CN105916855A - 作为酪蛋白激酶1d/e抑制剂的取代的4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪衍生物 - Google Patents

作为酪蛋白激酶1d/e抑制剂的取代的4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明披露了式(I)化合物及其药用盐。所述式(I)化合物抑制蛋白激酶活性，由此适合用作抗癌剂。

Description

作为酪蛋白激酶1D/E抑制剂的取代的4，5，6，7-四氢吡唑并 [1，5-A]吡嗪衍生物
相关申请案的相互参考
本申请案遵循35U.S.C.§119(e)授权以2013年11月14日申请的美国临时专利申请案第61/904,116号的优先权，其全部内容以引用的方式并入本申请中。
技术领域
本发明涉及适用作蛋白激酶抑制剂的新颖取代的吡唑。本发明亦涉及使用所述化合物治疗增生性及其他类型疾病的方法及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术
本发明涉及抑制蛋白激酶的取代的吡唑化合物、含有蛋白激酶抑制化合物的组合物及使用蛋白激酶抑制剂治疗疾病的方法，所述疾病的特征为蛋白激酶之过度表达或上调。蛋白激酶通过实现由核苷三磷酸至与信号传导路径有关的蛋白质受体的磷酰基转移来调节细胞内信号转导。存在细胞外及其他刺激导致发生于细胞内的多种细胞反应的多种激酶及路径。胞外刺激可影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子的活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成的控制及细胞周期的调节相关的一或多个细胞反应。
许多疾病与由蛋白激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括自体免疫疾病、炎症性疾病、神经疾病和神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症及哮喘、阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)或激素相关疾病。因此，已在药物化学中进行了大量工作以寻找有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
丝胺酸/苏胺酸激酶为一类作为最具前景的小分子抑制剂的药物标靶的蛋白激酶。丝胺酸/苏胺酸激酶的抑制可能与癌症、糖尿病及各种发炎性病症的治疗有关。成功研发作为Bcr/Abl蛋白激酶抑制剂进一步表明蛋白激酶为潜在癌症疗法的有效药物标靶。
酪蛋白激酶1(CK1)属于丝胺酸/苏胺酸激酶家族。在哺乳动物中，酶以七种同工酶形式存在：α、β、γ1、γ2、γ3、δ和ε。通过使不同基质蛋白质磷酸化，这些同工型能够使蛋白质的功能活化、不活化、稳定或不稳定，从而调整多个类型不同有机体的功能。例如，控制异常细胞生长的重要蛋白质的肿瘤抑制因子p53和致癌基因mdm2为酪蛋白激酶1的底物。
哺乳动物酪蛋白激酶1δ和酪蛋白激酶1ε为包括信号传导、DNA修复及昼夜节律的不同细胞生长及存活过程的关键调节剂。其具有与其他同工型类似的激酶域。然而，其N端和C端域不同于其他同工型。C端域具有多个自体磷酸化位点，且其视为与调节自溶酶活性有关。通过酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε使p53磷酸化导致p53与mdm2之间的相互作用随之发生变化。亦已知酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ与形成细胞分裂期间作为中心体的轴相关的调节蛋白质有关，且酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε与通过TRAIL(肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡诱导因子)和Fas介导的细胞凋亡有关。此外报道通过非选择性酪蛋白激酶1抑制性化合物IC261抑制酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ会降低活体外及活体内胰腺肿瘤细胞生长(Brockschmidt等人，Gut，57(6)：799-806(2008))。因此，预期抑制酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε功能的药物将在疾病、尤其癌症的发展中发挥重要表型及治疗性作用。
本发明涉及有效抑制酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε的新类别的取代的吡唑。这些新颖化合物适用作具有对于其可用药性重要的所需稳定性、生物可用性、治疗指数及毒性值的药物。
发明内容
本发明涉及式(I)至(VI)的取代的吡唑化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶合物或前药，其抑制蛋白激酶、尤其蛋白激酶CK1用于治疗癌症。
本发明亦提供制造本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂合物或前药的方法及中间物。
本发明亦提供包含药用载体及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂合物或前药的药物组合物。
本发明亦提供抑制蛋白激酶CK1的活性的方法，其包含向需要该治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂合物或前药。
本发明亦提供治疗癌症的方法，其包含向需要此治疗的主体给药治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶合物或前药中的至少一个。
本发明亦提供用于治疗的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂合物或前药。
本发明亦提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗人类患者的癌症，尤其易于经由抑制CK1酶来治疗的癌症的药物中的用途。
本发明的这些和其他特征将随本发明继续而得以充分阐述。
实施方式
本发明提供适用作治疗剂的新颖的取代的吡唑化合物、采用所述新颖化合物的药物组合物以及使用所述化合物的方法。
本发明披露，揭示式(I)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
其中：
X独立地选自O和NH；
R1独立地选自经1-5个R5取代的碳环基，以及包含碳原子和1至3个选自N、NR4、O、S的杂原子且经1-5个R5取代的杂环基；
R2独立地选自(i)任选经以下基团取代的烷基：F、Cl、Br、ORb、CN、NRaRa、-C(＝O)NRaRa、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经1-8个R7取代的碳环基，以及包含碳原子和1至4个选自N、NR6、O、S的杂原子且经1-8个R7取代的杂环基，(ii)经1-8个R7取代的环烷基，以及(iii)经1-8个R7取代的杂环烷基；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f独立地选自H、CN、经1-3个R8取代的C1-4烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)Rb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、经1-3个R8取代的-(CH2)r-碳环基和经1-3个R8取代的-(CH2)r-杂环基；
或者，R3a和R3b、或R3c和R3d、或R3e和R3f与它们共同连接的碳原子一起形成螺碳环或螺杂环，所述螺杂环包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子，所述螺碳环或螺杂环各经1-5个R8取代；
或者，R3a和R3c或R3b和R3d一起形成包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子且经1-5个R8取代的杂环；
R4独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R6独立地选自H、-C(＝O)Rb、-CO(＝O)Rb、-S(O)pRc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和经0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H；任选经F、Cl、Br取代的C1-5烷基；C3-6环烷基；以及苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一方面披露了式(II)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
其中：
R1独立地选自经1-4个R5取代的芳基，以及包含碳原子和1至3个选自N、NR4、O、S的杂原子且经1-4个R5取代的5至12元杂芳基；
R2独立地选自(i)任选经以下基团取代的烷基：F、Cl、Br、ORb、CN、NRaRa、-C(＝O)NRaRa、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经1-8个R7取代的碳环基，以及包含碳原子和1至4个选自N、NR6、O、S的杂原子且经1-8个R7取代的杂环基，(ii)经1-8个R7取代的环烷基，以及(iii)经1-8个R7取代的杂环烷基；
R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、CN、经1-3个R8取代的C1-4烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)Rb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、经1-3个R8取代的-(CH2)r-碳环基和经1-3个R8取代的-(CH2)r-杂环基；
或者，R3a和R3b、或R3c和R3d、或R3e和R3f与它们共同连接的碳原子一起形成螺碳环或螺杂环，所述螺杂环包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子，所述螺碳环或螺杂环各经0-5个Re取代；
或者，R3a和R3c或R3b和R3d一起形成包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子且经0-5个Re取代的杂环；
R4独立地选自H和经0-3个Re取代的C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R6独立地选自H、-C(＝O)Rb、-CO(＝O)Rb、-S(O)pRc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和经0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一实施方案披露了式(II)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中：
R1独立地选自芳基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基，各自经1-4个R4和R5取代；
R4在每次出现时独立地选自H和经0-3个Re取代的C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNHC(＝O)Rb、-(CH2)rNHC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNHC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；
且其他变量如以上式(II)中所定义。
在另一实施方案披露了式(II)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中：
R1独立地选自：
及
R4在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNHC(＝O)Rb、-(CH2)rNHC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNHC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、(CH2)r-C3-6环烷基、经0-3个Re取代的-(CH2)r-芳基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基和CO2H；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；
且其他变量如以上式(II)中所定义。
在另一方面披露了式(III)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
其中：
R2独立地选自(i)任选经以下基团取代的烷基：F、Cl、Br、ORb、CN、NRaRa、-C(＝O)NRaRa、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经1-8个R7取代的碳环基，以及包含碳原子和1至4个选自N、NR6、O、S的杂原子且经1-8个R7取代的杂环基，(ii)经1-8个R7取代的环烷基，以及(iii)经1-8个R7取代的杂环烷基；
R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、CN、经1-3个R8取代的C1-4烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)Rb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、经1-3个R8取代的-(CH2)r-碳环基和经1-3个R8取代的-(CH2)r-杂环基；
或者，R3a和R3b或R3c和R3d与它们共同连接的碳原子一起形成螺碳环或螺杂环，所述螺杂环包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子，所述螺碳环或螺杂环各经1-5个R8取代；
或者，R3a和R3c或R3b和R3d一起形成包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子且经1-5个R8取代的杂环；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6环烷基、经0-3个Re取代的芳基和经0-3个Re取代的杂环基；
R6独立地选自H、-C(＝O)Rb、-CO(＝O)Rb、-S(O)pRc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和经0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一实施方案披露了式(III)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中：
R2独立地选自：
及
R3a和R3b独立地选自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(＝O)NH-C3-6环烷基、C(＝O)NH-杂环基和-CH2-杂环基，其中所述杂环基独立地选自：
及
R3c和R3d独立地选自H、CH3、CH(CH3)2、CF3和C3-6环烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6环烷基和经0-3个Re取代的芳基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb、-NHC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基；
R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(CH2)r-C3-6环烷基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；
且其他变量如以上式(III)中所定义。
在另一实施方案披露了式(III)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中：
R2独立地选自：
及
R3a和R3b独立地为H；
R3c和R3d独立地为H；以及
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl及Br；
且其他变量如以上式(III)中所定义。
在另一实施方案披露了式(III)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中：
R2独立地选自：
及
R3a和R3b独立地选自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(＝O)NH-C3-6环烷基、C(＝O)NH-杂环基和-CH2-杂环基，其中所述杂环基独立地选自：
及
R3c和R3d独立地选自H、CH3、CH(CH3)2、CF3和C3-6环烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6环烷基和经0-3个Re取代的芳基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb、-NHC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基；
R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(CH2)r-C3-6环烷基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；
且其他变量如以上式(III)中所定义。
在另一实施方案披露了式(III)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶合物，其中R3a和R3b或R3c和R3d与它们共同连接的碳原子一起形成螺碳环或螺杂环，所述螺杂环包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子，所述螺碳环或螺杂环各经1-5个R8取代；且其他变量如以上式(III)中所定义。
在另一方面披露了式(IV)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶合物，
其中：
环A为C3-6环烷基或杂环基；
R2独立地选自：
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6环烷基、经0-3个Re取代的芳基和经0-3个取代的杂环基；
R6独立地选自H、-C(＝O)Rb、-CO(＝O)Rb、-S(O)pRc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb、-NHC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基；
R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O及CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(CH2)r-C3-6环烷基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一实施方案披露了式(III)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中：
R3a和R3c一起形成包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环经1-5个R8取代；以及
R3b和R3d独立地选自H和C1-4烷基；
且其他变量如以上式(III)中所定义。
在另一方面披露了式(V)化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶合物，
其中：
R2独立地选自：
及
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6环烷基、经0-3个Re取代的芳基和经0-3个Re取代的杂环基；
R6独立地选自H、-C(＝O)Rb、-CO(＝O)Rb、-S(O)pRc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb、-NHC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(CH2)r-C3-6环烷基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
所述化合物的所有方面(包括个别变量定义)可与其他方面组合以形成其它化合物。例如，在式(I)的一个实施方案中，R1为苯基且R2为取代的烷基。在另一实施方案中，R1为杂芳基且R2为C3-12环烷基。在另一实施方案中，R1为苯基且R2为C3-12环烷基。
在某些实施方案中，本发明包括式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶合物或前药，其中：
R1为经1-4个R5取代的苯基；
R2为任选经F、Cl、Br、OH、CN及NRaRa取代的C1-6烷基；
R3a和R3b独立地选自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH和C(CH3)2F；
R3c和R3d独立地选自H、CH3、CH(CH3)2、CF3和C3-6环烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在某些实施方案中，本发明包括式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶合物或前药，其中：
R1为经1-4个R5取代的苯基；
R2独立地选自：
及
R3a和R3b独立地选自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH和C(CH3)2F；
R3c和R3d独立地选自H、CH3、CH(CH3)2、CF3和C3-6环烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在某些实施方案中，本发明包括式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶合物或前药，其中：
R1为经1-4个R5取代的苯基；
R2为经1-5个R7取代的环烷基；
R3a和R3b独立地选自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH和C(CH3)2F；
R3c和R3d独立地选自H、CH3、CH(CH3)2、CF3和C3-6环烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和经0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在某些实施方案中，本发明包括式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶合物或前药，其中：
R1为经1-4个R5取代的苯基；
R2独立地选自：
及
R3a和R3b独立地选自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH和C(CH3)2F；
R3c和R3d独立地选自H、CH3、CH(CH3)2、CF3和C3-6环烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和经0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在某些实施方案中，本发明包括式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶合物或前药，其中：
R1为经1-4个R5取代的苯基；
R2为包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子且经1-8个R7取代的杂环烷基；
R3a和R3b独立地选自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH和C(CH3)2F；
R3c和R3d独立地选自H、CH3、CH(CH3)2、CF3和C3-6环烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R6独立地选自H、-C(＝O)Rb、-CO(＝O)Rb、-S(O)pRc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和经0-5个Rd取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在某些实施方案中，本发明包括式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶合物或前药，其中：
R1为经1-4个R5取代的苯基；
R2独立地选自：
及
R3a和R3b独立地选自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH和C(CH3)2F；
R3c和R3d独立地选自H、CH3、CH(CH3)2、CF3和C3-6环烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R6独立地选自H、-C(＝O)Rb、-CO(＝O)Rb、-S(O)pRc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和经0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在某些实施方案中，本发明包括式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶合物或前药，其中；
R1为经1-4个R5取代的苯基；
R2独立地选自(i)任选经以下取代的C1-8烷基：F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、C(＝O)NRaRa、C2-6烯基、C2-6炔基、经1-8个R7取代的碳环基，以及包含碳原子和1至4个选自N、NR6、O、S的杂原子且经1-8个R7取代的杂环基，(ii)经1-8个R7取代的C3-20环烷基，以及(iii)经1-8个R7取代的杂环烷基；
R3a和R3b与它们共同连接的碳原子一起形成包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子的碳环或杂环，其各自经0-5个Re取代；
R4独立地选自H和经0-3个Re取代的C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R6独立地选自H、-C(＝O)Rb、-CO(＝O)Rb、-S(O)pRc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和经0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在某些实施方案中，本发明包括式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶合物或前药，其中：
R1为经1-4个R5取代的苯基；
R2独立地选自(i)任选经以下取代的C1-8烷基：F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、C(＝O)NRaRa、C2-6烯基、C2-6炔基、经1-8个R7取代的碳环基，以及包含碳原子和1至4个选自N、NR6、O、S的杂原子且经1-8个R7取代的杂环基，(ii)经1-8个R7取代的C3-20环烷基，以及(iii)经1-8个R7取代的杂环烷基；
R3a和R3c或R3b和R3d一起形成包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子且经0-5个Re取代的杂环；
R4独立地选自H和经0-3个Re取代的C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R6独立地选自H、-C(＝O)Rb、-CO(＝O)Rb、-S(O)pRc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和经0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一实施方案披露了式(VI)化合物：
包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶合物，其中：
R2独立地选自：
R3a和R3b独立地为H；
R3c和R3d独立地为H；
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl及Br。
在某些实施方案中，本发明包括式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶合物或前药，其中：
R1为包含碳原子和1至3个选自N、NR4、O、S的杂原子的杂芳基，其中该杂芳基经1-5个R5取代且选自噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基和异喹啉基；
R2为任选经F、Cl、Br、OH、CN及NRaRa取代的C1-6烷基；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f独立地选自H、CN、经1-3个R8取代的C1-4烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)Rb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、经1-3个R8取代的-(CH2)r-碳环基和经1-3个R8取代的-(CH2)r-杂环基；
或者，R3a和R3b、或R3c和R3d、或R3e和R3f与它们共同连接的碳原子一起形成螺碳环或螺杂环，所述螺杂环包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子，所述螺碳环或螺杂环各经1-5个R8取代；
或者，R3a和R3c或R3b和R3d一起形成包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子且经1-5个R8取代的杂环；
R4独立地选自H和经0-3个Re取代的C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、经O-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在某些实施方案中，本发明包括式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶合物或前药，其中：
R1为包含碳原子和1至3个选自N、NR4、O、S的杂原子的杂芳基，其中该杂芳基经1-5个R5取代且选自噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基和异喹啉基；
R2为经1-5个R7取代的环烷基；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f独立地选自H、CN、经1-3个R8取代的C1-4烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)Rb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、经1-3个R8取代的-(CH2)r-碳环基和经1-3个R8取代的-(CH2)r-杂环基；
或者，R3a和R3b、或R3c和R3d、或R3e和R3f与它们共同连接的碳原子一起形成螺碳环或螺杂环，所述螺杂环包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子，所述螺碳环或螺杂环各经1-5个R8取代；
或者，R3a和R3c或R3b和R3d一起形成包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子且经1-5个R8取代的杂环；
R4独立地选自H和经0-3个Re取代的C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和经0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在某些实施方案中，本发明包括式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶合物或前药，其中：
R1为包含碳原子和1至3个选自N、NR4、O、S的杂原子的杂芳基，其中该杂芳基经1-5个R5取代且选自噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基和异喹啉基；
R2为包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子且经1-8个R7取代的杂环烷基；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f独立地选自H、CN、经1-3个R8取代的C1-4烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)Rb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、经1-3个R8取代的-(CH2)r-碳环基和经1-3个R8取代的-(CH2)r-杂环基；
或者，R3a和R3b、或R3c和R3d、或R3e和R3f与它们共同连接的碳原子一起形成螺碳环或螺杂环，所述螺杂环包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子，所述螺碳环或螺杂环各经1-5个R8取代；
或者，R3a和R3c或R3b和R3d一起形成包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子且经1-5个R8取代的杂环；
R4独立地选自H和经0-3个Re取代的C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R6独立地选自H、-C(＝O)Rb、-CO(＝O)Rb、-S(O)pRc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和经0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一实施方案中，本发明提供化合物，其选自本申请实施例的任意化合物或其任意亚组。
式(I)-(VI)化合物可与碱金属(诸如钠、钾及锂)、与碱土金属(诸如钙及镁)、与有机碱(诸如二环己胺、三丁胺、吡啶)和氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸等等)形成盐。所述盐可如本领域技术人员熟知的那样形成。
式(I)-(VI)化合物可与多种有机及无机酸形成盐。此类盐包括与氯化氢、溴化氢、甲烷磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、顺丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的盐及各种其他盐(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、柳酸盐等等)。所述盐可如本领域技术人员熟知的那样形成。
此外，可形成两性离子(“内盐”)。
本发明亦意欲包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数、但不同质量数的那些原子。作为一般实例但是不限于，氢同位素包括氚和氚。碳同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过熟习本领域技术的已知技术或通过类似于本申请所述的方法使用适当经同位素标记的试剂替代另外使用的未经标记的试剂来制备。
式(I)-(VI)化合物亦可具有前药形成。因为已知前药会增强药物的许多所要质量(例如溶解性、生物可用性、制造等)，所以本发明化合物可以前药形式递送。因此，本发明意欲涵盖本发明所主张的化合物的前药、其递送方法及含有所述化合物的组合物。“前药”意欲包括当将该前药给药哺乳动物个体时活体内释放本发明的活性母体药物的任何共价键结的载体。通过修饰存在于化合物中的官能团以使得所述修饰在常规操作中或在活体内分解成母体化合物来制备本发明前药。前药包括羟基、氨基或硫氢基键结至当将本发明前药给药哺乳动物个体时分解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离硫氢基的任何基团的本发明化合物。前药的实例包括(但不限于)本发明化合物中的醇和氨基官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。
各种形式的前药在本领域为熟知的。关于所述前药衍生物的实例，参见：
a)Bundgaard，H.编，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)及Widder，K.等人编，Methods in Enzymology，112：309-396，Academic Press(1985)；
b)Bundgaard，H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs」，A Textbookof Drug Design and Development，第113-191页，Krogsgaard-Larsen，P.等人编，HarwoodAcademic Publishers(1991)；以及
c)Bundgaard，H.，Adv.Drug Deliv.Rev.，8：1-38(1992)。
此外，应了解式(I)-(VI)化合物的溶剂合物(例如水合物)亦在本发明范围内。溶剂化方法在本领域通常是已知的。本发明化合物可呈游离或水合物形式。
本发明化合物可具有一或多个不对称中心。除非另外指示，否则本发明化合物的所有手性(对映异构及非对映异构)及外消旋形式均包括于本发明中。烯烃、C＝N双键等等的许多几何异构体亦可存在于化合物中，且所有此类稳定异构体均涵盖于本发明中。对本发明化合物的顺式和反式几何异构体加以描述且其可分离为异构体的混合物或分离的异构形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域中熟知如何制备光学活性形式，诸如通过将外消旋形式拆分或通过自光学活性起始物质合成。除非具体地指示具体立体化学或异构体形式，否则意指某一结构的所有手性(对映异构及非对映异构)及外消旋形式及所有几何异构体形式。当未具体提及化合物(或不对称碳)的组态(顺、反或R或S)时，则异构体中的任一者或一种以上异构体的混合物是期望的。制备方法可使用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始物质。认为制备本发明化合物所使用的所有方法及其中所制备的中间物为本发明的一部分。当制备对映异构性或非对映异构性产物时，其可由例如层析或分步结晶的已知方法分离。本发明化合物及其盐可以多种互变异构形式存在，其中氢原子换位至分子的其他部分且介于分子的原子之间的化学键因此而重排。应了解，所有互变异构形式只要其可存在即包括于本发明中。
定义
以下为本说明书及随附申请专利范围中使用的术语的定义。除非另外指示，否则为本申请中的基团或术语提供的初始定义适用于本说明书及申请专利范围通篇中的个别或作为另一基团的一部分的彼基团或术语。
根据本领域使用的惯例，在本申请中的结构式中用以描述作为部分或取代基与核心或主链结构的连接点的键。
非两文字或符号之间的短划线“-”用于表示取代基的连接点。例如，-CONH2是经由碳原子连接的。
如本申请所用，术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链与直链饱和脂族烃基。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可是未经取代的或经取代以使一个或多个氢经另一化学基团置换。烷基的实例包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等基团。
“卤代烷基”意欲包括具有指定数目的碳原子的经一或多个卤素取代的支链与直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例亦包括“氟代烷基”，其意欲包括具有指定数目的碳原子的经一或多个氟原子取代的支链与直链饱和脂族烃基。
术语“卤素”或“卤基”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘。
“卤烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有指示数目的碳原子的经氧桥连接的如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-6卤烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤烷氧基。卤烷氧基的实例包括(但不限于)三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和其类似基团。类似地，“卤代烷硫基”或“硫卤烷氧基”表示具有指示数目的碳原子的经硫桥连接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-、五氟乙基-S-等基团。
如本申请所用，“碳环“、“碳环基团”或“碳环基”欲意谓任何稳定3、4、5、6或7元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环烃环，其中任一者可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的。此类碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、茀基、苯基、萘基、二氢茚基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(萘满)。如上所示，桥连环亦包括于碳环定义中(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，否则优选碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和二氢茚基。当使用术语“碳环”、“碳环基团”或“碳环基”时，意欲包括“芳基”。当一或多个碳原子连接两个不相邻碳原子时，出现桥连环。优选桥为一或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转变成三环。当环经桥连时，对于该环所列举的取代基亦可存在于桥上。
术语“芳基”是指在环部分中具有6至15个碳原子的单环、二环、三环芳族烃基，诸如苯基、萘基、联苯及二苯基，其各自可经取代。二环或三环芳基必须包括至少一个完全芳族环但另外一或多个稠环可为芳族或非芳族环。当芳基经另一杂环取代时，该环可经由碳原子或杂原子与芳基连接且该环转而在价数容许时任选经一至两个取代基取代。
术语“芳氧基”、“芳氨基”、“芳基烷氨基”、“芳基硫基”、“芳基烷酰基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳基烷氧基”、“芳基亚磺酰基”、“芳基杂芳基”、“芳基烷硫基”、“芳基羰基”、“芳基烯基”或“芳烷基磺酰基”分别是指键结至下述基团的芳基或经取代芳基：氧；氨基；烷氨基；硫基；烷酰基氨基；磺酰基；烷氧基；亚磺酰基；杂芳基或经取代杂芳基；烷硫基；羰基；烯基；或烷基磺酰基。
术语“烯基”是指具有2至20个碳原子、优选2至15个碳原子且最优选2至8个碳原子且具有一至四个双键的直链或分支链烃基。
术语“炔基”是指具有2至20个碳原子、优选2至15个碳原子且最优选2至8个碳原子且具有一至四个参键的直链或分支链烃基。
术语“环烷基”是指优选含有1至3个环且每环具有3至7个碳的任选取代的饱和环状烃环系统。示例性基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。示例性取代基包括一或多个如上所述的烷基，或一或多个以上描述为烷基取代基的基团。因此，在式(I)化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环辛基等，以及以下环系统： 等基团，其任选可在环的任何可用原子处经取代。优选环烷基包括环丙基、环戊基、环己基、 及
术语“杂环烷基”或“杂环烷基”意谓具有指定数目的环碳原子的饱和或部分饱和4-12元环基团。杂环烷基或杂环烷基含有1至4个可相同或不同的选自N、O或S的杂原子的杂原子。杂环烷基或杂环烷基环任选含有一或多个双键。其可为单环、二环、三环、稠合、桥连或螺状的。例如，(C3-9)杂环烷基意谓含有3-9个环碳原子的环基团。术语“杂环烷基”或“杂环烷基”意欲包括所有可能的异构形式。当杂原子为仅通过单键连接至其他环原子的环氮原子时，其可经取代。除非另外指示，否则示例性取代基包括H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基(优选为H、C1-6烷基、卤基C1-6烷基或C1-3烷基羰基)，其各自可任选经卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、烷基等取代。当杂原子为S时，其可任选经单或二氧化(亦即-S(O)-或-S(O)2-)。
如本申请中所用，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环”欲意谓稳定的4、5、6或7元单环或二环或7、8、9、10、11、12、13或14元二环杂环，其为饱和、部分不饱和或完全不饱和或芳族环，且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O及S的杂原子组成，且包括以上定义的杂环中的任一者稠合至苯环的任何二环基团。氮及硫杂原子可任选氧化(亦即N→O及S(O)p)。氮原子可经取代或未经取代(亦即N或NR，其中R为H或另一取代基(若经定义))。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。若所得化合物稳定，则本申请所述的杂环可在碳原子或氮原子上经取代。杂环中的氮原子可任选四级铵化。优选地，当杂环中的S及O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。杂环中S及O原子的总数优选不超过1。当使用术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环(heterocyclic ring)”或“杂环基(heterocyclic group)”时，意欲包括杂芳基。
杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、吲哚醌酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、吩啶基、吩啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻噁基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和基。亦包括含有例如上述杂环的稠环及螺化合物。
优选5至10元杂环包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚醌酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
优选5至6元杂环包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。亦包括含有例如上述杂环的稠环和螺化合物。
桥连环亦包括于杂环的定义中。当一或多个原子(亦即C、O、N或S)连接两个不相邻碳或氮原子时，出现桥式环。优选的桥包括(但不限于)一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子及碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转变成三环。当环经桥连时，对于该环所列举的取代基亦可存在于桥上。
术语“杂芳基”是指经取代及未取代的芳族5或6元单环基团、9或10元二环基团及11至14元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，该含杂原子环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含杂原子杂芳基的各环可含有一或两个氧或硫原子及/或一至四个氮原子，其限制条件为各环中杂原子的总数为四个或四个以下且各环具有至少一个碳原子。杂芳基可经取代或未经取代。氮原子可经取代或未经取代(亦即N或NR，其中R为H或另一取代基(若经定义))。氮及硫杂原子可任选经氧化(亦即N→O及S(O)p)且氮原子可任选经四级铵化。
二环或三环杂芳基须包括至少一个全芳族环，但其他已稠合环可为芳族或非芳族的。杂芳基可在任何环的任何可用氮或碳原子处连接。杂芳基环系统可含有0、1、2或3个取代基。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基和其类似基团。
示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基和其类似基团。
示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、吩啉基、吖啶基、吩啶基、基和其类似基团。
术语“杂原子”应包括氧、硫及氮。
如本申请中所提及，术语“经取代”意谓一或多个氢原子经非氢基团置换，其限制条件为保持正常价数且取代作用产生稳定化合物。当取代基为酮基(亦即，＝O)时，则取代了原子上的2个氢。酮基取代基不存在于芳族部分上。当据称环系统(例如碳环或杂环)经羰基或双键取代时，羰基或双键意欲为环的一部分(亦即在环内)。如本申请中所使用，环双键为在两个相邻环原子之间所形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
当任何变量在化合物的任何组分或式中出现一次以上时，其定义在每次出现时独立于其在所有其他情况下出现时的定义。因此，例如，若展示基团经0-3个Re取代，则该基团可任选经至多三个Re基团取代且Re在每次出现时独立地选自Re的定义。同样，若此类组合产生稳定化合物，则可允许取代基和/或变量的组合。
效用
本发明化合物可用于调节激酶活性。
申请者已发现式(I)-(VI)化合物尤其有效用于治疗与调节激酶活性，且尤其抑制丝胺酸/苏胺酸激酶活性相关的增生性病状。本发明化合物可用于治疗与异常激酶活性相关的增生性病症。本申请所用的术语“治疗(treating或treatment)”涵盖反应性及预防性量度两者或两者之一，例如经设计以抑制或推迟疾病或病症发作，获得症状或疾病状态完全或部分缓解，及/或减轻、改善、减弱或治愈疾病或病症及/或其症状的量度。
因此，本发明一方面为式(I)-(VI)化合物或其药用盐的用途，其系用于制造用以在温血动物(诸如人类)中产生抗增生作用的药物。
根据本发明另一特征，提供在需要该治疗的温血动物(诸如人类)中产生抗增生作用的方法，其包含向该动物给药有效量的如本申请中先前所定义的式(I)-(VI)化合物或其药用盐。
本申请中先前定义的抗增生治疗可作为唯一疗法应用或除本发明化合物之外可涉及一或多种其他物质及/或治疗。此类治疗可以同时、依序或分别给药个别治疗组分的方式达成。本发明化合物亦可适用于与已知抗癌及细胞毒性剂及治疗(包括辐射)组合。当组合配制剂不适当时，式(I)-(VI)化合物与已知抗癌或细胞毒素剂及治疗(包括辐射)可依序使用。
术语“抗癌”剂包括适用于治疗癌症的任何已知药物，其包括以下：17α-炔雌醇、二乙基己烯雌酚、睪固酮、泼尼松(prednisone)、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲基泼尼龙(methylprednisolone)、甲基-睪固酮、泼尼龙(prednisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、氯三芳乙烯、羟基孕酮、胺鲁米特(aminoglutethimide)、雌氮芥、乙酸甲羟孕酮、亮丙立德(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、基质金属蛋白酶抑制剂；VEGF抑制剂，诸如抗VEGF抗体及小分子，诸如ZD6474及SU6668；凡塔蓝尼(Vatalanib)、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632及CEP-7055；HER 1及HER 2抑制剂，包括抗HER2抗体EGFR抑制剂，包括吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、ABX-EGF、EMD72000、11F8及西妥昔单抗(cetuximab)；Eg5抑制剂，诸如SB-715992、SB-743921及MKI-833；pan Her抑制剂，诸如卡奈替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4及GW-572016；Src抑制剂，例如，及达沙替尼(dasatinib)；(比卡鲁胺(bicalutamide)、Astra Zeneca)、他莫昔芬(Tamoxifen)；MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂；PDGF抑制剂，诸如伊马替尼(imatinib)；抗血管生成及抗血管药物，通过中断向实体瘤的血流剥夺其营养而使癌细胞静止；阉割，其使得雄性素依赖性癌瘤不再增生；非受体及受体酪胺酸激酶的抑制剂；整合素信号传导的抑制剂；微管蛋白作用剂，诸如长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞宾(vinorelbine)、长春氟宁(vinflunine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、7-O-甲基硫代甲基太平洋紫杉醇、4-去乙酰基-4-甲基碳酸酯太平洋紫杉醇、3′-叔丁基-3′-N-叔丁氧基羰基-4-去乙酰基-3′-去苯基-3′-N-去苯甲酰基-4-O-甲氧甲酰基-太平洋紫杉醇、C-4甲基碳酸酯太平洋紫杉醇、埃坡霉素A(epothilone A)、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7-11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂至17氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(伊沙匹隆(ixabepilone))、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4-17-二氧二环[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮及其衍生物；其他CDK抑制剂、抗增生细胞周期抑制剂、表叶毒素(epidophyllotoxin)、依托泊苷(etoposide)、VM-26；抗肿瘤酶，例如，拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱、拓朴替康、SN-38；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；铂配位错合物，诸如顺铂、卡铂及奥沙利铂(oxaliplatin)；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；甲酰四氢叶酸；喃氟啶(tegafur)；抗代谢物，诸如嘌呤拮抗剂(例如6-硫代鸟嘌呤及6-巯基嘌呤)；麸酰胺酸拮抗剂，例如，DON(AT-125；d-氧代-正白胺酸)；核糖核苷酸还原酶抑制剂；mTOR抑制剂；以及造血生长因子。
其他细胞毒性剂包括环磷酰胺、小红莓(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、米托蒽醌、美法仑(melphalan)、六甲基三聚氰胺、噻替派(thiotepa)、阿糖胞苷(cytarabin)、依达曲沙(idatrexate)、曲美沙特(trimetrexate)、达喀尔巴(dacarbazine)、L-天冬酰胺酶、比卡鲁胺、亮丙立德、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素及介白素。
在医学肿瘤学领域中，常规实践为使用不同治疗形式的组合来治疗各癌症患者。在内科肿瘤学中，除本申请中定义的抗增生治疗之外，此类治疗的其他组分可为手术、放射线疗法或化学疗法。此类化学疗法可涵盖三类主要治疗剂：
(i)抗血管生成剂，通过来自本申请中的前所定义的不同机制起作用(例如利诺胺(linomide)、整合素αvβ3功能的抑制剂、血管生长抑素、雷佐生(razoxane))；
(ii)细胞生长抑制剂，诸如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、硼(borazole)、依西美坦(exemestane))、抗激素、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮)、LHRH促效剂及拮抗剂(例如乙酸戈舍瑞林(gosereline acetate)、亮丙立德)、睪固酮5α-二氢还原酶的抑制剂(例如非那雄安(finasteride))、法呢基转移酶抑制剂(farnesyltransferase inhibitors)、抗侵袭剂(例如金属蛋白酶抑制剂，诸如马立马司他(marimastat)，及尿激酶纤维蛋白溶酶原活化物受体功能的抑制剂)及成长因子功能的抑制剂(此类生长因子包括例如EGF、FGF、血小板衍生生长因子及肝细胞成长因子，此类抑制剂包括成长因子抗体、成长因子受体抗体，(贝伐单抗(bevacizumab)及(西妥昔单抗(cetuximab))；酪胺酸激酶抑制剂及丝胺酸/苏胺酸激酶抑制剂)；以及
(iii)如在内科肿瘤学中使用的抗增生/抗肿瘤药物及其组合，诸如抗代谢物(例如抗叶酸剂(诸如甲胺喋呤)、氟嘧啶(诸如5-氟尿嘧啶、嘌呤及腺苷类似物、胞嘧啶阿拉伯糖)；嵌入抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素，诸如小红莓、柔红霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)及伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素C、放线菌素D、光神霉素(mithramycin))；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷基化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安(busulphan)、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、噻替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春瑞宾、长春碱及长春氟宁)及紫杉烷类，诸如(太平洋紫杉醇)、克癌易(Taxotere)(多烯紫杉醇)及较新微管药物，诸如埃坡霉素类似物(伊沙匹隆)、迪斯德莫来(discodermolide)类似物及艾榴塞洛素(eleutherobin)类似物；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，诸如依托泊苷及替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan))；细胞周期抑制剂(例如夫拉平度(flavopyridol))；生物反应调节剂及蛋白酶体抑制剂，诸如(硼替佐米(bortezomib))。
如上所述，关注本发明的式(I)-(VI)化合物的抗增生作用。此类本发明化合物预期适用于多种疾病病况，包括癌症、牛皮癣及类风湿性关节炎。
更具体言之，式(I)-(VI)化合物适用于治疗各种癌症，包括(但不限于)以下：
-癌瘤，包括前列腺癌、胰管腺癌、乳癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌及甲状腺癌；
-中枢及周边神经系统肿瘤，包括神经母细胞瘤、神经胶母细胞瘤及神经管胚细胞瘤；以及
-其他肿瘤，包括黑素瘤及多发性骨髓瘤。
由于激酶通常在调节细胞增殖中的关键作用，抑制剂可充当可逆性细胞生长抑制剂，其可适用于治疗以异常细胞增殖为特征的任何疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神经纤维瘤、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、丝球体肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥厚性疤形成及发炎性肠病。
式(I)-(VI)化合物尤其适用于治疗丝胺酸/苏胺酸激酶活性的发生率高的肿瘤，诸如前列腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤、脑肿瘤、甲状腺肿瘤及胰腺肿瘤。另外，本发明化合物可适用于治疗肉瘤及儿科肉瘤。通过给药本发明化合物的组合物(或组合)，减少哺乳动物主体的肿瘤发生。
式(I)-(VI)化合物亦可适用于治疗可能与经由激酶(诸如DYRK1a、CDK及GSK3β)运作的信号转导路径相关的其他癌性疾病(诸如急性骨髓性白血病)。本发明组合物可含有上述其他治疗剂且可根据诸如彼等医药配制剂技术中已知的技术，例如通过采用已知固体或液体媒介物或稀释剂以及适于所要给药方式的类型的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)进行调配。
因此，本发明进一步包括包含一或多种式(I)-(VI)化合物及药用载体的组合物。
“药用载体”是指本领域普遍认可用于将生物活性剂递送给动物(尤其哺乳动物)的介质。药用载体系根据完全处于本领域普通技术人员范围内的多种因素进行调配。这些因素包括(但不限于)：所调配的活性剂的类型及性质、含有该药物的组合物所给药的受试者、组合物的所欲给药途径及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性与非水性液体介质，以及多种固体及半固体剂型。此类载体除活性剂之外可包括许多不同成分及添加剂，此类额外成分出于本领域普通技术人员所熟知的各种原因(例如使活性剂、粘合剂等稳定)而包括于配制剂中。合适药用载体及与其选择有关的因素描述可见于各种易于获得的来源中，诸如Remington′s Pharmaceutical Sciences第17版(1985)，该参考文献以全文引用的方式并入本申请中。
含有活性成分的本发明药物组合物可呈适于经口使用的形式，例如锭剂、糖衣锭、口含锭、水性或油性悬浮液、可分散性粉末或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。意欲经口使用的组合物可根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法制备，且此类组合物可含有一或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂组成的试剂以便提供医药学上美观且可口的制剂。
供经口使用的配制剂亦可以硬明胶胶囊的形式存在，其中使活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合；或以软明胶胶囊的形式存在，其中使活性成分与诸如聚乙二醇的水溶性载体或例如花生油、液体石蜡或橄榄油的油介质混合。
药物组合物可以无菌可注射水溶液的形式存在。可采用的可接受媒介物及溶剂中有水、林格氏溶液(Ringer′s solution)及等张氯化钠溶液。无菌可注射制剂亦可为其中活性成分溶解于油相中的无菌可注射水包油型微乳液。例如，可首先将活性成分溶解于大豆油与卵磷脂的混合物中。接着将油性溶液引入水与甘油的混合物中且经处理以形成微乳液。
可注射的溶液或微乳液可通过局部快速注射引入患者血流内。或者，可有利地以此类方式给药溶液或微乳液，以便维持本发明化合物的恒定循环浓度。为了维持此类恒定浓度，可利用连续静脉递送装置。此类装置的实例为Deltec5400型静脉内泵。
药物组合物可以用于肌肉内及皮下给药的无菌可注射水性或油性悬浮液的形式存在。此悬浮液可根据已知技术使用上文已提及的那些合适分散剂或湿润剂及悬浮剂来调配。
式(I)-(VI)化合物可通过适合于待治疗病况的任何方法给药，其可视待传递药物的具体部位治疗或用量的需要而定。尽管已涵盖其他递送方式，但表面给药通常对皮肤相关疾病为优选的，且全身性治疗对癌症或癌前病况优选。例如，所述化合物可以诸如锭剂、胶囊、颗粒剂、散剂或包括糖浆的液体配制剂形式经口传递；诸如以溶液、悬浮液、凝胶或油膏形式表面传递；舌下传递；经颊内口腔传递；诸如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或浸润技术(例如无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液)非经肠传递；诸如由吸入喷雾经鼻传递；诸如以乳膏或油膏形式表面传递；诸如以栓剂形式经肠道传递；或经脂质传递。可给药含有药用无毒媒介物或稀释剂的单位剂量配制剂。所述化合物可以适于即刻释放或延时释放的形式给药。可用合适药物组合物或(尤其在延时释放状况下)诸如皮下植入物或渗透泵的装置来实现获得即刻释放或延时释放。
表面给药的示例性组合物包括表面载体，诸如Plastibase(用聚乙烯凝胶化的矿物油)。
供经口给药的示例性组合物包括悬浮液，其可含有例如用于增加体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素、及甜味剂或调味剂(诸如本领域已知的甜味剂或调味剂)；以及立即释放锭剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸氢二钙、淀粉、硬脂酸镁及/或乳糖及/或其他赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂及润滑剂(诸如本领域已知的那些)。本发明化合物亦可通过舌下及/或颊内给药，例如使用模制、压缩或冷冻干燥的锭剂经口递送。示例性组合物可包括诸如甘露糖醇、乳糖、蔗糖及/或环糊精的速溶稀释剂。此类配制剂中亦可包括高分子量赋形剂，诸如纤维素或聚乙二醇(PEG)；辅助粘膜粘附的赋形剂，诸如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)及/或顺丁烯二酸酐共聚物(例如Gantrez)；以及控制释放的药物，诸如聚丙烯酸系共聚物(例如Carbopol 934)。亦可添加润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂及稳定剂以易于制造及使用。
供经鼻喷雾或吸入给药用的示例性组合物包括可含有例如苯甲醇或其他合适防腐剂、增加吸收及/或生物可用性的吸收促进剂及/或诸如彼等本领域中已知的其他助溶剂或分散剂的溶液。
供非经肠给药用的示例性组合物包括可含有例如合适非经肠可接受的无毒稀释剂或溶剂(诸如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer′s solution)、等张氯化钠溶液)或包括合成单-或二甘油酯的其他合适分散剂或润湿剂及悬浮剂，以及包括油酸的脂肪酸的可注射溶液或悬浮液。
供直肠给药用的示例性组合物包括栓剂，其可含有例如合适非刺激性赋形剂，诸如可可油、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常温下为固体但在直肠腔内将液化及/或溶解以释放出药物。
当将本发明化合物给药人类个体时，日剂量通常由主治医师确定，且剂量通常根据个别患者的年龄、体重、性别及反应以及患者症状的严重程度而变化。哺乳动物的示例性剂量可包括每日每公斤体重约0.05至1000mg、1-1000mg、1-50mg、5-250mg、250-1000mg的活性化合物，其可以单次剂量给药或以个别分次剂量的形式给药，诸如每日1至4次。应了解任何具体个体的具体剂量及给药频率可变化且将取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性；该化合物的代谢稳定性及作用时间长度；个体的物种、年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食；给药方式及时间；排泄速率；药物组合；以及具体病况的严重性。治疗的优选个体包括动物，最优选为哺乳动物物种，诸如人类，及家畜，诸如狗、猫、马等动物。因此，当本申请中使用术语“患者”时，此术语意欲包括受蛋白激酶含量介导影响的所有个体，最优选为哺乳动物物种。
若调配为固定剂量，则组合产物可例如利用式(I)-(VI)化合物在如上所述的剂量范围内的剂量及另一抗癌剂/治疗在此类已知抗癌剂/治疗的核准剂量范围内的剂量。若组合产物不当，则式(I)-(VI)化合物及另一抗癌剂/治疗可例如同时或依序给药。若依序给药，则本发明不限于任何具体给药顺序。例如，式(I)-(VI)化合物可在给药已知抗癌剂或治疗之前或之后给药。
生物分析
CK1ε及CK16激酶分析
在V形底384孔板中进行激酶分析。最终分析体积为30μl，由15μl酶、受质(荧光素化肽FL-AHA-KRRRAL-PSER-VASLPGL-OH和ATP)及测试化合物添加于分析缓冲液(20mMHEPES(pH 7.4)、30mM MgCl2、0.015％Brij35及4mM DTT)来制备。在室温培育反应物22小时且通过向各样品中添加45μl的35mM EDTA来终止。在Caliper3000(Caliper，Hopkinton，MA)上通过电泳分离未磷酸化受质及磷酸化产物对反应混合物进行分析。抑制数据通过比较100％抑制的无酶对照反应与0％抑制的仅媒介物反应来计算。分析中试剂的最终浓度为200pM CK1ε或CK16、50μM ATP、1.5μM FL-AHA-KRRRAL-PSER-VASLPGL-OH和1.6％DMSO。生成剂量反应曲线以测定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM溶解于二甲亚砜(DMSO)中且在11种浓度下评估。通过非线性回归分析获得IC50值。
自上述分析获得的一些代表性化合物的IC50值示于表A中。
表A
通过上述分析测定的示例性本发明化合物的生物活性示于表B中。针对CK1ε及CK16的IC50范围如下：A＝0.01-10nM；B＝10.01-100nM；C＝100.01-2000nM。
表B
制备方法
可通过诸如在以下方案中说明的那些方法来制备本发明化合物。可易于由本领域普通技术人员选择溶剂、温度、压力及其他反应条件。起始物质可购得或易于由本领域普通技术人员制备。这些方案为说明性的且不欲限制熟习此项技术者可用于制造本申请中揭示的化合物的可能技术。熟习此项技术者可知晓不同方法。另外，可以替代顺序或次序执行合成中的各个步骤以得到所需化合物。本申请中引用的所有文献以全文引用的方式并入本申请中。
一般而言，完成反应程序所花费的时间由操作执行者判断，优选借助于通过用诸如HPLC或TLC的方法监测反应所获得的信息。反应无需进行至完成才能适用于本发明。用于本发明的各种杂环的制备方法可见于标准有机参考书中，例如Katritzky，A.R.等人编，Comprehensive Heterocyclic Chemistry，The Structure，Reactions，Synthesis andUses，of Heterocyclic Compounds，第1版，Pergamon Press，New York(1984)及Katritzky，A.R.等人编，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A Review of theLiterature 1982-1995：The Structure，Reactions，Synthesis and Uses，ofHeterocyclic Compounds，Pergamon Press，New York(1996)。
除非另有说明，否则化合物的各种取代基系以与本发明的式(I)化合物相同的方式定义。
HPLC方法：报导用于各实例及中间物的分析型HPLC/LC-MS保留时间使用一种以下通用分析型HPLC/LC-MS方法：
方法A：SunFire C18(4.6×150)mm，3.5μ管柱；流动速率1mL/min；；梯度时间15min；10％溶剂B至100％溶剂B；在254nm及220nm下监测(溶剂A：5％乙腈、95％水、0.05％TFA；溶剂B：95％乙腈、5％水、0.05％TFA)。
方法B：XBridge Phenyl(4.6×150)mm，3.5μ管柱；流动速率1mL/min；梯度时间15min；10％溶剂B至100％溶剂B；在254nm及220nm下监测(溶剂A：5％乙腈、95％水、0.05％TFA；溶剂B：95％乙腈、5％水、0.05％TFA)。
方法C：SunFire C18(4.6×150)mm，3.5μ管柱；流动速率1mL/min；梯度时间23min；100％溶剂A至100％溶剂B且保持100％溶剂B 5min。在254nm及220nm下监测(溶剂A：5％乙腈、95％水、0.05％TFA；溶剂B：95％乙腈、5％水、0.05％TFA)。
方法D：XBridge Phenyl(4.6×150)mm，3.5μ管柱；流动速率1mL/min；梯度时间23min；100％移动相A至100％移动相B且保持100％溶剂B 5min。在254nm及220nm下监测(溶剂A：5％乙腈、95％水、0.05％TFA；溶剂B：95％乙腈、5％水、0.05％TFA)。
方法E：管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流动速率1.1mL/min；梯度时间3min；温度：50℃，0％溶剂B至100％溶剂B；在220nm下监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mM NH4OAc；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM NH4OAc)。
方法F：SunFire C 18(4.6×150)mm，3.5μ管柱，流动速率1mL/min；梯度时间23min；10％溶剂B至100％溶剂B；在254nm至220nm下监测(溶剂A：5％乙腈、95％水、0.05％TFA；溶剂B：95％乙腈、5％水、0.05％TFA)。
方法G：XBridge Phenyl(4.6×150)mm，3.5μ管柱，流动速率1mL/min；梯度时间23min；10％溶剂B至100％溶剂B；在254nm至220nm下监测(溶剂A：5％乙腈、95％水、0.05％TFA；溶剂B：95％乙腈、5％水、0.05％TFA)。
方法H：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移动相A：具有10mM乙酸铵的5∶95乙腈∶水；移动相B：具有10mM乙酸铵的95∶5乙腈∶水；温度：40℃；梯度：保持在0％B下0.5min，经4分钟0至100％B，接着保持在100％B下0.5分钟；流速：1mL/min。
方法I：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移动相A：具有10mM乙酸铵的5∶95乙腈∶水；移动相B：具有10mM乙酸铵的95∶5乙腈∶水；温度：40℃；梯度：保持在0％B下0.5min，经4分钟0至100％B，接着保持在100％B下0.5分钟；流速：0.5mL/min。
方法J：管柱：Ascentis Express C18(50×4.6)mm，2.7μm，流动速率4mL/min；梯度：经4min 0至100％溶剂B；温度：50℃。在220nm下监测(溶剂A：具有10mM NH4OAc的95∶05水∶CH3CN及溶剂B：具有10mM NH4OAc的05∶95水∶CH3CN)。
方法K：管柱：Ascentis Express C18(50×4.6)mm，2.7μm，流动速率4mL/min；梯度：经4min 0至100％溶剂B；温度：50℃。在220nm下监测(溶剂A：具有0.1％TFA的95∶05水∶CH3CN及溶剂B：具有0.1％TFA的05∶95水∶CH3CN)。
方法L：管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm，流动速率1.1mL/min；梯度：经3min 0至100％溶剂B；温度：50℃。在220nm下监测(溶剂A：具有0.1％TFA的95∶05水∶CH3CN及溶剂B：具有0.1％TFA的05∶95水∶CH3CN)。
方法M：SunFire C18(4.6×150)mm，5μ管柱；流动速率1mL/min；梯度时间15min；10％溶剂B至100％溶剂B；在254nm及220nm下监测(溶剂A：5％乙腈、95％水、0.05％TFA；溶剂B：95％乙腈、5％水、0.05％TFA)。
方法N：管柱：Lux纤维素-4(250×4.6)mm，5μ管柱；流动速率4mL/min；等度：40％移动相B。温度：环境温度，在287nm下(移动相A：CO2，移动相B：含0.2％二乙胺的甲醇)，背压：107巴，稀释剂：甲醇。
方法O：管柱：1(R，R)(250×4.6)mm，5μ管柱；流动速率3mL/min；等度：25％移动相B。温度：环境温度，在267nm下(移动相A：CO2，移动相B：含0.2％二乙胺的甲醇)，背压：100巴，稀释剂：甲醇。
方法P：管柱：(250×4.6)mm，5μ管柱；移动相B：移动相A(9∶1)；移动相B：含0.2％二乙胺的正己烷；移动相A：异丙醇∶甲醇(1∶1)；流动速率：1.0mL/min。
方法Q：管柱：AD-H(4.6×250)mm，5μ管柱；流动速率3mL/min；等度：30％。温度：环境温度，在267nm下(移动相A：CO2，移动相B：含0.3％二乙胺的甲醇)，背压：100巴，稀释剂：甲醇。
缩写
以下缩写用于以下实例章节及本申请其他地方：
Ac 乙酰基
Aq. 水溶液
BAIB 双(乙酰氧基)碘苯
BMS 甲硼烷二甲基硫醚
BH3.THF 含甲硼烷的四氢呋喃
Bn 苯甲基
Boc2O 一缩二碳酸二叔丁酯
n-BuLi 正丁基锂
t-BuNCO 2-异氰酸酯基-2-甲基丙烷
CAN 硝酸铈铵
CDI 1，1′-羰基二咪唑
DAST 三氟化二乙基氨基硫
dba 二亚苄基丙酮
DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷
DCE 1，2-二氯乙烯
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DTBAD 偶氮二甲酸二叔丁酯
diglyme 1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷
DIPEA或许尼希氏碱 二异丙基乙基胺
(Hunig′s base)
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPA 二苯基磷酰基叠氮
dppf 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
EtI 碘乙烷
HATU (六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基)
HPLC 高效液相层析
KHDMS 双(三甲基硅烷基)氨基钾
LAH 二异丙氨基锂
LDA 氢化锂铝
LHMDS 双(三甲基硅烷基)氨基锂
MeOH 甲醇
MeI 碘甲烷
Ms 甲烷磺酰基
NBS N-溴代丁二酰亚胺
NHDMS 双(三甲基硅烷)氨基钠
NIS N-碘代丁二酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
PPh3或TPP 三苯基膦
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Pd2(dba)3 参(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PdCl2(dppf) [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
PTSA 对甲苯磺酸
Py 吡啶
Ret.Time或rt 保留时间
RT 室温
SFC 超临界流体层析
三乙基硼氢化锂
TBAF 氟化四丁基铵
TLC 薄层层析
TEMPO 2，2，6，6-四甲基哌啶基氧基
TEA或Et3N 三乙胺
TFA 三氟乙酸
Tf2O 三氟甲烷磺酸酐
THF 四氢呋喃
TBSCl或TBDMS-Cl 氯化叔丁基二甲基硅烷
TMS CF3 三氟甲基三甲基硅烷
TMSCN 氰化三甲基硅烷
TBAI 碘化四丁基铵
Ts-Cl 对甲苯磺酰氯
方案1
中间物1A：4-(4-氟苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
在0℃下在氮气氛围下向乙醇钠的溶液(351mL，21％乙醇溶液，1629mmol)中添加含1-(4-氟苯基)乙酮(150g，1086mmol)的乙醇(100mL)且在室温搅拌所得反应混合物10min。添加含乙二酸二乙酯(156mL，1140mmol)的乙醇(100mL)且在室温使反应物搅拌12h。使反应混合物冷却至0℃且用1.5N HCl酸化，且过滤固体并用水稀释滤液且用DCM(3×750mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到中间物1A(180g，70％)，其未经进一步纯化即进入下一步骤。MS(ES)：m/z＝237[M-H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm15.2(bs，1H)，8.00-8.09(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，7.05(s，1H)，4.42(q，J＝7.15Hz，2H)，1.43(t，J＝7.15Hz，3H)。
中间物1B：3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向中间物1A(120g，504mmol)于乙醇(1200mL)中的溶液中缓慢添加单水合肼(25.7mL，529mmol)且使所得反应混合物回流1h。使反应混合物冷却至室温，倾入冰冷水中且真空干燥所得固体，得到中间物1B(80g，67％)。MS(ES)：m/z＝235[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.75(m，2H)，7.12(m，2H)，7.07(s，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间物1C：1-(2-溴乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向中间物1B(135g，576mmol)及碳酸钾(159g，1153mmol)于乙腈(1400mL)中的溶液中添加1，2-二溴乙烷(59.6mL，692mmol)且使所得反应混合物回流4h。减压移除乙腈且用水稀释残余物。用DCM(2×500mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过ISCO使用880g管柱及含1％甲醇的氯仿作为洗脱液来纯化残余物。浓缩合并的馏分，得到中间物1C(90g，45％)。MS(ES)：m/z＝343[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91-7.97(m，2H)，7.41(s，1H)，7.24-7.30(m，2H)，4.96(t，J＝6.34Hz，2H)，4.36(q，J＝7.11Hz，2H)，3.90(t，J＝6.34Hz，2H)，1.35(t，J＝7.12Hz，3H)。
中间物1D：5-苯甲基-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮
向中间物1C(80g，234mmol)及碘化钾(78g，469mmol)于乙腈(800mL)中的溶液中添加苯甲胺(28.2mL，258mmol)且在90℃搅拌反应混合物12h。减压移除乙腈，用水稀释粗物质且用DCM(3×500mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析(120g管柱，用含1-2％甲醇的氯仿洗脱)来纯化残余物。使收集的馏分浓缩在一起，得到中间物1D(35g，46％)。MS(ES)：m/z＝322[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.71-7.83(m，2H)，7.29-7.42(m，5H)，7.14(s，1H)，7.06-7.12(m，2H)，4.78(s，2H)，4.32-4.40(m，2H)，3.63-3.75(m，2H)。
中间物1E：5-苯甲基-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪
在-10℃下在N2下向中间物1D(23.00g，71.6mmol)于THF(230mL)中的溶液中添加LAH(59.6mL，2.4M THF溶液，143mmol)。在室温搅拌反应混合物12h。用冰冷水淬灭反应混合物且经由衬垫过滤且用氯仿(3×150mL)萃取滤液。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。用乙醚(2×150mL)湿磨残余物且过滤所得固体，用乙醚冲洗且干燥，得到中间物1E(17g，77％)。MS(ES)：m/z＝308[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.67-7.82(m，2H)，7.31-7.47(m，5H)，7.01-7.14(m，2H)，6.19(s，1H)，4.22(t，J＝4.2Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.70(s，2H)，2.97(t，J＝5.6Hz，2H)。
中间物1F：2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪
向脱气过的中间物1E(17g，55.3mmol)于甲醇(170mL)中溶液中添加10％钯/碳(2.94g，2.77mmol)且在大气H2压力搅拌3h。经由衬垫过滤反应混合物，用甲醇(500mL)洗涤且浓缩。用乙醚(2×100mL)湿磨残余物且过滤所得固体，用乙醚(200mL)冲洗且真空干燥，得到中间物1F(9g，75％)。MS(ES)：m/z＝218[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.73-7.87(m，2H)，7.13-7.28(m，2H)，6.43(s，1H)，4.02(t，J＝5.57Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.16(t，J＝5.57Hz，2H)。
