KR20170134980A - 암의 치료를 위한 인돌아민-2,3-디옥시게나제의 억제제 - Google Patents

암의 치료를 위한 인돌아민-2,3-디옥시게나제의 억제제 Download PDF

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제임스 애런 발로그
웨이웨이 궈
오드리스 후앙
제이 에이. 마크월더
웨이팡 산
데이빗 케이. 윌리엄스
수쉴 제타난드 나라
사우미야 로이
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Abstract

인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO)의 효소적 활성을 조정 또는 억제하는 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 본 발명의 화합물을 이용하여 증식성 장애, 예컨대 암, 바이러스 감염 및/또는 염증성 장애를 치료하는 방법이 개시된다.

Description

암의 치료를 위한 인돌아민-2,3-디옥시게나제의 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 4월 3일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/142,589의 우선권을 청구하며, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO)의 효소적 활성을 조정 또는 억제하는 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 본 발명의 화합물을 이용하여 증식성 장애, 예컨대 암, 바이러스 감염 및/또는 자가면역 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
트립토판은 세포 증식 및 생존에 필수적인 아미노산이다. 인돌아민-2,3-디옥시게나제는 필수 아미노산인 L-트립토판의 N-포르밀-키누레닌으로의 분해에서 제1 및 속도-결정 단계를 촉매하는 헴-함유 세포내 효소이다. 이어서, N-포르밀-키누레닌은 다중 단계에 의해 대사되어 결과적으로 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD+)를 생산한다. N-포르밀-키누레닌으로부터 생산된 트립토판 이화대사물, 예컨대 키누레닌은 T-세포에서 우선적으로 세포독성인 것으로 공지되어 있다. 따라서, IDO의 과다발현은 종양 미세환경에서 증가된 내성으로 이어질 수 있다. IDO 과다발현은 특히 흑색종, 췌장암, 결장직장암 및 자궁내막암을 갖는 환자에서의 감소된 생존에 대한 독립적인 예후 인자인 것으로 제시된 바 있다. 더욱이, IDO는 기분 장애를 포함한 신경계 및 정신 장애 뿐만 아니라 IDO 활성화 및 트립토판 고갈을 특징으로 하는 다른 만성 질환, 예컨대 바이러스 감염, 예를 들어 AIDS, 알츠하이머병, T-세포 백혈병 및 결장암을 포함한 암, 자가면역 질환, 눈의 질환 예컨대 백내장, 박테리아 감염 예컨대 라임병, 및 스트렙토코쿠스 감염에 연루된 것으로 밝혀진 바 있다.
따라서, IDO의 효소적 기능을 억제하기에 안전하고 효과적인 작용제를 의사의 의료수단에 추가하는 것은 매우 환영받을 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 입체이성질체 및 그의 호변이성질체; 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서
Y는 CF이고, V는 CH이거나; 또는 Y는 CH이고, V는 CF이거나; 또는 Y는 CF이고, V는 CF이고;
R1은 -COOH, -COOC1-C6 알킬, -CONH2, -CN, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -NHCONHR13, -CONHSO2R14, -CONHCOR13, -SO2NHCOR13, -CONHSO2NR13R14, -SO2NHR13, -NHCONHSO2R13, -CHCF3OH, -COCF3, -CR2R3OH, 또는 -NHSO2R13이고;
R13은 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐 또는 임의로 치환된 C2-C10 알키닐이고;
R14는 H 또는 임의로 치환된 C1-C10 알킬이고;
R2는 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C3- 6시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
R3은 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C3- 6시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 아릴이거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rx는 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알콕시, 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이고;
Ry는 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알콕시, 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이거나; 또는
Rx 및 Ry는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -N-, -S-, 및 -O-로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4는 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-C1-C10-알킬, 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R5는 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-C1-C10-알킬, 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 -N-, -S- 및 -O-로부터 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 -N-, -S-, 및 -O-로부터 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 6- 내지 10-원 임의로 치환된 헤테로비시클릭 고리를 형성하고;
R6은 -C(O)NHR8이고;
R8은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 요법, 예를 들어 암의 치료에 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법이 또한 본원에 기재된다.
