TW201700453A - Ｉｄｏ抑制劑 - Google Patents

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艾蜜莉 夏洛蒂 雀尼
郭偉巍
奧綴斯 黃
傑Ａ 馬克華德
史蒂芬Ｐ 賽斯
偉芳 單
大衛Ｋ 威廉斯
瑟斯希爾 傑森安德 那拉
珊瑪雅 羅伊
蘇達瑪尼 桑加維奴
拉米許 庫瑪 西斯特拉
斯利尼瓦斯 奇魯庫
史林維桑 薩伽瑟盧帕斯
雅達吉里 肯亞波納
那嘉拉許彌 波里奇拉
納特杉 穆盧傑森
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Abstract

本發明揭示調節或抑制吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)之酶活性的化合物、含有該等化合物之醫藥組合物及利用本發明化合物來治療增生性病症(諸如癌症)、病毒感染及/或發炎性病症之方法。

Description

IDO抑制劑 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2015年4月3日提交之美國臨時申請案第62/142,589號的優先權，其全部內容以引用之方式併入本文中。
本發明大體上係關於調節或抑制吲哚胺-2,3-二加氧酶(IDO)之酶活性的化合物、含有該等化合物之醫藥組合物及利用本發明化合物治療增生性病症(諸如癌症)、病毒感染及/或自體免疫疾病的方法。
色胺酸為對為細胞增殖及存活至關重要之胺基酸。吲哚胺-2,3-二加氧酶為含血色素之細胞內酶，其催化必需胺基酸L-色胺酸向N-甲醯基-犬尿胺酸之降解中的第一及速率決定步驟。N-甲醯基-犬尿胺酸隨後藉由多個步驟代謝，最終產生菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。已知由N-甲醯基-犬尿胺酸產生之色胺酸分解代謝物(諸如犬尿胺酸)優先對T細胞具有細胞毒性。因此，IDO之過度表現可能導致腫瘤微環境中之耐受性增加。已展示IDO過度表現為在患有尤其黑素瘤、胰臟癌、結腸直腸癌及子宮內膜癌之患者中降低存活率的非依賴性預後因子。此外，已發現IDO牽涉神經及精神病症，包括情緒障礙以及特徵在於IDO活化及色胺酸耗乏之其他慢性疾病，諸如病毒感染，例如AIDS、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、癌症(包括T細胞白血病及結腸癌)、自體免疫疾病、眼睛疾病(諸如白內障)、細菌性感染(諸如 萊姆病(Lyme disease)及鏈球菌感染)。
因此，在抑制IDO之酶功能中安全且有效的藥劑將為醫師設備最受歡迎之補充。
本發明提供化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其互變異構體、調節或抑制IDO之酶活性的方法及使用該等化合物治療各種醫學病狀之方法。本發明化合物具有下式I：
其中：Y為N、CH或CF；V為N、CH或CF；R1為-COOH、-COOC1-C6烷基、-CONH2、-CN、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、-NHCONHR13、-CONHSO2R14、-CONHCOR13、-SO2NHCOR13、-CONHSO2NR13R14、-SO2NHR13、-NHCONHSO2R13、-CHCF3OH、-COCF3、-CR2R3OH或-NHSO2R13；R13為H、視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C3-C8環烷基、視情況經取代之C2-C10烯基、視情況經取代之C2-C10炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基；R14為H、視情況經取代之C1-C10烷基；苯基或C3-8環烷基，R2及R3獨立地為-氫、視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C3-8環烷基或視情況經取代之苯基；或R2及R3與其所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之3員至6 員碳環或雜環；R4及R5獨立地為H、視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C1-C10烷氧基-C1-C10烷基、視情況經取代之C1-C10烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基-C1-C10烷基、視情況經取代之5員至8員雜芳基、視情況經取代之C3-C8環烷基或視情況經取代之雜環基；或R4及R5與其所連接之氮結合在一起以形成4員至8員視情況經取代之雜環，其含有0-3個選自-N-、-S-及-O-之額外雜原子；或R4及R5與其所連接之氮結合在一起以形成6員至10員視情況經取代之雜雙環，其含有0-3個選自-N-、-S-及-O-之額外雜原子；R6為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C3-C8環烷基、視情況經取代之雜環基或-COR7；R7為視情況經取代之-CR2R3-芳基、視情況經取代之-CR2R3-雜芳基、-CR2R3-雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C3-C8環烷基或視情況經取代之雜環基；及Rx及Ry各自獨立地為H、視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C1-C10烷氧基或視情況經取代之C3-C8環烷基；或Rx及Ry與其所連接之碳結合在一起以形成3員至7員雜環，其含有0-3個選自-N-、-S-及-O-之額外雜原子；及/或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供用於製造本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體或其互變異構體的方法及中間物。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體或其互變異構體中之一或多者。
本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體或其 互變異構體可用於治療及/或預防與IDO之酶活性相關聯的多種疾病或病症，諸如癌症、病毒感染、自體免疫疾病及其他病。
本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體或其互變異構體可用於治療。
本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體或其互變異構體可用於製造用於治療及/或預防與IDO酶活性相關聯之多種疾病或病症的藥劑。
本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體或其互變異構體可單獨使用，與本發明之其他化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體或其互變異構體組合使用，或與一或多種其他藥劑組合使用。
本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍而顯而易見。
I. 本發明化合物
本發明提供具有下式I之化合物：
其中：Y為N、CH或CF；V為N、CH或CF；R1為-COOH、-COOC1-C6烷基、-CONH2、-CN、視情況經取代之 雜環基、視情況經取代之雜芳基、-NHCONHR13、-CONHSO2R14、-CONHCOR13、-SO2NHCOR13、-CONR13、-CONHSO2NR13R14、-SO2NHR13、-NHCONHSO2R13、-CHCF3OH、-COCF3、-CR2R3OH或-NHSO2R13；R13為H、視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C3-C8環烷基、視情況經取代之C2-C10烯基、視情況經取代之C2-C10炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基；R14為H、視情況經取代之C1-C10烷基；苯基或C3-8環烷基，R2及R3獨立地為-氫、視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C3-8環烷基或視情況經取代之苯基；或R2及R3與其所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之3員至6員碳環或雜環；R4及R5獨立地為H、視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C1-C10烷氧基-C1-C10烷基、視情況經取代之C1-C10烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基-C1-C10烷基、視情況經取代之5員至8員雜芳基、視情況經取代之C3-C8環烷基或視情況經取代之雜環基；或R4及R5與其所連接之氮結合在一起以形成4員至8員視情況經取代之雜環，其含有0-3個選自-N-、-S-及-O-之額外雜原子；或R4及R5與其所連接之氮結合在一起以形成6員至10員視情況經取代之雜雙環，其含有0-3個選自-N-、-S-及-O-之額外雜原子；R6為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C3-C8環烷基、視情況經取代之雜環基或-COR7；R7為視情況經取代之-CR2R3-芳基、視情況經取代之-CR2R3-雜芳基、-CR2R3-雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之C3-C8環烷基或視情況經取代之雜環基；及Rx及Ry各自獨立地為H、視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C1-C10烷氧基或視情況經取代之C3-C8環烷基；或Rx及Ry與其所連接之碳結合在一起以形成3員至7員雜環，其含有0-3個選自-N-、-S-及-O-之額外雜原子；及/或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之一個實施例，Y為N、CH或CF。在較佳態樣中，Y為CH。在其他態樣中，Y為CF。在又其他態樣中，Y為N。
根據本發明之一個實施例，V為N、CH或CF。在較佳態樣中，V為CH。在其他態樣中，V為CF。在又其他態樣中，V為N。
根據本發明之一個實施例，R1為-COOH、-COOC1-C6烷基、-CONH2、-CN、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、-NHCONHR13、-CONHSO2R14、-CONHCOR13、-SO2NHCOR13、-CONR13、-CONHSO2NR13R14、-SO2NHR13、-NHCONHSO2R13、-CHCF3OH、-COCF3、-CR2R3OH或-NHSO2R13。在一個較佳實施例中，R1為-COOH、-COORC1-C6烷基、-CONHSO2R14、-NHSO2R14、- CHCF3OH，或係選自由以下各者組成之群：、、
在本發明之一個較佳實施例中，為-COOH、-CONHSO2R14、- NHSO2R14、-CHCF3OH、、或。
在本發明之一個較佳實施例中，R1為-COOH。
根據本發明之一個實施例，R2為H、視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基。在較佳態樣中，R2為H。
在其他態樣中，R2為C1-C10烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或第三丁基。在一些態樣中，R2為經取代之C1-C10烷基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當R2為經取代之C1-C10烷基時，該C1-C10烷基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之C1-C10烷基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
根據本發明之一個較佳實施例，R2及R3各自獨立地為H、甲基、乙基、甲氧基甲基、鹵烷基或烷氧基。
在其他態樣中，R2為C3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在其他態樣中，R2為經取代之C3-6環烷基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當R2為經取代之C3-6環烷基時，該C3-6環烷基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之C3-6環烷基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在其他態樣中，R2為雜環基。雜環基可為本文所定義之任何雜環基，其中較佳雜環基為四氫哌喃基。在一些態樣中，雜環基為經取代之雜環基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當R2為經取代之雜環基時，該雜環基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之雜環基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在其他態樣中，R2為芳基，例如苯基。在其他態樣中，R2為經取代之芳基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當R2為經取代 之芳基時，該芳基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之芳基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
根據本發明之一個態樣，R3為H、視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基。在較佳態樣中，R3為H。
在其他態樣中，R3為C1-C10烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或第三丁基。在一些態樣中，R3為經取代之C1-C10烷基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當R3為經取代之C1-C10烷基時，該C1-C10烷基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之C1-C10烷基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在其他態樣中，R3為C3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在其他態樣中，R3為經取代之C3-6環烷基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當R3為經取代之C3-6環烷基時，該C3-6環烷基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之C3-6環烷基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在其他態樣中，R3為雜環基。雜環基可為本文所定義之任何雜環基，其中較佳雜環基為四氫哌喃基。在一些態樣中，雜環基為經取代之雜環基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當R3為經取代之雜環基時，該雜環基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之雜環基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在其他態樣中，R3為芳基，例如苯基。在其他態樣中，R3為經取代之芳基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當R3為經取代 之芳基時，該芳基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之芳基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在替代性實施例中，R2及R3與其所連接之碳結合在一起以形成3員至6員碳環，例如R2及R3與其所連接之碳結合在一起以形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基環。在一些實施例中，藉由使R2及R3結合在一起而形成之3員至6員碳環經取代，例如經1、2、或3個獨立選擇之取代基取代。3員至6員碳環可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，3員至6員碳環經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在替代性實施例中，R2及R3與其所連接之碳結合在一起以形成3員至6員雜環，例如R2及R3與其所連接之碳結合在一起以形成包括至少一個選自O、N或S之雜原子的3員至6員雜環。在一些實施例中，藉由使R2及R3結合在一起而形成之3員至6員雜環經取代，例如經1、2、或3個獨立選擇之取代基取代。3員至6員雜環可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，3員至6員雜環經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在較佳態樣中，R2及R3中之一者為H，且另一者為視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基。在一些較佳態樣中，R2及R3中之一者為H，且另一者為C1-C10烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基或第三丁基。在其中C1-C10烷基為經取代之C1-C10烷基的彼等實施例中，該C1-C10烷基經1或2個獨立地選自以下各者之取代基取代：-OC1-6烷基(例如-OCH3)及鹵烷基(例如-CF3)。在一些較佳態樣中，R2及R3中之 一者為H，且另一者為C3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在其中C3-6環烷基為經取代之C3-6環烷基的彼等實施例中，該C3-6環烷基經1或2個獨立地選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基(例如甲基、乙基及其類似基團)、-OC1-6烷基(例如-OCH3)及鹵烷基(例如-CF3)。
在其他較佳態樣中，R2及R3各自獨立地為C1-C10烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基或第三丁基。在其中R2及R3各自獨立地為經取代之C1-C10烷基的彼等實施例中，各C1-C10烷基獨立地經1或2個獨立地選自以下各者之取代基取代：-OH、-OC1-6烷基(例如-OCH3)及鹵烷基(例如-CF3)。
根據本發明之一個實施例，R4及R5獨立地為H、視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C1-C10烷氧基-C1-C10烷基、視情況經取代之C1-C10烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基-C1-C10烷基、視情況經取代之5員至8員雜芳基、視情況經取代之C3-C8環烷基或視情況經取代之雜環基。在一個較佳實施例中，R4為視情況經取代之C1至C6烷基、視情況經取代之C3至C6環烷基；或選自由以下各者組成之群：視情況經取代之四氫哌喃基、視情況經取代之氮雜環丁基、視情況經取代之嗎啉基、視情況經取代之哌啶基、視情況經取代 之吡咯啶基、視情況經取代之哌嗪基或視情況經取代的選自、 及之雜環。
在本發明之一個較佳實施例中，R4為視情況經取代之C1至C6烷基，諸如視情況經羥基或如本文關於烷基所描述之其他取代基取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基異丁基或異戊基。在另一較佳實施 例中，R4為視情況經1至3個選自C1至C6烷基、羥基及烷氧基之取代基取代的C3至C6環烷基，該環烷基諸如環丙基、環丁基或環己基；在本發明之另一較佳實施例中，R4為視情況經最多3個選自以下各者之取代基取代的氮雜環丁基：羥基、鹵基及烷氧基，諸如甲氧基。在本發明之一個較佳實施例中，R4為視情況經1至3個C1至C6烷基及/或苯基取代之四氫哌喃基或嗎啉基。在本發明之一個較佳實施例中，R4為視情況經1至3個C1至C6烷基、苯基及/或苯甲基取代之哌啶基。在本發明之一個較佳實施例中，R4為環己基。
根據本發明之另一較佳實施例，R4為視情況經-OH、羥基烷基、甲氧基烷基及/或鹵烷基中之至少一者取代的吡咯啶基。
根據本發明之另一較佳實施例，R4為視情況經C1至C4烷基及/或-COOR13中之至少一者取代的哌嗪基。
在本發明之一些實施例中，R4為視情況經以下各者取代之 或：苯基、-COOR13、烷基、鹵烷基或苯甲基。
根據本發明之一個較佳實施例，呈現如上文所描述之式I化合物，其中R5為-H、視情況經取代之C1至C6烷基或視情況經取代之C3至C6環烷基。在較佳實施例中，R5為H、甲基、乙基、丙基或異丁基。在較佳態樣中，經取代之C1-C6烷基經1、2、或3個獨立地選自以下各者之取代基取代：-OH、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。在其他較佳態樣中，經取代之C1-C6烷基經1或2個獨立地選自以下各者之取代基取代：-OH、C3-6環烷基及-OC1-6烷基。
在替代性實施例中，R4及R5與其所連接之氮結合在一起以形成4員至8員雜環，其含有0-3個選自-N-、-S-(其中該-S-可氧化成SO或SO2)及-O-之額外雜原子，較佳1或2個選自其之額外雜原子，舉例而 言，藉由使R4及R5結合在一起而形成之環為吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基。在一些態樣中，4員至8員雜環經取代，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。取代基可為本文所定義之任何取代基。在較佳態樣中，經取代之4員至8員雜環經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C6烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、OC1-6鹵烷基、鹵基、鹵烷基、芳基及烷芳基。
在替代性實施例中，R4及R5與其所連接之氮結合在一起以形成6員至10員視情況經取代之雜雙環，其含有0-3個選自-N-、-S-(其中-S-可氧化成SO或SO2)及-O-之額外雜原子，較佳1或2個選自其之額外雜原子。在一些態樣中，在一些態樣中，6員至10員視情況經取代之雜雙環經取代，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。取代基可為本文所定義之任何取代基。在較佳態樣中，經取代之6員至10員視情況經取代之雜雙環經取代選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C6烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基、鹵烷基、芳基及烷芳基。在本發明之一個較佳實施例中，R4及R5與其所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之雜環基，該雜環基選自由以下各者組成 之群：嗎啉基、哌啶基、氮雜環丁基、哌嗪基、及
在本發明之一個較佳實施例中，R4及R5與其所連接之氮結合在一起以形成視情況經至少一個諸如C1至C6烷基及/或苯基之取代基取代的嗎啉基。
在本發明之另一態樣中，R4及R5與其所連接之氮結合在一起以形成哌啶基或哌嗪基，其中之任一者可視情況經至少一個諸如C1至C6烷 基及/或苯基之取代基取代。
在本發明之另一態樣中，R4及R5與其所連接之氮一起形成視情況經至少一個諸如C1至C6及/或C1-6烷氧基C1-6烷基之取代基取代的吡咯啶基。
根據本發明之一個態樣，提供如上文所描述之式I化合物，其中R6為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C3-C8環烷基、視情況經取代之雜環基或-COR7。在一個較佳實施例中，R6為視情況經取代之苯基；視情況經取代之嘧啶基；視情況經取代之吡啶基；視情況經取代之吡嗪基，視情況經取代之噠嗪基，視情 況經取代的選自由以下各者組成之群的雜環：、、 、、、、、及；或 -COR7，其中R7為視情況經取代之苯甲基、-CF2苯基、-CH2-異噁唑基(isoxalyl)或視情況經取代之苯基。根據本發明之一個態樣，R6為視情況經1至3個選自以下各者之取代基取代的苯基：C1至C6烷基、-CN、鹵基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、苯氧基及/或-SO2-烷基。
在一個較佳實施例中，R6為視情況經C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、-CN及/或胺基中之至少一者取代的嘧啶基。
在一個較佳實施例中，R6為視情況經烷氧基、胺基及/或CONH2中之至少一者取代的吡啶基。
根據本發明之一個態樣，Rx為H、視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C1-C10烷氧基或視情況經取代之C3-C8環烷基。在較佳態樣中，Rx為H。
在其他態樣中，Rx為C1-C10烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或第三丁基。在一些態樣中，Rx為經取代之C1-C10烷基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當Rx為經取代之C1-C10烷基時，該C1-C10烷基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之C1-C10烷基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在其他態樣中，Rx為C1-C10烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其類似基團。在一些態樣中，Rx為經取代之C1-C10烷氧基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當Rx為經取代之C1-C10烷氧基時，該C1-C10烷氧基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之C1-C10烷氧基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在其他態樣中，Rx為C3-C8環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在其他態樣中，Rx為經取代之C3-6環烷基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當Rx為經取代之C3-6環烷基時，該C3-6環烷基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之C3-C8環烷基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。根據本發明，Ry為H，視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C1-C10烷氧基或視情況經取代之C3-C8環烷基。在較佳態樣中，Ry為H。
根據本發明，Ry為H，視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C1-C10烷氧基或視情況經取代之C3-C8環烷基。在較佳態樣中，Ry為H。
在其他態樣中，Ry為C1-C10烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或第三丁基。在一些態樣中，Ry為經取代之C1-C10烷基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當Ry為經取代之C1- C10烷基時，該C1-C10烷基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之C1-C10烷基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在其他態樣中，Ry為C1-C10烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其類似基團。在一些態樣中，Ry為經取代之C1-C10烷氧基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當Ry為經取代之C1-C10烷氧基時，該C1-C10烷氧基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之C1-C10烷氧基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在其他態樣中，Ry為C3-C8環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在其他態樣中，，Ry為經取代之C3-6環烷基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當Ry為經取代之C3-6環烷基時，該C3-6環烷基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之C3-C8環烷基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在替代性態樣中，Rx及Ry與其所連接之碳結合在一起以形成3員至6員碳環。
在替代性中態樣，Rx及Ry與其所連接之碳結合在一起以形成3員至7員雜環，其含有1-3個選自-N-、-S-(其中-S-視情況氧化成SO或SO2)及-O-之雜原子，較佳1個選自其之雜原子。
在最佳實施例中，Rx及Ry各自為H。
根據本發明，R2為H、視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基。在較佳態樣中，R2為H。
在其他態樣中，R2為C1-C10烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或第三丁基。在一些態樣中，R2為經取代之C1-C10 烷基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當R2為經取代之C1-C10烷基時，該C1-C10烷基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之C1-C10烷基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在其他態樣中，R2為C3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在其他態樣中，R2為經取代之C3-6環烷基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當R2為經取代之C3-6環烷基時，該C3-6環烷基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之C3-6環烷基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在其他態樣中，R2為雜環基。雜環基可為本文所定義之任何雜環基，其中較佳雜環基為四氫哌喃基。在一些態樣中，雜環基為經取代之雜環基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當R2為經取代之雜環基時，該雜環基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之雜環基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在其他態樣中，R2為芳基，例如苯基。在其他態樣中，R2為經取代之芳基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當R2為經取代之芳基時，該芳基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之芳基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
根據本發明，R3為H、視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基。在較佳態樣中，R3為H。
在其他態樣中，R3為C1-C10烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或第三丁基。在一些態樣中，R3為經取代之C1-C10 烷基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當R3為經取代之C1-C10烷基時，該C1-C10烷基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之C1-C10烷基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在其他態樣中，R3為C3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在其他態樣中，R3為經取代之C3-6環烷基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當R3為經取代之C3-6環烷基時，該C3-6環烷基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之C3-6環烷基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在其他態樣中，R3為雜環基。雜環基可為本文所定義之任何雜環基，其中較佳雜環基為四氫哌喃基。在一些態樣中，雜環基為經取代之雜環基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當R3為經取代之雜環基時，該雜環基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之雜環基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在其他態樣中，R3為芳基，例如苯基。在其他態樣中，R3為經取代之芳基，例如經1、2或3個獨立選擇之取代基取代。當R3為經取代之芳基時，該芳基可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，經取代之芳基經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在替代性實施例中，R2及R3與其所連接之碳結合在一起以形成3員至6員碳環，例如R2及R3與其所連接之碳結合在一起以形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基環。在一些實施例中，藉由使R2及R3結合在一起而形成之3員至6員碳環經取代，例如經1、2、或3個獨立選擇之取代基取代。3員至6員碳環可經如本文所定義之任何取代基取 代。在較佳態樣中，3員至6員碳環經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在替代性實施例中，R2及R3與其所連接之碳結合在一起以形成3員至6員雜環，例如R2及R3與其所連接之碳結合在一起以形成包括至少一個選自O、N或S之雜原子的3員至6員雜環。在一些實施例中，藉由使R2及R3結合在一起而形成之3員至6員雜環經取代，例如經1、2、或3個獨立選擇之取代基取代。3員至6員雜環可經如本文所定義之任何取代基取代。在較佳態樣中，3員至6員雜環經選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、鹵基及鹵烷基。
在較佳態樣中，R2及R3中之一者為H，且另一者為視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基。在一些較佳態樣中，R2及R3中之一者為H，且另一者為C1-C10烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基或第三丁基。在其中C1-C10烷基為經取代之C1-C10烷基的彼等實施例中，該C1-C10烷基經1或2個獨立地選自以下各者之取代基取代：-OC1-6烷基(例如-OCH3)及鹵烷基(例如-CF3)。在一些較佳態樣中，R2及R3中之一者為H，且另一者為C3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在其中C3-6環烷基為經取代之C3-6環烷基的彼等實施例中，該C3-6環烷基經1或2個獨立地選自以下各者之取代基取代：-OH、C1-C10烷基(例如甲基、乙基及其類似基團)、-OC1-6烷基(例如-OCH3)及鹵烷基(例如-CF3)。
在其他較佳態樣中，R2及R3各自獨立地為C1-C10烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基或第三丁基。在其中R2及R3各自獨立地為經取代之C1-C10烷基的彼等實施例中，各C1-C10烷基獨立地經1或 2個獨立地選自以下各者之取代基取代：-OH、-OC1-6烷基(例如-OCH3)及鹵烷基(例如-CF3)。
根據本發明之一個態樣，提供式I化合物，其中：Y為CH或CF；V為CH或CF；R1為-COOH；R2及R3獨立地為氫、視情況經取代之C1至C6烷基、C3至C6環烷基、苯基，或R2及R3與其所連接之碳接合在一起以形成四氫哌喃基；R4為H；視情況經取代之C1至C6烷基；四氫哌喃基；視情況經取 代之環己基；；視情況經取代之哌嗪基；視情況經取代之哌啶 基；視情況經取代之吡咯啶基；視情況經取代之二氮雜雙環庚基或呋喃基；或R4及R5與其所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之嗎啉基；視情況經取代之哌啶基；視情況經取代之哌嗪基；視情況經取代 之或視情況經取代之吡咯啶基；及 R6為視情況經取代之苯基、視情況經取代之嘧啶基、嗎啉基；或-COR7，其中R7為視情況經取代之苯基。
在一些較佳實施例中，R4及R5獨立地為H；視情況經鹵基及/或環丙基中之至少一者取代的C1至C6烷基；四氫哌喃基；視情況經烷氧基取代之環己基；四氫-2H-1,1-二側氧基-硫代哌喃基；視情況經烷基及/或-COOR13中之至少一者取代的哌嗪基；視情況經苯基烷基取代之哌啶基；視情況經C1至C6烷基取代之吡咯啶基；視情況經苯基烷基取代 之二氮雜雙環庚基；或呋喃基；或R4及R5與其所連接之氮結合在一起以形成視情況經C1至C6烷基及/或苯基中之至少一者取代的嗎啉基；視情況經C1至C6烷基及/或苯基中之至少一者取代的哌啶基；視情況經苯基取代之哌嗪基或 ；或視情況經烷基及/或烷氧基烷基中之至少一者 取代的吡咯啶基。
根據本發明之一些較佳實施例，R6為視情況經甲基、乙基、丙基、-CN、-OCH2CF3、鹵基或-SO2-烷基中之至少一者取代的苯基；視情況經C1至C6烷基、羥基、烷氧基、胺基及/或嗎啉基中之至少一者取代的嘧啶基；視情況經烷氧基、鹵基、胺基及/或-CONH2中之至少一者取代的吡啶基；2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基；2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基；3,3a-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶基；或視情況經鹵基及/或甲基中之至少一者取代的3,3a-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶基；3,8a-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基；或視情況經烷氧基及/或苯并噁唑并根(benzoxazo)中之至少一者取代的吡嗪基；或-COR7；及R7為視情況經烷氧基、甲基及/或鹵基中之至少一者取代的苯基；-CH2-苯基或-CF2-苯基，其中該苯基視情況經甲基及/或苯氧基中之至少一者取代；或-CH2-異噁唑基(isoxalolyl)。
根據本發明之一個態樣，提供處於式I之範疇內的具有下式II之化合物：
其中R6為視情況經取代之苯基、視情況經取代之嘧啶基或視情況經取代之吡啶基；R2及R3各自獨立地為H、甲基或乙基；R4為嗎啉基、四氫哌喃基、哌啶基或哌嗪基。
在另一態樣中，本發明提供選自處於第一態樣範疇內之例示性實例中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，本發明提供選自處於式I範疇內之例示性實例的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一實施例中，本發明化合物之人類IDO IC50值>50nM。
在另一實施例中，本發明化合物之人類IDO IC50值50nM。
在另一實施例中，本發明化合物之人類IDO IC50值<5nm。
II. 本發明之其他實施例
在另一實施例中，本發明提供一種組合物，其包含一或多種本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體、其互變異構體或其溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體、其互變異構體或其溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及治療有效量的本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體、其互變異構體或其溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種用於製造本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體、其互變異構體或其溶劑合物 的方法。
在另一實施例中，本發明提供一種用於製造本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體、其互變異構體或其溶劑合物的中間物。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防各種類型之癌症、病毒感染及/或自體免疫疾病的方法，其包含向需要此類治療及/或預防之患者單獨投與治療有效量的一或多種本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其互變異構體，或視情況與另一種本發明化合物及/或至少另一種類型之治療劑(諸如化學治療劑或信號轉導子抑制劑)組合投與。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其互變異構體，其用於治療。
在另一實施例中，本發明提供一種本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其互變異構體與額外治療劑的組合製劑，其同時、單獨或依序用於治療。
在另一實施例中，本發明提供一種本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其互變異構體與額外治療劑的組合製劑，其同時、單獨或依序用於治療及/或預防與IDO之酶活性相關聯的多種疾病或病症。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有對IDO酶活性敏感之醫學病狀或易患該醫學病狀之患者的方法。可治療多種醫學病狀。該方法包含向患者投與治療有效量的包含本文所描述之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其互變異構體的組合物。舉例而言，本文所描述之化合物可用於治療或預防病毒感染、增生性疾病(例如癌症)及自體免疫疾病。
III. 治療性應用
本發明之化合物及醫藥組合物適用於治療或預防對IDO酶活性敏感之任何疾病或病狀。此等疾病包括病毒感染及其他感染(例如皮膚感染、GI感染、泌尿道感染、泌尿生殖器感染、全身性感染)、增生性疾病(例如癌症)及自體免疫疾病(例如類風濕性關節炎、狼瘡)。化合物及醫藥組合物可向動物投與，較佳為哺乳動物(例如家養動物、貓、犬、小鼠、大鼠)，且更佳為人類。任何投藥方法可用於向患者輸送化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，化合物或醫藥組合物經口投與。在其他實施例中，化合物或醫藥組合物非經腸投與。
本發明化合物可調節酶吲哚胺-2,3-二加氧酶(IDO)之活性。術語「調節」意謂指提高或降低酶或受體之活性的能力。因此，本發明化合物可用於調節IDO之方法中，該方法藉由使酶與本文所描述之化合物或組合物中之任何一或多者接觸來進行。在一些實施例中，本發明化合物可充當IDO抑制劑。在其他實施例中，本發明化合物可用於在需要酶調節之細胞或個體中調節IDO活性，其藉由投與調節(例如抑制)量之本發明化合物來進行。
本發明化合物可抑制酶吲哚胺-2,3-二加氧酶(IDO)之活性。舉例而言，本發明化合物可用於在需要酶調節之細胞或個體中抑制IDO活性，其藉由投與抑制量之本發明化合物來進行。
本發明進一步提供在含有表現IDO之細胞的系統(諸如組織、活有機體或細胞培養物)中抑制色胺酸降解的方法。在一些實施例中，本發明提供在哺乳動物中改變(例如增加)細胞外色胺酸水準之方法，其藉由投與有效量的本文所提供之化合物或組合物來進行。量測色胺酸水準及色胺酸降解之方法為此項技術中之例程。
本發明進一步提供在患者中抑制免疫抑止(諸如IDO介導之免疫抑止)的方法，其藉由向患者投與有效量的本文所敍述之化合物或組合物來進行。IDO介導之免疫抑止已與例如癌症、腫瘤生長、癌轉 移、病毒感染及病毒複製相關聯。
本發明進一步提供在個體(例如患者)中治療與IDO之活性或表現(包括異常活性及/或過度表現)相關聯之疾病的方法。其藉由向需要此類治療之個體投與治療有效量或劑量的本發明化合物或其醫藥組合物來進行。實例疾病可包括與IDO酶之表現或活性(諸如過度表現或異常活性)直接或間接有關的任何疾病、病症或病狀。IDO相關疾病亦可包括可藉由調節酶活性來預防、減輕或治癒之任何疾病、病症或病狀。IDO相關疾病之實例包括癌症病毒感染，諸如HIV感染、HCV感染；抑鬱症；神經退化病症；諸如阿茲海默氏病及亨廷頓氏病(Huntington's disease)；外傷；老年性白內障；器官移植(例如器官移植排斥)；及自體免疫疾病，包括哮喘、類風濕性關節炎、多發性硬化症、過敏性炎症、發炎性腸病、牛皮癬及全身性紅斑狼瘡。
如本文所用，術語「細胞」意謂指活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自有機體(諸如哺乳動物)切除之組織樣品的一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為存活於有機體(諸如哺乳動物)中之細胞。
如本文所用，術語「接觸」係指將所指示之部分彙集於活體外系統或活體內系統中。舉例而言，使IDO酶與本發明化合物「接觸」包括向具有IDO之個體或患者(諸如人類)投與本發明化合物，以及例如將本發明化合物引入含有含IDO酶之細胞或純化製劑的樣品中。
術語「IDO抑制劑」係指能夠抑制吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)之活性且從而反轉IDO介導之免疫抑止的藥劑。IDO抑制劑可抑制IDO1及/或IDO2(INDOL1)。IDO抑制劑可為可逆或不可逆之IDO抑制劑。「可逆IDO抑制劑」為在催化位點處或在非催化位點處可逆地抑制IDO酶活性之化合物，且「不可逆IDO抑制劑」為不可逆地破壞IDO酶活性 之化合物。
可用本發明化合物治療之癌症類型包括(但不限於)腦癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、胰臟癌、前列腺癌、結腸癌、血液癌、肺癌及骨癌。此類癌症類型之實例包括神經母細胞瘤、腸癌(諸如直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤多發性息肉癌及遺傳性非多發性息肉結腸直腸癌)、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髓質甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰臟癌、前列腺癌、睾丸癌、乳癌、泌尿癌、黑素瘤、腦瘤(諸如神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、神經管胚細胞瘤及周邊神經外胚層腫瘤)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成人T細胞白血病淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底癌、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)及漿細胞瘤。
因此，根據另一實施例，本發明提供一種治療自體免疫疾病之方法，其藉由向有需要之患者提供本發明之化合物或組合物來進行。此類自體免疫疾病之實例包括(但不限於)膠原蛋白疾病，諸如類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、夏普氏症候群(Sharp's syndrome)、CREST症候群(鈣質沉著、雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)、食道蠕動異常、毛細血管擴張症)、皮肌炎、脈管炎(韋格納氏病(Morbus Wegener's))及休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)；腎病，諸如古德巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、快速進行性絲球體腎炎及 膜增生性II型絲球體腎炎；內分泌疾病，諸如I型糖尿病、自體免疫多內分泌腺病-念珠菌病-外胚層營養不良(APECED)、自體免疫甲狀旁腺功能減退、惡性貧血、生殖腺不足、特發性阿迪森氏病(idiopathic Morbus Addison's)、高甲狀腺功能症、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)及原發性黏液腺瘤；皮膚病，諸如尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡、妊娠性疱疹、大皰性表皮鬆懈及嚴重多形性紅斑；肝病，諸如原發性膽汁性肝硬化、自體免疫膽管炎、1型自體免疫肝炎、2型自體免疫肝炎、原發性硬化性膽管炎；神經元疾病，諸如多發性硬化、重症肌無力、蘭伯特-伊頓重肌無力症候群(myasthenic Lambert-Eaton syndrome)、獲得性肌神經切斷術、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)(穆勒-費歇爾症候群(Muller-Fischer syndrome))、僵人症候群(stiff-man syndrome)、小腦退化、共濟失調、斜視眼陣攣、感官神經病變及弛緩不能；血液疾病，諸如自體免疫溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜(韋爾霍夫病(Morbus Werlhof))；自體免疫反應相關性感染疾病，諸如AIDS、瘧疾及查格司氏病(Chagas disease)。
一或多種額外醫藥劑或治療方法(諸如抗病毒劑、化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑止劑、輻射抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞激素療法(例如IL2及GM-CSF)及/或酪胺酸激酶抑制劑)可視情況與本發明化合物組合用於治療IDO相關之疾病、病症或病狀。該等藥劑可以單一劑型之形式與本發明化合物組合，或該等藥劑可以單獨劑型之形式同時或依序投與。
適合之化學治療劑或其他抗癌劑包括例如烷基化劑(包括(但不限於)氮芥(nitrogen mustard)、伸乙基亞胺衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(CYTOXAN®)、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基-三聚氰胺、三伸乙 基硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。
在黑素瘤治療中，適合與本發明化合物組合使用之藥劑包括：達卡巴嗪(DTIC)，視情況與其他化學療法藥物(諸如卡莫司汀(BCNU)及順鉑(cisplatin))一起；「達特茅斯方案(Dartmouth regimen)」，其由DTIC、BCNU、順鉑及他莫昔芬(tamoxifen)組成；順鉑、長春鹼(vinblastine)及DTIC、替莫唑胺或YERVOY®之組合。在黑素瘤治療中，根據本發明之化合物亦可與免疫療法藥物組合，包括細胞激素，諸如干擾素α、介白素2及腫瘤壞死因子(TNF)。
本發明化合物亦可與疫苗療法組合用於治療黑素瘤。抗黑素瘤疫苗在一些方面類似於用於預防由病毒造成之疾病(諸如脊髓灰質炎、麻疹及腮腺炎)的抗病毒疫苗。可向患者中注射削弱的黑素瘤細胞或黑素瘤細胞之部分(稱為抗原)以刺激身體免疫系統來破壞黑素瘤細胞。
受限於臂部或腿部之黑素瘤亦可使用高溫隔離肢體灌注技術用包括一或多種本發明化合物之藥劑的組合來治療。此治療方案使所涉及肢體之循環與身體其餘部分暫時隔離，且向供給該肢體之動脈中注射高劑量之化學療法，因此在不使內臟暴露於此等劑量中(否則其可能引起嚴重副作用)的情況下向腫瘤區域提供高劑量。通常使流體升溫至102℉至104℉。美法侖為最常用於此化學療法程序中之藥物。此可與稱為腫瘤壞死因子(TNF)之另一種藥劑一起給予。
適合之化學治療劑或其他抗癌劑包括例如抗代謝物(包括(但不限於)葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷脫胺酶抑制劑)，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱 (fludarabine phosphate)、噴司他丁(pentostatine)及吉西他濱(gemcitabine)。
適合之化學治療劑或其他抗癌劑進一步包括例如某些天然產物及其衍生物(例如長春花生物鹼(vinca alkaloid)、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子及表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin))，諸如長春鹼、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、阿糖胞苷(ara-C)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)(Taxol)、米拉黴素(mithramycin)、脫氧柯福黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、L-天冬醯胺酶、干擾素(尤其IFN-a)、依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。
其他細胞毒性劑包括諾維本(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、瑞洛薩芬(reloxafine)及著洛薩芬(droloxafine)。
亦適合的為細胞毒性劑，諸如表葉毒素；抗瘤形成酶；拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；鉑配位複合物，諸如順鉑及卡鉑(carboplatin)；生物學反應調節劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；甲醯四氫葉酸(leucovorin)；喃氟啶(tegafur)；及造血生長因子。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTIN®)、針對共刺激分子(諸如CTLA-4、4-1BB及PD-1)之抗體或針對細胞激素(IL-1O或TGF-β)之抗體。
其他抗癌劑亦包括阻斷免疫細胞遷移之彼等抗癌劑，諸如針對趨化細胞素受體(包括CCR2及CCR4)之拮抗劑。
其他抗癌劑亦包括加強免疫系統之彼等抗癌劑，諸如佐劑或授受性T細胞轉移。
抗癌疫苗包括樹突狀細胞、合成肽、DNA疫苗及重組病毒。
本發明之醫藥組成物可視情況包括至少一種信號轉導抑制劑(STI)。「信號轉導抑制劑」為在癌細胞之正常功能中選擇性地抑制信號傳導途徑中之一或多個重要步驟，由此導致細胞凋亡的藥劑。適合之STI包括(但不限於)：(i)bcr/abl激酶抑制劑，諸如STI 571(GLEEVEC®)；(ii)表皮生長因子(EGF)受體抑制劑，諸如激酶抑制劑(IRESSA®，SSI-774)及抗體(Imclone：C225[Goldstein等人，Clin.Cancer Res.,1：1311-1318(1995)]及Abgenix：ABX-EGF)；(iii)her-2/neu受體抑制劑，諸如法呢基轉移酶抑制劑(FTI)，諸如L-744,832(Kohl等人，Nat.Med.,1(8)：792-797(1995))；(iv)Akt家族激酶或Akt路徑之抑制劑，諸如雷帕黴素(rapamycin)(參見例如Sekulic等人，Cancer Res.,60：3504-3513(2000))；(v)細胞循環激酶抑制劑，諸如夫拉平度(flavopiridol)及UCN-O1(參見例如Sausville,Curr.Med.Chem.Anti-Canc.Agents,3：47-56(2003))；及(vi)磷脂醯基肌醇激酶抑制劑，諸如LY294002(參見例如Vlahos等人，J.Biol.Chem.,269：5241-5248(1994))。或者，至少一種STI及至少一種IDO抑制劑可呈單獨醫藥組合物形式。在本發明之一個具體實施例中，至少一種IDO抑制劑及至少一種STI可同時或依序向患者投與。換言之，可首先投與至少一種IDO抑制劑，可首先投與至少一種STI，或可同時投與至少一種IDO抑制劑及至少一種STI。另外，當使用一種以上IDO抑制劑及/或STI時，化合物可以任何次序投與。
本發明進一步提供一種用於在患者中治療慢性病毒感染之醫藥組合物，其在醫藥學上可接受之載劑中包含至少一種IDO抑制劑、視情況包含至少一種化學治療藥物且視情況包含至少一種抗病毒劑。除至少一種確立(已知)之IDO抑制劑以外，醫藥組合物可包括至少一種本發明之IDO抑制劑。在一個具體實施例中，醫藥組合物中IDO抑制 劑中之至少一者係選自由式I及(II)化合物組成之群。
亦提供一種用於在患者中治療慢性病毒感染之方法，其藉由投與有效量之上文醫藥組合物來進行。
在本發明之一個具體實施例中，可同時或依序向患者投與至少一種IDO抑制劑及至少一種化學治療劑。換言之，可首先投與至少一種IDO抑制劑，可首先投與至少一種化學治療劑，或可同時投與至少一種IDO抑制劑及至少一種化學治療劑。另外，當使用一種以上IDO抑制劑及/或化學治療劑時，化合物可以任何次序投與。類似地，任何抗病毒劑或STI亦可在與投與IDO抑制劑相比任何時間點處投與。
可使用本發明組合治療來治療之慢性病毒感染包括(但不限於)由以下各者造成之疾病：C型肝炎病毒(HCV)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、細胞巨大病毒(CMV)、單純性疱疹病毒(HSV)、艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、水痘帶狀疱疹病毒、科沙奇病毒(Coxsackie virus)、人類免疫不全症病毒(HIV)。值得注意的是，寄生蟲感染(例如瘧疾)亦可藉由上文方法來治療，其中視情況添加已知治療寄生蟲病狀之化合物來代替抗病毒劑。
在又另一個實施例中，可向患者投與包含至少一種本發明IDO抑制劑醫藥組合物以預防動脈再狹窄，諸如在氣囊內窺鏡檢查或支架置入術之後進行預防。在一個特定實施例中，醫藥組合物進一步包含至少一種紫杉烷(taxane)(例如太平洋紫杉醇(Taxol)；參見例如Scheller等人，Circulation,110：810-814(2004))。
預期與本發明化合物組合使用的適合之抗病毒劑可包含核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。
適合之NRTI的實例包括齊多夫定(zidovudine)(AZT)；地達諾新(didanosine)(ddl)；紮西他濱(zalcitabine)(ddC)；司他夫定(stavudine) (d4T)；拉米夫定(lamivudine)(3TC)；阿巴卡韋(abacavir)(1592U89)；阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipivoxil)[雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(lobucavir)(BMS-180194)；BCH-I0652；安卓西他賓(emtricitabine)[(-)-FTC]；β-L-FD4(亦稱為β-L-D4C且命名為β-L-2',3'-二脫氧-5-氟-胞嘧啶核苷)；DAPD((-)-β-D-2,6-二胺-嘌呤二氧雜環戊烷)；及洛德諾新(lodenosine)(FddA)。典型的適合之NNRTI包括奈韋拉平(nevirapine)(BI-RG-587)；地拉韋啶(delaviradine)(BHAP，U-90152)；依法韋侖(efavirenz)(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；及(+)-四環香豆素A(NSC-675451)及B.典型的適合之蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(saquinavir)(Ro 31-8959)；利托那韋(ritonavir)(ABT-538)；茚地那韋(indinavir)(MK-639)；奈非那韋(nelfinavir)(AG-1343)；安普那韋(amprenavir)(141W94)；拉西那韋(lasinavir)(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1549。其他抗病毒劑包括羥基脲、病毒唑(ribavirin)、IL-2、IL-12、潘它夫西地(pentafuside)及Yissum項目第11607號。
與免疫-腫瘤學藥劑(Immuno-Oncology Agent)組合
本文進一步提供治療方法，其中式I化合物與一或多種免疫-腫瘤學藥劑一起投與。本文所用之免疫-腫瘤學藥劑(亦稱為癌症免疫療法)在個體中有效增強、刺激及/或上調免疫反應。
在一個態樣中，在投與免疫-腫瘤學藥劑之前依序投與式I化合物。在另一態樣中，與免疫學-腫瘤學藥劑同時投與式I化合物。在又另一方面，在投與免疫-腫瘤學藥劑之後依序投與式I化合物。
在另一態樣中，式I化合物可與免疫-腫瘤學藥劑共調配。
免疫-腫瘤學藥劑包括例如小分子藥物、抗體或其他生物分子或小分子。生物免疫-腫瘤學藥劑之實例包括(但不限於)癌症疫苗、抗體 及細胞激素。在一個態樣中，抗體為單株抗體。在另一態樣中，單株抗體為人類化抗體或人類抗體。
在一個態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑或(ii)T細胞上抑制(包括共抑制)信號之拮抗劑，其兩者均導致抗原特異性T細胞反應擴大(常常稱為免疫檢查點調控子)。
某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族(IgSF)之成員。結合於共刺激或共抑制受體之一個重要膜結合配位體家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)及B7-H6。結合於共刺激或共抑制受體之另一膜結合配位體家族為結合於同源TNF受體家族成員之分子之TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α 1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為抑制T細胞活化之細胞激素(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF及其他免疫抑制細胞激素)或刺激T細胞活化以便刺激免疫反應之細胞激素。
在一個態樣中，T細胞反應可藉由式I化合物與以下各者中之一或多者之組合來刺激：(i)抑制T細胞活化之蛋白質之拮抗劑(例如免疫檢查點抑制劑)，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、 LAIR1、TIM-1及TIM-4；及(ii)刺激T細胞活化之蛋白質之促效劑，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
可與式I化合物組合用於治療癌症之其他藥劑包括NK細胞上抑制受體之拮抗劑或NK細胞上活化受體之促效劑。舉例而言，式I化合物可與KIR拮抗劑(諸如利瑞路單抗(lirilumab))組合。
用於組合療法之又其他藥劑包括抑制或耗乏巨噬細胞或單核細胞之藥劑，包括(但不限於)CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗劑抗體，包括RG7155(WO 11/70024、WO 11/107553、WO 11/131407、WO 13/87699、WO 13/119716、WO 13/132044)或FPA-008(WO 11/140249、WO 13/169264、WO 14/036357)。
在另一態樣中，式I化合物可與以下各者使用中之一或多者一起使用：接合陽性共刺激受體之促效劑、減弱經由抑制受體之信號傳導的阻斷劑、拮抗劑及一或多種全身性增加抗腫瘤T細胞之頻率的藥劑、克服腫瘤微環境內之不同免疫抑止路徑(例如阻斷抑制受體接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)，耗乏或抑制Treg(例如使用抗CD25單株抗體(例如達利珠單抗(daclizumab))或藉由離體抗-CD25珠粒耗乏)，抑制代謝酶(諸如IDO)，或逆轉/防止T細胞能力缺失或耗盡)的藥劑及在腫瘤位點處觸發先天性免疫活化及/或發炎之藥劑。
在一個態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑，諸如拮抗CTLA-4抗體。適合之CTLA-4抗體包括例如YERVOY®(伊匹單抗(ipilimumab))或曲美單抗(tremelimumab)。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑，諸如拮抗PD-1抗體。適合之PD-1抗體包括例如OPDIVO®(尼沃單抗(nivolumab))、KEYTRUDA®(派立珠單抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP- 514；WO 2012/145493)。免疫-腫瘤學藥劑亦可包括皮立珠單抗(pidilizumab)(CT-011)，儘管其對PD-1結合之特異性已受到質疑。靶向PD-1受體之另一種方法為與IgG1之Fc部分融合的PD-L2(B7-DC)之細胞外結構域構成的重組蛋白質，稱作AMP-224。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為PD-L1拮抗劑，諸如拮抗PD-L1抗體。適合之PD-L1抗體包括例如MPDL3280A(RG7446；WO 2010/077634)、德瓦爾單抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO 2007/005874)及MSB0010718C(WO 2013/79174)。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為LAG-3拮抗劑，諸如拮抗LAG-3抗體。適合之LAG3抗體包括例如BMS-986016(WO 10/19570、WO 14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO 08/132601、WO 09/44273)。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為CD137(4-1BB)促效劑，諸如促效CD137抗體。適合之CD137抗體包括例如優瑞路單抗(urelumab)及PF-05082566(WO 12/32433)。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為GITR促效劑，諸如促效GITR抗體。適合之GITR抗體包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)及MK-4166(WO11/028683)。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為IDO拮抗劑。適合之IDO拮抗劑包括例如INCB-024360(WO 2006/122150、WO 07/75598、WO 08/36653、WO 08/36642)、因多莫得(indoximod)或NLG-919(WO 09/73620、WO 09/1156652、WO 11/56652、WO 12/142237)。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為OX40促效劑，諸如促效OX40抗體。適合之OX40抗體包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為OX40L拮抗劑，諸如拮抗OX40L抗體。適合之OX40L拮抗劑包括例如RG-7888(WO 06/029879)。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為CD40促效劑，諸如促效CD40抗體。在另一實施例中，免疫-腫瘤學藥劑為CD40拮抗劑，諸如拮抗CD40抗體。適合之CD40抗體包括例如魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為CD27促效劑，諸如促效CD27抗體。適合之CD27抗體包括例如瓦里木單抗(varlilumab)。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為MGA271(針對B7H3)(WO 11/109400)。
本發明亦包括適用於治療或預防IDO相關疾病或病症、肥胖、糖尿病及本文所提及之其他疾病的醫藥套組，其包括一或多個容器，該一或多個容器含有包含治療有效量之本發明化合物的醫藥組合物。對於熟習此項技術者將顯而易見的是，必要時，此類套組可進一步包括各種習知醫藥套組組件中之一或多者，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、額外之容器。呈插頁或呈標籤形式的指示待投與組分之量、投藥指南及/或混合組分指南的說明書亦可包括於套組中。
組合療法意欲包涵以依序方式投與此等治療劑，亦即其中各治療劑在不同時間投與，以及此等治療劑或至少兩種治療劑以基本上同時方式投與。基本上同時投與可例如藉由向個體投與具有固定比率之各治療劑的單一劑型或多個針對各治療劑之單一劑型來達成。依序或基本上同時投與各治療劑可藉由任何適當途徑實現，包括(但不限於)經口途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑及經由黏膜組織直接吸收。治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。舉例而言，所選組合中之第一治療劑可藉由靜脈內注射投與，而組合中之其他治療劑可經口投與。或者，舉例而言，所有治療劑可經口投與，或所有治療劑可藉由靜脈內注射投與。組合療法亦可包涵如上文所描述之治療劑與其他生 物活性成分及非藥物療法(例如手術或輻射治療)進一步組合投與。在組合療法進一步包含非藥物治療的情況下，非藥物治療可在任何適合之時間進行，只要治療劑與非藥物治療之組合的協同作用達成有益效果即可。舉例而言，在適當情況下，當非藥物治療暫時自治療劑投與中移除(可能隔數日或甚至數週)時，仍達成有益效果。
醫藥組合物及給藥
本發明亦提供醫藥學上可接受之組合物，其包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑一起調配的治療有效量之一或多種式I化合物且視情況包含一或多種上文所描述之額外治療劑。
本發明化合物可藉由任何適合之手段投與以用於本文所描述之任何用途，例如經口，諸如錠劑、膠囊(其各自包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、散劑、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液(包括奈米懸浮液、微懸浮液、噴霧乾燥分散液)、糖漿及乳液；舌下；經頰；非經腸，諸如藉由皮下、靜脈內、肌肉內或胸骨內注射，或輸注技術(例如無菌可注射水溶液或非水溶液或懸浮液)；經鼻，包括向鼻膜投與，諸如藉由吸入噴霧；表面，諸如以乳霜或軟膏形式；或經直腸，諸如以栓劑形式。其可單獨投與，但一般將與基於所選投藥途徑及標準醫藥實踐而選擇之醫藥載劑一起投與。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所使用之片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂涉及將本發明化合物自身體之一個器官或部分載運或傳輸至身體之另一器官或部分的醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如潤滑劑、滑石、硬脂酸鎂、硬 脂酸鈣或硬脂酸鋅，或硬脂酸)，或溶劑囊封物質。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。
術語「醫藥組合物」意謂包含本發明化合物與至少一種額外醫藥學上可接受之載劑組合的組合物。「醫藥學上可接受之載劑」係指此項技術中一般接受用於向動物(尤其哺乳動物)傳遞生物活性劑之介質，視投與模式之性質及劑型而定，包括亦即佐劑、賦形劑或媒劑，諸如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及施配劑。
醫藥學上可接受之載劑根據一般技術者見識內的多種因素來調配。此等因素包括(但不限於)：所調配之活性劑的類型及性質；待投與含該藥劑之組合物的個體；組合物之預期投藥途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥學上可接受之載劑包括水性及非水性液體介質，以及多種固體及半固體劑型。除活性劑以外，此類載劑可包括多種不同成分及添加劑，此類額外成分出於一般技術者熟知之多種原因(例如使活性劑、黏合劑穩定等)包括於調配物中。適合之醫藥學上可接受之載劑及涉及其選擇之因子的描述見於多種可容易獲得之來源中，諸如Allen,Jr.,L.V.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2卷)，第22版，Pharmaceutical Press(2012)。
本發明化合物之給藥方案將當然將視已知因素而變化，諸如特定藥劑之藥力學特徵及其投藥模式及途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫學條件及體重；症狀之性質及程度；同時發生之治療的種類；治療頻率；投藥途徑、患者之腎功能及肝功能以及所需作用。
藉助於一般指導，各活性成分在用於指定作用時的每日經口劑量將介於每天約0.001至約5000mg之間，較佳每天約0.01至約1000mg 之間，且最佳每天約0.1至約250mg之間範圍內。靜脈內投與時，在恆定速率輸注期間，最佳劑量將介於每分鐘約0.01至約10mg/kg之範圍內。本發明化合物可以單次日劑量形式投與，或每日總劑量可分成每日兩次、三次或四次分次劑量投與。
化合物通常以與針對預期投藥形式(例如口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇且與習知醫藥實踐相符的適合醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥載劑)之混雜物形式投與。
適合於投與之劑型(醫藥組合物)可含有每劑量單元約1毫克至約2000毫克之活性成分。在此等醫藥組合物中，活性成分通常將以按該組合物之總重量計約0.1-95重量%之量存在。
用於經口投與之典型膠囊含有至少一種本發明化合物(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸鎂(15mg)。為混合物穿過60目篩且裝入1號明膠膠囊中。
藉由將至少一種本發明化合物(250mg)無菌置入小瓶中，無菌冷凍-乾燥及密封來製造典型可注射製劑。對於使用，將小瓶之內含物與2mL生理食鹽水混合意產生可注射製劑。
本發明在其範疇內包括醫藥組合物，該等醫藥組合物包含單獨或與醫藥載劑組合的治療有效量之至少一種本發明化合物作為活性成分。視情況，本發明化合物可單獨使用，與本發明其他化合物組合使用或與一或多種其他治療劑(例如抗癌劑或其他醫藥活性物質)組合使用。
不論所選擇之投藥途徑如何，可以適合之水合形式使用的本發明化合物及/或本發明之醫藥組合物藉由熟習此項技術者已知之習知方法調配成醫藥學上可接受之劑型。
本發明之醫藥組合物中活性成分之實際劑量水準可變化，以便獲得有效達成特定患者、組合物及投藥模式之所需治療反應而對患者 無毒性的活性成分之量。
所選劑量水準將視多種因素而定，包括所用之特定本發明化合物或其酯、鹽或醯胺的活性、投藥途徑、投藥時間、所用特定化合物之排泄或代謝速率、吸收速率及程度、治療持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物質、所治療之患者的年齡、性別、體重、條件、一般健康狀況及先前病史、及醫學技術中熟知之類似因素。
一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易確定及開具所需要的醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫可以低於為達成所需治療作用而需要之水準開始給與醫藥組合物中所用之本發明化合物，且逐漸增加劑量直至達成所需作用為止。
一般而言，本發明化合物之適合日劑量為有效產生治療作用之最低劑量的化合物量。此有效劑量一般視上文所描述之因素而定。一般而言，本發明化合物用於患者之口服、靜脈內、腦室內及皮下劑量介於每公斤體重每天約0.01mg至約50mg範圍內。
必要時，活性化合物之有效日劑量可以兩次、三次、四次、五次、六次或六次以上亞劑量投與，該等亞劑量視情況以單位劑型在整日內之適當間隔時間單獨投與。在本發明之某些態樣中，給藥為每天投藥一次。
雖然本發明化合物可能單獨投與，但該化合物較佳以醫藥調配物(組合物)形式投與。
定義
除非本文中另外具體陳述，否則以單數形式提及亦可包括複數形式。舉例而言，「一(a/an)」可指一個或一或多個。
除非另外指明，否則具有不飽和價數之任何雜原子假定具有足以使價數飽和之氫原子。
在整個說明書及隨附申請專利範圍中，既定化學式或名稱應涵蓋其所有立體異構體及光學異構體及外消旋物(若此類異構體存在)。除非另外指明，否則所有對掌性(對映異構及非對映異構)及外消旋形式屬於本發明之範疇內。化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及其類似者之多種幾何異構體，且所有此類穩定異構體均涵蓋於本發明中。描述本發明化合物之順式及反式(或E型及Z型)幾何異構體且可以異構體混合物形式或以經分離之異構形式分離。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。光學活性形式可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成來製備。用於製備本發明化合物之所有方法及其中製造之中間物視為本發明之一部分。當製備對映異構或非對映異構產物時，其可藉由習知方法分離，例如藉由層析或分步結晶加以分離。視方法條件而定，本發明之最終產物以游離(中性)形式或鹽形式獲得。此等最終產物之游離形式與鹽均屬於本發明之範疇內。如此需要時，可將化合物之一種形式轉化成另一種形式。游離鹼或酸可轉化成鹽；鹽可轉化成游離化合物或另一種鹽；本發明之異構化合物之混合物可分離成個別異構體。本發明化合物、其游離形式及鹽可以多種互變異構形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分且分子中之原子之間的化學鍵因此重排。應理解，所有互變異構形式只要可能存在則均包括於本發明內。
除非另外定義，否則當取代基標註為「視情況經取代」時，該等取代基選自例如以下取代基，諸如烷基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、羥基、烷氧基、側氧基、烷醯基、芳氧基、烷醯氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、芳基烷基胺基、二取代胺(其中2個胺基取代基選自烷基、芳基或芳基烷基)、烷醯基胺基、芳醯基胺基、芳烷醯基胺基、經取代之烷醯基胺基、經取代之芳基胺基、經取代之芳烷醯基胺基、硫醇、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、烷基硫羰基、芳 基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、磺醯胺基(例如-SO2NH2)、經取代之磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基(例如-CONH2)、經取代之胺甲醯基(例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基，或其中氮上存在兩個選自烷基、芳基或芳基烷基之取代基的情況)、烷氧基羰基、芳基、經取代之芳基、胍基、雜環基(例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯啶基(pyrrolidyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基及其類似基團)及經取代之雜環基。
出於清楚之目的及根據此項技術中之標準約定，符號在式及表中用於展示該鍵為部分或取代基連至結構核心/核之連接點。
另外，出於清楚之目的，在取代基具有不位於兩個字母或符號之間之短劃(-)的情況下，此用於指示取代基之連接點。舉例而言，-CONH2經由碳原子連接。
另外，出於清楚之目的，當展示在實線末端處不存在取代基時，則此指示有甲基(CH3)連接至該鍵。
如本文所用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定數目碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1-C6烷基」指代具有1至6個碳原子之烷基。實例烷基包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。
術語「烯基」指代含有一或多個雙鍵且長度通常為2至20個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，「C2-C8烯基」含有二至八個碳原子。烯基包括(但不限於)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基及其類似基團。
術語「炔基」指代含有一或多個參鍵且長度通常為2至20個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，「C2-C8炔基」含有二至八個碳原子。代表性炔基包括(但不限於)例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基及其類似基團。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。「C1-6烷氧基」(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。實例烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷基硫基」或「硫代烷氧基」表示經由硫橋連接的具有指定數目碳原子之如上文所定義之烷基；例如甲基-S-及乙基-S-。
單獨或作為較大部分(諸如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」)之一部分的術語「芳基」係指具有總共5至15個環成員之單環、雙環及三環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族且其中該系統中之各環含有三至七個環成員。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指芳族環系統，其包括(但不限於)苯基、聯二苯、茚滿基(indanyl)、1-萘基、2-萘基及四氫萘基。術語「芳烷基」或「芳基烷基」係指連接至芳基環之烷基殘基。非限制性實例包括苯甲基、苯乙基及其類似基團。稠合芳基可在環烷基環或芳族環上之適合位置處連接至另一基團。舉例而言：
自環系統繪出之標有箭頭的線指示該鍵可連接至任何適合環原子。
術語「環烷基」係指環化烷基。C3-6環烷基意欲包括C3、C4、C5及C6環烷基。實例環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降冰片烷基。分支鏈環烷基，諸如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基包括於「環烷基」之定義中。術語「環烯基」係指環化烯基。C4-6環烯基意欲包括C4、C5及C6環烯基。實例環烯基包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。
術語「環烷基烷基」係指環烷基或經取代之環烷基鍵結至烷基，該烷基連接至化合物之咔唑核心。
「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」意欲包括經1個或1個以上鹵素取代之具有指定數目碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括經1個或1個以上氟原子取代之具有指定數目碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。
「鹵烷氧基」或「鹵烷基氧基」表示經由氧橋連接的具有指定數目碳原子之如上文所定義之鹵烷基。舉例而言，「C1-6鹵烷氧基」意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵烷硫基」或「硫代鹵烷氧基」表示經由硫橋連接的具有指定數目碳原子之如上文所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
如本文所用，術語「苯甲基」係指其中一個氫原子經苯基置換之甲基。
如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基團」意欲意謂穩定的3員、4員、5員、6員或7員單環或雙環或7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員多環雜環，其為飽和、部分不飽和或完 全不飽和的且含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子；且包括其中任何上文所定義之雜環與苯環稠合的任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基(若定義))。雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文所描述之雜環可在碳原子或氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況四級銨化。當雜環中S及O原子之總數超過1時，則此等雜原子較佳彼此不相鄰。雜環中S及O原子之總數較佳不超過1。當使用術語「雜環」時，其意欲包括雜芳基。
雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、氮雜環丁烷基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、烷基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡 唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、啶基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及基。亦包括含有例如上文雜環之稠環及螺環化合物。
如本文所用，術語「雙環雜環」或「雙環雜環基」欲意謂穩定的9員或10員雜環系統，其含有兩個稠環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子組成。在兩個稠環中，一個環為5員或6員單環芳族環，其包含5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環，各自與第二環稠合。第二環為5員或6員單環，其為飽和、部分不飽和或不飽和的且包含5員雜環、6員雜環或碳環(其限制條件為當第二環為碳環時，第一環不為苯并)。
雙環雜環基可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文所描述之雙環雜環基可在碳原子或氮原子上經取代。當雜環中S及O原子之總數超過1時，則此等雜原子較佳彼此不相鄰。雜環中S及O原子之總數較佳不超過1。
雙環雜環基之實例為(但不限於)喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、烷基、1,2,3,4-四氫-喹喏啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。
如本文所用，術語「芳族雜環基」或「雜芳基」欲意謂穩定的 單環及多環芳族烴，其包括至少一個雜原子環成員，諸如硫、氧或氮。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧雜環戊基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基(若定義))。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。
橋聯環亦包括於雜環之定義中。當一或多個，較佳一至三個原子(亦即C、O、N或S)連接兩個不相鄰碳或氮原子時，出現橋聯環。橋聯環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及一個碳-氮組。應注意，橋鍵始終將單環轉化成三環。當環橋聯時，對該環所敍述之取代基亦可存在於該橋鍵上。
術語「雜環基烷基」係指雜環基或經取代之雜環基鍵結至烷基，該烷基連接至化合物之核心。
術語「相對離子」用於表示帶負電物質，諸如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根；或帶正電物質，諸如鈉(Na+)、鉀(K+)、銨(RnNHm+，其中n=0-4且m=0-4)；及其類似物質。
術語「拉電子基團」(EWG)係指一種取代基，其使一鍵極化，從而將電子密度拉向自身且遠離其他鍵結原子。EWG之實例包括(但不限於)CF3、CF2CF3、CN、鹵素、鹵烷基、NO2、碸、亞碸、酯、磺醯胺、羧醯胺、烷氧基、烷氧基醚、烯基、炔基、OH、C(O)烷基、CO2H、苯基、雜芳基、-O-苯基及-O-雜芳基。EWG之較佳實例包括(但不限於)CF3、CF2CF3、CN、鹵素、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2及雜芳基。EWG之更佳實例包括(但不限於)CF3 及CN。
如本文所用，術語「胺保護基」意謂有機合成技術中已知的用於保護胺基之任何基團，其對酯還原劑、二取代之肼、R4-M及R7-M、親核試劑、肼還原劑、活化劑、強鹼、受阻胺鹼及環化劑具有穩定性。符合此等準則之此類胺保護基包括在Wuts,P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，第四版，Wiley(2007)及The Peptides：Analysis,Synthesis,Biology，第3卷，Academic Press,New York(1981)中所列之彼等保護基。其揭示內容以引用之方式併入本文中。胺保護基之實例包括(但不限於)以下：(1)醯基型，諸如甲醯基、三氟乙醯基、酞醯基及對甲苯磺醯基；(2)芳族胺基甲酸酯型，諸如苯甲氧羰基(Cbz)及經取代之苯甲氧羰基、1-(對聯二苯)-1-甲基乙氧羰基及9-茀基甲氧羰基(Fmoc)；(3)脂族胺基甲酸酯型，諸如第三丁氧羰基(Boc)、乙氧羰基、二異丙基甲氧羰基及烯丙氧羰基；(4)環烷基胺基甲酸酯型，諸如環戊基氧基羰基及金剛烷氧羰基；(5)烷基型，諸如三苯甲基及苯甲基；(6)三烷基矽烷，諸如三甲基矽烷；(7)含硫醇型，諸如苯硫基羰基及二硫雜丁二醯基；及(8)烷基型，諸如三苯甲基、甲基及苯甲基；及經取代之烷基型，諸如2,2,2-三氯乙基、2-苯乙基及第三丁基；及三烷基矽烷型，諸如三甲基矽烷。
如本文所提及，術語「取代」意謂至少一個氫原子經非氫基團置換，其限制條件為維持正常價數且取代產生穩定化合物。如本文所用，環雙鍵為形成於兩個相鄰環原子之間的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)的情況下，此等氮原子可藉由用氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物，得到本發明其他化合物。因此，所展示及所主張之氮原子視為涵蓋所展示之氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
當任何變數在化合物之任何組分或式中出現一次以上時，其在每次出現之的定義獨立於其在其他每次出現時之定義。因此，舉例而言，若展示基團經0至3個R取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且R在每次出現時獨立地選自R之定義。另外，取代基及/或變數之組合僅當此類組合產生穩定化合物時才為允許的。
當展示連至取代基之鍵與連接環中之兩個原子的鍵交叉時，則此取代基可鍵結至該環上之任何原子。當在未指示取代基中鍵結至既定式化合物其餘部分之原子的情況下列出此取代基時，則此取代基可經由此取代基中之任何原子鍵結。取代基及/或變數之組合僅當此類組合產生穩定化合物時才為允許的。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及/或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中母體化合物藉由製成其酸鹽或鹼鹽而修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；以及酸基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽。醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物之習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包括衍生自無機酸之彼等鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸製備之鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、乙二酸及羥乙基磺酸，及其類似物。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)較佳。適合之鹽的清單見於Allen,Jr.,L.V.編，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第22版，Pharmaceutical Press,London,UK(2012)。其揭示內容以引用之方式併入本文中。
另外，式I化合物可具有前藥形式。將在活體內轉化以提供生物活性劑(亦即式I化合物)之任何化合物均為屬於本發明之範疇及精神內的前藥。各種形式之前藥為在此項技術中熟知的。此類前藥衍生物之實例參見：a)Bundgaard,H.編，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)及Widder,K.等人編，Methods in Enzymology,112：309-396,Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章：「Design and Application of Prodrugs」,A Textbook of Drug Design and Development，第113-191頁，Krogsgaard-Larsen,P.等人編，Harwood Academic Publishers(1991)；c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)；d)Nielsen,N.M.等人，J.Pharm.Sci.,77：285(1988)；e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)；及g)Rautio,J.編，Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry)，第47卷，Wiley-VCH(2011)。
含有羧基之化合物可形成生理上可水解之酯，其充當藉由在體內水解以產生式I化合物本身之前藥。此類前藥較佳經口投與，因為 許多情況下之水解主要在消化酶之影響下發生。在酯本身具有活性的情況下或在水解發生於血液中的彼等情況下，可使用非經腸投藥。式I化合物之生理學上可水解之酯的實例包括C1-6烷基、C1-6烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、茚滿基、苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯氧基-C1-6烷基(例如乙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基或丙醯氧基甲基)、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰氧基甲基或乙氧基羰氧基甲基、甘胺醯氧基甲基、苯基甘胺醯氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)，及用於例如青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知的生理學上可水解之酯。此類酯可藉由此項技術中已知之習知技術來製備。
前藥之製備為此項技術中熟知的，且描述於例如King,F.D.編，Medicinal Chemistry：Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(第二版，複製版，2006)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.編，The Practice of Medicinal Chemistry，第三版，Academic Press,San Diego,CA(2008)中。
本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子的所有同位素。同位素包括原子序數相同但質量數不同之彼等原子。作為一般實例但非限制性地，氫之同位素包括氘及氚。碳之同位素包括13C及14C。經同位素標記之本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所描述之方法，使用適當的經同位素標記之試劑代替在其他情況下使用的未經標記之試劑來製備。
術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子(不論有機或無機)之物理性締合。此物理性締合包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如在一或多個溶劑分子併入結晶固體之 晶格中時能夠分離。溶劑合物中之溶劑分子可以有序排列及/或無序排列而存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法一般為此項技術中已知的。
如本文所用，術語「患者」係指待藉由本發明之方法治療的生物體。此類生物體較佳包括(但不限於)哺乳動物(例如鼠類、猿猴、馬、牛、豬、犬、貓及其類似動物)，且最佳係指人類。
如本文所用，術語「有效量」意謂將引發例如研究人員或臨床醫師所尋求的組織、系統、動物或人類之生物學或醫學反應的藥物或藥劑(亦即本發明化合物)之量。此外，術語「治療有效量」意謂，相較於尚未接受此量之對應個體，使得疾病、病症或副作用之治療、治癒、預防或減輕出現改善，或使得疾病或病症之進展速率降低的任何量。有效量可以一或多次投藥、施藥或給藥來投與且不欲限於特定調配物或投藥途徑。該術語在其範疇內亦包括有效增強正常生理功能之量。
如本文所用，術語「治療」包括使得病狀、疾病、病症及其類似者得到改善或減輕其症狀的任何作用(例如減少、降低、調節、減輕或消除)。
如本文所用，術語「醫藥組合物」係指活性劑與惰性或活性載劑之組合，此組合使得該組合物尤其適合於活體內或活體外診斷或治療用途。
鹼之實例包括(但不限於)鹼金屬(例如鈉)氫氧化物、鹼土金屬(例如鎂)氫氧化物、氨及式NW4 +化合物，其中W為C1-4烷基，及其類似物。
在治療用途中，預期本發明化合物之鹽為醫藥學上可接受的。 然而，醫藥學上不可接受之酸及鹼之鹽亦可用於例如醫藥學上可接受之化合物之製備或純化。
製備之方法
本發明化合物可藉由諸如以下流程中所說明之彼等的方法利用熟習此項技術者已知之化學轉化來製備。一般技術者可容易選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。起始物質可商購或容易由一般技術者製備。此等流程為說明性的，且不意謂限制熟習此項技術者可用於製造本文所揭示之化合物的可能技術。不同方法對於熟習此項技術者可為顯而易見的。另外，合成中之多個步驟可以替代順序或次序進行以得到所需化合物。此外，此等流程中呈離散步驟之反應之表示不排除其以串聯形式，藉由在相同反應容器中縮短多個步驟或藉由在不純化或表徵中間物之情況下進行多個步驟來進行。此外，藉由下文方法製備之許多化合物可使用熟習此項技術者熟知之習知化學方法來進一步修飾。本文所引用之所有文獻均以全文引用之方式併入本文中。
本文所採用之許多此等化學轉化的參考文獻可見於Smith,M.B.等人，March's Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms,and Structure，第五版，Wiley-Interscience,New York(2001)或關於合成有機化學話題之其他標準文本中。某些轉化可能需要反應性官能基經保護基掩蔽。為此等基團之引入、移除及對反應條件之相對敏感性提供條件之便利參考文獻為Greene,T.W.等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley-Interscience,New York(1999)。
實例
現參考以下實例描述本發明。僅出於說明之目的提供此等實例，且本發明決不應理解為限於此等實例，而應解釋為涵蓋由於本文所提供之教示而變得顯而易見的任何及所有變化形式。
如本文所用之縮寫定義如下：「1×」表示一次，「2×」表示兩 次，「3×」表示三次，「℃」表示攝氏度，「eq」表示當量，「g」表示公克，「mg」表示毫克，「L」表示公升，「mL」表示毫升，「μL」表示微升，「N」表示當量濃度，「M」表示莫耳濃度，「mmol」表示毫莫耳，「min」表示分鐘，「h」表示小時，「rt」表示室溫，「Tr」表示滯留時間，「atm」表示大氣壓，「psi」表示磅每平方吋，「conc.」表示濃縮物或濃，「aq」表示「水性」，「sat」或「sat'd」表示飽和，「MW」表示分子量，「mp」表示熔點，「MS」或「Mass Spec」表示質譜分析，「ESI」表示電噴霧電離質譜分析，「HR」表示高解析度，「HRMS」表示高解析度質譜分析，「LCMS」表示液相層析質譜分析，「HPLC」表示高壓液相層析，「RP HPLC」表示逆相HPLC，「TLC」或「tlc」表示薄層層析，「NMR」表示核磁共振光譜，「nOe」表示核奧氏效應(nuclear Overhauser effect)光譜分析，「1H」表示質子，「δ」表示δ，「s」表示單峰，「d」表示二重峰，「t」表示三重峰，「q」表示四重峰，「m」表示多重峰，「br」表示寬峰，「Hz」表示赫茲，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」為熟習此項技術者所熟悉之立體化學名稱。
本發明化合物可以熟習有機合成技術者已知之多種方式來製備。本發明化合物可使用下文所描述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式來合成。較佳之方法包括(但不限於)下文描述之彼等方法。反應在適於所採用之試劑及物質且適合於實現轉化的溶劑或溶劑混合物中進行。熟習有機合成技術者應理解，存在於分子上之官能基應與所提出之轉化相符。有時需要作出判斷以修改合成步驟次序或選擇一種特定方法流程而非另一種，從而獲得所需本發明化合物。
本發明之新穎化合物可使用此部分中所描述之反應及技術來製備。另外，在下文所描述之合成方法的描述中，應理解所提出之所有反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均選擇為熟習此項技術者容易識別的該反應之標準條件。對與反應條件相容之取代基的限制對於熟習此項技術者將為顯而易見的，且於是須使用替代方法。
合成
式I化合物可藉由以下流程及實施例中所描述之例示性方法以及熟習此項技術者使用之相關公開文獻程序來製備。用於此等反應之例示性試劑及程序呈現於下文及實施例中。下文方法中之保護及脫保護可藉由此項技術中一般已知之程序來進行(參見例如Greene,T.W.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley(1999))。有機合成及官能基轉化之通用方法見於：Trost,B.M.等人編，Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity,Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry,Pergamon Press,New York,NY(1991)；March,J.,Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure，第四版，Wiley & Sons,New York,NY(1992)；Katritzky,A.R.等人編，Comprehensive Organic Functional Groups Transformations，第一版，Elsevier Science Inc.,Tarrytown,NY(1995)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,NY(1989)及其中之參考文獻中。
化合物(i)(其中X=F且Z可為Br、Cl及I)可商購或可利用一般熟習有機/醫藥化學技術者已知之標準轉化來製備。用胺HNR4R5(流程1)及適合之鹼在溶劑(諸如THF、DMF、NMP或其類似物)中處理化合物(i)得到中間物(ii)。一般而言，需要加熱。適合之鹼包括(但不限於)脂族三級胺或過量之反應性一級或二級胺HNR4R5。在標準赫克鈀偶合條件(Heck palladium coupling conditions)(諸如PdII催化劑Pd(OAc)2及含烯烴化合物(iii))下在諸如THF之溶劑中處理化合物(ii)得到化合物(iv)。見於化合物(iv)中之烯烴及硝基芳族物的還原可在還原條件(諸如(但不限於)在H2氛圍下Pd/C)下且在諸如乙酸乙酯或甲醇之溶劑中實現，得到飽和苯胺化合物(v)。用異氰酸酯R7N=C=O處理苯胺(v)得到脲化合物(vi)。通常，此反應在諸如THF之溶劑中在介於環境溫度與溶劑沸點之間的溫度下進行。酯(vi)可在一般技術者熟悉之各種條件下轉化成本發明之相應羧酸I。一般而言，此在水溶液中使用鹼金屬氫氧化物(MOH)，較佳使用諸如甲醇或THF之有機共溶劑來實現。
流程1
如流程2中所示，化合物(v)(藉由上文所描述之方法製備)可使用肽偶合試劑(諸如BOP、PyBOP、HATU或類似試劑)及適合之鹼在溶劑(諸如THF、DMF、NMP或其類似物)中與羧酸偶合，得到中間物(ix)。此類肽偶合試劑之用途已由Han,S.-Y.等人，Tetrahedron,60：2447-2467(2004)綜述。適合之鹼包括(但不限於)脂族三級胺。或者，胺(v)可同樣在溶劑中在鹼存在下，與式R7COCl之醯氯反應，得到醯胺(ix)。(ix)向本發明化合物I之轉化藉由用先前所描述之方法使酯水解來實現，得到本發明化合物I。
通式結構(v)之胺亦可經歷鈀催化之偶合，偶合至芳基及雜芳基鹵化物(x)，得到通式結構(xi)之N-芳基化化合物。偶合可藉由利用熟習此項技術者熟知的由Buchwald及Hartwig確立之條件(亦即Pd2(dba)3、氧雜蒽膦(Xantphos)及鹼)來實現(Surry,D.S.等人，Chem.Sci.,2：27-50(2011))。通式結構(xi)之化合物可隨後經由本文已描述之方法經由酯水解而轉化成本發明化合物(流程2)。
流程2
用胺HNR4R5(xiii)(流程3)及適合之鹼在溶劑(諸如THF、DMF、NMP或其類似物)中處理含羰基化合物(xii)(其中X=F且Z可為Br、Cl及I)得到中間物(xiv)。一般而言，需要加熱。適合之鹼包括(但不限於)脂族三級胺或過量之反應性一級或二級胺HNR4R5。羰基醛或酮之烯化可藉由熟習此項技術者熟知之許多方法(諸如，如流程3中所示之霍納-沃茲沃茨-埃蒙斯條件(Horner-Wadsworth-Emmons condition))來實現。在實踐中，可在諸如六甲基二矽氮烷鈉(NaHMDS)之鹼存在下用膦酸酯(xv)處理羰基化合物(xiv)，得到烯烴(iv)。烯烴(iv)可藉由流程1中所描述之方法而轉化成本發明化合物I。
在流程4中，化合物(ii)中之硝基還原得到苯胺(xvi)可藉由各種手段來實現，包括各種形式之催化氫化及溶解金屬還原。參見：House,H.O.等人，Modern Synthetic Reactions，第二版，Menlo Park,California(1972)。用於實現此還原而不移除鹵素取代基Z之較佳方法涉及將(ii) 於中濕醇溶劑中之溶液與諸如氯化銨之酸及細粉狀鋅一起攪拌。苯胺(xvi)可在標準赫克偶合條件下使用PdII催化劑(諸如Pd(OAc)2)偶合至烯烴(xvii)，得到烯烴(xviii)。苯胺化合物(xviii)可隨後藉由先前在流程1及2中所描述之處理來轉化成本發明化合物。
在流程中5，可用適當有機金屬(諸如銅酸烷基酯)處理烯烴(iv)，得到化合物(xx)，其中R3已安置於酯羰基之β位。此等反應為熟習此項技術者所熟知的。且包含烷基或芳基格林納試劑(Grignard reagent)(諸如R3-MgBr)及CuI試劑(諸如碘化銅(I))。如此形成之銅酸酯可隨後以1,4方式加成至不飽和酯(iv)上，得到化合物(xx)，其可藉由先前所描述之方法來轉化成本發明化合物I。
下文流程6展現本發明化合物I之製備，其中R2及R3已接合形成環丙烷。苯甲基溴(xxi)可購買或由一般技術者合成。在鹼(諸如碳酸鉀)存在下用氰陰離子源(諸如氰化鉀)處理(xvii)將得到腈化合物(xxii)。 如先前所描述，用HNR4R5處理(xxii)將得到通式結構(xxiii)之胺。環丙烷形成可藉由熟習此項技術者已知之若干方法來實現。一個方法在強鹼(諸如氫化鈉)存在下使用1-溴-2-氯乙烷，得到環丙烷(xxiv)。腈(xxiv)之水解可藉由以下來實現：首先在高溫下用強鹼(諸如氫氧化鉀)處理，得到相應羧酸(xxv)。酸(xxv)之一碳同系化(homologation)可藉由熟習此項技術者已知之若干方法來實現。流程6描繪(xxv)產生通式結構(xxvi)之化合物的三步驟同系化方法(Qiao,J.等人，PCT公開案第WO 2003/099276號)。通式結構(xxvi)之化合物可隨後藉由先前所論述之方法來轉化成本發明化合物I。
下文流程7展示本發明化合物I之替代性製備。酸酯(xxvii)可由先前所論述之芳基鹵化物(ii)在標準條件下利用Pd催化劑(諸如Pd(PPh3)4或1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II))來製備。酸酯(xxvii)與不飽和酯(iii)的銠催化之1,4-共軛加成為人所熟知(Zou,G.等人，Dalton Trans.,28：3055(2007))，且可在強鹼(諸如NaOH)存在下使用銠I催化劑(例如[Rh(COD)Cl]2)來實現，得到通式結構(xxvii)之飽和酯。酯(xxvii)可隨後藉由本文先前所描述之方法來轉化成本發明化合物I。
在另一實施例中，與通式結構(xxvii)之酸酯(其中Rx為氫)及不飽和酯(iii)的共軛加成可用對掌性催化劑來實現，得到在苯甲基位置處光學純度增強的通式結構(xxviii)之產物(參見下文流程7)。吾人可使用由Hayashi開發之條件來實現此轉化，其中將氯雙(乙烯)銠(I)二聚體與(R)-BINAP或(S)-BINAP組合作為對掌性配位體(Hayashi等人，J.Am.Chem.Sci.,124：5052(2002))。通式結構(xxviii)之化合物在苯甲基位置處的所需立體化學可藉由適當選擇共軛加成中所用之(R)-BINAP或(S)-BINAP來獲得。
如流程8中所描繪，本發明之氧雜環丁烷I亦可以類似方式製備。氧雜環丁-3-酮可商購，且可在標準霍納-沃茲沃茨-埃蒙斯烯化條件下在諸如六甲基二矽氮烷鋰(LiHMDS)之鹼存在下使用膦酸酯處理，得到不飽和酯(xxix)。酸(xxvii)與不飽和酯(xxix)的銠催化之1,4-共軛加成可隨後在強鹼(諸如NaOH)存在下使用銠I催化劑(例如 [Rh(COD)Cl]2)來實現，得到氧雜環丁烷(xxx)。氧雜環丁烷(xxx)可藉由先前所描述之方法來轉化成本發明化合物I。
在流程9中所示之另一實施例中，可用通式結構(xiii)之胺及鈀催化劑在熟習此項技術者熟知的由Buchwald及Hartwig確立之標準偶合條件(亦即Pd2(dba)3、氧雜蒽膦及鹼)下處理通式結構(xxxi)之芳基鹵化物(Surry,D.S.等人，Chem.Sci.,2：27-50(2011))，得到通式結構(xxxii)之產物。此化合物可隨後藉由本文已論述之方法來轉化成本發明化合物I。
流程10展示另一實施例，其中通式結構(xxxiii)之羧酸可藉由以下來轉化成通式結構(xxxv)之醯基磺醯胺：依序用諸如CDI(羰基二咪唑)之活化劑處理，接著在加熱或不加熱下在諸如DBU之鹼存在下添加磺醯胺(xxxiv)。許多磺醯胺(xxxiv)可商購。醯基磺醯胺(xxxv)為本發明化合物(I)。羧酸(xxxiii)亦可在已知影響庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)之條件下進行處理，諸如在甲苯中與DPPA一起加熱，接著使用諸如LiOH之強鹼，得到通式結構(xxxvi)之胺。胺(xxxvi)可隨後用通式結構(xxxvii)之磺醯基氯化物及鹼(諸如二異丙基乙胺)處理，得到通式結構(xxxviii)磺醯胺，其為本發明化合物I。
在流程11中所示之另一實施例中，可藉由在諸如THF之溶劑中在高溫下用還原劑(諸如硼烷‧THF)處理來將羧酸(xl)還原成相應一級醇。所得一級醇在諸如二氯甲烷之溶劑中藉由適當氧化劑(諸如戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane))的後續氧化將得到通式結構(xli)之醛。在諸如THF之溶劑中用烷基鋰或格林納試劑處理醛(xli)將得到通式結構(xlii)之二級醇，其為本發明化合物I。
在實例之表徵或純化中所採用的HPLC/MS及製備型/分析型HPLC方法
分析型HPLC/MS使用以下方法來進行：
方法A：使用以下方法之Waters Acquity SDS：2%至98%溶劑B之線性梯度，歷經1.00分鐘；在220或254nm處UV觀測；管柱：BEH C18 2.1mm×50mm；1.7μm粒子(加熱至溫度50℃)；流動速率：0.8ml/min；移動相A：100%水，0.05% TFA；移動相B：100%乙腈， 0.05% TFA。
方法B：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0%-100% B，歷經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.00mL/min；偵測：220nm處UV。
方法C：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0%-100% B，歷經3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11mL/min；偵測：220nm處UV。
方法D：管柱：Waters XBridge C18，4.6×150mm，3.5μm粒子；移動相A：10mM碳酸氫銨pH9.5/甲醇95/5；移動相B：10mM碳酸氫銨pH9.5/甲醇5/95；溫度：40℃；梯度：在0-25-30分鐘10%-100%-100% B；流速：1.0mL/min；偵測：220及254nm處UV。
分析型對掌性SFC層析在Berger或Aurora分析型SFC上使用以下方法進行：
方法E：Aurora SFC，管柱：WHELK-O1® Komosil 250×4.6mm ID，5μm，流動速率：2.0mL/min，移動相：90/10 CO2/MeOH。
方法F：儀器：Berger SFC MGII；管柱：PHENOMENEX® Lux Cellulose-2 Axia Pack 25×3cm ID，5μm；移動相A：88/12 CO2/(MeOH/ACN 50/50)；85.0mL/min；偵測220處UV；樣品製備：30mg溶解於5mL MeOH中，600μL。
方法G：儀器：Aurora分析型SFC；管柱：PHENOMENEX® Lux Cellulose-2 250×4.6mm ID，3μm；流動速率：2.0mL/min；移動相：85/15 CO2/(MeOH/ACN 50/50)。
方法H：管柱：WHELK-O1®(R,R)，KROMASIL®，250mm×30mm，5μ。移動相：85：15 CO2：MeOH，85mL/min。
方法I：管柱：WHELK-O1®(R,R)，KROMASIL®，250mm×30mm，5μ。移動相：93：7 CO2：MeOH，85mL/min。
方法J：管柱：WHELK-O1®(R,R)，KROMASIL®，250mm×30mm，5μ。移動相：90：10 CO2：MeOH，85mL/min。
方法K：管柱：PHENOMENEX® Lux Cellulose-2，250mm×30mm，5μ。移動相：85：15 CO2：MeOH，85mL/min。
方法L：管柱：PHENOMENEX® Lux Cellulose-2，250mm×30mm，5μ。移動相：84：16 CO2：MeOH+0.1%甲酸及二乙胺中之每一者，85mL/min。
方法M：管柱：PHENOMENEX® Lux Cellulose-2，250mm×30mm，5μ。移動相：92：8 CO2：MeOH+0.1%甲酸及二乙胺中之每一者，85mL/min。
方法N：Kinetex XB-C18(75×3)mm，2.6μm；移動相A：含10mM NH4OAc之水：乙腈(98：02)；移動相B：含10mM NH4OAc之水：乙腈(02：98)；梯度：20%-100% B，歷經4分鐘，流動速率：1mL/min，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率：1.5mL/min；隨後梯度：100%-20% B，歷經0.1分鐘，流動速率：1.5mL/min。
方法O：管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm；流動速率：1.1mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220nm處監測(溶劑A：95%水：5%乙腈，10mM NH4OAc；溶劑B：5%水：95%乙腈，10mM NH4OAc)。
方法P：管柱：Ascentis Express C18(50×4.6)mm，2.7μm，流動速率：4mL/min；梯度：0%至100%溶劑B，歷經4分鐘；溫度：50℃。在220nm處監測(溶劑A：含10mM NH4OAc之95：05水：CH3CN，及溶 劑B：含10mM NH4OAc之05：95水：CH3CN)。
方法P：管柱：Ascentis Express C18(50×4.6)mm，2.7μm，流動速率：4mL/min；梯度：0%至100%溶劑B，歷經4分鐘；溫度：50℃；在220nm處監測(溶劑A：含0.1% TFA之95：05水：CH3CN，及溶劑B：含0.1% TFA之05：95水：CH3CN)。
方法R：管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，2.7μm，流動速率：1.1mL/min；梯度：0%至100%溶劑B，歷經3分鐘；溫度：50℃；在220nm處監測(溶劑A：含0.1% TFA之95：05水：CH3CN，及溶劑B：含0.1% TFA之05：95水：CH3CN)。
方法S：管柱：CHIRALPAK® ASH(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，CO2：共溶劑(85：15)，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：15%，管柱溫度：22.1℃；背壓：100巴；總流速：3g/min；CO2流速：2.55g/min；共溶劑流速：0.45g/min。
方法T：管柱：Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μm；移動相A：緩衝液：ACN(95：5)；移動相B：緩衝液：ACN(5：95)，緩衝液：5mM乙酸銨；梯度：20%-90% B，歷經1.1分鐘，隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率：0.5mL/min。
方法U：管柱：Kinetex XB-C18(75×3)mm，2.6μm；移動相A：含10mM NH4COOH之水：乙腈(98：02)；移動相B：含10mM NH4COOH之水：乙腈(02：98)；梯度：20%-100% B，歷經4分鐘，流動速率：1mL/min，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率：1.5mL/min；隨後梯度：100%-20% B，歷經0.1分鐘，流動速率：1.5mL/min。
方法V：管柱：CHIRALPAK® ASH(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：20%，管柱溫度：20.2℃；背壓：100巴；總流速：3g/min；CO2流速：2.4 g/min；共溶劑流速：0.6g/min。
方法W：管柱：CHIRALPAK® ASH(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：30%，管柱溫度：20.2℃；背壓：100巴；總流速：3g/min；CO2流速：2.1g/min；共溶劑流速：0.9g/min。
方法X：管柱：CHIRALPAK® ASH(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：25%，管柱溫度：24.3℃；背壓：100巴；總流速：3g/min；CO2流速：2.5g/min；共溶劑流速：0.75g/min。
方法Y：管柱：CHIRALPAK® ASH(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：25%，管柱溫度：27.1℃；背壓：100巴；總流速：3g/min；CO2流速：2.25g/min；共溶劑流速：0.75g/min。
方法Z：管柱：CHIRALCEL®-OJH(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：30%，管柱溫度：26℃；背壓：100巴；總流速：3g/min；CO2流速：2.1g/min；共溶劑流速：0.9g/min。
方法AA：管柱：Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μm；移動相A：含0.1% TFA之水；移動相B：乙腈；梯度：2%-98% B，歷經1分鐘，隨後在98% B下保持0.6分鐘。
方法AB：管柱：Lux Cellulose-4(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：30%，管柱溫度：24.2℃；背壓：100巴；總流速：3g/min；CO2流速：2.1g/min；共溶劑流速：0.9g/min。
方法AC：管柱：CHIRALCEL®-ASH(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：30%， 管柱溫度：26℃；背壓：100巴；總流速：3g/min；CO2流速：2.1g/min；共溶劑流速：0.9g/min。
方法AD：Kinetex XB-C18(75×3)mm，2.6μm；移動相A：含0.1% HCOOH之水；移動相B：100%乙腈；梯度：20%-100% B，歷經4分鐘；流動速率：1mL/min，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率：1.5mL/min；流動速率：1.5mL/min。
方法AE：管柱：HP-5MS(部件號：AGILENT® 19091S-433)；(250×30)mm；0.25μm；注射體積3μl，運行時間17分鐘(GCMS)。
方法AF：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.25% DEA之甲醇；共溶劑百分比：30%，管柱溫度：25℃；背壓：100巴；總流速：3g/min；CO2流速：2.1g/min；共溶劑流速：0.9g/min。
方法AG：管柱：CHIRALCEL®-ASH(250×21)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.25% DEA之甲醇；共溶劑百分比：45%，管柱溫度：25℃；背壓：100巴；總流速：75g/min。
方法AH：管柱：CHIRALCEL®-ASH(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：40%，管柱溫度：25℃；背壓：100巴；總流速：4g/min。
方法AI：管柱：CHIRALCEL®-ASH(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：30%，管柱溫度：24.7℃；背壓：95巴；總流速：4g/min；CO2流速：2.4g/min；共溶劑流速：1.6g/min。
方法AJ：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×30)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.25% DEA之甲醇；共溶劑百分比：30%，管柱溫度：25℃；背壓：100巴；總流速：120g/min。
方法AK：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5.0μm； 無梯度模式，共溶劑：含0.25% DEA之甲醇；共溶劑百分比：40%，管柱溫度：25℃；背壓：100巴；總流速：4g/min；CO2流速：2.4g/min；共溶劑流速：1.6g/min。
方法AM：管柱：CHIRALPAK® IA(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：30%，管柱溫度：21℃；背壓：100巴；總流速：3g/min；CO2流速：2.1g/min；共溶劑流速：0.9g/min。
方法AN：管柱：CHIRALPAK® IA(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：20%，管柱溫度：21℃；背壓：100巴；總流速：3g/min；CO2流速：2.4g/min；共溶劑流速：0.6g/min。
方法AU：管柱：XBridge C18(50×3.0)mm，1.7μm；流動速率：1.0mL/min；梯度時間0分鐘0%溶劑B至2分鐘100%溶劑B，隨後在100% B下保持1.0分鐘，在220nm處監測(溶劑A：10mM 98%甲酸銨，2%乙腈；溶劑B：10mM 2%甲酸銨，98%乙腈)。
方法AV：管柱：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7μm；移動相A：緩衝液：ACN(95：5)；移動相B：緩衝液：ACN(5：95)，緩衝液：5mM乙酸銨；梯度：20%-90% B，歷經1.1分鐘，隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率：0.5mL/min。
方法AQ：管柱：CHIRALPAK® OD-H(250×4.6)mm，5.0μm，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：40%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法AR：管柱：Lux Cellulose-2(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：10%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法AS：管柱：Whelk-O1(R,R)(4.6×250)mm，5μ；共溶劑： 含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：15%，管柱溫度：20.6℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法AT：管柱：Ascentis Express C18(50×2.1)mm，1.7μm；流動速率：1.0mL/min；梯度時間0分鐘20%溶劑B至4分鐘100%溶劑B，隨後在100% B下保持0.6分鐘，在220nm處監測(溶劑A：10mM 98%甲酸銨，2%乙腈；溶劑B：10mM 2%甲酸銨，98%乙腈)。
方法AU：管柱：Waters XBridge C18(19×150)mm，5μm粒子；移動相A：10mM乙酸銨；移動相B：乙腈；梯度：5%-45% B，歷經25分鐘，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：15mL/min。
方法AV：管柱：Lux Cellulose-2(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：75%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min；CO2流速：2.1g/min；共溶劑流速：0.9g/min。
方法AW：管柱：YMC Amylose SA(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之乙醇；共溶劑百分比：20%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min；CO2流速：2.1g/min；共溶劑流速：0.9g/min。
方法AX：管柱：CHIRALPAK® IC(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.25% DEA之乙醇；共溶劑百分比：30%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min；CO2流速：2.1g/min；共溶劑流速：0.9g/min。
方法AY：管柱：Acquity BEH C18(3.0×50mm)1.7μm；移動相A：緩衝液：ACN(95：5)；移動相B：緩衝液：ACN(5：95)，緩衝液：5mM乙酸銨；梯度：20%-90% B，歷經1.1分鐘，隨後在90% B下保持1.7分鐘，流動速率：0.7mL/min。
方法AZ：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×30)mm，5.0μm； 無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：30%，管柱溫度：25℃；背壓：100巴；總流速：120g/min。
方法BA：管柱：Acquity UPLC BEH C18(3×50mm)1.7μm；移動相A：緩衝液：ACN(95：5)；移動相B：緩衝液：ACN(5：95)，緩衝液：5mM乙酸銨；梯度：20%-90% B，歷經1.1分鐘，隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率：0.7mL/min。
方法BB：管柱：ZORBAX® SBC18(4.6×50)mm，5μm；移動相A：含10mM NH4COOH之水：乙腈(98：02)；移動相B：含10mM NH4COOH之水：乙腈(02：98)；梯度：0%-100% B，歷經4分鐘，流動速率：1.5mL/min，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率：1.5mL/min；隨後梯度：100%-30% B，歷經0.1分鐘，流動速率：1.5mL/min。
方法BC：管柱：Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μm；移動相A：含0.1% TFA之水；移動相B：含0.1% TFA之乙腈；梯度：10%-90% B，歷經1.0分鐘，隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率：0.7mL/min。
方法BD：管柱：Kinetex SBC18(4.6×50mm-5μm)，移動相A：含10mM NH4COOH之水：乙腈(98：02)；移動相B：含10mM NH4COOH之水：乙腈(02：98)，緩衝液：10mM乙酸銨；梯度：30%-100% B，歷經4.0分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率：1.5mL/min。
方法BE：管柱：Gemini-Kinetex nx-C18(4.6×50mm-5μm)，移動相A：含10mM NH4COOH之水：乙腈(98：02)；移動相B：含10mM NH4COOH之水：乙腈(02：98)，緩衝液：10mM乙酸銨；梯度：30%-100% B，歷經4.0分鐘，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率：1.5mL/min。
方法BF：管柱：CHIRALCEL®-OJH(250×4.6)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：20%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法BG：管柱：Whelk-O1(R,R)(250×4.6)mm，5μ；共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：5%，管柱溫度：22.2℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法BH：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之IPA；共溶劑百分比：15%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法BI：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×3.0)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：30%，管柱溫度：25℃；背壓：100巴。
方法BJ：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之甲醇+IPA(1：1)；共溶劑百分比：10%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法BK：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：10%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法BL：管柱：CHIRALPAK® OD-H(250×2.1)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之IPA；共溶劑百分比：15%，管柱溫度：30℃。
方法BM：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：25%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法BN：管柱：Column：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；共溶劑：含0.1% NH4OH之IPA；共溶劑百分比：10%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法BO：管柱：Ascentis Express C18(50×2.1mm)2.7μm，移動相A：含10mM NH4COOH之水：乙腈(98：02)，移動相B：含10mM NH4COOH之水：乙腈(02：98)；梯度：0%-100% B，歷經1.5分鐘，隨後在100% B下保持1.7分鐘，流動速率：1.0mL/min。
方法BP：管柱：Whelk-O1(R,R)(250×4.6)mm，5μ；共溶劑：含0.2% DEA之IPA；共溶劑百分比：10%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法BQ：管柱：CHIRALPAK® IC(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇：IPA(1：1)；共溶劑百分比：10%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法BR：管柱：CHIRALPAK® OJ-H(250×4.6mm)，5μ；移動相：含0.2% TEA之正己烷：EtOH(70：30)，流速：1.0mL/min。
方法BS：管柱：CHIRALCEL®-OJH(250×4.6)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：25%，管柱溫度：28℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法BT：管柱：CHIRALCEL®-OJH(250×4.6)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：15%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：60g/min。
方法BU：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之IPA+ACN；共溶劑百分比：10%，管柱溫度：25℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法BV：管柱：Lux Amylose 2(250×21.2)mm，移動相A：含0.2% DEA之己烷；移動相B：EtOH；流速：25mL/min。
方法BW：管柱：Lux Cellulose-2(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：25%(含0.1% NH4OH之甲醇)；共溶劑百分比：75%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法BX：管柱：Lux Cellulose-2(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之乙醇；共溶劑百分比：20%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法BY：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之乙醇；共溶劑百分比：25%，管柱溫度：25.7℃；背壓：100巴；CO2流動速率：2.25g/min；共溶劑流動速率：0.75g/min；總流速：3g/min。
方法BZ：管柱：CHIRALCEL®-OJH(250×4.6)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：10%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3mL/min。
方法CA：管柱：YMC Amylose SA(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之IPA；共溶劑百分比：15%，管柱溫度：35℃；背壓：100巴；總流速：60.0g/min。
方法CB：管柱：CHIRALPAK® ASH(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之己烷：IPA(98：02)；總流速：1.0mL/min。
方法CC：管柱：Lux Cellulose-4(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：30%(含0.1% NH4OH之甲醇)；共溶劑百分比：30%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：60g/min。
方法CD：管柱：CHIRALCEL®-OJH(250×4.6)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：30%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3mL/min。
方法CE：管柱：CHIRALCEL®-OJH(250×2.1)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：20%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：60mL/min。
方法CF：管柱：CHIRALCEL®-OJH(250×4.6)mm，5.0μm； 共溶劑：含0.2% DEA之IPA：ACN(1：1)；共溶劑百分比：20%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3mL/min。
方法CG：管柱：CHIRALPAK® IC(250×3.0)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之甲醇：IPA(1：1)；共溶劑百分比：10%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：110g/min。
方法CH：管柱：Lux Amylose 2(250×4.6)mm，5.0μm；移動相A：含0.2% DEA之己烷；移動相B：EtOH；流速：1mL/min。
方法CI：管柱：Kineticsx 2.6μ EVO c18 100 Au。移動相A；含5mM NH4OAC之水：ACN(95：05)，移動相B：含5mM NH4OAC之水：ACN(05：95)，緩衝液：5mM乙酸銨；流動速率：0.7mL/min。
方法CJ：管柱：CHIRALCEL®-OJH(250×4.6)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之正己烷：EtOH(98：2)，總流速：1mL/min。
方法CK：管柱：Lux Cellulose-4(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之IPA；共溶劑百分比：15%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法CL：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：30%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：4g/min。
方法CM：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之IPA；共溶劑百分比：30%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：4g/min。
方法CN：管柱：CHIRALPAK® IC(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇：ACN(1：1)；共溶劑百分比：25%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法CO：管柱：Lux Cellulose-4(250×4.6)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：10%，管柱溫度：30℃； 背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法CP：管柱：ZORBAX® AQ(4.6×50)mm，5μm；移動相A：含10mM NH4COOH之水：乙腈(98：02)；移動相B：含10mM NH4COOH之水：乙腈(02：98)；梯度：30%-100% B，歷經4分鐘，流動速率：1.5mL/min，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率：1.5mL/min；隨後梯度：100%-30% B，歷經0.1分鐘，流動速率：1.5mL/min。
方法CQ：管柱：Gemini nx-C18(50×4.6)mm，5μm；移動相A：含10mM NH4COOH之水：乙腈(98：02)；移動相B：含10mM NH4COOH之水：乙腈(02：98)；梯度：30%-100% B，歷經4分鐘，流動速率：1.5mL/min，隨後在100% B下保持0.6分鐘，流動速率：1.5mL/min；隨後梯度：100%-30% B，歷經0.1分鐘，流動速率：1.5mL/min。
方法CR：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：20%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法CS：管柱：XBridge C18(50×4.6)mm，5μm，流動速率：4.0mL/min；梯度：0%至100%溶劑B，歷經3分鐘；溫度：35℃；在220nm處監測(溶劑A：含0.1% TFA之95：05水：CH3CN，及溶劑B：含0.1% TFA之05：95水：CH3CN)。
方法CT：管柱：CHIRALPAK® IA(250×4.6)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：15%，管柱溫度：21.7℃；背壓：96巴；總流速：3g/min；CO2流速：2.55g/min；共溶劑流速：0.45g/min。
方法CU：管柱：CHIRALPAK® ASH(250×4.6)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之IPA；共溶劑百分比：20%，管柱溫度：30℃； 背壓：100巴；總流速：3mL/min。
方法CV：管柱：Lux Cellulose-4(250×4.6)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之IPA：甲醇(1：1)；共溶劑百分比：10%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法CW：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×30)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：30%，管柱溫度：21.6℃；背壓：104巴；總流速：3g/min。CO2流動速率：2.1；共溶劑流動速率：0.9。
方法CX：管柱：Lux Amylose-2(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：15%(含0.2% DEA之IPA；管柱溫度：30℃；背壓：101巴；總流速：3g/min。CO2流速：2.55g/min；共溶劑流速：0.45g/min。
方法CY：管柱：Lux Cellulose-4(250×4.6)mm，5.0μm；移動相：含0.2% TFA之正己烷：甲醇：乙醇(97：03)，流動速率：1.0mL/min。
方法CZ：管柱：XBridge C18(50×4.6)mm，5.0μm；移動相A：含0.1% TFA之水；移動相B：乙腈；梯度：5%-95% B，歷經4分鐘，溫度：35℃；流動速率：4.0mL/min。
方法DA：管柱：R,R-WHELK(250×4.6)mm，5μm，移動相：含0.2% EA之正己烷：IPA(99：01)，流速：1.0mL/min。
方法DB：管柱：Lux Cellulose-4(250×4.6)mm，5μm，共溶劑含0.2% DEA之甲醇，管柱溫度19.4℃，CO2流動速率1.8g/min，共溶劑流動速率1.2g/min，共溶劑40%，總流速3g/min，背壓104巴。
方法DC：管柱：XBridge C18(50×4.6)mm，5μm，溶劑A：10mM NH4OAc，溶劑B：乙腈，溫度：35℃，梯度：5%-95% B，歷經4分鐘，流動速率：4.0ml/min。
方法DD：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5μm，共溶劑含0.2% DEA之甲醇，管柱溫度19.5℃，CO2流動速率2.25g/min，共溶劑流動速率0.75g/min，共溶劑25%，總流速3g/min，背壓100巴。
方法DE：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5μm，管柱溫度27℃，共溶劑含0.2% DEA之甲醇，CO2流動速率2.25g/min，共溶劑流動速率0.75g/min，共溶劑25%，總流速3g/min，背壓98巴。
方法DF：管柱：CHIRALPAK® IA(250×4.6)mm，5μ，共溶劑含0.1% NH4OH之IPA，管柱溫度19.3℃，CO2流動速率1.8g/min，共溶劑流動速率1.2g/min，共溶劑40%，總流速3g/min，背壓100巴。
方法DG：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5μm，共溶劑；含0.2% DEA之IPA，管柱溫度：15.3℃，CO2流動速率：2.4g/min，共溶劑流動速率：3g/min，共溶劑：99%，背壓100巴。
方法DH：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5μm，共溶劑：含0.2% DEA之IPA，管柱溫度：27.7℃，CO2流動速率：2.4g/min，共溶劑流動速率：0.6g/min，共溶劑：20%，總流速；3g/min，背壓；100巴。
方法DI：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5μm，共溶劑；含0.1% NH4OH之IPA，管柱溫度：21.4℃，CO2流動速率：2.25g/min，共溶劑流動速率：0.75g/min，共溶劑：25%，總流速：3g/min，背壓：102巴。
方法DJ：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5μm，共溶劑；IPA，管柱溫度：20.6℃，CO2流動速率：2.7g/min，共溶劑流動速率：0.3g/min，共溶劑：10%，總流速：3，背壓：100。
方法DK：管柱：CHIRALPAK®-IA(250×4.6)，5μm，移動相： 含0.2% DEA之正己烷：EtOH(60：40)，：1.0ml/min。
方法DL：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之IPA+ACN；共溶劑百分比：10%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法DM：管柱：XBridge BEH C8(2.1×50mm)2.5μm；移動相A：緩衝液：ACN(95：5)；移動相B：緩衝液：ACN(5：95)，緩衝液：5mM乙酸銨；梯度：20%-90% B，歷經1.1分鐘，隨後在90% B下保持1.7分鐘，流動速率：0.5mL/min。
方法DN：管柱：CHIRALCEL®-OJH(250×4.6)mm，5.0μm；無梯度模式，共溶劑：含0.2% DEA之乙醇；共溶劑百分比：10%，管柱溫度：25.8℃；背壓：100巴；總流速：3g/min；CO2流速：2.7g/min；共溶劑流速：0.3g/min。
方法DO：管柱：Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μm；移動相A：緩衝液：ACN(95：5)；移動相B：緩衝液：ACN(5：95)，緩衝液：5mM乙酸銨；梯度：20%-90% B，歷經1.1分鐘，隨後在90% B下保持0.6分鐘，流動速率：0.7mL/min。
方法DP：管柱：CHIRALCEL® OD-H(250×4.6)mm，5μm；共溶劑：含0.2% DEA之MeOH；CO2流速：2.4g/min；共溶劑流動速率：0.6；共溶劑20%；總流速：3g/min；背壓：100巴。
方法DQ：管柱：CHIRALCEL® IE(250×4.6)mm，5μm；移動相：含0.2% DEA之己烷：乙醇：甲醇(1：1)(95：05)，流速：1.0ml/min。
方法DR：Kinetex C18(75×3)mm，2.6μm；移動相A：含10mM NH4OAc之水：乙腈(98：02)；移動相B：含10mM NH4OAc之水：乙腈(02：98)；梯度：80%-98% B，歷經2.5分鐘，流動速率：1mL/min，隨後在98% B下保持1.0分鐘，流動速率：1.0mL/min；隨後 梯度：100%-20% B，歷經0.1分鐘，流動速率：1.0mL/min。
方法DS：管柱：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6)mm，5.0μm；共溶劑：含0.2% DEA之甲醇；共溶劑百分比：15%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流速：3g/min。
方法DT：管柱：CHIRALPAK® AS,250mm×30mm，5μ。移動相：88：12 CO2：MeOH，85mL/min。
方法DT：管柱：WHELK-O1®(R,R)，KROMASIL®，250mm×4.6mm，5μ。移動相：85：15 CO2：MeOH，2mL/min。
方法DV：管柱：WHELK-O1®(R,R)，KROMASIL®，250mm×4.6mm，5μ。移動相：90：10 CO2：MeOH，2mL/min。
方法DW：管柱：PHENOMENEX® Lux Cellulose-2，250mm×4.6mm，5μ。移動相：85：15 CO2：MeOH，2mL/min。
方法DX：管柱：PHENOMENEX® Lux Cellulose-2，250mm×4.6mm，5μ。移動相：90：10 CO2：MeOH+0.1%甲酸及二乙胺中之每一者，2mL/min。
方法DY：管柱：PHENOMENEX® Lux Cellulose-2，250mm×4.6mm，5μ。移動相：80：20 CO2：MeOH+0.1%甲酸及二乙胺中之每一者，2mL/min。
方法DZ：管柱：CHIRALPAK® AS，250mm×4.6mm，5μ。移動相：90：10 CO2：MeOH，2mL/min。
實例1 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(4-羥基-4-甲基環己基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸
1A. 8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
使1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(5g，32.0mmol)於無水THF(70mL)中之攪拌溶液冷卻至-70℃，且歷經10分鐘逐滴添加含溴化甲基鎂(23.48mL，70.4mmol)之乙醚。使冷卻浴升溫至室溫，且將混合物攪拌隔夜。用飽和NH4Cl水溶液(75mL)使混合物淬滅，且用乙醚(2×300mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌經合併之乙醚萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到1A(黃色液體，5.1g，29.6mmol，產率92%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.96-3.90(m,4H),1.91-1.84(m,2H),1.71-1.65(m,3H),1.63-1.57(m,3H),1.22(s,3H)。
1B. 4-羥基-4-甲基環己酮
將化合物1A(5.1g，29.6mmol)溶解於THF(100mL)中，接著在室溫下添加1N HCl水溶液(44.4mL，44.4mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得反應液體，且隨後用10% MeOH/DCM(2×200mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到1B(黃色液體，3.1g，24.19mmol，產率82%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.81-2.65(m,2H),2.32-2.15(m,2H),2.01-1.75(m,4H),1.36(s,3H)。
1C. 4-(乙胺基)-1-甲基環己醇(非對映異構體混合物)
在氮氣氛圍下向1B(3.2g，24.97mmol)、乙胺(13.73mL，27.5mmol)於無水MeOH(50mL)中之攪拌溶液中添加分子篩(5.0g)，將反應物在室溫下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至0℃，且在10分鐘內分批添加NaBH4(1.889g，49.9mmol)。將反應物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到半固體。向其中添加飽和NaHCO3(100mL)，且攪拌隔夜。反應混合物溶解於EtOAc(400mL)中，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到1C(淡黃色液體，3.1g，19.71mmol，產率79%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.65(q,J=7.2Hz,2H),2.45-2.35(m,1H),1.92-1.61(m,4H),1.51-1.35(m,4H),1.23(s,3H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)。
1D. 2-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)丙二酸二甲酯
在-10℃下向溴化(4-氟苯基)鎂(54.1mL，54.1mmol)於乙醚(70mL)中之攪拌溶液中添加氯化銅(I)(2.68g，27.1mmol)。隨後歷經2分鐘逐滴添加含2-(丙-2-亞基)丙二酸二甲酯(6.99g，40.6mmol)之10mL乙醚。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，接著回流3小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用冰冷1N HCl淬滅。用乙醚(50mL)萃取水層，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到1D(淡黃色液體，495mg，1.856mmol，產率65%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.34-7.31(m,2H),6.99-6.94(m,2H),3.75(s,1H),3.58(s,6H),1.56(s,6H)。
1E. 3-(4-氟苯基)-3-甲基丁酸甲酯
向1D(12.5g，46.6mmol)於DMSO(5.0mL)及水(0.15mL)混合物中之攪拌溶液中添加氯化鋰(3.95g，93mmol)。將反應混合物加熱至180℃，且攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，將其分配於乙醚(50mL)與水(25mL)之間。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水層。用鹽水(25mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟層析純化得到1E(膠狀液體，6.2g，29.5 mmol，產率63%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.34-7281(m,2H),7.02-6.94(m,2H),3.52(s,3H),2.60(s,2H),1.48(s,6H)。
1F. 3-(4-氟-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸甲酯
在氮氣氛圍下向0℃下的1E(0.200g，0.892mmol)於H2SO4(2.0mL)中之攪拌溶液中緩慢添加硝酸(0.092mL，1.338mmol)，且在相同溫度下維持1小時。用冰使反應混合物淬滅，且用DCM(2×10mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，且在減壓下濃縮，得到淡黃色液體。經由急驟層析純化得到1F(無色液體，100mg，0.392mmol，產率42%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.05-8.02(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.25-7.19(m,1H),3.53(s,3H),2.65(s,2H),1.47(s,6H)。
1G. 3-(4-(乙基(4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸甲酯(非對映異構體混合物)
向1F(1.0g，3.92mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加DIPEA(2.053mL，11.75mmol)，接著添加1C(0.924g，5.88mmol)。將反應混合物加熱至135℃，且攪拌隔夜。LCMS指示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑)來純化殘餘物，得到1G(黃色液體，1.1g，2.354mmol，產率60.1%)。LC-MS分析C21H32N2O5計算值392.2，實測值[M+H]393.2，Tr=3.3分鐘(方法N)。
1H. 3-(3-胺基-4-(乙基(4-羥基-4-甲基環己基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸甲酯
將1G甲酯(850mg，2.166mmol)於乙酸乙酯(10.0mL)中之溶液裝入可密封氫氣燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添加10%鈀/碳(157mg，0.147mmol)。在室溫下將反應混合物在氫氣氛圍(40psi)下攪拌16小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用MeOH(3×20mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到1H(非對映異構體混合物)。LC-MS分析C21H34N2O3計算 值362.3，實測值[M+H]363.4，Tr=2.68分鐘(方法U)。
非對映異構體混合物1H之對掌性分離(方法AM)得到非對映異構體1，Tr=3.76分鐘(方法AM)，非對映異構體2，Tr=6.37分鐘(方法AM)。
1H非對映異構體1(黃色液體，90mg，0.248mmol，產率12%)：LC-MS分析C21H34N2O3計算值362.3，實測值[M+H]363.4，Tr=2.79分鐘(方法U)。
1H非對映異構體2(黃色液體，650mg，1.793mmol，產率83%)：LC-MS分析C21H34N2O3計算值362.3，實測值[M+H]363.4，Tr=2.96分鐘(方法U)。
1I. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(4-羥基-4-甲基環己基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸甲酯
在室溫下攪拌1H非對映異構體2(100mg，0.276mmol)、1-溴-4-氯苯(58.1mg，0.303mmol)、氧雜蒽膦(31.9mg，0.055mmol)及Cs2CO3(270mg，0.828mmol)於二噁烷(2.0mL)中混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續10分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(15.86mg，0.028mmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續18小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在DCM(50mL)及水(10mL)之混合物中復原。分離有機層，且用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到1I殘餘物(131mg，0.116mmol，產率42%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS分析C27H37ClN2O3計算值472.3，實測值[M+H]473.5，Tr=2.13分鐘(方法BA)。
實例1. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(4-羥基-4-甲基環己基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸
向以上殘餘物1I(0.116mmol)於THF(1.0mL)、MeOH(1.0mL)及水(0.5mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(33.0mg，1.380mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用1N HCl將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約2。用水(5mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LC/MS來純化殘餘物，得到實例1(17.9mg，0.039mmol，產率14%)。LC-MS分析C26H35ClN2O3計算值458.234，實測值[M+H]459.2，Tr=2.3分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.61-7.52(m,3H),7.22-7.19(m,2H),6.76(d,J=8.7Hz,2H),3.71-3.50(m,3H),2.70(s,2H),1.83-1.73(m,6H),1.45-1.31(m,8H),1.19(s,3H),1.05(t,J=6.9Hz,3H)。
實例2至4
實例2至4遵循對實例1之合成所描述的程序由1H非對映異構體2及相應鹵化物製備。
實例5 3-(4-(乙基(4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸
5A. 3-(4-(乙基(4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸甲酯
在室溫下向1H非對映異構體2(0.035g，0.097mmol)於無水THF(1.0mL)中之攪拌溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(0.013g，0.097mmol)，且攪拌12小時。用DCM(50mL)稀釋反應混合物，經由CELITE®過濾，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟矽膠管柱層析(條件：0%-10% MeOH/CHCl3，12g矽膠管柱)來純化殘餘物，得到5A(黃色液體，45mg，0.091mmol，產率94%)。LC-MS分析C29H41N3O4計算值495.3，實測值[M+H]496.3，Tr=1.52分鐘(方法BA)。
實例5. 3-(4-(乙基(4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸
實例5遵循對實例1由1I之合成所描述的程序由5A製備。LC-MS分析C28H39N3O4計算值481.294，實測值[M+H]482.3，Tr=1.893分鐘 (方法O)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),8.43(s,1H),8.27(s,1H),7.38-7.36(m,2H),7.15-7.05(m,3H),6.98-6.93(m,1H),3.00(s,2H),2.72-2.65(m,1H),2.25(s,3H),1.59-1.53(m,6H),1.38(s,6H),1.27-1.21(m,2H),1.05(s,3H),0.85-0.81(m,3H)。(2H峰埋在溶劑峰下)。
實例6 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(N-嗎啉基)苯基)戊酸
6A. 3-(4-(N-嗎啉基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向41B(2.0g，7.84mmol)於NMP(15mL)中之溶液中添加DIPEA(4.11mL，23.51mmol)，接著添加嗎啉(0.819g，9.40mmol)。將反應混合物加熱至120℃，且攪拌隔夜。LCMS指示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙醚稀釋。用10% AcOH水溶液、10% NaHCO3溶液、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析(0%-100%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑)來純化殘餘物，得到6A(橙色液體，2.4g，7.45mmol，產率95%)。LC-MS分析C16H22N2O5計算值322.2，實測值[M+H]323.2，Tr=2.678分鐘(方法U)。
6B. 3-(3-胺基-4-(N-嗎啉基)苯基)戊酸甲酯
將6A(2.4g，7.45mmol)於乙酸乙酯(10.0mL)中之溶液裝入可密封氫氣燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添 加10%鈀/碳(0.396g，0.372mmol)。在室溫下將反應混合物在氫氣氛圍(40psi)下攪拌3小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用MeOH(3×20mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到6B(對映異構體混合物)。LC-MS分析C16H24N2O3計算值292.2，實測值[M+H]293.2，Tr=3.028分鐘(方法BE)。
對映異構體混合物6B之對掌性分離(方法AF)得到對映異構體1，Tr=5.12分鐘(方法AF)，對映異構體2，Tr=5.79分鐘(方法AF)。
6B對映異構體1(棕色半固體，0.8g，2.72mmol，產率36.6%)：LC-MS分析C16H24N2O3計算值292.2，實測值[M+H]293.2，Tr=2.064分鐘(方法BE)。
6B對映異構體2(棕色半固體，0.85g，2.75mmol，產率36.9%)；LC-MS分析C16H24N2O3計算值292.2，實測值[M+H]293.2，Tr=2.067分鐘(方法BE)
6C. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(N-嗎啉基)苯基)戊酸甲酯
化合物6C遵循對1I之合成所描述的程序由6B對映異構體1及4-溴苯甲腈製備。LC-MS分析C23H27N3O3計算值393.2，實測值[M+H]394.2，Tr=1.41分鐘(方法BA)。
實例6對映異構體1. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(N-嗎啉基)苯基)戊酸
實例6對映異構體1遵循對實例1由1I之合成所描述的程序由6C製備。LC-MS分析C22H25N3O3計算值379.2，實測值[M+H]380.2，Tr=1.527分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.14(s,1H),7.53(d,J=6.4Hz,2H),7.04-6.92(m,5H),3.56-3.55(m,4H),2.80-2.79(m,5H),2.58-2.39(m,2H),1.65-1.45(m,2H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。
實例6對映異構體2. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(N-嗎啉基)苯基)戊酸
實例6對映異構體2遵循對實例6對映異構體1之合成所描述的程 序由6B對映異構體2製備。LC-MS分析C22H25N3O3計算值379.2，實測值[M+H]380.2，Tr=1.527分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.16(s,1H),7.53(d,J=6.4Hz,2H),7.04-6.92(m,5H),3.56-3.55(m,4H),2.80-2.79(m,5H),2.58-2.39(m,2H),1.65-1.45(m,2H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。
實例7 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(N-嗎啉基)苯基)戊酸
實例7對映異構體1. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(N-嗎啉基)苯基)戊酸
實例7對映異構體1遵循對實例6對映異構體1之合成所描述的程序由6B對映異構體1及5-溴-2-乙氧基嘧啶製備。LC-MS分析C21H28N4O4計算值400.2，實測值[M+H]401.3，Tr=1.113分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.25(s,2H),7.33(s,1H),6.98(d,J=1.6Hz,1H),6.72-6.71(m,2H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),3.60-3.55(m,4H),2.81-2.72(m,5H),2.52-2.34(m,2H),1.57-1.4(m,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),0.70(t,J=7.2Hz,3H)。
實例7對映異構體2. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(N-嗎啉基)苯基)戊酸
實例7對映異構體2遵循對實例6對映異構體1之合成所描述的程序由6B對映異構體2及5-溴-2-乙氧基嘧啶製備。LC-MS分析 C21H28N4O4計算值400.2，實測值[M+H]401.3，Tr=1.113分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.26(s,2H),7.33(s,1H),6.97(d,J=1.6Hz,1H),6.77-6.71(m,2H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),3.60-3.55(m,4H),2.81-2.72(m,6H),2.52-2.34(m,2H),1.56-1.4(m,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),0.70(t,J=7.2Hz,3H)。
實例8 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(4-(N-嗎啉基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例8對映異構體1. 3-(4-(N-嗎啉基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例8對映異構體1遵循對實例5之合成所描述的程序由6B對映異構體1及1-異氰酸酯基-4-甲基苯製備。LC-MS分析C23H29N3O4計算值411.2，實測值[M+H]412.2，Tr=1.524分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.43(s,1H),8.07(s,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.11-7.08(m,3H),6.79(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),3.82-3.80(m,4H),2.82-2.75(m,5H),2.53-2.44(m,2H),2.25(s,3H),1.63-1.60(m,1H),1.55-1.48(m,1H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。
實例8對映異構體2. 3-(4-(N-嗎啉基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例8對映異構體2遵循對實例5之合成所描述的程序由6B對映異構體2及1-異氰酸酯基-4-甲基苯製備。LC-MS分析C23H29N3O4計算值411.2，實測值[M+H]412.2，Tr=1.274分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.17- 7.14(m,3H),6.88(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),3.86-3.84(m,4H),2.96-2.83(m,5H),2.66-2.32(m,2H),2.32(s,3H),1.75-1.66(m,1H),1.65-1.62(m,1H),0.82(t,J=7.2Hz,3H)。
實例9 (對映異構體1) (S)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)戊酸
9A. N,N-二異丁基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺
在室溫下攪拌4-溴-N,N-二異丁基-2-硝基苯胺(1g，3.04mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.018g，4.01mmol)及乙酸鉀(0.894g，9.11mmol)於DMSO(10mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.074g，0.091mmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物在80℃下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用二氯甲烷(200mL)稀釋。用水(2×50mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析(條件：0%-100%乙酸乙酯/石油醚或乙酸乙酯/石油醚梯度)來純化殘餘物，得到9A(膠狀，1.0g，2.66mmol，產率87%)。LC-MS分析C20H33BN2O4計算值376.253，實測值[M+H]377.3，Tr=4.48分鐘(方法U)。
9B. (S)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在配備有鐵氟龍(Teflon)蓋之壓力管中，添加9A(200mg，0.531mmol)、1,4-二噁烷(5.0mL)，接著添加(E)-戊-2-烯酸甲酯(72.8mg， 0.638mmol)、(R)-BINAP(7.28mg，0.012mmol)及1M氫氧化鈉溶液(0.485mL，0.485mmol)。使氬氣鼓泡通過混合物持續10分鐘，且在室溫下添加氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(3.10mg，7.97μmol)。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。隨後旋緊管之螺旋蓋，且在50℃下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸(0.027mL，0.478mmol)淬滅，且攪拌5分鐘，隨後將其用水(10mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水層。用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析(條件：0%-100%乙酸乙酯/石油醚或乙酸乙酯/石油醚梯度)來純化殘餘物，得到9B(黃色液體，150mg，0.412mmol，產率77%)。LC-MS分析C20H32N2O4計算值364.2，實測值[M+H]365.4，Tr=4.12分鐘(方法U)。(產物之絕對立體化學基於由在共軛加成中使用(R)-BINAP而預期之產物對映異構體來指定)
9C. (S)-3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)戊酸甲酯
將9B(0.150g，0.412mmol)於乙酸乙酯(20.0mL)中之溶液裝入可密封氫氣燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添加10%鈀/碳(0.030g，0.028mmol)。在室溫下將反應混合物在氫氣氛圍(40psi)下攪拌4小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用MeOH(3×20mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到9C(120mg，0.359mmol，產率87%)。LC-MS分析C20H34N2O2計算值334.3，實測值[M+H]335.3，Tr=1.90分鐘(方法BA)。
實例9. (S)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)戊酸
在室溫下攪拌9C(100mg，0.276mmol)、6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑(32.7mg，0.143mmol)、氧雜蒽膦(41.5mg，0.072mmol)及第三丁 醇鈉(41.4mg，0.430mmol)於二噁烷(2.0mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續10分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(8.25mg，0.014mmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續18小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在DCM(50mL)及水(10mL)之混合物中復原。分離有機層，且用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LC/MS來純化殘餘物，得到實例9(14.2mg，0.030mmol，產率21%)。LC-MS分析C27H37N3O2S計算值467.3，實測值[M+H]468.4，Tr=2.616分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.0(bs,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.16-7.11(m,3H),6.73(dd,J=8.8,2.0Hz,2H),2.9-2.79(m,1H),2.72(s,3H),2.61-2.40(m,6H),1.71-1.63(m,3H),1.61-1.45(m,1H),0.84-0.83(m,12H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。
實例10 (對映異構體2) (R)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)戊酸
10A. (R)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
10A遵循對9B之合成所描述的程序由9A及(S)-BINAP製備。LC-MS分析C20H32N2O4計算值364.2，實測值[M+H]365.4。Tr=4.2分鐘(方法U)。(產物之絕對立體化學基於由在共軛加成中使用(S)-BINAP 而預期之產物對映異構體來指定)
10B. (R)-3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)戊酸甲酯
10B遵循對9C之合成所描述的程序由10A製備。LC-MS分析C20H34N2O2計算值334.3，實測值[M+H]335.3，Tr=1.87分鐘(方法BA)。對掌性純度Tr=18.9分鐘，其中單個對映異構體ee 90%(方法CY)。
實例10. (R)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)戊酸
實例10遵循對實例9之合成所描述的程序由10B製備。LC-MS分析C27H37N3O2S計算值467.3，實測值[M+H]468.4，Tr=2.616分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.0(br.s.,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.16-7.11(m,3H),6.73(d,J=8.8Hz,2H),2.9-2.79(m,1H),2.72(s,3H),2.61-2.40(m,6H),1.71-1.63(m,3H),1.61-1.45(m,1H),0.84-0.83(m,12H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。
實例11 (對映異構體1) (S)-3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(二異丁基胺基)苯基)戊酸
實例11遵循對實例9之合成所描述的程序由9C及1-溴-4-氯苯製備。LC-MS分析C25H35ClN2O2計算值430.2，實測值[M+H]431.2，Tr=2.862分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.0(bs,1H),7.26(d,J=8.8Hz,2H),7.19(s,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.04- 7.02(m,3H),6.73(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),2.82-2.76(m,1H),2.66-2.32(m,6H),1.67-1.57(m,3H),1.52-1.46(m,1H),0.82(d,J=6.4Hz,12H),0.72(t,J=7.2Hz,3H)。
實例12 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)苯基)戊酸
12A. N-丙基四氫-2H-硫代哌喃-4-胺
向二氫-2H-硫代哌喃-4(3H)-酮(5.0g，43.0mmol)於無水MeOH(80mL)中之攪拌溶液中添加丙-1-胺(2.80g，47.3mmol)。隨後向反應混合物中添加分子篩(5.0g)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至0℃，且在10分鐘內分批添加NaBH4(3.26g，86mmol)。將其在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到半固體。向其中添加飽和NaHCO3水溶液(200mL)，且攪拌隔夜。用EtOAc(400mL)萃取混合物，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到12A(淡黃色液體，5.5g，34.5mmol，產率80%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.74-2.51(m,6H),2.49-2.35(m,1H),2.21-2.1(m,2H),1.56-1.41(m,4H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)。
12B. 3-(3-硝基-4-(丙基(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
向41B(2.0g，7.84mmol)於NMP(20mL)中之溶液中添加DIPEA(4.11mL，23.51mmol)，接著添加12A(1.872g，11.75mmol)。將反應混合物加熱至135℃，且攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至RT，且用EtOAc(100mL)稀釋，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到呈黃色液體狀之粗化合物。經由急驟矽膠管柱層析(條件：0%-100%乙酸乙酯/石油醚或乙酸乙酯/石油醚梯度)來純化殘餘物，得到12B(黃色液體，0.6g，1.521mmol，產率20%)。LC-MS分析C20H30N2O4S計算值394.2，實測值[M+H]395.2。Tr=3.75分鐘(方法BE)。
12C. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在0℃下向12B(0.6g，1.521mmol)於乙腈(7.0mL)、水(5.38mL)中之攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(1.278g，15.21mmol)，接著添加OXONE®(2.337g，3.80mmol)。混合物在相同溫度下且在室溫下攪拌20分鐘。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物，且經由CELITE®過濾。在減壓下濃縮濾液，且用乙酸乙酯(25mL)稀釋，用水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到橙色液體。經由急驟矽膠管柱層析(條件：0%-100%乙酸乙酯/石油醚或乙酸乙酯/石油醚梯度)來純化殘餘物，得到12C(黃色液體，500mg，1.172mmol，產率77%)。LC-MS分析C20H30N2O6S計算值426.2，實測值[M+H]427.2。Tr=2.65分鐘(方法BE)。
12D. 3-(3-胺基-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
將12C甲酯(450mg，1.055mmol)於乙酸乙酯(10.0mL)中之溶液裝入可密封氫氣燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添加10%鈀/碳(76mg，0.072mmol)。在室溫下將反應混合物 在氫氣氛圍(40psi)下攪拌16小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用MeOH(3×20mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到12D。LC-MS分析C20H32N2O4S計算值396.2，實測值[M+H]397.4，Tr=1.27分鐘(方法BA)。
混合物12D之對掌性分離(方法BS)得到非對映異構體1，Tr=3.43分鐘(方法BS)，非對映異構體2，Tr=7.73分鐘(方法BS)。
12D對映異構體1(絕對立體化學未知，黃色液體，130mg，0.328mmol，產率31.1%)：LC-MS分析C20H32N2O4S計算值396.2，實測值[M+H]397.4，Tr=1.27分鐘(方法BA)。
12D對映異構體2(絕對立體化學未知，黃色液體，130mg，0.328mmol，產率31.1%)：LC-MS分析C20H32N2O4S計算值396.2，實測值[M+H]397.4，Tr=1.27分鐘(方法BA)。
實例12對映異構體1. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)苯基)戊酸
實例12對映異構體1遵循對實例9之合成所描述的程序由12D對映異構體1製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C26H33N3O4S計算值483.219，實測值[M+H]484.3，Tr=1.463分鐘(方法Q)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),6.96-6.93(m,1H),3.21-3.16(m,1H),3.01-2.96(m,7H),2.68-2.64(m,1H),2.57-2.53(m,1H),2.17-2.13(m,4H),1.74-1.60(m,2H),1.38-1.30(m,2H),0.86-0.83(m,6H)。
實例12對映異構體2. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)苯基)戊酸
實例12對映異構體2遵循對實例9之合成所描述的程序由12D對映異構體2製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C26H33N3O4S計算值483.219，實測值[M+H]484.3，Tr=2.015分鐘(方法O)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.90(s,1H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.17-7.11(m,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),6.92-6.90(m,1H),3.21-3.16(m,1H),3.05-2.81(m,7H),2.61-2.42(m,2H),2.06-1.91(m,4H),1.62-1.45(m,2H),1.23-1.18(m,2H),0.75-0.71(m,6H)。
實例13 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)苯基)戊酸
實例13對映異構體1. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)苯基)戊酸
實例13對映異構體1遵循對實例1之合成所描述的程序由12D對映異構體1及5-溴-2-乙氧基嘧啶製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C25H36N4O5S計算值504.241，實測值[M+H]504.3，Tr=1.619分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.41(s,2H),7.22(s,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H).6.76-6.75(m,1H),6.66-6.64(m,1H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),3.30-3.01(m,5H),2.91-2.85(m,2H),2.8-2.72(m,1H),2.52-2.41(m,2H),2.2-1.9(m,4H),1.64-1.46(m,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.27-1.22(m,2H),0.77(t,J=7.2Hz,3H),0.69(t,J=7.2Hz,3H)。
實例13對映異構體2. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)苯基)戊酸
實例13對映異構體2遵循對實例1之合成所描述的程序由12D對映異構體2及5-溴-2-乙氧基嘧啶製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C25H36N4O5S計算值504.241，實測值[M+H]505.1，Tr=1.955分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.41(s,2H),7.21(d,J=8.0Hz,1H).6.82(d,J=1.6Hz,1H),6.75(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),3.33-3.25(m,3H),3.08-2.95(m,4H),2.9-2.82(m,1H),2.12-1.92(m,2H),2.31-2.21(m,4H),1.69-1.51(m,2H),1.45-1.30(m,5H),0.86(t,J=7.2Hz,3H),0.79(t,J=7.2Hz,3H)。
實例14 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例14對映異構體1. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例14對映異構體1遵循對實例5之合成所描述的程序由12D對映異構體1及1-異氰酸酯基-4-甲基苯製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C27H37N3O5S計算值515.3，實測值[M+H]516.4，Tr=1.7分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.08(d,J=2.0Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.22-7.15(m,3H),6.90(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),3.20- 3.05(m,5H),2.96-2.93(m,3H),2.63-2.53(m,2H),2.33(s,3H),2.23-2.20(m,2H),2.11 2.06(m,2H),1.77-1.62(m,2H),1.34-1.28(m,2H),0.85-0.81(m,6H)。
實例14對映異構體2. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例14對映異構體2遵循對實例5之合成所描述的程序由12D對映異構體2及1-異氰酸酯基-4-甲基苯製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C27H37N3O5S計算值515.3，實測值[M+H]516.4，Tr=1.427分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.41(s,1H),8.34(s,1H),8.10(d,J=2.0Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),6.79(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),3.17-3.05(m,5H),2.90-2.86(m,3H),2.53-2.44(m,2H),2.24-2.18(m,5H),1.9-1.81(m,2H),1.69-1.59(m,1H),1.55-1.46(m,1H),1.23-1.17(m,2H),0.77(t,J=7.2Hz,3H),0.70(t,J=7.2Hz,3H)。
實例15 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸
15A. 2-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)丙二酸二乙酯
在室溫下向鎂(0.139g，5.71mmol)及一撮碘於無水乙醚(5.0mL)中之攪拌溶液中添加含1-溴-4-氟苯(0.500g，2.86mmol)之2mL THF。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至-10℃，且歷經2分鐘逐滴添加溶解於1mL THF中之亞異丙基丙二酸二乙酯(1.144g，5.71mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，接著回流3小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用冰冷1N HCl淬滅。用乙醚(50mL)萃取水層，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到15A(淡黃色液體，550mg，1.856mmol，產率65%)。LC-MS分析C16H21FO4計算值296.14，實測值[M+H]297.2，Tr=1.47分鐘(方法BA)。
15B. 3-(4-氟苯基)-3-甲基丁酸乙酯
向15A(0.500g，1.687mmol)於DMSO(5.0mL)、水(0.15mL)混合物中之攪拌溶液中添加氯化鋰(0.143g，3.37mmol)。將反應混合物加熱至180℃，且攪拌12小時。使反應混合物冷卻至室溫，將其分配於乙醚(50mL)與水(25mL)之間。用乙醚(2×25mL)萃取水層。用鹽水(25mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟層析純化得到15B(淡黃色液體，255mg，1.137mmol，產率67%)。LC-MS分析C13H17FO2計算值224.12，實測值[M+H]225.2，Tr=2.87分鐘(方法N)。