中间物1G：2-(4-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物1F(9.50g，43.7mmol)及三乙胺(18.29mL，131mmol)于DCM(80mL)中的搅拌溶液中添加Boc2O(19.09g，87mmol)及DMAP(0.534g，4.37mmol)且在室温搅拌反应混合物12h。减压移除DCM且通过ISCO使用120g管柱及含1-2％甲醇的氯仿作为洗脱液来纯化残余物。将收集的馏分浓缩在一起，得到中间物1G(11g，79％)。MS(ES)：m/z＝318[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.70-7.75(m，2H)，7.02-7.12(m，2H)，6.31(s，1H)，4.68(s，2H)，4.21(t，J＝5.4Hz，2H)，3.92(t，J＝5.7Hz，2H)，1.50(s，9H)。
中间物1H：2-(3-氟苯基)-3-碘-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物1G(5.0g，15.76mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加NIS(5.32g，23.63mmol)且在室温搅拌1h。用DCM稀释反应混合物且用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。通过ISCO使用40g二氧化硅管柱使用含1-2％甲醇的氯仿作为溶剂来纯化粗产物。将收集的馏分浓缩在一起，得到呈白色固体状的中间物1H(6g，86％)。MS(ES)：m/z＝444[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.79(m，2H)，7.11(m，2H)，4.55(s，2H)，4.20(t，J＝5.36Hz，2H)，3.92(t，J＝5.30Hz，2H)，1.52(s，9H)。
中间物1I：3-氰基-2-(3-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物1H(6.0g，13.54mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加氰化锌(2.066g，17.60mmol)及锌(0.265g，4.06mmol)，得到棕色悬浮液。在氮气下脱气反应混合物15min，添加Pd2(dba)3(0.620g，0.677mmol)、dppf(0.750g，1.354mmol)，且在90℃搅拌18h。用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层。用氨水(2×50mL)、水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色胶状固体状的粗中间物1I。通过ISCO使用40g硅胶管柱用含3％MeOH的氯仿洗脱来纯化残余物。将收集的馏分浓缩在一起，得到呈白色固体状的中间物1I(3g，64％)。MS(ES)：m/z＝343[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.84-7.94(m，2H)，7.34-7.44(m，2H)，4.78(s，2H)，4.23(t，J＝5.36Hz，2H)，3.87(t，J＝5.45Hz，2H)，1.46(s，9H)。
中间物1J：3-氨甲酰基-2-(3-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物1I(3.0g，8.76mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOH(10mL，10％NaOH溶液，25mmol)及H2O2(2.5mL，于H2O中30％w/v，22mmol)。在室温搅拌反应混合物3h。自反应混合物移除甲醇且用10mL水稀释残余物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15mL)、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到灰白色固体状的粗中间物1J(3g，95％)，其未经进一步纯化即进入下一步骤中。MS(ES)：m/z＝361[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.66-7.71(m，2H)，7.22-7.30(m，2H)，6.94(bs，1H)，4.75(s，2H)，4.16(t，J＝5.40Hz，2H)，3.85(t，J＝5.36Hz，2H)，1.46(s，9H)。
中间物1K：2-(3-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺
在0℃下向中间物1J(3.0g，8.32mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴添加TFA(10.26mL，133mmol)且在室温搅拌3h。移除挥发物且用10％NaHCO3溶液淬灭残余物。过滤灰白色固体产物1K(2g，92％)且真空干燥，且未经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES)：m/z＝261[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.66-7.73(m，2H)，7.22-7.25(m，2H)，7.21(bs，1H)，7.20(bs，1H)，3.98-4.05(m，4H)，3.13(bs，2H)，2.63(s，1H)。
化合物1：N5-(叔丁基)-2-(3-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在0℃下向中间物1K(30mg，0.115mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加异氰酸叔丁酯(28.6mg，0.288mmol)。在室温搅拌反应混合物3h。用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用水(2×5mL)、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈棕色半固体状的粗产物。将残余物溶解于乙腈与甲醇的混合物中且经由制备型HPLC纯化。合并含有所需产物的馏分(0.01g，24％)且真空干燥。MS(ES)：m/z＝360[M+H]+；HPLC保留时间为6.66min及6.14min(HPLC方法A及B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.69(m，2H)，7.25(m，2H)，7.25(bs，1H)，6.98(bs，1H)，6.26(s，1H)，4.69(s，2H)，4.11(t，J＝5.7Hz，2H)，3.80(t，J＝5.7Hz，2H)，1.29(s，9H)。
与化合物1类似使用中间物1K及多种异氰酸酯制备表1中所示的化合物。
表1
方案2
中间物4A：4-(3-氟苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
在0℃下向乙醇钠(123g，362mmol)于乙醇(300mL)中的溶液中添加乙二酸二乙酯(49.4mL，362mmol)于乙醇(25mL)中的溶液且搅拌所得溶液10min。添加含1-(3-氟苯基)乙酮(50g，362mmol)的乙醇(25mL)且在室温搅拌反应混合物16h。减压馏出乙醇且用冰冷水淬灭获得的残余物且过滤棕色产物。通过ISCO使用220g硅胶管柱及含20％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液纯化来此粗产物。浓缩合并的馏分得到中间物4A(62.5g，73％)。MS(ES)：m/z＝239[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 15.13(bs，1H)，7.77-7.83(m，1H)，7.67-7.73(m，1H)，7.51(td，J＝8.03，5.48Hz，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.28(s，1H)，4.43(q，J＝7.18Hz，2H)，1.40-1.47(m，3H)。
中间物4B：3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向中间物4A(100g，420mmol)于乙醇(250mL)中的溶液中添加含肼(13.83mL，441mmol)的乙醇(250mL)，得到棕色溶液。在80℃搅拌反应混合物2h。减压移除乙醇且用水稀释残余物且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(2×100mL)、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过ISCO使用含20％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液纯化由此获得的棕色固体。浓缩合并的馏分得到中间物4B(85g，86％)。MS(ES)：m/z＝233[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.06(bs，1H)，7.68-7.75(m，2H)，7.45-7.55(m，1H)，7.36(s，1H)，7.20(t，J＝7.53Hz，1H)，4.34(q，J＝7.03Hz，2H)，1.34(t，J＝7.03Hz，3H)。
中间物4C：1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向4B(12g，51.2mmol)及PPh3(20.16g，77mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加含DIAD(14.94mL，77mmol)的THF(10mL)且在相同温度搅拌所得反应混合物30min。接着添加含(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(9.91g，61.5mmol)且在室温搅拌反应混合物2h。自反应混合物减压蒸发挥发物且用冰淬灭所得残余物。用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取水性层。用1.5NHCl(2×100mL)、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物，其通过ISCO(5∶1Hex/EtOAc；120g管柱)纯化。使收集的馏分浓缩在一起。得到浅黄色固体4C(16g，83％)。MS(ES)：m/z＝378[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.54-7.59(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.36(td，J＝8.03，6.02Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.98-7.05(m，1H)，6.32(bs，1H)，4.98(五重峰，J＝6.27Hz，2H)，4.37(q，J＝7.19Hz，2H)，3.64(d，J＝5.02Hz，2H)，1.39-1.41(m，3H)，1.27(s，9H)。
中间物4D：2-(3-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮
250mL圆底烧瓶中装入4C(14g，37.1mmol)及含HCl的1，4-二噁烷(185mL，185mmol)，得到黄色溶液。在室温搅拌反应混合物2h。减压浓缩反应混合物且向此残余物中缓慢添加10％NaHCO3，直至pH变为8.0。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层且用水(2×100mL)、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈灰白色固体状的所需产物4D，其未经纯化即用于下一步骤中。MS(ES)：m/z＝231[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(bs，1H)，7.70-7.75(m，1H)，7.63-7.69(m，1H)，7.47(td，J＝8.03，6.53Hz，1H)，7.11-7.20(m，1H)，4.32-4.40(m，2H)，3.65(tt，J＝4.64，3.14Hz，2H)。
中间物4E：2-(3-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪
在-10℃下向中间物4D(4.5g，19.46mmol)于THF(100mL)中的溶液中逐滴添加LAH(16.22mL，2.4M THF溶液，38.9mmol)。在室温搅拌反应混合物16h，在0℃下用饱和NH4Cl淬灭且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层。用水(2×50mL)、盐水洗涤合并的有机层，经由过滤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到灰白色固体状的粗化合物4E(4g，90％)，其未经纯化即用于下一步骤中。MS(ES)：m/z＝218[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.53-7.59(m，1H)，7.50(ddd，J＝10.29，2.55，1.51Hz，1H)，7.35(td，J＝7.93，6.04Hz，1H)，6.99(tdd，J＝8.40，8.40，2.64，0.94Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.19(t，J＝5.67Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.33-3.40(m，2H)。
中间物4F：2-(3-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物4E(4.0g，20.71mmol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液中添加三乙胺(7.70mL，55.2mmol)及DMAP(0.225g，1.841mmol)，得到无色溶液。使反应物冷却至0℃且接着添加Boc2O(4.82g，22.10mmol)，且在室温搅拌反应混合物2h。用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，用水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈灰白色固体状的粗化合物。通过硅胶层析(24g管柱，用含30％乙酸乙酯的己烷洗脱)来纯化粗产物。使收集的馏分浓缩在一起，得到呈白色固体状的中间物4F(5g，86％)。MS(ES)：m/z＝318[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.53(dt，J＝7.53，1.25Hz，1H)，7.47(ddd，J＝10.54，2.51，1.51Hz，1H)，7.31-7.38(m，1H)，6.95-7.03(m，1H)，6.35(s，1H)，4.69(s，2H)，4.22(t，J＝5.27Hz，2H)，3.92(t，J＝5.52Hz，2H)，1.51(s，9H)。
中间物4G：2-(3-氟苯基)-3-碘-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物4F(5.0g，15.76mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加NIS(5.32g，23.63mmol)且在室温搅拌2h。用DCM稀释反应混合物且用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈无色半固体状的中间物4G(6g，86％)，其未经任何纯化即用于下一步骤中。MS(ES)：m/z＝444[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.61-7.66(m，1H)，7.56(ddd，J＝10.04，2.51，1.51Hz，1H)，7.39(td，J＝8.03，6.02Hz，1H)，7.04-7.10(m，1H)，4.56(bs，2H)，4.22(t，J＝5.52Hz，2H)，3.92(t，J＝5.52Hz，2H)，1.52(s，9H)。
中间物4H：3-氰基-2-(3-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物4G(5.0g，11.28mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加氰化锌(1.722g，14.66mmol)及锌(0.221g，3.38mmol)，得到棕色悬浮液。在氮气下使反应混合物脱气15min且添加Pd2(dba)3(0.516g，0.564mmol)及dppf(0.625g，1.128mmol)。在90℃搅拌反应混合物18h。用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层。用氨水(2×50mL)、水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色半固体状的粗产物。通过硅胶层析(40g管柱，用含50％EtOAc的己烷)洗脱来纯化粗物质。使收集的馏分浓缩在一起，得到呈白色固体状的中间物4H(3g，78％)。MS(ES)：m/z＝343[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.73-7.78(m，1H)，7.62-7.68(m，1H)，7.43(td，J＝8.03，5.52Hz，1H)，7.08-7.15(m，1H)，4.82(s，2H)，4.24(t，J＝5.52Hz，2H)，3.96(t，J＝5.27Hz，2H)，1.52(s，9H)。
中间物4I：3-氨甲酰基-2-(3-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物4H(3.0g，8.76mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOH(10mL，10％NaOH溶液，25mmol)及H2O2(2.5mL，于H2O中30％w/v，22mmol)。在室温搅拌反应混合物3h。自反应混合物移除甲醇且用10mL水稀释残余物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(15mL)、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到灰白色固体状的粗中间物4I(3g，95％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝361[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.53(d，J＝1.51Hz，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.32(bs，1H)，7.18-7.24(m，1H)，7.14(bs，1H)，4.75(s，2H)，4.17(t，J＝5.27Hz，2H)，3.85(t，J＝5.52Hz，2H)，1.41-1.49(m，8H)。
中间物4J：2-(3-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺
在0℃下向中间物4I(3.0g，8.32mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴添加TFA(10.26mL，133mmol)且在室温搅拌1h。自反应混合物移除TFA且用10％NaHCO3溶液淬灭残余物。过滤固体，获得呈灰白色固体状的中间物4J(2g，92％)，其未经纯化即用于下一步骤中。MS(ES)：m/z＝261[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.52-7.57(m，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.40-7.46(m，1H)，7.14-7.27(m，2H)，7.08(bs，1H)，4.03(d，J＝5.02Hz，4H)，3.13(d，J＝5.02Hz，2H)，2.64(d，J＝6.02Hz，1H)。
化合物4：N5-(叔丁基)-2-(3-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在0℃下向中间物4J(50mg，0.192mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加异氰酸叔丁酯(38mg，0.384mmol)。在室温搅拌反应混合物12h，用水淬灭且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用水(2×5mL)、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色半固体状的粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化残余物，得到呈白色粉末状的纯产物4(40mg，57％)。MS(ES)：m/z＝360[M+H]+；HPLC保留时间为7.35min及7.33min(HPLC方法A及B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.51-7.54(m，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.18-7.24(m，1H)，4.74(s，2H)，4.17(t，J＝5.52Hz，2H)，3.85(t，J＝5.52Hz，2H)，1.45-1.48(s，9H)。
合成脲的一般方法：
方法A：
在0℃下向中间物4J(30mg，0.115mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加对应异氰酸酯(0.288mmol)且在室温搅拌反应混合物3h。用水淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用水(2×5mL)、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物。
方法B：
在0℃下向伯胺(0.192mmol)及三乙胺(0.480mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加三光气(0.096mmol)且在相同温度搅拌反应混合物30min。添加含中间物4J(25mg，0.096mmol)的THF且在室温搅拌溶液2h。通过TLC监测反应进程。用水淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用10％NaHCO3(2×5mL)、水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈灰白色固体状的粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物。
方法C：
向酸(0.192mmol)及TEA(0.288mmol)于甲苯(3mL)中的溶液中添加二苯基磷酰叠氮(0.192mmol)，得到无色溶液。在90℃搅拌反应混合物1.5h且冷却至室温。添加含中间物4J(25mg，0.096mmol)的THF且在60℃搅拌反应混合物4h。通过TLC监测反应进程。用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用10％NaHCO3(2×5mL)、水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈灰白色固体状的粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物。
方法D：
在0℃下向伯胺(0.192mmol)及三乙胺(0.480mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.096mmol)且在室温搅拌反应混合物60min。用水淬灭反应混合物且萃取形成的氨基甲酸苯酯，且将含中间物4J(25mg，0.096mmol)的THF添加至萃取物中且在室温搅拌所得溶液2h。通过TLC监测反应进程。用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用10％NaHCO3(2×5mL)、水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈灰白色固体状的粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物。
与化合物4类似通过使中间物4J与对应试剂反应合成表2中所述的化合物。
表2
方案3
中间物97A：4-(3-氨甲酰基-2-(3-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(308mg，1.537mmol)及TEA(0.536mL，3.84mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加三光气(228mg，0.768mmol)且在相同温度搅拌30min。添加中间物4J(200mg，0.768mmol)于THF中的溶液且在室温搅拌反应混合物2h。用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水层。用10％NaHCO3(2×5mL)、水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用逆相HPLC方法纯化粗产物，得到呈白色固体状的中间物97A(300mg，80％)。MS(ES)：m/z＝487[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.51-7.55(m，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.35(bs，1H)，7.22(m，1H)，7.15(bs，1H)，6.70(d，J＝7.53Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.14(t，J＝4.8Hz，2H)，3.89(m，2H)，3.84(t，J＝4.4Hz，2H)，3.65(m，1H)，2.85-2.78(m，2H)，1.75(m，2H)，1.41(s，9H)，1.32(m，2H)。
中间物97B：2-(3-氟苯基)-N5-(哌啶-4-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在0℃下向中间物97A(300mg，0.617mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(0.238mL，3.08mmol)且在室温搅拌反应混合物4h。浓缩反应混合物且用10％NaHCO3溶液碱化所得残余物至pH约8.0。用DCM(3×5mL)萃取水层且用水(2×5mL)、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的中间物97B(200mg，80％)。MS(ES)：m/z＝387[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.50(bs，1H)，7.46(m，3H)，7.32(bs，1H)，7.21(m，1H)，7.11(bs，1H)，6.86(d，J＝7.03Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.15(t，J＝5.27Hz，2H)，3.86(t，J＝5.27Hz，2H)，3.72(m，1H)，3.27(s，2H)，2.96(m，2H)，1.93(m，2H)，1.54(m，2H)。
化合物97：
方法AA(酰胺)：
向中间物97B(0.025g，0.065mmol)于无水DMF(0.8mL)中的溶液中添加HATU(0.049g，0.129mmol)及DIPEA(0.034mL，0.194mmol)。向此溶液中添加乙酸(7μL，0.129mmol)且在室温搅拌反应物16h。通过TLC监测反应，其展示反应完成。真空移除DMF。用10％碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物且用DCM(3×30mL)萃取。用碳酸氢钠溶液、水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化进一步纯化粗产物，得到呈白色固体状的纯产物97(9mg，32％)。MS(ES)：m/z＝429[M+H]+；HPLC保留时间为10.76min及10.46min(HPLC方法C及D)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.51-7.56(m，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.34(br.s.，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.14(br.s.，1H)，6.67-6.75(m，1H)，4.73(s，2H)，4.30(d，J＝13.05Hz，1H)，4.14(t，J＝5.27Hz，2H)，3.84(t，J＝5.27Hz，2H)，3.79(d，J＝14.56Hz，1H)，3.66-3.75(m，1H)，3.08(t，J＝11.29Hz，1H)，2.57-2.67(m，1H)，2.00(s，3H)，1.72-1.86(m，2H)，1.35-1.44(m，1H)，1.27-1.34(m，1H)。
方法AB(磺酰胺)：
向中间物97B(0.025g，0.065mmol)及DIPEA(0.034mL，0.194mmol)于无水DCM(0.8mL)中的溶液中添加环丙烷磺酰氯(0.018g，0.129mmol)且在室温搅拌反应物16小时。用10％碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物且用DCM(3×30mL)萃取。用碳酸氢钠溶液、水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化进一步纯化粗产物。
方法AC(还原胺化)：
向中间物97B(0.025g，0.065mmol)于无水DCM(0.5mL)及甲醇(0.5mL)中的溶液中添加3，3，3-三氟丙醛(0.014g，0.129mmol)且在室温搅拌30分钟。向此混合物中添加氰基硼氢化钠(8.13mg，0.129mmol)，在室温搅拌反应混合物3h且减压移除溶剂。使残余物分配于乙酸乙酯与水之间，分离各层且用EtOAc(3×10mL)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化进一步纯化。
方法AD(氨基甲酸酯)：
步骤1：(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)碳酸吡啶-2-酯：向二(吡啶-2-基)碳酸酯(250mg，1.156mmol)于DCM(5ml)中的溶液中依序添加DMAP(706mg，5.78mmol)、DIPEA(0.202mL，1.156mmol)及1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-醇(148mg，1.156mmol)。在室温搅拌反应混合物隔夜，浓缩且粗物质未经进一步纯化即进入下一步骤中。
步骤2：向97B(0.015g，0.039mmol)于DCM(1.500mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.020mL，0.116mmol)及(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)碳酸吡啶-2-酯(9.67mg，0.039mmol)且在25℃搅拌所得混合物隔夜。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC纯化来纯化获得的粗物质。
与化合物97类似通过使中间物97B与对应酸、磺酰氯及醛反应来合成表3中所述的化合物。
表3
方案4
中间物104A：2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁二酸二乙基酯
向草乙酸二乙酯钠盐(100g，476mmol)于乙醇(250.00mL)中的溶液中添加1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(113g，952mmol)且在室温搅拌反应物30min。经3h时间段缓慢添加乙酸(54.5mL，952mmol)且在室温搅拌24h。减压蒸发挥发性组分且通过硅胶层析(750g管柱，用含30％EtOAc的己烷洗脱)纯化油性残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物104A(43g，30.8％)。MS(ES)：m/z＝244[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.84(s，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，4.18(q，J＝5.4Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.04(s，3H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间物104B：1H-吡唑-4，5-二甲酸二乙基酯
向104A(45g，185mmol)于乙醇(150mL)中的搅拌溶液中添加N2H4.HCl(12.67g，185mmol)且在室温搅拌反应混合物隔夜。真空蒸发挥发物且将粗残余物溶解于水中且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发。通过ISCO使用EtOAc及己烷纯化获得的所得粗产物，得到104B(21.00g，97mmol，52.4％)。MS(ES)：m/z＝211[M-H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.22(s，1H)4.48(q，J＝7.11Hz，2H)4.36(q，J＝7.18Hz，2H)1.33-1.49(m，6H)。
中间物104C：3-碘-1H-吡唑-4，5-二甲酸二乙酯
向104B(19g，90mmol)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加NIS(30.2g，134mmol)且在115℃搅拌反应混合物16h。LCMS指示反应完成。蒸发DMF，且将粗物质溶解于EtOAc中，用水、硫代硫酸钠溶液洗涤，干燥，过滤且真空蒸发，得到粗产物，其通过ISCO使用EtOAc及己烷系统纯化。蒸发在含18-20％EtOAc的己烷下收集的馏分，得到104C(12.5g，37.0mmol，产率41.3％)。MS(ES)：m/z＝338[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.25(bs，1H)，4.27(m，4H)，1.26(m，6H)。
中间物104D：1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-3-碘-1H-吡唑-4，5-二甲酸二乙酯
向在-5℃下冷却的中间物104C(10.000g，29.6mmol)于THF(100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三苯基膦(11.64g，44.4mmol)及DIAD(8.63mL，44.4mmol)且在相同温度搅拌30min。在-5℃下添加(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(7.15g，44.4mmol)于THF(10mL)中的溶液且再继续搅拌1.5h。真空蒸发挥发物且通过硅胶层析(120g管柱，用含18％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗物质。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物104D(8.2g，57％)。MS(ES)：m/z＝482[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.79(bs，1H)，4.28-4.48(m，6H)，3.58(d，J＝5.02Hz，2H)，1.43(s，9H)，1.33-1.40(m，6H)。
中间物104E：2-碘-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
将中间物104D(7g，14.54mmol)溶解于HCl的二噁烷溶液(2.210mL，4M溶液中，72.7mmol)且在室温搅拌反应混合物3h。自反应混合物蒸发挥发物且将残余物溶解于冷水中且通过添加固体NaHCO3碱化(pH＝8-9)。用DCM(4×25mL)萃取水层且干燥合并的有机层，过滤且在60℃下真空蒸发2h，得到104E(4.750g，14.17mmol，97％)。MS(ES)：m/z＝336[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.43(bs，1H)，4.31-4.37(m，2H)，4.24(q，J＝7.11Hz，2H)，3.56-3.62(m，2H)，1.27(t，J＝7.09Hz，3H)。
中间物104F：2-碘-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
在室温向中间物104E(5g，14.92mmol)于THF(200mL)中的搅拌溶液中逐滴添加甲硼烷二甲基硫醚复合物(15mL，158mmol)。在室温搅拌所得混合物18h。用乙醇(100mL)缓慢淬灭反应混合物且在70℃搅拌4h。真空蒸发挥发物且通过ISCO使用含甲醇(2％)的氯仿作为洗脱液纯化粗物质，得到104F(2.9g，60％)。MS(ES)：m/z＝321[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 4.25-4.34(m，2H)，4.22(s，2H)，4.12(t，J＝5.46Hz，2H)，3.20-3.28(m，2H)，1.38(td，J＝7.12，1.69Hz，3H)。
中间物104G：5-(叔丁基氨甲酰基)-2-碘-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向中间物104F(2.4g，7.47mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加2-异氰酸酯基-2-甲基丙烷(0.741g，7.47mmol)且搅拌反应混合物1.5h。减压蒸发挥发物。通过硅胶层析(120g管柱，用含28％EtOAc的己烷洗脱)纯化粗物质。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物104G(2.2g，70％)。MS(ES)：m/z＝421[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.25(s，1H)，4.72(s，2H)，4.25(q，J＝6.8Hz，2H)，4.10(t，J＝5.24Hz，2H)，3.75(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)1.28(s，9H)。
中间物104H：5-(叔丁基氨甲酰基)-2-碘-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸
向中间物104G(2.1g，5.00mmol)于EtOH(10mL)及THF(5ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(0.718g，30.0mmol)于水(1mL)中的溶液且在室温搅拌5h。减压蒸发溶剂且将粗物质溶解于水中且在0℃下用1.5N HCl酸化。过滤所得沉淀且真空干燥，得到中间物104H(1.8g，81％)。MS(ES)：m/z＝393[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.61(s，1H)，6.27(s，1H)，4.69(s，2H)，4.09(t，J＝5.26Hz，2H)，3.74(t，J＝5.26，2H)，1.28(s，9H)。
中间物104I：N5-(叔丁基)-2-碘-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物104H(1.800g，4.59mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加氯化铵(1.473g，27.5mmol)、HATU(3.49g，9.18mmol)及DIPEA(3.21mL，18.36mmol)且在室温搅拌所得反应混合物3h。自反应混合物蒸发DMF，添加水且用EtOAc萃取。用冷水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物，其通过ISCO使用含70％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液来纯化。合并含有所需产物的馏分且蒸发，得到中间物104I(1.5g，85％)。MS(ES)：m/z＝392[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.37(bs，1H)，6.86(bs，1H)，6.24(s，1H)，4.67(s，2H)，4.07(t，J＝5.31Hz，2H)，3.73(t，J＝5.31Hz，2H)，1.20(s，9H)。
化合物104：N5-(叔丁基)-2-(3-氯苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向104I(120mg，0.307mmol)及(3-氯-4-氟苯基)硼酸(107mg，0.613mmol)于1，4-二噁烷(2mL)及水(0.20mL)中的搅拌溶液中添加磷酸氢二钾(160mg，0.920mmol)。用氮气使反应混合物脱气5min，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(12.52mg，0.015mmol)且在80℃搅拌5h。通过LCMS监测反应进程。用水(15mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)反萃取水层。用盐水(2×25mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析(12g管柱，用含2％MeOH的CHCl3洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈灰白色固体状的化合物104(35mg，29％)。HPLC保留时间为8.42min及7.94min(分别为方法A及B)。MS(ES)：m/z＝394.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.87(dd，J＝7.31，2.16Hz，1H)，7.70(ddd，J＝8.64，4.78，2.20Hz，1H)，7.45(t，J＝9Hz，1H)，7.32(br.s，1H)，7.18(br.s，1H)，6.25(s，1H)，4.69(s，2H)，4.11(t，J＝5.40Hz，2H)，3.79(t，J＝5.40Hz，2H)，1.29(s，9H)。
与化合物104类似通过使中间物104I与对应硼酸反应合成表4中所述的化合物。
表4
方案5
中间物156A：2-碘-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯
向104F(0.7g，2.180mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.912mL，6.54mmol)及Boc2O(0.952g，4.36mmol)。在室温搅拌所得反应混合物隔夜且通过LCMS监测反应进程。用二氯甲烷(20mL)稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过ISCO(24g硅胶管柱)使用石油醚及乙酸乙酯(9∶1)混合物作为洗脱液纯化获得的粗产物。收集馏分且浓缩，得到中间物156A(800mg，87％)。MS(ES)：m/z＝422[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.86(s，2H)，4.32(q，J＝6.8Hz，2H)，4.20(m，2H)，3.87(t，J＝5.6Hz，2H)，1.50(s，9H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间物156B：5-(叔丁氧羰基)-2-碘-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸
向156A(0.80g，1.899mmol)于甲醇(7mL)中的搅拌溶液中添加含氢氧化钠(0.760g，1.899mmol)的水(3mL)。在室温搅拌所得反应混合物6h。减压移除甲醇且用1.5NHCl溶液酸化水层。用二氯甲烷(3×25mL)反萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到所需中间物156B(700mg，94％)。MS(ES)：m/z＝394[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.89(s，2H)，4.22(t，J＝5.2Hz，2H)，3.88(t，J＝5.6Hz，2H)，1.51(s，9H)。
中间物156C：3-氨甲酰基-2-碘-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向156B(0.700g，1.780mmol)及氯化铵(0.190g，3.56mmol)于DMF(7mL)中的搅拌溶液中添加HATU(1.354g，3.56mmol)及DIPEA(0.933mL，5.34mmol)。在室温搅拌所得反应混合物隔夜。用水(20mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(2×30mL)反萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过ISCO(24g硅胶管柱)使用含2％甲醇的氯仿作为洗脱液纯化粗产物，得到纯中间物156C(670mg，96％)。MS(ES)：m/z＝[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.38(bs，1H)，6.86(bs，1H)，4.72(s，2H)，4.12(t，J＝5.2Hz，2H)，3.77(t，J＝5.7Hz，2H)，1.43(s，9H)。
中间物156D：3-氨甲酰基-2-(3-氯苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物156C(500mg，1.275mmol)及(3-氯苯基)硼酸(399mg，2.55mmol)于1，4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中的搅拌溶液中添加磷酸三钾(666mg，3.82mmol)。用氮气吹扫反应混合物5min。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(52.1mg，0.064mmol)且在80℃搅拌反应混合物12h。用水(20mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。通过ISCO(24g二氧化硅管柱)使用含2％甲醇的氯仿纯化粗物质。收集馏分且浓缩，得到中间物156D(380mg，79％)。MS(ES)：m/z＝377[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.60(s，1H)，7.46(m，3H)，5.32(bs，2H)，4.97(s，2H)，4.21(t，J＝5.1Hz，2H)，3.94(t，J＝5.7Hz，2H)，1.29(s，9H)。
中间物156E：2-(3-氯苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺
在0℃下向156D(350mg，0.929mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(2mL)且在室温搅拌反应混合物隔夜。减压移除TFA及DCM，用饱和氢氧化钠溶液碱化粗物质，过滤所得固体，用水洗涤，真空干燥，得到156E(250mg，97％)。MS(ES)：m/z＝277[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.71-7.73(m，1H)，7.65(dt，J＝7.04，1.72Hz，1H)，7.37-7.45(m，2H)，7.20(bs，1H)，7.10(bs，1H)，4.00-4.05(m，4H)，3.12(d，J＝4.83Hz，2H)，2.63(s，1H)。
化合物156：2-(3-氯苯基)-N5-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在氮气下向3，4-二氟苯胺(23.33mg，0.181mmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.025mL，0.181mmol)且使反应混合物冷却至0℃，添加含三光气(26.8mg，0.090mmol)的DCM(1mL)且在相同温度搅拌10min。逐滴添加156E(25mg，0.090mmol)于DMF(1mL)中的溶液且在室温搅拌所得反应混合物隔夜。用水稀释且用乙酸乙酯(3×10mL)反萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。通过逆相制备型HPLC纯化获得的粗产物，得到呈灰白色固体状的产物156(10mg，25％)。MS(ES)：m/z＝432[M+H]+；HPLC保留时间为9.92min及8.82min(HPLC方法A及B)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.68-7.71(m，1H)，7.60(ddd，J＝5.32，3.47，1.63Hz，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)，5.01(s，2H)，4.31(t，J＝5.40Hz，2H)，4.08(t，J＝5.40Hz，2H)。
合成脲的一般方法：
方法A：
在0℃向中间物156E(30mg，0.115mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加对应异氰酸酯(0.288mmol)。在室温搅拌反应混合物3h。用水淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并的有机层用水(2×5mL)、盐水溶液洗，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化。
方法B：
在0℃向伯胺(0.192mmol)及三乙胺(0.480mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加三光气(0.096mmol)且在相同温度搅拌反应混合物30min。添加含中间物156E(25mg，0.096mmol)的DMF且在室温搅拌溶液2h。用水淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并的有机层用10％NaHCO3(2×5mL)、水洗，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC进一步纯化。
方法C：
向羧酸(0.153mmol)于甲苯(1mL)中的溶液中添加TEA(0.071mL，0.509mmol)、然后DPPA(0.044mL，0.204mmol)，得到澄清溶液且将反应混合物加热至85℃且搅拌1h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物156E(27mg，0.102mmol)于THF(0.5mL)中的溶液且在室温搅拌12h。反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水、10％NaHCO3水溶液、盐水洗，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到粗产物，其通过制备型HPLC进一步纯化。
方法D：
在0℃下向伯胺(0.192mmol)及三乙胺(0.480mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.096mmol)且在室温搅拌反应混合物60min。用水淬灭反应混合物且萃取形成的氨基甲酸苯酯，且将含中间物156E(25mg，0.096mmol)的THF添加至萃取物中且在室温搅拌所得溶液2h。用水淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用10％NaHCO3(2×5mL)、水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC进一步纯化。
与化合物156类似通过使中间物156E与对应试剂反应合成表5中所述的化合物。
方案6
中间物185A：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物156C(5g，12.7mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(3.33g，19.12mmol)于1，4-二噁烷(75mL)及水(7.5mL)中的搅拌溶液中添加K3PO4(8.12g，38.2mmol)且用氮气吹扫反应混合物5min。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.521g，0.637mmol)且在80℃搅拌反应混合物12h。用水(75mL)稀释反应混合物且用EtOAc(3×75mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含2％MeOH的CHCl3洗脱)来纯化粗反应混合物。收集馏分且浓缩，得到呈白色固体状的185A(4.2g，78％)。MS(ES)：m/z＝395[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.81-7.87(m，1H)，7.63-7.72(m，1H)，7.47(s，1H)，7.15-7.37(m，2H)，4.74(s，2H)，4.16(s，2H)，3.80-3.88(m，2H)，1.45(s，9H)。
中间物185B：2-(3-氯-4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺
在0℃下向中间物185A(4.2g，10.64mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(12.29mL，160mmol)且在室温搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应混合物且用饱和NaOH水溶液碱化粗物质且搅拌10min。过滤分离的固体产物，用水洗涤且真空干燥，得到呈白色固体状的185B(2.8g，87％)。MS(ES)：m/z＝295[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(dd，J＝7.53，2.01Hz，1H)，7.69(ddd，J＝8.66，4.89，2.01Hz，1H)，7.44(t，J＝8.78Hz，1H)，7.11-7.20(m，2H)，3.99-4.04(m，4H)，3.12(d，J＝6.02Hz，2H)，2.62(s，1H)。
化合物185：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(1，1-二氟-2-甲基丙-2-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在室温向3，3-二氟-2，2-二甲基丙酸(28.1mg，0.204mmol)于甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.043mL，0.305mmol)及DPPA(0.047mL，0.204mmol)且在70℃搅拌溶液2h。使反应混合物冷却至室温，向其中添加含中间物185B(30mg，0.102mmol)的THF(1mL)且搅拌12h。用乙酸乙酯(5ml)稀释反应物质，分离有机层，用10％NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈浅黄色固体状的化合物185(37mg，产率84％)。HPLC保留时间为2.020min及2.030min(分别为方法J及K)；MS(ES)：m/z＝430.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.79-7.90(m，1H)，7.63-7.76(m，1H)，7.41-7.52(m，1H)，7.2-7.4(m，2H)6.66-6.74(m，1H)，6.24-6.62(m，1H)，4.64-4.79(m，2H)，4.06-4.17(m，2H)，3.78-3.91(m，2H)，1.25(s，6H)。
已与化合物185类似通过使中间物185B与多种由不同羧酸就地产生的异氰酸酯偶合来制备表6中所示的化合物。
表6
方案7
中间物199A：3-氨甲酰基-2-(3，4-二氯苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物156C(9g，23mmol)、(3，4-二氯苯基)硼酸(6.57g，34.4mmol)于1，4-二噁烷(150mL)及水(10mL)中的搅拌溶液中添加K3PO4(14.61g，68.8mmol)且用氮气吹扫反应混合物15min。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.124g，1.377mmol)且在80℃搅拌反应混合物12h。用水(300mL)稀释反应混合物，且用EtOAc(3×80mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(40g管柱，用含65％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗反应混合物。收集馏分且浓缩，得到呈浅黄色固体状的中间物199A(8g，85％)。MS(ES)：m/z＝411.0[M+1]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92-7.87(m，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.44-7.18(m，2H)，4.74(s，2H)，4.17(t，2H)，3.84(t，2H)，1.45(s，9H)。
中间物199B：2-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺
在0℃下向199A(9g，21.88mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(15mL，21.88mmol)且在室温搅拌反应混合物12h。减压移除挥发物且用10％NaOH水溶液碱化粗产物且搅拌10min。过滤分离的固体产物，用水洗涤且真空干燥，得到呈灰白色固体状的199B(5.2g，76％)。MS(ES)：m/z＝311.0[M+1]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(s，1H)，7.67(m，2H)，7.32-7.09(m，2H)，4.02(s，4H)，3.12(br.s.，2H)，2.70-2.58(m，1H)。
化合物199：2-(3，4-二氯苯基)-N5-(1，1-二氟-2-甲基丙-2-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在室温向3，3-二氟-2，2-二甲基丙酸(26.6mg，0.193mmol)于甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.040mL，0.289mmol)及DPPA(0.044mL，0.193mmol)且在70℃搅拌溶液2h。使反应物质冷却至室温且向其中添加溶解于THF(1mL)中的中间物199B(30mg，0.096mmol)且在室温搅拌反应混合物12h。用乙酸乙酯(5ml)稀释反应物质，分离有机层，用10％NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈浅黄色固体状的化合物199(33mg，产率76％)。HPLC为2.173min及2.179min(分别为方法J及K)；MS(ES)：m/z＝446.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(s，1H)，7.68(s，2H)，7.2-7.4(m，2H)，6.70(s，1H)6.24-6.61(m，1H)4.74(s，2H)4.08-4.20(m，2H)3.81-3.89(m，2H)1.31(s，6H)。
已与化合物199类似通过使中间物199B与多种由不同羧酸就地产生的异氰酸酯偶合来制备表7中所示的化合物。
表7
方案8
中间物209A：3-氟-2-(氟甲基)-2-甲基丙酸苯甲酯
向-20℃的3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸苯甲酯(1.0g，4.5mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加DAST(1.767mL，13.38mmol)。接着使反应混合物升温至室温且搅拌12h。通过添加10％NaHCO3水溶液淬灭反应物且分离有机层。用DCM(2×25mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥且减压蒸发。通过硅胶层析(12g管柱，用含10％EtOAc的己烷洗脱)纯化获得的粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈黄色油状的中间物209A(300mg，产率30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.30-7.43(m，5H)，5.04-5.22(m，2H)，4.45-4.71(m，4H)，1.19(t，J＝1.76Hz，3H)。
中间物209B：3-氟-2-(氟甲基)-2-甲基丙酸
向中间物209A(0.300g，1.314mmol)于EtOAc(5ml)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.140g，0.131mmol)。在氢气氛围(15psi)搅拌反应混合物12h。接着经由衬垫过滤反应混合物且用EtOAc洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈黄色液体状的中间物209B(160mg，88％)。粗产物未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.02(bs，1H)，4.40-4.66(m，4H)，1.06-1.20(m，3H)。
化合物209：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在室温在氮气下向中间物209B(28.1mg，0.204mmol)于甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.043mL，0.305mmol)、DPPA(0.047mL，0.204mmol)且在70℃搅拌溶液2h。使反应物质冷却至室温且向其中添加含中间物185B(30mg，0.102mmol)的THF(1mL)且在室温搅拌反应混合物12h。用乙酸乙酯(25ml)稀释反应物质，分离有机层，用10％NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈浅黄色固体状的化合物209(11mg，产率24％)。HPLC保留时间为1.963min及1.968min(分别为方法J及K)；MS(ES)：m/z＝430.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(dd，J＝7.31，2.16Hz，1H)，7.64-7.73(m，1H)，7.42-7.52(m，1H)，7.15-7.30(m，2H)，6.62(s，1H)，4.73(s，2H)，4.64(s，2H)，4.52(s，2H)，4.14(s，2H)，3.84(s，2H)，1.31(t，J＝2.07Hz，3H)。
已与化合物209类似通过使就地产生的209B的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表8中所示的化合物。
表8
方案9
中间物212A：2，2-二甲基-3-(((甲硫基)硫代羰基)乙基)丙酸乙酯
在室温经10分钟时间段向3-羟基-2，2-二甲基丙酸乙酯(3.0g，20.52mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中依序添加DBU(3.10g，20.52mmol)、CS2(3.12g，41.0mmol)。在室温搅拌反应混合物30min，接着冷却至10℃，之后添加MeI(6.58mL，103mmol)。在室温搅拌反应混合物2h，之后用冰水淬灭且用乙醚(2×25mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且蒸发滤液，得到呈浅黄色液体状的中间物212A(3.0g，62％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 4.59(s，2H)，4.19(q，J＝7.05Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.23-1.29(m，9H)。
中间物212B：3-(三氟甲氧基)环丁烷甲酸乙酯
在-40℃下向NBS(1.899g，10.67mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中依序添加吡啶(1.0mL，12.8mmol)、70％HF于吡啶中的溶液(2.44g，85mmol)，接着在-40℃搅拌10min，随后在室温搅拌5min。使反应混合物冷却至0℃，之后添加中间物212A(0.5g，2.13mmol)于DCM(10mL)中的溶液，接着在相同温度搅拌1h。反应混合物变成红棕色，接着用10％NaHSO3水溶液淬灭。添加10％NaOH水溶液以将pH调节至10，接着用乙醚(2×25mL)萃取水相。用1.5NHCl水溶液洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且蒸发，得到呈淡棕色液体状的中间物212B。其未经进一步纯化即以皂化反应进行反应(100mg，产率22％)。
中间物212C：3-(三氟甲氧基)环丁烷甲酸
向中间物212B(0.10g，0.47mmol)于THF(5ml)中的搅拌溶液中添加含NaOH(0.038g，0.943mmol)的水(1mL)且在60℃搅拌混合物4h。用1.5N HCl水溶液淬灭反应混合物且用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且蒸发滤液，得到呈淡棕色液体状的中间物212C(30mg，产率35％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.01-12.03(b s，1H)，3.34(m，2H)，1.04(s，6H)。
化合物212：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(2-甲基-1-(三氟甲氧基)丙-2-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物212C(95mg，0.509mmol)于甲苯(5ml)中的搅拌溶液中添加TEA(0.118mL，0.848mmol)、DPPA(0.047mL，0.204mmol)且在90℃搅拌反应混合物1h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(50mg，0.170mmol)于DMF(2mL)中的溶液且在室温搅拌16h。用10％NaHCO3水溶液淬灭反应物且用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且蒸发滤液。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的化合物212(6mg，产率7％)。HPLC保留时间为9.95min及9.08min(分别为方法A及B)。MS(ES)：m/z＝478[M+H]+；1HNMR(400MHz，MeOH-d1)δppm 7.75-7.77(m，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.29-7.33(t，J＝8.84Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.23(s，2H)，4.18-4.21(t，J＝5.24Hz，2H)，3.90-3.92(t，J＝5.24Hz，2H)，1.37(s，6H)。
方案10
中间物213A：2-(3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰氨基)-2-甲基丙酸乙酯
在室温在氮气下向3-乙氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙酸(543mg，3.39mmol)于甲苯(25mL)中的搅拌溶液中添加TEA(1.182mL，8.48mmol)、DPPA(0.731mL，3.39mmol)且将反应混合物加热至85℃且搅拌1h。使反应物质冷却至室温且向其中添加中间物185B(500mg，1.697mmol)于THF(4mL)中的溶液且在室温搅拌12h。浓缩反应物质且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取残余物。用水、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。用乙醚湿磨粗产物，得到呈灰白色固体状的中间物213A(550mg，产率70％)。MS(ES)：m/z＝452[M+1]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(dd，J＝7.2，2.3Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.51-7.42(m，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.25-7.14(m，1H)，7.06(s，1H)，4.73(s，2H)，4.17-4.09(m，2H)，4.01(q，J＝7.2Hz，2H)，3.89-3.79(m，2H)，1.37(s，6H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)。
中间物213B：2-(3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰氨基)-2-甲基丙酸
向中间物213A(500mg，1.106mmol)于乙醇(20mL)及THF(20mL)中的溶液中添加(89mg，2.213mmol)于水(10mL)中的溶液且在室温搅拌反应混合物8h。反应混合物减压浓缩至干燥。将粗产物溶解于水中且使用1.5N HCl水溶液将溶液的pH调节至4，接着搅拌10min。过滤沉淀，干燥且用乙醚湿磨，得到呈淡棕色固体状的中间物213B(400mg，85％)。MS(ES)：m/z＝424[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.99(s，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.73-7.67(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.35(s，1H)，7.20(br.s.，1H)，6.93(s，1H)，4.74(s，2H)，4.16-4.10(m，2H)，3.85(d，J＝5.5Hz，2H)，1.38(s，6H)。
中间物213：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(1-((环丙基氨基))-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物213B(40mg，0.094mmol)、HATU(71.8mg，0.189mmol)及DIPEA(0.082mL，0.472mmol)于DMF(6mL)中的悬浮液中添加环丙胺(6.65μL，0.094mmol)且在室温搅拌混合物18h。用冰冷水淬灭反应混合物且用EtOAc(3×25mL)萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物213(13.5mg，30％)。HPLC保留时间为6.9及6.75min(分别为方法B及C)。MS(ES)：m/z＝463[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(dd，J＝7.28，2.26Hz，1H)，7.64-7.74(m，1H)，7.38-7.50(m，2H)，7.14-7.37(m，2H)，6.65(s，1H)，4.74(s，2H)，4.14(t，J＝5.27Hz，2H)，3.83(t，J＝5.27Hz，2H)，2.53-2.58(m，1H)，1.33(s，6H)，0.52-0.60(m，2H)，0.31-0.40(m，2H)。
与化合物213类似通过使中间物213B与多种胺偶合来制备表9中所示的化合物。
表9
方案11
中间物220A：1-((甲苯磺酰氧基)甲基)环丁烷甲酸乙酯
向1-(羟甲基)环丁烷甲酸乙酯(0.5g，3.16mmol)于DCM(5mL)中的搅拌冰冷溶液中添加DMAP(0.386g，3.16mmol)及p-TSCl(0.603g，3.16mmol)且使反应混合物升温至室温且搅拌16h。用水稀释反应混合物且用DCM(2×30mL)萃取。用1N HCl水溶液、盐水洗涤合并的有机层，接着经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈浅黄色油状的中间物220A(0.7g，产率71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.81-7.76(m，2H)，7.54-7.45(m，2H)，4.25(s，2H)，4.12-3.95(m，5H)，2.31-2.17(m，2H)，2.00-1.73(m，4H)，1.08(d，J＝14.4Hz，3H)。
中间物220B：1-(氰基甲基)环丁烷甲酸乙酯
向中间物220A(0.5g，1.601mmol)于DMSO(2.5mL)中的搅拌溶液中添加NaCN(0.196g，4.00mmol)且在80℃搅拌反应混合物16h。用水稀释反应混合物且用乙醚(3×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈棕色油状的中间物220B(0.110g，产率41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.19-4.01(m，2H)，3.01-2.97(m，2H)，2.45-2.32(m，2H)，2.08-1.83(m，4H)，1.25-1.18(m，3H)。
中间物220C：1-(氰基甲基)环丁烷甲酸
向中间物220B(0.110g，0.658mmol)于乙醇(3.5mL)、THF(3.5mL)及水(3mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.079g，1.974mmol)且在室温搅拌反应混合物16h。浓缩反应混合物且用水(3mL)稀释残余物用EtOAc(3×20mL)萃取。使用1.5NHCl水溶液将水层的pH调节至3且用EtOAc(3×10mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。接着使残基物质与甲苯共沸，获得呈棕色油状的中间物220C(0.06g，产率66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.65(br.s.，1H)，3.04-2.79(m，2H)，2.42-2.17(m，2H)，2.09-1.67(m，4H)。
化合物220：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(1-(氰基甲基)环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物220C(0.020g，0.145mmol)于甲苯(0.5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.081mL，0.578mmol)、DPPA(0.078mL，0.361mmol)且使反应混合物升温至90℃且搅拌2h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(0.040g，0.145mmol)于THF(0.5mL)中的溶液且在室温搅拌16h。用10％NaHCO3水溶液淬灭反应混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的化合物220(20mg，产率32％)。HPLC保留时间为1.21min及1.21min(分别为方法E及L)。MS(ES)：m/z＝431[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(dd，J＝7.28，2.26Hz，1H)，7.66-7.71(m，1H)，7.46(t，J＝9.04Hz，1H)，7.34(br.s.，1H)，7.29(s，1H)，7.18(br.s.，1H)，4.74(s，2H)，4.14(t，J＝5.27Hz，2H)，3.86(t，J＝5.27Hz，2H)，3.11(s，2H)，2.17-2.27(m，2H)，2.02-2.11(m，2H)，1.78-1.91(m，2H)。
与化合物220类似通过使就地产生的220C的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表10中所示的化合物。
表10
方案12
中间物223A：1-((二氟甲氧基)甲基)环丁烷甲酸乙酯
向1-(羟甲基)环丁烷甲酸乙酯(0.2g，1.264mmol)于乙腈(2mL)中的搅拌溶液中添加CuI(0.120g，0.632mmol)且将反应物质加热至50℃。将2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.196mL，1.896mmol)逐滴添加至溶液中且在50℃搅拌反应混合物4h。使反应混合物冷却至室温且用EtOAc(3×15mL)萃取。用10％NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈棕色油状的中间物223A(0.2g，76％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm6.94-6.39(m，1H)，4.16-3.99(m，4H)，2.41-2.17(m，2H)，2.08-1.73(m，4H)，1.26-1.09(m，3H)。
中间物223B：1-((二氟甲氧基)甲基)环丁烷甲酸
向中间物223A(0.263g，1.263mmol)于乙醇(3.5mL)、THF(3.5mL)及水(3mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.152g，3.79mmol)且在室温搅拌反应混合物16h。浓缩反应混合物且将残余物溶解于水中且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。接着使用1.5N HCl水溶液将水层酸化至pH 2-3且用EtOAc(3×15mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈棕色油状的中间物223B(0.08g，产率35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.41(s，1H)，6.97-6.40(m，1H)，4.15-3.90(m，2H)，2.38-2.09(m，2H)，2.01-1.51(m，4H)。
化合物223：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(1-((二氟甲氧基)甲基)环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物223B(0.024g，0.136mmol)于甲苯(1mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.076mL，0.543mmol)、DPPA(0.074mL，0.339mmol)且将反应混合物加热至90℃持续2h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(0.040g，0.136mmol)于THF(0.5mL)中的溶液且搅拌12h。用10％NaHCO3水溶液淬灭反应混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物223(10mg，15％)。HPLC保留时间为2.35min及2.35min(分别为方法E及L)。MS(ES)：m/z＝472[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(dd，J＝7.28，2.26Hz，1H)，7.66-7.71(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.30-7.37(m，1H)，7.11-7.22(m，1H)，6.99(s，1H)，6.47-6.87(m，1H)，4.72(s，2H)，4.09-4.14(t，J＝5.52Hz，2H)，4.04(s，2H)，3.84(t，J＝5.52Hz，2H)，2.04-2.15(m，4H)，1.80(d，J＝9.04Hz，2H)。
已与化合物223类似通过使就地产生的223B的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表11中所示的化合物。
表11
方案13
中间物226A：2-(3，3-二氟环丁基)-2-甲基丙腈
在0℃下向2-(3，3-二氟环丁基)乙腈(300mg，2.288mmol)于无水THF(5ml)中的溶液中逐滴添加LDA的溶液(6.86mL，6.86mmol，1M THF溶液)且在相同温度搅拌1h。在0℃下逐滴添加MeI(0.715mL，11.44mmol)且使反应混合物升温至室温且搅拌3h。添加饱和NH4Cl水溶液且用EtOAc(3×10mL)萃取化合物。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含30％EtOAc的石油醚洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈黄色油状的中间物226A(150mg，41％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.42-2.76(m，4H)，2.14(td，J＝8.66，3.26Hz，1H)，1.317(s，6H)。
中间物226B：2-(3，3-二氟环丁基)-2-甲基丙酸
向中间物226A(150mg，0.942mmol)于乙醇(10mL)及H2O(10mL)中的溶液中添加10％NaOH水溶液(10mL，0.942mmol)且在90℃搅拌12h。接着浓缩反应物且用1.5N HCl水溶液将所得残余物的pH调节至4，接着用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发滤液。得到呈黄色粘性液体状的中间物226B(100mg，60％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 12.30(bs，1H)，2.40-2.57(m，5H)，1.23(s，6H)。
化合物226：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(2-(3，3-二氟环丁基)丙-2-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在室温在氮气下向中间物226B(18.14mg，0.102mmol)于甲苯(1mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.043mL，0.305mmol)、DPPA(0.047mL，0.204mmol)且在70℃下加热混合物2h。使反应物质冷却至室温且向其中添加中间物185B(30mg，0.102mmol)于THF(1mL)中的溶液且搅拌16h。用EtOAc(5ml)稀释反应物质，分离有机层，相继用10％NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的化合物226(20mg，产率41％)。HPLC保留时间为1.528min及1.525min(分别为方法E及L)。MS(ES)：m/z＝470.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(d，J＝7.28Hz，1H)，7.63-7.71(m，1H)，7.47(d，J＝9.29Hz，1H)，7.12-7.4(bs，2H)，6.21(s，1H)，4.68(s，2H)，4.12(s，2H)，3.79(s，2H)2.65-2.83(m，1H)，2.27-2.47(m，4H)，1.23(s，6H)。
已与化合物226类似通过使就地产生的226B的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表12中所示的化合物。
表12
方案14
中间物229A：(3，3-二氟-1-甲基环丁基)甲醇
