義より独立して選択されることを意味する。また、置換基および可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが化合物の安定をもたらす場合にのみ可能となる。
有用性
本発明の化合物は、キナーゼ活性を調節するのに使用されてもよい。
出願人は、式(I)-(VI)の化合物が、キナーゼ活性の調節、特にセリン／スレオニンキナーゼ活性の阻害と関連のある増殖性障害の症状を治療する際に特に有用であることを見出した。本発明の化合物は、キナーゼの異常活性に伴う増殖性障害の治療に用いることができる。本明細書で用いられるように、「治療する」および「治療」なる語は、応答的および予防的手段のいずれかまたはその両方を含み、疾患または障害の発症を阻害または遅延させるように、症状または病態を完全または部分的に軽減するように、および／または疾患または障害および／またはその症状を緩和、改善、和らげるまたは治癒するように設計される手段を包含する。
従って、本発明の一の態様は、ヒトなどの温血動物において抗増殖性作用を生じさせるのに有用な医薬の製造における式(I)-(VI)の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用である。
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物において抗増殖性作用を生じさせる方法であって、かかる治療を必要とする動物に、有効量の上記される式(I)-(VI)の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
上記される抗増殖性治療は、単独の治療剤として投与されてもよく、あるいは本発明の化合物に加えて、1または複数の他の物質および／または治療剤を含んでもよい。かかる治療は、個々の治療成分を同時に、連続して、または別々に投与することで達成されてもよい。本発明の化合物は、既知の抗癌剤または細胞毒性剤および放射線治療などの処置と組み合わせても有用であるかもしれない。併用製剤が適切でない場合、式(I)-(VI)の化合物は、既知の抗癌剤および細胞毒性剤および放射線治療などの含む処置と連続して使用されてもよい。
「抗癌」剤なる語は、癌の治療に有用である次の薬物：17α-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロン・プロピオン酸塩、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチル-テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、 エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス(登録商標)；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；VEGF阻害剤(例えば、抗VEGF抗体(アバスチン(登録商標)など))および低分子(例えば、ZD6474およびSU6668など)；バタラニブ、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632、およびCEP-7055；HERR1およびHER2阻害剤(例えば、抗HER2抗体(ハーセプチン(登録商標)を含む)；EGFR阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ABX-EGF、EMD72000、11F8およびセツキシマブを含む)；Eg5阻害剤(例えば、SB-715992、SB-743921およびMKI-833など)；pan-Her阻害剤、例えばカネルチニブ、EKB−569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb2C4およびGW-572016；Src阻害剤、例えば、GLEEVEC(登録商標)およびダサチニブ；カソデックス(登録商標)(ビカルタミド、アストラ・ゼネカ)、タモキシフェン；MEK-1キナーゼ阻害剤、MAPKキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤；PDGF阻害剤、例えばイマチニブ；抗血管形成剤および抗血管性剤(固形腫瘍への血液の流れを遮断し、癌細胞への栄養補給を絶つことで癌細胞を静止させる剤)；性腺摘除(アンドロゲン依存性癌を非増殖性とする)；非受容体および受容体チロシンキナーゼの阻害剤；インテグリンシグナル伝達の阻害剤；チュブリン作動化剤、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、7-O-メチルチオメチルパクリタキセル、4-デスアセチル-4-メチルカルボナートパクリタキセル、3’-tert-ブチル-3’-N-tert-ブチルオキシカルボニル-4-デアセチル-3’-デフェニル-3’-N-デベンゾイル-4-O-メトキシカルボニル-パクリタキセル、C-4メチルカルボナートパクリタキセル、エポシロンA、エポシロンB、エポシロンC、エポシロンD、［1S-［1R＊,3R＊(E),7R＊,10S＊,11R＊,12R＊,16S＊］］-7-11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-［1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル)エテニル］-4-アザ-17-オキサビシクロ［14.1.0］ヘプタデカン-5,9-ジオン(イキサベピロン)、［1S-［1R＊,3R＊(Ｅ),7R＊,10S＊,11R＊,12R＊,16S＊］］-3-［2-［2-(アミノメチル)-4-チアゾリル］-1-メチルエテニル］-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4-17-ジオキサビシクロ［14.1.0］-ヘプタデカン-5,9-ジオンならびにその誘導体；他のCDK阻害剤、抗増殖性細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン、エトポシド、VM-26；抗新生物酵素、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、SN-38；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラスチン；生物学的応答調節物質；成長阻害剤；抗ホルモン性治療薬；ロイコボリン；テガフール；代謝拮抗剤、例えばプリンアンタゴニスト(例えば、6-チオグアニンおよび6-メルカプトプリン；グルタミンアンタゴニスト、例えば、DON(AT-125；d-オキソ-ノルロイシン)；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；mTOR阻害剤；および造血成長因子を含有する既知の薬物、を含む。
さらなる細胞毒性剤として、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、エダトレキサート、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ-アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンが挙げられる。
内科的腫瘍学の分野において、各々の癌患者を治療するために、異なる形態の治療を組み合わせて用いることが常道である。内科的腫瘍学において、本明細書にて特定される抗増殖性治療に加えて、癌患者を治療するその他のコンポーネントは、手術、放射線療法または化学療法であり得る。かかる化学療法は3種の主たるカテゴリー：
(i)本明細書にて上記される作用機序とは異なる機構で作用する血管形成阻害剤(例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ3機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン)；
(ii)細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン)、プロゲストゲン(例、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン)、アンチホルモン、アンチプロゲストゲン、アンチアンドロゲン(例、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド)、テストステロン5α-ジヒドロレダクターゼの阻害剤(例、フィナステリド)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗侵襲剤(例、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)および成長因子機能の阻害剤(かかる成長因子は、例えば、EGF、FGF、血小板由来成長因子および肝細胞成長因子を包含し、かかる阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、例えばアバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)およびエルビタックス(登録商標)(セツキシマブ)；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を包含する)；および
(iii)内科的腫瘍学において使用される、抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物およびその組み合わせ、例えば、代謝拮抗剤(例えば、葉酸代謝拮抗薬、例、メトトレキセート、フルオロピリミジン、例、5-フルオロウラシル、プリンおよびアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド)；介入性(intercalating)抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン)；白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)；アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニンのようなビンカアルカロイド)およびタキソイド系、例えばタキソール(登録商標)(パクリタキセル)、タキソテール(ドセタキセル)および新規な微小管剤、例、エポシロンアナログ(イキサベピロン)、ディスコデルモリドアナログおよびエリュテロビンアナログ；トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン、例、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン)；細胞周期阻害剤(例えば、フラボピリドール)；生物学的応答調節物質およびプロテアソーム阻害剤、例えばベルケード(登録商標)(ボルテゾミブ)
に属する治療薬を含み得る。
上記のように、本発明の式(I)-(VI)の化合物は、その抗増殖性作用に利点がある。本発明のかかる化合物は、癌、乾癬および関節リウマチを含めた広範囲の疾患症状において有用であると考えられる。さらに具体的には、式(I)-(V)の化合物は、これらに限定するものではないが、以下のような種々の癌の治療に有用である：
-癌、例えば前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、直腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌および甲状腺癌；
-中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば神経芽細胞腫、グリア芽腫および髄芽細胞腫；および
-その他の癌、例えばメラノーマおよび多発性骨髄腫。
一般に、細胞増殖の制御におけるキナーゼの重要な役割に起因して、阻害剤は、異常な細胞増殖を特色とする疾患の経過、例えば良性前立腺肥厚化、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成および炎症性腸疾患の治療に有用である可能性のある可逆的細胞分裂停止剤として作用しうる。
式(I)-(VI)の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼ活性が生じる率が高い腫瘍、例えば前立腺、結腸、肺、脳、甲状腺および膵臓腫瘍の治療に特に有用である。また、本発明の化合物は、肉腫および小児肉腫の治療にて有用であり得る。本発明の化合物の組成物(または併用薬)を投与することで、哺乳動物の宿主における腫瘍の発症が減少する。
式(I)-(VI)の化合物はまた、DYRK1a、CDKおよびGSK3βなどのキナーゼを介して作用するシグナル伝達経路とも関連しうる他の癌疾患(急性骨髄性白血病など)の治療に有用であり得る。本発明の組成物は上記した他の治療薬を含有してもよく、製剤処方の分野にて周知の技法などの方法に従って、慣習的な固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望とする投与方法に適する型の医薬用添加剤(例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、矯味矯臭等)を用いて処方されてもよい。
従って、本発明は、さらには、式(I)-(VI)の1または複数の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的に活性な剤を、動物、特に哺乳動物にデリバリーするのに、当該分野にて一般的に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の権限の範囲内にある多数の要因に従って処方される。これらの要因として、限定されるものではないが、処方される活性剤の型および特性；該活性剤含有の組成物を投与する予定の対象；前記組成物の目的とする投与経路；および標的とする治療指数が挙げられる。医薬的に許容される担体として、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに固体および半固体の種々の剤形が挙げられる。かかる担体は、活性剤の他に、多種多様な成分および添加剤を包含でき、そのようなさらなる成分は様々な理由で、例えば、活性剤、結合剤の安定化等のために製剤に配合され、それらの理由は当業者に周知である。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する要因は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition(1985)に記載されており、その内容をそのまま本明細書に組み込むものとする。
活性成分を含有する本発明の医薬組成物は、経口的使用に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、乳濁液、ハードまたはソフトカプセル、あるいはシロップまたはエリキシルなどの形態であってもよい。経口的使用のための組成物は、医薬組成物の製造に関する分野において知られる方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、薬学的に優れ、かつ味の良い製剤を提供するために甘味剤、香料、着色剤および保存剤からなる群より選択される1または複数の剤を含有してもよい。
経口的使用のための製剤は、ハードゼラチンカプセルとして（ここで有効成分は、不活性な固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）、あるいはソフトゼラチンカプセルとして（ここで有効成分は、ポリエチレングリコールなどの水可溶性担体、または油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される)製造されてもよい。
医薬組成物は、滅菌注射水溶液の形態であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で、利用可能なものは水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム液である。滅菌注射製剤はまた、活性成分が油相に溶けている滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分をまず大豆油とレシチンの混合液に溶かしてもよい。次にその油性溶液を水とグリセロールの混合液に導入し、加工処理してマイクロエマルジョンを形成してもよい。
注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により患者の血流に導入されてもよい。あるいは、本発明の化合物の血中濃度を一定に維持するために、その溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利である。かかる一定濃度を維持するために、持続静脈内送達装置を用いてもよい。そのような装置の一例が、Deltec CADD-PLUS(登録商標)モデル5400静脈内ポンプである。
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用の滅菌注射水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記されるそれらの適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて、既知の方法に従い処方されてもよい。
式(I)-(VI)の化合物は、治療されるべき症状に適するあらゆる手段によって投与され得るが、これは部位特異的治療の必要性あるいは送達されるべき薬物の量に依存する。別の送達方法も検討されるが、皮膚関連の疾患では、一般には局所投与が好ましく、癌性または前癌性症状では全身的治療が好ましい。例えば、該化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、またはシロップを含む液体製剤などの形態にて経口的に；溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏剤の形態にて局所的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入手段(例えば、滅菌注射水性または非水性溶液または懸濁液)などにより非経口的に；吸入スプレーによるなどで経鼻的に；クリームまたは軟膏などの形態にて局所的に；坐剤などの形態にて経直腸的に；あるいはリポソームを用いて送達されてもよい。非毒性の医薬的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤を投与してもよい。前記化合物は即時放出または持続放出に適する形態にて投与されてもよい。即時放出または持続放出は、適当な医薬組成物で達成されてもよく、あるいは特に持続放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置で達成され得る。
局所投与用の典型的な組成物は、プラスチベース(ポリエチレンでゲル化された鉱油)などの局所用担体を含む。
経口投与用の典型的な組成物として、例えば、嵩を提供するための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、あるいは甘味剤または香料(当該分野にて公知である添加剤等)を含有してもよい懸濁液；ならびに、例えば、微結晶セルロース、二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／または乳糖および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤(例えば、当該分野にて公知である添加剤等)を含有してもよい即時放出性錠剤が挙げられる。本発明の化合物は、例えば、成型、圧縮または凍結乾燥された錠剤の形態で、舌下的に、および／またはバッカル投与により経口的に送達されてもよい。典型的な組成物は、マンニトール、乳糖、ショ糖および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含んでもよい。かかる製剤にはまた、セルロース(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール(PEG)などの高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC)および／または無水マレイン酸コポリマー(例えば、ガントレッツ(Gantrez)などの粘膜付着を補助する賦形剤；ならびにポリアクリル酸コポリマー(例えば、カルボポール934)などの放出を制御する剤が挙げられる。成型および使用を容易にするために、滑沢剤、流動促進剤、矯味矯臭剤、着色剤および安定化剤が添加されてもよい。
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用の典型的な組成物として、例えば、当該分野にて公知である添加物などの、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤または分散剤を含有し得る溶液が挙げられる。
非経口投与用の典型的な組成物として、例えば、適切な非毒性の非経口的に許容されるマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液などの希釈液または溶媒、あるいは他の適切な分散剤、湿潤化剤または懸濁化剤(例えば、合成モノ-またはジ-グリセリド、またはオレイン酸などの脂肪酸を含む)を含有し得る注射用溶液または懸濁液が挙げられる。
経直腸投与用の典型的な組成物として、例えば、適切な非刺激性の、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤を含有してもよく、常温では固形物であるが、直腸腔で液化および／または溶解して薬物を放出する坐剤が挙げられる。
本発明に係る化合物がヒト対象に投与される場合、その一日の用量は、通常は、処方医師が決定するが、その用量は一般には個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびに患者の症状の重篤度に応じて変化する。哺乳動物では、その典型的な投与量は、一日につき、体重1ｋｇ当たり約0.05〜1000ｍｇ；1〜1000ｍｇ；1〜50ｍｇ；5〜250ｍｇ；250〜1000ｍｇの活性な化合物であり、かかる量が単回用量で、あるいは一日に付き1ないし4回などの個々に分割された用量の形態にて投与されてもよい。特定の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化してもよく、それらは、使用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用時間、対象の種族、年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食生活、投与方法および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに特定の症状の重篤度を含めた種々の要素に依って変化することが理解されるであろう。治療に好ましい対象には、動物、最も好ましくはヒト、およびイヌ、ネコ、ウマ等の人になれた動物などの哺乳類が挙げられる。かくして、「患者」なる語が本明細書で使用される場合、この用語は、タンパク質キナーゼ酵素レベルを仲介することで影響を受けるすべての対象、最も好ましくは哺乳動物を含むことが意図される。
もし固定用量として製剤するなら、そのような組み合わせ製剤は、上記に記載した用量域の範囲内で式(I)-(VI)の化合物の投与量ならびに既知の抗癌剤／治療薬について承認されている用量域の範囲内で他の抗癌剤/治療剤を用い得る。組み合わせ製剤が不適切な場合には、式(I)-(VI)の化合物と公知の抗癌剤/治療剤とを、例えば、同時にまたは連続して投与されてもよい。連続して投与するならば、本発明は、投与の順序になんら限定されない。例えば、式(I)-(VI)の化合物は、既知の抗癌剤または治療剤の投与の前または後に投与され得る。
生物学的アッセイ
CK1εおよびCK1δキナーゼアッセイ
キナーゼアッセイを384ウェルのV底プレートにて行った。最終のアッセイ容量は30μlであり、これはアッセイバッファー(20mM HEPES pH7.4，30mM MgCl2，0.015% Brij35および4mM DTT)に、15μlの酵素、基質(蛍光標識されたペプチドFL-AHA-KRRRAL-PSER-VASLPGL-OHおよびATP)および試験化合物を添加して調製された。反応物を室温で22時間インキュベートし、35mM EDTA(45μl)を各サンプルに添加することで反応を終了させた。反応混合物を、リン酸化されていない基質とリン酸化された生成物を電気泳動により分離して、Caliper LABCHIP(登録商標)3000(Caliper, Hopkinton, MA)で分析した。阻害データを、100％阻害の酵素不含コントロール反応と、0％阻害のビヒクルだけの反応とを比較することで算定した。このアッセイにおける試薬の最終濃度は、CK1εまたはCK1δについては200pM、ATPについては50μM、FL-AHA-KRRRAL-PSER-VASLPGL-OHについては1.5μM、およびDMSOについては1.6％であった。用量応答曲線を作成し、50％のキナーゼ活性を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定した。化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMに溶かして、11の濃度で評価した。IC50値を、非線形回帰分析により算出した。
上記アッセイにより得られた本発明の代表的な幾つかの化合物のIC50値は、表Aに示される。
Figure 0006494624
上記アッセイにより決定された本発明の例示した化合物の生物学的活性は、表Bに示される。CK1εおよびCK1δに対するIC50値は、次の通りである：A＝0.01〜10nM；B＝10.01〜100ｎＭ；C＝100.01〜2000nM。
Figure 0006494624
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Figure 0006494624
製造方法
本発明の化合物は、様々な方法、例えば下記のスキームに示される方法などにより調製されてもよい。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は当業者が容易に選択されうる。出発物質は、市販品として入手可能であるか、当業者が容易に調製しうる。これらのスキームは、例示であって、本明細書に開示される化合物を製造するのに当業者が用いる可能性のある技術を限定することを意味とするものではない。様々な方法は当業者には明らかである。さらに、その合成における様々な工程を、別の順番または順序で行い、目的とする化合物を得てもよい。本明細書に引用される文献は、すべて出典明示によりその内容がそのまま本明細書に組み込まれる。
一般に、反応操作を完了するのに要する時間は、好ましくは、HPLCまたはTLCなどの方法により、反応をモニタリングすることにより得られる情報を用いて、操作を行う者が判断するであろう。反応は、本発明にとって有用となるためには必ずしも完了に至る必要はない。本発明に使用される種々のヘテロサイクリルを調製する方法は、標準的な有機化学の引用文献、例えば、Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, First Edition, Pergamon Press, New York (1984)、およびKatritzky, A.R.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A Review of the Literature 1982-1995: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press, New York (1996)に見ることができる。
別段の記載が無ければ、化合物の種々の置換基は、本発明の式(I)の化合物と同じ方法にて規定される。
HPLC方法：各実施例および中間体について報告された分析HPLC/LC-MS保持時間は、以下の一般的な分析HPLC/LC-MS方法のうちの1つを使用する：
方法A：SunFire C18(4.6 x 150) mm, 3.5μ column；流速 1 mL/分；グラジエント時間 15 min；10% 溶媒B〜100% 溶媒B；254 nmおよび220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法 B：XBridge Phenyl(4.6 x 150) mm, 3.5μ column；流速 1 mL/分；グラジエント時間 15 min；10% 溶媒B〜100% 溶媒B；254 nmおよび220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法 C：SunFire C18(4.6 x 150) mm, 3.5μ column；流速 1 mL/分；グラジエント時間 23 min；100% 溶媒A〜100% 溶媒B、そして100% 溶媒Bを5分間保持；254 nmおよび220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法 D：XBridge Phenyl(4.6 x 150) mm, 3.5μ column；流速 1 mL/分；グラジエント時間 23 min；100%移動相 A〜100%移動相 B、そして100% 溶媒Bを5分間保持；254 nmおよび220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法 E：Column：Ascentis Express C18(50 x 2.1) mm, 2.7 μm；流速 1.1 mL/分；グラジエント時間 3 min；温度：50℃, 0% 溶媒B〜100% 溶媒B；220 nmでモニター(溶媒A：95% 水：5% アセトニトリル；10 mM NH4OAc；溶媒B：5% 水：95% アセトニトリル；10 mM NH4OAc).
方法 F：SunFire C 18(4.6 x 150) mm, 3.5μ column, 流速 1 mL/分；グラジエント時間 23 min；10% 溶媒B〜100% 溶媒B；254 nm〜220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法 G：XBridge Phenyl(4.6 x 150) mm, 3.5μ column, 流速 1 mL/ min；グラジエント時間 23 min；10% 溶媒B〜100% 溶媒B；254 nm〜220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法H：Column：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：40℃；グラジエント：0% Bで0.5分間保持, 4分かけて0〜100% B、その後100％Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分.
方法 I：Column：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：40℃；グラジエント：0% Bで0.5分間保持, 4分かけて0〜100% B、その後100％Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分.
方法 J：Column：Ascentis Express C18(50 x 4.6) mm, 2.7 μm, 流速 4 mL/分；グラジエント：4分間かけて0〜100%溶媒B；温度：50℃．220 nmでモニター[溶媒A：95:05 水：CH3CN(10 mM NH4OAcを含む)、ならびに溶媒B：05:95 水：CH3CN(10 mM NH4OAcを含む)].
方法 K：Column：Ascentis Express C18(50 x 4.6) mm, 2.7 μm, 流速 4 mL/分；グラジエント：4分間かけて0〜100%溶媒B；温度：50℃；220 nmでモニター[溶媒A：95:05 水：CH3CN(0.1% TFAを含む)、ならびに溶媒B：05:95 水：CH3CN(0.1% TFAを含む)].
方法 L：Column：Ascentis Express C18(50 x 2.1) mm, 2.7 μm, 流速 1.1 mL/分；グラジエント：3分間かけて0〜100% 溶媒B；温度：50℃；220 nmでモニターする(溶媒A：95:05 水：CH3CN(0.1% TFAを含む)ならびに溶媒B：05:95 水：CH3CN(0.1% TFAを含む).
方法 M：SunFire C18(4.6 x 150) mm, 5μ column；流速 1 mL/分；グラジエント時間 15 min；10% 溶媒B〜100% 溶媒B；254 nmおよび220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法 N：Column：Lux cellulose-4(250 x 4.6) mm, 5μ column；流速 4 mL /min；アイソクラティック：40%移動相 B. 温度：287 nmでの環境条件(移動相 A：CO2, 移動相 B：0.2% ジエチルアミン/メタノール), 背圧：107 bar, 希釈剤：メタノール.
方法 O：Column：WHELK-O(登録商標) 1(R,R)(250 x 4.6) mm, 5μ column；流速 3 mL/分；アイソクラティック：25%移動相 B. 温度：267 nmでの環境条件(移動相 A：CO2, 移動相 B：0.2% ジエチルアミン/メタノール), 背圧：100 bar, 希釈剤：メタノール.
方法 P：Column：CHIRALCEL(登録商標)-OJH(250 x 4.6) mm, 5μ column；移動相 B：移動相 A(9：1)；移動相 B：0.2% ジエチルアミン/n-ヘキサン；移動相 A：イソプロパノール:メタノール(1:1)；流速：1.0 mL/分
方法 Q：Column：CHIRALPAK(登録商標) AD-H(4.6 x 250) mm, 5μ column, 流速：3 mL/分, アイソクラティック：30%；温度：267 nmでの環境条件(移動相 A：CO2, 移動相 B：0.3% ジエチルアミン/メタノール), 背圧：100 bar, 希釈剤：メタノール.
略語
下記の略語が、本明細書において後記実施例およびそれ以外の部分に使用される：
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体1A：エチル 4-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート
Figure 0006494624
 ナトリウムエトキシド(351 mL, エタノール中で21%, 1629 mmol)の溶液に、0℃で窒素雰囲気下にて1-(4-フルオロフェニル)エタノン(150 g, 1086 mmol)/エタノール(100 mL)を加えて、得られる反応混合物を、RTで10分間攪拌した。シュウ酸ジエチル(156 mL, 1140 mmol)/エタノール(100 mL)を加えて、反応混合物を、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、1.5 N HClで酸性化して、固体を濾過して、濾液を水で希釈して、DCM(3 x 750 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体1A(180 g, 70%)を得て、これを、さらなる精製をせずに次工程に用いた。MS(ES)：m/z = 237 [M-H]+；1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 15.2(bs, 1H), 8.00 - 8.09(m, 2H), 7.15 - 7.25(m, 2H), 7.05(s, 1H), 4.42(q, J = 7.15 Hz, 2H), 1.43(t, J = 7.15 Hz, 3H).
中間体1B：エチル 3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体1A(120 g, 504 mmol)/エタノール(1200 mL)の溶液に、ヒドラジン一水和物(25.7 mL, 529 mmol)をゆっくりと加えて、得られる反応混合物を、1時間還流した。反応混合物を、RTに冷却して、氷冷水に注ぎ入れて、得られた固体を、真空乾燥させて、中間体1B(80 g, 67%)を得た。MS(ES)：m/z = 235 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75(m, 2H), 7.12(m, 2H), 7.07(s, 1H), 4.42(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42(t, J = 7.2 Hz, 3H).
中間体1C：エチル 1-(2-ブロモエチル)-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
Figure 0006494624
 アセトニトリル(1400 mL)中の中間体1B(135 g, 576 mmol)および炭酸カリウム(159 g, 1153 mmol)の溶液に、1,2-ジブロモエタン(59.6 mL, 692 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、4時間還流した。アセトニトリルを、減圧除去して、残留物を水で希釈した。水層を、DCM(2 x 500 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、880 g REDISEP(登録商標)columnおよび溶離液として1% メタノール/クロロホルムを用いてISCOにより精製した。画分を合わせて、濃縮して、中間体1C(90 g, 45%)得た。MS(ES)：m/z = 343 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 - 7.97(m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.24 - 7.30(m, 2H), 4.96(t, J = 6.34 Hz, 2H), 4.36(q, J = 7.11 Hz, 2H), 3.90(t, J = 6.34 Hz, 2H), 1.35(t, J = 7.12 Hz, 3H).
中間体1D：5-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
Figure 0006494624
 アセトニトリル(800 mL)中の中間体1C(80 g, 234 mmol)およびヨウ化カリウム(78 g, 469 mmol)の溶液に、ベンジルアミン(28.2 mL, 258 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃で12時間攪拌した。アセトニトリルを、減圧除去して、粗生成物を、水で希釈して、水層をDCM(3 x 500 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 1〜2% メタノール/クロロホルムで溶出する)。分画物を集めて、一緒に濃縮して、中間体1D(35 g, 46%)を得た。MS(ES)：m/z = 322 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 - 7.83(m, 2H), 7.29 - 7.42(m, 5H), 7.14(s, 1H), 7.06 - 7.12(m, 2H), 4.78(s, 2H), 4.32 - 4.40(m, 2H), 3.63 - 3.75(m, 2H).
中間体1E：5-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
Figure 0006494624
 中間体1D(23.00 g, 71.6 mmol)/THF(230 mL)の溶液に、N2下にて-10℃で、LAH(59.6 mL, 2.4M 溶液/THF, 143 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で12時間攪拌した。反応混合物を、氷冷水でクエンチして、CELITE(登録商標)パッドを通して濾過して、濾液をクロロホルム(3 x 150 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル(2 x 150 mL)で磨砕して、得られる固体を濾過して、ジエチルエーテルで洗い、乾燥させて、中間体1E(17 g, 77%)を得た。MS(ES)：m/z = 308 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 - 7.82(m, 2H), 7.31 - 7.47(m, 5H), 7.01 - 7.14(m, 2H), 6.19(s, 1H), 4.22(t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.73(s, 2H), 3.70(s, 2H), 2.97(t, J = 5.6 Hz, 2H).
中間体1F：2-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
Figure 0006494624
 中間体1E(17 g, 55.3 mmol)/メタノール(170 mL)の脱気した溶液に、10% パラジウム炭素(2.94 g, 2.77 mmol)を加えて、H2周囲圧下にて、3時間攪拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッドを通して濾過し、メタノール(500 mL)で洗い、濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル(2 x 100 mL)で磨砕して、得られる固体を濾過して、ジエチルエーテル(200 mL)で洗い、真空乾燥させて、中間体1F(9 g, 75%)を得た。MS(ES)：m/z = 218 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 - 7.87(m, 2H), 7.13 - 7.28(m, 2H), 6.43(s, 1H), 4.02(t, J = 5.57 Hz, 2H), 3.94(s, 2H), 3.16(t, J = 5.57 Hz, 2H).
中間体1G：tert-ブチル 2-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 DCM(80 mL)中の中間体1F(9.50 g, 43.7 mmol)およびトリエチルアミン(18.29 mL, 131 mmol)の攪拌した溶液に、Boc2O(19.09 g, 87 mmol)およびDMAP(0.534 g, 4.37 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで12時間攪拌した。DCMを、減圧除去して、残留物を、ISCOにより120 g REDISEP(登録商標)columnおよび溶離液として1〜2% メタノール/クロロホルムを用いて精製した。分画物を集めて、合わせて濃縮して、中間体1G(11 g, 79%)を得た。MS(ES)：m/z = 318 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 - 7.75(m, 2H), 7.02 - 7.12(m, 2H), 6.31(s, 1H), 4.68(s, 2H), 4.21(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.92(t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.50(s, 9H).
中間体1H：tert-ブチル 2-(3-フルオロフェニル)-3-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体1G(5.0 g, 15.76 mmol)/ジクロロメタン(25 mL)の溶液に、NIS(5.32 g, 23.63 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、DCMで希釈して、水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、溶媒として1〜2% メタノール/クロロホルムを用いる40 g シリカカラムを用いてISCOにより精製した。分画物を集めて、合わせて濃縮して、中間体1H(6 g, 86%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 444 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79(m, 2H), 7.11(m, 2H), 4.55(s, 2H), 4.20(t, J = 5.36 Hz, 2H), 3.92(t, J = 5.30 Hz, 2H), 1.52(s, 9H).
中間体1I：tert-ブチル 3-シアノ-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体1H(6.0 g, 13.54 mmol)/DMF(10 mL)の溶液に、シアン化亜鉛(2.066 g, 17.60 mmol)および亜鉛(0.265 g, 4.06 mmol)を加えて、褐色懸濁液を得た。反応混合物を、窒素下にて15分間脱気して、Pd2(dba)3(0.620 g, 0.677 mmol)、dppf(0.750 g, 1.354 mmol)を加えて、90℃で18時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、水層を、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、アンモニア水(2 x 50 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製中間体1Iを褐色の粘性固体として得た。残留物を、3% MeOH/クロロホルムで溶出する40 g REDISEP(登録商標)シリカゲルカラムを用いるISCOにより精製した。分画物を集めて、一緒に濃縮して、中間体1I(3 g, 64%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 343 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 - 7.94(m, 2H), 7.34 - 7.44(m, 2H), 4.78(s, 2H), 4.23(t, J = 5.36 Hz, 2H), 3.87(t, J = 5.45 Hz, 2H), 1.46(s, 9H).
中間体1J：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体1I(3.0 g, 8.76 mmol)/MeOH(10 mL)の溶液に、NaOH(10 mL, 10% NaOH 溶液, 25 mmol)およびH2O2(2.5 mL, H2O中で30% w/v, 22 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。メタノールを、反応混合物から除去して、残留物を、水(10 mL)で希釈して、酢酸エチル(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(15 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製中間体1J(3 g, 95%)をオフホワイトの固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に用いた。MS(ES)：m/z = 361 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 - 7.71(m, 2H), 7.22 - 7.30(m, 2H), 6.94(bs, 1H), 4.75(s, 2H), 4.16(t, J = 5.40 Hz, 2H), 3.85(t, J = 5.36 Hz, 2H), 1.46(s, 9H).
中間体1K：2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体1J(3.0 g, 8.32 mmol)/ジクロロメタン(20 mL)の溶液に、0℃でTFA(10.26 mL, 133 mmol)を滴加して、室温で3時間攪拌した。揮発性物質を、除去して、残留物を、10% NaHCO3溶液でクエンチした。オフホワイトの固体生成物1K(2 g, 92%)を、濾過して、真空乾燥させて、さらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 261 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 - 7.73(m, 2H), 7.22 - 7.25(m, 2H), 7.21(bs, 1H), 7.20(bs, 1H), 3.98 - 4.05(m, 4H), 3.13(bs, 2H), 2.63(s, 1H).
化合物1：N5-(tert-ブチル)-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体1K(30 mg, 0.115 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、0℃でtert-ブチルイソシアネート(28.6 mg, 0.288 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 5 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を、褐色の半固体として得た。残留物を、アセトニトリルおよびメタノールの混合物に溶解して、分取HPLCにより精製した。目的の生成物を含有する画分(0.01 g, 24%)を合わせて、真空下にて乾燥させた。MS(ES)：m/z = 360 [M+H]+；HPLC保持時間 6.66分および6.14分(HPLC方法AおよびB)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.25(bs, 1H), 6.98(bs, 1H), 6.26(s, 1H), 4.69(s, 2H), 4.11(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80(t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.29(s, 9H).
表1に示した化合物は、化合物1と同様に、中間体1Kおよび種々のイソシアネートを用いて製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体4A：エチル 4-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート
Figure 0006494624
 ナトリウムエトキシド(123 g, 362 mmol)/エタノール(300 mL)の溶液に、0℃で、シュウ酸ジエチル(49.4 mL, 362 mmol)/エタノール(25 mL)溶液を加えて、得られる溶液を、10分間撹拌した。1-(3-フルオロフェニル)エタノン(50 g, 362 mmol)/エタノール(25 mL)を加えて、反応混合物を、室温で16時間撹拌した。エタノールを、減圧下にて留去して、得られた残留物を、氷冷水でクエンチして、褐色生成物を濾過した。この粗生成物を、220 g シリカゲルカラムおよび溶離液として20% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるISCOにより精製した。分画物を合わせて、濃縮して、中間体4A(62.5 g, 73%)を得た。MS(ES)：m/z = 239 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 15.13(bs, 1H), 7.77 - 7.83(m, 1H), 7.67 - 7.73(m, 1H), 7.51(td, J = 8.03, 5.48 Hz, 1H), 7.29 - 7.37(m, 1H), 7.28(s, 1H), 4.43(q, J = 7.18 Hz, 2H), 1.40 - 1.47(m, 3H).
中間体4B：エチル 3-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体4A(100 g, 420 mmol)/エタノール(250 mL)の溶液に、ヒドラジン(13.83 mL, 441 mmol)/エタノール(250 mL)を加えて、褐色溶液を得た。反応混合物を、80℃で2時間攪拌した。エタノールを、減圧除去して、残留物を水で希釈して、酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 100 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。このようにして得た褐色固体を、溶離液として20% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるISCOにより精製した。分画物を合わせて、濃縮して、中間体4B(85 g, 86%)を得た。MS(ES)：m/z = 233 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.06(bs, 1H), 7.68 - 7.75(m, 2H), 7.45 - 7.55(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.20(t, J = 7.53 Hz, 1H), 4.34(q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.34(t, J = 7.03 Hz, 3H).
中間体4C：エチル 1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
Figure 0006494624
 4B(12 g, 51.2 mmol)およびPPh3(20.16 g, 77 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、0℃で、DIAD(14.94 mL, 77 mmol)/THF(10 mL)を加えて、得られる反応混合物を、同じ温度で30分間攪拌した。tert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(9.91 g, 61.5 mmol)を、次いで加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下にて、反応混合物から蒸発させて、得られる残留物を、氷でクエンチした。水層を、酢酸エチル(3 x 1000 mL)で抽出した。有機層を合わせて、1.5 N HCl(2 x 100 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得て、これをISCOにより精製した(5:1 Hex/EtOAc；120 g column)。分画物を集めて、一緒に濃縮して、淡黄色固体4C(16 g, 83%)を得た。MS(ES)：m/z = 378 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 - 7.59(m, 1H), 7.48 - 7.54(m, 1H), 7.36(td, J = 8.03, 6.02 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 6.98 - 7.05(m, 1H), 6.32(bs, 1H), 4.98(quin, J = 6.27 Hz, 2H), 4.37(q, J = 7.19 Hz, 2H), 3.64(d, J = 5.02 Hz, 2H), 1.39 - 1.41(m, 3H), 1.27(s, 9H).
中間体4D：2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
Figure 0006494624
 丸底フラスコ(250 mL)に、4C(14 g, 37.1 mmol)およびHCl/1,4-ジオキサン(185 mL, 185 mmol)を入れて、黄色溶液を得た。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、この残留物に、pHが8.0となるまで10% NaHCO3をゆっくり加えた。水層を、酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出して、有機層を合わせて、水(2 x 100 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、目的の生成物4Dをオフホワイトの固体として得て、これを精製せずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 231 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26(bs, 1 H), 7.70 - 7.75(m, 1H), 7.63 - 7.69(m, 1H), 7.47(td, J = 8.03, 6.53 Hz, 1H), 7.11 - 7.20(m, 1H), 4.32 - 4.40(m, 2H), 3.65(tt, J = 4.64, 3.14 Hz, 2H).
中間体4E：2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
Figure 0006494624
 中間体4D(4.5 g, 19.46 mmol)/THF(100 mL)の溶液に、-10℃で、LAH(16.22 mL, THF中で2.4 M, 38.9 mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌して、0℃にて飽和NH4Clでクエンチして、水層を、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 50 mL)、塩水で洗い、CELITE(登録商標)を通して濾過し、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗製化合物4E(4 g, 90%)を、オフホワイトの固体として得て、これを精製せずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 218 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 - 7.59(m, 1H), 7.50(ddd, J = 10.29, 2.55, 1.51 Hz, 1H), 7.35(td, J = 7.93, 6.04 Hz, 1H), 6.99(tdd, J = 8.40, 8.40, 2.64, 0.94 Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 4.19(t, J = 5.67 Hz, 2H), 4.12(s, 2H), 3.33 - 3.40(m, 2H).
中間体4F：tert-ブチル 2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体4E(4.0 g, 20.71 mmol)/ジクロロメタン(150 mL)の溶液に、トリエチルアミン(7.70 mL, 55.2 mmol)およびDMAP(0.225 g, 1.841 mmol)を加えて、無色の溶液を得た。この反応を、0℃に冷却して、次いでBoc2O(4.82 g, 22.10 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(100 mL)で希釈して、水(2 x 100 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製化合物をオフホワイトの固体として得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出する)。分画物を集めて、合わせて濃縮して、中間体4F(5 g, 86%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 318 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53(dt, J = 7.53, 1.25 Hz, 1H), 7.47(ddd, J = 10.54, 2.51, 1.51 Hz, 1H), 7.31 - 7.38(m, 1H), 6.95 - 7.03(m, 1H), 6.35(s, 1H), 4.69(s, 2H), 4.22(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.92(t, J = 5.52 Hz, 2H), 1.51(s, 9H).
中間体4G：tert-ブチル 2-(3-フルオロフェニル)-3-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体4F(5.0 g, 15.76 mmol)/ジクロロメタン(25 mL)の溶液に、NIS(5.32 g, 23.63 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、DCMで希釈して、水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、中間体4G(6 g, 86%)を無色半固体として得て、これを、何ら精製せずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 444 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61 - 7.66(m, 1H), 7.56(ddd, J = 10.04, 2.51, 1.51 Hz, 1H), 7.39(td, J = 8.03, 6.02 Hz, 1H), 7.04 - 7.10(m, 1H), 4.56(bs, 2H), 4.22(t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.92(t, J = 5.52 Hz, 2H), 1.52(s, 9H).
中間体4H：tert-ブチル 3-シアノ-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体4G(5.0 g, 11.28 mmol)/DMF(50 mL)の溶液に、シアン化亜鉛(1.722 g, 14.66 mmol)および亜鉛(0.221 g, 3.38 mmol)を加えて、褐色懸濁液を得た。反応混合物を、窒素下にて15分間脱気して、Pd2(dba)3(0.516 g, 0.564 mmol)およびdppf(0.625 g, 1.128 mmol)を加えた。反応混合物を、90℃で18時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、水層を、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、アンモニア水溶液(2 x 50 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を褐色の半固体として得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 50% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。分画物を集めて、合わせて濃縮して、中間体4H(3 g, 78%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 343 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 - 7.78(m, 1H), 7.62 - 7.68(m, 1H), 7.43(td, J = 8.03, 5.52 Hz, 1H), 7.08 - 7.15(m, 1H), 4.82(s, 2H), 4.24(t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.96(t, J = 5.27 Hz, 2H), 1.52(s, 9H).
中間体4I：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体4H(3.0 g, 8.76 mmol)/MeOH(10 mL)の溶液に、NaOH(10 ml, 10% NaOH 溶液, 25 mmol)およびH2O2(2.5 mL, H2O中で30% w/v, 22 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。メタノールを、反応混合物から除去して、残留物を、水(10 mL)で希釈して、酢酸エチル(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(15 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製中間体4I(3 g, 95%)をオフホワイトの固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 361 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.43 - 7.50(m, 2H), 7.32(bs, 1H), 7.18 - 7.24(m, 1H), 7.14(bs, 1H), 4.75(s, 2H), 4.17(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.85(t, J = 5.52 Hz, 2H), 1.41 - 1.49(m, 8H).
中間体4J：2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体4I(3.0 g, 8.32 mmol)/ジクロロメタン(20 mL)の溶液に、0℃で、TFA(10.26 mL, 133 mmol)を滴加して、室温で1時間攪拌した。TFAを、反応混合物から除去して、残留物を、10% NaHCO3溶液でクエンチした。固体を濾過して、中間体4J(2 g, 92%)をオフホワイトの固体として得て、これを精製せずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 261 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 - 7.57(m, 1H), 7.46 - 7.52(m, 1H), 7.40 - 7.46(m, 1H), 7.14 - 7.27(m, 2H), 7.08(bs, 1H), 4.03(d, J = 5.02 Hz, 4H), 3.13(d, J = 5.02 Hz, 2H), 2.64(d, J = 6.02 Hz, 1H).
化合物4：N5-(tert-ブチル)-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体4J(50 mg, 0.192 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、0℃で、tert-ブチルイソシアネート(38 mg, 0.384 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で12時間攪拌して、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 5 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を、褐色の半固体として得た。残留物を、分取HPLCにより更に精製して、純粋な生成物4を、白色粉末(40 mg, 57%)として得た。MS(ES)：m/z = 360 [M+H]+；HPLC保持時間 7.35分および7.33分(HPLC方法AおよびB)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 - 7.54(m, 1H), 7.47 - 7.50(m, 1H), 7.44 - 7.46(m, 1H), 7.18 - 7.24(m, 1H), 4.74(s, 2H), 4.17(t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.85(t, J = 5.52 Hz, 2H), 1.45 - 1.48(s, 9H).
ウレアを合成するための一般方法
方法A:
中間体4J(30 mg, 0.115 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、対応するイソシアネート(0.288 mmol)を0℃で加えて、反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 5 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCによりさらに精製した。
方法B:
テトラヒドロフラン(3 mL)中の第一級アミン(0.192 mmol)およびトリエチルアミン(0.480 mmol)の溶液に、0℃で、トリホスゲン(0.096 mmol)を加えて、反応混合物を、30分間同じ温度で攪拌した。中間体4J(25 mg, 0.096 mmol)/THFを加えて、溶液を、室温で2時間撹拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3(2 x 5 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。粗生成物を、分取HPLCにより更に精製した。
方法C:
トルエン(3 mL)中の酸(0.192 mmol)およびTEA(0.288 mmol)の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(0.192 mmol)を加えて、無色の溶液を得た。反応混合物を、90℃で1.5時間攪拌して、RTに冷却した。中間体4J(25 mg, 0.096 mmol)/THFを加えて、反応混合物を、60℃で4時間攪拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3(2 x 5 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。粗生成物を、分取HPLCによりさらに精製した。
方法D:
テトラヒドロフラン(3 mL)中の第一級アミン(0.192 mmol)およびトリエチルアミン(0.480 mmol)の溶液に、0℃で、フェニルクロロホルメート(0.096 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で60分間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、形成したフェニルカルバメートを抽出して、中間体4J(25 mg, 0.096 mmol)/THFをこの抽出物に加えて、得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3(2 x 5 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。粗生成物を、分取HPLCにより精製した。
表2に記載の化合物は、化合物4と同様に、中間体4Jを対応する試薬と反応させることにより合成した。
表2
Figure 0006494624
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中間体97A：tert-ブチル 4-(3-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0006494624
 THF(3 mL)中のtert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(308 mg, 1.537 mmol)およびTEA(0.536 mL, 3.84 mmol)の溶液に、0℃でトリホスゲン(228 mg, 0.768 mmol)を加えて、同じ温度で30分間攪拌した。中間体4J(200 mg, 0.768 mmol)/THFの溶液を加えて、反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、水層を、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3(2 x 5 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、逆相HPLC方法を用いて精製して、中間体97A(300 mg, 80%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 487 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 - 7.55(m, 1H), 7.42 - 7.51(m, 2H), 7.35(bs, 1 H), 7.22(m, 1H), 7.15(bs, 1H), 6.70(d, J = 7.53 Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 4.14(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.89(m, 2H), 3.84(t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.65(m, 1H), 2.85-2.78(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.32(m, 2H).
中間体97B：2-(3-フルオロフェニル)-N5-(ピペリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体97A(300 mg, 0.617 mmol)/DCM(3 mL)の溶液に、0℃でTFA(0.238 mL, 3.08 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、得られる残留物を、10% NaHCO3溶液を用いてpH〜8.0に塩基性とした。水層を、DCM(3 x 5 mL)で抽出して、有機層を合わせて、水(2 x 5 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体97B(200 mg, 80%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 387 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50(bs, 1H), 7.46(m, 3H), 7.32(bs, 1H), 7.21(m, 1H), 7.11(bs, 1H), 6.86(d, J = 7.03 Hz, 1H), 4.74(s, 2H), 4.15(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.86(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.72(m, 1H), 3.27(s, 2H), 2.96(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.54(m, 2H).
実施例97:
方法AA(アミド類):
Figure 0006494624
 中間体97B(0.025 g, 0.065 mmol)/乾燥DMF(0.8mL)の溶液に、HATU(0.049 g, 0.129 mmol)およびDIPEA(0.034 mL, 0.194 mmol)を加えた。これに、酢酸(7 μL, 0.129 mmol)を加えて、反応を、RTで16時間攪拌した。反応を、TLCによりモニターして、これにより反応の完了が示された。DMFを、高真空下にて除去した。反応混合物を、10% 炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチして、DCM(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC精製により更に精製して、純粋な生成物97(9 mg, 32%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 429 [M+H]+；HPLC保持時間 10.76分および10.46分(HPLC方法CおよびD)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 - 7.56(m, 1H), 7.42 - 7.51(m, 2H), 7.34(br. s., 1H), 7.17 - 7.23(m, 1H), 7.14(br. s., 1H), 6.67 - 6.75(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.30(d, J = 13.05 Hz, 1H), 4.14(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.84(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.79(d, J = 14.56 Hz, 1H), 3.66 - 3.75(m, 1H), 3.08(t, J = 11.29 Hz, 1H), 2.57 - 2.67(m, 1H), 2.00(s, 3H), 1.72 - 1.86(m, 2H), 1.35 - 1.44(m, 1H), 1.27 - 1.34(m, 1H).
方法AB(スルホンアミド類):
乾燥DCM(0.8 mL)中の中間体97B(0.025 g, 0.065 mmol)およびDIPEA(0.034 mL, 0.194 mmol)の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.018 g, 0.129 mmol)を加えて、この反応を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、10% 炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチして、DCM(3 x 30 ml)で抽出した。有機層を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC精製により更に精製した。
方法C(還元的アミン化):
乾燥DCM(0.5 mL)およびメタノール(0.5 mL)中の中間体97B(0.025 g, 0.065 mmol)の溶液に、3,3,3-トリフルオロプロパナル(0.014 g, 0.129 mmol)を加えて、RTで30分間攪拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(8.13 mg, 0.129 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで3時間攪拌して、溶媒を、減圧除去した。残留物を、酢酸エチルと水の間に分配して、層を分離して、水層を、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLC精製により更に精製した。
方法AD(カルバメート類):
工程1：ピリジン-2-イル(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)カーボネート：
ジ(ピリジン-2-イル)カーボネート(250 mg, 1.156 mmol)/DCM(5 mL)の溶液にDMAP(706 mg, 5.78 mmol)続いてDIPEA(0.202 mL, 1.156 mmol)および1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール(148 mg, 1.156 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌して、濃縮して、粗生成物をさらなる精製をせずに次工程に用いた。
工程2：97B(0.015g, 0.039 mmol)/DCM(1.500 mL)の攪拌した溶液に、DIPEA(0.020 mL, 0.116 mmol)およびピリジン-2-イル(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)カーボネート(9.67 mg, 0.039 mmol)を加えて、得られる混合物を、25℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、得られる粗生成物を、分取HPLC精製により精製した。
表3に記述した化合物は、化合物97と同様に、化合物97Bを、対応する酸、塩化スルホニルおよびアルデヒドと反応させて合成された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体104A：ジエチル 2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソスクシネート
Figure 0006494624
 ジエチルオキサロ酢酸ナトリウム塩(100 g, 476 mmol)/エタノール(250.00 mL)の溶液に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(113 g, 952 mmol)を加えて、この反応を、室温で30分間攪拌した。酢酸(54.5 mL, 952 mmol)を、3時間かけてゆっくりと加えて、室温で24時間攪拌した。揮発性成分を、減圧下でエバポレートして、油状残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(750 g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/ヘキサンにより溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体104A(43 g, 30.8%)を得た。MS(ES)：m/z = 244 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84(s, 1H), 4.31(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18(q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.04(s, 3H), 1.36(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26(t, J = 7.2 Hz, 3H).
中間体104B：ジエチル 1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 104A(45 g, 185 mmol)/エタノール(150 mL)の攪拌した溶液に、N2H4・HCl(12.67 g, 185 mmol)を加えて、反応混合物をRTで終夜攪拌した。揮発性物質を、真空下にて蒸発させて、粗製残留物を、水に溶解して、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空下に蒸発させた。得られる粗生成物を、EtOAcおよびヘキサンを用いるISCOにより精製して、104B(21.00 g, 97 mmol, 52.4%)を得た。MS(ES)：m/z = 211 [M-H]+；1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22(s, 1H) 4.48(q, J = 7.11 Hz, 2H) 4.36(q, J = 7.18 Hz, 2H) 1.33 - 1.49(m, 6H).
中間体104C：ジエチル 3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 104B(19 g, 90 mmol)/DMF(50 mL)の攪拌した溶液に、NIS(30.2 g, 134 mmol)を加えて、反応混合物を、115℃で16時間攪拌した。LCMSにより、反応の完了が示された。DMFを、蒸発させて、粗生成物をEtOAcに溶解して、水、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗い、乾燥させて、濾過して、真空下にて蒸発させて、粗生成物を得て、これをEtOAcおよびヘキサン系を用いるISCOにより精製した。18〜20%EtOAc/ヘキサンにて集めた分画物を、蒸発させて、104C(12.5 g, 37.0 mmol, 41.3% 収率)を得た。MS(ES)：m/z = 338 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.25(bs, 1H), 4.27(m, 4H), 1.26(m, 6H).
中間体104D：ジエチル 1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 -5℃で冷却した中間体104C(10.000 g, 29.6 mmol)/THF(100 mL)の攪拌した溶液に、トリフェニルホスフィン(11.64 g, 44.4 mmol)およびDIAD(8.63 mL, 44.4 mmol)を滴加して、同じ温度で30分間攪拌した。tert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(7.15 g, 44.4 mmol)/THF(10 mL)の溶液を、-5℃で加えて、更に1.5時間攪拌した。揮発性物質を、真空下にて蒸発させて、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(120 g REDISEP(登録商標)column, 18% EtOAc/ヘキサンで溶出する)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体104D(8.2 g, 57%)を得た。MS(ES)：m/z = 482 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.79(bs, 1H), 4.28 - 4.48(m, 6H), 3.58(d, J = 5.02 Hz, 2H), 1.43(s, 9H), 1.33 - 1.40(m, 6H).
中間体104E：エチル 2-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体104D(7 g, 14.54 mmol)を、HCl/ジオキサン(2.210 mL, 4M 溶液, 72.7 mmol)に溶解して、反応混合物を、RTで3時間攪拌した。揮発性物質を、反応混合物から蒸発させて、残留物を、冷水に溶解して、固体NaHCO3(pH = 8〜9)を加えて塩基性とした。水層を、DCM(4 x 25 mL)で抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濾過して、60℃で2時間真空下にて蒸発させて、104E(4.750 g, 14.17 mmol, 97%)を得た。MS(ES)：m/z = 336 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43(bs, 1H), 4.31 - 4.37(m, 2H), 4.24(q, J = 7.11 Hz, 2H), 3.56 - 3.62(m, 2H), 1.27(t, J = 7.09 Hz, 3H).
中間体104F：エチル 2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体104E(5 g, 14.92 mmol)/THF(200 mL)の攪拌した溶液に、室温でボランジメチルスルフィド錯体(15 mL, 158 mmol)を滴加した。得られる混合物を、RTで18時間攪拌した。反応混合物を、エタノール(100 mL)でゆっくりとクエンチして、70℃で4時間攪拌した。揮発性物質を、真空下に蒸留して、粗生成物を、溶離液としてメタノール(2%)/クロロホルムを用いるISCOにより精製して、104F(2.9 g, 60%)を得た。MS(ES)：m/z = 321 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.25 - 4.34(m, 2H), 4.22(s, 2H), 4.12(t, J = 5.46 Hz, 2H), 3.20 - 3.28(m, 2H), 1.38(td, J = 7.12, 1.69 Hz, 3H).
中間体104G：エチル 5-(tert-ブチルカルバモイル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体104F(2.4 g, 7.47 mmol)/THF(20 mL)の攪拌した溶液に、2-イソシアナト-2-メチルプロパン(0.741 g, 7.47 mmol)を加えて、反応混合物を、1.5時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 28% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体104G(2.2 g, 70%)を得た。MS(ES)：m/z = 421 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.25(s, 1 H), 4.72(s, 2H), 4.25(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.10(t, J = 5.24 Hz, 2H), 3.75(m, 2H), 1.30(t, J = 7.2 Hz, 3H) 1.28(s, 9H).
中間体104H：5-(tert-ブチルカルバモイル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
Figure 0006494624
 EtOH(10 mL)およびTHF(5 mL)中の中間体104G(2.1 g, 5.00 mmol)の攪拌した溶液に、水酸化リチウム(0.718 g, 30.0 mmol)/水(1 mL)溶液を加えて、RTで5時間攪拌した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、粗生成物を水に溶解して、0℃で1.5 N HClを用いて酸性とした。得られる沈殿物を、濾過して、真空乾燥させて、中間体104H(1.8 g, 81%)を得た。MS(ES)：m/z = 393 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.61(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.69(s, 2H), 4.09(t, J = 5.26 Hz, 2H), 3.74(t, J = 5.26, 2H), 1.28(s, 9H).