15C. 3-(4-氟-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸乙酯
在氮氣氛圍下向0℃下的15B(0.200g，0.892mmol)於H2SO4(2.0mL)中之攪拌溶液中緩慢添加硝酸(0.092mL，1.338mmol)，且在相同溫度下維持1小時。用冰使反應混合物淬滅，且用DCM(2×10mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，且在減壓下濃縮，得到淡黃色液體。經由急驟層析純化得到15C(無色液體，210mg，0.780mmol，產率87%)。LC-MS分析C13H16FNO4計算值269.10，實測值[M+H]270.2，Tr=2.967分鐘(方法N)。
15D. N-(2-甲氧基乙基)四氫-2H-哌喃-4-胺
在氮氣氛圍下向二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(27.7mL,300mmol)於甲 醇(300mL)中之攪拌溶液中添加2-甲氧基乙胺(25.8mL，300mmol)，接著添加4Å分子篩(2g)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在0℃下向其中分批添加NaBH4(34.0g，899mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。用水(10mL)使反應混合物淬滅，且在減壓下濃縮，得到半固體，用10%碳酸氫鈉(500mL)使其淬滅，且對其用乙酸乙酯(2×200mL)進行萃取。用鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到15D(黃色液體，30g，188mmol，產率62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.89-3.56(m,6H),3.37(s,3H),2.86-2.67(m,3H),1.98-1.67(m,4H)。
15E. 3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸乙酯
在密封管中含15C(2g，7.43mmol)之N-甲基-2-吡咯啶酮(10mL)中添加DIPEA(3.89mL，22.28mmol)及15D(2.365g，14.86mmol)。將反應混合物在135℃下攪拌36小時。TLC指示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫，用水(20mL)淬滅，且用MTBE(3×30mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟層析純化得到15E(黃色液體，810mg，1.923mmol，產率25%)。LC-MS分析C21H32N2O6計算值408.22，實測值[M+H]409.5，Tr=1.41分鐘(方法AY)。
15F. 3-(3-胺基-4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
將15E(0.810g，1.983mmol)於乙酸乙酯(8mL)中之溶液裝入可密封氫氣燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添加10%鈀/碳(0.106g，0.099mmol)。在氫氣氛圍(40psi)下攪拌反應混合物。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(3×15mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓 下濃縮經合併之濾液，得到粗化合物。經由急驟層析純化得到15F(黃色液體，500mg，1.281mmol，產率64%)。LC-MS分析C21H34N2O4計算值378.26，實測值[M+H]379.3，Tr=1.34分鐘(方法AY)。
15G. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
在室溫下攪拌15F(0.050g，0.132mmol)、1-溴-4-氯苯(0.030g，0.159mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(7.64mg，0.013mmol)及Cs2CO3(0.065g，0.198mmol)於1,4-二噁烷(1.5mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(3.80mg，6.60μmol)，且使氬氣再鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續12小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到15G(黃色液體，50mg，0.082mmol，產率61%)。LC-MS分析C27H37ClN2O4計算值488.2，實測值[M+H]489.4，Tr=1.84分鐘(方法AY)。
實例15. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸
向15G(0.050g，0.102mmol)於THF(0.7mL)、甲醇(0.7mL)及水(0.1mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(0.017g，0.409mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用檸檬酸水溶液酸化由此獲得之含水殘餘物。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗 滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LC/MS來純化殘餘物，得到實例15(16.7mg，0.036mmol，產率35%)。LC-MS分析C25H33ClN2O4計算值460.2，實測值[M+H]461.1，Tr=2.13分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.49(s,1H),7.13-7.30(m,3H),7.18(m,1H),7.09(m,2H),6.91(m,1H),3.67-3.85(m,4H),3.07-3.22(m,7H),2.89-3.03(m,1H),2.26-2.40(m,2H),1.65(m,4H),1.27-1.44(m,6H)。
實例16及17
實例16及17遵循用於實例15之程序藉由使用相應鹵化物來製備。
實例18 3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸
18A. 3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
向15F(0.035g，0.092mmol)於四氫呋喃(1mL)中之攪拌溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(0.015g，0.111mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。LCMS指示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，得到18A(黃色液體，45mg，0.069mmol，產率75%)。LC-MS分析C29H41N3O5計算值511.3，實測值[M+H]512.5，Tr=1.53分鐘(方法AY)。
實例18. 3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸
實例18遵循對實例15由15G之合成所描述的程序由18A製備。LC-MS分析C27H37N3O5計算值483.3，實測值[M+H]484.1。Tr=1.71分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.36(s,1H),8.40(s,1H),8.20-8.31(m,1H),7.36(d,J=8.2Hz,2H),7.15-7.23(m,1H),7.09(d,J=8.2Hz,2H),6.87-7.01(m,1H),4.13-4.20(m,4H),3.05-3.14(m,5H),2.88-3.02(m,2H),2.64-2.74(m,1H),2.30-2.39(m,2H),2.17-2.27(m,3H),1.69(m,4H),1.32-1.42(m,6H)。
實例19及20
實例19及20遵循用於實例18之程序藉由使用相應異氰酸酯來製備。
實例21 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸
21A. N-丙基四氫-2H-哌喃-4-胺
在氮氣氛圍下向二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(9.26mL，100mmol)於四氫呋喃(100mL)、甲醇(100mL)中之攪拌溶液中添加丙-1-胺(8.25mL，100mmol)，接著添加4Å分子篩(4g)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在0℃下向其中分批添加NaBH4(11.34g，300mmol)， 且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。用水(10mL)使反應混合物淬滅，且在減壓下濃縮，得到半固體，用10%碳酸氫鈉(500mL)使其淬滅，且對其用乙酸乙酯(2×200mL)進行萃取。用鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到21A(黃色液體，8.4g，58.6mmol，產率58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.82-3.27(m,4H),2.49(m,1H),2.56(m,2H),1.73-1.63(m,4H),1.41(m,2H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)。
21B. 3-甲基-3-(3-硝基-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯
在密封管中含15C(0.600g，2.351mmol)之N-甲基-2-吡咯啶酮(3mL)中添加DIPEA(1.232mL，7.05mmol)及21A(0.673g，4.70mmol)。將反應混合物在135℃下攪拌15小時。LCMS指示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫，用水(20mL)淬滅，且對其用MTBE(2×30mL)進行萃取。用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟層析純化得到21B(黃色液體，230mg，0.608mmol，產率25%)。LC-MS分析C20H30N2O5計算值378.21，實測值[M+H]379.5，Tr=1.55分鐘(方法AY)。
21C. 3-(3-胺基-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸甲酯
將21B(0.230g，0.608mmol)於乙酸乙酯(3mL)中之溶液裝入可密封氫氣燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添加10%鈀/碳(0.032g，0.030mmol)。在氫氣氛圍(40psi)下攪拌反應混合物。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(3×15mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到21C(黃色液體，160mg，0.459mmol， 產率76%)。LC-MS分析C20H32N2O3計算值348.2，實測值[M+H]349.6，Tr=1.52分鐘(方法AY)。
21D. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸甲酯
在室溫下攪拌21C(0.050g，0.143mmol)、1-溴-4-氯苯(0.033g，0.172mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.042g，0.072mmol)及Cs2CO3(0.140g，0.430mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(8.25mg，0.014mmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續12小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到21D(黃色液體，60mg，0.131mmol，產率91%)。LC-MS分析C26H35ClN2O3計算值458.2，實測值[M+H]459.6，Tr=2.20分鐘(方法AY)。
實例21. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸
向21D(0.060g，0.131mmol)於四氫呋喃(1mL)、甲醇(1mL)及水(0.2mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(0.022g，0.523mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用檸檬酸水溶液酸化由此獲得之含水殘餘物。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例21(14.4mg，0.031 mmol，產率23%)。LC-MS分析C25H33ClN2O3計算值444.2，實測值[M+H]445.2，Tr=2.39分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.49(s,1H),7.13-7.30(m,3H),7.18(m,1H),7.09(m,2H),6.91(m,1H),3.67-3.85(m,4H),3.07-3.22(m,4H),2.89-3.03(m,1H),2.26-2.40(m,2H),1.65(m,4H),1.27-1.44(m,6H),0.79(t,J=7.2Hz,3H)。
實例22至24
實例22至24遵循用於實例21之程序藉由使用相應鹵化物來製備。
實例25 3-甲基-3-(4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸
25A. 3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
化合物25A遵循對18A之合成所描述的程序由15F及1-異氰酸酯基-4-甲基苯製備。LC-MS分析C29H41N3O5計算值511.3，實測值[M+H]512.5，Tr=1.53分鐘(方法AY)。
實例25. 3-甲基-3-(4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸
實例25遵循對實例15由15G之合成所描述的程序由25A製備。LC-MS分析C27H37N3O4計算值467.26，實測值[M+H]468.3，Tr=1.91分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.33-9.43(m,1H),8.38(s,1H),8.28(m,1H),7.37(m,2H),7.06-7.18(m,3H),6.90-7.00(m,1H),3.84(m,2H),3.13-3.20(m,2H),2.63-2.71(m,3H),2.29-2.37(m,4H),2.24(s,3H),1.98-2.11(m,2H),1.34-1.41(m,6H),1.18-1.26(m,2H),0.72-0.83(t,J=7.2Hz,3H)。
實例26 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-乙基戊酸
26A. 2-(戊-3-亞基)丙二酸二乙酯
在0℃下向丙二酸二乙酯(15.24mL，100mmol)、戊-3-酮(10.62mL，100mmol)及吡啶(11.31mL，140mmol)於四氫呋喃(480mL)中之攪拌溶液中以逐滴(10分鐘)方式添加四氯化鈦(於DCM中1M)(140mL，140mmol)。使反應混合物上升至室溫，且在室溫下攪拌24小時。用水(150mL)使反應混合物淬滅。用乙醚(150mL)萃取混合物。分離有機層，且用乙酸乙酯(150mL)萃取水層。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟矽膠管柱層析純化得到26A(黃色液體，5.8g，25.4mmol，產率25%)。LC-MS分析C12H20O4計算值228.1，實測值[M+H]229.3，Tr=1.43分鐘(方法AY)。
26B. 2-(3-(4-氟苯基)戊-3-基)丙二酸二乙酯
向冷卻至-10℃的溴化(4-氟苯基)鎂(89mL，89mmol)於無水乙醚(76mL)中之攪拌溶液中添加氯化銅(I)(2.2g，22.22mmol)。隨後逐滴添加含26A(7.61g，33.3mmol)之乙醚(7.6mL)持續5分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，且隨後回流持續12小時。LCMS指示反應完成。使反應混合物冷卻至0℃，用冰冷1N HCl淬滅。用乙醚(2×100mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟矽膠管柱層析純化得到26B(黃色液體，7.5g，21.73mmol，產率98%)。LC-MS分析C18H25FO4計算值324.2，實測值[M+H]325.3，Tr=1.65分鐘(方法 AY)。
26C. 3-乙基-3-(4-氟苯基)戊酸乙酯
向26B(7.5g，23.12mmol)於DMSO(75mL)、水(3.75mL)中之攪拌溶液中添加氯化鋰(1.960g，46.2mmol)。將反應混合物在180℃下加熱12小時。TLC指示反應完成。使反應混合物冷卻至0℃，且用水(60mL)使其淬滅。對其用乙酸乙酯(2×60mL)進行萃取。用鹽水(40mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟矽膠管柱層析純化得到26C(黃色液體，4.7g，16.02mmol，產率69%)。LC-MS分析C15H21FO2計算值252.1，實測值[M+H]253.3，Tr=1.64分鐘(方法AY)。
26D. 3-乙基-3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸乙酯
在0℃下向26C(4.7g，18.63mmol)於H2SO4(47mL)中之攪拌溶液中添加硝酸鉀(1.883g，18.63mmol)。反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。TLC指示反應完成。將反應混合物傾入冰中，且對其用乙酸乙酯(2×50mL)進行萃取。用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟矽膠管柱層析純化得到26D(黃色液體，2g，6.73mmol，產率36%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.05(s,1H),7.64(m,1H),7.29(m,1H),4.05(q,J=7.2Hz,2H),2.74(s,2H),1.89-1.94(m,4H),1.17(t,J=7.2Hz,3H),0.82(m,6H)。
26E. N-乙基四氫-2H-哌喃-4-胺
化合物26E遵循對15D之合成所描述的程序由二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮及乙胺製備。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.97(m,2H),3.41(m,2H),2.67(m,1H),2.63(m,2H),1.89-1.77(m,4H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。
26F. 3-乙基-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸乙酯
在密封管中含26D(2g，6.73mmol)之N-甲基-2-吡咯啶酮(10mL)中添加DIPEA(3.52mL，20.18mmol)及26E(1.738g，13.45mmol)。將反應混合物在135℃下攪拌15小時。TLC指示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫，用水(20mL)淬滅，且對其用MTBE(3×30mL)進行萃取。用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟矽膠管柱層析純化得到化合物26F(膠狀液體，1.2g，2.83mmol，產率42%)。LC-MS分析C22H34N2O5計算值406.2，實測值[M+H]407.2，Tr=1.64分鐘(方法AY)。
26G. 3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-乙基戊酸乙酯
將26F(1.2g，2.95mmol)於乙酸乙酯(12mL)中之溶液裝入可密封氫氣燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添加10%鈀/碳(0.157g，0.148mmol)。在氫氣氛圍(40psi)下攪拌反應混合物。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(3×15mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到粗化合物。經由急驟層析純化得到26G(黃色液體，900mg，2.271mmol，產率77%)。LC-MS分析C22H36N2O3計算值376.3，實測值[M+H]377.3，Tr=1.65分鐘(方法AY)。
26H. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-乙基戊酸乙酯
攪拌26G(0.050g，0.133mmol)、1-溴-4-氯苯(0.031g，0.159mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(7.68mg，0.013mmol)及Cs2CO3(0.065g，0.199mmol)於1,4-二噁烷(1.5mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(3.82mg，6.64μmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續12小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸 乙酯(15mL)及水(15mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到26H(膠狀液體，50mg，0.050mmol，產率37%)。LC-MS分析C28H39ClN2O3計算值486.3，實測值[M+H]487.5，Tr=2.31分鐘(方法AY)。
實例26. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-乙基戊酸
向26H(0.050g，0.103mmol)於THF(1mL)、甲醇(1mL)及水(0.1mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(0.017g，0.411mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用檸檬酸水溶液酸化由此獲得之含水殘餘物。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例26(13.7mg，0.030mmol，產率28%)。LC-MS分析C26H35ClN2O3計算值458.2，實測值[M+H]459.1，Tr=2.67分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.36(s,1H),7.20-7.29(m,2H),7.06-7.17(m,4H),6.85(m,1H),3.79(m,2H),3.11-3.23(m,2H),2.91-3.04(m,3H),2.56(s,2H),1.69-1.81(m,4H),1.64(m,2H),1.41(m,2H),0.80(t,J=7.2Hz,3H),0.66(m,6H)。
實例27至29
實例27至29遵循用於實例26之程序藉由使用相應鹵化物來製備。
實例30 3-乙基-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
30A. 3-乙基-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸乙酯
向26G(0.035g，0.093mmol)於四氫呋喃(1mL)中之攪拌溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(0.015g，0.112mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。LCMS指示反應完成。在減壓下濃縮反應混合 物，得到30A(膠狀液體，45mg，0.071mmol，產率76%)。LC-MS分析C30H43N3O4計算值509.32，實測值[M+H]510.4。Tr=1.74分鐘(方法AY)。
實例30. 3-乙基-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向30A(0.045g，0.088mmol)於四氫呋喃(1mL)、甲醇(1mL)及水(0.1mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(0.015g，0.353mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用檸檬酸水溶液酸化由此獲得之含水殘餘物。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LC/MS來純化殘餘物，得到實例30(25mg，0.051mmol，產率58%)。LC-MS分析C28H39N3O4計算值481.2，實測值[M+H]482.2，Tr=2.21分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.43(s,1H),8.45-8.56(m,1H),8.15-8.30(m,1H),7.31-7.45(m,2H),7.16(d,J=8.2Hz,1H),7.09(d,J=8.2Hz,2H),6.79-6.93(m,1H),3.83(m,2H),3.13-3.31(m,2H),2.87-3.05(m,3H),2.59(s,2H),2.25(s,3H),1.63-1.86(m,6H),1.39(m,2H),0.79(t,J=7.2Hz,3H),0.64(m,6H)。
實例31及32
實例31及32遵循用於實例30之程序藉由使用相應異氰酸酯來製 備。
實例33 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
33A. N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-乙基四氫-2H-哌喃-4-胺
在含有4-溴-1-氟-2-硝基苯(5.6g，25.5mmol)之密封管中添加26E。將反應混合物在135℃下加熱12小時。LCMS指示反應完成。經由急驟層析純化得到33A(黃色液體，7.3g，21.73mmol，產率85%)。LC-MS分析C13H17BrN2O3計算值328.0，實測值[M+2]330.2，Tr=3.10分鐘(方法U)。
33B. N-乙基-N-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-胺
用氬氣吹掃33A(2.6g，7.90mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(3.01 g，11.85mmol)及乙酸鉀(2.325g，23.69mmol)於1,4-二噁烷(26mL)中之攪拌溶液持續10分鐘。向其中添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.322g，0.395mmol)，且用氬氣吹掃5分鐘。將反應混合物在90℃下加熱5小時。LCMS指示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫，且用水(30mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟層析純化得到33B(黃色固體，2.8g，7.44mmol，產率91%)。LC-MS分析C19H29BN2O5計算值376.2，實測值[M+H]377.4，Tr=3.63分鐘(方法U)。
33C. (E)-3-環丙基丙烯酸甲酯
在氮氣氛圍下向氯化鋰(18.15g，428mmol)於乙腈(80mL)中之攪拌懸浮液中添加膦醯基乙酸三甲酯(55.4mL，342mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(86mL，571mmol)，且接著在0℃下添加環丙烷甲醛(21.32毫升，285mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。TLC指示反應完成。用水(300mL)使反應混合物淬滅，且對其用乙酸乙酯(300mL)進行萃取。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水層。用1N HCl(50mL)及鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟層析純化得到33C(黃色液體，11g，87mmol，產率30%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.46(m,1H),5.87(m,1H),3.72(s,3H),1.68(m,1H),0.98(m,2H),0.66(m,2H)。
33D. 3-環丙基-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)丙酸甲酯
在密封管中，用氬氣吹掃33B、33C及氫氧化鈉(8.98mL，8.98mmol)於1,4-二噁烷(37mL)中之懸浮液持續10分鐘。向其中添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.242g，0.492mmol)，且用氬氣吹掃5分 鐘。將反應混合物在50℃下加熱6小時。LCMS指示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸(0.563mL)淬滅，且將其攪拌5分鐘，隨後將其分配於乙酸乙酯(40mL)與水(20mL)之間。用乙酸乙酯(30mL)萃取水層。用鹽水(30mL))洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟層析純化得到33D(黃色固體，2.1g，5.24mmol，產率53%)。LC-MS分析C20H28N2O5計算值376.2，實測值[M+H]377.4，Tr=1.53分鐘(方法AY)。
33E. 3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸甲酯
將33D(2.1g，5.58mmol)於乙酸乙酯(21mL)中之溶液裝入可密封氫氣燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添加10%鈀/碳(0.297g，0.279mmol)。在氫氣氛圍(40psi)下攪拌反應混合物。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(3×15mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到粗化合物外消旋體33E(黃色固體，1.5g)。LC-MS分析C20H30N2O3計算值346.2，實測值[M+H]347.2，Tr=1.46分鐘(方法AY)。
外消旋體33E之對掌性分離(方法BK)得到呈單一對映異構體形式之對映異構體1及對映異構體2。對映異構體1，Tr=2.89分鐘(方法BK)及對映異構體2，Tr=3.61分鐘(方法BK)。
33E對映異構體1(黃色液體，390mg，1.126mmol，產率20%)：LC-MS分析C20H30N2O3計算值346.2，實測值[M+H]347.2，Tr=2.17分鐘(方法BB)。
33E對映異構體2(黃色液體，440mg，1.245mmol，產率22%)：LC-MS分析C20H30N2O3計算值346.2，實測值[M+H]347.2，Tr=2.17分鐘(方法BB)。
33F. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸甲酯
在室溫下攪拌33E對映異構體1(0.050g，0.144mmol)、1-溴-4-氯苯(0.033g，0.173mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.042g，0.072mmol)及Cs2CO3(0.141g，0.433mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(8.30mg，0.014mmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續5小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到33F(黃色液體，50mg，0.048mmol，產率33%)。LC-MS分析C26H33ClN2O3計算值456.2，實測值[M+H]457.4，Tr=1.31分鐘(方法AY)。
實例33對映異構體1. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
向33F(0.050g，0.109mmol)於四氫呋喃(1mL)、甲醇(1mL)及水(0.2mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(0.018g，0.438mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用檸檬酸水溶液酸化由此獲得之含水殘餘物。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例33對映異構體1(20.4mg，0.046mmol，產率41%)。LC-MS分析C25H31ClN2O3計算值442.2，實測值[M+H]443.2，Tr=2.15分鐘(方法O)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.40(m,1H),7.04-7.20(m,2H),7.08-7.18(m,4H),6.95(m,1H),3.79(m,2H),3.10-3.22(m,2H),2.98(m,3H),2.57-2.72(m,2H),2.33(m,1H),1.63(m,2H),1.43(m,2H),0.94-1.08(m,1H),0.83(t,J=7.2Hz,3H),0.44-0.58(m,1H),0.31-0.40(m,1H),0.19-0.28(m,1H),0.06-0.18(m,1H)。
實例33對映異構體2. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
實例33對映異構體2遵循與實例33對映異構體1相同之程序藉由利用化合物33E對映異構體2來製備。LC-MS分析C25H31ClN2O3計算值442.2，實測值[M+H]443.1，Tr=2.15分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.35-7.43(m,1H),7.22-7.28(m,2H),7.08-7.18(m,4H),6.71-6.87(m,1H),3.79(m,2H),3.10-3.22(m,2H),2.91-3.05(m,3H),2.56-2.70(m,2H),2.17-2.26(m,1H),1.65(m,2H),1.32-1.47(m,2H),0.95-1.06(m,1H),0.83(t,J=7.2Hz,3H),0.45-0.55(m,1H),0.30-0.40(m,1H),0.22(m,1H),0.06-0.18(m,1H)。
實例34至36 (對映異構體1)
實例34至36遵循對實例33對映異構體1之合成所描述的程序由33E對映異構體1及相應鹵化物製備(絕對立體化學未知)。
實例37至39 (對映異構體2)
實例37至39遵循對實例33對映異構體1之合成所描述的程序由33E對映異構體2及相應鹵化物製備。
實例40 (對映異構體1及對映異構體2) 3-環丙基-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基) 苯基)丙酸
40A. 3-環丙基-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丙酸甲酯
向33E對映異構體1(0.035g，0.101mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中之攪拌溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(0.032g，0.242mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。LCMS指示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，得到40A(黃色液體，45mg，0.057mmol，產率56%)。LC-MS分析C28H37N3O4計算值479.3，實測值[M+H]480.4，Tr=1.12分鐘(方法AY)。
實例40對映異構體1. 3-環丙基-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丙酸
向化合物40A(0.045g，0.094mmol)於四氫呋喃(1.5mL)、甲醇(1.5mL)及水(0.5mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(0.016g，0.375mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用檸檬酸水溶液酸化由此獲得之含水殘餘物。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例40對映異構體1(22.5mg，0.047mmol，產率50%)。LC-MS分析C27H35N3O4計算值465.2，實測值[M+H]466.4，Tr=1.54分鐘(方法O)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 9.63-9.73(m,1H),8.67-8.80(m,1H),8.34-8.42(m,1H),7.58-7.68(m,2H),7.30-7.43(m,3H),6.85(m,1H),4.08(m,2H),3.39-3.55(m,2H),3.24(q,J=6.4Hz,2H),2.80-2.95(m,3H),2.44-2.57(m,4H),1.61-1.73(m,2H),1.20-1.31(m,2H)1.06(t,J=7.2Hz,1H),0.82(t,J=7.2Hz,3H),0.76(t,J=7.2Hz,1H),0.55-0.68(m,1H),0.49(m,1H),0.38(m,1H)。
實例40對映異構體2. 3-環丙基-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丙酸
實例40對映異構體2遵循對實例40對映異構體1之合成所描述的程序由33E對映異構體2製備。LC-MS分析C27H35N3O4計算值465.2，實測值[M+H]466.3，Tr=1.75分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),8.47(s,1H),8.13(m,1H),7.37(m,2H),7.04-7.18(m,3H),6.84(m,1H),3.76-3.91(m,2H),3.39-3.55(m,2H),3.24(q,J=6.4Hz,2H),2.89-3.03(m,3H),2.63-2.74(m,4H),1.64-1.77(m,2H),1.33-1.45(m,2H),0.92-1.02(m,1H),0.73-0.85(t,J=7.2Hz,3H),0.43-0.56(m,2H),0.29-0.38(m,2H)。
實例41 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)戊酸
41A. 2-(4-氟-3-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(10g，45.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲 基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(16.16g，63.6mmol)、乙酸鉀(13.38g，136mmol)於二噁烷(100mL)中之攪拌溶液中。用氬氣吹掃反應混合物持續5分鐘。在5分鐘之後，在氬氣下向反應混合物中添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(3.71g，4.55mmol)，且加熱至108℃，持續12小時。使反應混合物冷卻至室溫，經由CELITE®墊過濾，用乙酸乙酯(100mL)洗滌。用水(50mL)洗滌有機層，且分離水層，且用乙酸乙酯(2×100mL)再萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到呈棕色油狀之粗產物。藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯溶離來純化油性化合物，得到41A(淡黃色固體，10.4g，38.9mmol，產率86%)。LC-MS分析C12H15BFNO4計算值267.108，實測值[M+NH4]285.2，Tr=1.07(方法AY)。
41B. 3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向41A(5g，18.72mmol)於二噁烷(80mL)中之攪拌溶液中添加(E)-戊-2-烯酸甲酯(5.34g，46.8mmol)，接著添加NaOH(1M)(16.85mL，16.85mmol)。用氬氣吹掃反應混合物持續15分鐘。向以上反應混合物中裝入氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.462g，0.936mmol)，且重複氬氣吹掃循環。將反應懸浮液在50℃下攪拌6小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用AcOH(0.965mL，16.85mmol)淬滅，且將其攪拌5分鐘，隨後將其分配於乙酸乙酯(100mL)與水(80mL)之間。用乙酸乙酯(2×100mL)再萃取水層。用鹽水(80mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯來純化殘餘物，得到41B(棕色油狀物，4.0g，15.74mmol，產率84%)。LC-MS分析C12H14FNO4計算值255.09，實測值[M+NH4]273.0，Tr=2.751(方法U)。
41C. 3-(4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在密封管中含41B(1.5g，5.88mmol)之N-甲基-2-吡咯啶酮(15 mL)中添加DIPEA(3.08mL，17.63mmol)及4-甲基哌啶(1.166g，11.75mmol)。將反應混合物在135℃下攪拌12小時。TLC指示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫，用水(20mL)淬滅，且對其用MTBE(3×30mL)進行萃取。用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟層析純化得到41C(黃色液體，1.8g，5.38mmol，產率86%)。LC-MS分析C18H26N2O4計算值334.2，實測值[M+2]336.6，Tr=1.69分鐘(方法AY)。
41D. 3-(3-胺基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
將41C(1.8g，5.38mmol)於乙酸乙酯(18mL)中之溶液裝入可密封氫氣燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添加10%鈀/碳(0.286g，0.269mmol)。在氫氣氛圍(40psi)下攪拌反應混合物。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(3×15mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到粗化合物41D(黃色固體，1.2g)。LC-MS分析C18H28N2O2計算值304.2，實測值[M+H]305.2，Tr=1.67分鐘(方法AY)。
外消旋體41D之對掌性分離(方法BU)得到呈單一對映異構體形式之對映異構體1及對映異構體2。41D對映異構體1，Tr=4.25分鐘(方法BU)及41D對映異構體2，Tr=5.4分鐘(方法BU)。
41D對映異構體1(黃色液體，350mg，1.138mmol，產率21%)：LC-MS分析C18H28N2O2計算值304.2，實測值[M+H]305.2。Tr=3.54分鐘(方法BE)。
41D對映異構體2(黃色液體，350mg，1.138mmol，產率21%)：LC-MS分析C18H28N2O2計算值304.2，實測值[M+H]305.2。Tr=3.53分鐘(方法BE)。
41E. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
攪拌41D對映異構體1(0.050g，0.164mmol)、4-溴苯甲腈(0.036g，0.197mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(9.50mg，0.016mmol)及Cs2CO3(0.080g，0.246mmol)於1,4-二噁烷(1.5mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(4.72mg，8.21μmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續4小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析(條件：50%乙酸乙酯/石油醚)來純化殘餘物，得到41E(黃色液體，50mg，0.112mmol，產率68%)。LC-MS分析C25H31N3O2計算值405.2，實測值[M+H]406.5，Tr=1.85分鐘(方法AY)。
實例41對映異構體1. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)戊酸
向41E於四氫呋喃(1mL)、甲醇(1mL)及水(0.1mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(0.021g，0.493mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用檸檬酸水溶液酸化由此獲得之含水殘餘物。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LC/MS來純化殘餘物，得到實例41對映異構體1(16.7mg，0.036mmol，產率35%)。LC-MS分析C24H29N3O2計算值391.2，實測值[M+H]392.3。Tr=1.97分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.94-8.06(s, 1H),7.47-7.58(m,2H),6.98(m,5H),3.17(s,1H),3.04(m,4H),2.81(m,1H),2.28-2.42(m,1H),1.46-1.68(m,5H),1.17-1.34(m,2H),0.88(m,3H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。
實例41對映異構體2. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)戊酸
實例41對映異構體2遵循對實例41對映異構體1之合成所描述的程序由41D對映異構體2製備。LC-MS分析C24H29N3O2計算值391.2，實測值[M+H]392.3。Tr=1.98分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00(s,1H),7.46-7.59(m,2H),6.85-7.09(m,5H),3.17(s,1H),3.04(m,4H),2.81(m,1H),2.37-2.46(m,1H),1.46-1.68(m,5H),1.10-1.24(m,2H),0.88(m,3H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。
實例42及43 (對映異構體1)
實例42及43遵循對實例41對映異構體1之合成所描述的程序由41D對映異構體1及相應鹵化物製備。
實例44及45 (對映異構體2)
實例44及45遵循對實例41對映異構體1之合成所描述的程序由41D對映異構體2及相應鹵化物製備。
實例46 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
46A. 3-(4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
向41D對映異構體1(0.035g，0.115mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中之攪拌溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(0.018g，0.138mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。LCMS指示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，得到化合物46A(黃色液體，50mg，0.075mmol，產率65%)。LC-MS分析C26H35N3O3計算值437.2，實測值[M+H]438.5。 Tr=1.76分鐘(方法AY)。
實例46對映異構體1. 3-(4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向46A(0.050g，0.114mmol)於四氫呋喃(1mL)、甲醇(1mL)及水(0.1mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(0.019g，0.457mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用檸檬酸水溶液酸化由此獲得之含水殘餘物。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LC/MS來純化殘餘物，得到實例46對映異構體1(13.3mg，0.031mmol，產率27%)。LC-MS分析C25H33N3O3計算值423.3，實測值[M+H]424.3。Tr=2.24分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.41(s,1H),7.87-8.04(m,2H),7.37(m,2H),7.01-7.18(m,3H),6.67-6.85(m,1H),2.87-2.96(m,3H),2.56-2.64(m,2H),2.36-2.45(m,1H),2.14-2.29(m,4H),1.58-1.77(m,3H),1.36-1.54(m,4H),0.99(m,3H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。
實例46對映異構體2. 3-(4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例46對映異構體2遵循與實例46對映異構體1相同之程序藉由利用41D對映異構體2來製備。LC-MS分析C25H33N3O3計算值423.2，實測值[M+H]424.3。Tr=2.15分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.41(s,1H),7.84-8.04(m,2H),7.31-7.46(m,2H),6.98-7.17(m,3H),6.77(m,1H),2.75-2.96(m,3H),2.54-2.67(m,2H),2.35-2.45(m,1H),2.19-2.30(m,4H),1.56-1.77(m,3H),1.34-1.53(m,4H),0.99(m,3H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。
實例47 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)戊酸
47A. 3-(3-硝基-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
化合物47A遵循對41C之合成所描述的程序由41B及4-苯基哌啶製備。LC-MS分析C23H28N2O4計算值396.2，實測值[M+H]397.4，Tr=1.73分鐘(方法AY)。
47B. 3-(3-胺基-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
化合物47B遵循對41D之合成所描述的程序由47A製備。LC-MS分析C23H30N2O2計算值366.2，實測值[M+H]367.2，Tr=1.72分鐘(方法AY)。
47C. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
化合物47C遵循對41E之合成所描述的程序由47B製備。LC-MS分析C29H36N4O3計算值488.3，實測值[M+H]489.5，Tr=1.83分鐘(方法AY)。
外消旋體實例47. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)戊酸
外消旋體實例47遵循對實例41對映異構體1之合成所描述的程序由47C製備。LC-MS分析C28H34N4O3計算值474.3，實測值[M+H]475.5，Tr=1.40分鐘(方法AY)。
外消旋實例47之對掌性分離(方法BF)得到呈單一對映異構體形式之對映異構體1及對映異構體2。對映異構體1，Tr=5.22分鐘及對映異構體2，Tr=6.76分鐘(方法BF)。
實例47對映異構體1：LC-MS分析C28H34N4O3計算值474.3，實測值[M+H]475.4，Tr=1.98分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.25(s,2H),7.45(s,1H),7.25-7.33(m,2H),7.14-7.23(m,3H),7.01(m,1H),6.83(m,1H),6.75(m,1H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),3.12-3.26(m,3H),2.73-2.85(m,1H),2.61-2.71(m,2H),2.37-2.46(m,2H),1.65-1.80(m,2H),1.42-1.62(m,4H),1.34(m,3H),0.61-0.77(t,J=7.2Hz,3H)。
實例47對映異構體2：LC-MS分析C28H34N4O3計算值474.3，實測值[M+H]475.4，Tr=1.98分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.25(s,2H),7.45(s,1H),7.27-7.28(m,2H),7.17-7.20(m,3H),7.01(m,1H),6.82(m,1H),6.75(m,1H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),3.12-3.26(m,3H),2.79-2.85(m,1H),2.61-2.71(m,2H),2.37-2.46(m,2H),1.65-1.80(m,2H),1.56-1.62(m,4H),1.34(m,3H),0.72(t,J=7.2Hz,3H)。
實例48 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(環己基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯基)丁酸
48A. 1-(環己胺基)-2-甲基丙-2-醇
在氮氣氛圍下向環己酮(10.0g，102mmol)、1-胺基-2-甲基丙-2-醇(9.08g，102mmol)於無水THF(100mL)、MeOH(100mL)中之攪拌溶液中添加3.0g分子篩。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應冷卻至0℃，且在60分鐘內分批添加NaBH4(11.56g，306mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在0℃下用水(20mL)使反應混合物淬滅。在減壓下濃縮以完全移除甲醇，得到半固體，且用10%碳酸氫鈉(100mL)使其淬滅。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水層。分離有機層，且用鹽水(50mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，在減壓下濃縮，得到液體化合物。經由急驟層析純化得到48A(淡黃色液體，13.5g，102mmol，產率78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.10(br.s.,1H),2.40(s,2H),2.33-2.30(m,1H),1.90-1.20(m,11H),1.16(s,6H)。
48B. 1-((4-溴-2-硝基苯基)(環己基)胺基)-2-甲基丙-2-醇
在0℃下向NaH(2.182g，54.5mmol)於無水DMF(60.0mL)中之攪拌溶液中添加48A(12.46g，72.7mmol)，且在相同溫度下維持30分鐘。在0℃下添加4-溴-1-氟-2-硝基苯(8.0g，36.4mmol)。將反應物在室溫下攪拌4小時。使反應混合物冷卻至0℃，且用3mL水淬滅，且在室溫下攪拌10分鐘。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物，用水(10mL)洗滌，分離有機層，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併在一起之有機層，在減壓下濃縮，得到橙色液體。經由急驟層析純化得到48B(橙色液體，0.7g，1.65mmol，產率93%)。LC-MS分析C16H23BrN2O3計算值370.2，實測值[M+2]372.2，Tr=3.58分鐘(方法N)。
48C. 1-(環己基(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丙-2-醇
向用氬氣吹掃10分鐘的48B(5.0g，13.47mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(4.10g，16.16 mmol)、乙酸鉀(3.97g，40.4mmol)於無水DMSO(50.0mL)中之攪拌溶液中添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.550g，0.673mmol)。將反應混合物置放於在80℃下預加熱之油浴上且維持2小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(25mL)洗滌，且分離有機層，用乙酸乙酯(2×50mL)反萃取水層。經硫酸鈉乾燥混合在一起之有機層，完全濃縮，得到棕色液體。經由急驟層析純化得到48C(橙色半固體，4.5g，10.76mmol，產率80%)。LC-MS分析C22H35BN2O5計算值418.2，實測值[M+H]419.2，Tr=4.00分鐘(方法N)。
48D. 3-(4-(環己基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-3-硝基苯基)丁酸甲酯
化合物48D遵循對33D之合成所描述的程序由巴豆酸甲酯(methyl crotonate)製備。LC-MS分析C21H32N2O5計算值392.2，實測值[M+H]393.4，Tr=3.66分鐘(方法N)。
48E. 3-(3-胺基-4-(環己基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯基)丁酸甲酯
將48D(1.8g，4.59mmol)於乙酸乙酯(30mL)中之溶液裝入可密封氫氣燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添加10%鈀/碳(0.332g，0.312mmol)。在氫氣氛圍(40psi)下攪拌反應混合物。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(3×15mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到粗化合物外消旋體48E(黃色固體，1.4g)。LC-MS分析C21H34N2O3計算值362.2，實測值[M+H]363.3，Tr=3.06分鐘(方法N)。
外消旋體48E之對掌性分離(方法AE)得到呈單一對映異構體形式之對映異構體1及對映異構體2(方法AE)對映異構體1，Tr=3.15分鐘及對映異構體2，Tr=5.12分鐘(方法AE)。
48E對映異構體1(黃色液體，450mg，1.241mmol，產率26%)： LC-MS分析C21H34N2O3計算值362.2，實測值[M+H]363.2。Tr=3.18分鐘(方法BO)。
48E對映異構體2(黃色液體，450mg，1.241mmol，產率26%)：LC-MS分析C21H34N2O3計算值362.2，實測值[M+H]363.5。Tr=3.81分鐘(方法U)。
48F. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(環己基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯基)丁酸甲酯
攪拌48E對映異構體1(0.050g，0.138mmol)、1-溴-4-氯苯(0.032g，0.166mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.040g，0.069mmol)及Cs2CO3(0.135g，0.414mmol)於1,4-二噁烷(1.5mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(7.93mg，0.014mmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續12小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到48F(黃色液體，50mg，0.037mmol，產率26%)。LC-MS分析C27H37ClN2O3計算值472.2，實測值[M+H]473.5，Tr=2.03分鐘(方法AY)。
實例48對映異構體1. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(環己基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯基)丁酸
向48F(0.050g，0.106mmol)於四氫呋喃(1mL)、甲醇(1mL)及水(0.1mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(0.018g，0.423mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用檸檬酸水溶液酸化由此獲得之含水殘餘物。用水(10mL)稀釋 水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LC/MS來純化殘餘物，得到實例48對映異構體1(20.6mg，0.045mmol，產率42%)。LC-MS分析C26H35ClN2O3計算值458.2，實測值[M+H]459.3，Tr=2.24分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.48(s,1H),7.22-7.31(m,2H),7.02-7.17(m,4H),6.73(m,1H),3.05(m,2H),2.95(br.s.,2H),2.31-2.46(m,3H),1.76-1.89(m,2H),1.61(m,2H),1.42(m,1H),1.08-1.22(m,5H),0.91(m,9H)。
實例48對映異構體2. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(環己基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯基)丁酸
實例48對映異構體2遵循對實例48對映異構體1之合成所描述的程序由48E對映異構體2製備。LC-MS分析C26H35ClN2O3計算值458.2，實測值[M+H]459.2，Tr=2.24分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.48(s,1H),7.26(m,2H),7.10-7.17(m,3H),7.01-7.09(m,1H),6.73(m,1H),3.05-3.18(m,2H),2.95(m,2H),2.49(m,3H),1.97-2.10(m,2H),1.62(m,2H),1.43(m,1H),1.06-1.26(m,5H),0.90(m,9H)。
實例49至52 (對映異構體1)
實例49至52遵循對實例48對映異構體1之合成所描述的程序由48E對映異構體1及相應鹵化物製備。
實例53至56 (對映異構體2)
實例53至56遵循對實例48對映異構體1之合成所描述的程序由48E對映異構體2及相應鹵化物製備。
實例59 (非對映異構體1及非對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)戊酸
59A. N-乙基四氫-2H-哌喃-3-胺
在氮氣氛圍下向二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(10g，100mmol)於四氫呋喃(100mL)、甲醇(100mL)中之攪拌溶液中添加乙胺(於THF中2M)(49.9mL，100mmol)，接著添加4Å分子篩(4g)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在0℃下向其中分批添加NaBH4(11.34g，300mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。用水(10mL)使反應混合物淬滅，且在減壓下濃縮，得到半固體，10%碳酸氫鈉(500mL)使其用淬滅。用乙酸乙酯(2×200mL)對其進行萃取，用鹽水(100mL) 洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，在減壓下濃縮，得到59A(黃色液體，11g，85mmol，產率85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.74-3.65(m,4H),2.70(m,1H),2.67(m,2H),1.98-1.57(m,4H),1.02(t,J=7.2Hz 3H)。
59B. N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-乙基四氫-2H-哌喃-3-胺
在密封管中4-溴-1-氟-2-硝基苯(4g，18.18mmol)中添加59A(3.52g，27.3mmol)。將反應混合物在135℃下加熱12小時。LCMS指示反應完成。經由急驟層析純化得到59B(黃色液體，3.5g，10.63mmol，產率58%)。LC-MS分析C13H17BrN2O3計算值328.0，實測值[M+H]329.2。Tr=3.10分鐘(方法U)。
59C. 4-溴-N1-乙基-N1-(四氫-2H-哌喃-3-基)苯-1,2-二胺
在氮氣氛圍下在0℃下向59B(6.8g，20.66mmol)於乙酸(68mL)中之攪拌溶液中添加鐵(4.61g，83mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。LCMS指示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物，藉由使用10%碳酸氫鈉來將其鹼化至pH約9，且用乙酸乙酯(4×50mL)對其進行萃取。用鹽水(30mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物59C(黃色固體，5g)。LC-MS分析C13H19BrN2O計算值298.06，實測值[M+2]301.3。Tr=1.46分鐘(方法AY)。
外消旋體59C之對掌性分離得到呈單一對映異構體形式之對映異構體1及對映異構體2(方法AR)。59C對映異構體1，Tr=4.27分鐘及59C對映異構體2，Tr=5.33分鐘(方法AR)。
59C對映異構體1(黃色液體，2g，6.68mmol，產率32%)：LC-MS分析C13H19BrN2O計算值298.06，實測值[M+H]299.2，Tr=2.874分鐘(方法U)。
59C對映異構體2(黃色液體，1.5g，5.01mmol，產率24%)：LC- MS分析C13H19BrN2O計算值298.06，實測值[M+H]299.2，Tr=2.876分鐘(方法U)。
59D. N1-乙基-N1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯-1,2-二胺
用氬氣吹掃59C對映異構體1(1.9g，6.35mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.419g，9.53mmol)及乙酸鉀(1.870g，19.05mmol)於1,4-二噁烷(19mL)中之攪拌溶液持續10分鐘。向其中添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.259g，0.318mmol)，且用氬氣吹掃5分鐘。將反應混合物在90℃下加熱5小時。LCMS指示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫，且用水(30mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟層析純化得到59D(黃色液體，2.0g，5.78mmol，產率91%)。LC-MS分析C19H31BN2O3計算值346.2，實測值[M+H]347.6，Tr=1.56分鐘(方法AY)。
59E. 3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
在配備有鐵氟龍蓋之壓力管中，添加化合物59D(1g，2.89mmol)、1,4-二噁烷(10mL)，接著添加(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.989g，8.66mmol)、(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.036g，0.058mmol)及1M氫氧化鈉溶液(2.60mL，2.60mmol)。使氬氣鼓泡通過混合物持續10分鐘，且在室溫下添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.014g，0.029mmol)。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。隨後旋緊管之螺旋蓋，且在50℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸(0.165mL)淬滅，且攪拌5分鐘，隨後將其用水(15mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水層。用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到59E(黃色固體，800mg)。LC- MS分析C19H30N2O3計算值334.2，實測值[M+H]335.8，Tr=1.48分鐘(方法AY)。
59E之對掌性分離(方法BY)得到59E非對映異構體1，Tr=2.78分鐘(方法BY)及59E非對映異構體2，Tr=3.51分鐘(方法BY)
59E非對映異構體1(黃色液體，240mg)：LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.2，實測值[M+H]335.2，Tr=3.26分鐘(方法U)。
59E非對映異構體2(黃色液體，265mg)：LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.2，實測值[M+2]335.2，Tr=3.26分鐘(方法U)。
59F. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
攪拌59E非對映異構體1(0.050g，0.149mmol)、1-溴-4-氯苯(0.034g，0.179mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.043g，0.075mmol)及Cs2CO3(0.146g，0.448mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(8.60mg，0.015mmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續12小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)之混合物中復原。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到59F(黃色液體，60mg，0.082mmol，產率55%)。LC-MS分析C25H33ClN2O3計算值444.2，實測值[M+H]445.5，Tr=2.06分鐘(方法AY)。
實例59 非對映異構體1. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)戊酸
向59F(0.060g，0.135mmol)於四氫呋喃(1mL)、甲醇(1mL)及 水(0.2mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(0.023g，0.539mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用檸檬酸水溶液酸化由此獲得之含水殘餘物。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例59非對映異構體1(16.3mg，0.037mmol，產率27%)。LC-MS分析C24H31ClN2O3計算值430.2，實測值[M+H]431.2，Tr=2.33分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.36(s,1H),7.22-7.29(m,2H),7.09-7.16(m,3H),7.03(m,1H),6.68-6.78(m,1H),3.79(m,1H),3.60-3.69(m,3H),3.10-3.21(m,2H),2.92-3.03(m,1H),2.81(m,1H),2.38-2.47(m,2H),1.54-1.70(m,4H),1.33-1.47(m,2H),0.79(t,J=7.2Hz,3H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。
實例59 非對映異構體2. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)戊酸
實例59非對映異構體2遵循對實例59非對映異構體1之合成所描述的程序由59E非對映異構體2製備。LC-MS分析C24H31ClN2O3計算值430.2，實測值[M+H]431.2，Tr=2.32分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.36(s,1H),7.21-7.29(m,2H),7.08-7.17(m,3H),7.03(m,1H),6.74(m,1H),3.79(m,1H),3.59-3.71(m,3H),3.09-3.22(m,2H),2.93-3.03(m,1H),2.77-2.90(m,1H),2.38-2.48(m,2H),1.55-1.67(m,4H),1.45-1.54(m,2H),0.79(t,J=7.2Hz,3H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。
實例60 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)戊酸(非對映異構體3及非對映異構體4)
60A. N1-乙基-N1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯-1,2-二胺
用氬氣吹掃59C對映異構體2(1.9g，6.35mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.419g，9.53mmol)及乙酸鉀(1.870g，19.05mmol)於1,4-二噁烷(19mL)中之攪拌溶液持續10分鐘。向其中添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.259g，0.318mmol)，且用氬氣吹掃5分鐘。將反應混合物在90℃下加熱5小時。LCMS指示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫，且用水(30mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟層析純化得到60A(黃色液體，1.5g，4.33mmol，產率93%)。LC-MS分析C19H31BN2O3計算值346.2，實測值[M+H]347.6，Tr=1.56分鐘(方法AY)。
60B. 3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
化合物60B遵循對59E之合成所描述的程序由60A製備。LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.2，實測值[M+H]335.8，Tr=1.48分鐘(方法AY)。
60B之對掌性分離(方法DN)得到60B非對映異構體3Tr=2.3分鐘(方法DN)及60B非對映異構體4Tr=3.08分鐘(方法DN)。
60B非對映異構體3：LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.2，實測值[M+H]335.2，Tr=3.26分鐘(方法U)。
60B非對映異構體4：LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.2，實測值[M+2]335.2，Tr=3.42分鐘(方法U)。
60C. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
攪拌60B非對映異構體3(0.050g，0.149mmol)、1-溴-4-氯苯(0.034g，0.179mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.043g，0.075mmol)及Cs2CO3(0.146g，0.448mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(8.60mg，0.015mmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續12小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)之混合物中復原。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到60C(黃色液體，55mg，0.054mmol，產率36%)。LC-MS分析C25H33ClN2O3計算值444.2，實測值[M+H]445.4，Tr=2.08分鐘(方法AY)。
實例60 非對映異構體3. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)戊酸
向60C(0.060g，0.135mmol)於四氫呋喃(1mL)、甲醇(1mL)及水(0.2mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(0.023g，0.539mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用檸檬酸水溶液酸化由此獲得之含水殘餘物。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例60非對映異構體3(15mg，0.033mmol，產率26%)。LC-MS分析C24H31ClN2O3計算值430.2，實測值[M+H]431.2，Tr=2.32分鐘(方法O)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.36(s,1H),7.25(m,2H),7.09-7.18(m,3H),6.98-7.06(m,1H),6.74(m,1H),3.77-3.84(m,1H),3.62-3.70(m,3H),3.10-3.23(m,2H),2.98(m,1H),2.76-2.92(m,1H),2.35-2.47(m,2H),1.58-1.69(m,4H),1.35-1.45(m,2H),0.79(t,J=7.2Hz,3H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。
實例60 非對映異構體4. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)戊酸
實例60非對映異構體4遵循對實例60非對映異構體3之合成所描述的程序由60B非對映異構體4製備。LC-MS分析C24H31ClN2O3計算值430.2，實測值[M+H]431.2，Tr=2.24分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.35(s,1H),7.24(d,J=8.2Hz,2H),7.00-7.17(m,4H),6.67-6.88(m,1H),3.79(m,1H),3.60-3.69(m,3H),3.10-3.21(m,2H),2.92-3.03(m,1H),2.81(m,1H),2.38-2.47(m,2H),1.54-1.70(m,4H),1.33-1.47(m,2H),0.79(t,J=7.2Hz,3H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。
實例61至63 (非對映異構體1)
實例61至63遵循對實例59非對映異構體1之合成所描述的程序由59E非對映異構體1及相應鹵化物製備。
實例64至66 (非對映異構體2)
實例64至66遵循對實例59非對映異構體1之合成所描述的程序由59E非對映異構體2及相應鹵化物製備。
實例67至69 (非對映異構體3)
實例67至69遵循對實例60非對映異構體3之合成所描述的程序由60B非對映異構體3及相應鹵化物製備。
實例70至72 (非對映異構體4)
實例70至72遵循對實例60非對映異構體3之合成所描述的程序由60B非對映異構體4及相應鹵化物製備。
實例73 (非對映異構體1、非對映異構體2、非對映異構體3、非對映異構體4)3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
73A. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
向59E非對映異構體1(0.035g，0.105mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中之攪拌溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(0.017g，0.126mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。LCMS指示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，得到73A(黃色液體，45mg，0.069mmol，產率66%)。LC-MS分析C27H37N3O4計算值467.3，實測值[M+H]468.5。Tr=1.63分鐘(方法AY)。
實例73 非對映異構體1. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向化合物73A(0.045g，0.096mmol)於四氫呋喃(1.5mL)、甲醇(1.5mL)及水(0.5mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(0.016g，0.385mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用檸檬酸水溶液酸化由此獲得之含水殘餘物。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LC/MS來純化殘餘物，得到實例73非對映異構體1(25mg，0.056mmol，產率57%)。LC-MS分析C26H35N3O4計算值453.2，實測值[M+H]454.2，Tr=1.85分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),8.40(s,1H),8.08(s,1H),7.38(m,2H),7.05-7.19(m,3H),6.69-6.85(m,1H),3.94(m,1H),3.65-3.77(m,1H),3.07-3.21(m,2H),2.94-3.05(m,2H),2.80-2.91(m,2H),2.33(m,2H),2.25(s,3H),1.91(m,1H),1.56-1.74(m,2H),1.39-1.54(m,2H),1.21-1.36(m,1H),0.79(t,J=7.2Hz,3H),0.63-0.74(t,J=7.2Hz,3H)。
實例73 非對映異構體2. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例73非對映異構體2遵循對實例73非對映異構體1之合成所描述的程序由59E非對映異構體2製備。LC-MS分析C26H35N3O4計算值453.2，實測值[M+H]454.2，Tr=1.85分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),8.40(s,1H),8.08(s,1H),7.38(m,2H),7.05-7.20(m,3H),6.71(s,1H),3.85-4.00(m,1H),3.62-3.77(m,1H),3.06-3.18(m,2H),2.93-3.05(m,2H),2.78-2.92(m,2H),2.33(m,2H),2.26(s,3H),1.91(m,1H),1.57-1.73(m,2H),1.38-1.52(m,2H),1.15-1.35(m,1H),0.79(t,J=7.2Hz,3H),0.63-0.74(t,J=7.2Hz,3H)。
實例73 非對映異構體3. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例73非對映異構體3遵循對實例73非對映異構體1之合成所描述的程序由60B非對映異構體3製備。LC-MS分析C26H35N3O4計算值453.2，實測值[M+H]454.2。Tr=1.84分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.34-9.46(m,1H),8.36-8.45(m,1H),8.02-8.12(m,1H),7.34-7.44(m,2H),7.16(m,1H),7.03-7.12(m,2H),6.80(m,1H),3.88-3.98(m,1H),3.71(m,1H),3.06-3.20(m,2H),2.94-3.03(m,2H),2.80-2.92(m,2H),2.33(m,2H),2.24(s,3H),1.91(m,1H),1.56-1.71(m,2H),1.39-1.54(m,2H),1.20-1.34(m,1H),0.79(m,3H),0.62-0.75(m,3H)。
實例73 非對映異構體4. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例73非對映異構體4遵循對實例73非對映異構體1之合成所描述的程序由60B非對映異構體4製備。LC-MS分析C26H35N3O4計算值453.2，實測值[M+H]454.3，Tr=1.85分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.47(m,1H),8.36-8.51(m,1H),8.01-8.15(m,1H),7.38(m,2H),7.16(m,1H),7.10(m,2H),6.73-6.85(m,1H),3.94(m,1H),3.64-3.80(m,1H),3.07-3.20(m,2H),2.94-3.05(m,2H),2.79-2.92(m,2H),2.34(m,2H),2.26(s,3H),1.84-1.98(m,1H),1.56-1.74(m,2H),1.38-1.54(m,2H),1.29(m,1H),0.79(t,J=7.2Hz,3H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。
實例74 (非對映異構體1) (S)-3-(4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
74A. (S)-5-異丙基嗎啉-3-酮
向NaH(8.92g，223mmol)於甲苯(300mL)中之60%冰冷懸浮液中以逐滴方式添加含L-纈胺醇(10g，97mmol)之甲苯(200mL)。使反應混合物緩慢升溫至室溫，且以逐滴方式添加含2-氯乙酸乙酯(11.88g，97mmol)之甲苯(50mL)。將反應混合物加熱至回流，持續20小時。使反應物質冷卻至室溫，用20mL水淬滅，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(120g矽膠管柱；2% MeOH：CHCl3)來純化粗物質，得到74A(灰白色固體，10g，69.8mmol，產率72.0%)。LC-MS分析C7H13NO2計算值143.1，實測值[M+H]144.2，Tr=0.6分鐘(方法U)。
74B. (S)-3-異丙基嗎啉
向冷卻至0℃的LiAlH4(於THF中2.4M，58.2mL，140mmol)於THF(100mL)中之溶液中以逐滴方式添加含74A(10g，69.8mmol)之THF(50mL)。隨後將反應物質加熱至回流，持續隔夜。使反應物質冷卻至0℃，用水(5mL)淬滅，接著使用2MNaOH溶液(10mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。過濾固體，且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到74B(棕色油狀物，8.5g，65.8mmol，產率94%)。LC-MS分析C7H15NO計算值129.2，實測值[M+H]130.2，Tr=0.33分鐘(方法U)。
74C. (S)-4-(4-溴-2-硝基苯基)-3-異丙基嗎啉
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(9.02g，41.0mmol)於NMP(30mL)中之溶液中添加DIPEA(21.49mL，123mmol)，接著添加74B(5.3g，41.0mmol)，且加熱至120℃，持續隔夜。用水(100mL)稀釋反應混合物， 且用MTBE(2×100mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由急驟層析(5% EA：己烷；40g矽膠管柱)來純化，得到74C(棕色膠狀，3.8g，11.43mmol，產率27.9%)。LC-MS分析C13H17BrN2O3計算值328.04，實測值[M+H]329.2，Tr=3.23分鐘(方法U)。
74D. (S)-4-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-3-異丙基嗎啉
向74C(1.1g，3.34mmol)於DMSO(25mL)中之溶液中添加5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(1.510g，6.68mmol)及乙酸鉀(1.476g，15.04mmol)。用氮氣吹掃反應混合物持續10分鐘。隨後添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.136g，0.167mmol)，且加熱至80℃，持續5小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，且用鹽水溶液(10×50mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，且在減壓下濃縮，得到74D(棕色固體，1.4g，2.435mmol，產率72.9%)。LC-MS分析C18H27BN2O5計算值362.2，實測值[M+H]295.2(母體酸)，Tr=2.05分鐘(方法U)。
74E. (S)-3-(4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向74D(1.4g，3.86mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加1N氫氧化鈉(3.48mL，3.48mmol)，且用氮氣吹掃10分鐘。隨後添加(E)-戊-2-烯酸甲酯(2.206g，19.32mmol)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.072g，0.116mmol)及氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(0.023g，0.058mmol)。用隔膜封閉圓底燒瓶，且在35℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，且用水(30mL)洗滌，接著用鹽水溶液(2×30mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由急驟層析(15% EA：己烷；24g矽膠管柱)來純化，得到74E(棕色膠狀，0.7g，1.748mmol，產率37%)。LC-MS分 析C19H28N2O5計算值364.2，實測值[M+H]365.2，Tr=3.08分鐘(方法U)。(產物之絕對立體化學基於由在共軛加成中使用(R)-BINAP而預期之產物對映異構體來指定)
74F. (S)-3-(3-胺基-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)戊酸甲酯
向74E(0.65g，1.784mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之溶液中添加10% Pd/C(0.15g，0.141mmol)，且在氫氣囊壓力下攪拌4小時。經由CELITE®過濾反應混合物，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由急驟層析(15% EA：己烷；40g矽膠管柱)來純化，得到74F之非對映異構體混合物。
非對映異構體混合物(91：9)74F之對掌性分離得到74F非對映異構體1，Tr=6.9分鐘，74F非對映異構體2，Tr=7.2分鐘(方法BK)。
74F非對映異構體1(棕色固體，230mg，0.681mmol，產率38.2%)：LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.2，實測值335.2，Tr=3.55分鐘(方法U)。
74G. (S)-3-(4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
向74F非對映異構體1(15mg，0.045mmol)於THF(1mL)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(11.94mg，0.090mmol)，且在室溫下攪拌隔夜。用乙酸乙酯(10mL)稀釋反應物質，且用鹽水溶液(2×10mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之74G(30mg，0.022mmol，產率50.1%)。LC-MS分析C27H37N3O4計算值467.2，實測值468.2，Tr=4.01分鐘(方法U)。
實例74. (S)-3-(4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向74G(30mg，0.064mmol)於THF(2mL)及MeOH(0.5mL)中之溶液中添加含LiOH‧H2O(13.45mg，0.321mmol)之水(1mL)，且在室 溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應物質。向該殘餘物中添加水(10mL)，且用固體檸檬酸酸化(pH約4)，且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由製備型HPLC來純化，獲得實例74(11.3mg，0.025mmol，產率38.4%)。LC-MS分析C26H35N3O4計算值453.2，實測值454.2，Tr=4.01分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.42(s,1H),8.38(s,1H),8.10(d,J=2.0Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.79(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),3.74-3.88(m,3H),3.50-3.55(m,1H),3.01(d,J=9.6Hz,1H),2.81-2.84(m,1H),2.62-2.64(m,2H),2.43-2.45(m,1H),2.25(s,3H),1.60-1.62(m,2H),1.59-1.60(m,1H),0.80(d,J=7.2Hz,3H),0.67-0.74(m,6H)(註釋：1H埋在溶劑峰下)。
實例75及76 (非對映異構體1)
實例75及76遵循對實例74之合成所描述的程序由74F非對映異構體1及相應異氰酸酯製備。
實例77 (非對映異構體1) (S)-3-(4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)戊酸
77A. (S)-3-(4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)戊酸甲酯
向74F非對映異構體1(15mg，0.045mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(9.04mg，0.045mmol)，且在室溫下攪拌2小時。向反應物質中添加5-甲基異噁唑-3-胺(5.28mg，0.054mmol)，接著添加吡啶(3.63μl，0.045mmol)、催化量之DMAP，且在50℃下攪拌隔夜。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應物質，且用水(2×10mL)洗滌，接著用鹽水溶液(2×15mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，且在減壓下濃縮，得到77A(棕色膠狀，30mg，9.16μmol，產率20%)。LC-MS分析C24H34N4O5計算值458.2，實測值459.2，Tr=1.49分鐘(方法AY)。
實例77. (S)-3-(4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)戊酸
實例77遵循對實例74由74G之合成所描述的程序由77A製備。LC-MS分析C23H32N4O5計算值444.2，實測值445.2，Tr=1.42分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.35(s,1H),9.50(s,1H),8.15(s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),6.86(dd,J=2.00,8.00Hz,1H),6.38 (s,1H),3.87-3.89(m,2H),3.72(d,J=10.40Hz,1H),3.56-3.59(m,2H),3.04(d,J=10.40Hz,1H),2.79-2.84(m,1H),2.62-2.65(m,1H),2.51-2.54(m,1H),2.43-2.46(m,1H),2.37(d,J=0.80Hz,3H),1.48-1.59(m,3H),0.80(d,J=7.20Hz,3H),0.72(t,J=7.60Hz,3H),0.66(d,J=7.20Hz,3H)。
實例78 (非對映異構體1) (S)-3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)戊酸
78A. (S)-3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)戊酸甲酯
向74F非對映異構體1(25mg，0.075mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加1-溴-4-氯苯(17.17mg，0.090mmol)、Cs2CO3(73.1mg，0.224mmol)。用氮氣吹掃反應混合物持續15分鐘。隨後添加氧雜蒽膦(21.63mg，0.037mmol)，接著添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(4.30mg，7.47μmol)，且加熱至110℃，持續隔夜。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物，且用水(2×15mL)洗滌，接著用鹽水溶液(2×15mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，且在減壓下濃縮，獲得78A(棕色膠狀，45mg，0.029mmol，產率39.2%)。LC-MS分析C25H33ClN2O3計算值444.2，實測值445.2，Tr=4.07分鐘(方法U)。
實例78. (S)-3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)戊酸
向78A(40mg，0.090mmol)於THF(2mL)及MeOH(0.5mL)中之 溶液中添加含LiOH‧H2O(18.84mg，0.449mmol)之水(1mL)，且在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。向該殘餘物中添加水(10mL)，且用固體檸檬酸酸化(pH約4)，且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由製備型HPLC來純化，獲得實例78(5.8mg，0.013mmol，產率15%)。LC-MS分析C24H31ClN2O3計算值430.2，實測值431.2，Tr=2.17分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.45(s,1H),7.27(d,J=8.80Hz,2H),7.14(d,J=8.80Hz,3H),7.02(s,1H),6.73(d,J=9.60Hz,1H),3.69-3.76(m,3H),3.46-3.49(m,1H),3.01-3.04(m,1H),2.67-2.72(m,3H),2.52-2.55(m,1H),2.41-2.44(m,1H),1.70-1.73(m,1H),1.58-1.62(m,1H),1.46-1.52(m,1H),0.71-0.78(m,6H),0.66(d,J=7.20Hz,3H)。
實例79至82 (非對映異構體1)
實例79至82遵循對實例78之合成所描述的程序由74F非對映異構體1及相應芳基鹵化物製備。
實例83 (非對映異構體1) (S)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)戊酸
83A. (S)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)戊酸甲酯
化合物83A遵循對78A之合成所描述的程序由74F非對映異構體1及4-溴苯甲腈製備。LC-MS分析C26H33N3O3計算值435.2，實測值436.2，Tr=3.58分鐘(方法U)。
實例83. (S)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)戊酸
向83A(40mg，0.092mmol)於THF(2mL)及MeOH(0.5mL)中之溶液中添加LiOH‧H2O(19.25mg，0.459mmol)，且在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。向該殘餘物中添加水(10mL)，且用固體檸檬酸酸化(pH約4)，且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由製備型HPLC來純化粗混合物，獲得實例83(8.4mg，0.020mmol，產率22%)。LC-MS分析C25H31N3O3計算值421.2，實測值422.2，Tr=1.93分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00(s,1H),7.56(d,J =8.40Hz,2H),7.15(d,J=8.00Hz,1H),7.09(d,J=8.80Hz,3H),6.89(dd,J=2.00,8.20Hz,1H),3.63-3.68(m,3H),3.48-3.51(m,1H),3.01-3.03(m,1H),2.82-2.86(m,2H),2.69-2.72(m,1H),2.51-2.58(m,1H),2.41-2.44(m,1H),1.78-1.81(m,1H),1.61-1.64(m,1H),1.45-1.50(m,1H),0.71-0.74(m,6H),0.64(d,J=6.80Hz,3H)。
實例84 (非對映異構體1) (S)-3-(3-((4-氟苯基)胺基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)戊酸
向74F非對映異構體1(25mg，0.075mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加1-溴-4-氟苯(15.70mg，0.090mmol)、第三丁醇鈉(21.55mg，0.224mmol)。用氮氣吹掃反應混合物持續15分鐘。隨後添加氧雜蒽膦(21.63mg，0.037mmol)，接著添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(4.30mg，7.47μmol)，且加熱至110℃，持續隔夜。使反應物質冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。向該殘餘物中添加水(10mL)，且用固體檸檬酸酸化(pH約4)。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取反應混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由製備型HPLC來純化，獲得實例84(淺黃色固體，3.5mg，8.27μmol，產率11.07%)。LC-MS分析C24H31FN2O3計算值414.2，實測值415.2，Tr=2.0分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.31(s,1H),7.07-7.16(m,5H),6.93(d,J=2.00Hz,1H),6.66(dd,J=1.60,8.00Hz,1H),3.78-3.81(m,1H),3.69-3.71(m,2H),3.02-3.05(m,1H),2.65-2.70 (m,3H),2.35-2.40(m,1H),1.70-1.71(m,1H),1.57-1.58(m,1H),1.47-1.49(m,1H),0.78(d,J=6.80Hz,3H),0.65-0.73(m,6H),(1H埋在溶劑峰下，且1H埋在水分峰下)。
實例85 (非對映異構體2) (R)-3-(4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
85A. (R)-3-(4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向74D(1.25g，3.45mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加1N氫氧化鈉(3.11mL，3.11mmol)，且用氮氣吹掃10分鐘。隨後添加(E)-戊-2-烯酸甲酯(1.969g，17.25mmol)、(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.107g，0.173mmol)及氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(0.027g，0.069mmol)。用隔膜封閉RB，且在35℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，且用水(30mL)洗滌，接著用鹽水溶液(2×30mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由急驟層析(15% EA：己烷；24g矽膠管柱)來純化，得到85A(棕色膠狀，0.7g，1.748mmol，產率37.2%)。LC-MS分析C19H28N2O5計算值364.2，實測值365.2，Tr=3.3分鐘(方法U)。(產物之絕對立體化學基於由在共軛加成中使用(S)-BINAP而預期之產物對映異構體來指定)
85B. (R)-3-(3-胺基-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)戊酸甲酯
化合物85B(非對映異構體混合物)遵循對74F之合成所描述的程序由85A製備。
非對映異構體混合物(10：90)85B之對掌性分離得到85B非對映異構體1，Tr=6.9分鐘，85B非對映異構體2，Tr=7.2分鐘(方法BK)。
85B非對映異構體2：LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.2，實測值335.2，Tr=3.55分鐘(方法U)。
實例85. (R)-3-(4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例85遵循對實例74之合成所描述的程序由85B非對映異構體2製備。LC-MS分析C26H35N3O4計算值453.2，實測值454.2，Tr=1.7分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.42(s,1H),8.38(s,1H),8.10(d,J=2.00Hz,1H),7.37(d,J=8.40Hz,2H),7.16(d,J=8.40Hz,1H),7.10(d,J=8.40Hz,2H),6.79(dd,J=2.00,8.00Hz,1H),3.74-3.88(m,3H),3.50-3.55(m,1H),3.01(d,J=9.60Hz,1H),2.81-2.84(m,1H),2.62-2.64(m,2H),2.43-2.45(m,1H),2.25(s,3H),1.60-1.62(m,2H),1.59-1.60(m,1H),0.80(d,J=7.20Hz,3H),0.67-0.74(m,6H)(註釋：1H埋在溶劑峰下)。
實例86至88 (非對映異構體2)
實例86及87遵循對實例85之合成所描述的程序由85B非對映異構體2及相應異氰酸酯製備。
實例88遵循對實例77之合成所描述的程序由85B非對映異構體2及相應胺製備。
實例89至91 (非對映異構體2)
實例89至91遵循對實例84之合成所描述的程序由85B非對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例92至94 (非對映異構體2)
實例92遵循對實例83之合成所描述的程序由85B非對映異構體2 及相應芳基鹵化物製備。
實例93及94遵循對實例78之合成所描述的程序由85B非對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例95 (對映異構體1) 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)戊酸
95A. 4-溴-2-氟-N,N-二異丁基-6-硝基苯胺
將5-溴-1,2-二氟-3-硝基苯(1g，4.20mmol)及二異丁胺(1.629g，12.61mmol)之溶液置放在氮氣下，且在130℃下加熱2小時。用乙醚稀釋反應物，且用5% HOAc洗滌，隨後用鹽水洗滌。乾燥有機相，汽提，且在矽膠上層析(EtOAc-己烷)，得到呈橙色油狀之95A(1.28g，產率83%)。MS(ES)：m/z=347[M+H]+，Tr=1.34分鐘(方法A)。95B. 4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-氟-N,N-二異丁基-6-硝基苯胺
用1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(0.126g，0.173mmol)處理5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(1.015g，4.49mmol)及95A(1.2g，3.46mmol)及乙酸鉀(1.018g，10.37mmol)於脫氣DMSO(4.94mL)中之溶液。將此深色溶液置放在氮氣下，且加熱至80℃，持續2小時，隨後冷卻至室溫。藉由急驟層析(EtOAc-己烷)來純化反應物。濃縮適當溶離份得到呈橙色油狀之95B(1.23g，產率89%)。MS(ES)：m/z=313[M+H]+(母體酸)。Tr=1.11分鐘(方法A)。
95C. (+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯
向反應瓶中裝入95B(1.2g，3.16mmol)。將SM溶解於二噁烷(10mL)中，且添加(E)-戊-2-烯酸甲酯(1.081g，9.47mmol)，接著添加1M氫氧化鈉水溶液(2.84mL，2.84mmol)。藉由在真空下冷凍隨後在氮氣下解凍兩次來使樣品脫氣。向反應物中裝入氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.078g，0.158mmol)，且重複冷凍/解凍吹掃循環。將反應物在50℃下攪拌4.5小時，用乙酸(0.361mL，6.31mmol)處理，隨後施用於急驟管柱上，且用5%-15% EtOAc-己烷溶離。濃縮適當溶離份得到呈橙色油狀之95C(0.81g，產率64%)。MS(ES)：m/z=383[M+H]+。Tr=1.29分鐘(方法A)。
95D. 3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)戊酸甲酯
外消旋體95D遵循對1H之合成所描述的程序由95C製備。MS (ES)：m/z=353[M+H]+。Tr=1.22分鐘(方法A)。
外消旋體95D之對掌性分離得到對映異構體1，Tr=8.31分鐘及對映異構體2，Tr=8.98分鐘(方法BG)。
95D對映異構體1：LC-MS分析C20H33FN2O2計算值352.2，實測值[M+H]353.4。Tr=4.13分鐘(方法U)。
95D對映異構體2：LC-MS分析C20H33FN2O2計算值352.2，實測值 [M+H]353.4。Tr=4.12分鐘(方法U)。
95E. 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
向95D甲酯對映異構體1(50mg，0.142mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑(38.8mg，0.170mmol)、Cs2CO3(139mg，0.426mmol)。用氮氣吹掃反應混合物持續15分鐘。隨後添加氧雜蒽膦(41.0mg，0.071mmol)。接著添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(8.16mg，0.014mmol)，且加熱至110℃，持續隔夜。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物，且用水(2×15mL)洗滌，接著用鹽水溶液(2×15mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由急驟層析(15% EA：己烷；12g矽膠管柱)來純化，得到95E(棕色膠狀，50mg，0.093mmol，產率65.6%)。LC-MS分析C28H38FN3O2S計算值499.2，實測值500.2，Tr=4.67分鐘(方法U)。
實例95. 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)戊酸
實例95遵循對實例78之合成所描述的程序由95E製備。LC-MS分析C27H36FN3O2S計算值485.2，實測值486.2，Tr=2.65分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.81(d,J=8.40Hz,1H),7.77(s,1H),7.53(s,1H),7.19(d,J=10.40Hz,1H),6.92(s,1H),6.52(d,J=13.20Hz,1H),2.67-2.86(m,8H),2.55-2.57(m,1H),2.39-2.45(m,1H),1.45-1.67(m,4H),0.87(d,J=6.40Hz,12H),0.73(t,J=7.60Hz,3H)。
實例96至107 (對映異構體1)
實例96至106遵循對實例95之合成所描述的程序由中間物95D對映異構體1及相應鹵化物製備。
實例107遵循對實例83之合成所描述的程序由95D對映異構體1及相應鹵化物製備。
實例111至123 (對映異構體2)
實例111至122遵循對實例95之合成所描述的程序由95D對映異構體2及相應鹵化物製備。
實例123遵循對實例83之合成所描述的程序由95D對映異構體2及相應鹵化物製備。
實例127 (對映異構體1) 3-(3-(4-氯苯甲醯胺基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)戊酸
127A. 3-(3-(4-氯苯甲醯胺基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)戊酸甲酯
向4-氯苯甲酸(48.9mg，0.312mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(108mg，0.284mmol)及DIPEA(0.149mL，0.851mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。隨後添加含95D對映異構體1(100mg，0.284mmol)之DMF(1mL)，且在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應物質。向該殘餘物中添加碳酸氫鈉(10%)溶液(20mL)，且用乙酸乙酯(2 ×20mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮，得到127A(棕色膠狀，150mg，0.079mmol，產率28.0%)。LC-MS分析C27H36ClFN2O3計算值490.2，實測值491.2，Tr=4.62分鐘(方法U)。
實例127. 3-(3-(4-氯苯甲醯胺基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)戊酸
實例127遵循對實例74之合成所描述的程序由127A製備。LC-MS分析C26H34ClFN2O3計算值476.2，實測值477.2，Tr=2.62分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.61(s,1H),8.07(s,1H),7.84(d,J=8.80Hz,2H),7.66(d,J=8.40Hz,2H),6.88(d,J=13.20Hz,1H),2.88-2.90(m,1H),2.73-2.75(m,4H),2.55-2.58(m,1H),2.44-2.49(m,1H),1.50-1.67(m,4H),0.82(d,J=6.40Hz,12H),0.74(t,J=7.20Hz,3H)。
實例128 (對映異構體2) 3-(3-(4-氯苯甲醯胺基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)戊酸
實例128遵循對實例127之合成所描述的程序由95D對映異構體2製備。LC-MS分析C26H34ClFN2O3計算值476.2，實測值477.2，Tr=2.62分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.61(s,1H),8.07(s,1H),7.84(d,J=8.80Hz,2H),7.66(d,J=8.40Hz,2H),6.88(d,J=13.20Hz,1H),2.88-2.90(m,1H),2.73-2.75(m,4H),2.55-2.58(m,1H),2.44-2.49(m,1H),1.50-1.67(m,4H),0.82(d,J=6.40Hz,12H),0.74(t,J=7.20Hz,3H)。
實例129 (對映異構體1) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)-3-苯基丙酸
129A. 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-硝基苯基)-3-苯基丙酸甲酯
向95B(0.45g，1.183mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液中添加肉桂酸甲酯(0.384g，2.367mmol)，接著添加1M氫氧化鈉(1.065mL，1.065mmol)。用氬氣吹掃反應混合物持續10分鐘，隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.029g，0.059mmol)。隨後將反應混合物加熱至50℃，且攪拌隔夜。使反應物質冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，且用水(2×50mL)洗滌，接著用鹽水溶液(2×50mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由急驟層析(5% EA：己烷；40g矽膠管柱)來純化，得到129A(棕色膠狀，0.4g，0.892mmol，產率75%)。LC-MS分析C24H31FN2O4計算值430.2，實測值431.2，Tr=4.3分鐘(方法U)。
129B. 3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)-3-苯基丙酸甲酯
向129A(80mg，0.186mmol)於乙酸乙酯(2mL)中之溶液中添加Pd/C(39.6mg，0.037mmol)，且在小型高壓釜中在40psi之氫氣壓力下攪拌2.5小時。經由CELITE®過濾反應物質，且在減壓下濃縮，得到129B(棕色膠狀，0.07g，0.15mmol，產率80%)。LC-MS分析C24H33FN2O2計算值400.2，實測值401.2，Tr=4.23分鐘(方法U)。
外消旋體129B之對掌性分離得到對映異構體1，Tr=4.5分鐘及對映異構體2，Tr=5.0分鐘(方法BN)。
129B對映異構體1(0.02g，0.085mmol，產率27.1%)：LC-MS分析C24H33FN2O2計算值400.2，實測值401.2，Tr=4.248分鐘(方法U)。
129B對映異構體2(0.02g，0.085mmol，產率27.1%)：LC-MS分析C24H33FN2O2計算值400.2，實測值401.2，Tr=4.248分鐘(方法U)。
129C.3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)-3-苯基丙酸甲酯
向129B對映異構體1(40mg，0.100mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加1-溴-4-氯苯(27.3mg，0.120mmol)、Cs2CO3(98mg，0.300mmol)。用氮氣吹掃反應混合物持續15分鐘。隨後添加氧雜蒽膦(28.9mg，0.050mmol)。接著添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(5.74mg，9.99μmol)，且加熱至110℃，持續隔夜。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物，且用水(2×15mL)洗滌，接著用鹽水溶液(2×15mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮，得到129C(棕色膠狀，50mg，0.030mmol，產率30.2%)。LC-MS分析C30H36ClFN2O2計算值510.2，實測值511.2，Tr=4.79分鐘(方法U)。
實例129. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)-3-苯基丙酸
實例129遵循對實例74由74G之合成所描述的程序由129C製備。LC-MS分析C29H34ClFN2O2計算值496.2，實測值497.2，Tr=2.99分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.42(s,1H),7.27-7.34(m,6H),7.17-7.20(m,1H),7.07-7.10(m,2H),6.95(s,1H),6.60(dd,J=1.60,13.20Hz,1H),4.35(t,J=8.00Hz,1H),2.96-2.99(m,2H),2.67-2.68(m,4H),1.54-1.60(m,2H),0.83(d,J=6.80Hz,12H)。
實例130 (對映異構體1) 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)-3-苯基丙酸
實例130遵循對實例129之合成所描述的程序由129B對映異構體1及6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑製備。LC-MS分析C31H36FN3O2S計算值533.2，實測值534.2，Tr=2.7分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J=8.80Hz,1H),7.68(d,J=2.40Hz,1H),7.52(s,1H),7.34(d,J=7.20Hz,2H),7.29(t,J=7.60Hz,2H),7.18-7.21(m,1H),7.13(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.01(s,1H),6.60(dd,J=1.60,13.20Hz,1H),4.37(t,J=7.60Hz,1H),2.97-3.00(m,2H),2.75(s,3H),2.67-2.70(m,4H),1.56-1.63(m,2H),0.85(d,J=6.80Hz,12H)。
實例131及132 (對映異構體2)
實例131及132藉由遵循對實例129之合成所描述的程序由129B對映異構體2及相應鹵化物製備。
實例133 (對映異構體1) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氟苯基)戊酸
133A. N-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)-N-乙基四氫-2H-哌喃-4-胺
化合物133A遵循對74C之合成所描述的程序由5-溴-1,2-二氟-3-硝基苯及N-乙基四氫-2H-哌喃-4-胺製備。LC-MS分析C13H16BrFN2O計算值346.03，實測值(M+2)348.2，Tr=3.28(方法U)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.02(d,J=1.60Hz,1H),7.91(dd,J=2.00,11.00Hz,1H),3.82(dd,J=3.20,11.20Hz,2H),3.23(t,J=10.00Hz,2H),3.11-3.17(m,1H),3.01-3.06(m,2H),1.58(d,J=8.00Hz,2H),1.29-1.39(m,2H),0.83(t,J=7.20Hz,3H)。
133B. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-氟-5-硝基苯基)戊-2-烯酸甲酯
向133A(2.1g，6.05mmol)於DMF(40mL)中之溶液中添加(E)-戊-2-烯酸甲酯(2.071g，18.15mmol)、TEA(2.53mL，18.15mmol)，接著添加溴化四丁基銨(0.390g，1.210mmol)。隨後用氮氣吹掃反應混合物持續10分鐘。隨後添加二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)(0.238g，0.302mmol)，且加熱至120℃，持續隔夜。用乙酸乙酯(30mL)稀釋反應混合物，且用水(20mL)洗滌，接著用鹽水溶液(2×20mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由急驟層 析(15% EA：己烷；40g矽膠管柱)來純化，得到133B(棕色膠狀，420mg，0.773mmol，產率12.78%)。LC-MS分析C19H25FN2O5計算值380.17，實測值381.2，Tr=3.41分鐘(方法U)。
133C. 3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氟苯基)戊酸甲酯
向133B(400mg，1.051mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之溶液中添加10% Pd/C(224mg，0.210mmol)，且在室溫下在氫氣囊壓力下攪拌12小時。經由CELITE®過濾反應混合物，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由急驟層析來純化，得到外消旋體133C。LC-MS分析C19H29FN2O3計算值352.21，實測值353.2，Tr=3.07分鐘(方法U)。
外消旋體133C之對掌性分離得到對映異構體1，Tr=11.56分鐘及對映異構體2，Tr=16.43分鐘(方法BV)。
133C對映異構體1(棕色膠狀，64mg，0.154mmol，產率14.67%)：LC-MS分析C19H29FN2O3計算值352.21，實測值353.2，Tr=3.12分鐘(方法U)。
133C對映異構體2(棕色膠狀，57mg，0.145mmol，產率13.82%)：LC-MS分析C19H29FN2O3計算值352.21，實測值353.2，Tr=3.06分鐘(方法U)。
實例133. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氟苯基)戊酸
實例133遵循對實例84之合成所描述的程序由133C對映異構體1製備。LC-MS分析C24H30ClFN2O3計算值448.19，實測值449.2，Tr=2.35分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1H),7.56(s,1H),7.30(dd,J=2.00,6.80Hz,2H),7.20(dd,J=2.40,6.80Hz,2H),6.82(d,J=1.60Hz,1H),6.51(dd,J=1.60,12.80Hz,1H),3.79(s,2H),3.21-3.24(m,2H),3.13-3.15(m,1H),3.01-3.04(m,2H),2.73-2.75(m,1H),2.66-2.68(m,1H),2.40-2.44(m,1H),1.14-1.60(m,6H), 0.84(t,J=7.44Hz,3H),0.72(t,J=7.20Hz,3H)。
實例134至138 (對映異構體1)
實例134至137遵循對實例78之合成所描述的程序由133C對映異構體1及相應芳基鹵化物製備。
實例138遵循對實例83之合成所描述的程序由133C對映異構體1及相應芳基鹵化物製備。
實例139至144 (對映異構體2)
實例139至142遵循對實例78之合成所描述的程序由133C對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例143遵循對實例83之合成所描述的程序由133C對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例144遵循對實例133之合成所描述的程序由133C對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例145 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(二異丁基胺基)苯基)-3-甲基丁酸
145A. 2-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)丙二酸二乙酯
在室溫下向鎂(0.139g，5.71mmol)於無水乙醚(5.0mL)中之攪拌 溶液中添加1-溴-4-氟苯(0.500g，2.86mmol)及一撮碘。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至-10℃，且歷經2分鐘逐滴添加亞異丙基丙二酸二乙酯(1.144g，5.71mmol)，且在室溫下攪拌20分鐘。隨後使反應混合物回流持續3小時。用冰冷1N HCl(5mL)使反應混合物淬滅。分離有機層，且用乙醚(2×10mL)萃取水層。合併有機相，經無水Na2SO4乾燥，且蒸發溶劑，得到145A(淡黃色液體，550mg，1.856mmol，產率65%)。LC-MS分析C16H21FO4計算值296.14，實測值[M+H]297.2，Tr=1.47分鐘(方法BA)。
145B. 3-(4-氟苯基)-3-甲基丁酸乙酯
向145A(0.500g，1.687mmol)於DMSO(5.0mL)、水(0.15mL)混合物中之攪拌溶液中添加氯化鋰(0.143g，3.37mmol)。將反應混合物加熱至180℃，且攪拌12小時。使反應混合物冷卻至室溫，將其分配於乙醚(50mL)與水(25mL)之間。用乙醚(2×25mL)萃取水層。用鹽水(25mL)洗滌經合併之有機層。經無水Na2SO4乾燥有機相，過濾且濃縮，得到粗化合物。經由急驟層析純化得到145B(淡黃色液體，255mg，1.137mmol，產率67%)。LC-MS分析C13H17FO2計算值224.12，實測值[M+H]225.2，Tr=2.87分鐘(方法N)。
145C. 3-(4-氟-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸乙酯
在0℃下向25mL圓底燒瓶中裝入含145B(0.200g，0.892mmol)之H2SO4(2.0mL)。在氮氣氛圍下添加硝酸(0.092mL，1.338mmol)，且在相同溫度下維持1小時。將反應混合物添加至冰中，且用DCM(2×10mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥有機相，過濾且濃縮，得到粗化合物。經由急驟層析純化得到145C(無色液體，210mg，0.780mmol，產率87%)。LC-MS分析C13H16FNO4計算值269.10，實測值[M+H]270.2，Tr=1.02分鐘(方法BC)。
145D. 3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸乙酯
向5mL壓力管中裝入145C(200mg，0.743mmol)、二異丁胺(192mg，1.486mmol)，且加熱至130℃溫度，持續12小時。在減壓下完全濃縮反應混合物，得到粗反應混合物。經由急驟層析純化得到145D(橙色液體，255mg，0.674mmol，產率91%)。LC-MS分析C21H34N2O4計算值378.2，實測值[M+H]379.2，Tr=4.29分鐘(方法N)。
145E. 3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
將145D(255mg，0.674mmol)於乙酸乙酯(15mL)中之溶液裝入可密封氫氣燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣流下向其中裝入10% Pd/C(25mg，0.023mmol)。依序抽空隨後用氮氣吹掃所得混合物，隨後將燒瓶加壓至氫氣壓力40psi，且在環境溫度下攪拌4小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，隨後用乙酸乙酯(2×20mL)對其進行充分沖洗。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到145E(230mg，0.660mmol，產率98%)。LC-MS分析C21H36N2O2計算值348.2，實測值[M+H]349.2，Tr=4.22分鐘(方法N)。
145F. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(二異丁基胺基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
向145E(0.040g，0.115mmol)於無水二噁烷(2.0mL)中之攪拌溶液中添加1-溴-4-氯苯(0.022g，0.115mmol)、碳酸銫(0.112g，0.344mmol)，且氬氣吹掃10分鐘。在氬氣氛圍下添加4，5-雙(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃(0.013g，0.023mmol)及雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(6.60mg，0.011mmol)。封閉管蓋，且將其置放於100℃溫度下之平行合成器上持續16小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，用EtOAc(2×10mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到粗反應混合物。經由急驟層析純化得到145F(灰白色固體，42mg，0.091mmol，產率80%)。LC-MS分析C27H39ClN2O2計算值458.2，實測值[M+H]459.1，Tr=1.71分鐘(方法BC)。
實例145. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(二異丁基胺基)苯基)-3-甲基丁酸
向145F(0.040g，0.087mmol)於THF(1.0mL)、MeOH(1.0mL)、水(0.5mL)混合物中之溶液中添加LiOH(10.43mg，0.436mmol)，且在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮溶劑，且用1.5(N)HCl溶液將粗物質pH調節至約2。用二氯甲烷(2×25mL)萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮。經由製備型LC/MS純化得到實例145(36.4mg，0.083mmol，產率95%)。LC-MS分析C25H35ClN2O2計算值430.2，實測值[M+H]431.2。Tr=3.09分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.90(br.s.,1H),7.27-7.20(m,2H),7.14-7.12(m,1H),7.05-7.04(m,2H),7.03-7.02(m,2H),6.93-6.90(m,1H),2.67-2.50(m,4H),1.69-1.61(m,2H),1.34(s,6H),0.83(m,12H)(註釋：一個多重峰CH2埋在溶劑峰下)。
實例146至148
實例146至148遵循對實例145之合成所描述的程序由145E及相應芳基鹵化物製備。
實例153 2-(4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸
153A. 2-氰基-2-(二氫-2H-哌喃-4(3H)-亞基)乙酸乙酯
在室溫下向二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(5.0g，49.9mmol)、2-氰基乙酸乙酯(5.65g，49.9mmol)於無水甲苯(50.0mL)中之攪拌溶液中添加乙酸銨(0.770g，9.99mmol)、乙酸(2.45ml，42.8mmol)及哌啶(0.00494mL，0.050mmol)。將反應混合物加熱至在110℃下回流，持續3小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下蒸發甲苯，得到棕色液體。用乙酸乙酯(300mL)稀釋上文液體，且用水(100mL)、飽和碳酸氫鹽溶液(100mL)及鹽水(100mL)洗滌。合併有機相，且經無水硫酸鈉乾燥溶劑，在減壓下濃縮，得到灰白色半固體。藉由急驟層析純化得到153A(灰白色固體，7.65g，39.2mmol，產率78%)。LC-MS分析C10H13NO3計算值195.2，實測值[M-H]194.2，Tr=0.96分鐘(方法BA)。
153B. 2-氰基-2-(4-(4-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸乙酯
在氮氣氛圍下在室溫下在20分鐘內向153A(2.5g，12.87mmol)於無水乙醚(60mL)中之攪拌溶液中緩慢添加溴化(4-氟苯基)鎂(15.45mL，15.45mmol)。將所得混合物之黏稠懸浮液在40℃下回流5小時。使反應混合物冷卻至0℃，且用1N HCl(25mL)淬滅。用乙醚(2×50mL)萃取水層。合併有機相，且在減壓下蒸發溶劑，得到棕色液體。急驟層析純化得到153B(淡黃色液體，3.0g，10.30mmol，產率80%)。LC-MS分析C16H18FNO3計算值291.12，實測值[M-H]290.4，Tr=1.15分鐘(方法BA)。
153C. 2-(4-(4-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸
向153B(2.9g，9.95mmol)於乙二醇(50mL)中之攪拌溶液中添加KOH(4.55g，81mmol)及水(10.0mL，555mmol)。將反應混合物加熱至180℃，且維持16小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水(100mL)稀釋，且用濃HCl將pH調節至約3。用二氯甲烷(3×50mL)萃取水層。合併有機相，且經硫酸鈉乾燥溶劑，在減壓下濃縮，得到153C(淡黃色液體，2.1g，8.81mmol，產率89.0%)。LC-MS分析C13H15FO3計算值238.1，實測值[M+H]239.2，Tr=0.48分鐘(方法U)。
153D. 2-(4-(4-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸甲酯
在室溫下向153C於MeOH(20.0mL)中之攪拌溶液中添加H2SO4(0.045mL，0.839mmol)。將反應混合物加熱至回流，持續6小時。使反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到淡黃色液體。藉由急驟層析純化得到153D(淡黃色液體，1.25g，4.95mmol，產率59.0%)。LC-MS分析C14H17FO3計算值252.1，實測值[M+H]253.2，Tr=1.89分鐘(方法BE)。
153E. 2-(4-(4-氟-3-硝基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸甲酯
在氮氣氛圍下，在0℃下的具有153D(0.750g，2.97mmol)之50mL圓底燒瓶中緩慢添加H2SO4(3.0ml，56.3mmol)，接著添加硝酸鉀 (0.301g，2.97mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。將反應混合物緩慢傾入冰中，持續20分鐘。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。合併有機相，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到淡黃色液體。藉由急驟層析純化得到153E(淡黃色液體，785mg，2.64mmol，產率89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01-7.99(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.33-7.26(m,1H),3.83-3.64(m,4H),3.46(s,3H),2.69(s,2H),2.23-2.04(m,4H)。
153F. 2-(4-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸甲酯
向153E(1.0g，3.36mmol)、N-乙基四氫-2H-哌喃-4-胺(0.652g，5.05mmol)於NMP(10.0mL)中之攪拌溶液中，添加DIPEA(1.763mL，10.09mmol)，且加熱至135℃，持續36小時。使反應混合物冷卻至室溫，用MTBE(50.0mL)稀釋。用水(2×25mL)洗滌有機層。用MTBE(2×30mL)萃取水層。合併有機相，且經硫酸鈉乾燥溶劑，濃縮，得到淡黃色液體。藉由急驟層析純化得到153F(淡橙色液體，1.1g，2.71.mmol，產率80%)。LC-MS分析C21H30N2O6計算值406.2，實測值[M+H]407.2，Tr=2.64分鐘(方法N)。
153G. 2-(4-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸甲酯
在氮氣氛圍下向153F(1.0g，2.460mmol)於無水乙酸乙酯(7.5mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C(0.100g，0.094mmol)。依序抽空隨後用氮氣吹掃所得混合物，隨後將燒瓶加壓至氫氣40psi，且在環境溫度下攪拌16小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，隨後用乙酸乙酯對其進行充分沖洗。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到153G(淡黃色液體，900mg，2.391mmol，產率97%)。LC-MS分析C21H32N2O4計算值376.2，實測值[M+H]377.3，Tr=2.79分鐘(方法N)。
153H. 2-(4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸甲酯
向153G(0.075g，0.199mmol)、5-溴-2-乙氧基嘧啶(0.040g，0.199mmol)、碳酸銫(0.097g，0.299mmol)於無水二噁烷(2.0mL)中之脫氣溶液中進行氬氣吹掃持續15分鐘。添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.012g，0.020mmol)、雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(5.73mg，9.96μmol)，封閉壓力管蓋且將其置放於油浴上。將反應混合物加熱至110℃溫度，且維持4小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，用EtOAc(2×10mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。經由急驟層析純化得到153H(灰白色固體，78mg，0.156mmol，產率79%)。LC-MS分析C27H38N4O5計算值498.2，實測值[M+H]499.4。Tr=2.75分鐘(方法N)。
實例153. 2-(4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸
實例153遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由153H製備。LC-MS分析C26H36N4O5計算值484.2，實測值[M+H]485.1，Tr=1.51分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.9(br.s.,1H),8.41(s,2H),7.28(s,1H),7.15-7.12(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=2.0Hz,1H),6.84-6.82(m,1H),4.29-4.27(m,2H),3.80-3.76(m,2H),3.64-3.63(m,2H),3.49-3.47(m,2H),3.23-3.16(m,3H),3.00-2.96(m,2H),2.53-2.49(m,2H),2.06-1.92(m,4H),1.68-1.65(m,2H),1.42-1.40(m,2H),1.33(m,3H),0.82(t,J=7.2Hz,3H)。
實例154至156
實例154至156遵循對實例153之合成所描述的程序由153G及相應芳基鹵化物製備。
實例157 2-(4-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸
157A. 2-(4-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸甲酯
化合物157A遵循對5A之合成所描述的程序由153G及1-異氰酸酯基-4-甲基苯製備。LC-MS分析C29H39N3O5計算值509.2，實測值[M+H]510.5，Tr=1.36分鐘(方法BA)。
實例157. 2-(4-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸
實例157遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由157A製備。LC-MS分析C28H37N3O5計算值495.2，實測值[M+H]496.1，Tr=1.59分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),8.48(s,1H),8.28(s,1H),7.38-7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.18-7.16(m,1H),7.10-7.08(m,2H),6.95-6.93(m,1H),3.90-3.82(m,2H),3.71-3.68(m,2H),3.52-3.50(m,2H),3.34-3.17(m,4H),3.00-2.96(m,3H),2.25(s,3H),2.07-1.99(m,4H),1.72-1.69(m,2H),1.39-1.38(m,2H),0.80(t,J=6.8Hz,3H)。
實例158 2-(4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸
158A. 2-(4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸甲酯
化合物158A遵循對5A之合成所描述的程序由153G及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯製備。LC-MS分析C28H35ClFN3O5計算值547.2，實測值 [M+H]548.4，Tr=1.44分鐘(方法BA)。
實例158. 2-(4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸
實例158遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由158A製備。LC-MS分析C27H33ClFN3O5計算值533.2，實測值[M+H]534.0，Tr=1.71分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.51(s,1H),8.86(s,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.16-8.11(m,1H),7.45-7.24(dd,J=2.4Hz,2.4Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),6.98-6.96(dd,J=2.0Hz,2.0Hz,1H),3.89-3.82(m,2H),3.68-3.66(m,2H),3.50-3.46(m,2H),3.34-3.17(m,2H),3.00-2.96(m,3H),2.53-2.50(m,2H),2.07-1.90(m,4H),1.72-1.69(m,2H),1.41-1.38(m,2H),0.80(t,J=7.2Hz,3H)。
實例159 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸
159A.3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸乙酯
向145C(2.0g，7.43mmol)及N-乙基四氫-2H-哌喃-4-胺(1.439g，11.14mmol)於NMP(5.0mL)溶劑中之攪拌溶液中添加DIPEA(3.89mL，22.28mmol)。將反應混合物加熱至135℃，持續16小時。使反應混合物冷卻至室溫，用MTBE(20mL)稀釋，用水(10mL)洗滌。分離 有機層，且用MTBE(2×20mL)反萃取水層。合併有機相，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到淡黃色液體。藉由急驟層析純化得到159A(520mg，1.374mmol，產率18.50%)。LC-MS分析C20H30N2O5計算值378.2，實測值[M+H]379.2，Tr=3.374分鐘(方法N)。
159B. 3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
159B遵循對145E之合成所描述的程序由159A製備。LC-MS分析C20H32N2O3計算值348.2，實測值[M+H]349.2，Tr=3.05分鐘(方法N)。
159C. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
化合物159C遵循對145F之合成所描述的程序由159B及5-溴-2-乙氧基嘧啶製備。LC-MS分析C26H38N4O4計算值470.2，實測值[M+H]471.2，Tr=3.684分鐘(方法N)。
實例159. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸
實例159遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由159C製備。LC-MS分析C24H34N4O4計算值442.2，實測值[M+H]443.4，Tr=2.39分鐘(方法N)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.90(br.s.,1H),8.43(s,2H),7.29(s,1H),7.11(d,J=8.40Hz,1H),7.02(m,1H),6.86(m,1H),4.27(m,2H),3.83-3.80(m,2H),3.25-2.97(m,4H),2.99-2.98(m,3H),1.51-1.50(m,2H),1.48(m,2H),1.44(m,9H),0.77-0.82(m,3H)。
實例160至165
實例160至165遵循對實例145之合成所描述的程序由159B及相應芳基鹵化物製備。
實例166 3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸
166A. 3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
化合物166A遵循對5A之合成所描述的程序由159B及1-乙氧基-4-異氰酸酯基苯製備。LC-MS分析C29H41N3O5計算值511.305，實測值[M+H]512.6，Tr=1.20分鐘(方法BC)。
實例166. 3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸
實例166遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由166A製備。LC-MS分析C27H37N3O5計算值483.2，實測值[M+H]484.3，Tr=1.64分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.28(s,1H),8.32-8.31(m,2H),7.36-7.34(d,J=8.8Hz,1H),7.14-7.12(d,J=8.0Hz,2H),6.97-6.94(m,1H),6.86-6.84(m,2H),4.03-3.95(m,2H),3.45-2.90(m,7H),2.18-2.15(m,2H),1.87-1.85(m,2H),1.36-1.32(m,9H),0.79(t,J=6.8Hz,3H)(註釋：一個-CH2峰埋在溶劑峰下)。
實例167 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸
167A. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
化合物167A遵循對5A之合成所描述的程序由159B及1-異氰酸酯基-4-甲基苯製備。LC-MS分析C28H39N3O4計算值481.294，實測值[M+H]482.5，Tr=1.23分鐘(方法CI)。
實例167. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸
實例167遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由167A製備。LC-MS分析C26H35N3O4計算值453.263，實測值[M+H]454.3，Tr=1.806分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.8(br.s.,1H),9.4(s,1H),8.46(s,1H),8.31(d,J=2.0Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.14-7.08(m,3H),6.97-6.76(m,1H),3.83-3.81(m,2H),3.37-3.23(m,4H),2.99-2.94(m,3H),2.25(s,3H),1.72-1.69(m,2H),1.41-1.37(m,8H),0.79(t,J=6.8Hz,3H)。
實例168 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)-3-((2-甲氧基嘧啶-5-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
168A. (E)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯
向(E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(3g，16.76mmol)於甲醇(1.5mL)中之攪拌溶液中添加氧化銀(3.11g，13.41mmol)，且在室溫下攪拌24小時。用乙酸乙酯(30mL)稀釋反應混合物，經由CELITE®床過濾，且用乙酸乙酯(2×30mL)洗滌。在減壓下將濾液蒸發至乾燥，得到粗物質。經由急驟層析純化得到168A(黃色液體，0.7g，5.00mmol，產率29.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.93-6.85(m,1H),6.02-5.95(m,1H),4.08-4.06(m,2H),3.66(s,3H),3.29(s,3H)。
168B. 2-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼
向1-溴-4-氟苯(20g，114mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(31.0g，137mmol)及乙酸鉀(33.6g，343mmol)於甲苯(200mL)中之攪拌溶液中進行氬氣吹掃持續20分鐘。添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(2.80g，3.43mmol)，且氬氣吹掃持續5分鐘。將反應混合物加熱至80℃，且維持2小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下對其進行濃縮。將粗物質溶解於EtOAc(300mL)中，經由CELITE®墊過濾，且用EtOAc(100mL)沖洗，用水(200mL)洗滌濾液，接著用鹽水(100mL)洗滌。混合有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮有機層。經由急驟層析純化得到168B(灰白色固體，21g，96mmol，產率84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.75-7.71(m,2H),7.18-7.13(m,2H),3.75(s,4H),0.95(s,6H)。
168C. 3-(4-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
在密封管中含168B(1.877g，14.42mmol)、168A(1.877g，14.42mmol)及氫氧化鈉溶液(8.65mL，8.65mmol)之1,4-二噁烷(20.0mL)中進行氬氣吹掃持續30分鐘。向其中添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.237g，0.481mmol)，且氬氣吹掃持續10分鐘。將反應混合物在50℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸(0.495mL，8.65mmol)淬滅，且將其攪拌5分鐘。將反應混合物分配於乙酸乙酯(50mL)與水(20mL)之間。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟層析純化得到外消旋體168C(淡黃色液體，1.25g，5.53mmol，產率57.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21-7.16(m,2H),7.00-6.95(m,2H),3.59(s,3H),3.51-3.38(m,3H),3.31(s,3H),2.84-2.60(m,1H),2.60-2.52(m,1H)。
168D. 3-(4-氟-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
化合物168D遵循對145C之合成所描述的程序由168C製備。LC-MS分析C12H14FNO5計算值271.1，實測值[M+H]272.2，Tr=2.28分鐘(方法U)。
168E. N-乙基四氫-2H-硫代哌喃-4-胺
向二氫-2H-硫代哌喃-4(3H)-酮(6.0g，51.6mmol)於無水MeOH(50mL)中之攪拌溶液中添加乙胺(28.4mL，56.8mmol)。隨後向反應混合物中添加分子篩(5.0g)，且在室溫下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至0℃，且在10分鐘內分批添加NaBH4(3.91g，103mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到半固體。向其中添加飽和NaHCO3水溶液(200mL)，且攪拌隔夜。用EtOAc(2×200mL)萃取混合物。用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到168E(淡黃色液體， 6.4g，44.1mmol，產率85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.69-2.59(m,6H),2.49-2.43(m,1H),2.21-2.15(m,2H),1.55-1.41(m,2H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)。
168F. 3-(4-(乙基(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
化合物168F遵循對153F之合成所描述的程序由168D及168E製備。LC-MS分析C19H28N2O5S計算值396.17，實測值[M+H]397.2，Tr=3.108分鐘(方法U)。
168G. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
在0℃下向168F(0.7g，1.765mmol)於乙腈(7.0mL)、水(5.38mL)混合物中之攪拌溶液中添加OXONE®(2.71g，4.41mmol)、碳酸氫鈉(1.483g，17.65mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌20分鐘，且在環境溫度下繼續攪拌1小時。用乙腈稀釋所得沈澱，且經由CELITE®墊過濾。在減壓下濃縮濾液，且用乙酸乙酯(25mL)稀釋，用水(10mL)洗滌。分離有機層，且經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到橙色液體。經由急驟層析純化得到外消旋168G(橙色液體，0.7g，1.65mmol，產率93%)。LC-MS分析C19H28N2O7S計算值428.1，實測值[M+H]429.1，Tr=2.58分鐘(方法U)。
168H. 3-(3-胺基-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
168H遵循對145E之合成所描述的程序由168G製備。LC-MS分析C19H30N2O5S計算值398.1，實測值[M+H]399.2，Tr=1.94分鐘(方法U)。
外消旋168H之對掌性分離(方法Z)得到呈單一對映異構體形式之168H對映異構體1，Tr=4.24分鐘(方法Z)及168H對映異構體2，Tr=2.91分鐘(方法Z)。
168H對映異構體1(棕色半固體，0.15g，0.376mmol，產率23%)：LC-MS分析C19H30N2O5S計算值398.1，實測值[M+H]399.2，Tr=1.94分鐘(方法N)。
168H對映異構體2(棕色半固體，0.15g，0.376mmol，產率23%)：LC-MS分析C19H30N2O5S計算值398.1，實測值[M+H]399.2，Tr=1.94分鐘(方法N)。
168I對映異構體1. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)-3-((2-甲氧基嘧啶-5-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
168I對映異構體1遵循對145F之合成所描述的程序由168H對映異構體1及5-溴-2-甲氧基嘧啶製備。LC-MS分析C24H34N4O6S計算值506.2，實測值[M+H]507.4，Tr=1.13分鐘(方法BA)。
實例168對映異構體1. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)-3-((2-甲氧基嘧啶-5-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例168對映異構體1遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由168I對映異構體1製備。LC-MS分析C23H32N4O6S計算值492.2，實測值[M+H]493.2，Tr=1.13分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.45(s,2H),7.34(s,1H),7.11-7.09(d,J=8.0Hz,1H),6.84(m,1H),6.71-6.68(dd,J=1.6,2.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.30(s,3H),3.28-3.15(m,5H),3.10-2.94(m,5H),2.60-2.40(m,2H),2.13-1.96(m,4H),0.87-0.83(t,J=6.80Hz,3H)。
實例168對映異構體2. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)-3-((2-甲氧基嘧啶-5-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例168對映異構體2遵循對實例168對映異構體1之合成所描述的程序由168H對映異構體2製備。LC-MS分析C23H32N4O6S計算值492.2，實測值[M+H]493.2，Tr=1.13分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.45(s,2H),7.34(s,1H),7.11-7.09(d,J=8.0Hz, 1H),6.84(m,1H),6.71-6.68(dd,J=1.6,2.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.30(s,3H),3.28-3.15(m,5H),3.10-2.94(m,5H),2.60-2.40(m,2H),2.13-1.96(m,4H),0.87-0.83(t,J=6.80Hz,3H)。
實例169至172 (對映異構體1)
實例169至172遵循對實例168對映異構體1之合成所描述的程序由168H對映異構體1及相應芳基鹵化物製備。
實例173至176 (對映異構體2)
實例173至176遵循對實例168對映異構體1之合成所描述的程序由168H對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例177 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸
177A. N-乙基四氫-2H-硫代哌喃-4-胺
向二氫-2H-硫代哌喃-4(3H)-酮(6.0g，51.6mmol)於無水MeOH(50mL)中之攪拌溶液中添加乙胺(28.4mL，56.8mmol)。隨後向反應混合物中添加分子篩(5.0g)，且在室溫下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至0℃，且在10分鐘內分批添加NaBH4(3.91g，103mmol)。將其在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到半固體。向其中添加飽和NaHCO3水溶液(200mL)，且攪拌隔夜。用EtOAc(2×200mL)萃取混合物。用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到177A(淡黃色液體，6.4g，44.1mmol，產率85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.69-2.59(m,6H),2.49-2.43(m,1H),2.21-2.15(m,2H),1.55-1.41(m,2H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)。
177B. 3-(4-(乙基(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸乙酯
化合物177B遵循對159A之合成所描述的程序由145C及177A製備。LC-MS分析C20H30N2O4S計算值394.2，實測值[M+H]395.2，Tr=3.67分鐘(方法N)。
177C. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸乙酯
化合物177C遵循對168G之合成所描述的程序由177B製備。LC-MS分析C20H30N2O6S計算值426.2，實測值[M+H]427.2，Tr=2.945分鐘(方法N)。
177D. 3-(3-胺基-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
化合物177D遵循對145E之合成所描述的程序由177C製備。LC-MS分析C20H32N2O4S計算值396.2，實測值[M+H]397.4，Tr=2.669分鐘(方法N)。
177E. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
化合物177E遵循對145F之合成所描述的程序由177D及5-溴-2-乙氧基嘧啶製備。LC-MS分析C26H38N4O5S計算值518.2，實測值[M+H]519.5，Tr=1.43分鐘(方法BC)。
實例177. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸
實例177遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由177E製備。LC-MS分析C24H34N4O5S計算值490.2，實測值[M+H]491.2，Tr=2.104分鐘(方法N)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.72(br.s.,1H)8.43(s,2H)7.31(m,1H),7.11-7.08(m,1H),6.95(m,1H),6.84-6.81(m,1H)4.27(m,2H),3.33-3.05(m,2H),3.00-2.95(m,2H),2.90(m,2H),2.50(m,3H),1.95-2.10(m,4H),1.50-1.51(m,9H),0.87(m,3H)。
實例178至180
實例178至180遵循對實例177之合成所描述的程序由177D及相應芳基鹵化物製備。
實例181 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸
181A. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
化合物181A遵循對5A之合成所描述的程序由177D及1-乙氧基-4-異氰酸酯基苯製備。LC-MS分析C29H41N3O6S計算值559.2，實測值[M+H]560.2，Tr=0.95分鐘(方法BC)。
實例181. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸
實例181遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由181A製備。LC-MS分析C27H37N3O6S計算值531.2，實測值[M+H]532.3，Tr=1.49分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.28(s 1H),8.32-8.31(m,2H),7.36-7.34(d,J=8.8Hz,2H),7.14-7.12(d,J=8.8Hz,1H),6.97-6.94(m,1H),6.86-6.84(m,2H),4.00-3.95(m,2H),3.37-2.96(s,9H),2.18-2.16(m,2H),1.88-1.85(m,2H),1.36(s,6H),1.32-1.28(m,3H),0.83-0.79(m,3H)。
實例182 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
182A. N-丙基四氫-2H-硫代哌喃-4-胺
向二氫-2H-硫代哌喃-4(3H)-酮(5.0g，43.0mmol)於無水MeOH(80mL)中之攪拌溶液中添加丙-1-胺(2.80g，47.3mmol)。隨後向反應混合物中添加分子篩(5.0g)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。使 反應混合物冷卻至0℃，且在10分鐘內分批添加NaBH4(3.26g，86mmol)。將其在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到半固體。向其中添加飽和NaHCO3水溶液(200mL)，且攪拌隔夜。用EtOAc(400mL)萃取混合物，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到182A(淡黃色液體，5.5g，34.5mmol，產率80%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.74-2.51(m,6H),2.49-2.35(m,1H),2.21-2.1(m,2H),1.56-1.41(m,4H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)。
182B. N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-丙基四氫-2H-硫代哌喃-4-胺
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.0g，9.09mmol)於NMP(15mL)中之溶液中添加DIPEA(4.76mL，27.3mmol)，接著添加182A(2.172g，13.64mmol)。將反應混合物加熱至135℃，且攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，且用EtOAc(100mL)稀釋，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色液體狀之粗化合物。經由急驟矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到182B(黃色液體，2.8g，7.79mmol，產率86%)。LC-MS分析C14H19BrN2O2S計算值358.035，實測值[M+H]359.2，Tr=3.75分鐘(方法U)。
182C. N-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-N-丙基四氫-2H-硫代哌喃-4-胺
化合物182C遵循對168B之合成所描述的程序由182B製備。LC-MS分析C19H29BN2O4S計算值392.2，實測值[M+H]325.2(母體酸)。Tr=2.74分鐘(方法N)。
182D. 4-甲氧基-3-(3-硝基-4-(丙基(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯
化合物182D遵循對168C之合成所描述的程序由182C及(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯製備。LC-MS分析C20H30N2O5S計算值410.2，實測 值[M+H]411.2，Tr=3.40分鐘(方法BD)。
182E. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
化合物182E遵循對168G之合成所描述的程序由182D製備。LC-MS分析C20H30N2O7S計算值442.2，實測值[M+H]443.2，Tr=2.17分鐘(方法BD)。
182F. 3-(3-胺基-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
化合物182F遵循對145E之合成所描述的程序由182E製備。LC-MS分析C20H32N2O5S計算值412.2，實測值[M+H]413.2，Tr=0.78分鐘(方法BC)。
外消旋實例182F之對掌性分離(方法Z)得到呈單一對映異構體形式之182F對映異構體1，Tr=3.14分鐘(方法Z)及182F對映異構體2，Tr=5.85分鐘(方法Z)。
182F對映異構體1(棕色半固體，0.060g，0145mmol，產率6.44%)：LC-MS分析C20H32N2O5S計算值412.2，實測值[M+H]413.2，Tr=0.78分鐘(方法BC)。
182F對映異構體2(棕色半固體，0.050g，0121mmol，產率5.36%)：LC-MS分析C20H32N2O5S計算值412.2，實測值[M+H]413.2，Tr=0.78分鐘(方法BC)。
182G對映異構體1. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
182G對映異構體1遵循對145F之合成所描述的程序由182F對映異構體1及4-溴苯甲腈製備。LC-MS分析C27H35N3O5S計算值513.2，實測值[M+H]514.3，Tr=1.29分鐘(方法BA)。
實例182對映異構體1. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((1,1-二氧離子基四 氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例182對映異構體1遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由182G對映異構體1製備。LC-MS分析C26H33N3O5S計算值499.2，實測值[M+H]500.1，Tr=1.48分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88(s,1H),7.57-7.52(m,2H),7.18-7.14(m,2H),7.06-7.04(d,J=8.8Hz,2H),6.97-6.94(m,1H),3.40-3.23(m,6H),3.19-3.10(m,4H),3.05-2.90(m,2H),2.85-2.36(m,3H),2.07-1.90(m,4H),1.25-1.21(m,2H),0.81(t,J=7.2Hz,3H)。
實例182對映異構體2. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例182對映異構體2遵循對實例182對映異構體1之合成所描述的程序由182F對映異構體2製備。LC-MS分析C26H33N3O5S計算值499.2，實測值[M+H]500.1，Tr=1.47分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88(s,1H),7.58-7.55(m,2H),7.18-7.15(m,2H),7.06-7.04(d,J=8.8Hz,2H),6.98-6.95(m,1H),3.43-3.21(m,6H),3.17-3.10(m,4H),3.05-2.90(m,2H),2.88-2.36(m,3H),2.07-1.90(m,4H),1.25-1.21(m,2H),0.75(t,J=7.2Hz,3H)。
實例183及184 (對映異構體1)
實例183及184遵循對實例182對映異構體1之合成所描述的程序由182F對映異構體1及相應芳基鹵化物製備。
實例185及186 (對映異構體2)
實例185及186遵循對實例182對映異構體1之合成所描述的程序由182F對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例187 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸
187A. N-丙基四氫-2H-硫代哌喃-4-胺
向二氫-2H-硫代哌喃-4(3H)-酮(5.0g，43.0mmol)於無水MeOH(80mL)中之攪拌溶液中添加丙-1-胺(2.80g，47.3mmol)。隨後向反應混合物中添加分子篩(5.0g)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至0℃，且在10分鐘內分批添加NaBH4(3.26g，86mmol)。將其在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到半固體。向其中添加飽和NaHCO3水溶液(200mL)，且攪拌隔夜。用EtOAc(400mL)萃取反應混合物，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到187A(淡黃色液體，5.5g，34.5mmol，產率80%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.74-2.51(m,6H),2.49-2.35(m,1H),2.21-2.1(m,2H),1.56-1.41(m,4H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)。
187B. 3-甲基-3-(3-硝基-4-(丙基(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸乙酯
化合物187B遵循對159A之合成所描述的程序由145C及187A製備。LC-MS分析C21H32N2O4S計算值408.2，實測值[M+H]409.2，Tr=4.108分鐘(方法N)。
187C. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸乙酯
化合物187C遵循對168G之合成所描述的程序由187B製備。LC- MS分析C21H32N2O6S計算值440.2，實測值[M+H]441.2，Tr=3.672分鐘(方法N)。
187D. 3-(3-胺基-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
187D遵循對145E之合成所描述的程序由187C製備。LC-MS分析C21H34N2O4S計算值410.2，實測值[M+H]411.2，Tr=3.48分鐘(方法N)。
187E. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
化合物187E遵循對145F之合成所描述的程序由187D及4-溴苯甲腈製備。LC-MS分析C28H37N3O4S計算值511.2，實測值[M+H]512.3，Tr=1.47分鐘(方法BA)。
實例187. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸
實例187遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由187E製備。LC-MS分析C26H33N3O4S計算值483.2，實測值[M+H]484.0，Tr=1.72分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88(s,1H),7.55-7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.25-7.20(m,1H),7.16-7.10(m,2H),7.08-7.00(m,2H),3.17-3.02(m,2H),2.99-2.87(m,5H),2.53-2.51(m,2H),1.97-1.91(m,4H),1.33(s,6H),1.19(m,2H),0.75(m,3H)。
實例188及189
實例188及189遵循對實例187之合成所描述的程序由187D及相應芳基鹵化物製備。
實例190 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸
190A. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
190A遵循對5A之合成所描述的程序由187D及4-異氰酸酯基苯甲腈製備。LC-MS分析C29H38N4O5S計算值554.25，實測值[M+H]555.3，Tr=1.39分鐘(方法BC)。
實例190. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(丙基)胺基)苯基)-3-甲基丁酸
實例190遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由190A製備。LC-MS分析C27H34N4O5S計算值526.2，實測值[M+H]527.1，Tr=1.66分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.02(s,1H),8.50(s, 1H),8.30(d,J=2.0Hz,1H),7.76-7.63(m,5H),7.20-7.18(m,1H),7.03-6.98(m,1H),3.20-2.95(m,7H),2.50-2.40(m,2H),2.24-2.21(m,2H),1.92-1.86(m,2H),1.37(s,6H),1.20-1.19(m,2H),0.81(t,J=7.60Hz,3H)。
實例191 (對映異構體1) 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸
191A. 2-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)丙-2-醇
化合物191A遵循對168E之合成所描述的程序由二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮及1-胺基-2-甲基丙-2-醇製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.90-3.80(m,2H),3.45-3.30(m,2H),2.55-2.50(m,1H),2.40(m,2H),1.90-1.83(m,2H),1.45-1.30(m,2H),1.14(s,6H)。
191B. 1-((4-溴-2-硝基苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-甲基丙-2-醇
在0℃下向NaH(0.818g，20.45mmol)於無水DMF(20.0mL)中之攪拌溶液中添加191A(4.73g，27.3mmol)，且在相同溫度下攪拌30分鐘。在0℃下添加4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.0g，13.64mmol)。將反應物在室溫下攪拌4小時。在0℃下用3mL水使反應混合物淬滅，且用乙酸乙酯(50mL)稀釋。用水(10mL)洗滌有機層，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥有機層，在減壓下濃縮，得到橙色液體。經由急驟層析純化得到191B(橙色半固體，3.5g，9.38mmol， 產率69%)。LC-MS分析C15H21BrN2O4計算值372.06，實測值[M+H]373.4.1，Tr=1.31分鐘(方法BA)。
191C. 1-((4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-甲基丙-2-醇
化合物191C遵循對168B之合成所描述的程序由191B製備。LC-MS分析C20H31BN2O6計算值406.2，實測值[M+H]339.0(母體酸)，Tr=0.50分鐘(方法BA)。
191D. 3-(4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)丁酸甲酯
191D遵循對168C之合成所描述的程序由191C及丁-2-烯酸甲酯製備。LC-MS分析C20H30N2O6計算值394.20，實測值[M+H]395.5，Tr=1.22分鐘(方法BC)。
191E. 3-(3-胺基-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯
191E遵循對145E之合成所描述的程序由191D製備。LC-MS分析C20H32N2O4計算值364.20，實測值[M+H]365.5，Tr=1.14分鐘(方法BC)。
外消旋191E之對掌性分離(方法AM)得到呈單一對映異構體形式之191E對映異構體1，Tr=4.24分鐘(方法AM)及191E對映異構體2，Tr=9.14分鐘(方法AM)。
191E對映異構體1(淡黃色半固體，0.350g，0145mmol，產率18.4%)：LC-MS分析C20H32N2O4計算值364.2，實測值[M+H]365.2，Tr=2.09分鐘(方法N)。
191E對映異構體2(淡黃色半固體，0.350g，0145mmol，產率18.4%)：LC-MS分析C20H32N2O4計算值364.2，實測值[M+H]365.2，Tr=2.10分鐘(方法N)。
191F對映異構體1. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-((2-羥基-2-甲基 丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯
191F對映異構體1遵循對145F之合成所描述的程序由191E對映異構體1及5-溴-2-乙氧基嘧啶製備。LC-MS分析C26H38N4O5計算值486.2，實測值[M+H]487.6，Tr=1.09分鐘(方法BC)。
實例191對映異構體1. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸
實例191對映異構體1遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由191F對映異構體1及5-溴-2-乙氧基嘧啶製備。LC-MS分析C25H36N4O5計算值472.2，實測值[M+H]473.4，Tr=1.08分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.45(s,2H),7.44(br.s.,1H)7.21-7.13(m,1H),6.95(m,1H),6.69-6.67(m,1H),4.35-4.30(m,2H),3.84-3.80(m,4H),3.15-2.90(m,5H),2.99(m,1H),2.44(m,1H),1.77(m,2H),1.50(m,2H),1.36-1.32(t,J=7.20Hz,3H),1.16-1.15(d,J=6.80Hz,3H),0.96(m,6H)。
實例192至194 (對映異構體1)
實例192至194遵循對實例191對映異構體1之合成所描述的程序由191E對映異構體1及相應芳基鹵化物製備。
實例195 (對映異構體2) 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸
195A. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯
195A遵循對145F之合成所描述的程序由191E對映異構體2及1-溴-4-氯苯製備。LC-MS分析C26H35ClN2O4計算值474.2，實測值[M+H]475.6，Tr=1.38分鐘(方法BC)。
實例195對映異構體2. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸
實例195對映異構體2遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由195A製備。LC-MS分析C25H33ClN2O4計算值460.2，實測值[M+H]461.3，Tr=1.43分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.80(br.s.,1H),7.61(s,1H)7.29-7.26(m,2H),7.17-7.11(m,4H),7.07- 7.06(m,1H),6.76-6.73(dd,J=2.0,2.0Hz,1H),3.09-2.90(m,3H),2.68-2.54(m,3H),2.52-2.30(m,2H),1.71(m,2H),1.46(m,2H),1.16-1.15(d,J=6.80Hz,3H),0.93(m,6H)(註釋：2個質子埋在溶劑峰下)。
實例196 (對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸
196A. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯
196A遵循對145F之合成所描述的程序由191E對映異構體2及4-溴苯甲腈製備。LC-MS分析C27H35N3O4計算值465.2，實測值[M+H]466.6，Tr=1.25分鐘(方法BC)。
實例196對映異構體2. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸
實例196對映異構體2遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由196A製備。LC-MS分析C26H33N3O4計算值451.2，實測值[M+H]452.3，Tr=1.19分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.10(br.s.,1H),8.15(s,1H)7.62-7.59(m,2H),7.24-7.19(m,2H),7.13-7.08(m,2H),6.95-6.90(dd,J=2.0,2.0Hz,1H),3.10-2.90(m,5H), 2.68-2.54(m,4H),1.63(m,2H),1.46(m,2H),1.22-1.15(m,3H),0.94(m,6H)(註釋；2個質子埋在溶劑峰下)。
實例197 (對映異構體1) (S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
197A. (S)-3-(4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
197A遵循對9B之合成所描述的程序由191C、氯雙(乙烯)銠(I)二聚體及(R)-BINAP製備。LC-MS分析C21H32N2O6計算值408.2，實測值[M+H]409.2，Tr=2.55分鐘(方法N)。(產物之絕對立體化學基於由在共軛加成中使用(R)-BINAP而預期之產物對映異構體來指定)197B. (S)-3-(3-胺基-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
197B遵循對145E之合成所描述的程序由197A製備。LC-MS分析C21H34N2O4計算值378.2，實測值[M+H]379.2，Tr=2.20分鐘(方法N)。分析型對掌性HPLC；對掌性純度，ee=100%，Tr=2.92分鐘(方法AM)。
197C. (S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
化合物197C遵循對145F之合成所描述的程序由197B及5-溴-2-乙氧基嘧啶製備。LC-MS分析C27H40N4O5計算值500.3，實測值[M+H]501.6，Tr=1.39分鐘(方法AY)。
實例197. (S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
實例197遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由197C製備。LC-MS分析C26H38N4O5計算值486.2，實測值[M+H]487.3，Tr=1.320分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.95(br.s.,1H),8.42(s,2H)7.42(s,1H),7.15-7.13(d,J=8.0Hz,1H),6.75(m,1H),6.64-6.62(dd,J=2.0,2.0Hz,1H),4.39-4.30(m,2H),3.82-3.78(m,2H),3.15(m,2H),2.98(m,2H),2.68-2.54(m,3H),2.52-2.40(m,2H),1.71(m,2H),1.62-1.45(m,4H),1.34-1.31(m,3H),0.98(s,6H).0.69-0.65(d,J=8.0Hz,3H)。
實例198至201 (對映異構體1)
實例198至201遵循對實例197之合成所描述的程序由197B及相應芳基鹵化物製備。
實例202 (對映異構體2) (R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
202A. (R)-3-(4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
202A遵循對9B之合成所描述的程序由191C、氯雙(乙烯)銠(I)二聚體及(S)-BINAP製備。LC-MS分析C21H32N2O6計算值408.2，實測值[M+H]409.2，Tr=2.55分鐘(方法N)。(產物之絕對立體化學基於由在共軛加成中使用(S)-BINAP而預期之產物對映異構體來指定)
202B. (R)-3-(3-胺基-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
202B遵循對145E之合成所描述的程序由202A製備。LC-MS分析C21H34N2O4計算值378.2，實測值[M+H]379.4，Tr=2.18分鐘(方法N)。對掌性純度Tr=4.53分鐘，其中單個對映異構體99% ee(方法AN)。
202C. (R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
化合物202C遵循對145F之合成所描述的程序由202B及5-溴-2-乙氧基嘧啶製備。LC-MS分析C27H40N4O5計算值500.3，實測值[M+H]501.6，Tr=1.39分鐘(方法AY)。
實例202. (R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
