CN108093636A - 用于治疗癌症的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂 - Google Patents

用于治疗癌症的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂 Download PDF

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E.C.彻尔尼
郭伟巍
A.黄
J.A.马克沃尔德
S.P.塞茨
单伟芳
D.K.威廉斯
N.穆鲁格桑
S.J.纳拉
S.罗伊
S.桑加维尔
R.K.西斯特拉
S.彻鲁库
S.桑加蒂鲁帕希
Y.肯亚博伊纳
N.普利查拉
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Abstract

公开了调节或抑制吲哚胺2,3‑加双氧酶(IDO)的酶活性的化合物、包含所述化合物的药物组合物和利用本发明的化合物治疗增殖性病症例如癌症、病毒感染和/或炎性病症的方法。

Description

用于治疗癌症的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年4月3日提交的美国临时申请系列号62/142,589的优先权，其全部内 容通过引用并入本文。
发明领域
本发明总体涉及调节或抑制吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)的酶促活性的化合物、含有所述化合 物的药物组合物和利用本发明的化合物治疗增殖性病症诸如癌症、病毒感染和/或自身免疫疾病的 方法。
发明背景
色氨酸是细胞增殖和存活所必需的氨基酸。吲哚胺-2，3-双加氧酶是含有血红素的细胞内 酶，其催化将必需氨基酸L-色氨酸降解成N-甲酰基-犬尿氨酸的第一个和限速步骤。然后通过多 个步骤代谢N-甲酰基-犬尿氨酸以最终产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。已知N-甲酰基-犬尿 氨酸产生的色氨酸分解代谢物，如犬尿氨酸，优先对T细胞具有细胞毒性。因此，IDO的过度表 达可导致肿瘤微环境中的耐受性增加。IDO过表达已被证明是患有黑色素瘤，胰腺癌，结直肠癌 和子宫内膜癌等的患者的生存率下降的独立预后因素。此外，IDO已经被发现涉及神经和精神病 症，包括心境障碍以及特征在于IDO活化和色氨酸耗竭的其它慢性疾病，诸如病毒感染，例如 AIDS，阿尔茨海默氏病，癌症，包括T细胞白血病和结肠癌，自身免疫疾病，眼睛疾病，诸如白 内障，细菌感染诸如莱姆病和链球菌感染。
因此，在抑制IDO的酶功能中安全和有效的药剂是医生医疗装备的最受欢迎的补充。
发明概述
本发明提供化合物和/或其药学上可接受的盐，其立体异构体或其互变异构体，调节或抑制 IDO酶活性的方法，和使用所述化合物治疗各种医学疾病状态的方法。本发明的化合物具有下式 I：
其中：
Y为N、CH或CF；
V为N、CH或CF；
R1为-COOH、-COOC1-C6烷基、-CONH2、-CN、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-NHCONHR13、-CONHSO2R14、-CONHCOR13、-SO2NHCOR13、-CONHSO2NR13R14、 -SO2NHR13、-NHCONHSO2R13、-CHCF3OH、-COCF3、-CR2R3OH或-NHSO2R13；
R13为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的杂环基、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；
R14为H、任选取代的C1-C10烷基、苯基或C3-8环烷基；
R2和R3独立地为-氢、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的苯 基；或者
R2和R3与他们连接的碳一起形成任选取代的3-至6-元碳环或杂环；
R4和R5独立地为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、任 选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-C10-烷基、任选取代的5-至8-元 杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的杂环基；或者
R4和R5与他们连接的氮一起形成4-至8-元任选取代的杂环，其含有选自-N-、-S-和-O-的0-3个另外的杂原子；或者
R4和R5与他们连接的氮一起形成6-至10-元任选取代的杂二环，其含有选自-N-、-S-和-O- 的0-3个另外的杂原子；
R6为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的杂环基 或-COR7；
R7为任选取代的-CR2R3-芳基、任选取代的-CR2R3-杂芳基、-CR2R3-杂环基、任选取代的芳 基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的杂环基；和
Rx和Ry各自独立地为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10烷氧基或任选取代 的C3-C8环烷基；或者
Rx和Ry与他们连接的碳一起形成3-至7-元杂环，其含有选自-N-、-S-和-O-的0-3个另外 的杂原子；
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
本发明还提供了制备本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异 构体的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和一种或多种本发明的化合物和/或 其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体可用于治疗和/或 预防与IDO酶活性有关的多种疾病或病症，例如癌症、病毒感染、自身免疫疾病和其他病。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体可用于治疗。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体可用于制备用于 治疗和/或预防与IDO酶活性有关的多种疾病或病症的药物。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体可单独使用，与 本发明的其他化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体组合使用，或者与 一种或多种其他药剂组合使用。
本发明的其他特征和优点从下面的详述和权利要求可以显而易见。
发明详述
I.本发明的化合物
本发明提供具有下式I的化合物：
其中：
Y为N、CH或CF；
V为N、CH或CF；
R1为-COOH、-COOC1-C6烷基、-CONH2、-CN、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-NHCONHR13、-CONHSO2R14、-CONHCOR13、-SO2NHCOR13、-CONR13、 -CONHSO2NR13R14、-SO2NHR13、-NHCONHSO2R13、-CHCF3OH、-COCF3、-CR2R3OH或 -NHSO2R13；
R13为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的杂环基、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；
R14为H、任选取代的C1-C10烷基、苯基或C3-8环烷基；
R2和R3独立地为-氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的苯 基；或者
R2和R3与他们连接的碳一起形成任选取代的3-至6-元碳环或杂环；
R4和R5独立地为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、任 选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-C10-烷基、任选取代的5-至8-元 杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的杂环基；或者
R4和R5与他们连接的氮一起形成4-至8-元任选取代的杂环，其含有选自-N-、-S-和-O-的 0-3个另外的杂原子；或者
R4和R5与他们连接的氮一起形成6-至10-元任选取代的杂二环，其含有选自-N-、-S-和-O- 的0-3个另外的杂原子；
R6为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的杂环基 或-COR7；
R7为任选取代的-CR2R3-芳基、任选取代的-CR2R3-杂芳基、-CR2R3-杂环基、任选取代的芳 基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的杂环基；和
Rx和Ry各自独立地为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10烷氧基或任选取代 的C3-C8环烷基；或者
Rx和Ry与他们连接的碳一起形成3-至7-元杂环，其含有选自-N-、-S-和-O-的0-3个另外 的杂原子；
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
根据本发明的一个实施方案，Y为N、CH或CF。在优选的方面中，Y为CH。在其他方面中，Y为CF。在另外的方面中，Y为N。
根据本发明的一个实施方案，V为N、CH或CF。在优选的方面中，V为CH。在其他方面中，V为CF。在另外的方面中，V为N。
根据本发明的一个实施方案，R1为-COOH、-COOC1-C6烷基、-CONH2、-CN、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-NHCONHR13、-CONHSO2R14、-CONHCOR13、 -SO2NHCOR13、-CONR13、-CONHSO2NR13R14、-SO2NHR13、-NHCONHSO2R13、-CHCF3OH、 -COCF3、-CR2R3OH或-NHSO2R13。在优选的实施方案中，R1为-COOH、-COORC1-C6烷基、 -CONHSO2R14、-NHSO2R14、-CHCF3OH、或选自
在本发明的优选实施方案中，为-COOH、-CONHSO2R14、-NHSO2R14、-CHCF3OH、
在本发明的一个优选实施方案中，R1为-COOH。
根据本发明的一个实施方案，R2为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-6环烷基、 任选取代的杂环基或任选取代的芳基。在优选的方面中，R2为H。
在其他方面中，R2为C1-C10烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或t-丁基。在一些方面中，R2为取代的C1-C10烷基，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。 当R2为取代的C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面中，所述取代的C1-C10烷基被选自下列的取代基取代：-OH、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤素、和卤代烷基。
根据本发明的一个优选实施方案，R2和R3各自独立地为H、甲基、乙基、甲氧基甲基、卤 代烷基或烷氧基。
在其他方面中，R2为C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在其他方面 中，R2为取代的C3-6环烷基，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。当R2为取代的C3-6环烷基时，所述C3-6环烷基可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面中，所述取代的 C3-6环烷基被选自下列的取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代 烷基、卤素、和卤代烷基。
在其他方面中，R2为杂环基。所述杂环基可以为本文定义的任何杂环基，优选的杂环基为 四氢吡喃基。在一些方面中，所述杂环基为取代的杂环基，例如，被1、2或3个独立选择的取代 基取代。当R2为取代的杂环基时，所述杂环基可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面 中，所述取代的杂环基被选自下列的取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、 -OC1-6卤代烷基、卤素、和卤代烷基。
在其他方面中，R2为芳基，例如苯基。在其他方面中，R2为取代的芳基，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。当R2为取代的芳基时，所述芳基可以被本文定义的任何取代基取 代。在优选的方面中，所述取代的芳基被选自下列的取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6环烷 基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。
根据本发明的一个方面，R3为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选 取代的杂环基或任选取代的芳基。在优选的方面中，R3为H。
在其他方面中，R3为C1-C10烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或t-丁基。在一些方面中，R3为取代的C1-C10烷基，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。 当R3为取代的C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面中，所述取代的C1-C10烷基被选自下列的取代基取代：-OH、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。
在其他方面中，R3为C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在其他方面 中，R2为取代的C3-6环烷基，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。当R3为取代的C3-6环烷基时，所述C3-6环烷基可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面中，所述取代的 C3-6环烷基被选自下列的取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代 烷基、卤素和卤代烷基。
在其他方面中，R3为杂环基。所述杂环基可以为本文定义的任何杂环基，优选的杂环基为 四氢吡喃基。在一些方面中，所述杂环基为取代的杂环基，例如，被1、2或3个独立选择的取代 基取代。当R3为取代的杂环基时，所述杂环基可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面 中，所述取代的杂环基被选自下列的取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、 -OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。
在其他方面中，R3为芳基，例如苯基。在其他方面中，R3为取代的芳基，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。当R3为取代的芳基时，所述芳基可以被本文定义的任何取代基取 代。在优选的方面中，所述取代的芳基被选自下列的取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6环烷 基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。
在可替换的实施方案中，R2和R3与他们连接的碳一起形成3-至6-元碳环，例如，R2和R3与他们连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。在一些实施方案中，R2和R3一 起形成的3-至6-元碳环为被取代的，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。所述3-至6- 元碳环可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面中，所述3-至6-元碳环被选自下列的取 代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。
在可替换的实施方案中，R2和R3与他们连接的碳一起形成3-至6-元杂环，例如，R2和R3与他们连接的碳一起形成3-至6-元杂环，其包括选自O、N或S的至少一个杂原子。在一些实施 方案中，R2和R3一起形成的3-至6-元杂环为被取代的，例如，被1、2或3个独立选择的取代基 取代。所述3-至6-元杂环可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面中，所述3-至6-元杂 环被选自下列的取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤 素和卤代烷基。
在优选的方面中，R2和R3之一为H，另一个为任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基。在一些优选的方面中，R2和R3之一为H，另一个为C1-C10烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基或t-丁基。在其中C1-C10烷基为取代的C1-C10烷基的那些实施方案中，所述C1-C10烷基被独立地选自下列的1或2个取代基取代：-OC1-6烷基(例如，-OCH3)和卤代烷基(例如，-CF3)。在一些优选的方面中，R2和R3之一为H，另一个为C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环丁基、环戊基或环己基。在其中C3-6环烷基为取代的C3-6环烷基的那些实施方案中，所述C3-6环烷基被独立地选自下列的1或2个取代 基取代：-OH、C1-C10烷基(例如，甲基、乙基等)、-OC1-6烷基(例如，-OCH3)和卤代烷基(例如，-CF3)。
在其他优选方面中，R2和R3各自独立地为C1-C10烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基或t-丁基。在其中R2和R3各自独立地为取代的C1-C10烷基的那些实施方案中，每个C1-C10烷基被独立地选自下列的1或2个取代基独立取代：-OH、-OC1-6烷基(例如，-OCH3)和卤代烷基(例如，-CF3)。
根据本发明的一个实施方案，R4和R5独立地为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基 -C1-C10-烷基、任选取代的5-至8-元杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的杂环基。在一个优选的实施方案中，R4为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6环烷基；或选自任选取代的四氢吡喃基、任选取代的氮杂环丁烷基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的哌嗪基或选自下列的任选取代的杂环：
在本发明的优选实施方案中，R4为任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基或异戊基，其任选被羟基或本文对于烷基描述的其他取代基取代。在另一优选 实施方案中，R4为C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基或环己基，其任选被选自下列的1-3个取 代基取代：C1-C6烷基、羟基和烷氧基。在本发明的另一优选实施方案中，R4为氮杂环丁烷基， 其任选被选自下列的高至3个取代基取代：羟基、卤素和烷氧基，例如甲氧基。在本发明的一个 优选实施方案中，R4为四氢吡喃基或吗啉基，其任选被1-3个C1-C6烷基和/或苯基取代。在本发 明的一个优选实施方案中，R4为哌啶基，其任选被1-3个C1-C6烷基、苯基和/或苄基取代。在本 发明的一个优选实施方案中，R4为环己基。
根据本发明的另一优选实施方案，R4为吡咯烷基，其任选被-OH、羟基烷基、甲氧基烷基 和/或卤代烷基的至少一个取代。
根据本发明的另一优选实施方案，R4为哌嗪基，其任选被C1-C4烷基和/或-COOR13的至少 一个取代。
在本发明的一些实施方案中，R4为其任选被苯基、-COOR13、烷 基、卤代烷基或苄基取代。
根据本发明的一个优选实施方案，提供上述式I的化合物，其中R5为-H、任选取代的C1- C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。在优选的实施方案中，R5为H、甲基、乙基、丙基或异丁 基。在优选的方面中，所述取代的C1-C6烷基被独立地选自下列的1、2或3个取代基取代：-OH、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。在其他优选方面中，所述取代的C1-C6烷基被独立地选自下列的1或2个取代基取代：-OH、C3-6环烷基和-OC1-6烷基。
在可替换的实施方案中，R4和R5与他们连接的氮一起形成4-至8-元杂环，其含有选自 -N-、-S-(其中-S-可以氧化为SO或SO2)和-O-的0-3个另外的杂原子，优选1或2个另外的杂原 子，例如，R4和R5一起形成的环为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。在一些 方面中，所述4-至8-元杂环为被取代的，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。所述取 代基可以为本文定义的任何取代基。在优选的方面中，所述取代的4-至8-元杂环被选自下列的取 代基取代：-OH、C1-C6烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、卤素、卤代烷基、芳 基和烷芳基。
在可替换的实施方案中，R4和R5与他们连接的氮一起形成6-至10-元任选取代的杂二环， 其含有选自-N-、-S-(其中-S-可以氧化为SO或SO2)和-O-的0-3个另外的杂原子，优选1或2个 另外的杂原子。在一些方面中，所述6-至10-元任选取代的杂二环为被取代的，例如，被1、2或 3个独立选择的取代基取代。所述取代基可以为本文定义的任何取代基。在优选的方面中，所述 取代的6-至10-元任选取代的杂二环被选自下列的取代基取代：-OH、C1-C6烷基、C3-6环烷基、 -OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤素、卤代烷基、芳基和烷芳基。在本发明的优选实施方案中， R4和R5与他们连接的氮一起形成任选取代的杂环基，其选自吗啉基、哌啶基、氮杂环丁烷基、 哌嗪基、
在本发明的一个优选实施方案中，R4和R5与他们连接的氮一起形成吗啉基，其任选被至少 一个取代基取代，例如C1-C6烷基和/或苯基。
在本发明的另一方面中，R4和R5与他们连接的氮一起形成哌啶基或哌嗪基，其任一个可以 任选被至少一个取代基取代，例如C1-C6烷基和/或苯基。
在本发明的另一方面中，R4和R5与他们连接的氮一起形成吡咯烷基，其任选被至少一个取 代基取代，例如C1-C6和/或C1-6烷氧基C1-6烷基。
根据本发明的一个方面，提供上述式I的化合物，其中R6为任选取代的芳基、任选取代的 杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的杂环基或-COR7。在一个优选的实施方案中，R6为任选取代的苯基；任选取代的嘧啶基；任选取代的吡啶基；任选取代的吡嗪基、任选取代的哒 嗪基、选自下列的任选取代的杂环：
或-COR7，其中R7为任选取代的苄基、-CF2苯基、-CH2-异噁唑基或任选取代的苯基。根据本发明的一个方面，R6为苯基，其任选被选自下列的1-3个取代基取代：C1-C6烷基、-CN、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基和/或-SO2-烷基。
在一个优选的实施方案中，R6为嘧啶基，其任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN和/或 氨基的至少一个取代。
在一个优选的实施方案中，R6为吡啶基，其任选被烷氧基、氨基和/或CONH2的至少一个 取代。
根据本发明的一个方面，Rx为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10烷氧基或任 选取代的C3-C8环烷基。在优选的方面中，Rx为H。
在其他方面中，Rx为C1-C10烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或t-丁基。在一些方面中，Rx为取代的C1-C10烷基，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。 当Rx为取代的C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面中，所述取代的C1-C10烷基被选自下列的取代基取代：-OH、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。
在其他方面中，Rx为C1-C10烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。在一些 方面中，Rx为取代的C1-C10烷氧基，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。当Rx为取代的C1-C10烷氧基时，所述C1-C10烷氧基可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面中，所述取代的C1-C10烷氧基被选自下列的取代基取代：-OH、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。
在其他方面中，Rx为C3-C8环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在其他方 面中，Rx为取代的C3-6环烷基，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。当Rx为取代的C3-6环烷基时，所述C3-6环烷基可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面中，所述取代 的C3-C8环烷基被选自下列的取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。根据本公开，Ry为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10烷氧基或任选取代的C3-C8环烷基。在优选的方面中，Rx为H。
根据本公开，Ry为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10烷氧基或任选取代的C3-C8环烷基。在优选的方面中，Ry为H。
在其他方面中，Ry为C1-C10烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或t-丁基。在一些方面中，Ry为取代的C1-C10烷基，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。 当Ry为取代的C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面中，所述取代的C1-C10烷基被选自下列的取代基取代：-OH、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。
在其他方面中，Ry为C1-C10烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。在一些 方面中，Ry为取代的C1-C10烷氧基，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。当Ry为取代的C1-C10烷氧基时，所述C1-C10烷氧基可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面中，所述取代的C1-C10烷氧基被选自下列的取代基取代：-OH、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。
在其他方面中，Ry为C3-C8环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在其他方 面中，Ry为取代的C3-6环烷基，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。当Ry为取代的C3-6环烷基时，所述C3-6环烷基可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面中，所述取代 的C3-C8环烷基被选自下列的取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。
在可替换的方面中，Rx和Ry与他们连接的碳一起形成3-至6-元碳环。
在可替换的方面中，Rx和Ry与他们连接的碳一起形成3-至7-元杂环，其含有选自-N-、-S- (其中-S-任选氧化为SO或SO2)和-O-的1-3个杂原子，优选1个杂原子。
在最优选的实施方案中，Rx和Ry各自为H。
根据本公开，R2为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的杂环 基或任选取代的芳基。在优选的方面中，R2为H。
在其他方面中，R2为C1-C10烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或t-丁基。在一些方面中，R2为取代的C1-C10烷基，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。 当R2为取代的C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面中，所述取代的C1-C10烷基被选自下列的取代基取代：-OH、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。
在其他方面中，R2为C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在其他方面 中，R2为取代的C3-6环烷基，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。当R2为取代的C3-6环烷基时，所述C3-6环烷基可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面中，所述取代的 C3-6环烷基被选自下列的取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代 烷基、卤素和卤代烷基。
在其他方面中，R2为杂环基。所述杂环基可以为本文定义的任何杂环基，优选的杂环基为 四氢吡喃基。在一些方面中，所述杂环基为取代的杂环基，例如，被1、2或3个独立选择的取代 基取代。当R2为取代的杂环基时，所述杂环基可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面 中，所述取代的杂环基被选自下列的取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、 -OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。
在其他方面中，R2为芳基，例如苯基。在其他方面中，R2为取代的芳基，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。当R2为取代的芳基时，所述芳基可以被本文定义的任何取代基取 代。在优选的方面中，所述取代的芳基被选自下列的取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6环烷 基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。
根据本公开，R3为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的杂环 基或任选取代的芳基。在优选的方面中，R3为H。
在其他方面中，R3为C1-C10烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或t-丁基。在一些方面中，R3为取代的C1-C10烷基，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。 当R3为取代的C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面中，所述取代的C1-C10烷基被选自下列的取代基取代：-OH、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。
在其他方面中，R3为C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在其他方面 中，R2为取代的C3-6环烷基，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。当R3为取代的C3-6环烷基时，所述C3-6环烷基可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面中，所述取代的 C3-6环烷基被选自下列的取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代 烷基、卤素和卤代烷基。
在其他方面中，R3为杂环基。所述杂环基可以为本文定义的任何杂环基，优选的杂环基为 四氢吡喃基。在一些方面中，所述杂环基为取代的杂环基，例如，被1、2或3个独立选择的取代 基取代。当R3为取代的杂环基时，所述杂环基可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面 中，所述取代的杂环基被选自下列的取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、 -OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。
在其他方面中，R3为芳基，例如苯基。在其他方面中，R3为取代的芳基，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。当R3为取代的芳基时，所述芳基可以被本文定义的任何取代基取 代。在优选的方面中，所述取代的芳基被选自下列的取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6环烷 基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。
在可替换的实施方案中，R2和R3与他们连接的碳一起形成3-至6-元碳环，例如，R2和R3与他们连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。在一些实施方案中，R2和R3一 起形成的3-至6-元碳环为被取代的，例如，被1、2或3个独立选择的取代基取代。所述3-至6- 元碳环可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面中，所述3-至6-元碳环被选自下列的取 代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤素和卤代烷基。
在可替换的实施方案中，R2和R3与他们连接的碳一起形成3-至6-元杂环，例如，R2和R3与他们连接的碳一起形成3-至6-元杂环，其包括选自O、N或S的至少一个杂原子。在一些实施 方案中，R2和R3一起形成的3-至6-元杂环为被取代的，例如，被1、2或3个独立选择的取代基 取代。所述3-至6-元杂环可以被本文定义的任何取代基取代。在优选的方面中，所述3-至6-元杂 环被选自下列的取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6卤代烷基、卤 素和卤代烷基。
在优选的方面中，R2和R3之一为H，另一个为任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基。在一些优选的方面中，R2和R3之一为H，另一个为C1-C10烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基或t-丁基。在其中C1-C10烷基为取代的C1-C10烷基的那些实施方案中，所述C1-C10烷基被独立地选自下列的1或2个取代基取代：-OC1-6烷基(例如，-OCH3)和卤代烷基(例如，-CF3)。在一些优选的方面中，R2和R3之一为H，另一个为C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环丁基、环戊基或环己基。在其中C3-6环烷基为取代的C3-6环烷基的那些实施方案中，所述C3-6环烷基被独立地选自下列的1或2个取代 基取代：-OH、C1-C10烷基(例如，甲基、乙基等)、-OC1-6烷基(例如，-OCH3)和卤代烷基(例如，-CF3)。
在其他优选方面中，R2和R3各自独立地为C1-C10烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基或t-丁基。在其中R2和R3各自独立地为取代的C1-C10烷基的那些实施方案中，每个C1-C10烷基被独立地选自下列的1或2个取代基独立取代：-OH、-OC1-6烷基(例如，-OCH3)和卤代烷基(例如，-CF3)。
根据本发明的一个方面，提供式I的化合物，其中：
Y为CH或CF；
V为CH或CF；
R1为-COOH；
R2和R3独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或R2和R3与他们连接的碳一起形成四氢吡喃基；
R4为H、任选取代的C1-C6烷基、四氢吡喃基、任选取代的环己基、任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的二氮杂双环庚烷基或呋喃基；或 者
R4和R5与他们连接的氮一起形成任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪 基、任选取代的或任选取代的吡咯烷基；和
R6为任选取代的苯基、任选取代的嘧啶基、吗啉基；或-COR7，其中R7为任选取代的苯 基。
在一些优选的实施方案中，R4和R5独立地为H、C1-C6烷基，其任选被卤素和/或环丙基的 至少一个取代；四氢吡喃基；环己基，其任选被烷氧基取代；四氢-2H-1，1，二氧代-噻喃基；哌嗪 基，其任选被烷基和/或-COOR13的至少一个取代；哌啶基，其任选被苯基烷基取代；吡咯烷基， 其任选被C1-C6烷基取代；二氮杂双环庚烷基，其任选被苯基烷基取代；或呋喃基；或者
R4和R5与他们连接的氮一起形成吗啉基，其任选被C1-C6烷基和/或苯基的至少一个取 代；哌啶基，其任选被C1-C6烷基和/或苯基的至少一个取代；哌嗪基或其任选被苯基取代；或吡咯烷基，其任选被烷基和/或烷氧基烷基 的至少一个取代。
根据本发明的一些优选实施方案，R6为苯基，其任选被甲基、乙基、丙基、-CN、 -OCH2CF3、卤素或-SO2-烷基的至少一个取代；嘧啶基，其任选被C1-C6烷基、羟基、烷氧基、 氨基和/或吗啉基的至少一个取代；吡啶基，其任选被烷氧基、卤素、氨基和/或-CONH2的至少一 个取代；2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基；2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基；3，3a-二氢 吡唑并[1，5-a]吡啶基；或3，3a-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶基，其任选被卤素和/或甲基的至少一个取 代；3，8a--二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基；或吡嗪基，其任选被烷氧基和/或苯并噁唑的至少一个 取代；或-COR7；和
R7为苯基，其任选被烷氧基、甲基和/或卤素的至少一个取代；-CH2-苯基或-CF2-苯基，其 中所述苯基任选被甲基和/或苯氧基的至少一个取代；或-CH2-异噁唑基。
根据本发明的一个方面，提供在式I范围内的具有下式II的化合物：
其中R6为任选取代的苯基、任选取代的嘧啶基或任选取代的吡啶基，R2和R3各自独立地 为H、甲基或乙基；R4为吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基或哌嗪基。
在另一方面中，本发明提供了选自第一方面范围内的任一示例的实施例中的化合物，或其 药学上可接受的盐，互变异构体，或立体异构体。
在另一方面中，本发明提供了选自式I范围内的示例的实施例中的化合物，或其药学上可 接受的盐，互变异构体，或立体异构体。
在另一实施方案中，本发明化合物的人IDO IC50值＞50nM。
在另一实施方案中，本发明化合物的人IDO IC50值≤50nM。
在另一实施方案中，本发明化合物的人IDO IC50值＜5nM。
II.本发明的其它实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含一种或多种本发明的化合物和/或其药学 上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本 发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量 的至少一种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化 物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其 立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其 立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防各种类型的癌症、病毒感染和/或自身 免疫疾病的方法，其包括给予需要这种治疗和/或预防的患者治疗有效量的单独地或任选与另一种 本发明的化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂诸如化学治疗剂或信号转导抑制剂组合的一种或 多种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构 体或其互变异构体，其用于治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构 体或其互变异构体与其它一种或多种治疗剂的组合制剂，其同时、分开或顺序地用于治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构 体或其互变异构体与其它一种或多种治疗剂的组合制剂，其同时、分开或顺序地用于治疗和/或预 防与IDO的酶促活性相关的多种疾病或病症。
在另一个方面，本发明提供治疗患有或易患对IDO的酶促活性敏感的医学病况的患者的方 法。可治疗许多医学病况。所述方法包括给予所述患者治疗有效量的组合物，所述组合物包含本 文描述的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体。例如，本文描述的化 合物可用于治疗或预防病毒感染、增殖性疾病(例如，癌症)和自身免疫疾病。
III.治疗应用
本发明的化合物和药物组合物可用于治疗或预防对IDO的酶促活性敏感的任何疾病或病 况。这些包括病毒和其它感染(例如，皮肤感染、GI感染、尿路感染、泌尿生殖感染、全身感 染)、增殖性疾病(例如，癌症)和自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、狼疮)。所述化合物和药 物组合物可给予动物，优选哺乳动物(例如，驯养动物、猫、狗、小鼠、大鼠)，更优选人。任何 给药方法可用于将所述化合物或药物组合物递送至患者。在某些实施方案中，所述化合物或药物 组合物经口服给予。在其它实施方案中，所述化合物或药物组合物经胃肠外给予。
本发明的化合物可调节酶吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)的活性。术语″调节″意指增加或降低酶 或受体的活性的能力。因此，本发明的化合物可用于通过使所述酶与任何一种或多种本文描述的 化合物或组合物接触来调节IDO的方法。在一些实施方案中，本发明的化合物可充当IDO的抑制 剂。在另外的实施方案中，本发明的化合物可用于通过给予调节(例如，抑制)量的本发明的化合 物在细胞中或在需要调节所述酶的个体中调节IDO的活性。
本发明的化合物可抑制酶吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)的活性。例如，本发明的化合物可用于 通过给予抑制量的本发明的化合物在细胞中或在需要调节所述酶的个体中抑制IDO的活性。
本发明还提供在含有表达IDO的细胞的系统(诸如组织、活生物体或细胞培养)中抑制色氨 酸降解的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过给予有效量的本文提供的化合物或组合物在 哺乳动物中改变(例如，增加)胞外色氨酸水平的方法。测量色氨酸水平和色氨酸降解的方法在本 领域中是常规的。
本发明还提供通过给予所述患者有效量的本文所述的化合物或组合物在患者中抑制免疫抑 制诸如IDO-介导的免疫抑制的方法。IDO-介导的免疫抑制与例如癌症、肿瘤生长、转移、病毒 感染和病毒复制相关。
本发明还提供通过给予需要这种治疗的个体治疗有效量或剂量的本发明的化合物或其药物 组合物在个体(例如，患者)中治疗与IDO的活性或表达(包括异常活性和/或过表达)相关的疾病的 方法。疾病实例可包括直接或间接与IDO酶的表达或活性(诸如过表达或异常活性)有关的任何疾 病、病症或病况。IDO-相关的疾病还可包括可通过调节酶活性而被预防、改善或治愈的任何疾 病、病症或病况。IDO-相关的疾病的实例包括癌症、病毒感染(诸如HIV感染、HCV感染)、抑 郁、神经变性病症(诸如阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病)、创伤、年龄相关的白内障、器官移植(例 如，器官移植排斥)和自身免疫疾病(包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、过敏性炎症、炎 性肠病、银屑病和系统性红斑狠疮)。
如本文所用，术语″细胞″意指体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可 以是从生物体诸如哺乳动物切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是在细 胞培养中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是在生物体诸如哺乳动物中存活的细胞。
如本文所用，术语″接触″是指在体外系统或体内系统中将指定部分放在一起。例如，使 IDO酶与本发明的化合物″接触″包括将本发明的化合物给予具有IDO的个体或患者(诸如人)，以 及例如将本发明的化合物引入包含含有IDO酶的细胞制备物或纯化制备物的样品。
术语″IDO抑制剂″是指能够抑制吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)的活性并由此逆转IDO-介导的免 疫抑制的试剂。IDO抑制剂可抑制IDO1和/或IDO2(INDOL1)。IDO抑制剂可以是可逆的或不可 逆的IDO抑制剂。″可逆的IDO抑制剂″是在催化部位或在非催化部位可逆抑制IDO酶活性的化 合物，且″不可逆的IDO抑制剂″是不可逆地破坏IDO酶活性的化合物。
可用本发明的化合物治疗的癌症的类型包括但不限于，脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、 乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血癌、肺癌和骨癌。所述癌症类型的实例包括成神 经细胞瘤、肠癌(诸如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤息肉病癌和遗传性非息肉病结肠直肠癌)、食 道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、 肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾 丸癌、乳腺癌、尿道癌、黑色素瘤、脑肿瘤(诸如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管 细胞瘤和周围神经外胚层肿瘤)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白 血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性髓细胞样白血病 (CML)、成人T-细胞白血病淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、肝细胞癌、胆囊癌、支气 管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉 络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纤 维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
因此，根据另一个实施方案，本发明提供通过给需要其的患者提供本发明的化合物或组合 物治疗自身免疫疾病的方法。所述自身免疫疾病的实例包括但不限于胶原疾病诸如类风湿性关节 炎，系统性红斑狼疮，Sharp′s综合征，CREST综合征(钙质沉着症，雷诺氏综合征，食管运动功 能障碍，毛细管扩张)，皮肌炎，血管炎(Morbus Wegener′s)和斯耶格伦氏综合征，肾疾病诸如古 德帕斯彻氏综合征，快速进展型肾小球肾炎和膜-增殖性肾小球肾炎II型，内分泌疾病诸如I型糖 尿病，自身免疫多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良(APECED)，自身免疫甲状旁腺病，恶性 贫血，生殖腺机能不全，特发性MorbusAddison′s，甲状腺机能亢进，桥本甲状腺炎和原发性粘 液水肿，皮肤疾病诸如寻常天疱疮，大疱性类天疱疮，妊娠疱疹，大疱性表皮松解症和重型多形 性红斑，肝疾病诸如原发性胆汁性肝硬化，自身免疫性胆管炎，自身免疫性肝炎1型，自身免疫 性肝炎2型，原发性硬化性胆管炎，神经元疾病诸如多发性硬化，重症肌无力，肌无力性兰伯特- 伊顿综合征，后天性神经性肌强直，格-巴二氏综合征(Muller-Fischer综合征)，僵体综合征，小脑 变性，共济失调，视性眼阵挛，感觉神经病和失弛缓症，血液疾病诸如自身免疫性溶血性贫血， 特发性血小板减少性紫癜(Morbus Werlhof)，具有相关的自身免疫反应的感染性疾病诸如AIDS， 疟疾和查加斯病。
一种或多种另外的药剂或治疗方法，诸如抗病毒剂、化学治疗剂或其它抗癌剂、免疫增强 剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如，IL2和GM-CSF)和/或酪氨 酸激酶抑制剂，可任选与本发明的化合物组合用于治疗IDO-相关的疾病、病症或病况。所述药剂 可与本发明的化合物以单一剂型组合，或所述药剂可作为分开的剂型同时或顺序给予。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂包括例如，烷化剂(包括但不限于氮芥、乙撑亚胺衍生物、 烷基磺酸酯类、亚硝基脲类和三氮烯类)，诸如尿嘧啶氮芥、恩比兴、环磷酰胺异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌血生(pipobroman)、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺 (triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡氮芥、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
在黑色素瘤的治疗中，与本发明的化合物组合使用的合适药剂包括：达卡巴嗪(DTIC)，任 选与其它化学治疗药诸如卡氮芥(BCNU)和顺铂一起；″Dartmouth方案″，其由DTIC、BCNU、顺 铂和他莫昔芬组成；顺铂、长春碱和DTIC、替莫唑胺或的组合。在黑色素瘤的治疗 中，本发明的化合物还可与免疫治疗药，包括细胞因子诸如干扰素α、白介素2和肿瘤坏死因子 (TNF)组合。
在黑色素瘤的治疗中，本发明的化合物还可与疫苗治疗组合。抗黑色素瘤疫苗以某些方式 类似于用于预防由病毒引起的疾病例如脊髓灰质炎、麻疹和腮腺炎的抗病毒疫苗。可将称为抗原 的减弱的黑色素瘤细胞或黑色素瘤细胞的部分注射至患者中以刺激身体的免疫系统，以破坏黑色 素瘤细胞。
限制于臂或腿的黑色素瘤还可使用高温分离的肢灌流技术，用包括一种或多种本发明化合 物的药剂的组合疗法。该治疗方案暂时将涉及的肢的循环与身体的剩余部分分开，并注射高剂量 的化学治疗剂至供给肢的动脉，由此提供高剂量至肿瘤区域，而不将内部器官暴露于可能另外引 起严重副作用的这些剂量。通常，将流体升温至102°F-104°F。美法仑是最常用于该化学治疗程 序的药物。这可与称为肿瘤坏死因子(TNF)的另一药剂一起给予。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂包括例如，抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似 物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)，诸如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基 嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂还包括例如，某些天然产物和它们的衍生物(例如，长春花 生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)，诸如长春碱、长春新碱、长春地辛、博来 霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、ara-C、紫杉醇(Taxol)、光神霉 素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-门冬酰胺酶、干扰素(特别是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊 苷。
其它细胞毒性剂包括诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬和屈洛昔 芬。
还合适的是细胞毒性剂诸如表鬼臼毒素；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托 蒽醌；铂配位络合物诸如顺铂和卡铂；生物反应调节物；生长抑制剂；抗激素治疗剂；甲酰四氢 叶酸；替加氟；和造血生长因子。
其它抗癌剂包括抗体治疗剂诸如曲妥珠单抗共刺激分子诸如CTLA-4、4- 1BB和PD-1的抗体；或细胞因子(IL-1O或TGF-β)的抗体。
其它抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些，诸如趋化因子受体(包括CCR2和CCR4)的拮 抗剂。
其它抗癌剂还包括增强免疫系统的那些，诸如佐剂或过继性T细胞转移。
抗癌症疫苗包括树突状细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。
本发明的药物组合物可任选包括至少一种信号转导抑制剂(STI)。″信号转导抑制剂″是选择 性抑制在癌细胞的正常功能的信号转导途径中的一个或多个重要步骤，从而导致细胞凋亡的试 剂。合适的STI包括但不限于：(i)bcr/abl激酶抑制剂，诸如，例如STI571(ii)表 皮生长因子(EGF)受体抑制剂，诸如，例如激酶抑制剂(SSI-774)和抗体 (Imclone：C225[Goldstein等人，Clin.Cancer Res.，1：1311-1318(1995)]和Abgenix：ABX-EGF)；(iii) her-2/neu受体抑制剂例如法呢基转移酶抑制剂(FTI)，诸如L-744，832(Koh1等 人，Nat.Med.，1(8)：792-797(1995))；(iv)Akt家族激酶或Akt途径的抑制剂，诸如，例如雷帕霉素 (参见例如Sekulic等人，Cancer Res.，60：3504-3513(2000))；(v)细胞周期激酶抑制剂，诸如，例如 flavopiridol和UCN-O1(参见例如Sausville，Curr.Med.Chem.Anti-Canc.Agents，3：47-56(2003))； 和(vi)磷脂酰肌醇激酶抑制剂，诸如，例如LY294002(参见例如Vlahos等 人，J.Biol.Chem.，269：5241-5248(1994))。或者，至少一种STI和至少一种IDO抑制剂可在分开的 药物组合物中。在本发明的具体实施方案中，至少一种IDO抑制剂和至少一种STI可同时或顺序 给予患者。换言之，可首先给予至少一种IDO抑制剂，可首先给予至少一种STI，或可同时给予 至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。此外，当使用多于一种IDO抑制剂和/或STI时，可以以 任何顺序给予所述化合物。
本发明还提供用于在患者中治疗慢性病毒感染的药物组合物，其包含在药学上可接受的载 体中的至少一种IDO抑制剂，任选地至少一种化学治疗药，和任选地至少一种抗病毒剂。除了至 少一种已确认(已知)的IDO抑制剂之外，药物组合物还可包括本发明的至少一种IDO抑制剂。在 具体的实施方案中，药物组合物的至少一种IDO抑制剂选自式(I)和(II)的化合物。
还提供用于通过给予有效量的上述药物组合物在患者中治疗慢性病毒感染的方法。
在本发明的具体实施方案中，至少一种IDO抑制剂和至少一种化学治疗剂可同时或顺序给 予患者。换言之，可首先给予至少一种IDO抑制剂，可首先给予至少一种化学治疗剂，或可同时 给予至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。此外，当使用多于一种IDO抑制剂和/或化学治疗剂 时，所述化合物可以以任何顺序给予。类似地，与IDO抑制剂的给予相比，任何抗病毒剂或STI 还可在任何点给予。
可使用本发明的组合疗法治疗的慢性病毒感染包括但不限于，由以下引起的疾病：丙型肝 炎病毒(HCV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、爱泼斯坦-巴 尔病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)。特别地，寄生虫感染 (例如疟疾)也可通过上述方法治疗，其中已知治疗寄生虫病况的化合物任选替换抗病毒剂而加 入。
在又一个实施方案中，包含本发明的至少一种IDO抑制剂的药物组合物可给予患者以预防 动脉再狭窄，诸如在气囊内窥镜检查或支架放置之后。在具体的实施方案中，所述药物组合物还 包含至少一种紫衫烷(例如，紫杉醇(Taxol)；参见例如，Scheller等人，Circulation，110：810-814 (2004))。
考虑与本发明的化合物组合使用的合适的抗病毒剂可包含核苷和核苷酸反转录酶抑制剂 (NRTI)、非核苷反转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药。
合适的NRTI的实例包括齐多夫定(AZT)；地达诺新(ddl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定 (d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦二匹伏酯[双(POM)-PMEA]；洛布卡韦 (BMS-180194)；BCH-I0652；恩曲他滨(emitricitabine)[(-)-FTC]；β-L-FD4(也称为β-L-D4C和 称为β-L-2′，3′-二脱氧-5-氟-胞苷)；DAPD((-)-β-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧杂环戊烷)；和洛德腺苷 (FddA)。通常合适的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)；地拉夫定(BHAP，U-90152)；依法韦仑 (DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)- (2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；和(+)-calanolide A(NSC-675451)和B。通常合适的蛋白酶抑制剂包括沙 奎那韦(Ro31-8959)；利托那韦(ABT-538)；茚地那韦(MK-639)；那非那韦(nelfhavir)(AG-1343)； 安泼那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG- 1549。其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西和Yissum Project No. 11607。
与免疫肿瘤学药剂的组合
本文还提供了治疗方法，其中式I的化合物与一种或多种免疫肿瘤学药剂一起给药。本文 使用的免疫肿瘤学药剂，也称为癌症免疫疗法，有效提高、刺激和/或上调个体的免疫反应。
在一方面，在给予免疫肿瘤学药剂之前顺序给予式I的化合物。在另一方面，式I的化合物 与免疫肿瘤学药剂同时给药。在又一方面，在给予免疫肿瘤学药剂之后顺序给予式I的化合物。
在另一方面，式I的化合物可与免疫肿瘤学药剂共同配制。
免疫肿瘤学药剂包括例如小分子药物、抗体或者其他生物或小分子。生物免疫肿瘤学药剂 的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一个方面，抗体是单克隆抗体。在另一方 面，单克隆抗体是人源化或人单克隆抗体。
在一方面，免疫肿瘤学药剂是(i)刺激(包括共刺激)受体激动剂，或者(ii)T细胞抑制(包括共 抑制)信号拮抗剂，这二者导致放大抗原特异性T细胞应答(通常称为免疫检查点调节剂)。
某些刺激和抑制性分子是免疫球蛋白超家族(IgSF)成员。与共刺激或共抑制受体结合的膜结 合配体的一个重要家族是B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7- H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。与共刺激或共抑制受体结合的膜结合 配体的另一个家族是与同族TNF受体家族成员结合的分子的TNF家族，其包括CD40和 CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、 TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、 RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、 LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、 EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、 RELT、DR6、TROY、NGFR。
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是抑制T细胞活化的细胞因子(例如，IL-6、IL-10、TGF-β、 VEGF和其它免疫抑制细胞因子)或刺激T细胞活化的细胞因子，用于刺激免疫应答。
在一方面，可以通过式I的化合物和下列的一种或多种的组合刺激T细胞应答：(i)抑制T 细胞活化的蛋白质拮抗剂(例如，免疫检查点抑制剂)，例如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、 LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、 CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4，和(ii)刺激 T细胞活化的蛋白质激动剂，例如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、 ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H。
可与式I的化合物组合的用于治疗癌症的其它药剂包括NK细胞抑制受体拮抗剂或者NK细 胞活化受体激动剂。例如，式I的化合物可与KIR拮抗剂组合，例如lirilumab。
用于联合治疗的其它药剂包括抑制或耗尽巨噬细胞或单核细胞的药剂，包括但不限于 CSF-1R拮抗剂，例如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155(WO 11/70024、WO 11/107553、WO11/131407、WO 13/87699、WO 13/119716、WO 13/132044)或FPA-008(WO 11/140249、WO 13/169264、WO 14/036357)。
在另一方面，式I的化合物可以与以下的一种或多种一起使用：连接正性共刺激受体的激 动剂，通过抑制性受体减弱信号转导的阻断剂，拮抗剂和系统增加抗肿瘤T细胞频率的一种或多 种药剂，克服肿瘤微环境内不同免疫抑制途径的药剂(例如，阻断抑制性受体参与(例如，PD-L1 /PD-1相互作用)，耗尽或抑制Tregs(例如，使用抗CD25单克隆抗体(例如达克珠单抗)或通过离 体抗CD25珠耗尽)，抑制代谢酶如IDO，或逆转/阻止T细胞无能或耗竭)，和触发先天免疫激活 和/或肿瘤部位炎症的药剂。
在一方面，免疫肿瘤学药剂是CTLA-4拮抗剂，例如拮抗剂CTLA-4抗体。合适的CTLA-4 抗体包括例如，(伊匹单抗)或曲美木单抗。
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是PD-1拮抗剂，例如拮抗剂PD-1抗体。合适的PD-1抗体 包括例如(纳武单抗)、(派姆单抗)或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。免疫肿瘤学药剂也可以包括pidilizumab(CT-011)，虽然其对PD-1结合的特异性 已经被质疑。靶向PD-1受体的另一方法是重组蛋白，其由与IgG1的Fc部分稠合的PD-L2(B7- DC)的胞外结构域构成，称为AMP-224
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是PD-L1拮抗剂，例如拮抗剂PD-L1抗体。合适的PD-L1 抗体包括例如MPDL3280A(RG7446；WO 2010/077634)、德瓦鲁单抗(MEDI4736)、 BMS-936559(WO 2007/005874)和MSB0010718C(WO 2013/79174)。
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是LAG-3拮抗剂，例如拮抗剂LAG-3抗体。合适的LAG3抗体包括例如BMS-986016(WO 10/19570、WO 14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO 08/132601、WO 09/44273)。
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是CD137(4-1BB)激动剂，例如激动剂CD137抗体。合适的 CD137抗体包括例如urelumab和PF-05082566(WO 12/32433)。
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是GITR激动剂，例如激动剂GITR抗体。合适的GITR抗体 包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO 06/105021、WO 09/009116)和MK-4166(WO 11/028683)。
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是IDO拮抗剂。合适的IDO拮抗剂包括例如INCB-024360 (WO 2006/122150、WO 07/75598、WO 08/36653、WO 08/36642)、indoximod或NLG-919(WO 09/73620、WO 09/1156652、WO 11/56652、WO 12/142237)。
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是OX40激动剂，例如激动剂OX40抗体。合适的OX40抗体包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是OX40L拮抗剂，例如拮抗剂OX40抗体。合适的OX40L拮抗剂包括例如RG-7888(WO 06/029879)。
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是CD40激动剂，例如激动剂CD40抗体。在另一实施方案 中，免疫肿瘤学药剂是CD40拮抗剂，例如拮抗剂CD40抗体。合适的CD40抗体包括例如lucatumumab或dacetuzumab。
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是CD27激动剂，例如激动剂CD27抗体。合适的CD27抗体 包括例如varlilumab。
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是MGA271(至B7H3)(WO 11/109400)。
本发明还包括可用于例如治疗或预防IDO-相关疾病或病症、肥胖、糖尿病和本文涉及的其 它疾病的试剂盒，其包括含有药物组合物的一个或多个容器，所述药物组合物包含治疗有效量的 本发明的化合物。如果需要，所述试剂盒可进一步包括各种常规药物试剂盒组件中的一种或多 种，诸如，例如含有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器，如本领域技术人员所 显而易见的。试剂盒中还可包括作为插或标签的指示要给予的组分的数量的说明书、给药指导 和/或将组分混合的指导。
组合疗法意欲包括以顺序的方式给予这些治疗剂，即其中各治疗剂在不同的时间给予，以 及以基本上同时的方式给予这些治疗剂或至少两种治疗剂。基本上同时给予可例如通过给予个体 具有固定比例的各治疗剂的单一剂型，或多个各治疗剂的单一剂型而实现。顺序或基本上同时给 予各治疗剂可通过任何合适的途径实现，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径和通过 粘膜组织直接吸收。治疗剂可通过相同途径或通过不同途径给予。例如，所选组合的第一治疗剂 可通过静脉内注射给予，而组合的其它治疗剂可口服给予。或者，例如所有治疗剂可口服给予， 或所有治疗剂可通过静脉内注射给予。组合疗法还可包括与其它生物活性成分和非药物治疗(例如 手术或放射治疗)进一步组合来给予上文所述的治疗剂。组合疗法进一步包括非药物治疗时，非药 物治疗可在任何合适的时间进行，只要实现治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果。 例如，在合适的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂的给予中除去(可能数天或甚至数周)时，仍 实现有益效果。
药物组合物和给药
本发明还提供药学上可接受的组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和 /或稀释剂和任选上文描述的一种或多种另外的治疗剂一起配制的治疗有效量的一种或多种式I的 化合物。
本发明的化合物可通过任何合适的方式给予而用于本文描述的任何用途，例如口服，诸如 片剂、胶囊剂(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬 剂(包括纳米混悬剂、微混悬剂、喷雾干燥分散剂)、糖浆剂和乳剂；舌下；含服；胃肠外，诸如 通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水或非水溶液剂或混悬 剂)；经鼻，包括给予至鼻膜，诸如通过吸入喷雾；局部，诸如呈乳膏剂或软膏剂的形式；或经直 肠，诸如呈栓剂的形式。它们可单独给予，但通常与基于所选给药途径和标准药学实践选择的药 用载体一起给予。
本文使用短语″药学上可接受的″来指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接 触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相当的那些化 合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文使用的短语″药学上可接受的载体″意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸 如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、生产助剂(例如，润滑剂，滑石，硬脂酸镁、硬脂酸钙或 硬脂酸锌，或硬脂酸)或参与从一个器官或身体部分至另一个器官或身体部分携带或运输所述化合 物的溶剂包封材料。在与制剂的其它成分相容和对患者无害的意义上，各载体必须是″可接受的 ″。
术语″药物组合物″意指包含本发明的化合物以及至少一种另外的药学上可接受的载体的组 合物。″药学上可接受的载体″是指本领域中通常公认的用于递送生物活性剂至动物、特别是哺乳 动物的介质，包括，即辅剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩 解剂、湿润剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分 散剂，这取决于给药方式和剂型的性质。
根据完全在本领域普通技术人员的范围内的许多因素配制药学上可接受的载体。这些包括 但不限于：所配制的活性剂的类型和性质；含有药剂的组合物要给予的个体；组合物的预期给药 途径；和所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质，以及各种固体 和半固体剂型。除了活性剂之外，所述载体可包括大量不同的成分和添加剂，这些其它成分出于 各种原因包括在制剂中，所述原因例如活性剂的稳定化、粘合剂等，其是本领域普通技术人员众 所周知的。合适的药学上可接受的载体和涉及它们选择的因素的描述见于各种容易获得的资源， 诸如，例如Allen，Jr.，L.V.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2卷)，第22版， Pharmaceutical Press(2012)。
当然，本发明的化合物的给药方案将根据已知因素而改变，诸如具体试剂的药效学特征和 其给药方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医学状况和体重；症状的性质和程度； 同时治疗的类型；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能和期望的效果。
作为一般性指导，当用于所示效果时，各活性成分的每日口服剂量范围为约0.001-约5000 mg/天，优选约0.01-约1000mg/天，且最优选约0.1-约250mg/天。经静脉内，在恒定速率输注 期间，最优选的剂量范围为约0.01-约10mg/kg/分钟。本发明的化合物可以以单一每日剂量给 予，或总每日剂量可以以每天两次、三次或四次的分剂量给予。
化合物通常与针对预期给药形式(例如，口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)而合适选择并且 与常规药物实践一致的合适药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)混合给予。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1毫克-约2000毫克的活性成分/剂量单位。在这些 药物组合物中，基于组合物的总重量，活性成分通常以约0.1-95重量％的量存在。
用于口服给药的典型胶囊含有至少一种本发明的化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。将混合物通过60目筛并填充至1号明胶胶囊中。
典型的可注射制剂通过将至少一种本发明的化合物(250mg)无菌放置至小瓶中，无菌冷冻 干燥和密封来生产。对于使用，将小瓶的内容物与2mL的生理盐水混合，以产生可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，其包含单独或与药物载体组合的作为活性成分的治疗 有效量的至少一种本发明的化合物。任选地，本发明的化合物可单独使用、与本发明的其它化合 物组合使用或与一种或多种其它治疗剂例如抗癌剂或其它药学活性物质组合使用。
无论所选的给药途径如何，本发明的化合物(其可以以合适的水合形式使用)和/或本发明的 药物组合物通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可改变以便获得对于具体的患者、组合 物和给药方式而言有效实现期望的治疗反应而对患者没有毒性的活性成分的量。
选择的剂量水平将取决于各种因素，包括所用的本发明的具体化合物或其酯、盐或酰胺的 活性；给药途径；给药时间；所用的具体化合物的排泄或代谢速率；吸收速率和程度；治疗持续 时间；与所用的具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料；所治疗的患者的年龄、性 别、体重、病况、总体健康和在先病史；和医学领域众所周知的类似因素。
具有本领域普通技能的医生或兽医可容易地确定和规定所需的药物组合物的有效量。例 如，医生或兽医可以以低于为实现期望治疗效果而必需水平的水平开始在药物组合物中使用的本 发明的化合物的剂量并逐渐增加剂量直到实现期望效果。
通常，本发明的化合物的合适每日剂量为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。所 述有效剂量通常取决于上述因素。通常，对于患者而言，本发明的化合物的口服、静脉内、脑室 内和皮下剂量范围为约0.01-约50mg/千克体重/天。
如果需要，活性化合物的有效每日剂量作为在一天中以适当间隔分开给予的两个、三个、 四个、五个、六个或更多个子剂量给予，其任选地呈单位剂型。在本发明的某些方面，给药是每 天一次给予。
尽管可以单独给予本发明的化合物，但优选的是作为药物制剂(组合物)给予所述化合物。
定义
除非本文另外明确说明，否则对单数的提及也可包括复数。例如，“一个(种)(a)”和“一 个(种)(an)”可以指一个(种)，或者一个(种)或多个(种)。
除非另外说明，否则假定具有未满足化学价的任何杂原子具有足以满足化学价的氢原子。
在本说明书和随附权利要求的通篇中，给定的化学式或名称应涵盖其所有立体异构体和光 学异构体和外消旋体(其中存在所述异构体)。除非另外说明，否则所有手性(对映异构体和非对映 异构体)和外消旋形式均在本发明的范围内。在所述化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环 系统等的许多几何异构体，并且本发明中考虑所有这样的稳定异构体。描述了本发明的化合物的 顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，并且可作为异构体的混合物或作为分开的异构体形式分 离。本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可通过外消旋形式的拆分 或通过自光学活性起始材料合成来制备。用于制备本发明的化合物的所有方法和其中制备的中间 体被认为是本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，它们可通过常规方法分 开，例如通过色谱或分级结晶。根据工艺条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的终产物。这 些终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。如果需要这样，一种形式的化合物可转化为另一 种形式。游离碱或酸可转化为盐；盐可转化为游离化合物或另一种盐；本发明的异构体化合物的 混合物可分离成单个的异构体。本发明的化合物、其游离形式和盐，可以以多种互变异构形式存在，其中氢原子被转位至分子的其它部分，且在分子的原子之间的化学键因此重排。应理解，所 有互变异构形式，在它们可存在的限度内，包括在本发明内。
当取代基被标注为“任选取代的”时，所述取代基选自例如，取代基诸如烷基、环烷基、 芳基、杂环、卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳基氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基的二取代的胺；烷酰 基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨 基、硫醇基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、烷基硫代羰基(alkylthiono)、芳基硫代羰基、 芳基烷基硫代羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、磺酰胺基例如-SO2NH2、取代 的磺酰胺基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如-CONH2、取代的氨基甲酰基例如-CONH烷 基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基或其中在氮上存在选自烷基、芳基或芳基烷基的两个取代基 的情况；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、杂环基例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌啶基、吗啉 基、哌嗪基、高哌嗪基等，和取代的杂环基，除非另外定义。
为了清楚的目的和根据本领域的标准惯例，式和表格中使用符号显示作为部分或 取代基与结构的核心/核的连接点的键。
另外，为了清楚的目的，在取代基具有不在两个字母或符号之间的短划线(-)的情况下；这 用于表示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
另外，为了清楚的目的，当不存在在实线末端显示的取代基时，这表示存在与键连接的甲 基(CH3)。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂 族烃基。例如，“C1-C6烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于，甲基 (Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例 如，正戊基、异戊基、新戊基)。
术语“烯基”表示含有一个或多个双键和通常2-20个碳原子长度的直链或支链烃基。例 如，“C2-C8烯基”含有二至八个碳原子。烯基包括但不限于，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1- 甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”表示含有一个或多个三键和通常2-20个碳原子长度的直链或支链烃基。例 如，“C2-C8烯基”含有二至八个碳原子。代表性的炔基包括但不限于，例如乙炔基、1-丙炔基、 1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如， 正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示通过硫桥连接的具有指定碳原子数的上文定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
术语“芳基”，单独或作为较大部分诸如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”的一部分，是指具有总共5-15个环成员的单环、二环和三环环系统，其中在系统中至少一个环是 芳族的，且其中在系统中各个环含有三至七个环成员。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是 指芳环系统，其包括但不限于苯基、联苯、茚满基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。术语“芳烷 基”或“芳基烷基”是指与芳基环连接的烷基残基。非限制性实例包括苄基、苯乙基等。稠合的 芳基可与另一基团在环烷基环或芳环上的合适的位置处连接。例如：
从环系统画出的箭头线表示键可与任何合适的环原子连接。
术语“环烷基”是指环化的烷基。C3-6环烷基意欲包括C3、C4、C5和C6环烷基。环烷基的 实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降冰片基(norbornyl)。支链的环烷基诸 如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环化的烯基。 C4-6环烯基意欲包括C4、C5和C6环烯基。环烯基的实例包括但不限于，环丁烯基、环戊烯基和 环己烯基。
术语“环烷基烷基”是指与烷基键合的环烷基或取代的环烷基，所述烷基与所述化合物的 咔唑核连接。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意欲包括被1个或多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于，氟甲基、二氟 甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代 烷基的实例还包括“氟代烷基”，其意欲包括被1个或多个氟原子取代的具有指定碳原子数的支 链和直链饱和脂族烃基。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示通过氧桥连接的具有指定碳原子数的上文定义的 卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于，三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫 基”或“硫代卤代烷氧基”表示通过硫桥连接的具有指定碳原子数的上文定义的卤代烷基；例如 三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
如本文所用，术语″苄基″是指其中一个氢原子被苯基替换的甲基。
如本文所用，术语″杂环″、″杂环基″或″杂环基团″意指稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单环或 二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元多环杂环，其是饱和的、部分不饱和的或完全不 饱和的，且含有碳原子和独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子；且包括其中任何上文 定义的杂环与苯环稠合的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中 p是0、1或2)。氮原子可以是取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或另一取代基，如果 定义的话)。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧链基团。如果所得化合物 是稳定的，本丈描述的杂环可在碳原子上或在氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。 优选当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此邻接。优选杂环中S和O原子的 总数不多于1。当使用术语″杂环″时，其意欲包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于，吖啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环辛四烯基(azocinyl)、苯并咪唑 基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑 基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯 并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、 2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪 唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、 isatinoyl、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑 基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢 异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑 烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯 啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌 啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基(piperonyl)、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑 啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶 基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、 4H-喹嗪基、喹噁啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、 6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽 基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、 三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。还包括含有例如上 述杂环的稠环和螺环化合物。
如本丈所用，术语″二环杂环″或″二环杂环基团″意指稳定的9或10元杂环环系统，其含有 两个稠合的环且由碳原子和独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子组成。在这两个稠合 的环中，一个环是包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯环的5或6元单环芳环，其各自与第二 个环稠合。第二个环是5或6元单环，其是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，并包含5元杂 环、6元杂环或碳环(条件是当第二个环是碳环时，第一个环不是苯环)。
二环杂环基团可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧链基团连接。如果所得化 合物是稳定的，本丈所述的二环杂环基团可以在碳原子上或在氮原子上被取代。优选当在杂环中 S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此邻接。优选在杂环中S和O原子的总数不多于 1。
二环杂环基团的实例是，但不限于，喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异 吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、 5，6，7，8-四氢-喹啉基、2，3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1，2，3，4-四氢-喹喔啉基和1，2，3，4-四氢-喹唑 啉基。
如本丈所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的单环和多环芳烃，其包括至 少一个杂原子环成员，诸如硫、氧或氮。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪 基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、 1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烷基和 苯并二氧杂环己烷。杂芳基是取代的或未取代的。氮原子是取代的或未取代的(即N或NR，其中 R是H或另一取代基，如果定义的话)。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p 是0、1或2)。
桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个、优选一个至三个原子(即C、O、N或S)连接 两个非邻近碳或氮原子时产生桥环。桥环的实例包括但不限于，一个碳原子、两个碳原子、一个 氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。值得注意的是，桥总是将单环转化为三环。当环被桥接时，对 于环所述的取代基也可存在于桥上。
术语“杂环基烷基”是指与烷基键合的杂环基或取代的杂环基，所述烷基与所述化合物的 核连接。
术语“抗衡离子”用于表示带负电荷的物类，诸如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫 酸根，或带正电荷的物类，诸如钠离子(Na+)、钾离子(K+)、铵离子(RnNHm+，其中n＝0-4和 m＝0-4)等。
术语“吸电子基团”(electron withdrawing group，EWG)是指将键极化的取代基，其将电子 密度吸引向其自身而远离其它键合的原子。EWG的实例包括但不限于CF3、CF2CF3、CN、卤 素、卤代烷基、NO2、砜、亚砜、酯、磺酰胺、羧酰胺、烷氧基、烷氧基醚、烯基、炔基、OH、C(O)烷基、CO2H、苯基、杂芳基、-O-苯基和-O-杂芳基。EWG的优选的实例包括但不限于， CF3、CF2CF3、CN、卤素、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2和杂芳基。EWG 的更优选的实例包括但不限于CF3和CN。
如本丈所用，术语″胺保护基″意指有机合成领域已知的用于保护胺基团的任何基团，其对 酯还原剂、二取代的肼、R4-M和R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、位阻胺碱和环化 剂是稳定的。符合这些标准的此类胺保护基包括列于Wuts，P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007)和The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology，Vol.3， Academic Press，NewYork(1981)中的那些，其公开内容在此通过引用并入。胺保护基的实例包括 但不限于以下：(1)酰基类型，诸如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；(2)芳族 氨基甲酸酯类型，诸如苄基氧基羰基(Cbz)和取代的苄基氧基羰基、1-(对联苯)-1-甲基乙氧基羰基 和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯类型，诸如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰 基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙基氧基羰基；(4)环烷基氨基甲酸酯类型，诸如环戊基氧基羰基和 金刚烷基氧基羰基；(5)烷基类型，诸如三苯基甲基和苄基；(6)三烷基甲硅烷，诸如三甲基甲硅 烷；(7)含硫醇(thiol)类型，诸如苯基硫代羰基和二硫代琥珀酰基；和(8)烷基类型，诸如三苯基甲 基、甲基和苄基；和取代的烷基类型，诸如2，2，2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；和三烷基甲 硅烷类型，诸如三甲基甲硅烷。
如本丈所提及，术语“取代的”意指至少一个氢原子被非-氢基团替换，条件是保持正常的 化学价并且取代产生稳定的化合物。环双键，如本丈所用，为在两个邻近的环原子之间形成的双 键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
在其中在本发明的化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，这些可通过用氧化剂(例如， mCPBA和/或过氧化氢)处理转化为N-氧化物，以得到本发明的其它化合物。因此，所示和请求 保护的氮原子被认为涵盖所示的氮和其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何构成或式中出现多于一次时，在每次出现时其定义独立于在每 次其它出现时的其定义。因此，例如，如果基团显示被0-3个R取代，则所述基团可任选地被至 多三个R基团取代，且在每次出现时R独立地选自R的定义。此外，仅在取代基和/或变量的组 合产生稳定的化合物时，所述组合才是可容许的。
当至取代基的键显示与连接环中两个原子的键交叉时，则所述取代基可与环上的任何原子 键合。当列举取代基而没有表明所述取代基与给定式的化合物的剩余部分键合的原子时，则所述 取代基可经由所述取代基中的任何原子键合。仅在取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时， 所述组合才是可容许的。
本丈使用短语“药学上可接受的”来指在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和动物 的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应和/或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相 当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本丈所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过 制备其酸式或碱式盐修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，碱性基团诸如胺的无机或有 机酸式盐；和酸性基团诸如羧酸的碱式或有机盐。药学上可接受的盐包括例如自无毒无机或有机 酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。例如，所述常规无毒盐包括衍生自无机酸的那 些，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和自有机酸制备的盐，所述 有机酸诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血 酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙 酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合 成。通常，所述盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中或 在有机溶剂中或在这两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙 醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列举见于Allen，Jr.，L.V.，ed.，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第22版，Pharmaceutical Press，London，UK(2012)，其公开内容在此通过引 用并入。
此外，式I的化合物可具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂(即式I的化合物)的 任何化合物是本发明的范围和精神内的前药。各种形式的前药是本领域众所周知的。对于所述前 药衍生物的实例，参见：
a)Bundgaard，H.，ed.，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)，和Widder，K.等人，eds.， Methods in Enzymology，112：309-396，Academic Press(1985)；
b)Bundgaard，H.，第5章：″Design and Application of Prodrugs″，A Textbookof Drug Design and Development，pp.113-191，Krogsgaard-Larsen，P.等人，eds.，Harwood Academic Publishers(1991)；
c)Bundgaard，H.，Adv.Drug Deliv.Rev.，8：1-38(1992)；
d)Nielsen，N.M.等人，J.Pharm.Sci.，77：285(1988)；
e)Kakeya，N.等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)；和
g)Rautio，J.，ed.，Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principlesin Medicinal Chemistry)，Vol.47，Wiley-VCH(2011)。
含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，所述酯通过在体内水解得到式I化合物本 身而用作前药。所述前药优选口服给予，因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。在 酯本身有活性的情况下或在其中水解在血液中发生的那些情况下可使用胃肠外给药。式I化合物 的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲 酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基或丙酰氧基 甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨 酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)和用于例 如青霉素和头孢菌素领域中的其它众所周知的生理学上可水解的酯。所述酯可通过本领域已知的 常规技术制备。
前药的制备是本领域众所周知的且描述于例如，King，F.D.，ed.，MedicinalChemistry： Principles and Practice，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK(第2版，2006年再版)； Testa，B.等人，Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism.Chemistry，Biochemistry and Enzymology，VCHA和Wiley-VCH，Zurich，Switzerland(2003)；Wermuth，C.G.，ed.，The Practice of Medicinal Chemistry，第3版，Academic Press，San Diego，CA(2008)。
本发明意欲包括在本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原 子数但不同的质量数的那些原子。作为一般性实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位 素包括13C和14C。同位素标记的本发明的化合物可通常使用适当的同位素标记的试剂替换另外使 用的非标记试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本丈描述的那些类似的方法制 备。
术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机还是无机的)的物 理结合。该物理结合包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如当一个或多个溶剂分 子掺入结晶固体的晶格中时。溶剂化物中的溶剂分子可以以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化 物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。 示例性的溶剂化物包括但不限于，水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化的方法通 常是本领域已知的。
如本文所用，术语“患者”是指待通过本发明的方法治疗的生物体。所述生物体优选包括 但不限于，哺乳动物(例如，鼠、猿猴、马、牛、猪、犬、猫等)，且最优选是指人。
如本文所用，术语″有效量″意指引起例如研究者或临床医生寻求的组织、系统、动物或人 的生物学或医学反应的药物或药剂(即本发明的化合物)的量。此外，术语″治疗有效量″意指任何 量，其与尚未接受所述量的相应的个体相比，导致疾病、病症或副作用的改进的治疗、治愈、预 防或改善，或疾病或病症的进展速率降低。有效量可以以一次或多次给药、施用或剂量进行给 予，并且不意欲限制至具体的制剂或给药途径。该术语在其范围内还包括有效提高正常生理功能 的量。
如本文所用，术语“治疗”包括任何作用，例如，减轻、减少、调节、改善或消除，其导致病况、疾病、病症等的改进，或改善其症状。
如本文所用，术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性的载体的组合，使得组合物特 别适用于体内或离体的诊断或治疗用途。
碱的实例包括但不限于，碱金属(例如，钠)氢氧化物、碱土金属(例如，镁)氢氧化物、氨和 式NW4 +的化合物，其中W是C1-4烷基等。
对于治疗用途，考虑本发明的化合物的盐是药学上可接受的。然而，非-药学上可接受的酸 和碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
制备方法
本发明的化合物可通过诸如以下方案中说明的那些的方法，利用本领域技术人员已知的化 学转化制备。溶剂、温度、压力和其它反应条件可容易地由本领域普通技术人员进行选择。原料 是可商购的或可以由本领域普通技术人员容易地制备。这些方案是说明性的，不意在限制本领域 技术人员可用于制备本文公开的化合物的可能技术。对本领域技术人员而言，不同的方法是显而 易见的。另外，合成中的各个步骤可以以可替换的顺序或次序进行以得到期望的化合物。此外， 在这些方案中作为不连续步骤表示的反应不排除它们串联进行，即通过使多个步骤嵌入同一反应 容器或通过进行多个步骤而不纯化或表征中间体进行。此外，通过下文的方法制备的许多化合物 可使用本领域技术人员众所周知的常规化学进一步修饰。本文引用的所有文献通过引用以其整体 并入本文。
关于许多这些本文使用的化学转化的参考文献可见于Smith，M.B.等人，March′sAdvanced Organic Chemistry Reactions，Mechanisms，and Structure，第五版，Wiley-Interscience，New York， (2001)，或关于合成有机化学的主题的其它标准科教书。某些转化可能需要反应官能团被保护基 掩蔽。提供引入、除去的条件和这些基团对反应条件的相对敏感性的合适参考文献是：Greene， T.W.等人，Protective Groups in OrganicSynthesis，第三版，Wiley-Interscience，New York，(1999)。
实施例
现在参考以下实施例描述本发明。这些实施例仅为说明的目的而提供，并且本发明绝不应 解释为限于这些实施例，而是应解释为涵盖因为本文提供的教导而变得显而易见的任何和所有改 变。
如本文所用的缩写如下定义：″1 x″是指一次，″2x″是指两次，″3x″是指三次，″℃″是指摄 氏度，″eq″是指当量，″g″是指克，″mg″是指毫克，″L″是指升，″mL″是指毫升，″μL″是指微升， ″N″是指当量浓度，″M″是指克分子浓度，″mmol″是指毫摩尔，″min″是指分钟，″h″是指小时， ″rt″是指室温，″Tr″是指保留时间，″atm″是指气氛，″psi″是指磅每平方英寸，″conc.″是指浓缩 的，″aq″是指″水溶液″，″sat″或″sat′d″是指饱和的，″MW″是指分子量，″mp″是指熔点，″MS″或 ″Mass Spec″是指质谱，″ESI″是指电喷雾电离质谱，″HR″是指高分辨率，″HRMS″是指高分辨质 谱，″LCMS″是指液相色谱质谱，″HPLC″是指高效液相色谱，″RPHPLC″是指反相HPLC， ″TLC″或″tlc″是指薄层色谱，″NMR″是指核磁共振光谱，″nOe″是指核欧佛豪瑟效应频谱，″1H″是 指质子，″δ″是指德耳塔，″s″是指单峰，″d″是指二重峰，″t″是指三重峰，″q″是指四重峰，″m″是 指多重峰，″br″是指宽峰，″Hz″是指赫兹，并且″α″、″β″、″R″、″S″、″E″和″Z″是本领域技术人员 熟悉的立体化学名称。
Me 甲基
Et 基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Hex 己烷
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
i-PrOH或IPA 异丙醇
AcOH或HOAc 乙酸
BOP (苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
CDCl3 氘代氯仿
CHCl3 氯仿
cDNA 互补DNA
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
EDTA 乙二胺四乙酸
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
AlCl3 氯化铝
Boc 叔丁基氧基羰基
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN或ACN 乙腈
Cs2CO3 碳酸铯
HCl 盐酸
H2SO4 硫酸
Hunig碱 二异丙基乙胺
K2CO3 碳酸钾
mCPBA或m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
Pd/C 钯碳
PS 聚苯乙烯
SiO2 二氧化硅
SnCl2 氯化亚锡(II)
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TMSCHN2 三甲基硅烷化重氮甲烷
KOAc 乙酸钾
LHMDS 六甲基二硅基氨基锂
MgSO4 硫酸镁
NMP N-甲基吡咯烷酮
MsOH或MSA 甲磺酸
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
LG 离去基
RT 室温
SFC 超临界流体色谱
本发明的化合物可以以有机合成领域技术人员已知的多种方式制备。本发明的化合物可以 使用下述方法以及合成有机化学领域已知的合成方法，或通过本领域技术人员所理解的其变体合 成。优选的方法包括但不限于下述那些。反应在适用于所用试剂和材料并适用于所进行的转化的 溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能团应与提出的转 化一致。这有时需要作出判断来修改合成步骤的顺序，或者相比另一种选择一种特定的方法方案 以获得本发明的所需化合物。
本发明的新化合物可以使用本节所述的反应和技术来制备。此外，在下述的合成方法的描 述中，应当理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择，反应气氛，反应温度，实验持续时间 和后处理程序，都被选择为该反应的标准条件，这应该由本领域技术人员容易地认识到。对于与 反应条件相容的取代基的限制对于本领域技术人员将是显而易见的，因此必须使用替代方法。
合成
式I化合物可以通过以下方案和工作实施例中描述的示例性方法以及本领域技术人员使用 的相关公开的文献程序来制备。这些反应的示例性试剂和程序在下文和工作实施例中出现。以下 方法中的保护和脱保护可以通过本领域通常已知的程序进行。(参见例如Greene，T.W.等人， Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley(1999))。有机合成和官能团转化的一般方 法见于：Trost，B.M.等人，eds.，ComprehensiveOrganic Synthesis：Selectivity，Strategy&Efficiency in Modern OrganicChemistry，Pergamon Press，New York，NY(1991)；March，J.，Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第四版，Wiley&Sons，New York，NY(1992)；Katritzky，A.R.等人，eds.，Comprehensive Organic Functional GroupsTransformations，第 一版，Elsevier Science Inc.，Tarrytown，NY(1995)；Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，NY(1989)，和其中的参考文献。
化合物(i)，其中X＝F和Z可为Br、Cl和I，是可商购的或者可以使用有机/药物化学领域 普通技术人员已知的标准转化制备。在溶剂例如THF、DMF、NMP等中用胺HNR4R5(方案1)和 合适的碱处理化合物(i)得到中间体(ii)。通常需要加热。合适的碱包括，但不限于脂族叔胺，或过 量的反应性伯胺或仲胺HNR4R5。在溶剂例如THF中在标准Heck钯偶联条件例如Pd11催化剂 Pd(OAc)2下用含烯烃的化合物(iii)处理化合物(ii)得到化合物(iv)。可以在还原条件例如但不限于 Pd/C在氢气氛下且在溶剂例如乙酸乙酯或甲醇中实现还原见于化合物(iv)中的烯烃和芳族硝基以 得到饱和苯胺化合物(v)。用异氰酸酯R7N＝C＝O处理苯胺(v)得到脲化合物(vi)。典型地，该反应 在溶剂例如THF中在环境温度至溶剂沸点的温度下进行。可在本领域技术人员熟悉的各种条件下 将酯(vi)转化为本发明的相应的羧酸I。通常，这使用碱金属氢氧化物(MOH)在水溶液中实现，优 选含有机共溶剂，例如甲醇或THF。
方案1
如方案2所示，可以使用肽偶联剂例如BOP、PyBOP、HATU或类似试剂和适当的碱在溶 剂例如THF、DMF、NMP等中使化合物(v)(由上述方法制备)与羧酸偶联以得到中间体(ix)。这种 肽偶联剂的使用已由Han，S.-Y.等人，Tetrahedron，60：2447-2467(2004)综述。合适的碱包括但不 限于脂肪族叔胺。或者，可以再在溶剂中在碱的存在下使胺(v)与式R7COCl的酰氯反应以得到酰 胺(ix)。将(ix)转化为本发明的化合物I通过前述方法水解酯来完成以得到本发明的化合物I。
一般结构(v)的胺也可以经历钯催化的与芳基和杂芳基卤化物(x)的偶联以得到一般结构(xi) 的N-芳基化化合物。偶联可以通过使用本领域技术人员公知的布赫瓦尔德和哈特维希(Buchwald 和Hartwig)建立的条件(即，Pd2(dba)3、Xantphos和碱)完成(Surry，D.S.等人，Chem.Sci.，2∶27- 50(2011))。然后，可通过本文已经描述的方法水解酯将一般结构(xi)的化合物转化为本发明的化 合物I(方案2)。
方案2
用胺HNR4R5(xiii)和合适的碱在溶剂例如THF、DMF、NMP等中处理含羰基的化合物(xii)，其中X＝F且z可以为Br、Cl和I得到中间体(xiv)(方案3)。通常需要加热。合适的碱包括但不限于脂肪族叔胺或过量的反应伯胺或肿胺HNR4R5。可以通过本领域技术人员公知的许多 方法完成羰基醛或酮的烯化，例如方案3显示的霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth- Emmons)条件。在实践中，可以在碱例如六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)的存在下用膦酸酯(xv)处 理羰基化合物(xiv)以得到烯烃(iv)。可以通过方案1描述的方法将烯烃(iv)转化为本发明的化合物 I。
方案3
在方案4中，还原化合物(ii)中的硝基以得到苯胺(xvi)可以通过多种方式实现，包括催化氢 化和溶解金属还原，两者都呈其各种形式。参见：House，H.O.等人，ModernSynthetic Reactions， 第二版，Menlo Park，California(1972)。用于实现该还原而不除去卤素取代基Z的优选方法包括搅 拌(ii)于湿醇溶剂中的溶液与酸例如氯化铵和细碎的锌。可以用Pd11催化剂例如Pd(OAc)2使苯胺 (xvi)与烯烃(xvii)在标准Heck偶联条件下偶联，得到烯烃(xviii)。然后，可以通过前面方案1和2 描述的处理将苯胺化合物(xviii)转化为本发明的化合物I。
方案4
在方案5中，可以用合适的有机金属化合物例如烷基铜酸酯处理烯烃(iv)以得到化合物 (xx)，其中R3已经安装在酯羰基的β位。这些反应是本领域技术人员公知的并且包括烷基或芳基 格氏试剂例如R3-MgBr和CuI试剂例如碘化亚铜(I)。如此形成的铜酸酯也可以1，4方式加在不饱 和酯(iv)上以得到化合物(xx)，其可以通过前述方法转化为本发明的化合物I。
方案5
下面的方案6证明了制备本发明的化合物I，其中R2和R3已连接以形成环丙烷。可以购买 或由本领域技术人员合成苄基溴化物(xxi)。用氰化物阴离子源例如氰化钾在碱例如碳酸钾的存在 下处理(xvii)将得到腈化合物(xxii)。如前所述，用HNR4R5处理(xxii)将得到一般结构(xxiii)的胺。 环丙烷形成可以通过本领域技术人员已知的若干方法完成。一种方法使用1-溴-2-氯乙烷，在强碱 例如氢化钠存在下，以得到环丙烷(xxiv)。腈(xxiv)的水解可以通过首先用强碱例如氢氧化钾在高 温下处理完成以得到相应的羧酸(xxv)。酸(xxv)的一碳同系化反应可以通过本领域技术人员已知的 若干方法完成。方案6描述了从(xxv)开始的三步同系化过程以产生一般结构(xxvi)的化合物 (Qiao，J.等人，PCT公开No.WO 2003/099276)。然后，通过前述方法可以将一般结构(xxvi)的化 合物转化为本发明的化合物I。
方案6
下面的方案7显示了本发明的化合物I的可替换的制备。可以在标准条件下使用Pd催化剂 例如Pd(PPh3)4或1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)从前面讨论的芳基卤化物(ii)制备硼酸酯 (xxvii)。铑催化的硼酸酯(xxvii)和不饱和酯(iii)的1，4-共轭加成是公知的(Zou，G.等人，Dalton Trans.，28：3055(2007))并且可以使用铑I催化剂例如[Rh(COD)Cl]2在强碱例如NaOH的存在下完 成以得到一般结构(xxvii)的饱和酯。然后，可以通过本文前述方法将酯(xxvii)转化为本发明的化 合物I。
在另一实施方案中，一般结构(xxvii)的硼酸酯，其中Rx是氢，和不饱和酯(iii)的共轭加成 可以用手性催化剂完成以得到在苄基位具有提高的光学纯度的一般结构(xxviii)的产物(参见下面方 案7)。可以使用Hayashi开发的条件实现该转化，其中氯二(乙烯基)铑(I)二聚体与作为手性配体 的(R)-或(S)-BINAP组合(Hayashi等人，J.Am.Chem.Sci.，124：5052(2002))。一般结构(xxviii)的化 合物的苄基位的期望的立体化学可以通过共轭加成使用的(R)-或(S)-BINAP的适当选择得到。
方案7
本发明的氧杂环丁烷I也可以类似方式制备，如方案8所述。氧杂环丁-3-酮是可商购的并 且可以在标准霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯烯化条件下使用膦酸酯在碱例如六甲基二硅基氨基锂 (LiHMDS)的存在下处理以得到不饱和酯(xxix)。然后，铑催化的硼酸(xxvii)和不饱和酯(xxix)的 1，4-共轭加成可以使用铑I催化剂例如[Rh(COD)Cl]2在强碱例如NaOH的存在下完成以得到氧杂 环丁烷(xxx)。可以通过前述方法将氧杂环丁烷(xxx)转化为本发明的化合物I。
方案8
在方案9显示的另一实施方案中，可以用一般结构(xiii)的胺和钯催化剂在本领域技术人员 公知的布赫瓦尔德和哈特维希建立的标准偶联条件(即，Pd2(dba)3，Xantphos和碱)(Surry，D.S.等 人，Chem.Sci.，2：27-50(2011))下处理一般结构(xxxi)的芳基卤化物以得到一般结构(xxxii)的产物。 然后，可以通过本文已经讨论的方法将该化合物转化为本发明的化合物I。
方案9
方案10显示另一实施方案，其中可以通过在碱例如DBU的存在下在有或没有加热的情况 下用活化剂例如CDI(羰基二咪唑)然后加入磺酰胺(xxxiv)顺序处理将一般结构(xxxiii)的羧酸转化 为一般结构(xxxv)的酰基磺酰胺。许多磺酰胺(xxxiv)是可商购的。酰基磺酰胺(xxxv)是本发明的 化合物(I)。也可以在已知影响Curtius重排的条件下处理羧酸(xxxiii)，例如在甲苯中与DPPA一 起加热，然后用强碱例如LiOH，以得到一般结构(xxxvi)的胺。然后，可以用一般结构(xxxvii)的 磺酰氯和碱例如二异丙基乙胺处理胺(xxxvi)以得到一般结构(xxxviii)的磺酰胺，其是本发明的化 合物I。
方案10
在方案11显示的另一实施方案中，可以通过用还原剂例如硼烷·THF在溶剂例如THF中在 高温下处理将羧酸(x1)还原为相应的伯醇。然后通过适当氧化剂例如Dess-Martin过碘烷在溶剂例 如二氯甲烷中氧化所得伯醇将得到一般结构(xli)的醛。用烷基锂或格氏试剂在溶剂例如THF中处 理醛(xli)将得到一般结构(xlii)的仲醇，其是本发明的化合物I。
方案11
实施例的表征或纯化中使用的HPLC/MS和制备/分析HPLC方法
使用下列方法实施分析HPLC/MS：
方法A：Waters Acquity SDS，使用下列方法：线性梯度：2％-98％溶剂B，经1.00min； UV显示在220或254nm；柱：BEH C182.1mm×50mm；1.7μm颗粒(加热至温度50℃)；流 速：0.8ml/min；移动相A：100％水，0.05％TFA；移动相B：100％乙腈，0.05％TFA.
方法B：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙 腈∶水(含10mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10mM醋酸铵)；温度：50℃；梯度：0-100％B，经3分钟，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1.00mL/min；检测：UV，220 nm。
方法C：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙 腈∶水(含10mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10mM醋酸铵)；温度：50℃；梯度：0-100％B，经3分钟，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1.11mL/min；检测：UV，220 nm。
方法D：柱：Waters XBridge C18，4.6×150mm，3.5-μm颗粒；移动相A：10mM碳酸氢铵 pH9.5/甲醇95/5；移动相B：10mM碳酸氢铵pH9.5/甲醇5/95；温度：40℃；梯度：10-100-100％B，在0-25-30分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV，220和254nm。
使用下列方法在Berger或Aurora分析SFC上实施分析手性SFC色谱：
方法E：Aurora SFC，柱：Komosil 250×4.6mm ID，5μm，流速：2.0 mL/min，移动相：90/10 CO2/MeOH。
方法F：仪器：Berger SFC MGII；柱：Lux Cellulose-2 Axia Pack25×3 cm ID，5μm；移动相A：88/12 CO2/(MeOH/ACN 50/50)；85.0mL/min；检测：UV，220；样品制 备：600μL，将30mg溶于5mL MeOH。
方法G：仪器：Aurora分析SFC；柱：Lux Cellulose-2 250×4.6mmID， 3μm；流速：2.0mL/min；移动相：85/15 CO2/(MeOH/ACN 50/50)。
方法H：柱：(R，R)，250mm×30mm，5μ.移动相：85 mL/min.的85∶15 CO2∶MeOH。
方法I：柱：(R，R)，250mm×30mm，5μ.移动相：85 mL/min.的93∶7 CO2∶MeOH。
方法J：柱：(R，R)，250mm×30mm，5μ.移动相：85 mL/min.的90∶10 CO2∶MeOH.
方法K：柱：Lux Cellulose-2，250mm×30mm，5μ.移动相：85 mL/min.的85∶15 CO2∶MeOH.
方法L：柱：Lux Cellulose-2，250mm×30mm，5μ.移动相：85 mL/min.的84∶16 CO2∶MeOH+0.1％甲酸和0.1％二乙胺。
方法M：柱：Lux Cellulose-2，250mm×30mm，5μ.移动相：85 mL/min.的92∶8 CO2∶MeOH+0.1％甲酸和0.1％二乙胺。
方法N：Kinetex XB-C18(75×3)mm，2.6μm；移动相A：10mM NH4OAc/水∶乙腈 (98∶02)；移动相B：10mM NH4OAc/水∶乙腈(02∶98)；梯度：20-100％B，经4分钟，流速：1 mL/min，然后0.6分钟保持在100％B流速：1.5mL/min；然后梯度：100-20％B，经0.1分钟， 流速：1.5mL/min。
方法O：柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；梯度时间3 min；温度：50℃，0％溶剂B-100％溶剂B；在220nm监测(溶剂A：95％水∶5％乙腈；10mMNH4OAc；溶剂B：5％水∶95％乙腈；10mM NH4OAc)。
方法P：柱：Ascentis Express C18(50×4.6)mm，2.7μm，流速：4mL/min；梯度：0-100％ 溶剂B，经4min；温度：50℃。在220nm监测(溶剂A：95∶05 水∶CH3CN(含10mM NH4OAc)，溶剂B：05∶95 水∶CH3CN(含10mM NH4OAc))。
方法Q：柱：Ascentis Express C18(50×4.6)mm，2.7μm，流速：4mL/min；梯度：0-100％溶剂B，经4min；温度：50℃；在220nm监测(溶剂A：95∶05 水∶CH3CN(含0.1％ TFA)，溶剂B：05∶95 水∶CH3CN(含0.1％TFA))。
方法R：柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm，流速：1.1mL/min；梯度：0-100％溶剂B，经3min；温度：50℃；在220nm监测(溶剂A：95∶05 水∶CH3CN(含0.1％ TFA)，溶剂B：05∶95 水∶CH3CN(含0.1％TFA))。
方法S：柱：ASH(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，CO2∶共溶剂(85∶15)，共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶剂百分比：15％，柱温：22.1℃；反压：100巴；总流速：3g/min；CO2流速：2.55g/min；共溶剂流速：0.45g/min。
方法T：柱：Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μm；移动相A：缓冲剂∶ACN(95∶5)；移动相B：缓冲剂∶ACN(5∶95)，缓冲剂：5mM醋酸铵；梯度：20-90％B，经1.1分钟，然后0.6分钟保持在90％B，流速：0.5mL/min。
方法U：柱：Kinetex XB-C18(75×3)mm，2.6μm；移动相A：10mM NH4COOH/水∶乙腈(98∶02；移动相B：10mM NH4COOH/水∶乙腈(02∶98)；梯度：20-100％B，经4分钟，流速：1 mL/min，然后0.6分钟保持在100％B，流速：1.5mL/min；然后梯度：100-20％B，经0.1分钟， 流速：1.5mL/min。
方法V：柱：ASH(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶剂百分比：20％，柱温：20.2℃；反压：100巴；总流速：3g/min；CO2流速：2.4 g/min；共溶剂流速：0.6g/min.
方法W：柱：ASH(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶剂百分比：30％，柱温：20.2℃；反压：100巴；总流速：3g/min；CO2流速：2.1 g/min；共溶剂流速：0.9g/min。
方法X：柱：ASH(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶剂百分比：25％，柱温：24.3℃；反压：100巴；总流速：3g/min；CO2流速：2.5 g/min；共溶剂流速：0.75g/min。
方法Y：柱：ASH(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶剂百分比：25％，柱温：27.1℃；反压：100巴；总流速：3g/min；CO2流速：2.25 g/min；共溶剂流速：0.75g/min。
方法Z：柱：(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/甲 醇；共溶剂百分比：30％，柱温：26℃；反压：100巴；总流速：3g/min；CO2流速：2.1g/min；共 溶剂流速：0.9g/min。
方法AA：柱：Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μm；移动相A：0.1％TFA/水；移动相B：乙腈；梯度：2-98％B，经1分钟，然后0.6分钟保持在98％B.
方法AB：柱：Lux Cellulose-4(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/甲 醇；共溶剂百分比：30％，柱温：24.2℃；反压：100巴；总流速：3g/min；CO2流速：2.1g/min； 共溶剂流速：0.9g/min。
方法AC：柱：(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/ 甲醇；共溶剂百分比：30％，柱温：26℃；反压：100巴；总流速：3g/min；CO2流速：2.1g/min； 共溶剂流速：0.9g/min。
方法AD：Kinetex XB-C18(75×3)mm，2.6μm；移动相A：0.1％HCOOH/水；移动相B：100％乙腈；梯度：20-100％B，经4分钟；流速：1mL/min，然后0.6分钟保持在100％B，流 速：1.5mL/min；流速：1.5mL/min。
方法AE：柱：HP-5MS(产品型号：19091S-433)；(250×30)mm；0.25μm；注射体积3ul，运行时间17min(GCMS)。
方法AF：柱：AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.25％DEA/甲醇；共溶剂百分比：30％，柱温：25℃；反压：100巴；总流速：3g/min；CO2流速：2.1 g/min；共溶剂流速：0.9g/min。
方法AG：柱：(250×21)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.25％DEA/甲醇；共溶剂百分比：45％，柱温：25℃；反压：100巴；总流速：75g/min。
方法AH：柱：(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/ 甲醇；共溶剂百分比：40％，柱温：25℃；反压：100巴；总流速：4g/min。
方法AI：柱：(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/ 甲醇；共溶剂百分比：30％，柱温：24.7℃；反压：95巴；总流速：4g/min；CO2流速：2.4g/min； 共溶剂流速：1.6g/min。
方法AJ：柱：AD-H(250×30)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.25％DEA/甲醇；共溶剂百分比：30％，柱温：25℃；反压：100巴；总流速：120g/min。
方法AK：柱：AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.25％DEA/甲醇；共溶剂百分比：40％，柱温：25℃；反压：100巴；总流速：4g/min；CO2流速：2.4 g/min；共溶剂流速：1.6g/min。
方法AM：柱：IA(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶剂百分比：30％，柱温：21℃；反压：100巴；总流速：3g/min；CO2流速：2.1g/min；共溶剂流速：0.9g/min。
方法AN：柱：IA(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/甲 醇；共溶剂百分比：20％，柱温：21℃；反压：100巴；总流速：3g/min；CO2流速：2.4g/min；共 溶剂流速：0.6g/min。
方法AU：柱：XBridge C18(50×3.0)mm，1.7μm；流速：1.0mL/min；梯度时间0min0％溶剂B-2min 100％溶剂B，然后1.0分钟保持在100％B，在220nm监测(溶剂A：10mM 98％甲酸铵，2％乙腈；溶剂B：10mM 2％甲酸铵，98％乙腈)。
方法AV：柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μm；移动相A：缓冲剂∶ACN(95∶5)；移动相B：缓冲剂∶ACN(5∶95)，缓冲剂：5mM醋酸铵；梯度：20-90％B，经1.1分钟，然后0.6分钟保持在90％B，流速：0.5mL/min。
方法AQ：柱：OD-H(250×4.6)mm，5.0μm，共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶剂百分比：40％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法AR：柱：Lux Cellulose-2(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/甲 醇；共溶剂百分比：10％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法AS：柱：Whelk-O1(R，R)(4.6×250)mm，5μ；共溶剂：0.2％DEA/IPA；共溶剂百分比：15％，柱温：20.6℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法AT：柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，1.7μm；流速：1.0mL/min；梯度时间 0min 20％溶剂B-4min 100％溶剂B，然后0.6分钟保持在100％B，在220nm监测(溶剂A：10 mM 98％甲酸铵，2％乙腈；溶剂B：10mM 2％甲酸铵，98％乙腈)。
方法AU：柱：Waters XBridge C18(19×150)mm，5-μm颗粒；移动相A：10mM醋酸铵；移动相B：乙腈；梯度：5-45％B，经25分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：15mL/min。
方法AV：柱：Lux Cellulose-2(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：25％0.2％DEA/ 甲醇；共溶剂百分比：75％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min；CO2流速：2.1g/min； 共溶剂流速：0.9g/min。
方法AW：柱：YMC Amylose SA(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/乙 醇；共溶剂百分比：20％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min；CO2流速：2.1g/min；共 溶剂流速：0.9g/min。
方法AX：柱：IC(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.25％DEA/乙醇；共溶剂百分比：30％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min；CO2流速：2.1g/min；共溶剂流速：0.9g/min。
方法AY：柱：Acquity BEH C18(3.0×50mm)1.7μm；移动相A：缓冲剂：ACN(95∶5)；移动相B：缓冲剂：ACN(5∶95)，缓冲剂：5mM醋酸铵；梯度：20-90％B，经1.1分钟，然后1.7分钟保持在90％B，流速：0.7mL/min。
方法AZ：柱：AD-H(250×30)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶剂百分比：30％，柱温：25℃；反压：100巴；总流速：120g/min。
方法BA：柱：Acquity UPLC BEH C18(3×50mm)1.7μm；移动相A：缓冲剂：ACN (95：5)；移动相B：缓冲剂：ACN(5∶95)，缓冲剂：5mM醋酸铵；梯度：20-90％B，经1.1分钟，然 后0.6分钟保持在90％B，流速：0.7mL/min。
方法BB：柱：SBC18(4.6×50)mm，5nm；移动相A：10mM NH4COOH/水∶乙 腈(98∶02)；移动相B：10mM NH4COOH/水∶乙腈(02∶98)；梯度：0-100％B，经4分钟，流速：1.5mL/min，然后0.6分钟保持在100％B流速：1.5mL/min；然后梯度：100-30％B，经0.1分钟，流速：1.5mL/min。
方法BC：柱：Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μm；移动相A：0.1％TFA/水；移动相B：0.1％TFA/乙腈；梯度：10-90％B，经1.0分钟，然后0.6分钟保持在90％B，流速：0.7 mL/min。
方法BD：柱：Kinetex SBC18(4.6×50mm-5μm)，移动相A：10mM NH4COOH/水∶ACN(98∶02)，移动相B：10mM NH4COOH/水∶ACN(02：98)，缓冲剂：10mM醋酸铵；梯度：30-100％ B，经4.0分钟，然后0.6分钟保持在100％B，流速：1.5mL/min。
方法BE：Gemini-Kinetex nx-C18(4.6×50mm-5μm)，移动相A：10mM NH4COOH/ 水∶ACN(98∶02)，移动相B：10mM NH4COOH/水∶ACN(02∶98)，缓冲剂：10mM醋酸铵；梯度： 30-100％B，经4.0分钟，然后0.6分钟保持在100％B，流速：1.5mL/min。
方法BF：柱：(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶 剂百分比：20％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法BG：柱：Whelk-O1(R，R)(250×4.6)mm，5μ；共溶剂：0.2％DEA/乙醇；共溶剂百分 比：5％，柱温：22.2℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法BH：柱：AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/IPA；共溶剂百分比：15％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min.
方法BI：柱：AD-H(250×3.0)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/ 甲醇；共溶剂百分比：30％，柱温：25℃；反压：100巴。
方法BJ：柱：AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/甲醇+IPA(1：1)；共溶剂百分比：10％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法BK：柱：AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶剂百分比：10％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法BL：柱：OD-H(250×2.1)mm，5.0μm，共溶剂：0.2％DEA/IPA；共溶剂百分比：15％，柱温：30℃。
方法BM：柱：AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶剂百分比：25％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法BN：柱：AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.1％NH4OH/IPA；共溶剂百分比：10％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法BO：柱：Aseentis Express C18(50×2.1mm)2.7μm，移动相A：10mM NH4COOH/水∶ACN(98∶02)，移动相B：10mM NH4COOH/水∶ACN(02∶98)；梯度：0-100％B，经1.5分钟，然后1.7分钟保持在100％B，流速：1.0mL/min。
方法BP：柱：Whelk-O1(R，R)(250×4.6)mm，5μ；共溶剂：0.2％DEA/IPA；共溶剂百分比：10％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法BQ：柱：IC(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/甲 醇∶IPA(1∶1)；共溶剂百分比：10％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法BR：柱：OJ-H(250×4.6mm)，5μ；移动相：0.2％TEA/n-己烷∶EtOH(70∶30)，流速：1.0mL/min。
方法BS：柱：(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶 剂百分比：25％，柱温：28℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法BT：柱：(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶 剂百分比：15％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：60g/min。
方法BU：柱：AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/IPA+ACN；共溶剂百分比：10％，柱温：25℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法BV：柱：Lux Amylose 2(250×21.2)mm，移动相A：0.2％DEA/己烷；移动相B：EtOH；流速：25mL/min。
方法BW：柱：Lux Cellulose-2(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：25％(0.1％ NH4OH/甲醇)；共溶剂百分比：75％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法BX：柱：Lux Cellulose-2(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/乙 醇；共溶剂百分比：20％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法BY：柱：AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/乙醇；共溶剂百分比：25％，柱温：25.7℃；反压：100巴；CO2流速：2.25g/min；共溶剂流速：0.75g/min；总流速：3g/min。
方法BZ：柱：(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶 剂百分比：10％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3mL/min。
方法CA：柱：YMC Amylose SA(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％ DEA/IPA；共溶剂百分比：15％，柱温：35℃；反压：100巴；总流速：60.0g/min。
方法CB：柱：ASH(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/己烷∶IPA(98∶02)；总流速：1.0mL/min。
方法CC：柱：Lux Cellulose-4(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：30％(0.1％ NH4OH/甲醇)；共溶剂百分比：30％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：60g/min。
方法CD：柱：(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶剂百分比：30％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3mL/min。
方法CE：柱：(250×2.1)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶 剂百分比：20％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：60mL/min。
方法CF：柱：(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/IPA：ACN(1：1)；共溶剂百分比：20％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3mL/min。
方法CG：柱：IC(250×3.0)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/甲醇：IPA(1：1)；共溶剂百分比：10％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：110g/min。
方法CH：柱：Lux Amylose 2(250×4.6)mm，5.0μm；移动相A：0.2％DEA/己烷；移动相 B：EtOH；流速：1mL/min。
方法CI：柱：Kineticsx 2.6μEVO c18 100Au.移动相A；5mM NH4COOAC/水∶ACN(95∶05)，移动相B：5mM NH4COOAC in水∶ACN(05∶95)，缓冲剂：5mM醋酸铵；流速：0.7mL/min。
方法CJ：柱：(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/n-己 烷∶EtOH(98∶2)总流速：1mL/min。
方法CK：柱：Lux Cellulose-4(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/IPA；共溶剂百分比：15％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法CL：柱：AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶剂百分比：30％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：4g/min。
方法CM：柱：AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/IPA；共溶剂百分比：30％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：4g/min。
方法CN：柱：IC(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/甲 醇∶ACN(1∶1)；共溶剂百分比：25％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法CO：柱：Lux Cellulose-4(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶剂 百分比：10％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法CP：柱：AQ(4.6×50)mm，5μm；移动相A：10mM NH4COOH/水∶乙腈 (98∶02)；移动相B：10mM NH4COOH/水∶乙腈(02：98)；梯度：30-100％B，经4分钟，流速：1.5 mL/min，然后0.6分钟保持在100％B，流速：1.5mL/min；然后梯度：100-30％B，经0.1分钟， 流速：1.5mL/min。
方法CQ：柱：Gemini nx-C18(50×4.6)mm，5μm；移动相A：10mM NH4COOH/水∶乙腈(98∶02)；移动相B：10mM NH4COOH/水∶乙腈(02：98)；梯度：30-100％B，经4分钟，流速：1.5mL/min，然后0.6分钟保持在100％B，流速：1.5mL/min；然后梯度：100-30％B，经0.1分钟，流速：1.5mL/min。
方法CR：柱：AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶剂百分比：20％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法CS：柱：XBridge C18(50×4.6)mm，5μm，流速：4.0mL/min；梯度：0-100％溶剂B，经3min；温度：35℃；在220nm监测(溶剂A：95∶05 水∶CH3CN(含0.1％TFA)，溶剂B： 05∶95水∶CH3CN(含0.1％TFA))。
方法CT：柱：IA(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶剂百分比：15％，柱温：21.7℃；反压：96巴；总流速：3g/min；CO2流速：2.55g/min；共溶剂流速：0.45g/min。
方法CU：柱：ASH(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/IPA；共溶剂百分比：20％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3mL/min。
方法CV：柱：Lux Cellulose-4(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/IPA∶甲醇，(1∶1)；共溶剂百分比：10％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法CW：柱：AD-H(250×30)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶剂百分比：30％，柱温：21.6℃；反压：104巴；总流速：3g/min.CO2流速： 2.1；共溶剂流速：0.9。
方法CX：柱：Lux Amylose-2(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：15％(0.2％DEA/IPA)；柱温：30℃；反压：101巴；总流速：3g/min；CO2流速：2.55g/min；共溶剂流速：0.45g/min。
方法CY：柱：Lux Cellulose-4(250×4.6)mm，5.0μm；移动相：0.2％TFA/n-己烷∶甲醇∶乙 醇(97∶03)，流速：1.0mL/min。
方法CZ：柱：XBridge C18(50×4.6)mm，5.0μm；移动相A：0.1％TFA/水；移动相B：乙腈；梯度：5-95％B，经4分钟，Temp：35℃；流速：4.0mL/min。
方法DA：柱：R，R-WHELK(250×4.6)mm，5μm，移动相：0.2％EA/n-己烷∶IPA(99∶01)，流速：1.0mL/min。
方法DB：柱：Lux Cellulose-4(250×4.6)mm，5μm，共溶剂0.2％DEA/甲醇，柱温19.4℃， CO2流速1.8g/min，共溶剂流速1.2g/min，共溶剂40％，总流速3g/min，反压104巴。
方法DC：柱：XBridge C18(50×4.6)mm，5μm，溶剂A：10mM NH4OAc，溶剂B：乙腈， 温度：35℃，梯度：5-95％B，经4分钟，流速：4.0ml/min。
方法DD：柱：AD-H(250×4.6)mm，5μm，共溶剂0.2％DEA/甲醇，柱温19.5℃，CO2流速2.25g/min，共溶剂流速0.75g/min，共溶剂25％；总流速3g/min；反压100巴。
方法DE：柱：AD-H(250×4.6)mm，5μm，柱温27℃，共溶剂0.2％DEA/甲醇，CO2流速2.25g/min，共溶剂流速0.75g/min，共溶剂25％，总流速3g/min，反压98巴。
方法DF：柱：IA(250×4.6)mm，5μ，共溶剂0.1％NH4OH/IPA，柱温19.3℃，CO2流速1.8g/min，共溶剂流速1.2g/min，共溶剂40％，总流速3g/min，反压100巴。
方法DG：柱：AD-H(250×4.6)mm，5μm，共溶剂；0.2％DEA/IPA，柱 温：15.3℃，CO2流速：2.4g/min，共溶剂流速：3g/min，共溶剂：99％，反压100巴。
方法DH：柱：AD-H(250×4.6)mm，5μm，共溶剂：0.2％DEA/IPA，柱温：27.7℃，CO2流速：2.4g/min，共溶剂流速：0.6g/min，共溶剂：20％，总流速；3g/min，反压；100 巴。
方法DI：柱：AD-H(250×4.6)mm，5μm，共溶剂：0.1％NH4OH/IPA，柱温：21.4℃，CO2流速：2.25g/min，共溶剂流速：0.75g/min，共溶剂：25％，总流速：3g/min，反压： 102巴。
方法DJ：柱：AD-H(250×4.6)mm，5μm，共溶剂：IPA，柱温：20.6℃，CO2流速：2.7g/min，共溶剂流速：0.3g/min，共溶剂：10％，总流速：3，反压：100。
方法DK：柱：(250×4.6)，5μm，移动相：-0.2％DEA/n-己烷∶EtOH(60∶40)，流速：1.0ml/min。
方法DL：柱：AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/IPA+ACN；共溶剂百分比：10％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法DM：柱：XBridge BEH C8(2.1×50mm)2.5μm；移动相A：缓冲剂∶ACN(95∶5)；移动相B：缓冲剂∶ACN(5∶95)，缓冲剂：5mM醋酸铵；梯度：20-90％B，经1.1分钟，然后1.7分钟保持在90％B，流速：0.5mL/min。
方法DN：柱：(250×4.6)mm，5.0μm；等度模式，共溶剂：0.2％DEA/ 乙醇；共溶剂百分比：10％，柱温：25.8℃；反压：100巴；总流速：3g/min；CO2流速：2.7g/min；共溶剂流速：0.3g/min。
方法DO：柱：Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μm；移动相A：缓冲剂：ACN(95∶5)；移动相B：缓冲剂∶ACN(5∶95)，缓冲剂：5mM醋酸铵；梯度：20-90％B，经1.1分钟，然后0.6分钟保持在90％B，流速：0.7mL/min。
方法DP：柱：OD-H(250×4.6)mm，5μm；共溶剂：0.2％DEA/MeOH； CO2流速：2.4g/min；共溶剂流速：0.6；共溶剂20％；总流速：g/mon3；反压：100巴。
方法DQ：柱：IE(250×4.6)mm，5μm；移动相：0.2％DEA/己烷∶乙醇∶甲醇(1∶1)(95∶05)流速：1.0ml/min。
方法DR：Kinetex C18(75×3)mm，2.6μm；移动相A：10mM NH4OAc/水∶乙腈(98∶02)；移动相B：10mM NH4OAc/水∶乙腈(02∶98)；梯度：80-98％B，经2.5分钟，流速：1mL/min，然后1.0分钟保持在98％B，流速：1.0mL/min；然后梯度：100-20％B，经0.1分钟，流速1.0 mL/min。
方法DS：柱：AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；共溶剂：0.2％DEA/甲醇；共溶剂百分比：15％，柱温：30℃；反压：100巴；总流速：3g/min。
方法DT：柱：AS，250mm×30mm，5μ.移动相：85mL/min.的88∶12 CO2∶MeOH。
方法DU：柱：(R，R)，250mm×4.6mm，5μ.移动相：2 mL/min.的85∶15 CO2∶MeOH。
方法DV：柱：(R，R)，250mm×4.6mm，5μ.移动相：2 mL/min.的90∶10 CO2∶MeOH。
方法DW：柱：Lux Cellulose-2，250mm×4.6mm，5μ.移动相：2 mL/min.的85∶15 CO2∶MeOH。
方法DX：柱：Lux Cellulose-2，250mm×4.6mm，5μ.移动相：2 mL/min.的90∶10 CO2∶MeOH+0.1％甲酸和0.1％二乙胺。
方法DY：柱：Lux Cellulose-2，250mm×4.6mm，5μ.移动相：2 mL/min.的80∶20 CO2∶MeOH+0.1％甲酸和0.1％二乙胺。
方法DZ：柱：AS，250mm×4.6mm，5μ.移动相：2mL/min.的90∶10 CO2∶MeOH。
实施例1
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(4-羟基-4-甲基环己基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸
1A.8-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇
冷却1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(5g，32.0mmol)在干燥THF(70mL)中的搅拌溶液至-70 ℃并经10min滴加乙醚中的甲基溴化镁(23.48mL，70.4mmol)。使冷却浴温热至室温并搅拌混 合物过夜。用NH4Cl饱和水溶液(75mL)淬灭混合物并用乙醚(2×300mL)萃取。用盐水(50mL) 洗涤合并的乙醚提取物，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到1A(黄色液体，5.1g，29.6mmol， 92％产率)，将其用于下一步而不进行进一步纯化。1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ3.96-3.90(m， 4H)，1.91-1.84(m，2H)，1.71-1.65(m，3H)，1.63-1.57(m，3H)，1.22(s，3H).
1B.4-羟基-4-甲基环己酮
在室温下将化合物1A(5.1g，29.6mmol)溶于THF(100mL)，然后加入1N HCl水溶液(44.4mL，44.4mmol)。室温搅拌所得混合物16h。减压浓缩所得反应液体，然后用10％ MeOH/DCM(2×200mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓 缩以得到1B(黄色液体，3.1g，24.19mmol，82％产率)，将其用于下一步而不进行进一步纯化。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.81-2.65(m，2H)，2.32-2.15(m，2H)，2.01-1.75(m，4H)，1.36(s，3H).
1C.4-(乙基氨基)-1-甲基环己醇(非对映异构体混合物)
在氮气氛下向1B(3.2g，24.97mmol)、乙胺(13.73mL，27.5mmol)在干燥MeOH(50mL)中 的搅拌溶液中加入分子筛(5.0g)，并室温搅拌反应过夜。冷却反应混合物至0℃并在10分钟内按 份加入NaBH4(1.889g，49.9mmol)。室温搅拌反应3h。减压浓缩反应混合物以得到半固体。向 其中加入饱和NaHCO3(100mL)并搅拌过夜。将反应混合物溶于EtOAc(400ml)，用水(100 ml)、盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到1C(浅黄色液体，3.1g，19.71mmol， 79％产率)。IH NMR(400MHz，CDCl3)δ2.65(q，J＝7.2Hz，2H)，2.45-2.35(m，1H)，1.92-1.61 (m，4H)，1.51-1.35(m，4H)，1.23(s，3H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H).
1D.2-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)丙二酸二甲酯
在-10℃向(4-氟苯基)溴化镁(54.1mL，54.1mmol)在乙醚(70mL)中的搅拌溶液中加入氯化 亚铜(I)(2.68g，27.1mmol)。然后经2min滴加2-(亚丙-2-基)丙二酸二甲酯(6.99g，40.6mmol)在 10mL乙醚中的溶液。室温搅拌反应混合物20分钟，然后回流3h。冷却反应混合物至室温并用 冰冷1N HCl淬灭。用乙醚(50mL)萃取水层，经硫酸钠干燥，减压浓缩以得到1D(浅黄色液体， 495mg，1.856mmol，65％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.31(m，2H)，6.99-6.94(m， 2H)，3.75(s，1H)，3.58(s，6H)，1.56(s，6H).
1E.3-(4-氟苯基)-3-甲基丁酸甲酯
向1D(12.5g，46.6mmol)在DMSO(5.0mL)和水(0.15mL)的混合物中的搅拌溶液中加入氯 化锂(3.95g，93mmol)。加热反应混合物至180℃并搅拌5h。冷却反应混合物至室温，在乙醚 (50mL)和水(25mL)之间分配。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。用盐水(25mL)洗涤合并的有 机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。通过快速色谱纯化得到1E(粘性液体，6.2 g，29.5mmol，63％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.34-7281(m，2H)，7.02-6.94(m， 2H)，3.52(s，3H)，2.60(s，2H)，1.48(s，6H).
1F.3-(4-氟-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸甲酯
在0℃在氮气氛下向1E(0.200g，0.892mmol)在H2SO4(2.0mL)中的搅拌溶液中缓慢加入 硝酸(0.092mL，1.338mmol)并在相同温度下维持1h。用冰淬灭反应混合物并用DCM(2×10 mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到浅黄色液体。通过快速色谱纯化得到1F(无色 液体，100mg，0.392mmol，42％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05-8.02(m，1H)，7.65- 7.61(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，3.53(s，3H)，2.65(s，2H)，1.47(s，6H).
1G.3-(4-(乙基(4-羟基-4-甲基环己基)氨基)-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸甲酯(非对映异构体混 合物)
向1F(1.0g，3.92mmol)的二氧杂环己烷(10mL)溶液中加入DIPEA(2.053mL，11.75mmol)，然后加入1C(0.924g，5.88mmol)。加热反应混合物至135℃并搅拌过夜。LCMS显示反应完成。减压浓缩反应混合物以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚 作为洗脱剂)以得到1G(黄色液体，1.1g，2.354mmol，60.1％产率)。LC-MS分析计算值 C21H32N2O5 392.2，实测值[M+H]393.2，Tr＝3.3min(方法N)。
1H.3-(3-氨基-4-(乙基(4-羟基-4-甲基环己基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸甲酯
将甲酯1G(850mg，2.166mmol)的乙酸乙酯(10.0mL)溶液装入可密封的氢气瓶。接着抽空 溶液并用氮气净化。在氮气氛下向其中加入10％钯碳(157mg，0.147mmol)。在氢气氛(40psi)下 在室温下搅拌反应混合物16h。通过垫过滤反应混合物并用MeOH(3×20mL)彻底冲 洗垫上的残留物。减压浓缩合并的滤液以得到1H(非对映异构体混合物)。LC-MS分析计算值 C21H34N2O3 362.3，实测值[M+H]363.4，Tr＝2.68min(方法U).
手性分离非对映异构体混合物1H(方法AM)得到非对映异构体1 Tr＝3.76min(方法AM)， 非对映异构体2 Tr＝6.37min(方法AM)。
1H非对映异构体1(黄色液体，90mg，0.248mmol，12％产率)：LC-MS分析计算值C21H34N2O3 362.3，实测值[M+H]363.4，Tr＝2.79min(方法U)。
1H非对映异构体2(黄色液体，650mg，1.793mmol，83％产率)：LC-MS分析计算值C21H34N2O3 362.3，实测值[M+H]363.4，Tr＝2.96min(方法U)。
1I.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(4-羟基-4-甲基环己基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸甲酯
室温搅拌1H非对映异构体2(100mg，0.276mmol)、1-溴-4-氯苯(58.1mg，0.303mmol)、 Xantphos(31.9mg，0.055mmol)和Cs2CO3(270mg，0.828mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)混合 物。使氩气鼓泡通过混合物10min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(15.86mg，0.028mmol)并使氩气鼓 泡通过混合物5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中18h。冷却反应混合物至室 温并减压浓缩以得到残留物。在DCM(50mL)和水(10mL)的混合物中重构残留物。分离有机 层，并用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留物1I(131mg， 0.116mmol，42％产率)，将其用于下一步而不进行进一步纯化。LC-MS分析计算值C27H37ClN2O3 472.3，实测值[M+H]473.5，Tr＝2.13min(方法BA).
实施例1. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(4-羟基-4-甲基环己基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸
向上述残留物1I(0.116mmol)在THF(1.0mL)、MeOH(1.0mL)和水(0.5mL)的混合物中 的搅拌溶液中加入LiOH·H2O(33.0mg，1.380mmol)。室温搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应 混合物。用1N HCl酸化所得的含水残留物至pH～2。用水(5mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到 残留物。残留物通过制备LC/MS纯化以得到实施例1(17.9mg，0.039mmol，14％产率)。LC-MS 分析计算值C26H35ClN2O3 458.234，实测值[M+H]459.2，Tr＝2.3min(方法O).1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.61-7.52(m，3H)，7.22-7.19(m，2H)，6.76(d，J＝8.7Hz，2H)，3.71-3.50(m，3H)， 2.70(s，2H)，1.83-1.73(m，6H)，1.45-1.31(m，8H)，1.19(s，3H)，1.05(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例2-4
按照合成实施例1所述的程序从1H非对映异构体2和相应的卤化物制备实施例2-4。
实施例5
3-(4-(乙基(4-羟基-4-甲基环己基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸
5A.3-(4-(乙基(4-羟基-4-甲基环己基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸甲酯
在室温下向1H非对映异构体2(0.035g，0.097mmol)在干燥THF(1.0mL)中的搅拌溶液中 加入1-异氰酸根合-4-甲基苯(0.013g，0.097mmol)并搅拌12h。用DCM(50mL)稀释反应混合 物，通过过滤，减压浓缩以得到粗化合物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(条件：0- 10％MeOH/CHCl3，12g硅胶柱)以得到5A(黄色液体，45mg，0.091mmol，94％产率)。LC-MS分 析计算值C29H41N3O4 495.3，实测值[M+H]496.3，Tr＝1.52min(方法BA).
实施例5. 3-(4-(乙基(4-羟基-4-甲基环己基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸
按照从1I合成实施例1所述的程序从5A制备实施例5。LC-MS分析计算值C28H39N3O4481.294，实测值[M+H]482.3，Tr＝1.893min(方法O).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.43(s，1H)，8.27(s，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.15-7.05(m，3H)，6.98-6.93(m，1H)，3.00(s，2H)，2.72-2.65(m，1H)，2.25(s，3H)，1.59-1.53(m，6H)，1.38(s，6H)，1.27-1.21(m，2H)，1.05(s， 3H)，0.85-0.81(m，3H).(2H峰埋在溶剂峰下).
实施例6
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-吗啉代苯基)戊酸
6A.3-(4-吗啉代-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向41B(2.0g，7.84mmol)的NMP(15mL)溶液中加入DIPEA(4.11mL，23.51mmol)，然后加入吗啉(0.819g，9.40mmol)。加热反应混合物至120℃并搅拌过夜。LCMS显示反应完成。冷却反应混合物至室温并用乙醚稀释。用10％AcOH水溶液、10％NaHCO3溶液、盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(0-100％乙酸乙酯/ 石油醚作为洗脱剂)以得到6A(橙色液体，2.4g，7.45mmol，95％产率).LC-MS分析计算值 C16H22N2O5 322.2，实测值[M+H]323.2，Tr＝2.678min(方法U).
6B.3-(3-氨基-4-吗啉代苯基)戊酸甲酯
将6A(2.4g，7.45mmol)的乙酸乙酯(10.0mL)溶液装入可密封的氢气瓶。接着抽空溶液并 用氮气净化。在氮气氛下向其中加入10％钯碳(0.396g，0.372mmol)。在氢气氛(40psi)下在室温 下搅拌反应混合物3h。通过垫过滤反应混合物并用MeOH(3×20mL)彻底冲洗垫上的 残留物。减压浓缩合并的滤液以得到6B(对映异构体混合物)。LC-MS分析计算值C16H24N2O3 292.2，实测值[M+H]293.2，Tr＝3.028min(方法BE).
手性分离对映异构体混合物6B(方法AF)得到对映异构体1 Tr＝5.12min(方法AF)，对映异 构体2 Tr＝5.79min(方法AF).
6B对映异构体1(褐色半固体，0.8g，2.72mmol，36.6％产率)：LC-MS分析计算值C16H24N2O3 292.2，实测值[M+H]293.2，Tr＝2.064min(方法BE).
6B对映异构体2(褐色半固体，0.85g，2.75mmol，36.9％产率)；LC-MS分析计算值C16H24N2O3 292.2，实测值[M+H]293.2，Tr＝2.067min(方法BE)
6C.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-吗啉代苯基)戊酸甲酯
按照合成1I所述的程序从6B对映异构体1和4-溴苄腈制备化合物6C。LC-MS分析计算 值C23H27N3O3 393.2，实测值[M+H]394.2，Tr＝1.41min(方法BA).
实施例6对映异构体1.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-吗啉代苯基)戊酸
按照从1I合成实施例1所述的程序从6C制备实施例6对映异构体1。LC-MS分析计算值 C22H25N3O3 379.2，实测值[M+H]380.2，Tr＝1.527min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.53(d，J＝6.4Hz，2H)，7.04-6.92(m，5H)，3.56-3.55(m，4H)，2.80-2.79(m，5H)， 2.58-2.39(m，2H)，1.65-1.45(m，2H)，0.73(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例6对映异构体2. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-吗啉代苯基)戊酸
按照合成实施例6对映异构体1所述的程序从6B对映异构体2制备实施例6对映异构体 2。LC-MS分析计算值C22H25N3O3 379.2，实测值[M+H]380.2，Tr＝1.527min(方法O).1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.53(d，J＝6.4Hz，2H)，7.04-6.92(m，5H)，3.56-3.55(m， 4H)，2.80-2.79(m，5H)，2.58-2.39(m，2H)，1.65-1.45(m，2H)，0.73(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例7
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-吗啉代苯基)戊酸
实施例7对映异构体1.3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-吗啉代苯基)戊酸
按照合成实施例6对映异构体1所述的程序从6B对映异构体1和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备 实施例7对映异构体1。LC-MS分析计算值C21H28N4O4 400.2，实测值[M+H]401.3，Tr＝1.113 min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，2H)，7.33(s，1H)，6.98(d，J＝1.6Hz，1H)， 6.72-6.71(m，2H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，3.60-3.55(m，4H)，2.81-2.72(m，5H)，2.52-2.34(m， 2H)，1.57-1.4(m，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，0.70(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例7对映异构体2. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-吗啉代苯基)戊酸
按照合成实施例6对映异构体1所述的程序从6B对映异构体2和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备 实施例7对映异构体2。LC-MS分析计算值C21H28N4O4 400.2，实测值[M+H]401.3，Tr＝1.113 min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，2H)，7.33(s，1H)，6.97(d，J＝1.6Hz，1H)， 6.77-6.71(m，2H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，3.60-3.55(m，4H)，2.81-2.72(m，6H)，2.52-2.34(m， 2H)，1.56-1.4(m，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，0.70(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例8
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(4-吗啉代-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
实施例8对映异构体1. 3-(4-吗啉代-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
按照合成实施例5所述的程序从6B对映异构体1和1-异氰酸根合-4-甲基苯制备实施例8 对映异构体1。LC-MS分析计算值C23H29N3O4 411.2，实测值[M+H]412.2，Tr＝1.524min(方法 O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，8.07(s，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.11-7.08(m，3H)，6.79(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，3.82-3.80(m，4H)，2.82-2.75(m， 5H)，2.53-2.44(m，2H)，2.25(s，3H)，1.63-1.60(m，1H)，1.55-1.48(m，1H)，0.73(t，J＝7.2Hz， 3H).
实施例8对映异构体2. 3-(4-吗啉代-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
按照合成实施例5所述的程序从6B对映异构体2和1-异氰酸根合-4-甲基苯制备实施例8 对映异构体2。LC-MS分析计算值C23H29N3O4 411.2，实测值[M+H]412.2，Tr＝1.274min(方法 O).1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17-7.14(m， 3H)，6.88(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，3.86-3.84(m，4H)，2.96-2.83(m，5H)，2.66-2.32(m，2H)， 2.32(s，3H)，1.75-1.66(m，1H)，1.65-1.62(m，1H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9
(对映异构体1)
(S)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基) 氨基)苯基)戊酸
9A.N，N-二异丁基-2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
室温搅拌4-溴-N，N-二异丁基-2-硝基苯胺(1g，3.04mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.018g， 4.01mmol)和乙酸钾(0.894g，9.11mmol)的DMSO(10mL)混合物。使氩气鼓泡通过混合物5 min。加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(0.074g，0.091mmol)并使氩气鼓泡通过混合物5min。在 80℃加热反应混合物6h。冷却反应混合物至室温并用二氯甲烷(200mL)稀释。用水(2×50 mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化 (条件：0-100％乙酸乙酯/石油醚或梯度的乙酸乙酯/石油醚)以得到9A(粘的，1.0g，2.66mmol， 87％产率).LC-MS分析计算值C20H33BN2O4 376.253，实测值[M+H]377.3，Tr＝4.48min(方法U).
9B.(S)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在装备有Teflon帽的压力管中，加入9A(200mg，0.531mmol)、1，4-二氧杂环己烷(5.0 mL)，然后加入(E)-戊-2-烯酸甲酯(72.8mg，0.638mmol)、(R)-BINAP(7.28mg，0.012mmol)和 1M氢氧化钠溶液(0.485mL，0.485mmol)。使氩气鼓泡通过混合物10min并室温加入氯二(乙烯 基)铑(I)二聚体(3.10mg，7.97μmol)。使氩气鼓泡通过混合物5min。然后，给管盖上螺帽并在50 ℃加热3h。冷却反应混合物至室温，用乙酸(0.027mL，0.478mmol)淬灭并搅拌5分钟，然后用 水(10mL)稀释。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水层。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机 层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(条件：0- 100％乙酸乙酯/石油醚或梯度的乙酸乙酯/石油醚)以得到9B(黄色液体，150mg，0.412mmol，77％ 产率)。LC-MS分析计算值C20H32N2O4 364.2，实测值[M+H]365.4，Tr＝4.12min(方法U)。(基于 在共轭加成中使用(R)-BINAP预期的产物对映异构体指定产物的绝对立体化学)
9C.(S)-3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)戊酸甲酯
将9B(0.150g，0.412mmol)的乙酸乙酯(20.0mL)溶液装入可密封的氢气瓶。接着抽空溶液 并用氮气净化。在氮气氛下向其中加入10％钯碳(0.030g，0.028mmol)。在氢气氛(40psi)下在室 温下搅拌反应混合物4h。通过垫过滤反应混合物并用MeOH(3×20mL)彻底冲洗垫上 的残留物。减压浓缩合并的滤液以得到9C(120mg，0.359mmol，87％产率)。LC-MS分析计算值 C20H34N2O2 334.3，实测值[M+H]335.3，Tr＝1.90min(方法BA).
实施例9.(S)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯基)戊酸
室温搅拌9C(100mg，0.276mmol)、6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑(32.7mg，0.143mmol)、Xantphos(41.5mg，0.072mmol)和叔丁醇钠(41.4mg，0.430mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)混合 物。使氩气鼓泡通过混合物10min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(8.25mg，0.014mmol)并使氩气鼓 泡通过混合物5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中18h。冷却反应混合物至室 温并减压浓缩以得到残留物。在DCM(50mL)和水(10mL)的混合物中重构残留物。分离有机层 并用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留物。残留物通过制 备LC/MS纯化以得到实施例9(14.2mg，0.030mmol，21％产率)。LC-MS分析计算值 C27H37N3O2S 467.3，实测值[M+H]468.4，Tr＝2.616min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.0(bs，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.16-7.11(m，3H)，6.73(dd，J＝8.8，2.0Hz， 2H)，2.9-2.79(m，1H)，2.72(s，3H)，2.61-2.40(m，6H)，1.71-1.63(m，3H)，1.61-1.45(m，1H)， 0.84-0.83(m，12H)，0.73(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例10
(对映异构体2)
(R)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯基)戊酸
10A.(R)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成9B所述的程序从9A和(S)-BINAP制备10A。LC-MS分析计算值C20H32N2O4364.2，实测值[M+H]365.4.Tr＝4.2min(方法U).(基于在共轭加成中使用(S)-BINAP预期的产物 对映异构体指定产物的绝对立体化学)
10B.(R)-3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成9C所述的程序从10A制备10B。LC-MS分析计算值C20H34N2O2 334.3，实测值[M+H]335.3，Tr＝1.87min(方法BA).手性纯度Tr＝18.9min，ee 90％(方法CY)，作为单一对映 异构体。
实施例10.(R)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例9所述的程序从10B制备实施例10。LC-MS分析计算值C27H37N3O2S467.3，实测值[M+H]468.4，Tr＝2.616min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.0(br.s.，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.16-7.11(m，3H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，2.9-2.79 (m，1H)，2.72(s，3H)，2.61-2.40(m，6H)，1.71-1.63(m，3H)，1.61-1.45(m，1H)，0.84-0.83(m， 12H)，0.73(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例11
(对映异构体1)
(S)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(二异丁基氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例9所述的程序从9C和1-溴-4-氯苯制备实施例11。LC-MS分析计算值 C25H35ClN2O2 430.2，实测值[M+H]431.2，Tr＝2.862min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ12.0(bs，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04-7.02(m，3H)， 6.73(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，2.82-2.76(m，1H)，2.66-2.32(m，6H)，1.67-1.57(m，3H)，1.52- 1.46(m，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，12H)，0.72(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例12
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙基)氨基)苯基)戊酸
12A.N-丙基四氢-2h-噻喃-4-胺
向二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(5.0g，43.0mmol)在干燥MeOH(80mL)中的搅拌溶液中加入丙- 1-胺(2.80g，47.3mmol)。然后将分子筛(5.0g)加入至反应混合物。室温搅拌反应混合物过夜。冷 却反应混合物至0℃并在10分钟内按份加入NaBH4(3.26g，86mmol)。在室温下将其搅拌3h。 减压浓缩反应混合物以得到半固体。向其中加入NaHCO3饱和水溶液(200mL)并搅拌过夜。用 EtOAc(400mL)萃取混合物，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩以得 到12A(浅黄色液体，5.5g，34.5mmol，80％产率).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.74-2.51(m， 6H)，2.49-2.35(m，1H)，2.21-2.1(m，2H)，1.56-1.41(m，4H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H).
12B.3-(3-硝基-4-(丙基(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
向41B(2.0g，7.84mmol)的NMP(20mL)溶液中加入DIPEA(4.11mL，23.51mmol)，然后加入12A(1.872g，11.75mmol)。加热反应混合物至135℃并搅拌过夜。冷却反应混合物至RT并用EtOAc(100mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到为黄色液体的粗化合物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(条件：0-100％乙酸乙酯/石油醚或梯度的乙酸 乙酯/石油醚)以得到12B(黄色液体，0.6g，1.521mmol，20％产率).LC-MS分析计算值 C20H30N2O4S 394.2，实测值[M+H]395.2.Tr＝3.75min(方法BE).
12C.3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在0℃向12B(0.6g，1.521mmol)在乙腈(7.0mL)、水(5.38mL)中的搅拌溶液中加入碳酸 氢钠(1.278g，15.21mmol)，然后加入(2.337g，3.80mmol)。在相同温度下搅拌混合物 20min并在室温下搅拌。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物并通过过滤。减压浓缩 滤液并用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩以得到橙色液体。 残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(条件：0-100％乙酸乙酯/石油醚或梯度的乙酸乙酯/石油醚)以得 到12C(黄色液体，500mg，1.172mmol，77％产率).LC-MS分析计算值C20H30N2O6S 426.2，实测 值[M+H]427.2.Tr＝2.65min(方法BE).
12D.3-(3-氨基-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
将甲酯12C(450mg，1.055mmol)的乙酸乙酯(10.0mL)溶液装入可密封的氢气瓶。接着抽 空溶液并用氮气净化。在氮气氛下向其中加入10％钯碳(76mg，0.072mmol)。在氢气氛(40psi) 下在室温下搅拌反应混合物16h。通过垫过滤反应混合物并用MeOH(3×20mL)彻底 冲洗垫上的残留物。减压浓缩合并的滤液以得到12D。LC-MS分析计算值C20H32N2O4S 396.2，实 测值[M+H]397.4，Tr＝1.27min(方法BA).
手性分离混合物12D(方法BS)得到非对映异构体1 Tr＝3.43min(方法BS)，非对映异构体 2 Tr＝7.73min(方法BS)。
12D对映异构体1(绝对立体化学未知，黄色液体，130mg，0.328mmol，31.1％产率)：LC-MS 分析计算值C20H32N2O4S 396.2，实测值[M+H]397.4，Tr＝1.27min(方法BA).
12D对映异构体2(绝对立体化学未知，黄色液体，130mg，0.328mmol，31.1％产率)：LC-MS 分析计算值C20H32N2O4S 396.2，实测值[M+H]397.4，Tr＝1.27min(方法BA).
实施例12对映异构体1. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙基) 氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例9所述的程序从12D对映异构体1制备实施例12对映异构体1(绝对立体 化学未知).LC-MS分析计算值C26H33N3O4S 483.219，实测值[M+H]484.3，Tr＝1.463min(方法 Q).1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0 Hz，2H)，6.96-6.93(m，1H)，3.21-3.16(m，1H)，3.01-2.96(m，7H)，2.68-2.64(m，1H)，2.57- 2.53(m，1H)，2.17-2.13(m，4H)，1.74-1.60(m，2H)，1.38-1.30(m，2H)，0.86-0.83(m，6H).
实施例12对映异构体2.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙基) 氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例9所述的程序从12D对映异构体2制备实施例12对映异构体2(绝对立体 化学未知)。LC-MS分析计算值C26H33N3O4S 483.219，实测值[M+H]484.3，Tr＝2.015min(方法 O).IH NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17-7.11(m，2H)，7.15 (d，J＝8.0Hz，2H)，6.92-6.90(m，1H)，3.21-3.16(m，1H)，3.05-2.81(m，7H)，2.61-2.42(m， 2H)，2.06-1.91(m，4H)，1.62-1.45(m，2H)，1.23-1.18(m，2H)，0.75-0.71(m，6H).
实施例13
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(4-((1，1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)(丙基)氨基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)苯基)戊酸
实施例13对映异构体1.3-(4-((1，1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)(丙基)氨基)-3-((2-乙氧基嘧啶 -5-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例1所述的程序从12D对映异构体1和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备实施例13对 映异构体1(绝对立体化学未知)。LC-MS分析计算值C25H36N4O5S 504.241，实测值[M+H]504.3.， Tr＝1.619min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，2H)，7.22(s，1H)，7.11(d，J＝8.0 Hz，1H).6.76-6.75(m，1H)，6.66-6.64(m，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，3.30-3.01(m，5H)，2.91 -2.85(m，2H)，2.8-2.72(m，1H)，2.52-2.41(m，2H)，2.2-1.9(m，4H)，1.64-1.46(m，2H)，1.28(t， J＝7.2Hz，3H)，1.27-1.22(m，2H)，0.77(t，J＝7.2Hz，3H)，0.69(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例13对映异构体2. 3-(4-((1，1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)(丙基)氨基)-3-((2-乙氧基嘧啶 -5-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例1所述的程序从12D对映异构体2和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备实施例13对 映异构体2(绝对立体化学未知)。LC-MS分析计算值C25H36N4O5S 504.241，实测值[M+H]505.1.， Tr＝1.955min(方法O).1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.41(s，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H).6.82 (d，J＝1.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，3.33-3.25(m，3H)，3.08 -2.95(m，4H)，2.9-2.82(m，1H)，2.12-1.92(m，2H)，2.31-2.21(m，4H)，1.69-1.51(m，2H)，1.45 -1.30(m，5H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例14
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(4-((1，1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)(丙基)氨基)-3-(3-(p)-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
实施例14对映异构体1. 3-(4-((1，1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)(丙基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基) 脲基)苯基)戊酸
按照合成实施例5所述的程序从12D对映异构体1和1-异氰酸根合-4-甲基苯制备实施例 14对映异构体1(绝对立体化学未知)。LC-MS分析计算值C27H37N3O5S 515.3，实测值[M+H] 516.4.，Tr＝1.7min(方法O).IH NMR(400MHz，MeOD)δ8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.22-7.15(m，3H)，6.90(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，3.20-3.05(m，5H)，2.96-2.93(m，3H)， 2.63-2.53(m，2H)，2.33(s，3H)，2.23-2.20(m，2H)，2.112.06(m，2H)，1.77-1.62(m，2H)，1.34- 1.28(m，2H)，0.85-0.81(m，6H).