在-40℃下向3，3-二氟-1-甲基环丁烷甲酸(150mg，0.999mmol)于乙醚(5ml)中的溶液中添加LAH(2.198mL，2.198mmol，1M THF溶液)于乙醚(2mL)中的悬浮液。在-40℃搅拌反应混合物1h且使得升温至室温且搅拌15h。使反应物质冷却至-40℃且依序添加水(10mL)、10％NaOH水溶液(10mL)及水(10mL)来淬灭。接着添加乙醚(15mL)且搅拌溶液2h。分离有机层且用乙醚(3×15mL)萃取水相。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含30％EtOAc的石油醚洗脱)来纯化粗样品。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色油状的中间物229A(100mg，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.92(t，J＝5.52Hz，1H)3.27(d，J＝4.02Hz，2H)，2.55-2.45(m，2H)，2.07-2.21(m，2H)，1.07-1.17(m，3H)。
中间物229B：甲烷磺酸(3，3-二氟-1-甲基环丁基)甲酯
在5℃下向中间物229A(100mg，0.735mmol)及TEA(0.102mL，0.735mmol)于DCM中的溶液中逐滴添加甲烷磺酰氯(0.059mL，0.735mmol)且搅拌反应混合物3h。用DCM稀释反应物质，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含30％EtOAc的石油醚洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈黄色油状的中间物229B(100mg，63.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.27(s，2H)，3.01(s，3H)，2.55-2.69(m，2H)，2.06-2.37(m，2H)，1.15(s，3H)。
中间物229C：2-(3，3-二氟-1-甲基环丁基)乙腈
在室温向中间物229B(200mg，0.934mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加NaCN(114mg，2.334mmol)且将反应混合物加热至80℃且搅拌12h。使反应混合物冷却至室温，用水稀释且用EtOAc(3×10mL)萃取。用水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含30％EtOAc的石油醚洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈棕色油状的中间物229C(100mg，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.56-2.42(m，6H)，1.17(s，3H)。
中间物229D：2-(3，3-二氟-1-甲基环丁基)乙酸
向中间物229C(100mg，0.689mmol)于乙醇(1mL)及H2O(1mL)中的溶液中添加10％NaOH水溶液(2mL，0.689mmol)且在90℃搅拌反应混合物12h。浓缩反应混合物且用1.5N HCl水溶液将残余物的pH调节至4，且用EtOAc(3×10mL)萃取化合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发滤液，得到呈黄色粘性液体状的中间物229D(80mg，71％)。粗中间物未经纯化即以原样进入另一反应中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.14(brs，1H)，2.11-2.39(m，6H)，1.15(s，3H)。
化合物229：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-((3，3-二氟-1-甲基环丁基)甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在室温在氮气下向中间物229D(16.71mg，0.102mmol)于甲苯(1mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.043mL，0.305mmol)、DPPA(0.047mL，0.204mmol)且在70℃下加热反应混合物2h。使反应物质冷却至室温且向其中添加中间物185B(30mg，0.102mmol)于THF(1mL)中的溶液且在室温搅拌16h。用乙酸乙酯(5ml)稀释反应物质，分离有机层，相继用NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的化合物229(2mg，4％)。HPLC保留时间为1.484min及1.500min(分别为方法E及L)；MS(ES)：m/z＝456.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(dd，J＝7.31，2.16Hz，1H)，7.68(ddd，J＝8.67，4.78，2.16Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.36(bs，1H)，7.18(bs，1H)，7.11(s，1H)，4.76(s，2H)，4.14(t，J＝5.30Hz，2H)，3.86(t，J＝5.33Hz，2H)，3.17(d，J＝5.90Hz，2H)，2.55-2.70(m，2H)，2.17(d，J＝9.79Hz，2H)，1.15(s，3H)。
已与化合物229类似使就地产生的229D的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表13中所示的化合物。
表13
方案15
中间物232A：2-(4，4-二氟环己基)丙酸乙酯
在-78℃下向2-(4，4-二氟环己基)乙酸乙酯(0.500g，2.424mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2.424mL，4.85mmol，2M THF溶液)且在相同温度搅拌反应混合物45min。接着在-78℃下添加MeI(0.606mL，9.70mmol)且使反应混合物缓慢升温至室温且搅拌12h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含5％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色液体状的中间物232A(0.27g，50％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 4.22-4.08(m，1H)，2.32(五重峰，J＝7.1Hz，1H)，2.20-2.02(m，2H)，1.88-1.76(m，2H)，1.75-1.62(m，3H)，1.51-1.35(m，2H)，1.33-1.23(m，4H)，1.20-1.11(m，3H)。
中间物232B：2-(4，4-二氟环己基)-2-甲基丙酸乙酯
在-78℃下向232A(0.27g，1.226mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加LDA(1.226mL，2.452mmol，2M THF溶液)且在相同温度搅拌所得溶液45min。接着在-78℃下添加MeI(0.307mL，4.90mmol)且使反应混合物升温至室温且搅拌12h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含2％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色液体状的中间物232B(0.15g，55％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，2.01(d，J＝12.1Hz，2H)，1.92-1.74(m，2H)，1.73-1.53(m，4H)，1.31-1.20(m，2H)，1.11(br.s.，4H)，1.03(d，J＝2.6Hz，6H)。
中间物232C：2-(4，4-二氟环己基)-2-甲基丙酸
向中间物232B(0.15g，0.640mmol)于乙醇(2mL)及水(1mL)中的溶液中添加NaOH(0.256g，6.40mmol)且在80℃搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应混合物且用1.5N HCl水溶液酸化残余物且用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈黄色固体状的中间物232C(90mg，68％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.20(br.s.，1H)，2.11-1.94(m，2H)，1.91-1.55(m，5H)，1.34-1.14(m，2H)，1.09-0.96(m，6H)。
化合物232：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(2-(4，4-二氟环己基)丙-2-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物232C(56.0mg，0.271mmol)于甲苯(2mL)中的溶液中添加TEA(0.057mL，0.407mmol)、DPPA(0.078mL，0.339mmol)且将反应混合物加热至80℃且搅拌2h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(40mg，0.136mmol)于THF(1mL)中的溶液且搅拌12h。用水(15mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过逆相制备型HPLC纯化粗化合物，得到化合物232(37mg，52％)。HPLC保留时间为1.70min及1.70min(分别为方法J及K)。MS(ES)：m/z＝498[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 7.85(dd，J＝7.3，2.3Hz，1H)，7.73-7.65(m，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.35(br.s.，1H)，7.20(br.s.，1H)，6.21(s，1H)，4.69(s，2H)，4.12(t，J＝5.0Hz，2H)，3.80(t，J＝5.3Hz，2H)，2.20(t，J＝12.0Hz，1H)，2.08-1.95(m，2H)，1.81-1.58(m，4H)，1.30-1.13(m，8H)。
与化合物232类似使就地产生的232C的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表14中所示的化合物。
表14
方案16
中间物235A：1-(二氟甲基)环丁烷甲酸乙酯
向1-甲酰基环丁烷甲酸乙酯的溶液(0.5g，3.20mmol)中添加(50％THF溶液)(2.36mL，6.40mmol)且在室温搅拌溶液16h。使反应混合物冷却至0℃且用10％NaHCO3水溶液淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈棕色油状的粗中间物235A(0.24g，产率42％)。粗产物未经进一步纯化即经历皂化条件。
中间物235B：1-(二氟甲基)环丁烷甲酸
向中间物235A(0.24g，1.347mmol)于乙醇(3.5mL)、THF(3.5mL)中的搅拌溶液中添加含NaOH(0.162g，4.04mmol)的水(3mL)且在室温搅拌反应混合物16h。浓缩反应混合物且用水(3mL)稀释残余物且用乙酸乙酯萃取。接着使用1.5N HCl水溶液使水层酸化至pH 3-4且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。接着使残基物质与甲苯共沸，得到呈棕色固体状的中间物235B(0.12g，产率59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.33(s，1H)，6.55-5.94(m，1H)，3.28-3.03(m，2H)，2.41-2.10(m，2H)，2.00-1.68(m，2H)。
化合物235：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(1-(二氟甲基)环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物235B(0.082g，0.543mmol)于甲苯(0.5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.076mL，0.543mmol)及DPPA(0.074mL，0.339mmol)且使反应物质升温至90℃维持2h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(0.04g，0.136mmol)于THF(0.5mL)中的溶液且搅拌12h。用10％NaHCO3水溶液淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的化合物235(10mg，产率17％)。HPLC保留时间为1.40及1.41分钟(分别为方法E及L)。MS(ES)：m/z＝442[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(dd，J＝7.28，2.26Hz，1H)，7.68(ddd，J＝8.53，4.77，2.26Hz，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.35(br.s.，1H)，7.30(s，1H)，7.20(br.s.，1H)，6.04-6.34(m，1H)，4.75(s，2H)，4.14(t，J＝5.27Hz，2H)，3.86(t，J＝5.52Hz，2H)，2.28-2.35(m，3H)，2.09-2.19(m，2H)，1.71-1.97(m，2H)。
已与化合物235类似使就地产生的235B的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表15中所示的化合物。
表15
方案17
中间物238A：(1R，2R)-2-甲酰基环丁烷甲酸甲酯
在0℃下向(1S，2R)-2-(羟甲基)环丁烷甲酸甲酯(100mg，0.694mmol)于DCM(5ml)中的搅拌溶液中添加双(乙酰氧基)碘苯(335mg，1.040mmol)及TEMPO(10.84mg，0.069mmol)。使反应物的温度缓慢升温至室温且搅拌6h。将水添加至反应物质中且用DCM(3×10mL)萃取化合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且蒸发滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含40％EtOAc的石油醚洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈黄色油状的中间物238A(50mg，产率51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.62(s，1H)3.71(s，3H)，3.69-3.36(m，2H)，2.31-2.16(m，4H)。
中间物238B：(1R，2R)-2-(二氟甲基)环丁烷甲酸甲酯
在-20℃下向中间物238A(300mg，2.110mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DAST(0.697mL，5.28mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温且搅拌12h。用10％NaHCO3水溶液淬灭反应混合物且用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含10％EtOAc的石油醚洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈黄色油状的中间物238B(200mg，产率58％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.87-6.21(m，1H)，3.70(s，3H)，2.86-3.27(m，2H)，1.82-2.32(m，4H)。
中间物238C：(1R，2R)-2-(二氟甲基)环丁烷甲酸
向中间物238B(200mg，1.218mmol)于THF(1mL)、MeOH(0.3mL)及水(1mL)中的溶液中添加NaOH(97mg，2.437mmol)且在室温搅拌所得溶液12h。减压移除挥发物且向残余物中添加水且用乙酸乙酯萃取。使用1.5N HCl水溶液将水层的pH调节至4，且用EtOAc(3×10mL)萃取化合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发滤液。得到呈粘性液体状的中间物238C(120mg，产率65.6％)。粗产物未经任何纯化即进一步采用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.24(bs，1H)，5.87-6.21(m，1H)，3.03(q，J＝8.85Hz，1H)，2.89(dd，J＝8.82，4.05Hz，1H)1.94-2.14(m，2H)1.79-1.94(m，2H)。
化合物238：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-((1R，2S)-2-(二氟甲基)环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物238C(15.28mg，0.102mmol)于甲苯(1mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.043mL，0.305mmol)、DPPA(0.047mL，0.204mmol)且将反应混合物加热至70℃维持2h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(30mg，0.102mmol)于THF(1mL)中的溶液且在室温搅拌16h。用EtOAc(5ml)稀释反应混合物，分离有机层，用10％NaHCO3水溶液、水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗样品，得到呈浅黄色固体状的中间物238(14mg，产率31％)。HPLC保留时间为1.314min及1.302min(分别为E及L)；MS(ES)：m/z＝442.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(dd，J＝2.2，7.3Hz，1H)，7.69(ddd，J＝2.2，4.8，8.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，9.3Hz，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.22(d，J＝7.4Hz，2H)，6.29-5.89(m，1H)，4.73(s，2H)，4.19-4.05(m，3H)，3.89-3.69(m，2H)，2.75(dd，J＝8.7，12.1Hz，1H)，2.15-2.01(m，1H)，1.94(t，J＝9.9Hz，1H)，1.80-1.55(m，2H)。
已与化合物238类似使就地产生的238C的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表16中所示的化合物。
表16
方案18
中间物241A：(1R，2R)-2-((二氟甲氧基)甲基)环丁烷甲酸甲酯
向(1R，2R)-2-(羟甲基)环丁烷甲酸甲酯(100mg，0.694mmol)于乙腈(5ml)中的溶液中添加CuI(I)(66.1mg，0.347mmol)且将反应混合物加热至60℃。向搅拌的溶液中添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(124mg，0.694mmol)且在60℃下再搅拌反应混合物12h。使反应混合物冷却至0℃，添加NaHCO3的饱和水溶液且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发滤液，得到呈黄色油状的中间物241A(100mg，80％)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 5.92-6.56(m，1H)，3.86(d，J＝5.29Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.01(d，J＝8.88Hz，2H)，2.18(d，J＝10.15Hz，2H)，1.68-2.02(m，2H)。
中间物241B：(1R，2R)-2-((二氟甲氧基)甲基)环丁烷甲酸
向中间物241A(100mg，0.515mmol)于1∶0.3∶1 THF∶MeOH∶水中的溶液中添加NaOH(41.2mg，1.030mmol)且在室温搅拌所得溶液12h。减压移除挥发物且用乙酸乙酯洗涤水层。通过添加1.5N HCl的水溶液将水层的pH调节至4且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且真空蒸发，得到呈黄色粘性液体状的中间物241B(80mg，86％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm12.10(s，1H)，6.35-6.95(m，1H)，3.74-3.89(m，2H)，2.85(q，J＝8.70Hz，1H)2.63-2.77(m，1H)1.95-2.10(m，4H)。
化合物241：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-((1R，2R)-2-((二氟甲氧基)甲基)环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在室温在氮气下向中间物241B(18.34mg，0.102mmol)于甲苯(1mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.043mL，0.305mmol)、DPPA(0.047mL，0.204mmol)且在70℃下加热反应混合物2h。使反应物质冷却至室温且向其中添加中间物185B(30mg，0.102mmol)于THF(1mL)中的溶液且搅拌16h。用乙酸乙酯(5ml)稀释反应物质且分离有机层。依序用10％NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤有机层，接着经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的化合物241(10mg，产率20％)。HPLC保留时间为1.453min及1.467min(分别为方法J及K)；MS(ES)：m/z＝472.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(dd，J＝7.28，2.13Hz，1H)，7.69(ddd，J＝8.63，4.80，2.13Hz，1H)，7.39-7.52(m，1H)，7.11-7.33(2bs，2H)，7.10(d，J＝7.34Hz，1H)，6.36-6.88(m，1H)，4.73(s，2H)，4.13(t，J＝5.27Hz，2H)，3.72-3.99(m，5H)，2.00-2.16(m，1H)，1.68-1.94(m，2H)，1.33-1.53(m，1H)。
已与化合物241类似使就地产生的241B的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表17中所示的化合物。
表17
方案19
中间物244A：3-((二氟甲氧基)甲基)环丁烷甲酸乙酯
在50℃温热下向CuI(0.120g，0.632mmol)及3-(羟甲基)环丁烷甲酸乙酯(0.2g，1.264mmol)于MeCN(5ml)中的溶液中逐滴添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.195mL，1.896mmol)且搅拌反应混合物3h。经由布赫纳漏斗(Buchner funnel)过滤反应混合物且浓缩滤液。通过硅胶层析(40g管柱，用含2％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色油状的244A中间物的顺式和反式混合物(0.3g，55％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 5.93-6.50(m，1H)，4.07-4.24(m，2H)，3.59-3.76(m，2H)，2.95-3.19(m，1H)，2.47-2.58(m，1H)，2.21-2.43(m，2H)，1.98-2.16(m，2H)，1.19-1.35(m，3H)。
中间物244B：3-((二氟甲氧基)甲基)环丁烷甲酸
向中间物244A(0.3g，1.441mmol)于THF(5ml)中的溶液中添加含NaOH(0.144g，3.60mmol)的水(2mL)且在室温搅拌所得溶液16h。减压移除挥发物且用1.0N HCl水溶液将pH调节至3且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈黄色液体状的中间物244B(0.15g，57％，顺式和反式混合物)。粗产物未经进一步纯化即在下一步骤中进行反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.01(br.s.，1H)，6.41-6.90(m，1H)，3.35-3.46(m，2H)，2.88-3.11(m，1H)，2.06-2.34(m，3H)，1.83-2.04(m，2H)。
化合物244及245：2-(3-氯苯基)-N5-(3-((二氟甲氧基)甲基)环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
将中间物244B(52.1mg，0.289mmol)、TEA(0.081mL，0.578mmol)、DPPA(0.062mL，0.289mmol)于甲苯(5ml)中的溶液加热至90℃且搅拌2h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物156E(60mg，0.193mmol)于THF(1mL)中的溶液且在室温搅拌4h。用水淬灭反应混合物且用EtOAc(3×5mL)萃取水层。用10％NaHCO3水溶液、水洗涤合并的有机层，接着经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型TLC纯化粗反应混合物。将粗物质装载于0.5mm硅胶板上，使用含6％MeOH的CHCl3显影。分离含有所需产物的条带且萃取至含10％MeOH的DCM中，接着过滤且浓缩，得到呈灰白色固体状的化合物244与245的混合物。使用制备型SFC分离个别异构体。
化合物244：保留时间为4.22min(HPLC方法Q)；MS(ES)：m/z＝454[M+H]+；产量＝8mg，25％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.69-7.71(m,1H),7.63(dt,J＝6.65,1.95Hz,1H),7.39-7.46(m,2H),7.34(br.s.,1H),7.16(br.s.,1H),7.02(d,J＝7.53Hz,1H),6.44-6.85(m,1H),4.71(s,2H),4.13(s,2H),4.05(d,J＝7.53Hz,1H),3.82(s,2H),3.78(d,J＝6.02Hz,2H),2.13-2.31(m,3H),1.68-1.78(m,2H)。
化合物245：保留时间为4.88min(HPLC方法Q)；MS(ES)：m/z＝454[M+H]+；产量＝8mg，25％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.70(t,J＝1.51Hz,1H),7.61-7.66(m,1H),7.39-7.47(m,2H),7.34(br.s.,1H),7.17(br.s.,1H),7.11(s,1H),6.48-6.88(m,1H),4.72(s,2H),4.18-4.27(m,1H),4.13(t,J＝5.27Hz,2H),3.88(d,J＝7.53Hz,2H),3.83(t,J＝5.27Hz,2H),2.36-2.46(m,1H),1.99-2.17(m,4H)。
方案20
中间物246A：3-甲基环丁烷甲酸
在氢气氛围(1巴)搅拌3-亚甲基环丁烷甲酸苯甲酯(1.0g，4.94mmol)及10％Pd/C(0.526g，0.494mmol)于乙醇(5ml)中的溶液3h。反应混合物经由布赫纳漏斗过滤且减压蒸发滤液，得到呈顺式和反式异构体的混合物状的中间物246A(0.4g，70％，无色液体)。此物质未经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.70-3.05(m,1H),2.13-2.45(m,3H),1.61-1.84(m,2H),1.08(dd,J＝6.99,3.59Hz,1.6H)0.93-1.02(m,1.4H)。
化合物246及247：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3-甲基环丁基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3,5(4H)-二甲酰胺
在90℃搅拌中间物246A(77mg，0.679mmol)、TEA(0.142mL，1.018mmol)及DPPA(0.146mL，0.679mmol)于甲苯(5ml)中的溶液2h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(100mg，0.339mmol)于THF(1mL)中的溶液且在室温搅拌4h。用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水层。用10％NaHCO3水溶液、水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的粗产物。通过制备型TLC纯化粗物质。将粗物质装载于0.5mm硅胶板上，使用含6％MeOH的CHCl3显影。分离含有所需产物的条带且萃取至含10％MeOH的DCM中，过滤且浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的顺式和反式异构体的混合物。使用制备型手性SFC纯化分离个别异构体。
化合物246：保留时间＝21.82min(HPLC方法P)；MS(ES)：m/z＝406[M+H]+；产量＝13mg，9％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.85(dd,J＝7.28,2.26Hz,1H),7.64-7.71(m,1H),7.47(d,J＝9.54Hz,1H),7.34(br.s.,1H),7.17(br.s.,1H),6.96(d,J＝7.53Hz,1H),4.70(s,2H),4.11(t,J＝5.27Hz,2H),3.87-4.00(m,1H),3.81(t,J＝5.52Hz,2H),2.25-2.36(m,2H),1.84-2.00(m,1H),1.47-1.59(m,2H),1.03(d,J＝6.53Hz,3H)。
化合物247：保留时间＝26.26min(HPLC方法P)；MS(ES)：m/z＝406[M+H]+；产量＝13mg，9％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.85(dd,J＝7.28,2.26Hz,1H),7.64-7.71(m,1H),7.47(d,J＝9.54Hz,1H),7.34(br.s.,1H),7.17(br.s.,1H),6.96(d,J＝7.53Hz,1H),4.70(s,2H),4.20-4.30(m,1H),4.11(t,J＝5.27Hz,2H),3.81(t,J＝5.52Hz,2H),2.18-2.23(m,1H),2.068-2.14(m,2H),1.80-1.85(m,2H),1.09-1.12(d,J＝6.53Hz,3H)。
已与化合物246及247类似通过使就地产生的246A的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表18中所示的化合物。
表18
方案21
中间物252A：3-(二氟甲基)环丁烷甲酸乙酯
在-78℃下向3-甲酰基环丁烷甲酸乙酯(0.6g，3.84mmol)于DCM(5ml)中的溶液中添加DAST(1.015mL，7.68mmol)且在室温搅拌反应混合物16h。用10％NaHCO3水溶液淬灭反应混合物且用DCM(3×10mL)萃取水层。用1.5N HCl水溶液、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色液体状的中间物252A(0.5g，73％，顺式和反式异构体的混合物)。粗产物未经进一步纯化即在下一步骤中进行反应。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 5.58-6.01(m,1H),4.07-4.22(m,2H),2.98-3.20(m,1H),2.57-2.85(m,1H),2.20-2.48(m,4H),1.21-1.33(m,3H)。
中间物252B：3-(二氟甲基)环丁烷甲酸
在室温向中间物252A(0.2g，1.122mmol)于THF(5ml)中的搅拌溶液中添加含NaOH(0.112g，2.81mmol)的水(2mL)。在16h之后，减压移除THF且使用1.0N HCl水溶液将水溶液的pH调节至3且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈黄色液体状的中间物252B(0.12g，71％，顺式和反式异构体的混合物)。粗产物不经进一步纯化即用于后续反应中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.01-12.22(m,1H),5.84-6.32(m,1H),2.97-3.13(m,1H),2.59-2.77(m,1H),2.06-2.32(m,
4H)。
化合物252及253：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3-(二氟甲基)环丁基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3,5(4H)-二甲酰胺
在90℃搅拌中间物252B(54.3mg，0.361mmol)、TEA(0.076mL，0.542mmol)及DPPA(0.078mL，0.361mmol)于甲苯(5ml)中的溶液1.5h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(50mg，0.181mmol)于THF中的溶液且在室温搅拌4h。用水淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用10％NaHCO3水溶液、水洗涤合并的有机层，接着经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型TLC纯化粗产物。将粗物质装载于0.5mm硅胶板上，使用含6％MeOH的CHCl3显影。移除含有所需产物之条带且萃取至含10％MeOH的DCM中，过滤且浓缩，得到呈灰白色固体状的化合物252及253(顺式和反式异构体的混合物)。通过手性SFC分离两种异构体。
化合物252：(13mg，21％)；保留时间：5.48min(HPLC方法N)；MS(ES)：m/z＝442[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.71(t,J＝1.51Hz,1H),7.62-7.67(m,1H),7.40-7.49(m,2H),7.35(br.s.,1H),7.17(br.s.,1H),7.11(d,J＝7.53Hz,1H),5.82-6.17(m,1H),4.72(s,2H),4.06-4.20(m,3H),3.84(t,J＝5.52Hz,2H),2.43(d,J＝18.07Hz,1H),2.17-2.30(m,2H),1.88-1.99(m,2H)。
化合物253：(10mg，16％)；保留时间：6.40min(HPLC方法N)；MS(ES)：m/z＝442[M+H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.71(s,1H),7.65(s,1H),7.41-7.48(m,2H),7.36(br.s.,1H),7.16-7.17(m,J＝7.03Hz,2H),5.82-6.37(m,1H),4.73(s,2H),4.20-4.30(m,1H),4.14(br.s.,2H),3.80-3.88(m,2H),2.55-2.65(m,1H),2.15-2.25(m,4H)。
已与化合物252及253类似通过使就地产生的252B的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表19中所示的化合物。
表19
方案22
中间物258A：1-甲基-3-亚甲基环丁烷甲酸乙酯
在-78℃下向LDA(60mL，54mmol，1.0M THF溶液)于THF(150mL)中的搅拌溶液中添加3-亚甲基环丁烷甲酸乙酯(5.0g，35.7mmol)且使反应混合物缓慢升温至0℃且搅拌20min。再使反应混合物冷却至-78℃且添加MeI(8.92mL，143mmol)且使反应混合物升温至室温且搅拌16h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物且用乙醚(3×5mL)萃取水层。用1.5NHCl水溶液、盐水洗涤合并的有机层，接着经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含1％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色液体状的中间物258A(3.5g，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.83-4.93(m,2H),4.18(q,J＝7.18Hz,3.12-3.24(m,2H),2.41-2.55(m,2H),1.45(s,3H),1.23-1.36(m,3H)。
中间物258B：3-(羟甲基)-1-亚甲基丁烷甲酸乙酯
在-10℃下向中间物258A(1.0g，6.48mmol)于无水THF(50mL)中的溶液中逐滴添加BH3.THF(3.24mL，6.48mmol，2M THF溶液)。使所得反应混合物升温至室温且搅拌4h。使反应混合物冷却至-20℃，添加甲醇(5ml)且搅拌15min，随后依序添加10％NaOH水溶液(1mL，3.24mmol)及H2O2(0.596mL，9.73mmol，30％v/v)且在室温搅拌所得反应混合物2h。接着用1.5N HCl水溶液中和且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，接着经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到粗产物。通过硅胶层析(24g管柱，用含30％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗物质。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色液体状的中间物258B(0.5g，45％，顺式和反式异构体的混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.43-4.52(m,1H),3.99-4.13(m,2H),3.27-3.28(m,2H),2.26-2.40(m,3H),1.61-1.82(m,2H),1.34(s,1H),1.26(s,2H),1.13-1.22(m,3H)。
中间物258C：3-甲酰基-1-甲基环丁烷甲酸乙酯
在-78℃下向乙二酰氯(0.549mL，6.27mmol)于DCM(15mL)中的溶液中缓慢添加DMSO(0.890mL，12.54mmol)于DCM(5ml)中的溶液。搅拌所得溶液30min，之后逐滴添加中间物258B(0.5g，3.14mmol)于DCM(5ml)中的溶液。在-78℃下再搅拌所得混合物2h。添加TEA(4.37mL，31.4mmol)至反应物中且在-78℃搅拌反应混合物30min。使混合物升温至室温且添加饱和NH4Cl水溶液，且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含30％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色液体状的中间物258C(0.12g，22％，顺式和反式异构体的混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.63(d,J＝1.51Hz,1H),3.95-4.15(m,2H),3.08-3.28(m,1H),2.53-2.61(m,2H),2.16-2.28(m,1H),1.93-2.14(m,2H),1.37-1.43(s,1H),1.21-1.30(s,2H),1.13-1.21(m,3H)。
中间物258D：3-(二氟甲基)-1-甲基环丁烷甲酸乙酯
在-78℃下向中间物258C(0.1g，0.588mmol)于DCM(5ml)中的溶液中添加DAST(0.155mL，1.175mmol)且在室温搅拌反应混合物16h。用10％NaHCO3水溶液淬灭反应混合物且用DCM(3×10mL)萃取水层。依序用1.5N HCl水溶液、盐水洗涤合并的有机层，接着经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色液体状的中间物258D(0.08g，70％，呈顺式和反式异构体的混合物)。粗产物未经纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 5.58-6.01(m,1H),4.07-4.22(m,2H),2.61-2.85(m,1H),2.47-2.56(m,2H),1.85-2.05(m,2H),1.36(s,1H),1.28(s,2H),1.21-1.26(m,3H)。
中间物258E：3-(二氟甲基)-1-甲基环丁烷甲酸
在室温搅拌中间物258D(0.07g，0.364mmol)及NaOH(0.036g，0.910mmol)于THF(2mL)及水(1mL)中的溶液16h。减压蒸发挥发物，用1.0N HCl水溶液将pH调节至约3，且用EtOAc(3×10mL)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色液体状的中间物258E(0.05g，84％，顺式和反式异构体的混合物)。粗产物未经纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.20-12.36(m,1H),5.86-6.24(m,1H),2.57-2.86(m,1H),2.27-2.46(m,2H),1.77-1.93(m,2H),1.36(s,1H),1.27(s,2H)。
化合物258及259：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3-(二氟甲基)-1-甲基环丁基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3,5(4H)-二甲酰胺
在90℃搅拌中间物258E(84mg，0.509mmol)、TEA(0.142mL，1.018mmol)、DPPA(0.146mL，0.679mmol)于甲苯(5ml)中的溶液2h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(100mg，0.339mmol)于THF(3mL)中的溶液且在室温搅拌4h。用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水层。用10％NaHCO3水溶液、水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型TLC纯化粗产物。将粗产物装载于0.5mm硅胶板上且使用含6％MeOH的CHCl3显影。移除含有所需产物的色带且用含10％MeOH的DCM萃取，过滤且浓缩，得到呈灰白色固体状的化合物258及259，即顺式和反式异构体的混合物。使用制备型SFC使化合物经历手性分离，得到顺式和反式异构体。
化合物258：保留时间为8.64min(方法O)；产量＝10mg，6％；MS(ES)：m/z＝456[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.86(dd,J＝7.37,2.08Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.69,4.91,2.27Hz,1H),7.48(d,J＝9.44Hz,1H),7.36(br.s.,1H),7.21(br.s.,1H),6.85(s,1H),5.87-6.29(m,1H),4.73(s,2H),4.14(t,J＝5.29Hz,2H),3.84(t,J＝5.10Hz,2H),2.66-2.80(m,1H),2.31-2.42(m,1H),1.92(dd,J＝13.22,7.93Hz,2H),1.34(s,3H)。
化合物259：保留时间为11.9min(方法O)；产量＝21mg，13％；MS(ES)：m/z＝456[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.86(dd,J＝7.28,2.26Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.66,4.64,2.26Hz,1H)7.44-7.53(m,1H),7.36(br.s.,1H),7.19(br.s.,1H),6.85(s,1H),5.90-6.22(m,1H),4.71(s,2H),4.13(t,J＝5.27Hz,2H),3.81(t,J＝5.27Hz,2H),2.60(d,J＝9.04Hz,1H),2.16-2.26(m,2H),1.96-2.06(m,2H),1.24(s,3H)。
方案23
中间物260A：N5-(3-(苯甲氧基)-1-甲基环丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3,5(4H)-二甲酰胺
在0℃下向3-(苯甲氧基)-1-甲基环丁胺(64.9mg，0.339mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中依序添加TEA(0.14mL，1.357mmol)、三光气(100mg，0.339mmol)。在搅拌10min之后，在0℃下添加中间物185B(100mg，0.34mmol)于THF(2mL)中的溶液且使所得溶液升温至室温且搅拌16h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物且用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且蒸发，得到粗反应混合物，通过硅胶层析(12g管柱，用含2％MeOH的CHCl3洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色固体状的中间物260A(70mg，产率40％)。MS(ES)：m/z＝512[M+H]+。
化合物260：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3-羟基-1-甲基环丁基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3,5(4H)-二甲酰胺
向冷却至-78℃的中间物260A(70mg，0.137mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加BCl3(0.547mL，0.547mmol，1.0M DCM溶液)且使所得混合物升温至室温且搅拌16h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物且用DCM(3×25mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且蒸发。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的化合物260(9.0mg，产率16％)。HPLC保留时间为6.51min及6.54min(HPLC方法A及B)。MS(ES)：m/z＝422[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.86(dd,J＝7.31,2.16Hz,1H),7.69(dt,J＝6.24,2.49Hz,1H),7.43-7.48(t,1H),7.11-7.41(m,2H),6.96(s,1H),6.68(s,1H),4.90(dd,J＝10.42,6.15Hz,1H),4.70(s,2H),4.08-4.18(m,2H),3.97(m,1H),3.82(s,2H),2.45-2.56(m,1H),2.26-2.38(m,1H),1.95-1.98(m,1H),1.70-1.75(m,1H),1.74(s,1.5H),1.24-1.40(s,1.5H)。
方案24
中间物261A：(1s,3s)-3-(((甲硫基)硫代羰基)乙基)环丁烷甲酸乙酯
在0℃下向(1s,3s)-3-羟基环丁烷甲酸乙酯(1.6g，11.10mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加DBU(3.34g，13.32mmol)。搅拌所得混合物10min，在0℃下之后依序添加二硫化碳(2.68mL，44.4mmol)、MeI(3.47mL，55.5mmol)。在室温搅拌反应混合物2h。用冰冷水淬灭反应物且用乙醚(2×25mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且减压浓缩。通过硅胶层析(24g管柱，用含10％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色液体状的中间物261A(2.2g，85％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm；5.43-5.54(m,1H),4.13-4.24(m,2H),2.73-2.86(m,3H),2.45-2.56(m,5H),1.24-1.33(m,3H)。
中间物261B：(1s,3s)-3-(三氟甲氧基)环丁烷甲酸乙
在-40℃下向NBS(8.35g，46.9mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中依序添加吡啶(3.00mL，37.6mmol)、含70％HF的吡啶(10.73g，376mmol)且在相同温度搅拌10min且升温至0℃。之后，在0℃下将中间物261A(2.2g，9.39mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加至以上搅拌溶液中且在相同温度搅拌1h。反应混合物变为淡棕色。依序用10％NaHSO3、10％NaOH溶液淬灭且使pH为碱性达10且用DCM(2×50ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且蒸发。通过硅胶层析(24g管柱，用含10％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色液体状的中间物261B(0.5g，产率25％)，1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm；4.52-4.62(m,1H),4.11-4.19(m,2H),2.56-2.79(m,5H),1.24-1.30(m,3H)。
中间物261C：(1s,3s)-3-(三氟甲氧基)环丁烷甲酸
向中间物261B(0.5g，2.357mmol)于THF(10mL)及乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.189g，4.71mmol)于水(5ml)中的溶液且在室温搅拌所得反应混合物16h。在反应完成之后，蒸发挥发物且用1.5N HCl水溶液淬灭粗反应混合物，接着用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且蒸发，得到呈淡棕色液体状的中间物261C，其未经任何纯化即以库尔提斯重排(Curtius rearrangement)反应(0.3g，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.34(br.s.,1H),4.75(五重峰,J＝7.53Hz,1H),2.53-2.75(m,3H),2.24-2.32(m,2H)。
化合物261：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-((1r,3r)-3-(三氟甲氧基)环丁基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3,5(4H)-二甲酰胺
向中间物261C(50mg，0.272mmol)于甲苯(3mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.118mL，0.848mmol)及DPPA(0.047mL，0.204mmol)且在90℃搅拌1h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(50mg，0.170mmol)于DMF(2mL)中的溶液且在室温搅拌15h。用10％NaHCO3水溶液淬灭反应物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物261(17mg，产率25％)。HPLC方法A及B：分别为9.40及8.70min。MS(ES)：m/z＝476[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.85(dd,J＝7.28,2.20Hz,1H),7.65-7.71(m,1H),7.47(t,J＝9.04Hz,1H),7.17(d,J＝7.78Hz,2H),4.73(s,2H),4.52-4.61(m,1H),4.14(t,J＝5.24Hz,2H),3.80-3.91(m,3H),2.63-2.71(m,2H),2.18-2.27(m,2H)。
已与化合物261类似通过使就地产生的261C的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表20中所示的化合物。
表20
方案25
中间物264A：(1r,3r)-3-(((甲硫基)硫代羰基)乙基)环丁烷甲酸乙酯
在0℃下向(1r,3r)-3-羟基环丁烷甲酸乙酯(2.8g，19.42mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加DBU(5.85g，23.31mmol)且搅拌溶液10min，之后在0℃下依序添加二硫化碳(4.68mL，78mmol)、MeI(6.07mL，97mmol)。在室温搅拌所得红色溶液15h。用水淬灭反应混合物且用乙醚(2×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且蒸发，得到呈淡棕色液体状的中间物264A(4.0g，88％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 5.43-5.68(m,1H),4.00-4.16(t,2H),3.05-3.17(m,1H),2.55-2.78(m,3H),1.93-2.43(m,2H),0.98-1.38(m,3H)。
中间物264B：(1r,3r)-3-(三氟甲氧基)环丁烷甲酸乙酯
在-78℃下向1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(5.49g，19.20mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加含70％HF的吡啶(6.65mL，26mmol)且在相同温度搅拌10，接着添加含中间物264A(1.5g，6.4mmol)的DCM(15mL)且在0℃搅拌2h。反应混合物变为淡棕色。用乙醚稀释反应混合物，用10％NaOH水溶液淬灭以调节至pH 10且用乙醚(2×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且蒸发，得到呈淡棕色液体状的中间物264B，未经任何纯化即用于下一步骤中。(0.5g，37％产率)。
中间物264C：(1r,3r)-3-(三氟甲氧基)环丁烷甲酸
向中间物264B(0.5g，2.36mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.189g，4.71mmol)于水(2mL)中的溶液，在室温搅拌16h。浓缩反应混合物且将残余物溶解于水中且用EtOAc萃取。用HCl水溶液将水层的pH调节至3接着用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且蒸发，得到呈浅黄色液体状的中间物264C(0.25g，产率58％)。粗化合物未经纯化即直接用于库尔提斯重排。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.42(br.s.,1H),4.91(五重峰,J＝7.53Hz,1H),3.05(m,1H),2.47-2.56(m,4H)。
化合物264：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-((1r,3r)-3-(三氟甲氧基)环丁基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3,5(4H)-二甲酰胺
向中间物264C(30mg，0.1mmol)于甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.071mL，0.51mmol)、DPPA(0.028mL，0.12mmol)且在90℃下加热1h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(30mg，0.1mmol)于DMF(1ml)中的溶液且在室温搅拌15h。用10％NaHCO3水溶液淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且减压蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物264(17mg，产率33％)。HPLC保留时间为9.4min及8.8min(分别为方法A及B)。MS(ES)：m/z＝476[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.87-7.81(m,1H),7.71-7.64(m,1H),7.48(d,J＝9.5Hz,1H),7.36(br.s.,1H),7.22-7.08(m,2H),5.03-4.94(m,1H),4.73(s,2H),4.28-4.17(m,1H),4.13(d,J＝5.5Hz,2H),3.83(t,J＝5.5Hz,2H),2.48-2.35(m,4H)。
已与化合物264类似通过使就地产生的264C的异氰酸酯与199B偶合来制备表21中所示的化合物。
表21
方案26
中间物266A：(1r,3r)-3-(4-氰基苯氧基)环丁烷甲酸乙酯
在室温向(1s,3s)-3-羟基环丁烷甲酸乙酯(0.9g，6.24mmol)、4-羟基苯甲腈(1.487g，12.49mmol)及三苯基膦(3.27g，12.49mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加DEAD(2.451mL，12.49mmol)于THF中的溶液。接着在70℃搅拌反应混合物3h，之后移除挥发物。通过硅胶层析(12g管柱，用含10％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色胶状固体状的中间物266A(0.1g，14％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.87-7.59(d,2H),7.14-6.84(d,2H),5.04-4.78(m,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.27-3.05(m,1H),2.69(m,2H),2.45-2.25(m,2H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)。
中间物266B：(1r,3r)-3-(4-氰基苯氧基)环丁烷甲酸
在室温向中间物266A(300mg，1.223mmol)于THF(2mL)及水(1mL)中的溶液中添加NaOH(147mg，3.67mmol)。在室温搅拌反应混合物12h。浓缩反应混合物且用1.5N HCl水溶液将残余物酸化至pH＝2且用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。用Et2O(2×10mL)湿磨所得固体，得到呈灰白色固体状的中间物266B(0.15g，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.50-11.92(br.s.,1H),7.86-7.59(d,2H),7.12-6.84(d,2H),5.01-4.74(m,1H),3.17-2.97(m,1H),2.78-2.58(m,2H),2.42-2.22(m,2H)。
化合物266：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-((1r,3r)-3-(4-氰基苯氧基)环丁基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3,5(4H)-二甲酰胺
向中间物266B(44.2mg，0.204mmol)于甲苯(1mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.095mL，0.679mmol)、DPPA(0.058mL，0.271mmol)且将反应混合物加热至90℃维持1h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(40mg，0.136mmol)于THF(1mL)中的溶液且搅拌12h。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物，用水及10％NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物266(9mg，13％)。HPLC保留时间为1.555及1.547min(分别为方法E及L)。MS(ES)：m/z＝472[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.85(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.78(s,2H),7.71-7.64(m,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.36(br.s.,1H),7.19(d,J＝6.5Hz,2H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),4.93(br.s.,1H),4.74(s,2H),4.29(d,J＝6.5Hz,1H),4.19-4.11(m,2H),3.85(br.s.,2H),2.48-2.44(m,2H),2.42-2.29(m,2H)。
已与化合物266类似通过使就地产生的266B的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表22中所示的化合物。
表22
方案27
中间物269A：(1r,3r)-3-溴环丁烷甲酸苯甲酯
在0℃下向(1s,3s)-3-羟基环丁烷甲酸苯甲酯(2.0g，9.7mmol)于DCM(80mL)中的搅拌溶液中依序逐份添加PPh3(11.45g，43.6mmol)、CBr4(12.86g，38.8mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌12h。用水(10mL)淬灭反应混合物且用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(40g管柱，用含5％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色液体状的中间物269A(1.9g，产率73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.36(s，5H)，5.11(s，2H)，4.78-4.65(m，1H)，3.55-3.42(m，1H)，2.94-2.80(m，2H)，2.73-2.59(m，2H)。
中间物269B：(1s，3s)-3-(甲硫基)环丁烷甲酸苯甲酯
向中间物269A(400mg，1.486mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加NaSMe(208mg，2.97mmol)且在室温搅拌反应混合物12h。将反应混合物倾入水(50mL)中且用Et2O(3×30mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈无色液体状的中间物269B(0.35g，100％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 7.43-7.30(m，5H)，5.14(s，2H)，3.43-3.27(m，1H)，3.15-2.97(m，1H)，2.66-2.49(m，2H)，2.46-2.29(m，2H)，2.09(s，3H)。
中间物269C：(1s，3s)-3-(甲硫基)环丁烷甲酸
向中间物269B(200mg，0.846mmol)于THF(2mL)及水(1mL)中的溶液中添加NaOH(102mg，2.538mmol)且在室温搅拌反应混合物12h。浓缩反应混合物，用1.5N HCl的水溶液酸化至pH 2且用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈无色胶状的中间物269C(0.12g，97％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.10(br.s.，1H)，3.06-2.77(m，1H)，2.46-2.36(m，3H)，2.19-2.09(m，2H)，2.06-1.94(s，3H)。
化合物269：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-((1s，3s)-3-(甲硫基)环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物269C(74.4mg，0.509mmol)于甲苯(2mL)中的溶液中添加TEA(0.236mL，1.697mmol)、DPPA(0.146mL，0.679mmol)且在85℃下加热澄清溶液且搅拌1h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(100mg，0.339mmol)于THF(1mL)中的溶液且在室温搅拌12h。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物且相继用水、10％NaHCO3水溶液、盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物269(0.015g，10％)。HPLC保留时间为1.303min及1.307min(分别为E及L)。MS(ES)：m/z＝438.2[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(dd，J＝7.53，2.01Hz，1H)，7.63-7.73(m，1H)，7.47(t，J＝9.04Hz，1H)，7.35(br.s.，1H)，7.17(d，J＝10.04Hz，1H)，7.12(d，J＝8.03Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.09-4.16(m，2H)，3.96-4.07(m，1H)，3.79-3.88(m，2H)，3.03(tt，J＝9.66，7.40Hz，1H)，2.53-2.62(m，2H)，2.01-2.05(s，3H)，1.89-2.00(m，2H)。
已与化合物269类似通过使就地产生的269C的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表23中所示的化合物。
表23
方案28
中间物272A：(1s，3s)-3-(甲基磺酰基)环丁烷甲酸苯甲酯
向(1s，3s)-3-(甲硫基)环丁烷甲酸苯甲酯(0.4g，1.693mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加mCPBA(2.337g，6.77mmol)且在室温搅拌反应混合物12h。用DCM(40mL)稀释反应混合物且相继用饱和NaHSO3水溶液、10％NaHCO3水溶液及盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈无色半固体状的中间物272A(0.35g，77)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.41-7.30(m，5H)，5.15(s，2H)，3.70(m，1H)，3.18(m，1H)，2.83(m，2H)，2.80(s，3H)，2.65-2.51(m，2H)。
中间物272B：(1s，3s)-3-(甲基磺酰基)环丁烷甲酸
向中间物272A(400mg，1.491mmol)于THF(4mL)及水(2mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(179mg，4.47mmol)且在室温搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应混合物且用1.5N HCl水溶液将水溶液的pH调节至2，用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析(12g管柱，用含10％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈灰白色固体状的中间物272B(150mg，57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.60-12.22(br.s.，1H)，3.90(m，1H)，3.09(m，1H)，2.85(s，3H)，2.46-2.33(m，4H)。
化合物272：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-((1s，3s)-3-(甲基磺酰基)环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物272B(24.19mg，0.136mmol)于甲苯(1mL)中的溶液中添加TEA(0.095mL，0.679mmol)、DPPA(0.058mL，0.271mmol)且在85℃搅拌溶液1h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(40mg，0.136mmol)于THF(0.5mL)中的溶液且在室温搅拌12h。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物，用水洗涤，盐水，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化获得的粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物272(0.015g，产率23％)。HPLC保留时间为0.999min及0.999min(分别为方法E及L)。MS(ES)：m/z＝470.2[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.84(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.68(ddd，J＝8.5，4.8，2.3Hz，1H)，7.47(d，J＝9.5Hz，1H)，7.36(br.s.，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.13(m，1H)，4.73(s，2H)，4.22-4.08(m，3H)，3.83(t，J＝5.3Hz，2H)，3.72-3.60(m，1H)，2.86(s，3H)，2.48-2.40(m，2H)，2.32-2.20(m，2H)。
已与化合物272类似通过使就地产生的272B的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表24中所示的化合物。
表24
方案29
中间物275A：(1r，3r)-3-氟-1-甲基环丁烷甲酸苯甲酯
在-78℃下在氮气下向3-氟环丁烷甲酸苯甲酯(0.5g，2.4mmol)及MeI(0.6mL，9.60mmol)于THF(12mL)中的溶液中添加KHMDS溶液(19.21mL，0.5M甲苯溶液，9.6mmol)且在-78℃搅拌6h。接着使反应物升温至室温且再搅拌16h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物质且用乙醚(2×25mL)萃取。用水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过硅胶层析(4g管柱，用含25％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色液体状的中间物275A(0.1g，产率19％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.42-7.30(m，5H)，5.14(s，3H)，2.93-2.75(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.48(s，3H)。
中间物275B：(1r，3r)-3-氟-1-甲基环丁烷甲酸
向中间物275A(0.100g，0.450mmol)于乙醇(5mL)及水(1mL)中的溶液中添加5NNaOH水溶液(0.45mL，2.250mmol)且在室温搅拌反应混合物4h。真空浓缩反应混合物；将残余物溶解于水中且用乙醚(2×10mL)萃取。丢弃有机层；使用2N HCl水溶液将水层的pH调节至5且用DCM(2×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈浅黄色液体状的中间物275B(40mg，产率67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.52(br.s.，1H)，5.17-4.94(m，1H)，2.73(dt，J＝10.3，3.4Hz，2H)，2.06(d，J＝6.0Hz，2H)，1.35(s，3H)。
化合物275：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-((1r，3r)-3-氟-1-甲基环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在室温在氮气下向中间物275B(39.5mg，0.299mmol)于甲苯(5ml)中的搅拌溶液中添加TEA(0.189mL，1.357mmol)、DPPA(0.125mL，0.543mmol)且在85℃下加热1h。使反应物质冷却至室温且向其中添加中间物185B(80mg，0.271mmol)于DMF中的溶液且在室温搅拌8h。浓缩反应物质且使残余物分配于EtOAc与水之间。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析(4g管柱，用含10％MeOH的CHCl3洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈灰白色固体状的化合物275(29.66mg，产率25％)。HPLC保留时间为7.96及8.35min(分别为方法B及C)。MS(ES)：m/z＝425[M+H]+；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.84(dd，J＝7.37，2.08Hz，1H)，7.63-7.73(m，1H)，7.46(t，J＝9.07Hz，1H)，7.16-7.39(m，2H)，6.83(s，1H)，4.94-5.26(m，1H)。
方案30
中间物276A：3-(4-氟苯基)-3-羟基环丁烷甲酸乙酯
向冷却至-80℃的3-氧代环丁烷甲酸乙酯(2g，14.07mmol)于无水Et2O(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加溴化4-氟苯基镁(16.88mL，16.88mmol，1M THF溶液)。接着使反应混合物升温至室温且再搅拌2h。用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(3×30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析(24g管柱，用含15％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色液体状的中间物276A(1.7g，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.54(dd，J＝5.5，9.0Hz，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，4.09(q，J＝7.4Hz，2H)，2.83-2.71(m，1H)，2.61(s，2H)，2.55-2.51(m，2H)，1.24-1.12(t，3H)。
中间物276B：((1s，3s)-3-(4-氟苯基)环丁烷甲酸乙酯
向中间物276A(1.7g，7.14mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加过氯酸(0.429mL，7.14mmol)。也能够N2氛围净化反应混合物，之后添加Pd/C(600mg)。将反应容器置于H2氛围(气球压力)下且在室温搅拌反应混合物12h。过滤反应混合物且减压浓缩滤液。使残余物分配于水与Et2O之间。分离有机层且用Et2O(3×30mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈无色液体状的中间物276B(1.4g，产率88％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.24(d，J＝5.7Hz，2H)，7.19-7.05(m，2H)，4.07(d，J＝7.2Hz，2H)，3.51-3.36(m，1H)，3.20-3.03(m，1H)，2.53(s，2H)，2.27-2.08(m，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间物276C：(1s，3s)-3-(4-氟苯基)环丁烷甲酸
向中间物276B(100mg，0.450mmol)于THF(2mL)及水(1mL)中的溶液中添加NaOH(54.0mg，1.350mmol)且在室温搅拌反应混合物12h。浓缩反应混合物且用1.5N HCl水溶液将残余物酸化至pH＝2且用EtOAc(3×15mL)萃取水溶液。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈无色胶状固体状的中间物276C(70mg，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm12.99(br.s.，1H)，7.26(dd，J＝5.5，8.5Hz，2H)，7.17-7.03(m，2H)，3.50-3.30(m，1H)，3.01(s，1H)，2.50-2.43(m，2H)，2.24-2.09(m，2H)。
化合物276：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-((1s，3s)-3-(4-氟苯基)环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物276C(26.4mg，0.136mmol)于甲苯(1mL)中的溶液中添加TEA(0.095mL，0.679mmol)、DPPA(0.058mL，0.271mmol)且在85℃搅拌反应混合物1h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(40mg，0.136mmol)于THF(0.500mL)中的溶液且在室温搅拌12h。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物且用水、10％NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物276(0.018g，27％)。HPLC保留时间为1.649min及1.651min(分别为方法E及L)。MS(ES)：m/z＝486.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.89-7.81(m，1H)，7.72-7.62(m，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.42-7.23(m，3H)，7.19(br.s.，1H)，7.16-7.05(m，3H)，4.73(s，2H)，4.19-4.09(m，3H)，3.84(t，J＝5.3Hz，2H)，3.19-3.01(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.11-1.99(m，2H)。
已与化合物276类似通过使就地产生的276C的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表25中所示的化合物。
表25
方案31
中间物279A：3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸乙酯
向冷却至-80℃的3-氧代环丁烷甲酸乙酯(3.0g，21.1mmol)于无水Et2O(60mL)中的溶液中逐滴添加溴化(4-甲氧基苯基)镁的溶液(50.6mL，25.3mmol，2M THF溶液)。使反应混合物升温至室温且搅拌2h。用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭反应混合物接着用EtOAc(3×30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析(40g管柱，用含15％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色液体状的中间物279A(3g，57％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，5.58(s，1H)，4.08(d，J＝7.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.76-2.67(m，1H)，2.60(s，2H)，2.47(s，2H)，1.22-1.16(m，3H)。
中间物279B：(1s，3s)-3-(4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸乙酯
向中间物279A(3.0g，12mmol)于乙醇(100mL)中的溶液中添加过氯酸(0.721mL，11.99mmol)。用N2氛围净化反应混合物，之后添加钯/碳(1.020g，0.959mmol)。将反应容器置于H2氛围下(气球压力)且在室温搅拌反应混合物12h。经由床过滤反应混合物且减压浓缩滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含5％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色胶状的中间物279B(1.6g，57％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.14(d，J＝8.3Hz，2H)，6.92-6.81(d，2H)，4.14-4.01(m，2H)，3.72(s，3H)，3.45-3.34(m，1H)，3.09(s，1H)，2.48-2.39(m，2H)，2.24-2.05(m，2H)，1.23-1.14(t，3H)。
中间物279C：(1s，3s)-3-(4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸
在室温向中间物279B(200mg，0.854mmol)于THF(2mL)及水(1mL)中的溶液中添加NaOH(102mg，2.56mmol)且在室温搅拌反应混合物12h。浓缩反应混合物且用1.5N HC水溶液酸化残余物至pH为2且用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈无色胶状的中间物279C(0.15g，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.39-11.78(br.s.，1H)，7.27-7.05(d，2H)，6.95-6.70(d，2H)，3.72(s，3H)，3.31-3.22(m，1H)，3.15-2.98(m，1H)，2.47(m，2H)，2.27-2.01(m，2H)。
化合物279：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-((1s，3s)-3-(4-甲氧基苯基)环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物279C(52.5mg，0.254mmol)于甲苯(1mL)中的溶液中添加TEA(0.118mL，0.848mmol)、DPPA(0.073mL，0.339mmol)且将反应混合物加热至90℃维持1h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(40mg，0.136mmol)于THF(1mL)中的溶液且搅拌12h。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物，用10％NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物279(15mg，17％)。HPLC保留时间为1.655min及1.663min(分别为方法E及L)。MS(ES)：m/z＝498.3[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(dd，J＝2.3，7.3Hz，1H)，7.68(ddd，J＝2.3，4.8，8.5Hz，1H)，7.51-7.41(m，1H)，7.36(br.s.，1H)，7.30-7.14(m，3H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，6.91-6.83(m，2H)，4.74(s，2H)，4.19-4.06(m，3H)，3.84(t，J＝5.3Hz，2H)，3.75-3.67(m，3H)，3.07-2.95(m，1H)，2.61-2.53(m，2H)，2.08-1.95(m，2H)。