實例202遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由202C製備。LC-MS分析C26H38N4O5計算值486.2，實測值[M+H]487.3，Tr=1.32分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.95(br.s.,1H),8.42(s,2H)7.42(s,1H),7.15-7.13(d,J=8.0Hz,1H),6.75(m,1H),6.64-6.62(dd,J=2.0,2.0Hz,1H),4.39-4.30(m,2H),3.82-3.78(m,2H),3.15(m,2H),2.98(m,2H),2.68-2.54(m,3H),2.52-2.40(m,2H),1.71(m,2H),1.62-1.45(m,4H),1.34-1.31(m,3H),0.98(s,6H).0.69-0.65(d,J=8.0Hz,3H)。
實例203至206 (對映異構體2)
實例203至206遵循對實例202之合成所描述的程序由202B及相應芳基鹵化物製備。
實例207 (對映異構體1) (S)-3-(4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
207A. (S)-3-(4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
207A遵循對5A之合成所描述的程序由197B及1-異氰酸酯基-4-甲基苯製備。LC-MS分析C29H41N3O5計算值511.65，實測值[M+H]512.4，Tr=2.78分鐘(方法Q)。
實例207. (S)-3-(4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例207遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由207A製備。LC-MS分析C28H39N3O5計算值497.6，實測值[M+H]498.3，Tr=1.49分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.90(br.s.,1H),9.25(s,1H),8.14(s,1H),8.00(s,1H),7.38-7.35(m,2H),7.20-7.08(m,3H),6.79-6.77(m,1H),3.98-3.95(m,2H),3.10-3.05(m,2H),2.95-2.80(m,3H),2.54-2.41(m,2H),2.31(s,3H),1.82-1.76(m,4H),1.65-1.45(m,3H),1.20-1.19(m,1H),0.89(s,6H),0.70(t,J=7.20Hz,3H)。
實例208 (對映異構體2) (R)-3-(4-((2-羥基-2-甲基丙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例208遵循對實例207之合成所描述的程序由202B及1-異氰酸酯基-4-甲基苯製備。LC-MS分析C28H39N3O5計算值497.6，實測值[M+H]498.3，Tr=1.49分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.90(br.s.,1H),9.25(s,1H),8.15(s,1H),8.00(s,1H),7.38-7.36(m,2H),7.19-7.09(m,3H),6.80-6.78(m,1H),3.98-3.95(m,2H),3.16-3.05(m,2H),2.95-2.80(m,4H),2.54-2.41(m,2H),2.31(s,3H),1.82-1.76(m,4H),1.65-1.45(m,3H),1.20-1.19(m,1H),0.89(s,6H),0.70(t,J=7.20Hz,3H)。
實例209 (對映異構體1) (R)-3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(異丁基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
209A. N-異丁基四氫-2H-硫代哌喃-4-胺鹽酸鹽
在氮氣氛圍下向二氫-2H-硫代哌喃-4(3H)-酮(10.0g，86mmol)、異丁胺(9.36mL，95mmol)於無水THF(100mL)、MeOH(100mL)混 合物中之攪拌溶液中，向反應混合物中添加分子篩(3.0g)，且在室溫下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至0℃，且在10分鐘內分批添加NaBH4(3.91g，103mmol)。將其在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到半固體。向其中添加飽和NaHCO3水溶液(200mL)，且攪拌隔夜。用EtOAc(2×200mL)萃取混合物。用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到淡黃色液體。將上文液體溶解於乙醚中，且藉由使用含4N HCl之二噁烷來酸化以製造鹽酸鹽。過濾固體，且在減壓下乾燥，得到209A(灰白色固體，14.5g，69.1mmol，產率80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.69(br.s.,1H),3.10(m,1H),2.90-2.70(m,5H),2.52-2.43(m,2H),2.05-1.90(m,1H),1.73-1.68(m,2H),1.10-0.90(m,6H)。
209B. N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-異丁基四氫-2H-硫代哌喃-4-胺
209B遵循對153F之合成所描述的程序由209A及4-溴-1-氟-2-硝基苯製備。LC-MS分析C15H21BrN2O2S計算值372.0，實測值[M+2]374.4，Tr=1.69分鐘(方法AP)。
209C. N-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-N-異丁基四氫-2H-硫代哌喃-4-胺
209C遵循對168B之合成所描述的程序由209B製備。LC-MS分析C20H31BN2O4S計算值406.2，實測值[M+H]339.2(母體酸)。Tr=2.91分鐘(方法N)。
209D. (R)-3-(4-(異丁基(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
209D遵循對197A之合成所描述的程序由209C及(S)-BINAP製備。LC-MS分析C21H32N2O4S計算值408.2，實測值[M+H]409.6，Tr=1.33分鐘(方法BC)。(產物之絕對立體化學基於由在共軛加成中使用 (S)-BINAP而預期之產物對映異構體來指定)
209E. (R)-3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(異丁基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
209E遵循對168G之合成所描述的程序由209D製備。LC-MS分析C21H32N2O6S計算值440.2，實測值[M+H]441.5，Tr=1.40分鐘(方法BA)。對掌性純度Tr=2.92分鐘，其中87% ee(方法BS)。
209F. (R)-3-(3-胺基-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(異丁基)胺基)苯基)戊酸甲酯
209F遵循對145E之合成所描述的程序由209E製備。LC-MS分析C21H32N2O6S計算值410.2，實測值[M+H]411.2，Tr=2.87分鐘(方法N)。
209G. (R)-3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(異丁基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
209G遵循對5A之合成所描述的程序由209F及1-異氰酸酯基-4-甲基苯製備。LC-MS分析C29H41N3O5S計算值543.2，實測值[M+H]544.6，Tr=1.14分鐘(方法BC)。
實例209. (R)-3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(異丁基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例209遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由209G製備。LC-MS分析C28H39N3O5S計算值529.2，實測值[M+H]530.3，Tr=1.79分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H)8.05-7.98(m,2H),7.37-7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.14-7.08(m,3H),6.79(m,1H),3.33-3.10(m,4H),3.05-2.95(m,2H),2.60-2.50(m,3H),2.40(m,1H).2.32(s,3H),2.22-2.15(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.74-1.21(m,3H),0.82(m,6H).0.72-0.69(t,J=7.2Hz,3H)。
實例210 (對映異構體2) (S)-3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(異丁基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
210A. (S)-3-(4-(異丁基(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
210A遵循對9B之合成所描述的程序由209C及R(+)BINAP製備。LC-MS分析C21H32N2O4S計算值408.2，實測值[M+H]409.2，Tr=1.33分鐘(方法BC)。(產物之絕對立體化學基於由在共軛加成中使用(R)-BINAP而預期之產物對映異構體來指定)
210B. (S)-3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(異丁基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
化合物210B遵循對168G之合成所描述的程序由210A製備。LC-MS分析C21H32N2O6S計算值440.2，實測值[M+H]441.2，Tr=1.40分鐘(方法BA)。對掌性純度Tr=2.92分鐘，其中98% ee(方法BS)。
210C. (S)-3-(3-胺基-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(異丁基)胺基)苯基)戊酸甲酯
210C遵循對145E之合成所描述的程序由210B製備。LC-MS分析C21H34N2O6S計算值410.2，實測值[M+H]411.2，Tr=2.87分鐘(方法N)。
210D. (S)-3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(異丁基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
210D遵循對5A之合成所描述的程序由210C及1-異氰酸酯基-4-甲基苯製備。LC-MS分析C29H41N3O5S計算值543.2，實測值[M+H]544.5，Tr=1.48分鐘(方法BC)
實例210. (S)-3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(異丁基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例210遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由210D製備。LC-MS分析C28H39N3O5S計算值529.2，實測值[M+H]530.3，Tr=1.79分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H)8.05-7.98(m,2H),7.37-7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.14-7.08(m,3H),6.79(m,1H),3.33-3.10(m,4H),3.05-2.95(m,2H),2.60-2.50(m,3H),2.40(m,1H).2.32(s,3H),2.22-2.15(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.74-1.21(m,3H),0.82(m,6H).0.72-0.69(t,J=7.2Hz,3H)。
實例211至213 (對映異構體1)
實例211至213遵循對實例210之合成所描述的程序由209F及相應異氰酸酯製備。
實例214 (對映異構體1) 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(異丁基)胺基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)胺基)苯基)戊酸
向含有209F(20mg，0.049mmol)、碳酸銫(31.7mg，0.097mmol)及5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑(12mg，0.073mmol)之小瓶中添加1,4-二噁烷(1mL)。用氮氣使混合物脫氣持續10分鐘。添加氧雜蒽膦(6.88mg，0.012mmol)及雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(1.401mg，2.436μmol)，且將反應混合物在110下攪拌6小時。在減壓下移除溶劑。用DCM(0.5mL)溶解粗殘餘物，且用1.5N HCl處理，直至pH為酸性為止。用DCM(1×20mL)萃取水層，且在減壓下濃縮，得到粗物質。向其中添加LiOH(11.67mg，0.487mmol)及MeOH(1mL)。將反應混 合物在室溫下攪拌隔夜。藉由逆相製備型HPLC純化，得到實例214(灰白色固體，12mg，0.048mmol，產率42%)。LC-MS分析C28H37N3O4S2計算值543.7，實測值[M+H]544.4，Tr=1.95分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.92(s,1H),9.34(s,1H),8.07-7.98(m,2H),7.37-7.35(m,2H),7.15-7.08(m,2H),6.80-6.70(m,1H),3.33-3.10(m,2H),3.05-2.95(m,3H),2.60-2.50(m,3H),2.40(m,1H),2.32(s,3H),2.22-2.15(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.74-1.21(m,3H),0.82(m,6H).0.72-0.69(t,J=7.2Hz,3H)。
實例215 (對映異構體1)
實例215遵循對實例214之合成所描述的程序由209F及5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯製備。
實例216至218 (對映異構體2)
實例216至218遵循對實例210之合成所描述的程序由210C及相應異氰酸酯製備。
實例219及220 (對映異構體2)
實例219及220遵循對實例214之合成所描述的程序由210C及相應芳基鹵化物製備。
實例221 (對映異構體1) (S)-3-(4-(環己基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
221A. 1-(環己胺基)-2-甲基丙-2-醇
在氮氣氛圍下向環己酮(10.0g，102mmol)、1-胺基-2-甲基丙-2-醇(9.08g，102mmol)於無水THF(100mL)、MeOH(100mL)中之攪拌溶液中添加3.0g分子篩。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應冷卻至0℃，且在60分鐘內分批添加NaBH4(11.56g，306mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在0℃下用水(20mL)使反應混合物淬滅。在減壓下濃縮以完全移除甲醇，得到半固體，且用10%碳酸氫鈉(100mL)使其淬滅。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水層。分離有機層，且用鹽水(50mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，在減壓下濃縮， 得到液體化合物。經由急驟層析純化得到221A(淡黃色液體，13.5g，102mmol，產率78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.10(br.s.,1H),2.40(s,2H),2.33-2.30(m,1H),1.90-1.20(m,9H),1.16(s,6H)。
221B. 1-((4-溴-2-硝基苯基)(環己基)胺基)-2-甲基丙-2-醇
在0℃下向NaH(2.182g，54.5mmol)於無水DMF(60.0mL)中之攪拌溶液中添加221A(12.46g，72.7mmol)，且在相同溫度下維持30分鐘。在0℃下添加4-溴-1-氟-2-硝基苯(8.0g，36.4mmol)。將反應物在室溫下攪拌4小時。使反應混合物冷卻至0℃，且用3mL水淬滅，且在室溫下攪拌10分鐘。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物，用水(10mL)洗滌，分離有機層，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併在一起之有機層，在減壓下濃縮，得到橙色液體。經由急驟層析純化得到221B(橙色液體，0.7g，1.65mmol，產率93%)。LC-MS分析C16H23BrN2O3計算值370.2，實測值[M+2]372.2，Tr=3.58分鐘(方法N)。
221C. 1-(環己基(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丙-2-醇
向用氬氣吹掃10分鐘的221B(5.0g，13.47mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(4.10g，16.16mmol)、乙酸鉀(3.97g，40.4mmol)於無水DMSO(50.0mL)中之攪拌溶液中添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.550g，0.673mmol)。將反應混合物置放於在80℃下預加熱之油浴上且維持2小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(25mL)洗滌，且分離有機層，用乙酸乙酯(2×50mL)反萃取水層。經硫酸鈉乾燥混合在一起之有機層，完全濃縮，得到棕色液體。經由急驟層析純化得到221C(橙色半固體，4.5g，10.76mmol，產率80%)。LC-MS分析 C22H35BN2O5計算值418.2，實測值[M+H]419.2，Tr=4.00分鐘(方法N)。
221D. (S)-3-(4-(環己基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在100mL圓底燒瓶中，用氬氣對1,4-二噁烷(50.0mL)、氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(0.021g，0.054mmol)、(R)-BINAP(0.049g，0.079mmol)進行鼓泡持續10分鐘，分別添加221C(1.5g，3.59mmol)及戊-2-烯酸甲酯(0.491g，4.30mmol)、氫氧化鈉(1莫耳濃度溶液)(3.27mL，3.27mmol)，且用氬氣再鼓泡5分鐘。將反應混合物在50℃下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸(0.185mL，3.23mmol)淬滅，且將其攪拌5分鐘。將反應混合物分配於乙酸乙酯(25mL)與水(25mL)之間。用乙酸乙酯(2×25mL)反萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟層析純化得到221D(橙色半固體，0.9g，2.214mmol，產率62%)。LC-MS分析C22H34N2O5計算值406.2，實測值[M+H]407.2，Tr=3.58分鐘(方法N)。(產物之絕對立體化學基於由在共軛加成中使用(R)-BINAP而預期之產物對映異構體來指定)
221E. (S)-3-(3-胺基-4-(環己基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
在氮氣流下向可密封氫氣攪拌燒瓶中裝入含221D(0.900g，2.214mmol)、Pd/C(0.160g，0.151mmol)之無水乙酸乙酯(20.0mL)。依序抽空隨後用氮氣吹掃所得混合物，隨後將燒瓶加壓至氫氣40psi，且在環境溫度下攪拌4小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，隨後用乙酸乙酯(10mL)對其進行充分沖洗。在真空中濃縮經合併之濾液，得到橙色半固體。經由急驟層析純化得到221E(橙色半固體，0.9g，2.214mmol，產率62%)。LC-MS分析C22H36N2O3計算值376.2，實測值[M+H]377.2，Tr=3.38分鐘(方法N)。對掌性純度=94% ee，Tr=31.48分鐘(方法DA)。
221F. (S)-3-(4-(環己基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
向221E(0.025g，0.066mmol)於無水THF(1.0mL)中之攪拌溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(8.84mg，0.066mmol)，且在室溫下攪拌1小時。經由急驟層析純化得到221F。LC-MS分析C30H43N3O4計算值509.3，實測值[M+H]510.6，Tr=1.11分鐘(方法BC)。
實例221. (S)-3-(4-(環己基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向221F(0.034g，0.067mmol)於THF(1.0mL)、MeOH(0.667mL)、水(0.333mL)混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(7.99mg，0.334mmol)，且在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質。用1.5N HCl溶液將粗物質pH調節至約2，且用二氯甲烷(2×15mL)萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮，得到粗產物。經由製備型LC/MS純化得到實例221(灰白色固體，25.7mg，0.048mmol，產率72%)。LC-MS分析C29H41N3O4計算值495.3，實測值[M+H]496.3，Tr=1.72分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.34(s,1H),8.24(m,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.17-7.04(m,3H),6.77-6.75(m,1H),4.10(br.s.,1H),3.08-2.90(m,2H),2.88-2.08(m,1H),2.49-2.40(m,2H),2.25(s,3H),1.98-1.80(m,2H),1.75-1.60(m,4H),1.58-1.40(m,2H),1.20-1.05(m,6H),0.88(m,6H),0.69(t,J=8.00Hz,3H)。
實例225至231 (對映異構體1)
實例225至231遵循對實例214之合成所描述的程序由221E及相應芳基鹵化物製備。
實例232 (對映異構體2) (R)-3-(4-(環己基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
232A. (R)-3-(4-(環己基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
232A遵循對221D之合成所描述的程序由221C及(S)-BINAP製備。LC-MS分析C22H34N2O5計算值406.2，實測值[M+H]407.4，Tr=3.742分鐘(方法N)。(產物之絕對立體化學基於由在共軛加成中使用(S)-BINAP而預期之產物對映異構體來指定)
232B. (R)-3-(3-胺基-4-(環己基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
232B遵循對221E之合成所描述的程序由232A製備。LC-MS分析C22H36N2O3計算值376.2，實測值[M+H]377.2，Tr=3.38分鐘(方法N)。對掌性純度83% ee，Tr=29.39分鐘(方法DA)。
232C. 3-(4-(環己基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
232C遵循對221F之合成所描述的程序由232B及1-異氰酸酯基-4-甲基苯製備。LC-MS分析C30H43N3O4計算值509.3，實測值[M+H]510.6，Tr=1.11分鐘(方法BC)。
實例232. (R)-3-(4-(環己基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例232遵循對實例221用於221F之合成所描述的程序由232C製備。LC-MS分析C29H41N3O4計算值495.3，實測值[M+H]496.3，Tr=1.72分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.34(s,1H),8.24(m,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.17-7.04(m,3H),6.77-6.75(m,1H),4.10(br.s.,1H),3.08-2.90(m,2H),2.88-2.08(m,1H),2.49-2.40(m,2H),2.25(s,3H),1.98-1.80(m,2H),1.75-1.60(m,4H),1.58-1.40(m,2H),1.20-1.05(m,6H),0.88(m,6H),0.69(t,J=8.00Hz,3H)。
實例236至242 (對映異構體2)
實例236至242遵循對實例214之合成所描述的程序由232B及相應芳基鹵化物製備。
實例243 (對映異構體1) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-3-環丙基丙酸
243A. (2S,6R)-4-(4-溴-2-硝基苯基)-2,6-二甲基嗎啉
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.8g，12.73mmol)及(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉(1.466g，12.73mmol)於NMP(10mL)中之溶液中添加DIPEA(6.67mL，38.2mmol)。將反應混合物加熱至135℃，持續16小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙醚稀釋。用10%AcOH水溶液洗滌有 機層，接著用10% NaHCO3溶液及鹽水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，且在減壓下濃縮，得到粗樣品。經由急驟層析純化得到243A(橙色液體，3.5g，10.47mmol，產率82%)。LC-MS分析C12H15BrN2O3計算值315.163，實測值[M+2]317.0。Tr=3.191分鐘(方法N)。
243B. (2S,6R)-4-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-2,6-二甲基嗎啉
在室溫下攪拌243A(2.5g，7.93mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(2.365g，10.47mmol)及乙酸鉀(2.336g，23.80mmol)於二噁烷(30mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.194g，0.238mmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物在80℃下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用二氯甲烷(100mL)稀釋。用水(50m)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。經由急驟層析純化得到243B(黃色固體，2.4g，6.76mmol，產率85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(d,J=1.60Hz,1H),7.83(dd,J=1.60,8.40Hz,1H),7.02(d,J=8.40Hz,1H),3.82-3.87(m,2H),3.75(s,4H),3.09(dd,J=2.00,9.60Hz,2H),2.60(dd,J=10.40,12.00Hz,2H),1.19(d,J=6.00Hz,6H),1.01(s,6H)。
243C. 3-環丙基-3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-3-硝基苯基)丙酸甲酯
在配備有鐵氟龍蓋之壓力管中，添加243B(2.0g，5.74mmol)、1,4-二噁烷(40mL)，接著添加(E)-3-環丙基丙烯酸甲酯(0.870g，6.89mmol)、氫氧化鈉(5.17mL，5.17mmol)。使氬氣鼓泡通過混合物持續10分鐘，且在室溫下添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.042g，0.086mmol)。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。隨後旋緊管之螺旋蓋，且在50℃下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸(0.2mL)淬 滅，且攪拌5分鐘，隨後將其用水(50mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水層。用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。經由急驟層析純化得到243C(黃色液體，2.0g，5.13mmol，產率89%)。LC-MS分析C19H26N2O5計算值362.420，實測值[M+H]363.0。Tr=1.47分鐘(方法BA)。
243D. 3-(3-胺基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-3-環丙基丙酸甲酯
將243C(2.4g，6.62mmol)於乙酸乙酯(100mL)中之溶液裝入可密封氫氣燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添加10%鈀/碳(0.352g，0.331mmol)。在氫氣氛圍(40psi)下攪拌反應混合物。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用MeOH(3×100mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液。經由急驟層析純化得到243D。LC-MS分析C19H28N2O3計算值332.437，實測值[M+H]333.3。Tr=1.33分鐘(方法BA)。
外消旋體243D之對掌性分離(方法BZ)243D對映異構體1，Tr=3.46分鐘(方法BZ),243D對映異構體2，Tr=4.13分鐘(方法BZ)。
243D對映異構體1：(棕色半固體，0.65g，1.955mmol，產率29.5%)。LC-MS分析C19H28N2O3計算值332.437，實測值[M+H]333.3。Tr=3.38分鐘(方法N)。
243D對映異構體2：(棕色半固體，0.7g，2.069mmol，產率31.2%)。LC-MS分析C19H28N2O3計算值332.437，實測值[M+H]333.3。Tr=3.37分鐘(方法N)。
243E. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-3-環丙基丙酸甲酯
向243D對映異構體1及4-溴苯甲腈(0.027g，0.150mmol)、碳酸銫(0.074g，0.226mmol)於無水二噁烷(2.0mL)中之脫氣溶液中進行氬氣吹掃持續15分鐘。4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(8.70mg，0.015mmol)。雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(4.32mg，7.52μmol)。將反應加熱至110℃，且維持4小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，用EtOAc洗滌。在減壓下濃縮濾液。經由急驟層析純化得到243E(棕色半固體，52mg，0.120mmol，產率80%)。LC-MS分析C26H31N3O3計算值433.2，實測值[M+H]434.4。Tr=1.53分鐘(方法BA)。
實例243. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-3-環丙基丙酸
在室溫下向243E(0.050g，0.115mmol)於無水THF(1.0mL)、MeOH(1.0mL)混合物中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.024g，0.577mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物，添加水(2mL)，用乙醚(5mL)洗滌。分離水層，且用飽和檸檬酸酸化。用DCM(3×5mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且濃縮，得到半固體產物。經由製備型LCMS方法純化得到實例243(灰白色固體，18.2mg，0.042mmol，產率36%)。LC-MS分析C25H29N3O3計算值419.2，實測值[M+H]420.3，Tr=1.50分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.18(s,1H)7.53-7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.09(m,1H),7.01-6.99(m,2H),6.98-6.96(d,J=8.4Hz,2H),3.51-3.45(m,2H),2.99-2.97(m,2H),2.64-2.59(m,2H),2.26-2.22(m,3H),1.10-0.99(m,7H),0.49-0.47(m,1H),0.35-0.33(m,1H),0.23-0.21(m,1H),0.14-0.12(m,1H)。
實例244至246 (對映異構體1)
實例244至246藉由遵循對實例243之合成所描述的程序由243D對映異構體1及相應芳基鹵化物製備。
實例247 (對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-3-環丙基丙酸
247A. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-3-環丙基丙酸甲酯
247A遵循對145F之合成所描述的程序由243D對映異構體2及4-溴 苯甲腈製備。LC-MS分析C26H31N3O3計算值433.2，實測值[M+H]434.5。Tr=1.53分鐘(方法BA)。
實例247. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-3-環丙基丙酸
實例247遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由247A製備。LC-MS分析C25H29N3O3計算值419.2，實測值[M+H]420.3，Tr=1.52分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.18(s,1H)7.53-7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.09(m,1H),7.01-6.99(m,2H),6.98-6.96(d,J=8.4Hz,2H),2.99-2.97(m,2H),2.64-2.59(m,2H),2.26-2.22(m,3H),1.10-0.99(m,7H),0.49-0.47(m,1H),0.35-0.33(m,1H),0.23-0.21(m,1H),0.14-0.12(m,1H)(註釋：2個質子埋在溶劑峰下)。
實例248至250 (對映異構體2)
實例248至250遵循對實例243之合成所描述的程序由243D對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例251 (對映異構體1及對映異構體2) 3-環丙基-3-(4-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丙酸
251A. 3-環丙基-3-(4-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丙酸甲酯
251A遵循對5A之合成所描述的程序由243D對映異構體1及1-異氰酸酯基-4-甲基苯製備。LC-MS分析C27H35N3O4計算值465.2，實測值[M+H]466.4。Tr=1.49分鐘(方法BA)。
實例251對映異構體1. 3-環丙基-3-(4-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丙酸
實例251對映異構體1遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由251A製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C26H33N3O4計算值451.2，實測值[M+H]452.3，Tr=1.76分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.42(s,1H),8.09(s,1H),8.01(d,J=1.6Hz,1H),7.36(m,1H),7.34(m,1H),7.10-7.05(m,3H),6.84-6.82(m,1H),3.91-3.88(m,2H),2.76-2.60(m,2H),2.49-2.35(m,2H),2.33-2.30(m,2H),2.23-2.15(s,3H),2.10-2.05(m,1H),1.09-1.07(d,J=6.0 Hz,6H),0.93-0.08(m,1H),0.49-0.47(m,1H),0.32-0.30(m,1H),0.23-0.19(m,1H),0.09-0.05(m,1H)。
實例251對映異構體2. 3-環丙基-3-(4-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丙酸
實例251對映異構體2遵循對實例251對映異構體1之合成所描述的程序由243D對映異構體2及1-異氰酸酯基-4-甲基苯製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C26H33N3O4計算值451.2，實測值[M+H]452.3，Tr=1.45分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.42(s,1H),8.09(s,1H),8.01(d,J=1.6Hz,1H),7.36(m,1H),7.34(m,1H),7.10-7.05(m,3H),6.84-6.82(m,1H),3.91-3.88(m,2H),2.76-2.60(m,2H),2.49-2.35(m,2H),2.33-2.30(m,2H),2.23-2.15(s,3H),2.10-2.05(m,1H),1.09-1.07(d,J=6.0Hz,6H),0.93-0.08(m,1H),0.49-0.47(m,1H),0.32-0.30(m,1H),0.23-0.19(m,1H),0.09-0.05(m,1H)。
實例252 (對映異構體1) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-3-環丙基丙酸
252A. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-3-環丙基丙酸甲酯
252A遵循對5A之合成所描述的程序由243D對映異構體1及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯製備。LC-MS分析C26H31ClFN3O4計算值 503.19，實測值[M+H]504.4，Tr=1.57分鐘(方法BA)。
實例252對映異構體1. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-3-環丙基丙酸
實例252對映異構體1遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由252A製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C25H29ClFN3O4計算值489.18，實測值[M+H]490.3，Tr=1.59分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.52(s,1H),8.50(s,1H),8.15-8.10(t,J=8.8Hz,1H),7.94-7.93(m,1H),7.47-7.44(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.08-7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.89-6.87(m,1H),3.94-3.89(m,2H),2.81-2.76(m,2H),2.59-2.51(m,2H),2.36-2.31(m,2H),2.22-2.20(m,1H),1.09-1.07(d,J=6.0Hz,6H),0.94-0.93(m,1H),0.49-0.47(m,1H),0.32-0.30(m,1H),0.23-0.19(m,1H),0.09-0.05(m,1H)。
實例253 (對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-3-環丙基丙酸
253A. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-3-環丙基丙酸甲酯
253A遵循對5A之合成所描述的程序由243D對映異構體2及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯製備。LC-MS分析C26H31ClFN3O4計算值503.19，實測值[M+H]504.4，Tr=1.57分鐘(方法BA)。
實例253對映異構體2. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2R,6S)-2,6-二 甲基(N-嗎啉基))苯基)-3-環丙基丙酸
實例253對映異構體2遵循用於實例145由145F之程序由253A製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C25H29ClFN3O4計算值489.18，實測值[M+H]490.3，Tr=1.59分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.52(s,1H),8.50(s,1H),8.15-8.10(t,J=8.8Hz,1H),7.94-7.93(m,1H),7.47-7.44(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.08-7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.89-6.87(m,1H),3.94-3.89(m,2H),2.81-2.76(m,2H),2.59-2.51(m,2H),2.36-2.31(m,2H),2.22-2.20(m,1H),1.09-1.07(d,J=6.0Hz,6H),0.94-0.93(m,1H),0.49-0.47(m,1H),0.32-0.30(m,1H),0.23-0.19(m,1H),0.09-0.05(m,1H)。
實例254 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸
254A. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸乙酯
化合物254A遵循對5A之合成所描述的程序由177D及1-異氰酸酯基-4-甲基苯製備。LC-MS分析C28H39N3O5S計算值529.2，實測值[M+H]530.2，Tr=0.97分鐘(方法BC)。
實例254. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)- 3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-甲基丁酸
實例254遵循對實例145由145F之合成所描述的程序由254A製備。LC-MS分析C26H35N3O5S計算值501.2，實測值[M+H]502.3，Tr=1.50分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.39(s,1H),8.36-8.33(m,2H),7.37-7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.22-7.07(m,3H),6.98-6.95(m,1H),3.42-2.97(m,6H),2.24(s,3H),2.20-2.16(m,2H),1.88-1.85(m,2H),1.36(s,6H),1.27-1.20(m,1H),0.83-0.80(m,3H)(註釋：一個多重峰CH2埋在溶劑峰下)。
實例255 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
255A. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸甲酯
向33E對映異構體1(0.035g，0.101mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中之攪拌溶液中添加4-異氰酸酯基苯甲腈(0.017g，0.121mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。LCMS指示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，得到255A(黃色液體，45mg，0.076mmol，產率75%)。LC-MS分析C28H34N4O4計算值490.25，實測值[M+H]491.4。Tr=1.41分鐘(方法AY)。
實例255對映異構體1. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
向化合物255A(0.045g，0.076mmol)於四氫呋喃(1.5mL)、甲醇(1.5mL)及水(0.5mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(0.015g，0.367mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用檸檬酸水溶液將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約2。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例255對映異構體1(絕對立體化學未知)(26mg，0.056mmol，產率60%)。LC-MS分析C27H32N4O4計算值476.2，實測值[M+H]477.1。Tr=1.60分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.55-8.92(m,1H),8.02-8.32(m,1H),7.55-7.87(m,5H),7.05-7.28(m,1H),6.68-6.97(m,1H),3.82(m,4H),3.08-3.23(m,2H),2.84-3.05(m,1H),2.67(m,1H),2.25-2.41(m,2H),1.87-2.15(m,4H),0.82(t,J=7.2Hz,3H),0.54-0.79(m,5H)。
實例255對映異構體2. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
實例255對映異構體2遵循與實例255對映異構體1相同之程序藉由利用33E對映異構體2來製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C27H32N4O4計算值476.2，實測值[M+H]477.0。Tr=1.58分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.92(m,1H),8.02-8.32(m,1H),7.55-7.87(m,5H),7.05-7.28(m,1H),6.68-6.97(m,1H),3.82(m,4H),3.08-3.23(m,2H),2.84-3.05(m,1H),2.67(m,1H),2.25-2.41(m,2H),1.87-2.1.5(m,4H),0.82(t,J=7.2Hz,3H),0.54-0.79(m,5H)。
實例256 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
256A. N-(2-甲氧基乙基)四氫-2H-哌喃-4-胺
化合物256A遵循對15D之合成所描述的程序由2-甲氧基乙胺製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.89-3.55(m,6H),3.37(s,3H),2.86(m,2H),2.68(m,1H),1.98-1.61(m,4H)。
256B. N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)四氫-2H-哌喃-4-胺
256B遵循對15E之合成所描述的程序由256A製備。LC-MS分析C14H19BrN2O4計算值358.05，實測值[M+H]361.2。Tr=1.37分鐘(方法AY)。
256C. N-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)四氫-2H-哌喃-4-胺
化合物256C遵循對41A之合成所描述的程序由256B製備。LC-MS分析C19H29BN2O6計算值392.21，實測值MS(ES)：m/z=325.3[M+H]+(母體酸)。Tr=0.91分鐘(方法AY)。
256D. (E)-4-甲氧基丁-2-烯酸乙酯
隨後向丁-2-炔酸乙酯(70g，624mmol)於無水甲苯(350mL)中之溶液中添加甲醇(30.3mL，749mmol)，在室溫下添加三苯基膦(8.19 g，31.2mmol)、催化量之乙酸(7.15mL，125mmol)，且使反應混合物攪拌10分鐘。將反應混合物在110℃下加熱20小時。使反應混合物冷卻至室溫，隨後添加水(50mL)，且用乙酸乙酯(3次50mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且濃縮，得到黃色油狀物。經由急驟矽膠管柱層析來純化上文油狀物，得到呈淡黃色液體狀之256D(35g，243mmol，產率38.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.84-6.91(m,1H),5.94-5.99(m,1H)，4.07-4.15(m,4H),3.29(s,3H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。
256E. 4-甲氧基-3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)丁酸乙酯
化合物256E遵循對59E之合成所描述的程序由製備256C及256D。LC-MS分析C21H32N2O7計算值424.2，實測值[M+H]425.4。Tr=1.29分鐘(方法AY)。
256F. 3-(3-胺基-4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
化合物256F遵循對33E之合成所描述的程序由256E製備。LC-MS分析C21H34N2O3計算值394.2，實測值[M+H]395.4。Tr=1.17分鐘(方法AY)。
256F之對掌性分離(方法CK)得到呈單一對映異構體形式之對映異構體1及對映異構體2(方法CK)，對映異構體1，Tr=7.6分鐘及對映異構體2，Tr=8.8分鐘(方法CK)。
256F對映異構體1(黃色液體，110mg，0.279mmol，產率39%)：LC-MS分析C21H34N2O3計算值394.2，實測值[M+H]395.2。Tr=1.80分鐘(方法BB)。
256F對映異構體2(黃色液體，110mg，0.279mmol，產率39%)：LC-MS分析C21H34N2O3計算值394.2，實測值[M+H]395.2。Tr =1.80分鐘(方法BB)。
256G. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
化合物256G遵循對33F之合成所描述的程序由256F對映異構體1製備。LC-MS分析C27H37ClN2O5計算值504.2，實測值[M+H]505.2。Tr=1.65分鐘(方法AY)。
實例256對映異構體1. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例256對映異構體1遵循對實例1由1I之合成所描述的程序由256G製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C25H33ClN2O5計算值476.2，實測值[M+H]477.1。Tr=1.60分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.53(s,1H),7.27(d,J=8.80Hz,2H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.04-7.13(m,3H),6.70-6.85(m,1H),3.78(m,4H),3.42-3.51(m,6H),3.05-3.23(m,7H),2.97(m,1H),2.59-2.71(m,2H),1.66(m,2H),1.27-1.47(m,2H)。
實例256對映異構體2. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例256對映異構體2遵循對實例256對映異構體1由256F對映異構體1之合成所描述的程序由256F對映異構體2製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C25H33ClN2O5計算值476.2，實測值[M+H]477.1。Tr=1.60分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.53(s,1H),7.32(m,2H),7.18(m,1H),7.13(m,3H),6.77(m,1H),3.78(m,4H),3.42-3.51(m,6H),3.05-3.23(m,7H),2.97(m,1H),2.65(m,2H),1.65(m,2H),1.24-1.47(m,2H)。
實例257及258 (對映異構體1)
實例257及258遵循對實例256對映異構體1之合成所描述的程序由256F對映異構體1及相應鹵化物製備(絕對立體化學未知)。
實例259及260 (對映異構體2)
實例259及260遵循對實例256對映異構體1之合成所描述的程序由256F對映異構體2及相應鹵化物製備(絕對立體化學未知)。
實例261 (對映異構體1及對映異構體2) 4-甲氧基-3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸
261A. 4-甲氧基-3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸乙酯
向256F對映異構體1(0.025g，0.063mmol)於四氫呋喃(1mL)中之攪拌溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(10.13mg，0.076mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。LCMS指示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，得到261A(黃色液體，30mg，0.044mmol，產率77%)。LC-MS分析C29H41N3O6計算值527.3，實測值[M+H]528.0。Tr=1.41分鐘(方法AY)。
實例261對映異構體1. 4-甲氧基-3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸
向化合物261A(0.030g，0.057mmol)於四氫呋喃(1.5mL)、甲醇(1.5mL)及水(0.5mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(9.54mg，0.227mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用檸檬酸水溶液將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約2。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且 在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例261對映異構體1(絕對立體化學未知)(7.3mg，0.014mmol，產率25%)。LC-MS分析C27H37N3O6計算值499.2，實測值[M+H]500.1。Tr=1.37分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.39(s,1H),8.41(s,1H),8.04-8.13(m,1H),7.38(m,2H),7.18(m,1H),7.04-7.13(m,2H),6.78-6.88(m,1H),3.83(m,4H),3.20-3.28(m,6H),3.68-3.71(m,7H),2.58-2.72(m,1H),2.37-2.45(m,2H),2.25(s,3H),1.64-1.80(m,2H),1.31-1.46(m,2H)。
實例261對映異構體2. 4-甲氧基-3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸
實例261對映異構體2遵循對實例261對映異構體1之合成所描述的程序由256F對映異構體2製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C27H37N3O6計算值499.2，實測值[M+H]500.1。Tr=1.37分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.31-9.44(m,1H),8.41(s,1H),8.10(m,1H),7.38(m,2H),7.19(m,1H),7.10(m,2H),6.71-6.88(m,1H),3.83(m,4H),3.21-3.30(m,6H),3.68-3.71(m,7H),2.66(m,1H),2.47(m,2H),2.25(s,3H),1.70(m,2H),1.32-1.48(m,2H)。
實例262 (對映異構體1)
實例262遵循對實例261對映異構體1之合成所描述的程序由256F對映異構體1及相應異氰酸酯製備(絕對立體化學未知)。
實例263 (對映異構體2)
實例263遵循對實例261對映異構體1之合成所描述的程序由256F對映異構體2製備(絕對立體化學未知)。
實例264 (非對映異構體1及非對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
264A. 3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸 乙酯
化合物264A遵循對59E之合成所描述的程序由(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸乙酯及59D製備。LC-MS分析C20H32N2O4計算值364.2，實測值[M+H]365.3。Tr=1.31分鐘(方法AY)。
264A之對掌性分離(方法CL)得到264A非對映異構體1，Tr=2.09分鐘(方法CL)及264A非對映異構體2，Tr=2.85分鐘(方法CL)。
264A非對映異構體1(黃色液體，100mg，32%)：LC-MS分析C20H32N2O4計算值364.2，實測值[M+H]365.3。Tr=2.42分鐘(方法BB)。
264A非對映異構體2(黃色液體，100mg，32%)：LC-MS分析C20H32N2O4計算值364.2，實測值[M+H]365.3。Tr=2.43分鐘(方法BB)。
264B. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
攪拌264A非對映異構體1(0.050g，0.137mmol)、4-溴苯甲腈(0.030g，0.165mmol)、Cs2CO3(0.067g，0.206mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(7.94mg，0.014mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(3.94mg，6.86μmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續3小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)之混合物中復原。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到264B(黃色液體，60mg，0.108mmol，產率79%)。LC-MS分析C27H35N3O4計算值465.2，實測值[M+H]466.3。Tr=2.06分鐘(方法 AY)。
實例264非對映異構體1. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
向264B(0.060g，0.135mmol)於四氫呋喃(1mL)、甲醇(1mL)及水(0.2mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(0.023g，0.539mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用檸檬酸水溶液將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約2。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例264非對映異構體1(絕對及相對立體化學未知)(20.2mg，0.046mmol，產率35%)。LC-MS分析C25H31N3O4計算值437.2，實測值[M+H]438.1。Tr=1.56分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.91(s,1H),7.56(d,J=8.74Hz,2H),7.06-7.21(m,4H),6.93(m,1H),3.73-3.90(m,4H),3.20-3.28(s,3H),3.09-3.18(m,4H),3.00(m,1H),2.79-2.91(m,1H),2.60(m,1H),2.46(m,1H),1.73-1.82(m,1H),1.51-1.62(m,1H),1.38-1.47(m,1H),1.27-1.36(m,1H),0.81(t,J=6.8Hz,3H)。
實例264非對映異構體2. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例264非對映異構體2遵循對實例264非對映異構體1之合成所描述的程序由264A非對映異構體2製備(絕對及相對立體化學未知)。LC-MS分析C25H31N3O4計算值437.2，實測值[M+H]438.1。Tr=1.61分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.93(s,1H),7.56(m,2H),7.04-7.14(m,4H),6.87-7.01(m,1H),3.74(m,4H),3.20-3.28(s,3H),3.03-3.19(m,4H),3.00(m,1H),2.79-2.91(m,1H),2.60(m, 1H),2.28-2.39(m,1H),1.73-1.82(m,1H),1.57(m,1H),1.40-1.49(m,1H),1.28-1.38(m,1H),0.82(t,J=7.2Hz,3H)。
實例265 (非對映異構體3及非對映異構體4) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
265A. N1-乙基-N1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯-1,2-二胺
用氬氣吹掃59C對映異構體2(800mg，2.67mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.018g，4.01mmol)及乙酸鉀(0.787g，8.02mmol)於1,4-二噁烷(8mL)中之攪拌溶液持續10分鐘。向其中添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.109g，0.134mmol)，且用氬氣吹掃5分鐘。將反應混合物在90℃下加熱5小時。LCMS指示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫，且用水(30mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟層析純化得到265A(黃色液體，0.410g，1.184mmol，產率44%)。LC-MS分析C19H31BN2O3計算值346.2，實測值[M+H]347.0。Tr=1.52分鐘(方法AY)。
265B. 3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
化合物265B遵循對59E之合成所描述的程序由265A及E-4-甲氧 基丁-2-烯酸酯製備。LC-MS分析C20H32N2O4計算值364.2，實測值[M+H]365.3。Tr=1.43分鐘(方法AY)。
265B之對掌性分離(方法CM)得到265B非對映異構體3，Tr=1.62分鐘(方法CM)及265B非對映異構體4，Tr=2.09分鐘(方法CM)。
265B非對映異構體3(黃色液體，100mg，44%)：LC-MS分析C20H32N2O4計算值364.2，實測值[M+H]365.3。Tr=1.43分鐘(方法BB)。
265B非對映異構體4(黃色液體，100mg，44%)：LC-MS分析C20H32N2O4計算值364.2，實測值[M+H]365.3。Tr=1.43分鐘(方法BB)。
265C. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
攪拌265B非對映異構體3(0.050g，0.137mmol)、4-溴苯甲腈(0.030g，0.165mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(7.94mg，0.014mmol)及Cs2CO3(0.067g，0.206mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(3.94mg，6.86μmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續3小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)之混合物中復原。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到265C(黃色液體，60mg，0.104mmol，產率76%)。LC-MS分析C27H35N3O4計算值465.2，實測值[M+H]466.3。Tr=1.56分鐘(方法AY)。
實例265非對映異構體3. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
向265C(0.060g，0.129mmol)於四氫呋喃(1mL)、甲醇(1mL)及水(0.2mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(0.022g，0.515mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用檸檬酸水溶液將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約2。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例265非對映異構體3(絕對及相對立體化學未知)(15mg，0.034mmol，產率26%)。LC-MS分析C25H31N3O4計算值437.2，實測值[M+H]438.1。Tr=1.56分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.91(s,1H),7.50-7.64(m,2H),7.05-7.22(m,4H),6.82-6.99(m,1H),3.69-3.78(m,4H),3.20-3.26(m,3H),3.10-3.18(m,4H),2.94-3.05(m,1H),2.81-2.91(m,1H),2.60(m,1H),2.46(m,1H),1.73-1.82(m,1H),1.54-1.65(m,1H),1.40-1.49(m,1H),1.27-1.38(m,1H),0.81(t,J=7.2Hz,3H)。
實例265非對映異構體4. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例265非對映異構體4遵循對實例265非對映異構體3之合成所描述的程序由265B非對映異構體4製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C25H31N3O4計算值437.2，實測值[M+H]438.1。Tr=1.56分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.91(s,1H),7.56(d,J=8.74Hz,2H),7.06-7.22(m,4H),6.83-7.00(m,1H),3.72(m,4H),3.20-3.28(s,3H),3.08-3.17(m,4H),2.94-3.05(m,1H),2.86(m,1H),2.65(m,1H),2.46(d,J=8.68Hz,1H),1.73-1.82(m,1H),1.51-1.60(m,1H),1.38-1.49(m,1H),1.27-1.38(m,1H),0.81(t,J=7.2Hz,3H)。
實例266 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)苯基)戊酸
266A. 2-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼
用氬氣吹掃1-溴-4-氟苯(10g，57.1mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(19.36g，86mmol)及乙酸鉀(16.82g，171mmol)於甲苯(100mL)中之攪拌溶液持續10分鐘。向其中添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(1.400g，1.714mmol)，且用氬氣吹掃5分鐘。將反應混合物在80℃下加熱2小時。LCMS指示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫，且用水(30mL)淬滅。用DCM(3×50mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。經由急驟層析純化得到266A(灰白色固體，10g，48.1mmol，產率84%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.80-7.76(m,2H),7.05-6.99(m,2H),3.76(s,4H),1.02(s,6H)。
266B. 3-(4-氟苯基)戊酸甲酯
在配備有鐵氟龍蓋之壓力管中，添加化合物266A(1g，2.89mmol)、1,4-二噁烷(10mL)，接著添加(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.549g，4.81mmol)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.066g，0.106mmol)及1M氫氧化鈉溶液(4.33mL，4.33mmol)。使氬氣鼓泡通過混合物持續10分鐘，且在室溫下添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.028g，0.072mmol)。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。隨後旋緊管之螺旋蓋，且在50℃下加熱4小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸(0.2mL)淬滅，且攪拌5分鐘，隨後將其用水(15mL)稀釋。用乙酸乙 酯(3×20mL)萃取水層。用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到266B(液體，0.8g，3.81mmol，產率79%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.14-7.10(m,2H),6.99-6.95(m,2H),3.57(s,3H),3.05-2.95(m,1H),2.65-2.52(m,2H),1.75-1.52(m,2H),0.78(t,J=7.2Hz,3H)。
266C. 3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在氮氣氛圍下向0℃下的266B(0.1g，0.476mmol)於H2SO4(3mL，56.3mmol)中之攪拌溶液中緩慢添加硝酸(0.031mL，0.476mmol)，且在相同溫度下維持1小時。用冰使反應混合物淬滅，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，且在減壓下濃縮，得到淡黃色液體。經由急驟層析純化得到266C(黃色液體，0.07g，0.274mmol，產率57.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88-7.86(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.26-7.19(m,1H),3.57(s,3H),3.15-3.05(m,1H),2.71-2.52(m,2H),1.81-1.52(m,2H),0.82(t,J=7.2Hz,3H)。
266D. 3-(4-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
化合物266D遵循對1G之合成所描述的程序由266C及(S)-吡咯啶-3-醇製備。LC-MS分析C16H22N2O5計算值322.2，實測值[M+H]323.2，Tr=3.012分鐘(方法U)。
266E. 3-(3-胺基-4-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
化合物266E遵循對1H之合成所描述的程序由266D製備。LC-MS分析C16H24N2O3計算值292.2，實測值[M+H]293.2，Tr=1.892分鐘(方法U)。
266F. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
化合物266F遵循對1I之合成所描述的程序由266E及1-溴-4-氯苯 製備。LC-MS分析C22H27ClN2O3計算值402.2，實測值[M+H]403.5，Tr=1.55分鐘(方法T)。
實例266. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)苯基)戊酸
實例266遵循對實例1由1I之合成所描述的程序由266F製備(同掌性，苯甲基位置處之立體化學未知)。LC-MS分析C21H25ClN2O3計算值388.2，實測值[M+H]389.2，Tr=1.560分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.42(s,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),6.88-6.76(m,3H),6.67(d,J=8.8Hz,2H),4.79(d,J=4.0Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),3.37-3.16(m,2H),3.07-3.06(m,1H),2.68-2.53(m,2H),2.40-2.33(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.75-1.35(m,3H),0.72(t,J=7.2Hz,3H)。
實例267 (對映異構體1) (S)-3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((環丙基甲基)(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯基)戊酸
267A. 1-((環丙基甲基)胺基)-2-甲基丙-2-醇
在氮氣下向環丙烷甲醛(5g，71.3mmol)於甲醇(50mL)中之攪拌溶液中添加1-胺基-2-甲基丙-2-醇(6.36g，71.3mmol)，接著添加4Å分子篩(4g)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在0℃下向以上混合物中分批添加NaBH4(8.10g，214mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。隨後用冰水淬滅，且在減壓下移除揮發物。用10% NaHCO3 溶液稀釋水溶液，用EtOAc(2×200mL)萃取。用鹽水溶液洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到267A(淺黃色油狀物，6g，37.7mmol，產率52.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 4.18(s,1H),2.40-2.27(m,4H),1.08(s,6H),0.87-0.85(m,1H),0.41-0.37(m,2H),0.09-0.07(m,2H)。
267B. 1-((4-溴-2-硝基苯基)(環丙基甲基)胺基)-2-甲基丙-2-醇
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(5g，22.73mmol)於NMP(20mL)中之溶液中添加267A(3.26g，22.73mmol)，接著添加DIPEA(9.92mL，56.8mmol)。隨後將反應混合物加熱至120℃，持續5小時。使反應混合物冷卻至室溫，且傾入水中，用EtOAc(2×100mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。經由急驟層析純化，得到267B(紅色油狀物，7.5g，19.67mmol，產率87%)。LC-MS分析C14H19BrN2O3計算值343.2，實測值[M+2H]345.1，Tr=1.12分鐘(方法BC)。
267C. 1-((環丙基甲基)(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)胺基)-2-甲基丙-2-醇
在室溫下在可密封燒瓶中，用氬氣吹掃267B(7.5g，21.85mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(6.42g，28.4mmol)及乙酸鉀(6.43g，65.6mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之混合物持續20分鐘，隨後添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.535g，0.656mmol)，將燒瓶密封，且將反應物在80℃下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，且傾入水中，用EtOAc(2×150mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。經由急驟層析來純化粗樣品，得到267C(紅色油狀物，7g，17.67mmol，產率81%)。LC-MS分析C19H29BN2O5計算值376.2，實測值[M-68]309.1(母體酸)，Tr=0.81分鐘(方法BC)。
267D. (S)-3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((環丙基甲基)(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
向267C(2g，5.32mmol)及(E)-戊-2-烯酸甲酯(1.820g，15.95mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之攪拌及氬氣鼓泡溶液中添加氫氧化鈉(1.0莫耳濃度)(4.85mL，4.85mmol)及(R)-BINAP(0.073g，0.117mmol)，繼續鼓泡，隨後添加氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(0.031g，0.080mmol)，且用氬氣再鼓泡5分鐘。在密封管中將反應混合物在50℃下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸(0.274mL，4.78mmol)淬滅，且將其攪拌5分鐘，隨後分配於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。經由急驟層析來純化粗樣品，得到267D(淺黃色油狀物，0.85g，2.134mmol，產率40.1%)。LC-MS分析C20H30N2O5計算值378.2，實測值[M+H]379.2，Tr=1.01分鐘(方法BC)。
267E. (S)-3-(3-胺基-4-((環丙基甲基)(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
向267D(0.8g，2.114mmol)於MeOH(15mL)中之攪拌溶液中小心地添加Pd/C(10%)(0.112g，0.106mmol)。依序抽空隨後用氮氣吹掃燒瓶，隨後加壓至氫氣15psi持續6小時。經由CELITE®床過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液，得到267E。
267E對映異構體混合物(93：7)之對掌性分離得到267E對映異構體1，Tr=3.6分鐘，267E對映異構體2，Tr=4.86分鐘(方法CX)。
267E對映異構體1：(淺黃色油狀物，0.45g，1.227mmol，產率58.0%)。LC-MS分析C20H32N2O3計算值348.2，實測值[M+H]349.5，Tr=1.45分鐘(方法AY)。
267F. (S)-3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((環丙基甲基)(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
向267E對映異構體1(0.03g，0.086mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之脫氣溶液中添加1-溴-4-氯苯(0.020g，0.103mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(9.96mg，0.017mmol)、碳酸銫(0.084g，0.258mmol)，隨後添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(4.95mg，8.61μmol)。隨後在密封管中使反應溫度升高至110℃，持續5小時。經由CELITE®塞過濾反應混合物，且用EtOAc洗滌該塞。在減壓下濃縮濾液，得到267F(0.035g，0.076mmol，產率89%)作為粗物質。粗物質不經純化即進一步採用。LC-MS分析C26H35ClN2O3計算值458.2，實測值[M+H]459.2，Tr=0.93分鐘(方法BC)。
實例267對映異構體1. (S)-3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((環丙基甲基)(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯基)戊酸
在室溫下向267F(0.04g，0.052mmol)於THF(1mL)、MeOH(1mL)及水(1mL)之混合物中之溶液中添加LiOH‧H2O(5.01mg，0.209mmol)，且攪拌5小時。在減壓下移除揮發物。用1.5N HCl溶液將粗物質pH調節至約2。用DCM(2×10mL)萃取水溶液。用鹽水溶液洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。經由製備型HPLC來純化粗物質，得到實例267對映異構體1(灰白色固體，0.006g，0.013mmol，產率26%)。LC-MS分析C25H33ClN2O3計算值444.2，實測值[M+H]445.2，Tr=2.134分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.25-7.21(m,3H),7.15-7.11(m,2H),7.08(d,J=2.00Hz,1H),6.75(dd,J=2.00,7.60Hz,1H),3.13(s,2H),2.92-2.85(m,1H),2.82(d,J=6.80Hz,2H),2.66-2.60(m,1H),2.54-2.51(m,1H),1.75-1.55(m,2H),1.12(s,6H),0.84-0.80(m,4H),0.31-0.28(m,2H),-0.07--0.88(m,2H)。
實例268至270 (對映異構體1)
實例268至270遵循對實例267之合成所描述的程序由267E對映異構體1及相應鹵化物製備。
實例271 (對映異構體2) (R)-3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((環丙基甲基)(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯基)戊酸
271A. (R)-3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((環丙基甲基)(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
271A遵循對267D之合成所描述的程序使用S-BINAP及267C來製 備。LC-MS分析C20H30N2O5計算值378.2，實測值[M+H]379.2，Tr=1.06分鐘(方法BC)。
271B. (R)-3-(3-胺基-4-((環丙基甲基)(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
271B遵循對267E之合成所描述的程序使用271A來製備。
271B對映異構體混合物(9：91)之對掌性分離得到271B對映異構體1，Tr=3.6分鐘，271B對映異構體2，Tr=4.8分鐘(方法CX)。
271B對映異構體2：(淺黃色油狀物，0.45g，1.227mmol，產率58.0%)。LC-MS分析C20H32N2O3計算值348.2，實測值[M+H]349.5，Tr=1.45分鐘(方法AY)。
271C. (R)-3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((環丙基甲基)(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
271C遵循對267F之合成所描述的程序使用271B對映異構體2及1-溴-4-氯苯來製備。LC-MS分析C26H35ClN2O3計算值458.2，實測值[M+H]459.2。Tr=0.93分鐘(方法BC)。
實例271對映異構體2. (R)-3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((環丙基甲基)(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)苯基)戊酸
實例271對映異構體2遵循對實例267對映異構體1之合成所描述的程序使用271C來製備。LC-MS分析C25H33ClN2O3計算值444.2，實測值[M+H]445.2，Tr=2.136分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.25-7.21(m,3H),7.15-7.11(m,2H),7.08(d,J=2.00Hz,1H),6.75(dd,J=2.00,7.60Hz,1H),3.13(s,2H),2.92-2.85(m,1H),2.82(d,J=6.80Hz,2H),2.66-2.60(m,1H),2.54-2.51(m,1H),1.75-1.55(m,2H),1.12(s,6H),0.84-0.80(m,4H),0.31-0.28(m,2H),-0.07--0.88(m,2H)。
實例272至274 (對映異構體2)
實例272至274遵循對實例271之合成所描述的程序使用271B對映異構體2及相應鹵化物來製備
實例279 (對映異構體1) (S)-3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(環己基(乙基)胺基)苯基)戊酸
279A. N-乙基環己胺鹽酸鹽
在氮氣下在室溫下向乙胺(2.53g，56.0mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加環己酮(5g，50.9mmol)與4Å分子篩(2g)。隨後將反應 混合物攪拌隔夜。在0℃下向以上混合物中分批添加硼氫化鈉(5.78g，153mmol)。隨後使反應混合物緩慢達到室溫，且攪拌2小時。用飽和Na2CO3水溶液使反應混合物淬滅，用乙醚(2×100mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在減壓下在低溫(35℃)下濃縮。將所得油狀物溶解於10mL乙醚中，且用含4M HCl之二噁烷緩慢處理。為所得沈澱，且在真空下乾燥，得到279A(白色固體，3g，17.41mmol，產率34.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.92-2.89(m,3H),2.02-1.99(m,2H),1.76-1.73(m,2H),1.62-1.58(m,2H),1.35-1.27(m,4H),1.22(t,J=8.40Hz,3H)。
279B. 4-溴-N-環己基-N-乙基-2-硝基苯胺
在室溫下向4-溴-1-氟-2-硝基苯(3g，13.64mmol)於NMP(12mL)中之溶液中添加279A(2.455g，15.00mmol)，接著添加DIPEA(7.15mL，40.9mmol)。將反應物密封且在120℃下加熱16小時。使反應混合物冷卻，傾入水中。且用MTBE(2×150mL)萃取。用鹽水溶液洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用矽膠及0%-2% EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化粗樣品。蒸發含化合物之溶離份，得到279B(紅色油狀物，2.5g，7.26mmol，產率53.2%)。LC-MS分析C14H19BrN2O2計算值326.1，實測值[M+H]329.2，Tr=1.96分鐘(方法T)。
279C. N-環己基-N-乙基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺
用氬氣吹掃279B(2g，6.11mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.328g，9.17mmol)及乙酸鉀(1.800g，18.34mmol)於DMSO(20mL)中之攪拌溶液持續10分鐘。向其中添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.250g，0.306mmol)，且用氬氣再吹掃5分鐘。將反應混合物在80℃下加熱4小時。使反應混合物冷卻至室溫，且傾入水(100mL)中，用EtOAc (2×100mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用矽膠及0%-10% EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化粗樣品。蒸發含化合物之溶離份，得到279C(淺黃色油狀物，2g，4.81mmol，產率79%)。LC-MS分析C20H31BN2O4計算值374.2，實測值[M+H]275.2，Tr=1.48分鐘(方法AA)。
279D. (S)-3-(4-(環己基(乙基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(E1)
向1,4-二噁烷(20mL)之攪拌及氬氣鼓泡溶液中添加用氬氣鼓泡10分鐘之氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(7.79mg，0.020mmol)、(R)-BINAP(0.018g，0.029mmol)，分別添加279C(0.5g，1.336mmol)、(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.183g，1.603mmol)、氫氧化鈉(1.220mL，1.220mmol)，且氬氣再鼓泡5分鐘。在密封管中將反應混合物在50℃下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸(0.069mL，1.202mmol)淬滅，且將其攪拌5分鐘，隨後分配於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用矽膠及0%-5% EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化粗樣品。蒸發含化合物之溶離份，得到279D(淺黃色油狀物，0.35g，0.966mmol，產率72.3%)。LC-MS分析C20H30N2O4計算值362.2，實測值[M+H]363.6，Tr=1.26分鐘(方法AA)。
279E. (S)-3-(3-胺基-4-(環己基(乙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
向裝有279D(0.35g，0.966mmol)及Pd/C(10%)(0.051g，0.048mmol)之可密封氫氣攪拌燒瓶中小心地添加乙酸乙酯(15mL)。依序抽空隨後用氮氣吹掃燒瓶，隨後加壓至氫氣40psi持續4小時。經由CELITE®床過濾反應混合物，用甲醇(2×15ml)洗滌。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到279E(膠狀固體，0.28g，0.800mmol，產率83%)。LC-MS分析C20H32N2O2計算值332.2，實測值[M+H]333.6，Tr =0.87分鐘(方法AA)。
發現279E對映異構體1之對掌性純度為對映異構性純(95：5)，其不經純化即進一步採用。(279E對映異構體1，Tr=3.07；279E對映異構體2，Tr=4.02；方法BH)。
279F. (S)-3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4(環己基(乙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
向279E對映異構體1(0.035g，0.180mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之脫氣溶液中添加Cs2CO3(0.147g，0.451mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.044g，0.075mmol)，接著添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(8.65mg，0.015mmol)。隨後將反應物加熱至110℃，持續16小時。使反應混合物冷卻至室溫，且經由CELITE®床過濾；在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析使用矽膠及0%-50% EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化粗樣品。蒸發含化合物之溶離份，得到279F(淺黃色油狀物，0.04g，0.072mmol，產率48.0%)。LC-MS分析C26H35ClN2O2計算值442.2，實測值[M+H]443.6，Tr=1.02分鐘(方法BC)。
實例279對映異構體1. (S)-3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-環己基(乙基)胺基)苯基)戊酸
在室溫下向279F(0.04g，0.090mmol)於THF(1mL)、MeOH(1mL)及水(1mL)之混合物中之溶液中添加NaOH(0.014g，0.361mmol)，且攪拌1小時。在減壓下移除揮發物，將粗物質溶解於10mL水中，且用1.5N HCl溶液酸化，用EtOAc(2×20mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC來純化化合物，得到實例279對映異構體1(灰白色固體，0.27g，0.060mmol，產率66.9%)。LC-MS分析C25H33ClN2O2計算值428.2，實測值[M+H]429.2，Tr=2.392分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.29(s,1H),7.25-7.21(m,2H),7.11-7.07(m,3H),7.02(d,J=2.00Hz,1H),6.73-6.71(m,1H),2.99-2.92(m,2H),2.86-2.75(m,1H), 2.60-2.54(m,2H),2.49-2.43(m,1H),1.62-1.61(m,2H),1.65-1.63(m,2H),1.52-1.57(m,2H),1.27-1.12(m,3H),1.02-1.00(m,3H),0.81(t,J=7.20Hz,3H),0.73(t,J=6.80Hz,3H)。
實例280至284 (對映異構體1)
實例280至284遵循對實例279之合成所描述的程序使用279E對映異構體1及相應鹵化物來製備。
實例285 (對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(環己基(乙基)胺基)苯基)戊酸
285A. (R)-3-(4-(環己基(乙基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
285A遵循對279D之合成所描述的程序使用S-BINAP及279C來製備。LC-MS分析C20H30N2O4計算值362.2，實測值[M+H]363.6，Tr=1.26分鐘(方法AA)。
285B. (R)-3-(3-胺基-4-(環己基(乙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
285B遵循與對279E對映異構體1之合成所描述相同的程序使用285A來製備(膠狀固體，0.28g，0.800mmol，產率85%)，LC-MS分析C20H32N2O2計算值332.2，實測值[M+H]333.6。Tr=0.87分鐘(方法AA)。
發現285B對映異構體2之對掌性純度為對映異構性純(5：95)，其不經純化即進一步採用。(285B對映異構體1：Tr=3.09；285B對映異構體2：Tr=3.92；方法BH)。
285C. (R)-3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4(環己基(乙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
285C遵循對279F之合成所描述的程序使用285B對映異構體2及1-氯-4-溴苯來製備。LC-MS分析C26H35ClN2O2計算值442.2，實測值[M+H]443.6，Tr=1.02分鐘(方法BC)。
實例285對映異構體2. (R)-3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(環己基(乙基)胺基)苯基)戊酸
實例285對映異構體2遵循對實例279對映異構體1之合成所描述的程序使用285C來製備。LC-MS分析C25H33ClN2O2計算值428.2，實測值[M+H]429.2，Tr=2.392分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.29(s,1H),7.25-7.21(m,2H),7.11-7.07(m,3H),7.02(d,J=2.00Hz,1H),6.73-6.71(m,1H),2.99-2.92(m,2H),2.86-2.75(m,1H),2.60-2.54(m,2H),2.49-2.43(m,1H),1.62-1.61(m,2H),1.65-1.63(m,2H),1.52-1.57(m,2H),1.27-1.12(m,3H),1.02-1.00(m,3H),0.81(t,J=7.20Hz,3H),0.73(t,J=6.80Hz,3H)。
實例286至290 (對映異構體2)
實例286至290對映異構體2遵循對實例285之合成所描述的程序使用285B對映異構體2及相應鹵化物來製備。
實例299 (對映異構體1) 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)胺基)苯基)戊酸
299A. 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
藉由製備型對掌性SFC在CHIRALPAK® IC管柱上用10%乙腈/CO2將外消旋3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)戊酸酯1073D分離成個別對映體(第一峰，在250mm×4.6mm CHIRALPAK® IC管柱上用3g/min乙腈/CO2，TR=3.51分鐘，絕對立體化學未知)。向經解析3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)戊酸酯(0.05g，0.139mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之脫氣溶液中添加5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯(0.039g，0.166mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.016g，0.028mmol)、碳酸銫(0.136g，0.416 mmol)，接著添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(7.97mg，0.014mmol)。隨後在密封管中使反應溫度升高至110℃，且攪拌16小時。經由CELITE®床過濾反應混合物，用EtOAc(25ml)洗滌。用水(2×10ml)洗滌有機層，接著用鹽水溶液(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到299A(淺黃色油狀物，0.05g，0.077mmol，產率55.8%)。LC-MS分析C29H38F2N2O4計算值516.2，實測值[M+H]517.2，Tr=1.27分鐘(方法BC)。
實例299對映異構體1. 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)胺基)苯基)戊酸
在室溫下向299A(0.05g，0.097mmol)於THF(1mL)、MeOH(1mL)及水(1mL)之混合物中之溶液中添加NaOH(0.015g，0.387mmol)，且攪拌1小時。在減壓下移除揮發物，將鹽溶解於10mL水中，且用1.5N HCl溶液酸化，用EtOAc(2×20mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC來純化粗物質，得到實例299對映異構體1(絕對立體化學未知，灰白色固體，0.047g，0.088mmol，產率91%)。LC-MS分析C28H36F2N2O4計算值502.2，實測值[M+H]503.3，Tr=3.080分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.23(d,J=8.80Hz,1H),7.11-7.10(m,4H),6.83-6.80(m,1H),6.73(d,J=8.00Hz,1H),2.81-2.73(m,3H),2.59-2.56(m,1H),2.45-2.40(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.68-1.61(m,3H),1.50-1.44(m,2H),1.33-1.25(m,3H),1.02-0.94(m,3H),0.80(d,J=6.40Hz,6H),0.72(t,J=6.40Hz,3H)。
實例300至314 (對映異構體1)
實例300至314遵循對實例299之合成所描述的程序使用299A及相應鹵化物來製備(絕對立體化學未確定)。
實例315 (對映異構體2) 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)胺基)苯基)戊酸
315A. 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
藉由製備型對掌性SFC在CHIRALPAK® IC管柱上用10%乙腈/CO2將外消旋3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)戊酸酯1073D分離成個別對映體(第二峰，在250mm×4.6mm CHIRALPAK® IC管柱上用3g/min乙腈/CO2，TR=4.61分鐘，絕對立體化學未知)。化合物315A遵循對299A之合成所描述的程序使用光學純3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)戊酸酯(以上峰2)及5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯來製備。LC-MS分析C29H38F2N2O4計算值516.2，實測值[M+H]517.0，Tr=1.26分鐘(方法BC)。
實例315對映異構體2. 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)胺基)苯基)戊酸
實例315對映異構體2遵循對實例299對映異構體1之合成所描述的程序使用315A來製備(絕對立體化學未知，灰白色固體，0.048g，0.096mmol，產率99%)。LC-MS分析C28H36F2N2O4計算值502.2，實測值[M+H]503.3，Tr=3.208分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.23(d,J=8.80Hz,1H),7.11-7.10(m,4H),6.83-6.80(m,1H),6.73(d,J=8.00Hz,1H),2.81-2.73(m,3H),2.59-2.56(m,1H),2.45-2.40(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.68-1.61(m,3H),1.50-1.44(m,2H),1.33-1.25(m,3H),1.02-0.94(m,3H),0.80(d,J=6.40Hz,6H), 0.72(t,J=6.40Hz,3H)。
實例316及317 (對映異構體2)
實例316及317遵循對實例315之合成所描述的程序使用光學純3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)戊酸酯(如315A中所描述之峰2)及相應鹵化物來製備(絕對立體化學未知)。
實例318 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
318A. 2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)乙醇
將二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(5g，49.9mmol)及2-胺基乙醇(3.66g，59.9mmol)於乙醇(50mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。隨後使反應物冷卻至冰浴溫度，且用硼氫化鈉(2.83g，74.9mmol)處理，且在室溫下攪拌16小時。用飽和NaHCO3水溶液使反應混合物淬滅，且用DCM(2×100mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到318A(無色油狀物，5.3g，32.9mmol，產率65.8%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.81(dt,J=11.4,3.5Hz,2H),3.43(q,J=5.7Hz,2H),3.29-3.22(m,2H),2.61-2.54(m,2H),1.72-1.70(m,2H),1.26-1.13,1.08(d,J=1.1Hz,1H),1.07-1.00(m,2H)。
318B. 2-((4-溴-2-硝基苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)乙醇
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(5g，22.73mmol)於NMP(10mL)中之溶液中添加318A(3.30g，22.73mmol)，接著添加DIPEA(9.92mL，56.8mmol)。隨後將反應混合物加熱至120℃，持續16小時。將反應混合物傾入水中，且用EtOAc(2×100mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用矽膠及0%-40% EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化粗樣品。蒸發含化合物之溶離份，得到318B(紅色固體，4g，11.01mmol，產率48.4%)。LC-MS分析C13H17BrN2O4計算值344.1，實測值[M+H]347.0，Tr=1.09分鐘(方法BA)。
318C. 2-((4-溴-2-硝基苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)乙醛
在室溫下在氮氣下向318B(3g，8.69mmol)於DCM(60mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(4.42g，10.43mmol)，攪拌16小時。經由CELITE®床過濾粗物質，用DCM(60ml)沖洗。用NaHCO3溶液(2×30ml)、鹽水(30ml)洗滌濾液。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到318C(淺黃色油狀物，3g，7.87mmol，產率91%)。粗物質不經純化即進一步採用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.44(s,1H),8.10-8.05(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.48(d,J=11.60Hz,1H),4.00(s,2H),3.81-3.85(m,2H),3.27-3.10(m,2H),2.93-2.89(m,1H),1.33-1.21(m,4H)。
318D. N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-(2,2-二氟乙基)四氫-2H-哌喃-4-胺
在-20℃下向318C(4g，11.66mmol)於DCM(100mL)中之攪拌溶液中緩慢添加DAST(3.85mL，29.1mmol)。隨後使反應物達到室溫，持續16小時。使反應混合物在冰浴下冷卻，且用10% NaHCO3溶液(40ml)淬滅，用DCM(2×100mL)萃取水溶液。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用矽膠及0%-30% EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化粗樣品，得到純溶離份，在減壓下濃縮該等純溶離份，得到318D(黃色油狀物，3.7g，9.12mmol，產率78%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.10-8.05(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),6.05-5.62(m,1H),3.84(dd,J=11.1,4.0Hz,2H),3.51(td,J=15.1,4.2Hz,2H),3.19(td,J=11.6,2.1Hz,2H),3.11-3.02(m,1H),1.65-1.44(m,2H),1.17(d,J=7.2Hz,2H)。
318E. N-(2,2-二氟乙基)-N-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)四氫-2H-哌喃-4-胺
在室溫下在可密封燒瓶中，用氬氣吹掃318D(2.5g，6.85mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(2.010g，8.90mmol)及乙酸鉀(2.016g，20.54mmol)於DMSO(50mL)中之混合物持續20分鐘，隨後添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.168g，0.205mmol)，將燒瓶密封，且將反應物在80℃下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，且傾入水(100ml)中，用EtOAc(2×150mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用矽膠及0%-40% EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化粗樣品，得到純溶離 份，在減壓下濃縮該等純溶離份，得到318E(紅色油狀物，2.3g，5.20mmol，產率76%)。LC-MS分析C18H25BF2N2O5計算值398.2，實測值[M+H]331(母體酸)，Tr=0.98分鐘(方法BA)。
318F. 3-(4-((2,2-二氟乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向318E(0.5g，1.256mmol)及(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.430g，3.77mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌及氬氣鼓泡溶液中添加氫氧化鈉(1.146mL，1.146mmol)，繼續鼓泡，隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.012g，0.025mmol)，且用氬氣再鼓泡5分鐘。在密封管中將反應混合物在50℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸(0.065mL，1.130mmol)淬滅，且將其攪拌5分鐘，隨後分配於乙酸乙酯(2×50ml)與水(50ml)之間。用乙酸乙酯(50ml)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟層析使用矽膠及0%-40% EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化粗樣品，得到純溶離份，在減壓下濃縮該等純溶離份，得到318F(黃色油狀物，0.4g，0.749mmol，產率59.7%)。LC-MS分析C19H26F2N2O5計算值400.1，實測值[M+H]401.2。Tr=1.28分鐘(方法BA)。
318G. 3-(3-胺基-4-((2,2-二氟乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向318F(0.49g，1.224mmol)於乙酸乙酯(15mL)中之攪拌溶液中小心地添加Pd/C(0.065g，0.061mmol)。依序抽空隨後用氮氣吹掃燒瓶，隨後加壓至氫氣40psi持續3小時。經由CELITE®床過濾反應混合物，用甲醇(30ml)洗滌，且在減壓下濃縮濾液，得到外消旋318G(0.23g，0.538mmol，產率45%)。
外消旋318G之對掌性分離得到呈單一對映異構體形式之318G對 映異構體1及318G對映異構體2。對映異構體1，Tr=2.54分鐘及對映異構體2，Tr=2.92分鐘(方法CR)。
318G對映異構體1(絕對立體化學未知)。(0.11g，0.282mmol，產率23%)。LC-MS分析C19H28F2N2O3計算值370.2，實測值[M+H]371.3，Tr=1.30分鐘(方法BA)。
318G對映異構體2(絕對立體化學未知)。(0.1g，0.256mmol，產率21%)。LC-MS分析C19H28F2N2O3計算值370.2，實測值[M+H]371.3，Tr=1.30分鐘(方法BA)。
318H. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
向氬氣脫氣的318G對映異構體1(0.031g，0.162mmol)、1-氯-4-溴苯(0.031g，0.162mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(7.81mg，0.013mmol)、碳酸銫(0.066g，0.202mmol)溶液中，接著添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(3.88mg，6.75μmol)。將混合物用氬氣再鼓泡5分鐘。隨後在110℃下加熱反應物，且攪拌16小時。將反應混合物傾入水(10ml)中，且用EtOAc(2×25mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質318H(0.05g，0.078mmol，產率57.8%)。粗物質不經純化即進一步採用。LC-MS分析C25H31ClF2N2O3計算值480.1，實測值[M+H]481.3，Tr=1.54分鐘(方法AA)。
實例318對映異構體1. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
在室溫下向318H(0.05g，0.104mmol)於THF(1mL)、MeOH(1mL)及水(1mL)之混合物中之溶液中添加LiOH‧H2O(9.96mg，0.416mmol)，且攪拌16小時。移除揮發物，且用飽和檸檬酸溶液將粗物質pH調節至約2。用DCM(2×10mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有 機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC來純化粗樣品，得到實例318對映異構體1(絕對立體化學未知)(灰白色固體，0.017g，0.035mmol，產率34.6%)。LC-MS分析C24H29ClF2N2O3計算值466.1，實測值[M+H]467.2，Tr=1.803分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.28-7.25(m,3H),7.20(d,J=8.00Hz,1H),7.11-7.08(m,2H),7.02(d,J=2.00Hz,1H),6.75-6.72(m,1H),6.04-5.76(m,1H),3.81-3.77(m,2H),3.39-3.36(m,3H),3.17-3.19(m,2H),3.00-2.96(m,1H),2.91-2.89(m,2H),2.50-2.40(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.39-1.36(m,2H),0.72(t,J=7.20Hz,3H)。
實例318對映異構體2. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
實例318對映異構體2遵循對實例318對映異構體1之合成所描述的程序使用318G對映異構體2及1-氯-4-溴苯來製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C24H29ClF2N2O3計算值466.1，實測值[M+H]467.1，Tr=2.049分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.28-7.25(m,3H),7.20(d,J=8.00Hz,1H),7.11-7.08(m,2H),7.02(d,J=2.00Hz,1H),6.75-6.72(m,1H),6.04-5.76(m,1H),3.81-3.77(m,2H),3.39-3.36(m,3H),3.17-3.19(m,2H),3.00-2.96(m,1H),2.91-2.89(m,2H),2.50-2.40(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.39-1.36(m,2H),0.72(t,J=7.20Hz,3H)。
實例319 (對映異構體1)
實例319遵循對合成實例318所描述之程序使用318G對映異構體1及相應鹵化物來製備(絕對立體化學未知)。
實例320 (對映異構體2)
實例320(對映異構體2)遵循對實例318之合成所描述的程序使用318G對映異構體2及相應鹵化物來製備(絕對立體化學未知)。
實例321 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
321A. 3-(4-((2,2-二氟乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向318E(0.8g，2.009mmol)及(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯168A(0.784g，6.03mmol)於1,4-二噁烷(16mL)中之攪拌及氬氣鼓泡溶液中添加氫氧化鈉(1.834mL，1.834mmol)，繼續鼓泡，隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.020g，0.040mmol)，且用氬氣再鼓泡5分鐘。在密封管中將反應混合物在50℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸(0.104mL，1.808mmol)淬滅，且將其攪拌5分鐘，隨後分配於乙酸乙酯(150ml)與水(50ml)之間。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質。經由急驟層析來純化粗樣品，得到321A(紅色油狀物，0.5g，1.081mmol，產率53.8%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.68(d,J=1.9Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),6.03-5.59(m,1H),3.85-3.79(m,4H),3.51(s,3H),3.39(s,3H),3.38-3.29(m,3H),3.25-3.15(m,2H),2.70-2.61(m,2H),1.62-1.58(m,3H),1.47(d,J=9.4Hz,2H)。
321B. 3-(3-胺基-4-((2,2-二氟乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向321A(0.56g，1.345mmol)於乙酸乙酯(15mL)中之攪拌溶液中小心地添加Pd/C(0.072g，0.067mmol)。依序抽空隨後用氮氣吹掃燒瓶，隨後加壓至氫氣40psi持續3小時。經由CELITE®床過濾反應混合物，用甲醇(50ml)洗滌，且在減壓下濃縮濾液，得到321B外消旋化合物(0.23g，0.536mmol，產率40%)。
外消旋321B之對掌性分離得到呈單一對映異構體形式之321B對映異構體1及321B對映異構體2。對映異構體1，Tr=3.02分鐘及對映異構體2，Tr=3.62分鐘(方法CR)。
321B對映異構體1(絕對立體化學未知)：(0.12g，0.295mmol，產率22%)。LC-MS分析C19H28F2N2O4計算值386.2，實測值[M+H]387.4，Tr=1.14分鐘(方法BA)。
321B對映異構體2(絕對立體化學未知)：(0.1g，0.241mmol，產率18%)。LC-MS分析C19H28F2N2O4計算值386.2，實測值[M+H]387.4，Tr=1.14分鐘(方法BA)。
321C. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向321B對映異構體1(0.05g，0.129mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之脫氣溶液添加1-溴-4氯苯(0.030g，0.155mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(7.49mg，0.013mmol)、碳酸銫(0.063g，0.194mmol)，接著添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(3.72mg，6.47μmol)。隨後在密封管中使反應溫度升高至110℃，持續隔夜。將反應混合物傾入水(10ml)中，且用EtOAc(2×25mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質321C(0.05g，0.075mmol，產率58.3%)。粗物質不經純化即進一步採用。LC-MS分析C25H31ClF2N2O4計算值496.1，實測值[M+H]497.3，Tr=1.53分鐘(方法BA)。
實例321對映異構體1. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向321C(0.05g，0.101mmol)於THF(1mL)、MeOH(1mL)及水(1mL)之混合物中之溶液中添加LiOH‧H2O(9.64mg，0.402mmol)，且攪拌2小時。移除揮發物，且用飽和檸檬酸溶液將粗物質pH調節至約2。用DCM(2×10mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC來純化粗樣品，得到實例321對映異構體1(絕對立體化學未知) (灰白色固體，0.017g，0.035mmol，產率34.6%)。LC-MS分析C24H29ClF2N2O4計算值482.1，實測值[M+H]483.2，Tr=1.165分鐘(方法BB)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.28(d,J=2.40Hz,3H),7.26(d,J=2.40Hz,1H),7.11-7.09(m,3H),6.79-6.76(m,1H),6.03-5.59(m,1H),3.81-3.77(m,2H),4.08-3.40(m,4H),3.22(s,3H),3.19-3.10(m,3H),2.99-2.95(m,1H),2.62-2.60(m,1H),2.33-2.32(m,1H),1.68-1.65(m,2H),1.43-1.38(m,2H)。
實例321對映異構體2. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例321對映異構體2遵循對實例321對映異構體1之合成所描述的程序使用321B對映異構體2及1-溴-4-氯苯來製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C24H29ClF2N2O4計算值482.1，實測值[M+H]483.2，Tr=1.171分鐘(方法BB)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.28(d,J=2.40Hz,3H),7.26(d,J=2.40Hz,1H),7.11-7.09(m,3H),6.79-6.76(m,1H),6.03-5.59(m,1H),3.81-3.77(m,2H),4.08-3.40(m,4H),3.22(s,3H),3.19-3.10(m,3H),2.99-2.95(m,1H),2.62-2.60(m,1H),2.33-2.32(m,1H),1.68-1.65(m,2H),1.43-1.38(m,2H)。
實例322 (對映異構體1)
實例322遵循對實例321之合成所描述的程序使用321B對映異構體1及相應鹵化物來製備(絕對立體化學未知)。
實例323 (對映異構體2)
實例323遵循對實例321之合成所描述的程序使用321B對映異構體2及相應鹵化物來製備(絕對立體化學未知)。
實例324 (對映異構體1) (S)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-異丙氧基丁酸
324A. (E)-4-異丙氧基丁-2-烯酸甲酯
在室溫下向(E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(10g，55.9mmol)於2-丙醇(50 mL)中之攪拌溶液中添加氧化銀(12.95g，55.9mmol)，且攪拌16小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，用DCM(100ml)洗滌，在減壓下濃縮濾液。將粗物質溶解於二乙醚(200mL)中，用水、鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟層析來純化粗樣品，得到324A(無色油狀物，8g，50.6mmol，產率91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.95-6.89(m,1H),6.03-5.98(m,1H),4.12(d,J=2.00Hz,2H),3.60(s,3H),3.59-3.32(m,1H),1.10(d,J=4.40Hz,6H)。
324B. (S)-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)-4-異丙氧基丁酸甲酯
向N-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-N-乙基四氫-2H-哌喃-4-胺(455C)(2g，5.52mmol)及324A(3.49g，22.09mmol)於1,4-二噁烷(40mL)中之攪拌及氬氣鼓泡溶液中添加氫氧化鈉(1.0莫耳濃度)(5.04mL，5.04mmol)及(R)-BINAP(0.172g，0.276mmol)，繼續用氬氣鼓泡5分鐘，隨後添加氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(0.043g，0.110mmol)，且用氬氣再鼓泡5分鐘。在密封管中將反應混合物在50℃下加熱2小時。隨後冷卻至室溫，且用乙酸(0.284mL，4.97mmol)淬滅，且將其攪拌5分鐘，隨後分配於乙酸乙酯(200ml)與水(100ml)之間。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟層析來純化粗樣品，得到324B(淺黃色油狀物，0.85g，1.873mmol，產率33.9%)。LC-MS分析C21H32N2O6計算值408.2，實測值[M+H]409.6，Tr=1.46分鐘(方法AY)。
324C. (S)-3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-異丙氧基丁酸甲酯
向324B(0.85g，2.081mmol)於乙酸乙酯(15mL)中之攪拌溶液中 小心地添加Pd/C(10%)(0.111g，0.104mmol)。依序抽空隨後用氮氣吹掃燒瓶，隨後加壓至氫氣40psi持續3小時。經由CELITE®床過濾反應混合物，用甲醇洗滌，在減壓下濃縮濾液，得到對映異構體混合物324C。
324C之對映異構體混合物(94：6)的對掌性分離得到324C對映異構體1，Tr=4.39分鐘，324C對映異構體2，Tr=5.26分鐘(方法BK)。
324C對映異構體1；(淺黃色油狀物，0.65g，1.631mmol，產率78.0%)。C21H34N2O4計算值378.2，實測值[M+H]379.5，Tr=1.39分鐘(方法AY)。
324D. (S)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-異丙氧基丁酸甲酯
向氬氣脫氣的324C對映異構體1(0.05g，0.132mmol)於2-丙醇(2mL)中之溶液中添加4-溴苯甲腈(0.029g，0.159mmol)、2-二第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(5.61mg，0.013mmol)及乙酸鉀(0.039g，0.396mmol)，接著添加參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(6.05mg，6.60μmol)。隨後在密封小瓶中使反應溫度升高至100℃，持續16小時。將反應混合物傾入水(10ml)中，且用EtOAc(2×20mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質324D。粗物質不經任何純化即進一步採用。LC-MS分析C28H37N3O4計算值479.2，實測值[M+H]480.3，Tr=1.04分鐘(方法AY)。
實例324對映異構體1. (S)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-異丙氧基丁酸
在室溫下向324D(0.03g，0.031mmol)於THF(1mL)、MeOH(1mL)及水(1mL)之混合物中之溶液中添加LiOH‧H2O(3.00mg，0.125mmol)，且攪拌16小時。在減壓下移除揮發物，且用1.5N HCl溶液將 粗物質pH調節至約2。用DCM(2×10mL)萃取水溶液。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC來純化粗樣品，得到實例324對映異構體1(灰白色固體，0.011g，0.022mmol)。LC-MS分析C27H35N3O4計算值465.2，實測值[M+H]466.4，Tr=1.210分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.94(s,1H),7.54(d,J=8.80Hz,2H),7.18-7.10(m,4H),6.94-6.92(m,1H),3.78-3.75(m,2H),3.51-3.48(m,3H),3.19-3.10(m,3H),2.97-2.95(m,3H),2.69-2.66(m,1H),2.48-2.45(m,1H),1.57-1.54(m,2H),1.44-1.41(m,2H),1.03(t,J=6.40Hz,6H),0.80(t,J=6.80Hz,3H)。
實例325至328 (對映異構體1)
實例325至328遵循對實例324之合成所描述的程序使用324C對映異構體1及相應鹵化物來製備。
實例329 (對映異構體2)
3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-異丙氧基丁酸
329A. (R)-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)-4-異丙氧基丁酸甲酯
329A使用S-BINAP及455C且遵循對324B之合成所描述的程序來製備。LC-MS分析C21H32N2O6計算值408.2，實測值[M+H]409.6。Tr=1.46分鐘(方法AY)。
329B. (R)-3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-異丙氧基丁酸甲酯
329B遵循對324C之合成所描述的程序使用329A來製備。
對映異構體混合物329B(6：94)之對掌性分離得到329B對映異構體1，Tr=4.46分鐘，329B對映異構體2，Tr=5.18分鐘(方法BK)。
329B對映異構體2；(淺黃色油狀物，0.67g，1.682mmol，產率 68.7%)。C21H34N2O4計算值378.2，實測值[M+H]379.5，Tr=1.39分鐘(方法AY)。
329C. (R)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-異丙氧基丁酸甲酯
329C遵循對324D之合成所描述的程序使用329B對映異構體2及4-溴苯甲腈來製備。LC-MS分析C28H37N3O4計算值479.2，實測值[M+H]480.3，Tr=1.04分鐘(方法AY)。
實例329對映異構體2. (R)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-異丙氧基丁酸
實例329對映異構體2遵循對實例324對映異構體1之合成所描述的程序使用329C來製備。LC-MS分析C27H35N3O4計算值465.2，實測值[M+H]466.4，Tr=1.218分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.94(s,1H),7.54(d,J=8.80Hz,2H),7.18-7.10(m,4H),6.94-6.92(m,1H),3.78-3.75(m,2H),3.51-3.48(m,3H),3.19-3.10(m,3H),2.97-2.95(m,3H),2.69-2.66(m,1H),2.48-2.45(m,1H),1.57-1.54(m,2H),1.44-1.41(m,2H),1.03(t,J=6.40Hz,6H),0.80(t,J=6.80Hz,3H)。
實例330至333 (對映異構體2)
實例330至333遵循對實例329之合成所描述的程序使用329B對映異構體2及相應芳基鹵化物來製備。
實例334 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)苯基)戊酸
334A. N-乙基四氫-2H-硫代哌喃-4-胺
在氮氣下向二氫-2H-硫代哌喃-4(3H)-酮(6.0g，51.6mmol)及乙胺(28.4mL，56.8mmol)於無水THF(50mL)-MeOH(50mL)中之攪拌溶液中添加分子篩(5.0g)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。使反應物冷卻至0℃，且歷經10分鐘用NaBH4(5.86g，155mmol)分批處理。隨後將反應物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到半固 體。向其中添加飽和NaHCO3(200mL)，且將此混合物攪拌隔夜。將所得混合物分配於EtOAc(400ml)與水(100ml)之間用鹽水(100ml)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到呈淡黃色液體狀之N-乙基四氫-2H-硫代哌喃-4-胺(6.5g，44.7mmol，產率87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.63-2.72(m,6H),2.41-2.50(m,1H),2.13-2.20(m,2H),1.45-1.52(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。
334B. 3-(4-(乙基(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在室溫下向攪拌10分鐘的3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸甲酯(443B)(0.5g，1.959mmol)、334A(0.427g，2.94mmol)、DIPEA(1.026mL，5.88mmol)於NMP(5mL)中之攪拌溶液中。將反應物加熱至135℃，且維持48小時。將反應混合物傾入水(50ml)中，且用EtOAc(2×50mL)萃取。用鹽水溶液洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用矽膠及0%-10% EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化粗樣品。蒸發含化合物之溶離份，得到334B(黃色油狀物，0.5g，0.788mmol，產率40.2%)。LC-MS分析C19H28N2O4S計算值380.1，實測值[M+H]381.5，Tr=1.63分鐘(方法AY)。
334C. 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
將334B(0.4g，0.631mmol)於乙腈(2mL)及水(1.538mL)中之溶液冷卻至0℃，且向其中添加OXONE®(1.163g，1.892mmol)，接著添加碳酸氫鈉(0.530g，6.31mmol)。隨後使反應物緩慢升溫至室溫，且攪拌2小時。將反應混合物傾入水(50ml)中，且用EtOAc(2×50mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用矽膠及0%-50% EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化粗樣品。蒸發含化合物之溶離份，得到334C(黃色油狀物，0.25g，0.576mmol，產率91%)。LC-MS分析C19H28N2O6S 計算值412.1，實測值[M+H]413.5，Tr=0.87分鐘(方法BC)。
334D. 3-(3-胺基-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
向334C(0.35g，0.848mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之攪拌溶液中小心地添加Pd/C(10%)(0.045g，0.042mmol)。依序抽空隨後用氮氣吹掃燒瓶，隨後加壓至氫氣40psi持續3小時。經由CELITE®床過濾反應混合物，用甲醇(50ml)洗滌。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到粗化合物334D(0.28g，0.695mmol，產率80%)。
外消旋334D之對掌性分離得到呈單一對映異構體形式之334D對映異構體1及334D對映異構體2。對映異構體1，Tr=3.56分鐘及對映異構體2，Tr=5.87分鐘(方法BT)。
334D對映異構體1(絕對立體化學未知)：(0.14g，0.348mmol，產率41%)。LC-MS分析C19H30N2O4S計算值382.1，實測值[M+H]383.5，Tr=0.55分鐘(方法BC)。
334D對映異構體2(絕對立體化學未知)：(0.135g，0.335mmol，產率40%)。LC-MS分析C19H30N2O4S計算值382.1，實測值[M+H]383.5，Tr=0.55分鐘(方法BC)。
334E. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
向氬氣脫氣的334D對映異構體1(0.025g，0.065mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加1-溴-4-氯苯(0.015g，0.078mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(7.56mg，0.013mmol)、碳酸銫(0.064g，0.196mmol)，接著添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(3.76mg，6.54μmol)。隨後在密封容器中使反應溫度升高至110℃，持續16小時。經由CELITE®塞過濾反應混合物，用EtOAc(2×20ml)洗滌該塞。在減壓下濃縮濾液，得到粗物質334E(0.03g，0.030mmol，產 率46.5%)。粗物質不經純化即進一步採用。LC-MS分析C25H33ClN2O4S計算值492.1，實測值[M+H]493.5，Tr=1.72分鐘(方法AY)。
實例334對映異構體1. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)苯基)戊酸
在室溫下向334E(0.04g，0.081mmol)於THF(1mL)、MeOH(1mL)及水(1mL)之混合物中之溶液中添加LiOH‧H2O(7.77mg，0.325mmol)，且攪拌16小時。移除揮發物，且用1.5N HCl溶液將粗物質pH調節至約2。用DCM(2×10mL)萃取水溶液。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC來純化粗化合物，得到實例334對映異構體1(絕對立體化學未知)(灰白色固體，0.011g，0.023mmol，產率32.8%)。LC-MS分析C24H31ClN2O4S計算值478.1，實測值[M+H]479.2，Tr=1.813分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.27-7.24(m,2H),7.19-7.10(m,4H),6.77(dd,J=1.60,8.20Hz,1H),3.28-3.26(m,1H),3.14-3.07(m,4H),3.01-2.98(m,3H),2.63-2.62(m,1H),2.54-2.50(m,1H),2.22-2.17(m,4H),1.72-1.69(m,1H),1.72-1.56(m,1H),0.95(t,J=7.60Hz,3H),0.83(t,J=7.20Hz,3H)。
實例334對映異構體2. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)苯基)戊酸
實例334對映異構體2遵循對實例334對映異構體1之合成所描述的程序使用化合物334D對映異構體2及1-溴-4-氯苯來製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C24H31ClN2O4S計算值478.1，實測值[M+H]479.2，Tr=1.812分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.27-7.24(m,2H),7.19-7.10(m,4H),6.77(dd,J=1.60,8.20Hz,1H),3.28-3.26(m,1H),3.14-3.07(m,4H),3.01-2.98(m,3H),2.63-2.62(m,1H),2.54-2.50(m,1H),2.22-2.17(m,4H),1.72-1.69(m,1H),1.72- 1.56(m,1H),0.95(t,J=7.60Hz,3H),0.83(t,J=7.20Hz,3H)。
實例335及336 (對映異構體1)
實例335及336使用334D對映異構體1及相應鹵化物且遵循用於實例334對映異構體1之程序來製備(絕對立體化學未知)。
實例337及338 (對映異構體2)
實例337及338使用334D對映異構體2及相應鹵化物且遵循對實例334對映異構體2之合成所描述的程序來製備(絕對立體化學未知)。
實例339 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)-3-((4-氟苯基)胺基)苯基)-4-異丙氧基丁酸
339A. N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-乙基四氫-2H-硫代哌喃-4-胺
在室溫下向4-溴-1-氟-2-硝基苯(5g，22.73mmol)於NMP(15mL)中之溶液中添加334A(4.95g，34.1mmol)，接著添加DIPEA(7.94mL，45.5mmol)。將反應物密封且在130℃下加熱16小時。將反應混合物傾入水(50ml)中，用EtOAc(2×100mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟層析來純化粗樣品，得到339A(紅色油狀物，5.2g，14.31mmol，產率63.0%)。LC-MS分析C13H17BrN2O2S計算值344.2，實測值[M+H]347.1，Tr=1.66分鐘(方法AY)。
339B. N-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-N-乙基四氫-2H-硫代哌喃-4-胺
在室溫下在可密封燒瓶中，用氬氣吹掃339A(5g，14.48 mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(4.25g，18.83mmol)及乙酸鉀(4.26g，43.4mmol)於DMSO(50mL)中之混合物持續20分鐘，隨後添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.355g，0.434mmol)，將燒瓶密封，且將反應物在80℃下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，且傾入水(500ml)中，用EtOAc(2×250mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟層析來純化粗樣品，得到339B(紅色油狀物，4.5g，10.71mmol，產率73.9%)。LC-MS分析C18H27BN2O4S計算值378.2，實測值[M+H]311.2(母體酸)，Tr=1.22分鐘(方法AY)。
339C. 3-環丙基-3-(4-(乙基(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)丙酸甲酯
向339B(2g，5.29mmol)及(E)-3-環丙基丙烯酸甲酯(33C)(2.001g，15.86mmol)於1,4-二噁烷(40mL)中之攪拌及氬氣鼓泡溶液中添加氫氧化鈉(1.0莫耳濃度)(4.83mL，4.83mmol)，繼續用氬氣鼓泡5分鐘，隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.052g，0.106mmol)，且用氬氣再鼓泡5分鐘。在密封管中將反應混合物在50℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸(0.272mL，4.76mmol)淬滅，且將其攪拌5分鐘，隨後分配於乙酸乙酯(100ml)與水(50ml)之間。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟層析來純化粗樣品，得到339C(黃色油狀物，1.43g，3.28mmol，產率62.0%)。LC-MS分析C20H28N2O4S計算值392.1，實測值[M+H]393.3，Tr=1.56分鐘(方法AY)。
339D. 3-環丙基-3-(4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)-3-硝基苯基)丙酸甲酯
使339C(1.43g，3.64mmol)於乙腈(15mL)及水(11.54mL)中之溶 液冷卻至0℃，且用OXONE®(6.72g，10.93mmol)處理，接著用碳酸氫鈉(3.06g，36.4mmol)處理。隨後使反應物緩慢升溫至室溫，且攪拌2小時。將反應混合物傾入水(50ml)中，且用EtOAc(2×100mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟層析來純化粗樣品，得到339D(黃色油狀物，1g，2.238mmol，產率61.4%)。LC-MS分析C20H28N2O6S計算值424.1，實測值[M+H]425.2，Tr=1.22分鐘(方法AY)。
339E. 3-(3-胺基-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸甲酯
向339D(0.9g，2.120mmol)於乙酸乙酯(20mL)中之攪拌溶液中小心地添加Pd/C(10%)(0.113g，0.106mmol)。依序抽空隨後用氮氣吹掃燒瓶，隨後加壓至氫氣40psi持續3小時。經由CELITE®床過濾反應混合物，用甲醇(50ml)洗滌。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到粗化合物339E(0.7g，1.686mmol，產率80%)。
外消旋339E之對掌性分離得到呈單一對映異構體形式之339E對映異構體1及339E對映異構體2(方法BS)。對映異構體1，Tr=3.92分鐘及對映異構體2，Tr=5.53分鐘(方法BS)。
339E對映異構體1(絕對立體化學未知)：(0.35g，0.843mmol，產率40%)。LC-MS分析C20H30N2O4S計算值394.5，實測值[M+H]395.4，Tr=1.24分鐘(方法AY)。
339E對映異構體2(絕對立體化學未知)：(0.35g，0.843mmol，產率40%)，LC-MS分析C20H30N2O4S計算值394.5，實測值[M+H]395.4，Tr=1.24分鐘(方法AY)。
339F. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸甲酯
向氬氣脫氣的339E對映異構體1(0.05g，0.127mmol)於1,4-二噁 烷(2mL)中之溶液中添加1-溴-4-氯苯(0.029g，0.152mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(7.33mg，0.013mmol)、碳酸銫(0.062g，0.190mmol)，接著添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(3.64mg，6.34μmol)。隨後在密封管中使反應溫度升高至110℃，持續隔夜。將反應混合物傾入水(25ml)中，且用EtOAc(2×25mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到339F(淺黃色油狀物，0.06g，0.095mmol，產率80%)。LC-MS分析C26H33ClN2O4S計算值504.1，實測值[M+H]505.3，Tr=1.52分鐘(方法AY)。
實例339對映異構體1. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
在室溫下向339F(0.05g，0.099mmol)於THF(1mL)、MeOH(1mL)及水(1mL)之混合物中之溶液中添加LiOH‧H2O(9.48mg，0.396mmol)，且攪拌16小時。在減壓下移除揮發物，且用1.5N HCl溶液將粗物質pH調節至約2。用DCM(2×10mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC來純化粗物質，得到實例339對映異構體1(絕對立體化學未知)：(灰白色固體，0.033g，0.066mmol，產率66.5%)。LC-MS分析C25H31ClN2O4S計算值490.169，實測值[M+H]491.0，Tr=1.855分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.42(s,1H),7.27(d,J=8.80Hz,2H),7.16-7.10(m,4H),6.81-6.79(m,1H),3.29-3.21(m,2H),3.18-3.13(m,2H),3.09-2.94(m,4H),2.28-2.26(m,1H),2.23-2.21(m,1H),2.15-2.06(m,2H),1.96-1.94(m,2H),1.02-0.96(m,1H),0.85(t,J=7.20Hz,3H),0.49-0.39(m,2H),0.24-0.13(m,2H)。
實例339對映異構體2. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((1,1-二氧離子基四氫- 2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
實例339對映異構體2遵循對實例339對映異構體1之合成所描述的程序使用339E對映異構體2及1-溴-4-氯苯來製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C25H31ClN2O4S計算值490.169，實測值[M+H]491.0，Tr=1.835分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.42(s,1H),7.27(d,J=8.80Hz,2H),7.16-7.10(m,4H),6.81-6.79(m,1H),3.29-3.21(m,2H),3.18-3.13(m,2H),3.09-2.94(m,4H),2.28-2.26(m,1H),2.23-2.21(m,1H),2.15-2.06(m,2H),1.96-1.94(m,2H),1.02-0.96(m,1H),0.85(t,J=7.20Hz,3H),0.49-0.39(m,2H),0.24-0.13(m,2H)。
實例340至343 (對映異構體1)
實例340至343使用339E對映異構體1及相應鹵化物且遵循對實例339之合成所描述的程序來製備(絕對立體化學未知)。
實例344至347 (對映異構體2)
實例344至347遵循對實例339之合成所描述的程序使用339E對映異構體2及相應鹵化物來製備(絕對立體化學未知)。
實例348 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
348A. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸甲酯
在氮氣下向339E對映異構體1(0.025g，0.063mmol)於THF(1mL)中之溶液中添加4-異氰酸酯基苯甲腈(10.96mg，0.076mmol)。隨後將反應物在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除揮發物，得到粗物質348A(0.03g，0.050mmol，產率79%)。LC-MS分析C28H34N4O5S計算值538.2，實測值[M+H]539.3，Tr=1.26分鐘(方法AY)。
實例348對映異構體1. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
在室溫下向348A(0.025g，0.046mmol)於THF(1mL)、MeOH(1mL)及水(1mL)之混合物中之溶液中添加LiOH‧H2O(4.45mg，0.186mmol)，且攪拌16小時。。在減壓下移除揮發物，且用1.5N HCl溶液將粗物質pH調節至約2。用DCM(2×10mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC來純化粗物質，得到實例348對映異構體1(絕對立體化學未知)(灰白色固體，0.005g，9.53μmol，產率20.3%)。LC-MS分析C27H32N4O5S計算值524.2，實測值[M+H]525.1，Tr=1.454分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.06(s,1H),8.61(s,1H),8.16 (d,J=1.60Hz,1H),7.74-7.67(m,4H),7.19(d,J=8.00Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),3.23-3.14(m,3H),3.07-3.01(m,4H),2.64-2.57(m,2H),2.30-2.24(m,3H),1.91-1.86(m,2H),1.01-0.99(m,1H),0.83(t,J=7.20Hz,3H),0.55-0.35(m,2H),0.25-0.14(m,2H)。
348B. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸甲酯
348B遵循對348A之合成所描述的程序使用339E對映異構體2來製備。LC-MS分析C28H34N4O5S計算值538.2，實測值[M+H]539.3。Tr=1.26分鐘(方法AY)。
實例348對映異構體2. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(乙基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
實例348對映異構體2遵循對實例348對映異構體1之合成所描述的程序使用384B來製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C27H32N4O5S計算值524.2，實測值[M+H]525.1，Tr=1.454分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6 ppm)δ 10.06(s,1H),8.61(s,1H),8.16(d,J=1.60Hz,1H),7.74-7.67(m,4H),7.19(d,J=8.00Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),3.23-3.14(m,3H),3.07-3.01(m,4H),2.64-2.57(m,2H),2.30-2.24(m,3H),1.91-1.86(m,2H),1.01-0.99(m,1H),0.83(t,J=7.20Hz,3H),0.55-0.35(m,2H),0.25-0.14(m,2H)。
實例349 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
349A. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
在配備有鐵氟龍蓋之壓力管中，添加455C(5.5g，15.18mmol)及1,4-二噁烷(60ml)，接著添加氫氧化鈉(13.67ml，13.67mmol)。使氬氣穿過其中持續15分鐘，且隨後添加(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯(5.3g，40.7mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.374g，0.759mmol)。進一步使氬氣穿過其中持續5分鐘。旋緊反應物之螺旋蓋，且在50℃下加熱3小時。向反應混合物中添加0.869mL乙酸，接著添加水(100mL)，且用乙酸乙酯(3×100mL)對其進行萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且濃縮，得到粗物質，其經由急驟矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/石油醚(0%-20%)作為溶離劑來純化，得到349A(橙色油狀物，5.25g，12.75mmol，產率84%)。LC-MS分析C19H28N2O6計算值380.195，實測值[M+H]381.2，Tr=3.009分鐘(方法U)。
349B. 3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
取349A(4.2g，11.04mmol)於乙酸乙酯(40mL)中之溶液抽氣及用氮氣吹掃3次。隨後在氮氣氛圍下小心地添加Pd/C(0.47g，0.442mmol)，且在室溫下使懸浮液氫化(60psi，高壓釜)4小時。經由CELITE®墊過濾懸浮液，且用乙酸乙酯(200mL)沖洗濾餅。在減壓下 濃縮經合併之濾液，得到外消旋349B(棕色油狀物，3.5g，9.97mmol，90%)。LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.221，實測值[M+H]351.2，Tr=2.4分鐘(方法U)。
外消旋349B之對掌性SFC分離得到呈單一對映異構體形式之349B對映異構體1，Tr=2.92分鐘(方法BZ)及349B對映異構體2，Tr=3.76分鐘(方法BZ)。
349B對映異構體1(棕色油狀物，1.5g，4.24mmol，產率38.4%)。LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.221，實測值[M+H]351.2，Tr=2.414分鐘(方法U)。
349B對映異構體2(棕色油狀物，1.5g，4.24mmol，產率38.4%)。LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.221，實測值[M+H]351.2，Tr=2.304分鐘(方法U)。
349C. (S)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
在密封管中向349B對映異構體1(1.5g，4.28mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液中添加4-溴苯甲腈(0.935g，5.14mmol)、氧雜蒽膦(0.248g，0.428mmol)、Cs2CO3(4.18g，12.84mmol)。隨後用氬氣吹掃10分鐘，接著添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(0.123g，0.214mmol)。再次用氬氣再吹掃5分鐘。將反應混合物加熱至108℃，持續6小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到棕色殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/石油醚(0%-30%)作為溶離劑來純化殘餘物，得到349C對映異構體1(淡黃色半固體，1.6g，3.40mmol，產率79%)。LC-MS分析C26H33N3O4計算值451.247，實測值[M+H]452.5，Tr=1.46分鐘(方法AY)
實例349對映異構體1. (S)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
向349C(130mg，0.288mmol)於甲醇(2mL)、水(2mL)及THF(2mL)中之攪拌溶液中添加LiOH(27.6mg，1.152mmol)，且在室溫下攪拌4小時。濃縮反應混合物，且水溶液用飽和檸檬酸溶液來酸化(pH約4-5)。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水溶液。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到實例349對映異構體1(絕對立體化學藉由單晶X射線晶體分析法確認為「S」)(灰白色固體，74mg，0.169mmol，產率58.6%)。LC-MS分析C25H31N3O4計算值437.231，實測值[M+H]438.2，Tr=1.4648分鐘(方法U)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.52-7.54(m,2H),7.30(d,J=2.00Hz,1H),7.17-7.21(m,3H),6.93-6.96(m,1H),3.84-3.88(m,2H),3.53-3.57(m,2H),3.22-3.34(m,5H),3.00-3.09(m,3H),2.77-2.78(m,1H),2.57-2.59(m,1H),1.69-1.72(m,2H),1.51-1.54(m,2H),0.89(t,J=7.2Hz,3H)。
實例349對映異構2. (R)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例349對映異構體2遵循對實例349對映異構體1之合成所描述的程序利用349B對映異構體2及4-溴苯甲腈來製備(絕對立體化學由實例349對映異構體1推斷)。LC-MS分析C25H31N3O4計算值437.231，實測值[M+H]438.2，Tr=1.464分鐘(方法U)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.51-7.55(m,2H),7.30(d,J=2.00Hz,1H),7.17-7.21(m,3H),6.94-6.96(m,1H),3.84-3.88(m,2H),3.53-3.57(m,2H),3.22-3.34(m,5H),2.99-3.07(m,3H),2.75-2.76(m,1H),2.56-2.57(m,1H),1.69-1.72(m,2H),1.50-1.53(m,2H),0.89(t,J=7.2Hz,3H)。
實例350至386 (對映異構體1)
實例350至386遵循對實例349之合成所描述的程序使用349B對映異構體1及相應芳基溴化物來製備。
實例387至421 (對映異構體2)
實例387至421遵循對實例349之合成所描述的程序使用349B對映異構體2及相應芳基溴化物來製備。
實例422 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
422A. (S)-3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
在室溫下向349B對映異構體1(100mg，0.285mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加4-異氰酸酯基苯甲腈(49.4mg，0.342mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。在真空下移除溶劑。自甲醇再結晶粗物質，得到422A(灰白色固體，104mg，0.210mmol，產率73.7%)。LC-MS分析C27H34N4O5計算值494.253，實測值[M+H]495.5，Tr=1.33分鐘(方法AY)。
實例422對映異構體1. (S)-3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
向422A(100mg，0.202mmol)於MeOH(5mL)、水(5mL)及THF(5mL)中之攪拌溶液中添加LiOH(19.37mg，0.809mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。濃縮反應混合物，且水溶液用飽和檸檬酸溶液來酸化(pH約4-5)。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水溶液。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC-MS來純化殘餘物，得到實例422對映異構體1(灰白色固體， 73.7mg，0.149mmol，產率73.6%)。LC-MS分析C26H32N4O5計算值480.237，實測值[M+H]481.3，Tr=1.253分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.16(d,J=1.60Hz,1H),7.64-7.72(m,4H),7.22(d,J=8.40Hz,1H),6.97-7.00(m,1H),3.91-3.94(m,2H),3.58-3.61(m,2H),3.33-3.43(m,6H),3.05-3.10(m,3H),2.75-2.76(m,1H),2.59-2.60(m,1H),1.79-1.82(m,2H),1.51-1.54(m,2H),0.90(t,J=7.20Hz,3H)。
實例422對映異構體2. (R)-3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例422對映異構體2遵循對實例422對映異構體1之合成所描述的程序利用349B對映異構體2及4-異氰酸酯基苯甲腈來製備。LC-MS分析C26H32N4O5計算值480.237，實測值[M+H]481.3，Tr=1.57分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(d,J=1.60Hz,1H),7.64-7.72(m,4H),7.21(d,J=8.40Hz,1H),6.95-7.00(m,1H),3.91-3.93(m,2H),3.59-3.62(m,2H),3.33-3.44m,6H),3.05-3.10(m,3H),2.71-2.76(m,1H),2.53-2.59(m,1H),1.79-1.82(m,2H),1.51-1.54(m,2H),0.90(t,J=7.20Hz,3H).
實例423至433 (對映異構體1)
實例423至433遵循對實例422之合成所描述的程序由349B對映異構體1及相應異氰酸酯製備。
實例434至442 (對映異構體2)
實例434至442遵循對實例422之合成所描述的程序使用349B對映異構體2及相應異氰酸酯來製備(絕對立體化學未確定)。
實例443 (非對映異構體1及非對映異構體2) 3-(4-((1S,4S)-5-(第三丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-((4-氰基苯基)胺基)苯基)戊酸
443A. 2-(4-氟-3-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
用氬氣吹掃4-溴-1-氟-2-硝基苯(10g，45.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(16.16g，63.6mmol)及乙酸鉀(13.38g，136mmol)於二噁烷(100mL)中之攪拌溶液持續5分鐘。隨後在氬氣下向反應混合物中添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(3.71g，4.55mmol)，且將混合物加熱至108℃，持續12小時。使反應混合物冷卻至室溫，且隨後經由CELITE®墊過濾，且隨後用乙酸乙酯(100mL)洗滌。用水(50mL)洗滌有機層，且分離水層，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發，得到呈棕色殘餘物形式之粗產物。經由急驟矽膠管柱層析使用30%乙酸乙酯/石油醚來純化殘餘物，得到 443A(淡黃色固體，10.4g，38.9mmol，產率86%)。LC-MS分析C12H15BFNO4計算值267.108，實測值[M+NH4]285.2，Tr=1.07(方法AY)。
443B. 3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向443A(5g，18.72mmol)於二噁烷(80mL)及(E)-戊-2-烯酸甲酯(5.34g，46.8mmol)中之攪拌溶液中添加NaOH(16.85mL，16.85mmol)。隨後用氬氣吹掃反應混合物持續15分鐘，接著添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.462g，0.936mmol)，且隨後再次用氬氣吹掃5分鐘。將反應懸浮液在50℃下攪拌6小時，接著冷卻至室溫。隨後用AcOH(0.965mL，16.85mmol)使反應物淬滅，且將其攪拌5分鐘，隨後將其分配於乙酸乙酯(100mL)與水(80mL)之間。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水層。用鹽水(80mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑來純化殘餘物，得到外消旋體443B(棕色油狀物，4.0g，15.74mmol，產率84%)。LC-MS分析C12H13FNO4計算值255.091，實測值[M+NH4]273.0，Tr=2.751(方法U)。
外消旋443B之對掌性分離得到呈單一對映異構體形式之443B對映異構體1，Tr=8.991分鐘(方法CB)及443B對映異構體2，Tr=12.02分鐘(方法CB)。
443B對映異構體1(絕對立體化學未確定)(1.65g，6.23mmol，產率33.3%)。LC-MS分析C12H14FNO4計算值255.091，實測值[M+NH4]273.2，Tr=1.953分鐘(方法BB)。
443B對映異構體2(絕對立體化學未確定)(1.62g，5.99mmol，產率32.0%)。LC-MS分析C12H14FNO4計算值255.091，實測值[M+NH4]273.2，Tr=1.953分鐘(方法BB)。
443C. (1S,4S)-5-(4-(1-甲氧基-1-側氧基戊-3-基)-2-硝基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
將443B對映異構體1(1g，3.92mmol)、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.932g，4.70mmol)及DIPEA(2.053mL，11.75mmol)於NMP(10mL)中之攪拌溶液在120℃下加熱6小時。使混合物冷卻至室溫，且分配於MTBE(50mL)與水(50mL)之間。分離各層，且用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物。藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑來純化粗產物，得到443C非對映異構體1(絕對及相對立體化學未確認，棕色油狀物，0.85g，1.961mmol，產率50.0%)。LC-MS分析C22H31N3O6計算值433.221，實測值[M+H]434.5，Tr=1.54分鐘(方法AY)。
443D. (1S,4S)-5-(2-胺基-4-(1-甲氧基-1-側氧基戊-3-基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
向443C非對映異構體1(0.8g，1.845mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液中添加水(0.5mL)，接著添加氯化銨(494mg，9.23mmol)。將混合物攪拌5分鐘，且隨後在0℃下用鋅粉(121mg，1.845mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌4小時。隨後在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。用乙酸乙酯(30mL)稀釋粗物質，用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到粗殘餘物。藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑來純化殘餘物，得到443D非對映異構體1(絕對及相對立體化學未確定，棕色油狀物，600mg，1.487mmol，產率81%)。LC-MS分析C22H33N3O4計算值403.515，實測值[M+H]406.4，Tr=3.019分鐘(方法U)。
443E. (1S,4S)-5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(1-甲氧基-1-側氧基戊-3-基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
用氬氣吹掃443D非對映異構體1(160mg，0.397mmol)、4-溴苯甲腈(144mg，0.793mmol)、氧雜蒽膦(92mg，0.159mmol)、Cs2CO3(646mg，1.983mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之混合物持續5分鐘。隨後添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(22.80mg，0.040mmol)，且使氬氣再鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且在微波中在120℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑來純化殘餘物，得到443E非對映異構體1(絕對及相對立體化學未確定，棕色固體，120mg，0.238mmol，產率60.0%)。LC-MS分析C29H36N4O4計算值504.274，實測值[M+H]505.3，Tr=1.40(方法AA)。
實例443非對映異構體1. 3-(4-((1S,4S)-5-(第三丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-((4-氰基苯基)胺基)苯基)戊酸
向443E非對映異構體1(50mg，0.099mmol)於MeOH(2mL)、THF(2mL)及水(2mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH(9.49mg，0.396mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。隨後濃縮反應混合物，且水溶液用飽和檸檬酸溶液來酸化(pH約4-5)。用水(5mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例443非對映異構體1(絕對及相對立體化學未確認，灰白色固體，14.2mg，0.029，產率29.2%)。LC-MS分析C28H34N4O4計算值490.258，實測值[M+H]491.1，Tr=1.794(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42-7.44 (m,2H),6.99-7.02(m,2H),6.86-6.88(m,1H),6.66-6.68(m,2H),4.32-4.34(m,2H),3.28-3.52(m,3H),2.88-3.02(m,2H),2.48-2.63(m,2H),1.80-1.83(m,2H),1.57-1.60(m,2H),1.41(s,9H),0.89(t,J=7.2Hz,3H)。
實例443非對映異構體2. 3-(4-((1S,4S)-5-(第三丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-((4-氰基苯基)胺基)苯基)戊酸
實例443非對映異構體2遵循對實例443非對映異構體1之合成所描述的程序利用443D對映異構體2及4-溴苯甲腈來製備(絕對及相對立體化學未確認)。LC-MS分析C28H34N4O4計算值490.258，實測值[M+H]491.4，Tr=1.594(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42-7.44(m,2H),6.99-7.02(m,2H),6.86-6.88(m,1H),6.66-6.68(m,2H),4.33-4.34(m,2H),3.29-3.53(m,3H),2.87-2.98(m,2H),2.51-2.61(m,2H),1.70-1.84(m,3H),1.54-1.68(m,1H),1.40-1.42(m,9H),0.83(t,J=7.20Hz,3H)。
實例444及445 (非對映異構體1)
實例444及445遵循對實例443之合成所描述的程序使用443D非對映異構體1及相應芳基溴化物來製備(絕對及相對立體化學未確認)。
實例446至448 (非對映異構體2)
實例446至448遵循對實例443之合成所描述的程序使用443D非對映異構體2及相應芳基溴化物來製備(絕對及相對立體化學未確認)。
實例449 (非對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((1S,4S)-5-(甲氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)戊酸
449A. 3-(4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-((4-氰基苯基)胺基)苯基)戊酸甲酯
在0℃下冷卻443E非對映異構體2(150mg，0.297mmol)於DCM (5mL)中之攪拌溶液。向其中逐滴添加TFA(0.115mL，1.486mmol)，且在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到棕色半固體。將固體化合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)與乙酸乙酯(20mL)之間。分離出有機層，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到449A非對映異構體2(棕色固體，90mg，0.222mmol，74.9%)。LC-MS分析C24H28N4O2計算值404.221，實測值[M+H]405.3，Tr=1.00(方法AA)。
449B. (1S,4S)-5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(1-甲氧基-1-側氧基戊-3-基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯
向449A非對映異構體2(40mg，0.099mmol)、氯甲酸甲酯(14.02mg，0.148mmol)、DIPEA(0.052mL，0.297mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加DMAP(1.208mg，9.89μmol)。將所得混合物在室溫下在氮氣下攪拌6小時。在揮發物蒸發之後，用DCM(10mL)稀釋殘餘物，且用飽和NaHCO3(10mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下蒸發，得到粗物質。經由矽膠急驟層析使用乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑來純化粗殘餘物，得到449B非對映異構體2(絕對及相對立體化學未確認，棕色固體，38mg，0.082mmol，產率83%)。LC-MS分析C26H30N4O4計算值462.227，實測值[M+H]463.2，Tr=3.038(方法AD)。
449非對映異構體2. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((1S,4S)-5-(甲氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)戊酸
實例449非對映異構體2藉由遵循對實例443之合成所描述的程序使用449B來製備(絕對及相對立體化學未確認)。LC-MS分析C25H28N4O4計算值448.211，實測值[M+H]449.1，Tr=1.517(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42-7.45(m,2H),6.99-7.02(m, 2H),6.86-6.88(m,1H),6.67-6.69(m,2H),4.35-4.40(m,2H),3.56-3.65(m,4H),3.32-3.41(m,2H),2.87-3.02(m,2H),2.51-2.61(m,2H),1.83-1.85(m,2H),1.60-1.71(m,2H),0.83(t,J=7.20Hz,3H)。
實例450 (非對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((1S,4S)-5-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)戊酸
450A. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((1S,4S)-5-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)戊酸甲酯
在0℃下冷卻449A非對映異構體2(40mg，0.099mmol)於ACN(5mL)中之攪拌溶液，且添加DIPEA(0.052mL，0.297mmol)，接著添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(31.8mg，0.148mmol)。將反應懸浮液在室溫下攪拌4小時。在揮發物蒸發之後，用乙酸乙酯(20mL)稀釋殘餘物，且用鹽水(10ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發，得到粗殘餘物。經由矽膠急驟層析來純化粗殘餘物，得到450A非對映異構體2(絕對及相對立體化學未確認，棕色固體，37mg，0.079mmol，產率80%)。LC-MS分析C26H30F2N4O2計算值468.234，實測值[M+H]469.4，Tr=3.77(方法U)。
實例450非對映異構體2. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((1S,4S)-5-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)戊酸
實例450非對映異構體2遵循對實例449之合成所描述的程序使用 450A非對映異構體2來製備(絕對及相對立體化學未確認)。LC-MS分析C25H28F2N4O2計算值454.218，實測值[M+H]455.0，Tr=1.632(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.46-7.49(m,2H),7.05-7.07(m,2H),6.92-6.95(m,1H),6.73-6.75(m,2H),6.13-6.42(m,1H),4.50(s,1H),4.36(s,1H),3.67-3.81(m,2H),3.32-3.51(m,4H),2.89-2.92(m,1H),2.47-2.66(m,2H),2.06-2.21(m,2H),1.69-1.74(m,1H),1.58-1.63(m,1H),0.82(t,J=7.2Hz,3H)。
實例451 (非對映異構體1及非對映異構體2) 3-(4-((1S,4S)-5-(第三丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-((4-氰基苯基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
451A. 3-(4-氟-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
451A遵循對443B之合成所描述的程序使用443A及(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯來製備。LC-MS分析C12H14FNO5計算值271.086，實測值[M+H]272.0，Tr=2.339(方法U)。
451B. (1S,4S)-5-(4-(1,4-二甲氧基-4-側氧基丁-2-基)-2-硝基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
451B遵循對443C之合成所描述的程序使用451A來製備。LC-MS分析C22H31N3O7計算值449.216，實測值[M+H]450.5，Tr=1.34(方法AY)。
451C. (1S,4S)-5-(2-胺基-4-(1,4-二甲氧基-4-側氧基丁-2-基)苯基)-2,5- 二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
451C遵循對443D之合成所描述的程序使用451B來製備。LC-MS分析C22H33N3O5計算值419.242，實測值[M+H]420.4，Tr=2.514(方法U)。
451C非對映異構體混合物之分離得到呈單一非對映異構體形式之451C非對映異構體1，Tr=4.0分鐘(方法CC)及451C非對映異構體2，Tr=5.0分鐘(方法CC)。
451C非對映異構體1(絕對及相對立體化學未確定，棕色固體，0.25g，0.596mmol，產率32.7%)。LC-MS分析C22H33N3O5計算值419.242，實測值[M+H]420.5，Tr=1.27(方法AY)。
451C非對映異構體2(絕對及相對立體化學未確定，棕色固體，0.26g，0.620mmol，產率34.0%)。LC-MS分析C22H33N3O5計算值419.242，實測值[M+H]420.5，Tr=1.27(方法AY)。
451D. (1S,4S)-5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(1,4-二甲氧基-4-側氧基丁-2-基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
451D非對映異構體1遵循對443E非對映異構體1之合成所描述的程序使用451C非對映異構體1及4-溴苯甲腈來製備。LC-MS分析C29H36N4O5計算值520.269，實測值[M+H]521.4，Tr=1.44(方法AY)。
實例451非對映異構體1. 3-(4-((1S,4S)-5-(第三丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-((4-氰基苯基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例451非對映異構體1遵循對實例443非對映異構體1之合成所描述的程序使用451D非對映異構體1來製備(絕對及相對立體化學未確認)。LC-MS分析C28H34N4O5計算值506.253，實測值[M+H]507.4，Tr=1.392(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40-7.44(m,2H),7.03-7.05(m,2H),6.84-6.86(m,1H),6.65-6.66(m,2H),4.318(s,2H), 3.42-3.52(m,4H),3,27-3.36(m,5H),2.93-3.00(m,1H),2.73-2.78(m,1H),2.48-2.54(m,1H),1.78-1.83(m,2H),1.39(s,9H)。
實例451非對映異構體2. 3-(4-((1S,4S)-5-(第三丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-((4-氰基苯基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例451非對映異構體2藉由遵循對實例443非對映異構體1之合成所描述的程序使用451C非對映異構體2及4-溴苯甲腈來製備(絕對及相對立體化學未確認)。LC-MS分析C28H34N4O5計算值506.253，實測值[M+H]507.4，Tr=1.379(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40-7.42(m,2H),7.03-7.05(m,2H),6.84-6.86(m,1H),6.64-6.66(m,2H),4.32(s,2H),3.47-3.51(m,4H),3.27-3.37(m,5H),2.91-2.96(m,1H),2.71-2.76(m,1H),2.45-2.53(m,1H),1.78-1.81(m,2H),1.39(s,9H)。
實例452 (外消旋體) 3-(4-((2-羥基-2-甲基丙基)(異丁基)胺基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)戊酸
452A. 1-(異丁基胺基)-2-甲基丙-2-醇
向1-胺基-2-甲基丙-2-醇(10g，112mmol)於THF(50mL)及MeOH(50mL)中之溶液中添加異丁醛(8.90g，123mmol)，接著添加4Å分子篩(3g)。將反應物在室溫下攪拌6小時。使反應混合物冷卻至0℃，且分批添加NaBH4(12.73g，337mmol)，接著在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑，且用10% NaHCO3溶液(50ml)使所得殘餘物淬滅，且用 EtOAc(2×50mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到452A(無色油狀物，11g，76mmol，產率67.5%)。LC-MS分析C8H19NO計算值145.147，實測值[M+H]146.4，Tr=0.44(方法AY)。
452B. 1-((4-溴-2-硝基苯基)(異丁基)胺基)-2-甲基丙-2-醇
向含有4-溴-1-氟-2-硝基苯(5g，22.73mmol)之可密封反應燒瓶中添加452A(3.96g，27.3mmol)、DIPEA(11.91mL，68.2mmol)，接著添加NMP(20mL)。將燒瓶密封，且將反應物在120℃下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，且分配於MTBE(50mL)與水(50mL)之間。分離各層，且用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠急驟管柱層析使用乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑來純化殘餘物，得到452B(橙色油狀物，5.6g，16.22mmol，產率71.4%)。LC-MS分析C14H21BrN2O3計算值344.074，實測值[M+H]345.0，Tr=3.261(方法U)。
452C. (E)-3-(4-((2-羥基-2-甲基丙基)(異丁基)胺基)-3-硝基苯基)戊-2-烯酸甲酯
向配備有鐵氟龍蓋之壓力管中裝入452B(2g，5.79mmol)、(E)-戊-2-烯酸甲酯(1.984g，17.38mmol)、溴化四丁基銨(0.934g，2.90mmol)及二噁烷(20mL)。使氬氣鼓泡通過此混合物持續10分鐘，且隨後在室溫下添加二氯-雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)(0.455g，0.579mmol)。使氬氣再鼓泡通過混合物持續5分鐘。旋緊管之螺旋蓋，且在110℃下加熱14小時。使反應混合物冷卻至室溫，經由CELITE®墊過濾。用乙酸乙酯(50mL)洗滌CELITE®墊。用水(50mL)洗滌有機層，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物。經由矽膠急驟管柱層析使用乙酸乙酯/石油醚來純化殘餘物，得到452C(橙色 油狀物，0.6g，1.585mmol，產率27.4%)。LC-MS分析C20H30N2O5計算值378.215，實測值[M+H]379.6，Tr=1.19(方法AA)。
452D. 3-(3-胺基-4-((2-羥基-2-乙基丙基)(異丁基)胺基)苯基)戊酸甲酯
將452C(1g，2.64mmol)於甲醇(10mL)中之溶液裝入可密封氫氣燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液3次。在氮氣氛圍下向其中小心地添加10%鈀/碳(0.562g，0.528mmol)。在室溫下將反應混合物在氫氣氛圍下攪拌12小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用MeOH(3×20mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到452D(棕色油狀物，0.6g，7.712mmol，產率64.8%)。LC-MS分析C20H34N2O3計算值350.257，實測值[M+H]351.8，Tr=1.15分鐘(方法AY)。
452E. 3-(4-((2-羥基-2-甲基丙基)(異丁基)胺基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
向配備有鐵氟龍蓋之微波管中裝入452D(100mg，0.285mmol)、6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑(65.1mg，0.285mmol)、氧雜蒽膦(41.3mg，0.071mmol)、Cs2CO3(93mg，0.285mmol)及二噁烷(5mL)。在室溫下攪拌所得混合物，同時使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。隨後添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(16.41mg，0.029mmol)，且使氬氣再鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且在微波中在110℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑來純化殘餘物，得到452E(棕色固體，80mg，0.161mmol，產率56.3%)。LC-MS分析C28H39N3O3S計算值497.271， 實測值[M+H]498.2，Tr=1.05(方法AA)。
實例452. 3-(4-((2-羥基-2-甲基丙基)(異丁基)胺基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)戊酸
向452E(80mg，0.161mmol)於MeOH(2mL)]THF(2mL)及水(2mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH(15.40mg，0.643mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。濃縮反應混合物，且水溶液用飽和檸檬酸溶液來酸化(pH約4-5)。用水(5mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型LCMS來純化殘餘物，得到外消旋實例452(灰白色固體，14.2mg，0.029mmol，產率18.26%)。LC-MS分析C27H37N3O3S計算值483.256，實測值[M+H]484.3，Tr=2.168(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.25(s,1H),7.72-7.74(m,1H),7.57-7.58(m,1H),7.10-7.21(m,4H),6.68-6.71(m,1H),4.78(s,1H),3.16-3.17(m,2H),2.79-2.83(m,3H),2.71(s,3H),2.39-2.45(m,2H),1.59-1.61(m,1H),1.40-1.47(m,2H),1.07-1.07(m,6H),0.70-0.76(m,9H).