I. 본 발명의 화합물
본 발명은 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 입체이성질체 및 그의 호변이성질체; 및 또한 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00002
여기서
Y는 CF이고, V는 CH이거나; 또는 Y는 CH이고, V는 CF이거나; 또는 Y는 CF이고, V는 CF이고;
R1은 -COOH, -COOC1-C6 알킬, -CONH2, -CN, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -NHCONHR13, -CONHSO2R14, -CONHCOR13, -SO2NHCOR13, -CONHSO2NR13R14, -SO2NHR13, -NHCONHSO2R13, -CHCF3OH, -COCF3, -CR2R3OH, 또는 -NHSO2R13이고;
R13은 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐 또는 임의로 치환된 C2-C10 알키닐이고;
R14는 H 또는 임의로 치환된 C1-C10 알킬이고;
R2는 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C3- 6시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
R3은 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C3- 6시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 아릴이거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rx는 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알콕시, 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이고;
Ry는 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알콕시, 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이거나; 또는
Rx 및 Ry는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -N-, -S-, 및 -O-로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4는 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-C1-C10-알킬, 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R5는 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-C1-C10-알킬, 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 -N-, -S- 및 -O-로부터 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 -N-, -S-, 및 -O-로부터 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 6- 내지 10-원 임의로 치환된 헤테로비시클릭 고리를 형성하고;
R6은 -C(O)NHR8이고;
R8은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
본 발명에 따르면, Y는 CF이고, V는 CH이거나; 또는 Y는 CH이고, V는 CF이거나; 또는 Y는 CF이고, V는 CF이다. 바람직한 측면에서, Y는 CF이고, V는 CH이다. 다른 바람직한 측면에서, Y는 CH이고, V는 CF이다. 일부 측면에서, Y는 CF이고, V는 CF이다.
본 발명에 따르면, R1은 -COOH, -COOC1-C6 알킬, -CONH2, -CN, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -NHCONHR13, -CONHSO2R14, -CONHCOR13, -SO2NHCOR13, -CONHSO2NR13R14, -SO2NHR13, -NHCONHSO2R13, -CHCF3OH, -COCF3, -CR2R3OH, 또는 -NHSO2R13이다. R1이 -NHCONHR13, -CONHSO2R14, -CONHCOR13, -SO2NHCOR13, -CONHSO2NR13R14, -SO2NHR13, -NHCONHSO2R13, 또는 -NHSO2R13인 이들 측면에서, R13은 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐 또는 임의로 치환된 C2-C10 알키닐이고; R14는 H 또는 임의로 치환된 C1-C10 알킬이다. R1이 -CR2R3OH인 이들 측면에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C3- 6시클로알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이다.
바람직한 측면에서, R1은 -COOH이다. 다른 측면에서, R1은 -COOC1-C6 알킬, -CONH2, -CONHSO2R14, -CONHCOR13, -CONHSO2NR13R14, 또는 -COCF3이다. 일부 측면에서, R1은 -CN이다. 다른 측면에서, R1은 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, R1은 -NHCONHR13, -NHCONHSO2R13, 또는 -NHSO2R13이다. 또 다른 측면에서, R1은 -SO2NHCOR13 또는 -SO2NHR13이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CHCF3OH 또는 -CR2R3OH이다.
본 발명에 따르면, R2는 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 아릴이다. 바람직한 측면에서, R2는 H이다.
다른 측면에서, R2는 C1-C10 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 측면에서, R2는, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 C1-C10 알킬이다. R2가 치환된 C1-C10 알킬인 경우에, C1-C10 알킬은 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치환된 C1-C10 알킬은 -OH, C3- 6시클로알킬, -OC1-6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
다른 측면에서, R2는 C3- 6시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 다른 측면에서, R2는, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 C3- 6시클로알킬이다. R2가 치환된 C3-6시클로알킬인 경우에, C3- 6시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치환된 C3- 6시클로알킬은 -OH, C1-C10 알킬, C3-6시클로알킬, -OC1- 6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
다른 측면에서, R2는 헤테로시클릴이다. 헤테로시클릴은 본원에 정의된 임의의 헤테로시클릴일 수 있고, 여기서 바람직한 헤테로시클릴은 산소-함유 헤테로시클릴, 예를 들어 테트라히드로피라닐이다. 일부 측면에서, 헤테로시클릴은, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 헤테로시클릴이다. R2가 치환된 헤테로시클릴인 경우에, 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치환된 헤테로시클릴은 -OH, C1-C10 알킬, C3- 6시클로알킬, -OC1-6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
다른 측면에서, R2는 아릴, 예를 들어 페닐이다. 다른 측면에서, R2는, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 아릴이다. R2가 치환된 아릴인 경우에, 아릴은 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치환된 아릴은 -OH, C1-C10 알킬, C3- 6시클로알킬, -OC1-6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
본 발명에 따르면, R3은 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 아릴이다. 바람직한 측면에서, R3은 H이다.