实施例14对映异构体2. 3-(4-((1，1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)(丙基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基) 脲基)苯基)戊酸
按照合成实施例5所述的程序从12D对映异构体2和1-异氰酸根合-4-甲基苯制备实施例 14对映异构体2(绝对立体化学未知)。LC-MS分析计算值C27H37N3O5S 515.3，实测值[M+H] 516.4，Tr＝1.427min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.34(s，1H)，8.10(d， J＝2.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(dd， J＝8.4，2.0Hz，1H)，3.17-3.05(m，5H)，2.90-2.86(m，3H)，2.53-2.44(m，2H)，2.24-2.18(m， 5H)，1.9-1.81(m，2H)，1.69-1.59(m，1H)，1.55-1.46(m，1H)，1.23-1.17(m，2H)，0.77(t，J＝7.2 Hz，3H)，0.70(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例15
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸
15A.2-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)丙二酸二乙酯
在室温下向镁(0.139g，5.71mmol)和少量碘在干燥乙醚(5.0mL)中的搅拌溶液中加入在2 mL THF中的1-溴-4-氟苯(0.500g，2.86mmol)。室温搅拌反应30分钟。冷却反应混合物至-10℃ 并经2分钟滴加溶于1mL THF中的亚异丙基丙二酸二乙酯(1.144g，5.71mmol)。室温搅拌反应 混合物20分钟，然后回流3h。冷却反应混合物至室温并用冰冷1NHCl淬灭。用乙醚(50mL) 萃取水层，经硫酸钠干燥，减压浓缩以得到15A(浅黄色液体，550mg，1.856mmol，65％产率)。 LC-MS分析计算值C16H21FO4 296.14，实测值[M+H]297.2，Tr＝1.47min(方法BA)。
15B.3-(4-氟苯基)-3-甲基丁酸乙酯
向15A(0.500g，1.687mm01)在DMSO(5.0mL)和水(0.15mL)的混合物中的搅拌溶液中加 入氯化锂(0.143g，3.37mmol)。加热反应混合物至180℃并搅拌12h。冷却反应混合物至室温， 将其在乙醚(50mL)和水(25mL)之间分配。用乙醚(2×25mL)萃取水层。用盐水(25mL)洗涤合 并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。通过快速色谱纯化得到15B(浅黄 色液体，255mg，1.137mmol，67％产率)。LC-MS分析计算值C13H17FO2224.12，实测值[M+H] 225.2，Tr＝2.87min(方法N)。
15C.3-(4-氟-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸乙酯
在氮气氛下在0℃向15B(0.200g，0.892mmol)在H2SO4(2.0mL)中的搅拌溶液中缓慢加入 硝酸(0.092mL，1.338mmol)，并在相同温度下维持1h。用冰淬灭反应混合物并用DCM(2×10 mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到浅黄色液体。通过快速色谱纯化得到15C(无色 液体，210mg，0.780mmol，87％产率)。LC-MS分析计算值C13H16FNO4 269.10，实测值[M+H] 270.2，Tr＝2.967min(方法N)。
15D.N-(2-甲氧基乙基)四氢-2H-吡喃-4-胺
在氮气氛下向二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(27.7mL，300mmol)在甲醇(300mL)中的搅拌溶液中 加入2-甲氧基乙胺(25.8mL，300mmol)，然后加入4A°分子筛(2g)。室温搅拌反应混合物12 h。在0℃向其中按份加入NaBH4(34.0g，899mmol)并室温搅拌反应混合物3h。用水(10mL)淬 灭反应混合物并减压浓缩以得到半固体，将其用10％碳酸氢钠(500mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2 ×200mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到15D (黄色液体，30g，188mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89-3.56(m，6H)，3.37 (s，3H)，2.86-2.67(m，3H)，1.98-1.67(m，4H).
15E.3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸乙酯
向于密封管中的在N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中的15C(2g，7.43mmol)中加入DIPEA (3.89mL，22.28mmol)和15D(2.365g，14.86mmol)。在135℃搅拌反应混合物36h。TLC显示 反应完成。冷却反应混合物至室温，用水(20mL)淬灭并用MTBE(3×30mL)萃取。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。通过快速色谱纯化得到 15E(黄色液体，810mg，1.923mmol，25％产率)。LC-MS分析计算值C21H32N2O6408.22，实测值 [M+H]409.5，Tr＝1.41min.(方法AY).
15F.3-(3-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
将15E(0.810g，1.983mmol)的乙酸乙酯(8mL)溶液装入可密封的氢气瓶。接着抽空溶液并 用氮气净化。在氮气氛下向其中加入10％钯碳(0.106g，0.099mmol)。在氢气氛(40psi)下搅拌反 应混合物。室温搅拌反应混合物3h。通过垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(3×15mL) 彻底冲洗垫上的残留物。减压浓缩合并的滤液以得到粗化合物。通过快速色谱纯化得到15F(黄色 液体，500mg，1.281mmol，64％产率)。LC-MS分析计算值C21H34N2O4 378.26，实测值[M+H] 379.3，Tr＝1.34min(方法AY).
15G.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸乙 酯
室温搅拌15F(0.050g，0.132mmol)、1-溴-4-氯苯(0.030g，0.159mmol)、4，5-双(二苯基膦 基)-9，9-二甲基氧杂蒽(7.64mg，0.013mmol)和Cs2CO3(0.065g，0.198mmol)在1，4-二氧杂环己烷 (1.5mL)中的混合物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(3.80mg，6.60 μmol)并使氩气鼓泡通过混合物另外5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中12h。 冷却反应混合物至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)的混合物中重 构残留物。分离有机层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并 的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化以得到 15G(黄色液体，50mg，0.082mmol，61％产率)。LC-MS分析计算值C27H37ClN2O4 488.2，实测值 [M+H]489.4，Tr＝1.84min.(方法AY).
实施例15. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-甲基 丁酸
向15G(0.050g，0.102mmol)在THF(0.7mL)、甲醇(0.7mL)和水(0.1mL)的混合物中的搅 拌溶液中加入LiOH·H2O(0.017g，0.409mmol)。室温搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应混合 物。用柠檬酸水溶液酸化如此获得的含水残留物。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到 残留物。残留物通过制备LC/MS纯化以得到实施例15(16.7mg，0.036mmol，35％产率)。LC-MS 分析计算值C25H33ClN2O4 460.2，实测值[M+H]461.1，Tr＝2.13min.(方法O).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.49(s，1H)，7.13-7.30(m，3H)，7.18(m，1H)，7.09(m，2H)，6.91(m，1H)，3.67-3.85 (m，4H)，3.07-3.22(m，7H)，2.89-3.03(m，1H)，2.26-2.40(m，2H)，1.65(m，4H)，1.27-1.44(m， 6H).
实施例16和17
通过使用相应的卤化物按照实施例15的程序制备实施例16和17。
实施例18
3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸
18A.3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸 乙酯
向15F(0.035g，0.092mmol)在四氢呋喃(1mL)中的搅拌溶液中加入1-异氰酸根合-4-甲基 苯(0.015g，0.111mmol)。室温搅拌反应混合物12h。LCMS显示反应完成。减压浓缩反应混合 物以得到18A(黄色液体，45mg，0.069mmol，75％产率)。LC-MS分析计算值C29H41N3O5511.3， 实测值[M+H]512.5，Tr＝1.53min.(方法AY).
实施例18. 3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-3-甲 基丁酸
按照从15G合成实施例15所述的程序从18A制备实施例18。LC-MS分析计算值C27H37N3O5 483.3，实测值[M+H]484.1.Tr＝1.71min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.31(m，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15-7.23(m，1H)，7.09(d， J＝8.2Hz，2H)，6.87-7.01(m，1H)，4.13-4.20(m，4H)，3.05-3.14(m，5H)，2.88-3.02(m，2H)， 2.64-2.74(m，1H)，2.30-2.39(m，2H)，2.17-2.27(m，3H)，1.69(m，4H)，1.32-1.42(m，6H).
实施例19和20
通过使用相应的异氰酸酯按照实施例18的程序制备实施例19和20。
实施例21
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸
21A.N-丙基四氢-2H-吡喃-4-胺
在氮气氛下向二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(9.26mL，100mmol)在四氢呋喃(100mL)、甲醇(100 mL)中的搅拌溶液中加入丙-1-胺(8.25mL，100mmol)，然后加入4A°分子筛(4g)。室温搅拌反 应混合物12h。在0℃向其中按份加入NaBH4(11.34g，300mmol)，并室温搅拌反应混合物3 h。用水(10mL)淬灭反应混合物并减压浓缩以得到半固体，将其用10％碳酸氢钠(500mL)淬灭 并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压 浓缩以得到21A(黄色液体，8.4g，58.6mmol，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.82- 3.27(m，4H)，2.49(m，1H)，2.56(m，2H)，1.73-1.63(m，4H)，1.41(m，2H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H).
21B.3-甲基-3-(3-硝基-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯
向于密封管中的在N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的15C(0.600g，2.351mmol)中加入DIPEA (1.232mL，7.05mmol)和21A(0.673g，4.70mmol)。在135℃搅拌反应混合物15h。LCMS显示 反应完成。冷却反应混合物至室温，用水(20mL)淬灭并用MTBE(2×30mL)萃取。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。通过快速色谱纯化得到 21B(黄色液体，230mg，0.608mmol，25％产率)。LC-MS分析计算值C20H30N2O5378.21，实测值 [M+H]379.5，Tr＝1.55min(方法AY).
21C.3-(3-氨基-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸甲酯
将21B(0.230g，0.608mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液装入可密封的氢气瓶。接着抽空溶液并 用氮气净化。在氮气氛下向其中加入10％钯碳(0.032g，0.030mmol)。在氢气氛(40psi)下搅拌反 应混合物。室温搅拌反应混合物3h。通过垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(3×15mL) 彻底冲洗垫上的残留物。减压浓缩合并的滤液以得到21C(黄色液体，160mg，0.459mmol，76％产 率)。LC-MS分析计算值C20H32N2O3 348.2，实测值[M+H]349.6，Tr＝1.52min.(方法AY).
21D.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸甲酯
室温搅拌21C(0.050g，0.143mmol)、1-溴-4-氯苯(0.033g，0.172mmol)、4，5-双(二苯基膦 基)-9，9-二甲基氧杂蒽(0.042g，0.072mmol)和Cs2CO3(0.140g，0.430mmol)的1，4-二氧杂环己烷 (2mL)混合物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(8.25mg，0.014mmol)并 使氩气鼓泡通过混合物5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中12h。冷却反应混 合物至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)的混合物中重构残留物。 分离有机层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层， 经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化得到21D(黄色液 体，60mg，0.131mmol，91％产率)。LC-MS分析计算值C26H35ClN2O3 458.2，实测值[M+H]459.6， Tr＝2.20min.(方法AY).
实施例21. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸
向21D(0.060g，0.131mmol)在四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(0.2mL)的混合物中的 搅拌溶液中加入LiOH·H2O(0.022g，0.523mmol)。室温搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应混合 物。用柠檬酸水溶液酸化如此获得的含水残留物。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到 残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例21(14.4mg，0.031mmol，23％产率)。LC-MS 分析计算值C25H33ClN2O3 444.2，实测值[M+H]445.2，Tr＝2.39min.(方法O).1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.49(s，1H)，7.13-7.30(m，3H)，7.18(m，1H)，7.09(m，2H)，6.91(m，1H)，3.67-3.85 (m，4H)，3.07-3.22(m，4H)，2.89-3.03(m，1H)，2.26-2.40(m，2H)，1.65(m，4H)，1.27-1.44(m， 6H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例22-24
通过使用相应的卤化物按照实施例21的程序制备实施例22-24。
实施例25
3-甲基-3-(4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)丁酸
25A.3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸 乙酯
按照合成18A所述的程序从15F和1-异氰酸根合-4-甲基苯制备化合物25A。LC-MS分析 计算值C29H41N3O5 511.3，实测值[M+H]512.5，Tr＝1.53min.(方法AY).
实施例25. 3-甲基-3-(4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)丁酸
按照从15G合成实施例15所述的程序从25A制备实施例25。LC-MS分析计算值C27H37N3O4 467.26，实测值[M+H]468.3，Tr＝1.91min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33-9.43(m，1H)，8.38(s，1H)，8.28(m，1H)，7.37(m，2H)，7.06-7.18(m，3H)，6.90-7.00(m，1H)，3.84(m，2H)，3.13-3.20(m，2H)，2.63-2.71(m，3H)，2.29-2.37(m，4H)，2.24(s，3H)，1.98- 2.11(m，2H)，1.34-1.41(m，6H)，1.18-1.26(m，2H)，0.72-0.83(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例26
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-乙基戊酸
26A.2-(亚戊-3-基)丙二酸二乙酯
在0℃向丙二酸二乙酯(15.24mL，100mmol)、戊-3-酮(10.62mL，100mmol)和吡啶(11.31mL，140mmol)在四氢呋喃(480mL)中的搅拌溶液中以逐滴(10min)方式加入四氯化钛(1M，于DCM中)(140mL，140mmol)。使反应混合物升至室温并室温搅拌24h。用水(150mL) 淬灭反应混合物。用乙醚(150mL)萃取混合物。分离有机层并用乙酸乙酯(150mL)萃取水层。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。通过快速硅胶柱色谱纯化得到26A (黄色液体，5.8g，25.4mmol，25％产率)。LC-MS分析计算值C12H20O4 228.1，实测值[M+H]229.3， Tr＝1.43min.(方法AY).
26B.2-(3-(4-氟苯基)戊-3-基)丙二酸二乙酯
向冷却至-10℃的(4-氟苯基)溴化镁(89mL，89mmol)在干燥乙醚(76mL)中的搅拌溶液中 加入氯化亚铜(I)(2.2g，22.22mmol)。然后经5分钟滴加在乙醚(7.6mL)中的26A(7.61g，33.3 mmol)。室温搅拌反应混合物20分钟，然后回流12h。LCMS显示反应完成。冷却反应混合物至 0℃，用冰冷1N HCl淬灭。用乙醚(2×100mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层， 经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。通过快速硅胶柱色谱纯化得到26B(黄色液体，7.5 g，21.73mmol，98％产率)。LC-MS分析计算值C18H25FO4 324.2，实测值[M+H]325.3，Tr＝1.65 min.(方法AY).
26C.3-乙基-3-(4-氟苯基)戊酸乙酯
向26B(7.5g，23.12mmol)在DMSO(75mL)、水(3.75mL)中的搅拌溶液中加入氯化锂(1.960g，46.2mmol)。在180℃加热反应混合物12h。TLC显示反应完成。冷却反应混合物至0℃并将其用水(60mL)淬灭。将其用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。用盐水(40mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。通过快速硅胶柱色谱纯化得到26C(黄色液 体，4.7g，16.02mmol，69％产率)。LC-MS分析计算值C15H21FO2 252.1，实测值[M+H]253.3，Tr＝ 1.64min.(方法AY).
26D.3-乙基-3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸乙酯
在0℃向26C(4.7g，18.63mmol)在H2SO4(47mL)中的搅拌溶液中加入硝酸钾(1.883g， 18.63mmol)。在0℃搅拌反应混合物15min。TLC显示反应完成。将反应混合物倾入冰中并将 其用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓 缩以得到粗化合物。通过快速硅胶柱色谱纯化得到26D(黄色液体，2g，6.73mmol，36％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.64(m，1H)，7.29(m，1H)，4.05(q，J＝7.2Hz，2H)，2.74(s， 2H)，1.89-1.94(m，4H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，0.82(m，6H).
26E.N-乙基四氢-2H-吡喃-4-胺
按照合成15D所述的程序从二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮和乙胺制备化合物26E。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ3.97(m，2H)，3.41(m，2H)，2.67(m，1H)，2.63(m，2H)，1.89-1.77(m，4H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H).
26F.3-乙基-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸乙酯
向于密封管中的在N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中的26D(2g，6.73mmol)中加入DIPEA (3.52mL，20.18mmol)和26E(1.738g，13.45mmol)。在135℃搅拌反应混合物15h。TLC显示 反应完成。冷却反应混合物至室温，用水(20mL)淬灭并用MTBE(3×30mL)萃取。用盐水(20 mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。通过快速硅胶柱色谱纯 化得到化合物26F(粘性液体，1.2g，2.83mmol，42％产率)。LC-MS分析计算值C22H34N2O5 406.2， 实测值[M+H]407.2，Tr＝1.64min.(方法AY).
26G.3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-乙基戊酸乙酯
将26F(1.2g，2.95mmol)的乙酸乙酯(12mL)溶液装入可密封的氢气瓶。接着抽空溶液并用 氮气净化。在氮气氛下向其中加入10％钯碳(0.157g，0.148mmol)。在氢气氛(40psi)下搅拌反应 混合物。室温搅拌反应混合物3h。通过垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(3×15mL)彻 底冲洗垫上的残留物。减压浓缩合并的滤液以得到粗化合物。通过快速色谱纯化得到26G(黄色 液体，900mg，2.271mmol，77％产率)。LC-MS分析计算值C22H36N2O3 376.3，实测值[M+H]377.3， Tr＝1.65min.(方法AY).
26H.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-乙基戊酸乙酯
搅拌26G(0.050g，0.133mmol)、1-溴-4-氯苯(0.031g，0.159mmol)、4，5-双(二苯基膦基)- 9，9-二甲基氧杂蒽(7.68mg，0.013mmol)和Cs2CO3(0.065g，0.199mmol)的1，4-二氧杂环己烷(1.5 mL)混合物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(3.82mg，6.64μmol)，并使 氩气鼓泡通过混合物5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中12h。冷却反应混合 物至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)的混合物中重构残留物。分 离有机层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经 无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化得到26H(粘性液体， 50mg，0.050mmol，37％产率)。LC-MS分析计算值C28H39ClN2O3 486.3，实测值[M+H]487.5，Tr＝ 2.31min.(方法AY).
实施例26. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-乙基戊酸
向26H(0.050g，0.103mmol)在THF(1mL)、甲醇(1mL)和水(0.1mL)的混合物中的搅拌 溶液中加入LiOH·H2O(0.017g，0.411mmol)。在50℃搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应混合 物。用柠檬酸水溶液酸化如此获得的含水残留物。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到 残留物。残留物通过制备LCMS纯化得到实施例26(13.7mg，0.030mmol，28％产率)。LC-MS分 析计算值C26H35ClN2O3 458.2，实测值[M+H]459.1，Tr＝2.67min.(方法O).1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.36(s，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.06-7.17(m，4H)，6.85(m，1H)，3.79(m，2H)，3.11- 3.23(m，2H)，2.91-3.04(m，3H)，2.56(s，2H)，1.69-1.81(m，4H)，1.64(m，2H)，1.41(m，2H)，0.80 (t，J＝7.2Hz，3H)，0.66(m，6H).
实施例27-29
通过使用相应的卤化物按照实施例26的程序制备实施例27-29。
实施例30
3-乙基-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
30A.3-乙基-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸乙酯
向26G(0.035g，0.093mmol)在四氢呋喃(1mL)中的搅拌溶液中加入1-异氰酸根合-4-甲基 苯(0.015g，0.112mmol)。室温搅拌反应混合物12h。LCMS显示反应完成。减压浓缩反应混合 物以得到30A(粘性液体，45mg，0.071mmol，76％产率)。LC-MS分析计算值C30H43N3O4509.32， 实测值[M+H]510.4.Tr＝1.74min.(方法AY).
实施例30. 3-乙基-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向30A(0.045g，0.088mmol)在四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(0.1mL)的混合物中的 搅拌溶液中加入LiOH·H2O(0.015g，0.353mmol)。在50℃搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应 混合物。用柠檬酸水溶液酸化如此获得的含水残留物。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2× 10mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得 到残留物。残留物通过制备LC/MS纯化以得到实施例30(25mg，0.051mmol，58％产率)。LC-MS 分析计算值C28H39N3O4 481.2，实测值[M+H]482.2，Tr＝2.21min.(方法R).1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，8.45-8.56(m，1H)，8.15-8.30(m，1H)，7.31-7.45(m，2H)，7.16(d，J＝ 8.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，2H)，6.79-6.93(m，1H)，3.83(m，2H)，3.13-3.31(m，2H)，2.87- 3.05(m，3H)，2.59(s，2H)，2.25(s，3H)，1.63-1.86(m，6H)，1.39(m，2H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)， 0.64(m，6H).
实施例31和32
通过使用相应的异氰酸酯按照实施例30的程序制备实施例31和32。
实施例33
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-环丙基丙酸
33A.N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-乙基四氢-2H-吡喃-4-胺
在含有4-溴-1-氟-2-硝基苯(5.6g，25.5mmol)的密封管中加入26E。在135℃加热反应混 合物12h。LCMS显示反应完成。通过快速色谱纯化得到33A(黄色液体，7.3g，21.73mmol，85％ 产率)。LC-MS分析计算值C13H17BrN2O3 328.0，实测值[M+2]330.2，Tr＝3.10min.(方法U).
33B.N-乙基-N-(2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃 -4-胺
用氩气净化33A(2.6g，7.90mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.01g，11.85mmol)和乙酸钾 (2.325g，23.69mmol)在1，4-二氧杂环己烷(26mL)中的搅拌溶液10min。向其中加入PdCl2 (dppf)·CH2Cl2加合物(0.322g，0.395mmol)并用氩气净化5min。在90℃加热反应混合物5h。 LCMS显示反应完成。冷却反应混合物至室温并用水(30mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取 水层。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。通过快 速色谱纯化得到33B(黄色固体，2.8g，7.44mmol，91％产率)。LC-MS分析计算值C19H29BN2O5 376.2，实测值[M+H]377.4，Tr＝3.63min.(方法U).
33C.(E)-3-环丙基丙烯酸甲酯
在氮气氛下在0℃向氯化锂(18.15g，428mmol)在乙腈(80mL)中的搅拌悬浮液中加入磷酰 基乙酸三甲酯(55.4mL，342mmol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(86mL，571mmol)然后加 入环丙甲醛(21.32mL，285mmol)。室温搅拌反应混合物12h。TLC显示反应完成。用水(300 mL)淬灭反应混合物并将其用乙酸乙酯(300mL)萃取。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。用1N HCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。 通过快速色谱纯化得到33C(黄色液体，11g，87mmol，30％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.46(m，1H)，5.87(m，1H)，3.72(s，3H)，1.68(m，1H)，0.98(m，2H)，0.66(m，2H).
33D.3-环丙基-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)丙酸甲酯
在密封管中，用氩气净化33B、33C和氢氧化钠(8.98mL，8.98mmol)在1，4-二氧杂环己烷 (37mL)中的悬浮液10min。向其中加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.242g，0.492mmol)并用 氩气净化5min。在50℃加热反应混合物6h。LCMS显示反应完成。冷却反应混合物至室温并 用乙酸(0.563mL)淬灭，并将其搅拌5分钟，然后在乙酸乙酯(40mL)和水(20mL)之间分配。用 乙酸乙酯(30mL)萃取水层。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以 得到粗化合物。通过快速色谱纯化得到33D(黄色固体，2.1g，5.24mmol，53％产率)。LC-MS分析 计算值C20H28N2O5 376.2，实测值[M+H]377.4，Tr＝1.53min.(方法AY).
33E.3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-环丙基丙酸甲酯
将33D(2.1g，5.58mmol)的乙酸乙酯(21mL)溶液装入可密封的氢气瓶。接着抽空溶液并用 氮气净化。在氮气氛下向其中加入10％钯碳(0.297g，0.279mmol)。在氢气氛(40psi)下搅拌反应 混合物。室温搅拌反应混合物3h。通过垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(3×15mL)彻 底冲洗垫上的残留物。减压浓缩合并的滤液以得到粗化合物外消旋体33E(黄色固体，1.5g)。LC- MS分析计算值C20H30N2O3 346.2，实测值[M+H]347.2，Tr＝1.46min.(方法AY).
手性分离外消旋体33E(方法BK)得到作为单一对映异构体的对映异构体1和对映异构体 2。对映异构体1 Tr＝2.89min(方法BK)和对映异构体2 Tr＝3.61min(方法BK)。
33E对映异构体1(黄色液体，390mg，1.126mmol，20％产率)：LC-MS分析计算值C20H30N2O3 346.2，实测值[M+H]347.2，Tr＝2.17min(方法BB)。
33E对映异构体2(黄色液体，440mg，1.245mmol，22％产率)：LC-MS分析计算值C20H30N2O3 346.2，实测值[M+H]347.2，Tr＝2.17min(方法BB)。
33F.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-环丙基丙酸甲酯
室温搅拌33E对映异构体1(0.050g，0.144mmol)、1-溴-4-氯苯(0.033g，0.173mmol)、 4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(0.042g，0.072mmol)和Cs2CO3(0.141g，0.433mmol)在 1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的混合物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入双(二亚苄基丙酮)钯 (8.30mg，0.014mmol)并使氩气鼓泡通过混合物5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油 浴中5h。冷却反应混合物至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)的 混合物中重构残留物。分离有机层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。用水(10mL)、盐水(10 mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色 谱纯化以得到33F(黄色液体，50mg，0.048mmol，33％产率)。LC-MS分析计算值C26H33ClN2O3 456.2，实测值[M+H]457.4，Tr＝1.31min.(方法AY).
实施例33对映异构体1.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-环 丙基丙酸
向33F(0.050g，0.109mmol)在四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(0.2mL)的混合物中的搅 拌溶液中加入LiOH·H2O(0.018g，0.438mmol)。室温搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应混合 物。用柠檬酸水溶液酸化如此获得的含水残留物。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到 残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例33对映异构体1(20.4mg，0.046mmol，41％产 率)。LC-MS分析计算值C25H31ClN2O3 442.2，实测值[M+H]443.2，Tr＝2.15min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40(m，1H)，7.04-7.20(m，2H)，7.08-7.18(m，4H)，6.95(m，1H)， 3.79(m，2H)，3.10-3.22(m，2H)，2.98(m，3H)，2.57-2.72(m，2H)，2.33(m，1H)，1.63(m，2H)， 1.43(m，2H)，0.94-1.08(m，1H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)，0.44-0.58(m，1H)，0.31-0.40(m，1H)， 0.19-0.28(m，1H)，0.06-0.18(m，1H).
实施例33对映异构体2.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-环 丙基丙酸
通过使用化合物33E对映异构体2按照与实施例33对映异构体1相同的程序制备实施例 33对映异构体2。LC-MS分析计算值C25H31ClN2O3 442.2，实测值[M+H]443.1，Tr＝2.15min.(方 法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.43(m，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.08-7.18(m， 4H)，6.71-6.87(m，1H)，3.79(m，2H)，3.10-3.22(m，2H)，2.91-3.05(m，3H)，2.56-2.70(m，2H)， 2.17-2.26(m，1H)，1.65(m，2H)，1.32-1.47(m，2H)，0.95-1.06(m，1H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)， 0.45-0.55(m，1H)，0.30-0.40(m，1H)，0.22(m，1H)，0.06-0.18(m，1H).
实施例34-36
(对映异构体1)
按照合成实施例33对映异构体1所述的程序从33E对映异构体1和相应的卤化物制备实施 例34-36(绝对立体化学未知)。
实施例37-39
(对映异构体2)
按照合成实施例33对映异构体1所述的程序从33E对映异构体2和相应卤化物制备实施例 37-39。
实施例40
(对映异构体1和对映异构体2)
3-环丙基-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)丙酸
40A.3-环丙基-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)丙酸甲酯
向33E对映异构体1(0.035g，0.101mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的搅拌溶液中加入1-异氰 酸根合-4-甲基苯(0.032g，0.242mmol)。室温搅拌反应混合物12h。LCMS显示反应完成。减压 浓缩反应混合物以得到40A(黄色液体，45mg，0.057mmol，56％产率)。LC-MS分析计算值 C28H37N3O4 479.3，实测值[M+H]480.4，Tr＝1.12min.(方法AY).
实施例40对映异构体1.3-环丙基-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲 基)苯基)丙酸
向化合物40A(0.045g，0.094mmol)在四氢呋喃(1.5mL)、甲醇(1.5mL)和水(0.5mL)的混 合物中的搅拌溶液中加入LiOH·H2O(0.016g，0.375mmol)。室温搅拌反应混合物12h。减压浓缩 反应混合物。用柠檬酸水溶液酸化如此获得的含水残留物。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯 (2×10mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩 以得到残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例40对映异构体1(22.5mg，0.047mmol， 50％产率)。LC-MS分析计算值C27H35N3O4 465.2，实测值[M+H]466.4，Tr＝1.54min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.63-9.73(m，1H)，8.67-8.80(m，1H)，8.34-8.42(m，1H)，7.58- 7.68(m，2H)，7.30-7.43(m，3H)，6.85(m，1H)，4.08(m，2H)，3.39-3.55(m，2H)，3.24(q，J＝6.4 Hz，2H)，2.80-2.95(m，3H)，2.44-2.57(m，4H)，1.61-1.73(m，2H)，1.20-1.31(m，2H)1.06(t，J ＝7.2Hz，1H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)，0.76(t，J＝7.2Hz，1H)，0.55-0.68(m，1H)，0.49(m，1H)， 0.38(m，1H).
实施例40对映异构体2.3-环丙基-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲 基)苯基)丙酸
按照合成实施例40对映异构体1所述的程序从33E对映异构体2制备实施例40对映异构 体2。LC-MS分析计算值C27H35N3O4 465.2，实测值[M+H]466.3，Tr＝1.75min.(方法O).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.47(s，1H)，8.13(m，1H)，7.37(m，2H)，7.04-7.18(m，3H)，6.84(m，1H)，3.76-3.91(m，2H)，3.39-3.55(m，2H)，3.24(q，J＝6.4Hz，2H)，2.89-3.03(m， 3H)，2.63-2.74(m，4H)，1.64-1.77(m，2H)，1.33-1.45(m，2H)，0.92-1.02(m，1H)，0.73-0.85(t， J＝7.2Hz，3H)，0.43-0.56(m，2H)，0.29-0.38(m，2H).
实施例41
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)戊酸
41A.2-(4-氟-3-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
搅拌4-溴-1-氟-2-硝基苯(10g，45.5mmol)、4，4，4，4，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼 杂环戊烷)(16.16g，63.6mmol)、乙酸钾(13.38g，136mmol)在二氧杂环己烷(100mL)中的溶液。 用氩气净化反应混合物5min。5min后，在氩气下将PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(3.71g，4.55 mmol)加入至反应混合物并加热至108℃达12h。使反应混合物冷却至室温，通过垫 过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。用水(50mL)洗涤有机层并分离水层并用乙酸乙酯(2×100 mL)再次萃取。用盐水洗涤合并的有机提取物，经硫酸钠干燥并减压除去溶剂以得到褐色油状物 形式的粗产物。油性化合物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯洗脱以得到41A(浅黄色固 体，10.4g，38.9mmol，86％产率)。LC-MS分析计算值C12H15BFNO4 267.108，实测值[M+NH4] 285.2，Tr＝1.07(方法AY).
41B.3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向41A(5g，18.72mmol)在二氧杂环己烷(80mL)中的搅拌溶液中加入(E)-戊-2-烯酸甲酯 (5.34g，46.8mmol)，然后加入NaOH(1M)(16.85mL，16.85mmol)。用氩气净化反应混合物15 mins。向上述反应混合物中装入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.462g，0.936mmol)并重复氩气净 化循环。在50℃搅拌反应悬浮液6h。使反应混合物冷却至室温并用AcOH(0.965mL，16.85 mmol)淬灭，并将其搅拌5分钟，然后在乙酸乙酯(100mL)和水(80mL)之间分配。用乙酸乙酯 (2×100mL)再次萃取水层。用盐水(80mL)洗涤合并的有机提取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并 减压浓缩以得到残留物。使用石油醚/乙酸乙酯通过硅胶柱色谱纯化残留物，以得到41B(褐色油 状物，4.0g，15.74mmol，84％产率)。LC-MS分析计算值C12H14FNO4 255.09，实测值[M+NH4] 273.0，Tr＝2.751(方法U).
41C.3-(4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向于密封管中的在N-甲基-2-吡咯烷酮(15mL)中的41B(1.5g，5.88mmol)中加入DIPEA (3.08mL，17.63mmol)和4-甲基哌啶(1.166g，11.75mmol)。在135℃搅拌反应混合物12h。 TLC显示反应完成。冷却反应混合物至室温，用水(20mL)淬灭并将其用MTBE(3×30mL)萃 取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。通过快速 色谱纯化得到41C(黄色液体，1.8g，5.38mmol，86％产率)。LC-MS分析计算值C18H26N2O4 334.2， 实测值[M+2]336.6，Tr＝1.69min.(方法AY).
41D.3-(3-氨基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
将41C(1.8g，5.38mmol)的乙酸乙酯(18mL)溶液装入可密封的氢气瓶。接着抽空溶液并用 氮气净化。在氢气氛(40psi)下向其中加入10％钯碳(0.286g，0.269mmol)。在氢气氛(40psi)下 搅拌反应混合物。室温搅拌反应混合物4h。通过垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(3× 15mL)彻底冲洗垫上的残留物。减压浓缩合并的滤液以得到粗化合物41D(黄色固体，1.2g)。LC- MS分析计算值C18H28N2O2 3 304.2，实测值[M+H]305.2，Tr＝1.67min.(方法AY).
手性分离外消旋体41D(方法BU)得到作为单一对映异构体的对映异构体1和对映异构体 2。41D对映异构体1，Tr＝4.25min(方法BU)和41D对映异构体2，Tr＝5.4min(方法BU).
41D对映异构体1(黄色液体，350mg，1.138mmol，21％产率)：LC-MS分析计算值C18H28N2O2 304.2，实测值[M+H]305.2.Tr＝3.54min(方法BE).
41D对映异构体2(黄色液体，350mg，1.138mmol，21％产率)：LC-MS分析计算值C18H28N2O2 304.2，实测值[M+H]305.2.Tr＝3.53min(方法BE).
41E.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
搅拌41D对映异构体1(0.050g，0.164mmol)、4-溴苄腈(0.036g，0.197mmol)、4，5-双(二 苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(9.50mg，0.016mmol)和Cs2CO3(0.080g，0.246mmol)的1，4-二氧杂 环己烷(1.5mL)混合物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(4.72mg，8.21 μmol)并使氩气鼓泡通过混合物5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中4h。冷却反 应混合物至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)的混合物中重构残留 物。分离有机层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机 层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(条件：50％ 乙酸乙酯/石油醚)以得到41E(黄色液体，50mg，0.112mmol，68％产率)。LC-MS分析计算值 C25H31N3O2 405.2，实测值[M+H]406.5，Tr＝1.85min.(方法AY).
实施例41对映异构体1.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)戊酸
向41E在四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(0.1mL)的混合物中的搅拌溶液中加入LiOH·H2O(0.021g，0.493mmol)。室温搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应混合物。用柠檬酸水 溶液酸化如此获得的含水残留物。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水 (10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留物。残留物 通过制备LC/MS纯化以得到实施例41对映异构体1(16.7mg，0.036mmol，35％产率)。LC-MS分 析计算值C24H29N3O2 391.2，实测值[M+H]392.3.Tr＝1.97min.(方法O).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.94-8.06(s，1H)，7.47-7.58(m，2H)，6.98(m，5H)，3.17(s，1H)，3.04(m，4H)，2.81 (m，1H)，2.28-2.42(m，1H)，1.46-1.68(m，5H)，1.17-1.34(m，2H)，0.88(m，3H)，0.73(t，J＝7.2 Hz，3H).
实施例41对映异构体2.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)戊酸
按照合成实施例41对映异构体1所述的程序从41D对映异构体2制备实施例41对映异构 体2。LC-MS分析计算值C24H29N3O2 391.2，实测值[M+H]392.3.Tr＝1.98min.(方法O).1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.46-7.59(m，2H)，6.85-7.09(m，5H)，3.17(s，1H)，3.04(m， 4H)，2.81(m，1H)，2.37-2.46(m，1H)，1.46-1.68(m，5H)，1.10-1.24(m，2H)，0.88(m，3H)，0.73 (t，J＝7.2Hz，3H).
实施例42和43
(对映异构体1)
按照合成实施例41对映异构体1所述的程序从41D对映异构体1和相应卤化物制备实施 例42和43。
实施例44和45
(对映异构体2)
按照合成实施例41对映异构体1所述的程序从41D对映异构体2和相应卤化物制备实施 例44和45。
实施例46
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
46A.3-(4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
向41D对映异构体1(0.035g，0.115mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的搅拌溶液中加入1-异氰 酸根合-4-甲基苯(0.018g，0.138mmol)。室温搅拌反应混合物12h。LCMS显示反应完成。减压 浓缩反应混合物以得到化合物46A(黄色液体，50mg，0.075mmol，65％产率)。LC-MS分析计算值 C26H35N3O3 437.2，实测值[M+H]438.5.Tr＝1.76min.(方法AY).
实施例46对映异构体1.3-(4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向46A(0.050g，0.114mmol)在四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(0.1mL)混合物中的搅 拌溶液中加入LiOH·H2O(0.019g，0.457mmol)。室温搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应混合 物。用柠檬酸水溶液酸化如此获得的含水残留物。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到 残留物。残留物通过制备LC/MS纯化以得到实施例46对映异构体1(13.3mg，0.031mmol，27％ 产率)。LC-MS分析计算值C25H33N3O3 423.3，实测值[M+H]424.3.Tr＝2.24min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，7.87-8.04(m，2H)，7.37(m，2H)，7.01-7.18(m，3H)， 6.67-6.85(m，1H)，2.87-2.96(m，3H)，2.56-2.64(m，2H)，2.36-2.45(m，1H)，2.14-2.29(m， 4H)，1.58-1.77(m，3H)，1.36-1.54(m，4H)，0.99(m，3H)，0.73(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例46对映异构体2.3-(4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
按照实施例46对映异构体1的相同程序通过使用41D对映异构体2制备实施例46对映异 构体2。LC-MS分析计算值C25H33N3O3 423.2，实测值[M+H]424.3.Tr＝2.15min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，7.84-8.04(m，2H)，7.31-7.46(m，2H)，6.98-7.17(m， 3H)，6.77(m，1H)，2.75-2.96(m，3H)，2.54-2.67(m，2H)，2.35-2.45(m，1H)，2.19-2.30(m，4H)， 1.56-1.77(m，3H)，1.34-1.53(m，4H)，0.99(m，3H)，0.73(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例47
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)戊酸
47A.3-(3-硝基-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
按照合成41C所述的程序从41B和4-苯基哌啶制备化合物47A。LC-MS分析计算值C23H28N2O4 396.2，实测值[M+H]397.4，Tr＝1.73min.(方法AY).
47B.3-(3-氨基-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
按照合成41D所述的程序从47A制备化合物47B。LC-MS分析计算值C23H30N2O2366.2， 实测值[M+H]367.2，Tr＝1.72min(方法AY).
47C.3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
按照合成41E所述的程序从47B制备化合物47C。LC-MS分析计算值C29H36N4O3488.3， 实测值[M+H]489.5，Tr＝1.83min(方法AY).
外消旋体实施例47.3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)戊酸
按照合成实施例41对映异构体1所述的程序从47C制备外消旋体实施例47。LC-MS分析 计算值C28H34N4O3 474.3，实测值[M+H]475.5，Tr＝1.40min(方法AY).
手性分离外消旋体实施例47(方法BF)得到作为单一对映异构体的对映异构体1和对映异构 体2。对映异构体1，Tr＝5.22min和对映异构体2，Tr＝6.76min(方法BF).
实施例47对映异构体1：LC-MS分析计算值C28H34N4O3 474.3，实测值[M+H]475.4，Tr＝ 1.98min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，2H)，7.45(s，1H)，7.25-7.33(m，2H)， 7.14-7.23(m，3H)，7.01(m，1H)，6.83(m，1H)，6.75(m，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，3.12-3.26 (m，3H)，2.73-2.85(m，1H)，2.61-2.71(m，2H)，2.37-2.46(m，2H)，1.65-1.80(m，2H)，1.42- 1.62(m，4H)，1.34(m，3H)，0.61-0.77(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例47对映异构体2：LC-MS分析计算值C28H34N4O3 474.3，实测值[M+H]475.4，Tr＝ 1.98min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，2H)，7.45(s，1H)，7.27-7.28(m，2H)， 7.17-7.20(m，3H)，7.01(m，1H)，6.82(m，1H)，6.75(m，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，3.12-3.26 (m，3H)，2.79-2.85(m，1H)，2.61-2.71(m，2H)，2.37-2.46(m，2H)，1.65-1.80(m，2H)，1.56- 1.62(m，4H)，1.34(m，3H)，0.72(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例48
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(环己基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)丁酸
48A.1-(环己基氨基)-2-甲基丙-2-醇
在氮气氛下向环己酮(10.0g，102mmol)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(9.08g，102mmol)在干燥 THF(100mL)、MeOH(100mL)中的搅拌溶液中加入3.0g分子筛。室温搅拌反应混合物16h。 将反应冷却至0℃并在60分钟内按份加入NaBH4(11.56g，306mmol)。室温搅拌反应混合物3 h。在0℃用水(20mL)淬灭反应混合物。减压浓缩以完全除去甲醇以得到半固体并将其用10％ 碳酸氢钠(100mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。分离有机层并用盐水(50mL)洗涤。 有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩以得到液体化合物。通过快速色谱纯化得到48A(浅黄色液体， 13.5g，102mmol，78％产率).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.10(br.s.，1H)，2.40(s，2H)，2.33- 2.30(m，1H)，1.90-1.20(m，11H)，1.16(s，6H).
48B.1-((4-溴-2-硝基苯基)(环己基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
在0℃向NaH(2.182g，54.5mmol)在干燥DMF(60.0mL)中的搅拌溶液中加入48A(12.46 g，72.7mmol)并在相同温度保持30分钟。在0℃加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(8.0g，36.4mmol)。室 温搅拌反应4h。冷却反应混合物至0℃并用3mL水淬灭并室温搅拌10分钟。用乙酸乙酯(20 mL)稀释反应混合物，用水(10mL)洗涤，分离有机层并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层。合并 在一起的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩以得到橙色液体。通过快速色谱纯化得到48B(橙色液 体，0.7g，1.65mmol，93％产率)。LC-MS分析计算值C16H23BrN2O3370.2，实测值[M+2]372.2，Tr＝3.58min(方法N).
48C.1-(环己基(2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)-2-甲基 丙-2-醇
向48B(5.0g，13.47mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(4.10 g，16.16mmol)、乙酸钾(3.97g，40.4mmol)在用氩气净化10分钟的干燥DMSO(50.0mL)中的搅 拌溶液中加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(0.550g，0.673mmol)。将反应置于在80℃预热的油浴 中并保持2h。冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯(50mL)洗涤，用水(25mL)洗涤并分离有机 层，用乙酸乙酯(2×50mL)反萃取水层。混合在一起的有机层经硫酸钠干燥，完全浓缩以得到褐 色液体。通过快速色谱纯化得到48C(橙色半固体，4.5g，10.76mmol，80％产率)。LC-MS分析计 算值C22H35BN2O5 418.2，实测值[M+H]419.2，Tr＝4.00min(方法N).
48D.3-(4-(环己基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-3-硝基苯基)丁酸甲酯
按照合成33D所述的程序从巴豆酸甲酯制备化合物48D。LC-MS分析计算值C21H32N2O5 392.2，实测值[M+H]393.4，Tr＝3.66min(方法N).
48E.3-(3-氨基-4-(环己基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)丁酸甲酯
将48D(1.8g，4.59mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液装入可密封的氢气瓶。接着抽空溶液并用 氮气净化。在氮气氛下向其中加入10％钯碳(0.332g，0.312mmol)。在氢气氛(40psi)下搅拌反应 混合物。室温搅拌反应混合物4h。通过垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(3×15mL)彻 底冲洗垫上的残留物。减压浓缩合并的滤液以得到粗化合物外消旋体48E(黄色固体，1.4g)。LC- MS分析计算值C21H34N2O3 362.2，实测值[M+H]363.3，Tr＝3.06min(方法N).
手性分离外消旋体48E(方法AE)以得到作为单一对映异构体的对映异构体1和对映异构体 2(方法AE)对映异构体1，Tr＝3.15min和对映异构体2，Tr＝5.12min(方法AE).
48E对映异构体1(黄色液体，450mg，1.241mmol，26％产率)：LC-MS分析计算值C21H34N2O3 362.2，实测值[M+H]363.2.Tr＝3.18min(方法BO).
48E对映异构体2(黄色液体，450mg，1.241mmol，26％产率)：LC-MS分析计算值C21H34N2O3 362.2，实测值[M+H]363.5.Tr＝3.81min(方法U).
48F.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(环己基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)丁酸甲酯
搅拌48E对映异构体1(0.050g，0.138mmol)、1-溴-4-氯苯(0.032g，0.166mmol)、4，5-双 (二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(0.040g，0.069mmol)和Cs2CO3(0.135g，0.414mmol)的1，4-二氧 杂环己烷(1.5mL)混合物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(7.93mg， 0.014mmol)并使氩气鼓泡通过混合物5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中12 h。冷却反应混合物至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)的混合物 中重构残留物。分离有机层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤 合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化得 到48F(黄色液体，50mg，0.037mmol，26％产率)。LC-MS分析计算值C27H37ClN2O3 472.2，实测 值[M+H]473.5，Tr＝2.03min.(方法AY).
实施例48对映异构体1.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(环己基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)丁 酸
向48F(0.050g，0.106mmol)在四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(0.1mL)的混合物中的搅 拌溶液中加入LiOH·H2O(0.018g，0.423mmol)。室温搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应混合 物。用柠檬酸水溶液酸化如此获得的含水残留物。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到 残留物。残留物通过制备LC/MS纯化得到实施例48对映异构体1(20.6mg，0.045mmol，42％产 率).LC-MS分析计算值C26H35ClN2O3 458.2，实测值[M+H]459.3，Tr＝2.24min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48(s，1H)，7.22-7.31(m，2H)，7.02-7.17(m，4H)，6.73(m，1H)， 3.05(m，2H)，2.95(br.s.，2H)，2.31-2.46(m，3H)，1.76-1.89(m，2H)，1.61(m，2H)，1.42(m，1H)， 1.08-1.22(m，5H)，0.91(m，9H).
实施例48对映异构体2.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(环己基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)丁 酸
按照合成实施例48对映异构体1所述的程序从48E对映异构体2制备实施例48对映异构 体2。LC-MS分析计算值C26H35ClN2O3 458.2，实测值[M+H]459.2，Tr＝2.24min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48(s，1H)，7.26(m，2H)，7.10-7.17(m，3H)，7.01-7.09(m，1H)，6.73(m，1H)，3.05-3.18(m，2H)，2.95(m，2H)，2.49(m，3H)，1.97-2.10(m，2H)，1.62(m，2H)，1.43(m，1H)，1.06-1.26(m，5H)，0.90(m，9H).
实施例49-52
(对映异构体1)
按照合成实施例48对映异构体1所述的程序从48E对映异构体1和相应卤化物制备实施例 49-52。
实施例53-56
(对映异构体2)
按照合成实施例48对映异构体1所述的程序从48E对映异构体2和相应卤化物制备实施例 53-56。
实施例59
(非对映异构体1和非对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯基)戊酸
59A.N-乙基四氢-2H-吡喃-3-胺
在氮气氛下向二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(10g，100mmol)在四氢呋喃(100mL)、甲醇(100 mL)中的搅拌溶液中加入乙胺(2M，于THF中)(49.9mL，100mmol)，然后加入4A分子筛(4g)。室温搅拌反应混合物12h。在0℃向其中按份加入NaBH4(11.34g，300mmol)并室温搅拌反应混合物3h。用水(10mL)淬灭反应混合物并减压浓缩以得到半固体，用10％碳酸氢钠(5)0mL)淬灭。将其用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥， 减压浓缩以得到59A(黄色液体，11g，85mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.74 -3.65(m，4H)，2.70(m，1H)，2.67(m，2H)，1.98-1.57(m，4H)，1.02(t，J＝7.2Hz 3H).
59B.N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-乙基四氢-2H-吡喃-3-胺
在密封管中的4-溴-1-氟-2-硝基苯(4g，18.18mmol)中加入59A(3.52g，27.3mmol)。在135 ℃加热反应混合物12h。LCMS显示反应完成。通过快速色谱纯化得到59B(黄色液体，3.5g， 10.63mmol，58％产率).LC-MS分析计算值C13H17BrN2O3 328.0，实测值[M+H]329.2.Tr＝3.10 min.(方法U).
59C.4-溴-N1-乙基-N1-(四氢-2H-吡喃-3-基)苯-1，2-二胺
在0℃在氮气氛下向59B(6.8g，20.66mmol)在乙酸(68mL)中的搅拌溶液中加入铁(4.61 g，83mmol)。室温搅拌反应混合物12h。LCMS显示反应完成。减压浓缩反应混合物以得到残留 物，通过使用10％碳酸氢钠将其碱化至pH～9并用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。用盐水(30mL)洗 涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物59C(黄色固体，5g)。LC-MS分 析计算值C13H19BrN2O 298.06，实测值[M+2]301.3.Tr＝1.46min(方法AY).
手性分离外消旋体59C得到作为单一对映异构体的对映异构体1和对映异构体2(方法AR). 59C对映异构体1，Tr＝4.27min和59C对映异构体2，Tr＝5.33min(方法AR).
59C对映异构体1(黄色液体，2g，6.68mmol，32％产率)：LC-MS分析计算值C13H19BrN2O 298.06，实测值[M+H]299.2，Tr＝2.874min(方法U).
59C对映异构体2(黄色液体，1.5g，5.01mmol，24％产率)：LC-MS分析计算值C13H19BrN2O 298.06，实测值[M+H]299.2，Tr＝2.876min(方法U).
59D.N1-乙基-N1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯- 1，2-二胺
用氩气净化59C对映异构体1(1.9g，6.35mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.419g，9.53mmol)和 乙酸钾(1.870g，19.05mmol)在1，4-二氧杂环己烷(19mL)中的搅拌溶液10min。向其中加入 PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(0.259g，0.318mmol)并用氩气净化5min。在90℃加热反应混合物 5h。LCMS显示反应完成。冷却反应混合物至室温并用水(30mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×30mL) 萃取水层。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。通 过快速色谱纯化得到59D(黄色液体，2.0g，5.78mmol，91％产率).LC-MS分析计算值 C19H31BN2O3 346.2，实测值[M+H]347.6，Tr＝1.56min.(方法AY).
59E.3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
在装备有Teflon帽的压力管中，加入化合物59D(1g，2.89mmol)、1，4-二氧杂环己烷(10 mL)，然后加入(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.989g，8.66mmol)、(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘 (0.036g，0.058mmol)和1M氢氧化钠溶液(2.60mL，2.60mmol)。使氩气鼓泡通过混合物10min 并室温加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.014g，0.029mmol)。使氩气鼓泡通过混合物5min。 然后，给管盖上螺帽并在50℃加热2h。冷却反应混合物至室温，用乙酸(0.165mL)淬灭，并搅 拌5分钟，然后用水(15mL)稀释。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水层。用水(15mL)、盐水(15 mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色 谱纯化以得到59E(黄色固体，800mg)。LC-MS分析计算值C19H30N2O3 334.2，实测值[M+H] 335.8，Tr＝1.48min(方法AY).
手性分离59E(方法BY)得到59E非对映异构体1 Tr＝2.78min(方法BY)和59E非对映异 构体2 Tr＝3.51min(方法BY)
59E非对映异构体1(黄色液体，240mg)：LC-MS分析计算值C19H30N2O3 334.2，实测值[M+H]335.2，Tr＝3.26min(方法U).
59E非对映异构体2(黄色液体，265mg)：LC-MS分析计算值C19H30N2O3 334.2，实测值[M+2]335.2，Tr＝3.26min(方法U).
59F.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
搅拌59E非对映异构体1(0.050g，0.149mmol)、1-溴-4-氯苯(0.034g，0.179mmol)、4，5- 双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(0.043g，0.075mmol)和Cs2CO3(0.146g，0.448mmol)的1，4-二 氧杂环己烷(2mL)混合物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(8.60mg， 0.015mmol)并使氩气鼓泡通过混合物5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中12 h。冷却反应混合物至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)的混合物 中重构残留物。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以 得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化以得到59F(黄色液体，60mg，0.082mmol，55％产 率)。LC-MS分析计算值C25H33ClN2O3 444.2，实测值[M+H]445.5，Tr＝2.06min.(方法AY).
实施例59非对映异构体1.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯基)戊 酸
向59F(0.060g，0.135mmol)在四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(0.2mL)混合物中的搅拌 溶液中加入LiOH·H2O(0.023g，0.539mmol)。室温搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应混合物。 用柠檬酸水溶液酸化如此获得的含水残留物。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃 取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留 物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例59非对映异构体1(16.3mg，0.037mmol，27％产 率)。LC-MS分析计算值C24H31ClN2O3 430.2，实测值[M+H]431.2，Tr＝2.33min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36(s，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.09-7.16(m，3H)，7.03(m，1H)， 6.68-6.78(m，1H)，3.79(m，1H)，3.60-3.69(m，3H)，3.10-3.21(m，2H)，2.92-3.03(m，1H)，2.81 (m，1H)，2.38-2.47(m，2H)，1.54-1.70(m，4H)，1.33-1.47(m，2H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)，0.73 (t，J＝7.2Hz，3H).
实施例59非对映异构体2.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯基)戊 酸
按照合成实施例59非对映异构体1所述的程序从59E非对映异构体2制备实施例59非对 映异构体2。LC-MS分析计算值C24H31ClN2O3 430.2，实测值[M+H]431.2，Tr＝2.32min.(方法 O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36(s，1H)，7.21-7.29(m，2H)，7.08-7.17(m，3H)，7.03(m， 1H)，6.74(m，1H)，3.79(m，1H)，3.59-3.71(m，3H)，3.09-3.22(m，2H)，2.93-3.03(m，1H)，2.77- 2.90(m，1H)，2.38-2.48(m，2H)，1.55-1.67(m，4H)，1.45-1.54(m，2H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)， 0.73(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例60
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯基)戊酸(非对映异构体3和非对 映异构体4)
60A.N1-乙基-N1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯- 1，2-二胺
用氩气净化59C对映异构体2(1.9g，6.35mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.419g，9.53mmol)和 乙酸钾(1.870g，19.05mmol)在1，4-二氧杂环己烷(19mL)中的搅拌溶液10min。向其中加入 PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(0.259g，0.318mmol)并用氩气净化5min。在90℃加热反应混合物 5h。LCMS显示反应完成。冷却反应混合物至室温并用水(30mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×30mL) 萃取水层。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。 通过快速色谱纯化得到60A(黄色液体，1.5g，4.33mmol，93％产率)。LC-MS分析计算值 C19H31BN2O3 346.2，实测值[M+H]347.6，Tr＝1.56min.(方法AY).
60B.3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成59E所述的程序从60A制备化合物60B。LC-MS分析计算值C19H30N2O3334.2， 实测值[M+H]335.8，Tr＝1.48min(方法AY).
手性分离60B(方法DN)得到60B非对映异构体3 Tr＝2.3min(方法DN)和60B非对映异 构体4 Tr＝3.08min(方法DN).
60B非对映异构体3：LC-MS分析计算值C19H30N2O3 334.2，实测值[M+H]335.2，Tr＝3.26 min(方法U).
60B非对映异构体4：LC-MS分析计算值C19H30N2O3 334.2，实测值[M+2]335.2，Tr＝3.42 min(方法U).
60C.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
搅拌60B非对映异构体3(0.050g，0.149mmol)、1-溴-4-氯苯(0.034g，0.179mmol)、4，5- 双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(0.043g，0.075mmol)和Cs2CO3(0.146g，0.448mmol)在1，4-二 氧杂环己烷(2mL)中的混合物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(8.60 mg，0.015mmol)并使氩气鼓泡通过混合物5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中 12h。冷却反应混合物至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)的混合 物中重构残留物。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩 以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化以得到60C(黄色液体，55mg，0.054mmol，36％ 产率).LC-MS分析计算值C25H33ClN2O3 444.2，实测值[M+H]445.4，Tr＝2.08min.(方法AY).
实施例60非对映异构体3. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯基)戊 酸
向60C(0.060g，0.135mmol)在四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(0.2mL)的混合物中的 搅拌溶液中加入LiOH·H2O(0.023g，0.539mmol)。室温搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应混合 物。用柠檬酸水溶液酸化如此获得的含水残留物。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到 残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例60非对映异构体3(15mg，0.033mmol，26％ 产率).LC-MS分析计算值C24H31ClN2O3 430.2，实测值[M+H]431.2，Tr＝2.32min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36(s，1H)，7.25(m，2H)，7.09-7.18(m，3H)，6.98-7.06(m，1H)， 6.74(m，1H)，3.77-3.84(m，1H)，3.62-3.70(m，3H)，3.10-3.23(m，2H)，2.98(m，1H)，2.76-2.92 (m，1H)，2.35-2.47(m，2H)，1.58-1.69(m，4H)，1.35-1.45(m，2H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)，0.73 (t，J＝7.2Hz，3H).
实施例60非对映异构体4.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯基)戊 酸
按照合成实施例60非对映异构体3所述的程序从60B非对映异构体4制备实施例60非对 映异构体4。LC-MS分析计算值C24H31ClN2O3 430.2，实测值[M+H]431.2，Tr＝2.24min.(方法 O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35(s，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)，7.00-7.17(m，4H)，6.67 -6.88(m，1H)，3.79(m，1H)，3.60-3.69(m，3H)，3.10-3.21(m，2H)，2.92-3.03(m，1H)，2.81(m， 1H)，2.38-2.47(m，2H)，1.54-1.70(m，4H)，1.33-1.47(m，2H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)，0.73(t，J ＝7.2Hz，3H).
实施例61-63
(非对映异构体1)
按照合成实施例59非对映异构体1所述的程序从59E非对映异构体1和相应的卤化物制备 实施例61-63。
实施例64-66
(非对映异构体2)
按照合成实施例59非对映异构体1所述的程序从59E非对映异构体2和相应的卤化物制备 实施例64-66。
实施例67-69
(非对映异构体3)
按照合成实施例60非对映异构体3所述的程序从60B非对映异构体3和相应的卤化物制备 实施例67-69。
实施例70-72
(非对映异构体4)
按照合成实施例60非对映异构体3所述的程序从60B非对映异构体4和相应的卤化物制备 实施例70-72。
实施例73
(非对映异构体1，非对映异构体2，非对映异构体3，非对映异构体4)
3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
73A.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
向59E非对映异构体1(0.035g，0.105mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的搅拌溶液中加入1-异 氰酸根合-4-甲基苯(0.017g，0.126mmol)。室温搅拌反应混合物12h。LCMS显示反应完成。减 压浓缩反应混合物以得到73A(黄色液体，45mg，0.069mmol，66％产率)。LC-MS分析计算值 C27H37N3O4 467.3，实测值[M+H]468.5.Tr＝1.63min.(方法AY).
实施例73非对映异构体1.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基) 戊酸
向73A(0.045g，0.096mmol)在四氢呋喃(1.5mL)、甲醇(1.5mL)和水(0.5mL)混合物中的 搅拌溶液中加入LiOH·H2O(0.016g，0.385mmol)。室温搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应混合 物。用柠檬酸水溶液酸化如此获得的含水残留物。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到 残留物。残留物通过制备LC/MS纯化以得到实施例73非对映异构体1(25mg，0.056mmol，57％ 产率)。LC-MS分析计算值C26H35N3O4 453.2，实测值[M+H]454.2，Tr＝1.85min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.40(s，1H)，8.08(s，1H)，7.38(m，2H)，7.05-7.19(m， 3H)，6.69-6.85(m，1H)，3.94(m，1H)，3.65-3.77(m，1H)，3.07-3.21(m，2H)，2.94-3.05(m，2H)， 2.80-2.91(m，2H)，2.33(m，2H)，2.25(s，3H)，1.91(m，1H)，1.56-1.74(m，2H)，1.39-1.54(m， 2H)，1.21-1.36(m，1H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)，0.63-0.74(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例73非对映异构体2.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基) 戊酸
按照合成实施例73非对映异构体1所述的程序从59E非对映异构体2制备实施例73非对 映异构体2。LC-MS分析计算值C26H35N3O4 453.2，实测值[M+H]454.2，Tr＝1.85min.(方法O). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.40(s，1H)，8.08(s，1H)，7.38(m，2H)，7.05-7.20 (m，3H)，6.71(s，1H)，3.85-4.00(m，1H)，3.62-3.77(m，1H)，3.06-3.18(m，2H)，2.93-3.05(m， 2H)，2.78-2.92(m，2H)，2.33(m，2H)，2.26(s，3H)，1.91(m，1H)，1.57-1.73(m，2H)，1.38-1.52 (m，2H)，1.15-1.35(m，1H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)，0.63-0.74(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例73非对映异构体3.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基) 戊酸
按照合成实施例73非对映异构体1所述的程序从60B非对映异构体3制备实施例73非对 映异构体3。LC-MS分析计算值C26H35N3O4 453.2，实测值[M+H]454.2.Tr＝1.84min.(方法O). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34-9.46(m，1H)，8.36-8.45(m，1H)，8.02-8.12(m，1H)，7.34- 7.44(m，2H)，7.16(m，1H)，7.03-7.12(m，2H)，6.80(m，1H)，3.88-3.98(m，1H)，3.71(m，1H)， 3.06-3.20(m，2H)，2.94-3.03(m，2H)，2.80-2.92(m，2H)，2.33(m，2H)，2.24(s，3H)，1.91(m， 1H)，1.56-1.71(m，2H)，1.39-1.54(m，2H)，1.20-1.34(m，1H)，0.79(m，3H)，0.62-0.75(m，3H).
实施例73非对映异构体4.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基) 戊酸
按照合成实施例73非对映异构体1所述的程序从60B非对映异构体4制备实施例73非对 映异构体4。LC-MS分析计算值C26H35N3O4 453.2，实测值[M+H]454.3，Tr＝1.85min.(方法O). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(m，1H)，8.36-8.51(m，1H)，8.01-8.15(m，1H)，7.38(m， 2H)，7.16(m，1H)，7.10(m，2H)，6.73-6.85(m，1H)，3.94(m，1H)，3.64-3.80(m，1H)，3.07-3.20 (m，2H)，2.94-3.05(m，2H)，2.79-2.92(m，2H)，2.34(m，2H)，2.26(s，3H)，1.84-1.98(m，1H)， 1.56-1.74(m，2H)，1.38-1.54(m，2H)，1.29(m，1H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)，0.73(t，J＝7.2Hz， 3H).
实施例74
(非对映异构体1)
(S)-3-(4-((S)-3-异丙基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
74A.(S)-5-异丙基吗啉-3-酮
向60％NaH(8.92g，223mmol)在甲苯(300mL)中的冰冷悬浮液中以逐滴方式加入于甲苯 (200mL)中的L-缬氨醇(10g，97mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温并以逐滴方式加入于甲苯(50mL)中的2-氯乙酸乙酯(11.88g，97mmol)。加热反应混合物至回流20h。冷却反应物质至室 温，用20mL水淬灭并减压浓缩。粗物质通过快速色谱纯化(120g硅胶柱；2％MeOH：CHCl3)以 得到74A(灰白色固体，10g，69.8mmol，72.0％产率)。LC-MS分析计算值C7H13NO2 143.1，实测值 [M+H]144.2，Tr＝0.6min(方法U).
74B.(S)-3-异丙基吗啉
向LiAlH4(2.4M，于THF中，58.2mL，140mmol)的冷却至0℃的THF(100mL)溶液中以逐滴方式加入于THF(50mL)中的74A(10g，69.8mmol)。然后，加热反应物质至回流过夜。冷却反应物质至0℃，用水(5mL)，然后2M NaOH溶液(10mL)淬灭。室温搅拌反应混合物1h。 过滤固体并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液以得到74B(褐色油状物，8.5g，65.8mmol，94％产率)。LC-MS分析计算值C7H15NO 129.2，实测值[M+H]130.2，Tr＝0.33min(方法U).
74C.(S)-4-(4-溴-2-硝基苯基)-3-异丙基吗啉
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(9.02g，41.0mmol)的NMP(30mL)溶液中加入DIPEA(21.49mL， 123mmol)，然后加入74B(5.3g，41.0mmol)并加热至120℃过夜。用水(100mL)稀释反应混合 物并用MTBE(2×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗物质，将其通 过快速色谱纯化(5％EA：己烷；40g硅胶柱)以得到74C(褐色粘状物，3.8g，11.43mmol，27.9％产 率).LC-MS分析计算值C13H17BrN2O3 328.04，实测值[M+H]329.2，Tr＝3.23min(方法U).
74D.(S)-4-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-3-异丙基吗啉
向74C(1.1g，3.34mmol)的DMSO(25mL)溶液中加入5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧 杂硼杂环己烷)(1.510g，6.68mmol)和乙酸钾(1.476g，15.04mmol)。用氮气净化反应混合物10分 钟。然后加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(0.136g，0.167mmol)并加热至80℃达5h。冷却反应 混合物至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用盐水溶液(10×50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥 并减压浓缩以得到74D(褐色固体，1.4g，2.435mmol，72.9％产率).LC-MS分析计算值 C18H27BN2O5 362.2，实测值[M+H]295.2，对于母体硼酸，Tr＝2.05min(方法U).
74E.(S)-3-(4-((S)-3-异丙基吗啉代)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向74D(1.4g，3.86mmol)的二氧杂环己烷(20mL)溶液中加入1N氢氧化钠(3.48mL，3.48 mmol)并用氮气净化10分钟。然后加入(E)-戊-2-烯酸甲酯(2.206g，19.32mmol)、(R)-(+)-2，2′-双 (二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.072g，0.116mmol)和氯二(乙烯基)铑(I)二聚体(0.023g，0.058mmol)。 用隔膜封闭圆底烧瓶并在35℃搅拌2h。冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并 用水(30mL)然后用盐水溶液(2×30mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗物质， 将其通过快速色谱纯化(15％EA：己烷；24g硅胶柱)以得到74E(褐色粘状物，0.7g，1.748mmol， 37％产率)。LC-MS分析计算值C19H28N2O5 364.2，实测值[M+H]365.2，Tr＝3.08min(方法U).(基 于来自共轭加成中使用(R)-BINAP预期的产物对映异构体指定产物的绝对立体化学)
74F.(S)-3-(3-氨基-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)戊酸甲酯
向74E(0.65g，1.784mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入10％Pd/C(0.15g，0.141mmol) 并在氢气囊压力下搅拌4h。通过过滤反应混合物并减压浓缩以得到粗物质，将其通过 快速色谱纯化(15％EA：己烷；40g硅胶柱)以得到74F的非对映异构体混合物。
手性分离非对映异构体混合物(91∶9)74F得到74F非对映异构体1 Tr＝6.9min，74F非对映 异构体2 Tr＝7.2min(方法BK).
74F非对映异构体1(褐色固体，230mg，0.681mmol，38.2％产率)：LC-MS分析计算值C19H30N2O3 334.2，实测值335.2，Tr＝3.55min(方法U).
74G.(S)-3-(4-((S)-3-异丙基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
向74F非对映异构体1(15mg，0.045mmol)的THF(1mL)溶液中加入1-异氰酸根合-4-甲基 苯(11.94mg，0.090mmol)并室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应物质并用盐水溶液(2× 10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到白色固体形式的74G(30mg，0.022mmol， 50.1％产率)。LC-MS分析计算值C27H37N3O4 467.2，实测值468.2，Tr＝4.01min(方法U).
实施例74.(S)-3-(4-((S)-3-异丙基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向74G(30mg，0.064mmol)的THF(2mL)和MeOH(0.5mL)溶液中加入于水(1mL)中的LiOH·H2O(13.45mg，0.321mmol)并室温搅拌过夜。减压浓缩反应物质。向该残留物中加入水 (10mL)并用固体柠檬酸酸化(pH～4)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥 并减压浓缩以得到粗物质，将其通过制备HPLC纯化以得到实施例74(11.3mg，0.025mmol， 38.4％产率)。LC-MS分析计算值C26H35N3O4 453.2，实测值454.2，Tr＝4.01min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.38(s，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.74-3.88(m， 3H)，3.50-3.55(m，1H)，3.01(d，J＝9.6Hz，1H)，2.81-2.84(m，1H)，2.62-2.64(m，2H)，2.43-2.45 (m，1H)，2.25(s，3H)，1.60-1.62(m，2H)，1.59-1.60(m，1H)，0.80(d，J＝7.2Hz，3H)，0.67-0.74(m， 6H)(注：1H埋在溶剂峰下).
实施例75和76
(非对映异构体1)
按照合成实施例74所述的程序从74F非对映异构体1和相应的异氰酸酯制备实施例75和 76。
实施例77
(非对映异构体1)
(S)-3-(4-((S)-3-异丙基吗啉代)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)戊酸
77A.(S)-3-(4-((S)-3-异丙基吗啉代)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)戊酸甲酯
向74F非对映异构体1(15mg，0.045mmol)的THF(2mL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯 (9.04mg，0.045mmol)并室温搅拌2h。向反应物质中加入5-甲基异噁唑-3-胺(5.28mg，0.054 mmol)，然后加入吡啶(3.63μl，0.045mmol)，催化量的DMAP，并在50℃搅拌过夜。用乙酸乙 酯(20mL)稀释反应物质并用水(2×10mL)，然后盐水溶液(2×15mL)洗涤。有机层经硫酸钠干 燥并减压浓缩以得到77A(褐色粘状物，30mg，9.16μmol，20％产率)。LC-MS分析计算值 C24H34N4O5 458.2，实测值459.2 Tr＝1.49min(方法AY).
实施例77.(S)-3-(4-((S)-3-异丙基吗啉代)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)戊酸
按照从74G合成实施例74所述的程序从77A制备实施例77。LC-MS分析计算值C23H32N4O5 444.2，实测值445.2，Tr＝1.42min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，9.50(s，1H)，8.15(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(dd，J＝2.00，8.00Hz，1H)，6.38(s， 1H)，3.87-3.89(m，2H)，3.72(d，J＝10.40Hz，1H)，3.56-3.59(m，2H)，3.04(d，J＝10.40Hz，1H)， 2.79-2.84(m，1H)，2.62-2.65(m，1H)，2.51-2.54(m，1H)，2.43-2.46(m，1H)，2.37(d，J＝0.80Hz， 3H)，1.48-1.59(m，3H)，0.80(d，J＝7.20Hz，3H)，0.72(t，J＝7.60Hz，3H)，0.66(d，J＝7.20Hz， 3H).
实施例78
(非对映异构体1)
(S)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)戊酸
78A.(S)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)戊酸甲酯
向74F非对映异构体1(25mg，0.075mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入1-溴-4- 氯苯(17.17mg，0.090mmol)、Cs2CO3(73.1mg，0.224mmol)。用氮气净化反应混合物15分钟。 然后加入Xantphos(21.63mg，0.037mmol)，接着加入双(二亚苄基丙酮)钯(4.30mg，7.47μmol)并 加热至110℃过夜。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物并用水(2×15mL)然后用盐水溶液(2× 15mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到78A(褐色粘状物，45mg，0.029mmol， 39.2％产率)。LC-MS分析计算值C25H33ClN2O3 444.2，实测值445.2，Tr＝4.07min(方法U).
实施例78.(S)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)戊酸
向78A(40mg，0.090mmol)的THF(2mL)和MeOH(0.5mL)溶液中加入于水(1mL)中的LiOH·H2O(18.84mg，0.449mmol)并室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。向该残留物中加入水 (10mL)并用固体柠檬酸酸化(pH～4)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥 并减压浓缩以得到粗物质，将其通过制备HPLC纯化以得到实施例78(5.8mg，0.013mmol，15％ 产率)。LC-MS分析计算值C24H31ClN2O3 430.2，实测值431.2，Tr＝2.17min(方法O).1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ7.45(s，1H)，7.27(d，J＝8.80Hz，2H)，7.14(d，J＝8.80Hz，3H)，7.02(s， 1H)，6.73(d，J＝9.60Hz，1H)，3.69-3.76(m，3H)，3.46-3.49(m，1H)，3.01-3.04(m，1H)，2.67-2.72 (m，3H)，2.52-2.55(m，1H)，2.41-2.44(m，1H)，1.70-1.73(m，1H)，1.58-1.62(m，1H)，1.46-1.52(m， 1H)，0.71-0.78(m，6H)，0.66(d，J＝7.20Hz，3H).
实施例79-82
(非对映异构体1)
按照合成实施例78所述的程序从74F非对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例79- 82。
实施例83
(非对映异构体1)
(S)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)戊酸
83A.(S)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)戊酸甲酯
按照合成78A所述的程序从74F非对映异构体1和4-溴苄腈制备化合物83A。LC-MS分析 计算值C26H33N3O3 435.2，实测值436.2 Tr＝3.58min(方法U).
实施例83.(S)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)戊酸
向83A(40mg，0.092mmol)的THF(2mL)和MeOH(0.5mL)溶液中加入LiOH·H2O(19.25mg，0.459mmol)并室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。向该残留物中加入水(10mL)并用固体 柠檬酸酸化(pH～4)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到 粗物质。通过制备HPLC纯化粗混合物以获得实施例83(8.4mg，0.020mmol，22％产率)。LC-MS 分析计算值C25H30N3O3 421.2，实测值422.2，Tr＝1.93min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO- d6)δ8.00(s，1H)，7.56(d，J＝8.40Hz，2H)，7.15(d，J＝8.00Hz，1H)，7.09(d，J＝8.80Hz，3H)， 6.89(dd，J＝2.00，8.20Hz，1H)，3.63-3.68(m，3H)，3.48-3.51(m，1H)，3.01-3.03(m，1H)，2.82-2.86 (m，2H)，2.69-2.72(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，2.41-2.44(m，1H)，1.78-1.81(m，1H)，1.61-1.64(m， 1H)，1.45-1.50(m，1H)，0.71-0.74(m，6H)，0.64(d，J＝6.80Hz，3H).
实施例84
(非对映异构体1)
(S)-3-(3-((4-氟苯基)氨基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)戊酸
向74F非对映异构体1(25mg，0.075mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入1-溴-4- 氟苯(15.70mg，0.090mmol)、叔丁醇钠(21.55mg，0.224mmol)。用氮气净化反应混合物15分 钟。然后加入Xantphos(21.63mg，0.037mmol)，接着加入双(二亚苄基丙酮)钯(4.30mg，7.47 μmol)并加热至110℃过夜。冷却反应物质至室温并减压浓缩。向该残留物中加入水(10mL)并用 固体柠檬酸酸化(pH～4)。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取反应混合物。合并的有机层经硫酸钠干燥并 减压浓缩以得到粗物质，通过制备HPLC将其纯化以得到实施例84(淡黄色固体，3.5mg，8.27 μmol，11.07％产率)。LC-MS分析计算值C24H31FN2O3 414.2，实测值415.2，Tr＝2.0min(方法O). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(s，1H)，7.07-7.16(m，5H)，6.93(d，J＝2.00Hz，1H)，6.66 (dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，3.78-3.81(m，1H)，3.69-3.71(m，2H)，3.02-3.05(m，1H)，2.65-2.70(m， 3H)，2.35-2.40(m，1H)，1.70-1.71(m，1H)，1.57-1.58(m，1H)，1.47-1.49(m，1H)，0.78(d，J＝6.80 Hz，3H)，0.65-0.73(m，6H)，(1H埋在溶剂峰下和1H埋在水峰下).
实施例85
(非对映异构体2)
(R)-3-(4-((S)-3-异丙基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
85A.(R)-3-(4-((S)-3-异丙基吗啉代)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向74D(1.25g，3.45mmol)的二氧杂环己烷(20mL)溶液中加入1N氢氧化钠(3.11mL，3.11mmol)并用氮气净化10分钟。然后加入(E)-戊-2-烯酸甲酯(1.969g，17.25mmol)、(S)-(-)- 2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.107g，0.173mmol)和氯二(乙烯基)铑(I)二聚体(0.027g，0.069 mmol)。用隔膜封闭RB并在35℃搅拌2h。冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释， 并用水(30mL)然后用盐水溶液(2×30mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗物 质，将其通过快速色谱纯化(15％EA：己烷；24g硅胶柱)以得到85A(褐色粘状物，0.7g，1.748 mmol，37.2％产率)。LC-MS分析计算值C19H28N2O5 364.2，实测值365.2Tr＝3.3min(方法U).(基 于来自共轭加成中使用(S)-BINAP预期的产物对映异构体指定产物的绝对立体化学)
85B.(R)-3-(3-氨基-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)戊酸甲酯
按照合成74F所述的程序从85A制备化合物85B(非对映异构体混合物)。
手性分离非对映异构体混合物(10∶90)85B得到85B非对映异构体1，Tr＝6.9min，85B非对 映异构体2，Tr＝7.2min(方法BK).
85B非对映异构体2：LC-MS分析计算值C19H30N2O3 334.2，实测值335.2 Tr＝3.55min(方 法U).
实施例85.(R)-3-(4-((S)-3-异丙基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
按照合成实施例74所述的程序从85B非对映异构体2制备实施例85。LC-MS分析计算值 C26H35N3O4 453.2，实测值454.2，Tr＝1.7min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(s， 1H)，8.38(s，1H)，8.10(d，J＝2.00Hz，1H)，7.37(d，J＝8.40Hz，2H)，7.16(d，J＝8.40Hz，1H)，7.10 (d，J＝8.40Hz，2H)，6.79(dd，J＝2.00，8.00Hz，1H)，3.74-3.88(m，3H)，3.50-3.55(m，1H)，3.01(d， J＝9.60Hz，1H)，2.81-2.84(m，1H)，2.62-2.64(m，2H)，2.43-2.45(m，1H)，2.25(s，3H)，1.60-1.62 (m，2H)，1.59-1.60(m，1H)，0.80(d，J＝7.20Hz，3H)，0.67-0.74(m，6H)(注：1H埋在溶剂峰下).
实施例86-88
(非对映异构体2)
按照合成实施例85所述的程序从85B非对映异构体2和相应的异氰酸酯制备实施例86和 87。
按照合成实施例77所述的程序从85B非对映异构体2和相应的胺制备实施例88。
实施例89-91
(非对映异构体2)
按照合成实施例84所述的程序从85B非对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例89- 91。
实施例92-94
(非对映异构体2)
按照合成实施例83所述的程序从85B非对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 92。
按照合成实施例78所述的程序从85B非对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例93 和94。
实施例95
(对映异构体1)
3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯基)戊酸
95A.4-溴-2-氟-N，N-二异丁基-6-硝基苯胺
将5-溴-1，2-二氟-3-硝基苯(1g，4.20mmol)和二异丁基胺(1.629g，12.61mmol)溶液置于氮 气下并在130℃加热2h。用乙醚稀释反应并用5％HOAc然后用盐水洗涤。干燥有机相，分 离，并在硅胶上进行色谱(EtOAc-己烷)以得到橙色油状物形式的95A(1.28g，83％产率)。MS(ES)： m/z＝347[M+H]+，Tr＝1.34min(方法A).
95B.4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-氟-N，N-二异丁基-6-硝基苯胺
用1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.126g，0.173mmol)处理 5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)(1.015g，4.49mmol)和95A(1.2g，3.46mmol)和 乙酸钾(1.018g，10.37mmol)的脱气DMSO(4.94ml)溶液。将该深色溶液置于氮气下并加热至80 ℃达2h，然后冷却至RT。通过快速色谱纯化反应(EtOAc-己烷)。浓缩适当的级分得到橙色油状 物形式的95B(1.23g，89％产率)。MS(ES)：m/z＝313[M+H]+，对于母体硼酸。Tr＝1.11min(方 法A).
95C.(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯
在反应瓶中装入95B(1.2g，3.16mmol)。将SM溶于二氧杂环己烷(10mL)，并加入(E)-戊- 2-烯酸甲酯(1.081g，9.47mmol)，然后加入1M氢氧化钠水溶液(2.84mL，2.84mmol)。在真空下 通过冻干将样品脱气然后在氮气下解冻两次。向反应中加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.078g， 0.158mmol)，并重复冷冻/解冻净化循环。在50℃搅拌反应4.5h，用乙酸(0.361mL，6.31mmol) 处理，然后施加至快速柱并用5-15％EtOAc-己烷洗脱。浓缩适当的级分得到橙色油状物形式的 95C(0.81g，64％产率)。MS(ES)：m/z＝383[M+H]+.Tr＝1.29min(方法A).
95D.3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)戊酸甲酯
按照合成1H所述的程序从95C制备外消旋体95D。MS(ES)：m/z＝353[M+H]+.Tr＝1.22 min(方法A).
手性分离外消旋体95D得到对映异构体1 Tr＝8.31min和对映异构体2 Tr＝8.98min(方法 BG).
95D对映异构体1：LC-MS分析计算值C20H33FN2O2 352.2，实测值[M+H]353.4.Tr＝4.13 min(方法U).
95D对映异构体2：LC-MS分析计算值C20H33FN2O2 352.2，实测值[M+H]353.4.Tr＝4.12 min(方法U).
95E.3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
向95D对映异构体1甲酯(50mg，0.142mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入6-溴 -2-甲基苯并[d]噻唑(38.8mg，0.170mmol)、Cs2CO3(139mg，0.426mmol)。用氮气净化反应混合 物15分钟。然后加入Xantphos(41.0mg，0.071mmol)，接着加入双(二亚苄基丙酮)钯(8.16mg， 0.014mmol)并加热至110℃过夜。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，并用水(2×15mL)然 后用盐水溶液(2×15mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗物质，将其通过快速色 谱纯化(15％EA：己烷；12g硅胶柱)以得到95E(褐色粘状物，50mg，0.093mmol，65.6％产率)。 LC-MS分析计算值C28H38FN3O2S 499.2，实测值500.2，Tr＝4.67min(方法U).
实施例95. 3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例78所述的程序从95E制备实施例95。LC-MS分析计算值C27H36FN3O2S485.2，实测值486.2，Tr＝2.65min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝8.40Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.53(s，1H)，7.19(d，J＝10.40Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.52(d，J＝13.20Hz，1H)， 2.67-2.86(m，8H)，2.55-2.57(m，1H)，2.39-2.45(m，1H)，1.45-1.67(m，4H)，0.87(d，J＝6.40Hz， 12H)，0.73(t，J＝7.60Hz，3H).
实施例96-107
(对映异构体1)
按照合成实施例95所述的程序从中间体95D对映并构体1和相应卤化物制备实施例96- 106。
按照合成实施例83所述的程序从95D对映异构体1和相应卤化物制备实施例107。
实施例111-123
(对映异构体2)
按照合成实施例95所述的程序从95D对映异构体2和相应卤化物制备实施例111-122。
按照合成实施例83所述的程序从95D对映异构体2和相应卤化物制备实施例123。
实施例127
(对映异构体1)
3-(3-(4-氯苯甲酰胺基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)戊酸
127A.3-(3-(4-氯苯甲酰胺基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)戊酸甲酯
向4-氯苯甲酸(48.9mg，0.312mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(108mg，0.284mmol)和DIPEA(0.149mL，0.851mmol)，在室温搅拌30分钟。然后加入于DMF(1mL)中的 95D对映异构体1(100mg，0.284mmol)并室温搅拌过夜。减压浓缩反应物质。向该残留物中加入 碳酸氢钠(10％)溶液(20mL)并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压 浓缩以得到127A(褐色粘状物，150mg，0.079mmol，28.0％产率)。LC-MS分析计算值C27H36ClFN2O3 490.2，实测值491.2，Tr＝4.62min(方法U).
实施例127. 3-(3-(4-氯苯甲酰胺基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)戊酸
按照合成实施例74所述的程序从127A制备实施例127。LC-MS分析计算值C26H34ClFN2O3 476.2，实测值477.2 Tr＝2.62min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，8.07(s，1H)，7.84(d，J＝8.80Hz，2H)，7.66(d，J＝8.40Hz，2H)，6.88(d，J＝13.20Hz，1H)， 2.88-2.90(m，1H)，2.73-2.75(m，4H)，2.55-2.58(m，1H)，2.44-2.49(m，1H)，1.50-1.67(m，4H)，0.82 (d，J＝6.40Hz，12H)，0.74(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例128
(对映异构体2)
3-(3-(4-氯苯甲酰胺基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)戊酸
按照合成实施例127所述的程序从95D对映异构体2制备实施例128。LC-MS分析计算值 C26H34ClFN2O3 476.2，实测值477.2，Tr＝2.62min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.61 (s，1H)，8.07(s，1H)，7.84(d，J＝8.80Hz，2H)，7.66(d，J＝8.40Hz，2H)，6.88(d，J＝13.20Hz，1H)， 2.88-2.90(m，1H)，2.73-2.75(m，4H)，2.55-2.58(m，1H)，2.44-2.49(m，1H)，1.50-1.67(m，4H)，0.82 (d，J＝6.40Hz，12H)，0.74(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例129
(对映异构体1)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)-3-苯基丙酸
129A.3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-硝基苯基)-3-苯基丙酸甲酯
向95B(0.45g，1.183mmol)的二氧杂环己烷(15mL)溶液中加入肉桂酸甲酯(0.384g，2.367 mmol)，然后加入1M氢氧化钠(1.065mL，1.065mmol)。用氩气净化反应混合物10min，然后加 入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.029g，0.059mmol)。然后加热反应混合物至50℃并搅拌过 夜。冷却反应物质至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(2×50mL)，然后用盐水溶液(2×50 mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗物质，将其通过快速色谱纯化(5％EA：己烷； 40g硅胶柱)以得到129A(褐色粘状物，0.4g，0.892mmol，75％产率)。LC-MS分析计算值 C24H31FN2O4 430.2，实测值431.2，Tr＝4.3min(方法U).
129B.3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)-3-苯基丙酸甲酯
向129A(80mg，0.186mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入Pd/C(39.6mg，0.037mmol)并 在40psi氢气压下在小高压阀中搅拌2.5h。通过过滤反应物质并减压浓缩以得到129B (褐色粘状物，0.07g，0.15mmol，80％产率)。LC-MS分析计算值C24H33FN2O2 400.2，实测值401.2， Tr＝4.23min(方法U).
手性分离外消旋体129B得到对映异构体1，Tr＝4.5min和对映异构体2，Tr＝5.0min(方法 BN).
129B对映异构体1(0.02g，0.085mmol，27.1％产率)：LC-MS分析计算值C24H33FN2O2400.2，实测值401.2，Tr＝4.248min(方法U).
129B对映异构体2(0.02g，0.085mmol，27.1％产率)：LC-MS分析计算值C24H33FN2O2400.2，实测值401.2，Tr＝4.248min(方法U).
129C.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)-3-苯基丙酸甲酯
向129B对映异构体1(40mg，0.100mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入1-溴-4- 氯苯(27.3mg，0.120mmol)、Cs2CO3(98mg，0.300mmol)。用氮气净化反应混合物15分钟。然 后加入Xantphos(28.9mg，0.050mmol)，接着加入双(二亚苄基丙酮)钯(5.74mg，9.99μmol)并加 热至110℃过夜。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物并用水(2×15mL)，接着用盐水溶液(2× 15mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到129C(褐色粘状物，50mg，0.030mmol， 30.2％产率)。LC-MS分析计算值C30H36ClFN2O2 510.2，实测值511.2，Tr＝4.79min(方法U).
实施例129. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)-3-苯基丙酸
按照从74G合成实施例74所述的程序从129C制备实施例129。LC-MS分析计算值C29H34ClFN2O2 496.2，实测值497.2 Tr＝2.99min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(s，1H)，7.27-7.34(m，6H)，7.17-7.20(m，1H)，7.07-7.10(m，2H)，6.95(s，1H)，6.60(dd，J＝1.60， 13.20Hz，1H)，4.35(t，J＝8.00Hz，1H)，2.96-2.99(m，2H)，2.67-2.68(m，4H)，1.54-1.60(m，2H)， 0.83(d，J＝6.80Hz，12H).
实施例130
(对映异构体1)
3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯基)-3-苯基丙酸
按照合成实施例129所述的程序从129B对映异构体1和6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑制备实施 例130。LC-MS分析计算值C31H36FN3O2S 533.2，实测值534.2，Tr＝2.7min(方法O).1H NMR (400MHz，DMSO-d6)67.79(d，J＝8.80Hz，1H)，7.68(d，J＝2.40Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.34(d，J＝ 7.20Hz，2H)，7.29(t，J＝7.60Hz，2H)，7.18-7.21(m，1H)，7.13(dd，J＝2.40，8.80Hz，1H)，7.01(s， 1H)，6.60(dd，J＝1.60，13.20Hz，1H)，4.37(t，J＝7.60Hz，1H)，2.97-3.00(m，2H)，2.75(s，3H)， 2.67-2.70(m，4H)，1.56-1.63(m，2H)，0.85(d，J＝6.80Hz，12H).
实施例131和132
(对映异构体2)
按照合成实施例129所述的程序从129B对映异构体2和相应的卤化物制备实施例131和 132。
实施例133
(对映异构体1)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟苯基)戊酸
133A.N-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)-N-乙基四氢-2H-吡喃-4-胺
按照合成74C所述的程序从5-溴-1，2-二氟-3-硝基苯和N-乙基四氢-2H-吡喃-4-胺制备化合 物133A。LC-MS分析计算值C13H16BrFN2O 346.03，实测值(M+2)348.2，Tr＝3.28(方法U).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝1.60Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.00，11.00Hz，1H)，3.82(dd， J＝3.20，11.20Hz，2H)，3.23(t，J＝10.00Hz，2H)，3.11-3.17(m，1H)，3.01-3.06(m，2H)，1.58(d， J＝8.00Hz，2H)，1.29-1.39(m，2H)，0.83(t，J＝7.20Hz，3H).
133B.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-氟-5-硝基苯基)戊-2-烯酸甲酯
向133A(2.1g，6.05mmol)的DMF(40mL)溶液中加入(E)-戊-2-烯酸甲酯(2.071g，18.15 mmol)、TEA(2.53mL，18.15mmol)，然后加入四丁基溴化铵(0.390g，1.210mmol)。然后用氮气 净化反应混合物10分钟。然后加入二氯双(三-o-甲苯基膦)钯(II)(0.238g，0.302mmol)并加热至 120℃过夜。用乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物并用水(20mL)，然后用盐水溶液(2×20mL) 洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗物质，将其通过快速色谱纯化(15％EA：己烷；40 g硅胶柱)以得到133B(褐色粘状物420mg，0.773mmol，12.78％产率)。LC-MS分析计算值 C19H25FN2O5 380.17，实测值381.2，Tr＝3.41min(方法U).
133C.3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟苯基)戊酸甲酯
向133B(400mg，1.051mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入10％Pd/C(224mg，0.210mmol)并在室温下在氢气囊压力下搅拌12h。通过过滤反应混合物并减压浓缩以得到粗 物质，将其通过快速色谱纯化以得到外消旋体133C。LC-MS分析计算值C19H29FN2O3352.21，实 测值353.2，Tr＝3.07min(方法U).
手性分离外消旋体133C得到对映异构体1 Tr＝11.56min和对映异构体2 Tr＝16.43min (方法BV).
133C对映异构体1(褐色粘状物，64mg，0.154mmol，14.67％产率)：LC-MS分析计算值 C19H29FN2O3 352.21，实测值353.2，Tr＝3.12min(方法U).
133C对映异构体2(褐色粘状物，57mg，0.145mmol，13.82％产率)：LC-MS分析计算值 C19H29FN2O3 352.21，实测值353.2，Tr＝3.06min(方法U).
实施例133. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟苯基)戊酸
按照合成实施例84所述的程序从133C对映异构体1制备实施例133。LC-MS分析计算值 C24H30ClFN2O3 448.19，实测值449.2，Tr＝2.35min(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(s，1H)，7.56(s，1H)，7.30(dd，J＝2.00，6.80Hz，2H)，7.20(dd，J＝2.40，6.80Hz，2H)，6.82 (d，J＝1.60Hz，1H)，6.51(dd，J＝1.60，12.80Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.21-3.24(m，2H)，3.13-3.15 (m，1H)，3.01-3.04(m，2H)，2.73-2.75(m，1H)，2.66-2.68(m，1H)，2.40-2.44(m，1H)，1.14-1.60(m， 6H)，0.84(t，J＝7.44Hz，3H)，0.72(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例134-138
(对映异构体1)
按照合成实施例78所述的程序从133C对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例134- 137。
按照合成实施例83所述的程序从133C对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例 138。
实施例139-144
(对映异构体2)
按照合成实施例78所述的程序从133C对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例139- 142。
按照合成实施例83所述的程序从133C对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 143。
按照合成实施例133所述的程序从133C对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 144。
实施例145
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(二异丁基氨基)苯基)-3-甲基丁酸
145A.2-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)丙二酸二乙酯
在室温下向镁(0.139g，5.71mmol)在干燥乙醚(5.0mL)中的搅拌溶液中加入1-溴-4-氟苯 (0.500g，2.86mmol)和少量碘。室温搅拌反应混合物30分钟。冷却反应混合物至-10℃并经2分 钟滴加亚异丙基丙二酸二乙酯(1.144g，5.71mmol)，并室温搅拌20分钟。然后将反应混合物回 流3h。用冰冷1N HCl(5mL)淬灭反应混合物。分离有机层并用乙醚(2×10mL)萃取水层。合 并有机相，经无水硫酸钠干燥，并蒸发溶剂以得到145A(浅黄色液体，550mg，1.856mmol，65％ 产率)。LC-MS分析计算值C16H21FO4 296.14，实测值[M+H]297.2，Tr＝1.47min(方法BA).
145B.3-(4-氟苯基)-3-甲基丁酸乙酯
向145A(0.500g，1.687mmol)在DMSO(5.0mL)和水(0.15mL)的混合物中的搅拌溶液中加 入氯化锂(0.143g，3.37mmol)。加热反应混合物至180℃并搅拌12h。冷却反应混合物至室温， 在乙醚(50mL)和水(25mL)之间分配。用乙醚(2×25mL)萃取水层。用盐水(25mL)洗涤合并的 有机层。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗化合物。通过快速色谱纯化得到145B (浅黄色液体，255mg，1.137mmol，67％产率)。LC-MS分析计算值C13H17FO2224.12，实测值 [M+H]225.2，Tr＝2.87min(方法N).
145C.3-(4-氟-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸乙酯
在0℃向25mL圆底烧瓶中装入H2SO4(2.0mL)中的145B(0.200g，0.892mmol)。在氮气氛下加入硝酸(0.092mL，1.338mmol)并在相同温度下维持1h。将反应混合物加入冰中并用DCM(2×10mL)萃取。经无水硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩以得到粗化合物。通过快速色谱纯化得到145C(无色液体，210mg，0.780mmol，87％产率)。LC-MS分析计算值C13H16FNO4269.10，实测值[M+H]270.2，Tr＝1.02min(方法BC).
145D.3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸乙酯
向5mL压力瓶中装入145C(200mg，0.743mmol)、二异丁基胺(192mg，1.486mmol)并加 热至130℃温度达12h。在减压下完全浓缩反应混合物以得到粗反应混合物。通过快速色谱纯化 得到145D(橙色液体，255mg，0.674mmol，91％产率).LC-MS分析计算值C21H34N2O4378.2，实测 值[M+H]379.2，Tr＝4.29min(方法N).
145E.3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
将145D(255mg，0.674mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液装入可密封的氢气瓶。接着抽空溶 液并用氮气净化。在氮气流下向其中加入10％Pd/C(25mg，0.023mmol)。接着抽空所得混合物然 后用氮气净化，然后将烧瓶加压至40psi氢气压并在环境温度下搅拌4h。通过垫过滤 反应混合物，然后用乙酸乙酯(2×20mL)彻底冲洗。减压浓缩合并滤液以得到145E(230mg， 0.660mmol，98％产率)。LC-MS分析计算值C21H36N2O2 348.2，实测值[M+H]349.2，Tr＝4.22min (方法N).
145F.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(二异丁基氨基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
向145E(0.040g，0.115mmol)在干燥二氧杂环己烷(2.0mL)中的搅拌溶液中加入1-溴-4-氯 苯(0.022g，0.115mmol)、碳酸铯(0.112g，0.344mmol)，并用氩气净化10分钟。在氩气氛下加 入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(0.013g，0.023mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(6.60mg， 0.011mmol)。给管盖上盖子并置于100℃温度下的平行合成器中16h。通过垫过滤反 应混合物，用EtOAc(2×10mL)洗涤。减压浓缩滤液以得到粗反应混合物。通过快速色谱纯化得 到145F(灰白色固体，42mg，0.091mmol，80％产率)。LC-MS分析计算值C27H39ClN2O2 458.2，实 测值[M+H]459.1，Tr＝1.71min(方法BC).
实施例145. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(二异丁基氨基)苯基)-3-甲基丁酸
向145F(0.040g，0.087mmol)在THF(1.0mL)、MeOH(1.0mL)、水(0.5mL)的混合物中的溶液中加入LiOH(10.43mg，0.436mmol)并室温搅拌12h。减压浓缩溶剂并用1.5(N)HCl溶液 调节粗pH至～2。用二氯甲烷(2×25mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓 缩。通过制备LC/MS纯化得到实施例145(36.4mg，0.083mmol，95％产率)。LC-MS分析计算值 C25H35ClN2O2 430.2，实测值[M+H]431.2.Tr＝3.09min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.90(br.s.，1H)，7.27-7.20(m，2H)，7.14-7.12(m，1H)，7.05-7.04(m，2H)，7.03-7.02(m，2H)， 6.93-6.90(m，1H)，2.67-2.50(m，4H)，1.69-1.61(m，2H)，1.34(s，6H)，0.83(m，12H)(注：一个 多重峰CH2埋在溶剂峰下).
实施例146-148
按照合成实施例145所述的程序从145E和相应的芳基卤化物制备实施例146-148。
实施例153
2-(4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)四氢-2H-吡喃-4- 基)乙酸
153A.2-氰基-2-(二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)乙酸乙酯
在室温下向二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(5.0g，49.9mmol)、2-氰基乙酸乙酯(5.65g，49.9mmol) 在干燥甲苯(50.0mL)中的搅拌溶液中加入醋酸铵(0.770g，9.99mmol)、乙酸(2.45ml，42.8 mmol)和哌啶(0.00494mL，0.050mmol)。在110℃加热反应混合物至回流3h。冷却反应混合物 至室温并在减压下蒸发甲苯以得到褐色液体。用乙酸乙酯(300mL)稀释上述液体并用水(100 mL)、饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。合并有机相并经无水硫酸钠干燥溶剂， 减压浓缩以得到灰白色半固体。通过快速色谱纯化得到153A(灰白色固体，7.65g，39.2mmol，78％ 产率)。LC-MS分析计算值C10H13NO3 195.2，实测值[M-H]194.2，Tr＝0.96min(方法BA).
153B.2-氰基-2-(4-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯
在氮气氛下在室温下在20min内向153A(2.5g，12.87mmol)在干燥乙醚(60mL)中的搅拌 溶液中缓慢加入(4-氟苯基)溴化镁(15.45mL，15.45mmol)。在40℃回流所得混合物的粘稠悬浮 液5h。冷却反应混合物至0℃并用1N HCl(25mL)淬灭。用乙醚(2×50mL)萃取水层。合并有 机相并减压蒸发溶剂以得到褐色液体。通过快速色谱纯化得到153B(浅黄色液体，3.0g，10.30 mmol，80％产率)。LC-MS分析计算值C16H18FNO3 291.12，实测值[M-H]290.4，Tr＝1.15min(方 法BA).
153C.2-(4-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸
向153B(2.9g，9.95mmol)在乙二醇(50mL)中的搅拌溶液中加入KOH(4.55g，81mmol)和 水(10.0mL，555mmol)。加热反应混合物至180℃并保持16h。冷却反应混合物至室温，用水 (100mL)稀释并用con.HCl调节pH至约3。用二氯甲烷(3×50mL)萃取水层。合并有机相并经 硫酸钠干燥溶剂，减压浓缩以得到153C(浅黄色液体，2.1g，8.81mmol，89.0％产率)。LC-MS分 析计算值C13H15FO3 238.1，实测值[M+H]239.2，Tr＝0.48min(方法U).
153D.2-(4-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯
在室温下向153C在MeOH(20.0mL)中的搅拌溶液加入H2SO4(0.045mL，0.839mmol)。加 热反应混合物至回流6h。冷却反应混合物至室温，减压浓缩以得到浅黄色液体。通过快速色谱 纯化得到153D(浅黄色液体，1.25g，4.95mmol，59.0％产率).LC-MS分析计算值C14H17FO3 252.1， 实测值[M+H]253.2，Tr＝1.89min(方法BE).
153E.2-(4-(4-氟-3-硝基苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯
在0℃向具有153D(0.750g，2.97mmol)的50mL圆底烧瓶中缓慢加入H2SO4(3.0ml，56.3 mmol)，然后在氮气氛下加入硝酸钾(0.30l g，2.97mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物15 min。将反应混合物缓慢倾入冰中达20分钟。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。合并有机相，经 硫酸钠干燥并减压浓缩以得到浅黄色液体。通过快速色谱纯化得到153E(浅黄色液体，785mg， 2.64mmol，89％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.99(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.33 -7.26(m，1H)，3.83-3.64(m，4H)，3.46(s，3H)，2.69(s，2H)，2.23-2.04(m，4H).
153F.2-(4-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯
向153E(1.0g，3.36mmol)、N-乙基四氢-2H-吡喃-4-胺(0.652g，5.05mmol)在NMP(10.0 mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(1.763mL，10.09mmol)并加热至135℃达36h。冷却反应混合 物至室温，用MTBE(50.0mL)稀释。用水(2×25mL)洗涤有机层。用MTBE(2×30mL)萃取水 层。合并有机相并经硫酸钠干燥溶剂，浓缩以得到浅黄色液体。通过快速色谱纯化得到153F(浅 橙色液体，1.1g，2.71mmol，80％产率).LC-MS分析计算值C21H30N2O6 406.2，实测值[M+H]407.2， Tr＝2.64min(方法N).
153G.2-(4-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯
在氮气氛下向153F(1.0g，2.460mmol)在干燥乙酸乙酯(7.5mL)中的搅拌溶液中加入10％ Pd/C(0.100g，0.094mmol)。接着抽空所得混合物然后用氮气净化，然后将烧瓶加压至40psi氢 气，并在环境温度下搅拌16h。通过垫过滤反应混合物，然后用乙酸乙酯彻底冲洗。 减压浓缩合并滤液以得到153G(浅黄色液体，900mg，2.391mmol，97％产率)。LC-MS分析计算值 C21H32N2O4 376.2，实测值[M+H]377.3，Tr＝2.79min(方法N).
153H.2-(4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)四氢-2H-吡 喃-4-基)乙酸甲酯
用氩气净化153G(0.075g，0.199mmol)、5-溴-2-乙氧基嘧啶(0.040g，0.199mmol)、碳酸 铯(0.097g，0.299mmol)在干燥二氧杂环己烷(2.0mL)中的脱气溶液15分钟。加入4，5-双(二苯基 膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(0.012g，0.020mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(5.73mg，9.96μmol)，给压 力管盖上盖子并置于油浴中。加热反应混合物至110℃温度并保持4h。通过垫过滤反 应混合物，用EtOAc(2×10mL)洗涤。减压浓缩滤液。通过快速色谱纯化得到153H(灰白色固 体，78mg，0.156mmol，79％产率)。LC-MS分析计算值C27H38N4O5498.2，实测值[M+H]499.4.Tr＝2.75min(方法N).
实施例153. 2-(4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)四氢- 2H-吡喃-4-基)乙酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从153H制备实施例153。LC-MS分析计算值C26H36N4O5 484.2，实测值[M+H]485.1，Tr＝1.51min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.9(br.s.，1H)，8.41(s，2H)，7.28(s，1H)，7.15-7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)， 6.84-6.82(m，1H)，4.29-4.27(m，2H)，3.80-3.76(m，2H)，3.64-3.63(m，2H)，3.49-3.47(m， 2H)，3.23-3.16(m，3H)，3.00-2.96(m，2H)，2.53-2.49(m，2H)，2.06-1.92(m，4H)，1.68-1.65(m， 2H)，1.42-1.40(m，2H)，1.33(m，3H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例154-156
按照合成实施例153所述的程序从153G和相应的芳基卤化物制备实施例154-156。
实施例157
2-(4-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸
157A.2-(4-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4- 基)乙酸甲酯
按照合成5A所述的程序从153G和1-异氰酸根合-4-甲基苯制备化合物157A。LC-MS分析 计算值C29H39N3O5 509.2，实测值[M+H]510.5，Tr＝1.36min(方法BA).
实施例157. 2-(4-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)四氢-2H-吡 喃-4-基)乙酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从157A制备实施例157。LC-MS分析计算值C28H37N3O5 495.2，实测值[M+H]496.1，Tr＝1.59min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.48(s，1H)，8.28(s，1H)，7.38-7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18-7.16(m，1H)，7.10- 7.08(m，2H)，6.95-6.93(m，1H)，3.90-3.82(m，2H)，3.71-3.68(m，2H)，3.52-3.50(m，2H)，3.34 -3.17(m，4H)，3.00-2.96(m，3H)，2.25(s，3H)，2.07-1.99(m，4H)，1.72-1.69(m，2H)，1.39-1.38 (m，2H)，0.80(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例158
2-(4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基) 乙酸
158A.2-(4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)四氢-2H-吡喃 -4-基)乙酸甲酯
按照合成5A所述的程序从153G和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯制备化合物158A。LC-MS 分析计算值C28H35ClFN3O5 547.2，实测值[M+H]548.4，Tr＝1.44min(方法BA).
实施例158. 2-(4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)四氢- 2H-吡喃-4-基)乙酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从158A制备实施例158。LC-MS分析计算值C27H33ClFN3O5 533.2，实测值[M+H]534.0，Tr＝1.71min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ9.51(s，1H)，8.86(s，1H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16-8.11(m，1H)，7.45-7.24(dd，J＝2.4Hz， 2.4Hz，1H)，7.22-7.16(m，2H)，6.98-6.96(dd，J＝2.0Hz，2.0Hz，1H)，3.89-3.82(m，2H)，3.68- 3.66(m，2H)，3.50-3.46(m，2H)，3.34-3.17(m，2H)，3.00-2.96(m，3H)，2.53-2.50(m，2H)，2.07- 1.90(m，4H)，1.72-1.69(m，2H)，1.41-1.38(m，2H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例159
3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸
159A.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸乙酯
向145C(2.0g，7.43mmol)和N-乙基四氢-2H-吡喃-4-胺(1.439g，11.14mmol)在NMP(5.0 mL)溶剂中的搅拌溶液中加入DIPEA(3.89mL，22.28mmol)。加热反应混合物至135℃达16h。 冷却反应混合物至室温，用MTBE(20mL)稀释，用水(10mL)洗涤。分离有机层并用MTBE(2× 20mL)反萃取水层。合并有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到浅黄色液体。通过快速色谱纯 化得到159A(520mg，1.374mmol，18.50％产率)。LC-MS分析计算值C20H30N2O5378.2，实测值 [M+H]379.2，Tr＝3.374min(方法N).
159B.3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
按照合成145E所述的程序从159A制备159B。LC-MS分析计算值C20H32N2O3 348.2，实测 值[M+H]349.2 Tr＝3.05min(方法N).
159C.3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸乙 酯
按照合成145F所述的程序从159B和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备化合物159C。LC-MS分析计 算值C26H38N4O4 470.2，实测值[M+H]471.2，Tr＝3.684min(方法N).
实施例159. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-甲基 丁酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从159C制备实施例159。LC-MS分析计算值C24H34N4O4 442.2，实测值[M+H]443.4，Tr＝2.39min.(方法N).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(br.s.，1H)，8.43(s，2H)，7.29(s，1H)，7.11(d，J＝8.40Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.86(m，1H)， 4.27(m，2H)，3.83-3.80(m，2H)，3.25-2.97(m，4H)，2.99-2.98(m，3H)，1.51-1.50(m，2H)，1.48 (m，2H)，1.44(m，9H)，0.77-0.82(m，3H).
实施例160-165
按照合成实施例145所述的程序从159B和相应的芳基卤化物制备实施例160-165。
实施例166
3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸
166A.3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
按照合成5A所述的程序从159B和1-乙氧基-4-异氰酸根合苯制备化合物166A。LC-MS分 析计算值C29H41N3O5 511.305，实测值[M+H]512.6，Tr＝1.20min(方法BC).
实施例166. 3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-甲基丁 酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从166A制备实施例166。LC-MS分析计算值C27H37N3O5 483.2，实测值[M+H]484.3，Tr＝1.64min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.32-8.31(m，2H)，7.36-7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14-7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97 -6.94(m，1H)，6.86-6.84(m，2H)，4.03-3.95(m，2H)，3.45-2.90(m，7H)，2.18-2.15(m，2H)， 1.87-1.85(m，2H)，1.36-1.32(m，9H)，0.79(t，J＝6.8Hz，3H)(注：一个-CH2峰埋在溶剂峰下).
实施例167
3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸
167A.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
按照合成5A所述的程序从159B和1-异氰酸根合-4-甲基苯制备化合物167A。LC-MS分析 计算值C28H39N3O4 481.294，实测值[M+H]482.5，Tr＝1.23min(方法CI).
实施例167. 3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从167A制备实施例167。LC-MS分析计算值C26H35N3O4 453.263，实测值[M+H]454.3，Tr＝1.806min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ11.8(br.s.，1H)，9.4(s，1H)，8.46(s，1H)，8.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14- 7.08(m，3H)，6.97-6.76(m，1H)，3.83-3.81(m，2H)，3.37-3.23(m，4H)，2.99-2.94(m，3H)，2.25 (s，3H)，1.72-1.69(m，2H)，1.41-1.37(m，8H)，0.79(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例168
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-3-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氨基)苯基)-4-甲氧 基丁酸
168A.(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯
向(E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(3g，16.76mmol)在甲醇(1.5mL)中的搅拌溶液中加入氧化银 (3.11g，13.41mmol)，并室温搅拌24h。用乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，通过床 过滤，并用乙酸乙酯(2×30mL)洗涤。在减压下蒸发滤液至干燥以得到粗物质。通过快速色谱纯 化得到168A(黄色液体，0.7g，5.00mmol，29.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.93- 6.85(m，1H)，6.02-5.95(m，1H)，4.08-4.06(m，2H)，3.66(s，3H)，3.29(s，3H).
168B.2-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷
用氩气净化1-溴-4-氟苯(20g，114mmol)、双(新戊基乙二醇)二硼(31.0g，137mmol)和乙 酸钾(33.6g，343mmol)在甲苯(200mL)中的搅拌溶液20min。加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物 (2.80g，3.43mmol)并用氩气净化5min。加热反应混合物至80℃并保持2h。冷却反应混合物至 室温并减压浓缩。将粗物质溶于EtOAc(300mL)，通过垫过滤并用EtOAc(100mL)冲 洗，用水(200mL)然后用盐水(100mL)洗涤滤液。混合有机层并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩有 机层。通过快速色谱纯化得到168B(灰白色固体，21g，96mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.75-7.71(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，3.75(s，4H)，0.95(s，6H).
168C.3-(4-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
用氩气净化密封管中的1，4-二氧杂环己烷(20.0mL)中的168B(1.877g，14.42mmol)、168A (1.877g，14.42mmol)和氢氧化钠溶液(8.65mL，8.65mmol)30min。向其中加入氯(1，5-环辛二烯) 铑(I)二聚体(0.237g，0.481mmol)并用氩气净化10min。在50℃加热反应混合物2h。冷却反应 混合物至室温并用乙酸(0.495mL，8.65mmol)淬灭，并将其搅拌5分钟。在乙酸乙酯(50mL)和 水(20mL)之间分配反应混合物。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层， 经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。通过快速色谱纯化得到外消旋体168C(浅黄色液 体，1.25g，5.53mmol，57.5％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.16(m，2H)，7.00-6.95 (m，2H)，3.59(s，3H)，3.51-3.38(m，3H)，3.31(s，3H)，2.84-2.60(m，1H)，2.60-2.52(m，1H).
168D.3-(4-氟-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成145C所述的程序从168C制备化合物168D。LC-MS分析计算值C12H14FNO5271.1，实测值[M+H]272.2，Tr＝2.28min(方法U).
168E.N-乙基四氢-2H-噻喃-4-胺
向二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(6.0g，51.6mmol)在干燥MeOH(50mL)中的搅拌溶液中加入乙 胺(28.4mL，56.8mmol)。然后将分子筛(5.0g)加入至反应混合物并室温搅拌过夜。冷却反应混合 物至0℃并在10分钟内按份加入NaBH4(3.91g，103mmol)。室温搅拌反应混合物3h。减压浓 缩反应混合物以得到半固体。向其中加入NaHCO3饱和水溶液(200mL)并搅拌过夜。用EtOAc(2 ×200mL)萃取混合物。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并减压浓 缩以得到168E(浅黄色液体，6.4g，44.1mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.69- 2.59(m，6H)，2.49-2.43(m，1H)，2.21-2.15(m，2H)，1.55-1.41(m，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H).
168F.3-(4-(乙基(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成153F所述的程序从168D和168E制备化合物168F。LC-MS分析计算值C19H28N2O5S 396.17，实测值[M+H]397.2，Tr＝3.108min(方法U).
168G.3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
在0℃向168F(0.7g，1.765mmol)在乙腈(7.0mL)和水(5.38mL)的混合物中的搅拌溶液中 加入(2.71g，4.41mmol)、碳酸氢钠(1.483g，17.65mmol)。在相同温度下搅拌反应混 合物20分钟并在环境温度下继续搅拌1h。用乙腈稀释所得沉淀并通过垫过滤。减压 浓缩滤液并用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水(10mL)洗涤。分离有机层并经硫酸钠干燥，减压浓缩 以得到橙色液体。通过快速色谱纯化得到外消旋体168G(橙色液体，0.7g，1.65mmol，93％产 率)。LC-MS分析计算值C19H28N2O7S 428.1，实测值[M+H]429.1，Tr＝2.58min(方法U).
168H.3-(3-氨基-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成145E所述的程序从168G制备168H。LC-MS分析计算值C19H30N2O5S 398.1，实 测值[M+H]399.2，Tr＝1.94min(方法U).
手性分离外消旋体168H(方法Z)得到作为单一对映异构体的168H对映异构体1 Tr＝4.24 min(方法Z)和168H对映异构体2 Tr＝2.91min(方法Z)。
168H对映异构体1(褐色半固体，0.15g，0.376mmol，23％产率)：LC-MS分析计算值C19H30N2O5S 398.1，实测值[M+H]399.2，Tr＝1.94min(方法N).
168H对映异构体2(褐色半固体，0.15g，0.376mmol，23％产率)：LC-MS分析计算值C19H30N2O5S 398.1，实测值[M+H]399.2，Tr＝1.94min(方法N).
168I对映异构体1.3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-3-((2-甲氧基嘧啶-5- 基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成145F所述的程序从168H对映异构体1和5-溴-2-甲氧基嘧啶制备168I对映异构 体1。LC-MS分析计算值C24H34N4O6S 506.2实测值[M+H]507.4，Tr＝1.13min(方法BA).
实施例168对映异构体1.3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-3-((2-甲氧基嘧 啶-5-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从168I对映异构体1制备实施例168对映异构体 1。LC-MS分析计算值C23H32N4O6S 492.2实测值[M+H]493.2，Tr＝1.13min(方法O).1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，2H)，7.34(s，1H)，7.11-7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.71 -6.68(dd，J＝1.6，2.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.30(s，3H)，3.28-3.15(m，5H)，3.10-2.94(m，5H)， 2.60-2.40(m，2H)，2.13-1.96(m，4H)，0.87-0.83(t，J＝6.80Hz，3H).
实施例168对映异构体2.3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-3-((2-甲氧基嘧 啶-5-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例168对映异构体1所述的程序从168H对映异构体2制备实施例168对映 异构体2。LC-MS分析计算值C23H32N4O6S 492.2实测值[M+H]493.2，Tr＝1.13min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，2H)，7.34(s，1H)，7.11-7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(m，1H)， 6.71-6.68(dd，J＝1.6，2.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.30(s，3H)，3.28-3.15(m，5H)，3.10-2.94(m， 5H)，2.60-2.40(m，2H)，2.13-1.96(m，4H)，0.87-0.83(t，J＝6.80Hz，3H).
实施例169-172
(对映异构体1)
按照合成实施例168对映异构体1所述的程序从168H对映异构体1和相应的芳基卤化物 制备实施例169-172。
实施例173-176
(对映异构体2)
按照合成实施例168对映异构体1所述的程序从168H对映异构体2和相应的芳基卤化物 制备实施例173-176。
实施例177
3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)苯基)-3-甲基 丁酸
177A.N-乙基四氢-2H-噻喃-4-胺
向二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(6.0g，51.6mmol)在干燥MeOH(50mL)中的搅拌溶液中加入乙 胺(28.4mL，56.8mmol)。然后将分子筛(5.0g)加入至反应混合物并室温搅拌过夜。冷却反应混合 物至0℃并在10分钟内按份加入NaBH4(3.91g，103mmol)。在室温下将其搅拌3h。减压浓缩 反应混合物以得到半固体。向其中加入NaHCO3饱和水溶液(200mL)并搅拌过夜。用EtOAc(2× 200mL)萃取混合物。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并减压浓 缩以得到177A(浅黄色液体，6.4g，44.1mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.69- 2.59(m，6H)，2.49-2.43(m，1H)，2.21-2.15(m，2H)，1.55-1.41(m，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H).
177B.3-(4-(乙基(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸乙酯
按照合成159A所述的程序从145C和177A制备化合物177B。LC-MS分析计算值C20H30N2O4S 394.2实测值[M+H]395.2，Tr＝3.67min(方法N).
177C.3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸乙酯
按照合成168G所述的程序从177B制备化合物177C。LC-MS分析计算值C20H30N2O6S426.2实测值[M+H]427.2，Tr＝2.945min(方法N).
177D.3-(3-氨基-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
按照合成145E所述的程序从177C制备化合物177D。LC-MS分析计算值C20H32N2O4S396.2实测值[M+H]397.4，Tr＝2.669min(方法N).
177E.3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)苯基)- 3-甲基丁酸乙酯
按照合成145F所述的程序从177D和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备化合物177E。LC-MS分析计 算值C26H38N4O5S 518.2实测值[M+H]519.5，Tr＝1.43min(方法BC).
实施例177. 3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基) 苯基)-3-甲基丁酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从177E制备实施例177。LC-MS分析计算值C24H34N4O5S 490.2实测值[M+H]491.2，Tr＝2.104min(方法N).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.72(br.s.，1H)8.43(s，2H)7.31(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，6.95(m，1H)，6.84-6.81(m，1H) 4.27(m，2H)，3.33-3.05(m，2H)，3.00-2.95(m，2H)，2.90(m，2H)，2.50(m，3H)，1.95-2.10(m， 4H)，1.50-1.51(m，9H)，0.87(m，3H).
实施例178-180
按照合成实施例177所述的程序从177D和相应的芳基卤化物制备实施例178-180。
实施例181
3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁 酸
181A.3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)苯基)-3-甲 基丁酸乙酯
按照合成5A所述的程序从177D和1-乙氧基-4-异氰酸根合苯制备化合物181A。LC-MS分 析计算值C29H41N3O6S 559.2，实测值[M+H]560.2，Tr＝0.95min(方法BC).
实施例181. 3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)苯 基)-3-甲基丁酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从181A制备实施例181。LC-MS分析计算值C27H37N3O6S 531.2，实测值[M+H]532.3，Tr＝1.49min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(s 1H)，8.32-8.31(m，2H)，7.36-7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14-7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97 -6.94(m，1H)，6.86-6.84(m，2H)，4.00-3.95(m，2H)，3.37-2.96(s，9H)，2.18-2.16(m，2H)，1.88 -1.85(m，2H)，1.36(s，6H)，1.32-1.28(m，3H)，0.83-0.79(m，3H).
实施例182
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
182A.N-丙基四氢-2H-噻喃-4-胺
向二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(5.0g，43.0mmol)在干燥MeOH(80mL)中的搅拌溶液中加入丙- 1-胺(2.80g，47.3mmol)。然后，将分子筛(5.0g)加入至反应混合物。室温搅拌反应混合物过夜。 冷却反应混合物至0℃并在10分钟内按份加入NaBH4(3.26g，86mmol)。在室温下将其搅拌3 h。减压浓缩反应混合物以得到半固体。向其中加入NaHCO3饱和水溶液(200mL)并搅拌过夜。用 EtOAc(400mL)萃取混合物，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩以得 到182A(浅黄色液体，5.5g，34.5mmol，80％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.74-2.51(m， 6H)，2.49-2.35(m，1H)，2.21-2.1(m，2H)，1.56-1.41(m，4H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H).
182B.N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-丙基四氢-2H-噻喃-4-胺
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.0g，9.09mmol)的NMP(15mL)溶液中加入DIPEA(4.76mL，27.3 mmol)，然后加入182A(2.172g，13.64mmol)。加热反应混合物至135℃并搅拌过夜。冷却反应 混合物至RT并用EtOAc(100mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压 浓缩以得到黄色液体形式的粗化合物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化以得到182B(黄色液体， 2.8g，7.79mmol，86％产率)。LC-MS分析计算值C14H19BrN2O2S 358.035，实测值[M+H]359.2，Tr＝3.75min(方法U).
182C.N-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-N-丙基四氢-2H-噻喃-4- 胺
按照合成168B所述的程序从182B制备化合物182C。LC-MS分析计算值C19H29BN2O4S392.2，实测值[M+H]325.2，对于母体硼酸。Tr＝2.74min(方法N).
182D.4-甲氧基-3-(3-硝基-4-(丙基(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯
按照合成168C所述的程序从182C和(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯制备化合物182D。LC-MS 分析计算值C20H30N2O5S 410.2，实测值[M+H]411.2，Tr＝3.40min(方法BD).
182E.3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙基)氨基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成168G所述的程序从182D制备化合物182E。LC-MS分析计算值C20H30N2O7S442.2，实测值[M+H]443.2，Tr＝2.17min(方法BD).
182F.3-(3-氨基-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成145E所述的程序从182E制备化合物182F。LC-MS分析计算值C20H32N2O5S412.2，实测值[M+H]413.2，Tr＝0.78min(方法BC).
手性分离外消旋体实施例182F(方法Z)得到作为单一对映异构体的182F对映异构体1 Tr＝ 3.14min(方法Z)和182F对映异构体2 Tr＝5.85min(方法Z)。
182F对映异构体1(褐色半固体，0.060g，0145mmol，6.44％产率)：LC-MS分析计算值 C20H32N2O5S 412.2，实测值[M+H]413.2，Tr＝0.78min(方法BC).
182F对映异构体2(褐色半固体，0.050g，0121mmol，5.36％产率)：LC-MS分析计算值 C20H32N2O5S 412.2，实测值[M+H]413.2，Tr＝0.78min(方法BC).
182G对映异构体1.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙基)氨基) 苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成145F所述的程序从182F对映异构体1和4-溴苄腈制备182G对映异构体1。LC- MS分析计算值C27H35N3O5S 513.2实测值[M+H]514.3，Tr＝1.29min(方法BA).
实施例182对映异构体1.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙基) 氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从182G对映异构体1制备实施例182对映异构体 1。LC-MS分析计算值C26H33N3O5S 499.2，实测值[M+H]500.1，Tr＝1.48min(方法O).1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.18-7.14(m，2H)，7.06-7.04(d，J＝ 8.8Hz，2H)，6.97-6.94(m，1H)，3.40-3.23(m，6H)，3.19-3.10(m，4H)，3.05-2.90(m，2H)，2.85- 2.36(m，3H)，2.07-1.90(m，4H)，1.25-1.21(m，2H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例182对映异构体2.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙 基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例182对映异构体1所述的程序从182F对映异构体2制备实施例182对映异 构体2。LC-MS分析计算值C26H33N3O5S 499.2，实测值[M+H]500.1，Tr＝1.47min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.18-7.15(m，2H)，7.06-7.04(d，J ＝8.8Hz，2H)，6.98-6.95(m，1H)，3.43-3.21(m，6H)，3.17-3.10(m，4H)，3.05-2.90(m，2H)，2.88 -2.36(m，3H)，2.07-1.90(m，4H)，1.25-1.21(m，2H)，0.75(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例183和184
(对映异构体1)
按照合成实施例182对映异构体1所述的程序从182F对映异构体1和相应的芳基卤化物制 备实施例183和184。
实施例185和186
(对映异构体2)
按照合成实施例182对映异构体1所述的程序从182F对映异构体2和相应的芳基卤化物制 备实施例185和186。
实施例187
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸
187A.N-丙基四氢-2H-噻喃-4-胺
向二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(5.0g，43.0mmol)在干燥MeOH(80mL)中的搅拌溶液中加入丙- 1-胺(2.80g，47.3mmol)。然后，将分子筛(5.0g)加入至反应混合物。室温搅拌反应混合物过夜。 冷却反应混合物至0℃并在10分钟内按份加入NaBH4(3.26g，86mmol)。在室温下将其搅拌3 h。减压浓缩反应混合物以得到半固体。向其中加入NaHCO3饱和水溶液(200mL)并搅拌过夜。用 EtOAc(400mL)萃取反应混合物，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩 以得到187A(浅黄色液体，5.5g，34.5mmol，80％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.74-2.51 (m，6H)，2.49-2.35(m，1H)，2.21-2.1(m，2H)，1.56-1.41(m，4H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H).
187B.3-甲基-3-(3-硝基-4-(丙基(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)苯基)丁酸乙酯
按照合成159A所述的程序从145C和187A制备化合物187B。LC-MS分析计算值C21H32N2O4S 408.2，实测值[M+H]409.2，Tr＝4.108min(方法N).
187C.3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙基)氨基)-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸乙酯
按照合成168G所述的程序从187B制备化合物187C。LC-MS分析计算值C21H32N2O6S440.2，实测值[M+H]441.2，Tr＝3.672min(方法N).
187D.3-(3-氨基-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
按照合成145E所述的程序从187C制备187D。LC-MS分析计算值C21H34N2O4S 410.2，实 测值[M+H]411.2，Tr＝3.48min(方法N).
187E.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙基)氨基)苯基)-3-甲基 丁酸乙酯
按照合成145F所述的程序从187D和4-溴苄腈制备化合物187E。LC-MS分析计算值C28H37N3O4S 511.2，实测值[M+H]512.3，Tr＝1.47min(方法BA).
实施例187. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙基)氨基)苯基)-3- 甲基丁酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从187E制备实施例187。LC-MS分析计算值C26H33N3O4S 483.2，实测值[M+H]484.0，Tr＝1.72min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.55-7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25-7.20(m，1H)，7.16-7.10(m，2H)，7.08-7.00(m， 2H)，3.17-3.02(m，2H)，2.99-2.87(m，5H)，2.53-2.51(m，2H)，1.97-1.91(m，4H)，1.33(s，6H)， 1.19(m，2H)，0.75(m，3H).
实施例188和189
按照合成实施例187所述的程序从187D和相应的芳基卤化物制备实施例188和189。
实施例190
3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙基)氨基)苯基)-3-甲基丁酸
190A.3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙基)氨基)苯基)-3-甲基 丁酸乙酯
按照合成5A所述的程序从187D和4-异氰酸根合苄腈制备190A。LC-MS分析计算值C29H38N4O5S 554.25，实测值[M+H]555.3，Tr＝1.39min(方法BC).
实施例190. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(丙基)氨基)苯基)- 3-甲基丁酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从190A制备实施例190。LC-MS分析计算值C27H34N4O5S 526.2，实测值[M+H]527.1，Tr＝1.66min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，8.50(s，1H)，8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76-7.63(m，5H)，7.20-7.18(m，1H)，7.03- 6.98(m，1H)，3.20-2.95(m，7H)，2.50-2.40(m，2H)，2.24-2.21(m，2H)，1.92-1.86(m，2H)，1.37 (s，6H)，1.20-1.19(m，2H)，0.81(t，J＝7.60Hz，3H).
实施例191
(对映异构体1)
3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸
191A.2-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙-2-醇
按照合成168E所述的程序从二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮和1-氨基-2-甲基丙-2-醇制备化合物 191A。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90-3.80(m，2H)，3.45-3.30(m，2H)，2.55-2.50(m，1H)， 2.40(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)，1.14(s，6H).
191B.1-((4-溴-2-硝基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
在0℃向NaH(0.818g，20.45mmol)在干燥DMF(20.0mL)中的搅拌溶液中加入191A(4.73g，27.3mmol)，并在相同温度下搅拌30分钟。在0℃加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.0g，13.64 mmol)。室温搅拌反应4h。在0℃用3mL水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(50mL)稀释。用水 (10mL)洗涤有机层并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层。有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩以得到 橙色液体。通过快速色谱纯化得到191B(橙色半固体，3.5g，9.38mmol，69％产率)。LC-MS分析 计算值C15H21BrN2O4 372.06，实测值[M+H]373.4.1，Tr＝1.31mirn(方法BA).
191C.1-((4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)-2-甲基丙-2-醇
按照合成168B所述的程序从191B制备化合物191C。LC-MS分析计算值C20H31BN2O6406.2，实测值[M+H]339.0，对于母体硼酸，Tr＝0.50min(方法BA).
191D.3-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)丁酸甲酯
按照合成168C所述的程序从191C和丁-2-烯酸甲酯制备191D。LC-MS分析计算值C20H30N2O6 394.20，实测值[M+H]395.5，Tr＝1.22min(方法BC).
191E.3-(3-氨基-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯
按照合成145E所述的程序从191D制备191E。LC-MS分析计算值C20H32N2O4 364.20，实 测值[M+H]365.5，Tr＝1.14mirn(方法BC).
手性分离外消旋体191E(方法AM)得到作为单一异构体的191E对映异构体1Tr＝4.24min (方法AM)和191E对映异构体2Tr＝9.14min(方法AM)。
191E对映异构体1(浅黄色半固体，0.350g，0145mmol，18.4％产率)：LC-MS分析计算值 C20H32N2O4 364.2，实测值[M+H]365.2，Tr＝2.09min(方法N).
191E对映异构体2(浅黄色半固体，0.350g，0145mmol，18.4％产率)：LC-MS分析计算值 C20H32N2O4 364.2，实测值[M+H]365.2，Tr＝2.10min(方法N).
191F对映异构体1.3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃- 4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯
按照合成145F所述的程序从191E对映异构体1和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备191F对映异构 体1。LC-MS分析计算值C26H38N4O5 486.2实测值[M+H]487.6，Tr＝1.09min(方法BC).
实施例191对映异构体1.3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H- 吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从191F对映异构体1和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备实 施例191对映异构体1。LC-MS分析计算值C25H36N4O5 472.2，实测值[M+H]473.4，Tr＝1.08min (方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，2H)，7.44(br.s.，1H)7.21-7.13(m，1H)，6.95 (m，1H)，6.69-6.67(m，1H)，4.35-4.30(m，2H)，3.84-3.80(m，4H)，3.15-2.90(m，5H)，2.99(m， 1H)，2.44(m，1H)，1.77(m，2H)，1.50(m，2H)，1.36-1.32(t，J＝7.20Hz，3H)，1.16-1.15(d，J＝ 6.80Hz，3H)，0.96(m，6H).
实施例192-194
(对映异构体1)
按照合成实施例191对映异构体1所述的程序从191E对映异构体1和相应的芳基卤化物制 备实施例192-194。
实施例195
(对映异构体2)
3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸
195A.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲 酯
按照合成145F所述的程序从191E对映异构体2和1-溴-4-氯苯制备195A。LC-MS分析计 算值C26H35ClN2O4 474.2实测值[M+H]475.6，Tr＝1.38min(方法BC).
实施例195对映异构体2.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)苯基)丁酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从195A制备实施例195对映异构体2。LC-MS分 析计算值C25H33ClN2O4 460.2实测值[M+H]461.3，Tr＝1.43min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(br.s.，1H)，7.61(s，1H)7.29-7.26(m，2H)，7.17-7.11(m，4H)，7.07-7.06(m， 1H)，6.76-6.73(dd，J＝2.0，2.0Hz，1H)，3.09-2.90(m，3H)，2.68-2.54(m，3H)，2.52-2.30(m， 2H)，1.71(m，2H)，1.46(m，2H)，1.16-1.15(d，J＝6.80Hz，3H)，0.93(m，6H)(注：2个质子埋在溶 剂峰下).
实施例196
(对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸
196A.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸 甲酯
按照合成145F所述的程序从191E对映异构体2和4-溴苄腈制备196A。LC-MS分析计算 值C27H35N3O4 465.2实测值[M+H]466.6，Tr＝1.25min(方法BC).
实施例196对映异构体2.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)苯基)丁酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从196A制备实施例196对映异构体2。LC-MS分 析计算值C26H33N3O4 451.2实测值[M+H]452.3，Tr＝1.19min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(br.s.，1H)，8.15(s，1H)7.62-7.59(m，2H)，7.24-7.19(m，2H)，7.13-7.08(m， 2H)，6.95-6.90(dd，J＝2.0，2.0Hz，1H)，3.10-2.90(m，5H)，2.68-2.54(m，4H)，1.63(m，2H)， 1.46(m，2H)，1.22-1.15(m，3H)，0.94(m，6H)(注：2个质子埋在溶剂峰下).
实施例197
(对映异构体1)
(S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基) 戊酸
197A.(S)-3-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成9B所述的程序从191C、氯二(乙烯基)铑(I)二聚体和(R)-BINAP制备197A。LC- MS分析计算值C21H32N2O6 408.2，实测值[M+H]409.2，Tr＝2.55min(方法N).(基于来自共轭加 成中使用(R)-BINAP预期的产物对映异构体指定产物的绝对立体化学)
197B.(S)-3-(3-氨基-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成145E所述的程序从197A制备197B。LC-MS分析计算值C21H34N2O4 378.2，实测 值[M+H]379.2，Tr＝2.20min(方法N).分析手性HPLC；手性纯度，ee＝100％，Tr＝2.92min.(方 法AM).
197C.(S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)苯基)戊酸甲酯
按照合成145F所述的程序从197B和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备197C。LC-MS分析计算值 C27H40N4O5 500.3，实测值[M+H]501.6，Tr＝1.39min(方法AY).
实施例197.(S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)苯基)戊酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从197C制备实施例197。LC-MS分析计算值C26H38N4O5 486.2实测值[M+H]487.3，Tr＝1.320min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.95(br.s.，1H)，8.42(s，2H)7.42(s，1H)，7.15-7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(m，1H)，6.64-6.62 (dd，J＝2.0，2.0Hz，1H)，4.39-4.30(m，2H)，3.82-3.78(m，2H)，3.15(m，2H)，2.98(m，2H)，2.68- 2.54(m，3H)，2.52-2.40(m，2H)，1.71(m，2H)，1.62-1.45(m，4H)，1.34-1.31(m，3H)，0.98(s， 6H).0.69-0.65(d，J＝8.0Hz，3H).
实施例198-201
(对映异构体1)
按照合成实施例197所述的程序从197B和相应的芳基卤化物制备实施例198-201。
实施例202
(对映异构体2)
(R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基) 戊酸
202A.(R)-3-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成9B所述的程序从191C、氯二(乙烯基)铑(I)二聚体和(S)-BINAP制备202A。LC- MS分析计算值C21H32N2O6 408.2，实测值[M+H]409.2，Tr＝2.55min(方法N).(基于来自共轭加 成中使用(S)-BINAP预期的产物对映异构体指定产物的绝对立体化学)
202B.(R)-3-(3-氨基-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成145E所述的程序从202A制备202B。LC-MS分析计算值C21H34N2O4 378.2，实测 值[M+H]379.4，Tr＝2.18min(方法N).手性纯度Tr＝4.53min，99％ee(方法AN)作为单一对映 异构体。
202C.(R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)苯基)戊酸甲酯
按照合成145F所述的程序从202B和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备202C。LC-MS分析计算值 C27H40N4O5 500.3，实测值[M+H]501.6，Tr＝1.39min(方法AY).
实施例202.(R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)苯基)戊酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从202C制备实施例202。LC-MS分析计算值C26H38N4O5 486.2实测值[M+H]487.3，Tr＝1.32min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.95(br.s.，1H)，8.42(s，2H)7.42(s，1H)，7.15-7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(m，1H)，6.64-6.62 (dd，J＝2.0，2.0Hz，1H)，4.39-4.30(m，2H)，3.82-3.78(m，2H)，3.15(m，2H)，2.98(m，2H)，2.68- 2.54(m，3H)，2.52-2.40(m，2H)，1.71(m，2H)，1.62-1.45(m，4H)，1.34-1.31(m，3H)，0.98(s， 6H).0.69-0.65(d，J＝8.0Hz，3H).
实施例203-206
(对映异构体2)
按照合成实施例202所述的程序从202B和相应的芳基卤化物制备实施例203-206。
实施例207
(对映异构体1)
(S)-3-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
207A.(S)-3-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊 酸甲酯
按照合成5A所述的程序从197B和1-异氰酸根合-4-甲基苯制备207A。LC-MS分析计算值 C29H41N3O5 511.65，实测值[M+H]512.4，Tr＝2.78min(方法Q).
实施例207.(S)-3-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯 基)戊酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从207A制备实施例207。LC-MS分析计算值C28H39N3O5497.6，实测值[M+H]498.3Tr＝1.49min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.90(br.s.，1H)，9.25(s，1H)，8.14(s，1H)，8.00(s，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.20-7.08(m，3H)，6.79-6.77(m，1H)，3.98-3.95(m，2H)，3.10-3.05(m，2H)，2.95-2.80(m，3H)，2.54-2.41(m，2H)，2.31(s，3H)，1.82-1.76(m，4H)，1.65-1.45(m，3H)，1.20-1.19(m，1H)，0.89(s，6H)，0.70(t， J＝7.20Hz，3H).