實例453 (外消旋體)
實例453遵循對實例452之合成所描述的程序使用452D及1-溴-4-氯苯來製備。
實例455 (對映異構體1) (S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
455A. N-乙基四氫-2H-哌喃-4-胺
向含有10g粉末狀且活化之4Å分子篩的MeOH(100mL)及THF(50mL)攪拌溶液中依序添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(9.22mL，100mmol)、含2M乙胺之THF(49.9mL，100mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌6小時。隨後使反應混合物冷卻至0℃，且分批添加NaBH4(11.34g，300mmol)，接著在室溫下攪拌6小時。隨後用冰冷水(250mL)使反應混合物淬滅，且在減壓下濃縮以移除揮發物。隨後用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水溶液。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空壓力下濃縮，得到455A(無色液體，8g，61.9mmol，產率62.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.79-3.84(m,2H),3.25-3.30(m,2H),2.51-2.60(m,3H),1.71-1.77(m,3H),1.19-1.25(m,2H),0.98-1.11(m,3H)。
455B. N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-乙基四氫-2H-哌喃-4-胺
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(12g，54.5mmol)於確保密封之瓶中的攪拌溶液中添加455A(8.46g，65.5mmol)，接著添加NMP(25mL)。將反應混合物密封且在120℃下加熱16小時。隨後使反應混合物冷卻至 室溫，用水(200mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合併經合併之有機層，且用鹽水溶液(1×75mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。經由矽膠急驟層析來純化粗物質，得到455B(淺橙色固體，10g，30.4mmol，產率55.7%)。LCMS分析C13H17BrN2O3計算值329.2，實測值[M+2H]331.2，Tr=2.9分鐘(方法N)。
455C. N-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-N-乙基四氫-2H-哌喃-4-胺
在室溫下在可密封燒瓶中，用氬氣吹掃455B(9g，27.3mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(8.03g，35.5mmol)及乙酸鉀(8.05g，82mmol)於DMSO(90mL)中之混合物持續20分鐘。添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.670g，0.820mmol)，且將燒瓶密封，且將反應物在80℃下加熱6小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫且傾入水(250mL)中，用EtOAc(2×150mL)萃取。用鹽水(1×150mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析來純化粗物質，得到455C(淺橙色液體，9g，24.85mmol，產率91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88(s,1H),7.78-7.81(m,1H),7.41(d,J=8.00Hz,1H),3.83-3.86(m,2H),3.76(s,4H),3.19-3.27(m,3H),3.11-3.17(m,2H),1.58-1.63(m,4H),0.96(s,6H),0.88-0.85(m,3H)。
455D. (S)-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(對映異構體1)
用氬氣吹掃1,4-二噁烷(50mL)持續10分鐘，隨後添加氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(0.064g，0.166mmol)及R-BINAP(0.151g，0.243mmol)，接著用氬氣吹掃5分鐘。向以上反應混合物中添加455C(4g，11.04mmol)，E-戊-2-烯酸甲酯(4.11mL，33.1mmol)、氫氧化鈉 (9.94mL，9.94mmol)，且用氬氣再吹掃混合物持續5分鐘。在攪拌下將反應混合物在50℃下加熱3小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸(0.569mL，9.94mmol)淬滅，接著分配於乙酸乙酯(125mL)與水(125mL)之間。用乙酸乙酯(100mL)萃取水層，且用鹽水(75mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。經由矽膠急驟層析純化得到455D(淺橙色固體，2.35g，6.33mmol，57.3%)。LC-MS分析C19H28N2O5計算值364.4，實測值[M+H]365.2，Tr=3.2分鐘(方法N)。
455E. (S)-3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
將455D(10.2g，28.0mmol)於乙酸乙酯(150mL)中之溶液裝入可密封氫氣燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃燒瓶。隨後在氮氣氛圍下添加10%鈀/碳(1.02g，0.958mmol)。在室溫下將反應混合物在40psi氫氣氛圍下攪拌4小時。隨後經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用MeOH(3×15mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液。經由製備型SFC(方法AF)來解析對映異構體混合物(90：10)，得到455E對映異構體1(RT=3.39)作為主要產物。收集溶離份，且在減壓下濃縮，得到455E(淺紅色液體，6.75g，20.2mmol，72%)。LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.4，實測值[M+H]335.4，Tr=2.9分鐘(方法N)。
455F. (S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
向455E(60mg，0.179mmol)於1,4-二噁烷(4mL)中之攪拌溶液中添加5-溴-2-乙氧基嘧啶(364mg，1.794mmol)及碳酸銫(731mg，2.242mmol)，且用氬氣吹掃混合物持續10分鐘。向以上反應混合物中添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(87mg，0.149mmol)、雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(43.0mg，0.075mmol)，接著用氬氣 再吹掃10分鐘。隨後使反應溫度升高至110℃，且將混合物攪拌3小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫，濃縮至乾燥，且用乙酸乙酯(15mL)稀釋。用水(1×10mL)、鹽水(1×10mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，得到粗殘餘物。藉由急驟二氧化矽管柱層析使用0%-40% EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化粗物質，得到455F(淺黃色液體，40mg，0.081mmol，產率45.4%)。LC-MS分析C25H36N4O4計算值456.5，實測值[M+H]457.3，Tr=3.9分鐘(方法N)。
實例455對映異構體1. (S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
向455F(40mg，0.088mmol)於THF(1mL)、MeOH(1mL)及H2O(0.5mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH(16.78mg，0.701mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。隨後濃縮反應混合物，且用水(15mL)稀釋所得殘餘物，用飽和檸檬酸溶液酸化，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。經由製備型LC/MS來純化粗物質，得到實例455對映異構體1(淺黃色固體，25mg，0.056mmol，63.8%)。絕對立體化學基於在使用(R)-BINAP製備455D之共軛加成中所產生的預期對映異構體來指定。LC-MS分析C24H34N4O4計算值442.5，實測值[M+H]443.6，Tr=2.11分鐘(方法N)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43(s,2H),7.17(d,J=8.00Hz,1H),6.84(d,J=1.20Hz,1H),6.74(d,J=8.00Hz,1H),4.38-4.43(m,2H),3.90(dd,J=10.80,3.00Hz,2H),3.36-3.38(m,2H),3.04-3.09(m,3H),2.86(s,1H),2.57-2.62(m,1H),2.47-2.51(m,1H),1.77-1.80(m,2H),1.67-1.69(m,1H),1.54-1.55(m,3H),1.39-1.43(m,3H),0.91(t,J=7.20Hz,3H),0.80(t,J=7.20Hz,3H)。
實例456至486 (對映異構體1)
實例456至486遵循對實例455對映異構體1之合成所描述的程序使用455E及相應芳基鹵化物來製備。絕對立體化學基於在使用(R)-BINAP製備455D之共軛加成中所產生的預期對映異構體來指定。
實例487 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
487A. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(外消旋體)
用氬氣吹掃1,4-二噁烷(10mL)持續10分鐘，隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.116g，0.235mmol)，且繼續用氬氣吹掃5分鐘。添加455C(1.7g，4.69mmol)、E-戊-2-烯酸甲酯(1.53mL，14.08mmol)及氫氧化鈉(4.28mL，4.28mmol)，且用氬氣再吹掃混合物持續5分鐘。隨後將反應混合物在50℃下加熱且攪拌3小時，接著冷卻至室溫。隨後用乙酸(0.242mL，4.22mmol)使反應物淬滅，隨後將其分配於乙酸乙酯(50mL)與水(50mL)之間。用乙酸乙酯(100mL)萃取水層，且用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟層析純化得到487A(淺橙色液體，1g，2.74mmol，58.5%)。LC-MS分析C19H28N2O5計算值364.4，實測值[M+H]365.2，Tr=3.05分鐘(方法N)。
487B. 3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
化合物487B遵循對455E之合成所描述的程序使用化合物487A來製備。LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.4，實測值[M+H]335.2，Tr=2.90分鐘(方法N)。
487C. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
在氮氣下向487B(60mg，0.179mmol)於THF(1.5mL)中之攪拌溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(28.7mg，0.215mmol)。將反應物在室溫下攪拌3小時，接著在減壓下濃縮，得到487C(淺黃色液體，63.8mg，0.136mmol，76%)。LC-MS分析C27H37N3O4計算值467.6，實測值[M+H]468.2，Tr=3.4分鐘(方法U)。
實例487對映異構體1及對映異構體2. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例487遵循對實例455之合成所描述的水解程序使用化合物487C(外消旋體)來製備。LC-MS分析C26H35N3O4計算值453.2，實測值[M+H]454.3，Tr=2.06分鐘(方法N)。
外消旋體實例487之對掌性分離得到487對映異構體1及487對映異構體2(方法BM)。對映異構體1，Tr=2.41分鐘，對映異構體2，Tr=3.66分鐘(方法BM)。
實例487對映異構體1(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C26H35N3O4計算值453.2，實測值[M+H]454.3，Tr=1.54分鐘(方法N)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49(s,1H),8.08(d,J=2.00Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.78(dd,J=8.0,2.00Hz,1H),3.81(d,J=2.80Hz,2H),3.28-3.43(m,3H),3.20-3.26(m,3H),2.97(d,J=7.20Hz,3H),2.67-2.71(m,1H),2.39-2.41(m,1H),2.24(s,3H),1.64-1.71(m,2H),1.36-1.40(m,2H),0.78(t,J=7.2Hz,3H),0.69-0.71(t,J=7.2Hz,3H)。
實例487對映異構體2(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C26H35N3O4計算值453.2，實測值[M+H]454.3，Tr=1.54分鐘(方法N)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49(s,1H),8.08(d,J=2.00Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.78(dd,J=8.0,2.00Hz,1H),3.81(d,J=2.80Hz,2H), 3.28-3.43(m,3H),3.20-3.26(m,3H),2.97(d,J=7.20Hz,3H),2.67-2.71(m,1H),2.39-2.41(m,1H),2.24(s,3H),1.64-1.71(m,2H),1.36-1.40(m,2H),0.78(t,J=7.2Hz,3H),0.69-0.71(t,J=7.2Hz,3H)。
實例488 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸
488A. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)苯基)戊酸甲酯
向487B(120mg，0.359mmol)於THF(6mL)中之攪拌溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(72.3mg，0.359mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。隨後濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯(2×50mL)與水(50mL)之間。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到488A。LC-MS分析C26H33N3O7計算值499.5，實測值[M+H]500.6，Tr=1.08分鐘(方法AA)。
488B. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸甲酯
向488A(140mg，0.280mmol)於THF(6mL)中之溶液中添加吡啶(0.057mL，0.701mmol)及催化量之DMAP(3.42mg，0.028mmol)。向以上反應混合物中添加2-甲基嘧啶-5-胺(36.7mg，0.336mmol)，且在60℃下攪拌4小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯(2×50mL)與水(50mL)之間。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過 濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟二氧化矽管柱層析使用0%-40% EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化殘餘物，得到488B(淺黃色液體，100mg，0.213mmol，產率76%)。LC-MS分析C25H35N5O4計算值469.5，實測值[M+H]470.2，Tr=2.59分鐘(方法N)。
實例488對映異構體1及對映異構體2. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸
實例488遵循對實例455之合成所描述的水解程序使用化合物488B(外消旋體)來製備。LC-MS分析C24H33N5O4計算值455.5，實測值[M+H]456.3，Tr=1.16分鐘(方法O)。
實例488外消旋體之對掌性分離得到實例488對映異構體1及實例488對映異構體2(方法CN)。對映異構體1，Tr=7.4分鐘，對映異構體2，Tr=9.1分鐘(方法CN)。
實例488對映異構體1(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C24H33N5O4計算值455.5，實測值[M+H]456.3，Tr=1.18分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.86(s,1H),8.82(s,2H),8.17(s,1H),8.09(d,J=2.00Hz,1H),7.18(d,J=8.00Hz,1H),6.84(dd,J=8.00,2.00Hz,1H),3.83(t,J=2.80Hz,2H),3.22-3.28(m,3H),2.99-3.01(m,3H),2.96-2.97(m,1H),2.56(s,3H),2.42-2.44(m,1H),1.70-1.73(m,2H),1.41-1.42(m,2H),0.95(d,J=6.40Hz,2H),0.80(t,J=7.20Hz,3H),0.72(t,J=7.20Hz,3H)。
實例488對映異構體2(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C24H33N5O4計算值455.5，實測值[M+H]456.3，Tr=1.18分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.86(s,1H),8.82(s,2H),8.17(s,1H),8.09(d,J=2.00Hz,1H),7.18(d,J=8.00Hz,1H),6.84(dd,J=8.00,2.00Hz,1H),3.83(t,J=2.80Hz,2H),3.22-3.28(m,3H),2.99-3.01(m,3H),2.96-2.97(m,1H),2.56(s,3H),2.42-2.44(m,1H),1.70- 1.73(m,2H),1.41-1.42(m,2H),0.95(d,J=6.40Hz,2H),0.80(t,J=7.20Hz,3H),0.72(t,J=7.20Hz,3H)。
實例489至497 (對映異構體1)
實例489至495遵循對實例487之合成所描述的程序使用455E代替487B及相應異氰酸酯來製備。
實例496及497藉由遵循對實例488之合成所描述的程序使用455E代替487B及相應胺(如在步驟488B中)來製備。
實例498 (對映異構體2) (R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
498A. (R)-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
化合物498A遵循對455D之合成所描述的程序利用S-BINAP及455C來製備。LC-MS分析C19H28N2O5計算值364.4，實測值[M+H]365.2，Tr=3.16分鐘(方法N)。
498B. (R)-3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
化合物498B遵循對455E之合成所描述的程序使用化合物498A來製備。SFC對掌性純度展示94.7% ee(Tr=4.86分鐘)(方法AF)。LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.4，實測值[M+H]335.2，Tr=2.90分鐘(方法N)。
498C. (R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
化合物498C遵循對455F之合成所描述的程序使用化合物498B及5-溴-2-乙氧基-嘧啶來製備。LC-MS分析C25H36N4O4計算值456.5，實 測值[M+H]457.3，Tr=3.9分鐘(方法N)。
實例498. (R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
實例498遵循對實例455對映異構體1之合成所描述的程序使用化合物498C來製備。實例498之絕對立體化學基於在使用(S)-BINAP製備498A之共軛加成中所產生的預期對映異構體來指定。LC-MS分析C24H34N4O4計算值442.5，實測值[M+H]443.6，Tr=2.13分鐘(方法N)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43(s,2H),7.17(d,J=8.00Hz,1H),6.84(d,J=1.20Hz,1H),6.74(d,J=8.00Hz,1H),4.38-4.43(m,2H),3.90(dd,J=10.80,3.00Hz,2H),3.36-3.38(m,2H),3.04-3.09(m,3H),2.86(s,1H),2.57-2.62(m,1H),2.47-2.51(m,1H),1.77-1.80(m,2H),1.67-1.69(m,1H),1.54-1.55(m,3H),1.39-1.43(m,3H),0.91(t,J=7.20Hz,3H),0.80(t,J=7.20Hz,3H)。
實例499至525 (對映異構體2)
實例499至525遵循對實例498對映異構體2之合成所描述的程序使用498B及相應芳基鹵化物(如在步驟498C中)來製備。
實例526至534 (對映異構體2)
實例526至532遵循對實例487之合成所描述的程序使用498B(代替487B)及相應異氰酸酯來製備。
實例533及534遵循對實例488之合成所描述的程序使用498B(代替487B)及相應胺(如在步驟488B中)來製備。
實例535 (對映異構體1) (S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
535A. N-丙基四氫-2H-哌喃-4-胺
向含有10g粉末狀且活化之4Å分子篩的MeOH(100mL)及THF(100mL)溶液中依序添加丙-1-胺(9.07mL，110mmol)及二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(9.22mL，100mmol)。隨後將反應混合物在室溫下攪拌6小時。隨後使反應混合物冷卻至0℃，隨後分批添加NaBH4(11.34g，300mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌6小時。隨後用冰冷水(250mL)使反應混合物淬滅，且在減壓下濃縮。隨後用乙酸乙酯(2×250mL)萃取水溶液。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下 濃縮，得到535A(淺黃色液體，10g，69.8mmol，產率69.9%)。LC-MS分析C8H17NO計算值143.2，實測值[M+H]144.4，Tr=0.46分鐘(方法N)。
535B. N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-丙基四氫-2H-哌喃-4-胺
535B遵循對455B之合成所描述的程序利用535A及5-溴-2-氟-1-硝基苯來製備。LC-MS分析C14H19BrN2O3計算值343.2，實測值[M-H]344.4，Tr=3.34分鐘(方法N)。
535C. N-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-N-丙基四氫-2H-哌喃-4-胺
化合物535C遵循對455C之合成所描述的程序利用化合物535B來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88(d,J=2.00Hz,1H),7.76(dd,J=10.80,1.80Hz,1H),7.38(d,J=11.20Hz,1H),3.99-4.04(m,2H),3.47(s,4H),3.13-3.26(m,3H),3.05-3.09(m,2H),1.56-1.68(m,4H),1.22-1.30(m,2H),0.95(s,6H),0.75-0.80(m,3H)。
535D. (S)-3-(3-硝基-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
535D遵循對455D之合成所描述的程序利用化合物535C及R-BINAP來製備。LC-MS分析C20H30N2O5計算值378.4，實測值[M+H]379.6，Tr=3.92分鐘(方法N)。
535E. (S)-3-(3-胺基-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
535E遵循對455E對映異構體1之合成所描述的程序利用化合物535D來製備。SFC對掌性純度展示535E對映異構體1之100% ee(Tr=2.55分鐘)(方法AF)。LC-MS分析C20H32N2O3計算值348.4，實測值[M+H]349.6，Tr=3.92分鐘(方法N)。
535F. (S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
535F遵循對455F之合成所描述的程序利用化合物535E及5-溴-2-乙氧基-嘧啶來製備。LC-MS分析C26H38N4O4計算值470.6，實測值 [M+H]471.2，Tr=3.72分鐘(方法N)。
實例535對映異構體1. (S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
實例535遵循對實例455之合成所描述的程序利用化合物535F來製備。LC-MS分析C25H36N4O4計算值456.5，實測值[M+H]457.3，Tr=1.79分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.41(s,2H),7.24(s,1H),7.12(d,J=8.00Hz,1H),6.81(s,1H),6.67(d,J=7.60Hz,1H),4.29(dd,J=14.00,7.00Hz,2H),3.81(d,J=8.00Hz,2H),3.16-3.20(m,2H),2.87-2.91(m,3H),2.76-2.77(m,1H),2.41-2.43(m,1H),1.67(d,J=12.40Hz,2H),1.58-1.61(m,1H),1.45-1.47(m,3H),1.32(t,J=7.20Hz,3H),1.21-1.23(m,2H),0.77(t,J=7.20Hz,3H),0.70(t,J=7.60Hz,3H)(註釋：一個CH多重峰埋在溶劑峰下)。
實例536至543 (對映異構體1)
實例536至543遵循對實例535之合成所描述的程序使用535E及相應芳基鹵化物(如在步驟535F中)來製備。
實例544 (對映異構體1) (S)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
544A. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
544A遵循對487C之合成所描述的程序使用化合物535E對映異構體1及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C27H35ClFN3O4計算值520.03，實測值[M+2H]522.4，Tr=1.7分鐘(方法AY)。
實例544對映異構體1. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
實例544對映異構體1遵循對實例455對映異構體1之合成所描述的程序利用化合物544A來製備。LC-MS分析C26H33ClFN3O4計算值505，實測值[M+H]506.2，Tr=1.88分鐘。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.99-8.03(m,2H),7.15-7.25(m,3H),6.89(dd,J=8.40,1.80Hz,1H),3.91(dd,J=11.20,3.00Hz,2H),3.30-3.38(m,2H),2.92-2.95(m,4H),2.56-2.62(m,2H),1.49-1.78(m,6H),1.25-1.29(m,2H),0.81(t,J=7.60Hz,6H)。
實例545 (對映異構體1)
實例545遵循對實例487之合成所描述的程序使用535E對映異構體1及相應異氰酸酯。
實例546 (對映異構體2) (R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基) 苯基)戊酸
546A. 3-(3-硝基-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
546A遵循對455D之合成所描述的程序利用535C及S-BINAP來製備。LC-MS分析C20H30N2O5計算值378.4，實測值[M+H]379.2，Tr=3.37分鐘(方法N)。
546B. 3-(3-胺基-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
546B遵循對455E對映異構體1之合成所描述的程序利用化合物546A來製備。546B對映異構體2之SFC對掌性純度展示93.5% ee(Tr=3.59分鐘(方法AF)。LC-MS分析C20H32N2O3計算值348.4，實測值[M+H]349.2，Tr=3.92分鐘(方法N)。
546C. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
546C遵循對455F之合成所描述的程序利用化合物546B對映異構體2來製備。LC-MS分析C26H38N4O4計算值470.6，實測值[M+H]471.2，Tr=3.72分鐘(方法N)。
實例546對映異構體2. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
實例546對映異構體2遵循對實例455對映異構體1之合成所描述的程序利用化合物546C來製備。LC-MS分析C25H36N4O4計算值456.5，實測值[M+H]457，Tr=1.88分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.41(s,2H),7.24(s,1H),7.12(d,J=8.00Hz,1H),6.81(s,1H),6.67(d,J=7.60Hz,1H),4.29(dd,J=14.00,7.00Hz,2H),3.81(d,J=8.00Hz,2H),3.16-3.20(m,2H),2.87-2.91(m,3H),2.76-2.77(m,1H),2.41-2.43(m,1H),1.67(d,J=12.40Hz,2H),1.58-1.61(m,1H),1.45-1.47(m,3H),1.32(t,J=7.20Hz,3H),1.21-1.23(m,2H),0.77(t,J=7.20Hz,3H),0.70(t,J=7.60Hz,3H)(註釋：一個CH多重峰埋在溶劑峰下)。
實例547至554 (對映異構體2)
實例547至554遵循對實例546之合成所描述的程序使用546B及相應芳基鹵化物來製備。
實例555 (對映異構體2) (R)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
555A. (R)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
555A遵循對487C之合成所描述的程序使用化合物546B對映異構體2及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C27H35ClFN3O4計算值519.2，實測值[M+H]520.4，Tr=1.7分鐘(方法AY)。
實例555對映異構體2. (R)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
實例555對映異構體2遵循對實例555對映異構體1之合成所描述的程序利用化合物555A來製備。LC-MS分析C26H33ClFN3O4計算值505.0，實測值[M+H]506.2，Tr=2.0分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.53(s,1H),8.80(s,1H),8.12(t,J=8.80Hz,1H),8.02(d,J=1.60Hz,1H),7.44(dd,J=11.20,2.00Hz,1H),7.15-7.22(m,2H),6.82(dd,J=8.00,1.40Hz,1H),3.81-3.83(m,2H),3.17-3.25(m,3H),2.82-2.95(m,3H),2.54-2.56(m,1H),2.43-2.45(m,1H),1.63-1.71(m,3H),1.37-1.41(m,3H),1.16-1.22(m,2H),0.69-0.79(m,6H)。
實例556 (對映異構體2)
實例556遵循對實例544之合成所描述的程序使用546B及相應異氰酸酯來製備。
實例557 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
557A. 3-(3-硝基-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯(外 消旋體)
557A遵循對487A之合成所描述的程序使用化合物535C來製備。LC-MS分析C20H30N2O5計算值378.4，實測值[M+H]379.2，Tr=3.29分鐘(方法N)。
557B. 3-(3-胺基-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
557B遵循對455E之合成所描述的程序使用化合物557A來製備。LC-MS分析C20H32N2O3計算值348.4，實測值[M+H]349.2，Tr=3.18分鐘(方法N)。
557C. 3-(4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
557C遵循對487C之合成所描述的程序使用化合物557B來製備。LC-MS分析C28H39N3O4計算值481.6，實測值[M+H]482.2，Tr=3.59分鐘(方法N)。
實例557對映異構體1及對映異構體2. 3-(4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例557遵循對實例455之合成所描述的程序使用557C(外消旋體)來製備。LC-MS分析C27H37N3O4計算值467.6，實測值[M+H]468.2，Tr=1.65分鐘(方法O)。
實例557外消旋體之對掌性分離得到實例557對映異構體1及實例557對映異構體2(方法BM)。對映異構體1，Tr=2.22分鐘，對映異構體2，Tr=2.97分鐘(方法BM)。
實例557對映異構體1. LC-MS分析C27H37N3O4計算值467.6，實測值[M+H]468.3，Tr=1.62分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(s,1H),8.06(d,J=2.00Hz,1H),7.37(d,J=8.40Hz,2H),7.07-7.14(m,3H),6.77(dd,J=8.00,2.00Hz,1H),3.80-3.84(m,2H),3.17-3.25(m,5H),2.85-2.93(m,3H),2.39-2.41(m,1H),2.24(s,3H), 1.68-1.71(m,3H),1.37-1.41(m,3H),1.18-1.20(m,2H),0.71(t,J=7.60Hz,3H),0.77(t,J=7.60Hz,3H)。
實例557對映異構體2 LC-MS分析C27H37N3O4計算值467.6，實測值[M+H]468.3，Tr=1.65分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(s,1H),8.06(d,J=2.00Hz,1H),7.37(d,J=8.40Hz,2H),7.07-7.14(m,3H),6.77(dd,J=8.00,2.00Hz,1H),3.80-3.84(m,2H),3.17-3.25(m,5H),2.85-2.93(m,3H),2.39-2.41(m,1H),2.24(s,3H),1.68-1.71(m,3H),1.37-1.41(m,3H),1.18-1.20(m,2H),0.71(t,J=7.60Hz,3H),0.77(t,J=7.60Hz,3H)。
實例558 (對映異構體1) (S)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
558A. 4-甲氧基-(S)-3-(3-硝基-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯
用氬氣吹掃1,4-二噁烷(35mL)持續10分鐘，隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.059g，0.120mmol)及(R)-BINAP(0.109g，0.175mmol)。隨後用氬氣吹掃反應物持續5分鐘。向以上反應混合物中分別添加535C(3g，7.97mmol)、(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯(1.245g，9.57mmol)、氫氧化鈉(7.28ml，7.28mmol)，且用氬氣再吹掃5分鐘。將反應混合物在50℃下加熱且攪拌3小時，隨後冷卻至室溫，且 用乙酸(0.411mL，7.18mmol)淬滅，且將其攪拌5分鐘，隨後將其分配於乙酸乙酯(125mL)與水(125mL)之間。分離各層，且用乙酸乙酯(100mL)萃取水層。用鹽水(75mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析純化得到558A(淺橙色固體，2.3g，5.83mmol，產率73.1%)。LC-MS分析C20H30N2O6計算值394.4，實測值[M+H]395.2，Tr=2.9分鐘(方法N)。
558B. (S)-3-(3-胺基-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
558B遵循對455E之合成所描述的程序利用化合物558A來製備。SFC對掌性純度展示100% ee(Tr=6.39分鐘)。(方法AF)。LC-MS分析C20H32N2O4計算值364.4，實測值[M+H]365.2，Tr=2.76分鐘(方法N)。
558C. (S)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
558C遵循對455F之合成所描述的程序利用化合物558B及4-溴苯甲腈來製備。LC-MS分析C27H35N3O4計算值465.5，實測值[M+H]466.2，Tr=3.26分鐘(方法N)。
實例558對映異構體1. (S)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例558對映異構體1遵循對實例455對映異構體1之合成所描述的程序利用558C來製備。LC-MS分析C26H33N3O4計算值451.5，實測值[M+H]452.2，Tr=1.72分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.87(s,1H),7.57(d,J=8.80Hz,2H),7.17-7.18(m,2H),7.09-7.11(m,2H),6.94(dd,J=8.40,1.80Hz,1H),3.76-3.80(m,2H),3.42-3.47(m,2H),3.24-3.34(m,4H),3.05-3.10(m,2H),2.88-2.91(m,3H),2.64-2.68(m,1H),2.48-2.51(m,1H),1.55-1.58(m,2H),1.47-1.47(m,2H),1.21-1.25(m,2H),0.76(t,J=7.20Hz,3H)。
實例559至565 (對映異構體1)
實例559至565遵循對實例558之合成所描述的程序使用558B及相應芳基鹵化物來製備。
實例566 (對映異構體1) (S)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
566A. (S)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
566A遵循對487C之合成所描述的程序使用化合物558B及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C27H35ClFN3O5計算值535.2，實測值[M+H]536.4，Tr=1.61分鐘(方法BA)。
實例566對映異構體1. (S)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例566對映異構體1遵循對實例486對映異構體1之合成所描述的程序利用化合物566A來製備。LC-MS分析C26H33ClFN3O5計算值521.2，實測值[M+H]522.2。Tr=1.76分鐘1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.54(s,1H),8.78(s,1H),8.12(t,J=8.80Hz,1H),8.05(s,1H),7.45(dd,J=11.20,2.40Hz,1H),7.21-7.23(m,1H),7.16(d,J=8.00Hz,1H),6.86(d,J=7.60Hz,1H),3.80-3.83(m,2H),3.17-3.40(m,6H),2.85-2.89(m,3H),2.61-2.67(m,1H),2.43-2.45(m,1H),1.68- 1.71(m,2H),1.38-1.41(m,2H),1.18-1.20(m,2H),0.77(t,J=7.60Hz,3H)(2H埋在溶劑殘餘峰下)。
實例567 (對映異構體1)
實例567遵循對實例566之合成所描述的程序使用558B及相應異氰酸酯來製備。
實例568 (對映異構體2) (R)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
568A. 4-甲氧基-(R)-3-(3-硝基-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯
568A遵循對558A之合成所描述的程序利用S-BINAP及535C來製備。LC-MS分析C20H30N2O6計算值394.4，實測值[M+H]395.4，Tr= 2.81分鐘(方法N)。
568B. (R)-3-(3-胺基-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
568B遵循對558B對映異構體1之合成所描述的程序使用568A來製備。568B對映異構體2之SFC對掌性純度展示100% ee(Tr=5.23分鐘)(方法AF)。LC-MS分析C20H32N2O4計算值364.4，實測值[M+H]365.2，Tr=2.69分鐘(方法N)。
568C. (R)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
568C遵循對558C之合成所描述的程序使用568B對映異構體2及4-溴苯甲腈來製備。LC-MS分析C27H35N3O4計算值465.5，實測值[M+H]466.2，Tr=3.6分鐘(方法N)。
實例568對映異構體2. (R)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例568對映異構體2遵循對實例455對映異構體1之合成所描述的程序利用化合物568C來製備。LC-MS分析C26H33N3O4計算值451.2，實測值[M+H]452.2，Tr=1.72分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.87(s,1H),7.57(d,J=8.80Hz,2H),7.17-7.18(m,2H),7.07-7.09(m,2H),6.94(dd,J=8.40,1.80Hz,1H),3.76-3.80(m,2H),3.42-3.47(m,2H),3.24-3.34(m,4H),3.05-3.10(m,2H),2.88-2.91(m,3H),2.64-2.68(m,1H),1.55-1.58(m,2H),1.43-1.48(m,2H),1.21-1.25(m,2H),0.76(t,J=7.20Hz,3H)(1H埋在溶劑峰下)。
實例569至575 (對映異構體2)
實例569至575遵循對實例568之合成所描述的程序使用568B及相應芳基鹵化物來製備。
實例576 (對映異構體2) (R)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
576A. (R)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
576A遵循對487C之合成所描述的程序使用化合物568B及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C27H35ClFN3O5計算值535.2，實測值[M+H]536.4，Tr=1.59分鐘(方法BA)。
實例576對映異構體2. (R)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例576對映異構體2遵循對實例455對映異構體1之合成所描述的程序利用化合物576A來製備。LC-MS分析C26H33ClFN3O5計算值521.2，實測值[M+H]522.2。Tr=1.76分鐘1H NMR 400MHz,DMSO-d6：δ 9.54(s,1H),8.78(s,1H),8.12(t,J=8.80Hz,1H),8.05(s,1H),7.45(dd,J=11.20,2.40Hz,1H),7.21-7.23(m,1H),7.16(d,J=8.00Hz,1H),6.86(d,J=7.60Hz,1H),3.80-3.83(m,2H),3.17-3.40(m,6H),2.85-2.89(m,3H),2.61-2.67(m,1H),2.43-2.45(m,1H),1.68-1.71(m,2H),1.38-1.41(m,2H),1.18-1.20(m,2H),0.77(t,J=7.60Hz,3H)(2H埋在溶劑殘餘峰下)。
實例577 (對映異構體2)
實例577遵循對實例576之合成所描述的程序使用568B及相應異氰酸酯來製備。
實例578 (對映異構體1) 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-苯基丙酸
578A. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)-3-苯基丙酸甲酯
用氬氣吹掃1,4-二噁烷(20mL)持續10分鐘，隨後添加氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(0.032g，0.083mmol)、(R)-BINAP(0.076g，0.121mmol)，且用氬氣吹掃5分鐘。向以上反應混合物中分別添加455C(2g，5.52mmol)、肉桂酸甲酯(1.075g，6.63mmol)、氫氧化鈉(5.04mL，5.04mmol)，且用氬氣再吹掃5分鐘。將反應混合物在50℃下加熱且攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸(0.284mL， 4.97mmol)淬滅，且將其攪拌5分鐘，隨後分配於乙酸乙酯(100mL)與水(100mL)之間。用乙酸乙酯(2×75mL)萃取水層。用鹽水(75mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析純化得到578A(淺橙色固體，0.6g，1.396mmol，產率25.3%)。LC-MS分析C23H28N2O5計算值412.4，實測值[M+H]413.2，Tr=1.175分鐘(方法N)。
578B. 3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-苯基丙酸甲酯
578B遵循對455E之合成所描述的程序利用化合物578A來製備。578B對映異構體1之SFC對掌性純度展示100% ee(Tr=4.3分鐘)。(方法Z)。LC-MS分析C23H30N2O3計算值382.4，實測值[M+H]383.1，Tr=3.6分鐘(方法N)。
578C. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-苯基丙酸甲酯
578C遵循對455F之合成所描述的程序利用化合物578B及5-溴-2-乙氧基嘧啶來製備。LC-MS分析C29H36N4O4計算值504.2，實測值[M+H]505，Tr=3.01分鐘(方法N)。
實例578對映異構體1. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-苯基丙酸
實例578對映異構體1遵循對實例455對映異構體1之合成所描述的程序利用化合物578C來製備。LC-MS分析C28H34N4O4計算值490.2，實測值[M+H]491.4，Tr=1.84分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,2H),7.27-7.31(m,5H),7.15-7.17(m,3H),6.73-6.79(m,1H),4.30-4.32(m,3H),3.78-3.80(m,2H),3.19-3.22(m,2H),2.93-2.95(m,5H),1.64-1.67(m,2H),1.41-1.43(m,2H),1.34(t,J=7.20Hz,3H),0.81(t,J=10.40Hz,3H)。
實例579至583 (對映異構體1)
實例579至583遵循對實例578對映異構體1之合成所描述的程序使用578B及相應芳基鹵化物來製備。
實例584 (對映異構體1) 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-苯基丙酸
584A. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-苯基丙酸甲酯
584A遵循對487C之合成所描述的程序使用化合物578B及4-甲基-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C31H37N3O4計算值515.28，實測值[M+H]516.3，Tr=1.81分鐘(方法R)。
實例584對映異構體1. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-苯基丙酸
實例584對映異構體1遵循對實例487對映異構體1之合成所描述的程序利用化合物584A來製備。LC-MS分析C30H35N3O4計算值501.2，實測值[M+H]502.3，Tr=2.15分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.54(s,1H),8.85(s,1H),8.19(s,1H),7.35-7.37(m,2H),7.28-7.29(m,5H),7.14-7.17(m,4H),4.34(s,1H),3.79-3.82(m,2H),3.21-3.24(m,2H),2.93-2.95(m,5H),2.25(s,3H),1.67-1.70(m,2H),1.24-1.25(m,2H),0.78(t,J=6.80Hz,3H)。
實例585至587 (對映異構體1)
實例585及586藉由遵循對實例584之合成所描述的程序使用578B 及相應異氰酸酯來製備。
實例587遵循對實例488之合成所描述的程序使用578B及相應胺來製備。
實例588 (對映異構體2) 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-苯基丙酸
588A. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)-3-苯基丙酸甲酯
588A遵循對578A之合成所描述的程序利用S-BINAP及455C來製備。LC-MS分析C23H28N2O5計算值412.4，實測值[M+H]413.2，Tr=1.174分鐘(方法N)。
588B. 3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-苯基丙酸甲酯
588B遵循對455E之合成所描述的程序利用化合物588A來製備。 588B對映異構體2之SFC對掌性純度展示97.6% ee(Tr=4.9分鐘)。(方法Z)。LC-MS分析C23H30N2O3計算值382.4，實測值[M+H]383.1，Tr=3.01分鐘(方法N)。
588C. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-苯基丙酸甲酯
588C遵循對455F之合成所描述的程序利用化合物588B及5-溴-2-乙氧基嘧啶來製備。LC-MS分析C29H36N4O4計算值504.2，實測值[M+H]505，Tr=3.01分鐘(方法N)。
實例588對映異構體2. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-苯基丙酸
實例588對映異構體2遵循對實例455對映異構體1之合成所描述的程序利用化合物588C來製備。LC-MS分析C28H34N4O4計算值490.2，實測值[M+H]491.4，Tr=1.87分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,2H),7.27-7.31(m,5H),7.15-7.17(m,3H),6.73-6.79(m,1H),4.30-4.32(m,3H),3.78-3.80(m,2H),3.19-3.22(m,2H),2.93-2.95(m,5H),1.64-1.67(m,2H),1.41-1.43(m,2H),1.31-1.39(m,3H),0.81(t,J=10.40Hz,3H)。
實例589至593 (對映異構體2)
實例589至593遵循對實例588之合成所描述的程序使用588B及相應芳基鹵化物來製備。
實例594 (對映異構體2) 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-苯基丙酸
594A. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-苯基丙酸甲酯
594A遵循對584A之合成所描述的程序使用588B及4-甲基-1-異氰 酸酯基苯來製備。LC-MS分析C31H37N3O4計算值515.28，實測值[M+H]516.3，Tr=1.81分鐘(方法R)。
實例594對映異構體2. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-3-苯基丙酸
實例594對映異構體2遵循對實例455對映異構體1之合成所描述的程序利用化合物594A來製備。LC-MS分析C30H35N3O4計算值501.2，實測值[M+H]502.3，Tr=2.15分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.54(s,1H),8.85(s,1H),8.19(s,1H),7.35-7.37(m,2H),7.28-7.29(m,5H),7.14-7.17(m,4H),4.34(s,1H),3.79-3.82(m,2H),3.21-3.24(m,2H),2.93-2.95(m,5H),2.25(s,3H),1.67-1.70(m,2H),1.24-1.25(m,2H),0.78(t,J=6.80Hz,3H)。
實例595至597 (對映異構體2)
實例595及596遵循對實例487之合成所描述的程序使用588B及相應異氰酸酯來製備。
實例597遵循對實例488之合成所描述的程序使用588B及相應胺來製備。
實例598 (對映異構體1) (S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸
598A. (S)-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)-4,4,4-三氟丁酸甲酯
用氬氣吹掃1,4-二噁烷(6mL)持續10分鐘，隨後添加氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(8.05mg，0.021mmol)及(R)-BINAP(18.91mg，0.030mmol)，且用氬氣再吹掃混合物持續10分鐘。向以上反應混合物中添加N-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-N-乙基四氫-2H-哌喃-4-胺(500mg，1.380mmol)、(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸甲酯(277mg，1.794mmol)及氫氧化鈉(1.242mL，1.242mmol)。隨後用氬氣吹掃所得混合物持續10分鐘。在密封管中將反應混合物在50℃下加熱3小時，且隨後冷卻至室溫，接著用乙酸(0.071mL，1.242mmol)淬滅。繼續攪拌5分鐘，隨後將其分配於乙酸乙酯(25ml)與水(25mL)之 間。用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水層，且用鹽水(25mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析純化得到598A(淺橙色液體，230mg，0.596mmol，41.2%)。LC-MS分析C18H23F3N2O5計算值404.38，實測值[M+H]405.2，Tr=3.12分鐘(方法N)。
598B. (S)-3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸甲酯
598B遵循對455E之合成所描述的程序利用化合物598A來製備。598B對映異構體1之SFC對掌性純度展示100% ee(Tr=1.82分鐘)。(方法AF)。LC-MS分析C18H25F3N2O3計算值374.3，實測值[M+H]375.2，Tr=3.99分鐘(方法N)。
598C. (S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸甲酯
598C遵循對455F之合成所描述的程序利用化合物598B及5-溴-2-乙氧基嘧啶來製備。LC-MS分析C24H31F3N4O4計算值496.5，實測值[M+H]497.2，Tr=1.53分鐘(方法T)。
實例598對映異構體1. (S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸
實例598對映異構體1遵循對實例455對映異構體1之合成所描述的程序利用598C來製備。LC-MS分析C23H29F3N4O4計算值482.4，實測值[M+H]483.1，Tr=1.485分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.42(s,2H),7.23(d,J=8.40Hz,1H),6.95(s,1H),6.88(d,J=8.00Hz,1H),4.39-4.44(m,2H),3.89-3.90(m,2H),3.85-3.86(m,1H),3.33-3.36(m,2H),3.08-3.11(m,3H),2.91-2.92(m,1H),2.81-2.83(m,1H),1.77-1.80(m,2H),1.54-1.60(m,2H),1.41(t,J=7.20Hz,3H),0.92(t,J=7.20Hz,3H)。
實例599 (對映異構體1)
實例599遵循對實例598之合成所描述的程序使用598B及相應芳基鹵化物(如在步驟598C中)來製備。
實例600 (對映異構體2) (R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸
600A. (R)-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)-4,4,4-三氟丁酸甲酯
600A遵循對598A之合成所描述的程序利用S-BINAP及455C來製備。LC-MS分析C18H23F3N2O5計算值404.38，實測值[M+H]405.2，Tr=3.5分鐘(方法N)。
600B. (R)-3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸甲酯
600B遵循對455E之合成所描述的程序利用化合物600A來製備。600B之SFC對掌性純度展示100% ee(Tr=2.27分鐘)。(方法AF)。LC-MS分析C18H25F3N2O3計算值374.3，實測值[M+H]375.2，Tr=2.9分鐘(方法N)。
600C. (R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸甲酯
600C遵循對455F之合成所描述的程序利用化合物600B及5-溴-2-乙氧基嘧啶來製備。LC-MS分析C24H31F3N4O4計算值496.5，實測值[M+H]497.2，Tr=1.53分鐘(方法T)。
實例600對映異構體2. (R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸
實例600對映異構體2遵循對實例455對映異構體1之合成所描述的程序利用化合物600C來製備。LC-MS分析C23H29F3N4O4計算值482.4，實測值[M+H]483.1，Tr=1.532分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.42(s,2H),7.23(d,J=8.40Hz,1H),6.95(s,1H),6.88(d,J=8.00Hz,1H),4.39-4.44(m,2H),3.89-3.90(m,2H),3.85-3.86(m,1H),3.33-3.36(m,2H),3.08-3.11(m,3H),2.91-2.92(m,1H),2.81-2.83(m,1H),1.77-1.80(m,2H),1.54-1.60(m,2H),1.41(t,J=7.20Hz,3H),0.92(t,J=7.20Hz,3H)。
實例601 (對映異構體2)
實例601遵循對實例600之合成所描述的程序使用600B及相應芳基鹵化物來製備。
實例602 (非對映異構體1及非對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
602A. (2S,6R)-4-(4-溴-2-硝基苯基)-2,6-二甲基嗎啉
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(5g，22.73mmol)及(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉(2.62g，22.73mmol)於NMP(10mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(11.91mL，68.2mmol)。隨後將反應混合物在室溫下攪拌16小時。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物。隨後依序用10% AcOH水溶液、10% NaHCO3溶液、鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質。經由矽膠急驟層析純化得到602A(淺橙色固體，6.2g，19.48mmol，產率86%)。LCMS分析C12H15BrN2O3計 算值315.1，實測值[M+2H]317.0，Tr=3.8分鐘(方法N)。
602B. (2S,6R)-4-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-2,6-二甲基嗎啉
向602A(6.2g，19.67mmol)於DMSO(70mL)中之攪拌溶液中添加雙(新戊基二醇基)二硼(5.78g，25.6mmol)及乙酸鉀(5.79g，59.0mmol)。用氬氣吹掃以上反應混合物持續10分鐘。隨後添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.482g，0.590mmol)，且再吹掃反應混合物持續10分鐘。將燒瓶密封，且將反應混合物在80℃下加熱且攪拌12小時。使反應混合物冷卻至室溫，且隨後傾入水(100mL)中，且用EtOAc(2×75mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質。經由矽膠急驟層析純化得到602B(淺橙色液體，3g，8.62mmol，產率43.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.18(d,J=2.00Hz,1H),7.84(dd,J=10.80,2.00Hz,1H),7.02(d,J=11.20Hz,1H),3.82-3.88(m,2H),3.75(s,4H),3.08-3.12(m,2H),2.57-2.64(m,2H),1.20(d,J=8.40Hz,6H),1.01(s,6H)。
602C. 3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
602C遵循對558A之合成所描述的程序利用化合物602B來製備。LC-MS分析C18H26N2O6計算值366.4，實測值[M+H]367.2，Tr=2.49分鐘(方法BE)。
602D. 3-(3-胺基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
602D遵循對455E之合成所描述的程序利用化合物602C來製備。
602D之對掌性分離(方法CC)得到非對映異構體1及非對映異構體2。
602D非對映異構體1(絕對及相對立體化學未確定)：SFC對掌性純度展示100% ee(Tr=4.87分鐘)。(方法CC)。LC-MS分析C18H28N2O4 計算值336.4，實測值[M+H]337.3，Tr=2.8分鐘(方法N)。
602D非對映異構體2(絕對及相對立體化學未確定)：SFC對掌性純度展示100% ee(Tr=6.6分鐘)。(方法CC)。LC-MS分析C18H28N2O4計算值336.4，實測值[M+H]337.3，Tr=2.3分鐘(方法N)。
602E. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
602E遵循對455F之合成所描述的程序利用602D非對映異構體及4-溴苯甲腈來製備。LC-MS分析C25H31N3O4計算值437.5，實測值[M+H]438.2，Tr=1.42分鐘(方法BA)。
實例602非對映異構體1. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸(絕對及相對立體化學未確定)
實例602非對映異構體1遵循對實例455對映異構體1之合成所描述的程序利用602E來製備。LC-MS分析C24H29N3O4計算值423.5，實測值[M+H]424.3，Tr=1.28分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.18(s,1H),7.51(d,J=8.80Hz,2H),7.08(s,1H),6.97(s,2H),6.90(d,J=8.80Hz,2H),3.16-3.21(m,6H),2.97(d,J=10.80Hz,2H),2.61-2.65(m,1H),2.41-2.45(m,1H),2.20-2.27(m,2H),0.98-1.00(m,6H)(一個CH2多重峰埋在溶劑殘餘峰下)。
實例602非對映異構體2. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸(絕對及相對立體化學未確定)
實例602非對映異構體2遵循對實例455對映異構體1之合成所描述的程序利用602D非對映異構體2及4-溴苯甲腈來製備。LC-MS分析C24H29N3O4計算值423.5，實測值[M+H]424.3，Tr=1.28分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.18(s,1H),7.51(d,J=8.80Hz,2H),7.08(s,1H),6.97(s,2H),6.90(d,J=8.80Hz,2H),3.16-3.21(m,6H),2.97(d,J=10.80Hz,2H),2.61-2.65(m,1H),2.41-2.45(m,1H),2.20-2.27 (m,2H),0.98-1.00(m,6H)(一個CH2多重峰埋在溶劑殘餘峰下)。
實例603 (非對映異構體1)
實例603遵循對實例602非對映異構體1之合成所描述的程序使用602D非對映異構體1及相應芳基鹵化物來製備。
實例604 (非對映異構體2)
實例604遵循對實例602非對映異構體2之合成所描述的程序使用602D非對映異構體2及相應芳基鹵化物來製備(絕對及相對立體化學未確定)。
實例605 (非對映異構體1及非對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
605A. 3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
605A遵循對558A之合成所描述的程序使用(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸乙酯來製備。LC-MS分析C19H28N2O6計算值380.4，實測值[M+H]381.3，Tr=4.089分鐘(方法N)。
605B. 3-(3-胺基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
605B遵循對455E之合成所描述的程序利用605A來製備。605B之對掌性分離(方法CC)得到605B非對映異構體1及605B非對映異構體2。
605B非對映異構體1(絕對及相對立體化學未確定)：SFC對掌性純度展示100% ee(Tr=4.89分鐘)。(方法CC)。LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.4，實測值[M+H]351.2，Tr=2.66分鐘(方法N)。
605B非對映異構體2(絕對及相對立體化學未確定)：SFC對掌性純度展示100% ee(Tr=6.97分鐘)。(方法CC)。LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.4，實測值[M+H]351.2，Tr=2.66分鐘(方法N)。
605C. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
605C遵循對487C之合成所描述的程序使用605B非對映異構體1及 4-氰基-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C27H34N4O5計算值494.2，實測值[M+2H]495.3，Tr=1.35分鐘(方法BA)。
實例605非對映異構體1. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸(絕對及相對立體化學未確定)
實例605非對映異構體1遵循對實例455對映異構體1之合成所描述的程序利用化合物605C來製備。LC-MS分析C25H30N4O5計算值466.5，實測值[M+H]467.3，Tr=1.314分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.05(d,J=2.00Hz,1H),7.65-7.71(m,4H),7.16(d,J=8.00Hz,1H),6.97-6.99(m,1H),3.95-3.99(m,2H),3.53-3.57(m,2H),3.33-3.38(m,4H),2.77-2.86(m,3H),2.55-2.61(m,1H),2.42-2.48(m,2H),1.19-1.21(m,6H)。
實例605非對映異構體2. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸(絕對及相對立體化學未確定)
實例605非對映異構體2遵循對實例605非對映異構體1之合成所描述的程序利用化合物605B非對映異構體2及4-氰基-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C25H30N4O5計算值466.5，實測值[M+H]467.3，Tr=1.314分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.05(d,J=2.00Hz,1H),7.65-7.71(m,4H),7.16(d,J=8.00Hz,1H),6.97-6.99(m,1H),3.95-3.99(m,2H),3.53-3.57(m,2H),3.33-3.38(m,4H),2.77-2.86(m,3H),2.55-2.61(m,1H),2.42-2.48(m,2H),1.19-1.21(m,6H)。
實例606 (非對映異構體1)
實例606遵循對實例605非對映異構體1之合成所描述的程序使用605B非對映異構體1及相應異氰酸酯來製備(絕對及相對立體化學未確定)。
實例607 (非對映異構體2)
實例607遵循對實例605非對映異構體1之合成所描述的程序使用605B非對映異構體2及相應異氰酸酯來製備(絕對及相對立體化學未確定)。
實例608 (外消旋體) 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)戊酸
608A. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
608A遵循對488B之合成所描述的程序使用化合物488A及2-氟-4-甲氧基苯基胺來製備。LC-MS分析C27H36FN3O5計算值501.5，實測值[M+H]502.4，Tr=3.56分鐘(方法N)。
實例608. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)戊酸
實例608遵循對實例455之合成所描述的程序使用608A以外消旋體形式製備。LC-MS分析C26H34FN3O5計算值487.5，實測值[M+H]488.2，Tr=1.66分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.11(s,1H),8.67(s,1H),8.03(d,J=2.00Hz,1H),7.71-7.74(m,1H),7.14(d,J=8.00Hz,1H),6.90(dd,J=12.80,2.80Hz,1H),6.74-6.80(m,2H),3.82(t,J=2.80Hz,2H),3.76(s,3H),3.19-3.22(m,3H),2.93-2.96(m,3H),2.89-2.91(m,1H),2.42-2.44(m,1H),1.64-1.69(m,3H),1.35-1.38(m,3H),0.77(t,J=7.20Hz,3H),0.71(t,J=7.20Hz,3H),9.11(s,1H)。
實例609 (外消旋體) 3-(3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
609A. 3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
609A遵循對488A之合成所描述的程序使用化合物557B來製備。LC-MS分析C27H35N3O7計算值513.5，實測值[M+H]514.6，Tr=1.54分鐘(方法DM)。
609B. 3-(3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
609B遵循對488B之合成所描述的程序使用化合物609A來製備。LC-MS分析C28H38FN3O5計算值515.6，實測值[M+H]516.7，Tr=1.37分鐘(方法DM)。
實例609. 3-(3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
實例609遵循對實例455之合成所描述的程序使用化合物609B以外消旋體形式製備。LC-MS分析C27H36FN3O5計算值501.5，實測值[M+H]502.2，Tr=1.77分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.11(s,1H),8.67(s,1H),8.03(d,J=2.00Hz,1H),7.71-7.74(m,1H),7.14(d,J=8.00Hz,1H),6.90(dd,J=12.80,2.80Hz,1H),6.74-6.80(m,2H),3.82(t,J=2.80Hz,2H),3.76(s,3H),3.19-3.22(m,4H),2.84-2.88(m,4H),2.44-2.50(m,1H),1.65-1.71(m,2H),1.42-1.49(m,3H),1.17-1.19(m,2H),0.77(t,J=7.20Hz,3H),0.71(t,J=7.20Hz,3H)。
實例610 (外消旋體)
實例610遵循對實例609之合成所描述的程序使用609A及相應胺來製備。
實例611 (外消旋體) 3-(3-((5-乙基嘧啶-2-基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
611A. 3-(3-((5-乙基嘧啶-2-基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
611A遵循對455F之合成所描述的程序利用化合物557B及2-溴-5-乙基嘧啶來製備。LC-MS分析C26H38N4O3計算值454.6，實測值[M+H]455.6，Tr=1.34分鐘(方法AV)。
實例611. 3-(3-((5-乙基嘧啶-2-基)胺基)-4-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺 基)苯基)戊酸
實例611遵循對實例455之合成所描述的程序使用611A以外消旋體形式製備。LC-MS分析C25H36N4O3計算值440.5，實測值[M+H]441.3，Tr=1.69分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.69(s,1H),8.40(t,J=2.00Hz,3H),7.18(d,J=0.00Hz,1H),6.78(dd,J=2.00,8.00Hz,1H),3.79-3.82(m,2H),3.17-3.35(m,5H),2.93-2.97(m,5H),2.41-2.46(m,3H),1.68-1.71(m,3H),1.15-1.19(m,5H),0.80(t,J=7.60Hz,3H),0.72(t,J=7.20Hz,3H)。
實例612 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸
612A. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)丁酸甲酯
在配備有鐵氟龍蓋之壓力管中添加455C(5g，13.80mmol)、1,4-二噁烷(50ml)，接著添加氫氧化鈉(12.42ml，12.42mmol)。使氬氣穿過其中持續15分鐘，且隨後在室溫下添加巴豆酸甲酯(4.39ml，41.4mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.340g，0.690mmol)。進一步使氬氣穿過其中持續5分鐘。隨後旋緊其螺旋蓋，且在50℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸(0.790mL，13.80mmol)淬滅，且攪拌5分鐘，隨後將其用水(100mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水層。用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌經合併之有機 層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由急驟矽膠管柱層析來純化粗物質，得到612A(橙色油狀物，3.5g，8.99mmol，產率65.1%)。LC-MS分析C18H26N2O5計算值350.184，實測值[M+H]351.2，Tr=2.874分鐘(方法U)。
612B. 3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯
將612A(3g，8.56mmol)於乙酸乙酯(30mL)中之溶液裝入可密封氫氣燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添加10% Pd-C(0.15g，0.141mmol)。在室溫下將反應混合物在加壓40psi之氫氣氛圍下攪拌2小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(75mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到外消旋體(棕色油狀物，2.2g，6.85mmol，80.29%)。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.210，實測值[M+H]321.2，Tr=2.750分鐘(方法U)。
612B外消旋體之對掌性分離得到612B對映異構體1及612B對映異構體2(方法BM)。
612B對映異構體1(棕色油狀物，881mg，2.69mmol，31.5%)Tr=3.75分鐘(方法BM)。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.210，實測值[M+H]321.4，Tr=2.576分鐘(方法U)。
612B對映異構體2(棕色油狀物，890mg，2.75mmol，31.5%)Tr=7.15分鐘(方法BM)。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.210，實測值[M+H]321.4，Tr=2.750分鐘(方法U)。
612C. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯
將612B對映異構體1(40mg，0.125mmol)、1-溴-4-氯苯(23.90mg，0.125mmol)、氧雜蒽膦(14.45mg，0.025mmol)及Cs2CO3(102mg，0.312mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物攪拌5分鐘。使氬氣 鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(3.59mg，6.24μmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續16小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(25mL)及水(15mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水層。用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到612C(黃色油狀物，50mg，0.075mmol，產率60.4%)。LC-MS分析C24H31ClN2O3計算值430.202，實測值[M+H]431.4，Tr=3.934分鐘(方法U)。
實例612對映異構體1. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-1)胺基)苯基)丁酸
向612C(50mg，0.116mmol)於THF(0.5ml)、甲醇(1ml)及水(0.25mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(13.89mg，0.580mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用飽和檸檬酸溶液將含水殘餘物酸化至pH約3-4。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例612對映異構體1(絕對立體化學未確定)(淺黃色固體，5.9mg，0.014mmol，產率11.71%)。LC-MS分析C23H29ClN2O3計算值416.187，實測值[M+H]417.2，Tr=2.019分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.23-7.26(m,2H),7.11-7.18(m,4H),6.79-6.82(m,1H),3.88-3.91(m,2H),3.29-3.37(m,2H),3.17-3.19(m,1H),3.02-3.08(m,3H),2.55-2.57(m,2H),1.76-1.79(m,2H),1.42-1.52(m,2H),1.30(d,J=7.20Hz,3H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)。
實例612對映異構體2. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-1)胺基)苯基)丁酸
實例612對映異構體2(絕對立體化學未確定)遵循對實例612對映異構體1之合成所描述的程序利用612B對映異構體2及1-溴-4-氯苯來製備。LC-MS分析C23H29ClN2O3計算值416.187，實測值[M+H]417.2，Tr=2.019分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.23-7.26(m,2H),7.11-7.18(m,4H),6.79-6.82(m,1H),3.88-3.91(m,2H),3.29-3.37(m,2H),3.17-3.19(m,1H),3.02-3.08(m,3H),2.55-2.57(m,2H),1.76-1.79(m,2H),1.53-1.54(m,2H),1.30(d,J=6.80Hz,3H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)。
實例613至624 (對映異構體1)
實例613至624遵循對實例612之合成所描述的程序使用612B對映異構體1及相應鹵化物來製備(絕對立體化學未確定)。
實例625至636 (對映異構體2)
實例625至636遵循對實例612之合成所描述的程序使用612B對映異構體2及相應鹵化物來製備(絕對立體化學未確定)。
實例637 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸
637A. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯
向612B對映異構體1(40mg，0.125mmol)於二氯甲烷(4mL)中之攪拌溶液中添加4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯(27.8mg，0.162mmol)，且將其攪拌12小時。在減壓下濃縮反應物質，得到637A(淺黃色固體，40mg，0.069mmol，55.4%)。LC-Ms分析C25H31ClFN3O4計算值491.199，實測值[M+H]492.2，Tr=3.479分鐘(方法U)。
實例637對映異構體1. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸
向637A(40mg，0.081mmol)於THF(0.5ml)、甲醇(1ml)及水(0.25mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(12.17mg，0.508mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用飽和檸檬酸溶液將含水殘餘物酸化至pH約3-4。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經由製備型LCMS來純化，得到實例637對映異構體1(絕對立體化學未確定)(淺黃色固體，18.6mg，0.039mmol，產率38.3%)。LC-MS分析C24H29ClFN3O4計算值477.183，實測值[M+H]478.2，Tr=1.757分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09-8.10(m,1H),8.04-8.07(m,1H),7.24-7.27(m,1H),7.17-7.21(m,2H), 6.94-6.96(m,1H),3.91-3.94(m,2H),3.32-3.41(m,2H),3.17-3.30(m,1H),3.04-3.09(m,3H),2.56-2.62(m,2H),1.77-1.80(m,2H),1.53-1.54(m,2H),1.329(d,J=6.8Hz,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H)。
實例637對映異構體2. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸
實例637對映異構體2(絕對立體化學未確定)遵循對實例637對映異構體1之合成所描述的程序使用612B對映異構體2及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來合成。LC-MS分析C24H29ClFN3O4計算值477.183，實測值[M+H]478.2，Tr=1.760分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.10-8.10(m,1H),8.04-8.07(m,1H),7.24-7.27(m,1H),7.17-7.21(m,2H),6.94-6.96(m,1H),3.91-3.94(m,2H),3.32-3.41(m,2H),3.17-3.30(m,1H),3.04-3.09(m,3H),2.56-2.62(m,2H),1.77-1.80(m,2H),1.49-1.51(m,2H),1.329(d,J=6.8Hz,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H)。
實例638及639 (對映異構體1)
實例638及639遵循對實例637之合成所描述的程序使用612B對映異構體1及相應異氰酸酯來製備(絕對立體化學未確定)。
實例640及641 (對映異構體2)
實例640及641遵循用於實例637對映異構體1之程序藉由使用612B對映異構體2及相應異氰酸酯來製備(絕對立體化學未確定)。
實例642至648 (對映異構體1)
實例642至648遵循對實例299之合成所描述的程序使用對映異構性純3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)戊酸酯(藉由製備型對掌性SFC在CHIRALPAK® IC管柱上用10%乙腈/CO2將外消旋3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)戊酸酯1073D分離成個別對映體(第一峰，在250mm×4.6mm CHIRALPAK® IC管柱上用3g/min乙腈/CO2，TR=3.51分鐘，絕對立體化學未知))及相應芳基鹵化物來製備。
實例649至655 (對映異構體2)
實例649至655遵循對實例299之合成所描述的程序使用對映異構性純3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)戊酸酯(藉由製備型對掌性SFC在CHIRALPAK® IC管柱上用10%乙腈/CO2將外消旋3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)戊酸酯1073D分離成個別對映體(第二峰，在250mm×4.6mm CHIRALPAK® IC管柱上用3g/min乙腈/CO2，TR=4.63分鐘，絕對立體化學未知))及相應芳基鹵化物來製備。
實例656 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((環丙基甲基)(丙基)胺基)苯基)戊酸
656A. 4-溴-N-(環丙基甲基)-2-硝基-N-丙基苯胺
在配備有鐵氟龍蓋之壓力管中，添加4-溴-1-氟-2-硝基苯(7g，31.8mmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮(20mL)，接著添加N-(環丙基甲基)丙-1-胺(3.60g，31.8mmol)及DIPEA(16.67mL，95mmol)，且旋緊管 之螺旋蓋且加熱至120℃，持續16小時。用乙醚(3×50mL)及水(50ml)萃取反應混合物。用鹽水溶液(2×50mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由急驟矽膠管柱層析來純化，得到656A(棕色油狀物，8.458g，14.31mmol，產率45.0%)。LC-MS分析C13H17BrN2O2計算值312.047，實測值[M+2H]315.2，Tr=3.830分鐘(方法U)。
656B. N-(環丙基甲基)-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基-N-丙基苯胺
在室溫下攪拌656A(2.171g，9.61mmol)及乙酸鉀(2.122g，21.62mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.176g，0.240mmol)，且使氬氣再鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物在90℃下加熱5小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸乙酯(100mL)稀釋。用水(50mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到656B(橙色油狀物，1.117g，3.23mmol，67.1%)。LC-MS分析C18H27N2O4計算值346.206，實測值[M-68]279.2(母體酸)，Tr=2.715分鐘(方法U)。
656C. 3-(4-((環丙基甲基)(丙基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在配備有鐵氟龍蓋之壓力管中，添加656B(2g，5.78mmol)、1,4-二噁烷(20mL)及NaOH(5.27mL，5.27mmol)。使氬氣鼓泡通過混合物持續10分鐘，且在室溫下添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.142g，0.289mmol)及2-戊烯酸甲酯(1.978g，17.33mmol)。使氬氣再鼓泡通過混合物持續5分鐘。隨後旋緊管之螺旋蓋，且在50℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸(0.331mL，5.78mmol)淬滅，且攪拌5分鐘，隨後將其用水(50mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取含水層。用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到656C(橙色液體，1.978g，5.39mmol，產率74.7%)。LC-MS分析C19H28N2O4計算值348.205，實測值[M+H]349.2，Tr=3.616分鐘(方法U)。
656D. 3-(3-胺基-4-((環丙基甲基)(丙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
將656C於乙酸乙酯(50mL)中之溶液裝入可密封氫氣燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添加10%鈀/碳(200mg，1.879mmol)。在室溫下將反應混合物在加壓40psi氫氣氛圍下攪拌1小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(3×25mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到656D外消旋體(棕色油狀物，1.3g，4.08mmol，產率74.9%)。LC-MS分析C19H30N2O2計算值318.231，實測值[M+H]319.4，Tr=3.612分鐘(方法U)。
656D外消旋體之對掌性分離得到656D對映異構體1及656D對映異構體2(方法DP)。656D對映異構體1(棕色油狀物，366mg，1.149mmol，產率21.08%)，Tr=2.89分鐘，656D對映異構體2(棕色油狀物，442mg，1.388mmol，產率25.5%)，Tr=3.4分鐘(方法BJ)。
656D對映異構體1：LC-MS分析C19H30N2O2計算值318.231，實測值[M+H]319.4，Tr=3.695分鐘(方法U)。
656D對映異構體2：LC-MS分析C19H30N2O2計算值318.231，實測值[M+H]319.4，Tr=3.688分鐘(方法U)。
656E. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((環丙基甲基)(丙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
在室溫下攪拌656D對映異構體1(50mg，0.157mmol)、1-溴-4-氯苯(30.1mg，0.157mmol)、氧雜蒽膦(18.17mg，0.031mmol)及 Cs2CO3(128mg，0.393mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(4.51mg，7.85μmol)，且使氬氣再鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續16小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(25mL)及水(15mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水層。用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到656E(棕色塊狀物，50mg，0.117mmol，產率74.2%)。LC-MS分析C25H33N3O2計算值428.223，實測值[M+H]429.4，Tr=4.384分鐘(方法U)。
實例656對映異構體1. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((環丙基甲基)(丙基)胺基)苯基)戊酸
向656E(50mg，0.117mmol)、THF(0.5ml)及甲醇(1mL)及水(0.25mL)之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(13.96mg，0.583mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用飽和檸檬酸溶液將含水殘餘物酸化至pH約3-4。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例656對映異構體1(絕對立體化學未確定，淺黃色固體，23mg，0.055mmol，產率47.6%)。LC-MS分析C24H31ClN2O2計算值414.207，實測值[M+H]415.2，Tr=2.716分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.39(s,1H),7.26-7.25(m,2H),7.06-7.12(m,3H),7.02-7.02(m,1H),6.73-6.75(m,1H),2.90-2.94(m,2H),2.72-2.82(m,1H),2.67-2.68(m,2H),2.51-2.53(m,1H),2.43-2.45(m,1H),1.61-1.62(m,1H),1.42-1.51(m, 1H),1.31-1.33(m,3H),0.78-0.80(m,3H),0.71-0.73(m,3H),0.28-0.31(m,2H),-0.06--0.03(m,2H)。
實例656對映異構體2. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((環丙基甲基)(丙基)胺基)苯基)戊酸
實例656對映異構體2使用656D對映異構體2且遵循對實例656對映異構體1之合成所描述的程序來合成(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C24H31ClN2O2計算值414.207，實測值[M+H]415.2，Tr=2.720分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.43-7.47(m,1H),7.23-7.25(m,3H),6.98-7.11(m,3H),2.85-3.18(m,5H),1.60-1.65(m,2H),1.48-1.52(m,4H),0.71-0.86(m,7H),0.31-0.33(m,2H),-0.05--0.03(m,2H)。
實例657至659 (對映異構體1)
實例657至659遵循對實例656之合成所描述的程序使用656D對映異構體1及相應芳基鹵化物來製備(絕對立體化學未確定)。
實例660至662 (對映異構體2)
實例660至662遵循對實例654之合成所描述的程序使用654D對映異構體2及相應芳基鹵化物來製備(絕對立體化學未確定)。
實例666 (非對映異構體1及非對映異構體2) 3-(4-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-(對甲苯胺基)苯基)戊酸
666A. (1R,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
向(1R,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(3g，15.13mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(5.23g，37.8mmol)，接著添加苯甲基溴(1.980mL，16.64mmol)，且在室溫下攪拌12小時。用水(50mL)及乙酸乙酯(50mL)稀釋反應混合物。分離有機 層，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水層。用鹽水溶液(100mL)、水(100mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到(1R,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(黃色油狀物，3g，1040mmol，68.7%)。LC-MS分析C17H24N2O2計算值288.18，實測值[M+H]289.2，Tr=2.410分鐘(方法U)。
666B. (1S,4R)-2-苯甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷
在0℃下向(1R,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(3.0g，10.40mmol)於二噁烷(30mL)中之冷卻溶液中添加含HCl之二噁烷(4M)(30mL，120mmol)，且在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到固體殘餘物。將固體與乙酸乙酯(10mL)及石油醚(90mL)之混合物一起攪拌。傾析溶劑，且使殘餘物與甲苯(3×50mL)共沸，得到(1S,4R)-2-苯甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷‧2HCl(棕色固體，2.7g，10.34mmol，99%)。LC-MS分析C12H16N2計算值188.13，實測值[M+H]189.2，Tr=0.331分鐘(方法U)。
666C. (1S,4S)-2-苯甲基-5-(4-溴-2-硝基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷
在配備有鐵氟龍蓋之壓力管中，添加4-溴-1-氟-2-硝基苯(1.7g，7.73mmol)、N-甲基-2-吡咯啶酮(15mL)，接著添加(1S,4S)-2-苯甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷二鹽酸鹽(2g，7.66mmol)及DIPEA(5.40mL，30.9mmol)，且旋緊管之螺旋蓋且加熱至120℃，持續16小時。用乙醚(3×50mL)及水(50ml)萃取反應混合物。用鹽水溶液(2×50mL)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由急驟矽膠管柱層析來純化，得到666C(棕色油狀物，2.6g，5.89mmol，76%)。LC-MS分析C18H18BrN3O2計算值387.058，實測值[M+2H]390.2，Tr=3.623分鐘(方法U)。
666D. (1S,4S)-2-苯甲基-5-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基 苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷
在室溫下攪拌666C(2g，5.15mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(2.327g，10.30mmol)及乙酸鉀(2.275g，23.18mmol)於1,4-二噁烷(25mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.188g，0.258mmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物在90℃下加熱5小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸乙酯(100mL)稀釋。用水(50mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到666D(橙色油狀物，1.216g，2.66mmol，51.5%)。LC-MS分析C23H28BN3O4計算值421.217，實測值[M-68]354.2(母體酸)，Tr=2.502分鐘(方法U)。
666E. 3-(4-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在配備有鐵氟龍蓋之壓力管中，添加666D(1g，2.374mmol)、1,4-二噁烷(10ml)，接著添加氫氧化鈉(2.167ml，2.167mmol)。使氬氣穿過混合物持續5分鐘，隨後在室溫下添加2-戊烯酸甲酯(0.813g，7.12mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.059g，0.120mmol)。使氬氣再穿過混合物持續5分鐘。隨後旋緊其螺旋蓋，且在50℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸(0.136mL，2.374mmol)淬滅，且攪拌5分鐘，隨後將其用水(50mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取含水層。用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由急驟矽膠管柱層析來純化粗物質，得到666E(棕色固體，910mg，1.869mmol，產率79%)。LC-MS分析C24H29N3O4計算值423.505，實測值[M+H]424.2，Tr=3.265分鐘(方法U)。
666F. 3-(3-胺基-4-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)戊酸甲酯
向666E(900mg，2.125mmol)於乙醇(7mL)中之溶液中添加水(0.560mL)，接著添加氯化銨(501mg，9.37mmol)。將混合物攪拌5分鐘，且隨後在0℃下用鋅(1.389g，21.25mmol)。處理將混合物在室溫下攪拌18小時。經由CELITE®床過濾反應混合物。用過量乙酸乙酯洗滌CELITE®床，且在減壓下濃縮由此獲得之濾液。用乙酸乙酯(3×25mL)及水(25mL)萃取殘餘物。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下蒸發，得到粗物質，其藉由急驟矽膠管柱層析來純化，得到666F非對映異構體混合物(棕色油狀物，300mg，0.762mmol，71.8%)。LC-MS分析C24H31N3O2計算值393.242，實測值[M+H]394.2，Tr=2.770分鐘(方法U)。
666F非對映異構體混合物之對掌性分離(方法DN)得到666F非對映異構體1(Tr=10.4分鐘)及666F非對映異構體2(Tr=12.47分鐘)(方法AQ)。
664F非對映異構體1(絕對及相對立體化學未知，棕色油狀物，33mg，0.084mmol，7.89%)，Tr=10.4分鐘(方法DN)。LC-MS分析C24H31N3O2計算值279.174，實測值[M+H]280.2，Tr=1.975分鐘(方法U)。
664F非對映異構體2(絕對及相對立體化學未知，棕色油狀物，42mg，10.05mmol，10.05%)，Tr=12.47分鐘(方法DN)。LC-MS分析C24H31N3O2計算值279.174，實測值[M+H]280.2，Tr=1.975分鐘(方法U)。
666G. 3-(4-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-(對甲苯胺基)苯基)戊酸甲酯
在室溫下攪拌666F非對映異構體1(18mg，0.046mmol)、1-溴-4-甲基苯(11.73mg，0.069mmol)、氧雜蒽膦(5.29mg，9.15μmol)及Cs2CO3(44.7mg，0.137mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之混合物。使氬 氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(2.63mg，4.57μmol)，且使氬氣再鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續16小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(15mL)及水(10mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水層。用水(10mL)、鹽水(15mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質664G，其不經進一步純化即用於下一步驟。
實例666非對映異構體1. 3-(4-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-(對甲苯胺基)苯基)戊酸
向666G於THF(0.25ml)、甲醇(0.5ml)及水(0.15mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(10.95mg，0.457mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用飽和檸檬酸溶液將含水殘餘物酸化至pH約3-4。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例666非對映異構體1(絕對及相對立體化學未確認，淺黃色固體，8mg，0.016mmol，產率35.4%)。LC-MS分析C34H47N3O2計算值469.27，實測值[M+H]470.4，Tr=1.549分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.90(s,1H),9.40(s,1H),7.55-7.56(m,1H),7.54-7.54(m,3H),6.91-7.46(m,4H),6.78-6.79(m,2H),6.63-6.76(m,2H),4.24-4.39(m,4H),3.19-3.22(m,3H),2.70-2.87(m,1H),2.64-2.42(m,2H),2.20-2.21(m,1H),2.18(s,3H),1.47-1.18(m,4H),0.71(t,J=7.2,3H)。
實例666非對映異構體2. 3-(4-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-(對甲苯胺基)苯基)戊酸
實例666非對映異構體2遵循對實例666非對映異構體1之合成所描述的程序使用666F非對映異構體2及1-溴-4-甲基苯來合成(絕對及相對立體化學未確認，淺黃色固體，3mg，0.006mmol，產率13.2%)。LC-MS分析C34H47N3O2計算值469.27，實測值[M+H]470.4，Tr=1.588分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.93(s,1H),9.40(s,1H),7.53-7.54(m,1H),7.45-7.53(m,3H),6.91-7.44(m,4H),6.78-6.79(m,2H),6.62-6.64(m,2H),4.24-4.39(m,4H),3.47-3.60(m,2H),3.18-3.23(m,2H),2.67-2.67(m,1H),2.36-2.44(m,2H),2.17(s,3H),1.37-1.71(m,4H),0.70(t,J=7.2,3H)。
實例667 (非對映異構體1及非對映異構體2) 3-(4-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
667A. 3-(4-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
向666F非對映異構體1(15mg，0.038mmol)於THF(1mL)中之攪拌溶液中添加異氰酸對甲苯酯(6.09mg，0.046mmol)，且將其攪拌1小時。在減壓下濃縮反應物質，得到粗物質667A，其不經進一步純化即用於下一步驟。
實例667非對映異構體1. 3-(4-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向667A(50mg，0.116mmol)於THF(0.25ml)、甲醇(0.5ml)及水(0.15mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(9.13mg，0.381mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用飽和檸檬酸溶液將含水殘餘物酸化至pH約3-4。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例667非對映異構體1(絕對及相對立體化學未確認，淺黃色固體，7mg，0.013mmol，產率34.8%)。LC-MS分析C63H77N7O5計算值512.28，實測值[M+H]513.3，Tr=1.604分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.90(s,1H),9.75(s,1H),9.04(s,1H),7.78-7.80(m,1H),7.58-7.67(m,2H),7.36-7.45(m,4H),7.30-7.34(m,2H),6.82-7.22(m,2H),6.80-6.82(m,1H),4.26-4.35(m,4H),3.60-3.70(m,1H),3.50-3.54(m,2H),3.10-3.20(m,1H),2.78-2.90(m,1H),2.33-2.34(m,1H),2.16-2.33(m,4H),1.24-1.60(m,4H),0.72(t,J=7.2Hz,3H)。
實例667非對映異構體2. 3-(4-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例667非對映異構體2遵循對實例667非對映異構體1之合成所描述的程序使用666F非對映異構體2及異氰酸對甲苯酯來合成(絕對及相對立體化學未確認，淺黃色固體，9mg，0.017mmol，產率45.8%)。C63H77N7O5，512.28，實測值[M+H]513.3，Tr=1.625分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 11.93(s,1H),9.40(s,1H),7.53-7.54(m,1H),7.45-7.53(m,3H),6.91-7.44(m,4H),6.78-6.79(m,2H),6.62-6.64(m,2H),4.24-4.39(m,4H),3.47-3.60(m,2H),3.18-3.23 (m,2H),2.67-2.67(m,1H),2.36-2.44(m,2H),2.17(s,3H),1.37-1.71(m,4H),0.70(t,J=7.2,3H)。
實例668 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)戊酸
668A. 4-(4-(1-甲氧基-1-側氧基戊-3-基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向443B對映異構體1(0.6g，2.35lmmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.525g，2.82mmol)於NMP(10mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(1.232mL，7.05mmol)，且在120℃下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，且分配於MTBE(50mL)與水(50mL)之間。分離各層，且用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。經由矽膠急驟層析來純化粗物質，得到668A對映異構體1(橙色油狀物，0.6g，1.424mmol，產率60.6%)。LC-MS分析C21H31N3O6計算值421.221，實測值[M+H]422.4，Tr=3.434分鐘(方法U)。
668B. 4-(2-胺基-4-(1-甲氧基-1-側氧基戊-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向668A對映異構體1(0.6g，1.424mmol)於乙醇(10mL)及THF(10mL)中之攪拌溶液中添加含氯化銨之水(5mL，7.12mmol)，接著添加鋅(0.093g，1.424mmol)，且在室溫下攪拌4小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物。用THF(50mL)洗滌CELITE®墊，且在 減壓下濃縮溶液。用飽和碳酸氫鈉水溶液使殘餘物鹼化(pH約8-9)，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到668B對映異構體1(棕色油狀物，0.45g，1.149mmol，產率81%)。LC-MS分析C21H33N3O4計算值391.247，實測值[M+H]392.4，Tr=3.218分鐘(方法U)。
668C. 4-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(1-甲氧基-1-側氧基戊-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌668B對映異構體1(200mg，0.511mmol)、4-溴苯甲腈(121mg，0.664mmol)、氧雜蒽膦(59.1mg，0.102mmol)及Cs2CO3(416mg，1.277mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(14.69mg，0.026mmol)，且使氬氣再鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續16小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(25mL)及水(15mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水層。用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到668C對映異構體1(黃色油狀物，110mg，0.191mmol，產率37.4%)。LC-MS分析C28H36N4O4計算值492.274，實測值[M+H]493.2，Tr=3.399分鐘(方法CP)。
668D. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)戊酸甲酯
向668C對映異構體1(85mg，0.173mmol)於DCM(2.5ml)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(2ml，26.0mmol)，且在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。向殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)，接著用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水 硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到668D對映異構體1(灰白色油狀物，60mg，0.111mmol，產率64.2%)。LC-MS分析C23H28N4O2計算值392.221，實測值[M+H]393.2，Tr=1.623分鐘(方法U)。
668E. 4-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(1-甲氧基-1-側氧基戊-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
向668D對映異構體1(20mg，0.048mmol)於DCM(2ml)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.025毫升，0.145mmol)。溶液冷卻至0℃，添加氯甲酸甲酯(4.57mg，0.048mmol)，且在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到668E(20mg，0.042mmol，產率88%)。LC-MS分析C24H33N5O5計算值450.227，實測值[M+H]451.4，Tr=2.958分鐘(方法BD)。
實例668對映異構體1. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)戊酸
向668E對映異構體1(20mg，0.044mmol)於THF(0.5ml)、甲醇(1ml)及水(0.25mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(6.08mg，0.254mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用飽和檸檬酸溶液將含水殘餘物酸化至pH約3-4。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例668對映異構體1(絕對立體化學未確認，淺黃色固體，1.9mg，4.35μmol，產率9.81%)。LC-MS分析C24H28N4O4計算值436.211，實測值[M+H]437.2，Tr=1.607分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.37-7.41(m,2H),7.04-7.04(m,1H),6.90-6.97(m,3H),6.83-6.86(m,1H),3.59(s,3H),3.38-3.40(m,4H),2.74-2.76(m,5H),2.50-2.52(m,1H),2.37-2.43(m,1H),1.60-1.61(m,1H),1.48-1.51(m,1H),0.71(t,J =7.2Hz,3H)。
實例668對映異構體2. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)戊酸
實例668對映異構體2使用443B對映異構體2由668A且遵循對實例668對映異構體1之合成所描述的程序來合成(絕對立體化學未確認)。LC-MS分析C24H28N4O4計算值436.211，實測值[M+H]437.2，Tr=1.601分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.50-7.53(m,2H),7.16-7.16(m,1H),7.03-7.09(m,3H),6.95-6.98(m,1H),3.71(s,3H),3.51-3.52(m,4H),2.87-2.94(m,5H),2.62-2.94(m,1H),2.49-2.55(m,1H),1.70-1.67(m,1H),1.58-1.64(m,1H),0.83(t,J=7.4Hz,3H)。
實例669 (對映異構體1) 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)戊酸
實例669對映異構體1遵循對實例668之合成所描述的程序使用443B對映異構體1及相應芳基鹵化物來製備。
實例670 (對映異構體2) 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)戊酸
實例670對映異構體2遵循對實例668之合成所描述的程序使用443B對映異構體2及相應芳基鹵化物來製備。
實例671 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)戊酸
實例671對映異構體1. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)戊酸
向668D對映異構體1(20mg，0.051mmol)於THF(0.5ml)、甲醇(1ml)及水(0.25mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(6.08mg，0.254mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用飽和檸檬酸溶液將含水殘餘物酸化至pH約3-4。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例671對映異構體1(淺黃色固體，3.2mg，8.46μmol，產率16.59%)。LC-MS分析C22H26N4O2計算值378.206，實測值[M+H]379.2，Tr=1.00分鐘(方法O)。1H NMR(400MHzCD3OD)δ 7.53(d,J=8.40Hz,2H), 7.17-7.18(m,1H),7.11-7.13(m,1H),7.01-7.03(m,3H),3.16-3.37(m,8H),δ 2.92-2.95(m,1H),2.62-2.68(m,1H),2.06-2.55(m,1H),1.64-1.75(m,1H),1.31-1.62(m,1H),0.825(t,J=7.2Hz,3H)。
實例671對映異構體2. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)戊酸
實例671對映異構體2使用化合物443B對映異構體2且遵循對實例671對映異構體1之合成所描述的程序由化合物668A合成。LC-MS分析C22H26N4O2計算值378.206，實測值[M+H]379.2，Tr=1.032分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.53(d,J=8.80Hz,2H),7.17-7.17(m,1H),7.11-7.13(m,1H),7.01-7.03(m,3H),3.16-3.13(m,8H),2.87-3.00(m,1H),2.63-2.64(m,1H),2.52-2.54(m,1H),1.70-1.77(m,1H),1.56-1.64(m,1H),0.82(t,J=7.2Hz,3H)。
實例672 (對映異構體1) 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)戊酸
672A. 4-(2-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(1-甲氧基-1-側氧基戊-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
672A遵循對668C對映異構體1之合成所描述的程序使用443B對映異構體1及5-溴-2-乙氧基嘧啶來製備。LC-MS分析C27H39N5O5計算值513.295，實測值[M+H]514.4，Tr=3.466分鐘(方法N)。
672B. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)戊酸甲酯
672B遵循對668D對映異構體1之合成所描述的程序使用672A來 製備。LC-MS分析C22H31N5O3計算值413.2，實測值[M+H]414.4，Tr=1.354分鐘(方法CQ)。
實例672. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)戊酸
實例672遵循對實例671對映異構體1之合成所描述的程序使用672B來製備。LC-MS分析C21H29N5O3計算值399.227，實測值[M+H]400.2，Tr=0.959分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.33(s,2H),7.08-7.20(m,1H),6.84-6.87(m,2H),4.39-4.44(m,2H),3.32-3.27(m,4H),3.11-3.16(m,4H),2.85-2.89(m,1H),2.44-2.54(m,2H),1.67-1.73(m,1H),1.51-1.58(m,1H),1.38(t,J=6.8Hz,3H)0.79(t,J=7.2Hz,3H)。
實例673 (對映異構體2)
實例673遵循對實例672之合成所描述的程序使用443B對映異構體2及5-溴-2-乙氧基嘧啶來製備。
實例674 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-((4-氰基苯基)胺基)苯基)戊酸
實例674對映異構體1. 3-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-((4-氰基苯基)胺基)苯基)戊酸
向668C對映異構體1(25mg，0.051mmol)於THF(0.5ml)、甲醇(1ml)及水(0.25mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(6.08mg，0.254mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用飽和檸檬酸溶液將含水殘餘物酸化至pH約3-4。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例674對映異構體1(淺黃色固體，10.1mg，0.020mmol，產率39.1%)。LC-MS分析C27H34N4O4計算值478.258，實測值[M+H]479.2，Tr=2.041分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.37-7.41(m,2H),7.04(d,J=2.00Hz,1H),6.94-6.97(m,1H),6.90-6.92(m,2H),6.83-6.86(m,1H),3.34-3.38(m,4H),2.77-2.85(m,1H),2.72-2.74(m,4H),2.48-2.50(m,1H),2.39-2.42(m,1H),1.57-1.69(m,1H),1.47-1.55(m,1H),1.37(s,9H),0.71(t,J=7.4Hz,3H)。
實例674對映異構體2. 3-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-((4-氰基苯基)胺基)苯基)戊酸
實例674對映異構體2遵循對合成實例674對映異構體1所描述之程序使用443B對映異構體2由化合物668A合成。LC-MS分析C27H34N4O4計算值478.258，實測值[M+H]479.2。Tr=2.034分鐘(方法 O)。1H NMR資料：400MHz,CD3OD：δ 7.39(d,J=8.80Hz,2H),7.04-7.05(m,1H),6.91-6.97(m,3H),6.84-6.86(m,1H),3.21-3.34(m,4H),2.72-2.74(m,5H),2.50-2.58(m,1H),2.36-2.40(m,1H),1.60-1.36(m,1H),1.45-1.59(m,1H),1.36(s,9H),0.71(t,J=7.4Hz,3H)。
實例675 (對映異構體2) 3-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)苯基)戊酸
675A. 4-(2-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(1-甲氧基-1-側氧基戊-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
675A遵循對668C對映異構體1之合成所描述的程序使用443B對映異構體2及5-溴-2-乙氧基嘧啶來製備。LC-MS分析C27H39N5O5計算值513.295，實測值[M+H]514.2，Tr=4.28分鐘(方法CQ)。
實例675. 3-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)苯基)戊酸
實例675遵循對實例671對映異構體1之合成所描述的程序使用672B來製備。LC-MS分析C21H29N5O3計算值499.3，實測值[M+H]500.2，Tr=1.931分鐘(方法O)。
實例676 (對映異構體1) 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
676A. N-(環丙基甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺
在環境溫度下向環丙基甲胺(6.10mL，70.3mmol)於四氫呋喃(30mL)及MeOH(30mL)中之攪拌溶液中添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(7.04g，70.3mmol)，接著添加4Å分子篩(5g)。隨後將反應物在室溫下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至0℃，且分批添加硼氫化鈉(7.98g，211mmol)，且在室溫下攪拌2小時。反應混合物處於減壓下。用10% NaHCO3溶液使所得半固體淬滅。經由CELITE®墊過濾固體。用乙酸乙酯(2×250mL)萃取濾液。用鹽水(2×250mL)洗滌經合併之有機層，且經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，得到676A(棕色油狀物，5.2g，33.5mmol，產率47.6%)。LC-MS分析C9H17NO計算值155.13，實測值[M+H]156.2，Tr=1.56分鐘(方法U)。
676B. N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-(環丙基甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺
向676A(8g，51.5mmol)於中NMP(50mL)中之攪拌溶液添加4-溴-1-氟-2-硝基苯(7.56g，34.4mmol)，且使其在100℃下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水(200mL)淬滅，且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用鹽水溶液(100mL)洗滌經分離之有機層，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。藉由急驟層析(5%乙酸乙酯：石油醚；12g矽膠管柱)來純化粗樣品，得到676B(黃色固體，5.1g，14.36mmol，產 率41.8%)。LC-MS分析C9H17NO計算值354.05，實測值[M+H]354.8，Tr=2.42分鐘(方法U)。
676C. N-(環丙基甲基)-N-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)四氫-2H-哌喃-4-胺
將化合物676B(6.0g，16.89mmol)溶解於DMSO(30mL)中。向此溶液中添加雙(新戊基二醇基)二硼(4.96g，21.96mmol)及乙酸鉀(4.97g，50.7mmol)。用氮氣吹掃反應混合物持續15分鐘。隨後向此溶液中添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.371g，0.507mmol)，且將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。隨後使反應混合物冷卻至室溫，且用水(50mL)淬滅，且隨後用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用鹽水(2×50mL)洗滌經分離之有機層，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(10%乙酸乙酯：石油醚；40g矽膠管柱)來純化粗樣品，得到676C(黃色固體，5.2g，13.39mmol，產率79%)。LC-MS分析C20H29BN2O5計算值388.21，實測值[M+H]321.2(母體酸)，Tr=2.16分鐘(方法U)。
676D. 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向經氮氣吹掃之密封管中添加二噁烷(1mL)，接著添加(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.035g，0.057mmol)及氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(0.015g，0.039mmol)。用氮氣吹掃反應混合物持續15分鐘。在單獨燒瓶中，用氮氣吹掃676C(1.0g，2.58mmol)、(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯(1.006g，7.73mmol)及1N氫氧化鈉(2.318mL，2.318mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液持續15分鐘。隨後將所得溶液添加至密封管中之以上反應混合物中。將此反應混合物加熱至50℃，且攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸(0.133mL，2.318mmol)淬滅，用水(10mL)稀釋，且使用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用鹽水溶 液(30mL)洗滌經分離之有機層，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(10%乙酸乙酯：石油醚；12g矽膠管柱)來純化粗樣品，得到676D(無色油狀物，0.8g，1.968mmol，產率76%)。LC-MS分析C21H30N2O6計算值406.21，實測值[M+H]407.2，Tr=2.80分鐘(方法U)。
676E對映異構體1. 3-(3-胺基-4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向676D於乙酸乙酯(15mL)中之溶液中添加10% Pd/C(0.157g，0.148mmol)，且將混合物在40psi之氫氣氛圍下攪拌2小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且隨後用乙酸乙酯(2×20mL)洗滌。在減壓下濃縮經合併之濾液。藉由急驟層析(15%乙酸乙酯：石油醚；12g矽膠管柱)來純化粗樣品，得到676E對映異構體1(無色膠狀固體，0.51g，1.355mmol，產率92%)。LC-MS分析C21H32N2O4計算值376.23，實測值[M+H]377.2，Tr=2.76分鐘(方法U)。對掌性HPLC，Tr=9.25分鐘(方法BR)且ee=91.48%。
676F. 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
將化合物676E對映異構體1(0.03g，0.080mmol)溶解於DCM(1mL)中。向此溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(10.61mg，0.080mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2小時。用水(20mL)稀釋反應混合物，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用10%碳酸氫鈉(20mL)洗滌經分離之有機層，且經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到676F(白色固體，0.032g，0.063mmol，產率79%)。LC-MS分析C29H39N3O5計算值509.28，實測值[M+H]510.5，Tr=3.06分鐘(方法U)。
實例676. 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
向676F(0.04g，0.078mmol)於四氫呋喃(1mL)、MeOH(0.5mL)及H2O(0.5mL)之混合物中之溶液中添加氫氧化鋰(5.64mg，0.235mmol)。使所得混合物在室溫下攪拌12小時。隨後在減壓下濃縮反應混合物，用水(5mL)稀釋，且用飽和檸檬酸溶液酸化(pH約4)。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取所得混合物。用鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。經由製備型製備HPLC來純化粗物質，得到實例676(絕對立體化學未知，灰白色固體，0.036g，0.072mmol，產率92%)。LC-MS分析C28H37N3O5計算值495.27，實測值[M+H]496.3，Tr=1.52分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.38(s,1H),8.54(s,1H),8.10(d,J=2.0Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),6.82(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),3.82(d,J=11.0Hz,2H),3.25-3.17(m,6H),3.09-3.00(m,1H),2.77(d,J=6.4Hz,2H),2.68-2.67(m,1H),2.41-2.38(m,1H),2.25(s,3H),1.69(m,2H),1.36(d,J=13.0Hz,2H),0.61(s,1H),0.21(d,J=8.0Hz,2H),-0.06(d,J=5.4Hz,2H)(註釋：2個質子埋在溶劑峰下)。
實例677 (對映異構體2) 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
677A. 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
677A遵循對676D之合成所描述的程序由676C及(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘製備。LC-MS分析C21H30N2O6計算值406.2，實測值407.2，Tr=2.77分鐘(方法U)。
677B對映異構體2. 3-(3-胺基-4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
677B對映異構體2遵循對676E之合成所描述的程序由677A製備。LC-MS分析C21H32N2O4計算值376.2，實測值[M+H]377.2，Tr=2.76分鐘(方法U)。對掌性HPLC，Tr=10.66(方法BR)且ee=90.2%
實例677. 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例677遵循對實例676由676F之合成所描述的程序由677B對映異構體2及1-異氰酸酯基-4-甲基苯製備(絕對立體化學未知)。LC-MS分析C28H37N3O5計算值495.27，實測值[M+H]496.3，Tr=1.6分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.06(d,J=2.0Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.89(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),3.86(d,J=8.0Hz,2H),3.57-3.51(m,2H),3.39-3.31(m,6H),3.06-2.97(m,1H),2.81-2.72(m,3H),2.55(dd,J=15.6,8.4Hz,1H),2.28(s,3H),1.70(d,J=12.0Hz,2H),1.38(d,J=8.0Hz,2H),0.59(m,1H),0.29-0.21(m,2H),-0.05--0.14(m,2H)。
實例678 (對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例678遵循對實例677之合成所描述的程序由677B對映異構體2及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯製備(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C27H33ClFN3O5計算值533.20，實測值[M+H]534.2，Tr=1.78分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.01(t,J=8.6Hz,2H),7.35-7.13(m,3H),7.02(d,J=5.6Hz,1H),3.93(d,J=10.4Hz,2H),3.62-3.54(m,2H),3.45-3.34(m,5H),3.16(m,1H),2.85-2.79(m,4H),2.60(dd,J=16.4,9.2Hz,1H),1.92-1.69(m,2H),1.53(m,2H),0.70(m,1H),0.33(m,2H),-0.01(m,2H)。
實例679 (對映異構體1) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
679A. 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向676E對映異構體1(0.05g，0.133mmol)、1-溴-4-氯苯(0.028 g，0.146mmol)、Cs2CO3(0.130g，0.398mmol)於二噁烷(3ml)中之脫氣溶液中添加氧雜蒽膦(0.023g，0.040mmol)及雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(7.64mg，0.013mmol)。隨後在密封容器中將混合物在110℃下攪拌12小時。隨後用水(20mL)稀釋反應混合物，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，用鹽水(20mL)洗滌經分離之有機層，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(10%乙酸乙酯：石油醚；4g矽膠管柱)來純化粗樣品，得到679A(棕色油狀物，0.030g，0.062mmol，產率46.4%)。LC-MS分析C27H35ClN2O4計算值486.22，實測值[M+H]487.2，Tr=3.67分鐘(方法U)。
實例679. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例679遵循對實例676由676F之合成所描述的程序由679A製備(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C26H33ClN2O4計算值472.21，實測值[M+H]473.2，Tr=1.53分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.51(s,1H),7.27-7.22(m,2H),7.19-7.08(m,4H),6.76(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),3.78(d,J=9.0Hz,2H),3.22-3.14(m,6H),3.05-2.95(m,1H),2.77(d,J=6.8Hz,2H),2.63(dd,J=15.4,6.0Hz,1H),2.42(dd,J=15.4,8.6Hz,1H),1.64(d,J=13.2Hz,2H),1.41-1.29(m,2H),0.63(s,1H),0.25-0.19(m,2H),-0.01--0.09(m,2H),(2個質子埋在溶劑峰下)。
實例680至688 (對映異構體1)
實例680至688遵循對實例679之合成所描述的程序由676E對映異構體1及相應芳基鹵化物製備(絕對立體化學未確定)。
實例689至693 (對映異構體2)
實例689至693遵循對實例679之合成所描述的程序由677B對映異構體2及相應芳基鹵化物製備(絕對立體化學未確定)。
實例695 (對映異構體1) 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
695A. 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向經氮氣吹掃之密封管中添加二噁烷(05mL)，接著添加(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.046g，0.074mmol)及氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(0.020g，0.050mmol)，用氮氣吹掃15分鐘。隨後在單獨燒瓶中，用氮氣吹掃676C(1.0g，2.58mmol)、2-戊烯酸甲酯(0.764g，6.70mmol)及1N氫氧化鈉(3.01mL，3.01mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液持續15分鐘。隨後將此溶液添加至密封管中之以上反應混合物中。將此反應混合物加熱至50℃，攪拌1小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸(0.173mL，3.01mmol)淬滅，用水(50mL)稀釋，且使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水溶液(30mL)洗滌經合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(10%乙酸乙酯：石油醚；12g矽膠管柱)來純化粗樣品，得到695A(膠狀黃色固體，0.9g，2.305mmol，產率68.8%)。LC-MS分析C21H30N2O5計算值390.21，實測值[M+H]391.3，Tr=3.93分鐘(方法U)。
695B對映異構體1. 3-(3-胺基-4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
向695A(0.91g，2.331mmol)於於乙酸乙酯(15mL)之溶液中添加Pd/C(0.248g，0.233mmol)，且在氫氣氛圍下攪拌2小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，接著用乙酸乙酯(2×20mL)沖洗。在減壓下濃縮經合併之濾液。藉由急驟層析(15%乙酸乙酯：石油醚；12g矽膠管柱)來純化粗樣品，得到695B對映異構體1(絕對立體化學未確定，淺黃色膠狀固體，0.68g，1.886mmol，產率81%)。LC-MS分析C21H32N2O3計算值360.24，實測值[M+H]361.2，Tr=3.25分鐘(方法BO)。對掌性HPLC，Tr=6.54分鐘(方法CH)且ee=87.14%。
實例695. 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯 基脲基)苯基)戊酸
實例695遵循對實例676之合成所描述的程序由695B對映異構體1及1-異氰酸酯基-4-甲基苯製備(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C28H37N3O4計算值479.27，實測值[M+H]480.3，Tr=1.87分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.06(d,J=2.0Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.21-7.07(m,3H),6.85(dd,J=8.0,2.2Hz,1H),3.89(dd,J=11.6,2.9Hz,2H),3.39-3.33(m,2H),3.09-2.91(m,2H),2.79(d,J=6.8Hz,2H),2.67-2.51(m,2H),2.31(s,3H),1.81-1.57(m,4H),1.48-1.34(m,2H),0.81(t,J=7.4Hz,3H),0.69-0.58(m,1H),0.31-0.22(m,2H),-0.09(q,J=4.8Hz,2H)。
實例696 (對映異構體1) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
實例696遵循對實例695之合成所描述的程序由695B對映異構體1及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯製備(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C27H33ClFN3O4計算值517.21，實測值[M+H]518.2，Tr=1.88分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.07-7.92(m,2H),7.27-7.10(m,3H),6.88(d,J=8.6Hz,1H),3.95-3.82(m,2H),3.42-3.33(m,2H),3.15-3.04(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.81(s,2H),2.68-2.48 (m,2H),1.83-1.67(m,3H),1.67-1.55(m,1H),1.54-1.39(m,2H),0.81(s,3H),0.72-0.57(m,1H),0.31-0.19(m,2H),-0.05--0.16(m,2H)。
實例697 (對映異構體1) 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)戊酸
697A. 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)戊酸甲酯
將化合物695B對映異構體1(0.03g，0.083mmol)溶解於四氫呋喃(1mL)中，且向此溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.017g，0.083mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2小時。隨後添加三乙胺(0.023mL，0.166mmol)，接著添加5-甲基異噁唑-3-胺(9.80mg，0.100mmol)。使所得混合物在70℃下攪拌12小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫，且用水(5mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌經合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到697A(絕對立體化學未確定，黃色固體，0.025g，0.052mmol，產率62.0%)。LC-MS分析C26H36N4O5計算值484.26，實測值[M+H]485.5，Tr=1.12分鐘(方法CI)。
實例697. 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)戊酸
實例697遵循對實例676由676F之合成所描述的程序由697A製備(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C25H34N4O5計算值470.25，實測值[M+H]471.2，Tr=1.75分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.13(d,J=2.0Hz,1H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),6.91(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.23(s,1H),3.91(d,J=9.4Hz,2H),3.41-3.33(m,2H),3.15-3.05(m,1H),2.95(dd,J=14.6,6.0Hz,1H),2.84(d,J=6.8Hz,2H),2.67-2.51(m,2H),2.39(s,3H),1.84-1.70(m,3H),1.68-1.47(m,3H),0.81(t,J=7.2Hz,3H),0.73-0.61(m,1H),0.26-0.18(m,2H),-0.06--0.13(m,2H)。
實例698 (對映異構體2) 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
698A. 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
698A遵循對695A之合成所描述的程序由676C及(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘製備。LC-MS分析C21H30N2O5計算值390.21，實測值391.3，Tr=4分鐘(方法U)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.42(s,1H),7.32-7.28(m,2H),3.97(d,J=10.8Hz,2H),3.59(s,3H),3.35(m,2H),3.26-3.12(m,1H),3.11-2.97(m,1H),2.90(d,J=6.6Hz, 2H),2.73-2.46(m,2H),1.83-1.60(m,6H),0.83(t,J=7.4Hz,3H),0.78-0.67(m,1H),0.39-0.28(m,2H),-0.07(q,J=4.8Hz,2H)。
698B對映異構體2. 3-(3-胺基-4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
698B對映異構體2遵循對695B之合成所描述的程序由698A製備(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C21H32N2O3計算值360.24，實測值[M+H]361.2，Tr=3.27分鐘(方法U)。對掌性HPLC，Tr=9.08分鐘(方法CH)且ee=86.65%。
698C. 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
698C遵循對676F之合成所描述的程序由698B對映異構體2製備。LC-MS分析C29H39N3O4計算值493.29，實測值[M+H]494.5，Tr=1.65分鐘(方法AY)。
實例698. 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例698遵循對實例676由676F之合成所描述的程序由698C製備(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C28H37N3O4計算值479.27，實測值[M+H]480.3，Tr=1.85分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.06(d,J=2.2Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),7.14(d,J=8.2Hz,2H),6.86(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),3.89(d,J=14.4Hz,2H),3.40-3.33(m,2H),3.04(t,J=11.2Hz,1H),2.99-2.90(m,1H),2.78(d,J=6.6Hz,2H),2.67-2.50(m,3H),2.33-2.26(m,3H),1.82-1.56(m,3H),1.51-1.33(m,3H),0.81(t,J=7.2Hz,3H),0.63(s,1H),0.31-0.22(m,2H),-0.09(q,J=4.8Hz,2H)。
實例699 (對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
實例699遵循對實例678之合成所描述的程序由698B對映異構體2及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯製備。LC-MS分析C27H33ClFN3O4計算值517.21，實測值[M+H]518.2，Tr=2.05分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.07-7.92(m,2H),7.27-7.10(m,3H),6.88(d,J=8.6Hz,1H),3.95-3.82(m,2H),3.42-3.33(m,2H),3.15-3.04(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.81(s,2H),2.68-2.48(m,2H),1.83-1.67(m,3H),1.67-1.55(m,1H),1.54-1.39(m,2H),0.81(s,3H),0.72-0.57(m,1H),0.31-0.19(m,2H),-0.05--0.16(m,2H)。
實例700 (對映異構體2) 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)戊酸
實例700遵循對實例697之合成所描述的程序由698B對映異構體2製備(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C25H34N4O55計算值470.25，實測值[M+H]471.3，Tr=1.74分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.12(d,J=2.0Hz,1H),7.23(d,J=8.2Hz,1H),6.92(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.24(s,1H),3.90(d,J=6.6Hz,2H),3.42-3.33(m,2H),3.15-3.05(m,1H),3.01-2.90(m,1H),2.83(d,J=6.8Hz,2H),2.68-2.51(m,2H),2.39(s,3H),1.84-1.68(m,3H),1.67-1.45(m,3H),0.81(t,J=7.2Hz,3H),0.66(d,J=7.8Hz,1H),0.26-0.18(m,2H),-0.09(q,J=4.8Hz,2H)。
實例701 (對映異構體1) 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)戊酸
實例701遵循對實例679之合成所描述的程序由695B對映異構體1及6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑製備(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C28H35N3O3S計算值493.24，實測值[M+H]494.3，Tr=1.64分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.67(d,J=2.4Hz,1H),7.28-7.16(m,3H),6.77(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.87(d,J=12.7Hz,2H),3.37-3.33(m,2H),3.12-3.02(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.86(d,J=6.8Hz,2H),2.77(s,3H),2.68-2.60 (m,1H),2.58-2.49(m,1H),1.84-1.65(m,3H),1.65-1.54(m,1H),1.53-1.41(m,2H),0.83(t,J=7.2Hz,3H),0.71(m,1H),0.31-0.24(m,2H),0.01--0.04(m,2H)。
實例702至706 (對映異構體1)
實例702至706遵循對實例679之合成所描述的程序由695B對映異構體1及相應芳基鹵化物製備(絕對立體化學未確定)。
實例707 (對映異構體2) 3-(4-((環丙基甲基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)戊酸
實例707遵循對實例679之合成所描述的程序由698B對映異構體2製備(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C28H35N3O3S計算值493.24，實測值[M+H]494.3，Tr=1.63分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.66(d,J=2.2Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.18(d,J=2.0Hz,1H),6.77(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.88(d,J=12.2Hz,2H),3.38-3.33(m,2H),3.15-3.00(m,1H),2.97-2.83(m,3H),2.77(s,3H),2.68-2.59(m,1H),2.58-2.46(m,1H),1.84-1.66(m,3H),1.66-1.33(m,3H),0.83(t,J=7.2Hz,3H),0.76-0.65(m,1H),0.31-0.23(m,2H),0.01--0.05(m,2H)。
實例708至712 (對映異構體2)
實例708至712遵循對實例679之合成所描述的程序由698B對映異構體2及相應芳基鹵化物製備(絕對立體化學未確定)。
實例713 (對映異構體1) 3-(4-((環丙基甲基)(異丙基)胺基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)戊酸
713A. N-(環丙基甲基)丙-2-胺
在環境溫度下向環丙烷甲醛(8g，114mmol)於四氫呋喃(40mL)及MeOH(40mL)中之攪拌溶液中添加丙-2-胺(6.75g，114mmol)，接著添加4Å分子篩(5g)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至0℃，且分批添加硼氫化鈉(12.95g，342mmol)，且在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物。用10% NaHCO3溶液使所得半固體淬滅。經由CELITE®墊過濾固體。用乙酸乙酯(2×250mL)萃取濾液。用鹽水(2×250mL)洗滌經合併之有機層，且經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，得到713A(無色油狀物，6.3g，55.7 mmol，產率48.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 5.56(br.s.,1H),3.22-3.11(m,1H),2.61-2.52(m,2H),1.10-1.00(m,6H),0.55-0.40(m,2H),0.29-0.11(m,2H)(註釋：一個質子埋在溶劑峰下)。
713B. 4-溴-N-(環丙基甲基)-N-異丙基-2-硝基苯胺
713B遵循對676B之合成所描述的程序由713A製備。LC-MS分析C13H17BrN2O2計算值312.04，實測值[M+H]313.0，Tr=3.85分鐘(方法U)。
713C. N-(環丙基甲基)-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-異丙基-2-硝基苯胺
713C遵循對676C之合成所描述的程序由713B製備。LC-MS分析C18H27BN2O4計算值346.22，實測值[M+H]279.2(母體酸)，Tr=2.64分鐘(方法U)。
713D. 3-(4-((環丙基甲基)(異丙基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
713D遵循對695A之合成所描述的程序由713C及(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘製備。LC-MS分析C19H28N2O4計算值348.43，實測值[M+H]349.2，Tr=3.78分鐘(方法U)。
713E對映異構體-1. 3-(3-胺基-4-((環丙基甲基)(異丙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
713E對映異構體1遵循對676E之合成所描述的程序由713D製備。LC-MS分析C19H30N2O2計算值318.45，實測值[M+H]319.2，Tr=3.75分鐘(方法U)。對掌性HPLC，Tr=7.52分鐘(方法CJ)且ee=86%。
實例713. 3-(4-((環丙基甲基)(異丙基)胺基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)戊酸
實例713遵循對實例679之合成所描述的程序由713E對映異構體1及6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑製備(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C26H33N3O2S計算值451.62，實測值[M+H]452.2，Tr=1.49分鐘(方法 R)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.76(d,J=9.0Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.24-7.18(m,2H),6.78(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.25-3.15(m,1H),2.99-2.89(m,1H),2.86(d,J=7.0Hz,2H),2.79(s,3H),2.69-2.62(m,1H),2.60-2.51(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.67-1.56(m,1H),1.06(d,J=6.6Hz,6H),0.85(t,J=7.4Hz,3H),0.71(d,J=8.0Hz,1H),0.32-0.26(m,2H),0.05--0.01(m,2H)。
實例714及715 (對映異構體1)
實例714及715遵循對實例679之合成所描述的程序由713E對映異構體1及相應芳基鹵化物製備(絕對立體化學未確定)。
實例716 (對映異構體2) 3-(4-((環丙基甲基)(異丙基)胺基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)戊酸
716A. 3-(4-((環丙基甲基)(異丙基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
716A遵循對695A之合成所描述的程序由713C及(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘製備。LC-MS分析C19H28N2O4計算值348.43，實測值[M+H]349.2，Tr=3.74分鐘(方法U)。
716B對映異構體2. 3-(3-胺基-4-((環丙基甲基)(異丙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
716B對映異構體2遵循對676E之合成所描述的程序由716A製備(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C19H30N2O2計算值318.45，實測值[M+H]319.2，Tr=3.74分鐘(方法U)。對掌性HPLC，Tr=9.07分鐘(方法CJ)且ee=86%。
實例716. 3-(4-((環丙基甲基)(異丙基)胺基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)戊酸
實例716遵循對實例679之合成所描述的程序由716B對映異構體2製備(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C26H33N3O2S計算值451.62，實測值[M+H]452.3，Tr=1.49分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.60-7.47(m,1H),7.34(m,2H),7.09(m,1H),3.35(s,1H),3.08-2.93(m,1H),2.76(s,3H),2.73-2.63(m,1H),2.60-2.50(m,1H),1.84-1.70(m,1H),1.67-1.53(m,1H),1.38-1.15(m,6H),0.82(t,J=7.2Hz,6H),0.41(m,2H),0.14(s,2H)。
實例717及718 (對映異構體2)
實例717及718遵循對實例679之合成所描述的程序由716B對映異構體2及相應芳基鹵化物製備(絕對立體化學未確定)。
實例727 (對映異構體1) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(異丁基(異丙基)胺基)苯基)戊酸
727A. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(異丁基(異丙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
向含有719E(20mg，0.062mmol)、1-溴-4-氯苯(17.92mg，0.094mmol)及碳酸銫(50.8mg，0.156mmol)之小瓶中添加1,4-二噁烷(1mL)。用氮氣吹掃混合物持續約10分鐘。隨後添加氧雜蒽膦(7.22mg，0.012mmol)及雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(3.59mg，6.24μmol)，且將反應混合物在110℃下加熱6小時。在減壓下移除溶劑，得到727A。LC-MS分析C25H35ClN2O2計算值431.01，實測值[M+H]431.3，Tr=3.017分鐘(方法DK)。
實例727. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(異丁基(異丙基)胺基)苯基)戊酸
向粗殘餘物727A中添加氫氧化鋰(11.96mg，0.499mmol)、甲醇(0.5mL)及水(0.2mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下移除溶劑。將粗殘餘物溶解於DCM(0.5mL)中，且用1.5N HCl處理至pH約2。用DCM(10mL)萃取化合物。逆相製備型LCMS得到實例727(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C24H33ClN2O2計算值416.99， 實測值[M+H]417.3，Tr=2.545分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.00(s,1H),7.20-7.30(m,2H),6.90-7.10(m,5H),6.65-6.75(m,1H),2.32-2.82(m,6H),1.24-1.64(m,3H),0.99(d,J=5.60Hz,6H),0.81(d,J=6.80Hz,6H),0.73(t,J=7.60Hz,3H)。
實例728 (對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(異丁基(異丙基)胺基)苯基)戊酸
728A. 3-(4-(異丁基(異丙基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
728A遵循對719D之合成所描述的程序由719C及(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘製備。LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.453，實測值[M+H]351.4。Tr=3.905分鐘(方法U)。
728B. 3-(3-胺基-4-(異丁基(異丙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
728B遵循對719E之合成所描述的程序由728A製備。LC-MS分析C19H32N2O2計算值320.470，實測值[M+H]321.4。Tr=3.891分鐘。對掌性分析型分析證實，且對映異構體過量(ee)為100%。Tr=16.274分鐘(方法DA)。
實例728遵循對實例727之合成所描述的程序由728B製備(絕對立體化學未確定)。LC-MS分析C24H33ClN2O2計算值417.2，實測值[M+H]418.3。Tr=2.055分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.00(s,1H),7.20-7.30(m,2H),6.90-7.10(m,5H),6.65-6.75(m,1H),2.32-2.82(m,6H),1.24-1.64(m,3H),0.99(d,J=5.60Hz,6H), 0.81(d,J=6.80Hz,6H),0.73(t,J=7.60Hz,3H)。
實例729 (對映異構體1)
實例729遵循對實例727之合成所描述的程序由719E製備。
實例730 (對映異構體2)(同掌性，絕對立體化學未確定)
實例730遵循對實例727之合成所描述的程序由728B及相應鹵化物製備。
實例731 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-3-甲基丁酸
731A. 3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸甲酯
向1F(0.6g，2.351mmol)及(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉(0.298g，2.59mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(5mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.232mL，7.05mmol)。在於120℃下攪拌16小時之後，使反應混合物冷卻至室溫，且用乙醚稀釋。用10% AcOH水溶液、10% NaHCO3溶液及鹽水洗滌有機層。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟層析純化得到731A(橙色半固體，0.7g，1.998mmol，產率85%)。LC-MS分析C18H26N2O5計算值350.409，實測值[M+H]351.2，Tr=3.568分鐘(方法U)。
731B. 3-(3-胺基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-3-甲基丁酸甲酯
將731A(0.7g，1.998mmol)於乙酸乙酯(30mL)中之溶液裝入可密封巴氏氫化燒瓶(Parr hydrogenation flask)中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添加10%鈀/碳(0.106g，0.100mmol)。在氫氣氛圍(40psi)下攪拌反應混合物。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用MeOH(3×50mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到731B(無色液體，0.6g，1.873mmol，產率94%)。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.427，實測值[M+H]321.4。Tr=2.969分鐘(方法U)。731C. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯 基)-3-甲基丁酸
在室溫下攪拌731B(25mg，0.078mmol)、4-溴苯甲腈(18.46mg，0.101mmol)、氧雜蒽膦(9.03mg，0.016mmol)及碳酸銫(76mg，0.234mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續10分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(4.49mg，7.80μmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續18小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在DCM(50mL)及水(10mL)之混合物中復原。有機層分離，且用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到731C。LC-MS分析C25H31N3O3計算值421.53，實測值[M+H]422.2。Tr=3.02分鐘(方法CK)。
實例731. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-3-甲基丁酸
向粗殘餘物731C中添加氫氧化鋰(14.95mg，0.624mmol)及甲醇(0.5mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。觀測到所需產物塊。移除溶劑。用DCM(0.5mL)溶解粗殘餘物，且用1.5N HCl處理，直至pH為酸性為止。用DCM萃取化合物。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC來純化化合物，獲得實例731。LC-MS分析C24H29N3O3計算值407.51，實測值[M+H]408.3。Tr=1.599分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.85(s,1H),8.19(s,1H),7.50(dd,J=1.60,7.00Hz,2H),7.18(dd,J=2.40,Hz,1H),7.11(dd,J=2.40,8.40Hz,1H),6.96(d,J=8.40Hz,1H),6.88(dd,J=2.00,7.00Hz,2H),3.43-3.47(m,2H),2.99(d,J=10.80Hz,2H),2.53(s,2H),2.24(t,J=10.80Hz,2H),1.35(s,6H),0.99(d,J=6.40Hz,6H)。
實例732至736
實例732至736遵循對實例731之合成所描述的程序由731B及相應芳基鹵化物製備。
實例737 (對映異構體1) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)丁酸(同掌性，絕對立體化學未確定)
737A. 2-(4-氟-3-硝基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼
向氬氣吹掃10分鐘的4-溴-1-氟-2-硝基苯(10.0g，45.5mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(12.32g，54.5mmol)、乙酸鉀(13.38g，136mmol)於無水二噁烷(100mL)中之攪拌溶液中添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(1.856g，2.273mmol)，且用氬氣吹掃10分鐘。將反應物密封且置放於120℃下之微波中且加熱隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，且用水(50mL)洗滌。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×50mL)反萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟層析純化得到737A(灰白色固體，9.75g，38.5mmol，85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(dd,J=1.60,8.00Hz,1H),8.00-8.04(m,1H),7.24(dd,J=8.40,10.40Hz,1H),3.78(s,4H),1.03(s,6H)。
737B. 3-(4-氟-3-硝基苯基)丁酸甲酯
在密封管中，用氬氣吹掃含737A(10.0g，39.5mmol)、(E)-丁-2-烯酸甲酯(3.96g，39.5mmol)及氫氧化鈉(36.1mL，36.1mmol)之1,4-二噁烷(50mL)持續30分鐘。向其中添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.974g，1.976mmol)，且用氬氣吹掃10分鐘。將反應混合物在50℃下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸(2.036mL，35.6mmol)淬滅，且將其攪拌5分鐘。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟層析純化得到737B(橙 色固體，2.3g，6.26mmol，產率75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91(dd,J=2.40,7.20Hz,1H),7.48-7.52(m,1H),7.22(dd,J=8.40,10.60Hz,1H),3.63(s,3H),3.37(q,J=7.20Hz,1H),2.61(dd,J=7.20,Hz,2H),1.33(dd,J=7.20,Hz,3H)。
737C. 3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-3-硝基苯基)丁酸甲酯
向737B(2.0g，8.29mmol)及(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉(1.050g，9.12mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(15mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(4.34mL，24.87mmol)。在於120℃下攪拌16小時之後，使反應混合物冷卻至室溫，且用乙醚稀釋。用10% AcOH水溶液、10% NaHCO3溶液及鹽水洗滌有機層。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟層析純化得到737C(橙色固體，2.3g，6.26mmol，產率75%)。LC-MS分析C17H24N2O5計算值336.383，實測值[M+H]337.4。Tr=2.969分鐘(方法BE)。
737D. 3-(3-胺基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)丁酸甲酯
將737C(2.3g，6.84mmol)於乙酸乙酯(100mL)中之溶液裝入可密封巴氏氫化燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添加10%鈀/碳(0.364g，0.342mmol)。在氫氣氛圍(40psi)下攪拌反應混合物。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用MeOH(3×100mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液。經由急驟層析純化得到外消旋737D。LC-MS分析C17H26N2O3計算值306.19，實測值[M+H]307.2。Tr=2.803分鐘(方法U)。
外消旋737D之對掌性分離得到對映異構體1及對映異構體2(方法DD)。
737D對映異構體1(棕色半固體，0.85g，2.77mmol，產率40.5%)：Tr=2.64分鐘；(方法DD)。LC-MS分析C17H26N2O3計算值 306.19，實測值[M+H]307.2。Tr=2.803分鐘(方法U)。
737D對映異構體2(棕色半固體，0.9g，2.91mmol，產率42.5%)：Tr=4.53分鐘(方法DD)。LC-MS分析C17H26N2O3計算值306.19，實測值[M+H]307.2。Tr=2.803分鐘(方法U)。
737E. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)丁酸甲酯
向含有737D對映異構體1(25mg，0.082mmol)、第三丁醇鈉(15.68mg，0.163mmol)及1-溴-4-氰基苯(18.56mg；0.106mmol)之小瓶中添加1,4-二噁烷(1mL)。用氮氣使混合物脫氣約15分鐘，且隨後向其中添加氧雜蒽膦(9.44mg，0.016mmol)及雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(4.69mg，8.16μmol)。將反應混合物密封且在110℃下加熱12小時。在減壓下移除溶劑，獲得737E。LC-MS分析C24H29N3O3計算值407.51，實測值[M+H]408.3。Tr=2.981分鐘(方法DC)。
實例737. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)丁酸
向粗殘餘物737E中添加氫氧化鋰(15.63mg，0.653mmol)及甲醇(0.5mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物。用1(N)HCl將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約2。用水(5mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LC/MS來純化殘餘物，得到實例737(13mg，0.033mmol，42.2%)。LC-MS分析C23H27N3O3計算值393.48，實測值[M+H]394.3。Tr=1.833分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.01(s,1H),8.16(s,1H),7.51(d,J=8.80Hz,2H),7.08(s,1H),6.89-6.97(m,4H),3.45-3.48(m,2H),2.96-3.13(m,3H),2.21-2.27(m,2H),1.16(d,J=4.00Hz,3H),0.91(d,J=8.00Hz,6H)(註 釋：一個二重峰-CH2埋在溶劑峰下)。
實例738至742 (對映異構體1)(同掌性，絕對立體化學未確定)
實例738至742遵循對實例737對映異構體1之合成所描述的程序由737D對映異構體1及相應芳基鹵化物製備。
實例743 (對映異構體2)(同掌性，絕對立體化學未確定) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)丁酸
實例743遵循對實例737之合成所描述的程序由737D對映異構體2製備。LC-MS分析C23H27N3O3計算值393.48，實測值[M+H]394.3。Tr=1.476分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.01(s,1H),8.16(s,1H),7.51(d,J=8.80Hz,2H),7.08(s,1H),6.89-6.97(m,4H),3.45-3.48(m,2H),2.96-3.13(m,3H),2.21-2.27(m,2H),1.16(d,J=4.00Hz,3H),0.91(d,J=8.00Hz,6H)(註釋：一個二重峰CH2埋在溶劑峰下)。
實例744至748 (對映異構體2)(同掌性，絕對立體化學未確定) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)丁酸
實例744至748遵循對實例737對映異構體1之合成所描述的程序由737D對映異構體2及相應鹵化物製備。
實例749 (對映異構體1及對映異構體2) (各自同掌性，絕對立體化學未確定) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)丁酸
749A. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)丁酸甲酯
在氮氣下向甲酯737D對映異構體1(0.025g，0.082mmol)於THF(1mL)中之溶液中添加4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯(0.017g，0.098mmol)。隨後將反應物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除揮發物，得到749A(0.025g，0.050mmol，產率60.9%)作為粗物質。LC-MS分析C24H29ClFN3O4計算值477.1，實測值[M+H]478.4，Tr=1.56分鐘(方法BA)。
實例749對映異構體1. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)丁酸
在室溫下向749A(0.025g，0.052mmol)於THF(1mL)、MeOH(1mL)及水(1mL)之混合物中之溶液中添加LiOH(5.01mg，0.209mmol)，且攪拌隔夜。在減壓下移除揮發物，且用1.5N HCl使粗物質酸化。用DCM萃取水溶液，且在減壓下濃縮經合併之有機物。經由急驟層析來純化所得粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之實例749對映異構體1(0.018g，0.038mmol，產率73.4%)。LC-MS分析C23H27ClFN3O4計算值463.1，實測值[M+H]464.2，Tr=2.088分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.46(s,1H),8.50(s,1H),8.15(t,J=8.80Hz,1H),7.95(d,J=2.00Hz,1H),7.45-7.48(m,1H),7.23(d,J=8.80Hz,1H),7.08(d,J=8.40Hz,1H),6.87-6.89(m,1H),3.91-3.95(m,2H),3.05-3.11(m,1H),2.79-2.82(m,2H),2.44-2.45(m,2H),2.31-2.41(m,2H),1.19(d,J=4.00Hz,3H),1.10(d,J=8.40Hz,6H)。
實例749對映異構體2. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)丁酸
實例749對映異構體2遵循對實例749對映異構體1之合成所描述的程序由737D對映異構體2製備。LC-MS分析C23H27ClFN3O4計算值463.1，實測值[M+H]464.2，Tr=1.716分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.46(s,1H),8.50(s,1H),8.15(t,J=8.80Hz,1H),7.95(d,J=2.00Hz,1H),7.45-7.48(m,1H),7.23(d,J=8.80Hz,1H),7.08(d,J=8.40Hz,1H),6.87-6.89(m,1H),3.91-3.95(m,2H),3.05-3.11(m,1H),2.79-2.82(m,2H),2.44-2.45(m,2H),2.31-2.41(m,2H),1.19(d,J=4.00Hz,3H),1.10(d,J=8.40Hz,6H)。
實例750及751 (對映異構體1)(同掌性，絕對立體化學未確定)
實例750及751遵循對實例749對映異構體1所描述之程序由737D對映異構體1及相應異氰酸酯製備。
實例752及753 (對映異構體2)(同掌性，絕對立體化學未確定)
實例752及753遵循對實例749對映異構體1所描述之程序使用737D對映異構體2及相應異氰酸酯來製備。
實例754 (對映異構體1) 3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
754A. (2S,6R)-4-(4-溴-2-硝基苯基)-2,6-二甲基嗎啉
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.0g，13.64mmol)及(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉(1.885g，16.36mmol)於NMP(10mL)中之溶液中添加DIPEA(7.15mL，40.9mmol)。在於80℃下攪拌16小時之後，使反應混合物冷卻至室溫，且用乙醚稀釋。用10% AcOH水溶液、10% NaHCO3溶液及鹽水洗滌有機層。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟層析純化得到754A(橙色液體，4.1g，12.67mmol，產率93%)。LC-MS分析C12H15BrN2O3計算值315.163，實測值[M+2]317.0。Tr=3.198分鐘(方法U)。
754B. (2S,6R)-4-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-2,6-二甲基嗎啉
在密封管中，用氬氣吹掃含754A(1.0g，3.17mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(0.946g，4.19mmol)及乙酸鉀(0.934g，9.52mmol)之二噁烷(10mL)持續20分鐘。向其中添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.078g，0.095mmol)，且用氬氣吹掃5分鐘。將反應混合物密封且 在80℃下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，且經由CELITE®墊過濾。用二氯甲烷(3×40mL)沖洗CELITE®，且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物，其用二氯甲烷(50mL)及水(50mL)稀釋，分離DCM層。用DCM(2×50mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟層析純化得到754B(黃色液體，0.9g，2.58mmol，產率81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(d,J=1.60Hz,1H),7.84(dd,J=1.60,8.00Hz,1H),7.03(d,J=8.40Hz,1H),3.82-3.87(m,2H),3.76(s,4H),3.10(dd,J=2.00,9.60Hz,2H),2.61(dd,J=10.40,12.20Hz,2H),1.20(s,3H),1.19(s,3H),1.02(s,6H)。
754C. 3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在密封管中，用氬氣吹掃1,4-二噁烷(20mL)持續15分鐘。向反應混合物中添加(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.035g，0.057mmol)及氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(0.015g，0.039mmol)，且用氬氣對其進行吹掃持續30分鐘。向此754B(0.9g，2.58mmol)中添加(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.354g，3.10mmol)及氫氧化鈉(2.326mL，2.326mmol)，且用氬氣吹掃反應混合物持續10分鐘。將反應混合物在50℃下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸(0.2mL)淬滅。將其攪拌5分鐘，隨後將其分配於乙酸乙酯(100mL)與水(50mL)之間。用乙酸乙酯(100mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟層析純化得到754C(黃色液體，0.7g，1.956mmol，產率76%)。LC-MS分析C18H26N2O5計算值350.409，實測值[M+H]351.2。Tr=3.217分鐘(方法U)。
754D. 3-(3-胺基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)戊酸甲酯
向754C(0.7g，1.998mmol)於乙酸乙酯(30mL)中之攪拌溶液中添加鈀/碳(0.106g，0.100mmol)。在室溫下將反應混合物在H2氛圍 (40psi)下攪拌3小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用甲醇(5×100mL)對其進行洗滌，在減壓下濃縮濾液。經由急驟層析純化得到外消旋體754D(0.5g)。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.427，實測值[M+H]321.4。Tr=2.660分鐘(方法U)。
外消旋體754D之對掌性分離得到對映異構體1，Tr=3.2分鐘及對映異構體2，Tr=3.8分鐘(對映異構體1：對映異構體2之比率=86：14)(方法DE)。