已与化合物279类似通过使就地产生的279C的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表26中所示的化合物。
表26
方案32
中间物282A：(1s，3s)-3-(4-羟苯基)环丁烷甲酸乙酯
在0℃下向(1s，3s)-3-(4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸乙酯(1.6g，6.83mmol)于DCM(40mL)中的溶液中逐滴添加BBr3(20.49mL，20.49mmol)且使反应物质升温至室温且搅拌1h。接着用DCM(30mL)稀释反应混合物，用水(20mL)及10％NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈无色胶状的中间物282A(0.9g，60％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(s，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，2H)，6.69(d，J＝8.3Hz，2H)，4.07(d，J＝7.2Hz，2H)，3.31-3.22(m，1H)，3.15-2.98(m，1H)，2.48-2.39(m，2H)，2.21-2.03(m，2H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)。
中间物282B：(1s，3s)-3-(4-(((三氟甲基)磺酰基)乙基)苯基)环丁烷甲酸乙酯
向中间物282A(0.2g，0.908mmol)于DCM(5ml)中的溶液中添加吡啶(0.147mL，1.816mmol)且在0℃下随后逐滴引入三氟甲烷磺酸酐(0.229mL，1.362mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌1h，之后用DCM(30mL)稀释且依序用10％NaHCO3水溶液(15mL)、1.5N HCl水溶液(10mL)及盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色液体状的中间物282B(0.3g，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.43(d，J＝2.0Hz，4H)，4.08(d，J＝7.0Hz，2H)，3.59-3.46(m，1H)，3.22-3.10(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.30-2.16(m，2H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H)。
中间物282C：(1s，3s)-3-(4-氰基苯基)环丁烷甲酸乙酯
在室温向中间物282B(0.3g，0.851mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加锌(0.017g，0.255mmol)及氰化锌(0.250g，2.129mmol)。用N2使反应混合物脱气15min，之后添加(0.047g，0.085mmol)及Pd2(dba)3(0.039g，0.043mmol)。再用N2使所得溶液脱气15min。将反应混合物加热至90℃且搅拌12h。用水(40mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含10％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色液体状的中间物282C(0.15g，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85-7.68(d，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，3.70-3.46(m，1H)，3.18(s，1H)，2.65-2.54(m，2H)，2.24(m，J＝12.0Hz，2H)，1.23-1.16(m，3H)。
中间物282D：(1s，3s)-3-(4-氰基苯基)环丁烷甲酸
向中间物282C(0.17g，0.741mmol)于THF(2mL)及水(2mL)中的溶液中添加LiOH(0.036g，1.483mmol)且在室温搅拌反应混合物12h。浓缩反应混合物且用1.5N HCl水溶液将残余物酸化至pH 2且用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈无色液体状的中间物282D(0.13g，87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.34-12.02(s，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，3.66-3.41(m，1H)，3.18-2.98(m，1H)，2.66-2.53(m，2H)，2.31-2.10(m，2H)。
化合物282：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-((1s，3s)-3-(4-氰基苯基)环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物282D(41.0mg，0.204mmol)于甲苯(1mL)中的溶液中添加TEA(0.095mL，0.679mmol)、DPPA(0.058mL，0.271mmol)且将反应混合物加热至90℃且搅拌维持1h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(40mg，0.136mmol)于THF(1mL)中的溶液且搅拌12h。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物，相继用10％NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物282(28mg，40％)。HPLC保留时间为1.569及1.603min(分别为方法E及L)。MS(ES)：m/z＝493.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.86-7.83(m，1H)，7.81-7.78(m，2H)，7.68(ddd，J＝2.3，4.8，8.5Hz，1H)，7.51-7.44(m，3H)，7.36(br.s.，1H)，7.19(br.s.，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.22-4.08(m，3H)，3.84(t，J＝5.3Hz，2H)，3.24-3.16(m，1H)，2.69-2.58(m，2H)，2.15-2.06(m，2H)。
已与化合物282类似通过使就地产生的282D的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表27中所示的化合物。
表27
方案33
中间物285A：2，2-二甲基丙-1，3-二基双(4-甲基苯磺酸酯)
在0℃下向对甲苯磺酰氯(16.47g，86mmol)于吡啶(20mL)中的搅拌溶液中添加2，2-二甲基丙烷-1，3-二醇(3.0g，28.8mmol)于吡啶(20mL)中的溶液且在室温搅拌反应混合物16h。在反应完成之后，用碎冰淬灭反应混合物且用EtOAc(2×100mL)萃取。依序用1.5NHCl水溶液、水洗涤合并的有机层，接着经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈浅黄色固体状的中间物285A(11g，产率93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.70-7.77(m，4H)，7.47(d，J＝8.03Hz，4H)，3.72(s，4H)，2.42(s，6H)，0.77(s，6H)。
中间物285B：3，3-二甲基环丁-1，1-二甲酸二异丙酯
在室温向NaH(2.036g，50.9mmol，60wt％油状悬浮液)于DMF(50mL)中的搅拌悬浮液中逐滴添加丙二酸二异丙酯(3.19g，16.97mmol)且搅拌反应混合物30min。添加中间物285A(7.0g，16.97mmol)于DMF(20mL)中的溶液且在140℃搅拌所得反应混合物16h。使反应混合物冷却至室温，用碎冰淬灭且用乙醚(2×250mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶层析(40g管柱，用含10％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物285B(1.5g，35％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 5.00-5.14(m，2H)，2.34-2.38(m，4H)，1.21-1.34(m，12H)，1.11-1.15(m，6H)。
中间物285C：3，3-二甲基环丁-1，1-二甲酸
向中间物285B(1.5g，5.85mmol)于乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加KOH(1.313g，23.41mmol)于水(10mL)中的溶液。在80℃搅拌所得溶液16h。使反应混合物冷却至室温，用碎冰淬灭且用乙醚(2×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且蒸发，得到呈粘性液体状的中间物285C(0.9g，产率89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.64(br.s.，2H)，2.17-2.29(m，4H)，1.01-1.12(m，6H)。
中间物285D：3，3-二甲基环丁烷甲酸
在120℃搅拌中间物285C(250mg，1.452mmol)于吡啶(5ml)中的溶液16h。接着使反应混合物冷却至室温，在0℃下用1.5N HCl水溶液淬灭，且用乙醚(2×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且蒸发，得到呈粘性液体状的中间物285D(170mg，产率91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.90-3.02(m，1H)，1.84-1.95(m，4H)，1.07-1.14(m，3H)，0.99-1.07(m，3H)。
化合物285：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3，3-二甲基环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物285D(13mg，0.1mmol)于甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.071mL，0.509mmol)、DPPA(0.028mL，0.122mmol)且将反应混合物加热至90℃维持1h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(30mg，0.102mmol)于DMF(1ml)中的溶液且在室温搅拌16h。用10％NaHCO3淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物得到化合物285(20mg，46％)。HPLC保留时间为9.40min及8.50min(分别为方法A及B)。MS(ES)：m/z＝420[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.81-7.90(m，1H)，7.64-7.74(m，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.14-7.40(d，2H)，6.98(s，1H)，4.72(s，2H)，4.06-4.20(m，3H)，3.82(t，J＝5.27Hz，2H)，1.95-2.05(m，2H)，1.72-1.83(m，2H)，1.11(d，J＝7.53Hz，6H)。
已与化合物285类似通过使就地产生的285D的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表28中所示的化合物。
表28
方案34
中间物288A：3-氟-3-甲基环丁烷甲酸乙酯
在-78℃下向3-羟基-3-甲基环丁烷甲酸乙酯(500mg，3.16mmol)于DCM(5ml)中的溶液中添加DAST(0.626mL，4.74mmol)且使反应混合物缓慢升温至室温且搅拌3h。用DCM(25mL)稀释反应混合物，用H2O及饱和NaHCO3水溶液洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析(12g管柱，用含25％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色液体状的中间物288A(0.2g，产率40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，3.22-3.09(m，1H)，2.60-2.53(m，1H)，2.37-2.22(m，3H)，1.44(d，J＝18Hz，3H)，1.22-1.11(m，3H)。
中间物288B：3-氟-3-甲基环锭玩甲酸
向中间物288A(0.2g，1.249mmol)于乙醇(2mL)及H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH(0.060g，2.497mmol)且在室温搅拌反应混合物12h。减压浓缩乙醇且用1.5N HCl水溶液酸化残余物且用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈黄色液体状的288B(80mg，产率50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.29(br.s.，1H)，3.13-2.99(m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.48-2.42(m，1H)，2.35-2.22(m，2H)，1.44(d，J＝18Hz，3H)。
化合物288：2-(3，4-二氯苯基)-N5-(3-氟-3-甲基环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物288B(76mg，0.578mmol)于甲苯(2mL)中的溶液中添加TEA(0.121mL，0.868mmol)、DPPA(0.166mL，0.723mmol)且在60℃搅拌反应混合物2h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(90mg，0.289mmol)于THF(1mL)中的溶液且搅拌12h。用水(25mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物288(15mg，产率25％)。MS(ES)：m/z＝423[M+H]+；HPLC保留时间为1.25min及1.29min(分别为方法E及L)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.84(dd，J＝7.28，2.13Hz，1H)，7.67(ddd，J＝8.64，4.82，2.16Hz，1H)，7.46(t，J＝9.04Hz，1H)，7.34(br.s.，1H)，7.17(br.s.，1H)，7.07(d，J＝6.53Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.18-4.28(m，1H)，4.13(t，J＝5.27Hz，2H)，3.82(t，J＝5.33Hz，2H)，2.43-2.48(m，1H)，2.07-2.22(m，2H)，1.37-1.48(m，3H)。
已与化合物288类似通过使就地产生的288B的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表29中所示的化合物。
表29
方案35
中间物291A：3，3-二氟环丁烷甲酸
向3，3-二氟环丁烷甲酸苯甲酯(1.4g，6.2mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加钯/活性碳(500mg)且在室温在氢气氛围(1atm)搅拌反应混合物12h。反应混合物经由衬垫过滤且浓缩滤液，得到呈浅黄色液体状的中间物291A(550mg，产率65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.97-12.76(m，1H)，3.04-2.91(m，1H)，2.89-2.64(m，4H)。
化合物291：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3，3-二氟环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物291A(236mg，1.731mmol)于甲苯(12mL)中的搅拌溶液中添加茶(0.709mL，5.09mmol)、DPPA(0.467mL，2.036mmol)，且在85℃下加热反应混合物1h。使反应物质冷却至室温且向其中添加中间物185B(300mg，1.018mmol)于THF(1mL)中的溶液且在室温搅拌8h。用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。制备型HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物291(121mg，27.5％)。HPLC保留时间为7.98min及5.58min(分别为方法B及A)。MS(ES)：m/z＝428[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.81-7.86(m，1H)，7.63-7.71(m，1H)，7.42-7.50(m，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.12-7.20(m，1H)，4.71-4.76(m，2H)，4.11-4.17(m，2H)，3.95-4.07(m，1H)，3.80-3.86(m，2H)，2.78-2.90(m，2H)，2.54-2.70(m，2H)。
已与化合物291类似通过使就地产生的291A的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表30中所示的化合物。
表30
方案36
中间物296A：3，3-二氟-1-甲基环丁烷甲酸苯甲酯
在-78℃下在N2氛围下向3，3-二氟环丁烷甲酸苯甲酯(2g，8.84mmol)及MeI(2.202mL，35.4mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加KHMDS的溶液(35.4mL，17.68mmol，0.5M甲苯溶液)。接着在-78℃搅拌反应混合物6h，之后使得升温至室温且搅拌隔夜。接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物质且用乙醚(3×25mL)萃取。用水洗涤合并的有机馏分，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶层析(40g管柱，用含20％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色液体状的中间物296A(1.2g，56.5％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.50-7.23(m，5H)，5.17(s，2H)，3.22-2.97(m，2H)，2.60-2.28(m，2H)，1.51(s，3H)。
中间物296B：3，3-二氟-1-甲基环丁烷甲酸
向中间物296A(1.2g，4.99mmol)于乙醇(5ml)中的溶液中添加5N NaOH水溶液(4.99mL，24.97mmol)且在室温搅拌反应混合物4h。减压浓缩反应混合物；将残余物溶解于水中且用乙醚(3×5mL)萃取。使用2N HCl水溶液将水溶液的pH调节至7.0且用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色液体(500mg，67％)状的中间物296B。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.73-12.70(m，1H)，3.03-2.89(m，2H)，2.49-2.41(m，2H)，1.40(s，3H)。
化合物296：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3，3-二氟-1-甲基环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物296B(30.6mg，0.204mmol)于甲苯(6mL)中的溶液中添加TEA(0.071mL，0.509mmol)、DPPA(0.047mL，0.204mmol)且将反应混合物加热至85℃且搅拌1h。使反应物质冷却至室温且向其中添加中间物185B(30mg，0.102mmol)于THF(1mL)中的溶液且搅拌12h。浓缩反应混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取残余物。用水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物296(16mg，34.8％)。HPLC保留时间为1.33min及1.35min(分别为方法J及K)。MS(ES)：m/z＝442[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.82-7.89(m，1H)，7.66-7.73(m，1H)，7.43-7.51(m，1H)，7.09-7.33(m，3H)，4.73(s，2H)，4.12-4.18(m，2H)，3.78-3.88(m，2H)，2.80-2.94(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，1.45(s，3H)。
已与化合物296类似通过使就地产生的296B的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表31中所示的化合物。
表31
方案37
中间物301A：1-乙基-3，3-二氟环丁烷甲酸苯甲酯
在-78℃下在N2氛围下向3，3-二氟环丁烷甲酸苯甲酯(500mg，2.210mmol)及EtI(0.714mL，8.84mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加KHMDS的溶液(8.84mL，4.42mmol，0.5M甲苯溶液)。在-78℃搅拌所得溶液6h。接着使反应物升温至室温且搅拌隔夜。接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物质且用乙醚(3×25mL)萃取水层。用水洗涤合并的有机馏分，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶层析(4g管柱，用含15％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色液体状的中间物301A(200mg，35.6％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 7.32-7.44(m，5H)，5.19(s，2H)，2.90-3.11(m，2H)，2.38-2.57(m，2H)，1.28(dt，J＝8.97，7.03Hz，2H)，0.79-0.93(m，3H)。
中间物301B：1-乙基-3，3-二氟环丁烷甲酸
向中间物301A(0.2g，0.787mmol)于乙醇(5ml)及水(1mL)中的溶液中添加5N NaOH水溶液(0.787mL，3.93mmol)且在室温搅拌反应混合物4h。减压浓缩反应混合物且用水稀释残余物且用乙醚(3×5mL)萃取。使用2N HCl水溶液将水溶液的pH调节至7.0且用DCM(3×10mL)萃取水相。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色液体状的中间物301B(50mg，38.7％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.63-12.75(m，1H)，2.80-2.97(m，2H)，2.57-245(m，2H)，1.77(q，J＝7.55Hz，2H)，0.81(t，J＝7.37Hz，3H)。
化合物301：2-(3，4-二氯苯基)-N5-(1-乙基-3，3-二氟环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在室温在氮气下向中间物301B(26.9mg，0.164mmol)于甲苯(4mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.067mL，0.482mmol)、DPPA(0.044mL，0.193mmol)且在85℃下加热1h。使反应物质冷却至室温且向其中添加中间物185B(30mg，0.096mmol)于THF中的溶液且搅拌8h。用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化获得的粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物301(18.1mg，40％)。HPLC保留时间为1.60min及1.59min(分别为方法L及E)。MS(ES)：m/z＝472[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.89-7.92(m，1H)，7.65-7.70(m，2H)，7.22-7.43(m，2H)，7.09(s，1H)，4.72(s，2H)，4.14(t，J＝5.27Hz，2H)，3.84(t，J＝5.52Hz，2H)，2.70-2.83(m，2H)，2.53-2.65(m，2H)，1.79(q，J＝7.36Hz，2H)，0.77(t，J＝7.28Hz，3H)。
方案38
中间物302A：3，3-二甲氧基-1-((((三氟甲基)磺酰基)乙基)甲基)环丁烷甲酸异丙酯
向冷却至-78℃的1-(羟甲基)-3，3-二甲氧基环丁烷甲酸异丙酯(1.5g，6.46mmol)及2，6-二甲基吡啶(1.122mL，9.69mmol)于DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(1.309mL，7.75mmol)且搅拌所得溶液1h。用水淬灭反应混合物且用DCM(3×25mL)萃取。依序用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl水溶液及盐水洗涤合并的有机层，接着经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈淡棕色液体状的中间物302A(1.8g，77％)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.99-5.13(m，1H)，4.79(s，2H)，3.16(d，J＝1.51Hz，6H)，2.62(d，J＝13.55Hz，2H)，2.22(d，J＝14.05Hz，2H)，1.27(d，J＝6.53Hz，6H)。
中间物302B：1-(氟甲基)-3，3-二甲氧基环丁烷甲酸异丙酯
在-78℃下向中间物302A(1.8g，4.94mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加TBAF(5.93mL，5.93mmol，1M THF溶液)且在室温搅拌反应混合物1h。接着用冰冷水淬灭且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(4g管柱，用含25％乙酸乙酯的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色液体状的中间物302B(0.8g，69％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.06(s，1H)，4.51-4.72(m，2H)，3.15(s，6H)，2.56(dd，J＝13.55，2.01Hz，2H)，2.21(d，J＝14.06Hz，2H)，1.26(d，J＝6.02Hz，6H)。
中间物302C：1-(氟甲基)-3-氧代环丁烷甲酸异丙酯
向中间物302B(0.6g，2.56mmol)于中的搅拌溶液中添加浓HCl水溶液(1.576mL，20.49mmol)且在室温搅拌反应物质16h。用DCM(3×10mL)萃取反应物且用水及10％NaHCO3水溶液洗涤有机层，接着经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色液体状的中间物302C(0.3g，62％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.12(s，1H)，4.67-4.87(m，2H)，3.44-3.64(m，2H)，3.12-3.31(m，2H)，1.29(d，J＝6.53Hz，6H)。
中间物302D：3，3-二氟-1-(氟甲基)环丁烷甲酸异丙酯
在氮气下向中间物302C(0.3g，1.594mmol)于DCM(6mL)中的溶液中逐滴添加DAST(0.211mL，1.594mmol)且在室温搅拌反应混合物8h。用DCM(25mL)稀释反应物质，依序用10％NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈浅黄色液体状的中间物302D(0.25g，75％)。粗化合物未经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.08(s，1H)，4.46-4.84(m，2H)，3.03(t，J＝13.55Hz，2H)，2.58-2.79(m，2H)，1.15-1.32(m，6H)。
中间物302E：3，3-二氟-1-(氟甲基)环丁烷甲酸
向中间物302D(0.25g，1.189mmol)于乙醇(5ml)中的溶液中添加NaOH(1.189mL，5.95mmol，5M水溶液)且在室温搅拌反应混合物8h。真空浓缩反应混合物，溶解于水中且用乙醚萃取。使用2N HCl水溶液将水溶液的pH调节至7且用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且蒸发滤液，得到呈浅黄色液体状的中间物302E(0.12g，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.02-13.40(br.s.，1H)，4.53-4.76(m，2H)，2.95(q，J＝13.22Hz，2H)，2.59-2.78(m，2H)。
化合物302：2-(3-氯苯基)-N5-(3，3-二氟-1-(氟甲基)环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物302E(26.7mg，0.159mmol)于甲苯(3mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.101mL，0.723mmol)、DPPA(0.066mL，0.289mmol)且将溶液加热至85℃维持1h。使反应物质冷却至室温且向其中添加中间物156E(40mg，0.145mmol)于DMF(1mL)中的溶液且在室温搅拌反应混合物8h。接着浓缩且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物302(32mg，50％)。HPLC保留时间为1.41min及1.41min(分别为方法E及L)。MS(ES)：m/z＝441[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.71(t，J＝1.76Hz，1H)，7.64(dt，J＝6.65，1.95Hz，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.37(s，2H)，7.19(br.s.，1H)，4.75(s，2H)，4.44-4.61(m，2H)，4.15(t，J＝5.52Hz，2H)，3.86(t，J＝5.52Hz，2H)，2.81(t，J＝12.30Hz，4H)。
已与化合物302通过使就地产生的302E的异氰酸酯与199B偶合类似来制备表32所示的化合物。
表32
方案39
中间物304A：1-甲酰基-3，3-二甲氧基环丁烷甲酸异丙酯
向1-(羟甲基)-3，3-二甲氧基环丁烷甲酸异丙酯(2.3g，9.90mmol)于DCM(45mL)中的溶液中添加二乙酸氧碘苯(4.78g，14.85mmol)及TEMPO(0.155g，0.990mmol)及在室温搅拌混合物8h。用DCM(25mL)稀释反应物质，用10％NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(40g管柱，用含5％MeOH的CHCl3洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色液体状的中间物304A(1.3g，57％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.62(s，1H)，4.96(s，1H)，3.04(d，J＝7.18Hz，6H)，2.59-2.66(m，2H)，2.47(m，2H)，1.20(d，J＝6.42Hz，6H)。
中间物304B：1-(二氟甲基)-3，3-二甲氧基环丁烷甲酸异丙酯
在氮气下向中间物304A(1.3g，5.65mmol)于DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加DAST(1.492mL，11.29mmol)且在室温搅拌所得溶液16h。用DCM(25mL)稀释反应物质，用10％NaHCO3水溶液淬灭，用水、盐水、Na2SO4洗涤，过滤且浓缩滤液，得到中间物304B(0.8g，56％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.86-6.19(m，1H)，5.05-5.15(m，1H)，3.15(d，J＝3.51Hz，6H)，2.55-2.64(m，2H)，2.45(d，J＝13.55Hz，2H)，1.22-1.29(m，6H)。
中间物304C：1-(二氟甲基)-3-氧代环丁烷甲酸异丙酯
向中间物304B(300mg，1.189mmol)于中的搅拌溶液中添加浓HCl水溶液(0.457mL，5.94mmol)且在室温搅拌反应物质48h。用水淬灭反应物且用DCM(2×25mL)萃取。用水、10％NaHCO3水溶液洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(4g管柱，用含25％乙酸乙酯的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色液体状的中间物304C(150mg，61％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.40(s，1H)，5.15(s，1H)，3.33-3.51(m，4H)，1.23-1.33(m，6H)。
中间物304D：1-(二氟甲基)-3，3-二氟环丁烷甲酸异丙酯
在氮气下向中间物304C(150mg，0.727mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加DAST(0.192mL，1.455mmol)。在室温搅拌反应混合物16h，接着用DCM(15mL)稀释且用10％NaHCO3水溶液淬灭。分离有机层，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(4g管柱，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色液体状的中间物304D(90mg，54％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.16(s，1H)，5.03-5.18(m，1H)，2.89-3.06(m，4H)，1.22-1.35(m，6H)。
中间物304E：1-(二氟甲基)-3，3-二氟环丁烷甲酸
向中间物304D(500mg，2.191mmol)于乙醇(10mL)及水(2mL)中的溶液中添加NaOH(2.191mL，10.96mmol，5M水溶液)且在室温搅拌所得溶液4h。减压移除EtOH，且用1.5N HCl水溶液酸化水溶液，接着用DCM(3×30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈浅黄色液体状的中间物304E(300mg，产率74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.87(br.s.，1H)，6.21-6.63(m，1H)，2.77-3.11(m，4H)。
化合物304：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(1-(二氟甲基)-3，3-二氟环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物304E(26.3mg，0.141mmol)于甲苯(3mL)中的溶液中添加茶(0.090mL，0.643mmol)及DPPA(0.059mL，0.257mmol)且在85℃下加热所得溶液1h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(40mg，0.129mmol)于DMF(1mL)中的溶液且在室温搅拌8h。浓缩且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取残余物。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物304(18mg，28％)。HPLC保留时间为1.57min及1.59min(分别为方法E及L)。ES(MS)：m/z＝478[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(d，J＝1.5Hz，1H)，7.72-7.63(m，3H)，7.45-7.21(m，2H)，6.47-6.11(m，1H)，4.77(s，2H)，4.17(t，J＝5.3Hz，2H)，3.88(t，J＝5.3Hz，2H)，3.06-2.91(m，2H)，2.90-2.76(m，2H)。
已与化合物304类似通过使就地产生的282E的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表33中所示的化合物。
表33
方案40
中间物307A：3-氟-1，3-二甲基环丁烷甲酸乙酯
在-78℃下向中间物288A(0.13g，0.812mmol)于THF(2mL)中的溶液中逐滴添加LDA(1.623mL，1.623mmol，1M THF溶液)且在相同温度搅拌反应混合物45min。接着在-78℃下添加MeI(0.203mL，3.25mmol)且使混合物缓慢升温至室温且对于12h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物且用EtOAc(2×25mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色液体状的中间物307A(85mg，60％)。粗产物未经进一步纯化即在皂化条件进行反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，2.60-2.53(m，1H)，2.37-2.22(m，3H)，1.44(d，J＝18Hz，3H)，1.36(s，3H)1.22-1.11(m，3H)。
中间物307B：3-氟-1，3-二甲基环丁烷甲酸
向中间物307A(85mg，0.360mmol)于乙醇(2mL)中的溶液中添加NaOH(0.144mL，0.719mmol，5M水溶液)且在室温搅拌反应混合物12h。减压移除挥发物，且用水(15mL)稀释残余物且用乙醚(1×25mL)萃取。接着用1.5N HCl水溶液酸化水层且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈浅黄色液体状的中间物307B(30mg，43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.29(br.s.，1H)，2.60-2.53(m，1H)，2.37-2.22(m，3H)，1.44(d，J＝18Hz，3H)，1.36(s，3H)。
化合物307：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3-氟-1，3-二甲基环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物307B(29.8mg，0.204mmol)于甲苯(2mL)中的溶液中添加TEA(0.043mL，0.305mmol)、DPPA(0.058mL，0.254mmol)且在60℃下加热反应混合物且搅拌2h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(30mg，0.102mmol)于THF(1mL)中的溶液且搅拌12h。用水(20mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物307(7.55mg，17％)。HPLC保留时间为5.901min及8.366min(分别为方法A及B)。MS(ES)：m/z＝438[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.68(ddd，J＝8.5，4.8，2.3Hz，1H)，7.46(t，J＝9.0Hz，1H)，7.36(br.s.，1H)，7.20(br.s.，1H)，6.88(s，1H)，4.71(s，2H)，4.12(t，J＝5.3Hz，2H)，3.82(t，J＝5.3Hz，2H)，2.44(m，2H)，2.29-2.17(m，2H)，1.46(d，J＝10.8Hz，3H)，1.43(s，3H)。
方案41
中间物308A：1-(4-氟苯基)-3，3-二甲氧基环丁烷甲腈
向冷却至0℃的NaH(1.302g，32.6mmol，于矿物油中60wt％)于无水DMF(10mL)中的溶液中逐滴添加2-(4-氟苯基)乙腈(2.0g，14.8mmol)于DMF(10mL)中的溶液。接着在0℃下向搅拌悬浮液中添加1，3-二溴-2，2-二甲氧基丙烷(3.88g，14.80mmol)。接着将反应混合物加热至60℃且搅拌12h。使反应混合物冷却至室温，用水淬灭且用EtOAc(3×20mL)萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥且蒸发。通过硅胶层析(24g管柱，用含20％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈黄色液体状的中间物308A(1.4g，40％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.45(dd，J＝8.94，5.05Hz，2H)，7.09(t，J＝8.66Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.05-3.19(m，5H)，2.64-2.72(m，2H)。
中间物308B：1-(4-氟苯基)-3，3-二甲氧基环丁烷甲酸
向中间物308A(1.4g，5.95mmol)于乙醇(20mL)及H2O(20mL)中的溶液中添加10％NaOH溶液(10mL，5.95mmol)且在回流下加热反应混合物12h。减压浓缩反应混合物，得到呈胶状固体状的中间物308B(1.0g，产率66％)。粗产物未经纯化即用于后续反应中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.45(dd，J＝8.94，5.05Hz，2H)，7.09(t，J＝8.66Hz，2H)，2.82-3.0(m，8H)，2.64-2.72(m，2H)。
中间物308C：1-(4-氟苯基)-3-氧代环丁烷甲酸甲酯
向中间物308B(1.0g，3.93mmol)于MeOH(15mL)中的搅拌溶液中添加浓HCl水溶液(5ml)且在室温搅拌溶液12h。减压移除挥发物且通过硅胶层析(24g管柱，用含20％EtOAc的己烷洗脱)来纯化所得残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色液体状的中间物308C(700mg，80％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.45(dd，J＝8.94，5.05Hz，2H)，7.09(t，J＝8.66Hz，2H)，3.89(m，2H)，3.71(s，3H)，3.57-3.72(m，2H)。
中间物308D：3，3-二氟-1-(4-氟苯基)环丁烷甲酸甲酯
在-20℃下向中间物308C(600mg，2.70mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加DAST(0.535mL，4.05mmol)且在室温搅拌反应混合物12h。通过添加10％NaHCO3水溶液淬灭反应混合物且用DCM(3×15mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且真空蒸发。通过硅胶层析(24g管柱，用含10％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗样品。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈黄色油状的中间物308D(400mg，61％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.20-7.32(m，2H)，7.05(t，J＝8.69Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.40-3.53(m，2H)，2.96-3.09(m，2H)。
中间物308E：3，3-二氟-1-(4-氟苯基)环丁烷甲酸
向中间物308D(400mg，1.638mmol)于MeOH(5ml)、水(2mL)及THF(2mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(197mg，4.91mmol)且在室温搅拌12h。真空浓缩反应混合物且使用1.5N HCl将残余物的pH调节至2.0且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取化合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到中间物呈浅黄色固体状的308E(250mg，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.03(bs，1H)，7.33-7.43(m，2H)，7.21(m，2H)，3.32-3.37(m，2H)，2.99-3.15(m，2H)。
化合物308：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3，3-二氟-1-(4-氟苯基)环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物308E(62.5mg，0.271mmol)于甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.057mL，0.407mmol)、DPPA(0.062mL，0.271mmol)且将反应混合物加热至70℃维持2h。使反应物质冷却至室温且向其中添加中间物185B(40mg，0.136mmol)于THF(1mL)中的溶液且在室温搅拌反应混合物12h。用乙酸乙酯(5ml)稀释反应物质，分离有机层，用10％NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈浅黄色固体状的化合物308(54mg，75％)。HPLC保留时间为2.339min及2.344min(分别为方法J及K)；MS(ES)：-m/z＝522[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.82-7.88(m，1H)，7.77-7.82(m，1H)，7.61-7.72(m，1H)，7.47(s，3H)，7.30-7.41(m，1H)，7.14(s，3H)，4.72(s，2H)，4.08-4.18(m，2H)，3.78-3.88(m，2H)，3.10-3.22(m，4H)。
已与化合物308类似通过使就地产生的308E的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表34中所示的化合物。
表34
方案42
中间物311A：3，3-二甲氧基-1-(吡啶-3-基)环丁烷甲腈
向NaH(1.466g，36.6mmol，于矿物油中60％)于DMF(25mL)中的搅拌悬浮液中依序添加2-(吡啶-3-基)乙腈(1.954mL，18.32mmol)、1，3-二溴-2，2-二甲氧基丙烷(4g，15.27mmol)且使反应混合物升温至60℃且搅拌12h。使反应混合物冷却至室温，倾入水(250mL)中且用EtOAc(3×50mL)萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(40g管柱，用含50％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物311A(2g，60％)。MS(ES)：m/z＝219.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.71(dd，J＝0.8，2.6Hz，1H)，8.58(dd，J＝1.7，4.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.51-7.45(m，1H)，3.19(s，3H)，3.08(s，3H)，2.89(s，1H)，2.83(s，1H)，2.78(s，1H)，2.73(d，J＝0.8Hz，1H)。
中间物311B：3，3-二甲氧基-1-(吡啶-3-基)环丁烷甲酸
向中间物311A(2.2g，10.08mmol)于EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加10％NaOH水溶液(10mL，10mmol)且在100℃搅拌反应混合物12h。减压移除EtOH且用1.5N HCl水溶液将水溶液的pH调节至4且用EtOAc(5×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈浅黄色半固体状的中间物311B(1.4g，59％)。MS(ES)：m/z＝238.0[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.35(br.s.，1H)，8.56-8.42(m，2H)，7.75-7.64(m，1H)，7.44-7.30(m，1H)，3.08(s，3H)，3.03-2.90(m，4H)，2.56(d，J＝13.2Hz，1H)，1.91(s，2H)。
中间物311C：3-氧代-1-(吡啶-3-基)环丁烷甲酸甲酯
向中间物311B的溶液中(1.4g，5.9mmol)添加甲醇HCl(10mL，5.90mmol，4M)且在室温搅拌12h。减压移除挥发物，接着使反应混合物分配于10％NaHCO3水溶液与EtOAc之间。分离有机层且用EtOAc(5×20mL)萃取水相。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含50％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色半固体状的中间物311C(0.7g，58％)。MS(ES)：m/z＝206.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(d，J＝1.8Hz，1H)，8.53(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，7.89-7.70(m，1H)，7.51-7.19(m，1H)，3.92-3.72(m，4H)，3.64(s，3H)。
中间物311D：3，3-二氟-1-(吡啶-3-基)环丁烷甲酸甲酯
在0℃下向中间物311C(300mg，1.462mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DAST(0.483mL，3.65mmol)。接着使所得溶液升温至室温且搅拌12h。在0℃下用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物且分离有机层，且用DCM(2×10mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含50％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色液体状的中间物311D(250mg，75％)。MS(ES)：m/z＝228.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(dd，J＝1.0，2.5Hz，1H)，8.54(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，7.87-7.77(m，1H)，7.45(s，1H)，3.64(s，3H)，3.44(s，2H)，3.28(s，2H)。
中间物311E：3，3-二氟-1-(吡啶-3-基)环丁烷甲酸
向中间物311D(250mg，1.100mmol)于THF(2mL)及水(1mL)中的溶液中添加NaOH(132g，3.30mmol)且在室温搅拌反应混合物12h。浓缩反应混合物；用1.5N HCl水溶液将残余物的pH调节至2且用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩得到呈无色半固体状的中间物311E(160mg，产率68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.35(br.s.，1H)，8.65-8.54(m，1H)，8.53-8.46(m，1H)，7.83-7.74(m，1H)，7.46-7.35(m，1H)，3.47-3.35(m，2H)，3.23-3.08(m，2H)。
中间物311：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3，3-二氟-1-(吡啶-3-基)环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物311E(43.4mg，0.204mmol)于甲苯(2mL)中的溶液中添加TEA(0.095mL，0.679mmol)、DPPA(75mg，271mmol)且将溶液加热至85℃且搅拌1h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(40mg，0.136mmol)于THF(1mL)中的溶液且搅拌12h。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物，用水、10％NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化获得的粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物311(0.005g，7％)。HPLC保留时间为1.242min及1.014min(分别为方法E及L)。MS(ES)：m/z＝505.2[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.67(dd，J＝2.51，1.00Hz，1H)，8.38-8.50(m，1H)，7.89(s，1H)，7.80-7.86(m，2H)，7.68(ddd，J＝8.66，4.89，2.01Hz，1H)，7.44-7.52(m，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.21(br.s.，1H)，4.74(s，2H)，4.15(t，J＝5.27Hz，2H)，3.84(t，J＝5.27Hz，2H)，3.09-3.29(m，4H)。
已与化合物311类似通过使就地产生的311E的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表35中所示的化合物。
表35
方案43
中间物314A：1-(4-溴苯基)-3，3-二甲氧基环丁烷甲腈
向NaH(0.733g，18.32mmol，于矿物油中60％)于DMF(14mL)中的悬浮液中依序添加2-(4-溴苯基)乙腈(1.796g，9.16mmol)、1，3-二溴-2，2-二甲氧基丙烷(2.0g，7.64mmol)且将反应混合物加热至60℃且搅拌12h。使反应混合物冷却至室温，倾入水(150mL)中且用EtOAc(3×40mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含5％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物314A(2g，88％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.68-7.57(m，2H)，7.46-7.40(m，2H)，3.18(s，3H)，3.08(s，1H)，3.07(s，3H)，3.05-3.02(m，1H)，2.74-2.71(m，1H)，2.70-2.67(m，1H)。
中间物314B：1-(4-溴苯基)-3，3-二甲氧基环丁烷甲酸
在室温向中间物314A(2g，6.75mmol)于EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加10％NaOH水溶液(10mL，6.75mmol)且将反应混合物加热至85℃维持12h。减压移除EtOH且用1.5N HCl水溶液将水溶液的pH调节至2且用EtOAc(5×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈浅黄色半固体状的中间物314B(2g，94％)。MS(ES)：m/z＝313.0[M-1]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.39(br.s.，1H)，7.66-7.39(m，2H)，7.34-7.11(m，2H)，3.07(s，3H)，3.00(s，3H)，2.95(d，J＝13.6Hz，1H)，2.43(s，1H)，1.91(s，2H)。
中间物314C：1-(4-溴苯基)-3-氧代环丁烷甲酸甲酯
向装入中间物314B(2.0g，6.35mmol)的烧瓶中添加甲醇HCl(10mL，6.35mmol，4M)且在室温搅拌反应混合物12h。浓缩反应混合物且通过硅胶层析(24g管柱，用含7％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色液体状的中间物314C(1.3g，72％)。MS(ES)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.65-7.51(m，2H)，7.39-7.23(m，2H)，3.85-3.74(m，2H)，3.68-3.52(m，5H)。
中间物314D：1-(4-溴苯基)-3，3-二氟环丁烷甲酸甲酯
在0℃下向中间物314C(1.2g，4.24mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DAST(1.232mL，9.32mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌12h。在0℃下用NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应混合物且用DCM(3×10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含8％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色液体状的中间物314D(1g，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.68-7.51(m，2H)，7.41-7.26(m，2H)，3.62(s，3H)，3.49-3.34(m，2H)，3.17(s，2H)。
中间物314E：1-(4-氰基苯基)-3，3-二氟环丁烷甲酸甲酯
向中间物314D(500mg，1.639mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加Zn(CN)2(289mg，2.458mmol)且用N2气使反应混合物脱气15min。接着添加Pd2(dba)3(75mg，0.082mmol)及二环己基(2′，6′-二甲氧基-[1，1′-联二苯]-2-基)膦(67.3mg，0.164mmol)且在120℃下加热反应混合物1h。使反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释且用EtOAc(3×40mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含10％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色液体状的中间物314E(350mg，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，3.62(s，3H)，3.51-3.37(m，2H)，3.28-3.13(m，2H)。
中间物314F：1-(4-氰基苯基)-3，3-二氟环丁烷甲酸
向中间物314E(300mg，1.194mmol)于THF(2mL)及水(2mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(57.2g，2.388mmol)且在室温搅拌反应混合物12h。浓缩反应混合物以移除THF且用1.5N HCl水溶液将水层酸化至pH 2且用EtOAc(3×15mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈无色半固体状的中间物314F(230mg，81％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm12.39(br.s.，1H)，7.91-7.79(m，2H)，7.62-7.49(m，2H)，3.50-3.25(m，2H)，3.11(d，J＝14.0Hz，2H)。
化合物314：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(1-(4-氰基苯基)-3，3-二氟环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物314F(36.2mg，0.153mmol)于甲苯(1mL)中的溶液中添加TEA(0.071mL，0.509mmol)、DPPA(0.044mL，0.204mmol)且将反应混合物加热至85℃且搅拌1h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(30mg，0.102mmol)于THF(0.5mL)中的溶液且在室温搅拌12h。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物且相继用水、10％NaHCO3水溶液及盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物314(0.017g，32％)。HPLC保留时间为1.604min及1.605min(分别为方法E及L)。MS(ES)：m/z＝529.2[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(s，1H)，7.86-7.77(m，3H)，7.67(ddd，J＝8.7，4.9，2.0Hz，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.50-7.41(m，1H)，7.36(br.s.，1H)，7.18(br.s.，1H)，4.73(s，2H)，4.14(t，J＝5.3Hz，2H)，3.84(t，J＝5.3Hz，2H)，3.17(t，J＝12.3Hz，4H)。
已与化合物314类似通过使就地产生的314F的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表36中所示的化合物。
表36
方案44
中间物317A：5-甲基螺[2.3]己烷-5-甲酸苯甲酯
向冷却至-78℃的LDA(3.47mL，6.94mmol，2M THF溶液)于THF(5ml)中的溶液中逐滴添加螺[2.3]己烷-5-甲酸苯甲酯(0.5g，2.312mmol)于THF(2mL)中的溶液。搅拌所得溶液30min，之后在-78℃下逐滴添加MeI(0.723mL，11.56mmol)。使所得反应混合物升温至室温且搅拌12h。用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析(24g管柱，用含5％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色液体状的中间物317A(200mg，产率38％)。MS(ES)：m/z＝231.2[M+H]+：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.50-7.28(m，5H)，5.36-4.94(s，2H)，2.87-2.47(m，2H)，2.01-1.77(m，2H)，1.62-1.39(s，3H)，0.60-0.22(m，4H)。
中间物317B：5-甲基螺[2.3]己烷-5-甲酸
在室温向中间物317A(200mg，0.868mmol)于THF(2mL)及水(1mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(104mg，2.61mmol)且使反应混合物升温至50℃且搅拌12h。减压浓缩反应混合物，用1.5N HCl水溶液使残余物达到pH 2且用Et2O(3×15mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈无色液体状的中间物317B(0.12g，99％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.38-11.71(m，1H)，2.68-2.50(m，2H)，1.86-1.66(m，2H)，1.43(s，3H)，0.62-0.19(m，4H)。
化合物317：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(5-甲基螺[2.3]己-5-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物317B(28.5mg，0.204mmol)于甲苯(3mL)中的溶液中添加TEA(0.071mL，0.509mmol)、DPPA(0.044mL，0.204mmol)且将溶液升温至85℃且搅拌1h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(30mg，0.102mmol)于THF(1mL)中的溶液且在室温搅拌12h。用(10mL)稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化获得的粗产物，得到呈灰白色固体状的标题化合物317(0.009g，产率20％)。HPLC保留时间为1.448min及1.553min(分别为方法E及L)。MS(ES)：m/z＝432.0[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(dd，J＝7.28，2.26Hz，1H)，7.69(ddd，J＝8.66，4.64，2.26Hz，1H)，7.42-7.52(m，1H)，7.07-7.39(m，2H)，6.94(s，1H)，4.71(s，2H)，4.13(t，J＝5.52Hz，2H)，3.82(t，J＝5.27Hz，2H)，2.44(d，J＝12.55Hz，2H)，1.85-1.93(m，2H)，1.51(s，3H)，0.32-0.49(m，4H)。
已与化合物317类似通过使就地产生的317B的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表37中所示的化合物。
表37
方案45
中间物320A：1，1-二氟螺[2.3]己烷-5-甲酸乙酯
在65℃搅拌3-亚甲基环丁烷甲酸乙酯(1g，7.13mmol)、NaI(0.214g，1.427mmol)及TMSCF3(2.54g，17.83mmol)于THF(10mL)中的溶液2h。用10％NaHCO3水溶液淬灭反应混合物且用乙醚(3×10mL)萃取水层。用依序10％NaHCO3水溶液、盐水洗涤合并的有机层，接着经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含20％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗物质。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色液体状的中间物320A(1g，73％，顺式和反式异构体的混合物)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.13-4.24(m，2H)2.56-2.65(m，1H)，2.01-2.06(m，2H)，1.91-1.98(m，2H)1.16-1.45(m，5H)。
中间物320B：1，1-二氟螺[2.3]己烷-5-甲酸
向中间物320A(1.0g，5.26mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加NaOH(0.526g，13.14mmol)于水(1mL)中的溶液且在室温搅拌反应混合物15h。减压移除挥发物，使用1NHCl水溶液将水溶液的pH调节至约3且用EtOAc(3×10mL)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色液体状的中间物323(0.8g，94％，顺式和反式混合物)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.39(br.s.，1H)，3.01-3.22(m，1H)2.55-2.63(m，2H)，1.89-2.02(m，2H)1.14-1.23(m，2H)。
化合物320及321：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(1，1-二氟螺[2.3]己-5-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
将320B(83mg，0.509mmol)、TEA(0.142mL，1.018mmol)及DPPA(0.11mL，0.509mmol)于甲苯(10mL)中的溶液加热至90℃且搅拌2h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(100mg，0.339mmol)于THF(3mL)中的溶液且搅拌4h。用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水层。依序用10％NaHCO3水溶液、水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型TLC纯化粗物质且装载于0.5mm硅胶板上且使用含6％MeOH的CHCl3显影。分离含有所需产物之色带且萃取至含10％MeOH的DCM中，接着过滤且浓缩，得到呈灰白色固体状的320及321的混合物。通过制备型手性SFC分离个别异构体。
化合物320：保留时间为3.22min(HPLC方法O)；MS(ES)：m/z＝454[M+H]+；产量＝25mg，16％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(dd，J＝7.28，2.26Hz，1H)，7.66-7.73(m，1H)，7.44-7.51(m，1H)，7.35(br.s.，1H)，7.29(d，J＝7.03Hz，1H)，7.19(br.s.，1H)，4.75(s，2H)，4.12-4.25(m，3H)，3.85(t，J＝5.27Hz，2H)，2.37-2.44(m，2H)，2.24-2.32(m，2H)，1.38(t，J＝8.53Hz，2H)。
化合物321：保留时间为3.79min(HPLC方法O)；MS(ES)：m/z＝454[M+H]+；产量＝25mg，16％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.80-7.93(m，1H)，7.63-7.74(m，1H)，7.48(d，J＝9.54Hz，1H)，7.35(br s，1H)，7.17(m，2H)，4.74(s，2H)，4.20-4.31(m，1H)，4.14(d，J＝10.54Hz，2H)，3.77-3.93(m，2H)，2.39-2.49(m，1H)，2.22(t，J＝8.53Hz，4H)，1.42-1.46(t，J＝8.53Hz，2H)。
已与化合物320及321类似通过使就地产生的320B的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表38中所示的化合物。
表38
方案46
中间物326A：1，1-二氟-5-甲基螺[2.3]己烷-5-甲酸乙酯
将KI(1.211g，7.30mmol)、中间物258A(0.5g，3.24mmol)及二乙二醇二甲醚(0.046mL，0.324mmol)于1，4-二噁烷(1mL)中的溶液加热至115℃且搅拌2h。添加TMS-Cl(0.829mL，6.48mmol)及2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲盐(1.246g，6.48mmol)且在115℃搅拌所得混合物2h。用10％NaHCO3水溶液淬灭反应混合物且用乙醚(3×10mL)萃取水层。依序用10％NaHCO3水溶液、盐水洗涤合并的有机层，接着经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析(12g管柱，用含20％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗反应物质。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色液体状的中间物326(0.35g，53％，顺式和反式异构体的混合物)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.13-4.24(m，2H)，2.75(d，J＝13.55Hz，1H)，2.56-2.65(m，1H)，2.01-2.06(m，1H)，1.91-1.98(m，1H)，1.42-1.51(m，3H)，1.25-1.32(m，3H)，1.16-1.24(m，2H)。
中间物326B：1，1-二氟-5-甲基螺[2.3]己烷-5-甲酸
向中间物326A(0.5g，2.448mmol)于THF(10mL)及水(5ml)中的溶液中添加NaOH(0.245g，6.12mmol)且在室温搅拌反应混合物16h。自反应混合物移除挥发物且使用1.0NHCl水溶液将所得残余物的pH调节至约3。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色液体状的中间物326B(0.35g，81％，顺式和反式异构体的混合物)，其未经纯化即直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.39(br.s.，1H)，2.55-2.63(m，2H)，1.89-2.02(m，2H)，1.34-1.45(m，3H)，1.14-1.23(m，2H)。
化合物326及327：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(1，1-二氟-5-甲基螺[2.3]己-5-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物326B(90mg，0.509mmol)、TEA(0.142mL，1.018mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加DPPA(0.110mL，0.509mmol)且在90℃搅拌反应混合物2h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物185B(100mg，0.339mmol)于THF(3mL)中的溶液且在室温搅拌4h。用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水层。用10％NaHCO3水溶液及水洗涤合并的有机层，接着经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型TLC纯化粗反应物质且装载于0.5mm硅胶板上。使用含6％MeOH的CHCl3将培养板显影。分离含有所需产物之色带且萃取至含10％MeOH的DCM中，接着过滤且浓缩，得到呈灰白色固体状的化合物326及327之顺式和反式混合物。通过制备型手性SFC分离个别异构体。
化合物326：保留时间＝6.52min(方法Q)；MS(ES)：m/z＝468[M+H]+；产量＝0.03g，18％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(dd，J＝7.18，2.27Hz，1H)，7.64-7.73(m，1H)，7.48(d，J＝9.07Hz，1H)，7.36(br.s.，1H)，7.20(br.s.，1H)，7.08(s，1H)，4.72(s，2H)，4.09-4.17(m，2H)，3.82(t，J＝4.91Hz，2H)，2.53-2.61(m，2H)，2.04(d，J＝13.22Hz，2H)，1.32-1.44(m，5H)。
化合物327：保留时间＝7.49min(方法Q)；MS(ES)：m/z＝468[M+H]+；产量＝0.03g，18％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85-7.89(m，1H)，7.66-7.73(m，1H)，7.48(d，J＝9.54Hz，1H)，7.35(br.s.，1H)，7.20(br.s.，1H)，6.97(s，1H)，4.73(s，2H)，4.15(t，J＝5.27Hz，2H)，3.84(t，J＝5.27Hz，2H)，2.57(d，J＝12.55Hz，2H)，2.00(d，J＝13.05Hz，2H)，1.51(s，3H)，1.42(t，J＝8.53Hz，2H)。
已与化合物326及327类似通过使就地产生的326B的异氰酸酯与185B类似物偶合来制备表39中所示的化合物。
表39
方案47
中间物332A：3-氧代环戊烷甲酸苯甲酯
在氮气下向3-氧代环戊烷甲酸(1.5g，11.71mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中依序添加K2CO3(1.780g，12.88mmol)、溴甲苯(1.360mL，11.71mmol)。接着在室温搅拌反应混合物18h。将反应混合物倾倒至水(100mL)中，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥且减压浓缩。通过硅胶层析(12g管柱，用含20％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈油状的中间物332A(2.1g，产率78％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.42-7.31(m，5H)，5.16(s，2H)，3.22-3.12(m，1H)，2.58-2.45(m，2H)，2.44-2.29(m，2H)，2.23(s，2H)。
中间物332B：3，3-二氟环戊烷甲酸苯甲酯
在氮气下向中间物332A(0.2g，0.916mmol)于无水DCE(4mL)中的搅拌之冰冷却溶液中添加DAST(0.303mL，2.291mmol)。接着将反应混合物加热至40℃且搅拌16h。在0℃下用NaHCO3水溶液淬灭反应混合物且用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥且减压浓缩。通过硅胶层析(12g管柱，用含10％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色油状的中间物332B(0.07g，产率30％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.41-7.31(m，5H)，5.15(s，2H)，3.05(m，1H)，2.49-2.33(m，2H)，2.26-2.00(m，4H)。
中间物332C：3，3-二氟环戊烷甲酸
向中间物332B(0.07g，0.291mmol)于EtOAc(2mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.016g，0.015mmol)且在氢气氛围搅拌所得混合物16h(15psi，气球压力)。经由衬垫过滤反应混合物且用EtOAc洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液，得到呈无色油状的中间物332C(0.035g，产率76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.41(br.s.，1H)，3.04-2.94(m，1H)，2.39-2.23(m，2H)，2.20-2.01(m，3H)，1.95-1.84(m，1H)。
化合物332及333：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3，3-二氟环戊基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在室温在氮气下向中间物332C(32.6mg，0.217mmol)于甲苯(1mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.045mL，0.325mmol)及DPPA(0.050mL，0.217mmol)且加热至70℃维持2h。使反应物质冷却至室温且向其中添加中间物185B(30mg，0.108mmol)于THF(1mL)中的溶液且在室温搅拌16h。用乙酸乙酯(25mL)稀释反应物质，用水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过制备型手性SFC分离个别异构体(管柱：1(R，R)(250×4.6mm)，5μ管柱，5共溶剂：0.2％DEA，管柱温度：24.4，总流速：3mL，CO2流动速率：2.1，共溶剂流动速率：0.9，共溶剂百分比：30％，背压：101巴。
化合物332：(保留时间4.6min)，(7mg，16％)；MS(ES)：m/z＝424.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.69-7.72(m，1H)，7.64(dt，J＝6.65，1.95Hz，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.36(br.s.，1H)，7.18(br.s.，1H)，6.98(d，J＝7.03Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.10-4.20(m，3H)，3.84(t，J＝5.52Hz，2H)，2.34-2.46(m，1H)，2.15-2.27(m，1H)，1.96-2.12(m，3H)，1.67-1.78(m，1H)。
化合物333：(保留时间4.92min)，(6mg，15％)；MS(ES)：m/z＝424.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.71(t，J＝1.76Hz，1H)，7.62-7.66(m，1H)，7.42-7.47(m，2H)，7.37(br.s.，1H)，7.18(br.s.，1H)，6.99(d，J＝15.56Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.11-4.18(m，3H)，3.84(t，J＝5.52Hz，2H)，2.38-2.46(m，1H)，2.17-2.30(m，1H)，1.98-2.11(m，3H)，1.67-1.77(m，1H)。
方案48
中间物334A：N-(二氢呋喃-3(2H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温在氮气下向二氢呋喃-3(2H)-酮(0.901mL，11.62mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加Ti(OEt)4(4.87mL，23.23mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.549g，12.78mmol)且在60℃搅拌反应混合物8h。在剧烈搅拌下用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物。过滤沉淀且用EtOAc洗涤，且用EtOAc萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析(40g管柱，用含25％乙酸乙酯的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色液体状的化合物334A(700mg，32％)。粗化合物未经纯化即用于下一步骤。
中间物334B：N-(3-氰基四氢呋喃-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温向中间物334A(300mg，1.585mmol)于DCM(10mL)中的溶液中依序逐滴添加TMSCN(198μL，1.477mmol)、Ti(OEt)4(318μL，1.426mmol)。搅拌所得溶液12h。通过将其倾入剧烈搅拌的饱和NaHCO3水溶液(20mL)中来淬灭反应物。滤出沉淀且用EtOAc萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。用乙醚湿磨粗化合物，得到呈淡棕色固体状的中间物334B(150mg，产率44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.48-6.36(m，1H)，4.05(d，J＝9.0Hz，1H)，3.87(d，J＝8.5Hz，3H)，2.49-2.33(m，2H)，1.21-1.10(m，9H)。