实施例208
(对映异构体2)
(R)-3-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
按照合成实施例207所述的程序从202B和1-异氰酸根合-4-甲基苯制备实施例208。LC- MS分析计算值C28H39N3O5 497.6，实测值[M+H]498.3Tr＝1.49min(方法O).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ11.90(br.s.，1H)，9.25(s，1H)，8.15(s，1H)，8.00(s，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.19- 7.09(m，3H)，6.80-6.78(m，1H)，3.98-3.95(m，2H)，3.16-3.05(m，2H)，2.95-2.80(m，4H)，2.54 -2.41(m，2H)，2.31(s，3H)，1.82-1.76(m，4H)，1.65-1.45(m，3H)，1.20-1.19(m，1H)，0.89(s， 6H)，0.70(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例209
(对映异构体1)
(R)-3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(异丁基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
209A.N-异丁基四氢-2H-噻喃-4-胺.HCl
在氮气氛下搅拌二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(10.0g，86mmol)、异丁基胺(9.36mL，95mmol)在 干燥THF(100mL)、MeOH(100mL)混合物中的溶液，将分子筛(3.0g)加入至反应混合物并室温 搅拌过夜。冷却反应混合物至0℃并在10分钟内按份加入NaBH4(3.91g，103mmol)。在室温下 将其搅拌3h。减压浓缩反应混合物以得到半固体。向其中加入NaHCO3饱和水溶液(200mL)并 搅拌过夜。用EtOAc(2×200mL)萃取混合物。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机 层，经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到浅黄色液体。将上面的液体溶于乙醚并通过使用4N HCl/二 氧杂环己烷酸化以制备HCl盐。过滤固体并在减压下干燥以得到209A(灰白色固体，14.5g，69.1 mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(br.s.，1H)，3.10(m，1H)，2.90-2.70(m， 5H)，2.52-2.43(m，2H)，2.05-1.90(m，1H)，1.73-1.68(m，2H)，1.10-0.90(m，6H).
209B.N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-异丁基四氢-2H-噻喃-4-胺
按照合成153F所述的程序从209A和4-溴-1-氟-2-硝基苯制备209B。LC-MS分析计算值 C15H21BrN2O2S 372.0，实测值[M+2]374.4，Tr＝1.69min(方法AP).
209C.N-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-N-异丁基四氢-2H-噻喃- 4-胺
按照合成168B所述的程序从209B制备209C。LC-MS分析计算值C20H31BN2O4S 406.2，实 测值[M+H]339.2，对于母体硼酸。Tr＝2.91min(方法N).
209D.(R)-3-(4-(异丁基(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成197A所述的程序从209C和(S)-BINAP制备209D。LC-MS分析计算值C21H32N2O4S 408.2，实测值[M+H]409.6，Tr＝1.33min(方法BC).(基于来自共轭加成中使用(S)- BINAP预期的产物对映异构体指定产物的绝对立体化学)
209E.(R)-3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(异丁基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成168G所述的程序从209D制备209E。LC-MS分析计算值C21H32N2O6S 440.2，实 测值[M+H]441.5，Tr＝1.40min(方法BA).手性纯度Tr＝2.92min，87％ee(方法BS).
209F.(R)-3-(3-氨基-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(异丁基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成145E所述的程序从209E制备209F。LC-MS分析计算值C21H32N2O6S 410.2，实 测值[M+H]411.2，Tr＝2.87min(方法N).
209G.(R)-3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(异丁基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊 酸甲酯
按照合成5A所述的程序从209F和1-异氰酸根合-4-甲基苯制备209G。LC-MS分析计算值 C29H41N3O5S 543.2，实测值[M+H]544.6，Tr＝1.14min(方法BC).
实施例209.(R)-3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(异丁基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯 基)戊酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从209G制备实施例209。LC-MS分析计算值C28H39N3O5S 529.2，实测值[M+H]530.3，Tr＝1.79min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)8.05-7.98(m，2H)，7.37-7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14-7.08(m，3H)，6.79(m，1H)， 3.33-3.10(m，4H)，3.05-2.95(m，2H)，2.60-2.50(m，3H)，2.40(m，1H).2.32(s，3H)，2.22-2.15 (m，2H)，1.92-1.85(m，2H)，1.74-1.21(m，3H)，0.82(m，6H).0.72-0.69(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例210
(对映异构体2)
(S)-3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(异丁基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
210A.(S)-3-(4-(异丁基(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成9B所述的程序从209C和R(+)BINAP制备210A。LC-MS分析计算值C21H32N2O4S 408.2，实测值[M+H]409.2，Tr＝1.33min(方法BC).(基于来自共轭加成中使用(R)- BINAP预期的产物对映异构体指定产物的绝对立体化学)
210B.(S)-3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(异丁基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成168G所述的程序从210A制备210B。LC-MS分析计算值C21H32N2O6S 440.2，实 测值[M+H]441.2，Tr＝1.40min(方法BA).手性纯度Tr＝2.92min，98％ee(方法BS).
210C.(S)-3-(3-氨基-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(异丁基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成145E所述的程序从210B制备210C。LC-MS分析计算值C21H34N2O6S 410.2，实 测值[M+H]411.2，Tr＝2.87min(方法N).
210D.(S)-3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(异丁基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊 酸甲酯
按照合成5A所述的程序从210C和1-异氰酸根合-4-甲基苯制备210D。LC-MS分析计算值 C29H41N3O5S 543.2，实测值[M+H]544.5，Tr＝1.48min(方法BC).
实施例210.(S)-3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(异丁基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯 基)戊酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从210D制备实施例210。LC-MS分析计算值C28H39N3O5S 529.2，实测值[M+H]530.3，Tr＝1.79min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)8.05-7.98(m，2H)，7.37-7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14-7.08(m，3H)，6.79(m，1H)， 3.33-3.10(m，4H)，3.05-2.95(m，2H)，2.60-2.50(m，3H)，2.40(m，1H).2.32(s，3H)，2.22-2.15 (m，2H)，1.92-1.85(m，2H)，1.74-1.21(m，3H)，0.82(m，6H).0.72-0.69(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例211-213
(对映异构体1)
按照合成实施例210所述的程序从209F和相应的异氰酸酯制备实施例211-213。
实施例214
(对映异构体1)
3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(异丁基)氨基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)氨基)苯基) 戊酸
向含有209F(20mg，0.049mmol)、碳酸铯(31.7mg，0.097mmol)和5-溴-2-甲基苯并[d]噻 唑(12mg，0.073mmol)的小瓶中加入1，4-二氧杂环己烷(1mL)。用氮气将混合物脱气10分钟。 加入Xantphos(6.88mg，0.012mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(1.401mg，2.436μmol)并搅拌反应混 合物至110℃达6h。减压除去溶剂。用DCM(0.5mL)溶解粗残留物并用1.5NHCl处理直至 pH为酸性。用DCM(1×20mL)萃取水层并减压浓缩以得到粗物质。向其中加入LiOH(11.67 mg，0.487mmol)和MeOH(1mL)。室温搅拌反应混合物过夜。通过反相制备HPLC纯化以得到实 施例214(灰白色固体，12mg，0.048mmol，42％产率)。LC-MS分析计算值C28H37N3O4S2 543.7，实 测值[M+H]544.4，Tr＝1.95min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，9.34(s， 1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.37-7.35(m，2H)，7.15-7.08(m，2H)，6.80-6.70(m，1H)，3.33-3.10 (m，2H)，3.05-2.95(m，3H)，2.60-2.50(m，3H)，2.40(m，1H)，2.32(s，3H)，2.22-2.15(m，2H)， 1.92-1.85(m，2H)，1.74-1.21(m，3H)，0.82(m，6H).0.72-0.69(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例215
(对映异构体1)
按照合成实施例214所述的程序从209F和5-溴-2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯制备实 施例215。
实施例216-218
(对映异构体2)
按照合成实施例210所述的程序从210C和相应的异氰酸酯制备实施例216-218。
实施例219和220
(对映异构体2)
按照合成实施例214所述的程序从210C和相应的芳基卤化物制备实施例219和220。
实施例221
(对映异构体1)
(S)-3-(4-(环己基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
221A.1-(环己基氨基)-2-甲基丙-2-醇
在氮气氛下向环己酮(10.0g，102mmol)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(9.08g，102mmol)在干燥 THF(100mL)、MeOH(100mL)中的搅拌溶液中加入3.0g分子筛。室温搅拌反应混合物16h。 将反应冷却至0℃并在60分钟内按份加入NaBH4(11.56g，306mmol)。室温搅拌反应混合物3 h。在0℃用水(20mL)淬灭反应混合物。减压浓缩以完全除去甲醇以得到半固体并用10％碳酸 氢钠(100mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。分离有机层并用盐水(50mL)洗涤。有机 层经硫酸钠干燥，减压浓缩以得到液体化合物。通过快速色谱纯化得到221A(浅黄色液体，13.5 g，102mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.10(br.s.，1H)，2.40(s，2H)，2.33-2.30 (m，1H)，1.90-1.20(m，9H)，1.16(s，6H).
221B.1-((4-溴-2-硝基苯基)(环己基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
在0℃向NaH(2.182g，54.5mmol)在干燥DMF(60.0mL)中的搅拌溶液中加入221A(12.46g，72.7mmol)并在相同温度下保持30分钟。在0℃加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(8.0g，36.4 mmol)。室温搅拌反应4h。冷却反应混合物至0℃并在室温下用3mL水淬灭并搅拌10分钟。 用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，并用水(10mL)洗涤，分离有机层并用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水层。合并在一起的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩以得到橙色液体。通过快速色谱纯 化得到221B(橙色液体，0.7g，1.65mmol，93％产率)。LC-MS分析计算值C16H23BrN2O3 370.2，实 测值[M+2]372.2，Tr＝3.58min(方法N).
221C.1-(环己基(2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)-2-甲基 丙-2-醇
向用氩气净化10分钟的221B(5.0g，13.47mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷)(4.10g，16.16mmol)、乙酸钾(3.97g，40.4mmol)在干燥DMSO(50.0mL)中 的搅拌溶液中加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(0.550g，0.673mmol)。将反应置于在80℃预热的 油浴中并保持2h。冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(25mL)洗涤并分离 有机层，用乙酸乙酯(2×50mL)反萃取水层。混合在一起的有机层经硫酸钠干燥，完全浓缩以得 到褐色液体。通过快速色谱纯化得到221C(橙色半固体，4.5g，10.76mmol，80％产率)。LC-MS分 析计算值C22H35BN2O5 418.2，实测值[M+H]419.2，Tr＝4.00min(方法N).
221D.(S)-3-(4-(环己基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在100mL圆底烧瓶中，用氩气将1，4-二氧杂环己烷(50.0mL)、氯二(乙烯基)铑(I)二聚体 (0.021g，0.054mmol)、(R)-BINAP(0.049g，0.079mmol)鼓泡10分钟、分别加入221C(1.5g， 3.59mmol)和戊-2-烯酸甲酯(0.491g，4.30mmol)、氢氧化钠(1摩尔溶液)(3.27mL，3.27mmol)并 用氩气鼓泡另外5分钟。在50℃加热反应混合物1h。冷却反应混合物至室温并用乙酸(0.185 mL，3.23mmol)淬灭，并将其搅拌5分钟。在乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)之间分配反应混合 物。用乙酸乙酯(2×25mL)反萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓 缩以得到粗化合物。通过快速色谱纯化得到221D(橙色半固体，0.9g，2.214mmol，62％产率)。 LC-MS分析计算值C22H34N2O5406.2，实测值[M+H]407.2，Tr＝3.58min(方法N).(基于来自共轭 加成中使用(R)-BINAP预期的产物对映异构体指定产物的绝对立体化学)
221E.(S)-3-(3-氨基-4-(环己基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
在可密封的氢气搅拌瓶中，在氮气流下，将221D(0.900g，2.214mmol)、Pd/C(0.160g， 0.151mmol)装入干燥乙酸乙酯(20.0mL)中。接着抽空所得混合物然后用氮气净化，然后将烧瓶 加压至40psi氢气并在环境温度下搅拌4小时。通过垫过滤反应混合物，然后用乙酸乙 酯(10mL)彻底冲洗。真空浓缩合并滤液以得到橙色半固体。通过快速色谱纯化得到221E(橙色 半固体，0.9g，2.214mmol，62％产率)。LC-MS分析计算值C22H36N2O3376.2，实测值[M+H]377.2， Tr＝3.38min(方法N).手性纯度＝94％ee，Tr＝31.48min(方法DA).
221F.(S)-3-(4-(环己基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
向221E(0.025g，0.066mmol)在干燥THF(1.0mL)中的搅拌溶液中加入1-异氰酸根合-4-甲 基苯(8.84mg，0.066mmol)，并室温搅拌1h。通过快速色谱纯化得到221F。LC-MS分析计算值 C30H43N3O4 509.3，实测值[M+H]510.6，Tr＝1.11min(方法BC).
实施例221.(S)-3-(4-(环己基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向221F(0.034g，0.067mmol)在THF(1.0mL)、MeOH(0.667mL)、水(0.333mL)的混合物中的搅拌溶液中加入LiOH·H2O(7.99mg，0.334mmol)并室温搅拌16h。减压浓缩反应混合物 以得到粗物质。用1.5N HCl溶液调节粗pH至～2并用二氯甲烷(2×15mL)萃取水层。合并的有 机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗产物。通过制备LC/MS纯化得到实施例221(灰白色 固体，25.7mg，0.048mmol，72％产率).LC-MS分析计算值C29H41N3O4 495.3，实测值[M+H]496.3， Tr＝1.72min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.24(m，1H)，7.93(d，J＝2.0 Hz，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.17-7.04(m，3H)，6.77-6.75(m，1H)，4.10(br.s.，1H)，3.08-2.90(m，2H)，2.88-2.08(m，1H)，2.49-2.40(m，2H)，2.25(s，3H)，1.98-1.80(m，2H)，1.75-1.60(m，4H)， 1.58-1.40(m，2H)，1.20-1.05(m，6H)，0.88(m，6H)，0.69(t，J＝8.00Hz，3H).
实施例225-231
(对映异构体1)
按照合成实施例214所述的程序从221E和相应的芳基卤化物制备实施例225-231。
实施例232
(对映异构体2)
(R)-3-(4-(环己基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
232A.(R)-3-(4-(环己基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成221D所述的程序从221C和(S)-BINAP制备232A。LC-MS分析计算值C22H34N2O5 406.2，实测值[M+H]407.4，Tr＝3.742min(方法N).(基于来自共轭加成中使用(S)- BINAP预期的产物对映异构体指定产物的绝对立体化学)
232B.(R)-3-(3-氨基-4-(环己基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成221E所述的程序从232A制备232B。LC-MS分析计算值C22H36N2O3 376.2，实测 值[M+H]377.2，Tr＝3.38min(方法N).手性纯度83％ee，Tr＝29.39min(方法DA).
232C.3-(4-(环己基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
按照合成221F所述的程序从232B和1-异氰酸根合-4-甲基苯制备232C。LC-MS分析计算 值C30H43N3O4 509.3，实测值[M+H]510.6，Tr＝1.11min(方法BC).
实施例232.(R)-3-(4-(环己基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
按照从221F合成实施例221所述的程序从232C制备实施例232。LC-MS分析计算值C29H41N3O4 495.3，实测值[M+H]496.3，Tr＝1.72min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.24(m，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.17-7.04(m，3H)，6.77- 6.75(m，1H)，4.10(br.s.，1H)，3.08-2.90(m，2H)，2.88-2.08(m，1H)，2.49-2.40(m，2H)，2.25(s， 3H)，1.98-1.80(m，2H)，1.75-1.60(m，4H)，1.58-1.40(m，2H)，1.20-1.05(m，6H)，0.88(m， 6H)，0.69(t，J＝8.00Hz，3H).
实施例236-242
(对映异构体2)
按照合成实施例214所述的程序从232B和相应的芳基卤化物制备实施例236-242。
实施例243
(对映异构体1)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-3-环丙基丙酸
243A.(2S，6R)-4-(4-溴-2-硝基苯基)-2，6-二甲基吗啉
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.8g，12.73mmol)和(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉(1.466g，12.73mmol) 的NMP(10mL)溶液中加入DIPEA(6.67mL，38.2mmol)。加热反应混合物至135℃达16h。冷 却反应混合物至RT并用乙醚稀释。用10％AcOH水溶液洗涤有机层，然后用10％NaHCO3溶液 和盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗样品。通过快速色谱纯化得到243A (橙色液体，3.5g，10.47mmol，82％产率)。LC-MS分析计算值C12H15BrN2O3315.163，实测值 [M+2]317.0.Tr＝3.191min(方法N).
243B.(2S，6R)-4-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-2，6-二甲基吗啉
室温搅拌243A(2.5g，7.93mmol)、双(新戊基乙二醇)二硼(2.365g，10.47mmol)和乙酸钾 (2.336g，23.80mmol)的二氧杂环己烷(30mL)混合物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入PdCl2 (dppf)·CH2Cl2加合物(0.194g，0.238mmol)并使氩气鼓泡通过混合物5min。在80℃加热反应混 合物6h。冷却反应混合物至室温并用二氯甲烷(100mL)稀释。用水(50m)洗涤有机层，经无水 硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速色谱纯化得到243B(黄色固体，2.4g，6.76mmol，85％产率)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝1.60Hz，1H)，7.83(dd，J＝1.60，8.40Hz，1H)，7.02(d，J＝ 8.40Hz，1H)，3.82-3.87(m，2H)，3.75(s，4H)，3.09(dd，J＝2.00，9.60Hz，2H)，2.60(dd，J＝10.40， 12.00Hz，2H)，1.19(d，J＝6.00Hz，6H)，1.01(s，6H).
243C.3-环丙基-3-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-硝基苯基)丙酸甲酯
在装备有Teflon帽的压力管中，加入243B(2.0g，5.74mmol)、1，4-二氧杂环己烷(40 mL)，然后加入(E)-3-环丙基丙烯酸甲酯(0.870g，6.89mmol)、氢氧化钠(5.17mL，5.17mmol)。 使氩气鼓泡通过混合物10min并室温加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.042g，0.086mmol)。使 氩气鼓泡通过混合物5min。然后，给管盖上螺帽并在50℃加热1h。冷却反应混合物至室温， 用乙酸(0.2mL)淬灭，并搅拌5分钟，然后用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水 层。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗产 物。通过快速色谱纯化得到243C(黄色液体，2.0g，5.13mmol，89％产率)。LC-MS分析计算值 C19H26N2O5 362.420，实测值[M+H]363.0.Tr＝1.47min(方法BA).
243D.3-(3-氨基-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-3-环丙基丙酸甲酯
将243C(2.4g，6.62mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液装入可密封的氢气瓶。接着抽空溶液并 用氮气净化。在氮气氛下向其中加入10％钯碳(0.352g，0.331mmol)。在氢气氛(40psi)下搅拌反 应混合物。室温搅拌反应混合物3h。通过垫过滤反应混合物并用MeOH(3×100mL) 彻底冲洗垫上的残留物。减压浓缩合并的滤液。通过快速色谱纯化得到243D。LC-MS分析计算 值C19H28N2O3 332.437，实测值[M+H]333.3.Tr＝1.33min(方法BA).
手性分离外消旋体243D(方法BZ)243D对映异构体1，Tr＝3.46min(方法BZ)，243D对映 异构体2，Tr＝4.13min(方法BZ).
243D对映异构体1：(褐色半固体，0.65g，1.955mmol，29.5％产率).LC-MS分析计算值 C19H28N2O3 332.437，实测值[M+H]333.3.Tr＝3.38min(方法N).
243D对映异构体2：(褐色半固体0.7g，2.069mmol，31.2％产率).LC-MS分析计算值C19H28N2O3 332.437，实测值[M+H]333.3.Tr＝3.37min(方法N).
243E.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-3-环丙基丙酸甲酯
用氩气净化243D对映异构体1和4-溴苄腈(0.027g，0.150mmol)、碳酸铯(0.074g，0.226 mmol)在干燥二氧杂环己烷(2.0mL)的脱气溶液15分钟，向其中加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二 甲基氧杂蒽(8.70mg，0.015mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(4.32mg，7.52μmol)。加热反应至110 ℃温度并保持4h。通过垫过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。减压浓缩滤液。通过快 速色谱纯化得到243E(褐色半固体，52mg，0.120mmol，80％产率)。LC-MS分析计算值 C26H31N3O3 433.2，实测值[M+H]434.4.Tr＝1.53min(方法BA).
实施例243.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-3-环丙基丙酸
在室温下向243E(0.050g，0.115mmol)在干燥THF(1.0mL)、MeOH(1.0mL)的混合物的 搅拌溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.024g，0.577mmol)。室温搅拌反应混合物16h。减压浓缩 反应混合物，加入水(2mL)，用乙醚(5mL)洗涤。分离水层并用饱和柠檬酸酸化。用DCM(3× 5mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到半固体产物。通过制备LCMS方法纯 化得到实施例243(灰白色固体，18.2mg，0.042mmol，36％产率)。LC-MS分析计算值C25H29N3O3 419.2，实测值[M+H]420.3，Tr＝1.50min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H) 7.53-7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(m，1H)，7.01-6.99(m，2H)，6.98-6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，3.51- 3.45(m，2H)，2.99-2.97(m，2H)，2.64-2.59(m，2H)，2.26-2.22(m，3H)，1.10-0.99(m，7H)，0.49- 0.47(m，1H)，0.35-0.33(m，1H)，0.23-0.21(m，1H)，0.14-0.12(m，1H).
实施例244-246
(对映异构体1)
按照合成实施例243所述的程序从243D对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例 244-246。
实施例247
(对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-3-环丙基丙酸
247A.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-3-环丙基丙酸甲酯
按照合成145F所述的程序从243D对映异构体2和4-溴苄腈制备247A。LC-MS分析计算 值C26H31N3O3 433.2，实测值[M+H]434.5.Tr＝1.53min(方法BA).
实施例247.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-3-环丙基丙酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从247A制备实施例247。LC-MS分析计算值C25H29N3O3 419.2，实测值[M+H]420.3，Tr＝1.52min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)7.53-7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(m，1H)，7.01-6.99(m，2H)，6.98-6.96(d，J＝8.4Hz， 2H)，2.99-2.97(m，2H)，2.64-2.59(m，2H)，2.26-2.22(m，3H)，1.10-0.99(m，7H)，0.49-0.47(m， 1H)，0.35-0.33(m，1H)，0.23-0.21(m，1H)，0.14-0.12(m，1H)(注：2个质子埋在溶剂峰下).
实施例248-250
(对映异构体2)
按照合成实施例243所述的程序从243D对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 248-250。
实施例251
(对映异构体1和对映异构体2)
3-环丙基-3-(4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)丙酸
251A.3-环丙基-3-(4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)丙酸甲酯
按照合成5A所述的程序从243D对映异构体1和1-异氰酸根合-4-甲基苯制备251A。LC- MS分析计算值C27H35N3O4 465.2，实测值[M+H]466.4.Tr＝1.49min(方法BA).
实施例251对映异构体1.3-环丙基-3-(4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基) 苯基)丙酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从251A制备实施例251对映异构体1(绝对立体化 学未知)。LC-MS分析计算值C26H33N3O4 451.2，实测值[M+H]452.3，Tr＝1.76min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.09(s，1H)，8.01(d，J＝1.6Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.34 (m，1H)，7.10-7.05(m，3H)，6.84-6.82(m，1H)，3.91-3.88(m，2H)，2.76-2.60(m，2H)，2.49- 2.35(m，2H)，2.33-2.30(m，2H)，2.23-2.15(s，3H)，2.10-2.05(m，1H)，1.09-1.07(d，J＝6.0Hz， 6H)，0.93-0.08(m，1H)，0.49-0.47(m，1H)，0.32-0.30(m，1H)，0.23-0.19(m，1H)，0.09-0.05 (m，1H).
实施例251对映异构体2.3-环丙基-3-(4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基) 苯基)丙酸
按照合成实施例251对映异构体1所述的程序从243D对映异构体2和1-异氰酸根合-4-甲 基苯制备实施例251对映异构体2(绝对立体化学未知)。LC-MS分析计算值C26H33N3O4 451.2，实 测值[M+H]452.3，Tr＝1.45min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.09(s， 1H)，8.01(d，J＝1.6Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.34(m，1H)，7.10-7.05(m，3H)，6.84-6.82(m，1H)， 3.91-3.88(m，2H)，2.76-2.60(m，2H)，2.49-2.35(m，2H)，2.33-2.30(m，2H)，2.23-2.15(s， 3H)，2.10-2.05(m，1H)，1.09-1.07(d，J＝6.0Hz，6H)，0.93-0.08(m，1H)，0.49-0.47(m，1H)， 0.32-0.30(m，1H)，0.23-0.19(m，1H)，0.09-0.05(m，1H).
实施例252
(对映异构体1)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-3-环丙基丙酸
252A.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-3-环丙基丙酸甲酯
按照合成5A所述的程序从243D对映异构体1和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯制备252A。 LC-MS分析计算值C26H31ClFN3O4 503.19，实测值[M+H]504.4，Tr＝1.57min(方法BA).
实施例252对映异构体1.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)- 3-环丙基丙酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从252A制备实施例252对映异构体1(绝对立体化 学未知)。LC-MS分析计算值C25H29ClFN3O4 489.18，实测值[M+H]490.3，Tr＝1.59min(方法O). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，8.50(s，1H)，8.15-8.10(t，J＝8.8Hz，1H)，7.94-7.93 (m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.08-7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89-6.87(m，1H)， 3.94-3.89(m，2H)，2.81-2.76(m，2H)，2.59-2.51(m，2H)，2.36-2.31(m，2H)，2.22-2.20(m， 1H)，1.09-1.07(d，J＝6.0Hz，6H)，0.94-0.93(m，1H)，0.49-0.47(m，1H)，0.32-0.30(m，1H)，0.23 -0.19(m，1H)，0.09-0.05(m，1H).
实施例253
(对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-3-环丙基丙酸
253A.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-3-环丙基丙酸甲酯
按照合成5A所述的程序从243D对映异构体2和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯制备253A。 LC-MS分析计算值C26H31ClFN3O4 503.19，实测值[M+H]504.4，Tr＝1.57min(方法BA).
实施例253对映异构体2.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)- 3-环丙基丙酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从253A制备实施例253对映异构体2(绝对立体化 学未知)。LC-MS分析计算值C25H29ClFN3O4 489.18，实测值[M+H]490.3，Tr＝1.59min.(方法O). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，8.50(s，1H)，8.15-8.10(t，J＝8.8Hz，1H)，7.94-7.93 (m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.08-7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89-6.87(m，1H)， 3.94-3.89(m，2H)，2.81-2.76(m，2H)，2.59-2.51(m，2H)，2.36-2.31(m，2H)，2.22-2.20(m， 1H)，1.09-1.07(d，J＝6.0Hz，6H)，0.94-0.93(m，1H)，0.49-0.47(m，1H)，0.32-0.30(m，1H)，0.23 -0.19(m，1H)，0.09-0.05(m，1H).
实施例254
3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸
254A.3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基 丁酸乙酯
按照合成5A所述的程序从177D和1-异氰酸根合-4-甲基苯制备化合物254A。LC-MS分析 计算值C28H39N3O5S 529.2，实测值[M+H]530.2，Tr＝0.97min(方法BC).
实施例254.3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-3- 甲基丁酸
按照从145F合成实施例145所述的程序从254A制备实施例254。LC-MS分析计算值C26H35N3O5S 501.2，实测值[M+H]502.3，Tr＝1.50min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.36-8.33(m，2H)，7.37-7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22-7.07(m，3H)，6.98-6.95(m， 1H)，3.42-2.97(m，6H)，2.24(s，3H)，2.20-2.16(m，2H)，1.88-1.85(m，2H)，1.36(s，6H)，1.27- 1.20(m，1H)，0.83-0.80(m，3H)(注：一个多重峰CH2埋在溶剂峰下).
实施例255
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-环丙基丙酸
255A.3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-环丙基丙酸甲酯
向33E对映异构体1(0.035g，0.101mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的搅拌溶液中加入4-异氰 酸根合苄腈(0.017g，0.121mmol)。室温搅拌反应混合物12h。LCMS显示反应完成。减压浓缩 反应混合物以得到255A(黄色液体，45mg，0.076mmol，75％产率)。LC-MS分析计算值C28H34N4O4 490.25，实测值[M+H]491.4.Tr＝1.41min.(方法AY).
实施例255对映异构体1.3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯 基)-3-环丙基丙酸
向化合物255A(0.045g，0.076mmol)在四氢呋喃(1.5mL)、甲醇(1.5mL)和水(0.5mL)的 混合物中的搅拌溶液中加入LiOH·H2O(0.015g，0.367mmol)。室温搅拌反应混合物12h。减压浓 缩反应混合物。用柠檬酸水溶液酸化如此获得的含水残留物至pH～2。用水(10mL)稀释水层并 用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥 并减压浓缩以得到残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例255对映异构体1(绝对立 体化学未知)(26mg，0.056mmol，60％产率)。LC-MS分析计算值C27H32N4O4476.2，实测值[M+H] 477.1.Tr＝1.60min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55-8.92(m，1H)，8.02-8.32(m， 1H)，7.55-7.87(m，5H)，7.05-7.28(m，1H)，6.68-6.97(m，1H)，3.82(m，4H)，3.08-3.23(m，2H)， 2.84-3.05(m，1H)，2.67(m，1H)，2.25-2.41(m，2H)，1.87-2.15(m，4H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)， 0.54-0.79(m，5H).
实施例255对映异构体2.3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯 基)-3-环丙基丙酸
按照实施例255对映异构体1的相同程序通过使用33E对映异构体2制备实施例255对映 异构体2(绝对立体化学未知)。LC-MS分析计算值C27H32N4O4476.2，实测值[M+H]477.0.Tr＝ 1.58min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55-8.92(m，1H)，8.02-8.32(m，1H)，7.55- 7.87(m，5H)，7.05-7.28(m，1H)，6.68-6.97(m，1H)，3.82(m，4H)，3.08-3.23(m，2H)，2.84-3.05 (m，1H)，2.67(m，1H)，2.25-2.41(m，2H)，1.87-2.15(m，4H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)，0.54-0.79 (m，5H).
实施例256
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
256A.N-(2-甲氧基乙基)四氢-2H-吡喃-4-胺
按照合成15D所述的程序从2-甲氧基乙胺制备化合物256A。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89-3.55(m，6H)，3.37(s，3H)，2.86(m，2H)，2.68(m，1H)，1.98-1.61(m，4H).
256B.N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)四氢-2H-吡喃-4-胺
按照合成15E所述的程序从256A制备256B。LC-MS分析计算值C14H19BrN2O4 358.05，实 测值[M+H]361.2.Tr＝1.37min.(方法AY).
256C.N-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)四氢- 2H-吡喃-4-胺
按照合成41A所述的程序从256B制备化合物256C。LC-MS分析计算值C19H29BN2O6392.21，实测值MS(ES)：m/z＝325.3[M+H]+，对于母体硼酸。Tr＝0.91min.(方法AY).
256D.(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸乙酯
然后，在室温下向丁-2-炔酸乙酯(70g，624mmol)的干燥甲苯(350mL)溶液中加入甲醇 (30.3mL，749mmol)、三苯基膦(8.19g，31.2mmol)、催化量的乙酸(7.15mL，125mmol)，并使 反应混合物搅拌10分钟。在110℃加热反应混合物20h。冷却反应混合物至室温，然后加入水 (50mL)，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到黄色油状 物。通过快速硅胶柱色谱纯化上面的油得到浅黄色液体形式的256D(35g，243mmol，38.9％产 率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.84-6.91(m，1H)，5.94-5.99(m，1H)，4.07-4.15(m，4H)， 3.29(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H).
256E.4-甲氧基-3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)丁酸乙酯
按照合成59E所述的程序从256C和256D制备化合物256E。LC-MS分析计算值C21H32N2O7 424.2，实测值[M+H]425.4.Tr＝1.29min(方法AY).
256F.3-(3-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照合成33E所述的程序从256E制备化合物256F。LC-MS分析计算值C21H34N2O3394.2， 实测值[M+H]395.4.Tr＝1.17min(方法AY).
手性分离256F(方法CK)以得到作为单一对映异构体的对映异构体1和对映异构体2(方法 CK)对映异构体1 Tr＝7.6min和对映异构体2 Tr＝8.8min(方法CK).
256F对映异构体1(黄色液体，110mg，0.279mmol，39％产率)：LC-MS分析计算值C21H34N2O3 394.2，实测值[M+H]395.2.Tr＝1.80min(方法BB).
256F对映异构体2(黄色液体，110mg，0.279mmol，39％产率)：LC-MS分析计算值C21H34N2O3 394.2，实测值[M+H]395.2.Tr＝1.80min(方法BB).
256G.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁 酸乙酯
按照合成33F所述的程序从256F对映异构体1制备化合物256G。LC-MS分析计算值C27H37ClN2O5 504.2，实测值[M+H]505.2.Tr＝1.65min(方法AY).
实施例256对映异构体1.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照从1I合成实施例1所述的程序从256G制备实施例256对映异构体1(绝对立体化学未 知).LC-MS分析计算值C25H33ClN2O5 476.2，实测值[M+H]477.1.Tr＝1.60min(方法O).1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ7.53(s，1H)，7.27(d，J＝8.80Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04-7.13(m， 3H)，6.70-6.85(m，1H)，3.78(m，4H)，3.42-3.51(m，6H)，3.05-3.23(m，7H)，2.97(m，1H)，2.59- 2.71(m，2H)，1.66(m，2H)，1.27-1.47(m，2H).
实施例256对映异构体2.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照从256F对映异构体1合成实施例256对映异构体1所述的程序从256F对映异构体2 制备实施例256对映异构体2(绝对立体化学未知)。LC-MS分析计算值C25H33ClN2O5476.2，实测 值[M+H]477.1.Tr＝1.60min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(s，1H)，7.32(m， 2H)，7.18(m，1H)，7.13(m，3H)，6.77(m，1H)，3.78(m，4H)，3.42-3.51(m，6H)，3.05-3.23(m， 7H)，2.97(m，1H)，2.65(m，2H)，1.65(m，2H)，1.24-1.47(m，2H).
实施例257和258
(对映异构体1)
按照合成实施例256对映异构体1所述的程序从256F对映异构体1和相应卤化物制备实施 例257和258(绝对立体化学未知)。
实施例259和260
(对映异构体2)
按照合成实施例256对映异构体1所述的程序从256F对映异构体2和相应卤化物制备实施 例259和260(绝对立体化学未知)。
实施例261
(对映异构体1和对映异构体2)
4-甲氧基-3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)丁酸
261A.4-甲氧基-3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基) 丁酸乙酯
向256F对映异构体1(0.025g，0.063mmol)在四氢呋喃(1mL)中的搅拌溶液中加入1-异氰 酸根合-4-甲基苯(10.13mg，0.076mmol)。室温搅拌反应混合物12h。LCMS显示反应完成。减 压浓缩反应混合物以得到261A(黄色液体，30mg，0.044mmol，77％产率)。LC-MS分析计算值 C29H41N3O6 527.3，实测值[M+H]528.0.Tr＝1.41min.(方法AY).
实施例261对映异构体1.4-甲氧基-3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p- 甲苯基)脲基)苯基)丁酸乙酯
向化合物261A(0.030g，0.057mmol)在四氢呋喃(1.5mL)、甲醇(1.5mL)和水(0.5mL)的 混合物中的搅拌溶液中加入LiOH·H2O(9.54mg，0.227mmol)。室温搅拌反应混合物12h。减压 浓缩反应混合物。用柠檬酸水溶液酸化如此获得的含水残留物至pH～2。用水(10mL)稀释水层 并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干 燥并减压浓缩以得到残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例261对映异构体1(绝对 立体化学未知)(7.3mg，0.014mmol，25％产率)。LC-MS分析计算值C27H37N3O6 499.2，实测值 [M+H]500.1.Tr＝1.37min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.41(s，1H)， 8.04-8.13(m，1H)，7.38(m，2H)，7.18(m，1H)，7.04-7.13(m，2H)，6.78-6.88(m，1H)，3.83(m， 4H)，3.20-3.28(m，6H)，3.68-3.71(m，7H)，2.58-2.72(m，1H)，2.37-2.45(m，2H)，2.25(s，3H)， 1.64-1.80(m，2H)，1.31-1.46(m，2H).
实施例261对映异构体2.4-甲氧基-3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p- 甲苯基)脲基)苯基)丁酸乙酯
按照合成实施例261对映异构体1所述的程序从256F对映异构体2制备实施例261对映异 构体2(绝对立体化学未知)。LC-MS分析计算值C27H37N3O6 499.2，实测值[M+H]500.1.Tr＝1.37 min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31-9.44(m，1H)，8.41(s，1H)，8.10(m，1H)，7.38 (m，2H)，7.19(m，1H)，7.10(m，2H)，6.71-6.88(m，1H)，3.83(m，4H)，3.21-3.30(m，6H)，3.68- 3.71(m，7H)，2.66(m，1H)，2.47(m，2H)，2.25(s，3H)，1.70(m，2H)，1.32-1.48(m，2H).
实施例262
(对映异构体1)
按照合成实施例261对映异构体1所述的程序从256F对映异构体1和相应的异氰酸酯制备 实施例262(绝对立体化学未知)。
实施例263
(对映异构体2)
按照合成实施例261对映异构体1所述的程序从256F对映异构体2制备实施例263(绝对 立体化学未知)。
实施例264
(非对映异构体1和非对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
264A.3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照合成59E所述的程序从(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸乙酯和59D制备化合物264A。LC-MS 分析计算值C20H32N2O4 364.2，实测值[M+H]365.3.Tr＝1.31min(方法AY).
手性分离264A(方法CL)得到264A非对映异构体1 Tr＝2.09min(方法CL)，和264A非对 映异构体2 Tr＝2.85min(方法CL).
264A非对映异构体1(黄色液体，100mg，32％)：LC-MS分析计算值C20H32N2O4364.2，实 测值[M+H]365.3.Tr＝2.42min(方法BB).
264A非对映异构体2(黄色液体，100mg，32％)：LC-MS分析计算值C20H32N2O4364.2，实 测值[M+H]365.3.Tr＝2.43min(方法BB).
264B.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
搅拌264A非对映异构体1(0.050g，0.137mmol)、4-溴苄腈(0.030g，0.165mmol)、Cs2CO3(0.067g，0.206mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(7.94mg，0.014mmol)的 1，4-二氧杂环己烷(2mL)混合物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(3.94 mg，6.86μmol)并使氩气鼓泡通过混合物5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中3 h。冷却反应混合物至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)的混合物 中重构残留物。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以 得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化以得到264B(黄色液体，60mg，0.108mmol，79％产 率).LC-MS分析计算值C27H35N3O4465.2，实测值[M+H]466.3.Tr＝2.06min.(方法AY).
实施例264非对映异构体1.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯 基)-4-甲氧基丁酸
向264B(0.060g，0.135mmol)在四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(0.2mL)的混合物中的 搅拌溶液中加入LiOH·H2O(0.023g，0.539mmol)。室温搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应混合 物。用柠檬酸水溶液酸化如此获得的含水残留物至pH～2。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯 (2×10mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩 以得到残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例264非对映异构体1(绝对和相对立体 化学未知)(20.2mg，0.046mmol，35％产率)。LC-MS分析计算值C25H31N3O4437.2，实测值[M+H] 438.1.Tr＝1.56min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.56(d，J＝8.74Hz， 2H)，7.06-7.21(m，4H)，6.93(m，1H)，3.73-3.90(m，4H)，3.20-3.28(s，3H)，3.09-3.18(m，4H)， 3.00(m，1H)，2.79-2.91(m，1H)，2.60(m，1H)，2.46(m，1H)，1.73-1.82(m，1H)，1.51-1.62(m， 1H)，1.38-1.47(m，1H)，1.27-1.36(m，1H)，0.81(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例264非对映异构体2.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯 基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例264非对映异构体1所述的程序从264A非对映异构体2制备实施例264 非对映异构体2(绝对和相对立体化学未知)。LC-MS分析计算值C25H31N3O4 437.2，实测值[M+H] 438.1.Tr＝1.61min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.56(m，2H)，7.04- 7.14(m，4H)，6.87-7.01(m，1H)，3.74(m，4H)，3.20-3.28(s，3H)，3.03-3.19(m，4H)，3.00(m， 1H)，2.79-2.91(m，1H)，2.60(m，1H)，2.28-2.39(m，1H)，1.73-1.82(m，1H)，1.57(m，1H)，1.40- 1.49(m，1H)，1.28-1.38(m，1H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例265
(非对映异构体3和非对映异构体4)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
265A.N1-乙基-N1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯- 1，2-二胺
用氩气净化59C对映异构体2(800mg，2.67mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.018g，4.01mmol) 和乙酸钾(0.787g，8.02mmol)在1，4-二氧杂环己烷(8mL)中的搅拌溶液10min。向其中加入 PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(0.109g，0.134mmol)并用氩气净化5min。在90℃加热反应混合物5h。LCMS显示反应完成。冷却反应混合物至室温并用水(30mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×30mL) 萃取水层。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。 通过快速色谱纯化得到265A(黄色液体，0.410g，1.184mmol，44％产率)。LC-MS分析计算值 C19H31BN2O3 346.2，实测值[M+H]347.0.Tr＝1.52min.(方法AY).
265B.3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照合成59E所述的程序从265A和E-4-甲氧基丁-2-烯酸酯制备化合物265B。LC-MS分 析计算值C20H32N2O4364.2，实测值[M+H]365.3.Tr＝1.43min(方法AY).
手性分离265B(方法CM)得到265B非对映异构体3Tr＝1.62min(方法CM)，和265B非对映异构体4Tr＝2.09min(方法CM).
265B非对映异构体3(黄色液体，100mg，44％)：LC-MS分析计算值C20H32N2O4 364.2，实测 值[M+H]365.3.Tr＝1.43min(方法BB).
265B非对映异构体4(黄色液体，100mg，44％)：LC-MS分析计算值C20H32N2O4 364.2，实测 值[M+H]365.3.Tr＝1.43min(方法BB).
265C.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
搅拌265B非对映异构体3(0.050g，0.137mmol)、4-溴苄腈(0.030g，0.165mmol)、4，5-双 (二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(7.94mg，0.014mmol)和Cs2CO3(0.067g，0.206mmol)的1，4-二氧 杂环己烷(2mL)混合物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(3.94mg，6.86 μmol)并使氩气鼓泡通过混合物5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中3h。冷却反 应混合物至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)的混合物中重构残留 物。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留 物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化以得到265C(黄色液体，60mg，0.104mmol，76％产率).LC- MS分析计算值C27H35N3O4 465.2，实测值[M+H]466.3.Tr＝1.56min.(方法AY).
实施例265非对映异构体3.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯 基)-4-甲氧基丁酸
向265C(0.060g，0.129mmol)在四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(0.2mL)的混合物中的 搅拌溶液中加入LiOH·H2O(0.022g，0.515mmol)。室温搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应混合 物。用柠檬酸水溶液酸化如此获得的含水残留物至pH～2。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯 (2×10mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩 以得到残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例265非对映异构体3(绝对和相对立体 化学未知)(15mg，0.034mmol，26％产率).LC-MS分析计算值C25H31N3O4437.2，实测值[M+H] 438.1.Tr＝1.56min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.50-7.64(m，2H)， 7.05-7.22(m，4H)，6.82-6.99(m，1H)，3.69-3.78(m，4H)，3.20-3.26(m，3H)，3.10-3.18(m， 4H)，2.94-3.05(m，1H)，2.81-2.91(m，1H)，2.60(m，1H)，2.46(m，1H)，1.73-1.82(m，1H)，1.54- 1.65(m，1H)，1.40-1.49(m，1H)，1.27-1.38(m，1H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例265非对映异构体4.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯 基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例265非对映异构体3所述的程序从265B非对映异构体4制备实施例265 非对映异构体4(绝对立体化学未知)。LC-MS分析计算值C25H31N3O4 437.2，实测值[M+H]438.1. Tr＝1.56min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.56(d，J＝8.74Hz，2H)，7.06 -7.22(m，4H)，6.83-7.00(m，1H)，3.72(m，4H)，3.20-3.28(s，3H)，3.08-3.17(m，4H)，2.94-3.05 (m，1H)，2.86(m，1H)，2.65(m，1H)，2.46(d，J＝8.68Hz，1H)，1.73-1.82(m，1H)，1.51-1.60(m， 1H)，1.38-1.49(m，1H)，1.27-1.38(m，1H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例266
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)戊酸
266A.2-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷
用氩气净化1-溴-4-氟苯(10g，57.1mmol)、双(频哪醇合)二硼(19.36g，86mmol)和乙酸钾 (16.82g，171mmol)在甲苯(100mL)中的搅拌溶液10min。向其中加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合 物(1.400g，1.714mmol)，并用氩气净化5min。在80℃加热反应混合物2h。LCMS显示反应完 成。冷却反应混合物至室温并用水(30mL)淬灭。用DCM(3×50mL)萃取水层。用盐水(20mL) 洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。通过快速色谱纯化得到266A (灰白色固体，10g，48.1mmol，84％产率).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80-7.76(m，2H)，7.05- 6.99(m，2H)，3.76(s，4H)，1.02(s，6H).
266B.3-(4-氟苯基)戊酸甲酯
在装备有Teflon帽的压力管中，加入化合物266A(1g，2.89mmol)、1，4-二氧杂环己烷(10 mL)，然后加入(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.549g，4.81mmol)、(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘 (0.066g，0.106mmol)和1M氢氧化钠溶液(4.33mL，4.33mmol)。使氩气鼓泡通过混合物10min 并室温加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.028g，0.072mmol)。使氩气鼓泡通过混合物5min。 然后，给管盖上螺帽并在50℃加热4h。冷却反应混合物至室温，用乙酸(0.2mL)淬灭并搅拌5 分钟，然后用水(15mL)稀释。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水层。用水(15mL)、盐水(15mL)洗 涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化 以得到266B(液体，0.8g，3.81mmol，79％产率).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.10(m，2H)， 6.99-6.95(m，2H)，3.57(s，3H)，3.05-2.95(m，1H)，2.65-2.52(m，2H)，1.75-1.52(m，2H)，0.78 (t，J＝7.2Hz，3H).
266C.3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在氮气氛下在0℃向266B(0.1g，0.476mmol)在H2SO4(3mL，56.3mmol)中的搅拌溶液中 缓慢加入硝酸(0.031mL，0.476mmol)并在相同温度下维持1h。用冰淬灭反应混合物并用乙酸乙 酯(2×50mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到浅黄色液体。通过快速色谱纯化得到 266C(黄色液体，0.07g，0.274mmol，57.7％产率).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.86(m， 1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，3.57(s，3H)，3.15-3.05(m，1H)，2.71-2.52(m，2H)， 1.81-1.52(m，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H).
266D.3-(4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成1G所述的程序从266C和(S)-吡咯烷-3-醇制备化合物266D。LC-MS分析计算值 C16H22N2O5 322.2，实测值[M+H]323.2.，Tr＝3.012min(方法U).
266E.3-(3-氨基-4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)戊酸甲酯
按照合成1H所述的程序从266D制备化合物266E。LC-MS分析计算值C16H24N2O3292.2， 实测值[M+H]293.2，Tr＝1.892min(方法U).
266F.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)戊酸甲酯
按照合成1I所述的程序从266E和1-溴-4-氯苯制备化合物266F。LC-MS分析计算值C22H27ClN2O3 402.2，实测值[M+H]403.5，Tr＝1.55min(方法T).
实施例266.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)戊酸
按照从1I合成实施例1所述的程序从266F制备实施例266(纯手性的，苄基位的立体化学 未知)LC-MS分析计算值C21H25ClN2O3 388.2，实测值[M+H]389.2，Tr＝1.560min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(s，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88-6.76(m，3H)，6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，4.79(d，J＝4.0Hz，1H)，4.25-4.15(m，1H)，3.37-3.16(m，2H)，3.07-3.06(m，1H)， 2.68-2.53(m，2H)，2.40-2.33(m，2H)，1.95-1.85(m，1H)，1.75-1.35(m，3H)，0.72(t，J＝7.2Hz， 3H).
实施例267
(对映异构体1)
(S)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((环丙基甲基)(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)戊酸
267A.1-((环丙基甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
在氮气下向环丙甲醛(5g，71.3mmol)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中加入1-氨基-2-甲基丙- 2-醇(6.36g，71.3mmol)，然后加入4A°分子筛(4g)。室温搅拌反应混合物12h。在0℃向上述 混合物中按份加入NaBH4(8.10g，214mmol)。室温搅拌反应混合物3h。然后，用冰水淬灭并在 减压下除去挥发物。用10％NaHCO3溶液稀释水相，用EtOAc(2×200mL)萃取。用盐水溶液洗 涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到267A(淡黄色油状物，6g，37.7mmol， 52.9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.18(s，1H)，2.40-2.27(m，4H)，1.08(s，6H)，0.87 -0.85(m，1H)，0.41-0.37(m，2H)，0.09-0.07(m，2H).
267B.1-((4-溴-2-硝基苯基)(环丙基甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(5g，22.73mmol)的NMP(20mL)溶液中加入267A(3.26g，22.73 mmol)，然后加入DIPEA(9.92mL，56.8mmol)。然后加热反应混合物至120℃达5h。冷却反应 混合物至RT并倾入水中，用EtOAc(2×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸 钠干燥并减压浓缩。通过快速色谱纯化以得到267B(红色油状物，7.5g，19.67mmol，87％产率). LC-MS分析计算值C14H19BrN2O3 343.2，实测值[M+2H]345.1，Tr＝1.12min(方法BC).
267C.1-((环丙基甲基)(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)氨基)-2-甲 基丙-2-醇
在室温下用氩气净化在可密封烧瓶中的267B(7.5g，21.85mmol)、双(新戊基乙二醇)二硼 (6.42g，28.4mmol)和乙酸钾(6.43g，65.6mmol)的1，4-二氧杂环己烷(30mL)混合物20分钟，然 后加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(0.535g，0.656mmol)，密封烧瓶并在80℃加热反应6h。冷 却反应混合物至RT并倾入水中，用EtOAc(2×150mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无 水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速色谱纯化粗样品以得到267C(红色油状物，7g，17.67mmol， 81％产率)。LC-MS分析计算值C19H29BN2O5 376.2，实测值[M-68]309.1，对于母体硼酸，Tr＝0.81 min(方法BC).
267D.(S)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((环丙基甲基)(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
向267C(2g，5.32mmol)和(E)-戊-2-烯酸甲酯(1.820g，15.95mmol)在1，4-二氧杂环己烷 (20mL)中的搅拌和氩气鼓泡的溶液中加入氢氧化钠(1.0摩尔)(4.85mL，4.85mmol)和(R)-BINAP (0.073g，0.117mmol)，继续鼓泡，然后加入氯二(乙烯基)铑(I)二聚体(0.031g，0.080mmol)并鼓 入氩气另外5分钟。在50℃在密封瓶中加热反应混合物1h。冷却反应混合物至室温，并用乙酸 (0.274mL，4.78mmol)淬灭，并将其搅拌5分钟然后在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取 水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱纯化粗样品以得 到267D(淡黄色油状物，0.85g，2.134mmol，40.1％产率).LC-MS分析计算值C20H30N2O5 378.2， 实测值[M+H]379.2，Tr＝1.01min(方法BC).
267E.(S)-3-(3-氨基-4-((环丙基甲基)(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
向267D(0.8g，2.114mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中小心加入Pd/C(10％)(0.112 g，0.106mmol)。接着抽空烧瓶然后用氮气净化，然后加压至15psi氢气达6h。通过床 过滤反应混合物，并减压浓缩滤液以得到267E。
手性分离267E对映异构体混合物(93：7)得到267E对映异构体1 Tr＝3.6min，267E对映异 构体2 Tr＝4.86min(方法CX).
267E对映异构体1：(淡黄色油状物，0.45g，1.227mmol，58.0％产率).LC-MS分析计算值 C20H32N2O3 348.2，实测值[M+H]349.5，Tr＝1.45min(方法AY).
267F.(S)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((环丙基甲基)(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
向267E对映异构体1(0.03g，0.086mmol)在1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的脱气溶液中加入 1-溴-4-氯苯(0.020g，0.103mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(9.96mg，0.017 mmol)、碳酸铯(0.084g，0.258mmol)，然后加入双(二亚苄基丙酮)钯(4.95mg，8.61μmol)。然 后，在密封管中升高反应温度至110℃达5h。通过塞过滤反应混合物，并用EtOAc 洗涤塞。减压浓缩滤液以得到作为粗物质的267F(0.035g，0.076mmol，89％产率)。进一步利用粗 物质而不进行纯化。LC-MS分析计算值C26H35ClN2O3458.2，实测值[M+H]459.2，Tr＝0.93min (方法BC).
实施例267对映异构体1.(S)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((环丙基甲基)(2-羟基-2-甲基丙基)氨 基)苯基)戊酸
在室温下向267F(0.04g，0.052mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(5.01mg，0.209mmol)并搅拌5h。减压除去挥发物。用1.5N HCl溶液调节粗pH至～2。用DCM(2×10mL)萃取水溶液。用盐水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过制备HPLC纯化粗物质以得到实施例267对映异构体1(灰白色固体， 0.006g，0.013mmol，26％产率)。LC-MS分析计算值C25H33ClN2O3 444.2，实测值[M+H]445.2，Tr＝2.134min(方法O).1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.25-7.21(m，3H)，7.15-7.11(m，2H)，7.08 (d，J＝2.00Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.00，7.60Hz，1H)，3.13(s，2H)，2.92-2.85(m，1H)，2.82(d，J＝ 6.80Hz，2H)，2.66-2.60(m，1H)，2.54-2.51(m，1H)，1.75-1.55(m，2H)，1.12(s，6H)，0.84-0.80 (m，4H)，0.31-0.28(m，2H)，-0.07--0.88(m，2H).
实施例268-270
(对映异构体1)
按照合成实施例267所述的程序从267E对映异构体1和相应卤化物制备实施例268-270。
实施例271
(对映异构体2)
(R)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((环丙基甲基)(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)戊酸
271A.(R)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((环丙基甲基)(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成267D所述的程序使用S-BINAP和267C制备271A。LC-MS分析计算值C20H30N2O5 378.2，实测值[M+H]379.2，Tr＝1.06min(方法BC).
271B.(R)-3-(3-氨基-4-((环丙基甲基)(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成267E所述的程序使用271A制备271B。
手性分离271B对映异构体混合物(9∶91)得到271B对映异构体1 Tr＝3.6min，271B对映异 构体2 Tr＝4.8min(方法CX).
271B对映异构体2：(淡黄色油状物，0.45g，1.227mmol，58.0％产率).LC-MS分析计算值 C20H32N2O3 348.2，实测值[M+H]349.5，Tr＝1.45min(方法AY).
271C.(R)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((环丙基甲基)(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成267F所述的程序使用271B对映异构体2和1-溴-4-氯苯制备271C。LC-MS分析 计算值C26H35ClN2O3 458.2实测值[M+H]459.2.Tr＝0.93min(方法BC).
实施例271对映异构体2.(R)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((环丙基甲基)(2-羟基-2-甲基丙基) 氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例267对映异构体1所述的程序使用271C制备实施例271对映异构体2。 LC-MS分析计算值C25H33ClN2O3 444.2，实测值[M+H]445.2，Tr＝2.136min(方法O).1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.25-7.21(m，3H)，7.15-7.11(m，2H)，7.08(d，J＝2.00Hz，1H)，6.75(dd，J＝ 2.00，7.60Hz，1H)，3.13(s，2H)，2.92-2.85(m，1H)，2.82(d，J＝6.80Hz，2H)，2.66-2.60(m，1H)， 2.54-2.51(m，1H)，1.75-1.55(m，2H)，1.12(s，6H)，0.84-0.80(m，4H)，0.31-0.28(m，2H)，-0.07 --0.88(m，2H).
实施例272-274
(对映异构体2)
按照合成实施例271所述的程序使用271B对映异构体2和相应卤化物制备实施例272- 274。
实施例279
(对映异构体1)
(S)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(环己基(乙基)氨基)苯基)戊酸
279A.N-乙基环己胺，HCl
在室温下在氮气下向乙胺(2.53g，56.0mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入环己酮(5g，50.9 mmol)和4A°分子筛(2g)。然后搅拌反应混合物过夜。在0℃向上述混合物中按份加入硼氢化钠 (5.78g，153mmol)。然后，使反应混合物缓慢升至室温并搅拌2h。用Na2CO3饱和水溶液淬灭反 应混合物，用乙醚(2×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在较低温度(35℃)下减 压浓缩。将所得油状物溶于10mL乙醚并用4M HCl/二氧杂环己烷缓慢处理。过滤所得沉淀并真 空干燥以得到279A(白色固体，3g，17.41mmol，34.2％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 2.92-2.89(m，3H)，2.02-1.99(m，2H)，1.76-1.73(m，2H)，1.62-1.58(m，2H)，1.35-1.27(m， 4H)，1.22(t，J＝8.40Hz，3H).
279B.4-溴-N-环己基-N-乙基-2-硝基苯胺
在室温下向4-溴-1-氟-2-硝基苯(3g，13.64mmol)的NMP(12mL)溶液中加入279A(2.455 g，15.00mmol)，然后加入DIPEA(7.15mL，40.9mmol)。密封反应并在120℃加热16h。冷却反 应混合物，倾入水中并用MTBE(2×150mL)萃取。用盐水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸 钠干燥并减压浓缩。使用硅胶和0-2％EtOAc/石油醚作为洗脱剂通过快速色谱纯化粗样品。蒸发 含有化合物的级分以得到279B(红色油状物，2.5g，7.26mmol，53.2％产率)。LC-MS分析计算值 C14H19BrN2O2 326.1，实测值[M+H]329.2，Tr＝1.96min(方法T).
279C.N-环己基-N-乙基-2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
用氩气净化279B(2g，6.11mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.328g，9.17mmol)和乙酸钾(1.800 g，18.34mmol)在DMSO(20mL)中的搅拌溶液10min。向其中加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物 (0.250g，0.306mmol)并用氩气净化另外5min。在80℃加热反应混合物4h。冷却反应混合物至 RT并倾入水中(100mL)，用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并 减压浓缩。使用硅胶和0-10％EtOAc/石油醚作为洗脱剂通过快速色谱纯化粗样品。蒸发含有化合 物的级分以得到279C(淡黄色油状物，2g，4.81mmol，79％产率)。LC-MS分析计算值 C20H31BN2O4 374.2，实测值[M+H]275.2，Tr＝1.48min(方法AA).
279D.(S)-3-(4-(环己基(乙基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(E1)
向1，4-二氧杂环己烷(20mL)的搅拌的和用氩气鼓泡的溶液中分别加入氯二(乙烯基)铑(I)二 聚体(7.79mg，0.020mmol)、用氩气鼓泡10分钟的(R)-BINAP(0.018g，0.029mmol)、279C(0.5 g，1.336mmol)、(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.183g，1.603mmol)、氢氧化钠(1.220mL，1.220mmol)并鼓 入氩气另外5分钟。在50℃加热密封管中的反应混合物3h。冷却反应混合物至室温并用乙酸 (0.069mL，1.202mmol)淬灭，并将其搅拌5分钟然后在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取 水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用硅胶和0-5％ EtOAc/石油醚作为洗脱剂通过快速色谱纯化粗样品。蒸发含有化合物的级分以得到279D(淡黄色 油状物，0.35g，0.966mmol，72.3％产率)。LC-MS分析计算值C20H30N2O4 362.2，实测值[M+H] 363.6，Tr＝1.26min(方法AA).
279E.(S)-3-(3-氨基-4-(环己基(乙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
向装入279D(0.35g，0.966mmol)和Pd/C(10％)(0.051g，0.048mmol)的可密封的氢气搅拌 瓶中小心加入乙酸乙酯(15mL)。接着抽空烧瓶然后用氮气净化，然后加压至40psi氢气4h。通 过床过滤反应混合物，用甲醇(2×15ml)洗涤。减压浓缩合并的滤液以得到279E(粘 性固体，0.28g，0.800mmol，83％产率)。LC-MS分析计算值C20H32N2O2 332.2，实测值[M+H] 333.6，Tr＝0.87min(方法AA).
279E对映异构体1的手性纯度发现为对映异构体纯(95∶5)，进一步使用其而不进行纯化。 (279E对映异构体1，Tr＝3.07；279E对映异构体2，Tr＝4.02；方法BH).
279F.(S)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4(环己基(乙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
向279E对映异构体1(0.035g，0.180mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2mL)脱气溶液中加入 Cs2CO3(0.147g，0.451mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(0.044g，0.075mmol)，然 后加入双(二亚苄基丙酮)钯(8.65mg，0.015mmol)。然后，加热反应至110℃达16h。冷却反应 混合物至RT并通过床过滤；减压浓缩滤液。使用硅胶和0-50％EtOAc/石油醚作为洗 脱剂通过快速色谱纯化粗样品。蒸发含有化合物的级分以得到279F(淡黄色油状物，0.04g，0.072 mmol，48.0％产率)。LC-MS分析计算值C26H35ClN2O2 442.2，实测值[M+H]443.6，Tr＝1.02min (方法BC).
实施例279对映异构体1.(S)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-环己基(乙基)氨基)苯基)戊酸
在室温下向279F(0.04g，0.090mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中加入NaOH(0.014g，0.361mmol)并搅拌1h。减压除去挥发物，将粗物质溶于10mL水并用1.5N HCl溶液酸化，用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压 浓缩。通过制备HPLC纯化化合物以得到实施例279对映异构体1(灰白色固体，0.27g，0.060 mmol，66.9％产率)。LC-MS分析计算值C25H33ClN2O2 428.2，实测值[M+H]429.2，Tr＝2.392min (方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29(s，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.11-7.07(m，3H)， 7.02(d，J＝2.00Hz，1H)，6.73-6.71(m，1H)，2.99-2.92(m，2H)，2.86-2.75(m，1H)，2.60-2.54 (m，2H)，2.49-2.43(m，1H)，1.62-1.61(m，2H)，1.65-1.63(m，2H)，1.52-1.57(m，2H)，1.27-1.12 (m，3H)，1.02-1.00(m，3H)，0.81(t，J＝7.20Hz，3H)，0.73(t，J＝6.80Hz，3H).
实施例280-284
(对映异构体1)
按照合成实施例279所述的程序使用279E对映异构体1和相应卤化物制备实施例280- 284。
实施例285
(对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(环己基(乙基)氨基)苯基)戊酸
285A.(R)-3-(4-(环己基(乙基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成279D所述的程序使用S-BINAP和279C制备285A。LC-MS分析计算值C20H30N2O4 362.2，实测值[M+H]363.6，Tr＝1.26min(方法AA).
285B.(R)-3-(3-氨基-4-(环己基(乙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成279E对映异构体1所述的相同程序使用285A制备285B(粘性固体，0.28g，0.800 mmol，85％产率)，LC-MS分析计算值C20H32N2O2 332.2，实测值[M+H]333.6.Tr＝0.87min(方法 AA).
285B对映异构体2的手性纯度发现为对映异构体纯(5∶95)，进一步使用其而不进行纯化。 (285B对映异构体1：Tr＝3.09；285B对映异构体2：Tr＝3.92；方法BH).
285C.(R)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4(环己基(乙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成279F所述的程序使用285B对映异构体2和1-氯-4-溴苯制备285C。LC-MS分析 计算值C26H35ClN2O2 442.2，实测值[M+H]443.6，Tr＝1.02min(方法BC).
实施例285对映异构体2.(R)-3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(环己基(乙基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例279对映异构体1所述的程序使用285C制备实施例285对映异构体2。 LC-MS分析计算值C25H33ClN2O2 428.2，实测值[M+H]429.2，Tr＝2.392min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29(s，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.11-7.07(m，3H)，7.02(d，J＝2.00Hz，1H)，6.73-6.71(m，1H)，2.99-2.92(m，2H)，2.86-2.75(m，1H)，2.60-2.54(m，2H)，2.49-2.43(m，1H)，1.62-1.61(m，2H)，1.65-1.63(m，2H)，1.52-1.57(m，2H)，1.27-1.12(m，3H)，1.02-1.00 (m，3H)，0.81(t，J＝7.20Hz，3H)，0.73(t，J＝6.80Hz，3H).
实施例286-290
(对映异构体2)
按照合成实施例285所述的程序使用285B对映异构体2和相应卤化物制备实施例286-290 对映异构体2。
实施例299
(对映异构体1)
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)苯基)戊酸
299A.3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)苯基)戊 酸甲酯
通过制备手性SFC在IC柱上用10％乙腈/CO2将外消旋体3-(3-氨基-4-(环 己基(异丁基)氨基)苯基)戊酸酯1073D分离为单独的对映体(第一峰，TR＝3.51min，在250mm× 4.6mmIC柱上，3g/min乙腈/CO2，绝对立体化学未知)。向拆分的3-(3-氨基-4- (环己基(异丁基)氨基)苯基)戊酸酯(0.05g，0.139mmol)在1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的脱气溶液 中加入5-溴-2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯(0.039g，0.166mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二 甲基氧杂蒽(0.016g，0.028mmol)、碳酸铯(0.136g，0.416mmol)，然后加入双(二亚苄基丙酮)钯 (7.97mg，0.014mmol)。然后，升高反应温度至110℃并在密封管中搅拌16h。通过床 过滤反应混合物，用EtOAc(25ml)洗涤。用水(2×10ml)，然后用盐水溶液(10ml)洗涤有机 层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到299A(淡黄色油状物，0.05g，0.077mmol，55.8％ 产率)。LC-MS分析计算值C29H38F2N2O4 516.2，实测值[M+H]517.2，Tr＝1.27min(方法BC).
实施例299对映异构体1.3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊 烯-5-基)氨基)苯基)戊酸
在室温下向299A(0.05g，0.097mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中加入NaOH(0.015g，0.387mmol)并搅拌1h。减压除去挥发物，将盐溶于10mL水并用1.5N HCl溶液酸化，用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备HPLC纯化粗物质以得到实施例299对映异构体1(绝对立体化学未知，灰白色 固体，0.047g，0.088mmol，91％产率)。LC-MS分析计算值C28H36F2N2O4502.2，实测值[M+H]503.3，Tr＝3.080min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23(d，J＝8.80Hz，1H)，7.11-7.10(m，4H)，6.83-6.80(m，1H)，6.73(d，J＝8.00Hz，1H)，2.81-2.73(m，3H)，2.59-2.56(m，1H)， 2.45-2.40(m，2H)，1.78-1.72(m，2H)，1.68-1.61(m，3H)，1.50-1.44(m，2H)，1.33-1.25(m， 3H)，1.02-0.94(m，3H)，0.80(d，J＝6.40Hz，6H)，0.72(t，J＝6.40Hz，3H).
实施例300-314
(对映异构体1)
按照合成实施例299所述的程序使用299A和相应的卤化物制备实施例300-314(绝对立体 化学未测定).
实施例315
(对映异构体2)
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)苯基)戊酸
315A.3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)苯基)戊 酸甲酯
通过制备手性SFC在IC柱上用10％乙腈/CO2将外消旋体3-(3-氨基-4-(环 己基(异丁基)氨基)苯基)戊酸酯1073D分离为单独的对映体(第二峰，TR＝4.61min，在250mm× 4.6mmIC柱上，用3g/min乙腈/CO2，绝对立体化学未知)。按照合成299A所述 的程序使用光学纯3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)戊酸酯(上面第二峰)和5-溴-2，2-二氟 苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯制备化合物315A。LC-MS分析计算值C29H38F2N2O4 516.2，实测值 [M+H]517.0，Tr＝1.26min(方法BC).
实施例315对映异构体2.3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊 烯-5-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例299对映异构体1所述的程序使用315A制备实施例315对映异构体2(绝 对立体化学未知，灰白色固体，0.048g，0.096mmol，99％产率)。LC-MS分析计算值C28H36F2N2O4 502.2，实测值[M+H]503.3，Tr＝3.208min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23(d，J＝ 8.80Hz，1H)，7.11-7.10(m，4H)，6.83-6.80(m，1H)，6.73(d，J＝8.00Hz，1H)，2.81-2.73(m，3H)， 2.59-2.56(m，1H)，2.45-2.40(m，2H)，1.78-1.72(m，2H)，1.68-1.61(m，3H)，1.50-1.44(m， 2H)，1.33-1.25(m，3H)，1.02-0.94(m，3H)，0.80(d，J＝6.40Hz，6H)，0.72(t，J＝6.40Hz，3H).
实施例316和317
(对映异构体2)
按照合成实施例315所述的程序使用光学纯3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)戊酸酯 (315A描述的第二峰)和相应卤化物制备实施例316和317(绝对立体化学未知).
实施例318
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2，2-二氟乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
318A.2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙醇
在室温下搅拌二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(5g，49.9mmol)和2-氨基乙醇(3.66g，59.9mmol)的 乙醇(50mL)溶液2h。然后，用冰浴冷却反应并用硼氢化钠(2.83g，74.9mmol)处理并室温搅拌 16h。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，并用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机层经无 水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到318A(无色油状物，5.3g，32.9mmol，65.8％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.81(dt，J＝11.4，3.5Hz，2H)，3.43(q，J＝5.7Hz，2H)，3.29-3.22(m， 2H)，2.61-2.54(m，2H)，1.72-1.70(m，2H)，1.26-1.13，1.08(d，J＝1.1Hz，1H)，1.07-1.00(m， 2H).
318B.2-((4-溴-2-硝基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙醇
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(5g，22.73mmol)的NMP(10mL)溶液中加入318A(3.30g，22.73 mmol)，然后加入DIPEA(9.92mL，56.8mmol)。然后，加热反应混合物至120℃达16h。将反 应混合物倾入水中并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压 浓缩。使用硅胶和0-40％EtOAc/石油醚作为洗脱剂通过快速色谱纯化粗样品。蒸发含有化合物的 级分以得到318B(红色固体，4g，11.01mmol，48.4％产率).LC-MS分析计算值C13H17BrN2O4 344.1，实测值[M+H]347.0，Tr＝1.09min(方法BA).
318C.2-((4-溴-2-硝基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙醛
在室温下在氮气下向318B(3g，8.69mmol)的DCM(60mL)溶液中加入Dess-Martin过碘烷 (4.42g，10.43mmol)，搅拌16h。通过床过滤粗物质，用DCM(60ml)冲洗。用NaHCO3溶液(2×30ml)、盐水(30ml)洗涤滤液。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到318C(淡黄色油状物，3g，7.87mmol，91％产率)。进一步利用粗物质而不进行纯化。1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，8.10-8.05(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.48(d，J＝11.60Hz， 1H)，4.00(s，2H)，3.81-3.85(m，2H)，3.27-3.10(m，2H)，2.93-2.89(m，1H)，1.33-1.21(m，4H).
318D.N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-(2，2-二氟乙基)四氢-2H-吡喃-4-胺
在-20℃向318C(4g，11.66mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中缓慢加入DAST(3.85 mL，29.1mmol)。然后，使反应升至室温16h。在冰浴下冷却反应混合物并用10％NaHCO3溶液 (40ml)淬灭，用DCM(2×100mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过 滤并减压浓缩。使用硅胶和0-30％EtOAc/石油醚作为洗脱剂通过快速色谱纯化粗样品以得到纯级 分，减压浓缩以得到318D(黄色油状物，3.7g，9.12mmol，78％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO- d6)δ8.10-8.05(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，6.05-5.62(m，1H)，3.84(dd， J＝11.1，4.0Hz，2H)，3.51(td，J＝15.1，4.2Hz，2H)，3.19(td，J＝11.6，2.1Hz，2H)，3.11-3.02(m，1H)， 1.65-1.44(m，2H)，1.17(d，J＝7.2Hz，2H).
318E.N-(2，2-二氟乙基)-N-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)四氢- 2H-吡喃-4-胺
在室温下在可密封的烧瓶中用氩气净化318D(2.5g，6.85mmol)，双(新戊基乙二醇)二硼 (2.010g，8.90mmol)和乙酸钾(2.016g，20.54mmol)的DMSO(50mL)混合物20分钟，然后加入 PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(0.168g，0.205mmol)，密封烧瓶并在80℃下加热反应6hr。冷却反 应混合物至RT并倾入水中(100ml)，用EtOAc(2×150mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经 无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用硅胶和0-40％EtOAc/石油醚作为洗脱剂通过快速色谱纯 化粗样品以得到纯级分，减压浓缩以得到318E(红色油状物，2.3g，5.20mmol，76％产率)。LC- MS分析计算值C18H25BF2N2O5398.2，实测值[M+H]331，对于母体硼酸，Tr＝0.98min(方法BA).
318F.3-(4-((2，2-二氟乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向318E(0.5g，1.256mmol)和(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.430g，3.77mmol)在1，4-二氧杂环己烷 (10mL)中的搅拌的和氩气鼓泡的溶液中加入氢氧化钠(1.146mL，1.146mmol)，继续鼓泡，然后 加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.012g，0.025mmol)并鼓入氩气另外5分钟。在50℃在密封管 中加热反应混合物2h。冷却反应混合物至室温并用乙酸(0.065mL，1.130mmol)淬灭，并将其搅 拌5分钟然后在乙酸乙酯(2×50ml)和水(50ml)之间分配。用乙酸乙酯(50ml)萃取水层。用盐 水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用硅胶和0-40％EtOAc/石油醚作 为洗脱剂通过快速色谱纯化粗样品以得到纯级分，减压浓缩以得到318F(黄色油状物，0.4g，0.749 mmol，59.7％产率)。LC-MS分析计算值C19H26F2N2O5400.1，实测值[M+H]401.2.Tr＝1.28min (方法BA).
318G.3-(3-氨基-4-((2，2-二氟乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向318F(0.49g，1.224mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的搅拌溶液中小心加入Pd/C(0.065g， 0.061mmol)。接着抽空烧瓶然后用氮气净化，然后加压至40psi氢气3h。通过床过滤 反应混合物，用甲醇(30ml)洗涤，并减压浓缩滤液以得到318G外消旋体(0.23g，0.538mmol， 45％产率)。
手性分离318G外消旋体得到作为单一对映异构体的318G对映异构体1和318G对映异构 体2。对映异构体1 Tr＝2.54min和对映异构体2 Tr＝2.92min(方法CR).
318G对映异构体1(绝对立体化学未知).(0.11g，0.282mmol，23％产率).LC-MS分析计算 值C19H28F2N2O3370.2，实测值[M+H]371.3，Tr＝1.30min(方法BA).
318G对映异构体2(绝对立体化学未知).(0.1g，0.256mmol，21％产率).LC-MS分析计算值 C19H28F2N2O3370.2，实测值[M+H]371.3，Tr＝1.30min(方法BA).
318H.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2，2-二氟乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
用氩气将318G对映异构体1(0.031g，0.162mmol)、1-氯-4-溴苯(0.031g，0.162mmol)、 4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(7.81mg，0.013mmol)、碳酸铯(0.066g，0.202mmol)溶液 脱气，然后加入双(二亚苄基丙酮)钯(3.88mg，6.75μmol)。用氩气将混合物鼓泡另外5分钟。然 后，在110℃加热反应并搅拌16h。将反应混合物倾入水中(10ml)并用EtOAc(2×25mL)萃取。 合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗制318H(0.05g，0.078mmol，57.8％产 率)。进一步利用粗物质而不进行纯化。LC-MS分析计算值C25H31ClF2N2O3480.1，实测值[M+H] 481.3，Tr＝1.54min(方法AA).
实施例318对映异构体1. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2，2-二氟乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)苯基)戊酸
在室温下向318H(0.05g，0.104mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(9.96mg，0.416mmol)并搅拌16h。除去挥发物并用饱和柠檬酸溶液 调节粗pH至～2。用DCM(2×10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备HPLC纯化粗样品以得到实施例318对映异构体1(绝对立体化学 未知)(灰白色固体0.017g，0.035mmol，34.6％产率)。LC-MS分析计算值C24H29ClF2N2O3466.1， 实测值[M+H]467.2，Tr＝1.803min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28-7.25(m，3H)， 7.20(d，J＝8.00Hz，1H)，7.11-7.08(m，2H)，7.02(d，J＝2.00Hz，1H)，6.75-6.72(m，1H)，6.04- 5.76(m，1H)，3.81-3.77(m，2H)，3.39-3.36(m，3H)，3.17-3.19(m，2H)，3.00-2.96(m，1H)，2.91 -2.89(m，2H)，2.50-2.40(m，2H)，1.68-1.61(m，2H)，1.39-1.36(m，2H)，0.72(t，J＝7.20Hz， 3H).
实施例318对映异构体2. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2，2-二氟乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)苯基)戊酸
按照合成实施例318对映异构体1所述的程序使用318G对映异构体2和1-氯-4-溴苯制备 实施例318对映异构体2(绝对立体化学未知)。LC-MS分析计算值C24H29ClF2N2O3466.1，实测值 [M+H]467.1，Tr＝2.049min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28-7.25(m，3H)，7.20 (d，J＝8.00Hz，1H)，7.11-7.08(m，2H)，7.02(d，J＝2.00Hz，1H)，6.75-6.72(m，1H)，6.04-5.76 (m，1H)，3.81-3.77(m，2H)，3.39-3.36(m，3H)，3.17-3.19(m，2H)，3.00-2.96(m，1H)，2.91- 2.89(m，2H)，2.50-2.40(m，2H)，1.68-1.61(m，2H)，1.39-1.36(m，2H)，0.72(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例319
(对映异构体1)
按照合成实施例318所述的程序使用318G对映异构体1和相应卤化物制备实施例319(绝 对立体化学未知)。
实施例320
(对映异构体2)
按照合成实施例318所述的程序使用318G对映异构体2和相应卤化物制备实施例320(对 映异构体2)(绝对立体化学未知).
实施例321
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2，2-二氟乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
321A.3-(4-((2，2-二氟乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向318E(0.8g，2.009mmol)和(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯168A(0.784g，6.03mmol)在1，4- 二氧杂环己烷(16mL)中的搅拌的和氩气鼓泡的溶液中加入氢氧化钠(1.834mL，1.834mmol)，继 续鼓泡，然后加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.020g，0.040mmol)并鼓入氩气另外5分钟。在 50℃在密封管中加热反应混合物2h。冷却反应混合物至室温并用乙酸(0.104mL，1.808mmol)淬 灭，并将其搅拌5分钟，然后在乙酸乙酯(150ml)和水(50ml)之间分配。用乙酸乙酯(2×50ml) 萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗物质。通过 快速色谱纯化粗样品以得到321A(红色油状物0.5g，1.081mmol，53.8％产率)。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ7.68(d，J＝1.9Hz，1H)，7.56-7.51(m，2H)，6.03-5.59(m，1H)，3.85-3.79 (m，4H)，3.51(s，3H)，3.39(s，3H)，3.38-3.29(m，3H)，3.25-3.15(m，2H)，2.70-2.61(m，2H)，1.62 -1.58(m，3H)，1.47(d，J＝9.4Hz，2H).
321B.3-(3-氨基-4-((2，2-二氟乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向321A(0.56g，1.345mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的搅拌溶液中小心加入Pd/C(0.072g， 0.067mmol)。接着抽空烧瓶然后用氮气净化，然后加压至40psi氢气3h。通过床过滤 反应混合物，用甲醇(50ml)洗涤并减压浓缩滤液以得到321B外消旋化合物(0.23g，0.536mmol， 40％产率)。
手性分离321B外消旋体得到作为单一对映异构体的321B对映异构体1和321B对映异构 体2。对映异构体1 Tr＝3.02min和对映异构体2 Tr＝3.62min(方法CR).
321B对映异构体1(绝对立体化学未知)：(0.12g，0.295mmol，22％产率).LC-MS分析计算 值C19H28F2N2O4386.2，实测值[M+H]387.4，Tr＝1.14min(方法BA).
321B对映异构体2(绝对立体化学未知)：(0.1g，0.241mmol，18％产率).LC-MS分析计算值 C19H28F2N2O4386.2，实测值[M+H]387.4，Tr＝1.14min(方法BA).
321C.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2，2-二氟乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁 酸甲酯
向321B对映异构体1(0.05g，0.129mmol)在1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的脱气溶液中加入 1-溴-4-氯苯(0.030g，0.155mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(7.49mg，0.013 mmol)、碳酸铯(0.063g，0.194mmol)，然后加入双(二亚苄基丙酮)钯(3.72mg，6.47μmol)。然 后，在密封管中升高反应温度至110℃过夜。将反应混合物倾入水中(10ml)并用EtOAc(2×25 mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗制321C(0.05g，0.075 mmol，58.3％产率)。进一步利用粗物质而不进行纯化。LC-MS分析计算值C25H31ClF2N2O4496.1， 实测值[M+H]497.3，Tr＝1.53min(方法BA).
实施例321对映异构体1. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2，2-二氟乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向321C(0.05g，0.101mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(9.64mg，0.402mmol)并搅拌2h。除去挥发物并用饱和柠檬酸溶液调 节粗pH至～2。用DCM(2×10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩。通过制备HPLC纯化粗样品以得到实施例321对映异构体1(绝对立体化学未 知)(灰白色固体，0.017g，0.035mmol，34.6％产率)。LC-MS分析计算值C24H29ClF2N2O4482.1，实 测值[M+H]483.2，Tr＝1.165min(方法BB).1H NMR(4((MHz，DMSO-d6)δ7.28(d，J＝2.40Hz， 3H)，7.26(d，J＝2.40Hz，1H)，7.11-7.09(m，3H)，6.79-6.76(m，1H)，6.03-5.59(m，1H)，3.81- 3.77(m，2H)，4.08-3.40(m，4H)，3.22(s，3H)，3.19-3.10(m，3H)，2.99-2.95(m，1H)，2.62-2.60 (m，1H)，2.33-2.32(m，1H)，1.68-1.65(m，2H)，1.43-1.38(m，2H).
实施例321对映异构体2. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2，2-二氟乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例321对映异构体1所述的程序使用321B对映异构体2和1-溴-4-氯苯制备 实施例321对映异构体2(绝对立体化学未知)。LC-MS分析计算值C24H29ClF2N2O4482.1，实测值 [M+H]483.2，Tr＝1.171min(方法BB).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28(d，J＝2.40Hz，3H)， 7.26(d，J＝2.40Hz，1H)，7.11-7.09(m，3H)，6.79-6.76(m，1H)，6.03-5.59(m，1H)，3.81-3.77 (m，2H)，4.08-3.40(m，4H)，3.22(s，3H)，3.19-3.10(m，3H)，2.99-2.95(m，1H)，2.62-2.60(m， 1H)，2.33-2.32(m，1H)，1.68-1.65(m，2H)，1.43-1.38(m，2H).
实施例322
(对映异构体1)
按照合成实施例321所述的程序使用321B对映异构体1和相应的卤化物制备实施例322 (绝对立体化学未知).
实施例323
(对映异构体2)
按照合成实施例321所述的程序使用321B对映异构体2和相应的卤化物制备实施例323 (绝对立体化学未知)。
实施例324
(对映异构体1)
(S)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-异丙氧基丁酸
324A.(E)-4-异丙氧基丁-2-烯酸甲酯
在室温下向(E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(10g，55.9mmol)在2-丙醇(50mL)中的搅拌溶液中加入 氧化银(12.95g，55.9mmol)，并搅拌16h。通过垫过滤反应混合物，用DCM(100ml) 洗涤，减压浓缩滤液。将粗物质溶于乙醚(200mL)，用水、盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤 并减压浓缩。通过快速色谱纯化粗样品以得到324A(无色油状物，8g，50.6mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.95-6.89(m，1H)，6.03-5.98(m，1H)，4.12(d，J＝2.00Hz，2H)， 3.60(s，3H)，3.59-3.32(m，1H)，1.10(d，J＝4.40Hz，6H).
324B.(S)-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)-4-异丙氧基丁酸甲酯
向N-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-N-乙基四氢-2H-吡喃-4-胺 (455C)(2g，5.52mmol)和324A(3.49g，22.09mmol)在1，4-二氧杂环己烷(40mL)中的搅拌的和氩 气鼓泡的溶液中加入氢氧化钠(1.0摩尔)(5.04mL，5.04mmol)和(R)-BINAP(0.172g，0.276 mmol)，用氩气鼓泡继续5分钟，然后加入氯二(乙烯基)铑(I)二聚体(0.043g，0.110mmol)，并鼓 入氩气另外5分钟。在50℃在密封管中加热反应混合物2h。然后冷却至室温并用乙酸(0.284 mL，4.97mmol)淬灭，并将其搅拌5分钟，然后在乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)之间分配。用乙 酸乙酯(2×50ml)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。 通过快速色谱纯化粗样品以得到324B(淡黄色油状物，0.85g，1.873mmol，33.9％产率).LC-MS分 析计算值C21H32N2O6408.2，实测值[M+H]409.6，Tr＝1.46min(方法AY).
324C.(S)-3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-异丙氧基丁酸甲酯
向324B(0.85g，2.081mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的搅拌溶液中小心加入Pd/C(10％) (0.111g，0.104mmol)。接着抽空烧瓶然后用氮气净化，然后加压至40psi氢气3h。通过 床过滤反应混合物，用甲醇洗涤，减压浓缩滤液以得到对映异构体混合物324C。
手性分离324C的对映异构体混合物(94∶6)得到324C对映异构体1，Tr＝4.39min，324C对 映异构体2，Tr＝5.26min(方法BK).
324C对映异构体1；(淡黄色油状物，0.65g，1.631mmol，78.0％产率)，计算值C21H34N2O4 378.2，实测值[M+H]379.5，Tr＝1.39min(方法AY).
324D.(S)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-异丙氧基丁酸 甲酯
向324C对映异构体1(0.05g，0.132mmol)在2-丙醇(2mL)中的通过氩气脱气的溶液中加 入4-溴苄腈(0.029g，0.159mmol)、2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(5.61mg，0.013mmol) 和乙酸钾(0.039g，0.396mmol)，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6.05mg，6.60μmol)。然 后，在密封小瓶中升高反应温度至100℃达16h。将反应混合物倾入水中(10ml)并用EtOAc(2× 20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗制 324D。进一步利用粗物质而不进行任何纯化。LC-MS分析计算值C28H37N3O4479.2，实测值 [M+H]480.3，Tr＝1.04min(方法AY).
实施例324对映异构体1.(S)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯 基)-4-异丙氧基丁酸
在室温下向324D(0.03g，0.031mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(3.00mg，0.125mmol)，并搅拌16h。减压除去挥发物并用1.5NHCl 溶液调节粗pH至～2。用DCM(2×10mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠 干燥，过滤并减压浓缩。通过制备HPLC纯化粗样品以得到实施例324对映异构体1(灰白色固 体，0.011g，0.022mmol)。LC-MS分析计算值C27H35N3O4465.2，实测值[M+H]466.4，Tr＝1.210 min(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.54(d，J＝8.80Hz，2H)，7.18-7.10 (m，4H)，6.94-6.92(m，1H)，3.78-3.75(m，2H)，3.51-3.48(m，3H)，3.19-3.10(m，3H)，2.97- 2.95(m，3H)，2.69-2.66(m，1H)，2.48-2.45(m，1H)，1.57-1.54(m，2H)，1.44-1.41(m，2H)，1.03 (t，J＝6.40Hz，6H)，0.80(t，J＝6.80Hz，3H).
实施例325-328
(对映异构体1)
按照合成实施例324所述的程序使用324C对映异构体1和相应卤化物制备实施例325- 328。
实施例329
(对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-异丙氧基丁酸
329A.(R)-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)-4-异丙氧基丁酸甲酯
按照合成324B所述的程序使用S-BINAP和455C制备329A。LC-MS分析计算值C21H32N2O6408.2实测值[M+H]409.6.Tr＝1.46min(方法AY).
329B.(R)-3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-异丙氧基丁酸甲酯
按照合成324C所述的程序使用329A制备329B。
手性分离对映异构体混合物329B(6∶94)得到329B对映异构体1 Tr＝4.46min，329B对映 异构体2 Tr＝5.18min(方法BK).
329B对映异构体2；(淡黄色油状物，0.67g，1.682mmol，68.7％产率)。计算值C21H34N2O4 378.2，实测值[M+H]379.5，Tr＝1.39min(方法AY).
329C.(R)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-异丙氧基丁酸 甲酯
按照合成324D所述的程序使用329B对映异构体2和4-溴苄腈制备329C。LC-MS分析计 算值C28H37N3O4479.2，实测值[M+H]480.3，Tr＝1.04min(方法AY).
实施例329对映异构体2.(R)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯 基)-4-异丙氧基丁酸
按照合成实施例324对映异构体1所述的程序使用329C制备实施例329对映异构体2。LC-MS分析计算值C27H35N3O4465.2，实测值[M+H]466.4，Tr＝1.218min(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.54(d，J＝8.80Hz，2H)，7.18-7.10(m，4H)，6.94-6.92(m，1H)，3.78-3.75(m，2H)，3.51-3.48(m，3H)，3.19-3.10(m，3H)，2.97-2.95(m，3H)，2.69-2.66(m，1H)，2.48-2.45(m，1H)，1.57-1.54(m，2H)，1.44-1.41(m，2H)，1.03(t，J＝6.40Hz，6H)，0.80(t，J ＝6.80Hz，3H).
实施例330-333
(对映异构体2)
按照合成实施例329所述的程序使用329B对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 330-333。
实施例334
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)苯基)戊酸
334A.N-乙基四氢-2H-噻喃-4-胺
在氮气下向二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(6.0g，51.6mmol)和乙胺(28.4mL，56.8mmol)在干燥 THF(50mL)-MeOH(50mL)中的搅拌溶液中加入分子筛(5.0g)。室温搅拌反应过夜。冷却反应至 0℃并用NaBH4(5.86g，155mmol)按份处理10分钟。然后室温搅拌反应3h。减压浓缩反应混合 物以得到半固体。向其中加入饱和NaHCO3(200mL)并搅拌该混合物过夜。在EtOAc(400ml)和 水(100ml)之间分配所得混合物。用盐水(100ml)洗涤有机提取物，经硫酸钠干燥并浓缩以得到浅 黄色液体形式的N-乙基四氢-2H-噻喃-4-胺(6.5g，44.7mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ2.63-2.72(m，6H)，2.41-2.50(m，1H)，2.13-2.20(m，2H)，1.45-1.52(m，2H)，1.09(t，J＝7.2 Hz，3H).
334B.3-(4-(乙基(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
室温搅拌3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸甲酯(443B)(0.5g，1.959mmol)、334A(0.427g，2.94 mmol)、DIPEA(1.026mL，5.88mmol)在NMP(5mL)中的搅拌溶液10分钟。加热反应至135℃ 并保持48h。将反应混合物倾入水中(50ml)并用EtOAc(2×50mL)萃取。用盐水溶液洗涤合并 的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用硅胶和0-10％EtOAc/石油醚作为洗脱剂通 过快速色谱纯化粗样品。蒸发含有化合物的级分以得到334B(黄色油状物，0.5g，0.788mmol， 40.2％产率)。LC-MS分析计算值C19H28N2O4S 380.1，实测值[M+H]381.5，Tr＝1.63min(方法 AY).
334C.3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
冷却334B(0.4g，0.631mmol)在乙腈(2mL)和水(1.538mL)中的溶液至0℃，并加入(1.163g，1.892mmol)，然后加入碳酸氢钠(0.530g，6.31mmol)。然后将反应缓慢升至 RT并搅拌2h。将反应混合物倾入水中(50ml)并用EtOAc(2×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有 机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用硅胶和0-50％EtOAc/石油醚作为洗脱剂通过快 速色谱纯化粗样品。蒸发含有化合物的级分以得到334C(黄色油状物，0.25g，0.576mmol，91％产 率)。LC-MS分析计算值C19H28N2O6S 412.1，实测值[M+H]413.5，Tr＝0.87min(方法BC).
334D.3-(3-氨基-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
向334C(0.35g，0.848mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中小心加入Pd/C(10％) (0.045g，0.042mmol)。接着抽空烧瓶然后用氮气净化，然后加压至40psi氢气3h。通过 床过滤反应混合物，用甲醇(50ml)洗涤。减压浓缩合并的滤液以得到粗化合物334D (0.28g，0.695mmol，80％产率)。
手性分离334D外消旋体得到作为单一对映异构体的334D对映异构体1和334D对映异构 体2。对映异构体1 Tr＝3.56min和对映异构体2 Tr＝5.87min(方法BT).
334D对映异构体1(绝对立体化学未知)：(0.14g，0.348mmol，41％产率).LC-MS分析计算 值C19H30N2O4S 382.1，实测值[M+H]383.5，Tr＝0.55min(方法BC).
334D对映异构体2(绝对立体化学未知)：(0.135g，0.335mmol，40％产率).LC-MS分析计算 值C19H30N2O4S 382.1，实测值[M+H]383.5，Tr＝0.55min(方法BC).
334E.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
向334D对映异构体1(0.025g，0.065mmol)在1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的用氩气脱气的 溶液中加入1-溴-4-氯苯(0.015g，0.078mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(7.56mg， 0.013mmol)、碳酸铯(0.064g，0.196mmol)，然后加入双(二亚苄基丙酮)钯(3.76mg，6.54 μmol)。然后，在密封容器中升高反应温度至110℃达16h。通过塞过滤反应混合物， 用EtOAc(2×20ml)洗涤塞。减压浓缩滤液以得到粗制334E(0.03g，0.030mmol，46.5％产率)。 进一步利用粗物质而不进行纯化。LC-MS分析计算值C25H33ClN2O4S 492.1，实测值[M+H]493.5， Tr＝1.72min(方法AY).
实施例334对映异构体1. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨 基)苯基)戊酸
在室温下向334E(0.04g，0.081mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(7.77mg，0.325mmol)并搅拌16h。除去挥发物并用1.5N HCl溶液调 节粗pH至～2。用DCM(2×10mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩。通过制备HPLC纯化粗化合物以得到实施例334对映异构体1(绝对立体化学未 知)(灰白色固体，0.011g，0.023mmol，32.8％产率)。LC-MS分析计算值C24H31ClN2O4S 478.1，实 测值[M+H]479.2，Tr＝1.813min(方法R).1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.27-7.24(m，2H)，7.19 -7.10(m，4H)，6.77(dd，J＝1.60，8.20Hz，1H)，3.28-3.26(m，1H)，3.14-3.07(m，4H)，3.01-2.98 (m，3H)，2.63-2.62(m，1H)，2.54-2.50(m，1H)，2.22-2.17(m，4H)，1.72-1.69(m，1H)，1.72- 1.56(m，1H)，0.95(t，J＝7.60Hz，3H)，0.83(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例334对映异构体2. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨 基)苯基)戊酸
按照合成实施例334对映异构体1所述的程序使用化合物334D对映异构体2和1-溴-4-氯 苯制备实施例334对映异构体2(绝对立体化学未知)。LC-MS分析计算值C24H31ClN2O4S 478.1， 实测值[M+H]479.2，Tr＝1.812min(方法R).1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.27-7.24(m，2H)， 7.19-7.10(m，4H)，6.77(dd，J＝1.60，8.20Hz，1H)，3.28-3.26(m，1H)，3.14-3.07(m，4H)，3.01- 2.98(m，3H)，2.63-2.62(m，1H)，2.54-2.50(m，1H)，2.22-2.17(m，4H)，1.72-1.69(m，1H)，1.72 -1.56(m，1H)，0.95(t，J＝7.60Hz，3H)，0.83(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例335和336
(对映异构体1)
按照实施例334对映异构体1的程序使用334D对映异构体1和相应卤化物制备实施例335 和336(绝对立体化学未知)。
实施例337和338
(对映异构体2)
按照合成实施例334对映异构体2所述的程序使用334D对映异构体2和相应卤化物制备 实施例337和338(绝对立体化学未知)。
实施例339
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-3-((4-氟苯基)氨基)苯基)-4-异丙氧基丁酸
339A.N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-乙基四氢-2H-噻喃-4-胺
在室温下向4-溴-1-氟-2-硝基苯(5g，22.73mmol)在NMP(15mL)中的溶液中加入334A (4.95g，34.1mmol)，然后加入DIPEA(7.94mL，45.5mmol)。密封反应并在130℃加热16h。将 反应混合物倾入水中(50ml)，用EtOAc(2×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫 酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱纯化粗样品以得到339A(红色油状物，5.2g，14.31 mmol，63.0％产率)。LC-MS分析计算值C13H17BrN2O2S 344.2，实测值[M+H]347.1，Tr＝1.66min (方法AY).
339B.N-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-N-乙基四氢-2H-噻喃-4- 胺
在室温下在可密封的烧瓶中，用氩气净化339A(5g，14.48mmol)、双(新戊基乙二醇)二硼 (4.25g，18.83mmol)和乙酸钾(4.26g，43.4mmol)的DMSO(50mL)混合物20分钟，然后加入 PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(0.355g，0.434mmol)，密封烧瓶并在80℃下加热反应6h。冷却反 应混合物至RT并倾入水中(500ml)，用EtOAc(2×250mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经 无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱纯化粗样品以得到339B(红色油状物，4.5g， 10.71mmol，73.9％产率)。LC-MS分析计算值C18H27BN2O4S 378.2，实测值[M+H]311.2，对于母体 硼酸，Tr＝1.22min(方法AY).
339C.3-环丙基-3-(4-(乙基(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)丙酸甲酯
向339B(2g，5.29mmol)和(E)-3-环丙基丙烯酸甲酯(33C)(2.001g，15.86mmol)在1，4-二氧 杂环己烷(40mL)中的搅拌的和氩气鼓泡的溶液中加入氢氧化钠(1.0摩尔)(4.83mL，4.83 mmol)，用氩气鼓泡继续5分钟，然后加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.052g，0.106mmol)， 并鼓入氩气另外5分钟。在50℃在密封管中加热反应混合物2h。冷却反应混合物至室温并用乙 酸(0.272mL，4.76mmol)淬灭，并将其搅拌5分钟，然后在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之间分 配。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并 减压浓缩。通过快速色谱纯化粗样品以得到339C(黄色油状物，1.43g，3.28mmol，62.0％产率)。 LC-MS分析计算值C20H28N2O4S 392.1，实测值[M+H]393.3，Tr＝1.56min(方法AY).
339D.3-环丙基-3-(4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-3-硝基苯基)丙酸甲酯
冷却339C(1.43g，3.64mmol)的乙腈(15mL)和水(11.54mL)溶液至0℃，并用 (6.72g，10.93mmol)，然后用碳酸氢钠(3.06g，36.4mmol)处理。然后将反应缓慢升至RT并搅拌 2h。将反应混合物倾入水中(50ml)并用EtOAc(2×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层， 经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱纯化粗样品以得到339D(黄色油状物，1g， 2.238mmol，61.4％产率)。LC-MS分析计算值C20H28N2O6S 424.1，实测值[M+H]425.2，Tr＝1.22 min(方法AY).
339E.3-(3-氨基-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)苯基)-3-环丙基丙酸甲酯
向339D(0.9g，2.120mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的搅拌溶液中小心加入Pd/C(10％) (0.113g，0.106mmol)。接着抽空烧瓶然后用氮气净化，然后加压至40psi氢气3h。通过 床过滤反应混合物，用甲醇(50ml)洗涤。减压浓缩合并的滤液以得到粗化合物339E (0.7g，1.686mmol，80％产率)。
手性分离339E外消旋体得到作为单一对映异构体的339E对映异构体1和339E对映异构 体2(方法BS)。对映异构体1 Tr＝3.92min和对映异构体2 Tr＝5.53min(方法BS).
339E对映异构体1(绝对立体化学未知)：(0.35g，0.843mmol，40％产率).LC-MS分析计算 值C20H30N2O4S 394.5，实测值[M+H]395.4，Tr＝1.24min(方法AY).
339E对映异构体2(绝对立体化学未知)：(0.35g，0.843mmol，40％产率)，LC-MS分析计算 值C20H30N2O4S 394.5，实测值[M+H]395.4，Tr＝1.24min(方法AY).
339F.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)苯基)-3-环丙基丙 酸甲酯
向339E对映异构体1(0.05g，0.127mmol)在1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的用氩气脱气的溶 液中加入1-溴-4-氯苯(0.029g，0.152mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(7.33mg， 0.013mmol)、碳酸铯(0.062g，0.190mmol)，然后加入双(二亚苄基丙酮)钯(3.64mg，6.34 μmol)。然后，在密封管中升高反应温度至110℃过夜。将反应混合物倾入水中(25ml)并用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到339F(淡黄色 油状物，0.06g，0.095mmol，80％产率)。LC-MS分析计算值C26H33ClN2O4S504.1，实测值[M+H] 505.3，Tr＝1.52min(方法AY).
实施例339对映异构体1. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨 基)苯基)-3-环丙基丙酸
在室温下向339F(0.05g，0.099mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(9.48mg，0.396mmol)并搅拌16h。减压除去挥发物并用1.5N HCl溶 液调节粗pH至～2。用DCM(2×10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干 燥，过滤并减压浓缩。通过制备HPLC纯化粗物质以得到实施例339对映异构体1(绝对立体化学 未知)：(灰白色固体，0.033g，0.066mmol，66.5％产率)。LC-MS分析计算值C25H31ClN2O4S 490.169，实测值[M+H]491.0，Tr＝1.855min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(s， 1H)，7.27(d，J＝8.80Hz，2H)，7.16-7.10(m，4H)，6.81-6.79(m，1H)，3.29-3.21(m，2H)，3.18- 3.13(m，2H)，3.09-2.94(m，4H)，2.28-2.26(m，1H)，2.23-2.21(m，1H)，2.15-2.06(m，2H)，1.96 -1.94(m，2H)，1.02-0.96(m，1H)，0.85(t，J＝7.20Hz，3H)，0.49-0.39(m，2H)，0.24-0.13(m， 2H).
实施例339对映异构体2. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨 基)苯基)-3-环丙基丙酸
按照合成实施例339对映异构体1所述的程序使用339E对映异构体2和1-溴-4-氯苯制备 实施例339对映异构体2(绝对立体化学未知)。LC-MS分析计算值C25H31ClN2O4S490.169，实测 值[M+H]491.0，Tr＝1.835min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(s，1H)，7.27(d，J＝ 8.80Hz，2H)，7.16-7.10(m，4H)，6.81-6.79(m，1H)，3.29-3.21(m，2H)，3.18-3.13(m，2H)，3.09 -2.94(m，4H)，2.28-2.26(m，1H)，2.23-2.21(m，1H)，2.15-2.06(m，2H)，1.96-1.94(m，2H)， 1.02-0.96(m，1H)，0.85(t，J＝7.20Hz，3H)，0.49-0.39(m，2H)，0.24-0.13(m，2H).
实施例340-343
(对映异构体1)
按照合成实施例339所述的程序使用339E对映异构体1和相应卤化物制备实施例340-343 (绝对立体化学未知)。
实施例344-347
(对映异构体2)
按照合成实施例339所述的程序使用339E对映异构体2和相应的卤化物制备实施例344- 347(绝对立体化学未知)。
实施例348
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)苯基)-3-环丙基丙 酸
348A.3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)苯基)-3-环丙 基丙酸甲酯
在氮气下向339E对映异构体1(0.025g，0.063mmol)的THF(1mL)溶液中加入4-异氰酸根 合苄腈(10.96mg，0.076mmol)。然后室温搅拌反应16h。在减压下除去挥发物以得到粗制348A (0.03g，0.050mmol，79％产率)。LC-MS分析计算值C28H34N4O5S 538.2，实测值[M+H]539.3，Tr＝ 1.26min(方法AY).
实施例348对映异构体1. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙 基)氨基)苯基)-3-环丙基丙酸
在室温下向348A(0.025g，0.046mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(4.45mg，0.186mmol)并搅拌16h。减压除去挥发物并用1.5N HCl溶 液调节粗pH至～2。用DCM(2×10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干 燥，过滤并减压浓缩。通过制备HPLC纯化粗物质以得到实施例348对映异构体1(绝对立体化学 未知)(灰白色固体，0.005g，9.53μmol，20.3％产率).LC-MS分析计算值C27H32N4O5S524.2，实测 值[M+H]525.1，Tr＝1.454min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，8.61(s， 1H)，8.16(d，J＝1.60Hz，1H)，7.74-7.67(m，4H)，7.19(d，J＝8.00Hz，1H)，6.93-6.91(m，1H)， 3.23-3.14(m，3H)，3.07-3.01(m，4H)，2.64-2.57(m，2H)，2.30-2.24(m，3H)，1.91-1.86(m， 2H)，1.01-0.99(m，1H)，0.83(t，J＝7.20Hz，3H)，0.55-0.35(m，2H)，0.25-0.14(m，2H).
348B.3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)苯基)-3-环丙 基丙酸甲酯
按照合成348A所述的程序使用339E对映异构体2制备348B。LC-MS分析计算值C28H34N4O5S 538.2实测值[M+H]539.3.Tr＝1.26min(方法AY).
实施例348对映异构体2. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)(乙 基)氨基)苯基)-3-环丙基丙酸
按照合成实施例348对映异构体1所述的程序使用384B制备实施例348对映异构体2(绝 对立体化学未知)。LC-MS分析计算值C27H32N4O5S 524.2实测值[M+H]525.1，Tr＝1.454min(方 法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6ppm)δ10.06(s，1H)，8.61(s，1H)，8.16(d，J＝1.60Hz，1H)， 7.74-7.67(m，4H)，7.19(d，J＝8.00Hz，1H)，6.93-6.91(m，1H)，3.23-3.14(m，3H)，3.07-3.01 (m，4H)，2.64-2.57(m，2H)，2.30-2.24(m，3H)，1.91-1.86(m，2H)，1.01-0.99(m，1H)，0.83(t，J ＝7.20Hz，3H)，0.55-0.35(m，2H)，0.25-0.14(m，2H).
实施例349
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
349A.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
在装备有Teflon帽的压力管中，加入455C(5.5g，15.18mmol)和1，4-二氧杂环己烷(60 ml)，然后加入氢氧化钠(13.67ml，13.67mmol)。使氩气通过其15分钟，然后加入(E)-4-甲氧基 丁-2-烯酸甲酯(5.3g，40.7mmol)和氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.374g，0.759mmol)。使氩气进 一步通过其5分钟。给反应盖上螺帽并在50℃加热3h。向反应混合物中加入0.869mL乙酸， 然后加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得 到粗物质，将其通过快速硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(0-20％)作为洗脱剂，以得到 349A(橙色油状物，5.25g，12.75mmol，84％产率)。LC-MS分析计算值C19H28N2O6380.195，实测 值[M+H]381.2，Tr＝3.009min(方法U).
349B.3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
抽空349A(4.2g，11.04mmol)的乙酸乙酯(40mL)溶液并用氮气净化3次。然后，在氮气氛 下小心加入Pd/C(0.47g，0.442mmol)，并室温氢化悬浮液(60psi，高压阀)4h。通过垫 过滤悬浮液并用乙酸乙酯(200mL)冲洗滤饼。减压浓缩合并的滤液以得到外消旋体349B(褐色油 状物，3.5g，9.97mmol，90％)。LC-MS分析计算值C19H30N2O4350.221，实测值[M+H)]351.2，Tr＝2.4min(方法U).
手性SFC分离外消旋体349B得到作为单一对映异构体的349B对映异构体1 Tr＝2.92min (方法BZ)和349B对映异构体2 Tr＝3.76min(方法BZ)。
349B对映异构体1(褐色油状物，1.5g，4.24mmol，38.4％产率).LC-MS分析计算值C19H30N2O4350.221，实测值[M+H1351.2，Tr＝2.414min(方法U).
349B对映异构体2(褐色油状物，1.5g，4.24mmol，38.4％产率).LC-MS分析计算值C19H30N2O4350.221，实测值[M+H1351.2，Tr＝2.304min(方法U).
349C.(S)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲 酯
向密封管中的349B对映异构体1(1.5g，4.28mmol)的1，4-二氧杂环己烷(15mL)溶液中加 入4-溴苄腈(0.935g，5.14mmol)、Xantphos(0.248g，0.428mmol)、Cs2CO3(4.18g，12.84 mmol)。接着用氩气净化10min，然后加入双(二亚苄基丙酮)钯(0.123g，0.214mmol)。用氩气再 次净化另外5min。加热反应混合物至108℃达6h。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩以得到 褐色残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(0-30％)作为洗脱剂，以得 到349C对映异构体1(浅黄色半固体，1.6g，3.40mmol，79％产率).LC-MS分析计算值 C26H33N3O4451.247，实测值[M+H]452.5，Tr＝1.46min(方法AY).
实施例349对映异构体1.(S)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯 基)-4-甲氧基丁酸
向349C(130mg，0.288mmol)在甲醇(2mL)、水(2mL)和THF(2mL)中的搅拌溶液中加入 LiOH(27.6mg，1.152mmol)并在室温搅拌4h。浓缩反应混合物并用饱和柠檬酸溶液酸化水溶液 (pH～4-5)。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水溶液。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到 褐色残留物。通过制备HPLC纯化残留物以得到实施例349对映异构体1(通过单晶X-射线结晶 学确定绝对立体化学为”S”)(灰白色固体，74mg，0.169mmol，58.6％产率)。LC-MS分析计算值 C25H31N3O4437.231，实测值[M+H]438.2，Tr＝1.4648min(方法U).1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 7.52-7.54(m，2H)，7.30(d，J＝2.00Hz，1H)，7.17-7.21(m，3H)，6.93-6.96(m，1H)，3.84-3.88(m， 2H)，3.53-3.57(m，2H)，3.22-3.34(m，5H)，3.00-3.09(m，3H)，2.77-2.78(m，1H)，2.57-2.59(m，1H)， 1.69-1.72(m，2H)，1.51-1.54(m，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例349对映异构体2.(R)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯 基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例349对映异构体2所述的程序使用349B对映异构体2和4-溴苄腈制备实 施例349对映异构体2(从实施例349对映异构体1推断绝对立体化学)。LC-MS分析计算值 C25H31N3O4437.231，实测值[M+H]438.2，Tr＝1.464min(方法U).1H NMR(400MHz，CD3OD)67.51-7.55(m，2H)，7.30(d，J＝2.00Hz，1H)，7.17-7.21(m，3H)，6.94-6.96(m，1H)，3.84-3.88(m， 2H)，3.53-3.57(m，2H)，3.22-3.34(m，5H)，2.99-3.07(m，3H)，2.75-2.76(m，1H)，2.56-2.57(m，1H)， 1.69-1.72(m，2H)，1.50-1.53(m，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例350-386
(对映异构体1)
按照合成实施例349所述的程序使用349B对映并构体1和相应的芳基溴化物制备实施例 350-386。
实施例387-421
(对映异构体2)
按照合成实施例349所述的程序使用349B对映异构体2和相应的芳基溴化物制备实施例 387-421。
实施例422
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
422A.(S)-3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸 甲酯
在室温下向349B对映异构体1(100mg，0.285mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入 4-异氰酸根合苄腈(49.4mg，0.342mmol)。室温搅拌反应混合物4h。真空除去溶剂。从甲醇重结 晶粗物质以得到422A(灰白色固体，104mg，0.210mmol，73.7％产率)。LC-MS分析计算值 C27H34N4O5494.253，实测值[M+H]495.5，Tr＝1.33min(方法AY).
实施例422对映异构体1.(S)-3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 苯基)-4-甲氧基丁酸
向422A(100mg，0.202mmol)在MeOH(5mL)、水(5mL)和THF(5mL)中的搅拌溶液中 加入LiOH(19.37mg，0.809mmol)。室温搅拌所得混合物4h。浓缩反应混合物并用饱和柠檬酸溶液酸化水溶液(pH～4-5)。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水溶液。合并的有机层经硫酸钠干燥，过 滤并浓缩以得到褐色残留物。通过制备LC-MS纯化残留物以得到实施例422对映异构体1(灰白 色固体，73.7mg，0.149mmol，73.6％产率)。LC-MS分析计算值C26H32N4O5480.237，实测值 [M+H]481.3，Tr＝1.253min(方法O).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16(d，J＝1.60Hz，1H)， 7.64-7.72(m，4H)，7.22(d，J＝8.40Hz，1H)，6.97-7.00(m，1H)，3.91-3.94(m，2H)，3.58-3.61(m， 2H)，3.33-3.43(m，6H)，3.05-3.10(m，3H)，2.75-2.76(m，1H)，2.59-2.60(m，1H)，1.79-1.82(m，2H)， 1.51-1.54(m，2H)，0.90(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例422对映异构体2.(R)-3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例422对映异构体1所述的程序使用349B对映异构体2和4-异氰酸根合苄 腈制备实施例422对映异构体2。LC-MS分析计算值C26H32N4O5480.237，实测值[M+H]481.3，Tr＝1.57min(方法O).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(d，J＝1.60Hz，1H)，7.64-7.72(m，4H)， 7.21(d，J＝8.40Hz，1H)，6.95-7.00(m，1H)，3.91-3.93(m，2H)，3.59-3.62(m，2H)，3.33-3.44m， 6H)，3.05-3.10(m，3H)，2.71-2.76(m，1H)，2.53-2.59(m，1H)，1.79-1.82(m，2H)，1.51-1.54(m，2H)， 0.90(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例423-433
(对映异构体1)
按照合成实施例422所述的程序从349B对映异构体1和相应的异氰酸酯制备实施例423- 433。
实施例434-442
(对映异构体2)
按照合成实施例422所述的程序使用349B对映异构体2和相应的异氰酸酯制备实施例 434-442(绝对立体化学未测定)。
实施例443
(非对映异构体1和非对映异构体2)
3-(4-((1S，4S)-5-(叔丁氧基羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-((4-氰基苯基)氨基)苯基)戊 酸
443A.2-(4-氟-3-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
用氩气净化4-溴-1-氟-2-硝基苯(10g，45.5mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二 氧杂硼杂环戊烷)(16.16g，63.6mmol)和乙酸钾(13.38g，136mmol)在二氧杂环己烷(100mL)中的 搅拌溶液5min。然后，在氩气下将PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(3.71g，4.55mmol)加入至反应混 合物并加热混合物至108℃达12h。使反应混合物冷却至室温然后通过垫过滤，随后 用乙酸乙酯(100mL)洗涤。用水(50mL)洗涤有机层并分离水层并用乙酸乙酯(2×100mL)萃 取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发以得到褐色残留物形式的粗产 物。残留物通过快速硅胶柱色谱使用30％乙酸乙酯/石油醚纯化以得到443A(浅黄色固体，10.4g， 38.9mmol，86％产率).LC-MS分析计算值C12H15BFNO4267.108，实测值[M+NH4]285.2，Tr＝1.07 (方法AY).
443B.3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向443A(5g，18.72mmol)在二氧杂环己烷(80mL)和(E)-戊-2-烯酸甲酯(5.34g，46.8mmol) 中的搅拌溶液中加入NaOH(16.85mL，16.85mmol)。然后，用氩气净化反应混合物15min，然 后加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.462g，0.936mmol)，然后再次用氩气净化5分钟。在50℃ 搅拌反应悬浮液6h然后冷却至室温。然后，用AcOH(0.965mL，16.85mmol)淬灭反应，并将其 搅拌5分钟，然后在乙酸乙酯(100mL)和水(80mL)之间分配。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水 层。用盐水(80mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到残留物。残留 物通过快速硅胶柱色谱使用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，以得到外消旋体443B(褐色油状 物，4.0g，15.74mmol，84％产率)。LC-MS分析计算值C12H13FNO4255.091，实测值[M+NH4] 273.0，Tr＝2.751(方法U).
手性分离443B外消旋体得到作为单一对映异构体的443B对映异构体1 Tr＝8.991min(方 法CB)和443B对映异构体2 Tr＝12.02min(方法CB)。
443B对映异构体1(绝对立体化学未测定)(1.65g，6.23mmol，33.3％产率).LC-MS分析计 算值C12H14FNO4255.091，实测值[M+NH4]273.2，Tr＝1.953min(方法BB).
443B对映异构体2(绝对立体化学未测定)(1.62g，5.99mmol，32.0％产率).LC-MS分析计 算值C12H14FNO4255.091实测值[M+NH4]273.2，Tr＝1.953min(方法BB).
443C.(1S，4S)-5-(4-(1-甲氧基-1-氧代戊-3-基)-2-硝基苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲 酸叔丁酯
在120℃加热443B对映异构体1(1g，3.92mmol)、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2- 甲酸叔丁酯(0.932g，4.70mmol)和DIPEA(2.053mL，11.75mmol)在NMP(10mL)中的搅拌溶液 6h。使混合物冷却至室温并在MTBE(50mL)和水(50mL)之间分配。分离层并用盐水洗涤有机 层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗残留物。粗产物通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯/ 石油醚作为洗脱剂纯化，以得到443C非对映异构体1(绝对和相对立体化学未确定，褐色油状物， 0.85g，1.961mmol，50.0％产率)。LC-MS分析计算值C22H31N3O6433.221，实测值[M+H]434.5，Tr＝1.54min(方法AY).
443D.(1S，4S)-5-(2-氨基-4-(1-甲氧基-1-氧代戊-3-基)苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲 酸叔丁酯
向443C非对映异构体1(0.8g，1.845mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中加入水(0.5 mL)，然后加入氯化铵(494mg，9.23mmol)。搅拌混合物5min，然后在0℃用锌粉(121mg，1.845mmol)处理。室温搅拌混合物4h。然后减压浓缩反应混合物以得到粗产物。用乙酸乙酯(30 mL)稀释粗物质，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗残留 物。残留物通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，以得到443D非对映异构体1 (绝对和相对立体化学未测定，褐色油状物，600mg，1.487mmol，81％产率)。LC-MS分析计算值 C22H33N3O4403.515，实测值[M+H]406.4，Tr＝3.019min(方法U).
443E.(1S，4S)-5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(1-甲氧基-1-氧代戊-3-基)苯基)-2，5-二氮杂双环 [2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
用氩气净化443D非对映异构体1(160mg，0.397mmol)、4-溴苄腈(144mg，0.793mmol)、 Xantphos(92mg，0.159mmol)、Cs2CO3(646mg，1.983mmol)的1，4-二氧杂环己烷(5mL)混合物 5分钟。然后，加入双(二亚苄基丙酮)钯(22.80mg，0.040mmol)，并使氩气鼓泡通过混合物另外5分钟。密封反应混合物并在120℃微波中加热2h。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩以得 到残留物。在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)的混合物中重构残留物。分离有机层并用乙酸乙酯(2 ×20mL)萃取水层。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并 减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱使用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，以得 到443E非对映异构体1(绝对和相对立体化学未测定，褐色固体，120mg，0.238mmol，60.0％产 率)。LC-MS分析计算值C29H36N4O4504.274，实测值[M+H]505.3，Tr＝1.40(方法AA).
实施例443非对映异构体 1.3-(4-((1S，4S)-5-(叔丁氧基羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2- 基)-3-((4-氰基苯基)氨基)苯基)戊酸
向443E非对映异构体1(50mg，0.099mmol)在MeOH(2mL)、THF(2mL)和水(2mL)的 混合物中的搅拌溶液中加入LiOH(9.49mg，0.396mmol)。室温搅拌所得混合物4h。然后浓缩反应混合物并用饱和柠檬酸溶液酸化水溶液(pH～4-5)。用水(5mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩 以得到残留物。通过制备LCMS纯化残留物以得到实施例443非对映异构体1(绝对和相对立体 化学未确定，灰白色固体，14.2mg，0.029，29.2％产率)。LC-MS分析计算值C28H34N4O4490.258， 实测值[M+H]491.1，Tr＝1.794(方法O).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.44(m，2H)，6.99- 7.02(m，2H)，6.86-6.88(m，1H)，6.66-6.68(m，2H)，4.32-4.34(m，2H)，3.28-3.52(m，3H)，2.88-3.02 (m，2H)，2.48-2.63(m，2H)，1.80-1.83(m，2H)，1.57-1.60(m，2H)，1.41(s，9H)，0.89(t，J＝7.2Hz， 3H).
实施例443非对映异构体2. 3-(4-((1S，4S)-5-(叔丁氧基羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2- 基)-3-((4-氰基苯基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例443非对映异构体1所述的程序使用443D对映异构体2和4-溴苄腈制备 实施例443非对映异构体2(绝对和相对立体化学未确定)。LC-MS分析计算值C28H34N4O4490.258，实测值[M+H]491.4，Tr＝1.594(方法O).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.44(m，2H)，6.99-7.02(m，2H)，6.86-6.88(m，1H)，6.66-6.68(m，2H)，4.33-4.34(m，2H)，3.29-3.53(m，3H)， 2.87-2.98(m，2H)，2.51-2.61(m，2H)，1.70-1.84(m，3H)，1.54-1.68(m，1H)，1.40-1.42(m，9H)，0.83 (t，J＝7.20Hz，3H).
实施例444和445
(非对映异构体1)
按照合成实施例443所述的程序使用443D非对映异构体1和相应的芳基溴化物制备实施 例444和445(绝对和相对立体化学未确定).
实施例446-448
(非对映异构体2)
按照合成实施例443所述的程序使用443D非对映异构体2和相应的芳基溴化物制备实施 例446-448(绝对和相对立体化学未确定)。
实施例449
(非对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((1S，4S)-5-(甲氧基羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基)戊 酸
449A.3-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-((4-氰基苯基)氨基)苯基)戊酸甲酯
在0℃冷却443E非对映异构体2(150mg，0.297mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液。向其中滴加TFA(0.115mL，1.486mmol)并在室温下将其搅拌3h。减压浓缩反应混合物以得到褐色 半固体。在饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配固体化合物。分离出有机层 并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到449A 非对映异构体2(褐色固体，90mg，0.222mmol，74.9％)。LC-MS分析计算值C24H28N4O2404.221， 实测值[M+H]405.3，Tr＝1.00(方法AA).
449B.(1S，4S)-5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(1-甲氧基-1-氧代戊-3-基)苯基)-2，5-二氮杂双环 [2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯
向449A非对映异构体2(40mg，0.099mmol)、氯甲酸甲酯(14.02mg，0.148mmol)、DIPEA(0.052mL，0.297mmol)的DCM(5mL)溶液中加入DMAP(1.208mg，9.89μmol)。在氮气 下室温搅拌所得混合物6h。蒸发挥发物后，用DCM(10mL)稀释残留物，并用饱和NaHCO3(10 mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并减压蒸发以得到粗物质。粗残留物通过硅胶快速色谱使用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，以得到449B非对映异构体2(绝对和相对立体化学未确 定，褐色固体，38mg，0.082mmol，83％产率)。LC-MS分析计算值C26H30N4O4462.227，实测值 [M+H]463.2，Tr＝3.038(方法AD).
449非对映异构体2. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((1S，4S)-5-(甲氧基羰基)-2，5-二氮杂双环 [2.2.1]庚-2-基)苯基)戊酸
按照合成实施例443所述的程序使用449B制备实施例449非对映异构体2(绝对和相对立 体化学未确定)。LC-MS分析计算值C25H28N4O4448.211，实测值[M+H]449.1，Tr＝1.517(方法 O).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.45(m，2H)，6.99-7.02(m，2H)，6.86-6.88(m，1H)，6.67- 6.69(m，2H)，4.35-4.40(m，2H)，3.56-3.65(m，4H)，3.32-3.41(m，2H)，2.87-3.02(m，2H)，2.51-2.61 (m，2H)，1.83-1.85(m，2H)，1.60-1.71(m，2H)，0.83(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例450
(非对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((1S，4S)-5-(2，2-二氟乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基)戊 酸
450A.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((1S，4S)-5-(2，2-二氟乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基) 苯基)戊酸甲酯
在0℃冷却449A非对映异构体2(40mg，0.099mmol)在ACN(5mL)中的搅拌溶液，并加入DIPEA(0.052mL，0.297mmol)，然后加入2，2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(31.8mg，0.148mmol)。 室温搅拌反应悬浮液4h。蒸发挥发物后，用乙酸乙酯(20mL)稀释残留物，并用盐水(10ml)洗 涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发以得到粗残留物。粗残留物通过硅胶快速色谱纯化以得 到450A非对映异构体2(绝对和相对立体化学未确定，褐色固体，37mg，0.079mmol，80％产率)。 LC-MS分析计算值C26H30F2N4O2468.234，实测值[M+H]469.4，Tr＝3.77(方法U).
实施例450非对映异构体2. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((1S，4S)-5-(2，2-二氟乙基)-2，5-二氮 杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基)戊酸
按照合成实施例449所述的程序使用450A非对映异构体2制备实施例450非对映异构体2 (绝对和相对立体化学未确定)。LC-MS分析计算值C25H28F2N4O2454.218，实测值[M+H]455.0，Tr＝1.632(方法O).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.46-7.49(m，2H)，7.05-7.07(m，2H)，6.92-6.95 (m，1H)，6.73-6.75(m，2H)，6.13-6.42(m，1H)，4.50(s，1H)，4.36(s，1H)，3.67-3.81(m，2H)，3.32- 3.51(m，4H)，2.89-2.92(m，1H)，2.47-2.66(m，2H)，2.06-2.21(m，2H)，1.69-1.74(m，1H)，1.58-1.63 (m，1H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例451
(非对映异构体1和非对映异构体2)
3-(4-((1S，4S)-5-(叔丁氧基羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-((4-氰基苯基)氨基)苯基)- 4-甲氧基丁酸
451A.3-(4-氟-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成443B所述的程序使用443A和(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯制备451A。LC-MS分 析计算值C12H14FNO5271.086，实测值[M+H]272.0，Tr＝2.339(方法U).
451B.(1S，4S)-5-(4-(1，4-二甲氧基-4-氧代丁-2-基)-2-硝基苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2- 甲酸叔丁酯
按照合成443C所述的程序使用451A制备451B。LC-MS分析计算值C22H31N3O7449.216， 实测值[M+H]450.5，Tr＝1.34(方法AY).
451C.(1S，4S)-5-(2-氨基-4-(1，4-二甲氧基-4-氧代丁-2-基)苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2- 甲酸叔丁酯
按照合成443D所述的程序使用451B制备451C。LC-MS分析计算值C22H33N3O5419.242， 实测值[M+H]420.4，Tr＝2.514(方法U).
分离451C非对映异构体混合物得到作为单一非对映异构体的451C非对映异构体1，Tr＝ 4.0min(方法CC)和451C非对映异构体2，Tr＝5.0min(方法CC)。
451C非对映异构体1(绝对和相对立体化学未测定，褐色固体，0.25g，0.596mmol，32.7％产 率).LC-MS分析计算值C22H33N3O5419.242，实测值[M+H]420.5，Tr＝1.27(方法AY).
451C非对映异构体2(绝对和相对立体化学未测定，褐色固体，0.26g，0.620mmol，34.0％产 率).LC-MS分析计算值C22H33N3O5419.242，实测值[M+H]420.5，Tr＝1.27(方法AY).
451D.(1S，4S)-5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(1，4-二甲氧基-4-氧代丁-2-基)苯基)-2，5-二氮杂双 环[2.2.11庚烷-2-甲酸叔丁酯
按照合成443E非对映异构体1所述的程序使用451C非对映异构体1和4-溴苄腈制备 451D非对映异构体1。LC-MS分析计算值C29H36N4O5520.269，实测值[M+H]521.4，Tr＝1.44(方 法AY).
实施例451非对映异构体 1.3-(4-((1S，4S)-5-(叔丁氧基羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2- 基)-3-((4-氰基苯基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例443非对映异构体1所述的程序使用451D非对映异构体1制备实施例451 非对映异构体1(绝对和相对立体化学未确定)。LC-MS分析计算值C28H34N4O5506.253，实测值 [M+H]507.4，Tr＝1.392(方法O).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.44(m，2H)，7.03-7.05(m， 2H)，6.84-6.86(m，1H)，6.65-6.66(m，2H)，4.318(s，2H)，3.42-3.52(m，4H)，3.27-3.36(m，5H)， 2.93-3.00(m，1H)，2.73-2.78(m，1H)，2.48-2.54(m，1H)，1.78-1.83(m，2H)，1.39(s，9H).
实施例451非对映异构体2. 3-(4-((1S，4S)-5-(叔丁氧基羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2- 基)-3-((4-氰基苯基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例443非对映异构体1所述的程序使用451C非对映异构体2和4-溴苄腈制 备实施例451非对映异构体2(绝对和相对立体化学未确定)。LC-MS分析计算值C28H34N4O5 506.253，实测值[M+H]507.4，Tr＝1.379(方法O).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.42(m， 2H)，7.03-7.05(m，2H)，6.84-6.86(m，1H)，6.64-6.66(m，2H)，4.32(s，2H)，3.47-3.51(m，4H)，3.27- 3.37(m，5H)，2.91-2.96(m，1H)，2.71-2.76(m，1H)，2.45-2.53(m，1H)，1.78-1.81(m，2H)，1.39(s， 9H).
实施例452
(外消旋体)
3-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)(异丁基)氨基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯基)戊酸
452A.1-(异丁基氨基)-2-甲基丙-2-醇
向1-氨基-2-甲基丙-2-醇(10g，112mmol)的THF(50mL)和MeOH(50mL)溶液中加入异丁 醛(8.90g，123mmol)，然后加入4A°分子筛(3g)。室温搅拌反应6h。冷却反应混合物至0℃并 按份加入NaBH4(12.73g，337mmol)，然后室温搅拌2h。蒸发溶剂并用10％NaHCO3溶液(50 ml)淬灭所得残留物，并用EtOAc(2×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩以得到452A(无色油状物，11g，76mmol，67.5％产率)。LC-MS分析计算值 C8H19NO 145.147，实测值[M+H]146.4，Tr＝0.44(方法AY).
452B.1-((4-溴-2-硝基苯基)(异丁基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
向含有4-溴-1-氟-2-硝基苯(5g，22.73mmol)的可密封的反应瓶中加入452A(3.96g，27.3 mmol)、DIPEA(11.91mL，68.2mmol)，然后加入NMP(20mL)。密封烧瓶并在120℃加热反应6 h。使反应混合物冷却至室温并在MTBE(50mL)和水(50mL)之间分配。分离层并用盐水洗涤有 机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到残留物。残留物通过硅胶快速柱色谱使用乙酸 乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，以得到452B(橙色油状物，5.6g，16.22mmol，71.4％产率)。LC-MS 分析计算值C14H21BrN2O3344.074，实测值[M+H]345.0，Tr＝3.261(方法U).
452C.(E)-3-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)(异丁基)氨基)-3-硝基苯基)戊-2-烯酸甲酯
在装备有Teflon帽的压力管中装入452B(2g，5.79mmol)、(E)-戊-2-烯酸甲酯(1.984g， 17.38mmol)、四丁基溴化铵(0.934g，2.90mmol)和二氧杂环己烷(20mL)。使氩气鼓泡通过该混 合物10min，然后室温加入二氯-双-(三-o-甲苯基膦)钯(II)(0.455g，0.579mmol)。使氩气鼓泡通 过混合物另外5min。给管盖上螺帽并在110℃加热14h。使反应混合物冷却至室温，通过 垫过滤。用乙酸乙酯(50mL)洗涤垫。用水(50mL)洗涤有机层并用乙酸乙酯 (2×50ml)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗残留 物。残留物通过硅胶快速柱色谱使用乙酸乙酯/石油醚纯化以得到452C(橙色油状物，0.6g，1.585 mmol，27.4％产率)。LC-MS分析计算值C20H30N2O5378.215，实测值[M+H]379.6，Tr＝1.19(方法 AA).
452D.3-(3-氨基-4-((2-羟基-2-乙基丙基)(异丁基)氨基)苯基)戊酸甲酯
将452C(1g，2.64mmol)的甲醇(10mL)溶液装入可密封的氢气瓶。接着抽空溶液并用氮气 净化3次。在氮气氛下向其中小心加入10％钯碳(0.562g，0.528mmol)。在氢气氛下在室温下搅 拌反应混合物12h。通过垫过滤反应混合物并用MeOH(3×20mL)彻底冲洗垫上的残 留物。减压浓缩合并滤液以得到452D(褐色油状物，0.6g，7.712mmol，64.8％产率)。LC-MS分析 计算值C20H34N2O3350.257，实测值[M+H]351.8，Tr＝1.15min(方法AY).
452E.3-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)(异丁基)氨基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯基)戊酸 甲酯
在装备有Teflon帽的微波管中装入452D(100mg，0.285mmol)、6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑 (65.1mg，0.285mmol)、Xantphos(41.3mg，0.071mmol)、Cs2CO3(93mg，0.285mmol)和二氧杂 环己烷(5mL)。室温搅拌所得混合物同时使氩气鼓泡通过混合物5min。然后加入双(二亚苄基丙 酮)钯(16.41mg，0.029mmol)并使氩气鼓泡通过混合物另外5min。密封反应混合物并在110℃微 波中加热2h。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(20mL)和水(20 mL)的混合物中重构残留物。分离有机层并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层。用水(20mL)、盐 水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快 速硅胶柱色谱使用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，以得到452E(褐色固体，80mg，0.161mmol， 56.3％产率)。LC-MS分析计算值C28H39N3O3S 497.271，实测值[M+H]498.2，Tr＝1.05(方法AA).
实施例452.3-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)(异丁基)氨基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯 基)戊酸
向452E(80mg，0.161mmol)在MeOH(2mL)、THF(2mL)和水(2mL)的混合物中的搅拌溶液中加入LiOH(15.40mg，0.643mmol)。室温搅拌所得混合物4h。浓缩反应混合物并用饱和柠檬酸溶液酸化水溶液(pH～4-5)。用水(5mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到残留物。 通过制备LCMS纯化残留物以得到外消旋体实施例452(灰白色固体，14.2mg，0.029mmol， 18.26％产率)。LC-MS分析计算值C27H37N3O3S 483.256，实测值[M+H]484.3，Tr＝2.168(方法O). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.72-7.74(m，1H)，7.57-7.58(m，1H)，7.10-7.21(m， 4H)，6.68-6.71(m，1H)，4.78(s，1H)，3.16-3.17(m，2H)，2.79-2.83(m，3H)，2.71(s，3H)，2.39-2.45 (m，2H)，1.59-1.61(m，1H)，1.40-1.47(m，2H)，1.07-1.07(m，6H)，0.70-0.76(m，9H).
实施例453
(外消旋体)
按照合成实施例452所述的程序使用452D和1-溴-4-氯苯制备实施例453。
实施例455
(对映异构体1)
(S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
455A.N-乙基四氢-2H-吡喃-4-胺
向含有10g粉状和活性4A分子筛的MeOH(100mL)和THF(50mL)的搅拌溶液中顺序加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(9.22mL，100mmol)、2M乙胺/THF(49.9mL，100mmol)并室温搅拌反 应混合物6h。然后，冷却反应混合物至0℃，并按份加入NaBH4(11.34g，300mmol)，然后室温搅拌6h。然后用冰冷水(250mL)淬灭反应混合物，并减压浓缩以除去挥发物。然后用乙酸乙 酯(3×100mL)萃取水溶液。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空压力下浓缩以得到455A (无色液体，8g，61.9mmol，62.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.79-3.84(m，2H)，3.25- 3.30(m，2H)，2.51-2.60(m，3H)，1.71-1.77(m，3H)，1.19-1.25(m，2H)，0.98-1.11(m，3H).
455B.N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-乙基四氢-2H-吡喃-4-胺
向在可靠的密封瓶中的4-溴-1-氟-2-硝基苯(12g，54.5mmol)的搅拌溶液中加入455A(8.46 g，65.5mmol)，然后加入NMP(25mL)。密封反应混合物并在120℃加热16h。然后冷却反应混 合物至室温，用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机层并用盐水溶液(1× 75mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗产物。粗物质通过硅胶快速色谱纯化得到 455B(淡橙色固体，10g，30.4mmol，55.7％产率)。LCMS分析计算值C13H17BrN2O3329.2，实测值 [M+2H]331.2，Tr＝2.9min(方法N).
455C.N-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-N-乙基四氢-2H-吡喃-4- 胺
在室温下用氩气净化在可密封的烧瓶中的455B(9g，27.3mmol)、双(新戊基乙二醇)二硼 (8.03g，35.5mmol)和乙酸钾(8.05g，82mmol)的DMSO(90mL)混合物20分钟。然后，加入 PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(0.670g，0.820mmol)，并密封烧瓶，并在80℃下加热反应6h。然 后冷却反应混合物至室温并倾入水中(250mL)，用EtOAc(2×150mL)萃取。用盐水(1×150mL) 洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱纯化得到 455C(淡橙色液体，9g，24.85mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)， 7.78-7.81(m，1H)，7.41(d，J＝8.00Hz，1H)，3.83-3.86(m，2H)，3.76(s，4H)，3.19-3.27(m，3H)， 3.11-3.17(m，2H)，1.58-1.63(m，4H)，0.96(s，6H)，0.88-0.85(m，3H).
455D.(S)-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(对映异构体1)
用氩气净化1，4-二氧杂环己烷(50mL)10分钟，然后加入氯二(乙烯基)铑(I)二聚体(0.064g， 0.166mmol)和R-BINAP(0.151g，0.243mmol)，然后用氩气净化5分钟。向上述反应混合物中加 入455C(4g，11.04mmol)、E-戊-2-烯酸甲酯(4.11mL，33.1mmol)、氢氧化钠(9.94mL，9.94 mmol)，并用氩气净化混合物另外5分钟。在50℃在搅拌下加热反应混合物3h。然后冷却反应 混合物至室温并用乙酸(0.569mL，9.94mmol)淬灭，然后在乙酸乙酯(125mL)和水(125mL)之间 分配。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层并用盐水(75mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤 并减压浓缩以得到粗产物。通过硅胶快速色谱纯化得到455D(淡橙色固体，2.35g，6.33mmol， 57.3％)。LC-MS分析计算值C19H28N2O5364.4，实测值[M+H]365.2，Tr＝3.2min(方法N).