다른 측면에서, R3은 C1-C10 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 측면에서, R3은, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 C1-C10 알킬이다. R3이 치환된 C1-C10 알킬인 경우에, C1-C10 알킬은 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치환된 C1-C10 알킬은 -OH, C3- 6시클로알킬, -OC1-6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
다른 측면에서, R3은 C3- 6시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 다른 측면에서, R2는, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 C3- 6시클로알킬이다. R3이 치환된 C3-6시클로알킬인 경우에, C3- 6시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치환된 C3- 6시클로알킬은 -OH, C1-C10 알킬, C3-6시클로알킬, -OC1- 6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
다른 측면에서, R3은 헤테로시클릴이다. 헤테로시클릴은 본원에 정의된 임의의 헤테로시클릴일 수 있고, 여기서 바람직한 헤테로시클릴은 산소-함유 헤테로시클릴, 예를 들어 테트라히드로피라닐이다. 일부 측면에서, 헤테로시클릴은, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 헤테로시클릴이다. R3이 치환된 헤테로시클릴인 경우에, 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치환된 헤테로시클릴은 -OH, C1-C10 알킬, C3- 6시클로알킬, -OC1-6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
다른 측면에서, R3은 아릴, 예를 들어 페닐이다. 다른 측면에서, R3은, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 아릴이다. R3이 치환된 아릴인 경우에, 아릴은 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치환된 아릴은 -OH, C1-C10 알킬, C3- 6시클로알킬, -OC1-6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
대안적 실시양태에서, R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하며, 예를 들어 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3이 함께 형성하는 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리는, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다. 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리는 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 측면에서, 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리는 -OH, C1-C10 알킬, C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
대안적 실시양태에서, R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 예를 들어 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 O, N, 및 S (여기서 -S-는 임의로 SO 또는 SO2로 산화됨)로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6- 원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3이 함께 형성하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다. 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 측면에서, 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 -OH, C1-C10 알킬, C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
바람직한 측면에서, R2 및 R3 중 1개는 H이고, 다른 것은 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C3- 6시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 아릴이다. 일부 바람직한 측면에서, R2 및 R3 중 1개는 H이고, 다른 것은 C1-C10 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. C1-C10 알킬이 치환된 C1-C10 알킬인 이들 실시양태에서, C1-C10 알킬은 -OC1- 6알킬 (예를 들어, -OCH3) 및 할로알킬 (예를 들어, -CF3)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 일부 바람직한 측면에서, R2 및 R3 중 1개는 H이고, 다른 것은 C3- 6시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로페닐, 또는 시클로헥실이다. C3 - 6시클로알킬이 치환된 C3- 6시클로알킬인 이들 실시양태에서, C3- 6시클로알킬은 -OH, C1-C10알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), -OC1-6알킬 (예를 들어, -OCH3), 및 할로알킬 (예를 들어, -CF3)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
다른 바람직한 측면에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. R2 및 R3이 각각 독립적으로 치환된 C1-C10 알킬인 이들 실시양태에서, 각각의 C1-C10 알킬은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬 (예를 들어, -OCH3) 및 할로알킬 (예를 들어, -CF3)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
본 발명에 따르면, Rx는 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알콕시, 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 바람직한 측면에서, Rx는 H이다.
다른 측면에서, Rx는 C1-C10 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 측면에서, Rx는, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 C1-C10 알킬이다. Rx가 치환된 C1-C10 알킬인 경우에, C1-C10 알킬은 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치환된 C1-C10 알킬은 -OH, C3- 6시클로알킬, -OC1-6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
다른 측면에서, Rx는 C1-C10 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등이다. 일부 측면에서, Rx는, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 C1-C10 알콕시이다. Rx가 치환된 C1-C10 알콕시인 경우에, C1-C10 알콕시는 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치환된 C1-C10 알콕시는 -OH, C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
다른 측면에서, Rx는 C3-C8 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 다른 측면에서, Rx는, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 C3- 6시클로알킬이다. Rx가 치환된 C3- 6시클로알킬인 경우에, C3- 6시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치환된 C3-C8 시클로알킬은 -OH, C1-C10 알킬, C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
본 발명에 따르면, Ry는 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알콕시, 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 바람직한 측면에서, Ry는 H이다.