中間体104I：N5-(tert-ブチル)-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体104H(1.800 g, 4.59 mmol)/DMF(20 mL)の攪拌した溶液に、塩化アンモニウム(1.473 g, 27.5 mmol)、HATU(3.49 g, 9.18 mmol)およびDIPEA(3.21 mL, 18.36 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、RTで3時間攪拌した。DMFを、反応混合物から蒸発させて、水を加えて、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、冷水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空下にて濃縮して、粗生成物を得て、これを溶離液として70% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるISCOにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体104I(1.5 g, 85%)を得た。MS(ES)：m/z = 392 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37(bs, 1H), 6.86(bs, 1H), 6.24(s, 1H), 4.67(s, 2H), 4.07(t, J = 5.31 Hz, 2H), 3.73(t, J = 5.31 Hz, 2H), 1.20(s, 9H).
化合物104：N5-(tert-ブチル)-2-(3-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 104I(120 mg, 0.307 mmol)および(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(107 mg, 0.613 mmol)/1,4-ジオキサン(2 mL)および水(0.20 mL)の攪拌した溶液に、二塩基性リン酸カリウム塩(160 mg, 0.920 mmol)を加えた。反応混合物を、5分間、窒素で脱気して、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(12.52 mg, 0.015 mmol)を加えて、80℃で5時間攪拌した。反応の進行は、LCMSによりモニターされた。反応混合物を、水(15 mL)で希釈して、水層を酢酸エチル(3 x 15 mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、塩水(2 x 25 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12g REDISEP(登録商標)column, 2% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、化合物104(35 mg, 29 %)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間 8.42分および7.94分(各々方法AおよびB)。MS(ES)：m/z = 394.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87(dd, J = 7.31, 2.16 Hz, 1H), 7.70(ddd, J = 8.64, 4.78, 2.20 Hz, 1H), 7.45(t, J = 9 Hz, 1H), 7.32(br.s, 1H), 7.18(br.s, 1H), 6.25(s, 1H), 4.69(s, 2H), 4.11(t, J = 5.40 Hz, 2H), 3.79(t, J = 5.40 Hz, 2H), 1.29(s, 9H).
表4に記述された化合物は、化合物104と同様に、中間体104Iを対応するボロン酸と反応させることにより合成された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体156A：5-tert-ブチル 3-エチル 2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 104F(0.7 g, 2.180 mmol)/ジクロロメタン(10 mL)の攪拌した溶液に、トリエチルアミン(0.912 mL, 6.54 mmol)およびBoc2O(0.952 g, 4.36 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、RTで終夜攪拌して、反応の進行を、LCMSによりモニターした。反応混合物を、ジクロロメタン(20 mL)で希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液として石油エーテルおよび酢酸エチル(9:1)混合溶液を用いるISCOにより精製した(24 g シリカゲルカラム)。画分を集めて、濃縮して、中間体156A(800 mg, 87%)を得た。MS(ES)：m/z = 422 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.86(s, 2H), 4.32(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20(m, 2H), 3.87(t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.50(s, 9H), 1.38(t, J = 7.2 Hz, 3H).
中間体156B：5-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
Figure 0006494624
 156A(0.80 g, 1.899 mmol)/メタノール(7 mL)の攪拌した溶液に、水酸化ナトリウム(0.760 g, 1.899 mmol)/水(3 mL)を加えた。得られる反応混合物を、RTで6時間攪拌した。メタノールを、減圧除去して、水層を、1.5 N HCl 溶液を用いて酸性にした。水層を、ジクロロメタン(3 x 25 mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、目的の中間体156B(700 mg, 94%)を得た。MS(ES)：m/z = 394 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.89(s, 2H), 4.22(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.88(t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.51(s, 9H).
中間体156C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 156B(0.700 g, 1.780 mmol)および塩化アンモニウム(0.190 g, 3.56 mmol)/DMF(7 mL) の攪拌した溶液に、HATU(1.354 g, 3.56 mmol)およびDIPEA(0.933 mL, 5.34 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、RTで終夜攪拌した。反応混合物を、水(20 mL)で希釈して、水層を酢酸エチル(2 x 30 mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ISCO(24 g シリカゲルカラム)により精製して、2% メタノール/クロロホルムを溶離液として用いて、純粋な中間体156C(670 mg, 96%)を得た。MS(ES)：m/z = [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38(bs, 1H), 6.86(bs, 1H), 4.72(s, 2H), 4.12(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77(t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.43(s, 9H).
中間体156D：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 1,4-ジオキサン(5 mL)および水(1 mL)中の中間体156C(500 mg, 1.275 mmol)および(3-クロロフェニル)ボロン酸(399 mg, 2.55 mmol)の攪拌した溶液に、リン酸カリウム塩三塩基(666 mg, 3.82 mmol)を加えた。反応混合物を、5分間窒素でパージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(52.1 mg, 0.064 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を、水(20 mL)で希釈して、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、2% メタノール/クロロホルムを用いるISCOにより精製した(24 g シリカカラム)。分画物を集めて、濃縮して、中間体156D(380 mg, 79%)を得た。MS(ES)：m/z = 377 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.60(s, 1H), 7.46(m, 3H), 5.32(bs, 2H), 4.97(s, 2H), 4.21(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.94(t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.29(s, 9H).
中間体156E：2-(3-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
Figure 0006494624
 156D(350 mg, 0.929 mmol)/DCM(10 mL)の攪拌した溶液に、0℃でTFA(2 mL)を滴加して、反応混合物をRTで終夜攪拌した。TFAおよびDCMを、減圧除去して、粗生成物を、飽和水酸化ナトリウム溶液により塩基性とし、得られる固体を濾過して、水で洗い、真空乾燥させて、156E(250 mg, 97%)を得た。MS(ES)：m/z = 277 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 - 7.73(m, 1H), 7.65(dt, J = 7.04, 1.72 Hz, 1H), 7.37 - 7.45(m, 2H), 7.20(bs, 1H), 7.10(bs, 1H), 4.00 - 4.05(m, 4H), 3.12(d, J = 4.83 Hz, 2H), 2.63(s, 1H).
化合物156：2-(3-クロロフェニル)-N5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 窒素下にて3,4-ジフルオロアニリン(23.33 mg, 0.181 mmol)/DCM(2 mL)の攪拌した溶液に、トリエチルアミン(0.025 mL, 0.181 mmol)を加えて、反応混合物を、0℃に冷却して、トリホスゲン(26.8 mg, 0.090 mmol)/DCM(1 mL)を加えて、同じ温度で10分間攪拌した。156E(25 mg, 0.090 mmol)/DMF(1 mL)の溶液を滴加して、得られる反応混合物を、RTで終夜攪拌した。それを水で希釈して、水層を酢酸エチル(3 x 10 mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物を、逆相分取HPLCにより精製して、純粋な生成物156(10 mg, 25%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 432 [M+H]+；HPLC保持時間 9.92分および8.82分(HPLC方法AおよびB)；1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.68 - 7.71(m, 1H), 7.60(ddd, J = 5.32, 3.47, 1.63 Hz, 1H), 7.48 - 7.53(m, 1H), 7.44 - 7.48(m, 2H), 7.16 - 7.20(m, 2H), 5.01(s, 2H), 4.31(t, J = 5.40 Hz, 2H), 4.08(t, J = 5.40 Hz, 2H).
ウレア合成のための一般方法：
方法A:
中間体156E(30 mg, 0.115 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、0℃で対応するイソシアネート(0.288 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 5 mL)、塩水溶液で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製した。
方法B:
テトラヒドロフラン(3 mL)中の第一級アミン(0.192 mmol)およびトリエチルアミン(0.480 mmol)溶液に、0℃で、トリホスゲン(0.096 mmol)を加えて、反応混合物を、同じ温度で30分間攪拌した。中間体156E(25 mg, 0.096 mmol)/DMFを加えて、この溶液を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3(2 x 5 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによりさらに精製した。
方法C:
カルボン酸(0.153 mmol)/トルエン(1 mL)の溶液に、TEA(0.071 mL, 0.509 mmol)、続いてDPPA(0.044 mL, 0.204 mmol)を加えて、透明な溶液を得て、この反応混合物を、85℃に加熱して、1h攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、それを、中間体156E(27 mg, 0.102 mmol)/THF(0.5 mL)の溶液に加えて、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(10 mL)で希釈して、水、10% NaHCO3水溶液、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、粗製生成物を得て、分取HPLCによりさらに精製した。
方法D:
テトラヒドロフラン(3 mL)中の第一級アミン(0.192 mmol)およびトリエチルアミン(0.480 mmol)溶液に、0℃で、フェニルクロロホルメート(0.096 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで60分間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、形成したフェニルカルバメートを抽出して、中間体156E(25 mg, 0.096 mmol)/THFを抽出物に加えて、得られる溶液を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3(2 x 5 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより更に精製した。
表5に記述された化合物は、化合物156と同様に、中間体156Eを対応する試薬と反応させることにより合成された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体185A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 1,4-ジオキサン(75 mL)および水(7.5 mL)中の中間体156C(5 g, 12.7 mmol)、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(3.33 g, 19.12 mmol)の攪拌した溶液に、K3PO4(8.12 g, 38.2 mmol)を加えて、反応混合物を、窒素で5分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.521 g, 0.637 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を、水(75 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 75 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 2% MeOH/CHCl3で溶出する)。分画物を集めて、濃縮して、中間体185A(4.2 g, 78%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 395 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 - 7.87(m, 1H), 7.63 - 7.72(m, 1H), 7.47(s, 1H), 7.15 - 7.37(m, 2H), 4.74(s, 2H), 4.16(s, 2H), 3.80 - 3.88(m, 2H), 1.45(s, 9H).
中間体185B：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-ａ]ピラジン-3-カルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体185A(4.2 g, 10.64 mmol)/DCM(15 mL)の攪拌した溶液に、0℃でTFA(12.29 mL, 160 mmol)を滴加して、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、粗生成物を、飽和NaOH水溶液を用いて塩基性として、10分間攪拌した。分離した固体生成物を、濾過して、水で洗い、真空乾燥させて、185B(2.8 g, 87%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 295 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86(dd, J = 7.53, 2.01 Hz, 1H), 7.69(ddd, J = 8.66, 4.89, 2.01 Hz, 1H), 7.44(t, J = 8.78 Hz, 1H), 7.11 - 7.20(m, 2H), 3.99 - 4.04(m, 4H), 3.12(d, J = 6.02 Hz, 2H), 2.62(s, 1H).
化合物185：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 3,3-ジフルオロ-2,2-ジメチルプロパン酸(28.1 mg, 0.204 mmol)/トルエン(2 mL)の撹拌溶液に、RTで、TEA(0.043 mL, 0.305 mmol)およびDPPA(0.047 mL, 0.204 mmol)を加えて、溶液を、70℃で2時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、これに中間体185B(30 mg, 0.102 mmol)/THF(1 mL)を加えて、12時間攪拌した。反応物質を、酢酸エチル(5 mL)で希釈して、有機層を分離して、10% NaHCO3水溶液で洗い、水、塩水、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製化合物を、分取HPLCにより精製して、化合物185を淡黄色固体(37 mg, 84% 収率)として得た。HPLC保持時間は、2.020分と2.030分(各々方法JおよびK)であった。；MS(ES):m/z = 430.2[M+H]+；.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 - 7.90(m, 1H), 7.63 - 7.76(m, 1H), 7.41 - 7.52(m, 1H), 7.2-7.4(m, 2H) 6.66 - 6.74(m, 1H), 6.24 - 6.62(m, 1H), 4.64 - 4.79(m, 2H), 4.06 - 4.17(m, 2H), 3.78 - 3.91(m, 2H), 1.25(s, 6H).
表6に示される化合物は、化合物185と同様に、中間体185Bを、種々のカルボン酸からその場で製造された様々なイソシアネートとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体199A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 1,4-ジオキサン(150 mL)および水(10 mL)中の中間体156C(9 g, 23 mmol)、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸(6.57 g, 34.4 mmol)の攪拌した溶液に、K3PO4(14.61 g, 68.8 mmol)を加えて、反応混合物を、窒素で15分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.124 g, 1.377 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を、水(300 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 80 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 65% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。分画物を集めて、濃縮して、中間体205A(8 g, 85%)を、淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 411.0 [M+1]+；1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 - 7.87(m, 1H), 7.69 - 7.64(m, 2H), 7.44 - 7.18(m, 2H), 4.74(s, 2H), 4.17(t, 2H), 3.84(t, 2H), 1.45(s, 9H).
中間体199B：2-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
Figure 0006494624
 199A(9 g, 21.88 mmol)/DCM(20 mL)の攪拌した溶液に、0℃でTFA(15 mL, 21.88 mmol)を滴加して、反応混合物をRTで12時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、粗生成物を、10% NaOH水溶液を用いて塩基性として、10分間攪拌した。分離した固体生成物を、濾過して、水で洗い、真空乾燥させて、199B(5.2 g, 76%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 311.0 [M+1]+；1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92(s, 1H), 7.67(m, 2H), 7.32 - 7.09(m, 2H), 4.02(s, 4H), 3.12(br. s., 2H), 2.70 - 2.58(m, 1H).
化合物199：2-(3,4-ジクロロフェニル)-N5-(1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 3,3-ジフルオロ-2,2-ジメチルプロパン酸(26.6 mg, 0.193 mmol)/トルエン(2 mL)の撹拌溶液に、RTでTEA(0.040 mL, 0.289 mmol)およびDPPA(0.044 mL, 0.193 mmol)を加えて、溶液を70℃で2時間攪拌した。反応物質を、RTに冷却して、それに中間体199B(30 mg, 0.096 mmol)を加えて、THF(1 mL)に溶解して、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応物質を、酢酸エチル(5 mL)で希釈して、有機層を、分離して、10% NaHCO3水溶液、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製化合物を、分取HPLCにより精製して、化合物199を淡黄色固体(33 mg, 76% 収率)として得た。HPLC保持時間は、2.173分および2.179分である(各々方法JおよびK)；MS(ES)：m/z = 446.0 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92(s, 1H), 7.68(s, 2H), 7.2-7.4(m, 2H), 6.70(s, 1H) 6.24 - 6.61(m, 1H) 4.74(s, 2H) 4.08 - 4.20(m, 2H) 3.81 - 3.89(m, 2H) 1.31(s, 6H).
表7に示した化合物は、化合物199と同様に、中間体199Bを、様々なカルボン酸からその場で製造された種々のイソシアネートとカップリングさせることにより製造された。
表7
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体209A：ベンジル 3-フルオロ-2-(フルオロメチル)-2-メチルプロパノエート
Figure 0006494624
 -20℃で、ベンジル 3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロパノエート(1.0 g, 4.5 mmol)/DCM(15 mL)の溶液に、DAST(1.767 mL, 13.38 mmol)を加えた。次いで、反応混合物を、RTに昇温させて、12時間攪拌した。反応を、10% NaHCO3水溶液を添加することによりクエンチして、有機層を分離した。水層を、DCM(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下でエバポレートした。得られた粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 10% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体209A(300 mg, 30% 収率)を黄色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.30 - 7.43(m, 5H), 5.04 - 5.22(m, 2H), 4.45 - 4.71(m, 4H), 1.19(t, J = 1.76 Hz, 3H).
中間体209B：3-フルオロ-2-(フルオロメチル)-2-メチルプロパン酸
Figure 0006494624
 中間体209A(0.300 g, 1.314 mmol)/EtOAc(5 mL)の攪拌した溶液に、10% Pd/C(0.140 g, 0.131 mmol)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下にて(15 psi)12時間攪拌した。反応混合物を、次いで、CELITEパッド(登録商標)を通して濾過し、このケーキをEtOAcで洗った。濾液を、減圧下にて濃縮して、中間体209B(160 mg, 88%)を黄色液体として得た。粗製生成物を、更なる精製をせずに使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.02(bs, 1H), 4.40 - 4.66(m, 4H), 1.06 - 1.20(m, 3H).
化合物209：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(1,3-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体209B(28.1 mg, 0.204 mmol)/トルエン(2 mL)の撹拌溶液に、窒素下にてRTで、TEA(0.043 mL, 0.305 mmol)、DPPA(0.047 mL, 0.204 mmol)を加えて、この溶液を、70℃で加熱して、2時間攪拌した。反応物質を、RTに冷却して、中間体185B(30 mg, 0.102 mmol)/THF(1 mL)をそれに加えて、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応物質を、酢酸エチル(25 mL)で希釈して、この有機層を分離して、10% NaHCO3水溶液、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を蒸発させた。粗製化合物を、分取HPLCにより精製して、化合物209(11 mg, 24% 収率)を淡黄色固体として得た。HPLC保持時間は、1.963分および1.968分であった(各々方法JおよびK)；MS(ES)：m/z = 430.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(dd, J = 7.31, 2.16 Hz, 1H), 7.64 - 7.73(m, 1H), 7.42 - 7.52(m, 1H), 7.15 - 7.30(m, 2H), 6.62(s, 1H), 4.73(s, 2H), 4.64(s, 2H), 4.52(s, 2H),4.14(s, 2H), 3.84(s, 2H), 1.31(t, J = 2.07 Hz, 3H).
表8に示される化合物は、化合物209と同様に、その場で生成した209Bのイソシアネートを、185Bのアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体212A：エチル 2,2-ジメチル-3-(((メチルチオ)カルボノチオイル)オキシ)プロパノエート
Figure 0006494624
 エチル 3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノエート(3.0 g, 20.52 mmol)/DMF(15 mL) の攪拌した溶液に、DBU(3.10 g, 20.52 mmol)をRTで加えて、次いでCS2(3.12 g, 41.0 mmol)を10分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を、RTで30分間攪拌して、次いで10℃に冷却して、その後MeI(6.58 mL, 103 mmol)を加えた。反応混合物を、2時間、RTで攪拌し、次いでその混合物を氷水でクエンチして、ジエチルエーテル(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を蒸発させて、中間体212A(3.0 g, 62%)を、黄色液体として得た。1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.59(s, 2H), 4.19(q, J = 7.05 Hz, 2H), 2.55(s, 3H), 1.23 - 1.29(m, 9H).
中間体212B：エチル 3-(トリフルオロメトキシ)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 NBS(1.899 g, 10.67 mmol)/DCM(20 mL)の攪拌した溶液に、-40℃で、ピリジン(1.0 mL, 12.8 mmol)、続いて70% HF/ピリジン (2.44 g, 85 mmol)溶液を加えて、次いでこれを10分間-40℃で攪拌して、その後RTで5分間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、中間体212A(0.5 g, 2.13 mmol)/DCM(10 mL)の溶液を加えて、次いで1時間同じ温度で攪拌した。反応混合物は、赤褐色となり、その後10% NaHSO3水溶液でクエンチした。10% NaOH水溶液を加えて、pHを10に調整して、次いで水相を、ジエチルエーテル(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、1.5 N HCl水溶液で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させて、中間体212Bを淡褐色液体として得た。それを、更なる精製をせずにケン化した(100 mg, 22% 収率)。
中間体212C：3-(トリフルオロメトキシ)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体212B(0.10 g, 0.47 mmol)/THF(5 mL)の攪拌した溶液に、NaOH(0.038 g, 0.943 mmol)/水(1 mL)を加えて、混合物を、60℃で4時間攪拌した。反応混合物を、1.5 N HCl水溶液でクエンチして、EtOAc(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を蒸発させて、中間体212C(30 mg, 35% 収率)を淡褐色液体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01-12.03(b s, 1H), 3.34(m, 2H), 1.04(s, 6H).
化合物212：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(2-メチル-1-(トリフルオロメトキシ)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体212C(95 mg, 0.509 mmol)/トルエン(5 ml)の攪拌した溶液に、TEA(0.118 mL, 0.848 mmol)、DPPA(0.047 mL, 0.204 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃で1時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、それに中間体185B(50 mg, 0.170 mmol)/DMF(2 ml)の溶液を加えて、RTで16時間攪拌した。反応を、10% NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAc(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を蒸発させた。粗製化合物を、分取HPLCにより精製して、化合物212(6 mg, 7% 収率)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は9.95分および9.08分である(各々方法AおよびB)。MS(ES)：m/z = 478 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, MeOH-d1) δ ppm 7.75 - 7.77(m, 1H), 7.58-7.62(m, 1H), 7.29-7.33(t, J = 8.84 Hz, 1H), 4.85(s, 2H), 4.23(s, 2H), 4.18-4.21(t, J = 5.24 Hz, 2H), 3.90 - 3.92(t, J = 5.24 Hz, 2H), 1.37(s, 6H).
Figure 0006494624
中間体213A：エチル 2-(3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド)-2-メチルプロパノエート
Figure 0006494624
 3-エトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロパン酸(543 mg, 3.39 mmol)/トルエン(25 mL) の攪拌した溶液に、RTで窒素下にて、TEA(1.182 mL, 8.48 mmol)、DPPA(0.731 mL, 3.39 mmol)を加えて、反応混合物を、85℃に加熱して、1時間攪拌した。反応物質を、RTに冷却して、それに、中間体185B(500 mg, 1.697 mmol)/THF(4 mL)の溶液を加えて、RTで12時間攪拌した。反応物質を、濃縮して、残留物を酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、ジエチルエーテルで磨砕して、中間体213A(550 mg, 70% 収率)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 452 [M+1]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.51 - 7.42(m, 1H), 7.40 - 7.32(m, 1H), 7.25 - 7.14(m, 1H), 7.06(s, 1H), 4.73(s, 2H), 4.17 - 4.09(m, 2H), 4.01(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 - 3.79(m, 2H), 1.37(s, 6H), 1.09(t, J = 7.0 Hz, 3H).
中間体213B：2-(3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド)-2-メチルプロパン酸
Figure 0006494624
 中間体213A(500 mg, 1.106 mmol)/エタノール(20 mL)およびTHF(20 mL)の溶液に、NaOH(89 mg, 2.213 mmol)/水(10 mL)溶液を加えて、反応混合物を、RTで8時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、減圧下にて乾燥させた。粗製生成物を、水に溶解して、溶液のpHを、1.5N HCl水溶液を用いてpH 4に調整して、次いでこれを10分間攪拌した。沈殿物を濾過して、乾燥させて、ジエチルエーテルで磨砕して、中間体213B(400 mg, 85%)を淡褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 424 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99(s, 1H), 7.89 - 7.84(m, 1H), 7.73 - 7.67(m, 1H), 7.50 - 7.44(m, 1H), 7.35(s, 1H), 7.20(br. s., 1H), 6.93(s, 1H), 4.74(s, 2H), 4.16 - 4.10(m, 2H), 3.85(d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.38(s, 6H).
中間体213：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(1-(シクロプロピルアミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 DMF(6 mL)中の中間体213B(40 mg, 0.094 mmol)、HATU(71.8 mg, 0.189 mmol)およびDIPEA(0.082 ml, 0.472 mmol)の懸濁液に、シクロプロピルアミン(6.65 μL, 0.094 mmol)を加えて、混合物をRTで18時間攪拌した。反応混合物を、氷冷水でクエンチして、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物213(13.5 mg, 30%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は6.9および6.75分である(各々方法BおよびC)。MS(ES)：m/z = 463 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86(dd, J = 7.28, 2.26 Hz, 1H), 7.64 - 7.74(m, 1H), 7.38 - 7.50(m, 2H), 7.14 - 7.37(m, 2H), 6.65(s, 1H), 4.74(s, 2H), 4.14(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.83(t, J = 5.27 Hz, 2H), 2.53 - 2.58(m, 1H), 1.33(s, 6H), 0.52 - 0.60(m, 2H), 0.31 - 0.40(m, 2H).
表9に示される化合物は、化合物213と同様にして、中間体213Bを種々のアミンとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体220A：エチル 1-((トシルオキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 エチル 1-(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボキシレート(0.5 g, 3.16 mmol)/DCM(5 mL)の攪拌した氷冷溶液に、DMAP(0.386 g, 3.16 mmol)およびp-TSCl(0.603 g, 3.16 mmol)を加えて、反応混合物をRTに昇温させて、16時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、DCM(2 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、1N HCl水溶液、塩水で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体220A(0.7 g, 71% 収率)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 - 7.76(m, 2H), 7.54 - 7.45(m, 2H), 4.25(s, 2H), 4.12 - 3.95(m, 5H), 2.31 - 2.17(m, 2H), 2.00 - 1.73(m, 4H), 1.08(d, J = 14.4 Hz, 3H).
中間体220B：エチル 1-(シアノメチル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体220A(0.5 g, 1.601 mmol)/DMSO(2.5 mL)の攪拌した溶液に、NaCN(0.196 g, 4.00 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、ジエチルエーテル(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体220B(0.110 g, 41% 収率)を褐色油状物として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.19 - 4.01(m, 2H), 3.01 - 2.97(m, 2H), 2.45 - 2.32(m, 2H), 2.08 - 1.83(m, 4H), 1.25 - 1.18(m, 3H).
中間体220C：1-(シアノメチル)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体220B(0.110 g, 0.658 mmol)/エタノール(3.5 mL)、THF(3.5 mL)および水(3 mL) の攪拌した溶液に、NaOH(0.079 g, 1.974 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を水(3 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。水層のpHを、1.5N HCl水溶液を用いて3に調整して、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、次いでトルエンで共沸させて、中間体220C(0.06 g, 66% 収率)を褐色油状物として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65(br. s., 1H), 3.04 - 2.79(m, 2H), 2.42 - 2.17(m, 2H), 2.09 - 1.67(m, 4H).
化合物220：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(1-(シアノメチル)シクロブチル)-6,7-ジヒドロ ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体220C(0.020 g, 0.145 mmol)/トルエン(0.5 mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.081 mL, 0.578 mmol)、DPPA(0.078 mL, 0.361 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃に温めて、2時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、中間体185B(0.040 g, 0.145 mmol)/THF(0.5 mL)の溶液をそれに加えて、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、10% NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物220(20 mg, 32%)を、淡黄色固体として得た。HPLC保持時間は、1.21分および1.21分である(各々方法EおよびL)。MS(ES)：m/z = 431 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(dd, J = 7.28, 2.26 Hz, 1H), 7.66 - 7.71(m, 1H), 7.46(t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.34(br. s., 1H), 7.29(s, 1H), 7.18(br. s., 1H), 4.74(s, 2H), 4.14(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.86(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.11(s, 2H), 2.17 - 2.27(m, 2H), 2.02 - 2.11(m, 2H),
1.78 - 1.91(m, 2H).
表10に示される化合物は、化合物220と同様にして、その場で生成した220Cのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体223A：エチル 1-((ジフルオロメトキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 エチル 1-(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボキシレート(0.2 g, 1.264 mmol)/アセトニトリル(2 mL)の攪拌した溶液に、CuI(0.120 g, 0.632 mmol)を加えて、反応物質を、50℃に加熱した。2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(0.196 mL, 1.896 mmol)を、この溶液に滴加して、反応混合物を、50℃で4時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3水溶液で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体223A(0.2 g, 76%)を褐色油状物として得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.94 - 6.39(m, 1H), 4.16 - 3.99(m, 4H), 2.41 - 2.17(m, 2H), 2.08 - 1.73(m, 4H), 1.26 - 1.09(m, 3H).
中間体223B：1-((ジフルオロメトキシ)メチル)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体223A(0.263 g, 1.263 mmol)/エタノール(3.5 mL)、THF(3.5 mL)および水(3 mL) の攪拌した溶液に、NaOH(0.152 g, 3.79 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を水に溶解して、酢酸エチル(3 x 15 mL)で抽出した。次いで水層を、1.5 N HCl水溶液を用いてpH2〜3に調整して、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、中間体223B(0.08 g, 35% 収率)を褐色油状物として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.41(s, 1H), 6.97 - 6.40(m, 1H), 4.15 - 3.90(m, 2H), 2.38 - 2.09(m, 2H), 2.01 - 1.51(m, 4H).
化合物223：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(1-((ジフルオロメトキシ)メチル)シクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体223B(0.024 g, 0.136 mmol)/トルエン(1 mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.076 mL, 0.543 mmol)、DPPA(0.074 mL, 0.339 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃に2時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、それに中間体185B(0.040 g, 0.136 mmol)/THF(0.5 mL)の溶液を加えて、12時間攪拌した。反応混合物を、10% NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物223(10 mg, 15%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は2.35分および2.35分である(各々方法EおよびL)。MS(ES)：m/z = 472 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(dd, J = 7.28, 2.26 Hz, 1H), 7.66 - 7.71(m, 1H), 7.42 - 7.48(m, 1H), 7.30 - 7.37(m, 1H), 7.11 - 7.22(m, 1H), 6.99(s, 1H), 6.47 - 6.87(m, 1H), 4.72(s, 2H), 4.09 - 4.14(t, J = 5.52 Hz, 2H), 4.04(s, 2H), 3.84(t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.04 - 2.15(m, 4H), 1.80(d, J = 9.04 Hz, 2H).
表11に示される化合物は、化合物223と同様にして、その場で生成した223Bのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体226A：2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メチルプロパンニトリル
Figure 0006494624
 2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)アセトニトリル(300 mg, 2.288 mmol)/無水THF(5 mL) の溶液に、LDA溶液(6.86 mL, 6.86 mmol, THF中で1M)を、0℃で滴加して、同じ温度で1時間攪拌した。MeI(0.715 mL, 11.44 mmol)を、0℃で滴加して、反応混合物を、RTに昇温させて、3時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えて、化合物を、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を真空蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/石油エーテルで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体226A(150 mg, 41%)を黄色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.42 - 2.76(m, 4H), 2.14(td, J = 8.66, 3.26 Hz, 1H), 1.317(s, 6H).
中間体226B：2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メチルプロパン酸
Figure 0006494624
 中間体226A(150 mg, 0.942 mmol)/エタノール(10 mL)およびH2O(10 mL)の溶液に、10% NaOH水溶液(10 mL, 0.942 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃で12時間攪拌した。反応を、次いで濃縮して、得られる残留物のpHを、1.5 N HCl水溶液を用いてpH4に調整して、次いでEtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下でエバポレートし、中間体226B(100 mg, 60%)を、黄色の粘性液体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 12.30(bs, 1H), 2.40 - 2.57(m, 5H), 1.23(s, 6H).
化合物226：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体226B(18.14 mg, 0.102 mmol)/トルエン(1 mL)の攪拌した溶液に、RTで、窒素下にて、TEA(0.043 mL, 0.305 mmol)、DPPA(0.047 mL, 0.204 mmol)を加えて、この混合物を70℃で2時間加熱した。反応物質を、RTに冷却して、中間体185B(30 mg, 0.102 mmol)/THF(1 mL)の溶液をそれに加えて、16時間攪拌した。反応物質を、EtOAc(5 mL)で希釈して、有機層を分離して、10% NaHCO3水溶液、水および塩水で連続的に洗い、その後Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物226を、淡黄色固体(20 mg, 41% 収率)として得た。HPLC保持時間は1.528分および1.525分である(各々方法EおよびL)。MS(ES)：m/z = 470.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.63 - 7.71(m, 1H), 7.47(d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.12-7.4(bs, 2H), 6.21(s, 1H), 4.68(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.79(s, 2H) 2.65 - 2.83(m,1H), 2.27 - 2.47(m, 4H), 1.23(s, 6H).
表12に示される化合物は、化合物226と同様にして、その場で製造された226Bのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体229A：(3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブチル)メタノール
Figure 0006494624
 3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブタンカルボン酸(150 mg, 0.999 mmol)/ジエチルエーテル(5 mL)の溶液に、-40℃で、LAH(2.198 mL, 2.198 mmol, THF中で1M)/ジエチルエーテル(2 mL)の懸濁液に加えた。反応混合物を、-40℃で1時間攪拌して、RTに昇温させて、15時間攪拌した。反応物質を、-40℃に冷却して、水(10 mL)、10% NaOH水溶液(10 mL)および水(10 mL)を順に加えてクエンチした。ジエチルエーテル(15 mL)を、次いで加えて、溶液を2時間攪拌した。有機層を、分離して、水相を、ジエチルエーテル(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧濃縮した。粗製試料を、シリカゲルクロマトグラフィー(12 g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/石油エーテルで溶出する)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体229A(100 mg, 74%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.92(t, J = 5.52 Hz, 1H) 3.27(d, J = 4.02 Hz, 2H), 2.55-2.45(m, 2H), 2.07 - 2.21(m, 2H), 1.07 - 1.17(m, 3H).
中間体229B：(3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブチル)メチルメタンスルホネート
Figure 0006494624
 中間体229A(100 mg, 0.735 mmol)およびTEA(0.102 mL, 0.735 mmol)/DCMの溶液に、5℃で塩化メタンスルホニル(0.059 mL, 0.735 mmol)を滴加して、反応混合物を3時間攪拌した。反応物質を、DCMで希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を、減圧下でエバポレートした。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/石油エーテルで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体229B(100 mg, 63.5%)を黄色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.27(s, 2H), 3.01(s, 3H), 2.55 - 2.69(m, 2H), 2.06 - 2.37(m, 2H), 1.15(s, 3H).
中間体229C：2-(3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブチル)アセトニトリル
Figure 0006494624
 中間体229B(200 mg, 0.934 mmol)/DMSO(3 mL)の溶液に、RTでNaCN(114 mg, 2.334 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、水で希釈して、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/石油エーテルで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体229C(100 mg, 74%)を褐色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 - 2.42(m, 6H), 1.17(s, 3H).
中間体229D：2-(3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブチル)酢酸
Figure 0006494624
 エタノール(1 mL)およびH2O(1 mL)中の中間体229C(100 mg, 0.689 mmol)の溶液に、10% NaOH水溶液(2 mL, 0.689 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃で12時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物のpHを、1.5 N HCl水溶液を用いてpH4に調整して、化合物を、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下でエバポレートして、中間体229D(80 mg, 71%)を黄色粘性液体として得た。粗製中間体を、次の反応のために精製せずにそのまま使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.14(brs, 1H), 2.11 - 2.39(m, 6H), 1.15(s, 3H).
化合物229：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-((3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブチル)メチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体229D(16.71 mg, 0.102 mmol)/トルエン(1 mL)の攪拌した溶液に、RTで、窒素下にて、TEA(0.043 mL, 0.305 mmol)、DPPA(0.047 mL, 0.204 mmol)を加えて、反応混合物を、70℃で2時間加熱した。反応物質を、RTに冷却して、中間体185B(30 mg, 0.102 mmol)/THF(1 mL)の溶液をそれに加えて、RTで16時間攪拌した。反応物質を、酢酸エチル(5 mL)で希釈して、有機層を分離して、NaHCO3水溶液、水、塩水で連続的に希釈して、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物229(2 mg, 4%)を淡黄色固体として得た。HPLC保持時間は、1.484分および1.500分である(各々方法EおよびL)；MS(ES)：m/z = 456.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(dd, J = 7.31, 2.16 Hz, 1H), 7.68(ddd, J = 8.67, 4.78, 2.16 Hz, 1H), 7.42(m, 1H), 7.36(bs, 1H), 7.18(bs, 1H), 7.11(s, 1H), 4.76(s, 2H), 4.14(t, J = 5.30 Hz, 2H), 3.86(t, J = 5.33 Hz, 2H), 3.17(d, J = 5.90 Hz, 2H), 2.55 - 2.70(m, 2H), 2.17(d, J = 9.79 Hz, 2H), 1.15(s, 3H).
表13に示される化合物は、化合物229と同様にして、その場で製造された229Dのイソシアネートを、185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体232A：エチル 2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパノエート
Figure 0006494624
 エチル 2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセテート(0.500 g, 2.424 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、LDA(2.424 mL, 4.85 mmol, THF中で2M)を、-78℃で滴加して、反応混合物を、同じ温度で45分間攪拌した。次いで、MeI(0.606 mL, 9.70 mmol)を、-78℃で加えて、反応混合物を、ゆっくりとRTまで昇温させて、12時間攪拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 5% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体232A(0.27 g, 50%)を、黄色液体として得た。1H NMR(300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.22 - 4.08(m, 1H), 2.32(quin, J = 7.1 Hz, 1H), 2.20 - 2.02(m, 2H), 1.88 - 1.76(m, 2H), 1.75 - 1.62(m, 3H), 1.51 - 1.35(m, 2H), 1.33 - 1.23(m, 4H), 1.20 - 1.11(m, 3H).
中間体232B：エチル 2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-メチルプロパノエート
Figure 0006494624
 中間体232A(0.27 g, 1.226 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、LDA(1.226 mL, 2.452 mmol, THF中で2M)を-78℃で滴加して、得られる溶液を、同じ温度で45分間攪拌した。次いで、MeI(0.307 mL, 4.90 mmol)を、-78℃で加えて、反応混合物を、RTに昇温させて、12時間攪拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12g REDISEP(登録商標)column, 2% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体232B(0.15 g, 55%)を淡黄色液体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.07(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01(d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.74(m, 2H), 1.73 - 1.53(m, 4H), 1.31 - 1.20(m, 2H), 1.11(br. s., 4H), 1.03(d, J = 2.6 Hz, 6H).
中間体232C：2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-メチルプロパン酸
Figure 0006494624
 エタノール(2 mL)および水(1 mL)中の中間体232B(0.15 g, 0.640 mmol)の溶液に、NaOH(0.256 g, 6.40 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残留物を、1.5N HCl水溶液を用いて酸性化して、EtOAc(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体232C(90 mg, 68%)を黄色固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.20(br. s., 1H), 2.11 - 1.94(m, 2H), 1.91 - 1.55(m, 5H), 1.34 - 1.14(m, 2H), 1.09 - 0.96(m, 6H).
化合物232：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体232C(56.0 mg, 0.271 mmol)/トルエン(2 mL)の溶液に、TEA(0.057 mL, 0.407 mmol)、DPPA(0.078 mL, 0.339 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、2時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、中間体185B(40 mg, 0.136 mmol)/THF(1 mL)の溶液をそれに加えて、12時間攪拌した。反応混合物を、水(15 mL)で希釈して、酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製化合物を、逆相分取HPLCにより精製して、化合物232(37 mg, 52%)を得た。HPLC保持時間は1.70分および1.70分であった(各々方法JおよびK)。MS(ES)：m/z = 498 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) ppm 7.85(dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.65(m, 1H), 7.50 - 7.43(m, 1H), 7.35(br. s., 1H), 7.20(br. s., 1H), 6.21(s, 1H), 4.69(s, 2H), 4.12(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.80(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.20(t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.95(m, 2H), 1.81 - 1.58(m, 4H), 1.30 - 1.13(m, 8H).
表14に示される化合物は、化合物232と同様にして、その場で生成された232Cのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体235A：エチル 1-(ジフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 エチル 1-ホルミルシクロブタンカルボキシレート(0.5 g, 3.20 mmol)の溶液に、DEOXO-FLUOR(登録商標)(THF中で50%)(2.36 mL, 6.40 mmol)を加えて、溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、10% NaHCO3水溶液でクエンチして、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、粗製中間体235A(0.24 g, 42% 収率)を褐色油状物として得た。粗製生成物を、更なる精製をせずにサポニン化条件に付した。
中間体235B：1-(ジフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体235A(0.24 g, 1.347 mmol)/エタノール(3.5 mL)、THF(3.5 mL)の攪拌した溶液にNaOH(0.162 g, 4.04 mmol)/水(3 mL)を加えて、反応混合物を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を水(3 mL)で希釈して、酢酸エチルで抽出した。次いで、水層を、1.5 N HCl水溶液を用いてpH3〜4に調整して、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、次いでトルエンで共沸させて、中間体235B(0.12 g, 59% 収率)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.33(s, 1H), 6.55 - 5.94(m, 1H), 3.28 - 3.03(m, 2H), 2.41 - 2.10(m, 2H), 2.00 - 1.68(m, 2H).
化合物235：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(1-(ジフルオロメチル)シクロブチル)-6,7-ジヒドロ ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体235B(0.082 g, 0.543 mmol)/トルエン(0.5 mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.076 mL, 0.543 mmol)およびDPPA(0.074 mL, 0.339 mmol)を加えて、反応物質を、90℃に2時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、それに中間体185B(0.04 g, 0.136 mmol)/THF(0.5 mL)の溶液を加えて、12時間攪拌した。反応混合物を、10% NaHCO3水溶液でクエンチして、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物235(10 mg, 17% 収率)を淡黄色固体として得た。HPLC保持時間は、1.40分および1.41分である(各々方法EおよびL)。MS(ES)：m/z = 442 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(dd, J = 7.28, 2.26 Hz, 1H), 7.68(ddd, J = 8.53, 4.77, 2.26 Hz, 1H), 7.43 - 7.49(m, 1H), 7.35(br. s., 1H), 7.30(s, 1H), 7.20(br. s., 1H), 6.04 - 6.34(m, 1H), 4.75(s, 2H), 4.14(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.86(t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.28 - 2.35(m, 3H), 2.09 - 2.19(m, 2H), 1.71 - 1.97(m, 2H).
表15に示される化合物は、化合物235と同様にして、その場で製造された235Bのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体238A：(1R,2R)-メチル 2-ホルミルシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 (1S,2R)-メチル 2-(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボキシレート(100 mg, 0.694 mmol)/DCM(5 mL)の攪拌した溶液に、0℃で、ビス(アセトキシ)ヨードベンゼン(335 mg, 1.040 mmol)およびTEMPO(10.84 mg, 0.069 mmol)を加えた。反応温度を、ゆっくりとRTまで昇温させて、6時間攪拌した。水を、反応物質に加えて、化合物をDCM(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を蒸発させた。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 40% EtOAc/石油エーテルで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体238A(50 mg, 51% 収率)を黄色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.62(s, 1H) 3.71(s, 3H), 3.69- 3.36(m, 2H), 2.31-2.16(m, 4H).
中間体238B：(1R,2R)-メチル 2-(ジフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体238A(300 mg, 2.110 mmol)/DCM(3 mL)の溶液に、-20℃でDAST(0.697 mL, 5.28 mmol)を加えた。反応混合物を、ゆっくりと、RTまで昇温させて、12時間攪拌した。反応混合物を、10% NaHCO3水溶液でクエンチして、DCM(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下でエバポレートした。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 10% EtOAc/石油エーテルで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体238B(200 mg, 58% 収率)を黄色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.87 - 6.21(m, 1H), 3.70(s, 3H), 2.86 - 3.27(m, 2H), 1.82 - 2.32(m, 4H).
中間体238C：(1R,2R)-2-(ジフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 THF(1 mL)、MeOH(0.3 mL)および水(1 mL)中の、中間体238B(200 mg, 1.218 mmol)の溶液に、NaOH(97 mg, 2.437 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで12時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、残留物を、水に加えて、酢酸エチルで抽出した。水層のpHを、1.5 N HCl水溶液を用いて4に調整して、化合物をEtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下でエバポレートして、中間体238C(120 mg, 65.6% 収率)を粘性液体として得た。粗製生成物を、何ら精製せずに更に使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.24(bs, 1H), 5.87 - 6.21(m, 1H), 3.03(q, J = 8.85 Hz, 1H), 2.89(dd, J = 8.82, 4.05 Hz, 1H) 1.94 - 2.14(m, 2H) 1.79 - 1.94(m, 2H).
化合物238：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-((1R,2S)-2-(ジフルオロメチル)シクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体238C(15.28 mg, 0.102 mmol)/トルエン(1 mL)の撹拌溶液を、TEA(0.043 mL, 0.305 mmol)、DPPA(0.047 mL, 0.204 mmol)に加えて、反応混合物を、70℃に2時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、中間体185B(30 mg, 0.102 mmol)/THF(1 mL)の溶液をそれに加えて、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(5 mL)で希釈して、有機層を、分離して、10% NaHCO3水溶液、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。粗製試料を、分取HPLCにより精製して、中間体238(14 mg, 31% 収率)を、淡黄色固体として得た。HPLC保持時間は、1.314分および1.302分である(各々方法EおよびL)；MS(ES)：m/z = 442.2 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.85(dd, J = 2.2, 7.3 Hz, 1H), 7.69(ddd, J = 2.2, 4.8, 8.7 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.8, 9.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.32(m, 1H), 7.22(d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.29 - 5.89(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.19 - 4.05(m, 3H), 3.89 - 3.69(m, 2H), 2.75(dd, J = 8.7, 12.1 Hz, 1H), 2.15 - 2.01(m, 1H), 1.94(t, J = 9.9 Hz, 1H), 1.80 - 1.55(m, 2H).
表16に示される化合物は、化合物238と同様にして、その場で製造された238Cのイソシアネートを、185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体241A：(1R,2R)-メチル 2-((ジフルオロメトキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 (1R,2R)-メチル 2-(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボキシレート(100 mg, 0.694 mmol)/アセトニトリル(5 mL)の溶液に、CuI(I)(66.1 mg, 0.347 mmol)を加えて、反応混合物を、60℃に加熱した。撹拌溶液に、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(124 mg, 0.694 mmol)を加えて、反応混合物を、60℃で更に12時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、飽和NaHCO3水溶液を加えて、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下でエバポレートして、中間体241A(100 mg, 80%)を黄色油状物として得た。粗製生成物を、更なる精製をせずに次の工程で使用した。1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.92 - 6.56(m, 1H), 3.86(d, J = 5.29 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.01(d, J = 8.88 Hz, 2H), 2.18(d, J = 10.15 Hz, 2H), 1.68 - 2.02(m, 2H).
中間体241B：(1R,2R)-2-((ジフルオロメトキシ)メチル)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体241A(100 mg, 0.515 mmol)/1：0.3：1のTHF：MeOH：水の溶液に、NaOH(41.2 mg, 1.030 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで12時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、水層を酢酸エチルで洗った。水層のpHを、1.5N HCl水溶液を加えてpH4に調整して、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、真空下にて蒸発させて、中間体241B(80 mg, 86%)を黄色粘性液体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.10(s, 1H), 6.35 - 6.95(m, 1H), 3.74 - 3.89(m, 2H), 2.85(q, J = 8.70 Hz, 1H) 2.63 - 2.77(m, 1H) 1.95 - 2.10(m, 4H).
化合物241：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-((1R,2R)-2-((ジフルオロメトキシ)メチル)シクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体241B(18.34 mg, 0.102 mmol)/トルエン(1 mL)の撹拌溶液を、RTで、窒素下にて、TEA(0.043 mL, 0.305 mmol)、DPPA(0.047 mL, 0.204 mmol)に加えて、反応混合物を、70℃で2時間加熱した。反応物質を、RTに冷却して、それに中間体185B(30 mg, 0.102 mmol)/THF(1 mL)の溶液を加えて、16時間攪拌した。反応物質を、酢酸エチル(5 mL)で希釈して、有機層を分離した。有機層を、10% NaHCO3水溶液、水および塩水で連続的に洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物241(10 mg, 20% 収率)を淡黄色固体として得た。HPLC保持時間は、1.453分および1.467分である(各々方法JおよびK)；MS(ES)：m/z = 472.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(dd, J = 7.28, 2.13 Hz, 1H), 7.69(ddd, J = 8.63, 4.80, 2.13 Hz, 1H), 7.39 - 7.52(m, 1H), 7.11- 7.33(2bs, 2H), 7.10(d, J = 7.34 Hz, 1H), 6.36 - 6.88(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.13(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.72 - 3.99(m, 5H), 2.00 - 2.16(m, 1H), 1.68 - 1.94(m, 2H), 1.33 - 1.53(m, 1H).
表17に示される化合物は、化合物241と同様にして、その場で製造された241Bのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体244A：エチル 3-((ジフルオロメトキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 CuI(0.120 g, 0.632 mmol)およびエチル 3-(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボキシレート(0.2 g, 1.264 mmol)/MeCN(5 mL)の溶液に、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(0.195 mL, 1.896 mmol)を滴加して、50℃で温めて、反応混合物を、3時間攪拌した。反応混合物を、ブフナー漏斗を通して濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 2% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体244A(0.3 g, 55%)のシスおよびトランス混合物を無色油状物として得た。1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.93 - 6.50(m, 1H), 4.07 - 4.24(m, 2H), 3.59 - 3.76(m, 2H), 2.95 - 3.19(m, 1H), 2.47 - 2.58(m, 1H), 2.21 - 2.43(m, 2H), 1.98 - 2.16(m, 2H), 1.19 - 1.35(m, 3H).
中間体244B：3-((ジフルオロメトキシ)メチル)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体244A(0.3 g, 1.441 mmol)/THF(5 mL)の溶液を、NaOH(0.144 g, 3.60 mmol)/水(2 mL)に加えて、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、pHを、1.0N HCl水溶液を用いて3に調整して、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体244B(0.15 g, 57%, シスおよびトランス混合物)を黄色液体として得た。粗製生成物を、さらなる精製をせずに次工程で反応させる。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01(br. s., 1H), 6.41 - 6.90(m, 1H), 3.35 - 3.46(m, 2H), 2.88 - 3.11(m, 1H), 2.06 - 2.34(m, 3H), 1.83 - 2.04(m, 2H).
化合物244および245：2-(3-クロロフェニル)-N5-(3-((ジフルオロメトキシ)メチル)シクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 トルエン(5 mL)中の中間体244B(52.1 mg, 0.289 mmol)、TEA(0.081 mL, 0.578 mmol)、DPPA(0.062 mL, 0.289 mmol)の溶液を、90℃に加熱して、2時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、それに中間体156E(60 mg, 0.193 mmol)/THF(1 mL)の溶液を加えて、RTで4時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、水層を、EtOAc(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3水溶液、水で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製反応混合物を、分取TLCにより精製した。粗製物質を、0.5 mm シリカゲルプレートに流して、これを6% MeOH/CHCl3を用いて展開させた。目的の生成物を含むバンドを分離して、10% MeOH/DCMに抽出して、次いで濾過して、濃縮して、化合物244および245の混合物をオフホワイトの固体として得た。個々のアイソマーを、分取SFCを用いて分離した。
化合物244：保持時間4.22分(HPLCの方法Q)；MS(ES)：m/z = 454 [M+H]+；収率= 8 mg, 25%；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 - 7.71(m, 1H), 7.63(dt, J = 6.65, 1.95 Hz, 1H), 7.39 - 7.46(m, 2H), 7.34(br. s., 1H), 7.16(br. s., 1H), 7.02(d, J = 7.53 Hz, 1H), 6.44 - 6.85(m, 1H), 4.71(s, 2H), 4.13(s, 2H), 4.05(d, J = 7.53 Hz, 1H), 3.82(s, 2H), 3.78(d, J = 6.02 Hz, 2H), 2.13 - 2.31(m, 3H), 1.68 - 1.78(m, 2H).
化合物245：保持時間4.88分(HPLCの方法Q)；MS(ES)：m/z = 454 [M+H]+；収率= 8 mg, 25%；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70(t, J = 1.51 Hz, 1H), 7.61 - 7.66(m, 1H), 7.39 - 7.47(m, 2H), 7.34(br. s., 1H), 7.17(br. s., 1H), 7.11(s, 1H), 6.48 - 6.88(m, 1H), 4.72(s, 2H), 4.18 - 4.27(m, 1H), 4.13(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.88(d, J = 7.53 Hz, 2H), 3.83(t, J = 5.27 Hz, 2H), 2.36 - 2.46(m, 1H), 1.99 - 2.17(m, 4H).
Figure 0006494624
中間体246A：3-メチルシクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 ベンジル 3-メチレンシクロブタンカルボキシレート(1.0 g, 4.94 mmol)および10% Pd/C(0.526 g, 0.494 mmol)/エタノール(5 mL)の溶液を、水素雰囲気下(1 bar)にて3時間攪拌した。反応混合物を、ブフナー漏斗を通して濾過して、濾液を減圧下でエバポレートして、中間体246Aを、シスおよびトランスアイソマーの混合物(0.4 g, 70%, 無色液体)として得た。これを更なる精製をせずに次工程に使用した。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.70 - 3.05(m, 1H), 2.13 - 2.45(m, 3H), 1.61 - 1.84(m, 2H), 1.08(dd, J = 6.99, 3.59 Hz, 1.6H) 0.93 - 1.02(m, 1.4 H).
化合物246および247：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3-メチルシクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 トルエン(5 mL)中の中間体246A(77 mg, 0.679 mmol)、TEA(0.142 mL, 1.018 mmol)およびDPPA(0.146 mL, 0.679 mmol)の溶液を、90℃で2時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、それに中間体185B(100 mg, 0.339 mmol)/THF(1 mL)の溶液を加えて、RTで4時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、水層を、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3水溶液、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、粗製生成物をオフホワイトの固体として得た。粗製物質を、分取TLCにより精製した。粗製物質を、0.5 mm シリカゲルプレート上に流して、6% MeOH/CHCl3を用いて展開させた。目的の生成物を含有するバンドを分離して、10% MeOH/DCM中に抽出して、濾過して、濾液を濃縮して、シスおよびトランスアイソマーの混合物をオフホワイトの固体として得た。個々のアイソマーを、分取キラルSFC精製を用いて分離した。
化合物246：保持時間 = 21.82分(HPLC 方法P)；MS(ES)：m/z = 406 [M+H]+；収率= 13 mg, 9%；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(dd, J = 7.28, 2.26 Hz, 1H), 7.64 - 7.71(m, 1H), 7.47(d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.34(br. s., 1H), 7.17(br. s., 1H), 6.96(d, J = 7.53 Hz, 1H), 4.70(s, 2H), 4.11(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.87 - 4.00(m, 1H), 3.81(t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.25 - 2.36(m, 2H), 1.84 - 2.00(m, 1H), 1.47 - 1.59(m, 2H), 1.03(d, J = 6.53 Hz, 3H).
化合物247：保持時間 = 26.26分(HPLC 方法P)；MS(ES)：m/z = 406 [M+H]+；収率= 13 mg, 9%；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(dd, J = 7.28, 2.26 Hz, 1H), 7.64 - 7.71(m, 1H), 7.47(d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.34(br. s., 1H), 7.17(br. s., 1H), 6.96(d, J = 7.53 Hz, 1H), 4.70(s, 2H), 4.20 - 4.30(m, 1H), 4.11(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.81(t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.18 - 2.23(m, 1H), 2.068 - 2.14(m, 2H), 1.80 - 1.85(m, 2H), 1.09- 1.12(d, J = 6.53 Hz, 3H).
表18に示される化合物は、化合物246および247と同様にして、その場で生成した246Aのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体252A：エチル 3-(ジフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 エチル 3-ホルミルシクロブタンカルボキシレート(0.6 g, 3.84 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、-78℃で、DAST(1.015 mL, 7.68 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、10% NaHCO3水溶液でクエンチして、水層をDCM(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、1.5N HCl水溶液、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体252A(0.5 g, 73%, シスおよびトランスアイソマーの混合物)を黄色液体として得た。粗製生成物を、更なる精製をせずに次工程で反応させた。 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.58 - 6.01(m, 1H), 4.07 - 4.22(m, 2H), 2.98 - 3.20(m, 1H), 2.57 - 2.85(m, 1H), 2.20 - 2.48(m, 4H), 1.21 - 1.33(m, 3H).