754D對映異構體1(棕色半固體，0.6g，1.807mmol，產率90%)：Tr=3.2分鐘(方法DE)。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.427，實測值[M+H]321.4。Tr=2.660分鐘(方法U)。
754E. 3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
向754D對映異構體1(20mg，0.062mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(9.14mg，0.069mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物。用己烷(2×3mL)洗滌所得固體，且在真空下乾燥，得到754E(灰白色固體，25mg，0.036mmol，產率57.4%)。LC-MS分析C26H35N3O4計算值453.574，實測值[M+H]454.5。Tr=4.057分鐘(方法N)。
實例754對映異構體1. 3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向754E(25mg，0.055mmol)於THF(1mL)、MeOH(1mL)及水(1mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(3.96mg，0.165mmol)，且在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮溶劑。用1.5(N)HCl溶液將粗物質pH調節至約2。用EtOAc(2×25mL)萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟層析純化得到實例754對映異構體1(灰白色固體，21.3mg，0.048mmol，87%)。LC-MS分析 C25H33N3O4計算值439.55，實測值[M+H]440.2。Tr=2.127分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.08(s,1H),7.99(d,J=2.00Hz,1H),7.37(d,J=8.40Hz,2H),7.09(d,J=9.20Hz,2H),7.06(s,1H),6.79(dd,J=2.00,8.00Hz,1H),3.89-3.93(m,2H),2.76-2.81(m,3H),2.31-2.49(m,3H),2.25(s,3H),1.60-1.62(m,1H),1.46-1.50(m,1H),1.10(d,J=6.00Hz,6H),0.72(t,J=7.20Hz,3H)(註釋：1H多重峰CH埋在溶劑峰下)。
實例755 (對映異構體1) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)戊酸
755A. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)戊酸甲酯
向754D對映異構體1(30mg，0.094mmol)、1-溴-4-氯苯(19.72mg，0.103mmol)、Cs2CO3(92mg，0.281mmol)及氧雜蒽膦(10.83mg，0.019mmol)於脫氣二噁烷(2.0mL)中之懸浮液中添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(5.38mg，9.36μmol)。將混合物置放於在110℃下預加熱之油浴中，且攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到755A(30mg，0.070mmol，產率74.4%)。LC- MS分析C24H31ClN2O3計算值430.968，實測值[M+H]431.7。Tr=4.5分鐘(方法N)。
實例755對映異構體1. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)戊酸
用含氫氧化鋰(5.00mg，0.209mmol)之水(0.5mL)處理755A(30mg，0.070mmol)於四氫呋喃(0.5mL)及MeOH(0.5mL)中之溶液，且將反應物在室溫下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物。用檸檬酸水溶液將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約2。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例755對映異構體1(灰白色固體，14.6mg，0.035mmol，50.3%)。LC-MS分析C23H29ClN2O3計算值416.941，實測值[M+H]417.2。Tr=2.540分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.36(s,1H),7.18-7.21(m,2H),6.94-6.99(m,4H),6.76-6.78(m,1H),3.59-3.63(m,2H),2.94(d,J=10.80Hz,2H),2.70-2.80(m,1H),2.50-2.55(m,1H),2.36-2.42(m,1H),2.22-2.28(m,2H),1.46-1.60(m,2H),1.02(d,J=6.00Hz,6H),0.72(t,J=7.60Hz,3H)。
實例756至759 (對映異構體1)
實例756至759遵循對實例754對映異構體1之合成所描述的程序由754D對映異構體1及相應芳基鹵化物製備。
實例760 (對映異構體2) 3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
760A. 3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-3-硝基苯基)戊酸甲酯
760A遵循對754C之合成所描述的程序由754B及(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘製備。LC-MS分析C18H26N2O5計算值350.409，實測值[M+H]351.2，Tr=3.183分鐘(方法U)。
760B. 3-(3-胺基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)戊酸甲酯
760B遵循對754D之合成所描述的程序由760A製備。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.427，實測值[M+H]321.2。Tr=2.681分鐘(方法 U)。
760B(對映異構體混合物)之對掌性分離得到對映異構體1,Tr=3.2分鐘及對映異構體2，Tr=3.8分鐘(對映異構體1：對映異構體2之比率=12：87)(方法DE)。
760B對映異構體2(棕色半固體，0.4g，1.230mmol，產率71.8%)Tr=2.58分鐘(方法DE)。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.427，實測值[M+H]321.2，Tr=2.681分鐘(方法U)。
實例760. 3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例760遵循與實例749相同之程序藉由使用760B對映異構體2及1-異氰酸酯基-4-甲基苯來製備。LC-MS分析C25H33N3O4計算值439.55，實測值[M+H]440.3。Tr=2.123分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),8.08(s,1H),7.99(d,J=2.00Hz,1H),7.37(d,J=8.40Hz,2H),7.09(d,J=9.20Hz,2H),7.06(s,1H),6.79(dd,J=2.00,8.00Hz,1H),3.89-3.93(m,2H),2.76-2.81(m,3H),2.31-2.49(m,3H),2.25(s,3H),1.60-1.62(m,1H),1.46-1.50(m,1H),1.10(d,J=6.00Hz,6H),0.72(t,J=7.20Hz,3H)(註釋：一個多重峰CH埋在溶劑峰下)。
實例761 (對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)戊酸
實例761遵循與實例755相同之程序藉由利用760B對映異構體2及1-溴-4-氯苯來製備。LC-MS分析C23H29ClN2O3計算值416.941，實測值[M+H]417.2。Tr=2.540分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.36(s,1H),7.18-7.21(m,2H),6.94-6.99(m,4H),6.76-6.78(m,1H),3.59-3.63(m,2H),2.94(d,J=10.80Hz,2H),2.70-2.80(m,1H),2.50-2.55(m,1H),2.36-2.42(m,1H),2.22-2.28(m,2H),1.46-1.60(m,2H),1.02(d,J=6.00Hz,6H),0.72(t,J=7.60Hz,3H)。
實例762至766 (對映異構體2)
實例762至766遵循對實例761之合成所描述的程序由760B對映異構體2及相應鹵化物製備。
實例767 (非對映異構體2) 3-(4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
767A. (S)-1-苯甲基2-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸酯
在室溫下歷經10分鐘向(S)-1-((苯甲氧基)羰基)吡咯啶-2-甲酸(10g，40.1mmol)於MeOH(80mL)中之溶液中添加濃H2SO4(20ml，375mmol)。導致放熱反應。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。將反應混合物傾於300g碎冰上。用Et2O(2×200ml)萃取混合物。經K2CO3乾燥經合併之有機層，且在旋轉式蒸發器上濃縮，得到767A(透明漿，6.0g，22.79mmol，產率56.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.36(m,5H),5.03-5.20(m,2H),4.33-4.41(m,1H),3.75(s,3H),3.49-3.64(m,2H),2.20-2.24(m,1H),1.88-2.04(m,3H)。
767B. (S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯
向冷卻至-20℃的767A(1.0g，3.80mmol)於無水THF(6.0mL)中之迅速攪拌溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(3.80mL，11.39mmol)。在於-20℃下攪拌0.5小時之後，將冷卻浴變為冰水之一，且繼續再攪拌1小時。藉由緩慢傾入含有一些冰之飽和NH4Cl溶液中來使反應物淬滅，且在有機層分離之後，用乙醚(4×100mL)萃取水相。經Na2SO4 乾燥經合併之有機層，過濾，濃縮，得到767B(透明油狀物，0.8g，3.04mmol，產率80%)。LC-MS分析C15H21NO3計算值263.332，實測值[M+H]264.2。Tr=2.129分鐘(方法U)。
767C. (S)-2-(吡咯啶-2-基)丙-2-醇
767C遵循對737C之合成所描述的程序由767B製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.91-3.07(m,4H),1.61-1.79(m,4H),1.18(s,3H),1.13(s,3H)。
767D. (S)-2-(1-(4-溴-2-硝基苯基)吡咯啶-2-基)丙-2-醇
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(5.0g，22.73mmol)及767C(2.94g，22.73mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(25mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(11.91mL，68.2mmol)。在於150℃下攪拌18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫，且用乙醚稀釋。用10% AcOH水溶液、10% NaHCO3溶液及鹽水洗滌有機層。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析(0%-100%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑)來純化殘餘物，得到767D(橙色液體，7.0g，21.26mmol，產率94%)。LC-MS分析C13H17BrN2O3計算值329.190，實測值[M+2]331.2。Tr=2.688分鐘(方法U)。
767E. (S)-2-(1-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)吡咯啶-2-基)丙-2-醇
在密封管中，用氬氣吹掃含767D(1.0g，3.04mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(0.906g，4.01mmol)及乙酸鉀(0.894g，9.11mmol)之二噁烷(10mL)持續20分鐘。向其中添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.074g，0.091mmol)，且用氬氣吹掃5分鐘。將反應混合物密封且在80℃下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，且經由CELITE®墊對其進行過濾且用二氯甲烷(3×40mL)沖洗，在減壓下濃縮濾液。用二氯甲烷(50mL)及水(50mL)稀釋所得殘餘物。分離DCM層。用DCM (2×50mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗化合物。純化(矽膠；使用0%-100%乙酸乙酯/石油醚作為移動相)粗化合物，得到767E(膠狀液體，1.0g，2.65mmol，產率87%)。LC-MS分析C18H27BN2O5計算值362.228，實測值[M+H]363.2。Tr=1.574分鐘(方法T)。
767F. 3-(4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(非對映異構體混合物)
在密封管中，用氬氣吹掃1,4-二噁烷(20mL)持續15分鐘。向反應混合物中添加(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.038g，0.061mmol)及氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(0.016g，0.041mmol)，且用氬氣對其進行吹掃持續30分鐘。向其中添加767E(1.0g，2.76mmol)、(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.378g，3.31mmol)及氫氧化鈉(2.485mL，2.485mmol)，且用氬氣吹掃反應混合物持續10分鐘。將反應混合物在50℃下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸(0.2mL)淬滅，且將其攪拌5分鐘，隨後將其分配於乙酸乙酯(100mL)與水(50mL)之間。用乙酸乙酯(100mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析(條件：0%-100%乙酸乙酯/石油醚或乙酸乙酯/石油醚梯度)來純化殘餘物，得到呈非對映異構體混合物形式之767F(黃色液體，0.65g，1.730mmol，產率62.7%)。LC-MS分析C19H28N2O5計算值364.436，實測值[M+H]365.2，Tr=2.816分鐘(方法U)。
767G. 3-(3-胺基-4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
向767F(0.65g，1.784mmol)於乙酸乙酯(20mL)中之攪拌溶液中添加鈀/碳(0.095g，0.089mmol)。在室溫下將反應混合物在H2氛圍(40psi)下攪拌3小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用甲醇(5×100mL)對其進行洗滌，在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。經由 急驟矽膠管柱層析(條件：0%-100%乙酸乙酯/石油醚或乙酸乙酯/石油醚梯度)來純化殘餘物，得到非對映異構體混合物767G(棕色固體)。LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.453，實測值[M+H]335.2，Tr=2.651分鐘(方法U)。
非對映異構體混合物767G之對掌性分離得到非對映異構體1及非對映異構體2(非對映異構體1：非對映異構體2之比率=13：87(方法DH)。非對映異構體1，Tr=6.59分鐘，非對映異構體2，Tr=11.26分鐘(方法DH)。
767G非對映異構體2(棕色半固體，0.5g，1.425mmol，產率80%)Tr=11.97分鐘(方法DG)。LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.453，實測值[M+H]335.2，Tr=2.651分鐘(方法U)。
767H. 3-(4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
在0℃下向767G非對映異構體2(0.03g，0.090mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(0.013g，0.099mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到粗產物。用己烷(2×10mL)洗滌所得固體，且在真空下乾燥，得到767H(灰白色固體，0.03g，0.055mmol，產率60.8%)。LC-MS分析C27H37N3O4計算值467.60，實測值[M+H]468.6。Tr=1.16分鐘(方法DO)。
實例767. 3-(4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向767H(0.03g，0.064mmol)於四氫呋喃(0.5mL)、MeOH(0.5mL)及水(0.5mL)之混合物中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(4.61mg，0.192mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用固體檸檬酸將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約6.5。用水(5mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×5.0mL)萃取。用水(5.0mL)及 鹽水(5.0mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LC/MS來純化殘餘物，得到實例767(0.019g，0.041mmol，產率64.6%)。LC-MS分析C26H35N3O4計算值453.574，實測值[M+H]454.3。Tr=1.680分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.60(s,1H),8.61(s,1H),7.94(s,1H),7.42(d,J=8.40Hz,2H),7.13(d,J=8.00Hz,1H),7.07(d,J=8.40Hz,2H),6.71(d,J=6.80Hz,1H),4.35(s,1H),3.55-3.59(m,2H),2.75-2.90(m,1H),2.25(s,3H),2.33-2.43(m,2H),1.96-1.99(m,2H),1.75-1.78(m,1H),1.64-1.66(m,3H),1.41-1.43(m,1H),0.93(s,3H),0.85(s,3H),0.68(t,J=7.2Hz,3H)。
實例768 (非對映異構體2) 3-(4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)戊酸
實例768遵循用於實例755之程序藉由使用767G非對映異構體2及6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑來製備。LC-MS分析C26H33N3O3S計算值467.62，實測值[M+H]468.2。Tr=1.783分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.74(d,J=8.78Hz,1H)7.66(s,1H)7.57(d,J=2.20Hz,1H)7.22(dd,J=8.78,2.26Hz,1H)7.09-7.17(m,1H)6.94-7.07(m,1H)6.66(dd,J=8.28,1.88Hz,1H)4.16(s,1H)3.65(t,J=7.00Hz, 1H)2.71(m,1H)2.66(s,3H)2.25-2.40(m,4H)1.89-1.98(q,J=6.82Hz,2H)1.53-1.84(m,3H)1.35-1.51(m,1H)0.96(s,3H)0.88(s,3H)0.56-0.78(t,J=7.2Hz,3H)。
實例769 (非對映異構體1) 3-(4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
769A. 3-(4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(非對映異構體混合物)
769A遵循對767F之合成所描述的程序由767E及(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘製備。LC-MS分析C19H28N2O5計算值364.436，實測值[M+H]365.2，Tr=2.896分鐘(方法U)。
769B. 3-(3-胺基-4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
向769A(0.88g，2.415mmol)於乙酸乙酯(27mL)中之攪拌溶液中添加鈀/碳(0.128g，0.121mmol)。在室溫下將反應混合物在H2氛圍(40psi)下攪拌3小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用甲醇(5×100mL)對其進行洗滌，在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。經由急驟矽膠管柱層析(條件：0%-100%乙酸乙酯/石油醚或乙酸乙酯/石油醚梯度)來純化殘餘物，得到非對映異構體混合物769B(棕色固體)。
非對映異構體混合物769B之對掌性分離得到非對映異構體1及非對映異構體2(非對映異構體1：非對映異構體2之比率=82：18，方法DH)。非對映異構體1，Tr=6.47分鐘，非對映異構體2，Tr=11.86分鐘(方法DH)
769B非對映異構體1(棕色半固體，0.65g，1.846mmol，產率76%)Tr=6.62分鐘(方法DG)。LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.453，實測值[M+H]335.2，Tr=2.636分鐘(方法U)。
769C. 3-(4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
在0℃下向769B非對映異構體1(0.03g，0.090mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(0.013g，0.099mmol),將混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到粗產物。用己烷(2×10mL)洗滌所得固體，且在真空下乾燥，得到769C(灰白色固體，0.03g，0.057mmol，產率63.7%)。LC-MS分析C27H37N3O4計算值467.60，實測值[M+H]468.6。Tr=1.16分鐘(方法DO)。
實例769. 3-(4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向769C(0.03g，0.064mmol)於混合物四氫呋喃(0.5mL)、MeOH(0.5mL)及水(0.5mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(4.61mg，0.192mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用固體檸檬酸將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約3.5。用水(5mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×5.0mL)萃取。用水(5.0mL)、鹽水(5.0mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LC/MS來純化殘餘物，得到實例769(0.001g，0.0021mmol，產率3.4%)。LC-MS分析C26H35N3O4計算值453.574，實測值[M+H]454.3。Tr=1.617分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.60(s,1H),8.61(s,1H),7.94(s,1H),7.42(d,J=8.40Hz,2H),7.13(d,J=8.00Hz,1H),7.07(d,J=8.40Hz,2H),6.71(d,J=6.80Hz,1H),4.35(s,1H),3.55-3.59(m,2H),2.75-2.90(m,1H),2.25(s,3H),2.33-2.43(m,2H),1.96-1.99(m,2H),1.75-1.78(m,1H), 1.64-1.66(m,3H),1.41-1.42(m,1H),0.93(s,3H),0.85(s,3H),0.68(t,J=7.2Hz,3H)。
實例770 (非對映異構體1) 3-(4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)苯基)戊酸
實例770遵循對實例768之合成所描述的程序由769B非對映異構體1及6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑製備。LC-MS分析C26H33N3O3S計算值467.62，實測值[M+H]468.2。Tr=1.791分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.74(d,J=8.78Hz,1H)7.65(s,1H)7.58(d,J=2.13Hz,1H)7.22(dd,J=8.78,2.20Hz,1H)7.13(d,J=8.34Hz,1H)7.01(d,J=1.82Hz,1H)6.64(dd,J=8.22,1.82Hz,1H)4.17(s,1H)3.65(t,J=6.84Hz,1H)2.71(m,1H)2.66(s,3H)2.20-2.42(m,4H)1.93(q,J=6.82Hz,2H)1.71-1.83(m,1H)1.53-1.69(m,2H)1.29-1.45(m,1H)0.96(s,3H)0.85(s,3H)0.70(t,J=7.2Hz,3H)。
實例771 (非對映異構體3) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((R)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸
771A. 2-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼
在密封管中，用氬氣吹掃含1-溴-4-氟苯(10g，57.1mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(19.36g，86mmol)及乙酸鉀(16.82g，171mmol)之甲苯(100mL)持續20分鐘。向其中添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(1.400g，1.714mmol)，且用氬氣吹掃5分鐘。將反應混合物在80℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，且經由CELITE®墊對其進行過濾且用二氯甲烷(3×40mL)沖洗，在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物，其用二氯甲烷(50mL)及水(50mL)稀釋，分離DCM層。用DCM(2×50mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟層析純化得到771A(10g，48.1mmol，產率84%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.78(q,J=6.60Hz,2H),7.03(t,J=9.00Hz,2H),3.76(s,4H),1.02(s,6H)。
771B. 3-(4-氟苯基)戊酸甲酯
在密封管中，用氬氣吹掃1,4-二噁烷(20mL)持續15分鐘。向反應混合物中添加(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.066g，0.106mmol)及氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(0.028g，0.072mmol)，且用氬氣對其進行吹掃持續30分鐘。向其中添加771A(1.0g，4.81mmol)、氫氧化鈉(4.33mL，4.33mmol)及(E)-戊-2-烯酸甲酯(4.33mL，4.33mmol)，且用氬氣吹掃反應混合物持續10分鐘。將反應混合物在50℃下加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸(0.2mL)淬滅，且將其攪拌5分鐘，隨後將其分配於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟層析純化得到771B(無色液體，0.8g，3.81mmol，產率79%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.11-7.16(m,2H),6.94-7.10(m,2H),3.57(s,3H),2.94-3.04(m,1H),2.49-2.65(m,2H),1.61-1.74(m,2H),0.78(t,J=7.50Hz,3H)。
771C. 3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在3℃下向攪拌之濃H2SO4(30mL，563mmol)中添加771B(0.6g，2.85mmol)，接著以大致相等的兩份相隔約四分鐘添加硝酸鉀(0.346g，3.42mmol)。將反應物緩慢傾入碎冰/水中，且用乙酸乙酯(200mL)萃取。在減壓下濃縮萃取物，得到殘餘物。經由急驟層析純化得到771C(0.4g，1.567mmol，產率54.9%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(q,J=2.40Hz,1H),7.45-7.48(m,1H),7.20-7.26(m,1H),3.57(s,3H),3.08-3.12(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.53-2.59(m,1H),1.58-1.79(m,2H),0.82(t,J=7.50Hz,3H)。
771D. 3-(4-((R)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
771D遵循對767D之合成所描述的程序由(R)-2-(吡咯啶-2-基)丙-2-醇及771C製備。LC-MS分析C19H28N2O5計算值364.436，實測值[M+H]365.2。Tr=2.886分鐘(方法U)。
771E. 3-(3-胺基-4-((R)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
向771D(0.5g，1.372mmol)於乙酸乙酯(25mL)中之攪拌溶液中添加鈀/碳(0.073g，0.069mmol)。在室溫下將反應混合物在H2氛圍(40psi)下攪拌3小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用甲醇(5×100mL)對其進行洗滌，在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。經由急驟矽膠管柱層析(條件：0%-100%乙酸乙酯/石油醚或乙酸乙酯/石油醚梯度)來純化殘餘物，得到非對映異構體混合物771E(0.5g，棕色固體)。LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.453，實測值[M+H]335.2， Tr=2.636分鐘(方法U)。
非對映異構體混合物771E之對掌性分離得到非對映異構體1及非對映異構體2(非對映異構體1：非對映異構體2之比率=93：07，方法DI)。非對映異構體1，Tr=6.22分鐘，非對映異構體2，Tr=10.16分鐘(方法DI)
771E非對映異構體1(棕色半固體，0.4g，1.110mmol，產率81%)。LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.453，實測值[M+H]335.2，Tr=2.636分鐘(方法U)。
771F. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((R)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
在室溫下攪拌771E非對映異構體1(50mg，0.149mmol)、4-溴苯甲腈(29.9mg，0.164mmol)、氧雜蒽膦(17.30mg，0.030mmol)及Cs2CO3(146mg，0.448mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(8.60mg，0.015mmol)，且使氬氣再鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續12小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到771F(淺黃色固體，50mg，0.115mmol，產率77%)。LC-MS分析C26H33N3O3計算值435.559，實測值[M+H]436.3，Tr=0.80分鐘(方法AA)。
實例771. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((R)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸
向771F(50mg，0.115mmol)於混合物四氫呋喃(1.0mL)、MeOH(1.0mL)及水(1.0mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(8.25mg，0.344 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用固體檸檬酸將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約6.5。用水(5mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×5.0mL)萃取。用水(5.0mL)及鹽水(5.0mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例771(灰白色固體，16.7mg，0.038mmol，33.5%)。LC-MS分析C25H31N3O3計算值421.532，實測值[M+H]422.2。Tr=1.548分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.00(s,1H),8.10(s,1H),7.54(d,J=8.80Hz,2H),7.19(d,J=8.40Hz,1H),6.98-7.02(m,3H),6.82(dd,J=2.00,8.40Hz,1H),4.10(s,1H),3.78(q,J=Hz,1H),2.75-2.85(m,1H),2.55-2.55(m,1H),2.40-2.43(m,1H),1.86-1.90(m,2H),1.50-1.71(m,4H),0.96(s,3H),0.86(s,3H),0.72(t,J=7.20Hz,3H)(註釋：一個-CH2多重峰埋在溶劑峰下)。
實例772及773 (非對映異構體3)
實例772及773遵循對實例771之合成所描述的程序由771E非對映異構體1及相應鹵化物製備。
實例774 (非對映異構體4) 3-(4-((R)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
774A. 3-(4-氟苯基)戊酸甲酯
774A遵循用於771B之程序藉由利用(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘及771A來製備。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.11-7.16(m,2H),6.94-7.10(m,2H),3.57(s,3H),2.94-3.04(m,1H),2.49-2.65(m,2H),1.61-1.74(m,2H),0.78(t,J=7.50Hz,3H)。
774B. 3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸甲酯
774B遵循用於771C之程序藉由利用774A來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(q,J=2.40Hz,1H),7.45-7.48(m,1H),7.20-7.26(m,1H),3.57(s,3H),3.08-3.12(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.53-2.59(m,1H),1.58-1.79(m,2H),0.82(t,J=7.50Hz,3H)。
774C. 3-(4-((R)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
774C遵循對771D之合成所描述的程序由(R)-2-(吡咯啶-2-基)丙-2-醇及774B製備。LC-MS分析C19H28N2O5計算值364.436，實測值[M+H]365.2。Tr=2.886分鐘(方法U)。
774D. 3-(3-胺基-4-((R)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
向774C(0.7g，1.921mmol)於乙酸乙酯(35mL)中之攪拌溶液中添加鈀/碳(0.102g，0.096mmol)。在室溫下將反應混合物在H2氛圍(40psi)下攪拌3小時。藉由TLC監測反應進程。觀測到起始物質完全 消耗。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用甲醇(5×100mL)對其進行洗滌，在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。經由急驟矽膠管柱層析(條件：0%-100%乙酸乙酯/石油醚或乙酸乙酯/石油醚梯度)來純化殘餘物，得到非對映異構體混合物774D(棕色固體)。
非對映異構體混合物774D之對掌性分離得到非對映異構體1及非對映異構體2(非對映異構體1：非對映異構體2之比率=09：91，方法DI)。非對映異構體1，Tr=6.2分鐘，非對映異構體2，Tr=9.66分鐘(方法DI)。
774D非對映異構體2(棕色半固體，0.6g，1.794mmol，產率62%)。LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.453，實測值[M+H]335.2。Tr=2.636分鐘(方法U)。
774E. 3-(4-((R)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
在0℃下向774D非對映異構體2(0.02g，0.060mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(0.013g，0.087mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到粗產物。用己烷(2×10mL)洗滌所得固體，且在真空下乾燥，得到774E(灰白色固體，0.02g，0.034mmol，產率79%)。LC-MS分析C27H37N3O4計算值467.60，實測值[M+H]468.6。Tr=1.53分鐘(方法AY)。
實例774. 3-(4-((R)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向774E(0.02g，0.043mmol)於四氫呋喃(0.5mL)、MeOH(0.5mL)及水(0.5mL)之混合物中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(3.07mg，0.128mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用固體檸檬酸將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約6.5。用水(5mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×5.0mL)萃取。用水(5.0mL)及 鹽水(5.0mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LC/MS來純化殘餘物，得到實例774(0.0186g，0.041mmol，產率96%)。LC-MS分析C26H35N3O4計算值453.574，實測值[M+H]454.3，Tr=1.675分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1H NMR：400MHz,DMSO-d6：δ 9.20(s,1H),8.29(s,1H),8.01(s,1H),7.37(d,J=8.00Hz,1H),7.20(d,J=8.40Hz,1H),7.10(d,J=8.40Hz,1H),6.76(dd,J=2.00,8.00Hz,1H),3.94(s,1H),2.79-2.89(m,1H),2.42-2.44(m,1H),2.25(s,3H),1.70-2.10(m,4H),1.35-1.70(m,2H),0.93(s,3H),0.86(s,3H),0.71(t,J=7.60Hz,3H)(註釋：兩個多重峰CH2埋在溶劑峰下)。
實例775至779 (非對映異構體4)
實例775至779遵循對實例774之合成所描述的程序由774D非對映異構體2及相應異氰酸酯製備。
實例780 (非對映異構體4) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((R)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸
780A. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((R)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
在室溫下攪拌774D非對映異構體2(30mg，0.090mmol)、1-溴-4-氯苯(18.89mg，0.099mmol)、氧雜蒽膦(10.38mg，0.018mmol)及Cs2CO3(88mg，0.269mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(5.16mg，8.97μmol)，且使氬氣再鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續12小時。使反應混合物冷 卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到780A(淺黃色固體，30mg，0.067mmol，產率75%)。LC-MS分析C25H33ClN2O3計算值444.994，實測值[M+H]445.6。Tr=1.78分鐘(方法AY)。
實例780. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((R)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸
向780A(20mg，0.045mmol)於混合物四氫呋喃(0.5mL)、MeOH(0.5mL)及水(0.5mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(3.23mg，0.135mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用固體檸檬酸將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約6.5。用水(5mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×5.0mL)萃取。用水(5.0mL)、鹽水(5.0mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例780(灰白色固體，8.3mg，0.018mmol，41.1%)。LC-MS分析C24H31ClN2O3計算值430.968，實測值[M+H]431.2，Tr=2.010分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.56(s,1H),7.24(d,J=2.00Hz,1H),7.23(d,J=2.00Hz,1H),7.14(d,J=8.40Hz,1H),7.05(d,J=2.00Hz,1H),7.07(d,J=2.00Hz,1H),6.95(d,J=2.00Hz,1H),6.67(dd,J=2.00,8.00Hz,1H),4.18(s,1H),3.66(t,J=Hz,1H),2.70-2.85(m,1H),2.41-2.43(m,1H),1.90-1.94(m,2H),1.46-1.66(m,4H),0.96(s,3H),0.86(s,3H),0.72(t,J=7.60Hz,3H)(註釋：一個多重峰-CH2及一個-CH埋在溶劑峰下)。
實例781至784 (非對映異構體4)
實例781至784遵循用於實例780之程序藉由使用774D非對映異構體2及相應鹵化物來製備。
實例785 (非對映異構體1) 3-(4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
785A. (S)-1-(4-溴-2-硝基苯基)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯啶
向50mL圓底燒瓶中裝入767D(3.5g，10.63mmol)及DCM(175mL)。使溶液冷卻至0℃，且歷經2分鐘之時段添加DAST(2.81mL， 21.26mmol)。歷經6.5小時之時段使反應物逐漸升溫至室溫。用飽和NaHCO3水溶液(18mL)使反應混合物淬滅。分離各層，且用CH2Cl2(3×20mL)反萃取水相。乾燥經合併之有機相(Na2SO4)，且在減壓下濃縮。經由急驟矽膠管柱層析(條件：0%-100%乙酸乙酯/石油醚或乙酸乙酯/石油醚梯度)來純化殘餘物，得到785A(橙色液體，2.8g，8.20mmol，產率77%)。LC-MS分析C13H16BrFN2O2計算值331.181，實測值[M+2]333.0。Tr=3.318分鐘(方法U)。
785B. (S)-1-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯啶
在密封管中，用氬氣吹掃含785A(1.0g，3.02mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(0.900g，3.99mmol)及乙酸鉀(0.889g，9.06mmol)之二噁烷(10mL)持續20分鐘。向其中添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.074g，0.091mmol)，且用氬氣吹掃5分鐘。將反應混合物在80℃下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，且經由CELITE®墊對其進行過濾且用二氯甲烷(3×40mL)沖洗，在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物，其用二氯甲烷(50mL)及水(50mL)稀釋，分離DCM層。用DCM(2×50mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟矽膠管柱層析(條件：0%-100%乙酸乙酯/石油醚或乙酸乙酯/石油醚梯度)來純化殘餘物，得到785B(膠狀液體，0.36g，0.988mmol，產率32.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),7.69(dd,J=1.60,8.80Hz,1H),7.27(dd,J=4.80,7.80Hz,1H),4.40-4.43(m,1H),3.74(s,4H),3.46-3.52(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.18-2.19(m,1H),1.91-1.93(m,1H),1.70-1.71(m,2H),1.39(s,3H),1.34(s,3H),1.00(s,6H)。
785C. 3-(4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在配備有鐵氟龍蓋之壓力管中，添加785B(0.85g，2.334mmol) 及1,4-二噁烷(15.0mL)，接著添加(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.266g，2.334mmol)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.032g，0.051mmol)及1M氫氧化鈉溶液(2.100mL，2.100mmol)。使氬氣鼓泡通過混合物持續10分鐘，且在室溫下添加氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(0.014g，0.035mmol)。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。隨後旋緊管之螺旋蓋，且在50℃下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸(0.2mL)淬滅，且攪拌5分鐘，隨後將其用水(10mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水層。用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析(條件：0%-100%乙酸乙酯/石油醚或乙酸乙酯/石油醚梯度)來純化殘餘物，得到785C(黃色液體，0.45g，1.201mmol，產率51.5%)。LC-MS分析C19H27FN2O4計算值366.427，實測值[M+H]367.2。Tr=3.395分鐘(方法U)。
785D. 3-(3-胺基-4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸酯
將785C(0.45g，1.228mmol)於乙酸乙酯(15mL)中之溶液裝入可密封巴氏氫化燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添加10%鈀/碳(0.065g，0.061mmol)。在室溫下將反應混合物在氫氣氛圍(40psi)下攪拌3小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用MeOH(3×20mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液。藉由ISCO 12g矽膠層析藉由使用0%-50% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化粗混合物。收集純溶離份，且在減壓下濃縮，得到785D(非對映異構體混合物)。LC-MS分析C19H29FN2O2計算值336.444，實測值[M+H]363.4，Tr=4.002分鐘(方法N)。
非對映異構體混合物785D之對掌性分離(方法DJ)得到非對映異構體1，Tr=3.71分鐘(方法DJ)，非對映異構體2，Tr=4.36分鐘(方法DJ)。(非對映異構體1：非對映異構體2之比率=82：18(方法DJ))。
785D非對映異構體1(棕色半固體，0.13g，0.383mmol，產率31.1%)。Tr=3.94分鐘(方法DJ)。LC-MS分析C19H29FN2O2計算值336.444，實測值[M+H]363.4，Tr=4.002分鐘(方法N)。
785E. 3-(4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
在0℃下向785D非對映異構體1(0.015g，0.045mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(0.065g，0.049mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到粗產物。用己烷(2×10mL)洗滌所得固體，且在真空下乾燥，得到785E。LC-MS分析C27H37N3O4計算值467.6，實測值[M+H]468.6。Tr=1.53分鐘(方法AY)。
實例785. 3-(4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向785E粗物質於混合物四氫呋喃(0.5mL)、MeOH(0.5mL)及水(0.5mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(8.54mg，0.375mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用固體檸檬酸將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約3.5。用水(5mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×5.0mL)萃取。用水(5.0mL)、鹽水(5.0mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例785。LC-MS分析C26H34FN3O3計算值455.57，實測值[M+H]456.3。Tr=2.268分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.90(s,1H),9.39(s,1H),8.04(s,1H),8.00(s,1H),7.37(d,J=8.40Hz,2H),7.24(d,J=8.40Hz,1H),7.11(d,J=8.00Hz,2H),6.77(dd,J=2.00,8.40Hz,1H),3.65-3.80(m,1H),3.32-3.36(m,1H),2.75-2.90(m,1H),2.50-2.70(m,3H),2.34(s,3H),1.40-1.90(m,6H),1.13-1.26(m,6H),0.73(t,J=7.20Hz, 3H)。
實例786及787 (非對映異構體1)
實例786及787遵循用於實例785之程序藉由使用785D非對映異構體1及相應異氰酸酯來製備。
實例788 (非對映異構體1) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸
788A. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
在室溫下攪拌785D非對映異構體1(20mg，0.059mmol)、1-溴-4-氯苯(13.66mg，0.071mmol)、氧雜蒽膦(6.88mg，0.012mmol)及Cs2CO3(38.7mg，0.119mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)中之混合物。使 氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(3.42mg，5.94μmol)，且使氬氣再鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續12小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到788A。LC-MS分析C25H32ClFN2O2計算值446.99，實測值[M+H]447.3。Tr=2.636分鐘(方法CZ)。
實例788. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸
向788A粗物質於混合物四氫呋喃(0.5mL)、MeOH(0.5mL)及水(0.5mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(11.39mg，0.476mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用固體檸檬酸將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約6.5。用水(5mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×5.0mL)萃取。用水(5.0mL)、鹽水(5.0mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例788。LC-MS分析C24H30ClFN2O2計算值432.96，實測值[M+H]433.2。Tr=2.517分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6：δ 12.00(s,1H),7.20-7.26(m,4H),7.18(dd,J=2.40,5.40Hz,1H),6.93-6.96(m,2H),6.74(dd,J=2.00,8.40Hz,1H),3.80-3.90(m,1H),2.32-2.73(m,2H),1.40-1.77(m,8H),1.11-1.23(m,7H),0.71(t,J=7.60Hz,3H)。
實例789及790 (非對映異構體1)
實例789及790遵循對實例788之合成所描述的程序由785D非對映異構體1及相應鹵化物製備。
實例791 (非對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸
791A. 3-(4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
791A遵循對785C之合成所描述的程序由785B及(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘製備。LC-MS分析C19H27FN2O4計算值366.427，實測值[M+H]367.2。Tr=2.816分鐘(方法N)。
791B. 3-(3-胺基-4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸酯
791B遵循對785D之合成所描述的程序由791A製備。LC-MS分析 C19H29FN2O2計算值336.444，實測值[M+H]337.2。Tr=3.290分鐘(方法N)。對掌性分析型分析證實，且非對映異構體過量(de)為85.1%，Tr=4.32分鐘(方法DJ)。
實例791. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-((S)-2-(2-氟丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸
實例791遵循對實例785之合成所描述的程序由791B及相應異氰酸酯製備。LC-MS分析C25H30ClF2N3O3計算值493.97，實測值[M+H]494.2。Tr=2.080分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.10(s,1H),9.51(s,1H),8.40(s,1H),8.20(dd,J=8.80,62.60Hz,1H),7.89(d,J=2.00Hz,1H),7.47(dd,J=2.40,11.20Hz,1H),7.24(dd,J=5.60,8.40Hz,2H),6.81(dd,J=2.00,8.40Hz,1H),3.70-3.80(m,1H),3.30-3.90(m,4H),2.10-2.20(m,1H),1.40-1.86(m,6H),1.14-1.24(m,6H),0.72(t,J=7.20Hz,3H)。
實例792及793 (非對映異構體2)
實例792及793遵循對實例785之合成所描述的程序由791B及相應異氰酸酯製備。
實例794至796 (非對映異構體2)
實例794至796遵循對實例788之合成所描述的程序由791B及相應鹵化物製備。
實例797
(非對映異構體1)(同掌性，絕對立體化學未確定)
3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)丁酸
797A. 3-(4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-硝基苯基)丁酸甲酯
向737B(2.0g，8.29mmol)及(S)-2-(吡咯啶-2-基)丙-2-醇(1.285g，9.95mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(15mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(4.34mL，24.87mmol)。在於120℃下攪拌16小時之後，使 反應混合物冷卻至室溫，且用乙醚稀釋。用10% AcOH水溶液、10% NaHCO3溶液、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析(0%-100%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑)來純化殘餘物，得到797A(橙色固體，2.65g，7.38mmol，產率89%)。LC-MS分析C18H26N2O5計算值350.409，實測值[M+H]351.2。Tr=2.826分鐘(方法U)。
797B. 3-(3-胺基-4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)丁酸甲酯
將797A(2.65g，7.56mmol)於乙酸乙酯(100mL)中之溶液裝入可密封巴氏氫化燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添加10%鈀/碳(0.402g，0.378mmol)。在室溫下將反應混合物在氫氣氛圍(40psi)下攪拌3小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用MeOH(3×20mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液。藉由矽膠層析(0%-50% EtOAc/己烷作為溶離劑)來純化粗混合物，且在減壓下濃縮，得到797B(非對映異構體混合物)。
非對映異構體混合物797B之對掌性分離(方法CK)得到非對映異構體1，Tr=3.41分鐘(方法CK)，非對映異構體2，Tr=9.68分鐘(方法CK)。
797B非對映異構體1(棕色半固體，0.85g，2.65mmol，產率35.1%)：LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.427，實測值[M+H]321.2，Tr=2.477分鐘(方法U)。
797B非對映異構體2(棕色半固體，0.9g，2.75mmol，產率36.4%)：LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.427，實測值[M+H]321.2，Tr=2.477分鐘(方法U)。
797C. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)丁酸甲酯
在室溫下攪拌797B非對映異構體1(20mg，0.062mmol)、4-溴苯甲腈(14.77mg；0.081mmol)、氧雜蒽膦(7.22mg，0.012mmol)及碳 酸銫(61.0mg，0.187毫莫耳)於二噁烷(1.0mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續10分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(3.59mg，6.24μmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續18小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在DCM(50mL)及水(10mL)之混合物中復原。分離有機層，且用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到797C殘餘物(13mg，0.0319mmol，67.15%)。LC-MS分析C25H31N3O3計算值421.53，實測值[M+H]422.2，Tr=2.86分鐘(方法DC)。
實例797. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)丁酸
向以上殘餘物797C於THF(1.0mL)、MeOH(1.0mL)及水(0.5mL)之混合物中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(11.96mg，0.499mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用1(N)HCl將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約2。用水(5mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LC/MS來純化殘餘物，得到實例797。LC-MS分析C24H29N3O3計算值407.51，實測值[M+H]408.3。Tr=1.374分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.09(s,1H),7.56(d,J=8.80Hz,2H),7.21(d,J=3.60Hz,1H),7.09(d,J=2.80Hz,1H),7.02(d,J=8.80Hz,2H),6.88(d,J=8.00Hz,1H),3.93(q,J=6.80Hz,1H),3.31-3.33(m,1H),3.06(m,1H),1.50-1.93(m,4H),1.19(d,J=6.80Hz,3H),0.99(s,3H),0.88(s,3H)(註釋：4個質子埋在溶劑峰下)。
實例798至801 (非對映異構體1)(同掌性，絕對立體化學未知)
實例798至801遵循對實例797之合成所描述的程序由797B非對映異構體1及相應鹵化物製備。
實例802 (非對映異構體2)(同掌性，絕對非對映立體化學未確定) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)丁酸
實例802遵循對實例797之合成所描述的程序由797B非對映異構 體2及4-溴苯甲腈製備。LC-MS分析C24H29N3O3計算值407.51，實測值[M+H]408.3，Tr=1.451分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.09(s,1H),7.56(d,J=8.80Hz,2H),7.21(d,J=3.60Hz,1H),7.09(d,J=2.80Hz,1H),7.02(d,J=8.80Hz,2H),6.88(d,J=8.00Hz,1H),3.93(q,J=6.80Hz,1H),3.31-3.33(m,1H),3.06(m,1H),1.50-1.93(m,4H),1.19(d,J=6.80Hz,3H),0.99(s,3H),0.88(s,3H)(註釋：4H多重峰CH埋在溶劑峰下)。
實例803至806 (非對映異構體2)
實例803至806遵循對實例797之合成所描述的程序由797B非對映異構體2及相應鹵化物製備。
實例807 (S)-3-(3-((4-氟苯基)胺基)-4-(2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)-3-甲基丁酸
807A. (S)-3-(4-(2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸甲酯
向1F(0.65g，2.55mmol)及(S)-2-(吡咯啶-2-基)丙-2-醇(0.395g，3.06mmol)於N-甲基-2-吡咯啶(8.0mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.334mL，7.64mmol)。在於120℃下攪拌16小時之後，使反應混合物冷卻至室溫，且用乙醚稀釋，用10% AcOH水溶液、10% NaHCO3溶液及鹽水洗滌有機層。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，且濃縮。在矽膠上層析(用EtOAc/己烷溶離)粗產物，得到807A(橙色固體，0.8g，2.037mmol，產率80%)。LC-MS分析C19H28N2O5計算值364.436，實測值[M+H]365.2，Tr=2.977分鐘(方法U)。
807B. (S)-3-(3-胺基-4-(2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)-3-甲基丁酸甲酯
將甲酯807A(0.8g，2.195mmol)於乙酸乙酯(40mL)中之溶液裝入可密封巴氏氫化燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添加10%鈀/碳(0.117g，0.110mmol)。在室溫下將反應混合物在氫氣氛圍(40psi)下攪拌16小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用MeOH(3×20mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到807B(棕色固體，0.6g，1.633mmol，產率 74.4%)。LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.453，實測值[M+H]335.2，Tr=3.014分鐘(方法N)。
807C. (S)-3-(3-((4-氟苯基)胺基)-4-(2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)-3-甲基丁酸甲酯
向807B(50mg，0.149mmol)、1-溴-4-氟苯(28.8mg，0.164mmol)、Cs2CO3(146mg，0.448mmol)及氧雜蒽膦(17.30mg，0.030mmol)於脫氣二噁烷(2.0mL)中之懸浮液中添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(8.60mg，0.015mmol)。將混合物置放於在110℃下預加熱之油浴中，且將其攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，用甲醇(10mL)稀釋，經由CELITE®墊過濾。在減壓下濃縮濾液，得到807C(50mg，0.117mmol，產率78%)。LC-MS分析C25H33FN2O3計算值428.540，實測值[M+H]429.6，Tr=0.77分鐘(方法AA)。
實例807. (S)-3-(3-((4-氟苯基)胺基)-4-(2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)-3-甲基丁酸
用含氫氧化鋰(8.38mg，0.350mmol)之水(1.000mL)處理807C(50mg，0.117mmol)於四氫呋喃(1.0mL)及MeOH(1.0mL)中之溶液，且將反應物在室溫下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物。用固體檸檬酸將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約3.5。用水(5mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×5.0mL)萃取。用水(5.0mL)及鹽水(5.0mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LC/MS來純化殘餘物，得到實例807(6.7mg，0.015mmol，產率13.02%)。LC-MS分析C24H31FN2O3計算值414.513，實測值[M+H]415.2，Tr=1.548分鐘(方法T)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.90(s,1H),7.05-7.22(m,6H),6.79(dd,J=1.60,8.40Hz,1H),4.17(s,1H),3.64(t,J=Hz,1H),2.45-2.50(m,2H),1.63-2.08(m,6H),1.32(s,3H),1.30(s,3H),0.96(s,3H),0.88(s,3H) (註釋：一個多重峰-CH埋在溶劑峰下)。
實例808及809
實例808及809遵循對實例807之合成所描述的程序由807B及相應鹵化物製備。
實例810 (非對映異構體1) 3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸
810A. 2-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼
在密封管中，用氬氣吹掃含1-溴-4-氟苯(10g，57.1mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(19.36g，86mmol)及乙酸鉀(16.82g，171mmol)之甲苯(100mL)持續20分鐘。向其中添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(1.400g，1.714mmol)，且用氬氣吹掃5分鐘。將反應混合物在80℃ 下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，且經由CELITE®墊對其進行過濾且用二氯甲烷(3×40mL)沖洗，在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物，其用二氯甲烷(50mL)及水(50mL)稀釋，分離DCM層。用DCM(2×50mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。經由急驟層析純化得到810A(灰白色固體，10g，48.1mmol，產率84%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.78(q,J=6.60Hz,2H),7.03(t,J=9.00Hz,2H),3.76(s,4H),1.02(s,6H)。
810B. 3-(4-氟苯基)戊酸甲酯
在密封管中，用氬氣吹掃1,4-二噁烷(60mL)持續15分鐘。向反應混合物中添加(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.230g，0.370mmol)及氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(0.098g，0.252mmol)，且用氬氣對其進行吹掃持續30分鐘。向其中添加810A(3.5g，16.82mmol)、(E)-戊-2-烯酸甲酯(2.304g，20.19mmol)及氫氧化鈉(15.14mL，15.14mmol)，且用氬氣吹掃反應混合物持續10分鐘。將反應混合物在50℃下加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸(0.2mL)淬滅，且將其攪拌5分鐘，隨後將其分配於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟層析純化得到810B(無色液體，3.5g，16.65mmol，產率99%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.11-7.16(m,2H),6.94-7.10(m,2H),3.57(s,3H),2.94-3.04(m,1H),2.49-2.65(m,2H),1.61-1.74(m,2H),0.78(t,J=7.50Hz,3H)。
810C. 3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在3℃下向攪拌之濃H2SO4(90mL，1688mmol)中添加810B(3.5g，16.65mmol)，接著以大致相等的兩份相隔約四分鐘添加硝酸鉀(2.020g，19.98mmol)。將反應物緩慢傾入碎冰/水中，且用乙酸乙酯(200mL)萃取。在減壓下濃縮萃取物，得到殘餘物。經由急驟層析純 化得到810C(黃色液體，3.0g，11.75mmol，產率70.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(q,J=2.40Hz,1H),7.45-7.48(m,1H),7.20-7.26(m,1H),3.57(s,3H),3.08-3.12(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.53-2.59(m,1H),1.58-1.79(m,2H),0.82(t,J=7.50Hz,3H)。
810D. 3-(4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向810C(1.5g，5.88mmol)於NMP(10mL)中之溶液中添加DIPEA(3.08mL，17.63mmol)，接著添加(S)-2-(吡咯啶-2-基)丙-2-醇(0.911g，7.05mmol)。將反應混合物加熱至120℃，且攪拌隔夜。LCMS指示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙醚稀釋。用10% AcOH水溶液、10% NaHCO3溶液及鹽水洗滌有機層。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟層析純化得到810D(橙色液體，1.5g，4.07mmol，產率69.2%)。LC-MS分析C19H28N2O5計算值364.436，實測值[M+H]365.2，Tr=2.994分鐘(方法U)。
810E. 3-(3-胺基-4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
將810D(1.5g，4.12mmol)於乙酸乙酯(60.0mL)中之溶液裝入可密封巴氏氫化燒瓶中。依序抽空及用氮氣吹掃溶液。在氮氣氛圍下向其中添加10%鈀/碳(0.219g，0.206mmol)。在室溫下將反應混合物在氫氣氛圍(40psi)下攪拌3小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，且用MeOH(3×50mL)充分沖洗墊上之殘餘物。在減壓下濃縮經合併之濾液。經由急驟層析純化得到810E(非對映異構體混合物)。LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.453，實測值[M+H]335.2，Tr=2.735分鐘(方法U)。
非對映異構體混合物810E之對掌性分離(方法DH)得到非對映異構體1，Tr=6.49分鐘(方法CM)，非對映異構體2，Tr=11.67分鐘(方法DH)。
810E非對映異構體1(棕色半固體，0.6g，1.794mmol，產率43.6%)：LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.453，實測值[M+H]335.2，Tr=2.735分鐘(方法U)。
810E非對映異構體2(棕色半固體，0.7g，2.072mmol，產率50.3%)：LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.453，實測值[M+H]335.2，Tr=2.735分鐘(方法U)。
810F. 3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
向810E非對映異構體1(15mg，0.045mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中添加1-乙氧基-4-異氰酸酯基苯(8.05mg，0.049mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物。用己烷(2×3mL)洗滌所得固體，且在真空下乾燥，得到810F。LC-MS分析C28H39N3O5計算值497.63，實測值[M+H]498.4。Tr=2.287分鐘(方法CZ)。
實例810. 3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸
向810F粗物質於混合物四氫呋喃(0.5mL)、MeOH(0.5mL)及水(0.5mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(8.59mg，0.165mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用固體檸檬酸將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約6.5。用水(5mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×5.0mL)萃取。用水(5.0mL)及鹽水(5.0mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例810(14mg，0.028mmol，96.5%)。LC-MS分析C27H37N3O5計算值483.60，實測值[M+H]484.3。Tr=1.603分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(s,1H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.38(d,J=2.00Hz,2H),7.21-7.38(m,2H),6.86-7.37(m,4H),3.97-4.05(m,2H),2.80-2.90(m, 2H),2.30-2.57(m,2H),1.31-2.08(m,8H),1.22-1.40(m,3H),0.74(s,3H),0.72(s,3H),0.70(t,J=7.20Hz,3H)。
實例811至815 (非對映異構體1)
實例811至814遵循對實例810之合成所描述的程序由810E非對映異構體1及相應異氰酸酯製備。
實例815遵循對實例767之合成所描述的程序由810E非對映異構體1及相應胺製備。
實例816 (非對映異構體1) 3-(3-((4-乙氧基苯基)胺基)-4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸
816A. 3-(3-((4-乙氧基苯基)胺基)-4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
在室溫下攪拌810E非對映異構體1(20mg，0.060mmol)、1-溴-4-乙氧基苯(15.63mg，0.103mmol)、氧雜蒽膦(6.92mg，0.012mmol)及Cs2CO3(58.5mg，0.179mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(3.44mg，5.98μmol)，且使氬氣再鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續12小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到816A。LC-MS分析C27H38N2O4計算值454.60，實測值[M+H]455.4。Tr=2.201分鐘(方法CZ)。
實例816. 3-(3-((4-乙氧基苯基)胺基)-4-((S)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸
向816A(粗混合物)、四氫呋喃(0.5mL)、MeOH(0.5mL)及水(0.5mL)之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(11.46mg，0.478mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用固體檸檬酸將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約6.5。用水(5mL)稀釋水層，且用 乙酸乙酯(2×5.0mL)萃取。用水(5.0mL)及鹽水(5.0mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例816。LC-MS分析C26H36N2O4計算值440.58，實測值[M+H]441.3，Tr=1.593分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.00(s,1H),7.21(s,1H),7.04(d,J=8.40Hz,2H),6.87(d,J=0.80Hz,2H),6.81-6.86(m,2H),4.00(m,2H),3.45-3.47(m,2H),2.33-2.74(m,6H),1.83-2.08(m,4H),1.30-1.57(m,2H),1.24(t,J=4.80Hz,3H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.70(t,J=7.20Hz,3H)。
實例817至829 (非對映異構體1)
實例817至829遵循對實例816之合成所描述的程序由810E非對映異構體1及相應鹵化物製備。
實例826至831 (非對映異構體2)
實例826至831遵循對實例810之合成所描述的程序由810E非對映異構體2及相應異氰酸酯製備。
實例832至841 (非對映異構體2)
實例832至841遵循對實例816之合成所描述的程序由810E非對映異構體2及相應鹵化物製備。
實例842 (非對映異構體4) 3-(3-((2-(環丙基甲氧基)嘧啶-5-基)胺基)-4-((R)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯 啶-1-基)苯基)戊酸
842A. 3-(3-((2-(環丙基甲氧基)嘧啶-5-基)胺基)-4-((R)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
在室溫下攪拌含774D非對映異構體2(30mg，0.090mmol)、5-溴-2-(環丙基甲氧基)嘧啶(22.60mg，0.099mmol)、氧雜蒽膦(10.38mg，0.018mmol)及Cs2CO3(88mg，0.269mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)中之混合物。使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(5.16mg，8.97μmol)，且使氬氣再鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且置放於在110℃下預加熱之油浴中持續12小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到842A(黃色固體，30mg，0.062mmol，產率69.3%)。LC-MS分析C27H38N4O4計算值482.615，實測值[M+H]483.6，Tr=1.60分鐘(方法AY)。
實例842. 3-(3-((2-(環丙基甲氧基)嘧啶-5-基)胺基)-4-((R)-2-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸
向842A(0.02g，0.041mmol)於四氫呋喃(0.5mL)、MeOH(0.5mL)及水(0.5mL)混合物中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(3.07mg， 0.128mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用固體檸檬酸將由此獲得之含水殘餘物酸化至pH約6.5。用水(5mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×5.0mL)萃取。用水(5.0mL)、鹽水(5.0mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LC/MS來純化殘餘物，得到實例842(0.005g，0.010mmol，產率25%)。LC-MS分析C26H36N4O4計算值468.588，實測值[M+H]469.3，Tr=1.708分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.38(s,2H),7.49(s,1H),7.14(d,J=8.40Hz,1H),6.75(d,J=1.60Hz,1H),6.61(dd,J=1.60,8.00Hz,1H),4.09(d,J=7.20Hz,2H),3.50-3.60(m,1H),3.15-3.20(m,1H),2.70-2.80(m,1H),2.50-2.60(m,3H),2.35-2.45(m,1H),1.92-1.96(m,2H),1.35-1.90(m,4H),1.23-1.25(m,1H),0.65(s,3H),0.85(s,3H),0.69(t,J=7.60Hz,3H),0.54-0.57(m,2H),0.33-0.35(m,2H)。
實例843 (對映異構體1) 3-(5-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
843A. N-乙基四氫-2H-哌喃-4-胺
向4Å粉末狀分子篩及二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(27.8mL，300mmol)於MeOH(100mL)及四氫呋喃(50mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添 加含2M乙胺之四氫呋喃(150mL，300mmol)。將以上反應混合物在室溫下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至0℃-5℃，隨後分批添加硼氫化鈉(22.67g，599mmol)持續20分鐘，且在室溫下攪拌6小時。用10% NaHCO3溶液(300mL)使反應混合物淬滅，且在減壓下濃縮以移除揮發物。用乙酸乙酯(300mL)稀釋以上反應混合物，經由CELITE®床過濾，且用乙酸乙酯(100mL)洗滌。分離水層，且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下完全濃縮，得到粗物質843A(黃色液體，26g，199mmol，產率66.5%)，且不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS分析C7H15NO計算值129.11，實測值[M+H]130.12，Tr=0.359分鐘(方法U)。
843B. N-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-N-乙基四氫-2H-哌喃-4-胺
向1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯(8.0g，33.6mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(32mL)中之攪拌溶液中添加843A(4.34g，33.6mmol)及二乙基異丙基乙胺(17.61mL，101mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫。隨後用乙酸乙酯(300mL)稀釋反應物，且用10%鹽水溶液(4×75mL)洗滌。用乙酸乙酯(100mL)反萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。經由急驟層析純化得到843B(橙色固體，6.5g，18.35mmol，產率54.6%)。LC-MS分析C13H16BrFN2O3計算值347.18，實測值[M+H]348.18，Tr=3.42分鐘(方法U)。
843C. N-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-氟-2-硝基苯基)-N-乙基四氫-2H-哌喃-4-胺
向843B(4.0g，11.52mmol)於二噁烷(80mL)中之攪拌溶液中添加5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(5.21g，23.04mmol)。隨後用氬氣吹掃反應混合物持續10分鐘。隨後添加乙酸鉀(5.09g，51.8mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物 (0.283g，0.346mmol)。將反應混合物密封且在80℃下攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(300mL)稀釋，且用10%鹽水溶液(3×100mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到843C(棕色液體，4.3g，8.48mmol，產率73.6%)。LC-MS分析C18H26BFN2O5計算值380.21，實測值(M+H)381.21，Tr=2.17分鐘(方法U)。
843D. 4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯
向4-溴丁-2-烯酸甲酯(13.12mL，112mmol)於甲醇(100mL)中之攪拌溶液中添加氧化銀(20.71g，89mmol)，且在室溫下攪拌隔夜。隨後用二氯甲烷(150mL)稀釋反應混合物，且過濾。用二氯甲烷(100mL)洗滌濾餅，在減壓下濃縮。經由急驟層析純化得到呈黃色液體狀之843D(黃色液體，8g，61.5mmol，產率55.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.86-6.94(m,1H),5.96-6.03(m,1H),4.07-4.09(m,2H),3.67(s,3H),3.31(d,J=11.60Hz,3H)。
843E. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟-5-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向843C(2.15g，5.65mmol)於二噁烷(6mL)中之攪拌溶液中添加843D(2.208g，16.96mmol)、1N氫氧化鈉(5.09mL，5.09mmol)及(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.176g，0.283mmol)。隨後用氬氣吹掃反應混合物持續10分鐘，且添加氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(0.066g，0.170mmol)。將以上反應混合物密封且在50℃下攪拌45分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，且用10%鹽水溶液(4×20mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下完全濃縮，得到粗物質。經由急驟層析純化得到843E(橙色液體，360mg，0.813mmol，產率14.38%)。LC-MS分析C19H27FN2O6計算值398.18，實測值[M+H]399.18，Tr=2.78分鐘(方法U)。
843F. 3-(5-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向843E(360mg，0.904mmol)於乙酸乙酯(4mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C(120mg，0.113mmol)，且在室溫下在氫氣囊壓力下攪拌隔夜。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物，且經由CELITE®床過濾器過濾。用乙酸乙酯(50mL)洗滌CELITE®床過濾器。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到843F對映異構體混合物。LC-MS分析C19H29FN2O4計算值368.18，實測值(M+H)369.18，Tr=2.44分鐘(方法U)。
843F對映異構體混合物(97：3)之對掌性分離得到對映異構體1，Tr=7.72分鐘及對映異構體2，Tr=7.04分鐘(方法CO)。
843F對映異構體1(棕色液體，320mg，0.799mmol，產率88%)：LC-MS分析C19H29FN2O4計算值368.18，實測值[M+H]369.18，Tr=2.44分鐘(方法U)。
843G. 3-(5-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向843F對映異構體1(50mg，0.136mmol)於二噁烷(1mL)中之攪拌溶液中添加含4-溴苯甲腈(29.6mg，0.163mmol)之二噁烷(1mL)及碳酸銫(66.3mg，0.204mmol)。用氮氣吹掃反應混合物持續5分鐘，隨後添加氧雜蒽膦(7.85mg，0.014mmol)及雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(3.90mg，6.79μmol)。將反應混合物密封且在110℃下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(5mL)稀釋，且用10%鹽水溶液(2×5mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到843G(棕色糊狀物質，50mg，0.079mmol，產率58.1%)。LC-MS分析C26H32FN3O4計算值469.54，實測值[M+H]470.54，Tr=3.07分鐘(方法U)。
實例843. 3-(5-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)- 2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
向843G(50mg，0.106mmol)於MeOH(1mL)及四氫呋喃(2mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(10.20mg，0.426mmol)，且在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物，且用水(5mL)稀釋，且用固體檸檬酸酸化(pH約4)。用乙酸乙酯(10mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥有機層，且在減壓下完全濃縮。藉由製備型HPLC來純化粗殘餘物，獲得實例843(11.6mg，0.024mmol，產率22.72%)。LC-MS分析C25H30FN3O4計算值455.22，實測值[M+H]456.22，Tr=1.30分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.93(s,1H),7.51(d,J=8.80Hz,2H),7.16(d,J=8.00Hz,1H),6.98(d,J=12.40Hz,1H),6.90(d,J=8.40Hz,2H),3.76(d,J=10.80Hz,2H),3.22(s,3H),2.97-3.02(m,5H),2.62-2.67(m,2H),1.42-1.51(m,4H),0.84(t,J=7.20Hz,3H)(註釋：3H埋在水峰下)。
實例844 (對映異構體1) 3-(5-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
844A. 3-(5-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
844A遵循對843G之合成所描述的程序由843F對映異構體1及1-溴 -4-氯苯製備。LC-MS分析C25H32ClFN2O4計算值478.20，實測值(M+H)479.20，Tr=3.57分鐘(方法U)。
實例844. 3-(5-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
向844A(30mg，0.063mmol)於MeOH(1mL)及四氫呋喃(2mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鋰(6.00mg，0.251mmol)之水(1mL)，且在室溫下攪拌隔夜。完全濃縮反應混合物，且用水(5mL)稀釋，且用固體檸檬酸酸化(pH約4)。用乙酸乙酯(10mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下完全濃縮，得到粗物質。藉由製備型HPLC來純化粗化合物，獲得實例844(9.5mg，0.020mmol，產率19.37%)。LC-MS分析C25H30FN3O4計算值473.21，實測值(M+H)474.21，Tr=1.64分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.18-7.22(m,3H),7.10(d,J=8.00Hz,1H),6.97-7.00(m,3H),3.77-3.79(m,2H),3.22(s,3H),3.07-3.12(m,3H),2.94-2.99(m,2H),2.61-2.67(m,2H),1.56-1.59(m,2H),1.42-1.44(m,2H),0.82(t,J=6.80Hz,3H)(註釋：1H埋在DMSO下且2H埋在水峰下)。
實例845至847 (對映異構體1)
實例845至847遵循對實例843之合成所描述的程序由843F對映異構體1及相應芳基鹵化物製備。
實例848 (對映異構體1) 3-(5-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
848A. 3-(5-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向843F對映異構體1(30mg，0.081mmol)於四氫呋喃(4mL)中之攪拌溶液中添加4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯(16.76mg，0.098mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。用乙酸乙酯(10mL)稀釋反應物質，且用鹽水溶液(2×10mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，且在減壓下濃縮，得到848A(30mg，0.055mmol，產率68.18%)。LC-MS分析C25H30ClF2N3O5計算值539.2，實測值(M+H)540.2，Tr=3.23分鐘(方法O)。
實例848. 3-(5-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺 基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
向848A(30mg，0.056mmol)於MeOH(1mL)及四氫呋喃(2mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鋰(5.32mg，0.222mmol)之水(1mL)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。完全濃縮反應混合物，用水(5mL)稀釋，且用固體檸檬酸酸化(pH約4)。用乙酸乙酯(10mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下完全濃縮，得到粗物質。藉由製備型HPLC來純化粗化合物，獲得實例848(16.1mg，0.030mmol，產率54.5%)。LC-MS分析C25H30FN3O4計算值525.18，實測值(M+H)526.2，Tr=1.67分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.50(s,1H),8.73(s,1H),8.08-8.17(m,2H),7.43-7.46(m,1H),7.22(d,J=8.80Hz,1H),7.06(d,J=11.60Hz,1H),3.82-3.84(m,2H),3.22(s,3H),2.95-2.99(m,3H),2.61-2.67(m,3H),2.41-2.43(m,1H),1.69-1.71(m,2H),1.36-1.44(m,2H),0.81(t,J=6.80Hz,3H)(註釋：3H埋在水分峰下)。
實例849 (對映異構體1) 3-(5-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
849A. 3-(5-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
849A遵循對848A之合成所描述的程序由843F對映異構體1及4-異氰酸酯基苯甲腈製備。
849. 3-(5-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
向849A(35mg，0.068mmol)於MeOH(1mL)及四氫呋喃(2mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(6.54mg，0.273mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。完全濃縮反應混合物，用水(5mL)稀釋，且用固體檸檬酸酸化(pH約4)。用乙酸乙酯(10mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥有機層，且在減壓下完全濃縮。藉由製備型HPLC來純化粗化合物，獲得實例849(16.1mg，0.030mmol，產率54.5%)。LC-MS分析C26H31FN4O5計算值498.22，實測值(M+H)499.22，Tr=1.19分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.10(s,1H),8.13(d,J=8.00Hz,1H),7.66-7.74(m,4H),7.10(d,J=11.60Hz,1H),3.81-3.83(m,1H),3.44-3.45(m,2H),3.17-3.26(m,5H),2.96-3.01(m,3H),2.63-2.69(m,1H),2.47-2.51(m,1H),1.69-1.72(m,2H),1.37-1.41(m,2H),0.80(t,J=6.80Hz,3H)(註釋：3H埋在水分峰下)。
實例850 (對映異構體2) 3-(5-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
850A. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟-5-硝基苯基)-4-甲氧 基丁酸甲酯
向843C(2.15g，5.65mmol)於二噁烷(6mL)中之攪拌溶液中添加843D(2.208g，16.96mmol)、1N氫氧化鈉(5.09mL，5.09mmol)及(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.176g，0.283mmol)，隨後用氬氣吹掃反應混合物持續10分鐘，隨後添加氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(0.066g，0.170mmol)。將以上反應混合物密封且在50℃下攪拌45分鐘。用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應混合物，且用10%鹽水溶液(4×75mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，且在減壓下完全濃縮，得到粗物質。藉由矽膠急驟管柱層析來純化所獲得之粗物質，得到850A(橙色液體，400mg，0.914mmol，產率16.16%)。LC-MS分析C19H29FN2O4計算值398.18，實測值(M+H)399.18，Tr=3.09分鐘(方法U)。
850B. 3-(5-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
850B(對映異構體混合物)遵循對843F之合成所描述的程序由850A。製備LC-MS分析C19H29FN2O4計算值368.21，實測值(M+H)369.12，Tr=3.12分鐘(方法U)。
850B對映異構體混合物(20：80)之對掌性分離得到對映異構體1，Tr=7.79分鐘及對映異構體2，Tr=7.11分鐘(方法CO)。
850B對映異構體2：LC-MS分析C19H29FN2O4計算值368.21，實測值(M+H)369.12，Tr=2.57分鐘(方法U)。
850C. 3-(5-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
850C遵循對843G之合成所描述的程序由850B對映異構體2製備。LC-MS分析C26H32FN3O4計算值469.23，實測值(M+H)470.23，Tr=3.12分鐘(方法CP)。
實例850. 3-(5-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)- 2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
實例850遵循對實例843之合成所描述的程序由850C製備。LC-MS分析C25H30FN3O4計算值455.22，實測值(M+H)456.22，Tr=1.32分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.95(s,1H),7.51(d,J=8.80Hz,2H),7.17(d,J=8.00Hz,1H),6.99(d,J=12.40Hz,1H),6.90(d,J=8.80Hz,2H),3.77(d,J=10.80Hz,2H),3.47-3.55(m,2H),3.23(s,3H),2.97-3.05(m,6H),2.63-2.69(m,1H),2.53-2.55(m,1H),1.45-1.52(m,4H),0.85(t,J=7.20Hz,3H)。
實例851至854 (對映異構體2)
實例851遵循對實例844之合成所描述的程序由850B對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例852至854遵循對實例843之合成所描述的程序由850B對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例855 (對映異構體2) 3-(5-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
855A. 3-(5-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
855A遵循對848A之合成所描述的程序由850B對映異構體2及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯製備。LC-MS分析C25H30ClF2N3O5計算值539.2，實測值(M+H)540.2，Tr=3.23分鐘(方法U)。
實例855. 3-(5-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
實例855遵循對實例848之合成所描述的程序由855A製備。LC-MS分析C25H30FN3O4計算值525.18，實測值(M+H)526.2，Tr=1.41分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.10(s,1H),8.13(d,J=8.00Hz,1H),7.66-7.74(m,4H),7.10(d,J=11.60Hz,1H),3.81-3.83(m,1H),3.44-3.45(m,2H),3.17-3.26(m,5H),2.96-3.01(m,3H),2.63-2.69(m,1H),2.47-2.51(m,1H),1.69-1.72(m,2H),1.37-1.41(m,2H),0.80(t,J=6.80Hz,3H)(註釋：3H埋在水分峰下)。
實例856 (對映異構體1) 3-(5-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)戊酸
856A. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯
856A遵循對843E之合成所描述的程序由843C、(E)-戊-2-烯酸甲酯及(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘製備。LC-MS分析C19H27FN2O5計算值382.19，實測值(M+H)383.19，Tr=2.78分鐘(方法U)。
856B. 3-(5-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)戊酸甲酯
856B遵循對843F之合成所描述的程序由856A製備。LC-MS分析C19H29FN2O3計算值352.21，實測值(M+H)353.19，Tr=2.78分鐘(方法U)。856B，Tr=2.72(方法BJ)且(ee，94.74%)。
856C. 3-(5-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)戊酸甲酯
856C遵循對843G之合成所描述的程序由856B及1-溴-4-氯苯製備。LC-MS分析C25H32ClFN2O3計算值462.20，實測值(M+H)463.20，Tr=4.13分鐘(方法U)。
實例856. 3-(5-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)戊酸
實例856遵循對實例844由844A之合成所描述的程序由856C製備。LC-MS分析C24H30ClFN2O3計算值448.19，實測值(M+H)449.19，Tr=1.92分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.19-7.25(m,3H),6.98-7.05(m,4H),3.77-3.80(m,2H),3.08-3.18(m,3H),2.97-3.00(m,3H),2.59-2.61(m,1H),1.41-1.64(m,6H),0.82(t,J=7.20Hz, 3H),0.76(t,J=7.20Hz,3H)(註釋：1H埋在溶劑峰下)。
實例857至860 (對映異構體1)
實例857遵循對實例843之合成所描述的程序由856B及相應芳基鹵化物製備。
實例858至860遵循對實例844之合成所描述的程序由856B及相應芳基鹵化物製備。
實例861 (對映異構體2) 3-(5-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)戊酸
861A. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯
861A遵循對850A之合成所描述的程序由843C、(E)-戊-2-烯酸甲酯及(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘製備。LC-MS分析C19H27FN2O5計算值382.19，實測值(M+H)383.19，Tr=3.12分鐘(方法U)。
861B. 3-(5-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)戊酸甲酯
861B遵循對843F之合成所描述的程序由861A製備。LC-MS分析C19H29FN2O3計算值352.21，實測值(M+H)353.19，Tr=2.67分鐘(方法CQ)。對掌性純度；ee=94.12%，Tr=3.3分鐘(方法BJ)。
861C. 3-(5-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)戊酸甲酯
861C遵循對843G之合成所描述的程序由861B製備。LC-MS分析C25H32ClFN2O3計算值462.20，實測值(M+H)463.20，Tr=4.18分鐘(方法U)。
實例861. 3-(5-((4-氯苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氟苯基)戊酸
實例861遵循對實例844由844A之合成所描述的程序由861C製備。LC-MS分析C24H30ClFN2O3計算值448.19，實測值(M+H)449.19，Tr=1.92分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.18-7.24(m,3H),6.95-6.99(m,4H),3.78-3.81(m,2H),3.05-3.17(m,6H),2.53-2.59(m,1H),1.43-1.64(m,6H),0.83(t,J=7.20Hz,3H),0.75(t,J=7.20 Hz,3H)(註釋：1H埋在溶劑峰下)。
實例862至865 (對映異構體2)
實例862遵循對實例843之合成所描述的程序由中間物861B及相應芳基鹵化物製備。
實例863至865遵循對實例844之合成所描述的程序由861B及相應芳基鹵化物製備。
實例866 (對映異構體1) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
866A. N-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺
向4Å粉末狀分子篩及二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(27.8mL，300mmol)於乙醇(300mL)、四氫呋喃(150mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加甲胺(180mL，360mmol)，且在室溫下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至0℃-5℃，隨後分批添加硼氫化鈉(22.67g，599mmol)持續20分鐘，且在室溫下攪拌6小時。用10% NaHCO3溶液(300mL)使反應混合物淬滅，且在減壓下濃縮以移除揮發物。用乙酸乙酯(300mL)稀釋以上反應混合物，且經由CELITE®床過濾器過濾。用乙酸乙酯(100mL)洗滌CELITE®床。分離水層，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮，得到呈黃色液體狀之粗物質866A(25g，211mmol，產率70.3%)，且不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS分析C6H13NO計算值115.10，實測值(M+H)116.10，Tr=0.36分鐘(方法U)。
866B. N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺
866B遵循對843B之合成所描述的程序由866A製備。LC-MS分析C12H15BrN2O3計算值314.02，實測值(M+H)315.02，Tr=2.91分鐘(方法U)。
866C. N-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-N-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺
866C遵循對843C之合成所描述的程序由866B製備。LC-MS分析C17H25BN2O5計算值348.18，實測值(M+H)313.18(母體酸)，Tr= 1.98分鐘(方法U)。
866D. 3-(4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
866D遵循對850A之合成所描述的程序由866C、(E)-戊-2-烯酸甲酯及(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘製備。LC-MS分析C18H26N2O5計算值350.18，實測值(M+H)351.18，Tr=2.97分鐘(方法U)。
866E. 3-(3-胺基-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
866E對映異構體混合物遵循對843F之合成所描述的程序由中間物866D製備。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.21，實測值(M+H)321.21，Tr=2.89分鐘(方法U)。
866E對映異構體混合物(88：12)之對掌性分離得到對映異構體1，Tr=3.72分鐘及對映異構體2，Tr=2.96分鐘(方法CR)。
866E對映異構體1：LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.21，實測值(M+H)321.21，Tr=2.89分鐘(方法U)。
866F. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
866F遵循對843G之合成所描述的程序由866E對映異構體1製備。LC-MS分析C25H31N3O3計算值421.23，實測值(M+H)422.23，Tr=3.20分鐘(方法U)。
實例866. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
實例866遵循對實例843之合成所描述的程序由866F製備。LC-MS分析C24H29N3O3計算值407.22，實測值(M+H)408.22，Tr=1.62分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.11(s,1H),7.54(d,J=8.80Hz,2H),7.22-7.26(m,1H),7.10-7.13(m,1H),6.92-7.01(m,3H),3.79-3.82(m,2H),3.02-3.08(m,3H),2.84-2.87(m,1H),2.68(s,3H),2.55-2.60(m,1H),2.42-2.48(m,1H),1.52-1.67(m,6H),0.74(t,J= 7.60Hz,3H)。
實例867 (對映異構體1) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
向866E對映異構體1(40mg，0.125mmol)於二噁烷(1mL)中之攪拌溶液中添加含1-溴-4-氯苯(28.7mg，0.150mmol)之二噁烷(1mL)及第三丁醇鈉(36.0mg，0.375mmol)。用氮氣吹掃反應混合物持續5分鐘，隨後添加氧雜蒽膦(36.1mg，0.062mmol)、雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(7.18mg，0.012mmol)，將其密封且在110℃下攪拌隔夜。在減壓下完全濃縮反應混合物，且用水(5mL)稀釋，用固體檸檬酸酸化(pH約4)。用乙酸乙酯(10mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥有機層，在減壓下完全濃縮，得到粗物質。藉由製備型HPLC來純化粗化合物，獲得實例867(39.8mg，0.094mmol，產率74.9%)。LC-MS分析C23H29ClN2O3計算值416.18，實測值(M+H)417.18，Tr=1.62分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.44(br s,1H),7.17-7.24(m,3H),7.02-7.04(m,3H),6.81-6.82(m,1H),3.80-3.82(m,2H),3.09-3.18(m,3H),2.80-2.83(m,1H),2.63(s,3H),2.54-2.58(m,1H),2.34-2.45(m,1H),1.45-1.63(m,6H),0.73(t,J=7.20Hz,3H)。
實例868及869 (對映異構體1)
實例868及869遵循對實例844之合成所描述的程序由866E對映異構體1及相應芳基鹵化物製備。
實例870 (對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
870A. 3-(4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
870A遵循對843E之合成所描述的程序由866C、(E)-戊-2-烯酸甲酯及(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘製備。LC-MS分析C18H26N2O5計算值380.19，實測值(M+H)313.18(母體酸)，Tr=1.98分鐘(方法U)。
870B. 3-(3-胺基-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
870B遵循對843F之合成所描述的程序由870A製備。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.21，實測值(M+H)321.21，Tr=3.77分鐘(方法 U)。對掌性870B對映異構體2，Tr=2.88分鐘(方法CR)且ee=99%。870C. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
870C遵循對843G之合成所描述的程序由870B對映異構體2製備。LC-MS分析C25H31N3O3計算值421.23，實測值(M+H)422.23，Tr=3.20分鐘(方法U)。
實例870. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
實例870遵循對實例843之合成所描述的程序由870C製備。LC-MS分析C24H29N3O3計算值407.22，實測值(M+H)408.22，Tr=1.35分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.06(s,1H),7.52(d,J=11.60Hz,2H),7.07-7.14(m,2H),6.96(d,J=8.80Hz,3H),3.77-3.79(m,2H),2.99-3.04(m,3H),2.82-2.85(m,1H),2.53-2.60(m,4H),2.40-2.46(m,1H),1.45-1.64(m,6H),0.70-0.78(m,3H)。
實例871及872 (對映異構體2)
實例871及872遵循對實例844之合成所描述的程序由870B對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例873 (對映異構體1) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
873A. (E)-4-甲氧基丁-2-烯酸乙酯
隨後向丁-2-炔酸乙酯(70g，624mmol)於無水甲苯(350mL)中之溶液中添加甲醇(30.3mL，749mmol)、三苯基膦(8.19g，31.2mmol)，在室溫下添加催化量之乙酸(7.15mL，125mmol)，且使反應混合物攪拌10分鐘。將反應物加熱至110℃，且維持20小時。使以上反應混合物冷卻至室溫，隨後添加水(50mL)，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且濃縮，得到黃色油狀物。經由急驟矽膠管柱層析使用己烷至15%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化以上油狀物。在減壓下單獨濃縮所收集之產物溶離份，得到呈淡黃色液體狀之873A(35g，243mmol，產率38.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.84-6.91(m,1H),5.94-5.99(m,1H),4.07-4.15(m,4H),3.29(s,3H),1.22(t,J=3.20Hz,3H)。
873B. 4-甲氧基-3-(4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)丁酸乙酯
873B遵循對850A之合成所描述的程序由866C、(s)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘及873A製備。LC-MS分析C19H28N2O6計算值380.19，實測值(M+H)381.19，Tr=3.83分鐘(方法U)。
873C. 3-(3-胺基-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
873C遵循對843F之合成所描述的程序由873B製備。LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.22，實測值(M+H)351.22，Tr=1.88分鐘(方法BB)。
對映異構體混合物873C(96：4)之對掌性分離得到對映異構體1，Tr=5.0分鐘及對映異構體2，Tr=6.0分鐘(方法BH)。
873C對映異構體1，LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.22，實測值(M+H)351.22，Tr=1.88分鐘(方法BB)。
873D. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
873D遵循對843G之合成所描述的程序由873C對映異構體1及4-氯苯甲腈製備。LC-MS分析C26H33N3O4計算值451.10，實測值(M+H)452.10，Tr=1.99分鐘(方法CS)。
實例873. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例873遵循對實例843之合成所描述的程序由873D製備。LC-MS分析C24H29N3O4計算值423.10，實測值(M+H)424.10，Tr=1.52分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.20(s,1H),7.50-7.60(m,2H),6.90-7.20(m,5H),3.75-3.85(m,2H),3.35-3.46(m,2H),3.18-3.25(m,4H),2.94-3.05(m,3H),2.56-2.69(m,4H),2.40-2.43(m,1H),1.40-1.60(m,4H)。
實例874至878 (對映異構體1)
實例874至876遵循對實例843之合成所描述的程序由873C對映異構體1及相應芳基鹵化物製備。
實例877及878遵循對實例844之合成所描述的程序由873C對映異構體1及相應芳基鹵化物製備。
實例879 (對映異構體1) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例879遵循對實例848之合成所描述的程序由873C對映異構體1及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯製備。LC-MS分析C24H29N3O5計算值423.10，實測值(M+H)424.10，Tr=1.52分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.52(s,1H),8.80(s,1H),8.13-8.18(m,1H),8.04(s,1H),7.43-7.47(m,1H),7.17-7.24(m,2H),6.80-6.90(m,1H),3.82-3.86(m,2H),3.34-3.43(m,2H),3.16-3.29(m,6H),2.80-2.93(m,1H),2.51-2.67(m,4H),2.33-2.46(m,1H),1.66-1.69(m,2H),1.40-1.52(m,2H)。
實例880 (對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
880A. 4-甲氧基-3-(4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)丁酸乙酯
880A遵循對843E之合成所描述的程序由866C、873A及(R)-(+)- 2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘製備。LC-MS分析C19H28N2O6計算值380.19，實測值(M+H)381.19，Tr=2.76分鐘(方法U)。
880B. 3-(3-胺基-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
880B對映異構體混合物遵循用於843F之程序藉由利用中間物880B來製備。LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.22，實測值(M+H)351.22，Tr=1.73分鐘(方法BB)。
880B對映異構體混合物(4：96)之對掌性分離得到對映異構體1，Tr=5.0分鐘及對映異構體2，Tr=6.0分鐘(方法BH)。
880B對映異構體2. LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.22，實測值(M+H)351.22，Tr=1.73分鐘(方法BB)。
880C. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
880C遵循對843G之合成所描述的程序由880B對映異構體2製備。LC-MS分析C26H33N3O4計算值451.10，實測值(M+H)452.10，Tr=1.99分鐘(方法CS)。
實例880：3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例880遵循對實例843之合成所描述的程序由880C製備。LC-MS分析C24H29N3O4計算值423.10，實測值(M+H)424.10，Tr=1.29分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.20(s,1H),7.50-7.60(m,2H),6.90-7.20(m,5H),3.75-3.85(m,2H),3.35-3.46(m,2H),3.18-3.25(m,4H),2.94-3.05(m,3H),2.56-2.69(m,4H),2.40-2.43(m,1H),1.40-1.60(m,4H)。
實例881至885 (對映異構體2)
實例881至883遵循對實例843之合成所描述的程序由880B對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例884及885遵循對實例884之合成所描述的程序由880B對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例886 (對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例886遵循對實例848之合成所描述的程序由880B對映異構體2及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯製備。LC-MS分析C24H29N3O5計算值423.10，實測值(M+H)424.10，Tr=1.41分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.52(s,1H),8.80(s,1H),8.13-8.18(m,1H),8.04(s,1H),7.43-7.47(m,1H),7.17-7.24(m,2H),6.80-6.90(m,1H),3.82-3.86(m,2H),3.34-3.43(m,2H),3.16-3.29(m,6H),2.80-2.93(m,1H),2.51-2.67(m,4H),2.33-2.46(m,1H),1.66-1.69(m,2H),1.40-1.52(m,2H)。
實例887 (非對映異構體1) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)戊酸
887A. (R)-4-(4-溴-2-硝基苯基)-3-異丙基嗎啉
887A遵循對74C之合成所描述的程序由(R)-3-異丙基嗎啉製備。LC-MS分析C13H17BrN2O3計算值328.04，實測值(M+H)331.04，Tr=3.35分鐘(方法U)。
887B. (R)-4-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-3-異丙基嗎啉
887B遵循對74D之合成所描述的程序由887A製備。LC-MS分析C18H27BN2O5計算值362.20，實測值(M+H)295.14(母體酸物質)，Tr=1.92分鐘(方法U)。
887C. 3-(4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-硝基苯基)戊酸甲酯
887C遵循對74E之合成所描述的程序由887B及(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘製備。LC-MS分析C19H28N2O5計算值364.20，實測值(M+H)365.20，Tr=3.19分鐘(方法U)。
887D. 3-(3-胺基-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)戊酸甲酯
887D(非對映異構體混合物)遵循對74F之合成所描述的程序由887C製備。LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.22，實測值(M+H)335.22，Tr=3.01分鐘(方法U)。
非對映異構體混合物(88：12)887D之對掌性分離得到非對映異構體1，Tr=2.8分鐘，非對映異構體2，Tr=3.5分鐘(方法CT)。
887D非對映異構體1：LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.2，實測值(M+H)335.2，Tr=3.01分鐘(方法U)。
887E. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)戊酸甲酯
887E遵循對78A之合成所描述的程序由887D非對映異構體1及4-溴苯甲腈製備。LC-MS分析C26H33N3O3計算值435.25，實測值(M+H)436.25，Tr=3.64分鐘(方法U)。
實例887. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)戊酸
實例887遵循對實例83之合成所描述的程序由887E製備。LC-MS分析C25H31N3O3計算值421.23，實測值(M+H)422.23，Tr=1.98分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.00(br s,1H),8.01(s, 1H),7.55-7.59(m,2H),7.16(d,J=8.40Hz,1H),7.09-7.11(m,3H),6.89-6.91(m,1H),3.62-3.69(m,3H),3.47-3.52(m,1H),3.10-3.30(m,1H),2.80-2.86(m,2H),2.68-2.72(m,1H),2.54-2.56(m,1H),2.45-2.51(m,1H),1.75-1.82(m,1H),1.59-1.67(m,1H),1.48-1.53(m,1H),0.70-0.75(m,6H),0.64(d,J=6.80Hz,3H)。
實例888至894 (非對映異構體1)
實例888至890遵循對實例84之合成所描述的程序由887D非對映異構體1及相應芳基鹵化物製備。
實例891至894遵循對實例78之合成所描述的程序由887D非對映異構體1及相應芳基鹵化物製備。
實例895 (非對映異構體1) 3-(4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
895A. 3-(4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
895A遵循對74G之合成所描述的程序由887D非對映異構體1及異氰酸對甲苯酯製備。LC-MS分析C27H37N3O4計算值467.27，實測值(M+H)468.27，Tr=3.45分鐘(方法U)。
實例895. 3-(4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例895遵循對實例74之合成所描述的程序由895A製備。LC-MS分析C26H35N3O4計算值453.26，實測值(M+H)454.26，Tr=1.81分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.46(s,1H),8.38(s,1H),8.10(s,1H),7.36(d,J=8.00Hz,2H),7.09-7.16(m,3H),6.78-6.80(m,1H),3.70-3.88(m,4H),2.99-3.01(m,1H),2.78-2.86(m,1H),2.62-2.64(m,2H),2.41-2.43(m,1H),2.24(s,3H),1.42-1.62(m,3H),0.79(d,J=7.20Hz,3H),0.67-0.73(m,6H)(註釋：1H埋在溶劑峰下)。
實例896及897 (非對映異構體1)
實例896及897遵循對實例74之合成所描述的程序由887D非對映異構體1及相應異氰酸酯製備。
實例898 (非對映異構體1) 3-(4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)戊酸
898A. 3-(4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)戊酸甲酯
898A遵循對77A之合成所描述的程序由887D非對映異構體1製備。LC-MS分析C24H34N4O5計算值458.25，實測值(M+H)459.25，Tr=3.20分鐘(方法U)。
實例898. 3-(4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)戊酸
實例898遵循對實例77之合成所描述的程序由898A製備。LC-MS分析C23H32N4O5計算值444.23，實測值(M+H)445.23，Tr=1.54分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.35(s,1H),9.50(s,1H),8.15(s,1H),7.21(d,J=8.40Hz,1H),6.86(dd,J=2.00,8.00Hz,1H),6.38(s,1H),3.87-3.89(m,2H),3.72(d,J=10.40Hz,1H),3.56-3.59(m,2H),3.04(d,J=10.40Hz,1H),2.79-2.84(m,1H),2.62-2.65(m,1H),2.51-2.54(m,1H),2.43-2.46(m,1H),2.37(d,J=0.80Hz,3H),1.48-1.59(m,3H),0.80(d,J=7.20Hz,3H),0.72(t,J=7.60Hz,3H),0.66(d,J=7.20Hz,3H)。
實例899 (非對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)戊酸
899A. 3-(4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-硝基苯基)戊酸甲酯
899A遵循對74E之合成所描述的程序由887B及(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘製備。LC-MS分析C19H28N2O5計算值364.20，實測值(M+H)365.20，Tr=3.19分鐘(方法U)。
899B. 3-(3-胺基-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)戊酸甲酯
899B(非對映異構體混合物)遵循對74F之合成所描述的程序由899A製備。LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.22，實測值(M+H)335.22，Tr=3.01分鐘(方法U)。
899B非對映異構體混合物(12：88)之對掌性分離得到非對映異構 體1，Tr=2.8分鐘，非對映異構體2，Tr=3.5分鐘(方法CT)。
899B非對映異構體2：LC-MS分析C19H30N2O3計算值334.2，實測值(M+H)335.2，Tr=3.01分鐘(方法U)。
899C. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)戊酸甲酯
899C遵循對78A之合成所描述的程序由899B非對映異構體2及4-溴苯甲腈製備。LC-MS分析C26H33N3O3計算值435.25，實測值(M+H)436.25，Tr=3.78分鐘(方法U)。
實例899. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)戊酸
實例899遵循對實例83之合成所描述的程序由899C製備。LC-MS分析C25H31N3O3計算值421.23，實測值(M+H)422.23，Tr=1.89分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00(s,1H),7.55-7.59(m,2H),7.16(d,J=8.40Hz,1H),7.10(d,J=8.80Hz,3H),6.89-6.91(m,1H),3.63-3.69(m,3H),3.49-3.52(m,1H),3.01-3.03(m,1H),2.84-2.86(m,2H),2.68-2.73(m,1H),2.54-2.60(m,1H),2.41-2.50(m,1H),2.78-1.80(m,1H),1.61-1.66(m,1H),1.46-1.53(m,1H),0.71-0.75(m,6H),0.64(d,J=7.20Hz,3H)。
實例900至906 (非對映異構體2)
實例900至902遵循對實例84之合成所描述的程序由899B非對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例903至906遵循對實例78之合成所描述的程序由898B非對映 異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例907 (非對映異構體2) 3-(4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
907A. 3-(4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
907A遵循對74G之合成所描述的程序由899B非對映異構體2及異氰酸對甲苯酯製備。LC-MS分析C27H37N3O4計算值467.27，實測值 (M+H)468.27，Tr=3.45分鐘(方法U)。
實例907. 3-(4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例907遵循對實例74之合成所描述的程序由907A製備。LC-MS分析C26H35N3O4計算值453.26，實測值(M+H)454.26，Tr=1.82分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.43(s,1H),8.37(s,1H),8.11(s,1H),7.38(d,J=8.40Hz,2H),7.10-7.17(m,3H),6.78-6.81(m,1H),3.53-3.89(m,4H),3.01-3.32(m,1H),2.80-2.88(m,1H),2.62-2.69(m,2H),2.40-2.49(m,1H),2.26(s,3H),1.42-1.63(m,3H),0.81(d,J=7.20Hz,3H),0.69-0.74(m,6H)(註釋：1H埋在溶劑峰下)。
實例908 (非對映異構體2)
實例908遵循對實例74之合成所描述的程序由899B非對映異構體2及相應異氰酸酯製備。
實例909 (非對映異構體1) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
909A. 3-(4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
909A遵循對74E之合成所描述的程序由887B、中間物843D及(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘製備。LC-MS分析C19H28N2O6計算值380.19，實測值(M+H)381.19，Tr=2.95分鐘(方法U)。
909B. 3-(3-胺基-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
實例909B(非對映異構體混合物)遵循對74F之合成所描述的程序由909A製備。LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.22，實測值(M+H)351.22，Tr=2.61分鐘(方法U)。
非對映異構體混合物(97：3)909B之對掌性分離得到909B非對映異構體1，Tr=3.11分鐘，909B非對映異構體2，Tr=4.05分鐘(方法CT)。
909B非對映異構體1：LC-MS分析C19H30N2O3計算值350.22，實測值351.22，Tr=2.61分鐘(方法U)。
909C. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
909C遵循對78A之合成所描述的程序由909B非對映異構體1製備。LC-MS分析C26H33N3O4計算值451.24，實測值(M+H)452.24，Tr=3.37分鐘(方法U)。
實例909. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例909遵循對實例83之合成所描述的程序由909C製備。LC-MS 分析C25H31N3O4計算值437.23，實測值(M+H)438.23，Tr=1.38分鐘(方法U)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00(s,1H),7.58(d,J=8.80Hz,2H),7.12-7.18(m,4H),6.93-6.95(m,1H),3.65-3.69(m,3H),3.49-3.52(m,2H),3.17-3.23(m,4H),3.00-3.50(m,1H),2.81-2.83(m,1H),2.65-2.69(m,2H),2.48-2.51(m,1H),1.76-1.80(m,1H),0.74(d,J=7.20Hz,3H),0.65(d,J=6.80Hz,3H)(註釋：1H埋在溶劑峰下)。
實例910 (非對映異構體1) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例910遵循對實例84之合成所描述的程序由909B非對映異構體1及1-溴-4-氯苯製備。LC-MS分析C24H31ClN2O4計算值446.19，實測值(M+H)447.19，Tr=1.95分鐘(方法U)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.44(s,1H),7.25-7.28(m,2H),7.09-7.17(m,4H),6.75-6.77(m,1H),3.77-3.82(m,1H),3.68-3.72(m,2H),3.38-3.52(m,3H),3.17-3.21(m,4H),3.01-3.06(m,1H),2.55-2.72(m,3H),2.42-2.50(m,1H),1.70-1.72(m,1H),0.78(d,J=7.20Hz,3H),0.66(d,J=6.80Hz,3H)。
實例911 (非對映異構體1) 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
911A. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
911A遵循對74G之合成所描述的程序由909B非對映異構體1及4-異氰酸酯基苯甲腈製備。LC-MS分析C27H34N4O5計算值494.25，實測值(M+H)495.25，Tr=2.93分鐘(方法U)。
實例911. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例911遵循對實例83之合成所描述的程序由911A製備。LC-MS分析C26H32N4O5計算值480.23，實測值(M+H)481.23，Tr=1.21分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.12(s,1H),8.55(s,1H),8.12(d,J=2.00Hz,1H),7.69-7.76(m,4H),7.21(d,J=8.40Hz,1H),6.90(dd,J=2.00,8.20Hz,1H),3.72-3.91(m,3H),3.51-3.59(m,2H),3.20-3.24(m,4H),3.03-3.05(m,1H),2.63-2.68(m,3H),2.42-2.45(m,1H),1.59-1.63(m,1H),0.81(d,J=7.20Hz,3H),0.70(d,J=7.20Hz,3H)(註釋：1H埋在溶劑峰下)。
實例912 (非對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
912A. 3-(4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
912A遵循對74E之合成所描述的程序由887B、843D及(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘製備。LC-MS分析C19H28N2O6計算值380.19，實測值(M+H)381.19，Tr=2.96分鐘(方法U)。
912B. 3-(3-胺基-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
912B遵循對74F之合成所描述的程序由912A製備。LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.22，實測值(M+H)351.22，Tr=2.61分鐘(方法U)。
912B非對映異構體混合物(5：95)之對掌性分離得到非對映異構體1，Tr=3.11分鐘，非對映異構體2，Tr=4.01分鐘(方法CT)。
912B非對映異構體2：LC-MS分析C19H30N2O3計算值350.22，實測值(M+H)351.22，Tr=2.61分鐘(方法U)。
912C. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
912C遵循對78A之合成所描述的程序由912B非對映異構體2製備。LC-MS分析C26H33N3O4計算值451.24，實測值(M+H)452.24，Tr=3.37分鐘(方法U)。
實例912. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例912遵循對實例83之合成所描述的程序由912C製備。LC-MS分析C25H31N3O4計算值437.23，實測值(M+H)438.23，Tr=1.38分鐘(方法U)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00(s,1H),7.58(d,J= 8.80Hz,2H),7.12-7.18(m,4H),6.93-6.95(m,1H),3.65-3.69(m,3H),3.49-3.52(m,2H),3.17-3.23(m,4H),3.00-3.50(m,1H),2.81-2.83(m,1H),2.65-2.69(m,2H),2.48-2.51(m,1H),1.76-1.80(m,1H),0.74(d,J=7.20Hz,3H),0.65(d,J=6.80Hz,3H)(註釋：1H埋在溶劑峰下)。
實例913 (非對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例913遵循對實例84之合成所描述的程序由912B非對映異構體2及1-溴-4-氯苯製備。LC-MS分析C24H31ClN2O4計算值446.19，實測值(M+H)447.19，Tr=1.95分鐘(方法U)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.44(s,1H),7.25-7.28(m,2H),7.09-7.17(m,4H),6.75-6.77(m,1H),3.77-3.82(m,1H),3.68-3.72(m,2H),3.38-3.52(m,3H),3.17-3.21(m,4H),3.01-3.06(m,1H),2.55-2.72(m,3H),2.42-2.50(m,1H),1.70-1.72(m,1H),0.78(d,J=7.20Hz,3H),0.66(d,J=6.80Hz,3H)。
實例914 (非對映異構體2)
實例914遵循對實例78之合成所描述的程序由912B非對映異構體 2及相應芳基鹵化物製備。
實例915 (非對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
915A. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
915A遵循對74G之合成所描述的程序由912B非對映異構體2及4-異氰酸酯基苯甲腈製備。LC-MS分析C27H34N4O5計算值494.25，實測值(M+H)495.25，Tr=3.05分鐘(方法U)。
實例915. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((R)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例915遵循對實例83之合成所描述的程序由915A製備。LC-MS分析C26H32N4O5計算值480.23，實測值(M+H)481.23，Tr=1.21分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.13(s,1H),8.56(s,1H),8.13(d,J=2.00Hz,1H),7.70-7.77(m,4H),7.22(d,J=8.00Hz,1H),6.91-6.93(m,1H),3.74-3.93(m,3H),3.51-3.58(m,2H),3.18-3.26(m,4H),3.04-3.06(m,1H),2.64-2.69(m,2H),2.45-2.50(m,1H),1.55-1.65(m,1H),0.82(d,J=7.20Hz,3H),0.71(d,J=7.20Hz,3H)(註釋：2H 埋在溶劑峰下)。
實例916 (對映異構體1) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
916A. 3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-氟-5-硝基苯基)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯
916A遵循對133B之合成所描述的程序由133A及843D製備。LC-MS分析C19H25FN2O6計算值396.17，實測值(M+H)397.17，Tr=3.17分鐘(方法U)。
916B. 3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
916B遵循對133C之合成所描述的程序由916A製備。LC-MS分析C19H29FN2O4計算值368.21，實測值(M+H)369.21，Tr=2.65分鐘(方法U)。
外消旋體916B之對掌性分離得到對映異構體1，Tr=11.56分鐘及對映異構體2，Tr=16.43分鐘(方法BZ)。
916B對映異構體1，LC-MS分析C19H29FN2O4計算值368.21，實測值(M+H)369.21，Tr=2.69分鐘(方法U)。
916B對映異構體2，LC-MS分析C19H29FN2O4計算值368.21，實測 值(M+H)369.21，Tr=2.68分鐘(方法U)。
916C. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
916C遵循對83A之合成所描述的程序由916B對映異構體1及4-溴苯甲腈製備。LC-MS分析C26H32FN3O4計算值469.23，實測值(M+H)470.23，Tr=3.4分鐘(方法U)。
實例916. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
實例916遵循對實例83之合成所描述的程序由916C製備。LC-MS分析C25H30FN3O4計算值455.22，實測值(M+H)456.22，Tr=1.84分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 400MHz,DMSO-d6：δ 7.99(s,1H),7.63(d,J=8.80Hz,2H),7.28(d,J=8.80Hz,2H),7.05(s,1H),6.73(d,J=12.80Hz,1H),3.77-3.80(m,2H),3.42-3.49(m,2H),3.21-3.27(m,5H),3.00-3.15(m,3H),2.60-2.65(m,1H),2.44-2.46(m,1H),1.55-1.68(m,2H),1.32-1.40(m,2H),0.82(t,J=7.20Hz,3H)(註釋：1H埋在溶劑峰下)。
實例917 (對映異構體1) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
917A. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
917A遵循對74G之合成所描述的程序由916B對映異構體1及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯製備。LC-MS分析C26H32ClF2N3O5計算值539.20，實測值(M+H)540.20，Tr=3.48分鐘(方法U)。
實例917. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
實例917遵循對實例74之合成所描述的程序由917A製備。LC-MS分析C25H30ClF2N3O5計算值525.18，實測值(M+H)526.18，Tr=1.70分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.62(s,1H),8.89(s,1H),8.08-8.12(m,1H),7.95(s,1H),7.44-7.48(m,1H),7.22-7.24(m,1H),6.70-6.74(m,1H),3.62-3.80(m,2H),3.20-3.27(m,5H),3.03-3.12(m,2H),2.61-2.65(m,1H),2.41-2.49(m,1H),1.94-2.30(m,1H),1.41-1.58(m,4H),0.83(t,J=7.20Hz,3H)(註釋：2H埋在水分峰下且1H埋在溶劑峰下)。
實例918 (對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
918A. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氟 苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
918A遵循對83A之合成所描述的程序由916B對映異構體2及4-溴苯甲腈製備。LC-MS分析C26H32FN3O4計算值469.23，實測值(M+H)470.23，Tr=3.36分鐘(方法U)。
實例918. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
實例918遵循對實例83之合成所描述的程序由918A製備。LC-MS分析C25H30FN3O4計算值455.22，實測值(M+H)456.22，Tr=1.42分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.99(s,1H),7.63(d,J=8.80Hz,2H),7.28(d,J=8.80Hz,2H),7.05(s,1H),6.73(d,J=12.80Hz,1H),3.77-3.80(m,2H),3.42-3.49(m,2H),3.21-3.27(m,5H),3.00-3.15(m,3H),2.60-2.65(m,1H),2.44-2.46(m,1H),1.55-1.68(m,2H),1.32-1.40(m,2H),0.82(t,J=7.20Hz,3H)(註釋：1H埋在溶劑峰下)。
實例919 (對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
919A. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
919A遵循對74G之合成所描述的程序由916B對映異構體2及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯製備。LC-MS分析C26H32ClF2N3O5計算值539.20，實測值(M+H)540.20，Tr=3.49分鐘(方法U)。
實例919. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
實例919遵循對74之合成所描述的程序由919A製備。LC-MS分析C25H30ClF2N3O5計算值525.18，實測值(M+H)526.18，Tr=1.48分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.63(s,1H),8.89(s,1H),8.09-8.13(m,1H),7.96(s,1H),7.44-7.48(m,1H),7.21-7.24(m,1H),6.70-6.74(m,1H),3.72-3.90(m,2H),3.40-3.51(m,3H),3.17-3.26(m,4H),3.04-3.14(m,4H),2.61-2.67(m,1H),2.41-2.50(m,1H),1.95-2.04(m,1H),1.18-1.58(m,3H),0.84(t,J=7.20Hz,3H)。
實例920 (對映異構體1) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
920A. 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
920A遵循對95C之合成所描述的程序由95B及843D製備。LC-MS分析C20H31FN2O5計算值398.22，實測值(M+H)399.22，Tr=3.93分鐘(方法U)。
920B. 3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
920B遵循對95D之合成所描述的程序由920A製備。LC-MS分析 C20H33FN2O3計算值368.24，實測值(M+H)369.24，Tr=3.88分鐘(方法U)。
外消旋體920B之對掌性分離得到對映異構體1，Tr=1.95分鐘及對映異構體2，Tr=2.46分鐘(方法CV)。
920B對映異構體1：LC-MS分析C20H33FN2O3計算值368.24，實測值(M+H)369.24，Tr=3.88分鐘(方法U)。
920B對映異構體2：LC-MS分析C20H33FN2O3計算值368.24，實測值(M+H)369.24，Tr=3.88分鐘(方法U)。
920C. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
920C遵循對95E之合成所描述的程序由920B對映異構體1製備。LC-MS分析C26H36ClFN2O3計算值478.24，實測值(M+H)479.24，Tr=4.68分鐘(方法U)。
實例920. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
實例920遵循對實例95之合成所描述的程序由920C製備。LC-MS分析C25H34ClFN2O3計算值464.22，實測值(M+H)465.22，Tr=2.62分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.42(s,1H),7.33(d,J=8.80Hz,2H),7.13(d,J=8.80Hz,2H),6.91(s,1H),6.58(d,J=13.20Hz,1H),3.16-3.21(m,6H),2.57-2.69(m,5H),2.39-2.45(m,1H),1.56-1.63(m,2H),0.85(d,J=6.40Hz,12H)。
實例921 (對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
921A. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
921A遵循對920C之合成所描述的程序由920B對映異構體2製備。LC-MS分析C26H36ClFN2O3計算值478.24，實測值(M+H)479.24，Tr=4.50分鐘(方法U)。
實例921. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
實例921遵循對實例920之合成所描述的程序由921A製備。LC-MS分析C25H34ClFN2O3計算值464.22，實測值(M+H)465.22，Tr=2.63分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.42(s,1H),7.33(d,J=8.80Hz,2H),7.13(d,J=8.40Hz,2H),6.91(s,1H),6.58(d,J=13.60Hz,1H),3.13-3.21(m,6H),2.57-2.69(m,5H),2.39-2.45(m,1H),1.55-1.64(m,2H),0.85(d,J=6.40Hz,12H)。
實例922至925 (對映異構體1)
實例922至925遵循對實例920之合成所描述的程序由920B對映異構體1及相應芳基鹵化物製備。
實例926至928 (對映異構體2)
實例926至928遵循對實例921之合成所描述的程序由920B對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例928 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
928A. 4-甲氧基-3-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸乙酯
向外消旋體695A(500mg，1.753mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(10mL)中之攪拌溶液中添加四氫-2H-哌喃-4-胺、01 HCl(241mg，1.753mmol)及二乙基異丙基乙胺(0.918mL，5.26mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用10%鹽水溶液(4×15mL)洗滌。用乙酸乙酯(10mL)反萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮，得到粗物質。經由急驟層析純化所獲得之粗物質得到928A(橙色液體，500mg，1.310mmol，產率74.7%)。LC-MS分析C18H26N2O6計算值366.17實測值(M+H)367.17，Tr=2.68分鐘(方法U)。
928B. 3-(3-胺基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
928B遵循對695B之合成所描述的程序由928A製備。LC-MS分析C18H28N2O4計算值336.20，實測值(M+H)337.20，Tr=1.07分鐘(方法BB)。
928C. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
向928B(90mg，0.268mmol)於二噁烷(1mL)中之攪拌溶液中添加含4-溴苯甲腈(39.0mg，0.214mmol)之二噁烷(1mL)及碳酸銫(131mg，0.401mmol)。用氮氣吹掃反應混合物持續5分鐘，隨後添加氧雜蒽膦(15.48mg，0.027mmol)及雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(4.61mg，8.03μmol)。將反應混合物密封且在110℃下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸乙酯(5mL)稀釋，用10%鹽水溶液(2×5mL)洗滌。 經Na2SO4乾燥有機層，且在減壓下濃縮，得到粗物質；經由急驟層析純化得到外消旋體928C(棕色糊狀蠟，30mg，0.069mmol，產率25.6%)。LC-MS分析C25H31N3O4計算值437.23，實測值(M+H)438.23，Tr=2.15分鐘(方法BB)。
實例928. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
外消旋體實例928遵循對實例695之合成所描述的程序由928C製備。LC-MS分析C23H27N3O4計算值409.20，實測值(M+H)410.20，Tr=1.08分鐘(方法BB)。
外消旋體實例928之對掌性分離得到對映異構體1，Tr=2.64分鐘及對映異構體2，Tr=3.74分鐘(方法BS)。
實例928對映異構體1：LC-MS分析C23H27N3O4計算值409.20，實測值(M+H)410.20，Tr=1.186分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00(s,1H),7.48-7.53(m,2H),6.94-6.97(m,2H),6.69-6.73(m,3H),4.39-4.42(m,1H),3.80-3.83(m,2H),3.38-3.42(m,5H),3.21(s,3H),3.08-3.18(m,1H),2.61(dd,J=5.60,15.60Hz,1H),2.39(dd,J=9.20,15.40Hz,1H),1.84-1.86(m,2H),1.32-1.34(m,2H)。
實例928對映異構體2：LC-MS分析C23H27N3O4計算值409.20，實測值(M+H)410.20，Tr=1.189分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.99(s,1H),7.47-7.50(m,2H),6.93-6.96(m,2H),6.69-6.73(m,3H),4.39-4.42(m,1H),3.80-3.82(m,2H),3.38-3.41(m,5H),3.20(s,3H),3.09-3.18(m,1H),2.58-2.62(m,1H),2.37-2.41(m,1H),1.83-1.85(m,2H),1.30-1.39(m,2H)。
實例929 (非對映異構體1) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
929A. 3-(4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
929A遵循對74E之合成所描述的程序由74D、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘及(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯製備。LC-MS分析C19H28N2O6計算值380.19，實測值[M+H]381.2，Tr=3.59分鐘(方法CQ)。
929B. 3-(3-胺基-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
929B(非對映異構體混合物)遵循對74F之合成所描述的程序由929A製備。LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.2，實測值[M+H]351.2，Tr=2.49分鐘(方法U)。
929B非對映異構體混合物(96：4)之對掌性分離得到非對映異構體1，Tr=6.92分鐘，非對映異構體2，Tr=5.63分鐘(方法CY)。
929B非對映異構體1：LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.2，實測值[M+H]351.2，Tr=2.54分鐘(方法U)。
929C. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
929C遵循對78A之合成所描述的程序由929B非對映異構體1製備。LC-MS分析C26H33N3O4計算值451.24，實測值(M+H)452.24，Tr=3.86分鐘(方法U)。
實例929：3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例929遵循對實例83之合成所描述的程序由929C製備。LC-MS 分析C25H31N3O4計算值437.23，實測值(M+H)438.23，Tr=1.38分鐘(方法U)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.97(s,1H),7.57(d,J=8.80Hz,2H),7.11-7.18(m,4H),6.92-6.95(m,1H),3.64-3.68(m,3H),3.44-3.51(m,2H),3.17-3.24(m,5H),3.03-3.04(m,1H),2.80-2.83(m,1H),2.62-2.68(m,2H),2.46-2.50(m,1H),1.73-1.79(m,1H),0.73(d,J=6.80Hz,3H),0.63(d,J=6.80Hz,3H)。
實例930 (非對映異構體1) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例930遵循對實例84之合成所描述的程序由929B非對映異構體1及1-溴-4-氯苯製備。LC-MS分析C24H31ClN2O4計算值446.19，實測值(M+H)447.19，Tr=1.94分鐘(方法U)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.45(s,1H),7.26-7.29(m,2H),7.13-7.18(m,3H),7.09-7.10(m,1H),6.76-6.78(m,1H),3.78-3.81(m,1H),3.69-3.72(m,2H),3.49-3.52(m,1H),3.18-3.22(m,5H),3.03-3.05(m,1H),2.60-2.71(m,3H),2.51-2.55(m,1H),2.41-2.47(m,1H),1.70-1.73(m,1H),0.79(d,J=6.80Hz,3H),0.67(d,J=6.80Hz,3H)。
實例931 (非對映異構體1)
實例931遵循對實例78之合成所描述的程序由929B非對映異構體1及相應芳基鹵化物製備。
實例932
(非對映異構體1)
3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
932A. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
932A遵循對74G之合成所描述的程序由929B非對映異構體1及4-異氰酸酯基苯甲腈製備。LC-MS分析C27H34N4O5計算值494.25，實測值(M+H)495.25，Tr=3.53分鐘(方法U)。
實例932. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例932遵循對實例83之合成所描述的程序由932A製備。LC-MS 分析C26H32N4O5計算值480.23，實測值(M+H)481.23，Tr=1.62分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.11(s,1H),8.55(s,1H),8.13(d,J=2.00Hz,1H),7.70-7.76(m,4H),7.22(d,J=8.40Hz,1H),6.91(dd,J=1.60,8.20Hz,1H),3.72-3.95(m,3H),3.54-3.60(m,2H),3.17-3.26(m,4H),3.02-3.08(m,1H),2.64-2.69(m,3H),2.45-2.51(m,1H),1.60-1.62(m,1H),0.82(d,J=7.20Hz,3H),0.71(d,J=6.80Hz,3H)(註釋：1H埋在溶劑峰下)。
實例933 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸(非對映異構體2)
933A. 3-(4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
933A遵循對74E之合成所描述的程序由74D、(S)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘及(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯製備。LC-MS分析C19H28N2O6計算值380.19，實測值[M+H]381.2，Tr=2.68分鐘(方法CQ)。
933B. 3-(3-胺基-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
933B(非對映異構體混合物)遵循對74F之合成所描述的程序由933A製備。LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.2，實測值[M+H]351.2，Tr=2.49分鐘(方法U)。
933B非對映異構體混合物(3：97)之對掌性分離得到非對映異構體1，Tr=6.92分鐘，非對映異構體2，Tr=5.63分鐘(方法CY)。
933B非對映異構體2：LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.2，實測值[M+H]351.2，Tr=3.06分鐘(方法U)。
933C. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
933C遵循對78A之合成所描述的程序由933B非對映異構體2製備。LC-MS分析C26H33N3O4計算值451.24，實測值(M+H)452.24，Tr=3.33分鐘(方法U)。
實例933. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例933遵循對實例83之合成所描述的程序由933C製備。LC-MS分析C25H31N3O4計算值437.23，實測值(M+H)438.23，Tr=1.58分鐘(方法U)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.97(s,1H),7.57(d,J=8.80Hz,2H),7.11-7.18(m,4H),6.92-6.95(m,1H),3.64-3.68(m,3H),3.44-3.51(m,2H),3.17-3.24(m,5H),3.03-3.04(m,1H),2.80-2.83(m,1H),2.62-2.68(m,2H),2.46-2.50(m,1H),1.73-1.79(m,1H),0.73(d,J=6.80Hz,3H),0.63(d,J=6.80Hz,3H)。
實例934 (非對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例934遵循對實例84之合成所描述的程序由933B非對映異構體2及1-溴-4-氯苯製備。LC-MS分析C24H31ClN2O4計算值446.19，實測值 (M+H)447.19，Tr=1.95分鐘(方法U)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.45(s,1H),7.26-7.29(m,2H),7.13-7.18(m,3H),7.09-7.10(m,1H),6.76-6.78(m,1H),3.78-3.81(m,1H),3.69-3.72(m,2H),3.49-3.52(m,1H),3.18-3.22(m,5H),3.03-3.05(m,1H),2.60-2.71(m,3H),2.51-2.55(m,1H),2.41-2.47(m,1H),1.70-1.73(m,1H),0.79(d,J=6.80Hz,3H),0.67(d,J=6.80Hz,3H)。
實例935 (非對映異構體2)
實例935遵循對實例78之合成所描述的程序由933B非對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例936 (非對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
936A. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
936A遵循對74G之合成所描述的程序由933B非對映異構體2及4-異氰酸酯基苯甲腈製備。LC-MS分析C27H34N4O5計算值494.25，實測值(M+H)495.25，Tr=3.53分鐘(方法U)。
實例936. 3-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-((S)-3-異丙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例936遵循對實例83之合成所描述的程序由936A製備。LC-MS分析C26H32N4O5計算值480.23，實測值(M+H)481.23，Tr=1.62分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.08(s,1H),8.53(s,1H),8.12(d,J=2.00Hz,1H),7.69-7.75(m,4H),7.21(d,J=8.40Hz,1H),6.90(d,J=10.40Hz,1H),3.72-3.98(m,3H),3.52-3.60(m,1H),3.23-3.27(m,4H),3.02-3.08(m,1H),2.64-2.69(m,3H),2.42-2.47(m,1H),1.60-1.62(m,1H),0.82(d,J=7.20Hz,3H),0.71(d,J=6.80Hz,3H)(註釋：2H埋在溶劑峰下)。
實例937 (對映異構體2)
實例937遵循對實例867之合成所描述的程序由870B對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例938 (非對映異構體1)
實例938遵循對實例78之合成所描述的程序由909B非對映異構體1及相應芳基鹵化物製備。
實例939 (對映異構體1) 3-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)(乙基)胺基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)苯基)戊酸
939A. 1-苯甲基-N-乙基哌啶-4-胺
在室溫下向含有15g粉末狀且活化4Å分子篩之MeOH(60mL)及THF(15mL)攪拌溶液中依序添加1-苯甲基-哌啶-4-酮(6g，31.7mmol)、乙胺於THF中之2M溶液(15.9mL，31.7mmol)，且將反應混合物攪拌6小時。使反應混合物冷卻至0℃，分批添加NaBH4(2.39g， 63.4mmol)，且在室溫下攪拌6小時。用冰冷水(250mL)使反應混合物淬滅，且在減壓下濃縮。隨後用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水溶液。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到939A(無色液體，(淡棕色油狀物，5.65g，25.9mmol，產率82.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29-7.21(m,5H),3.48(s,2H),2.86-2.82(m,2H),2.69-2.62(m,2H),2.49-2.42(m,1H),2.16-1.99(m,4H),1.96-1.82(m,2H),1.12-1.07(m,3H)。
939B. 2-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼
在室溫下在可密封燒瓶中，用氬氣吹掃1-溴-4-氟苯(20g，114mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(31.0g，137mmol)及乙酸鉀(33.6g，343mmol)於甲苯(200mL)中之混合物持續20分鐘，隨後添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(2.8g，3.43mmol)，將燒瓶密封，且將反應物在80℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，且傾入水中，用EtOAc(2×150mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析來純化粗樣品，得到939B(白色固體，21g，96mmol，產率84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.73(dd,J=8Hz,6.6Hz,2H),7.16(dd,J=10Hz,8.8Hz,2H),3.75(s,4H),0.95(s,6H)。
939C. 3-(4-氟苯基)戊酸甲酯
向939B(5g，24.03mmol)及(E)-戊-2-烯酸甲酯(4.1g，36.1mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之攪拌及氬氣鼓泡溶液中添加1M氫氧化鈉(21.94mL，21.94mmol)及(R)-BINAP(0.329g，0.529mmol)，繼續鼓泡，隨後添加氯雙(乙烯)銠(I)二聚體(0.093g，0.024mmol)，且用氬氣再鼓泡5分鐘。在密封管中將反應混合物在50℃下加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸(1.238mL，21.63mmol)淬滅，且將其攪拌5分鐘，隨後分配於乙酸乙酯(250ml)與水(100mL)之 間。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質。經由矽膠急驟層析來純化粗樣品，得到939C(淺黃色油狀物，4.1g，17.55mmol，產率73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.26-7.23(m,2H),7.12-7.08(m,2H),3.57(s,3H),2.92-2.90(m,1H),2.72-2.2.69(dd,J=15.4Hz,8Hz,1H),2.68-2.50(m,1H),1.66-1.51(m,2H),0.70(t,J=7.4Hz,3H)。
939D. 3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在冷卻條件下向3-(4-氟苯基)戊酸甲酯(5g，23.78mmol)於H2SO4(80mL，1501mmol)中之攪拌溶液中添加硝酸鉀(2.89g，28.5mmol)。隨後將反應物在室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物傾入碎冰中，用EtOAc(2×100mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質。經由矽膠急驟層析來純化粗樣品，得到939D(黃色液體，4g，14.89mmol，產率62.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00(dd,J=7.2Hz,2.4Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),7.54-7.49(dd,J=11.2Hz,8.8Hz,1H),3.50(s,3H),3.07-3.04(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.69-2.63(m,1H),1.70-1.56(m,2H),0.72(t,J=7.6Hz,3H)。
939E. 3-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)(乙基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在無溶劑之情況下將939D(0.49g，1.92mmol)、939A(0.35g，1.60mmol)及DIPEA(0.56mL，3.2mmol)之混合物攪拌且在160℃下加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，且傾入水(50mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質。經由中性氧化鋁急驟層析來純化粗樣品，得到939E(橙色油狀物，0.385g，0.535mmol，產率33%)。LC-MS分析C26H35BrN3O4計算值453.263，實測值[M+H] 454.2，Tr=3.874分鐘(方法u)。
939F. 3-(3-胺基-4-((1-苯甲基哌啶-4-基)(乙基)胺基)苯基)戊酸甲酯
向939E(0.335g，0.739mmol)於乙醇(10mL)、THF(5mL)中之攪拌溶液中添加水(2.5mL)，接著添加氯化銨(593mg，11.08mmol)。將混合物攪拌5分鐘，且隨後在0℃下用鋅(724mg，11.08mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。用乙酸乙酯(30mL)稀釋殘餘物，用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到粗殘餘物。藉由SFC來純化殘餘物，得到939F對映異構體1(棕色油狀物，210mg，0.495mmol，產率67%)。LC-MS分析C26H37N3O2計算值423.289，實測值[M+H]424.4，Tr=3.133分鐘(方法U)。
對掌性LC純度(92：8)展示939F對映異構體1，Tr=13.54分鐘，939F對映異構體2，Tr=14.48分鐘(方法DQ)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
939G. 3-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)(乙基)胺基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
用氬氣對939F對映異構體1(30mg，0.07mmol)、5-溴-2-乙氧基吡啶(21.5mg，0.106mmol)、氧雜蒽膦(8.2mg，0.014mmol)、碳酸銫(69.2mg，0.212mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之混合物進行鼓泡持續5分鐘。隨後添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(4.07mg，7.08μmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且在密封管中在110℃下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質939G對映異構體1，其不經進一步純化 即用於下一步驟(淡棕色固體，35mg，0.017mmol，產率23.55%)。LC-MS分析C23H43N5O3計算值545.337，實測值[M+H]546.4，Tr=3.073分鐘(方法U)。
實例939對映異構體1. 3-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)(乙基)胺基)-3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)苯基)戊酸
向939G對映異構體1(40mg，0.073mmol)於MeOH(2mL)、THF(2mL)及水(2mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH(14.04mg，0.586mmol)，且在室溫下攪拌4小時。濃縮反應混合物，且水溶液用飽和檸檬酸溶液來酸化(pH約4-5)。用水(5mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例939對映異構體1(灰白色固體，8.4mg，0.016，產率21.3%)。LC-MS分析C31H41N5O3計算值531.321，實測值[M+H]532.3，Tr=1.785分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.41(s,2H),7.30-7.21(m,6H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.82(s,1H),6.66(dd,J=8Hz,1.6Hz,1H),4.32-4.26(m,2H),3.37(s,2H),3.17(s,1H),2.99-2.94(m,3H),2.78-2.73(m,5H),2.51-2.39(m,2H),1.70(d,J=10.4Hz,2H),1.71-1.43(m,4H),1.32(t,J=7.2Hz,3H),0.81(t,J=7.2Hz,3H),0.69(t,J=7.2Hz,3H)。
實例940 (對映異構體1)
實例940遵循對實例939之合成所描述的程序使用939F對映異構體1及相應芳基溴化物來製備。
實例943 (對映異構體2)
實例943對映異構體2遵循對實例939之合成所描述的程序使用942D對映異構體2及相應芳基溴化物來製備。
實例945 (非對映異構體1及非對映異構體2) 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)苯基)戊酸
945A. N-乙基四氫呋喃-3-胺
在室溫下向含有14g粉末狀且活化4Å分子篩之MeOH(60mL)及THF(15mL)攪拌溶液中依序添加二氫呋喃-3(2H)-酮(6g，69.7mmol)、乙胺於THF中之2M溶液(34.8mL，69.7mmol)，且將反應混合物攪拌16小時。使反應混合物冷卻至0℃，分批添加NaBH4(5.27g，139mmol)，且在室溫下攪拌2小時。用冰冷水(250mL)使反應混合物淬滅，且在減壓下濃縮。隨後用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水溶液。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到945A(淡棕色油狀物，6.7g，58.2mmol，產率83.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.99-3.89(m,2H),3.83-3.69(m,2H),3.57-3.53(m,1H),3.4(br s,1H),2.84-2.79(m,1H),2.26-2.20(m,1H),2.00-1.85(m,1H),1.80-1.60(m,1H),1.32-1.21(m,3H)。
945B. 3-(4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在無溶劑之情況下將939D(0.931g，3.65mmol)、945A(0.35g，3.04mmol)及DIPEA(1.06mL，6.08mmol)之混合物攪拌且在160℃下加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，且傾入水(50mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質。經由中性氧化鋁急驟層析來純化粗樣品，得到945B(橙色油狀物，0.485g，1.066mmol，產率35%)。LC-MS分析C18H26N2O5計算值350.184，實測值[M+H]351.2，Tr=2.940分鐘(方法DR)。
945C. 3-(3-胺基-4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
向945B(0.375g，1.07mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液中小心地添加Pd/C(0.114g，0.107mmol)。依序抽空隨後用氮氣吹掃燒瓶，隨後加壓至氫氣大氣壓力持續3小時。經由CELITE®床過濾反應混合物，用乙醇(30ml)洗滌，且在減壓下濃縮濾液，得到945C非對映異構體混合物。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.210，實測值[M+H]321.2，Tr=3.024分鐘(方法N)。
945C非對映異構體混合物之純化及對掌性分離得到呈單一非對映異構體形式之945C非對映異構體1及945C非對映異構體2。非對映異構體1，Tr=3.09分鐘及對映異構體2，Tr=3.48分鐘(方法DS)。
945C非對映異構體1(0.13g，0.812mmol，產率75.8%)。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.2，實測值[M+H]321.2，Tr=2.671分鐘(方法N)。
945C非對映異構體2(0.125g，0.780mmol，產率73%)。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.2，實測值[M+H]321.2，Tr=2.510分鐘(方法N)。
945D. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
用氬氣對945C非對映異構體1(30mg，0.094mmol)、5-溴-2-乙氧基吡啶(28.5mg，0.140mmol)、氧雜蒽膦(10.8mg，0.019mmol)、碳酸銫(92mg，0.281mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之混合物進行鼓泡持續5分鐘。隨後添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(5.38mg，9.36μmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封且在密封管中在110℃下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。用水(20 mL)、鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其經由急驟層析來純化，得到945D非對映異構體1(淡棕色固體，34mg，0.069mmol，產率73.7%)。LC-MS分析C24H34N4O4計算值442.258，實測值[M+H]443.4，Tr=3.027分鐘(方法BD)。
實例945非對映異構體1. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)苯基)戊酸