中间物334C：3-氨基四氢呋喃-3-甲腈盐酸盐
向装入中间物334B(80mg，0.370mmol))的烧瓶中添加4M HCl的二噁烷溶液(925μl，3.70mmol)且在室温搅拌反应混合物2h。真空浓缩反应混合物且用乙醚湿磨粗产物，得到呈浅黄色固体状的中间物334C(40mg，72.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18-9.06(br.s.，2H)，4.18-4.06(m，1H)，4.04-3.86(m，3H)，2.72-2.57(m，1H)，2.47-2.32(m，1H)。
化合物334：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3-氰基四氢呋喃-3-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在0℃下向中间物334B(30.3mg，0.204mmol)及TEA(0.142mL，1.018mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加三光气(54.4mg，0.183mmol)且在相同温度搅拌反应混合物30min。添加中间物185B(60mg，0.204mmol)于THF(1mL)中的溶液且在室温搅拌反应混合物12h。用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物334(20.6mg，23％)。HPLC保留时间为7.12及7.33min(分别为方法B及C)。MS(ES)：m/z＝433[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(dd，J＝7.28，2.26Hz，1H)，7.65-7.72(m，2H)，7.44-7.51(m，1H)，7.17-7.41(m，2H)，4.79(s，2H)，4.16-4.23(m，3H)，3.81-3.96(m，5H)，2.40-2.49(m，2H)。
已与化合物334类似通过使就地产生的334B的异氰酸酯与199B偶合来制备表40中所示的化合物。
表40
方案49
中间物336A：(R)-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基甲酸苯酯
在0℃下向(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(100mg，0.825mmol)于DCM(3mL)中的溶液中依序添加氯甲酸苯酯(0.124mL，0.990mmol)、吡啶(0.100mL，1.238mmol)；在室温搅拌反应混合物12h。用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用1.5N HCl水溶液洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发滤液，得到呈无色液体状的中间物336A(130mg，65％)。粗产物未经进一步纯化即用于后续变换中。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm7.33-7.44(m，2H)，7.06-7.31(m，3H)，5.48(bs，1H)，4.30-4.56(m，1H)，3.73(m，1H)，3.33-3.51(m，1H)，1.91(m，1H)，1.32(dd，J＝11.95，1.23Hz，6H)。
化合物336：(R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在氮气下向185B(0.03g，0.102mmol)于DMSO(1mL)中的搅拌溶液中添加中间物336A(0.025g，0.102mmol)及TEA(0.043mL，0.305mmol)且在室温搅拌反应混合物12h。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的化合物336(9mg，20％)。HPLC保留时间为1.168min及1.209min(分别为方法E及L)。MS(ES)：-m/z＝442.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(dd，J＝7.28，2.13Hz，1H)，7.68(ddd，J＝8.64，4.82，2.16Hz，1H)，7.46(t，J＝9.00Hz，1H)，7.40-7.20(2bs，2H)，7.11(t，J＝5.40Hz，1H)，4.69-4.79(m，3H)，4.29-4.10(dd，J＝9.19，1.85Hz，1H)，4.09-4.22(m，2H)，3.80-3.89(m，2H)，3.45-3.63(m，1H)，3.09-3.22(m，1H)，1.12(dd，J＝5.08，1.13Hz，6H)。
已与化合物336类似通过使336A与185B类似物偶合来制备表41中所示的化合物。
表41
方案50
中间物339A：3-(3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向中间物1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(273mg，1.47mmol)于甲苯(6mL)中的搅拌溶液中依序添加TEA(0.472mL，3.39mmol)、DPPA(0.22mL，1.0mmol)且在90℃搅拌混合物1h。使反应混合物冷却至室温且添加中间物185B(200mg，0.679mmol)于DMF(2mL)中的溶液且在室温持续搅拌16h。用10％NaHCO3水溶液淬灭反应物，分离有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。通过硅胶层析(4g管柱，用含5％MeOH的CHCl3洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈淡黄色固体状的中间物339A(250mg，产率75％)。MS(ES)：m/z＝493。
中间物339B：N5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物339A(0.25g，0.50mmol)于MeOH(5ml)中的搅拌溶液中添加4MHCl的二噁烷溶液(5mL，20mmol)。在室温搅拌所得溶液4h。接着浓缩反应混合物且用乙醚湿磨，得到中间物339B(0.2g，55％)。MS(ES)：m/z＝393[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.84(dd，J＝7.03，2.01Hz，1H)7.64-7.70(m，1H)，7.45(q，J＝8.70Hz，1H)，7.18-7.39(m，2H)，6.61(d，J＝7.53Hz，1H)，5.53(s，1H)，4.73(s，2H)，4.13(m，1H)，3.97-4.04(m，2H)，3.83(br.s.，2H)3.05-3.16(m，4H)。
化合物339：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(1-(2，2，2-三氟乙基)氧杂环丁烷-3-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物339B(100mg，0.255mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中依序添加DIPEA(0.222mL，1.273mmol)、三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯(118mg，0.509mmol)且在室温搅拌16h。用10％NaHCO3水溶液淬灭反应混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且蒸发滤液。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的化合物339(15mg，12％)。HPLC保留时间为10.73min及11.90min(方法C及D)。MS(ES)：m/z＝475[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.84(dd，J＝7.37，2.08Hz，1H)，7.62-7.72(m，1H)，7.41-7.50(m，1H)，7.36(br.s.，1H)，7.27(d，J＝6.80Hz，1H)，7.18(br.s.，1H)，4.73(s，2H)4.19-4.31(m，1H)，4.06-4.17(m，2H)，3.84(d，J＝5.67Hz，2H)，3.57-3.69(m，2H)，3.09-3.23(m，4H)。
方案51
中间物340A：1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-3-碘-1H-吡唑-4，5-二甲酸二乙酯
在-10℃下向PPh3(12.41g，47.3mmol)于THF(100mL)中的搅拌悬浮液中添加DIAD(9.20mL，47.3mmol)且在0℃搅拌0.5h。在0℃下添加中间物104C(8.0g，23.66mmol)于THF(10mL)中溶液且在室温搅拌45min。再次使反应混合物冷却至0℃且添加(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.39g，30.8mmol)于THF(10mL)中的溶液且在室温搅拌混合物16h。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用水及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过硅胶层析(40g管柱，用含15％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到受由偶合试剂产生的杂质污染的呈棕色液体状的中间物340A(7.0g)，MS(ES)：m/z＝496[M+H]+。粗中间物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间物340B：2-碘-6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向中间物340A(7.0g，14.13mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加4MHCl二噁烷溶液(25mL，100mmol)且在室温搅拌溶液2h。浓缩反应混合物且用EtOAc(20mL)稀释残余物。依序用水、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤EtOAc溶液。有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。在60℃下在中加热获得的残余物5h。用醚洗涤固体产物得到中间物340B(4.0g，87％)。MS(ES)：m/z＝350[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.49(s，1H)，4.27-4.49(m，1H)，4.11-4.26(m，2H)，4.03(d，J＝11.71Hz，2H)，1.06-1.39(m，6H)。
中间物340C：2-碘-6-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向中间物340B(4.0g，11.46mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加BH3.THF(40.1mL，80mmol，1M THF溶液)且在70℃搅拌反应混合物16h。添加乙醇(10mL)且将反应混合物加热至回流维持1h。浓缩反应混合物，得到呈淡棕色液体状的中间物340C(1.9g，产率40％)。MS(ES)：m/z＝336[M+H]+。粗化合物未经进一步纯化即用于下一步骤。
中间物340D：2-碘-6-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯
向中间物340C(0.81g，2.417mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中依序添加TEA(0.404mL，2.90mmol)、Boc2O(0.617mL，2.66mmol)且在室温搅拌所得溶液16h。接着用DCM(10mL)稀释，用水及盐水洗涤。通过硅胶层析(12g管柱，用含1％MeOH的CHCl3洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色半固体状的中间物340D(0.7g，67％)。MS(ES)：m/z＝435[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.07(d，J＝18.57Hz，1H)，4.69(br.s.，1H)，4.39(d，J＝18.57Hz，1H)，4.06-4.28(m，4H)，1.45(s，9H)，1.23-1.34(m，3H)，1.08(d，J＝7.03Hz，3H)。
中间物340E：5-(叔丁氧羰基)-2-碘-6-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸
向中间物340D(0.85g，1.953mmol)于EtOH(2.0mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.391g，9.76mmol)于水(1.0mL)中的溶液且在室温搅拌所得溶液16h。浓缩反应混合物且通过添加1N HCl水溶液(5ml)酸化残余物，搅拌其10min。过滤产生的沉淀且干燥，得到呈白色固体状的中间物340E(0.65g，82％)。MS(ES)：m/z＝408[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.05(d，J＝18.89Hz，1H)，4.67(br.s.，1H)，4.36(d，J＝18.13Hz，1H)，4.13-4.25(m，1H)，3.93-4.13(m，2H)，1.44(s，9H)，1.08(t，J＝6.99Hz，3H)。
中间物340F：3-氨甲酰基-2-碘-6-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物340E(0.65g，1.596mmol)于DMF(3.0mL)中的搅拌溶液中添加NH4Cl(0.427g，7.98mmol)、HATU(1.214g，3.19mmol)及DIPEA(0.836mL，4.79mmol)且在室温搅拌所得溶液3h。用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含2％MeOH的CHCl3洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色液体状的中间物340F(0.38g，59％)。MS(ES)：m/z＝407[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 6.79-7.56(m，2H)，5.01(d，J＝18.51Hz，1H)，4.66(br.s.，1H)，4.39(d，J＝18.13Hz，1H)，3.96-4.20(m，2H)，1.44(s，9H)，1.07(d，J＝6.80Hz，3H)。
中间物340G：3-氨甲酰基-2-碘-6-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物340F(0.32g，0.788mmol)于1，4-二噁烷(8.0mL)中的搅拌悬浮液中添加(3-氯-4-氟苯基)硼酸(0.179g，1.024mmol)、K3PO4(1.292g，2.58mmol)且用N2净化烧瓶的内含物10min。接着添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.042g，0.052mmol)且在80℃搅拌反应混合物6h。使反应混合物冷却至室温；用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含2％MeOH的CHCl3洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色液体状的中间物340G(0.27g，84％)。MS(ES)：m/z＝408[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.85-7.92(m，1H)，7.71(ddd，J＝8.69，4.91，2.27Hz，1H)，7.46(d，J＝17.75Hz，1H)，7.24-7.38(m，2H)，4.99(d，J＝17.75Hz，1H)，4.72(br.s.，1H)，4.44(d，J＝17.75Hz，1H)，4.08-4.28(m，2H)，1.46(s，9H)，1.15(s，3H)。
中间物340H：2-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺三氟乙酸盐
向中间物340G(0.09g，0.220mmol)于DCM(3.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.017mL，0.220mmol)且在室温搅拌所得溶液2h。接着浓缩且用己烷湿磨残余物，得到呈白色固体状的中间物340H(0.1g)。MS(ES)：m/z＝308(M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.80-7.85(m，1H)，7.64-7.71(m，1H)，7.40-7.55(m，2H)，7.13-7.27(m，1H)，4.71(d，J＝16.06Hz，1H)4.53(dd，J＝13.55，4.02Hz，2H)，3.90-4.11(m，2H)，1.40(d，J＝6.53Hz，3H)。
化合物340及341：N5-(叔丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物340H(0.12g，0.284mmol)于THF(3.0mL)中的搅拌悬浮液中依序添加TEA(0.198mL，1.419mmol)、2-异氰酸酯基-2-甲基丙烷(0.028g，0.284mmol)且在室温搅拌所得溶液2h。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物，相继用水、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含2％MeOH的CHCl3洗脱)纯化粗化合物，得到外消旋化合物。通过制备型手性SFC分离个别异构体(管柱：Lux cellulose-4(250×4.6)mm，5μm，流动速率4mL/min，移动相A：CO2，移动相B：含0.3％DEA的甲醇，背压：97巴。保留时间：1.95min及3.03min，分别针对化合物340及341。
化合物340：(24.5mg，20％，灰白色固体)；MS(ES)：m/z＝408[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.87-7.92(m，1H)，7.68-7.77(m，1H)，7.46(d，J＝18.07Hz，1H)，7.21-7.39(m，2H)，6.18(s，1H)，5.04(d，J＝17.57Hz，1H)，4.70-4.80(m，1H)，4.31(d，J＝17.57Hz，1H)，3.99-4.19(m，2H)，1.21-1.39(m，9H)，1.06-1.16(m，3H)。
化合物341：(28mg，24％，灰白色固体)；MS(ES)：m/z＝408[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.87-7.92(m，1H)，7.68-7.77(m，1H)，7.46(d，J＝18.07Hz，1H)，7.21-7.39(m，2H)，6.18(s，1H)，5.04(d，J＝17.57Hz，1H)，4.70-4.80(m，1H)，4.31(d，J＝17.57Hz，1H)，3.99-4.19(m，2H)，1.21-1.39(m，9H)，1.06-1.16(m，3H)。
已与化合物340及341类似通过使340H与不同异氰酸酯偶合来制备表42中所示的化合物。
表42
方案52
中间物346A：1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3，3，3-三氟丙基)-3-碘-1H-吡唑-4，5-二甲酸二乙酯
在0℃下向PPh3(3.10g，11.83mmol)于THF(50mL)中的搅拌溶液中添加DIAD(2.300mL，11.83mmol)且搅拌混合物15min，之后添加溶于THF(10mL)中的中间物104C(2g，5.92mmol)，搅拌15min。接着添加(1，1，1-三氟-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.763g，7.69mmol)于THF(10mL)中的溶液且在室温搅拌溶液16h。将反应混合物倾入水中且用EtOAc(2×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含10％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈油状的中间物346A(3g，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.94-7.84(m，1H)，4.87-4.80(m，1H)，4.79-4.67(m，1H)，4.40-4.31(m，3H)，4.30-4.21(m，2H)，1.33(s，9H)，1.30-1.25(m，6H)。
中间物346B：2-碘-4-氧代-6-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
将中间物346A(3g，5.46mmol)溶解于4M 1，4-二噁烷的HCl溶液(50mL)中且在室温搅拌2h。减压移除挥发物，且将粗残余物溶解于EtOAc(250mL)中且用NaHCO3水溶液洗涤，接着经Na2SO4干燥且减压浓缩。将粗物质溶解于EtOH(25mL)中且在60℃搅拌16h。减压移除乙醇且将所得残余物与己烷一起搅拌15min。过滤湿磨之固体且干燥，得到呈灰白色固体状的中间物346B(0.96g，41.4％)。MS(ES)：-m/z＝404.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.34(d，J＝4.5Hz，1H)，4.84-4.73(m，2H)，4.71-4.60(m，1H)，4.34-4.20(m，2H)，1.32-1.23(m，3H)。
中间物346C：2-碘-6-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
在氮气下向中间物346B(0.1g，0.248mmol)于THF(1mL)中的搅拌溶液中添加BH3.DMS复合物(0.236mL，2.481mmol)且在室温搅拌反应混合物16h。接着使反应混合物冷却至0℃，用甲醇(1mL)淬灭且在室温搅拌15min。减压移除挥发物且通过硅胶层析(12g管柱，用含25％EtOAc的己烷洗脱)纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物346C(0.025g，25％)。MS(ES)：-m/z＝390.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.37-4.27(m，2H)，4.22(q，J＝7.4Hz，3H)，4.12-4.00(m，3H)，1.33-1.26(m，3H)。
中间物346D：2-碘-6-(三氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯
向中间物346C(0.025g，0.064mmol)于DCM(5ml)中的搅拌溶液中依序添加TEA(0.027mL，0.193mmol)及DMAP(0.785mg，6.42μmol)、Boc2O(0.018mL，0.077mmol)且在室温搅拌所得溶液12h。接着用DCM(20mL)稀释反应混合物，用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含20％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物346D(0.025g，76％)。MS(ES)：m/z＝490.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.55-5.38(m，1H)，5.18-5.08(m，1H)，4.54(br.s.，3H)，4.24(d，J＝7.0Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)。
中间物346E：5-(叔丁氧羰基)-2-碘-6-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸
向中间物346D(0.22g，0.450mmol)于乙醇(2mL)及水(2mL)中的溶液中添加NaOH(0.036g，0.899mmol)且在室温搅拌溶液16h。减压浓缩反应混合物且用1.5N HCl水溶液将粗产物的pH调节至2且用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到呈白色固体状的中间物346E(0.12g，55％)。MS(ES)：m/z＝462.4[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.4(br，s.，1H)，5.55-5.38(m，1H)，5.18-5.08(m，1H)，4.54(m，3H)，1.48(s，9H)。
中间物346F：3-氨甲酰基-2-碘-6-(三氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
在氮气下向中间物346E(0.12g，0.260mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加NH4Cl(0.028g，0.520mmol)、HATU(0.099g，0.260mmol)及DIPEA(0.136mL，0.781mmol)且在室温搅拌所得溶液16h。将反应混合物倾入水中且用EtOAc(2×25mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na2SO4干燥且减压浓缩。通过硅胶层析(12g管柱，用含3％MeOH的CHCl3洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物346F(0.07g，50％)。MS(ES)：m/z＝460.9[M+H]+。
中间物346G：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物346F(0.35g，0.761mmol)及(3-氯-4-氟苯基)硼酸(0.215g，0.837mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加Na2CO3(0.242g，2.282mmol)于水(1mL)中的溶液且用氮气净化反应混合物5min。接着添加Pd(PPh3)4(0.044g，0.038mmol)且在100℃搅拌反应混合物18h。使反应混合物冷却至室温且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含5％MeOH的CHCl3洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物346G(0.25g，68％)。MS(ES)：m/z＝464.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92-7.82(m，1H)，7.73-7.67(m，1H)，7.65-7.52(m，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.41-7.21(m，2H)，5.17-5.05(m，1H)，4.65-4.48(m，3H)，1.50(s，9H)。
中间物346H：2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺三氟乙酸盐
在氮气下向中间物346G(0.3g，0.648mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.499mL，6.48mmol)且在室温搅拌所得溶液2h。减压移除挥发物且用乙醚湿磨粗产物，得到呈白色固体状的中间物346H(0.21g，54％)。MS(ES)：m/z＝363.4[M+H]+；
化合物346及347：N5-(叔丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在氮气下向中间物346H(50mg，0.10mmol)、2-异氰酸酯基-2-甲基丙烷(10.40mg，0.105mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加TEA(0.044mL，0.315mmol)且在80℃搅拌所得溶液16h。使反应混合物冷却至室温，且减压浓缩。将粗物质溶解于EtOAc(50mL)中，用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。使用制备型SFC使化合物经历手性分离，得到R及S对映异构体(管柱：Lux cellulose-4(250×4.6)mm，5μm，流动速率3mL/min，移动相A：CO2，移动相B：含0.3％DEA的甲醇，背压：100巴。保留时间为2.61min及5.05min，分别针对化合物346及347。
化合物346：(11.34mg，23％)；MS(ES)：m/z＝462[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(dd，J＝7.53，2.01Hz，1H)，7.69(ddd，J＝8.66，4.89，2.01Hz，1H)，7.46(t，J＝8.78Hz，1H)，7.40(br.s.，1H)，7.29(br.s.，1H)，6.47(s，1H)，5.63(br.s.，1H)，5.10(d，J＝17.07Hz，1H)，4.46-4.55(m，3H)，1.31(s，9H)。
化合物347：(10.41mg，21％)；MS(ES)：m/z＝462[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(dd，J＝7.28，2.26Hz，1H)，7.66-7.72(m，1H)，7.47(d，J＝9.04Hz，1H)，7.25-7.42(m，2H)，6.47(s，1H)，5.63(d，J＝4.52Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.47-4.55(m，3H)，1.31(s，9H)。
方案53
中间物348A：(1-环丙基-2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-环丙基-2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.5g，64.3mmol)于DCM(10.0mL)中的搅拌溶液中依序添加TEA(10.75mL，77mmol)、Boc2O(16.41mL，70.7mmol)且在室温搅拌所得溶液16h。浓缩反应混合物且用DCM(50mL)萃取残余物。用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过硅胶层析(120g管柱，用含20％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色液体状的中间物348A(6.2g，48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.47(d，J＝7.03Hz，1H)，4.45-4.58(m，1H)，3.38-3.45(m，2H)，2.98(br.s.，1H)，1.31-1.47(m，9H)，0.76-0.89(m，1H)，0.34-0.45(m，1H)，0.18-0.32(m，2H)，0.07-0.15(m，1H)。
中间物348B：1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-环丙基乙基)-3-碘-1H-吡唑-4，5-二甲酸二乙酯
向冷却至-10℃的PPh3(15.52g，59.2mmol)于THF(40.0mL)中的搅拌溶液中添加DIAD(11.50mL，59.2mmol)且在0℃搅拌所得溶液0.5h。在0℃下添加中间物104C(10g，29.6mmol)于THF(10mL)中的溶液且在室温搅拌45min。在0℃下添加中间物348A(7.74g，38.5mmol)于THF(10mL)中的溶液且在室温搅拌反应混合物16h。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，用水及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且减压浓缩。通过硅胶层析(120g管柱，用含15％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物348B以及由偶合试剂产生的杂质(8.01g，84％)；粗物质未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝522[M+H]+。
中间物348C：6-环丙基-2-碘-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向中间物348B(8.0g，15.34mmol)于1，4-二噁烷(10.0mL)中的搅拌溶液中添加4MHCl的二噁烷溶液(40.0mL，160mmol)且在室温搅拌所得溶液2h。浓缩反应混合物且用EtOAc(50mL)稀释。相继用水、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤有机层，接着经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。在60℃下在中加热获得的残余物5h。用乙醚湿磨固体产物，得到呈灰白色固体状的中间物348C(1.6g，28％)。MS(ES)：m/z＝376[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.67(d，J＝2.27Hz，1H)，4.47(dd，J＝13.22，4.53Hz，1H)，4.17-4.33(m，3H)，3.15(d，J＝9.07Hz，1H)，1.28(s，3H)，0.90(d，J＝8.69Hz，1H)，0.40-0.54(m，2H)，0.20-0.37(m，2H)。
中间物348D：6-环丙基-2-碘-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向中间物348C(1.3g，3.47mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加BH3.THF(6.06mL，12.13mmol，1M THF溶液)且在60℃搅拌所得溶液16h。用乙醇(10mL)淬灭反应混合物且加热至回流维持1h。减压浓缩反应混合物，得到粗中间物348D(1.2g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝362[M+H]+。
中间物348E：6-环丙基-2-碘-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯
向中间物348D(1.2g，3.32mmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中依序添加TEA(0.556mL，3.99mmol)、Boc2O(0.849mL，3.65mmol)且在室温搅拌溶液16h。用DCM(15mL)稀释反应混合物且用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含25％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色半固体状的中间物348E(0.85g，55％)。MS(ES)：m/z＝462[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.13(d，J＝18.89Hz，1H)，4.48(d，J＝18.89Hz，1H)，4.13-4.31(m，4H)，3.84(br.s.，1H)，1.38-1.47(m，9H)，1.31(s，3H)，0.84-0.96(m，1H)，0.46(d，J＝8.31Hz，2H)，0.38(d，J＝4.91Hz，2H)。
中间物348F：5-(叔丁氧羰基)-6-环丙基-2-碘-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸
向中间物348E(0.85g，1.843mmol)于乙醇(2mL)及水(1mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.369g，9.21mmol)且在室温搅拌所得溶液10h。用DCM(10mL)稀释反应混合物且相继用1N HCl的水溶液、水及盐水洗涤。有机层接着经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的中间物348F(0.75g，94％)。MS(ES)：m/z＝434[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.6(br.s.，1H)，5.11(d，J＝18.89Hz，1H)，4.45(d，J＝18.51Hz，1H)，4.16-4.25(m，2H)，3.82(br.s.，1H)，1.43(s，9H)，0.82-0.96(m，1H)，0.47(d，J＝7.93Hz，2H)，0.35(dd，J＝6.80，4.91Hz，2H)。
中间物348G：3-氨甲酰基-6-环丙基-2-碘-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物348F(0.75g，1.731mmol)于DMF(4.0mL)中的搅拌溶液中添加NH4Cl(0.463g，8.66mmol)、HATU(1.316g，3.46mmol)及DIPEA(1.512mL，8.66mmol)且在室温搅拌所得溶液16h。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合物，用水及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含65％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色液体状的中间物348G(0.51g，68％)。MS(ES)：m/z＝433[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 6.83-7.50(m，2H)，5.07(d，J＝18.13Hz，1H)，4.50(d，J＝18.51Hz，1H)，4.20(d，J＝2.27Hz，2H)，3.84(br.s.，1H)，1.43(s，9H)，0.89(d，J＝9.82Hz，1H)，0.47(d，J＝7.93Hz，2H)，0.27-0.40(m，2H)。
中间物348H：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-6-环丙基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物348G(0.47g，1.087mmol)于1，4-二噁烷(5ml)中的搅拌悬浮液中添加K3PO4(1.631mL，3.26mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(0.246g，1.414mmol)且用氮气净化反应混合物10min。接着添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.053g，0.065mmol)且将反应混合物加热至80℃且搅拌6h。反应混合物经由过滤且用乙酸乙酯(10mL)稀释滤液，且用水及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含2％MeOH的CHCl3洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈灰白色固体状的中间物348H(0.4g，85％)。MS(ES)：m/z＝435[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.85-7.95(m，1H)，7.66-7.77(m，1H)，7.47(t，J＝9.07Hz，1H)，7.20-7.39(m，2H)，5.05(d，J＝17.37Hz，1H)，4.55(d，J＝17.37Hz，1H)，4.24(br.s.，2H)，3.89(br.s.，1H)，1.45(s，9H)，0.87-1.05(m，1H)，0.31-0.55(m，4H)。
中间物348I：2-(3-氯-4-氟苯基)-6-环丙基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺
向中间物348H(0.43g，0.989mmol)于DCM(8.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(4.0mL，51.9mmol)且在室温搅拌所得溶液2h。浓缩反应混合物且用DCM(10mL)萃取残余物，且相继用水、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的中间物348I(0.3g，67％)。MS(ES)：m/z＝335[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.80-7.91(m，1H)，7.64-7.70(m，1H)，7.35-7.50(m，1H)，7.02-7.29(m，2H)，4.12-4.25(m，2H)，3.93(d，J＝16.56Hz，1H)，3.68-3.81(m，2H)，2.40(br.s.，1H)，0.82-0.98(m，1H)，0.48(d，J＝8.03Hz，2H)，0.37(d，J＝5.02Hz，2H)。
化合物348及349：2-(3-氯-4-氟苯基)-6-环丙基-N5-(3，3-二氟-1-甲基环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向3，3-二氟-1-甲基环丁烷甲酸(0.047g，0.311mmol)于甲苯(2.0mL)中的搅拌溶液中依序添加TEA(0.167mL，1.195mmol)、DPPA(0.104mL，0.478mmol)且在80℃搅拌反应混合物1h。使反应混合物冷却至室温且向其中添加中间物348I(0.08g，0.239mmol)于THF(1.0mL)中的溶液且在室温搅拌14h。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物，用水及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含1％MeOH的CHCl3洗脱)来纯化粗化合物，得到外消旋化合物。通过制备型手性SFC分离个别异构体(管柱：Lux纤维素-4(250×4.6)mm，5μm，流动速率4mL/min，移动相A：CO2，移动相B：含0.2％DEA的甲醇，背压：100巴。保留时间：3.84min及8.08min，分别针对化合物348及349。
化合物348：(20mg，16％，灰白色固体)；MS(ES)：m/z＝482[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.86-7.93(m，1H)，7.66-7.75(m，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.28-7.41(m，2H)，7.07(s，1H)，5.06(d，J＝17.07Hz，1H)，4.51(d，J＝17.57Hz，1H)，4.15-4.26(m，2H)，3.97(dd，J＝9.29，3.76Hz，1H)，2.75-2.91(m，2H)，2.54-2.64(m，2H)，1.43(s，3H)，0.92-1.26(m，1H)，0.30-0.55(m，4H)。
化合物349：(21mg，17％，灰白色固体)；MS(ES)：m/z＝482[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.86-7.93(m，1H)，7.66-7.75(m，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.28-7.41(m，2H)，7.07(s，1H)，5.06(d，J＝17.07Hz，1H)，4.51(d，J＝17.57Hz，1H)，4.15-4.26(m，2H)，3.97(dd，J＝9.29，3.76Hz，1H)，2.75-2.91(m，2H)，2.54-2.64(m，2H)，1.43(s，3H)，0.92-1.26(m，1H)，0.30-0.55(m，4H)。
方案54
中间物350A：1-((1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲基)-3-碘-1H-吡唑-4，5-二甲酸二乙酯
向冷却至0℃的PPh3(15.52g，59.2mmol)于THF(80.0mL)中的搅拌溶液中添加DIAD(11.50mL，59.2mmol)且在0℃搅拌所得溶液0.5h。在0℃下添加中间物104C(8.00g，23.66mmol)于THF(20mL)中的溶液且在室温搅拌45min。在0℃下添加(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.32g，28.4mmol)于THF(10mL)中的溶液且在室温搅拌反应混合物16h。用水(250mL)稀释反应混合物且用EtOAc(2×200mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析(220g管柱，用含20％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色液体状的中间物350A(10g，85％)。MS(ES)：m/z＝508[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.45(s，2H)，4.41-4.25(m，4H)，1.46(s，9H)，1.40-1.30(m，4H)，1.24(s，3H)，1.03-0.94(m，2H)，0.90-0.78(m，2H)。
中间物350B：2′-碘-4′-氧代-5′，7′-二氢-4′H-螺[环丙烷-1，6′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-3′-甲酸乙酯
向中间物350A(2.1g，4.14mmol)于1，4-二噁烷(10.0mL)中的搅拌溶液中添加4MHCl的二噁烷溶液(10mL，41mmol)且在室温搅拌所得溶液1h。浓缩反应混合物且用EtOAc(50mL)稀释。相继用水、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤有机层，接着经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。在60℃下在中加热获得的残余物5h。用乙醚湿磨固体产物，得到呈浅黄色固体状的中间物350B(1.1g，60％)。MS(ES)：m/z＝362[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm6.93(s，1H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，4.26(s，2H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.11-0.85(m，4H)。
中间物350C：2′-碘-5′，7′-二氢-4′H-螺[环丙烷-1，6′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-3′-甲酸乙酯
向中间物350B(1.1g，3.05mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加BH3.DMS(0.578mL，6.09mmol，2M)且在40℃搅拌所得溶液18h。使反应混合物冷却至室温，用乙醇(10mL)淬灭且加热至回流维持1h。减压浓缩反应混合物。通过硅胶层析(24g管柱，用含2％MeOH的CHCl3洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈胶状固体状的中间物350C(0.7g，66％)。MS(ES)：m/z＝348[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，3.92(s，1H)，1.38(m，4H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，0.90(m，2H)，0.68(m，2H)。
中间物350D：2′-碘-4′H-螺[环丙烷-1，6′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-3′，5′(7′H)-二甲酸5′-叔丁酯3′-乙酯
向中间物350C(0.70g，2.016mmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中依序添加TEA(0.281mL，2.016mmol)、Boc2O(0.702mL，3.02mmol)且在室温搅拌溶液16h。用DCM(25mL)稀释反应混合物且用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含30％EtOAc的石油醚洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈灰白色固体状的中间物350D(0.6g，67％)。MS(ES)：m/z＝448[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.88(br.s.，2H)，4.33(q，J＝7.0Hz，2H)，4.03(br.s.，2H)，1.48(m，9H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.17(m，2H)，0.97-0.85(m，2H)。
中间物350E：5′-(叔丁氧羰基)-2′-碘-5′，7′-二氢-4′H-螺[环丙烷-1，6′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-3′-甲酸
向中间物350D(0.500g，1.118mmol)于乙醇(10mL)及水(1mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.369g，9.21mmol)且在室温搅拌所得溶液12h。减压移除挥发物且用1.5N HCl水溶液酸化残余物。分离的固体产物经由布赫纳漏斗过滤且真空干燥，得到呈白色固体状的中间物350E(0.43g，90％)。MS(ES)：m/z＝420[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.19(br.s.，1H)，4.92(br.s.，2H)，4.06(br.s.，2H)，1.48(s，9H)，1.19(br.s.，2H)，1.01-0.83(m，2H)。
中间物350F：3′-氨甲酰基-2′-碘-4′H-螺[环丙烷-1，6′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-5′(7′H)-甲酸叔丁酯
向中间物350E(0.43g，1.026mmol)于DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加NH4Cl(0.274g，5.13mmol)、HATU(0.780g，2.051mmol)及DIPEA(0.537mL，3.08mmol)且在室温搅拌所得溶液16h。用水(50mL)稀释反应混合物且用EtOAc(3×25mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。用乙醚湿磨残余物，过滤且干燥，得到呈灰白色固体状的中间物350F(0.4g，89％)。MS(ES)：m/z＝419[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.56(br.s.，1H)，5.54(br.s.，1H)，4.96(br.s.，2H)，4.04(br.s.，2H)，1.44(s，9H)，1.18(m，2H)，0.97-0.84(m，2H)。
中间物350G：3′-氨甲酰基-2′-(3-氯-4-氟苯基)-4′H-螺[环丙烷-1，6′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-5′(7′H)-甲酸叔丁酯
向中间物350F(0.400g，0.956mmol)于1，4-二噁烷(5ml)中的搅拌悬浮液中添加K3PO4(0.500mL，2.80mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(0.250g，1.435mmol)且用氮气净化反应混合物10min。接着添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.047g，0.057mmol)且将反应混合物加热至80℃且搅拌12h。用水(25mL)稀释反应混合物且用EtOAc(3×25mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含3％MeOH的CHCl3洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色液体状的中间物350G(0.29g，70％)。MS(ES)：m/z＝421[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.69(dd，J＝7.0，2.3Hz，1H)，7.50(ddd，J＝8.5，4.6，2.1Hz，1H)，7.33-7.15(m，1H)，5.34(br.s.，2H)，4.97(br.s.，2H)，4.05(br.s.，2H)，1.44(s，9H)，1.22-1.24(m，2H)，1.02-0.79(m，2H)。
中间物350H：2′-(3-氯-4-氟苯基)-5′，7′-二氢-4′H-螺[环丙烷-1，6′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-3′-甲酰胺
向中间物350G(0.29g，0.689mmol)于DCM(5ml)中的溶液中添加TFA(3mL)且在室温搅拌所得溶液2h。减压移除挥发物。用10％NaHCO3水溶液碱化残余物且用EtOAc(3×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈黄色固体状的中间物350H(0.2g，85％)。MS(ES)：m/z＝321[M+H]+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 7.71(dd，J＝7.2，2.3Hz，1H)，7.51(ddd，J＝8.3，4.5，2.3Hz，1H)，7.33-7.11(m，1H)，5.33(br.s.，2H)，4.40(s，2H)，4.03(s，2H)，1.02-0.88(m，2H)，0.80-0.59(m，2H)。
化合物350：N5′-(叔丁基)-2′-(3-氯-4-氟苯基)-4′H-螺[环丙烷-1，6′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-3′，5′(7′H)-二甲酰胺
向中间物350H(30mg，0.094mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加TEA(0.026mL，0.187mmol)及异氰酸叔丁酯(0.022mL，0.187mmol)且在室温搅拌所得溶液12h。用水稀释反应混合物且用EtOAc(3×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物350(10mg，25％)。HPLC保留时间为9.363min及13.023min(分别为方法A及F)。MS(ES)：m/z＝420[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(dd，J＝7.31，2.16Hz，1H)，7.68(ddd，J＝8.63，4.80，2.20Hz，1H)，7.45(t，J＝9Hz，1H)，7.30(br.s，1H)，7.16(br.s，1H)，4.78(br.s，2H)，4.10(br.s，2H)，1.26(s，9H)，1.09(s，4H)。
方案55
中间物351A：1-((3-(叔丁氧羰基)-2，2-二甲基噁唑啶-4-基)甲基)-3-碘-1H-吡唑-4，5-二甲酸二乙酯
在0℃下向三苯基膦(5.84g，22.25mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DIAD(4.50g，22.25mmol)且搅拌所得溶液15min。在0℃下缓慢添加含中间物104C(3.0g，8.90mmol)的THF(20mL)且在室温搅拌45min。在0℃下添加含中间物4-(羟甲基)-2，2-二甲基噁唑啶-3-甲酸叔丁酯(2.470g，10.68mmol)的THF(20mL)且在室温搅拌所得溶液隔夜。减压移除挥发物且通过硅胶层析(40g管柱，用含10-13％乙酸乙酯的己烷洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色油状的中间物351A(3.5g，58.5％)。MS(ES)：m/z＝552[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.53-4.18(m，6H)，3.96-3.82(m，2H)，1.50-1.21(m，21H)。
中间物351B：6-(羟甲基)-2-碘-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向中间物351A(3.3g，5.99mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(5mL，5.99mmol)且在室温搅拌所得反应混合物3h。浓缩反应混合物且用10％碳酸氢钠水溶液碱化粗产物且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在60℃下使用旋转式蒸发器缓慢浓缩(2至3h)，获得呈白色固体状的中间物351B(1.6g，67.4％)。MS(ES)：m/z＝366[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.43(d，J＝3.0Hz，1H)，5.14(t，J＝5.5Hz，1H)，4.46-4.41(m，1H)，4.37-4.30(m，1H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，3.84-3.75(m，1H)，3.54-3.47(m，1H)，3.36(s，1H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)。
中间物351C：6-(((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)甲基)-2-碘-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向中间物351B(1.2g，3.29mmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加咪唑(0.336g，4.93mmol)、TBDMS-CL(0.644g，4.27mmol)、DMAP(0.028g，0.23mmol)且在室温搅拌反应混合物3h。用水稀释反应混合物且用DCM(3×40mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且浓缩。通过硅胶层析(40g管柱，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱)来纯化获得的粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物351C(1.1g，69％)。MS(ES)：m/z＝480.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.43(d，J＝4.0Hz，1H)，4.52-4.45(m，1H)，4.35(dd，J＝4.0，13.6Hz，1H)，4.27-4.18(m，2H)，3.86-3.79(m，1H)，3.71(dd，J＝4.0，10.5Hz，1H)，3.55(dd，J＝6.0，10.5Hz，1H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，0.81-0.75(m，9H)，-0.02(d，J＝1.0Hz，6H)。
中间物351D：6-(((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)甲基)-2-碘-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向中间物351C(1.2g，2.503mmol)于THF(120mL)中的溶液中逐滴添加纯甲硼烷二甲基硫醚复合物(0.713mL，7.51mmol)且在40下加热所得溶液36h。使反应混合物冷却至室温且逐滴添加乙醇(10mL)。在70℃搅拌反应混合物1h且浓缩，得到呈白色半固体状的中间物351D(1.23g，95％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES)：m/z＝466[M+H]+。
中间物351E：6-(((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)甲基)-5-((4-氰基苯基)氨甲酰基)-2-碘-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向中间物351D(1.2g，2.58mmol)于THF(12mL)中的溶液中添加4-异氰酸酯基苯甲腈(0.446g，3.09mmol)且在室温搅拌溶液隔夜。浓缩反应混合物且通过硅胶层析(40g管柱，用含16％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物351E(0.6g，38％)。MS(ES)：m/z＝610[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.32(s，1H)，7.75-7.63(m，4H)，5.24(d，J＝18.6Hz，1H)，4.85-4.77(m，1H)，4.47(d，J＝18.6Hz，1H)，4.35(d，J＝2.5Hz，2H)，4.30-4.22(m，2H)，3.73-3.64(m，2H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，0.76-0.71(m，9H)，-0.04(m，6H)。
中间物351F：5-((4-氰基苯基)氨甲酰基)-6-(羟甲基)-2-碘-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸
向中间物351E(0.7g，1.148mmol)于THF(10mL)及水(5ml)中的溶液中添加LiOH(0.083g，3.45mmol)且在室温搅拌反应物质24h。蒸发挥发物；残余物用水(10mL)稀释且用1.0N HCl水溶液中和。过滤分离的固体产物且干燥，得到呈灰白色固体的中间物351F(0.4g，74％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝468[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.35-12.80(br，1H)，9.33(s，1H)，7.69-7.74(m，2H)，7.62-7.68(m，2H)，5.20-5.30(m，1H)，5.10-5.19(m，1H)，4.72(d，J＝4.53Hz，1H)，4.46(d，J＝18.51Hz，1H)，4.27-4.38(m，2H)，3.40-3.48(m，2H)。
中间物351G：N5-(4-氰基苯基)-6-(羟甲基)-2-碘-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物351F(0.12g，0.257mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(0.195g，0.512mmol)、二异丙基乙胺(224μL，1.128mmol)及氯化铵(0.0687g，1.128mmol)且在室温搅拌反应混合物4h。将反应混合物完全浓缩至干燥且使粗物质分配于乙酸乙酯与水之间。分离有机层，用盐水洗，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含3-5％甲醇的氯仿洗脱)纯化粗产物。合并含有产物的馏分，得到呈灰白色固体的中间物351G(0.08g，67％)。MS(ES)：m/z＝467[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.29(s，1H)，7.69-7.74(m，2H)，7.63-7.69(m，2H)，7.37-7.48(m，1H)，6.93(br.s.，1H)，5.22(d，J＝18.07Hz，1H)，5.13(t，J＝5.27Hz，1H)，4.72(d，J＝4.52Hz，1H)，4.51(d，J＝18.57Hz，1H)，4.31-4.38(m，1H)，4.20-4.28(m，1H)，3.43(t，J＝6.02Hz，2H)。
化合物351：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(4-氰基苯基)-6-(羟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
用氮气使中间物351G(0.07g，0.15mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(0.0393g，0.225mmol)及K3PO4(0.096，0.45mmol)于1，4-二噁烷(3mL)及水(0.5mL)中的溶液脱气10min。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(7.36mg，9.01μmol)且在80℃搅拌反应混合物12h。浓缩反应混合物且使粗物质分配于乙酸乙酯与水之间。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液。经由制备型HPLC纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的351(20mg，30％)。HPLC保留时间为8.10min及7.95min(方法A及B)；MS(ES)：m/z＝469[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.35(br.s.，1H)，7.90(dd，J＝7.28，2.26Hz，1H)，7.66-7.76(m，5H)，7.45-7.51(m，1H)，7.30-7.43(m，2H)，5.20(d，J＝17.57Hz，2H)，4.80(d，J＝5.02Hz，1H)，4.54(d，J＝17.57Hz，1H)，4.36-4.42(m，1H)，4.24-4.31(m，1H)，3.50(d，J＝6.02Hz，2H)。
方案56
中间物352A：1-((3R，4S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)四氢呋喃-3-基)-3-碘-1H-吡唑-4，5-二甲酸二乙酯
在0℃下向PPh3(2.72g，10.35mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加DIAD(2.013mL，10.35mmol)且搅拌15min。将中间物104C(1.4g，4.14mmol)于THF(10mL)中的溶液添加至以上反应混合物中且在0℃搅拌45分钟。在0℃下逐滴添加((3S，4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.683g，8.28mmol)于THF(10mL)中的溶液且在室温搅拌反应混合物12h。接着浓缩反应混合物且通过硅胶层析(24g管柱，用含30％EtOAc的己烷洗脱)来纯化反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物352A(1.7g，81％)。MS(ES)：m/z＝522[M-H]+；粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
中间物352B：(5aS，8aR)-2-碘-4-氧代-4，5，5a，6，8，8a-六氢呋喃并[3，4-e]吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向中间物352A(6.0g，11.5mmol)于二噁烷(20mL)中的冰冷溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(100mL，11.47mmol)且在室温搅拌反应混合物4h。浓缩反应混合物；用10％NaHCO3水溶液将残余物的pH调节至8且在室温搅拌混合物30min，接着用EtOAc(3×100mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩且在60℃下维持真空6h，获得呈灰白色固体状的中间物352B(2.1g，48％)。MS(ES)：-m/z＝378[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.67(d，J＝3.5Hz，1H)，5.11-5.04(m，1H)，4.45(dq，J＝4.0，6.5Hz，1H)，4.31-4.12(m，4H)，4.04-3.94(m，1H)，3.57(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)，1.32-1.22(m，3H)。
中间物352C：(5aS，8aR)-2-碘-4，5，5a，6，8，8a-六氢呋喃并[3，4-e]吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向中间物352B(0.5g，1.33mmol)于THF(1mL)中的搅拌溶液中添加甲硼烷二甲基硫醚复合物(0.378mL，3.98mmol)且在40℃搅拌反应混合物16h。再添加一定量的甲硼烷二甲基硫醚复合物(0.126mL，1.326mmol)且再搅拌反应物16h。通过添加乙醇(3mL)淬灭反应物且使溶液加热至回流维持2h。浓缩反应混合物得到呈灰白色半固体状的粗中间物352C，其未经进一步纯化即以原样用于下一步骤中。
中间物352D：(5aS，8aR)-2-碘-5a，6，8，8a-四氢呋喃并[3，4-e]吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯
向中间物352C(1.0g，2.75mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加茶(1.151mL，8.26mmol)且搅拌10min，随后添加Boc2O(0.767mL，3.30mmol)。在室温搅拌反应混合物16h，此时用水(50mL)稀释且用(3×50mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶层析(12g管柱，用含50％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈灰白色固体状的中间物352D(0.56，产率44％)。MS(ES)：-m/z＝464[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.30(d，J＝18.5Hz，1H)，4.88(dd，J＝3.0，7.2Hz，1H)，4.51-4.36(m，1H)，4.33-4.14(m，2H)，4.13-4.00(m，1H)，3.98-3.86(m，1H)，3.82-3.71(m，1H)，1.49-1.39(m，9H)，1.35-1.25(m，3H)。
中间物352E：(5aS，8aR)-5-(叔丁氧羰基)-2-碘-4，5，5a，6，8，8a-六氢呋喃并[3，4-e]吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸
向中间物352D(0.85g，1.835mmol)于THF(5ml)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.220g，5.50mmol)于水(4mL)中的溶液且将反应混合物加热至70℃维持16h。浓缩反应混合物且使用柠檬酸水溶液将残余物的pH调节至4-5。过滤形成的沉淀，用正己烷洗涤且干燥，得到呈灰白色固体状的中间物352E(0.48g，51％)。MS(ES)：-m/z＝434[M-H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.80-12.67(m，1H)，5.30(d，J＝18.5Hz，2H)，4.87(dd，J＝3.4，6.8Hz，1H)，4.46-4.32(m，1H)，4.12-4.04(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.89-3.82(m，1H)，3.80-3.69(m，1H)，1.43(s，9H)。
中间物352F：(5aS，8aR)-3-氨甲酰基-2-碘-5a，6，8，8a-四氢呋喃并[3，4-e]吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
在室温向中间物352E(0.480g，1.103mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.963mL，5.51mmol)、HATU(0.839g，2.206mmol)和NH4Cl(0.295g，5.51mmol)。在搅拌12h之后，水用稀释反应混合物且用EtOAc(3×50mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈浅黄色油状的中间物352F(0.39g，74％)。MS(ES)：m/z＝435[M+H]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.95(s，2H)，5.30-5.13(m，2H)，4.86(dd，J＝3.4，7.6Hz，1H)，4.38(d，J＝15.9Hz，1H)，4.14-4.03(m，1H)，3.98-3.82(m，2H)，3.75(dd，J＝6.6，9.3Hz，1H)，1.43(s，9H)。
中间物352G：(5aS，8aR)-3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-5a，6，8，8a-四氢呋喃并[3，4-e]吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物352F(0.370g，0.852mmol)及(3-氯-4-氟苯基)硼酸(0.297g，1.704mmol)于二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中添加K3PO4(0.543g，2.56mmol)于水(0.5mL)中的溶液且用氮气净化反应混合物10min。接着添加PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.052g，0.064mmol)且将反应混合物加热至80℃且搅拌16h。用水稀释反应混合物且用EtOAc(3×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶层析(12g管柱，用含4％MeOH的CHCl3洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈灰白色固体状的中间物352G(0.270g，54％)。MS(ES)：m/z＝437[M+H]+。
中间物352H：(5aS，8aR)-2-(3-氯-4-氟苯基)-4，5，5a，6，8，8a-六氢呋喃并[3，4-e]吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺盐酸盐
向中间物352G(0.2g，0.458mmol)于二噁烷(1mL)中的搅拌溶液中添加HCl的二噁烷的溶液(2mL，8.0mmol，4M)。在室温搅拌2h之后，浓缩反应混合物且用己烷湿磨粗产物，得到呈灰白色固体状的中间物352H(0.17g，71％)。MS(ES)：-m/z＝337[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(ddd，J＝1.8，7.5，14.3Hz，1H)，7.80-7.68(m，2H)，7.54-7.47(m，1H)，7.38(dd，J＝8.3，9.8Hz，1H)，5.10(br.s.，1H)，4.63(br.s.，1H)，4.56(s，2H)，4.20-3.98(m，4H)，3.57(s，1H)。
化合物352：(5aS，8aR)-N5-(叔丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5a，6，8，8a-四氢呋喃并[3，4-e]吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向352H(0.05g，0.148mmol)于THF中的搅拌溶液中添加2-异氰酰基-2-甲基丙烷(0.022g，0.223mmol)、TEA(0.062mL，0.445mmol)且在室温搅拌所得溶液16h。添加水(0.2mL)且浓缩反应混合物。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物352(8mg，12％)。HPLC保留时间为1.37min及1.46min(分别为方法E及L)。MS(ES)：m/z＝436[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.89(dd，J＝7.3，2.3Hz，1H)，7.72(ddd，J＝8.7，4.9，2.0Hz，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.42-7.31(m，2H)，6.41(s，1H)，5.36-5.29(m，1H)，5.16(d，J＝17.6Hz，1H)，4.79(dd，J＝7.0，3.5Hz，1H)，4.30(d，J＝17.1Hz，1H)，4.18(d，J＝10.0Hz，1H)，3.97-3.87(m，2H)，3.76-3.70(m，1H)，1.27(s，9H)。
已与化合物352类似通过使352H与不同异氰酸酯偶合来制备表43中所示的化合物。
表43
方案57
中间物A1A：(2，3-二羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯
以上中间物根据美国公开案第2006/69156A1号(2006)中所报导的专利文献程序合成。
向3-氨基丙烷-1，2-二醇(10.0g，110mmol)于MeOH(407mL)中的溶液中添加Boc2O(35.9g，165mmol)及TEA(55mL，395mmol)且在50℃下加热反应混合物20min，随后在室温搅拌12h。接着减压浓缩反应物得到残余物。通过硅胶层析(330g管柱，用含5％MeOH的DCM洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色半固体状的中间物A1A(20.14g，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.61(br.s.，1H)，4.63(d，J＝4.9Hz，1H)，4.47(t，J＝5.6Hz，1H)，3.45(d，J＝5.6Hz，1H)，3.31-3.23(m，2H)，3.09-2.98(m，1H)，2.85(d，J＝6.6Hz，1H)，1.38(s，9H)。
中间物A1B：(3-((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯
以上中间物根据美国公开案第2003/187026 A1号(2003)中所报导的专利文献程序来合成。
向中间物A1A(20.14g，105mmol)于DCM(168mL)中的溶液中添加TEA(17.62mL，126mmol)、TBSCl(18.00g，116mmol)及DMAP(0.515g，4.21mmol)且在室温搅拌反应混合物16h。接着用DCM(100mL)稀释混合物且用水(3×100mL)、盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到粗残余物。通过硅胶层析(330g管柱，用含0至30％EtOAc的己烷梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色油状的中间物A1B(24.46g，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.58(br.s.，1H)，4.69(d，J＝4.4Hz，1H)，3.55-3.42(m，3H)，1.37(s，9H)，0.92-0.82(m，9H)。
中间物A1C：4-(3-氯苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
经30min向1-(3-氯苯基)乙酮(16.79mL，129mmol)及乙二酸二乙酯(18.05mL，136mmol)于DMF(78.0mL)中的冰冷溶液中逐份添加NaH(6.09g，155mmol，于矿物油中的60％分散液)且在该温度搅拌所得混合物20min。接着在室温搅拌16h。用水稀释反应混合物且用1N HCl水溶液酸化至pH约4-5。再用大量水稀释混合物。用EtOAc(4×100mL)萃取水层且用水、盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到粗残余物。通过硅胶层析(220g管柱，用含0至15％EtOAc的己烷洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈固体状的中间物A1C(27.1g，84％)。MS(ES)：m/z＝277.10[M+Na]+；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.99(t，J＝1.8Hz，1H)，7.95-7.86(m，1H)，7.60(ddd，J＝8.0，2.1，1.0Hz，1H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.06(s，1H)，4.43(q，J＝7.3Hz，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间物A1D：3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向中间物A1C(14.57g，57.2mmol)于EtOH(191mL)中的悬浮液中添加水合肼(5.57mL，57.2mmol，64％溶液)且在室温搅拌反应混合物16h。反应物随时间推移变均匀，接着沉淀出固体。滤出粗沉淀。用少量EtOH洗涤滤饼。得到呈白色固体状的产物。滤液旋转蒸发至干燥，得到呈黄色固体状的粗产物。悬浮于少量EtOH或MeCN中且滤出，得到更多产物。再重复滤液旋转蒸发至干燥且使后续固体悬浮于EtOH或MeCN中的过程2-3次，在各过滤周期期间得到更多白色产物。真空干燥合并的固体3h，得到中间物A1D(10.9g，76％)。MS(ES)：m/z＝273[M+Na]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.91(br.s.，1H)，7.97(t，J＝1.8Hz，1H)，7.86(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.55-7.33(m，4H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间物A1E：3-(3-氯苯基)-1-(2，2，3，3，11，11-六甲基-9-氧代-4，10-二氧杂-8-氮杂-3-硅十二烷-6-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向中间物A1D(7.0g，27.9mmol)及PPh3(10.99g，41.9mmol)于THF(112mL)中的冰冷悬浮液中添加DIAD(8.57mL，41.9mmol)于THF(15mL)中的溶液。不久反应混合物变均匀。在该温度搅拌30min，随后添加中间物A1B(10.24g，33.5mmol)于THF(15mL)中的溶液。在室温搅拌所得反应混合物2h，接着用EtOAc(150mL)稀释。用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到粗油。通过硅胶层析(220g管柱，用含0至15％EtOAc的己烷洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈粘稠糖浆状的中间物A1E(12.5g，83％)。MS(ES)：m/z＝438.1[M-Boc]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.97(s，1H)，7.91-7.83(m，1H)，7.53-7.37(m，3H)，7.01(s，1H)，5.54(br.s.，1H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，3.94(d，J＝6.0Hz，2H)，3.48(s，1H)，3.39(d，J＝7.5Hz，1H)，1.41-1.29(m，12H)，0.74(s，9H)。
中间物A1F：1-(1-氨基-3-羟基丙-2-基)-3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯二盐酸盐