中間体252B：3-(ジフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体252A(0.2 g, 1.122 mmol)/THF(5 mL)の攪拌した溶液に、RTでNaOH(0.112 g, 2.81 mmol)/水(2 mL)を加えた。16時間後に、THFを減圧下にて除去して、水溶液のpHを、1.0 N HCl水溶液を用いてpH3に調整して、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体252B(0.12 g, 71%, シスおよびトランスアイソマーの混合物)を黄色の液体として得た。粗製生成物を、更なる精製をせずに次反応に使用した。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01 - 12.22(m, 1H), 5.84 - 6.32(m, 1H), 2.97 - 3.13(m, 1H), 2.59 - 2.77(m, 1H), 2.06 - 2.32(m, 4H).
化合物252および253：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 トルエン(5 mL)中の中間体252B(54.3 mg, 0.361 mmol)、TEA(0.076 mL, 0.542 mmol)およびDPPA(0.078 mL, 0.361 mmol)の溶液を、90℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、中間体185B(50 mg, 0.181 mmol)/THFの溶液をそれに加えて、RTで4時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3水溶液、水で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、分取TLCにより精製した。粗製物質を、0.5 mm シリカゲルプレート上に流して、6% MeOH/CHCl3を用いて展開させた。目的とする生成物を含むバンドを取り出し、10% MeOH/DCM中に抽出して、濾過して、濃縮して、化合物252および253(シスおよびトランスアイソマーの混合物)を得て、オフホワイトの固体として得た。双方のアイソマーを、キラルSFCにより分離した。
化合物252：(13 mg, 21%)；保持時間：5.48分(HPLC 方法N)；MS(ES)：m/z = 442 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71(t, J = 1.51 Hz, 1H), 7.62 - 7.67(m, 1H), 7.40 - 7.49(m, 2H), 7.35(br. s., 1H), 7.17(br. s., 1H), 7.11(d, J = 7.53 Hz, 1H), 5.82 - 6.17(m, 1H), 4.72(s, 2H), 4.06 - 4.20(m, 3H), 3.84(t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.43(d, J = 18.07 Hz, 1H), 2.17 - 2.30(m, 2H), 1.88 - 1.99(m, 2H).
化合物253：(10 mg, 16%)；保持時間：6.40分(HPLC 方法N)；MS(ES)：m/z = 442 [M+H]；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.41 - 7.48(m, 2H), 7.36(br. s., 1H), 7.16-7.17(m, J = 7.03 Hz, 2H), 5.82 - 6.37(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.20 - 4.30(m, 1H), 4.14(br. s., 2H), 3.80 - 3.88(m, 2H), 2.55 - 2.65(m, 1H), 2.15 - 2.25(m, 4H).
表19に示される化合物は、化合物252および253と同様にして、その場で製造された252Bのイソシアネートを、185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体258A：エチル 1-メチル-3-メチレンシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 LDA(60 mL, 54 mmol, 1.0 M/THF(150 mL)の攪拌した溶液に、-78℃で、エチル 3-メチレンシクロブタンカルボキシレート(5.0 g, 35.7 mmol)を加えて、反応混合物を、ゆっくりと0℃に昇温させて、20分間攪拌した。反応混合物を、再度、-78℃に冷却して、MeI(8.92 mL, 143 mmol)を加えて、反応混合物をRTに昇温させて、16時間攪拌した。反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液を用いてクエンチして、水層を、ジエチルエーテル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、1.5N HCl水溶液、塩水で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 1% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体258A(3.5 g, 63%)を、黄色液体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.83 - 4.93(m, 2H), 4.18(q, J = 7.18 Hz, 3.12 - 3.24(m, 2H), 2.41 - 2.55(m, 2H), 1.45(s, 3H), 1.23 - 1.36(m, 3H).
中間体258B：エチル 3-(ヒドロキシメチル)-1-メチルシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体258A(1.0 g, 6.48 mmol)/無水THF(50 mL)の溶液に、-10℃で、BH3・THF(3.24 mL, 6.48 mmol, THF中で2M)を滴加した。得られる反応混合物を、RTに昇温させて、4時間攪拌した。反応混合物を、-20℃に冷却して、メタノール(5 mL)を加えて、15分間攪拌して、次いで10% NaOH水溶液(1 mL, 3.24 mmol)とH2O2(0.596 mL, 9.73 mmol, 30% v/v)を順に添加して、得られる反応混合物を、RTで2時間攪拌した。次いで、それを、1.5N HCl水溶液を用いて中和して、水層を、酢酸エチル(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体258B(0.5 g, 45%, シスおよびトランスアイソマーの混合物)を淡黄色液体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.43 - 4.52(m, 1H), 3.99 - 4.13(m, 2H), 3.27 - 3.28(m, 2H), 2.26 - 2.40(m, 3H), 1.61 - 1.82(m, 2H), 1.34(s, 1H), 1.26(s, 2H), 1.13 - 1.22(m, 3H).
中間体258C：エチル 3-ホルミル-1-メチルシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 塩化オキサリル(0.549 mL, 6.27 mmol)/DCM(15 mL)の溶液に、DMSO(0.890 mL, 12.54 mmol)をDCM溶液(5 mL)として、-78℃でゆっくりと加えた。得られる溶液を、30分間攪拌して、次いで中間体258B(0.5 g, 3.14 mmol)をDCM溶液(5 mL)として滴加した。得られる混合物を、-78℃でさらに2時間攪拌した。TEA(4.37 mL, 31.4 mmol)を、反応物質に加えて、反応混合物を、-78℃で30分間攪拌させた。次いで、混合物を、RTまで昇温させて、飽和NH4Cl水溶液を加えて、ジクロロメタン(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体258C(0.12 g, 22%, シスおよびトランスアイソマーの混合物)を、黄色液体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.63(d, J = 1.51 Hz, 1H), 3.95 - 4.15(m, 2H), 3.08 - 3.28(m, 1H), 2.53 - 2.61(m, 2H), 2.16 - 2.28(m, 1H), 1.93 - 2.14(m, 2H), 1.37 - 1.43(s, 1H), 1.21 - 1.30(s, 2H), 1.13 - 1.21(m, 3H).
中間体258D：エチル 3-(ジフルオロメチル)-1-メチルシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体258C(0.1 g, 0.588 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、-78℃で、DAST(0.155 mL, 1.175 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、10% NaHCO3水溶液でクエンチして、水層を、DCM(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、1.5N HCl水溶液、塩水で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体258D(0.08 g, 70%, シスおよびトランスアイソマーの混合物として)を黄色液体として得た。粗製生成物を、精製をせずに次工程に使用した。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.58 - 6.01(m, 1H), 4.07 - 4.22(m, 2H), 2.61-2.85(m, 1H), 2.47 - 2.56(m, 2H), 1.85-2.05(m, 2H), 1.36(s, 1H), 1.28(s, 2H), 1.21 - 1.26(m, 3H).
中間体258E：3-(ジフルオロメチル)-1-メチルシクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 THF(2 mL)および水(1 mL)中の中間体258D(0.07 g, 0.364 mmol)およびNaOH(0.036 g, 0.910 mmol)の溶液を、RTで16時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下でエバポレートして、pHを、1.0N HCl水溶液を用いて〜3に調整して、水層を、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体258E(0.05 g, 84%, シスおよびトランスアイソマーの混合物)を黄色液体として得た。粗製生成物を、精製せずに次工程に使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.20 - 12.36(m, 1H), 5.86 - 6.24(m, 1H), 2.57 - 2.86(m, 1H), 2.27 - 2.46(m, 2H), 1.77 - 1.93(m, 2H), 1.36(s, 1H), 1.27(s, 2H).
化合物258および259：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3-(ジフルオロメチル)-1-メチルシクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 トルエン(5 mL)中の中間体258E(84 mg, 0.509 mmol)、TEA(0.142 mL, 1.018 mmol)およびDPPA(0.146 mL, 0.679 mmol)の溶液を、90℃で2時間攪拌した。反応混合物を、RTまで冷却して、中間体185B(100 mg, 0.339 mmol)/THF(3 mL)の溶液をそれに加えて、RTで4時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、水層を、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3水溶液、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、分取TLCにより精製した。粗製生成物を、0.5 mm シリカゲルプレート上に流して、6% MeOH/CHCl3を用いて展開させた。目的の生成物を含むバンドを取り出して、10% MeOH/DCMで抽出して、濾過して、濃縮して、化合物258および259であるシスおよびトランスアイソマーの混合物を、オフホワイトの固体として得た。化合物を、分取SFCを用いるキラル分離に付して、シスおよびトランスアイソマーを得た。
化合物258：保持時間8.64分(方法 O)；収率= 10 mg, 6%；MS(ES)：m/z = 456 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86(dd, J = 7.37, 2.08 Hz, 1H), 7.69(ddd, J = 8.69, 4.91, 2.27 Hz, 1H), 7.48(d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.36(br. s., 1H), 7.21(br. s., 1H), 6.85(s, 1H), 5.87 - 6.29(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.14(t, J = 5.29 Hz, 2H), 3.84(t, J = 5.10 Hz, 2H), 2.66 - 2.80(m, 1H), 2.31 - 2.42(m, 1H), 1.92(dd, J = 13.22, 7.93 Hz, 2H), 1.34(s, 3H).
化合物259：保持時間11.9分(方法 O)；収率= 21 mg, 13%；MS(ES)：m/z = 456 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86(dd, J = 7.28, 2.26 Hz, 1H), 7.69(ddd, J = 8.66, 4.64, 2.26 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53(m, 1H), 7.36(br. s., 1H), 7.19(br. s., 1H), 6.85(s, 1H), 5.90 - 6.22(m, 1H), 4.71(s, 2H), 4.13(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.81(t, J = 5.27 Hz, 2H), 2.60(d, J = 9.04 Hz, 1H), 2.16 - 2.26(m, 2H), 1.96 - 2.06(m, 2H), 1.24(s, 3H).
Figure 0006494624
中間体260A：N5-(3-(ベンジルオキシ)-1-メチルシクロブチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 3-(ベンジルオキシ)-1-メチルシクロブタンアミン(64.9 mg, 0.339 mmol)/THF(10 mL) の攪拌した溶液に、0℃でTEA(0.14 mL, 1.357 mmol)、次いでトリホスゲン(100 mg, 0.339 mmol)を加えた。10分間攪拌した後に、中間体185B(100 mg, 0.34 mmol)/THF(2 mL)の溶液を、0℃で加えて、得られる溶液をRTに昇温させて、16時間攪拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、DCM(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させて、粗製反応混合物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 2% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体260A(70 mg, 40% 収率)を淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 512 [M+H]+.
化合物260：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3-ヒドロキシ-1-メチルシクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 -78℃に冷却した中間体260A(70 mg, 0.137 mmol)/DCM(10 mL)の攪拌した溶液に、BCl3(0.547 ml, 0.547 mmol, DCM中で1.0 M)を加えて、得られる混合物を、RTに昇温させて、16時間攪拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、DCM(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させた。粗製化合物を、分取HPLCにより精製して、化合物260(9.0 mg, 16% 収率)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は6.51分および6.54分である(HPLC方法AおよびB)。MS(ES)：m/z = 422 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86(dd, J = 7.31, 2.16 Hz, 1H), 7.69(dt, J = 6.24, 2.49 Hz, 1H), 7.43-7.48(t, 1H), 7.11-7.41(m, 2H), 6.96(s, 1H), 6.68(s, 1H), 4.90(dd, J = 10.42, 6.15 Hz, 1H), 4.70(s, 2H), 4.08 - 4.18(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.82(s, 2H), 2.45-2.56(m, 1H), 2.26 - 2.38(m, 1H), 1.95-1.98(m, 1H), 1.70-1.75(m, 1H), 1.74(s, 1.5H), 1.24 - 1.40(s, 1.5H).
Figure 0006494624
中間体261A：(1s,3s)-エチル 3-(((メチルチオ)カルボノチオイル)オキシ)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 (1s,3s)-エチル 3-ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート(1.6 g, 11.10 mmol)/DMF(20 mL)の攪拌した溶液に、0℃で、DBU(3.34 g, 13.32 mmol)を加えた。得られる混合物を、10分間攪拌して、その後二硫化炭素(2.68 mL, 44.4 mmol)、次いでMeI(3.47 ml, 55.5 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、RTで2時間攪拌した。反応を、氷冷水でクエンチして、ジエチルエーテル(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 10% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体261A(2.2 g, 85%)を、無色液体として得た。1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm；5.43 - 5.54(m, 1H), 4.13 - 4.24(m, 2H), 2.73 - 2.86(m, 3H), 2.45 - 2.56(m, 5H), 1.24 - 1.33(m, 3H).
中間体261B：(1s,3s)-エチル 3-(トリフルオロメトキシ)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 NBS(8.35 g, 46.9 mmol)/DCM(20 ml)の攪拌した溶液に、-40℃で、ピリジン(3.00 mL, 37.6 mmol)、次いで70% HF/ピリジン(10.73 g, 376 mmol)を加えて、同じ温度で10分間攪拌して、0℃に温めた。その後、中間体261A(2.2 g, 9.39 mmol)/DCM(10 mL)の溶液を、0℃で、上記の撹拌溶液に加えて、同じ温度で1時間攪拌した。反応混合物は、赤味を帯びた褐色に変わった。それを10% NaHSO3、次いで10% NaOH溶液でクエンチして、pHを、pH10までのアルカリ性として、DCM(2 x 50 ml)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させた。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 10% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体261B(0.5 g 25% 収率)を、無色液体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm；4.52 - 4.62(m, 1H), 4.11 - 4.19(m, 2H), 2.56 - 2.79(m, 5H), 1.24 - 1.30(m, 3H).
中間体261C：(1s,3s)-3-(トリフルオロメトキシ)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体261B(0.5 g, 2.357 mmol)/THF(10 mL)およびエタノール(10 mL) の攪拌した溶液に、NaOH(0.189 g, 4.71 mmol)/水(5 mL)溶液を加えて、得られる反応混合物を、RTで16時間攪拌した。反応完了後に、揮発性物質を蒸発させて、粗製反応混合物を、1.5 N HCl水溶液でクエンチして、次いでこれをEtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させて、中間体261C(0.3 g, 70%)を淡褐色液体として得て、これをいずれの精製もせずにクルチウス転位にて反応させた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.34(br. s., 1H), 4.75(quin, J = 7.53 Hz, 1H), 2.53 - 2.75(m, 3H), 2.24 - 2.32(m, 2H).
化合物261：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-((1r,3r)-3-(トリフルオロメトキシ)シクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体261C(50 mg, 0.272 mmol)/トルエン(3 mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.118 mL, 0.848 mmol)およびDPPA(0.047 mL, 0.204 mmol)を加えて、90℃で1時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、中間体185B(50 mg, 0.170 mmol)/DMF(2 ml)の溶液をそれに加えて、RTで15時間攪拌した。反応を、10% NaHCO3水溶液でクエンチして、酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物261(17 mg, 25% 収率)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC方法AおよびB：各々9.40および8.70分。MS(ES)：m/z = 476 [M+H]+；, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm：7.85(dd, J = 7.28, 2.20 Hz, 1H), 7.65 - 7.71(m, 1H), 7.47(t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.17(d, J = 7.78 Hz, 2H), 4.73(s, 2H), 4.52 - 4.61(m, 1H), 4.14(t, J = 5.24 Hz, 2H), 3.80 - 3.91(m, 3H), 2.63 - 2.71(m, 2H), 2.18 - 2.27(m, 2H).
表20に示される化合物は、化合物261にと同様に、その場で製造した261Cのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体264A：(1r,3r)-エチル 3-(((メチルチオ)カルボノチオイル)オキシ)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 (1r,3r)-エチル 3-ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート(2.8 g, 19.42 mmol)/DMF(20 mL)の攪拌した溶液に、0℃で、DBU(5.85 g, 23.31 mmol)を加えて、溶液を、10分間撹拌して、その後二硫化炭素(4.68 mL, 78 mmol)、MeI(6.07 mL, 97 mmol)を、0℃で加えた。得られる赤色溶液を、RTで15時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、ジエチルエーテル(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させて、中間体264A(4.0 g, 88%)を淡褐色液体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.43 - 5.68(m, 1H), 4.00 - 4.16(t, 2H), 3.05 - 3.17(m, 1H), 2.55 - 2.78(m, 3H), 1.93 - 2.43(m, 2H), 0.98 - 1.38(m, 3H).
中間体264B：(1r,3r)-エチル 3-(トリフルオロメトキシ)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(5.49 g, 19.20 mmol)/DCM(30 ml)の攪拌した溶液に、-78℃で、70% HF/ピリジン(6.65 ml, 26 mmol)を加えて、同じ温度で10分間攪拌して、次いで中間体264A(1.5 g, 6.4 mmol)/DCM(15 mL)を加えて、0℃で2時間攪拌した。反応混合物は、赤褐色に変化した。反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈して、10% NaOH水溶液でクエンチして、pH 10に調整して、ジエチルエーテル(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥蒸発させて、中間体264B(0.5 g, 37% 収率)を、淡褐色液体として、いずれの精製もせずに次工程に用いた。
中間体264C：(1r,3r)-3-(トリフルオロメトキシ)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体264B(0.5 g, 2.36 mmol)/THF(10 mL)の攪拌した溶液に、NaOH(0.189 g, 4.71 mmol)/水(2 mL)の溶液を加えて、これをRTで16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、水に溶解して、EtOAcで抽出した。水層のpHを、HCl水溶液を用いてpH3に調整して、次いでEtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させて、中間体264C(0.25 g, 58% 収率)を、淡黄色液体として得た。粗製化合物を、精製せずにクルチウス転位に直接使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42(br. s., 1H), 4.91(quin, J = 7.53 Hz, 1H), 3.05(m, 1H), 2.47 - 2.56(m, 4H).
化合物264：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-((1r,3r)-3-(トリフルオロメトキシ)シクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体264C(30 mg, 0.1 mmol)/トルエン(2 ml)の攪拌した溶液に、TEA(0.071 ml, 0.51 mmol)、DPPA(0.028 ml, 0.12 mmol)を加えて、90℃で1時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、中間体185B(30 mg, 0.1 mmol)/DMF(1 ml)の溶液をそれに加えて、RTで15時間攪拌した。反応混合物を、10% NaHCO3水溶液でクエンチして、酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下でエバポレートした。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物264(17 mg, 33% 収率)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は9.4分および8.8分(各々方法AおよびB)である。MS(ES)：m/z = 476 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 - 7.81(m, 1H), 7.71 - 7.64(m, 1H), 7.48(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36(br. s., 1H), 7.22 - 7.08(m, 2H), 5.03 - 4.94(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.28 - 4.17(m, 1H), 4.13(d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.83(t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.35(m, 4H).
表21に示される化合物は、化合物264と同様にして、その場で製造した264Cのイソシアネートを199Bとカップリングさせることにより製造した。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体266A：(1r,3r)-エチル 3-(4-シアノフェノキシ)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 無水THF(10 mL)中の(1s,3s)-エチル 3-ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート(0.9 g, 6.24 mmol)、4-ヒドロキシベンゾニトリル(1.487 g, 12.49 mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.27 g, 12.49 mmol)の溶液に、RTで、DEAD(2.451 mL, 12.49 mmol)/THFの溶液を加えた。次いで、反応混合物を、70℃で3時間攪拌して、この後に揮発性物質を除去した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 10% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体266A(0.1 g, 14%)を、無色ゴム状固体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 - 7.59(d, 2H), 7.14 - 6.84(d, 2H), 5.04 - 4.78(m, 1H), 4.12(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.05(m, 1H), 2.69(m, 2H), 2.45 - 2.25(m, 2H), 1.21(t, J = 7.0 Hz, 3H).
中間体266B：(1r,3r)-3-(4-シアノフェノキシ)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 THF(2 mL)および水(1 mL)中の中間体266A(300 mg, 1.223 mmol)の溶液に、NaOH(147 mg, 3.67 mmol)をRTで加えた。反応混合物を、RTで12時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、1.5N HCl水溶液を用いてpH = 2まで酸性化して、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られる固体を、Et2O(2 x 10 mL)で磨砕して、中間体266B(0.15 g, 57%)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 - 11.92(br. s., 1H), 7.86 - 7.59(d, 2H), 7.12 - 6.84(d, 2H), 5.01 - 4.74(m, 1H), 3.17 - 2.97(m, 1H), 2.78 - 2.58(m, 2H), 2.42 - 2.22(m, 2H).
化合物266：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-((1r,3r)-3-(4-シアノフェノキシ)シクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体266B(44.2 mg, 0.204 mmol)/トルエン(1 mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.095 mL, 0.679 mmol)、DPPA(0.058 mL, 0.271 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃に1時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、中間体185B(40 mg, 0.136 mmol)/THF(1 mL)の溶液をそれに加えて、12時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(10 mL)で希釈して、水、10% NaHCO3水溶液、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、さらに分取HPLCにより生成して、化合物266(9 mg, 13%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間1.555および1.547分(各々方法EおよびL)。MS(ES)：m/z = 472 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.78(s, 2H), 7.71 - 7.64(m, 1H), 7.47(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36(br. s., 1H), 7.19(d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.00(d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.93(br. s., 1H), 4.74(s, 2H), 4.29(d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.11(m, 2H), 3.85(br. s., 2H), 2.48 - 2.44(m, 2H), 2.42 - 2.29(m, 2H).
表22に示される化合物は、化合物266と同様にして、その場で製造した266Bのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体269A：(1r,3r)-ベンジル 3-ブロモシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 (1s,3s)-ベンジル 3-ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート(2.0 g, 9.7 mmol)/DCM(80 mL)の攪拌した溶液に、0℃で、PPh3(11.45 g, 43.6 mmol)、次いでCBr4(12.86 g, 38.8 mmol)を滴加した。反応混合物を、RTに昇温させて、12時間攪拌した。反応混合物を、水(10 mL)でクエンチして、DCM(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 5% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体269A(1.9 g, 73% 収率)を、無色液体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36(s, 5H), 5.11(s, 2H), 4.78 - 4.65(m, 1H), 3.55 - 3.42(m, 1H), 2.94 - 2.80(m, 2H), 2.73 - 2.59(m, 2H).
中間体269B：(1s,3s)-ベンジル 3-(メチルチオ)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体269A(400 mg, 1.486 mmol)/DMF(4 mL)の溶液に、NaSMe(208 mg, 2.97 mmol)を加えて、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応混合物を、水(50 mL)に注ぎ入れて、Et2O(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体269B(0.35 g, 100%)を、無色液体として得た。1H NMR(300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.43 - 7.30(m, 5H), 5.14(s, 2H), 3.43 - 3.27(m, 1H), 3.15 - 2.97(m, 1H), 2.66 - 2.49(m, 2H), 2.46 - 2.29(m, 2H), 2.09(s, 3H).
中間体269C：(1s,3s)-3-(メチルチオ)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 THF(2 mL)および水(1 mL)中の中間体269B(200 mg, 0.846 mmol)の溶液に、NaOH(102 mg, 2.538 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、濃縮して、1.5 N HCl水溶液を用いてpH2まで酸性化して、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体269C(0.12 g, 97%)を、無色ゴム状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.10(br. s., 1H), 3.06 - 2.77(m, 1H), 2.46 - 2.36(m, 3H), 2.19 - 2.09(m, 2H), 2.06 - 1.94(s, 3H).
化合物269：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-((1s,3s)-3-(メチルチオ)シクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体269C(74.4 mg, 0.509 mmol)/トルエン(2 mL)の溶液に、TEA(0.236 mL, 1.697 mmol)、DPPA(0.146 mL, 0.679 mmol)を加えて、透明な溶液を、85℃で加熱して、1時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、中間体185B(100 mg, 0.339 mmol)/THF(1 mL)の溶液をそれに加えて、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(10 mL)で希釈して、水、10% NaHCO3水溶液、塩水を用いて連続的に洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物269(0.015 g, 10%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は1.303分および1.307分(各々方法EおよびL)である。MS(ES)：m/z = 438.2 [M+H]+；1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(dd, J = 7.53, 2.01 Hz, 1H), 7.63 - 7.73(m, 1H), 7.47(t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.35(br. s., 1H), 7.17(d, J = 10.04 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.03 Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 4.09 - 4.16(m, 2H), 3.96 - 4.07(m, 1H), 3.79 - 3.88(m, 2H), 3.03(tt, J = 9.66, 7.40 Hz, 1H), 2.53 - 2.62(m, 2H), 2.01 - 2.05(s, 3H), 1.89 - 2.00(m, 2H).
表23に示される化合物は、化合物269と同様にして、その場で製造した269Cのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体272A：(1s,3s)-ベンジル 3-(メチルスルホニル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 (1s,3s)-ベンジル 3-(メチルチオ)シクロブタンカルボキシレート(0.4 g, 1.693 mmol)/DCM(10 mL)の攪拌した溶液に、mCPBA(2.337 g, 6.77 mmol)を加えて、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応混合物を、DCM(40 mL)で希釈して、順に飽和NaHSO3水溶液、10% NaHCO3水溶液および塩水で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体272A(0.35 g, 77)を無色半固体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.41 - 7.30(m, 5H), 5.15(s, 2H), 3.70(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.83(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.65 - 2.51(m, 2H).
中間体272B：(1s,3s)-3-(メチルスルホニル)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 THF(4 mL)および水(2 mL)中の中間体272A(400 mg, 1.491 mmol)の攪拌した溶液に、NaOH(179 mg, 4.47 mmol)を加えて、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、水溶液のpHを、1.5N HCl水溶液でpH2に調整して、これをEtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 10% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体272B(150 mg, 57%)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.60 - 12.22(br. s., 1H), 3.90(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.85(s, 3H), 2.46 - 2.33(m, 4H).
化合物272：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-((1s,3s)-3-(メチルスルホニル)シクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体272B(24.19 mg, 0.136 mmol)/トルエン(1 mL)の溶液に、TEA(0.095 mL, 0.679 mmol)、DPPA(0.058 mL, 0.271 mmol)を加えて、85℃で1時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、中間体185B(40 mg, 0.136 mmol)/THF(0.5 mL)の溶液をそれに加えて、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(10 mL)で希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、化合物272(0.015 g, 23% 収率)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間0.999分および0.999分(各々方法EおよびL)。MS(ES)：m/z = 470.2 [M+H]+；1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84(dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.68(ddd, J = 8.5, 4.8, 2.3 Hz, 1H), 7.47(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36(br. s., 1H), 7.29(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.13(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.22 - 4.08(m, 3H), 3.83(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.72 - 3.60(m, 1H), 2.86(s, 3H), 2.48 - 2.40(m, 2H), 2.32 - 2.20(m, 2H).
表24に示される化合物は、化合物272と同様にして、その場で製造した272Bのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体275A：(1r,3r)-ベンジル 3-フルオロ-1-メチルシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 THF(12 mL)中のベンジル 3-フルオロシクロブタンカルボキシレート(0.5 g, 2.4 mmol)およびMeI(0.6 mL, 9.60 mmol)の溶液に、-78℃で窒素下において、KHMDS(19.21 mL,トルエン中で0.5 M, 9.6 mmol)の溶液を加えて、-78℃で6時間攪拌した。反応を、次いでRTまで昇温させて、16時間さらに攪拌した。反応物質を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、ジエチルエーテル(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を真空下において濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(4 g REDISEP(登録商標)column, 25% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体275A(0.1 g, 19% 収率)を、無色液体として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.42 - 7.30(m, 5H), 5.14(s, 3H), 2.93 - 2.75(m, 2H), 2.24 - 2.08(m, 2H), 1.48(s, 3H).
中間体275B：(1r,3r)-3-フルオロ-1-メチルシクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 エタノール(5 mL)および水(1 mL)中の中間体275A(0.100 g, 0.450 mmol)の溶液に、5N NaOH水溶液(0.45 mL, 2.250 mmol)を加えて、反応混合物をRTで4時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮した；残留物を、水に溶解して、ジエチルエーテル(2 x 10 mL)で抽出した。有機層を廃棄した；水層のpHを、2N HCl水溶液を用いて5に調整して、DCM(2 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体275B(40 mg, 67% 収率)を淡黄色液体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.52(br. s., 1H), 5.17 - 4.94(m, 1H), 2.73(dt, J = 10.3, 3.4 Hz, 2H), 2.06(d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.35(s, 3H).
化合物275：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-((1r,3r)-3-フルオロ-1-メチルシクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体275B(39.5 mg, 0.299 mmol)/トルエン(5 mL)の撹拌溶液を、RTで窒素下にて、TEA(0.189 mL, 1.357 mmol)、DPPA(0.125 mL, 0.543 mmol)を加えて、85℃で1時間加熱した。反応物質を、RTに冷却して、それに中間体185B(80 mg, 0.271 mmol)/DMFの溶液を加えて、RTで8時間攪拌した。反応物質を、濃縮して、残留物をEtOAcと水との層間に分配した。有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(4 g REDISEP(登録商標)column, 10% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、化合物275(29.66 mg, 25% 収率)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は、7.96および8.35分 (各々方法BおよびC)である。MS(ES)：m/z = 425 [M+H]+；1H NMR：(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84(dd, J = 7.37, 2.08 Hz, 1H), 7.63 - 7.73(m, 1H), 7.46(t, J = 9.07 Hz, 1H), 7.16 - 7.39(m, 2H), 6.83(s, 1H), 4.94 - 5.26(m, 1H).
Figure 0006494624
中間体276A：エチル 3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 エチル 3-オキソシクロブタンカルボキシレート(2 g, 14.07 mmol)/乾燥Et2O(30 mL)の攪拌した溶液に、-80℃に冷却して、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(16.88 mL, 16.88 mmol, THF中で1M)を滴加した。次いで、反応混合物をRTに昇温させて、さらに2時間攪拌した。反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(50 mL)を用いてクエンチして、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 15% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体276A(1.7 g, 51%)を、無色液体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54(dd, J = 5.5, 9.0 Hz, 2H), 7.15(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.09(q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 - 2.71(m, 1H), 2.61(s, 2H), 2.55 - 2.51(m, 2H), 1.24 - 1.12(t, 3H).
中間体276B：((1s,3s)-エチル 3-(4-フルオロフェニル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体276A(1.7 g, 7.14 mmol)/エタノール(50 mL)の溶液に、過塩素酸(0.429 mL, 7.14 mmol)を加えた。反応混合物を、N2雰囲気下にてパージして、Pd/C(600 mg)を添加した。反応容器を、H2(バルーン圧)の雰囲気下におき、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応混合物を、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。残留物を、水とEt2Oの間に分配した。有機層を分離して、水相をEt2O(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体276B(1.4 g, 88% 収率)を、無色液体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.24(d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.19 - 7.05(m, 2H), 4.07(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.36(m, 1H), 3.20 - 3.03(m, 1H), 2.53(s, 2H), 2.27 - 2.08(m, 2H), 1.19(t, J = 7.2 Hz, 3H).
中間体276C：(1s,3s)-3-(4-フルオロフェニル)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 THF(2 mL)および水(1 mL)中の中間体276B(100 mg, 0.450 mmol)の溶液に、NaOH(54.0 mg, 1.350 mmol)を加えて、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、1.5N HCl水溶液を用いてpH = 2まで酸性化して、この水溶液を、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体276C(70 mg, 80%)を、無色ゴム状固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99(br. s., 1H), 7.26(dd, J = 5.5, 8.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.03(m, 2H), 3.50 - 3.30(m, 1H), 3.01(s, 1H), 2.50 - 2.43(m, 2H), 2.24 - 2.09(m, 2H).
化合物276：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-((1s,3s)-3-(4-フルオロフェニル)シクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体276C(26.4 mg, 0.136 mmol)/トルエン(1 mL)の溶液に、TEA(0.095 mL, 0.679 mmol)、DPPA(0.058 mL, 0.271 mmol)を加えて、反応混合物を85℃で1時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、それに中間体185B(40 mg, 0.136 mmol)/THF(0.500 mL)の溶液を加えて、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(10 mL)で希釈して、水で洗い、10% NaHCO3、塩水、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物276(0.018 g, 27%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は1.649分および1.651分(各々方法EおよびL)である。MS(ES)：m/z = 486.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 - 7.81(m, 1H), 7.72 - 7.62(m, 1H), 7.51 - 7.43(m, 1H), 7.42 - 7.23(m, 3H), 7.19(br. s., 1H), 7.16 - 7.05(m, 3H), 4.73(s, 2H), 4.19 - 4.09(m, 3H), 3.84(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.01(m, 1H), 2.63 - 2.54(m, 2H), 2.11 - 1.99(m, 2H).
表25に示される化合物は、化合物276と同様にして、その場で製造した276Cのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体279A：エチル 3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 エチル 3-オキソシクロブタンカルボキシレート(3.0 g, 21.1 mmol)/無水Et2O(60 mL)の溶液に、-80℃で、(4-メトキシフェニル)マグネシウムブロミド(50.6 mL, 25.3 mmol, THF中で2M)溶液を滴加した。反応混合物を、RTに昇温させて、2時間攪拌した。反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20 mL)を用いてクエンチして、次いでEtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 15% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体279A(3 g, 57%)を、無色液体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.58(s, 1H), 4.08(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 2.76 - 2.67(m, 1H), 2.60(s, 2H), 2.47(s, 2H), 1.22 - 1.16(m, 3H).
中間体279B：(1s,3s)-エチル 3-(4-メトキシフェニル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体279A(3.0 g, 12mmol)/エタノール(100 mL)の溶液に、過塩素酸(0.721 mL, 11.99 mmol)を加えた。反応混合物を、N2の雰囲気を用いてパージして、パラジウム/炭素(1.020 g, 0.959 mmol)を添加した。反応容器を、H2(バルーン圧)の雰囲気下において、反応混合物を、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)ベッドを通して濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 5% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体279B(1.6 g, 57%)を、無色ゴム状物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 - 6.81(d, 2H), 4.14 - 4.01(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.45 - 3.34(m, 1H), 3.09(s, 1H), 2.48 - 2.39(m, 2H), 2.24 - 2.05(m, 2H), 1.23 - 1.14(t, 3H).
中間体279C：(1s,3s)-3-(4-メトキシフェニル)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 THF(2 mL)および水(1 mL)中の中間体279B(200 mg, 0.854 mmol)の溶液に、NaOH(102 mg, 2.56 mmol)をRTで加えて、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、1.5N HC水溶液を用いてpH2まで酸性化して、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体279C(0.15 g, 85%)を、無色ゴム状物を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.39 - 11.78(br. s., 1H), 7.27 - 7.05(d, 2H), 6.95 - 6.70(d, 2H), 3.72(s, 3H), 3.31 - 3.22(m, 1H), 3.15 - 2.98(m, 1H), 2.47(m, 2H), 2.27 - 2.01(m, 2H).
化合物279：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-((1s,3s)-3-(4-メトキシフェニル)シクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体279C(52.5 mg, 0.254 mmol)/トルエン(1 mL)の溶液に、TEA(0.118 mL, 0.848 mmol)、DPPA(0.073 mL, 0.339 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃に1時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、それに中間体185B(40 mg, 0.136 mmol)/THF(1 mL)の溶液を加えて、12時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(10 mL)で希釈して、10% NaHCO3水溶液、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物279(15 mg, 17%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間1.655分および1.663分(各々方法EおよびL)。MS(ES)：m/z = 498.3 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(dd, J = 2.3, 7.3 Hz, 1H), 7.68(ddd, J = 2.3, 4.8, 8.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.41(m, 1H), 7.36(br. s., 1H), 7.30 - 7.14(m, 3H), 7.09(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.83(m, 2H), 4.74(s, 2H), 4.19 - 4.06(m, 3H), 3.84(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75 - 3.67(m, 3H), 3.07 - 2.95(m, 1H), 2.61 - 2.53(m, 2H), 2.08 - 1.95(m, 2H).
表26に示される化合物は、化合物279と同様にして、その場で製造した279Cのイソシアネートを、185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体282A：(1s,3s)-エチル 3-(4-ヒドロキシフェニル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 (1s,3s)-エチル 3-(4-メトキシフェニル)シクロブタンカルボキシレート(1.6 g, 6.83 mmol)/DCM(40 mL)の溶液に、BBr3(20.49 mL, 20.49 mmol)を、0℃で滴加して、反応物質をRTに昇温させて、1時間攪拌した。次いで、反応混合物を、DCM(30mL)で希釈して、水(20 mL)、10% NaHCO3水溶液(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体282A(0.9 g, 60%)を無色ガムとして得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20(s, 1H), 7.02(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.69(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.07(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 - 3.22(m, 1H), 3.15 - 2.98(m, 1H), 2.48 - 2.39(m, 2H), 2.21 - 2.03(m, 2H), 1.19(t, J = 7.0 Hz, 3H).
中間体282B：(1s,3s)-エチル 3-(4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体282A(0.2 g, 0.908 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、ピリジン(0.147 mL, 1.816 mmol)を加えて、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.229 mL, 1.362 mmol)の滴加を行なった。反応混合物を、RTに昇温させて、1時間攪拌して、その後それをDCM(30 mL)で希釈して、順に10% NaHCO3水溶液(15 mL)、1.5N HCl水溶液(10 mL)および塩水で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体282B(0.3 g, 94%)を褐色液体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43(d, J = 2.0 Hz, 4H), 4.08(d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.46(m, 1H), 3.22 - 3.10(m, 1H), 2.63 - 2.54(m, 2H), 2.30 - 2.16(m, 2H), 1.20(t, J = 7.3 Hz, 3H).
中間体282C：(1s,3s)-エチル 3-(4-シアノフェニル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体282B(0.3 g, 0.851 mmol)/DMF(3 mL)の溶液に、RTで亜鉛(0.017 g, 0.255 mmol)およびシアン化亜鉛(0.250 g, 2.129 mmol)を加えた。反応混合物を、N2で15分間脱気して、DPPF(0.047 g, 0.085 mmol)およびPd2(dba)3(0.039 g, 0.043 mmol)を加えた。得られる溶液を、再度N2で15分間脱気した。反応混合物を、90℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、水(40 mL)でクエンチして、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 10% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体282C(0.15 g, 77%)を、無色液体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 - 7.68(d, 2H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.08(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 - 3.46(m, 1H), 3.18(s, 1H), 2.65 - 2.54(m, 2H), 2.24(m, J = 12.0 Hz, 2H), 1.23 - 1.16(m, 3H).
中間体282D：(1s,3s)-3-(4-シアノフェニル)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 THF(2 mL)および水(2 mL)中の中間体282C(0.17 g, 0.741 mmol)の溶液に、LiOH(0.036 g, 1.483 mmol)を、RTで加えて、反応混合物を12時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、1.5N HCl水溶液を用いてpH2まで酸性化して、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体282D(0.13 g, 87%)を無色液体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.34 - 12.02(s, 1H), 7.79(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.41(m, 1H), 3.18 - 2.98(m, 1H), 2.66 - 2.53(m, 2H), 2.31 - 2.10(m, 2H).
化合物282：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-((1s,3s)-3-(4-シアノフェニル)シクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体282D(41.0 mg, 0.204 mmol)/トルエン(1 mL)の溶液に、TEA(0.095 mL, 0.679 mmol)、DPPA(0.058 mL, 0.271 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃に加熱して、1時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、それに中間体185B(40 mg, 0.136 mmol)/THF(1 mL)の溶液を加えて、12時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(10 mL)で希釈して、順に、10% NaHCO3水溶液、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物282(28 mg, 40%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は1.569および1.603分(各々方法EおよびL)である。MS(ES)：m/z = 493.2 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 - 7.83(m, 1H), 7.81 - 7.78(m, 2H), 7.68(ddd, J=2.3, 4.8, 8.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.44(m, 3H), 7.36(br. s., 1H), 7.19(br. s., 1H), 7.11(d, J=7.5 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 4.22 - 4.08(m, 3H), 3.84(t, J=5.3 Hz, 2H), 3.24 - 3.16(m, 1H), 2.69 - 2.58(m, 2H), 2.15 - 2.06(m, 2H).
表27に示される化合物は、化合物282と同様にして、その場で製造した282Dのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体285A：2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジイルビス(4-メチルベンゼンスルホネート)
Figure 0006494624
 p-トルエンスルホニルクロライド(16.47 g, 86 mmol)/ピリジン(20 mL)の攪拌した溶液に、0℃で、2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール(3.0 g, 28.8 mmol)/ピリジン(20 mL)溶液を加えて、反応混合物を、RTで16時間攪拌した。反応の完了の後に、反応混合物を、クラッシュアイスを用いてクエンチして、EtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、1.5 N HCl水溶液、次いで水で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濃縮して、中間体285A(11 g, 93% 収率)を、淡黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 - 7.77(m, 4H), 7.47(d, J = 8.03 Hz, 4H), 3.72(s, 4H), 2.42(s, 6H), 0.77(s, 6H).
中間体285B：ジイソプロピル 3,3-ジメチルシクロブタン-1,1-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 NaH(2.036 g, 50.9 mmol, 60 重量% 油状懸濁)/DMF(50 mL)の攪拌した懸濁液に、ジイソプロピルマロネート(3.19 g, 16.97 mmol)を、RTで滴加して、反応混合物を、30分間攪拌した。中間体285A(7.0 g, 16.97 mmol)/DMF(20 mL)の溶液を加えて、得られる反応混合物 を140℃で16時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、クラッシュアイスでクエンチして、ジエチルエーテル(2 x 250 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 10% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体285B(1.5 g, 35%)を得た。1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.00 - 5.14(m, 2H), 2.34 - 2.38(m, 4H), 1.21 - 1.34(m, 12H), 1.11 - 1.15(m, 6H).
中間体285C：3,3-ジメチルシクロブタン-1,1-ジカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体285B(1.5 g, 5.85 mmol)/エタノール(20 ml)の攪拌した溶液に、KOH(1.313 g, 23.41 mmol)/水(10 mL)の溶液を加えた。得られる溶液を、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、クラッシュアイスでクエンチして、ジエチルエーテル(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させて、中間体285C(0.9 g, 89% 収率)を粘性液体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.64(br. s., 2H), 2.17 - 2.29(m, 4H), 1.01-1.12(m, 6H).
中間体285D：3,3-ジメチルシクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体285C(250 mg, 1.452 mmol)/ピリジン(5 mL)の溶液を、120℃で16時間攪拌した。反応混合物を、次いでRTに冷却して、0℃で、1.5 N HCl水溶液でクエンチして、ジエチルエーテル(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させて、中間体285D(170 mg, 91% 収率)を粘性液体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.90 - 3.02(m, 1H), 1.84 - 1.95(m, 4H), 1.07 - 1.14(m, 3H), 0.99 - 1.07(m, 3H).
化合物285：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3,3-ジメチルシクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体285D(13 mg, 0.1 mmol)/トルエン(2 ml)の攪拌した溶液に、TEA(0.071 ml, 0.509 mmol)、DPPA(0.028 ml, 0.122 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃に1時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、それに中間体185B(30 mg, 0.102 mmol)/DMF(1 mL)の溶液を加えて、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、10% NaHCO3でクエンチして、酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下でエバポレートした。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物285(20 mg, 46%)を得た。HPLC保持時間は9.40分および8.50分(各々方法AおよびB)である。MS(ES)：m/z = 420 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 - 7.90(m, 1H), 7.64 - 7.74(m, 1H), 7.42-7.46(m, 1H), 7.14 - 7.40(d, 2H), 6.98(s, 1H), 4.72(s, 2H), 4.06 - 4.20(m, 3H), 3.82(t, J = 5.27 Hz, 2H), 1.95 - 2.05(m, 2H), 1.72 - 1.83(m, 2H), 1.11(d, J = 7.53 Hz, 6H).
表28に示される化合物は、化合物285と同様にして、その場で製造した285Dのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせて製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体288A：エチル 3-フルオロ-3-メチルシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 エチル 3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタンカルボキシレート(500 mg, 3.16 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、DAST(0.626 mL, 4.74 mmol)を、-78℃で加えて、反応混合物を、ゆっくりとRTまで昇温させて、3時間攪拌した。反応混合物を、DCM(25 mL)で希釈して、H2O、NaHCO3の飽和水溶液で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 25% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体288A(0.2 g, 40% 収率)を、黄色液体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.08(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 - 3.09(m, 1H), 2.60 - 2.53(m, 1H), 2.37 - 2.22(m, 3H), 1.44(d, J = 18 Hz, 3H), 1.22 - 1.11(m, 3H).
中間体288B：3-フルオロ-3-メチルシクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体288A(0.2 g, 1.249 mmol)/エタノール(2 mL)およびH2O(1 mL)の溶液に、LiOH(0.060 g, 2.497 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで12時間攪拌した。エタノールを、減圧下にて濃縮して、残留物を、1.5N HCl水溶液を用いて酸性化して、DCM(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、288B(80 mg, 50% 収率)を黄色液体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.29(br. s., 1H), 3.13 - 2.99(m, 1H), 2.56 - 2.52(m, 1H), 2.48 - 2.42(m, 1H), 2.35 - 2.22(m, 2H), 1.44(d, J = 18 Hz, 3H).
化合物288：2-(3,4-ジクロロフェニル)-N5-(3-フルオロ-3-メチルシクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体288B(76 mg, 0.578 mmol)/トルエン(2 mL)の溶液に、TEA(0.121 mL, 0.868 mmol)、DPPA(0.166 mL, 0.723 mmol)を加えて、反応混合物を、60℃で2時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、それに中間体185B(90 mg, 0.289 mmol)/THF(1 mL)の溶液を加えて、12時間攪拌した。反応混合物を、水(25 mL)で希釈して、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物288(15 mg, 25% 収率)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 423 [M+H]+；HPLC保持時間は1.25分および1.29分(各々方法EおよびL)である。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84(dd, J = 7.28, 2.13 Hz, 1H), 7.67(ddd, J = 8.64, 4.82, 2.16 Hz, 1H), 7.46(t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.34(br. s., 1H), 7.17(br. s., 1H), 7.07(d, J = 6.53 Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 4.18 - 4.28(m, 1H), 4.13(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.82(t, J = 5.33 Hz, 2H), 2.43 - 2.48(m, 1H), 2.07 - 2.22(m, 2H), 1.37 - 1.48(m, 3H).
表29に示される化合物は、化合物288と同様にして、その場で製造した288Bのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体291A：3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 ベンジル 3,3-ジフルオロシクロブタンカルボキシレート(1.4 g, 6.2 mmol)/エタノール(50 mL)の溶液に、パラジウム/活性炭(500 mg)を加えて、反応混合物を、水素雰囲気下(1 atm)にて、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、CELITEパッド(登録商標)を、通して濾過して、濾液を濃縮して、中間体291A(550 mg, 65% 収率)を淡黄色液体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.97 - 12.76(m, 1H), 3.04 - 2.91(m, 1H), 2.89 - 2.64(m, 4H).
化合物291：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体291A(236 mg, 1.731 mmol)/トルエン(12 mL)の撹拌溶液を、TEA(0.709 mL, 5.09 mmol)、DPPA(0.467 mL, 2.036 mmol)に加えて、反応混合物を、85℃で1時間攪拌した。反応物質を、RTに冷却して、それに中間体185B(300 mg, 1.018 mmol)/THF(1 mL)の溶液を加えて、RTで8時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、水層を、酢酸エチル(2 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物291(121 mg, 27.5%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は7.98分および5.58分(各々方法BおよびA)である。MS(ES)：m/z = 428 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 - 7.86(m, 1H), 7.63 - 7.71(m, 1H), 7.42 - 7.50(m, 1H), 7.30 - 7.38(m, 1H), 7.23 - 7.27(m, 1H), 7.12 - 7.20(m, 1H), 4.71 - 4.76(m, 2H), 4.11 - 4.17(m, 2H), 3.95 - 4.07(m, 1H), 3.80 - 3.86(m, 2H), 2.78 - 2.90(m, 2H), 2.54 - 2.70(m, 2H).
表30に示される化合物は、化合物291と同様にして、その場で製造された291Aのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体296A：ベンジル 3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 ベンジル 3,3-ジフルオロシクロブタンカルボキシレート(2 g, 8.84 mmol)およびMeI(2.202 mL, 35.4 mmol)/THF(15 mL)の溶液に、-78℃で、N2雰囲気下にて、KHMDS(35.4 mL, 17.68 mmol, トルエン中で0.5 M)の溶液を加えた。次いで、反応混合物を、-78℃で6時間攪拌して、それをRTまで昇温させて、終夜攪拌した。次いで、反応物質を、NH4Clの飽和水溶液でクエンチして、ジエチルエーテル(3 x 25 mL)で抽出した。有機性の画分を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体296A(1.2 g, 56.5%)を、黄色液体として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.50 - 7.23(m, 5H), 5.17(s, 2H), 3.22 - 2.97(m, 2H), 2.60 - 2.28(m, 2H), 1.51(s, 3H).
中間体296B：3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体296A(1.2 g, 4.99 mmol)/エタノール(5 mL)の溶液に、5N NaOH水溶液(4.99 mL, 24.97 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した；残留物を、水に溶解して、ジエチルエーテル(3 x 5 mL)で抽出した。水溶液のpHを、2N HCl水溶液を用いて7.0に調整して、DCM(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体296B(500 mg, 67%)を、黄色液体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.73 - 12.70(m, 1H), 3.03 - 2.89(m, 2H), 2.49 - 2.41(m, 2H), 1.40(s, 3H).
化合物296：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体296B(30.6 mg, 0.204 mmol)/トルエン(6 mL)の溶液に、TEA(0.071 mL, 0.509 mmol)、DPPA(0.047 mL, 0.204 mmol)を加えて、反応混合物を、85℃に加熱して、1時間攪拌した。反応物質を、RTに冷却して、それに中間体185B(30 mg, 0.102 mmol)/THF(1 mL)の溶液を加えて、12時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物296(16 mg, 34.8%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は1.33分および1.35分(各々方法JおよびK)である。MS(ES)：m/z = 442 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 - 7.89(m, 1H), 7.66 - 7.73(m, 1H), 7.43 - 7.51(m, 1H), 7.09 - 7.33(m, 3H), 4.73(s, 2H), 4.12 - 4.18(m, 2H), 3.78 - 3.88(m, 2H), 2.80 - 2.94(m, 2H), 2.55 - 2.65(m, 2H), 1.45(s, 3H).
表31に示される化合物は、化合物296と同様にして、その場で製造された296Bのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体301A：ベンジル 1-エチル-3,3-ジフルオロシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 ベンジル 3,3-ジフルオロシクロブタンカルボキシレート(500 mg, 2.210 mmol)およびEtI(0.714 mL, 8.84 mmol)/THF(15 mL)の溶液に、-78℃で、N2雰囲気下にて、KHMDS溶液(8.84 mL, 4.42 mmol,トルエン中で0.5 M)を加えた。得られる溶液を、-78℃で6時間攪拌した。次いで、反応を、RTまで昇温させて、終夜攪拌した。反応物質を、次いでNH4Clの飽和水溶液でクエンチして、水層をジエチルエーテル(3 x 25 mL)で抽出した。有機性の画分を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(4 g REDISEP(登録商標)column, 15% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体301A(200 mg, 35.6%)を、黄色液体として得た。1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.32 - 7.44(m, 5H), 5.19(s, 2H), 2.90 - 3.11(m, 2H), 2.38 - 2.57(m, 2H), 1.28(dt, J = 8.97, 7.03 Hz, 2H), 0.79 - 0.93(m, 3H).
中間体301B：1-エチル-3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体301A(0.2 g, 0.787 mmol)/エタノール(5 mL)および水(1 mL)の溶液に、5N NaOH水溶液(0.787 mL, 3.93 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残留物を水で希釈して、ジエチルエーテル(3 x 5 mL)で抽出した。水溶液のpHを、2N HCl水溶液を用いて7.0に調整して、水相をDCM(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体301B(50 mg, 38.7%)を、黄色液体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.63 - 12.75(m, 1H), 2.80 - 2.97(m, 2H), 2.57-245(m, 2H), 1.77(q, J = 7.55 Hz, 2H), 0.81(t, J = 7.37 Hz, 3H).
化合物301：2-(3,4-ジクロロフェニル)-N5-(1-エチル-3,3-ジフルオロシクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体301B(26.9 mg, 0.164 mmol)/トルエン(4 mL)の撹拌溶液を、RTで窒素下にて、TEA(0.067 mL, 0.482 mmol)、DPPA(0.044 mL, 0.193 mmol)を加えて、85℃で1時間加熱した。反応物質を、RTに冷却して、それに中間体185B(30 mg, 0.096 mmol)/THFの溶液を加えて、8時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、水層を、酢酸エチル(2 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。得られる粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物301(18.1 mg, 40%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は1.60分および1.59分(各々方法LおよびE)である。MS(ES)：m/z = 472 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 - 7.92(m, 1H), 7.65 - 7.70(m, 2H), 7.22 - 7.43(m, 2H), 7.09(s, 1H), 4.72(s, 2H), 4.14(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.84(t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.70 - 2.83(m, 2H), 2.53 - 2.65(m, 2H), 1.79(q, J = 7.36 Hz, 2H), 0.77(t, J = 7.28 Hz, 3H).
Figure 0006494624
中間体302A：イソプロピル 3,3-ジメトキシ-1-((((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 イソプロピル 1-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメトキシシクロブタンカルボキシレート(1.5 g, 6.46 mmol)および2,6-ルチジン(1.122 mL, 9.69 mmol)/DCM(30 mL)の溶液に、-78℃に冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.309 mL, 7.75 mmol)を滴加して、得られる溶液を1時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、DCM(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、連続的に、NaHCO3の飽和水溶液、1N HCl水溶液および塩水で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体302A(1.8 g, 77%)を、淡褐色液体として得た。粗製生成物を、さらなる精製をせずに次工程に用いた。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.99 - 5.13(m, 1H), 4.79(s, 2H), 3.16(d, J = 1.51 Hz, 6H), 2.62(d, J = 13.55 Hz, 2H), 2.22(d, J = 14.05 Hz, 2H), 1.27(d, J = 6.53 Hz, 6H).
中間体302B：イソプロピル 1-(フルオロメチル)-3,3-ジメトキシシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体302A(1.8 g, 4.94 mmol)/THF(30 mL)の溶液に、TBAF(5.93 mL, 5.93 mmol, THF中で1M)を、-78℃で加えて、反応混合物を、RTで1時間攪拌した。次いで、それを氷冷水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(4 g REDISEP(登録商標)column, 25% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体302B(0.8 g, 69%)を、黄色液体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.06(s, 1H), 4.51 - 4.72(m, 2H), 3.15(s, 6H), 2.56(dd, J = 13.55, 2.01 Hz, 2H), 2.21(d, J = 14.06 Hz, 2H), 1.26(d, J = 6.02 Hz, 6H).