다른 측면에서, Ry는 C1-C10 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 측면에서, Ry는, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 C1-C10 알킬이다. Ry가 치환된 C1-C10 알킬인 경우에, C1-C10 알킬은 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치환된 C1-C10 알킬은 -OH, C3- 6시클로알킬, -OC1-6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
다른 측면에서, Ry는 C1-C10 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등이다. 일부 측면에서, Ry는, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 C1-C10 알콕시이다. Ry가 치환된 C1-C10 알콕시인 경우에, C1-C10 알콕시는 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치환된 C1-C10 알콕시는 -OH, C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
다른 측면에서, Ry는 C3-C8 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 다른 측면에서, Ry는, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 C3- 6시클로알킬이다. Ry가 치환된 C3- 6시클로알킬인 경우에, C3- 6시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치환된 C3-C8 시클로알킬은 -OH, C1-C10 알킬, C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
대안적 측면에서, Rx 및 Ry는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
대안적 측면에서, Rx 및 Ry는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -N-, -S- (여기서 -S-는 임의로 SO 또는 SO2로 산화됨) 및 -O-로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자, 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
가장 바람직한 실시양태에서, Rx 및 Ry는 각각 H이다.
본 발명에 따르면, R4는 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-C1-C10-알킬, 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이다. 바람직한 측면에서, R4는 C1-C10 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 t-부틸이고, 여기서 이소부틸이 특히 바람직하다. 일부 측면에서, R4는, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 C1-C10 알킬이다. 바람직한 측면에서, 치환된 C1-C10 알킬은 -OH, C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 다른 바람직한 측면에서, 치환된 C1-C10 알킬은 -OH, C3- 6시클로알킬 및 -OC1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 다른 바람직한 측면에서, R4는 C3-C8 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 일부 측면에서, R4는, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 바람직한 측면에서, 치환된 C3-C8 시클로알킬은 -OH, C1-C10알킬, -OC1- 6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 다른 바람직한 측면에서, 치환된 C3-C8 시클로알킬은 -OH, C1-C10알킬, 및 -OC1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
다른 측면에서, R4는 헤테로시클릴, 바람직하게는 헤테로시클로알킬이다. 다른 측면에서, R4는, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 헤테로시클릴, 예를 들어 치환된 치환된 헤테로시클로알킬이다. R4가 치환된 헤테로시클릴, 예를 들어 치환된 헤테로시클로알킬인 경우에, 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치환된 헤테로시클릴은 -OH, 히드록실C1-C10알킬 (예를 들어, (CH3)2(OH)C-), C1-C10 알킬, C3-6시클로알킬, -OC1- 6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 및 알크아릴로부터 선택된 치환기로 치환된다. 헤테로시클릴은 본원에 정의된 임의의 헤테로시클릴, 바람직하게는 임의의 헤테로시클로알킬 기일 수 있다. 바람직하게는, 헤테로시클릴은 하기 테트라히드로티오피라닐-디옥시드, 테트라히드로피라닐, 또는 테트라히드로푸라닐인 헤테로시클로알킬이다.
Figure pct00003
이들 중 임의의 것이 임의의 고리 탄소 원자를 통해 화학식 I에 부착될 수 있다. 가장 바람직한 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 다른 측면에서, 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐-디옥시드이다. 다른 측면에서, 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다.
본 발명에 따르면, R5는 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-C1-C10-알킬, 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 측면에서, R5는 H이다. 바람직한 측면에서, R5는 C1-C10 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 t-부틸이고, 여기서 이소부틸이 특히 바람직하다. 일부 측면에서, R5는, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 C1-C10 알킬이다. 바람직한 측면에서, 치환된 C1-C10 알킬은 -OH, C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 치환된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 다른 바람직한 측면에서, 치환된 C1-C10 알킬은 -OH, C3- 6시클로알킬 및 -OC1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된 치환된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
대안적 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 -N-, -S- (여기서 -S-는 SO 또는 SO2로 산화될 수 있음), 및 -O-로부터 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자, 바람직하게는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 예를 들어 R4 및 R5가 함께 형성하는 고리는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이다. 일부 측면에서, 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 치환되며, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다. 치환기는 본원에 정의된 임의의 치환기일 수 있다. 바람직한 측면에서, 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 -OH, C1-C10 알킬, C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, OC1- 6할로알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 및 알크아릴로부터 선택된 치환기로 치환된다.