455E.(S)-3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
将455D(10.2g，28.0mmol)的乙酸乙酯(150mL)溶液装入可密封的氢气瓶。接着抽空烧瓶 并用氮气净化。然后在氮气氛下加入10％钯碳(1.02g，0.958mmol)。在40psi氢气氛下在室温下 搅拌反应混合物4h。然后通过垫过滤反应混合物并用MeOH(3×15mL)彻底冲洗垫上 的残留物。减压浓缩合并的滤液。通过制备SFC(方法AF)拆分对映异构体混合物(90∶10)以得到 作为主要产物的455E对映异构体1(RT＝3.39)。收集级分并减压浓缩以得到455E(淡红色液体， 6.75g，20.2mmol，72％)。LC-MS分析计算值C19H30N2O3334.4，实测值[M+H]335.4，Tr＝2.9min (方法N).
455F.(S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
向455E(60mg，0.179mmol)在1，4-二氧杂环己烷(4mL)中的搅拌溶液中加入5-溴-2-乙氧 基嘧啶(364mg，1.794mmol)和碳酸铯(731mg，2.242mmol)并用氩气净化混合物10min。向上述 反应混合物中加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(87mg，0.149mmol)、双(二亚苄基丙酮) 钯(43.0mg，0.075mmol)，然后用氩气净化另外10min。然后，升高反应温度至110℃并搅拌混 合物3h。然后冷却反应混合物至室温，浓缩至干燥并用乙酸乙酯(15mL)稀释。用水(1×10 mL)、盐水(1×10mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩以得到粗残留物。粗物质通 过快速二氧化硅柱色谱使用0-40％EtOAc/石油醚作为洗脱剂纯化以得到455F(淡黄色液体，40 mg，0.081mmol，45.4％产率)。LC-MS分析计算值C25H36N4O4456.5，实测值[M+H]457.3，Tr＝3.9 min(方法N).
实施例455对映异构体1.(S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)苯基)戊酸
向455F(40mg，0.088mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和H2O(0.5mL)的混合物中的 搅拌溶液中加入LiOH(16.78mg，0.701mmol)。室温搅拌所得混合物12h。然后浓缩反应混合物并用水(15mL)稀释所得残留物，用饱和柠檬酸溶液酸化，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并 的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过制备LC/MS纯化以得到实施例455对映 异构体1(淡黄色固体，25mg，0.056mmol63.8％)。基于在共轭加成中使用(R)-BINAP以制备 455D而产生的预期对映异构体分配绝对立体化学。LC-MS分析计算值C24H34N4O4442.5，实测值 [M+H]443.6，Tr＝2.11min.(方法N).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(s，2H)，7.17(d，J＝8.00 Hz，1H)，6.84(d，J＝1.20Hz，1H)，6.74(d，J＝8.00Hz，1H)，4.38-4.43(m，2H)，3.90(dd，J＝10.80， 3.00Hz，2H)，3.36-3.38(m，2H)，3.04-3.09(m，3H)，2.86(s，1H)，2.57-2.62(m，1H)，2.47-2.51(m， 1H)，1.77-1.80(m，2H)，1.67-1.69(m，1H)，1.54-1.55(m，3H)，1.39-1.43(m，3H)，0.91(t，J＝7.20 Hz，3H)，0.80(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例456-486
(对映异构体1)
按照合成实施例455对映异构体1所述的程序使用455E和相应的芳基卤化物制备实施例 456-486。基于在共轭加成中使用(R)-BINAP以制备455D而产生的预期对映异构体分配绝对立体 化学。
实施例487
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
487A.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(外消旋体)
用氩气净化1，4-二氧杂环己烷(10mL)10分钟，然后加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体 (0.116g，0.235mmol)并用氩气继续净化5分钟。加入455C(1.7g，4.69mmol)、E-戊-2-烯酸甲酯 (1.53mL，14.08mmol)和氢氧化钠(4.28mL，4.28mmol)，并用氩气净化混合物另外5分钟。然后 在50℃加热反应混合物并搅拌3h，然后冷却至室温。然后用乙酸(0.242mL，4.22mmol)淬灭反 应，然后在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层并用盐水(50 mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱纯化得到487A(淡橙色 液体，1g，2.74mmol，58.5％)。LC-MS分析计算值C19H28N2O5364.4，实测值[M+H]365.2，Tr＝ 3.05min(方法N).
487B.3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成455E所述的程序使用化合物487A制备化合物487B。LC-MS分析计算值C19H30N2O3334.4，实测值[M+H]335.2，Tr＝2.90min.(方法N).
487C.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
在氮气下向487B(60mg，0.179mmol)在THF(1.5mL)中的搅拌溶液中加入1-异氰酸根合- 4-甲基苯(28.7mg，0.215mmol)。室温搅拌反应3h，然后减压浓缩以得到487C(淡黄色液体， 63.8mg，0.136mmol，76％)。LC-MS分析计算值C27H37N3O4467.6，实测值[M+H]468.2，Tr＝3.4 min.(方法U).
实施例487对映异构体1和对映异构体2. 3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯 基)脲基)苯基)戊酸
按照合成实施例455所述的水解程序使用化合物487C(外消旋体)制备实施例487。LC-MS 分析计算值C26H35N3O4453.2，实测值[M+H]454.3，Tr＝2.06min.(方法N).
手性分离外消旋体实施例487得到487对映异构体1和487对映异构体2(方法BM).对映 异构体1 Tr＝2.41min，对映异构体2 Tr＝3.66min(方法BM).
实施例487对映异构体1(绝对立体化学未测定).LC-MS分析计算值C26H35N3O4453.2，实 测值[M+H]454.3，Tr＝1.54min.(方法N).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，8.08(d，J ＝2.00Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(dd， J＝8.0，2.00Hz，1H)，3.81(d，J＝2.80Hz，2H)，3.28-3.43(m，3H)，3.20-3.26(m，3H)，2.97(d，J＝ 7.20Hz，3H)，2.67-2.71(m，1H)，2.39-2.41(m，1H)，2.24(s，3H)，1.64-1.71(m，2H)，1.36-1.40(m， 2H)，0.78(t，J＝7.2Hz，3H)，0.69-0.71(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例487对映异构体2(绝对立体化学未测定).LC-MS分析计算值C26H35N3O4453.2，实 测值[M+H]454.3，Tr＝1.54min.(方法N).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，8.08(d，J ＝2.00Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(dd， J＝8.0，2.00Hz，1H)，3.81(d，J＝2.80Hz，2H)，3.28-3.43(m，3H)，3.20-3.26(m，3H)，2.97(d，J＝ 7.20Hz，3H)，2.67-2.71(m，1H)，2.39-2.41(m，1H)，2.24(s，3H)，1.64-1.71(m，2H)，1.36-1.40(m， 2H)，0.78(t，J＝7.2Hz，3H)，0.69-0.71(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例488
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸
488A.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)苯基)戊酸甲酯
向487B(120mg，0.359mmol)在THF(6mL)中的搅拌溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(72.3mg，0.359mmol)。室温搅拌反应2h。然后浓缩反应混合物并在乙酸乙酯(2×50mL)和水(50mL)之间分配残留物。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到488A。LC-MS分析 计算值C26H33N3O7499.5实测值[M+H1500.6，Tr＝1.08min.(方法AA).
488B.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸甲酯
向488A(140mg，0.280mmol)的THF(6mL)溶液中加入吡啶(0.057mL，0.701mmol)和催 化量的DMAP(3.42mg，0.028mmol)。向上述反应混合物中加入2-甲基嘧啶-5-胺(36.7mg，0.336 mmol)并在60℃搅拌4h。浓缩反应混合物并在乙酸乙酯(2×50mL)和水(50mL)之间分配残留 物。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过快速二氧化硅柱色谱使用0-40％ EtOAc/石油醚作为洗脱剂纯化以得到488B(淡黄色液体，100mg，0.213mmol，76％产率)。LC-MS 分析计算值C25H35N5O4469.5，实测值[M+H1470.2，Tr＝2.59min(方法N).
实施例488对映异构体1和对映异构体2. 3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(2-甲基 嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸
按照合成实施例455所述的水解程序使用化合物488B(外消旋体)制备实施例488。LC-MS 分析计算值C24H33N5O4455.5，实测值[M+H]456.3，Tr＝1.16min.(方法O).
手性分离实施例488外消旋体得到实施例488对映异构体1和实施例488对映异构体2(方 法CN).对映异构体1 Tr＝7.4min，对映异构体2 Tr＝9.1min(方法CN).
实施例488对映异构体1(绝对立体化学未测定).LC-MS分析计算值C24H33N5O4455.5，实 测值[M+H]456.3，Tr＝1.18min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，8.82(s， 2H)，8.17(s，1H)，8.09(d，J＝2.00Hz，1H)，7.18(d，J＝8.00Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.00，2.00Hz， 1H)，3.83(t，J＝2.80Hz，2H)，3.22-3.28(m，3H)，2.99-3.01(m，3H)，2.96-2.97(m，1H)，2.56(s，3H)， 2.42-2.44(m，1H)，1.70-1.73(m，2H)，1.41-1.42(m，2H)，0.95(d，J＝6.40Hz，2H)，0.80(t，J＝7.20 Hz，3H)，0.72(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例488对映异构体2(绝对立体化学未测定).LC-MS分析计算值C24H33N5O4455.5，实 测值[M+H]456.3，Tr＝1.18min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，8.82(s， 2H)，8.17(s，1H)，8.09(d，J＝2.00Hz，1H)，7.18(d，J＝8.00Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.00，2.00Hz， 1H)，3.83(t，J＝2.80Hz，2H)，3.22-3.28(m，3H)，2.99-3.01(m，3H)，2.96-2.97(m，1H)，2.56(s，3H)， 2.42-2.44(m，1H)，1.70-1.73(m，2H)，1.41-1.42(m，2H)，0.95(d，J＝6.40Hz，2H)，0.80(t，J＝7.20 Hz，3H)，0.72(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例489-497
(对映异构体11
按照合成实施例487所述的程序使用455E代替487B和相应的异氰酸酯制备实施例489- 495。
按照合成实施例488所述的程序使用455E代替487B和相应的胺(如步骤488B所述)制备 实施例496和497。
实施例498
(对映异构体2)
(R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
498A.(R)-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成455D所述的程序使用S-BINAP和455C制备化合物498A。LC-MS分析计算值C19H28N2O5364.4，实测值[M+H]365.2，Tr＝3.16min.(方法N).
498B.(R)-3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成455E所述的程序使用化合物498A制备化合物498B。SFC手性纯度显示94.7％ ee(Tr＝4.86min.(方法AF).LC-MS分析计算值C19H30N2O3334.4，实测值[M+H]335.2，Tr＝2.90 min.(方法N).
498C.(R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成455F所述的程序使用化合物498B和5-溴-2-乙氧基-嘧啶制备化合物498C。LC- MS分析计算值C25H36N4O4456.5，实测值[M+H]457.3，Tr＝3.9min(方法N).
实施例498.(R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊 酸
按照合成实施例455对映异构体1所述的程序使用化合物498C制备实施例498。基于在共 轭加成中使用(S)-BINAP制备498A所产生的期望对映异构体分配实施例498的绝对立体化学。 LC-MS分析计算值C24H34N4O4442.5，实测值[M+H]443.6，Tr＝2.13min.(方法N).1HNMR(400 MHz，CD3OD)δ8.43(s，2H)，7.17(d，J＝8.00Hz，1H)，6.84(d，J＝1.20Hz，1H)，6.74(d，J＝8.00 Hz，1H)，4.38-4.43(m，2H)，3.90(dd，J＝10.80，3.00Hz，2H)，3.36-3.38(m，2H)，3.04-3.09(m，3H)， 2.86(s，1H)，2.57-2.62(m，1H)，2.47-2.51(m，1H)，1.77-1.80(m，2H)，1.67-1.69(m，1H)，1.54-1.55 (m，3H)，1.39-1.43(m，3H)，0.91(t，J＝7.20Hz，3H)，0.80(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例499-525
(对映异构体2)
按照合成实施例498对映异构体2所述的程序使用498B和相应的芳基卤化物(如步骤 498C所述)制备实施例499-525。
实施例526-534
(对映异构体2)
按照合成实施例487所述的程序使用498B(代替487B)和相应的异氰酸酯制备实施例526- 532。
按照合成实施例488所述的程序使用498B(代替487B)和相应的胺(如步骤488B所述)制备 实施例533和534。
实施例535
(对映异构体1)
(S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
535A.N-丙基四氢-2H-吡喃-4-胺
向含有10g粉状和活性4A分子筛的MeOH(100mL)和THF(100mL)溶液中顺序加入丙-1-胺(9.07mL，110mmol)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(9.22mL，100mmol)。然后室温搅拌反应混合 物6h。然后冷却反应混合物至0℃，接着按份加入NaBH4(11.34g，300mmol)，并室温搅拌所 得混合物6h。用冰冷水(250mL)淬灭反应混合物并减压浓缩。然后用乙酸乙酯(2×250mL)萃 取水溶液。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到535A(淡黄色液体，10g，69.8 mmol，69.9％产率)。LC-MS分析计算值C8H17NO 143.2，实测值[M+H]144.4，Tr＝0.46min.(方法 N1.
535B.N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-丙基四氢-2H-吡喃-4-胺
按照合成455B所述的程序使用535A和5-溴-2-氟-1-硝基苯制备535B。LC-MS分析计算值 C14H19BrN2O3343.2，实测值[M-H]344.4，Tr＝3.34min.(方法N).
535C.N-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-N-丙基四氢-2H-吡喃- 4-胺
按照合成455C所述的程序使用化合物535B制备化合物535C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝2.00Hz，1H)，7.76(dd，J＝10.80，1.80Hz，1H)，7.38(d，J＝11.20Hz，1H)， 3.99-4.04(m，2H)，3.47(s，4H)，3.13-3.26(m，3H)，3.05-3.09(m，2H)，1.56-1.68(m，4H)，1.22-1.30 (m，2H)，0.95(s，6H)，0.75-0.80(m，3H).
535D.(S)-3-(3-硝基-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成455D所述的程序使用化合物535C和R-BINAP制备535D。LC-MS分析计算值C20H30N2O5378.4，实测值[M+H]379.6，Tr＝3.92min.(方法N).
535E.(S)-3-(3-氨基-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成455E对映异构体1所述的程序使用化合物535D制备535E。535E对映异构体1 的SFC手性纯度显示100％ee(Tr＝2.55min)(方法AF).LC-MS分析计算值C20H32N2O3348.4，实 测值[M+H1349.6，Tr＝3.92min.(方法N).
535F.(S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成455F所述的程序使用化合物535E和5-溴-2-乙氧基-嘧啶制备535F。LC-MS分析 计算值C26H38N4O4470.6，实测值[M+H]471.2，Tr＝3.72min.(方法N).
实施例535对映异构体1.(S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例455所述的程序使用化合物535F制备实施例535。LC-MS分析计算值 C25H36N4O4456.5，实测值[M+H]457.3，Tr＝1.79min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，2H)，7.24(s，1H)，7.12(d，J＝8.00Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.67(d，J＝7.60Hz，1H)，4.29(dd， J＝14.00，7.00Hz，2H)，3.81(d，J＝8.00Hz，2H)，3.16-3.20(m，2H)，2.87-2.91(m，3H)，2.76-2.77 (m，1H)，2.41-2.43(m，1H)，1.67(d，J＝12.40Hz，2H)，1.58-1.61(m，1H)，1.45-1.47(m，3H)，1.32 (t，J＝7.20Hz，3H)，1.21-1.23(m，2H)，0.77(t，J＝7.20Hz，3H)，0.70(t，J＝7.60Hz，3H)(注：一个 CH多重峰埋在溶剂峰下).
实施例536-543
(对映异构体1)
按照合成实施例535所述的程序使用535E和相应的芳基卤化物(如步骤535F所述)制备实 施例536-543。
实施例544
(对映异构体1)
(S)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
544A.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成487C所述的程序使用化合物535E对映异构体1和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯制 备544A。LC-MS分析计算值C27H35ClFN3O4520.03，实测值[M+2H]522.4，Tr＝1.7min.(方法 AY).
实施例544对映异构体1. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 苯基)戊酸
按照合成实施例455对映异构体1所述的程序使用化合物544A制备实施例544对映异构 体1。LC-MS分析计算值C26H33ClFN3O4505，实测值[M+H]506.2，Tr＝1.88min.1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.99-8.03(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)，6.89(dd，J＝8.40，1.80Hz，1H)，3.91(dd，J＝ 11.20，3.00Hz，2H)，3.30-3.38(m，2H)，2.92-2.95(m，4H)，2.56-2.62(m，2H)，1.49-1.78(m，6H)， 1.25-1.29(m，2H)，0.81(t，J＝7.60Hz，6H).
实施例545
(对映异构体1)
按照合成实施例487所述的程序使用535E对映异构体1和相应的异氰酸酯制备实施例 545。
实施例546
(对映异构体2)
(R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
546A.3-(3-硝基-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成455D所述的程序使用535C和S-BINAP制备546A。LC-MS分析计算值C20H30N2O5378.4，实测值[M+H]379.2，Tr＝3.37min.(方法N).
546B.3-(3-氨基-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成455E对映异构体1所述的程序使用化合物546A制备546B。546B对映异构体2 的SFC手性纯度显示93.5％ee(Tr＝3.59min.(方法AF).LC-MS分析计算值C20H32N2O3348.4， 实测值[M+H1349.2，Tr＝3.92min.(方法N).
546C.3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成455F所述的程序使用化合物546B对映异构体2制备546C。LC-MS分析计算值 C26H38N4O4470.6，实测值[M+H]471.2，Tr＝3.72min.(方法N).
实施例546对映异构体2. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 苯基)戊酸
按照合成实施例455对映异构体1所述的程序使用化合物546C制备实施例546对映异构 体2。LC-MS分析计算值C25H36N4O4，456.5，实测值[M+H]457，Tr＝1.88min.(方法O).1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，2H)，7.24(s，1H)，7.12(d，J＝8.00Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.67(d，J ＝7.60Hz，1H)，4.29(dd，J＝14.00，7.00Hz，2H)，3.81(d，J＝8.00Hz，2H)，3.16-3.20(m，2H)，2.87- 2.91(m，3H)，2.76-2.77(m，1H)，2.41-2.43(m，1H)，1.67(d，J＝12.40Hz，2H)，1.58-1.61(m，1H)， 1.45-1.47(m，3H)，1.32(t，J＝7.20Hz，3H)，1.21-1.23(m，2H)，0.77(t，J＝7.20Hz，3H)，0.70(t，J＝ 7.60Hz，3H)(注：一个CH多重峰埋在溶剂峰下).
实施例547-554
(对映异构体2)
按照合成实施例546所述的程序使用546B和相应的芳基卤化物制备实施例547-554。
实施例555
(对映异构体2)
(R)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
555A.(R)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成487C所述的程序使用546B对映异构体2和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯制备 555A。LC-MS分析计算值C27H35ClFN3O4 519.2，实测值[M+H]520.4，Tr＝1.7min.(方法AY).
实施例555对映异构体2.(R)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)苯基)戊酸
按照合成实施例555对映异构体1所述的程序使用化合物555A制备实施例555对映异构 体2。LC-MS分析计算值C26H33ClFN3O4 505.0，实测值[M+H]506.2，Tr＝2.0min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.53(s，1H)，8.80(s，1H)，8.12(t，J＝8.80Hz，1H)，8.02(d，J＝1.60 Hz，1H)，7.44(dd，J＝11.20，2.00Hz，1H)，7.15-7.22(m，2H)，6.82(dd，J＝8.00，1.40Hz，1H)，3.81- 3.83(m，2H)，3.17-3.25(m，3H)，2.82-2.95(m，3H)，2.54-2.56(m，1H)，2.43-2.45(m，1H)，1.63-1.71 (m，3H)，1.37-1.41(m，3H)，1.16-1.22(m，2H)，0.69-0.79(m，6H).
实施例556
(对映异构体2)
按照合成实施例544所述的程序使用546B和相应的异氰酸酯制备实施例556。
实施例557
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
557A.3-(3-硝基-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯(外消旋体)
按照合成487A所述的程序使用化合物535C制备557A。LC-MS分析计算值C20H30N2O5378.4，实测值[M+H]379.2，Tr＝3.29min.(方法N).
557B.3-(3-氨基-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成455E所述的程序使用化合物557A制备557B。LC-MS分析计算值C20H32N2O3348.4，实测值[M+H]349.2，Tr＝3.18min.(方法N).
557C.3-(4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
按照合成487C所述的程序使用化合物557B制备557C。LC-MS分析计算值C28H39N3O4481.6，实测值[M+H]482.2，Tr＝3.59min.(方法N).
实施例557对映异构体1和对映异构体2. 3-(4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯 基)脲基)苯基)戊酸
按照合成实施例455所述的程序使用557C(外消旋体)制备实施例557。LC-MS分析计算值 C27H37N3O4 467.6，实测值[M+H]468.2，Tr＝1.65min.(方法O).
手性分离实施例557外消旋体得到实施例557对映异构体1和实施例557对映异构体2(方 法BM).对映异构体1 Tr＝2.22min，对映异构体2 Tr＝2.97min(方法BM).
实施例557对映异构体1.LC-MS分析计算值C27H37N3O4 467.6，实测值[M+H]468.3，Tr＝ 1.62min.(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.06(d，J＝2.00Hz，1H)，7.37 (d，J＝8.40Hz，2H)，7.07-7.14(m，3H)，6.77(dd，J＝8.00，2.00Hz，1H)，3.80-3.84(m，2H)，3.17- 3.25(m，5H)，2.85-2.93(m，3H)，2.39-2.41(m，1H)，2.24(s，3H)，1.68-1.71(m，3H)，1.37-1.41(m， 3H)，1.18-1.20(m，2H)，0.71(t，J＝7.60Hz，3H)，0.77(t，J＝7.60Hz，3H).
实施例557对映异构体2LC-MS分析计算值C27H37N3O4 467.6，实测值[M+H]468.3，Tr＝ 1.65min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.06(d，J＝2.00Hz，1H)，7.37(d，J＝8.40Hz，2H)，7.07-7.14(m，3H)，6.77(dd，J＝8.00，2.00Hz，1H)，3.80-3.84(m，2H)，3.17- 3.25(m，5H)，2.85-2.93(m，3H)，2.39-2.41(m，1H)，2.24(s，3H)，1.68-1.71(m，3H)，1.37-1.41(m， 3H)，1.18-1.20(m，2H)，0.71(t，J＝7.60Hz，3H)，0.77(t，J＝7.60Hz，3H).
实施例558
(对映异构体1)
(S)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
558A.4-甲氧基-(S)-3-(3-硝基-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯
用氩气净化1，4-二氧杂环己烷(35mL)10分钟，然后加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体 (0.059g，0.120mmol)和(R)-BINAP(0.109g，0.175mmol)。然后用氩气净化反应5分钟。向上述 反应混合物中分别加入535C(3g，7.97mmol)、(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯(1.245g，9.57 mmol)、氢氧化钠(7.28ml，7.28mmol)，并用氩气净化另外5分钟。在50℃加热反应混合物并搅 拌3h，然后冷却至室温并用乙酸(0.411mL，7.18mmol)淬灭，并将其搅拌5分钟，然后在乙酸乙 酯(125mL)和水(125mL)之间分配。分离层并用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。用盐水(75mL)洗 涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化得到558A(淡橙 色固体，2.3g，5.83mmol，73.1％产率)。LC-MS分析计算值C20H30N2O6 394.4，实测值[M+H] 395.2，Tr＝2.9min(方法N).
558B.(S)-3-(3-氨基-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成455E所述的程序使用化合物558A制备558B。SFC手性纯度显示100％ee(Tr＝ 6.39min).(方法AF).LC-MS分析计算值C20H32N2O4 364.4，实测值[M+H]365.2，Tr＝2.76min. (方法N).
558C.(S)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲 酯
按照合成455F所述的程序使用化合物558B和4-溴苄腈制备558C。LC-MS分析计算值 C27H35N3O4 465.5，实测值[M+H]466.2，Tr＝3.26min.(方法N).
实施例558对映异构体1.(S)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯 基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例455对映异构体1所述的程序使用558C制备实施例558对映异构体1。 LC-MS分析计算值C26H33N3O4 451.5，实测值[M+H]452.2，Tr＝1.72min.(方法O).1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.57(d，J＝8.80Hz，2H)，7.17-7.18(m，2H)，7.09-7.11(m，2H)， 6.94(dd，J＝8.40，1.80Hz，1H)，3.76-3.80(m，2H)，3.42-3.47(m，2H)，3.24-3.34(m，4H)，3.05-3.10 (m，2H)，2.88-2.91(m，3H)，2.64-2.68(m，1H)，2.48-2.51(m，1H)，1.55-1.58(m，2H)，1.47-1.47(m， 2H)，1.21-1.25(m，2H)，0.76(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例559-565
(对映异构体1)
按照合成实施例558所述的程序使用558B和相应的芳基卤化物制备实施例559-565。
实施例566
(对映异构体1)
(S)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
566A.(S)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁 酸甲酯
按照合成487C所述的程序使用化合物558B和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯制备566A。LC- MS分析计算值C27H35ClFN3O5 535.2，实测值[M+H]536.4，Tr＝1.61min.(方法BA).
实施例566对映异构体1.(S)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例486对映异构体1所述的程序使用化合物566A制备实施例566对映异构 体1。LC-MS分析计算值C26H33ClFN3O5 521.2，实测值[M+H]522.2.Tr＝1.76min1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.78(s，1H)，8.12(t，J＝8.80Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.45(dd，J＝ 11.20，2.40Hz，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝8.00Hz，1H)，6.86(d，J＝7.60Hz，1H)，3.80- 3.83(m，2H)，3.17-3.40(m，6H)，2.85-2.89(m，3H)，2.61-2.67(m，1H)，2.43-2.45(m，1H)，1.68-1.71 (m，2H)，1.38-1.41(m，2H)，1.18-1.20(m，2H)，0.77(t，J＝7.60Hz，3H)(2H埋在溶剂残留峰下).
实施例567
(对映异构体1)
按照合成实施例566所述的程序使用558B和相应的异氰酸酯制备实施例567。
实施例568
(对映异构体2)
(R)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
568A.4-甲氧基-(R)-3-(3-硝基-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯
按照合成558A所述的程序使用S-BINAP和535C制备568A。LC-MS分析计算值C20H30N2O6 394.4，实测值[M+H]395.4，Tr＝2.81min.(方法N).
568B.(R)-3-(3-氨基-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成558B.对映异构体1所述的程序使用568A制备568B。568B对映异构体2的SFC 手性纯度显示100％ee(Tr＝5.23min.(方法AF).LC-MS分析计算值C20H32N2O4 364.4，实测值 [M+H]365.2，Tr＝2.69min.(方法N).
568C.(R)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲 酯
按照合成558C所述的程序使用568B对映异构体2和4-溴苄腈制备568C。LC-MS分析计 算值C27H35N3O4 465.5，实测值[M+H]466.2，Tr＝3.6min.(方法N).
实施例568对映异构体2.(R)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯 基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例455对映异构体1所述的程序使用化合物568C制备实施例568对映异构 体2。LC-MS分析计算值C26H33N3O4 451.2，实测值[M+H]452.2，Tr＝1.72min(方法O).1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.57(d，J＝8.80Hz，2H)，7.17-7.18(m，2H)，7.07-7.09(m， 2H)，6.94(dd，J＝8.40，1.80Hz，1H)，3.76-3.80(m，2H)，3.42-3.47(m，2H)，3.24-3.34(m，4H)，3.05- 3.10(m，2H)，2.88-2.91(m，3H)，2.64-2.68(m，1H)，1.55-1.58(m，2H)，1.43-1.48(m，2H)，1.21-1.25 (m，2H)，0.76(t，J＝7.20Hz，3H).(1H埋在溶剂峰下).
实施例569-575
(对映异构体2)
按照合成实施例568所述的程序使用568B和相应的芳基卤化物制备实施例569-575。
实施例576
(对映异构体2)
(R)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
576A.(R)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁 酸甲酯
按照合成487C所述的程序使用化合物568B和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯制备576A。LC- MS分析计算值C27H35ClFN3O5 535.2，实测值[M+H]536.4，Tr＝1.59min.(方法BA).
实施例576对映异构体2.(R)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例455对映异构体1所述的程序使用化合物576A制备实施例576对映异构 体2。LC-MS分析计算值C26H33ClFN3O5 521.2，实测值[M+H]522.2.Tr＝1.76min1H NMR400 MHz，DMSO-d6：δ9.54(s，1H)，8.78(s，1H)，8.12(t，J＝8.80Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.45(dd，J＝ 11.20，2.40Hz，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝8.00Hz，1H)，6.86(d，J＝7.60Hz，1H)，3.80- 3.83(m，2H)，3.17-3.40(m，6H)，2.85-2.89(m，3H)，2.61-2.67(m，1H)，2.43-2.45(m，1H)，1.68-1.71 (m，2H)，1.38-1.41(m，2H)，1.18-1.20(m，2H)，0.77(t，J＝7.60Hz，3H)(2H埋在溶剂残留峰下).
实施例577
(对映异构体2)
按照合成实施例576所述的程序使用568B和相应的异氰酸酯制备实施例577。
实施例578
(对映异构体1)
3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-苯基丙酸
578A.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)-3-苯基丙酸甲酯
用氩气净化1，4-二氧杂环己烷(20mL)10分钟，然后加入氯二(乙烯基)铑(I)二聚体(0.032g， 0.083mmol)、(R)-BINAP(0.076g，0.121mmol)，并用氩气净化5分钟。向上述反应混合物中分 别加入455C(2g，5.52mmol)、肉桂酸甲酯(1.075g，6.63mmol)、氢氧化钠(5.04mL，5.04mmol) 并用氩气净化另外5分钟。在50℃加热反应混合物并搅拌3h。冷却反应混合物至室温并用乙酸 (0.284mL，4.97mmol)淬灭，并将其搅拌5分钟，然后在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分 配。用乙酸乙酯(2×75mL)萃取水层。用盐水(75mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化得到578A(淡橙色固体，0.6g，1.396mmol，25.3％产 率)。LC-MS分析计算值C23H28N2O5 412.4，实测值[M+H]413.2，Tr＝1.175min(方法N).
578B.3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-苯基丙酸甲酯
按照合成455E所述的程序使用化合物578A制备578B。578B对映异构体1的SFC手性纯 度显示100％ee(Tr＝4.3min).(方法Z).LC-MS分析计算值C23H30N2O3 382.4，实测值[M+H] 383.1，Tr＝3.6min.(方法N).
578C.3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-苯基丙酸甲 酯
按照合成455F所述的程序使用化合物578B和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备578C。LC-MS分析 计算值C29H36N4O4 504.2，实测值[M+H]505，Tr＝3.01min.(方法N).
实施例578对映异构体1. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 苯基)-3-苯基丙酸
按照合成实施例455对映异构体1所述的程序使用化合物578C制备实施例578对映异构 体1。LC-MS分析计算值C28H34N4O4 490.2，实测值[M+H]491.4，Tr＝1.84min(方法R).1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，2H)，7.27-7.31(m，5H)，7.15-7.17(m，3H)，6.73-6.79(m，1H)，4.30- 4.32(m，3H)，3.78-3.80(m，2H)，3.19-3.22(m，2H)，2.93-2.95(m，5H)，1.64-1.67(m，2H)，1.41-1.43 (m，2H)，1.34(t，J＝7.20Hz，3H)，0.81(t，J＝10.40Hz，3H).
实施例579-583
(对映异构体1)
按照合成实施例578对映异构体1所述的程序使用578B和相应的芳基卤化物制备实施例579-583。
实施例584
(对映异构体1)
3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-3-苯基丙酸
584A.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-3-苯基丙酸甲酯
按照合成487C所述的程序使用化合物578B和4-甲基-1-异氰酸根合苯制备584A。LC-MS 分析计算值C31H37N3O4 515.28实测值[M+H]516.3 Tr＝1.81min.(方法R).
实施例584对映异构体1. 3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)- 3-苯基丙酸
按照合成实施例487对映异构体1所述的程序使用化合物584A制备实施例584对映异构 体1。LC-MS分析计算值C30H35N3O4 501.2，实测值[M+H]502.3，Tr＝2.15min.(方法R).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.85(s，1H)，8.19(s，1H)，7.35-7.37(m，2H)，7.28-7.29 (m，5H)，7.14-7.17(m，4H)，4.34(s，1H)，3.79-3.82(m，2H)，3.21-3.24(m，2H)，2.93-2.95(m，5H)， 2.25(s，3H)，1.67-1.70(m，2H)，1.24-1.25(m，2H)，0.78(t，J＝6.80Hz，3H).
实施例585-587
(对映异构体1)
按照合成实施例584所述的程序使用578B和相应的异氰酸酯制备实施例585和586。
按照合成实施例488所述的程序使用578B和相应的胺制备实施例587。
实施例588
(对映异构体2)
3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-苯基丙酸
588A.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)-3-苯基丙酸甲酯
按照合成578A所述的程序使用S-BINAP和455C制备588A。LC-MS分析计算值C23H28N2O5 412.4，实测值[M+H]413.2，Tr＝1.174min(方法N).
588B.3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-苯基丙酸甲酯
按照合成455E所述的程序使用化合物588A制备588B。588B对映异构体2的SFC手性纯 度显示97.6％ ee(Tr＝4.9min).(方法Z).LC-MS分析计算值C23H30N2O3 382.4，实测值[M+H] 383.1，Tr＝3.01min.(方法N).
588C.3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-苯基丙酸甲 酯
按照合成455F所述的程序使用化合物588B和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备588C。LC-MS分析 计算值C29H36N4O4 504.2，实测值[M+H]505，Tr＝3.01min.(方法N).
实施例588对映异构体2. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 苯基)-3-苯基丙酸
按照合成实施例455对映异构体1所述的程序使用化合物588C制备实施例588对映异构 体2。LC-MS分析计算值C28H34N4O4 490.2，实测值[M+H]491.4，Tr＝1.87min.(方法R).1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，2H)，7.27-7.31(m，5H)，7.15-7.17(m，3H)，6.73-6.79(m，1H)，4.30- 4.32(m，3H)，3.78-3.80(m，2H)，3.19-3.22(m，2H)，2.93-2.95(m，5H)，1.64-1.67(m，2H)，1.41-1.43 (m，2H)，1.31-1.39(m，3H)，0.81(t，J＝10.40Hz，3H).
实施例589-593
(对映异构体2)
按照合成实施例588所述的程序使用588B和相应的芳基卤化物制备实施例589-593。
实施例594
(对映异构体2)
3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-3-苯基丙酸
594A.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-3-苯基丙酸甲酯
按照合成584A所述的程序使用588B和4-甲基-1-异氰酸根合苯制备594A。LC-MS分析计 算值C31H37N3O4 515.28，实测值[M+H]516.3，Tr＝1.81min.(方法R).
实施例594对映异构体2. 3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)- 3-苯基丙酸
按照合成实施例455对映异构体1所述的程序使用化合物594A制备实施例594对映异构 体2。LC-MS分析计算值C30H35N3O4 501.2，实测值[M+H]502.3，Tr＝2.15min.(方法R).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.85(s，1H)，8.19(s，1H)，7.35-7.37(m，2H)，7.28-7.29 (m，5H)，7.14-7.17(m，4H)，4.34(s，1H)，3.79-3.82(m，2H)，3.21-3.24(m，2H)，2.93-2.95(m，5H)， 2.25(s，3H)，1.67-1.70(m，2H)，1.24-1.25(m，2H)，0.78(t，J＝6.80Hz，3H).
实施例595-597
(对映异构体2)
按照合成实施例487所述的程序使用588B和相应的异氰酸酯制备实施例595和596。
按照合成实施例488所述的程序使用588B和相应的胺制备实施例597。
实施例598
(对映异构体1)
(S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
598A.(S)-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)-4，4，4-三氟丁酸甲酯
用氩气净化1，4-二氧杂环己烷(6mL)10分钟，然后加入氯二(乙烯基)铑(I)二聚体(8.05mg， 0.021mmol)和(R)-BINAP(18.91mg，0.030mmol)，并用氩气净化混合物另外10分钟。向上述反 应混合物中加入N-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-N-乙基四氢-2H-吡 喃-4-胺(500mg，1.380mmol)、(E)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸甲酯(277mg，1.794mmol)和氢氧化钠 (1.242mL，1.242mmol)。然后用氩气净化所得混合物10分钟。在50℃在密封管中加热反应混合 物3h，然后冷却至室温，接着用乙酸(0.071mL，1.242mmol)淬灭。继续搅拌5分钟，然后在乙 酸乙酯(25ml)和水(25mL)之间分配。用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水层并用盐水(25mL)洗涤合 并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化得到598A(淡橙色液体， (230mg，0.596mmol，41.2％).LC-MS分析计算值C18H23F3N2O5 404.38，实测值[M+H]405.2，Tr＝ 3.12min.(方法N).
598B.(S)-3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸甲酯
按照合成455E所述的程序使用化合物598A制备598B。598B对映异构体1的SFC手性纯 度显示100％ee(Tr＝1.82min).(方法AF).LC-MS分析计算值C18H25F3N2O3 374.3实测值[M+H] 375.2Tr＝3.99min.(方法N).
598C.(S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4，4，4-三 氟丁酸甲酯
按照合成455F所述的程序使用598B和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备598C。LC-MS分析计算值C24H31F3N4O4496.5，实测值[M+H]497.2，Tr＝1.53min.(方法T).
实施例598对映异构体1.(S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
按照合成实施例455对映异构体1所述的程序使用598C制备实施例598对映异构体1。 LC-MS分析计算值C23H29F3N4O4 482.4，实测值[M+H]483.1，Tr＝1.485min.(方法O).1HNMR (400MHz，MeOD)δ8.42(s，2H)，7.23(d，J＝8.40Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.88(d，J＝8.00Hz，1H)， 4.39-4.44(m，2H)，3.89-3.90(m，2H)，3.85-3.86(m，1H)，3.33-3.36(m，2H)，3.08-3.11(m，3H)，2.91- 2.92(m，1H)，2.81-2.83(m，1H)，1.77-1.80(m，2H)，1.54-1.60(m，2H)，1.41(t，J＝7.20Hz，3H)， 0.92(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例599
(对映异构体1)
按照合成实施例598所述的程序使用598B和相应的芳基卤化物(如步骤598C所述)制备实 施例599。
实施例600
(对映异构体2)
(R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
600A.(R)-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)-4，4，4-三氟丁酸甲酯
按照合成598A所述的程序使用S-BINAP和455C制备600A。LC-MS分析计算值C18H23F3N2O5 404.38，实测值[M+H]405.2，Tr＝3.5min.(方法N).
600B.(R)-3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸甲酯
按照合成455E所述的程序使用化合物600A制备600B。600B的SFC手性纯度显示100％ee(Tr＝2.27min).(方法AF).LC-MS分析计算值C18H25F3N2O3 374.3，实测值[M+H]375.2，Tr＝ 2.9min.(方法N).
600C.(R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4，4，4-三 氟丁酸甲酯
按照合成455F所述的程序使用化合物600B和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备600C。LC-MS分析 计算值C24H31F3N4O4 496.5，实测值[M+H]497.2，Tr＝1.53min.(方法T).
实施例600对映异构体2.(R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
按照合成实施例455对映异构体1所述的程序使用化合物600C制备实施例600对映异构 体2。LC-MS分析计算值C23H29F3N4O4 482.4，实测值[M+H]483.1，Tr＝1.532min(方法O).1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.42(s，2H)，7.23(d，J＝8.40Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.88(d，J＝8.00Hz， 1H)，4.39-4.44(m，2H)，3.89-3.90(m，2H)，3.85-3.86(m，1H)，3.33-3.36(m，2H)，3.08-3.11(m，3H)， 2.91-2.92(m，1H)，2.81-2.83(m，1H)，1.77-1.80(m，2H)，1.54-1.60(m，2H)，1.41(t，J＝7.20Hz， 3H)，0.92(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例601
(对映异构体2)
按照合成实施例600所述的程序使用600B和相应的芳基卤化物制备实施例601。
实施例602
(非对映异构体1和非对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
602A.(2S，6R)-4-(4-溴-2-硝基苯基)-2，6-二甲基吗啉
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(5g，22.73mmol)和(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉(2.62g，22.73mmol)在 NMP(10mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(11.91mL，68.2mmol)。然后，室温搅拌反应混合物16 h。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物。然后，用10％AcOH水溶液、10％NaHCO3溶液、盐 水顺序洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗物质。通过硅胶快速色谱纯化 得到602A(淡橙色固体，6.2g，19.48mmol，86％产率).LCMS分析计算值C12H15BrN2O3 315.1，实 测值[M+2H]317.0，Tr＝3.8min(方法N).
602B.(2S，6R)-4-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-2，6-二甲基吗啉
向602A(6.2g，19.67mmol)在DMSO(70mL)中的搅拌溶液中加入双(新戊基乙二醇)二硼 (5.78g，25.6mmol)和乙酸钾(5.79g，59.0mmol)。用氩气净化上述反应混合物10分钟。然后加入 PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(0.482g，0.590mmol)，并净化反应混合物另外10min。密封烧瓶并 在80℃加热反应混合物，并搅拌12小时。冷却反应混合物至室温，然后倾入水中(100mL)，并 用EtOAc(2×75mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得 到粗物质。通过硅胶快速色谱纯化得到602B(淡橙色液体，3g，8.62mmol，43.8％产率)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ8.18(d，J＝2.00Hz，1H)，7.84(dd，J＝10.80，2.00Hz，1H)，7.02(d，J＝ 11.20Hz，1H)，3.82-3.88(m，2H)，3.75(s，4H)，3.08-3.12(m，2H)，2.57-2.64(m，2H)，1.20(d，J＝ 8.40Hz，6H)，1.01(s，6H).
602C.3-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成558A所述的程序使用化合物602B制备602C。LC-MS分析计算值C18H26N2O6366.4，实测值[M+H]367.2，Tr＝2.49min.(方法BE).
602D.3-(3-氨基-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成455E所述的程序使用化合物602C制备602D。
手性分离602D(方法CC)得到非对映异构体1和非对映异构体2。
602D非对映异构体1(绝对和相对立体化学未测定)：SFC手性纯度显示100％ee(Tr＝4.87 min).(方法CC).LC-MS分析计算值C18H28N2O4 336.4，实测值[M+H]337.3，Tr＝2.8min.(方法 N).
602D非对映异构体2(绝对和相对立体化学未测定)：SFC手性纯度显示100％ee(Tr＝6.6 min).(方法CC).LC-MS分析计算值C18H28N2O4 336.4，实测值[M+H]337.3，Tr＝2.3min.(方法 N).
602E.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成455F所述的程序使用602D非对映异构体和4-溴苄腈制备602E。LC-MS分析计 算值C25H31N3O4 437.5，实测值[M+H]438.2，Tr＝1.42min.(方法BA).
实施例602非对映异构体1. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-4- 甲氧基丁酸(绝对和相对立体化学未测定)
按照合成实施例455对映异构体1所述的程序使用602E制备实施例602非对映异构体1。 LC-MS分析计算值C24H29N3O4 423.5，实测值[M+H]424.3，Tr＝1.28min(方法O).1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.51(d，J＝8.80Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.97(s，2H)，6.90(d，J＝ 8.80Hz，2H)，3.16-3.21(m，6H)，2.97(d，J＝10.80Hz，2H)，2.61-2.65(m，1H)，2.41-2.45(m，1H)， 2.20-2.27(m，2H)，0.98-1.00(m，6H).(一个CH2多重峰埋在溶剂残留峰下).
实施例602非对映异构体2. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-4- 甲氧基丁酸(绝对和相对立体化学未测定)
按照合成实施例455对映异构体1所述的程序使用602D非对映异构体2和4-溴苄腈制备 实施例602非对映异构体2。LC-MS分析计算值C24H29N3O4 423.5，实测值[M+H]424.3，Tr＝1.28 min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.51(d，J＝8.80Hz，2H)，7.08(s，1H)， 6.97(s，2H)，6.90(d，J＝8.80Hz，2H)，3.16-3.21(m，6H)，2.97(d，J＝10.80Hz，2H)，2.61-2.65(m， 1H)，2.41-2.45(m，1H)，2.20-2.27(m，2H)，0.98-1.00(m，6H).(一个CH2多重峰埋在溶剂残留峰下).
实施例603
(非对映异构体1)
按照合成实施例602非对映异构体1所述的程序使用602D非对映异构体1和相应的芳基 卤化物制备实施例603。
实施例604
(非对映异构体2)
按照合成实施例602非对映异构体2所述的程序使用602D非对映异构体2和相应的芳基 卤化物制备实施例604(绝对和相对立体化学未测定)。
实施例605
(非对映异构体1和非对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
605A.3-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照合成558A所述的程序使用(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸乙酯制备605A。LC-MS分析计算值 C19H28N2O6 380.4，实测值[M+H]381.3，Tr＝4.089min.(方法N).
605B.3-(3-氨基-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照合成455E所述的程序使用605A制备605B。手性分离605B(方法CC)得到605B非对映异构体1和605B非对映异构体2。
605B非对映异构体1(绝对和相对立体化学未测定)：SFC手性纯度显示100％ee(Tr＝4.89 min).(方法CC).LC-MS分析计算值C19H30N2O4 350.4，实测值[M+H]351.2，Tr＝2.66min.(方法 N).
605B非对映异构体2(绝对和相对立体化学未测定)：SFC手性纯度显示100％ee(Tr＝6.97 min).(方法CC).LC-MS分析计算值C19H30N2O4 350.4，实测值[M+H]351.2，Tr＝2.66min.(方法 N).
605C.3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照合成487C所述的程序使用605B非对映异构体1和4-氰基-1-异氰酸根合苯制备 605C。LC-MS分析计算值C27H34N4O5 494.2，实测值[M+2H]495.3，Tr＝1.35min.(方法BA).
实施例605非对映异构体1. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)- 4-甲氧基丁酸(绝对和相对立体化学未测定)
按照合成实施例455对映异构体1所述的程序使用化合物605C制备实施例605非对映异 构体1。LC-MS分析计算值C25H30N4O5 466.5，实测值[M+H]467.3，Tr＝1.314min(方法O).1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.05(d，J＝2.00Hz，1H)，7.65-7.71(m，4H)，7.16(d，J＝8.00Hz，1H)， 6.97-6.99(m，1H)，3.95-3.99(m，2H)，3.53-3.57(m，2H)，3.33-3.38(m，4H)，2.77-2.86(m，3H)，2.55- 2.61(m，1H)，2.42-2.48(m，2H)，1.19-1.21(m，6H).
实施例605非对映异构体2. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)- 4-甲氧基丁酸(绝对和相对立体化学未测定)
按照合成实施例605非对映异构体1所述的程序使用化合物605B非对映异构体2和4-氰 基-1-异氰酸根合苯制备实施例605非对映异构体2。LC-MS分析计算值C25H30N4O5466.5，实测 值[M+H]467.3，Tr＝1.314min.(方法O).1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.05(d，J＝2.00Hz，1H)， 7.65-7.71(m，4H)，7.16(d，J＝8.00Hz，1H)，6.97-6.99(m，1H)，3.95-3.99(m，2H)，3.53-3.57(m， 2H)，3.33-3.38(m，4H)，2.77-2.86(m，3H)，2.55-2.61(m，1H)，2.42-2.48(m，2H)，1.19-1.21(m，6H).
实施例606
(非对映异构体1)
按照合成实施例605非对映异构体1所述的程序使用605B非对映异构体1和相应的异氰 酸酯制备实施例606(绝对和相对立体化学未测定)。
实施例607
(非对映异构体2)
按照合成实施例605非对映异构体1所述的程序使用605B非对映异构体2和相应的异氰酸 酯制备实施例607(绝对和相对立体化学未测定)。
实施例608
(外消旋体)
3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)戊酸
608A.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
按照合成488B所述的程序使用化合物488A和2-氟-4-甲氧基苯基胺制备608A。LC-MS分 析计算值C27H36FN3O5 501.5，实测值[M+H]502.4，Tr＝3.56min(方法N).
实施例608. 3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)戊酸
按照合成实施例455所述的程序使用608A制备外消旋体形式的实施例608。LC-MS分析 计算值C26H34FN3O5 487.5，实测值[M+H]488.2，Tr＝1.66min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.67(s，1H)，8.03(d，J＝2.00Hz，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.14(d，J＝8.00 Hz，1H)，6.90(dd，J＝12.80，2.80Hz，1H)，6.74-6.80(m，2H)，3.82(t，J＝2.80Hz，2H)，3.76(s，3H)， 3.19-3.22(m，3H)，2.93-2.96(m，3H)，2.89-2.91(m，1H)，2.42-2.44(m，1H)，1.64-1.69(m，3H)，1.35- 1.38(m，3H)，0.77(t，J＝7.20Hz，3H)，0.71(t，J＝7.20Hz，3H)，9.11(s，1H).
实施例609
(外消旋体)
3-(3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
609A.3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成488A所述的程序使用化合物557B制备609A。LC-MS分析计算值C27H35N3O7513.5，实测值[M+H]514.6，Tr＝1.54min(方法DM).
609B.3-(3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成488B所述的程序使用化合物609A制备609B。LC-MS分析计算值C28H38FN3O5515.6，实测值[M+H]516.7，Tr＝1.37min(方法DM).
实施例609. 3-(3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例455所述的程序使用化合物609B制备外消旋体形式的实施例609。LC-MS 分析计算值C27H36FN3O5 501.5，实测值[M+H]502.2，Tr＝1.77min(方法O).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.67(s，1H)，8.03(d，J＝2.00Hz，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.14(d，J＝8.00 Hz，1H)，6.90(dd，J＝12.80，2.80Hz，1H)，6.74-6.80(m，2H)，3.82(t，J＝2.80Hz，2H)，3.76(s，3H)， 3.19-3.22(m，4H)，2.84-2.88(m，4H)，2.44-2.50(m，1H)，1.65-1.71(m，2H)，1.42-1.49(m，3H)，1.17- 1.19(m，2H)，0.77(t，J＝7.20Hz，3H)，0.71(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例610
(外消旋体)
按照合成实施例609所述的程序使用609A和相应的胺制备实施例610。
实施例611
(外消旋体)
3-(3-((5-乙基嘧啶-2-基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
611A.3-(3-((5-乙基嘧啶-2-基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成455F所述的程序使用化合物557B和2-溴-5-乙基嘧啶制备611A。LC-MS分析计 算值C26H38N4O3 454.6，实测值[M+H]455.6，Tr＝1.34min(方法AV).
实施例611. 3-(3-((5-乙基嘧啶-2-基)氨基)-4-(丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例455所述的程序使用611A制备外消旋体形式的实施例611。LC-MS分析 计算值C25H36N4O3 440.5，实测值[M+H]441.3，Tr＝1.69min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.40(t，J＝2.00Hz，3H)，7.18(d，J＝0.00Hz，1H)，6.78(dd，J＝2.00， 8.00Hz，1H)，3.79-3.82(m，2H)，3.17-3.35(m，5H)，2.93-2.97(m，5H)，2.41-2.46(m，3H)，1.68-1.71 (m，3H)，1.15-1.19(m，5H)，0.80(t，J＝7.60Hz，3H)，0.72(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例612
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 苯基)丁酸
612A.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)丁酸甲酯
在装备有Teflon帽的压力管中，加入455C(5g，13.80mmol)、1，4-二氧杂环己烷(50ml)， 然后加入氢氧化钠(12.42ml，12.42mmol)。使氩气通过15mins，然后室温加入巴豆酸甲酯(4.39 ml，41.4mmol)和氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.340g，0.690mmol)。进一步使氩气通过5mins。 然后盖上螺帽并在50℃加热2h。冷却反应混合物至室温，用乙酸(0.790mL，13.80mmol)淬 灭，并搅拌5mins，然后用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。用水(50 mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗物质。粗物 质通过快速硅胶柱色谱纯化以得到612A(橙色油状物，3.5g，8.99mmol，65.1％产率)。LC-MS分 析计算值C18H26N2O5 350.184，实测值[M+H]351.2，Tr＝2.874min(方法U).
612B.3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯
将612A(3g，8.56mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液装入可密封的氢气瓶。接着抽空溶液并用 氮气净化。在氮气氛下向其中加入10％ Pd-C(0.15g，0.141mmol)。在40psi氢气氛加压下在室 温下搅拌反应混合物2h。通过垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(75mL)彻底冲洗垫上 的残留物。减压浓缩合并的滤液以得到外消旋体(褐色油状物，2.2g，6.85mmol，80.29％)。LC-MS 分析计算值C18H28N2O3 320.210，实测值[M+H]321.2，Tr＝2.750min(方法U).
手性分离612B外消旋体得到612B对映异构体1和612B对映异构体2(方法BM).
612B对映异构体1(褐色油状物，881mg，2.69mmol，31.5％)Tr＝3.75min.(方法BM).LC- MS分析计算值C18H28N2O3 320.210，实测值[M+H]321.4，Tr＝2.576min(方法U).
612B对映异构体2(褐色油状物，890mg，2.75mmol，31.5％)Tr＝7.15min.(方法BM).LC- MS分析计算值C18H28N2O3 320.210，实测值[M+H]321.4，Tr＝2.750min(方法U).
612C.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯
搅拌612B对映异构体1(40mg，0.125mmol)、1-溴-4-氯苯(23.90mg，0.125mmol)、Xantphos(14.45mg，0.025mmol)和Cs2CO3(102mg，0.312mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2mL)混合 物5分钟。使氩气鼓泡通过混合物5mins。加入双(二亚苄基丙酮)钯(3.59mg，6.24μmol)并使氩 气鼓泡通过混合物5mins。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中16h。冷却反应混合物 至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(25mL)和水(15mL)的混合物中重构残留物。分离 有机层并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水层。用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤合并的有机层，经无 水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化以得到612C(黄 色油状物，50mg，0.075mmol，60.4％产率)。LC-MS分析计算值C24H31ClN2O3，430.202，实测值 [M+H]431.4，Tr＝3.934min(方法U).
实施例612对映异构体1. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁 酸
向612C(50mg，0.116mmol)在THF(0.5ml)、甲醇(1ml)和水(0.25mL)的混合物中的搅拌 溶液中加入LiOH·H2O(13.89mg，0.580mmol)。室温搅拌反应混合物3h。减压浓缩反应混合 物。用饱和柠檬酸溶液酸化含水残留物至pH～3-4。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到 残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例612对映异构体1(绝对立体化学未测定)(淡 黄色固体，5.9mg，0.014mmol，11.71％产率)。LC-MS分析计算值C23H29ClN2O3，416.187，实测值 [M+H]417.2，Tr＝2.019min(方法O).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.23-7.26(m，2H)，7.11-7.18 (m，4H)，6.79-6.82(m，1H)，3.88-3.91(m，2H)，3.29-3.37(m，2H)，3.17-3.19(m，1H)，3.02-3.08(m， 3H)，2.55-2.57(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.42-1.52(m，2H)，1.30(d，J＝7.20Hz，3H)，0.90(t，J＝ 7.2Hz，3H).
实施例612对映异构体2. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁 酸
按照合成实施例612对映异构体1所述的程序使用612B对映异构体2和1-溴-4-氯苯制备 实施例612对映异构体2(绝对立体化学未测定)。LC-MS分析计算值C23H29ClN2O3，416.187，实 测值[M+H]417.2，Tr＝2.019min(方法O).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.23-7.26(m，2H)，7.11- 7.18(m，4H)，6.79-6.82(m，1H)，3.88-3.91(m，2H)，3.29-3.37(m，2H)，3.17-3.19(m，1H)，3.02-3.08 (m，3H)，2.55-2.57(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.53-1.54(m，2H)，1.30(d，J＝6.80Hz，3H)，0.90(t， J＝7.2Hz，3H).
实施例613-623
(对映异构体1)
按照合成实施例612所述的程序使用612B对映异构体1和相应卤化物制备实施例613-623 (绝对立体化学未测定)。
实施例625-636
(对映异构体2)
按照合成实施例612所述的程序使用612B对映异构体2和相应卤化物制备实施例625-636 (绝对立体化学未测定)。
实施例637
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸
637A.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯
向612B对映异构体1(40mg，0.125mmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液中加入4-氯-2- 氟-1-异氰酸根合苯(27.8mg，0.162mmol)并搅拌12h。减压浓缩反应物质以得到637A(淡黄色固 体，40mg，0.069mmol，55.4％).LC-MS分析计算值C25H31ClFN3O4 491.199，实测值[M+H]492.2， Tr＝3.479min(方法U).
实施例637对映异构体1. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 苯基)丁酸
向637A(40mg，0.081mmol)在THF(0.5ml)、甲醇(1ml)和水(0.25mL)的混合物中的搅拌 溶液中加入LiOH·H2O(12.17mg，0.508mmol)。室温搅拌反应混合物3h。减压浓缩反应混合 物。用饱和柠檬酸溶液酸化含水残留物至pH～3-4。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。用水(10mL)、盐水10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩 以得到残留物，将其通过制备LCMS纯化以得到实施例637对映异构体1(绝对立体化学未测定) (淡黄色固体，18.6mg，0.039mmol，38.3％产率)。LC-MS分析计算值C24H29ClFN3O4，477.183，实 测值[M+H]478.2，Tr＝1.757min(方法O).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.09-8.10(m，1H)，8.04- 8.07(m，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.17-7.21(m，2H)，6.94-6.96(m，1H)，3.91-3.94(m，2H)，3.32-3.41 (m，2H)，3.17-3.30(m，1H)，3.04-3.09(m，3H)，2.56-2.62(m，2H)，1.77-1.80(m，2H)，1.53-1.54(m， 2H)，1.329(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例637对映异构体2. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 苯基)丁酸
按照合成实施例637对映异构体1所述的程序使用612B对映异构体2和4-氯-2-氟-1-异氰 酸根合苯合成实施例637对映异构体2(绝对立体化学未测定)。LC-MS分析计算值C24H29ClFN3O4，477.183，实测值[M+H]478.2，Tr＝1.760min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10-8.10(m，1H)，8.04-8.07(m，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.17-7.21(m，2H)，6.94-6.96(m，1H)， 3.91-3.94(m，2H)，3.32-3.41(m，2H)，3.17-3.30(m，1H)，3.04-3.09(m，3H)，2.56-2.62(m，2H)，1.77- 1.80(m，2H)，1.49-1.51(m，2H)，1.329(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例638和639
(对映异构体1)
按照合成实施例637所述的程序使用612B对映异构体1和相应的异氰酸酯制备实施例638 和639(绝对立体化学未测定)。
实施例640和641
(对映异构体2)
按照实施例637对映异构体1的程序使用612B对映异构体2和相应的异氰酸酯制备实施例 640和641(绝对立体化学未测定)。
实施例642-648
(对映异构体1)
按照合成实施例299所述的程序使用对映异构体纯的3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯 基)戊酸酯和相应的芳基卤化物制备实施例642-648。(通过制备手性SFC在IC柱 上用10％乙腈/CO2将外消旋体3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)戊酸酯1073D分离为单 独的对映体(第一峰，TR＝3.51min，在250mm×4.6mmIC柱上，3g/min乙腈 /CO2，绝对立体化学未知))。
实施例649-655
(对映异构体2)
按照合成实施例299所述的程序使用对映异构体纯的3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯 基)戊酸酯和相应的芳基卤化物制备实施例649-655。(通过制备手性SFC在IC柱 上用10％乙腈/CO2将外消旋体3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)戊酸酯1073D分离为单独 的对映体(第二峰，TR＝4.63min，在250mm×4.6mmIC柱上，3g/min乙腈 /CO2，绝对立体化学未知))。
实施例656
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((环丙基甲基)(丙基)氨基)苯基)戊酸
656A.4-溴-N-(环丙基甲基)-2-硝基-N-丙基苯胺
在装备有Teflon帽的压力管中，加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(7g，31.8mmol)和N-甲基-2-吡咯 烷酮(20mL)，然后加入N-(环丙基甲基)丙-1-胺(3.60g，31.8mmol)和DIPEA(16.67mL，95 mmol)，并给管盖上螺帽，并加热至120℃达16h。用乙醚(3×50mL)和水(50ml)萃取反应混 合物。用盐水溶液(2×50mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗物 质，将其通过快速硅胶柱色谱纯化以得到656A(褐色油状物，8.458g，14.31mmol，45.0％产率)。 LC-MS分析计算值C13H17BrN2O2 312.047，实测值[M+2H]315.2，Tr＝3.830min(方法U).
656B.N-(环丙基甲基)-4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基-N-丙基苯胺
室温搅拌656A(2.171g，9.61mmol)和乙酸钾(2.122g，21.62mmol)的1，4-二氧杂环己烷(15 mL)混合物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (0.176g，0.240mmol)，并使氩气鼓泡通过混合物另外5min。在90℃加热反应混合物5h。冷却 反应混合物至室温并用乙酸乙酯(100mL)稀释。用水(50mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化以得到656B(橙色油状物， 1.117g，3.23mmol，67.1％)。LC-MS分析计算值C18H27N2O4 346.206，实测值[M-68]279.2，对于母 体硼酸，Tr＝2.715min(方法U).
656C.3-(4-((环丙基甲基)(丙基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在装备有Teflon帽的压力管中，加入656B(2g，5.78mmol)、1，4-二氧杂环己烷(20mL)和 NaOH(5.27mL，5.27mmol)。使氩气鼓泡通过混合物10min并在室温下加入氯(1，5-环辛二烯)铑 (I)二聚体(0.142g，0.289mmol)和2-戊烯酸甲酯(1.978g，17.33mmol)。使氩气鼓泡通过混合物另 外5min。然后，给管盖上螺帽并在50℃加热2h。冷却反应混合物至室温，用乙酸(0.331mL， 5.78mmol)淬灭，并搅拌5min，然后用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层。用水 (50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到残留物。 残留物通过快速硅胶柱色谱纯化以得到656C(橙色液体，1.978g，5.39mmol，74.7％产率)。LC-MS 分析计算值C19H28N2O4 348.205，实测值[M+H]349.2，Tr＝3.616min(方法U).
656D.3-(3-氨基-4-((环丙基甲基)(丙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
将656C的乙酸乙酯(50mL)溶液装入可密封的氢气瓶。接着抽空溶液并用氮气净化。在氮 气氛下向其中加入10％钯碳(200mg，1.879mmol)。在室温下在40psi氢气氛加压下搅拌反应混 合物1h。通过垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(3×25mL)彻底冲洗垫上的残留物。减 压浓缩合并的滤液以得到656D外消旋体(褐色油状物，1.3g，4.08mmol，74.9％产率)。LC-MS分析 计算值C19H30N2O2 318.231，实测值[M+H]319.4，Tr＝3.612min(方法U).
手性分离656D外消旋体得到656D对映异构体1和656D对映异构体2(方法DP).656D对 映异构体1(褐色油状物，366mg，1.149mmol，21.08％产率).Tr＝2.89mins.，656D对映异构体2 (褐色油状物，442mg，1.388mmol，25.5％产率)，Tr＝3.4min.(方法BJ).
656D对映异构体1：LC-MS分析计算值C19H30N2O2 318.231，实测值[M+H]319.4，Tr＝3.695min(方法U).
656D对映异构体2：LC-MS分析计算值C19H30N2O2 318.231，实测值[M+H]319.4，Tr＝3.688min(方法U).
656E.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((环丙基甲基)(丙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
室温搅拌656D对映异构体1(50mg，0.157mmol)、1-溴-4-氯苯(30.1mg，0.157mmol)、 Xantphos(18.17mg，0.031mmol)和Cs2CO3(128mg，0.393mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2mL)混合 物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(4.51mg，7.85μmol)并使氩气鼓泡通 过混合物另外5mins。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中16h。冷却反应混合物至室 温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(25mL)和水(15mL)的混合物中重构残留物。分离有机 层并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水层。用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤合并的有机层，经无水硫 酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化以得到656E(褐色团 块，50mg，0.117mmol，74.2％产率)。LC-MS分析计算值C25H33N3O2，428.223，实测值[M+H] 429.4，Tr＝4.384min(方法U).
实施例656对映异构体1. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((环丙基甲基)(丙基)氨基)苯基)戊酸
向656E(50mg，0.117mmol)、THF(0.5ml)和甲醇(1mL)和水(0.25mL)的搅拌溶液中加 入LiOH·H2O(13.96mg，0.583mmol)。室温搅拌反应混合物3h。减压浓缩反应混合物。用饱和 柠檬酸溶液酸化含水残留物至pH～3-4。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。 用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到残留 物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例656对映异构体1(绝对立体化学未测定，淡黄色固 体，23mg，0.055mmol，47.6％产率)。LC-MS分析计算值C24H31ClN2O2414.207，实测值[M+H] 415.2，Tr＝2.716min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(s，1H)，7.26-7.25(m，2H)， 7.06-7.12(m，3H)，7.02-7.02(m，1H)，6.73-6.75(m，1H)，2.90-2.94(m，2H)，2.72-2.82(m，1H)，2.67- 2.68(m，2H)，2.51-2.53(m，1H)，2.43-2.45(m，1H)，1.61-1.62(m，1H)，1.42-1.51(m，1H)，1.31-1.33 (m，3H)，0.78-0.80(m，3H)，0.71-0.73(m，3H)，0.28-0.31(m，2H)，-0.06--0.03(m，2H).
实施例656对映异构体2. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((环丙基甲基)(丙基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例656对映异构体1所述的程序使用656D对映异构体2合成按照实施例656 对映异构体2(绝对立体化学未测定)。LC-MS分析计算值C24H31ClN2O2 414.207，实测值[M+H] 415.2，Tr＝2.720min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43-7.47(m，1H)，7.23-7.25(m， 3H)，6.98-7.11(m，3H)，2.85-3.18(m，5H)，1.60-1.65(m，2H)，1.48-1.52(m，4H)，0.71-0.86(m，7H)， 0.31-0.33(m，2H)，-0.05--0.03(m，2H).
实施例657-659
(对映异构体1)
按照合成实施例656所述的程序使用656D对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例 657-659(绝对立体化学未测定)。
实施例660-662
(对映异构体2)
按照合成实施例654所述的程序使用654D对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 660-662(绝对立体化学未测定)。
实施例666
(非对映异构体1和非对映异构体2)
3-(4-((1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-(p-甲苯基氨基)苯基)戊酸
666A.(1R，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向(1R，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(3g，15.13mmol)在DMF(15mL)中的 搅拌溶液中加入K2CO3(5.23g，37.8mmol)，然后加入苄基溴(1.980mL，16.64mmol)并室温搅拌 12h。用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物。分离有机层并用乙酸乙酯(2×50ml)萃 取水层。用盐水溶液(100mL)、水(100mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩 以得到(1R，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(黄色油状物，3g，1040mmol， 68.7％)。LC-MS分析计算值C17H24N2O2 288.18，实测值[M+H]289.2，Tr＝2.410min(方法U).
666B.(1S，4R)-2-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
在0℃向(1R，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(3.0g，10.40mmol)的二 氧杂环己烷(30mL)冷溶液中加入HCl/二氧杂环己烷(4M)(30mL，120mmol)，并室温搅拌12 h。减压浓缩反应混合物以得到固体残留物。用乙酸乙酯(10mL)和石油醚(90mL)的混合物搅拌 固体。倾析溶剂并将残留物与甲苯(3×50mL)共沸以得到(1S，4R)-2-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1] 庚烷·2HCl(褐色固体，2.7g，10.34mmol，99％).LC-MS分析计算值C12H16N2 188.13，实测值[M+H] 189.2，Tr＝0.331min(方法U).
666C.(1S，4S)-2-苄基-5-(4-溴-2-硝基苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
在装备有Teflon帽的压力管中，加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(1.7g，7.73mmol)，N-甲基-2-吡咯 烷酮(15mL)，然后加入(1S，4S)-2-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，2HCl(2g，7.66mmol)和 DIPEA(5.40mL，30.9mmol)，并给管盖上螺帽并加热至120℃达16h。用乙醚(3×50ml)和水 (50ml)萃取反应混合物。用盐水溶液(2×50mL)洗涤有机层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤 并减压浓缩以得到粗物质，将其通过快速硅胶柱色谱纯化以得到666C(褐色油状物，2.6g，5.89 mmol，76％)。LC-MS分析计算值C18H18BrN3O2 387.058，实测值[M+2H]390.2，Tr＝3.623min(方 法U).
666D.(1S，4S)-2-苄基-5-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-2，5-二氮 杂双环[2.2.1]庚烷
室温搅拌666C(2g，5.15mmol)、5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)(2.327 g，10.30mmol)和乙酸钾(2.275g，23.18mmol)的1，4-二氧杂环己烷(25mL)混合物。使氩气鼓泡通 过混合物5min。加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.188g，0.258mmol)并使氩气鼓 泡通过混合物5min。在90℃加热反应混合物5h。冷却反应混合物至室温并用乙酸乙酯(100 mL)稀释。用水(50mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到残留物。残留物 通过快速硅胶柱色谱纯化以得到666D(橙色油状物，1.216g，2.66mmol，51.5％)。LC-MS分析计算 值C23H28BN3O4 421.217，实测值[M-68]354.2，对于母体硼酸，Tr＝2.502min(方法U).
666E.3-(4-((1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在装备有Teflon帽的压力管中，加入666D(1g，2.374mmol)、1，4-二氧杂环己烷(10ml)， 然后加入氢氧化钠(2.167ml，2.167mmol)。使氩气通过混合物5mins，然后室温加入2-戊烯酸甲 酯(0.813g，7.12mmol)和氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.059g，0.120mmol)。使氩气通过混合物 另外5mins。然后，盖上螺帽并在50℃加热2h。冷却反应混合物至室温，用乙酸(0.136mL， 2.374mmol)淬灭，并搅拌5mins，然后用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层。用 水(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗物 质。粗物质通过快速硅胶柱色谱纯化以得到666E(褐色固体，910mg，1.869mmol，79％产率)。 LC-MS分析计算值C24H29N3O4 423.505，实测值[M+H]424.2，Tr＝3.265min(方法U).
666F.3-(3-氨基-4-((1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基)戊酸甲酯
向666E(900mg，2.125mmol)的乙醇(7mL)溶液中加入水(0.560mL)，然后加入氯化铵 (501mg，9.37mmol)。搅拌混合物5min，然后在0℃用锌(1.389g，21.25mmol)处理。室温搅拌 混合物18h。通过床过滤反应混合物。用过量的乙酸乙酯洗涤床，并减压浓 缩如此获得的滤液。用乙酸乙酯(3×25mL)和水(25mL)萃取残留物。有机层经硫酸钠干燥，过 滤并减压蒸发以得到粗物质，将其通过快速硅胶柱色谱纯化以得到666F非对映异构体混合物(褐 色油状物，300mg，0.762mmol，71.8％)。LC-MS分析计算值C24H31N3O2393.242，实测值[M+H] 394.2，Tr＝2.770mins(方法U).
手性分离666F非对映异构体混合物(方法DN)得到666F非对映异构体1(Tr＝10.4min)和 666F非对映异构体2(Tr＝12.47min)(方法AQ).
664F非对映异构体1(绝对和相对立体化学未知，褐色油状物，33mg，0.084mmol，7.89％)， Tr＝10.4min(方法DN).LC-MS分析计算值C24H31N3O2 279.174，实测值[M+H]280.2，Tr＝1.975 mins(方法U).
664F非对映异构体2(绝对和相对立体化学未知，褐色油状物，42mg，10.05mmol，10.05％)， Tr＝12.47min.(方法DN).LC-MS分析计算值C24H31N3O2 279.174，实测值[M+H]280.2，Tr＝1.975 min(方法U).
666G.3-(4-((1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-(p-甲苯基氨基)苯基)戊酸甲酯
室温搅拌666F非对映异构体1(18mg，0.046mmol)、1-溴-4-甲基苯(11.73mg，0.069mmol)、Xantphos(5.29mg，9.15μmol)和Cs2CO3(44.7mg，0.137mmol)的1，4-二氧杂环己烷(1mL)混合物。使氩气鼓泡通过混合物5mins。加入双(二亚苄基丙酮)钯(2.63mg，4.57μmol)并使 氩气鼓泡通过混合物另外5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中16h。冷却反应 混合物至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)的混合物中重构残留 物。分离有机层并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水层。用水(10mL)、盐水(15mL)洗涤合并的有机 层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗制664G，将其用于下一步而不进行进一步纯 化。
实施例666非对映异构体1. 3-(4-((1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-(p-甲苯 基氨基)苯基)戊酸
向666G在THF(0.25ml)、甲醇(0.5ml)和水(0.15mL)的混合物中的搅拌溶液中加入LiOH·H2O(10.95mg，0.457mmol)。室温搅拌反应混合物3h。减压浓缩反应混合物。用饱和柠檬 酸溶液酸化含水残留物至pH～3-4。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水 (10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到残留物。 残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例666非对映异构体1(绝对和相对立体化学未确定，淡黄 色固体，8mg，0.016mmol，35.4％产率)。LC-MS分析计算值C34H47N3O2 469.27，实测值[M+H] 470.4，Tr＝1.549min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，9.40(s，1H)，7.55- 7.56(m，1H)，7.54-7.54(m，3H)，6.91-7.46(m，4H)，6.78-6.79(m，2H)，6.63-6.76(m，2H)，4.24-4.39 (m，4H)，3.19-3.22(m，3H)，2.70-2.87(m，1H)，2.64-2.42(m，2H)，2.20-2.21(m，1H)，2.18(s，3H)， 1.47-1.18(m，4H)，0.71(t，J＝7.2，3H).
实施例666非对映异构体2. 3-(4-((1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-(p-甲苯 基氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例666非对映异构体1所述的程序使用666F非对映异构体2和1-溴-4-甲基 苯合成实施例666非对映异构体2(绝对和相对立体化学未确定，淡黄色固体，3mg，0.006mmol， 13.2％产率)。LC-MS分析计算值C34H47N3O2，469.27，实测值[M+H]470.4，Tr＝1.588min(方法 O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.93(s，1H)，9.40(s，1H)，7.53-7.54(m，1H)，7.45-7.53(m， 3H)，6.91-7.44(m，4H)，6.78-6.79(m，2H)，6.62-6.64(m，2H)，4.24-4.39(m，4H)，3.47-3.60(m，2H)， 3.18-3.23(m，2H)，2.67-2.67(m，1H)，2.36-2.44(m，2H)，2.17(s，3H)，1.37-1.71(m，4H)，0.70(t，J ＝7.2，3H).
实施例667
(非对映异构体1和非对映异构体2)
3-(4-((1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
667A.3-(4-((1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸 甲酯
向666F非对映异构体1(15mg，0.038mmol)在THF(1mL)中的搅拌溶液中加入p-甲苯基 异氰酸酯(6.09mg，0.046mmol)并搅拌1h。减压浓缩反应物质以得到粗制667A，将其用于下一 步而不进行进一步纯化。
实施例667非对映异构体1. 3-(4-((1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-(3-(p-甲 苯基)脲基)苯基)戊酸
向667A(50mg，0.116mmol)在THF(0.25ml)、甲醇(0.5ml)和水(0.15mL)的混合物中的 搅拌溶液中加入LiOH·H2O(9.13mg，0.381mmol)。室温搅拌反应混合物3h。减压浓缩反应混合 物。用饱和柠檬酸溶液酸化含水残留物至pH～3-4。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩 以得到残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例667非对映异构体1(绝对和相对立体 化学未确定，淡黄色固体，7mg，0.013mmol，34.8％产率)。LC-MS分析计算值C63H77N7O5 512.28， 实测值[M+H]513.3，Tr＝1.604min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，9.75 (s，1H)，9.04(s，1H)，7.78-7.80(m，1H)，7.58-7.67(m，2H)，7.36-7.45(m，4H)，7.30-7.34(m，2H)， 6.82-7.22(m，2H)，6.80-6.82(m，1H)，4.26-4.35(m，4H)，3.60-3.70(m，1H)，3.50-3.54(m，2H)，3.10- 3.20(m，1H)，2.78-2.90(m，1H)，2.33-2.34(m，1H)，2.16-2.33(m，4H)，1.24-1.60(m，4H)，0.72(t，J ＝7.2Hz，3H).
实施例667非对映异构体2. 3-(4-((1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-(3-(p-甲 苯基)脲基)苯基)戊酸
按照合成实施例667非对映异构体1所述的程序使用666F非对映异构体2和p-甲苯基异 氰酸酯合成实施例667非对映异构体2(绝对和相对立体化学未确定，淡黄色固体，9mg，0.017 mmol，45.8％产率)。C63H77N7O5，512.28，实测值[M+H]513.3，Tr＝1.625min(方法O).1H NMR (400MHz CD3OD)δ11.93(s，1H)，9.40(s，1H)，7.53-7.54(m，1H)，7.45-7.53(m，3H)，6.91-7.44(m， 4H)，6.78-6.79(m，2H)，6.62-6.64(m，2H)，4.24-4.39(m，4H)，3.47-3.60(m，2H)，3.18-3.23(m，2H)， 2.67-2.67(m，1H)，2.36-2.44(m，2H)，2.17(s，3H)，1.37-1.71(m，4H)，0.70(t，J＝7.2，3H).
实施例668
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基) 苯基)戊酸
668A.4-(4-(1-甲氧基-1-氧代戊-3-基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向443B对映异构体1(0.6g，2.351mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.525g，2.82mmol)在 NMP(10mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(1.232mL，7.05mmol)并在120℃加热6h。使反应混合 物冷却至室温并在MTBE(50mL)和水(50mL)之间分配。分离层并用盐水洗涤有机层，经无水硫 酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗产物。粗物质通过硅胶快速色谱纯化以得到668A对映异构 体1(橙色油状物，0.6g，1.424mmol，60.6％产率)。LC-MS分析计算值C21H31N3O6，421.221，实测 值[M+H]422.4，Tr＝3.434min(方法U).
668B.4-(2-氨基-4-(1-甲氧基-1-氧代戊-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向668A对映异构体1(0.6g，1.424mmol)在乙醇(10mL)和THF(10mL)中的搅拌溶液中加 入氯化铵/水(5mL，7.12mmol)，然后加入锌(0.093g，1.424mmol)，并室温搅拌4h。通过垫过滤反应混合物。用THF(50mL)洗涤垫并减压浓缩溶液。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化残留物(pH～8-9)并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸 钠干燥，过滤并减压浓缩以得到残留物。残留物通过硅胶快速色谱纯化以得到668B对映异构体1 (褐色油状物，0.45g，1.149mmol，81％产率)。LC-MS分析计算值C21H33N3O4391.247，实测值 [M+H]392.4，Tr＝3.218min(方法U).
668C.4-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(1-甲氧基-1-氧代戊-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
室温搅拌668B对映异构体1(200mg，0.511mmol)、4-溴苄腈(121mg，0.664mmol)、Xantphos(59.1mg，0.102mmol)和Cs2CO3(416mg，1.277mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2mL)混合物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(14.69mg，0.026mmol)并使氩气鼓 泡通过混合物另外5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中16h。冷却反应混合物至 室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(25mL)和水(15mL)的混合物中重构残留物。分离有 机层并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水层。用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤合并的有机层，经无水 硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到残留物。残留物通过硅胶快速色谱纯化以得到668C对映异 构体1(黄色油状物，110mg，0.191mmol，37.4％产率)。LC-MS分析计算值C28H36N4O4 492.274， 实测值[M+H]493.2，Tr＝3.399min(方法CP).
668D.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)戊酸甲酯
向668C对映异构体1(85mg，0.173mmol)在DCM(2.5ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(2 ml.26.0mmol)，并室温搅拌12h。减压浓缩反应混合物。向残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液(25 mL)，然后用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压 浓缩以得到668D对映异构体1(灰白色油状物，60mg，0.111mmol，64.2％产率)。LC-MS分析计 算值C23H28N4O2 392.221，实测值[M+H]393.2，Tr＝1.623min(方法U).
668E.4-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(1-甲氧基-1-氧代戊-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
向668D对映异构体1(20mg，0.048mmol)在DCM(2ml)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.025ml.0.145mmol)。冷却溶液至0℃，加入氯甲酸甲酯(4.57mg，0.048mmol)，并在室温下搅拌3h。减压浓缩反应混合物以得到668E(20mg，0.042mmol，88％产率)。LC-MS分析计算值C24H33N5O5 450.227，实测值[M+H]451.4，Tr＝2.958min(方法BD).
实施例668对映异构体1. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)戊酸
向668E对映异构体1(20mg，0.044mmol)在THF(0.5ml)、甲醇(1ml)和水(0.25mL)的混 合物中的搅拌溶液中加入LiOH·H2O(6.08mg，0.254mmol)。室温搅拌反应混合物3h。减压浓缩 反应混合物。用饱和柠檬酸溶液酸化含水残留物至pH～3-4。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯 (2×10mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减 压浓缩以得到残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例668对映异构体1(绝对立体化 学未确定，淡黄色固体，1.9mg，4.35μmol，9.81％产率)。LC-MS分析计算值C24H28N4O4 436.211， 实测值[M+H]437.2，Tr＝1.607min(方法O).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.41(m，2H)， 7.04-7.04(m，1H)，6.90-6.97(m，3H)，6.83-6.86(m，1H)，3.59(s，3H)，3.38-3.40(m，4H)，2.74-2.76 (m，5H)，2.50-2.52(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，1.60-1.61(m，1H)，1.48-1.51(m，1H)，0.71(t，J＝7.2 Hz，3H).
实施例668对映异构体2. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)戊酸
按照合成实施例668对映异构体1所述的程序使用443B对映异构体2从668A合成实施例 668对映异构体2(绝对立体化学未确定)。LC-MS分析计算值C24H28N4O4 436.211，实测值[M+H] 437.2，Tr＝1.601min(方法O).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.50-7.53(m，2H)，7.16-7.16(m，1H)， 7.03-7.09(m，3H)，6.95-6.98(m，1H)，3.71(s，3H)，3.51-3.52(m，4H)，2.87-2.94(m，5H)，2.62-2.94 (m，1H)，2.49-2.55(m，1H)，1.70-1.67(m，1H)，1.58-1.64(m，1H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例669
(对映异构体1)
3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)戊酸
按照合成实施例668所述的程序使用443B对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例 669对映异构体1。
实施例670
(对映异构体2)
3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)戊酸
按照合成实施例668所述的程序使用443B对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 670对映异构体2。
实施例671
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)戊酸
实施例671对映异构体1. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)戊酸
向668D对映异构体1(20mg，0.051mmol)在THF(0.5ml)、甲醇(1ml)和水(0.25mL)的混 合物中的搅拌溶液中加入LiOH·H2O(6.08mg，0.254mmol)。室温搅拌反应混合物3h。减压浓缩 反应混合物。用饱和柠檬酸溶液酸化含水残留物至pH～3-4。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯 (2×10mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减 压浓缩以得到残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例671对映异构体1(淡黄色固体， 3.2mg，8.46μmol，16.59％产率)。LC-MS分析计算值C22H26N4O2378.206，实测值[M+H]379.2，Tr＝1.00min(方法O).1H NMR(400MHz CD3OD)δ7.53(d，J＝8.40Hz，2H)，7.17-7.18(m，1H)， 7.11-7.13(m，1H)，7.01-7.03(m，3H)，3.16-3.37(m，8H)，δ2.92-2.95(m，1H)，2.62-2.68(m，1H)， 2.06-2.55(m，1H)，1.64-1.75(m，1H)，1.31-1.62(m，1H)，0.825(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例671对映异构体2. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)戊酸
按照合成实施例671对映异构体1所述的程序使用化合物443B对映异构体2从化合物 668A合成实施例671对映异构体2。LC-MS分析计算值C22H26N4O2 378.206，实测值[M+H]379.2，Tr＝1.032min(方法O).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(d，J＝8.80Hz，2H)，7.17-7.17(m，1H)，7.11-7.13(m，1H)，7.01-7.03(m，3H)，3.16-3.13(m，8H)，2.87-3.00(m，1H)，2.63-2.64(m， 1H)，2.52-2.54(m，1H)，1.70-1.77(m，1H)，1.56-1.64(m，1H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例672
(对映异构体1)
3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)戊酸
672A.4-(2-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(1-甲氧基-1-氧代戊-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 按照合成668C对映异构体1所述的程序使用443B对映异构体1和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备672A。LC-MS分析计算值C27H39N5O5 513.295，实测值[M+H]514.4，Tr＝3.466min(方法N).
672B.3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)戊酸甲酯
按照合成668D对映异构体1所述的程序使用672A制备672B。LC-MS分析计算值C22H31N5O3 413.2，实测值[M+H]414.4，Tr＝1.354min(方法CQ).
实施例672.3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)戊酸
按照合成实施例671对映异构体1所述的程序使用672B制备实施例672。LC-MS分析计 算值C21H29N5O3 399.227，实测值[M+H]400.2，Tr＝0.959min(方法O).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s，2H)，7.08-7.20(m，1H)，6.84-6.87(m，2H)，4.39-4.44(m，2H)，3.32-3.27(m，4H)， 3.11-3.16(m，4H)，2.85-2.89(m，1H)，2.44-2.54(m，2H)，1.67-1.73(m，1H)，1.51-1.58(m，1H)，1.38 (t，J＝6.8Hz，3H)0.79(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例673
(对映异构体2)
按照合成实施例672所述的程序使用443B对映异构体2和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备实施例 673。
实施例674
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-((4-氰基苯基)氨基)苯基)戊酸
实施例674对映异构体1. 3-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-((4-氰基苯基)氨基)苯基)戊 酸
向668C对映异构体1(25mg，0.051mmol)在THF(0.5ml)、甲醇(1ml)和水(0.25mL)的混 合物中的搅拌溶液中加入LiOH·H2O(6.08mg，0.254mmol)。室温搅拌反应混合物3h。减压浓缩 反应混合物。用饱和柠檬酸溶液酸化含水残留物至pH～3-4。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯 (2×10mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减 压浓缩以得到残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例674对映异构体1(淡黄色固体， 10.1mg，0.020mmol，39.1％产率)。LC-MS分析计算值C27H34N4O4478.258，实测值[M+H]479.2， Tr＝2.041min(方法O).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.41(m，2H)，7.04(d，J＝2.00Hz，1H)，6.94-6.97(m，1H)，6.90-6.92(m，2H)，6.83-6.86(m，1H)，3.34-3.38(m，4H)，2.77-2.85(m，1H)，2.72- 2.74(m，4H)，2.48-2.50(m，1H)，2.39-2.42(m，1H)，1.57-1.69(m，1H)，1.47-1.55(m，1H)，1.37(s， 9H)，0.71(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例674对映异构体2.-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-((4-氰基苯基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例674对映异构体1所述的程序使用443B对映异构体2从化合物668A合成 实施例674对映异构体2。LC-MS分析计算值C27H34N4O4，478.258实测值[M+H]479.2.Tr＝ 2.034min(方法O).1H NMR数据：400MHz，CD3OD：δ7.39(d.J＝8.80Hz，2H)，7.04-7.05(m，1H)，6.91-6.97(m，3H)，6.84-6.86(m，1H)，3.21-3.34(m，4H)，2.72-2.74(m，5H)，2.50-2.58(m，1H)， 2.36-2.40(m，1H)，1.60-1.36(m，1H)，1.45-1.59(m，1H)，1.36(s，9H)，0.71(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例675
(对映异构体2)
3-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)苯基)戊酸
675A.4-(2-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(1-甲氧基-1-氧代戊-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照合成668C对映异构体1所述的程序使用443B对映异构体2和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备 675A。LC-MS分析计算值C27H39N5O5 513.295，实测值[M+H]514.2，Tr＝4.28min(方法CQ).
实施例675. 3-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例671对映异构体1所述的程序使用672B制备实施例675。LC-MS分析计 算值C21H29N5O3 499.3，实测值[M+H]500.2，Tr＝1.931min(方法O).
实施例676
(对映异构体1)
3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
676A.N-(环丙基甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺
在环境温度下向环丙基甲胺(6.10mL，70.3mmol)在四氢呋喃(30mL)和MeOH(30mL)中 的搅拌溶液中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(7.04g，70.3mmol)，然后加入4A°分子筛(5g)。然 后，室温搅拌反应18h。冷却反应混合物至0℃，并按份加入硼氢化钠(7.98g，211mmol)，并室 温搅拌2h。将反应混合物置于减压下。用10％NaHCO3溶液淬灭所得半固体。通过垫 过滤固体。用乙酸乙酯(2×250mL)萃取滤液。用盐水(2×250mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠 干燥，减压浓缩以得到676A(褐色油状物，5.2g，33.5mmol，47.6％产率)。LC-MS分析计算值 C9H17NO 155.13，实测值[M+H]156.2，Tr＝1.56min(方法U).
676B.N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-(环丙基甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺
将4-溴-1-氟-2-硝基苯(7.56g，34.4mmol)加入至676A(8g，51.5mmol)在NMP(50mL)中 的搅拌溶液并在100℃搅拌12h。冷却反应混合物至室温，用水(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯 (2×200mL)萃取。用盐水溶液(100mL)洗涤分离的有机层，经硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快 速色谱纯化粗样品(5％乙酸乙酯∶石油醚；12g硅胶柱)以得到676B(黄色固体，5.1g，14.36 mmol，41.8％产率)。LC-MS分析计算值C9H17NO 354.05，实测值[M+H]354.8，Tr＝2.42min(方法 U).
676C.N-(环丙基甲基)-N-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)四氢- 2H-吡喃-4-胺
将化合物676B(6.0g，16.89mmol)溶于DMSO(30mL)。向该溶液中加入双(新戊基乙二醇) 二硼(4.96g，21.96mmol)和乙酸钾(4.97g，50.7mmol)。用氮气净化反应混合物15分钟。然后向 该溶液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.371g，0.507mmol)并在80℃搅拌反应 混合物过夜。然后冷却反应混合物至室温，并用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃 取。用盐水(2×50mL)洗涤分离的有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速色谱纯化粗样品 (10％乙酸乙酯∶石油醚；40g硅胶柱)以得到676C(黄色固体，5.2g，13.39mmol，79％产率)。LC- MS分析计算值C20H29BN2O5 388.21，实测值[M+H]321.2(对于母体硼酸)Tr＝2.16min(方法U).
676D.3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向氮气冲洗的密封管中加入二氧杂环己烷(1mL)，然后加入(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)- 1，1′-联萘(0.035g，0.057mmol)和氯二(乙烯基)铑(I)二聚体(0.015g，0.039mmol)。用氮气净化反 应混合物15分钟。在单独的烧瓶中，用氮气净化676C(1.0g，2.58mmol)、(E)-4-甲氧基丁-2-烯 酸甲酯(1.006g，7.73mmol)和1N氢氧化钠(2.318mL，2.318mmol)的二氧杂环己烷(10mL)溶液 15分钟。然后，将所得溶液加入至密封管中的上述反应混合物中。加热反应混合物至50℃并搅 拌1h。冷却反应混合物至室温，用乙酸(0.133mL，2.318mmol)淬灭，用水(10mL)稀释，并使 用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用(30mL)盐水溶液洗涤分离的有机层，经硫酸钠干燥并减压浓 缩。通过快速色谱纯化粗样品(10％乙酸乙酯∶石油醚；12g硅胶柱)以得到676D(无色油状物， 0.8g，1.968mmol，76％产率).LC-MS分析计算值C21H30N2O6 406.21，实测值[M+H]407.2Tr＝ 2.80min(方法U).
676E对映异构体1. 3-(3-氨基-4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁 酸甲酯
向676D的乙酸乙酯(15mL)溶液中加入10％Pd/C(0.157g，0.148mmol)并在40psi氢气氛 下搅拌混合物2h。通过垫过滤反应混合物，然后用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤。减压浓 缩合并的滤液。通过快速色谱纯化粗样品(15％乙酸乙酯∶石油醚；12g硅胶柱)以得到676E对映 异构体1(无色粘性固体，0.51g，1.355mmol，92％产率)。LC-MS分析计算值C21H32N2O4 376.23， 实测值[M+H]377.2，Tr＝2.76min(方法U).手性HPLC Tr＝9.25min.(方法BR)和ee＝91.48％.
676F.3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁 酸甲酯
将化合物676E对映异构体1(0.03g，0.080mmol)溶于DCM(1mL)。向该溶液中加入1-异 氰酸根合-4-甲基苯(10.61mg，0.080mmol)并室温搅拌混合物2h。用水(20mL)稀释反应混合 物，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用10％碳酸氢钠(20mL)洗涤分离的有机层，经硫酸钠干燥并 减压浓缩以得到676F(白色固体，0.032g，0.063mmol，79％产率)。LC-MS分析计算值C29H39N3O5 509.28，实测值[M+H]510.5，Tr＝3.06min(方法U).
实施例676. 3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲 氧基丁酸
向676F(0.04g，0.078mmol)在四氢呋喃(1mL)、MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)的混合物 中的溶液中加入氢氧化锂(5.64mg，0.235mmol)。室温搅拌所得混合物12h。然后减压浓缩反应 混合物，用水(5mL)稀释并用饱和柠檬酸溶液酸化(pH～4)。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取所得混合 物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗物质通过制备HPLC纯化以 得到实施例676(绝对立体化学未知，灰白色固体，0.036g，0.072mmol，92％产率)。LC-MS分析计 算值C28H37N3O5 495.27，实测值[M+H]496.3，Tr＝1.52min(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO- d6)δ9.38(s，1H)，8.54(s，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.82(d，J＝11.0Hz，2H)，3.25- 3.17(m，6H)，3.09-3.00(m，1H)，2.77(d，J＝6.4Hz，2H)，2.68-2.67(m，1H)，2.41-2.38(m，1H)， 2.25(s，3H)，1.69(m，2H)，1.36(d，J＝13.0Hz，2H)，0.61(s，1H)，0.21(d，J＝8.0Hz，2H)，-0.06(d， J＝5.4Hz，2H)(注：2个质子埋在溶剂峰下).
实施例677
(对映异构体2)
3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
677A.3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成676D所述的程序从676C和(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘制备677A。LC- MS分析计算值C21H30N2O6 406.2，实测值407.2Tr＝2.77min(方法U).
677B对映异构体2. 3-(3-氨基-4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁 酸甲酯
按照合成676E所述的程序从677A制备677B对映异构体2。LC-MS分析计算值C21H32N2O4 376.2，实测值[M+H]377.2Tr＝2.76min(方法U).手性HPLC Tr＝10.66.(方法BR)和 ee＝90.2％
实施例677. 3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲 氧基丁酸
按照从676F合成实施例676所述的程序从677B对映异构体2和1-异氰酸根合-4-甲基苯制 备实施例677(绝对立体化学未知)。LC-MS分析计算值C28H37N3O5 495.27，实测值[M+H]496.3 Tr＝1.6min(方法R).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz， 2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，3.86(d，J＝8.0 Hz，2H)，3.57-3.51(m，2H)，3.39-3.31(m，6H)，3.06-2.97(m，1H)，2.81-2.72(m，3H)，2.55(dd， J＝15.6，8.4Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.70(d，J＝12.0Hz，2H)，1.38(d，J＝8.0Hz，2H)，0.59(m，1H)， 0.29-0.21(m，2H)，-0.05--0.14(m，2H).
实施例678
(对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例677所述的程序从677B对映异构体2和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯制备实 施例678(绝对立体化学未测定)。LC-MS分析计算值C27H33ClFN3O5 533.20，实测值[M+H]534.2， Tr＝1.78min(方法O).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.35-7.13(m，3H)， 7.02(d，J＝5.6Hz，1H)，3.93(d，J＝10.4Hz，2H)，3.62-3.54(m，2H)，3.45-3.34(m，5H)，3.16(m， 1H)，2.85-2.79(m，4H)，2.60(dd，J＝16.4，9.2Hz，1H)，1.92-1.69(m，2H)，1.53(m，2H)，0.70(m， 1H)，0.33(m，2H)，-0.01(m，2H).
实施例679
(对映异构体1)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
679A.3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯 基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向676E对映异构体1(0.05g，0.133mmol)、1-溴-4-氯苯(0.028g，0.146mmol)、Cs2CO3 (0.130g，0.398mmol)在二氧杂环己烷(3ml)中的脱气溶液中加入Xantphos(0.023g，0.040mmol) 和双(二亚苄基丙酮)钯(7.64mg，0.013mmol)。然后在110℃在密封容器中搅拌混合物12h。然 后，用水(20mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤分离的有机 层，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速色谱纯化粗样品(10％乙酸乙酯∶石油醚；4g硅胶柱)以 得到679A(褐色油状物，0.030g，0.062mmol，46.4％产率)。LC-MS分析计算值C27H35ClN2O4 486.22，实测值[M+H]487.2，Tr＝3.67min(方法U).
实施例679. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基 丁酸
按照从676F合成实施例676所述的程序从679A制备实施例679(绝对立体化学未测定)。 LC-MS分析计算值C26H33ClN2O4 472.21，实测值[M+H]473.2Tr＝1.53min(方法R).1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ7.51(s，1H)，7.27-7.22(m，2H)，7.19-7.08(m，4H)，6.76(dd，J＝8.2，1.8 Hz，1H)，3.78(d，J＝9.0Hz，2H)，3.22-3.14(m，6H)，3.05-2.95(m，1H)，2.77(d，J＝6.8Hz，2H)， 2.63(dd，J＝15.4，6.0Hz，1H)，2.42(dd，J＝15.4，8.6Hz，1H)，1.64(d，J＝13.2Hz，2H)，1.41- 1.29(m，2H)，0.63(s，1H)，0.25-0.19(m，2H)，-0.01--0.09(m，2H)，(2个质子埋在溶剂峰下).
实施例680-688
(对映异构体1)
按照合成实施例679所述的程序从676E对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例 680-688(绝对立体化学未测定)。
实施例689-694
(对映异构体2)
按照合成实施例679所述的程序从677B对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 689-694(绝对立体化学未测定)。
实施例695
(对映异构体1)
3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
695A.3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向氮气冲洗的密封管中加入二氧杂环己烷(05mL)，然后加入(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)- 1，1′-联萘(0.046g，0.074mmol)和氯二(乙烯基)铑(I)二聚体(0.020g，0.050mmol)，用氮气净化15 分钟。然后，在单独的烧瓶中，用氮气净化676C(1.0g，2.58mmol)、2-戊烯酸甲酯(0.764g，6.70 mmol)和1N氢氧化钠(3.01mL，3.01mmol)的二氧杂环己烷(10mL)溶液15分钟。然后将该溶液 加入至在密封管中的上述反应混合物中。加热该反应混合物至50℃，搅拌1h。然后冷却反应混 合物至室温，用乙酸(0.173mL，3.01mmol)淬灭，用水(50mL)稀释，并使用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。用(30mL)盐水溶液洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗样品通过快速色 谱纯化(10％乙酸乙酯∶石油醚；12g硅胶柱)以得到695A(粘性黄色固体，0.9g，2.305mmol， 68.8％产率)。LC-MS分析计算值C21H30N2O5 390.21，实测值[M+H]391.3，Tr＝3.93min(方法U).
695B对映异构体1. 3-(3-氨基-4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
向695A(0.91g，2.331mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液中加入Pd/C(0.248g，0.233mmol)并 在氢气氛下搅拌2h。通过垫过滤反应混合物，然后用乙酸乙酯(2×20mL)冲洗。减压 浓缩合并的滤液。通过快速色谱纯化粗样品(15％乙酸乙酯∶石油醚；12g硅胶柱)以得到695B对 映异构体1(绝对立体化学未测定，淡黄色粘性固体，0.68g，1.886mmol，81％产率)。LC-MS分析 计算值C21H32N2O3 360.24，实测值[M+H]361.2，Tr＝3.25min(方法BO).手性HPLC Tr＝6.54 min.(方法CH)和ee＝87.14％.
实施例695. 3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基脲基)苯基)戊酸
按照合成实施例676所述的程序从695B对映异构体1和1-异氰酸根合-4-甲基苯制备实施 例695(绝对立体化学未测定)。LC-MS分析计算值C28H37N3O4 479.27，实测值[M+H]480.3，Tr＝ 1.87min(方法O).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.21 -7.07(m，3H)，6.85(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，3.89(dd，J＝11.6，2.9Hz，2H)，3.39-3.33(m，2H)， 3.09-2.91(m，2H)，2.79(d，J＝6.8Hz，2H)，2.67-2.51(m，2H)，2.31(s，3H)，1.81-1.57(m，4H)， 1.48-1.34(m，2H)，0.81(t，J＝7.4Hz，3H)，0.69-0.58(m，1H)，0.31-0.22(m，2H)，-0.09(q，J＝ 4.8Hz，2H).
实施例696
(对映异构体1)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例695所述的程序从695B对映异构体1和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯制备实 施例696(绝对立体化学未测定)。LC-MS分析计算值C27H33ClFN3O4 517.21，实测值[M+H]518.2， Tr＝1.88min(方法R).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.07-7.92(m，2H)，7.27-7.10(m，3H)，6.88 (d，J＝8.6Hz，1H)，3.95-3.82(m，2H)，3.42-3.33(m，2H)，3.15-3.04(m，1H)，3.00-2.88(m， 1H)，2.81(s，2H)，2.68-2.48(m，2H)，1.83-1.67(m，3H)，1.67-1.55(m，1H)，1.54-1.39(m，2H)， 0.81(s，3H)，0.72-0.57(m，1H)，0.31-0.19(m，2H)，-0.05--0.16(m，2H).
实施例697
(对映异构体1)
3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)戊酸
697A.3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)戊 酸甲酯
将化合物695B对映异构体1(0.03g，0.083mmol)溶于四氢呋喃(1mL)并向该溶液中加入 4-硝基苯基氯甲酸酯(0.017g，0.083mmol)并室温搅拌混合物2h。然后加入三乙胺(0.023mL， 0.166mmol)，接着加入5-甲基异噁唑-3-胺(9.80mg，0.100mmol)。在70℃搅拌所得混合物12 h。然后冷却反应混合物至室温并用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用盐水(10mL) 洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到697A(绝对立体化学未测定，黄色固 体，0.025g，0.052mmol，62.0％产率)。LC-MS分析计算值C26H36N4O5484.26，实测值[M+H] 485.5，Tr＝1.12min(方法CI).
实施例697. 3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯 基)戊酸
按照从676F合成实施例676所述的程序从697A制备实施例697(绝对立体化学未测定)。 LC-MS分析计算值C25H34N4O5470.25，实测值[M+H]471.2Tr＝1.75min(方法R).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.2，2.0Hz， 1H)，6.23(s，1H)，3.91(d，J＝9.4Hz，2H)，3.41-3.33(m，2H)，3.15-3.05(m，1H)，2.95(dd，J＝ 14.6，6.0Hz，1H)，2.84(d，J＝6.8Hz，2H)，2.67-2.51(m，2H)，2.39(s，3H)，1.84-1.70(m，3H)， 1.68-1.47(m，3H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)，0.73-0.61(m，1H)，0.26-0.18(m，2H)，-0.06--0.13 (m，2H).
实施例698
(对映异构体2)
3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
698A.3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
按照合成695A所述的程序从676C和(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘制备698A。LC- MS分析计算值C21H30N2O5 390.21，实测值391.3Tr＝4min.(方法U).1H NMR(300MHz，氯仿-d) δ7.42(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，3.97(d，J＝10.8Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.35(m，2H)，3.26-3.12 (m，1H)，3.11-2.97(m，1H)，2.90(d，J＝6.6Hz，2H)，2.73-2.46(m，2H)，1.83-1.60(m，6H)，0.83 (t，J＝7.4Hz，3H)，0.78-0.67(m，1H)，0.39-0.28(m，2H)，-0.07(q，J＝4.8Hz，2H).
698B对映异构体2. 3-(3-氨基-4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成695B所述的程序从698A制备按照698B对映异构体2(绝对立体化学未测定)。 LC-MS分析计算值C21H32N2O3 360.24，实测值[M+H]361.2 Tr＝3.27min(方法U).手性HPLC Tr＝9.08min(方法CH)和ee＝86.65％.
698C.3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
按照合成676F所述的程序从698B对映异构体2制备698C。LC-MS分析计算值C29H39N3O4 493.29，实测值[M+H]494.5Tr＝1.65min(方法AY).
实施例698. 3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲 酯
按照从676F合成实施例676所述的程序从698C制备实施例698(绝对立体化学未测定)。 LC-MS分析计算值C28H37N3O4 479.27，实测值[M+H]480.3Tr＝1.85min(方法R).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.06(d，J＝2.2Hz，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(d， J＝8.2Hz，2H)，6.86(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，3.89(d，J＝14.4Hz，2H)，3.40-3.33(m，2H)，3.04(t， J＝11.2Hz，1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.78(d，J＝6.6Hz，2H)，2.67-2.50(m，3H)，2.33-2.26(m， 3H)，1.82-1.56(m，3H)，1.51-1.33(m，3H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)，0.63(s，1H)，0.31-0.22(m， 2H)，-0.09(q，J＝4.8Hz，2H).
实施例699
(对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例678所述的程序从698B对映异构体2和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯制备实 施例699。LC-MS分析计算值C27H33ClFN3O4 517.21，实测值[M+H]518.2，Tr＝2.05min(方法O). 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.07-7.92(m，2H)，7.27-7.10(m，3H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)， 3.95-3.82(m，2H)，3.42-3.33(m，2H)，3.15-3.04(m，1H)，3.00-2.88(m，1H)，2.81(s，2H)，2.68- 2.48(m，2H)，1.83-1.67(m，3H)，1.67-1.55(m，1H)，1.54-1.39(m，2H)，0.81(s，3H)，0.72-0.57 (m，1H)，0.31-0.19(m，2H)，-0.05--0.16(m，2H).
实施例700
(对映异构体2)
3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)戊酸
按照合成实施例697所述的程序从698B对映异构体2制备实施例700(绝对立体化学未测 定)。LC-MS分析计算值C25H34N4O55 470.25，实测值[M+H]471.3，Tr＝1.74min(方法R).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.2，2.0 Hz，1H)，6.24(s，1H)，3.90(d，J＝6.6Hz，2H)，3.42-3.33(m，2H)，3.15-3.05(m，1H)，3.01-2.90 (m，1H)，2.83(d，J＝6.8Hz，2H)，2.68-2.51(m，2H)，2.39(s，3H)，1.84-1.68(m，3H)，1.67-1.45 (m，3H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)，0.66(d，J＝7.8Hz，1H)，0.26-0.18(m，2H)，-0.09(q，J＝4.8Hz， 2H).
实施例701
(对映异构体1)
3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例679所述的程序从695B对映并构体1和6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑制备实施 例701(绝对立体化学未测定)。LC-MS分析计算值C28H35N3O3S 493.24，实测值[M+H]494.3，Tr＝ 1.64min(方法R).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)， 7.28-7.16(m，3H)，6.77(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.87(d，J＝12.7Hz，2H)，3.37-3.33(m，2H)， 3.12-3.02(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.86(d，J＝6.8Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.68-2.60(m，1H)， 2.58-2.49(m，1H)，1.84-1.65(m，3H)，1.65-1.54(m，1H)，1.53-1.41(m，2H)，0.83(t，J＝7.2Hz， 3H)，0.71(m，1H)，0.31-0.24(m，2H)，0.01--0.04(m，2H).
实施例702-706
(对映异构体1)
按照合成实施例679所述的程序从695B对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例 702-706(绝对立体化学未测定)。
实施例707
(对映异构体2)
3-(4-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例679所述的程序从698B对映异构体2制备实施例707(绝对立体化学未测 定)。LC-MS分析计算值C28H35N3O3S 493.24，实测值[M+H]494.3，Tr＝1.63min(方法R).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(d，J＝2.2Hz，1H)，7.28-7.20(m，2H)， 7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.88(d，J＝12.2Hz，2H)，3.38-3.33(m， 2H)，3.15-3.00(m，1H)，2.97-2.83(m，3H)，2.77(s，3H)，2.68-2.59(m，1H)，2.58-2.46(m，1H)， 1.84-1.66(m，3H)，1.66-1.33(m，3H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)，0.76-0.65(m，1H)，0.31-0.23 (m，2H)，0.01--0.05(m，2H).
实施例708-712
(对映异构体2)
按照合成实施例679所述的程序从698B对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 708-712(绝对立体化学未测定)。
实施例713
(对映异构体1)
3-(4-((环丙基甲基)(异丙基)氨基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯基)戊酸
713A.N-(环丙基甲基)丙-2-胺
在环境温度下向环丙甲醛(8g，114mmol)在四氢呋喃(40mL)和MeOH(40mL)中的搅拌溶 液中加入丙-2-胺(6.75g，114mmol)，然后加入4A°分子筛(5g)。室温搅拌反应混合物18h。冷 却反应混合物至0℃，按份加入硼氢化钠(12.95g，342mmol)并室温搅拌2h。减压浓缩反应混合 物。用10％NaHCO3溶液淬灭所得半固体。通过垫过滤固体。用乙酸乙酯(2×250 mL)萃取滤液。用盐水(2×250mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，减压浓缩以得到713A(无 色油状物，6.3g，55.7mmol，48.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.56(br.s.，1H)，3.22- 3.11(m，1H)，2.61-2.52(m，2H)，1.10-1.00(m，6H)，0.55-0.40(m，2H)，0.29-0.11(m，2H)(注： 一个质子埋在溶剂峰下).
713B.4-溴-N-(环丙基甲基)-N-异丙基-2-硝基苯胺
按照合成676B所述的程序从713A制备713B。LC-MS分析计算值C13H17BrN2O2312.04，实测值[M+H]313.0，Tr＝3.85min(方法U).
713C.N-(环丙基甲基)-4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N-异丙基-2-硝基苯胺
按照合成676C所述的程序从713B制备713C。LC-MS分析计算值C18H27BN2O4346.22，实 测值[M+H1279.2(对于母体硼酸)，Tr＝2.64min(方法U).
713D.3-(4-((环丙基甲基)(异丙基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成695A所述的程序从713C和(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘制备713D。LC- MS分析计算值C19H28N2O4348.43，实测值[M+H]349.2Tr＝3.78min(方法U).
713E对映异构体-1.3-(3-氨基-4-((环丙基甲基)(异丙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成676E所述的程序从713D制备713E对映异构体1。LC-MS分析计算值C19H30N2O2318.45，实测值[M+H]319.2Tr＝3.75min(方法U).手性HPLC Tr＝7.52min.(方法CJ)和ee＝86％.
实施例713.3-(4-((环丙基甲基)(异丙基)氨基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例679所述的程序从713E对映异构体1和6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑制备实施 例713(绝对立体化学未测定)。LC-MS分析计算值C26H33N3O2S 451.62，实测值[M+H]452.2，Tr＝ 1.49min(方法R).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)， 7.29-7.24(m，1H)，7.24-7.18(m，2H)，6.78(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.25-3.15(m，1H)，2.99- 2.89(m，1H)，2.86(d，J＝7.0Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.69-2.62(m，1H)，2.60-2.51(m，1H)，1.79- 1.69(m，1H)，1.67-1.56(m，1H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H)，0.85(t，J＝7.4Hz，3H)，0.71(d，J＝8.0 Hz，1H)，0.32-0.26(m，2H)，0.05--0.01(m，2H).
实施例714和715
(对映异构体1)
按照合成实施例679所述的程序从713E对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例714 和715(绝对立体化学未测定)。
实施例716
(对映异构体2)
3-(4-((环丙基甲基)(异丙基)氨基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯基)戊酸
716A.3-(4-((环丙基甲基)(异丙基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成695A所述的程序从713C和(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘制备716A。 LC-MS分析计算值C19H28N2O4348.43，实测值[M+H]349.2，Tr＝3.74min(方法U).
716B对映异构体2.3-(3-氨基-4-((环丙基甲基)(异丙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成676E所述的程序从716A制备716B对映异构体2(绝对立体化学未测定)。LC- MS分析计算值C19H30N2O2318.45，实测值[M+H]319.2，Tr＝3.74min(方法U).手性HPLC Tr＝ 9.07min.(方法CJ)和ee＝86％.
实施例716.3-(4-((环丙基甲基)(异丙基)氨基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例679所述的程序从716B对映异构体2制备实施例716(绝对立体化学未测 定)。LC-MS分析计算值C26H33N3O2S 451.62，实测值[M+H]452.3，Tr＝1.49min(方法R).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60-7.47(m，1H)，7.34(m，2H)，7.09(m，1H)， 3.35(s，1H)，3.08-2.93(m，1H)，2.76(s，3H)，2.73-2.63(m，1H)，2.60-2.50(m，1H)，1.84-1.70 (m，1H)，1.67-1.53(m，1H)，1.38-1.15(m，6H)，0.82(t，J＝7.2Hz，6H)，0.41(m，2H)，0.14(s，2H).
实施例717和718
(对映异构体2)
按照合成实施例679所述的程序从716B对映并构体2和相应的芳基卤化物制备实施例717 和718(绝对立体化学未测定)。
实施例727
(对映异构体1)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(异丁基(异丙基)氨基)苯基)戊酸
727A.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(异丁基(异丙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
向含有719E(20mg，0.062mmol)、1-溴-4-氯苯(17.92mg，0.094mmol)和碳酸铯(50.8mg， 0.156mmol)的小瓶中加入1，4-二氧杂环己烷(1mL)。用氮气净化混合物约10分钟。然后，加入 Xantphos(7.22mg，0.012mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(3.59mg，6.24μmol)，并在110℃加热反 应混合物6h。减压除去溶剂以得到727A。LC-MS分析计算值C25H35ClN2O2431.01，实测值 [M+H]431.3，Tr＝3.017min.(方法DK).
实施例727.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(异丁基(异丙基)氨基)苯基)戊酸
向粗残留物727A中加入氢氧化锂(11.96mg，0.499mmol)、甲醇(0.5mL)和水(0.2mL)， 并室温搅拌反应混合物3h。减压除去溶剂。将粗残留物溶于DCM(0.5mL)并用1.5NHCl处理 至pH～2。用DCM(10mL)萃取化合物。反相制备LCMS得到实施例727(绝对立体化学未测 定)。LC-MS分析计算值C24H33ClN2O2416.99，实测值[M+H]417.3，Tr＝2.545min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，6.90-7.10(m，5H)，6.65-6.75(m， 1H)，2.32-2.82(m，6H)，1.24-1.64(m，3H)，0.99(d，J＝5.60Hz，6H)，0.81(d，J＝6.80Hz，6H)，0.73 (t，J＝7.60Hz，3H).
实施例728
(对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(异丁基(异丙基)氨基)苯基)戊酸
728A.3-(4-(异丁基(异丙基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成719D所述的程序从719C和(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘制备728A。LC- MS分析计算值C19H30N2O4350.453，实测值[M+H]351.4.Tr＝3.905min(方法U).
728B.3-(3-氨基-4-(异丁基(异丙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成719E所述的程序从728A制备728B。LC-MS分析计算值C19H32N2O2320.470，实 测值[M+H]321.4.Tr＝3.891min.手性分析验证，并且对映异构体过量(ee)为100％.Tr＝16.274 min(方法DA).
按照合成实施例727所述的程序从728B制备实施例728(绝对立体化学未测定)。LC-MS分 析计算值C24H33ClN2O2417.2，实测值[M+H]418.3.Tr＝2.055min(方法R).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.00(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，6.90-7.10(m，5H)，6.65-6.75(m，1H)，2.32-2.82(m， 6H)，1.24-1.64(m，3H)，0.99(d，J＝5.60Hz，6H)，0.81(d，J＝6.80Hz，6H)，0.73(t，J＝7.60Hz， 3H).
实施例729
(对映异构体1)
按照合成实施例727所述的程序从719E制备实施例729。
实施例730
(对映异构体2)(纯手性的，绝对立体化学未测定)
按照合成实施例727所述的程序从728B和相应的卤化物制备实施例730。
实施例731
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-3-甲基丁酸
731A.3-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸甲酯
向1F(0.6g，2.351mmol)和(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉(0.298g，2.59mmol)的N-甲基-2-吡咯烷 酮(5mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.232mL，7.05mmol)。在120℃搅拌16h后，冷却反 应混合物至RT并用乙醚稀释。用10％AcOH水溶液、10％NaHCO3溶液和盐水洗涤有机层。合 并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速色谱纯化得到731A(橙色半固体，0.7g， 1.998mmol，85％产率)。LC-MS分析计算值C18H26N2O5350.409，实测值[M+H]351.2，Tr＝3.568 min(方法U).
731B.3-(3-氨基-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-3-甲基丁酸甲酯
将731A(0.7g，1.998mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液装入可密封的Parr氢化烧瓶。接着抽 空溶液并用氮气净化。在氮气氛下向其中加入10％钯碳(0.106g，0.100mmol)。在氢气氛(40psi) 下搅拌反应混合物。室温搅拌反应混合物3小时。通过垫过滤反应混合物并用MeOH (3×50mL)彻底冲洗垫上的残留物。减压浓缩合并的滤液以得到731B(无色液体，0.6g，1.873 mmol，94％产率)。LC-MS分析计算值C18H28N2O3320.427，实测值[M+H]321.4.Tr＝2.969min (方法U).
731C.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-3-甲基丁酸
室温搅拌731B(25mg，0.078mmol)、4-溴苄腈(18.46mg，0.101mmol)、Xantphos(9.03 mg，0.016mmol)和碳酸铯(76mg，0.234mmol)的1，4-二氧杂环己烷(1mL)混合物。使氩气鼓泡通 过混合物10min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(4.49mg，7.80μmol)并使氩气鼓泡通过混合物5 min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中18小时。冷却反应混合物至室温并减压浓缩 以得到残留物。在DCM(50mL)和水(10mL)的混合物中重构残留物。分离有机层并用水(10 mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以得到731C。LC-MS分析计算 值C25H31N3O3421.53，实测值[M+H1422.2.Tr＝3.02min(方法CK).
实施例731.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-3-甲基丁酸
向粗残留物731C中加入氢氧化锂(14.95mg，0.624mmol)和甲醇(0.5mL)并室温搅拌反应 混合物2h。观察到期望的产物团块。除去溶剂。将粗残留物溶于DCM(0.5mL)并用1.5N HCl 处理直至pH为酸性。用DCM萃取化合物。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过制备 HPLC纯化化合物以得到实施例731。LC-MS分析计算值C24H29N3O3407.51，实测值[M+H] 408.3.Tr＝1.599min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，8.19(s，1H)，7.50 (dd，J＝1.60，7.00Hz，2H)，7.18(dd，J＝2.40，Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.40，8.40Hz，1H)，6.96(d，J＝ 8.40Hz，1H)，6.88(dd，J＝2.00，7.00Hz，2H)，3.43-3.47(m，2H)，2.99(d，J＝10.80Hz，2H)，2.53 (s，2H)，2.24(t，J＝10.80Hz，2H)，1.35(s，6H)，0.99(d，J＝6.40Hz，6H).
实施例732-736
按照合成实施例731所述的程序从731B和相应的芳基卤化物制备实施例732-736。
实施例737
(对映异构体1)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)丁酸
(纯手性的，绝对立体化学未测定)
737A.2-(4-氟-3-硝基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(10.0g，45.5mmol)、5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环己 烷)(12.32g，54.5mmol)、乙酸钾(13.38g，136mmol)在用氩气净化10分钟的干燥二氧杂环己烷 (100mL)中的搅拌溶液中加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(1.856g，2.273mmol)并用氩气净化10 分钟。密封反应并置于120℃微波下并加热过夜。冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯(100mL) 稀释，并用水(50mL)洗涤。分离有机层，并用乙酸乙酯(2×50mL)反萃取水层。合并的有机层 经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速色谱纯化得到737A(灰白色固体，9.75g，38.5 mmol，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，8.00-8.04(m，1H)， 7.24(dd，J＝8.40，10.40Hz，1H)，3.78(s，4H)，1.03(s，6H).
737B.3-(4-氟-3-硝基苯基)丁酸甲酯
用氩气净化在密封管中的于1，4-二氧杂环己烷(50mL)中的737A(10.0g，39.5mmol)、(E)- 丁-2-烯酸甲酯(3.96g，39.5mmol)和氢氧化钠(36.1mL，36.1mmol)30min。向其中加入氯(1，5-环 辛二烯)铑(I)二聚体(0.974g，1.976mmol)并用氩气净化10min。在50℃加热反应混合物3h。冷 却反应混合物至室温并用乙酸(2.036mL，35.6mmol)淬灭，并将其搅拌5分钟。在乙酸乙酯和水 之间分配反应混合物。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过 滤，并减压浓缩。通过快速色谱纯化得到737B(橙色固体，2.3g，6.26mmol，75％产率)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ7.91(dd，J＝2.40，7.20Hz，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.22(dd，J＝8.40，10.60 Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.37(q，J＝7.20Hz，1H)，2.61(dd，J＝7.20，Hz，2H)，1.33(dd，J＝7.20，Hz， 3H).
737C.3-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-硝基苯基)丁酸甲酯
向737B(2.0g，8.29mmol)和(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉(1.050g，9.12mmol)的N-甲基-2-吡咯 烷酮(15mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(4.34mL，24.87mmol)。在120℃搅拌16小时后， 冷却反应混合物至室温并用乙醚稀释。用10％AcOH水溶液、10％NaHCO3溶液和盐水洗涤有机 层。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速色谱纯化得到737C(橙色固体， 2.3g，6.26mmol，75％产率)。LC-MS分析计算值C17H24N2O5336.383，实测值[M+H]337.4.Tr＝ 2.969min(方法BE).
737D.3-(3-氨基-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)丁酸甲酯
将737C(2.3g，6.84mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液装入可密封的Parr氢化烧瓶。接着抽 空溶液并用氮气净化。在氮气氛下向其中加入10％钯碳(0.364g，0.342mmol)。在氢气氛(40psi) 下搅拌反应混合物。室温搅拌反应混合物3小时。通过垫过滤反应混合物并用MeOH (3×100mL)彻底冲洗垫上的残留物。减压浓缩合并的滤液。通过快速色谱纯化得到外消旋体 737D。LC-MS分析计算值C17H26N2O3306.19，实测值[M+H]307.2.Tr＝2.803min(方法U).
手性分离外消旋体737D得到对映异构体1和对映异构体2(方法DD).
737D对映异构体1(褐色半固体，0.85g，2.77mmol，40.5％产率)：Tr＝2.64min；(方法 DD).LC-MS分析计算值C17H26N2O3306.19，实测值[M+H]307.2.Tr＝2.803min(方法U).
737D对映异构体2(褐色半固体，0.9g，2.91mmol，42.5％产率)：Tr＝4.53min(方法DD). LC-MS分析计算值C17H26N2O3306.19，实测值[M+H]307.2.Tr＝2.803min(方法U).
737E.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)丁酸甲酯
向含有737D对映异构体1(25mg，0.082mmol)、叔丁醇钠(15.68mg，0.163mmol)和1-溴- 4-氰基苯(18.56mg；0.106mmol)的小瓶中加入1，4-二氧杂环己烷(1mL)。用氮气将混合物脱气 约15分钟，然后向其中加入Xantphos(9.44mg，0.016mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(4.69mg， 8.16μmol)。密封反应混合物并在110℃加热12小时。减压除去溶剂以得到737E。LC-MS分析 计算值C24H29N3O3407.51，实测值[M+H]408.3.Tr＝2.981min.(方法DC).
实施例737.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)丁酸
向粗残留物737E中加入氢氧化锂(15.63mg，0.653mmol)和甲醇(0.5mL)并室温搅拌反应 混合物2h。减压浓缩反应混合物。用1(N)HCl酸化如此获得的含水残留物至pH～2。用水(5 mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经 无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留物。残留物通过制备LC/MS纯化以得到实施例737(13 mg，0.033mmol，42.2％)。LC-MS分析计算值C23H27N3O3393.48，实测值[M+H]394.3.Tr＝1.833 min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.01(s，1H)，8.16(s，1H)，7.51(d，J＝8.80Hz， 2H)，7.08(s，1H)，6.89-6.97(m，4H)，3.45-3.48(m，2H)，2.96-3.13(m，3H)，2.21-2.27(m，2H)，1.16 (d.J＝4.00Hz，3H)，0.91(d.J＝8.00Hz，6H)(注：一个二重峰-CH2埋在溶剂峰下).
实施例738-742
(对映异构体1)(纯手性的，绝对立体化学未测定)
按照合成实施例737对映并构体1所述的程序从737D对映并构体1和相应的芳基卤化物
制备实施例738-742。
实施例743
(对映异构体2)(纯手性的，绝对立体化学未测定)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)丁酸
按照合成实施例737所述的程序从737D对映异构体2制备实施例743。LC-MS分析计算 值C23H27N3O3393.48，实测值[M+H]394.3.Tr＝1.476min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.01(s，1H)，8.16(s，1H)，7.51(d，J＝8.80Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.89-6.97(m，4H)，3.45-3.48 (m，2H)，2.96-3.13(m，3H)，2.21-2.27(m，2H)，1.16(d，J＝4.00Hz，3H)，0.91(d，J＝8.00Hz，6H) (注：一个二重峰CH2埋在溶剂峰下).
实施例744-748
(对映异构体2)(纯手性的，绝对立体化学未测定)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)丁酸
按照合成实施例737对映异构体1所述的程序从737D对映异构体2和相应卤化物制备实 施例744-748。
实施例749
(对映异构体1和对映异构体2)
(各自纯手性的，绝对立体化学未测定)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)丁酸甲酯
749A.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)丁酸甲酯
在氮气下向甲酯737D对映异构体1(0.025g，0.082mmol)的THF(1mL)溶液中加入4-氯- 2-氟-1-异氰酸根合苯(0.017g，0.098mmol)。然后室温搅拌反应2小时。在减压下除去挥发物以 得到粗物质形式的749A(0.025g，0.050mmol，60.9％产率)。LC-MS分析计算值C24H29ClFN3O4 477.1，实测值[M+H]478.4，Tr＝1.56min(方法BA).
实施例749对映异构体1.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基) 丁酸甲酯
在室温下向749A(0.025g，0.052mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中加入LiOH(5.01mg，0.209mmol)并搅拌过夜。减压除去挥发物，并用1.5N HCl酸化 粗物质。用DCM萃取水相并且减压浓缩合并的有机物。所得粗残留物通过快速色谱纯化以得到 灰白色固体形式的实施例749对映异构体1(0.018g，0.038mmol，73.4％产率)。LC-MS分析计算 值C23H27ClFN3O4463.1，实测值[M+H]464.2，Tr＝2.088min(方法R).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，8.50(s，1H)，8.15(t，J＝8.80Hz，1H)，7.95(d，J＝2.00Hz，1H)，7.45-7.48 (m，1H)，7.23(d，J＝8.80Hz，1H)，7.08(d，J＝8.40Hz，1H)，6.87-6.89(m，1H)，3.91-3.95(m，2H)， 3.05-3.11(m，1H)，2.79-2.82(m，2H)，2.44-2.45(m，2H)，2.31-2.41(m，2H)，1.19(d，J＝4.00Hz， 3H)，1.10(d，J＝8.40Hz，6H).
实施例749对映异构体2.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基) 丁酸甲酯
按照合成实施例749对映异构体1所述的程序从737D对映异构体2制备实施例749对映 异构体2。LC-MS分析计算值C23H27ClFN3O4463.1，实测值[M+H]464.2，Tr＝1.716min(方法O). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，8.50(s，1H)，8.15(t，J＝8.80Hz，1H)，7.95(d，J＝ 2.00Hz，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.23(d，J＝8.80Hz，1H)，7.08(d，J＝8.40Hz，1H)，6.87-6.89(m， 1H)，3.91-3.95(m，2H)，3.05-3.11(m，1H)，2.79-2.82(m，2H)，2.44-2.45(m，2H)，2.31-2.41(m，2H)， 1.19(d，J＝4.00Hz，3H)，1.10(d，J＝8.40Hz，6H).
实施例750和751
(对映异构体1)(纯手性的，绝对立体化学未测定)
按照实施例749对映异构体1所述的程序从737D对映异构体1和相应的异氰酸酯制备实 施例750和751。
实施例752和753
(对映异构体2)(纯手性的，绝对立体化学未测定)
按照实施例749对映异构体1所述的程序使用737D对映异构体2和相应的异氰酸酯制备 实施例752和753。
实施例754
(对映异构体1)
3-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
754A.(2S，6R)-4-(4-溴-2-硝基苯基)-2，6-二甲基吗啉
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.0g，13.64mmol)和(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉(1.885g，16.36mmol) 的NMP(10mL)溶液中加入DIPEA(7.15mL，40.9mmol)。在80℃搅拌16h后，冷却反应混合 物至室温并用乙醚稀释。用10％AcOH水溶液、10％NaHCO3溶液和盐水洗涤有机层。合并的有 机物经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速色谱纯化得到754A(橙色液体，4.1g，12.67 mmol，93％产率).LC-MS分析计算值C12H15BrN2O3315.163，实测值[M+2]317.0.Tr＝3.198min (方法U).
754B.(2S，6R)-4-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-2，6-二甲基吗啉 用氩气净化在密封管中的于二氧杂环己烷(10mL)中的754A(1.0g，3.17mmol)、双(新戊基 乙二醇)二硼(0.946g，4.19mmol)和乙酸钾(0.934g，9.52mmol)20min。向其中加入PdCl2 (dppf)·CH2Cl2加合物(0.078g，0.095mmol)并用氩气净化5min。密封反应混合物并在80℃加热 6小时。冷却反应混合物至室温并通过垫过滤。用二氯甲烷(3×40mL)冲洗并减压浓缩滤液以得到残留物，用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)将其稀释，分离DCM层。用 DCM(2×50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减 压浓缩。通过快速色谱纯化得到754B(黄色液体，0.9g，2.58mmol，81％产率)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝1.60Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，7.03(d，J＝8.40Hz，1H)， 3.82-3.87(m，2H)，3.76(s，4H)，3.10(dd，J＝2.00，9.60Hz，2H)，2.61(dd，J＝10.40，12.20Hz，2H)， 1.20(s，3H)，1.19(s，3H)，1.02(s，6H).
754C.3-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
用氩气净化在密封管中的1，4-二氧杂环己烷(20mL)15min。将(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦 基)-1，1′-联萘(0.035g，0.057mmol)和氯二(乙烯基)铑(I)二聚体(0.015g，0.039mmol)加入至反应 混合物并用氩气净化30min。向其中加入754B(0.9g，2.58mmol)、(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.354g，3.10mmol)和氢氧化钠(2.326mL，2.326mmol)并用氩气净化反应混合物10min。在50℃加热反 应混合物1h。冷却反应混合物至室温并用乙酸(0.2mL)淬灭。搅拌5分钟，然后在乙酸乙酯 (100mL)和水(50mL)之间分配。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无 水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速色谱纯化得到754C(黄色液体，0.7g，1.956mmol， 76％产率).LC-MS分析计算值C18H26N2O5350.409，实测值[M+H]351.2.Tr＝3.217min(方法U).
754D.3-(3-氨基-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)戊酸甲酯
向754C(0.7g，1.998mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的搅拌溶液中加入钯碳(0.106g，0.100 mmol)。在室温下在H2气氛(40psi)下搅拌反应混合物3小时。通过垫过滤反应混合 物，并用甲醇(5×100mL)洗涤，减压浓缩滤液。通过快速色谱纯化得到外消旋体754D(0.5g)。 LC-MS分析计算值C18H28N2O3320.427，实测值[M+H]321.4.Tr＝2.660min(方法U).
手性分离外消旋体754D得到对映异构体1，Tr＝3.2min，和对映异构体2，Tr＝3.8min(对 映异构体1：对映异构体2的比例＝86∶14)(方法DE).
754D对映异构体1(褐色半固体，0.6g，1.807mmol，90％产率)：Tr＝3.2min.(方法DE).LC- MS分析计算值C18H28N2O3320.427，实测值[M+H]321.4.Tr＝2.660min(方法U).
754E.3-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
向754D对映异构体1(20mg，0.062mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入1-异氰酸根合-4-甲 基苯(9.14mg，0.069mmol)。室温搅拌混合物1h。减压浓缩反应混合物。用己烷(2×3mL)洗涤 所得固体并真空干燥以得到754E(灰白色固体，25mg，0.036mmol，57.4％产率)。LC-MS分析计 算值C26H35N3O4453.574，实测值[M+H]454.5.Tr＝4.057min(方法N).
实施例754对映异构体1.3-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向754E(25mg，0.055mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(3.96mg，0.165mmol)，并在室温搅拌2小时。减压浓缩溶剂。用1.5(N)HCl溶液调节粗pH至～2。用EtOAc(2×25mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速色谱纯化得到实施例754对映异构体1(灰白色固体，21.3mg，0.048mmol，87％)。 LC-MS分析计算值C25H33N3O4439.55，实测值[M+H]440.2.Tr＝2.127min(方法R).1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.08(s，1H)，7.99(d，J＝2.00Hz，1H)，7.37(d，J＝8.40Hz， 2H)，7.09(d，J＝9.20Hz，2H)，7.06(s，1H)，6.79(dd，J＝2.00，8.00Hz，1H)，3.89-3.93(m，2H)， 2.76-2.81(m，3H)，2.31-2.49(m，3H)，2.25(s，3H)，1.60-1.62(m，1H)，1.46-1.50(m，1H)，1.10(d，J ＝6.00Hz，6H)，0.72(t，J＝7.20Hz，3H)(注：1H多重峰CH埋在溶剂峰下).
实施例755
(对映异构体1)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)戊酸
755A.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)戊酸甲酯
向754D对映异构体1(30mg，0.094mmol)、1-溴-4-氯苯(19.72mg，0.103mmol)、Cs2CO3 (92mg，0.281mmol)和Xantphos(10.83mg，0.019mmol)在脱气二氧杂环己烷(2.0mL)中的悬浮液 中加入双(二亚苄基丙酮)钯(5.38mg，9.36μmol)。将混合物置于在110℃预热的油浴中，并搅拌 18小时。冷却反应混合物至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)的 混合物中重构残留物。分离有机层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。用水(10mL)和盐水(10 mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以得到755A(30mg，0.070mmol， 74.4％产率)。LC-MS分析计算值C24H31ClN2O3430.968，实测值[M+H]431.7.Tr＝4.5min(方法 N).
实施例755对映异构体1.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)戊酸
用氢氧化锂(5.00mg，0.209mmol)/水(0.5mL)处理755A(30mg，0.070mmol)在四氢呋喃 (0.5mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液，并室温搅拌反应4小时。减压浓缩反应混合物。用柠檬酸 水溶液酸化如此获得的含水残留物至pH～2。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃 取。用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以得 到残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例755对映异构体1(灰白色固体，14.6mg， 0.035mmol，50.3％)。LC-MS分析计算值C23H29ClN2O3416.941，实测值[M+H]417.2.Tr＝2.540 min(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36(s，1H)，7.18-7.21(m，2H)，6.94-6.99(m，4H)， 6.76-6.78(m，1H)，3.59-3.63(m，2H)，2.94(d，J＝10.80Hz，2H)，2.70-2.80(m，1H)，2.50-2.55(m， 1H)，2.36-2.42(m，1H)，2.22-2.28(m，2H)，1.46-1.60(m，2H)，1.02(d，J＝6.00Hz，6H)，0.72(t，J＝ 7.60Hz，3H).
实施例756-759
(对映异构体1)
按照合成实施例754对映异构体1所述的程序从754D对映异构体1和相应的芳基卤化物
制备实施例756-759。
实施例760
(对映异构体2)
3-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
760A.3-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成754C所述的程序从754B和(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘制备760A。LC- MS分析计算值C18H26N2O5350.409，实测值[M+H]351.2，Tr＝3.183min(方法U).
760B.3-(3-氨基-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)戊酸甲酯
按照合成754D所述的程序从760A制备760B。LC-MS分析计算值C18H28N2O3320.427，实 测值[M+H]321.2.Tr＝2.681min(方法U).
手性分离760B(对映异构体混合物)得到对映异构体1，Tr＝3.2min，和对映异构体2，Tr＝ 3.8min(对映异构体1∶对映异构体2的比例＝12∶87)(方法DE).
760B对映异构体2(褐色半固体，0.4g，1.230mmol，71.8％产率)Tr＝2.58min.(方法DE). LC-MS分析计算值C18H28N2O3320.427，实测值[M+H]321.2，Tr＝2.681min(方法U).
实施例760.3-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
按照与实施例749相同的程序使用760B对映异构体2和1-异氰酸根合-4-甲基苯制备实施 例760。LC-MS分析计算值C25H33N3O4439.55，实测值[M+H]440.3.Tr＝2.123min(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.08(s，1H)，7.99(d，J＝2.00Hz，1H)，7.37(d，J＝8.40 Hz，2H)，7.09(d，J＝9.20Hz，2H)，7.06(s，1H)，6.79(dd，J＝2.00，8.00Hz，1H)，3.89-3.93(m，2H)， 2.76-2.81(m，3H)，2.31-2.49(m，3H)，2.25(s，3H)，1.60-1.62(m，1H)，1.46-1.50(m，1H)，1.10(d，J ＝6.00Hz，6H)，0.72(t，J＝7.20Hz，3H)(注：一个多重峰CH埋在溶剂峰下).