中間体302C：イソプロピル 1-(フルオロメチル)-3-オキソシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体302B(0.6 g, 2.56 mmol)の攪拌した溶液に、濃HCl水溶液(1.576 mL, 20.49 mmol)を加えて、反応物質を、RTで16時間攪拌した。反応を、DCM(3 x 10 mL)で抽出して、有機層を、水、10% NaHCO3水溶液で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体302C(0.3 g, 62%)を、黄色液体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.12(s, 1H), 4.67 - 4.87(m, 2H), 3.44 - 3.64(m, 2H), 3.12 - 3.31(m, 2H), 1.29(d, J = 6.53 Hz, 6H).
中間体302D：イソプロピル 3,3-ジフルオロ-1-(フルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体302C(0.3 g, 1.594 mmol)/DCM(6 mL)の溶液に、DAST(0.211 mL, 1.594 mmol)を窒素下にて滴加して、反応混合物を、RTで8時間攪拌した。反応物質を、DCM(25 mL)で希釈して、連続的に10% NaHCO3水溶液、水および塩水で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体302D(0.25 g, 75%)を淡黄色液体として得た。粗製化合物を、さらなる精製をせずに次工程に用いた。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.08(s, 1H), 4.46 - 4.84(m, 2H), 3.03(t, J = 13.55 Hz, 2H), 2.58 - 2.79(m, 2H), 1.15 - 1.32(m, 6H).
中間体302E：3,3-ジフルオロ-1-(フルオロメチル)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体302D(0.25 g, 1.189 mmol)/エタノール(5 mL)の溶液に、NaOH(1.189 mL, 5.95 mmol, 水中で5M)を加えて、反応混合物を、RTで8時間攪拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、水に溶解して、ジエチルエーテルで抽出した。水溶液のpHを、2N HCl水溶液を用いて、7に調整して、DCM(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて濾過して、濾液を濃縮して、中間体302E(0.12 g, 60%)を、淡黄色液体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.02 - 13.40(br. s., 1H), 4.53 - 4.76(m, 2H), 2.95(q, J = 13.22 Hz, 2H), 2.59 - 2.78(m, 2H).
化合物302：2-(3-クロロフェニル)-N5-(3,3-ジフルオロ-1-(フルオロメチル)シクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体302E(26.7 mg, 0.159 mmol)/トルエン(3 mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.101 mL, 0.723 mmol)、DPPA(0.066 mL, 0.289 mmol)を加えて、この溶液を、85℃に1時間加熱した。反応物質を、RTに冷却して、それに中間体156E(40 mg, 0.145 mmol)/DMF(1 mL)の溶液を加えて、反応混合物を、RTで8時間攪拌した。次いで、それを濃縮して、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出して。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより更に精製して、化合物302(32 mg, 50%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は1.41分および1.41分(各々方法EおよびL)である。MS(ES)：m/z = 441 [M+1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71(t, J = 1.76 Hz, 1H), 7.64(dt, J = 6.65, 1.95 Hz, 1H), 7.41 - 7.47(m, 2H), 7.37(s, 2H), 7.19(br. s., 1H), 4.75(s, 2H), 4.44 - 4.61(m, 2H), 4.15(t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.86(t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.81(t, J = 12.30 Hz, 4H).
表32に示される化合物は、化合物302と同様に、その場で製造された302Eのイソシアネートを、199Bとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体304A：イソプロピル 1-ホルミル-3,3-ジメトキシシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 イソプロピル 1-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメトキシシクロブタンカルボキシレート(2.3 g, 9.90 mmol)/DCM(45 mL)の溶液に、ヨードソベンゼンジアセテート(4.78 g, 14.85 mmol)およびTEMPO(0.155 g, 0.990 mmol)を加えて、混合物を、RTで8時間攪拌した。反応物質を、DCM(25 mL)で希釈して、10% NaHCO3水溶液で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 5% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体304A(1.3 g, 57%)を、黄色液体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.62(s, 1H), 4.96(s, 1H), 3.04(d, J = 7.18 Hz, 6H), 2.59 - 2.66(m, 2H), 2.47(m, 2H), 1.20(d, J = 6.42 Hz, 6H).
中間体304B：イソプロピル 1-(ジフルオロメチル)-3,3-ジメトキシシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体304A(1.3 g, 5.65 mmol)/DCM(20 mL)の溶液に、DAST(1.492 mL, 11.29 mmol)を窒素下に滴加して、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。反応物質を、DCM(25 mL)で希釈して、10% NaHCO3水溶液でクエンチして、水、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体304B(0.8 g, 56%)を得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.86 - 6.19(m, 1H), 5.05 - 5.15(m, 1H), 3.15(d, J = 3.51 Hz, 6H), 2.55 - 2.64(m, 2H), 2.45(d, J = 13.55 Hz, 2H), 1.22 - 1.29(m, 6H).
中間体304C：イソプロピル 1-(ジフルオロメチル)-3-オキソシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体304B(300 mg, 1.189 mmol)の攪拌した溶液に、濃HCl水溶液(0.457 mL, 5.94 mmol)を加えて、反応物質を、RTで48時間攪拌した。この反応を、水でクエンチして、DCM(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を、水、10% NaHCO3水溶液で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(4 g REDISEP(登録商標)column, 25% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体304C(150 mg, 61%)を、淡黄色液体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.40(s, 1H), 5.15(s, 1H), 3.33 - 3.51(m, 4H), 1.23 - 1.33(m, 6H).
中間体304D：イソプロピル 1-(ジフルオロメチル)-3,3-ジフルオロシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体304C(150 mg, 0.727 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、窒素下にてDAST(0.192 mL, 1.455 mmol)を滴加した。反応混合物を、RTで16時間攪拌して、次いでDCM(15 mL)で希釈して、10% NaHCO3水溶液でクエンチした。有機層を、分離して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(4 g REDISEP(登録商標)column, 10% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体304D(90 mg, 54%)を、淡黄色液体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.16(s, 1H), 5.03 - 5.18(m, 1H), 2.89 - 3.06(m, 4H), 1.22 - 1.35(m, 6H).
中間体304E：1-(ジフルオロメチル)-3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体304D(500 mg, 2.191 mmol)/エタノール(10 mL)および水(2 mL)の溶液に、NaOH(2.191 mL, 10.96 mmol, 水中で5M)を加えて、得られる溶液を、RTで4時間攪拌した。EtOHを、減圧除去して、水溶液を、1.5 N HCl水溶液を用いて酸性化して、これを次いでDCM(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体304E(300 mg, 74% 収率)を、淡黄色液体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.87(br. s., 1H), 6.21 - 6.63(m, 1H), 2.77 - 3.11(m, 4H).
化合物304：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(1-(ジフルオロメチル)-3,3-ジフルオロシクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体304E(26.3 mg, 0.141 mmol)/トルエン(3 mL)の溶液に、TEA(0.090 mL, 0.643 mmol)およびDPPA(0.059 mL, 0.257 mmol)を加えて、得られる溶液を、85℃で1時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、それに中間体185B(40 mg, 0.129 mmol)/DMF(1 mL)の溶液を加えて、RTで8時間加熱した。それを濃縮して、残留物を、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、更に分取HPLCにより精製して、化合物304(18 mg, 28%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は1.57分および1.59分(各々方法EおよびL)である。ES(MS)：m/z = 478 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.63(m, 3H), 7.45 - 7.21(m, 2H), 6.47 - 6.11(m, 1H), 4.77(s, 2H), 4.17(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.88(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.06 - 2.91(m, 2H), 2.90 - 2.76(m, 2H).
表33に示される化合物は、化合物304と同様に、その場で製造された282Eのイソシアネートを、185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体307A：エチル 3-フルオロ-1,3-ジメチルシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体288A(0.13g, 0.812 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、-78℃でLDA(1.623 mL, 1.623 mmol, THF中で1M)を滴加して、反応混合物を、同じ温度で45分間攪拌した。次いで、MeI(0.203 mL, 3.25 mmol)を-78℃で加えて、混合物を、RTまでゆっくりと昇温させて、12時間攪拌した。反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液でクエンチして、EtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体307A(85 mg, 60%)を、黄色液体として得た。粗製生成物を、更なる精製をせずにサポニン化条件下にて反応させた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.08(q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 - 2.53(m, 1H), 2.37 - 2.22(m, 3H), 1.44(d, J = 18 Hz, 3H), 1.36(s, 3H) 1.22 - 1.11(m, 3H).
中間体307B：3-フルオロ-1,3-ジメチルシクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体307A(85 mg, 0.360 mmol)/エタノール(2 mL)の溶液に、NaOH(0.144 mL, 0.719 mmol, 5M 水溶液)を加えて、反応混合物をRTで12時間攪拌した。揮発性物質を、減圧除去して、残留物を水(15 mL)で希釈して、ジエチルエーテル(1 x 25 mL)で抽出した。水層を、次いで1.5N HCl水溶液を用いて酸性化して、EtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体307B(30 mg, 43%)を、黄色液体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.29(br. s., 1H), 2.60 - 2.53(m, 1H), 2.37 - 2.22(m, 3H), 1.44(d, J = 18 Hz, 3H), 1.36(s, 3H).
化合物307：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3-フルオロ-1,3-ジメチルシクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体307B(29.8 mg, 0.204 mmol)/トルエン(2 mL)の溶液に、TEA(0.043 mL, 0.305 mmol)、DPPA(0.058 mL, 0.254 mmol)を加えて、反応混合物を、60℃で加熱して、2時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、それに中間体185B(30 mg, 0.102 mmol)/THF(1 mL)の溶液を加えて、12時間攪拌した。反応混合物を、水(20 mL)で希釈して、酢酸エチル(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物307(7.55 mg, 17%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は5.901分および8.366分(各々方法AおよびB)である。MS(ES)：m/z = 438 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.68(ddd, J = 8.5, 4.8, 2.3 Hz, 1H), 7.46(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36(br. s., 1H), 7.20(br. s., 1H), 6.88(s, 1H), 4.71(s, 2H), 4.12(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.82(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.44(m, 2H), 2.29 - 2.17(m, 2H), 1.46(d, J = 10.8 Hz, 3H), 1.43(s, 3H).
Figure 0006494624
中間体308A：1-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメトキシシクロブタンカルボニトリル
Figure 0006494624
 NaH(1.302 g, 32.6 mmol,鉱油中で60 wt%)/乾燥DMF(10 mL)の溶液に、0℃で冷却して、2-(4-フルオロフェニル)アセトニトリル(2.0 g, 14.8 mmol)/DMF(10 mL)の溶液を滴加した。攪拌した懸濁液に、0℃で、1,3-ジブロモ-2,2-ジメトキシプロパン(3.88 g, 14.80 mmol)を加えた。反応混合物を、60℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、水でクエンチして、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させた。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体308A(1.4 g, 40%)を黄色液体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.45(dd, J = 8.94, 5.05 Hz, 2H), 7.09(t, J = 8.66 Hz, 2H), 3.28(s, 3H), 3.05 - 3.19(m, 5H), 2.64 - 2.72(m, 2H).
中間体308B：1-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメトキシシクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体308A(1.4 g, 5.95 mmol)/エタノール(20 mL)およびH2O(20 mL)の溶液を、10% NaOH水溶液(10 mL, 5.95 mmol)に加えて、反応混合物を、12時間還流加熱した。反応混合物を、減圧濃縮して、中間体308B(1.0 g, 66% 収率)を、粘性固体として得た。粗製生成物を、精製をせずに次反応に使用した。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.45(dd, J = 8.94, 5.05 Hz, 2H), 7.09(t, J = 8.66 Hz, 2H), 2.82-3.0(m, 8H), 2.64 - 2.72(m, 2H).
中間体308C：メチル 1-(4-フルオロフェニル)-3-オキソシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体308B(1.0 g, 3.93 mmol)/MeOH(15 mL)の攪拌した溶液に、濃HCl水溶液(5 mL)を加えて、溶液をRTで12時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、得られる残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体308C(700 mg, 80%)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm7.45(dd, J = 8.94, 5.05 Hz, 2H), 7.09(t, J = 8.66 Hz, 2H), 3.89(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.57-3.72(m, 2H).
中間体308D：メチル 3,3-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体308C(600 mg, 2.70 mmol)/DCM(15 mL)の溶液に、-20℃で、DAST(0.535 mL, 4.05 mmol)を加えて、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応混合物を、10% NaHCO3水溶液を添加して、クエンチして、DCM(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、真空蒸発させた。粗製試料を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 10% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体308D(400 mg, 61%)を黄色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.20 - 7.32(m, 2H), 7.05(t, J = 8.69 Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.40 - 3.53(m, 2H), 2.96 - 3.09(m, 2H).
中間体308E：3,3-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 MeOH(5 mL)、水(2 mL)およびTHF(2 mL)中の中間体308D(400 mg, 1.638 mmol)の攪拌した溶液に、NaOH(197 mg, 4.91 mmol)を加えて、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、残留物のpHを、1.5N HClを用いて2.0に調整して、化合物を酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、中間体308E(250 mg, 66%)を、淡黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.03(bs, 1H), 7.33 - 7.43(m, 2H), 7.21(m, 2H), 3.32-3.37(m, 2H), 2.99 - 3.15(m, 2H).
化合物308：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3,3-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)シクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体308E(62.5 mg, 0.271 mmol)/トルエン(2 mL)の撹拌溶液を、TEA(0.057 mL, 0.407 mmol)、DPPA(0.062 mL, 0.271 mmol)に加えて、反応混合物を、70℃に2時間加熱した。反応物質を、RTに冷却して、それに中間体185B(40 mg, 0.136 mmol)/THF(1 mL)の溶液を加えて、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応物質を、酢酸エチル(5 mL)で希釈して、有機層を分離して、10% NaHCO3水溶液、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を真空濃縮した。粗製化合物を、分取HPLCにより精製して、化合物308(54 mg, 75%)を、淡黄色固体として得た。HPLC保持時間は2.339分および2.344分である(各々方法JおよびK)。；MS(ES):-m/z = 522 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 - 7.88(m, 1H), 7.77 - 7.82(m, 1H), 7.61 - 7.72(m, 1H), 7.47(s, 3H), 7.30 - 7.41(m, 1H), 7.14(s, 3H), 4.72(s, 2H), 4.08 - 4.18(m, 2H), 3.78 - 3.88(m, 2H), 3.10 - 3.22(m, 4H).
表34に示される化合物は、化合物308と同様に、その場で製造された308Eのイソシアネートを、185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体311A：3,3-ジメトキシ-1-(ピリジン-3-イル)シクロブタンカルボニトリル
Figure 0006494624
 NaH(1.466 g, 36.6 mmol,鉱油中で60%)/DMF(25 mL)の攪拌懸濁液に、2-(ピリジン-3-イル)アセトニトリル(1.954 mL, 18.32 mmol)、続いて1,3-ジブロモ-2,2-ジメトキシプロパン(4 g, 15.27 mmol)を加えて、反応混合物を、60℃に温めて、12時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、水(250 mL)に注ぎ入れて、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を、分離して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 50% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体311A(2 g, 60%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 219.2 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71(dd, J = 0.8, 2.6 Hz, 1H), 8.58(dd, J = 1.7, 4.7 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.51 - 7.45(m, 1H), 3.19(s, 3H), 3.08(s, 3H), 2.89(s, 1H), 2.83(s, 1H), 2.78(s, 1H), 2.73(d, J = 0.8 Hz, 1H).
中間体311B：3,3-ジメトキシ-1-(ピリジン-3-イル)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体311A(2.2 g, 10.08 mmol)/EtOH(10 mL)の攪拌した溶液に、10% NaOH水溶液(10 mL, 10 mmol)を加えて、反応混合物を、100℃で12時間攪拌した。EtOHを、減圧除去して、水溶液のpHを、1.5N HCl水溶液を用いてpH4に調整して、EtOAc(5 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体311B(1.4 g, 59%)を淡黄色半固体として得た。MS(ES)：m/z = 238.0 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.35(br. s., 1H), 8.56 - 8.42(m, 2H), 7.75 - 7.64(m, 1H), 7.44 - 7.30(m, 1H), 3.08(s, 3H), 3.03 - 2.90(m, 4H), 2.56(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.91(s, 2H).
中間体311C：メチル 3-オキソ-1-(ピリジン-3-イル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体311B(1.4 g, 5.9 mmol)の溶液に、メタノール性のHCl(10 mL, 5.90 mmol, 4M)を加えて、RTで12時間攪拌した。揮発性物質を、減圧除去して、次いで反応混合物を、10% NaHCO3水溶液とEtOAcとの層間に分配した。有機層を分離して、水相を、EtOAc(5 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 50% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体311C(0.7 g, 58%)を、無色半固体として得た。MS(ES)：m/z = 206.2 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53(dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.70(m, 1H), 7.51 - 7.19(m, 1H), 3.92 - 3.72(m, 4H), 3.64(s, 3H).
中間体311D：メチル 3,3-ジフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体311C(300 mg, 1.462 mmol)/DCM(10 mL)の攪拌した溶液に、0℃でDAST(0.483 mL, 3.65 mmol)を滴加した。得られる溶液を、次いでRTに昇温させて、12時間攪拌した。反応混合物を、0℃で、飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、有機層を分離して、水層をDCM(2 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 50% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体311D(250 mg, 75%)を、無色液体として得た。MS(ES)：m/z = 228.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62(dd, J = 1.0, 2.5 Hz, 1H), 8.54(dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.77(m, 1H), 7.45(s, 1H), 3.64(s, 3H), 3.44(s, 2H), 3.28(s, 2H).
中間体311E：2 3,3-ジフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)シクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 THF(2 mL)および水(1 mL)中の中間体311D(250 mg, 1.100 mmol)の溶液に、NaOH(132 mg, 3.30 mmol)を加えて、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応混合物を濃縮した；残留物のpHを、1.5N HCl水溶液を用いてpH2に調整して、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体311E(160 mg, 68% 収率)を、無色半固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.35(br. s., 1H), 8.65 - 8.54(m, 1H), 8.53 - 8.46(m, 1H), 7.83 - 7.74(m, 1H), 7.46 - 7.35(m, 1H), 3.47 - 3.35(m, 2H), 3.23 - 3.08(m, 2H).
中間体311：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3,3-ジフルオロ-1-(ピリジン-3-イル)シクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体311E(43.4 mg, 0.204 mmol)/トルエン(2 mL)の溶液に、TEA(0.095 mL, 0.679 mmol)、DPPA(75 mg, 271 mmol)を加えて、溶液を、85℃に加熱して、1時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、それに、中間体185B(40 mg, 0.136 mmol)/THF(1 mL)の溶液を加えて、12時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(10 mL)で希釈して、水で洗い、10% NaHCO3水溶液、塩水、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。得られる粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物311(0.005 g, 7%)を得て、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は1.242分および1.014分(各々方法EおよびL)である。MS(ES)：m/z = 505.2 [M+H]+；1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67(dd, J = 2.51, 1.00 Hz, 1H), 8.38 - 8.50(m, 1H), 7.89(s, 1H), 7.80 - 7.86(m, 2H), 7.68(ddd, J = 8.66, 4.89, 2.01 Hz, 1H), 7.44 - 7.52(m, 1H), 7.31 - 7.40(m, 2H), 7.21(br. s., 1H), 4.74(s, 2H), 4.15(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.84(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.09 - 3.29(m, 4H).
表35に示される化合物は、化合物311と同様に、その場で製造された311Eのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体314A：1-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジメトキシシクロブタンカルボニトリル
Figure 0006494624
 NaH(0.733 g, 18.32 mmol, 鉱油中で60%)/DMF(14 mL)の懸濁液に、2-(4-ブロモフェニル)アセトニトリル(1.796 g, 9.16 mmol)、続いて1,3-ジブロモ-2,2-ジメトキシプロパン(2.0 g, 7.64 mmol)を加えて、反応混合物を、60℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、水(150 mL)に注ぎ入れて、EtOAc(3 x 40 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 5% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体314A(2 g, 88%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 - 7.57(m, 2H), 7.46 - 7.40(m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.08(s, 1H), 3.07(s, 3H), 3.05 - 3.02(m, 1H), 2.74 - 2.71(m, 1H), 2.70 - 2.67(m, 1H).
中間体314B：1-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジメトキシシクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体314A(2 g, 6.75 mmol)/EtOH(10 mL)の攪拌した溶液に、RTで、10% NaOH水溶液(10 mL, 6.75 mmol)を加えて、反応混合物を、85℃に12時間加熱した。EtOHを、減圧除去して、得られる水溶液のpHを、1.5N HCl水溶液を用いて2に調整して、EtOAc(5 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体314B(2 g, 94%)を淡黄色半固体として得た。MS(ES)：m/z = 313.0 [M-1]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.39(br. s., 1H), 7.66 - 7.39(m, 2H), 7.34 - 7.11(m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.95(d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.43(s, 1H), 1.91(s, 2H).
中間体314C：メチル 1-(4-ブロモフェニル)-3-オキソシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体314B(2.0 g, 6.35 mmol)を入れたフラスコに、メタノール性HCl(10 mL, 6.35 mmol, 4M)を加えて、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 7% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体314C(1.3 g, 72%)を、無色液体として得た。MS(ES)：1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65 - 7.51(m, 2H), 7.39 - 7.23(m, 2H), 3.85 - 3.74(m, 2H), 3.68 - 3.52(m, 5H).
中間体314D：メチル 1-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジフルオロシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体314C(1.2 g, 4.24 mmol)/DCM(50 mL)の攪拌した溶液に、DAST(1.232 mL, 9.32 mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を、RTに昇温させて、12時間攪拌した。反応混合物を、0℃で、NaHCO3水溶液(20 mL)でクエンチして、DCM(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 8% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体314D(1 g, 77%)を、無色液体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 - 7.51(m, 2H), 7.41 - 7.26(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3.49 - 3.34(m, 2H), 3.17(s, 2H).
中間体314E：メチル 1-(4-シアノフェニル)-3,3-ジフルオロシクロブタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体314D(500 mg, 1.639 mmol)/DMF(10 mL)の溶液に、Zn(CN)2(289 mg, 2.458 mmol)を加えて、反応混合物を、N2ガスで15分間脱気した。次いでPd2(dba)3(75 mg, 0.082 mmol)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(67.3 mg, 0.164 mmol)を加えて、反応混合物を120℃で1時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、水(50 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 40 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 10% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体314E(350 mg, 85%)を、無色液体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.62(s, 3H), 3.51 - 3.37(m, 2H), 3.28 - 3.13(m, 2H).
中間体314F：1-(4-シアノフェニル)-3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸
Figure 0006494624
 THF(2 mL)および水(2 mL)中の中間体314E(300 mg, 1.194 mmol)の攪拌した溶液に、LiOH(57.2 mg, 2.388 mmol)を加えて、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、THFを除去して、水層を、1.5N HCl水溶液を用いてpH2に酸性化して、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体314F(230 mg, 81%)を、無色半固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.39(br. s., 1H), 7.91 - 7.79(m, 2H), 7.62 - 7.49(m, 2H), 3.50 - 3.25(m, 2H), 3.11(d, J = 14.0 Hz, 2H).
化合物314：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(1-(4-シアノフェニル)-3,3-ジフルオロシクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体314F(36.2 mg, 0.153 mmol)/トルエン(1 mL)の溶液に、TEA(0.071 mL, 0.509 mmol)、DPPA(0.044 mL, 0.204 mmol)を加えて、反応混合物を、85℃に加熱して、1時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、それに中間体185B(30 mg, 0.102 mmol)/THF(0.5 mL)の溶液を加えて、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(10 mL)で希釈して、水、10% NaHCO3水溶液および塩水で連続的に洗い、その後Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物314(0.017 g, 32%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は1.604分および1.605分(各々方法EおよびL)である。MS(ES)：m/z = 529.2 [M+H]+；1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92(s, 1H), 7.86 - 7.77(m, 3H), 7.67(ddd, J = 8.7, 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.58(m, 2H), 7.50 - 7.41(m, 1H), 7.36(br. s., 1H), 7.18(br. s., 1H), 4.73(s, 2H), 4.14(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.84(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.17(t, J = 12.3 Hz, 4H).
表36に示される化合物は、化合物314と同様に、その場で製造された314Fのイソシアネートを、185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体317A：ベンジル 5-メチルスピロ[2.3]ヘキサン-5-カルボキシレート
Figure 0006494624
 LDA(3.47 mL, 6.94 mmol. THF中で2M)/THF(5 mL)の溶液に、-78℃に冷却して、ベンジル スピロ[2.3]ヘキサン-5-カルボキシレート(0.5 g, 2.312 mmol)/THF(2 mL)溶液を滴加した。得られる溶液を、30分間攪拌して、次いで-78℃でMeI(0.723 mL, 11.56 mmol)を滴加した。得られる反応混合物を、RTに昇温させて、12時間攪拌した。反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液(20 mL)でクエンチして、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 5% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体317A(200 mg, 38% 収率)を、無色液体として得た。MS(ES)：m/z = 231.2 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.50 - 7.28(m, 5H), 5.36 - 4.94(s, 2H), 2.87 - 2.47(m, 2H), 2.01 - 1.77(m, 2H), 1.62 - 1.39(s, 3H), 0.60 - 0.22(m, 4H).
中間体317B：5-メチルスピロ[2.3]ヘキサン-5-カルボン酸
Figure 0006494624
 THF(2 mL)および水(1 mL)中の中間体317A(200 mg, 0.868 mmol)の攪拌した溶液に、RTで、NaOH(104 mg, 2.61 mmol)を加えて、反応混合物を50℃に温めて、12時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、残留物は、1.5N HCl水溶液を用いてpH2とし、Et2O(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体317B(0.12 g, 99%)を、無色液体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.38 - 11.71(m, 1H), 2.68 - 2.50(m, 2H), 1.86 - 1.66(m, 2H), 1.43(s, 3H), 0.62 - 0.19(m, 4H).
化合物317：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(5-メチルスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体317B(28.5 mg, 0.204 mmol)/トルエン(3 mL)の溶液に、TEA(0.071 mL, 0.509 mmol)、DPPA(0.044 mL, 0.204 mmol)を加えて、溶液を85℃に温めて、1時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、それに中間体185B(30 mg, 0.102 mmol)/THF(1 mL)の溶液を加えて、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(10 mL)で希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。得られる粗生成物を、分取HPLCにより精製して、表題化合物317(0.009 g, 20% 収率)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は1.448分および1.553分(各々方法EおよびL)である。MS(ES)：m/z = 432.0 [M+H]+；1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86(dd, J = 7.28, 2.26 Hz, 1H), 7.69(ddd, J = 8.66, 4.64, 2.26 Hz, 1H), 7.42 - 7.52(m, 1H), 7.07 - 7.39(m, 2H), 6.94(s, 1H), 4.71(s, 2H), 4.13(t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.82(t, J = 5.27 Hz, 2H), 2.44(d, J = 12.55 Hz, 2H), 1.85 - 1.93(m, 2H), 1.51(s, 3H), 0.32 - 0.49(m, 4H).
表37に示される化合物は、化合物317と同様に、その場で製造された317Bのイソシアネートを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体320A：エチル 1,1-ジフルオロスピロ[2.3]ヘキサン-5-カルボキシレート
Figure 0006494624
 THF(10 mL)中のエチル 3-メチレンシクロブタンカルボキシレート(1 g, 7.13 mmol)、NaI(0.214 g, 1.427 mmol)およびTMSCF3(2.54 g, 17.83 mmol)の溶液を、65℃で2時間攪拌した。反応混合物を、10% NaHCO3水溶液でクエンチして、水層を、ジエチルエーテル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3水溶液、次いで塩水で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体320A(1 g, 73%, シスおよびトランスアイソマーの混合物)を、淡黄色液体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.13 - 4.24(m, 2H) 2.56 - 2.65(m, 1H), 2.01 - 2.06(m, 2H), 1.91 - 1.98(m, 2H) 1.16 - 1.45(m, 5H).
中間体320B：1,1-ジフルオロスピロ[2.3]ヘキサン-5-カルボン酸
Figure 0006494624
 中間体320A(1.0 g, 5.26 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、NaOH(0.526 g, 13.14 mmol)/水(1 mL)の溶液を加えて、反応混合物をRTで15時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去して、この水溶液のpHを、1N HCl水溶液を用いて〜3に調整して、水層を、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体323(0.8 g, 94%, シスおよびトランス混合物)を、黄色液体として得た。粗製生成物を、さらなる精製をせずに次工程に使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.39(br. s., 1H), 3.01-3.22(m, 1H) 2.55 - 2.63(m, 2H), 1.89 - 2.02(m, 2H) 1.14 - 1.23(m, 2H).
化合物320および321：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(1,1-ジフルオロスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 トルエン(10 mL)中の中間体320B(83 mg, 0.509 mmol)、TEA(0.142 mL, 1.018 mmol)およびDPPA(0.11 mL, 0.509 mmol)の溶液を、90℃に加熱して、2時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、中間体185B(100 mg, 0.339 mmol)/THF(3 mL)の溶液をそれに加えて、4時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチして、この水層を酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3水溶液、次いで水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、分取TLCにより精製して、0.5 mm シリカゲルプレート上に流して、6% MeOH/CHCl3を用いて展開させた。目的の生成物を含有するバンドを、分離して、10% MeOH/DCM中に抽出して、次いで濾過して、濃縮して、320および321の混合物をオフホワイトの固体として得た。個々のアイソマーを、分取キラルSFCにより分離した。
化合物320：保持時間 3.22分(HPLCの方法O)；MS(ES)：m/z = 454 [M+H]+；収率= 25 mg, 16%；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86(dd, J = 7.28, 2.26 Hz, 1H), 7.66 - 7.73(m, 1H), 7.44 - 7.51(m, 1H), 7.35(br. s., 1H), 7.29(d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.19(br. s., 1H), 4.75(s, 2H), 4.12 - 4.25(m, 3H), 3.85(t, J = 5.27 Hz, 2H), 2.37 - 2.44(m, 2H), 2.24 - 2.32(m, 2H), 1.38(t, J = 8.53 Hz, 2H).
化合物321：保持時間 3.79分(HPLCの方法O)；MS(ES)：m/z = 454 [M+H]+；収率= 25 mg, 16%；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 7.93(m, 1H), 7.63 - 7.74(m, 1H), 7.48(d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.35(br s, 1H), 7.17(m, 2H), 4.74(s, 2H), 4.20 - 4.31(m, 1H), 4.14(d, J = 10.54 Hz, 2H), 3.77 - 3.93(m, 2H), 2.39 - 2.49(m, 1H), 2.22(t, J = 8.53 Hz, 4H), 1.42-1.46(t, J = 8.53 Hz, 2H).
表38に示される化合物は、化合物320および321と同様に、その場で製造された320Bのイソシアネートを、185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体326A：エチル 1,1-ジフルオロ-5-メチルスピロ[2.3]ヘキサン-5-カルボキシレート
Figure 0006494624
 KI(1.211 g, 7.30 mmol)、中間体258A(0.5 g, 3.24 mmol)およびジグリム(0.046 mL, 0.324 mmol)の1,4-ジオキサン(1 mL)溶液を、115℃に加熱して、2時間攪拌した。TMS-Cl(0.829 mL, 6.48 mmol)およびメチル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート(1.246 g, 6.48 mmol)を加えて、得られる混合物を、115℃で2時間攪拌した。反応混合物を、10% NaHCO3水溶液でクエンチして、水層をジエチルエーテル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3水溶液、次いで塩水で洗い、その後Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製反応物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体326(0.35 g, 53%, シスおよびトランスアイソマーの混合物)を、淡黄色液体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.13 - 4.24(m, 2H), 2.75(d, J = 13.55 Hz, 1H), 2.56 - 2.65(m, 1H), 2.01 - 2.06(m, 1H), 1.91 - 1.98(m, 1H), 1.42 - 1.51(m, 3H), 1.25 - 1.32(m, 3H), 1.16 - 1.24(m, 2H).
中間体326B：1,1-ジフルオロ-5-メチルスピロ[2.3]ヘキサン-5-カルボン酸
Figure 0006494624
 中間体326A(0.5 g, 2.448 mmol)/THF(10 mL)および水(5 mL)の溶液に、NaOH(0.245 g, 6.12 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで16時間攪拌した。揮発性物質を、反応混合物から除いて、得られる残留物のpHを、1.0N HCl水溶液を用いて〜3に調整した。水層を、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体326B(0.35 g, 81%, シスおよびトランスアイソマーの混合物)を黄色液体として得て、これを精製をせずに次工程に直接使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.39(br. s., 1H), 2.55 - 2.63(m, 2H), 1.89 - 2.02(m, 2H), 1.34 - 1.45(m, 3H), 1.14 - 1.23(m, 2H).
化合物326および327：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(1,1-ジフルオロ-5-メチルスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 トルエン(10 mL)中の中間体326B(90 mg, 0.509 mmol)およびTEA(0.142 mL, 1.018 mmol)の溶液に、DPPA(0.110 mL, 0.509 mmol)を加えて、反応混合物を90℃で2時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、それに中間体185B(100 mg, 0.339 mmol)/THF(3 mL)の溶液を加えて、RTで4時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、水層を酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3水溶液および水で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製反応物質を、分取TLCにより精製して、0.5 mm シリカゲルプレート上に流した。このプレートを、6% MeOH/CHCl3を用いて展開させた。目的の生成物を含有するバンドを分離して、10% MeOH/DCM中に抽出して、次いで濾過して、濃縮して、オフホワイトの固体として化合物326および327のシスおよびトランス混合物を得た。個々のアイソマーは、分取キラルSFCにより分離した。
化合物326：保持時間 = 6.52分(方法Q)；MS(ES)：m/z = 468 [M+H]+；収率= 0.03 g, 18%；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(dd, J = 7.18, 2.27 Hz, 1H), 7.64 - 7.73(m, 1H), 7.48(d, J = 9.07 Hz, 1H), 7.36(br. s., 1H), 7.20(br. s., 1H), 7.08(s, 1H), 4.72(s, 2H), 4.09 - 4.17(m, 2H), 3.82(t, J = 4.91 Hz, 2H), 2.53 - 2.61(m, 2H), 2.04(d, J = 13.22 Hz, 2H), 1.32 - 1.44(m, 5H).
化合物327：保持時間 = 7.49分(方法Q)；MS(ES)：m/z = 468 [M+H]+；収率= 0.03 g, 18%；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 - 7.89(m, 1H), 7.66 - 7.73(m, 1H), 7.48(d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.35(br. s., 1H), 7.20(br. s., 1H), 6.97(s, 1H), 4.73(s, 2H), 4.15(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.84(t, J = 5.27 Hz, 2H), 2.57(d, J = 12.55 Hz, 2H), 2.00(d, J = 13.05 Hz, 2H), 1.51(s, 3H), 1.42(t, J = 8.53 Hz, 2H).
表39に示される化合物は、化合物326および327と同様に、その場で製造された326Bのイソシアネートを、185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体332A：ベンジル 3-オキソシクロペンタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 3-オキソシクロペンタンカルボン酸(1.5 g, 11.71 mmol)/DMF(20 mL)の攪拌した溶液に、窒素下において、K2CO3(1.780 g, 12.88 mmol)、次いで臭化ベンジル(1.360 mL, 11.71 mmol)を加えた。反応混合物を、次いでRTで18時間攪拌した。反応混合物を、水(100 mL)に注ぎ入れて、酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体332A(2.1 g, 78% 収率)を、油状物として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.42 - 7.31(m, 5H), 5.16(s, 2H), 3.22 - 3.12(m, 1H), 2.58 - 2.45(m, 2H), 2.44 - 2.29(m, 2H), 2.23(s, 2H).
中間体332B：ベンジル 3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体332A(0.2 g, 0.916 mmol)/無水DCE(4 mL)の撹拌した氷冷溶液に、窒素下にて、DAST(0.303 mL, 2.291 mmol)を加えた。反応混合物を、次いで40℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合物を、0℃でNaHCO3水溶液を用いてクエンチして、DCM(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 10% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体332B(0.07 g, 30% 収率)を、無色油状物として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.41 - 7.31(m, 5H), 5.15(s, 2H), 3.05(m, 1H), 2.49 - 2.33(m, 2H), 2.26 - 2.00(m, 4H).
中間体332C：3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボン酸
Figure 0006494624
 中間体332B(0.07 g, 0.291 mmol)/EtOAc(2 mL)の攪拌した溶液に、10% Pd/C(0.016 g, 0.015 mmol)を加えて、得られる混合物を、水素雰囲気下(15 psi, バルーン圧)に16時間攪拌した。反応混合物を、CELITEパッド(登録商標)を通して濾過して、フィルターケーキをEtOAcで洗った。濾液を合わせて、減圧下にて濃縮して、中間体332C(0.035 g, 76% 収率)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.41(br. s., 1H), 3.04 - 2.94(m, 1H), 2.39 - 2.23(m, 2H), 2.20 - 2.01(m, 3H), 1.95 - 1.84(m, 1H).
化合物332および333：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体332C(32.6 mg, 0.217 mmol)/トルエン(1 mL)の撹拌溶液を、RTで、窒素下にて、TEA(0.045 mL, 0.325 mmol)およびDPPA(0.050 mL, 0.217 mmol)を加えて、70℃で2時間加熱した。反応物質を、RTに冷却して、それに中間体185B(30 mg, 0.108 mmol)/THF(1 mL)の溶液を加えて、RTで16時間攪拌した。反応物質を、酢酸エチル(25 mL)で希釈して、 水、塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。個々のアイソマーを、分取キラルSFCにより分離した：(Column：WHELK-O(登録商標) 1(R,R)(250 x 4.6 mm), 5μ column, 5 共溶媒：0.2% DEA, カラム温度：24.4, 全流量：3 mL, CO2 流速：2.1, 共溶媒流速：0.9, 共溶媒%：30%, 背圧：101 bar.
化合物332：(保持時間 4.6分),(7 mg, 16%)；MS(ES)：m/z = 424.1 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 - 7.72(m, 1H), 7.64(dt, J = 6.65, 1.95 Hz, 1H), 7.40 - 7.48(m, 2H), 7.36(br. s., 1H), 7.18(br. s., 1H), 6.98(d, J = 7.03 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 4.10 - 4.20(m, 3H), 3.84(t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.34 - 2.46(m, 1H), 2.15 - 2.27(m, 1H), 1.96 - 2.12(m, 3H), 1.67 - 1.78(m, 1H).
化合物333：(保持時間 4.92分),(6 mg, 15%)；MS(ES)：m/z = 424.1 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71(t, J = 1.76 Hz, 1H), 7.62 - 7.66(m, 1H), 7.42 - 7.47(m, 2H), 7.37(br. s., 1H), 7.18(br. s., 1H), 6.99(d, J = 15.56 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 4.11 - 4.18(m, 3H), 3.84(t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.38 - 2.46(m, 1H), 2.17 - 2.30(m, 1H), 1.98 - 2.11(m, 3H), 1.67 - 1.77(m, 1H).
Figure 0006494624
中間体334A：N-(ジヒドロフラン-3(2H)-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
Figure 0006494624
 ジヒドロフラン-3(2H)-オン(0.901 mL, 11.62 mmol)/THF(20 mL)の攪拌した溶液に、RTで、窒素下にて、Ti(OEt)4(4.87 mL, 23.23 mmol)、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.549 g, 12.78 mmol)を加えて、反応混合物を、60℃で8時間攪拌した。反応混合物を、激しく攪拌しながら、NaHCO3の飽和水溶液を用いてクエンチした。沈殿物を、濾過して、EtOAcで洗い、水層を、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 25% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、化合物334A(700 mg, 32%)を、淡黄色液体として得た。粗製化合物を、精製をせずに次工程に使用した。
中間体334B：N-(3-シアノテトラヒドロフラン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
Figure 0006494624
 中間体334A(300 mg, 1.585 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、RTで、TMSCN(198 μL, 1.477 mmol)、次いでTi(OEt)4(318 μL, 1.426 mmol)を滴加した。得られる溶液を、12時間攪拌した。反応溶液を、激しく攪拌しながら、それを飽和NaHCO3水溶液(20 mL)に注ぎ入れることによりクエンチした。沈殿物を濾去して、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製化合物を、ジエチルエーテルで磨砕して、中間体334B(150 mg, 44% 収率)を淡褐色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.48 - 6.36(m, 1H), 4.05(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87(d, J = 8.5 Hz, 3H), 2.49 - 2.33(m, 2H), 1.21 - 1.10(m, 9H).
中間体334C：3-アミノテトラヒドロフラン-3-カルボニトリル, HCl
Figure 0006494624
 中間体334B(80 mg, 0.370 mmol)を入れたフラスコに、4M HCl溶液/ジオキサン(925 μl, 3.70 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を、真空下にて濃縮して、粗製生成物を、ジエチルエーテルで磨砕して、中間体334C(40 mg, 72.8%)を、淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 - 9.06(br. s., 2H), 4.18 - 4.06(m, 1H), 4.04 - 3.86(m, 3H), 2.72 - 2.57(m, 1H), 2.47 - 2.32(m, 1H).
化合物334：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3-シアノテトラヒドロフラン-3-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体334B(30.3 mg, 0.204 mmol)およびTEA(0.142 mL, 1.018 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、0℃でトリホスゲン(54.4 mg, 0.183 mmol)を加えて、反応混合物を、同じ温度で、30分間攪拌した。中間体185B(60 mg, 0.204 mmol)/THF(1 mL)の溶液を加えて、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、酢酸エチル(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物334(20.6 mg, 23%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は7.12および7.33分(各々方法BおよびC)である。MS(ES)：m/z = 433 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86(dd, J = 7.28, 2.26 Hz, 1H), 7.65 - 7.72(m, 2H), 7.44 - 7.51(m, 1H), 7.17 - 7.41(m, 2H), 4.79(s, 2H), 4.16 - 4.23(m, 3H), 3.81 - 3.96(m, 5H), 2.40 - 2.49(m, 2H).
表40に示される化合物は、化合物334と同様に、その場で製造された334Bのイソシアネートを199Bとカップリングさせることにより製造された。
表40
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体336A：(R)-フェニル(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)カルバメート
Figure 0006494624
 (R)-4-アミノ-3-フルオロ-2-メチルブタン-2-オール(100 mg, 0.825 mmol)/DCM(3 mL) の溶液に、0℃で、フェニルクロロホルメート(0.124 mL, 0.990 mmol)、次いでピリジン(0.100 mL, 1.238 mmol)を加えた；反応混合物を、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、1.5N HCl水溶液で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を真空蒸発させて、中間体336A(130 mg, 65%)を無色液体として得た。粗製生成物を、さらなる精製をせずに、その後の変換に使用した。1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.33 - 7.44(m, 2H), 7.06 - 7.31(m, 3H), 5.48(bs, 1H), 4.30 - 4.56(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.33 - 3.51(m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.32(dd, J = 11.95, 1.23 Hz, 6H).
化合物336：(R)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 185B(0.03 g, 0.102 mmol)/DMSO(1 mL)の攪拌した溶液に、窒素下において中間体336A(0.025 g, 0.102 mmol)およびTEA(0.043 mL, 0.305 mmol)を加えて、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50 mL)、水で希釈して、塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物336(9 mg, 20%)を得て、淡黄色固体として得た。HPLC保持時間は1.168分および1.209分(各々方法EおよびL)である。MS(ES):-m/z = 442.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(dd, J = 7.28, 2.13 Hz, 1H), 7.68(ddd, J = 8.64, 4.82, 2.16 Hz, 1H), 7.46(t, J = 9.00 Hz, 1H), 7.40-7.20(2bs, 2H), 7.11(t, J = 5.40 Hz, 1H), 4.69 - 4.79(m, 3H), 4.29 -4.10(dd, J = 9.19, 1.85 Hz, 1H), 4.09 - 4.22(m, 2H), 3.80 - 3.89(m, 2H), 3.45 - 3.63(m, 1H), 3.09 - 3.22(m, 1H), 1.12(dd, J = 5.08, 1.13 Hz, 6H).
表41に示される化合物は、化合物336と同様に、336Aを185Bアナログとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体339A：tert-ブチル 3-(3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸(273 mg, 1.47 mmol)/トルエン(6 mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.472 ml, 3.39 mmol)、次いでDPPA(0.22 ml, 1.0 mmol)を加えて、混合物を90℃で1時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、中間体185B(200 mg, 0.679 mmol)/DMF(2 mL)の溶液を加えて、RTで16時間攪拌した。反応を、10% NaHCO3水溶液でクエンチして、有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(4 g REDISEP(登録商標)column, 5% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体339A(250 mg, 75% 収率)を、淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 493.
中間体339B：N5-(アゼチジン-3-イル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体339A(0.25 g, 0.50 mmol)/MeOH(5 mL)の攪拌した溶液に、4M HCl/ジオキサン溶液(5 mL, 20 mmol)を加えた。得られる溶液を、RTで4時間攪拌させた。次いで、反応混合物を濃縮して、ジエチルエーテルで磨砕して、中間体339B(0.2 g, 55%)を得た。MS(ES)：m/z = 393 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84(dd, J = 7.03, 2.01 Hz, 1 H) 7.64 - 7.70(m, 1 H), 7.45(q, J = 8.70 Hz, 1 H), 7.18 - 7.39(m, 2 H), 6.61(d, J = 7.53 Hz, 1 H), 5.53(s, 1 H), 4.73(s, 2H), 4.13(m, 1 H), 3.97 - 4.04(m, 2H), 3.83(br. s., 2H) 3.05 - 3.16(m, 4H).
化合物339：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)アゼチジン-3-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体339B(100 mg, 0.255 mmol)/THF(10 mL)の攪拌した溶液に、DIPEA(0.222 mL, 1.273 mmol)、次いで2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(118 mg, 0.509 mmol)を加えて、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、10% NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAc(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を蒸発させた。粗製化合物を、分取HPLCにより精製して、化合物339(15 mg, 12%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は10.73分および11.90分(方法CおよびD)である。MS(ES)：m/z = 475 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84(dd, J = 7.37, 2.08 Hz, 1H), 7.62 - 7.72(m, 1H), 7.41 - 7.50(m, 1H), 7.36(br. s., 1H), 7.27(d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.18(br. s., 1H), 4.73(s, 2H) 4.19 - 4.31(m, 1H), 4.06 - 4.17(m, 2H), 3.84(d, J = 5.67 Hz, 2H), 3.57 - 3.69(m, 2H), 3.09 - 3.23(m, 4H).
Figure 0006494624
中間体340A：ジエチル 1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 PPh3(12.41 g, 47.3 mmol)/THF(100 mL)の攪拌した懸濁液に、-10℃でDIAD(9.20 mL, 47.3 mmol)を加えて、0℃で0.5時間撹拌した。中間体104C(8.0 g, 23.66 mmol)を、0℃でTHF溶液(10 mL)として加えて、RTで45分間撹拌した。反応混合物を、0℃に再度冷却して、tert-ブチル(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(5.39 g, 30.8 mmol)を、THF溶液(10 mL)として加えて、混合物をRTで16時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(100 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 15% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、カップリング試薬から生じる不純物が混入した中間体340A(7.0 g)を褐色液体として得た。MS(ES)：m/z = 496 [M+H]+. 粗製中間体を、さらなる精製をせずに次工程に用いた。
中間体340B：エチル 2-ヨード-6-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体340A(7.0 g, 14.13 mmol)/1,4-ジオキサン(10 mL)の攪拌した溶液に、4M HCl/ジオキサン(25 mL, 100 mmol)を加えて、溶液をRTで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物をEtOA(20 mL)で希釈した。EtOAc溶液を、水、飽和NaHCO3水溶液および塩水で連続的に洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。得られた残留物を、60℃で5時間、ROTAVAPOR(登録商標)で加熱した。固体生成物を、エーテルで洗い、中間体340B(4.0 g, 87%)を得た。MS(ES)：m/z = 350 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49(s, 1H), 4.27 - 4.49(m, 1H), 4.11 - 4.26(m, 2H), 4.03(d, J = 11.71 Hz, 2H), 1.06 - 1.39(m, 6H).
中間体340C：エチル 2-ヨード-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体340B(4.0 g, 11.46 mmol)/THF(40 mL)の溶液に、BH3・THF(40.1 mL, 80 mmol, THF中で1M)を加えて、反応混合物を70℃で16時間攪拌した。エタノール(10 mL)を加えて、反応混合物を、1時間還流加熱した。反応混合物を、濃縮して、中間体340C(1.9 g, 40% 収率)を淡褐色液体として得た。MS(ES)：m/z = 336 [M+H]+. 粗製化合物を、さらなる精製をせずに次工程に用いた。
中間体340D：5-tert-ブチル 3-エチル2-ヨード-6-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体340C(0.81 g, 2.417 mmol)/DCM(10 mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.404 mL, 2.90 mmol)、次いでBoc2O(0.617 mL, 2.66 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。次いで、それをDCM(10 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 1% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体340Dを無色半固体(0.7 g, 67%)として得た。MS(ES)：m/z = 435 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.07(d, J = 18.57 Hz, 1H), 4.69(br. s., 1H), 4.39(d, J = 18.57 Hz, 1H), 4.06 - 4.28(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.23 - 1.34(m, 3H), 1.08(d, J = 7.03 Hz, 3H).
中間体340E：5-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ヨード-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
Figure 0006494624
 中間体340D(0.85 g, 1.953 mmol)/EtOH(2.0 mL)の攪拌した溶液に、NaOH(0.391 g, 9.76 mmol)/水(1.0 mL)の溶液を加えて、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、1N HCl水溶液(5 mL)を添加して、酸性化して、これを10分間攪拌した。生成した沈殿物を、濾過して、乾燥させて、中間体340E(0.65 g, 82%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 408 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.05(d, J = 18.89 Hz, 1H), 4.67(br. s., 1H), 4.36(d, J = 18.13 Hz, 1H), 4.13 - 4.25(m, 1H), 3.93 - 4.13(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.08(t, J = 6.99 Hz, 3H).
中間体340F：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-ヨード-6-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体340E(0.65 g, 1.596 mmol)/DMF(3.0 mL)の攪拌した溶液に、NH4Cl(0.427 g, 7.98 mmol)、HATU(1.214 g, 3.19 mmol)およびDIPEA(0.836 mL, 4.79 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで3時間攪拌した。それを、酢酸エチル(10 mL)で希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 2% MeOH/CHCl3で溶出する）。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体340F(0.38 g, 59%)を無色液体として得た。MS(ES)：m/z = 407 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.79 - 7.56(m, 2H), 5.01(d, J = 18.51 Hz, 1H), 4.66(br. s., 1H), 4.39(d, J = 18.13 Hz, 1H), 3.96 - 4.20(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.07(d, J = 6.80 Hz, 3H).
中間体340G：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-ヨード-6-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体340F(0.32 g, 0.788 mmol)/1,4-ジオキサン(8.0 mL)の攪拌した懸濁液に、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.179 g, 1.024 mmol)、K3PO4(1.292 g, 2.58 mmol)を加えて、フラスコの内容物を、N2で10分間パージした。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.042 g, 0.052 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で6時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、酢酸エチル(10 mL)で希釈して、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 2% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体340G(0.27 g, 84%)を淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 408 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 - 7.92(m, 1H), 7.71(ddd, J = 8.69, 4.91, 2.27 Hz, 1H), 7.46(d, J = 17.75 Hz, 1H), 7.24 - 7.38(m, 2H), 4.99(d, J = 17.75 Hz, 1H), 4.72(br. s., 1H), 4.44(d, J = 17.75 Hz, 1H), 4.08 - 4.28(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.15(s, 3H).
中間体340H：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, TFA
Figure 0006494624
 中間体340G(0.09 g, 0.220 mmol)/DCM(3.0 mL)の攪拌した溶液に、TFA(0.017 mL, 0.220 mmol)を加えて、得られる溶液をRTで2時間攪拌した。次いで、それを濃縮して、残留物をヘキサンで磨砕して、中間体340H(0.1 g)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 308(M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 7.85(m, 1H), 7.64 - 7.71(m, 1H), 7.40 - 7.55(m, 2H), 7.13 - 7.27(m, 1H), 4.71(d, J = 16.06 Hz, 1H) 4.53(dd, J = 13.55, 4.02 Hz, 2H), 3.90 - 4.11(m, 2H), 1.40(d, J = 6.53 Hz, 3H).
化合物340および341：N5-(tert-ブチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体340H(0.12 g, 0.284 mmol)/THF(3.0 mL)の懸濁溶液に、TEA(0.198 mL, 1.419 mmol)、次いで2-イソシアナト-2-メチルプロパン(0.028 g, 0.284 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(10 mL)で希釈して、水、飽和NaHCO3水溶液および塩水で連続的に洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(12 g REDISEP(登録商標)column, 2% MeOH/CHCl3で溶出する)、ラセミ化合物を得た。個々のアイソマーを、分取キラルSFCにより分離した(Column：Lux cellulose-4(250 x 4.6) mm, 5μm, 流速 4 mL/分, 移動相 A：CO2,移動相 B：0.3% DEA/メタノール, 背圧：97 bar. 保持時間：化合物340および341について各々1.95分および3.03分。
化合物340：(24.5 mg, 20%, オフホワイトの固体)；MS(ES)：m/z = 408 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 - 7.92(m, 1H), 7.68 - 7.77(m, 1H), 7.46(d, J = 18.07 Hz, 1H), 7.21 - 7.39(m, 2H), 6.18(s, 1H), 5.04(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.70 - 4.80(m, 1H), 4.31(d, J = 17.57 Hz, 1H), 3.99 - 4.19(m, 2H), 1.21 - 1.39(m, 9H), 1.06 - 1.16(m, 3H).
化合物341：(28 mg, 24%, オフホワイトの固体)；MS(ES)：m/z = 408 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 - 7.92(m, 1H), 7.68 - 7.77(m, 1H), 7.46(d, J = 18.07 Hz, 1H), 7.21 - 7.39(m, 2H), 6.18(s, 1H), 5.04(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.70 - 4.80(m, 1H), 4.31(d, J = 17.57 Hz, 1H), 3.99 - 4.19(m, 2H), 1.21 - 1.39(m, 9H), 1.06 - 1.16(m, 3H).
表42に示される化合物は、化合物340および341と同様に、340Hを種々のイソシアネートとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体346A：ジエチル 1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 PPh3(3.10 g, 11.83 mmol)/THF(50 mL)の攪拌した溶液に、0℃でDIAD(2.300 mL, 11.83 mmol)を加えて、この混合物を15分間攪拌して、中間体104C(2 g, 5.92 mmol)/THF(10 mL)を添加して、15分間攪拌した。tert-ブチル(1,1,1-トリフルオロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(1.763 g, 7.69 mmol)/THF(10 mL)の溶液を加えて、この溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れて、EtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 10% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体346A(3 g, 88%)を油状物として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 - 7.84(m, 1H), 4.87 - 4.80(m, 1H), 4.79 - 4.67(m, 1H), 4.40 - 4.31(m, 3H), 4.30 - 4.21(m, 2H), 1.33(s, 9H), 1.30 - 1.25(m, 6H).