대안적 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 -N-, -S- (여기서 -S-는 SO 또는 SO2로 산화될 수 있음), 및 -O-로부터 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자, 바람직하게는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 6- 내지 10-원 임의로 치환된 헤테로비시클릭 고리를 형성한다. 일부 측면에서, 6- 내지 10-원 임의로 치환된 헤테로비시클릭 고리는 치환되며, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다. 치환기는 본원에 정의된 임의의 치환기일 수 있다. 바람직한 측면에서, 치환된 6- 내지 10-원 임의로 치환된 헤테로비시클릭 고리는 -OH, C1-C10 알킬, C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 및 알크아릴로부터 선택된 치환기로 치환된다.
본 발명에 따르면, R6은 -C(O)NHR8이고, 여기서 R8은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
일부 측면에서, R8은 아릴, 예를 들어 페닐이다. 일부 측면에서, R8은, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 아릴이다. 바람직한 측면에서, 치환된 아릴은 -OH, C1-C10 알킬, C3- 6시클로알킬,-CN, -OC1- 6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로 (예를 들어, F 및/또는 Cl), 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
일부 측면에서, R8은 헤테로아릴, 예를 들어 본원에 정의된 임의의 헤테로아릴 기, 특히 이속사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 피리다지닐이다. 일부 측면에서, R8은, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 헤테로아릴이다. 바람직한 측면에서, 치환된 헤테로아릴은 -OH, C1-C10 알킬, C3- 6시클로알킬,-CN, -OC1- 6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로 (예를 들어, F 및/또는 Cl), 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
일부 측면에서, R8은 C3-C8 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로페닐, 또는 시클로헥실이다. 일부 측면에서, R8은, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 바람직한 측면에서, 치환된 C3-C8 시클로알킬은 -OH, C1-C10 알킬, C3- 6시클로알킬,-CN, -OC1-6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로 (예를 들어, F 및/또는 Cl), 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
일부 측면에서, R8은 헤테로시클릴, 예를 들어 본원에 정의된 임의의 헤테로시클릴, 특히 하기 벤조디옥솔릴 또는 디히드로벤조티오페닐-디옥시드이다.
Figure pct00004
일부 측면에서, R8은, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 치환된 헤테로시클릴이다. 바람직한 측면에서, 치환된 헤테로시클릴은 -OH, C1-C10 알킬, C3- 6시클로알킬,-CN, -OC1- 6알킬, -OC1- 6할로알킬, 할로 (예를 들어, F 및/또는 Cl), 및 할로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
화학식 IA 및 IB의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 또한 본 발명의 범주 내이다.
Figure pct00005
여기서
Y는 CF이고, V는 CH이거나, 또는 Y는 CH이고, V는 CF이고;
t는 0, 1, 2, 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2이고;
각각의 R은 독립적으로 F, Cl, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -CN, -OC1-C6알킬, 또는 -OC1-C6할로알킬이고;
R2는 H, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬, 또는 C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C1-C6알킬이고;
R3은 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬, 또는 C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C1-C6알킬이고;
R4는 C1-C6알킬, 또는 C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C1-C6알킬; C3- 6시클로알킬, 또는 C1-C6알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬; 또는 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬, C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R5는 C1-C6알킬, 또는 C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C1-C6알킬이다.
Figure pct00006
여기서
Y는 CF이고, V는 CH이거나, 또는 Y는 CH이고, V는 CF이고;
각각의 s는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
Z는 N, O, S, SO, 또는 SO2이고;
각각의 t는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 F, Cl, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -CN, -OC1-C6알킬, 또는 -OC1-C6할로알킬이고;
R2는 H, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬, 또는 C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C1-C6알킬이고;
R3은 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬, 또는 C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C1-C6알킬이다.
화학식 IC 및 ID의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 또한 본 발명의 범주 내이다.
Figure pct00007
여기서
Y는 CF이고, V는 CH이거나, 또는 Y는 CH이고, V는 CF이고;
t는 0, 1, 또는 2, 바람직하게는 1이고;
각각의 R은 독립적으로 F, Cl, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -CN, -OC1-C6알킬, 또는 -OC1-C6할로알킬이고;
R2는 H, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬, 또는 C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C1-C6알킬이고;
R3은 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬, 또는 C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C1-C6알킬이고;
R4는 C1-C6알킬, 또는 C3-6시클로알킬, -OC1-6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C1-C6알킬; C3- 6시클로알킬, 또는 C1-C6알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬; 또는 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬, C3- 6시클로알킬, -OC1-6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R5는 C1-C6알킬, 또는 C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C1-C6알킬이다.