向中间物A1E(21g，39mmol)于1，4-二噁烷(156mL)中的溶液中添加HCl的溶液(166mL，663mmol，4M 1，4-二噁烷溶液)且在室温搅拌反应混合物6h。滤出所产生的白色沉淀且用少量二噁烷洗涤滤饼。真空干燥固体16h，得到呈双盐酸盐状的中间物A1F(11.9g，77％)。MS(ES)：m/z＝324.0[M+H]+。
中间物A1G：2-(3-氯苯基)-7-(羟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮
向中间物A1F(5.23g，13.18mmol)于EtOH(132mL)中的悬浮液中添加NH4OH(171mL，1318mmol)且在室温搅拌反应混合物16h。不久混合物变均匀且形成白色沉淀隔夜。滤出固体且减压浓缩滤液，得到更多产物。将合并的白色固体干燥隔夜得到中间物A1G(3.5g，96％)。MS(ES)：m/z＝278.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.22(br.s.，1H)，7.94(t，J＝1.6Hz，1H)，7.86(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.52-7.38(m，2H)，7.34(s，1H)，7.07(br.s.，1H)，5.29(t，J＝5.8Hz，1H)，4.54-4.42(m，1H)，3.86-3.71(m，3H)，3.65(dt，J＝13.4，4.1Hz，1H)。
中间物A1H：7-(((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)甲基)-2-(3-氯苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮
向中间物A1G(4.365g，15.72mmol)于DMF(157mL)中的溶液中添加咪唑(1.380g，20.28mmol)及TBSCl(2.84g，18.86mmol)且在室温搅拌反应混合物2h。减压浓缩大多数DMF且用水稀释残余物，产生白色沉淀。滤出此固体且真空干燥滤饼4h，得到中间物A1H(5.1g，83％)。MS(ES)：m/z＝392.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21(br.s.，1H)，7.94(t，J＝1.6Hz，1H)，7.86(dt，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.52-7.37(m，2H)，7.35(s，1H)，4.58(br.s.，1H)，4.09-3.92(m，2H)，3.63(s，1H)，0.91-0.79(m，9H)。
中间物A1I：(2-(3-氯苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)甲醇
在-15℃下向中间物A1H(4.945g，12.61mmol)于THF(126mL)中的溶液中逐滴添加1M LAH的THF溶液(31.5mL，31.5mmol)且在该温度搅拌反应混合物3h。LC-MS展示大部分未反应的起始物质。因此，在-15℃下再逐滴添加1MLAH的THF溶液(6.31mL，6.31mmol，0.5当量)且RM逐渐升温至室温且再搅拌16h。在-15℃下依序添加H2O(31.5mL)、NaOH(15％水溶液，31.5mL)及H2O(92mL)来小心淬灭反应混合物。接着在室温搅拌浆料约30min，随后添加无水MgSO4。再搅拌混合物15min。接着滤出无机物。用THF(150mL)洗涤滤饼。减压浓缩两相滤液以移除THF。用DCM(3×50mL)萃取残余水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈略不纯的黄色粘性固体状的TBS裂解中间物A1I(3.1g，93％)。MS(ES)：m/z＝264.0[M+H]+。
中间物A1J：7-(((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)甲基)-2-(3-氯苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪
向中间物A1I(2.37g，8.97mmol)于DCM(90mL)中的溶液中添加TBSCl(2.57mL，17.05mmol)、DMAP(0.164g，1.346mmol)及TEA(3.75g，26.9mmol)且在室温搅拌反应混合物6h。接着用饱和溶液NaHCO3水溶液稀释且分离两个层。用DCM(2×50mL)反萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到油状物。通过硅胶层析(120g管柱，用含40-65％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色油状的中间物A1J(3.194g，94％)。MS(ES)：m/z＝378.1[M+H]+。
中间物A1K：7-(((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)甲基)-2-(3-氯苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A1J(3.194g，8.45mmol)于DCM(85mL)中的溶液中添加Boc2O(2.213g，10.14mmol)、DMAP(0.103g，0.845mmol)及TEA(3.53g，25.4mmol)且在室温搅拌反应混合物2h。接着用饱和溶液NaHCO3水溶液淬灭且分离两个层。用DCM(2×50mL)反萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到固体。通过硅胶层析(120g管柱，用含20％EtOAc的己烷洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈油状的中间物A1K(3.392g，84％)。MS(ES)：m/z＝478.08[M+H]+。
中间物A1L：7-(((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)甲基)-2-(3-氯苯基)-3-碘-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A1K(3.392g，7.09mmol)于DCM(37.8mL)及MeOH(9.46mL)中的溶液中添加NIS(7.66g，34.1mmol)且在室温搅拌反应混合物2h。接着减压浓缩溶液，得到固体。通过硅胶层析(120g管柱，用含10-15％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈半固体状的中间物A1L(4.28g，＞99％)。MS(ES)：m/z＝604.08[M+H]+。
中间物A1M：7-(((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)甲基)-2-(3-氯苯基)-3-氰基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A1L(1.0g，1.656mmol)于DMF(16.56mL)中的溶液中添加CuCN(0.371g，4.14mmol)且在油浴中在120℃下于密封管中加热反应混合物16h。接着滤出无机物且用EtOAc洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液，得到粗残余物。通过硅胶层析(80g管柱，用含10至15％EtOAc的己烷的梯度洗脱)纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈油状的中间物A1M(0.425g，51％)。MS(ES)：m/z＝504.08[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.90-7.78(m，2H)，7.69-7.50(m，2H)，4.88(d，J＝17.6Hz，1H)，4.71(d，J＝17.6Hz，1H)，4.48(br.s.，1H)，4.13(br.s.，1H)，4.00-3.91(m，2H)，3.81(br.s.，1H)，1.53-1.43(m，9H)，0.88-0.77(m，9H)。
中间物A1N：3-氨甲酰基-2-(3-氯苯基)-7-(羟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A1M(1.4g，2.78mmol)于DMSO(27mL)中的溶液中添加5M KOH水溶液(2.78mL，13.91mmol)及H2O2(5.68mL，55.7mmol，于H2O中30％w/v)且在室温搅拌反应混合物3h。接着用大量水稀释且用EtOAc(3×50mL)萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到粗固体。通过硅胶层析(80g管柱，用100％EtOAc洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的TBS裂解中间物A1N(0.95g，84％)。MS(ES)：m/z＝407[M+H]+。
中间物A1O：2-(3-氯苯基)-7-(羟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺
向中间物A1N(0.17g，0.418mmol)于DCM(4.18mL)中的溶液中添加TFA(0.644mL，8.36mmol)且在室温搅拌反应混合物1h。接着减压蒸发挥发物且用饱和NaHCO3水溶液使残余物碱化。分离两个层且用DCM(3×10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到粗固体。通过硅胶层析(25g管柱，用含35％MeOH的DCM洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A1O(0.073g，57％)。MS(ES)：m/z＝307[M+H]+。
化合物A1：2-(3-氯苯基)-N5-(4-氰基苯基)-7-(羟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物A1O(0.027g，0.088mmol)于DMF(1.76mL)中的溶液中添加4-异氰酸酯基苯甲腈(0.019g，0.132mmol)及TEA(0.037mL，0.264mmol)且在室温搅拌反应混合物2h。接着滤出混合物且经由制备型LC/MS纯化滤液。合并含有所需产物的馏分且蒸发，得到化合物A1(0.029g，70％)。MS(ES)：m/z＝451[M+H]+；HPLC保留时间为1.41min及2.16min(HPLC方法H和I)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 7.77-7.69(m，3H)，7.69-7.60(m，3H)，7.50-7.40(m，2H)，7.38(br.s.，1H)，7.23(br.s.，1H)，4.99-4.84(m，2H)，4.38-4.28(m，1H)，4.12-4.01(m，2H)，3.96-3.87(m，1H)，3.81(dd，J＝11.0，7.3Hz，1H)，1.91(s，1H)。
与化合物A1类似通过使中间物A1O与对应异氰酸酯反应合成表44中所述的化合物。
表44
方案58
中间物A4A：3-氨甲酰基-2-(3-氯苯基)-7-(氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向冷却至-78℃的中间物A1N(0.15g，0.369mmol)于DCM(4.92mL)中的悬浮液中添加DAST(0.073mL，0.553mmol)。不久反应混合物变均匀。在室温搅拌反应物2h。用饱和溶液NaHCO3水溶液淬灭。分离有机层且用DCM(3×10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到油状物。通过硅胶层析(25g管柱，用含55％EtOAc的己烷洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A4A(0.054g，35.8％)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+。
中间物A4B：2-(3-氯苯基)-7-(氟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺双三氟乙酸盐
向中间物A4A(0.054g，0.132mmol)于DCM(1.321mL)中的溶液中添加TFA(0.102mL，1.321mmol)且在室温搅拌反应混合物1h。接着减压浓缩得到残余物。真空干燥残余物，得到呈双三氟乙酸盐状的中间物A4B(0.071g，＞99％)。MS(ES)：m/z＝309.0[M+H]+。
化合物A4：2-(3-氯苯基)-N5-(4-氰基苯基)-7-(氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物A4B(0.035g，0.065mmol)于DMF(0.65mL)中的溶液中添加4-异氰酸酯基苯甲腈(0.019g，0.130mmol)及DIPEA(0.057mL，0.326mmol)且在室温搅拌反应混合物1h。接着滤出混合物且经由制备型LC/MS纯化滤液。合并含有所需产物的馏分且蒸发，得到化合物A4(0.017g，59％)。MS(ES)：m/z＝453.30[M+H]+；HPLC保留时间1.44min及2.31min(HPLC方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.73(d，J＝7.6Hz，3H)，7.67(d，J＝8.5Hz，3H)，7.51-7.38(m，3H)，7.31(br.s.，1H)，5.08(d，J＝5.8Hz，1H)，5.04-4.86(m，3H)，4.81(d，J＝7.9Hz，1H)，4.70(br.s.，1H)，4.65(br.s.，1H)，4.18(d，J＝10.1Hz，1H)，4.04(dd，J＝14.0，6.4Hz，1H)。
与化合物A4类似通过使中间物A4B与对应异氰酸酯反应来合成表45中所述的化合物。
表45
方案59
中间物A6A：3-氨甲酰基-2-(3-氯苯基)-7-甲酰基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A1N(0.2g，0.492mmol)于DCM(4.92mL)中的悬浮液中添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(0.271g，0.639mmol)且在室温搅拌反应混合物16h。接着用饱和NaHCO3水溶液淬灭混合物。分离两个层且用DCM(2×10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到油状物。通过硅胶层析(40g管柱，用含75％EtOAc的己烷至100％EtOAc的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发得到呈白色固体状的中间物A6A(0.054g，35.8％)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.75(s，1H)，7.65-7.54(m，1H)，7.54-7.33(m，4H)，5.50(br.s.，1H)，4.96(d，J＝16.8Hz，2H)，4.77(br.s.，1H)，4.59(d，J＝16.1Hz，1H)，3.65(d，J＝12.3Hz，1H)，1.58-1.37(m，9H)。
中间物A6B：3-氨甲酰基-2-(3-氯苯基)-7-(二氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
在0℃下向中间物A6A(0.105g，0.259mmol)于DCM(2.59mL)中的溶液中添加DAST(0.103mL，0.778mmol)且在室温搅拌反应混合物16h。接着用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应物。分离两个层且水层用DCM(2×10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到油状物。通过硅胶层析(25g管柱，用含55至65％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈黄色固体状的中间物A6B。MS(ES)：m/z＝427[M+H]+。
中间物A6C：2-(3-氯苯基)-7-(二氟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺双三氟乙酸盐
与中间物A4B(方案58)类似通过使中间物A6B与TFA反应来合成中间物A6C。中间物A6C(0.029g，其中20％)经历类似过程呈双三氟乙酸盐形式。MS(ES)：m/z＝327[M+H]+。
化合物A6：2-(3-氯苯基)-N5-(4-氰基苯基)-7-(二氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
与化合物A4类似通过使中间物A6C与4-异氰酸酯基苯甲腈反应来合成化合物A6。MS(ES)：m/z＝471.08[M+H]+；HPLC保留时间为1.48min及2.35min(分别为HPLC方法H和I)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.96(s，1H)，7.78-7.70(m，3H)，7.67(d，J＝8.5Hz，3H)，7.54-7.42(m，3H)，7.35(br.s.，1H)，6.55(br.s.，1H)，5.16(d，J＝17.1Hz，1H)，4.93(br.s.，1H)，4.82(d，J＝17.4Hz，1H)，4.50(dd，J＝14.3，3.1Hz，1H)，3.93-3.79(m，1H)。
方案60
中间物A7A：3-氨甲酰基-2-(3-氯苯基)-7-(((甲基磺酰基)乙基)甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A1N(0.3g，0.737mmol)于DCM(7.37mL)中的冰冷悬浮液中添加TEA(0.123mL，0.885mmol)，随后逐滴添加甲烷磺酰氯(0.063mL，0.811mmol)。在室温搅拌所得均匀反应混合物2h。接着用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应物。分离两个层且用DCM(2×10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到油状物。通过硅胶层析(40g用含75％至85％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色泡沫状的中间物A7A(0.208g，58.2％)。MS(ES)：m/z＝485[M+H]+。
中间物A7B：3-氨甲酰基-2-(3-氯苯基)-7-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
在室温向中间物A7A(0.08g，0.165mmol)于THF(3.30mL)中的溶液中逐滴添加1MLiEt3BH的THF溶液(1.650mL，1.650mmol)且搅拌反应混合物2h。接着用水小心淬灭且用DCM(3×10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到油状物。通过硅胶层析(25g管柱，用含50％EtOAc的己烷洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色泡沫状的中间物A7B(0.053g，81％)。MS(ES)：m/z＝391.1[M+H]+。
中间物A7C：2-(3-氯苯基)-7-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺双三氟乙酸盐
与中间物A4B类似通过使中间物A7B与TFA反应来合成中间物A7C。使中间物A7C(0.07g，＞99％)经历类似过程呈双三氟乙酸盐形式。MS(ES)：m/z＝291[M+H]+。
化合物A7：2-(3-氯苯基)-N5-(4-氰基苯基)-7-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
与化合物A4类似通过使中间物A7C与4-异氰酸酯基苯甲腈反应来合成化合物A7。MS(ES)：m/z＝435.0[M+H]+；HPLC保留时间为1.48min及2.41min(分别为方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(s，1H)，7.77-7.59(m，6H)，7.49-7.41(m，2H)，7.38(br.s.，1H)，7.22(br.s.，1H)，4.97(d，J＝17.1Hz，1H)，4.86(d，J＝17.1Hz，1H)，4.53-4.38(m，1H)，4.11(dd，J＝13.7，3.7Hz，1H)，3.72(dd，J＝14.2，6.9Hz，1H)，2.89(s，1H)，2.73(s，1H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H)。
与化合物A7类似通过使中间物A7C与对应异氰酸酯反应来合成表46中所述的化合物。
表46
方案61
中间物A9A：1-(2，2，3，3，11，11-六甲基-9-氧代-4，1 0-二氧杂-8-氮杂-3-硅十二烷-6-基)-3-碘-1H-吡唑-4，5-二甲酸二乙酯
使中间物104C(1.0g，2.96mmol)、中间物A1B(1.13g，3.70mmol)、三苯基膦(0.78g，2.96mmol)及TEA(0.41mL，2.96mmol)于THF(14.79mL)中的溶液冷却至0℃且向其中添加DTBAD(0.7g，2.96mmol)。接着在室温搅拌反应混合物16h，接着用水及EtOAc稀释。分离两个层且用EtOAc(2×20mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到油状物。通过硅胶层析(80g管柱，用含0至15％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈固体状的中间物A9A(1.2g，65％)。MS(ES)：m/z＝648.1[M+Na]+。
中间物A9B：7-(羟甲基)-2-碘-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向中间物A9A(21.5g，34.4mmol)于DCM(344mL)中的溶液中添加TFA(47.7mL，619mmol)且在室温搅拌反应混合物48h。接着减压浓缩挥发物。将由此获得的残余物直接溶解于EtOH(75mL)中且向其中添加氢氧化铵(581mL，447mmol，30％水溶液)。不久产生沉淀。在室温持续搅拌1h。滤出产生的固体。用少量EtOH冲洗滤饼。部分减压蒸发合并的滤液产生更多沉淀。将此固体与初始滤饼组合且风干，得到呈白色固体状的中间物A9B(18g，71.6％)。MS(ES)：m/z＝365.8[M+H]+。
中间物A9C：7-(((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)甲基)-2-碘-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向中间物A9B(16.79g，46.0mmol)于DMF(230mL)中的溶液中依序添加TBSCl(8.32g，55.2mmol)、咪唑(4.70g，69.0mmol)且在室温搅拌反应混合物1h。接着使混合物浓缩至干燥，用水稀释残余物且用DCM(2×200mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到油状物。通过硅胶层析(330g，用含10至55％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈固体状的中间物A9C(16g，72.6％)。MS(ES)：m/z＝479.9[M+H]+。
中间物A9D：7-(((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)甲基)-2-碘-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯
向中间物A9C(11.74g，24.49mmol)于甲苯(188mL)中的溶液中依序添加DMAP(4.49g，36.7mmol)、Boc2O(6.41g，29.4mmol)且在油浴中在60℃下加热反应混合物1h，接着在室温加热16h。接着浓缩至干燥，得到固体残余物，其通过硅胶层析(220g，用含5至25％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A9D(13.7g，96％)。MS(ES)：m/z＝580.1[M+H]+。
中间物A9E：7-(((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)甲基)-2-碘-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯
经30min向-10℃的中间物A9D(1.0g，1.726mmol)于THF(4.31mL)中的溶液中逐滴添加(2.07mL，2.071mmol，1M THF溶液)且在0℃搅拌反应混合物2h。接着用水淬灭且用EtOAc(2×25mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈泡沫状的部分还原中间物。MS(ES)：m/z＝604.15[M+Na]+。其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
向-78℃的以上中间物于DCM(约8mL)中的溶液中依序添加三乙基硅烷(0.85mL，5.18mmol)、BF3.OEt2(0.65mL，5.18mmol)且在该温度搅拌反应混合物1h。其后，再添加三乙基硅烷(0.852mL，5.18mmol)及BF3.OEt2(0.656mL，5.18mmol)且在-78℃下持续搅拌3h。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应物，分离两个层且用DCM(2×15mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到油状物。通过硅胶层析(80g管柱，用含5至15％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A9E(0.42g，43％)。MS(ES)：m/z＝566.15[M+H]+。
中间物A9F：5-(叔丁氧羰基)-7-(羟甲基)-2-碘-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酸
向中间物A9E(10.0g，17.68mmol)于乙醇(26.8mL)及THF(53.6mL)中的溶液中添加LiOH(6.05g，248mmol)于水(17.86mL)中的悬浮液且在室温搅拌反应混合物48h。减压浓缩挥发物且用Et2O萃取水性残余物。丢弃Et2O层且用1N水溶液将水层酸化至pH＝2。接着用DCM(4×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈白色固体状的中间物A9F(6.87g，92％)，其中伴随TBS基团缺失。MS(ES)：m/z＝446.1[M+Na]+。
中间物A9G：3-氨甲酰基-7-(羟甲基)-2-碘-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A9F(6.87g，16.23mmol)于DMF(27.1mL)中的溶液中添加DIPEA(11.34mL，64.9mmol)及HATU(12.34g，32.5mmol)且在室温搅拌混合物30min，随后添加NH4Cl(3.47g，64.9mmol)。接着在室温持续搅拌所得混合物16h。用水(250mL)稀释且用DCM(3×70mL)萃取。用大量水、盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到油状物。通过硅胶层析(120g管柱，用含5％EtOAc的己烷洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈固体状的中间物A9G(6.75g，98％)。MS(ES)：m/z＝423.1[M+H]+。
中间物A9H：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(羟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A9G(5.1g，12.08mmol)及(3-氯-4-氟苯基)硼酸(3.16g，18.12mmol)于2MK3PO4水溶液(18.12mL，36.2mmol)及1，4-二噁烷(121mL)中的脱气溶液中添加PdCl2(dpPf)(0.884g，1.208mmol)。使反应混合物再脱气5min，接着在油浴中在85℃下于密封管中加热16h。减压浓缩混合物至几乎干燥，使残余物分配于DCM与水之间，分离两个层且用DCM(2×40mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到油状物。通过硅胶层析(120g管柱，用含65至90％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈淡棕色固体状的中间物A9H(5.08g，＞99％)。MS(ES)：m/z＝425.2[M+H]+。
中间物A9I：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向-78℃的中间物A9H(1.84g，4.33mmol)于DCM(43.3mL)中的溶液中逐滴添加DAST(0.57mL，4.33mmol)，接着在室温搅拌反应混合物2h。用饱和NaHCO3水溶液淬灭，分离有机层且用DCM(2×20mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到固体。通过硅胶层析(120g管柱，用含10至55％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A9I(0.56g，30.2％)。MS(ES)：m/z＝427.2[M+H]+。
中间物A9J：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(氟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺
向中间物A9I(0.2g，0.466mmol)于DCM(4.66mL)中的溶液中添加TFA(0.72mL，9.32mmol)且在室温搅拌反应混合物2h。蒸发挥发物且用饱和NaHCO3水溶液将残余物碱化，且用5％MeOH的DCM溶液(3×10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的中间物A9J(0.15g，100％)。MS(ES)：m/z＝327.2[M+H]+。
化合物A9及A10：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3，3-二氟-1-甲基环丁基)-7-(氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向3，3-二氟-1-甲基环丁烷甲酸(0.029g，0.191mmol)于甲苯(2.040mL)中的溶液中添加TEA(0.085mL，0.612mmol)及叠氮磷酸二苯酯(0.043mL，0.191mmol)。在油浴中在95℃下加热混合物2h。接着冷却至室温，且向其中添加中间物A9J(0.05g，0.153mmol)于DMF(1.02mL)中的溶液。在室温搅拌所得反应混合物1h。减压浓缩挥发物且通过制备型HPLC纯化残余物，得到A9及A10的外消旋混合物。个别对映异构体A9及A10通过手性SFC纯化使用AD制备型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶剂A：含0.1％二乙胺的庚烷，溶剂B：100％EtOH，起始B％：30，等浓度，流动速率15.0mL/min维持20min，在254nm下UV监测来分离。在7.241min洗脱化合物A9(S)异构体(14.3mg，100％ee，产率＝19.7％)且在14.182min洗脱A10(R)异构体(14.9mg，100％ee，产率＝20.5％)。MS：m/z＝473.9[M+H]+；HPLC保留时间为1.594min及2.865min(分别为方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.90-7.83(m，1H)，7.75-7.64(m，1H)，7.48(t，J＝9.0Hz，1H)，7.41(br.s.，1H)，7.28(br.s.，1H)，7.20(s，1H)，5.01(dd，J＝9.9，4.4Hz，1H)，4.96-4.89(m，1H)，4.86-4.67(m，3H)，4.58(br.s.，1H)，4.53(br.s.，1H)，4.01(dd，J＝13.9，4.0Hz，1H)，3.87(dd，J＝14.5，6.4Hz，1H)，2.89-2.78(m，2H)，2.65-2.53(m，3H)，1.44(s，3H)。
方案62
中间物A11C：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(二氟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺
根据中间物A9H通过遵循方案59中合成中间物A6C所示的合成次序来合成中间物A11C。MS(ES)：m/z＝345.0。
化合物A11及A12：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-环戊基-7-(二氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
与化合物A9及A10(方案61)类似通过使中间物A11C与3，3-二氟-1-甲基环丁烷甲酸反应来合成A11及A12的外消旋混合物。个别对映异构体A11及A12通过手性SFC纯化使用AS制备型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶剂A：含0.1％二乙胺的庚烷，溶剂B：100％EtOH，起始B％：22，等浓度，流动速率15.0mL/min，维持30min，在254nm下UV监测来分离。在8.523min洗脱化合物A11(S)异构体(6.9mg，100％ee，产率＝10.44％)且在10.878min洗脱A12(R)-异构体(7.2mg，100％ee，产率＝10.89％)。MS：m/z＝454.5[M-H]+；HPLC保留时间为1.55min及2.45min(分别为方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(d，J＝6.6Hz，1H)，7.70(br.s.，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.46(d，J＝14.3Hz，1H)，7.33(br.s.，1H)，6.73(d，J＝7.0Hz，1H)，6.46(br.s.，1H)，4.89(d，J＝17.6Hz，1H)，4.80(br.s.，1H)，4.65(d，J＝17.2Hz，1H)，4.33-4.19(m，1H)，4.01-3.86(m，1H)，3.75(d，J＝12.8Hz，1H)，1.81(d，J＝5.9Hz，2H)，1.65(br.s.，2H)，1.56-1.35(m，4H)。
与化合物A11及A12类似通过使中间物A11C与对应甲酸反应来合成表47中所述的化合物。
表47
方案63
中间物A15A：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-((N-吗啉基)甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A11A(0.17g，0.402mmol)于DCM(5.36mL)及MeOH(2.68mL)中的溶液中依序添加吗啉(0.088mL，1.005mmol)、氰基硼氢化钠(0.076g，1.21mmol)及冰醋酸(0.023mL，0.402mmol)。在室温搅拌反应混合物8h。用饱和NaHCO3水溶液淬灭，分离两个层且用DCM(2×10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到油状物。通过硅胶层析(24g管柱，用含40至60％EtOAc的DCM的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈灰白色泡沫状的中间物A15A(0.086g，43.3％)。MS(ES)：m/z＝494.1[M+H]+。
中间物A15B：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-((N-吗啉基)甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺双三氟乙酸盐
向中间物A15A(0.086g，0.174mmol)于DCM(1.74mL)中的溶液中添加TFA(0.134mL，1.741mmol)且在室温搅拌反应混合物1h。接着减压浓缩至干燥，得到呈双三氟乙酸盐状的粗中间物A15B(0.105g，＞99％)。MS(ES)：m/z＝394.0。
化合物A15及A16：N5-(叔丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-((N-吗啉基)甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在室温搅拌中间物A15B(0.054g，0.087mmol)、DIPEA(0.091mL，0.521mmol)及2-异氰酰基-2-甲基丙烷(0.030mL，0.260mmol)于DMF(0.87mL)中的溶液1h。通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到A15及A16的外消旋混合物。通过手性SFC纯化使用OD制备型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶剂A：含0.1％二乙胺的庚烷，溶剂B：100％EtOH，起始B％：7，等浓度，流动速率15.0mL/min维持53min，在254nm下UV监测来分离个别对映异构体A15及A16。在42.08min洗脱化合物A15(S)-异构体(9.1mg，100％ee，产率＝21％)且在35.463min洗脱A16(R)-异构体(9.5mg，100％ee，产率＝22％)。MS:m/z＝493.2[M+H]+；HPLC保留时间为1.62min及2.52min(分别为方法H和I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.84(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.73-7.63(m,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.36(br.s.,1H),7.24(br.s.,1H),6.05(s,1H),4.98(d,J＝17.2Hz,1H),4.46(d,J＝16.9Hz,2H),4.14(d,J＝16.9Hz,1H),3.59-3.53(m,1H),3.45-3.38(m,2H),2.71(d,J＝4.0Hz,1H),2.58(d,J＝18.0Hz,2H),2.40(d,J＝5.5Hz,2H),1.29(s,9H)。
方案64
中间物A17A：5-(叔丁氧羰基)-3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸
向中间物A9H(2.0g，4.71mmol)于DMF(47.1mL)中的溶液中添加重铬酸吡锭(12.40g，33.0mmol)且在室温搅拌反应混合物48h。接着用水(250mL)稀释且用EtOAc(3×50mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到呈棕色固体状的粗中间物A17A(1.47g，71.2％)。MS(ES)：m/z＝439.3[M+H]+。
中间物A17B：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5,7(4H)-二甲酸5-叔丁酯7-甲酯
向粗中间物A17A(1.47g，3.35mmol)于DCM(16.75mL)及MeOH(16.75mL)中的溶液中添加TMS-重氮甲烷(5.02mL，10.05mmol，2M THF溶液)且在室温搅拌反应混合物2h。接着使混合物减压浓缩至干燥。通过硅胶层析(40g管柱，用含45至55％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且蒸发得到呈白色非晶形固体状的中间物A17B(0.9g，59.4％)。MS(ES)：m/z＝451.3[M-H]+。
中间物A17C：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向至78℃的中间物A17B(0.9g，1.990mmol)于THF(19.90mL)中的溶液中逐滴添加溴化甲基镁的溶液(3.32mL，9.95mmol，3M己烷溶液)。使反应混合物逐渐达到室温且搅拌16h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭，分离两个层且用EtOAc(2×60mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到油状物。通过硅胶层析(80g管柱，用含60至70％EtOAc的DCM的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈黄色油状的中间物A17C(0.84g，93％)。(ES):m/z＝453.08[M-H]+。
中间物A17D：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
向中间物A17C(0.45g，0.994mmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中添加TFA(1.53mL，19.87mmol)且在室温搅拌反应混合物1h。减压浓缩挥发物且用饱和NaHCO3水溶液中和残余物，用5％MeOH的DCM溶液(3×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到呈固体状的中间物A17D(0.34g，96％)。(ES):m/z＝375.02[M+Na]+。
化合物A17及A18：N5-(叔丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3,5(4H)-二甲酰胺
在室温搅拌中间物A17D(0.05g，0.142mmol)、2-异氰酰基-2-甲基丙烷(0.05mL，0.425mmol)及DIPEA(0.09mL，0.5mmol)于DMF(1.4mL)中的溶液1h。经由制备型HPLC纯化反应混合物。合并含有所需产物的馏分且蒸发，得到A17及A18的外消旋混合物。个别对映异构体A17及A18通过手性SFC分离使用AD制备型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶剂A：含0.1％二乙胺的庚烷，溶剂B：100％EtOH，起始B％：30，等浓度，流动速率15.0mL/min，维持25min，在254nm下UV监测来分离。在5.011min洗脱化合物A17(S)-异构体(10.0mg，100％ee，产率＝16％)且在15.26min洗脱A18(R)-异构体(12.5mg，100％ee，产率＝19.5％)。MS:m/z＝452.4[M+H]+；HPLC保留时间为1.50min及2.49min(分别为方法H和I)；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.85(d,J＝5.5Hz,1H),7.74-7.63(m,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.37(br.s.,1H),7.27(br.s.,1H),6.21(s,1H),4.83(d,J＝16.9Hz,1H),4.57(d,J＝17.6Hz,1H),4.23-4.11(m,2H),3.55(d,J＝10.3Hz,1H),1.33-1.26(m,13H),1.23(br.s.,1H),0.97(s,3H)。
与化合物A17及A18类似通过使中间物A17D与对应甲酸反应来合成表48中所述的化合物。
表48
方案65
中间物A21A：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-((二氟甲氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A9H(0.4g，0.942mmol)及碘化铜(I)(0.054g，0.282mmol)于乙腈(9.42mL)中的脱气混合物中添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.117mL，1.130mmol)且在油浴中在45-50℃下加热反应混合物16h。接着浓缩至干燥且将残余物溶解于EtOAc中。用水、盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到粗固体。通过硅胶层析(24g，Premium管柱，用含35％EtOAc的DCM洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A21A(0.06g，13％)。MS(ES)：m/z＝475.04[M+H]+。
中间物A21B：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-((二氟甲氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺双三氟乙酸盐
向中间物A21A(0.06g，0.126mmol)于DCM(1.26mL)中的溶液中添加TFA(0.195mL，2.53mmol)且在室温搅拌反应混合物1h。接着浓缩至干燥，获得呈双三氟乙酸盐状的粗中间物A21B(0.075g，＞99％)。MS(ES)：m/z＝375.0[M+H]+。
化合物A21及A22：N5-(叔丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-((二氟甲氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3,5(4H)-二甲酰胺
在室温搅拌中间物A21B(0.076g，0.126mmol)、2-异氰酰基-2-甲基丙烷(0.043mL，0.38mmol)及DIPEA(0.13mL，0.756mmol)于DMF(1.26mL)中的溶液1h。通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到A21及A22的外消旋混合物。个别对映异构体A21及A22通过手性SFC纯化使用AD制备型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶剂A：含0.1％二乙胺的庚烷，溶剂B：100％EtOH，起始B％：30，等浓度，流动速率15.0mL/min，维持85min，在254nm下UV监测来分离。在40.51min洗脱化合物A21(S)-异构体(2.6mg，100％ee，产率＝5.1％)且在54.09min洗脱A22(R)-异构体(2.9mg，100％ee，产率＝5.7％)。MS:m/z＝474.3[M+H]+；HPLC保留时间为1.71min及2.54min(分别为方法H和I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.94-7.83(m,1H),7.77-7.64(m,1H),7.48(t,J＝9.0Hz,1H),7.40(br.s.,1H),7.30(br.s.,1H),6.75(s,1H),6.30(s,1H),4.80(d,J＝16.9Hz,1H),4.66(d,J＝16.9Hz,1H),4.50(br.s.,1H),4.37-4.21(m,2H),3.99(dd,J＝14.1,3.9Hz,1H),3.77(dd,J＝14.3,6.6Hz,1H),1.29(s,10H)。
方案66
中间物A23B：2-(3-氯-4-氟苯基)-N7-环丙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3,7-二甲酰胺双三氟乙酸盐
在室温搅拌中间物A17A(0.103g，0.235mmol)、环丙胺(0.033mL，0.469mmol)、HATU(0.178g，0.469mmol)及DIPEA(0.164mL，0.939mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液16h。用水稀释反应混合物且用EtOAc(2×10mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到中间物酰胺A23A。(ES):m/z＝478.1[M+H]+。未经纯化即经历脱除Boc基团保护。
向中间物环丙胺A23A于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.362mL，4.69mmol)且在室温搅拌反应混合物1h。接着使混合物浓缩至干燥，得到呈双三氟乙酸盐状的粗中间物A23B(0.14g，＞99％)。MS(ES)：m/z＝378.0[M+H]+。
化合物A23及A24：N5-(叔丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-N7-环丙基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3,5,7(4H)-三甲酰胺
在室温搅拌中间物A23B(0.06g，0.099mmol)、2-异氰酰基-2-甲基丙烷(0.034mL，0.297mmol)及DIPEA(0.104mL，0.594mmol)于DMF(0.990mL)中的溶液1h。经由制备型HPLC纯化反应混合物，得到A23及A24的外消旋混合物。个别对映异构体A23及A24通过手性SFC分离使用AD制备型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶剂A：含0.1％二乙胺的庚烷，溶剂B：100％EtOH，起始B％：30，等浓度，流动速率15.0mL/min，维持25min，在254nm下UV监测来分离。在7.651min洗脱化合物A23(S)-异构体(2.0mg，100％ee，产率＝4.7％)且在14.88min洗脱A24(R)-异构体(1.8mg，100％ee，产率＝3.8％)。MS(ES)：m/z＝477.3[M+H]+；HPLC保留时间为1.57min及2.30min(分别为方法H和I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(d,J＝3.7Hz,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.72-7.61(m,1H),7.47(t,J＝8.8Hz,1H),7.38(br.s.,1H),7.28(br.s.,1H),6.17(s,1H),4.83-4.73(m,2H),4.00(dd,J＝14.1,5.7Hz,1H),3.87(dd,J＝14.1,4.2Hz,1H),3.52-3.45(m,1H),3.44-3.39(m,2H),2.69-2.59(m,1H),1.30-1.23(m,11H)。
方案67
中间物A25C：2-(3,4-二氯苯基)-7-(氟甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
与中间物A9J类似通过首先使中间物A9G与3,4-二氯苯基硼酸偶合,随后按方案61中所述的合成次序来合成中间物A25C。MS(ES)：m/z＝343.1[M+H]+。
化合物A25及A26：N5-(4-氰基苯基)-2-(3,4-二氯苯基)-7-(氟甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3,5(4H)-二甲酰胺
在室温搅拌中间物A25C(0.05g，0.146mmol)、2-异氰酰基-2-甲基丙烷(0.050mL，0.437mmol)及DIPEA(0.089mL，0.510mmol)于DMF(2.91mL)中的溶液1h。通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到A25及A26的外消旋混合物。个别对映异构体A25及A26通过手性SFC纯化使用IA制备型管柱(30×250)mm，5μm管柱，流动速率70.0mL/min维持16min；移动相：含40％MeOH的CO2。温度：35℃，在265nm下UV监测，背压：150巴来分离。在9.23min洗脱化合物A25(S)-异构体(9.0mg，100％ee，产率＝14％)且在12.89min洗脱A26(R)-异构体(8.3mg，100％ee，产率＝13％)。MS(ES)：m/z＝442.3[M+H]+；HPLC保留时间为1.61min及2.57min(分别为方法H和I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.92(s,1H),7.69(s,2H),7.41(br.s.,1H),7.35(br.s.,1H),6.28(s,1H),5.03(dd,J＝9.9,4.8Hz,1H),4.94(dd,J＝9.7,4.2Hz,1H),4.81(d,J＝17.2Hz,2H),4.73(d,J＝7.0Hz,1H),4.63(d,J＝17.2Hz,1H),4.55(br.s.,1H),4.51(br.s.,1H),4.02(dd,J＝14.1,4.2Hz,1H),3.78(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),1.28(s,9H)。
化合物A27及A28：2-(3,4-二氯苯基)-N5-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-7-(氟甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3,5(4H)-二甲酰胺
与化合物A9及A10(方案61)类似通过使中间物A25C与3,3-二氟-1-甲基环丁烷甲酸反应来合成化合物A27及A28的外消旋混合物。个别对映异构体A27及A28通过手性SFC纯化使用AD制备型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶剂A：含0.1％二乙胺的庚烷，溶剂B：100％EtOH，起始B％：20，等浓度，流动速率15.0mL/min维持20min，在254nm下UV监测来分离。在8.853min洗脱化合物A27(S)-异构体(5.5mg，100％ee，产率＝11.3％)且在10.996min洗脱A28(R)-异构体(6.4mg，100％ee，产率＝13.2％)。MS(ES)：m/z＝489.9[M+H]+；HPLC保留时间为1.717min及3.017min(分别为H和I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.92(s,1H),7.73-7.65(m,2H),7.43(br.s.,1H),7.36(br.s.,1H),7.21(s,1H),5.02(dd,J＝9.7,4.6Hz,1H),4.93(dd,J＝10.3,4.8Hz,1H),4.86-4.67(m,3H),4.59(br.s.,1H),4.54(br.s.,1H),4.01(dd,J＝14.1,4.2Hz,1H),3.95-3.81(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.65-2.54(m,2H),1.44(s,3H)。
与化合物A27及A28类似通过使中间物A25C与对应甲酸反应来合成表49中所述的化合物。
表49
方案68
中间物A31C：2-(3,4-二氯苯基)-7-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
使用与制备中间物A6C(方案59)类似的合成次序由中间物A25A合成中间物A31C。MS(ES)：m/z＝361.2[M+H]+。
化合物A31及A32：N5-(叔丁基)-2-(3,4-二氯苯基)-7-(二氟甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3,5(4H)-二甲酰胺
与化合物A15及A16类似通过使中间物A31C与2-异氰酰基-2-甲基丙烷反应来合成化合物A31及A32的外消旋混合物。经由制备型HPLC纯化反应混合物，得到A31及A32的外消旋混合物。个别对映异构体A31及A32通过手性SFC分离使用AD制备型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶剂A：含0.1％二乙胺的庚烷，溶剂B：100％EtOH，起始B％：15，等浓度，流动速率15.0mL/min维持120min，在254nm下UV监测来分离。在12.428min洗脱A31(S)-异构体(0.8mg，100％ee，产率＝1.1％)且在21.622min洗脱A32(R)-异构体(1.1mg，100％ee，产率＝1.6％)。MS(ES)：m/z＝460.4[M+H]+。HPLC保留时间为1.62min及2.68min(分别为方法H和I)。
方案69
中间物A33C：2-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
使用与制备中间物A7C(方案60)类似的合成次序由中间物A25A合成中间物A33C。MS(ES)：m/z＝325.1[M+H]+。
化合物A33及A34：N5-(叔丁基)-2-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3,5(4H)-二甲酰胺
在室温搅拌中间物A33C(0.05g，0.154mmol)、2-异氰酰基-2-甲基丙烷(0.045mL，0.384mmol)及DIPEA(0.08mL，0.461mmol)于DMF(1.54mL)中的溶液1h。通过制备型HPLC纯化残余物，得到A33及A34的外消旋混合物。个别对映异构体A33及A34通过手性SFC纯化使用AD制备型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶剂A：含0.1％二乙胺的庚烷，溶剂B：100％EtOH，起始B％：5.0，等浓度，流动速率15.0mL/min维持70min，在254nm下UV监测来分离。在44.01min洗脱化合物A33(S)-异构体(14.2mg，100％ee，产率＝21.8％)且在33.14min洗脱A34(R)-异构体(14.6mg，100％ee，产率＝22.4％)。MS(ES)：m/z＝424.3[M+H]+；HPLC保留时间为1.64min及2.61min(分别为方法H和I)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.68(s,2H),7.38(br.s.,1H),7.30(br.s.,1H),6.24(s,1H),4.79(d,J＝16.9Hz,1H),4.61(d,J＝16.9Hz,1H),4.38-4.24(m,1H),3.95(dd,J＝13.8,3.5Hz,1H),3.48(dd,J＝13.9,7.3Hz,1H),3.38(d,J＝4.8Hz,1H),1.45(d,J＝6.2Hz,3H),1.29(s,9H)。
与化合物A33及A34类似通过使中间物A33C与对应甲酸反应来合成表50中所述的化合物。
方案70
中间物A37D：2-(3，4-二氯苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-4,5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺
使用与制备中间物A17D(方案64)类似的合成次序由中间物A25A合成中间物A37D。MS(ES)：m/z＝369.1[M+H]+。
化合物A37及A38：N5-(叔丁基)-2-(3，4-二氯苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
与化合物A17及A18(方案64)类似通过使中间物A37D与2-异氰酰基-2-甲基丙烷反应来合成化合物A37及A38的外消旋混合物。经由制备型HPLC纯化反应混合物，得到A37及A38的外消旋混合物。个别对映异构体A37及A38通过手性SFC分离使用AD制备型管柱(21×250)mm，10μm管柱，溶剂A：含0.1％二乙胺的庚烷，溶剂B：100％EtOH，起始B％：30，等浓度，流动速率15.0mL/min维持25min，在254nm下UV监测来分离。在5.078min洗脱化合物A37(S)-异构体(10.5mg，100％ee，产率＝16.6％)且在16.331min洗脱A38(R)-异构体(13.4mg，100％ee，产率＝21.1％)。MS(ES)：m/z＝468.3[M+H]+；HPLC保留时间为1.61min及2.60min(分别为方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMS0-d6)δppm 7.89(s，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.38(br.s.，1H)，7.34(br.s.，1H)，6.20(s，1H)，4.82(d，J＝17.2Hz，1H)，4.55(d，J＝17.2Hz，1H)，4.15(d，J＝3.7Hz，2H)，2.55(s，2H)，1.34-1.23(m，12H)，0.96(s，3H)。
方案71
中间物A39A：(Z)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4，4-二乙氧基-3-羟基丁-2-烯-1-酮
向-78℃的1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮(16.25g，94mmol)及2，2-二乙氧基乙酸乙酯(20.73mL，113mmol)于(392mL)中的溶液中逐滴添加LDA的溶液(51.8mL，104mmol，2M THF溶液)。使所得反应混合物逐渐达到室温且持续搅拌16h。用水小心淬灭反应物且用EtOAc稀释。分离两个层且用EtOAc(2×150mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到粗油。通过硅胶层析(1500g Commodity管柱，用含10％EtOAc的己烷洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈固体状的中间物A39A(9.97g，35％)。MS(ES)：m/z＝257[M-OEt]+。
中间物A39B：3-(3-氯-4-氟苯基)-5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑
向中间物A39A(19.37g，64.0mmol)于EtOH(128mL)中的溶液中添加水合肼(4.9mL，64.0mmol，64％溶液)且在室温持续搅拌反应物2h。减压浓缩乙醇且使残余物分配于水与EtOAc之间。分离两个层且用EtOAc(2×200mL)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到粗油。通过硅胶层析(330g管柱，用含0至20％EtOAc的己烷梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发。得到呈亮黄色糖浆状的中间物A39B(17.08g，89％)，其随后固化。MS(ES)：m/z＝253[M-OEt]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.87(dd，J＝7.0，2.3Hz，1H)，7.68(ddd，J＝8.5，4.6，2.1Hz，1H)，7.19(t，J＝8.7Hz，1H)，6.57(s，1H)，5.75(s，1H)，3.76-3.57(m，4H)，1.35-1.24(m，7H)。
中间物A39C：2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)乙腈
向0℃的中间物A39B(1.21g，4.04mmol)于DMF(10.22mL)中的溶液中添加NHMDS的溶液(4.24mL，4.24mmol，1M THF溶液)且在该温度下持续搅拌反应物30min，随后添加2-氯乙腈(0.283mL，4.44mmol)。在室温搅拌所得混合物16h。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EtOAc(3×25mL)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到粗油。通过硅胶层析(120g管柱，含20％EtOAc的己烷)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发得到呈白色固体状的A39C(1.0g，73.3％)。MS(ES)：m/z＝338.2[M+H]+。
中间物A39D：1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-羟基环丁烷甲腈
向-78℃的中间物A39C(0.5g，1.480mmol)于THF(7.40mL)中的溶液中逐滴添加1.6M甲基锂溶液(0.925mL，1.480mmol)且在该温度搅拌反应物1h。随后，逐滴引入2-(溴甲基)环氧乙烷(0.125mL，1.480mmol)于THF(2mL)中的溶液。在-78℃搅拌反应物1h。接着，在-78℃下添加溴化甲基镁(0.493mL，1.480mmol，3M己烷溶液)的溶液且使所得反应混合物升温至室温。在16h之后，通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物，分离两个层且用EtOAc(2×20mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到粗油。通过硅胶层析(40g管柱，用含0至20％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈固体状的中间物A39D(0.197g，33.8％)。MS(ES)：m/z＝394.1[M+H]+。
中间物A39E：1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氧代环丁烷甲腈
向中间物A39D(4.6g，11.68mmol)于DCM(58.4mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(7.43g，17.52mmol)且在室温搅拌反应混合物2h。接着用添加饱和NaHCO3水溶液及饱和亚硫酸钠水溶液来淬灭。分离两个层且用DCM(2×70mL)萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到粗油。通过硅胶层析(220g管柱，用含0至15％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色糖浆状的中间物A39E(3.98g，87％)。MS(ES)：m/z＝392.1[M+H]+。
中间物A39F：1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3，3-二氟环丁烷甲腈
向0℃的中间物A39E(3.98g，10.16mmol)于DCM(67.7mL)中的溶液中添加DAST(4.03mL，30.5mmol)且在室温搅拌反应混合物18h。用饱和NaHCO3水溶液淬灭，分离两个层且用DCM(2×60mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到粗油。通过硅胶层析(220g管柱，用含10至15％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈浅黄色油状的中间物A39F(3.075g，73.2％)。MS(ES)：m/z＝414.17[M+H]+。
中间物A39G：(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-5-(二乙氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3，3-二氟环丁基)甲胺
向0℃的中间物A39F(3.075g，7.43mmol)及氯化钴(II)(2.96g，22.29mmol)于MeOH(74.3mL)中的悬浮液中缓慢添加NaBH4(2.81g，74.3mmol)。反应混合物即刻变为黑色且观测到剧烈的气体逸出。在油浴中在50℃下加热反应物4h，接着在室温搅拌16h。接着经由栓塞过滤反应混合物且减压浓缩滤液，得到残余物。使残余物悬浮于DCM中且滤出。浓缩滤液且通过硅胶层析(120g管柱，用含65至75％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色油状的中间物A39G(1.1g，35.4％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.86(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，7.65(ddd，J＝8.6，4.6，2.1Hz，1H)，7.17(t，J＝8.7Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.61(s，1H)，3.75-3.45(m，7H)，3.21(s，2H)，3.01(ddd，J＝15.4，13.1，4.9Hz，2H)，1.27(t，J＝7.0Hz，6H)。
中间物A39H：2′-(3-氯-4-氟苯基)-3，3-二氟-6′H-螺[环丁烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]
向中间物A39G(1.017g，2.434mmol)于THF(24.34mL)中的溶液中添加浓HCl水溶液(0.61mL，7.30mmol)。形成沉淀且在室温持续搅拌反应物2h。蒸发溶剂且用饱和NaHCO3水溶液将残余物水溶液碱化且用EtOAc(3×25mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到呈白色固体状的粗中间物A39H(0.79g，100％)。MS(ES)：m/z＝326.0[M+H]+。
中间物A39I：2′-(3-氯-4-氟苯基)-3，3-二氟-5′，6′-二氢-4′H-螺[环丁烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]
在室温向中间物A39H(0.79g，2.425mmol)于EtOH(24.25mL)及THF(24.25mL)中的溶液中添加NaBH4(0.459g，12.13mmol)且搅拌反应混合物16h。用水稀释且用DCM(3×25mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过硅胶层析(12g管柱，用含55至100％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A39I(0.139g，17.49％)。MS(ES)：m/z＝328.1[M+H]+。
中间物A39J：2′-(3-氯-4-氟苯基)-3，3-二氟-4′H-螺[环丁烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-5′(6′H)-甲酸叔丁酯
向中间物A39I(0.137g，0.418mmol)于DCM(4.18mL)中的溶液中添加TEA(0.175mL，1.254mmol)、DMAP(5.11mg，0.042mmol)及Boc2O(0.109g，0.502mmol)且搅拌反应混合物16h。通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭，分离两个层且用DCM(2×10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含21％EtOAc的己烷洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发得到呈白色固体状的中间物A39J(0.14g，78％)。MS(ES)：m/z＝428.1[M+H]+。
中间物A39K：2′-(3-氯-4-氟苯基)-3，3-二氟-3′-碘-4′H-螺[环丁烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-5′(6′H)-甲酸叔丁酯
向中间物A39J(0.14g，0.327mmol)于DCM(2.62mL)及MeOH(0.654mL)中的溶液中添加NIS(0.221g，0.982mmol)且在室温持续搅拌反应混合物3h。接着减压浓缩且通过硅胶层析(24g管柱，用含18％EtOAc的己烷洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色泡沫状的中间物A39K(0.179g，100％)。MS(ES)：m/z＝554.0[M+H]+。
中间物A39L：2′-(3-氯-4-氟苯基)-3′-氰基-3，3-二氟-4′H-螺[环丁烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-5′(6′H)-甲酸叔丁酯
向中间物A39K(0.148g，0.267mmol)于DMF(5.35mL)中的脱气溶液中添加氰化铜(I)(0.061g，0.668mmol)且用N2使混合物再脱气5min，接着在油浴中在120℃下于密封管中加热20h。过滤反应混合物且减压浓缩滤液，得到粗残余物，通过硅胶层析(12g管柱，用含30％EtOAc的己烷洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈灰白色固体状的中间物A39L(0.095g，52.59％)。MS(ES)：m/z＝478.3[M+Na]+。
中间物A39M：3′-氨甲酰基-2′-(3-氯-4-氟苯基)-3，3-二氟-4′H-螺[环丁烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-5′(6′H)-甲酸叔丁酯
向中间物A39L(0.095g，0.210mmol)于DMSO(2.1mL)中的冰冷溶液中添加5M KOH水溶液(0.21mL，1.049mmol)，随后逐滴添加30％H2O2水溶液(0.429mL，4.20mmol)。在室温搅拌反应混合物1h。接着用水稀释且用EtOAc(2×10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到黄色油状物。通过硅胶层析(12g，管柱，用含30％EtOAc的DCM洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A39M(0.073g，73.9％)。MS(ES)：m/z＝471.1[M+H]+。
中间物A39N：2′-(3-氯-4-氟苯基)-3，3-二氟-5′，6′-二氢-4′H-螺[环丁烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-3′-甲酰胺三氟乙酸盐
向中间物A39M(0.073g，0.155mmol)于DCM(1.55mL)中的溶液中添加TFA(0.24mL，3.10mmol)且在室温持续搅拌反应混合物2h。接着浓缩至干燥且真空干燥残余物20min，得到呈单三氟乙酸盐状的粗中间物A39N(0.073g，＞99％)。
化合物A39：N5′-(叔丁基)-2′-(3-氯-4-氟苯基)-3，3-二氟-4′H-螺[环丁烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-3′，5′(6′H)-二甲酰胺
向中间物A39N(0.037g，0.076mmol)及DIPEA(0.067mL，0.382mmol)于DMF(0.763mL)中的溶液中添加2-异氰酰基-2-甲基丙烷(0.018mL，0.153mmol)且在室温持续搅拌反应混合物2h。接着通过制备型HPLC纯化，得到化合物A39(16mg，44.2％)。MS(ES)：m/z＝470.4[M+H]+；HPLC保留时间为1.87min及2.81min(HPLC方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.66(br.s.，1H)，7.45(t，J＝9.0Hz，1H)，7.36(br.s.，1H)，7.27(br.s.，1H)，6.33(s，1H)，4.73(s，2H)，4.45-4.30(m，2H)，3.32(d，J＝13.6Hz，2H)，2.96(t，J＝11.9Hz，2H)，1.26(s，9H)。
化合物A40：2-(3-氯苯基)-N5-(1-(三氟甲基)环丙基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在0℃下向1-(三氟甲基)环丙胺(22.60mg，0.181mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加含TEA(0.063mL，0.452mmol)及三光气(20.11mg，0.068mmol)的THF(2mL)。在0℃搅拌悬浮液30min。接着添加中间物156E于DMF(1mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物隔夜。用MeOH淬灭反应混合物且浓缩。将残余物溶解于DMF中且通过制备型HPLC纯化。合并含有所需产物的馏分且真空干燥，得到化合物A40(29mg，75％)。MS(ES)：m/z＝547[M+H]+；HPLC保留时间为1.23min及2.16min(HPLC方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.56(s，1H)，7.49(d，J＝7.0Hz，1H)，7.34-7.18(m，3H)，7.04(br.s.，1H)，4.60(s，2H)，4.06-3.92(m，2H)，3.77-3.65(m，2H)，1.13-0.97(m，2H)，0.93-0.88(m.，2H)。
与化合物A40类似使用中间物156E及对应胺来合成表51中所述的化合物。
表51
与化合物A40类似使用中间物185B及对应胺来合成表52中所述的化合物。
表52
方案72
中间物A51A：4-(甲氧羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
在室温向二环[2.2.2]辛烷-1，4-二甲酸二甲酯(0.92g，4.07mmol)于MeOH(5ml)中的溶液中添加含LiOH(0.102g，4.27mmol)的水(4mL)。在65℃下加热反应混合物6小时。接着冷却至室温且浓缩。用1N HCl将残余物酸化至pH约2。通过过滤移除固体(假定副产物为二酸)。用EtOAc萃取滤液，且用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液，得到呈白色固体状的中间物A51A，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝213[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.11(s，1H)，3.66(s，3H)，1.78-1.58(m，12H)。
中间物A51B：4-氟二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
向中间物A51A(227mg，1.070mmol)于CH2Cl2(4mL)中的悬浮液中添加二氟氙(272mg，1.604mmol)。在室温搅拌悬浮液隔夜。浓缩反应混合物且通过硅胶层析(40g管柱，用含0-20％EtOAc的己烷洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A51B(80mg，40.2％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.66(s，3H)，2.05-1.94(m，6H)，1.90-1.79(m，6H)。
中间物A51C：4-氟二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
向中间物A51B(80mg，0.430mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中逐滴添加1M NaOH溶液(1mL，1.00mmol)。在室温搅拌反应混合物隔夜且浓缩。用1N HCl将残余物酸化至pH约2，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液得到呈白色固体状的中间物A51C(66mg，89％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.10-1.95(m，6H)，1.90-1.78(m，6H)。
中间物A51D：4-溴二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
向中间物A51A(1.5g，7.07mmol)于CH2Cl2中的溶液中添加氧化汞(II)(2.60g，12.01mmol)。在回流条件下加热悬浮液。在回流下向反应混合物中逐滴添加溴(0.473mL，9.19mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液。在回流下加热反应混合物1.5h且冷却至室温。使其流经衬垫，用EtOAc洗涤。浓缩滤液。通过硅胶层析(40g管柱，用含0-30％EtOAc的己烷洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A51D(1.2g，68.7％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.65(s，3H)，2.35-2.19(m，6H)，2.04-1.90(m，6H)。
中间物A51E：4-苯基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在-10℃下在氮气下向三氯化铝(809mg，6.07mmol)于苯(4mL，1.214mmol)中的悬浮液中添加中间物A51D(300mg，1.214mmol)于苯(2mL)中的溶液。使反应混合物逐渐升温至室温且搅拌隔夜。小心地倾入冰水中，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液得到呈茶色固体状的中间物A51E(250mg，84％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝245[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.42-7.29(m，4H)，7.29-7.16(m，1H)，3.77-3.65(s，3H)，2.07-1.80(m，12H)。
中间物A51F：4-(4-溴苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
向中间物A51E(330mg，1.351mmol)及三氟乙酸银(350mg，1.585mmol)于CHCl3(15mL)中的悬浮液中添加含BR2(0.073mL，1.418mmol)的CHCl3(2mL)。在室温搅拌反应混合物2h。使反应混合物流经衬垫且用CH2Cl2洗涤。浓缩滤液且通过硅胶层析(40g管柱，用含0-30％EtOAc的己烷洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A51F(310mg，71％)。MS(ES)：m/z＝323[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.46-7.35(m，J＝8.5Hz，2H)，7.25-7.15(m，J＝8.5Hz，2H)，2.02-1.89(m，6H)，1.89-1.78(m，6H)。
中间物A51G：4-(4-氰基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
向微波小瓶中添加中间物A51F(101mg，0.312mmol)、二氰基锌(55.0mg，0.469mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联二苯(25.7mg，0.062mmol)、DMF(3mL)及两滴水。将氮气鼓泡至反应混合物中2min。向此混合物中添加参(二亚苄基丙酮)二钯(0)(28.6mg，0.031mmol)且再鼓泡氮气2min。在微波中在120℃下加热反应混合物1h。用水稀释反应混合物且用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液。通过硅胶层析(40g管柱，用含0-20％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A51G(70mg，83％)。MS(ES)：m/z＝270[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.68-7.54(m，J＝8.5Hz，2H)，7.48-7.36(m，J＝8.8Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.00-1.82(m，12H)。
中间物A51H：4-(4-氰基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
与中间物A51C类似通过使中间物A51G与氢氧化钠反应来制备中间物A51H。(ES)：m/z＝247[M-H]+；HPLC保留时间1.59min。
中间物A51I：4-(羟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在0℃下向中间物A51A(1.0531g，4.96mmol)于THF(40mL)中的溶液中逐滴添加含TEA(1.729mL，12.40mmol)及氯甲酸乙酯(1.131g，10.42mmol)的THF(2mL)。反应混合物变成悬浮液(Et3N盐酸盐)。在0℃搅拌反应混合物30min。过滤悬浮液且用THF洗涤。在0℃下将滤液添加至硼氢化钠(0.751g，19.85mmol)于水(2mL)中的悬浮液中。在室温搅拌反应混合物1h。用EtOAc及水分配反应混合物。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液。通过硅胶层析(40g管柱，用含10-50％EtOAc的己烷洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A51I(0.9g，91％)。(ES)：m/z＝199[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.66(s，3H)，3.30(s，2H)，1.91-1.73(m，6H)，1.52-1.41(m，6H)。