中間体346B：エチル 2-ヨード-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体346A(3 g, 5.46 mmol)を、4M HCl/1,4-ジオキサン(50 mL)に溶解して、RTで2時間攪拌した。揮発性物質を、減圧除去して、粗製残留物を、EtOAc(250 mL)に溶解して、NaHCO3水溶液で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。粗製生成物を、EtOH(25 mL)に溶解して、60℃で16時間攪拌した。エタノールを、減圧除去して、得られる残留物を、ヘキサンと共に15分間攪拌した。磨砕した固体を、濾過して、乾燥させて、中間体346B(0.96 g, 41.4%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES):-m/z = 404.0 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34(d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.73(m, 2H), 4.71 - 4.60(m, 1H), 4.34 - 4.20(m, 2H), 1.32 - 1.23(m, 3H).
中間体346C：エチル 2-ヨード-6-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体346B(0.1 g, 0.248 mmol)/THF(1 mL)の攪拌した溶液に、窒素下にて、BH3・DMS錯体(0.236 mL, 2.481 mmol)を加えて、反応混合物をRTで16時間攪拌した。反応混合物を、次いで0℃に冷却して、メタノール(1 mL)でクエンチして、RTで15分間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 25% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体346C(0.025 g, 25%)を白色固体として得た。MS(ES):-m/z = 390.4 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.37 - 4.27(m, 2H), 4.22(q, J = 7.4 Hz, 3H), 4.12 - 4.00(m, 3H), 1.33 - 1.26(m, 3H).
中間体346D：5-tert-ブチル 3-エチル 2-ヨード-6-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体346C(0.025 g, 0.064 mmol)/DCM(5 mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.027 mL, 0.193 mmol)およびDMAP(0.785 mg, 6.42 μmol)、続いてBoc2O(0.018 mL, 0.077 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで12時間攪拌した。次いで、反応混合物を、DCM(20 mL)で希釈して、水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体346D(0.025 g, 76%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 490.4 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.55 - 5.38(m, 1H), 5.18 - 5.08(m, 1H), 4.54(br. s., 3H), 4.24(d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48(s, 9H), 1.31(t, J = 7.3 Hz, 3H).
中間体346E：5-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ヨード-6-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
Figure 0006494624
 エタノール(2 mL)および水(2 mL)中の中間体346D(0.22 g, 0.450 mmol)の溶液に、NaOH(0.036 g, 0.899 mmol)を加えて、溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、粗生成物のpHを、1.5N HClの水溶液を用いてpH2に調整して、EtOAc(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、中間体346E(0.12 g, 55%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 462.4 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.4(br, s., 1H), 5.55 - 5.38(m, 1H), 5.18 - 5.08(m, 1H), 4.54(m, 3H), 1.48(s, 9H).
中間体346F：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-ヨード-6-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体346E(0.12 g, 0.260 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、窒素下にて、NH4Cl(0.028 g, 0.520 mmol)、HATU(0.099 g, 0.260 mmol)およびDIPEA(0.136 mL, 0.781 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、水に注ぎ入れて、水層をEtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 3% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体346F(0.07 g, 50%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 460.9 [M+H]+.
中間体346G：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体346F(0.35 g, 0.761 mmol)および(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.215 g, 0.837 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、Na2CO3(0.242 g, 2.282 mmol)/水(1 mL)の溶液を加えて、反応混合物を、窒素で5分間パージした。Pd(PPh3)4(0.044 g, 0.038 mmol)を、次いで加えて、反応混合物を、100℃で18時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 5% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体346G(0.25 g, 68%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 464.5 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 - 7.82(m, 1H), 7.73 - 7.67(m, 1H), 7.65 - 7.52(m, 1H), 7.51 - 7.44(m, 1H), 7.41 - 7.21(m, 2H), 5.17 - 5.05(m, 1H), 4.65 - 4.48(m, 3H), 1.50(s, 9H).
中間体346H：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド・TFA
Figure 0006494624
 中間体346G(0.3 g, 0.648 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、窒素下にて、TFA(0.499 mL, 6.48 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで2時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、粗生成物を、ジエチルエーテルで磨砕して、中間体346H(0.21 g, 54%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 363.4 [M+H]+.
化合物346および347：N5-(tert-ブチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体346H(50 mg 0.10 mmol)、2-イソシアナト-2-メチルプロパン(10.40 mg, 0.105 mmol)/THF(1 mL)の溶液に、窒素下にてTEA(0.044 mL, 0.315 mmol)を加えて、得られる溶液を80℃で16時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、減圧下にて濃縮した。粗製物質を、EtOAc(50 mL)に溶解して、水、塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。化合物を、分取SFCを用いてキラル分離に付して、RおよびSエナンチオマーを得た(Column：Lux cellulose-4(250 x 4.6) mm, 5μm, 流速 3 mL/分, 移動相 A：CO2, 移動相 B：0.3% DEA/メタノール, 背圧：100 bar. 保持時間：化合物346および347について各々2.61分および5.05分。
化合物346：(11.34 mg, 23%)；MS(ES)：m/z = 462 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86(dd, J = 7.53, 2.01 Hz, 1H), 7.69(ddd, J = 8.66, 4.89, 2.01 Hz, 1H), 7.46(t, J = 8.78 Hz, 1H), 7.40(br. s., 1H), 7.29(br. s., 1H), 6.47(s, 1H), 5.63(br. s., 1H), 5.10(d, J = 17.07 Hz, 1H), 4.46 - 4.55(m, 3H), 1.31(s, 9H).
化合物347：(10.41 mg, 21%) MS(ES)：m/z = 462 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86(dd, J = 7.28, 2.26 Hz, 1H), 7.66 - 7.72(m, 1H), 7.47(d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.25 - 7.42(m, 2H), 6.47(s, 1H), 5.63(d, J = 4.52 Hz, 1H), 5.12(s, 1H), 4.47 - 4.55(m, 3H), 1.31(s, 9H).
Figure 0006494624
中間体348A：tert-ブチル(1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)カルバメート
Figure 0006494624
 tert-ブチル(1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)カルバメート(6.5 g, 64.3 mmol)/DCM(10.0 mL)の攪拌した溶液に、TEA(10.75 mL, 77 mmol)、続いてBoc2O(16.41 mL, 70.7 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物をDCM(50 mL)で抽出した。有機層を、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体348A(6.2 g, 48%)を無色液体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.47(d, J = 7.03 Hz, 1H), 4.45 - 4.58(m, 1H), 3.38 - 3.45(m, 2H), 2.98(br. s., 1H), 1.31 - 1.47(m, 9H), 0.76 - 0.89(m, 1H), 0.34 - 0.45(m, 1H), 0.18 - 0.32(m, 2H), 0.07 - 0.15(m, 1H).
1H).
中間体348B：ジエチル1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロプロピルエチル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 -10℃まで冷却したPPh3(15.52 g, 59.2 mmol)/THF(40.0 mL)の攪拌した溶液に、DIAD(11.50 mL, 59.2 mmol)を加えて、得られる溶液を、0℃で0.5時間攪拌した。中間体104C(10 g, 29.6 mmol)を、0℃でTHF溶液(10 mL)として加えて、RTにて45分間撹拌した。中間体348A (7.74 g, 38.5 mmol)/THF(10 mL)の溶液を、0℃で加えて、反応混合物を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(50 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 15% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、カップリング試薬から生じた不純物(8.01 g, 84%)と共に中間体348Bを得た；前記粗製物質を、さらなる精製をせずに次工程に用いた。MS(ES)：m/z = 522 [M+H]+.
中間体348C：エチル 6-シクロプロピル-2-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体348B(8.0 g, 15.34 mmol)/1,4-ジオキサン(10.0 mL)の攪拌した溶液に、4 M HCl/ジオキサン(40.0 mL, 160 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、EtOAc(50 mL)で希釈した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液および塩水で順に洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残留物を、60℃で5時間、ROTAVAPOR(登録商標)で加熱した。固体生成物を、ジエチルエーテルで磨砕して、中間体348C(1.6 g, 28%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 376 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67(d, J = 2.27 Hz, 1H), 4.47(dd, J = 13.22, 4.53 Hz, 1H), 4.17 - 4.33(m, 3H), 3.15(d, J = 9.07 Hz, 1H), 1.28(s, 3H), 0.90(d, J = 8.69 Hz, 1H), 0.40 - 0.54(m, 2H), 0.20 - 0.37(m, 2H).
中間体348D：エチル 6-シクロプロピル-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体348C(1.3 g, 3.47 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、BH3・THF(6.06 mL, 12.13 mmol, THF中で1M)を加えて、得られる溶液を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を、エタノール(10 mL)でクエンチして、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して、粗製中間体348D(1.2 g)を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 362 [M+H]+.
中間体348E：5-tert-ブチル 3-エチル 6-シクロプロピル-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体348D(1.2 g, 3.32 mmol)/DCM(10.0 mL)の溶液に、TEA(0.556 mL, 3.99 mmol)、次いでBoc2O(0.849 mL, 3.65 mmol)を加えて、溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、DCM(15 mL)で希釈して、有機層を、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 25% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体348E(0.85 g, 55%)を、無色半固体として得た。MS(ES)：m/z = 462 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.13(d, J = 18.89 Hz, 1H), 4.48(d, J = 18.89 Hz, 1H), 4.13 - 4.31(m, 4H), 3.84(br. s., 1H), 1.38 - 1.47(m, 9H), 1.31(s, 3H), 0.84 - 0.96(m, 1H), 0.46(d, J = 8.31 Hz, 2H), 0.38(d, J = 4.91 Hz, 2H).
中間体348F：5-(tert-ブトキシカルボニル)-6-シクロプロピル-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
Figure 0006494624
 エタノール(2 mL)および水(1 mL)中の中間体348E(0.85 g, 1.843 mmol)の攪拌した溶液に、NaOH(0.369 g, 9.21 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで10時間攪拌した。反応混合物を、DCM(10 mL)で希釈して、1N HCl水溶液、水および塩水を用いて順に洗った。次いで、有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、中間体348F(0.75 g, 94%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 434 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.6(br. s., 1H), 5.11(d, J = 18.89 Hz, 1H), 4.45(d, J = 18.51 Hz, 1H), 4.16 - 4.25(m, 2H), 3.82(br. s., 1H), 1.43(s, 9H), 0.82 - 0.96(m, 1H), 0.47(d, J = 7.93 Hz, 2H), 0.35(dd, J = 6.80, 4.91 Hz, 2H).
中間体348G：tert-ブチル 3-カルバモイル-6-シクロプロピル-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体348F(0.75 g, 1.731 mmol)/DMF(4.0 mL)の攪拌した溶液に、NH4Cl(0.463 g, 8.66 mmol)、HATU(1.316 g, 3.46 mmol)およびDIPEA(1.512 mL, 8.66 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(10 mL)、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 65% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体348G(0.51 g, 68%)を、無色液体として得た。MS(ES)：m/z = 433 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.83 - 7.50(m, 2H), 5.07(d, J = 18.13 Hz, 1H), 4.50(d, J = 18.51 Hz, 1H), 4.20(d, J = 2.27 Hz, 2H), 3.84(br. s., 1H), 1.43(s, 9H), 0.89(d, J = 9.82 Hz, 1H), 0.47(d, J = 7.93 Hz, 2H), 0.27 - 0.40(m, 2H).
中間体348H：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-シクロプロピル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体348G(0.47 g, 1.087 mmol)/1,4-ジオキサン(5 mL)の攪拌した懸濁液に、K3PO4(1.631 mL, 3.26 mmol)、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.246 g, 1.414 mmol)を加えて、反応混合物を、10分間窒素でパージした。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.053 g, 0.065 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、6時間攪拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、濾液を酢酸エチル(10 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 2% MeOH/CHCl3で溶出する）。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体348H(0.4 g, 85%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 435 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 - 7.95(m, 1H), 7.66 - 7.77(m, 1H), 7.47(t, J=9.07 Hz, 1H), 7.20 - 7.39(m, 2H), 5.05(d, J = 17.37 Hz, 1H), 4.55(d, J = 17.37 Hz, 1H), 4.24(br. s., 2H), 3.89(br. s., 1H), 1.45(s, 9H), 0.87 - 1.05(m, 1H), 0.31 - 0.55(m, 4H).
中間体348I：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体348H(0.43 g, 0.989 mmol)/DCM(8.0 mL)の攪拌した溶液に、TFA(4.0 mL, 51.9 mmol)を加えて、得られる溶液をRTで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、DCM(10 mL)で抽出して、水、飽和NaHCO3水溶液および塩水で順に洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、中間体348I(0.3 g, 67%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 335 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 7.91(m, 1H), 7.64 - 7.70(m, 1H), 7.35 - 7.50(m, 1H), 7.02 - 7.29(m, 2H), 4.12 - 4.25(m, 2H), 3.93(d, J = 16.56 Hz, 1H), 3.68 - 3.81(m, 2H), 2.40(br. s., 1H), 0.82 - 0.98(m, 1H), 0.48(d, J = 8.03 Hz, 2H), 0.37(d, J = 5.02 Hz, 2H).
化合物348および349：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-シクロプロピル-N5-(3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブタンカルボン酸(0.047 g, 0.311 mmol)/トルエン(2.0 mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.167 mL, 1.195 mmol)、続いてDPPA(0.104 mL, 0.478 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、それに中間体348I(0.08 g, 0.239 mmol)/THF(1.0 mL)溶液を加えて、RTで14時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(10 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(12 g REDISEP(登録商標)column, 1% MeOH/CHCl3で溶出する)により精製して、ラセミ化合物を得た。個々のアイソマーを、分取キラルSFCにより分離した(Column：Lux cellulose-4(250 x 4.6) mm, 5 μm, 流速 4 mL/分, 移動相 A：CO2, 移動相 B：0.2% DEA/メタノール, 背圧：100 bar. 保持時間：化合物348および349について各々3.84分および8.08分。
化合物348：(20 mg, 16%, オフホワイトの固体)；MS(ES)：m/z = 482 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 - 7.93(m, 1H), 7.66 - 7.75(m, 1H), 7.42 - 7.49(m, 1H), 7.28 - 7.41(m, 2H), 7.07(s, 1H), 5.06(d, J = 17.07 Hz, 1H), 4.51(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.15 - 4.26(m, 2H), 3.97(dd, J = 9.29, 3.76 Hz, 1H), 2.75 - 2.91(m, 2H), 2.54 - 2.64(m, 2H), 1.43(s, 3H), 0.92 - 1.26(m, 1H), 0.30 - 0.55(m, 4H).
化合物349：(21 mg, 17%, オフホワイトの固体)；MS(ES)：m/z = 482 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 - 7.93(m, 1H), 7.66 - 7.75(m, 1H), 7.42 - 7.49(m, 1H), 7.28 - 7.41(m, 2H), 7.07(s, 1H), 5.06(d, J = 17.07 Hz, 1H), 4.51(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.15 - 4.26(m, 2H), 3.97(dd, J = 9.29, 3.76 Hz, 1H), 2.75 - 2.91(m, 2H), 2.54 - 2.64(m, 2H), 1.43(s, 3H), 0.92 - 1.26(m, 1H), 0.30 - 0.55(m, 4H).
Figure 0006494624
中間体350A：ジエチル 1-((1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)メチル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 0℃に冷却したPPh3(15.52 g, 59.2 mmol)/THF(80.0 mL)の攪拌した溶液に、DIAD(11.50 mL, 59.2 mmol)を加えて、得られる溶液を、0℃で0.5時間攪拌した。中間体104C(8.00 g, 23.66 mmol)をTHF溶液(20 mL)として、0℃で加えて、RTで45分間撹拌した。tert-ブチル(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)カルバメート(5.32 g, 28.4 mmol)/THF(10 mL)の溶液を、0℃で加えて、反応混合物を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、水(250 mL)で希釈して、EtOAc(2 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(220 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体350A(10 g, 85%)を、淡黄色液体として得た。MS(ES)：m/z = 508 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.45(s, 2H), 4.41 - 4.25(m, 4H), 1.46(s, 9H), 1.40 - 1.30(m, 4H), 1.24(s, 3H), 1.03 - 0.94(m, 2H), 0.90 - 0.78(m, 2H).
中間体350B：エチル 2'-ヨード-4'-オキソ-5',7'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3'-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体350A(2.1 g, 4.14 mmol)/1,4-ジオキサン(10.0 mL)の攪拌した溶液に、4M HCl/ジオキサン(10 mL, 41 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、EtOAc(50 mL)で希釈した。有機層を、水、NaHCO3の飽和水溶液および塩水で連続的に洗い、その後Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残留物を、60℃で5時間、ROTAVAPOR(登録商標)内で加熱した。固体生成物を、ジエチルエーテルで磨砕して、中間体350B(1.1 g, 60%)を、淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 362 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.93(s, 1H), 4.41(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.26(s, 2H), 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 - 0.85(m, 4H).
中間体350C：エチル 2'-ヨード-5',7'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3'-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体350B(1.1 g, 3.05 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、BH3・DMS(0.578 mL, 6.09 mmol, 2M)を加えて、得られる溶液を、40℃で18時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、エタノール(10 mL)でクエンチして、1時間加熱還流した。反応混合物を、減圧下にて濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24g REDISEP(登録商標)column, 2% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体350C(0.7 g, 66%)を、粘性固体として得た。MS(ES)：m/z = 348 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.41(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92(s, 1H), 1.38(m, 4H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90(m, 2H), 0.68(m, 2H).
中間体350D：5'-tert-ブチル 3'-エチル 2'-ヨード-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3',5'(7'H)-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体350C(0.70 g, 2.016 mmol)/DCM(10.0 mL)の溶液に、TEA(0.281 mL, 2.016 mmol)、続いてBoc2O(0.702 mL, 3.02 mmol)を加えて、溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、DCM(25 mL)で希釈して、有機層を、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(24g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/石油エーテルで溶出する)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体350D(0.6 g, 67%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 448 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.88(br. s., 2H), 4.33(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03(br. s., 2H), 1.48(m, 9H), 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17(m, 2H), 0.97 - 0.85(m, 2H).
中間体350E：5'-(tert-ブトキシカルボニル)-2'-ヨード-5',7'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3'-カルボン酸
Figure 0006494624
 エタノール(10 mL)および水(1 mL)中の中間体350D(0.500 g, 1.118 mmol)の攪拌した溶液に、NaOH(0.369 g, 9.21 mmol)を加えて、得られる溶液をRTで12時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、残留物を、1.5N HClの水溶液で酸性化した。分離した固体生成物を、ブフナー漏斗を通して濾過して、真空乾燥させて、中間体350E(0.43 g, 90%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 420 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.19(br. s., 1H), 4.92(br. s., 2H), 4.06(br. s., 2H), 1.48(s, 9H), 1.19(br. s., 2H), 1.01 - 0.83(m, 2H).
中間体350F：tert-ブチル 3'-カルバモイル-2'-ヨード-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(7'H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体350E(0.43 g, 1.026 mmol)/DMF(4 mL)の攪拌した溶液に、NH4Cl(0.274 g, 5.13 mmol)、HATU(0.780 g, 2.051 mmol)およびDIPEA(0.537 mL, 3.08 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、水(50 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、ジエチルエーテルで磨砕して、濾過して、乾燥させて、中間体350F(0.4 g, 89%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 419 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.56(br. s., 1H), 5.54(br. s., 1H), 4.96(br. s., 2H), 4.04(br. s., 2H), 1.44(s, 9H), 1.18(m, 2H), 0.97 - 0.84(m, 2H).
中間体350G：tert-ブチル 3'-カルバモイル-2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(7'H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体350F(0.400 g, 0.956 mmol)/1,4-ジオキサン(5 mL)の攪拌した懸濁液に、K3PO4(0.500 g, 2.80 mmol)、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.250 g, 1.435 mmol)を加えて、反応混合物を、10分間窒素でパージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.047 g, 0.057 mmol)を、次いで加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、水(25 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(24g REDISEP(登録商標)column, 3% MeOH/CHCl3で溶出する)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体350G(0.29 g, 70%)を淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 421 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.69(dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.50(ddd, J = 8.5, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.15(m, 1H), 5.34(br. s., 2H), 4.97(br. s., 2H), 4.05(br. s., 2H), 1.44(s, 9H), 1.22 -1.24(m, 2H), 1.02 - 0.79(m, 2H).
中間体350H：2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5',7'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3'-カルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体350G(0.29 g, 0.689 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、TFA(3 mL)を加えて、得られる溶液を、RTで2時間攪拌した。揮発物質を、減圧下にて除去した。残留物を、10% NaHCO3水溶液で塩基性として、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体350H(0.2 g, 85%)を黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 321 [M+H]+；1H NMR(300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.71(dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.51(ddd, J = 8.3, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.11(m, 1H), 5.33(br. s., 2H), 4.40(s, 2H), 4.03(s, 2H), 1.02 - 0.88(m, 2H), 0.80 - 0.59(m, 2H).
化合物350：N5'-(tert-ブチル)-2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3',5'(7'H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体350H(30 mg, 0.094 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、TEA(0.026 mL, 0.187 mmol)およびtert-ブチル イソシアネート(0.022 mL, 0.187 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物350(10 mg, 25%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は9.363分および13.023分(各々方法AおよびF)である。MS(ES)：m/z = 420 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(dd, J = 7.31, 2.16 Hz, 1H), 7.68(ddd, J = 8.63, 4.80, 2.20 Hz, 1H), 7.45(t, J = 9 Hz, 1H), 7.30(br.s, 1H), 7.16(br.s, 1H), 4.78(br.s, 2H), 4.10(br.s, 2H), 1.26(s, 9H), 1.09(s, 4H).
Figure 0006494624
中間体351A：ジエチル 1-((3-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチルオキサゾリジン-4-イル)メチル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 トリフェニルホスフィン(5.84 g, 22.25 mmol)/THF(20 mL)の攪拌した溶液に、0℃でDIAD(4.50 g 22.25 mmol)を滴加して、得られる溶液を15分間攪拌した。中間体104C(3.0 g, 8.90 mmol)/THF(20 mL)を、0℃でゆっくりと加えて、室温にて45分間攪拌した。中間体tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3-カルボキシレート(2.470 g, 10.68 mmol)/THF(20 mL)を、0℃で加えて、得られる溶液を、室温で終夜攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 10〜13% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体351A(3.5 g, 58.5%)を淡黄色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 552 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.53 - 4.18(m, 6H), 3.96 - 3.82(m, 2H), 1.50 - 1.21(m, 21H).
中間体351B：エチル 6-(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体351A(3.3 g, 5.99 mmol)/ジオキサン(10 mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(5 mL, 5.99 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、RTで3時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を、10% 炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性として、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、60℃でロータリーエバポレーターを用いてゆっくりと濃縮して(2〜3 h)、中間体351B(1.6 g, 67.4%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 366 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.14(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.41(m, 1H), 4.37 - 4.30(m, 1H), 4.25(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 - 3.75(m, 1H), 3.54 - 3.47(m, 1H), 3.36(s, 1H), 1.28(t, J = 7.0 Hz, 3H).
中間体351C：エチル 6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体351B(1.2 g, 3.29 mmol)/DCM(12 mL)の溶液に、イミダゾール(0.336 g, 4.93 mmol)、TBDMS-Cl(0.644 g, 4.27 mmol)、DMAP(0.028 g, 0.23 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで3時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、DCM(3 x 40 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体351C(1.1 g, 69%)を得た。MS(ES)：m/z = 480.2 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.45(m, 1H), 4.35(dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.18(m, 2H), 3.86 - 3.79(m, 1H), 3.71(dd, J = 4.0, 10.5 Hz, 1H), 3.55(dd, J = 6.0, 10.5 Hz, 1H), 1.27(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 - 0.75(m, 9H), -0.02(d, J = 1.0 Hz, 6H).
中間体351D：エチル 6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体351C(1.2 g, 2.503 mmol)/THF(120 ml)の溶液に、溶媒不含ボランジメチルスルフィド錯体(0.713 mL, 7.51 mmol)を滴加して、得られる溶液を、40℃で36時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、エタノール(10 mL)を滴加した。反応混合物を、70℃で1時間攪拌して、濃縮して、中間体351D(1.23 g, 95%)を白色半固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 466 [M+H]+.
中間体351E：エチル 6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-((4-シアノフェニル)カルバモイル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体351D(1.2 g, 2.58 mmol)/THF(12 ml)の溶液に、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.446 g, 3.09 mmol)を加えて、溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(40 g REDISEP(登録商標)column, 16% EtOAc/ヘキサンで溶出する)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体351E(0.6 g, 38%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 610 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32(s, 1H), 7.75 - 7.63(m, 4H), 5.24(d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.85 - 4.77(m, 1H), 4.47(d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.35(d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.30 - 4.22(m, 2H), 3.73 - 3.64(m, 2H), 1.31(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.76 - 0.71(m, 9H), -0.04(m, 6H).
中間体351F：5-((4-シアノフェニル)カルバモイル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
Figure 0006494624
 THF(10 mL)および水(5 ml)中の中間体351E(0.7 g, 1.148 mmol)の溶液に、LiOH(0.083 g, 3.45 mmol)を加えて、この反応物質を、RTで24時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させた；この残留物を、水(10 mL)で希釈して、1.0 N HCl水溶液で中和した。分離した固体生成物を、濾過して、乾燥させて、中間体351F(0.4 g, 74%)をオフホワイトの固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 468 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.35-12.80(br, 1H), 9.33(s, 1H), 7.69 - 7.74(m, 2H), 7.62 - 7.68(m, 2H), 5.20 - 5.30(m, 1H), 5.10 - 5.19(m, 1H), 4.72(d, J = 4.53 Hz, 1H), 4.46(d, J = 18.51 Hz, 1H), 4.27 - 4.38(m, 2H), 3.40 - 3.48(m, 2H).
中間体351G：N5-(4-シアノフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体351F(0.12 g, 0.257 mmol)/乾燥DMF(3 mL)の溶液に、HATU(0.195 g, 0.512 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(224 μL, 1.128 mmol)および塩化アンモニウム(0.0687 g, 1.128 mmol)を加えて、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、完全に乾燥させて、粗生成物を、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離して、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 3〜5% メタノール/クロロホルムで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、中間体351G(0.08 g, 67%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 467 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29(s, 1H), 7.69 - 7.74(m, 2H), 7.63 - 7.69(m, 2H), 7.37 - 7.48(m, 1H), 6.93(br. s., 1H), 5.22(d, J = 18.07 Hz, 1H), 5.13(t, J = 5.27 Hz, 1H), 4.72(d, J = 4.52 Hz, 1H), 4.51(d, J = 18.57 Hz, 1H), 4.31 - 4.38(m, 1H), 4.20 - 4.28(m, 1H), 3.43(t, J = 6.02 Hz, 2H).
化合物351：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 1,4-ジオキサン(3 mL)および水(0.5 mL)中の中間体351G(0.07 g, 0.15 mmol)、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.0393 g, 0.225 mmol)およびK3PO4(0.096, 0.45 mmol)の溶液を、窒素で10分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(7.36 mg, 9.01 μmol)を加えて、反応混合物を、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を、分離して、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、351(20 mg, 30%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は8.10分および7.95分(方法AおよびB)である；MS(ES)：m/z = 469 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35(br. s., 1H), 7.90(dd, J = 7.28, 2.26 Hz, 1H), 7.66 - 7.76(m, 5 H), 7.45 - 7.51(m, 1H), 7.30 - 7.43(m, 2H), 5.20(d, J = 17.57 Hz, 2H), 4.80(d, J = 5.02 Hz, 1H), 4.54(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.36 - 4.42(m, 1H), 4.24 - 4.31(m, 1H), 3.50(d, J = 6.02 Hz, 2H).
Figure 0006494624
中間体352A：ジエチル 1-((3R,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 PPh3(2.72 g, 10.35 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、0℃で、DIAD(2.013 mL, 10.35 mmol) を滴加して、15分間攪拌した。中間体104C(1.4 g, 4.14 mmol)/THF(10 mL)の溶液を、反応混合物に加えて、0℃で45分間を攪拌した。tert-ブチル((3S,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)カルバメート(1.683 g, 8.28 mmol)/THF(10 mL)の溶液を、0℃で滴加して、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応混合物を、次いで濃縮して、粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体352A(1.7 g, 81%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 522 [M-H]+；粗生成物を、さらなる精製をせずに次工程に使用した。
中間体352B：(5aS,8aR)-エチル 2-ヨード-4-オキソ-4,5,5a,6,8,8a-ヘキサヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体352A(6.0 g, 11.5 mmol)/ジオキサン(20 mL)の氷冷溶液に、4M HCl/ジオキサン溶液(100 mL, 11.47 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで4時間攪拌した。反応混合物を、濃縮して、残留物のpHを、10% NaHCO3水溶液を用いてpH8に調整して、混合物を、RTで30分間攪拌して、次いでこれをEtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、真空下にて60℃で6時間保持して、中間体352B(2.1 g, 48%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES):-m/z = 378 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67(d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.11 - 5.04(m, 1H), 4.45(dq, J = 4.0, 6.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.12(m, 4H), 4.04 - 3.94(m, 1H), 3.57(dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H), 1.32 - 1.22(m, 3H).
中間体352C：(5aS,8aR)-エチル 2-ヨード-4,5,5a,6,8,8a-ヘキサヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体352B(0.5 g, 1.33 mmol)/THF(1 mL)の攪拌した溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(0.378 mL, 3.98 mmol)を加えて、反応混合物を40℃で16時間攪拌した。追加の量のボランジメチルスルフィド錯体(0.126 mL, 1.326 mmol)を加えて、反応混合物を、さらに16時間攪拌した。この反応を、エタノール(3 mL)を加えてクエンチさせて、この溶液を2時間還流加熱した。反応混合物を濃縮して、粗製中間体352Cをオフホワイトの半固体として得て、これをさらなる精製を行なわずにそのまま次工程に使用した。
中間体352D：(5aS,8aR)-5-tert-ブチル 3-エチル 2-ヨード-5a,6,8,8a-テトラヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体352C(1.0 g, 2.75 mmol)/DCM(10 mL)の攪拌した溶液に、TEA(1.151 mL, 8.26 mmol)を加えて、10分間攪拌して、その後Boc2O(0.767 mL, 3.30 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで16時間攪拌して、この時点でそれを水(50 mL)で希釈して、DCM(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 50% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体352D(0.56, 44% 収率)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES):-m/z = 464 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.30(d, J = 18.5 Hz, 1H), 4.88(dd, J = 3.0, 7.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.36(m, 1H), 4.33 - 4.14(m, 2H), 4.13 - 4.00(m, 1H), 3.98 - 3.86(m, 1H), 3.82 - 3.71(m, 1H), 1.49 - 1.39(m, 9H), 1.35 - 1.25(m, 3H).
中間体352E：(5aS,8aR)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ヨード-4,5,5a,6,8,8a-ヘキサヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
Figure 0006494624
 中間体352D(0.85 g, 1.835 mmol)/THF(5 mL)の攪拌した溶液に、NaOH(0.220 g, 5.50 mmol)/水(4 mL)の溶液を加えて、反応混合物を70℃に16時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残留物のpHを、クエン酸水溶液を用いて4〜5に調整した。形成した沈殿物を、濾過して、n-ヘキサンで洗い、乾燥させて、中間体352E(0.48 g, 51%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES):-m/z = 434 [M-H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 - 12.67(m, 1H), 5.30(d, J = 18.5 Hz, 2H), 4.87(dd, J = 3.4, 6.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.32(m, 1H), 4.12 - 4.04(m, 1H), 3.98 - 3.90(m, 1H), 3.89 - 3.82(m, 1H), 3.80 - 3.69(m, 1H), 1.43(s, 9H).
中間体352F：(5aS,8aR)-tert-ブチル 3-カルバモイル-2-ヨード-5a,6,8,8a-テトラヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体352E(0.480 g, 1.103 mmol)/DMF(10 mL)の攪拌した溶液に、RTで、DIPEA(0.963 mL, 5.51 mmol)、HATU(0.839 g, 2.206 mmol)およびNH4Cl(0.295 g, 5.51 mmol)を加えた。12時間攪拌した後に、反応混合物を、水で希釈して、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、中間体352F(0.39 g, 74%)を淡黄色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 435 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95(s, 2H), 5.30 - 5.13(m, 2H), 4.86(dd, J =3.4, 7.6 Hz, 1H), 4.38(d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.14 - 4.03(m, 1H), 3.98 - 3.82(m, 2H), 3.75(dd, J =6.6, 9.3 Hz, 1H), 1.43(s, 9H).
中間体352G：(5aS,8aR)-tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5a,6,8,8a-テトラヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 ジオキサン(2 mL)中の中間体352F(0.370 g, 0.852 mmol)および(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.297 g, 1.704 mmol)の攪拌した溶液に、K3PO4(0.543 g, 2.56 mmol)/水(0.5 mL)の溶液を加えて、反応混合物を10分間窒素でパージした。次いで、PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.052 g, 0.064 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 4% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体352G(0.270 g, 54%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 437 [M+H]+.
中間体352H：(5aS,8aR)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5,5a,6,8,8a-ヘキサヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド HCl
Figure 0006494624
 中間体352G(0.2 g, 0.458 mmol)/ジオキサン(1 mL)の攪拌した溶液に、HCl/ジオキサン溶液(2 mL, 8.0 mmol, 4 M)を加えた。RTで2時間攪拌した後に、反応混合物を、濃縮して、粗生成物を、ヘキサンで磨砕して、中間体352H(0.17 g, 71%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES):-m/z = 337 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90(ddd, J = 1.8, 7.5, 14.3 Hz, 1H), 7.80-7.68(m, 2H), 7.54 - 7.47(m, 1H), 7.38(dd, J = 8.3, 9.8 Hz, 1H), 5.10(br. s., 1H), 4.63(br. s., 1H), 4.56(s, 2H), 4.20 - 3.98(m, 4H), 3.57(s, 1H).
化合物352：(5aS,8aR)-N5-(tert-ブチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5a,6,8,8a-テトラヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 352H(0.05 g, 0.148 mmol)/THFの攪拌した溶液に、2-イソシアナト-2-メチルプロパン(0.022 g, 0.223 mmol)、TEA(0.062 mL, 0.445 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。水(0.2 mL)を加えて、反応混合物を濃縮した。粗製生成物を、さらに分取HPLCにより精製して、化合物352(8 mg, 12%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は1.37分および1.46分(各々方法EおよびL)である。MS(ES)：m/z = 436 [M+H]+；. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89(dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.72(ddd, J = 8.7, 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.44(m, 1H), 7.42 - 7.31(m, 2H), 6.41(s, 1H), 5.36 - 5.29(m, 1H), 5.16(d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.79(dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 4.30(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.18(d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.87(m, 2H), 3.76 - 3.70(m, 1H), 1.27(s, 9H).
表43に示される化合物は、化合物352と同様に、352Hを種々のイソシアネートとカップリングさせることにより製造された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体A1A：tert-ブチル(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバメート
Figure 0006494624
 上記中間体を、米国公報第2006/69156 A1(2006)に報告された特許文献の方法に従って合成した。
3-アミノプロパン-1,2-ジオール(10.0 g, 110 mmol)/MeOH(407 mL)の溶液に、Boc2O(35.9 g, 165 mmol)およびTEA(55 mL, 395 mmol)を加えて、反応混合物を、50℃で20分間加熱して、その後室温で12時間撹拌した。次いで、反応を、減圧濃縮して、残留物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(330 g REDISEP(登録商標)column, 5% MeOH/DCMで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1A(20.14 g, 96%)を、無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.61(br. s., 1H), 4.63(d, J=4.9 Hz, 1H), 4.47(t, J=5.6 Hz, 1H), 3.45(d, J=5.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.23(m, 2H), 3.09 - 2.98(m, 1H), 2.85(d, J=6.6 Hz, 1H), 1.38(s, 9H).
中間体A1B：tert-ブチル(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ヒドロキシプロピル)カルバメート
Figure 0006494624
 上記中間体を、米国公報第2003/187026 A1(2003)に報告された特許文献の方法に従って合成した。
中間体A1A(20.14 g, 105 mmol)/DCM(168 mL)の溶液に、TEA(17.62 mL, 126 mmol)、TBSCl(18.00 g, 116 mmol)およびDMAP(0.515 g, 4.21 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を、次いでDCM(100 mL)で希釈して、有機層を、水(3 x 100 mL)、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製残留物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(330 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1B(24.46 g, 76%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.58(br. s., 1H), 4.69(d, J=4.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.42(m, 3H), 1.37(s, 9H), 0.92 - 0.82(m, 9H).
中間体A1C：エチル 4-(3-クロロフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート
Figure 0006494624
 1-(3-クロロフェニル)エタノン(16.79 mL, 129 mmol)およびシュウ酸ジエチル(18.05 mL, 136 mmol)/DMF(78.0 mL)の氷冷溶液に、NaH(6.09 g, 155 mmol, 60% 分散/鉱油)を30分かけて滴加して、得られる混合物を、その温度で20分間撹拌して、次いで室温で16時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈して、1N HCl水溶液でpH〜4-5まで酸性化した。混合物を、さらに大量の水で希釈した。水層を、EtOAc(4x100 mL)で抽出して、有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製残留物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィー(220 g REDISEP(登録商標)column, 0〜15% EtOAc/ヘキサンで溶出する)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1C(27.1 g, 84%)を固体として得た。MS(ES)：m/z = 277.10 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.99(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.86(m, 1H), 7.60(ddd, J=8.0, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.48(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 4.43(q, J=7.3 Hz, 2H), 1.44(t, J=7.2 Hz, 3H).
中間体A1D：エチル 3-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A1C(14.57 g, 57.2 mmol)/EtOH(191 mL)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(5.57 mL, 57.2 mmol, 64% 溶液)を加えて、反応混合物を、室温で16時間撹拌した。この反応混合物は時間と共に均質となり、その後固体が析出した。この粘性沈殿物を濾去した。フィルターケーキを、少量のEtOHで洗い、生成物を白色固体として得た。濾液を、乾固するまでロータリーエバポレーターに付して、粗生成物を黄色固体として得た。それを、最少量のEtOHまたはMeCNに懸濁させて、濾去して、さらに生成物を得た。濾液をロータリーエバポレーターにより処理して、乾燥させて、得られる固体を、EtOHまたはMeCNに懸濁し、これを2〜3回繰り返して、各濾過サイクル中に更なる白色生成物を得る。固体を合わせて、3時間真空乾燥させて、中間体A1D(10.9 g, 76%)を得た。MS(ES)：m/z = 273 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.91(br. s., 1H), 7.97(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.86(dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.33(m, 4H), 4.34(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.34(t, J=7.2 Hz, 3H).
中間体A1E：エチル 3-(3-クロロフェニル)-1-(2,2,3,3,11,11-ヘキサメチル-9-オキソ-4,10-ジオキサ-8-アザ-3-シラドデカン-6-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A1D(7.0 g, 27.9 mmol)およびPPh3(10.99 g, 41.9 mmol)/THF(112 mL)の氷冷懸濁液に、DIAD(8.57 mL, 41.9 mmol)/THF溶液(15 mL)を加えた。反応混合物は直ぐに均質となった。それを、同じ温度で30分間攪拌して、その後中間体A1B(10.24 g, 33.5 mmol)/THF溶液(15 mL)を加えた。得られる反応混合物を、室温で2時間撹拌して、次いでEtOAc(150 mL)で希釈した。有機層を、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(220 g REDISEP(登録商標)column, 0〜15% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1E(12.5 g, 83%)を粘性シロップとして得た。MS(ES)：m/z = 438.1 [M-Boc]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.97(s, 1H), 7.91 - 7.83(m, 1H), 7.53 - 7.37(m, 3H), 7.01(s, 1H), 5.54(br. s., 1H), 4.32(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.94(d, J=6.0 Hz, 2H), 3.48(s, 1H), 3.39(d, J=7.5 Hz, 1H), 1.41 - 1.29(m, 12H), 0.74(s, 9H).
中間体A1F：エチル 1-(1-アミノ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート, 2HCl
Figure 0006494624
 中間体A1E(21.0 g, 39 mmol)/1,4-ジオキサン(156 mL)の溶液に、HCl(166 mL, 663 mmol, 1,4-ジオキサン中で4M)の溶液を加えて、反応混合物を室温で12時間攪拌した。生成した白色沈殿物を、濾去して、フィルターケーキを少量のジオキサンで洗った。固体を、真空で16時間乾燥させて、中間体A1F(11.9 g, 77%)をビスHCl塩として得た。MS(ES)：m/z = 324.0 [M+H]+.
中間体A1G：2-(3-クロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
Figure 0006494624
 中間体A1F(5.23 g, 13.18 mmol)/EtOH(132 mL)の懸濁液に、NH4OH(171 mL, 1318 mmol) を加えて、反応混合物を、RTで16時間攪拌した。混合物は直ぐに均質となり、白色沈殿物が一晩で形成した。固体を濾去して、濾液を減圧下にて濃縮して、さらなる生成物を得た。白色固体を合わせて、終夜乾燥させて、中間体A1G(3.5 g, 96%)を得た。MS(ES)：m/z = 278.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22(br. s., 1H), 7.94(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.86(dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.38(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.07(br. s., 1H), 5.29(t, J=5.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.42(m, 1H), 3.86 - 3.71(m, 3H), 3.65(dt, J=13.4, 4.1 Hz, 1H).
中間体A1H：7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
Figure 0006494624
 中間体A1G(4.365 g, 15.72 mmol)/DMF(157 mL)の溶液に、イミダゾール(1.380 g, 20.28 mmol)およびTBSCl(2.84 g, 18.86 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。大部分のDMFを、減圧下にて濃縮して、残留物を水で希釈して、白色沈殿物を生成させた。この固体を濾去して、フィルターケーキを、4時間真空乾燥させて、中間体A1H(5.1 g, 83%)を得た。MS(ES)：m/z = 392.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21(br. s., 1H), 7.94(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.86(dt, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.37(m, 2H), 7.35(s, 1H), 4.58(br. s., 1H), 4.09 - 3.92(m, 2H), 3.63(s, 1H), 0.91 - 0.79(m, 9H).
中間体A1I：(2-(3-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イル)メタノール
Figure 0006494624
 中間体A1H(4.945 g, 12.61 mmol)/THF(126 mL)の溶液に、-15℃で1MのLAH/THF(31.5 mL, 31.5 mmol)溶液を滴加して、反応混合物をその温度で3時間攪拌した。LC-MSにより、未反応の出発物質が主に示される。従って、-15℃で、さらなる1M LAH溶液/THF(6.31 mL, 6.31 mmol, 0.5 当量)を滴加して、RMを、室温まで徐々に昇温させて、さらに16時間攪拌した。反応混合物を、-15℃で、H2O(31.5 mL)、NaOH(15% 水溶液, 31.5 mL)およびH2O(92 mL)を連続添加して、注意深くクエンチした。スラリーを、次いで室温で、〜30分間攪拌して、次いで無水MgSO4を添加する。混合物を、15分間さらに攪拌して、次いで無機物質を濾去した。フィルターケーキを、THF(150 mL)で洗った。二相の濾液を、減圧下にて濃縮して、THFを除去する。残留水層を、DCM(3x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、TBSが切断された中間体A1I(3.1 g, 93%)を、僅かに濁った黄色粘性固体として得た。MS(ES)：m/z = 264.0 [M+H]+.
中間体A1J：7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
Figure 0006494624
 中間体A1I(2.37 g, 8.97 mmol)/DCM(90 mL)の溶液に、TBSCl(2.57 g, 17.05 mmol)、DMAP(0.164 g, 1.346 mmol)およびTEA(3.75 mL, 26.9 mmol)を加えて、反応混合物を室温で6時間攪拌した。次いで、それを飽和NaHCO3水溶液で希釈して、2層を分離した。水層を、DCM(2x50 mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、油状物として得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 40〜65% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1J(3.194 g, 94%)を、無色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 378.1 [M+H]+.
中間体A1K：tert-ブチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A1J(3.194 g, 8.45 mmol)/DCM(85 mL)の溶液に、Boc2O(2.213 g, 10.14 mmol)、DMAP(0.103 g, 0.845 mmol)およびTEA(3.53 mL, 25.4 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、それを、飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、2層を分離した。水層を、DCM(2x50 mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、乾燥して、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、固体を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1K(3.392 g, 84%)を油状物として得た。MS(ES)：m/z = 478.08 [M+H]+.
中間体A1L：tert-ブチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-クロロフェニル)-3-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 DCM(37.8 mL)およびMeOH(9.46 mL)中の中間体A1K(3.392 g, 7.09 mmol)の溶液に、NIS(7.66 g, 34.1 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで2時間攪拌した。次いで、溶液を減圧下にて濃縮して、固体を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 10〜15% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1L(4.28 g,＞99%)を半固体として得た。MS(ES)：m/z = 604.08 [M+H]+.
中間体A1M：tert-ブチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-クロロフェニル)-3-シアノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A1L(1.0 g, 1.656 mmol)/DMF(16.56 mL)の溶液に、CuCN(0.371 g, 4.14 mmol)を加えて、反応混合物を、油浴内の密封管中において120℃で16時間加熱した。無機物を、次いで濾去して、フィルターケーキをEtOAcで洗った。濾液を合わせて、減圧下にて濃縮して、粗製残留物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 10〜15% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1M(0.425 g, 51%)を油状物として得た。MS(ES)：m/z = 504.08 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 - 7.78(m, 2H), 7.69 - 7.50(m, 2H), 4.88(d, J=17.6 Hz, 1H), 4.71(d, J=17.6 Hz, 1H), 4.48(br. s., 1H), 4.13(br. s., 1H), 4.00 - 3.91(m, 2H), 3.81(br. s., 1H), 1.53 - 1.43(m, 9H), 0.88 - 0.77(m, 9H).
中間体A1N：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A1M(1.4 g, 2.78 mmol)/DMSO(27 mL)の溶液に、5M KOH水溶液(2.78 mL, 13.91 mmol)およびH2O2(5.68 mL, 55.7 mmol, H2O中の30% w/v)を加えて、反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、それを大量の水で希釈して、水相を、EtOAc(3x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、粗製固体を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 100% EtOAcで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、TBSが切断された中間体A1N(0.95 g, 84%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 407 [M+H]+.
中間体A1O：2-(3-クロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A1N(0.17 g, 0.418 mmol)/DCM(4.18 mL)の溶液に、TFA(0.644 mL, 8.36 mmol)を加えて、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで揮発性物質を、減圧下でエバポレートして、残留物を、飽和NaHCO3水溶液を用いて塩基性とした。2層を分離して、水層をDCM(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、粗製固体を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(25 g REDISEP(登録商標)column, 35% MeOH/DCMで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1O(0.073 g, 57%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 307 [M+H]+.
化合物A1：2-(3-クロロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A1O(0.027 g, 0.088 mmol)/DMF(1.76 mL)の溶液に、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.019 g, 0.132 mmol)およびTEA(0.037 mL, 0.264 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を、濾去して、濾液を、分取LC/MSにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、化合物A1(0.029 g, 70%)を得た。MS(ES)：m/z = 451 [M+H]+；HPLC保持時間は1.41分および2.16分(HPLC方法HおよびI)である；1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 - 7.69(m, 3H), 7.69 - 7.60(m, 3H), 7.50 - 7.40(m, 2H), 7.38(br. s., 1H), 7.23(br. s., 1H), 4.99 - 4.84(m, 2H), 4.38 - 4.28(m, 1H), 4.12 - 4.01(m, 2H), 3.96 - 3.87(m, 1H), 3.81(dd, J=11.0, 7.3 Hz, 1H), 1.91(s, 1H).
表44に記述された化合物は、化合物A1と同様に、中間体A1Oを対応するイソシアネートと反応させることにより合成された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体A4A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-7-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 -78℃に冷却した中間体A1N(0.15 g, 0.369 mmol)/DCM(4.92 mL)の懸濁液に、DAST(0.073 mL, 0.553 mmol)を加えた。反応混合物は、すぐに均質となった。反応物質を、室温で2時間撹拌した。それを、NaHCO3の飽和水溶液でクエンチした。有機層を、分離して、水層をDCM(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(25 g REDISEP(登録商標)column, 55% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A4A(0.054 g, 35.8%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 409 [M+H]+.
中間体A4B：2-(3-クロロフェニル)-7-(フルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, 2TFA
Figure 0006494624
 中間体A4A(0.054 g, 0.132 mmol)/DCM(1.321 mL)の溶液に、TFA(0.102 mL, 1.321 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、減圧下にて濃縮して、残留物を得た。残留物を、真空乾燥させて、中間体A4BをビスTFA塩として得た(0.071 g,＞ 99%)。MS(ES)：m/z = 309.0 [M+H]+.
化合物A4：2-(3-クロロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-7-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A4B(0.035 g, 0.065 mmol)/DMF(0.65 mL)の溶液に、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.019 g, 0.130 mmol)およびDIPEA(0.057 mL, 0.326 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物を濾去して、濾液を、分取LC/MSにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、化合物A4(0.017 g, 59%)を得た。MS(ES)：m/z = 453.30 [M+H]+；HPLC保持時間 1.44分および2.31分 (HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73(d, J=7.6 Hz, 3H), 7.67(d, J=8.5 Hz, 3H), 7.51 - 7.38(m, 3H), 7.31(br. s., 1H), 5.08(d, J=5.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.86(m, 3H), 4.81(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.70(br. s., 1H), 4.65(br. s., 1H), 4.18(d, J=10.1 Hz, 1H), 4.04(dd, J=14.0, 6.4 Hz, 1H).
表45に示される化合物は、化合物A4と同様に、中間体A4Bを対応するイソシアネートと反応させることにより合成された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体A6A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-7-ホルミル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A1N(0.2 g, 0.492 mmol)/DCM(4.92 mL)の懸濁液に、デス-マーチンペルヨージナン(0.271 g, 0.639 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで16時間攪拌した。次いで、混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。2層を分離して、水層をDCM(2 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 75% EtOAc/ヘキサン〜100% EtOAcのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A6A(0.054 g, 35.8%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 409 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.75(s, 1H), 7.65 - 7.54(m, 1H), 7.54 - 7.33(m, 4H), 5.50(br. s., 1H), 4.96(d, J=16.8 Hz, 2H), 4.77(br. s., 1H), 4.59(d, J=16.1 Hz, 1H), 3.65(d, J=12.3 Hz, 1H), 1.58 - 1.37(m, 9H).
中間体A6B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-7-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A6A(0.105 g, 0.259 mmol)/DCM(2.59 mL)の溶液に、0℃で、DAST(0.103 mL, 0.778 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で16時間撹拌した。次いでこの反応を、NaHCO3の飽和水溶液でクエンチした。2層を分離して、水層をDCM(2x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(25 g REDISEP(登録商標)column, 55〜65% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A6Bを黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 427 [M+H]+.
中間体A6C：2-(3-クロロフェニル)-7-(ジフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, 2TFA
Figure 0006494624
 中間体A6Cを、中間体A6BをTFAと反応させて、中間体A4B(スキーム58)と同様にして合成した。中間体A6C(0.029 g, 20% from)を、ビスTFA塩と同じように行なった。MS(ES)：m/z = 327 [M+H]+.
化合物A6：2-(3-クロロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-7-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 化合物A6を、化合物A4と同様に、中間体A6Cを4-イソシアナトベンゾニトリルと反応させることにより合成した。MS(ES)：m/z = 471.08 [M+H]+；HPLC 保持時間1.48分および2.35分(各々HPLCの方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96(s, 1H), 7.78 - 7.70(m, 3H), 7.67(d, J=8.5 Hz, 3H), 7.54 - 7.42(m, 3H), 7.35(br. s., 1H), 6.55(br. s., 1H), 5.16(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.93(br. s., 1H), 4.82(d, J=17.4 Hz, 1H), 4.50(dd, J=14.3, 3.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.79(m, 1H).
Figure 0006494624
中間体A7A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-7-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A1N(0.3 g, 0.737 mmol)/DCM(7.37 mL)の氷冷懸濁液に、TEA(0.123 mL, 0.885 mmol)を加えて、次いで塩化メタンスルホニル(0.063 mL, 0.811 mmol)を滴加した。得られる均一な反応混合物を、室温で2時間撹拌した。この反応を、次いで飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。2層を分離して、水層をDCM(2x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 75%〜85% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A7A(0.208 g, 58.2%)を、白色泡末状物として得た。MS(ES)：m/z = 485 [M+H]+.
中間体A7B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A7A(0.08 g, 0.165 mmol)/THF(3.30 mL)の溶液に、1M LiEt3BH/THF(1.650 mL, 1.650 mmol)の溶液を、室温で滴加して、反応混合物を2時間攪拌した。次いで、それを水で慎重にクエンチして、DCM(3x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(25 g REDISEP(登録商標)column, 50% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A7B(0.053 g, 81%)を、白色泡末状物として得た。MS(ES)：m/z = 391.1 [M+H]+.
中間体A7C：2-(3-クロロフェニル)-7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, 2 TFA
Figure 0006494624
 中間体A7Cを、中間体A4Bと同様に、中間体A7BをTFAと反応させることにより合成した。中間体A7C(0.07 g,＞99%)を、ビスTFA塩と同じ様に行なった。MS(ES)：m/z = 291 [M+H]+.
化合物A7：2-(3-クロロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 化合物A7を、化合物A4と同様に、中間体A7Cを4-イソシアナトベンゾニトリルと反応させることにより合成した。MS(ES)：m/z = 435.0 [M+H]+；HPLC保持時間 1.48分および2.41分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38(s, 1H), 7.77 - 7.59(m, 6H), 7.49 - 7.41(m, 2H), 7.38(br. s., 1H), 7.22(br. s., 1H), 4.97(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.86(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.38(m, 1H), 4.11(dd, J=13.7, 3.7 Hz, 1H), 3.72(dd, J=14.2, 6.9 Hz, 1H), 2.89(s, 1H), 2.73(s, 1H), 1.49(d, J=6.4 Hz, 3H).
表46に記述される化合物は、化合物A7と同様に、中間体A7Cを対応するイソシアネートと反応させることにより合成された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体A9A：ジエチル 1-(2,2,3,3,11,11-ヘキサメチル-9-オキソ-4,10-ジオキサ-8-アザ-3-シラドデカン-6-イル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 THF(14.79 mL)中の中間体104C(1.0 g, 2.96 mmol)、中間体A1B(1.13 g, 3.70 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.78 g, 2.96 mmol)およびTEA(0.41 mL, 2.96 mmol)の溶液を、0℃に冷却して、それにDTBAD(0.7 g, 2.96 mmol)を加えた。次いで、反応混合物を、室温で16時間攪拌して、その後水およびEtOAcで希釈した。2層を分離して、水層を、EtOAc(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜15% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A9A(1.2 g, 65%)を固体として得た。MS(ES)：m/z = 648.1 [M+Na]+.