向945D非對映異構體1(32mg，0.065mmol)於MeOH(2mL)、THF(2mL)及水(2mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH(12.47mg，0.521mmol)，且在室溫下攪拌4小時。濃縮反應混合物，且水溶液用飽和檸檬酸溶液來酸化(pH約4-5)。用水(5mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例945非對映異構體1(灰白色固體，3mg，6.93μmol，產率10.65%)。LC-MS分析C23H32N4O4計算值428.242，實測值[M+H]429.3，Tr=1.604分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.41(s,2H),7.34(s,1H),7.15(d,J=8Hz,1H),6.79(s,1H),6.66(d,J=8Hz,1H),4.32-4.26(m,2H),3.77-3.72(m,2H),3.68-3.59(m,3H),2.90-2.86(m,2H),2.76(m,1H),2.41-2.39(m,1H),1.87(m,1H),1.75(m,1H),1.58(m,1H),1.45(m,1H),1.32(t,J=7.2Hz,3H),0.80(t,J=7Hz,3H),0.70(t,J=7.2Hz,3H)。
實例945非對映異構體2. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)苯基)戊酸
實例945非對映異構體2遵循對實例945非對映異構體1之合成所描述的程序使用945C非對映異構體2及5-溴-2-乙氧基嘧啶來合成(灰白色固體，8mg，0.018，產率33.4%)。LC-MS分析C23H32N4O4計算值 428.242，實測值[M+H]429.3，Tr=1.610分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.41(s,2H),7.34(s,1H),7.15(d,J=8Hz,1H),6.79(s,1H),6.66(d,J=8Hz,1H),4.32-4.26(m,2H),3.77-3.72(m,2H),3.68-3.59(m,3H),2.90-2.86(m,2H),2.76(m,1H),2.41-2.39(m,1H),1.87(m,1H),1.75(m,1H),1.58(m,1H),1.45(m,1H),1.32(t,J=7.2Hz,3H),0.80(t,J=7Hz,3H),0.70(t,J=7.2Hz,3H)。
實例946 (非對映異構體1及非對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)苯基)戊酸
946A. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
在室溫下向945C非對映異構體1(25mg，0.078mmol)於DCM(3mL)中之攪拌溶液中添加4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯(13.38mg，0.078mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下移除溶劑，得到946A。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟(灰白色固體，25mg，0.022mmol，產率28.9%)。LC-MS分析C25H31ClFN3O4計算值491.199，實測值[M+H]492.2，Tr=3.519分鐘(方法CQ)。
實例946非對映異構體1. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)苯基)戊酸
向946A(11mg，0.023mmol)於MeOH(5mL)、水(5mL)及THF (5mL)中之攪拌溶液中添加LiOH(4.28mg，0.179mmol)，且在室溫下攪拌4小時。濃縮反應混合物，且水溶液用飽和檸檬酸溶液來酸化(pH約4-5)。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水溶液。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC-MS來純化殘餘物，得到實例946非對映異構體1(灰白色固體，2.5mg，5.04μmol，產率22.5%)。LC-MS分析C24H29ClFN3O4計算值477.183，實測值[M+H]478.2，Tr=1.866分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.56(s,1H),8.85(s,1H),8.14(t,J=9Hz,1H),7.46(dd,J=2.4Hz,1H),7.21-7.19(m,2H),6.83(dd,J=8Hz,1.6Hz,1H),3.78-3.71(m,4H),3.66-3.62(m,2H),2.90-2.87(m,2H),2.51-2.42(m,2H),1.88-1.86(m,1H),1.69-1.62(m,2H),1.50-1.48(m,1H),0.79(t,J=7Hz,3H),0.71(t,J=7.2Hz,3H)。
實例946非對映異構體2. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)苯基)戊酸
實例946非對映異構體2遵循對實例946非對映異構體1之合成所描述的程序使用945C非對映異構體2及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來合成(灰白色固體，16.1mg，0.033mmol，產率78%)。LC-MS分析C24H29ClFN3O4計算值477.183，實測值[M+H]478.2，Tr=1.856分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.56(s,1H),8.85(s,1H),8.14(t,J=9Hz,1H),7.46(dd,J=2.4Hz,1H),7.21-7.19(m,2H),6.83(dd,J=8Hz,1.6Hz,1H),3.78-3.71(m,4H),3.66-3.62(m,2H),2.90-2.87(m,2H),2.51-2.42(m,2H),1.88-1.86(m,1H),1.69-1.62(m,2H),1.50-1.48(m,1H),0.79(t,J=7Hz,3H),0.71(t,J=7.2Hz,3H)。
實例947 (非對映異構體3及非對映異構體4) 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)苯基)戊酸
947A. 3-(4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
947A遵循對945B之合成所描述的程序使用942B及945A來合成(橙色油狀物，0.780g，1.994mmol，產率65.6%)。LC-MS分析C18H26N2O5計算值350.184，實測值[M+H]351.2，Tr=3.239分鐘(方法N)。
947B. 3-(3-胺基-4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
947B非對映異構體混合物遵循對945C非對映異構體混合物之合成所描述的程序使用947A來合成。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.210，實測值[M+H]321.4，Tr=2.794分鐘(方法N)。
947B非對映異構體混合物之純化及對掌性分離得到呈單一非對映異構體形式之947B非對映異構體3及947B非對映異構體4。非對映異構體3，Tr=2.86分鐘及非對映異構體4，Tr=4.14分鐘(方法CR)。
947B非對映異構體3(0.220g，0.673mmol，產率62.8%)。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.210，實測值[M+H]321.2，Tr=2.799分鐘(方法N)。
947B非對映異構體4(0.235g，0.660毫莫耳，產率61.6%)。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.210，實測值[M+H]321.2，Tr=2.796分鐘(方法N)。
947C. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
947C非對映異構體3遵循對945D非對映異構體1之合成所描述的 程序使用947B非對映異構體3及5-溴-2-乙氧基嘧啶來合成(淡棕色固體，35mg，0.075mmol，產率85%)。LC-MS分析C24H34N4O4計算值442.258，實測值[M+H]443.4，Tr=3.029分鐘(方法BD)。
實例947非對映異構體3. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)苯基)戊酸
實例947非對映異構體3遵循對實例945非對映異構體1之合成所描述的程序使用947C非對映異構體3來合成(灰白色固體，5mg，0.012mmol，產率17.94%)。LC-MS分析C23H32N4O4計算值428.242，實測值[M+H]429.2，Tr=1.609分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.41(s,2H),7.34(s,1H),7.15(d,J=8Hz,1H),6.79(s,1H),6.66(d,J=8Hz,1H),4.32-4.26(m,2H),3.77-3.72(m,2H),3.68-3.59(m,3H),2.90-2.86(m,2H),2.76(m,1H),2.41-2.39(m,1H),1.87(m,1H),1.75(m,1H),1.58(m,1H),1.45(m,1H),1.32(t,J=7.2Hz,3H),0.80(t,J=7Hz,3H),0.70(t,J=7.2Hz,3H)。
實例947非對映異構體4. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)苯基)戊酸
實例947非對映異構體4遵循對實例945非對映異構體1之合成所描述的程序使用947B非對映異構體4及5-溴-2-乙氧基嘧啶來合成(灰白色固體，2.3mg，5.23μmol，產率7.88%)。LC-MS分析C23H32N4O4計算值428.242，實測值[M+H]429.2，Tr=1.615(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.41(s,2H),7.34(s,1H),7.15(d,J=8Hz,1H),6.79(s,1H),6.66(d,J=8Hz,1H),4.32-4.26(m,2H),3.77-3.72(m,2H),3.68-3.59(m,3H),2.90-2.86(m,2H),2.76(m,1H),2.41-2.39(m,1H),1.87(m,1H),1.75(m,1H),1.58(m,1H),1.45(m,1H),1.32(t,J=7.2Hz,3H),0.80(t,J=7Hz,3H),0.70(t,J=7.2Hz,3H)。
實例948 (非對映異構體3及非對映異構體4) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)苯基)戊酸
948A. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
948A遵循對946A之合成所描述的程序使用947B非對映異構體3及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來合成(灰白色固體，34mg，0.061mmol，產率78%)。LC-MS分析C25H31ClFN3O4計算值491.199，實測值[M+H]492.2，Tr=3.521分鐘(方法CQ)。
實例948非對映異構體3. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫呋喃-3-基)胺基)苯基)戊酸 實例948非對映異構體3遵循對實例946非對映異構體1之合成所描述的程序使用948A來合成(灰白色固體，22.6mg，0.047mmol，產率87%)。LC-MS分析C24H29ClFN3O4計算值477.183，實測值[M+H]478.2，Tr=1.858分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.56(s,1H),8.85(s,1H),8.14(t,J=9Hz,1H),7.46(dd,J=2.4Hz,1H),7.21-7.19(m,2H),6.83(dd,J=8Hz,1.6Hz,1H),3.78-3.71(m,4H),3.66-3.62(m,2H),2.90-2.87(m,2H),2.51-2.42(m,2H),1.88-1.86(m,1H),1.69-1.62(m,2H),1.50-1.48(m,1H),0.79(t,J=7Hz,3H),0.71(t,J=7.2Hz,3H)。 實例948非對映異構體4. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫呋 喃-3-基)胺基)苯基)戊酸
實例948非對映異構體4遵循對實例946非對映異構體1之合成所描述的程序使用947B非對映異構體4及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來合成(灰白色固體，15.8mg，0.033mmol，產率69.7%)。LC-MS分析C24H29ClFN3O4計算值477.183，實測值[M+H]478.2，Tr=1.857分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.56(s,1H),8.85(s,1H),8.14(t,J=9Hz,1H),7.46(dd,J=2.4Hz,1H),7.21-7.19(m,2H),6.83(dd,J=8Hz,1.6Hz,1H),3.78-3.71(m,4H),3.66-3.62(m,2H),2.90-2.87(m,2H),2.51-2.42(m,2H),1.88-1.86(m,1H),1.69-1.62(m,2H),1.50-1.48(m,1H),0.79(t,J=7Hz,3H),0.71(t,J=7.2Hz,3H)。
實例949 (+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸
949A. (+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在室溫下在可密封管中，向4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N,N-二異丁基-2-硝基苯胺(WO 14/150677；2.00g，5.52mmol)於無水二噁烷(12mL)中之均勻混合物中添加(E)-戊-2-烯酸甲酯(1.89g，16.56mmol)，接著添加NaOH(水溶液)(1M溶液，5mL，5.00mmol)。依序抽空隨後用氮氣吹掃所得混合物持續總計三個循環，隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.14g，0.28mmol)。再次依序抽空隨後用氮氣吹掃所得混合物持續總計三個循環，隨後蓋上管蓋，且使反應物升溫至50℃，持續17小時。在冷卻至室溫之後，用乙酸(0.32mL，5.52mmol)處理反應混合物，且攪拌5分鐘，隨後分配於 EtOAc與水之間。分離各層，且用EtOAc再次萃取水層。合併有機萃取物，用水洗滌兩次，隨後用鹽水洗滌一次，隨後在真空中濃縮，得到油狀物，其在Isco CombiFlash系統：REDISEP®正相二氧化矽急驟管柱(80g)上進行純化，偵測波長=254nm，運行時間=40分鐘，流動速率=-60mL/min。移動相：(在100%己烷下5分鐘，隨後0%-25% EtOAc/己烷梯度20分鐘)。濃縮適當溶離份得到呈橙色油狀之(+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(1.27g，產率63%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.50(d,J=2.2Hz,1H),7.20(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),3.59(s,3H),3.01-2.92(m,1H),2.88(d,J=7.2Hz,4H),2.66-2.48(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.73-1.51(m,2H),0.84-0.78(m,15H)。MS(ES)：m/z=365[M+H]+，Tr=1.23分鐘(方法A)。
949B. (+/-)-3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)戊酸甲酯
向裝有(+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(1.22g，3.35mmol)及10% Pd-C(0.23g，0.22mmol)且處於氮氣流下之可密封氫氣攪拌燒瓶中小心地添加EtOAc(14mL)。依序抽空隨後用氮氣吹掃所得混合物，隨後將燒瓶加壓至氫氣40psi，且在環境溫度下攪拌4小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，隨後用EtOAc對其進行充分沖洗。在真空中濃縮經合併之濾液，得到呈金棕色油狀之(+/-)-3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)戊酸甲酯(1.05g，產率94%)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.96(d,J=7.9Hz,1H),6.54-6.48(m,2H),4.08(br.s.,2H),3.59(s,3H),2.90-2.82(m,1H),2.58-2.53(m,6H),1.79-1.61(m,4H),0.89(d,J=6.6Hz,12H),0.78(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=335[M+H]+，Tr=0.91分鐘(方法A)。
949C. (+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸 甲酯
在室溫下在可密封小瓶中，向(+/-)-3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)戊酸甲酯(50mg，0.15mmol)於無水THF(2mL)中之均勻混合物中添加2-(對甲苯基)-乙酸(26.9mg，0.18mmol)，接著添加BOP(79.0mg，0.18mmol)及TEA(0.10mL，0.72mmol)。蓋上小瓶蓋，且將混合物在環境溫度下攪拌87小時。用水使反應混合物淬滅，隨後用Et2O充分萃取。合併有機層，且用鹽水洗滌，隨後在真空中濃縮，得到呈油狀之(+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸甲酯(70mg)，其不經進一步純化即使用。MS(ES)：m/z=467[M+H]+，Tr=1.23分鐘(方法A)。
實例949. (+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸
在室溫下在可密封小瓶中，向(+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸甲酯(0.07g，0.15mmol)於無水THF(0.5mL)及MeOH(0.2mL)中之混合物中添加NaOH(水溶液)(1M溶液，0.75mL，0.75mmol)。蓋上小瓶蓋，且將混合物在環境溫度下攪拌24小時，隨後升溫至50℃。在3小時之後，添加LiOH(水溶液)(1M溶液，0.8mL，0.80mmol)，且在50℃下繼續攪拌。在17小時之後，使反應物冷卻至室溫，隨後用乙酸處理(直至BDH pH 0-14測試條帶上pH 5-6為止)隨後將混合物分配於EtOAc與鹽水之間。分離各層，且用EtOAc再萃取水層一次。合併有機萃取物，且在真空中濃縮，得到殘餘物，其用DMF稀釋，隨後藉由製備型RP HPLC(MeCN/H2O梯度+0.1% TFA)來純化，得到實例949 53mg；產率78%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.72(s,1H),8.12(s,1H),7.27-7.09(m,5H),6.87(d,J=7.9Hz,1H),3.64(s,2H),2.85-2.75(m,1H),2.55-2.33(m,~6H(積分因溶劑峰變形))，2.28(s,3H),1.65-1.37(m,4H),0.76(d, J=6.4Hz,12H),0.68(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=453[M+H]+，HPLC Tr：2.31分鐘(方法C)。
實例950 (+/-)-3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙醯胺基)-4-(二異丁基胺基)苯基)戊酸
950A. (+/-)-3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙醯胺基)-4-(二異丁基胺基)苯基)戊酸甲酯
在室溫下在可密封小瓶中，向(+/-)-3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)戊酸甲酯(50mg，0.15mmol)於無水THF(2mL)中之均勻混合物中添加2-(4-氰基苯基)-乙酸(28.9mg，0.18mmol)，接著添加BOP(79mg，0.18mmol)及TEA(0.1mL，0.72mmol)。蓋上小瓶蓋，且將混合物在環境溫度下攪拌87小時。用水使反應混合物淬滅，隨後用Et2O充分萃取。合併有機層，且用鹽水洗滌，隨後在真空中濃縮，得到呈油狀之(+/-)-3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙醯胺基)-4-(二異丁基胺基)苯基)戊酸甲酯(78mg)，其不經進一步純化即使用。MS(ES)：m/z=478[M+H]+，Tr=1.15分鐘(方法A)。
實例950. 3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙醯胺基)-4-(二異丁基胺基)苯基)戊酸
在室溫下在可密封小瓶中，向(+/-)-3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙醯胺基)-4-(二異丁基胺基)苯基)戊酸甲酯(0.07g，0.15mmol)於無水THF(0.5mL)及MeOH(0.2mL)中之混合物中添加NaOH(水溶液)(1M溶液，0.75mL，0.75mmol)。蓋上小瓶蓋，且將混合物在環境溫度下攪拌24小時，隨後升溫至50℃。在3小時之後，添加LiOH(水溶液)(1M溶液，0.8mL，0.80mmol)，且在50℃下繼續攪拌。在17小時之後， 使反應物冷卻至室溫，隨後用乙酸處理(直至BDH pH 0-14測試條帶上pH 5-6為止)隨後將混合物分配於EtOAc與鹽水之間。分離各層，且用EtOAc再萃取水層一次。合併有機萃取物，且在真空中濃縮，得到殘餘物，其用DMF稀釋，隨後藉由製備型RP HPLC(MeCN/H2O梯度+10mM NH4OAc)來純化，得到實例950(23mg；產率33%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.85(s,1H),8.05(s,1H),7.82(d,J=7.9Hz,2H),7.53(d,J=7.7Hz,2H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),3.85(s,2H),2.86-2.75(m,1H),2.56-2.34(m,~6H(積分因溶劑峰變形))，1.68-1.39(m,4H),0.80(d,J=6.5Hz,12H),0.68(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=464[M+H]+，HPLC Tr：2.10分鐘(方法C)。
實例951 (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
951A. 4-溴-N-環己基-5-氟-N-異丁基-2-硝基苯胺
在室溫下在氮氣下，向5-溴-2,4-二氟硝基苯(2.0g，8.40mmol)於無水NMP(8mL)中之均勻混合物中添加DIPEA(4.40mL，25.20mmol)，接著添加N-異丁基-環己胺(1.44g，9.24mmol)。將混合物在110℃下攪拌23小時，隨後冷卻至室溫，隨後用Et2O稀釋，隨後用1N HCl(水溶液)洗滌兩次。用飽和NaHCO3水溶液洗滌有機層，隨後用鹽水洗滌，隨後乾燥(Na2SO4)，過濾，且在真空中濃縮，得到油狀物，其在Isco CombiFlash系統純化REDISEP®正相二氧化矽急驟管柱(80g)上進行純化，偵測波長=254奈米，運行時間=35分鐘。移動相：(在100%己烷下5分鐘，隨後0%-25% EtOAc/己烷梯度20分鐘)。 濃縮適當溶離份得到呈紅橙色固體狀之4-溴-N-環己基-5-氟-N-異丁基-2-硝基苯胺(2.71g，產率86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.14(d,J=7.5Hz,1H),7.41(d,J=11.4Hz,1H),2.90(d,J=7.3Hz,2H),2.87-2.77(m,1H),1.73-1.61(m,4H),1.59-1.35(m,4H),1.14-1.00(m,3H),0.83(d,J=6.6Hz,6H)。MS(ES)：m/z=373[M+H]+，Tr=1.32分鐘(方法A)。
951B. N-環己基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-氟-N-異丁基-2-硝基苯胺
在室溫下在可密封燒瓶中，用氬氣吹掃4-溴-N-環己基-5-氟-N-異丁基-2-硝基苯胺(1.50g，4.02mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(1.21g，5.34mmol)及乙酸鉀(1.18g，12.06mmol)於DMSO(6.70ml)中之混合物持續20分鐘，隨後添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.097g，0.13mmol)，將燒瓶密封，且將反應物在80℃下加熱6小時。過濾經冷卻之反應混合物以移除任何固體，隨後用DCM對其進行沖洗，隨後在Isco CombiFlash系統：REDISEP®正相二氧化矽急驟管柱(120g)上純化經合併之濾液，偵測波長=254nm，運行時間=45分鐘，流動速率=85mL/min。移動相：(在100%己烷下10分鐘，隨後0%-50% EtOAc/己烷梯度30分鐘)。濃縮適當溶離份得到呈油狀之N-環己基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-氟-N-異丁基-2-硝基苯胺(0.80g，產率49%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.13(d,J=6.7Hz,1H),6.65(d,J=12.3Hz,1H),3.76(s,4H),2.97-2.89(m,1H),2.88(d,J=7.2Hz,2H),1.84-1.73(m,6H),1.62-1.54(m,3H),1.42-1.36(m,2H),1.02(s,6H),0.88(d,J=6.6Hz,6H)。預期產物在酸性MS條件下呈現為相應酸：MS(ES)：m/z=339[M+H]+，Tr=1.10分鐘(方法A)。
951C. (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯
在室溫下在可密封管中，向N-環己基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-氟-N-異丁基-2-硝基苯胺(802mg，1.97mmol)於無水二噁烷(5mL)中之均勻混合物中添加2-戊烯酸甲酯(676mg，5.92mmol)，接著添加NaOH(水溶液)(1M溶液，1.8mL，1.80mmol)。依序抽空隨後用氮氣吹掃所得混合物持續總計三個循環，隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(48.7mg，0.10mmol)。再次依序抽空隨後用氮氣吹掃所得混合物持續總計三個循環，隨後蓋上管蓋，且使反應物升溫至50℃，持續6小時。在冷卻至室溫之後，用乙酸(0.10mL，1.78mmol)使反應物淬滅，且攪拌5分鐘，隨後分配於EtOAc與水之間。分離各層，且用EtOAc再次萃取水層。合併有機萃取物，用水洗滌兩次，隨後用鹽水洗滌一次，隨後在真空中濃縮，得到油狀物，其在Isco CombiFlash系統純化REDISEP®正相二氧化矽急驟管柱(40g)上進行純化，偵測波長=254nm，運行時間=40分鐘，流動速率=40mL/min。移動相：(在100%己烷下5分鐘，隨後0%-25% EtOAc/己烷梯度25分鐘)。濃縮適當溶離份得到呈油狀之(+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯(164mg，產率20%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.59(d,J=7.9Hz,1H),6.76(d,J=12.8Hz,1H),3.62(s,3H),3.30-3.21(m,1H),2.92-2.79(m,3H),2.70-2.55(m,2H),1.86-1.81(m,2H),1.78-1.58(m,6H),1.45-1.35(m,2H),1.27-1.14(m,2H),1.10-1.01(m,1H),0.91-0.80(m,9H)。MS(ES)：m/z=409[M+H]+，Tr=1.29分鐘(方法A)。
951D. (+/-)-3-(5-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟苯基)戊酸甲酯
向裝有3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯(164mg，0.40mmol)及10% Pd-C(25mg，0.02mmol)之可密封氫氣攪拌燒瓶中小心地添加EtOAc(2mL)。依序抽空隨後用氮氣吹掃燒瓶，隨後加壓至氫氣40psi。在於環境溫度下攪拌2小時之後，經由 CELITE®墊過濾反應混合物，隨後用DCM充分沖洗該墊。在真空中濃縮經合併之濾液，得到油狀物，其在Isco CombiFlash系統：REDISEP®正相二氧化矽急驟管柱(24g)上進行純化，偵測波長=254nm，運行時間=40分鐘，流動速率=35mL/min。移動相：(在100%己烷下5分鐘，隨後0%-50% EtOAc/己烷梯度20分鐘)。濃縮適當溶離份得到呈油狀之(+/-)-3-(5-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟苯基)戊酸甲酯(57mg，產率37%)。MS(ES)：m/z=379[M+H]+，Tr=0.98分鐘(方法A)。
實例951. (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)-脲基)苯基)戊酸
在室溫下在可密封小瓶中，向(+/-)-3-(5-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-苯基)戊酸甲酯(28mg，0.07mmol)於THF(2mL)中之均勻混合物中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(12mg，0.09mmol)。將所得混合物在環境溫度下攪拌22小時，隨後添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(12mg，0.09mmol)，且再繼續攪拌96小時。隨後用MeOH(0.5mL)處理反應物，接著添加LiOH(水溶液)(1M溶液，0.5mL，0.50mmol)。在6小時之後，用乙酸處理反應物(直至BDH pH 0-14測試條帶上pH 5-6為止)。隨後將混合物分配於EtOAc與鹽水之間。分離各層，且用EtOAc再萃取水層一次。合併有機萃取物，且在真空中濃縮，得到殘餘物(43mg)，其用DMF稀釋，隨後藉由製備型RP HPLC(MeCN/H2O梯度+10mM NH4OAc)來純化，得到實例951(30mg；產率81%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.34(d,J=7.9Hz,2H),7.09(d,J=8.0Hz,2H),6.97(d,J=11.7Hz,1H),3.22-3.09(m,1H),2.75-2.71(m,1H),2.60-2.54(m,3H(積分因溶劑峰變形))，2.24(s,3H),1.92-1.80(m,3H),1.72-1.59(m,3H),1.55-1.43(m,2H),1.36-0.96(m,6H),0.81(d,J=6.3Hz,6H), 0.74(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=498[M+H]+，Tr=2.35分鐘(方法C)。
實例952 (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸
除了使用1-乙氧基-4-異氰酸酯基苯(16mg，0.098mmol)代替1-異氰酸酯基-4-甲基苯之外，實例952(38mg，產率98%)遵循類似於實例951之合成所用程序的程序來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.24(br.s.,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),6.96(d,J=11.8Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),3.97(q,J=7.0Hz,2H),3.21-3.08(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.59-2.43(m,5H(積分因溶劑峰變形))，1.85-1.74(m,2H),1.72-1.56(m,3H),1.55-1.40(m,2H),1.30(t,J=6.9Hz,3H),1.24-0.90(m,5H),0.80(d,J=6.4Hz,6H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=528[M+H]+，HPLC Tr：2.30分鐘(方法C)。
實例953 (對映異構體1) 3-(4-(二異丁基胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)丁酸
953A. 3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)丁酸甲酯(對映異構體1及對映異構體2)
外消旋3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)丁酸甲酯(根據WO 2014/150646，實例3C製備)之對掌性分離(Waters SFC-100，管柱：AD 25×3cm ID，5μm，流動速率：120mL/min，移動相：90/10 CO2/MeOH)得到對映異構體1，Tr=2.65分鐘作為953A1及對映異構體2，Tr=3.5分鐘作為953A2(同掌性，立體化學未知，絕對立體化學未確定)LCMS：M+H=321.2(Tr=2.9分鐘)，(方法B)。
953B. 3-(4-(二異丁基胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)丁酸甲酯
在室溫下向製劑953A1(20mg，0.062mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加2-(對甲苯基)乙酸(18.74mg，0.125mmol)、EDC(23.93mg，0.125mmol)、1-羥基苯并三唑(16.87mg，0.125mmol)及惠寧氏鹼(0.033mL，0.187mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。用MeOH稀釋反應物，且用以下來純化：製備型HPLC(PHENOMENEX® Luna，5μ，30×100mm)，40mL/min流動速率，其中歷經10分鐘20% B-100% B之梯度，在100% B下保持5分鐘(A：含0.1% TFA之水/MeOH(90：10)，B：含0.1% TFA之水/MeOH(10：90)，在254nm下監測，得到製劑953B(10mg，產率36%)。LC-MS：M+H=453.2(Tr=1.2分鐘)(方法A)。
實例953. 3-(4-(二異丁基胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)丁酸
向以上酯中添加MeOH(0.5mL)、THF(0.5mL)，接著添加1.5M LiOH水溶液(1mL，1.500mmol)。將反應物在室溫下攪拌3小時。LC-MS指示產物形成。添加1N HCl以調節pH 5。隨後用EtOAc(3×)萃取水相，且用鹽水洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，且濃縮。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘35%-95% B，隨後在100% B下保持8分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例953(9.2mg，0.021mmol，產率33%)。分析C26H37N3O3計算值438.28，實測值[M+H]439.2，HPLC：Tr=2.354分鐘(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.73(br.s.,1H),8.15(s,1H),7.23-7.10(m,5H),6.92(d,J=7.3Hz,1H),3.64(s,1H),3.11-2.96(m,1H),2.55-2.37(m,5H),2.27(s,3H),1.50(dt,J=13.3,6.6Hz,2H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.76(d,J=6.6Hz,12H)。
實例954 (對映異構體2) 3-(4-(二異丁基胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)丁酸
實例954遵循用於實例953之程序使用製劑953A2作為起始物質來製備。分析C26H37N3O3計算值438.28，實測值[M+H]439.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.73(br.s.,1H),8.15(s,1H),7.23-7.10(m, 5H),6.92(d,J=7.3Hz,1H),3.64(s,1H),3.11-2.96(m,1H),2.55-2.37(m,5H),2.27(s,3H),1.50(dt,J=13.3,6.6Hz,2H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.76(d,J=6.6Hz,12H)。LC-MS：M+H=453.2(Tr=1.2分鐘)(方法A)。
實例955 (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸
955A. 1-(5-溴-2-(環己基(異丁基)胺基)-4-氟苯基)-3-(對甲苯基)脲
在室溫下向4-溴-N1-環己基-5-氟-N1-異丁基苯-1,2-二胺(遵循實例951A及951D中之程序製備)(2.32g，6.76mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(1.561g，7.43mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。隨後添加對甲苯胺(1.086g，10.14mmol)，接著添加三乙胺(1.884mL，13.52mmol)。將反應物在50℃下攪拌1小時，且隨後冷卻至室溫。用EtOAc稀釋混合物，且隨後用1N NaOH(2×)(移除硝基苯酚)、1N HCl(2×)(移除Et3N及過量對甲苯胺)、飽和NaHCO3、鹽水對其進行洗滌，且經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮，得到粗物質。將此粗物質溶解於CH2Cl2中。藉由過濾移除不可溶物質。用ISCO 220g管柱，150mL/min，40分鐘內0%-30% EtOAc/己烷來純化過濾物。用10% EtOAc/己烷溶離所需產物。合併含有產物之溶離 份且濃縮，得到呈白色固體狀之1-(5-溴-2-(環己基(異丁基)胺基)-4-氟苯基)-3-(對甲苯基)脲(2.6g，5.40mmol，產率80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.46(s,1H),8.27(d,J=7.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.41-7.30(m,J=8.6Hz,2H),7.27(d,J=10.3Hz,1H),7.15-6.95(m,J=8.4Hz,2H),2.78(d,J=6.6Hz,2H),2.60-2.51(m,1H),2.24(s,3H),1.85(d,J=11.2Hz,2H),1.68(d,J=12.1Hz,2H),1.50(d,J=10.8Hz,1H),1.42-1.28(m,1H),1.28-1.14(m,2H),1.14-0.90(m,3H),0.81(d,J=6.6Hz,6H)。分析C24H31BrFN3O計算值475.16，實測值[M+H]476.3，478.3。
955B. 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸甲酯
在室溫下向1-(5-溴-2-(環己基(異丁基)胺基)-4-氟苯基)-3-(對甲苯基)脲(50mg，0.105mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加(E)-丁-2-烯酸甲酯(21.01mg，0.210mmol)、溴化四丁基銨(6.77mg，0.021mmol)及三乙胺(0.029mL，0.210mmol)。用N2吹掃混合物持續5分鐘。隨後添加二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)(8.25mg，10.49μmol)。將混合物密封且在110℃下攪拌隔夜。用MeOH稀釋混合物，且經由0.24μM膜過濾。用以下來純化濾液：製備型HPLC(PHENOMENEX® Luna，5μ，30×100mm)，40mL/min流動速率，其中歷經10分鐘20% B-100% B之梯度，在100% B下保持5分鐘(A：含0.1% TFA之水/MeOH(90：10)，B：含0.1% TFA之水/MeOH(10：90)，在254nm下監測。獲得呈透明黏性液體狀之3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3- (對甲苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸甲酯(18mg，0.035mmol，產率32.9%)。分析C29H38FN3O3計算值495.29，實測值[M+H]496.2。
實例955. (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸
在室溫下向3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸甲酯(18mg，0.036mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加10% Pd/C(15mg，0.036mmol)。用真空抽空及用H2填充反應物(重複3×)。隨後將其在H2氣囊下攪拌16小時。用真空抽空及用N2填充混合物。經由0.24μm膜過濾以移除固體。濃縮濾液，得到3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸甲酯(18mg，0.036mmol)，其不經任何純化即使用。在室溫下向含以上酯(18mg，0.036mmol)之MeOH(2mL)中添加1N NaOH(0.5mL，0.500mmol)。將反應物在室溫下攪拌3小時。用1N HCl將pH調節至6。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：歷經10分鐘20%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥。獲得實例955(14.7mg，0.030mmol，84%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.38(s,1H),7.88(d,J=8.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.38-7.28(m,2H),7.13-7.03(m,2H),6.98(d,J=11.9Hz,1H),3.39-3.28(m,1H),2.73(br.s.,2H),2.55(s,3H),2.24(m,2H),1.83(br.s.,2H),1.67(d,J=11.6Hz,2H),1.50(d, J=10.6Hz,1H),1.31(dt,J=13.0,6.4Hz,1H),1.24-1.16(m,4H),1.12-0.94(m,2H),0.81(d,J=6.6Hz,6H)。MS：分析C28H38BFN3O3計算值483.29，實測值[M+H]484.25，HPLC Tr=2.08分鐘(方法B)。
實例956 (對映異構體1) 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸
實例956為藉由使用以下條件由實例955(3.9mg，8.06μmol)製備之第一溶離劑峰：在220nm處UV觀測；管柱：Chiral AD-H 25×3cm ID，5μm；流動速率：85mL/min，移動相：85/15，CO2/MeOH Tr=10.48分鐘。獲得實例956(1.5mg，3.1μmol，38%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.38(s,1H),7.88(d,J=8.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.38-7.28(m,2H),7.13-7.03(m,2H),6.98(d,J=11.9Hz,1H),3.39-3.28(m,1H),2.73(br.s.,2H),2.55(s,3H),2.24(m,2H),1.83(br.s.,2H),1.67(d,J=11.6Hz,2H),1.50(d,J=10.6Hz,1H),1.31(dt,J=13.0,6.4Hz,1H),1.24-1.16(m,4H),1.12-0.94(m,2H),0.81(d,J=6.6Hz,6H)。MS：分析C28H38BFN3O3計算值483.29，實測值[M+H]484.25，HPLC Tr=2.098分鐘，方法B
實例957 (對映異構體2) 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸
實例957為藉由使用以下條件由實例955(3.9mg，8.06μmol)製備之第二溶離劑峰：在220nm處UV觀測；管柱：Chiral AD-H 25×3cm ID，5μm；流動速率：85mL/min，移動相：85/15，CO2/MeOH Tr=12.06分鐘。獲得實例957(1.7mg，3.5μmol，43%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.38(s,1H),7.88(d,J=8.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.38-7.28(m,2H),7.13-7.03(m,2H),6.98(d,J=11.9Hz,1H),3.39-3.28(m,1H),2.73(br.s.,2H),2.55(s,3H),2.24(m,2H),1.83(br.s.,2H),1.67(d,J=11.6Hz,2H),1.50(d,J=10.6Hz,1H),1.31(dt,J=13.0,6.4Hz,1H),1.24-1.16(m,4H),1.12-0.94(m,2H),0.81(d,J=6.6Hz,6H)。MS：分析C28H38BFN3O3計算值483.29，實測值[M+H]484.25，HPLC Tr=2.098分鐘，方法B。
實例958 (對映異構體1) 3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸
958A. N-(四氫-2H-哌喃-4-基)異丁醯胺
在0℃下向四氫-2H-哌喃-4-胺(10g，99mmol)於THF(100mL)中之懸浮液中添加三乙胺(16.54mL，119mmol)。向此混合物中逐滴添加異丁醯氯(10.36mL，99mmol)。其變為漿液。將反應物在室溫下攪拌16小時。過濾以移除固體。用THF沖洗固體。固體含有大部分Et3N鹽酸鹽。藉由LC-MS，濾液含有所需產物以及少量Et3N鹽酸鹽。將濾液濃縮至乾燥，且隨後將其溶解於最小量之CH2Cl2中，且用以下來純化：ISCO 220g管柱，150mL/min，35分鐘內0%-100% EtOAc/CH2Cl2。用35% EtOAc/CH2Cl2溶離所需產物。合併含有所需產物之溶離份。在濃縮之後，獲得N-(四氫-2H-哌喃-4-基)異丁醯胺(9.0g，52mol，52%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.33(br.s.,1H),4.06-3.90(m,3H),3.50(td,J=11.7,2.2Hz,2H),2.33(dt,J=13.8,6.9Hz,1H),1.97-1.85(m,2H),1.52-1.38(m,2H),1.22-1.12(m,6H)。分析C9H17NO2計算值171.126，實測值[M+H]172.1。
958B. N-異丁基四氫-2H-哌喃-4-胺
向冷卻至0℃的N-(四氫-2H-哌喃-4-基)異丁醯胺(9g，52.6mmol)於THF(100mL)中之溶液中緩慢添加含BH3-Me2S之Et2O(21.02mL，105mmol)。將反應物在室溫下攪拌3天。隨後在冰浴中將其冷卻至0℃。逐滴緩慢添加甲醇，直至氣體逸出停止為止。濃縮物質以移除溶劑。將粗物質溶解於MeOH(150mL)中，且在室溫下攪拌2天，且在80℃下加熱5小時以分解硼烷複合物。使反應物冷卻至室溫。蒸發溶劑，得到N-異丁基四氫-2H-哌喃-4-胺(8.0g，40.7mmol，77%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.05-3.94(m,2H),3.42(td,J=11.7,2.2Hz,2H),2.71-2.59(m,1H),2.46(d,J=6.8Hz,2H),1.90-1.79(m,2H),1.78- 1.63(m,1H),1.49-1.29(m,2H),0.98-0.89(m,6H)。MS：分析C9H19NO計算值157.141，實測值[M+H]158.1。
958C. N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-異丁基四氫-2H-哌喃-4-胺
在室溫下向4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.979g，4.45mmol)於NMP(5mL)中之溶液中添加N-異丁基四氫-2H-哌喃-4-胺(0.7g，4.45mmol)。將反應物密封且在125℃下加熱16小時。將反應物冷卻至室溫。用EtOAc及水稀釋混合物。分離有機層，且用水(2×)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮，得到粗產物。此粗物質用以下來純化：ISCO 80g，60mL/min，30分鐘內0%-15% EtOAc/己烷。所需產物用10% EtOAc/己烷溶離。獲得呈橙色液體狀之N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-異丁基四氫-2H-哌喃-4-胺(970mg，2.69mmol，產率60.4%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.83(d,J=2.4Hz,1H),7.53(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),4.00(dd,J=11.5,4.5Hz,2H),3.33(td,J=11.7,2.3Hz,2H),3.12(tt,J=11.4,4.2Hz,1H),2.87(d,J=7.2Hz,2H),1.88-1.66(m,4H),1.65-1.57(m,1H),0.94-0.78(m,6H)。MS：分析C15H21BrN2O3計算值356.074，實測值M+H=356.9，358.9。
958D. (E)-3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯
向N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-異丁基四氫-2H-哌喃-4-胺(300mg，0.840mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加(E)-丁-2-烯酸甲酯(0.178mL，1.680mmol)、溴化四丁基銨(54.1mg，0.168mmol)、三乙胺(0.234mL，1.680mmol)及二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)(66.0mg，0.084mmol)。用N2吹掃混合物持續10分鐘。隨後將其密封且在110℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫之後，經由CELITE®過濾混合物，且用水及EtOAc稀釋。分離有機層，且用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮，得到粗物質。此粗物質用以下來純化：ISCO 40g管柱，40mL/min，30分鐘內0%-40% EtOAc/己烷。用20% EtOAc/己烷溶離所需產物，得到(E)-3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯(180mg，0.474mmol，產率56.4%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.85(d,J=2.4Hz,1H),7.56(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.19(d,J=8.8Hz,1H),6.17(q,J=1.2Hz,1H),4.01(dd,J=11.4,4.4Hz,2H),3.78(s,3H),3.34(td,J=11.7,2.2Hz,2H),3.24-3.08(m,1H),2.94(d,J=7.2Hz,2H),2.58(d,J=1.2Hz,3H),1.91-1.62(m,6H),0.91(d,J=6.6Hz,6H)。MS：分析C20H28N2O5計算值376.200，實測值[M+H]377.4。
958E. 3-(3-胺基-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯
在室溫下向(E)-3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯(800mg，2.125mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中添加10% Pd/C(225mg，0.213mmol)。用真空抽空及用H2填充反應物(重複3×)。隨後將其在H2下攪拌5小時。用真空抽空及用N2填充反應 物。經由0.45μM膜過濾混合物。濃縮濾液，得到3-(3-胺基-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯(740mg，2.017mmol，產率95%)MS：分析C20H32N2O3計算值348.241，實測值[M+H]349.5。
958F1. 3-(3-胺基-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯
實例958F1為藉由使用以下條件由實例958E(680mg，1.95mmol)製備之第一溶離劑峰(Tr=3.9分鐘)：在220nm處UV觀測；管柱：Chiral AD-H 25×3cm ID，5μm；流動速率：85mL/min，移動相：85/15，CO2/MeOH。獲得3-(3-胺基-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯(280mg，0.8mmol，產率41%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.62(d,J=2.1Hz,1H),6.56(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),4.06(s,2H),4.03-3.90(m,2H),3.66(s,3H),3.34(br.s.,2H),3.21-3.11(m,1H),2.87(br.s.,2H),2.62(dd,J=15.0,6.2Hz,1H),2.49(dd,J=15.0,8.9Hz,1H),1.72(br.s.,4H),1.53-1.37(m,1H),1.28(d,J=6.8Hz,3H),0.86(d,J=6.6Hz,6H)。M+H=349.1 MS：分析C20H32N2O3計算值348.241，實測值[M+H]349.5，HPLC：Tr=1.13分鐘，方法A。絕對立體化學未確定。
958F2. 3-(3-胺基-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯
實例958F2為藉由使用以下條件由實例954E(680mg，1.95 mmol)製備之第二溶離劑峰(Tr=4.6分鐘)：在220nm處UV觀測；管柱：Chiral AD-H 25×3cm ID，5μm；流動速率：85mL/min，移動相：85/15，CO2/MeOH。獲得3-(3-胺基-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯(280mg，0.8mmol，產率41%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.62(d,J=2.1Hz,1H),6.56(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),4.06(s,2H),4.03-3.90(m,2H),3.66(s,3H),3.34(br.s.,2H),3.21-3.11(m,1H),2.87(br.s.,2H),2.62(dd,J=15.0,6.2Hz,1H),2.49(dd,J=15.0,8.9Hz,1H),1.72(br.s.,4H),1.53-1.37(m,1H),1.28(d,J=6.8Hz,3H),0.86(d,J=6.6Hz,6H)。M+H=349.1 MS：分析C20H32N2O3計算值348.241，實測值[M+H]349.5，HPLC：Tr=1.13分鐘，方法A。絕對立體化學未確定。
實例958. 3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸
在室溫下向9581F1(10mg，0.029mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(7.64mg，0.057mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。向以上反應物中添加MeOH(0.2mL)，接著添加1N NaOH(0.5mL，0.500mmol)。將反應物在室溫下攪拌3小時。用濃HCl將pH調節至5。用DMF稀釋混合物，且經由0.45μM膜過濾。經由製備型LC/MS用以下條件來純化濾液：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘25%-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例958(4.8mg，10.1μmol，產率35%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.46(s,1H),8.19(s,1H),8.04(br.s.,1H),7.95(s,1H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.27(s,1H),7.19-7.14(m,1H),7.12-6.98(m,2H),6.84(d,J=7.9Hz,1H), 3.83(d,J=9.1Hz,2H),3.56(br.s.,2H),3.19(t,J=11.4Hz,2H),3.12-3.00(m,1H),2.81(br.s.,1H),2.55(s,3H),2.25(s,3H),1.70(br.s.,2H),1.54-1.37(m,1H),1.34-1.11(m,4H),0.84-0.71(m,6H)。MS：分析C27H37N3O4計算值467.278，實測值[M+H]468.3，Tr=1.677分鐘，方法B。
實例959至961
此等化合物(同掌性，立體化學未知)遵循實例958中之程序使用958F1及相應異氰酸酯來獲得。
實例962至965
此等化合物(同掌性，立體化學未知)遵循實例958中之程序使用958F2及相應異氰酸酯來獲得。
實例966 (對映異構體1) 3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)丁酸
實例966遵循實例953中之程序使用958F1來獲得。MS：分析C28H38N2O4計算值466.283，實測值[M+H]467.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.63(s,1H),8.25(s,1H),7.28-7.07(m,5H),6.91(d,J=6.8Hz,1H),3.73(br.s.,1H),3.15-2.95(m,3H),2.61(br.s.,2H),2.46-2.35(m,2H),2.29(s,3H),1.23(br.s.,1H),1.21-1.03(m,7H),0.68(d,J=6.6Hz,6H)。HPLC Tr=1.82分鐘，方法A。
實例967 (對映異構體2) 3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)丁酸
實例967遵循實例954中之程序使用958F2來獲得。MS：分析C28H38N2O4計算值466.283，實測值[M+H]467.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.63(s,1H),8.25(s,1H),7.28-7.07(m,5H),6.91(d,J=6.8Hz,1H),3.73(br.s.,1H),3.15-2.95(m,3H),2.61(br.s.,2H),2.46-2.35(m,2H),2.29(s,3H),1.23(br.s.,1H),1.21-1.03(m,7H),0.68(d,J=6.6Hz,6H)。HPLC Tr=1.82分鐘，方法A。
實例968 (對映異構體1) 3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸
向2打蘭小瓶中之958F1(10mg，0.029mmol)中添加2-氯苯并[d]噁唑(6.55μl，0.057mmol)，接著添加2,6-二甲基吡啶(0.1mL，0.029mmol)。將反應物在140℃下攪拌4小時。在冷卻至室溫之後，用EtOAc及1N HCl稀釋反應混合物。分離有機層，且用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮，得到粗產物。用以下來純化此粗物質：ISCO 4g管柱，18mL/min，25分鐘內0%-15% EtOAc/己烷。所需產物用10% EtOAc/己烷溶離。濃縮經合併的含有產物之溶離份， 獲得呈灰白色固體狀之3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯(3mg，6.38μmol，產率22.23%)。MS：分析C27H35N3O4計算值465.263，實測值[M+H]466.0。向1打蘭小瓶中之3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯(3mg，6.44μmol)中添加MeOH(0.2mL)，接著添加1N NaOH(0.5mL，0.500mmol)。將反應物在室溫下攪拌3小時。用濃HCl將pH調節至5。用DMF稀釋混合物，且經由0.45μM膜過濾。經由製備型LC/MS用以下條件來純化濾液：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經12分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥。獲得實例968(2.7mg，5.7μmol，產率89%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.22(br.s.,1H),7.53(d,J=7.3Hz,2H),7.32-7.21(m,2H),7.21-7.13(m,1H),6.98(d,J=7.4Hz,1H),3.82(d,J=10.7Hz,2H),3.25-3.11(m,3H),2.91(br.s.,1H),2.84-2.68(m,2H),2.55(m.,2H),2.50-2.37(m,2H),1.69(d,J=11.3Hz,2H),1.48(d,J=11.4Hz,2H),1.34(br.s.,1H),1.25(d,J=4.8Hz,3H),0.84(d,J=4.6Hz,6H)。MS：分析C26H33N3O4計算值451.247，實測值[M+H]452.3。HPLC Tr=1.698分鐘及方法B。
實例969 (對映異構體2) 3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸
實例969遵循實例968中之程序使用958F2來獲得。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.22(br.s.,1H),7.53(d,J=7.3Hz,2H),7.32-7.21(m,2H),7.21-7.13(m,1H),6.98(d,J=7.4Hz,1H),3.82(d,J=10.7Hz,2H),3.25-3.11(m,3H),2.91(br.s.,1H),2.84-2.68(m,2H),2.55(m.,2H),2.50-2.37(m,2H),1.69(d,J=11.3Hz,2H),1.48(d,J=11.4Hz,2H),1.34(br.s.,1H),1.25(d,J=4.8Hz,3H),0.84(d,J=4.6Hz,6H)。MS：分析C26H33N3O4計算值451.247，實測值[M+H]452.3。HPLC Tr=1.698分鐘，方法B。
實例970 (+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸TFA鹽
970A. 4-溴-2-氟-N,N-二異丁基-6-硝基苯胺
將5-溴-1,2-二氟-3-硝基苯(1g，4.20mmol)及二異丁胺(1.629g，12.61mmol)之溶液置放在氮氣下，且在130℃下加熱2小時。用乙醚稀釋反應物，且用5% HOAc洗滌，隨後用鹽水洗滌。乾燥有機相，汽提，且在矽膠上層析(EtOAc-己烷)，得到呈橙色油狀之4-溴-2-氟-N,N-二異丁基-6-硝基苯胺(1.28g，產率83%)。MS(ES)：m/z=347[M+H]+，Tr=1.34分鐘(方法A)。
970B. 4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-氟-N,N-二異丁基-6-硝基苯胺
用1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(0.126g，0.173mmol)處理5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(1.015g，4.49mmol)及4-溴-2-氟-N,N-二異丁基-6-硝基苯胺(1.2g，3.46mmol)及乙酸鉀(1.018g，10.37mmol)於脫氣DMSO(4.94ml)中之溶液。將此深色溶液置放在氮氣下，且加熱至80℃，持續2小時，隨後冷卻至室溫。藉由急驟層析(EtOAc-己烷)來純化反應物。濃縮適當溶離份得到呈橙色油狀之4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-氟-N,N-二異丁基-6-硝基苯胺(1.23g，產率89%)。MS(ES)：m/z=313[M+H]+(母體酸)。Tr=1.11分鐘(方法A)。
970C. (+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯
向反應小瓶中裝入4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-氟-N,N-二異丁基-6-硝基苯胺(1.2g，3.16mmol)。將SM溶解於二噁烷(10mL)中，且添加(E)-戊-2-烯酸甲酯(1.081g，9.47mmol)，接著添加1M氫氧化鈉水溶液(2.84mL，2.84mmol)。藉由在真空下冷凍隨後在氮氣下解凍兩次來使樣品脫氣。向反應物中裝入氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.078g，0.158mmol)，且重複冷凍/解凍吹掃循環。將反應物在50℃下攪拌4.5小時，用乙酸(0.361mL，6.31mmol)處理，隨後施用於急驟管柱上，且用5%-15% EtOAc-己烷溶離。濃縮適當溶離份得到呈橙色油狀之(+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯(0.81g，產率64%)。MS(ES)：m/z=383[M+H]+。Tr=1.29分鐘(方法A)。
970D. (+/-)-3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)戊酸甲酯
在小巴氏瓶中，將(+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯(0.6g，1.569mmol)於乙酸乙酯(12mL)中之溶液置放在氮氣 下，且用10%鈀/碳(0.334g，0.314mmol)處理。將此混合物在40psi下氫化2小時，隨後用二氯甲烷稀釋，且藉助於少量MgSO4過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈淡棕色油狀之(+/-)-3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)戊酸甲酯(0.55g，產率94%)。MS(ES)：m/z=353[M+H]+。Tr=1.22分鐘(方法A)。
實例970. (+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸TFA鹽
用1-異氰酸酯基-4-甲基苯(0.023g，0.170mmol)處理(+/-)-3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)戊酸甲酯(0.05g，0.142mmol)於THF(0.5mL)中之溶液，且在室溫下攪拌1小時。LCMS指示反應完全，因此用0.01mL之N,N-二甲基伸乙基二胺對其進行處理以使過量異氰酸酯淬滅。隨後用含氫氧化鋰(0.027g，1.135mmol)之0.2mL水處理反應物。添加約0.5mL甲醇以得到單相，且使溶液升溫至60℃，持續1.5小時。隨後使反應物冷卻至室溫，且用0.1mL冰HOAc淬滅。用MeOH將樣品稀釋至2mL，且藉由製備型HPLC來純化。濃縮適當溶離份得到(+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸TFA鹽(0.057g，產率65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.47(s,1H),8.16(s,1H),7.81(s,1H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),7.09(d,J=8.2Hz,2H),6.63(d,J=13.2Hz,1H),2.70-2.85(m,5H),2.39-2.57(m,~2H(積分因溶劑峰變形))，1.43-1.66(m,4H),0.83(d,J=5.1Hz,12H),0.71(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=472[M+H]+。Tr=1.19分鐘(方法A)。
實例971 (+/-)-3-(3-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)戊酸TFA鹽
用三乙胺(0.011mL，0.082mmol)處理製劑970D(0.018g，0.051mmol)及(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基甲酸苯酯(0.016g，0.061mmol)於THF(0.5mL)中之溶液。將反應物在60℃下攪拌1小時，隨後冷卻至室溫。用含氫氧化鋰(7.34mg，0.306mmol)之0.3毫升水處理反應物。添加0.5mL甲醇以得到單相，且將反應物在50℃下攪拌1小時。使反應物冷卻至環境溫度，用0.1mL冰HOAc淬滅，用DMF稀釋至2mL，且藉由製備型HPLC(乙腈-水梯度，10mM NH4OAc)來純化。濃縮適當溶離份得到(+/-)-3-(3-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)戊酸TFA鹽(0.02g，產率60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.65(s,1H),8.66(s,1H),7.82(s,1H),6.70(d,J=13.1Hz,1H),6.49(s,1H),2.69-2.85(m,5H),2.39-2.58(m,~2H(積分因溶劑峰變形))，1.41-1.66(m,4H),1.30(s,9H),0.83(d,J=5.2Hz,12H),0.71(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=505[M+H]+。Tr=2.41分鐘(方法B)。
實例972 (+/-)-3-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)乙醯胺基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)戊酸
用BOP(0.075g，0.170mmol)處理製劑970D(0.05g，0.142 mmol)及2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸(0.032g，0.170mmol)及三乙胺(0.032mL，0.227mmol)於THF(0.5mL)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌1小時，隨後用含氫氧化鋰(0.020g，0.851mmol)之0.3mL水處理。添加0.5mL甲醇以得到單相，且將反應物在60℃下攪拌2小時。使反應物冷卻至環境溫度，用0.1mL冰HOAc淬滅，用MeOH稀釋至2mL，且藉由製備型HPLC(乙腈-水梯度，10mM NH4OAc)來純化。濃縮適當溶離份得到(+/-)-3-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)乙醯胺基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)戊酸(0.02g，產率60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(s,1H),7.96(s,1H),7.41-7.47(m,2H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),6.79(d,J=13.3Hz,1H),3.79(s,2H),2.37-2.84(m,~7H(積分因溶劑峰變形))，1.41-1.63(m,4H),0.82(d,J=5.9Hz,12H),0.68(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=509[M+H]+。Tr=2.41分鐘(方法B)。
實例973至978
實例973至978使用上文所概述之程序及適當親電子劑(對973至977為異氰酸酯，且對978為胺基甲酸苯酯)由中間物970D製備。
實例979 (+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸TFA鹽
實例979. (+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸
用BOP(0.075g，0.170mmol)處理製劑970D(0.05g，0.142mmol)及2-(對甲苯基)乙酸(0.026g，0.170mmol)及三乙胺(0.032mL，0.227mmol)於THF(0.5mL)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌隔夜，隨後用含氫氧化鋰(0.020g，0.851mmol)之0.3mL水處理。添加0.5mL甲醇以得到單相，且將反應物在50℃下攪拌1小時。使反應物冷卻至環境溫度，用0.1mL冰HOAc淬滅，用DMF稀釋至2mL，且藉由製備型HPLC(乙腈-水梯度，10mM NH4OAc)來純化。濃縮適當溶離份得到(+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸(0.048g，產率58%)。MS(ES)：m/z=471[M+H]+。Tr=2.44分鐘(方法B)。
實例980 (對映異構體1及對映異構體2) 實例980對映異構體1：3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸
實例980對映異構體2：3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸
實例980對映異構體1及對映異構體2：外消旋實例979之對掌性分離(Berger SFC MGII，管柱：WHELK-O1® Komosil 25×3cm ID，5μm，流動速率：85.0mL/min，移動相：90/10 CO2/MeOH)得到對映異構體1，Tr=12.5分鐘(Berger SFC，管柱：WHELK-O1® Komosil 250×4.6mm ID，5μm，流動速率：2.0mL/min，移動相：90/10 CO2/MeOH)及對映異構體2，Tr=13.4分鐘(Berger SFC，管柱：WHELK-O1® Komosil 250×4.6mm ID，5μm，流動速率：2.0mL/min，移動相：90/10 CO2/MeOH)。絕對立體化學未確定。
實例980對映異構體1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.02(s,1H),7.20(d,J=7.7Hz,2H),7.17(d,J=7.6Hz,2H),6.77(d,J=13.3Hz,1H),3.68(s,2H),2.79-2.86(m,1H),2.37-2.69(m,~6H(積分因溶劑峰變形))，2.29(s,3H),1.41-1.65(m,4H),0.77(br.s,12H),0.69(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=471[M+H]+。Tr=2.48分鐘(方法B)。
實例980對映異構體2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.02(s,1H),7.20(d,J=7.7Hz,2H),7.17(d,J=7.6Hz,2H),6.77(d,J=13.3Hz,1H),3.68(s,2H),2.79-2.86(m,1H),2.37-2.69(m,~6H(積分因溶劑峰變形))，2.29(s,3H),1.41-1.65(m,4H),0.77(br.s,12H),0.69(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=471[M+H]+。Tr=2.48分鐘(方法B)。
實例981 (對映異構體1及對映異構體2) 實例981對映異構體1：3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)戊酸
實例981對映異構體2：3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)戊酸
實例981對映異構體1及對映異構體2：外消旋實例977之對掌性分離(Waters SFC-100，管柱：OD-H 25×3cm ID，5μm，流動速率：100mL/min，移動相：90/10 CO2/MeOH)得到對映異構體1，Tr=5.99分鐘(Aurora SFC，管柱：OD-H 250×4.6mm ID，5μm，流動速率：2.0mL/min，移動相：90/10 CO2/MeOH)及對映異構體2，Tr=7.06分鐘(Aurora SFC，管柱：OD-H 250×4.6mm ID，5μm，流動速 率：2.0mL/min，移動相：90/10 CO2/MeOH)。絕對立體化學未確定。
實例981對映異構體1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.62(s,1H),8.48(s,1H),8.03(t,J=8.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.47(d,J=10.9Hz,1H),7.23(d,J=8.6Hz,1H),6.65(d,J=13.2Hz,1H),2.69-2.84(m,5H),2.29-2.47(m,2H),1.39-1.68(m,4H),0.83(d,J=5.9Hz,12H),0.69(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ES)：m/z=510[M+H]+。Tr=2.36分鐘(方法B)。
實例981對映異構體2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.62(s,1H),8.48(s,1H),8.03(t,J=8.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.47(d,J=10.9Hz,1H),7.23(d,J=8.6Hz,1H),6.65(d,J=13.2Hz,1H),2.69-2.84(m,5H),2.29-2.47(m,2H),1.39-1.68(m,4H),0.83(d,J=5.9Hz,12H),0.69(t,J=6.8Hz,3H)。MS(ES)：m/z=510[M+H]+。Tr=2.35分鐘(方法B)。
實例982 (對映異構體1及對映異構體2) 實例982對映異構體1：3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(3-(3-氟-4-甲基苯基)脲基)苯基)戊酸
實例982對映異構體2：3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(3-(3-氟-4-甲基苯基)脲基)苯基)戊酸
實例982對映異構體1及對映異構體2：外消旋實例974之對掌性分離(Berger SFC MGII，管柱：OD-H 25×3cm ID，5μm，流動速率：85mL/min，移動相：90/10 CO2/MeOH)得到對映異構體1，Tr=6.07分鐘(Aurora SFC，管柱：OD-H 250×4.6mm ID，5μm，流動速率：2.0mL/min，移動相：90/10 CO2/MeOH)及對映異構體2，Tr=6.97分鐘(Aurora SFC，管柱：OD-H 250×4.6mm ID，5μm，流動速率：2.0mL/min，移動相：90/10 CO2/MeOH)。絕對立體化學未確定。
實例982對映異構體1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.71(s,1H),8.21(s,1H),7.81(s,1H),7.45(d,J=12.5Hz,1H),8.03(t,J=8.6Hz,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),6.66(d,J=13.1Hz,1H),2.71-2.86(m,5H),2.40-2.58(m,~2H(積分因溶劑變形))，2.17(s,3H),1.42-1.66(m,4H),0.84(d,J=5.9Hz,12H),0.71(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=490[M+H]+。Tr=2.27分鐘(方法B)。
實例982對映異構體2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.71(s,1H),8.21(s,1H),7.81(s,1H),7.45(d,J=12.5Hz,1H),8.03(t,J=8.6Hz,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),6.66(d,J=13.1Hz,1H),2.71-2.86(m,5H),2.40-2.58(m,~2H(積分因溶劑變形))，2.17(s,3H),1.42-1.66(m,4H),0.84(d,J=5.9Hz,12H),0.71(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=490[M+H]+。Tr=2.27分鐘(方法B)。
實例983 (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
製劑983A：(E)及(Z)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯
向4-溴-N-環己基-N-異丁基-2-硝基苯胺(Balog,A.等人，「Preparation of Aromatic Urea Derivatives as IDO Inhibitors」，WO 2014/150646,A1(2014年9月25日)，其揭示內容以全文引用之方式併入)(0.300g，0.844mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(3.01ml)中之攪拌溶液中添加4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯(0.221ml，1.689mmol)、乙酸鈀(II)(9.48mg，0.042mmol)、乙酸鉀(0.249g，2.53mmol)及氯化四丁基銨(0.050g，0.169mmol)。在BIOTAGE®微波中將反應物在150℃下加熱1小時。用水使反應物淬滅，且用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到橙色殘餘物。將粗物質溶解於最少量之己烷中，且層析。粗物質藉由矽膠層析使用ISCO機器(40g管柱，40mL/min，歷經13分鐘0%-20% EtOAc/己烷，Tr=7.5，10.5分鐘)之純化得到呈橙色殘餘物狀之製劑983A(E-異構體：0.174g，0.430mmol，產率51%；(Z)-異構體：0.069g，0.171mmol，產率20%)。ESI MS(M+H)+=405.2。
製劑983B：(E)-3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯
向氯化銨(0.138g，2.58mmol)於水(0.269mL)中之溶液中添加EtOH(0.7mL)。使反應容器冷卻至0℃，隨後向其中裝入325目鋅片(0.232g，3.55mmol)。用含製劑983A(E-異構體：0.1741g，0.430mmol)之EtOH(1.7mL)處理混合物。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。經由CELITE®過濾反應物，且用CH2Cl2洗滌濾餅。濃縮濾液，得到橙色殘餘物。將粗物質溶解於最少量之己烷中，且層析。粗物質藉由矽膠層析使用ISCO機器(40g管柱，40mL/min，歷經20分鐘0%-20% EtOAc/己烷，Tr=15.5分鐘)之純化得到呈橙色殘餘物狀之製劑983B(92.5mg，0.247mmol，產率57.4%)。ESI MS(M+H)+=375.5。
製劑983C：(E)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯
在室溫下向製劑983B(25.2mg，0.067mmol)於THF(336μl)中之溶液中添加4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯(17.05μl，0.135mmol)。在2.5小時之後，用水使反應物淬滅，且用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。在高真空下進一步乾燥粗物質，得到呈棕色殘餘物狀之製劑983C。ESI MS(M+H)+=532.5。
實例983.
向製劑983C(13.1mg，0.024mmol)於MeOH(0.2mL)及CH2Cl2(0.1mL)中之溶液中添加Pd/C(4mg，3.76μmol)。將反應物置放在H2氣囊下。在1.5小時之後，經由CELITE®過濾反應物，且用CH2Cl2洗滌濾餅。濃縮濾液，得到黃色殘餘物。將粗物質-溶解於THF(120μl)及MeOH(0.15mL)中，隨後添加LiOH(1M，240μl，0.240mmol)。將反應物在70℃下加熱2小時。用1N HCl(0.22mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經25分鐘35%-75% B，隨後在75% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到外消旋標題化合物(5.7mg，47%)。ESI MS(M+H)+=500.3。HPLC峰Tr=1.88分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.39(s,1H),8.17(s,1H),7.95(t,J=7.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.31-7.12(m,2H),7.12-6.77(m,3H),3.22(s 3H),2.84-2.58(m,3H),2.55(s,5H),2.41(dd,J=15.7,8.3Hz,1H),1.90-1.62(m,4H),1.57-1.27(m,2H),1.27-0.93(m,5H),0.81(d,J=6.3Hz,6H)。
實例984 (-1-/-)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
向製劑983C(13.1mg，0.024mmol)於MeOH(0.2mL)及CH2Cl2(0.1mL)中之溶液中添加Pd/C(4mg，3.76μmol)。將反應物置放在H2氣囊下。經由CELITE®過濾反應物，且用CH2Cl2洗滌濾餅。濃縮濾液，得到黃色殘餘物。將粗物質-溶解於THF(120μl)及MeOH(0.15mL)中，隨後添加LiOH(1M，240μl，0.240mmol)。將反應物在70℃下加熱2小時。用1N HCl(0.22mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經25分鐘35%-75% B，隨後在75% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥。經由製備型LC/MS用以下條件來進一步純化物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘35%-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到外消旋標題化合物(2.2mg，17%)。ESI MS(M+H)+=534.3。HPLC峰Tr=2.04分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.53(s,1H),8.22(s,1H),8.02(t,J=8.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.46(d,J=11.0Hz,1H),7.24(d,J=9.6Hz,1H), 7.09(d,J=8.1Hz,1H),6.86(d,J=7.9Hz,1H),3.44(br.s.,2H),3.22(s,3H),2.76(br.s.,1H),2.70-2.60(m,1H),2.55(s,8H),2.47-2.38(m,1H),1.95-1.62(m,3H),1.56-1.47(m,1H),1.39-0.92(m,7H),0.82(d,J=6.5Hz,6H)。
實例985 (對映異構體1及對映異構體2) 實例985對映異構體1：3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例985對映異構體2：3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
解析大致25mg外消旋實例984。經由製備型SFC用以下條件來純化外消旋物質：管柱：Chiral OZ，25×3cm ID，5μm粒子；移動相A：85/15 CO2/含0.1% DEA+FA之MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。在MeOH中收集溶離份(「峰-1」Tr=10.751及「峰-2」Tr=12.876；分析條件：管柱：Chiral OZ，250×4.6mm ID，5μm粒子；移動相A：85/15 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基於製備型SFC層析圖估計各溶離份之立體異構純度大於99.0%。經由製備 型LC/MS用以下條件來進一步純化各對映異構體：第一溶離對映異構體：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘40%-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：實例985對映異構體1：第一溶離對映異構體11.1mg，18%。ESI MS(M+H)+=534.2。HPLC峰Tr=2.176分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.53(s,1H),8.23(s,1H),8.03(t,J=8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.47(d,J=11.0Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),6.86(d,J=8.2Hz,1H),3.23(s,3H),2.89(d,J=7.2Hz,1H),2.76(br.s.,1H),2.70-2.60(m,1H),2.55(s,3H),2.43(dd,J=15.9,8.5Hz,1H),1.95-1.63(m,4H),1.51(d,J=11.2Hz,1H),1.38-1.27(m,1H),1.27-0.94(m,7H),0.82(d,J=6.3Hz,6H)。絕對立體化學未確定。
第二溶離對映異構體：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘40%-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：實例985對映異構體2：第二溶離對映異構體11mg，18%。ESI MS(M+H)+=534.3。HPLC峰Tr=2.244分鐘。純度=95%。HPLC條件：C。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.53(s,1H),8.23(s,1H),8.03(t,J=8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.47(d,J=11.0Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),6.86(d,J=8.2Hz,1H),3.23(s,3H),2.89(d,J=7.2Hz,1H),2.76(br.s.,1H),2.70-2.60(m,1H),2.55(s, 3H),2.43(dd,J=15.9,8.5Hz,1H),1.95-1.63(m,4H),1.51(d,J=11.2Hz,1H),1.38-1.27(m,1H),1.27-0.94(m,7H),0.82(d,J=6.3Hz,6H)。絕對立體化學未確定。
實例986 (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
製劑986A：(+/-)-3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向製劑983A(E-異構體：0.901g，2.227mmol)於MeOH(11.14ml)中之溶液中添加Pd/C(0.237g，0.223mmol)。將反應物置放在H2氣囊下，且使其在室溫下攪拌。在2.5小時之後，經由CELITE®過濾反應物，且用CH2Cl2洗滌濾餅。濃縮濾液，得到呈暗橙色殘餘物狀之製劑986A。ESI MS(M+H)+=377.5。
實例986B：(+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
在室溫下向製劑986A(0.320g，0.850mmol)於THF(4.25ml)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.180g，0.892mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。向此反應物中添加5-甲基異噁唑-3-胺(0.250g，2.55mmol)及三乙胺(0.355ml，2.55mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。用水稀釋反應物，且用EtOAc萃取。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到橙色殘餘物。將粗物質溶解於最少量之CH2Cl2中，且層析。粗物質藉由矽膠層析使用ISCO機器(40g管柱，40mL/min，歷經22分鐘0%-80% EtOAc/己烷，Tr=13分鐘)之純化得到呈灰白色固體狀之外消旋標題化合物(0.146g，0.277mmol，產率32.6%)。ESI MS(M+H)+=501.6。HPLC峰Tr=1.03分鐘。純度>95%。HPLC條件：D。
實例986.
將製劑986B(13.5mg，0.027mmol)溶解於THF(136μl)及MeOH(0.15mL)中，隨後添加LiOH(1M，273μl，0.273mmol)。將反應物在70℃下加熱2.5小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經25分鐘35%-75% B，隨後在75% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥。經由製備型LC/MS用 以下條件來進一步純化物質：管柱：Waters XBridge c-18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘30%-70% B，隨後在70% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到外消旋標題化合物(1.2mg，9%)。ESI MS(M+H)+=487.3。HPLC峰Tr=1.84分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.41(br.s.,1H),8.84-8.71(m,1H),7.98(s,1H),7.27(s,1H),7.19-7.11(m,2H),7.06(s,1H),6.88(d,J=7.2Hz,1H),6.44(br.s.,1H),3.52-3.36(m,1H),3.29-3.12(m,3H),2.82-2.71(m,1H),2.65(dd,J=15.8,6.0Hz,1H),2.55(s,3H),2.36(s,3H),1.95-1.59(m,4H),1.51(d,J=10.4Hz,1H),1.32-1.15(m,3H),1.15-0.93(m,3H),0.80(d,J=6.2Hz,6H)。
實例987 (對映異構體1及對映異構體2) 實例987對映異構體1：3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例987對映異構體2：3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
經由製備型SFC用以下條件來解析大致13mg外消旋實例986：管柱：Whelk-O R,R KROMASIL®，25×3cm ID，5μm粒子；移動相A：90/10 CO2/含0.1% DEA+FA之MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。在含0.1% DEA及0.1%甲酸之MeOH中收集溶離份(「峰-1」Tr=13.604及「峰-2」Tr=14.095；分析條件：管柱：Whelk-O R,R KROMASIL®，250×4.6mm ID，5μm粒子；移動相A：90/10 CO2/含0.1% DEA+FA之MeOH；流速：2.0mL/min)。基於製備型SFC層析圖估計各溶離份之立體異構純度大於90.0%。經由製備型LC/MS用以下條件來進一步純化各對映異構體：第一溶離對映異構體：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經25分鐘20%-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：對映異構體1：第一溶離對映異構體3.9mg，7.4%。ESI MS(M+H)+=487.2。HPLC峰Tr=1.814分鐘。純度=97%。HPLC條件：C。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.38(br.s.,1H),8.72(br.s.,1H),7.95(s,1H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),6.83(d,J=7.7Hz,1H),6.41(br.s.,1H),3.19(s,2H),2.71(d,J=11.9Hz,1H),2.60(dd,J=15.6,5.8Hz,1H),2.47(br.s.,8H),2.39(dd,J=15.8,8.3Hz,1H),2.32(s,3H),1.84(d,J=10.0Hz,2H),1.69-1.42(m,3H),1.32-1.12(m,4H),1.12-0.91(m,3H),0.77(d,J=6.1Hz,6H)。絕對立體化學未確定。
第二溶離對映異構體：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經25分鐘20%-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物 之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：對映異構體2：第二溶離對映異構體4.9mg，9.3%。ESI MS(M+H)+=487.1。HPLC峰Tr=1.815分鐘。純度=97%。HPLC條件：C。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.38(br.s.,1H),8.72(br.s.,1H),7.95(s,1H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),6.83(d,J=7.7Hz,1H),6.41(br.s.,1H),3.19(s,2H),2.71(d,J=11.9Hz,1H),2.60(dd,J=15.6,5.8Hz,1H),2.47(br.s.,8H),2.39(dd,J=15.8,8.3Hz,1H),2.32(s,3H),1.84(d,J=10.0Hz,2H),1.69-1.42(m,3H),1.32-1.12(m,4H),1.12-0.91(m,3H),0.77(d,J=6.1Hz,6H)。絕對立體化學未確定。
實例988 (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
製劑988A：(E)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁-2-烯酸
在室溫下向製劑983B(21.8mg，0.058mmol)於THF(291μl)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(14.65μl，0.116mmol)。在2.5小時之後，添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(582μl，0.582mmol)。將反應物在70℃下加熱2小時。用1N HCl(0.6mL)將反應物 調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化大致40%總粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘25%-85% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到製劑988A(6.4mg，22%)。ESI MS(M+H)+=494.5。
實例988.
向製劑988A(13.1mg，0.027mmol)於MeOH(0.3mL)中之溶液中添加Pd/C(4mg，3.76μmol)。將反應物置放在H2氣囊下，且使其在室溫下攪拌。在4小時之後，經由CELITE®過濾反應物，且用CH2Cl2洗滌濾餅。濃縮濾液，得到黃色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘40%-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到外消旋標題化合物(2.9mg，22%)。ESI MS(M+H)+=496.2。HPLC峰Tr=1.93分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),7.97(d,J=7.7Hz,2H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.10(d,J=8.2Hz,3H),6.82(d,J=7.5Hz,1H),3.29-3.15(m,3H),2.74(s,1H),2.63(dd,J=15.7,5.9Hz,1H),2.55(s,2H),2.42(dd,J=15.7,8.3Hz,1H),2.26(s,3H),1.92-1.63(m,4H),1.52(d,J=11.3Hz,1H),1.35-1.14(m,3H),1.14-0.94(m,3H),0.82(d,J=6.2Hz,6H)。
實例989 (對映異構體1及對映異構體2) 實例989對映異構體1：3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例989對映異構體2：3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
解析大致23mg實例40。經由製備型SFC用以下條件來純化外消旋物質：管柱：Chiral IC，25×3cm ID，5μm粒子；移動相A：87/13 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。在MeOH中收集溶離份(「峰-1」Tr=6.756及「峰-2」Tr=7.162；分析條件：管柱：Chiral IC，250×4.6mm ID，5μm粒子；移動相A：85/15 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基於製備型SFC層析圖估計各溶離份之立體異構純度大於95.0%。經由製備型LC/MS用以下條件來進一步純化各對映異構體：第一溶離對映異構體：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘25%-100% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥。經由製備型LC/MS用以下條件來進一步純化物質：第一溶離對映異構體：管柱： XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘35%-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：對映異構體1：第一溶離對映異構體7.5mg，12%。ESI MS(M+H)+=496.4。HPLC峰Tr=2.142分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.10(d,J=8.2Hz,3H),6.82(d,J=7.9Hz,1H),3.23(s,3H),2.75(d,J=11.9Hz,1H),2.64(dd,J=15.7,6.1Hz,1H),2.55(s,5H),2.43(dd,J=15.6,8.2Hz,1H),2.25(s,3H),1.92-1.64(m,4H),1.51(d,J=11.1Hz,1H),1.33-1.15(m,3H),1.15-0.95(m,3H),0.84-0.84(m,1H),0.82(d,J=6.3Hz,6H)。絕對立體化學未確定。
第二溶離對映異構體：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘25%-100% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥。經由製備型LC/MS用以下條件來進一步純化物質：第一溶離對映異構體：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘35%-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：對映異構體2：第二溶離對映異構體8.3mg，13%。ESI MS(M+H)+=496.3。HPLC峰Tr=2.142分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz, 2H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.10(d,J=8.2Hz,3H),6.82(d,J=7.9Hz,1H),3.23(s,3H),2.75(d,J=11.9Hz,1H),2.64(dd,J=15.7,6.1Hz,1H),2.55(s,5H),2.43(dd,J=15.6,8.2Hz,1H),2.25(s,3H),1.92-1.64(m,4H),1.51(d,J=11.1Hz,1H),1.33-1.15(m,3H),1.15-0.95(m,3H),0.84-0.84(m,1H),0.82(d,J=6.3Hz,6H)。絕對立體化學未確定。
實例990 (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
製劑990A. (E)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯
在室溫下向製劑983B(22.8mg，0.061mmol)於THF(304μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(12.88mg，0.064mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。向此反應物中添加嘧啶-5-胺(17.37mg，0.183mmol)及三乙胺(25.5μl，0.183mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。用水使反應物淬滅，且用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。在高真空下進一步乾燥粗物質，隨後溶解於最少量之CH2Cl2 中，且藉由ISCO層析來純化，得到製劑990A。ESI MS(M+H)+=496.5。
實例990.
向製劑990A(13.7mg，0.028mmol)於MeOH(0.2mL)及CH2Cl2(0.1mL)中之溶液中添加Pd/C(4mg，3.76μmol)。將反應物置放在H2氣囊下。經由CELITE®過濾反應物，且用CH2Cl2洗滌濾餅。濃縮濾液，得到黃色殘餘物。將粗物質再溶解於THF(138μl)及MeOH(0.15mL)中，隨後添加LiOH(276μl，0.276mmol)。將反應物在70℃下加熱1.25小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘15%-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例990(3.7mg，27%)。ESI MS(M+H)+=484.3。HPLC峰Tr=1.53分鐘。純度=97%。HPLC條件：C。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.99(s,1H),8.94(s,2H),8.83(s,1H),8.25(s,1H),7.97(br.s.,1H),7.15(d,J=8.2Hz,1H),6.89(d,J=7.9Hz,1H),3.23(s,3H),2.86-2.60(m,3H),2.55(s,4H),2.44(dd,J=15.7,8.4Hz,1H),1.96-1.87(m,2H),1.70(d,J=12.5Hz,2H),1.52(d,J=12.3Hz,1H),1.35-1.17(m,3H),1.17-0.94(m,3H),0.83(d,J=6.4Hz,6H)。
實例991 (對映異構體1及對映異構體2) 實例991對映異構體1：3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲 基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例991對映異構體2：3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
解析大致13mg實例990。經由製備型SFC用以下條件來純化外消旋物質：管柱：Chiral IC，25×3cm ID，5μm粒子；移動相A：85/15 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。在MeOH中收集溶離份(「峰-1」Tr=6.901及「峰-2」Tr=7.271；分析條件：管柱：Chiral IC，250×4.6mm ID，5μm粒子；移動相A：85/15 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基於製備型SFC層析圖估計各溶離份之立體異構純度大於90.0%。經由製備型LC/MS用以下條件來進一步純化各對映異構體：第一溶離對映異構體：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘20%-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：對映異構體1：第一溶離對映異構體3.6mg，7%。ESI MS(M+H)+=484.4。HPLC峰Tr=1.581分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.03(s,1H),8.95(s,2H),8.82(s, 1H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),3.23(s,2H),2.94-2.73(m,2H),2.64(dd,J=15.9,6.1Hz,1H),2.55(s,5H),2.44(dd,J=15.9,8.6Hz,1H),1.92(d,J=10.7Hz,2H),1.70(d,J=11.2Hz,2H),1.52(d,J=11.0Hz,1H),1.35-1.17(m,3H),1.17-1.06(m,4H),1.01(t,J=12.2Hz,1H),0.83(d,J=6.2Hz,6H)。絕對立體化學未確定。
第二溶離對映異構體：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘20%-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：對映異構體2：第二溶離對映異構體4.8mg，10%。ESI MS(M+H)+=484.3。HPLC峰Tr=1.582分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.03(s,1H),8.95(s,2H),8.82(s,1H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),3.23(s,2H),2.94-2.73(m,2H),2.64(dd,J=15.9,6.1Hz,1H),2.55(s,5H),2.44(dd,J=15.9,8.6Hz,1H),1.92(d,J=10.7Hz,2H),1.70(d,J=11.2Hz,2H),1.52(d,J=11.0Hz,1H),1.35-1.17(m,3H),1.17-1.06(m,4H),1.01(t,J=12.2Hz,1H),0.83(d,J=6.2Hz,6H)。絕對立體化學未確定。
實例992 (+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
製劑992A. 4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯
向MeOH(2mL)中添加(E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(4.00mL，33.5mmol)及氧化銀(6.21g，26.8mmol)。對混合物進行音波處理持續16小時。過濾混合物，且濃縮。藉由ISCO(EtOAc/Hex 0%-10%)來純化粗物質。濃縮含有產物之溶離份，得到呈透明油狀之992A(4g，30.7mmol，產率92%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.95(dt,J=15.8,4.3Hz,1H),6.07(dt,J=15.8,2.0Hz,1H),4.09(dd,J=4.3,2.0Hz,2H),3.75(s,3H),3.43-3.35(m,3H)。
製劑992B. (E)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯
在室溫下向4-溴-N,N-二異丁基-2-硝基苯胺(1.4g，4.25mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(5mL)中之攪拌溶液中添加44A(1.107g，8.50mmol)及乙酸鉀(1.252g，12.76mmol)。在用N2脫氣10分鐘之後，添加乙酸鈀(II)(0.076g，0.340mmol)。於微波中將反應混合物在150℃下加熱1小時。在冷卻至室溫之後，用水使反應混合物淬滅，且用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮。藉由ISCO(用0%至30%環己烷-乙酸乙酯溶離)來純化粗產物。濃縮含有產物之溶離份，得到呈黃色油狀之992B(950mg，2.5mmol，產率59%)。LC-MS分析C20H30N2O5計算值378.21，實測值[M+H]379.08。Tr=1.18分鐘(方法C)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.58(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.04(d,J=8.9Hz,1H),6.22(s, 1H),3.75(s,3H),3.66(s,3H),3.23(d,J=0.5Hz,2H),2.90(d,J=7.3Hz,4H),1.89(dt,J=13.5,6.8Hz,2H),0.83(d,J=6.6Hz,12H)。
製劑992C. 3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向992B(300mg，0.793mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加10% Pd-C(8.44mg，7.93μmol)。在於室溫下攪拌2小時之後，過濾混合物。濃縮濾液，得到呈黃色油狀之製劑992C(250mg，0.713mmol，產率90%)。LC-MS分析C20H34N2O3計算值350.26，實測值[M+H]351.08。Tr=0.85分鐘(方法C)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.67-6.36(m,2H),4.23-4.05(m,1H),3.69(d,J=7.0Hz,1H),3.61(s,3H),3.55-3.49(m,1H),3.47-3.38(m,1H),3.32(s,3H),2.76(dd,J=15.4,7.1Hz,1H),2.62-2.48(m,4H),1.81-1.60(m,2H),0.94-0.84(m,12H)。
製劑992D. 3-(4-(二異丁基胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向992C(60mg，0.171mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(43.1μl，0.342mmol)。在將混合物在室溫下攪拌16小時之後，取出20%反應混合物，且經由製備型LC/MS用以下條件來純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動 相A：含0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘35%-95% B，隨後在100% B下保持8分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到呈外消旋混合物形式之製備992D(8mg，0.010mmol，產率30%)。LC-MS分析C28H41N3O4計算值483.31，實測值[M+H]484.32。Tr=0.85分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.34(s,1H),7.84(s,2H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.16-7.07(m,3H),6.82(d,J=8.1Hz,1H),3.50(s,3H),3.45-3.37(m,1H),3.22(s,4H),2.71(dd,J=15.6,6.2Hz,1H),2.62(d,J=6.7Hz,4H),2.57-2.52(m,2H),2.24(s,3H),1.61(dt,J=13.0,6.5Hz,2H),0.83(d,J=6.4Hz,12H)。
實例992.
向剩餘80%之992D反應混合物中添加NaOH(1M，1712μl，1.712mmol)。將混合物在50℃下加熱1小時。用HCl將反應混合物中和至pH約4，過濾，且經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘35%-95% B，隨後在100% B下保持8分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(33mg，0.07mmol，產率41%)。LC-MS分析C27H39N3O4計算值469.29，實測值[M+H]470.08。Tr=0.93分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.34(s,1H),7.82(br.s.,2H),7.33(d,J=8.3Hz,2H),7.26(s,1H),7.16(s,1H),6.83(d,J=7.0Hz,1H),3.60-3.48(m,1H),3.43-3.35(m,1H),3.20(s,3H),3.19-3.12(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.60(d,J=6.9Hz,4H),2.42(dd,J=15.8,8.6Hz,1H),2.31-2.15(m,3H),1.60(dt, J=13.2,6.6Hz,2H),0.82(d,J=6.6Hz,12H)。
實例993 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(4-(二異丁基胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
解析大致33mg外消旋實例44。經由製備型SFC用以下條件來純化外消旋物質：管柱：Chiral IC 25×3cm ID，5μm粒子；移動相A：87/13 CO2/含0.1% DEA+FA之MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。在含0.1% DEA及0.1%甲酸之MeOH中收集溶離份(「峰-1」Tr=19.242及「峰-2」Tr=20.604；分析條件：管柱：Chiral IC 250×4.6mm ID，5μm粒子；移動相A：90/10 CO2/含0.1% DEA+FA之MeOH；流速：2.0mL/min)。基於製備型SFC層析圖估計各溶離份之立體異構純度大於90.0%。經由製備型LC/MS用以下條件來進一步純化各對映異構體：第一溶離對映異構體：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經25分鐘20%-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例993對映異構體1(10.2mg，0.02mmol，產率31%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.33(s,1H),7.84(d,J=11.7Hz,2H),7.35(d,J=8.2Hz,2H),7.20-7.03(m,3H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),3.55-3.34(m,1H),3.22(s,3H),2.69-2.57(m,6H),2.42(dd,J=15.8,8.5Hz,2H),2.24(s,3H),1.62(dt,J=13.2,6.6Hz,2H),0.84(d,J=6.5Hz, 12H)。LC-MS分析C27H39N3O4計算值469.29，實測值[M+H]470.29。Tr=1.93分鐘(方法B)。HPLC峰Tr=20.604分鐘(方法E)。
第二溶離對映異構體：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經25分鐘20%-65% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例993對映異構體2(9.5mg，0.02mmol，產率29%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.44-9.14(m,1H),7.96-7.73(m,2H),7.50-7.26(m,2H),7.18-7.03(m,3H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),3.43(br.s.,1H),3.28-3.04(m,3H),2.69-2.57(m,6H),2.47-2.34(m,2H),2.30-2.12(m,3H),1.62(d,J=6.5Hz,2H),0.90-0.75(m,12H)。LC-MS分析C27H39N3O4計算值469.29，實測值[M+H]470.29。Tr=1.74分鐘(方法B)。HPLC峰Tr=19.242分鐘(方法E)。
實例994 (+/-)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(二異丁基胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例994遵循實例44中之程序使用4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來獲得。LC-MS分析C26H35ClFN3O4計算值507.23，實測值[M+H]508.08。Tr=0.98分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.44(s,1H),8.11(s,1H),8.05(t,J=8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.49-7.41(m,1H), 7.25-7.19(m,1H),7.13-7.08(m,1H),6.87(d,J=7.9Hz,1H),3.90(m,2H),3.49-3.32(m,1H),3.21(s,3H),3.19-3.12(m,1H),2.67-2.59(m,4H),2.42(dd,J=15.8,8.5Hz,1H),1.64(dt,J=13.2,6.6Hz,2H),0.92-0.77(m,12H)。
實例995 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(二異丁基胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
對掌性分離遵循實例993中之程序來獲得。
對映異構體1：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.44(br.s.,1H),8.31(br.s.,1H),8.11(s,1H),8.05(t,J=8.8Hz,1H),7.73(br.s.,1H),7.45(d,J=10.4Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=8.2Hz,1H),6.87(d,J=7.7Hz,1H),3.39(d,J=7.3Hz,1H),3.21(s,3H),2.87(d,J=7.2Hz,2H),2.70-2.55(m,5H),2.40(dd,J=15.9,8.6Hz,1H),1.76-1.53(m,2H),0.83(d,J=6.4Hz,12H)。LC-MS分析C26H35ClFN3O4計算值507.23，實測值[M+H]508.23。Tr=2.10分鐘(方法B)。HPLC峰Tr=11.123分鐘(方法E)。
對映異構體2：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.44(s,1H),8.29(br.s.,1H),8.10(s,1H),8.04(t,J=8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.45(d,J=11.0Hz,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.10(d,J=8.2Hz,1H),6.87(d,J=7.9Hz,1H),3.51-3.32(m,1H),3.25-3.10(m,3H),2.88(q,J=7.2Hz,2H),2.69-2.57(m,5H),2.40(dd,J=15.7,8.5Hz,1H),1.64(dt,J=13.1,6.6Hz,2H),0.83(d,J=6.5Hz,12H)。LC-MS分析 C26H35ClFN3O4計算值507.23，實測值[M+H]508.23。Tr=1.89分鐘(方法B)。HPLC峰Tr=9.923分鐘(方法E)。
實例996 (+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
向992C(80mg，0.228mmol)於THF(1141μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(55.2mg，0.274mmol)。在於室溫下攪拌2小時之後，添加嘧啶-5-胺(65.1mg，0.685mmol)及TEA(95μl，0.685mmol)。將混合物加熱至50℃，持續隔夜。用MeOH稀釋反應混合物，接著加入氫氧化鈉(1M，1826μl，1.826mmol)，且加熱至50℃，持續1小時。將混合物中和至pH約4，過濾，且經由製備型LC/MS用以下條件來純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘35%-95% B，隨後在100% B下保持8分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例996(80mg，0.18mmol，產率77%)。LC-MS分析C24H35N5O4計算值457.27，實測值[M+H]458.20。Tr=0.79分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.90(s,1H),8.91(s,2H),8.80(s,1H),8.09(s,1H),7.83(s,1H),7.16(d,J=8.2Hz,1H),6.89(d,J=7.2Hz,1H),3.61-3.49(m,1H),3.40(t,J=6.7Hz,1H),3.20(s,3H),2.89(d,J=7.2Hz,1H),2.68-2.58(m,4H),2.41(dd,J=15.7,8.6Hz,1H),1.61(dt,J=13.2,6.6Hz,2H),1.14(t,J=7.2Hz,1H),0.84(d,J=6.6Hz,12H)。
實例997 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(4-(二異丁基胺基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
對掌性分離遵循實例993中之程序來獲得。
對映異構體1：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.86(s,1H),8.92(s,2H),8.81(s,1H),8.08(s,1H),7.86(s,1H),7.16(d,J=8.2Hz,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),3.48-3.31(m,1H),3.21(s,3H),2.78-2.58(m,6H),2.45(d,J=8.7Hz,2H),1.76-1.44(m,2H),0.85(d,J=6.6Hz,12H)。LC-MS分析C24H35N5O4計算值457.27，實測值[M+H]458.27。Tr=1.53分鐘(方法B)。HPLC峰Tr=6.823分鐘(方法E)。
對映異構體2：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.87(s,1H),8.92(s,2H),8.81(s,1H),8.09(s,1H),7.86(s,1H),7.16(d,J=8.2Hz,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),3.62-3.29(m,1H),3.21(s,3H),2.64(d,J=7.0Hz,6H),2.44(d,J=8.7Hz,2H),1.75-1.43(m,2H),0.85(d,J=6.5Hz,12H)。LC-MS分析C24H35N5O4計算值457.27，實測值[M+H]458.27。Tr=1.53分鐘(方法B)。HPLC峰Tr=5.920分鐘(方法E)。
實例998 (+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例998遵循實例996中之程序使用5-甲基異噁唑-3-胺來獲得。LC-MS分析C24H36N4O5計算值460.27，實測值[M+H]461.20。Tr=0.78分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.34(br.S.,1H),8.54(br.S.,1H),7.85(br.S.,1H),7.14(d,J=8.1Hz,1H),6.87(d,J=7.2Hz,1H),6.42(s,1H),3.48(br.S.,1H),3.39(d,J=6.3Hz,1H),3.20(s,3H),3.20-3.15(m,1H),2.61(d,J=6.6Hz,4H),2.40(dd,J=15.7,8.9Hz,1H),2.34(s,3H),1.68-1.49(m,2H),0.81(d,J=6.4Hz,12H)。
實例999 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(4-(二異丁基胺基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
對掌性分離遵循實例993中之程序來獲得。
對映異構體1：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.13(s,1H),7.84(s,1H),7.16(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=7.0Hz,1H),5.98(s,1H),3.41(br.s.,1H),3.21(s,3H),3.16(d,J=5.1Hz,1H),2.68-2.55(m,5H),2.42(dd,J=15.8,8.6Hz,2H),2.16(s,3H),1.59(dt,J=13.1,6.5Hz,2H),0.83(d,J=6.5Hz,12H)；LC-MS分析C24H36N4O5計算值460.27，實測值[M+H]461.27。Tr=1.66分鐘(方法B)。HPLC峰Tr=7.750分鐘(方法E)。
對映異構體2：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.13(s,1H),7.83(s,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),5.98(s,1H),3.42(br.s.,1H),3.21(s,3H),3.16(d,J=5.0Hz,1H),2.68-2.55(m,5H),2.42(dd,J=15.7,8.5Hz,2H),2.16(s,3H),1.71-1.45(m,2H),0.83(d,J=6.6Hz,12H)。LC-MS分析C24H36N4O5計算值460.27，實測值[M+H]461.27。Tr=1.66分鐘(方法B)。HPLC峰Tr=6.189分鐘(方法E)。
實例1000 (+/-)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(二異丁基胺基)苯基)-4-(二甲胺基)丁酸
製劑1000A. (E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸甲酯
在0℃下在N2下向(E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(2.000mL，16.76mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加二甲胺溶液(25.1mL，50.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後濃縮，且藉由ISCO(0%-5% MeOH/DCM)來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈棕色油狀之1000A(1.800g，12.57mmol，產率75%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.95(dt,J=15.7,6.2Hz,1H),5.98(dt,J=15.7,1.7Hz,1H),3.77-3.72(m,3H),3.07(dd,J=6.2,1.6Hz,2H),2.26-2.22(m,6H)。
製劑1000B. 3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)-4-(二甲胺基)丁酸甲酯
向反應小瓶中裝入4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N,N-二異丁基-2-硝基苯胺(500mg，1.38mmol)及1000A(398mg，2.76mmol)。將物質溶解於二噁烷(6mL)中。添加氫氧化鈉(1M，2.070mL，2.070mmol)(1M)，且使氮氣鼓泡通過持續20分鐘。隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(34.0mg，0.069mmol)，且將小瓶密封且在50℃下升溫持續隔夜。用乙酸(0.119mL，2.070mmol)使反應物淬滅。濃縮反應混合物，且藉由ISCO管柱(0%-30% EtOAc/己烷)來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈橙色油狀之1000B(20mg，0.051mmol，產率3.68%)。LC-MS分析C21H35N3O4計算值393.26，實測值[M+H]394.08。Tr=0.86分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.53(d,J=2.2Hz,1H),7.22(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),3.58(s,3H),3.27(s,1H),2.88(d,J=7.2Hz,4H),2.83(dd,J=15.5,6.0Hz,1H),2.52-2.33(m,3H),2.23(s,6H),2.01-1.74(m,2H),0.82(d,J=6.6Hz,12H)。
製劑1000C. (+/-)-3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)-4-(二甲胺基)丁酸甲酯
製劑1000C遵循用於實例992C之程序使用1000B來獲得。LC-MS 分析C21H37N3O2計算值363.29，實測值[M+H]364.30。Tr=0.71分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.96(d,J=7.9Hz,1H),6.64-6.29(m,2H),4.08(s,2H),3.57(s,3H),3.26-3.10(m,1H),2.77(dd,J=15.3,6.5Hz,1H),2.59-2.53(m,3H),2.51-2.39(m,2H),2.37-2.28(m,1H),2.27-2.14(m,6H),1.72(dt,J=13.5,6.8Hz,3H),0.98-0.78(m,12H)。
實例1000.
實例1000遵循實例44中之程序使用1000C及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來獲得。LC-MS分析C27H38ClFN4O3計算值520.26，實測值[M+H]521.60。Tr=0.87分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.44(s,1H),9.57-9.25(m,1H),8.11(s,1H),8.02(t,J=8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.44(dd,J=10.9,2.1Hz,1H),7.22(d,J=8.9Hz,1H),7.11(d,J=8.2Hz,1H),6.86(d,J=8.2Hz,1H),3.51(br.s.,1H),3.16(br.s.,1H),2.81-2.72(m,2H),2.66-2.59(m,4H),2.35(br.s.,6H),1.90(s,1H),1.62(dt,J=13.3,6.6Hz,2H),0.82(d,J=6.6Hz,12H)。
實例1001 (+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)-4-(二甲胺基)丁酸
實例1001遵循用於實例44D之程序使用52C及嘧啶-5-胺來獲得。LC-MS分析C25H38N6O3計算值470.30，實測值[M+H]471.60。Tr=0.68分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.90(s,1H),8.91(s,2H),8.81(s,1H),8.09(s,1H),7.82(s,1H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),6.88(d,J=7.4Hz,1H),3.59-3.43(m,1H),3.18(br.s.,1H),2.81-2.71 (m,2H),2.63(d,J=6.8Hz,4H),2.35(s,7H),1.60(dt,J=13.1,6.6Hz,2H),0.84(d,J=6.5Hz,12H)。
實例1002 (+/-)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)丁酸
製劑1002A. (E)-4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)丁-2-烯酸甲酯
製劑1002A遵循用於44A之程序使用(2,2-二氟環丙基)甲醇來獲得。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.95(dt,J=15.7,4.4Hz,1H),6.09(dt,J=15.8,2.0Hz,1H),4.31-4.03(m,2H),3.68-3.57(m,1H),3.55-3.41(m,1H),2.02-1.78(m,1H),1.57-1.38(m,1H),1.26-1.06(m,1H)。
實例1002.
實例1002遵循用於實例992之程序使用1002A來獲得。LC-MS分析C31H39ClF3N3O4計算值609.26，實測值[M+H]610.08。Tr=1.03分鐘(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.52(s,1H),8.23(s,1H),8.03(t,J=8.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.46(d,J=9.4Hz,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),3.90(s,1H),3.49(br.s.,1H),3.20(br.s.,1H),2.75(br.s.,1H),2.65(d,J=16.0Hz,1H),2.48-2.37(m,4H),1.98-1.80(m,4H),1.67(d,J=11.5Hz, 2H),1.57-1.45(m,2H),1.38-1.26(m,1H),1.25-1.13(m,3H),1.13-0.89(m,3H),0.81(d,J=6.3Hz,6H)。
實例1003 (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-5-甲氧基戊酸
製劑1003A. (Z)-5-羥基戊-2-烯酸甲酯
將5,6-二氫-2H-哌喃-2-酮(1.756mL，20.39mmol)溶解於10mL水中。添加氫氧化鉀(1.373g，24.46mmol)，將反應混合物在環境溫度下攪拌5小時。在真空中移除溶劑，得到無色玻璃狀固體，將其溶解於20mL二甲基甲醯胺中。隨後添加碘甲烷(2.54mL，40.8mmol)，導致放熱達到40℃。將反應混合物在室溫下攪拌10小時，且分配於150mL比率為20/80之乙酸乙酯/乙醚與冰水之間。分離水層，且用100mL乙醚再萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，且汽提除去所有溶劑，得到1003A(1.327g，10.19mmol，產率50%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.98(dt,J=15.7,7.1Hz,1H),5.94(dt,J=15.7,1.5Hz,1H),3.83-3.76(m,2H),3.75-3.72(m,3H),2.63-2.39(m,2H)。
製劑1003B. (Z)-5-甲氧基戊-2-烯酸甲酯
1003B遵循實例992A中之程序使用1003A及碘甲烷來獲得。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.97(dt,J=15.7,6.9Hz,1H),5.90(dt, J=15.8,1.6Hz,1H),3.78-3.68(m,3H),3.50(t,J=6.4Hz,2H),3.38-3.29(m,3H),2.48(qd,J=6.6,1.6Hz,2H)。
實例1003.
實例1003遵循實例992中之程序使用1003B來獲得。LC-MS分析C30H43N3O4計算值509.32，實測值[M+H]510.70。Tr=0.95分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.39(s,1H),8.02(s,1H),7.93(s,1H),7.35(d,J=8.2Hz,2H),7.09(d,J=7.9Hz,3H),6.77(d,J=6.9Hz,1H),3.52-3.27(m,1H),3.15(s,3H),3.11(d,J=7.1Hz,1H),3.03(d,J=7.1Hz,1H),2.75(br.s.,2H),2.48-2.36(m,2H),2.24(s,3H),1.86(d,J=7.0Hz,3H),1.67(d,J=9.0Hz,3H),1.50(d,J=12.1Hz,1H),1.39-0.90(m,7H),0.80(d,J=6.1Hz,6H)。
實例1004 (+/-)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(異丁基((1R,4R)-4-甲氧基環己基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
製劑1004A. 4-(異丁基胺基)環己醇
將4-羥基環己酮(3.5g，30.7mmol)及2-甲基丙-1-胺(3.35ml，33.7mmol)於MeOH(61.3ml)中之溶液在40℃下加熱1小時，隨後使其冷卻至室溫。緩慢添加硼氫化鈉(1.740g，46.0mmol)。使反應物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑，且將粗物質溶解在EtOAc及H2O中。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。經Na2SO4乾燥經合併之有機相，過濾，且濃縮，得到呈無色油狀之1004A(4.0g，23.35mmol，產率76%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.30(s,1H),3.87(br.s.,1H),3.61(br.s.,1H),2.50(d,J=3.8Hz,1H),2.41(dd,J=6.7,2.0Hz,2H),2.07-1.87(m,2H),1.80-1.66(m,2H),1.67-1.50(m,3H),1.39-1.22(m,1H),1.22-1.05(m,1H),0.96-0.85(m,6H)。
製劑1004B. N-異丁基-4-甲氧基環己胺
向1004A(0.5g，2.92mmol)於DCM(5.84ml)中之溶液中添加TEA(0.814ml，5.84mmol)及二碳酸二第三丁酯(0.765g，3.50mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。用DCM稀釋混合物，用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到黃色油狀物，將其溶解於THF(1474μl)中，隨後添加Ag2O(768mg，3.3mmol)及碘甲烷(210μl，3.3mmol)。將混合物在50℃下加熱隔夜。過濾混合物。濃縮濾液，隨後用含4M HCl(737μl，2.95mmol)之二噁烷處理。在2小時之後， 濃縮混合物，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中，用碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到呈淡黃色油狀之1004B(300mg，1.62mmol，產率73.2%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.89-3.67(m,1H),3.42-3.26(m,3H),3.19-3.01(m,1H),2.54-2.38(m,2H),2.10-1.84(m,3H),1.77-1.62(m,2H),1.58-1.39(m,2H),1.28-1.14(m,2H),0.98-0.84(m,6H)。
製劑1004C. 4-溴-N-異丁基-N-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-2-硝基苯胺
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(200mg，0.90mmol)於NMP(1ml)中之攪拌、冷卻(0℃)溶液中添加TEA(0.25ml，1.80mmol)及1004B(300mg，1.35mmol)。將混合物在140℃下加熱4小時。使混合物冷卻至室溫，且用EtOAc稀釋，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由ISCO(EtOAc/己烷0%-50%梯度)來純化粗物質。濃縮含有產物之溶離份，得到56C-順(135mg，0.35mmol，33%)及56C-反(75mg，0.20mmol，18%)。
製劑1004C-順：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.46(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.05(d,J=8.9Hz,1H),3.35(t,J=2.8Hz,1H),3.32-3.28(m,3H),2.91-2.83(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.63-1.55(m,2H),1.37-1.25(m,2H),1.37-1.21(m,2H),0.92-0.77(m,6H)。
製劑1004C-反：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.49(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.07(d,J=8.9Hz,1H),3.31(s,3H), 3.05(s,1H),2.92(s,1H),2.80(d,J=7.2Hz,2H),2.08(d,J=12.6Hz,2H),1.85(d,J=12.7Hz,2H),1.57(d,J=6.7Hz,1H),1.46(dd,J=11.9,3.2Hz,2H),1.27-1.13(m,2H),0.84(d,J=6.6Hz,6H)。
實例1004.
實例1004遵循實例992中之程序使用1004C-順來獲得。LC-MS分析C29H39ClFN3O5計算值563.26，實測值[M+H]564.08。Tr=0.75分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.24(s,1H),8.02(br.s.,1H),7.82(br.s.,1H),7.45(d,J=10.8Hz,1H),7.24(br.s.,1H),7.22(br.s.,1H),7.14(s,1H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.86(d,J=7.0Hz,1H),3.39(br.s.,1H),3.26(br.s.,1H),3.21(s,3H),3.20(br.s.,1H),3.14(s,3H),2.74(br.s.,2H),2.61-2.66(m,2H),2.42(dd,J=15.8,8.5Hz,1H),1.85(d,J=13.2Hz,2H),1.59(br.s.,2H),1.48(d,J=12.5Hz,2H),1.29(d,J=7.2Hz,1H),1.21(d,J=13.3Hz,2H),0.86(d,J=6.6Hz,1H),0.80(d,J=6.2Hz,6H)。
實例1005 (+/-)-3-(4-(異丁基((1r,4r)-4-甲氧基環己基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
實例1005遵循實例992中之程序使用1004C-順來獲得。LC-MS分析C29H39ClFN3O5計算值563.26，實測值[M+H]564.08。Tr=0.75分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.43(s,1H),8.03-7.94(m,2H),7.36(d,J=8.2Hz,2H),7.24(br.s.,1H),7.14(br.s.,1H),7.12- 7.06(m,3H),7.04(br.s.,1H),6.81(d,J=7.7Hz,1H),3.50(s,3H),3.48-3.36(m,1H),3.26(br.s.,1H),3.22(s,3H),3.20(br.s.,1H),3.14(s,3H),2.82-2.64(m,2H),2.24(s,3H),1.85(d,J=13.7Hz,2H),1.60(br.s.,2H),1.47(d,J=12.7Hz,2H),1.35-1.11(m,3H),0.86(d,J=6.5Hz,1H),0.80(d,J=6.1Hz,6H)。
實例1006 (+/-)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(異丁基((1r,4r)-4-甲氧基環己基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1006遵循實例992中之程序使用1004C-順來獲得。LC-MS分析C29H39ClFN3O5計算值563.26，實測值[M+H]564.26。Tr=1.90分鐘(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.24(s,1H),8.02(br.s.,1H),7.82(br.s.,1H),7.45(d,J=10.8Hz,1H),7.24(br.s.,1H),7.22(br.s.,1H),7.14(s,1H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.86(d,J=7.0Hz,1H),3.39(br.s.,1H),3.26(br.s.,1H),3.21(s,3H),3.20(br.s.,1H),3.14(s,3H),2.74(br.s.,2H),2.61-2.66(m,2H),2.42(dd,J=15.8,8.5Hz,1H),1.85(d,J=13.2Hz,2H),1.59(br.s.,2H),1.48(d,J=12.5Hz,2H),1.29(d,J=7.2Hz,1H),1.21(d,J=13.3Hz,2H),0.86(d,J=6.6Hz,1H),0.80(d,J=6.2Hz,6H)。
實例1007 (對映異構體1及對映異構體2) 實例1007對映異構體1：3-(4-(第三丁基(甲基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)-4-甲基戊酸
實例1007對映異構體2：3-(4-(第三丁基(甲基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)-4-甲基戊酸
1007A. 4-(第三丁基(甲基)胺基)-3-硝基苯甲醛
向反應小瓶中裝入含4-氟-3-硝基苯甲醛(0.98g，5.80mmol)之NMP(2mL)。添加N,2-二甲基丙-2-胺(2.084ml，17.39mmol)，且將反應物升溫至60℃，持續隔夜。反應物變成亮橙色。將經冷卻之反應物傾入水(大約100mL)中，且攪拌幾小時。傾析出水，且用大約10mL新鮮水置換。物質保持為橙色油狀物且不凝固。將物質轉移至分液漏斗，且用乙醚萃取。用鹽水洗滌有機層，且經硫酸鎂乾燥。過濾及蒸發提供呈橙色油狀且逐漸凝固之4-(第三丁基(甲基)胺基)-3-硝基苯甲醛(1.19g，5.04mmol，產率87%)。MS(ES)：m/z=237[M+H]+。Tr=0.96分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.91(s,1H),8.18(d,J=2.1Hz,1H),7.89(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),2.80(s,3H),1.38(s,9H)。
1007B. (E)-3-(4-(第三丁基(甲基)胺基)-3-硝基苯基)丙烯酸甲酯
向反應小瓶中裝入含4-(第三丁基(甲基)胺基)-3-硝基苯甲醛(458mg，1.938mmol)之無水甲苯(2mL)。添加(三苯基亞膦基)乙酸甲酯(713mg，2.132mmol)，且使小瓶經受三個循環之真空/氮氣吹掃。隨後使反應物升溫至50℃，持續隔夜。將經冷卻之反應物施用於急驟矽膠管柱上，且用40%醚/己烷溶離。蒸發適當溶離份提供呈橙色油狀之(E)-3-(4-(第三丁基(甲基)胺基)-3-硝基苯基)丙烯酸甲酯(473mg，1.618mmol，產率83%)。藉由NMR，經分離之物質大多為反式異構體。MS(ES)：m/z=293[M+H]+。Tr=1.04分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.73(d,J=2.1Hz,1H),7.64(d,J=16.0Hz,1H),7.57(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),6.42(d,J=16.0Hz,1H),3.84(s,3H),2.74(s,3H),1.22(s,9H)。
1007C. 3-(4-(第三丁基(甲基)胺基)-3-硝基苯基)-4-甲基戊-4-烯酸甲酯
向小瓶中裝入(E)-3-(4-(第三丁基(甲基)胺基)-3-硝基苯基)丙烯酸甲酯(473mg，1.618mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼(912μl，4.85mmol)。將物質溶解於二噁烷(10mL)中。添加氫氧化鈉溶液(1M，3236μl，3.24mmol)，且使反應物經受三個循環之真空/氬氣。隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(39.9mg，0.081mmol)，且再吹掃燒瓶兩次。在升溫至50℃之後，將反應物攪拌隔夜。用乙酸(185μl，3.24mmol)使經冷卻之反應物淬滅。將經淬滅之反應物施用於急驟矽膠管柱上，且用30%醚/己烷溶離。蒸發適當溶離份得到呈橙色油狀之3-(4-(第三丁基(甲基)胺基)-3-硝基苯基)-4-甲基戊-4-烯酸甲酯(241mg，0.721mmol，產率44.5%)。MS(ES)：m/z=335[M+H]+。Tr=1.04分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.41-7.37(m,1H),7.36(d,J=2.1Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),4.96(s,1H),4.94(d,J=0.7Hz,1H),3.83(t,J=7.8Hz,1H),3.65(s,3H),2.92- 2.83(m,1H),1.65(s,3H),1.56(s,3H),1.12(s,9H)。緊鄰酯之第二CH受DMSO峰遮蔽。
1007D. 3-(3-胺基-4-(第三丁基(甲基)胺基)苯基)-4-甲基戊酸甲酯
向巴氏瓶中裝入含3-(4-(第三丁基(甲基)胺基)-3-硝基苯基)-4-甲基戊-4-烯酸甲酯(241mg，0.721mmol)之乙酸乙酯(大約7mL)。添加10% Pd/C(47mg)，且將用氫氣(30psi)對瓶子進行加壓。在氫化隔夜之後，過濾反應物，且蒸發，得到粗產物。此物質直接用於下一反應中。MS(ES)：m/z=307[M+H]+。Tr=0.72分鐘(方法A)。
1007E. (+/-)-3-(4-(第三丁基(甲基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)-4-甲基戊酸
向反應小瓶中裝入含3-(3-胺基-4-(第三丁基(甲基)胺基)苯基)-4-甲基戊酸甲酯(44.1mg，0.144mmol)之THF(1mL)。添加2-(對甲苯基)乙酸(28.1mg，0.187mmol)，接著添加三乙胺(0.060mL，0.432mmol)及BOP(83mg，0.187mmol)。隨後將反應物攪拌4天。添加甲醇(0.3mL)及氫氧化鈉溶液(1M，720μl，0.720mmol)，且再繼續攪拌一天。用乙酸(41.2μl，0.720mmol)中和反應物，且在氮氣流下濃縮。將物質再溶解於DMF(1.5mL)中，且藉由RP-HPLC來純化。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經18分鐘30%-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥。MS(ES)：m/z=425[M+H]+。Tr=0.83分鐘(方法A)。
實例1007對映異構體1及對映異構體2：在以下條件下進行外消旋實例1007E之對掌性分離：(Berger SFC MGII，管柱：Lux Cellular2 25×3cm ID，5μm，流動速率：85.0mL/min，移動相：85/15 CO2/MeOH)，得到對映異構體1(15.9mg)及對映異構體2(16.2mg)。絕對立體化學未確定。
對映異構體1：MS(ES)：m/z=425[M+H]+。Tr=1.53分鐘，LCMS條件如下：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：含0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：歷經3分鐘0%-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：220nm處UV。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(s,1H),8.21(br s,1H),7.33-7.25(m,2H),7.21(br d,J=7.7Hz,2H),7.16(br d,J=8.1Hz,1H),6.80(br d,J=7.9Hz,1H),3.79-3.60(m,2H),2.73-2.67(m,1H),2.42(br s,1H),2.34(s,3H),2.30(s,3H),1.81-1.67(m,1H),0.87(br d,J=6.6Hz,3H),0.80(s,9H),0.67(br d,J=6.6Hz,3H)。
對映異構體2：MS(ES)：m/z=425[M+H]+。Tr=2.30分鐘，管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：歷經3分鐘0%-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：220nm處UV。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(s,1H),8.21(br s,1H),7.33-7.25(m,2H),7.21(br d,J=7.7Hz,2H),7.16(br d,J=8.0Hz,1H),6.80(br d,J=7.7Hz,1H),3.79-3.59(m,2H),2.70(br s,1H),2.42(br d,J=9.8Hz,1H),2.34(s,3H),2.30(s,3H),1.79-1.69(m,1H),0.87(br d,J=6.6Hz,3H),0.80(s,9H),0.67(br d,J=6.6Hz,3H)。
實例1008 (對映異構體1及對映異構體2) 實例1008對映異構體1：3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-(第三丁基(甲基)胺基)苯基)-4-甲基戊酸
實例1008對映異構體2：3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-(第三丁基(甲基)胺基)苯基)-4-甲基戊酸
1008A. 3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-(第三丁基(甲基)胺基)苯基)-4-甲基戊酸甲酯
向反應小瓶中裝入含3-(3-胺基-4-(第三丁基(甲基)胺基)苯基)-4-甲基戊酸甲酯(113mg，0.369mmol)(中間物59D)之2,6-二甲基吡啶(0.4mL，3.43mmol)。添加2-氯苯并[d]噁唑(0.063mL，0.553mmol)，且用三個循環之真空/氮氣吹掃使反應物脫氣。隨後將反應物加熱至140℃，持續1.5小時。用甲醇稀釋經冷卻之反應物，且藉由RP-HPLC(PHENOMENEX® Axia C18 5μ 30×100mm，甲醇-水梯度+0.1% TFA)來純化。蒸發含有產物之溶離份，接著與乙醇共沸，得到產物3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-(第三丁基(甲基)胺基)苯基)-4-甲基戊酸甲酯(38mg，0.090mmol，24%)。MS(ES)：m/z=424[M+H]+。Tr=0.92分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.73(s,1H),7.38-7.27(m,2H),7.26-7.18(m,2H),7.17-7.08(m,1H),6.97(br d,J=8.3Hz,1H),3.58(s,3H),3.17(s,3H),3.06-2.94(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.71-2.60(m,1H),1.94(dq,J=13.8,6.8Hz,1H), 1.45(s,9H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),0.84(d,J=6.7Hz,3H)。
1008B. (+/-)-3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-(第三丁基(甲基)胺基)苯基)-4-甲基戊酸
將3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-(第三丁基(甲基)胺基)苯基)-4-甲基戊酸甲酯(38mg，0.090mmol)溶解於THF(0.5mL)及甲醇(0.2mL)中。添加氫氧化鈉溶液(1M，292μl，0.292mmol)，且繼續攪拌隔夜。用乙酸(16.69μl，0.292mmol)使經冷卻之反應物淬滅，且在氮氣流下濃縮。用DMF(1.6mL)稀釋殘餘物，且在以下條件下純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘40%-100% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到(+/-)-3-(3-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-(第三丁基(甲基)胺基)苯基)-4-甲基戊酸。此物質直接用於對掌性解析。MS(ES)：m/z=410[M+H]+。Tr=0.82分鐘(方法A)。
實例1008對映異構體1及對映異構體2：在以下條件下進行外消旋實例1008B之對掌性分離：(Berger SFC MGII，管柱：Lux Cellular2 25×3cm ID，5μm，流動速率：85.0mL/min，移動相：90/10CO2/MeOH)，得到對映異構體1(7.7mg)及對映異構體2(7.8mg)。絕對立體化學未確定。
對映異構體1：MS(ES)：m/z=410[M+H]+。Tr=2.28分鐘，LCMS(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.18(br s,1H),7.51(br d,J=7.7Hz,2H),7.31(br d,J=7.9Hz,1H),7.24(br t,J=7.7Hz,1H),7.20-7.07(m,1H),6.87(br d,J=7.7Hz,1H),2.81(br s,1H),2.74(br dd,J=15.2,4.8Hz,1H),2.62(s,3H),1.83(br d,J=6.5Hz,1H),1.11(s,9H),0.93(br d,J=6.4Hz,3H),0.74(br d,J=5.9Hz,3H)。
對映異構體2：MS(ES)：m/z=410[M+H]+。Tr=2.30分鐘(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.18(br s,1H),7.51(br d,J=7.6Hz,2H),7.31(br d,J=8.1Hz,1H),7.24(br t,J=7.6Hz,1H),7.19-7.08(m,1H),6.87(br d,J=7.8Hz,1H),2.82(br s,1H),2.75(br d,J=14.6Hz,1H),2.62(s,3H),1.83(br d,J=6.8Hz,1H),1.10(s,9H),0.93(br d,J=6.2Hz,3H),0.74(br d,J=5.4Hz,3H)。
實例1009 (+/-)3-(4-(二異丁基胺基)-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)-3-苯基丙酸
1009A. 4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯甲醛
向反應小瓶中裝入含4-氟-3-硝基苯甲醛(673mg，3.98mmol)之DMF(4mL)。使氮氣鼓泡通過溶液持續10分鐘。添加二異丁胺(2085μl，11.94mmol)，且將小瓶密封且升溫至90℃。將小瓶攪拌隔夜。用水(8mL)處理經冷卻之反應物。在攪拌之後，固體沈澱。過濾固體，且用水沖洗。隨後將物質溶解於乙酸乙酯中，經硫酸鎂乾燥，過濾，且蒸發。此過程得到呈橙色固體狀之4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯甲醛(1.06g，3.81mmol，產率96%)。MS(ES)：m/z=320[M+CH3CN+H]+。Tr=1.10分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.82(s,1H),8.25(d,J=2.1Hz,1H),7.88(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.17(d,J=8.9Hz,1H),3.07(d,J=7.3Hz,4H),2.06-1.92(m,2H),0.88(d, J=6.6Hz,12H)。
1009B. (E)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯
向反應小瓶中裝入含4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯甲醛(498mg，1.789mmol)之無水甲苯(4mL)。添加2-(三苯基亞膦基)乙酸乙酯(748mg，2.147mmol)，且抽空反應物及引入氮氣氛圍。使小瓶升溫至90℃，持續一小時。將經冷卻之反應物施用於40g Isco矽膠管柱上，且用0%-50%乙酸乙酯/己烷溶離。蒸發含有產物之溶離份得到呈橙色油狀之(E)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯(550mg，1.578mmol，產率88%)。MS(ES)：m/z=349[M+H]+。Tr=1.22分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.06(d,J=2.2Hz,1H),7.84(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.60(d,J=15.9Hz,1H),7.34(d,J=8.9Hz,1H),6.54(d,J=16.0Hz,1H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),3.00(d,J=7.2Hz,4H),1.87(m,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),0.79(d,J=6.6Hz,12H)。
1009C. 3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)-3-苯基丙酸乙酯
向反應小瓶中裝入(E)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯(97.8mg，0.281mmol)及苯基酸(103mg，0.842mmol)。將物質溶解於二噁烷(2mL)中，且添加氫氧化鈉溶液(1M，140μl，0.140mmol)。使氮氣鼓泡通過溶液持續20分鐘。隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(6.92mg，0.014mmol)，且密封小瓶。使反應物升溫至50℃，且攪拌隔夜。用乙酸(8.03μl，0.140mmol)使經冷卻之反應物淬滅，且施用於24g Isco矽膠管柱上。用0%至50%乙酸乙酯/己烷對管柱進行溶離。蒸發含有產物之溶離份得到呈橙色油狀之3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)-3-苯基丙酸乙酯(103mg，0.241mmol，86%)。MS(ES)：m/z=427[M+H]+。Tr=1.26分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.60(d,J=2.3Hz,1H),7.37-7.22(m,6H),7.04(d,J=8.7Hz,1H),4.50(t,J=8.1Hz,1H),4.11-4.01(m,2H),3.03(d,J=8.1Hz,2H), 2.89(d,J=7.2Hz,4H),1.88(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H),0.83(d,J=6.6Hz,12H)。
1009D. 3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)-3-苯基丙酸乙酯
在氮氣下將3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)-3-苯基丙酸乙酯(103mg，0.241mmol)溶解於乙醇(5mL)中。向劇烈攪拌之反應物中添加水(0.5mL)及氯化銨(129mg，2.415mmol)。添加鋅(158mg，2.415mmol)來起始反應。在攪拌0.5小時之後，過濾反應物，且用二氯甲烷沖洗。將液體轉移至分液漏斗，在其中用水及鹽水對其進行洗滌。經硫酸鎂乾燥，隨後過濾及蒸發提供粗產物。將此物質施用於24g Isco矽膠管柱上，且用0%-100%乙酸乙酯/己烷溶離。蒸發含有產物之溶離份得到呈黏稠油狀之3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)-3-苯基丙酸乙酯(36mg，0.091mmol，38%)。MS(ES)：m/z=397[M+H]+。Tr=1.01分鐘(方法A)。
1009. (+/-)3-(4-(二異丁基胺基)-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)-3-苯基丙酸
將3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)-3-苯基丙酸乙酯(18mg，0.045mmol)溶解於THF(1mL)中。添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(6.87μl，0.054mmol)，且繼續攪拌2天。添加氫氧化鋰溶液(1M，75μL)，且將反應物升溫至50℃。由於LCMS可見極少反應，添加更多氫氧化鋰(75μL)，且添加一些甲醇幫助溶解。繼續加熱，直至LCMS展示充分轉化成產物為止。用乙酸(8.59μl，0.150mmol)使經冷卻之反應物淬滅。蒸發溶劑，且用DMF稀釋殘餘物。藉由RP-HPLC在以下條件下純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經18分鐘30%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離 份，且經由離心蒸發來乾燥，得到(+/-)3-(4-(二異丁基胺基)-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)-3-苯基丙酸(15.7mg，0.031mmol，69%)。MS(ES)：m/z=502[M+H]+。Tr=2.34分鐘(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.33(s,1H),7.92(s,1H),7.82(s,1H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.32-7.25(m,4H),7.17(t,J=6.4Hz,1H),7.14-7.06(m,3H),6.91(d,J=6.4Hz,1H),4.33(t,J=7.9Hz,1H),2.96(d,J=7.1Hz,2H),2.60(d,J=6.7Hz,4H),2.25(s,3H),1.60(m,2H),0.83(d,J=6.4Hz,12H)。
實例1010 (+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)-4-甲基戊酸
1010A. 3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)-4-甲基戊-4-烯酸乙酯
向反應小瓶中裝入(E)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯(249mg，0.715mmol)(實例1009B)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼(403μl，2.144mmol)。將物質溶解於二噁烷(6mL)中。添加氫氧化鈉溶液(1M，1072μl，1.072mmol)，且使氮氣鼓泡通過反應物持續20分鐘。隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(17.62mg，0.036mmol)，且密封小瓶。使小瓶升溫至50℃，且攪拌隔夜。用乙酸(61.4μl，1.072mmol)使經冷卻之反應物淬滅，且施用於急驟矽膠管柱上。用15%乙醚/己烷對管柱進行溶離。由於僅達成部分純化，如上對物質進行再純化，得到呈橙色油狀之3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)-4-甲基戊-4-烯酸乙酯(176mg，0.451mmol，產率 63.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.53(d,J=2.1Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.32-7.27(m,1H),4.91(s,1H),4.85(s,1H),3.98(q,J=7.1Hz,2H),3.69(t,J=8.0Hz,1H),2.90-2.83(m,4H),2.84-2.79(m,1H),2.77(d,J=8.4Hz,1H),1.89-1.74(m,2H),1.05(t,J=7.1Hz,3H),0.78(d,J=6.6Hz,12H)。
1010B. 3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)-4-甲基戊酸乙酯
向巴氏瓶中裝入含3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)-4-甲基戊-4-烯酸乙酯(176mg，0.451mmol)之乙酸乙酯(6mL)。添加10% Pd/C(28mg)，且將瓶子加壓至40psi氫氣。在4.5小時之後，經由硫酸鎂墊過濾反應物，且蒸發。在24g Isco矽膠管柱上用0%-50%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，得到呈粉色油狀之3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)-4-甲基戊酸乙酯(94.2mg，0.260mmol，產率57.7%)。MS(ES)：m/z=363[M+H]+。Tr=0.95分鐘(方法A)。
實例1010.
將3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)-4-甲基戊酸乙酯(28.6mg，0.079mmol)溶解於THF(0.5mL)中。添加2-(對甲苯基)乙酸(14.22mg，0.095mmol)、三乙胺(33.0μl，0.237mmol)及BOP(41.9mg，0.095mmol)，且繼續攪拌隔夜。添加氫氧化鈉溶液(1M，150μL)以及一些溶解用甲醇。使反應物升溫至50℃。在大約4小時之後，添加另外0.15mL氫氧化鈉，且繼續再攪拌一天。用乙酸(17.2μl，0.300mmol)使經冷卻之反應物淬滅，且蒸發。將殘餘物溶解於DMF(2mL)中，且穿過針筒過濾器。隨後藉由RP-HPLC如下純化物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5微米粒子；移動相A：含0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘35%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得 到(+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)-4-甲基戊酸(17.5mg，0.037mmol，47%)。MS(ES)：m/z=467[M+H]+。Tr=2.53分鐘(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.72(br s,1H),8.09(br s,1H),7.33-7.08(m,5H),6.85(br d,J=6.4Hz,1H),2.70-2.62(m,1H),2.41(br dd,J=15.1,10.1Hz,1H),2.28(s,3H),1.84-1.67(m,1H),1.58-1.39(m,2H),0.85(br d,J=6.4Hz,3H),0.76(br d,J=6.7Hz,12H),0.67(br d,J=6.4Hz,3H)(N-CH2在水抑制中受輻射)。
實例1011 3-(3-(3-(4-氰基-2-氟苯基)脲基)-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-2-甲氧基丙酸(外消旋)
1011A. N-環己基異丁醯胺
將環己胺(1.262mL，11.01mmol)及三乙胺(1.673mL，12.01mmol)溶解於THF(10mL)中，且在冰浴上冷卻至0℃。歷經2分鐘逐滴添加異丁醯氯(1.048mL，10.00mmol)(立即形成漿液)。使反應物在0℃下攪拌30分鐘，隨後升溫至室溫。在於室溫下再攪拌30分鐘之後，隨後用1：1己烷-乙醚(200mL)稀釋反應物，且用1N HCl水溶液(50mL)洗滌，接著用飽和NaHCO3水溶液(50mL)洗滌。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到中間物1011A(白色固體，1.55g，8.70mmol，產率87%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.24(br.s.,1H),3.70-3.81(m,1H),2.28(spt,J=6.9Hz,1H),1.90(dd,J=12.5,3.6Hz,2H),1.70(dt,J=13.5,3.6Hz,2H),1.58-1.65(m,1H), 1.30-1.43(m,2H),1.15-1.22(m,1H),1.14(d,J=6.8Hz,6H),1.04-1.12(m,2H)。
1011B. N-異丁基環己胺
將中間物1011A(18.71g，111mmol)溶解於THF(221ml)中，且用冰浴冷卻至0℃。在0℃下向溶液中緩慢添加氫化鋰鋁(5.45g，144mmol)。在添加完全之後，燒瓶配備回流冷凝器且加熱至回流(70℃)，持續24小時。在24小時之後，使反應物冷卻至0℃，且用EtOAc(220mL)稀釋。隨後用費塞爾方法(Fieser method)(5.45mL水，隨後10.9mL 1N NaOH，隨後16.5mL水)使反應物淬滅(注意：添加水造成放熱及鼓泡)，且在攪拌一小時之後，經硫酸鈉乾燥漿液，經填充CELITE®過濾，且在真空中濃縮，得到中間物1011B(透明油狀物，16.59g，101mmol，產率92%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 2.42(d,J=6.7Hz,2H),2.32-2.40(m,1H),1.82-1.91(m,2H),1.65-1.75(m,3H),1.55-1.65(m,1H),0.98-1.31(m,6H),0.89(d,J=6.6Hz,6H)。
1011C. 4-(環己基(異丁基)胺基)-3-硝基苯甲醛
在壓力釋放小瓶中，將4-氟-3-硝基苯甲醛(2g，11.83mmol)、中間物1011B(3.67g，23.65mmol)及DIPEA(4.13ml，23.65mmol)之混合物在100℃下加熱3小時，隨後使其冷卻至室溫。在矽膠上經由急驟管柱層析直接純化粗反應物，得到呈黏稠橙色泡沫狀之1.011C(3.49g，11.47mmol，產率97%)。LC-MS分析C17H24N2O3計算值304.18，實測值[M+H]379.5，Tr=1.18分鐘(方法A)。
1011D. 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-硝基苯基)-3-羥基-2-甲氧基丙酸乙酯
在-78℃下向無水THF(8.21ml)中添加LHMDS(0.385g，2.300mmol)，且置放在氮氣氛圍下。添加2-甲氧基乙酸甲酯(0.195ml，1.971mmol)，且在15分鐘之後，逐滴添加中間物1011C(500mg， 1.643mmol)(呈3mL無水THF溶液形式)。將反應物在-78℃下攪拌1.5小時，隨後在-78℃下用氯化銨淬滅，且使其升溫到室溫。用EtOAc萃取反應物，且硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮，得到粗物質1011D(705mg，1.726mmol，產率105%)(仍存在一些HMDS)。LC-MS分析C21H32N2O6計算值408.23，實測值[M+H]409.5，Tr=1.13分鐘(方法A)。
1011E. 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-硝基苯基)-2-甲氧基丙烯酸乙酯
在室溫下向無水DCM(3.43ml)中添加中間物1011D(0.700g，1.714mmol)，且置放在氮氣氛圍下。添加TEA(0.311ml，2.228mmol)及甲磺醯氯(0.160ml，2.056mmol)。在1小時之後，添加THF(3.43ml)及DBU(0.775ml，5.14mmol)，且將反應物在室溫下攪拌隔夜。在16小時之後，在真空中濃縮反應物，且經由矽膠急驟管柱層析來純化，得到中間物1011E(610mg，1.562mmol，產率91%)。LC-MS分析C21H30N2O5計算值390.22，實測值[M+H]391.5，Tr=1.29分鐘(方法A)。
1011F. 3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-2-甲氧基丙烯酸乙酯
在巴氏容器中將中間物1011E(475mg，1.216mmol)溶解在EtOAc(6082μl)中，且添加氫氧化鈀(12.95mg，0.122mmol)。在50PSI氫氣下將反應物置放於巴氏震盪器中。在16小時之後，經CELITE®過濾反應物，且在真空中濃縮，得到甲酯中間物1011F(367mg，1.018mmol，產率84%)。LC-MS分析C21H32N2O3計算值360.24，實測值[M+H]361.1，Tr=0.93分鐘(方法A)。
1011G. 3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-2-甲氧基丙酸乙酯
將中間物63F(367mg，1.018mmol)溶解在MeOH(10.200ml)中，且將其添加至含鎂(495mg，20.36mmol)之MeOH(10.200ml)中，且在室溫下攪拌(在將受質添加至鎂/MeOH中時，有時輕微放熱 使反應物回流)。在1小時之後，小心地用氯化銨(飽和水溶液)使反應物淬滅，且用EtOAc萃取。用硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮，得到粗中間物1011G(365mg，1.007mmol，產率99%)。LC-MS分析C21H34N2O3計算值362.26，實測值[M+H]363.4，Tr=0.93分鐘(方法A)。
實例1011.
將中間物1011G(73mg，0.201mmol)溶解在THF中，且添加(4-氰基-2-氟苯基)胺基甲酸苯酯(103mg，0.403mmol)以及三乙胺(84μl，0.604mmol)。將反應物加熱至60℃，持續2小時。在2小時之後，添加水(1mL)、MeOH(0.3mL)及氫氧化鋰(48.2mg，2.014mmol)，且在1小時之後，在真空中濃縮反應物，用1N HCl酸化，且用EtOAc萃取。硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮。經由製備型HPLC來純化粗殘餘物，得到實例1011(25mg，24%)。LC-MS分析C28H35FN4O4計算值510.26，實測值[M+H]511.5，Tr=0.92分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.43(s,1H),8.38(t,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=10.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),6.87(d,J=7.7Hz,1H),3.86(dd,J=8.1,4.2Hz,1H),2.86-2.92(m,1H),2.71-2.79(m,2H),2.54(s,3H),1.84-1.91(m,2H),1.67(d,J=11.7Hz,2H),1.49(d,J=11.4Hz,1H),1.29-1.40(m,1H),0.91-1.27(m,8H),0.81(d,J=6.5Hz,6H)。
實例1012 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-2-甲氧基丙酸
實例1012遵循實例1011中之程序由中間物1011G及(4-氯-2-氟苯基)胺基甲酸苯酯製成。LC-MS分析C27H35ClFN3O4計算值519.23，實測值[M+H]520.4，Tr=0.99分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.52(s,1H),8.23(s,1H),8.04(t,J=8.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.46(dd,J=10.9,1.9Hz,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),3.85(dd,J=7.8,4.0Hz,1H),2.85-2.91(m,1H),2.71-2.78(m,2H),2.54(s,3H),1.87(d,J=10.9Hz,2H),1.67(d,J=11.3Hz,2H),1.50(d,J=11.4Hz,1H),1.33(dt,J=13.1,6.6Hz,1H),0.90-1.25(m,8H),0.81(d,J=6.5Hz,6H)。
實例1013至1017
此等化合物(同掌性，立體化學未知)遵循實例958中之程序使用958F1及相應異氰酸酯來獲得。
實例1018至1022
此等化合物(同掌性，立體化學未知)遵循實例958中之程序使用958F2及相應異氰酸酯來獲得。
實例1023至1025
此等化合物(同掌性，立體化學未知)遵循實例956中之程序使用相應異氰酸酯來獲得。
實例1026至1028
此等化合物(同掌性，立體化學未知)遵循實例957中之程序使用相應異氰酸酯來獲得。
實例1029至1049 1029A. 3-(3-胺基-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
實例1029A根據實例958使用E-戊-2-烯酸甲酯來製備。
1029B. 3-(3-胺基-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
實例1029B為藉由使用以下條件由實例17A(850mg，2.35mmol)製備之第一溶離劑峰(Tr=7.12分鐘)：在220nm處UV觀測；管柱：Chiral IC-25×3cm ID，5μm；流動速率：100mL/min，移動相：93/7，CO2/MeOH。獲得3-(3-胺基-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯(265mg，0.71mmol，產率30%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.98(d,J=8.1Hz,1H),6.57(d,J=2.0Hz,1H),6.52(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),4.05(s,2H),3.99(dt,J=11.4,2.7Hz,2H),3.61(s,3H),3.34(t,J=12.3Hz,2H),2.98-2.76(m,3H),2.65-2.45(m,2H),1.79-1.53(m,7H),1.47(dt,J=13.4,6.7Hz,1H),0.91-0.76(m,9H)。MS：[M+H]364.3，HPLC：Tr=0.88分鐘，方法A。絕對立體化學未確定。
1029C. 3-(3-胺基-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
實例1029C為藉由使用以下條件由實例1029A(850mg，2.35mmol)製備之第二溶離劑峰(Tr=7.90分鐘)：在220nm處UV觀測；管柱：Chiral IC-25×3cm ID，5μm；流動速率：100mL/min，移動相：93/7，CO2/MeOH。獲得3-(3-胺基-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁酸甲酯(275mg，0.736mmol，產率31%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.98(d,J=8.1Hz,1H),6.57(d,J=2.0Hz,1H),6.52(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),4.05(s,2H),3.99(dt,J=11.4,2.7Hz,2H),3.61(s,3H),3.34(t,J=12.3Hz,2H),2.98-2.76(m,3H),2.65-2.45(m,2H),1.79-1.53(m,7H),1.47(dt,J=13.4,6.7Hz,1H),0.91-0.76(m,9H)。MS：[M+H]364.3，HPLC：Tr=0.88分鐘，方法A。絕對立體化學未確定。
此等化合物(同掌性，立體化學未知)遵循實例958中之程序使用1029B及相應異氰酸酯來獲得。
此等化合物(同掌性，立體化學未知)遵循實例958中之程序使用1029C及相應異氰酸酯來獲得。
實例1050 (對映異構體1及對映異構體2) 實例1050對映異構體1：6,6,6-三氟-3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)己酸
實例1050對映異構體2：6,6,6-三氟-3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)己酸
1050A. (+/-)-3-(3-胺基-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-6,6,6-三氟己酸乙酯
實例1050A根據實例958使用E-6,6,6-三氟己-2-烯酸乙酯來製備。
實例1050B對映異構體1及對映異構體2. 3-(3-胺基-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-6,6,6-三氟己酸乙酯
實例1050B對映異構體1為藉由使用以下條件由實例39A(380mg，0.855mmol)製備之第一溶離劑峰(Tr=12.6分鐘)：在220nm處UV觀測；管柱：Chiral Lux2 25×3cm ID，5μm；流動速率：85mL/min，移動相：95/5，CO2/MeOH。獲得3-(3-胺基-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-6,6,6-三氟己酸乙酯(100mg，0.22mmol，產率26%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.56(d,J=2.1Hz,1H),6.51(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),4.15-4.04(m,3H),4.04-3.85(m,2H),3.52(s,1H),3.33(d,J=14.2Hz,2H),3.00(d,J=7.3Hz,1H),2.87(br.s.,1H),2.64-2.49(m,2H),2.02-1.88(m,3H),1.79(dd,J=10.6,2.9Hz,2H),1.72(br.s.,3H),1.58(br.s.,3H),1.53-1.38(m,1H),1.17(t,J=7.2Hz,3H),0.86(d,J=6.6Hz,6H)。MS：[M+H]445.6，HPLC：Tr=0.90分鐘，方法A。絕對立體化學未 確定。
1050B對映異構體2為藉由使用以下條件由實例1050A(380mg，0.855mmol)製備之第二溶離劑峰(Tr=14.4分鐘)：在220nm處UV觀測；管柱：Chiral Lux2 25×3cm ID，5μm；流動速率：85mL/min，移動相：95/5，CO2/MeOH。獲得3-(3-胺基-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-6,6,6-三氟己酸乙酯(100mg，0.22mmol，產率26%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.56(d,J=2.1Hz,1H),6.51(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),4.15-4.04(m,3H),4.04-3.85(m,2H),3.52(s,1H),3.33(d,J=14.2Hz,2H),3.00(d,J=7.3Hz,1H),2.87(br.s.,1H),2.64-2.49(m,2H),2.02-1.88(m,3H),1.79(dd,J=10.6,2.9Hz,2H),1.72(br.s.,3H),1.58(br.s.,3H),1.53-1.38(m,1H),1.17(t,J=7.2Hz,3H),0.86(d,J=6.6Hz,6H)。MS：[M+H]445.6，HPLC：Tr=0.90分鐘，方法A。絕對立體化學未確定。
實例1050對映異構體1.