中间物A51J：4-(氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在-78℃下在氮气下向中间物A51I(306mg，1.543mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液中添加DAST(0.245mL，1.852mmol)。在室温搅拌反应混合物3h。使反应混合物冷却至0℃且用饱和NaHCO3溶液小心淬灭。分离各层。用CH2Cl2萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液。通过硅胶层析(40g管柱，用含10-50％EtOAc的己烷洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A51J(130mg，42％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.66(s，3H)，2.15-1.95(m，4H)，1.94-1.22(m，10H)。
中间物A51K：4-(氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
向中间物A51J(70mg，0.353mmol)于MeOH中的溶液中添加1M NaOH溶液(1mL，1.00mmol)。在室温搅拌反应混合物隔夜。浓缩反应混合物。用水稀释残余物，用1N HCl酸化至pH约2且用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液得到呈白色固体状的中间物A51K，其未经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.45-1.46(m，14H)。
中间物A51L：4-甲酰基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
向中间物A51I(540mg，2.72mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(1502mg，3.54mmol)。在室温搅拌反应混合物隔夜。使反应混合物冷却至0℃且用NaHCO3溶液小心淬灭。分离各层。用CH2Cl2萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液。通过硅胶层析(40g管柱，用含10-50％EtOAc的己烷洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A51L(400mg，74.8％)。(ES)：m/z＝199[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.48(s，1H)，3.68(s，3H)，1.94-1.78(m，6H)，1.78-1.61(m，6H)。
中间物A51M：4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在0℃下向中间物A51L(400mg，2.038mmol)于CH2Cl2(8mL)中的溶液中添加DAST(0.673mL，5.10mmol)。在室温搅拌反应混合物隔夜。使反应混合物冷却至0℃且用NaHCO3溶液小心淬灭。分离各层。用CH2Cl2萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液。通过硅胶层析(40g管柱，用含0-20％EtOAc的己烷洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A51M(280mg，62.9％)。MS(ES)：m/z＝199[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.54-5.26(m，1H)，3.68(s，3H)，1.89-1.76(m，6H)，1.65-1.50(m，6H)。
中间物A51N：4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
与中间物A51C类似通过使中间物A51M与氢氧化钠反应来制备中间物A51N。(ES)：m/z＝205[M+H]+。
方案73
中间物A51O：2，2-二氟-4-甲氧基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
将纯(1.956mL，10.61mmol)添加至4-甲氧基-3-氧代二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(1g，4.42mmol)于CH2Cl2中的冷(0℃)溶液中，随后添加三滴EtOH(0.077mL，1.326mmol)。在室温搅拌反应混合物3h，接着在60℃下加热隔夜。再添加(1.956mL，10.61mmol)且在60℃下再加热反应混合物16h。在0℃下用NaHCO3溶液小心淬灭。用CH2Cl2萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液。通过硅胶层析(40g管柱，用含10-55％EtOAc的己烷洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A51T(600mg，55％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.30-4.13(m，2H)，3.22(s，3H)，2.32-1.20(m，15H)。
中间物A51P：2，2-二氟-4-甲氧基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
与中间物A51C类似通过使中间物A51O与氢氧化钠反应来制备中间物A51P。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.22(s，3H)，2.32-1.20(m，15H)。
化合物A51：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(4-(4-氰基苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物A51K(45mg，0.176mmol)于甲苯(6mL)中的溶液中添加TEA(0.11mL，0.75mmol)及叠氮磷酸二苯酯(73mg，0.265mmol)。在90℃下加热反应混合物2h且冷却至室温。接着将2-(3-氯-4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺(25mg，0.085mmol)于DMF(1mL)中的溶液添加至以上反应混合物中。在室温搅拌反应混合物隔夜且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且真空干燥，得到化合物A51(24.5mg，54.7％)。MS(ES)：m/z＝547[M+H]+；HPLC保留时间为1.83min及2.76min(HPLC方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(d，J＝7.0Hz，1H)，7.77-7.62(m，3H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(t，J＝9.0Hz，1H)，7.35(br.s.，1H)，7.21(br.s.，1H)，4.69(s，2H)，4.12(t，J＝5.1Hz，2H)，3.81(t，J＝5.1Hz，2H)，2.02-1.91(m，6H)，1.91-1.79(m，6H)。
与化合物A51类似使用2-(3-氯-4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺及对应酸来合成表53中所述的化合物。
表53
化合物A74：2-(3-氯苯基)-N5-(4-(4-氰基苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物A51K(45mg，0.176mmol)于甲苯(6mL)中的溶液中添加TEA(0.11mL，0.75mmol)及叠氮磷酸二苯酯(73mg，0.265mmol)。在90℃下加热反应混合物2h且冷却至室温。接着将2-(3-氯苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺(30mg，0.108mmol)于DMF(1mL)中的溶液添加至以上反应混合物中。在室温搅拌反应混合物隔夜且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且真空干燥，得到化合物A74(3.8mg，6.6％)。MS(ES)：m/z＝529[M+H]+；HPLC保留时间为1.76min及2.71min(HPLC方法H和I)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.78-7.68(m，2H)，7.64(d，J＝7.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50-7.38(m，2H)，7.35(br.s.，1H)，7.21(br.s.，1H)，4.69(s，2H)，4.20-4.06(m，2H)，3.81(d，J＝5.1Hz，2H)，2.03-1.91(m，6H)，1.91-1.79(m，6H)。
与化合物A74类似使用2-(3-氯苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺及对应酸来合成表54中所述的化合物。
表54
与化合物A51类似使用2-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺及对应酸来合成表55中所述的化合物。
表55
化合物A94：N5-(4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
与化合物A51类似使用2-(3-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺及4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸来合成化合物A94。MS(ES)：m/z＝462.3[M+H]+；HPLC保留时间为1.41min及2.37min(HPLC方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.59-7.39(m，3H)，7.34(br.s.，1H)，7.25-7.08(m，2H)，6.24(s，1H)，5.68(t，J＝55Hz t，1H)，4.67(s，2H)，4.12(t，J＝5.0Hz，2H)，3.79(t，J＝5.1Hz，2H)，1.94-1.77(m，6H)，1.62-1.49(m，6H)。
化合物A95：N5-(1，3-二氟-2-(氟甲基)丙-2-基)-2-(3-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
与化合物A40类似使用2-(3-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺及1，3-二氟-2-(氟甲基)丙-2-胺来合成化合物A95。MS(ES)：m/z＝414.3[M+H]+；HPLC保留时间为1.25min及1.92min(HPLC方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.59-7.39(m，3H)，7.34(br.s.，1H)，7.25-7.08(m，2H)，6.24(s，1H)，5.68(t，J＝55Hz t，1H)，4.67(s，2H)，4.12(t，J＝5.0Hz，2H)，3.79(t，J＝5.1Hz，2H)，1.94-1.77(m，6H)，1.62-1.49(m，6H)。
方案74
中间物A96B：4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丁酸甲酯
在0℃下经由滴液漏斗向4-氨基-3-羟基丁酸(17.8g，149mmol)于MeOH(150mL)及DMF(2mL)中的悬浮液中逐滴添加SOCl2(23.99mL，329mmol)。反应混合物逐渐变成澄清溶液。在室温搅拌30min接着在60℃下加热2h。冷却至室温，浓缩，悬浮于二噁烷(150mL)中且添加至饱和碳酸氢钠溶液(74.7mL，149mmol)。添加BOC酸酐(41.6mL，179mmol)且在室温搅拌反应混合物16h。用EtOAc萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液。通过硅胶层析(240g管柱，用含30-70％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A96B(25g，对于两个步骤为71.7％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.22-4.04(m，1H)，3.74(s，3H)，3.51(d，J＝7.5Hz，1H)，3.20-3.08(m，1H)，2.57-2.48(m，2H)，1.52-1.40(m，9H)。
中间物A96C：(2，4-二羟丁基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向中间物A96B(25g，107mmol)于乙醚(200mL)及MeOH(7.59mL，188mmol)中的溶液中小心地逐份添加LiBH4(3.50g，161mmol)。在室温搅拌反应物1h且在60℃下加热1h。用MeOH小心淬灭且浓缩。用饱和NH4Cl溶液稀释残余物且用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的中间物A96C(19g，86％)。其未经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm4.03-3.77(m，3H)，3.30(ddd，J＝14.1，6.1，3.1Hz，1H)，3.22-3.03(m，1H)，1.78-1.65(m，2H)，1.46(s，9H)。
中间物A96D：(4-((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)-2-羟丁基)氨基甲酸叔丁酯
向A96C(10g，48.7mmol)及TEA(2.55mL，18.30mmol)于CH2Cl2(80mL)中的溶液中添加TBS-Cl(8.08g，53.6mmol)及DMAP(0.060g，0.487mmol)。在室温搅拌4h。用水稀释反应混合物且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液。通过硅胶层析(240g管柱，用含10-50％EtOAc的己烷洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A96D(12g，77％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.99-3.72(m，3H)，3.41-3.22(m，1H)，3.22-3.03(m，1H)，1.78-1.60(m，2H)，1.46(s，9H)，0.96-0.84(m，9H)，0.19-0.06(m，6H)。
中间物A96F：3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2，2，3，3，12，12-六甲基-10-氧代-4，11-二氧杂-9-氮杂-3-硅十三烷-7-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向3-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(10.7g，40mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加中间物A96D(15.25g，48mmol)、TEA(5.6mL，40mmol)、三苯基膦(10.5g，40mmol)及DTBAD(9.17g，40mmol)。在室温搅拌反应混合物2h且浓缩。用水及EtOAc稀释残余物。分离各层。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液。通过硅胶层析(330g管柱，用含10-40％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A96F(16.5g，73％)。MS(ES)：m/z＝592.3[M+Na]+。
中间物A96G：1-(1-氨基-4-羟丁-2-基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯双盐酸盐
向中间物A96F于CH2Cl2(120mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(10.70mL，42.8mmol)。在室温搅拌反应混合物隔夜。通过过滤收集固体中间物A96G。其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝356.1[M+H]+。
中间物A96H：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-羟乙基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮
向中间物A96G(4.20g，10.7mmol)于乙醇(80mL)中的悬浮液中添加30％氨的水溶液(80mL，3697mmol)。在室温搅拌2小时且过滤。通过过滤收集固体，用水洗涤且干燥。粗产物中间物A96H未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝310.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.27(br.s.，1H)，8.07(dd，J＝7.3，2.3Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.7，4.8，2.1Hz，1H)，7.48(t，J＝9.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，4.74(t，J＝5.0Hz，1H)，4.67-4.47(m，1H)，3.79(ddd，J＝13.3，4.4，2.4Hz，1H)，3.66-3.55(m，2H)，3.50(ddd，J＝13.4，5.6，3.4Hz，1H)，2.17(dd，J＝13.8，6.0Hz，1H)，2.03-1.81(m，1H)。
中间物A96I：7-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)乙基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮
向中间物A96H于CH2Cl2(300mL)及DMF(15mL)中的悬浮液中添加TEA(10.80mL，77mmol)、TBS-Cl(9.34g，62.0mmol)及DMAP(0.316g，2.58mmol)。在室温搅拌悬浮液隔夜。用水稀释反应混合物，用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液。通过硅胶层析(330g管柱，用含0-40％EtOAc的CH2Cl2洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A96I(17.8g，81％)。MS(ES)：m/z＝446.2[M+Na]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.91(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，7.66(ddd，J＝8.6，4.6，2.1Hz，1H)，7.27-7.10(m，2H)，6.25(br.s.，1H)，4.78-4.51(m，1H)，4.02-3.79(m，3H)，3.72(ddd，J＝13.1，5.5，3.5Hz，1H)，2.47-2.23(m，1H)，2.23-1.96(m，1H)，1.00-0.88(m，9H)，0.18-0.05(m，6H)。
中间物A96J：7-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)乙基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A96I(13.64g，32.2mmol)于甲苯(120mL)中的悬浮液中添加DMAP(5.90g，48.3mmol)及BOC酸酐(8.96mL，38.6mmol)。在室温搅拌反应混合物1h且在添加之后约5min变成澄清溶液。浓缩反应混合物且通过硅胶层析(240g管柱，用含0-40％EtOAc的CH2Cl2洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A96J(17.8g，81％)。MS(ES)：m/z＝524.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.90(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.66(ddd，J＝8.5，4.6，2.1Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.25-7.03(m，2H)，4.84-4.63(m，1H)，4.38-4.18(m，2H)，4.05-3.79(m，2H)，2.51-2.24(m，1H)，2.03(dtd，J＝14.4，7.2，2.3Hz，1H)，1.61(s，9H)，0.95(s，9H)，0.14(s，3H)，0.12(s，3H)。
中间物A96K：7-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)乙基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
在室温向中间物A96J(1.5g，2.86mmol)于THF(15mL)中的溶液中逐滴添加2MBH3.Me2S于THF中溶液(4.29mL，8.59mmol)。将反应混合物加热至回流维持4h且冷却至0℃。用MeOH小心淬灭。浓缩反应混合物。用NH4Cl溶液稀释残余物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液得到中间物A96K(1.2g，82％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝510.3[M+H]+。
中间物A96L：7-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)乙基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3-碘-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A96K(3.53g，6.92mmol)于CH2Cl2(25mL)及MeOH(10mL)中的溶液中添加NIS(1.868g，8.30mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时且浓缩。通过硅胶层析(80g管柱，用含0至25％EtOAc的己烷洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A96L(3g，76％)。MS(ES)：m/z＝636.2[M+H]+。
中间物A96M：7-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)乙基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3-氰基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A96L(3g，4.72mmol)于DMF(12mL)中的溶液中添加氰化铜(I)(1.056g，11.79mmol)。在120℃下加热反应混合物隔夜。使冷却至室温，用EtOAc稀释，流经衬垫，用EtOAc洗涤。浓缩滤液。通过硅胶层析(80g管柱，用含0-35％EtOAc的己烷洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A96M(1.2g，48％)。MS(ES)：m/z＝557.2[M+Na]+。
中间物A96N：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-羟乙基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A96M(1.2g，2.242mmol)于乙醇(10mL)及THF(10mL)中的溶液中添加氢氧化钾(2.242mL，11.21mmol)及30％H2O2(4.58mL，44.8mmol)。在室温搅拌反应混合物两天。浓缩反应混合物。用EtOAc萃取残余物。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液。粗中间物A96N(820mg，83％)未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝439.1[M+1]+。
中间物A96O：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-羟乙基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺盐酸盐
向中间物A96N(95mg，0.216mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加4M HCl二噁烷溶液(0.5mL，2.00mmol)。在室温搅拌反应混合物4h且浓缩。粗中间物A96O未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝339.1[M+1]+。
化合物A96及A97：N5-(叔丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-羟乙基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物A96N(35mg，0.093mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加许尼希氏碱(Hunig′s base)(0.033mL，0.187mmol)及2-异氰酰基-2-甲基丙烷(13.87mg，0.140mmol)。在室温搅拌反应混合物2h。通过制备型HPLC纯化，得到外消旋体化合物A96及A97。进一步通过手性HPLC分离外消旋体，得到对映异构体A96(保留时间为13.39min，8.6mg，21％)及对映异构体A97(滞留之间为16.87min，9.0mg，22％)。手性HPLC方法：管柱：AD21×250mm，10μm；移动相A：含0.1％二乙胺的庚烷；移动相B：乙醇；梯度：经31分钟维持于12％-100％B；流动速率：15mL/min；MS(ES)：m/z＝438.5[M+H]+；HPLC保留时间为1.27及2.28min(HPLC方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.84(d，J＝7.0Hz，1H)，7.68(br.s.，1H)，7.46(t，J＝9.0Hz，1H)，7.34(br.s.，1H)，7.23(br.s.，1H)，6.30(s，1H)，4.95(br.s.，1H)，4.84(d，J＝16.9Hz，1H)，4.53(d，J＝17.2Hz，1H)，4.35(d，J＝4.4Hz，1H)，3.98-3.82(m，1H)，3.78-3.60(m，3H)，2.12(dd，J＝13.4，5.7Hz，1H)，1.79(d，J＝5.9Hz，1H)，1.28(s，9H)。
方案75
中间物A98A：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((甲基磺酰基)乙基)乙基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
在0℃下在氮气下向中间物A96N(500mg，1.139mmol)于CH2Cl2(12mL)中的溶液中添加TEA(0.206mL，1.481mmol)及Ms-Cl(0.107mL，1.367mmol)。在0℃搅拌反应混合物1h，之后用饱和NaHCO3溶液淬灭且用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液。通过硅胶层析(40g管柱，用含35-80％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A98A(380mg，65％)。MS(ES)：m/z＝517.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.68(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.49(ddd，J＝8.5，4.5，2.3Hz，1H)，7.32-7.19(m，1H)，5.19(d，J＝16.8Hz，1H)，4.73(d，J＝18.8Hz，1H)，4.52(t，J＝6.0Hz，3H)，4.31-4.16(m，1H)，3.76-3.59(m，1H)，3.09(s，3H)，2.50-2.32(m，1H)，2.32-2.14(m，1H)，1.56-1.47(m，9H)。
中间物A98B：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-乙基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
在0℃下在氮气下向3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((甲基磺酰基)乙基)乙基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.387mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加1M THF的溶液(1.934mL，1.934mmol)。在室温搅拌反应混合物1h且用水淬灭。用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液。通过硅胶层析(40g管柱，用含35-80％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A98B(128mg，78％)。MS(ES)：m/z＝423.1[M+H]+。
中间物A98C：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-乙基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺三氟乙酸盐
向中间物A98B(160mg，0.378mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加TFA(2mL，26.0mmol)。在室温搅拌反应混合物隔夜且浓缩。呈三氟乙酸盐形式的粗中间物A97C未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝4323.1[M+H]+。
化合物A98及A99：N5-(叔丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-乙基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物A98C(40mg，0.092mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加许尼希氏碱(0.064mL，0.366mmol)及2-异氰酰基-2-甲基丙烷(13.62mg，0.137mmol)。在室温搅拌反应混合物2h。通过制备型HPLC纯化，得到外消旋体化合物A98及A99。进一步通过手性HPLC分离外消旋体，得到对映异构体A98(保留时间28.91min，12.1mg，31.3％)及对映异构体A99(保留时间32.84min，13.1mg，33.9％)。手性HPLC方法：管柱：AD 21×250mm，10μm；移动相A：含0.1％二乙胺的庚烷；移动相B：乙醇；梯度：经40分钟维持于15％-100％B；流动速率：15mL/min；MS(ES)：m/z＝422.5[M+H]+；HPLC保留时间1.65及2.62min(HPLC方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(d，J＝7.3Hz，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.46(t，J＝9.0Hz，1H)，7.35(br.s.，1H)，7.21(br.s.，1H)，6.22(s，1H)，4.77(d，J＝17.2Hz，1H)，4.65(d，J＝16.9Hz，1H)，4.14(d，J＝3.7Hz，1H)，3.86-3.77(m，1H)，3.77-3.63(m，1H)，3.39-3.30(m，2H)，2.07-1.94(m，1H)，1.77-1.63(m，1H)，1.29(s，9H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)。
中间物A100A：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A98A(170mg，0.329mmol)于MeOH(5ml)中的溶液中添加25％甲醇钠之MeOH溶液(426mg，1.973mmol)。在室温搅拌反应混合物隔夜。浓缩反应混合物。用水稀释残余物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液。通过硅胶层析(40g管柱，用含35-80％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈中间物A100A(120mg，81％)。MS(ES)：m/z＝453.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.77-7.64(m，1H)，7.55-7.44(m，1H)，7.34-7.16(m，1H)，5.44-5.27(m，1H)，4.79(d，J＝17.8Hz，1H)，4.56-4.39(m，1H)，4.14-4.04(m，1H)，3.74(dd，J＝13.8，3.8Hz，1H)，3.62(t，J＝6.1Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.45-2.25(m，1H)，1.98(ddt，J＝14.3，8.5，5.8Hz，1H)，1.59-1.48(m，9H)。
中间物A100B：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺三氟乙酸盐
向中间物A100A(120mg，0.265mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中添加TFA(1mL，12.98mmol)。在室温搅拌反应混合物6h且浓缩。呈三氟乙酸盐形式的粗中间物A100B未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝353.0[M+H]+。
化合物A100及A101：N5-(叔丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物A100B(35mg，0.075mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加许尼希氏碱(0.026mL，0.150mmol)及2-异氰酰基-2-甲基丙烷(11.15mg，0.112mmol)。在室温搅拌反应混合物2h。通过制备型HPLC纯化得到外消旋体化合物A100及A101。进一步通过手性HPLC分离外消旋体得到对映异构体A100(保留时间为24.56min，9.7mg，28.6％)及对映异构体A101(保留时间为30.65min，9.8mg，28.9％)。手性HPLC方法：管柱：AD21×250mm，10μm；移动相A：含0.1％二乙胺的庚烷；移动相B：乙醇；梯度：经40分钟维持于12％-100％B；流动速率：15mL/min；MS(ES)：m/z＝452.5[M+H]+；HPLC保留时间为1.60及2.57min(HPLC方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(d，J＝6.6Hz，1H)，7.68(d，J＝5.5Hz，1H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.35(br.s.，1H)，7.23(br.s.，1H)，6.17(s，1H)，4.83(d，J＝16.9Hz，1H)，4.57(d，J＝16.9Hz，1H)，4.33(d，J＝4.4Hz，1H)，3.94-3.83(m，1H)，3.76-3.67(m，1H)，3.56(q，J＝5.6Hz，3H)，3.42-3.32(m，3H)，2.19(dd，J＝13.6，5.9Hz，1H)，1.88(dd，J＝13.8，7.9Hz，1H)，1.29(s，9H)。
方案76
中间物A102A：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A96N(0.76g，1.732mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加TEA(0.483mL，3.46mmol)、Ts-Cl(0.220mL，2.078mmol)及DMAP(10.58mg，0.087mmol)。在室温搅拌反应混合物隔夜且浓缩。通过硅胶层析(40g管柱，用含35-80％EtOAc的己烷洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A102A(0.76g，76％)。MS(ES)：m/z＝593.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.85-7.78(m，2H)，7.64(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.46(ddd，J＝8.5，4.5，2.3Hz，1H)，7.39-7.18(m，3H)，5.12(br.s.，1H)，4.73(d，J＝18.6Hz，1H)，4.43(br.s.，1H)，4.32(t，J＝6.3Hz，2H)，4.06(dd，J＝14.1，3.5Hz，1H)，3.67(d，J＝12.0Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.41-2.29(m，1H)，2.19-2.08(m，1H)，1.59-1.44(m，9H)。
中间物A102B：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-氟乙基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
在0℃下在氮气下向中间物A102A(260mg，0.438mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加1M THF之氟化四丁基铵溶液(0.526mL，0.526mmol)。在室温搅拌反应混合物隔夜。浓缩反应混合物。通过硅胶层析(40g管柱，用含35-80％EtOAc的己烷洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A102B(140mg，72％)。MS(ES)：m/z＝441.1[M+H]+。
中间物A102C：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-氟乙基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺三氟乙酸盐
向得到的中间物A102B(140mg，0.318mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加TFA(1mL，12.98mmol)。在室温搅拌反应混合物4h且浓缩。粗中间物A102C未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝341.1[M+H]+。
化合物A102及A103：N5-(叔丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-氟乙基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物A102C(40mg，0.088mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加许尼希氏碱(0.030mL，0.173mmol)及2-异氰酰基-2-甲基丙烷(13.08mg，0.132mmol)。在室温搅拌反应混合物2h。通过制备型HPLC纯化，得到外消旋体化合物A102及A103。进一步通过手性HPLC分离外消旋体，得到对映异构体A102(保留时间为19.38min，8.5mg，22％)及对映异构体A103(保留时间为25.82min，8.5mg，22％)。手性HPLC方法：管柱：AD 21×250mm，10μm；移动相A：含0.1％二乙胺的庚烷；移动相B：乙醇；梯度：经32分钟维持于13％-100％B；流动速率：15mL/min；MS(ES)：m/z＝440.5[M+H]+；HPLC保留时间为1.57及2.51min(HPLC方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(d，J＝6.6Hz，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.47(t，J＝9.0Hz，1H)，7.36(br.s.，1H)，7.24(br.s.，1H)，6.23(s，1H)，4.85-4.71(m，2H)，4.71-4.61(m，2H)，4.38(br.s.，1H)，3.81(d，J＝4.0Hz，2H)，3.39(s，4H)，2.42-2.21(m，1H)，2.21-1.98(m，1H)，1.28(s，9H)。
中间物104A：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-氰基乙基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A102A(180mg，0.304mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加碘化四丁铵(11.21mg，0.030mmol)及氰化钠(74.4mg，1.518mmol)。在85℃下加热反应混合物16h且冷却至室温。用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液。通过硅胶层析(40g管柱，用含35-80％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A104A(80mg，59％)。MS(ES)：m/z＝448.1[M+H]+。
中间物104B：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-氰基乙基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺三氟乙酸盐
向中间物A104A(80mg，0.179mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加TFA(1mL，12.98mmol)。在室温搅拌反应混合物4h且浓缩。粗中间物A104B未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝348.1[M+H]+。
化合物A104及A105：N5-(叔丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-氰基乙基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物A104B(40mg，0.087mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加许尼希氏碱(0.030mL，0.173mmol)及2-异氰酰基-2-甲基丙烷(12.88mg，0.130mmol)。在室温搅拌反应混合物2h。通过制备型HPLC纯化，得到外消旋体化合物A104及A105。进一步通过手性HPLC分离外消旋体，得到对映异构体A104(保留时间为12.08min，9.2mg，24％)及对映异构体A105(保留时间为15.60min，9.7mg，25％)。手性HPLC方法：管柱：AD 21×250mm，10μm；移动相A：含0.1％二乙胺的庚烷；移动相B：乙醇；梯度：经20分钟维持于15％-100％B；流动速率：15mL/min；MS(ES)：m/z＝422.5[M+H]+；HPLC保留时间为1.65及2.62min(HPLC方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(d，J＝7.3Hz，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.46(t，J＝9.0Hz，1H)，7.35(br.s.，1H)，7.21(br.s.，1H)，6.22(s，1H)，4.77(d，J＝17.2Hz，1H)，4.65(d，J＝16.9Hz，1H)，4.14(d，J＝3.7Hz，1H)，3.86-3.77(m，1H)，3.77-3.63(m，1H)，3.39-3.30(m，2H)，2.07-1.94(m，1H)，1.77-1.63(m，1H)，1.29(s，9H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)。
方案77
中间物A106A：3-(3-氟苯基)-1-(2，2，3，3，11，11-六甲基-9-氧代-4，10-二氧杂-8-氮杂-3-硅十二烷-6-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
经由注射器向装入三苯基膦(2.93g，11.16mmol)，用隔膜密封且用无水氮气氛围净化的烧瓶中添加THF(20mL)且使反应混合物冷却至0℃。接下来，经由注射器添加DIAD(2.170mL，11.16mmol)，产生粘稠乳黄色溶液。将中间物A1A(3.28g，10.73mmol)于THF(5.0mL)中的溶液添加至冰冷溶液中。在15分钟之后，添加吡唑4B(2.01g，8.58mmol)于THF(5.0mL)中的溶液。接着使反应物升温至室温。在18h之后，用EtOAc(150mL)稀释反应混合物。用盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到粗油。通过硅胶层析(220g管柱，用含0至15％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈粘稠糖浆状的中间物A106A(4.5g，80％)。MS(ES)：m/z＝522.09[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.49-7.60(2H，m)，7.32-7.41(1H，m)，7.12(1H，s)，6.99-7.07(1H，m)，5.52-5.64(1H，m)，4.92-5.07(1H，m)，4.37(2H，q，J＝7.28Hz)，3.97(2H，d，J＝6.53Hz)，3.67-3.83(2H，m)，1.37-1.50(9H，m)，0.75-0.86(9H，m)，0.04-0.11(2H，m)，-0.12-0.00(6H，m)。
中间物A106B：1-(1-氨基-3-羟基丙-2-基)-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向中间物A106A(4.35g，8.34mmol)于DCM(50mL)中的冰冷溶液中添加4M HCl之1，4-二噁烷溶液(12.5mL，50.0mmol)。在室温搅拌反应混合物2h。滤出所产生的白色沉淀且乙醚洗涤滤饼。真空干燥固体16h，得到呈盐酸盐状的中间物A106B(2.56g，＞98％)。MS(ES)：m/z＝308.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(1H，br.s.)，7.72-7.80(1H，m)，7.44-7.54(1H，m)，7.13-7.23(1H，m)，5.46-5.58(1H，m)，5.24(1H，b r.s.)，4.35(2H，q，J＝7.11Hz)，3.58-3.80(3H，m)，3.40(1H，d，J＝11.29Hz)，1.31-1.40(2H，m)。
中间物A106C：2-(3-氟苯基)-7-(羟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮
向中间物A106B(2.56g，8.34mmol)于EtOH(50mL)中的悬浮液中添加NH4OH(32.5mL，334mmol，40wt％)。一会儿之后，反应混合物变均质且在室温搅拌溶液16h。真空浓缩粗反应混合物且用EtOAc稀释。使用1.0M HCl水溶液使水溶液平衡至pH＝7。分离有机层，且用EtOAc萃取水层。接着用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且浓缩，得到呈白色固体状的中间物A106C(2.1g，96％)。MS(ES)：m/z＝261.97[M+H]+。NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.49-7.61(2H，m)，7.36-7.45(1H，m)，7.16-7.21(1H，s)，7.06(1H，tdd，J＝8.41，8.41，2.51，1.00Hz)，6.28(1H，br.s.)，4.56-4.67(1H，m)，4.07-4.23(2H，m)，3.72-3.85(2H，m)，3.14-3.37(1H，m)。
中间物A106D：7-(((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)甲基)-2-(3-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮
向中间物A106C(11.5g，44.1mmol)于DMF(120mL)中的溶液中添加咪唑(3.66g，53.8mmol)及TBSCl(7.64g，50.7mmol)且在室温搅拌反应混合物14h。浓缩溶液且用等份水及DCM(各250mL)稀释粗物质。分离有机层且再用水洗涤若干次，之后经硫酸钠干燥且浓缩，得到呈白色固体状的中间物A106D(13.57g，82％)。MS(ES)：m/z＝375.95[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.52-7.63(1H，m)，7.35-7.46(1H，m)，7.13-7.20(1H，m)，6.99-7.11(1H，m)，6.01-6.25(1H，m)，4.48-4.62(1H，m)，4.10(1H，dd，J＝10.04，4.27Hz)，3.84-4.03(3H，m)，0.90-0.93(9H，m)，0.07-0.12(6H，m)。
中间物A106E：(2-(3-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)甲醇
向冷却至至-15℃的中间物A106D(5.162g，13.75mmol)于THF(125mL)中的溶液中逐滴引入1M LAH的THF溶液(38.5mL，38.5mmol)。使反应混合物逐渐达室温且再搅拌18h。在-15℃下依序添加H2O(38.5mL)、NaOH(15％水溶液，38.5mL)及H2O(114mL)小心淬灭反应混合物。接着在室温搅拌浆料30分钟，随后添加无水MgSO4。搅拌混合物15分钟接着滤出无机物。用DCM(150mL)洗涤滤饼。减压浓缩两相滤液以移除THF。接着用DCM(3×50mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈白色粘性固体状的中间物A106E(3.41g，＞98％)。MS(ES)：m/z＝247.94[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.55(1H，dt，J＝7.84，1.10Hz)，7.48(1H，ddd，J＝10.16，2.51，1.63Hz)，7.31-7.40(1H，m)，6.96-7.04(1H，m)，6.32(1H，s)，4.26-4.35(1H，m)，4.07-4.15(2H，m)，4.01-4.07(1H，m)，3.91-3.98(1H，m)，3.41(1H，dd，J＝13.30，4.77Hz)，3.12(1H，dd，J＝13.18，7.15Hz)。
中间物A106F：7-(((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)甲基)-2-(3-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪
向装入中间物A106E(3.41g，13.79mmol)的烧瓶中添加DMAP(0.084g，0.690mmol)及三乙胺(2.307mL，16.55mmol)。将反应混合物溶解于DCM(125mL)中且最终添加TBSCl(2.286g，15.17mmol)。接着在22℃搅拌反应混合物16h，其后用饱和NaHCO3水溶液稀释混合物且分离两个层。用DCM(2×50mL)萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到浅黄色油状物。发现粗中间物A106F(5.12g，92％)纯度为90％且未经进一步纯化即继续用Boc酸酐进行胺保护。MS(ES)：m/z＝361.94[M+H]+。
中间物A106G：7-(((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)甲基)-2-(3-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A106F(4.33g，11.98mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加三乙胺(6.68mL，47.9mmol)及DMAP(0.073g，0.599mmol)。接着向无色溶液中添加二碳酸二叔丁酯(3.92g，17.97mmol)，致使气体逸出。在22℃搅拌反应混合物24h，之后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离各层且再用DCM萃取水层两次。依序用水、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，且真空浓缩。通过硅胶层析(120g管柱，用含20％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色油状的中间物A106G(4.87g，88％)。MS(ES)：m/z＝461.77[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.45-7.58(1H，m)，7.35(1H，td，J＝8.03，6.02Hz)，6.95-7.05(1H，m)，6.29-6.39(1H，m)，4.55-4.79(2H，m)，4.33(1H，br.s.)，4.06-4.22(2H，m)，3.74-4.03(2H，m)，1.49-1.54(9H，m)，0.83-0.95(9H，m)，-0.01-0.14(6H，m)。
中间物A106H：7-(((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)甲基)-2-(3-氟苯基)-3-碘-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A106G(4.87g，10.6mmol)于DCM(56mL)及MeOH(14mL)中的溶液中添加NIS(7.12g，31.6mmol)且在室温搅拌反应混合物90min。接着减压浓缩溶液，得到红色油状物。通过硅胶层析(120g管柱，用含0-30％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈粘性固体状的中间物A106H(5.70g，92％)。MS(ES)：m/z＝587.95[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.65(1H，dq，J＝7.78，0.84Hz)，7.54-7.60(1H，m)，7.36-7.44(1H，m)，7.08(1H，tdd，J＝8.44，8.44，2.57，0.88Hz)，4.50-4.71(1H，m)，4.41-4.49(1H，m)，4.02-4.40(3H，m)，3.83-3.99(1H，m)，3.75-3.82(1H，m)，1.53(8H，s)，0.84-0.93(10H，m)，-0.01-0.15(6H，m)。
中间物A106I：7-(((叔丁基二甲基硅烷基)乙基)甲基)-2-(3-氟苯基)-3-氰基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向装入中间物A106H(3.84g，6.54mmol)的烧瓶中添加DMF(43.6mL)及氰化铜(I)(1.463g，16.34mmol)。用回流冷凝器装备异质反应混合物装且加热至100℃维持18h。使反应混合物冷却至室温且经由衬垫过滤溶液。用EtOAc洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液得到呈暗绿色油状的粗反应混合物。通过硅胶层析(80g管柱，用含5-30％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化产物。合并含有产物的馏分且蒸发得到呈白色固体状的中间物A106I(1.441g，45％)。MS(ES)：m/z＝431.0[M+H2O-OtBu]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.62-7.83(2H，m)，7.39-7.51(1H，m)，7.08-7.19(1H，m)，4.67-4.96(2H，m)，4.34(1H，br.s.)，3.84-4.19(4H，m)，1.47-1.54(9H，m)，0.79-0.91(9H，m)，-0.02-0.10(6H，m)。
中间物A106J：3-氨甲酰基-2-(3-氟苯基)-7-(羟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A106I(1.44g，2.96mmol)于DMSO(20mL)中的冰冷溶液中添加5M KOH水溶液(2.96mL，14.8mmol)及H2O2(6.05mL，59.2mmol，于H2O中30％w/v)且在22℃搅拌反应混合物3h。接着使反应混合物分配于等份水与EtOAc之间且分离各层。再用EtOAc萃取水相两次。用水、盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到白色固体。通过硅胶层析(120g管柱，用含75-100％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到受二甲砜污染之呈白色固体状的中间物A106J(0.997g，52％)。MS(ES)：m/z＝412.96[M+Na]+。
中间物A106K：3-氨甲酰基-7-(氟甲基)-2-(3-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
使中间物A106J(131.5mg，0.337mmol)于DCM(5.5mL)中的悬浮液冷却至-78℃。将DAST(0.067mL，0.505mmol)逐滴添加至溶液中，接着升温至室温。在22℃搅拌1h之后，通过在0℃下添加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应物。分离两个层且用DCM(3×10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到橙色油状物。通过硅胶层析(24g管柱，用含75％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A106K(52.8mg，40％)。MS(ES)：m/z＝393.0[M+H]+。
化合物A106及A107：N5-(叔丁基)-7-(氟甲基)-2-(3-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物A106K(0.021g，0.054mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.041mL，0.537mmol)。接着在室温搅拌反应混合物3h，之后移除挥发物，得到粗双三氟乙酸盐。
接着将三氟乙酸盐溶解于DMF(1.0mL)中且用DIPEA(0.047mL，0.269mmol)处理。搅拌所得混合物5分钟，之后添加2-异氰酰基-2-甲基丙烷(0.012mL，0.105mmol)。搅拌反应物2h，气候过滤且经由制备型HPLC纯化。合并含有所需产物的馏分且蒸发，得到外消旋混合物。进一步经由手性分离使用制备型HPLC：AD，21×250mm，10μm管柱在15mL/min下用具有0.1％二乙胺的70％庚烷：30％EtOH洗脱来纯化化合物。由此分离出第一洗脱对映异构体，rt＝6.8min：(S)-A106(0.0068g，65％)及第二洗脱对映异构体，rt＝12.6min：(R)-A107(0.0051g，48％)。MS(ES)，m/z＝392.2[M+H]+；HPLC保留时间为1.38min及2.22min(HPLC方法H和I)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.53(d，J＝7.7Hz)，7.42-7.51(2H，m)，7.39(1H，br.s.)，7.17-7.23(1H，m)，6.30(1H，s)，4.90-5.05(m，1H)，4.70-4.85(m，2H)，4.62(d，J＝16.9Hz，1H)，4.03(dd，J＝13.8，3.9Hz，1H)，3.76(dd，J＝14.1，7.2Hz，1H)，1.28(s，9H)。
方案78
中间物A108A：3-氨甲酰基-2-(3-氟苯基)-7-(((甲基磺酰基)氧代)甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A106J(148.2mg，0.380mmol)于DCM(3.8mL)中的冰冷悬浮液中添加三乙胺(0.063mL，0.456mmol)，随后逐滴添加甲烷磺酰氯(0.032mL，0.418mmol)。使所得均质反应混合物升温至室温且再持续搅拌2h。接着用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应物。分离两个层且用DCM(2×10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到无色油状物。通过硅胶层析(24g管柱，用含60-85％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A108A(0.0948g，33％)。MS(ES)：m/z＝468.9[M+H]+。
中间物A108B：3-氨甲酰基-2-(3-氟苯基)-7-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
在室温向中间物A108A(0.0948g，0.202mmol)于THF(2.0mL)中的溶液中逐滴添加1M LiEt3BH的THF溶液(2.02mL，2.02mmol)，且搅拌反应混合物2h。接着用饱和NaHCO3水溶液小心淬灭反应物。分离有机相且再用DCM萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且浓缩，得到浅黄色油状物。通过硅胶层析(24g管柱，用含50-90％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色泡沫状的中间物A108B(0.029g，81％)。MS(ES)：m/z＝375.08[M+H]+。
化合物A108及A109：N5-(叔丁基)-2-(3-氟苯基)-7-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
与化合物A106及A107类似通过使脱除保护基的A108B与2-异氰酰基-2-甲基丙烷反应来合成化合物A108及A109。通过制备型HPLC纯化化合物且进一步经由手性分离使用制备型HPLC：AD，21×250mm，10μm管柱，在15mL/min下用具有0.1％二乙胺的85％庚烷：15％EtOH洗脱来纯化。由此分离出第一洗脱对映异构体，rt＝10.0min：(R)-A108(0.014g，45％)及第二洗脱对映异构体，rt＝18.0min：(S)-A109(0.0146g，47％)。MS(ES)：m/z＝374.2[M+H]+；HPLC保留时间为1.46min及2.26min(分别为方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.52(1H，d，J＝7.70Hz)，7.39-7.49(2H，m)，7.34(1H，br.s.)，7.12-7.23(2H，m)，6.17-6.28(1H，m)，4.78(1H，d，J＝16.87Hz)，4.53-4.64(1H，m)，4.23-4.35(1H，m)，3.90-3.99(1H，m)，3.47(1H，dd，J＝13.76，7.15Hz)，1.44(3H，d，J＝6.24Hz)，1.22-1.32(9H，s)。
方案79
化合物A110及A111：2-(3-氯苯基)-N5-(3，3-二氟环丁基)-7-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向三光气(0.069g，0.232mmol)于THF(5ml)中的冰冷溶液中添加3，3-二氟环丁胺(0.066g，0.619mmol)及TEA(0.173mL，1.238mmol)于THF(5ml)中的溶液。在0℃搅拌反应混合物30分钟，随后添加含A7C(0.090g，0.310mmol)及TEA(0.173mL，1.238mmol)的DMF(2.5mL)。在室温搅拌所得混合物16h，接着减压浓缩。经由制备型HPLC纯化粗物质。合并含有所需产物的馏分且经由离心蒸发干燥，获得外消旋化合物。进一步经由手性分离使用制备型HPLC：AD，21×250mm，10μm管柱在15mL/min下用具有0.1％二乙胺的80％庚烷：20％EtOH洗脱来纯化化合物。由此分离出第一洗脱对映异构体，rt＝20.2min：(S)-A110及第二洗脱对映异构体，rt＝30.6min：(R)-A111。MS(ES)，m/z＝424[M+H]+；HPLC保留时间为1.41min及2.33min(分别为方法H和I)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.70(s，1H)，7.64(d，J＝7.0Hz，1H)，7.50-7.40(m，2H)，4.85-4.63(m，2H)，4.40-4.30(m，1H)，4.08-3.88(m，2H)，3.56(dd，J＝13.8，6.8Hz，1H)，2.85(d，J＝4.4Hz，2H)，2.70-2.57(m，2H)，1.45(d，J＝6.2Hz，3H)。
方案80
化合物A112及A113：2-(3-氯苯基)-N5-(3，3-二氟环丁基)-7-(氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向三光气(0.029g，0.097mmol)于THF(3ml)中的冰冷溶液中添加3，3-二氟环丁胺盐酸盐(0.037g，0.259mmol)及TEA(0.072mL，0.518mmol)于THF(3ml)中的溶液。在0℃搅拌反应混合物30分钟，随后添加A9J(0.04g，0.130mmol)及TEA(0.072mL，0.518mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液。在RT搅拌所得反应混合物16h。浓缩且经由制备型HPLC纯化粗物质。合并含有所需产物的馏分且经由离心蒸发干燥，获得外消旋化合物。进一步经由手性分离使用制备型HPLC：AD，21×250mm，10μm管柱在15mL/min下用具有0.1％二乙胺的80％庚烷：20％EtOH洗脱来纯化化合物。由此分离出第一洗脱对映异构体，rt＝12.2min：(S)-A112及第二洗脱对映异构体，rr＝22.5min：(R)-A113。MS(ES)，m/z＝442[M+H]+；HPLC保留时间为1.35min及2.26min(分别为方法H和I)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.71(s，1H)，7.65(d，J＝6.6Hz，1H)，7.50-7.42(m，2H)，5.05-4.89(m，1H)，4.82-4.69(m，2H)，4.63-4.51(m，1H)，4.08-3.97(m，2H)，3.88(dd，J＝14.3，6.6Hz，1H)，3.39(d，J＝3.7Hz，2H)，2.89-2.80(m，2H)，2.64(br.s.，2H)。
中间物(R)-A9H：(R)-3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(羟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
与如方案57中所述的中间物A1N类似来制备中间物(R)-A9H，用对映纯中间物(S)-A1A取代外消旋中间物A1A且用中间物A96E取代中间物A1D。经由方案57中所述的相同合成次序由市售(S)-3-氨基丙烷-1，2-二醇获得手性氨基醇中间物(S)-A1A。
化合物A114：(R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3，3-二氟环丁基)-7-(氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
使用以上方案80中的相关化合物A112及A113所概述的合成次序将中间物(R)-A9H用于不对称合成化合物(R)至A114。MS(ES)m/z＝460[M+H]+；保留时间＝1.44及2.33min(分别为方法H和I)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝7.3Hz，1H)，7.67(br.s.，1H)，7.47(t，J＝9.2Hz，1H)，5.05-4.87(m，1H)，4.85-4.67(m，3H)，4.61-4.49(m，1H)，4.01(d，J＝11.7Hz，2H)，3.90(s，1H)，2.84(br.s.，2H)，2.64(br.s.，2H)。
化合物A115：(S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3，3-二氟环丁基)-7-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
使用以上方案79中的相关化合物A110及A111所概述的合成次序将中间物(R)-A9H用于不对称合成化合物(S)-A115。MS(ES)m/z＝442[M+H]+；保留时间＝1.48及2.48min(分别为方法H和I)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝7.3Hz，1H)，7.67(d，J＝5.1Hz，1H)，7.47(t，J＝8.8Hz，1H)，4.85-4.64(m，2H)，4.40-4.29(m，1H)，4.09-3.89(m，2H)，3.56(dd，J＝13.8，6.8Hz，1H)，3.37(d，J＝8.4Hz，1H)，2.84(br.s.，1H)，2.63(d，J＝11.0Hz，2H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)。
方案81
化合物A116：(R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3，3-二氟环丁基)-7-(羟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
使用与化合物A115类似的合成次序将中间物(R)-A9H用于如方案81中所示之对映选择性制备化合物A116。MS(ES)m/z＝458[M+H]+；保留时间＝1.23及2.24min(分别为方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝6.6Hz，1H)，7.68(br.s.，1H)，7.47(t，J＝9.0Hz，1H)，7.30-7.12(m，2H)，4.85-4.60(m，2H)，4.22(br.s.，1H)，4.08-3.96(m，1H)，3.95-3.82(m，3H)，3.81-3.73(m，1H)，3.37(br.s.，2H)，2.84(br.s.，2H)，2.71-2.56(m，2H)。
方案82
中间物A117A：1-氨基-3，3-二甲基丁-2-醇
在室温在密封压力管中添加2-(叔丁基)环氧乙烷(1.0g，9.98mmol)及氨之甲醇溶液(7N)(4.28mL，30.0mmol)。将反应容器密封且在70℃下加热4h。使反应混合物冷却至室温，且减压浓缩。粗中间物A117A(0.968，产率83％)未经进一步纯化即以原样使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.15-2.88(m，1H)，2.66-2.46(m，1H)，2.42-2.21(m，1H)，0.88-0.73(m，9H)。
中间物A117B：(2-羟基-3，3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯
向中间物A117A(0.812g，6.93mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加茶(2.414mL，17.32mmol)、DMAP(0.042g，0.346mmol)及二碳酸二叔丁酯(2.268g，10.39mmol)。在室温搅拌反应混合物隔夜。用EtOAc(500mL)稀释反应混合物且用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶层析(80g管柱，用含0至30％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且浓缩得到中间物A117B(1.2g，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.07-3.93(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.62(dd，J＝10.3，7.8Hz，1H)，1.46(s，9H)，0.87(s，9H)。
方案83
中间物A117C：7-(叔丁基)-3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
使用与用于制备中间物A1N(方案57中所概述)类似的合成策略来制备中间物A117C。在初始光延偶合反应(Mitsunobu coupling reaction)中使用中间物A117B取代中间物A1B。MS(ES)m/z＝451[M+H]+。
化合物A117及A118：N5-7-二叔丁基-2-(3-氯-4-氟苯基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向中间物A117C(0.305g，0.676mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(0.313mL，4.06mmol)且在室温搅拌所得溶液18h。接着减压浓缩反应物且得到的粗双三氟乙酸盐中间物A117D(0.314g，产率＞98％)未经纯化即用于后续反应中。在室温在氮气下向中间物A117D(0.05g，0.713mmol)于DMF(2mL)中的溶液中DIPEA(0.124mL，0.713mmol)及2-异氰酰基-2-甲基丙烷(0.041g，0.413mmol)。搅拌反应混合物1h。过滤反应混合物且浓缩。经由制备型HPLC纯化粗物质。合并含有所需产物的馏分且经由离心蒸发干燥，获得外消旋产物。进一步经由手性分离使用制备型SFC：AD，30×250mm，5μm管柱，用含10％EtOH的CO2洗脱在70mL/min及150巴下通过254nm下UV监测来纯化化合物。由此分离出第一洗脱对映异构体，rt＝9.3min：(R)-A117及第二洗脱对映异构体，rt＝11.2min：(S)-A118。MS(ES)m/z＝450[M+H]+；保留时间＝1.98及2.86min(分别为方法H和I)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝7.3Hz，1H)，7.77-7.63(m，6H)，5.19-4.72(m，2H)，4.60(d，J＝13.9Hz，1H)，4.18(br.s.，1H)，3.42(s，1H)，1.02(s，9H)。
方案84
中间物A119A：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-异丙基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
使用与用于制备中间物A117C类似的合成策略来制备中间物A119A。与中间物A117B类似的氨基醇由2-(异丙基)环氧乙烷开始来制备且在初始光延偶合反应中用于取代中间物A1B。MS(ES)m/z＝437[M+H]+。
化合物A119及A120：N5-(叔丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-异丙基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
与化合物A117及A118类似使用中间物A119A来制备化合物A119及A120。获自制备型HPLC之外消旋化合物进一步经由手性分离使用制备型HPLC：AD，21×250mm，10μm管柱，在15mL/min下用具有0.1％二乙胺的80％庚烷：20％EtOH洗脱来纯化。由此分离出第一洗脱对映异构体，rt＝8.4min：(R)-A119及第二洗脱对映异构体，rt＝15.5min：(S)-A120。MS(ES)m/z＝436[M+H]+；保留时间＝1.77及2.79min(分别为方法H和I)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(1H，d，J＝6.60Hz)，7.66-7.72(1H，m)，7.41-7.49(1H，m)，7.15-7.38(2H，m)，6.08-6.21(1H，m)，4.62-4.77(2H，m)，4.08(1H，d，J＝4.77Hz)，3.85-3.97(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝13.76，3.85Hz)，3.28-3.37(1H，m)，2.29-2.43(1H，m)，1.21-1.32(9H，m)，0.99(3H，d，J＝6.97Hz)，0.85(3H，d，J＝6.97Hz)。
方案85
化合物A121及A122：7-(叔丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3，3-二氟环丁基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向三光气(0.023g，0.078mmol)于THF(3mL)中的冰冷搅拌溶液中添加3，3-二氟环丁胺盐酸盐(0.030g，0.208mmol)及TEA(0.085mL，0.607mmol)于THF(3mL)及DMF(0.5mL)中的溶液。搅拌反应混合物10min，之后添加中间物A117D(0.035g，0.104mmol)及TEA(0.085mL，0.607mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温且搅拌隔夜。浓缩且经由制备型HPLC纯化粗物质。合并含有所需产物的馏分且经由离心蒸发干燥，获得外消旋化合物，其进一步经由手性分离使用制备型HPLC：AD，21×250mm，10μm管柱，在15mL/min下用具有0.1％二乙胺的80％庚烷：20％EtOH洗脱来纯化。由此分离出第一洗脱对映异构体，rt＝11.5min：(R)-A121及第二洗脱对映异构体，rt＝21.9min：(S)-A122。MS(ES)m/z＝484[M+H]+；保留时间＝1.81和2.80min(分别为方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.84(1H，dd，J＝6.97，1.83Hz)，7.62-7.72(1H，m)，7.47(1H，t，J＝9.17Hz)，7.22-7.43(2H，m)，7.17(1H，d，J＝6.60Hz)，4.86(1H，d，J＝17.24Hz)，4.59(1H，d，J＝17.24Hz)，4.49(1H，d，J＝14.30Hz)，3.97-4.11(2H，m)，3.28(1H，dd，J＝14.12，3.85Hz)，2.76-2.90(3H，m)，2.57-2.70(2H，m)，0.98(9H，s)。
方案86
化合物A123及A124：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3，3-二氟环丁基)-7-异丙基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
与化合物A121及A122类似使用中间物A119B来制备化合物A123及A124。获自制备型HPLC之外消旋化合物进一步经由手性分离使用制备型HPLC：AD，21×250mm，10μm管柱，在15mL/min下用具有0.1％二乙胺的80％庚烷：20％EtOH洗脱来纯化。由此分离出第一洗脱对映异构体，rt＝11.5min：(R)-A123及第二洗脱对映异构体，rt＝21.9min：(S)-A124。MS(ES)m/z＝484[M+H]+；保留时间＝1.61和2.69min(分别为方法H和I)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.84(1H，d，J＝6.97Hz)，7.64-7.71(1H，m)，7.47(1H，t，J＝9.17Hz)，7.23-7.41(3H，m)，4.68-4.83(2H，m)，4.11(1H，d，J＝4.77Hz)，3.96-4.07(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝13.75，3.48Hz)，2.59-2.72(2H，m)，2.35(1H，dd，J＝13.39，6.42Hz)，0.95-1.02(3H，m)，0.85(3H，d，J＝6.60Hz)。
方案87
中间物A125：1，1，1-三氟-3-((4-甲氧基苯甲基)氨基)丙-2-醇
向于压力管中的2-(三氟甲基)环氧乙烷(2.00g，17.8mmol)于异丙醇(20mL)中的溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(7.35g，53.5mmol)。将反应容器密封且在80℃下加热3h。浓缩反应混合物且通过硅胶层析(80g管柱，用含0-60％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化。浓缩所需馏分，获得呈白色固体状的中间物A125A(3.1g，产率70.6％)。MS(ES)m/z＝287[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29-7.17(m，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.25(br.s.，1H)，4.04(td，J＝7.8，3.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.66(d，J＝1.8Hz，2H)，2.74-2.55(m，2H)，2.08(br.s.，1H)。
中间物A125B：3-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸
在室温向中间物A96E(5.0g，18.6mmol)于EtOH(10mL)及THF(20mL)中的溶液中添加LiOH(5.35g，223mmol)于水(6.67mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物隔夜。浓缩反应混合物且将所得残余物溶解于水(200mL)中且用乙醚萃取。分离有机层且使用浓HCl水溶液将水层酸化至pH 2。用EtOAc(3×200mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)且浓缩，获得中间物A125B(3.02g，产率67.4％)。产物未经进一步纯化即以原样使用。MS(ES)m/z＝241[M+H]+。
中间物A125C：3-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向在50℃下加热的中间物A125B(0.8g，3.32mmol)于1，4-二噁烷中的溶液中添加CDI(0.593g，3.66mmol)。加热反应物30min且添加中间物A125A(0.911g，3.66mmol)。在50℃下再搅拌反应混合物30min。一旦冷却至室温即用水稀释反应混合物且用EtOAc(3×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶层析(80g管柱，用含0-30％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且浓缩得到中间物A125C(1.015g，产率64.7％)。MS(ES)m/z＝472[M+H]+。
中间物A125D：2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯甲基)-7-(三氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮
向三苯基膦(0.733g，2.80mmol)于THF(30mL)中的冰冷搅拌溶液中添加DIAD(0.544mL，2.80mmol)，从而产生粘稠乳黄色溶液。在10min之后，添加中间物A125C(1.015g，2.151mmol)于THF(5.0mL)中的溶液。接着使反应物升温至室温且搅拌隔夜。用EtOAc(200mL)稀释反应混合物且用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。通过硅胶层析(80g管柱，用含0-40％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗黄色油状物。合并含有产物的馏分且浓缩得到中间物A125D(0.614g，产率62.8％)。MS(ES)m/z＝454[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.88(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.66(ddd，J＝8.6，4.6，2.1Hz，1H)，7.31-7.14(m，4H)，6.94-6.85(m，2H)，5.01-4.89(m，1H)，4.72(s，2H)，4.06-3.96(m，1H)，3.85-3.74(m，4H)。