中間体A9B：エチル 7-(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A9A(21.5 g, 34.4 mmol)/DCM(344 mL)の溶液に、TFA(47.7 mL, 619 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で48時間攪拌した。揮発性物質を、次いで減圧下にて濃縮した。このようにして得た残留物を、EtOH(75 mL)に直接移しとり、それに水酸化アンモニウム(581 mL, 447 mmol, 30% aq.)を加えた。沈殿物が直ぐに生成した。攪拌を、室温で1時間続けた。生成した固体を濾去した。フィルターケーキを、少量のEtOHで濯いだ。濾液を合わせて、減圧下で部分的にエバポレートして、さらなる沈殿物を生成させた。この固体を、最初のフィルターケーキと合わせて、風乾させて、中間体A9B(18 g, 71.6%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 365.8 [M+H]+.
中間体A9C：エチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A9B(16.79 g, 46.0 mmol)/DMF(230 mL)の溶液に、TBSCl(8.32 g, 55.2 mmol)、次いでイミダゾール(4.70 g, 69.0 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮して、乾燥させて、残留物を水で希釈して、DCM(2 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(REDISEP(登録商標)330 g, 10〜55% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A9C(16 g, 72.6%)を固体として得た。MS(ES)：m/z = 479.9 [M+H]+.
中間体A9D：5-tert-ブチル 3-エチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-ヨード-4-オキソ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A9C(11.74 g, 24.49 mmol)/トルエン(188 mL)の溶液に、DMAP(4.49 g, 36.7 mmol)、次いでBoc2O(6.41 g, 29.4 mmol)を加えて、反応混合物を、60℃で1時間油浴中で加熱し、その後室温で16時間。次いで、それを濃縮して、乾燥させて、固体残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(REDISEP(登録商標)220 g, 5〜25% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A9D(13.7 g, 96%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 580.1 [M+H]+.
中間体A9E：5-tert-ブチル 3-エチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A9D(1.0 g, 1.726 mmol)/THF(4.31 mL)の-10℃の溶液に、SUPER-HYDRIDE(登録商標)(2.07 mL, 2.071 mmol, THF中で1M)を30分かけて滴加して、反応混合物を、0℃で2時間攪拌した。それを、次いで水でクエンチして、EtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、部分還元した中間体を泡沫状物として得た。MS(ES)：m/z = 604.15 [M+Na]+. それを更なる精製をせずに次工程に使用した。
-78℃の上記中間体/DCM(〜8 mL)の溶液に、トリエチルシラン(0.85 mL, 5.18 mmol)、次いでBF3・OEt2(0.65 mL, 5.18 mmol)を加えて、反応混合物を、その温度で1時間攪拌した。そのため、更なるトリエチルシラン(0.852 mL, 5.18 mmol)およびBF3・OEt2(0.656 mL, 5.18 mmol)を加えて、-78℃で3時間攪拌し続けた。反応を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、2層を分離して、水層をDCM(2 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 5〜15% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A9E(0.42 g, 43%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 566.15 [M+H]+.
中間体A9F：5-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
Figure 0006494624
 エタノール(26.8 mL)およびTHF(53.6 mL)中の中間体A9E(10.0 g, 17.68 mmol)の溶液に、LiOH(6.05 g, 248 mmol)/水(17.86 mL)の懸濁液を加えて、反応混合物を室温で48時間攪拌した。揮発性物質を、減圧濃縮して、水性残留物をEt2Oで抽出した。Et2O層を、廃棄して、水層を、1N HCl水溶液でpH=2まで酸性化した。次いで、それをDCM(4 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、TBS基が無い状態の中間体A9F(6.87 g, 92%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 446.1 [M+Na]+.
中間体A9G：tert-ブチル 3-カルバモイル-7-(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A9F(6.87 g, 16.23 mmol)/DMF(27.1 mL)の溶液に、DIPEA(11.34 mL, 64.9 mmol)およびHATU(12.34 g, 32.5 mmol)を加えて、混合物を室温で30分間攪拌して、次いでNH4Cl(3.47 g, 64.9 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で16時間攪拌しつづけた。それを、水(250 mL)で希釈して、DCM(3 x 70 mL)で抽出した。有機層を合わせて、大量の水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 5% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A9G(6.75 g, 98%)を固体として得た。MS(ES)：m/z = 423.1 [M+H]+.
中間体A9H：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 2M K3PO4水溶液(18.12 mL, 36.2 mmol)および1,4-ジオキサン(121 mL)中の中間体A9G(5.1 g, 12.08 mmol)および(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(3.16 g, 18.12 mmol)の脱気した溶液に、PdCl2(dppf)(0.884 g, 1.208 mmol)を加えた。反応混合物を、5分間再度脱気して、次いで油浴中で密封管内にて85℃で16時間加熱した。混合物を、ほぼ乾燥するまで減圧濃縮して、残留物を、DCMおよび水との間に分配して、2層を分離して、水層をDCM(2 x 40 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 65〜90% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A9H(5.08 g,＞99%)を淡褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 425.2 [M+H]+.
中間体A9I：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 -78℃で中間体A9H(1.84 g, 4.33 mmol)/DCM(43.3 mL)の溶液に、DAST(0.57 mL, 4.33 mmol)を滴加して、次いで反応混合物を室温で2時間攪拌した。それを飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、有機層を分離して、水層をDCM(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧濃縮して、固体を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 10〜55% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A9I(0.56 g, 30.2%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 427.2 [M+H]+.
中間体A9J：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(フルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A9I(0.2 g, 0.466 mmol)/DCM(4.66 mL)の溶液に、TFA(0.72 mL, 9.32 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、残留物を、飽和NaHCO3水溶液で塩基性として、5% MeOH/DCM(3 x 10 mL)溶液で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、中間体A9J(0.15 g, 100%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 327.2 [M+H]+.
化合物A9およびA10：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブチル)-7-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブタンカルボン酸(0.029 g, 0.191 mmol)/トルエン(2.040 mL)の溶液に、TEA(0.085 mL, 0.612 mmol)およびアジドリン酸ジフェニル(0.043 mL, 0.191 mmol)を加えた。この混合物を、95℃で2時間油浴中で加熱した。次いで、それを室温へ冷却し、それに中間体A9J(0.05 g, 0.153 mmol)/DMF(1.02 mL)の溶液を加えた。得られる反応混合物を、室温にて1時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて濃縮して、残留物を分取HPLCにより精製して、A9およびA10のラセミ混合物を得た。個々のエナンチオマーA9およびA10を、キラルSFC精製により分離した：CHIRALPAK(登録商標) AD preparative column(21 x 250) mm, 10 μm column, 溶媒A:0.1% ジエチルアミン/ヘプタン, 溶媒B：100% EtOH, 開始% B：30, アイソクラティック, 流速 15.0 mL/分, 20分間を用いる。254 nmにてUVでモニターした。化合物A9の(S)-アイソマーを、7.241分(14.3 mg, 100% ee, 収率= 19.7%)で溶出し、A10の(R)-アイソマーを、14.182分で溶出した(14.9 mg, 100% ee, 収率= 20.5%)。MS：m/z = 473.9 [M+H]+；HPLC保持時間1.594分および2.865分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 - 7.83(m, 1H), 7.75 - 7.64(m, 1H), 7.48(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.41(br. s., 1H), 7.28(br. s., 1H), 7.20(s, 1H), 5.01(dd, J=9.9, 4.4 Hz, 1H), 4.96 - 4.89(m, 1H), 4.86 - 4.67(m, 3H), 4.58(br. s., 1H), 4.53(br. s., 1H), 4.01(dd, J=13.9, 4.0 Hz, 1H), 3.87(dd, J=14.5, 6.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.78(m, 2H), 2.65 - 2.53(m, 3H), 1.44(s, 3H).
Figure 0006494624
中間体A11C：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(ジフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A11Cを、中間体A6Cの合成のためのスキーム59に示された合成手順に従い、中間体A9Hから合成した。MS(ES)：m/z = 345.0.
化合物A11およびA12：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-シクロペンチル-7-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 A11およびA12のラセミ混合物を、化合物A9およびA10(スキーム61)と同様に、中間体A11Cを3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブタンカルボン酸と反応させることにより合成した。個々のエナンチオマーA11およびA12を、CHIRALPAK(登録商標) AS preparative column(21 x 250) mm, 10 μm column, 溶媒A：0.1% ジエチルアミン/ヘプタン, 溶媒B：100% EtOH, 開始% B：22, アイソクラティック, 流速 15.0 mL/分, 30分間を用いるキラルSFC精製により分離した。254 nmにてUVでモニターした。化合物A11の(S)-アイソマーを、8.523分に溶出し(6.9 mg, 100% ee, 収率= 10.44%)、A12の(R)-アイソマーを、10.878分に溶出した(7.2 mg, 100% ee, 収率= 10.89%)。MS：m/z = 454.5 [M-H]+；HPLC保持時間 1.55分および2.45分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.70(br. s., 1H), 7.55 - 7.48(m, 1H), 7.46(d, J=14.3 Hz, 1H), 7.33(br. s., 1H), 6.73(d, J=7.0 Hz, 1H), 6.46(br. s., 1H), 4.89(d, J=17.6 Hz, 1H), 4.80(br. s., 1H), 4.65(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.19(m, 1H), 4.01 - 3.86(m, 1H), 3.75(d, J=12.8 Hz, 1H), 1.81(d, J=5.9 Hz, 2H), 1.65(br. s., 2H), 1.56 - 1.35(m, 4H).
表47に記述される化合物を、化合物A11およびA12と同様に、中間体A11Cを対応するカルボン酸と反応させることにより合成された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体A15A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(モルホリノメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A11A(0.17 g, 0.402 mmol)/DCM(5.36 mL)およびMeOH(2.68 mL)の溶液に、モルホリン(0.088 mL, 1.005 mmol)、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.076 g, 1.21 mmol)および氷酢酸(0.023 mL, 0.402 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で8時間攪拌した。それを、飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、2層を分離して、水層をDCM(2 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 40〜60% EtOAc/DCMのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A15A(0.086 g, 43.3%)をオフホワイト泡沫状物として得た。MS(ES)：m/z = 494.1 [M+H]+.
中間体A15B：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(モルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, 2 TFA
Figure 0006494624
 中間体A15A(0.086 g, 0.174 mmol)/DCM(1.74 mL)の溶液に、TFA(0.134 mL, 1.741 mmol)を加えて、反応混合物を、1時間室温で攪拌した。次いで、それを濃縮して、減圧乾燥させて、粗製中間体A15B(0.105 g, ＞99%)をビスTFA塩として得た。MS(ES)：m/z = 394.0.
化合物A15およびA16：N5-(tert-ブチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(モルホリノメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A15B(0.054 g, 0.087 mmol)、DIPEA(0.091 mL, 0.521 mmol)および2-イソシアナト-2-メチルプロパン(0.030 mL, 0.260 mmol)/DMF(0.87 mL)の溶液を、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を、分取HPLCにより精製して、A15およびA16のラセミ混合物を得た。個々のエナンチオマーA15およびA16を、Chiral SFC 精製によりにより分離した：CHIRALCEL(登録商標) OD preparative column(21 x 250) mm, 10 μm column, 溶媒A：0.1% ジエチルアミン/ヘプタン, 溶媒B：100% EtOH, 開始% B：7, アイソクラティック, 流速 15.0 mL/分, 53分間を使用する。254 nmにてUVでモニターした。化合物A15の(S)-アイソマー(9.1 mg, 100% ee, 収率= 21%)を42.08分に溶出して、A16の(R)-アイソマー(9.5 mg, 100% ee, 収率= 22%)を35.463分に溶出した。MS：m/z = 493.2 [M+H]+；HPLC保持時間 1.62分および2.52分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84(dd, J=7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.63(m, 1H), 7.47(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.36(br. s., 1H), 7.24(br. s., 1H), 6.05(s, 1H), 4.98(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.46(d, J=16.9 Hz, 2H), 4.14(d, J=16.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.53(m, 1H), 3.45 - 3.38(m, 2H), 2.71(d, J=4.0 Hz, 1H), 2.58(d, J=18.0 Hz, 2H), 2.40(d, J=5.5 Hz, 2H), 1.29(s, 9H).
Figure 0006494624
中間体A17A：5-(tert-ブトキシカルボニル)-3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-7-カルボン酸
Figure 0006494624
 中間体A9H(2.0 g, 4.71 mmol)/DMF(47.1 mL)の溶液に、ピリジニウムジクロメート(12.40 g, 33.0 mmol)を加えて、反応混合物を室温で48時間攪拌した。それを次いで、水(250 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製中間体A17A(1.47 g, 71.2%)を褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 439.3 [M+H]+.
中間体A17B：5-tert-ブチル 7-メチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5,7(4H)-ジカルボキシレート
Figure 0006494624
 DCM(16.75 mL)およびMeOH(16.75 mL)中の粗製中間体A17A(1.47 g, 3.35 mmol)の溶液に、TMS-ジアゾメタン(5.02 mL, 10.05 mmol, 2M THF溶液)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで混合物を、濃縮して、減圧下にて乾燥させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 45〜55% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A17B(0.9 g, 59.4%)を白色非結晶固体として得た。MS(ES)：m/z = 451.3 [M-H]+.
中間体A17C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 -78℃で中間体A17B(0.9 g, 1.990 mmol)/THF(19.90 mL)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(3.32 mL, 9.95 mmol,ヘキサン中で3M)の溶液を滴加した。反応混合物を、徐々に室温に到達させて、16時間攪拌した。それを、NH4Clの飽和水溶液でクエンチして、2層を分離して、水層を、EtOAc(2 x 60 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 60〜70% EtOAc/DCMのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A17C(0.84 g, 93%)を、黄色固体として得た。(ES)：m/z = 453.08 [M+H]+.
中間体A17D：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A17C(0.45 g, 0. 994 mmol)/DCM(10.0 mL)の溶液に、TFA(1.53 mL, 19.87 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で1時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて濃縮して、残留物を、飽和NaHCO3水溶液で中和して、5% MeOH/DCM(3 x 20 mL)溶液で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、中間体A17D(0.34 g, 96%)を固体として得た。(ES)：m/z = 375.02 [M+Na]+.
化合物A17およびA18：N5-(tert-ブチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A17D(0.05 g, 0.142 mmol)、2-イソシアナト-2-メチルプロパン(0.05 mL, 0.425 mmol)およびDIPEA(0.09 mL, 0.5 mmol)/DMF(1.4 mL)の溶液を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、分取HPLCにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、A17およびA18のラセミ混合物を得た。個々のエナンチオマーA17およびA18をキラルSFC分離により分離した：CHIRALPAK(登録商標) AD preparative column(21 x 250) mm, 10 μm column, 溶媒A：0.1% ジエチルアミン/ヘプタン, 溶媒B：100% EtOH, 開始% B：30, アイソクラティック, 流速 15.0 mL/分, 25分間を用いる。254 nmにてUVでモニターした。化合物A17の(S)-アイソマー(10.0 mg, 100% ee, 収率= 16%)を5.011分に溶出して、A18の(R)-アイソマー(12.5 mg, 100% ee, 収率= 19.5%)を15.26分に溶出した。MS：m/z = 452.4 [M+H]+；HPLC保持時間 1.50分および2.49分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.63(m, 1H), 7.47(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.37(br. s., 1H), 7.27(br. s., 1H), 6.21(s, 1H), 4.83(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.57(d, J=17.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.11(m, 2H), 3.55(d, J=10.3 Hz, 1H), 1.33 - 1.26(m, 13H), 1.23(br. s., 1H), 0.97(s, 3H).
表48に記述される化合物を、化合物A17およびA18と同様に、中間体A17Dを、対応するカルボン酸と反応させることにより合成した。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体A21A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-((ジフルオロメトキシ)メチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 アセトニトリル(9.42 mL)中の中間体A9H(0.4 g, 0.942 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.054 g, 0.282 mmol)の脱気混合物に、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(0.117 mL, 1.130 mmol)を加えて、反応混合物を、油浴中において45〜50℃で16時間加熱した。次いで、それを濃縮乾固させて、残留物を、EtOAcに溶解した。有機層を、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製固体を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g, Premium column, 35% EtOAc/DCMで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A21A(0.06 g, 13.%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 475.04 [M+H]+.
中間体A21B：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-((ジフルオロメトキシ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, 2TFA
Figure 0006494624
 中間体A21A(0.06 g, 0.126 mmol)/DCM(1.26 mL)の溶液に、TFA(0.195 mL, 2.53 mmol)を加えて、反応混合物を、室温にて1時間攪拌した。次いで、それを濃縮乾固させて、粗製中間体A21B(0.075 g,＞99%)をビスTFA塩として得た。MS(ES)：m/z = 375.0 [M+H]+.
化合物A21およびA22：N5-(tert-ブチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-((ジフルオロメトキシ)メチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A21B(0.076 g, 0.126 mmol)、2-イソシアナト-2-メチルプロパン(0.043 mL, 0.38 mmol)およびDIPEA(0.13 mL, 0.756 mmol)/DMF(1.26 mL)の溶液を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、分取HPLCにより精製して、A21およびA22のラセミ混合物を得た。個々のエナンチオマーA21およびA22を、キラルSFC精製により分離した：CHIRALPAK(登録商標) AD preparative column(21 x 250) mm, 10 μm column, 溶媒A:0.1% ジエチルアミン/ヘプタン, 溶媒B：100% EtOH, 開始% B：30, アイソクラティック, 流速 15.0 mL/分, 85分間。254 nmにてUVでモニターした。化合物A21の(S)-アイソマーは、40.51分に溶出され(2.6 mg, 100% ee, 収率= 5.1%)、A22の(R)-アイソマーは、54.09分に溶出された(2.9 mg, 100% ee, 収率= 5.7%)。MS：m/z = 474.3[M+H]+；HPLC保持時間1.71分および2.54分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 - 7.83(m, 1H), 7.77 - 7.64(m, 1H), 7.48(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.40(br. s., 1H), 7.30(br. s., 1H), 6.75(s, 1H), 6.30(s, 1H), 4.80(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.66(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.50(br. s., 1H), 4.37 - 4.21(m, 2H), 3.99(dd, J=14.1, 3.9 Hz, 1H), 3.77(dd, J=14.3, 6.6 Hz, 1H), 1.29(s, 10H).
Figure 0006494624
中間体A23B：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N7-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,7-ジカルボキサミド, 2TFA
Figure 0006494624
 中間体A17A(0.103 g, 0.235 mmol)、シクロプロパンアミン(0.033 mL, 0.469 mmol)、HATU(0.178 g, 0.469 mmol)およびDIPEA(0.164 mL, 0.939 mmol)/DMF(2.0 mL)の溶液を、室温にて16時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、EtOAc(2 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体アミドA23Aを得た。(ES)：m/z = 478.1 [M+H]+. 精製せずにそれをBoc基の脱保護に付した。
中間体のシクロプロピルアミドA23A/DCM(2 mL)の溶液に、TFA(0.362 mL, 4.69 mmol)を加えて、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を、次いで濃縮乾固させて、粗製中間体A23B(0.14 g,＞99%)をビスTFA塩として得た。MS(ES)：m/z = 378.0 [M+H]+.
化合物A23およびA24：N5-(tert-ブチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N7-シクロプロピル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5,7(4H)-トリカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A23B(0.06 g, 0.099 mmol)、2-イソシアナト-2-メチルプロパン(0.034 mL, 0.297 mmol)およびDIPEA(0.104 mL, 0.594 mmol)/DMF(0.990 mL)の溶液を、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を、分取HPLCにより精製して、A23およびA24のラセミ混合物を得た。個々のエナンチオマーA23およびA24を、キラルSFC分離により分離した：CHIRALPAK(登録商標) AD preparative column(21 x 250) mm, 10 μm column, 溶媒A：0.1% ジエチルアミン/ヘプタン, 溶媒B：100% EtOH, 開始% B：30, アイソクラティック, 流速 15.0 mL/分, 25分間。254 nmにてUVでモニターした。化合物A23の(S)-アイソマー(2.0 mg, 100% ee, 収率= 4.7%)は、7.651分で溶出され、A24の(R)-アイソマー(1.8 mg, 100% ee, 収率= 3.8%)は、14.88分で溶出された。MS(ES)：m/z = 477.3 [M+H]+；HPLC保持時間1.57分および2.30分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45(d, J=3.7 Hz, 1H), 7.82(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.61(m, 1H), 7.47(t, J=8.8 Hz, 1H), 7.38(br. s., 1H), 7.28(br. s., 1H), 6.17(s, 1H), 4.83 - 4.73(m, 2H), 4.00(dd, J=14.1, 5.7 Hz, 1H), 3.87(dd, J=14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.45(m, 1H), 3.44 - 3.39(m, 2H), 2.69 - 2.59(m, 1H), 1.30 - 1.23(m, 11H).
Figure 0006494624
中間体A25C：2-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(フルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
Figure 0006494624
中間体A25Cを、中間体A9Jと同様に、最初に中間体A9Gを、3,4-ジクロロフェニルボロン酸とカップリングさせて、スキーム61に述べた合成手順に従い合成した。MS(ES)：m/z = 343.1 [M+H]+.
化合物A25およびA26：N5-(4-シアノフェニル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A25C(0.05 g, 0.146 mmol)、2-イソシアナト-2-メチルプロパン(0.050 mL, 0.437 mmol)およびDIPEA(0.089 mL, 0.510 mmol)/DMF(2.91 mL)の溶液を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、分取HPLCにより精製して、A25およびA26のラセミ混合物を得た。個々のエナンチオマーA25およびA26を、キラルSFC精製により分離した：CHIRALPAK(登録商標) IA preparative column(30 x 250) mm, 5 μm column, 流速 70.0 mL/分, 16分間；移動相：40% MeOH/CO2. 温度：35℃, 265 nmにてUVでモニター, 背圧：150 bar。化合物A25の(S)-アイソマーは、9.23分に溶出され(9.0 mg, 100% ee, 収率= 14%)、A26の(R)-アイソマーは、12.89分に溶出された(8.3 mg, 100% ee, 収率= 13%)。MS(ES)：m/z = 442.3 [M+H]+；HPLC保持時間1.61分および2.57分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92(s, 1H), 7.69(s, 2H), 7.41(br. s., 1H), 7.35(br. s., 1H), 6.28(s, 1H), 5.03(dd, J=9.9, 4.8 Hz, 1H), 4.94(dd, J=9.7, 4.2 Hz, 1H), 4.81(d, J=17.2 Hz, 2H), 4.73(d, J=7.0 Hz, 1H), 4.63(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.55(br. s., 1H), 4.51(br. s., 1H), 4.02(dd, J=14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.78(dd, J=13.8, 7.2 Hz, 1H), 1.28(s, 9H).
化合物A27およびA28：2-(3,4-ジクロロフェニル)-N5-(3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブチル)-7-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 化合物A27およびA28のラセミ混合物を、化合物A9およびA10(スキーム61)と同様に、中間体A25Cを3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブタンカルボン酸と反応させることにより合成した。個々のエナンチオマーA27およびA28をキラルSFC精製により分離した:CHIRALPAK(登録商標) AD preparative column(21 x 250) mm, 10 μm column, 溶媒A:0.1% ジエチルアミン/ヘプタン, 溶媒B：100% EtOH, 開始% B：20, アイソクラティック, 流速 15.0 mL/分, 20分間。254 nmにてUVでモニターした。化合物A27の(S)-アイソマー(5.5 mg, 100% ee, 収率= 11.3%)は、8.853分で溶出され、A28の(R)-アイソマー(6.4 mg, 100% ee, 収率= 13.2%)は、10.996分で溶出された。MS(ES)：m/z = 489.9 [M+H]+；HPLC保持時間 1.717分および3.017分(各々HおよびI)；1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92(s, 1H), 7.73 - 7.65(m, 2H), 7.43(br. s., 1H), 7.36(br. s., 1H), 7.21(s, 1H), 5.02(dd, J=9.7, 4.6 Hz, 1H), 4.93(dd, J=10.3, 4.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.67(m, 3H), 4.59(br. s., 1H), 4.54(br. s., 1H), 4.01(dd, J=14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.81(m, 1H), 2.90 - 2.80(m, 2H), 2.65 - 2.54(m, 2H), 1.44(s, 3H).
表49に記述される化合物は、化合物A27およびA28と同様に、中間体A25Cを対応するカルボン酸と反応させることにより合成された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体A31C：2-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ジフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A31Cを、中間体A6C(スキーム59)の製造と同様の合成手順を用いて、中間体A25Aから合成した。MS(ES)：m/z = 361.2 [M+H]+.
化合物A31およびA32：N5-(tert-ブチル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 化合物A31およびA32のラセミ混合物を、化合物A15およびA16と同様に、中間体A31Cを2-イソシアナト-2-メチルプロパンと反応させることにより合成した。反応混合物を、分取HPLCにより精製して、A31およびA32のラセミ混合物を得た。個々のエナンチオマーA31およびA32をキラルSFC分離により分離した：CHIRALPAK(登録商標) AD preparative column(21 x 250) mm, 10 μm column, 溶媒A：0.1% ジエチルアミン/ヘプタン, 溶媒B：100% EtOH, 開始% B：15, アイソクラティック, 流速 15.0 mL/分, 120分間。254 nmにてUVでモニタした。A31の(S)-アイソマーは、12.428分に溶出され(0.8 mg, 100% ee, 収率= 1.1%)、A32(R)-アイソマーは、21.622分に溶出された(1.1 mg, 100% ee, 収率= 1.6%)。MS(ES)：m/z = 460.4 [M+H]+. HPLC保持時間1.62分および2.68分(各々方法HおよびI)。
Figure 0006494624
中間体A33C：2-(3,4-ジクロロフェニル)-7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
Figure 0006494624
中間体A33Cを、中間体A7C(スキーム60)の製造と同様の合成手順を用いて、中間体A25Aから合成した。MS(ES)：m/z = 325.1 [M+H]+.
化合物A33およびA34：N5-(tert-ブチル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
中間体A33C(0.05 g, 0.154 mmol)、2-イソシアナト-2-メチルプロパン(0.045 mL, 0.384 mmol)およびDIPEA(0.08 mL, 0.461 mmol)/DMF(1.54 mL)の溶液を、室温にて1時間攪拌した。残留物を、分取HPLCにより精製して、A33およびA34のラセミ混合物を得た。個々のエナンチオマーA33およびA34を、キラルSFC精製により分離した：CHIRALPAK(登録商標) AD preparative column(21 x 250) mm, 10 μm column, 溶媒A:0.1% ジエチルアミン/ヘプタン, 溶媒B：100% EtOH, 開始% B：5.0, アイソクラティック, 流速 15.0 mL/分, 70分間を用いる。254 nmにてUVでモニターした。化合物A33の(S)-アイソマー(14.2 mg, 100% ee, 収率= 21.8%)は、44.01分に溶出され、A34の(R)-アイソマー(14.6 mg, 100% ee, 収率= 22.4%)は、33.14分に溶出された。MS(ES)：m/z = 424.3 [M+H]+；HPLC保持時間1.64分および2.61分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68(s, 2H), 7.38(br. s., 1H), 7.30(br. s., 1H), 6.24(s, 1H), 4.79(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.61(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.24(m, 1H), 3.95(dd, J=13.8, 3.5 Hz, 1H), 3.48(dd, J=13.9, 7.3 Hz, 1H), 3.38(d, J=4.8 Hz, 1H), 1.45(d, J=6.2 Hz, 3H), 1.29(s, 9H).
表50に記述された化合物は、A33およびA34と同様に、中間体A33Cを対応するカルボン酸と反応させることにより合成された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体A37D：2-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A37Dを、中間体A17D(スキーム64)の製造と同様の合成手順を用いて、中間体A25Aから合成した。MS(ES)：m/z = 369.1[M+H]+.
化合物A37およびA38：N5-(tert-ブチル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 化合物A37およびA38のラセミ混合物を、化合物A17およびA18(スキーム64)と同様に、中間体A37Dを2-イソシアナト-2-メチルプロパンと反応させることにより合成した。反応混合物を、分取HPLCにより精製して、化合物A37およびA38のラセミ混合物を得た。個々のエナンチオマーA37およびA38を、キラルSFC分離により分離した：CHIRALPAK(登録商標) AD preparative column(21 x 250) mm, 10 μm column, 溶媒A：0.1% ジエチルアミン/ヘプタン, 溶媒B：100% EtOH, 開始% B：30, アイソクラティック, 流速 15.0 mL/分, 25分を用いる。254 nmにてUVでモニターした。化合物A37の(S)-アイソマーは、5.078分で溶出され(10.5 mg, 100% ee, 収率= 16.6%)、A38の(R)-アイソマーは、16.331分で溶出された(13.4 mg, 100% ee, 収率= 21.1%)。MS(ES)：m/z = 468.3 [M+H]+；HPLC保持時間1.61分および2.60分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89(s, 1H), 7.71 - 7.62(m, 2H), 7.38(br. s., 1H), 7.34(br. s., 1H), 6.20(s, 1H), 4.82(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.55(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.15(d, J=3.7 Hz, 2H), 2.55(s, 2H), 1.34 - 1.23(m, 12H), 0.96(s, 3H).
Figure 0006494624
中間体A39A：(Z)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,4-ジエトキシ-3-ヒドロキシブタ-2-エン-1-オン
Figure 0006494624
 -78℃の1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)エタノン(16.25 g, 94 mmol)およびエチル 2,2-ジエトキシアセテート(20.73 mL, 113 mmol)/THF(392 mL)の溶液に、LDA溶液(51.8 mL, 104 mmol, THF中で2M)を滴加した。得られる反応混合物を、徐々に室温に到達させて、16時間攪拌し続けた。反応を、水で慎重にクエンチして、EtOAcで希釈した。2層を分離して、水層をEtOAc(2 x 150 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(1500 g Commodity column, 10% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A39A(9.97 g, 35%)を固体として得た。MS(ES)：m/z = 257 [M-OEt]+.
中間体A39B：3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(ジエトキシメチル)-1H-ピラゾール
Figure 0006494624
 中間体A39A(19.37 g, 64.0 mmol)/EtOH(128 mL)の溶液に、ヒドラジン水和物(4.9 mL, 64.0 mmol, 64% 溶液)を加えて、この反応を、室温で2時間攪拌し続けた。エタノールを、減圧下にて濃縮して、残留物を、水とEtOAcとの間に分配した。2層を分離して、水層を、EtOAc(2 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(330 g REDISEP(登録商標)column, 0〜20% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A39B(17.08 g, 89%)を、黄褐色シロップとして得て、それは後に固化した。MS(ES)：m/z = 253 [M-OEt]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.87(dd, J=7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.68(ddd, J=8.5, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 7.19(t, J=8.7 Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 5.75(s, 1H), 3.76 - 3.57(m, 4H), 1.35 - 1.24(m, 7H).
中間体A39C：2-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(ジエトキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトニトリル
Figure 0006494624
 0℃で中間体A39B(1.21 g, 4.04 mmol)/DMF(10.22 mL)の溶液に、NHMDS(4.24 mL, 4.24 mmol, THF中で1M)の溶液を加えて、反応を、その温度で30分間撹拌し続けて、次いで2-クロロアセトニトリル(0.283 mL, 4.44 mmol)を添加した。得られる混合物を、室温で16時間撹拌した。それを、飽和NH4Cl水溶液を添加してクエンチし、水層を、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサン)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、A39C(1.0 g, 73.3%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 338.2 [M+H]+.
中間体A39D：1-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(ジエトキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
Figure 0006494624
 -78℃の中間体A39C(0.5 g, 1.480 mmol)/THF(7.40 mL)の溶液に、1.6M メチルリチウム(0.925 mL, 1.48 mmol)の溶液を滴加して、この反応物を、その温度で1時間撹拌した。次に、2-(ブロモメチル)オキシラン(0.125 mL, 1.480 mmol)/THF(2 mL)の溶液を滴加した。反応物を、-78℃で1時間撹拌した。次いで、臭化メチルマグネシウムの溶液(0.493 mL, 1.48 mmol, ヘキサン中で3M)を、-78℃で加えて、得られる反応混合物を、室温に昇温させた。16時間後に、反応物を、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチして、2層を分離して、水層を、EtOAc(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて濾過して、濾液を減圧濃縮して、粗製油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 0〜20% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A36D(0.197 g, 33.8%)を固体として得た。MS(ES)：m/z = 394.1 [M+H]+.
中間体A39E：1-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(ジエトキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-オキソシクロブタンカルボニトリル
Figure 0006494624
 中間体A39D(4.6 g, 11.68 mmol)/DCM(58.4 mL)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(7.43 g, 17.52 mmol)を加えて、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、それを、飽和NaHCO3水溶液および飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を添加して、クエンチした。2層を分離して、水層をDCM(2 x 70 mL)で抽出して、有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(220 g REDISEP(登録商標)column, 0〜15% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A39E(3.98 g, 87%)を無色シロップとして得た。MS(ES)：m/z = 392.1 [M+H]+.
中間体A39F：1-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(ジエトキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニトリル
Figure 0006494624
 0℃の中間体A39E(3.98 g, 10.16 mmol)/DCM(67.7 mL)の溶液に、DAST(4.03 mL, 30.5 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で18時間攪拌した。それを、飽和NaHCO3水溶液を加えてクエンチして、2層を分離して、水層をDCM(2 x 60 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(220 g REDISEP(登録商標)column, 10〜15% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A39F(3.075 g, 73.2%)を淡黄色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 414.17 [M+H]+.
中間体A39G：(1-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(ジエトキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミン
Figure 0006494624
 0℃のMeOH(74.3 mL)中の中間体A39F(3.075 g, 7.43 mmol)および塩化コバルト(II)(2.96 g, 22.29 mmol)の懸濁液に、NaBH4(2.81 g, 74.3 mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物は、すぐに黒色に変色し、激しいガスの発生が観察された。反応物を、油浴において50℃で4時間加熱して、次いで室温で16時間撹拌した。反応混合物を、次いでCELITE(登録商標)プラグを通して濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、残留物を得た。この残留物をDCMに懸濁して、濾去した。濾液を、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 65〜75% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A39G(1.1 g, 35.4%)を、無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.86(dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.65(ddd, J=8.6, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 7.17(t, J=8.7 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 5.61(s, 1H), 3.75 - 3.45(m, 7H), 3.21(s, 2H), 3.01(ddd, J=15.4, 13.1, 4.9 Hz, 2H), 1.27(t, J=7.0 Hz, 6H).
中間体A39H：2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロ-6'H-スピロ[シクロブタン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]
Figure 0006494624
 中間体A39G(1.017 g, 2.434 mmol)/THF(24.34 mL)の溶液に、濃HCl(0.61 mL, 7.30 mmol)水溶液を加えた。沈殿物が形成したが、反応は継続して、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、水性残留物を、飽和NaHCO3水溶液で塩基性として、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製中間体A39H(0.79 g, 100%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 326.0 [M+H]+.
中間体A39I：2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロ-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロブタン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]
Figure 0006494624
 EtOH(24.25 mL)およびTHF(24.25 mL)中の中間体A39H(0.79 g, 2.425 mmol)の溶液に、NaBH4(0.459 g, 12.13 mmol)を室温で加えて、反応混合物を16時間攪拌した。それを、水で希釈して、DCM(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 55〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A39I(0.139 g, 17.49%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 328.1 [M+H]+.
中間体A39J：tert-ブチル 2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロ-4'H-スピロ[シクロブタン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A39I(0.137 g, 0.418 mmol)/DCM(4.18 mL)の溶液に、TEA(0.175 mL, 1.254 mmol)、DMAP(5.11 mg, 0.042 mmol)およびBoc2O(0.109 g, 0.502 mmol)を加えて、反応混合物を16時間攪拌した。それを、飽和NaHCO3水溶液を加えてクエンチして、この2層を、分離して、水層をDCM(2 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 21% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A39J(0.14 g, 78%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 428.1 [M+H]+.
中間体A39K：tert-ブチル 2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロ-3'-ヨード-4'H-スピロ[シクロブタン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 DCM(2.62 mL)およびMeOH(0.654 mL)中の中間体A39J(0.14 g, 0.327 mmol)溶液に、NIS(0.221 g, 0.982 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で3時間撹拌し続けた。それを、次いで減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 18% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A39K(0.179 g, 100%)を、白色泡末状物として得た。MS(ES)：m/z = 554.0 [M+H]+.
中間体A39L：tert-ブチル 2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3'-シアノ-3,3-ジフルオロ-4'H-スピロ[シクロブタン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A39K(0.148 g, 0.267 mmol)/DMF(5.35 mL)の脱気した溶液に、シアン化銅(I)(0.061 g, 0.668 mmol)を加えて、混合物を、再度N2で5分間脱気して、次いで油浴中で密封管内において120℃で20時間加熱した。反応混合物を、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A39L(0.095 g, 52.59%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 478.3 [M+Na]+.
中間体A39M：tert-ブチル 3'-カルバモイル-2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロ-4'H-スピロ[シクロブタン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A39L(0.095 g, 0.210 mmol)/DMSO(2.1 mL)の氷冷溶液に、5M KOH水溶液(0.21 mL, 1.049 mmol)を加えて、次いで30% H2O2水溶液(0.429 mL, 4.20 mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、それを水で希釈して、EtOAc(2 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、黄色油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/DCMで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A39M(0.073 g, 73.9%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 471.1 [M+H]+.
中間体A39N：2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロ-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロブタン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3'-カルボキサミド, TFA
Figure 0006494624
 中間体A39M(0.073 g, 0.155 mmol)/DCM(1.55 mL)の溶液に、TFA(0.24 mL, 3.10 mmol) を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌し続けた。それを、次いで乾燥状態まで濃縮して、残留物を、20分間真空乾燥させて、粗製中間体A39N(0.073 g,＞99%)を一TFA塩として得た。
化合物A39：N5'-(tert-ブチル)-2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロ-4'H-スピロ[シクロブタン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3',5'(6'H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 DMF(0.763 mL)中の中間体A39N(0.037 g, 0.076 mmol)およびDIPEA(0.067 mL, 0.382 mmol)の溶液に、2-イソシアナト-2-メチルプロパン(0.018 mL, 0.153 mmol)を加えて、反応混合物を、室温にて2時間攪拌し続けた。次いで、それを分取HPLCにより精製して、化合物A39(16 mg, 44.2%)を得た。MS(ES)：m/z = 470.4 [M+H]+；HPLC保持時間1.87分および2.81分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.66(br. s., 1H), 7.45(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.36(br. s., 1H), 7.27(br. s., 1H), 6.33(s, 1H), 4.73(s, 2H), 4.45 - 4.30(m, 2H), 3.32(d, J=13.6 Hz, 2H), 2.96(t, J=11.9 Hz, 2H), 1.26(s, 9H).
化合物A40：2-(3-クロロフェニル)-N5-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミン(22.60 mg, 0.181 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、0℃で、TEA(0.063 mL, 0.452 mmol)およびトリホスゲン(20.11 mg, 0.068 mmol)/THF(2 mL)を加えた。懸濁物を、0℃で30分間攪拌した。次いで、中間体156E/DMF(1 mL)の溶液を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌した。反応混合物を、MeOHでクエンチして、濃縮した。残留物を、DMFに溶解して、分取HPLCにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、真空乾燥させて、化合物A40(29 mg, 75%)を得た。MS(ES)：m/z = 547 [M+H]+；HPLC保持時間1.23分および2.16分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56(s, 1H), 7.49(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.18(m, 3H), 7.04(br. s., 1H), 4.60(s, 2H), 4.06 - 3.92(m, 2H), 3.77 - 3.65(m, 2H), 1.13 - 0.97(m, 2H), 0.93 - 0.88(m., 2H).
表51に記述された化合物は、化合物A40と同様に、中間体156Eおよび対応するアミン類を用いて合成された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
表52に記述される化合物は、化合物A40と同様に、中間体185Bおよび対応するアミン類を用いて合成された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体A51A：4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸
Figure 0006494624
 ジメチル ビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジカルボキシレート(0.92 g, 4.07 mmol)/MeOH(5 mL)の溶液に、RTで、LiOH(0.102 g, 4.27 mmol)/水(4 mL)を加えた。反応混合物を、65℃で6時間加熱した。次いで、それをRTに冷却して、濃縮した。残留物を、1N HClを用いてpH〜2に調整した。固体(推定される二塩基酸副生成物)を濾去した。濾液を、EtOAcで抽出して、有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を、濃縮して、中間体A51Aを白色固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 213 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.11(s, 1H), 3.66(s, 3H), 1.78 - 1.58(m, 12H).
中間体A51B：メチル 4-フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A51A(227 mg, 1.070 mmol)/CH2Cl2(4 mL)の懸濁液に、ジフルオロキセノン(272 mg, 1.604 mmol)を加えた。懸濁液を、RTで終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 0〜20% EtOAc/ヘキサンを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A51B(80 mg, 40.2%)を得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.66(s, 3H), 2.05 - 1.94(m, 6H), 1.90 - 1.79(m, 6H).
中間体A51C：4-フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸
Figure 0006494624
 中間体A51B(80 mg, 0.430 mmol)/MeOH(2 mL)の溶液に、1M NaOH溶液(1 mL, 1.00 mmol)を滴加した。反応混合物を、RTで終夜攪拌して、濃縮した。残留物を、1N HClを用いてpH 〜2に調整して、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を、濃縮して、中間体A51C(66 mg, 89%)を、白色固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.10 - 1.95(m, 6H), 1.90 - 1.78(m, 6H).
中間体A51D：メチル 4-ブロモビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A51A(1.5 g, 7.07 mmol)/CH2Cl2の溶液に、酸化水銀(II)(2.60 g, 12.01 mmol)を加えた。懸濁液を還流条件で加熱した。反応混合物に、臭素水溶液(0.473 ml, 9.19 mmol)/CH2Cl2(5 mL)を、還流下にて滴加した。反応混合物を、1.5時間還流加熱して、RTに冷却した。それをCELITEパッド(登録商標)を通して、EtOAcで洗った。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column、0〜30% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A51D(1.2 g, 68.7%)を得る。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.65(s, 3H), 2.35 - 2.19(m, 6H), 2.04 - 1.90(m, 6H).
中間体A51E：メチル 4-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
Figure 0006494624
 三塩化アルミニウム(809 mg, 6.07 mmol)/ベンゼン(4 mL, 1.214 mmol)の懸濁液に、−10℃で、窒素下にて、中間体A51D(300 mg, 1.214 mmol)/ベンゼン(2 mL)の溶液を加えた。反応混合物を、RTまで徐々に昇温させて、終夜攪拌した。それを、氷水に注意深く注ぎ入れて、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を、濃縮して、中間体A51E(250 mg, 84%)を褐色固体として得て、これを、さらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 245 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.42 - 7.29(m, 4H), 7.29 - 7.16(m, 1H), 3.77 - 3.65(s, 3H), 2.07 - 1.80(m, 12H).
中間体A51F：メチル 4-(4-ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A51E(330 mg, 1.351 mmol)およびトリフルオロ酢酸銀(350 mg, 1.585 mmol)/CHCl3(15 mL)の懸濁液に、Br2(0.073 mL, 1.418 mmol)/CHCl3(2 mL)を加えた。反応混合物を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を、CELITEパッド(登録商標)を通して濾過して、CH2Cl2で洗った。濾液を、濃縮して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A51F(310 mg, 71%)を得た。MS(ES)：m/z = 323 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.46 - 7.35(m, J=8.5 Hz, 2H), 7.25 - 7.15(m, J=8.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.89(m, 6H), 1.89 - 1.78(m, 6H).
中間体A51G：メチル 4-(4-シアノフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
Figure 0006494624
 マイクロ波用バイアルに、中間体A51F(101 mg, 0.312 mmol)、ジシアノ亜鉛(55.0 mg, 0.469 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(25.7 mg, 0.062 mmol)、DMF(3 mL)および水(2滴)を加えた。窒素を、反応混合物に2分間通気させた。この混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(28.6 mg, 0.031 mmol)を加えて、窒素を更に2分間通気させた。反応混合物を、マイクロ波にて120℃で1時間加熱した。反応混合物を、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 0〜20% EtOAc/ヘキサンを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A51G(70 mg, 83%)を得た。MS(ES)：m/z = 270 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.68 - 7.54(m, J=8.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.36(m, J=8.8 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 2.00 - 1.82(m, 12H).
中間体A51H：4-(4-シアノフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸
Figure 0006494624
中間体A51Hを、中間体A51Cと同様に、中間体A51Gを水酸化ナトリウムと反応させることにより製造した。(ES)：m/z = 247 [M-H]+；HPLC保持時間1.59分
中間体A51I：メチル 4-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A51A(1.0531 g, 4.96 mmol)/THF(40 mL)の溶液に、0℃で、TEA(1.729 mL, 12.40 mmol)およびエチルカルボノクロリデート(carbonochloridate)(1.131 g, 10.42 mmol)/THF(2 mL)を滴加した。反応混合物は、懸濁液(Et3N HCl塩)となった。反応混合物を、0℃で30分攪拌した。懸濁液を、濾過して、THFで洗った。この濾液を、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(0.751 g, 19.85 mmol)/水(2 mL)の懸濁液に加えた。反応混合物を、RTで1時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcと水との層間に分配した。有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 10〜50% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A51I(0.9 g, 91%)を得た。(ES)：m/z = 199 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.66(s, 3H), 3.30(s, 2H), 1.91 - 1.73(m, 6H), 1.52 - 1.41(m, 6H).
中間体A51J：メチル 4-(フルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A51I(306 mg, 1.543 mmol)/CH2Cl2(5 mL)の溶液に、-78℃で、窒素下にて、DAST(0.245 mL, 1.852 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで3時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、注意深く、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。層を分離した。水層を、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 10〜50% EtOAc/ヘキサンを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A51J(130 mg, 42%)を得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.66(s, 3H), 2.15 - 1.95(m, 4H), 1.94 - 1.22(m, 10H).
中間体A51K：4-(フルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸
Figure 0006494624
 中間体A51J(70 mg, 0.353 mmol)/MeOHの溶液に、1M NaOH溶液(1 mL, 1.00 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌した。それを濃縮した。残留物を水で希釈して、1N HClでpH〜2に酸性化して、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を、濃縮して、中間体A51Kを白色固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.45 - 1.46(m, 14H).
中間体A51L：メチル 4-ホルミルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A51I(540 mg, 2.72 mmol)/CH2Cl2(20 mL)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(1502 mg, 3.54 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、注意深くNaHCO3溶液でクエンチした。この層を分離した。水層を、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 10〜50% EtOAc/ヘキサンを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A51L(400 mg, 74.8%)を得た。(ES)：m/z = 199 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.48(s, 1H), 3.68(s, 3H), 1.94 - 1.78(m, 6H), 1.78 - 1.61(m, 6H).
中間体A51M：メチル 4-(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A51L(400 mg, 2.038 mmol)/CH2Cl2(8 mL)の溶液に、0℃で、DAST(0.673 mL, 5.10 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、NaHCO3溶液で注意深くクエンチした。層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 0〜20% EtOAc/ヘキサンを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A51M(280 mg, 62.9%)を得た。MS(ES)：m/z = 199 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.54 -5.26(m, 1H), 3.68(s, 3H), 1.89 - 1.76(m, 6H), 1.65 - 1.50(m, 6H).
中間体A51N：4-(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸
Figure 0006494624
中間体A51Nを、中間体A51Cと同様に、中間体A51Mを水酸化ナトリウムと反応させることにより製造した。(ES)：m/z = 205 [M+H]+.
Figure 0006494624
中間体A51O：エチル 2,2-ジフルオロ-4-メトキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
Figure 0006494624
 溶媒不含のDEOXO-FLUOR(登録商標)(1.956 mL, 10.61 mmol)を、エチル 4-メトキシ-3-オキソビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(1 g, 4.42 mmol)/CH2Cl2の冷溶液(0℃)に加えて、次いでEtOHを3滴(0.077 mL, 1.326 mmol)加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌して、次いで60℃で終夜加熱した。更なるDEOXO-FLUOR(登録商標)(1.956 ml, 10.61 mmol)を加えて、反応混合物を、60℃で更に16時間加熱した。それを、注意深く、0℃で、NaHCO3溶液を用いてクエンチした。反応混合物を、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 10〜55% EtOAc/ヘキサンを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A51T(600 mg, 55%)を得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.30 - 4.13(m, 2H), 3.22(s, 3H), 2.32 - 1.20(m, 15H).
中間体A51P：2,2-ジフルオロ-4-メトキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸
Figure 0006494624
 中間体A51Pを、中間体A51Cと同様に、中間体A51Oを水酸化ナトリウムと反応させることにより製造した。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.22(s, 3H), 2.32 - 1.20(m, 15H).
化合物A51：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-(4-シアノフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A51K(45 mg, 0.176 mmol)/トルエン(6 mL)の溶液に、TEA(0.11 mL, 0.75 mmol)およびアジドリン酸ジフェニル(73 mg, 0.265 mmol)を加えた。反応混合物を、90℃で2時間攪拌して、RTに冷却した。2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド(25 mg, 0.085 mmol)/DMF(1 mL)の溶液を、次いで上記反応混合物に加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌して、濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、真空乾燥させて、化合物A51(24.5 mg, 54.7%)を得た。MS(ES)：m/z = 547 [M+H]+；HPLC保持時間1.83分および2.76分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.62(m, 3H), 7.55(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.35(br. s., 1H), 7.21(br. s., 1H), 4.69(s, 2H), 4.12(t, J=5.1 Hz, 2H), 3.81(t, J=5.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.91(m, 6H), 1.91 - 1.79(m, 6H).
表53に記述された化合物を、化合物A51と同様に、2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミドおよび対応する酸を用いて合成した。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
化合物A74：2-(3-クロロフェニル)-N5-(4-(4-シアノフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A51K(45 mg, 0.176 mmol)/トルエン(6 mL)の溶液に、TEA(0.11 mL, 0.75 mmol)およびアジドリン酸ジフェニル(73 mg, 0.265 mmol)を加えた。反応混合物を、90℃で2時間加熱して、室温に冷却して、2-(3-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド(30 mg, 0.108 mmol)/DMF(1 mL)の溶液を、次いで上記の反応混合物に加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌して、濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、真空乾燥させて、化合物A74(3.8 mg, 6.6%)を得た。MS(ES)：m/z = 529 [M+H]+；HPLC保持時間1.76分および2.71分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 - 7.68(m, 2H), 7.64(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.55(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.38(m, 2H), 7.35(br. s., 1H), 7.21(br. s., 1H), 4.69(s, 2H), 4.20 - 4.06(m, 2H), 3.81(d, J=5.1 Hz, 2H), 2.03 - 1.91(m, 6H), 1.91 - 1.79(m, 6H).
表54に記述された化合物は、化合物A74と同様に、2-(3-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミドおよび対応する酸を用いて合成された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
Figure 0006494624
表55に記述された化合物は、化合物A51と同様に、2-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミドおよび対応する酸を用いて合成された。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
化合物A94：N5-(4-(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
化合物A94を、化合物A51と同様に、2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミドおよび4-(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸を用いて合成した。MS(ES)：m/z = 462.3 [M+H]+；HPLC保持時間1.41分および2.37分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 - 7.39(m, 3H), 7.34(br. s., 1H), 7.25 - 7.08(m, 2H), 6.24(s, 1H), 5.68(t, J=55 Hz t, 1H), 4.67(s, 2H), 4.12(t, J=5.0 Hz, 2H), 3.79(t, J=5.1 Hz, 2H), 1.94 - 1.77(m, 6H), 1.62 - 1.49(m, 6H).
化合物A95：N5-(1,3-ジフルオロ-2-(フルオロメチル)プロパン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 化合物A95を、化合物A40と同様に、2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミドおよび1,3-ジフルオロ-2-(フルオロメチル)プロパン-2-アミンを用いて合成した。MS(ES)：m/z = 414.3 [M+H]+；HPLC保持時間 1.25分および1.92分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 - 7.39(m, 3H), 7.34(br. s., 1H), 7.25 - 7.08(m, 2H), 6.24(s, 1H), 5.68(t, J=55 Hz t, 1H), 4.67(s, 2H), 4.12(t, J=5.0 Hz, 2H), 3.79(t, J=5.1 Hz, 2H), 1.94 - 1.77(m, 6H), 1.62 - 1.49(m, 6H).
Figure 0006494624
中間体A96B：メチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート
Figure 0006494624
 4-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(17.8 g, 149 mmol)/MeOH(150 mL)およびDMF(2 mL)の懸濁液に、0℃で、SOCl2(23.99 mL, 329 mmol)を、滴加漏斗から滴加した。反応混合物は、徐々に透明な溶液となった。それをRTで30分間攪拌して、次いで60℃で2時間加熱した。それをRTに冷却して、濃縮して、ジオキサン(150 mL)に懸濁して、飽和重炭酸ナトリウム溶液(74.7 mL, 149 mmol)に加えた。BOC-無水物(41.6 mL, 179 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(240 g REDISEP(登録商標)column, 30〜70% EtOAc/ヘキサンを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A96B(25 g, 2工程として71.7%)を得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.22 - 4.04(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.51(d, J=7.5 Hz, 1H), 3.20 - 3.08(m, 1H), 2.57 - 2.48(m, 2H), 1.52 - 1.40(m, 9H).
中間体A96C：tert-ブチル(2,4-ジヒドロキシブチル)カルバメート
Figure 0006494624
 中間体A96B(25 g, 107 mmol)/ジエチルエーテル(200 mL)およびMeOH(7.59 mL, 188 mmol)の溶液に、0℃で、LiBH4(3.50 g, 161 mmol)を、少量づつ注意深く加えた。反応を、RTで1時間攪拌して、60℃で1時間加熱した。反応を、MeOHを用いて注意深くクエンチして、濃縮した。残留物を、飽和NH4Cl溶液で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を、濃縮して、中間体A96C(19 g, 86%)をオフホワイトの固体として得た。それを、さらなる精製をせずに次工程に使用した。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.03 - 3.77(m, 3H), 3.30(ddd, J=14.1, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 3.22 - 3.03(m, 1H), 1.78 - 1.65(m, 2H), 1.46(s, 9H).