实施例761
(对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)戊酸
按照与实施例755相同的程序使用760B对映异构体2和1-溴-4-氯苯制备实施例761。LC- MS分析计算值C23H29ClN2O3416.941，实测值[M+H]417.2.Tr＝2.540min(方法R).1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ7.36(s，1H)，7.18-7.21(m，2H)，6.94-6.99(m，4H)，6.76-6.78(m，1H)，3.59-3.63 (m，2H)，2.94(d，J＝10.80Hz，2H)，2.70-2.80(m，1H)，2.50-2.55(m，1H)，2.36-2.42(m，1H)，2.22- 2.28(m，2H)，1.46-1.60(m，2H)，1.02(d，J＝6.00Hz，6H)，0.72(t，J＝7.60Hz，3H).
实施例762-766
(对映异构体2)
按照合成实施例761所述的程序从760B对映异构体2和相应卤化物制备实施例762-766。
实施例767
(非对映异构体2)
3-(4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
767A.(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酯2-甲基酯
在室温下经10min向(S)-1-((苄基氧基)羰基)吡咯烷-2-甲酸(10g，40.1mmol)的MeOH(80 mL)溶液中加入浓H2SO4(20ml，375mmol)。得到放热反应。室温搅拌所得溶液16h。将反应混 合物倾倒在300g碎冰上。用Et2O(2×200m1)萃取混合物。经K2CO3干燥合并的有机层并在旋 转蒸发仪上浓缩以得到767A(透明糖浆，6.0g，22.79mmol，56.8％产率)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.26-7.36(m，5H)，5.03-5.20(m，2H)，4.33-4.41(m，1H)，3.75(s，3H)，3.49-3.64(m，2H)， 2.20-2.24(m，1H)，1.88-2.04(m，3H).
767B.(S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
向767A(1.0g，3.80mmol)在冷却至-20℃的干燥THF(6.0mL)中的快速搅拌溶液中滴加甲 基溴化镁(3.80mL，11.39mmol)。在-20℃搅拌0.5h后，将冷却浴换成一份冰水并继续搅拌另外 1h。通过缓慢倾入含有一些冰的饱和NH4Cl溶液淬灭反应，并在分离有机层后用乙醚(4×100 mL)萃取水相。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩以得到767B(澄清油状物，0.8g，3.04 mmol，80％产率)。LC-MS分析计算值C15H21NO3263.332，实测值[M+H]264.2.Tr＝2.129min(方 法U).
767C.(S)-2-(吡咯烷-2-基)丙-2-醇
按照合成737C所述的程序从767B制备767C。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.91-3.07(m，4H)，1.61-1.79(m，4H)，1.18(s，3H)，1.13(s，3H).
767D.(S)-2-(1-(4-溴-2-硝基苯基)吡咯烷-2-基)丙-2-醇
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(5.0g，22.73mmol)和767C(2.94g，22.73mmol)的N-甲基-2-吡咯烷 酮(25mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(11.91mL，68.2mmol)。在150℃搅拌18小时后，冷 却反应混合物至室温并用乙醚稀释。用10％AcOH水溶液、10％NaHCO3溶液和盐水洗涤有机 层。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱 纯化(0-100％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂)以得到767D(橙色液体，7.0g，21.26mmol，94％产 率)。LC-MS分析计算值C13H17BrN2O3329.190，实测值[M+2]331.2.Tr＝2.688min(方法U).
767E.(S)-2-(1-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)吡咯烷-2-基)丙-2- 醇
用氩气净化密封管中的于二氧杂环己烷(10mL)中的767D(1.0g，3.04mmol)、双(新戊基乙 二醇)二硼(0.906g，4.01mmol)和乙酸钾(0.894g，9.11mmol)20min。向其中加入PdCl2 (dppf)·CH2Cl2加合物(0.074g，0.091mmol)，并用氩气净化5min。密封反应混合物并在80℃加 热6h。冷却反应混合物至室温，并通过垫过滤并用二氯甲烷(3×40mL)冲洗，减压浓 缩滤液。用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)稀释所得残留物。分离DCM层。用DCM(2×50mL) 萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。纯 化粗化合物(硅胶；使用0-100％乙酸乙酯/石油醚作为移动相)以得到767E(粘性液体，1.0g，2.65 mmol，87％产率)。LC-MS分析计算值C18H27BN2O5362.228，实测值[M+H]363.2.Tr＝1.574min (方法T).
767F.3-(4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(非对映异构体混合物)
用氩气净化密封管中的1，4-二氧杂环己烷(20mL)15min。将(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)- 1，1′-联萘(0.038g，0.061mmol)和氯二(乙烯基)铑(I)二聚体(0.016g，0.041mmol)加入至反应混合 物，并用氩气净化30min。向其中加入767E(1.0g，2.76mmol)、(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.378g， 3.31mmol)和氢氧化钠(2.485mL，2.485mmol)，并用氩气净化反应混合物10min。在50℃加热 反应混合物1h。冷却反应混合物至室温，并用乙酸(0.2mL)淬灭，并将其搅拌5分钟，然后在乙 酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并 的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯 化(条件：0-100％乙酸乙酯/石油醚或梯度的乙酸乙酯/石油醚)以得到非对映异构体混合物形式的 767F(黄色液体，0.65g，1.730mmol，62.7％产率)。LC-MS分析计算值C19H28N2O5364.436，实测 值[M+H]365.2，Tr＝2.816min(方法U).
767G.3-(3-氨基-4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸甲酯
向767F(0.65g，1.784mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的搅拌溶液中加入钯碳(0.095g，0.089 mmol)。在室温下在H2气氛(40psi)下搅拌反应混合物3小时。通过垫过滤反应混合 物，并用甲醇(5×100mL)洗涤，减压浓缩滤液以得到粗化合物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯 化(条件：0-100％乙酸乙酯/石油醚或梯度的乙酸乙酯/石油醚)以得到非对映异构体混合物767G (褐色固体)。LC-MS分析计算值C19H30N2O3334.453，实测值[M+H]335.2，Tr＝2.651min(方法 U).
手性分离非对映异构体混合物767G得到非对映异构体1和非对映异构体2(非对映异构体 1∶非对映异构体2的比例＝13∶87，方法DH).非对映异构体1，Tr＝6.59min，非对映异构体2，Tr＝11.26min(方法DH).
767G非对映异构体2(褐色半固体，0.5g，1.425mmol，80％产率)Tr＝11.97min(方法DG). LC-MS分析计算值C19H30N2O3334.453，实测值[M+H]335.2，Tr＝2.651min(方法U).
767H.3-(4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
在0℃向767G非对映异构体2(0.03g，0.090mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入1-异氰酸 根合-4-甲基苯(0.013g，0.099mmol)，室温搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物以得到粗产物。 用己烷(2×10mL)洗涤所得固体，并真空干燥以得到767H(灰白色固体，0.03g，0.055mmol， 60.8％产率)。LC-MS分析计算值C27H37N3O4467.60，实测值[M+H]468.6.Tr＝1.16min(方法 DO).
实施例767.3-(4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向767H(0.03g，0.064mmol)在四氢呋喃(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物 中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(4.61mg，0.192mmol)。室温搅拌反应混合物3小时。减压浓缩反 应混合物。用固体柠檬酸酸化如此获得的含水残留物至pH～6.5。用水(5mL)稀释水层并用乙酸 乙酯(2×5.0mL)萃取。用水(5.0mL)和盐水(5.0mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过 滤，并减压浓缩以得到残留物。残留物通过制备LC/MS纯化以得到实施例767(0.019g，0.041 mmol，64.6％产率)。LC-MS分析计算值C26H35N3O4453.574，实测值[M+H]454.3.Tr＝1.680min (方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，8.61(s，1H)，7.94(s，1H)，7.42(d，J＝8.40 Hz，2H)，7.13(d，J＝8.00Hz，1H)，7.07(d，J＝8.40Hz，2H)，6.71(d，J＝6.80Hz，1H)，4.35(s，1H)， 3.55-3.59(m，2H)，2.75-2.90(m，1H)，2.25(s，3H)，2.33-2.43(m，2H)，1.96-1.99(m，2H)，1.75-1.78 (m，1H)，1.64-1.66(m，3H)，1.41-1.43(m，1H)，0.93(s，3H)，0.85(s，3H)，0.68(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例768
(非对映异构体2)
3-(4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯基)戊酸
按照实施例755的程序使用767G非对映异构体2和6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑制备实施例 768。LC-MS分析计算值C26H33N3O3S 467.62，实测值[M+H]468.2.Tr＝1.783min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝8.78Hz，1H)7.66(s，1H)7.57(d，J＝2.20Hz，1H)7.22(dd， J＝8.78，2.26Hz，1H)7.09-7.17(m，1H)6.94-7.07(m，1H)6.66(dd，J＝8.28，1.88Hz，1H)4.16(s， 1H)3.65(t，J＝7.00Hz，1H)2.71(m，1H)2.66(s，3H)2.25-2.40(m，4H)1.89-1.98(q，J＝6.82Hz， 2H)1.53-1.84(m，3H)1.35-1.51(m，1H)0.96(s，3H)0.88(s，3H)0.56-0.78(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例769
(非对映异构体1)
3-(4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
769A.3-(4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(非对映异构体混合 物)
按照合成767F所述的程序从767E和(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘制备769A。LC- MS分析计算值C19H28N2O5364.436，实测值[M+H]365.2，Tr＝2.896min(方法U).
769B.3-(3-氨基-4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸甲酯
向769A(0.88g，2.415mmol)在乙酸乙酯(27mL)中的搅拌溶液中加入钯碳(0.128g，0.121 mmol)。在室温下在H2气氛(40psi)下搅拌反应混合物3小时。通过垫过滤反应混合 物，并用甲醇(5×100mL)洗涤，减压浓缩滤液以得到粗化合物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯 化(条件：0-100％乙酸乙酯/石油醚或梯度的乙酸乙酯/石油醚)以得到非对映异构体混合物769B (褐色固体)。
手性分离非对映异构体混合物769B得到非对映异构体1和非对映异构体2(非对映异构体 1∶非对映异构体2的比例＝82∶18，方法DH).非对映异构体1，Tr＝6.47min，非对映异构体2，Tr＝ 11.86min(方法DH)
769B非对映异构体1(褐色半固体，0.65g，1.846mmol，76％产率)Tr＝6.62min(方法DG). LC-MS分析计算值C19H30N2O3334.453，实测值[M+H]335.2，Tr＝2.636min(方法U).
769C.3-(4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
在0℃向769B非对映异构体1(0.03g，0.090mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入1-异氰酸 根合-4-甲基苯(0.013g，0.099mmol)，室温搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物以得到粗产物。 用己烷(2×10mL)洗涤所得固体，并真空干燥以得到769C(灰白色固体，0.03g，0.057mmol， 63.7％产率)。LC-MS分析计算值C27H37N3O4467.60，实测值[M+H]468.6.Tr＝1.16min(方法 DO).
实施例769.3-(4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向769C(0.03g，0.064mmol)在四氢呋喃(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物 中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(4.61mg，0.192mmol)。室温搅拌反应混合物3h。减压浓缩反应混 合物。用固体柠檬酸酸化如此获得的含水残留物至pH～3.5。用水(5mL)稀释水层并用乙酸乙酯 (2×5.0mL)萃取。用水(5.0mL)、盐水(5.0mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓 缩以得到残留物。残留物通过制备LC/MS纯化以得到实施例769(0.001g，0.0021mmol，3.4％产 率)。LC-MS分析计算值C26H35N3O4453.574，实测值[M+H]454.3.Tr＝1.617min(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)69.60(s，1H)，8.61(s，1H)，7.94(s，1H)，7.42(d，J＝8.40Hz，2H)，7.13 (d，J＝8.00Hz，1H)，7.07(d，J＝8.40Hz，2H)，6.71(d，J＝6.80Hz，1H)，4.35(s，1H)，3.55-3.59(m， 2H)，2.75-2.90(m，1H)，2.25(s，3H)，2.33-2.43(m，2H)，1.96-1.99(m，2H)，1.75-1.78(m，1H)，1.64- 1.66(m，3H)，1.41-1.42(m，1H)，0.93(s，3H)，0.85(s，3H)，0.68(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例770
(非对映异构体1)
3-(4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例768所述的程序从769B非对映异构体1和6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑制备实 施例770。LC-MS分析计算值C26H33N3O3S 467.62，实测值[M+H]468.2.Tr＝1.791min(方法O). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝8.78Hz，1H)7.65(s，1H)7.58(d，J＝2.13Hz，1H)7.22 (dd，J＝8.78，2.20Hz，1H)7.13(d，J＝8.34Hz，1H)7.01(d，J＝1.82Hz，1H)6.64(dd，J＝8.22，1.82Hz， 1H)4.17(s，1H)3.65(t，J＝6.84Hz，1H)2.71(m，1H)2.66(s，3H)2.20-2.42(m，4H)1.93(q， J＝6.82Hz，2H)1.71-1.83(m，1H)1.53-1.69(m，2H)1.29-1.45(m，1H)0.96(s，3H)0.85(s，3H) 0.70(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例771
(非对映异构体3)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((R)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸
771A.2-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷
用氩气净化在密封管中的于甲苯(100mL)中的1-溴-4-氟苯(10g，57.1mmol)、双(新戊基乙 二醇)二硼(19.36g，86mmol)和乙酸钾(16.82g，171mmol)20min。向其中加入PdCl2 (dppf)·CH2Cl2加合物(1.400g，1.714mmol)，并用氩气净化5min。在80℃加热反应混合物2小 时。冷却反应混合物至室温并通过垫过滤，并用二氯甲烷(3×40mL)冲洗，减压浓缩 滤液以得到残留物，用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)将其稀释，分离DCM层。用DCM(2× 50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通 过快速色谱纯化得到771A(10g，48.1mmol，84％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(q.J＝ 6.60Hz，2H)，7.03(t，J＝9.00Hz，2H)，3.76(s，4H)，1.02(s，6H).
771B.3-(4-氟苯基)戊酸甲酯
用氩气净化密封管中的1，4-二氧杂环己烷(20mL)15min。将(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)- 1，1′-联萘(0.066g，0.106mmol)和氯二(乙烯基)铑(I)二聚体(0.028g，0.072mmol)加入至反应混合 物并用氩气净化30min。向其中加入771A(1.0g，4.81mmol)、氢氧化钠(4.33mL，4.33mmol)和 (E)戊-2-烯酸甲酯(4.33mL，4.33mmol)并用氩气净化反应混合物10min。在50℃加热反应混合 物18h。冷却反应混合物至室温并用乙酸(0.2mL)淬灭，并将其搅拌5分钟，然后在乙酸乙酯和 水之间分配。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫 酸钠干燥，减压浓缩以得到残留物。通过快速色谱纯化得到771B(无色液体，0.8g，3.81mmol， 79％严率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11-7.16(m，2H)，6.94-7.10(m，2H)，3.57(s，3H)，2.94- 3.04(m，1H)，2.49-2.65(m，2H)，1.61-1.74(m，2H)，0.78(t，J＝7.50Hz，3H).
771C.3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在3℃向搅拌的cone.H2SO4(30mL，563mmol)中加入771B(0.6g，2.85mmol)，然后以约 两等份相距约4分钟加入硝酸钾(0.346g，3.42mmol)。将反应缓慢倾倒在碎冰/水上并用乙酸乙酯 (200mL)萃取。减压浓缩萃取物以得到残留物。通过快速色谱纯化得到771C(0.4g，1.567mmol， 54.9％严率).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(q，J＝2.40Hz，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.20-7.26 (m，1H)，3.57(s，3H)，3.08-3.12(m，1H)，2.67-2.73(m，1H)，2.53-2.59(m，1H)，1.58-1.79(m，2H)， 0.82(t，J＝7.50Hz，3H).
771D.3-(4-((R)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成767D所述的程序从(R)-2-(吡咯烷-2-基)丙-2-醇和771C制备771D。LC-MS分析 计算值C19H28N2O5364.436，实测值[M+H]365.2.Tr＝2.886min(方法U).
771E.3-(3-氨基-4-((R)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸甲酯
向771D(0.5g，1.372mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的搅拌溶液中加入钯碳(0.073g，0.069 mmol)。在室温下在H2气氛(40psi)下搅拌反应混合物3小时。通过垫过滤反应混合 物，并用甲醇(5×100mL)洗涤，减压浓缩滤液以得到粗化合物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯 化(条件：0-100％乙酸乙酯/石油醚或梯度的乙酸乙酯/石油醚)以得到非对映异构体混合物771E (0.5g，褐色固体)。LC-MS分析计算值C19H30N2O3334.453，实测值[M+H]335.2，Tr＝2.636min (方法U).
手性分离非对映异构体混合物771E得到非对映异构体1和非对映异构体2(非对映异构体 1∶非对映异构体2的比例＝93∶07，方法DI).非对映异构体1，Tr＝6.22min，非对映异构体2，Tr＝ 10.16min(方法D1)
771E非对映异构体1(褐色半固体，0.4g，1.110mmol，81％产率).LC-MS分析计算值C19H30N2O3334.453，实测值[M+H]335.2，Tr＝2.636min(方法U).
771F.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((R)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸甲酯
室温搅拌771E非对映异构体1(50mg，0.149mmol)、4-溴苄腈(29.9mg，0.164mmol)、Xantphos(17.30mg，0.030mmol)和Cs2CO3(146mg，0.448mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0mL)混 合物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(8.60mg，0.015mmol)并使氩气鼓 泡通过混合物另外5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中12小时。冷却反应混合 物至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)的混合物中重构残留物。分 离有机层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经 无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以得到771F(淡黄色固体，50mg，0.115mmol，77％产率)。 LC-MS分析计算值C26H33N3O3435.559，实测值[M+H]436.3，Tr＝0.80min.(方法AA).
实施例771.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((R)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸
向771F(50mg，0.115mmol)在四氢呋喃(1.0mL)、MeOH(1.0mL)和水(1.0mL)的混合物 中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(8.25mg，0.344mmol)。室温搅拌反应混合物3h。减压浓缩反应混 合物。用固体柠檬酸酸化如此获得的含水残留物至pH～6.5。用水(5mL)稀释水层并用乙酸乙酯 (2×5.0mL)萃取。用水(5.0mL)和盐水(5.0mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤， 并减压浓缩以得到残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例771(灰白色固体，16.7mg， 0.038mmol，33.5％)。LC-MS分析计算值C25H31N3O3421.532，实测值[M+H]422.2.Tr＝1.548min (方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(s，1H)，8.10(s，1H)，7.54(d，J＝8.80Hz，2H)， 7.19(d，J＝8.40Hz，1H)，6.98-7.02(m，3H)，6.82(dd，J＝2.00，8.40Hz，1H)，4.10(s，1H)，3.78(q，J ＝Hz，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.55-2.55(m，1H)，2.40-2.43(m，1H)，1.86-1.90(m，2H)，1.50-1.71 (m，4H)，0.96(s，3H)，0.86(s，3H)，0.72(t，J＝7.20Hz，3H)(注：一个多重峰-CH2埋在溶剂峰下).
实施例772和773
(非对映异构体3)
按照合成实施例771所述的程序从771E非对映并构体1和相应的卤化物制备实施例772和 773。
实施例774
(非对映异构体4)
3-(4-((R)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
774A.3-(4-氟苯基)戊酸甲酯
按照771B的程序使用(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘和771A制备774A。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.11-7.16(m，2H)，6.94-7.10(m，2H)，3.57(s，3H)，2.94-3.04(m，1H)，2.49- 2.65(m，2H)，1.61-1.74(m，2H)，0.78(t，J＝7.50Hz，3H).
774B.3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照771C的程序使用774A制备774B。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(q.J＝2.40Hz，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，3.57(s，3H)，3.08-3.12(m，1H)，2.67-2.73(m，1H)，2.53- 2.59(m，1H)，1.58-1.79(m，2H)，0.82(t，J＝7.50Hz，3H).
774C.3-(4-((R)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成771D所述的程序从(R)-2-(吡咯烷-2-基)丙-2-醇和774B制备774C。LC-MS分析 计算值C19H28N2O5364.436，实测值[M+H]365.2.Tr＝2.886min(方法U).
774D.3-(3-氨基-4-((R)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸甲酯
向774C(0.7g，1.921mmol)在乙酸乙酯(35mL)中的搅拌溶液中加入钯碳(0.102g，0.096 mmol)。在室温下在H2气氛(40psi)下搅拌反应混合物3小时。通过TLC监测反应进程。观察到 起始物质完全消耗。通过垫过滤反应混合物，并用甲醇(5×100mL)洗涤，减压浓缩滤 液以得到粗化合物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(条件：0-100％乙酸乙酯/石油醚或梯度的乙 酸乙酯/石油醚)以得到非对映异构体混合物774D(褐色固体)。
手性分离非对映异构体混合物774D得到非对映异构体1和非对映异构体2(非对映异构体 1∶非对映异构体2的比例＝09∶91，方法DI).非对映异构体1，Tr＝6.2min，非对映异构体2，Tr＝ 9.66min(方法DI).
774D非对映异构体2(褐色半固体，0.6g，1.794mmol，62％产率).LC-MS分析计算值C19H30N2O3334.453，实测值[M+H]335.2.Tr＝2.636min(方法U).
774E.3-(4-((R)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
在0℃向774D非对映异构体2(0.02g，0.060mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入1-异氰酸 根合-4-甲基苯(0.013g，0.087mmol)，室温搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物以得到粗产物。 用己烷(2×10mL)洗涤所得固体，并真空干燥以得到774E(灰白色固体，0.02g，0.034mmol，79％ 产率)。LC-MS分析计算值C27H37N3O4467.60，实测值[M+H]468.6.Tr＝1.53min(方法AY).
实施例774.3-(4-((R)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向774E(0.02g，0.043mmol)在四氢呋喃(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物 中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(3.07mg，0.128mmol)。室温搅拌反应混合物3小时。减压浓缩反 应混合物。用固体柠檬酸酸化如此获得的含水残留物至pH～6.5。用水(5mL)稀释水层并用乙酸 乙酯(2×5.0mL)萃取。用水(5.0mL)和盐水(5.0mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过 滤，并减压浓缩以得到残留物。残留物通过制备LC/MS纯化以得到实施例774(0.0186g，0.041 mmol，96％产率)。LC-MS分析计算值C26H35N3O4453.574，实测值[M+H]454.3，Tr＝1.675min (方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1H NMR：400MHz，DMSO-d6：δ9.20(s，1H)，8.29(s， 1H)，8.01(s，1H)，7.37(d，J＝8.00Hz，1H)，7.20(d，J＝8.40Hz，1H)，7.10(d，J＝8.40Hz，1H)，6.76 (dd，J＝2.00，8.00Hz，1H)，3.94(s，1H)，2.79-2.89(m，1H)，2.42-2.44(m，1H)，2.25(s，3H)，1.70- 2.10(m，4H)，1.35-1.70(m，2H)，0.93(s，3H)，0.86(s，3H)，0.71(t，J＝7.60Hz，3H)(注：两个多重 峰CH2埋在溶剂峰下).
实施例775-779
(非对映异构体4)
按照合成实施例774所述的程序从774D非对映异构体2和相应的异氰酸酯制备实施例 775-779。
实施例780
(非对映异构体4)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((R)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸
780A.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((R)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸甲酯
室温搅拌774D非对映异构体2(30mg，0.090mmol)、1-溴-4-氯苯(18.89mg，0.099mmol)、Xantphos(10.38mg，0.018mmol)和Cs2CO3(88mg，0.269mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0 mL)混合物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(5.16mg，8.97μmol)并使氩 气鼓泡通过混合物另外5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中12小时。冷却反应 混合物至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)的混合物中重构残留 物。分离有机层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机 层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以得到780A(淡黄色固体，30mg，0.067mmol，75％产 率)。LC-MS分析计算值C25H33ClN2O3444.994，实测值[M+H]445.6.Tr＝1.78min.(方法AY).
实施例780.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((R)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸
向780A(20mg，0.045mmol)在四氢呋喃(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物 中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(3.23mg，0.135mmol)。室温搅拌反应混合物3小时。减压浓缩反 应混合物。用固体柠檬酸酸化如此获得的含水残留物至pH～6.5。用水(5mL)稀释水层并用乙酸 乙酯(2×5.0mL)萃取。用水(5.0mL)、盐水(5.0mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减 压浓缩以得到残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例780(灰白色固体，8.3mg，0.018 mmol，41.1％)。LC-MS分析计算值C24H31ClN2O3430.968，实测值[M+H]431.2，Tr＝2.010min(方 法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(s，1H)，7.24(d，J＝2.00Hz，1H)，7.23(d，J＝2.00Hz， 1H)，7.14(d，J＝8.40Hz，1H)，7.05(d，J＝2.00Hz，1H)，7.07(d，J＝2.00Hz，1H)，6.95(d，J＝2.00 Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.00，8.00Hz，1H)，4.18(s，1H)，3.66(t，J＝Hz，1H)，2.70-2.85(m，1H)，2.41- 2.43(m，1H)，1.90-1.94(m，2H)，1.46-1.66(m，4H)，0.96(s，3H)，0.86(s，3H)，0.72(t，J＝7.60Hz， 3H)(注：一个多重峰-CH2和一个-CH埋在溶剂峰下).
实施例781-784
(非对映异构体4)
按照实施例780的程序使用774D非对映异构体2和相应的卤化物制备实施例781-784。
实施例785
(非对映异构体1)
3-(4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
785A.(S)-1-(4-溴-2-硝基苯基)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯烷
在50mL圆底烧瓶中装入767D(3.5g，10.63mmol)和DCM(175mL)。冷却溶液至0℃并经2min的时段加入DAST(2.81mL，21.26mmol)。经6.5小时的时段将反应逐渐升至室温。用NaHCO3饱和水溶液(18mL)淬灭反应混合物。分离层并用CH2Cl2(3×20mL)反萃取水相。干燥(硫酸钠)合并的有机相并减压浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(条件：0-100％乙酸乙酯/石 油醚或梯度的乙酸乙酯/石油醚)以得到785A(橙色液体，2.8g，8.20mmol，77％产率)。LC-MS分析 计算值C13H16BrFN2O2331.181，实测值[M+21333.0.Tr＝3.318min(方法U).
785B.(S)-1-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯 烷
用氩气净化密封管中的于二氧杂环己烷(10mL)中的785A(1.0g，3.02mmol)、双(新戊基乙 二醇)二硼(0.900g，3.99mmol)和乙酸钾(0.889g，9.06mmol)20min。向其中加入PdCl2 (dppf)·CH2Cl2加合物(0.074g，0.091mmol)，并用氩气净化5min。在80℃加热反应混合物6小 时。冷却反应混合物至室温并通过垫过滤，并用二氯甲烷(3×40mL)冲洗，减压浓缩 滤液以得到残留物，用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)将其稀释，分离DCM层。用DCM(2× 50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残 留物通过快速硅胶柱色谱纯化(条件：0-100％乙酸乙酯/石油醚或梯度的乙酸乙酯/石油醚)以得到 785B(粘性液体，0.36g，0.988mmol，32.7％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.69 (dd，J＝1.60，8.80Hz，1H)，7.27(dd，J＝4.80，7.80Hz，1H)，4.40-4.43(m，1H)，3.74(s，4H)，3.46- 3.52(m，1H)，2.72-2.77(m，1H)，2.18-2.19(m，1H)，1.91-1.93(m，1H)，1.70-1.71(m，2H)，1.39(s， 3H)，1.34(s，3H)，1.00(s，6H).
785C.3-(4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在装备有Teflon帽的压力管中，加入785B(0.85g，2.334mmol)和1，4-二氧杂环己烷(15.0 mL)，然后加入(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.266g，2.334mmol)、(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘 (0.032g，0.051mmol)和1M氢氧化钠溶液(2.100mL，2.100mmol)。使氩气鼓泡通过混合物10 min并在室温下加入氯二(乙烯基)铑(I)二聚体(0.014g，0.035mmol)。使氩气鼓泡通过混合物5 min。然后，给管盖上螺帽并在50℃加热3h。冷却反应混合物至室温，用乙酸(0.2mL)淬灭， 并搅拌5分钟，然后用水(10mL)稀释。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水 (20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快 速硅胶柱色谱纯化(条件：0-100％乙酸乙酯/石油醚或梯度的乙酸乙酯/石油醚)以得到785C(黄色 液体，0.45g，1.201mmol，51.5％产率)。LC-MS分析计算值C19H27FN2O4366.427，实测值[M+H] 367.2.Tr＝3.395min(方法U).
785D.3-(3-氨基-4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸酯
将785C(0.45g，1.228mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液装入可密封的Parr氢化烧瓶。接着抽 空溶液并用氮气净化。在氮气氛下向其中加入10％钯碳(0.065g，0.061mmol)。在氢气氛(40psi) 下在室温下搅拌反应混合物3小时。通过垫过滤反应混合物并用MeOH(3×20mL)彻 底冲洗垫上的残留物。减压浓缩合并的滤液。粗混合物通过ISCO 12g硅胶色谱使用0-50％ EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化。收集纯级分并减压浓缩以得到785D(非对映异构体混合物)。LC- MS分析计算值C19H29FN2O2336.444，实测值[M+H]363.4，Tr＝4.002min(方法N).
手性分离非对映异构体混合物785D(方法DJ)得到非对映异构体1，Tr＝3.71min(方法DJ)， 非对映异构体2，Tr＝4.36min(方法DJ).(非对映异构体1∶非对映异构体2的比例＝82∶18(方法 DJ)).
785D非对映异构体1(褐色半固体，0.13g，0.383mmol，31.1％产率).Tr＝3.94min(方法 DJ).LC-MS分析计算值C19H29FN2O2336.444，实测值[M+H]363.4，Tr＝4.002min(方法N).
785E.3-(4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
在0℃向785D非对映异构体1(0.015g，0.045mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入1-异氰酸 根合-4-甲基苯(0.065g，0.049mmol)，室温搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物以得到粗产物。 用己烷(2×10mL)洗涤所得固体并真空干燥以得到785E。LC-MS分析计算值C27H37N3O4467.6， 实测值[M+H]468.6.Tr＝1.53min(方法AY).
实施例785.3-(4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向785E粗物质在四氢呋喃(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物中的搅拌溶液 中加入氢氧化锂(8.54mg，0.375mmol)。室温搅拌反应混合物3小时。减压浓缩反应混合物。用 固体柠檬酸酸化如此获得的含水残留物至pH～3.5。用水(5mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×5.0 mL)萃取。用水(5.0mL)、盐水(5.0mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到 残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例785。LC-MS分析计算值C26H34FN3O3 455.57，实测值[M+H]456.3.Tr＝2.268min(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(s， 1H)，9.39(s，1H)，8.04(s，1H)，8.00(s，1H)，7.37(d，J＝8.40Hz，2H)，7.24(d，J＝8.40Hz，1H)， 7.11(d，J＝8.00Hz，2H)，6.77(dd，J＝2.00，8.40Hz，1H)，3.65-3.80(m，1H)，3.32-3.36(m，1H)， 2.75-2.90(m，1H)，2.50-2.70(m，3H)，2.34(s，3H)，1.40-1.90(m，6H)，1.13-1.26(m，6H)，0.73(t，J＝ 7.20Hz，3H).
实施例786和787
(非对映异构体1)
按照实施例785的程序使用785D非对映异构体1和相应的异氰酸酯制备实施例786和 787。
实施例788
(非对映异构体1)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸
788A.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸甲酯
室温搅拌785D非对映异构体1(20mg，0.059mmol)、1-溴-4-氯苯(13.66mg，0.071mmol)、Xantphos(6.88mg，0.012mmol)和Cs2CO3(38.7mg，0.119mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0mL)混合物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(3.42mg，5.94μmol)并 使氩气鼓泡通过混合物另外5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中12小时。冷却 反应混合物至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)的混合物中重构残 留物。分离有机层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有 机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到788A。LC-MS分析计算值C25H32ClFN2O2446.99，实 测值[M+H]447.3.Tr＝2.636min.(方法CZ).
实施例788.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸
向788A粗物质在四氢呋喃(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物中的搅拌溶液 中加入氢氧化锂(11.39mg，0.476mmol)。室温搅拌反应混合物3h。减压浓缩反应混合物。用固 体柠檬酸酸化如此获得的含水残留物至pH～6.5。用水(5mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×5.0mL) 萃取。用水(5.0mL)、盐水(5.0mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残 留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例788。LC-MS分析计算值C24H30ClFN2O2432.96， 实测值[M+H1433.2.Tr＝2.517min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6：δ12.00(s，1H)，7.20- 7.26(m，4H)，7.18(dd，J＝2.40，5.40Hz，1H)，6.93-6.96(m，2H)，6.74(dd，J＝2.00，8.40Hz，1H)， 3.80-3.90(m，1H)，2.32-2.73(m，2H)，1.40-1.77(m，8H)，1.11-1.23(m，7H)，0.71(t，J＝7.60Hz， 3H).
实施例789和790
(非对映异构体1)
按照合成实施例788所述的程序从785D非对映异构体1和相应的卤化物制备实施例789和 790。
实施例791
(非对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸
791A.3-(4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成785C所述的程序从785B和(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘制备791A。LC- MS分析计算值C19H27FN2O4366.427，实测值[M+H]367.2.Tr＝2.816min(方法N).
791B.3-(3-氨基-4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸酯
按照合成785D所述的程序从791A制备791B。LC-MS分析计算值C19H29FN2O2336.444，实测值[M+H]337.2.Tr＝3.290min(方法N).手性分析验证并且非对映异构体过量(de)为85.1％， Tr＝4.32min(方法DJ).
实施例791.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸
按照合成实施例785所述的程序从791B和相应的异氰酸酯制备实施例791。LC-MS分析 计算值C25H30ClF2N3O3493.97，实测值[M+H]494.2.Tr＝2.080min(方法O).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，9.51(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20(dd，J＝8.80，62.60Hz，1H)，7.89(d，J＝ 2.00Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.40，11.20Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.60，8.40Hz，2H)，6.81(dd，J＝2.00， 8.40Hz，1H)，3.70-3.80(m，1H)，3.30-3.90(m，4H)，2.10-2.20(m，1H)，1.40-1.86(m，6H)，1.14-1.24 (m，6H)，0.72(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例792和793
(非对映异构体2)
按照合成实施例785所述的程序从791B和相应的异氰酸酯制备实施例792和793。
实施例794-796
(非对映异构体2)
按照合成实施例788所述的程序从791B和相应卤化物制备实施例794-796。
实施例797
(非对映异构体1)(纯手性的，绝对立体化学未测定)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)丁酸
797A.3-(4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-硝基苯基)丁酸甲酯
向737B(2.0g，8.29mmol)和(S)-2-(吡咯烷-2-基)丙-2-醇(1.285g，9.95mmol)的N-甲基-2- 吡咯烷酮(15mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(4.34mL，24.87mmol)。在120℃搅拌16小时 后，冷却反应混合物至室温并用乙醚稀释。用10％AcOH水溶液、10％NaHCO3溶液、盐水洗涤 有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(0-100％乙酸 乙酯/石油醚作为洗脱剂)以得到797A(橙色固体，2.65g，7.38mmol，89％产率)。LC-MS分析计算 值C18H26N2O5350.409，实测值[M+H1351.2.Tr＝2.826min(方法U).
797B.3-(3-氨基-4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)丁酸甲酯
将797A(2.65g，7.56mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液装入可密封的Parr氢化烧瓶。接着抽 空溶液并用氮气净化。在氮气氛下向其中加入10％钯碳(0.402g，0.378mmol)。在氢气氛(40psi) 下在室温下搅拌反应混合物3小时。通过垫过滤反应混合物并用MeOH(3×20mL)彻 底冲洗垫上的残留物。减压浓缩合并的滤液。粗混合物通过硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc/己烷作 为洗脱剂)并减压浓缩以得到797B(非对映异构体混合物)。
手性分离非对映异构体混合物797B(方法CK)得到非对映异构体1，Tr＝3.41min(方法 CK)，非对映异构体2，Tr＝9.68min(方法CK).
797B非对映异构体1(褐色半固体，0.85g，2.65mmol，35.1％产率)：LC-MS分析计算值 C18H28N2O3320.427，实测值[M+H]321.2，Tr＝2.477min(方法U).
797B非对映异构体2(褐色半固体，0.9g，2.75mmol，36.4％产率)：LC-MS分析计算值 C18H28N2O3320.427，实测值[M+H]321.2，Tr＝2.477min(方法U).
797C.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)丁酸甲酯
室温搅拌797B非对映异构体1(20mg，0.062mmol)、4-溴苄腈(14.77mg；0.081mmol)、 Xantphos(7.22mg，0.012mmol)和碳酸铯(61.0mg，0.187mmol)的二氧杂环己烷(1.0mL)混合 物。使氩气鼓泡通过混合物10min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(3.59mg，6.24μmol)并使氩气鼓泡 通过混合物5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中18小时。冷却反应混合物至室 温并减压浓缩以得到残留物。在DCM(50mL)和水(10mL)的混合物中重构残留物。分离有机层 并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以得到残留物797C (13mg，0.0319mmol，67.15％)。LC-MS分析计算值C25H31N3O3421.53，实测值[M+H]422.2，Tr＝ 2.86min(方法DC).
实施例797.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)丁酸
向上述残留物797C在THF(1.0mL)、MeOH(1.0mL)和水(0.5mL)的混合物中的搅拌溶液 中加入氢氧化锂(11.96mg，0.499mmol)。室温搅拌反应混合物12小时。减压浓缩反应混合物。 用1(N)HCl酸化如此获得的含水残留物至pH～2。用水(5mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到 残留物。残留物通过制备LC/MS纯化以得到实施例797。LC-MS分析计算值C24H29N3O3407.51， 实测值[M+H1408.3.Tr＝1.374min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.56 (d，J＝8.80Hz，2H)，7.21(d，J＝3.60Hz，1H)，7.09(d，J＝2.80Hz，1H)，7.02(d，J＝8.80Hz，2H)， 6.88(d，J＝8.00Hz，1H)，3.93(q，J＝6.80Hz，1H)，3.31-3.33(m，1H)，3.06(m，1H)，1.50-1.93(m， 4H)，1.19(d，J＝6.80Hz，3H)，0.99(s，3H)，0.88(s，3H)(注：4个质子埋在溶剂峰下).
实施例798-801
(非对映异构体1)(纯手性的，绝对立体化学未知)
按照合成实施例797所述的程序从797B非对映异构体1和相应的卤化物制备实施例798- 801。
实施例802
(非对映异构体2)(纯手性的，绝对立体化学未测定)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)丁酸
按照合成实施例797所述的程序从797B非对映异构体2和4-溴苄腈制备实施例802。LC- MS分析计算值C24H29N3O3407.51，实测值[M+H]408.3，Tr＝1.451min(方法O)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.56(d，J＝8.80Hz，2H)，7.21(d，J＝3.60Hz，1H)，7.09(d，J＝ 2.80Hz，1H)，7.02(d，J＝8.80Hz，2H)，6.88(d，J＝8.00Hz，1H)，3.93(q，J＝6.80Hz，1H)，3.31- 3.33(m，1H)，3.06(m，1H)，1.50-1.93(m，4H)，1.19(d，J＝6.80Hz，3H)，0.99(s，3H)，0.88(s，3H) (注：4H多重峰CH埋在溶剂峰下).
实施例803-806
(非对映异构体2)
按照合成实施例797所述的程序从797B非对映异构体2和相应的卤化物制备实施例803- 806。
实施例807
(S)-3-(3-((4-氟苯基)氨基)-4-(2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)-3-甲基丁酸
807A.(S)-3-(4-(2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸甲酯
向1F(0.65g，2.55mmol)和(S)-2-(吡咯烷-2-基)丙-2-醇(0.395g，3.06mmol)的N-甲基-2-吡 咯烷(8.0mL)溶液中加入N.N-二异丙基乙胺(1.334mL，7.64mmol)。在120℃搅拌16小时后， 冷却反应混合物至室温并用乙醚稀释，用10％AcOH水溶液、10％NaHCO3溶液和盐水洗涤有机 层。合并的有机物经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶上对粗产物进行色谱(用EtOAc/己烷洗脱)以得到807A(橙色固体，0.8g，2.037mmol，80％产率)。LC-MS分析计算值C19H28N2O5364.436，实测值 [M+H]365.2，Tr＝2.977min(方法U).
807B.(S)-3-(3-氨基-4-(2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)-3-甲基丁酸甲酯
将甲酯807A(0.8g，2.195mmol)的乙酸乙酯(40mL)溶液装入可密封的Parr氢化烧瓶。接 着抽空溶液并用氮气净化。在氮气氛下向其中加入10％钯碳(0.117g，0.110mmol)。在氢气氛 (40psi)下在室温下搅拌反应混合物16小时。通过垫过滤反应混合物并用MeOH(3× 20mL)彻底冲洗垫上的残留物。减压浓缩合并的滤液以得到807B(褐色固体，0.6g，1.633mmol， 74.4％产率)。LC-MS分析计算值C19H30N2O3334.453，实测值[M+H]335.2，Tr＝3.014min(方法 N).
807C.(S)-3-(3-((4-氟苯基)氨基)-4-(2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)-3-甲基丁酸甲酯
向807B(50mg，0-149mmol)、1-溴-4-氟苯(28.8mg，0.164mmol)、Cs2CO3(146mg，0.448 mmol)和Xantphos(17.30mg，0.030mmol)在脱气二氧杂环己烷(2.0mL)中的悬浮液中加入双(二 亚苄基丙酮)钯(8.60mg，0.015mmol)。将混合物置于在110℃预热的油浴中，并搅拌18小时。冷 却反应混合物至室温，用甲醇(10m1)稀释，通过垫过滤。减压浓缩滤液以得到807C (50mg，0.117mmol，78％产率)。LC-MS分析计算值C25H33FN2O3428.540，实测值[M+H]429.6，Tr＝0.77min(方法AA).
实施例807.(S)-3-(3-((4-氟苯基)氨基)-4-(2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)-3-甲基丁酸
用氢氧化锂(8.38mg，0.350mmol)/水(1.000mL)处理807C(50mg，0.117mmol)的四氢呋喃 (1.0mL)和MeOH(1.0mL)溶液并室温搅拌反应4小时。减压浓缩反应混合物。用固体柠檬酸酸 化如此获得的含水残留物至pH～3.5。用水(5mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×5.0mL)萃取。用水 (5.0mL)和盐水(5.0mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以得到残留 物。残留物通过制备LC/MS纯化以得到实施例807(6.7mg，0.015mmol，13.02％产率)。LC-MS 分析计算值C24H31FN2O3414.513，实测值[M+H]415.2，Tr＝1.548min(方法T).1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，7.05-7.22(m，6H)，6.79(dd，J＝1.60，8.40Hz，1H)，4.17(s，1H)， 3.64(t，J＝Hz，1H)，2.45-2.50(m，2H)，1.63-2.08(m，6H)，1.32(s，3H)，1.30(s，3H)，0.96(s，3H)， 0.88(s，3H)(注：一个多重峰-CH埋在溶剂峰下).
实施例808和809
按照合成实施例807所述的程序从807B和相应卤化物制备实施例808和809。
实施例810
(非对映异构体1)
3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸
810A.2-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷
用氩气净化密封管中的于甲苯(100mL)中的1-溴-4-氟苯(10g，57.1mmol)、双(新戊基乙二 醇)二硼(19.36g，86mmol)和乙酸钾(16.82g，171mmol)20min。向其中加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(1.400g，1.714mmol)，并用氩气净化5min。在80℃加热反应混合物2小 时。冷却反应混合物至室温并通过垫过滤，并用二氯甲烷(3×40mL)冲洗，减压浓缩 滤液以得到残留物，用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)将其稀释，分离DCM层。用DCM(2×50 mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱 纯化得到810A(灰白色固体，10g，48.1mmol，84％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(q，J ＝6.60Hz，2H)，7.03(t，J＝9.00Hz，2H)，3.76(s，4H)，1.02(s，6H).
810B.3-(4-氟苯基)戊酸甲酯
用氩气净化密封管中的1，4-二氧杂环己烷(60mL)15min。将(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)- 1，1′-联萘(0.230g，0.370mmol)和氯二(乙烯基)铑(I)二聚体(0.098g，0.252mmol)加入至反应混合 物并用氩气净化30min。向其中加入810A(3.5g，16.82mmol)、(E)-戊-2-烯酸甲酯(2.304g， 20.19mmol)和氢氧化钠(15.14mL，15.14mmol)，并用氩气净化反应混合物10min。在50℃加热 反应混合物18小时。冷却反应混合物至室温，并用乙酸(0.2mL)淬灭，并将其搅拌5分钟，然后 在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机 层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到残留物。通过快速色谱纯化得到810B(无色液体，3.5g， 16.65mmol，99％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11-7.16(m，2H)，6.94-7.10(m，2H)，3.57 (s，3H)，2.94-3.04(m，1H)，2.49-2.65(m，2H)，1.61-1.74(m，2H)，0.78(t，J＝7.50Hz，3H).
810C.3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在3℃向搅拌的conc.H2SO4(90mL，1688mmol)中加入810B(3.5g，16.65mmol)，然后以 约两等份以约四分钟的间隔加入硝酸钾(2.020g，19.98mmol)。将反应缓慢倾入碎冰/水，并用乙 酸乙酯(200mL)萃取。减压浓缩萃取物以得到残留物。通过快速色谱纯化得到810C(黄色液体， 3.0g，11.75mmol，70.6％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(q，J＝2.40Hz，1H)，7.45-7.48 (m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，3.57(s，3H)，3.08-3.12(m，1H)，2.67-2.73(m，1H)，2.53-2.59(m，1H)， 1.58-1.79(m，2H)，0.82(t，J＝7.50Hz，3H).
810D.3-(4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向810C(1.5g，5.88mmol)的NMP(10mL)溶液中加入DIPEA(3.08mL，17.63mmol)，然后加入(S)-2-(吡咯烷-2-基)丙-2-醇(0.911g，7.05mmol)。加热反应混合物至120℃并搅拌过夜。 LCMS显示反应完成。冷却反应混合物至室温并用乙醚稀释。用10％AcOH水溶液、10％NaHCO3溶液和盐水洗涤有机层。合并的有机物经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残留物。通过快 速色谱纯化得到810D(橙色液体，1.5g，4.07mmol，69.2％产率)。LC-MS分析计算值C19H28N2O5 364.436，实测值[M+H]365.2，Tr＝2.994min(方法U).
810E.3-(3-氨基-4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸甲酯
将810D(1.5g，4.12mmol)的乙酸乙酯(60.0mL)溶液装入可密封的Parr氢化烧瓶。接着抽 空溶液并用氮气净化。在氮气氛下向其中加入10％钯碳(0.219g，0.206mmol)。在氢气氛(40psi) 下在室温下搅拌反应混合物3小时。通过垫过滤反应混合物并用MeOH(3×50mL)彻 底冲洗垫上的残留物。减压浓缩合并的滤液。通过快速色谱纯化得到810E(非对映异构体混合 物)。LC-MS分析计算值C19H30N2O3334.453，实测值[M+H]335.2，Tr＝2.735min(方法U).
手性分离非对映异构体混合物810E(方法DH)得到非对映异构体1Tr＝6.49min(方法 CM)，非对映异构体2Tr＝11.67min(方法DH).
810E非对映异构体1(褐色半固体，0.6g，1.794mmol，43.6％产率)：LC-MS分析计算值 C19H30N2O3334.453，实测值[M+H]335.2，Tr＝2.735min(方法U).
810E非对映异构体2(褐色半固体，0.7g，2.072mmol，50.3％产率)：LC-MS分析计算值 C19H30N2O3334.453，实测值[M+H]335.2，Tr＝2.735min(方法U).
810F.3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸甲酯
向810E非对映异构体1(15mg，0.045mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入1-乙氧基-4-异氰 酸根合苯(8.05mg，0.049mmol)。室温搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物。用己烷(2×3mL) 洗涤所得固体并真空干燥以得到810F。LC-MS分析计算值C28H39N3O5497.63，实测值[M+H] 498.4.Tr＝2.287min(方法CZ).
实施例810.3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸
向810F粗物质在四氢呋喃(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物中的搅拌溶液 中加入氢氧化锂(8.59mg，0.165mmol)。室温搅拌反应混合物3h。减压浓缩反应混合物。用固体 柠檬酸酸化如此获得的含水残留物至pH～6.5。用水(5mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×5.0mL)萃 取。用水(5.0mL)和盐水(5.0mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以 得到残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例810(14mg，0.028mmol，96.5％)。LC-MS 分析计算值C27H37N3O5483.60，实测值[M+H]484.3.Tr＝1.603min(方法R).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.20(s，1H)，7.98(s，1H)，7.38(d，J＝2.00Hz，2H)，7.21-7.38(m，2H)， 6.86-7.37(m，4H)，3.97-4.05(m，2H)，2.80-2.90(m，2H)，2.30-2.57(m，2H)，1.31-2.08(m，8H)，1.22- 1.40(m，3H)，0.74(s，3H)，0.72(s，3H)，0.70(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例811-815
(非对映异构体1)
按照合成实施例810所述的程序从810E非对映异构体1和相应的异氰酸酯制备实施例 811-814。
按照合成实施例767所述的程序从810E非对映异构体1和相应的胺制备实施例815。
实施例816
(非对映异构体1)
3-(3-((4-乙氧基苯基)氨基)-4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸
816A.3-(3-((4-乙氧基苯基)氨基)-4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸甲酯
室温搅拌810E非对映异构体1(20mg，0.060mmol)、1-溴-4-乙氧基苯(15.63mg，0.103 mmol)、Xantphos(6.92mg，0.012mmol)和Cs2CO3(58.5mg，0.179mmol)的1，4-二氧杂环己烷 (2.0mL)混合物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(3.44mg，5.98μmol)并 使氩气鼓泡通过混合物另外5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中12小时。冷却 反应混合物至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)的混合物中重构残 留物。分离有机层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有 机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以得到816A。LC-MS分析计算值C27H38N2O4 454.60，实测值[M+H]455.4.Tr＝2.201min.(方法CZ).
实施例816.3-(3-((4-乙氧基苯基)氨基)-4-((S)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸
向816A(粗混合物)在四氢呋喃(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中加 入氢氧化锂(11.46mg，0.478mmol)。室温搅拌反应混合物3小时。减压浓缩反应混合物。用固体 柠檬酸酸化如此获得的含水残留物至pH～6.5。用水(5mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×5.0mL)萃 取。用水(5.0mL)和盐水(5.0mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以 得到残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例816。LC-MS分析计算值C26H36N2O4 440.58，实测值[M+H1441.3，Tr＝1.593min.(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(s， 1H)，7.21(s，1H)，7.04(d，J＝8.40Hz，2H)，6.87(d，J＝0.80Hz，2H)，6.81-6.86(m，2H)，4.00(m， 2H)，3.45-3.47(m，2H)，2.33-2.74(m，6H)，1.83-2.08(m，4H)，1.30-1.57(m，2H)，1.24(t，J＝4.80 Hz，3H)，0.98(s，3H)，0.89(s，3H)，0.70(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例817-829
(非对映异构体1)
按照合成实施例816所述的程序从810E非对映异构体1和相应卤化物制备实施例817- 829。
实施例826-831
(非对映异构体2)
按照合成实施例810所述的程序从810E非对映异构体2和相应的异氰酸酯制备实施例 826-831。
实施例832-841
(非对映异构体2)
按照合成实施例816所述的程序从810E非对映异构体2和相应卤化物制备实施例832- 841。
实施例842
(非对映异构体4)
3-(3-((2-(环丙基甲氧基)嘧啶-5-基)氨基)-4-((R)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸
842A.3-(3-((2-(环丙基甲氧基)嘧啶-5-基)氨基)-4-((R)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)苯基) 戊酸甲酯
室温搅拌774D非对映异构体2(30mg，0.090mmol)、5-溴-2-(环丙基甲氧基)嘧啶(22.60 mg，0.099mmol)、Xantphos(10.38mg，0.018mmol)和Cs2CO3(88mg，0.269mmol)的1，4-二氧杂 环己烷(2.0mL)混合物。使氩气鼓泡通过混合物5min。加入双(二亚苄基丙酮)钯(5.16mg，8.97 μmol)并使氩气鼓泡通过混合物另外5min。密封反应混合物并置于在110℃预热的油浴中12小 时。冷却反应混合物至室温并减压浓缩以得到残留物。在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)的混合物 中重构残留物。分离有机层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤 合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以得到842A(黄色固体，30mg，0.062 mmol，69.3％产率)。LC-MS分析计算值C27H38N4O4482.615，实测值[M+H]483.6，Tr＝1.60min. (方法AY).
实施例842.3-(3-((2-(环丙基甲氧基)嘧啶-5-基)氨基)-4-((R)-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基) 苯基)戊酸
向842A(0.02g，0.041mmol)在四氢呋喃(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物 中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(3.07mg，0.128mmol)。室温搅拌反应混合物3小时。减压浓缩反 应混合物。用固体柠檬酸酸化如此获得的含水残留物至pH～6.5。用水(5mL)稀释水层并用乙酸 乙酯(2×5.0mL)萃取。用水(5.0mL)、盐水(5.0mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减 压浓缩以得到残留物。残留物通过制备LC/MS纯化以得到实施例842(0.005g，0.010mmol，25％ 产率)。LC-MS分析计算值C26H36N4O4468.588，实测值[M+H]469.3，Tr＝1.708min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，2H)，7.49(s，1H)，7.14(d，J ＝8.40Hz，1H)，6.75(d，J＝1.60Hz，1H)，6.61(dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，4.09(d，J＝7.20Hz，2H)， 3.50-3.60(m，1H)，3.15-3.20(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，2.50-2.60(m，3H)，2.35-2.45(m，1H)，1.92- 1.96(m，2H)，1.35-1.90(m，4H)，1.23-1.25(m，1H)，0.65(s，3H)，0.85(s，3H)，0.69(t，J＝7.60Hz， 3H)，0.54-0.57(m，2H)，0.33-0.35(m，2H).
实施例843
(对映异构体1)
3-(5-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
843A.N-乙基四氢-2H-吡喃-4-胺
向4A粉状分子筛和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(27.8mL，300mmol)在MeOH(100mL)和四氢 呋喃(50mL)中的搅拌悬浮液中滴加2M乙胺/四氢呋喃(150mL，300mmol)。室温搅拌上面的反 应混合物过夜。冷却反应混合物至0-5℃，然后经20min按份加入硼氢化钠(22.67g，599 mmol)，并室温搅拌6小时。用10％NaHCO3溶液(300mL)淬灭反应混合物，并减压浓缩以除去 挥发物。用乙酸乙酯(300mL)稀释上述反应混合物，通过床过滤并用乙酸乙酯(100 mL)洗涤。分离水层并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且 在减压下完全浓缩以得到粗制843A(黄色液体，26g，199mmol，66.5％产率)并用于下一步而不进 行进一步纯化。LC-MS分析计算值C7H15NO 129.11，实测值[M+H]130.12Tr＝0.359min(方法 U).
843B.N-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-N-乙基四氢-2H-吡喃-4-胺
向1-溴-2，4-二氟-5-硝基苯(8.0g，33.6mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(32mL)中的搅拌溶液中 加入843A(4.34g，33.6mmol)和二乙基异丙基乙基胺(17.61mL，101mmol)。在110℃搅拌反应 混合物过夜。冷却反应混合物至室温。然后用乙酸乙酯(300mL)稀释反应，并用10％盐水溶液 (4×75mL)洗涤。用乙酸乙酯(100mL)反萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压 浓缩。通过快速色谱纯化得到843B(橙色固体，6.5g，18.35mmol，54.6％产率)。LC-MS分析计算 值C13H16BrFN2O3，347.18，实测值[M+H]348.18，Tr＝3.42min(方法U).
843C.N-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-氟-2-硝基苯基)-N-乙基四氢-2H-吡 喃-4-胺
向843B(4.0g，11.52mmol)在二氧杂环己烷(80mL)中的搅拌溶液中加入5，5，5′，5′-四甲基- 2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)(5.21g，23.04mmol)。然后，用氩气净化反应混合物10min。然 后，加入乙酸钾(5.09g，51.8mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物 (0.283g，0.346mmol)。密封反应混合物并在80℃搅拌5小时。冷却反应混合物至室温，用乙酸 乙酯(300mL)稀释并用10％盐水溶液(3×100mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓 缩以得到843C(褐色液体，4.3g，8.48mmol，73.6％产率)。LC-MS分析计算值C18H26BFN2O5 380.21，实测值(M+H)381.21Tr＝2.17min(方法U).
843D.4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯
向4-溴丁-2-烯酸甲酯(13.12mL，112mmol)在甲醇(100mL)中的搅拌溶液中加入氧化银 (20.71g，89mmol)，并室温搅拌过夜。然后，用二氯甲烷(150mL)稀释反应混合物并过滤。用二 氯甲烷(100mL)洗涤滤饼，减压浓缩。通过快速色谱纯化得到黄色液体形式的843D(黄色液体，8 g，61.5mmol，55.0％严率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.86-6.94(m，1H)，5.96-6.03(m，1H)， 4.07-4.09(m，2H)，3.67(s，3H)，3.31(d，J＝11.60Hz，3H).
843E.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟-5-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向843C(2.15g，5.65mmol)在二氧杂环己烷(6mL)中的搅拌溶液中加入843D(2.208g， 16.96mmol)、1N氢氧化钠(5.09mL，5.09mmol)和(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.176g， 0.283mmol)。然后用氩气净化反应混合物10min并加入氯二(乙烯基)铑(I)二聚体(0.066g，0.170 mmol)。密封上述反应混合物并在50℃搅拌45min。冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯(100 mL)稀释并用10％盐水溶液(4×20mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下完全浓 缩以得到粗物质。通过快速色谱纯化得到843E(橙色液体，360mg，0.813mmol，14.38％产率)。 LC-MS分析计算值C19H27FN2O6398.18，实测值[M+H]399.18Tr＝2.78min(方法U).
843F.3-(5-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向843E(360mg，0.904mmol)在乙酸乙酯(4mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(120mg， 0.113mmol)，并在室温下在氢气囊压力下搅拌过夜。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物并通过 床过滤器过滤。用乙酸乙酯(50mL)洗涤床过滤器。减压浓缩合并的滤液以得 到843F对映异构体混合物。LC-MS分析计算值C19H29FN2O4368.18，实测值(M+H)369.18Tr＝ 2.44min(方法U).
手性分离843F对映异构体混合物(97∶3)得到对映异构体1，Tr＝7.72min和对映异构体2Tr＝7.04min(方法CO).
843F对映异构体1(褐色液体，320mg，0.799mmol，88％产率)：LC-MS分析计算值C19H29FN2O4368.18，实测值[M+H]369.18Tr＝2.44min(方法U).
843G.3-(5-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲 酯
向843F对映异构体1(50mg，0.136mmol)在二氧杂环己烷(1mL)中的搅拌溶液中加入于二 氧杂环己烷(1mL)中的4-溴苄腈(29.6mg，0.163mmol)和碳酸铯(66.3mg，0.204mmol)。用氮气 净化反应混合物5min，然后加入Xantphos(7.85mg，0.014mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(3.90 mg，6.79μmol)。密封反应混合物并在110℃搅拌过夜。冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯(5 mL)稀释，并用10％盐水溶液(2×5mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以得到 843G(褐色糊状物质，50mg，0.079mmol，58.1％产率)。LC-MS分析计算值C26H32FN3O4，469.54， 实测值[M+H]470.54，Tr＝3.07min(方法U).
实施例843.3-(5-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲氧基 丁酸
向843G(50mg，0.106mmol)在MeOH(1mL)和四氢呋喃(2mL)中的搅拌溶液中加入氢氧 化锂(10.20mg，0.426mmol)，并室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，并用水(5mL)稀释，并 用固体柠檬酸酸化(pH～4)。用乙酸乙酯(10mL)萃取水层。有机层经硫酸钠干燥并且在减压下完 全浓缩。粗残留物通过制备HPLC纯化以得到实施例843(11.6mg，0.024mmol，22.72％产率)。 LC-MS分析计算值C25H30FN3O4455.22，实测值[M+H]456.22Tr＝1.30min(方法O).1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.51(d，J＝8.80Hz，2H)，7.16(d，J＝8.00Hz，1H)，6.98(d，J ＝12.40Hz，1H)，6.90(d，J＝8.40Hz，2H)，3.76(d，J＝10.80Hz，2H)，3.22(s，3H)，2.97-3.02(m， 5H)，2.62-2.67(m，2H)，1.42-1.51(m，4H)，0.84(t，J＝7.20Hz，3H)(注：3H埋在水峰下).
实施例844
(对映异构体1)
3-(5-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
844A.3-(5-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯 按照合成843G所述的程序从843F对映异构体1和1-溴-4-氯苯制备844A。LC-MS分析计 算值C25H32ClFN2O4，478.20，实测值(M+H)479.20，Tr＝3.57min(方法U).
实施例844.3-(5-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁 酸
向844A(30mg，0.063mmol)在MeOH(1mL)和四氢呋喃(2mL)中的搅拌溶液中加入于水 (1mL)中的氢氧化锂(6.00mg，0.251mmol)，并室温搅拌过夜。完全浓缩反应混合物并用水(5 mL)稀释，并用固体柠檬酸酸化(pH～4)。用乙酸乙酯(10mL)萃取水层。有机层经硫酸钠干燥，过 滤，并且在减压下完全浓缩以得到粗物质。粗化合物通过制备HPLC纯化以得到实施例844(9.5 mg，0.020mmol，19.37％产率)。LC-MS分析计算值C25H30FN3O4473.21，实测值(M+H)474.21，Tr＝1.64min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18-7.22(m，3H)，7.10(d，J＝8.00Hz，1H)， 6.97-7.00(m，3H)，3.77-3.79(m，2H)，3.22(s，3H)，3.07-3.12(m，3H)，2.94-2.99(m，2H)，2.61-2.67 (m，2H)，1.56-1.59(m，2H)，1.42-1.44(m，2H)，0.82(t，J＝6.80Hz，3H)(注：1H埋在DMSO峰 下，和2H埋在水峰下).
实施例845-847
(对映异构体1)
按照合成实施例843所述的程序从843F对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例845- 847。
实施例848
(对映异构体1)
3-(5-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
848A.3-(5-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲氧基 丁酸甲酯
向843F对映异构体1(30mg，0.081mmol)在四氢呋喃(4mL)中的搅拌溶液中加入4-氯-2- 氟-1-异氰酸根合苯(16.76mg，0.098mmol)。室温搅拌所得混合物过夜。用乙酸乙酯(10mL)稀释 反应物质并用盐水溶液(2×10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到848A(30mg， 0.055mmol，68.18％产率)。LC-MS分析计算值C25H30ClF2N3O5539.2，实测值(M+H)540.2Tr＝ 3.23min(方法O).
实施例848.3-(5-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲 氧基丁酸
向848A(30mg，0.056mmol)在MeOH(1mL)和四氢呋喃(2mL)中的搅拌溶液中加入于水 (1mL)中的氢氧化锂(5.32mg，0.222mmol)。室温搅拌所得混合物过夜。完全浓缩反应混合物， 用水(5mL)稀释，并用固体柠檬酸酸化(pH～4)。用乙酸乙酯(10mL)萃取水层。有机层经硫酸钠 干燥，过滤，并且在减压下完全浓缩以得到粗物质。粗化合物通过制备HPLC纯化以得到实施例 848(16.1mg，0.030mmol，54.5％产率)。LC-MS分析计算值C25H30FN3O4525.18，实测值(M+H) 526.2，Tr＝1.67min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，8.73(s，1H)，8.08-8.17 (m，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.22(d，J＝8.80Hz，1H)，7.06(d，J＝11.60Hz，1H)，3.82-3.84(m，2H)， 3.22(s，3H)，2.95-2.99(m，3H)，2.61-2.67(m，3H)，2.41-2.43(m，1H)，1.69-1.71(m，2H)，1.36-1.44 (m，2H)，0.81(t，J＝6.80Hz，3H)(注：3H埋在水峰下).
实施例849
(对映异构体1)
3-(5-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
849A.3-(5-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸 甲酯
按照合成848A所述的程序从843F对映异构体1和4-异氰酸根合苄腈制备849A。
849.3-(5-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁 酸
向849A(35mg，0.068mmol)在MeOH(1mL)和四氢呋喃(2mL)中的搅拌溶液中加入氢氧 化锂(6.54mg，0.273mmol)。室温搅拌所得混合物过夜。完全浓缩反应混合物，用水(5mL)稀 释，并用固体柠檬酸酸化(pH～4)。用乙酸乙酯(10mL)萃取水层。有机层经硫酸钠干燥并且在减 压下完全浓缩。粗化合物通过制备HPLC纯化以得到实施例849(16.1mg，0.030mmol，54.5％产 率)。LC-MS分析计算值C26H31FN4O5，498.22，实测值(M+H)499.22Tr＝1.19min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.13(d，J＝8.00Hz，1H)，7.66-7.74(m，4H)，7.10(d，J ＝11.60Hz，1H)，3.81-3.83(m，1H)，3.44-3.45(m，2H)，3.17-3.26(m，5H)，2.96-3.01(m，3H)，2.63- 2.69(m，1H)，2.47-2.51(m，1H)，1.69-1.72(m，2H)，1.37-1.41(m，2H)，0.80(t，J＝6.80Hz，3H) (注：3H埋在水峰下).
实施例850
(对映异构体2)
3-(5-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
850A.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟-5-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向843C(2.15g，5.65mmol)在二氧杂环己烷(6mL)中的搅拌溶液中加入843D(2.208g， 16.96mmol)、1N氢氧化钠(5.09mL，5.09mmol)和(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.176g， 0.283mmol)，然后用氩气净化反应混合物10min，接着加入氯二(乙烯基)铑(I)二聚体(0.066g， 0.170mmol)。密封上述反应混合物并在50℃搅拌45min。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物 并用10％盐水溶液(4×75mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并且在减压下完全浓缩以得到粗物 质。所得粗物质通过硅胶快速柱色谱纯化以得到850A(橙色液体，400mg，0.914mmol，16.16％产 率)。LC-MS分析计算值C19H29FN2O4，398.18，实测值(M+H)399.18Tr＝3.09min(方法U).
850B.3-(5-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成843F所述的程序从850A制备850B(对映异构体混合物)。LC-MS分析计算值 C19H29FN2O4，368.21，实测值(M+H)369.12Tr＝3.12min(方法U).
手性分离850B对映异构体混合物(20∶80)得到对映异构体1Tr＝7.79min和对映异构体2 Tr＝7.11min(方法CO).
850B对映异构体2：LC-MS分析计算值C19H29FN2O4，368.21，实测值(M+H)369.12，Tr＝ 2.57min(方法U).
850C.3-(5-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲 酯
按照合成843G所述的程序从850B对映异构体2制备850C。LC-MS分析计算值C26H32FN3O4，469.23，实测值(M+H)470.23Tr＝3.12min(方法CP).
实施例850.3-(5-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲氧基 丁酸
按照合成实施例843所述的程序从850C制备实施例850。LC-MS分析计算值C25H30FN3O4，455.22，实测值(M+H)456.22，Tr＝1.32min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ7.95(s，1H)，7.51(d，J＝8.80Hz，2H)，7.17(d，J＝8.00Hz，1H)，6.99(d，J＝12.40Hz，1H)，6.90 (d，J＝8.80Hz，2H)，3.77(d，J＝10.80Hz，2H)，3.47-3.55(m，2H)，3.23(s，3H)，2.97-3.05(m，6H)， 2.63-2.69(m，1H)，2.53-2.55(m，1H)，1.45-1.52(m，4H)，0.85(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例851-854
(对映异构体2)
按照合成实施例844所述的程序从850B对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例851。
按照合成实施例843所述的程序从850B对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 852-854。
实施例855
(对映异构体2)
3-(5-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
855A.3-(5-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲氧基 丁酸甲酯
按照合成848A所述的程序从850B对映异构体2和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯制备855A。 LC-MS分析计算值C25H30ClF2N3O5539.2，实测值(M+H)540.2，Tr＝3.23min(方法U).
实施例855.3-(5-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲 氧基丁酸
按照合成实施例848所述的程序从855A制备实施例855。LC-MS分析计算值C25H30FN3O4 525.18，实测值(M+H)526.2，Tr＝1.41min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s， 1H)，8.13(d，J＝8.00Hz，1H)，7.66-7.74(m，4H)，7.10(d，J＝11.60Hz，1H)，3.81-3.83(m，1H)， 3.44-3.45(m，2H)，3.17-3.26(m，5H)，2.96-3.01(m，3H)，2.63-2.69(m，1H)，2.47-2.51(m，1H)，1.69- 1.72(m，2H)，1.37-1.41(m，2H)，0.80(t，J＝6.80Hz，3H)(注：3H埋在水峰下).
实施例856
(对映异构体1)
3-(5-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)戊酸
856A.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成843E所述的程序从843C、(E)-戊-2-烯酸甲酯和(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′- 联萘制备856A。LC-MS分析计算值C19H27FN2O5，382.19，实测值(M+H)383.19，Tr＝2.78min(方 法U).
856B.3-(5-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)戊酸甲酯
按照合成843F所述的程序从856A制备856B。LC-MS分析计算值C19H29FN2O3，352.21，实测值(M+H)353.19，Tr＝2.78min(方法U).856B，Tr＝2.72(方法BJ)和(ee，94.74％).
856C.3-(5-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)戊酸甲酯
按照合成843G所述的程序从856B和1-溴-4-氯苯制备856C。LC-MS分析计算值C25H32ClFN2O3，462.20，实测值(M+H)463.20，Tr＝4.13min(方法U).
实施例856.3-(5-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)戊酸
按照从844A合成实施例844所述的程序从856C制备实施例856。LC-MS分析计算值C24H30ClFN2O3，448.19，实测值(M+H)449.19，Tr＝1.92min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19-7.25(m，3H)，6.98-7.05(m，4H)，3.77-3.80(m，2H)，3.08-3.18(m，3H)，2.97-3.00(m，3H)， 2.59-2.61(m，1H)，1.41-1.64(m，6H)，0.82(t，J＝7.20Hz，3H)，0.76(t，J＝7.20Hz，3H)(注：1H埋 在溶剂峰下).
实施例857-860
(对映异构体1)
按照合成实施例843所述的程序从856B和相应的芳基卤化物制备实施例857。
按照合成实施例844所述的程序从856B和相应的芳基卤化物制备实施例858-860。
实施例861
(对映异构体2)
3-(5-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)戊酸
861A.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成850A所述的程序从843C、(E)-戊-2-烯酸甲酯和(S)-(-)-2，2＇-双(二苯基膦基)-1，1＇- 联萘制备861A。LC-MS分析计算值C19H27FN2O5，382.19，实测值(M+H)383.19，Tr＝3.12min(方 法U).
861B.3-(5-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)戊酸甲酯
按照合成843F所述的程序从861A制备861B。LC-MS分析计算值C19H29FN2O3，352.21，实测值(M+H)353.19，Tr＝2.67min(方法CQ).手性纯度；ee＝94.12％，Tr＝3.3min.(方法BJ).
861C.3-(5-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)戊酸甲酯
按照合成843G所述的程序从861B制备861C。LC-MS分析计算值C25H32ClFN2O3，462.20， 实测值(M+H)463.20，Tr＝4.18min(方法U).
实施例861. 3-(5-((4-氯苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯基)戊酸
按照从844A合成实施例844所述的程序从861C制备实施例861。LC-MS分析计算值C24H30ClFN2O3，448.19，实测值(M+H)449.19，Tr＝1.92min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18-7.24(m，3H)，6.95-6.99(m，4H)，3.78-3.81(m，2H)，3.05-3.17(m，6H)，2.53-2.59(m，1H)， 1.43-1.64(m，6H)，0.83(t，J＝7.20Hz，3H)，0.75(t，J＝7.20Hz，3H)(注：1H埋在溶剂峰下).
实施例862-865
(对映异构体2)
按照合成实施例843所述的程序从中间体861B和相应的芳基卤化物制备实施例862。
按照合成实施例844所述的程序从861B和相应的芳基卤化物制备实施例863-865。
实施例866
(对映异构体1)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
866A.N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺
向4A°粉状分子筛和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(27.8mL，300mmol)在乙醇(300mL)、四氢 呋喃(150mL)中的搅拌悬浮液中滴加甲胺(180mL，360mmol)，并室温搅拌过夜。冷却反应混合 物至0-5℃，然后经20min按份加入硼氢化钠(22.67g，599mmol)，并室温搅拌6h。用10％ NaHCO3溶液(300mL)淬灭反应混合物，并减压浓缩以除去挥发物。用乙酸乙酯(300mL)稀释上 述反应混合物并通过床过滤器过滤。用乙酸乙酯(100mL)洗涤床。分离水层 并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到黄色液体形式的 粗制866A(25g，211mmol，70.3％产率)并用于下一步而不进行进一步纯化。LC-MS分析计算值 C6H13NO 115.10，实测值(M+H)116.10Tr＝0.36min(方法U).
866B.N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺
按照合成843B所述的程序从866A制备866B。LC-MS分析计算值C12H15BrN2O3，314.02， 实测值(M+H)315.02，Tr＝2.91min(方法U).
866C.N-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-N-甲基四氢-2H-吡喃-4- 胺
按照合成843C所述的程序从866B制备866C。LC-MS分析计算值C17H25BN2O5，348.18，实测值(M+H)313.18(对于母体硼酸)，Tr＝1.98min(方法U).
866D.3-(4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成850A所述的程序从866C、(E)-戊-2-烯酸甲酯和(S)-(-)-2，2＇-双(二苯基膦基)-1，1＇- 联萘制备866D。LC-MS分析计算值C18H26N2O5，350.18，实测值(M+H)351.18，Tr＝2.97min(方 法U).
866E.3-(3-氨基-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成843F所述的程序从中间体866D制备866E对映异构体混合物。LC-MS分析计算 值C18H28N2O3，320.21，实测值(M+H)321.21，Tr＝2.89min(方法U).
手性分离866E对映异构体混合物(88∶12)得到对映异构体1Tr＝3.72min和对映异构体2 Tr＝2.96min(方法CR).
866E对映异构体1：LC-MS分析计算值C18H28N2O3，320.21，实测值(M+H)321.21，Tr＝2.89 min(方法U).
866F.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成843G所述的程序从866E对映异构体1制备866F。LC-MS分析计算值C25H31N3O3，421.23，实测值(M+H)422.23，Tr＝3.20min(方法U).
实施例866. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例843所述的程序从866F制备实施例866。LC-MS分析计算值C24H29N3O3， 407.22，实测值(M+H)408.22，Tr＝1.62min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(s， 1H)，7.54(d，J＝8.80Hz，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.10-7.13(m，1H)，6.92-7.01(m，3H)，3.79-3.82 (m，2H)，3.02-3.08(m，3H)，2.84-2.87(m，1H)，2.68(s，3H)，2.55-2.60(m，1H)，2.42-2.48(m，1H)， 1.52-1.67(m，6H)，0.74(t，J＝7.60Hz，3H).
实施例867
(对映异构体1)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
向866E对映异构体1(40mg，0.125mmol)在二氧杂环己烷(1mL)中的搅拌溶液中加入于二 氧杂环己烷(1mL)中的1-溴-4-氯苯(28.7mg，0.150mmol)和叔丁醇钠(36.0mg，0.375mmol)。用 氮气净化反应混合物5min，然后加入Xantphos(36.1mg，0.062mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯 (7.18mg，0.012mmol)，密封并在110℃搅拌过夜。在减压下完全浓缩反应混合物并用水(5mL) 稀释，用固体柠檬酸酸化(pH～4)。用乙酸乙酯(10mL)萃取水层。有机层经硫酸钠干燥，在减压 下完全浓缩以得到粗物质。粗化合物通过制备HPLC纯化以得到实施例867(39.8mg，0.094 mmol，74.9％产率)。LC-MS分析计算值C23H29ClN2O3，416.18，实测值(M+H)417.18，Tr＝1.62 min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44(br s，1H)，7.17-7.24(m，3H)，7.02-7.04(m， 3H)，6.81-6.82(m，1H)，3.80-3.82(m，2H)，3.09-3.18(m，3H)，2.80-2.83(m，1H)，2.63(s，3H)，2.54- 2.58(m，1H)，2.34-2.45(m，1H)，1.45-1.63(m，6H)，0.73(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例868和869
(对映异构体1)
按照合成实施例844所述的程序从866E对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例868 和869。
实施例870
(对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
870A.3-(4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成843E所述的程序从866C、(E)-戊-2-烯酸甲酯和(R)-(+)-2，2＇-双(二苯基膦基)-1，1＇- 联萘制备870A。LC-MS分析计算值C18H26N2O5，380.19，实测值(M+H)313.18(对于母体硼酸)，Tr＝1.98min(方法U).
870B.3-(3-氨基-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成843F所述的程序从870A制备870B。LC-MS分析计算值C18H28N2O3，320.21，实 测值(M+H)321.21，Tr＝3.77min(方法U).手性870B对映异构体2Tr＝2.88min(方法CR)和ee ＝99％.
870C.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成843G所述的程序从870B对映异构体2制备870C。LC-MS分析计算值C25H31N3O3，421.23，实测值(M+H)422.23，Tr＝3.20min(方法U).
实施例870. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例843所述的程序从870C制备实施例870。LC-MS分析计算值C24H29N3O3， 407.22，实测值(M+H)408.22，Tr＝1.35min(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(s，1H)， 7.52(d，J＝11.60Hz，2H)，7.07-7.14(m，2H)，6.96(d，J＝8.80Hz，3H)，3.77-3.79(m，2H)，2.99- 3.04(m，3H)，2.82-2.85(m，1H)，2.53-2.60(m，4H)，2.40-2.46(m，1H)，1.45-1.64(m，6H)，0.70-0.78 (m，3H).
实施例871和872
(对映异构体2)
按照合成实施例844所述的程序从870B对映并构体2和相应的芳基卤化物制备实施例871 和872。
实施例873
(对映异构体1)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
873A.(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸乙酯
在室温下向丁-2-炔酸乙酯(70g，624mmol)的干燥甲苯(350mL)溶液中加入甲醇(30.3mL， 749mmol)、三苯基膦(8.19g，31.2mmol)、催化量的乙酸(7.15mL，125mmol)，并使反应混合物 搅拌10分钟。加热反应至110℃并保持20h。冷却上述反应混合物至室温，然后加入水(50mL) 并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到黄色油状物。上述油通 过快速硅胶柱色谱，使用梯度洗脱从己烷至15％乙酸乙酯/己烷来纯化。分别收集产物级分，减 压浓缩以得到浅黄色液体形式的873A(35g，243mmol，38.9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO- d6)δ6.84-6.91(m，1H)，5.94-5.99(m，1H)，4.07-4.15(m，4H)，3.29(s，3H)，1.22(t，J＝3.20Hz，3H).
873B.4-甲氧基-3-(4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)丁酸乙酯
按照合成850A所述的程序从866C、(s)-(-)-2，2＇-双(二苯基膦基)-1，1＇-联萘和873A制备 873B。LC-MS分析计算值C19H28N2O6，380.19，实测值(M+H)381.19，Tr＝3.83min(方法U).
873C.3-(3-氨基-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照合成843F所述的程序从873B制备873C。LC-MS分析计算值C19H30N2O4，350.22，实 测值(M+H)351.22，Tr＝1.88min(方法BB).
手性分离对映异构体混合物873C(96∶4)得到对映异构体1Tr＝5.0min和对映异构体2Tr＝ 6.0min(方法BH).
873C对映异构体1，LC-MS分析计算值C19H30N2O4，350.22，实测值(M+H)351.22，Tr＝1.88 min(方法BB).
873D.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照合成843G所述的程序从873C对映异构体1和4-氯苄腈制备873D。LC-MS分析计算 值C26H33N3O4，451.10，实测值(M+H)452.10，Tr＝1.99min(方法CS).
实施例873. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例843所述的程序从873D制备实施例873。LC-MS分析计算值C24H29N3O4， 423.10，实测值(M+H)424.10，Tr＝1.52min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s， 1H)，7.50-7.60(m，2H)，6.90-7.20(m，5H)，3.75-3.85(m，2H)，3.35-3.46(m，2H)，3.18-3.25(m，4H)， 2.94-3.05(m，3H)，2.56-2.69(m，4H)，2.40-2.43(m，1H)，1.40-1.60(m，4H).
实施例874-878
(对映异构体1)
按照合成实施例843所述的程序从873C对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例 874-876。
按照合成实施例844所述的程序从873C对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例877 和878。
实施例879
(对映异构体1)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例848所述的程序从873C对映异构体1和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯制备实 施例879。LC-MS分析计算值C24H29N3O5，423.10，实测值(M+H)424.10，Tr＝1.52min(方法O). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，8.80(s，1H)，8.13-8.18(m，1H)，8.04(s，1H)，7.43- 7.47(m，1H)，7.17-7.24(m，2H)，6.80-6.90(m，1H)，3.82-3.86(m，2H)，3.34-3.43(m，2H)，3.16-3.29 (m，6H)，2.80-2.93(m，1H)，2.51-2.67(m，4H)，2.33-2.46(m，1H)，1.66-1.69(m，2H)，1.40-1.52(m， 2H).
实施例880
(对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
880A.4-甲氧基-3-(4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)丁酸乙酯
按照合成843E所述的程序从866C、873A和(R)-(+)-2，2＇-双(二苯基膦基)-1，1＇-联萘制备880A。LC-MS分析计算值C19H28N2O6，380.19，实测值(M+H)381.19，Tr＝2.76min(方法U).
880B.3-(3-氨基-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照843F所述的程序使用中间体880B制备880B对映异构体混合物。LC-MS分析计算值 C19H30N2O4，350.22，实测值(M+H)351.22，Tr＝1.73min(方法BB).
手性分离880B对映异构体混合物(4∶96)得到对映异构体1，Tr＝5.0min和对映异构体2，Tr＝6.0min(方法BH).
880B对映异构体2.LC-MS分析计算值C19H30N2O4，350.22，实测值(M+H)351.22，Tr＝1.73 min(方法BB).
880C.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照合成843G所述的程序从880B对映异构体2制备880C。LC-MS分析计算值C26H33N3O4，451.10，实测值(M+H)452.10，Tr＝1.99min(方法CS).
实施例880：3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例843所述的程序从880C制备实施例880。LC-MS分析计算值C24H29N3O4， 423.10，实测值(M+H)424.10，Tr＝1.29min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s， 1H)，7.50-7.60(m，2H)，6.90-7.20(m，5H)，3.75-3.85(m，2H)，3.35-3.46(m，2H)，3.18-3.25(m，4H)， 2.94-3.05(m，3H)，2.56-2.69(m，4H)，2.40-2.43(m，1H)，1.40-1.60(m，4H).
实施例881-885
(对映异构体2)
按照合成实施例843所述的程序从880B对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 881-883。
按照合成实施例884所述的程序从880B对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例884 和885。
实施例886
(对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例848所述的程序从880B对映异构体2和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯制备实 施例886。LC-MS分析计算值C24H29N3O5，423.10，实测值(M+H)424.10，Tr＝1.41min(方法O). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，8.80(s，1H)，8.13-8.18(m，1H)，8.04(s，1H)，7.43- 7.47(m，1H)，7.17-7.24(m，2H)，6.80-6.90(m，1H)，3.82-3.86(m，2H)，3.34-3.43(m，2H)，3.16-3.29 (m，6H)，2.80-2.93(m，1H)，2.51-2.67(m，4H)，2.33-2.46(m，1H)，1.66-1.69(m，2H)，1.40-1.52(m， 2H).
实施例887
(非对映异构体1)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)戊酸
887A.(R)-4-(4-溴-2-硝基苯基)-3-异丙基吗啉
按照合成74C所述的程序从(R)-3-异丙基吗啉制备887A。LC-MS分析计算值C13H17BrN2O3，328.04，实测值(M+H)331.04，Tr＝3.35min(方法U).
887B.(R)-4-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-3-异丙基吗啉
按照合成74D所述的程序从887A制备887B。LC-MS分析计算值C18H27BN2O5，362.20，实 测值(M+H)295.14对于母体硼酸质量，Tr＝1.92min(方法U).
887C.3-(4-((R)-3-异丙基吗啉代)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成74E所述的程序从887B和(R)-(+)-2，2＇-双(二苯基膦基)-1，1＇-联萘制备887C。LC- MS分析计算值C19H28N2O5，364.20，实测值(M+H)365.20，Tr＝3.19min(方法U).
887D.3-(3-氨基-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)戊酸甲酯
按照合成74F所述的程序从887C制备887D(非对映异构体混合物)。LC-MS分析计算值 C19H30N2O3，334.22，实测值(M+H)335.22，Tr＝3.01min(方法U).
手性分离非对映异构体混合物(88∶12)887D得到非对映异构体1Tr＝2.8min，非对映异构 体2Tr＝3.5min(方法CT).
887D非对映异构体1：LC-MS分析计算值C19H30N2O3 334.2，实测值(M+H)335.2Tr＝3.01 min(方法U).
887E.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)戊酸甲酯
按照合成78A所述的程序从887D非对映异构体1和4-溴苄腈制备887E。LC-MS分析计 算值C26H33N3O3，435.25，实测值(M+H)436.25，Tr＝3.64min(方法U).
实施例887. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)戊酸
按照合成实施例83所述的程序从887E制备实施例887。LC-MS分析计算值C25H31N3O3， 421.23，实测值(M+H)422.23，Tr＝1.98min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(br s， 1H)，8.01(s，1H)，7.55-7.59(m，2H)，7.16(d，J＝8.40Hz，1H)，7.09-7.11(m，3H)，6.89-6.91(m， 1H)，3.62-3.69(m，3H)，3.47-3.52(m，1H)，3.10-3.30(m，1H)，2.80-2.86(m，2H)，2.68-2.72(m，1H)， 2.54-2.56(m，1H)，2.45-2.51(m，1H)，1.75-1.82(m，1H)，1.59-1.67(m，1H)，1.48-1.53(m，1H)，0.70- 0.75(m，6H)，0.64(d，J＝6.80Hz，3H).
实施例888-894
(非对映异构体1)
按照合成实施例84所述的程序从887D非对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例 888-890。
按照合成实施例78所述的程序从887D非对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例 891-894。
实施例895
(非对映异构体1)
3-(4-((R)-3-异丙基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
895A.3-(4-((R)-3-异丙基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
按照合成74G所述的程序从887D非对映异构体1和p-甲苯基异氰酸酯制备895A。LC-MS 分析计算值C27H37N3O4，467.27，实测值(M+H)468.27，Tr＝3.45min(方法U).
实施例895. 3-(4-((R)-3-异丙基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
按照合成实施例74所述的程序从895A制备实施例895。LC-MS分析计算值C26H35N3O4， 453.26，实测值(M+H)454.26，Tr＝1.81min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s， 1H)，8.38(s，1H)，8.10(s，1H)，7.36(d，J＝8.00Hz，2H)，7.09-7.16(m，3H)，6.78-6.80(m，1H)，3.70- 3.88(m，4H)，2.99-3.01(m，1H)，2.78-2.86(m，1H)，2.62-2.64(m，2H)，2.41-2.43(m，1H)，2.24(s， 3H)，1.42-1.62(m，3H)，0.79(d，J＝7.20Hz，3H)，0.67-0.73(m，6H)(注：1H埋在溶剂峰下).
实施例896和897
(非对映异构体1)
按照合成实施例74所述的程序从887D非对映异构体1和相应的异氰酸酯制备实施例896 和897。
实施例898
(非对映异构体1)
3-(4-((R)-3-异丙基吗啉代)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基) 戊酸
898A.3-(4-((R)-3-异丙基吗啉代)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)戊酸甲酯
按照合成77A所述的程序从887D非对映异构体1制备898A。LC-MS分析计算值C24H34N4O5，458.25，实测值(M+H)459.25，Tr＝3.20min(方法U).
实施例898. 3-(4-((R)-3-异丙基吗啉代)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)戊酸
按照合成实施例77所述的程序从898A制备实施例898。LC-MS分析计算值C23H32N4O5， 444.23，实测值(M+H)445.23，Tr＝1.54min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s， 1H)，9.50(s，1H)，8.15(s，1H)，7.21(d，J＝8.40Hz，1H)，6.86(dd，J＝2.00，8.00Hz，1H)，6.38(s， 1H)，3.87-3.89(m，2H)，3.72(d，J＝10.40Hz，1H)，3.56-3.59(m，2H)，3.04(d，J＝10.40Hz，1H)， 2.79-2.84(m，1H)，2.62-2.65(m，1H)，2.51-2.54(m，1H)，2.43-2.46(m，1H)，2.37(d，J＝0.80Hz， 3H)，1.48-1.59(m，3H)，0.80(d，J＝7.20Hz，3H)，0.72(t，J＝7.60Hz，3H)，0.66(d，J＝7.20Hz， 3H).
实施例899
(非对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)戊酸
899A.3-(4-((R)-3-异丙基吗啉代)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成74E所述的程序从887B和(S)-(-)-2，2＇-双(二苯基膦基)-1，1＇-联萘制备899A。LC- MS分析计算值C19H28N2O5，364.20，实测值(M+H)365.20，Tr＝3.19min(方法U).
899B.3-(3-氨基-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)戊酸甲酯
按照合成74F所述的程序从899A制备899B(非对映异构体混合物)。LC-MS分析计算值 C19H30N2O3，334.22，实测值(M+H)335.22，Tr＝3.01min(方法U).
手性分离899B非对映异构体混合物(12∶88)得到非对映异构体1Tr＝2.8min，非对映异构 体2Tr＝3.5min(方法CT).
899B非对映异构体2：LC-MS分析计算值C19H30N2O3334.2，实测值(M+H)335.2Tr＝3.01 min(方法U).
899C.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)戊酸甲酯
按照合成78A所述的程序从899B非对映异构体2和4-溴苄腈制备899C。LC-MS分析计 算值C26H33N3O3，435.25，实测值(M+H)436.25，Tr＝3.78min(方法U).
实施例899. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)戊酸
按照合成实施例83所述的程序从899C制备实施例899。LC-MS分析计算值C25H31N3O3， 421.23，实测值(M+H)422.23，Tr＝1.89min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s， 1H)，7.55-7.59(m，2H)，7.16(d，J＝8.40Hz，1H)，7.10(d，J＝8.80Hz，3H)，6.89-6.91(m，1H)，3.63- 3.69(m，3H)，3.49-3.52(m，1H)，3.01-3.03(m，1H)，2.84-2.86(m，2H)，2.68-2.73(m，1H)，2.54-2.60 (m，1H)，2.41-2.50(m，1H)，2.78-1.80(m，1H)，1.61-1.66(m，1H)，1.46-1.53(m，1H)，0.71-0.75(m， 6H)，0.64(d，J＝7.20Hz，3H).
实施例900-906
(非对映异构体2)
按照合成实施例84所述的程序从899B非对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 900-902。
按照合成实施例78所述的程序从898B非对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 903-906。
实施例907
(非对映异构体2)
3-(4-((R)-3-异丙基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
907A.3-(4-((R)-3-异丙基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
按照合成74G所述的程序从899B非对映异构体2和p-甲苯基异氰酸酯制备907A。LC-MS 分析计算值C27H37N3O4，467.27，实测值(M+H)468.27，Tr＝3.45min(方法U).
实施例907. 3-(4-((R)-3-异丙基吗啉代)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
按照合成实施例74所述的程序从907A制备实施例907。LC-MS分析计算值C26H35N3O4， 453.26，实测值(M+H)454.26，Tr＝1.82min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(s， 1H)，8.37(s，1H)，8.11(s，1H)，7.38(d，J＝8.40Hz，2H)，7.10-7.17(m，3H)，6.78-6.81(m，1H)，3.53- 3.89(m，4H)，3.01-3.32(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，2.62-2.69(m，2H)，2.40-2.49(m，1H)，2.26(s， 3H)，1.42-1.63(m，3H)，0.81(d，J＝7.20Hz，3H)，0.69-0.74(m，6H)(注：1H埋在溶剂峰下).
实施例908
(非对映异构体2)
按照合成实施例74所述的程序从899B非对映异构体2和相应的异氰酸酯制备实施例 908。
实施例909
(非对映异构体1)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
909A.3-(4-((R)-3-异丙基吗啉代)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74E所述的程序从887B、中间体843D和(R)-(+)-2，2＇-双(二苯基膦基)-1，1＇-联萘制 备909A。LC-MS分析计算值C19H28N2O6，380.19，实测值(M+H)381.19，Tr＝2.95min(方法U).
909B.3-(3-氨基-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74F所述的程序从909A制备实施例909B(非对映异构体混合物)。LC-MS分析计 算值C19H30N2O4，350.22，实测值(M+H)351.22，Tr＝2.61min(方法U).
手性分离非对映异构体混合物(97∶3)909B得到909B非对映异构体1Tr＝3.11min，909B 非对映异构体2Tr＝4.05min(方法CT).
909B非对映异构体1：LC-MS分析计算值C19H30N2O3，350.22，实测值351.22，Tr＝2.61min (方法U).
909C.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成78A所述的程序从909B非对映异构体1制备909C。LC-MS分析计算值C26H33N3O4，451.24，实测值(M+H)452.24，Tr＝3.37min(方法U).
实施例909. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例83所述的程序从909C制备实施例909。LC-MS分析计算值C25H31N3O4， 437.23，实测值(M+H)438.23，Tr＝1.38min(方法U).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s， 1H)，7.58(d，J＝8.80Hz，2H)，7.12-7.18(m，4H)，6.93-6.95(m，1H)，3.65-3.69(m，3H)，3.49-3.52 (m，2H)，3.17-3.23(m，4H)，3.00-3.50(m，1H)，2.81-2.83(m，1H)，2.65-2.69(m，2H)，2.48-2.51(m， 1H)，1.76-1.80(m，1H)，0.74(d，J＝7.20Hz，3H)，0.65(d，J＝6.80Hz，3H)(注：1H埋在溶剂峰下).
实施例910
(非对映异构体1)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例84所述的程序从909B非对映异构体1和1-溴-4-氯苯制备实施例910。 LC-MS分析计算值C24H31ClN2O4，446.19，实测值(M+H)447.19，Tr＝1.95min(方法U).1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ7.44(s，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.09-7.17(m，4H)，6.75-6.77(m，1H)，3.77- 3.82(m，1H)，3.68-3.72(m，2H)，3.38-3.52(m，3H)，3.17-3.21(m，4H)，3.01-3.06(m，1H)，2.55-2.72 (m，3H)，2.42-2.50(m，1H)，1.70-1.72(m，1H)，0.78(d，J＝7.20Hz，3H)，0.66(d，J＝6.80Hz，3H).
实施例911
(非对映异构体1)
3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
911A.3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74G所述的程序从909B非对映异构体1和4-异氰酸根合苄腈制备911A。LC-MS 分析计算值C27H34N4O5，494.25，实测值(M+H)495.25，Tr＝2.93min(方法U).
实施例911. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例83所述的程序从911A制备实施例911。LC-MS分析计算值C26H32N4O5， 480.23，实测值(M+H)481.23，Tr＝1.21min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s， 1H)，8.55(s，1H)，8.12(d，J＝2.00Hz，1H)，7.69-7.76(m，4H)，7.21(d，J＝8.40Hz，1H)，6.90(dd，J ＝2.00，8.20Hz，1H)，3.72-3.91(m，3H)，3.51-3.59(m，2H)，3.20-3.24(m，4H)，3.03-3.05(m，1H)， 2.63-2.68(m，3H)，2.42-2.45(m，1H)，1.59-1.63(m，1H)，0.81(d，J＝7.20Hz，3H)，0.70(d，J＝7.20 Hz，3H)(注：1H埋在溶剂峰下).
实施例912
(非对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
912A.3-(4-((R)-3-异丙基吗啉代)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74E所述的程序从887B、843D和(S)-(-)-2，2＇-双(二苯基膦基)-1，1＇-联萘制备 912A。LC-MS分析计算值C19H28N2O6，380.19，实测值(M+H)381.19，Tr＝2.96min(方法U).
912B.3-(3-氨基-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74F所述的程序从912A制备912B。LC-MS分析计算值C19H30N2O4，350.22，实测 值(M+H)351.22，Tr＝2.61min(方法U).
手性分离912B非对映异构体混合物(5∶95)得到非对映异构体1Tr＝3.11min，非对映异构 体2Tr＝4.01min(方法CT).
912B非对映异构体2：LC-MS分析计算值C19H30N2O3，350.22，实测值(M+H)351.22，Tr＝ 2.61min(方法U).
912C.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成78A所述的程序从912B非对映异构体2制备912C。LC-MS分析计算值C26H33N3O4，451.24，实测值(M+H)452.24，Tr＝3.37min(方法U).
实施例912. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例83所述的程序从912C制备实施例912。LC-MS分析计算值C25H31N3O4， 437.23，实测值(M+H)438.23，Tr＝1.38min(方法U).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s， 1H)，7.58(d，J＝8.80Hz，2H)，7.12-7.18(m，4H)，6.93-6.95(m，1H)，3.65-3.69(m，3H)，3.49-3.52 (m，2H)，3.17-3.23(m，4H)，3.00-3.50(m，1H)，2.81-2.83(m，1H)，2.65-2.69(m，2H)，2.48-2.51(m， 1H)，1.76-1.80(m，1H)，0.74(d，J＝7.20Hz，3H)，0.65(d，J＝6.80Hz，3H)(注：1H埋在溶剂峰下).
实施例913
(非对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例84所述的程序从912B非对映异构体2和1-溴-4-氯苯制备实施例913。 LC-MS分析计算值C24H31ClN2O4，446.19，实测值(M+H)447.19，Tr＝1.95min(方法U).1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ7.44(s，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.09-7.17(m，4H)，6.75-6.77(m，1H)，3.77- 3.82(m，1H)，3.68-3.72(m，2H)，3.38-3.52(m，3H)，3.17-3.21(m，4H)，3.01-3.06(m，1H)，2.55-2.72 (m，3H)，2.42-2.50(m，1H)，1.70-1.72(m，1H)，0.78(d，J＝7.20Hz，3H)，0.66(d，J＝6.80Hz，3H).
实施例914
(非对映异构体2)
按照合成实施例78所述的程序从912B非对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 914。
实施例915
(非对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
915A.3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74G所述的程序从912B非对映异构体2和4-异氰酸根合苄腈制备915A。LC-MS 分析计算值C27H34N4O5，494.25，实测值(M+H)495.25，Tr＝3.05min(方法U).
实施例915. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((R)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例83所述的程序从915A制备实施例915。LC-MS分析计算值C26H32N4O5， 480.23，实测值(M+H)481.23，Tr＝1.21min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s， 1H)，8.56(s，1H)，8.13(d，J＝2.00Hz，1H)，7.70-7.77(m，4H)，7.22(d，J＝8.00Hz，1H)，6.91-6.93 (m，1H)，3.74-3.93(m，3H)，3.51-3.58(m，2H)，3.18-3.26(m，4H)，3.04-3.06(m，1H)，2.64-2.69(m， 2H)，2.45-2.50(m，1H)，1.55-1.65(m，1H)，0.82(d，J＝7.20Hz，3H)，0.71(d，J＝7.20Hz，3H)(注： 2H埋在溶剂峰下).
实施例916
(对映异构体1)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
916A.3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-氟-5-硝基苯基)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯
按照合成133B所述的程序从133A和843D制备916A。LC-MS分析计算值C19H25FN2O6，396.17，实测值(M+H)397.17，Tr＝3.17min(方法U).
916B.3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成133C所述的程序从916A制备916B。LC-MS分析计算值C19H29FN2O4，368.21，实测值(M+H)369.21，Tr＝2.65min(方法U).
手性分离外消旋体916B得到对映异构体1，Tr＝11.56min和对映异构体2，Tr＝16.43min (方法BZ).
916B对映异构体1，LC-MS分析计算值C19H29FN2O4，368.21，实测值(M+H)369.21，Tr＝ 2.69min(方法U).
916B对映异构体2，LC-MS分析计算值C19H29FN2O4，368.21，实测值(M+H)369.21，Tr＝ 2.68min(方法U).
916C.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲 酯
按照合成83A所述的程序从916B对映异构体1和4-溴苄腈制备916C。LC-MS分析计算 值C26H32FN3O4，469.23，实测值(M+H)470.23，Tr＝3.4min(方法U).
实施例916.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基 丁酸
按照合成实施例83所述的程序从916C制备实施例916。LC-MS分析计算值C25H30FN3O4， 455.22，实测值(M+H)456.22，Tr＝1.84min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ400MHz， DMSO-d6：δ7.99(s，1H)，7.63(d，J＝8.80Hz，2H)，7.28(d，J＝8.80Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.73(d，J ＝12.80Hz，1H)，3.77-3.80(m，2H)，3.42-3.49(m，2H)，3.21-3.27(m，5H)，3.00-3.15(m，3H)，2.60- 2.65(m，1H)，2.44-2.46(m，1H)，1.55-1.68(m，2H)，1.32-1.40(m，2H)，0.82(t，J＝7.20Hz，3H) (注：1H埋在溶剂峰下).
实施例917
(对映异构体1)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
917A.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基 丁酸甲酯
按照合成74G所述的程序从916B对映异构体1和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯制备917A。 LC-MS分析计算值C26H32ClF2N3O5，539.20，实测值(M+H)540.20，Tr＝3.48min(方法U).
实施例917. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟苯基)-4-甲 氧基丁酸
按照合成实施例74所述的程序从917A制备实施例917。LC-MS分析计算值C25H30ClF2N3O5，525.18，实测值(M+H)526.18，Tr＝1.70min(方法O).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.62(s，1H)，8.89(s，1H)，8.08-8.12(m，1H)，7.95(s，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.22-7.24 (m，1H)，6.70-6.74(m，1H)，3.62-3.80(m，2H)，3.20-3.27(m，5H)，3.03-3.12(m，2H)，2.61-2.65(m， 1H)，2.41-2.49(m，1H)，1.94-2.30(m，1H)，1.41-1.58(m，4H)，0.83(t，J＝7.20Hz，3H)(注：2H埋 在水峰下，1H埋在溶剂峰下).
实施例918
(对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
918A.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲 酯
按照合成83A所述的程序从916B对映异构体2和4-溴苄腈制备918A。LC-MS分析计算 值C26H32FN3O4，469.23，实测值(M+H)470.23，Tr＝3.36min(方法U).
实施例918. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基 丁酸
按照合成实施例83所述的程序从918A制备实施例918。LC-MS分析计算值C25H30FN3O4， 455.22，实测值(M+H)456.22，Tr＝1.42min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(s， 1H)，7.63(d，J＝8.80Hz，2H)，7.28(d，J＝8.80Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.73(d，J＝12.80Hz，1H)， 3.77-3.80(m，2H)，3.42-3.49(m，2H)，3.21-3.27(m，5H)，3.00-3.15(m，3H)，2.60-2.65(m，1H)，2.44- 2.46(m，1H)，1.55-1.68(m，2H)，1.32-1.40(m，2H)，0.82(t，J＝7.20Hz，3H)(注：1H埋在溶剂峰 下).
实施例919
(对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
919A.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基 丁酸甲酯
按照合成74G所述的程序从916B对映异构体2和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯制备919A。 LC-MS分析计算值C26H32ClF2N3O5，539.20，实测值(M+H)540.20，Tr＝3.49min(方法U).
实施例919. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-氟苯基)-4-甲 氧基丁酸
按照合成74所述的程序从919A制备实施例919。LC-MS分析计算值C25H30ClF2N3O5，525.18，实测值(M+H)526.18，Tr＝1.48min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，8.89(s，1H)，8.09-8.13(m，1H)，7.96(s，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.21-7.24(m，1H)，6.70-6.74 (m，1H)，3.72-3.90(m，2H)，3.40-3.51(m，3H)，3.17-3.26(m，4H)，3.04-3.14(m，4H)，2.61-2.67(m， 1H)，2.41-2.50(m，1H)，1.95-2.04(m，1H)，1.18-1.58(m，3H)，0.84(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例920
(对映异构体1)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
920A.3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成95C所述的程序从95B和843D制备920A。LC-MS分析计算值C20H31FN2O5，398.22，实测值(M+H)399.22，Tr＝3.93min(方法U).
920B.3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成95D所述的程序从920A制备920B。LC-MS分析计算值C20H33FN2O3，368.24，实 测值(M+H)369.24，Tr＝3.88min(方法U).
手性分离外消旋体920B得到对映异构体1，Tr＝1.95min和对映异构体2，Tr＝2.46min(方 法CV).
920B对映异构体1：LC-MS分析计算值C20H33FN2O3，368.24，实测值(M+H)369.24，Tr＝ 3.88min(方法U).
920B对映异构体2：LC-MS分析计算值C20H33FN2O3，368.24，实测值(M+H)369.24，Tr＝ 3.88min(方法U).
920C.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成95E所述的程序从920B对映异构体1制备920C。LC-MS分析计算值C26H36ClFN2O3，478.24，实测值(M+H)479.24，Tr＝4.68min(方法U).
实施例920. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例95所述的程序从920C制备实施例920。LC-MS分析计算值C25H34ClFN2O3，464.22，实测值(M+H)465.22，Tr＝2.62min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(s，1H)，7.33(d，J＝8.80Hz，2H)，7.13(d，J＝8.80Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.58(d，J＝ 13.20Hz，1H)，3.16-3.21(m，6H)，2.57-2.69(m，5H)，2.39-2.45(m，1H)，1.56-1.63(m，2H)，0.85(d， J＝6.40Hz，12H).
实施例921
(对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
921A.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成920C所述的程序从920B对映异构体2制备921A。LC-MS分析计算值C26H36ClFN2O3，478.24，实测值(M+H)479.24，Tr＝4.50min(方法U).
实施例921. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例920所述的程序从921A制备实施例921。LC-MS分析计算值C25H34ClFN2O3，464.22，实测值(M+H)465.22，Tr＝2.63min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(s，1H)，7.33(d，J＝8.80Hz，2H)，7.13(d，J＝8.40Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.58(d，J＝ 13.60Hz，1H)，3.13-3.21(m，6H)，2.57-2.69(m，5H)，2.39-2.45(m，1H)，1.55-1.64(m，2H)，0.85(d， J＝6.40Hz，12H).
实施例922-925
(对映异构体1)
按照合成实施例920所述的程序从920B对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例 922-925。
实施例926-928
(对映异构体2)
按照合成实施例921所述的程序从920B对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 926-928。
实施例928
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
928A.4-甲氧基-3-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸乙酯
向外消旋体694A(500mg，1.753mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中的搅拌溶液中加入 四氢-2H-吡喃-4-胺、01HCl(241mg，1.753mmol)和二乙基异丙基乙基胺(0.918mL，5.26 mmol)。在110℃搅拌反应混合物过夜。冷却反应混合物至室温并用乙酸乙酯(30mL)稀释，用 10％盐水溶液(4×15mL)洗涤。用乙酸乙酯(10mL)反萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥并 减压浓缩以得到粗物质。所得粗物质通过快速色谱纯化得到928A(橙色液体，500mg，1.310 mmol，74.7％产率)。LC-MS分析计算值C18H26N2O6，366.17，实测值(M+H)367.17，Tr＝2.68min (方法U).
928B.3-(3-氨基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照合成694B所述的程序从928A制备928B。LC-MS分析计算值C18H28N2O4，336.20，实 测值(M+H)337.20，Tr＝1.07min(方法BB).
928C.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
向928B(90mg，0.268mmol)在二氧杂环己烷(1mL)中的搅拌溶液中加入于二氧杂环己烷 (1mL)中的4-溴苄腈(39.0mg，0.214mmol)和碳酸铯(131mg，0.401mmol)。用氮气净化反应混合 物5min，然后加入Xantphos(15.48mg，0.027mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(4.61mg，8.03 μmol)。密封反应混合物并在110℃搅拌过夜。冷却反应混合物至室温，并用乙酸乙酯(5mL)稀 释，用10％盐水溶液(2×5mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗物质；通过快速 色谱纯化得到外消旋体928C(褐色糊状蜡，30mg，0.069mmol，25.6％产率)。LC-MS分析计算值 C25H31N3O4，437.23，实测值(M+H)438.23，Tr＝2.15min(方法BB).
实施例928. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例694所述的程序从928C制备外消旋体实施例928。LC-MS分析计算值 C23H27N3O4，409.20，实测值(M+H)410.20，Tr＝1.08min(方法BB).
手性分离外消旋体实施例928得到对映异构体1，Tr＝2.64min和对映异构体2，Tr＝3.74 min(方法BS).
实施例928对映异构体1：LC-MS分析计算值C23H27N3O4，409.20，实测值(M+H)410.20，Tr＝1.186min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.48-7.53(m，2H)，6.94-6.97 (m，2H)，6.69-6.73(m，3H)，4.39-4.42(m，1H)，3.80-3.83(m，2H)，3.38-3.42(m，5H)，3.21(s，3H)， 3.08-3.18(m，1H)，2.61(dd，J＝5.60，15.60Hz，1H)，2.39(dd，J＝9.20，15.40Hz，1H)，1.84-1.86(m， 2H)，1.32-1.34(m，2H).
实施例928对映异构体2：LC-MS分析计算值C23H27N3O4，409.20，实测值(M+H)410.20，Tr＝1.189min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(s，1H)，7.47-7.50(m，2H)，6.93-6.96 (m，2H)，6.69-6.73(m，3H)，4.39-4.42(m，1H)，3.80-3.82(m，2H)，3.38-3.41(m，5H)，3.20(s，3H)， 3.09-3.18(m，1H)，2.58-2.62(m，1H)，2.37-2.41(m，1H)，1.83-1.85(m，2H)，1.30-1.39(m，2H).
实施例929
(非对映异构体1)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
929A.3-(4-((S)-3-异丙基吗啉代)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74E所述的程序从74D、(R)-(+)-2，2＇-双(二苯基膦基)-1，1＇-联萘和(E)-4-甲氧基丁- 2-烯酸甲酯制备929A。LC-MS分析计算值C19H28N2O6380.19，实测值[M+H]381.2Tr＝3.59min (方法CQ).
929B.3-(3-氨基-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74F所述的程序从929A制备929B(非对映异构体混合物)。LC-MS分析计算值 C19H30N2O4 350.2，实测值[M+H]351.2Tr＝2.49min(方法U).
手性分离929B非对映异构体混合物(96∶4)得到非对映异构体1Tr＝6.92min，非对映异构 体2Tr＝5.63min(方法CY).
929B非对映异构体1：LC-MS分析计算值C19H30N2O4 350.2，实测值[M+H]351.2Tr＝2.54 min(方法U).
929C.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成78A所述的程序从929B非对映异构体1制备929C。LC-MS分析计算值C26H33N3O4，451.24，实测值(M+H)452.24，Tr＝3.86min(方法U).
实施例929：3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例83所述的程序从929C制备实施例929。LC-MS分析计算值C25H31N3O4， 437.23，实测值(M+H)438.23，Tr＝1.38min(方法U).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s， 1H)，7.57(d，J＝8.80Hz，2H)，7.11-7.18(m，4H)，6.92-6.95(m，1H)，3.64-3.68(m，3H)，3.44-3.51 (m，2H)，3.17-3.24(m，5H)，3.03-3.04(m，1H)，2.80-2.83(m，1H)，2.62-2.68(m，2H)，2.46-2.50(m， 1H)，1.73-1.79(m，1H)，0.73(d，J＝6.80Hz，3H)，0.63(d，J＝6.80Hz，3H).
实施例930
(非对映异构体1)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例84所述的程序从929B非对映异构体1和1-溴-4-氯苯制备实施例930。 LC-MS分析计算值C24H31ClN2O4，446.19，实测值(M+H)447.19，Tr＝1.94min(方法U).1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ7.45(s，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.13-7.18(m，3H)，7.09-7.10(m，1H)，6.76- 6.78(m，1H)，3.78-3.81(m，1H)，3.69-3.72(m，2H)，3.49-3.52(m，1H)，3.18-3.22(m，5H)，3.03-3.05 (m，1H)，2.60-2.71(m，3H)，2.51-2.55(m，1H)，2.41-2.47(m，1H)，1.70-1.73(m，1H)，0.79(d，J＝ 6.80Hz，3H)，0.67(d，J＝6.80Hz，3H).
实施例931
(非对映异构体1)
按照合成实施例78所述的程序从929B非对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例 931。
实施例932
(非对映异构体1)
3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
932A.3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74G所述的程序从929B非对映异构体1和4-异氰酸根合苄腈制备932A。LC-MS 分析计算值C27H34N4O5，494.25，实测值(M+H)495.25，Tr＝3.53min(方法U).
实施例932. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例83所述的程序从932A制备实施例932。LC-MS分析计算值C26H32N4O5， 480.23，实测值(M+H)481.23，Tr＝1.62min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s， 1H)，8.55(s，1H)，8.13(d，J＝2.00Hz，1H)，7.70-7.76(m，4H)，7.22(d，J＝8.40Hz，1H)，6.91(dd，J ＝1.60，8.20Hz，1H)，3.72-3.95(m，3H)，3.54-3.60(m，2H)，3.17-3.26(m，4H)，3.02-3.08(m，1H)， 2.64-2.69(m，3H)，2.45-2.51(m，1H)，1.60-1.62(m，1H)，0.82(d，J＝7.20Hz，3H)，0.71(d，J＝6.80 Hz，3H)(注：1H埋在溶剂峰下).
实施例933
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸(非对映异构体2)
933A.3-(4-((S)-3-异丙基吗啉代)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74E所述的程序从74D、(S)-(-)-2，2＇-双(二苯基膦基)-1，1＇-联萘和(E)-4-甲氧基丁-2- 烯酸甲酯制备933A。LC-MS分析计算值C19H28N2O6380.19，实测值[M+H]381.2Tr＝2.68min (方法CQ).
933B.3-(3-氨基-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74F所述的程序从933A制备933B(非对映异构体混合物)。LC-MS分析计算值 C19H30N2O4，350.2，实测值[M+H]351.2，Tr＝2.49min(方法U).
手性分离933B非对映异构体混合物(3∶97)得到非对映异构体1Tr＝6.92min，非对映异构 体2Tr＝5.63min(方法CY).
933B非对映异构体2：LC-MS分析计算值C19H30N2O4 350.2，实测值[M+H]351.2，Tr＝3.06 min(方法U).
933C.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成78A所述的程序从933B非对映异构体2制备933C。LC-MS分析计算值C26H33N3O4，451.24，实测值(M+H)452.24，Tr＝3.33min(方法U).
实施例933. 3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例83所述的程序从933C制备实施例933。LC-MS分析计算值C25H31N3O4， 437.23，实测值(M+H)438.23，Tr＝1.58min(方法U).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s， 1H)，7.57(d，J＝8.80Hz，2H)，7.11-7.18(m，4H)，6.92-6.95(m，1H)，3.64-3.68(m，3H)，3.44-3.51 (m，2H)，3.17-3.24(m，5H)，3.03-3.04(m，1H)，2.80-2.83(m，1H)，2.62-2.68(m，2H)，2.46-2.50(m， 1H)，1.73-1.79(m，1H)，0.73(d，J＝6.80Hz，3H)，0.63(d，J＝6.80Hz，3H).
实施例934
(非对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例84所述的程序从933B非对映异构体2和1-溴-4-氯苯制备实施例934。 LC-MS分析计算值C24H31ClN2O4，446.19，实测值(M+H)447.19，Tr＝1.95min(方法U).1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ7.45(s，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.13-7.18(m，3H)，7.09-7.10(m，1H)，6.76- 6.78(m，1H)，3.78-3.81(m，1H)，3.69-3.72(m，2H)，3.49-3.52(m，1H)，3.18-3.22(m，5H)，3.03-3.05 (m，1H)，2.60-2.71(m，3H)，2.51-2.55(m，1H)，2.41-2.47(m，1H)，1.70-1.73(m，1H)，0.79(d，J＝ 6.80Hz，3H)，0.67(d，J＝6.80Hz，3H).
实施例935
(非对映异构体2)
按照合成实施例78所述的程序从933B非对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 935。
实施例936
(非对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
936A.3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74G所述的程序从933B非对映异构体2和4-异氰酸根合苄腈制备936A。LC-MS 分析计算值C27H34N4O5，494.25，实测值(M+H)495.25，Tr＝3.53min(方法U).
实施例936. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((S)-3-异丙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例83所述的程序从936A制备实施例936。LC-MS分析计算值C26H32N4O5， 480.23，实测值(M+H)481.23，Tr＝1.62min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(s， 1H)，8.53(s，1H)，8.12(d，J＝2.00Hz，1H)，7.69-7.75(m，4H)，7.21(d，J＝8.40Hz，1H)，6.90(d，J ＝10.40Hz，1H)，3.72-3.98(m，3H)，3.52-3.60(m，1H)，3.23-3.27(m，4H)，3.02-3.08(m，1H)，2.64- 2.69(m，3H)，2.42-2.47(m，1H)，1.60-1.62(m，1H)，0.82(d，J＝7.20Hz，3H)，0.71(d，J＝6.80Hz， 3H)(注：2H埋在溶剂峰下).
实施例937
(对映异构体2)
按照合成实施例867所述的程序从870B对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 937。
实施例938
(非对映异构体1)
按照合成实施例78所述的程序从909B非对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例 938。
实施例939
(对映异构体1)
3-(4-((1-苄基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)苯基)戊酸
939A.1-苄基-N-乙基哌啶-4-胺
在室温下向含有15g粉状和活性4A°分子筛的MeOH(60mL)和THF(15mL)的搅拌溶液中顺序加入1-苄基-哌啶-4-酮(6g，31.7mmol)、2M乙胺的THF溶液(15.9mL，31.7mmol)，并搅拌反应混合物6h。冷却反应混合物至0℃，按份加入NaBH4(2.39g，63.4mmol)，并室温搅拌6h。用冰冷水(250mL)淬灭反应混合物，并减压浓缩。然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水溶液。 合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到939A(无色液体，(浅褐色油状物，5.65g，25.9 mmol，82.0％产率).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.21(m，5H)，3.48(s，2H)，2.86-2.82(m， 2H)，2.69-2.62(m，2H)，2.49-2.42(m，1H)，2.16-1.99(m，4H)，1.96-1.82(m，2H)，1.12-1.07 (m，3H).
939B.2-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷
在室温下用氩气净化于可密封的烧瓶中的1-溴-4-氟苯(20g，114mmol)、双(新戊基乙二醇) 二硼(31.0g，137mmol)和乙酸钾(33.6g，343mmol)的甲苯(200mL)混合物20分钟，然后加入 PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(2.8g，3.43mmol)，密封烧瓶并在80℃加热反应2h。冷却反应混合 物至RT并倾入水中，用EtOAc(2×150mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干 燥，过滤并减压浓缩。粗样品通过硅胶快速色谱纯化以得到939B(白色固体，21g，96mmol，84％ 产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(dd，J＝8Hz，6.6Hz，2H)，7.16(dd，J＝10Hz，8.8Hz， 2H)，3.75(s，4H)，0.95(s，6H).
939C.3-(4-氟苯基)戊酸甲酯
向939B(5g，24.03mmol)和(E)-戊-2-烯酸甲酯(4.1g，36.1mmol)在1，4-二氧杂环己烷(100 mL)中的搅拌的和氩气鼓泡的溶液中加入1M氢氧化钠(21.94mL，21.94mmol)和(R)-BINAP (0.329g，0.529mmol)，继续鼓泡，然后加入氯二(乙烯基)铑(I)二聚体(0.093g，0.024mmol)，并 鼓入氩气另外5分钟。在50℃在密封管中加热反应混合物16h。冷却反应混合物至室温并用乙酸 (1.238mL，21.63mmol)淬灭，并将其搅拌5分钟，然后在乙酸乙酯(250ml)和水(100mL)之间分 配。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并 减压浓缩以得到粗物质。粗样品通过硅胶快速色谱纯化以得到939C(淡黄色油状物，4.1g，17.55 mmol，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.26-7.23(m，2H)，7.12-7.08(m，2H)，3.57 (s，3H)，2.92-2.90(m，1H)，2.72-2.2.69(dd，J＝15.4Hz，8Hz，1H)，2.68-2.50(m，1H)，1.66-1.51 (m，2H)，0.70(t，J＝7.4Hz，3H).
939D.3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向在冷却条件下的3-(4-氟苯基)戊酸甲酯(5g，23.78mmol)在H2SO4(80mL，1501mmol)中 的搅拌溶液中加入硝酸钾(2.89g，28.5mmol)。然后室温搅拌反应20min。将反应混合物倾入碎 冰中，用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗 物质。粗样品通过硅胶快速色谱纯化以得到939D(黄色液体，4g，14.89mmol，62.6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(dd，J＝7.2Hz，2.4Hz，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.54-7.49(dd， J＝11.2Hz，8.8Hz，1H)，3.50(s，3H)，3.07-3.04(m，1H)，2.79-2.73(m，1H)，2.69-2.63(m，1H)，1.70-1.56(m，2H)，0.72(t，J＝7.6Hz，3H).
939E.3-(4-((1-苄基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
搅拌939D(0.49g，1.92mmol)、939A(0.35g，1.60mmol)和DIPEA(0.56mL，3.2mmol)的 混合物，并在无溶剂的情况下在160℃加热16h。冷却反应混合物至RT并倾入水中(50mL)，用 EtOAc(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到 粗物质。粗样品通过中性氧化铝快速色谱纯化以得到939E(橙色油状物，0.385g，0.535mmol， 33％产率)。LC-MS分析计算值C26H35BrN3O4 453.263，实测值[M+H]454.2，Tr＝3.874min(方法 U).
939F.3-(3-氨基-4-((1-苄基哌啶-4-基)(乙基)氨基)苯基)戊酸甲酯
向939E(0.335g，0.739mmol)在乙醇(10mL)、THF(5ml)中的搅拌溶液中加入水(2.5mL)，然后加入氯化铵(593mg，11.08mmol)。搅拌混合物5min，然后在0℃用锌(724mg，11.08mmol)处理。室温搅拌混合物4h。减压浓缩反应混合物以得到残留物。用乙酸乙酯(30mL)稀释残留物，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗残留物。残留物通过SFC纯化以得到939F对映异构体1(褐色油状物，210mg，0.495mmol，67％产率)。LC-MS分析计算值C26H37N3O2423.289，实测值[M+H]424.4，Tr＝3.133min(方法U).
手性LC纯度(92∶8)显示939F对映异构体1Tr＝13.54min，939F对映异构体2Tr＝14.48 min(方法DQ)，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
939G.3-(4-((1-苄基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
向939F对映异构体1(30mg，0.07mmol)、5-溴-2-乙氧基吡啶(21.5mg，0.106mmol)、Xantphos(8.2mg，0.014mmol)、碳酸铯(69.2mg，0.212mmol)的1，4-二氧杂环己烷(5mL)混合物 中鼓入氩气5分钟。然后加入双(二亚苄基丙酮)钯(4.07mg，7.08μmol)，并使氩气鼓泡通过混合 物5分钟。密封反应混合物并在110℃在密封管中加热6h。使反应混合物冷却至室温并减压浓 缩以得到残留物。在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)的混合物中重构残留物。分离有机层并用乙酸 乙酯(2×20mL)萃取水层。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩以得到粗制939G对映异构体1，将其用于下一步而不进行进一步纯化(浅褐色固 体，35mg，0.017mmol，23.55％产率)。LC-MS分析计算值C23H43N5O3545.337，实测值[M+H] 546.4，Tr＝3.073min(方法U).
实施例939对映异构体1. 3-(4-((1-苄基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基) 苯基)戊酸
向939G对映异构体1(40mg，0.073mmol)在MeOH(2mL)、THF(2mL)和水(2mL)的混 合物中的搅拌溶液中加入LiOH(14.04mg，0.586mmol)，并室温搅拌4h。浓缩反应混合物并用饱和柠檬酸溶液酸化水溶液(pH～4-5)。用水(5mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用 水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到残留 物。通过制备LCMS纯化残留物以得到实施例939对映异构体1(灰白色固体，8.4mg，0.016， 21.3％产率)。LC-MS分析计算值C31H41N5O3531.321，实测值[M+H]532.3，Tr＝1.785min(方法 O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，2H)，7.30-7.21(m，6H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82 (s，1H)，6.66(dd，J＝8Hz，1.6Hz，1H)，4.32-4.26(m，2H)，3.37(s，2H)，3.17(s，1H)，2.99-2.94(m， 3H)，2.78-2.73(m，5H)，2.51-2.39(m，2H)，1.70(d，J＝10.4Hz，2H)，1.71-1.43(m，4H)，1.32(t， J＝7.2Hz，3H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)，0.69(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例940
(对映异构体1)
按照合成实施例939所述的程序使用939F对映异构体1和相应的芳基溴化物制备实施例 940。
实施例943
(对映异构体2)
按照合成实施例939所述的程序使用942D对映异构体2和相应的芳基溴化物制备实施例 943对映异构体2。
实施例945
(非对映异构体1和非对映异构体2)
3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)戊酸
945A.N-乙基四氢呋喃-3-胺
在室温下向含有14g粉状和活性4A°分子筛的MeOH(60mL)和THF(15mL)的搅拌溶液中顺序加入二氢呋喃-3(2H)-酮(6g，69.7mmol)、2M乙胺的THF溶液(34.8mL，69.7mmol)，并搅拌反应混合物16h。冷却反应混合物至0℃，按份加入NaBH4(5.27g，139mmol)，并室温搅拌2h。用冰冷水(250mL)淬灭反应混合物，并减压浓缩。然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水溶液。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到945A(浅褐色油状物，6.7g，58.2mmol， 83.0％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.99-3.89(m，2H)，3.83-3.69(m，2H)，3.57-3.53(m， 1H)，3.4(br s，1H)，2.84-2.79(m，1H)，2.26-2.20(m，1H)，2.00-1.85(m，1H)，1.80-1.60(m，1H)， 1.32-1.21(m，3H).
945B.3-(4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
搅拌939D(0.931g，3.65mmol)、945A(0.35g，3.04mmol)和DIPEA(1.06mL，6.08mmol) 的混合物，并在无溶剂的情况下在160℃加热16h。冷却反应混合物至RT并倾入水中(50 mL)，用EtOAc(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓 缩以得到粗物质。粗样品通过中性氧化铝快速色谱纯化以得到945B(橙色油状物，0.485g，1.066 mmol，35％产率).LC-MS分析计算值C18H26N2O5350.184，实测值[M+H]351.2，Tr＝2.940min(方 法DR).
945C.3-(3-氨基-4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
向945B(0.375g，1.07mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中小心加入Pd/C(0.114g，0.107 mmol)。接着抽空烧瓶然后用氮气净化，然后加压至氢气大气压3h。通过床过滤反应 混合物，用乙醇(30ml)洗涤并减压浓缩滤液以得到945C非对映异构体混合物。LC-MS分析计算 值C18H28N2O3320.210，实测值[M+H]321.2，Tr＝3.024min(方法N).
纯化和手性分离945C非对映异构体混合物得到作为单一非对映异构体的945C非对映异构 体1和945C非对映异构体2。非对映异构体1Tr＝3.09min和对映异构体2Tr＝3.48min(方法 DS).
945C非对映异构体1.(0.13g，0.812mmo1，75.8％产率).LC-MS分析计算值C18H28N2O3 320.2，实测值[M+H]321.2，Tr＝2.671min(方法N).
945C非对映异构体2.(0.125g，0.780mmol，73％产率).LC-MS分析计算值C18H28N2O3320.2，实测值[M+H]321.2，Tr＝2.510min(方法N).
945D.3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
向945C非对映异构体1(30mg，0.094mmol)、5-溴-2-乙氧基吡啶(28.5mg，0.140mmol)、 Xantphos(10.8mg，0.019mmol)、碳酸铯(92mg，0.281mmol)的1，4-二氧杂环己烷(3mL)混合物 中鼓入氩气5分钟。然后加入双(二亚苄基丙酮)钯(5.38mg，9.36μmol)并使氩气鼓泡通过混合物 5分钟。密封反应混合物并在110℃在密封管中加热6h。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩 以得到残留物。在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)的混合物中重构残留物。分离有机层并用乙酸乙 酯(2×20mL)萃取水层。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过 滤并减压浓缩以得到粗物质，将其通过快速色谱纯化以得到945D非对映异构体1(浅褐色固体， 34mg，0.069mmol，73.7％产率)。LC-MS分析计算值C24H34N4O4 442.258，实测值[M+H]443.4，Tr＝3.027min(方法BD).
实施例945非对映异构体1.3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基) 苯基)戊酸
向945D非对映异构体1(32mg，0.065mmol)在MeOH(2mL)、THF(2mL)和水(2mL)的 混合物中的搅拌溶液中加入LiOH(12.47mg，0.521mmol)，并室温搅拌4h。浓缩反应混合物并用饱和柠檬酸溶液酸化水溶液(pH～4-5)。用水(5mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。 用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到残留 物。通过制备LCMS纯化残留物以得到实施例945非对映异构体1(灰白色固体，3mg，6.93μmol， 10.65％产率)。LC-MS分析计算值C23H32N4O4 428.242，实测值[M+H]429.3，Tr＝1.604min(方法 O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，2H)，7.34(s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，6.79(s，1H)， 6.66(d，J＝8Hz，1H)，4.32-4.26(m，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.68-3.59(m，3H)，2.90-2.86(m， 2H)，2.76(m，1H)，2.41-2.39(m，1H)，1.87(m，1H)，1.75(m，1H)，1.58(m，1H)，1.45(m，1H)，1.32 (t，J＝7.2Hz，3H)，0.80(t，J＝7Hz，3H)，0.70(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例945非对映异构体2.3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基) 苯基)戊酸
按照合成实施例945非对映异构体1所述的程序使用945C非对映异构体2和5-溴-2-乙氧 基嘧啶合成实施例945非对映异构体2(灰白色固体，8mg，0.018，33.4％产率)。LC-MS分析计算 值C23H32N4O4 428.242，实测值[M+H]429.3，Tr＝1.610min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO- d6)δ8.41(s，2H)，7.34(s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，4.32-4.26 (m，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.68-3.59(m，3H)，2.90-2.86(m，2H)，2.76(m，1H)，2.41-2.39(m， 1H)，1.87(m，1H)，1.75(m，1H)，1.58(m，1H)，1.45(m，1H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，0.80(t，J＝7Hz， 3H)，0.70(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例946
(非对映异构体1和非对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)戊酸
946A.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
在室温下向945C非对映异构体1(25mg，0.078mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中加入 4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯(13.38mg，0.078mmol)。室温搅拌反应混合物4h。减压除去溶剂以得 到946A。将粗物质用于下一步而不进行进一步纯化(灰白色固体，25mg，0.022mmol，28.9％产 率)。LC-MS分析计算值C25H31ClFN3O4 491.199，实测值[M+H]492.2，Tr＝3.519min(方法CQ).
实施例946非对映异构体1. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)苯 基)戊酸
向946A(11mg，0.023mmol)在MeOH(5mL)、水(5mL)和THF(5mL)中的搅拌溶液中加入LiOH(4.28mg，0.179mmol)，并室温搅拌4h。浓缩反应混合物并用饱和柠檬酸溶液酸化水溶 液(pH～4-5)。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水溶液。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得 到褐色残留物。通过制备LC-MS纯化残留物以得到实施例946非对映异构体1(灰白色固体，2.5 mg，5.04μmol，22.5％产率)。LC-MS分析计算值C24H29ClFN3O4 477.183，实测值[M+H]478.2，Tr＝1.866min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，8.85(s，1H)，8.14(t，J＝9Hz， 1H)，7.46(dd，J＝2.4Hz，1H)，7.21-7.19(m，2H)，6.83(dd，J＝8Hz，1.6Hz，1H)，3.78-3.71(m，4H)，3.66-3.62(m，2H)，2.90-2.87(m，2H)，2.51-2.42(m，2H)，1.88-1.86(m，1H)，1.69-1.62(m， 2H)，1.50-1.48(m，1H)，0.79(t，J＝7Hz，3H)，0.71(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例946非对映异构体2. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)苯 基)戊酸
按照合成实施例946非对映异构体1所述的程序使用945C非对映异构体2和4-氯-2-氟-1- 异氰酸根合苯合成实施例946非对映异构体2(灰白色固体，16.1mg，0.033mmol，78％产率)。LC- MS分析计算值C24H29ClFN3O4 477.183，实测值[M+H]478.2，Tr＝1.856min(方法O).1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，8.85(s，1H)，8.14(t，J＝9Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.4Hz，1H)， 7.21-7.19(m，2H)，6.83(dd，J＝8Hz，1.6Hz，1H)，3.78-3.71(m，4H)，3.66-3.62(m，2H)，2.90- 2.87(m，2H)，2.51-2.42(m，2H)，1.88-1.86(m，1H)，1.69-1.62(m，2H)，1.50-1.48(m，1H)，0.79 (t，J＝7Hz，3H)，0.71(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例947
(非对映异构体3和非对映异构体4)
3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)戊酸
947A.3-(4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成945B所述的程序使用942B和945A合成947A(橙色油状物，0.780g，1.994mmol， 65.6％产率)。LC-MS分析计算值C18H26N2O5350.184，实测值[M+H]351.2，Tr＝3.239min(方法 N).
947B.3-(3-氨基-4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成945C非对映异构体混合物所述的程序使用947A合成947B非对映异构体混合 物。LC-MS分析计算值C18H28N2O3320.210，实测值[M+H]321.4，Tr＝2.794min(方法N).
纯化和手性分离947B非对映异构体混合物得到作为单一非对映异构体的947B非对映异构 体3和947B非对映异构体4。非对映异构体3Tr＝2.86min和非对映异构体4Tr＝4.14min(方 法CR).
947B非对映异构体3.(0.220g，0.673mmol，62.8％产率).LC-MS分析计算值C18H28N2O3 320.210，实测值[M+H]321.2，Tr＝2.799min(方法N).
947B非对映异构体4.(0.235g，0.660mmol，61.6％产率).LC-MS分析计算值C18H28N2O3 320.210，实测值[M+H]321.2，Tr＝2.796min(方法N).
947C.3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成945D非对映异构体1所述的程序使用947B非对映异构体3和5-溴-2-乙氧基嘧 啶合成947C非对映异构体3(浅褐色固体，35mg，0.075mmol，85％产率)。LC-MS分析计算值 C24H34N4O4 442.258，实测值[M+H]443.4，Tr＝3.029min(方法BD).
实施例947非对映异构体3.3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基) 苯基)戊酸
按照合成实施例945非对映异构体1所述的程序使用947C非对映异构体3合成实施例947 非对映异构体3(灰白色固体，5mg，0.012mmol，17.94％产率).LC-MS分析计算值C23H32N4O4 428.242，实测值[M+H]429.2，Tr＝1.609min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(s， 2H)，7.34(s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，4.32-4.26(m，2H)，3.77- 3.72(m，2H)，3.68-3.59(m，3H)，2.90-2.86(m，2H)，2.76(m，1H)，2.41-2.39(m，1H)，1.87(m， 1H)，1.75(m，1H)，1.58(m，1H)，1.45(m，1H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，0.80(t，J＝7Hz，3H)，0.70(t， J＝7.2Hz，3H).
实施例947非对映异构体4. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基) 苯基)戊酸
按照合成实施例945非对映异构体1所述的程序使用947B非对映异构体4和5-溴-2-乙氧 基嘧啶合成实施例947非对映异构体4(灰白色固体，2.3mg，5.23μmol，7.88％产率)。LC-MS分析 计算值C23H32N4O4 428.242，实测值[M+H]429.2，Tr＝1.615(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO- d6)δ8.41(s，2H)，7.34(s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，4.32-4.26 (m，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.68-3.59(m，3H)，2.90-2.86(m，2H)，2.76(m，1H)，2.41-2.39(m， 1H)，1.87(m，1H)，1.75(m，1H)，1.58(m，1H)，1.45(m，1H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，0.80(t，J＝7Hz， 3H)，0.70(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例948
(非对映异构体3和非对映异构体4)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)戊酸
948A.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成946A所述的程序使用947B非对映异构体3和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯合成 948A(灰白色固体，34mg，0.061mmol，78％产率)。LC-MS分析计算值C25H31ClFN3O4491.199， 实测值[M+H]492.2，Tr＝3.521min(方法CQ).