中间物A125E：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮
在室温向中间物A125D(0.405g，0.892mmol)于乙腈(5ml)及水(0.556mL)中的溶液中添加CAN(1.957g，3.57mmol)。在室温搅拌反应混合物24h。浓缩反应混合物，将残余物溶解于甲醇中且通过逆相制备型HPLC使用30×100mm管柱及30-100％B，18分钟梯度，20分钟运作来纯化。(溶剂A：90％水、10％甲醇、0.1％TFA；溶剂B：10％水、90％甲醇、0.1％TFA)。浓缩所需馏分，获得中间物A125E(0.1g，产率34％)。MS(ES)m/z＝334[M+H]+。
中间物A125F：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪
在0℃下在氮气下向中间物A125E(0.1g，0.300mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加LiAlH4的溶液(0.180mL，0.360mmol，2M THF溶液)。将反应混合物温至室温且搅拌4小时。使反应混合物冷却至0℃且再添加一当量LAH，且使溶液升温至室温且搅拌5h。使反应混合物再次冷却至0℃且通过缓慢添加饱和罗谢尔盐(Rochelle′s salt)水溶液来淬灭。用EtOAc萃取溶液(3次)且用盐水洗涤经合并的有机层，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶层析(24g管柱，用含0-80％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗残余物。合并含有产物的馏分且浓缩得到中间物A125F(0.06g，产率63％，受15％脱氯副产物污染)。MS(ES)m/z＝320[M+H]+。
中间物A125G：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A125F(0.06g，0.188mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(0.065mL，0.469mmol)、DMAP(1.146mg，9.38μmol)及Boc2O(0.061g，0.282mmol)。在室温搅拌反应混合物隔夜。用EtOAc(300mL)稀释反应混合物且用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶层析使用(24g管柱，用含0-30％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且浓缩得到中间物A125G(0.055g，产率70％)。MS(ES)m/z＝420[M+H]+。
中间物A125H：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-碘-7-(三氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A125G(0.055g，0.131mmol)于CH2Cl2(10mL)及MeOH(2.5mL)之4：1混合物中的溶液中添加NIS(0.088g，0.393mmol)。在室温搅拌反应混合物。在90min之后，再添加一当量NIS且在室温搅拌所得溶液隔夜。真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状的粗产物。通过硅胶层析使用(24g管柱，用含0-30％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化产物。合并含有产物的馏分且浓缩得到中间物A125H(0.059g，产率83％)。MS(ES)m/z＝546[M+H]+。
中间物A125I：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-氰基-7-(三氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A125H(0.115g，0.245mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加CuCN(0.055g，0.613mmol)。在密封管中加热反应混合物至120℃维持16h。经由衬垫过滤反应混合物，用EtOAc洗涤滤饼且减压浓缩合并的滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含0-40％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且浓缩得到中间物A125I(0.075g，产率83％)。MS(ES)m/z＝369[M+H]+。
中间物A125J：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
在室温向中间物A125I(0.061g，0.137mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加5M KOH水溶液(0.137mL，0.686mmol)。使反应混合物冷却至0℃且逐滴添加过氧化氢(0.280mL，2.74mmol，于H2O中30％w/v)。使反应混合物升温至室温且搅拌隔夜。浓缩反应混合物且用EtOAc稀释残余物。用水、盐水洗涤溶液，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶层析(24g管柱，用含0-20％MeOH的DCM的梯度洗脱)来纯化粗产物。浓缩所需馏分获得中间物A125J(0.046g，产率72％)。MS(ES)m/z＝463[M+H]+。
中间物A125K：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-甲酰胺三氟乙酸盐
向中间物A125J(0.141g，0.305mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(0.141mL，1.828mmol)。在室温搅拌反应混合物隔夜。浓缩反应混合物，获得呈三氟乙酸盐状的粗中间物A125K(0.145g，0.304mmol，产率100％)。产物未经进一步纯化以原样使用。假定产率为定量的。MS(ES)m/z＝363[M+H]+。
化合物A125及A126：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(3，3-二氟环丁基)-7-(三氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
向三光气(0.034g，0.114mmol)于THF(3mL)中的冰冷搅拌悬浮液中添加3，3-二氟环丁胺盐酸盐(0.044g，0.303mmol)及TEA(0.085mL，0.607mmol)于THF(3mL)及DMF(0.5mL)中的溶液。搅拌反应混合物10min，之后引入A125K(0.055g，0.152mmol)及TEA(0.085mL，0.607mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温且搅拌隔夜。浓缩反应混合物且经由制备型HPLC纯化。合并含有所需产物的馏分且浓缩，获得呈外消旋体状的产物，经由制备型HPLC纯化。合并含有所需产物的馏分且经由离心蒸发干燥，获得外消旋化合物，其进一步经由手性分离使用制备型HPLC：AD，21×250mm，10μm管柱，在15mL/min下用具有0.1％二乙胺之80％庚烷：20％EtOH洗脱来纯化。由此分离出第一洗脱对映异构体，rt＝22.1min：(S)-A125及第二洗脱对映异构体，rt＝25.2min：(R)-A126。MS(ES)m/z＝496[M+H]+；保留时间＝1.66及2.35min(分别为方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝7.0Hz，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.33(d，J＝6.2Hz，1H)，5.44(br.s.，1H)，5.12(d，J＝17.2Hz，1H)，4.78-4.47(m，2H)，4.12-3.96(m，1H)，3.60(d，J＝15.0Hz，1H)，2.93-2.80(m，2H)，2.71-2.55(m，2H)。
方案88
化合物A127及A128：N5-(叔丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
在室温在氮气下向A125K(0.055g，0.152mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.132mL，0.758mmol)及2-异氰酰基-2-甲基丙烷(0.030g，0.303mmol)。搅拌反应混合物1h，接着过滤且浓缩。经由制备型HPLC纯化粗物质。合并含有所需产物的馏分且经由离心蒸发干燥，获得外消旋化合物，其进一步经由手性分离使用制备型HPLC：AD，21×250mm，10μm管柱，在15mL/min下用具有0.1％二乙胺之80％庚烷：20％EtOH洗脱来纯化。由此分离出第一洗脱对映异构体，rt＝15.2min：(S)-A127及第二洗脱对映异构体，rt＝18.4min：(R)-A128。MS(ES)m/z＝462[M+H]+；HPLC保留时间＝1.71及3.02min(分别为方法H和I)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝7.3Hz，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.41(br.s.，1H)，5.37(br.s.，1H)，5.18(d，J＝17.2Hz，1H)，4.72(d，J＝14.7Hz，1H)，4.48(d，J＝17.2Hz，1H)，3.54(d，J＝15.4Hz，1H)，1.28(s，9H)。
方案89
中间物A129A：4-(3-氯苯基)-2，4-二氧代丁酸叔丁酯
在氮气氛围下，使3′-氯苯丙酮(1.015mL，7.82mmol)于无水乙醚(50mL)中的溶液冷却至-78℃维持15分钟，之后缓慢添加1.0M LHMDS于THF中的溶液(8.60mL，8.60mmol)。在-78℃搅拌烯醇化物形成物45分钟，其后一次性添加乙二酸二叔丁酯(1.898g，9.38mmol)。使所得浅黄色反应混合物升温至室温且搅拌18小时。接着用50mL 1.0M HCl水溶液淬灭暗绿色溶液。分离两个层且再用EtOAc萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到橙色油状物。通过硅胶层析(40g管柱，用100％己烷至80：20己烷：EtOAc溶液的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈黄色油状的中间物A129A(2.17g，98％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.94-7.99(1H，m)，7.86(1H，dt，J＝7.78，1.38Hz)，7.58(1H，ddd，J＝7.97，2.20，1.13Hz)，7.43-7.49(1H，m)，6.94-6.99(1H，m)，1.58-1.63(9H，m)。
中间物A129B：3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯
向中间物A129A(2.17g，7.68mmol)于乙醇(80mL)中的溶液中添加水合肼(0.471mL，7.68mmol，80wt％)。在室温搅拌溶液18h。少量转化为所需吡唑，因此此时添加乙酸(5ml)且加热反应混合物至60℃维持24h。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物且通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离有机层且用盐水(2×100mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且真空浓缩。通过硅胶层析(80g管柱，用含0-60％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈黄色结晶固体状的中间物A129B(1.82g，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.70-14.15(1H，m)，7.93(1H，t，J＝1.76Hz)，7.83(1H，d，J＝7.28Hz)，7.22-7.53(3H，m)，1.51-1.59(9H，m)。
中间物A129C：3-(3-氯苯基)-1-(氰基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯
向装入中间物A129B(1.82g，6.53mmol)于DMF(15mL)中的冰冷溶液烧瓶中逐滴添加2.0M NHMDS的THF溶液(3.43mL，6.86mmol)。搅拌反应混合物5分钟且随后移除冰浴，将新鲜流经管柱之氯乙腈(0.456mL，7.19mmol)及碳酸氢钠添加至反应混合物中。使反应物升温至22℃且再搅拌18h。通过添加1.0mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应物。用等份水及EtOAc稀释反应物且剧烈搅拌所得混合物15min。分离有机层，经硫酸钠干燥，且真空浓缩，得到橙色固体。通过硅胶层析(80g管柱，用含0-50％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发得到呈白色固体状的中间物A129C(1.87g，90％)。MS(ES)：m/z＝261.91[M+H2O-OtBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.78-7.83(1H，m)，7.66-7.73(1H，m)，7.31-7.40(2H，m)，7.08-7.15(1H，m)，5.50-5.60(2H，m)，1.59-1.69(9H，m)。
中间物A129D：3-(3-氯苯基)-1-(1-氰基环丙基)-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯
向中间物A129C(1.87g，5.88mmol)及1-溴-2-氯乙烷(0.844mL，7.36mmol)于DMF(20mL)中的冰冷溶液中逐份添加氢化钠(0.588g，14.71mmol)(于矿物油中的60％分散液)。经若干小时使橙色混浊溶液缓慢升温至室温。在室温搅拌反应物16h，之后添加10mL饱和NH4Cl水溶液淬灭。通过剧烈搅拌15分钟接着使混合物分配于等份水及EtOAc(各250mL)中。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，且真空浓缩，得到橙色油状物。通过硅胶层析(80g管柱，用含0-50％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A129D(1.02g，50％)。MS(ES)：m/z＝287.96[M+H2O-OtBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.78-7.82(1H，m)，7.64-7.68(1H，m)，7.33-7.37(2H，m)，7.11(1H，s)，1.67(9H，s)，1.64(2H，s)，1.54-1.58(2H，m)。
中间物A129E：1-(1-(氨基甲基)环丙基)-3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯
向中间物A129D(0.211g，0.613mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加氯化钴(II)(0.239g，1.838mmol)。使亮紫色溶液冷却至0℃，之后缓慢且小心谨慎添加硼氢化钠(0.232g，6.13mmol)。在0℃搅拌10分钟之后，使反应混合物升温至50℃。在搅拌2h之后，使反应物冷却至室温且经由封装有短衬垫之烧结玻璃漏斗堵塞异质混合物。用EtOAc及100mL 1.0M HCl溶液稀释滤液。酸性水溶液溶解所有钴盐(颜色由深棕色变为浅粉色)。用1.0M NaOH水溶液将水层的pH调节至pH＝7。接着分离有机层且用EtOAc萃取水相3次。用盐水溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥且真空浓缩，得到无色油状物，呈白色泡沫状的粗中间物A129E(0.213g，100％)。MS(ES)：m/z＝273.9[M+H2O-OtBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.74-7.85(1H，m)，7.59-7.69(1H，m)，7.21-7.34(1H，m)，6.98-7.06(1H，m)，3.06(2H，s)，1.54-1.63(9H，m)，1.29-1.42(4H，m)，1.08-1.16(2H，m)。
中间物A129F：2′-(3-氯苯基)-5′，6′-二氢-4′H-螺[环丙烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-4′-酮
向中间物A129E(0.213g，0.612mmol)于EtOH(5.0mL)中的溶液中添加氢氧化铵(0.954mL，24.5mmol，40wt％)。在室温搅拌暗色溶液18h。减压浓缩粗反应混合物且用EtOAc稀释。使用1.0M HCl水溶液使水溶液平衡至pH＝7。分离有机层且用EtOAc萃取水层2次。接着用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且浓缩，得到呈白色固体状的中间物A129F(0.118g，69％)。MS(ES)：m/z＝273.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.80-7.84(1H，m)，7.65(1H，dt，J＝7.34，1.47Hz)，7.28-7.37(2H，m)，7.15-7.19(1H，m)，6.59(1H，br.s.)，3.68-3.74(2H，m)，1.71-1.77(2H，m)，1.08-1.15(2H，m)。
中间物A129G：2′-(3-氯苯基)-5′，6′-二氢-4′H-螺[环丙烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]
使置于N2氛围下的中间物A129F(0.166g，0.606mmol)于无水THF(6.1mL)中的溶液冷却至-5℃。逐滴添加1.0M LAH(1.456mL，1.456mmol)于THF中的溶液。一旦鼓泡消退即移除冰浴。接着使反应物升温至室温且再搅拌18h。使反应混合物冷却至0℃且依序添加1.5mLH2O、1.5mL15％NaOH水溶液及4.5mL H2O小心淬灭。移除冷浴且在室温搅拌两相混合物30min。将无水MgSO4添加至混合物中且搅拌15min。接着经由衬垫过滤反应混合物。用DCM(2×20mL)洗涤滤液两次。分离滤液的有机层，用2×50mL DCM萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，且真空浓缩，得到淡绿色油状物。通过硅胶层析(40g管柱，用含50-100％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发得到呈白色固体状的中间物A129G(0.115g，73％)。MS(ES)：m/z＝260.0[M+H]+。
中间物A129H：2′-(3-氯苯基)-4′H-螺[环丙烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-5′(6′H)-甲酸叔丁酯
向装入中间物A129G(0.175g，0.674mmol)于DCM(4mL)中的溶液之20mL反应瓶中添加三乙胺(0.376mL，2.70mmol)及DMAP(4.12mg，0.034mmol)。向所得均质溶液中添加二碳酸二叔丁酯(221mg，1.011mmol)。在室温搅拌16h之后，通过添加20mL饱和NaHCO3水溶液淬灭反应物。分离各层且再用DCM洗涤水层两次。依序用水、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，且真空浓缩。通过硅胶层析(40g管柱，用含0至40％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈无色油状的中间物A129H(0.240g，99％)。MS(ES)：m/z＝360.08[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.75(1H，t，J＝1.76Hz)，7.61(1H，d，J＝7.53Hz)，7.21-7.34(2H，m)，6.35(1H，s)，4.80(2H，br.s.)，3.81(2H，s)，1.63-1.69(2H，m)，1.50-1.54(9H，m)，0.95-1.08(2H，m)。
中间物A129I：2′-(3-氯苯基)-3′-碘-4′H-螺[环丙烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-5′(6′H)-甲酸叔丁酯
向装入中间物A129H(241mg，0.670mmol)于DCM(5.4mL)及MetOH(1.4mL)的4∶1溶液中的溶液的烧瓶中添加NIS(452mg，2.009mmol)且在22℃搅拌溶液。在1h之后，减压移除挥发物且通过硅胶层析(24g管柱，用含0-25％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化红色油状物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色泡沫状的中间物A129I(0.270g，83％)。MS(ES)：m/z＝485.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.78-7.82(1H，m)，7.73(1H，dt，J＝6.59，1.98Hz)，7.32-7.37(2H，m)，4.59-4.76(2H，m)，3.82(2H，br.s.)，1.65(2H，s)，1.52(9H，s)，1.04(2H，br.s.)。
中间物A129J：7′-(3-氯苯基)-8′-氰基-1′H-螺[环丙烷-1，4′-吡咯并[1，2-a]吡]-2′(3′H)-甲酸叔丁酯
向装入中间物A129I(267.4mg，0.550mmol)的烧瓶中添加Pd(Ph3P)4(63.6mg，0.055mmol)、二氰基锌(71.1mg，0.606mmol)及锌(7.20mg，0.110mmol)。用隔膜密封烧瓶且用N2脱气内含物5min。添加(2.4mL)且使黄色溶液再脱气5min。接着使反应混合物加热至80℃。在2h之后，用等份水及EtOAc稀释反应混合物。分离有机层且用EtOAc萃取(3×50mL)水相。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且真空浓缩。通过硅胶层析(40g管柱，用含25-60％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发得到呈白色固体状的中间物A129J(0.186g，86％)。MS(ES)：m/z＝385.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.89(1H，d，J＝1.00Hz)，7.81-7.86(1H，m)，7.29-7.40(2H，m)，4.92(2H，br.s.)，3.84(2H，s)，1.66-1.71(2H，m)，1.52(9H，s)，1.10(2H，d，J＝2.51Hz)。
中间物A129K：8′-氨甲酰基-7′-(3-氯苯基)-1′H-螺[环丙烷-1，4′-吡咯并[1，2-a]吡]-2′(3′H)-甲酸叔丁酯
在室温向中间物A129J(0.145g，0.377mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中依序逐滴添加5M KOH水溶液(0.38mL，1.884mmol)、30wt％H2O2溶液(0.77mL，0.754mmol)。在22℃搅拌反应物3h，其后使混合物分配于等份EtOAc与水之间。分离有机相且再用EtOAc萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到白色固体。通过硅胶层析(40g管柱，用含75-100％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发得到呈白色固体状的中间物A129K(0.117g，42％)。MS(ES)：m/z＝403.08[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.67(2H，br.s.)，7.35-7.58(4H，m)，5.31-6.03(2H，m)，4.96-5.15(2H，m)，3.82(2H，s)，1.59-1.69(2H，m)，1.42-1.57(9H，m)，0.94-1.17(2H，m)。
方案90
化合物A129：N5-(叔丁基)-2′-(3-氯苯基)-4′H-螺[环丙烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-3′，5′(6′H)-二甲酰胺
与化合物A106类似通过使脱除保护基A129K与2-异氰酰基-2-甲基丙烷反应来合成化合物A129。通过制备型HPLC纯化产物(0.0202g，50％)：MS(ES)：m/z＝402.2[M+H]+；HPLC保留时间为1.73min及2.62min(分别为方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.66(1H，s)，7.55-7.63(1H，m)，7.12-7.46(4H，m)，6.22(1H，s)，4.78(2H，s)，3.82(2H，s)，1.38-1.46(2H，m)，1.23-1.32(9H，m)，1.03-1.10(2H，m)。
与化合物A129类似通过使脱除保护基的中间物A129K与对应甲酸反应来合成表56中所述的化合物。
表56
方案91
中间物A131A：1-(氰基甲基)-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向中间物4B(7.0g，29.9mmol)于DMF(45mL)中的冰冷溶液中逐滴添加LHMDS的溶液(31.4mL，31.4mmol，1M THF溶液)。搅拌反应混合物5min且随后移除冰浴。将2-氯乙腈(2.482g，32.9mmol)添加至反应混合物中。使反应物升温至室温且搅拌18h。通过添加1.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物。用等份水及EtOAc稀释反应物且剧烈搅拌所得混合物15min。分离有机层，经硫酸钠干燥，且真空浓缩。通过硅胶层析(120g管柱，用含0-40％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且浓缩得到呈白色固体状的中间物A131A(6.15g，75％)。MS(ES)m/z＝274[M+H]+。
中间物A131B：1-(1-氰基环丙基)-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向中间物A131A(3.75g，13.72mmol)及1-溴-2-氯乙烷(2.362g，16.47mmol)于DMF(40mL)中的冰冷溶液中逐份添加NaH(1.372g，34.3mmol)(于矿物油中的60％分散液)。接着使橙色混浊溶液缓慢升温至室温且搅拌16h。通过添加10mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物。使混合物分配于水及EtOAc的混合物中。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，且真空浓缩。通过硅胶层析(80g管柱，用含0-40％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗橙色油状物。合并含有产物的馏分且浓缩得到呈黄色固体状的中间物A131B(0.51g，12％)。MS(ES)m/z＝300[M+H]+。
中间物A131C：2′-(3-氟苯基)-5′，6′-二氢-4′H-螺[环丙烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-4′-酮
向中间物A131B(0.4g，1.336mmol)及氯化钴(II)(0.521g，4.01mmol)于MeOH(50mL)中的冰冷溶液中缓慢添加硼氢化钠(0.506g，13.36mmol)。溶液即刻变为黑色伴随剧烈气体逸出。加热反应物至50℃维持2小时。反应混合物经由过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含0-40％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到中间物A131C(0.16g，47％)。MS(ES)m/z＝258[M+H]+。
中间物A131D：2′-(3-氟苯基)-5′，6′-二氢-4′H-螺[环丙烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]
在-10℃下在氮气惰性氛围下向中间物A131C(0.16g，0.622mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1.0M LiAlH4于THF中的溶液(1.866mL，1.866mmol)。使反应物缓慢达到室温。在室温搅拌反应混合物隔夜，接着在50℃下加热4h。在0℃下通过缓慢添加饱和溶液罗谢尔盐淬灭反应物。用DCM稀释混合物，分离有机层且用DCM(2×100mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)且浓缩，获得呈灰白色固体状的中间物A131D(0.14g，0.575mmol，产率93％)。产物未经进一步纯化以原样使用。MS(ES)m/z＝244[M+H]+。
中间物A131E：2′-(3-氟苯基)-4′H-螺[环丙烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-5′(6′H)-甲酸叔丁酯
向中间物A131D(0.14g，0.575mmol)于MeOH(5ml)中的溶液中添加TEA(0.289mL，2.072mmol)及二碳酸二叔丁酯(0.188g，0.863mmol)。在室温搅拌溶液隔夜。浓缩且通过硅胶层析(24g管柱，用含0-30％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且浓缩得到中间物A131E(0.156g，产率79％)。MS(ES)m/z＝344[M+H]+。
中间物A131F：2′-(3-氟苯基)-3′-碘-4′H-螺[环丙烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-5′(6′H)-甲酸叔丁酯
向中间物A131E(0.156g，0.454mmol)于CH2Cl2(5ml)及MeOH(1.25mL)之4∶1溶液中的溶液中添加NIS(0.307g，1.363mmol)且在室温搅拌反应混合物。在搅拌90min之后，真空浓缩溶液，得到呈红色油状的粗产物。通过硅胶层析(24g管柱，用含0-30％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化产物。合并含有产物的馏分且浓缩得到中间物A131F(0.14g，产率66％)。MS(ES)m/z＝470[M+H]+。
中间物A131G：3′-氰基-2′-(3-氟苯基)-4′H-螺[环丙烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-5′(6′H)-甲酸叔丁酯
向中间物A131F(0.14g，0.298mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加氰化铜(0.067g，0.746mmol)。在密封管中加热反应混合物至120℃维持16h。使反应混合物冷却至室温且过滤。用EtOAc洗涤滤饼且浓缩合并的滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含0-40％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化残余物。合并含有产物的馏分且浓缩得到中间物A131G(0.091g，产率83％)。MS(ES)m/z＝369[M+H]+。
中间物A131H：3′-氨甲酰基-2′-(3-氟苯基)-4′H-螺[环丙烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-5′(6′H)-甲酸叔丁酯
在室温向中间物A131G(0.091g，0.247mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加KOH(0.247mL，1.235mmol)。使反应混合物冷却至0℃，之后逐滴添加过氧化氢(0.505mL，4.94mmol，30wt％)。使反应混合物升温至室温且搅拌隔夜。浓缩反应混合物且将残余物溶解于EtOAc中。用水、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶层析(12g管柱，用含0-20％MeOH的DCM梯度洗脱)来纯化残余物。浓缩所需馏分，获得中间物A131H(0.075g，产率79％)。MS(ES)m/z＝387[M+H]+。
中间物A131I：2′-(3-氟苯基)-5′，6′-二氢-4′H-螺[环丙烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-3′-甲酰胺三氟乙酸盐
在室温向中间物A131H(0.085g，0.220mmol)于DCM(5ml)中的溶液中添加TFA(0.085mL，1.100mmol)且搅拌混合物隔夜。浓缩反应混合物，获得中间物A131I之三氟乙酸盐(0.063g，0.220mmol，产率100％)。粗产物未经进一步纯化即以原样使用。假定产率为定量的。MS(ES)m/z＝287[M+H]+。
化合物A131：N5′-(叔丁基)-2′-(3-氟苯基)-4′H-螺[环丙烷-1，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-3′，5′(6′H)-二甲酰胺
在室温在氮气下向中间物A131I(0.085g，0.297mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.259mL，1.484mmol)及2-异氰酰基-2-甲基丙烷(0.059g，0.594mmol)。搅拌反应混合物1h。经由制备型HPLC纯化粗物质。合并含有所需产物的馏分且蒸发，获得化合物A131(27.2mg，产率23.7％)。MS(ES)m/z＝386[M+H]+；保留时间＝1.58及2.46min(分别为方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.54-7.29(m，2H)，7.23-7.10(m，1H)，6.23(s，1H)，5.45(s，1H)，4.79(s，1H)，3.83(s，1H)，3.37(d，J＝7.3Hz，3H)，1.46-1.36(m，1H)，1.28(s，5H)，1.19(s，4H)，1.11-1.00(m，1H)。
遵循方案91中所概述的合成次序用中间物A96E取代中间物4B来制备表57中所述的化合物。
表57
方案92
中间物A134A：3-氨甲酰基-7-甲酰基-2-碘-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
使中间物A9G(0.421g，0.997mmol)及NaHCO3(84mg，0.997mmol)于无水DCM(5.0mL)中的溶液冷却至-30℃若干分钟，之后添加戴斯-马丁高碘烷(0.508g，1.197mmol)。在-30℃下维持反应物2h，其后使温度逐渐达到22℃。在搅拌18h之后，用DCM及饱和NaHCO3水溶液稀释反应物。分离有机层且用DCM(3×10mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。通过硅胶层析(40g管柱，用含50-100％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色泡沫状的中间物A134A(0.200g，47％)。MS(ES)：m/z＝364.9[M+H2O-OtBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.62-9.78(1H，m)，5.81-6.83(2H，m)，4.49-5.55(4H，m)，3.58(1H，d，J＝11.80Hz)，1.39-1.50(9H，m)。
中间物A134B：3-氨甲酰基-7，7-双(羟甲基)-2-碘-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
在室温向中间物A134A(0.200g，0.476mmol)于MeOH(4.0mL)中的溶液中逐滴添加含85％KOH水溶液(2.380mL，4.76mmol)及37％w/w甲醛水溶液(0.886mL，11.90mmol)的MeOH(1mL)。在室温搅拌反应物18h，其后使混合物分配于等份EtOAc与水之间。分离有机相且再萃取水层两次。合并有机层，经硫酸钠干燥，且浓缩，得到粗β-羟基醛中间物。将粗物质溶解于MeOH(2.0mL)中且用NaBH4(0.036g，0.952mmol)处理。在室温搅拌1h之后，使反应混合物分配于等份水与EtOAc之间。分离有机层且再用EtOAc萃取水相两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到粗无色油状物。通过硅胶层析(40g管柱，用含50-100％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A134B(0.096g，45％)。MS(ES)：m/z＝397.0[M+H2O-OtBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.29-6.87(1H，m)，5.84-6.34(1H，m)，4.85-5.03(2H，m)，3.72-3.97(5H，m)，3.58(2H，br.s.)，1.42-1.52(9H，m)。
中间物A134C：3-氨甲酰基-7-(羟甲基)-2-碘-7-((甲苯磺酰氧基)甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A134B(0.095g，0.210mmol)及氧化(二丁基)锡(0.0261g，0.105mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中依序添加三乙胺(0.029mL，0.210mmol)、对甲苯磺酰氯(0.040g，0.210mmol)。在22℃下接着搅拌反应物。在24h之后，过滤反应物质且浓缩滤液。通过硅胶层析(24g管柱，用含50-100％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色泡沫状的中间物A134C(0.033g，26％)。MS(ES)：m/z＝550.9[M+H2O-OtBu]+。
中间物A134D：3′-氨甲酰基-2′-碘-4′H-螺[氧杂环丁烷-3，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5′(6′H)-甲酸叔丁酯
向中间物A134C(0.033g，0.054mmol)于THF(1.0mL)中的冰冷溶液中添加NaH(0.005g，0.136mmol，于矿物油中的60％分散液)。在0℃搅拌反应物30min，之后加热混合物至50℃维持1h。使反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，且添加饱和NH4Cl水溶液来淬灭。分离有机层且用EtOAc萃取水相。合并的有机相经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到油状物，其通过硅胶层析(12g管柱，用含50至100％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A134D(0.018g，76％)。MS(ES)：m/z＝379.0[M+H2O-OtBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.43-6.90(1H，m)，5.38-5.70(1H，m)，5.19-5.29(2H，m)，4.87-4.99(2H，m)，4.61(2H，d，J＝6.78Hz)，4.07-4.23(2H，m)，1.41-1.55(9H，m)。
中间物A134E：3′-氨甲酰基-2′-(3-氯-4-氟苯基)-4′H-螺[氧杂环丁烷-3，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5′(6′H)-甲酸叔丁酯
向装备有搅拌棒且装入中间物A134D(0.018g，0.041mmol)的压力小瓶中添加(3-氯-4-氟苯基)硼酸(10.8mg，0.062mmol)及PdCl2(dppf)(3.03mg，4.15μmol)。将反应瓶封端且用无水N2净化5分钟。添加无水1，4-二噁烷(1.0mL)及2M K3PO4水溶液(0.062mL，0.124mmol)。在N2氛围下使所得红色浆料加热至80℃维持18h。使反应物冷却至室温且通过添加50mL水淬灭，随后用DCM稀释。分离有机相且再用DCM萃取水相两次。用盐水溶液洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且真空浓缩，得到无色油状物。通过硅胶层析(12g管柱，用含30-100％EtOAc的己烷洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色泡沫状的中间物A134E(0.017g，84％)。MS(ES)：m/z＝437.0[M+H]+。
化合物134：N5′-(叔丁基)-2′-(3-氯-4-氟苯基)-4′H-螺[氧杂环丁烷-3，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-3′，5′(6′H)-二甲酰胺
与化合物A106类似通过使脱除保护基的A134E与2-异氰酰基-2-甲基丙烷反应来合成化合物A134。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES)：m/z＝436.5[M+H]+；HPLC保留时间1.43min及1.43min(方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.88-7.93(1H，m)，7.70-7.77(1H，m)，7.49(1H，t，J＝8.99Hz)，7.21-7.44(2H，m)，6.46(1H，d，J＝15.77Hz)，4.98-5.08(2H，m)，4.60-4.71(4H，m)，4.18(2H，s)，1.23-1.31(9H，s)。
方案93
中间物A135A：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7，7-双(羟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
在室温向中间物A9H(0.425g，1.005mmol)于MeOH(5.0mL)中的溶液中逐滴添加含85％KOH水溶液(5.03mL，10.05mmol)及37％w/w甲醛水溶液(1.871mL，25.1mmol)的MeOH(1mL)。在室温搅拌反应物18h，其后使混合物分配于等份EtOAc与水之间。分离有机相且再萃取水层两次。合并的有机层经硫酸钠干燥且浓缩，得到粗β-羟基醛中间物。将粗物质溶解于MeOH(2.0mL)中且用NaBH4(0.076g，2.010mmol)处理。在22℃搅拌1h之后，使反应混合物分配于等份水及EtOAc中。分离有机层且再用EtOAc萃取水相两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩得到粗无色油状物。通过硅胶层析(40g管柱，用含60-100％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A135A(0.210g，46％)。MS(ES)：m/z＝399.0[M+H2O-OtBu]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.64(1H，ddd，J＝7.84，7.09，2.13Hz)，7.40-7.52(1H，m)，7.23-7.32(2H，m)，5.33-5.61(1H，m)，4.97(2H，s)，4.70-4.82(1H，m)，3.70-4.06(6H，m)，3.26-3.52(2H，m)，1.50-1.56(9H，m)。
中间物A135B：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7，7-双((甲苯磺酰氧基)甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A135A(0.210g，0.462mmol)于THF(5.0mL)中的冰冷溶液中逐份添加NaH(0.0739g，0.210mmol，于矿物油中的60％分散液)。在10分钟之后，在0℃下逐滴添加对甲苯磺酰氯(0.264g，1.385mmol)于THF中的溶液。接着使反应物升温至22℃。在18h之后，在0℃下用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物且用EtOAc稀释。分离有机层且再用EtOAc萃取水相两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩得到无色油状物。粗反应混合物通过硅胶层析(40g管柱，用含40-100％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化，以自单甲苯磺酸酯化产物分离双苯磺酸酯。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A135B(0.183g，52％)。MS(ES)：m/z＝707.2[M+H2O-OtBu]+。
中间物A135C：7-(叠氮基甲基)-3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7-((甲苯磺酰氧基)甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A135B(0.092g，0.121mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加叠氮化钠(9.40mg，0.145mmol)。在80℃下加热反应物18h，随后在100℃下加热20h。使混合物冷却至室温且分配于等份EtOAc与水之间。在用EtOAc萃取水层两次且用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈无色油状的粗物质。粗反应混合物通过硅胶层析(40g管柱，用含0-30％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化，以自未反应双苯磺酸酯分离叠氮化物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A135C(0.029g，38％)。MS(ES)：m/z＝578.1[M+H2O-OtBu]+。
中间物A135D：1-乙酰基-3′-氨甲酰基-2′-(3-氯-4-氟苯基)-4′H-螺[氮杂环丁烷-3，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5′(6′H)-甲酸叔丁酯
向装备有搅拌棒且装入中间物A135C(29mg，0.046mmol)于THF中的溶液的烧瓶中添加三苯基膦(13.20mg，0.050mmol)及水(0.824μL，0.046mmol)。在22℃搅拌18h之后，完全转化成中间物膦亚胺。通过用NH4OH(0.030mL，0.229mmol，40wt％)处理粗反应混合物实现膦亚胺的水解。在22℃搅拌2h之后，使反应混合物加热至40℃维持2h，其后减压移除挥发物。接着中间物粗氮杂环丁烷未经纯化即进行酰基化。将粗油状物溶解于DCM(0.50mL)中且用TEA(0.024mL，0.174mmol)及1.0M乙酰氯的DCM溶液(0.065mL，0.065mmol)处理。在室温搅拌反应物1h，其后用等份EtOAc及水稀释反应混合物，且再用EtOAc萃取水相两次。合并的有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过硅胶层析(24g管柱，用含20-90％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发得到呈白色固体状的中间物A135D(0.0125g，经3个步骤为48％)。MS(ES)：m/z＝422.1[M+H2O-OtBu]+。
化合物A135：1-乙酰基-N5′-(叔丁基)-2′-(3-氯-4-氟苯基)-4′H-螺[氮杂环丁烷-3，7′-吡唑并[1，5-a]吡嗪]-3′，5′(6′H)-二甲酰胺
与化合物A106类似使脱除保护基的A135D与2-异氰酰基-2-甲基丙烷反应来合成化合物A135。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES)：m/z＝476.9[M+H]+；HPLC保留时间为1.28min及2.27min(分别为方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.89(1H，d，J＝6.97Hz)，7.64-7.77(1H，m)，7.14-7.51(3H，m)，6.33-6.43(1H，m)，4.61-4.79(2H，m)，4.54(1H，d，J＝8.80Hz)，4.19-4.35(2H，m)，4.00-4.16(3H，m)，1.80-1.92(3H，m)，1.29(9H，s)。
方案94
中间物A136B：2-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲酰基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向装入中间物A136A(0.358g，0.938mmol)及碳酸氢钠(79mg，0.938mmol)的烧瓶中添加无水DCM(6.0mL)。使反应混合物冷却至-30℃维持若干分钟，之后添加戴斯-马丁高碘烷(0.477g，1.125mmol)。反应物维持于-30℃下2h，之后升温至22℃。在18h之后，用DCM及饱和NaHCO3水溶液稀释反应物。分离有机层且用DCM(3×10mL)萃取水相。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到黄色泡沫。通过硅胶层析(80g管柱，用含0-50％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A136B(0.311g，87％)。MS(ES)：m/z＝378.2[M-H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.73-9.82(1H，m)，7.84(1H，dd，J＝7.03，2.01Hz)，7.59-7.68(1H，m)，7.14-7.22(1H，m)，6.41-6.48(1H，m)，4.62-5.16(4H，m)，4.35-4.52(2H，m)，3.64-3.78(1H，m)，1.58(9H，br.s.)
中间物A136C：2-(3-氯-4-氟苯基)-7，7-双(羟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
在室温向中间物A136B(0.311g，0.818mmol)于MeOH(5.0mL)中的溶液中逐滴添加含85％KOH水溶液(0.459mL，8.18mmol)及37％w/w甲醛水溶液(1.523mL，20.45mmol)的MeOH(1mL)。在室温搅拌反应物18h，其后使混合物分配于等份EtOAc与水之间。分离有机相且再萃取水层两次。合并的有机层经硫酸钠干燥且浓缩，得到粗β-羟基醛中间物。将粗物质溶解于(2.0mL)中且用NaBH4(0.062g，1.636mmol)处理。在室温搅拌1h之后，使反应混合物分配于等份水与EtOAc之间。分离有机层且再用EtOAc萃取水相两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到无色油状物。通过硅胶层析(40g管柱，用含0-60％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A136C(0.287g，77％)。MS(ES)：m/z＝412.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.78(1H，dd，J＝7.03，2.26Hz)，7.51-7.63(1H，m)，7.11-7.21(1H，m)，6.33(1H，s)，4.67-4.78(2H，m)，3.96-4.06(2H，m)，3.73-3.94(4H，m)，3.42-3.61(1H，m)，1.52(9H，s)。
中间物A136D：2-(3-氯-4-氟苯基)-7，7-双((甲苯磺酰氧基)甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A136C(0.110g，0.267mmol)于THF(2.0mL)中的冰冷溶液中以小份添加NaH(0.0427g，1.068mmol，于矿物油中的60％分散液)。在10分钟之后，在0℃下逐滴引入对甲苯磺酰氯(0.153g，0.801mmol)于THF中的溶液。接着在22℃搅拌反应物。在18h之后，在0℃下用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物且用EtOAc稀释。分离有机层且再用EtOAc萃取水相两次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到浅黄色固体。通过制备型HPLC(95％H2O∶5％MeCN与95％MeCN∶5％H2O的70∶30溶液，30min等浓度)纯化粗物质反应混合物，以自单甲苯磺酸化副产物分子所需双甲苯磺酸酯。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A136D(0.129g，67％)。MS(ES)：m/z＝720.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.55-7.70(5H，m)，7.42(1H，br.s.)，7.24(4H，d，J＝8.03Hz)，7.11-7.18(1H，m)，6.22-6.25(1H，m)，4.54-4.74(2H，m)，4.18-4.48(4H，m)，3.97-4.11(2H，m)，2.35-2.44(6H，s)，1.49(9H，br.s.)。
中间物A136E：2-(3-氯-4-氟苯基)-7，7-双(氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A136D(0.093g，0.129mmol)于THF(1.0mL)中的溶液中添加1.0M氟化四丁基铵的THF溶液(0.646mL，0.646mmol)且在50℃搅拌混合物。在18h之后，使反应物冷却至22℃且用等份EtOAc及水稀释。分离有机层且再用EtOAc萃取水相两次。合并的有机相经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到无色油状物。通过硅胶层析(40g管柱，用含0-60％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A136E(0.0312g，58％)。MS(ES)：m/z＝416.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.84(1H，dd，J＝7.15，2.13Hz)，7.61(1H，ddd，J＝8.53，4.64，2.13Hz)，7.12-7.21(1H，m)，6.29-6.39(1H，m)，4.92-5.02(1H，m)，4.78-4.90(2H，m)，4.66-4.76(3H，m)，4.07-4.15(2H，m)，1.46-1.55(9H，m)。
中间物A136F：2-(3-氯-4-氟苯基)-7，7-双(氟甲基)-3-碘-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向中间物A136E(0.031g，0.075mmol)于DCM∶MeOH之4∶1溶液(0.75mL)中的溶液中添加NIS(0.0503g，0.224mmol)且在22℃搅拌混合物。在18h之后，由于低反应性，再将3当量NIS(0.0503g，0.224mmol)添加至反应混合物中，接着加热至50℃维持4h。接着使反应物冷却至室温且减压移除挥发物，得到红色油状物。通过硅胶层析(24g管柱，用含0-40％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A136F(0.0394g，8％)。MS(ES)：m/z＝542.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.88(1H，dd，J＝7.15，2.13Hz)，7.70-7.77(1H，m)，7.21(1H，t，J＝8.78Hz)，4.94-5.01(1H，m)，4.75-4.89(2H，m)，4.52-4.71(3H，m)，4.06-4.16(2H，m)，1.51-1.56(9H，m)。
中间物A136G：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-氰基-7，7-双(氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向装入中间物A136F(39mg，0.072mmol)的烧瓶中添加Pd(PPh3)4(8.32mg，7.20μmol)、氰化锌(9.30mg，0.079mmol)及锌(1.0mg，0.015mmol)。烧瓶装备有回流冷凝器且用无水N2净化且再填充三个循环。用隔膜密封冷凝器且用无水N2将含量脱气，之后添加DMF(1.0mL)。接着将黄色反应混合物加热至80℃。在24h之后，使反应混合物冷却至室温且用等份水及EtOAc稀释。分离有机层且再用EtOAc萃取水相两次。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到油状物。通过硅胶层析(24g管柱，用含0-60％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且减压浓缩，得到呈白色固体状的中间物A136G(0.0211g，46％)。MS(ES)：m/z＝439.3[M-H]-。
中间物A136H：3-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-7，7-双(氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
向装入中间物A136G(21mg，0.048mmol)于DMSO(1.0mL)中的溶液的烧瓶中添加5.0M KOH水溶液(0.048mL，0.239mmol)及30wt％的过氧化氢溶液(0.098mL，0.957mmol)。在室温搅拌反应物1h，其后用等份水及EtOAc稀释。分离有机层且再用EtOAc萃取水相两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩得到浅黄色油状物。通过硅胶层析(24g管柱，用含20-100％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A136H(0.011g，50％)。MS(ES)：m/z＝403.0[M+H2O-OtBu]+。
化合物A136：N5′-(叔丁基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-7，7-双(氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪]-3，5(4H)-二甲酰胺
与化合物A106类似通过使脱除保护基的A136H与2-异氰酰基-2-甲基丙烷反应来合成化合物A136。通过制备型LCMS纯化产物。MS(ES)：m/z＝458.2[M+H]+；HPLC保留时间1.63min及2.60min(方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.84(1H，d，J＝5.87Hz)，7.64-7.71(1H，m)，7.25-7.52(3H，m)，6.29(1H，s)，4.86-4.96(1H，m)，4.73-4.86(4H，m)，4.71(1H，d，J＝9.54Hz)，3.99(2H，s)，1.20-1.31(9H，m)。
方案95
中间物A137D：4-(甲氧羰基)二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸
遵循方案95中所述的合成途径来制备中间物A137D。遵循美国公开案第2007/0155738号(2007年7月5日)中所述的实验程序。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.29-12.86(1H，m)，3.67-3.74(1H，m)，2.06-2.15(2H，m)，1.96(1H，s)，1.65-1.79(2H，m)。
中间物A137E：4-氟二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
使中间物A137D转化成对应氟中间物A137E，如J.Org.Chem.，57：2850-2855(1992)中所述。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.30-3.82(3H，m)，0.53-2.71(10H，m)。
中间物A137F：4-氟二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸
向中间物A137E(0.049g，0.285mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中引入1.0M NaOH水溶液(0.569mL，0.569mmol)。在室温搅拌反应物18小时。接着用等份EtOAc及饱和NaHCO3水溶液稀释反应物。分离有机相且使用浓HCl溶液酸化水相直至pH等于1。接着用EtOAc(3×50mL)萃取酸性水层。合并的萃取物经MgSO4干燥且减压浓缩，得到粗白色固体，其未经进一步纯化即可使用。
方案96
化合物A137：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(4-氟二环[2.2.1]庚-1-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
使用如方案96中所述的库尔提斯重排程序合成化合物A137。向中间物A137F(50mg，0.316mmol)于甲苯(1.0mL)中的溶液中依序添加TEA(0.126mL，0.903mmol)、叠氮磷酸二苯酯(93mg，0.339mmol)。将反应混合物加热至90℃维持2h，其后使得冷却至室温。将中间物185B(66.5mg，0.226mmol)于DMF中的溶液添加至反应混合物中且搅拌所得溶液1h。用MeOH稀释混合物且浓缩，得到油状物。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES)：m/z＝450.3[M+H]+；HPLC保留时间为1.53min及2.37min(分别为方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.84(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，7.67(1H，ddd，J＝8.44，4.77，2.20Hz)，7.46(1H，t，J＝8.99Hz)，7.14-7.40(2H，m)，6.91(1H，s)，4.70(2H，s)，4.08-4.17(2H，m)，3.81(2H，t，J＝5.32Hz)，1.70-2.06(10H，m)。
方案97
中间物A138A：4-(羟甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
遵循方案97中所述的合成途径来制备中间物A138A。遵循Eur.J.Med.Chem.，46：5728-5735(2011)中所述的实验程序。用隔膜密封装入中间物A137D(316mg，1.594mmol)于THF(8mL)中的溶液的烧瓶且用无水N2净化。使溶液冷却至0℃，之后逐滴添加2.0M甲硼烷甲硫醚复合物于THF中的溶液(0.996mL，1.993mmol)。使反应混合物逐渐温至室温。在18h之后，将MeOH(5ml)添加至反应物中且将混合物加热至回流维持2h。接着使溶液冷却至室温，减压浓缩且用等份EtOAc及水稀释。分离有机相且再用EtOAc萃取水相两次。用1N HCl水溶液洗涤合并的有机层两次，经MgSO4干燥且浓缩，以得到呈白色固体状的粗中间物A138A(0.296g，产率＞98％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.69-3.72(2H，m)，3.68(3H，s)，2.58-3.20(2H，m)，2.08-2.11(1H，m)，1.95-2.03(2H，m)，1.60-1.76(5H，m)，1.57(2H，s)，1.34-1.46(3H，m)。
中间物A138B：4-(氟甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
使中间物A138A(0.155g，0.841mmol)于DCM(5ml)中的溶液冷却至-78℃。添加DAST(0.111mL，0.841mmol)且在22℃搅拌反应混合物1h。在0℃下通过小心添加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物。将反应混合物以DCM稀释。分离有机层且再用DCM萃取水相两次。合并的有机相经MgSO4干燥且减压浓缩。通过硅胶层析(24g管柱，用含0-30％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且浓缩，得到呈白色固体状的中间物A138B(0.047g，产率30％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.72-3.90(2H，m)，3.68(3H，s)，1.93-2.05(2H，m)，1.55-1.74(7H，m)，1.34-1.48(2H，m)。
中间物A138C：4-(氟甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸
遵循得到中间物A137F的皂化程序来制备甲酸。获得的粗白色固体未经进一步纯化即用于库尔提斯重排。
化合物A138：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(4-(氟甲基)二环[2.2.1]庚-1-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
与化合物A137类似使用如方案96中所述的库尔提斯重排程序由中间物A138C来合成化合物A138。MS(ES)：m/z＝464.3[M+H]+；HPLC保留时间为1.66min及2.51min(方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.85(1H，dd，J＝7.34，1.83Hz)，7.68(1H，ddd，J＝8.53，4.86，2.02Hz)，7.45(1H，t，J＝8.99Hz)，7.15-7.40(2H，m)，6.94(1H，s)，5.97-6.28(1H，m)，4.71(2H，s)，4.12(2H，t，J＝5.14Hz)，3.82(2H，t，J＝5.14Hz)，1.65-1.92(9H，m)，1.35-1.48(2H，m)。
方案98
中间物A139A：4-甲酰基二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
向中间物A138A(0.118g，0.640mmol)于DCM(5ml)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(0.326g，0.769mmol)。在室温搅拌反应混合物18h。用等份DCM及饱和NaHCO3水溶液稀释反应物。分离有机相且再用DCM萃取水相两次。合并的有机层经MgSO4干燥且浓缩，得到白色固体。通过硅胶层析(24g管柱，用含0-15％EtOAc的己烷的梯度洗脱)来纯化粗反应混合物。合并含有产物的馏分且蒸发，得到呈白色固体状的中间物A139A(0.086g，74％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.81-9.84(1H，m)，3.70-3.73(3H，m)，2.05-2.12(4H，m)，1.85(2H，s)，1.72-1.80(2H，m)，1.49-1.62(2H，m)。
中间物A139B：4-(二氟甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
使中间物A139A(0.086g，0.472mmol)于DCM(5ml)中的溶液冷却至0℃，之后逐滴引入DAST(0.187mL，1.416mmol)。在22℃搅拌反应混合物18小时。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应物。分离有机层且再用DCM萃取水相两次。合并的有机相经硫酸镁干燥且减压浓缩，得到呈白色固体状的中间物A139B(0.085g，88％)，其未经进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.66-6.00(1H，m)，3.69(3H，s)，1.45-2.04(10H，m)。
中间物A139C：4-(二氟甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸
遵循得到中间物A137F的皂化程序来制备甲酸A139C。获得的粗白色固体未经进一步纯化即用于库尔提斯重排。
化合物A139：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(4-(二氟甲基)二环[2.2.1]庚-1-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
使用如方案96中所述的库尔提斯重排程序使用中间物A139C来合成化合物A139。MS(ES)：m/z＝482.3[M+H]+；HPLC保留时间1.74min及2.52min(方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(1H，dd，J＝7.34，1.83Hz)，7.63-7.72(1H，m)，7.45(1H，t，J＝8.99Hz)，7.15-7.41(2H，m)，6.94(1H，s)，5.97-6.26(1H，m)，4.71(2H，s)，4.12(2H，t，J＝5.14Hz)，3.82(2H，t，J＝5.14Hz)，1.64-1.93(9H，m)，1.35-1.49(2H，m)。
方案99
中间物A140B：4-氰基二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
遵循方案99中所述的合成途径来制备中间物A140B。遵循美国公开案第2007/0155738号(2007年7月5日)中所述的实验程序。
中间物A140C：4-氰基二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸
遵循得到中间物A137F的皂化程序来制备甲酸A140C。获得的粗白色固体未经进一步纯化即用于库尔提斯重排。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.04-2.15(6H，m)，1.68-1.93(4H，m)。
化合物A140：2-(3-氯-4-氟苯基)-N5-(4-氰基二环[2.2.1]庚-1-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5(4H)-二甲酰胺
使用如方案96中所述的库尔提斯重排程序使用中间物A140C来合成化合物A140。MS(ES)：m/z＝457.3[M+H]+；HPLC保留时间1.43min及2.20min(方法H和I)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.84(1H，dd，J＝7.15，2.02Hz)，7.67(1H，ddd，J＝8.53，4.86，2.02Hz)，7.46(1H，t，J＝8.99Hz)，7.13-7.41(2H，m)，7.01(1H，s)，4.68-4.75(2H，m)，4.12(2H，t，J＝5.14Hz)，3.77-3.86(2H，m)，1.78-2.08(8H，m)，1.65-1.76(2H，m)。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其药用盐
其中：
X独立地选自O和NH；
R1独立地选自经1-5个R5取代的碳环基，以及包含碳原子和1至3个选自N、NR4、O、S的杂原子且经1-5个R5取代的杂环基；
R2独立地选自(i)任选经以下基团取代的烷基：F、Cl、Br、ORb、CN、NRaRa、-C(＝O)NRaRa、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经1-8个R7取代的碳环基，以及包含碳原子和1至4个选自N、NR6、O、S的杂原子且经1-8个R7取代的杂环基，(ii)经1-8个R7取代的环烷基，以及(iii)经1-8个R7取代的杂环烷基；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f独立地选自H、CN、经1-3个R8取代的C1-4烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)Rb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、经1-3个R8取代的-(CH2)r-碳环基和经1-3个R8取代的-(CH2)r-杂环基；
或者，R3a和R3b、或R3c和R3d、或R3e和R3f与它们共同连接的碳原子一起形成螺碳环或螺杂环，所述螺杂环包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子，所述螺碳环或螺杂环各经1-5个R8取代；
或者，R3a和R3c或R3b和R3d一起形成包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子且经1-5个R8取代的杂环；
R4独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R6独立地选自H、-C(＝O)Rb、-CO(＝O)Rb、-S(O)pRc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和经0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H；任选经F、Cl、Br取代的C1-5烷基；C3-6环烷基；以及苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
2.如权利要求1的化合物，其具有式(II)：
或其药用盐，其中：
R1独立地选自经1-4个R5取代的芳基，以及包含碳原子和1至3个选自N、NR4、O、S的杂原子且经1-4个R5取代的5至12元杂芳基；
R2独立地选自(i)任选经以下基团取代的烷基：F、Cl、Br、ORb、CN、NRaRa、-C(＝O)NRaRa、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经1-8个R7取代的碳环基，以及包含碳原子和1至4个选自N、NR6、O、S的杂原子且经1-8个R7取代的杂环基，(ii)经1-8个R7取代的环烷基，以及(iii)经1-8个R7取代的杂环烷基；
R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、CN、经1-3个R8取代的C1-4烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)Rb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、经1-3个R8取代的-(CH2)r-碳环基和经1-3个R8取代的-(CH2)r-杂环基；
或者，R3a和R3b、或R3c和R3d、或R3e和R3f与它们共同连接的碳原子一起形成螺碳环或螺杂环，所述螺杂环包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子，所述螺碳环或螺杂环各经0-5个Re取代；
或者，R3a和R3c或R3b和R3d一起形成包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子且经0-5个Re取代的杂环；
R4独立地选自H和经0-3个Re取代的C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R6独立地选自H、-C(＝O)Rb、-CO(＝O)Rb、-S(O)pRc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和经0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
3.如权利要求2的化合物，其中：
R1独立地选自芳基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基，各经1-4个R4和R5取代；
R4在每次出现时独立地选自H和经0-3个Re取代的C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNHC(＝O)Rb、-(CH2)rNHC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNHC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
4.如权利要求3的化合物，其中：
R1独立地选自：
及
R4在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNHC(＝O)Rb、-(CH2)rNHC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNHC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、(CH2)r-C3-6环烷基、经0-3个Re取代的-(CH2)r-芳基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基和CO2H；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
5.如权利要求4的化合物，其具有式(III)：
或其药用盐，其中：
R2独立地选自(i)任选经以下基团取代的烷基：F、Cl、Br、ORb、CN、NRaRa、-C(＝O)NRaRa、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经1-8个R7取代的碳环基，以及包含碳原子和1至4个选自N、NR6、O、S的杂原子且经1-8个R7取代的杂环基，(ii)经1-8个R7取代的环烷基，以及(iii)经1-8个R7取代的杂环烷基；
R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、CN、经1-3个R8取代的C1-4烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)Rb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、经1-3个R8取代的-(CH2)r-碳环基和经1-3个R8取代的-(CH2)r-杂环基；
或者，R3a和R3b、或R3c和R3d与它们共同连接的碳原子一起形成螺碳环或螺杂环，所述螺杂环包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子，所述螺碳环或螺杂环各经1-5个R8取代；
或者，R3a和R3c或R3b和R3d一起形成包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子且经1-5个R8取代的杂环；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6环烷基、经0-3个Re取代的芳基和经0-3个Re取代的杂环基；
R6独立地选自H、-C(＝O)Rb、-CO(＝O)Rb、-S(O)pRc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和经0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
6.如权利要求5的化合物，其中：
R2独立地选自：
及
R3a和R3b独立地选自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(＝O)NH-C3-6环烷基、C(＝O)NH-杂环基和-CH2-杂环基，其中所述杂环基独立地选自：
及
R3c和R3d独立地选自H、CH3、CH(CH3)2、CF3和C3-6环烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6环烷基和经0-3个Re取代的芳基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb、-NHC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基；
R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(CH2)r-C3-6环烷基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
7.如权利要求6的化合物，其中：
R2独立地选自：
R3a和R3b独立地为H；
R3c和R3d独立地为H；
R5在每次出现时独立地选自H、F、Cl及Br。
8.如权利要求5的化合物，其中：
R2独立地选自：
及
R3a和R3b独立地选自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(＝O)NH-C3-6环烷基、C(＝O)NH-杂环基和-CH2-杂环基，其中所述杂环基独立地选自：
及
R3c和R3d独立地选自H、CH3、CH(CH3)2、CF3和C3-6环烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6环烷基和经0-3个Re取代的芳基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb、-NHC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基；
R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(CH2)r-C3-6环烷基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
9.如权利要求5的化合物或其药用盐，其中R3a和R3b、或R3c和R3d与它们共同连接的碳原子一起形成螺碳环或螺杂环，所述螺杂环包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子，所述螺碳环或螺杂环各经1-5个R8取代。
10.如权利要求9的化合物，其具有式(IV)：
或其药用盐，其中：
环A为C3-6环烷基或杂环基；
R2独立地选自：
及
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6环烷基、经0-3个Re取代的芳基和经0-3个Re取代的杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb、-NHC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基；
R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(CH2)r-C3-6环烷基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
11.如权利要求5的化合物或其药用盐，其中：
R3a和R3c一起形成碳环或包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环，其中所述碳环或杂环经1-5个R8取代；以及
R3b和R3d独立地选自H和C1-4烷基。
12.如权利要求11的化合物，其具有式(V)：
或其药用盐，其中：
R2独立地选自
及
R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6环烷基、经0-3个Re取代的芳基和经0-3个Re取代的杂环基；
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb、-NHC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(CH2)r-C3-6环烷基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；以及
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
13.药物组合物，其包含一或多种如权利要求1至12中任一项的化合物和药用载体。
14.抑制患者中酪蛋白激酶Iδ/ε活性的方法，所述方法包括对有此需要的患者给药治疗有效量的一或多种如权利要求1至12中任一项的化合物。
15.治疗病理状态与酪蛋白激酶Iδ/ε激活相关的疾病的方法，所述方法包括对患者给药包含一或多种如权利要求1至12中任一项的化合物作为活性成分的药物组合物，其中所述疾病选自昼夜节律病症、神经退化性疾病和癌症。
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