中間体A96D：tert-ブチル(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ヒドロキシブチル)カルバメート
Figure 0006494624
 A96C(10 g, 48.7 mmol)およびTEA(2.55 mL, 18.30 mmol)/CH2Cl2(80 mL)の溶液に、TBS-Cl(8.08 g, 53.6 mmol)およびDMAP(0.060 g, 0.487 mmol)を加えた。それを、RTで4時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(240 g REDISEP(登録商標)column, 10〜50% EtOAc/ヘキサンを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A96D(12 g, 77%)を得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.99 - 3.72(m, 3H), 3.41 - 3.22(m, 1H), 3.22 - 3.03(m, 1H), 1.78 - 1.60(m, 2H), 1.46(s, 9H), 0.96 - 0.84(m, 9H), 0.19 - 0.06(m, 6H).
中間体A96F：エチル 3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2,2,3,3,12,12-ヘキサメチル-10-オキソ-4,11-ジオキサ-9-アザ-3-シラトリデカン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
Figure 0006494624
 エチル 3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(10.7 g, 40 mmol)/THF(100 mL)の溶液に、0℃で、中間体A96D(15.25 g, 48 mmol)、TEA(5.6 mL, 40 mmol)、トリフェニルホスフィン(10.5 g, 40 mmol)およびDTBAD(9.17 g, 40 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで、2時間攪拌して、濃縮した。残留物を、水およびEtOAcで希釈した。この層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(330 g REDISEP(登録商標)column, 10〜40% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A96F(16.5 g, 73%)を得た。MS(ES)：m/z = 592.3 [M+Na]+.
中間体A96G：エチル 1-(1-アミノ-4-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート 2HCl塩
Figure 0006494624
 中間体A96F/CH2Cl2(120 mL)の溶液に、4M HCl溶液/ジオキサン(10.70 mL, 42.8 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌した。固体中間体A96Gを濾取した。それを、さらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 356.1 [M+H]+.
中間体A96H：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-ヒドロキシエチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
Figure 0006494624
 中間体A96G(4.20 g, 10.7 mmol)/エタノール(80 mL)の懸濁液に、30% アンモニア水溶液(80 mL, 3697 mmol)を加えた。それを、RTで2時間攪拌して、濃縮した。固体を、濾過により回収して、水で洗い、乾燥させた。粗製生成物を、中間体A96Hを、さらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 310.0 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27(br. s., 1H), 8.07(dd, J=7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.89(ddd, J=8.7, 4.8, 2.1 Hz, 1H), 7.48(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 4.74(t, J=5.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.47(m, 1H), 3.79(ddd, J=13.3, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.55(m, 2H), 3.50(ddd, J=13.4, 5.6, 3.4 Hz, 1H), 2.17(dd, J=13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.81(m, 1H).
中間体A96I：7-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
Figure 0006494624
 CH2Cl2(300 mL)およびDMF(15 mL)中の中間体A96Hの懸濁液に、TEA(10.80 mL, 77 mmol)、TBS-Cl(9.34 g, 62.0 mmol)およびDMAP(0.316 g, 2.58 mmol)を加えた。懸濁液を、RTで終夜攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、CH2Cl2で抽出した。有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(330 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/CH2Cl2で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A96I(17.8 g, 81%)を得た。MS(ES)：m/z = 446.2 [M+Na]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.91(dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.66(ddd, J=8.6, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.10(m, 2H), 6.25(br. s., 1H), 4.78 - 4.51(m, 1H), 4.02 - 3.79(m, 3H), 3.72(ddd, J=13.1, 5.5, 3.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.23(m, 1H), 2.23 - 1.96(m, 1H), 1.00 - 0.88(m, 9H), 0.18 - 0.05(m, 6H).
中間体A96J：tert-ブチル 7-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A96I(13.64 g, 32.2 mmol)/トルエン(120 mL)の懸濁液に、DMAP(5.90 g, 48.3 mmol)およびBOC無水物(8.96 mL, 38.6 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで1時間攪拌して、約5分間で透明な溶液になった。反応混合物を濃縮して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(240 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/CH2Cl2で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A96J(17.8 g, 81%)を得た。MS(ES)：m/z = 524.4 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90(dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.66(ddd, J=8.5, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.25 - 7.03(m, 2H), 4.84 - 4.63(m, 1H), 4.38 - 4.18(m, 2H), 4.05 - 3.79(m, 2H), 2.51 - 2.24(m, 1H), 2.03(dtd, J=14.4, 7.2, 2.3 Hz, 1H), 1.61(s, 9H), 0.95(s, 9H), 0.14(s, 3H), 0.12(s, 3H).
中間体A96K：tert-ブチル 7-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A96J(1.5 g, 2.86 mmol)/THF(15 mL)の溶液に、2M BH3・Me2S/THFの溶液(4.29 mL, 8.59 mmol)をRTで滴加した。反応混合物を、4時間還流加熱して、0℃に冷却した。それを、MeOHで注意深くクエンチした。反応混合物を濃縮した。残留物を、NH4Cl溶液で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を、濃縮して、中間体A96K(1.2 g, 82%)を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 510.3 [M+H]+.
中間体A96L：tert-ブチル 7-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A96K(3.53 g, 6.92 mmol)/CH2Cl2(25 mL)およびMeOH(10 mL)の溶液に、NIS(1.868 g, 8.30 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで3時間攪拌して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜25% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A96L(3 g, 76%)を得た。MS(ES)：m/z = 636.2 [M+H]+.
中間体A96M：tert-ブチル 7-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シアノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A96L(3 g, 4.72 mmol)/DMF(12 mL)の溶液に、シアン化銅(I)(1.056 g, 11.79 mmol)を加えた。反応混合物を、120℃で終夜加熱した。それをRTに冷却して、EtOAcで希釈して、CELITEパッド(登録商標)を通して、EtOAcで洗った。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜35% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A96M(1.2 g, 48%)を得た。MS(ES)：m/z = 557.2 [M+Na]+.
中間体A96N：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-ヒドロキシエチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 エタノール(10 mL)およびTHF(10 mL)中の中間体A96M(1.2 g, 2.242 mmol)の溶液に、水酸化カリウム(2.242 mL, 11.21 mmol)および30% H2O2(4.58 mL, 44.8 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで2日間攪拌した。それを濃縮した。残留物を、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。粗製中間体A96N(820 mg, 83%)を、さらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 439.1 [M+1]+.
中間体A96O：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-ヒドロキシエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド HCl塩
Figure 0006494624
 中間体A96N(95 mg, 0.216 mmol)/MeOH(10 mL)の溶液に、4M HCl溶液/ジオキサン(0.5 mL, 2.00 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで4時間攪拌して、濃縮した。粗製物質の中間体A96Oを、さらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 339.1 [M+1]+.
化合物A96およびA97：N5-(tert-ブチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-ヒドロキシエチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A96N(35 mg, 0.093 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.033 mL, 0.187 mmol)および2-イソシアナト-2-メチルプロパン(13.87 mg, 0.140 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで2時間攪拌した。それを分取HPLCにより精製して、ラセミ化合物A96およびA97を得た。ラセミ化合物を、キラルHPLCにより分離して、エナンチオマーA96(保持時間13.39分, 8.6 mg, 21%)を得て、エナンチオマーA97(保持時間16.87分, 9.0 mg, 22%)を得た。キラルHPLC法：Column：CHIRALPAK(登録商標) AD 21 x 250 mm, 10 μm；移動相A：0.1% ジエチルアミン/ヘプタン；移動相B：エタノール；グラジエント：31分かけて、12%〜100% Bで保持；流速：15 mL/分；MS(ES)：m/z = 438.5 [M+H]+；HPLC保持時間1.27分および2.28分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.68(br. s., 1H), 7.46(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.34(br. s., 1H), 7.23(br. s., 1H), 6.30(s, 1H), 4.95(br. s., 1H), 4.84(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.53(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.35(d, J=4.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.82(m, 1H), 3.78 - 3.60(m, 3H), 2.12(dd, J=13.4, 5.7 Hz, 1H), 1.79(d, J=5.9 Hz, 1H), 1.28(s, 9H).
Figure 0006494624
中間体A98A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A96N(500 mg, 1.139 mmol)/CH2Cl2(12 mL)の溶液に、0℃で、窒素下において、TEA(0.206 mL, 1.481 mmol)およびMs-Cl(0.107 mL, 1.367 mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で1時間攪拌して、その後混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチして、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 35〜80% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A98A(380 mg, 65%)を得た。MS(ES)：m/z = 517.1 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.68(dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.49(ddd, J=8.5, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.19(m, 1H), 5.19(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.73(d, J=18.8 Hz, 1H), 4.52(t, J=6.0 Hz, 3H), 4.31 - 4.16(m, 1H), 3.76 - 3.59(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.50 - 2.32(m, 1H), 2.32 - 2.14(m, 1H), 1.56 - 1.47(m, 9H).
中間体A98B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-エチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート(200 mg, 0.387 mmol)/THF(6 mL)の溶液に、0℃で、窒素下にて、1M SUPER-HYDRIDE(登録商標)(1.934 mL, 1.934 mmol)のTHF溶液を加えた。反応混合物を、RTで1時間攪拌して、水でクエンチした。それをEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 35〜80% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A98B(128 m g, 78%)を得た。MS(ES)：m/z = 423.1 [M+H]+.
中間体A98C：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド TFA塩
Figure 0006494624
 中間体A98B(160 mg, 0.378 mmol)/CH2Cl2(20 mL)の溶液に、TFA(2 mL, 26.0 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌して、濃縮した。粗製中間体A97Cを、TFA塩として、さらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 4323.1 [M+H]+.
化合物A98およびA99：N5-(tert-ブチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-エチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A98C(40 mg, 0.092 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.064 mL, 0.366 mmol)および2-イソシアナト-2-メチルプロパン(13.62 mg, 0.137 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで2時間攪拌した。それを、分取HPLCにより精製して、A98およびA99のラセミ化合物を得た。ラセミ化合物を、キラルHPLCにより分離して、エナンチオマーA98(保持時間28.91分, 12.1 mg, 31.3%)およびエナンチオマーA99(保持時間32.84分, 13.1 mg, 33.9%)を得た。キラルHPLC法：Column：CHIRALPAK(登録商標)AD 21 x 250 mm, 10 μm；移動相A：0.1% ジエチルアミン/ヘプタン；移動相B：エタノール；グラジエント：40分かけて15%〜100%Bで保持；流速：15 mL/分；MS(ES)：m/z = 422.5 [M+H]+；HPLC保持時間 1.65および2.62分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.69(br. s., 1H), 7.46(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.35(br. s., 1H), 7.21(br. s., 1H), 6.22(s, 1H), 4.77(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.65(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.14(d, J=3.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.77(m, 1H), 3.77 - 3.63(m, 1H), 3.39 - 3.30(m, 2H), 2.07 - 1.94(m, 1H), 1.77 - 1.63(m, 1H), 1.29(s, 9H), 0.99(t, J=7.5 Hz, 3H).
中間体A100A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-メトキシエチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A98A(170 mg, 0.329 mmol)/MeOH(5 mL)の溶液に、25% ナトリウムメトキシド溶液/MeOH(426 mg, 1.973 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌した。それを濃縮した。残留物を、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 35〜80% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A100A(120 mg, 81%)を得た。MS(ES)：m/z = 453.1 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.77 - 7.64(m, 1H), 7.55 - 7.44(m, 1H), 7.34 - 7.16(m, 1H), 5.44 - 5.27(m, 1H), 4.79(d, J=17.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.39(m, 1H), 4.14 - 4.04(m, 1H), 3.74(dd, J=13.8, 3.8 Hz, 1H), 3.62(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.39(s, 3H), 2.45 - 2.25(m, 1H), 1.98(ddt, J=14.3, 8.5, 5.8 Hz, 1H), 1.59 - 1.48(m, 9H).
中間体A100B：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-メトキシエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド TFA塩
Figure 0006494624
 中間体A100A(120 mg, 0.265 mmol)/CH2Cl2(15 mL)の溶液に、TFA(1 mL, 12.98 mmol) を加えた。反応混合物を、RTで6時間攪拌して、濃縮した。TFA塩として粗製中間体A100Bを、さらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 353.0 [M+H]+.
化合物A100およびA101：N5-(tert-ブチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-メトキシエチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A100B(35 mg, 0.075 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.026 mL, 0.150 mmol)および2-イソシアナト-2-メチルプロパン(11.15 mg, 0.112 mmol)を加えた。反応混合物をRTで2時間攪拌した。それを分取HPLCにより精製して、ラセミ化合物A100およびA101を得た。ラセミ化合物を、キラルHPLCにより分離して、エナンチオマーA100(保持時間24.56分, 9.7 mg, 28.6%)およびエナンチオマーA101(保持時間30.65分, 9.8 mg, 28.9%)を得た。キラルHPLC法：Column：CHIRALPAK(登録商標) AD 21 x 250 mm, 10 μm；移動相A：0.1% ジエチルアミン/ヘプタン；移動相B：エタノール；グラジエント：40分かけて、12%〜100%Bで保持；流速：15 mL/分；MS(ES)：m/z = 452.5 [M+H]+；HPLC保持時間 1.60および2.57分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.68(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.46(t, J=9.2 Hz, 1H), 7.35(br. s., 1H), 7.23(br. s., 1H), 6.17(s, 1H), 4.83(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.57(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.33(d, J=4.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.83(m, 1H), 3.76 - 3.67(m, 1H), 3.56(q, J=5.6 Hz, 3H), 3.42 - 3.32(m, 3H), 2.19(dd, J=13.6, 5.9 Hz, 1H), 1.88(dd, J=13.8, 7.9 Hz, 1H), 1.29(s, 9H).
Figure 0006494624
中間体A102A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-(トシルオキシ)エチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A96N(0.76 g, 1.732 mmol)/CH2Cl2(30 mL)の溶液に、TEA(0.483 mL, 3.46 mmol)、Ts-Cl(0.220 mL, 2.078 mmol)およびDMAP(10.58 mg, 0.087 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 35〜80% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A102A(0.76 g, 76%)を得た。MS(ES)：m/z = 593.1 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.85 - 7.78(m, 2H), 7.64(dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.46(ddd, J=8.5, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.18(m, 3H), 5.12(br. s., 1H), 4.73(d, J=18.6 Hz, 1H), 4.43(br. s., 1H), 4.32(t, J=6.3 Hz, 2H), 4.06(dd, J=14.1, 3.5 Hz, 1H), 3.67(d, J=12.0 Hz, 1H), 2.45(s, 3H), 2.41 - 2.29(m, 1H), 2.19 - 2.08(m, 1H), 1.59 - 1.44(m, 9H).
中間体A102B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-フルオロエチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A102A(260 mg, 0.438 mmol)/THF(15 mL)の溶液に、0℃で、窒素下に、1M テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液(0.526 mL, 0.526 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌した。それを濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 35〜80% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A102B(140 mg, 72%)を得た。MS(ES)：m/z = 441.1 [M+H]+.
中間体A102C：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-フルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド TFA塩
Figure 0006494624
 中間体A102B(140 mg, 0.318 mmol)/CH2Cl2(10 mL)の溶液に、TFA(1 mL, 12.98 mmol)を加えた。反応混合物をRTで4時間攪拌して、濃縮した。粗製中間体A102Cを、さらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 341.1 [M+H]+.
化合物A102およびA103：N5-(tert-ブチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-フルオロエチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A102C(40 mg, 0.088 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.030 mL, 0.173 mmol)および2-イソシアナト-2-メチルプロパン(13.08 mg, 0.132 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで2時間攪拌した。それを、分取HPLCにより精製して、ラセミ化合物A102およびA103を得た。ラセミ化合物を、キラルHPLCにより分離して、エナンチオマー(A102(保持時間19.38分, 8.5 mg, 22%)およびエナンチオマーA103(保持時間25.82分, 8.5 mg, 22%)を得た。キラルHPLC法：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AD 21 x 250 mm, 10 μm；移動相 A：0.1% ジエチルアミン/ヘプタン；移動相 B：エタノール；グラジエント：32分かけて13% B〜100% Bで保持；流速：15 mL/分；MS(ES)：m/z = 440.5 [M+H]+；HPLC保持時間 1.57および2.51分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.69(br. s., 1H), 7.47(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.36(br. s., 1H), 7.24(br. s., 1H), 6.23(s, 1H), 4.85 - 4.71(m, 2H), 4.71 - 4.61(m, 2H), 4.38(br. s., 1H), 3.81(d, J=4.0 Hz, 2H), 3.39(s, 4H), 2.42 - 2.21(m, 1H), 2.21 - 1.98(m, 1H), 1.28(s, 9H).
中間体104A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-シアノエチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A102A(180 mg, 0.304 mmol)/DMSO(2 mL)の溶液に、テトラブチルアンモニウムヨージド(11.21 mg, 0.030 mmol)およびシアン化ナトリウム(74.4 mg, 1.518 mmol)を加えた。反応混合物を、85℃で16時間加熱して、RTに冷却した。反応混合物を、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 35〜80% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A104A(80 mg, 59%)を得た。MS(ES)：m/z = 448.1 [M+H]+.
中間体104B：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-シアノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド TFA塩
Figure 0006494624
 中間体A104A(80 mg, 0.179 mmol)/CH2Cl2(10 mL)の溶液に、TFA(1 mL, 12.98 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで4時間攪拌して、濃縮した。粗製中間体A104Bを、さらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 348.1 [M+H]+.
化合物A104およびA105：N5-(tert-ブチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-シアノエチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A104B(40 mg, 0.087 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.030 mL, 0.173 mmol)および2-イソシアナト-2-メチルプロパン(12.88 mg, 0.130 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで2時間攪拌した。それを、分取HPLCにより精製して、ラセミ化合物 A104およびA105を得た。ラセミ化合物を、キラルHPLCにより分離して、エナンチオマー A104(保持時間12.08分, 9.2 mg, 24%)およびエナンチオマーA105(保持時間15.60分, 9.7 mg, 25%)を得た。キラルHPLC法：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AD 21 x 250 mm, 10 μm；移動相A：0.1% ジエチルアミン/ヘプタン；移動相B：エタノール；グラジエント：20分かけて15%〜100%Bで保持；流速：15 mL/分；MS(ES)：m/z = 422.5 [M+H]+；HPLC保持時間 1.65および2.62分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.69(br. s., 1H), 7.46(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.35(br. s., 1H), 7.21(br. s., 1H), 6.22(s, 1H), 4.77(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.65(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.14(d, J=3.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.77(m, 1H), 3.77 - 3.63(m, 1H), 3.39 - 3.30(m, 2H), 2.07 - 1.94(m, 1H), 1.77 - 1.63(m, 1H), 1.29(s, 9H), 0.99(t, J=7.5 Hz, 3H).
Figure 0006494624
中間体A106A：エチル 3-(3-フルオロフェニル)-1-(2,2,3,3,11,11-ヘキサメチル-9-オキソ-4,10-ジオキサ-8-アザ-3-シラドデカン-6-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
Figure 0006494624
 トリフェニルホスフィン(2.93 g, 11.16 mmol)を入れたフラスコに、セプタムで蓋をして、乾燥窒素雰囲気でパージして、シリンジによりTHF(20 mL)を加えて、反応混合物を0℃に冷却した。次に、DIAD(2.170 mL, 11.16 mmol)を、シリンジから加えると、粘性の黄白色溶液となった。中間体A1A(3.28 g, 10.73 mmol)/THF(5.0 mL)を、氷冷溶液に加えた。15分後に、ピラゾール4B(2.01 g, 8.58 mmol)を、THF溶液(5.0 mL)として加えた。反応物質を、次いでRTに昇温させた。18時間後に、反応混合物を、EtOAc(150 mL)で希釈した。有機層を、塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下にて濃縮して、粗製油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(220 g REDISEP(登録商標)column, 0〜15% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A76A(4.5 g, 80%)を粘性シロップとして得た。MS(ES)：m/z = 522.09 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.49 - 7.60(2 H, m), 7.32 - 7.41(1 H, m), 7.12(1 H, s), 6.99 - 7.07(1 H, m), 5.52 - 5.64(1 H, m), 4.92 - 5.07(1 H, m), 4.37(2 H, q, J=7.28 Hz), 3.97(2 H, d, J=6.53 Hz), 3.67 - 3.83(2 H, m), 1.37 - 1.50(9 H, m), 0.75 - 0.86(9 H, m), 0.04 - 0.11(2 H, m), -0.12 - 0.00(6 H, m).
中間体A106B：エチル 1-(1-アミノ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A106A(4.35 g, 8.34 mmol)/DCM(50 mL)の氷冷溶液に、4M HCl/1,4-ジオキサン溶液(12.5 mL, 50.0 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで2時間撹拌した。生成した白色沈殿物を濾去して、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗った。固体を、16時間真空乾燥させて、中間体A106BをHCl塩(2.56 g,＞98%)として得た。MS(ES)：m/z = 308.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04(1 H, br. s.), 7.72 - 7.80(1 H, m), 7.44 - 7.54(1 H, m), 7.13 - 7.23(1 H, m), 5.46 - 5.58(1 H, m), 5.24(1 H, br. s.), 4.35(2 H, q, J=7.11 Hz), 3.58 - 3.80(3 H, m), 3.40(1 H, d, J=11.29 Hz), 1.31 - 1.40(2 H, m).
中間体A106C：2-(3-フルオロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
Figure 0006494624
 中間体A106B(2.56 g, 8.34 mmol)/EtOH(50 mL)の懸濁液に、NH4OH(32.5 mL, 334 mmol, 40% wt)を加えた。数秒後に、反応混合物は均一となり、この溶液を、RTで16時間攪拌した。粗製反応混合物を、真空で濃縮して、EtOAcで希釈した。水溶液を、1.0 M HCl水溶液を用いてpH=7に中和した。有機層を分離して、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、次いで塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、中間体A106C(2.1 g, 96%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 261.97 [M+H]+. NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.49 - 7.61(2 H, m), 7.36 - 7.45(1 H, m), 7.16 - 7.21(1 H, s), 7.06(1 H, tdd, J=8.41, 8.41, 2.51, 1.00 Hz), 6.28(1 H, br. s.), 4.56 - 4.67(1 H, m), 4.07 - 4.23(2 H, m), 3.72 - 3.85(2 H, m), 3.14 - 3.37(1 H, m).
中間体A106D：7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
Figure 0006494624
 中間体A106C(11.5 g, 44.1 mmol)/DMF(120 mL)の溶液に、イミダゾール(3.66 g, 53.8 mmol)およびTBSCl(7.64 g, 50.7 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで14時間攪拌した。溶液を濃縮して、粗製物質を、等量部の水およびDCM(各々250 mL)で希釈した。有機層を、分離して、数回以上水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、中間体A106D(13.57 g, 82%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 375.95 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.52 - 7.63(1 H, m), 7.35 - 7.46(1 H, m), 7.13 - 7.20(1 H, m), 6.99 - 7.11(1 H, m), 6.01 - 6.25(1 H, m), 4.48 - 4.62(1 H, m), 4.10(1 H, dd, J=10.04, 4.27 Hz), 3.84 - 4.03(3 H, m), 0.90 - 0.93(9 H, m), 0.07 - 0.12(6 H, m).
中間体A106E：(2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イル)メタノール
Figure 0006494624
 -15℃に冷却した中間体A106D(5.162 g, 13.75 mmol)/THF(125 mL)の溶液に、1M LAH/THF溶液(38.5 mL, 38.5 mmol)を滴加した。反応混合物を、徐々に室温となるまで昇温させて、さらに18時間攪拌した。反応混合物を、-15℃で注意深くクエンチして、H2O(38.5 mL)、NaOH(15% 水溶液, 38.5 mL)およびH2O(114 mL)を連続的に加えた。このスラリーを、次いでRTで30分間攪拌して、無水MgSO4を加えた。混合物を、15分間攪拌して、次いで無機性物質を濾去した。フィルターケーキをDCM(150 mL)で洗った。二相性濾液を、減圧下にて濃縮して、THFを除去した。水層を、次いでDCM(3x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下に濃縮して、中間体A106E(3.41 g,＞98%)を白色粘性固体として得た。MS(ES)：m/z = 247.94 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.55(1 H, dt, J=7.84, 1.10 Hz), 7.48(1 H, ddd, J=10.16, 2.51, 1.63 Hz), 7.31 - 7.40(1 H, m), 6.96 - 7.04(1 H, m), 6.32(1 H, s), 4.26 - 4.35(1 H, m), 4.07 - 4.15(2 H, m), 4.01 - 4.07(1 H, m), 3.91 - 3.98(1 H, m), 3.41(1 H, dd, J=13.30, 4.77 Hz), 3.12(1 H, dd, J=13.18, 7.15 Hz).
中間体A106F：7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
Figure 0006494624
 中間体A106E(3.41 g, 13.79 mmol)を入れたフラスコに、DMAP(0.084 g, 0.690 mmol)およびトリエチルアミン(2.307 mL, 16.55 mmol)を加えた。反応混合物を、DCM(125 mL)に溶解して、最終的にTBSCl(2.286 g, 15.17 mmol)を加えた。反応混合物を、次いで22℃で16時間撹拌して、この後に混合物をNaHCO3の飽和水溶液で希釈して、2層を分離した。水相を、DCM(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、淡黄色油状物を得た。粗製中間体A106F(5.12 g, 92%)が、90% 純度であることが判明し、更なる精製をせずにBoc-無水物を用いるアミン保護にすすめた。MS(ES)：m/z = 361.94 [M+H]+.
中間体A106G：tert-ブチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A106F(4.33 g, 11.98 mmol)/DCM(100 mL)の溶液に、トリエチルアミン(6.68 mL, 47.9 mmol)およびDMAP(0.073 g, 0.599 mmol)を加えた。次いで、無色溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(3.92 g, 17.97 mmol)を加えて、ガスを発生させる。反応混合物を、22℃で24時間攪拌して、飽和NaHCO3水溶液を用いクエンチした。層を分離して、水層をDCMで2回以上抽出した。有機層を合わせて、水、次いで塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A106G(4.87 g, 88%)を、無色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 461.77 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.45 - 7.58(1 H, m), 7.35(1 H, td, J=8.03, 6.02 Hz), 6.95 - 7.05(1 H, m), 6.29 - 6.39(1 H, m), 4.55 - 4.79(2 H, m), 4.33(1 H, br. s.), 4.06 - 4.22(2 H, m), 3.74 - 4.03(2 H, m), 1.49 - 1.54(9 H, m), 0.83 - 0.95(9 H, m), -0.01 - 0.14(6 H, m).
中間体A106H：tert-ブチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-フルオロフェニル)-3-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 DCM(56 mL)およびMeOH(14 mL)中の中間体A106G(4.87 g, 10.6 mmol)の溶液に、NIS(7.12 g, 31.6 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで90分間攪拌させた。溶液を、次いで減圧下に濃縮して、赤色油状物として得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A106H(5.70 g, 92%)を粘性固体として得た。MS(ES)：m/z = 587.95 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.65(1 H, dq, J=7.78, 0.84 Hz), 7.54 - 7.60(1 H, m), 7.36 - 7.44(1 H, m), 7.08(1 H, tdd, J=8.44, 8.44, 2.57, 0.88 Hz), 4.50 - 4.71(1 H, m), 4.41 - 4.49(1 H, m), 4.02 - 4.40(3 H, m), 3.83 - 3.99(1 H, m), 3.75 - 3.82(1 H, m), 1.53(8 H, s), 0.84 - 0.93(10 H, m), -0.01 - 0.15(6 H, m).
中間体A106I：tert-ブチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-フルオロフェニル)-3-シアノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A106H(3.84 g, 6.54 mmol)を入れたフラスコに、DMF(43.6 mL)およびシアン化銅(I)(1.463 g, 16.34 mmol)を加えた。還流コンデンサーを準備して、不均質な反応混合物を、100℃に18時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、溶液を、CELITEパッド(登録商標)をとおして濾過した。フィルターケーキを、EtOAcで洗った。濾液を合わせて、減圧下にて濃縮して、粗製反応混合物を、暗緑色油状物として得た。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 5〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A106I(1.441 g, 45%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 431.0 [M+H2O-OtBu]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.62 - 7.83(2 H, m), 7.39 - 7.51(1 H, m), 7.08 - 7.19(1 H, m), 4.67 - 4.96(2 H, m), 4.34(1 H, br. s.), 3.84 - 4.19(4 H, m), 1.47 - 1.54(9 H, m), 0.79 - 0.91(9 H, m), -0.02 - 0.10(6 H, m).
中間体A106J：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A106I(1.44 g, 2.96 mmol)/DMSO(20 mL)の氷冷溶液に、5M KOH水溶液(2.96 mL, 14.8 mmol)およびH2O2(6.05 mL, 59.2 mmol, 30% w/v/H2O)を加えて、反応混合物を、22℃で3時間攪拌した。反応混合物を、次いで等量部の水およびEtOAcとの層間に分配して、この層を分離した。水相をEtOAcで2回以上抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、白色固体を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 75〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A106J(0.997 g, 52%)を、ジメチルスルホンが夾雑した白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 412.96 [M+Na]+.
中間体A106K：tert-ブチル 3-カルバモイル-7-(フルオロメチル)-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A106J(131.5 mg, 0.337 mmol)/DCM(5.5 mL)の懸濁液を、-78℃に冷却した。DAST(0.067 mL, 0.505 mmol)を、この溶液に滴加して、次いでRTまで昇温させた。22℃で1時間攪拌した後に、反応を、0℃で、NaHCO3の飽和水溶液を添加することによりクエンチした。2層を分離して、水層を、DCM(3x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、橙色油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 75% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A106K(52.8 mg, 40%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 393.0 [M+H]+.
化合物A106およびA107：N5-(tert-ブチル)-7-(フルオロメチル)-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A106K(0.021 g, 0.054 mmol)/DCM(1.5 mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.041 mL, 0.537 mmol)を加えた。次いで、反応混合物を、RTで3時間攪拌して、揮発性物質を除去して、粗製ビスTFA塩を得た。
TFA塩を、次いでDMF(1.0 mL)に溶解して、DIPEA(0.047 mL, 0.269 mmol)で処理した。得られる混合物を、5分間攪拌して、2-イソシアナト-2-メチルプロパン(0.012 mL, 0.105 mmol)を加えた。反応を、2時間攪拌して、その後それを濾過して、分取HPLCにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、ラセミ化合物を得た。化合物を、分取HPLCを用いるキラル分離により更に精製した：CHIRALPAK(登録商標) AD, 21 x 250 mm, 10 μm column, 70% ヘプタン(0.1% ジエチルアミンを含む)：30% EtOHで溶出, 15 mL/分。最初に溶出するエナンチオマー, rt = 6.8分：(S)-A106(0.0068 g, 65%)ならびに第2に溶出するエナンチオマー, rt = 12.6分：(R)-A107(0.0051 g, 48%)を、こうして分離した。MS(ES), m/z = 392.2 [M+H]+；HPLC保持時間1.38分および2.22分(HPLC方法HおよびI)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53(d, J=7.7 Hz), 7.42 - 7.51(2 H, m), 7.39(1H, br. s.), 7.17 - 7.23(1H, m), 6.30(1H, s), 4.90 - 5.05(m, 1H), 4.70 - 4.85(m, 2H), 4.62(d, J=16.9 Hz, 1H), 4.03(dd, J=13.8, 3.9 Hz, 1H), 3.76(dd, J=14.1, 7.2 Hz, 1H), 1.28(s, 9H).
Figure 0006494624
中間体A108A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)-7-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A106J(148.2 mg, 0.380 mmol)/DCM(3.8 mL)の氷冷懸濁液に、トリエチルアミン(0.063 mL, 0.456 mmol)を加えて、次いでメタンスルホニルクロライド(0.032 mL, 0.418 mmol)を滴加した。得られる均質反応混合物を、RTに昇温させて、更に2時間攪拌し続けた。この反応を、次いでNaHCO3の飽和水溶液でクエンチした。2層を分離して、水層を、DCM(2x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、無色油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 60〜85% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A108A(0.0948 g, 33%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 468.9 [M+H]+.
中間体A108B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A108A(0.0948 g, 0.202 mmol)/THF(2.0 mL)の溶液に、RTで、1M LiEt3BH/THFの溶液(2.02 mL, 2.02 mmol)を滴加して、反応混合物を2時間攪拌した。次いで、反応を、飽和NaHCO3水溶液を用いて注意深くクエンチした。有機相を分離して、水層をDCMで2回以上抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、淡黄色油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 50〜90% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A108B(0.029 g, 81%)を、白色泡末状物として得た。MS(ES)：m/z = 375.08 [M+H]+.
化合物A108およびA109：N5-(tert-ブチル)-2-(3-フルオロフェニル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 化合物A108およびA109を、化合物A106およびA107と同様に、脱保護されたA108Bを2-イソシアナト-2-メチルプロパンと反応させることにより合成した。化合物を分取HPLCにより精製して、さらに分取HPLCを用いるキラル分離により精製した：CHIRALPAK(登録商標) AD, 21 x 250 mm, 10 μm column, 85% ヘプタン(0.1% ジエチルアミンを含む)：15% EtOHで溶出, 15 mL/分。最初に溶出するエナンチオマー, rt = 10.0分：(R)-A108(0.014 g, 45%)ならびに第2に溶出するエナンチオマー, rt = 18.0分：(S)-A109(0.0146 g, 47%)を、こうして分離した。MS(ES)：m/z = 374.2 [M+H]+；HPLC保持時間1.46分および2.26分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52(1 H, d, J=7.70 Hz), 7.39 - 7.49(2 H, m), 7.34(1 H, br. s.), 7.12 - 7.23(2 H, m), 6.17 - 6.28(1 H, m), 4.78(1 H, d, J=16.87 Hz), 4.53 - 4.64(1 H, m), 4.23 - 4.35(1 H, m), 3.90 - 3.99(1 H, m), 3.47(1 H, dd, J=13.76, 7.15 Hz), 1.44(3 H, d, J=6.24 Hz), 1.22 - 1.32(9 H, s).
Figure 0006494624
化合物A110およびA111：2-(3-クロロフェニル)-N5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 トリホスゲン(0.069 g, 0.232 mmol)/THF(5 mL)の氷冷溶液に、3,3-ジフルオロシクロブタンアミン(0.066 g, 0.619 mmol)およびTEA(0.173 mL, 1.238 mmol)/THF(5 mL)の溶液を加えた。反応混合物を、0℃で30分間攪拌して、次いでA7C(0.090 g, 0.310 mmol)およびTEA(0.173 mL, 1.238 mmol)/DMF(2.5 mL)を加えた。得られる混合物を、RTで16時間攪拌して、次いで減圧下にて濃縮した。粗製物質を、分取HPLCを介して精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、ラセミ化合物を得る。化合物を、分取HPLCを用いるキラル分離により更に精製した：CHIRALPAK(登録商標) AD, 21 x 250 mm, 10 μm column, 80% ヘプタン(0.1% ジエチルアミンを含む)：20% EtOH, 15 mL/分で溶出した。最初に溶出するエナンチオマー, rt = 20.2分：(S)-A110ならびに第2に溶出するエナンチオマー, rt = 30.6分：(R)-A111を、このように分離した。MS(ES), m/z = 424 [M+H]+；HPLC保持時間1.41分および2.33分(各々方法HおよびI). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.70(s, 1H), 7.64(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.40(m, 2H), 4.85 - 4.63(m, 2H), 4.40 - 4.30(m, 1H), 4.08 - 3.88(m, 2H), 3.56(dd, J=13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.85(d, J=4.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.57(m, 2H), 1.45(d, J=6.2 Hz, 3H).
Figure 0006494624
化合物A112およびA113：2-(3-クロロフェニル)-N5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-7-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 トリホスゲン(0.029 g, 0.097 mmol)/THF(3 mL)の氷冷溶液に、3,3-ジフルオロシクロブタンアミン・HCl(0.037 g, 0.259 mmol)およびTEA(0.072 mL, 0.518 mmol)/THF(3 mL)の溶液を加えた。反応混合物を、0℃で30分間攪拌して、次いでA9J(0.04 g, 0.130 mmol)およびTEA(0.072 mL, 0.518 mmol)をDMF溶液(1.5 mL)として加えた。得られる反応混合物を、RTで16時間撹拌した。それを濃縮して、粗製物質を分取HPLCにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、ラセミ化合物を得る。化合物を、分取HPLCを用いるキラル分離により更に精製した：CHIRALPAK(登録商標) AD, 21 x 250 mm, 10 μm column, 80% ヘプタン(0.1% ジエチルアミンを含む)：20% EtOH, 15 mL/分で溶出した。最初に溶出するエナンチオマー, rt = 12.2分：(S)-A112ならびに第2に溶出するエナンチオマー, rt = 22.5分：(R)-A113を、こうして分離した。MS(ES), m/z = 442 [M+H]+；HPLC保持時間1.35分および2.26分(各々方法HおよびI). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.71(s, 1H), 7.65(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.42(m, 2H), 5.05 - 4.89(m, 1H), 4.82 - 4.69(m, 2H), 4.63 - 4.51(m, 1H), 4.08 - 3.97(m, 2H), 3.88(dd, J=14.3, 6.6 Hz, 1H), 3.39(d, J=3.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.80(m, 2H), 2.64(br. s., 2H).
中間体(R)-A9H：(R)-tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体(R)-A9Hを、スキーム57に示したように中間体A1Nと同様に、エナンチオ純粋な中間体(S)-A1Aをラセミ中間体A1Aに置き換えて、かつ中間体A96Eを中間体A1Dに置き換えて製造した。キラルアミノアルコール中間体(S)-A1Aを、スキーム57に記述された同じ合成手順を介して、購入可能な(S)-3-アミノプロパン-1,2-ジオールから得た。
化合物A114：(R)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-7-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
中間体(R)-A9Hを、スキーム80において関連する化合物A112およびA113について上記に概説された合成手順を用いて、化合物(R)-A114の不斉合成に使用した。
MS(ES) m/z = 460 [M+H]+；保持時間 = 1.44および2.33分(各々方法HおよびI). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.84(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.67(br. s., 1H), 7.47(t, J=9.2 Hz, 1H), 5.05 - 4.87(m, 1H), 4.85 - 4.67(m, 3H), 4.61 - 4.49(m, 1H), 4.01(d, J=11.7 Hz, 2H), 3.90(s, 1H), 2.84(br. s., 2H), 2.64(br. s., 2H).
化合物A115：(S)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体(R)-A9Hを、スキーム79において関連する化合物A110およびA111について上記に概説された合成手順を用いて、化合物(S)-A115の不斉合成に使用した。MS(ES) m/z = 442 [M+H]+；保持時間 = 1.48および2.48分(各々方法HおよびI). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.84(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.67(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.47(t, J=8.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.64(m, 2H), 4.40 - 4.29(m, 1H), 4.09 - 3.89(m, 2H), 3.56(dd, J=13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.37(d, J=8.4 Hz, 1H), 2.84(br. s., 1H), 2.63(d, J=11.0 Hz, 2H), 1.44(d, J=6.6 Hz, 3H).
Figure 0006494624
化合物A116：(R)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-7-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体(R)-A9Hを、スキーム81に示したような化合物A115と類似した合成手順を用いて、、化合物A116のエナンチオ選択的製造に用いた。MS(ES) m/z = 458 [M+H]+；保持時間= 1.23および2.24分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.85(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.68(br. s., 1H), 7.47(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.12(m, 2H), 4.85 - 4.60(m, 2H), 4.22(br. s., 1H), 4.08 - 3.96(m, 1H), 3.95 - 3.82(m, 3H), 3.81 - 3.73(m, 1H), 3.37(br. s., 2H), 2.84(br. s., 2H), 2.71 - 2.56(m, 2H).
Figure 0006494624
中間体A117A：1-アミノ-3,3-ジメチルブタン-2-オール
Figure 0006494624
 密閉した加圧管内において、RTで、メタノール(7N)(4.28 mL, 30.0 mmol)中の2-(tert-ブチル)オキシラン(1.0 g, 9.98 mmol)およびアンモニアを加えた。反応容器にふたをして、70℃で4時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、減圧濃縮した。粗製中間体A117A(0.968, 83% 収率)を、さらなる精製せずにそのまま使用した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 3.15 - 2.88(m, 1H), 2.66 - 2.46(m, 1H), 2.42 - 2.21(m, 1H), 0.88 - 0.73(m, 9H).
中間体A117B：tert-ブチル(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)カルバメート
Figure 0006494624
 中間体A117A(0.812 g, 6.93 mmol)/DCM(20 mL)の溶液に、TEA(2.414 mL, 17.32 mmol)、DMAP(0.042 g, 0.346 mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(2.268 g, 10.39 mmol)を加えた。反応混合物を、終夜RTで撹拌した。反応混合物を、EtOAc(500 mL)で希釈した、塩水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A117B(1.2 g, 80% 収率)を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 4.07 - 3.93(m, 1H), 3.92 - 3.80(m, 1H), 3.62(dd, J=10.3, 7.8 Hz, 1H), 1.46(s, 9H), 0.87(s, 9H).
Figure 0006494624
中間体A117C：tert-ブチル 7-(tert-ブチル)-3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A117Cを、中間体A1N(スキーム57に概説した)の製造のために用いた方法と類似した合成方法を用いて製造した。中間体A117Bを、最初のミツノブカップリング反応における中間体A1Bの代わりに使用した。MS(ES) m/z = 451 [M+H]+.
化合物A117およびA118：N5-7-ジ-tert-ブチル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A117C(0.305 g, 0.676 mmol)/DCM(20 mL)の溶液に、TFA(0.313 mL, 4.06 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで18時間攪拌した。次いでこの反応を、減圧濃縮して、得られる粗製ビスTFA塩の中間体A117D(0.314 g,＞98% 収率)を、精製をせずに次反応に使用した。中間体A117D(0.05 g, 0.713 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、RTで窒素下にて、DIPEA(0.124 mL, 0.713 mmol)および2-イソシアナト-2-メチルプロパン(0.041 g, 0.413 mmol)を加えた。反応混合物を、1時間攪拌した。反応混合物を、濾過して、濃縮した。粗製物質を、分取HPLCを介して精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、ラセミ生成物を得た。化合物を、分取SFCを用いるキラル分離により更に精製した：CHIRALPAK(登録商標) AD, 30 x 250 mm, 5 μm column, 70 mL/分および150 barにて10% EtOH/CO2で溶出, 254 nmにてUVでモニターした。最初に溶出するエナンチオマー, rt = 9.3分：(R)-A117および第2に溶出するエナンチオマー, rt = 11.2分：(S)-A118を、こうして分離した。MS(ES) m/z = 450 [M+H]+；保持時間= 1.98および2.86分(各々方法HおよびI). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.86(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.63(m, 6H), 5.19 - 4.72(m, 2H), 4.60(d, J=13.9 Hz, 1H), 4.18(br. s., 1H), 3.42(s, 1H), 1.02(s, 9H).
Figure 0006494624
中間体A119A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-イソプロピル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A119Aを、中間体A117Cを製造するために用いた方法と同様の合成方法を用いて製造した。中間体A117Bに類似のアミノアルコールを、2-(イソ-プロピル)オキシランを用いて開始して製造し、最初のミツノブカップリング反応における中間体A1Bの代わりに使用した。MS(ES) m/z = 437 [M+H]+.
化合物A119およびA120：N5-(tert-ブチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-イソプロピル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 化合物A119およびA120を、中間体A119Aを用いて化合物A117およびA118と同様に製造した。分取HPLCから得たラセミ化合物を、分取HPLCを用いるキラル分離により更に精製した：CHIRALPAK(登録商標) AD, 21 x 250 mm, 10 μm column, 80% ヘプタン(0.1% ジエチルアミンを含む)：20% EtOH, 15 mL/分で溶出。最初に溶出するエナンチオマー, rt = 8.4分：(R)-A119ならびに第2に溶出するエナンチオマー, rt = 15.5分：(S)-A120を、こうして分離した。MS(ES) m/z = 436 [M+H]+；保持時間=1.77および2.79分(各々方法HおよびI). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(1 H, d, J=6.60 Hz), 7.66 - 7.72(1 H, m), 7.41 - 7.49(1 H, m), 7.15 - 7.38(2 H, m), 6.08 - 6.21(1 H, m), 4.62 - 4.77(2 H, m), 4.08(1 H, d, J=4.77 Hz), 3.85 - 3.97(1 H, m), 3.61(1 H, dd, J=13.76, 3.85 Hz), 3.28 - 3.37(1 H, m), 2.29 - 2.43(1 H, m), 1.21 - 1.32(9 H, m), 0.99(3 H, d, J=6.97 Hz), 0.85(3 H, d, J=6.97 Hz).
Figure 0006494624
化合物A121およびA122：7-(tert-ブチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 トリホスゲン(0.023 g, 0.078 mmol)/THF(3 mL)の氷冷撹拌溶液に、THF(3 mL)およびDMF(0.5 mL)中の3,3-ジフルオロシクロブタンアミン、HCl(0.030 g, 0.208 mmol)およびTEA(0.085 mL, 0.607 mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、10分間攪拌して、次いで中間体A117D(0.035 g, 0.104 mmol)およびTEA(0.085 mL, 0.607 mmol)のDMF(1.5 mL)溶液を加えた。反応混合物を、RTまで昇温させて、終夜撹拌した。それを濃縮して、粗製物質を分取HPLCにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、ラセミ化合物を得て、これを分取HPLCを用いるキラル分離によりさらに精製した：CHIRALPAK(登録商標) AD, 21 x 250 mm, 10 μm column, 80% ヘプタン(0.1% ジエチルアミンを含む)：20% EtOHで溶出, 15 mL/分。最初に溶出するエナンチオマー, rt = 11.5分：(R)-A121ならびに第2に溶出するエナンチオマー, rt = 21.9分：(S)-A122を、こうして分離した。MS(ES) m/z = 484 [M+H]+；保持時間=1.81および2.80分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84(1 H, dd, J=6.97, 1.83 Hz), 7.62 - 7.72(1 H, m), 7.47(1 H, t, J=9.17 Hz), 7.22 - 7.43(2 H, m), 7.17(1 H, d, J=6.60 Hz), 4.86(1 H, d, J=17.24 Hz), 4.59(1 H, d, J=17.24 Hz), 4.49(1 H, d, J=14.30 Hz), 3.97 - 4.11(2 H, m), 3.28(1 H, dd, J=14.12, 3.85 Hz), 2.76 - 2.90(3 H, m), 2.57 - 2.70(2 H, m), 0.98(9 H, s).
Figure 0006494624
化合物A123およびA124：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-7-イソプロピル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 化合物A123およびA124を、中間体A119Bを用いて、化合物A121およびA122と同様にして製造した。分取HPLCから得たラセミ化合物を、分取HPLCを用いるキラル分離によりさらに精製した：CHIRALPAK(登録商標)AD, 21 x 250 mm, 10 μm column, 80% ヘプタン(0.1% ジエチルアミンを含む)：20% EtOH, 15 mL/分で溶出。最初に溶出するエナンチオマー, rt = 11.5分：(R)-A123および第2に溶出するエナンチオマー, rt = 21.9分：(S)-A124を、こうして分離した。MS(ES) m/z = 484 [M+H]+；保持時間= 1.61および2.69分(各々方法HおよびI). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84(1 H, d, J=6.97 Hz), 7.64 - 7.71(1 H, m), 7.47(1 H, t, J=9.17 Hz), 7.23 - 7.41(3 H, m), 4.68 - 4.83(2 H, m), 4.11(1 H, d, J=4.77 Hz), 3.96 - 4.07(2 H, m), 3.64(1 H, dd, J=13.75, 3.48 Hz), 2.59 - 2.72(2 H, m), 2.35(1 H, dd, J=13.39, 6.42 Hz), 0.95 - 1.02(3 H, m), 0.85(3 H, d, J=6.60 Hz).
Figure 0006494624
中間体A125：1,1,1-トリフルオロ-3-((4-メトキシベンジル)アミノ)プロパン-2-オール
Figure 0006494624
 加圧用チューブ内の2-(トリフルオロメチル)オキシラン(2.00 g, 17.8 mmol)/イソプロパノール(20 mL)の溶液に、(4-メトキシフェニル)メタンアミン(7.35 g, 53.5 mmol)を加えた。反応容器に蓋をして、80℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜60% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。所望の画分を、濃縮して、中間体A125A(3.1 g, 70.6% 収率)を、白色固体として得た。MS(ES) m/z = 287 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.29 - 7.17(m, 2H), 6.87(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.25(br. s., 1H), 4.04(td, J=7.8, 3.3 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.66(d, J=1.8 Hz, 2H), 2.74 - 2.55(m, 2H), 2.08(br. s., 1H).
中間体A125B：3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
Figure 0006494624
 中間体A96E(5.0 g, 18.6 mmol)/EtOH(10 mL)およびTHF(20 mL)の溶液に、RTで、LiOH(5.35 g, 223 mmol)/水(6.67 mL)の溶液を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、得られる残留物を、水(200 mL)に溶解して、エーテルで抽出した。有機層を、分離して、水層を、濃HCl水溶液を用いてpH2まで酸性化した。水層を、EtOAc(3 x 200mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、中間体A125B(3.02 g, 67.4% 収率)を得る。生成物を、さらなる精製をせずにそのまま使用した。MS(ES) m/z = 241 [M+H]+.
中間体A125C：3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A125B(0.8 g, 3.32 mmol)/1,4-ジオキサンの溶液に、50℃で加熱して、CDI(0.593 g, 3.66 mmol)を加えた。反応を、30分間加熱して、中間体A125A(0.911 g, 3.66 mmol)を加えた。反応混合物を、50℃でさらに30分間撹拌した。反応混合物を、水で1回希釈して、RTに冷却して、EtOAc(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A125C(1.015 g, 64.7% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 472 [M+H]+.
中間体A125D：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシベンジル)-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
Figure 0006494624
 トリフェニルホスフィン(0.733 g, 2.80 mmol)/THF(30 mL)の氷冷攪拌溶液に、DIAD(0.544 mL, 2.80 mmol)を加えて、粘性黄白色溶液を得た。10分後、中間体A125C(1.015 g, 2.151 mmol)/THF(5.0 mL)の溶液を加えた。反応溶液を、次いでRTに温めて、終夜攪拌した。反応混合物を、EtOAc(200 mL)で希釈して、塩水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、真空濃縮した。粗製黄色油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A125D(0.614 g, 62.8% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 454 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.88(dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.66(ddd, J=8.6, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.14(m, 4H), 6.94 - 6.85(m, 2H), 5.01 - 4.89(m, 1H), 4.72(s, 2H), 4.06 - 3.96(m, 1H), 3.85 - 3.74(m, 4H).
中間体A125E：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
Figure 0006494624
 アセトニトリル(5 mL)および水(0.556 mL)中の中間体A125D(0.405 g, 0.892 mmol)の溶液に、RTで、CAN(1.957 g, 3.57 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで24時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、メタノールに溶解して、逆相分取HPLCにより精製した：30x100 mm XTERRA(登録商標)column, 30〜100%B, 18分間のグラジエント, 20分間実施(溶媒A：90% 水, 10% メタノール, 0.1% TFA：溶媒B：10% 水, 90% メタノール, 0.1% TFA)。必要な画分を、濃縮して、中間体A125E(0.1 g, 34% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 334 [M+H]+.
中間体A125F：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
Figure 0006494624
 中間体A125E(0.1 g, 0.300 mmol)/無水THF(10 mL)の溶液に、0℃で、窒素下にて、LiAlH4(0.180 mL, 0.360 mmol, THF中で2M)の溶液を加えた。反応混合物を、RTに昇温させて、4時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、追加当量のLAHを加えて、溶液を、RTまで昇温させて、5時間攪拌した。反応混合物を、0℃に再冷却して、ロシェル塩の飽和水溶液をゆっくり添加してクエンチした。次いでこの溶液を、EtOAc(3x)で抽出して、有機層を合わせて、塩水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜80% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A125F(0.06 g, 63% 収率, 15%の脱塩素副生成物が混在)を得た。MS(ES) m/z = 320 [M+H]+.
中間体A125G：tert-ブチル 2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A125F(0.06 g, 0.188 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、TEA(0.065 mL, 0.469 mmol)、DMAP(1.146 mg, 9.38 μmol)およびBoc2O(0.061 g, 0.282 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌した。反応混合物を、EtOAc(300 mL)で希釈して、塩水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A125G(0.055 g, 70% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 420 [M+H]+.
中間体A125H：tert-ブチル 2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-ヨード-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 4:1のCH2Cl2(10 mL)とMeOH(2.5 mL)の混合物中の中間体A125G(0.055 g, 0.131 mmol)の溶液に、NIS(0.088 g, 0.393 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで攪拌した。90分間後に、さらに等量のNISを加えて、得られる溶液を、RTで終夜攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、粗製生成物を赤色油状物として得た。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A125H(0.059 g, 83% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 546 [M+H]+.
中間体A125I：tert-ブチル 2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シアノ-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A125H(0.115 g, 0.245 mmol)/DMF(20 mL)の溶液に、CuCN(0.055 g, 0.613 mmol)を加えた。反応混合物を、密封管内で120℃に16時間加熱した。反応混合物を、CELITEパッド(登録商標)をとおして濾過して、フィルターケーキを、EtOAcで洗い、濾液を合わせて、減圧下にて濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A125I(0.075 g, 83% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 369 [M+H]+.
中間体A125J：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A125I(0.061 g, 0.137 mmol)/EtOH(10 mL)の溶液に、RTで、5M KOH水溶液(0.137 mL, 0.686 mmol)を加えた。反応混合物を、0℃に冷却して、過酸化水素(0.280 mL, 2.74 mmol, 30% w/v /H2O)を滴加した。反応混合物を、RTに昇温させて、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物をEtOAcで希釈した。この溶液を、水、塩水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜20% MeOH/DCMのグラジエントで溶出した)。所望の画分を、濃縮して、中間体A125J(0.046 g, 72% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 463 [M+H]+.
中間体A125K：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, TFA
Figure 0006494624
 中間体A125J(0.141 g, 0.305 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、TFA(0.141 mL, 1.828 mmol)を加えた。反応混合物をRTで終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗製中間体A125K(0.145 g, 0.304 mmol, 100% 収率)を、TFA塩として得た。生成物を、さらなる精製をせずにそのまま使用した。収率は定量的であると考えられた。MS(ES) m/z = 363 [M+H]+.