在室溫下向1050B對映異構體1(14mg，0.031mmol)於THF(0.2mL)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(8.39mg，0.063mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。向以上反應物中添加MeOH(0.2mL)，接著添加1N NaOH(0.5mL，0.500mmol)。將反應物在室溫下攪拌3小時。用濃HCl將pH調節至5。用DMF稀釋混合物，且經由0.45μM膜過濾。經由製備型LC/MS用以下條件來純化濾液：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥。產物之產量為8.3mg(0.015mmol，46%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.47(s,1H), 8.23(s,1H),8.02(s,1H),7.39-7.31(m,J=8.2Hz,2H),7.24-7.13(m,1H),7.13-7.03(m,2H),6.85(d,J=7.2Hz,1H),3.83(d,J=9.0Hz,2H),3.20(t,J=12.0Hz,2H),3.00(br.s.,1H),2.83(br.s.,1H),2.75(d,J=19.0Hz,2H),2.62(dd,J=15.6,6.7Hz,1H),2.24(s,3H),2.20-2.07(m,1H),2.00-1.76(m,2H),1.70(d,J=10.1Hz,3H),1.50-1.35(m,2H),1.35-1.20(m,1H),0.80(d,J=5.9Hz,6H)。MS：[M+H]550.1，HPLC：Tr=1.976分鐘，方法B。絕對立體化學未確定。
實例1050對映異構體2.
在室溫下向1050B對映異構體2(14mg，0.031mmol)於THF(0.2mL)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(8.39mg，0.063mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。向以上反應物中添加MeOH(0.2mL)，接著添加1N NaOH(0.5mL，0.500mmol)。將反應物在室溫下攪拌3小時。用濃HCl將pH調節至5。用DMF稀釋混合物，且經由0.45μM膜過濾。經由製備型LC/MS用以下條件來純化濾液：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥。產物之產量為11.3mg(0.020mmol，59%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.47(s,1H),8.23(s,1H),8.02(s,1H),7.39-7.31(m,J=8.2Hz,2H),7.24-7.13(m,1H),7.13-7.03(m,2H),6.85(d,J=7.2Hz,1H),3.83(d,J=9.0Hz,2H),3.20(t,J=12.0Hz,2H),3.00(br.s.,1H),2.83(br.s.,1H),2.75(d,J=19.0Hz,2H),2.62(dd,J=15.6,6.7Hz,1H),2.24(s,3H),2.20-2.07(m,1H),2.00-1.76(m,2H),1.70(d,J=10.1Hz,3H),1.50-1.35(m,2H),1.35-1.20(m,1H),0.80(d,J=5.9Hz,6H)。MS：[M+H]550.1，HPLC：Tr=1.976分鐘，方法B。絕對立體化學未確定。
實例1052至1055
此等化合物(同掌性，絕對立體化學未知)遵循實例1050對映異構體1中之程序使用1050B對映異構體1及相應異氰酸酯來獲得。
實例1057至1060
此等化合物(同掌性，絕對立體化學未知)遵循實例1050對映異構體2中之程序使用1050B對映異構體2及相應異氰酸酯來獲得。
實例1061及1062
此等化合物(同掌性，絕對立體化學未知)遵循實例953中之程序使用1050B對映異構體1及相應酸來獲得。
實例1063及1064
此等化合物(同掌性，絕對立體化學未知)遵循實例953中之程序使用1050B對映異構體2及相應酸來獲得。
實例1065至1068
此等化合物(同掌性，立體化學未知)遵循實例953中之程序使用1029B及相應酸來獲得。
實例1069至1072
此等化合物(同掌性，立體化學未知)遵循實例953中之程序使用1029C及相應酸來獲得。
實例1073
3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(4-乙氧基苯甲醯胺基)苯基)戊酸(外消旋)
1073A. 4-溴-N-環己基-N-異丁基-2-硝基苯胺
向4-溴-1-氟-2-硝基苯(3g，13.64mmol)及中間物1011A(3.60g，23.18mmol)之溶液中添加惠寧氏鹼(3.10ml，17.73mmol)。將溶液置放在氮氣氛圍下，密封，且在115℃下加熱12小時。經由急驟管柱層析(80g，65mL/min，0%-20% EtOAc/己烷，其中開始5分鐘只使用己烷)直接純化粗混合物，得到中間物1073A(3.63g，產率74.9%)。LC-MS分析C16H23BrN2O2計算值354.10，實測值[M+H] 355.3，Tr=1.35分鐘(方法A)。
1073B. N-環己基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-異丁基-2-硝基苯胺
用1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(51.5mg，0.070mmol)處理5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(413mg，1.830mmol)及中間物1073A(500mg，1.407mmol)及乙酸鉀(414mg，4.22mmol)於脫氣DMSO(2011μl)中之溶液。將此深色溶液置放在氮氣下，且加熱至80℃，持續2小時，隨後冷卻至室溫。LCMS展示轉化成具有酸M+1之峰(酸酯在管柱上降解)。藉由急驟層析(80g，60mL/min，0%-50% EtOAc)來純化反應物。濃縮適當溶離份得到呈橙色油狀之中間物1073B(472mg，產率86%)。LC-MS分析C21H33BN2O4計算值388.25，實測值[M+H]320.3(對應於酸M+1)，Tr=1.10分鐘(方法A)。
1073C. 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向反應小瓶中裝入中間物1073B(472mg，1.216mmol)。將此物質溶解於二噁烷(10mL)中。添加(E)-戊-2-烯酸甲酯(416mg，3.65mmol)，接著添加NaOH(1094μl，1.094mmol)。藉由用氮氣劇烈鼓泡持續10分鐘來使樣品脫氣。添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(30.0mg，0.061mmol)，且再次用氮氣對反應物進行鼓泡以淨化氧氣。將反應物在50℃下攪拌4.5小時。隨後用乙酸(139μl，2.431mmol)處理反應物，在真空中濃縮，且隨後用急驟管柱層析直接純化。濃縮適當溶離份得到呈橙色油狀之中間物1073C(415mg，產率87%)。LC-MS分析C22H34N2O4計算值390.52，實測值[M+H]391.1，Tr=1.27分鐘(方法A)。
1073D. 3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)戊酸甲酯
在巴氏瓶中將中間物1073C(415mg，1.063mmol)溶解在MeOH(10.600ml)中。抽空及用氮氣吹掃溶液若干次，隨後添加Pd/C(10重 量%)(113mg，106mmol)，接著在巴氏震盪器中在50PSI下反應4小時。隨後經CELITE®過濾反應物，且在真空中濃縮，得到中間物1073D(325mg，產率85%)。LC-MS分析C22H36N2O2計算值360.53，實測值[M+H]361.5，Tr=0.88分鐘(方法A)。
實例1073. 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(4-乙氧基苯甲醯胺基)苯基)戊酸(外消旋)
將中間物1073D(35mg，0.097mmol)溶解於DMF(485μl)中。添加4-乙氧基苯甲酸(22.58mg，0.136mmol)，接著添加三乙胺(40.6μl，0.291mmol)及BOP(51.5mg，0.116mmol)。使反應物在50℃下攪拌隔夜。用水(0.5mL)及甲醇(0.25mL)稀釋反應物，且添加LiOH(23.25mg，0.971mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。在1小時之後，用1N HCl稀釋反應物，且用EtOAc萃取三次。用水洗滌經合併之有機物兩次，且隨後用1/2飽和NaCl水溶液洗滌，接著用飽和NaHCO3溶液洗滌。用硫酸鈉乾燥有機物，過濾，且在真空中濃縮，得到粗產物。經由製備型HPLC來純化粗殘餘物，得到實例1073(11.6mg，0.023mmol，產率24.16%)。LC-MS分析C30H42N2O4計算值494.31，實測值[M+H]495.6，Tr=1.10分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.56(s,1H),8.25(s,1H),7.80(d,J=8.7Hz,2H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),4.11(q,J=7.0Hz,2H),2.77-2.92(m,3H),2.50(m,3H),1.76(d,J=11.0Hz,2H),1.59-1.72(m,3H),1.44-1.59(m,2H),1.35(t,J=6.9Hz,3H),1.19-1.32(m,4H),1.08(q,J=12.4Hz,2H),0.99(t,J=12.5Hz,1H),0.80(d,J=6.6Hz,6H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。
實例1074 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(4-苯氧基苯甲醯胺基)苯基)戊酸(外消旋)
實例1074遵循實例1073中之程序由中間物1073D及4-苯氧基苯甲酸製成。LC-MS分析C34H42N2O5計算值542.31，實測值[M+H]543.5，Tr=1.18分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.60(s,1H),8.24(s,1H),7.87(d,J=8.7Hz,2H),7.47(t,J=7.9Hz,2H),7.22-7.28(m,2H),7.14(dd,J=8.4,2.9Hz,4H),6.94(d,J=6.8Hz,1H),2.76-2.91(m,3H),2.50(m,3H),1.75(d,J=11.0Hz,2H),1.59-1.70(m,3H),1.42-1.59(m,2H),1.17-1.36(m,3H),1.08(q,J=12.5Hz,2H),0.98(t,J=12.4Hz,1H),0.79(d,J=6.6Hz,6H),0.73(t,J=7.3Hz,3H)。
實例1075 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(2,2-二氟-2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸(外消旋)
實例1075遵循實例1073中之程序由中間物1073D及2,2-二氟-2-(對甲苯基)乙酸製成。LC-MS分析C30H40F2N2O3計算值514.30，實測值[M+H]515.6，Tr=1.32分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.81(s,1H),8.07(s,1H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.38(d,J=7.9Hz,2H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.01(d,J=7.0Hz,1H),2.73-2.90(m,2H),2.50(m,6H),1.57-1.75(m,5H),1.39-1.54(m,2H),1.12-1.25(m,4H),1.07(q,J=12.4Hz,2H),0.98(t,J=12.3Hz,1H),0.77(d,J=6.6Hz,6H), 0.69(t,J=7.3Hz,3H)。
實例1075對映異構體1及對映異構體2.
外消旋樣品之對掌性分離(方法F)得到對映異構體1，Tr=7.17分鐘(方法G)及對映異構體2，Tr=7.68分鐘(方法Y)。絕對立體化學未確定。
實例1075對映異構體1：LC-MS分析C30H40F2N2O3計算值514.30，實測值[M+H]515.5，Tr=2.691分鐘(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.81(s,1H),8.07(s,1H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.38(d,J=7.9Hz,2H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.01(d,J=7.0Hz,1H),2.73-2.90(m,2H),2.50(m,6H),1.57-1.75(m,5H),1.39-1.54(m,2H),1.12-1.25(m,4H),1.07(q,J=12.4Hz,2H),0.98(t,J=12.3Hz,1H),0.77(d,J=6.6Hz,6H),0.69(t,J=7.3Hz,3H)。
實例1075對映異構體2：LC-MS分析C30H40F2N2O3計算值514.30，實測值[M+H]515.4，Tr=2.682分鐘(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.81(s,1H),8.07(s,1H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.38(d,J=7.9Hz,2H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.01(d,J=7.0Hz,1H),2.73-2.90(m,2H),2.50(m,6H),1.57-1.75(m,5H),1.39-1.54(m,2H),1.12-1.25(m,4H),1.07(q,J=12.4Hz,2H),0.98(t,J=12.3Hz,1H),0.77(d,J=6.6Hz,6H),0.69(t,J=7.3Hz,3H)。
實例1076 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-N-(甲磺醯基)戊醯胺(同掌性)
將實例455(40mg，0.090mmol)溶解於THF(452μl)中，且添加CDI(21.98mg，0.136mmol)。將混合物加熱至回流，持續1小時。在1小時之後，將所得溶液添加至甲磺醯胺(12.90mg，0.136mmol)於THF(452μl)中之溶液中，且隨後添加DBU(21.80μl，0.145mmol)。使反應物在室溫下攪拌。在3小時之後，添加另一部分甲磺醯胺及DBU。在再攪拌16小時之後，用EtOAc稀釋反應物。用1N HCl洗滌有機物，在真空中濃縮，溶解於DMF中，過濾，且經由HPLC來純化，得到實例1076(18.9mg，34mmol，產率38%)。LC-MS分析C25H37N5O5S計算值519.25，實測值[M+H]520.3，Tr=0.69分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.43(s,2H),7.34(s,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),4.30(q,J=7.0Hz,2H),3.80(d,J=9.7Hz,2H),3.41(br.s.,1H),3.20(t,J=11.5Hz,2H),3.02(s,3H),2.90-3.00(m,2H),2.76-2.87(m,1H),2.52-2.59(m,2H),2.40-2.49(m,1H),1.66(d,J=11.4Hz,2H),1.51-1.62(m,1H),1.35-1.51(m,3H),1.32(t,J=7.0Hz,3H),0.81(t,J=6.9Hz,3H),0.70(t,J=7.2Hz,3H)。
實例1077 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基-N-(甲磺醯基)丁醯胺(同掌性)
除了使用實例349作為起始物質之外，實例1077遵循與用於製造實例1076相同之程序來合成。LC-MS分析C26H34N4O5S計算值514.23，實測值[M+H]515.3，Tr=0.64分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：7.95(s,1H),7.56(d,J=8.6Hz,2H),7.16(d,J=7.1Hz,1H),7.07-7.14(m,2H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),3.76(d,J=8.8Hz,2H),3.41-3.51(m,1H),3.23(s,2H),3.01-3.12(m,5H),2.90-3.01(m,4H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.67(dd,J=15.4,6.7Hz,1H),2.51-2.59(m,3H),1.55(d,J=11.3Hz,2H),1.35-1.49(m,2H),0.81(t,J=6.9Hz,3H)。
實例1078 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-N-(甲磺醯基)戊醯胺(同掌性)
除了使用實例498作為起始物質之外，實例1078遵循與用於製造實例1076相同之程序來合成。LC-MS分析C25H37N5O5S計算值519.25，實測值[M+H]520.3，Tr=0.69分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.43(s,2H),7.34(s,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),4.30(q,J=7.0Hz,2H),3.80(d,J=9.7Hz, 2H),3.41(br.s.,1H),3.20(t,J=11.5Hz,2H),3.02(s,3H),2.90-3.00(m,2H),2.76-2.87(m,1H),2.52-2.59(m,2H),2.40-2.49(m,1H),1.66(d,J=11.4Hz,2H),1.51-1.62(m,1H),1.35-1.51(m,3H),1.32(t,J=7.0Hz,3H),0.81(t,J=6.9Hz,3H),0.70(t,J=7.2Hz,3H)。
實例1079 (+/-)-3-(4-(環己基(異戊基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸
1079A. N-異戊基環己胺
歷經5分鐘用3-甲基丁醯氯(6.10ml，50mmol)處理環己胺(5.45g，55.0mmol)及三乙胺(8.36ml，60.0mmol)於THF(30ml)中之攪拌、冷卻(-10℃)溶液。引入額外約20mL THF以使攪拌更容易，且使混合物升溫至室溫。用水使反應物淬滅，用1：1 EtOAc-己烷稀釋，且用10%HOAc水溶液洗滌兩次。隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相兩次，乾燥，且汽提，得到白色固體。將此物質溶解於40mL THF中，且置放在氮氣下。用氫化鋰鋁(2.85g，75mmol)處理溶液，小心地使之達到回流，且攪拌兩天。使反應物冷卻至室溫，且再攪拌兩天。隨後使反應物冷卻至0℃，且藉由費塞爾方法小心地淬滅。在淬滅期間添加大量(約80mL)THF以輔助攪拌。在於室溫下短暫攪拌之後，添加MgSO4，且繼續再攪拌1小時。過濾所得漿液(乙醚沖洗)，且在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀之N-異戊基環己胺(6.7g，產率79%)。MS(ES)：m/z=170[M+H]+，Tr=1.34分鐘(方法A)。
1079B. 4-溴-N-環己基-N-異戊基-2-硝基苯胺
用DIEA(1.429mL，8.18mmol)處理4-溴-1-氟-2-硝基苯(1.5g， 6.82mmol)及N-異戊基環己胺(2.309g，13.64mmol)於NMP(2mL)中之溶液，且置放在氮氣下。將此溶液在125℃下加熱3小時，隨後冷卻至室溫。用1：1 EtOAc-己烷稀釋反應物，且用5%HOAc水溶液洗滌，隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。乾燥有機相，且汽提，得到橙色油狀物。ISCO層析純化得到呈橙色油狀之4-溴-N-環己基-N-異戊基-2-硝基苯胺(2.03g，產率81%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.69(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,H),3.06(t,J=7.4Hz,2H),2.79-2.88(m,1H),1.03-1.75(m,13H),0.81(d,J=6.6Hz,6H)。
1079C. N-環己基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-異戊基-2-硝基苯胺
用PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.126g，0.154mmol)處理4-溴-N-環己基-N-異戊基-2-硝基苯胺(1.9g，5.14mmol)及5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(1.395g，6.17mmol)及乙酸鉀(1.515g，15.43mmol)於脫氣DMSO(10mL)中之懸浮液中，且置放在氮氣下。將此混合物加熱至85℃，持續2小時，隨後冷卻，且藉由急驟層析來純化。濃縮適當溶離份得到呈橙色油狀之N-環己基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-異戊基-2-硝基苯胺(1.89g，產率92%)。MS(ES)：m/z=335[M+H]+(母體酸)。Tr=1.13分鐘(方法A)。
1079D. (+/-)-3-(4-(環己基(異戊基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
向N-環己基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-異戊基-2-硝基苯胺(0.805g，2mmol)及(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.685g，6.00mmol)於脫氣二噁烷(6mL)中之溶液中裝入氫氧化鈉水溶液(1.900mL，1.900mmol)，接著裝入氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.039g，0.080mmol)。將此溶液置放在氮氣下，且升溫至50℃，持續3小時。將反應物冷卻至室溫，且攪拌隔夜。用0.25mL冰HOAc中和反應物，且施 用於已用5% EtOAc-己烷平衡之矽膠管柱上。用至多15% EtOAc-己烷之梯度溶離產物。濃縮適當溶離份得到呈橙色油狀之3-(4-(環己基(異戊基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(0.65g，產率80%)。MS(ES)：m/z=405[M+H]+。Tr=1.28分鐘(方法A)。
1079E. (+/-)-3-(3-胺基-4-(環己基(異戊基)胺基)苯基)戊酸甲酯
將3-(3-胺基-4-(環己基(異戊基)胺基)苯基)戊酸甲酯(0.405g，1mmol)於乙酸乙酯(15mL)中之溶液置放在氮氣下，且用鈀/碳(0.213g，0.200mmol)處理。將此混合物在50psi下氫化2小時，隨後用MgSO4處理，過濾，且在氮氣流下濃縮，得到呈無色油狀之3-(3-胺基-4-(環己基(異戊基)胺基)苯基)戊酸甲酯(0.35g，產率94%)。MS(ES)：m/z=375[M+H]+。Tr=0.94分鐘(方法A)。
實例1079. (+/-)-3-(4-(環己基(異戊基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸
用2-(對甲苯基)乙酸(0.027g，0.180mmol)處理3-(3-胺基-4-(環己基(異戊基)胺基)苯基)戊酸甲酯(0.056g，0.15mmol)及N-甲基嗎啉(0.033mL，0.3mmol)於THF(0.3mL)中之溶液，接著用BOP(0.08g，0.18mmol)處理。將此溶液在室溫下攪拌1小時，隨後用含氫氧化鋰(0.018g，0.750mmol)之0.3mL水處理。添加約0.3mL甲醇以得到單相，且將所得溶液在50℃下攪拌1小時。在THF流下移除大部分溶劑，且用0.1mL冰HOAc處理反應物，將其溶解於DMF中，且藉由製備型HPLC來純化。濃縮適當溶離份得到(+/-)-3-(4-(環己基(異戊基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸(0.049g，產率66%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80(s,1H),8.20(d,J=1.4Hz,1H),7.26(d,J=7.8Hz,2H),7.21(d,J=7.8Hz,2H),7.10(d,J=8.1Hz,1H),6.85(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),2.78-2.85(m,1H),2.67(t,J=7.6Hz,2H),2.49-2.56(m，積分因溶劑峰變形),2.36-2.44(m,3H),2.32(s, 3H),0.78-1.65(m,15H),0.75(d,J=6.7Hz,6H),0.69(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=493[M+H]+。Tr=2.60分鐘(方法B)。
實例1080 (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-氟-5-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸
1080A. 4-溴-N-環己基-2-氟-N-異丁基-6-硝基苯胺
將5-溴-1,2-二氟-3-硝基苯(0.5g，2.101mmol)及N-異丁基環己胺(0.979g，6.30mmol)之溶液置放在氮氣下，且在130℃下加熱2.5小時。隨後使反應物冷卻至室溫，且藉由急驟層析來純化。濃縮適當溶離份得到呈橙色油狀之4-溴-N-環己基-2-氟-N-異丁基-6-硝基苯胺(0.56g，產率71%)。MS(ES)：m/z=373[M+H]+。Tr=1.39分鐘(方法A)。
1080B. N-環己基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-氟-N-異丁基-6-硝基苯胺
用1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(0.048g，0.066mmol)處理5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(0.385g，1.707mmol)及4-溴-N-環己基-2-氟-N-異丁基-6-硝基苯胺(0.49g，1.313mmol)及乙酸鉀(0.387g，3.94mmol)於脫氣DMSO(1.875ml)中之溶液。將此深色溶液置放在氮氣下，且加熱至80℃，持續1小時，隨後冷卻至室溫，且藉由急驟層析來純化。濃縮適當溶離份得到呈橙色油狀之N-環己基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-氟-N-異丁基-6-硝基苯胺(0.48g，產率90%)。MS(ES)：m/z=339[M+H]+(母體酸)。Tr=1.17分鐘(方法A)。
1080C. (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯
向反應小瓶中裝入N-環己基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-氟-N-異丁基-6-硝基苯胺(0.46g，1.132mmol)。將SM溶解於二噁烷(10mL)中，且添加(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.517g，4.53mmol)，接著添加氫氧化鈉(1.02ml，1.02mmol)。藉由在真空下冷凍隨後在氮氣下解凍兩次來使樣品脫氣。用氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.039g，0.079mmol)處理此混合物，且重複冷凍/解凍淨化循環。將反應物在50℃下攪拌2.5小時，其後LCMS指示無SM殘餘。用乙酸(0.130ml，2.264mmol)處理反應物，隨後施用於急驟管柱上，且用5%-15% EtOAc-己烷溶離。濃縮適當溶離份得到呈橙色油狀之(+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯(0.34g，產率74%)。MS(ES)：m/z=410[M+H]+。Tr=1.34分鐘(方法A)。
1080D. (+/-)-3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)-5-氟苯基)戊酸甲酯
同時用鋅(0.528g，8.08mmol)及氯化銨(0.432g，8.08mmol)於1mL水中之溶液處理3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯(0.33g，0.808mmol)於乙醇(6mL)-THF(2mL)中之快速攪拌溶液。將此混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後用二氯甲烷稀釋，且用約3g MgSO4處理。過濾所得漿液，且在氮氣流下濃縮濾液。NMR及LCMS指示，此物質大多為所需苯胺的未充分還原之羥胺衍生物。將其溶解在10mL EtOAc中，且轉移至小巴氏容器中。向此容器中裝入0.16g之10% Pd/C，且在約45psi下氫化3小時。LCMS指示出現極少進一步還原，因此用極少MgSO4處理混合物，過濾，且濃縮。使殘餘物再在EtOH(無THF)中經受原始溶解金屬還原條件，且如前所述進行處理。LCMS現展示完全還原成所需苯胺。急驟層析(EtOAc-己烷)得到呈無色油狀之3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)-5-氟苯基)戊酸甲酯(0.162g，產率53%)。MS(ES)：m/z=379[M+H]+。Tr=1.21分 鐘(方法A)。
實例1080. (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-氟-5-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸
用BOP(0.076g，0.172mmol)處理3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)-5-氟苯基)戊酸甲酯(0.05g，0.132mmol)及2-(對甲苯基)乙酸(0.026g，0.172mmol)及三乙胺(0.033mL，0.238mmol)於THF(0.5mL)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌1小時。隨後用含氫氧化鋰(0.025g，1.057mmol)之0.3mL水處理反應物。添加0.5mL甲醇以得到單相，且將反應物在50℃下攪拌1小時。使反應物冷卻至環境溫度，用0.1mL冰HOAc淬滅，用DMF稀釋至2mL，且藉由製備型HPLC來純化。濃縮適當溶離份得到(+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-氟-5-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸(0.050g，產率76%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.70(s,1H),8.10(s,1H),7.25(d,J=7.9Hz,2H),7.21(d,J=7.8Hz,2H),6.74(d,J=12.9Hz,1H),2.39-2.85(m，積分因溶劑峰變形),2.31(s,3H),1.41-1.73(m,7H),0.90-1.20(m,6H),0.66-0.75(m,9H)。MS(ES)：m/z=497[M+H]+。Tr=2.67分鐘(方法B)。
本發明I之其他化合物(表1)如流程12中所示製備。因此，在THF中使用BOP及Et3N使胺JM中間物1與苯乙酸R4CH2CO2H偶合。用LiOH水溶液使所得酯原位皂化，且藉由製備型HPLC來純化產物。所遵循之程序為用於將1079E轉化成實例1079之程序。此表中之實例均為外消旋的。
流程12
本發明I之其他化合物(表2)如流程13中所示製備。因此，在THF中使胺JM中間物1與異氰酸酯R4NCO偶合，且在完全反應後，用N,N-二甲基伸乙基二胺使任何過量異氰酸酯淬滅。用LiOH水溶液使所得酯原位皂化，且藉由製備型HPLC來純化產物。所遵循之程序為用於 將實例970D轉化成實例970之程序。此表中之實例均為外消旋的。
本發明I之外消旋化合物可如流程14中所示藉由對掌性SFC解析成其組分對映異構體E1及E2。表3列出此等實例以及解析其之製備條件及表徵其之分析條件。在所有情況下，E1及E2均為同掌性，且絕對立體化學未確定。
本發明I之其他外消旋化合物可如流程15中所示藉由對掌性SFC解析成其組分對映異構體E1及E2。表4列出實例以及解析其之製備條件及表徵其之分析條件。在此情況下，E1及E2為同掌性，且絕對立體化學未確定。
實例1103對映異構體1 3-(4-(二異丁基胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸(對映異構體1，絕對立體化學未指定)
及
實例1103對映異構體2 3-(4-(二異丁基胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸(對映異構體2，絕對立體化學未指定)
藉由對掌性SFC(90/10 CO2/MeOH移動相，WHELK-O1®(R,R)，KROMASIL® 25×3cm，5μm管柱，85ml/min，偵測器波長=220nm)來純化外消旋實例949，(±)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸(52mg)。濃縮適當(較早溶離)之溶離份得到實例1103對映異構體1(18.3mg)，其指定為3-(4-(二異丁基胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸(對映異構體1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.72(s,1H),8.12(s,1H),7.21-7.12(m,5H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),3.64(s,2H),2.85-2.75(m,1H),2.57-2.47(m,~5H(積分因溶劑峰變形)),2.43-2.35(m,1H),2.27(s,3H),1.65-1.55(m,1H),1.55-1.40(m,3H),0.76(d,J=6.6Hz,12H),0.68(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=453[M+H]+。Tr=2.39分鐘(方法C)。濃縮較晚溶離之溶離份得到實例1103對映異構體2(24.2mg)，其指定為3-(4-(二異丁基胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸(對映異構體2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.72(s,1H),8.11(s,1H),7.21-7.12(m,5H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),3.64(s,2H),2.84-2.75(m,1H),2.61-2.47(m,~5H(積分因溶劑峰變形)),2.43-2.35(m,1H),2.27(s,3H),1.65-1.55(m,1H),1.54-1.39(m,3H),0.75(d,J=6.5Hz,12H),0.67(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=453[M+H]+。Tr=2.41分鐘(方法C)。
實例1104 3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙醯胺基)-4-(二異丁基胺基)苯基)戊酸(對映異構體1，絕對立體化學未指定)
及
實例1105 3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙醯胺基)-4-(二異丁基胺基)苯基)戊酸(對映異構體2，絕對立體化學未指定)
藉由對掌性SFC(85/15 CO2/MeOH移動相，Chiral AD-H 25×3cm，5μm管柱，85ml/min，偵測器波長=220nm)來純化外消旋實例950，(±)-3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙醯胺基)-4-(二異丁基胺基)苯基)戊酸(20mg)。濃縮適當((較早溶離)之溶離份得到實例1104(8.7mg)，其指定為3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙醯胺基)-4-(二異丁基胺基)苯基)戊酸(對映異構體1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.85(s,1H),8.04(s,1H),7.82(d,J=8.1Hz,2H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),3.85(s,2H),2.84-2.75(m,1H),2.58-2.51(m,~5H(積分因溶劑峰變形)),2.43-2.35(m,1H),1.65-1.50(m,3H),1.49-1.39(m,1H),0.79(d,J=6.5Hz,12H),0.67(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=464[M+H]+。Tr=2.19分鐘(方法C)。濃縮較晚溶離之溶離份得到實例1105(8.3mg)，其指定為3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙醯胺 基)-4-(二異丁基胺基)苯基)戊酸(對映異構體2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.85(s,1H),8.05(s,1H),7.82(d,J=8.1Hz,2H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=6.9Hz,1H),3.85(s,2H),2.84-2.76(m,1H),2.58-2.51(m,~5H(積分因溶劑峰變形)),2.43-2.34(m,1H),1.64-1.50(m,3H),1.50-1.40(m,1H),0.80(d,J=6.6Hz,12H),0.68(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=464[M+H]+。Tr=2.19分鐘(方法C)。
實例1106 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體1，絕對立體化學未指定)
及
實例1107 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體2，絕對立體化學未指定)
藉由對掌性SFC(80/20 CO2/MeOH移動相，Chiral AD-H 25×3cm，5μm管柱，100ml/min，偵測器波長=220nm)來純化外消旋實例951，(±)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸(29mg)。濃縮適當((較早溶離)之溶離份得到實例1106(10.9 mg)，其指定為3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.38(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.35(d,J=8.2Hz,2H),7.09(d,J=8.1Hz,2H),6.97(d,J=11.8Hz,1H),3.20-3.11(m,1H),2.77-2.72(m,1H),2.58-2.54(m,3H(積分因溶劑峰變形)),2.24(s,3H),1.92-1.80(m,2H),1.71-1.59(m,3H),1.53-1.44(m,2H),1.35-1.17(m,5H),1.09-1.00(m,2H),0.82(d,J=6.4Hz,6H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=498[M+H]+。Tr=2.36分鐘(方法C)。濃縮較晚溶離之溶離份得到實例1107(10.4mg)，其指定為3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.39(s,1H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.08(d,J=7.9Hz,2H),6.96(d,J=11.8Hz,1H),3.21-3.10(m,1H),2.76-2.73(m,1H),2.57-2.54(m,3H(積分因溶劑峰變形)),2.24(s,3H),1.90-1.80(m,2H),1.72-1.60(m,3H),1.54-1.42(m,2H),1.39-1.15(m,5H),1.10-1.00(m,2H),0.82(d,J=6.3Hz,6H),0.73(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ES)：m/z=498[M+H]+。Tr=2.36分鐘(方法C)。
實例1108 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(對映異構體1，絕對立體化學未指定)
及
實例1109 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(對映異構體2，絕對立體化學未指定)
藉由對掌性SFC(80/20 CO2/MeOH移動相，Chiral AD 25×3cm，5μm管柱，85ml/min，偵測器波長=220nm)來純化外消旋實例952，(±)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(37mg)。濃縮適當((較早溶離)之溶離份得到實例1108(13.4mg)，其指定為3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(對映異構體1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.24(s,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.32(d,J=8.8Hz,2H),6.96(d,J=11.9Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),3.97(q,J=6.9Hz,2H),3.25-3.08(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.60-2.50(m,5H(積分因溶劑峰變形)),1.86-1.74(m,2H),1.72-1.58(m,3H),1.57-1.42(m,2H),1.30(t,J=6.9Hz,3H),1.22-0.99(m,5H),0.80(d,J=6.5Hz,6H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=528[M+H]+。Tr=2.38分鐘(方法C)。濃縮較晚溶離之溶離份得到實例1109(13.6mg)，其指定為3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(對映異構體2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.24(s,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),6.96(d,J=11.9Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),3.97(q,J=6.9Hz,2H),3.20-3.08(m,1H),2.74-2.72(m,1H),2.60-2.50(m,5H,(積分因溶劑峰變形)),1.85-1.74(m,2H),1.73-1.58(m,3H),1.54-1.43(m,2H),1.30(t,J=6.9Hz,3H),1.23-0.98(m,5H),0.80(d,J=6.4Hz,6H),0.73(t,J=7.2Hz, 3H)。MS(ES)：m/z=528[M+H]+。Tr=2.28分鐘(方法C)。
實例1110 (±)-3-(5-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)脲基)-4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟苯基)戊酸
在室溫下在可密封小瓶中，向(+/-)-3-(5-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-苯基)戊酸甲酯(化合物951D，45mg，0.12mmol)於THF(1mL)中之均勻混合物中添加5-異氰酸酯基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯(33mg，0.20mmol)。將所得混合物在環境溫度下攪拌16小時，隨後向反應小瓶中添加MeOH(0.5mL)，接著添加LiOH(水溶液)(1M溶液，0.5mL，0.50mmol)。在6.5小時之後，用乙酸(0.03mL，0.52mmol)處理反應物。隨後用DMSO稀釋混合物，隨後藉由製備型RP HPLC(MeCN/H2O梯度+10mM NH4OAc)來純化，得到實例1110(46mg，產率73%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.32(s,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.16(s,1H),6.96(d,J=11.8Hz,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.75(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),5.96(s,2H),3.21-3.08(m,1H),2.82-2.61(m,2H),2.60-2.54(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.72-1.58(m,3H),1.54-1.43(m,2H),1.35-0.92(m,7H),0.80(d,J=6.6Hz,6H),0.73(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=528[M+H]+，Tr=2.18分鐘(方法C)。
實例1111 3-(5-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)脲基)-4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟苯基)戊酸 (對映異構體1，絕對立體化學未指定)
及
實例1112 3-(5-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)脲基)-4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟苯基)戊酸 (對映異構體2，絕對立體化學未指定)
藉由對掌性SFC(80/20 CO2/[1：1 MeOH：ACN]移動相，Chiral AD-H 25×3cm，5μm管柱，85ml/min，偵測器波長=220nm)來純化外消旋混合物實例1110，(±)-3-(5-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)脲基)-4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟苯基)戊酸(45mg)。濃縮適當((較早溶離)之溶離份得到實例1111(11.4mg)，其指定為3-(5-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)脲基)-4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟苯基)戊酸(對映異構體1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.32(s,1H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.17(s,1H),6.97(d,J=11.9Hz,1H),6.88-6.81(m,1H),6.79-6.68(m,1H),5.96(s,2H),3.19-3.10(m,1H),2.80-2.63(m,2H),2.60-2.50(m,2H(積分因溶劑峰變形)),1.85-1.78(m,2H),1.72-1.60(m,3H),1.54-1.43(m,2H),1.34-1.14(m,4H),1.12-0.96(m,3H),0.80(d,J=6.6Hz,6H),0.73(t,J=7.3Hz, 3H)。MS(ES)：m/z=528[M+H]+。Tr=2.16分鐘(方法C)。濃縮較晚溶離之溶離份得到實例1112(14.2mg)，其指定為3-(5-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)脲基)-4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟苯基)戊酸(對映異構體2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.33(s,1H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.17(s,1H),6.96(d,J=11.9Hz,1H),6.88-6.80(m,1H),6.80-6.72(m,1H),5.96(s,2H),3.21-3.08(m,1H),2.79-2.67(m,2H),2.58-2.54(m,2H(積分因溶劑峰變形)),1.85-1.76(m,2H),1.71-1.60(m,3H),1.55-1.43(m,2H),1.36-1.13(m,4H),1.13-0.96(m,3H),0.80(d,J=6.6Hz,6H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=528[M+H]+。Tr=2.16分鐘(方法C)。
實例1113 (±)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)脲基)苯基)戊酸
在室溫下在可密封小瓶中，向(+/-)-3-(5-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-苯基)戊酸甲酯(化合物951D，45mg，0.12mmol)於THF(1mL)中之均勻混合物中添加氯甲酸4-硝基苯酯(34mg，0.17mmol)。將所得混合物在環境溫度下攪拌40分鐘，隨後添加3-甲基異噁唑-5-胺(35mg，0.35mmol)及TEA(0.10mL，0.72mmol)。隨後將混合物在50℃下攪拌13小時，隨後在室溫下攪拌兩小時，隨後向反應小瓶中添加MeOH(0.5mL)，接著添加LiOH(水溶液)(1M溶液，0.5mL，0.50mmol)。在6.5小時之後，用NaOH(水溶液)(2M溶液，0.2mL，0.4mmol)處理反應物，且攪拌20小時，隨後用乙酸(0.06mL，1.05mmol) 處理。用DMSO稀釋混合物，隨後藉由製備型RP HPLC(MeCN/H2O梯度+10mM NH4OAc)來純化，得到實例1113(23.9mg，產率41%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.14(s,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.03(d,J=11.7Hz,1H),5.98(s,1H),3.23-3.10(m,1H),2.83-2.69(m,2H),2.59-2.52(m,4H(積分因溶劑峰變形)),2.16(s,3H),1.91-1.82(m,2H),1.73-1.60(m,3H),1.55-1.43(m,2H),1.33-1.16(m,3H),1.13-0.97(m,3H),0.81(d,J=6.6Hz,6H),0.73(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=489[M+H]+，Tr=2.04分鐘(方法C)。
實例1114 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)脲基)苯基)戊酸 (對映異構體1，絕對立體化學未指定)
及
實例1115 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)脲基)苯基)戊酸 (對映異構體2，絕對立體化學未指定)
藉由對掌性SFC(含0.1%甲酸及0.1%二乙胺之90/10 CO2/MeOH移 動相，Chiral AD-H 25×3cm，5μm管柱，85ml/min，偵測器波長=220nm)來純化外消旋混合物實例1113，(±)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)脲基)苯基)戊酸(23mg)。濃縮適當((較早溶離)之溶離份得到實例1114(8.7mg)，其指定為3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.14(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.03(d,J=11.8Hz,1H),5.98(s,1H),3.20-3.11(m,1H),2.80-2.70(m,2H),2.59-2.54(m,4H(積分因溶劑峰變形)),2.16(s,3H),1.92-1.81(m,2H),1.73-1.59(m,3H),1.55-1.43(m,2H),1.32-1.17(m,3H),1.11-0.95(m,3H),0.81(d,J=6.6Hz,6H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=489[M+H]+。Tr=2.03分鐘(方法C)。濃縮較晚溶離之溶離份得到實例1115(12.4mg)，其指定為3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.14(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.03(d,J=11.7Hz,1H),5.98(s,1H),3.22-3.10(m,1H),2.81-2.71(m,2H),2.60-2.54(m,4H(積分因溶劑峰變形)),2.16(s,3H),1.91-1.82(m,2H),1.72-1.59(m,3H),1.55-1.44(m,2H),1.32-1.17(m,3H),1.12-0.97(m,3H),0.81(d,J=6.6Hz,6H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=489[M+H]+。Tr=2.03分鐘(方法C)。
實例1116 (±)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸
除了使用4-乙氧基-2-氟苯胺鹽酸鹽(68mg，0.35mmol)代替3-甲基異噁唑-5-胺且增加所用TEA量(0.15mL，1.08mmol)之外，實例1116(20.5mg，產率31%)遵循類似於實例1113之合成所用程序的程序來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.99(br.s.,1H),7.90-7.74(m,2H),7.64-7.55(m,1H),6.94(d,J=11.9Hz,1H),6.89-6.82(m,1H),6.74-6.69(m,1H),4.00(q,J=6.9Hz,2H),3.21-3.09(m,1H),2.79-2.66(m,2H),2.50-2.40(m,3H(積分因溶劑峰變形)),1.83-1.70(m,2H),1.70-1.56(m,3H),1.54-1.38(m,2H),1.35-1.25(m,4H),1.24-1.13(m,2H),1.12-0.92(m,3H),0.79(d,J=6.6Hz,6H),0.72(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=546[M+H]+。Tr=2.36分鐘(方法C)。
實例1117 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸 (對映異構體1，絕對立體化學未指定)
及
實例1118 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸 (對映異構體2，絕對立體化學未指定)
藉由對掌性SFC(85/15 CO2/MeOH移動相，Chiral AD-H 25×3cm，5μm管柱，85ml/min，偵測器波長=220nm)來純化外消旋混合物實例1116，(±)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(20mg)。濃縮適當((較早溶離)之溶離份得到實例1117(9.0mg)，其指定為3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(對映異構體1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(br.s.,1H),7.90-7.76(m,2H),7.64-7.55(m,1H),6.94(d,J=11.9Hz,1H),6.87(dd,J=12.6,2.5Hz,1H),6.78-6.68(m,1H),4.05-3.96(m,2H),3.20-3.09(m,1H),2.76-2.66(m,2H),2.49-2.39(m,3H(積分因溶劑峰變形)),1.82-1.72(m,2H),1.71-1.58(m,3H),1.54-1.40(m,2H),1.35-1.27(m,4H),1.25-1.17(m,2H),1.08-0.95(m,3H),0.80(d,J=6.6Hz,6H),0.72(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=546[M+H]+。Tr=2.31分鐘(方法C)。濃縮較晚溶離之溶離份得到實例1118(8.6mg)，其指定為3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(對映異構體2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.00(br.s.,1H),7.92-7.75(m,2H),7.66-7.57(m,1H),6.95(d,J=11.9Hz,1H),6.87(dd,J=12.6,2.5Hz,1H),6.79-6.69(m,1H),4.01(q,J=6.9Hz,2H),3.20-3.07(m,1H),2.82-2.62 (m,2H),2.50-2.38(m,3H(積分因溶劑峰變形)),1.83-1.72(m,2H),1.71-1.58(m,3H),1.56-1.41(m,2H),1.34-1.28(m,4H),1.23-1.17(m,2H),1.12-0.97(m,3H),0.80(d,J=6.5Hz,6H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=546[M+H]+。Tr=2.31分鐘(方法C)。
實例1119 (±)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(2-氟-4-甲基苯基)脲基)苯基)戊酸
除了使用2-氟-4-甲基苯胺(44mg，0.35mmol)代替3-甲基異噁唑-5-胺之外，實例1119(31.8mg，產率52%)遵循類似於實例1116之合成所用程序的程序來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.19(s,1H),7.93(s,1H),7.81-7.69(m,2H),7.05(d,J=11.9Hz,1H),6.99-6.88(m,2H),3.20-3.09(m,1H),2.82-2.66(m,2H),2.58-2.51(m,3H(積分因溶劑峰變形)),2.26(s,3H),1.86-1.75(m,2H),1.71-1.57(m,3H),1.54-1.41(m,2H),1.39-1.28(m,1H),1.26-1.15(m,2H),1.12-0.95(m,3H),0.81(d,J=6.6Hz,6H),0.73(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=516[M+H]+。Tr=2.37分鐘(方法C)。
實例1120 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(2-氟-4-甲基苯基)脲基)苯基)戊酸 (對映異構體1，絕對立體化學未指定)
及
實例1121 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(2-氟-4-甲基苯基)脲基)苯基)戊酸 (對映異構體2，絕對立體化學未指定)
藉由對掌性SFC(85/15 CO2/MeOH移動相，Chiral AD-H 25×3cm，5μm管柱，85ml/min，偵測器波長=220nm)來純化外消旋混合物實例1119，(±)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(2-氟-4-甲基苯基)脲基)苯基)戊酸(31mg)。濃縮適當((較早溶離)之溶離份得到實例1120(12.6mg)，其指定為3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(2-氟-4-甲基苯基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.18(s,1H),7.91(s,1H),7.76-7.67(m,2H),7.05(d,J=11.9Hz,1H),6.99-6.86(m,2H),3.21-3.05(m,1H),2.77-2.64(m,2H),2.59-2.54(m,3H(積分因溶劑峰變形)),2.25(s,3H),1.83-1.72(m,2H),1.69-1.57(m,3H),1.52-1.42(m,2H),1.36-1.25(m,1H),1.24-1.13(m,2H),1.10-0.93(m,3H),0.79(d,J=6.5Hz,6H),0.72(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=516[M+H]+。Tr=2.42分鐘(方法C)。 濃縮較晚溶離之溶離份得到實例1121(13.5mg)，其指定為3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(2-氟-4-甲基苯基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.18(s,1H),7.91(s,1H),7.76-7.63(m,2H),7.05(d,J=12.1Hz,1H),6.98-6.87(m,2H),3.19-3.07(m,1H),2.78-2.66(m,2H),2.59-2.54(m,3H(積分因溶劑峰變形)),2.25(s,3H),1.83-1.71(m,2H),1.70-1.57(m,3H),1.54-1.40(m,2H),1.35-1.25(m,1H),1.23-1.13(m,2H),1.11-0.91(m,3H),0.79(d,J=6.6Hz,6H),0.72(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=516[M+H]+。Tr=2.39分鐘(方法C)。
實例1122 (±)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸
除了使用嘧啶-5-胺(34mg，0.35mmol)代替3-甲基異噁唑-5-胺之外，實例1122(26.0mg，產率45%)遵循類似於實例1116之合成所用程序的程序來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.94(s,1H),8.91(s,2H),8.81(s,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.07-6.98(m,1H),3.20-3.11(m,1H),2.83-2.72(m,2H),2.61-2.54(m,3H),1.93-1.85(m,2H),1.73-1.59(m,3H),1.55-1.45(m,2H),1.37-1.17(m,3H),1.15-0.93(m,3H),0.82(d,J=6.5Hz,6H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=486[M+H]+。Tr=1.86分鐘(方法C)。
實例1123 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體1，絕對立體化學未指定)
及
實例1124 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體2，絕對立體化學未指定)
藉由對掌性SFC(88/12 CO2/[1：1 MeOH：ACN]移動相，Chiral IC 25×3cm，5μm管柱，100ml/min，偵測器波長=220nm)來純化外消旋混合物實例1122，(±)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸(25mg)。濃縮適當((較早溶離)之溶離份得到實例1123(4.3mg)，其指定為3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.04(s,1H),8.92(s,2H),8.81(s,1H),8.09(s,1H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.01(d,J=11.8Hz,1H),3.21-3.10(m,1H),2.83-2.73(m,2H),2.62-2.54(m,3H),1.90-1.88(m,2H),1.72-1.64(m,3H),1.53-1.46(m,2H),1.35-1.20(m,3H),1.14-0.98(m,3H),0.82(d,J=6.6Hz,6H),0.73(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=486[M+H]+。Tr=1.84分鐘(方法C)。濃縮較晚溶離之溶離份得到實例1124(6.7mg)，其指定為3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.94(s,1H),8.91 (s,2H),8.81(s,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.02(d,J=11.8Hz,1H),3.24-3.09(m,1H),2.85-2.71(m,2H),2.61-2.54(m,3H),1.95-1.83(m,2H),1.74-1.61(m,3H),1.57-1.44(m,2H),1.34-1.21(m,3H),1.12-0.94(m,3H),0.82(d,J=6.6Hz,6H),0.73(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=486[M+H]+。Tr=1.86分鐘(方法C)。
實例1125 (±)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸
除了使用2-甲基嘧啶-5-胺(13mg，0.12mmol)代替3-甲基異噁唑-5-胺之外，實例1125(37.6mg，產率63%)遵循類似於實例1116之合成所用程序的程序來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.84(s,1H),8.78(s,2H),7.99(s,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.00(d,J=11.8Hz,1H),3.20-3.09(m,1H),2.81-2.71(m,2H),2.60-2.52(m,6H),1.91-1.82(m,2H),1.72-1.59(m,3H),1.53-1.43(m,2H),1.35-1.16(m,3H),1.12-0.91(m,3H),0.81(d,J=6.5Hz,6H),0.72(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=500[M+H]+。Tr=1.88分鐘(方法C)。
實例1126 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸 (對映異構體1，絕對立體化學未指定)
及
實例1127 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸 (對映異構體2，絕對立體化學未指定)
藉由對掌性SFC(85/15 CO2/[1：1 MeOH：ACN]移動相，Chiral IC 25×3cm，5μm管柱，100ml/min，偵測器波長=220nm)來純化外消旋混合物實例1125，(±)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸(37mg)。濃縮適當((較早溶離)之溶離份得到實例1126(11.7mg)，其指定為3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.80(s,1H),8.79(s,2H),8.00(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.02(d,J=11.8Hz,1H),3.23-3.08(m,1H),2.85-2.70(m,2H),2.56-2.54(m,6H),1.92-1.85(m,2H),1.72-1.61(m,3H),1.54-1.45(m,2H),1.36-1.17(m,3H),1.15-0.95(m,3H),0.82(d,J=6.6Hz,6H),0.73(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=500[M+H]+。Tr=1.87分鐘(方法C)。濃縮較晚溶離之溶離份得到實例1127(9.4mg)，其指定為3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-2-氟-5-(3-(2-甲基嘧啶-5- 基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.80(s,1H),8.79(s,2H),8.00(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.02(d,J=11.8Hz,1H),3.22-3.07(m,1H),2.83-2.72(m,2H),2.56-2.54(m,6H),1.91-1.86(m,2H),1.72-1.60(m,3H),1.55-1.44(m,2H),1.36-1.18(m,3H),1.14-0.97(m,3H),0.82(d,J=6.6Hz,6H),0.73(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=500[M+H]+。Tr=1.87分鐘(方法C)。
實例1128 (±)-3-(4-(二異丁基胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
1128A. 4-溴-5-氟-N,N-二異丁基-2-硝基苯胺
在室溫下在氮氣下向5-溴-2,4-二氟硝基苯(2.0g，8.40mmol)於無水NMP(8mL)中之均勻混合物中添加DIPEA(4.40mL，25.20mmol)，接著添加二異丁胺(1.61mL，9.24mmol)。將混合物在110℃下攪拌23小時，隨後冷卻至室溫，隨後用Et2O稀釋，隨後用1N HCl(水溶液)洗滌兩次。用飽和NaHCO3水溶液洗滌有機層，隨後用鹽水洗滌，隨後乾燥(Na2SO4)，過濾，且在真空中濃縮，得到油狀物，其在Isco CombiFlash系統純化REDISEP®正相二氧化矽急驟管柱(80g)上進行純化，偵測波長=254nm，運行時間=35分鐘。移動相：(在100%己烷下5分鐘，隨後0%-25% EtOAc/己烷梯度20分鐘)。濃縮適當溶離份得到呈橙色固體狀之4-溴-5-氟-N,N-二異丁基-2-硝基苯胺(2.78g，產率95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,J=7.5Hz,1H),6.82(d,J=11.2Hz,1H),2.91(d,J=7.3Hz,4H),1.96-1.86(m,2H),0.84(d,J=6.6Hz,12H)。MS(ES)：m/z=347[M+H]+，Tr=1.26分鐘 (方法A)。
1128B. 4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-氟-N,N-二異丁基-2-硝基苯胺
在室溫下在可密封燒瓶中，用氬氣吹掃4-溴-5-氟-N,N-二異丁基-2-硝基苯胺(1.50g，4.32mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(1.30g，5.75mmol)及乙酸鉀(1.27g，12.98mmol)於DMSO(7.20ml)中之混合物持續20分鐘，隨後添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.10g，0.14mmol)，將燒瓶密封，且將反應物在80℃下加熱6小時。過濾經冷卻之反應混合物以移除任何固體，隨後用EtOAc對其進行沖洗，隨後在Isco CombiFlash系統：REDISEP®正相二氧化矽急驟管柱(220g)上純化經合併之濾液，偵測波長=254nm，運行時間=40分鐘，流動速率=150mL/min。移動相：(在100%己烷下10分鐘，隨後0%-50% EtOAc/己烷梯度30分鐘)。濃縮適當溶離份得到呈油狀之4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-氟-N,N-二異丁基-2-硝基苯胺(0.53g，產率32%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.18(d,J=6.8Hz,1H),6.63(d,J=12.6Hz,1H),3.76(s,4H),2.94(d,J=7.3Hz,4H),1.97-1.91(m,2H),1.02(s,6H),0.83(d,J=6.6Hz,12H)。預期產物在酸性MS條件下呈現為相應酸：MS(ES)：m/z=313[M+H]+，Tr=1.02分鐘(方法A)。
1128C. (±)-3-(4-(二異丁基胺基)-2-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯
在室溫下在可密封管中，向4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-氟-N,N-二異丁基-2-硝基苯胺(531mg，1.40mmol)於無水二噁烷(5mL)中之均勻混合物中添加2-戊烯酸甲酯(478mg，4.20mmol)，接著添加NaOH(水溶液)(1M溶液，1.3mL，1.30mmol)。依序抽空隨後用氮氣吹掃所得混合物持續總計三個循環，隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(34.4mg，0.07mmol)。再次依序抽空隨後用氮氣吹掃 所得混合物持續總計三個循環，隨後蓋上管蓋，且使反應物升溫至50℃，持續6小時。在冷卻至室溫之後，用乙酸(0.08mL，1.36mmol)使反應物淬滅，且攪拌5分鐘，隨後分配於EtOAc與水之間。分離各層，且用EtOAc再次萃取水層。合併有機萃取物，用水洗滌兩次，隨後用鹽水洗滌一次，隨後在真空中濃縮，得到油狀物，其在Isco CombiFlash系統：REDISEP®正相二氧化矽急驟管柱(40g)上進行純化，偵測波長=254nm，運行時間=40分鐘，流動速率=40mL/min。移動相：(在100%己烷下10分鐘，隨後0%-25% EtOAc/己烷梯度20分鐘)。濃縮適當溶離份得到呈油狀之3-(4-(二異丁基胺基)-2-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯(75.3mg，產率14%)。MS(ES)：m/z=383[M+H]+，Tr=1.23分鐘(方法A)。
1128D. (±)-3-(5-胺基-4-(二異丁基胺基)-2-氟苯基)戊酸甲酯
向裝有3-(4-(二異丁基胺基)-2-氟-5-硝基苯基)戊酸甲酯(75.3mg，0.20mmol)及10% Pd-C(21mg，0.02mmol)之可密封氫氣攪拌燒瓶中小心地添加EtOAc(2mL)。依序抽空隨後用氮氣吹掃燒瓶，隨後加壓至氫氣40psi。在於環境溫度下攪拌2小時之後，經由CELITE®墊過濾反應混合物，隨後用DCM充分沖洗該墊。在真空中濃縮經合併之濾液，得到油狀物，除了使用10% Pd-C(42mg，0.04mmol)之外，使該油狀物再經受原始反應條件。依序抽空隨後用氮氣吹掃燒瓶，隨後加壓至氫氣40psi。在於環境溫度下攪拌4小時之後，經由CELITE®墊過濾反應混合物，隨後用EtOAc充分沖洗該墊。在真空中濃縮經合併之濾液，得到呈琥珀色殘餘物狀之(±)-3-(5-胺基-4-(二異丁基胺基)-2-氟苯基)戊酸甲酯(59.3mg，產率85%)，其不經進一步純化即使用。MS(ES)：m/z=353[M+H]+，Tr=1.04分鐘(方法A)。
實例1128. (±)-3-(4-(二異丁基胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
在室溫下在可密封小瓶中，向(±)-3-(5-胺基-4-(二異丁基胺基)-2-氟苯基)戊酸甲酯(59.3mg，0.17mmol)於THF(1mL)中之均勻混合物中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(23mg，0.17mmol)。將所得混合物在環境溫度下攪拌22小時，隨後添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(12mg，0.09mmol)，且再繼續攪拌4小時。隨後用MeOH(0.5mL)處理反應物，接著添加LiOH(水溶液)(1M溶液，0.5mL，0.50mmol)。在15小時之後，用乙酸處理反應物(直至BDH pH 0-14測試條帶上pH 5-6為止)。隨後將混合物分配於EtOAc與鹽水之間。分離各層，且用EtOAc再萃取水層一次。合併有機萃取物，且在真空中濃縮，得到殘餘物，其用DMF稀釋，隨後藉由製備型RP HPLC(MeCN/H2O梯度+10mM NH4OAc)來純化，得到實例1128(59.3mg，產率75%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.30(s,1H),7.81-7.74(m,1H),7.65(s,1H),7.34(d,J=7.0Hz,2H),7.08(d,J=6.6Hz,2H),6.99(d,J=11.4Hz,1H),3.19-3.08(m,1H),2.70-2.60(m,4H),2.61-2.52(m,2H),2.24(s,3H),1.71-1.56(m,3H),1.55-1.40(m,1H),0.87-0.78(m,12H),0.76-0.69(m,3H)。MS(ES)：m/z=472[M+H]+，Tr=2.29分鐘(方法C)。
實例1129 3-(4-(二異丁基胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體1，絕對立體化學未指定)
及
實例1130 3-(4-(二異丁基胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸 (對映異構體2，絕對立體化學未指定)
藉由對掌性SFC(85/15 CO2/MeOH移動相，Chiral AD-H 25×3cm，5μm管柱，85ml/min，偵測器波長=220nm)來純化外消旋混合物實例1128，(±)-3-(4-(二異丁基胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸(55mg)。濃縮適當((較早溶離)之溶離份得到實例1129(23.2mg)，其指定為3-(4-(二異丁基胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.30(s,1H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.33(d,J=8.3Hz,2H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),6.99(d,J=11.9Hz,1H),3.21-3.07(m,1H),2.67-2.60(m,4H),2.60-2.52(m,2H),2.23(s,3H),1.70-1.59(m,3H),1.54-1.43(m,1H),0.86-0.80(m,12H),0.72(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=472[M+H]+。Tr=2.31分鐘(方法C)。濃縮較晚溶離之溶離份得到實例1130(23.8mg)，其指定為3-(4-(二異丁基胺基)-2-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.30(s,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.33(d,J=8.3Hz,2H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),6.98(d,J=11.9Hz,1H),3.21-3.07(m,1H),2.69-2.59(m,4H),2.59-2.52(m,2H),2.23(s,3H),1.70-1.56(m,3H),1.55-1.41(m,1H),0.88-0.77(m,12H),0.72(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=472[M+H]+。Tr=2.31分鐘(方法C)。
實例1131 (±)-3-(4-(二異丁基胺基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸
在室溫下在可密封小瓶中，向(±)-3-(5-胺基-4-(二異丁基胺基)-2-氟苯基)戊酸甲酯(1128D，25.4mg，0.07mmol)於THF(1mL)中之均勻混合物中添加1-乙氧基-4-異氰酸酯基苯(18mg，0.11mmol)。將所得混合物在環境溫度下攪拌18小時，隨後用MeOH(0.5mL)處理，隨後用LiOH(水溶液)(1M溶液，1.0mL，1.00mmol)處理。在20小時之後，用乙酸(0.06mL，1.05mmol)處理反應物。隨後用DMSO稀釋混合物，隨後藉由製備型RP HPLC(MeCN/H2O梯度+10mM NH4OAc)來純化，得到實例1131(26.6mg，產率72%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.20(s,1H),7.80(d,J=8.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),6.99(d,J=11.9Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),3.97(q,J=6.9Hz,2H),3.18-3.10(m,1H),2.70-2.58(m,4H),2.56-2.54(m,2H),1.69-1.59(m,3H),1.53-1.42(m,1H),1.30(t,J=6.9Hz,3H),0.83(d,J=3.6Hz,12H),0.72(t,J=7.1Hz,3H)。MS(ES)：m/z=502[M+H]+，Tr=2.18分鐘(方法C)。
實例1132 3-(4-(二異丁基胺基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸 (對映異構體1，絕對立體化學未指定)
及
實例1133 3-(4-(二異丁基胺基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸 (對映異構體2，絕對立體化學未指定)
藉由對掌性SFC(85/15 CO2/MeOH移動相，Chiral AD 25×3cm，5μm管柱，85ml/min，偵測器波長=220nm)來純化外消旋混合物實例1131，(±)-3-(4-(二異丁基胺基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(26mg)。濃縮適當((較早溶離)之溶離份得到實例1132(10.7mg)，其指定為3-(4-(二異丁基胺基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(對映異構體1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.19(s,1H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),6.99(d,J=11.9Hz,1H),6.85(d,J=8.9Hz,2H),3.97(q,J=6.9Hz,2H),3.20-3.09(m,1H),2.68-2.59(m,4H),2.58-2.54(m,2H),1.70-1.58(m,3H),1.54-1.43(m,1H),1.30(t,J=6.9Hz,3H),0.87-0.78(m,12H),0.73(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=502[M+H]+。Tr=2.18分鐘(方法C)。濃縮較晚溶離之溶離份得到實例1133(11.0mg)，其指定為3-(4-(二異丁基胺基)-5-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(對映異構體2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.19(s,1H),7.80(d,J=8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),6.99(d,J=11.9Hz,1H),6.85(d,J=8.9Hz,2H),3.97(q,J=7.0Hz,2H),3.19-3.09(m,1H),2.68-2.59(m,4H),2.59-2.53(m,2H),1.70-1.58(m,3H),1.54-1.42(m,1H),1.30(t,J=6.9Hz,3H),0.87-0.77(m,12H),0.73(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=502[M+H]+。Tr=2.18分鐘(方法C)。
實例1134 (±)-3-(5-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)脲基)-4-(二異丁基胺基)-2-氟苯基)戊酸
除了使用5-異氰酸酯基-苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯(18mg，0.11mmol)代替1-乙氧基-4-異氰酸酯基苯之外，實例1134(27.9mg，產率77%)遵循類似於實例1131之合成所用程序的程序來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.28(s,1H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.21-7.16(m,1H),6.99(d,J=11.9Hz,1H),6.86-6.80(m,1H),6.79-6.73(m,1H),5.96(s,2H),3.19-3.09(m,1H),2.69-2.59(m,4H),2.57-2.52(m,2H),1.69-1.59(m,3H),1.53-1.42(m,1H),0.85-0.80(m,12H),0.72(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=502[M+H]+。Tr=2.06分鐘(方法C)。
實例1135 3-(5-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)脲基)-4-(二異丁基胺基)-2-氟苯基)戊酸 (對映異構體1，絕對立體化學未指定)
及
實例1136 3-(5-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)脲基)-4-(二異丁基胺基)-2-氟苯基)戊酸 (對映異構體2，絕對立體化學未指定)
藉由對掌性SFC(80/20 CO2/MeOH移動相，Chiral AD-H 25×3cm，5μm管柱，100ml/min，偵測器波長=220nm)來純化外消旋混合物實例1134，(±)-3-(5-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)脲基)-4-(二異丁基胺基)-2-氟苯基)戊酸(27mg)。濃縮適當((較早溶離)之溶離份得到實例1135(10.8mg)，其指定為3-(5-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)脲基)-4-(二異丁基胺基)-2-氟苯基)戊酸(對映異構體1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.28(s,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.18(d,J=1.6Hz,1H),6.99(d,J=11.9Hz,1H),6.86-6.80(m,1H),6.75(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),5.96(s,2H),3.21-3.05(m,1H),2.68-2.60(m,4H),2.58-2.53(m,2H),1.70-1.59(m,3H),1.54-1.42(m,1H),0.87-0.78(m,12H),0.72(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=502[M+H]+。Tr=2.05分鐘(方法C)。濃縮較晚溶離之溶離份得到實例1136(10.9mg)，其指定為3-(5-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)脲基)-4-(二異丁基胺基)-2-氟苯基)戊酸(對映異構體2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.28(s,1H),7.76(d,J=8.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.17(d,J=1.8Hz,1H),6.98(d,J=11.9Hz,1H),6.87-6.80(m,1H),6.75(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),5.95(s,2H),3.19-3.09(m,1H),2.67-2.59(m,4H),2.58-2.52(m,2H),1.69-1.56(m,3H),1.53-1.40(m,1H),0.86-0.77(m,12H),0.72(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=502 [M+H]+。Tr=2.05分鐘(方法C)。
實例1137 (±)-3-(4-(二異丁基胺基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸
在室溫下在可密封小瓶中，向(±)-3-(5-胺基-4-(二異丁基胺基)-2-氟苯基)戊酸甲酯(化合物1128D，25.4mg，0.07mmol)於THF(1mL)中之均勻混合物中添加氯甲酸4-硝基苯酯(25mg，0.12mmol)。將所得混合物在環境溫度下攪拌一小時，隨後添加4-乙氧基-2-氟苯胺鹽酸鹽(41mg，0.22mmol)及TEA(0.10mL，0.72mmol)。隨後將混合物在50℃下攪拌16小時，隨後在室溫下攪拌兩小時，隨後向反應小瓶中添加MeOH(0.5mL)，接著添加LiOH(水溶液)(1M溶液，0.5mL，0.50mmol)。在1.5小時之後，用LiOH(水溶液)(1M溶液，0.5mL，0.50mmol)處理反應物，且攪拌20小時，隨後用乙酸(0.06mL，1.05mmol)處理。用DMSO稀釋混合物，隨後藉由製備型RP HPLC(MeCN/H2O梯度+10mM NH4OAc)來純化，得到實例1137(22.6mg，產率60%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.97(s,1H),7.80(s,1H),7.75-7.63(m,2H),6.96(d,J=11.9Hz,1H),6.86(dd,J=12.7,2.5Hz,1H),6.76-6.66(m,1H),4.00(q,J=6.9Hz,2H),3.19-3.06(m,1H),2.72-2.58(m,4H),2.54-2.51(m,2H),1.71-1.59(m,3H),1.54-1.40(m,1H),1.31(t,J=6.9Hz,3H),0.89-0.76(m,12H),0.72(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=520[M+H]+，Tr=2.25分鐘(方法C)。
實例1138 3-(4-(二異丁基胺基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸 (對映異構體1，絕對立體化學未指定)
及
實例1139 3-(4-(二異丁基胺基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸 (對映異構體2，絕對立體化學未指定)
藉由對掌性SFC(85/15 CO2/MeOH移動相，Chiral AD-H 25×3cm，5μm管柱，100ml/min，偵測器波長=220nm)來純化外消旋混合物實例1137，(±)-3-(4-(二異丁基胺基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(22mg)。濃縮適當((較早溶離)之溶離份得到實例1138(9.1mg)，其指定為3-(4-(二異丁基胺基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(對映異構體1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.97(s,1H),7.80(s,1H),7.75-7.63(m,2H),6.97(d,J=11.9Hz,1H),6.86(dd,J=12.8,2.6Hz,1H),6.75-6.69(m,1H),4.00(q,J=7.0Hz,2H),3.22-3.06(m,1H),2.69-2.60(m,4H),2.58-2.53(m,2H),1.70-1.58(m,3H),1.52-1.41(m,1H),1.31(t,J=6.9Hz,3H),0.85-0.79(m,12H),0.72(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=520[M+H]+。Tr=2.24分鐘(方法C)。濃縮較晚溶離之溶離份得到實例1139(7.6 mg)，其指定為3-(4-(二異丁基胺基)-5-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-2-氟苯基)戊酸(對映異構體2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.97(s,1H),7.80(s,1H),7.75-7.63(m,2H),6.97(d,J=11.9Hz,1H),6.86(dd,J=12.7,2.6Hz,1H),6.75-6.69(m,1H),4.00(q,J=7.0Hz,2H),3.19-3.09(m,1H),2.70-2.60(m,4H),2.57-2.53(m,2H),1.70-1.58(m,3H),1.52-1.42(m,1H),1.31(t,J=6.9Hz,3H),0.86-0.78(m,12H),0.72(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=520[M+H]+。Tr=2.28分鐘(方法C)。
實例1140 (±)-3-(4-(二異丁基胺基)-2-氟-5-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸
除了使用2-甲氧基嘧啶-5-胺(27.1mg，0.22mmol)代替4-乙氧基-2-氟苯胺鹽酸鹽之外，實例1140(25.7mg，產率73%)遵循類似於實例1137之合成所用程序的程序來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.66(s,2H),7.85(s,1H),7.80(d,J=8.1Hz,1H),7.03(d,J=11.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.20-3.08(m,1H),2.75-2.61(m,4H),2.58-2.54(m,2H),1.71-1.59(m,3H),1.54-1.41(m,1H),0.89-0.80(m,12H),0.72(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=490[M+H]+。Tr=1.82分鐘(方法C)。
實例1141 3-(4-(二異丁基胺基)-2-氟-5-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體1，絕對立體化學未指定)
及
實例1142 3-(4-(二異丁基胺基)-2-氟-5-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸 (對映異構體2，絕對立體化學未指定)
藉由對掌性SFC(90/10 CO2/MeOH移動相，Chiral AD-H 25×3cm，5μm管柱，100ml/min，偵測器波長=220nm)來純化外消旋混合物實例1140，(±)-3-(4-(二異丁基胺基)-2-氟-5-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸(25mg)。濃縮適當((較早溶離)之溶離份得到實例1141(8.8mg)，其指定為3-(4-(二異丁基胺基)-2-氟-5-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.64(s,2H),7.84(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.02(d,J=11.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.18-3.08(m,1H),2.70-2.59(m,4H),2.57-2.54(m,2H),1.70-1.56(m,3H),1.53-1.40(m,1H),0.86-0.80(m,12H),0.71(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=490[M+H]+。Tr=1.81分鐘(方法C)。濃縮較晚溶離之溶離份得到實例1142(9.3mg)，其指定為3-(4-(二異丁基胺基)-2-氟-5-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)脲基)苯基)戊酸(對映異構體2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.64(s,2H),7.83(s,1H),7.77(d,J=7.9Hz,1H),7.02(d,J=11.9 Hz,1H),3.87(s,3H),3.20-3.07(m,1H),2.70-2.60(m,4H),2.58-2.54(m,2H),1.70-1.57(m,3H),1.54-1.40(m,1H),0.87-0.77(m,12H),0.71(t,J=7.1Hz,3H)。MS(ES)：m/z=490[M+H]+。Tr=1.81分鐘(方法C)。
實例1143 (±)-3-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸
1143A. (R)-1-(4-溴-2-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶
在室溫下在可密封小瓶中，向4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.35mL，2.88mmol)於無水NMP(0.2mL)中之均勻混合物中添加(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶，接著添加TEA(0.44mL，3.16mmol)。將小瓶密封，且將混合物在100℃下攪拌17.5小時，隨後冷卻至室溫。在Isco CombiFlash系統：REDISEP®正相二氧化矽急驟管柱(24g)上純化粗反應混合物，偵測波長=254nm，運行時間=30分鐘。移動相：(在100%己烷下5分鐘，隨後0%-50% EtOAc/己烷梯度20分鐘)。濃縮適當溶離份得到呈橙色油狀之(R)-1-(4-溴-2-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶(0.91g，產率100%)。NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.43(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.01(d,J=9.3Hz,1H),4.04(dd,J=7.0,4.3Hz,1H),3.53-3.43(m,2H),3.31-3.25(m,4H),2.77-2.67(m,1H),2.35-2.23(m,1H),2.03-1.94(m,1H),1.91-1.71(m,2H)。MS(ES)：m/z=315[M+H]+，Tr=1.07分鐘(方法A)。
1143B. (R)-1-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-2-(甲 氧基甲基)吡咯啶
在室溫下在可密封燒瓶中，用氬氣吹掃(R)-1-(4-溴-2-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶(0.66g，2.09mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(0.63g，2.79mmol)及乙酸鉀(0.62g，6.28mmol)於DMSO(4ml)中之混合物持續20分鐘，隨後添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.08g，0.11mmol)，將燒瓶密封，且將反應物在80℃下加熱2小時。將經冷卻之反應混合物分配於EtOAc與水之間，分離各層，且用EtOAc再萃取水層兩次。將此等有機萃取物與原始有機層組合，且用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮，得到油狀物，其在Isco CombiFlash系統：REDISEP®正相二氧化矽急驟管柱(40g)上純化，偵測波長=254nm，運行時間=40分鐘。移動相：(在100%己烷下5分鐘，隨後0%-100% EtOAc/己烷梯度30分鐘)。濃縮適當溶離份得到呈金橙色油狀之(R)-1-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶(0.73g，產率100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=1.6Hz,1H),7.73(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),7.02(d,J=8.7Hz,1H),4.11-4.05(m,1H),3.74(s,4H),3.58(dd,J=9.8,3.7Hz,1H),3.49(d,J=6.1Hz,1H),3.30(s,3H),3.27(dd,J=9.7,6.5Hz,1H),2.82-2.73(m,1H),2.36-2.23(m,1H),2.03-1.68(m,3H),1.01(s,6H)。預期產物在酸性MS條件下呈現為相應酸：MS(ES)：m/z=281[M+H]+，Tr=0.77分鐘(方法A)。
1143C. 3-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(非對映異構體之混合物)
在環境溫度下在可密封管中，向(R)-1-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶(0.73g，2.09mmol)於無水二噁烷(4ml)中之均勻混合物中添加(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.72g，6.28mmol)，接著添加NaOH(水溶液)(1M溶液，1.9ml，1.90 mmol)。依序抽空隨後用氮氣吹掃所得混合物持續總計三個循環，隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.052g，0.11mmol)。再次依序抽空隨後用氮氣吹掃所得混合物持續總計三個循環，隨後蓋上管蓋，且使反應物升溫至50℃。在18小時之後，使反應物冷卻至室溫，隨後用乙酸(0.12ml，2.09mmol)淬滅，且攪拌5分鐘，隨後分配於EtOAc與水之間。分離各層，且用EtOAc再次萃取水層。合併有機萃取物，用水洗滌兩次，隨後用鹽水洗滌一次，隨後在真空中濃縮，得到油狀物。在Isco CombiFlash系統：REDISEP®正相二氧化矽急驟管柱(40g)上純化粗產物，偵測波長=254nm，運行時間=25分鐘，流動速率=40mL/min。移動相：(在100%己烷下5分鐘，隨後0%-100% EtOAc/己烷梯度15分鐘)。濃縮適當溶離份得到呈橙色油狀的呈非對映異構體之混合物形式之標題化合物(0.56g，產率76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57(d,J=2.2Hz,1H),7.21(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),4.03(dd,J=7.4,3.7Hz,1H),3.61(s,3H),3.59-3.53(m,1H),3.53-3.44(m,1H),3.30(s,3H),3.28-3.20(m,1H),3.02-2.91(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.57-2.48(m,1H),2.34-2.25(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.72-1.64(m,1H),1.62-1.51(m,2H),0.84-0.78(m,3H)。MS(ES)：m/z=351[M+H]+，Tr=1.04分鐘(方法A)。
1143D. 3-(3-胺基-4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸甲酯(非對映異構體之混合物)
向裝有非對映異構體混合物3-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯啶-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯(1143C，0.56g，1.59mmol)及10%鈀/碳(0.17g，0.16mmol)且處於氮氣流下之可密封氫氣攪拌燒瓶中小心地添加EtOAc(10mL)。依序抽空隨後用氮氣吹掃所得混合物，隨後將燒瓶加壓至氫氣40psi，且在環境溫度下攪拌。在三小時之後，依序 抽空隨後用氮氣吹掃燒瓶三次，隨後經由CELITE®墊過濾反應混合物，隨後用EtOAc充分沖洗該墊。在真空中濃縮經合併之濾液，得到呈非對映異構體之混合物形式之標題化合物(445.6mg，產率87%)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.00(d,J=7.8Hz,1H),6.57-6.50(m,2H),4.12(br.s.,2H),3.60(s,3H),3.55-3.45(m,1H),3.40-3.33(m,1H),3.31-3.27(m,1H),3.26(s,3H),3.15-3.07(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.79-2.71(m,1H),2.59-2.52(m,2H),2.14(s,1H),1.95-1.84(m,2H),1.83-1.73(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.58-1.52(m,1H),0.79(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=321[M+H]+，Tr=0.68分鐘(方法A)。
實例1143. 3-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸(非對映異構體之混合物)
在環境溫度下在可密封小瓶中，向含3-(3-胺基-4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)戊酸甲酯之非對映異構體混合物(1143D，0.05g，0.15mmol)的無水THF(1.0mL)中添加2-(對甲苯基)乙酸(0.03g，0.19mmol)，接著添加BOP(0.08g，0.19mmol)及TEA(0.1mL，0.72mmol)。蓋上小瓶蓋，且將混合物在環境溫度下攪拌42小時，隨後添加MeOH(0.5mL)，隨後添加NaOH(水溶液)(1M溶液，0.8mL，0.80mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌18小時，隨後用乙酸處理(直至BDH pH 0-14測試條帶上pH 5-6為止)。將混合物分配於EtOAc與鹽水之間。分離各層，且用EtOAc再萃取水層一次。合併有機萃取物，且在真空中濃縮，得到殘餘物，其用DMF稀釋，隨後藉由製備型RP HPLC(MeCN/H2O梯度+10mM NH4OAc)來純化，得到實例1143(53mg；產率77%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),7.99(s,1H),7.28-7.24(m,2H),7.22-7.19(m,2H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=7.2Hz,1H),3.65(s,2H),3.45-3.33(m,1H),3.07(s,3H), 2.91-2.62(m,4H),2.58-2.52(m,1H),2.40-2.36(m,1H),2.31(s,3H),2.00-1.91(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.65-1.55(m,2H),1.50-1.40(m,2H),1.24-1.21(m,1H),0.69(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ES)：m/z=439[M+H]+。Tr=1.86分鐘(方法C)。
實例1144 3-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸 (對映異構體1，絕對立體化學未指定)
及
實例1145 3-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸 (對映異構體2，絕對立體化學未指定)
藉由對掌性SFC(85/15 CO2/IPA移動相，Chiral AS 25×3cm，5μm管柱，85ml/min，偵測器波長=220nm)來純化非對映異構體混合物實例1143，3-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸(35mg)。濃縮適當((較早溶離)之溶離份得到實例1144(17.6mg)，其指定為3-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-(2- (對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸(對映異構體1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.00(s,1H),7.29-7.24(m,2H),7.24-7.18(m,2H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),3.66(s,2H),3.54-3.24(m,1H),3.07(s,3H),2.93-2.66(m,4H),2.60-2.55(m,1H),2.42-2.35(m,1H),2.31(s,3H),2.01-1.91(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.67-1.55(m,2H),1.51-1.39(m,2H),1.27-1.20(m,1H),0.69(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=439[M+H]+。Tr=1.75分鐘(方法C)。濃縮較晚溶離之溶離份得到實例1145(17.2mg)，其指定為3-(4-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)戊酸(對映異構體2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),7.99(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.24-7.18(m,2H),7.13(d,J=8.1Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),3.66(s,2H),3.52-3.24(m,1H),3.07(s,3H),2.91-2.67(m,4H),2.58-2.55(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.31(s,3H),2.01-1.91(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.65-1.57(m,2H),1.49-1.40(m,2H),1.26-1.19(m,1H),0.69(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES)：m/z=439[M+H]+。Tr=1.75分鐘(方法C)。
實例1146 (對映異構體1及對映異構體2) 實例1146對映異構體1：3-(4-(第三丁基(甲基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)-4-甲基戊酸
實例1146對映異構體2：3-(4-(第三丁基(甲基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙 醯胺基)苯基)-4-甲基戊酸
1146A (+/-)-3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)己酸甲酯
向反應小瓶中裝入4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N,N-二異丁基-2-硝基苯胺(337mg，0.930mmol)(WO 14/150677)。將此物質溶解於無水二噁烷(3mL)中。隨後添加(E)-己-2-烯酸甲酯(358mg，2.79mmol)及氫氧化鈉(1N溶液，837μl，0.837mmol)。使小瓶經受三個循環之真空/氮氣吹掃。添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(22.93mg，0.047mmol)，且重複真空/氮氣吹掃。隨後使反應物升溫至50℃，且使其攪拌隔夜。隨後用乙酸(47.9μl，0.837mmol)使經冷卻之反應物淬滅，且施用於急驟矽膠管柱上。用25%乙醚/己烷對管柱進行溶離。層析僅達成部分分離。在80g Isco矽膠管柱上用0%-25%乙酸乙酯/己烷溶離以進一步純化物質。蒸發適當溶離份得到呈橙色油狀之3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)己酸甲酯(226mg，0.597mmol，產率64.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.53(d,J=2.1Hz,1H),7.41-7.32(m,1H),7.30-7.25(m,1H),3.49(s,3H),3.07-2.94(m,1H),2.84(d,J=7.2Hz,4H),2.67(dd,J=15.4,6.6Hz,1H),2.61-2.53(m,1H),1.78(dquin,J=13.4,6.7Hz,2H),1.62-1.45(m,2H),1.21-1.00(m,2H),0.82(t,J=7.2Hz,3H),0.78(d,J=6.5Hz,12H)。
1146B. (+/-)-3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)己酸甲酯
向巴氏瓶中裝入含3-(4-(二異丁基胺基)-3-硝基苯基)己酸甲酯(226mg，0.597mmol)之乙酸乙酯(15mL)。添加10% Pd/C(77mg)， 且將瓶子加壓至43psi氫氣。在2小時反應之後，LCMS分析展示充分轉化成所需產物。使反應物穿過針筒過濾器，且蒸發。此二胺在暴露於空氣中的情況下迅速變暗，且因此不經進一步表徵而迅速經受醯化。
1146C (+/-)-3-(4-(第三丁基(甲基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)-4-甲基戊酸
向反應小瓶中裝入含3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)苯基)己酸甲酯(42mg，0.121mmol)之THF(1mL)。添加2-(對甲苯基)乙酸(21.72mg，0.145mmol)，接著添加三乙胺(50μL，0.362mmol)及BOP(64mg，0.145mmol)。當添加甲醇(0.3mL)時，將反應物攪拌兩天。添加1N氫氧化鈉溶液(724μl，0.724mmol)。隨後將反應物攪拌隔夜。用乙酸(41.4μl，0.724mmol)中和反應物。在氮氣流下濃縮反應物，且再溶解於DMF(1.7mL)中。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘60%-100% B，隨後在100% B下保持7分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到(+/-)-3-(4-(第三丁基(甲基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)-4-甲基戊酸。此物質直接用於對掌性解析。
實例1146對映異構體1及對映異構體2.
在以下條件下進行外消旋實例1146C之對掌性分離：(Berger SFC MGII，管柱：AS 25×3cm ID，5μm，流動速率：85.0mL/min，移動相：92/8 CO2/MeOH)，得到對映異構體1(14.9mg)及對映異構體2(15.5mg)。
實例1146對映異構體1：MS(ES)：m/z=467[M+H]+。Tr=2.39分鐘，LCMS(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.74(s,1H),8.13(s,1H),7.27-7.09(m,5H),6.88(br d,J=7.8Hz,1H),3.65(s, 2H),2.90(br d,J=7.0Hz,1H),2.49(br d,J=7.0Hz,4H),2.44-2.33(m,1H),2.28(s,3H),1.62-1.38(m,4H),1.17-0.99(m,2H),0.84-0.72(m,15H)(一個峰很可能遮蔽在DMSO下)。
實例1146對映異構體2：MS(ES)：m/z=467[M+H]+。Tr=2.39分鐘(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.74(s,1H),8.13(s,1H),7.40-7.08(m,5H),6.88(br d,J=7.9Hz,1H),3.65(s,2H),3.05-2.81(m,1H),2.49(br d,J=7.0Hz,4H),2.43-2.35(m,1H),2.28(s,3H),1.61-1.39(m,4H),1.16-0.99(m,2H),0.87-0.72(m,15H)(一個峰很可能遮蔽在DMSO下)。
實例1152 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-氟-5-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
1152A對映異構體1及對映異構體2.
藉由SFC製備型層析藉由以下方法來進行化合物986A(+/--3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯)之對掌性分離：(含0.1% NH4OH之CO2/MeOH(90/10)移動相，Lux Cellulose-4(3×25cm 5μm)管柱，160ml/min，偵測器波長=220nm)，得到：1152A對映異構體1：Tr=2.27分鐘(同掌性，絕對立體化學未確定)，LCMS：M+H=395.7(Tr=1.23分鐘)(方法A)。
1152A對映異構體2：Tr=2.52分鐘(同掌性，絕對立體化學未確定)，LCMS：M+H=395.7(Tr=1.23分鐘)(方法A)。
表2以下化合物藉由對實例950之製備所描述的方法使用如下表2中所註明之1152A對映異構體1或對映異構體2來製備(絕對立體化學未知)。
實例1176 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
1176A. 4-溴-2-氟-N,N-二異丁基-6-硝基苯胺
在密封管中將5-溴-1,2-二氟-3-硝基苯(1.5190g，6.38mmol)及二異丁胺(3.33ml，19.15mmol)之純淨溶液在130℃下加熱1小時。用乙醚稀釋反應物，且用5% AcOH洗滌。用乙醚(3×)萃取水相。經Na2SO4乾燥經合併之有機相，過濾，且濃縮，得到呈紅橙色油狀之1176A(2.22g，6.07mmol，產率95%)。ESI MS(M+H)+=347.2。
1176B. 4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-氟-N,N-二異丁基-6-硝基苯胺
用N2使乙酸鉀(1.882g，19.18mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(1.877g，8.31mmol)及4-溴-2-氟-N,N-二異丁基-6-硝基苯胺(2.22g，6.39mmol)於DMSO(9.57ml)中之懸浮液脫氣10分鐘，隨後用PdCl2(dppf)(0.140g，0.192mmol)處理。用N2再對反應物充氣10分鐘。將反應物在80℃下加熱隔夜，隨後使其冷卻至室溫。用H2O使反應物淬滅，且用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。用水(1×)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到黑色殘餘物。將粗物質溶解於最少量之CH2Cl2中，且層析。粗物質藉由矽膠層析使用ISCO機器(80g管柱，60mL/min，歷經20分鐘0%-20% EtOAc/己烷，Tr=10分鐘)之純化得到呈橙色殘餘物狀之1176B(1.358g，3.57mmol，產率55.9%)。ESI MS(M+H)+=313.1(酸)。
1176C. 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-氟-N,N-二異丁基-6-硝基 苯胺(0.561g，1.475mmol)於二噁烷(7.38ml)中之溶液中添加(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯(0.580ml，4.43mmol)，接著添加氫氧化鈉(1.328ml，1.328mmol)。抽空及用氮氣回填反應物一次。向此溶液中添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.036g，0.074mmol)，且抽空及用氮氣回填所得溶液3次。將反應物在50℃下加熱2.5小時(在2：50 pm開始)。用乙酸(0.076ml，1.328mmol)使反應物淬滅，且分配於EtOAc與水之間。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。經Na2SO4乾燥經合併之有機相，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。將粗物質與另一批次組合，且溶解於最少量之CH2Cl2中，且層析。粗物質藉由矽膠層析使用ISCO機器(80g管柱，60mL/min，歷經22分鐘0%-20% EtOAc/己烷，Tr=13分鐘)之純化得到呈橙色殘餘物狀之1176C(0.327g，0.780mmol，產率52.9%)。ESI MS(M+H)+=399.4。
1176D對映異構體1及對映異構體2. 3-(3-胺基-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯(絕對立體化學未確定)
向3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯(0.753g，1.890mmol)於乙酸乙酯(9.45ml)中之溶液中添加Pd/C(0.201g，0.189mmol)。將反應物置放在H2氣囊下，且使其在室溫下攪拌2小時。經由CELITE®過濾反應物，且用EtOAc洗滌濾餅。濃縮濾液，得到橙色殘餘物。解析大致623mg外消旋物質。經由製備型SFC用以下條件來純化外消旋物質：管柱：Lux Cellulose-4，25×3cm ID，5μm粒子；移動相A：含0.1% NH4OH之87/13 CO2/IPA；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。在IPA中收集溶離份(「峰-1」Tr=1.83分鐘及「峰-2」Tr=2.39分鐘；分析條件：管柱：Lux Cellulose-4，25×0.46cm ID，5μm粒子；移動相A：含0.1% NH4OH之85/15 CO2/IPA)。基於製備型SFC層析圖估計各溶離份之立體異構純度大於99.6%。
對映異構體1：第一溶離對映異構體266mg，38%。ESI MS(M+H)+=369.3。
對映異構體2：第二溶離對映異構體259mg，37%。ESI MS(M+H)+=369.3。
實例1176. 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體1(15.4mg，0.042mmol)於THF(209μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(8.85mg，0.044mmol)。在3小時之後，添加2-氟-4-甲氧基苯胺(17.70mg，0.125mmol)及三乙胺(17.48μl，0.125mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(418μl，0.418mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1176(17.7mg，81%)。ESI MS(M+H)+=522.4。HPLC峰Tr=1.964分鐘。純度=100%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1177 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體1(17.4mg，0.047mmol)於THF(337μL)中之溶液中添加2-(對甲苯基)乙酸(21.27mg，0.142mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(27.2mg，0.142mmol)、4-羥基苯并三唑(19.14mg，0.142mmol)及惠寧氏鹼(33.0μl，0.189mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(135μl)及氫氧化鋰(472μl，0.472mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘20%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1177(3.4mg，14%)。ESI MS(M+H)+=487.4。HPLC峰Tr=2.278分鐘。純度=96%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1178 3-(4-(二異丁基胺基)-3-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體1(15.7mg，0.043mmol)於THF(213μL)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(9.02mg，0.045mmol)。在3小時之後，添加4-乙氧基-2-氟苯胺鹽酸鹽(24.49mg，0.128mmol)及三乙胺(23.75μl，0.170mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(426μl，0.426mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘40%-80% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1178(15.1mg，64%)。ESI MS(M+H)+=536.4。HPLC峰Tr=2.082分鐘。純度=97%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1179 3-(4-(二異丁基胺基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體1(15.5mg，0.042mmol)於THF (210μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(8.90mg，0.044mmol)。在3小時之後，添加4-乙氧基苯胺(16.25μl，0.126mmol)及三乙胺(17.59μl，0.126mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(421μl，0.421mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘35%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1179(14.6mg，66%)。ESI MS(M+H)+=518.4。HPLC峰Tr=2.154分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1180 3-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)乙醯胺基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體1(18.5mg，0.050mmol)於THF(359μl)中之溶液中添加2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸(28.4mg，0.151mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(28.9mg，0.151mmol)、4-羥基苯并三唑(20.35mg，0.151mmol)及惠寧氏鹼(35.1μL，0.201mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應 物中添加MeOH(143μl)及氫氧化鋰(502μl，0.502mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘45%-90% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1180(14.4mg，54%)。ESI MS(M+H)+=525.3。HPLC峰Tr=2.323分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1181 3-(4-(二異丁基胺基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)乙醯胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體1(17.6mg，0.048mmol)於THF(341μL)中之溶液中添加2-(4-乙氧基苯基)乙酸(25.8mg，0.143mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(27.5mg，0.143mmol)、4-羥基苯并三唑(19.36mg，0.143mmol)及惠寧氏鹼(33.4μL，0.191mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(136μl)及氫氧化鋰(478μl，0.478mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取 水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘20%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1181(4.4mg，18%)。ESI MS(M+H)+=517.4。HPLC峰Tr=2.230分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1182 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體2(15.4mg，0.042mmol)於THF(209μl)中之溶液中添加4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯(10.59μl，0.084mmol)。在2.5小時之後，添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(418μl，0.418mmol)。將反應物在70℃下加熱1小時。用1N HCl(0.6mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經25分鐘25%-100% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1182(14.5mg，66%)。ESI MS(M+H)+=526.3。HPLC峰Tr= 2.149分鐘。純度=100%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1183 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體2(19.9mg，0.054mmol)於THF(270μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(11.43mg，0.057mmol)。在3小時之後，添加嘧啶-5-胺(15.41mg，0.162mmol)及三乙胺(22.58μl，0.162mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(540μl，0.540mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘15%-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1183(17.0mg，64%)。ESI MS(M+H)+=476.3。HPLC峰Tr=1.573分鐘。純度=96%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1184 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體2(21.0mg，0.057mmol)於THF(285μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(12.06mg，0.060mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。向此反應物中添加5-甲基異噁唑-3-胺(16.77mg，0.171mmol)及三乙胺(23.83μl，0.171mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(570μl，0.570mmol)。將反應物在70℃下加熱2小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘25%-100% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1184(16.6mg，58%)。ESI MS(M+H)+=479.3。HPLC峰Tr=1.861分鐘。純度=96%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1185 3-(4-(二異丁基胺基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體2(16.3mg，0.044mmol)於THF (221μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(9.36mg，0.046mmol)。在1.5小時之後，添加4-乙氧基苯胺(17.09μl，0.133mmol)及三乙胺(18.50μl，0.133mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(442μl，0.442mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘20%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1185(14.2mg，61%)。ESI MS(M+H)+=518.4。HPLC峰Tr=2.039分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1186 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體2(16.6mg，0.045mmol)於THF(225μl)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(11.34μl，0.090mmol)。在2.5小時之後，添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(450μl，0.450mmol)。將反應物在70℃下加熱2小時。用1N HCl(0.6mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕 色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘20%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥。經由製備型LC/MS用以下條件來進一步純化物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘45%-90% B，隨後在100% B下保持10分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1186(14.3mg，63%)。ESI MS(M+H)+=488.4。HPLC峰Tr=2.040分鐘。純度=96%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1187 3-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)乙醯胺基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體2(16.9mg，0.046mmol)於THF(328μl)中之溶液中添加2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸(25.9mg，0.138mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(26.4mg，0.138mmol)、4-羥基苯并三唑(18.59mg，0.138mmol)及惠寧氏鹼(32.0μl，0.183mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(131μl)及氫氧化鋰(459μl，0.459mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反 應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘35%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1187(13.1mg，54%)。ESI MS(M+H)+=525.0。HPLC峰Tr=2.307分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1188 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體1(20.9mg，0.057mmol)於THF(284μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(12.00mg，0.060mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。向此反應物中添加5-甲基異噁唑-3-胺(16.69mg，0.170mmol)及三乙胺(23.72μl，0.170mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(567μl，0.567mmol)。將反應物在70℃下加熱2小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM 乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥。經由製備型LC/MS用以下條件來進一步純化物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘40%-80% B，隨後在100% B下保持10分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1188(14.6mg，52%)。ESI MS(M+H)+=479.1。HPLC峰Tr=1.831分鐘。純度=96%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1189 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體2(17.3mg，0.047mmol)於THF(235μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(9.94mg，0.049mmol)。在3小時之後，添加2-氟-4-甲氧基苯胺(19.88mg，0.141mmol)及三乙胺(26.2μl，0.188mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(469μl，0.469mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘25%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1189(21.8mg，88%)。ESI MS(M+H)+=522.4。HPLC峰Tr=1.916分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1190 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體2(19.7mg，0.053mmol)於THF(382μl)中之溶液中添加2-(對甲苯基)乙酸(24.09mg，0.160mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(30.7mg，0.160mmol)、4-羥基苯并三唑(21.67mg，0.160mmol)及惠寧氏鹼(37.3μl，0.214mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(153μl)及氫氧化鋰(535μl，0.535mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘35%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1190(8.6 mg，32%)。ESI MS(M+H)+=487.1。HPLC峰Tr=2.256分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1191 3-(4-(二異丁基胺基)-3-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體2(16.0mg，0.043mmol)於THF(217μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(9.19mg，0.046mmol)。在3小時之後，添加4-乙氧基-2-氟苯胺鹽酸鹽(24.96mg，0.130mmol)及三乙胺(24.21μl，0.174mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(434μl，0.434mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘20%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1191(17.7mg，75%)。ESI MS(M+H)+=536.1。HPLC峰Tr=2.066分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1192 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)-4-甲 氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體2(17.5mg，0.047mmol)於THF(237μl)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-(三氟甲氧基)苯(14.33μl，0.095mmol)。在2.5小時之後，添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(475μl，0.475mmol)。將反應物在70℃下加熱1小時。用1N HCl(0.6mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘20%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1192(21.2mg，78%)。ESI MS(M+H)+=558.1。HPLC峰Tr=2.184分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1193 3-(4-(二異丁基胺基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)乙醯胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體2(18.1mg，0.049mmol)於THF(351μl)中之溶液中添加2-(4-乙氧基苯基)乙酸(26.6mg，0.147 mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(28.2mg，0.147mmol)、4-羥基苯并三唑(19.91mg，0.147mmol)及惠寧氏鹼(42.9μl，0.246mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(140μl)及氫氧化鋰(491μl，0.491mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘20%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1193(3.5mg，13%)。ESI MS(M+H)+=517.1。HPLC峰Tr=2.216分鐘。純度=97%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1194 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體1(15.9mg，0.043mmol)於THF(216μl)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(10.86μl，0.086mmol)。在2.5小時之後，添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(431μl，0.431mmol)。將反應物在70℃下加熱2小時。用1N HCl(0.6mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕 色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘25%-100% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1194(15.3mg，72%)。ESI MS(M+H)+=488.4。HPLC峰Tr=2.067分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1195 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(二異丁基胺基)-5-氟苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體1(15.2mg，0.041mmol)於THF(206μl)中之溶液中添加4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯(10.45μl，0.082mmol)(在3：20 pm開始)。在2.5小時之後，LC-MS展示所需產物且無SM殘留。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(412μl，0.412mmol)。將反應物在70℃下加熱1小時。用1N HCl(0.6mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘40%-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1195(12.9mg，59%)。ESI MS(M+H)+=526.3。HPLC峰Tr=2.149分鐘。純度= 99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1196 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體1(19.0mg，0.052mmol)於THF(258μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(10.91mg，0.054mmol)。在3小時之後，添加嘧啶-5-胺(14.71mg，0.155mmol)及三乙胺(21.56μl，0.155mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(516μl，0.516mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘15%-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1196(15.5mg，63%)。ESI MS(M+H)+=476.3。HPLC峰Tr=1.573分鐘。純度=100%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1197 3-(4-(二異丁基胺基)-3-氟-5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1176D對映異構體1(16.1mg，0.044mmol)於THF(218μl)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-(三氟甲氧基)苯(13.19μl，0.087mmol)。在2.5小時之後，添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(437μl，0.437mmol)。將反應物在70℃下加熱1小時。用1N HCl(0.6mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘45%-90% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1197(16.4mg，65%)。ESI MS(M+H)+=558.4。HPLC峰Tr=2.198分鐘。純度=96%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1198 (+/-)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
1198A. N-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-N-異丁基四氫-2H-哌喃-4-胺
用N2使乙酸鉀(0.685g，6.98mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(0.683g，3.02mmol)及N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-異丁基四氫-2H-哌喃-4-胺(製劑958C)(0.831g，2.326mmol)於DMSO(3.48ml)中之懸浮液脫氣10分鐘，隨後用PdCl2(dppf)(0.051g，0.070mmol)處理。用N2再對反應物充氣10分鐘。將反應物在80℃下加熱隔夜，隨後使其冷卻至室溫。用H2O使反應物淬滅，且用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。用水(1×)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到黑色殘餘物。將粗物質溶解於最少量之CH2Cl2中，且層析。粗物質藉由矽膠層析使用ISCO機器(80g管柱，40mL/min，歷經20分鐘0%-20% EtOAc/己烷，Tr=17分鐘)之純化得到呈橙色殘餘物狀之1198A(0.464g，1.129mmol，產率48.6%)。ESI MS(M+H)+=323.1(酸)。
1198B. 3-環丙基-3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)丙酸乙酯
向23A(0.544g，1.394mmol)於二噁烷(6.97ml)中之溶液中添加(E)-3-環丙基丙烯酸乙酯(0.610ml，4.18mmol)，接著添加氫氧化鈉(1.254ml，1.254mmol)。抽空及用氮氣回填反應物一次。向此溶液中添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.034g，0.070mmol)，且抽空及用氮氣回填所得溶液3次。將反應物在50℃下加熱2.5小時。用乙酸(0.072ml，1.254mmol)使反應物淬滅，且分配於EtOAc與水之間。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。經Na2SO4乾燥經合併之有機相，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。將粗物質溶解於最少量之CH2Cl2中，且層析。粗物質藉由矽膠層析使用ISCO機器(80g管柱，60mL/min，歷經22分鐘0%-15% EtOAc/己烷)之純化得到呈橙色殘餘物狀之1198B(0.366g，0.874mmol，產率62.7%)。ESI MS(M+H)+=419.4。
1198C. 3-(3-胺基-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-環丙基 丙酸乙酯
向1198B(0.366g，0.874mmol)於MeOH(4.37ml)中之溶液中添加Pd/C(0.093g，0.087mmol)。將反應物置放在H2氣囊下，且使其在室溫下攪拌。在50分鐘之後，經由CELITE®過濾反應物，且用CH2Cl2洗滌濾餅。濃縮濾液，得到呈棕色殘餘物狀之1198C。ESI MS(M+H)+=389.3。
實例1198. (+/-)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
在室溫下向1198C(47.5mg，0.122mmol)於THF(611μl)中之溶液中添加4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯(31.0μl，0.245mmol)。在2.5小時之後，添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(1223μl，1.223mmol)。將反應物在70℃下加熱1小時。用1N HCl(0.6mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘30%-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1198(41.0mg，62%)。ESI MS(M+H)+=532.1。HPLC峰Tr=1.910分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。
實例1199 (對映異構體1及對映異構體2) 實例1199對映異構體1：3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
實例1199對映異構體2：3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
解析大致41mg實例1198。經由製備型SFC用以下條件來純化外消旋物質：管柱：ID，25×3cm ID，5μm粒子；移動相A：98/2 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。在MeOH中收集溶離份(「峰-1」Tr=10.6分鐘及「峰-2」Tr=11.382分鐘；分析條件：管柱：ID，250×4.6mm ID，5μm粒子；移動相A：90/10 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基於製備型SFC層析圖估計各溶離份之立體異構純度大於90.0%。經由製備型LC/MS用以下條件來進一步純化各對映異構體：第一溶離對映異構體：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘30%-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：實例1199對映異構體1：第一溶離對映異構體10.8mg，16%。ESI MS(M+H)+=532.1。HPLC峰Tr=1.965分鐘。純度=95%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
第二溶離對映異構體：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘30%-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：實例1199對映異構體2：第二溶離對映異構體18.0mg，27%。ESI MS(M+H)+=532.1。HPLC峰Tr=1.965分鐘。純度=96%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1200 (+/-)-3-環丙基-3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)丙酸
在室溫下向1198C(62.9mg，0.162mmol)於THF(809μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(34.3mg，0.170mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。向此反應物中添加5-甲基異噁唑-3-胺(47.6mg，0.486mmol)及三乙胺(67.7μl，0.486mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(1619μl，1.619mmol)。將反應物在70℃下加熱2小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙 腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經25分鐘20%-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1200(27.1mg，34%)。ESI MS(M+H)+=485.4。HPLC峰Tr=1.655分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。
實例1201 (對映異構體1及對映異構體2) 實例1201對映異構體1：3-環丙基-3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)丙酸
實例1201對映異構體2：3-環丙基-3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)丙酸
解析大致27mg實例1200。經由製備型SFC用以下條件來純化外消旋物質：管柱：AD，25×3cm ID，5μm粒子；移動相A：90/10 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。在MeOH中收集溶離份(「峰-1」Tr=23.673分鐘及「峰-2」Tr=25.623分鐘；分析條件：管柱：AD，250×4.6mm ID，5μm粒子；移動相A：90/10 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基於製備型SFC層析圖估計各溶離 份之立體異構純度大於99.3%(峰-1)及95.3%(峰-2)。經由製備型LC/MS用以下條件來進一步純化各對映異構體：第一溶離對映異構體：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經25分鐘20%-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：實例1201對映異構體1：第一溶離對映異構體7.8mg，10%。ESI MS(M+H)+=485.1。HPLC峰Tr=1.660分鐘。純度=100%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
第二溶離對映異構體：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經25分鐘20%-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：實例1201對映異構體2：第二溶離對映異構體9.1mg，11%。ESI MS(M+H)+=485.1。HPLC峰Tr=1.658分鐘。純度=96%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1202 (+/-)-3-環丙基-3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丙酸
在室溫下向1198C(0.0541g，0.139mmol)於THF(0.696ml)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(0.035ml，0.278mmol)。在2.5小時之後，添加MeOH(0.30mL)及1M氫氧化鋰溶液(1.392ml，1.392mmol)。將反應物在50℃下加熱4小時。用1N HCl(1.1mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1202(34.1mg，49%)。ESI MS(M+H)+=494.1。HPLC峰Tr=1.865分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。
實例1203 (對映異構體1及對映異構體2) 實例1203對映異構體1：3-環丙基-3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丙酸
實例1203對映異構體2：3-環丙基-3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丙酸
解析大致34mg實例1202。經由製備型SFC用以下條件來純化外消旋物質：管柱：AD-H，25×3cm ID，5μm粒子；移動相A：80/20 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。在MeOH中收集溶離份(「峰-1」Tr=4.863分鐘及「峰-2」Tr=5.422分鐘；分析條件：管柱：AD，250×4.6mm ID，5μm粒子；移動相A：75/25 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基於製備型SFC層析圖估計各溶離份之立體異構純度大於95.0%。經由製備型LC/MS用以下條件來進一步純化各對映異構體：第一溶離對映異構體：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：實例1203對映異構體1：第一溶離對映異構體12.8mg，19%。ESI MS(M+H)+=494.4。HPLC峰Tr=1.877分鐘。純度=100%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
第二溶離對映異構體：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：實例1203對映異構體2：第二溶離對映異構體13.0mg，19%。 ESI MS(M+H)+=494.4。HPLC峰Tr=1.877分鐘。純度=100%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1204 (+/-)-3-環丙基-3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丙酸
在室溫下向1198C(54.1mg，0.139mmol)於THF(696μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(29.5mg，0.146mmol)。在攪拌2小時之後，添加4-乙氧基苯胺(53.8μl，0.418mmol)及三乙胺(58.2μl，0.418mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜(在3：15 pm開始)。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(1392μl，1.392mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經18分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥。經由製備型LC/MS用以下條件來進一步純化物質：管柱：XBridge C18，30×150mm，5μm粒子；移動相A：含0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘15%-65% B，隨後在100% B下保 持2分鐘；流速：40mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1204(26.7mg，35%)。ESI MS(M+H)+=524.4。HPLC峰Tr=1.790分鐘。純度=96%。HPLC條件：C。
實例1205 (對映異構體1及對映異構體2) 實例1205對映異構體1：3-環丙基-3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丙酸
實例1205對映異構體2：3-環丙基-3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丙酸
解析大致26mg實例1204。經由製備型SFC用以下條件來純化外消旋物質：管柱：AD，25×3cm ID，5μm粒子；移動相A：85/15 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。在MeOH中收集溶離份(「峰-1」Tr=8.728分鐘及「峰-2」Tr=9.510分鐘；分析條件：管柱：AD，250×4.6mm ID，5μm粒子；移動相A：85/15 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基於製備型SFC層析圖估計各溶離份之立體異構純度大於98.0%。經由製備型LC/MS用以下條件來進一步純化各對映異構體：第一溶離對映異構體：管柱：XBridge C18， 19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經18分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：實例1205對映異構體1：第一溶離對映異構體9.8mg，13%。ESI MS(M+H)+=524.5。HPLC峰Tr=1.939分鐘。純度=93%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
第二溶離對映異構體：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經18分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：實例1205對映異構體2：第二溶離對映異構體12.3mg，17%。ESI MS(M+H)+=524.1。HPLC峰Tr=1.941分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1206 (+/-)-3-環丙基-3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)丙酸
在室溫下向1198C(59.9mg，0.154mmol)於THF(771μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(32.6mg，0.162mmol)。在3小時之後，由LC-MS檢查反應物，且展示全為胺基甲酸酯且無SM殘留。向此反 應物中添加嘧啶-5-胺(44.0mg，0.462mmol)及三乙胺(64.5μl，0.462mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(1542μl，1.542mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經25分鐘15%-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1206(21.5mg，27%)。ESI MS(M+H)+=482.4。HPLC峰Tr=1.380分鐘。純度=94%。HPLC條件：C。
實例1207 (對映異構體1及對映異構體2) 實例1207對映異構體1：3-環丙基-3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)丙酸
實例1207對映異構體2：3-環丙基-3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)丙酸
解析大致21mg實例1206。經由製備型SFC用以下條件來純化外消旋物質：管柱：PHENOMENEX® Lux Cellulose-4，25×3cm ID，5μm粒子；移動相A：70/30 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：100mL/min。在MeOH中收集溶離份(「峰-1」Tr=5.436分鐘及「峰-2」Tr=6.943分鐘；分析條件：管柱：PHENOMENEX® Lux-4，250×4.6mm ID，5μm粒子；移動相A：70/30 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基於製備型SFC層析圖估計各溶離份之立體異構純度大於99.0%。經由製備型LC/MS用以下條件來進一步純化各對映異構體：第一溶離對映異構體：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經25分鐘15%-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：實例1207對映異構體1：第一溶離對映異構體7.5mg，10%。ESI MS(M+H)+=482.4。HPLC峰Tr=1.406分鐘。純度=96%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
第二溶離對映異構體：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經25分鐘15%-55% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到： 實例1207對映異構體2：第二溶離對映異構體7.5mg，10%。ESI MS(M+H)+=482.4。HPLC峰Tr=1.407分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1208 (+/-)-3-環丙基-3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)丙酸
在室溫下向1198C(42.3mg，0.109mmol)於THF(778μl)中之溶液中添加2-(對甲苯基)乙酸(49.0mg，0.327mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(62.6mg，0.327mmol)、4-羥基苯并三唑(44.1mg，0.327mmol)及惠寧氏鹼(76μl，0.435mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(311μl)及氫氧化鋰(1089μl，1.089mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘30%-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1208(23.2mg，42%)。ESI MS(M+H)+=493.4。HPLC峰Tr=1.955分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。
實例1209 3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
1209A. N-異丁基-N-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-胺
向N-(4-溴-2-硝基苯基)-N-異丁基四氫-2H-哌喃-4-胺(製劑958C)(800mg，2.239mmol)於DMSO(20mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(853mg，3.36mmol)及乙酸鉀(440mg，4.48mmol)。在用N2使混合物脫氣持續10分鐘之後，添加PdCl2(dppf)(82mg，0.112mmol)。將混合物在80℃下加熱隔夜。將混合物分配於EtOAc與水之間。濃縮有機相，且藉由ISCO層析來純化。濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈棕色油狀之1209A(810mg，2.003mmol，產率89%)。ESI MS(M+H)+=323.1(酸)。
1209B. 3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
向1209A(800mg，1.979mmol)於二噁烷(9893μl)中之溶液中添加(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯(773mg，5.94mmol)，接著添加氫氧化鈉(1781μl，1.781mmol)。抽空及用氮氣回填反應物一次。向此溶液中添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(48.8mg，0.099mmol)，且抽空及用氮氣回填所得溶液3次。將反應物在50℃下加熱2.5小時。用乙酸(102μl，1.781mmol)使反應物淬滅，且分配於EtOAc與水之間。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。經Na2SO4乾燥經合併之有機相，過 濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。將粗物質溶解於最少量之CH2Cl2中，且層析。粗物質藉由矽膠層析使用ISCO機器(40g管柱，40mL/min，歷經14分鐘0%-5% EtOAc/己烷)之純化得到呈橙色殘餘物狀之1209B(802mg，1.963mmol，產率99%)。ESI MS(M+H)+=409.4。
1209C對映異構體1及對映異構體2. 3-(3-胺基-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯(絕對立體化學未確定)
用H2氣囊使1209B(800mg，1.958mmol)於乙酸乙酯(5mL)中之溶液氫化持續4小時。過濾反應混合物，且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之3-(3-胺基-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯(741mg，1.958mmol，產率100%)。解析大致741mg外消旋物質。經由製備型SFC用以下條件來純化外消旋物質：管柱：Lux Cellulose-4，25×3cm ID，5μm粒子；移動相A：含0.1% NH4OH之87/13 CO2/IPA；偵測器波長：220nm；流速：170mL/min。在IPA中收集溶離份(「峰-1」Tr=9.61分鐘及「峰-2」Tr=10.75分鐘；分析條件：管柱：Lux Cellulose-4，25×0.46cm ID，5μm粒子；移動相A：含0.1% NH4OH之87/13 CO2/IPA)。基於製備型SFC層析圖估計各溶離份之立體異構純度大於99.9%(峰-1)及96.8%(峰-2)。
對映異構體1：第一溶離對映異構體266mg，38%。ESI MS(M+H)+=379.4。
對映異構體2：第一溶離對映異構體259mg，37%。ESI MS(M+H)+=379.4。
實例1209. 3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1209C對映異構體1(19.1mg，0.050mmol)於THF(252μl)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(12.70μl，0.101mmol)。在2.5小時之後，添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液 (505μl，0.505mmol)。將反應物在70℃下加熱2小時。用1N HCl(0.6mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經25分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1209(12.0mg，47%)。ESI MS(M+H)+=498.4。HPLC峰Tr=1.611分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1210 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1209C對映異構體1(15.2mg，0.040mmol)於THF(201μl)中之溶液中添加4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯(10.18μl，0.080mmol)。在2.5小時之後，添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(402μl，0.402mmol)。將反應物在70℃下加熱1小時。用1N HCl(0.6mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨 之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘25%-75% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1210(9.9mg，44%)。ESI MS(M+H)+=536.4。HPLC峰Tr=1.698分鐘。純度=96%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1211 3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1209C對映異構體1(15.3mg，0.040mmol)於THF(202μl)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-(三氟甲氧基)苯(12.20μl，0.081mmol)(在4：30 pm開始)。在2.5小時之後，添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(404μl，0.404mmol)。將反應物在70℃下加熱1小時。用1N HCl(0.6mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘35%-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1211(12.0mg，52%)。ESI MS(M+H)+=568.5。HPLC峰Tr=1.795分鐘。純度=100%。HPLC條件：C。絕對立體化學 未確定。
實例1212 3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1209C對映異構體1(15.3mg，0.040mmol)於THF(202μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(8.56mg，0.042mmol)。在1.5小時之後，添加4-乙氧基苯胺(15.62μl，0.121mmol)及三乙胺(16.90μl，0.121mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(404μl，0.404mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1212(11.0mg，52%)。ESI MS(M+H)+=528.5。HPLC峰Tr=1.594分鐘。純度=100%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1213 3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲 基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1209C對映異構體1(19.1mg，0.050mmol)於THF(252μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(10.68mg，0.053mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。向此反應物中添加5-甲基異噁唑-3-胺(14.85mg，0.151mmol)及三乙胺(21.10μl，0.151mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(505μl，0.505mmol)。將反應物在70℃下加熱2小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘20%-60% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1213(7.9mg，31%)。ESI MS(M+H)+=489.1。HPLC峰Tr=1.417分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1214 3-(3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1209C對映異構體1(14.1mg，0.037mmol)於THF(186μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(7.88mg，0.039mmol)。在3小時之後，添加2-氟-4-甲氧基苯胺(15.77mg，0.112mmol)及三乙胺(20.77μl，0.149mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(373μl，0.373mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1214(17.1mg，84%)。ESI MS(M+H)+=532.1。HPLC峰Tr=1.505分鐘。純度=97%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1215 3-(3-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1209C對映異構體1(15.6mg，0.041mmol)於THF(206μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(8.72mg，0.043mmol)。在3小時之後，添加反應物4-乙氧基-2-氟苯胺鹽酸鹽(23.69mg，0.124mmol)及三乙胺(22.98μl，0.165mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(412μl，0.412mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘30%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1215(11.5mg，49%)。ESI MS(M+H)+=546.5。HPLC峰Tr=1.630分鐘。純度=95%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1216 3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1209C對映異構體2(19.4mg，0.051mmol)於THF(256μl)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(12.90μl，0.103mmol)。在2.5小時之後，添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(513μl，0.513mmol)。將反應物在70℃下加熱2小時。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1216(16.0mg，62%)。ESI MS(M+H)+=498.2。HPLC峰Tr=1.612分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1217 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1209C對映異構體2(15.1mg，0.040mmol)於THF (199μl)中之溶液中添加4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯(10.11μl，0.080mmol)。在2.5小時之後，添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(399μl，0.399mmol)。將反應物在70℃下加熱1小時。用1N HCl(0.4mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經19分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1217(13.3mg，62%)。ESI MS(M+H)+=536.1。HPLC峰Tr=1.693分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1218 3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1209C對映異構體2(18.6mg，0.049mmol)於THF(246μl)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-(三氟甲氧基)苯(14.83μl，0.098mmol)。在2.5小時之後，添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(491μl，0.491mmol)。將反應物在70℃下加熱1小時。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮， 得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘40%-80% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1218(15.8mg，56%)。ESI MS(M+H)+=568.2。HPLC峰Tr=1.795分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1219 3-(3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1209C對映異構體2(15.4mg，0.041mmol)於THF(203μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(8.61mg，0.043mmol)。在1.5小時之後，添加4-乙氧基苯胺(15.72μl，0.122mmol)及三乙胺(17.01μl，0.122mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(407μl，0.407mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.4mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘30%-100% B， 隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1219(10.4mg，48%)。ESI MS(M+H)+=528.5。HPLC峰Tr=1.593分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1220 3-(4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1209C對映異構體2(22.9mg，0.061mmol)於THF(303μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(12.80mg，0.064mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。向此反應物中添加5-甲基異噁唑-3-胺(17.81mg，0.182mmol)及三乙胺(25.3μl，0.182mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。在2.5小時之後，添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(605μl，0.605mmol)。將反應物在70℃下加熱2小時。用1N HCl(0.6mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘20%-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1220(6.9mg，23%)。ESI MS(M+H)+=489.4。HPLC峰Tr= 1.416分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1221 3-(3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1209C對映異構體2(13.5mg，0.036mmol)於THF(178μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(7.55mg，0.037mmol)。在3小時之後，添加2-氟-4-甲氧基苯胺(15.10mg，0.107mmol)及三乙胺(19.88μl，0.143mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(357μl，0.357mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×150mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘20%-60% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1221(13.1mg，69%)。ESI MS(M+H)+=532.1。HPLC峰Tr=1.507分鐘。純度=100%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1222 3-(3-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)-4-(異丁基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺 基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1209C對映異構體2(21.1mg，0.056mmol)於THF(279μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(11.80mg，0.059mmol)。在3小時之後，添加4-乙氧基-2-氟苯胺鹽酸鹽(32.0mg，0.167mmol)及三乙胺(31.1μl，0.223mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(557μl，0.557mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經25分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1222(19.6mg，64%)。ESI MS(M+H)+=546.2。HPLC峰Tr=1.628分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1223 (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
在室溫下向(+/-)-3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯(986A)(0.315g，0.837mmol)於THF(4.18ml)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(0.211ml，1.673mmol)。在2.5小時之後，添加額外異氰酸酯(0.1mL)。用水稀釋反應物，且用EtOAc萃取。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到橙色殘餘物。將粗物質溶解於最少量之CH2Cl2中，且層析。粗物質藉由矽膠層析使用ISCO機器(40g管柱，40mL/min，歷經25分鐘0%-50% EtOAc/己烷，Tr=16分鐘)之純化得到呈橙色固體狀之實例1223(0.390g，0.765mmol，產率91%)。ESI MS(M+H)+=510.6。HPLC峰Tr=1.02分鐘。純度=100%。HPLC條件：A。
實例1224 (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
在室溫下向(+/-)-3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯(986A)(0.320g，0.850mmol)於THF(4.25ml)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.180g，0.892mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。向此反應物中添加5-甲基異噁唑-3-胺(0.250g，2.55mmol) 及三乙胺(0.355ml，2.55mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。用水稀釋反應物，且用EtOAc萃取。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到橙色殘餘物。將粗物質溶解於最少量之CH2Cl2中，且層析。粗物質藉由矽膠層析使用ISCO機器(40g管柱，40mL/min，歷經22分鐘0%-80% EtOAc/己烷，Tr=13分鐘)之純化得到呈灰白色固體狀之實例1224(0.146g，0.277mmol，產率32.6%)。ESI MS(M+H)+=501.6。HPLC峰Tr=1.03分鐘。純度=100%。HPLC條件：A。
實例1225 (對映異構體1及對映異構體2) 實例1225對映異構體1：3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1225對映異構體2：3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
解析大致45mg實例1124。經由製備型SFC用以下條件來純化外消旋物質：管柱：IC，25×3cm ID，5μm粒子；移動相A：90/10 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。在MeOH中收 集溶離份(「峰-1」Tr=16.490分鐘及「峰-2」Tr=18.051分鐘；分析條件：管柱：IC，250×4.6mm ID，5μm粒子；移動相A：90/10 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min)。基於製備型SFC層析圖估計各溶離份之立體異構純度大於95.0%。經由製備型LC/MS用以下條件來進一步純化各對映異構體：第一溶離對映異構體：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘20%-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：實例1225對映異構體1：第一溶離對映異構體6.7mg，8%。ESI MS(M+H)+=500.0。HPLC峰Tr=2.089分鐘。純度=97%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
第二溶離對映異構體：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘20%-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到：實例1225對映異構體2：第二溶離對映異構體10.5mg，13%。ESI MS(M+H)+=500.2。HPLC峰Tr=2.087分鐘。純度=97%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1226 (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向986A(19.6mg，0.052mmol)於THF(372μl)中之溶液中添加2-(對甲苯基)乙酸(23.45mg，0.156mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(29.9mg，0.156mmol)、4-羥基苯并三唑(21.10mg，0.156mmol)及惠寧氏鹼(36.4μl，0.208mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(149μl)及氫氧化鋰(521μl，0.521mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經12分鐘35%-100% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1226(12.9mg，49%)。ESI MS(M+H)+=495.4。HPLC峰Tr=2.261分鐘。純度=97%。HPLC條件：C。
實例1227 (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向986A(19.6mg，0.052mmol)於THF(260μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(11.02mg，0.055mmol)。在攪拌2小時之後，添加4-乙氧基苯胺(20.11μl，0.156mmol)及三乙胺(21.77μl，0.156mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(521μl，0.521mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘35%-100% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1227(18.4mg，67%)。ESI MS(M+H)+=526.3。HPLC峰Tr=2.135分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。
實例1228 (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)乙醯胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向986A(20mg，0.053mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中添加2-(4-乙氧基苯基)乙酸(28.7mg，0.159mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(30.5mg，0.159mmol)、4-羥基苯并三唑(21.53mg，0.159mmol)及惠寧氏鹼(37.1μl，0.212mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH (152μl)及氫氧化鋰(531μl，0.531mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經13分鐘35%-100% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥成實例1228(10.9mg，38%)。ESI MS(M+H)+=525.5。HPLC峰Tr=2.187分鐘。純度=97%。HPLC條件：C。
實例1229 (+/-)-3-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)乙醯胺基)-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向986A(24.1mg，0.064mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中添加2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸(36.2mg，0.192mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(36.8mg，0.192mmol)、4-羥基苯并三唑(25.9mg，0.192mmol)及惠寧氏鹼(44.7μl，0.256mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(183μl)及氫氧化鋰(640μl，0.640mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.6mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經13分鐘40%-100% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1229(22.8mg，66%)。ESI MS(M+H)+=533.0。HPLC峰Tr=2.399分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。
實例1230 (+/-)-3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(2-(2-氟苯基)乙醯胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向986A(19.4mg，0.052mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中添加2-(2-氟苯基)乙酸(23.82mg，0.155mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(29.6mg，0.155mmol)、4-羥基苯并三唑(20.89mg，0.155mmol)及惠寧氏鹼(36.0μl，0.206mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(147μl)及氫氧化鋰(515μl，0.515mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型 LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經12分鐘35%-100% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1230(15.0mg，56%)。ESI MS(M+H)+=499.4。HPLC峰Tr=2.142分鐘。純度=96%。HPLC條件：C。
實例1231 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
1231A對映異構體1及對映異構體2. 3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯(絕對立體化學未確定)
解析大致1.81g外消旋986A。經由製備型SFC用以下條件來純化外消旋物質：管柱：Lux Cellulose-4，25×3cm ID，5μm粒子；移動相A：含0.1% DEA之90/10 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：250mL/min。在MeOH中收集溶離份(「峰-1」Tr=6.44分鐘及「峰-2」Tr=7.61分鐘)。在藉由SFC分離之後，藉由ISCO對各對映異構體進行層析以移除在對掌性分離期間所用之二乙胺。將樣品溶解於最少量之CH2Cl2中，且層析。粗物質藉由矽膠層析使用ISCO機器(40g管柱，40mL/min，歷經16分鐘0%-25% EtOAc/己烷，Tr=11.5分鐘)之純化得到呈棕色殘餘物狀之對映異構體1(0.320g，0.850mmol，產率15.77%)及對映異構體2(0.247g，0.656mmol，產率12.17%)。
對映異構體1：第一溶離對映異構體320mg，16%。ESI MS(M+H)+=377.5。
對映異構體2：第二溶離對映異構體247mg，12%。ESI MS(M+H)+=377.5。