实施例948非对映异构体3. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)苯 基)戊酸
按照合成实施例946非对映异构体1所述的程序使用948A合成实施例948非对映异构体3 (灰白色固体，22.6mg，0.047mmol，87％产率)。LC-MS分析计算值C24H29ClFN3O4477.183，实测 值[M+H]478.2，Tr＝1.858min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，8.85(s，1H)， 8.14(t，J＝9Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.4Hz，1H)，7.21-7.19(m，2H)，6.83(dd，J＝8Hz，1.6Hz，1H)，3.78 -3.71(m，4H)，3.66-3.62(m，2H)，2.90-2.87(m，2H)，2.51-2.42(m，2H)，1.88-1.86(m，1H)， 1.69-1.62(m，2H)，1.50-1.48(m，1H)，0.79(t，J＝7Hz，3H)，0.71(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例948非对映异构体4. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)苯 基)戊酸
按照合成实施例946非对映异构体1所述的程序使用947B非对映异构体4和4-氯-2-氟-1- 异氰酸根合苯合成实施例948非对映异构体4(灰白色固体，15.8mg，0.033mmol，69.7％产率)。 LC-MS分析计算值C24H29ClFN3O4 477.183，实测值[M+H]478.2，Tr＝1.857min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，8.85(s，1H)，8.14(t，J＝9Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.4Hz， 1H)，7.21-7.19(m，2H)，6.83(dd，J＝8Hz，1.6Hz，1H)，3.78-3.71(m，4H)，3.66-3.62(m，2H)，2.90 -2.87(m，2H)，2.51-2.42(m，2H)，1.88-1.86(m，1H)，1.69-1.62(m，2H)，1.50-1.48(m，1H)， 0.79(t，J＝7Hz，3H)，0.71(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例949
(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸
949A.(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在室温下向于可密封的管中的4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N，N-二异丁基- 2-硝基苯胺(WO 14/150677；2.00g，5.52mmol)在无水二氧杂环己烷(12mL)中的均匀混合物中加 入(E)-戊-2-烯酸甲酯(1.89g，16.56mmol)，然后加入NaOH(水溶液)(1M溶液，5mL，5.00 mmol)。接着抽空所得混合物，然后用氮气净化总计三个循环，然后加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二 聚体(0.14g，0.28mmol)。继而再次抽空所得混合物然后用氮气净化总计三个循环，然后给管盖 上盖子，并温热反应至50℃达17小时。冷却至室温后，用乙酸(0.32mL，5.52mmol)处理反应 混合物并搅拌5分钟，然后在EtOAc和水之间分配。分离层并用EtOAc再次萃取水层。合并有 机萃取物，用水洗涤两次，接着用盐水洗涤一次，然后真空浓缩以得到油状物，将其在Isco CombiFlash系统上纯化：正相二氧化硅快速柱(80g)，检测波长＝254nm，运行时间＝ 40min，流速＝60mL/min.移动相：(5min 100％己烷，然后20min梯度：0-25％EtOAc/己 烷)。浓缩适当的级分得到橙色油状物形式的(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(1.27 g，63％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.50(d，J＝2.2Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)， 7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.01-2.92(m，1H)，2.88(d，J＝7.2Hz，4H)，2.66-2.48(m，2H)， 1.92-1.82(m，2H)，1.73-1.51(m，2H)，0.84-0.78(m，15H).MS(ES)：m/z＝365[M+H]+，Tr＝1.23 min(方法A).
949B.(+/-)-3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)戊酸甲酯
向可密封的氢气搅拌瓶中装入(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(1.22g，3.35 mmol)和10％Pd-C(0.23g，0.22mmol)并在氮气流下小心加入EtOAc(14mL)。接着抽空所得混 合物然后用氮气净化，然后将烧瓶加压至40psi氢气并在环境温度下搅拌4小时。通过垫过滤反应混合物，然后用EtOAc彻底冲洗。真空浓缩合并滤液以得到金褐色油状物形式的(+/- )-3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)戊酸甲酯(1.05g，94％产率)，使用其而不进行进一步纯化。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.96(d，J＝7.9Hz，1H)，6.54-6.48(m，2H)，4.08(br.s.，2H)，3.59(s，3H)， 2.90-2.82(m，1H)，2.58-2.53(m，6H)，1.79-1.61(m，4H)，0.89(d，J＝6.6Hz，12H)，0.78(t，J＝7.3 Hz，3H).MS(ES)：m/z＝335[M+H]+，Tr＝0.91min(方法A).
949C.(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸甲酯
在室温下，向于可密封的小瓶中的(+/-)-3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)戊酸甲酯(50mg， 0.15mmol)在无水THF(2mL)中的均匀混合物中加入2-(p-甲苯基)-乙酸(26.9mg，0.18mmol)， 然后加入BOP(79.0mg，0.18mmol)和TEA(0.10mL，0.72mmol)。给小瓶盖上盖子并在环境温度 下搅拌混合物87小时。用水淬灭反应混合物，然后用Et2O彻底萃取。合并有机层并用盐水洗涤 然后真空浓缩以得到油状物形式的(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸 甲酯(70mg)，使用其而不进行进一步纯化。MS(ES)：m/z＝467[M+H]+，Tr＝1.23min(方法A).
实施例949.(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸
在室温下，向于可密封的小瓶中的(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯 基)戊酸甲酯(0.07g，0.15mmol)的无水THF(0.5mL)和MeOH(0.2mL)混合物中加入NaOH(水 溶液)(1M溶液，0.75mL，0.75mmol)。给小瓶盖上盖子并在环境温度下搅拌混合物24小时，然后 温热至50℃。3小时后，加入LiOH(水溶液)(1M溶液，0.8mL，0.80mmol)，并在50℃继续搅 拌。17小时后，冷却反应至室温然后用乙酸处理(直至在BDH pH 0-14试纸上pH 5-6)。然后在 EtOAc和盐水之间分配混合物。分离层并用EtOAc再次萃取水层。合并有机萃取物并真空浓缩以 得到残留物，将其用DMF稀释，然后通过制备RP HPLC纯化(MeCN/H2O梯度+0.1％TFA)得到 实施例94953mg；78％产率。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.12(s，1H)，7.27- 7.09(m，5H)，6.87(d，J＝7.9Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.85-2.75(m，1H)，2.55-2.33(m，～6H(溶剂峰 导致积分变形))，2.28(s，3H)，1.65-1.37(m，4H)，0.76(d，J＝6.4Hz，12H)，0.68(t，J＝7.2Hz，3H). MS(ES)：m/z＝453[M+H]+，HPLC Tr：2.31min(方法C).
实施例950
(+/-)-3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙酰胺基)-4-(二异丁基氨基)苯基)戊酸
950A.(+/-)-3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙酰胺基)-4-(二异丁基氨基)苯基)戊酸甲酯
在室温下，向于可密封的小瓶中的(+/-)-3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)戊酸甲酯(50mg， 0.15mmol)在无水THF(2mL)中的均匀混合物中加入2-(4-氰基苯基)乙酸(28.9mg，0.18mmol)， 然后加入BOP(79mg，0.18mmol)和TEA(0.1mL，0.72mmol)。给小瓶盖上盖子并在环境温度下 搅拌混合物87小时。用水淬灭反应混合物，然后用Et2O彻底萃取。合并有机层并用盐水洗涤然 后真空浓缩以得到油状物形式的(+/-)-3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙酰胺基)-4-(二异丁基氨基)苯基)戊酸 甲酯(78mg)，使用其而不进行进一步纯化。MS(ES)：m/z＝478[M+H]+，Tr＝1.15min(方法A).
实施例950. 3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙酰胺基)-4-(二异丁基氨基)苯基)戊酸
在室温下，向于可密封的小瓶中的(+/-)-3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙酰胺基)-4-(二异丁基氨基)苯 基)戊酸甲酯(0.07g，0.15mmol)的无水THF(0.5mL)和MeOH(0.2mL)混合物中加HNaOH(水溶 液)(1M溶液，0.75mL，0.75mmol)。给小瓶盖上盖子并在环境温度下搅拌混合物24小时，然后温 热至50℃。3小时后，加HLiOH(水溶液)(1M溶液，0.8mL，0.80mmol)并在50℃继续搅拌。17小 时后，冷却反应至室温然后用乙酸处理(直至在BDH pH 0-14试纸上pH 5-6)。然后在EtOAc和盐水 之间分配混合物。分离层并用EtOAc再次萃取水层。合并有机萃取物并真空浓缩以得到残留物， 将其用DMF稀释，然后通过制备RP HPLC纯化(MeCN/H2O梯度+10-mM NH4OAc)以得到实施例 950(23mg；33％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.05(s，1H)，7.82(d，J＝7.9 Hz，2H)，7.53(d，J＝7.7Hz，2H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，3.85(s，2H)，2.86- 2.75(m，1H)，2.56-2.34(m，～6H(溶剂峰导致积分变形))，1.68-1.39(m，4H)，0.80(d，J＝6.5Hz， 12H)，0.68(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)：m/z＝464[M+H]+，HPLC Tr：2.10min(方法C).
实施例951
(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
951A.4-溴-N-环己基-5-氟-N-异丁基-2-硝基苯胺
在室温下在氮气下向5-溴-2，4-二氟硝基苯(2.0g，8.40mmol)在无水NMP(8mL)中的均匀 混合物中加入DIPEA(4.40mL，25.20mmol)，然后加入N-异丁基-环己胺(1.44g，9.24mmol)。在 110C搅拌混合物23小时，然后冷却至室温，然后用乙醚稀释，接着用1N HCl(水溶液)洗涤两 次。用饱和NaHCO3水溶液，接着盐水洗涤有机层，然后干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩以得到 油状物，将其在Isco CombiFlash系统上通过纯化的正相二氧化硅快速柱(80g)纯化， 检测波长＝254nm，运行时间＝35min.移动相：(5min 100％己烷，然后20min梯度：0-25％ EtOAc/己烷)。浓缩适当的级分得到橘红色固体形式的4-溴-N-环己基-5-氟-N-异丁基-2-硝基苯胺 (2.71g，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝11.4Hz， 1H)，2.90(d，J＝7.3Hz，2H)，2.87-2.77(m，1H)，1.73-1.61(m，4H)，1.59-1.35(m，4H)，1.14-1.00 (m，3H)，0.83(d，J＝6.6Hz，6H).MS(ES)：m/z＝373[M+H]+，Tr＝1.32min(方法A).
951B.N-环己基-4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-氟-N-异丁基-2-硝基苯胺
在室温下用氩气净化于可密封的烧瓶中的4-溴-N-环己基-5-氟-N-异丁基-2-硝基苯胺(1.50 g，4.02mmol)、5，5，5＇，5＇-四甲基-2，2＇-联(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)(1.21g，5.34mmol)和乙酸钾 (1.18g，12.06mmol)的DMSO(6.70ml)混合物20分钟，然后加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物 (0.097g，0.13mmol)，密封烧瓶并在80℃下加热反应6小时。过滤冷却的反应混合物以除去任 何固体，然后用DCM冲洗，接着将合并滤液在IscoCombiFlash系统上纯化：正相二 氧化硅快速柱(120g)，检测波长＝254nm，运行时间＝45min，流速＝85mL/min。移动相：(10 min 100％己烷，然后30min梯度：0-50％EtOAc/己烷)。浓缩适当的级分得到油状物形式的N- 环己基-4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-氟-N-异丁基-2-硝基苯胺(0.80g，49％产 率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.13(d，J＝6.7Hz，1H)，6.65(d，J＝12.3Hz，1H)，3.76(s，4H)， 2.97-2.89(m，1H)，2.88(d，J＝7.2Hz，2H)，1.84-1.73(m，6H)，1.62-1.54(m，3H)，1.42-1.36(m， 2H)，1.02(s，6H)，0.88(d，J＝6.6Hz，6H).在酸性MS条件下预期产物以相应的硼酸形式出现： MS(ES)：m/z＝339[M+H]+，Tr＝1.10min(方法A).
951C.(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯
在室温下向于可密封的管中的N-环己基-4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-氟- N-异丁基-2-硝基苯胺(802mg，1.97mmol)在无水二氧杂环己烷(5mL)中的均匀混合物中加入2- 戊烯酸甲酯(676mg，5.92mmol)，然后加入NaOH(水溶液)(1M溶液，1.8mL，1.80mmol)。接着 抽空所得混合物然后用氮气净化总计三个循环，然后加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(48.7mg， 0.10mmol)。继而再次抽空所得混合物然后用氮气净化总计三个循环，然后给管盖上盖子并温热 反应至50℃达6小时。冷却至室温后，用乙酸(0.10mL，1.78mmol)淬灭反应并搅拌5分钟，然 后在EtOAc和水之间分配。分离层并用EtOAc再次萃取水层。合并有机萃取物，用水洗涤两 次，接着用盐水洗涤一次，然后真空浓缩以得到油状物，将其在Isco CombiFlash系统上通过纯化 的正相二氧化硅快速柱(40g)纯化，检测波长＝254nm，运行时间＝40min，流速＝40 mL/min.移动相：(5min 100％己烷，然后25min梯度：0-25％EtOAc/己烷)。浓缩适当的级分 得到油状物形式的(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯(164mg，20％产 率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，6.76(d，J＝12.8Hz，1H)，3.62(s，3H)， 3.30-3.21(m，1H)，2.92-2.79(m，3H)，2.70-2.55(m，2H)，1.86-1.81(m，2H)，1.78-1.58(m，6H)，1.45-1.35(m，2H)，1.27-1.14(m，2H)，1.10-1.01(m，1H)，0.91-0.80(m，9H).MS(ES)：m/z＝409 [M+H]+，Tr＝1.29min(方法A).
951D.(+/-)-3-(5-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟苯基)戊酸甲酯
向装入3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯(164mg，0.40mmol)和10％ Pd-C(25mg，0.02mmol)的可密封的氢气搅拌瓶中小心加入EtOAc(2mL)。接着抽空烧瓶然后用 氮气净化，然后加压至40psi氢气。在环境温度下搅拌2小时后，通过垫过滤反应混合 物，然后用DCM彻底冲洗。真空浓缩合并滤液以得到油状物，将其在Isco CombiFlash系统上纯 化：正相二氧化硅快速柱(24g)，检测波长＝254nm，运行时间＝40min，流速＝35 mL/min.移动相：(5min 100％己烷然后20min梯度：0-50％EtOAc/己烷)。浓缩适当的级分得 到油状物形式的(+/-)-3-(5-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟苯基)戊酸甲酯(57mg，37％产率)。 MS(ES)：m/z＝379[M+H]+，Tr＝0.98min(方法A).
实施例951.(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)-脲基)苯基)戊酸
在室温下向于可密封的小瓶中的(+/-)-3-(5-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-苯基)戊酸甲 酯(28mg，0.07mmol)在THF(2mL)中的均匀混合物中加入1-异氰酸根合-4-甲基苯(12mg，0.09 mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物22小时，然后加入1-异氰酸根合-4-甲基苯(12mg，0.09 mmol)，并继续搅拌另外96小时。然后，用MeOH(0.5mL)处理反应，然后加HLiOH(水溶液) (1M溶液，0.5mL，0.50mmol)。6小时后，用乙酸处理反应(直至在BDH pH0-14试纸上pH 5-6)。 然后在EtOAc和盐水之间分配混合物。分离层并用EtOAc再次萃取水层。合并有机萃取物并真空 浓缩以得到残留物(43mg)，将其用DMF稀释然后通过制备RPHPLC纯化(MeCN/H2O梯度+10- mM NH4OAc)以得到实施例951(30mg，81％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，1H)， 7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(d，J＝11.7 Hz，1H)，3.22-3.09(m，1H)，2.75-2.71(m，1H)，2.60-2.54(m，3H(溶剂峰导致积分变形))，2.24 (s，3H)，1.92-1.80(m，3H)，1.72-1.59(m，3H)，1.55-1.43(m，2H)，1.36-0.96(m，6H)，0.81(d， J＝6.3Hz，6H)，0.74(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)：m/z＝498[M+H]+，Tr＝2.35min(方法C).
实施例952
(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸
按照类似于合成实施例951的程序制备实施例952(38mg，98％产率)，除了用1-乙氧基-4- 异氰酸根合苯(16mg，0.098mmol)代替1-异氰酸根合-4-甲基苯。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 9.24(br.s.，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝11.8Hz， 1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，3.97(q，J＝7.0Hz，2H)，3.21-3.08(m，1H)，2.80-2.71(m，1H)，2.59- 2.43(m，5H(溶剂峰导致积分变形))，1.85-1.74(m，2H)，1.72-1.56(m，3H)，1.55-1.40(m，2H)， 1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，1.24-0.90(m，5H)，0.80(d，J＝6.4Hz，6H)，0.73(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)： m/z＝528[M+H]+，HPLC Tr：2.30min(方法C).
实施例953
(对映异构体1)
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)丁酸
953A.3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)丁酸甲酯(对映异构体1和对映异构体2)
手性分离外消旋体3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)丁酸甲酯(根据WO 2014/150646，实施 例3C制备)。(Waters SFC-100，柱：AD 25×3cm ID，5μm，流速：120mL/min，移动相：90/10 CO2/MeOH)得到对映异构体1Tr＝2.65min.为953A1，和对映异构体2Tr＝3.5min.为953A2 (纯手性的，立体化学未知，绝对立体化学未测定)LCMS：M+H＝321.2(Tr＝2.9min)，(方法B).
953B.甲基-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)丁酸
在室温下向制备953A1(20mg，0.062mmol)的DMF(2mL)溶液中加入2-(p-甲苯基)乙酸 (18.74mg，0.125mmol)、EDC(23.93mg，0.125mmol)、1-羟基苯并三唑(16.87mg，0.125mmol) 和Hunig碱(0.033mL，0.187mmol)。室温搅拌反应16h。用MeOH稀释反应并用制备HPLC纯 化(Luna，5μ，30×100mm)，流速40mL/min，梯度：20％B-100％B，经10 分钟，保持在100％B 5min.(A：含0.1％TFA的水/MeOH(90∶10)，B：含0.1％TFA的水/MeOH (10∶90)，在254nm监测以得到制备953B(10mg，36％产率)。LC-MS：M+H＝453.2(Tr＝1.2min) (方法A).
实施例953.3-(4-(二异丁基氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)丁酸
向上述酯中加入MeOH(0.5mL)、THF(0.5mL)，然后加入1.5M LiOH水溶液(1mL，1.500mmol)。室温搅拌反应3h。LC-MS显示产物形成。加入1N HCl以调节pH 5。然后用 EtOAc(3x)萃取水相并用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含 0.1％三氟乙酸)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：35-95％B，经15分钟，然后 8-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到 实施例953(9.2mg，0.021mmol，33％产率)。分析计算值C26H37N3O3438.28，实测值[M+H]439.2 HPLC：Tr＝2.354min.(方法B).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.73(br.s.，1H)，8.15(s，1H)， 7.23-7.10(m，5H)，6.92(d，J＝7.3Hz，1H)，3.64(s，1H)，3.11-2.96(m，1H)，2.55-2.37(m，5H)， 2.27(s，3H)，1.50(dt，J＝13.3，6.6Hz，2H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)，0.76(d，J＝6.6Hz，12H).
实施例954
(对映异构体2)
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)丁酸
按照实施例953的程序，使用制备953A2作为起始物质制备实施例954。分析计算值C26H37N3O3438.28，实测值[M+H]439.2.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.73(br.s.，1H)，8.15(s，1H)，7.23-7.10(m，5H)，6.92(d，J＝7.3Hz，1H)，3.64(s，1H)，3.11-2.96(m，1H)，2.55-2.37(m， 5H)，2.27(s，3H)，1.50(dt，J＝13.3，6.6Hz，2H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)，0.76(d，J＝6.6Hz，12H). LC-MS：M+H＝453.2(Tr＝1.2min)(方法A).
实施例955
(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)丁酸
955A.1-(5-溴-2-(环己基(异丁基)氨基)-4-氟苯基)-3-(p-甲苯基)脲
在室温下向4-溴-N1-环己基-5-氟-N1-异丁基苯-1，2-二胺(按照实施例951A和951D的程序 制备)(2.32g，6.76mmol)的THF(50mL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(1.561g，7.43mmol)。 室温搅拌反应2h。然后加入p-甲苯胺(1.086g，10.14mmol)，接着加入三乙胺(1.884mL，13.52 mmol)。在50℃搅拌反应1h然后冷却至室温。用EtOAc稀释混合物，然后用1N NaOH(2x) (除去硝基苯酚)、1N HCl(2x)(除去Et3N和过量的p-甲苯胺)、饱和NaHCO3、盐水洗涤，并经硫 酸镁干燥，过滤并浓缩以得到粗物质。将该粗物质溶于CH2Cl2。通过过滤除去不溶物质。滤液用 ISCO 220g柱，150mL/min.0-30％EtOAc/己烷，经40min纯化。用10％EtOAc/己烷洗脱所需产 物。合并含有产物的级分并浓缩以得到白色固体形式的1-(5-溴-2-(环己基(异丁基)氨基)-4-氟苯 基)-3-(p-甲苯基)脲(2.6g，5.40mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)， 8.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.41-7.30(m，J＝8.6Hz，2H)，7.27(d，J＝10.3Hz，1H)，7.15- 6.95(m，J＝8.4Hz，2H)，2.78(d，J＝6.6Hz，2H)，2.60-2.51(m，1H)，2.24(s，3H)，1.85(d，J＝11.2Hz， 2H)，1.68(d，J＝12.1Hz，2H)，1.50(d，J＝10.8Hz，1H)，1.42-1.28(m，1H)，1.28-1.14(m，2H)，1.14 -0.90(m，3H)，0.81(d，J＝6.6Hz，6H)分析计算值C24H31BrFN3O 475.16，实测值[M+H] 476.3，478.3.
955B.3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸甲酯
在室温下向1-(5-溴-2-(环己基(异丁基)氨基)-4-氟苯基)-3-(p-甲苯基)脲(50mg，0.105mmol) 的DMF(2mL)溶液中加入(E)-丁-2-烯酸甲酯(21.01mg，0.210mmol)、四丁基溴化铵(6.77mg， 0.021mmol)和三乙胺(0.029mL，0.210mmol)。用氮气净化混合物5min。然后加入二氯双(三-o- 甲苯基膦)钯(II)(8.25mg，10.49μmol)。密封混合物并在110℃搅拌过夜。用MeOH稀释混合物 并通过0.24μM膜过滤。滤液用制备HPLC纯化(Luna，5μ，30×100mm)，40 mL/min流速，梯度：20％B-100％B，经10分钟，保持在100％B达5min。(A：含0.1％TFA的 水/MeOH(90∶10)，B：含0.1％TFA的水/MeOH(10∶90)在254nm监测。获得透明粘性液体形式的 3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸甲酯(18mg，0.035mmol， 32.9％产率)。分析计算值C29H38FN3O3 495.29，实测值[M+H]496.2.
实施例955.(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)丁酸
在室温下向3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸甲酯(18 mg，0.036mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入10％Pd/C(15mg，0.036mmol)。用真空抽空反应并 用氢气填充(重复3x)。然后在氢气球下搅拌16h。用真空抽空混合物并用氮气填充。通过0.24 μm膜过滤以除去固体。浓缩滤液以得到3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯 基)丁酸甲酯(18mg，0.036mmol)，使用其而不进行任何纯化。在室温下向于MeOH(2mL)中的 上述酯(18mg，0.036mmol)中加入1N NaOH(0.5mL，0.500mmol)。室温搅拌反应3h。用1N HCl调节pH至6。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：Waters XBridge C18，19×200 mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含0.1％三 氟乙酸)；梯度：20-100％B，经10分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含 有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥。获得实施例955(14.7mg，0.030mmol，84％)。1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.13- 7.03(m，2H)，6.98(d，J＝11.9Hz，1H)，3.39-3.28(m，1H)，2.73(br.s.，2H)，2.55(s，3H)，2.24(m， 2H)，1.83(br.s.，2H)，1.67(d，J＝11.6Hz，2H)，1.50(d，J＝10.6Hz，1H)，1.31(dt，J＝13.0，6.4Hz，1H)， 1.24-1.16(m，4H)，1.12-0.94(m，2H)，0.81(d，J＝6.6Hz，6H).MS：分析计算值C28H38BFN3O3 483.29，实测值[M+H]484.25，HPLC Tr＝2.08min(方法B).
实施例956
(对映异构体1)
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)丁酸
实施例956为通过使用下列条件从实施例955(3.9mg，8.06μmol)制备的第一洗脱峰：UV 显示在220nm；柱：手性AD-H 25×3cm ID，5μm；流速：85mL/min，移动相：85/15， CO2/MeOH Tr＝10.48min。获得实施例956(1.5mg，3.1μmol，38％)。1H NMR(500MHz， DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.13-7.03(m， 2H)，6.98(d，J＝11.9Hz，1H)，3.39-3.28(m，1H)，2.73(br.s.，2H)，2.55(s，3H)，2.24(m，2H)，1.83 (br.s.，2H)，1.67(d，J＝11.6Hz，2H)，1.50(d，J＝10.6Hz，1H)，1.31(dt，J＝13.0，6.4Hz，1H)，1.24- 1.16(m，4H)，1.12-0.94(m，2H)，0.81(d，J＝6.6Hz，6H)MS：分析计算值C28H38BFN3O3483.29，实 测值[M+H]484.25，HPLC Tr＝2.098min.方法B
实施例957
(对映异构体2)
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)丁酸
实施例957为通过使用下列条件从实施例955(3.9mg，8.06μmol)制备的第二洗脱峰：UV 显示在220nm；柱：手性AD-H 25×3cm ID，5μm；流速：85mL/min，移动相：85/15， CO2/MeOH Tr＝12.06min。获得实施例957(1.7mg，3.5μmol，43％)。1H NMR(500MHz，DMSO- d6)δ9.38(s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.13-7.03(m，2H)，6.98 (d，J＝11.9Hz，1H)，3.39-3.28(m，1H)，2.73(br.s.，2H)，2.55(s，3H)，2.24(m，2H)，1.83(br.s.， 2H)，1.67(d，J＝11.6Hz，2H)，1.50(d，J＝10.6Hz，1H)，1.31(dt，J＝13.0，6.4Hz，1H)，1.24-1.16(m，4H)，1.12-0.94(m，2H)，0.81(d，J＝6.6Hz，6H)MS：分析计算值C28H38BFN3O3 483.29，实测值 [M+H]484.25，HPLC Tr＝2.098min.方法B.
实施例958
(对映异构体1)
3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)丁酸
958A.N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异丁酰胺
在0℃向四氢-2H-吡喃-4-胺(10g，99mmol)的THF(100mL)悬浮液中加入三乙胺(16.54 mL，119mmol)。向该混合物中滴加异丁酰氯(10.36mL，99mmol)。其变为浆液。室温搅拌反应 16h。过滤以除去固体。用THF冲洗固体。固体包含大部分Et3N HCl盐。LC-MS发现滤液含有 所需产物和少量的Et3N HCl盐。将滤液浓缩至干燥，然后将其溶于最少量的CH2Cl2并用ISCO 220g柱，150mL/min，0-100％EtOAc/CH2Cl2，经35min纯化。用35％EtOAc/CH2Cl2洗脱所需产 物。合并含有所需产物的级分。浓缩后得到N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异丁酰胺(9.0g，52mol， 52％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.33(br.s.，1H)，4.06-3.90(m，3H)，3.50(td，J＝11.7，2.2Hz， 2H)，2.33(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，1.97-1.85(m，2H)，1.52-1.38(m，2H)，1.22-1.12(m，6H)分析 计算值C9H17NO2171.126，实测值[M+H]172.1.
958B.N-异丁基四氢-2H-吡喃-4-胺
向冷却至0℃的N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异丁酰胺(9g，52.6mmol)的THF(100mL)溶液中 缓慢加入BH3-Me2S\Et2O(21.02mL，105mmol)。室温搅拌反应3天。然后将其在冰浴中冷却至 0℃。缓慢滴加甲醇直至气体排出停止。浓缩该物质以除去溶剂。将粗物质溶于MeOH(150mL) 并室温搅拌2天，在80℃加热5h以打碎硼烷络合物。使反应冷却至室温。蒸发溶剂以得到N- 异丁基四氢-2H-吡喃-4-胺(8.0g，40.7mmol，77％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.05-3.94(m， 2H)，3.42(td，J＝11.7，2.2Hz，2H)，2.71-2.59(m，1H)，2.46(d，J＝6.8Hz，2H)，1.90-1.79(m，2H)， 1.78-1.63(m，1H)，1.49-1.29(m，2H)，0.98-0.89(m，6H)MS：分析计算值C9H19NO 157.141，实 测值[M+H]158.1.
958C.N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-异丁基四氢-2H-吡喃-4-胺
在室温下向4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.979g，4.45mmol)的NMP(5mL)溶液中加入N-异丁基四 氢-2H-吡喃-4-胺(0.7g，4.45mmol)。密封反应并在125℃加热16h。冷却反应至室温。用 EtOAc和水稀释混合物。分离有机层并用水(2x)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以得到 粗产物。该粗物质用ISCO 80g，60mL/min，0-15％EtOAc/己烷经30min纯化。用10％EtOAc/己 烷洗脱所需产物。获得橙色液体形式的N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-异丁基四氢-2H-吡喃-4-胺(970 mg，2.69mmol，60.4％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.83(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.9， 2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，4.00(dd，J＝11.5，4.5Hz，2H)，3.33(td，J＝11.7，2.3Hz，2H)， 3.12(tt，J＝11.4，4.2Hz，1H)，2.87(d，J＝7.2Hz，2H)，1.88-1.66(m，4H)，1.65-1.57(m，1H)，0.94- 0.78(m，6H)MS：分析计算值C15H21BrN2O3356.074，实测值M+H＝356.9，358.9.
958D.(E)-3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯
向N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-异丁基四氢-2H-吡喃-4-胺(300mg，0.840mmol)的DMF(10mL) 溶液中加入(E)-丁-2-烯酸甲酯(0.178mL，1.680mmol)、四丁基溴化铵(54.1mg，0.168mmol)、三 乙胺(0.234mL，1.680mmol)和二氯双(三-o-甲苯基膦)钯(II)(66.0mg，0.084mmol)。用氮气净化 混合物10min。然后将其密封并在110℃加热过夜。冷却至室温后，通过过滤混合物 并用水和EtOAc稀释。分离有机层并用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以得到粗物质。该 粗物质用ISCO 40g柱，40mL/min，0-40％EtOAc/己烷经30min纯化。用20％EtOAc/己烷洗脱所 需产物以得到(E)-3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯(180mg， 0.474mmol，56.4％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.85(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.7，2.3 Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，6.17(q，J＝1.2Hz，1H)，4.01(dd，J＝11.4，4.4Hz，2H)，3.78(s，3H)， 3.34(td，J＝11.7，2.2Hz，2H)，3.24-3.08(m，1H)，2.94(d，J＝7.2Hz，2H)，2.58(d，J＝1.2Hz，3H)， 1.91-1.62(m，6H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)MS：分析计算值C20H28N2O5 376.200，实测值[M+H] 377.4.
958E.3-(3-氨基-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯
在室温下，向(E)-3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯(800 mg，2.125mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入10％Pd/C(225mg，0.213mmol)。用真空抽空反应 并用氢气填充(重复3x)。然后将其在H2下搅拌5h。用真空抽空反应并用N2填充。通过0.45μM 膜过滤混合物。浓缩滤液以得到3-(3-氨基-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯 (740mg，2.017mmol，95％产率)MS：分析计算值C20H32N2O3348.241，实测值[M+H]349.5.
958F1. 3-(3-氨基-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯
实施例958F1为通过使用下列条件从实施例958E(680mg，1.95mmol)制备的第一洗脱峰 (Tr＝3.9min.)：UV显示在220nm；柱：手性AD-H 25×3cm ID，5μm；流速：85mL/min，移动相：85/15，CO2/MeOH。获得3-(3-氨基-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯(280 mg，0.8mmol，41％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(d，J＝2.1Hz， 1H)，6.56(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，4.06(s，2H)，4.03-3.90(m，2H)，3.66(s，3H)，3.34(br.s.，2H)， 3.21-3.11(m，1H)，2.87(br.s.，2H)，2.62(dd，J＝15.0，6.2Hz，1H)，2.49(dd，J＝15.0，8.9Hz，1H)， 1.72(br.s.，4H)，1.53-1.37(m，1H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，6H)M+H＝349.1 MS：分析计算值C20H32N2O3 348.241，实测值[M+H]349.5HPLC：Tr＝1.13min.方法A.绝对立体 化学未测定.
958F2. 3-(3-氨基-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯
实施例958F2为通过使用下列条件从实施例954E(680mg，1.95mmol)制备的第二洗脱峰 (Tr＝4.6min.)：UV显示在220nm；柱：手性AD-H 25×3cm ID，5μm；流速：85mL/min，移动相：85/15，CO2/MeOH。获得3-(3-氨基-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯(280 mg，0.8mmol，41％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(d，J＝2.1Hz， 1H)，6.56(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，4.06(s，2H)，4.03-3.90(m，2H)，3.66(s，3H)，3.34(br.s.，2H)， 3.21-3.11(m，1H)，2.87(br.s.，2H)，2.62(dd，J＝15.0，6.2Hz，1H)，2.49(dd，J＝15.0，8.9Hz，1H)， 1.72(br.s.，4H)，1.53-1.37(m，1H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，6H)M+H＝349.1 MS：分析计算值C20H32N2O3 348.241，实测值[M+H]349.5HPLC：Tr＝1.13min.方法A.绝对立体 化学未测定.
实施例958.3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)丁酸
在室温下向958F1(10mg，0.029mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入1-异氰酸根合-4-甲基苯 (7.64mg，0.057mmol)。室温搅拌反应1h。向上述反应中加入MeOH(0.2mL)，然后加入1N NaOH(0.5mL，0.500mmol)。室温搅拌反应3h。用浓HCl调节pH至5。用DMF稀释混合物并 通过0.45μM膜过滤。滤液通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5- μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：25-75％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所 需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例958(4.8mg，10.1μmol，35％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，8.19(s，1H)，8.04(br.s.，1H)，7.95(s，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz， 2H)，7.27(s，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.12-6.98(m，2H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，3.83(d，J＝9.1Hz， 2H)，3.56(br.s.，2H)，3.19(t，J＝11.4Hz，2H)，3.12-3.00(m，1H)，2.81(br.s.，1H)，2.55(s，3H)， 2.25(s，3H)，1.70(br.s.，2H)，1.54-1.37(m，1H)，1.34-1.11(m，4H)，0.84-0.71(m，6H)MS：分析 计算值C27H37N3O4 467.278，实测值[M+H]468.3Tr＝1.677min.方法B.
实施例959-961
按照实施例958中的程序使用958F1和相应的异氰酸酯获得这些化合物(纯手性的，立体化 学未知)。
实施例962-965
按照实施例958中的程序使用958F2和相应的异氰酸酯获得这些化合物(纯手性的，立体化 学未知)。
实施例966
(对映异构体1)
3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)丁酸
按照实施例953中的程序使用958F1获得实施例966。MS：分析计算值C28H38N2O4466.283， 实测值[M+H]467.3 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.25(s，1H)，7.28-7.07(m，5H)， 6.91(d，J＝6.8Hz，1H)，3.73(br.s.，1H)，3.15-2.95(m，3H)，2.61(br.s.，2H)，2.46-2.35(m，2H)， 2.29(s，3H)，1.23(br.s.，1H)，1.21-1.03(m，7H)，0.68(d，J＝6.6Hz，6H)HPLC Tr＝1.82min.方法 A.
实施例967
(对映异构体2)
3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)丁酸
按照实施例954中的程序使用958F2获得实施例967。MS：分析计算值C28H38N2O4466.283， 实测值[M+H]467.3.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.25(s，1H)，7.28-7.07(m， 5H)，6.91(d，J＝6.8Hz，1H)，3.73(br.s.，1H)，3.15-2.95(m，3H)，2.61(br.s.，2H)，2.46-2.35(m， 2H)，2.29(s，3H)，1.23(br.s.，1H)，1.21-1.03(m，7H)，0.68(d，J＝6.6Hz，6H)HPLC Tr＝1.82min. 方法A.
实施例968
(对映异构体1)
3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸
向于2打兰小瓶中的958F1(10mg，0.029mmol)中加入2-氯苯并[d]噁唑(6.55μl，0.057 mmol)，然后加入2，6-二甲基吡啶(0.1mL，0.029mmol)。在140℃搅拌反应4h。冷却至室温 后，用EtOAc和1N HCl稀释反应混合物。分离有机层并用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤 并浓缩以得到粗产物。该粗物质用ISCO 4g柱，18mL/min，0-15％EtOAc/己烷经25min纯化。用 10％EtOAc/己烷洗脱所需产物。浓缩合并的含有产物的级分以得到灰白色固体形式的3-(3-(苯并 [d]噁唑-2-基氨基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯(3mg，6.38μmol，22.23％产 率)。MS：分析计算值C27H35N3O4 465.263，实测值[M+H]466.0。向于1打兰小瓶中的3-(3-(苯并 [d]噁唑-2-基氨基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯(3mg，6.44μmol)中加入 MeOH(0.2mL)，然后加入1N NaOH(0.5mL，0.500mmol)。室温搅拌反应3h。用浓HCl调节pH至5。用DMF稀释混合物并通过0.45μM膜过滤。滤液通过制备LC/MS用下列条件纯化： 柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相 B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：30-70％B，经12分钟，然后4-分钟保持在100％B； 流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥。获得实施例968(2.7mg，5.7 μmol，89％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.22(br.s.，1H)，7.53(d，J＝7.3Hz，2H)，7.32- 7.21(m，2H)，7.21-7.13(m，1H)，6.98(d，J＝7.4Hz，1H)，3.82(d，J＝10.7Hz，2H)，3.25-3.11(m， 3H)，2.91(br.s.，1H)，2.84-2.68(m，2H)，2.55(m.，2H)，2.50-2.37(m，2H)，1.69(d，J＝11.3Hz， 2H)，1.48(d，J＝11.4Hz，2H)，1.34(br.s.，1H)，1.25(d，J＝4.8Hz，3H)，0.84(d，J＝4.6Hz，6H)MS：分 析计算值C26H33N3O4451.247，实测值[M+H]452.3HPLC Tr＝1.698min和方法B.
实施例969
(对映异构体2)
3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸
按照实施例968中的程序使用958F2获得实施例969。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.22 (br.s.，1H)，7.53(d，J＝7.3Hz，2H)，7.32-7.21(m，2H)，7.21-7.13(m，1H)，6.98(d，J＝7.4Hz，1H)， 3.82(d，J＝10.7Hz，2H)，3.25-3.11(m，3H)，2.91(br.s.，1H)，2.84-2.68(m，2H)，2.55(m.，2H)， 2.50-2.37(m，2H)，1.69(d，J＝11.3Hz，2H)，1.48(d，J＝11.4Hz，2H)，1.34(br.s.，1H)，1.25(d， J＝4.8Hz，3H)，0.84(d，J＝4.6Hz，6H)MS：分析计算值C26H33N3O4451.247，实测值[M+H]452.3. HPLC Tr＝1.698min方法B.
实施例970
(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸，TFA
970A.4-溴-2-氟-N，N-二异丁基-6-硝基苯胺
将5-溴-1，2-二氟-3-硝基苯(1g，4.20mmol)和二异丁基胺(1.629g，12.61mmol)的溶液置于 氮气下并在130℃加热2h。用乙醚稀释反应并用5％HOAc然后用盐水洗涤。干燥有机相，分 离，并在硅胶上进行色谱(EtOAc-己烷)以得到橙色油状物形式的4-溴-2-氟-N，N-二异丁基-6-硝基 苯胺(1.28g，83％产率)。MS(ES)：m/z＝347[M+H]+，Tr＝1.34min(方法A).
970B.4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-氟-N，N-二异丁基-6-硝基苯胺
用1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.126g，0.173mmol)处理 5，5，5＇，5＇-四甲基-2，2＇-联(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)(1.015g，4.49mmol)和4-溴-2-氟-N，N-二异丁基 -6-硝基苯胺(1.2g，3.46mmol)和乙酸钾(1.018g，10.37mmol)在脱气DMSO(4.94ml)中的溶液。 将该深色溶液置于氮气下并加热至80℃达2h然后冷却至室温。通过快速色谱纯化反应(EtOAc- 己烷)。浓缩适当的级分得到橙色油状物形式的4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-氟- N，N-二异丁基-6-硝基苯胺(1.23g，89％产率)。MS(ES)：m/z＝313[M+H]+对于母体硼酸.Tr＝ 1.11min(方法A).
970C.(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯
在反应瓶中装入4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-氟-N，N-二异丁基-6-硝基苯 胺(1.2g，3.16mmol)。将SM溶于二氧杂环己烷(10mL)，并加入(E)-戊-2-烯酸甲酯(1.081g， 9.47mmol)，然后加入1M氢氧化钠水溶液(2.84mL，2.84mmol)。在真空下通过冷冻将样品脱气 然后在氮气下解冻两次。向反应中加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.078g，0.158mmol)，并重 复冷冻/解冻净化循环。在50℃搅拌反应4.5h，用乙酸(0.361mL，6.31mmol)处理，然后施加至 快速柱并用5-15％EtOAc-己烷洗脱。浓缩适当的级分得到橙色油状物形式的(+/-)-3-(4-(二异丁基 氨基)-3-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯(0.81g，64％产率)。MS(ES)：m/z＝383[M+H]+.Tr＝1.29min (方法A).
970D.(+/-)-3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)戊酸甲酯
在小Parr瓶中，将(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯(0.6g，1.569mmol) 的乙酸乙酯(12mL)溶液置于氮气下，并用10％钯碳(0.334g，0.314mmol)处理。将该混合物在 40psi下氢化2h，然后用二氯甲烷稀释，并借助少量硫酸镁过滤。减压浓缩滤液以得到浅褐色油 状物形式的(+/-)-3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)戊酸甲酯(0.55g，94％产率)。MS(ES)：m/z ＝353[M+H]+.Tr＝1.22min(方法A).
实施例970.(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸，TFA
用1-异氰酸根合-4-甲基苯(0.023g，0.170mmol)处理(+/-)-3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)-5-氟 苯基)戊酸甲酯(0.05g，0.142mmol)的THF(0.5mL)溶液并在室温搅拌1h。LCMS显示反应完 成，因此用0.01mL N，N-二甲基乙二胺处理以淬灭过量异氰酸酯。然后用于0.2mL水中的氢氧化 锂(0.027g，1.135mmol)处理反应。加入～0.5mL甲醇以得到单一相，并温热溶液至60℃达1.5 h。然后冷却反应至室温并用0.1mL冰HOAc淬灭。用MeOH将样品稀释至2mL并通过制备 HPLC纯化。浓缩适当的级分得到(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸， TFA(0.057g，65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，8.16(s，1H)，7.81(s，1H)， 7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，2H)，6.63(d，J＝13.2Hz，1H)，2.70-2.85(m，5H)，2.39- 2.57(m，～2H(溶剂峰导致积分变形))，1.43-1.66(m，4H)，0.83(d，J＝5.1Hz，12H)，0.71(t，J＝7.2 Hz，3H).MS(ES)：m/z＝472[M+H]+.Tr＝1.19min(方法A).
实施例971
(+/-)-3-(3-(3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)戊酸，TFA
用三乙胺(0.011mL，0.082mmol)处理制备970D(0.018g，0.051mmol)和(5-(叔丁基)异噁唑 -3-基)氨基甲酸苯酯(0.016g，0.061mmol)的THF(0.5mL)溶液。在60℃搅拌反应1h，然后冷 却至室温。用于0.3mL水中的氢氧化锂(7.34mg，0.306mmol)处理反应。加入0.5mL甲醇以得 到单一相，并在50℃搅拌反应1h。冷却反应至环境温度，用0.1mL冰HOAc淬灭，用DMF稀 释至2mL，并通过制备HPLC纯化(乙腈-水梯度，10mM NH4OAc)。浓缩适当的级分得到(+/-)-3- (3-(3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)戊酸，TFA(0.02g，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.66(s，1H)，7.82(s，1H)，6.70(d，J＝13.1Hz，1H)，6.49 (s，1H)，2.69-2.85(m，5H)，2.39-2.58(m，～2H(溶剂峰导致积分变形))，1.41-1.66(m，4H)，1.30(s， 9H)，0.83(d，J＝5.2Hz，12H)，0.71(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)：m/z＝505[M+H]+.Tr＝2.41min (方法B).
实施例972
(+/-)-3-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)乙酰胺基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)戊酸
用BOP(0.075g，0.170mmol)处理制备970D(0.05g，0.142mmol)和2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸 (0.032g，0.170mmol)和三乙胺(0.032mL，0.227mmol)的THF(0.5mL)溶液。室温搅拌反应1h， 然后用于0.3mL水中的氢氧化锂(0.020g，0.851mmol)处理。加入0.5mL甲醇以得到单一相，并 在60℃搅拌反应2h。冷却反应至环境温度，用0.1mL冰HOAc淬灭，用MeOH稀释至2mL， 并通过制备HPLC纯化(乙腈-水梯度，10mM NH4OAc)。浓缩适当的级分得到(+/-)-3-(3-(2-(4-氯- 2-氟苯基)乙酰胺基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)戊酸(0.02g，60％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，7.96(s，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝13.3 Hz，1H)，3.79(s，2H)，2.37-2.84(m，～7H(溶剂峰导致积分变形))，1.41-1.63(m，4H)，0.82(d，J＝5.9 Hz，12H)，0.68(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)：m/z＝509[M+H]+.Tr＝2.41min(方法B).
实施例973-978
使用上述程序和适当的亲电子试剂(973-977为异氰酸酯和978为氨基甲酸苯酯)从中间体 970D制备实施例973-978。
实施例979
(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸，TFA
实施例979.(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸
用BOP(0.075g，0.170mmol)处理制备970D(0.05g，0.142mmol)和2-(p-甲苯基)乙酸 (0.026g，0.170mmol)和三乙胺(0.032mL，0.227mmol)的THF(0.5mL)溶液。室温搅拌反应过 夜，然后用于0.3mL水中的氢氧化锂(0.020g，0.851mmol)处理。加入0.5mL甲醇以得到单一 相，并在50℃搅拌反应1h。冷却反应至环境温度，用0.1mL冰HOAc淬灭，用DMF稀释至2mL，并通过制备HPLC纯化(乙腈-水梯度，10mM NH4OAc)。浓缩适当的级分得到(+/-)-3-(4-(二 异丁基氨基)-3-氟-5-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸(0.048g，58％产率)。MS(ES)：m/z＝471 [M+H]+.Tr＝2.44min(方法B).
实施例980
(对映异构体1和对映异构体2)
实施例980对映异构体1：3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸
实施例980对映异构体2：3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸
实施例980对映异构体1和对映异构体2：手性分离外消旋体实施例979(BergerSFC MGII， 柱：WHELK-Komosil 25×3cm ID，5μm，流速：85.0mL/min，移动相：90/10CO2/MeOH) 得到对映异构体1 Tr＝12.5min(Berger SFC，柱：WHELK-Komosil 250×4.6mm ID，5μm， 流速：2.0mL/min，移动相：90/10CO2/MeOH)和对映异构体2 Tr＝13.4min(Berger SFC，柱： WHELK-Komosil 250×4.6mm ID，5μm，流速：2.0mL/min，移动相：90/10 CO2/MeOH)绝 对立体化学未测定。
实施例980对映异构体1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.02(s，1H)，7.20(d，J＝7.7Hz，2H)，7.17(d，J＝7.6Hz，2H)，6.77(d，J＝13.3Hz，1H)，3.68(s，2H)，2.79-2.86(m， 1H)，2.37-2.69(m，～6H(溶剂峰导致积分变形))，2.29(s，3H)，1.41-1.65(m，4H)，0.77(br.s，12H)， 0.69(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)：m/z＝471[M+H]+.Tr＝2.48min(方法B).
实施例980对映异构体2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.02(s，1H)，7.20(d，J＝7.7Hz，2H)，7.17(d，J＝7.6Hz，2H)，6.77(d，J＝13.3Hz，1H)，3.68(s，2H)，2.79-2.86(m，1H)，2.37-2.69(m，～6H(溶剂峰导致积分变形))，2.29(s，3H)，1.41-1.65(m，4H)，0.77(br.s，12H)， 0.69(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)：m/z＝471[M+H]+.Tr＝2.48min(方法B).
实施例981
(对映异构体1和对映异构体2)
实施例981对映异构体1：3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)戊酸
实施例981对映异构体2：3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)戊酸
实施例981对映异构体1和对映异构体2：手性分离外消旋体实施例977(WatersSFC-100， 柱：OD-H 25×3cm ID，5μm，流速：100mL/min，移动相：90/10CO2/MeOH)得到对映异构体1 Tr＝5.99min(Aurora SFC，柱：OD-H 250×4.6mm ID，5μm，流速：2.0mL/min，移动相：90/10 CO2/MeOH)和对映异构体2 Tr＝7.06min(Aurora SFC，柱：OD-H 250×4.6mm ID，5μm，流速： 2.0mL/min，移动相：90/10CO2/MeOH)绝对立体化学未测定。
实施例981对映异构体1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.62(s，1H)，8.48(s，1H)，8.03(t， J＝8.7Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.47(d，J＝10.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，6.65(d，J＝13.2Hz， 1H)，2.69-2.84(m，5H)，2.29-2.47(m，2H)，1.39-1.68(m，4H)，0.83(d，J＝5.9Hz，12H)，0.69(t，J＝ 6.8Hz，3H).MS(ES)：m/z＝510[M+H]+.Tr＝2.36min(方法B).
实施例981对映异构体2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.62(s，1H)，8.48(s，1H)，8.03(t， J＝8.7Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.47(d，J＝10.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，6.65(d，J＝13.2Hz， 1H)，2.69-2.84(m，5H)，2.29-2.47(m，2H)，1.39-1.68(m，4H)，0.83(d，J＝5.9Hz，12H)，0.69(t，J＝ 6.8Hz，3H).MS(ES)：m/z＝510[M+H]+.Tr＝2.35min(方法B).
实施例982
(对映异构体1和对映异构体2)
实施例982对映异构体1：3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(3-(3-氟-4-甲基苯基)脲基)苯基)戊酸
实施例982对映异构体2：3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(3-(3-氟-4-甲基苯基)脲基)苯基)戊酸
实施例982对映异构体1和对映异构体2：手性分离外消旋体实施例974(BergerSFC MGII， 柱：OD-H 25×3cm ID，5μm，流速：85mL/min，移动相：90/10CO2/MeOH)得到对映异构体1 Tr＝6.07min(Aurora SFC，柱：OD-H 250×4.6mm ID，5μm，流速：2.0mL/min，移动相：90/10 CO2/MeOH)和对映异构体2 Tr＝6.97min(Aurora SFC，柱：OD-H 250×4.6mm ID，5μm，流速： 2.0mL/min，移动相：90/10CO2/MeOH)绝对立体化学未测定。
实施例982对映异构体1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，8.21(s，1H)，7.81(s，1H)，7.45(d，J＝12.5Hz，1H)，8.03(t，J＝8.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝13.1 Hz，1H)，2.71-2.86(m，5H)，2.40-2.58(m，～2H(溶剂导致积分变形))，2.17(s，3H)，1.42-1.66(m， 4H)，0.84(d，J＝5.9Hz，12H)，0.71(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)：m/z＝490[M+H]+.Tr＝2.27min (方法B).
实施例982对映异构体2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，8.21(s，1H)，7.81(s，1H)，7.45(d，J＝12.5Hz，1H)，8.03(t，J＝8.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝13.1 Hz，1H)，2.71-2.86(m，5H)，2.40-2.58(m，～2H(溶剂导致积分变形))，2.17(s，3H)，1.42-1.66(m， 4H)，0.84(d，J＝5.9Hz，12H)，0.71(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)：m/z＝490[M+H]+.Tr＝2.27min (方法B).
实施例983
(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
制备983A：(E)和(z)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯
向4-溴-N-环己基-N-异丁基-2-硝基苯胺(Balog，A.等人，″作为IDO抑制剂的芳香族脲衍生 物的制备″，WO 2014/150646，A1(2014年9月25日)，其公开内容以其整体通过引用并入)(0.300 g，0.844mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(3.01ml)中的搅拌溶液中加入4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯(0.221 ml，1.689mmol)、乙酸钯(II)(9.48mg，0.042mmol)、乙酸钾(0.249g，2.53mmol)和四丁基氯化铵 (0.050g，0.169mmol)。在150℃在微波中加热反应1h。用水淬灭反应并用EtOAc 稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩 以得到橙色残留物。将粗物质溶于最少量的己烷并进行色谱。粗物质通过硅胶色谱使用ISCO仪 器纯化(40g柱，40mL/min，0-20％EtOAc/己烷，经13min，Tr＝7.5，10.5min)得到橙色残留物形 式的制备983A(E-异构体：0.174g，0.430mmol，51％产率；(z)-异构体：0.069g，0.171mmol，20％ 产率)。ESI MS(M+H)+＝405.2.
制备983B：(E)-3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯
向氯化铵(0.138g，2.58mmol)的水(0.269mL)溶液中加入EtOH(0.7mL)。冷却反应容器至 0℃，然后装入325目锌片(0.232g，3.55mmol)。用于EtOH(1.7mL)中的制备983A(E-异构体： 0.1741g，0.430mmol)处理混合物。使反应混合物温热至室温并搅拌1h。通过过滤反 应并用CH2Cl2洗涤滤饼。浓缩滤液以得到橙色残留物。将粗物质溶于最少量的己烷并进行色谱。 粗物质通过硅胶色谱使用ISCO仪器纯化(40g柱，40mL/min，0-20％EtOAc/己烷，经20min，Tr＝15.5min)得到橙色残留物形式的制备983B(92.5mg，0.247mmol，57.4％产率)。ESI MS(M+H)+＝375.5.
制备983C：(E)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁-2- 烯酸甲酯
在室温下向制备983B(25.2mg，0.067mmol)的THF(336μl)溶液中加入4-氯-2-氟-1-异氰酸 根合苯(17.05μl，0.135mmol)。2.5h后，用水淬灭反应并用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc (2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。在高真空下进一步干燥粗物质以得 到褐色残留物形式的制备983C。ESI MS(M+H)+＝532.5.
实施例983.
向制备983C(13.1mg，0.024mmol)的MeOH(0.2mL)和CH2Cl2(0.1mL)溶液中加入Pd/C(4mg，3.76μmol)。将反应置于氢气球下。1.5h后，通过过滤反应并用CH2Cl2洗涤滤饼。浓缩滤液以得到黄色残留物。将粗物质再次溶于THF(120μl)和MeOH(0.15mL)，然后加入LiOH(1M，240μl，0.240mmol)。在70℃加热反应2h。用1N HCl(0.22mL)调节反应至pH 6， 然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓 缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：35-75％B，经25分钟，然后4-分钟保持在75％B；流速：20mL/min。合并 含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到外消旋体标题化合物(5.7mg，47％)。ESI MS(M+H)+＝500.3.HPLC峰Tr＝1.88分钟.纯度＝98％.HPLC条件：C.1H NMR(500MHz， DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.17(s，1H)，7.95(t，J＝7.9Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.31-7.12(m，2H)，7.12 -6.77(m，3H)，3.22(s 3H)，2.84-2.58(m，3H)，2.55(s，5H)，2.41(dd，J＝15.7，8.3Hz，1H)，1.90- 1.62(m，4H)，1.57-1.27(m，2H)，1.27-0.93(m，5H)，0.81(d，J＝6.3Hz，6H)
实施例984
(+/-)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
向制备983C(13.1mg，0.024mmol)的MeOH(0.2mL)和CH2Cl2(0.1mL)溶液中加入Pd/C(4mg，3.76μmol)。将反应置于氢气球下。通过过滤反应并用CH2Cl2洗涤滤饼。浓缩滤液以得到黄色残留物。将粗物质再次溶于THF(120μl)和MeOH(0.15mL)，然后加入LiOH(1M，240μl，0.240mmol)。在70℃加热反应2h。用1N HCl(0.22mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10-mM醋 酸铵)；梯度：35-75％B，经25分钟，然后4-分钟保持在75％B；流速：20mL/min。合并含有所 需产物的级分并通过离心蒸发干燥。该物质通过制备LC/MS使用下列条件进一步纯化：柱： XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；移动相B： 95∶5 乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：35-75％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流 速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到外消旋体标题化合物(2.2 mg，17％)。ESI MS(M+H)+＝534.3.HPLC峰Tr＝2.04分钟.纯度＝99％.HPLC条件：C.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.53(s，1H)，8.22(s，1H)，8.02(t，J＝8.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.46(d， J＝11.0Hz，1H)，7.24(d，J＝9.6Hz，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝7.9Hz，1H)，3.44(br.s.， 2H)，3.22(s，3H)，2.76(br.s.，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.55(s，8H)，2.47-2.38(m，1H)，1.95-1.62 (m，3H)，1.56-1.47(m，1H)，1.39-0.92(m，7H)，0.82(d，J＝6.5Hz，6H)
实施例985
(对映异构体1和对映异构体2)
实施例985对映异构体1：3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-4-甲 氧基丁酸
实施例985对映异构体2：3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-4-甲 氧基丁酸
拆分大约25mg外消旋体实施例984。外消旋体物质通过制备SFC使用下列条件纯化： 柱：手性OZ，25×3cm ID，5-μm颗粒；移动相A：85/15 CO2/MeOH(含0.1％DEA+FA)；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。在MeOH中收集级分(″峰-1″Tr＝10.751和″峰-2″Tr＝12.876；分析条件：柱：手性OZ，250×4.6mm ID，5-μm颗粒；移动相A：85/15 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基于制备-SFC色谱图估计每个级分的立体异构纯度大于99.0％。每个对映异构 体通过制备LC/MS使用下列条件进一步纯化：第一洗脱对映异构体：柱：WatersXBridge C18，19 ×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10- mM醋酸铵)；梯度：40-80％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合 并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到：
实施例985对映异构体1：11.1mg，第一洗脱对映异构体的18％。ESI MS(M+H)+＝534.2. HPLC峰Tr＝2.176分钟.纯度＝98％.HPLC条件：C.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.53(s， 1H)，8.23(s，1H)，8.03(t，J＝8.2Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.47(d，J＝11.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz， 1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.89(d，J＝7.2Hz，1H)，2.76(br.s.， 1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.55(s，3H)，2.43(dd，J＝15.9，8.5Hz，1H)，1.95-1.63(m，4H)，1.51(d， J＝11.2Hz，1H)，1.38-1.27(m，1H)，1.27-0.94(m，7H)，0.82(d，J＝6.3Hz，6H).绝对立体化学未测 定.
第二洗脱对映异构体：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：40-80％B，经20 分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min.合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干 燥以得到：
实施例985对映异构体2：11mg，第二洗脱对映异构体的18％。ESI MS(M+H)+＝534.3. HPLC峰Tr＝2.244分钟.纯度＝95％.HPLC条件：C.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.53(s， 1H)，8.23(s，1H)，8.03(t，J＝8.2Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.47(d，J＝11.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz， 1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.89(d，J＝7.2Hz，1H)，2.76(br.s.， 1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.55(s，3H)，2.43(dd，J＝15.9，8.5Hz，1H)，1.95-1.63(m，4H)，1.51(d， J＝11.2Hz，1H)，1.38-1.27(m，1H)，1.27-0.94(m，7H)，0.82(d，J＝6.3Hz，6H)绝对立体化学未测 定.
实施例986
(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
制备986A：(+/-)-3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向制备983A(E-异构体：0.901g，2.227mmol)的MeOH(11.14ml)溶液中加入Pd/C(0.237g， 0.223mmol)。将反应置于氢气球下并室温搅拌。2.5h后，通过过滤反应并用CH2Cl2洗涤滤饼。浓缩滤液以得到深橙色残留物形式的制备986A。ESI MS(M+H)+＝377.5.
实施例986B：(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧 基丁酸甲酯
在室温下向制备986A(0.320g，0.850mmol)的THF(4.25ml)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸 酯(0.180g，0.892mmol)。在室温下搅拌混合物3h。向该反应中加入5-甲基异噁唑-3-胺(0.250g， 2.55mmol)和三乙胺(0.355ml，2.55mmol)。在50℃加热反应过夜。用水稀释反应并用EtOAc 萃取。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到橙色 残留物。将粗物质溶于最少量的CH2Cl2并进行色谱。粗物质通过硅胶色谱使用ISCO仪器纯化 (40g柱，40mL/min，0-80％EtOAc/己烷，经22min，Tr＝13min)得到灰白色固体形式的外消旋体 标题化合物(0.146g，0.277mmol，32.6％产率)。ESI MS(M+H)+＝501.6.HPLC峰Tr＝1.03分钟. 纯度＞95％.HPLC条件：D.
实施例986.
将制备986B(13.5mg，0.027mmol)溶于THF(136μl)和MeOH(0.15mL)，然后加入LiOH(1M，273μl，0.273mmol)。在70℃加热反应2.5h，然后冷却至室温。用1N HCl(0.3mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干 燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶ 水(含10-mM醋酸铵)；梯度：35-75％B，经25分钟，然后4-分钟保持在75％B；流速：20 mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥。该物质通过制备LC/MS使用下列条件 进一步纯化：柱：Waters XBridge c-18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：30-70％B，经20分钟，然后 4-分钟保持在70％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到外 消旋体标题化合物(1.2mg，9％)。ESI MS(M+H)+＝487.3.HPLC峰Tr＝1.84分钟.纯度＝98％. HPLC条件：C.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.41(br.s.，1H)，8.84-8.71(m，1H)，7.98(s， 1H)，7.27(s，1H)，7.19-7.11(m，2H)，7.06(s，1H)，6.88(d，J＝7.2Hz，1H)，6.44(br.s.，1H)，3.52- 3.36(m，1H)，3.29-3.12(m，3H)，2.82-2.71(m，1H)，2.65(dd，J＝15.8，6.0Hz，1H)，2.55(s，3H)， 2.36(s，3H)，1.95-1.59(m，4H)，1.51(d，J＝10.4Hz，1H)，1.32-1.15(m，3H)，1.15-0.93(m，3H)， 0.80(d，J＝6.2Hz，6H).
实施例987
(对映异构体1和对映异构体2)
实施例987对映异构体1：3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)- 4-甲氧基丁酸
实施例987对映异构体2：3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)- 4-甲氧基丁酸
通过制备SFC用下列条件拆分大约13mg外消旋体实施例986：柱：Whelk-O R，R25×3cm ID，5-μm颗粒；移动相A：90/10CO2/MeOH(含0.1％DEA+FA)；检测 器波长：220nm；流速：85mL/min。在MeOH(含0.1％DEA和0.1％甲酸)中收集级分(″峰-1″Tr＝13.604和″峰-2″Tr＝14.095；分析条件：柱：Whelk-O R，R250×4.6mm ID，5- μm颗粒；移动相A：90/10CO2/MeOH(含0.1％DEA+FA)；流速：2.0mL/min)。基于制备-SFC 色谱图估计每个级分的立体异构纯度大于90.0％。每个对映异构体通过制备LC/MS使用下列条件 进一步纯化：第一洗脱对映异构体：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相 A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：20-65％ B，经25分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过 离心蒸发干燥以得到：
对映异构体1：3.9mg，第一洗脱对映异构体的7.4％。ESI MS(M+H)+＝487.2.HPLC峰Tr＝1.814分钟.纯度＝97％.HPLC条件：C.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)610.38(br.s.，1H)，8.72 (br.s.，1H)，7.95(s，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.83(d，J＝7.7Hz，1H)，6.41(br.s.，1H)，3.19(s， 2H)，2.71(d，J＝11.9Hz，1H)，2.60(dd，J＝15.6，5.8Hz，1H)，2.47(br.s.，8H)，2.39(dd，J＝15.8，8.3 Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.84(d，J＝10.0Hz，2H)，1.69-1.42(m，3H)，1.32-1.12(m，4H)，1.12-0.91 (m，3H)，0.77(d，J＝6.1Hz，6H).绝对立体化学未测定.
第二洗脱对映异构体：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：20-65％B，经25 分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发 干燥以得到：
对映异构体2：4.9mg，第二洗脱对映异构体的9.3％。ESI MS(M+H)+＝487.1.HPLC峰Tr＝1.815分钟.纯度＝97％.HPLC条件：C.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.38(br.s.，1H)，8.72 (br.s.，1H)，7.95(s，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.83(d，J＝7.7Hz，1H)，6.41(br.s.，1H)，3.19(s， 2H)，2.71(d，J＝11.9Hz，1H)，2.60(dd，J＝15.6，5.8Hz，1H)，2.47(br.s.，8H)，2.39(dd，J＝15.8，8.3 Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.84(d，J＝10.0Hz，2H)，1.69-1.42(m，3H)，1.32-1.12(m，4H)，1.12-0.91 (m，3H)，0.77(d，J＝6.1Hz，6H).绝对立体化学未测定.
实施例988
(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
制备988A：(E)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁-2-烯酸
在室温下向制备983B(21.8mg，0.058mmol)的THF(291μl)溶液中加入1-异氰酸根合-4-甲 基苯(14.65μl，0.116mmol)。2.5h后，加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化锂溶液(582μl，0.582 mmol)。在70℃加热反应2h。用1N HCl(0.6mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离 层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。约 40％的总粗物质通过制备LC/MS使用下列条件纯化：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5- μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10-mM醋酸 铵)；梯度：25-85％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所 需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到制备40A(6.4mg，22％).ESI MS(M+H)+＝494.5.
实施例988.
向制备988A(13.1mg，0.027mmol)的MeOH(0.3mL)溶液中加入Pd/C(4mg，3.76μmol)。 将反应置于氢气球下并室温搅拌。4h后，通过过滤反应并用二氯甲烷洗涤滤饼。浓缩 滤液以得到黄色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：WatersXBridge C18，19 ×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10- mM醋酸铵)；梯度：40-80％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合 并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到外消旋体标题化合物(2.9mg，22％)。ESI MS (M+H)+＝496.2.HPLC峰Tr＝1.93分钟.纯度＝98％.HPLC条件：C.1HNMR(500MHz， DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，2H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.10(d，J＝8.2Hz，3H)， 6.82(d，J＝7.5Hz，1H)，3.29-3.15(m，3H)，2.74(s，1H)，2.63(dd，J＝15.7，5.9Hz，1H)，2.55(s，2H)， 2.42(dd，J＝15.7，8.3Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.92-1.63(m，4H)，1.52(d，J＝11.3Hz，1H)，1.35-1.14 (m，3H)，1.14-0.94(m，3H)，0.82(d，J＝6.2Hz，6H).
实施例989
(对映异构体1和对映异构体2)
实施例989对映异构体1：3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基 丁酸
实施例989对映异构体2：3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基 丁酸
拆分大约23mg实施例40。外消旋体物质通过制备SFC使用下列条件纯化：柱：手性IC， 25×3cm ID，5-μm颗粒；移动相A：87/13CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85 mL/min。在MeOH中收集级分(″峰-1″Tr＝6.756和″峰-2″Tr＝7.162；分析条件：柱：手性IC， 250×4.6mm ID，5-μm颗粒；移动相A：85/15 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基于制备-SFC 色谱图估计每个级分的立体异构纯度大于95.0％。每个对映异构体通过制备LC/MS使用下列条件 进一步纯化：第一洗脱对映异构体：柱：Waters XB ridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相 A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：25-100％ B，经20分钟，然后3-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过 离心蒸发干燥。该物质通过制备LC/MS使用下列条件进一步纯化：柱：XBridgeC18，19×200 mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10-mM醋 酸铵)；梯度：35-80％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有 所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到：
对映异构体1：7.5mg，第一洗脱对映异构体的12％。ESI MS(M+H)+＝496.4.HPLC峰Tr＝2.142分钟.纯度＝99％.HPLC条件：C.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，7.97(d.J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.10(d，J＝8.2Hz，3H)，6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，3.23(s，3H)， 2.75(d，J＝11.9Hz，1H)，2.64(dd，J＝15.7，6.1Hz，1H)，2.55(s，5H)，2.43(dd，J＝15.6，8.2Hz，1H)， 2.25(s，3H)，1.92-1.64(m，4H)，1.51(d，J＝11.1Hz，1H)，1.33-1.15(m，3H)，1.15-0.95(m，3H)， 0.84-0.84(m，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，6H).绝对立体化学未测定.
第二洗脱对映异构体：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：25-100％B，经 20分钟，然后3-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸 发干燥。该物质通过制备LC/MS使用下列条件进一步纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5- μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10-mM醋酸 铵)；梯度：35-80％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所 需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到：
对映异构体2：8.3mg，第二洗脱对映异构体的13％。ESI MS(M+H)+＝496.3.HPLC峰Tr＝2.142分钟.纯度＝99％.HPLC条件：C.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，7.97(d.J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.10(d，J＝8.2Hz，3H)，6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，3.23(s，3H)， 2.75(d，J＝11.9Hz，1H)，2.64(dd，J＝15.7，6.1Hz，1H)，2.55(s，5H)，2.43(dd，J＝15.6，8.2Hz，1H)， 2.25(s，3H)，1.92-1.64(m，4H)，1.51(d，J＝11.1Hz，1H)，1.33-1.15(m，3H)，1.15-0.95(m，3H)， 0.84-0.84(m，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，6H).绝对立体化学未测定.
实施例990
(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
制备990A.(E)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲 酯
在室温下向制备983B(22.8mg，0.061mmol)的THF(304μl)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸 酯(12.88mg，0.064mmol)。在室温下搅拌混合物3h。向该反应中加入嘧啶-5-胺(17.37mg， 0.183mmol)和三乙胺(25.5μl，0.183mmol)。在50℃加热反应过夜。用水淬灭反应并用EtOAc 稀释。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色 残留物。在高真空下进一步干燥粗物质，然后溶于最少量的CH2Cl2并通过ISCO色谱纯化以得到 制备990A。ESI MS(M+H)+＝496.5.
实施例990.
向制备990A(13.7mg，0.028mmol)的MeOH(0.2mL)和CH2Cl2(0.1mL)溶液中加入Pd/C(4mg，3.76μmol)。将反应置于氢气球下。通过过滤反应并用二氯甲烷洗涤滤饼。浓缩 滤液以得到黄色残留物。将粗物质再次溶于THF(138μl)和MeOH(0.15mL)，然后加入LiOH(276μl，0.276mmol)。在70℃加热反应1.25h。用1N HCl(0.3mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10-mM醋 酸铵)；梯度：15-70％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例990(3.7mg，27％)。ESI MS(M+H)+＝484.3. HPLC峰Tr＝1.53分钟.纯度＝97％.HPLC条件：C.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，8.94(s，2H)，8.83(s，1H)，8.25(s，1H)，7.97(br.s.，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝7.9 Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.86-2.60(m，3H)，2.55(s，4H)，2.44(dd，J＝15.7，8.4Hz，1H)，1.96-1.87 (m，2H)，1.70(d，J＝12.5Hz，2H)，1.52(d，J＝12.3Hz，1H)，1.35-1.17(m，3H)，1.17-0.94(m，3H)， 0.83(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例991
(对映异构体1和对映异构体2)
实施例991对映异构体1：3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)-4-甲氧基 丁酸
实施例991对映异构体2：3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)-4-甲氧基 丁酸
拆分大约13mg实施例990。外消旋体物质通过制备SFC使用下列条件纯化：柱：手性IC， 25×3cm ID，5-μm颗粒；移动相A：85/15 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85 mL/min。在MeOH中收集级分(″峰-1″Tr＝6.901和″峰-2″Tr＝7.271；分析条件：柱：手性IC， 250×4.6mm ID，5-μm颗粒；移动相A：85/15 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基于制备-SFC 色谱图估计每个级分的立体异构纯度大于90.0％。每个对映异构体通过制备LC/MS使用下列条件 进一步纯化：第一洗脱对映异构体：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相 A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：20-60％ B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过 离心蒸发干燥以得到：
对映异构体1：3.6mg，第一洗脱对映异构体的7％。ESI MS(M+H)+＝484.4.HPLC峰Tr＝ 1.581分钟.纯度＝98％.HPLC条件：C.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.95(s，2H)，8.82(s，1H)，8.26(s，1H)，7.97(s，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，3.23(s， 2H)，2.94-2.73(m，2H)，2.64(dd，J＝15.9，6.1Hz，1H)，2.55(s，5H)，2.44(dd，J＝15.9，8.6Hz，1H)， 1.92(d，J＝10.7Hz，2H)，1.70(d，J＝11.2Hz，2H)，1.52(d，J＝11.0Hz，1H)，1.35-1.17(m，3H)，1.17- 1.06(m，4H)，1.01(t，J＝12.2Hz，1H)，0.83(d，J＝6.2Hz，6H).绝对立体化学未测定.
第二洗脱对映异构体：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：20-60％B，经20 分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发 干燥以得到：
对映异构体2：4.8mg，第二洗脱对映异构体的10％。ESI MS(M+H)+＝484.3.HPLC峰Tr＝1.582分钟.纯度＝98％.HPLC条件：C.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.95(s，2H)，8.82(s，1H)，8.26(s，1H)，7.97(s，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，3.23(s， 2H)，2.94-2.73(m，2H)，2.64(dd，J＝15.9，6.1Hz，1H)，2.55(s，5H)，2.44(dd，J＝15.9，8.6Hz，1H)， 1.92(d，J＝10.7Hz，2H)，1.70(d，J＝11.2Hz，2H)，1.52(d，J＝11.0Hz，1H)，1.35-1.17(m，3H)，1.17- 1.06(m，4H)，1.01(t，J＝12.2Hz，1H)，0.83(d，J＝6.2Hz，6H).绝对立体化学未测定.
实施例992
(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
制备992A.4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯
向MeOH(2mL)中加入(E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(4.00mL，33.5mmol)和氧化银(6.21g，26.8 mmol)。对混合物进行超声处理16小时。将混合物过滤并浓缩。粗物质通过ISCO纯化 (EtOAc/Hex 0-10％)。浓缩含有产物的级分以得到澄清油状物形式的992A(4g，30.7mmol，92％产 率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.95(dt，J＝15.8，4.3Hz，1H)，6.07(dt，J＝15.8，2.0Hz，1H)，4.09 (dd，J＝4.3，2.0Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.43-3.35(m，3H).
制备992B.(E)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯
在室温下向4-溴-N，N-二异丁基-2-硝基苯胺(1.4g，4.25mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL) 中的搅拌溶液中加入44A(1.107g，8.50mmol)和乙酸钾(1.252g，12.76mmol)。用氮气脱气10 min后，加入乙酸钯(II)(0.076g，0.340mmol)。在150℃微波中加热反应混合物1小时。冷却至 室温后，用水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。 粗产物通过ISCO纯化(用0-30％的环己烷-乙酸乙酯洗脱)。浓缩含有产物的级分以得到黄色油状 物形式的992B(950mg，2.5mmol，59％产率)。LC-MS分析计算值C20H30N2O5378.21，实测值 [M+H]379.08.Tr＝1.18min.(方法C).1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.99(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58 (dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.9Hz，1H)，6.22(s，1H)，3.75(s，3H)，3.66(s，3H)，3.23(d， J＝0.5Hz，2H)，2.90(d，J＝7.3Hz，4H)，1.89(dt，J＝13.5，6.8Hz，2H)，0.83(d，J＝6.6Hz，12H).
制备992C.3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向992B(300mg，0.793mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入10％Pd-C(8.44mg，7.93 μmol)。室温搅拌2小时后，过滤混合物。浓缩滤液以得到黄色油状物形式的制备992C(250mg，0.713mmol，90％产率)。LC-MS分析计算值C20H34N2O3350.26，实测值[M+H]351.08.Tr＝0.85min.(方法C).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67-6.36(m，2H)，4.23-4.05 (m，1H)，3.69(d，J＝7.0Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.55-3.49(m，1H)，3.47-3.38(m，1H)，3.32(s，3H)， 2.76(dd，J＝15.4，7.1Hz，1H)，2.62-2.48(m，4H)，1.81-1.60(m，2H)，0.94-0.84(m，12H).
制备992D.3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向992C(60mg，0.171mmol)的THF(5mL)溶液中加入1-异氰酸根合-4-甲基苯(43.1μl， 0.342mm0l)。室温搅拌混合物16小时后，取出20％反应混合物并通过制备LC/MS使用下列条件 纯化：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含0.1％三氟 乙酸)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：35-95％B，经15分钟，然后8-分钟保 持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到外消旋混 合物形式的制备992D(8mg，0.010mmol，30％产率)。LC-MS分析计算值C28H41N3O4483.31，实 测值[M+H]484.32.Tr＝0.85min.(方法A).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，7.84(s， 2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.16-7.07(m，3H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，3.50(s，3H)，3.45-3.37(m，1H)，3.22(s，4H)，2.71(dd，J＝15.6，6.2Hz，1H)，2.62(d，J＝6.7Hz，4H)，2.57-2.52(m，2H)，2.24(s， 3H)，1.61(dt，J＝13.0，6.5Hz，2H)，0.83(d，J＝6.4Hz，12H).
实施例992.
向剩余的49D的80％反应混合物中加入NaOH(1M，1712μl，1.712mmol)。在50℃加热混 合物1小时。用HCl中和反应混合物至pH～4，过滤并且粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯 化：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含0.1％三氟乙 酸)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：35-95％B，经15分钟，然后8-分钟保持 在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到外消旋混合 物形式的标题化合物(33mg，0.07mmol，41％产率)。LC-MS分析计算值C27H39N3O4469.29，实测 值[M+H]470.08.Tr＝0.93min(方法A).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，7.82(br.s.， 2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.16(s，1H)，6.83(d，J＝7.0Hz，1H)，3.60-3.48(m，1H)， 3.43-3.35(m，1H)，3.20(s，3H)，3.19-3.12(m，1H)，2.68-2.61(m，1H)，2.60(d，J＝6.9Hz，4H)， 2.42(dd，J＝15.8，8.6Hz，1H)，2.31-2.15(m，3H)，1.60(dt，J＝13.2，6.6Hz，2H)，0.82(d，J＝6.6Hz， 12H).
实施例993
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
拆分大约33mg外消旋体实施例44。外消旋体物质通过制备SFC使用下列条件纯化：柱： 手性IC 25×3cm ID，5-μm颗粒；移动相A：87/13CO2/MeOH(含0.1％DEA+FA)；检测器波长： 220nm；流速：85mL/min。在MeOH(含0.1％DEA和0.1％甲酸)中收集级分(″峰-1″Tr＝19.242和″峰-2″Tr＝20.604；分析条件：柱：手性IC 250×4.6mm ID，5-μm颗粒；移动相A：90/10 CO2/MeOH(含0.1％DEA+FA)；流速：2.0mL/min)。基于制备-SFC色谱图估计每个级分的立体异构纯度大于90.0％。每个对映异构体通过制备LC/MS使用下列条件进一步纯化：第一洗 脱对映异构体：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10- mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：20-65％B，经25分钟，然后5- 分钟保持在100％B；流速：20mL/min.合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实 施例993对映异构体1(10.2mg，0.02mmol，31％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.33(s， 1H)，7.84(d，J＝11.7Hz，2H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，7.20-7.03(m，3H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)， 3.55-3.34(m，1H)，3.22(s，3H)，2.69-2.57(m，6H)，2.42(dd，J＝15.8，8.5Hz，2H)，2.24(s，3H)， 1.62(dt，J＝13.2，6.6Hz，2H)，0.84(d，J＝6.5Hz，12H).LC-MS分析计算值C27H39N3O4469.29，实测 值[M+H]470.29.Tr＝1.93min(方法B).HPLC峰Tr＝20.604分钟(方法E).
第二洗脱对映异构体：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：20-65％B，经25 分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发 干燥以得到实施例993对映异构体2(9.5mg，0.02mmol，29％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO- d6)δ9.44-9.14(m，1H)，7.96-7.73(m，2H)，7.50-7.26(m，2H)，7.18-7.03(m，3H)，6.84(d，J＝8.3 Hz，1H)，3.43(br.s.，1H)，3.28-3.04(m，3H)，2.69-2.57(m，6H)，2.47-2.34(m，2H)，2.30-2.12 (m，3H)，1.62(d，J＝6.5Hz，2H)，0.90-0.75(m，12H).LC-MS分析计算值C27H39N3O4469.29，实测 值[M+H]470.29.Tr＝1.74min(方法B).HPLC峰Tr＝19.242分钟(方法E).
实施例994
(+/-)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(二异丁基氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照实施例44中的程序使用4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯获得实施例994。LC-MS分析计算 值C26H35ClFN3O4507.23，实测值[M+H]508.08.Tr＝0.98min(方法A).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，8.11(s，1H)，8.05(t，J＝8.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.25 -7.19(m，1H)，7.13-7.08(m，1H)，6.87(d，J＝7.9Hz，1H)，3.90(m，2H)，3.49-3.32(m，1H)，3.21 (s，3H)，3.19-3.12(m，1H)，2.67-2.59(m，4H)，2.42(dd，J＝15.8，8.5Hz，1H)，1.64(dt，J＝13.2，6.6 Hz，2H)，0.92-0.77(m，12H).
实施例995
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(二异丁基氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照实施例993中的程序得到手性分离。
对映异构体1：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.44(br.s.，1H)，8.31(br.s.，1H)，8.11(s， 1H)，8.05(t，J＝8.8Hz，1H)，7.73(br.s.，1H)，7.45(d，J＝10.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10 (d，J＝8.2Hz，1H)，6.87(d，J＝7.7Hz，1H)，3.39(d，J＝7.3Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.87(d，J＝7.2Hz， 2H)，2.70-2.55(m，5H)，2.40(dd，J＝15.9，8.6Hz，1H)，1.76-1.53(m，2H)，0.83(d，J＝6.4Hz，12H). LC-MS分析计算值C26H35ClFN3O4507.23，实测值[M+H]508.23.Tr＝2.10min(方法B).HPLC峰 Tr＝11.123分钟(方法E).
对映异构体2：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，8.29(br.s.，1H)，8.10(s，1H)， 8.04(t，J＝8.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.45(d，J＝11.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.87(d，J＝7.9Hz，1H)，3.51-3.32(m，1H)，3.25-3.10(m，3H)，2.88(q，J＝7.2Hz，2H)， 2.69-2.57(m，5H)，2.40(dd，J＝15.7，8.5Hz，1H)，1.64(dt，J＝13.1，6.6Hz，2H)，0.83(d，J＝6.5Hz， 12H).LC-MS分析计算值C26H35ClFN3O4507.23，实测值[M+H]508.23.Tr＝1.89min(方法B). HPLC峰Tr＝9.923分钟(方法E).
实施例996
(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
向992C(80mg，0.228mmol)的THF(1141μl)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(55.2mg， 0.274mmol)。在室温搅拌2小时后，加入嘧啶-5-胺(65.1mg，0.685mmol)和TEA(95μl，0.685 mmol)。加热混合物至50℃过夜。用MeOH稀释反应混合物，然后加入氢氧化钠(1M，1826μl，1.826mmol)并加热至50℃达1h。中和混合物至pH～4，过滤并通过制备LC/MS使用下列条件 纯化：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含0.1％三氟 乙酸)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：35-95％B，经15分钟，然后8-分钟保 持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例48 (80mg，0.18mmol，77％产率)。LC-MS分析计算值C24H35N5O4457.27，实测值[M+H]458.20.Tr＝ 0.79min.(方法A)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，8.91(s，2H)，8.80(s，1H)，8.09(s， 1H)，7.83(s，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，3.61-3.49(m，1H)，3.40(t，J＝6.7 Hz，1H)，3.20(s，3H)，2.89(d，J＝7.2Hz，1H)，2.68-2.58(m，4H)，2.41(dd，J＝15.7，8.6Hz，1H)， 1.61(dt，J＝13.2，6.6Hz，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，1H)，0.84(d，J＝6.6Hz，12H).
实施例997
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照实施例993中的程序得到手性分离。
对映异构体1：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，8.92(s，2H)，8.81(s，1H)，8.08 (s，1H)，7.86(s，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，3.48-3.31(m，1H)，3.21(s， 3H)，2.78-2.58(m，6H)，2.45(d，J＝8.7Hz，2H)，1.76-1.44(m，2H)，0.85(d，J＝6.6Hz，12H).LC- MS分析计算值C24H35N5O4457.27，实测值[M+H]458.27.Tr＝1.53min.(方法B).HPLC峰Tr＝ 6.823分钟(方法E).
对映异构体2：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，8.92(s，2H)，8.81(s，1H)，8.09 (s，1H)，7.86(s，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，3.62-3.29(m，1H)，3.21(s， 3H)，2.64(d，J＝7.0Hz，6H)，2.44(d，J＝8.7Hz，2H)，1.75-1.43(m，2H)，0.85(d，J＝6.5Hz，12H) LC-MS分析计算值C24H35N5O4457.27，实测值[M+H]458.27.Tr＝1.53min.(方法B).HPLC峰Tr＝5.920分钟(方法E).
实施例998
(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照实施例996中的程序使用5-甲基异噁唑-3-胺获得实施例998。LC-MS分析计算值 C24H36N4O5460.27，实测值[M+H]461.20.Tr＝0.78min(方法A).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)610.34(br.S.，1H)，8.54(br.S.，1H)，7.85(br.S.，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(d，J＝7.2Hz，1H)， 6.42(s，1H)，3.48(br.S.，1H)，3.39(d，J＝6.3Hz，1H)，3.20(s，3H)，3.20-3.15(m，1H)，2.61(d， J＝6.6Hz，4H)，2.40(dd，J＝15.7，8.9Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.68-1.49(m，2H)，0.81(d，J＝6.4Hz， 12H).
实施例999
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照实施例993中的程序得到手性分离。
对映异构体1：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，7.84(s，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz， 1H)，6.90(d，J＝7.0Hz，1H)，5.98(s，1H)，3.41(br.s.，1H)，3.21(s，3H)，3.16(d，J＝5.1Hz，1H)，2.68 -2.55(m，5H)，2.42(dd，J＝15.8，8.6Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.59(dt，J＝13.1，6.5Hz，2H)，0.83(d， J＝6.5Hz，12H)；LC-MS分析计算值C24H36N4O5460.27，实测值[M+H]461.27.Tr＝1.66min(方法 B).HPLC峰Tr＝7.750分钟(方法E).
对映异构体2：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，7.83(s，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz， 1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，5.98(s，1H)，3.42(br.s.，1H)，3.21(s，3H)，3.16(d，J＝5.0Hz，1H)，2.68 -2.55(m，5H)，2.42(dd，J＝15.7，8.5Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.71-1.45(m，2H)，0.83(d，J＝6.6Hz， 12H).LC-MS分析计算值C24H36N4O5460.27，实测值[M+H]461.27.Tr＝1.66min(方法B).HPLC 峰Tr＝6.189分钟(方法E).
实施例1000
(+/-)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(二异丁基氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁酸
制备1000A.(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸甲酯
在0℃在氮气下将二甲基胺溶液(25.1mL，50.3mmol)滴加入(E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(2.000 mL，16.76mmol)的THF(10mL)溶液。室温搅拌反应混合物过夜，然后浓缩并通过ISCO纯化(0- 5％MeOH/DCM)。浓缩含有产物的级分以得到褐色油状物形式的1000A(1.800g，12.57mmol， 75％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.95(dt，J＝15.7，6.2Hz，1H)，5.98(dt，J＝15.7，1.7Hz， 1H)，3.77-3.72(m，3H)，3.07(dd，J＝6.2，1.6Hz，2H)，2.26-2.22(m，6H).
制备1000B.3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)-4-(二甲基氨基)丁酸甲酯
在反应瓶中装入4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N，N-二异丁基-2-硝基苯胺 (500mg，1.38mmol)和52A(398mg，2.76mmol)。将物质溶于二氧杂环己烷(6mL)。加入氢氧化 钠(1M，2.070mL，2.070mmol)(1M)并鼓入氮气20分钟。然后加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(34.0mg，0.069mmol)，密封小瓶并在50℃温热过夜。用乙酸(0.119mL，2.070mmol)淬灭反 应。浓缩反应混合物并通过ISCO柱纯化(0-30％EtOAc/己烷)。浓缩含有产物的级分以得到橙色 油状物形式的1000B(20mg，0.051mmol，3.68％产率)。LC-MS分析计算值C21H35N3O4393.26，实 测值[M+H]394.08.Tr＝0.86min(方法A).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.53(d，J＝2.2Hz，1H)， 7.22(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.27(s，1H)，2.88(d，J＝7.2Hz， 4H)，2.83(dd，J＝15.5，6.0Hz，1H)，2.52-2.33(m，3H)，2.23(s，6H)，2.01-1.74(m，2H)，0.82(d， J＝6.6Hz，12H).
制备1000C.(+/-)-3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁酸甲酯
按照实施例992C的程序使用52B获得制备1000C。LC-MS分析计算值C21H37N3O2363.29， 实测值[M+H]364.30.Tr＝0.71min(方法A).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.96(d，J＝7.9Hz，1H)， 6.64-6.29(m，2H)，4.08(s，2H)，3.57(s，3H)，3.26-3.10(m，1H)，2.77(dd，J＝15.3，6.5Hz，1H)， 2.59-2.53(m，3H)，2.51-2.39(m，2H)，2.37-2.28(m，1H)，2.27-2.14(m，6H)，1.72(dt，J＝13.5， 6.8Hz，3H)，0.98-0.78(m，12H).
实施例1000.
按照实施例44中的程序使用52C和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯获得实施例1000。LC-MS 分析计算值C27H38ClFN4O3520.26，实测值[M+H]521.60.Tr＝0.87min(方法A).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，9.57-9.25(m，1H)，8.11(s，1H)，8.02(t，J＝8.8Hz，1H)，7.69 (s，1H)，7.44(dd，J＝10.9，2.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2 Hz，1H)，3.51(br.s.，1H)，3.16(br.s.，1H)，2.81-2.72(m，2H)，2.66-2.59(m，4H)，2.35(br.s.，6H)， 1.90(s，1H)，1.62(dt，J＝13.3，6.6Hz，2H)，0.82(d，J＝6.6Hz，12H).
实施例1001
(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁酸
按照实施例44D的程序使用52C和嘧啶-5-胺获得实施例1001。LC-MS分析计算值C25H38N6O3470.30，实测值[M+H]471.60.Tr＝0.68min.(方法A).1H NMR(500MHz，DMSO-d6) δ9.90(s，1H)，8.91(s，2H)，8.81(s，1H)，8.09(s，1H)，7.82(s，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(d， J＝7.4Hz，1H)，3.59-3.43(m，1H)，3.18(br.s.，1H)，2.81-2.71(m，2H)，2.63(d，J＝6.8Hz，4H)， 2.35(s，7H)，1.60(dt，J＝13.1，6.6Hz，2H)，0.84(d，J＝6.5Hz，12H).
实施例1002
(+/-)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-4-((2，2-二氟环丙基)甲氧 基)丁酸
制备1002A.(E)-4-((2，2-二氟环丙基)甲氧基)丁-2-烯酸甲酯
按照44A的程序使用(2，2-二氟环丙基)甲醇获得制备1002A。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.95(dt，J＝15.7，4.4Hz，1H)，6.09(dt，J＝15.8，2.0Hz，1H)，4.31-4.03(m，2H)，3.68-3.57(m，1H)， 3.55-3.41(m，1H)，2.02-1.78(m，1H)，1.57-1.38(m，1H)，1.26-1.06(m，1H).
实施例1002.
按照实施例992的程序使用1002A获得实施例1002。LC-MS分析计算值C31H39ClF3N3O4 609.26，实测值[M+H]610.08.Tr＝1.03min(方法B).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，1H)， 8.23(s，1H)，8.03(t，J＝8.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.46(d，J＝9.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09 (d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，3.90(s，1H)，3.49(br.s.，1H)，3.20(br.s.，1H)，2.75(br. s.，1H)，2.65(d，J＝16.0Hz，1H)，2.48-2.37(m，4H)，1.98-1.80(m，4H)，1.67(d，J＝11.5Hz，2H)， 1.57-1.45(m，2H)，1.38-1.26(m，1H)，1.25-1.13(m，3H)，1.13-0.89(m，3H)，0.81(d，J＝6.3Hz， 6H).
实施例1003
(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-5-甲氧基戊酸
制备1003A.(Z)-5-羟基戊-2-烯酸甲酯
将5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮(1.756mL，20.39mmol)溶于10mL水。加入氢氧化钾(1.373g， 24.46mmol)并在环境温度搅拌反应混合物5h。真空除去溶剂以得到无色玻璃状固体，将其溶于 20mL二甲基甲酰胺。然后加入碘甲烷(2.54mL，40.8mmol)，导致放热至40℃。室温搅拌反应 混合物10小时并在150mL乙酸乙酯/乙醚(比例为20/80)和冰水之间分配。分离水层并用100 mL乙醚再次萃取。合并有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并除去所有溶剂以得到1003A(1.327g， 10.19mmol，50％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.98(dt，J＝15.7，7.1Hz，1H)，5.94(dt， J＝15.7，1.5Hz，1H)，3.83-3.76(m，2H)，3.75-3.72(m，3H)，2.63-2.39(m，2H).
制备1003B.(Z)-5-甲氧基戊-2-烯酸甲酯
按照实施例992A中的程序使用1003A和碘甲烷获得1003B。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.97(dt，J＝15.7，6.9Hz，1H)，5.90(dt，J＝15.8，1.6Hz，1H)，3.78-3.68(m，3H)，3.50(t，J＝6.4Hz， 2H)，3.38-3.29(m，3H)，2.48(qd，J＝6.6，1.6Hz，2H).
实施例1003.
按照实施例992中的程序使用1003B获得实施例1003。LC-MS分析计算值C30H43N3O4509.32，实测值[M+H]510.70.Tr＝0.95min.(方法A).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.02(s，1H)，7.93(s，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，7.09(d，J＝7.9Hz，3H)，6.77(d，J＝6.9Hz， 1H)，3.52-3.27(m，1H)，3.15(s，3H)，3.11(d，J＝7.1Hz，1H)，3.03(d，J＝7.1Hz，1H)，2.75(br.s.， 2H)，2.48-2.36(m，2H)，2.24(s，3H)，1.86(d，J＝7.0Hz，3H)，1.67(d，J＝9.0Hz，3H)，1.50(d，J＝12.1 Hz，1H)，1.39-0.90(m，7H)，0.80(d，J＝6.1Hz，6H).
实施例1004
(+/-)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(异丁基((1R，4R)-4-甲氧基环己基)氨基)苯基)-4-甲氧基 丁酸
制备1004A.4-(异丁基氨基)环己醇
在40℃加热4-羟基环己酮(3.5g，30.7mmol)和2-甲基丙-1-胺(3.35ml，33.7mmol)的MeOH (61.3ml)溶液1小时，然后冷却至室温。缓慢加入硼氢化钠(1.740g，46.0mmol)。室温搅拌反应过 夜。蒸发溶剂并将粗物质溶于EtOAc和H2O。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并的有机相经硫 酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到无色油状物形式的1004A(4.0g，23.35mmol，76％产率)。1H NMR (400MHz，氯仿-d)δ5.30(s，1H)，3.87(br.s.，1H)，3.61(br.s.，1H)，2.50(d，J＝3.8Hz，1H)，2.41(dd， J＝6.7，2.0Hz，2H)，2.07-1.87(m，2H)，1.80-1.66(m，2H)，1.67-1.50(m，3H)，1.39-1.22(m，1H)， 1.22-1.05(m，1H)，0.96-0.85(m，6H).
制备1004B.N-异丁基-4-甲氧基环己胺
向1004A(0.5g，2.92mmol)的DCM(5.84ml)溶液中加入TEA(0.814ml，5.84mmol)和二碳 酸二叔丁酯(0.765g，3.50mmol)。室温搅拌混合物过夜。用DCM稀释混合物，用水、盐水洗涤， 经硫酸钠干燥并浓缩以得到黄色油状物，将其溶于THF(1474μl)，然后加入Ag2O(768mg，3.3 mmol)和碘甲烷(210μl，3.3mmol)。在50℃加热混合物过夜。过滤混合物。浓缩滤液，然后用于 二氧杂环己烷中的4M HCl(737μl，2.95mmol)处理。2h后，浓缩混合物并将所得残留物溶于 EtOAc，用碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到浅黄色油状物形式的 1004B(300mg，1.62mmol，73.2％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.89-3.67(m，1H)，3.42- 3.26(m，3H)，3.19-3.01(m，1H)，2.54-2.38(m，2H)，2.10-1.84(m，3H)，1.77-1.62(m，2H)，1.58 -1.39(m，2H)，1.28-1.14(m，2H)，0.98-0.84(m，6H).
制备1004C.4-溴-N-异丁基-N-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-2-硝基苯胺
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(200mg，0.90mmol)在NMP(1ml)中的搅拌的、冷却的(0℃)溶液中 加入TEA(0.25ml，1.80mmol)和1004B(300mg，1.35mmol)。在140℃加热混合物4小时。冷却混 合物至室温并用EtOAc稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗物质通过 ISCO纯化(梯度：EtOAc/己烷0-50％)。浓缩含有产物的级分以得到56C-顺式(135mg，0.35mmol， 33％)和56C-反式(75mg，0.20mmol，18％)。
制备1004C-顺式：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.9，2.4 Hz，1H)，7.05(d，J＝8.9Hz，1H)，3.35(t，J＝2.8Hz，1H)，3.32-3.28(m，3H)，2.91-2.83(m，2H)， 2.05-1.93(m，2H)，1.80-1.68(m，2H)，1.63-1.55(m，2H)，1.37-1.25(m，2H)，1.37-1.21(m， 2H)，0.92-0.77(m，6H).
制备1004C-反式：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.9，2.4 Hz，1H)，7.07(d，J＝8.9Hz，1H)，3.31(s，3H)，3.05(s，1H)，2.92(s，1H)，2.80(d，J＝7.2Hz，2H)，2.08 (d，J＝12.6Hz，2H)，1.85(d，J＝12.7Hz，2H)，1.57(d，J＝6.7Hz，1H)，1.46(dd，J＝11.9，3.2Hz，2H)， 1.27-1.13(m，2H)，0.84(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例1004.
按照实施例992中的程序使用1004C-顺式获得实施例1004。LC-MS分析计算值C29H39ClFN3O5563.26，实测值[M+H]564.08.Tr＝0.75min.(方法A).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，8.24(s，1H)，8.02(br.s.，1H)，7.82(br.s.，1H)，7.45(d，J＝10.8Hz，1H)，7.24(br. s.，1H)，7.22(br.s.，1H)，7.14(s，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.86(d，J＝7.0Hz，1H)， 3.39(br.s.，1H)，3.26(br.s.，1H)，3.21(s，3H)，3.20(br.s.，1H)，3.14(s，3H)，2.74(br.s.，2H)，2.61- 2.66(m，2H)，2.42(dd，J＝15.8，8.5Hz，1H)，1.85(d，J＝13.2Hz，2H)，1.59(br.s.，2H)，1.48(d， J＝12.5Hz，2H)，1.29(d，J＝7.2Hz，1H)，1.21(d，J＝13.3Hz，2H)，0.86(d，J＝6.6Hz，1H)，0.80(d， J＝6.2Hz，6H).
实施例1005
(+/-)-3-(4-(异丁基((1r，4r)-4-甲氧基环己基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲 酯
按照实施例992中的程序使用1004C-顺式获得实施例1005。LC-MS分析计算值C29H39ClFN3O5563.26，实测值[M+H]564.08.Tr＝0.75min.(方法A).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，8.03-7.94(m，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(br.s.，1H)，7.14(br.s.，1H)， 7.12-7.06(m，3H)，7.04(br.s.，1H)，6.81(d，J＝7.7Hz，1H)，3.50(s，3H)，3.48-3.36(m，1H)，3.26 (br.s.，1H)，3.22(s，3H)，3.20(br.s.，1H)，3.14(s，3H)，2.82-2.64(m，2H)，2.24(s，3H)，1.85(d， J＝13.7Hz，2H)，1.60(br.s.，2H)，1.47(d，J＝12.7Hz，2H)，1.35-1.11(m，3H)，0.86(d，J＝6.5Hz， 1H)，0.80(d，J＝6.1Hz，6H).
实施例1006
(+/-)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(异丁基((1r，4r)-4-甲氧基环己基)氨基)苯基)-4-甲氧基 丁酸
按照实施例992中的程序使用1004C-顺式获得实施例1006。LC-MS分析计算值C29H39ClFN3O5563.26，实测值[M+H]564.26.Tr＝1.90min(方法B).1H NMR(500MHz，DMSO- d6)δ9.55(s，1H)，8.24(s，1H)，8.02(br.s.，1H)，7.82(br.s.，1H)，7.45(d，J＝10.8Hz，1H)，7.24(br. s.，1H)，7.22(br.s.，1H)，7.14(s，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.86(d，J＝7.0Hz，1H)， 3.39(br.s.，1H)，3.26(br.s.，1H)，3.21(s，3H)，3.20(br.s.，1H)，3.14(s，3H)，2.74(br.s.，2H)，2.61- 2.66(m，2H)，2.42(dd，J＝15.8，8.5Hz，1H)，1.85(d，J＝13.2Hz，2H)，1.59(br.s.，2H)，1.48(d， J＝12.5Hz，2H)，1.29(d，J＝7.2Hz，1H)，1.21(d，J＝13.3Hz，2H)，0.86(d，J＝6.6Hz，1H)，0.80(d， J＝6.2Hz，6H).
实施例1007
(对映异构体1和对映异构体2)
实施例1007对映异构体1：3-(4-(叔丁基(甲基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)-4-甲基 戊酸
实施例1007对映异构体2：3-(4-(叔丁基(甲基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)-4-甲基 戊酸
1007A.4-(叔丁基(甲基)氨基)-3-硝基苯甲醛
在反应瓶中装入于NMP(2mL)中的4-氟-3-硝基苯甲醛(0.98g，5.80mmol)。加入N，2-二甲 基丙-2-胺(2.084ml，17.39mmol)并温热反应至60℃过夜。反应变为亮橙色。将冷却的反应倾入 水中(约100mL)并搅拌几小时。将水倾析出并用约10mL新鲜的水替换。该物质仍为橙色油状物 并且不固化。将该物质转移入分液漏斗并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。过滤 并蒸发得到橙色油状物形式的4-(叔丁基(甲基)氨基)-3-硝基苯甲醛(1.19g，5.04mmol，87％产 率)，其逐渐固化。MS(ES)：m/z＝237[M+H]+.Tr＝0.96min(方法A).1H NMR(400MHz，氯仿-d) δ9.91(s，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.6Hz，1H)，2.80(s， 3H)，1.38(s，9H).
1007B.(E)-3-(4-(叔丁基(甲基)氨基)-3-硝基苯基)丙烯酸甲酯
在反应瓶中装入于干燥甲苯(2mL)中的4-(叔丁基(甲基)氨基)-3-硝基苯甲醛(458mg，1.938 mmol)。加入(三苯基膦烯)乙酸甲酯(713mg，2.132mmol)并使小瓶经历三个真空/氮气净化循环。 然后将反应温热至50℃过夜。将冷却的反应施加至快速硅胶柱并用40％乙醚/己烷洗脱。蒸发合 适的级分得到橙色油状物形式的(E)-3-(4-(叔丁基(甲基)氨基)-3-硝基苯基)丙烯酸甲酯(473mg， 1.618mmol，83％产率)。通过NMR发现分离的物质大部分为反式异构体。MS(ES)：m/z＝293 [M+H]+.Tr＝1.04min(方法A).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.64(d， J＝16.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，6.42(d，J＝16.0Hz，1H)，3.84 (s，3H)，2.74(s，3H)，1.22(s，9H).
1007C.3-(4-(叔丁基(甲基)氨基)-3-硝基苯基)-4-甲基戊-4-烯酸甲酯
在小瓶中装入(E)-3-(4-(叔丁基(甲基)氨基)-3-硝基苯基)丙烯酸甲酯(473mg，1.618mmol)和 4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(912μl，4.85mmol)。将物质溶于二氧杂 环己烷(10mL)。加入氢氧化钠溶液(1M，3236μl，3.24mmol)并使反应经历三个真空/氩气循环。 然后加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(39.9mg，0.081mmol)并再净化烧瓶两次。温热至50℃ 后，搅拌反应过夜。用乙酸(185μl，3.24mmol)淬灭冷却的反应。将淬灭的反应施加至快速硅胶 柱并用30％乙醚/己烷洗脱。蒸发合适的级分得到橙色油状物形式的3-(4-(叔丁基(甲基)氨基)-3-硝 基苯基)-4-甲基戊-4-烯酸甲酯(241mg，0.721mmol，44.5％产率)。MS(ES)：m/z＝335[M+H]+.Tr＝ 1.04min(方法A).1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.41-7.37(m，1H)，7.36(d，J＝2.1Hz，1H)，7.34- 7.30(m，1H)，4.96(s，1H)，4.94(d，J＝0.7Hz，1H)，3.83(t，J＝7.8Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.92-2.83 (m，1H)，1.65(s，3H)，1.56(s，3H)，1.12(s，9H)。邻近酯的第二个CH被DMSO峰掩盖。
1007D.3-(3-氨基-4-(叔丁基(甲基)氨基)苯基)-4-甲基戊酸甲酯
在Parr瓶中装入于乙酸乙酯(约7mL)中的3-(4-(叔丁基(甲基)氨基)-3-硝基苯基)-4-甲基戊-4- 烯酸甲酯(241mg，0.721mmol)。加入10％Pd/C(47mg)并用氢气给瓶加压(30psi)。氢化过夜 后，过滤反应并蒸发以得到粗产物。将该物质直接用于下一反应。MS(ES)：m/z＝307[M+H]+.Tr＝0.72min(方法A).
1007E.(+/-)-3-(4-(叔丁基(甲基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)-4-甲基戊酸
在反应瓶中装入于THF(1mL)中的3-(3-氨基-4-(叔丁基(甲基)氨基)苯基)-4-甲基戊酸甲酯 (44.1mg，0.144mmol)。加入2-(p-甲苯基)乙酸(28.1mg，0.187mmol)，然后加入三乙胺(0.060 mL，0.432mmol)和BOP(83mg，0.187mmol)。然后搅拌反应4天。加入甲醇(0.3mL)和氢氧化钠 溶液(1M，720μl，0.720mmol)，并继续搅拌另外一天。用乙酸(41.2μl，0.720mmol)中和反应， 并在氮气流下浓缩。将该物质再溶于DMF(1.5mL)并通过RP-HPLC纯化。粗物质通过制备LC/MS 用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋 酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：30-80％B，经18分钟，然后5-分钟保持在 l00％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥。MS(ES)：m/z＝425 [M+H]+.Tr＝0.83min(方法A).
实施例1007对映异构体1和对映异构体2：在下列条件下进行外消旋体实施例1007E的手 性分离：(Berger SFC MGII，柱：Lux Cellular2 25×3cm ID，5μm，流速：85.0mL/min，移动相： 85/15CO2/MeOH)以得到对映异构体1(15.9mg)和对映异构体2(16.2mg)。绝对立体化学未测定.
对映异构体1：MS(ES)：m/z＝425[M+H]+.Tr＝1.53min LCMS条件如下：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)； 移动相B：95∶5 乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：0-100％B，经3分钟，然后 0.75分钟保持在100％B；流速：1.0mL/min；检测：UV在220nm。1H NMR(500MHz，DMSO- d6)δ9.02(s，1H)，8.21(br s，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.21(br d，J＝7.7Hz，2H)，7.16(br d，J＝8.1 Hz，1H)，6.80(br d，J＝7.9Hz，1H)，3.79-3.60(m，2H)，2.73-2.67(m，1H)，2.42(br s，1H)，2.34(s， 3H)，2.30(s，3H)，1.81-1.67(m，1H)，0.87(br d，J＝6.6Hz，3H)，0.80(s，9H)，0.67(br d，J＝6.6Hz， 3H).
对映异构体2：MS(ES)：m/z＝425[M+H]+.Tr＝2.30min柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙 腈∶水(含10mM醋酸铵)；温度：50℃；梯度：0-100％B，经3分钟，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1.0mL/min；检测：UV在220nm。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)， 8.21(br s，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.21(br d，J＝7.7Hz，2H)，7.16(br d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(br d， J＝7.7Hz，1H)，3.79-3.59(m，2H)，2.70(br s，1H)，2.42(br d，J＝9.8Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.30(s， 3H)，1.79-1.69(m，1H)，0.87(br d，J＝6.6Hz，3H)，0.80(s，9H)，0.67(brd，J＝6.6Hz，3H).
实施例1008
(对映异构体1和对映异构体2)
实施例1008对映异构体1：3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(叔丁基(甲基)氨基)苯基)-4-甲基 戊酸
实施例1008对映异构体2：3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(叔丁基(甲基)氨基)苯基)-4-甲基 戊酸
1008A.3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(叔丁基(甲基)氨基)苯基)-4-甲基戊酸甲酯
在反应瓶中装入于2，6-二甲基吡啶(0.4mL，3.43mmol)中的3-(3-氨基-4-(叔丁基(甲基)氨基) 苯基)-4-甲基戊酸甲酯(113mg，0.369mmol)(中间体59D)。加入2-氯苯并[d]噁唑(0.063mL，0.553 mmol)并用三个真空/氮气净化循环将反应脱气。然后加热反应至140℃达1.5小时。用甲醇稀释冷 却的反应并通过RP-HPLC纯化(Axia C18 5μ30×100mm，甲醇-水梯度+0.1％ TFA)。蒸发含有产物的级分，然后与乙醇共沸得到产物3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(叔丁基(甲 基)氨基)苯基)-4-甲基戊酸甲酯(38mg，0.090mmol，24％)。MS(ES)：m/z＝424[M+H]+.Tr＝0.92 min(方法A).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.73(s，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.26-7.18(m，2H)， 7.17-7.08(m，1H)，6.97(br d，J＝8.3Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.17(s，3H)，3.06-2.94(m，1H)，2.92- 2.82(m，1H)，2.71-2.60(m，1H)，1.94(dq，J＝13.8，6.8Hz，1H)，1.45(s，9H)，1.01(d，J＝6.6Hz， 3H)，0.84(d，J＝6.7Hz，3H).
1008B.(+/-)-3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(叔丁基(甲基)氨基)苯基)-4-甲基戊酸
将3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(叔丁基(甲基)氨基)苯基)-4-甲基戊酸甲酯(38mg，0.090 mmol)溶于THF(0.5mL)和甲醇(0.2mL)。加入氢氧化钠溶液(1M，292μl，0.292mmol)并继续搅 拌过夜。用乙酸(16.69μl，0.292mmol)淬灭冷却的反应并在氮气流下浓缩。用DMF(1.6mL)稀释 残留物并在下列条件下纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水 (含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：40-100％B，经15分钟，然后 3-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到 (+/-)-3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(叔丁基(甲基)氨基)苯基)-4-甲基戊酸。将该物质直接进行手 性拆分。MS(ES)：m/z＝410[M+H]+.Tr＝0.82min(方法A).
实施例1008对映异构体1和对映异构体2：在下列条件下进行外消旋体实施例1008B的手 性分离：(Berger SFC MGII，柱：Lux Cellular2 25×3cm ID，5μm，流速：85.0mL/min，移动相： 90/10CO2/MeOH)以得到对映异构体1(7.7mg)和对映异构体2(7.8mg)。绝对立体化学未测定.
对映异构体1：MS(ES)：m/z＝410[M+H]+.Tr＝2.28min LCMS(方法C).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18(br s，1H)，7.51(br d，J＝7.7Hz，2H)，7.31(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.24(br t，J＝7.7Hz，1H)，7.20-7.07(m，1H)，6.87(br d，J＝7.7Hz，1H)，2.81(br s，1H)，2.74(br dd，J＝15.2， 4.8Hz，1H)，2.62(s，3H)，1.83(br d，J＝6.5Hz，1H)，1.11(s，9H)，0.93(br d，J＝6.4Hz，3H)，0.74(br d，J＝5.9Hz，3H).
对映异构体2：MS(ES)：m/z＝410[M+H]+.Tr＝2.30min(方法C).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18(br s，1H)，7.51(br d，J＝7.6Hz，2H)，7.31(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(brt，J＝7.6 Hz，1H)，7.19-7.08(m，1H)，6.87(br d，J＝7.8Hz，1H)，2.82(br s，1H)，2.75(br d，J＝14.6Hz，1H)， 2.62(s，3H)，1.83(br d，J＝6.8Hz，1H)，1.10(s，9H)，0.93(br d，J＝6.2Hz，3H)，0.74(br d，J＝5.4Hz， 3H).
实施例1009
(+/-)3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)-3-苯基丙酸
1009A.4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯甲醛
在反应瓶中装入于DMF(4mL)中的4-氟-3-硝基苯甲醛(673mg，3.98mmol)。使氮气鼓泡通 过溶液10分钟。加入二异丁基胺(2085μl，11.94mmol)并密封小瓶并温热至90℃。搅拌小瓶过 夜。用水(8mL)处理冷却的反应。搅拌后，固体沉淀。过滤固体并用水冲洗。然后将该物质溶于 乙酸乙酯，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。该过程得到橙色固体形式的4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯 甲醛(1.06g，3.81mmol，96％产率)。MS(ES)：m/z＝320[M+CH3CN+H]+.Tr＝1.10min(方法A). 1H NMR(400MHz，氯仿-d)69.82(s，1H)，8.25(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.17 (d，J＝8.9Hz，1H)，3.07(d，J＝7.3Hz，4H)，2.06-1.92(m，2H)，0.88(d，J＝6.6Hz，12H).
1009B.(E)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯
在反应瓶中装入于干燥甲苯(4mL)中的4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯甲醛(498mg，1.789 mmol)。加入2-(三苯基膦烯)乙酸乙酯(748mg，2.147mmol)，抽空反应，并引入氮气氛。将小瓶 温热至90℃一小时。将冷却的反应施加至40g Isco硅胶柱，并用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱。蒸发 含有产物的级分得到橙色油状物形式的(E)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯(550mg， 1.578mmol，88％产率)。MS(ES)：m/z＝349[M+H]+.Tr＝1.22min(方法A).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.06(d，J＝2.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.60(d，J＝15.9Hz，1H)，7.34(d， J＝8.9Hz，1H)，6.54(d，J＝16.0Hz，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.00(d，J＝7.2Hz，4H)，1.87(m，2H)， 1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，0.79(d，J＝6.6Hz，12H).
1009C.3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)-3-苯基丙酸乙酯
在反应瓶中装入(E)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯(97.8mg，0.281mmol)和 苯基硼酸(103mg，0.842mmol)。将该物质溶于二氧杂环己烷(2mL)并加入氢氧化钠溶液(1M， 140μl，0.140mmol)。使氮气鼓泡通过溶液20分钟。然后加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(6.92 mg，0.014mmol)并密封小瓶。将反应温热至50℃并搅拌过夜。用乙酸(8.03μl，0.140mmol)淬灭 冷却的反应并施加至24g Isco硅胶柱。用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱柱。蒸发含有产物的级分得到 橙色油状物形式的3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)-3-苯基丙酸乙酯(103mg，0.241mmol， 86％)。MS(ES)：m/z＝427[M+H]+.Tr＝1.26min(方法A).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.60(d， J＝2.3Hz，1H)，7.37-7.22(m，6H)，7.04(d，J＝8.7Hz，1H)，4.50(t，J＝8.1Hz，1H)，4.11-4.01(m， 2H)，3.03(d，J＝8.1Hz，2H)，2.89(d，J＝7.2Hz，4H)，1.88(m，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，0.83(d， J＝6.6Hz，12H).
1009D.3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)-3-苯基丙酸乙酯
在氮气下将3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)-3-苯基丙酸乙酯(103mg，0.241mmol)溶于乙 醇(5mL)。将水(0.5mL)和氯化铵(129mg，2.415mmol)加入至剧烈搅拌的反应。通过加入锌 (158mg，2.415mmol)启动反应。搅拌0.5小时后，过滤反应并用二氯甲烷冲洗。将液体转移入分 液漏斗，在分液漏斗中用水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到粗产物。将该物质施加 至24g Isco硅胶柱并用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。蒸发含有产物的级分得到粘稠油状物形式的3- (3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)-3-苯基丙酸乙酯(36mg，0.091mmol，38％)。MS(ES)：m/z＝397 [M+H]+.Tr＝1.01min(方法A).
1009.(+/-)3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)-3-苯基丙酸
将3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)-3-苯基丙酸乙酯(18mg，0.045mmol)溶于THF(1mL)。 加入1-异氰酸根合-4-甲基苯(6-87μl，0.054mmol)并继续搅拌2天。加入氢氧化锂溶液(1M，75 μL)并温热反应至50℃。由于LCMS表明极少反应，加入更多氢氧化锂(75μL)和一些甲醇以帮助 溶解。继续加热直至LCMS显示充分转化为产物。用乙酸(8.59μl，0.150mmol)淬灭冷却的反应。 蒸发溶剂并用DMF稀释残留物。粗物质通过RP-HPLC在下列条件下纯化：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水 (含10-mM醋酸铵)；梯度：30-100％B，经18分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20 mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到(+/-)3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(4- (三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)-3-苯基丙酸(15.7mg，0.031mmol，69％).MS(ES)：m/z＝502 [M+H]+.Tr＝2.34min(方法C)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，7.92(s，1H)，7.82(s， 1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32-7.25(m，4H)，7.17(t，J＝6.4Hz，1H)，7.14-7.06(m，3H)，6.91(d， J＝6.4Hz，1H)，4.33(t，J＝7.9Hz，1H)，2.96(d，J＝7.1Hz，2H)，2.60(d，J＝6.7Hz，4H)，2.25(s，3H)， 1.60(m，2H)，0.83(d，J＝6.4Hz，12H).
实施例1010
(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)-4-甲基戊酸
1010A.3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)-4-甲基戊-4-烯酸乙酯
在反应瓶中装入(E)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯(249mg，0.715mmol)(实 施例1009B)和4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(403μl，2.144mmol)。将 该物质溶于二氧杂环己烷(6mL)。加入氢氧化钠溶液(1M，1072μl，1.072mmol)并使氮气鼓泡通 过反应20分钟。然后加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(17.62mg，0.036mmol)并密封小瓶。温热 小瓶至50℃并搅拌过夜。用乙酸(61.4μl，1.072mmol)淬灭冷却的反应并施加至快速硅胶柱。用 15％乙醚/己烷洗脱柱。因为仅实现部分纯化，所以如上所述再次纯化该物质以得到橙色油状物形 式的3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)-4-甲基戊-4-烯酸乙酯(176mg，0.451mmol，63.1％产率)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)， 4.91(s，1H)，4.85(s，1H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，3.69(t，J＝8.0Hz，1H)，2.90-2.83(m，4H)，2.84-2.79(m，1H)，2.77(d，J＝8.4Hz，1H)，1.89-1.74(m，2H)，1.05(t，J＝7.1Hz，3H)，0.78(d，J＝6.6Hz， 12H).
1010B.3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)-4-甲基戊酸乙酯
在Parr瓶中装入于乙酸乙酯(6mL)中的3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)-4-甲基戊-4-烯酸乙 酯(176mg，0.451mmol)。加入10％Pd/C(28mg)并将小瓶加压至40psi氢气。4.5小时后，通过硫 酸镁垫过滤反应并蒸发。在24g Isco硅胶柱上纯化，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到粉色油状 物形式的3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)-4-甲基戊酸乙酯(94.2mg，0.260mmol，57.7％产率)。 MS(ES)：m/z＝363[M+H]+.Tr＝0.95min(方法A).
实施例1010.
将3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)-4-甲基戊酸乙酯(28.6mg，0.079mmol)溶于THF(0.5 mL)。加入2-(p-甲苯基)乙酸(14.22mg，0.095mmol)、三乙胺(33.0μl，0.237mmol)和BOP(41.9 mg，0.095mmol)并继续搅拌过夜。加入氢氧化钠溶液(1M，150μL)以及一些甲醇以溶解。将反应 温热至50℃。约4小时后，加入另外0.15mL氢氧化钠并继续搅拌另外一天。用乙酸(17.2μl， 0.300mmol)淬灭冷却的反应并蒸发。将残留物溶于DMF(2mL)并通过注射器过滤器。然后通过RP-HPLC如下纯化该物质：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙 腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：35-100％B，经20分 钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥 以得到(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)-4-甲基戊酸(17.5mg，0.037 mmol，47％).MS(ES)：m/z＝467[M+H]+.Tr＝2.53min(方法C).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 8.72(br s，1H)，8.09(br s，1H)，7.33-7.08(m，5H)，6.85(br d，J＝6.4Hz，1H)，2.70-2.62(m，1H)， 2.41(br dd，J＝15.1，10.1Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.84-1.67(m，1H)，1.58-1.39(m，2H)，0.85(br d， J＝6.4Hz，3H)，0.76(br d，J＝6.7Hz，12H)，0.67(br d，J＝6.4Hz，3H)(在水峰压制中照射N-CH2).
实施例1011
3-(3-(3-(4-氰基-2-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-2-甲氧基丙酸(外消旋体)
1011A.N-环己基异丁酰胺
将环己胺(1.262mL，11.01mmol)和三乙胺(1.673mL，12.01mmol)溶于THF(10mL)并用 冰浴冷却至0℃。经2分钟滴加异丁酰氯(1.048mL，10.00mmol)(立即形成浆液)。使反应在0℃ 搅拌30分钟然后温热至室温。室温搅拌另外30分钟后，用1∶1己烷-乙醚(200mL)稀释反应并用 1N HCl水溶液(50mL)，然后用NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤。合并有机物，经硫酸镁干 燥，过滤，并真空浓缩以得到中间体1011A(白色固体，1.55g，8.70mmol，87％产率)。1H NMR (400MHz，氯仿-d)δ5.24(br.s.，1H)，3.70-3.81(m，1H)，2.28(spt，J＝6.9Hz，1H)，1.90(dd，J＝12.5， 3.6Hz，2H)，1.70(dt，J＝13.5，3.6Hz，2H)，1.58-1.65(m，1H)，1.30-1.43(m，2H)，1.15-1.22(m，1H)， 1.14(d，J＝6.8Hz，6H)，1.04-1.12(m，2H)
1011B.N-异丁基环己胺
将中间体1011A(18.71g，111mmol)溶于THF(221ml)并用冰浴冷却至0℃。在0℃将氢 化铝锂(5.45g，144mmol)缓慢加入至溶液。添加完成后，用回流冷凝器装备烧瓶并加热至回流 (70℃)达24小时。24小时后，冷却反应至0℃并用EtOAc(220mL)稀释。然后用Fieser方法 (5.45mL水，然后10.9mL 1N NaOH，接着16.5mL水)淬灭反应(小心：加入水导致放热和鼓 泡)，搅拌1小时后，用硫酸钠干燥浆液，经填充过滤，并真空浓缩以得到中间体1011B(澄清油状物，16.59g，101mmol，92％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)62.42(d，J＝6.7Hz，2H)，2.32-2.40(m，1H)，1.82-1.91(m，2H)，1.65-1.75(m，3H)，1.55-1.65(m，1H)，0.98-1.31(m， 6H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H)
1011C.4-(环己基(异丁基)氨基)-3-硝基苯甲醛
在100℃在压力释放小瓶中加热4-氟-3-硝基苯甲醛(2g，11.83mmol)、中间体1011B (3.67g，23.65mmol)和DIPEA(4.13ml，23.65mmol)的混合物3h，然后冷却至室温。粗反应直接 通过快速柱色谱在硅胶上纯化以得到粘稠橙色泡沫形式的1011C(3.49g，11.47mmol，97％产率)。 LC-MS分析计算值C17H24N2O3304.18，实测值[M+H]379.5Tr＝1.18min(方法A).
1011D.3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-硝基苯基)-3-羟基-2-甲氧基丙酸乙酯
在-78℃将LHMDS(0.385g，2.300mmol)加入至干燥THF(8.21ml)并置于氮气氛下。加入 2-甲氧基乙酸甲酯(0.195ml，1.971mmol)并在15分钟后滴加中间体1011C(500mg，1.643mmol) (作为在3mL干燥THF中的溶液)。在-78℃搅拌反应1.54时，然后用氯化铵在-78℃淬灭并温 热至室温。用EtOAc萃取反应并经硫酸钠干燥合并的有机物，过滤并真空浓缩以得到粗制1011D (705mg，1.726mmol，105％产率)(仍然存在一些HMDS)。LC-MS分析计算值C21H32N2O6408.23， 实测值[M+H]409.5Tr＝1.13min(方法A).
1011E.3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-硝基苯基)-2-甲氧基丙烯酸乙酯
在室温下将中间体1011D(0.700g，1.714mmol)加入至干燥DCM(3.43ml)并并置于氮气氛 下。加入TEA(0.311ml，2.228mmol)和甲磺酰氯(0.160ml，2.056mmol)。1小时后，加入THF (3.43ml)和DBU(0.775ml，5.14mmol)并室温搅拌反应过夜。16小时后，真空浓缩反应并通过硅 胶快速柱色谱纯化以得到中间体1011E(610mg，1.562mmol，91％产率)。LC-MS分析计算值 C21H30N2O5390.22，实测值[M+H]391.5 Tr＝1.29min(方法A).
1011F.3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-2-甲氧基丙烯酸乙酯
将中间体1011E(475mg，1.216mmol)溶于Parr容器中的EtOAc(6082μl)并加入氢氧化钯 (12.95mg，0.122mmol)。将反应置于50PSI氢气下的Parr振荡器中。16小时后，经过 滤反应并真空浓缩以得到甲酯中间体1011F(367mg，1.018mmol，84％产率)。LC-MS分析计算值 C21H32N2O3360.24，实测值[M+H]361.1 Tr＝0.93min(方法A).
1011G.3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-2-甲氧基丙酸乙酯
将中间体63F(367mg，1.018mmol)溶于MeOH(10.200ml)并加入至于MeOH(10.200ml) 中的镁(495mg，20.36mmol)，并室温搅拌(将底物加入至镁/MeOH时的轻微放热有时使反应回 流)。1小时后，用氯化铵(饱和水溶液)小心淬灭反应并用EtOAc萃取。合并的有机物经硫酸钠 干燥，过滤，并真空浓缩以得到粗制中间体1011G(365mg，1.007mmol，99％产率)。LC-MS分析 计算值C21H34N2O3362.26，实测值[M+H]363.4 Tr＝0.93min(方法A).
实施例1011.
将中间体1011G(73mg，0.201mmol)溶于THF并加入(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯(103 mg，0.403mmol)以及三乙胺(84μl，0.604mmol)。加热反应至60℃达2小时。2小时后，加入水 (1mL)、MeOH(0.3mL)和氢氧化锂(48.2mg，2.014mmol)，并且1小时后，真空浓缩反应，用 1N HCl酸化并用EtOAc萃取。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。粗残留物通 过制备HPLC纯化以得到实施例1011(25mg，24％)。LC-MS分析计算值C28H35FN4O4510.26，实 测值[M+H]511.5 Tr＝0.92min(方法A).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.43(s，1H)，8.38(t， J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝10.3Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)， 6.87(d，J＝7.7Hz，1H)，3.86(dd，J＝8.1，4.2Hz，1H)，2.86-2.92(m，1H)，2.71-2.79(m，2H)，2.54(s， 3H)，1.84-1.91(m，2H)，1.67(d，J＝11.7Hz，2H)，1.49(d，J＝11.4Hz，1H)，1.29-1.40(m，1H)，0.91- 1.27(m，8H)，0.81(d，J＝6.5Hz，6H)
实施例1012
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-2-甲氧基丙酸
按照实施例1011中的程序从中间体1011G和(4-氯-2-氟苯基)氨基甲酸苯酯制备实施例 1012。LC-MS分析计算值C27H35ClFN3O4519.23，实测值[M+H]520.4Tr＝0.99min(方法A).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)6：9.52(s，1H)，8.23(s，1H)，8.04(t，J＝8.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.46 (dd，J＝10.9，1.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，3.85 (dd，J＝7.8，4.0Hz，1H)，2.85-2.91(m，1H)，2.71-2.78(m，2H)，2.54(s，3H)，1.87(d，J＝10.9Hz，2H)， 1.67(d，J＝11.3Hz，2H)，1.50(d，J＝11.4Hz，1H)，1.33(dt，J＝13.1，6.6Hz，1H)，0.90-1.25(m，8H)， 0.81(d，J＝6.5Hz，6H).
实施例1013-1017
按照实施例958中的程序使用958F1和相应的异氰酸酯获得这些化合物(纯手性的，立体化 学未知)。
实施例1018-1022
按照实施例958中的程序使用958F2和相应的异氰酸酯获得这些化合物(纯手性的，立体化 学未知)。
实施例1023-1025
按照实施例956中的程序使用相应的异氰酸酯获得这些化合物(纯手性的，立体化学未知)。
实施例1026-1028
按照实施例957中的程序使用相应的异氰酸酯获得这些化合物(纯手性的，立体化学未知)。
实施例1029-1049
1029A.3-(3-氨基-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
根据实施例958使用E-戊-2-烯酸甲酯制备实施例1029A。
1029B.3-(3-氨基-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
实施例1029B是通过使用下列条件从实施例17A(850mg，2.35mmol)制备的第一洗脱峰 (Tr＝7.12min.)：UV显示在220nm；柱：手性IC-25×3cm ID，5μm；流速：100mL/min，移动 相：93/7，CO2/MeOH。获得3-(3-氨基-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯(265 mg，0.71mmol，30％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，6.57(d，J＝2.0Hz， 1H)，6.52(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.99(dt，J＝11.4，2.7Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.34(t， J＝12.3Hz，2H)，2.98-2.76(m，3H)，2.65-2.45(m，2H)，1.79-1.53(m，7H)，1.47(dt，J＝13.4，6.7 Hz，1H)，0.91-0.76(m，9H)MS：[M+H]364.3HPLC：Tr＝0.88min.方法A.绝对立体化学未测定.
1029C.3-(3-氨基-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
实施例1029C是通过使用下列条件从实施例1029A(850mg，2.35mmol)制备的第二洗脱峰 (Tr＝7.90min.)：UV显示在220nm；柱：手性IC-25×3cm ID，5μm；流速：100mL/min，移动 相：93/7，CO2/MeOH。获得3-(3-氨基-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁酸甲酯(275 mg，0.736mmol，31％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，6.57(d，J＝2.0 Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.99(dt，J＝11.4，2.7Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.34 (t，J＝12.3Hz，2H)，2.98-2.76(m，3H)，2.65-2.45(m，2H)，1.79-1.53(m，7H)，1.47(dt，J＝13.4，6.7 Hz，1H)，0.91-0.76(m，9H).MS：[M+H]364.3HPLC：Tr＝0.88min.方法A.绝对立体化学未测 定.
按照实施例958中的程序使用1029B和相应的异氰酸酯获得这些化合物(纯手性的，立体化 学未知)。
按照实施例958中的程序使用1029C和相应的异氰酸酯获得这些化合物(纯手性的，立体化 学未知)。
实施例1050
(对映异构体1和对映异构体2)
实施例1050对映异构体1：6，6，6-三氟-3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯 基)脲基)苯基)己酸
实施例1050对映异构体2：6，6，6-三氟-3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯 基)脲基)苯基)己酸
1050A.(+/-)3-(3-氨基-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-6，6，6-三氟己酸乙酯
根据实施例958使用E-6，6，6-三氟己-2-烯酸乙酯制备实施例1050A。
实施例1050B对映异构体1和对映异构体2.3-(3-氨基-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)苯基)-6，6，6-三氟己酸乙酯
实施例1050B对映异构体1是通过使用下列条件从实施例39A(380mg，0.855mmol)制备 的第一洗脱峰(Tr＝12.6min.)：UV显示在220nm；柱：手性Lux2 25x 3cm ID，5μm；流速： 85mL/min，移动相：95/5，CO2/MeOH。获得3-(3-氨基-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)- 6，6，6-三氟己酸乙酯(100mg，0.22mmol，26％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.00(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.56(d，J＝2.1Hz，1H)，6.51(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，4.15-4.04(m，3H)，4.04-3.85(m， 2H)，3.52(s，1H)，3.33(d，J＝14.2Hz，2H)，3.00(d，J＝7.3Hz，1H)，2.87(br.s.，1H)，2.64-2.49(m， 2H)，2.02-1.88(m，3H)，1.79(dd，J＝10.6，2.9Hz，2H)，1.72(br.s.，3H)，1.58(br.s.，3H)，1.53-1.38 (m，1H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，6H)MS：[M+H]445.6HPLC：Tr＝0.90min.方 法A.绝对立体化学未测定.
1050B对映异构体2是通过使用下列条件从实施例1050A(380mg，0.855mmol)制备的第二 洗脱峰(Tr＝14.4min.)：UV显示在220nm；柱：手性Lux2 25x 3cm ID，5μm；流速：85mL/min，移动相：95/5，CO2/MeOH。获得3-(3-氨基-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)- 6，6，6-三氟己酸乙酯(100mg，0.22mmol.26％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.00(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.56(d，J＝2.1Hz，1H)，6.51(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，4.15-4.04(m，3H)，4.04-3.85(m， 2H)，3.52(s，1H)，3.33(d，J＝14.2Hz，2H)，3.00(d，J＝7.3Hz，1H)，2.87(br.s.，1H)，2.64-2.49(m， 2H)，2.02-1.88(m，3H)，1.79(dd，J＝10.6，2.9Hz，2H)，1.72(br.s.，3H)，1.58(br.s.，3H)，1.53-1.38 (m，1H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，6H)MS：[M+H]445.6HPLC：Tr＝0.90min.方 法A.绝对立体化学未测定.
实施例1050对映异构体1.
在室温下向1050B对映异构体1(14mg，0.031mmol)的THF(0.2mL)溶液中加入1-异氰酸 根合-4-甲基苯(8.39mg，0.063mmol)。室温搅拌反应2h。向上述反应中加入MeOH(0.2mL)， 然后加入1N NaOH(0.5mL，0.500mmol)。室温搅拌反应3h。用浓HCl调节pH至5。用DMF 稀释混合物并通过0.45μM膜过滤。滤液通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridgeC18，19 ×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10- mM醋酸铵)；梯度：30-70％B，经15分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合 并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥。产物的产率为8.3mg(0.015mmol，46％)1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，8.23(s，1H)，8.02(s，1H)，7.39-7.31(m，J＝8.2Hz，2H)，7.24- 7.13(m，1H)，7.13-7.03(m，2H)，6.85(d，J＝7.2Hz，1H)，3.83(d，J＝9.0Hz，2H)，3.20(t，J＝12.0Hz， 2H)，3.00(br.s.，1H)，2.83(br.s.，1H)，2.75(d，J＝19.0Hz，2H)，2.62(dd，J＝15.6，6.7Hz，1H)，2.24 (s，3H)，2.20-2.07(m，1H)，2.00-1.76(m，2H)，1.70(d，J＝10.1Hz，3H)，1.50-1.35(m，2H)，1.35- 1.20(m，1H)，0.80(d，J＝5.9Hz，6H)MS：[M+H]550.1HPLC：Tr＝1.976min.方法B.绝对立体化 学未测定.
实施例1050对映异构体2.
在室温下向1050B对映异构体2(14mg，0.031mmol)的THF(0.2mL)溶液中加入1-异氰酸 根合-4-甲基苯(8.39mg，0.063mmol)。室温搅拌反应2H。向上述反应中加入MeOH(0.2mL)， 然后加入1N NaOH(0.5m L，0.500mmol)。室温搅拌反应3h。用浓HCl调节pH至5。用DMF 稀释混合物并通过0.45μM膜过滤。滤液通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridgeC18，19 ×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95 乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5 乙腈∶水(含10- mM醋酸铵)；梯度：30-70％B，经15分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合 并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥。产物的产率为11.3mg(0.020mmol，59％)1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，8.23(s，1H)，8.02(s，1H)，7.39-7.31(m，J＝8.2Hz，2H)，7.24- 7.13(m，1H)，7.13-7.03(m，2H)，6.85(d，J＝7.2Hz，1H)，3.83(d，J＝9.0Hz，2H)，3.20(t，J＝12.0Hz， 2H)，3.00(br.s.，1H)，2.83(br.s.，1H)，2.75(d，J＝19.0Hz，2H)，2.62(dd，J＝15.6，6.7Hz，1H)，2.24 (s，3H)，2.20-2.07(m，1H)，2.00-1.76(m，2H)，1.70(d，J＝10.1Hz，3H)，1.50-1.35(m，2H)，1.35- 1.20(m，1H)，0.80(d，J＝5.9Hz，6H)MS：[M+H]550.1HPLC：Tr＝1.976min.方法B.绝对立体化 学未测定.
实施例1052-1055
按照实施例1050对映异构体1中的程序使用1050B对映异构体1和相应的异氰酸酯获得 这些化合物(纯手性的，绝对立体化学未知)。
实施例1057-1060
按照实施例1050对映异构体2中的程序使用1050B对映异构体2和相应的异氰酸酯获得 这些化合物(纯手性的，绝对立体化学未知)。
实施例1061和1062
按照实施例953中的程序使用1050B对映异构体1和相应的酸获得这些化合物(纯手性的， 绝对立体化学未知)。
实施例1063和1064
按照实施例953中的程序使用1050B对映异构体2和相应的酸获得这些化合物(纯手性的， 绝对立体化学未知)。
实施例1065-1068
按照实施例953中的程序使用1029B和相应的酸获得这些化合物(纯手性的，立体化学未 知)。
实施例1069-1072
按照实施例953中的程序使用1029C和相应的酸获得这些化合物(纯手性的，立体化学未 知)。
实施例1073
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(4-乙氧基苯甲酰胺基)苯基)戊酸(外消旋体)
1073A.4-溴-N-环己基-N-异丁基-2-硝基苯胺
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(3g，13.64mmol)和中间体1011A(3.60g，23.18mmol)的溶液中加入 Hunig碱(3.10ml，17.73mmol)。将溶液置于氮气氛下，密封并在115℃加热12h。粗混合物直 接通过快速柱色谱纯化(80g，65mL/min，0-20％EtOAc/己烷，在开始的5分钟只有直链己烷)以 得到中间体1073A(3.63g，74.9％产率)。LC-MS分析计算值C16H23BrN2O2354.10，实测值[M+H] 355.3 Tr＝1.35min(方法A).