化合物A125およびA126：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 トリホスゲン(0.034 g, 0.114 mmol)/THF(3 mL)の攪拌した氷冷懸濁に、THF(3 mL)およびDMF(0.5 mL)中の3,3-ジフルオロシクロブタンアミン HCl(0.044 g, 0.303 mmol)およびTEA(0.085 mL, 0.607 mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、10分間攪拌して、A125K(0.055 g, 0.152 mmol)およびTEA(0.085 mL, 0.607 mmol)のDMF溶液(1.5 mL)を入れた。反応混合物を、RTまで温めて、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、分取HPLCにより精製した。目的の生成物を含有する画分を、合わせて、濃縮して、生成物をラセミ化合物として得て、分取HPLCにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、ラセミ化合物を得た。これを、分取HPLCを用いてキラル分離によりさらに精製した：CHIRALPAK(登録商標)AD, 21 x 250 mm, 10 μm column 80% ヘプタン(0.1% ジエチルアミンを含む)：20% EtOHで溶出, 15 mL/分。最初に溶出するエナンチオマー, rt = 22.1分：(S)-A125ならびに第2に溶出するエナンチオマー, rt = 25.2分：(R)-A126を、こうして分離した。MS(ES) m/z = 496 [M+H]+；保持時間=1.66および2.35分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.84(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.69(br. s., 1H), 7.33(d, J=6.2 Hz, 1H), 5.44(br. s., 1H), 5.12(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.78 - 4.47(m, 2H), 4.12 - 3.96(m, 1H), 3.60(d, J=15.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.80(m, 2H), 2.71 - 2.55(m, 2H).
Figure 0006494624
化合物A127およびA128：N5-(tert-ブチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 A125K(0.055 g, 0.152 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、RTで、窒素下にて、DIPEA(0.132 mL, 0.758 mmol)および2-イソシアナト-2-メチルプロパン(0.030 g, 0.303 mmol)を加えた。反応混合物を1時間攪拌して、次いで濾過して、濃縮した。粗製物質を、分取HPLCを介して精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、ラセミ化合物を得た。これを、分取HPLCを用いてキラル分離によりさらに精製した：CHIRALPAK(登録商標)AD, 21 x 250 mm, 10 μm column 80% ヘプタン(0.1% ジエチルアミンを含む)：20% EtOHで溶出, 15 mL/分。最初に溶出するエナンチオマー, rt = 15.2分：(S)-A127ならびに第2に溶出するエナンチオマー, rt = 18.4分：(R)-A128を、こうして分離した。MS(ES) m/z = 462 [M+H]+；HPLC保持時間=1.71および3.02分(各々方法HおよびI). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.85(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.69(br. s., 1H), 7.41(br. s., 1H), 5.37(br. s., 1H), 5.18(d, J=17.2 Hz, 1H), 4.72(d, J=14.7 Hz, 1H), 4.48(d, J=17.2 Hz, 1H), 3.54(d, J=15.4 Hz, 1H), 1.28(s, 9H).
Figure 0006494624
中間体A129A：tert-ブチル 4-(3-クロロフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート
Figure 0006494624
 窒素雰囲気下にて、3'-クロロアセトフェノン(1.015 mL, 7.82 mmol)/無水ジエチルエーテル(50 mL)溶液を、-78℃まで15分間冷却して、1.0 M LHMDS溶液/THF(8.60 mL, 8.60 mmol)をゆっくりと添加した。エノレート形成により、-78℃で45分攪拌して、その後1回でジ-tert-ブチルオキサレート(1.898 g, 9.38 mmol)を加えた。淡黄色反応混合物を、RTに昇温させて、18時間撹拌した。暗緑色の溶液を、次いで1.0M HCl水溶液(50 mL)でクエンチした。2層を分離して、水層を、2回以上EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、橙色の油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 100% ヘキサン〜80:20ヘキサン:EtOAc溶液のグラジエントを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A129A(2.17 g, 98%)を、黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.94 - 7.99(1 H, m), 7.86(1 H, dt, J=7.78, 1.38 Hz), 7.58(1 H, ddd, J=7.97, 2.20, 1.13 Hz), 7.43 - 7.49(1 H, m), 6.94 - 6.99(1 H, m), 1.58 - 1.63(9 H, m).
中間体A129B：tert-ブチル 3-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A129A(2.17 g, 7.68 mmol)/エタノール(80 mL)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.471 mL, 7.68 mmol, 80重量%)を加えた。溶液をRTで18時間撹拌した。目的とするピラゾールへ変換が存在しない時点で、酢酸(5 mL)を加えて、この反応混合物を、60℃に24時間加熱した。反応混合物を、EtOAc(100 mL)で希釈して、飽和NaHCO3水溶液を加えてクエンチした。有機層を、分離して、塩水(2 x 100 mL)で洗った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜60% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A129B(1.82 g, 83%)を黄色結晶固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.70 - 14.15(1 H, m), 7.93(1 H, t, J=1.76 Hz), 7.83(1 H, d, J=7.28 Hz), 7.22 - 7.53(3 H, m), 1.51 - 1.59(9 H, m).
中間体A129C：tert-ブチル 3-(3-クロロフェニル)-1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A129B(1.82 g, 6.53 mmol)/DMF(15 mL)の氷冷溶液を入れたフラスコに、2.0M NHMDS/THF溶液(3.43 mL, 6.86 mmol)を滴加した。反応混合物を、5分間攪拌して、次に氷浴を取り外して、クロロアセトニトリル(0.456 mL, 7.19 mmol)をCELITE(登録商標)のカラムに新たに通して、重炭酸ナトリウムを、反応混合物に加えた。反応を、22℃まで昇温させて、更に18時間攪拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液(1.0 mL)を加えてクエンチした。反応を、等量部の水およびEtOAcで希釈して、得られる混合物を、15分間激しく攪拌した。有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮して、橙色の固体を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜50% EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A129C(1.87 g, 90%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 261.91 [M+H2O-OtBu]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.78 - 7.83(1 H, m), 7.66 - 7.73(1 H, m), 7.31 - 7.40(2 H, m), 7.08 - 7.15(1 H, m), 5.50 - 5.60(2 H, m), 1.59 - 1.69(9 H, m).
中間体A129D：tert-ブチル 3-(3-クロロフェニル)-1-(1-シアノシクロプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A129C(1.87 g, 5.88 mmol)および1-ブロモ-2-クロロエタン(0.844 mL, 7.36 mmol)/DMF(20 mL)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(0.588 g, 14.71 mmol)(60% 分散/鉱油)を滴加した。橙色の濁った溶液を、RTまで数時間ゆっくりと温めた。反応を、RTで16時間撹拌して、NH4Clの飽和水溶液(10 mL)を添加してクエンチした。次いで、混合物を、激しく15分間攪拌することにより等量部の水およびEtOAc(各々250 mL)に分配した。有機層を、分離して、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮して、橙色油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜50% EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A129D(1.02 g, 50%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 287.96 [M+H2O-OtBu]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.78 - 7.82(1 H, m), 7.64 - 7.68(1 H, m), 7.33 - 7.37(2 H, m), 7.11(1 H, s), 1.67(9 H, s), 1.64(2 H, s), 1.54 - 1.58(2 H, m).
中間体A129E：tert-ブチル 1-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)-3-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A129D(0.211 g, 0.613 mmol)/MeOH(15 mL)の溶液に、コバルト(II)クロライド(0.239 g, 1.838 mmol)を加えた。明るい紫色の溶液を、0℃に冷却した後に、水素化ホウ素ナトリウム(0.232 g, 6.13 mmol)をゆっくりと注意深く添加した。攪拌後に、0℃で10分、反応混合物を50℃に温めた。2時間攪拌した後に、反応を、RTに冷却して、不均質混合物を、CELITE(登録商標)のショートパッドを詰めたフリットガラス漏斗を繋げて通した。濾液を、EtOAcおよび1.0M HCl溶液(100 mL)で希釈した。酸性の水溶液は、コバルト塩全てを溶解した(暗褐色から淡桃色に色が変化した)。水層のpHを、1.0 M NaOH水溶液を用いてpH = 7に調整した。次いで、有機層を分離して、水相を、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて、塩水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮して、無色油状物を得て、粗製中間体A129E(0.213 g, 100%)を、白色泡末状物として得た。MS(ES)：m/z = 273.9 [M+H2O-OtBu]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.74 - 7.85(1 H, m), 7.59 - 7.69(1 H, m), 7.21 - 7.34(1 H, m), 6.98 - 7.06(1 H, m), 3.06(2 H, s), 1.54 - 1.63(9 H, m), 1.29 - 1.42(4 H, m), 1.08 - 1.16(2 H, m).
中間体A129F：2'-(3-クロロフェニル)-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-4'-オン
Figure 0006494624
 中間体A129E(0.213 g, 0.612 mmol)/EtOH(5.0 mL)の溶液に、水酸化アンモニウム(0.954 mL, 24.5 mmol, 40 wt%)を加えた。暗色溶液をRTで18時間攪拌した。粗製反応混合物を、減圧下にて濃縮して、EtOAcで希釈した。水溶液を、1.0M HCl水溶液を用いてpH=7まで中性化した。有機層を、分離して、水層を、2回以上EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、次いで塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、中間体A129F(0.118 g, 69%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 273.9 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 - 7.84(1 H, m), 7.65(1 H, dt, J=7.34, 1.47 Hz), 7.28 - 7.37(2 H, m), 7.15 - 7.19(1 H, m), 6.59(1 H, br. s.), 3.68 - 3.74(2 H, m), 1.71 - 1.77(2 H, m), 1.08 - 1.15(2 H, m).
中間体A129G：2'-(3-クロロフェニル)-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]
Figure 0006494624
 中間体A129F(0.166 g, 0.606 mmol)/無水THF(6.1 mL)の溶液を、N2雰囲気下において、-5℃に冷却した。1.0M LAH溶液(1.456 mL, 1.456 mmol)/THFを滴加した。一旦起泡が止んでから、氷浴を外した。次いで、反応をRTまで昇温させて、さらに18時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、H2O(1.5 mL)、15% NaOH水溶液(1.5 mL)およびH2O(4.5 mL)を連続的に添加により注意深くクエンチした。冷浴を外して、二塩基性混合物を、RTで30分間攪拌した。無水MgSO4を、混合物に加えて、15分間攪拌した。反応混合物を、次いでCELITE(登録商標)パッドを通して濾過した。濾液を、DCM(2 x 20 mL)で2回洗った。濾液の有機層を分けて、水層をDCM(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮して、淡緑色油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 50〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A129G(0.115 g, 73%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 260.0 [M+H]+.
中間体A129H：tert-ブチル 2'-(3-クロロフェニル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A129G(0.175 g, 0.674 mmol)/DCM(4 mL)の溶液を入れた反応バイアル(20 mL)に、トリエチルアミン(0.376 mL, 2.70 mmol)およびDMAP(4.12 mg, 0.034 mmol)を加えた。得られる均質溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(221 mg, 1.011 mmol)を加えた。RTで16時間攪拌した後に、反応を、飽和NaHCO3水溶液(20 mL)を加えることによりクエンチした。層を分離して、水層をDCMで2回以上洗った。有機層を合わせて、水、その後塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A129H(0.240 g, 99%)を、無色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 360.08 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.75(1 H, t, J=1.76 Hz), 7.61(1 H, d, J=7.53 Hz), 7.21 - 7.34(2 H, m), 6.35(1 H, s), 4.80(2 H, br. s.), 3.81(2 H, s), 1.63 - 1.69(2 H, m), 1.50 - 1.54(9 H, m), 0.95 - 1.08(2 H, m).
中間体A129I：tert-ブチル 2'-(3-クロロフェニル)-3'-ヨード-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A129H(241 mg, 0.670 mmol)/4:1のDCM(5.4 mL)およびMetOH(1.4 mL)の溶液を入れたフラスコに、NIS(452 mg, 2.009 mmol)を加えて、溶液を22℃で攪拌した。1時間後に、揮発性物質を、減圧下に除去して、赤色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜25% EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A129I(0.270 g, 83%)を、白色泡末状物として得た。MS(ES)：m/z = 485.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.78 - 7.82(1 H, m), 7.73(1 H, dt, J=6.59, 1.98 Hz), 7.32 - 7.37(2 H, m), 4.59 - 4.76(2 H, m), 3.82(2 H, br. s.), 1.65(2 H, s), 1.52(9 H, s), 1.04(2 H, br. s.).
中間体A129J：tert-ブチル 7'-(3-クロロフェニル)-8'-シアノ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-2'(3'H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A129I(267.4 mg, 0.550 mmol)を入れたフラスコに、Pd(Ph3P)4(63.6 mg, 0.055 mmol)、ジシアノ亜鉛(71.1 mg, 0.606 mmol)および亜鉛(7.20 mg, 0.110 mmol)を加えた。フラスコを、セプタムで密封して、内容物をN2で5分間脱気した。DMF(2.4 mL)を加えて、黄色溶液を、更に5分間脱気した。次いで、反応混合物を80℃に加熱した。2時間後に、反応混合物を、等量部の水およびEtOAcで希釈した。有機層を分離して、水相をEtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 25〜60% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A129J(0.186 g, 86%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 385.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.89(1 H, d, J=1.00 Hz), 7.81 - 7.86(1 H, m), 7.29 - 7.40(2 H, m), 4.92(2 H, br. s.), 3.84(2 H, s), 1.66 - 1.71(2 H, m), 1.52(9 H, s), 1.10(2 H, d, J=2.51 Hz).
中間体A129K：tert-ブチル 8'-カルバモイル-7'-(3-クロロフェニル)-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-ピロロ[1,2-a]ピラジン]-2'(3'H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A129J(0.145 g, 0.377 mmol)/DMSO(2 mL)の溶液に、RTで、5M KOH水溶液(0.38 mL, 1.884 mmol)、次いで30重量%のH2O2溶液(0.77 mL, 0.754 mmol)を滴加した。反応を、22℃で3時間攪拌して、その後混合物を、等量部のEtOAcと水との相間に分配した。有機相を、分離して、水層を、2回以上EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、白色固体を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 75〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A129K(0.117 g, 42%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 403.08 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.67(2 H, br. s.), 7.35 - 7.58(4 H, m), 5.31 - 6.03(2 H, m), 4.96 - 5.15(2 H, m), 3.82(2 H, s), 1.59 - 1.69(2 H, m), 1.42 - 1.57(9 H, m), 0.94 - 1.17(2 H, m).
Figure 0006494624
化合物 A129：N5-(tert-ブチル)-2'-(3-クロロフェニル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3',5'(6'H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 化合物A129を、化合物A106と同様に、脱保護されたA129Kを、2-イソシアナト-2-メチルプロパンと反応させることにより合成した。生成物を、分取HPLCにより精製した(0.0202 g, 50%)：MS(ES)：m/z = 402.2 [M+H]+；HPLC保持時間1.73分および2.62分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66(1 H, s), 7.55 - 7.63(1 H, m), 7.12 - 7.46(4 H, m), 6.22(1 H, s), 4.78(2 H, s), 3.82(2 H, s), 1.38 - 1.46(2 H, m), 1.23 - 1.32(9 H, m), 1.03 - 1.10(2 H, m).
表56に記述された化合物を、化合物A129と同様に、脱保護された中間体A129Kを、対応するカルボン酸と反応させることにより合成した。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体A131A：エチル 1-(シアノメチル)-3-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体4B(7.0 g, 29.9 mmol)/DMF(45 mL)の氷冷溶液に、LHMDS溶液(31.4 mL, 31.4 mmol, THF中で1M)を滴加した。反応混合物を、5分間攪拌して、次に氷浴を取り外した。2-クロロアセトニトリル(2.482 g, 32.9 mmol)を、反応混合物に加えた。反応を、RTに昇温させて、18時間攪拌した。反応を、飽和NH4Cl水溶液(1.0 mL)を加えてクエンチした。反応を、等量部の水およびEtOAcで希釈して、得られる混合物を、15分間激しく攪拌した。有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A131A(6.15 g, 75%)を、白色固体として得た。MS(ES) m/z = 274 [M+H]+.
中間体A131B：エチル 1-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A131A(3.75 g, 13.72 mmol)および1-ブロモ-2-クロロエタン(2.362 g, 16.47 mmol)/DMF(40 mL)の氷冷溶液に、NaH(1.372 g, 34.3 mmol)(60% 分散/鉱油)を滴加した。濁ったオレンジ色の溶液を、ゆっくりとRTまで温めて、16時間攪拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(10 mL)を加えることによりクエンチした。混合物を、水およびEtOAcの混合物に分配した。有機層を、分離して、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗製橙色油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A131B(0.51 g, 12%)を、黄色固体として得た。MS(ES) m/z = 300 [M+H]+.
中間体A131C：2'-(3-フルオロフェニル)-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-4'-オン
Figure 0006494624
 MeOH(50 mL)中の中間体A131B(0.4 g, 1.336 mmol)および塩化コバルト(II)(0.521 g, 4.01 mmol)の氷冷溶液に、ゆっくりと水素化ホウ素ナトリウム(0.506 g, 13.36 mmol)を加えた。この溶液は、激しいガスの発生と共に黒色に変化した。反応を、50℃に2時間加熱した。反応混合物を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、濾液を濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A131C(0.16 g, 47%)を得た。MS(ES) m/z = 258 [M+H]+.
中間体A131D：2'-(3-フルオロフェニル)-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]
Figure 0006494624
 中間体A131C(0.16 g, 0.622 mmol)/THF(10 mL)の攪拌した溶液に、-10℃で、不活性窒素雰囲気下にて、1.0M LiAlH4/THF溶液(1.866 mL, 1.866 mmol)を滴加した。反応を、ゆくりとRTに到達させた。反応混合物を、RTで終夜攪拌して、次いで50℃で4時間加熱した。反応を、0℃で、ロシェル塩飽和溶液をゆっくりと添加することによりクエンチした。混合物を、DCMで希釈して、有機層を分離して、水層を、DCM(2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、中間体A131D(0.14 g, 0.575 mmol, 93% 収率)を、オフホワイトの固体として得た。生成物を、さらなる精製なしにそのまま使用した。MS(ES) m/z = 244 [M+H]+.
中間体A131E：tert-ブチル 2'-(3-フルオロフェニル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A131D(0.14 g, 0.575 mmol)/MeOH(5 mL)の溶液に、TEA(0.289 mL, 2.072 mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(0.188 g, 0.863 mmol)を加えた。溶液を、RTで終夜撹拌した。それを、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A131E(0.156 g, 79% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 344 [M+H]+.
中間体A131F：tert-ブチル 2'-(3-フルオロフェニル)-3'-ヨード-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 4:1のCH2Cl2(5 mL)：MeOH(1.25 mL)中の中間体A131E(0.156 g, 0.454 mmol)の溶液に、NIS(0.307 g, 1.363 mmol)を加えて、反応混合物をRTで撹拌した。90分間撹拌した後に、溶液を、真空濃縮して、粗製生成物を赤色油状物として得た。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A131F(0.14 g, 66% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 470 [M+H]+.
中間体A131G：tert-ブチル 3'-シアノ-2'-(3-フルオロフェニル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A131F(0.14 g, 0.298 mmol)/DMF(10 mL)の溶液に、シアン化銅(0.067 g, 0.746 mmol)を加えた。反応混合物を、密封管内で120℃に16時間加熱した。反応混合物を、RTに冷却して、濾過した。フィルターケーキを、EtOAcで洗い、濾液を合わせて、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A131G(0.091 g, 83% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 369 [M+H]+.
中間体A131H：tert-ブチル 3'-カルバモイル-2'-(3-フルオロフェニル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(6'H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A131G(0.091 g, 0.247 mmol)/EtOH(20 mL)の溶液に、RTで、KOH(0.247 mL, 1.235 mmol)を加えた。反応混合物を、0℃に冷却して、その後過酸化水素(0.505 mL, 4.94 mmol, 30 wt%)を滴加した。反応混合物を、RTまで昇温させて、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、EtOAcに溶解した。有機相を、水、塩水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 0〜20% MeOH/DCMのグラジエントで溶出した)。所望の画分を、濃縮して、中間体A131H(0.075 g, 79% 収率)を得た。MS(ES) m/z = 387 [M+H]+.
中間体A131I：2'-(3-フルオロフェニル)-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3'-カルボキサミド, TFA
Figure 0006494624
 中間体A131H(0.085 g, 0.220 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、RTで、TFA(0.085 mL, 1.100 mmol)を加えて、混合物を終夜攪拌した。反応混合物を、濃縮して、中間体A131I(0.063 g, 0.220 mmol, 100% 収率)のTFA塩を得た。粗製生成物を、さらなる精製をせずにそのまま使用した。収率は定量的であると考えられた。MS(ES) m/z = 287 [M+H]+.
化合物 A131：N5'-(tert-ブチル)-2'-(3-フルオロフェニル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3',5'(6'H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 中間体A131I(0.085 g, 0.297 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、RTで、窒素下において、DIPEA(0.259 mL, 1.484 mmol)および2-イソシアナト-2-メチルプロパン(0.059 g, 0.594 mmol)を加えた。反応混合物を、1時間攪拌した。粗製物質を、分取HPLCを介して精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、化合物A131(27.2 mg, 23.7% 収率)を得る。MS(ES) m/z = 386 [M+H]+；保持時間=1.58および2.46分間(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.29(m, 2H), 7.23 - 7.10(m, 1H), 6.23(s, 1H), 5.45(s, 1H), 4.79(s, 1H), 3.83(s, 1H), 3.37(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.46 - 1.36(m, 1H), 1.28(s, 5H), 1.19(s, 4H), 1.11 - 1.00(m, 1H).
表57に記述した化合物を、スキーム91に概説された合成手順に従い、中間体4Bを中間体A96Eに置き換えて製造した。
Figure 0006494624
Figure 0006494624
中間体A134A：tert-ブチル 3-カルバモイル-7-ホルミル-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A9G(0.421 g, 0.997 mmol)およびNaHCO3(84 mg, 0.997 mmol)/無水DCM(5.0 mL)の溶液を、-30℃まで数分間冷却して、デス-マーチンペルヨージナン(0.508 g, 1.197 mmol)の添加した。反応混合物を、-30℃で2時間維持して、その後に温度を、徐々に22℃まで到達させた。18時間攪拌した後に、反応をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機層を、分離して、水相を、DCM(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 50〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A134A(0.200 g, 47%)を、白色泡末状物として得た。MS(ES)：m/z = 364.9 [M+H2O-OtBu]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.62 - 9.78(1 H, m), 5.81 - 6.83(2 H, m), 4.49 - 5.55(4 H, m), 3.58(1 H, d, J=11.80 Hz), 1.39 - 1.50(9 H, m).
中間体A134B：tert-ブチル 3-カルバモイル-7,7-ビス(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A134A(0.200 g, 0.476 mmol)/MeOH(4.0 mL)の溶液に、RTで、85% KOH水溶液(2.380 mL, 4.76 mmol)および37% w/w ホルムアルデヒド水溶液(0.886 mL, 11.90 mmol)/MeOH(1 mL)を滴加した。反応を、RTで18時間攪拌して、この後に、混合物を等量部のEtOAcおよび水の間に分配した。有機相を、分離して、水層を2回以上抽出した。有機層を、合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗製β-ヒドロキシアルデヒド中間体を得た。粗製物質を、MeOH(2.0 mL)に溶解させて、NaBH4(0.036 g, 0.952 mmol)で処理した。RTで1時間攪拌した後に、反応混合物を、等量部の水およびEtOAcの間に分配した。有機層を分離して、水相をEtOAcで2回以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製無色油状物を得た。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 50〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A134B(0.096 g, 45%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 397.0 [M+H2O-OtBu]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.29 - 6.87(1 H, m), 5.84 - 6.34(1 H, m), 4.85 - 5.03(2 H, m), 3.72 - 3.97(5 H, m), 3.58(2 H, br. s.), 1.42 - 1.52(9 H, m).
中間体A134C：tert-ブチル 3-カルバモイル-7-(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-7-((トシルオキシ)メチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A134B(0.095 g, 0.210 mmol)およびジブチル酸化スズ(0.0261 g, 0.105 mmol)/DCM(1.0 mL)の溶液に、トリエチルアミン(0.029 mL, 0.210 mmol)、続いてp-トルエン塩化スルホニル(0.040 g, 0.210 mmol)を加えた。次いで、反応を22℃で攪拌した。24時間後に、反応物質を濾過して、濾液を濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 50〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A134C(0.033 g, 26%)を、白色泡末状物として得た。MS(ES)：m/z = 550.9 [M+H2O-OtBu]+.
中間体A134D：tert-ブチル 3'-カルバモイル-2'-ヨード-4'H-スピロ[オキセタン-3,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5'(6'H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A134C(0.033 g, 0.054 mmol)/THF(1.0 mL)の氷冷水溶液に、NaH(0.005 g, 0.136 mmol, 60% 分散/鉱油)を加えた。反応を、0℃で30分間攪拌した後に、混合物を50℃で1時間加熱した。反応を、RTに冷却して、EtOAcで希釈して、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。有機層を、分離して、水相を、EtOHで2回抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して、油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 50〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A134D(0.018 g, 76%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 379.0 [M+H2O-OtBu]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.43 - 6.90(1 H, m), 5.38 - 5.70(1 H, m), 5.19 - 5.29(2 H, m), 4.87 - 4.99(2 H, m), 4.61(2 H, d, J=6.78 Hz), 4.07 - 4.23(2 H, m), 1.41 - 1.55(9 H, m).
中間体A134E：tert-ブチル 3'-カルバモイル-2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4'H-スピロ[オキセタン-3,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5'(6'H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A134D(0.018 g, 0.041 mmol)を入れた撹拌バーを備えた加圧用バイアルに、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(10.8 mg, 0.062 mmol)およびPdCl2(dppf)(3.03 mg, 4.15 μmol)を加えた。反応バイアルに蓋をして、乾燥N2で5分間パージした。無水1,4-ジオキサン(1.0 mL)および2M K3PO4水溶液(0.062 mL, 0.124 mmol)を加えた。得られる赤色スラリーを、N2雰囲気下にて、80℃まで18時間加熱した。反応を、RTに冷却して、水(50 mL)を添加することによりクエンチして、その後DCMで希釈した。有機相を、分離して、水相を、別のDCMを用いて2回以上抽出した。有機層を合わせて、塩水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮して、無色油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 30〜100% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A134E(0.017 g, 84%)を、白色泡末状物として得た。MS(ES)：m/z = 437.0 [M+H]+.
化合物134：N5'-(tert-ブチル)-2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4'H-スピロ[オキセタン-3,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3',5'(6'H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 化合物A134を、化合物A106と同様に、脱保護されたA134Eを、2-イソシアナト-2-メチルプロパンと反応させることにより合成した。生成物を分取HPLCにより精製した。MS(ES)：m/z = 436.5 [M+H]+；HPLC保持時間1.43分および1.43分(方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 - 7.93(1 H, m), 7.70 - 7.77(1 H, m), 7.49(1 H, t, J=8.99 Hz), 7.21 - 7.44(2 H, m), 6.46(1 H, d, J=15.77 Hz), 4.98 - 5.08(2 H, m), 4.60 - 4.71(4 H, m), 4.18(2 H, s), 1.23 - 1.31(9 H, s).
Figure 0006494624
中間体A135A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7,7-ビス(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A9H(0.425 g, 1.005 mmol)/MeOH(5.0 mL)の溶液に、RTで、85% KOH水溶液(5.03 mL, 10.05 mmol)および37% w/w ホルムアルデヒド水溶液(1.871 mL, 25.1 mmol)/MeOH(1 mL)を滴加した。反応を、RTで18時間撹拌して、この後に混合物を、等量部のEtOAcおよび水の相間に分配した。有機相を、分離して、水層を2回以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗製β-ヒドロキシアルデヒド中間体を提供する。粗製物質を、MeOH(2.0 mL)に溶解して、NaBH4(0.076 g, 2.010 mmol)で処理した。22℃で1時間撹拌した後に、反応混合物を、等量部の水とEtOAcとの層間に分配した。有機層を、分離して、水相を、EtOAcで2回以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過して、濃縮して、粗製無色油状物を得た。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 60〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A135A(0.210 g, 46%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 399.0 [M+H2O-OtBu]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.64(1 H, ddd, J=7.84, 7.09, 2.13 Hz), 7.40 - 7.52(1 H, m), 7.23 - 7.32(2 H, m), 5.33 - 5.61(1 H, m), 4.97(2 H, s), 4.70 - 4.82(1 H, m), 3.70 - 4.06(6 H, m), 3.26 - 3.52(2 H, m), 1.50 - 1.56(9 H, m).
中間体A135B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7,7-ビス((トシルオキシ)メチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A135A(0.210 g, 0.462 mmol)/THF(5.0 mL)の氷冷溶液に、NaH(0.0739 g, 0.210 mmol, 60% 分散/鉱油)を数回に分けて加えた。10分後に、p-トルエンスルホニルクロライド(0.264 g, 1.385 mmol)/THFの溶液を、0℃で滴加した。次いで、反応を、22℃まで昇温させた。18時間後に、反応を、0℃で、NH4Clの飽和水溶液を用いてクエンチして、EtOAcで希釈した。有機層を分離して、水相をEtOAcで2回以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、無色油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(40 g REDISEP(登録商標)column, 40〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)、モノトシル化生成物とビストシレートとを分離した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A135B(0.183 g, 52%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 707.2 [M+H2O-OtBu]+.
中間体A135C：tert-ブチル 7-(アジドメチル)-3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-((トシルオキシ)メチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A135B(0.092 g, 0.121 mmol)/DMF(2.0 mL)の溶液に、アジ化ナトリウム(9.40 mg, 0.145 mmol)を加えた。反応を、80℃で18時間加熱して、その後100℃で20時間加熱した。混合物を、RTに冷却して、当量部のEtOAcおよび水の層間に分配した。水層を、EtOAcで2回以上抽出して、有機層を合わせて、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製物質を、無色油状物として得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(40 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)、未反応ビストシレートからアジドを分離した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A135C(0.029 g, 38%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 578.1 [M+H2O-OtBu]+.
中間体A135D：tert-ブチル 1-アセチル-3'-カルバモイル-2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4'H-スピロ[アゼチジン-3,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5'(6'H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A135C/THF(29 mg, 0.046 mmol)の溶液を入れた撹拌バーを備えたフラスコに、トリフェニルホスフィン(13.20 mg, 0.050 mmol)および水(0.824 μL, 0.046 mmol)を加えた。22℃で18時間撹拌した後に、中間体イミノホスホランへと完全に変換された。イミノホスホランの加水分解が、粗製反応混合物を、NH4OH(0.030 mL, 0.229 mmol, 40 wt%)で処理することにより達成された。22℃で2時間撹拌した後に、反応混合物を、40℃に2時間加熱して、この後揮発性物質を、減圧除去した。次いで、中間体の粗製アゼチジンを、精製せずにアシル化した。粗製油状物を、DCM(0.50 mL)に溶解して、TEA(0.024 mL, 0.174 mmol)および1.0M 塩化アセチル/DCM(0.065 mL, 0.065 mmol)の溶液を用いて処理した。反応を、室温で1時間撹拌して、その後反応混合物を、当量部のEtOAcおよび水で希釈して、水相を、EtOAcで2回以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 20〜90% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A135D(0.0125 g, 48% 3工程にわたり)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 422.1 [M+H2O-OtBu]+.
化合物A135：1-アセチル-N5'-(tert-ブチル)-2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4'H-スピロ[アゼチジン-3,7'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3',5'(6'H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 化合物A135を、化合物A106と同様に、脱保護されたA135Dを2-イソシアナト-2-メチルプロパンと反応させることにより合成した。生成物を、分取HPLCにより精製した。MS(ES)：m/z = 476.9 [M+H]+；HPLC保持時間1.28分および2.27分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89(1 H, d, J=6.97 Hz), 7.64 - 7.77(1 H, m), 7.14 - 7.51(3 H, m), 6.33 - 6.43(1 H, m), 4.61 - 4.79(2 H, m), 4.54(1 H, d, J=8.80 Hz), 4.19 - 4.35(2 H, m), 4.00 - 4.16(3 H, m), 1.80 - 1.92(3 H, m), 1.29(9 H, s).
Figure 0006494624
中間体A136B：tert-ブチル 2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-ホルミル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A136A(0.358 g, 0.938 mmol)および重炭酸ナトリウム(79 mg, 0.938 mmol)を入れたフラスコに、無水DCM(6.0 mL)を加えた。反応混合物を、-30℃に数分間冷却して、デス-マーチンペルヨージナン(0.477 g, 1.125 mmol)を加えた。反応を、-30℃で2時間維持して、22℃まで温めた。18時間後に、反応を、DCMおよび飽和NaHCO3水溶液を用いて希釈した。有機層を、分離して、水相をDCM(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3水溶液で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、黄色泡沫物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 0〜50% EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A136B(0.311 g, 87%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 378.2 [M-H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.73 - 9.82(1 H, m), 7.84(1 H, dd, J=7.03, 2.01 Hz), 7.59 - 7.68(1 H, m), 7.14 - 7.22(1 H, m), 6.41 - 6.48(1 H, m), 4.62 - 5.16(4 H, m), 4.35 - 4.52(2 H, m), 3.64 - 3.78(1 H, m), 1.58(9 H, br. s.)
中間体A136C：tert-ブチル 3 2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7,7-ビス(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A136B(0.311 g, 0.818 mmol)/MeOH(5.0 mL)の溶液に、RTで、85% KOH水溶液(0.459 g, 8.18 mmol)および37% w/w ホルムアルデヒド水溶液(1.523 mL, 20.45 mmol)/MeOH(1 mL)を滴加した。反応を、RTで18時間撹拌して、その後混合物を、等量部のEtOAcと水との層間に分配した。有機相を、分離して、水層を2回以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗製β-ヒドロキシアルデヒド中間体を得た。粗製物質を、MeOH(2.0 mL)に溶解して、NaBH4(0.062 g, 1.636 mmol)で処理した。RTで1時間撹拌した後に、反応混合物を、等量部の水とEtOAcとの層間に分配した。有機層を、分離して、水相を、EtOAcで2回以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、無色油状物を得た。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 0〜60% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A136C(0.287 g, 77%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 412.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.78(1 H, dd, J=7.03, 2.26 Hz), 7.51 - 7.63(1 H, m), 7.11 - 7.21(1 H, m), 6.33(1 H, s), 4.67 - 4.78(2 H, m), 3.96 - 4.06(2 H, m), 3.73 - 3.94(4 H, m), 3.42 - 3.61(1 H, m), 1.52(9 H, s).
中間体A136D：tert-ブチル 2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7,7-ビス((トシルオキシ)メチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A136C(0.110 g, 0.267 mmol)/THF(2.0 mL)の氷冷溶液に、NaH(0.0427 g, 1.068 mmol, 60% 分散/鉱油)を少量づつ加えた。10分後に、p-トルエンスルホニルクロライド(0.153 g, 0.801 mmol)/THFの溶液を、0℃で滴加した。次いで、反応を22℃で撹拌した。18時間後に、反応を、0℃で、NH4Clの飽和水溶液を用いてクエンチして、EtOAcで希釈した。有機層を分離して、水相をEtOAcで2回以上抽出した。有機層を合わせて、MgSO4上で乾燥し、濾過して、濃縮して、淡黄色固体を得た。粗製反応混合物を、分取HPLCにより精製して(70:30の溶液、95% H2O：5% MeCN〜95% MeCN：5% H2O, 30分間アイソクラティック)、目的のビストシレートをモノトシル化副生成物から分離した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A136D(0.129 g, 67%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 720.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.55 - 7.70(5 H, m), 7.42(1 H, br. s.), 7.24(4 H, d, J=8.03 Hz), 7.11 - 7.18(1 H, m), 6.22 - 6.25(1 H, m), 4.54 - 4.74(2 H, m), 4.18 - 4.48(4 H, m), 3.97 - 4.11(2 H, m), 2.35 - 2.44(6 H, s), 1.49(9 H, br. s.).
中間体A136E：tert-ブチル 2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7,7-ビス(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A136D(0.093 g, 0.129 mmol)/THF(1.0 mL)の溶液に、1.0M テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.646 mL, 0.646 mmol)/THFの溶液を加えて、混合物を、50℃で撹拌した。18時間後に、反応を22℃に冷却して、等量部のEtOAcおよび水を用いて希釈した。有機層を、分離して、水相を、別のEtOAcを用いて、2回以上抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して、無色油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 0〜60% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A136E(0.0312 g, 58%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 416.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.84(1 H, dd, J=7.15, 2.13 Hz), 7.61(1 H, ddd, J=8.53, 4.64, 2.13 Hz), 7.12 - 7.21(1 H, m), 6.29 - 6.39(1 H, m), 4.92 - 5.02(1 H, m), 4.78 - 4.90(2 H, m), 4.66 - 4.76(3 H, m), 4.07 - 4.15(2 H, m), 1.46 - 1.55(9 H, m).
中間体A136F：tert-ブチル 2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7,7-ビス(フルオロメチル)-3-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 4:1のDCM:MeOH溶液(0.75 mL)の中間体A136E(0.031 g, 0.075 mmol)の溶液に、NIS(0.0503 g, 0.224 mmol)を加えて、混合物を22℃で撹拌した。18時間後に、反応活性が低いため、更なる3当量のNIS(0.0503 g, 0.224 mmol)を反応混合物に加えて、次いでこれを50℃に4時間加熱した。次いで、反応をRTまで冷却して、揮発性物質を減圧除去して、赤色油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A136F(0.0394 g, 8%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 542.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.88(1 H, dd, J=7.15, 2.13 Hz), 7.70 - 7.77(1 H, m), 7.21(1 H, t, J=8.78 Hz), 4.94 - 5.01(1 H, m), 4.75 - 4.89(2 H, m), 4.52 - 4.71(3 H, m), 4.06 - 4.16(2 H, m), 1.51 - 1.56(9 H, m).
中間体A136G：tert-ブチル 2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シアノ-7,7-ビス(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A136F(39 mg, 0.072 mmol)を入れたフラスコに、Pd(PPh3)4(8.32 mg, 7.20 μmol)、シアン化亜鉛(9.30 mg, 0.079 mmol)および亜鉛(1.0 mg, 0.015 mmol)を加えた。フラスコに、還流コンデンサーを取り付けて、乾燥N2を用いるパージと再充填のサイクルを3回行った。コンデンサーをセプタムで密封し、内容物を乾燥N2で脱気して、その後DMF(1.0 mL)を加えた。次いで、黄色の反応混合物を、80℃に加熱した。24時間後に、反応混合物を、RTに冷却して、等量部の水およびEtOAcで希釈した。有機層を分離して、水相を2回以上EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜60% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下にて濃縮して、中間体A136G(0.0211 g, 46%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 439.3 [M-H]-.
中間体A136H：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7,7-ビス(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A136G(21 mg, 0.048 mmol)/DMSO(1.0 mL)の溶液を入れたフラスコに、5.0M KOH水溶液(0.048 mL, 0.239 mmol)および30 wt% 過酸化水素溶液(0.098 mL, 0.957 mmol)を加えた。反応を、RTで1時間攪拌した後に、それを、等量部の水およびEtOAcで希釈した。有機層を分離して、水相をEtOAcで2回以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、淡黄色油状物を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 20〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A136H(0.011 g, 50%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 403.0 [M+H2O-OtBu]+.
化合物A136：N5'-(tert-ブチル)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7,7-ビス(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 化合物A136を、化合物A106と同様に、脱保護されたA136Hを2-イソシアナト-2-メチルプロパンと反応させることにより合成した。生成物を、分取LCMSにより精製した。MS(ES)：m/z = 458.2 [M+H]+；HPLC保持時間 1.63分および2.60分(方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84(1 H, d, J=5.87 Hz), 7.64 - 7.71(1 H, m), 7.25 - 7.52(3 H, m), 6.29(1 H, s), 4.86 - 4.96(1 H, m), 4.73 - 4.86(4 H, m), 4.71(1 H, d, J=9.54 Hz), 3.99(2 H, s), 1.20 - 1.31(9 H, m).
Figure 0006494624
中間体A137D：4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸
Figure 0006494624
 中間体A137Dを、スキーム95に記述された合成経路に従って製造した。米国特許公開公報第2007/0155738号(2007年7月5日)に記述された実験方法に従い行なった。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.29 - 12.86(1 H, m), 3.67 - 3.74(1 H, m), 2.06 - 2.15(2 H, m), 1.96(1 H, s), 1.65 - 1.79(2 H, m).
中間体A137E：メチル 4-フルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A137Dを、J. Org. Chem., 57:2850-2855(1992)に記述されたとおり、対応するフッ化物である中間体A137Eに変換した。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.30 - 3.82(3 H, m), 0.53 - 2.71(10 H, m).
中間体A137F：4-フルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸
Figure 0006494624
 中間体A137E(0.049 g, 0.285 mmol)/MeOH(2 mL)の溶液に、1.0M NaOH水溶液(0.569 mL, 0.569 mmol)を入れた。反応を、RTで18時間撹拌した。反応を、次いで等量部のEtOAcとNaHCO3の飽和水溶液を用いて希釈した。有機相を、分離して、水相を、pHが1に等しくなるまで、濃HCl溶液を用いて酸性化した。次いで、酸性の水層を、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。抽出物を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して、粗製白色固体を得て、これをさらなる精製せずに用いた。
Figure 0006494624
化合物A137：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-フルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 化合物A137を、スキーム96に記載したクルチウス転位法を用いて合成した。中間体A137F(50 mg, 0.316 mmol)/トルエン(1.0 mL)の溶液に、TEA(0.126 mL, 0.903 mmol)、次いでジフェニルホスホロアジデート(93 mg, 0.339 mmol)を加えた。反応混合物を、90℃に2時間加熱して、その後RTに冷却した。中間体185B(66.5 mg, 0.226 mmol)をDMF溶液として、反応混合物に加えて、得られる溶液を、1時間撹拌した。混合物を、MeOHで希釈して、濃縮して、油状物を得た。生成物を、分取HPLCにより精製した。MS(ES)：m/z = 450.3 [M+H]+；HPLC保持時間1.53分および2.37分(各々方法HおよびI)；1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84(1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 7.67(1 H, ddd, J=8.44, 4.77, 2.20 Hz), 7.46(1 H, t, J=8.99 Hz), 7.14 - 7.40(2 H, m), 6.91(1 H, s), 4.70(2 H, s), 4.08 - 4.17(2 H, m), 3.81(2 H, t, J=5.32 Hz), 1.70 - 2.06(10 H, m).
Figure 0006494624
中間体A138A：メチル 4-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A138Aを、スキーム97に記述された合成経路に従って製造した。Eur. J. Med. Chem., 46:5728-5735(2011)に記述された実験方法に従った。中間体A137D(316 mg, 1.594 mmol)/THF(8 mL)溶液を入れたフラスコを、セプタムで密封して、乾燥N2でパージした。この溶液を、0℃に冷却して、2.0M ボラン-メチルスルフィド錯体/THFの溶液(0.996 mL, 1.993 mmol)を滴加した。反応混合物を、徐々にRTまで昇温させた。18時間後に、MeOH(5 mL)を反応に加えて、混合物を、2時間加熱還流した。溶液を、次いでRTに冷却して、減圧濃縮して、等量部のEtOAcおよび水で希釈した。有機相を分離して、水相をEtOAcで2回以上抽出した。有機層を合わせて、1N HCl水溶液で2回洗い、MgSO4上で乾燥させて、濃縮して、粗製中間体A138A(0.296 g,＞98% 収率)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.69 - 3.72(2 H, m), 3.68(3 H, s), 2.58 - 3.20(2 H, m), 2.08 - 2.11(1 H, m), 1.95 - 2.03(2 H, m), 1.60 - 1.76(5 H, m), 1.57(2 H, s), 1.34 - 1.46(3 H, m).
中間体A138B：メチル 4-(フルオロメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A138A(0.155 g, 0.841 mmol)/DCM(5 mL)溶液を、-78℃に冷却した。DAST(0.111 mL, 0.841 mmol)を加えて、反応混合物を、22℃で1時間攪拌した。反応混合物を、0℃で、飽和NaHCO3水溶液を、注意深く滴加してクエンチした。反応混合物を、DCMで希釈した。有機層を分離して、水相を2回以上DCMで抽出した。有機相を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、中間体A138B(0.047 g, 30% 収率)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.72 - 3.90(2 H, m), 3.68(3 H, s), 1.93 - 2.05(2 H, m), 1.55 - 1.74(7 H, m), 1.34 - 1.48(2 H, m).
中間体A138C：4-(フルオロメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸
Figure 0006494624
 カルボン酸を、サポニン化方法に従い製造し、中間体A137Fを得た。得られる粗製白色固体を、さらなる精製をせずにクルチウス転位に使用した。
化合物A138：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-(フルオロメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 化合物A138を、中間体A138Cを用いて、化合物A137と同様にスキーム96に記述されたとおりにクルチウス転位法を使用して製造した。MS(ES)：m/z = 464.3 [M+H]+；HPLC保持時間1.66分および2.51分(方法HおよびI)；1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(1 H, dd, J=7.34, 1.83 Hz), 7.68(1 H, ddd, J=8.53, 4.86, 2.02 Hz), 7.45(1 H, t, J=8.99 Hz), 7.15 - 7.40(2 H, m), 6.94(1 H, s), 5.97 - 6.28(1 H, m), 4.71(2 H, s), 4.12(2 H, t, J=5.14 Hz), 3.82(2 H, t, J=5.14 Hz), 1.65 - 1.92(9 H, m), 1.35 - 1.48(2 H, m).
Figure 0006494624
中間体A139A：メチル 4-ホルミルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A138A(0.118 g, 0.640 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(0.326 g, 0.769 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで18時間撹拌した。反応を、等量部のDCMおよびNaHCO3の飽和水溶液で希釈した。有機相を分離して、水相をDCMで2回以上抽出した。有機層を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、濃縮して、白色固体を得た。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜15% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A139A(0.086 g, 74%)を、白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.81 - 9.84(1 H, m), 3.70 - 3.73(3 H, m), 2.05 - 2.12(4 H, m), 1.85(2 H, s), 1.72 - 1.80(2 H, m), 1.49 - 1.62(2 H, m).
中間体A139B：メチル 4-(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A139A(0.086 g, 0.472 mmol)/DCM(5 mL)の溶液を、0℃に冷却して、DAST(0.187 mL, 1.416 mmol)を滴加した。反応混合物を、22℃で18時間攪拌した。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してクエンチした。有機層を、分離して、水相を、DCMで2回以上抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して、中間体A139B(0.085 g, 88%)を、白色固体として得て、これをさらなる精製をせずに使用した。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.66 - 6.00(1 H, m), 3.69(3 H, s), 1.45 - 2.04(10 H, m).
中間体A139C：4-(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸
Figure 0006494624
 カルボン酸A139Cを、サポニン化方法に従って製造して、中間体A137Fを得た。得られた粗製白色固体を、さらなる精製をせずにクルチウス転位に使用した。
化合物A139：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 化合物A139を、スキーム96に示したようなクルチウス転位法により、中間体A139Cを用いて合成した。MS(ES)：m/z = 482.3 [M+H]+；HPLC保持時間1.74分および2.52分(方法HおよびI)；1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(1 H, dd, J=7.34, 1.83 Hz), 7.63 - 7.72(1 H, m), 7.45(1 H, t, J=8.99 Hz), 7.15 - 7.41(2 H, m), 6.94(1 H, s), 5.97 - 6.26(1 H, m), 4.71(2 H, s), 4.12(2 H, t, J=5.14 Hz), 3.82(2 H, t, J=5.14 Hz), 1.64 - 1.93(9 H, m), 1.35 - 1.49(2 H, m).
Figure 0006494624
中間体A140B：メチル 4-シアノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレート
Figure 0006494624
 中間体A140Bを、スキーム99に記述された合成経路に従って製造した。米国公開公報第2007/0155738号(2007年7月5日)に記述された実験方法に従い行なった。
中間体A140C：4-シアノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸
Figure 0006494624
 カルボン酸A140Cを、サポニン化方法に従って製造して、中間体A137Fを得た。得られた白色固体を、さらなる精製をせずにクルチウス転位に使用した。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.04 - 2.15(6 H, m), 1.68 - 1.93(4 H, m).
化合物A140：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
Figure 0006494624
 化合物A140を、スキーム96に記述されたクルチウス転位方法により、中間体A140Cを用いて合成した。MS(ES)：m/z = 457.3 [M+H]+；HPLC保持時間1.43分および2.20分(方法HおよびI)；1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84(1 H, dd, J=7.15, 2.02 Hz), 7.67(1 H, ddd, J=8.53, 4.86, 2.02 Hz), 7.46(1 H, t, J=8.99 Hz), 7.13 - 7.41(2 H, m), 7.01(1 H, s), 4.68 - 4.75(2 H, m), 4.12(2 H, t, J=5.14 Hz), 3.77 - 3.86(2 H, m), 1.78 - 2.08(8 H, m), 1.65 - 1.76(2 H, m).

Claims (15)

  1. 式(I):
    Figure 0006494624
    [式中、
    Xは、NHであり；
    R1は、1〜4つのR 5 で置換されたフェニルであり；
    R2は、
    (i) 所望により後記により置換されていてもよいアルキル：F、Cl、Br、ORb、CN、NRaRa、-C(=O)NRaRa、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、1〜8つのR7で置換された炭素環、および炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択された1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロサイクリル、
    (ii) 1〜8つのR7で置換されたシクロアルキル、ならびに
    (iii) 1〜8つのR7で置換されたシクロヘテロアルキル、から独立して選択され；
    R3a、R3b、R3c、R3d、R3eおよびR3fは、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
    R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fは、それら双方が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されている；あるいは、
    R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dは、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換された複素環式環を形成しており；
    R 5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    R7は、各々、H、F、Cl、Br、＝O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
    Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
    Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
    Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-アリール、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
    Rfは、各々、H、所望によりF、Cl、Brで置換されていてもよいC1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
    pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
    rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. 式(II):
    Figure 0006494624
     [式中、
    R1は、1〜4つのR 5 で置換されたフェニルであり；
    R2は、
    (i) 所望により後記により置換されていてもよいアルキル：F、Cl、Br、ORb、CN、NRaRa、-C(=O)NRaRa、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、1〜8つのR7で置換された炭素環、および炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択された1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロサイクリル、
    (ii) 1〜8つのR7で置換されたシクロアルキル、ならびに
    (iii) 1〜8つのR7で置換されたシクロヘテロアルキル、から独立して選択され；
    R3a、R3b、R3cおよびR3dは、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
    R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fは、それら双方が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは0〜5つのReで各々置換されている；あるいは、
    R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dは、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
    R 5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    R7は、各々、H、F、Cl、Br、＝O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
    Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
    Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
    Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
    Rfは、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfはそれら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
    pは、各々、0、1および2から独立して選択され；および
    rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
    である、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  3. R1が、1〜4つのR 5 で置換されたフェニルであり；
    R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)Rb、-(CH2)rNHC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
    Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
    Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
    pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
    rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
    請求項2記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  4. R1が、1〜4つのR 5 で置換されたフェニルであり；
    R 5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)Rb、-(CH2)rNHC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
    Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのR f で置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CO2H、-(CH 2 ) r OR f 、SR f および-(CH 2 ) r NR f R f から独立して選択され；
    pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
    rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
    請求項3記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  5. 式(III)：
    Figure 0006494624
     [式中、
    R2は、
    (i) 所望により後記により置換されていてもよいアルキル：F、Cl、Br、ORb、CN、NRaRa、-C(=O)NRaRa、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、1〜8つのR7で置換された炭素環、および炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択された1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロサイクリル、
    (ii) 1〜8つのR7で置換されたシクロアルキル、ならびに
    (iii) 1〜8つのR7で置換されたシクロヘテロアルキル、から独立して選択され；
    R3a、R3b、R3cおよびR3dは、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
    R3aおよびR3b、またはR3cおよびR3dは、それら双方が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されている；あるいは、
    R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dは、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換された複素環式環を形成しており；
    R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換されたアリールおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
    R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    R7は、各々、H、F、Cl、Br、＝O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
    Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
    RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
    Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
    Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
    Rfは、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
    pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
    rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
    である、請求項4記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  6. R2が、
    Figure 0006494624
    Figure 0006494624
     から独立して選択され、
    R3aおよびR3bが、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(=O)NH-C3-6シクロアルキル、C(=O)NH-ヘテロサイクリルおよび-CH2-ヘテロサイクリルから選択され、ここで該ヘテロサイクリルは、独立して、
    Figure 0006494624
    Figure 0006494624
     および
    Figure 0006494624
     から選択される；
    R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
    R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキルおよび0〜3つのReで置換されたアリールから独立して選択され；
    R7が、各々、H、F、Cl、Br、＝O、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
    R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
    Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
    Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
    pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
    rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
    請求項5に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  7. R2が、
    Figure 0006494624
     から独立して選択され；
    R3aおよびR3bが、独立して、Hであり；
    R3cおよびR3dが、独立して、Hであり；
    R5が、各々、H、F、ClおよびBrから独立して選択される、
    請求項6に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  8. R2が、
    Figure 0006494624
    から独立して選択され；
    R3aおよびR3bが、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(=O)NH-C3-6シクロアルキル、C(=O)NH-ヘテロサイクリルおよび-CH2-ヘテロサイクリルから独立して選択され、ここで該ヘテロサイクリルは、独立して、
    Figure 0006494624
    Figure 0006494624
     および
    Figure 0006494624
     から選択される；
    R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択される；
    R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキルおよび0〜3つのReで置換されたアリールから独立して選択され；
    R7が、各々、H、F、Cl、Br、=O、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
    R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
    Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
    Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択される；
    Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
    pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
    rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
    請求項5記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  9. R3aおよびR3b、またはR3cおよびR3dが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換される、
    請求項5に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  10. 式(IV):
    Figure 0006494624
     [式中、
    環Aは、C3-6シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであり；
    R2は、
    Figure 0006494624
    Figure 0006494624
    から独立して選択され；
    R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換されたアリールおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
    R7は、各々、H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
    R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
    Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成している；
    Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択される；
    Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
    pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
    rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
    請求項9に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  11. R3aおよびR3cが、一緒になって、炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む複素環式環を形成しており、ここで該炭素環式環または該複素環式環は1〜5つのR8で置換されており；ならびに
    R3bおよびR3dが、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択される、
    請求項5記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  12. 式(V):
    Figure 0006494624
     ［式中、
    R2は、
    Figure 0006494624
    Figure 0006494624
    から独立して選択され；
    R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換されたアリールおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
    R7は、各々、H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
    Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
    pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
    rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される］
    を有する、請求項11記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  13. 1以上の請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬上許容し得る担体を含む、医薬組成物。
  14. 1以上の請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、患者におけるカゼインキナーゼＩδ／ε活性を阻害するための医薬組成物。
  15. カゼインキナーゼＩδ／εの活性化に関連する病態を呈する疾患を治療するための医薬組成物であって、1以上の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を活性成分として含み、ここで該疾患が、概日周期障害、神経変性疾患または癌より選択される医薬組成物。
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