實例1231. 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1231A對映異構體1(16.0mg，0.042mmol)於THF(212μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(8.99mg，0.045mmol)。在3小時之後，添加4-乙氧基苯胺(16.42μl，0.127mmol)及三乙胺(17.77μl，0.127mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(425μl，0.425mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘40%-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1231(14.4mg，63%)。ESI MS(M+H)+=526.4。HPLC峰Tr=2.049分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1232 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1231A對映異構體1(15.2mg，0.040mmol)於THF(202μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(8.54mg，0.042mmol)。在3小時之後，添加4-乙氧基-2-氟苯胺鹽酸鹽(23.21mg，0.121mmol)及三乙胺(22.51μl，0.161mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(404μl，0.404mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘40%-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1232(12.5mg，55%)。ESI MS(M+H)+=544.4。HPLC峰Tr=2.078分鐘。純度=96%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1233 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1231A對映異構體1(15.4mg，0.041mmol)於THF(204μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(8.66mg，0.043mmol)。在3小時之後，添加2-氟-4-甲氧基苯胺(17.32mg，0.123mmol)及三乙胺(17.10μl，0.123mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(409μl，0.409mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘30%-75% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1233(16.0mg，74%)。ESI MS(M+H)+=530.0。HPLC峰Tr=2.071分鐘。純度=100%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1234 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(2-(5-甲基異噁唑-3-基)乙醯胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1231A對映異構體1(30.5mg，0.081mmol)於THF(579μl)中之溶液中添加2-(5-甲基異噁唑-3-基)乙酸鹽酸鹽(43.2mg，0.243mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(46.6mg，0.243mmol)、4-羥基苯并三唑(32.8mg，0.243mmol)及惠寧氏鹼(56.6μl，0.324mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(231μl)及氫氧化鋰(810μl，0.810mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經25分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1234(21.5mg，54%)。ESI MS(M+H)+=486.1。HPLC峰Tr=2.057分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1235 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1231A對映異構體1(18.8mg，0.050mmol)於THF(250μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(10.57mg，0.052mmol)。在3小時之後，添加4-乙氧基苯胺(19.29μl，0.150mmol)及三乙胺 (20.88μl，0.150mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(499μl，0.499mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘40%-80% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1235(19.3mg，73%)。ESI MS(M+H)+=526.1。HPLC峰Tr=2.104分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1236 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(4-乙氧基-2-氟苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1231A對映異構體2(16.0mg，0.042mmol)於THF(212μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(8.99mg，0.045mmol)。在3小時之後，添加4-乙氧基-2-氟苯胺鹽酸鹽(24.43mg，0.127mmol)及三乙胺(23.69μl，0.170mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(425μl，0.425mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物 調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘40%-80% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1236(15.1mg，63%)。ESI MS(M+H)+=544.1。HPLC峰Tr=2.134分鐘。純度=96%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1237 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1231A對映異構體1(15.2mg，0.040mmol)於THF(288μl)中之溶液中添加2-(對甲苯基)乙酸(18.19mg，0.121mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(23.22mg，0.121mmol)、4-羥基苯并三唑(16.36mg，0.121mmol)及惠寧氏鹼(28.2μl，0.161mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(115μl)及氫氧化鋰(404μl，0.404mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18， 19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘40%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1237(10.2mg，51%)。ESI MS(M+H)+=495.1。HPLC峰Tr=2.340分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1238 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(2-(5-甲基異噁唑-3-基)乙醯胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1231A對映異構體2(28.5mg，0.076mmol)於THF(541μl)中之溶液中添加2-(5-甲基異噁唑-3-基)乙酸鹽酸鹽(40.3mg，0.227mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(43.5mg，0.227mmol)、4-羥基苯并三唑(30.7mg，0.227mmol)及惠寧氏鹼(52.9μl，0.303mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(216μl)及氫氧化鋰(757μl，0.757mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘30%-70% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併 含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1238(20.4mg，54%)。ESI MS(M+H)+=486.1。HPLC峰Tr=1.944分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1239 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1231A對映異構體2(16.6mg，0.044mmol)於THF(220μl)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(9.33mg，0.046mmol)。在3小時之後，添加2-氟-4-甲氧基苯胺(18.67mg，0.132mmol)及三乙胺(18.43μl，0.132mmol)。將反應物在50℃下加熱隔夜。向此反應物中添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(441μl，0.441mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。用1N HCl(0.3mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘40%-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1239(16.0mg，68%)。ESI MS(M+H)+=530.4。HPLC峰Tr=1.976分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1240 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1231A對映異構體2(23.4mg，0.062mmol)於THF(444μl)中之溶液中添加2-(對甲苯基)乙酸(28.0mg，0.186mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(35.7mg，0.186mmol)、4-羥基苯并三唑(25.2mg，0.186mmol)及惠寧氏鹼(43.4μl，0.249mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(178μl)及氫氧化鋰(621μl，0.621mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘40%-95% B，隨後在100% B下保持8分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1240(18.0mg，59%)。ESI MS(M+H)+=495.5。HPLC峰Tr=2.275分鐘。純度=100%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1241 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)乙醯胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1231A對映異構體2(21.1mg，0.056mmol)於THF(400μl)中之溶液中添加2-(4-乙氧基苯基)乙酸(30.3mg，0.168mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(32.2mg，0.168mmol)、4-羥基苯并三唑(22.72mg，0.168mmol)及惠寧氏鹼(39.1μl，0.224mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(160μl)及氫氧化鋰(560μl，0.560mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經18分鐘40%-95% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1241(14.4mg，48%)。ESI MS(M+H)+=525.5。HPLC峰Tr=2.229分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1242 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)乙醯胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1231A對映異構體1(15.1mg，0.040mmol)於THF(286μl)中之溶液中添加2-(4-乙氧基苯基)乙酸(21.68mg，0.120mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(23.06mg，0.120mmol)、4-羥基苯并三唑(16.26mg，0.120mmol)及惠寧氏鹼(28.0μl，0.160mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(115μl)及氫氧化鋰(401μl，0.401mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經17分鐘30%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1242(10.6mg，50%)。ESI MS(M+H)+=525.2。HPLC峰Tr=2.206分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1243 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1231A對映異構體1(18.4mg，0.049mmol)於THF(244μl)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-(三氟甲氧基)苯(14.75μl，0.098mmol)(在12：25pm開始)。在2.5小時之後，添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(489μl，0.489mmol)。將反應物在70℃下加熱1小時。用1N HCl(0.6mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經17分鐘45%-100% B，隨後在100% B下保持3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1243(16.3mg，58%)。ESI MS(M+H)+=566.1。HPLC峰Tr=2.263分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1244 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1231A對映異構體2(17.8mg，0.047mmol)於THF (236μl)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-4-(三氟甲氧基)苯(14.27μl，0.095mmol)(在12：25pm開始)。在2.5小時之後，添加MeOH(0.15mL)及1M氫氧化鋰溶液(473μl，0.473mmol)。將反應物在70℃下加熱1小時。用1N HCl(0.6mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(2×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘45%-90% B，隨後在100% B下保持10分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1244(16.2mg，59%)。ESI MS(M+H)+=566.4。HPLC峰Tr=2.217分鐘。純度=97%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1245 3-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)乙醯胺基)-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1231A對映異構體1(16.9mg，0.045mmol)於THF(321μl)中之溶液中添加2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸(25.4mg，0.135mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(25.8mg，0.135mmol)、4-羥基苯并三唑(18.19mg，0.135mmol)及惠寧氏鹼(31.4μl，0.180mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應 物中添加MeOH(128μl)及氫氧化鋰(449μl，0.449mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBfidge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘40%-95% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1245(17.6mg，74%)。ESI MS(M+H)+=533.0。HPLC峰Tr=2.338分鐘。純度=100%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1246 3-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)乙醯胺基)-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
在室溫下向1231A對映異構體2(17.2mg，0.046mmol)於THF(326μl)中之溶液中添加2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸(25.8mg，0.137mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(26.3mg，0.137mmol)、4-羥基苯并三唑(18.52mg，0.137mmol)及惠寧氏鹼(31.9μl，0.183mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(131μl)及氫氧化鋰(457μl，0.457mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反 應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘45%-90% B，隨後在100% B下保持8分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1246(17.0mg，70%)。ESI MS(M+H)+=533.0。HPLC峰Tr=2.339分鐘。純度=100%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1247 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
1247A. N-環己基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-異丁基-2-硝基苯胺
用N2使乙酸鉀(0.525g，5.35mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(0.524g，2.320mmol)及4-溴-N-環己基-N-異丁基-2-硝基苯胺(Balog，A.等人，「Preparation of Aromatic Urea Derivatives as IDO Inhibitors」,WO 2014/150646 A1(2014年9月25日)，其揭示內容以引用之方式併入本文中)(0.634g，1.785mmol)於DMSO(2.67ml)中之懸浮液脫氣10，隨後用PdCl2(dppf)(0.039g，0.054mmol)處理。用N2再對反應物充氣10分鐘。將反應物在80℃下加熱隔夜，隨後使其冷卻至室溫。用H2O使反應物淬滅，且用EtOAc稀釋。分離各 層。用EtOAc(3×)萃取水相。用水(1×)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到黑色殘餘物。將粗物質溶解於最少量之CH2Cl2中，且層析。粗物質藉由矽膠層析使用ISCO機器(40g管柱，40mL/min，歷經17分鐘0%-25% EtOAc/己烷，Tr=6.5分鐘)之純化得到呈橙色殘餘物狀之1247A(608.6mg，1.411mmol，產率79%)。ESI MS(M+H)+=321.3(酸)。
1247B. 對映異構體1及對映異構體2：3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-硝基苯基)-3-環丙基丙酸乙酯，絕對立體化學未確定
向1247A(0.6086g，1.567mmol)於二噁烷(7.84ml)中之溶液中添加(E)-3-環丙基丙烯酸乙酯(0.686ml，4.70mmol)，接著添加氫氧化鈉(1.411ml，1.411mmol)。抽空及用氮氣回填反應物一次。向此溶液中添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.039g，0.078mmol)，且抽空及用氮氣回填所得溶液3次。將反應物在50℃下加熱2.5小時。用乙酸(0.081ml，1.411mmol)使反應物淬滅，且分配於EtOAc與水之間。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。經Na2SO4乾燥經合併之有機相，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。將粗物質溶解於最少量之CH2Cl2中，且層析。粗物質藉由矽膠層析使用ISCO機器(40g管柱，40mL/min，歷經14分鐘0%-5% EtOAc/己烷)之純化得到呈橙色殘餘物狀之1247B(0.143g，0.343mmol，產率21.90%)。解析大致389mg外消旋物質。經由製備型SFC用以下條件來純化外消旋物質：管柱：Chiralcel OD-H，25×3cm ID，5μm粒子；移動相A：93/7 CO2/IPA；偵測器波長：220nm；流速：340mL/min。在IPA中收集溶離份(「峰-1」Tr=3.45分鐘及「峰-2」Tr=3.76分鐘)。基於製備型SFC層析圖估計各溶離份之立體異構純度大於99.8%(峰-1)及98.3%(峰-2)。對映異構體1：第一溶離對映異構體143mg，22%。ESI MS(M+H)+=417.1。對映異構體2：第二溶離對映異構體117mg，18%。ESI MS(M+H)+= 417.1。
1247C. 3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸乙酯
向1247B對映異構體1(0.143g，0.343mmol)於MeOH(1.716ml)中之溶液中添加Pd/C(0.037g，0.034mmol)。將反應物置放在H2氣囊下，且使其在室溫下攪拌。在50分鐘之後，經由CELITE®過濾反應物，且用CH2Cl2洗滌濾餅。濃縮濾液，得到呈橙色殘餘物狀之1247C。ESI MS(M+H)+=387.3。
1247D. 3-(3-胺基-4-(環己基(異丁基)胺基)苯基)-3-環丙基丙酸乙酯
向1247B對映異構體2(0.117g，0.281mmol)於MeOH(1.404ml)中之溶液中添加Pd/C(0.030g，0.028mmol)。將反應物置放在H2氣囊下，且使其在室溫下攪拌。在50分鐘之後，經由CELITE®過濾反應物，且用CH2Cl2洗滌濾餅。濃縮濾液，得到呈橙色殘餘物狀之1247D。ESI MS(M+H)+=387.2。
實例1247. 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
在室溫下向1247D(15.3mg，0.040mmol)於THF(283μl)中之溶液中添加2-(對甲苯基)乙酸(17.83mg，0.119mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(22.76mg，0.119mmol)、4-羥基苯并三唑(16.04mg，0.119mmol)及惠寧氏鹼(27.7μl，0.158mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(113μl)及氫氧化鋰(396μl，0.396mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相 B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘50%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1247(9.0mg，46%)。ESI MS(M+H)+=491.1。HPLC峰Tr=2.561分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1248 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)乙醯胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
在室溫下向1247D(15.1mg，0.039mmol)於THF(279μl)中之溶液中添加2-(4-乙氧基苯基)乙酸(21.12mg，0.117mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(22.46mg，0.117mmol)、4-羥基苯并三唑(15.83mg，0.117mmol)及惠寧氏鹼(27.3μl，0.156mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(112μl)及氫氧化鋰(391μl，0.391mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經20分鐘50%-100% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1248(6.5mg，32%)。 ESI MS(M+H)+=521.1。HPLC峰Tr=2.480分鐘。純度=99%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1249 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(2-(對甲苯基)乙醯胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
在室溫下向1247C(15.7mg，0.041mmol)於THF(290μl)中之溶液中添加2-(對甲苯基)乙酸(18.30mg，0.122mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(23.36mg，0.122mmol)、4-羥基苯并三唑(16.46mg，0.122mmol)及惠寧氏鹼(28.4μl，0.162mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(116μl)及氫氧化鋰(406μl，0.406mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘50%-100% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1249(8.9mg，44%)。ESI MS(M+H)+=491.4。HPLC峰Tr=2.497分鐘。純度=98%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1250
3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)乙醯胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
在室溫下向1247C(15.4mg，0.040mmol)於THF(285μl)中之溶液中添加2-(4-乙氧基苯基)乙酸(21.54mg，0.120mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(22.91mg，0.120mmol)、4-羥基苯并三唑(16.15mg，0.120mmol)及惠寧氏鹼(27.8μl，0.159mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(114μl)及氫氧化鋰(398μl，0.398mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘50%-100% B，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1250(6.9mg，31%)。ESI MS(M+H)+=521.5。HPLC峰Tr=2.416分鐘。純度=94%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1251 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(2-(5-甲基異噁唑-3-基)乙醯胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
在室溫下向1247C(22.7mg，0.059mmol)於THF(419μl)中之溶液中添加2-(5-甲基異噁唑-3-基)乙酸鹽酸鹽(31.3mg，0.176mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(33.8mg，0.176mmol)、4-羥基苯并三唑(23.80mg，0.176mmol)及惠寧氏鹼(41.0μl，0.235mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(168μl)及氫氧化鋰(587μl，0.587mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘40%-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1251(11.0mg，37%)。ESI MS(M+H)+=482.4。HPLC峰Tr=2.114分鐘。純度=95%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1252 3-(4-(環己基(異丁基)胺基)-3-(2-(5-甲基異噁唑-3-基)乙醯胺基)苯基)-3-環丙基丙酸
在室溫下向1247D(22.8mg，0.059mmol)於THF(421μl)中之溶液中添加2-(5-甲基異噁唑-3-基)乙酸鹽酸鹽(31.4mg，0.177mmol)，接著添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(33.9mg，0.177mmol)、4-羥基苯并三唑(23.91mg，0.177mmol)及惠寧氏鹼(41.2μl，0.236mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。向此反應物中添加MeOH(169μl)及氫氧化鋰(590μl，0.590mmol)。將反應物在50℃下加熱2小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl(0.5mL)將反應物調節至pH 6，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(3×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色殘餘物。經由製備型LC/MS用以下條件來純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：歷經15分鐘40%-80% B，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發來乾燥，得到實例1252(6.3mg，21%)。ESI MS(M+H)+=482.4。HPLC峰Tr=2.115分鐘。純度=95%。HPLC條件：C。絕對立體化學未確定。
實例1253 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(3-(4-氟苯基)-3-羥基氮雜環丁-1-基)苯基)戊酸
1253A. 3-(4-氟苯基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯
將3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(2.5g，12.18mmol)於THF(50mL)中之溶液中冷卻至0℃，且向其中添加含1M溴化(4-氟苯基)鎂之THF(36.5mL，36.5mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。隨後用飽和氯化銨水溶液(100mL)使反應混合物淬滅，用EtOAc(2×100mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析來純化粗樣品，得到1253A(白色固體，2g，6.31mmol，產率51.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.55-7.52(m,2H),7.39-7.34(m,5H),7.119-7.17(m,2H),6.45(s,1H),5.09(s,2H),4.13-4.12(m,4H)。
1253B. 3-(4-氟苯基)氮雜環丁烷-3-醇
依序抽空及用氮氣吹掃1253A(1g，3.32mmol)於MeOH(10mL)中之溶液三次，隨後添加10%鈀/碳(0.177g，0.166mmol)。將反應混合物加壓至氫氣氛圍40psi，且攪拌3小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，用沖洗該墊，且在減壓下濃縮濾液。用乙醚濕磨粗物質，得到1253B(白色固體，0.3g，1.705mmol，產率51.4%)。LC-MS分析C9H10FNO計算值167.1，實測值[M+H]168.0，Tr=0.54分鐘(方法AA)。
1253C. 3-(4-(3-(4-氟苯基)-3-羥基氮雜環丁-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
將含443B(1g，3.92mmol)、1253B(0.982g，5.88mmol)之NMP(5mL)裝入壓力小瓶中，且加熱至130℃，持續3小時。將反應混合物 冷卻至室溫，且傾入水(100mL)中。用EtOAc(2×100mL)萃取水溶液。用鹽水溶液(100mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析來純化粗樣品，得到1253C(紅色油狀物，1.1g，2.71mmol，產率69.1%)。LC-MS分析C12H23FN2O5計算值402.2，實測值[M+H]403.1，Tr=1.42分鐘(方法BA)。
1253D. 3-(3-胺基-4-(3-(4-氟苯基)-3-羥基氮雜環丁-1-基)苯基)戊酸甲酯
依序抽空及用氮氣吹掃1253C(0.5g，1.242mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之溶液三次，隨後添加10%鈀/碳(0.066g，0.062mmol)。將反應混合物加壓至氫氣氛圍40psi，且攪拌3小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，用甲醇沖洗墊，且在減壓下濃縮濾液，得到1253D外消旋體(棕色油狀物，0.3g，0.806mmol，產率64.8%%)。
1253D外消旋體之對掌性分離得到呈單一對映異構體形式之1253D對映異構體1及1253D對映異構體2(方法CL)。對映異構體1，Tr=5.58分鐘及對映異構體2，Tr=6.47分鐘
1253D對映異構體1. LC-MS分析C21H25FN2O3計算值372.2，實測值[M+H]373.2，Tr=1.28分鐘(方法BA)(棕色油狀物，0.15g，0.403mmol，產率32.4%)。
1253D對映異構體2.LC-MS分析C21H25FN2O3計算值372.2，實測值[M+H]373.2，Tr=1.27分鐘(方法BA)(棕色油狀物，0.15g，0.403mmol，產率32.4%)。
1253E. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(3-(4-氟苯基)-3-羥基氮雜環丁-1-基)苯基)戊酸甲酯
吹掃1253D對映異構體1(0.05g，0.134mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液持續5分鐘，且添加1-溴-4-氯苯(0.031g，0.161mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.016g，0.027mmol)、碳酸 銫(0.109g，0.336mmol)，接著添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(7.72mg，0.013mmol)。用氬氣對反應混合物進行鼓泡持續5分鐘。隨後在密封小瓶中，將反應混合物在110℃下加熱16小時。將反應混合物傾入水(25mL)中，且用EtOAc(2×25mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質1253E(淺黃色油狀物，0.05g，0.088mmol，產率65.5%)。LC-MS分析C27H28ClFN2O3計算值482.2，實測值[M+H]483.2，Tr=1.63分鐘(方法AA)。
實例1253對映異構體1. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(3-(4-氟苯基)-3-羥基氮雜環丁-1-基)苯基)戊酸
在室溫下向1253E(0.05g，0.104mmol)於THF(1mL)、MeOH(1mL)及水(1mL)之混合物中之溶液中添加LiOH‧H2O(9.92mg，0.414mmol)，且攪拌16小時。移除揮發物，且用飽和檸檬酸溶液酸化粗物質。用DCM(2×10mL)萃取水溶液。用鹽水溶液(25mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經由製備型HPLC來純化粗物質，得到實例1253對映異構體1(灰白色固體，0.01g，0.021mmol，產率20.39%)。LC-MS分析C26H26ClFN2O3計算值468.2，實測值[M+H]469.2，Tr=2.082分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.51(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.13-7.04(m,4H),6.93-6.91(m,1H),6.86(d,J=1.60Hz,1H),6.58-6.55(m,3H),6.03(s,1H),3.85(q,J=7.6Hz,4H),2.23-2.20(m,1H),2.41-2.33(m,2H),1.62-1.47(m,2H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。
實例1253對映異構體2. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(3-(4-氟苯基)-3-羥基氮雜環丁-1-基)苯基)戊酸
實例1253對映異構體2遵循對實例1253對映異構體1之合成所描述的程序使用1253D對映異構體2及1-溴-4-氯苯來製備。LC-MS分析C26H26ClFN2O3計算值468.2，實測值[M+H]469.2，Tr=2.076分鐘(方 法O)。1H(400MHz,DMSO-d6)δ 7.51(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.13-7.04(m,4H),6.93-6.91(m,1H),6.86(d,J=1.60Hz,1H),6.58-6.55(m,3H),6.03(s,1H),3.85(q,J=7.60Hz,4H),2.23-2.20(m,1H),2.41-2.33(m,2H),1.62-1.47(m,2H),0.73(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1254 (對映異構體1)
實例1254對映異構體1遵循對實例1253對映異構體1之合成所描述的程序使用1253D對映異構體1及4-溴苯甲腈來製備。
實例1255及1256 (對映異構體2)
實例1255及1256遵循對實例1253對映異構體1之合成所描述的程序使用1253D對映異構體2及相應鹵化物來製備。
實例1257 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
1257A. 3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
1257A遵循對33D之合成所描述的程序使用256C及(E)-戊-2-烯酸甲酯來製備。LC-MS分析C20H30N2O6計算值394.2，實測值[M+H]395.5，Tr=1.38分鐘(方法AY)。
1257B. 3-(3-胺基-4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
1257B遵循對33E之合成所描述的程序使用1257A來製備。LC-MS分析C20H32N2O4計算值364.2，實測值[M+H]365.5，Tr=1.32分鐘(方法AY)。
1257B外消旋體之對掌性分離(方法BU)得到呈單一對映異構體形式之1257B對映異構體1及1257B對映異構體2。對映異構體1，Tr=5.6分鐘(方法BU)及對映異構體2，Tr=6.81分鐘(方法BU)。
1257B對映異構體1：LC-MS分析C20H32N2O4計算值364.2，實測值[M+H]365.2，Tr=2.59分鐘(方法U)。
1257B對映異構體2：LC-MS分析C20H32N2O4計算值364.2，實測值[M+H]365.2，Tr=2.58分鐘(方法U)。
1257C. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
1257C遵循對33F之合成所描述的程序使用1257B對映異構體1及1-氯-4-溴苯來製備。LC-MS分析C26H35ClN2O4計算值474.2，實測值[M+H]475.4，Tr=1.76分鐘(方法AY)。
實例1257對映異構體1. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
實例1257對映異構體1遵循對實例41對映異構體1之合成所描述的程序使用1257C來製備。LC-MS分析C25H33ClN2O4計算值460.2，實測值[M+H]461.2，Tr=1.96分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.54(s,1H)7.28(m,2H)7.19(m,1H)7.06-7.09(m,3H)6.74(m,1H)3.79(m,2H)3.08-3.19(m,9H)2.95-3.03(m,1H)2.76-2.89(m,1H)2.58(m,1H)2.46(m,1H)1.59-1.72(m,3H)1.45-1.55(m,1H)1.28-1.41(m,2H)0.74(t,J=7.2Hz,3H)。
實例1257對映異構體2. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸
實例1257對映異構體2遵循對實例1257對映異構體1之合成所描述的程序使用1257B對映異構體2及1-溴-4-氯苯來製備。LC-MS分析C25H33ClN2O4計算值460.2，實測值[M+H]461.2，Tr=1.98分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.53(s,1H)7.24-7.31(m,2H)7.19(m,1H)7.02-7.12(m,3H)6.58-6.79(m,1H)3.78(m,2H)3.09-3.22(m,9H)2.95-3.03(m,1H)2.76-2.88(m,1H)2.58(m,1H)2.46 (m,1H)1.59-1.72(m,3H)1.45-1.55(m,1H)1.28-1.41(m,2H)0.74(t,J=7.2Hz,3H)。
實例1258至1260 (對映異構體1)
實例1258至1260遵循對實例1257對映異構體1之合成所描述的程序使用1257B對映異構體1及相應鹵化物來製備。
實例1261至1263 (對映異構體2)
實例1261至1263遵循對實例1257對映異構體1之合成所描述的程 序使用1257B對映異構體2及相應鹵化物來製備。
實例1264 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
1264A. 3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸甲酯
1264A遵循對18A之合成所描述的程序使用1257B對映異構體1及4-甲基-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C28H39N3O5計算值497.2，實測值[M+H]498.5，Tr=1.52分鐘(方法AY)。
實例1264對映異構體1. 3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺 基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
向1264A(0.035g，0.070mmol)於THF(0.5mL)、甲醇(0.5mL)及水(0.1mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(0.012g，0.281mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。用檸檬酸水溶液酸化含水殘餘物。用水(10mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LC/MS來純化殘餘物，得到實例1264對映異構體1(15.1mg，0.031mmol，產率44%)。LC-MS分析C27H37N3O5計算值483.3，實測值[M+H]484.3，Tr=1.63分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.36(s,1H)8.42(s,1H)8.07(m,1H)7.38(m,2H)7.18(m,1H)7.09(m,2H)6.64-6.87(m,1H)3.83(m,2H)3.49(m,6H)3.25(s,3H)3.10(m,1H)2.77-2.89(m,1H)2.49-2.57(m,2H)2.25(s,3H)1.58-1.76(m,4H)1.46-1.55(m,2H)0.74(t,J=7.6Hz,3H)。
實例1264對映異構體2. 3-(4-((2-甲氧基乙基)(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)戊酸
實例1264對映異構體2遵循對實例1264對映異構體1之合成所描述的程序使用1257B對映異構體2及4-甲基-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C27H37N3O5計算值483.3，實測值[M+H]484.3，Tr=1.63分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H)8.41(s,1H)7.98-8.19(m,1H)7.31-7.46(m,2H)7.19(m,1H)7.05-7.13(m,2H)6.65-6.85(m,1H)3.83(m,2H)3.49(m,6H)3.25(s,3H)3.10(m,1H)2.77-2.89(m,1H)2.49-2.57(m,2H)2.25(s,3H)1.58-1.76(m,4H)1.46-1.55(m,2H)0.74(t,J=7.6Hz,3H)。
實例1265 (對映異構體1)
實例1265遵循對實例1264對映異構體1之合成所描述的程序使用1257B對映異構體1及相應異氰酸酯來製備。
實例1266 (對映異構體2)
實例1266遵循對實例1264對映異構體1之合成所描述的程序使用1257B對映異構體2及相應異氰酸酯來製備。
實例1267 (對映異構體1及對映異構體2) (S)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸
1267A. (S)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸甲酯
1267A遵循對實例422之合成所描述的程序使用598B及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C25H28ClF4N3O4計算值545.2，實測值[M+H]546.2，Tr=1.58分鐘(方法BA)。
實例1267對映異構體1. (S)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸
實例1267對映異構體1遵循對實例422對映異構體1之合成所描述的程序使用1267A來製備。LC-MS分析C24H26ClF4N3O4計算值531.2，實測值[M+H]532.1，Tr=1.73分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.28(s,1H),8.07(t,J=8.40Hz,1H),7.24-7.30(m,2H),7.17-7.20(m,1H),7.06(d,J=8.40Hz,1H),3.93(d,J=9.60Hz,3H),3.37-3.42(m,3H),3.06-3.11(m,3H),2.92-2.95(m,1H),1.79(d,J=10.80Hz,2H),1.54(d,J=12.40Hz,2H),0.88(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1268及1269 (對映異構體1)
實例1268及1269遵循對實例422之合成所描述的程序使用598B對 映異構體1及相應異氰酸酯來製備。
實例1270 (對映異構體2) (R)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸
實例1270對映異構體2. (R)-3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸
實例1270對映異構體2遵循對實例422之合成所描述的程序使用600B及4-氯-3-氟-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C24H26ClF4N3O4計算值531.2，實測值[M+H]532.2，Tr=1.75分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.28(s,1H),8.07(t,J=8.40Hz,1H),7.24-7.30(m,2H),7.17-7.20(m,1H),7.06(d,J=8.40Hz,1H),3.93(d,J=9.60Hz,3H),3.37-3.42(m,3H),3.06-3.11(m,3H),2.92-2.95(m,1H),1.79(d,J=10.80Hz,2H),1.54(d,J=12.40Hz,2H),0.88(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1271及1272 (對映異構體1)
實例1271及1272遵循對合成實例422所描述之程序使用600B對映異構體2及相應異氰酸酯來製備。
實例1281 (非對映異構體1) (3S)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(3-乙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
1281A. 5-乙基嗎啉-3-酮
1281A遵循對74A之合成所描述的程序使用2-胺基丁-1-醇來製備。LC-MS分析C6H11NO2計算值129.2，實測值[M+H]130.2，Tr=0.43分鐘(方法DT)。
1281B. 3-乙基嗎啉
1281B遵循對74B之合成所描述的程序使用1281A來製備。LC-MS分析C6H13NO計算值115.2，實測值[M+H]116.2，Tr=0.4分鐘(方法U)。
1281C. 4-(4-溴-2-硝基苯基)-3-乙基嗎啉
1281C遵循對74C之合成所描述的程序使用1281B及4-溴-2-氟-1-硝基苯來製備。LC-MS分析C12H15BrN2O3計算值314.2，實測值[M+H]315.2，Tr=3.16分鐘(方法U)。
1281D. 5-溴-2-(3-乙基(N-嗎啉基))苯胺
向1281C(3g，9.52mmol)於AcOH(45mL)中之溶液中添加鐵(2.66g，47.6mmol)，且在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，將其溶解於乙酸乙酯(100mL)中，且經由CELITE®床過濾。在減壓下濃縮濾液，得到外消旋體1281D。LC-MS分析C12H17BrN2O計算值284.05，實測值[M+H]285.2，Tr=2.85分鐘(方法U)。
1281D外消旋體之對掌性分離得到1281D對映異構體1，Tr=2.7分鐘，1281D對映異構體2，Tr=6.0分鐘(方法DU)。
1281D對映異構體1：棕色膠狀物，1.45g，4.98mmol，產率39.4%。LC-MS分析C12H17BrN2O計算值284.05，實測值[M+H]285.2，Tr=1.94分鐘(方法BB)。
1281D對映異構體2：棕色膠狀物，1.45g，4.98mmol，產率39.4%。LC-MS分析C12H17BrN2O計算值284.05，實測值[M+H]285.2，Tr=1.95分鐘(方法BB)。
1281E. 5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-(3-乙基(N-嗎啉基))苯胺
將1281D對映異構體1(1.45g，5.08mmol)溶解於1,4-二噁烷(30ml)中，添加雙(新戊基二醇基)二硼(1.723g，7.63mmol)及乙酸鉀(1.497g，15.25mmol)。用氮氣吹掃反應混合物持續15分鐘。隨後添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.125g，0.153mmol)，且將反應混合物在90℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水溶液(2×50mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由矽膠急驟層析來純化，得到1281E(棕色固體，1.4g，4.00 mmol，產率79%)。LC-MS分析C17H27BN2O3計算值318.2，實測值[M+H]251.2(母體酸)，Tr=0.918分鐘(方法BB)。
1281F. (3S)-3-(3-胺基-4-(3-乙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
1281F非對映異構體混合物遵循對74E之合成所描述的程序使用1281E及(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘來製備。LC-MS分析C18H28N2O4計算值336.2，實測值[M+H]337.2，Tr=1.76分鐘(方法BB)。
1281F非對映異構體混合物(746：26)之對掌性分離得到1281F非對映異構體1，Tr=4.32分鐘，1281F非對映異構體2，Tr=5.0分鐘(方法DV)。
1281F非對映異構體1：LC-MS分析C18H28N2O4計算值336.2，實測值[M+H]337.2，Tr=1.76分鐘(方法BB)。
實例1281非對映異構體1. (3S)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(3-乙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1281非對映異構體1遵循對實例83之合成所描述的程序使用1281F非對映異構體1及4-溴苯甲腈來製備。LC-MS分析C24H29N3O4計算值423.2，實測值[M+H]424.3，Tr=1.87分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.97(s,1H),8.06(s,1H),7.55(d,J=8.80Hz,2H),7.15(s,1H),7.10(d,J=8.40Hz,1H),7.04(d,J=8.80Hz,2H),6.96(dd,J=2.00,8.00Hz,1H),3.61-3.66(m,3H),3.40-3.46(m,3H),3.27(s,3H),3.22-3.25(m,1H),2.92-2.94(m,2H),2.63-2.68(m,2H),2.42-2.45(m,1H),1.18-1.22(m,2H),0.64(t,J=7.60Hz,3H)。
實例1282至1286 (非對映異構體1)
實例1282及1283遵循對實例83之合成所描述的程序使用1281F非對映異構體1及相應芳基鹵化物來製備。
實例1284及1285遵循對實例78之合成所描述的程序使用1281F非對映異構體1及相應芳基鹵化物來製備。
實例1286遵循對實例84之合成所描述的程序使用1281F非對映異構體1及相應芳基鹵化物來製備。
實例1287 (非對映異構體2) (3R)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(3-乙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
1287A. (3R)-3-(3-胺基-4-(3-乙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
1287A非對映異構體混合物遵循對74E之合成所描述的程序使用1281E及(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘來製備。LC-MS分析C18H28N2O4計算值336.2，實測值[M+H]337.2，Tr=1.76分鐘(方法BB)。
1287A非對映異構體混合物(22：78)之對掌性分離得到1287A非對映異構體1，Tr=4.32分鐘，1287A非對映異構體2，Tr=5.0分鐘(方法DV)。
1287A非對映異構體2：LC-MS分析C18H28N2O4計算值336.2，實測值[M+H]337.2，Tr=1.56分鐘(方法BB)。
實例1287非對映異構體2. (3R)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(3-乙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1287非對映異構體2遵循對實例83之合成所描述的程序使用1287A非對映異構體2及4-溴苯甲腈來製備。LC-MS分析C24H29N3O4計算值423.2，實測值[M+H]424.3，Tr=1.59分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.97(s,1H),8.06(s,1H),7.55(d,J=8.80Hz,2H),7.15(s,1H),7.10(d,J=8.40Hz,1H),7.04(d,J=8.80Hz,2H),6.96(dd,J=2.00,8.00Hz,1H),3.61-3.66(m,3H),3.40-3.46(m,3H),3.27(s,3H),3.22-3.25(m,1H),2.92-2.94(m,2H),2.63-2.68(m,2H),2.42-2.45(m,1H),1.18-1.22(m,2H),0.64(t,J=7.60Hz,3H)。
實例1288至1294 (非對映異構體2)
實例1288及1289遵循對實例83之合成所描述的程序由1287A非對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例1290及1291遵循對實例78之合成所描述的程序由1287A非對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例1292至1294遵循對實例84之合成所描述的程序由1287A非對映異構體2及相應芳基鹵化物製備。
實例1295 (非對映異構體3) (3S)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(3-乙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
1295A. 5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-(3-乙基(N-嗎啉基))苯胺
1295A遵循對1281E之合成所描述的程序使用1281D對映異構體2來製備。LC-MS分析C17H27BN2O3計算值318.2，實測值[M+H]251.2(母體酸)，Tr=0.81分鐘(方法BB)。
1295B. (3S)-3-(3-胺基-4-(3-乙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
1295B非對映異構體混合物遵循對74E之合成所描述的程序使用1295A及(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘來製備。LC-MS分析C18H28N2O4計算值336.2，實測值[M+H]337.2，Tr=1.76分鐘(方法BB)。
1295B非對映異構體混合物(77：23)之對掌性分離得到1295B非對映異構體3，Tr=4.7分鐘，1295B非對映異構體4，Tr=6.3分鐘(方法BK)。
1295B非對映異構體3：LC-MS分析C18H28N2O4計算值336.2，實測值[M+H]337.2，Tr=1.67分鐘(方法BB)。
實例1295非對映異構體3. (3S)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(3-乙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1295非對映異構體3遵循對實例83之合成所描述的程序使用1295B非對映異構體3及4-溴苯甲腈來製備。LC-MS分析C24H29N3O4計算值423.2，實測值[M+H]424.3，Tr=1.27分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.96(s,1H),8.06(s,1H),7.55(d,J=8.80Hz, 2H),7.15(s,1H),7.10(d,J=8.40Hz,1H),7.04(d,J=8.80Hz,2H),6.96(dd,J=2.00,8.00Hz,1H),3.61-3.66(m,3H),3.40-3.46(m,3H),3.24-3.23(m,4H),2.92-2.94(m,2H),2.63-2.68(m,2H),2.42-2.45(m,1H),1.18-1.22(m,2H),0.64(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1296至1302 (非對映異構體3)
實例1296及1297遵循對實例83之合成所描述的程序使用1295B非對映異構體3及相應芳基鹵化物來製備。
實例1298及1299遵循對實例78之合成所描述的程序使用1295B非對映異構體3及相應芳基鹵化物來製備。
實例1300至1302遵循對實例84之合成所描述的程序由1295B非對映異構體3及相應芳基鹵化物製備。
實例1303 (非對映異構體4) (3R)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(3-乙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
1303A. (3R)-3-(3-胺基-4-(3-乙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
1303A非對映異構體混合物遵循對74E之合成所描述的程序使用1295A及(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘來製備。LC-MS分析C18H28N2O4計算值336.2，實測值[M+H]337.2，Tr=1.76分鐘(方法BB)。
1303A非對映異構體混合物(23：77)之對掌性分離得到1303A非對映異構體3，Tr=5.1分鐘，1303A非對映異構體4，Tr=7.4分鐘(方法BK)。
1303A非對映異構體4：LC-MS分析C18H28N2O4計算值336.2，實測值[M+H]337.2，Tr=1.76分鐘(方法BB)。
實例1303非對映異構體4. (3R)-3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(3-乙基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1303非對映異構體4遵循對實例83之合成所描述的程序使用1303A非對映異構體4及4-溴苯甲腈來製備。LC-MS分析C24H29N3O4計 算值423.2，實測值[M+H]424.3，Tr=1.27分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.96(s,1H),8.06(s,1H),7.55(d,J=8.80Hz,2H),7.15(s,1H),7.10(d,J=8.40Hz,1H),7.04(d,J=8.80Hz,2H),6.96(dd,J=2.00,8.00Hz,1H),3.61-3.66(m,3H),3.40-3.46(m,3H),3.24-3.23(m,4H),2.92-2.94(m,2H),2.63-2.68(m,2H),2.42-2.45(m,1H),1.18-1.22(m,2H),0.64(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1304至1310 (非對映異構體4)
實例1304及1305遵循對實例83之合成所描述的程序由1303A非對映異構體4及相應芳基鹵化物製備。
實例1306及1307遵循對實例78之合成所描述的程序由1303A非對映異構體4及相應芳基鹵化物製備。
實例1308至1310遵循對實例84之合成所描述的程序由1303A非對映異構體4及相應芳基鹵化物製備。
實例1311 (非對映異構體1及非對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(2-甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
1311A. 3-(4-氟-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
1311A遵循對41B之合成所描述的程序使用737A及(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸乙酯來製備。LC-MS分析C13H16FNO5計算值285.1，實測值[M+H]286.0，Tr=2.645(方法U)。
1311B. 4-甲氧基-3-(4-(2-甲基(N-嗎啉基))-3-硝基苯基)丁酸乙酯
1311B遵循對41C之合成所描述的程序使用1311A及2-甲基嗎啉來製備。LC-MS分析C18H26N2O6計算值366.2，實測值[M+H]367.2，Tr=2.168(方法U)。
1311C. 3-(3-胺基-4-(2-甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
1311C遵循對41D之合成所描述的程序使用1311B來製備。LC-MS分析C18H28N2O4計算值336.2，實測值[M+H]337.2，Tr=2.314(方法U)。
1311C非對映異構體混合物(四種化合物)之對掌性分離得到呈兩種化合物之混合物形式的混合物A，Tr=3.67分鐘(方法DZ)及混合物B，Tr=4.61分鐘(方法DZ)。混合物A(棕色固體，1.0g)。混合物B(棕色固體，1.1g)。
混合物A之對掌性分離得到呈單一非對映異構體形式之1311C非對映異構體1，Tr=2.58分鐘(方法DY)及1311C非對映異構體2，Tr=2.17分鐘(方法DY)。
1311C非對映異構體1 LC-MS分析C18H28N2O4計算值336.2，實測值[M+H]337.2，Tr=2.365(方法U)。
1311C非對映異構體2 LC-MS分析C18H28N2O4計算值336.2，實測值[M+H]337.2，Tr=2.365(方法U)。
混合物B之對掌性分離得到呈單一非對映異構體形式之1311C非對映異構體3，Tr=3.01分鐘(方法BF)及1311C非對映異構體4，Tr=3.82分鐘(方法BF)
1311C非對映異構體3 LC-MS分析C18H28N2O4計算值336.2，實測值[M+H]337.2，Tr=1.569(方法U)。
1311C非對映異構體4 LC-MS分析C18H28N2O4計算值336.2，實測值[M+H]337.2，Tr=1.566(方法U)。
1311D. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(2-甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
用氬氣對1311C非對映異構體1(50mg，0.149mmol)、1-溴-4-氯苯(31.3mg，0.163mmol)、氧雜蒽膦(17.2mg，0.030mmol)、Cs2CO3(145mg，0.446mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物進行鼓泡持續5分鐘。隨後添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(8.55mg，0.015mmol)，且使氬氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。將反應混合物密封，攪拌，且在120℃下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘 餘物。將殘餘物在乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)之混合物中復原。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由急驟矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑來純化殘餘物，得到1311D(棕色固體，50mg，0.064mmol，產率43.1%)。LC-MS分析C24H31ClN2O4計算值446.2，實測值[M+H]447.5，Tr=1.67(方法BA)。
實例1311非對映異構體1. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(2-甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
向1311D(50mg，0.112mmol)於MeOH(2mL)、THF(2mL)及水(2mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH(8.04mg，0.336mmol)，且在室溫下攪拌4小時。濃縮反應混合物，且水溶液用飽和檸檬酸溶液來酸化(pH約4-5)。用水(5mL)稀釋水層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例1311非對映異構體1(灰白色固體，23mg，0.055，產率49.1%)。LC-MS分析C22H27ClN2O4計算值418.2，實測值[M+H]419.1，Tr=2.134(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.36(s,1H),7.19-7.22(m,2H),7.05(d,J=1.60Hz,1H),6.95-7.02(m,3H),6.82(dd,J=2.00,8.00Hz,1H),3.73-3.76(m,1H),3.56-3.59(m,2H),3.21(s,3H),3.10-3.19(m,3H),2.87-2.96(m,2H),2.61-2.65(m,2H),2.34-2.50(m,2H),1.03(d,J=6.40Hz,3H)。
實例1311非對映異構體2. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(2-甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1311非對映異構體2遵循對實例1311非對映異構體1之合成所描述的程序使用1311C非對映異構體2及1-溴-4-氯苯來合成。LC-MS 分析C22H27ClN2O4計算值418.2，實測值[M+H]419.1，Tr=2.135(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.32(s,1H),7.19(d,J=8.80Hz,2H),6.94-7.02(m,4H),6.80(dd,J=2.00,8.20Hz,1H),3.71-3.74(m,4H),3.19(s,3H),3.13-3.16(m,2H),2.85-2.90(m,2H),2.58-2.63(m,2H),2.32-2.43(m,2H),1.02(d,J=6.40Hz,3H)。
實例1312 (非對映異構體1)
實例1312遵循對實例1311之合成所描述的程序使用1311C非對映異構體1及相應芳基鹵化物來製備。
實例1313 (非對映異構體2)
實例1313遵循對實例1311之合成所描述的程序使用1311C非對映異構體2及相應芳基鹵化物來製備。
實例1314 (非對映異構體1及非對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(2-甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1314非對映異構體1遵循對實例422對映異構體1之合成所描述的程序利用1311C非對映異構體1及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C23H27ClFN3O5計算值479.2，實測值[M+H]480.1，Tr=1.934分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.02(s,1H),9.47(s,1H),8.48(s,1H),8.14(t,J=8.80Hz,1H),7.92(s,1H),7.45(dd,J=2.00,11.20Hz,1H),7.23(d,J=8.80Hz,1H),7.08(d,J=8.40Hz,1H),7.38(d,J=408.40Hz,1H),3.86-3.90(m,1H),3.84(s,3H),3.16-3.21(m,4H),2.63-2.84(m,5H),2.38-2.45(m,2H),1.10(d,J=6.40Hz,3H)。
實例1314非對映異構體2. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(2-甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1314非對映異構體2遵循對實例422對映異構體1之合成所描述的程序利用1311C非對映異構體2及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C23H27ClFN3O5計算值479.2，實測值[M+H]480.1，Tr=1.934分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.86(s,1H),9.47(s,1H),8.48(s,1H),8.15(t,J=8.80Hz,1H),7.92(s,1H),7.45(dd,J=1.60,11.00Hz,1H),7.22(d,J=8.40Hz,1H),7.08(d,J=8.40 Hz,1H),7.38(d,J=408.40Hz,1H),3.86-3.90(m,1H),3.84(s,3H),3.17-3.23(m,4H),2.61-2.84(m,5H),2.42-2.45(m,2H),1.10(d,J=6.40Hz,3H)。
實例1315 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
1315A. 2-(苯甲基(2-甲基烯丙基)胺基)乙醇
向2-(苯甲基胺基)乙醇(10.0g，66.1mmol)及碳酸鉀(13.71g，99mmol)於水(60mL)中之混合物中添加3-氯-2-甲基丙-1-烯(7.19g，79mmol)。將混合物在60℃下加熱且攪拌17小時。使反應混合物冷卻至室溫，用第三丁基甲基醚(2×50ml)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到1315A(無色液體，11.5g，55.1mmol，產率83%)。LC-MS分析C13H19NO計算值205.2，實測值[M+H]206.2，Tr=2.671分鐘(方法U)。
1315B. 4-苯甲基-2-(碘甲基)-2-甲基嗎啉
向含1315A(10.5g，51.1mmol)之第三丁基甲基醚(125mL)及1M碳酸氫鈉(51.1mL，51.1mmol)之雙相混合物中添加碘(14.28g，56.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。用1M Na2S2O3(200mL)使反應混合物淬滅，且用額外第三丁基甲基醚(2×200mL)萃取。分離有機層，用1M Na2S2O3(100mL)、1M NaHCO3(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到1315B(金色油狀 物，14.5g，43.0mmol，產率84%)。LC-MS分析C13H18INO計算值331.0，實測值[M+H]332.2，Tr=3.459分鐘(方法U)。
1315C. 4-苯甲基-2,2-二甲基嗎啉
向1315B(14.5g，43.8mmol)於DMSO(75mL)中之溶液中添加NaBH4(2.485g，65.7mmol)，且隨後將反應混合物攪拌且在100℃下加熱4.5小時。用5M HCl(50ml)使反應混合物淬滅，且攪拌15分鐘。隨後添加5M NaOH(50mL)及1M Na2S2O3(100mL)，攪拌混合物6小時。用水(100mL)稀釋混合物，且用第三丁基甲基醚(2×250mL)萃取。分離有機層，用水(4×100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由急驟矽膠管柱層析來純化，得到1317C(無色液體，5.0g，24.36mmol，產率55.6%)。LC-MS分析C13H19NO計算值205.2，實測值[M+H]206.2，Tr=2.641分鐘(方法U)。
1315D. 2,2-二甲基嗎啉鹽酸鹽
將1315C(2.5g，12.18mmol)溶解於DCM(25mL)中，接著添加氯甲酸1-氯乙酯(2.61g，18.27mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物溶解於MeOH(25mL)中，在60℃下加熱，且攪拌2小時。蒸發溶劑，，且將殘餘物溶解於水(10mL)中，且用第三丁基甲基醚(25mL)洗滌。在減壓下濃縮水層，得到殘餘物，在真空下在80℃下乾燥，得到1315D(白色固體，1.5g，9.89mmol，產率81%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.51(s,2H),3.74-3.82(m,2H),2.91-2.95(m,4H),1.25(s,6H).
1315E. 3-(4-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
1315E遵循對41C之合成所描述的程序使用1315D及1311A來製備。LC-MS分析C19H28N2O6計算值380.2，實測值[M+H]381.2，Tr= 2.093(方法U)。
1315F. 3-(3-胺基-4-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
1315F遵循對452D之合成所描述的程序使用1315E外消旋體來製備。LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.2，實測值[M+H]351.2，Tr=1.909(方法U)。
1315E外消旋體之對掌性分離得到呈單一對映異構體形式之1315E對映異構體1，Tr=7.77分鐘(方法BU)及1315E對映異構體2，Tr=11.42分鐘(方法BU)。
1315F對映異構體1(棕色固體，0.3g，0.856mmol，36.2%)。LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.2，實測值[M+H]351.2，Tr=1.909(方法U)。
1315F對映異構體2(棕色固體，0.35g，0.993mmol，42.0%)。LC-MS分析C19H30N2O4計算值350.2，實測值[M+H]351.2，Tr=1.909(方法U)。
1315G. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
1315G遵循對1311D之合成所描述的程序使用1315F對映異構體1及4-溴-1-氯苯來製備。LC-MS分析C25H33ClN2O4計算值460.2，實測值[M+H]461.2，Tr=1.74(方法AY)。
實例1315對映異構體1. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1315對映異構體1遵循對實例1311之合成所描述的程序使用1315G來製備。LC-MS分析C23H29ClN2O4計算值432.2，實測值[M+H]433.1，Tr=2.228(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.22(s,1H),7.19(d,J=5.60Hz,2H),7.08(d,J=1.60Hz,1H),6.96-6.99(m,3H),6.85(dd,J=2.00,8.20Hz,1H),3.68-3.70(m,3H),3.15-3.27(m, 5H),2.77(d,J=2.00Hz,2H),2.40-2.68(m,4H),1.17(s,6H).
實例1315對映異構體2. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1315對映異構體2遵循對實例1311之合成所描述的程序使用1315F對映異構體2及4-溴-1-氯苯來製備。LC-MS分析C23H29ClN2O4計算值432.2，實測值[M+H]433.0，Tr=1.739(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.22(s,1H),7.19(d,J=5.60Hz,2H),7.07(d,J=1.60Hz,1H),6.96-6.99(m,3H),6.85(dd,J=2.00,8.20Hz,1H),3.68-3.70(m,3H),3.20(s,3H),3.15-3.18(m,2H),2.76-2.78(m,2H),2.55-2.60(m,4H),1.17(s,6H)。
實例1316 (對映異構體1)
實例1316遵循對實例1315之合成所描述的程序使用1315F對映異構體1及相應芳基溴化物來製備
實例1317 (對映異構體2)
實例1317遵循對實例1315之合成所描述的程序使用1315F對映異構體2及相應芳基溴化物來製備。
實例1318 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1318對映異構體1. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1318對映異構體1遵循對實例422對映異構體1之合成所描述的程序利用1315F對映異構體1及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C24H29ClFN3O5計算值493.2，實測值[M+H]494.0，Tr=1.507分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.15(s,1H),8.08(t,J=8.80Hz,1H),7.71(d,J=1.60Hz,1H),7.46(dd,J=2.00,11.00Hz,1H),7.23(d,J=8.80Hz,1H),7.05(d,J=8.40Hz,1H),6.92(dd,J=1.20,8.20Hz,1H),3.82(s,3H),3.18-3.24(m,5H),2.58-2.71(m,5H),2.39-2.45(m,1H),1.28(s,6H)。
實例1318對映異構體2. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1318遵循對實例422對映異構體1之合成所描述的程序利用1315F對映異構體2及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C24H29ClFN3O5計算值493.2，實測值[M+H]494.0，Tr=1.504分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.15(s,1H),8.08(t,J=8.80Hz,1H),7.71(d,J=1.60Hz,1H),7.46(dd,J=2.00,11.00Hz,1H),7.23(d,J=8.80Hz,1H),7.05(d,J=8.40Hz,1H),6.92(dd,J=1.20,8.20Hz,1H),3.82(s,3H),3.18-3.24(m,5H),2.58-2.71(m,5H),2.39-2.45(m,1H),1.28(s,6H)。
實例1319 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))苯基)戊酸
1319A. 3-(4-氟-3-硝基苯基)戊酸甲酯
1319A遵循對41B之合成所描述的程序使用737A及(E)-戊-2-烯酸甲酯來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(t,J=2.40Hz,1H),7.47-7.51(m,1H),7.22-7.28(m,1H),3.60(s,3H),3.10-3.73(m,1H),2.55-2.73(m,2H),1.57-1.80(m,2H),0.02(t,J=3.20Hz,3H)。
1319B. 3-(4-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))-3-硝基苯基)戊酸甲酯
1319B遵循對41C之合成所描述的程序使用1319A及1315D來製備。LC-MS分析C18H26N2O5計算值350.2，實測值[M+H]351.2，Tr=2.194(方法U)。
1319C. 3-(3-胺基-4-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))苯基)戊酸甲酯
1319C遵循對41D之合成所描述的程序使用1319B來製備。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.2，實測值[M+H]321.2，Tr=2.465(方法U)。
1319C外消旋體之對掌性分離得到呈單一對映異構體形式之1319C對映異構體1，Tr=3.76分鐘(方法CR)及1319C對映異構體2，Tr=4.73分鐘(方法CR)。
1319C對映異構體1(棕色固體，0.34g，1.061mmol，37.2%)。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.2，實測值[M+H]321.2，Tr=2.465(方法U)。
1319C對映異構體2(棕色固體，0.48g，1.498mmol，52.5%)。LC-MS分析C18H28N2O3計算值320.2，實測值[M+H]321.2，Tr=2.465(方法U)。
1319D. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))苯基)戊酸甲酯
1319D遵循對1311D之合成所描述的程序使用1319C對映異構體1及4-溴-1-氯苯來製備。LC-MS分析C24H31ClN2O3計算值430.2，實測值[M+H]431.5，Tr=1.84(方法AY)。
實例1319對映異構體1. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))苯基)戊酸
實例1319對映異構體1遵循對實例1311之合成所描述的程序使用1319D來製備。LC-MS分析C23H29ClN2O3計算值416.941，實測值[M+H]417.2，Tr=2.313(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.17-7.22(m,3H),6.95-7.01(m,4H),6.81(dd,J=2.00,8.00Hz,1H),3.68(t,J=5.20Hz,3H),2.76-2.78(m,3H),2.34-2.57(m,3H),1.46-1.59(m,2H),1.17(s,6H),0.71(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1319對映異構體2. 3-(3-((4-氯苯基)胺基)-4-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))苯基)戊酸
實例1319對映異構體2遵循對實例1319之合成所描述的程序使用1319C對映異構體2及4-溴-1-氯苯來製備。LC-MS分析C23H29ClN2O3計算值416.941，實測值[M+H]417.2，Tr=2.289(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.18-7.22(m,3H),6.95-7.01(m,4H),6.81(dd,J=2.00,8.00Hz,1H),3.68(t,J=5.20Hz,3H),2.76-2.78(m,3H),2.57(s,2H 2.33-2.40(m,1H),1.46-1.61(m,2H),1.17(s,6H),0.71(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1320 (對映異構體1)
實例1320遵循對實例1319對映異構體1之合成所描述的程序使用1319C對映異構體1及相應芳基鹵化物來製備。
實例1321 (對映異構體2)
實例1321遵循對實例1319對映異構體1之合成所描述的程序使用1319C對映異構體2及相應芳基鹵化物來製備。
實例1322 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))苯基)戊酸
實例1322對映異構體1. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))苯基)戊酸
實例1322對映異構體1遵循對實例422對映異構體1之合成所描述的程序利用1319C對映異構體1及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C24H29ClFN3O4計算值477.2，實測值[M+H]478.2，Tr=2.005分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.34(s,1H),8.15(s,1H),8.08(t,J=6.60Hz,1H),7.68(d,J=1.50Hz,1H),7.46(dd,J=1.80,8.10Hz,1H),7.23(d,J=6.60Hz,1H),7.05(d,J=6.00Hz,1H),6.87(dd,J=1.50,6.30Hz,1H),3.82(t,J=3.90Hz,3H),2.75-2.85(m,1H),2.67-2.71(m,2H),2.53-2.55(m,2H),2.37-2.43(m,1H),1.40-1.70(m,2H),1.28(s,6H),0.72(t,J=7.4Hz,3H)。
實例1322對映異構體2. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))苯基)戊酸
實例1322對映異構體2遵循對實例422對映異構體1之合成所描述的程序利用1319C對映異構體2及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C24H29ClFN3O4計算值477.956，實測值[M+H]478.2，Tr=2.005分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.16 (s,1H),8.08(t,J=6.60Hz,1H),7.68(d,J=1.50Hz,1H),7.46(dd,J=1.80,8.10Hz,1H),7.23(d,J=6.60Hz,1H),7.05(d,J=6.00Hz,1H),6.87(dd,J=1.50,6.30Hz,1H),3.81-3.83(m,3H),2.75-2.85(m,1H),2.68-2.72(m,2H),2.53-2.58(m,2H),2.35-2.41(m,1H),1.47-1.62(m,2H),1.28(s,6H),0.72(t,J=7.2Hz,3H)。
實例1325 (S)-N-(2-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁基)乙磺醯胺
1325A. (S)-(2-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁基)胺基甲酸苯甲酯
向實例498(0.6g，1.356mmol)於無水甲苯(5mL)中之溶液中添加疊氮磷酸二苯酯(0.485g，1.763mmol)及TEA(0.283mL，2.034mmol)。將所得混合物在108℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。之後，添加苯基甲醇(0.733g，6.78mmol)。將反應混合物在110℃下再攪拌3小時。隨後用水(10mL)使反應混合物淬滅，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水溶液(3×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下 蒸發，得到殘餘物，其經由製備型LCMS來純化，得到1325A(淡黃色固體，0.6g，1.096mmol，產率81%)。LC-MS分析C31H41N5O4計算值547.3，實測值[M+H]548.3，Tr=2.673分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.46(s,2H),7.28-7.35(m,5H),7.17-7.19(m,1H),6.72-6.83(m,2H),5.02-5.03(m,2H),4.40-4.42(m,2H),3.89-3.93(m,2H),3.29-3.39(m,2H),3.06-3.18(m,5H),2.59-2.62(m,1H),1.80-1.83(m,2H),1.53-1.57(m,4H),1.42(t,J=6.80Hz,3H),0.93(t,J=7.20Hz,3H),0.82(t,J=7.60Hz,3H)。
1325B. (S)-4-(1-胺基丁-2-基)-N2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N1-乙基-N1-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯-1,2-二胺
向1325A(0.55g，1.004mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之攪拌溶液中添加鈀/碳(0.117g，0.055mmol)，且在室溫下使懸浮液在15psi壓力下氫化持續12小時。經由CELITE®墊過濾懸浮液，且用乙酸乙酯(30mL)沖洗濾餅。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到淡黃色殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到1325B(淡黃色固體，0.25g，0.605mmol，產率60.2%)。LC-MS分析C23H35N5O2計算值413.3，實測值[M+H]414.3，Tr=1.574分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.45(s,2H),7.25-7.27(m,1H),6.76-6.83(m,2H),4.40-4.42(m,2H),3.90-3.93(m,2H),3.30-3.36(m,2H),3.08-3.15(m,5H),2.63-2.66(m,1H),1.70-1.80(m,3H),1.55-1.58(m,3H),1.41(t,J=7.20Hz,3H),0.94(t,J=7.20Hz,3H),0.81(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1325.
在0℃下向1325B(30mg，0.073mmol)於二氯甲烷(5mL)及吡啶(0.029mL，0.363mmol)中之溶液中添加乙磺醯氯(11.19mg，0.087mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下濃縮溶劑，得到棕色殘餘物。藉由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例1325(灰白色固體，2.5mg，4.80μmol，產率6.61%)。LC-MS分析C25H39N5O4S2計算值505.3，實測值[M+H]506.3，Tr=2.248分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.46(s,2H),7.21-7.23(m,1H),6.76-6.85(m,2H),4.40-4.45(m,2H),3.91-3.94(m,2H),3.33-3.38(m,3H),3.21-3.24(m,2H),3.09-3.11(m,2H),2.81-2.85(m,2H),2.52-2.56(m,1H),1.80-1.84(m,3H),1.52-1.59(m,3H),1.43(t,J=6.80Hz,3H),1.18(t,J=7.20Hz,3H),0.94(t,J=7.20Hz,3H),0.81(t,J=7.60Hz,3H)。
實例1326至1331
實例1326至1331遵循對實例1325之合成所描述的程序使用實例1325B及相應磺醯氯來製備。
實例1332 (R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊醯胺
在0℃下向實例498(500毫克，1.130mmol)於DCM(10mL)及DMF(0.5mL)中之攪拌溶液中逐滴添加SOCl2(0.124mL，1.695mmol)持續5分鐘。使反應物升溫至室溫，且隨後在60℃下加熱1.5小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到棕色殘餘物。用THF(15mL)稀釋殘餘物，在0℃下逐滴添加氫氧化銨(5mL，128mmol)，且攪拌30分鐘。將此懸浮液在乙酸乙酯(15mL)中復原，用水(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫 酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到棕色殘餘物。藉由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例1332(淡黃色固體，420mg，0.951mmol，產率84%)。LC-MS分析C24H35N5O3計算值441.3，實測值[M+H]442.2，Tr=1.904分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43(s,2H),7.16-7.18(m,1H),6.74-6.84(m,2H),4.39-4.43(m,2H),3.89-3.92(m,2H),3.31-3.39(m,2H),3.04-3.09(m,3H),2.85-2.88(m,1H),2.38-2.48(m,2H),1.77-1.81(m,2H),1.42-1.55(m,4H),1.41(t,J=7.20Hz,3H),0.90(t,J=6.80Hz,3H),0.79(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1333 (R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊腈
在氮氣氛圍下，將實例1332(350mg，0.674mmol)溶解於DMF(3mL)中，且在0℃下添加2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(149mg，0.808mmol)。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌2小時。隨後添加水(10mL)，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用水(3×10mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。經由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例1333(淡黃色固體，175mg，0.413mmol，產率61.3%)。LC-MS分析C24H33N5O2計算值423.3，實測值[M+H]424.2，Tr=2.351分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.45(s,2H),7.21-7.23(m,1H),6.88(d,J=2.00Hz,1H),6.77-6.80(m,1H),4.38-4.43(m,2H),3.90-3.93(m,2H),3.31-3.39(m,2H),3.06-3.11 (m,3H),2.68-2.77(m,3H),1.70-1.82(m,2H),1.53-1.57(m,4H),1.41(t,J=7.20Hz,3H),0.92(t,J=7.20Hz,3H),0.84(t,J=7.60Hz,3H)。
實例1335 (R)-N2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N1-乙基-4-(1-(噁唑-5-基)丁-2-基)-N1-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯-1,2-二胺
向498B(0.6g，1.794mmol)於乙腈(20mL)中之攪拌溶液中添加BOC2O(0.833mL，3.59mmol)，且加熱至回流，持續16小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，且用鹽水溶液(2×30mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由矽膠急驟層析(24g矽膠管柱；10%乙酸乙酯：己烷)來純化，得到1335A(無色膠狀物質，0.75g，1.709mmol，產率95%)。LC-MS分析C24H38N2O5計算值434.2，實測值[M+H]435.2，Tr=4.09分鐘(方法U)。
1335B. (R)-(2-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-(1-羥基戊-3-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下歷經5分鐘向1335A(1g，2.301mmol)於THF(3mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含1M氫化鋰鋁之THF(4.60mL，4.60mmol)。隨後使反應混合物升溫至室溫，且攪拌1小時。隨後使反應混合物冷卻至0℃，用飽和硫酸鈉溶液(10mL)淬滅，且用乙酸乙酯(2×25mL) 萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到1335B(無色膠狀物，0.9g，2.147mmol，產率93%)。LC-MS分析C23H38N2O4計算值406.2，實測值[M+H]407.2，Tr=3.46分鐘(方法U)。
1335C. (R)-(2-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-(1-側氧基戊-3-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
向1335B(800mg，1.968mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(1252mg，2.95mmol)，且在室溫下攪拌2小時。隨後用DCM(50mL)稀釋反應混合物，且用碳酸氫鈉溶液(2×25mL)洗滌，接著用鹽水溶液(2×25mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由矽膠急驟層析來純化，得到1335C(棕色膠狀物，0.6g，1.083mmol，產率55.0%)。LC-MS分析C23H36N2O4計算值404.2，實測值[M+H]405.2，Tr=4.05分鐘(方法BB)。
1335D. (R)-(2-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-(1-(噁唑-5-基)丁-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
向1335C(100mg，0.247mmol)於MeOH(1mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(102mg，0.742mmol)，接著添加甲苯磺醯基甲基異氰化物(57.9mg，0.297mmol)，且加熱至80℃，持續2小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(25mL)稀釋，且用鹽水溶液(2×15mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由矽膠急驟層析來純化，得到1335D(棕色膠狀，30mg，0.041mmol，產率16.42%)。LC-MS分析C25H37N3O4計算值443.2，實測值[M+H]444.2，Tr=1.7分鐘(方法AY)。
1335E. (R)-N1-乙基-4-(1-(噁唑-5-基)丁-2-基)-N1-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯-1,2-二胺
向1335D(25mg，0.056mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷(0.5mL，2.000mmol)，且在室溫下攪拌2 小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質，用碳酸氫鈉(10%)溶液對其進行鹼化(pH約12)，且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到1335E(棕色膠狀物，22mg，0.039mmol，產率69.3%)。LC-MS分析C20H29N3O2計算值343.2，實測值[M+H]344.2，Tr=1.38分鐘(方法AY)。
實例1335. (R)-N2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N1-乙基-4-(1-(噁唑-5-基)丁-2-基)-N1-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯-1,2-二胺
實例1335遵循對455F之合成所描述的程序由1335E及5-溴-2-乙氧基嘧啶製備。LC-MS分析C26H35N5O3計算值465.2，實測值[M+H]466.2，Tr=2.49分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.37(s,2H),8.11(s,1H),7.29(s,1H),7.10(d,J=8.00Hz,1H),6.77(s,1H),6.62-6.64(m,2H),4.30(q,J=7.20Hz,2H),3.80(d,J=8.80Hz,2H),3.16-3.21(m,3H),2.92-2.99(m,4H),2.83-2.89(m,1H),1.58-1.65(m,2H),1.36-1.52(m,4H),1.32(t,J=6.80Hz,3H),0.81(t,J=7.20Hz,3H),0.72(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1336 (非對映異構體1及非對映異構體2) (4R)-4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-1,1,1-三氟己-2-醇
1336A. (4R)-(2-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-(6,6,6-三氟-5-羥基 己-3-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向1335C(0.1g，0.247mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加(三氟甲基)三甲基矽烷(0.059mL，0.371mmol)，接著添加含氟化四丁基銨之THF(0.025mL，0.025mmol)，且緩慢升溫至室溫且攪拌2小時。隨後用5mL之1.5N HCl使反應混合物淬滅，攪拌30分鐘，且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到1336A(棕色膠狀物質，130mg，0.211mmol，產率85%)。LC-MS分析C24H37F3N2O4計算值474.2，實測值[M+H]475.2，Tr=3.09分鐘(方法BB)。
1336B. (4R)-4-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-1,1,1-三氟己-2-醇
1336B遵循對1335E之合成所描述的程序使用1336A來製備。LC-MS分析C19H29F3N2O2計算值374.2，實測值[M+H]375.2，Tr=3.19分鐘(方法BB)。
實例1336非對映異構體1及實例1336非對映異構體2. (4R)-4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-1,1,1-三氟己-2-醇
實例1336非對映異構體混合物遵循對455F之合成所描述的程序由1336B及5-溴-2-乙氧基嘧啶製備，且藉由製備型HPLC來分離非對映異構體。
1336非對映異構體混合物之對掌性分離(方法EA)得到1336非對映異構體1，Tr=23.6分鐘(方法EA)及1347D對映異構體2，Tr=24.9分鐘(方法EA)。
實例1336非對映異構體1：LC-MS分析C25H35F3N4O3計算值496.2，實測值[M+H]497.2，Tr=1.70分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(s,2H),7.34(s,1H),7.14(d,J=8.00Hz,1H), 6.80(s,1H),6.68(d,J=7.60Hz,1H),6.09(d,J=6.40Hz,1H),4.30(q,J=7.20Hz,2H),3.91(s,1H),3.82(d,J=9.20Hz,2H),3.22(t,J=11.60Hz,2H),2.98-3.02(m,3H),2.52-2.55(m,1H),1.81-1.83(m,1H),1.67-1.70(m,4H),1.41-1.44(m,3H),1.32(t,J=7.20Hz,3H),0.84(t,J=7.20Hz,3H),0.68(t,J=7.60Hz,3H)。
實例1336非對映異構體2：LC-MS分析C25H35F3N4O3計算值496.2，實測值[M+H]497.2，Tr=1.75分鐘(方法R)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,2H),7.35(s,1H),7.22(s,1H),6.84(s,1H),6.71(s,1H),6.01(s,1H),4.29(q,J=6.80Hz,2H),3.83(d,J=9.20Hz,2H),3.20-3.26(m,2H),3.01-3.11(m,3H),2.54-2.58(m,1H),1.69-1.76(m,5H),1.48-1.52(m,3H),1.32(t,J=7.20Hz,3H),0.84(t,J=6.80Hz,3H),0.72(t,J=7.60Hz,3H)。
實例1337 (R)-4-(1-(1,2,4-噁二唑-5-基)丁-2-基)-N2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N1-乙基-N1-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯-1,2-二胺
1337A. (R)-N-((二甲胺基)亞甲基)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊醯胺
向實例1332(100mg，0.226mmol)於THF(1mL)中之攪拌溶液中添加DMF-DMA(0.061mL，0.453mmol)，且加熱至90℃，持續2小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到1337A (棕色膠狀物，90mg，0.167mmol，產率73.6%)。LC-MS分析C27H40N6O3計算值496.3，實測值[M+H]497.2，Tr=2.49分鐘(方法BB)。
實例1337. (R)-4-(1-(1,2,4-噁二唑-5-基)丁-2-基)-N2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N1-乙基-N1-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯-1,2-二胺
向1337A(45mg，0.091mmol)於乙醇(1mL)中之攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽(12.59mg，0.181mmol)，且加熱至90℃，持續4小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由製備型HPLC來純化，得到實例1337(8.3mg，0.017mmol，產率19.04%)。LC-MS分析C25H34N6O3計算值466.2，實測值[M+H]467.2，Tr=2.24分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.77(s,1H),8.38(s,2H),7.30(s,1H),7.09(d,J=8.00Hz,1H),6.81(s,1H),6.67(d,J=8.00Hz,1H),4.31(q,J=7.20Hz,2H),3.80(d,J=8.80Hz,2H),3.14-3.30(m,4H),2.95-2.97(m,4H),1.58-1.66(m,4H),1.41-1.43(m,2H),1.33(t,J=6.80Hz,3H),0.72-0.81(m,6H)。
實例1338 (R)-4-(1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丁-2-基)-N2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N1-乙基-N1-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯-1,2-二胺
向1337A(50mg，0.101mmol)於AcOH(0.5mL)中之攪拌溶液中添加水合肼(9.87μl，0.201mmol)，且加熱至90℃，持續2小時。隨後 使反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於DCM(25mL)中，且用10%碳酸氫鈉溶液(2×25mL)洗滌，接著用鹽水溶液(2×25mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由製備型HPLC來純化，得到實例1338(14.5mg，0.031mmol，產率30.6%)。LC-MS分析C25H35N7O2計算值465.2，實測值[M+H]466.2，Tr=1.91分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.38(s,2H),7.92(s,1H),7.28(s,1H),7.08(d,J=8.00Hz,1H),6.76(s,1H),6.65(d,J=8.00Hz,1H),4.31(q,J=7.20Hz,2H),3.80(d,J=8.80Hz,2H),3.17-3.23(m,4H),2.88-2.93(m,4H),1.58-1.67(m,2H),1.42-1.52(m,2H),1.38-1.41(m,2H),1.31-1.36(m,3H),0.80(t,J=7.20Hz,3H),0.69(t,J=7.60Hz,3H)。
實例1339 (R)-4-(1-(1H-四唑-5-基)丁-2-基)-N2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N1-乙基-N1-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯-1,2-二胺
向實例1333(80mg，0.189mmol)於DME(1mL)中之攪拌溶液中添加三甲基矽烷基疊氮化物(0.100mL，0.756mmol)，接著添加氧化二丁基錫(11.75mg，0.047mmol)，隨後將管密封，且加熱至110℃，持續16小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由製備型HPLC來純化，得到實例1339(29mg，0.062mmol，產率32.6%)。LC-MS分析C24H34N8O2計算值466.2，實測值 [M+H]467.3，Tr=1.62分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.94(s,2H),7.30(s,1H),7.07(d,J=8.00Hz,1H),6.77(s,1H),6.61(d,J=7.20Hz,1H),4.32(q,J=6.80Hz,2H),3.80(d,J=8.40Hz,2H),3.07-3.21(m,4H),2.85-2.96(m,4H),1.58-1.66(m,4H),1.24-1.44(m,5H),0.79(t,J=7.20Hz,3H),0.72(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1340 (R)-N-(2-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-甲氧基丙基)-3,5-二甲基異噁唑-4-磺醯胺
1340A. (R)-(2-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-甲氧基丙基)胺基甲酸2-(三甲基矽烷基)乙酯
向3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸(實例349對映異構體1)(500mg，1.143mmol)於甲苯(8mL)中之攪拌溶液中添加疊氮磷酸二苯酯(0.370mL，1.714mmol)及TEA(0.271mL，1.943mmol)，接著添加2-(三甲基矽烷基)乙醇(0.819mL，5.71mmol)，且將混合物在115℃下加熱12小時。用水(1mL)使反應混合物淬滅，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和鹽水溶液(3×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且隨後在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由急驟矽膠管柱層析來純化，得到1340A(淺黃色油狀物，800mg，1.447mmol，90%)。LC-MS分析C30H44N4O4Si計算值552.3，實測值[M+H]553.2，Tr=3.939分鐘(方法U)。
1340B. (R)-4-((5-(1-胺基-3-甲氧基丙-2-基)-2-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)胺基)苯甲腈
向1340A(400mg，0.724mmol)於THF(5mL)中之攪拌溶液中添加TBAF(2.171mL，2.171mmol)，且將其在室溫下攪拌12小時。隨後用飽和氯化銨溶液(50mL)使反應混合物淬滅，接著添加水(100mL)，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到產物(淺黃色油狀物，290mg，0.710mmol，98%)。LC-MS分析C24H32N4O2計算值408.3，實測值[M+H]409.2，Tr=1.928分鐘(方法U)。
實例1340. (R)-N-(2-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-3-甲氧基丙基)-3,5-二甲基異噁唑-4-磺醯胺
向1340B(40mg，0.098mmol)於DCM(1mL)及吡啶(1mL)中之攪拌溶液中添加3,5-二甲基異噁唑磺醯氯(57.5mg，0.294mmol)，且在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由製備型LCMS來純化，得到實例1340(淺黃色固體，0.23mg，0.385μmol，產率0.393%)。LC-MS分析C29H37N5O5S計算值567.252，實測值[M+H]568.3，Tr=2.355分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.19-7.24(m,4H),6.84(dd,J=2.00,8.2Hz,1H),3.88-3.91(m,2H),3.54-3.56(m,2H),3.33-3.39(m,3H),3.18-3.25(m,2H),3.01-3.09(m,6H),2.58(s,3H),2.25(s,3H),1.73-1.75(m,2H),1.55-1.58(m,2H),0.93(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1341至1344
實例1341至1344遵循對實例1340之合成所描述的程序使用1340B及相應磺醯鹵來製備。
實例1345 (對映異構體1) (S)-4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-2-甲基己-2-醇
1345A. (S)-3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯
在室溫下向455E(0.500g，1.495mmol)於乙腈(15mL)中之攪拌溶液中添加BOC2O(0.382mL，1.644mmol)。隨後將反應混合物加熱至80℃，且攪拌16小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其經由矽膠急驟層析來純化，得到1345A(淡黃色液體，0.35g，0.805mmol，產率54%)。LC-MS分析C24H38N2O5計算值434.3，實測值[M+H]435.2。Tr=3.06分鐘(方法BB)。
1345B. (S)-(2-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-(5-羥基-5-甲基己-3-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下歷經5分鐘向1345A(0.300g，0.690mmol)於THF(2.0mL)中之攪拌溶液中逐滴添加氯化甲基鎂(2.071mL，2.071mmol)。隨後使反應混合物升溫至室溫，且攪拌1小時。用飽和NH4Cl水溶液(5mL)使反應混合物淬滅，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到1345B(灰白色半固體，0.285g，0.656mmol，產率95%)。LC-MS分析C25H42N2O4計算值434.3，實測值[M+H]435.4，Tr=2.55分鐘(方法BB)。
1345C. (S)-N1-乙基-4-(5-甲基-5-((三甲基矽烷基)氧基)己-3-基)-N1-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯-1,2-二胺
在0℃下在氮氣氛圍下向1345B(0.200g，0.460mmol)於無水DCM(3.0mL)中之攪拌溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.161mL，1.381mmol)、TMS-OTf(0.249mL，1.381mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後用乙酸乙酯(15mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)洗滌。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃 縮，得到粗殘餘物。經由矽膠急驟層析(乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑)來純化殘餘物，得到1345C(棕色半固體，0.085g，0.209mmol，產率45.4%)。LC-MS分析C23H42N2O2Si計算值406.3，實測值[M+H]407.4，Tr=3.26分鐘(方法BB)。
1345D. (S)-N2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N1-乙基-4-(5-甲基-5-((三甲基矽烷基)氧基)己-3-基)-N1-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯-1,2-二胺
用氬氣吹掃1345C(100mg，0.246mmol)、5-溴-2-乙氧基嘧啶(0.060g，0.295mmol)、碳酸銫(0.120g，0.369mmol)於無水二噁烷(2.0mL)中之混合物持續15分鐘。隨後添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.014g，0.025mmol)、雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(7.07mg，0.012mmol)，接著用氬氣吹掃10分鐘。將反應混合物密封，且在於110℃下預加熱之油浴上攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。用乙酸乙酯(2×15mL)稀釋殘餘物，用水(1×5mL)及鹽水(5mL)洗滌。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物。經由矽膠急驟層析(乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑)來純化殘餘物，得到1345D(棕色半固體，0.080g，0.151mmol，產率62%)。LC-MS分析C29H48N403Si計算值528.4，實測值[M+H]457.3(母體脫矽烷基產物)，Tr=0.99分鐘(方法BC)。
實例1345對映異構體1. (S)-4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-2-甲基己-2-醇
在0℃下在氮氣氛圍下向1345D(0.075g，0.142mmol)於無水THF(1.0mL)中之攪拌溶液中添加TBAF(0.425mL，0.425mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。隨後在減壓下濃縮反應混合物，得到粗殘餘物。用乙酸乙酯(10mL)稀釋粗物質，用水(5mL)洗滌。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。經無水Na2SO4乾燥經合併之 有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。經由製備型LCMS來純化粗物質，得到實例1345(灰白色固體，30.5mg，0.065mmol，46.2%)。LC-MS分析C26H40N4O3計算值456.3，實測值[M+H]457.3，Tr=2.45分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,2H),7.29(s,1H),7.10(d,J=7.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.67(d,J=8.0Hz,1H),4.32-4.26(m,2H),3.90(br s,1H),3.79-3.65(m,2H),3.21-3.15(m,2H),3.10-2.90(m,4H),1.80-1.60(m,4H),1.50-1.40(m,3H),1.35-1.30(m,3H),0.93-0.90(m,6H),0.81(t,J=7.20Hz,3H),0.67(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1346 (R)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-N-(噁唑-2-基)戊醯胺
在室溫下向實例498(0.070g，0.158mmol)於無水DMF(1.0mL)中之攪拌溶液中添加噁唑-2-胺(0.020g，0.237mmol)、HATU(0.090g，0.237mmol)，接著添加TEA(0.066mL，0.475mmol)。將反應混合物加熱至80℃，且攪拌20小時。隨後用乙酸乙酯(10mL)稀釋反應混合物，且用水(5mL)洗滌。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下蒸發，得到粗殘餘物。經由製備型LCMS來純化粗物質，得到實例1346(灰白色固體，14.3mg，0.026mmol，16.7%)。LC-MS分析 C27H36N6O4計算值508.3，實測值[M+H]509.3，Tr=2.05分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),8.43(s,2H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),7.02(m,1H),6.81(s,1H),6.67-6.65(m,1H),4.32-4.26(m,2H),3.85-3.70(m,2H),3.21-3.15(m,2H),3.10-2.90(m,4H),2.55-2.40(m,2H),1.60-1.50(m,3H),1.45-1.30(m,3H),1.29-1.20(m,3H),0.82(t,J=7.20Hz,3H),0.67(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1347 (非對映異構體之混合物) 4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-1,1,1-三氟己-2-醇
1347A. 1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-苯基哌啶
在含有含4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.0g，13.64mmol)、4-苯基哌啶(2.64g，16.36mmol)之NMP(30mL)的圓底燒瓶中添加DIPEA(7.15mL，40.9mmol)。反應混合物在135℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用水(50mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取含水層。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其經由矽膠急驟層析來純化，得到1347A(橙色固體，4.5g，12.46mmol，產率91%)。LC-MS分析C17H17BrN2O2計算值360.1，實測值[M+H]361.2，Tr=2.82分鐘(方法BB)。
1347B. 1-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-4-苯基哌啶
用氬氣吹掃1347A(4.8g，13.29mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(4.50g，19.93mmol)、乙酸鉀(3.91g，39.9mmol)於無水DMSO(50mL)中之攪拌溶液持續10分鐘。向其中添加PdCl2(dppf)‧CH2Cl2加合物(0.543g，0.664mmol)，且用氬氣再吹掃5分鐘。隨後將反應混合物在80℃下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用水(50mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取含水層。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其經由矽膠急驟層析來純化，得到1347B(橙色固體，4.5g，11.41mmol，產率86%)。LC-MS分析C22H27BN2O4計算值394.2，實測值[M+H]327.2(母體酸)，Tr=2.30分鐘(方法BB)。
1347C. 3-(3-硝基-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
在可密封管中，用氬氣吹掃含1347B(3.0g，7.61mmol)、(E)-戊-2-烯酸甲酯(2.83mL，22.83mmol)及1M氫氧化鈉溶液(6.85mL，6.85mmol)之1,4-二噁烷(30.0mL)持續10分鐘。隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.044g，0.114mmol)，且用氬氣再吹掃10分鐘。隨後將反應混合物在50℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸(0.392mL，6.85mmol)淬滅，且將其再攪拌5分鐘。將反應混合物分配於乙酸乙酯(50mL)與水(20mL)之間。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其經由矽膠急驟層析來純化，得到外消旋體1347C(淡黃色液體，4.0g，10.09mmol，產率100%)。LC-MS分析C23H28N2O4計算值396.2，實測值[M+H]397.2，Tr=3.23分鐘(方法BB)。
1347D. 3-(3-胺基-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
在可密封氫氣攪拌燒瓶中，在氮氣流下向1347C(4.0g，10.09mmol)、10% Pd/C(0.400g，0.376mmol)中裝入無水乙酸乙酯(60.0mL)。依序抽空隨後用氮氣吹掃所得混合物三次，隨後將燒瓶加壓至氫氣氛圍40psi，且在室溫下攪拌4小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，隨後用乙酸乙酯(10mL)對其進行充分沖洗。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到橙色半固體，經由矽膠急驟層析來純化，得到外消旋體1347D(淡黃色固體，3.7g，4.6mmol，產率90%)。LC-MS分析C23H30N2O2計算值366.2，實測值[M+H]367.2，Tr=4.02分鐘(方法BB)。
1347D外消旋體之對掌性分離(方法CK)得到1347D對映異構體1，Tr=5.65分鐘(方法CK)及1347D對映異構體2，Tr=6.84分鐘(方法CK)。
1347D對映異構體1：(淡黃色固體，1.0g，2.73mmol，產率54.1%)。LC-MS分析C23H30N2O2計算值366.2，實測值[M+H]367.4，Tr=2.75分鐘(方法BB)。
1347D對映異構體2：(淡黃色固體，0.7g，1.91mmol，產率38%)。LC-MS分析C23H30N2O2計算值366.2，實測值[M+H]367.4，Tr=2.74分鐘(方法BB)。
1347E. 3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
在室溫下向1347D對映異構體1(1.0g，2.73mmol)於乙腈(20mL)中之攪拌溶液中添加BOC2O(0.697mL，3.00mmol)。將反應混合物加熱至80℃，且攪拌16小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其經由矽膠急驟層析來純化，得到1347E(灰白色固體，1.05g，2.25mmol，產率82%)。LC-MS分析C28H38N2O4計算值466.3，實測值[M+H]467.2，Tr=3.64分鐘(方法BB)。
1347F. (5-(1-羥基戊-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向1347E(0.700g，1.500mmol)於無水THF(3.0mL)中之攪拌溶液中添加含1M氫化鋰鋁之THF溶液(2.250mL，2.250mmol)，且在室溫下攪拌1小時。隨後用冰冷水(5mL)使反應物淬滅，且用乙酸乙酯(10mL)稀釋。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到1347F(灰白色半固體，0.625g，1.42mmol，產率95%)。LC-MS分析C27H38N2O3計算值438.2，實測值[M+H]439.2，Tr=4.29分鐘(方法U)。
1347G. (5-(1-側氧基戊-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向1347F(0.620g，1.414mmol)於無水DCM(12.0mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(0.899g，2.12mmol)，且在室溫下攪拌1小時。隨後用DCM(30mL)稀釋反應混合物，且用飽和過硫酸鈉(10mL)及飽和碳酸氫鈉(20mL)溶液洗滌。分離有機層，且用DCM(2×30mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其經由矽膠急驟層析來純化，得到1347G(灰白色固體，0.455g，1.042mmol，產率73%)。LC-MS分析C27H36N2O3計算值436.3，實測值[M+H]437.2，Tr=3.55分鐘(方法BB)。
1347H. (2-(4-苯基哌啶-1-基)-5-(6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(非對映異構體混合物)
向1347G(0.300g，0.687mmol)於無水THF(3.0mL)中之攪拌溶液中添加氟化四丁基銨(0.069mL，0.069mmol)，且在室溫下攪拌5分鐘。向其中添加(三氟甲基)三甲基矽烷(0.165mL，1.065mmol)，且 在室溫下攪拌2小時。向此反應混合物中添加HCl(1.5N，3mL)，且在室溫下攪拌1小時。隨後用DCM(10mL)稀釋溶液。分離有機層，且用DCM(2×10mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其經由矽膠急驟層析來純化，得到1347H(0.285g，0.296mmol，產率82%)。LC-MS分析C28H37F3N2O3計算值506.3，實測值[M+H]507.2，Tr=1.50分鐘(方法BA)。
1347I. 4-(3-胺基-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-1,1,1-三氟己-2-醇(非對映異構體混合物)
在0℃下向1347H(0.280g，0.553mmol)於無水二噁烷(1.5mL)中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷(0.207mL，0.829mmol)，且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物添加至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)中。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其經由矽膠急驟層析來純化，得到1347I(0.165g，0.406mmol，產率74%)。LC-MS分析C23H29F3N2O計算值406.2，實測值[M+H]407.3，Tr=1.28分鐘(方法BA)。
實例1347非對映異構體1及非對映異構體2. 4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-1,1,1-三氟己-2-醇(非對映異構體混合物)
在密封管中，向1347I(0.070g，0.172mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液中添加5-溴-2-乙氧基嘧啶(0.042g，0.207mmol)、碳酸銫(0.084g，0.258mmol)。隨後用氬氣吹掃10分鐘，接著添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(9.96mg，0.017mmol)及雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(4.95mg，8.61μmol)。再次用氬氣再吹掃5分鐘。將反應混合物加熱至110℃，持續3小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到棕色殘餘物。經由矽膠急驟層析藉由使用乙酸乙酯/ 石油醚(0%-30%)作為溶離劑來純化殘餘物，得到實例1347非對映異構體混合物(棕色半固體，70mg，3.40mmol，產率79%)。LC-MS分析C29H35F3N4O2計算值528.3，實測值[M+H]529.4，Tr=4.32分鐘(方法N)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.24(s,2H),7.44(s,1H),7.30-7.28(m,2H),7.26-7.16(m,3H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.80(d,J=1.6Hz,1H),6.74(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.09(d,J=7.2Hz,1H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),3.20-3.16(m,2H),2.68-2.55(m,5H),1.74-1.68(m,4H),1.59-1.54(m,4H),1.33(t,J=7.20Hz,3H),0.75(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1348 (非對映異構體3及非對映異構體4) 4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-1,1,1-三氟己-2-醇
實例1348遵循對實例1347非對映異構體混合物之合成所描述的程序由1347D對映異構體2製備。
實例1348非對映異構體3：(灰白色固體，9.5mg，0.018mmol，產率20.67%)。LC-MS分析C29H35F3N4O2計算值528.27，實測值[M+H]529.3，Tr=2.98分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.23(s,2H),7.42(s,1H),7.30-7.28(m,2H),7.27-7.16(m,3H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.80(d,J=1.6Hz,1H),6.74(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.09(d,J=7.2Hz,1H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),3.20-3.17(m,2H), 2.68-2.55(m,5H),1.74-1.62(m,4H),1.58-1.53(m,4H),1.33(t,J=6.80Hz,3H),0.72(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1348非對映異構體4：(灰白色固體，3.5mg，0.0063mmol，產率7.3%)。LC-MS分析C29H35F3N4O2計算值528.27，實測值[M+H]529.3，Tr=3.01分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.25(s,2H),7.41(s,1H),7.30-7.28(m,2H),7.27-7.17(m,3H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),6.80(d,J=1.6Hz,1H),6.74(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.10(br.s,1H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),3.21-3.18(m,2H),2.68-2.55(m,4H),1.82-1.79(m,4H),1.74-1.45(m,4H),1.32(t,J=6.80Hz,3H),0.72(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1349 (對映異構體2) 4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-2-甲基己-2-醇
1349A. 3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)戊酸甲酯
在室溫下向1347D對映異構體2(0.7g，1.91mmol)於乙腈(15mL)中之攪拌溶液中添加BOC2O(0.488mL，2.101mmol)。將反應混合物加熱至80℃，且攪拌16小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其經由矽膠急驟層析來純化，得到1349A(灰白色固體，0.75g，1.607mmol，產率84%)。LC-MS分析 C28H38N2O4計算值466.3，實測值[M+H]467.2，Tr=3.64分鐘(方法BB)。
1349B. (5-(5-羥基-5-甲基己-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下歷經5分鐘向1349A(0.150g，0.321mmol)於無水THF(2.0mL)中之攪拌溶液中逐滴添加氯化甲基鎂(0.32mL，0.964mmol)。隨後將反應混合物在室溫下攪拌1小時。用飽和NH4Cl水溶液(2.5mL)使反應混合物淬滅，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到1349B(灰白色半固體，0.130g，0.279mmol，產率87%)。LC-MS分析C29H42N2O3計算值466.3，實測值[M+H]467.2，Tr=2.09分鐘(方法N)。
1349C. 5-(5-甲基-5-((三甲基矽烷基)氧基)己-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)苯胺
在0℃下在氮氣氛圍下向1349B(0.125g，0.268mmol)於無水DCM(3.0mL)中之攪拌溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.094mL，0.804mmol)、TMS-OTf(0.145mL，0.84mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後用乙酸乙酯(15mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)洗滌。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物，其經由矽膠急驟層析(乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑)來純化，得到1349C(棕色半固體，0.090g，0.205mmol，產率77%)。LC-MS分析C27H42N2OSi計算值438.3，實測值[M+H]439.4，Tr=3.67分鐘(方法BB)。
1349D. 2-乙氧基-N-(5-(5-甲基-5-((三甲基矽烷基)氧基)己-3-基)-2-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)嘧啶-5-胺
用氬氣吹掃1349C(0.090g，0.205mmol)、5-溴-2-乙氧基嘧啶(0.050g，0.246mmol)、碳酸銫(0.100g，0.308mmol)於無水二噁烷(2.0mL)中之混合物持續15分鐘，隨後添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.012g，0.021mmol)、雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(5.90mg，0.0102mmol)，且用氬氣再吹掃10分鐘。將反應混合物密封，且在於110℃下預加熱之油浴上攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。用乙酸乙酯(15mL)稀釋殘餘物，用水(1×5mL)及鹽水(5mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物，其經由矽膠急驟層析(乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑)來純化，得到1349D(棕色半固體，0.075g，0.134mmol，產率65%)。LC-MS分析C33H48N4O2Si計算值560.4，實測值[M+H]561.2，Tr=4.26分鐘(方法BB)。
實例1349. 4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-2-甲基己-2-醇
在0℃下在氮氣氛圍下向1349D(0.070g，0.125mmol)於無水THF(1.0mL)中之攪拌溶液中添加TBAF(0.374mL，0.374mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。隨後在減壓下濃縮反應混合物，得到粗殘餘物。用乙酸乙酯(10mL)稀釋殘餘物，用水(5mL)洗滌。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物，其經由製備型LCMS來純化，得到實例1349(灰白色固體，30.0mg，0.060mmol，48.2%)。LC-MS分析C30H40N4O2計算值488.3，實測值[M+H]489.3，Tr=2.94分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.22(s,2H),7.39(s,1H),7.29-7.27(m,2H),7.19-7.16(m,3H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),6.80-6.70(s,2H),4.32-4.26(m,2H),3.17-3.15(m,2H),2.60-2.55(m,2H),2.50-2.40(m,3H),1.75-1.50(m,7H),1.45-1.31 (m,4H),0.96(m,6H),0.69(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1350 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基丁酸
1350A. 4-甲氧基-3-(3-硝基-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)丁酸乙酯
1350A遵循對33D之合成所描述的程序使用1347B及256D來製備。LC-MS分析C24H30N2O5計算值426.2，實測值[M+H]427.2，Tr=2.73分鐘(方法BB)。
1350B. 3-(3-胺基-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
1350B遵循對33E之合成所描述的程序使用1350A來製備。LC-MS分析C24H32N2O3計算值396.2，實測值[M+H]397.1，Tr=1.66分鐘(方法AY)。
1350B外消旋體之對掌性分離(方法CL)得到呈單一對映異構體形式之1350B對映異構體1及1350B對映異構體2。對映異構體1，Tr=5.1分鐘(方法CL)及對映異構體2，Tr=6.01分鐘(方法CL)。
1350B對映異構體1：C24H32N2O3 396.2，實測值[M+H]397.4，Tr=2.65分鐘(方法BB)。
1350B對映異構體2：C24H32N2O3 396.2，實測值[M+H]397.4，Tr=3.91分鐘(方法BB)。
1350C. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
1350C遵循對33F之合成所描述的程序使用1350B對映異構體1及4-溴苯甲腈來製備。LC-MS分析C31H35N3O3計算值497.2，實測值[M+H]498.2，Tr=4.28分鐘(方法U)。
實例1350對映異構體1. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1350對映異構體1遵循對實例41對映異構體1之合成所描述的程序使用1350C來製備。LC-MS分析C29H31N3O3計算值469.2，實測值[M+H]470.2，Tr=2.07分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12(s,1H),7.53-7.55(m,2H),7.30(m,2H),7.27(m,3H),7.11(s,1H),6.97-7.05(m,4H),3.89(s,2H),3.16-3.25(m,7H),2.62-2.68(m,4H),1.62-1.72(m 4H)。
實例1350對映異構體2. 3-(3-((4-氰基苯基)胺基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1350對映異構體2遵循對實例1350對映異構體1之合成所描述的程序使用1350B對映異構體2及4-溴苯甲腈來製備。LC-MS分析C29H31N3O3計算值469.2，實測值[M+H]470.2，Tr=2.07分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13(s,1H),7.53-7.55(m,2H),7.30(m,2H),7.28(m,3H),7.11(s,2H),6.98-7.06(m,3H),3.89(s,2H),3.16-3.22(m,7H),2.62-2.68(m,4H),1.63-1.69(m,4H)。
實例1351至1353 (對映異構體1)
實例1351至1353遵循對實例1350對映異構體1之合成所描述的程序使用1350B對映異構體1及相應芳基鹵化物來製備。
實例1354至1356 (對映異構體2)
實例1354至1356遵循對實例1350對映異構體1之合成所描述的程序使用1350B對映異構體2及相應芳基鹵化物來製備。
實例1357 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基丁酸
1357A. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基丁酸乙酯
1357A遵循對18A之合成所描述的程序使用1350B對映異構體1及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C31H35ClFN3O4計算值567.2，實測值[M+H]568.2，Tr=1.80分鐘(方法AY)。
實例1357對映異構體1. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1357對映異構體1遵循對實例41對映異構體1之合成所描述的程序使用1357A來製備。LC-MS分析C29H31ClFN3O4計算值539.2，實測值[M+H]540.2，Tr=2.16分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.49(s,1H),8.46(s,1H),8.13-8.17(m,1H),7.89(m,1H),7.47(m,1H),7.31-7.36(m,4H),7.19-7.23(m,2H),7.11(m,1H),6.90(m,1H),3.89(s,2H),3.39-3.42(m,2H),3.22(s,3H),3.07 (m,2H),2.62-2.74(m,4H),2.01-2.04(m,2H),1.85(m,2H)。
實例1357對映異構體2. 3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1357對映異構體2遵循對實例1357對映異構體1之合成所描述的程序使用1350B對映異構體2及4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯來製備。LC-MS分析C29H31ClFN3O4計算值539.2，實測值[M+H]540.2，Tr=2.15分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.49(s,1H),8.46(s,1H),8.12-8.17(m,1H),7.89(m,1H),7.46(m,1H),7.31-7.34(m,4H),7.21-7.23(m,2H),7.11(m,1H),6.90(m,1H),3.89(s,2H),3.37-3.42(m,2H),3.22(m,3H),3.06(m,2H),2.62-2.77(m,4H),2.01-2.06(m,2H),1.85-1.87(m,2H)。
實例1358 (對映異構體1) (S)-3-(4-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-((4-氰基苯基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
1358A. 4-(4-溴-2-硝基苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
在0℃下向3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(1.6g，11.84mmol)於THF(2mL)中之攪拌溶液中添加第三丁醇鉀(2.66g，23.68mmol)，且在室溫下攪拌30分鐘。隨後添加含4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.60g，11.84mmol)之THF(1mL)，且在0℃下攪拌1小時。用冰水(10mL)使反應混合物淬滅，且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有 機層，且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由矽膠急驟層析來純化，得到1358A(棕色胺狀物，0.95g，2.154mmol，產率18.20%)。LC-MS分析C14H11BrN2O3計算值334.00，實測值[M+H]335.2，Tr=2.43分鐘(方法BB)。
1358B. 4-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
1358B遵循對74D之合成所描述的程序使用1358A來製備。LC-MS分析C19H21BN2O5計算值365.2，實測值[M+H]301.2(母體酸)，Tr=2.17分鐘(方法BB)。
1358C. (S)-3-(4-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
1358C遵循對74E之合成所描述的程序使用1358B及(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘來製備。LC-MS分析C20H22N2O6計算值386.2，實測值[M+H]387.2，Tr=3.01分鐘(方法U)。
1358D. (S)-3-(3-胺基-4-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
1358D對映異構體混合物遵循對74F之合成所描述的程序由1358C製備。LC-MS分析C20H24N2O4計算值356.2，實測值[M+H]357.2，Tr=2.1分鐘(方法BB)。
1358D對映異構體混合物(97：2)之對掌性分離得到1358D對映異構體1，Tr=4.13分鐘，1358D對映異構體2，Tr=7.34分鐘(方法DW)。
1358D對映異構體1：LC-MS分析C20H24N2O4計算值356.17，實測值[M+H]357.2，Tr=2.11分鐘(方法BB)。
實例1358. (S)-3-(4-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-((4-氰基苯基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1358遵循對實例843之合成所描述的程序使用1358D對映異 構體1及4-溴苯甲腈來製備。LC-MS分析C26H25N3O4計算值443.2，實測值[M+H]444.18，Tr=1.596分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.31(s,1H),7.50(d,J=8.00Hz,2H),7.22-7.27(m,2H),6.99-7.05(m,3H),6.73-6.74(m,1H),6.58-6.61(m,2H),6.31-6.33(m,1H),4.19-4.21(m,2H),3.45-3.55(m,4H),3.25-3.30(m,4H),2.66-2.71(m,1H),2.51-2.54(m,1H)。
實例1359 (對映異構體2) (R)-3-(4-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-((4-氰基苯基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
1359A. (R)-3-(4-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-硝基苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
1359A遵循對74E之合成所描述的程序使用1358B及(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘來製備。LC-MS分析C20H22N2O6計算值386.2，實測值[M+H]387.2，Tr=2.16分鐘(方法BB)。
1359B. (R)-3-(3-胺基-4-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)苯基)-4-甲氧基丁酸甲酯
1359B對映異構體混合物遵循對74F之合成所描述的程序由1359A製備。LC-MS分析C20H24N2O4計算值356.2，實測值[M+H]357.2，Tr=2.12分鐘(方法BB)。
1359B對映異構體混合物(4：95)之對掌性分離得到1359B對映異構 體1，Tr=4.13分鐘，1359B對映異構體2，Tr=7.34分鐘(方法DW)。
1359B對映異構體2：LC-MS分析C20H24N2O4計算值356.2，實測值[M+H]357.2，Tr=2.11分鐘(方法BB)。
實例1359. (R)-3-(4-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-((4-氰基苯基)胺基)苯基)-4-甲氧基丁酸
實例1359遵循對實例843之合成所描述的程序使用1359B對映異構體2及4-溴苯甲腈來製備。LC-MS分析C26H25N3O4計算值443.2，實測值[M+H]444.18，Tr=1.594分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.50(d,J=8.80Hz,2H),7.05-7.27(m,2H),6.99-7.03(m,3H),6.72-6.75(m,1H),6.58-6.61(m,2H),6.31-6.33(m,1H),4.19-4.21(m,2H),3.44-3.50(m,4H),3.25-3.30(m,4H),2.65-2.71(m,1H)(註釋：1H埋在溶劑峰下)。
實例1360 (S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(3-(4-氟苯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基)戊酸(內型異構體)
1360A. 3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸第三丁酯
在-78℃下向3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(1.0g，4.44mmol)於四氫呋喃(10mL)中之攪拌溶液中添加LDA(3.33mL，6.66mmol)，且在該溫度下攪拌30分鐘。隨後添加含N,N-雙(三 氟甲基磺醯基)苯胺(1.586g，4.44mmol)之四氫呋喃(5mL)，且攪拌1小時。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌2小時。用飽和氯化銨溶液(10mL)使反應混合物淬滅，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由矽膠急驟層析來純化，得到1360A(棕色油狀物，1g，2.80mmol，產率63.0%)。LC-MS分析C13H18F3NO5S計算值357.1，實測值[M+H]358.08，Tr=2.41分鐘(方法BB)。
1360B. 3-(4-氟苯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸第三丁酯
在室溫下向1360A(1.6g，4.48mmol)於二甲氧基乙烷(0.5mL)及水(0.5mL)中之攪拌溶液中添加4-氟苯基酸(0.522g，3.73mmol)、碳酸鈉(0.593g，5.60mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.431g，0.373mmol)。用N2吹掃反應混合物持續15分鐘，且在100℃下攪拌4小時。用水(100mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質，其藉由矽膠急驟層析來純化，得到1360B(無色液體，1.0g，3.19mmol，產率85%)。LC-MS分析C18H22FNO2計算值303.2，實測值[M+H]248(母體胺基甲酸)，Tr=3.44分鐘(方法BB)。
1360C. 3-(4-氟苯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯鹽酸鹽
向1360B(1g，3.30mmol)於二噁烷(2mL)中之攪拌溶液中添加含4M HCl之二噁烷(4mL，16.00mmol)，且在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質，其用乙酸乙酯(5mL)進行濕磨，得到1360C(白色固體，0.58g，2.395mmol，產率72.7%)。LC-MS分析C13H14FN計算值203.1，實測值[M+H]204.1，Tr=1.12分鐘(方法BB)。
1360D. 3-(4-氟苯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽
向1360B(480毫克，2.002mmol)於MeOH(15mL)中之攪拌溶液 中添加Pd/C(150mg，0.070mmol)，且在室溫下在氫氣壓力15psi下攪拌16小時。用乙酸乙酯(10mL)稀釋反應混合物，且經由CELITE®床過濾，用乙酸乙酯(10mL)洗滌該CELITE®床。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到1360D(白色固體，350，1.404mmol，產率70.1%)。LC-MS分析C13H16FN計算值205.1，實測值[M+H]206.1，Tr=1.11分鐘(方法BB)。1H 2D NOESY證實1360D為內型異構體。
1360E. 8-(4-溴-2-硝基苯基)-3-(4-氟苯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷
1360E遵循對843B之合成所描述的程序使用1360D及4-溴-1-氟-2-硝基苯來製備。LC-MS分析C19H18BrFN2O2計算值404.1，實測值[M+H]405.05，Tr=2.93分鐘(方法U)。
1360F. 8-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-硝基苯基)-3-(4-氟苯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷
1360F遵循對843C之合成所描述的程序使用1360E來製備。LC-MS分析C24H28BFN2O4計算值438.2，實測值[M+H]371.3(母體酸)，Tr=2.43分鐘(方法BB)。
1360G. (S)-3-(4-(3-(4-氟苯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
1360G遵循對843E之合成所描述的程序使用1360F、(E)-戊-2-烯酸甲酯及(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘來製備。LC-MS分析C25H29FN2O4計算值440.2，實測值[M+H]441.2，Tr=3.33分鐘(方法BB)。
1360H. (S)-3-(3-胺基-4-(3-(4-氟苯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基)戊酸甲酯
1360H遵循對843F之合成所描述的程序使用1360G來製備。LC-MS分析C25H31FN2O2計算值410.23，實測值[M+H]411.23，Tr=2.85分鐘(方法BB)。
1360H對映異構體混合物(95：5)之對掌性分離得到1360H對映異構體1，Tr=2.77分鐘，1360H對映異構體2，Tr=3.08分鐘(方法DZ)。
1360H對映異構體1：LC-MS分析C25H31FN2O2計算值410.2，實測值[M+H]411.2，Tr=4.07分鐘(方法U)。
1360I. (S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(3-(4-氟苯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基)戊酸甲酯
1360I遵循對843G之合成所描述的程序使用1360H對映異構體1及5-溴-2-乙氧基嘧啶來製備。LC-MS分析C31H37FN4O3計算值532.28，實測值[M+H]533.28，Tr=1.31分鐘(方法BB)。
實例1360. (S)-3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(3-(4-氟苯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)苯基)戊酸(內型異構體)
實例1360遵循對實例843之合成所描述的程序使用1360I來製備。LC-MS分析C30H35FN4O3計算值518.3，實測值[M+H]519.3，Tr=2.34分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12(s,2H),7.29-7.31(m,1H),7.15-7.19(m,2H),7.03-7.08(m,2H),6.83-6.85(m,2H),6.74-6.77(m,1H),4.26(q,J=7.20Hz,2H),3.90-3.99(m,2H),2.50-2.59(m,1H),2.62-2.68(m,1H),2.72-2.78(m,1H),2.60-2.68(m,1H),2.38-2.42(m,1H),2.22-2.25(m,1H),1.81-1.83(m,2H),1.52-1.60(m,3H),1.37-1.46(m,3H),1.30(t,J=7.20Hz,3H),0.71(t,J=7.60Hz,3H)。
實例1361 (對映異構體1) (S)-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-((2-甲基嘧啶-5-基)胺基)苯基)戊酸
實例1361遵循對實例84之合成所描述的程序使用455E及5-溴-2-甲基嘧啶來製備。LC-MS分析C23H32N4O3計算值412.2，實測值[M+H]413.3，Tr=1.430分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.51(s,2H),7.51(s,1H),7.14(d,J=8.00Hz,1H),7.01(d,J=1.60Hz,1H),6.76(dd,J=1.60,8.00Hz,1H),3.78-3.81(m,2H),3.17-3.21(m,5H),2.95-3.02(m,3H),2.80-2.83(m,1H),2.39-2.50(m,1H),1.40-1.52(m,3H),1.59-1.65(m,3H),0.81(t,J=7.20Hz,3H),0.72(t,J=7.20Hz,3H)(註釋：1H埋在溶劑峰下)。
實例1362 (對映異構體1) (S)-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-((2-乙基嘧啶-5-基)胺基)苯基)戊酸
實例1362遵循對實例84之合成所描述的程序使用455E及5-溴-2-乙基嘧啶來製備。LC-MS分析C24H34N4O3計算值426.3，實測值[M+H]427.3，Tr=1.57分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54 (s,2H),7.51(s,1H),7.14(d,J=8.00Hz,1H),7.03(d,J=1.60Hz,1H),6.76(dd,J=1.60,8.00Hz,1H),3.79-3.81(m,2H),3.19-3.31(m,2H),2.95-3.00(m,3H),2.77-2.83(m,3H),2.51-2.52(m,1H),2.40-2.46(m,1H),1.62-1.66(m,3H),1.42-1.53(m,3H),1.25(t,J=7.60Hz,3H),0.81(t,J=7.20Hz,3H),0.72(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1363 (對映異構體2) (R)-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-((2-甲基嘧啶-5-基)胺基)苯基)戊酸
實例1363遵循對實例84之合成所描述的程序使用498B及5-溴-2-甲基嘧啶來製備。LC-MS分析C23H32N4O3計算值412.2，實測值[M+H]413.2，Tr=1.436分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.51(s,2H),7.51(s,1H),7.14(d,J=8.00Hz,1H),7.01(d,J=1.60Hz,1H),6.76(dd,J=1.60,8.00Hz,1H),3.78-3.81(m,2H),3.17-3.21(m,5H),2.95-3.00(m,3H),2.79-2.83(m,1H),2.40-2.50(m,1H),1.40-1.52(m,3H),1.62-1.65(m,3H),0.81(t,J=7.20Hz,3H),0.72(t,J=7.20Hz,3H)(註釋：1H埋在溶劑峰下)。
實例1364 (對映異構體2) (R)-3-(4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-((2-乙基嘧啶-5-基)胺基)苯基)戊酸
實例1364遵循對實例84之合成所描述的程序使用498B及5-溴-2-乙基嘧啶來製備。LC-MS分析C24H34N4O3計算值426.3，實測值[M+H]427.2，Tr=1.573分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(s,2H),7.51(s,1H),7.13(d,J=8.00Hz,1H),7.02(d,J=1.60Hz,1H),6.75(dd,J=1.60,8.00Hz,1H),3.79-3.81(m,2H),3.16-3.21(m,2H),2.95-3.00(m,3H),2.77-2.83(m,3H),2.38-2.52(m,1H),1.60-1.68(m,3H),1.38-1.50(m,3H),1.25(t,J=7.60Hz,3H),0.81(t,J=6.80Hz,3H),0.71(t,J=7.20Hz,3H)(註釋：1H埋在溶劑峰下)。
實例1365 (對映異構體1及對映異構體2) 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(3-氟-3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)苯基)戊酸
1365A. 3-(4-(3-氟-3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)-3-硝基苯基)戊酸甲酯
在0℃下在氮氣下向1253C(0.05g，0.124mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加DAST(0.033mL，0.248mmol)。隨後使反應混合物升 溫至室溫，且攪拌16小時。使反應混合物冷卻至0℃，且用NaHCO3溶液(25mL)淬滅，用DCM(2×25mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析來純化粗樣品，得到1365A(淺黃色油狀物，0.045g，0.106mmol，產率85%)。LC-MS分析C21H22F2N2O4計算值404.1，實測值[M+H]405.1，Tr=1.58分鐘(方法BA)。
1365B. 3-(3-胺基-4-(3-氟-3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)苯基)戊酸甲酯
依序抽空及用氮氣吹掃1365A(0.045g，0.111mmol)於乙酸乙酯(5mL)中之溶液三次，隨後添加10%鈀/碳(5.92mg，5.56μmol)。將反應混合物加壓至氫氣氛圍40psi，且攪拌2小時。經由CELITE®墊過濾反應混合物，用MeOH沖洗該墊，且在減壓下濃縮濾液，得到1365B(淺黃色油狀物，0.035g，0.084mmol，產率76%)。LC-MS分析C21H24F2N2O2計算值374.4，實測值[M+H]375.1，Tr=1.51分鐘(方法BA)。
1365C. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(3-氟-3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)苯基)戊酸甲酯
向用氬氣脫氣的1365B於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加5-溴-2-乙氧基嘧啶(0.023g，0.112mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(10.82mg，0.019mmol)、碳酸銫(0.076g，0.234mmol)，接著添加雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(5.37mg，9.35μmol)。隨後在密封管中使反應混合物在110℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(25mL)中，且用EtOAc(2×25mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。經由矽膠急驟層析來純化粗樣品，得到1365C(淺黃色油狀物，0.04g，0.073mmol，產率78%)。LC-MS分析C27H30F2N4O3計算值496.2，實測值[M+H]497.4，Tr=1.51分鐘(方法BA)。
實例1365對映異構體1及對映異構體2. 3-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(3-氟-3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)苯基)戊酸
在室溫下向1365C(0.04g，0.081mmol)於THF(1mL)、MeOH(1mL)及水(1mL)之混合物中之溶液中添加LiOH‧H2O(7.72mg，0.322mmol)，且攪拌16小時。在減壓下蒸發揮發性溶劑。水溶液用檸檬酸溶液酸化，用EtOAc(2×15mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到外消旋體。
外消旋體1365之對掌性分離得到實例1365對映異構體1，Tr=6.79分鐘，實例1365對映異構體2，Tr=9.07分鐘(方法DB)。
實例1365對映異構體1(0.007g，0.014mmol，產率17.1%)。LC-MS分析C26H28F2N4O3計算值482.2，實測值[M+H]483.2，Tr=1.17分鐘(方法BA)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s,2H),7.46-7.42(m,2H),7.39(s,1H),7.21-7.17(m,2H),6.86-6.83(m,2H),6.64(d,J=8.00Hz,1H),4.23(q,J=7.20Hz,2H),4.11-4.03(m,4H),2.78-2.75(m,1H),2.11-2.08(m,2H),1.68-1.66(m,1H),1.30(t,J=6.80Hz,3H),1.20-1.15(m,1H),0.66(t,J=7.60Hz,3H)。
實例1365對映異構體2(0.007g，0.014mmol，產率17.1%)。LC-MS分析C26H28F2N4O3計算值482.2，實測值[M+H]483.2，Tr=1.17分鐘(方法BA)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s,2H),7.46-7.42(m,2H),7.38(s,1H),7.23-7.18(m,2H),6.86-6.83(m,2H),6.64(d,J=8.00Hz,1H),4.24(q,J=6.80Hz,2H),4.14-4.07(m,4H),2.78-2.75(m,1H),2.11-2.02(m,2H),1.68-1.66(m,1H),1.30(t,J=6.80Hz,3H),1.20-1.15(m,1H),0.66(t,J=7.60Hz,3H)。
實例1366 (S)-1-(2-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁基)-3-乙基脲
在室溫下向實例1324(30mg，0.073mmol)於DCM(3mL)中之攪拌溶液中添加異氰酸酯基乙烷(7.73mg，0.109mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。在真空下移除溶劑，得到殘餘物。藉由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例1366(灰白色固體，11.0mg，0.023mmol，產率31.3%)。LC-MS分析C26H40N6O3計算值484.316，實測值[M+H]485.3，Tr=2.048分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.45(s,2H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),6.83(d,J=1.6Hz,1H),6.75(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),4.40-4.45(m,2H),3.91-3.94(m,2H),3.33-3.41(m,3H),3.07-3.12(m,6H),2.55-2.58(m,1H),1.80-1.83(m,2H),1.55-1.71(m,4H),1.43(t,J=7.20Hz,3H),1.05(t,J=7.20Hz,3H),0.94(t,J=7.20Hz,3H),0.82(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1367 (S)-N-((2-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)丁基)胺甲醯基)苯磺醯胺
在室溫下向實例1324(10mg，0.023mmol)於DCM(3mL)中之攪拌溶液中添加苯磺醯基異氰酸酯(5.32mg，0.029mmol)。將反應混合 物在室溫下攪拌4小時。在真空下移除溶劑，得到殘餘物。藉由製備型LCMS來純化殘餘物，得到實例1367(灰白色固體，1.7mg，2.85μmol，產率11.78%)。LC-MS分析C30H40N6O5S計算值596.278，實測值[M+H]597.3，Tr=1.757分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.46(s,2H),7.84-7.84(m,2H),7.64-7.68(m,1H),7.54-7.58(m,2H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),6.80(d,J=2.0Hz,1H),6.69(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),4.43(q,J=7.20Hz,2H),3.90-3.93(m,2H),3.32-3.37(m,2H),3.07-3.17(m,5H),2.49-2.53(m,1H),1.81-1.84(m,2H),1.54-1.60(m,4H),1.43(t,J=7.20Hz,3H),0.94(t,J=7.20Hz,3H),0.78(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1368 (對映異構體2) (R)-4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)-2-甲基己-2-醇
實例1368對映異構體2遵循對實例1345對映異構體1之合成所描述的程序使用化合物498B來製備。LC-MS分析C26H40N4O3計算值456.3，實測值[M+H]457.3，Tr=2.45分鐘(方法O)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,2H),7.31(s,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),6.80(s,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),4.30-4.27(m,2H),3.90(br s,1H),3.79-3.65(m,2H),3.21-3.15(m,2H),3.10-2.90(m,4H),1.80- 1.60(m,4H),1.50-1.40(m,3H),1.35-1.30(m,3H),0.93-0.90(m,6H),0.81(t,J=7.20Hz,3H),0.67(t,J=7.20Hz,3H)。
實例1369至1374
實例1369至1374遵循對實例498對映異構體2之合成所描述的程序使用(R)-3-(3-胺基-4-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯基)戊酸甲酯(化合物498B)及相應芳基鹵化物來製備。
實例1376 (+/-)-3-(6-(二異丁基胺基)-5-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)吡啶-3-基)戊酸
1376A. 5-溴-N,N-二異丁基-3-硝基吡啶-2-胺
用二異丁胺(3.59g，27.8mmol)處理5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(2.2 g，9.27mmol)於DMF(1mL)中之溶液，且升溫至120℃，持續20分鐘。將反應物轉移至水中，且用1：1乙醚-己烷萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥，且汽提，得到呈橙色油狀之5-溴-N,N-二異丁基-3-硝基吡啶-2-胺(3.1g，產率99%)。MS(ES)：m/z=330[M+H]+。Tr=1.27分鐘(方法A)。
1376B. 5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N,N-二異丁基-3-硝基吡啶-2-胺
藉由用氮氣簡單吹掃來使5-溴-N,N-二異丁基-3-硝基吡啶-2-胺(1.321g，4mmol)及5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(1.175g，5.20mmol)於DMSO(6.67ml)中之溶液脫氣。隨後用乙酸鉀(1.178g，12.00mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.098g，0.120mmol)對其進行處理，置放在氮氣下，且加熱至80℃，持續3小時。使反應物冷卻，且藉由急驟層析(使用5%-20% EtOAc-己烷梯度溶離)來純化。濃縮適當溶離份得到呈黏稠橙色油狀之5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N,N-二異丁基-3-硝基吡啶-2-胺(1.33g，產率87%)。MS(ES)：m/z=296[M+H]+(母體酸)。Tr=1.01分鐘(方法A)。
1376C. (+/-)-3-(6-(二異丁基胺基)-5-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)吡啶-3-基)戊酸甲酯
用(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.528g，4.62mmol)處理5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N,N-二異丁基-3-硝基吡啶-2-胺(0.56g，1.542mmol)於無水二噁烷(6mL)中之懸浮液，接著用氫氧化鈉(1387μl，1.387mmol)處理。使小瓶經受兩個循環之真空/氮氣吹掃。添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.038g，0.077mmol)，且重複真空/氮氣吹掃。使此混合物升溫至50℃，持續2小時，隨後用乙酸(80μl，1.397mmol)淬滅。在氮氣流下移除大部分二噁烷，且藉由急驟層析 (5%-20% EtOAc-己烷)來純化混合物。濃縮適當溶離份得到呈橙色油狀之(+/-)-3-(6-(二異丁基胺基)-5-硝基吡啶-3-基)戊酸甲酯(0.32g，0.876mmol，產率56.8%)。MS(ES)：m/z=366[M+H]+。Tr=1.21分鐘(方法A)。
1376D. (+/-)-3-(5-胺基-6-(二異丁基胺基)吡啶-3-基)戊酸甲酯
在水(2mL)中在劇烈攪拌的情況下同時用鋅(0.555g，8.48mmol)及氯化銨(0.454g，8.48mmol)處理3-(6-(二異丁基胺基)-5-硝基吡啶-3-基)戊酸甲酯(0.31g，0.848mmol)於乙醇(8mL)-THF(2mL)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，用二氯甲烷稀釋，且用約4g硫酸鎂處理。將此混合物攪拌2-3分鐘，隨後過濾，汽提，且在矽膠上快速層析(10%-20% EtOAc-己烷)。濃縮適當溶離份得到呈油狀之(+/-)-3-(5-胺基-6-(二異丁基胺基)吡啶-3-基)戊酸酯(0.13g，46%)。MS(ES)：m/z=336[M+H]+(母體酸)。Tr=0.77分鐘(方法A)。
1376E. (+/-)-3-(6-(二異丁基胺基)-5-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)吡啶-3-基)戊酸甲酯
將3-(5-胺基-6-(二異丁基胺基)吡啶-3-基)戊酸甲酯(0.063g，0.188mmol)、5-溴-2-乙氧基嘧啶(0.042g，0.207mmol)、碳酸銫(0.184g，0.563mmol)及氧雜蒽膦(0.022g，0.038mmol)於脫氣二噁烷中之懸浮液置放在氮氣下，且用雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(10.80mg，0.019mmol)處理。在110℃下加熱此混合物。使反應物冷卻至室溫，且藉由急驟層析(10%-30% EtOAc-己烷)來純化。濃縮適當溶離份得到呈黃色油狀之3-(6-(二異丁基胺基)-5-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)吡啶-3-基)戊酸甲酯(0.06g，產率69.8%)。MS(ES)：m/z=458[M+H]+。Tr=0.86分鐘(方法A)。
實例1376. (+/-)-3-(6-(二異丁基胺基)-5-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)吡啶-3-基)戊酸
用氫氧化鈉水溶液(0.516mL，0.516mmol)處理3-(6-(二異丁基胺基)-5-((2-乙氧基嘧啶-5-基)胺基)吡啶-3-基)戊酸甲酯(0.059g，0.129mmol)於THF(1mL)中之溶液。添加約1mL甲醇以得到單相，且將反應物在室溫下攪拌3小時。用稀HOAc水溶液使反應物達到pH約5，且用二氯甲烷萃取兩次。乾燥經合併之有機萃取物，汽提，且藉由製備型HPLC來純化。MS(ES)：m/z=444[M+H]+。Tr=0.80分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.63-2.72(m,6H),2.41-2.50(m,1H),2.13-2.20(m,2H),1.45-1.52(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。
實例1377 (+/-)3-(6-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-(3-(對甲苯基)脲基)吡啶-3-基)戊酸
1377A. 5-溴-N,N-二異丁基-3-硝基吡啶-2-胺
用N-乙基四氫-2H-哌喃-4-胺(1.008g，7.80mmol)處理5-溴-2-氟-3-硝基吡啶(1.326g，6mmol)及DIEA(1.572mL，9.00mmol)於NMP(1mL)中之溶液，且加熱至100℃。在2小時之後，LCMS指示完全反應，因此使其冷卻至室溫，且用10%HOAc水溶液淬滅。簡單攪拌所得混合物，用水稀釋，且用二氯甲烷萃取兩次。乾燥經合併之有機萃取物，且汽提，得到深色油狀物。使此物質穿過快速矽膠管柱(EtAOc-己烷)。濃縮適當溶離份得到呈橙色油狀之5-溴-N-乙基-3-硝基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-胺(1.9g，產率96%)。MS(ES)：m/z=330[M+H]+。Tr=1.03分鐘(方法A)。
1377B. 5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-乙基-3-硝基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-胺
藉由在真空下冷凍-解凍來使5-溴-N-乙基-3-硝基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-胺(1.8g，5.45mmol)及5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(1.601g，7.09mmol)於DMSO(9.09ml)中之溶液脫氣。隨後用乙酸鉀(1.605g，16.35mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.134g，0.164mmol)對其進行處理，置放在氮氣下，且加熱至80℃，持續2小時。使反應物冷卻，且藉由急驟層析(使用5%-20% EtOAc-己烷梯度溶離)來純化。濃縮適當溶離份得到呈橙色油狀之5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-乙基-3-硝基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-胺(1.86g，產率94%)，其在靜置後凝固成黃色固體，mp 121℃-126℃。MS(ES)：m/z=296[M+H]+(母體酸)。Tr=0.74分鐘(方法A)。
1377C. (+/-)-3-(6-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-硝基吡啶-3-基)戊酸甲酯
用(E)-戊-2-烯酸甲酯(0.792g，6.94mmol)處理5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-乙基-3-硝基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-胺(0.84g，2.313mmol)於二噁烷(1mL)中之懸浮液，接著用氫氧化鈉(2081μl，2.081mmol)處理。使小瓶經受兩個循環之真空/氮氣吹掃。添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.057g，0.116mmol)，且重複真空/氮氣吹掃。使反應物升溫至50℃。將反應物攪拌2小時，隨後冷卻，用乙酸(80μl，1.397mmol)淬滅，且施用於急驟矽膠管柱上。用10%-25%乙醚/己烷對管柱進行溶離。濃縮適當溶離份得到呈橙色油狀之(+/-)-3-(6-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-硝基吡啶-3-基)戊酸甲酯(0.49g，1.341mmol，產率58.0%)。MS(ES)：m/z=366[M+H]+。Tr=1.01分鐘(方法A)。
1377D. (+/-)-3-(5-胺基-6-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-3-基)戊酸甲酯
將3-(6-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-硝基吡啶-3-基)戊酸甲酯(0.48g，1.314mmol)於乙酸乙酯(15mL)中之溶液置放在氮氣下，且向其中裝入鈀/碳(0.140g，0.131mmol)。在巴氏震盪器上使混合物在45psi初始壓力下氫化持續1.5小時。用二氯甲烷稀釋反應物，添加一些MgSO4，且過濾混合物。在減壓下濃縮所得溶液，得到呈深色油狀之(+/-)-3-(5-胺基-6-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-3-基)戊酸甲酯(0.44g，產率100%)MS(ES)：m/z=336[M+H]+(母體酸)。Tr=0.63分鐘(方法A)。
實例1377. (+/-)-3-(6-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-(3-(對甲苯基)脲基)吡啶-3-基)戊酸
標題化合物使用用於將1375D轉化成實例1375之程序由(+/-)-3-(5-胺基-6-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-3-基)戊酸甲酯製備。MS(ES)：m/z=455[M+H]+。Tr=0.80分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.54(s,1H),8.38(s,1H),8,36(s,1H),7.88(d,J=1.4Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.10(d,J=8.1Hz,2H),3.78-3.84(m,2H),3.04-3.27(m,5H),2.83-2.90(m,1H),2.41-2.63(m，積分因重疊溶劑峰變形),2.25(s,3H),1.40-1.70(m,6H),0.70-0.78(m,6H)。
本發明I之其他化合物(表3)如流程16中所示製備。因此，使胺JM中間物1(如實例1376中所描述來製備)與芳基溴化物R4Br偶合。分離所得酯，用LiOH水溶液皂化，且藉由製備型HPLC來純化產物。所遵循之程序為用於將1375D轉化成實例1376之程序。此表中之實例均為外消旋的。
流程16
本發明I之外消旋化合物可如流程17中所示藉由對掌性SFC解析成其組分對映異構體E1及E2。表4列出此等實例以及解析其之製備條件及表徵其之分析條件。在所有情況下，E1及E2均為同掌性，且絕對立體化學未確定。
生物活性之評估
測試例示性化合物之IDO活性抑制。實驗程序及結果提供如下。
實例1393評估HEK細胞中之人類IDO-1抑制活性
HEK293細胞藉由電穿孔用含有人類IDO1 cDNA(NM 002164.2)之基於pCDNA之哺乳動物表現載體轉染。將其在含有1mg/ml G418之培養基(含10% FBS之DMEM)中培養兩週。選擇穩定表現人類IDO1蛋白質之HEK293細胞之純系且擴增以用於IDO抑制分析。
以每孔每50μL 10,000個細胞用含有10% FBS之RPMI/無酚紅培養基將人類IDO1/HEK293細胞接種在384孔黑壁透明底組織培養盤(Matrix Technologies LLC)中，隨後使用ECHO液體處理系統向各孔中添加100nL一定濃度之化合物。將細胞在37℃培育箱中在5% CO2下培育20小時。
藉由添加三氯乙酸(Sigma-Aldrich)至0.2%之最終濃度來停止化合物處理。將細胞盤在50℃下進一步培育30分鐘。在新透明底384孔盤中混合相等體積之上清液(20μL)及含0.2%(w/v)Ehrlich試劑(4-二甲胺基苯甲醛，Sigma-Aldrich)之冰乙酸。隨後將此盤在室溫下培育30 分鐘。在Envision盤讀取器上量測490nm處之吸光度。
使用500nM參考標準處理之計數作為百分之百抑制且使用無化合物但DMSO處理之計數作為百分之零抑制來計算化合物IC50值。
IC50高於50nM之化合物以(*)展示，IC50低於50nM之化合物以(**)展示，且IC50低於5nM之彼等化合物以(***)展示(表5)。
實例1394. 評估HeLa細胞中之人類IDO-1抑制活性
以每孔每30μL 20,000個細胞用含有10% FBS之RPMI/無酚紅培養基將HeLa細胞接種在384孔組織培養盤(具有透明底部之黑色培養盤)中。向細胞中添加50nL化合物，且在37℃下培育一小時。添加20μL重組人類干擾素-γ(R&D System，目錄號#285-IF，最終濃度10ng/ml)或重組鼠類干擾素-γ(PEPROTECH® Inc，目錄號#315-05，最終濃度5ng/ml)以活化IDO信號傳導。將細胞在37℃培育箱中在5% CO2下培育18小時。
藉由添加5μl三氯乙酸至3%之最終濃度來停止化合物處理。隨後，將細胞盤在50℃下進一步培育30分鐘。在新透明底384孔盤中混合相等體積之上清液(20μL)及含2%(w/v)Ehrlich試劑(4-二甲胺基苯甲醛)之冰乙酸。將此盤在室溫下培育30分鐘。在Envision盤讀取器上量測490nm處之吸光度。
使用來自未刺激(無INF-γ處理)之孔的計數作為100%抑制，無化合物處理之INF-γ處理作為0%抑制來計算化合物IC50值。
IC50高於50nM之化合物以(*)展示，IC50低於50nM之化合物以(**)展示，且IC50低於5nM之彼等化合物以(***)展示(表6)。
表5 HEK人類IDO-1細胞分析中之活體外效力

Claims (29)

  1. 一種式I化合物， 其中：Y為N、CH或CF；V為N、CH或CF；R1為-COOH、-COOC1-C6烷基、-CONH2、-CN、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、-NHCONHR13、-CONHSO2R14、-CONHCOR13、-SO2NHCOR13、-CONR13、-CONHSO2NR13R14、-SO2NHR13、-NHCONHSO2R13、-CHCF3OH、-COCF3、-CR2R3OH或-NHSO2R13；R13為H、視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C3-C8環烷基、視情況經取代之C2-C10烯基、視情況經取代之C2-C10炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基；R14為H、視情況經取代之C1-C10烷基；苯基或C3-8環烷基，R2及R3獨立地為-氫、視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C3-8環烷基或視情況經取代之苯基；或R2及R3與其所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之3員至6員碳環或雜環；R4及R5獨立地為H、視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C1-C10烷氧基-C1-C10烷基、視情況經取代之C1-C10烷氧 基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基-C1-C10烷基、視情況經取代之5員至8員雜芳基、視情況經取代之C3-C8環烷基或視情況經取代之雜環基；或R4及R5與其所連接之氮結合在一起以形成4員至8員視情況經取代之雜環，其含有0-3個選自-N-、-S-及-O-之額外雜原子；或R4及R5與其所連接之氮結合在一起以形成6員至10員視情況經取代之雜雙環，其含有0-3個選自-N-、-S-及-O-之額外雜原子；R6為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C3-C8環烷基、視情況經取代之雜環基或-COR7；R7為視情況經取代之-CR2R3-芳基、視情況經取代之-CR2R3-雜芳基、-CR2R3-雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C3-C8環烷基或視情況經取代之雜環基；及Rx及Ry各自獨立地為H、視情況經取代之C1-C10烷基、視情況經取代之C1-C10烷氧基或視情況經取代之C3-C8環烷基；或Rx及Ry與其所連接之碳結合在一起以形成3員至7員雜環，其含有0-3個選自-N-、-S-及-O-之額外雜原子；及/或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中Rx及Ry為H、甲基或甲氧基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R2及R3各自獨立地為H、甲基、乙基、甲氧基甲基、鹵烷基或烷氧基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1為-COOH、-CONHSO2R14、-NHSO2R14、-CHCF3OH，或係選自由以下各者組成之群：
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R1為-COOH、-CONHSO2R14、- NHSO2R14、-CHCF3OH、、或。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R1為-COOH。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中：R4為視情況經取代之C1至C6烷基、視情況經取代之C3至C6環烷基；或選自由以下各者組成之群：視情況經取代之四氫哌喃基、視情況經取代之氮雜環丁基、視情況經取代之嗎啉基、視情況經取代之哌啶基、視情況經取代之吡咯啶基、視情況經取 代之哌嗪基或視情況經取代的選自、及之 雜環。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R5為-H、視情況經取代之C1至C6烷基或視情況經取代之C3至C6環烷基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R4為視情況經羥基取代之C1至C6烷基；視情況經C1至C6烷基、羥基及/或烷氧基中之至少一者取代的C3至C6環烷基；視情況經羥基、鹵基或烷氧基取代之氮雜環丁基；四氫哌喃基；視情況經C1至C6烷基及/或苯基中之至少一者取代的嗎啉基；視情況經C1至C6烷基、苯基及/或苯甲基中之至少一者取代的哌啶基；環己基；視情況經-OH、羥基烷基、甲氧基烷基及/或鹵烷基中之至少一者取代的吡咯啶基；視情況經C1 至C4烷基及/或-COOR13中之至少一者取代的哌嗪基；； 或視情況經苯基、-COOR13、烷基、鹵烷基或苯甲基取 代之。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R4為視情況經取代之C1至C6烷基。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中R4為視情況經取代之四氫哌喃基。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R4為視情況經取代之嗎啉基。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中R4為視情況經取代之哌啶基。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R4為視情況經取代之吡咯啶基。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中R4及R5與其所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之雜環基，該雜環基選自由以下各者組成 之群：嗎啉基、哌啶基、氮雜環丁基、哌嗪基、及
  16. 如請求項1或2之化合物，其中R6為視情況經取代之苯基；視情況經取代之嘧啶基；視情況經取代之吡啶基；視情況經取代之吡嗪基，視情況經取代之噠嗪基，視情況經取代的選自由以下各 者組成之群的雜環：、、、、 、、、及；或-COR7，其中 R7為視情況經取代之苯甲基、-CF2苯基、-CH2-異噁唑基(isoxalyl)或視情況經取代之苯基。
  17. 如請求項1或2之化合物，其中R6為視情況經1至3個選自以下各者之取代基取代的苯基：C1至C6烷基、-CN、鹵基、烷氧基、鹵烷氧基及/或-SO2-烷基。
  18. 如請求項1或2之化合物，其中R6為視情況經C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、-CN及/或胺基中之至少一者取代的嘧啶基。
  19. 如請求項1或2之化合物，其中R6為視情況經烷氧基、胺基及/或CONH2中之至少一者取代的吡啶基。
  20. 如請求項1或2之化合物，其中：Y為CH或CF；V為CH或CF；R1為-COOH；R2及R3獨立地為氫、視情況經取代之C1至C6烷基、C3至C6環烷基、苯基，或R2及R3與其所連接之碳接合在一起以形成四氫哌喃基；R4為H；視情況經取代之C1至C6烷基；四氫哌喃基；視情況經 取代之環己基；；視情況經取代之哌嗪基；視情況經取代之 哌啶基；視情況經取代之吡咯啶基；視情況經取代之二氮雜雙環庚基或呋喃基；或R4及R5與其所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之嗎啉基；視情況經取代之哌啶基；視情況經取代之哌嗪基；視情 況經取代之或視情況經取代之吡咯啶基；及 R6為視情況經取代之苯基、視情況經取代之嘧啶基、嗎啉基；或-COR7，其中R7為視情況經取代之苯基。
  21. 一種如請求項1至20中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
  22. 如請求項21之用途，其中該癌症為結腸癌、直腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、胃癌(stomach cancer)、子宮內膜癌、腦癌、肝臟癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌(包括黑素瘤及基底癌)、間皮內層癌、白血球癌(包括淋巴瘤及白血病)、食道癌、乳癌、肌肉癌、結締組織癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎癌或骨癌；或為神經膠母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、胃癌(gastric carcinoma)、肉瘤(包括卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))、絨膜癌、皮膚基質細胞癌或睪丸精原細胞瘤。
  23. 如請求項21之用途，其中該藥劑包含額外抗癌劑。
  24. 如請求項23之用途，其中該抗癌劑為免疫-腫瘤學藥劑。
  25. 如請求項24之用途，其中該免疫-腫瘤學藥劑係選自由以下各者組成之群：伊匹單抗(ipilimumab)、尼沃單抗(nivolumab)及拉立珠單抗(lambrolizumab)。
  26. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至20中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  27. 如請求項26之醫藥組合物，其進一步包含額外抗癌劑。
  28. 如請求項27之醫藥組合物，其中該額外抗癌劑為免疫-腫瘤學藥劑。
  29. 如請求項28之醫藥組合物，其中該免疫-腫瘤學藥劑係選自由以下各者組成之群：伊匹單抗、尼沃單抗及拉立珠單抗。
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