1073B.N-环己基-4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N-异丁基-2-硝基苯胺
用1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(51.5mg，0.070mmol)处理 5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)(413mg，1.830mmol)和中间体1073A(500mg， 1.407mmol)和乙酸钾(414mg，4.22mmol)在脱气DMSO(2011μl)中的溶液。将该深色溶液置于 氮气下并加热至80℃达2h，然后冷却至室温。LCMS显示转化为硼酸的M+1峰(硼酸酯在柱上 降解)。通过快速色谱纯化反应(80g，60mL/min，0-50％EtOAc)。浓缩适当的级分得到中间体 1073B(472mg，86％产率)，其为橙色油状物。LC-MS分析计算值C21H33BN2O4388.25，实测值[M+H]320.3(相应于硼酸的M+1)Tr＝1.10min(方法A).
1073C.3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在反应瓶中装入中间体1073B(472mg，1.216mmol)。将该物质溶于二氧杂环己烷(10 mL)。加入(E)-戊-2-烯酸甲酯(416mg，3.65mmol)，然后加入NaOH(1094μl，1.094mmol)。通过 用氮气剧烈鼓泡将样品脱气10分钟。加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(30.0mg，0.061mmol)， 并再次将氮气鼓入反应以净化氧气。在50℃搅拌反应4.5小时。然后用乙酸(139μl，2.431 mmol)处理反应，真空浓缩，然后用快速柱色谱直接纯化。浓缩适当的级分得到为橙色油状物形 式的中间体1073C(415mg，87％产率)。LC-MS分析计算值C22H34N2O4390.52，实测值[M+H] 391.1 Tr＝1.27min(方法A).
1073D.3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)戊酸甲酯
将中间体1073C(415mg，1.063mmol)溶于Parr瓶中的MeOH(10.600ml)。抽空溶液并用 氮气冲洗若干次，然后加入Pd/C(10重量％)(113mg，106mmol)。然后在Parr振荡器中在50 PSI下反应4小时。然后经过滤反应并真空浓缩以得到中间体1073D(325mg，85％产 率)。LC-MS分析计算值C22H36N2O2360.53，实测值[M+H]361.5 Tr＝0.88min(方法A).
实施例1073. 3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(4-乙氧基苯甲酰胺基)苯基)戊酸(外消旋体)
将中间体1073D(35mg，0.097mmol)溶于DMF(485μl)。加入4-乙氧基苯甲酸(22.58mg， 0.136mmol)，然后加入三乙胺(40.6μl，0.291mmol)和BOP(51.5mg，0.116mmol)。使反应在50 ℃搅拌过夜。用水(0.5mL)和甲醇(0.25mL)稀释反应并加入LiOH(23.25mg，0.971mmol)。室温 搅拌反应1小时。1小时后，用1N HCl稀释反应并用EtOAc萃取三次。用水洗涤合并的有机物 两次，然后用1/2饱和的NaCl水溶液，接着用NaHCO3饱和溶液洗涤。有机物经硫酸钠干燥，过 滤，并真空浓缩以得到粗产物。粗残留物通过制备HPLC纯化以得到实施例1073(11.6mg，0.023 mmol，24.16％产率)。LC-MS分析计算值C30H42N2O4494.31，实测值[M+H]495.6Tr＝1.10min (方法A).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.56(s，1H)，8.25(s，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25 (d，J＝8.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，2.77-2.92 (m，3H)，2.50(m，3H)，1.76(d，J＝11.0Hz，2H)，1.59-1.72(m，3H)，1.44-1.59(m，2H)，1.35(t，J＝6.9 Hz，3H)，1.19-1.32(m，4H)，1.08(q，J＝12.4Hz，2H)，0.99(t，J＝12.5Hz，1H)，0.80(d，J＝6.6Hz，6H)， 0.73(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例1074
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(4-苯氧基苯甲酰胺基)苯基)戊酸(外消旋体)
按照实施例1073中的程序从中间体1073D和4-苯氧基苯甲酸制备实施例1074。LC-MS分 析计算值C34H42N2O5542.31，实测值[M+H]543.5 Tr＝1.18min(方法A).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.60(s，1H)，8.24(s，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(t，J＝7.9Hz，2H)，7.22-7.28(m， 2H)，7.14(dd，J＝8.4，2.9Hz，4H)，6.94(d，J＝6.8Hz，1H)，2.76-2.91(m，3H)，2.50(m，3H)，1.75(d， J＝11.0Hz，2H)，1.59-1.70(m，3H)，1.42-1.59(m，2H)，1.17-1.36(m，3H)，1.08(q，J＝12.5Hz，2H)， 0.98(t，J＝12.4Hz，1H)，0.79(d，J＝6.6Hz，6H)，0.73(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例1075
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2，2-二氟-2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸(外消旋体)
按照实施例1073中的程序从中间体1073D和2，2-二氟-2-(p-甲苯基)乙酸制备实施例1075。 LC-MS分析计算值C30H40F2N2O3514.30，实测值[M+H]515.6 Tr＝1.32min(方法A).1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ：9.81(s，1H)，8.07(s，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(d，J＝7.9Hz，2H)， 7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝7.0Hz，1H)，2.73-2.90(m，2H)，2.50(m，6H)，1.57-1.75(m，5H)， 1.39-1.54(m，2H)，1.12-1.25(m，4H)，1.07(q，J＝12.4Hz，2H)，0.98(t，J＝12.3Hz，1H)，0.77(d，J＝6.6 Hz，6H)，0.69(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例1075对映异构体1和对映异构体2.
手性分离外消旋体样品(方法F)得到对映异构体1 Tr＝7.17min(方法G)和对映异构体2Tr＝7.68min(方法Y)绝对立体化学未测定.
实施例1075对映异构体1：LC-MS分析计算值C30H40F2N2O3514.30，实测值[M+H]515.5 Tr＝2.691min(方法B).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.81(s，1H)，8.07(s，1H)，7.51(d，J＝8.1 Hz，2H)，7.38(d，J＝7.9Hz，2H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝7.0Hz，1H)，2.73-2.90(m，2H)， 2.50(m，6H)，1.57-1.75(m，5H)，1.39-1.54(m，2H)，1.12-1.25(m，4H)，1.07(q，J＝12.4Hz，2H)，0.98 (t，J＝12.3Hz，1H)，0.77(d，J＝6.6Hz，6H)，0.69(t，J＝7.3Hz，3H)
实施例1075对映异构体2：LC-MS分析计算值C30H40F2N2O3514.30，实测值[M+H]515.4 Tr＝2.682min(方法B).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.81(s，1H)，8.07(s，1H)，7.51(d，J＝8.1 Hz，2H)，7.38(d，J＝7.9Hz，2H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝7.0Hz，1H)，2.73-2.90(m，2H)， 2.50(m，6H)，1.57-1.75(m，5H)，1.39-1.54(m，2H)，1.12-1.25(m，4H)，1.07(q，J＝12.4Hz，2H)，0.98 (t，J＝12.3Hz，1H)，0.77(d，J＝6.6Hz，6H)，0.69(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例1076
3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-N-(甲基磺酰基)戊 酰胺(纯手性的)
将实施例455(40mg，0.090mmol)溶于THF(452μl)并加入CDI(21.98mg，0.136mmol)。 加热混合物至回流14时。14时后，将所得溶液加入至甲磺酰胺(12.90mg，0.136mmol)的THF (452μl)溶液，然后加入DBU(21.80μl，0.145mmol)。室温搅拌反应。3小时后，加入另一份甲磺 酰胺和DBU。搅拌另外16小时后，用EtOAc稀释反应。用1N HCl洗涤有机物，真空浓缩，溶 于DMF，过滤并通过HPLC纯化以得到实施例1076(18.9mg，34mmol，38％产率)。LC-MS分析 计算值C25H37N5O5S 519.25，实测值[M+H]520.3 Tr＝0.69min(方法A).1HNMR(500MHz， DMSO-d6)δ：8.43(s，2H)，7.34(s，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)， 4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，3.80(d，J＝9.7Hz，2H)，3.41(br.s.，1H)，3.20(t，J＝11.5Hz，2H)，3.02(s，3H)， 2.90-3.00(m，2H)，2.76-2.87(m，1H)，2.52-2.59(m，2H)，2.40-2.49(m，1H)，1.66(d，J＝11.4Hz，2H)， 1.51-1.62(m，1H)，1.35-1.51(m，3H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，0.81(t，J＝6.9Hz，3H)，0.70(t，J＝7.2 Hz，3H)
实施例1077
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基-N-(甲基磺酰基) 丁酰胺(纯手性的)
按照用于制备实施例1076的相同程序合成实施例1077，除了将实施例349用作起始材 料。LC-MS分析计算值C26H34N4O5S 514.23，实测值[M+H]515.3Tr＝0.64min(方法A).1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：7.95(s，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16(d，J＝7.1Hz，1H)，7.07-7.14 (m，2H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，3.76(d，J＝8.8Hz，2H)，3.41-3.51(m，1H)，3.23(s，2H)，3.01-3.12 (m，5H)，2.90-3.01(m，4H)，2.89(s，1H)，2.73(s，1H)，2.67(dd，J＝15.4，6.7Hz，1H)，2.51-2.59(m， 3H)，1.55(d，J＝11.3Hz，2H)，1.35-1.49(m，2H)，0.81(t，J＝6.9Hz，3H)
实施例1078
3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-N-(甲基磺酰基)戊 酰胺(纯手性的)
按照用于制备实施例1076的相同程序合成实施例1078，除了将实施例498用作起始材 料。LC-MS分析计算值C25H37N5O5S 519.25，实测值[M+H]520.3Tr＝0.69min(方法A).1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.43(s，2H)，7.34(s，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.65 (d，J＝8.0Hz，1H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，3.80(d，J＝9.7Hz，2H)，3.41(br.s.，1H)，3.20(t，J＝11.5 Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.90-3.00(m，2H)，2.76-2.87(m，1H)，2.52-2.59(m，2H)，2.40-2.49(m，1H)， 1.66(d，J＝11.4Hz，2H)，1.51-1.62(m，1H)，1.35-1.51(m，3H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，0.81(t，J＝6.9 Hz，3H)，0.70(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例1079
(+/-)-3-(4-(环己基(异戊基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸
1079A.N-异戊基环己胺
经5min用3-甲基丁酰氯(6.10ml，50mmol)处理环己胺(5.45g，55.0mmol)和三乙胺(8.36 ml，60.0mmol)在THF(30ml)中的搅拌的冷却(-10℃)溶液。引入另外的～20mL的THF使得搅拌更 容易，并温热混合物至室温。用水淬灭反应，用1∶1 EtOAc-己烷稀释，并用10％HOAc水溶液洗 涤两次。然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相两次，干燥并分离以得到白色固体。将该物质溶 于40mL THF并置于氮气下。用氢化铝锂(2.85g，75mmol)处理反应，小心达到回流，并搅拌两 天。冷却反应至RT并再搅拌两天。然后冷却反应至0℃并通过Fieser方法小心淬灭。在淬灭期间 加入大量(～80mL)THF以帮助搅拌。在室温下短暂搅拌后，加入MgSO4，继续再搅拌1h。过滤所 得浆液(乙醚冲洗)，并减压浓缩滤液以得到无色油状物形式的N-异戊基环己胺(6.7g，79％产率)。 MS(ES)：m/z＝170[M+H]+，Tr＝1.34min(方法A).
1079B.4-溴-N-环己基-N-异戊基-2-硝基苯胺
用DIEA(1.429mL，8.18mmol)处理4-溴-1-氟-2-硝基苯(1.5g，6.82mmol)和N-异戊基环己 胺(2.309g，13.64mmol)的NMP(2mL)溶液并置于氮气下。在125℃加热该溶液3h，然后冷却至 室温。用1∶1 EtOAc-己烷稀释反应，并用5％HOAc水溶液，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干 燥有机相并分离以得到橙色油状物。通过ISCO色谱纯化得到橙色油状物形式的4-溴-N-环己基-N- 异戊基-2-硝基苯胺(2.03g，81％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(d，J＝2.4Hz，1H)， 7.69(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，H)，3.06(t，J＝7.4Hz，2H)，2.79-2.88(m，1H)， 1.03-1.75(m，13H)，0.81(d，J＝6.6Hz，6H).
1079C.N-环己基-4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N-异戊基-2-硝基苯胺
用PdCl2(dPPf)·CH2Cl2加合物(0.126g，0.154mmol)处理4-溴-N-环己基-N-异戊基-2-硝基苯 胺(1.9g，5.14mmol)和5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)(1.395g，6.17mmol)和乙 酸钾(1.515g，15.43mmol)在脱气DMSO(10mL)中的悬浮液并置于氮气下。加热该混合物至85℃ 达2h，然后冷却并通过快速色谱纯化。浓缩适当的级分得到橙色油状物形式的N-环己基-4-(5，5- 二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N-异戊基-2-硝基苯胺(1.89g，92％产率)。MS(ES)：m/z＝ 335[M+H]+对于母体硼酸.Tr＝1.13min(方法A).
1079D.(+/-)-3-(4-(环己基(异戊基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在N-环己基-4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N-异戊基-2-硝基苯胺(0.805g，2 mmol)和(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.685g，6.00mmol)在脱气二氧杂环己烷(6mL)中的溶液中装入氢氧 化钠水溶液(1.900mL，1.900mmol)，然后加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.039g，0.080 mmol)。将该溶液置于氮气下并温热至50℃达3h。冷却反应至RT并搅拌过夜。用0.25mL冰 HOAc中和反应并施加至已用5％EtOAc-己烷平衡的硅胶柱。用高达15％EtOAc-己烷的梯度洗脱 产物。浓缩适当的级分得到橙色油状物形式的3-(4-(环己基(异戊基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯 (0.65g，80％产率)。MS(ES)：m/z＝405[M+H]+.Tr＝1.28min(方法A).
1079E.(+/-)-3-(3-氨基-4-(环己基(异戊基)氨基)苯基)戊酸甲酯
将3-(4-(环己基(异戊基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(0.405g，1mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶 液置于氮气下并用钯碳(0.213g，0.200mmol)处理。在50psi氢化该混合物2h，然后用MgSO4处 理，过滤，并在氮气流下浓缩以得到无色油状物形式的3-(3-氨基-4-(环己基(异戊基)氨基)苯基)戊 酸甲酯(0.35g，94％产率)。MS(ES)：m/z＝375[M+H]+.Tr＝0.94min(方法A).
实施例1079.(+/-)-3-(4-(环己基(异戊基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸
用2-(p-甲苯基)乙酸(0.027g，0.180mmol)然后用BOP(0.08g，0.18mmol)处理3-(3-氨基-4- (环己基(异戊基)氨基)苯基)戊酸甲酯(0.056g，0.15mmol)和N-甲基吗啉(0.033mL，0.3mmol)的 THF(0.3mL)溶液。在室温下搅拌该溶液1h，然后用于0.3mL水中的氢氧化锂(0.018g，0.750 mmol)处理。加入～0.3mL甲醇以得到单一相，并在50℃搅拌所得溶液1h。在THF流下除去大 部分溶剂，并用0.1mL冰HOAc处理反应，溶于DMF，并通过制备HPLC纯化。浓缩适当的级 分得到(+/-)-3-(4-(环己基(异戊基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸(0.049g，66％产率)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.20(d，J＝1.4Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，2H)，7.21 (d，J＝7.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，2.78-2.85(m，1H)， 2.67(t，J＝7.6Hz，2H)，2.49-2.56(m，溶剂峰导致积分变形)，2.36-2.44(m，3H)，2.32(s，3H)，0.78- 1.65(m，15H)，0.75(d，J＝6.7Hz，6H)，0.69(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝493[M+H]+.Tr＝ 2.60min(方法B).
实施例1080
(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-氟-5-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸
1080A.4-溴-N-环己基-2-氟-N-异丁基-6-硝基苯胺
将5-溴-1，2-二氟-3-硝基苯(0.5g，2.101mmol)和N-异丁基环己胺(0.979g，6.30mmol)的溶 液置于氮气下，并在130℃下加热2.5h。然后冷却反应至室温并通过快速色谱纯化。浓缩适当的 级分得到橙色油状物形式的4-溴-N-环己基-2-氟-N-异丁基-6-硝基苯胺(0.56g，71％产率)。 MS(ES)：m/z＝373[M+H]+.Tr＝1.39min(方法A).
1080B.N-环己基-4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-氟-N-异丁基-6-硝基苯胺
用1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.048g，0.066mmol)处理 5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)(0.385g，1.707mmol)和4-溴-N-环己基-2-氟-N- 异丁基-6-硝基苯胺(0.49g，1.313mmol)和乙酸钾(0.387g，3.94mmol)在脱气DMSO(1.875ml)中 的溶液。将该深色溶液置于氮气下并加热至80℃达1h，然后冷却至RT并通过快速色谱纯化。浓 缩适当的级分得到橙色油状物形式的N-环己基-4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-氟- N-异丁基-6-硝基苯胺(0.48g，90％产率)。MS(ES)：m/z＝339[M+H]+对于母体硼酸.Tr＝1.17 min(方法A).
1080C.(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯
在反应瓶中装入N-环己基-4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-氟-N-异丁基-6-硝 基苯胺(0.46g，1.132mmol)。将SM溶于二氧杂环己烷(10mL)，并加入(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.517 g，4.53mmol)，然后加入氢氧化钠(1.02ml，1.02mmol)。在真空下通过冷冻将样品脱气然后在氮 气下解冻两次。用氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.039g，0.079mmol)处理该混合物，并重复冷冻/ 解冻净化循环。在50℃搅拌反应2.5h，此后LCMS显示没有SM剩余。用乙酸(0.130ml，2.264 mmol)处理反应然后施加至快速柱并用5-15％EtOAc-己烷洗脱。浓缩适当的级分得到橙色油状物 形式的(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯(0.34g，74％产率)。MS(ES)： m/z＝410[M+H]+.Tr＝1.34min(方法A).
1080D.(+/-)-3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)-5-氟苯基)戊酸甲酯
用锌(0.528g，8.08mmol)和氯化铵(0.432g，8.08mmol)的1mL水溶液同时处理3-(4-(环己 基(异丁基)氨基)-3-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯(0.33g，0.808mmol)在乙醇(6mL)-THF(2mL)中的快 速搅拌溶液。室温搅拌该混合物30min，然后用二氯甲烷稀释，并用～3g MgSO4处理。过滤所得 浆液，并在氮气流下浓缩滤液。NMR和LCMS显示该物质大部分是所需苯胺的未充分还原的羟基 胺衍生物。将其溶于10mL EtOAc并转移入小Parr容器。在该容器中装入0.16g 10％Pd/C并在～45 psi下氢化3h。LCMS显示极少发生其它还原，所以用少量MgSO4处理混合物，过滤，并浓缩。使 残留物再经历在EtOH(无THF)中的最初的溶解金属还原条件并如前所述进行后处理。LCMS现在 显示还原为所需苯胺已完成。快速色谱(EtOAc-己烷)得到无色油状物形式的3-(3-氨基-4-(环己基 (异丁基)氨基)-5-氟苯基)戊酸甲酯(0.162g，53％产率)。MS(ES)：m/z＝379[M+H]+.Tr＝1.21min (方法A).
实施例1080.(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-氟-5-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸
用BOP(0.076g，0.172mmol)处理3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)-5-氟苯基)戊酸甲酯 (0.05g，0.132mmol)和2-(p-甲苯基)乙酸(0.026g，0.172mmol)和三乙胺(0.033mL，0.238mmol)的 THF(0.5mL)溶液。室温搅拌反应1h。然后用于0.3mL水中的氢氧化锂(0.025g，1.057mmol)处 理反应。加入0.5mL甲醇以得到单一相，并在50℃搅拌反应1h。冷却反应至环境温度，用0.1 mL冰HOAc淬灭，用DMF稀释至2mL，并通过制备HPLC纯化。浓缩适当的级分得到(+/-)-3-(4- (环己基(异丁基)氨基)-3-氟-5-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸(0.050g，76％产率)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.10(s，1H)，7.25(d，J＝7.9Hz，2H)，7.21(d，J＝7.8Hz，2H)， 6.74(d，J＝12.9Hz，1H)，2.39-2.85(m，溶剂峰导致积分变形)，2.31(s，3H)，1.41-1.73(m，7H)， 0.90-1.20(m，6H)，0.66-0.75(m，9H).MS(ES)：m/z＝497[M+H]+.Tr＝2.67min(方法B).
其它本发明的化合物I(表1)如方案12所示制备。因此，使用BOP和Et3N/THF使胺JM中间体 1与苯基乙酸R4CH2CO2H偶联。用LiOH水溶液原位皂化所得酯，并通过制备HPLC纯化产物。遵 循的程序是用于将1079E转化为实施例1079的那些。该表中的实施例全部为外消旋体。
方案12
表1
其它本发明的化合物I(表2)如方案13所示制备。因此，使胺JM中间体1与异氰酸酯R4NCO/THF偶联，并在反应完成后，用N，N-二甲基乙二胺淬灭任何过量的异氰酸酯。用LiOH水溶液原位皂化所得酯，并通过制备HPLC纯化产物。遵循的程序是用于将实施例970D转化为 实施例970的那些。该表中的实施例全部为外消旋体。
方案13
表2
如方案14所示，外消旋的本发明的化合物I可以通过手性SFC拆分为其组分对映异构体 E1和E2。表3列出了这些实施例以及拆分他们的制备条件和表征他们的分析条件。在所有情况 下，E1和E2是纯手性的，绝对立体化学未测定。
方案14
表3
如方案15所示，其它外消旋的本发明的化合物I可以通过手性SFC拆分为其组分对映异构 体E1和E2。表4列出了实施例以及拆分他们的制备条件和表征他们的分析条件。在该情况下， E1和E2是纯手性的，绝对立体化学未测定。
方案15
表4
实施例1103对映异构体1
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸
(对映异构体1，绝对立体化学未指定)
和
实施例1103对映异构体2
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸
(对映异构体2，绝对立体化学未指定)
将外消旋体实施例949(±)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸(52mg) 通过手性SFC(90/10CO2/MeOH移动相，WHELK-(R，R)，25×3cm，5μm柱， 85ml/min，检测器波长＝220nm)纯化。浓缩适当(较早洗脱)级分得到实施例1103对映异构体1 (18.3mg)，将其指定为3-(4-(二异丁基氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸(对映异构体 1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.12(s，1H)，7.21-7.12(m，5H)，6.87(d，J＝7.8 Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.85-2.75(m，1H)，2.57-2.47(m，～5H(溶剂峰导致积分变形))，2.43-2.35 (m，1H)，2.27(s，3H)，1.65-1.55(m，1H)，1.55-1.40(m，3H)，0.76(d，J＝6.6Hz，12H)，0.68(t，J＝7.2 Hz，3H).MS(ES)：m/z＝453[M+H]+.Tr＝2.39min(方法C)。浓缩较晚洗脱级分得到实施例1103 对映异构体2(24.2mg)，将其指定为3-(4-(二异丁基氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸 (对映异构体2)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.11(s，1H)，7.21-7.12(m，5H)， 6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.84-2.75(m，1H)，2.61-2.47(m，～5H(溶剂峰导致积分变 形))，2.43-2.35(m，1H)，2.27(s，3H)，1.65-1.55(m，1H)，1.54-1.39(m，3H)，0.75(d，J＝6.5Hz， 12H)，0.67(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)：m/z＝453[M+H]+.Tr＝2.41min(方法C).
实施例1104
3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙酰胺基)-4-(二异丁基氨基)苯基)戊酸
(对映异构体1，绝对立体化学未指定)
和
实施例1105
3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙酰胺基)-4-(二异丁基氨基)苯基)戊酸
(对映异构体2，绝对立体化学未指定)
将外消旋体实施例950(±)-3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙酰胺基)-4-(二异丁基氨基)苯基)戊酸(20 mg)通过手性SFC(85/15 CO2/MeOH移动相，手性AD-H 25×3cm，5μm柱，85ml/min，检测器波长 ＝220nm)纯化。浓缩适当(较早洗脱)级分得到实施例1104(8.7mg)，将其指定为3-(3-(2-(4-氰基苯 基)乙酰胺基)-4-(二异丁基氨基)苯基)戊酸(对映异构体1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.85(s， 1H)，8.04(s，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，6.90(d， J＝8.1Hz，1H)，3.85(s，2H)，2.84-2.75(m，1H)，2.58-2.51(m，～5H(溶剂峰导致积分变形))，2.43- 2.35(m，1H)，1.65-1.50(m，3H)，1.49-1.39(m，1H)，0.79(d，J＝6.5Hz，12H)，0.67(t，J＝7.3Hz， 3H).MS(ES)：m/z＝464[M+H]+.Tr＝2.19min(方法C)。浓缩较晚洗脱级分得到实施例1105(8.3 mg)，将其指定为3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙酰胺基)-4-(二异丁基氨基)苯基)戊酸(对映异构体2)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.05(s，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，6.90(d，J＝6.9Hz，1H)，3.85(s，2H)，2.84-2.76(m，1H)，2.58-2.51(m， ～5H(溶剂峰导致积分变形))，2.43-2.34(m，1H)，1.64-1.50(m，3H)，1.50-1.40(m，1H)，0.80(d， J＝6.6Hz，12H)，0.68(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝464[M+H]+.Tr＝2.19min(方法C).
实施例1106
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
(对映异构体1，绝对立体化学未指定)
和
实施例1107
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
(对映异构体2，绝对立体化学未指定)
将外消旋体实施例951(±)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸 (29mg)通过手性SFC(80/20 CO2/MeOH移动相，手性AD-H 25×3cm，5μm柱，100ml/min，检测 器波长＝220nm)纯化。浓缩适当(较早洗脱)级分得到实施例1106(10.9mg)，将其指定为3-(4- (环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸(对映异构体1)。1H NMR(500MHz， DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1 Hz，2H)，6.97(d，J＝11.8Hz，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.77-2.72(m，1H)，2.58-2.54(m，3H(溶剂 峰导致积分变形))，2.24(s，3H)，1.92-1.80(m，2H)，1.71-1.59(m，3H)，1.53-1.44(m，2H)，1.35- 1.17(m，5H)，1.09-1.00(m，2H)，0.82(d，J＝6.4Hz，6H)，0.73(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)：m/z＝498 [M+H]+.Tr＝2.36min(方法C)。浓缩较晚洗脱级分得到实施例1107(10.4mg)，将其指定为3- (4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸(对映异构体2)。1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)， 7.08(d，J＝7.9Hz，2H)，6.96(d，J＝11.8Hz，1H)，3.21-3.10(m，1H)，2.76-2.73(m，1H)，2.57-2.54 (m，3H(溶剂峰导致积分变形))，2.24(s，3H)，1.90-1.80(m，2H)，1.72-1.60(m，3H)，1.54-1.42(m，2H)，1.39-1.15(m，5H)，1.10-1.00(m，2H)，0.82(d，J＝6.3Hz，6H)，0.73(t，J＝7.0Hz，3H). MS(ES)：m/z＝498[M+H]+.Tr＝2.36min(方法C).
实施例1108
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸
(对映异构体1，绝对立体化学未指定)
和
实施例1109
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸
(对映异构体2，绝对立体化学未指定)
将外消旋体实施例952(±)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基) 戊酸(37mg)通过手性SFC(80/20 CO2/MeOH移动相，手性AD 25×3cm，5μm柱，85ml/min，检 测器波长＝220nm)纯化。浓缩适当(较早洗脱)级分得到实施例1108(13.4mg)，将其指定为3-(4- (环己基(异丁基)氨基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(对映异构体1)。1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，2H)， 6.96(d，J＝11.9Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，3.97(q，J＝6.9Hz，2H)，3.25-3.08(m，1H)，2.76- 2.70(m，1H)，2.60-2.50(m，5H(溶剂峰导致积分变形))，1.86-1.74(m，2H)，1.72-1.58(m，3H)， 1.57-1.42(m，2H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，1.22-0.99(m，5H)，0.80(d，J＝6.5Hz，6H)，0.73(t，J＝7.2 Hz，3H).MS(ES)：m/z＝528[M+H]+.Tr＝2.38min(方法C)。浓缩较晚洗脱级分得到实施例1109 (13.6mg)，将其指定为3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(对 映异构体2)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72(s，1H)， 7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝11.9Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，3.97(q，J＝6.9Hz，2H)，3.20 -3.08(m，1H)，2.74-2.72(m，1H)，2.60-2.50(m，5H，(溶剂峰导致积分变形))，1.85-1.74(m，2H)， 1.73-1.58(m，3H)，1.54-1.43(m，2H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，1.23-0.98(m，5H)，0.80(d，J＝6.4 Hz，6H)，0.73(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)：m/z＝528[M+H]+.Tr＝2.28min(方法C).
实施例1110
(±)-3-(5-(3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟苯基)戊酸
在室温下向在可密封的小瓶中的(+/-)-3-(5-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-苯基)戊酸甲 酯(化合物951D，45mg，0.12mmol)在THF(1mL)中的均匀混合物中加入5-异氰酸根合苯并 [d][1，3]二氧杂环戊烯(33mg，0.20mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物16小时，然后将MeOH (0.5mL)加入至反应瓶，然后加入LiOH(水溶液)(1M溶液，0.5mL，0.50mmol)。6.5小时后，用乙 酸(0.03mL，0.52mmol)处理反应。然后用DMSO稀释混合物，然后通过制备RP HPLC纯化 (MeCN/H2O梯度+10-mM NH4OAc)以得到实施例1110(46mg，73％产率)。1H NMR(500MHz， DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.16(s，1H)，6.96(d，J＝11.8Hz，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，5.96(s，2H)，3.21-3.08(m，1H)，2.82-2.61 (m，2H)，2.60-2.54(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.72-1.58(m，3H)，1.54-1.43(m，2H)，1.35- 0.92(m，7H)，0.80(d，J＝6.6Hz，6H)，0.73(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝528[M+H]+，Tr＝2.18 min(方法C).
实施例1111
3-(5-(3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟苯基)戊酸
(对映异构体1，绝对立体化学未指定)
和
实施例1112
3-(5-(3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟苯基)戊酸
(对映异构体2，绝对立体化学未指定)
将外消旋混合物实施例1110，(±)-3-(5-(3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲基)-4-(环己基 (异丁基)氨基)-2-氟苯基)戊酸(45mg)通过手性SFC(80/20 CO2/[1∶1MeOH∶ACN]移动相，手性 AD-H 25×3cm，5μm柱，85ml/min，检测器波长＝220nm)纯化。浓缩适当(较早洗脱)级分得到实 施例1111(11.4mg)，将其指定为3-(5-(3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲基)-4-(环己基(异丁 基)氨基)-2-氟苯基)戊酸(对映异构体1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，7.87(d， J＝8.1Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.17(s，1H)，6.97(d，J＝11.9Hz，1H)，6.88-6.81(m，1H)，6.79-6.68 (m，1H)，5.96(s，2H)，3.19-3.10(m，1H)，2.80-2.63(m，2H)，2.60-2.50(m，2H(溶剂峰导致积分 变形))，1.85-1.78(m，2H)，1.72-1.60(m，3H)，1.54-1.43(m，2H)，1.34-1.14(m，4H)，1.12-0.96 (m，3H)，0.80(d，J＝6.6Hz，6H)，0.73(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝528[M+H]+.Tr＝2.16min (方法C)。浓缩较晚洗脱级分得到实施例1112(14.2mg)，将其指定为3-(5-(3-(苯并[d][1，3]二氧杂 环戊烯-5-基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟苯基)戊酸(对映异构体2)。1H NMR(500MHz， DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.17(s，1H)，6.96(d，J＝11.9Hz，1H)， 6.88-6.80(m，1H)，6.80-6.72(m，1H)，5.96(s，2H)，3.21-3.08(m，1H)，2.79-2.67(m，2H)，2.58- 2.54(m，2H(溶剂峰导致积分变形))，1.85-1.76(m，2H)，1.71-1.60(m，3H)，1.55-1.43(m，2H)， 1.36-1.13(m，4H)，1.13-0.96(m，3H)，0.80(d，J＝6.6Hz，6H)，0.73(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)：m/z ＝528[M+H]+.Tr＝2.16min(方法C).
实施例1113
(±)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)脲基)苯基)戊酸
在室温下向在可密封的小瓶中的(+/-)-3-(5-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-苯基)戊酸甲 酯(化合物951D，45mg，0.12mmol)在THF(1mL)中的均匀混合物中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(34 mg，0.17mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物40分钟，然后加入3-甲基异噁唑-5-胺(35mg，0.35 mmol)和TEA(0.10mL，0.72mmol)。然后，在50℃搅拌混合物13小时，然后在室温搅拌两小时， 接着将MeOH(0.5mL)加入至反应瓶，然后加入LiOH(水溶液)(1M溶液，0.5mL，0.50mmol)。6.5 小时后，用NaOH(水溶液)(2M溶液，0.2mL，0.4mmol)处理反应，并搅拌20小时，然后用乙酸 (0.06mL，1.05mmol)处理。用DMSO稀释混合物，然后通过制备RP HPLC纯化(MeCN/H2O梯度+ 10-mM NH4OAc)以得到实施例1113(23.9mg，41％产率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.14(s， 1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(d，J＝11.7Hz，1H)，5.98(s，1H)，3.23-3.10(m，1H)，2.83-2.69 (m，2H)，2.59-2.52(m，4H(溶剂峰导致积分变形))，2.16(s，3H)，1.91-1.82(m，2H)，1.73-1.60 (m，3H)，1.55-1.43(m，2H)，1.33-1.16(m，3H)，1.13-0.97(m，3H)，0.81(d，J＝6.6Hz，6H)，0.73 (t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝489[M+H]+，Tr＝2.04min(方法C).
实施例1114
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)脲基)苯基)戊酸
(对映异构体1，绝对立体化学未指定)
和
实施例1115
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)脲基)苯基)戊酸
(对映异构体2，绝对立体化学未指定)
将外消旋混合物实施例1113，(±)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(3-甲基异噁唑-5-基) 脲基)苯基)戊酸(23mg)通过手性SFC(90/10 CO2/MeOH(含0.1％甲酸和0.1％二乙胺)移动相，手 性AD-H 25×3cm，5μm柱，85ml/min，检测器波长＝220nm)纯化。浓缩适当(较早洗脱)级分得 到实施例1114(8.7mg)，将其指定为3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)脲 基)苯基)戊酸(对映异构体1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.88(d.J＝8.0Hz， 1H)，7.03(d，J＝11.8Hz，1H)，5.98(s，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.80-2.70(m，2H)，2.59-2.54(m， 4H(溶剂峰导致积分变形))，2.16(s，3H)，1.92-1.81(m，2H)，1.73-1.59(m，3H)，1.55-1.43(m， 2H)，1.32-1.17(m，3H)，1.11-0.95(m，3H)，0.81(d，J＝6.6Hz，6H)，0.73(t，J＝7.2Hz，3H). MS(ES)：m/z＝489[M+H]+.Tr＝2.03min(方法C)。浓缩较晚洗脱级分得到实施例1115(12.4 mg)，将其指定为3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)脲基)苯基)戊酸(对映 异构体2)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(d，J＝11.7Hz， 1H)，5.98(s，1H)，3.22-3.10(m，1H)，2.81-2.71(m，2H)，2.60-2.54(m，4H(溶剂峰导致积分变 形))，2.16(s，3H)，1.91-1.82(m，2H)，1.72-1.59(m，3H)，1.55-1.44(m，2H)，1.32-1.17(m，3H)，1.12-0.97(m，3H)，0.81(d，J＝6.6Hz，6H)，0.73(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)：m/z＝489[M+H]+.Tr＝2.03min(方法C).
实施例1116
(±)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸
按照合成实施例1113类似的程序制备实施例1116(20.5mg，31％产率)，除了使用4-乙氧基- 2-氟苯胺，HCl(68mg，0.35mmol)代替3-甲基异噁唑-5-胺并增加TEA的使用量(0.15mL，1.08 mmol)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.99(br.s.，1H)，7.90-7.74(m，2H)，7.64-7.55(m，1H)， 6.94(d，J＝11.9Hz，1H)，6.89-6.82(m，1H)，6.74-6.69(m，1H)，4.00(q，J＝6.9Hz，2H)，3.21-3.09 (m，1H)，2.79-2.66(m，2H)，2.50-2.40(m，3H(溶剂峰导致积分变形))，1.83-1.70(m，2H)，1.70- 1.56(m，3H)，1.54-1.38(m，2H)，1.35-1.25(m，4H)，1.24-1.13(m，2H)，1.12-0.92(m，3H)，0.79 (d，J＝6.6Hz，6H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝546[M+H]+.Tr＝2.36min(方法C).
实施例1117
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸
(对映异构体1，绝对立体化学未指定)
和
实施例1118
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸
(对映异构体2，绝对立体化学未指定)
将外消旋混合物实施例1116，(±)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲 基)-2-氟苯基)戊酸(20mg)通过手性SFC(85/15CO2/MeOH移动相，手性AD-H 25×3cm，5μm 柱，85ml/min，检测器波长＝220nm)纯化。浓缩适当(较早洗脱)级分得到实施例1117(9.0mg)， 将其指定为3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(对映异构 体1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.00(br.s.，1H)，7.90-7.76(m，2H)，7.64-7.55(m，1H)， 6.94(d，J＝11.9Hz，1H)，6.87(dd，J＝12.6，2.5Hz，1H)，6.78-6.68(m，1H)，4.05-3.96(m，2H)，3.20 -3.09(m，1H)，2.76-2.66(m，2H)，2.49-2.39(m，3H(溶剂峰导致积分变形))，1.82-1.72(m，2H)， 1.71-1.58(m，3H)，1.54-1.40(m，2H)，1.35-1.27(m，4H)，1.25-1.17(m，2H)，1.08-0.95(m， 3H)，0.80(d，J＝6.6Hz，6H)，0.72(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)：m/z＝546[M+H]+.Tr＝2.31min(方 法C)。浓缩较晚洗脱级分得到实施例1118(8.6mg)，将其指定为3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-5- (3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(对映异构体2)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 9.00(br.s.，1H)，7.92-7.75(m，2H)，7.66-7.57(m，1H)，6.95(d，J＝11.9Hz，1H)，6.87(dd，J＝12.6， 2.5Hz，1H)，6.79-6.69(m，1H)，4.01(q，J＝6.9Hz，2H)，3.20-3.07(m，1H)，2.82-2.62(m，2H)， 2.50-2.38(m，3H(溶剂峰导致积分变形))，1.83-1.72(m，2H)，1.71-1.58(m，3H)，1.56-1.41(m，2H)，1.34-1.28(m，4H)，1.23-1.17(m，2H)，1.12-0.97(m，3H)，0.80(d，J＝6.5Hz，6H)，0.73(t， J＝7.2Hz，3H).MS(ES)：m/z＝546[M+H]+.Tr＝2.31min(方法C).
实施例1119
(±)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(2-氟-4-甲基苯基)脲基)苯基)戊酸
按照与合成实施例1116类似的程序制备实施例1119(31.8mg，52％产率)，除了使用2-氟-4- 甲基苯胺(44mg，0.35mmol)代替3-甲基异噁唑-5-胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.19(s， 1H)，7.93(s，1H)，7.81-7.69(m，2H)，7.05(d，J＝11.9Hz，1H)，6.99-6.88(m，2H)，3.20-3.09(m， 1H)，2.82-2.66(m，2H)，2.58-2.51(m，3H(溶剂峰导致积分变形))，2.26(s，3H)，1.86-1.75(m， 2H)，1.71-1.57(m，3H)，1.54-1.41(m，2H)，1.39-1.28(m，1H)，1.26-1.15(m，2H)，1.12-0.95 (m，3H)，0.81(d，J＝6.6Hz，6H)，0.73(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝516[M+H]+.Tr＝2.37min (方法C).
实施例1120
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(2-氟-4-甲基苯基)脲基)苯基)戊酸
(对映异构体1，绝对立体化学未指定)
和
实施例1121
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(2-氟-4-甲基苯基)脲基)苯基)戊酸
(对映异构体2，绝对立体化学未指定)
将外消旋混合物实施例1119，(±)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(2-氟-4-甲基苯基)脲 基)苯基)戊酸(31mg)通过手性SFC(85/15 CO2/MeOH移动相，手性AD-H25×3cm，5μm柱，85 ml/min，检测器波长＝220nm)纯化。浓缩适当(较早洗脱)级分得到实施例1120(12.6mg)，将其指 定为3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(2-氟-4-甲基苯基)脲基)苯基)戊酸(对映异构体1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，7.91(s，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.05(d，J＝11.9Hz，1H)， 6.99-6.86(m，2H)，3.21-3.05(m，1H)，2.77-2.64(m，2H)，2.59-2.54(m，3H(溶剂峰导致积分变 形))，2.25(s，3H)，1.83-1.72(m，2H)，1.69-1.57(m，3H)，1.52-1.42(m，2H)，1.36-1.25(m，1H)， 1.24-1.13(m，2H)，1.10-0.93(m，3H)，0.79(d，J＝6.5Hz，6H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z ＝516[M+H]+.Tr＝2.42min(方法C)。浓缩较晚洗脱级分得到实施例1121(13.5mg)，将其指定 为3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(2-氟-4-甲基苯基)脲基)苯基)戊酸(对映异构体2)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，7.91(s，1H)，7.76-7.63(m，2H)，7.05(d，J＝12.1Hz，1H)，6.98-6.87(m，2H)，3.19-3.07(m，1H)，2.78-2.66(m，2H)，2.59-2.54(m，3H(溶剂峰导致积分变 形))，2.25(s，3H)，1.83-1.71(m，2H)，1.70-1.57(m，3H)，1.54-1.40(m，2H)，1.35-1.25(m，1H)， 1.23-1.13(m，2H)，1.11-0.91(m，3H)，0.79(d，J＝6.6Hz，6H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z ＝516[M+H]+.Tr＝2.39min(方法C).
实施例1122
(±)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸
按照与合成实施例1116类似的程序制备实施例1122(26.0mg，45％产率)，除了使用嘧啶-5- 胺(34mg，0.35mmol)代替3-甲基异噁唑-5-胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，8.91 (s，2H)，8.81(s，1H)，8.05(s，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07-6.98(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)， 2.83-2.72(m，2H)，2.61-2.54(m，3H)，1.93-1.85(m，2H)，1.73-1.59(m，3H)，1.55-1.45(m， 2H)，1.37-1.17(m，3H)，1.15-0.93(m，3H)，0.82(d，J＝6.5Hz，6H)，0.74(t，J＝7.3Hz，3H). MS(ES)：m/z＝486[M+H]+.Tr＝1.86min(方法C).
实施例1123
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸
(对映异构体1，绝对立体化学未指定)
和
实施例1124
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸
(对映异构体2，绝对立体化学未指定)
将外消旋混合物实施例1122，(±)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯 基)戊酸(25mg)通过手性SFC(88/12 CO2/[1∶1 MeOH∶ACN]移动相，手性IC 25×3cm，5μm柱， 100ml/min，检测器波长＝220nm)纯化。浓缩适当(较早洗脱)级分得到实施例1123(4.3mg)，将 其指定为3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸(对映异构体1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.92(s，2H)，8.81(s，1H)，8.09(s，1H)，7.87(d，J＝8.1 Hz，1H)，7.01(d，J＝11.8Hz，1H)，3.21-3.10(m，1H)，2.83-2.73(m，2H)，2.62-2.54(m，3H)，1.90 -1.88(m，2H)，1.72-1.64(m，3H)，1.53-1.46(m，2H)，1.35-1.20(m，3H)，1.14-0.98(m，3H)， 0.82(d，J＝6.6Hz，6H)，0.73(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝486[M+H]+.Tr＝1.84min(方法 C)。浓缩较晚洗脱级分得到实施例1124(6.7mg)，将其指定为3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5- (3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸(对映异构体2).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，8.91 (s，2H)，8.81(s，1H)，8.05(s，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(d，J＝11.8Hz，1H)，3.24-3.09(m， 1H)，2.85-2.71(m，2H)，2.61-2.54(m，3H)，1.95-1.83(m，2H)，1.74-1.61(m，3H)，1.57-1.44 (m，2H)，1.34-1.21(m，3H)，1.12-0.94(m，3H)，0.82(d，J＝6.6Hz，6H)，0.73(t，J＝7.3Hz，3H). MS(ES)：m/z＝486[M+H]+.Tr＝1.86min(方法C).
实施例1125
(±)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸
按照与合成实施例1116类似的程序制备实施例1125(37.6mg，63％产率)，除了使用2-甲基嘧 啶-5-胺(13mg，0.12mmol)代替3-甲基异噁唑-5-胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.84(s，1H)， 8.78(s，2H)，7.99(s，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(d，J＝11.8Hz，1H)，3.20-3.09(m，1H)，2.81- 2.71(m，2H)，2.60-2.52(m，6H)，1.91-1.82(m，2H)，1.72-1.59(m，3H)，1.53-1.43(m，2H)，1.35 -1.16(m，3H)，1.12-0.91(m，3H)，0.81(d，J＝6.5Hz，6H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝ 500[M+H]+.Tr＝1.88min(方法C).
实施例1126
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸
(对映异构体1，绝对立体化学未指定)
和
实施例1127
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸
(对映异构体2，绝对立体化学未指定)
将外消旋混合物实施例1125，(±)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲 基)苯基)戊酸(37mg)通过手性SFC(85/15 CO2/[1∶1 MeOH∶ACN]移动相，手性IC 25×3cm，5μm 柱，100ml/min，检测器波长＝220nm)纯化。浓缩适当(较早洗脱)级分得到实施例1126(11.7 mg)，将其指定为3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟-5-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸(对映 异构体1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.79(s，2H)，8.00(s，1H)，7.88(d，J＝8.1 Hz，1H)，7.02(d，J＝11.8Hz，1H)，3.23-3.08(m，1H)，2.85-2.70(m，2H)，2.56-2.54(m，6H)，1.92 -1.85(m，2H)，1.72-1.61(m，3H)，1.54-1.45(m，2H)，1.36-1.17(m，3H)，1.15-0.95(m，3H)， 0.82(d，J＝6.6Hz，6H)，0.73(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝500[M+H]+.Tr＝1.87min(方法 C)。浓缩较晚洗脱级分得到实施例1127(9.4mg)，将其指定为3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2-氟- 5-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸(对映异构体2).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.80(s， 1H)，8.79(s，2H)，8.00(s，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(d，J＝11.8Hz，1H)，3.22-3.07(m，1H)， 2.83-2.72(m，2H)，2.56-2.54(m，6H)，1.91-1.86(m，2H)，1.72-1.60(m，3H)，1.55-1.44(m， 2H)，1.36-1.18(m，3H)，1.14-0.97(m，3H)，0.82(d，J＝6.6Hz，6H)，0.73(t，J＝7.3Hz，3H). MS(ES)：m/z＝500[M+H]+.Tr＝1.87min(方法C).
实施例1128
(±)-3-(4-(二异丁基氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
1128A.4-溴-5-氟-N，N-二异丁基-2-硝基苯胺
在室温下在氮气下向5-溴-2，4-二氟硝基苯(2.0g，8.40mmol)在无水NMP(8mL)中的均匀混 合物中加入DIPEA(4.40mL，25.20mmol)，然后加入二异丁基胺(1.61mL，9.24mmol)。在110℃ 搅拌混合物23小时，然后冷却至室温，然后用乙醚稀释，接着用1N HCl(水溶液)洗涤两次。用饱 和NaHCO3水溶液，然后用盐水洗涤有机层，然后干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩以得到油状物， 将其在Isco CombiFlash系统上纯化，纯化：正相二氧化硅快速柱(80g)，检测波长＝ 254nm，运行时间＝35min。移动相：(5min 100％己烷，然后20min梯度：0-25％EtOAc/己 烷)。浓缩适当的级分得到橙色固体形式的4-溴-5-氟-N，N-二异丁基-2-硝基苯胺(2.78g，95％产 率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(d，J＝11.2Hz，1H)，2.91(d，J＝7.3 Hz，4H)，1.96-1.86(m，2H)，0.84(d，J＝6.6Hz，12H).MS(ES)：m/z＝347[M+H]+，Tr＝1.26min(方 法A).
1128B.4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-氟-N，N-二异丁基-2-硝基苯胺
在室温下用氩气净化在可密封的烧瓶中的4-溴-5-氟-N，N-二异丁基-2-硝基苯胺(1.50g，4.32 mmol)、5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)(1.30g，5.75mmol)和乙酸钾(1.27g， 12.98mmol)的DMSO(7.20ml)混合物20分钟，然后加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(0.10g，0.14 mmol)，密封烧瓶并在80℃下加热反应6小时。过滤冷却的反应混合物以除去任何固体，然后用 EtOAc冲洗，接着将合并滤液在Isco CombiFlash系统上纯化：正相二氧化硅快速柱 (220g)，检测波长＝254nm，运行时间＝40min，流速＝150mL/min。移动相：(10min 100％己 烷，然后30min梯度：0-50％EtOAc/己烷)。浓缩适当的级分得到油状物形式的4-(5，5-二甲基- 1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-氟-N，N-二异丁基-2-硝基苯胺(0.53g，32％产率)。1H NMR (400MHz，氯仿-d)δ8.18(d，J＝6.8Hz，1H)，6.63(d，J＝12.6Hz，1H)，3.76(s，4H)，2.94(d，J＝7.3Hz， 4H)，1.97-1.91(m，2H)，1.02(s，6H)，0.83(d，J＝6.6Hz，12H).在酸性MS条件下预期产物以相应的 硼酸形式出现：MS(ES)：m/z＝313[M+H]+，Tr＝1.02min(方法A).
1128C.(±)-3-(4-(二异丁基氨基)-2-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯
在室温下向在可密封的管中的4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-氟-N，N-二异 丁基-2-硝基苯胺(531mg，1.40mmol)在无水二氧杂环己烷(5mL)中的均匀混合物中加入2-戊烯酸 甲酯(478mg，4.20mmol)，然后加入NaOH(水溶液)(1M溶液，1.3mL，1.30mmol)。接着抽空所 得混合物然后用氮气净化总计三个循环，然后加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(34.4mg，0.07 mmol)。继而再次抽空所得混合物然后用氮气净化总计三个循环，然后给管盖上盖子并温热反应 至50℃达6小时。冷却至室温后，用乙酸(0.08mL，1.36mmol)淬灭反应，并搅拌5分钟然后在 EtOAc和水之间分配。分离层并用EtOAc再次萃取水层。合并有机萃取物，用水洗涤两次，接着 用盐水洗涤一次，然后真空浓缩以得到油状物，将其在Isco CombiFlash系统上纯化：正相二氧化硅快速柱(40g)，检测波长＝254nm，运行时间＝40min，流速＝40mL/min。移动相： (10min 100％己烷，然后20min梯度：0-25％EtOAc/己烷)。浓缩适当的级分得到油状物形式的3- (4-(二异丁基氨基)-2-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯(75.3mg，14％产率)。MS(ES)：m/z＝383[M+H]+， Tr＝1.23min(方法A).
1128D.(±)-3-(5-氨基-4-(二异丁基氨基)-2-氟苯基)戊酸甲酯
向可密封的氢气搅拌瓶中装入3-(4-(二异丁基氨基)-2-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯(75.3mg， 0.20mmol)和10％Pd-C(21mg，0.02mmol)，并小心加入EtOAc(2mL)。接着抽空烧瓶然后用氮 气净化，然后加压至40psi氢气。在环境温度下搅拌2小时后，通过垫过滤反应混合 物，然后用DCM彻底冲洗。真空浓缩合并滤液以得到油状物，使其再次经历初始反应条件，除 了使用10％Pd-C(42mg，0.04mmol)。接着抽空烧瓶然后用氮气净化，然后加压至40psi氢气。 在环境温度搅拌4小时后，通过垫过滤反应混合物，然后用EtOAc彻底冲洗。真空浓 缩合并滤液以得到琥珀色残留物形式的(±)-3-(5-氨基-4-(二异丁基氨基)-2-氟苯基)戊酸甲酯(59.3 mg，85％产率)，使用其而不进行进一步纯化。MS(ES)：m/z＝353[M+H]+，Tr＝1.04min(方法A).
实施例1128.(±)-3-(4-(二异丁基氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
在室温下向在可密封的小瓶中的(±)-3-(5-氨基-4-(二异丁基氨基)-2-氟苯基)戊酸甲酯(59.3 mg，0.17mmol)在THF(1mL)中的均匀混合物中加入1-异氰酸根合-4-甲基苯(23mg，0.17mmol)。 在环境温度下搅拌所得混合物22小时，然后加入1-异氰酸根合-4-甲基苯(12mg，0.09mmol)，并 继续搅拌另外4小时。然后，用MeOH(0.5mL)处理反应，然后加入LiOH(水溶液)(1M溶液，0.5 mL，0.50mmol)。15小时后，用乙酸处理反应(直至在BDH pH 0-14试纸上pH 5-6)。然后在EtOAc 和盐水之间分配混合物。分离层并用EtOAc再次萃取水层。合并有机萃取物并真空浓缩以得到残 留物，将其用DMF稀释，然后通过制备RP HPLC纯化(MeCN/H2O梯度+10-mM NH4OAc)以得到 实施例1128(59.3mg，75％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，7.81-7.74(m， 1H)，7.65(s，1H)，7.34(d，J＝7.0Hz，2H)，7.08(d，J＝6.6Hz，2H)，6.99(d，J＝11.4Hz，1H)，3.19-3.08 (m，1H)，2.70-2.60(m，4H)，2.61-2.52(m，2H)，2.24(s，3H)，1.71-1.56(m，3H)，1.55-1.40(m，1H)，0.87-0.78(m，12H)，0.76-0.69(m，3H).MS(ES)：m/z＝472[M+H]+，Tr＝2.29min(方法C).
实施例1129
3-(4-(二异丁基氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
(对映异构体1，绝对立体化学未指定)
和
实施例1130
3-(4-(二异丁基氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
(对映异构体2，绝对立体化学未指定)
将外消旋混合物实施例1128，(±)-3-(4-(二异丁基氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸 (55mg)通过手性SFC(85/15 CO2/MeOH移动相，手性AD-H 25×3cm，5μm柱，85ml/min，检测 器波长＝220nm)纯化。浓缩适当(较早洗脱)级分得到实施例1129(23.2mg)，将其指定为3-(4- (二异丁基氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸(对映异构体1)。1H NMR(500MHz，DMSO- d6)δ9.30(s，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.08(d，J＝8.2Hz， 2H)，6.99(d，J＝11.9Hz，1H)，3.21-3.07(m，1H)，2.67-2.60(m，4H)，2.60-2.52(m，2H)，2.23(s， 3H)，1.70-1.59(m，3H)，1.54-1.43(m，1H)，0.86-0.80(m，12H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)： m/z＝472[M+H]+.Tr＝2.31min(方法C)。浓缩较晚洗脱级分得到实施例1130(23.8mg)，将其 指定为3-(4-(二异丁基氨基)-2-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸(对映异构体2)。1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)， 7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，6.98(d，J＝11.9Hz，1H)，3.21-3.07(m，1H)，2.69-2.59(m，4H)，2.59-2.52 (m，2H)，2.23(s，3H)，1.70-1.56(m，3H)，1.55-1.41(m，1H)，0.88-0.77(m，12H)，0.72(t，J＝7.3 Hz，3H).MS(ES)：m/z＝472[M+H]+.Tr＝2.31min(方法C).
实施例1131
(±)-3-(4-(二异丁基氨基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸
在室温下向在可密封的小瓶中的(±)-3-(5-氨基-4-(二异丁基氨基)-2-氟苯基)戊酸甲酯 (1128D，25.4mg，0.07mmol)在THF(1mL)中的均匀混合物中加入1-乙氧基-4-异氰酸根合苯(18 mg，0.11mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物18小时，然后用MeOH(0.5mL)处理，接着用 LiOH(水溶液)(1M溶液，1.0mL，1.00mmol)处理。在20小时后，用乙酸(0.06mL，1.05mmol)处 理反应。然后用DMSO稀释混合物，然后通过制备RP HPLC纯化(MeCN/H2O梯度+10-mM NH4OAc)以得到实施例1131(26.6mg，72％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)， 7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(d，J＝11.9Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7 Hz，2H)，3.97(q，J＝6.9Hz，2H)，3.18-3.10(m，1H)，2.70-2.58(m，4H)，2.56-2.54(m，2H)，1.69- 1.59(m，3H)，1.53-1.42(m，1H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，0.83(d，J＝3.6Hz，12H)，0.72(t，J＝7.1Hz， 3H).MS(ES)：m/z＝502[M+H]+，Tr＝2.18min(方法C).
实施例1132
3-(4-(二异丁基氨基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸
(对映异构体1，绝对立体化学未指定)
和
实施例1133
3-(4-(二异丁基氨基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸
(对映异构体2，绝对立体化学未指定)
将外消旋混合物实施例1131，(±)-3-(4-(二异丁基氨基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基) 戊酸(26mg)通过手性SFC(85/15 CO2/MeOH移动相，手性AD 25×3cm，5μm柱，85ml/min，检 测器波长＝220nm)纯化。浓缩适当(较早洗脱)级分得到实施例1132(10.7mg)，将其指定为3-(4- (二异丁基氨基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(对映异构体1)。1H NMR(500MHz， DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(d， J＝11.9Hz，1H)，6.85(d，J＝8.9Hz，2H)，3.97(q，J＝6.9Hz，2H)，3.20-3.09(m，1H)，2.68-2.59(m， 4H)，2.58-2.54(m，2H)，1.70-1.58(m，3H)，1.54-1.43(m，1H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，0.87-0.78 (m，12H)，0.73(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝502[M+H]+.Tr＝2.18min(方法C).浓缩较晚洗 脱级分得到实施例1133(11.0mg)，将其指定为3-(4-(二异丁基氨基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2- 氟苯基)戊酸(对映异构体2)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.62(s，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(d，J＝11.9Hz，1H)，6.85(d，J＝8.9Hz，2H)，3.97(q，J＝7.0 Hz，2H)，3.19-3.09(m，1H)，2.68-2.59(m，4H)，2.59-2.53(m，2H)，1.70-1.58(m，3H)，1.54- 1.42(m，1H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，0.87-0.77(m，12H)，0.73(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝ 502[M+H]+.Tr＝2.18min(方法C).
实施例1134
(±)-3-(5-(3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲基)-4-(二异丁基氨基)-2-氟苯基)戊酸
按照与合成实施例1131类似的程序制备实施例1134(27.9mg，77％产率)，除了使用5-异氰酸 根合-苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯(18mg，0.11mmol)代替1-乙氧基-4-异氰酸根合苯。1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.21-7.16(m，1H)，6.99 (d，J＝11.9Hz，1H)，6.86-6.80(m，1H)，6.79-6.73(m，1H)，5.96(s，2H)，3.19-3.09(m，1H)，2.69- 2.59(m，4H)，2.57-2.52(m，2H)，1.69-1.59(m，3H)，1.53-1.42(m，1H)，0.85-0.80(m，12H)， 0.72(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝502[M+H]+.Tr＝2.06min(方法C).
实施例1135
3-(5-(3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲基)-4-(二异丁基氨基)-2-氟苯基)戊酸
(对映异构体1，绝对立体化学未指定)
和
实施例1136
3-(5-(3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲基)-4-(二异丁基氨基)-2-氟苯基)戊酸
(对映异构体2，绝对立体化学未指定)
将外消旋混合物实施例1134，(±)-3-(5-(3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲基)-4-(二异丁 基氨基)-2-氟苯基)戊酸(27mg)通过手性SFC(80/20 CO2/MeOH移动相，手性AD-H 25×3cm，5 μm柱，100ml/min，检测器波长＝220nm)纯化。浓缩适当(较早洗脱)级分得到实施例1135(10.8 mg)，将其指定为3-(5-(3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲基)-4-(二异丁基氨基)-2-氟苯基)戊酸 (对映异构体1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(s，1H)， 7.18(d，J＝1.6Hz，1H)，6.99(d，J＝11.9Hz，1H)，6.86-6.80(m，1H)，6.75(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)， 5.96(s，2H)，3.21-3.05(m，1H)，2.68-2.60(m，4H)，2.58-2.53(m，2H)，1.70-1.59(m，3H)，1.54- 1.42(m，1H)，0.87-0.78(m，12H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝502[M+H]+.Tr＝2.05 min(方法C)。浓缩较晚洗脱级分得到实施例1136(10.9mg)，将其指定为3-(5-(3-(苯并[d][1，3]二 氧杂环戊烯-5-基)脲基)-4-(二异丁基氨基)-2-氟苯基)戊酸(对映异构体2)。1H NMR(500MHz， DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.17(d，J＝1.8Hz，1H)，6.98(d， J＝11.9Hz，1H)，6.87-6.80(m，1H)，6.75(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，5.95(s，2H)，3.19-3.09(m，1H)， 2.67-2.59(m，4H)，2.58-2.52(m，2H)，1.69-1.56(m，3H)，1.53-1.40(m，1H)，0.86-0.77(m， 12H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝502[M+H]+.Tr＝2.05min(方法C).
实施例1137
(±)-3-(4-(二异丁基氨基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸
在室温下向在可密封的小瓶中的(±)-3-(5-氨基-4-(二异丁基氨基)-2-氟苯基)戊酸甲酯(化合 物1128D，25.4mg，0.07mmol)在THF(1mL)中的均匀混合物中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(25mg， 0.12mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物1小时，然后加入4-乙氧基-2-氟苯胺，HCl(41mg，0.22 mmol)和TEA(0.10mL，0.72mmol)。然后在50℃搅拌混合物16小时，然后在室温下搅拌2小时， 接着将MeOH(0.5mL)加入至反应瓶然后加入LiOH(水溶液)(1M溶液，0.5mL，0.50mmol)。1.5小 时后，用LiOH(水溶液)(1M溶液，0.5mL，0.50mmol)处理反应，并搅拌20小时，然后用乙酸 (0.06mL，1.05mmol)处理。用DMSO稀释混合物，然后通过制备RP HPLC纯化(MeCN/H2O梯度+ 10-mM NH4OAc)以得到实施例1137(22.6mg，60％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(s， 1H)，7.80(s，1H)，7.75-7.63(m，2H)，6.96(d，J＝11.9Hz，1H)，6.86(dd，J＝12.7，2.5Hz，1H)，6.76- 6.66(m，1H)，4.00(q，J＝6.9Hz，2H)，3.19-3.06(m，1H)，2.72-2.58(m，4H)，2.54-2.51(m，2H)， 1.71-1.59(m，3H)，1.54-1.40(m，1H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)，0.89-0.76(m，12H)，0.72(t，J＝7.3 Hz，3H).MS(ES)：m/z＝520[M+H]+，Tr＝2.25min(方法C).
实施例1138
3-(4-(二异丁基氨基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸
(对映异构体1，绝对立体化学未指定)
和
实施例1139
3-(4-(二异丁基氨基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸
(对映异构体2，绝对立体化学未指定)
将外消旋混合物实施例1137，(±)-3-(4-(二异丁基氨基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟 苯基)戊酸(22mg)通过手性SFC(85/15 CO2/MeOH移动相，手性AD-H 25×3cm，5μm柱，100 ml/min，检测器波长＝220nm)纯化。浓缩适当(较早洗脱)级分得到实施例1138(9.1mg)，将其指 定为3-(4-(二异丁基氨基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(对映异构体1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，7.80(s，1H)，7.75-7.63(m，2H)，6.97(d，J＝11.9Hz，1H)， 6.86(dd，J＝12.8，2.6Hz，1H)，6.75-6.69(m，1H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.22-3.06(m，1H)，2.69- 2.60(m，4H)，2.58-2.53(m，2H)，1.70-1.58(m，3H)，1.52-1.41(m，1H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)， 0.85-0.79(m，12H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝520[M+H]+.Tr＝2.24min(方法C)。 浓缩较晚洗脱级分得到实施例1139(7.6mg)，将其指定为3-(4-(二异丁基氨基)-5-(3-(4-乙氧基-2- 氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(对映异构体2).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，7.80(s， 1H)，7.75-7.63(m，2H)，6.97(d，J＝11.9Hz，1H)，6.86(dd，J＝12.7，2.6Hz，1H)，6.75-6.69(m，1H)， 4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.19-3.09(m，1H)，2.70-2.60(m，4H)，2.57-2.53(m，2H)，1.70-1.58(m，3H)，1.52-1.42(m，1H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)，0.86-0.78(m，12H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝520[M+H]+.Tr＝2.28min(方法C).
实施例1140
(±)-3-(4-(二异丁基氨基)-2-氟-5-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸
按照与合成实施例1137类似的程序制备实施例1140(25.7mg，73％产率)，除了使用2-甲氧基 嘧啶-5-胺(27.1mg，0.22mmol)代替4-乙氧基-2-氟苯胺，HCl。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 9.55(s，1H)，8.66(s，2H)，7.85(s，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(d，J＝11.9Hz，1H)，3.88(s，3H)， 3.20-3.08(m，1H)，2.75-2.61(m，4H)，2.58-2.54(m，2H)，1.71-1.59(m，3H)，1.54-1.41(m， 1H)，0.89-0.80(m，12H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝490[M+H]+.Tr＝1.82min(方法 C).
实施例1141
3-(4-(二异丁基氨基)-2-氟-5-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸
(对映异构体1，绝对立体化学未指定)
和
实施例1142
3-(4-(二异丁基氨基)-2-氟-5-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸
(对映异构体2，绝对立体化学未指定)
将外消旋混合物实施例1140，(±)-3-(4-(二异丁基氨基)-2-氟-5-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)脲基) 苯基)戊酸(25mg)通过手性SFC(90/10 CO2/MeOH移动相，手性AD-H 25×3cm，5μm柱，100 ml/min，检测器波长＝220nm)纯化。浓缩适当(较早洗脱)级分得到实施例1141(8.8mg)，将其指 定为3-(4-(二异丁基氨基)-2-氟-5-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸(对映异构体1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，8.64(s，2H)，7.84(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d， J＝11.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.18-3.08(m，1H)，2.70-2.59(m，4H)，2.57-2.54(m，2H)，1.70- 1.56(m，3H)，1.53-1.40(m，1H)，0.86-0.80(m，12H)，0.71(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝490 [M+H]+.Tr＝1.81min(方法C)。浓缩较晚洗脱级分得到实施例1142(9.3mg)，将其指定为3-(4- (二异丁基氨基)-2-氟-5-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸(对映异构体2)。1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，8.64(s，2H)，7.83(s，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02(d， J＝11.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.20-3.07(m，1H)，2.70-2.60(m，4H)，2.58-2.54(m，2H)，1.70- 1.57(m，3H)，1.54-1.40(m，1H)，0.87-0.77(m，12H)，0.71(t，J＝7.1Hz，3H).MS(ES)：m/z＝490 [M+H]+.Tr＝1.81min(方法C).
实施例1143
(±)-3-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸
1143A.(R)-1-(4-溴-2-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷
在室温下向在可密封的小瓶中的4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.35mL，2.88mmol)在无水NMP(0.2 mL)中的均匀混合物中加入(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷，然后加入TEA(0.44mL，3.16mmol)。密封 小瓶并在100℃搅拌混合物17.5小时，然后冷却至室温。将粗反应混合物在Isco CombiFlash系统 上纯化：正相二氧化硅快速柱(24g)，检测波长＝254nm，运行时间＝30min.移动 相：(5min 100％己烷然后20min梯度：0-50％EtOAc/己烷)。浓缩适当的级分得到橙色油状物 形式的(R)-1-(4-溴-2-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(0.91g，100％产率)。NMR(400MHz， CDCl3)δ7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.01(d，J＝9.3Hz，1H)，4.04(dd， J＝7.0，4.3Hz，1H)，3.53-3.43(m，2H)，3.31-3.25(m，4H)，2.77-2.67(m，1H)，2.35-2.23(m，1H)， 2.03-1.94(m，1H)，1.91-1.71(m，2H).MS(ES)：m/z＝315[M+H]+，Tr＝1.07min(方法A).
1143B.(R)-1-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)吡 咯烷
在室温下用氩气净化在可密封的烧瓶中的(R)-1-(4-溴-2-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷 (0.66g，2.09mmol)、5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)(0.63g，2.79mmol)和乙酸 钾(0.62g，6.28mmol)的DMSO(4ml)混合物20分钟，然后加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(0.08 g，0.11mmol)，密封烧瓶并在80℃加热反应2小时。将冷却的反应混合物在EtOAc和水之间分配， 分离层并用EtOAc再萃取水层两次。将这些有机提取物与原始有机层合并，并用盐水洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤并真空浓缩以得到油状物，将其在Isco CombiFlash系统上纯化：正相 二氧化硅快速柱(40g)，检测波长＝254nm，运行时间＝40min.移动相：(5min 100％己烷，然 后30min梯度：0-100％EtOAc/己烷)。浓缩适当的级分得到金橙色油状物形式的(R)-1-(4-(5，5-二 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(0.73g，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝1.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，4.11-4.05(m，1H)，3.74(s，4H)，3.58(dd，J＝9.8，3.7Hz，1H)，3.49(d，J＝6.1Hz，1H)，3.30(s， 3H)，3.27(dd，J＝9.7，6.5Hz，1H)，2.82-2.73(m，1H)，2.36-2.23(m，1H)，2.03-1.68(m，3H)，1.01 (s，6H).在酸性MS条件下预期产物以相应的硼酸形式出现：MS(ES)：m/z＝281[M+H]+，Tr＝0.77 min(方法A).
1143C.3-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(非对映异构体的混合 物)
在环境温度下向在可密封的管中的(R)-1-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝 基苯基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(0.73g，2.09mmol)在无水二氧杂环己烷(4ml)中的均匀混合物中 加入(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.72g，6.28mmol)，然后加入NaOH(水溶液)(1M溶液，1.9ml，1.90 mmol)。接着抽空所得混合物然后用氮气净化总计三个循环，接着加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚 体(0.052g，0.11mmol)。继而再次抽空所得混合物然后用氮气净化总计三个循环，然后给管盖上 盖子并温热反应至50℃。18小时后，冷却反应至室温，然后用乙酸(0.12ml，2.09mmol)淬灭，并 搅拌5分钟然后在EtOAc和水之间分配。分离层并用EtOAc再次萃取水层。合并有机萃取物，用水 洗涤两次，接着用盐水洗涤一次，然后真空浓缩以得到油状物。将粗产物在Isco CombiFlash系统 上纯化：正相二氧化硅快速柱(40g)，检测波长＝254nm，运行时间＝25min，流速＝40 mL/min.移动相：(5min100％己烷，然后15min梯度：0-100％EtOAc/己烷)。浓缩适当的级分 得到标题化合物，其为非对映异构体的混合物(0.56g，76％产率)，其为橙色油状物。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)， 4.03(dd，J＝7.4，3.7Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.59-3.53(m，1H)，3.53-3.44(m，1H)，3.30(s，3H)，3.28 -3.20(m，1H)，3.02-2.91(m，1H)，2.75-2.68(m，1H)，2.67-2.59(m，1H)，2.57-2.48(m，1H)， 2.34-2.25(m，1H)，2.01-1.92(m，1H)，1.86-1.76(m，1H)，1.72-1.64(m，1H)，1.62-1.51(m，2H)，0.84-0.78(m，3H).MS(ES)：m/z＝351[M+H]+，Tr＝1.04min(方法A).
1143D.3-(3-氨基-4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)戊酸甲酯(非对映异构体的混合 物)
向可密封的氢气搅拌瓶中装入非对映异构体混合物3-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基)- 3-硝基苯基)戊酸甲酯(1143C，0.56g，1.59mmol)和10％钯碳(0.17g，0.16mmol)并在氮气流下小 心加入EtOAc(10mL)。接着抽空所得混合物然后用氮气净化，接着将烧瓶加压至40psi氢气并在 环境温度搅拌。3小时后，接着抽空烧瓶然后用氮气净化三次，接着通过垫过滤反应混 合物，然后用EtOAc彻底冲洗。真空浓缩合并滤液以得到标题化合物，其为非对映异构体的混合 物(445.6mg，87％产率)，使用其而不进行进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d， J＝7.8Hz，1H)，6.57-6.50(m，2H)，4.12(br.s.，2H)，3.60(s，3H)，3.55-3.45(m，1H)，3.40-3.33 (m，1H)，3.31-3.27(m，1H)，3.26(s，3H)，3.15-3.07(m，1H)，2.90-2.82(m，1H)，2.79-2.71(m， 1H)，2.59-2.52(m，2H)，2.14(s，1H)，1.95-1.84(m，2H)，1.83-1.73(m，1H)，1.68-1.58(m，1H)， 1.58-1.52(m，1H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES)：m/z＝321[M+H]+，Tr＝0.68min(方法A).
实施例1143.3-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸(非 对映异构体的混合物)
在环境温度下向在可密封的小瓶中的3-(3-氨基-4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)戊 酸甲酯(1143D，0.05g，0.15mmol)在无水THF(1.0mL)中的非对映异构体混合物中加入2-(p-甲苯 基)乙酸(0.03g，0.19mmol)，然后加入BOP(0.08g，0.19mmol)和TEA(0.1mL，0.72mmol)。给小 瓶盖上盖子并在环境温度下搅拌混合物42小时，然后加入MeOH(0.5mL)，接着加入NaOH(水溶 液)(1M溶液，0.8mL，0.80mmol)。在环境温度下搅拌混合物18小时，然后用乙酸处理(直至在 BDH pH 0-14试纸上pH 5-6)。将混合物在EtOAc和盐水之间分配。分离层并用EtOAc再次萃取水 层。合并有机萃取物并真空浓缩以得到残留物，将其用DMF稀释，然后通过制备RP HPLC纯化 (MeCN/H2O梯度+10-mM NH4OAc)以得到实施例1143(53mg；77％产率)。1H NMR(500MHz， DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，7.99(s，1H)，7.28-7.24(m，2H)，7.22-7.19(m，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz， 1H)，6.85(d，J＝7.2Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.45-3.33(m，1H)，3.07(s，3H)，2.91-2.62(m，4H)，2.58 -2.52(m，1H)，2.40-2.36(m，1H)，2.31(s，3H)，2.00-1.91(m，1H)，1.77-1.68(m，1H)，1.65-1.55 (m，2H)，1.50-1.40(m，2H)，1.24-1.21(m，1H)，0.69(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)：m/z＝439 [M+H]+.Tr＝1.86min(方法C).
实施例1144
3-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸
(对映异构体1，绝对立体化学未指定)
和
实施例1145
3-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸
(对映异构体2，绝对立体化学未指定)
将非对映异构体混合物实施例1143，3-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-3-(2-(p-甲苯基) 乙酰胺基)苯基)戊酸(35mg)通过手性SFC(85/15CO2/IPA移动相，手性AS25×3cm，5μm柱，85 ml/min，检测器波长＝220nm)纯化。浓缩适当(较早洗脱)级分得到实施例1144(17.6mg)，将其指 定为3-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸(对映异构体1)。 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.00(s，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)， 7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.54-3.24(m，1H)，3.07(s，3H)，2.93- 2.66(m，4H)，2.60-2.55(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)，2.31(s，3H)，2.01-1.91(m，1H)，1.78-1.67 (m，1H)，1.67-1.55(m，2H)，1.51-1.39(m，2H)，1.27-1.20(m，1H)，0.69(t，J＝7.3Hz，3H). MS(ES)：m/z＝439[M+H]+.Tr＝1.75min(方法C)。浓缩较晚洗脱级分得到实施例1145(17.2 mg)，将其指定为3-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)戊酸(对 映异构体2)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，7.99(s，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.24- 7.18(m，2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.52-3.24(m，1H)，3.07 (s，3H)，2.91-2.67(m，4H)，2.58-2.55(m，1H)，2.40-2.33(m，1H)，2.31(s，3H)，2.01-1.91(m，1H)，1.78-1.69(m，1H)，1.65-1.57(m，2H)，1.49-1.40(m，2H)，1.26-1.19(m，1H)，0.69(t，J＝7.3 Hz，3H).MS(ES)：m/z＝439[M+H]+.Tr＝1.75min(方法C).
实施例1146
(对映异构体1和对映异构体2)
实施例1146对映异构体1：3-(4-(叔丁基(甲基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)-4-甲基 戊酸
实施例1146对映异构体2：3-(4-(叔丁基(甲基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)-4-甲基 戊酸
1146A(+/-)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)己酸甲酯
在反应瓶中装入4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N，N-二异丁基-2-硝基苯胺 (337mg，0.930mmol)(WO 14/150677)。将该物质溶于干燥二氧杂环己烷(3mL)。然后加入(E)-己 -2-烯酸甲酯(358mg，2.79mmol)和氢氧化钠(1N溶液，837μl，0.837mmol)。使该瓶经历三个真 空/氮气净化循环。加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(22.93mg，0.047mmol)并重复真空/氮气净 化。然后将反应温热至50℃并使其搅拌过夜。然后用乙酸(47.9μl，0.837mmol)淬灭冷却的反 应，并施加至快速硅胶柱。用25％乙醚/己烷洗脱柱。色谱仅实现部分分离。通过在80g Isco硅胶 柱上，用0-25％乙酸乙酯/己烷洗脱进一步纯化该物质。蒸发合适的级分得到橙色油状物形式的3- (4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)己酸甲酯(226mg，0.597mmol，64.2％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，7.41-7.32(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，3.49(s，3H)，3.07- 2.94(m，1H)，2.84(d，J＝7.2Hz，4H)，2.67(dd，J＝15.4，6.6Hz，1H)，2.61-2.53(m，1H)，1.78(dquin， J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.62-1.45(m，2H)，1.21-1.00(m，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)，0.78(d，J＝6.5Hz，12H).
1146B.(+/-)-3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)己酸甲酯
在Parr瓶中装入于乙酸乙酯(15mL)中的3-(4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基)己酸甲酯(226 mg，0.597mmol)。加入10％Pd/C(77mg)并将该瓶加压至43psi氢气。反应2小时后，LCMS分析 显示充分转化为所需产物。使反应通过注射器过滤器并蒸发。在暴露于空气中后该二胺迅速变 暗，并因此迅速经历酰基化而不进行进一步表征。
1146C(+/-)-3-(4-(叔丁基(甲基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)-4-甲基戊酸
在反应瓶中装入于THF(1mL)中的3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)己酸甲酯(42mg，0.121 mmol)。加入2-(p-甲苯基)乙酸(21.72mg，0.145mmol)，然后加入三乙胺(50μL，0.362mmol)和 BOP(64mg，0.145mmol)。加入甲醇(0.3mL)后搅拌反应2天。加入1N氢氧化钠溶液(724μl， 0.724mmol)。然后搅拌反应过夜。用乙酸(41.4μl，0.724mmol)中和反应。在氮气流下浓缩反应 并再次溶于DMF(1.7mL)。将粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19× 200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM 醋酸铵)；梯度：60-100％B，经15分钟，然后7-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有 所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到(+/-)-3-(4-(叔丁基(甲基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺 基)苯基)-4-甲基戊酸。将该物质直接进行手性拆分。
实施例1146对映异构体1和对映异构体2.
在下列条件下进行外消旋体实施例1146C的手性分离：(Berger SFC MGII，柱：AS25×3 cm ID，5μm，流速：85.0mL/min，移动相：92/8 CO2/MeOH)以得到对映异构体1(14.9mg)和对映 异构体2(15.5mg)。
实施例1146对映异构体1：MS(ES)：m/z＝467[M+H]+.Tr＝2.39min LCMS(方法C).1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.13(s，1H)，7.27-7.09(m，5H)，6.88(br d，J＝7.8Hz，1H)，3.65(s，2H)，2.90(br d，J＝7.0Hz，1H)，2.49(br d，J＝7.0Hz，4H)，2.44-2.33(m，1H)，2.28(s， 3H)，1.62-1.38(m，4H)，1.17-0.99(m，2H)，0.84-0.72(m，15H)(峰可能掩盖在DMSO下).
实施例1146对映异构体2：MS(ES)：m/z＝467[M+H]+.Tr＝2.39min(方法C).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.13(s，1H)，7.40-7.08(m，5H)，6.88(br d，J＝7.9Hz，1H)， 3.65(s，2H)，3.05-2.81(m，1H)，2.49(br d，J＝7.0Hz，4H)，2.43-2.35(m，1H)，2.28(s，3H)，1.61- 1.39(m，4H)，1.16-0.99(m，2H)，0.87-0.72(m，15H)(峰可能掩盖在DMSO下).
表1
通过实施例1004描述的程序使用制备1004C-反式或制备1004C-顺式获得下列化合物。
实施例1152
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-氟-5-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
1152A对映异构体1和对映异构体2.
手性分离化合物986A(+/-3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯) 通过SFC制备色谱使用下列方法进行：(CO2/MeOH(含0.1％NH4OH)(90/10)移动相，Lux Cellulose- 4(3×25cm 5μm)柱，160ml/min，检测器波长＝220nm)以提供：
1152A对映异构体1：Tr＝2.27min(纯手性的，绝对立体化学未测定)，LCMS：M+H＝395.7 (Tr＝1.23min)(方法A).
1152A对映异构体2：Tr＝2.52min.(纯手性的，绝对立体化学未测定)，LCMS：M+H＝395.7 (Tr＝1.23min)(方法A).
表1
通过制备实施例951所述的方法使用1152A对映异构体1或对映异构体2制备下列化合 物，如下表1所示(绝对立体化学未知)。
表2
通过制备实施例950所述的方法使用1152A对映异构体1或对映异构体2制备下列化合 物，如下表2所示(绝对立体化学未知)。
实施例1176
3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
1176A.4-溴-2-氟-N，N-二异丁基-6-硝基苯胺
在130℃在密封管中加热5-溴-1，2-二氟-3-硝基苯(1.5190g，6.38mmol)和二异丁基胺(3.33 ml，19.15mmol)的纯溶液1h。用乙醚稀释反应并用5％AcOH洗涤。用乙醚(3x)萃取水相。合并 的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到橘红色油状物形式的1176A(2.22g，6.07mmol，95％产率)。ESI MS(M+H)+＝347.2.
1176B.4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-氟-N，N-二异丁基-6-硝基苯胺
用氮气将乙酸钾(1.882g，19.18mmol)、5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷) (1.877g，8.31mmol)和4-溴-2-氟-N，N-二异丁基-6-硝基苯胺(2.22g，6.39mmol)的DMSO(9.57 ml)悬浮液脱气10min，然后用PdCl2(dppf)(0.140g，0.192mmol)处理。用氮气喷射反应另外10 min。在80℃加热反应过夜，然后冷却至室温。用H2O淬灭反应并用EtOAc稀释。分离层。用 EtOAc(3x)萃取水相。用水(1x)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到黑色残 留物。将粗物质溶于最少量的CH2Cl2并进行色谱。粗物质通过硅胶色谱使用ISCO仪器纯化(80 g柱，60mL/min，0-20％EtOAc/己烷，经20min，Tr＝10min)得到橙色残留物形式的1176B(1.358 g，3.57mmol，55.9％产率)。ESI MS(M+H)+＝313.1(硼酸).
1176C.3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-氟-N，N-二异丁基-6-硝基苯胺(0.561g， 1.475mmol)的二氧杂环己烷(7.38ml)溶液中加入(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯(0.580ml，4.43 mmol)，然后加入氢氧化钠(1.328ml，1.328mmol)。抽空反应并用氮气回填一次。向该溶液中加 入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.036g，0.074mmol)，并抽空所得溶液，并用氮气回填3次。在 50℃加热反应2.5h(在2:50pm开始)。用乙酸(0.076ml，1.328mmol)淬灭反应，并在EtOAc和 水之间分配。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得 到褐色残留物。将该粗物质与另一份合并，并溶于最少量的CH2Cl2并进行色谱。粗物质通过硅胶 色谱使用ISCO仪器纯化(80g柱，60mL/min，0-20％EtOAc/己烷，经22min，Tr＝13min)得到橙 色残留物形式的1176C(0.327g，0.780mmol，52.9％产率)。ESI MS(M+H)+＝399.4.
1176D对映异构体1和对映异构体2.3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸 甲酯(绝对立体化学未测定)
向3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯(0.753g，1.890mmol)的乙酸乙 酯(9.45ml)溶液中加入Pd/C(0.201g，0.189mmol)。将反应置于氢气球下并使其在室温下搅拌2 h。通过过滤反应并用EtOAc洗涤滤饼。浓缩滤液以得到橙色残留物。拆分约623mg 外消旋体物质。外消旋体物质通过制备SFC使用下列条件纯化：柱：Lux Cellulose-4，25×3cm ID，5-μm颗粒；移动相A：87/13 CO2/IPA(含0.1％NH4OH)；检测器波长：220nm；流速：85 mL/min。在IPA中收集级分(″峰-1″Tr＝1.83min，和″峰-2″Tr＝2.39min；分析条件：柱：Lux Cellulose-4，25×0.46cm ID，5-μm颗粒；移动相A：85/15 CO2/IPA(含0.1％NH4OH))。基于制备 -SFC色谱图估计每个级分的立体异构纯度大于99.6％。
对映异构体1：266mg，第一洗脱对映异构体的38％。ESI MS(M+H)+＝369.3.
对映异构体2：259mg，第二洗脱对映异构体的37％。ESI MS(M+H)+＝369.3.
实施例1176. 3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体1(15.4mg，0.042mmol)的THF(209μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(8.85mg，0.044mmol)。3h后，加入2-氟-4-甲氧基苯胺(17.70mg，0.125mmol)和 三乙胺(17.48μl，0.125mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15mL)和1M 氢氧化锂溶液(418μl，0.418mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.3mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤， 并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200 mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋 酸铵)；梯度：30-70％B，经20分钟，然后3-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有 所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1176(17.7mg，81％)。ESI MS(M+H)+＝ 522.4.HPLC峰Tr＝1.964min.纯度＝100％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1177
3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体1(17.4mg，0.047mmol)的THF(337μL)溶液中加入2-(p-甲 苯基)乙酸(21.27mg，0.142mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(27.2 mg，0.142mmol)、4-羟基苯并三唑(19.14mg，0.142mmol)和Hunig碱(33.0μl，0.189mmol)。室 温搅拌反应16h。向该反应中加入MeOH(135μl)和氢氧化锂(472μl，0.472mmol)。在50℃加 热反应2h，然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离 层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗 物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A： 5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：20-100％B， 经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心 蒸发干燥以得到实施例1177(3.4mg，14％)。ESI MS(M+H)+＝487.4.HPLC峰Tr＝2.278min. 纯度＝96％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1178
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体1(15.7mg，0.043mmol)的THF(213μL)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(9.02mg，0.045mmol)。3h后，加入4-乙氧基-2-氟苯胺，HCl(24.49mg，0.128 mmol)和三乙胺(23.75μl，0.170mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15 mL)和1M氢氧化锂溶液(426μL，0.426mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.3mL)调节 反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干 燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶ 水(含10-mM醋酸铵)；梯度：40-80％B，经20分钟，然后3-分钟保持在100％B；流速：20 mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1178(15.1mg，64％)。ESI MS(M+H)+＝536.4.HPLC峰Tr＝2.082min.纯度＝97％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测 定.
实施例1179
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体1(15.5mg，0.042mmol)的THF(210μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(8.90mg，0.044mmol)。3h后，加入4-乙氧基苯胺(16.25μl，0.126mmol)和三乙胺(17.59μl，0.126mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化 锂溶液(421μL，0.421mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.3mL)调节反应至pH6，然后 用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以 得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5- μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸 铵)；梯度：35-100％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所 需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1179(14.6mg，66％)。ESI MS(M+H)+＝518.4. HPLC峰Tr＝2.154min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1180
3-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)乙酰胺基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体1(18.5mg，0.050mmol)的THF(359μl)溶液中加入2-(4-氯- 2-氟苯基)乙酸(28.4mg，0.151mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (28.9mg，0.151mmol)、4-羟基苯并三唑(20.35mg，0.151mmol)和Hunig碱(35.1μL，0.201 mmol)。室温搅拌反应16h。向该反应中加入MeOH(143μl)和氢氧化锂(502μl，0.502mmol)。 在50℃加热反应2h，然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀 释。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残 留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移 动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：45- 90％B，经20分钟，然后3-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并 通过离心蒸发干燥以得到实施例1180(14.4mg，54％)。ESI MS(M+H)+＝525.3.HPLC峰Tr＝ 2.323min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1181
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体1(17.6mg，0.048mmol)的THF(341μL)溶液中加入2-(4-乙 氧基苯基)乙酸(25.8mg，0.143mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (27.5mg，0.143mmol)、4-羟基苯并三唑(19.36mg，0.143mmol)和Hunig碱(33.4μL，0.191 mmol)。室温搅拌反应16h。向该反应中加入MeOH(136μl)和氢氧化锂(478μl，0.478mmol)。 在50℃加热反应2h，然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀 释。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残 留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移 动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：20- 100％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分 并通过离心蒸发干燥以得到实施例1181(4.4mg，18％)。ESI MS(M+H)+＝517.4.HPLC峰Tr＝ 2.230min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1182
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体2(15.4mg，0.042mmol)的THF(209μl)溶液中加入4-氯-2- 氟-1-异氰酸根合苯(10.59μl，0.084mmol)。2.5h后，加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化锂溶液 (418μl，0.418mmol)。在70℃加热反应1h。用1N HCl(0.6mL)调节反应至pH 6，然后用 EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得 到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm 颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯 度：25-100％B，经25分钟，然后3-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物 的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1182(14.5mg，66％)。ESI MS(M+H)+＝526.3.HPLC 峰Tr＝2.149min.纯度＝100％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1183
3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体2(19.9mg，0.054mmol)的THF(270μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(11.43mg，0.057mmol)。3h后，加入嘧啶-5-胺(15.41mg，0.162mmol)和三乙胺 (22.58μl，0.162mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化 锂溶液(540μl，0.540mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.3mL)调节反应至pH6，然后 用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以 得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5- μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸 铵)；梯度：15-55％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所 需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1183(17.0mg，64％)。ESI MS(M+H)+＝476.3. HPLC峰Tr＝1.573min.纯度＝96％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1184
3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体2(21.0mg，0.057mmol)的THF(285μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(12.06mg，0.060mmol)。在室温下搅拌混合物3h。向该反应中加入5-甲基异噁唑- 3-胺(16.77mg，0.171mmol)和三乙胺(23.83μl，0.171mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应 中加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化锂溶液(570μl，0.570mmol)。在70℃加热反应2h。用 1N HCl(0.3mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并 有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯 化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移 动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：25-100％B，经20分钟，然后3-分钟保持在 100％B；流速：20mL/min.合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1184 (16.6mg，58％)。ESI MS(M+H)+＝479.3.HPLC峰Tr＝1.861min.纯度＝96％.HPLC条件：C. 绝对立体化学未测定.
实施例1185
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体2(16.3mg，0.044mmol)的THF(221μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(9.36mg，0.046mmol)。1.5h后，加入4-乙氧基苯胺(17.09μl，0.133mmol)和三乙 胺(18.50μl，0.133mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧 化锂溶液(442μl，0.442mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.3mL)调节反应至pH 6，然 后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩 以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5- μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸 铵)；梯度：20-100％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所 需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1185(14.2mg，61％)。ESI MS(M+H)+＝518.4. HPLC峰Tr＝2.039min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1186
3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体2(16.6mg，0.045mmol)的THF(225μl)溶液中加入1-异氰 酸根合-4-甲基苯(11.34μl，0.090mmol)。2.5h后，加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化锂溶液 (450μl，0.450mmol)。在70℃加热反应2h。用1N HCl(0.6mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：20-100％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥。该物质通过制备LC/MS使用下列条件进一步纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：45-90％B，经20分钟，然后10-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1186(14.3mg，63％)。ESI MS(M+H)+＝488.4.HPLC峰Tr＝2.040min.纯度＝96％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1187
3-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)乙酰胺基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体2(16.9mg，0.046mmol)的THF(328μl)溶液中加入2-(4-氯- 2-氟苯基)乙酸(25.9mg，0.138mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (26.4mg，0.138mmol)、4-羟基苯并三唑(18.59mg，0.138mmol)和Hunig碱(32.0μl，0.183 mmol)。室温搅拌反应16h。向该反应中加入MeOH(131μl)和氢氧化锂(459μl，0.459mmol)。 在50℃加热反应2h，然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀 释。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残 留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移 动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：35- 100％B，经15分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分 并通过离心蒸发干燥以得到实施例1187(13.1mg，54％)。ESI MS(M+H)+＝525.0.HPLC峰Tr＝ 2.307min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1188
3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体1(20.9mg，0.057mmol)的THF(284μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(12.00mg，0.060mmol)。在室温下搅拌混合物3h。向该反应中加入5-甲基异噁唑- 3-胺(16.69mg，0.170mmol)和三乙胺(23.72μl，0.170mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应 中加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化锂溶液(567μl，0.567mmol)。在70℃加热反应2h。用 1N HCl(0.3mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并 有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯 化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移 动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：30-70％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％ B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥。该物质通过制备LC/MS 使用下列条件进一步纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水 (含0.1％三氟乙酸)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：40-80％B，经20分钟， 然后10-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥 以得到实施例1188(14.6mg，52％)。ESI MS(M+H)+＝479.1.HPLC峰Tr＝1.831min.纯度＝ 96％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1189
3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体2(17.3mg，0.047mmol)的THF(235μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(9.94mg，0.049mmol)。3h后，加入2-氟-4-甲氧基苯胺(19.88mg，0.141mmol)和 三乙胺(26.2μl，0.188mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15mL)和1M 氢氧化锂溶液(469μl，0.469mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.3mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤， 并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200 mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋 酸铵)；梯度：25-100％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有 所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1189(21.8mg，88％)。ESI MS(M+H)+＝ 522.4.HPLC峰Tr＝1.916min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1190
3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体2(19.7mg，0.053mmol)的THF(382μl)溶液中加入2-(p-甲 苯基)乙酸(24.09mg，0.160mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(30.7 mg，0.160mmol)、4-羟基苯并三唑(21.67mg，0.160mmol)和Hunig碱(37.3μl，0.214mmol)。室 温搅拌反应16h。向该反应中加入MeOH(153μl)和氢氧化锂(535μl，0.535mmol)。在50℃加 热反应2h，然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离 层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗 物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A： 5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：35-100％B， 经15分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心 蒸发干燥以得到实施例1190(8.6mg，32％)。ESI MS(M+H)+＝487.1.HPLC峰Tr＝2.256min. 纯度＝98％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1191
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体2(16.0mg，0.043mmol)的THF(217μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(9.19mg，0.046mmol)。3h后，加入4-乙氧基-2-氟苯胺，HCl(24.96mg，0.130 mmol)和三乙胺(24.21μl，0.174mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15 mL)和1M氢氧化锂溶液(434μl，0.434mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.3mL)调节 反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干 燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶ 水(含10-mM醋酸铵)；梯度：20-100％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20 mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1191(17.7mg，75％)。ESI MS(M+H)+＝536.1.HPLC峰Tr＝2.066min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测 定.
实施例1192
3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体2(17.5mg，0.047mmol)的THF(237μl)溶液中加入1-异氰 酸根合-4-(三氟甲氧基)苯(14.33μl，0.095mmol)。2.5h后，加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化 锂溶液(475μl，0.475mmol)。在70℃加热反应1h。用1N HCl(0.6mL)调节反应至pH 6，然后 用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以 得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5- μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸 铵)；梯度：20-10(％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所 需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1192(21.2mg，78％)。ESI MS(M+H)+＝558.1. HPLC峰Tr＝2.184min.纯度＝98％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1193
3-(4-(二异丁基氨基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体2(18.1mg，0.049mmol)的THF(351μl)溶液中加入2-(4-乙 氧基苯基)乙酸(26.6mg，0.147mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (28.2mg，0.147mmol)、4-羟基苯并三唑(19.91mg，0.147mmol)和Hunig碱(42.9μl，0.246 mmol)。室温搅拌反应16h。向该反应中加入MeOH(140μl)和氢氧化锂(491μl，0.491mmol)。 在50℃加热反应2h，然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀 释。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残 留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移 动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：20- 100％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分 并通过离心蒸发干燥以得到实施例1193(3.5mg，13％)。ESI MS(M+H)+＝517.1.HPLC峰Tr＝ 2.216min.纯度＝97％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1194
3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体1(15.9mg，0.043mmol)的THF(216μl)溶液中加入1-异氰 酸根合-4-甲基苯(10.86μl，0.086mmol)。2.5h后，加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化锂溶液 (431μl，0.431mmol)。在70℃加热反应2h。用1N HCl(0.6mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：25-100％B，经15分钟，然后3-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1194(15.3mg，72％)。ESI MS(M+H)+＝488.4.HPLC 峰Tr＝2.067min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1195
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(二异丁基氨基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体1(15.2mg，0.041mmol)的THF(206μl)溶液中加入4-氯-2- 氟-1-异氰酸根合苯(10.45μl，0.082mmol)(开始于3∶20pm)。2.5h后，LC-MS显示所需产物并且 无SM剩余。向该反应中加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化锂溶液(412μl，0.412mmol)。在70 ℃加热反应1h。用1N HCl(0.6mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc (2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备 LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含 10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：40-80％B，经20分钟，然后 5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到 实施例1195(12.9mg，59％)。ESI MS(M+H)+＝526.3.HPLC峰Tr＝2.149min.纯度＝99％. HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1196
3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体1(19.0mg，0.052mmol)的THF(258μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(10.91mg，0.054mmol)。3h后，加入嘧啶-5-胺(14.71mg，0.155mmol)和三乙胺 (21.56μl，0.155mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化 锂溶液(516μl，0.516mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.3mL)调节反应至pH6，然后 用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以 得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5- μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸 铵)；梯度：15-55％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所 需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1196(15.5mg，63％)。ESI MS(M+H)+＝476.3. HPLC峰Tr＝1.573min.纯度＝100％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1197
3-(4-(二异丁基氨基)-3-氟-5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1176D对映异构体1(16.1mg，0.044mmol)的THF(218μl)溶液中加入1-异氰 酸根合-4-(三氟甲氧基)苯(13.19μl，0.087mmol)。2.5h后，加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化 锂溶液(437μl，0.437mmol)。在70℃加热反应1h。用1N HCl(0.6mL)调节反应至pH 6，然后 用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以 得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5- μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸 铵)；梯度：45-90％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所 需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1197(16.4mg，65％)。ESI MS(M+H)+＝558.4. HPLC峰Tr＝2.198min.纯度＝96％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1198
(+/-)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-环丙基丙酸
1198A.N-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-N-异丁基四氢-2H-吡 喃-4-胺
用氮气将乙酸钾(0.685g，6.98mmol)、5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷) (0.683g，3.02mmol)和N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-异丁基四氢-2H-吡喃-4-胺(制备958C)(0.831g， 2.326mmol)的DMSO(3.48ml)悬浮液脱气10min，然后用PdCl2(dppf)(0.051g，0.070mmol)处 理。用氮气喷射反应另外10min。在80℃加热反应过夜，然后冷却至室温。用H2O淬灭反应并 用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。用水(1x)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥， 过滤，并浓缩以得到黑色残留物。将粗物质溶于最少量的CH2Cl2并进行色谱。粗物质通过硅胶色 谱使用ISCO仪器纯化(80g柱，40mL/min，0-20％EtOAc/己烷，经20min，Tr＝17min)得到橙色 残留物形式的1198A(0.464g，1.129mmol，48.6％产率)。ESI MS(M+H)+＝323.1(硼酸).
1198B.3-环丙基-3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)丙酸乙酯
向23A(0.544g，1.394mmol)的二氧杂环己烷(6.97ml)溶液中加入(E)-3-环丙基丙烯酸乙酯 (0.610ml，4.18mmol)，然后加入氢氧化钠(1.254ml，1.254mmol)。抽空反应并用氮气回填一 次。向该溶液中加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.034g，0.070mmol)，并抽空所得溶液，并用 氮气回填3次。在50℃加热反应2.5h。用乙酸(0.072ml，1.254mmol)淬灭反应并在EtOAc和 水之间分配。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得 到褐色残留物。将粗物质溶于最少量的CH2Cl2并进行色谱。粗物质通过硅胶色谱使用ISCO仪器 纯化(80g柱，60mL/min，0-15％EtOAc/己烷，经22min)得到橙色残留物形式的1198B(0.366g， 0.874mmol，62.7％产率)。ESI MS(M+H)+＝419.4.
1198C.3-(3-氨基-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-环丙基丙酸乙酯
向1198B(0.366g，0.874mmol)的MeOH(4.37ml)溶液中加入Pd/C(0.093g，0.087mmol)。 将反应置于氢气球下并室温搅拌。50min后，通过过滤反应并用二氯甲烷洗涤滤饼。 浓缩滤液以得到褐色残留物形式的1198C。ESI MS(M+H)+＝389.3.
实施例1198.(+/-)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)- 3-环丙基丙酸
在室温下向1198C(47.5mg，0.122mmol)的THF(611μl)溶液中加入4-氯-2-氟-1-异氰酸根 合苯(31.0μl，0.245mmol)。2.5h后，加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化锂溶液(1223μl，1.223 mmol)。在70℃加热反应1h。用1N HCl(0.6mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离 层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗 物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A： 5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：30-80％B， 经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心 蒸发干燥以得到实施例1198(41.0mg，62％)。ESI MS(M+H)+＝532.1.HPLC峰Tr＝1.910min. 纯度＝99％.HPLC条件：C.
实施例1199
(对映异构体1和对映异构体2)
实施例1199对映异构体1：3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)苯基)-3-环丙基丙酸
实施例1199对映异构体2：3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)苯基)-3-环丙基丙酸
拆分大约41mg实施例1198。外消旋体物质通过制备SFC使用下列条件纯化：柱：ID，25 ×3cm ID，5-μm颗粒；移动相A：98/2 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。在MeOH中收集级分(″峰-1″Tr＝10.6min，和″峰-2″Tr＝11.382min；分析条件：柱：ID，250×4.6mm ID，5-μm颗粒；移动相A：90/10 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基于制备-SFC色谱图估 计每个级分的立体异构纯度大于90.0％。每个对映异构体通过制备LC/MS使用下列条件进一步纯 化：第一洗脱对映异构体：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水 (含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：30-80％B，经20分钟， 然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以 得到：
实施例1199对映异构体1：10.8mg，第一洗脱对映异构体的16％。ESI MS(M+H)+＝532.1.HPLC峰Tr＝1.965min.纯度＝95％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
第二洗脱对映异构体：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水 (含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：30-80％B，经20分钟， 然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以 得到：
实施例1199对映异构体2：18.0mg，第二洗脱对映异构体的27％。ESI MS(M+H)+＝532.1.HPLC峰Tr＝1.965min.纯度＝96％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1200
(+/-)-3-环丙基-3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基) 丙酸
在室温下向1198C(62.9mg，0.162mmol)的THF(809μl)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯 (34.3mg，0.170mmol)。在室温下搅拌混合物3h。向该反应中加入5-甲基异噁唑-3-胺(47.6mg， 0.486mmol)和三乙胺(67.7μl，0.486mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH (0.15mL)和1M氢氧化锂溶液(1619μl，1.619mmol)。在70℃加热反应2h。用1N HCl(0.3 mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫 酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱： XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B： 95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：20-60％B，经25分钟，然后5-分钟保持在100％B；流 速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1200(27.1mg， 34％)。ESI MS(M+H)+＝485.4.HPLC峰Tr＝1.655min.纯度＝99％.HPLC条件：C.
实施例1201
(对映异构体1和对映异构体2)
实施例1201对映异构体1：3-环丙基-3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(5-甲基异 噁唑-3-基)脲基)苯基)丙酸
实施例1201对映异构体2：3-环丙基-3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(5-甲基异 噁唑-3-基)脲基)苯基)丙酸
拆分大约27mg实施例1200。外消旋体物质通过制备SFC使用下列条件纯化：柱：AD，25×3cm ID，5-μm颗粒；移动相A：90/10 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85 mL/min。在MeOH中收集级分(″峰-1″Tr＝23.673min，和″峰-2″Tr＝25.623min；分析条件： 柱：AD，250×4.6mm ID，5-μm颗粒；移动相A：90/10 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基于 制备-SFC色谱图估计每个级分的立体异构纯度大于99.3％(峰-1)，和大于95.3％(峰-2)。每个对 映异构体通过制备LC/MS使用下列条件进一步纯化：第一洗脱对映异构体：柱：XBridge C18，19 ×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：20-60％B，经25分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合 并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到：
实施例1201对映异构体1：7.8mg，第一洗脱对映异构体的10％。ESI MS(M+H)+＝485.1. HPLC峰Tr＝1.660min.纯度＝100％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
第二洗脱对映异构体：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水 (含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：20-60％B，经25分钟， 然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以 得到：
实施例1201对映异构体2：9.1mg，第二洗脱对映异构体的11％。ESI MS(M+H)+＝485.1. HPLC峰Tr＝1.658min.纯度＝96％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1202
(+/-)-3-环丙基-3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)丙酸
在室温下向1198C(0.0541g，0.139mmol)的THF(0.696ml)溶液中加入1-异氰酸根合-4-甲 基苯(0.035ml，0.278mmol)。2.5h后，加入MeOH(0.30mL)和1M氢氧化锂溶液(1.392ml， 1.392mmol)。在50℃加热反应4h。用1N HCl(1.1mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀 释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残 留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移 动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：30- 70％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并 通过离心蒸发干燥以得到实施例1202(34.1mg，49％)。ESI MS(M+H)+＝494.1.HPLC峰Tr＝ 1.865min.纯度＝98％.HPLC条件：C.
实施例1203
(对映异构体1和对映异构体2)
实施例1203对映异构体1：3-环丙基-3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯 基)脲基)苯基)丙酸
实施例1203对映异构体2：3-环丙基-3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯 基)脲基)苯基)丙酸
拆分大约34mg实施例1202。外消旋体物质通过制备SFC使用下列条件纯化：柱：AD-H， 25×3cm ID，5-μm颗粒；移动相A：80/20 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85 mL/min。在MeOH中收集级分(″峰-1″Tr＝4.863min，和″峰-2″Tr＝5.422min；分析条件：柱： AD，250×4.6mm ID，5-μm颗粒；移动相A：75/25 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基于制备- SFC色谱图估计每个级分的立体异构纯度大于95.0％。每个对映异构体通过制备LC/MS使用下列条件进一步纯化：第一洗脱对映异构体：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：30-70％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心 蒸发干燥以得到：
实施例1203对映异构体1：12.8mg，第一洗脱对映异构体的19％。ESI MS(M+H)+＝494.4.HPLC峰Tr＝1.877min.纯度＝100％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
第二洗脱对映异构体：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水 (含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：30-70％B，经20分钟， 然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以 得到：
实施例1203对映异构体2：13.0mg，第二洗脱对映异构体的19％。ESI MS(M+H)+＝494.4.HPLC峰Tr＝1.877min.纯度＝100％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1204
(+/-)-3-环丙基-3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丙酸
在室温下向1198C(54.1mg，0.139mmol)的THF(696μl)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(29.5mg，0.146mmol)。搅拌2h后，加入4-乙氧基苯胺(53.8μl，0.418mmol)和三乙胺(58.2μl， 0.418mmol)。在50℃加热反应过夜(开始于3∶15pm)。向该反应中加入MeOH(0.15mL)和1M 氢氧化锂溶液(1392μl，1.392mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤， 并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋 酸铵)；梯度：30-70％B，经18分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有 所需产物的级分并通过离心蒸发干燥。该物质通过制备LC/MS使用下列条件进一步纯化：柱： XBridge C18，30×150mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；移动相B： 95∶5乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：15-65％B，经20分钟，然后2-分钟保持在100％B；流 速：40mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1204(26.7mg， 35％)。ESI MS(M+H)+＝524.4.HPLC峰Tr＝1.790min.纯度＝96％.HPLC条件：C.
实施例1205
(对映异构体1和对映异构体2)
实施例1205对映异构体1：3-环丙基-3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃 -4-基)氨基)苯基)丙酸
实施例1205对映异构体2：3-环丙基-3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃 -4-基)氨基)苯基)丙酸
拆分大约26mg实施例1204。外消旋体物质通过制备SFC使用下列条件纯化：柱：AD，25×3cm ID，5-μm颗粒；移动相A：85/15 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85 mL/min。在MeOH中收集级分(″峰-1″Tr＝8.728min，和″峰-2″Tr＝9.510min；分析条件：柱： AD，250×4.6mm ID，5-μm颗粒；移动相A：85/15 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基于制备- SFC色谱图估计每个级分的立体异构纯度大于98.0％。每个对映异构体通过制备LC/MS使用下列 条件进一步纯化：第一洗脱对映异构体：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A： 5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：30-70％B， 经18分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心 蒸发干燥以得到：
实施例1205对映异构体1：9.8mg，第一洗脱对映异构体的13％。ESI MS(M+H)+＝524.5. HPLC峰Tr＝1.939min.纯度＝93％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
第二洗脱对映异构体：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水 (含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：30-70％B，经18分钟， 然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以 得到：
实施例1205对映异构体2：12.3mg，第二洗脱对映异构体的17％。ESI MS(M+H)+＝524.1.HPLC峰Tr＝1.941min.纯度＝98％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1206
(+/-)-3-环丙基-3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)丙酸
在室温下向1198C(59.9mg，0.154mmol)的THF(771μl)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯 (32.6mg，0.162mmol)。3h后，通过LC-MS检测反应并显示所有氨基甲酸酯并且无SM剩余。 向该反应中加入嘧啶-5-胺(44.0mg，0.462mmol)和三乙胺(64.5μl，0.462mmol)。在50℃加热反 应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化锂溶液(1542μl，1.542mmol)。在50℃ 加热反应1h。用1N HCl(0.3mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc (2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备 LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含 10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：15-55％B，经25分钟，然后 5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到 实施例1206(21.5mg，27％)。ESI MS(M+H)+＝482.4.HPLC峰Tr＝1.380min.纯度＝94％. HPLC条件：C.
实施例1207
(对映异构体1和对映异构体2)
实施例1207对映异构体1：3-环丙基-3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(嘧啶-5- 基)脲基)苯基)丙酸
实施例1207对映异构体2：3-环丙基-3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(嘧啶-5- 基)脲基)苯基)丙酸
拆分大约21mg实施例1206。外消旋体物质通过制备SFC使用下列条件纯化：柱：Lux Cellulose-4，25×3cm ID，5-μm颗粒；移动相A：70/30 CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：100mL/min。在MeOH中收集级分(″峰-1″Tr＝5.436min，和″峰-2″Tr＝6.943min；分析条件：柱：Lux-4，250×4.6mm ID，5-μm颗粒；移动相A： 70/30 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基于制备-SFC色谱图估计每个级分的立体异构纯度大于99.0％。每个对映异构体通过制备LC/MS使用下列条件进一步纯化：第一洗脱对映异构体，柱： XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B： 95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：15-55％B，经25分钟，然后5-分钟保持在100％B；流 速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到：
实施例1207对映异构体1：7.5mg，第一洗脱对映异构体的10％。ESI MS(M+H)+＝482.4. HPLC峰Tr＝1.406min.纯度＝96％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
第二洗脱对映异构体：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水 (含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：15-55％B，经25分钟， 然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以 得到：
实施例1207对映异构体2：7.5mg，第二洗脱对映异构体的10％。ESI MS(M+H)+＝482.4. HPLC峰Tr＝1.407min.纯度＝98％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1208
(+/-)-3-环丙基-3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)丙酸
在室温下向1198C(42.3mg，0.109mmol)的THF(778μl)溶液中加入2-(p-甲苯基)乙酸 (49.0mg，0.327mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(62.6mg，0.327 mmol)、4-羟基苯并三唑(44.1mg，0.327mmol)和Hunig碱(76μl，0.435mmol)。室温搅拌反应16 h。向该反应中加入MeOH(311μl)和氢氧化锂(1089μl，1.089mmol)。在50℃加热反应2h，然 后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc (3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备 LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含 10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：30-80％B，经20分钟，然后 5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到 实施例1208(23.2mg，42％)。ESI MS(M+H)+＝493.4.HPLC峰Tr＝1.955min.纯度＝98％. HPLC条件：C.
实施例1209
3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
1209A.N-异丁基-N-(2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢- 2H-吡喃-4-胺
向N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-异丁基四氢-2H-吡喃-4-胺(制备958C)(800mg，2.239mmol)的 DMSO(20mL)溶液中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(853mg， 3.36mmol)和乙酸钾(440mg，4.48mmol)。用氮气净化混合物10min后，加入PdCl2(dppf)(82 mg，0.112mmol)。在80℃加热混合物过夜。在EtOAc和水之间分配混合物。浓缩有机相并通过 ISCO色谱纯化。浓缩含有所需产物的级分以得到褐色油状物形式的1209A(810mg，2.003mmol， 89％产率)。ESI MS(M+H)+＝323.1(硼酸).
1209B.3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向1209A(800mg，1.979mmol)的二氧杂环己烷(9893μl)溶液中加入(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸 甲酯(773mg，5.94mmol)，然后加入氢氧化钠(1781μl，1.781mmol)。抽空反应并用氮气回填一 次。向该溶液中加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(48.8mg，0.099mmol)，并抽空所得溶液，并用 氮气回填3次。在50℃加热反应2.5h。用乙酸(102μl，1.781mmol)淬灭反应并在EtOAc和水 之间分配。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到 褐色残留物。将粗物质溶于最少量的CH2Cl2并进行色谱。粗物质通过硅胶色谱使用ISCO仪器纯 化(40g柱，40mL/min，0-5％EtOAc/己烷，经14min)得到橙色残留物形式的1209B(802mg， 1.963mmol，99％产率)。ESI MS(M+H)+＝409.4.
1209C对映异构体1和对映异构体2.3-(3-氨基-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4- 甲氧基丁酸甲酯(绝对立体化学未测定)
用氢气球氢化1209B(800mg，1.958mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液4h。过滤反应混合物并 浓缩滤液以得到黄色油状物形式的3-(3-氨基-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基 丁酸甲酯(741mg，1.958mmol，100％产率)。拆分大约741mg外消旋体物质。外消旋体物质通过 制备SFC使用下列条件纯化：柱：Lux Cellulose-4，25×3cm ID，5-μm颗粒；移动相A：87/13 CO2/IPA(含0.1％NH4OH)；检测器波长：220nm；流速：170mL/min。在IPA中收集级分(″峰- 1″Tr＝9.61min，和″峰-2″Tr＝10.75min；分析条件：柱：LuxCellulose-4，25×0.46cm ID，5-m 颗粒；移动相A：87/13 CO2/IPA(含0.1％NH4OH))。基于制备-SFC色谱图估计每个级分的立体 异构纯度大于99.9％(峰-1)，和大于96.8％(峰-2)。
对映异构体1：266mg，第一洗脱对映异构体的38％。ESI MS(M+H)+＝379.4.
对映异构体2：259mg，第一洗脱对映异构体的37％。ESI MS(M+H)+＝379.4.
实施例1209. 3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基 丁酸
在室温下向1209C对映异构体1(19.1mg，0.050mmol)的THF(252μl)溶液中加入1-异氰 酸根合-4-甲基苯(12.70μl，0.101mmol)。2.5h后，加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化锂溶液 (505μl，0.505mmol)。在70℃加热反应2h。用1N HCl(0.6mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：30-70％B，经25分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1209(12.0mg，47％)。ESI MS(M+H)+＝498.4.HPLC峰 Tr＝1.611min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1210
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1209C对映异构体1(15.2mg，0.040mmol)的THF(201μl)溶液中加入4-氯-2- 氟-1-异氰酸根合苯(10.18μl，0.080mmol)。2.5h后，加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化锂溶液 (402μl，0.402mmol)。在70℃加热反应1h。用1N HCl(0.6mL)调节反应至pH 6，然后用 EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得 到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm 颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯 度：25-75％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的 级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1210(9.9mg，44％)。ESI MS(M+H)+＝536.4.HPLC峰 Tr＝1.698min.纯度＝96％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1211
3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1209C对映异构体1(15.3mg，0.040mmol)的THF(202μl)溶液中加入1-异氰 酸根合-4-(三氟甲氧基)苯(12.20μl，0.081mmol)(开始于4∶30pm)。2.5h后，加入MeOH(0.15 mL)和1M氢氧化锂溶液(404μl，0.404mmol)。在70℃加热反应1h。用1N HCl(0.6mL)调节反 应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干 燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶ 水(含10-mM醋酸铵)；梯度：35-80％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20 mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1211(12.0mg，52％)。ESI MS(M+H)+＝568.5.HPLC峰Tr＝1.795min.纯度＝100％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测 定.
实施例1212
3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1209C对映异构体1(15.3mg，0.040mmol)的THF(202μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(8.56mg，0.042mmol)。1.5h后，加入4-乙氧基苯胺(15.62μl，0.121mmol)和三乙 胺(16.90μl，0.121mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧 化锂溶液(404μl，0.404mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.3mL)调节反应至pH 6，然 后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩 以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5- μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸 铵)；梯度：30-70％B，经20分钟，然后4-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所 需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1212(11.0mg，52％)。ESI MS(M+H)+＝528.5. HPLC峰Tr＝1.594min.纯度＝100％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1213
3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1209C对映异构体1(19.1mg，0.050mmol)的THF(252μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(10.68mg，0.053mmol)。在室温下搅拌混合物3h。向该反应中加入5-甲基异噁唑- 3-胺(14.85mg，0.151mmol)和三乙胺(21.10μl，0.151mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应 中加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化锂溶液(505μl，0.505mmol)。在70℃加热反应2h。用 1N HCl(0.3mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并 有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯 化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移 动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：20-60％B，经20分钟，然后4-分钟保持在100％ B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1213(7.9mg， 31％)。ESI MS(M+H)+＝489.1.HPLC峰Tr＝1.417min.纯度＝98％.HPLC条件：C.绝对立体 化学未测定.
实施例1214
3-(3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1209C对映异构体1(14.1mg，0.037mmol)的THF(186μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(7.88mg，0.039mmol)。3h后，加入2-氟-4-甲氧基苯胺(15.77mg，0.112mmol)和 三乙胺(20.77μl，0.149mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15mL)和1M 氢氧化锂溶液(373μl，0.373mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.3mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤， 并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200 mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋 酸铵)；梯度：30-70％B，经20分钟，然后4-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有 所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1214(17.1mg，84％)。ESI MS(M+H)+＝ 532.1.HPLC峰Tr＝1.505min.纯度＝97％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1215
3-(3-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1209C对映异构体1(15.6mg，0.041mmol)的THF(206μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(8.72mg，0.043mmol)。3h后，向反应中加入4-乙氧基-2-氟苯胺，HCl(23.69mg， 0.124mmol)和三乙胺(22.98μl，0.165mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH (0.15mL)和1M氢氧化锂溶液(412μl，0.412mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.3mL) 调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸 钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱： XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B： 95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：30-100％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流 速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1215(11.5mg， 49％)。ESI MS(M+H)+＝546.5.HPLC峰Tr＝1.630min.纯度＝95％.HPLC条件：C.绝对立体 化学未测定.
实施例1216
3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1209C对映异构体2(19.4mg，0.051mmol)的THF(256μl)溶液中加入1-异氰 酸根合-4-甲基苯(12.90μl，0.103mmol)。2.5h后，加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化锂溶液 (513μl，0.513mmol)。在70℃加热反应2h。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：30-70％B，经20分钟，然后4-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1216(16.0mg，62％)。ESI MS(M+H)+＝498.2.HPLC峰 Tr＝1.612min.纯度＝98％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1217
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1209C对映异构体2(15.1mg，0.040mmol)的THF(199μl)溶液中加入4-氯-2- 氟-1-异氰酸根合苯(10.11μl，0.080mmol)。2.5h后，加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化锂溶液 (399μl，0.399mmol)。在70℃加热反应1h。用1N HCl(0.4mL)调节反应至pH 6，然后用 EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得 到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm 颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯 度：30-70％B，经19分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的 级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1217(13.3mg，62％)。ESI MS(M+H)+＝536.1.HPLC峰 Tr＝1.693min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1218
3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1209C对映异构体2(18.6mg，0.049mmol)的THF(246μl)溶液中加入1-异氰 酸根合-4-(三氟甲氧基)苯(14.83μl，0.098mmol)。2.5h后，加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化 锂溶液(491μl，0.491mmol)。在70℃加热反应1h。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后 用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以 得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5- μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸 铵)；梯度：40-80％B，经20分钟，然后4-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所 需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1218(15.8mg，56％)。ESI MS(M+H)+＝568.2. HPLC峰Tr＝1.795min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1219
3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1209C对映异构体2(15.4mg，0.041mmol)的THF(203μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(8.61mg，0.043mmol)。1.5h后，加入4-乙氧基苯胺(15.72μl，0.122mmol)和三乙 胺(17.01μl，0.122mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧 化锂溶液(407μl，0.407mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.4mL)调节反应至pH 6，然 后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩 以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm， 5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸 铵)；梯度：30-100％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所 需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1219(10.4mg，48％)。ESI MS(M+H)+＝528.5. HPLC峰Tr＝1.593min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1220
3-(4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1209C对映异构体2(22.9mg，0.061mmol)的THF(303μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(12.80mg，0.064mmol)。在室温下搅拌混合物3h。向该反应中加入5-甲基异噁唑- 3-胺(17.81mg，0.182mmol)和三乙胺(25.3μl，0.182mmol)。在50℃加热反应过夜。2.5h后， 加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化锂溶液(605μl，0.605mmol)。在70℃加热反应2h。用1N HCl(0.6mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机 相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化： 柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相 B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：20-60％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B； 流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1220(6.9mg， 23％)。ESI MS(M+H)+＝489.4.HPLC峰Tr＝1.416min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体 化学未测定.
实施例1221
3-(3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1209C对映异构体2(13.5mg，0.036mmol)的THF(178μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(7.55mg，0.037mmol)。3h后，加入2-氟-4-甲氧基苯胺(15.10mg，0.107mmol)和 三乙胺(19.88μl，0.143mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15mL)和1M 氢氧化锂溶液(357μl，0.357mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.3mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤， 并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridgeC18，19×150 mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋 酸铵)；梯度：20-60％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有 所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1221(13.1mg，69％)。ESI MS(M+H)+＝ 532.1.HPLC峰Tr＝1.507min.纯度＝100％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1222
3-(3-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1209C对映异构体2(21.1mg，0.056mmol)的THF(279μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(11.80mg，0.059mmol)。3h后，加入4-乙氧基-2-氟苯胺，HCl(32.0mg，0.167 mmol)和三乙胺(31.1μl.0.223mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15mL) 和1M氢氧化锂溶液(557μl.0.557mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.5mL)调节反应 至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥， 过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18， 19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含 10-mM醋酸铵)；梯度：30-70％B，经25分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。 合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1222(19.6mg，64％)。ESI MS (M+H)+＝546.2.HPLC峰Tr＝1.628min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1223
(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
在室温下向(+/-)-3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯(986A)(0.315 g，0.837mmol)的THF(4.18ml)溶液中加入1-异氰酸根合-4-甲基苯(0.211ml，1.673mmol)。2.5h 后，加入另外的异氰酸酯(0.1mL)。用水稀释反应并用EtOAc萃取。分离层。用EtOAc(3x)萃取 水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到橙色残留物。将粗物质溶于最少量的 CH2Cl2并进行色谱。粗物质通过硅胶色谱使用ISCO仪器纯化(40g柱，40mL/min，0-50％EtOAc/ 己烷，经25min，Tr＝16min)得到橙色固体形式的实施例1223(0.390g，0.765mmol，91％产率)。 ESI MS(M+H)+＝510.6.HPLC峰Tr＝1.02min.纯度＝100％.HPLC条件：A.
实施例1224
(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
在室温下向(+/-)-3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯(986A)(0.320 g，0.850mmol)的THF(4.25ml)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(0.180g，0.892mmol)。在室温下 搅拌混合物3h。向该反应中加入5-甲基异噁唑-3-胺(0.250g，2.55mmol)和三乙胺(0.355ml， 2.55mmol)。在50℃加热反应过夜。用水稀释反应并用EtOAc萃取。分离层。用EtOAc(3x)萃 取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到橙色残留物。将粗物质溶于最少量的 CH2Cl2并进行色谱。粗物质通过硅胶色谱使用ISCO仪器纯化(40g柱，40mL/mln，0-80％EtOAc/ 己烷，经22mln，Tr＝13mln)得到灰白色固体形式的实施例1224(0.146g，0.277mmol，32.6％产 率)。ESI MS(M+H)+＝501.6.HPLC峰Tr＝1.03min.纯度＝100％.HPLC条件：A.
实施例1225
(对映异构体l和对映异构体2)
实施例1225对映异构体1：3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基 丁酸
实施例1225对映异构体2：3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基 丁酸
拆分大约45mg实施例1124。外消旋体物质通过制备SFC使用下列条件纯化：柱：IC，25 ×3cm ID，5-μm颗粒；移动相A：90/10CO2/MeOH；检测器波长：220nm；流速：85mL/min。 在MeOH中收集级分(″峰-1″Tr＝16.490min，和″峰-2″Tr＝18.051min；分析条件：柱：IC，250×4.6mm ID，5-μm颗粒；移动相A：90/10CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基于制备-SFC色谱图 估计每个级分的立体异构纯度大于95.0％。每个对映异构体通过制备LC/MS使用下列条件进一步 纯化：第一洗脱对映异构体：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水 (含0.1％三氟乙酸)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：20-70％B，经20分钟， 然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以 得到：
实施例1225对映异构体1：6.7mg，第一洗脱对映异构体的8％。ESI MS(M+H)+＝500.0. HPLC峰Tr＝2.089min.纯度＝97％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
第二洗脱对映异构体：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水 (含0.1％三氟乙酸)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：20-70％B，经20分钟， 然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以 得到：
实施例1225对映异构体2：10.5mg，第二洗脱对映异构体的13％。ESI MS(M+H)+＝500.2.HPLC峰Tr＝2.087min.纯度＝97％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1226
(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向986A(19.6mg，0.052mmol)的THF(372μl)溶液中加入2-(p-甲苯基)乙酸 (23.45mg，0.156mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(29.9mg，0.156 mmol)、4-羟基苯并三唑(21.10mg，0.156mmol)和Hunig碱(36.4μl，0.208mmol)。室温搅拌反应 16h。向该反应中加入MeOH(149μl)和氢氧化锂(521μl，0.521mmol)。在50℃加热反应2h， 然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc (3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备 LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含 10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：35-100％B，经12分钟，然后 4-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到 实施例1226(12.9mg，49％)。ESI MS(M+H)+＝495.4.HPLC峰Tr＝2.261min.纯度＝97％. HPLC条件：C.
实施例1227
(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向986A(19.6mg，0.052mmol)的THF(260μl)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯 (11.02mg，0.055mmol)。搅拌2h后，加入4-乙氧基苯胺(20.11μl，0.156mmol)和三乙胺(21.77 μl.0.156mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化锂溶液 (521μl，0.521mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用 EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得 到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm 颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯 度：35-100％B，经15分钟，然后4-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物 的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1227(18.4mg，67％)。ESI MS(M+H)+＝526.3.HPLC 峰Tr＝2.135min.纯度＝99％.HPLC条件：C.
实施例1228
(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向986A(20mg，0.053mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入2-(4-乙氧基苯基)乙酸(28.7mg，0.159mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(30.5mg，0.159 mmol)、4-羟基苯并三唑(21.53mg，0.159mmol)和Hunig碱(37.1μl，0.212mmol)。室温搅拌反应 16h。向该反应中加入MeOH(152μl)和氢氧化锂(531μl，0.531mmol)。在50℃加热反应2h， 然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc (3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备 LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含 10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：35-100％B，经13分钟，然后 4-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到 实施例1228(10.9mg，38％)。ESI MS(M+H)+＝525.5.HPLC峰Tr＝2.187min.纯度＝97％. HPLC条件：C.
实施例1229
(+/-)-3-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)乙酰胺基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向986A(24.1mg，0.064mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸 (36.2mg，0.192mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.8mg，0.192 mmol)、4-羟基苯并三唑(25.9mg，0.192mmol)和Hunig碱(44.7μl，0.256mmol)。室温搅拌反应 16h。向该反应中加入MeOH(183μl)和氢氧化锂(640μl，0.640mmol)。在50℃加热反应2h， 然后冷却至室温。用1N HCl(0.6mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc (3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备 LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含 10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：40-100％B，经13分钟，然后 4-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到 实施例1229(22.8mg，66％)。ESI MS(M+H)+＝533.0.HPLC峰Tr＝2.399min.纯度＝98％. HPLC条件：C.
实施例1230
(+/-)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(2-氟苯基)乙酰胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向986A(19.4mg，0.052mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入2-(2-氟苯基)乙酸 (23.82mg，0.155mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(29.6mg，0.155 mmol)、4-羟基苯并三唑(20.89mg，0.155mmol)和Hunig碱(36.0μl，0.206mmol)。室温搅拌反应 16h。向该反应中加入MeOH(147μl)和氢氧化锂(515μl.0.515mmol)。在50℃加热反应2h， 然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc (3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备 LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含 10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：35-100％B，经12分钟，然后4-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到 实施例1230(15.0mg，56％)。ESI MS(M+H)+＝499.4.HPLC峰Tr＝2.142min.纯度＝96％. HPLC条件：C.
实施例1231
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
1231A对映异构体1和对映异构体2.3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁 酸甲酯(绝对立体化学未测定)
拆分大约1.81g外消旋体986A。外消旋体物质通过制备SFC使用下列条件纯化：柱：Lux Cellulose-4，25×3cm ID，5-μm颗粒；移动相A：90/10CO2/MeOH(含0.1％DEA)；检测器波长：220nm；流速：250mL/min。在MeOH中收集级分(″峰-1″Tr＝6.44min，和″峰-2″Tr＝7.61min)。SFC分离后，每个对映异构体通过ISCO进行色谱以除去手性分离期间所用的二乙胺。将 样品溶于最少量的CH2Cl2并进行色谱。粗物质通过硅胶色谱使用ISCO仪器纯化(40g柱，40 mL/min，0-25％EtOAc/己烷，经16min，Tr＝11.5min)得到褐色残留物形式的对映异构体1(0.320 g，0.850mmol，15.77％产率)和对映异构体2(0.247g，0.656mmol，12.17％产率)。
对映异构体1：320mg，第一洗脱对映异构体的16％。ESI MS(M+H)+＝377.5.
对映异构体2：247mg，第二洗脱对映异构体的12％。ESI MS(M+H)+＝377.5.
实施例1231. 3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1231A对映异构体1(16.0mg，0.042mmol)的THF(212μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(8.99mg，0.045mmol)。3h后，加入4-乙氧基苯胺(16.42μl，0.127mmol)和三乙胺 (17.77μl.0.127mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧化 锂溶液(425μl.0.425mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.3mL)调节反应至pH6，然后 用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以 得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5- μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸 铵)；梯度：40-80％B，经15分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所 需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1231(14.4mg，63％)。ESI MS(M+H)+＝526.4. HPLC峰Tr＝2.049min.纯度＝98％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1232
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1231A对映异构体1(15.2mg，0.040mmol)的THF(202μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(8.54mg，0.042mmol)。3h后，加入4-乙氧基-2-氟苯胺，HCl(23.21mg，0.121 mmol)和三乙胺(22.51μl，0.161mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15 mL)和1M氢氧化锂溶液(404μl，0.404mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.3mL)调节 反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干 燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶ 水(含10-mM醋酸铵)；梯度：40-80％B，经15分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20 mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1232(12.5mg，55％)。ESI MS(M+H)+＝544.4.HPLC峰Tr＝2.078min.纯度＝96％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测 定.
实施例1233
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1231A对映异构体1(15.4mg，0.041mmol)的THF(204μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(8.66mg，0.043mmol)。3h后，加入2-氟-4-甲氧基苯胺(17.32mg，0.123mmol)和 三乙胺(17.10μl.0.123mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15mL)和1M 氢氧化锂溶液(409μl，0.409mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.3mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤， 并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200 mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋 酸铵)；梯度：30-75％B，经20分钟，然后4-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有 所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1233(16.0mg，74％)。ESI MS(M+H)+＝ 530.0.HPLC峰Tr＝2.071min.纯度＝100％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1234
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1231A对映异构体1(30.5mg，0.081mmol)的THF(579μl)溶液中加入2-(5-甲 基异噁唑-3-基)乙酸，HCl(43.2mg，0.243mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚 胺盐酸盐(46.6mg，0.243mmol)、4-羟基苯并三唑(32.8mg，0.243mmol)和Hunig碱(56.6μl， 0.324mmol)。室温搅拌反应16h。向该反应中加入MeOH(231μl)和氢氧化锂(810μl.0.810 mmol)。在50℃加热反应2h，然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用 EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得 到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm 颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯 度：30-70％B，经25分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的 级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1234(21.5mg，54％)。ESI MS(M+H)+＝486.1.HPLC峰 Tr＝2.057min.纯度＝98％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1235
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1231A对映异构体1(18.8mg，0.050mmol)的THF(250μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(10.57mg，0.052mmol)。3h后，加入4-乙氧基苯胺(19.29μl，0.150mmol)和三乙 胺(20.88μl.0.150mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15mL)和1M氢氧 化锂溶液(499μl.0.499mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.3mL)调节反应至pH6，然 后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩 以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm， 5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸 铵)；梯度：40-80％B，经15分钟，然后4-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所 需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1235(19.3mg，73％)。ESI MS(M+H)+＝526.1. HPLC峰Tr＝2.104min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1236
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1231A对映异构体2(16.0mg，0.042mmol)的THF(212μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(8.99mg，0.045mmol)。3h后，加入4-乙氧基-2-氟苯胺，HCl(24.43mg，0.127 mmol)和三乙胺(23.69μl，0.170mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15 mL)和1M氢氧化锂溶液(425μl，0.425mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.3mL)调节 反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干 燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶ 水(含10-mM醋酸铵)；梯度：40-80％B，经15分钟，然后4-分钟保持在100％B；流速：20 mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1236(15.1mg，63％)。ESI MS(M+H)+＝544.1.HPLC峰Tr＝2.134min.纯度＝96％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测 定.
实施例1237
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1231A对映异构体1(15.2mg，0.040mmol)的THF(288μl)溶液中加入2-(p-甲 苯基)乙酸(18.19mg，0.121mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (23.22mg，0.121mmol)、4-羟基苯并三唑(16.36mg，0.121mmol)和Hunig碱(28.2μl，0.161 mmol)。室温搅拌反应16h。向该反应中加入MeOH(115μl)和氢氧化锂(404μl.0.404mmol)。 在50℃加热反应2h，然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀 释。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残 留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移 动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：40- 100％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分 并通过离心蒸发干燥以得到实施例1237(10.2mg，51％)。ESI MS(M+H)+＝495.1.HPLC峰Tr＝ 2.340min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1238
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1231A对映异构体2(28.5mg，0.076mmol)的THF(541μl)溶液中加入2-(5-甲 基异噁唑-3-基)乙酸，HCl(40.3mg，0.227mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚 胺盐酸盐(43.5mg，0.227mmol)、4-羟基苯并三唑(30.7mg，0.227mmol)和Hunig碱(52.9μl， 0.303mmol)。室温搅拌反应16h。向该反应中加入MeOH(216μl)和氢氧化锂(757μl.0.757 mmol)。在50℃加热反应2h，然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用 EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得 到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm 颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)； 梯度：30-70％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物 的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1238(20.4mg，54％)。ESI MS(M+H)+＝486.1.HPLC 峰Tr＝1.944min.纯度＝98％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1239
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1231A对映异构体2(16.6mg，0.044mmol)的THF(220μl)溶液中加入4-硝基 苯基氯甲酸酯(9.33mg，0.046mmol)。3h后，加入2-氟-4-甲氧基苯胺(18.67mg，0.132mmol)和 三乙胺(18.43μl，0.132mmol)。在50℃加热反应过夜。向该反应中加入MeOH(0.15mL)和1M 氢氧化锂溶液(441μl，0.441mmol)。在50℃加热反应1h。用1N HCl(0.3mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤， 并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200 mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋 酸铵)；梯度：40-80％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有 所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1239(16.0mg，68％)。ESI MS(M+H)+＝ 530.4.HPLC峰Tr＝1.976min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1240
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)-4- 甲氧基丁酸
在室温下向1231A对映异构体2(23.4mg，0.062mmol)的THF(444μl)溶液中加入2-(p-甲 苯基)乙酸(28.0mg，0.186mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(35.7 mg，0.186mmol)、4-羟基苯并三唑(25.2mg，0.186mmol)和Hunig碱(43.4μl，0.249mmol)。室温 搅拌反应16h。向该反应中加入MeOH(178μl)和氢氧化锂(621μl，0.621mmol)。在50℃加热 反应2h，然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离 层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗 物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A： 5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：40-95％B， 经20分钟，然后8-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心 蒸发干燥以得到实施例1240(18.0mg，59％)。ESI MS(M+H)+＝495.5.HPLC峰Tr＝2.275min. 纯度＝100％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1241
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1231A对映异构体2(21.1mg，0.056mmol)的THF(400μl)溶液中加入2-(4-乙 氧基苯基)乙酸(30.3mg，0.168mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (32.2mg，0.168mmol)、4-羟基苯并三唑(22.72mg，0.168mmol)和Hunig碱(39.1μl，0.224 mmol)。室温搅拌反应16h。向该反应中加入MeOH(160μl)和氢氧化锂(560μl.0.560mmol)。 在50℃加热反应2h，然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀 释。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残 留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移 动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：40- 95％B，经18分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并 通过离心蒸发干燥以得到实施例1241(14.4mg，48％)。ESI MS(M+H)+＝525.5.HPLC峰Tr＝2.229min.纯度＝98％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1242
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1231A对映异构体1(15.1mg，0.040mmol)的THF(286μl)溶液中加入2-(4-乙 氧基苯基)乙酸(21.68mg，0.120mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (23.06mg，0.120mmol)、4-羟基苯并三唑(16.26mg，0.120mmol)和Hunig碱(28.0μl，0.160 mmol)。室温搅拌反应16h。向该反应中加入MeOH(115μl)和氢氧化锂(401μl，0.401mmol)。 在50℃加热反应2h，然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀 释。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残 留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移 动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：30- 100％B，经17分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分 并通过离心蒸发干燥以得到实施例1242(10.6mg，50％)。ESI MS(M+H)+＝525.2.HPLC峰Tr＝ 2.206min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1243
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1231A对映异构体1(18.4mg，0.049mmol)的THF(244μl)溶液中加入1-异氰 酸根合-4-(三氟甲氧基)苯(14.75μl，0.098mmol)(开始于12∶25pm)。2.5h后，加入MeOH(0.15 mL)和1M氢氧化锂溶液(489μl，0.489mmol)。在70℃加热反应1h。用1N HCl(0.6mL)调节反 应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干 燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶ 水(含10-mM醋酸铵)；梯度：45-100％B，经17分钟，然后3-分钟保持在100％B；流速：20 mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1243(16.3mg，58％)。ESI MS(M+H)+＝566.1.HPLC峰Tr＝2.263min.纯度＝99％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测 定.
实施例1244
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1231A对映异构体2(17.8mg，0.047mmol)的THF(236μl)溶液中加入1-异氰 酸根合-4-(三氟甲氧基)苯(14.27μl，0.095mmol)(开始于12∶25pm)。2.5h后，加入MeOH(0.15 mL)和1M氢氧化锂溶液(473μl，0.473mmol)。在70℃加热反应1h。用1N HCl(0.6mL)调节反 应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(2x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干 燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶ 水(含10-mM醋酸铵)；梯度：45-90％B，经20分钟，然后10-分钟保持在100％B；流速：20 mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到实施例1244(16.2mg，59％)。ESI MS(M+H)+＝566.4.HPLC峰Tr＝2.217min.纯度＝97％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测 定.
实施例1245
3-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)乙酰胺基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1231A对映并构体1(16.9mg，0.045mmol)的THF(321μl)溶液中加入2-(4-氯- 2-氟苯基)乙酸(25.4mg，0.135mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (25.8mg，0.135mmol)、4-羟基苯并三唑(18.19mg，0.135mmol)和Hunig碱(31.4μl，0.180 mmol)。室温搅拌反应16h。向该反应中加入MeOH(128μl)和氢氧化锂(449μl，0.449mmol)。 在50℃加热反应2h，然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀 释。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残 留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移 动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：40- 95％B，经20分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并 通过离心蒸发干燥以得到实施例1245(17.6mg，74％)。ESI MS(M+H)+＝533.0.HPLC峰Tr＝ 2.338min.纯度＝100％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1246
3-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)乙酰胺基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室温下向1231A对映异构体2(17.2mg，0.046mmol)的THF(326μl)溶液中加入2-(4-氯- 2-氟苯基)乙酸(25.8mg，0.137mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (26.3mg，0.137mmol)、4-羟基苯并三唑(18.52mg，0.137mmol)和Hunig碱(31.9μl，0.183 mmol)。室温搅拌反应16h。向该反应中加入MeOH(131μl)和氢氧化锂(457μl，0.457mmol)。 在50℃加热反应2h，然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀 释。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残 留物。粗物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移 动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：45- 90％B，经20分钟，然后8-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并 通过离心蒸发干燥以得到实施例1246(17.0mg，70％)。ESI MS(M+H)+＝533.0.HPLC峰Tr＝ 2.339min.纯度＝100％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1247
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸
1247A.N-环己基-4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N-异丁基-2-硝基苯胺
用氮气将乙酸钾(0.525g，5.35mmol)、5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷) (0.524g，2.320mmol)和4-溴-N-环己基-N-异丁基-2-硝基苯胺(Balog，A.等人，″作为IDO抑制剂 的芳族脲衍生物的制备″，WO 2014/150646 A1(2014年9月25日))，其公开内容通过引用并入本文 (0.634g，1.785mmol)的DMSO(2.67ml)悬浮液脱气10min，然后用PdCl2(dppf)(0.039g，0.054 mmol)处理。用氮气喷射反应另外10min。在80℃加热反应过夜，然后冷却至室温。用H2O淬 灭反应并用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。用水(1x)洗涤合并的有机相，经硫酸 钠干燥，过滤，并浓缩以得到黑色残留物。将粗物质溶于最少量的CH2Cl2并进行色谱。粗物质通 过硅胶色谱使用ISCO仪器纯化(40g柱，40mL/min，0-25％EtOAc/己烷，经17min，Tr＝6.5min) 得到橙色残留物形式的1247A(608.6mg，1.411mmol，79％产率)。ESI MS(M+H)+＝321.3(硼酸).
1247B.对映异构体1和对映异构体2：3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-硝基苯基)-3-环丙基丙 酸乙酯绝对立体化学未测定.
向1247A(0.6086g，1.567mmol)的二氧杂环己烷(7.84ml)溶液中加入(E)-3-环丙基丙烯酸 乙酯(0.686ml，4.70mmol)，然后加入氢氧化钠(1.411ml，1.411mmol)。抽空反应并用氮气回填 一次。向该溶液中加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.039g，0.078mmol)，并抽空所得溶液，并 用氮气回填3次。在50℃加热反应2.5h。用乙酸(0.081ml，1.411mmol)淬灭反应并在EtOAc 和水之间分配。分离层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以 得到褐色残留物。将粗物质溶于最少量的CH2Cl2并进行色谱。粗物质通过硅胶色谱使用ISCO仪 器纯化(40g柱，40mL/min，0-5％EtOAc/己烷，经14min)得到橙色残留物形式的1247B(0.143g， 0.343mmol，21.90％产率)。拆分约389mg外消旋体物质。外消旋体物质通过制备SFC使用下列 条件纯化：柱：Chiralcel OD-H.25×3cmID，5-μm颗粒；移动相A：93/7CO2/IPA；检测器波长： 220nm；流速：340mL/min。在IPA中收集级分(″峰-1″Tr＝3.45min，和″峰-2″Tr＝3.76min)。 基于制备-SFC色谱图估计每个级分的立体异构纯度大于99.8％(PK-1)，和大于98.3(PK-2)。对 映异构体1：143mg，第一洗脱对映异构体的22％。ESI MS(M+H)+＝417.1.对映异构体2：117 mg，第二洗脱对映异构体的18％。ESI MS(M+H)+＝417.1.
1247C.3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-3-环丙基丙酸乙酯
向1247B对映异构体1(0.143g，0.343mmol)的MeOH(1.716ml)溶液中加入Pd/C(0.037g， 0.034mmol)。将反应置于氢气球下并室温搅拌。50min后，通过过滤反应并用二氯甲 烷洗涤滤饼。浓缩滤液以得到橙色残留物形式的1247C。ESI MS(M+H)+＝387.3.
1247D.3-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)-3-环丙基丙酸乙酯
向1247B对映异构体2(0.117g，0.281mmol)的MeOH(1.404ml)溶液中加入Pd/C(0.030g， 0.028mmol)。将反应置于氢气球下并使其在室温下搅拌。50min后，通过过滤反应并 用二氯甲烷洗涤滤饼。浓缩滤液以得到橙色残留物形式的1247D。ESI MS(M+H)+＝387.2.
实施例1247. 3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸
在室温下向1247D(15.3mg，0.040mmol)的THF(283μl)溶液中加入2-(p-甲苯基)乙酸 (17.83mg，0.119mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(22.76mg，0.119 mmol)、4-羟基苯并三唑(16.04mg，0.119mmol)和Hunig碱(27.7μl，0.158mmol)。室温搅拌反应 16h。向该反应中加入MeOH(113μl)和氢氧化锂(396μl，0.396mmol)。在50℃加热反应2h， 然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc (3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备 LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含 10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：50-100％B，经20分钟，然后 5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到 实施例1247(9.0mg，46％)。ESI MS(M+H)+＝491.1.HPLC峰Tr＝2.561min.纯度＝99％. HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1248
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸
在室温下向1247D(15.1mg，0.039mmol)的THF(279μl)溶液中加入2-(4-乙氧基苯基)乙酸 (21.12mg，0.117mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(22.46mg，0.117 mmol)、4-羟基苯并三唑(15.83mg，0.117mmol)和Hunig碱(27.3μl，0.156mmol)。室温搅拌反应 16h。向该反应中加入MeOH(112μl)和氢氧化锂(391μl，0.391mmol)。在50℃加热反应2h， 然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc (3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备 LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含 10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：50-100％B，经20分钟，然后 5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到 实施例1248(6.5mg，32％)。ESI MS(M+H)+＝521.1.HPLC峰Tr＝2.480min.纯度＝99％. HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1249
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸
在室温下向1247C(15.7mg，0.041mmol)的THF(290μl)溶液中加入2-(p-甲苯基)乙酸(18.30mg，0.122mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(23.36mg，0.122 mmol)、4-羟基苯并三唑(16.46mg，0.122mmol)和Hunig碱(28.4μl，0.162mmol)。室温搅拌反应 16h。向该反应中加入MeOH(116μl)和氢氧化锂(406μl，0.406mmol)。在50℃加热反应2h， 然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc (3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备 LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含 10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：50-100％B，经15分钟，然后 4-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到 实施例1249(8.9mg，44％)。ESI MS(M+H)+＝491.4.HPLC峰Tr＝2.497min.纯度＝98％. HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1250
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸
在室温下向1247C(15.4mg，0.040mmol)的THF(285μl)溶液中加入2-(4-乙氧基苯基)乙酸 (21.54mg，0.120mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(22.91mg，0.120 mmol)、4-羟基苯并三唑(16.15mg，0.120mmol)和Hunig碱(27.8μl，0.159mmol)。室温搅拌反应 16h。向该反应中加入MeOH(114μl)和氢氧化锂(398μl.0.398mmol)。在50℃加热反应2h， 然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离层。用EtOAc (3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗物质通过制备 LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A：5∶95乙腈∶水(含 10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：50-100％B，经15分钟，然后 4-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥以得到 实施例1250(6.9mg，31％)。ESI MS(M+H)+＝521.5.HPLC峰Tr＝2.416min.纯度＝94％. HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1251
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸
在室温下向1247C(22.7mg，0.059mmol)的THF(419μl)溶液中加入2-(5-甲基异噁唑-3-基) 乙酸，HCl(31.3mg，0.176mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33.8 mg，0.176mmol)、4-羟基苯并三唑(23.80mg，0.176mmol)和Hunig碱(41.0μl，0.235mmol)。室 温搅拌反应16h。向该反应中加入MeOH(168μl)和氢氧化锂(587μl.0.587mmol)。在50℃加 热反应2h，然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离 层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗 物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A： 5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：40-80％B， 经15分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心 蒸发干燥以得到实施例1251(11.0mg，37％)。ESI MS(M+H)+＝482.4.HPLC峰Tr＝2.114min. 纯度＝95％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1252
3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸
在室温下向1247D(22.8mg，0.059mmol)的THF(421μl)溶液中加入2-(5-甲基异噁唑-3-基) 乙酸，HCl(31.4mg，0.177mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33.9 mg，0.177mmol)、4-羟基苯并三唑(23.91mg，0.177mmol)和Hunig碱(41.2μl，0.236mmol)。室 温搅拌反应16h。向该反应中加入MeOH(169μl)和氢氧化锂(590μl，0.590mmol)。在50℃加 热反应2h，然后冷却至室温。用1N HCl(0.5mL)调节反应至pH 6，然后用EtOAc稀释。分离 层。用EtOAc(3x)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到褐色残留物。粗 物质通过制备LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；移动相A： 5∶95乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；移动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM醋酸铵)；梯度：40-80％B， 经15分钟，然后5-分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心 蒸发干燥以得到实施例1252(6.3mg，21％)。ESI MS(M+H)+＝482.4.HPLC峰Tr＝2.115min. 纯度＝95％.HPLC条件：C.绝对立体化学未测定.
实施例1253
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(3-(4-氟苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)戊酸
1253A.3-(4-氟苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
冷却3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(2.5g，12.18mmol)的THF(50mL)溶液至0℃并加入 1M(4-氟苯基)溴化镁/THF(36.5mL，36.5mmol)。在0℃搅拌反应混合物1h。然后，用饱和氯 化铵水溶液(100mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠 干燥，过滤并减压浓缩。粗样品通过硅胶快速色谱纯化以得到1253A(白色固体，2g，6.31mmol， 51.8％产率).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55-7.52(m，2H)，7.39-7.34(m，5H)，7.119-7.17 (m，2H)，6.45(s，1H)，5.09(s，2H)，4.13-4.12(m，4H).
1253B.3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-3-醇
接着抽空1253A(1g，3.32mmol)的MeOH(10mL)溶液并用氮气净化三次，然后加入10％钯 碳(0.177g，0.166mmol)。将反应混合物加压至40psi氢气氛并搅拌3h。通过垫过滤反 应混合物，用甲醇冲洗垫并减压浓缩滤液。用乙醚研磨粗物质以得到1253B(白色固体，0.3g， 1.705mmol，51.4％产率)。LC-MS分析计算值C9H10FNO 167.1，实测值[M+H]168.0，Tr＝0.54min (方法AA).
1253C.3-(4-(3-(4-氟苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
将NMP(5mL)中的443B(1g，3.92mmol)、1253B(0.982g，5.88mmol)置于压力瓶中，并加 热至130℃达3h。冷却反应混合物至室温并倾入水中(100mL)。用EtOAc(2×100mL)萃取水溶 液。用盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗样品通过 硅胶快速色谱纯化以得到1253C(红色油状物，1.1g，2.71mmol，69.1％产率)。LC-MS分析计算值 C12H23FN2O5 402.2，实测值[M+H]403.1，Tr＝1.42min(方法BA).
1253D.3-(3-氨基-4-(3-(4-氟苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)戊酸甲酯
接着抽空1253C(0.5g，1.242mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液并用氮气净化三次，然后加入 10％钯碳(0.066g，0.062mmol)。将反应混合物加压至40psi氢气氛并搅拌3h。通过垫 过滤反应混合物，用甲醇冲洗垫并减压浓缩滤液以得到1253D外消旋体(褐色油状物，0.3g，0.806 mmol，64.8％产率)。
手性分离1253D外消旋体得到作为单一对映异构体的1253D对映异构体1和1253D对映 异构体2(方法CL)。对映异构体1Tr＝5.58min和对映异构体2Tr＝6.47min
1253D对映异构体1.LC-MS分析计算值C21H25FN2O3 372.2，实测值[M+H]373.2，Tr＝1.28 min(方法BA)(褐色油状物，0.15g，0.403mmol，32.4％产率).
1253D对映异构体2.LC-MS分析计算值C21H25FN2O3 372.2，实测值[M+H]373.2，Tr＝1.27 min(方法BA)(褐色油状物，0.15g，0.403mmol，32.4％产率).
1253E.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(3-(4-氟苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)戊酸甲酯
用氩气净化1253D对映异构体1(0.05g，0.134mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2mL)溶液5 min，并加入1-溴-4-氯苯(0.031g，0.161mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(0.016g， 0.027mmol)、碳酸铯(0.109g，0.336mmol)，然后加入双(二亚苄基丙酮)钯(7.72mg，0.013 mmol)。用氩气使反应混合物鼓泡5分钟。然后在110℃在密封管中加热反应混合物16h。然后将 反应混合物倾入水中(25mL)并用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过 滤并减压浓缩以得到粗制1253E(淡黄色油状物，0.05g，0.088mmol，65.5％产率)。LC-MS分析计 算值C27H28ClFN2O3 482.2，实测值[M+H]483.2，Tr＝1.63min(方法AA).
实施例1253对映异构体1. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(3-(4-氟苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基) 苯基)戊酸
在室温下向1253E(0.05g，0.104mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(9.92mg，0.414mmol)并搅拌16h。除去挥发物并用饱和柠檬酸溶液 酸化粗物质。用DCM(2×10mL)萃取水溶液。用盐水溶液(25mL)洗涤合并的有机层，经无水 硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过制备HPLC纯化以得到实施例1253对映异构体1(灰 白色固体，0.01g，0.021mmol，20.39％产率)。LC-MS分析计算值C26H26ClFN2O3 468.2，实测值 [M+H]469.2，Tr＝2.082min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51(s，1H)，7.48-7.45 (m，2H)，7.13-7.04(m，4H)，6.93-6.91(m，1H)，6.86(d，J＝1.60Hz，1H)，6.58-6.55(m，3H)，6.03 (s，1H)，3.85(q，J＝7.6Hz，4H)，2.23-2.20(m，1H)，2.41-2.33(m，2H)，1.62-1.47(m，2H)，0.73 (t，J＝7.2Hz，3H).
实施例1253对映异构体2.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(3-(4-氟苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基) 苯基)戊酸
按照合成实施例1253对映异构体1所述的程序使用1253D对映异构体2和1-溴-4-氯苯制 备实施例1253对映异构体2。LC-MS分析计算值C26H26ClFN2O3 468.2，实测值[M+H]469.2，Tr＝ 2.076min(方法O).1H(400MHz，DMSO-d6)δ7.51(s，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.13-7.04(m， 4H)，6.93-6.91(m，1H)，6.86(d，J＝1.60Hz，1H)，6.58-6.55(m，3H)，6.03(s，1H)，3.85(q，J＝ 7.60Hz，4H)，2.23-2.20(m，1H)，2.41-2.33(m，2H)，1.62-1.47(m，2H)，0.73(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1254
(对映异构体1)
按照合成实施例1253对映异构体1所述的程序使用1253D对映异构体1和4-溴苄腈制备 实施例1254对映异构体1。
实施例1255和1256
(对映异构体2)
按照合成实施例1253对映异构体1所述的程序使用1253D对映异构体2和相应卤化物制 备实施例1255和1256。
实施例1257
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸
1257A.3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成33D所述的程序使用256C和(E)-戊-2-烯酸甲酯制备1257A。LC-MS分析计算值 C20H30N2O6 394.2，实测值[M+H]395.5，Tr＝1.38min(方法AY).
1257B.3-(3-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成33E所述的程序使用1257A制备1257B。LC-MS分析计算值C20H32N2O4364.2， 实测值[M+H1365.5，Tr＝1.32min(方法AY).
手性分离1257B外消旋体(方法BU)得到作为单一对映异构体的1257B对映异构体1和1257B 对映异构体2。对映异构体1，Tr＝5.6min(方法BU)和对映异构体2，Tr＝6.81min(方法BU).
1257B对映异构体1：LC-MS分析计算值C20H32N2O4 364.2，实测值[M+H]365.2，Tr＝2.59 min(方法U).
1257B对映异构体2：LC-MS分析计算值C20H32N2O4 364.2，实测值[M+H]365.2，Tr＝2.58 min(方法U).
1257C.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
按照合成33F所述的程序使用1257B对映异构体1和1-氯-4-溴苯制备1257C。LC-MS分析计 算值C26H35ClN2O4 474.2，实测值[M+H]475.4，Tr＝1.76min(方法AY).
实施例1257对映异构体1.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)苯基)戊酸
按照合成实施例41对映异构体1所述的程序使用1257C制备实施例1257对映异构体1。 LC-MS分析计算值C25H33ClN2O4 460.2，实测值[M+H]461.2，Tr＝1.96min(方法O).1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ7.54(s，1H)7.28(m，2H)7.19(m，1H)7.06-7.09(m，3H)6.74(m，1H)3.79(m，2H)3.08-3.19(m，9H)2.95-3.03(m，1H)2.76-2.89(m，1H)2.58(m，1H)2.46(m，1H)1.59-1.72(m，3H)1.45-1.55(m，1H)1.28-1.41(m，2H)0.74(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例1257对映异构体2.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)苯基)戊酸
按照合成实施例1257对映异构体1所述的程序使用1257B对映异构体2和1-溴-4-氯苯制 备实施例1257对映异构体2。LC-MS分析计算值C25H33ClN2O4 460.2，实测值[M+H]461.2，Tr＝ 1.98min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(s，1H)7.24-7.31(m，2H)7.19(m，1H) 7.02-7.12(m，3H)6.58-6.79(m，1H)3.78(m，2H)3.09-3.22(m，9H)2.95-3.03(m，1H)2.76- 2.88(m，1H)2.58(m，1H)2.46(m，1H)1.59-1.72(m，3H)1.45-1.55(m，1H)1.28-1.41(m，2H) 0.74(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例1258-1260
(对映异构体1)
按照合成实施例1257对映异构体1所述的程序使用1257B对映异构体1和相应卤化物制 备实施例1258-1260。
实施例1261-1263
(对映异构体2)
按照合成实施例1257对映异构体1所述的程序使用1257B对映异构体2和相应卤化物制 备实施例1261-1263。
实施例1264
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸
1264A.3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯 按照合成18A所述的程序使用1257B对映异构体1和4-甲基-1-异氰酸根合苯制备1264A。 LC-MS分析计算值C28H39N3O5 497.2，实测值[M+H]498.5，Tr＝1.52min(方法AY).
实施例1264对映异构体1. 3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基) 脲基)苯基)戊酸
向1264A(0.035g，0.070mmol)在THF(0.5mL)、甲醇(0.5mL)和水(0.1mL)的混合物中的 搅拌溶液中加入LiOH·H2O(0.012g，0.281mmol)。在50℃搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应混 合物。用柠檬酸水溶液酸化含水残留物。用水(10mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。 用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到残留 物。残留物通过制备LC/MS纯化以得到实施例1264对映异构体1(15.1mg，0.031mmol，44％产 率)。LC-MS分析计算值C27H37N3O5 483.3，实测值[M+H]484.3，Tr＝1.63min(方法O).1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)8.42(s，1H)8.07(m，1H)7.38(m，2H)7.18(m，1H)7.09(m， 2H)6.64-6.87(m，1H)3.83(m，2H)3.49(m，6H)3.25(s，3H)3.10(m，1H)2.77-2.89(m，1H)2.49 -2.57(m，2H)2.25(s，3H)1.58-1.76(m，4H)1.46-1.55(m，2H)0.74(t，J＝7.6Hz，3H).
实施例1264对映异构体2.3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(3-(p-甲苯基) 脲基)苯基)戊酸
按照合成实施例1264对映异构体1所述的程序使用1257B对映异构体2和4-甲基-1-异氰酸根 合苯制备实施例1264对映异构体2。LC-MS分析计算值C27H37N3O5 483.3，实测值[M+H]484.3，Tr＝1.63min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)8.41(s，1H)7.98-8.19(m，1H) 7.31-7.46(m，2H)7.19(m，1H)7.05-7.13(m，2H)6.65-6.85(m，1H)3.83(m，2H)3.49(m，6H) 3.25(s，3H)3.10(m，1H)2.77-2.89(m，1H)2.49-2.57(m，2H)2.25(s，3H)1.58-1.76(m，4H) 1.46-1.55(m，2H)0.74(t，J＝7.6Hz，3H).
实施例1265
(对映异构体1)
按照合成实施例1264对映异构体1所述的程序使用1257B对映异构体1和相应的异氰酸 酯制备实施例1265。
实施例1266
(对映异构体2)
按照合成实施例1264对映异构体1所述的程序使用1257B对映异构体2和相应的异氰酸 酯制备实施例1266。
实施例1267
(对映异构体1和对映异构体2)
(S)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
1267A.(S)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4，4，4-三氟 丁酸甲酯
按照合成实施例422所述的程序使用598B和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯制备1267A。LC-MS 分析计算值C25H28ClF4N3O4 545.2实测值[M+H]546.2，Tr＝1.58min(方法BA).
实施例1267对映异构体1.(S)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
按照合成实施例422对映异构体1所述的程序使用1267A制备实施例1267对映异构体1。 LC-MS分析计算值C24H26ClF4N3O4，531.2，实测值[M+H]532.1，Tr＝1.73min(方法O).1HNMR (400MHz，MeOD)δ8.28(s，1H)，8.07(t，J＝8.40Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.17-7.20(m，1H)， 7.06(d，J＝8.40Hz，1H)，3.93(d，J＝9.60Hz，3H)，3.37-3.42(m，3H)，3.06-3.11(m，3H)，2.92-2.95 (m，1H)，1.79(d，J＝10.80Hz，2H)，1.54(d，J＝12.40Hz，2H)，0.88(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1268和1269
(对映异构体1)
按照合成实施例422所述的程序使用598B对映异构体1和相应的异氰酸酯制备实施例1268和 1269。
实施例1270
(对映异构体2)
(R)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
实施例1270对映异构体2.(R)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
按照合成实施例422所述的程序使用600B和4-氯-3-氟-1-异氰酸根合苯制备实施例1270 对映异构体2。LC-MS分析计算值C24H26ClF4N3O4，531.2，实测值[M+H]532.2，Tr＝1.75min(方 法O).1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.28(s，1H)，8.07(t，J＝8.40Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.17- 7.20(m，1H)，7.06(d，J＝8.40Hz，1H)，3.93(d，J＝9.60Hz，3H)，3.37-3.42(m，3H)，3.06-3.11(m， 3H)，2.92-2.95(m，1H)，1.79(d，J＝10.80Hz，2H)，1.54(d，J＝12.40Hz，2H)，0.88(t，J＝7.20Hz， 3H).
实施例1271和1272
(对映异构体1)
按照合成实施例422所述的程序使用600B对映异构体2和相应的异氰酸酯制备实施例 1271和1272。
实施例1281
(非对映异构体1)
(3S)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(3-乙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
1281A.5-乙基吗啉-3-酮
按照合成74A所述的程序使用2-氨基丁-1-醇制备1281A。LC-MS分析计算值C6H11NO2 129.2，实测值[M+H]130.2，Tr＝0.43min(方法DT).
1281B.3-乙基吗啉
按照合成74B所述的程序使用1281A制备1281B。LC-MS分析计算值C6H13NO 115.2，实测值[M+H]116.2，Tr＝0.4min(方法U).
1281C.4-(4-溴-2-硝基苯基)-3-乙基吗啉
按照合成74C所述的程序使用1281B和4-溴-2-氟-1-硝基苯制备1281C。LC-MS分析计算值C12H15BrN2O3 314.2，实测值[M+H]315.2，Tr＝3.16min(方法U).
1281D.5-溴-2-(3-乙基吗啉代)苯胺
向1281C(3g，9.52mmol)的AcOH(45mL)溶液中加入铁(2.66g，47.6mmol)并室温搅拌2 h。减压浓缩反应混合物，溶于乙酸乙酯(100mL)并通过床过滤。减压浓缩滤液以得到 外消旋体1281D。LC-MS分析计算值C12H17BrN2O 284.05，实测值[M+H]285.2，Tr＝2.85min(方法 U).
手性分离1281D外消旋体得到1281D对映异构体1Tr＝2.7min，1281D对映异构体2Tr＝6.0 min(方法DU).
1281D对映异构体1：褐色粘状物，1.45g，4.98mmol，39.4％产率.LC-MS分析计算值C12H17BrN2O 284.05，实测值[M+H]285.2，Tr＝1.94min(方法BB).
1281D对映异构体2：褐色粘状物，1.45g，4.98mmol，39.4％产率.LC-MS分析计算值C12H17BrN2O 284.05，实测值[M+H]285.2，Tr＝1.95min(方法BB).
1281E.5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-(3-乙基吗啉代)苯胺
将1281D对映异构体1(1.45g，5.08mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(30ml)，加入双(新戊基乙 二醇)二硼(1.723g，7.63mmol)和乙酸钾(1.497g，15.25mmol)。用氮气净化反应混合物15分钟。 然后加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(0.125g，0.153mmol)并在90℃ 搅拌反应混合物16h。冷却反应混合物至室温并用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水溶液(2×50 mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗物质，将其通过硅胶快速色谱纯化以 得到1281E(褐色固体，1.4g，4.00mmol，79％产率)。LC-MS分析计算值C17H27BN2O3 318.2，实测 值[M+H]251.2(母体硼酸)，Tr＝0.918min(方法BB).
1281F.(3S)-3-(3-氨基-4-(3-乙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74E所述的程序使用1281E和(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘制备1281F非 对映异构体混合物。LC-MS分析计算值C18H28N2O4 336.2，实测值[M+H]337.2，Tr＝1.76min(方 法BB).
手性分离1281F非对映异构体混合物(746∶26)得到1281F非对映异构体1Tr＝4.32min， 1281F非对映异构体2Tr＝5.0min(方法DV).
1281F非对映异构体1：LC-MS分析计算值C18H28N2O4 336.2，实测值[M+H]337.2，Tr＝1.76 min(方法BB).
实施例1281非对映异构体1.(3S)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(3-乙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基 丁酸
按照合成实施例83所述的程序使用1281F非对映异构体1和4-溴苄腈制备实施例1281非对映 异构体1。LC-MS分析计算值C24H29N3O4 423.2，实测值[M+H]424.3，Tr＝1.87min(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.97(s，1H)，8.06(s，1H)，7.55(d，J＝8.80Hz，2H)，7.15(s，1H)， 7.10(d，J＝8.40Hz，1H)，7.04(d，J＝8.80Hz，2H)，6.96(dd，J＝2.00，8.00Hz，1H)，3.61-3.66(m， 3H)，3.40-3.46(m，3H)，3.27(s，3H)，3.22-3.25(m，1H)，2.92-2.94(m，2H)，2.63-2.68(m，2H)，2.42- 2.45(m，1H)，1.18-1.22(m，2H)，0.64(t，J＝7.60Hz，3H).
实施例1282-1286
(非对映异构体1)
按照合成实施例83所述的程序使用1281F非对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例 1282和1283。
按照合成实施例78所述的程序使用1281F非对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例 1284和1285。
按照合成实施例84所述的程序使用1281F非对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施例 1286。
实施例1287
(非对映异构体2)
(3R)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(3-乙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
1287A.(3R)-3-(3-氨基-4-(3-乙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74E所述的程序使用1281E和(S)-(-)-2，2′-以(二苯基膦基)-1，1′-联萘制备1287A非 对映异构体混合物。LC-MS分析计算值C18H28N2O4 336.2，实测值[M+H]337.2，Tr＝1.76min(方 法BB).
手性分离1287A非对映异构体混合物(22∶78)得到1287A非对映异构体1Tr＝4.32min， 1287A非对映异构体2Tr＝5.0min(方法DV).
1287A非对映异构体2：LC-MS分析计算值C18H28N2O4 336.2，实测值[M+H]337.2，Tr＝ 1.56min(方法BB).
实施例1287非对映异构体2.(3R)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(3-乙基吗啉代)苯基)-4-甲氧 基丁酸
按照合成实施例83所述的程序使用1287A非对映异构体2和4-溴苄腈制备实施例1287非 对映异构体2。LC-MS分析计算值C24H29N3O4 423.2，实测值[M+H]424.3，Tr＝1.59mln(方法R). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.97(s，1H)，8.06(s，1H)，7.55(d，J＝8.80Hz，2H)，7.15(s，1H)， 7.10(d，J＝8.40Hz，1H)，7.04(d，J＝8.80Hz，2H)，6.96(dd，J＝2.00，8.00Hz，1H)，3.6l-3.66(m， 3H)，3.40-3.46(m，3H)，3.27(s，3H)，3.22-3.25(m，lH)，2.92-2.94(m，2H)，2.63-2.68(m，2H)，2.42- 2.45(m，1H)，1.18-1.22(m，2H)，0.64(t，J＝7.60Hz，3H).
实施例1288-1294
(非对映异构体2)
按照合成实施例83所述的程序从1287A非对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 1288和1289。
按照合成实施例78所述的程序从1287A非对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 1290和129l。
按照合成实施例84所述的程序从1287A非对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施例 1292-1294。
实施例1295
(非对映异构体3)
(3S)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(3-乙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
1295A.5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-(3-乙基吗啉代)苯胺
按照合成128lE所述的程序使用1281D对映异构体2制备1295A。LC-MS分析计算值C17H27BN2O3 318.2，实测值[M+H]251.2(母体硼酸)，Tr＝0.8l mill(方法BB).
1295B.(3S)-3-(3-氨基-4-(3-乙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74E所述的程序使用1295A和(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，l′-联萘制备1295B 非对映异构体混合物。LC-MS分析计算值C18H28N2O4 336.2，实测值[M+H]337.2，Tr＝1.76min (方法BB).
手性分离1295B非对映异构体混合物(77∶23)得到1295B非对映异构体3Tr＝4.7min， 1295B非对映异构体4Tr＝6.3min(方法BK).
1295B非对映异构体3：LC-MS分析计算值C18H28N2O4 336.2，实测值[M+H]337.2，Tr＝ 1.67min(方法BB).
实施例1295非对映异构体3.(3S)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(3-乙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基 丁酸
按照合成实施例83所述的程序使用1295B非对映异构体3和4-溴苄腈制备实施例1295非 对映异构体3。LC-MS分析计算值C24H29N3O4 423.2，实测值[M+H]424.3，Tr＝1.27min(方法O). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.96(s，1H)，8.06(s，1H)，7.55(d，J＝8.80Hz，2H)，7.15(s，1H)， 7.10(d，J＝8.40Hz，1H)，7.04(d，J＝8.80Hz，2H)，6.96(dd，J＝2.00，8.00Hz，1H)，3.61-3.66(m， 3H)，3.40-3.46(m，3H)，3.24-3.23(m，4H)，2.92-2.94(m，2H)，2.63-2.68(m，2H)，2.42-2.45(m，1H)， 1.18-1.22(m，2H)，0.64(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1296-1302
(非对映异构体3)
按照合成实施例83所述的程序使用1295B非对映异构体3和相应的芳基卤化物制备实施例 1296和1297。
按照合成实施例78所述的程序使用1295B非对映异构体3和相应的芳基卤化物制备实施例 1298和1299。
按照合成实施例84所述的程序从1295B非对映异构体3和相应的芳基卤化物制备实施例 1300-1302。
实施例1303
(非对映异构体4)
(3R)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(3-乙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
1303A.(3R)-3-(3-氨基-4-(3-乙基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74E所述的程序使用1295A和(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘制备1303A 非对映异构体混合物。LC-MS分析计算值C18H28N2O4 336.2，实测值[M+H]337.2，Tr＝1.76min (方法BB).
手性分离1303A非对映异构体混合物(23∶77)得到1303A非对映异构体3Tr＝5.1min， 1303A非对映异构体4Tr＝7.4min(方法BK).
1303A非对映异构体4：LC-MS分析计算值C18H28N2O4 336.2，实测值[M+H]337.2，Tr＝ 1.76min(方法BB).
实施例1303非对映异构体4.(3R)-3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(3-乙基吗啉代)苯基)-4-甲氧 基丁酸
按照合成实施例83所述的程序使用1303A非对映异构体4和4-溴苄腈制备实施例1303非 对映异构体4。LC-MS分析计算值C24H29N3O4 423.2，实测值[M+H]424.3，Tr＝1.27min(方法O). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.96(s，1H)，8.06(s，1H)，7.55(d，J＝8.80Hz，2H)，7.15(s，1H)， 7.10(d，J＝8.40Hz，1H)，7.04(d，J＝8.80Hz，2H)，6.96(dd，J＝2.00，8.00Hz，1H)，3.61-3.66(m， 3H)，3.40-3.46(m，3H)，3.24-3.23(m，4H)，2.92-2.94(m，2H)，2.63-2.68(m，2H)，2.42-2.45(m，1H)， 1.18-1.22(m，2H)，0.64(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1304-1310
(非对映异构体4)
按照合成实施例83所述的程序从1303A非对映异构体4和相应的芳基卤化物制备实施例 1304和1305。
按照合成实施例78所述的程序从1303A非对映异构体4和相应的芳基卤化物制备实施例 1306和1307。
按照合成实施例84所述的程序从1303A非对映异构体4和相应的芳基卤化物制备实施例 1308-1310。
实施例1311
(非对映异构体1和非对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(2-甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
1311A.3-(4-氟-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照合成41B所述的程序使用737A和(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸乙酯制备1311A。LC-MS分析计 算值C13H16FNO5 285.1，实测值[M+H]286.0，Tr＝2.645(方法U).
1311B.4-甲氧基-3-(4-(2-甲基吗啉代)-3-硝基苯基)丁酸乙酯
按照合成41C所述的程序使用1311A和2-甲基吗啉制备1311B。LC-MS分析计算值C18H26N2O6 366.2，实测值[M+H]367.2，Tr＝2.168(方法U).
1311C.3-(3-氨基-4-(2-甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照合成41D所述的程序使用1311B制备1311C。LC-MS分析计算值C18H28N2O4336.2， 实测值[M+H]337.2，Tr＝2.314(方法U).
手性分离1311C非对映异构体混合物(四种化合物)得到作为两种化合物混合物的混合物A， Tr＝3.67min(方法DZ)和混合物B，Tr＝4.61min(方法DZ)。混合物A(褐色固体，1.0g)。混合物 B(褐色固体，1.1g)。
手性分离混合物A得到作为单一非对映异构体的1311C非对映异构体1Tr＝2.58min(方 法DY)和1311C非对映异构体2Tr＝2.17min(方法DY)。
1311C非对映异构体1LC-MS分析计算值C18H28N2O4336.2，实测值[M+H]337.2，Tr＝2.365(方法U).
1311C非对映异构体2LC-MS分析计算值C18H28N2O4 336.2，实测值[M+H]337.2，Tr＝2.365(方法U).
手性分离混合物B得到作为单一非对映异构体的1311C非对映异构体3Tr＝3.01min(方法 BF)和1311C非对映异构体4Tr＝3.82min(方法BF)。
1311C非对映异构体3LC-MS分析计算值C18H28N2O4 336.2，实测值[M+H]337.2，Tr＝1.569(方法U).
1311C非对映异构体4LC-MS分析计算值C18H28N2O4 336.2，实测值[M+H]337.2，Tr＝1.566(方法U).
1311D.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(2-甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
向1311C非对映异构体1(50mg，0.149mmol)、1-溴-4-氯苯(31.3mg，0.163mmol))、Xantphos(17.2mg，0.030mmol)、Cs2CO3(145mg，0.446mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2mL)混合物中鼓入氩气5分钟。然后加入双(二亚苄基丙酮)钯(8.55mg，0.015mmol)并使氩气鼓泡通过混 合物5分钟。密封反应混合物，在120℃搅拌并加热6h。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩以 得到残留物。在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)的混合物中重构残留物。分离有机层并用乙酸乙酯 (2×20mL)萃取水层。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤 并减压浓缩以得到残留物。残留物通过快速硅胶柱色谱使用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，以 得到1311D(褐色固体，50mg，0.064mmol，43.1％产率)。LC-MS分析计算值C24H31ClN2O4 446.2， 实测值[M+H]447.5，Tr＝1.67(方法BA).
实施例1311非对映异构体1. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(2-甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
向1311D(50mg，0.112mmol)在MeOH(2mL)、THF(2mL)和水(2mL)的混合物中的搅拌溶液中加入LiOH(8.04mg，0.336mmol)并室温搅拌4h。浓缩反应混合物并用饱和柠檬酸溶液酸 化水溶液(pH～4-5)。用水(5mL)稀释水层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、盐水 (10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到残留物。通过制备LCMS 纯化残留物以得到实施例1311非对映异构体1(灰白色固体，23mg，0.055，49.1％产率)。LC-MS 分析计算值C22H27ClN2O4 418.2，实测值[M+H]419.1，Tr＝2.134(方法R).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.36(s，1H)，7.19-7.22(m，2H)，7.05(d，J＝1.60Hz，1H)，6.95-7.02(m，3H)，6.82(dd， J＝2.00，8.00Hz，1H)，3.73-3.76(m，1H)，3.56-3.59(m，2H)，3.21(s，3H)，3.10-3.19(m，3H)，2.87- 2.96(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，2.34-2.50(m，2H)，1.03(d，J＝6.40Hz，3H).
实施例1311非对映异构体2.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(2-甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例1311非对映异构体1所述的程序使用1311C非对映异构体2和1-溴-4-氯 苯合成实施例1311非对映异构体2。LC-MS分析计算值C22H27ClN2O4 418.2，实测值[M+H] 419.1，Tr＝2.135(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32(s，1H)，7.19(d，J＝8.80Hz，2H)， 6.94-7.02(m，4H)，6.80(dd，J＝2.00，8.20Hz，1H)，3.71-3.74(m，4H)，3.19(s，3H)，3.13-3.16(m， 2H)，2.85-2.90(m，2H)，2.58-2.63(m，2H)，2.32-2.43(m，2H)，1.02(d，J＝6.40Hz，3H).
实施例1312
(非对映异构体1)
按照合成实施例1311所述的程序使用1311C非对映异构体1和相应的芳基卤化物制备实施 例1312。
实施例1313
(非对映异构体2)
按照合成实施例1311所述的程序使用1311C非对映异构体2和相应的芳基卤化物制备实施 例1313。
实施例1314
(非对映异构体1和非对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(2-甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
按照合成实施例422对映异构体1所述的程序使用1311C非对映异构体1和4-氯-2-氟-1- 异氰酸根合苯制备实施例1314非对映异构体1。LC-MS分析计算值C23H27ClFN3O5479.2，实测 值[M+H]480.1，Tr＝1.934min(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.02(s，1H)，9.47(s， 1H)，8.48(s，1H)，8.14(t，J＝8.80Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.45(dd，J＝2.00，11.20Hz，1H)，7.23(d，J ＝8.80Hz，1H)，7.08(d，J＝8.40Hz，1H)，7.38(d，J＝408.40Hz，1H)，3.86-3.90(m，1H)，3.84(s， 3H)，3.16-3.21(m，4H)，2.63-2.84(m，5H)，2.38-2.45(m，2H)，1.10(d，J＝6.40Hz，3H).
实施例1314非对映异构体2.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(2-甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基 丁酸
按照合成实施例422对映异构体1所述的程序使用1311C非对映异构体2和4-氯-2-氟-1- 异氰酸根合苯制备实施例1314非对映异构体2。LC-MS分析计算值C23H27ClFN3O5479.2，实测 值[M+H]480.1，Tr＝1.934min(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，9.47(s， 1H)，8.48(s，1H)，8.15(t，J＝8.80Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.45(dd，J＝1.60，11.00Hz，1H)，7.22(d，J ＝8.40Hz，1H)，7.08(d，J＝8.40Hz，1H)，7.38(d，J＝408.40Hz，1H)，3.86-3.90(m，1H)，3.84(s， 3H)，3.17-3.23(m，4H)，2.61-2.84(m，5H)，2.42-2.45(m，2H)，1.10(d，J＝6.40Hz，3H).
实施例1315
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
1315A.2-(苄基(2-甲基烯丙基)氨基)乙醇
将3-氯-2-甲基丙-1-烯(7.19g，79mmol)加入至2-(苄基氨基)乙醇(10.0g，66.1mmol)和碳酸 钾(13.71g，99mmol)的水(60mL)混合物。在60℃加热混合物并搅拌17h。冷却反应混合物至室 温，用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以得到1315A (无色液体，11.5g，55.1mmol，83％产率)。LC-MS分析计算值C13H19NO205.2，实测值[M+H] 206.2，Tr＝2.671min(方法U).
1315B.4-苄基-2-(碘甲基)-2-甲基吗啉
将碘(14.28g，56.3mmol)加入至1315A(10.5g，51.1mmol)在叔丁基甲基醚(125mL)和1M 碳酸氢钠(51.1mL，51.1mmol)的两相混合物中。室温搅拌反应混合物18h。用1MNa2S2O3(200 mL)淬灭反应混合物，并用另外的叔丁基甲基醚(2×200mL)萃取。分离有机层，用1M Na2S2O3 (100mL)、1M NaHCO3(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以得到1315B(金色油 状物，14.5g，43.0mmol，84％产率).LC-MS分析计算值C13H18INO 331.0，实测值[M+H]332.2，Tr＝ 3.459min(方法U).
1315C.4-苄基-2，2-二甲基吗啉
将NaBH4(2.485g，65.7mmol)加入至1315B(14.5g，43.8mmol)的DMSO(75mL)溶液，然 后搅拌反应混合物并在100℃加热4.5h。用5M HCl(50ml)淬灭反应混合物并搅拌15分钟。然后 加入5M NaOH(50mL)和1M Na2S2O3(100mL)，搅拌混合物6h。用水(100mL)稀释混合物并用 叔丁基甲基醚(2×250mL)萃取。分离有机层，用水(4×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过 滤并减压浓缩以得到粗物质，将其通过快速硅胶柱色谱纯化以得到1317C(无色液体，5.0g，24.36 mmol，55.6％产率)。LC-MS分析计算值C13H19NO 205.2，实测值[M+H]206.2，Tr＝2.641min(方法 U).
1315D.2，2-二甲基吗啉，HCl
将1315C(2.5g，12.18mmol)溶于DCM(25mL)，然后加入氯甲酸1-氯乙酯(2.61g，18.27 mmol)。室温搅拌反应混合物4h。减压浓缩反应混合物以得到残留物。将残留物溶于MeOH(25 mL)，在60℃加热并搅拌2h。蒸发溶剂并将残留物溶于水(10mL)，并用叔丁基甲基醚(25mL) 洗涤。减压浓缩水层以得到残留物，在80℃真空干燥以得到1315D(白色固体，1.5g，9.89mmol， 81％立率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.51(s，2H)，3.74-3.82(m，2H)，2.91-2.95(m，4H)， 1.25(s，6H).
1315E.3-(4-(2，2-二甲基吗啉代)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照合成41C所述的程序使用1315D和1311A制备1315E。LC-MS分析计算值C19H28N2O6 380.2，实测值[M+H]381.2，Tr＝2.093(方法U).
1315F.3-(3-氨基-4-(2，2-二甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照合成452D所述的程序使用1315E外消旋体制备1315F。LC-MS分析计算值C19H30N2O4 350.2，实测值[M+H]351.2，Tr＝1.909(方法U).
手性分离1315E外消旋体得到作为单一对映异构体的1315E对映异构体1，Tr＝7.77min(方 法BU)和1315E对映异构体2，Tr＝11.42min(方法BU)。
1315F对映异构体1(褐色固体，0.3g，0.856mmol，36.2％).LC-MS分析计算值C19H30N2O4 350.2，实测值[M+H]351.2，Tr＝1.909(方法U).
1315F对映异构体2(褐色固体，0.35g，0.993mmol，42.0％).LC-MS分析计算值C19H30N2O4 350.2，实测值[M+H]351.2，Tr＝1.909(方法U).
1315G.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照合成1311D所述的程序使用1315F对映异构体1和4-溴-1-氯苯制备1315G。LC-MS分析 计算值C25H33ClN2O4 460.2，实测值[M+H]461.2，Tr＝1.74(方法AY).
实施例1315对映异构体1.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸 按照合成实施例1311所述的程序使用1315G制备实施例1315对映异构体1。LC-MS分析计 算值C23H29ClN2O4 432.2，实测值[M+H]433.1，Tr＝2.228(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ7.22(s，1H)，7.19(d，J＝5.60Hz，2H)，7.08(d，J＝1.60Hz，1H)，6.96-6.99(m，3H)，6.85(dd，J＝ 2.00，8.20Hz，1H)，3.68-3.70(m，3H)，3.15-3.27(m，5H)，2.77(d，J＝2.00Hz，2H)，2.40-2.68(m， 4H)，1.17(s，6H).
实施例1315对映异构体2. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸 按照合成实施例1311所述的程序使用1315F对映异构体2和4-溴-1-氯苯制备实施例1315 对映异构体2。LC-MS分析计算值C23H29ClN2O4 432.2，实测值[M+H]433.0，Tr＝1.739(方法O). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22(s，1H)，7.19(d，J＝5.60Hz，2H)，7.07(d，J＝1.60Hz，1H)， 6.96-6.99(m，3H)，6.85(dd，J＝2.00，8.20Hz，1H)，3.68-3.70(m，3H)，3.20(s，3H)，3.15-3.18(m， 2H)，2.76-2.78(m，2H)，2.55-2.60(m，4H)，1.17(s，6H).
实施例1316
(对映异构体1)
按照合成实施例1315所述的程序使用1315F对映异构体1和相应的芳基溴化物制备实施例 1316。
实施例1317
(对映异构体2)
按照合成实施例1315所述的程序使用1315F对映异构体2和相应的芳基溴化物制备实施例 1317。
实施例1318
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧基丁酸
实施例1318对映异构体1. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧 基丁酸
按照合成实施例422对映异构体1所述的程序使用1315F对映异构体1和4-氯-2-氟-1-异氰酸 根合苯制备实施例1318对映异构体1。LC-MS分析计算值C24H29ClFN3O5 493.2，实测值[M+H] 494.0，Tr＝1.507min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(t，J ＝8.80Hz，1H)，7.71(d，J＝1.60Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.00，11.00Hz，1H)，7.23(d，J＝8.80Hz， 1H)，7.05(d，J＝8.40Hz，1H)，6.92(dd，J＝1.20，8.20Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.18-3.24(m，5H)， 2.58-2.71(m，5H)，2.39-2.45(m，1H)，1.28(s，6H).
实施例1318对映异构体2. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)苯基)-4-甲氧 基丁酸
按照合成实施例422对映异构体1所述的程序使用1315F对映异构体2和4-氯-2-氟-1-异氰酸 根合苯制备实施例1318。LC-MS分析计算值C24H29ClFN3O5 493.2，实测值[M+H]494.0，Tr＝1.504 min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(t，J＝8.80Hz，1H)， 7.71(d，J＝1.60Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.00，11.00Hz，1H)，7.23(d，J＝8.80Hz，1H)，7.05(d，J＝ 8.40Hz，1H)，6.92(dd，J＝1.20，8.20Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.18-3.24(m，5H)，2.58-2.71(m，5H)， 2.39-2.45(m，1H)，1.28(s，6H).
实施例1319
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)苯基)戊酸
1319A.3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成41B所述的程序使用737A和(E)-戊-2-烯酸甲酯制备1319A。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.90(t，J＝2.40Hz，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，3.60(s，3H)，3.10-3.73(m， 1H)，2.55-2.73(m，2H)，1.57-1.80(m，2H)，0.02(t，J＝3.20Hz，3H).
1319B.3-(4-(2，2-二甲基吗啉代)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成41C所述的程序使用1319A和1315D制备1319B。LC-MS分析计算值C18H26N2O5 350.2，实测值[M+H]351.2，Tr＝2.194(方法U).
1319C.3-(3-氨基-4-(2，2-二甲基吗啉代)苯基)戊酸甲酯
按照合成41D所述的程序使用1319B制备1319C。LC-MS分析计算值C18H28N2O3320.2，实测 值[M+H]321.2，Tr＝2.465(方法U).
手性分离1319C外消旋体得到作为单一对映异构体的1319C对映异构体1，Tr＝3.76min(方 法CR)和1319C对映异构体2，Tr＝4.73min(方法CR)。
1319C对映异构体1(褐色固体，0.34g，1.061mmol，37.2％).LC-MS分析计算值C18H28N2O3 320.2，实测值[M+H]321.2，Tr＝2.465(方法U).
1319C对映异构体2(褐色固体，0.48g，1.498mmol，52.5％).LC-MS分析计算值C18H28N2O3 320.2，实测值[M+H]321.2，Tr＝2.465(方法U).
1319D.3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)苯基)戊酸甲酯
按照合成1311D所述的程序使用1319C对映异构体1和4-溴-1-氯苯制备1319D。LC-MS分析 计算值C24H31ClN2O3 430.2，实测值[M+H]431.5，Tr＝1.84(方法AY).
实施例1319对映异构体1. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)苯基)戊酸
按照合成实施例1311所述的程序使用1319D制备实施例1319对映异构体1。LC-MS分析 计算值C23H29ClN2O3 416.941，实测值[M+H]417.2，Tr＝2.313(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17-7.22(m，3H)，6.95-7.01(m，4H)，6.81(dd，J＝2.00，8.00Hz，1H)，3.68(t，J＝5.20 Hz，3H)，2.76-2.78(m，3H)，2.34-2.57(m，3H)，1.46-1.59(m，2H)，1.17(s，6H)，0.71(t，J＝7.20Hz， 3H).
实施例1319对映异构体2. 3-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)苯基)戊酸
按照合成实施例1319所述的程序使用1319C对映异构体2和4-溴-1-氯苯制备实施例1319 对映异构体2。LC-MS分析计算值C23H29ClN2O3 416.941，实测值[M+H]417.2，Tr＝2.289(方法 R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18-7.22(m，3H)，6.95-7.01(m，4H)，6.81(dd，J＝2.00，8.00 Hz，1H)，3.68(t，J＝5.20Hz，3H)，2.76-2.78(m，3H)，2.57(s，2H 2.33-2.40(m，1H)，1.46-1.61(m， 2H)，1.17(s，6H)，0.71(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1320
(对映异构体1)
按照合成实施例1319对映异构体1所述的程序使用1319C对映异构体1和相应的芳基卤化物 制备实施例1320。
实施例1321
(对映异构体2)
按照合成实施例1319对映异构体1所述的程序使用1319C对映异构体2和相应的芳基卤化物 制备实施例1321。
实施例1322
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)苯基)戊酸
实施例1322对映异构体1. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)苯基)戊酸
按照合成实施例422对映异构体1所述的程序使用1319C对映异构体1和4-氯-2-氟-1-异 氰酸根合苯制备实施例1322对映异构体1。LC-MS分析计算值C24H29ClFN3O4 477.2，实测值 [M+H]478.2，Tr＝2.005min(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.15(s，1H)， 8.08(t，J＝6.60Hz，1H)，7.68(d，J＝1.50Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.80，8.10Hz，1H)，7.23(d，J＝6.60 Hz，1H)，7.05(d，J＝6.00Hz，1H)，6.87(dd，J＝1.50，6.30Hz，1H)，3.82(t，J＝3.90Hz，3H)，2.75- 2.85(m，1H)，2.67-2.71(m，2H)，2.53-2.55(m，2H)，2.37-2.43(m，1H)，1.40-1.70(m，2H)，1.28(s， 6H)，0.72(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例1322对映异构体2. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)苯基)戊酸
按照合成实施例422对映异构体1所述的程序使用1319C对映异构体2和4-氯-2-氟-1-异氰酸 根合苯制备实施例1322对映异构体2。LC-MS分析计算值C24H29ClFN3O4477.956，实测值[M+H] 478.2，Tr＝2.005min(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.16(s，1H)，8.08(t，J ＝6.60Hz，1H)，7.68(d，J＝1.50Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.80，8.10Hz，1H)，7.23(d，J＝6.60Hz，1H)， 7.05(d，J＝6.00Hz，1H)，6.87(dd，J＝1.50，6.30Hz，1H)，3.81-3.83(m，3H)，2.75-2.85(m，1H)， 2.68-2.72(m，2H)，2.53-2.58(m，2H)，2.35-2.41(m，1H)，1.47-1.62(m，2H)，1.28(s，6H)，0.72(t，J＝ 7.2Hz，3H).
实施例1325
(S)-N-(2-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁基)乙磺酰 胺
1325A.(S)-(2-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁基) 氨基甲酸苄酯
将叠氮磷酸二苯酯(0.485g，1.763mmol)和TEA(0.283mL，2.034mmol)加入至实施例498 (0.6g，1.356mmol)的干燥甲苯(5mL)溶液。在108℃在氮气氛下搅拌所得混合物1h。加入苯基 甲醇(0.733g，6.78mmol)后，在110℃搅拌反应混合物另外3h。然后用水(10mL)淬灭反应混合 物，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水溶液(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸 发以得到残留物，将其通过制备LCMS纯化以得到1325A(浅黄色固体，0.6g，1.096mmol，81％产 率)。LC-MS分析计算值C31H41N5O4 547.3，实测值[M+H]548.3，Tr＝2.673min(方法O).1H NMR (400MHz，CD3OD)δ8.46(s，2H)，7.28-7.35(m，5H)，7.17-7.19(m，1H)，6.72-6.83(m，2H)，5.02- 5.03(m，2H)，4.40-4.42(m，2H)，3.89-3.93(m，2H)，3.29-3.39(m，2H)，3.06-3.18(m，5H)，2.59-2.62 (m，1H)，1.80-1.83(m，2H)，1.53-1.57(m，4H)，1.42(t，J＝6.80Hz，3H)，0.93(t，J＝7.20Hz，3H)， 0.82(t，J＝7.60Hz，3H).
1325B.(S)-4-(1-氨基丁-2-基)-N2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N1-乙基-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯- 1，2-二胺
向1325A(0.55g，1.004mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中加入钯碳(0.117g，0.055 mmol)，并在15psi压力下在室温下氢化悬浮液12h。通过垫过滤悬浮液并用乙酸乙酯 (30mL)冲洗滤饼。减压浓缩合并的滤液以得到浅黄色残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到 1325B(浅黄色固体，0.25g，0.605mmol，60.2％产率)。LC-MS分析计算值C23H35N5O2 413.3，实测 值[M+H]414.3，Tr＝1.574min(方法O).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(s，2H)，7.25-7.27(m， 1H)，6.76-6.83(m，2H)，4.40-4.42(m，2H)，3.90-3.93(m，2H)，3.30-3.36(m，2H)，3.08-3.15(m，5H)， 2.63-2.66(m，1H)，1.70-1.80(m，3H)，1.55-1.58(m，3H)，1.41(t，J＝7.20Hz，3H)，0.94(t，J＝7.20 Hz，3H)，0.81(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1325.
在0℃将乙磺酰氯(11.19mg，0.087mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液缓慢加入至1325B(30mg， 0.073mmol)的二氯甲烷(5mL)和吡啶(0.029mL，0.363mmol)溶液。室温搅拌所得混合物4h。减 压浓缩溶剂以得到褐色残留物。通过制备LCMS纯化残留物以得到实施例1325(灰白色固体，2.5 mg，4.80μmol，6.61％产率)。LC-MS分析计算值C25H39N5O4S2 505.3，实测值[M+H]506.3，Tr＝ 2.248min(方法O).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(s，2H)，7.21-7.23(m，1H)，6.76-6.85(m， 2H)，4.40-4.45(m，2H)，3.91-3.94(m，2H)，3.33-3.38(m，3H)，3.21-3.24(m，2H)，3.09-3.11(m，2H)， 2.81-2.85(m，2H)，2.52-2.56(m，1H)，1.80-1.84(m，3H)，1.52-1.59(m，3H)，1.43(t，J＝6.80Hz， 3H)，1.18(t，J＝7.20Hz，3H)，0.94(t，J＝7.20Hz，3H)，0.81(t，J＝7.60Hz，3H).
实施例1326-1331
按照合成实施例1325所述的程序使用实施例1325B和相应的磺酰氯制备实施例1326- 1331。
实施例1332
(R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酰胺
在0℃向实施例498(500mg，1.130mmol)在DCM(10mL)和DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中 滴加SOCl2(0.124mL，1.695mmol)达5min。使反应温热至室温，然后在60℃加热1.5h。然后使 反应混合物冷却至室温并减压浓缩以得到褐色残留物。用THF(15mL)稀释残留物，在0℃滴加氢 氧化铵(5mL，128mmol)并搅拌30分钟。在乙酸乙酯(15mL)中重构该悬浮液，用水(10mL)、饱 和NaHCO3水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到褐色残留 物。通过制备LCMS纯化残留物以得到实施例1332(浅黄色固体，420mg，0.951mmol，84％产率)。 LC-MS分析计算值C24H35N5O3 441.3，实测值[M+H]442.2，Tr＝1.904min(方法O).1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ8.43(s，2H)，7.16-7.18(m，1H)，6.74-6.84(m，2H)，4.39-4.43(m，2H)，3.89-3.92 (m，2H)，3.31-3.39(m，2H)，3.04-3.09(m，3H)，2.85-2.88(m，1H)，2.38-2.48(m，2H)，1.77-1.81(m， 2H)，1.42-1.55(m，4H)，1.41(t，J＝7.20Hz，3H)，0.90(t，J＝6.80Hz，3H)，0.79(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1333
(R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊腈
在氮气氛下将实施例1332(350mg，0.674mmol)溶于DMF(3mL)，并在0℃加入2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(149mg，0.808mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌2h。然后加入水(10mL)并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用水(3×10mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓 缩以得到残留物。残留物通过制备LCMS纯化以得到实施例1333(浅黄色固体，175mg，0.413 mmol，61.3％产率)。LC-MS分析计算值C24H33N5O2 423.3，实测值[M+H]424.2，Tr＝2.351min(方 法O).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(s，2H)，7.21-7.23(m，1H)，6.88(d，J＝2.00Hz，1H)， 6.77-6.80(m，1H)，4.38-4.43(m，2H)，3.90-3.93(m，2H)，3.31-3.39(m，2H)，3.06-3.11(m，3H)，2.68- 2.77(m，3H)，1.70-1.82(m，2H)，1.53-1.57(m，4H)，1.41(t，J＝7.20Hz，3H)，0.92(t，J＝7.20Hz， 3H)，0.84(t，J＝7.60Hz，3H).
实施例1335
(R)-N2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N1-乙基-4-(1-(噁唑-5-基)丁-2-基)-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯- 1，2-二胺
向498B(0.6g，1.794mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中加入BOC2O(0.833mL，3.59 mmol)，并加热至回流16h。然后冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用盐水溶 液(2×30mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗物质，将其通过硅胶快速色 谱纯化(24g硅胶柱；10％乙酸乙酯∶己烷)以得到1335A(无色的粘状物，0.75g，1.709mmol，95％产 率)。LC-MS分析计算值C24H38N2O5 434.2，实测值[M+H]435.2，Tr＝4.09min(方法U).
1335B.(R)-(2-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-羟基戊-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃经5min向1335A(1g，2.301mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中滴加1M氢化铝锂 /THF(4.60mL，4.60mmol)。然后使反应混合物温热至室温并搅拌1h。然后冷却反应混合物至0 ℃，用饱和硫酸钠溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干 燥，过滤并减压浓缩以得到1335B(无色的粘状物，0.9g，2.147mmol，93％产率)。LC-MS分析计算 值C23H38N2O4 406.2，实测值[M+H]407.2，Tr＝3.46min(方法U).
1335C.(R)-(2-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-氧代戊-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向1335B(800mg，1.968mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入Dess-Martin过碘烷 (1252mg，2.95mmol)，并室温搅拌2h。然后用DCM(50mL)稀释反应混合物，并用碳酸氢钠溶 液(2×25mL)，接着用盐水溶液(2×25mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得 到粗物质，将其通过硅胶快速色谱纯化以得到1335C(褐色粘状物，0.6g，1.083mmol，55.0％产 率)。LC-MS分析计算值C23H36N2O4 404.2，实测值[M+H]405.2，Tr＝4.05min(方法BB).
1335D.(R)-(2-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(1-(噁唑-5-基)丁-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁 酯
向1335C(100mg，0.247mmol)在MeOH(1mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(102mg，0.742mmol)，然后加入甲苯磺酰基甲基异腈(57.9mg，0.297mmol)并加热至80℃达2h。然后冷却反应 混合物至室温，用乙酸乙酯(25mL)稀释并用盐水溶液(2×15mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩以得到粗物质，将其通过硅胶快速色谱纯化以得到1335D(褐色粘状物，30mg， 0.041mmol，16.42％产率)。LC-MS分析计算值C25H37N3O4 443.2，实测值[M+H]444.2，Tr＝1.7min (方法AY).
1335E.(R)-N1-乙基-4-(1-(噁唑-5-基)丁-2-基)-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯-1，2-二胺
向1335D(25mg，0.056mmol)在1，4-二氧杂环己烷(1mL)中的搅拌溶液中加入4MHCl/二氧 杂环己烷(0.5mL，2.000mmol)，并室温搅拌2h。减压浓缩反应混合物以得到粗物质，用碳酸氢 钠(10％)溶液将其碱化(pH～12)，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩以得到1335E(褐色粘状物，22mg，0.039mmol，69.3％产率)。LC-MS分析计算值 C20H29N3O2 343.2，实测值[M+H]344.2，Tr＝1.38min(方法AY).
实施例1335.(R)-N2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N1-乙基-4-(1-(噁唑-5-基)丁-2-基)-N1-(四氢-2H- 吡喃-4-基)苯-1，2-二胺
按照合成455F所述的程序从1335E和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备实施例1335。LC-MS分析计 算值C26H35N5O3 465.2，实测值[M+H]466.2，Tr＝2.49min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO- d6)δ8.37(s，2H)，8.11(s，1H)，7.29(s，1H)，7.10(d，J＝8.00Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.62-6.64(m， 2H)，4.30(q，J＝7.20Hz，2H)，3.80(d，J＝8.80Hz，2H)，3.16-3.21(m，3H)，2.92-2.99(m，4H)， 2.83-2.89(m，1H)，1.58-1.65(m，2H)，1.36-1.52(m，4H)，1.32(t，J＝6.80Hz，3H)，0.81(t，J＝7.20 Hz，3H)，0.72(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1336
(非对映异构体1和非对映异构体2)
(4R)-4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-1，1，1-三氟己- 2-醇
1336A.(4R)-(2-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(6，6，6-三氟-5-羟基己-3-基)苯基)氨基甲酸 叔丁酯
在0℃向1335C(0.1g，0.247mmol)的THF(3mL)溶液中加入(三氟甲基)三甲基硅烷(0.059 mL，0.371mmol)，然后加入四丁基氟化铵/THF(0.025mL，0.025mmol)，并缓慢温热至室温并搅 拌2h。然后用5mL 1.5N HCl淬灭反应混合物，搅拌30分钟并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并 的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到1336A(褐色粘状物，130mg，0.211mmol，85％产 率)。LC-MS分析计算值C24H37F3N2O4 474.2，实测值[M+H]475.2，Tr＝3.09min(方法BB).
1336B.(4R)-4-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-1，1，1-三氟己-2-醇
按照合成1335E所述的程序使用1336A制备1336B。LC-MS分析计算值C19H29F3N2O2374.2， 实测值[M+H]375.2，Tr＝3.19min(方法BB).
实施例1336非对映异构体1和实施例1336非对映异构体2.(4R)-4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5- 基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-1，1，1-三氟己-2-醇
按照合成455F所述的程序从1336B和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备实施例1336非对映异构体混 合物，并通过制备HPLC分离非对映异构体。
手性分离1336非对映异构体混合物(方法EA)得到1336非对映异构体1，Tr＝23.6min(方 法EA)和1347D对映异构体2，Tr＝24.9min(方法EA).
实施例1336非对映异构体1：LC-MS分析计算值C25H35F3N4O3 496.2，实测值[M+H]497.2， Tr＝1.70min(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，2H)，7.34(s，1H)，7.14(d，J＝8.00 Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.68(d，J＝7.60Hz，1H)，6.09(d，J＝6.40Hz，1H)，4.30(q，J＝7.20Hz，2H)， 3.91(s，1H)，3.82(d，J＝9.20Hz，2H)，3.22(t，J＝11.60Hz，2H)，2.98-3.02(m，3H)，2.52-2.55(m， 1H)，1.81-1.83(m，1H)，1.67-1.70(m，4H)，1.41-1.44(m，3H)，1.32(t，J＝7.20Hz，3H)，0.84(t，J＝ 7.20Hz，3H)，0.68(t，J＝7.60Hz，3H).
实施例1336非对映异构体2：LC-MS分析计算值C25H35F3N4O3 496.2，实测值[M+H]497.2， Tr＝1.75min(方法R).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，2H)，7.35(s，1H)，7.22(s，1H)， 6.84(s，1H)，6.71(s，1H)，6.01(s，1H)，4.29(q，J＝6.80Hz，2H)，3.83(d，J＝9.20Hz，2H)，3.20- 3.26(m，2H)，3.01-3.11(m，3H)，2.54-2.58(m，1H)，1.69-1.76(m，5H)，1.48-1.52(m，3H)，1.32(t，J ＝7.20Hz，3H)，0.84(t，J＝6.80Hz，3H)，0.72(t，J＝7.60Hz，3H).
实施例1337
(R)-4-(1-(1，2，4-噁二唑-5-基)丁-2-基)-N2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N1-乙基-N1-(四氢-2H-吡喃- 4-基)苯-1，2-二胺
1337A.(R)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃- 4-基)氨基)苯基)戊酰胺
向实施例1332(100mg，0.226mmol)在THF(1mL)中的搅拌溶液中加入DMF-DMA(0.061 mL，0.453mmol)并加热至90℃达2h。然后冷却反应混合物至室温并减压浓缩以得到1337A(褐 色粘状物，90mg，0.167mmol，73.6％产率)。LC-MS分析计算值C27H40N6O3 496.3，实测值[M+H] 497.2，Tr＝2.49min(方法BB).
实施例1337.(R)-4-(1-(1，2，4-噁二唑-5-基)丁-2-基)-N2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N1-乙基-N1-(四 氢-2H-吡喃-4-基)苯-1，2-二胺
向1337A(45mg，0.091mmol)在乙醇(1mL)中的搅拌溶液中加入羟基胺盐酸盐(12.59mg， 0.181mmol)并加热至90℃达4h。然后冷却反应混合物至室温并减压浓缩以得到粗物质，将其通 过制备HPLC纯化以得到实施例1337(8.3mg，0.017mmol，19.04％产率)。LC-MS分析计算值 C25H34N6O3 466.2，实测值[M+H]467.2，Tr＝2.24min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.77(s，1H)，8.38(s，2H)，7.30(s，1H)，7.09(d，J＝8.00Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.67(d，J＝8.00Hz， 1H)，4.31(q，J＝7.20Hz，2H)，3.80(d，J＝8.80Hz，2H)，3.14-3.30(m，4H)，2.95-2.97(m，4H)，1.58- 1.66(m，4H)，1.41-1.43(m，2H)，1.33(t，J＝6.80Hz，3H)，0.72-0.81(m，6H).
实施例1338
(R)-4-(1-(4H-1，2，4-三唑-3-基)丁-2-基)-N2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N1-乙基-N1-(四氢-2H-吡喃- 4-基)苯-1，2-二胺
向1337A(50mg，0.101mmol)在AcOH(0.5mL)中的搅拌溶液中加入水合肼(9.87μl，0.201 mmol)并加热至90℃达2h。然后冷却反应混合物至室温，减压浓缩以得到残留物。将残留物溶 于DCM(25mL)，并用10％碳酸氢钠溶液(2×25mL)，接着用盐水溶液(2×25mL)洗涤。有机 层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗物质，将其通过制备HPLC纯化以得到实施例1338 (14.5mg，0.031mmol，30.6％产率)。LC-MS分析计算值C25H35N7O2.465.2，实测值[M+H]466.2，Tr＝1.91min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，2H)，7.92(s，1H)，7.28(s，1H)，7.08 (d，J＝8.00Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.65(d，J＝8.00Hz，1H)，4.31(q，J＝7.20Hz，2H)，3.80(d，J＝ 8.80Hz，2H)，3.17-3.23(m，4H)，2.88-2.93(m，4H)，1.58-1.67(m，2H)，1.42-1.52(m，2H)，1.38-1.41 (m，2H)，1.31-1.36(m，3H)，0.80(t，J＝7.20Hz，3H)，0.69(t，J＝7.60Hz，3H).
实施例1339
(R)-4-(1-(1H-四唑-5-基)丁-2-基)-N2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N1-乙基-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基) 苯-1，2-二胺
向实施例1333(80mg，0.189mmol)在DME(1mL)中的搅拌溶液中加入叠氮基三甲基硅烷 (0.100mL，0.756mmol)，然后加入二丁基氧化锡(11.75mg，0.047mmol)，然后密封管并加热至 110℃达16h。然后冷却反应混合物至室温并减压浓缩以得到粗物质，将其通过制备HPLC纯化 以得到实施例1339(29mg，0.062mmol，32.6％产率)。LC-MS分析计算值C24H34N8O2466.2，实测 值[M+H]467.3，Tr＝1.62min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，2H)，7.30(s，1H)， 7.07(d，J＝8.00Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.61(d，J＝7.20Hz，1H)，4.32(q，J＝6.80Hz，2H)，3.80(d，J ＝8.40Hz，2H)，3.07-3.21(m，4H)，2.85-2.96(m，4H)，1.58-1.66(m，4H)，1.24-1.44(m，5H)，0.79(t， J＝7.20Hz，3H)，0.72(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1340
(R)-N-(2-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-甲氧基丙基)-3，5- 二甲基异噁唑-4-磺酰胺
1340A.(R)-(2-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-甲氧基丙基) 氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
向3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸(实施例 349对映异构体1)(500mg，1.143mmol)在甲苯(8mL)中的搅拌溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(0.370 mL，1.714mmol)和TEA(0.271mL，1.943mmol)，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(0.819.mL， 5.71mmol)并在115℃加热混合物12h。用水(1mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)稀释， 用饱和盐水溶液(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩以得到粗物质，将其通 过快速硅胶柱色谱纯化以得到1340A(淡黄色油状物，800mg，1.447mmol，90％)。LC-MS分析计算 值C30H44N4O4Si 552.3，实测值[M+H]553.2，Tr＝3.939min(方法U).
1340B.(R)-4-((5-(1-氨基-3-甲氧基丙-2-基)-2-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)氨基)苄 腈
向1340A(400mg，0.724mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入TBAF(2.171mL，2.171 mmol)并室温搅拌12h。然后用饱和氯化铵溶液(50mL)接着用水(100mL)淬灭反应混合物，并用 乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到产物(淡黄色油状物， 290mg，0.710mmol，98％)。LC-MS分析计算值C24H32N4O2 408.3，实测值[M+H]409.2，Tr＝1.928 min(方法U).
实施例1340.(R)-N-(2-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-3-甲氧 基丙基)-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺
向1340B(40mg，0.098mmol)在DCM(1mL)和吡啶(1mL)中的搅拌溶液中加入3，5-二甲基 异噁唑磺酰氯(57.5mg，0.294mmol)，并室温搅拌12h。减压浓缩反应混合物以得到残留物，将 其通过制备LCMS纯化，以得到实施例1340(淡黄色固体，0.23mg，0.385μmol，0.393％产率)。LC- MS分析计算值C29H37N5O5S 567.252，实测值[M+H]568.3，Tr＝2.355min(方法O).1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.19-7.24(m，4H)，6.84(dd，J＝2.00，8.2Hz，1H)，3.88- 3.91(m，2H)，3.54-3.56(m，2H)，3.33-3.39(m，3H)，3.18-3.25(m，2H)，3.01-3.09(m，6H)，2.58(s， 3H)，2.25(s，3H)，1.73-1.75(m，2H)，1.55-1.58(m，2H)，0.93(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1341-1344
按照合成实施例1340所述的程序使用1340B和相应的磺酰基卤化物制备实施例1341-1344。
实施例1345
(对映异构体1)
(S)-4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-2-甲基己-2-醇
1345A.(S)-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)戊酸甲酯
在室温下向455E(0.500g，1.495mmol)在乙腈(15mL)中的搅拌溶液中加入BOC2O(0.382 mL，1.644mmol)。然后加热反应混合物至80℃并搅拌16h。然后冷却反应混合物至室温并减压浓 缩以得到粗物质，将其通过硅胶快速色谱纯化以得到1345A(浅黄色液体，0.35g，0.805mmol，54％ 产率)。LC-MS分析计算值C24H38N2O5 434.3，实测值[M+H]435.2.Tr＝3.06min(方法BB).
1345B.(S)-(2-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-羟基-5-甲基己-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁 酯
在0℃经5min向1345A(0.300g，0.690mmol)在THF(2.0mL)中的搅拌溶液中滴加甲基氯化 镁(2.071mL，2.071mmol)。然后使反应混合物温热至室温并搅拌1h。用饱和NH4Cl水溶液(5 mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤合并的有机层，经无水硫 酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到1345B(灰白色半固体，0.285g，0.656mmol，95％产率)。LC-MS 分析计算值C25H42N2O4 434.3，实测值[M+H]435.4，Tr＝2.55min(方法BB).
1345C.(S)-N1-乙基-4-(5-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)氧基)己-3-基)-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基) 苯-1，2-二胺
在0℃在氮气氛下向1345B(0.200g，0.460mmol)在干燥DCM(3.0mL)中的搅拌溶液中加入 2，6-二甲基吡啶(0.161mL，1.381mmol)、TMS-OTf(0.249mL，1.381mmol)。室温搅拌反应混合 物30分钟。然后用乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。分离有 机层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得 到粗残留物。残留物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂)以得到1345C(褐色半 固体，0.085g，0.209mmol，45.4％产率)。LC-MS分析计算值C23H42N2O2Si 406.3，实测值[M+H] 407.4，Tr＝3.26min(方法BB).
1345D.(S)-N2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N1-乙基-4-(5-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)氧基)己-3-基)- N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯-1，2-二胺
用氩气净化1345C(100mg，0.246mmol)、5-溴-2-乙氧基嘧啶(0.060g，0.295mmol)、碳酸 铯(0.120g，0.369mmol)的干燥二氧杂环己烷(2.0mL)混合物15分钟。然后加入4，5-双(二苯基膦 基)-9，9-二甲基氧杂蒽(0.014g，0.025mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(7.07mg，0.012mmol)，接着 用氩气净化10分钟。密封反应混合物并在110℃预热油浴上搅拌3h。冷却反应混合物至室温并减 压浓缩以得到残留物。用乙酸乙酯(2×15mL)稀释残留物，用水(1×5mL)和盐水(5mL)洗涤。 合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗残留物。残留物通过硅胶快速色谱纯化 (乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂)以得到1345D(褐色半固体，0.080g，0.151mmol，62％产率)。LC-MS 分析计算值C29H48N4O3Si 528.4，实测值[M+H]457.3，对于母体脱甲烷基化产物，Tr＝0.99min (方法BC).
实施例1345对映异构体1.(S)-4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)苯基)-2-甲基己-2-醇
在0℃在氮气氛下向1345D(0.075g，0.142mmol)在干燥THF(1.0mL)中的搅拌溶液中加入 TBAF(0.425mL，0.425mmol)。室温搅拌反应1h。然后减压浓缩反应混合物以得到粗残留物。用 乙酸乙酯(10mL)稀释粗物质，用水(5mL)洗涤。分离有机层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水 层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗产物。粗物质通过制备LCMS纯 化以得到实施例1345(灰白色固体，30.5mg 0.065mmol，46.2％)。LC-MS分析计算值C26H40N4O3 456.3，实测值[M+H]457.3，Tr＝2.45min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，2H)， 7.29(s，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，4.32-4.26(m，2H)，3.90 (br s，1H)，3.79-3.65(m，2H)，3.21-3.15(m，2H)，3.10-2.90(m，4H)，1.80-1.60(m，4H)，1.50- 1.40(m，3H)，1.35-1.30(m，3H)，0.93-0.90(m，6H)，0.81(t，J＝7.20Hz，3H)，0.67(t，J＝7.20Hz， 3H).
实施例1346
(R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-N-(噁唑-2-基) 戊酰胺
在室温下向实施例498(0.070g，0.158mmol)在干燥DMF(1.0mL)中的搅拌溶液中加入噁 唑-2-胺(0.020g，0.237mmol)、HATU(0.090g，0.237mmol)，然后加入TEA(0.066mL，0.475 mmol)。加热反应混合物至80℃并搅拌20h。然后用乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合物并用水(5 mL)洗涤。分离有机层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过 滤并减压蒸发以得到粗残留物。粗物质通过制备LCMS纯化以得到实施例1346(灰白色固体，14.3 mg 0.026mmol，16.7％)。LC-MS分析计算值C27H36N6O4 508.3，实测值[M+H1509.3，Tr＝2.05min (方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，8.43(s，2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.31(s，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.81(s，1H)，6.67-6.65(m，1H)，4.32-4.26(m， 2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.21-3.15(m，2H)，3.10-2.90(m，4H)，2.55-2.40(m，2H)，1.60-1.50 (m，3H)，1.45-1.30(m，3H)，1.29-1.20(m，3H)，0.82(t，J＝7.20Hz，3H)，0.67(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1347
(非对映异构体的混合物)
4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-1，1，1-三氟己-2-醇
1347A.1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-苯基哌啶
在含有于NMP(30mL)中的4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.0g，13.64mmol)、4-苯基哌啶(2.64g， 16.36mmol)的圆底烧瓶中加入DIPEA(7.15mL，40.9mmol)。在135℃加热反应混合物2h。冷却 反应混合物至室温并用水(50mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合 并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗物质，将其通过硅胶快速色谱纯化以 得到1347A(橙色固体，4.5g，12.46mmol，91％产率)。LC-MS分析计算值C17H17BrN2O2 360.1，实 测值[M+H]361.2，Tr＝2.82min(方法BB).
1347B.1-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-4-苯基哌啶
用氩气净化1347A(4.8g，13.29mmol)、双(新戊基乙二醇)二硼(4.50g，19.93mmol)、乙酸 钾(3.91g，39.9mmol)在干燥DMSO(50mL)中的搅拌溶液10min。向其中加入PdCl2 (dppf)·CH2Cl2加合物(0.543g，0.664mmol)并用氩气净化另外5min。然后在80℃加热反应混合物 3h。冷却反应混合物至室温并用水(50mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层。用盐水(50 mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗物质，将其通过硅胶快速 色谱纯化以得到1347B(橙色固体，4.5g，11.41mmol，86％产率)。LC-MS分析计算值C22H27BN2O4 394.2，实测值[M+H]327.2对于母体硼酸，Tr＝2.30min.(方法BB).
1347C.3-(3-硝基-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
用氩气净化在可密封的管中的于1，4-二氧杂环己烷(30.0mL)中的1347B(3.0g，7.61 mmol)、(E)-戊-2-烯酸甲酯(2.83mL，22.83mmol)和1M氢氧化钠溶液(6.85mL，6.85mmol)达10 min。然后加入氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.044g，0.114mmol)并用氩气净化另外10min。然 后在50℃加热反应混合物2h。冷却反应混合物至室温并用乙酸(0.392mL，6.85mmol)淬灭并将 其搅拌另外5分钟。在乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)之间分配反应混合物。用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗物质， 将其通过硅胶快速色谱纯化以得到外消旋体1347C(浅黄色液体，4.0g，10.09mmol，100％产率)。 LC-MS分析计算值C23H28N2O4 396.2，实测值[M+H]397.2，Tr＝3.23min(方法BB).
1347D.3-(3-氨基-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
在氮气流下向在可密封的氢气搅拌瓶中的1347C(4.0g，10.09mmol)、10％Pd/C(0.400g， 0.376mmol)中装入干燥乙酸乙酯(60.0mL)。接着抽空所得混合物然后用氮气净化三次，然后加 压烧瓶至40psi氢气氛并室温搅拌4h。通过垫过滤反应混合物，然后用乙酸乙酯(10 mL)彻底冲洗。减压浓缩合并滤液以得到橙色半固体，通过硅胶快速色谱纯化以得到外消旋体 1347D(浅黄色固体，3.7g，4.6mmol，90％产率)。LC-MS分析计算值C23H30N2O2 366.2，实测值 [M+H]367.2，Tr＝4.02min(方法BB).
手性分离1347D外消旋体(方法CK)得到1347D对映异构体1，Tr＝5.65min(方法CK)和 1347D对映异构体2，Tr＝6.84min(方法CK).
1347D对映异构体1：(浅黄色固体，1.0g，2.73mmol，54.1％产率).LC-MS分析计算值 C23H30N2O2 366.2，实测值[M+H1367.4，Tr＝2.75min(方法BB).
1347D对映异构体2：(浅黄色固体，0.7g，1.91mmol，38％产率).LC-MS分析计算值C23H30N2O2 366.2，实测值[M+H]367.4，Tr＝2.74min(方法BB).
1347E.3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
在室温下向1347D对映异构体1(1.0g，2.73mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中加入 BOC2O(0.697mL，3.00mmol)。加热反应混合物至80℃并搅拌16h。然后冷却反应混合物至室 温并减压浓缩以得到粗物质，将其通过硅胶快速色谱纯化以得到1347E(灰白色固体，1.05g，2.25 mmol，82％产率)。LC-MS分析计算值C28H38N2O4 466.3，实测值[M+H]467.2，Tr＝3.64min(方法 BB).
1347F.(5-(1-羟基戊-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向1347E(0.700g，1.500mmol)在干燥THF(3.0mL)中的搅拌溶液中加入1M氢化铝 锂(2.250mL，2.250mmol)的THF溶液并室温搅拌1h。然后用冰冷水(5mL)淬灭反应，并用乙酸 乙酯(10mL)稀释。分离有机层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层， 经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到1347F(灰白色半固体，0.625g，1.42mmol，95％产率)。 LC-MS分析计算值C27H38N2O3 438.2，实测值[M+H]439.2，Tr＝4.29min(方法U).
1347G.(5-(1-氧代戊-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向1347F(0.620g，1.414mmol)在干燥DCM(12.0mL)中的搅拌溶液中加入Dess- Martin过碘烷(0.899g，2.12mmol)并室温搅拌1h。然后用DCM(30mL)稀释反应混合物并用饱和 过硫酸钠(10mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)溶液洗涤。分离有机层并用DCM(2×30mL)萃取水 层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗物质，将其通过硅 胶快速色谱纯化以得到1347G(灰白色固体，0.455g，1.042mmol，73％产率)。LC-MS分析计算值 C27H36N2O3 436.3实测值[M+H]437.2，Tr＝3.55min(方法BB).
1347H.(2-(4-苯基哌啶-1-基)-5-(6，6，6-三氟-5-羟基己-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(非对映异 构体混合物)
向1347G(0.300g，0.687mmol)在干燥THF(3.0mL)中的搅拌溶液中加入四丁基氟化铵 (0.069mL，0.069mmol)并室温搅拌5分钟。向其中加入(三氟甲基)三甲基硅烷(0.165mL，1.065 mmol)，并室温搅拌2h。向其中加入反应混合物HCl(1.5N，3mL)并室温搅拌1h。然后用DCM (10mL)稀释溶液。分离有机层并用DCM(2×10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无 水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗物质，将其通过硅胶快速色谱纯化以得到1347H(0.285 g，0.296mmol，82％产率).LC-MS分析计算值C28H37F3N2O3 506.3，实测值[M+H]507.2，Tr＝1.50 min(方法BA).
1347I.4-(3-氨基-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-1，1，1-三氟己-2-醇(非对映异构体混合物)
在0℃向1347H(0.280g，0.553mmol)在干燥二氧杂环己烷(1.5mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl/二氧杂环己烷(0.207mL，0.829mmol)，并在室温下将其搅拌3h。将反应混合物加入至冰冷 的饱和碳酸氢钠溶液(10mL)。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经 无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗物质，将其通过硅胶快速色谱纯化以得到1347I(0.165 g，0.406mmol，74％产率)。LC-MS分析计算值C23H29F3N2O 406.2，实测值[M+H]407.3，Tr＝1.28 min(方法BA).
实施例1347非对映异构体1和非对映异构体2.4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(4-苯基 哌啶-1-基)苯基)-1，1，1-三氟己-2-醇(非对映异构体混合物)
在密封管中向1347I(0.070g，0.172mmol)的1，4-二氧杂环己烷(15mL)溶液中加入5-溴-2-乙 氧基嘧啶(0.042g，0.207mmol)、碳酸铯(0.084g，0.258mmol)。接着用氩气净化10min，然后加 入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(9.96mg，0.017mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(4.95mg， 8.61μmol)。用氩气再次净化另外5min。加热反应混合物至110℃达3h。使反应混合物冷却至室 温并减压浓缩以得到褐色残留物。残留物通过硅胶快速色谱，使用乙酸乙酯/石油醚(0-30％)作为 洗脱剂纯化以得到实施例1347非对映异构体混合物(褐色半固体，70mg，3.40mmol，79％产率)。 LC-MS分析计算值C29H35F3N4O2 528.3，实测值[M+H]529.4，Tr＝4.32min(方法N).1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，2H)，7.44(s，1H)，7.30-7.28(m，2H)，7.26-7.16(m，3H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝1.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.09(d，J＝7.2Hz，1H)，4.30(q， J＝7.2Hz，2H)，3.20-3.16(m，2H)，2.68-2.55(m，5H)，1.74-1.68(m，4H)，1.59-1.54(m，4H)， 1.33(t，J＝7.20Hz，3H)，0.75(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1348
(非对映异构体3和非对映异构体4)
4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-1，1，1-三氟己-2-醇
按照合成实施例1347非对映异构体混合物所述的程序从1347D对映异构体2制备实施例 1348。
实施例1348非对映异构体3：(灰白色固体，9.5mg 0.018mmol，20.67％产率).LC-MS分析计 算值C29H35F3N4O2528.27，实测值[M+H]529.3，Tr＝2.98min.(方法O).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.23(s，2H)，7.42(s，1H)，7.30-7.28(m，2H)，7.27-7.16(m，3H)，7.02(d，J＝8.0Hz， 1H)，6.80(d，J＝1.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.09(d，J＝7.2Hz，1H)，4.30(q，J＝7.2 Hz，2H)，3.20-3.17(m，2H)，2.68-2.55(m，5H)，1.74-1.62(m，4H)，1.58-1.53(m，4H)，1.33(t，J ＝6.80Hz，3H)，0.72(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1348非对映异构体4：(灰白色固体，3.5mg 0.0063mmol，7.3％产率).LC-MS分析计 算值C29H35F3N4O2528.27，实测值[M+H]529.3，Tr＝3.01min.(方法O).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.25(s，2H)，7.41(s，1H)，7.30-7.28(m，2H)，7.27-7.17(m，3H)，7.04(d，J＝8.0Hz， 1H)，6.80(d，J＝1.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.10(br.s，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz， 2H)，3.21-3.18(m，2H)，2.68-2.55(m，4H)，1.82-1.79(m，4H)，1.74-1.45(m，4H)，1.32(t，J＝ 6.80Hz，3H)，0.72(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1349
(对映异构体2)
4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-2-甲基己-2-醇
1349A.3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
在室温下向1347D对映异构体2(0.7g，1.91mmol)在乙腈(15mL)中的搅拌溶液中加入 BOC2O(0.488mL.2.101mmol)。加热反应混合物至80℃并搅拌16h。然后冷却反应混合物至室 温并减压浓缩以得到粗物质，将其通过硅胶快速色谱纯化以得到1349A(灰白色固体，0.75g，1.607 mmol，84％产率)。LC-MS分析计算值C28H38N2O4466.3，实测值[M+H]467.2，Tr＝3.64min(方法 BB).
1349B.(5-(5-羟基-5-甲基己-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
经5min在0℃向1349A(0.150g，0.321mmol)在干燥THF(2.0mL)中的搅拌溶液中滴加甲基 氯化镁(0.32mL，0.964mmol)。然后室温搅拌反应混合物1h。用饱和NH4Cl水溶液(2.5mL)淬灭 反应混合物并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干 燥，过滤并减压浓缩以得到1349B(灰白色半固体，0.130g，0.279mmol，87％产率)。LC-MS分析计 算值C29H42N2O3466.3，实测值[M+H]467.2，Tr＝2.09min(方法N).
1349C.5-(5-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)氧基)己-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺
在0℃在氮气氛下向1349B(0.125g，0.268mmol)在干燥DCM(3.0mL)中的搅拌溶液中加入 2，6-二甲基吡啶(0.094mL，0.804mmol)、TMS-OTf(0.145mL，0.84mmol)。室温搅拌反应混合 物30分钟。然后用乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。分离有 机层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得 到粗残留物，将其通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂)以得到1349C(褐色半固 体，0.090g，0.205mmol，77％产率)。LC-MS分析计算值C27H42N2OSi 438.3实测值[M+H]439.4，Tr＝3.67min(方法BB).
1349D.2-乙氧基-N-(5-(5-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)氧基)己-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)苯基) 嘧啶-5-胺
用氩气净化1349C(0.090g，0.205mmol)、5-溴-2-乙氧基嘧啶(0.050g，0.246mmol)、碳酸 铯(0.100g，0.308mmol)的干燥二氧杂环己烷(2.0mL)混合物15分钟，然后加入4，5-双(二苯基膦 基)-9，9-二甲基氧杂蒽(0.012g，0.021mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(5.90mg，0.0102mmol)并用氩 气净化另外10分钟。密封反应混合物并在110℃预热油浴上搅拌3h。冷却反应混合物至室温并 减压浓缩以得到残留物。用乙酸乙酯(15mL)稀释残留物，用水(1×5mL)和盐水(5mL)洗涤。合 并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗残留物，将其通过硅胶快速色谱纯化 (乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂)以得到1349D(褐色半固体，0.075g，0.134mmol，65％产率)。LC- MS分析计算值C33H48N4O2Si 560.4，实测值[M+H]561.2，Tr＝4.26min(方法BB).
实施例1349. 4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-2-甲基己-2-醇
在0℃在氮气氛下向1349D(0.070g，0.125mmol)在干燥THF(1.0mL)中的搅拌溶液中加入 TBAF(0.374mL，0.374mmol)。室温搅拌反应混合物1h。然后减压浓缩反应混合物以得到粗残留 物。用乙酸乙酯(10mL)稀释残留物，用水(5mL)洗涤。分离有机层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃 取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗产物，将其通过制备LCMS 纯化以得到实施例1349(灰白色固体，30.0mg 0.060mmol，48.2％)。LC-MS分析计算值C30H40N4O2 488.3，实测值[M+H]489.3，Tr＝2.94min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，2H)， 7.39(s，1H)，7.29-7.27(m，2H)，7.19-7.16(m，3H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80-6.70(s，2H)， 4.32-4.26(m，2H)，3.17-3.15(m，2H)，2.60-2.55(m，2H)，2.50-2.40(m，3H)，1.75-1.50(m， 7H)，1.45-1.31(m，4H)，0.96(m，6H)，0.69(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1350
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基丁酸
1350A.4-甲氧基-3-(3-硝基-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)丁酸乙酯
按照合成33D所述的程序使用1347B和256D制备1350A。LC-MS分析计算值C24H30N2O5426.2，实测值[M+H]427.2，Tr＝2.73min.(方法BB).
1350B.3-(3-氨基-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照合成33E所述的程序使用1350A制备1350B。LC-MS分析计算值C24H32N2O3396.2，实测 值[M+H]397.1，Tr＝1.66min.(方法AY).
手性分离1350B外消旋体(方法CL)得到作为单一对映异构体的1350B对映异构体1和1350B 对映异构体2。对映异构体1，Tr＝5.1min(方法CL)和对映异构体2，Tr＝6.01min(方法CL).
1350B对映异构体1：C24H32N2O3396.2，实测值[M+H]397.4，Tr＝2.65min.(方法BB).
1350B对映异构体2：C24H32N2O3396.2，实测值[M+H]397.4，Tr＝3.91min.(方法BB).
1350C.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照合成33F所述的程序使用1350B对映异构体1和4-溴苄腈制备1350C。LC-MS分析计算 值C31H35N3O3497.2，实测值[M+H]498.2，Tr＝4.28min(方法U).
实施例1350对映异构体1.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基丁 酸
按照合成实施例41对映异构体1所述的程序使用1350C制备实施例1350对映异构体1。 LC-MS分析计算值C29H31N3O3469.2，实测值[M+H]470.2，Tr＝2.07min(方法O).1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.53-7.55(m，2H)，7.30(m，2H)，7.27(m，3H)，7.11(s，1H)，6.97- 7.05(m，4H)，3.89(s，2H)，3.16-3.25(m，7H)，2.62-2.68(m，4H)，1.62-1.72(m4H).
实施例1350对映异构体2.3-(3-((4-氰基苯基)氨基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基丁 酸
按照合成实施例1350对映异构体1所述的程序使用1350B对映异构体2和4-溴苄腈制备实施 例1350对映异构体2。LC-MS分析计算值C29H31N3O3469.2，实测值[M+H]470.2，Tr＝2.07min(方 法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，7.53-7.55(m，2H)，7.30(m，2H)，7.28(m，3H)， 7.11(s，2H)，6.98-7.06(m，3H)，3.89(s，2H)，3.16-3.22(m，7H)，2.62-2.68(m，4H)，1.63-1.69 (m，4H).
实施例1351-1353
(对映异构体1)
按照合成实施例1350对映异构体1所述的程序使用1350B对映异构体1和相应的芳基卤 化物制备实施例1351-1353。
实施例1354-1356
(对映异构体2)
按照合成实施例1350对映异构体1所述的程序使用1350B对映异构体2和相应的芳基卤 化物制备实施例1354-1356。
实施例1357
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基丁酸
1357A.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
按照合成18A所述的程序使用1350B对映异构体1和4-氯-2-氟-1-异氰酸根合苯制备1357A。 LC-MS分析计算值C31H35ClFN3O4567.2，实测值[M+H]568.2，Tr＝1.80min(方法AY).
实施例1357对映异构体1.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧 基丁酸
按照合成实施例41对映异构体1所述的程序使用1357A制备实施例1357对映异构体1。LC- MS分析计算值C29H31ClFN3O4539.2，实测值[M+H]540.2，Tr＝2.16min(方法O).1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.46(s，1H)，8.13-8.17(m，1H)，7.89(m，1H)，7.47(m，1H)，7.31- 7.36(m，4H)，7.19-7.23(m，2H)，7.11(m，1H)，6.90(m，1H)，3.89(s，2H)，3.39-3.42(m，2H)，3.22 (s，3H)，3.07(m，2H)，2.62-2.74(m，4H)，2.01-2.04(m，2H)，1.85(m，2H).
实施例1357对映异构体2.3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧 基丁酸
按照合成实施例1357对映异构体1所述的程序使用1350B对映异构体2和4-氯-2-氟-1-异氰酸 根合苯制备实施例1357对映异构体2。LC-MS分析计算值C29H31ClFN3O4539.2，实测值[M+H] 540.2，Tr＝2.15min.(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.46(s，1H)，8.12- 8.17(m，1H)，7.89(m，1H)，7.46(m，1H)，7.31-7.34(m，4H)，7.21-7.23(m，2H)，7.11(m，1H)， 6.90(m，1H)，3.89(s，2H)，3.37-3.42(m，2H)，3.22(m，3H)，3.06(m，2H)，2.62-2.77(m，4H)，2.01 -2.06(m，2H)，1.85-1.87(m，2H).
实施例1358
(对映异构体-1)
(S)-3-(4-(2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)-3-((4-氰基苯基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
1358A.4-(4-溴-2-硝基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪
在0℃向3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(1.6g，11.84mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中加 入叔丁醇钾(2.66g，23.68mmol)并室温搅拌30分钟。然后加入于THF(1mL)中的4-溴-1-氟-2-硝基 苯(2.60g，11.84mmol)并在0℃搅拌1h。用冰水(10mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗物质，将其通过硅胶快速色谱纯化以 得到1358A(褐色粘状物，0.95g，2.154mmol，18.20％产率)。LC-MS分析计算值C14H11BrN2O3 334.00，实测值[M+H]335.2，Tr＝2.43min(方法BB).
1358B.4-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并 [b][1，4]噁嗪
按照合成74D所述的程序使用1358A制备1358B。LC-MS分析计算值C19H21BN2O5365.2，实 测值[M+H]301.2(母体硼酸)，Tr＝2.17min(方法BB).
1358C.(S)-3-(4-(2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74E所述的程序使用1358B和(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘制备1358C。 LC-MS分析计算值C20H22N2O6386.2，实测值[M+H]387.2，Tr＝3.01min(方法U).
1358D.(S)-3-(3-氨基-4-(2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74F所述的程序从1358C制备1358D对映异构体混合物。LC-MS分析计算值C20H24N2O4356.2，实测值[M+H]357.2，Tr＝2.1min(方法BB).
手性分离1358D对映异构体混合物(97∶2)得到1358D对映异构体1 Tr＝4.13min，1358D对 映异构体2 Tr＝7.34min(方法DW).
1358D对映异构体1：LC-MS分析计算值C20H24N2O4356.17，实测值[M+H]357.2，Tr＝2.11 min(方法BB).
实施例1358.(S)-3-(4-(2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)-3-((4-氰基苯基)氨基)苯基)-4-甲氧基 丁酸
按照合成实施例843所述的程序使用1358D对映异构体1和4-溴苄腈制备实施例1358。 LC-MS分析计算值C26H25N3O4443.2，实测值[M+H]444.18，Tr＝1.596min(方法O).1HNMR (400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，7.50(d，J＝8.00Hz，2H)，7.22-7.27(m，2H)，6.99-7.05(m， 3H)，6.73-6.74(m，1H)，6.58-6.61(m，2H)，6.31-6.33(m，1H)，4.19-4.21(m，2H)，3.45-3.55(m，4H)， 3.25-3.30(m，4H)，2.66-2.71(m，1H)，2.51-2.54(m，1H).
实施例1359
(对映异构体-2)
(R)-3-(4-(2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)-3-((4-氰基苯基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁酸
1359A.(R)-3-(4-(2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74E所述的程序使用1358B和(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘制备1359A。 LC-MS分析计算值C20H22N2O6386.2，实测值[M+H]387.2，Tr＝2.16min(方法BB).
1359B.(R)-3-(3-氨基-4-(2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
按照合成74F所述的程序使用1359A制备1359B对映异构体混合物。LC-MS分析计算值 C20H24N2O4356.2，实测值[M+H]357.2，Tr＝2.12min(方法BB).
手性分离1359B对映异构体混合物(4∶95)得到1359B对映异构体1 Tr＝4.13min，1359B对 映异构体2 Tr＝7.34min(方法DW).
1359B对映异构体2：LC-MS分析计算值C20H24N2O4356.2，实测值[M+H]357.2，Tr＝2.11 min(方法BB).
实施例1359.(R)-3-(4-(2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)-3-((4-氰基苯基)氨基)苯基)-4-甲氧基 丁酸
按照合成实施例843所述的程序使用1359B对映异构体2和4-溴苄腈制备实施例1359。 LC-MS分析计算值C26H25N3O4443.2，实测值[M+H]444.18，Tr＝1.594min(方法O).1HNMR (400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，7.50(d，J＝8.80Hz，2H)，7.05-7.27(m，2H)，6.99-7.03(m， 3H)，6.72-6.75(m，1H)，6.58-6.61(m，2H)，6.31-6.33(m，1H)，4.19-4.21(m，2H)，3.44-3.50(m，4H)， 3.25-3.30(m，4H)，2.65-2.71(m，1H)(注：1H埋在溶剂峰下)
实施例1360
(S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(3-(4-氟苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯基)戊酸 (内型异构体)
1360A.3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁酯
在-78℃向3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.0g，4.44mmol)在四氢呋喃(10 mL)中的搅拌溶液中加入LDA(3.33mL，6.66mmol)并在该温度搅拌30min。然后加入于四氢呋喃 (5mL)中的N，N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺(1.586g，4.44mmol)并搅拌1h。温热反应混合物至室温 并搅拌2h。用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用盐水 溶液(50mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗物质，将其通过硅胶快速色 谱纯化以得到1360A(褐色油状物，1g，2.80mmol，63.0％产率)。LC-MS分析计算值C13H18F3NO5S 357.1，实测值[M+H]358.08，Tr＝2.41min(方法BB).
1360B.3-(4-氟苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯
在室温下向1360A(1.6g，4.48mmol)在二甲氧基乙烷(0.5mL)和水(0.5mL)的搅拌溶液中 加入4-氟苯基硼酸(0.522g，3.73mmol)、碳酸钠(0.593g，5.60mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.431 g，0.373mmol)。用氮气净化反应混合物15min并在100℃搅拌4h。用水(100mL)稀释反应混 合物并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗物质，将其通过硅 胶快速色谱纯化以得到1360B(无色液体，1.0g，3.19mmol，85％产率)。LC-MS分析计算值 C18H22FNO2303.2，实测值[M+H]248，对于母体氨基甲酸，Tr＝3.44min(方法BB).
1360C.3-(4-氟苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯.HCl
向1360B(1g，3.30mmol)在二氧杂环己烷(2mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl/二氧杂环己 烷(4mL，16.00mmol)并室温搅拌16h。减压浓缩反应混合物以得到粗物质，将其用乙酸乙酯(5 mL)研磨以得到1360C(白色固体，0.58g，2.395mmol，72.7％产率)。LC-MS分析计算值C13H14FN 203.1，实测值[M+H]204.1，Tr＝1.12min(方法BB).
1360D.3-(4-氟苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷.HCl
向1360B(480mg，2.002mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C(150mg，0.070 mmol)，并在15psi氢气压下在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合物并通过 床过滤，用乙酸乙酯(10mL)洗涤床。减压浓缩合并的滤液以得到1360D(白 色固体，350mg，1.404mmol，70.1％产率)。LC-MS分析计算值C13H16FN 205.1，实测值[M+H] 206.1，Tr＝1.11min(方法BB).1H 2D NOESY确认1360D为内型异构体。
1360E.8-(4-溴-2-硝基苯基)-3-(4-氟苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
按照合成843B所述的程序使用1360D和4-溴-1-氟-2-硝基苯制备1360E。LC-MS分析计算值 C19H18BrFN2O2，404.1，实测值[M+H]405.05，Tr＝2.93min(方法U).
1360F.8-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基苯基)-3-(4-氟苯基)-8-氮杂双 环[3.2.1]辛烷
按照合成843C所述的程序使用1360E制备1360F。LC-MS分析计算值C24H28BFN2O4438.2， 实测值[M+H]371.3对于母体硼酸，Tr＝2.43min(方法BB).
1360G.(S)-3-(4-(3-(4-氟苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
按照合成843E所述的程序使用1360F、(E)-戊-2-烯酸甲酯和(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)- 1，1′-联萘制备1360G。LC-MS分析计算值C25H29FN2O4，440.2，实测值[M+H]441.2，Tr＝3.33min (方法BB).
1360H.(S)-3-(3-氨基-4-(3-(4-氟苯基)-8-氦杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯基)戊酸甲酯
按照合成843F所述的程序使用1360G制备1360H。LC-MS分析计算值C25H31FN2O2，410.23， 实测值[M+H]411.23，Tr＝2.85min(方法BB).
手性分离1360H对映异构体混合物(95∶5)得到1360H对映异构体1 Tr＝2.77min，1360H对 映异构体2 Tr＝3.08min(方法DZ).
1360H对映异构体1：LC-MS分析计算值C25H31FN2O2，410.2，实测值[M+H]411.2，Tr＝4.07 min(方法U).
1360I.(S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(3-(4-氟苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯基) 戊酸甲酯
按照合成843G所述的程序使用1360H对映异构体1和5-溴-2-乙氧基嘧啶制备1360I。LC-MS 分析计算值C31H37FN4O3，532.28，实测值[M+H]533.28，Tr＝1.31min(方法BB).
实施例1360.(S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(3-(4-氟苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基) 苯基)戊酸(内型异构体)
按照合成实施例843所述的程序使用1360I制备实施例1360。LC-MS分析计算值C30H35FN4O3，518.3，实测值[M+H]519.3，Tr＝2.34min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，2H)，7.29-7.31(m，1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.03-7.08(m，2H)，6.83-6.85(m，2H)，6.74-6.77 (m，1H)，4.26(q，J＝7.20Hz，2H)，3.90-3.99(m，2H)，2.50-2.59(m，1H)，2.62-2.68(m，1H)，2.72- 2.78(m，1H)，2.60-2.68(m，1H)，2.38-2.42(m，1H)，2.22-2.25(m，1H)，1.81-1.83(m，2H)，1.52-1.60 (m，3H)，1.37-1.46(m，3H)，1.30(t，J＝7.20Hz，3H)，0.71(t，J＝7.60Hz，3H).
实施例1361
(对映异构体1)
(S)-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-((2-甲基嘧啶-5-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例84所述的程序使用455E和5-溴-2-甲基嘧啶制备实施例1361。LC-MS分 析计算值C23H32N4O3，412.2，实测值[M+H]413.3，Tr＝1.430min(方法O).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ8.51(s，2H)，7.51(s，1H)，7.14(d，J＝8.00Hz，1H)，7.01(d，J＝1.60Hz，1H)，6.76 (dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，3.78-3.81(m，2H)，3.17-3.21(m，5H)，2.95-3.02(m，3H)，2.80-2.83(m，1H)，2.39-2.50(m，1H)，1.40-1.52(m，3H)，1.59-1.65(m，3H)，0.81(t，J＝7.20Hz，3H)，0.72(t，J＝ 7.20Hz，3H)(注：1H埋在溶剂峰下).
实施例1362
(对映异构体1)
(S)-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-((2-乙基嘧啶-5-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例84所述的程序使用455E和5-溴-2-乙基嘧啶制备实施例1362。LC-MS分 析计算值C24H34N4O3，426.3，实测值[M+H]427.3，Tr＝1.57min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.54(s，2H)，7.51(s，1H)，7.14(d，J＝8.00Hz，1H)，7.03(d，J＝1.60Hz，1H)，6.76(dd， J＝1.60，8.00Hz，1H)，3.79-3.81(m，2H)，3.19-3.31(m，2H)，2.95-3.00(m，3H)，2.77-2.83(m，3H)， 2.51-2.52(m，1H)，2.40-2.46(m，1H)，1.62-1.66(m，3H)，1.42-1.53(m，3H)，1.25(t，J＝7.60Hz， 3H)，0.81(t，J＝7.20Hz，3H)，0.72(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1363
(对映异构体2)
(R)-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-((2-甲基嘧啶-5-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例84所述的程序从498B和5-溴-2-甲基嘧啶制备实施例1363。LC-MS分析 计算值C23H32N4O3，412.2，实测值[M+H]413.2，Tr＝1.436min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.51(s，2H)，7.51(s，1H)，7.14(d，J＝8.00Hz，1H)，7.01(d，J＝1.60Hz，1H)，6.76 (dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，3.78-3.81(m，2H)，3.17-3.21(m，5H)，2.95-3.00(m，3H)，2.79-2.83(m， 1H)，2.40-2.50(m，1H)，1.40-1.52(m，3H)，1.62-1.65(m，3H)，0.81(t，J＝7.20Hz，3H)，0.72(t，J＝ 7.20Hz，3H)(注：1H埋在溶剂峰下).
实施例1364
(对映异构体2)
(R)-3-(4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-((2-乙基嘧啶-5-基)氨基)苯基)戊酸
按照合成实施例84所述的程序从498B和5-溴-2-乙基嘧啶制备实施例1364。LC-MS分析 计算值C24H34N4O3，426.3，实测值[M+H]427.2，Tr＝1.573min(方法O).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.54(s，2H)，7.51(s，1H)，7.13(d，J＝8.00Hz，1H)，7.02(d，J＝1.60Hz，1H)，6.75(dd， J＝1.60，8.00Hz，1H)，3.79-3.81(m，2H)，3.16-3.21(m，2H)，2.95-3.00(m，3H)，2.77-2.83(m，3H)， 2.38-2.52(m，1H)，1.60-1.68(m，3H)，1.38-1.50(m，3H)，1.25(t，J＝7.60Hz，3H)，0.81(t，J＝6.80 Hz，3H)，0.71(t，J＝7.20Hz，3H)(注：1H埋在溶剂峰下).
实施例1365
(对映异构体1和对映异构体2)
3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(3-氟-3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)戊酸
1365A.3-(4-(3-氟-3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在0℃在氮气下向1253C(0.05g，0.124mmol)的DCM(2mL)溶液中加入DAST(0.033mL， 0.248mmol)。然后温热反应混合物至室温并搅拌16h。冷却反应混合物至0℃并用NaHCO3溶液 (25mL)淬灭，用DCM(2×25mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗 样品通过硅胶快速色谱纯化以得到1365A(淡黄色油状物，0.045g，0.106mmol，85％产率)。LC-MS 分析计算值C21H22F2N2O4404.1，实测值[M+H]405.1，Tr＝1.58min(方法BA).
1365B.3-(3-氨基-4-(3-氟-3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)戊酸甲酯
接着抽空1365A(0.045g，0.111mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液并用氮气净化三次，然后加入 10％钯碳(5.92mg，5.56μmol)。将反应混合物加压至40psi氢气氛并搅拌2h。通过垫过 滤反应混合物，用MeOH冲洗垫并减压浓缩滤液以得到1365B(淡黄色油状物，0.035g，0.084 mmol，76％产率)。LC-MS分析计算值C21H24F2N2O2374.4，实测值[M+H]375.1，Tr＝1.51min(方 法BA).
1365C.3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(3-氟-3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)戊酸甲 酯
向用氩气脱气的1365B的1，4-二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入5-溴-2-乙氧基嘧啶(0.023g， 0.112mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(10.82mg，0.019mmol)、碳酸铯(0.076g， 0.234mmol)，然后加入双(二亚苄基丙酮)钯(5.37mg，9.35μmol)。然后在110℃温度下在密封管 中搅拌反应16h。然后将反应混合物倾入水(25mL)中并用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机层 经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗样品通过硅胶快速色谱纯化以得到1365C(淡黄色油状 物，0.04g，0.073mmol，78％产率)。LC-MS分析计算值C27H30F2N4O3496.2，实测值[M+H]497.4，Tr＝1.51min(方法BA).
实施例1365对映异构体1和对映异构体2. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(3-氟-3-(4-氟 苯基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)戊酸
在室温下向1365C(0.04g，0.081mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(7.72mg，0.322mmol)并搅拌16h。减压蒸发可挥发的溶剂。用柠檬酸 溶液酸化水溶液，用EtOAc(2×15mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩 以得到外消旋体。
手性分离外消旋体1365得到实施例1365对映异构体1 Tr＝6.79min，实施例1365对映异构体 2Tr＝9.07min(方法DB).
实施例1365对映异构体1(0.007g，0.014mmol，17.1％产率)。LC-MS分析计算值C26H28F2N4O3482.2，实测值[M+H]483.2，Tr＝1.17min(方法BA).1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(s，2H)，7.46-7.42(m，2H)，7.39(s，1H)，7.21-7.17(m，2H)，6.86-6.83(m，2H)，6.64(d，J＝8.00Hz， 1H)，4.23(q，J＝7.20Hz，2H)，4.11-4.03(m，4H)，2.78-2.75(m，1H)，2.11-2.08(m，2H)，1.68- 1.66(m，1H)，1.30(t，J＝6.80Hz，3H)，1.20-1.15(m，1H)，0.66(t，J＝7.60Hz，3H).
实施例1365对映异构体2(0.007g，0.014mmol，17.1％产率)。LC-MS分析计算值C26H28F2N4O3482.2，实测值[M+H]483.2，Tr＝1.17min(方法BA).1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(s，2H)，7.46-7.42(m，2H)，7.38(s，1H)，7.23-7.18(m，2H)，6.86-6.83(m，2H)，6.64(d，J＝8.00Hz， 1H)，4.24(q，J＝6.80Hz，2H)，4.14-4.07(m，4H)，2.78-2.75(m，1H)，2.11-2.02(m，2H)，1.68- 1.66(m，1H)，1.30(t，J＝6.80Hz，3H)，1.20-1.15(m，1H)，0.66(t，J＝7.60Hz，3H).
实施例1366
(S)-1-(2-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁基)-3-乙基 脲
在室温下向实施例1324(30mg，0.073mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中加入异氰酸乙 酯(7.73mg，0.109mmol)。室温搅拌反应混合物4h。真空除去溶剂以得到残留物。通过制备 LCMS纯化残留物以得到实施例1366(灰白色固体，11.0mg，0.023mmol，31.3％产率)。LC-MS分 析计算值C26H40N6O3484.316，实测值[M+H]485.3，Tr＝2.048min(方法O).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.45(s，2H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，6.83(d，J＝1.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝1.6，8.2Hz， 1H)，4.40-4.45(m，2H)，3.91-3.94(m，2H)，3.33-3.41(m，3H)，3.07-3.12(m，6H)，2.55-2.58(m，1H)， 1.80-1.83(m，2H)，1.55-1.71(m，4H)，1.43(t，J＝7.20Hz，3H)，1.05(t，J＝7.20Hz，3H)，0.94(t，J＝ 7.20Hz，3H)，0.82(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1367
(S)-N-((2-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丁基)氨基甲 酰基)苯磺酰胺
在室温下向实施例1324(10mg，0.023mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中加入苯磺酰异 氰酸酯(5.32mg，0.029mmol)。室温搅拌反应混合物4h。真空除去溶剂以得到残留物。通过制备 LCMS纯化残留物以得到实施例1367(灰白色固体，1.7mg，2.85μmol，11.78％产率)。LC-MS分析 计算值C30H40N6O5S 596.278，实测值[M+H]597.3，Tr＝1.757min(方法O).1HNMR(400MHz， CD3OD)δ8.46(s，2H)，7.84-7.84(m，2H)，7.64-7.68(m，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz， 1H)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H)，6.69(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，4.43(q，J＝7.20Hz，2H)，3.90-3.93(m， 2H)，3.32-3.37(m，2H)，3.07-3.17(m，5H)，2.49-2.53(m，1H)，1.81-1.84(m，2H)，1.54-1.60(m，4H)， 1.43(t，J＝7.20Hz，3H)，0.94(t，J＝7.20Hz，3H)，0.78(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1368
(对映异构体2)
(R)-4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-2-甲基己-2-醇
按照合成实施例1345对映异构体1所述的程序使用化合物498B制备实施例1368对映异 构体2。LC-MS分析计算值C26H40N4O3456.3，实测值[M+H]457.3，Tr＝2.45min(方法O).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，2H)，7.31(s，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，4.30-4.27(m，2H)，3.90(br s，1H)，3.79-3.65(m，2H)，3.21-3.15(m，2H)， 3.10-2.90(m，4H)，1.80-1.60(m，4H)，1.50-1.40(m，3H)，1.35-1.30(m，3H)，0.93-0.90(m，6H)， 0.81(t，J＝7.20Hz，3H)，0.67(t，J＝7.20Hz，3H).
实施例1369-1374
按照合成实施例498对映异构体2所述的程序使用(R)-3-(3-氨基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)苯基)戊酸甲酯(化合物498B)和相应的芳基卤化物制备实施例1369-1374。
实施例1376
(+/-)-3-(6-(二异丁基氨基)-5-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)吡啶-3-基)戊酸
1376A.5-溴-N，N-二异丁基-3-硝基吡啶-2-胺
用二异丁基胺(3.59g，27.8mmol)处理5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(2.2g，9.27mmol)的DMF(1 mL)溶液并温热至120℃达20min。将反应转移至水中并用1∶1乙醚-己烷萃取。用盐水洗涤有机萃 取物，干燥并分离以得到橙色油状物形式的5-溴-N，N-二异丁基-3-硝基吡啶-2-胺(3.1g，99％产 率)。MS(ES)：m/z＝330[M+H]+.Tr＝1.27min.(方法A).
1376B.5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N，N-二异丁基-3-硝基吡啶-2-胺
通过氮气短暂净化将5-溴-N，N-二异丁基-3-硝基吡啶-2-胺(1.321g，4mmol)和5，5，5′，5′-四甲 基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)(1.175g，5.20mmol)的DMSO(6.67ml)溶液脱气。然后用乙酸 钾(1.178g，12.00mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.098g，0.120 mmol)处理，置于氮气下，并加热至80℃达3h。冷却反应并通过快速色谱纯化(用5-20％EtOAc- 己烷进行梯度洗脱)。浓缩适当的级分得到粘稠的橙色油状物5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己 烷-2-基)-N，N-二异丁基-3-硝基吡啶-2-胺(1.33g，87％产率)。MS(ES)：m/z＝296[M+H]+对于母体 硼酸.Tr＝1.01min.(方法A).
1376C.(+/-)-3-(6-(二异丁基氨基)-5-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)吡啶-3-基)戊酸甲酯
用(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.528g，4.62mmol)，然后用氢氧化钠(1387μl，1.387mmol)处理5- (5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N，N-二异丁基-3-硝基吡啶-2-胺(0.56g，1.542mmol)的 干燥二氧杂环己烷(6mL)悬浮液。使小瓶进行两个真空/氮气净化循环。加入氯(1，5-环辛二烯)铑 (I)二聚体(0.038g，0.077mmol)并重复真空/氮气净化。温热该混合物至50℃达2h，然后用乙酸 (80μl，1.397mmol)淬灭。在氮气流下除去大部分二氧杂环己烷，并且混合物通过快速色谱纯化(5-20％EtOAc-己烷)。浓缩适当的级分得到橙色油状物形式的(+/-)-3-(6-(二异丁基氨基)-5-硝基吡 啶-3-基)戊酸甲酯(0.32g，0.876mmol，56.8％产率)。MS(ES)：m/z＝366[M+H]+.Tr＝1.21mir. (方法A).
1376D.(+/-)-3-(5-氨基-6-(二异丁基氨基)吡啶-3-基)戊酸甲酯
在剧烈搅拌下用锌(0.555g，8.48mmol)和于水(2mL)中的氯化铵(0.454g，8.48mmol)同时 处理3-(6-(二异丁基氨基)-5-硝基吡啶-3-基)戊酸甲酯(0.31g，0.848mmol)的乙醇(8mL)-THF(2 mL)溶液。室温搅拌反应20min。用二氯甲烷稀释并用～4g硫酸镁处理。搅拌该混合物2-3min。 然后过滤，分离并快速在硅胶上进行色谱(10-20％EtOAc-己烷)。浓缩适当的级分得到油状物形 式的(+/-)-3-(5-氨基-6-(二异丁基氨基)吡啶-3-基)戊酸酯(0.13g，46％)。MS(ES)：m/z＝336 [M+H]+对于母体硼酸.Tr＝0.77min.(方法A).
1376E.(+/-)-3-(6-(二异丁基氨基)-5-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)吡啶-3-基)戊酸甲酯
将3-(5-氨基-6-(二异丁基氨基)吡啶-3-基)戊酸甲酯(0.063g，0.188mmol)、5-溴-2-乙氧基嘧 啶(0.042g，0.207mmol)、碳酸铯(0.184g，0.563mmol)和Xantphos(0.022g，0.038mmol)在脱气 二氧杂环己烷中的悬浮液置于氮气下，并用双(二亚苄基丙酮)钯(10.80mg，0.019mmol)处理。在 110℃加热该混合物。冷却反应至室温并通过快速色谱纯化(10-30％EtOAc-己烷)。浓缩适当的级 分得到黄色油状物形式的3-(6-(二异丁基氨基)-5-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)吡啶-3-基)戊酸甲酯 (0.06g，69.8％产率)。MS(ES)：m/z＝458[M+H]+.Tr＝0.86min.(方法A).
实施例1376.(+/-)-3-(6-(二异丁基氨基)-5-((2-乙氧基嘧啶-5-基)氨基)吡啶-3-基)戊酸
用氢氧化钠水溶液(0.516mL，0.516mmol)处理3-(6-(二异丁基氨基)-5-((2-乙氧基嘧啶-5- 基)氨基)吡啶-3-基)戊酸甲酯(0.059g，0.129mmol)的THF(1mL)溶液。加入～1mL甲醇以得到 单一相并室温搅拌反应3h。用稀HOAc水溶液使反应为pH～5并用二氯甲烷萃取两次。干燥合并 的有机萃取物，分离，并通过制备HPLC纯化。MS(ES)：m/z＝444[M+H]+.Tr＝0.80min.(方法 A).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.63-2.72(m，6H)，2.41-2.50(m，1H)，2.13-2.20(m，2H)，1.45- 1.52(m，2H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例1377
(+/-)3-(6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(3-(p-甲苯基)脲基)吡啶-3-基)戊酸
1377A.5-溴-N，N-二异丁基-3-硝基吡啶-2-胺
用N-乙基四氢-2H-吡喃-4-胺(1.008g，7.80mmol)处理5-溴-2-氟-3-硝基吡啶(1.326g，6 mmol)和DIEA(1.572mL，9.00mmol)的NMP(1mL)溶液并加热至100℃。2h后，LCMS显示反应 完全，因此将其冷却至室温并用10％HOAc水溶液淬灭。短暂搅拌所得混合物，用水稀释并用二 氯甲烷萃取两次。干燥合并的有机萃取物并分离以得到黑色油状物。使该物质通过快速硅胶柱 (EtAOc-己烷)。浓缩适当的级分得到橙色油状物形式的5-溴-N-乙基-3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4- 基)吡啶-2-胺(1.9g，96％产率)。MS(ES)：m/z＝330[M+H]+.Tr＝1.03min.(方法A).
1377B.5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N-乙基-3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基) 吡啶-2-胺
通过在真空下冷冻-解冻将5-溴-N-乙基-3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺(1.8g，5.45 mmol)和5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)(1.601g，7.09mmol)的DMSO(9.09ml) 溶液脱气。然后用乙酸钾(1.605g，16.35mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲 烷络合物(0.134g，0.164mmol)处理，置于氮气下，并加热至80℃达2h。冷却反应并通过快速色 谱纯化(用5-20％EtOAc-己烷进行梯度洗脱)。浓缩适当的级分得到橙色油状物形式的5-(5，5-二甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N-乙基-3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺(1.86g，94％产 率)，其在静置时固化为黄色固体，mp121-126℃。MS(ES)：m/z＝296[M+H]+对于母体硼酸.Tr＝0.74min.(方法A).
1377C.(+/-)-3-(6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-硝基吡啶-3-基)戊酸甲酯
用(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.792g，6.94mmol)，然后用氢氧化钠(2081μl，2.081mmol)处理5- (5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N-乙基-3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺(0.84 g，2.313mmol)的二氧杂环己烷(1mL)悬浮液。使小瓶进行两个真空/氮气净化循环。加入氯(1，5- 环辛二烯)铑(I)二聚体(0.057g，0.116mmol)，并重复真空/氮气净化。将反应温热至50℃。搅拌 反应2h然后冷却，用乙酸(80μl，1.397mmol)淬灭，并施加至快速硅胶柱。用10-25％乙醚/己烷 洗脱柱。浓缩适当的级分得到橙色油状物形式的(+/-)-3-(6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-硝基 吡啶-3-基)戊酸甲酯(0.49g，1.341mmol，58.0％产率)。MS(ES)：m/z＝366[M+H]+.Tr＝1.01min. (方法A).
1377D.(+/-)-3-(5-氨基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-3-基)戊酸甲酯
将3-(6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-硝基吡啶-3-基)戊酸甲酯(0.48g，1.314mmol)的乙 酸乙酯(15mL)溶液置于氮气下并装入钯碳(0.140g，0.131mmol)。在Parr振荡器上在45psi初始压 力下氢化混合物1.5h。用二氯甲烷稀释反应，加入一些MgSO4并过滤混合物。减压浓缩所得溶液 以得到黑色油状物形式的(+/-)-3-(5-氨基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-3-基)戊酸甲酯 (0.44g，100％产率)。MS(ES)：m/z＝336[M+H]+对于母体硼酸.Tr＝0.63min.(方法A).
实施例1377.(+/-)-3-(6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(3-(p-甲苯基)脲基)吡啶-3-基)戊 酸
使用将1375D转化为实施例1375的程序从(+/-)-3-(5-氨基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 吡啶-3-基)戊酸甲酯制备标题化合物。MS(ES)：m/z＝455[M+H]+.Tr＝0.80min.(方法A).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.38(s，1H)，8，36(s，1H)，7.88(d，J＝1.4Hz，1H)，7.37(d，J ＝8.2Hz，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，2H)，3.78-3.84(m，2H)，3.04-3.27(m，5H)，2.83-2.90(m，1H)，2.41- 2.63(m，重叠溶剂峰导致积分变形)，2.25(s，3H)，1.40-1.70(m，6H)，0.70-0.78(m，6H).
如方案16所示制备其他本发明的化合物I(表3)。因此，使胺JM中间体1(如实施例1376所述 制备)与芳基溴化物R4Br偶联。分离所得酯，用LiOH水溶液皂化，并通过制备HPLC纯化产物。遵 照的程序为用于将1375D转化为实施例1376的那些。该表中的实施例全部是外消旋体。
方案16
表3
通过手性SFC可以将外消旋的本发明的化合物I拆分为其组分对映异构体E1和E2，如方 案17所示。表4列出了这些实施例以及拆分他们的制备条件和表征他们的分析条件。在所有情况 下，E1和E2是纯手性的，绝对立体化学未测定。
表4
生物活性的评估
测试示例性化合物对IDO活性的抑制。下文提供实验程序和结果。
实施例1393 HEK细胞中人IDO-1抑制活性的评价
通过电穿孔用含有人IDO1 cDNA(NM 002164.2)的pCDNA-基哺乳动物表达载体转染 HEK293细胞。将他们在含有1mg/ml G418的培养基(DMEM，含10％FBS)中培养两周。选择并 扩大稳定表达人IDO1蛋白的HEK293细胞克隆以进行IDO抑制试验。
将人IDO1/HEK293细胞以10,000个细胞/50μL RPMI/无酚红培养基(含有10％FBS)/孔接 种于384-孔黑壁透明底组织培养板(Matrix Technologies LLC)，然后使用ECHO液体处理系统将 125nL特定浓度的化合物添加至各孔。将细胞在具有5％CO2的37℃培养箱中培养20小时。
通过将三氯乙酸(Sigma-Aldrich)添加至0.2％的最终浓度而停止化合物处理。将细胞板在 50℃下进一步培养30分钟。将等体积上清液(20μL)和0.2％(w/v)Ehrlich试剂(4-二甲基氨基苯甲 醛，Sigma-Aldrich)/冰乙酸在新的透明底384孔板中混合。然后将该板在室温下培养30分钟。在 Envision读板器上测量490nm处的吸光度。
使用500nM的参考标准处理的计数作为百分之一百抑制，和无化合物处理但DMSO处理 的计数作为百分之零抑制，计算化合物IC50值。
IC50大于50nM的化合物用(*)显示，IC50小于50nM的化合物用(**)显示，并且IC50小于 5nM的化合物用(***)显示(表5)。
实施例1394.Hela细胞中人IDO-1抑制活性的评价
将HeLa细胞以20,000个细胞/30μL RPMI/无酚红培养基(含有10％FBS)/孔接种于384-孔 组织培养板(黑色透明底)。将50nL化合物加入至细胞并在37℃培养一小时。加入20μL重组人 干扰素-γ(R&D System，Cat.#285-IF，终浓度10ng/ml)或重组鼠干扰素-γ(Inc.， Cat.#315-05，终浓度5ng/ml)以激活IDO信号转导。将细胞在具有5％CO2的37℃培养箱中培养 18小时。
通过将5μl三氯乙酸添加至3％的最终浓度而停止化合物处理。然后，将细胞板在50℃下 进一步培养30分钟。将等体积上清液(20μL)和2％(w/v)Ehrlich试剂(4-二甲基氨基苯甲醛)/冰乙 酸在新的透明底384孔板中混合。将该板在室温下培养30分钟。在Envision读板器上测量490 nm处的吸光度。
使用来自未刺激(无INF-γ处理)孔的计数作为百分之一百抑制计算化合物IC50值。无化合 物处理的INF-γ处理作为百分之零抑制。
IC50大于50nM的化合物用(*)显示，IC50小于50nM的化合物用(**)显示，并且IC50小于5nM 的化合物用(***)显示(表6)。
表5
HEK人IDO-1细胞试验中的体外效力
表6
Hela人IDO-1细胞试验中的体外效力

Claims (25)

1.式I的化合物
其中:
Y为N、CH或CF；
V为N、CH或CF；
R1为-COOH、-COOC1-C6 烷基、-CONH2、-CN、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-NHCONHR13、-CONHSO2R14、-CONHCOR13、-SO2NHCOR13、-CONR13、-CONHSO2NR13R14、-SO2NHR13、-NHCONHSO2R13、-CHCF3OH、-COCF3、-CR2R3OH或-NHSO2R13；
R13为H、任选取代的C1-C10 烷基、任选取代的C3-C8 环烷基、任选取代的C2-C10 烯基、任选取代的C2-C10 炔基、任选取代的杂环基、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；
R14为H、任选取代的C1-C10 烷基； 苯基或C3-8 环烷基，
R2和R3独立地为-氢、任选取代的C1-C10 烷基、任选取代的C3-8 环烷基或任选取代的苯基；或者
R2和R3与他们连接的碳一起形成任选取代的3-至6-元碳环或杂环；
R4和R5独立地为H、任选取代的C1-C10 烷基、任选取代的C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、任选取代的C1-C10 烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-C10-烷基、任选取代的5-至8-元杂芳基、任选取代的C3-C8 环烷基或任选取代的杂环基；或者
R4和R5与他们连接的氮一起形成4-至8-元任选取代的杂环，其含有选自-N-、-S-和-O-的0-3个另外的杂原子；或者
R4和R5与他们连接的氮一起形成6-至10-元任选取代的杂二环，其含有选自-N-、-S-和-O-的0-3个另外的杂原子；
R6为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8 环烷基、任选取代的杂环基或-COR7；
R7为任选取代的-CR2R3-芳基、任选取代的-CR2R3-杂芳基、-CR2R3-杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8 环烷基或任选取代的杂环基；和
Rx和Ry各自独立地为H、任选取代的C1-C10 烷基、任选取代的C1-C10 烷氧基或任选取代的C3-C8 环烷基；或者
Rx和Ry与他们连接的碳一起形成 3-至7-元杂环，其含有选自-N-、-S-和-O-的0-3个另外的杂原子；
和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中Rx和Ry为H、甲基或甲氧基。
3.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R2和R3各自独立地为H、甲基、乙基、甲氧基甲基、卤代烷基或烷氧基。
4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为-COOH、-CONHSO2R14、-NHSO2R14、-CHCF3OH、或选自
。
5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为-COOH、-CONHSO2R14、-NHSO2R14、-CHCF3OH、、或。
6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为-COOH。
7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中:
R4为任选取代的C1-C6 烷基、任选取代的C3-C6 环烷基；或选自任选取代的四氢吡喃基、任选取代的氮杂环丁烷基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的哌嗪基或选自下列的任选取代的杂环：
。
8.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R5为-H、任选取代的C1-C6 烷基或任选取代的C3-C6 环烷基。
9.根据前述权利要求中任一项的化合物， 其中R4为C1-C6 烷基，其任选被羟基取代；C3-C6 环烷基，其任选被C1-C6 烷基、羟基、和/或烷氧基的至少一个取代；氮杂环丁烷基，其任选被羟基、卤素或烷氧基取代；四氢吡喃基；吗啉基，其任选被C1-C6 烷基和/或苯基的至少一个取代；哌啶基，其任选被C1-C6 烷基、苯基和/或苄基的至少一个取代；环己基；吡咯烷基，其任选被-OH、羟基烷基、甲氧基烷基和/或卤代烷基的至少一个取代；哌嗪基，其任选被C1-C4 烷基和/或-COOR13的至少一个取代；；或，其任选被苯基、-COOR13、烷基、卤代烷基或苄基取代。
10.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为任选取代的C1-C6 烷基。
11.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为任选取代的四氢吡喃基。
12.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为任选取代的吗啉基。
13.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为任选取代的哌啶基。
14.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为任选取代的吡咯烷基。
15.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R4和R5与他们连接的氮一起形成任选取代的杂环基，其选自：吗啉基、哌啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、和 。
16.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R6为任选取代的苯基；任选取代的嘧啶基；任选取代的吡啶基；任选取代的吡嗪基；任选取代的哒嗪基；选自下列的任选取代的杂环：
和 ；或-COR7，其中R7为任选取代的苄基、-CF2苯基、-CH2-异噁唑基或任选取代的苯基。
17.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R6为苯基，其任选被选自下列的1-3个取代基取代：C1-C6 烷基、-CN、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、和/或 -SO2-烷基。
18.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R6为嘧啶基，其任选被C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、-CN、和/或氨基的至少一个取代。
19.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R6为吡啶基，其任选被烷氧基、氨基、和/或 CONH2的至少一个取代。
20.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中:
Y为CH或CF；
V为CH或CF；
R1为-COOH；
R2和R3独立地为氢、任选取代的C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、苯基，或R2和R3与他们连接的碳一起形成四氢吡喃基；
R4为H、任选取代的C1-C6 烷基；四氢吡喃基、任选取代的环己基、、任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基；任选取代的二氮杂双环庚烷基或呋喃基；或者
R4和R5与他们连接的氮一起形成任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的或任选取代的吡咯烷基；和
R6为任选取代的苯基、任选取代的嘧啶基、吗啉基；或-COR7，其中R7为任选取代的苯基。
21.前述权利要求中任一项的化合物在治疗癌症的药物中的用途。
22.根据权利要求22的用途，其中所述癌症为结肠癌、直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌(包括黑色素瘤和基底癌)、间皮内层癌、白细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、结缔组织癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌或骨癌；或为胶质细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波西肉瘤)、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌或睾丸精原细胞瘤。
23.根据权利要求22的用途，其进一步包括另外的抗癌剂。
24.根据权利要求23的用途，其中所述抗癌剂为免疫肿瘤学药剂。
25.根据权利要求24的用途，其中所述免疫肿瘤学药剂选自伊匹单抗、纳武单抗和lambrolizumab。
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