Figure pct00008
여기서
Y는 CF이고, V는 CH이거나, 또는 Y는 CH이고, V는 CF이고;
각각의 s는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
Z는 N, O, S, SO, 또는 SO2이고;
각각의 t는 0, 1, 또는 2, 바람직하게는 1이고;
각각의 R은 독립적으로 F, Cl, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -CN, -OC1-C6알킬, 또는 -OC1-C6할로알킬이고;
R2는 H, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬, 또는 C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C1-C6알킬이고;
R3은 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬, 또는 C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C1-C6알킬이고;
R4는 C1-C6알킬, 또는 C3-6시클로알킬, -OC1-6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C1-C6알킬; C3- 6시클로알킬, 또는 C1-C6알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬; 또는 헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬, C3- 6시클로알킬, -OC1-6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R5는 C1-C6알킬, 또는 C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C1-C6알킬이다.
Figure pct00009
여기서
Y는 CF이고, V는 CH이거나, 또는 Y는 CH이고, V는 CF이고;
각각의 s는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
Z는 N, O, S, SO, 또는 SO2이고;
각각의 t는 0, 1, 또는 2, 바람직하게는 1이고;
각각의 R은 독립적으로 F, Cl, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -CN, -OC1-C6알킬, 또는 -OC1-C6할로알킬이고;
R2는 H, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬, 또는 C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C1-C6알킬이고;
R3은 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬, 또는 C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C1-C6알킬이다.
Figure pct00010
여기서
Y는 CF이고, V는 CH이거나, 또는 Y는 CH이고, V는 CF이고;
각각의 s는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
Z는 N, O, S, SO, 또는 SO2이고;
각각의 t는 0, 1, 또는 2, 바람직하게는 1이고;
각각의 R은 독립적으로 F, Cl, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -CN, -OC1-C6알킬, 또는 -OC1-C6할로알킬이고;
R2는 H, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬, 또는 C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C1-C6알킬이고;
R3은 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬, 또는 C3- 6시클로알킬, -OC1- 6알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 C1-C6알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체 또는 그의 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 범주 내인 예시된 실시예로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 > 50 nM의 인간 IDO IC50 값을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 50 nM의 인간 IDO IC50 값을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 < 5 nM의 인간 IDO IC50 값을 갖는다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 하기 실시예 뿐만 아니라 하기 표 A에 제시되어 있다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
II. 본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체 또는 그의 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체 또는 그의 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체 또는 그의 용매화물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 다양한 유형의 암, 바이러스 감염 및/또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체 또는 그의 호변이성질체를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제, 예컨대 화학요법제 또는 신호 전달자 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 다양한 유형의 암, 바이러스 감염 및/또는 자가면역 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체 또는 그의 호변이성질체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체 또는 그의 호변이성질체, 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 IDO의 효소적 활성과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체 또는 그의 호변이성질체, 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 IDO의 효소적 활성에 감수성인 의학적 상태를 앓고 있거나 또는 이에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 다수의 의학적 상태가 치료될 수 있다. 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체 또는 그의 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 바이러스 감염, 증식성 질환 (예를 들어, 암), 및 자가면역 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
III. 치료 용도
본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 IDO의 효소적 활성에 감수성인 임의의 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기에 유용하다. 이들은 바이러스 및 다른 감염 (예를 들어, 피부 감염, GI 감염, 요로 감염, 비뇨-생식기 감염, 전신 감염), 증식성 질환 (예를 들어, 암), 및 자가면역 질환 (예를 들어, 류마티스 관절염, 루푸스)을 포함한다. 화합물 및 제약 조성물은 동물, 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 가축 동물, 고양이, 개, 마우스, 래트), 보다 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 임의의 투여 방법이 화합물 또는 제약 조성물을 환자에게 전달하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 경구로 투여된다. 다른 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 비경구로 투여된다.
본 발명의 화합물은 효소 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO)의 활성을 조정할 수 있다. 용어 "조정하다"는 효소 또는 수용체의 활성을 증가 또는 감소시키는 능력을 지칭하도록 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 효소를 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 중 임의의 1종 이상과 접촉시킴으로써 IDO를 조정하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 IDO의 억제제로서 작용할 수 있다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 조정량 (예를 들어, 억제량)의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 효소의 조정을 필요로 하는 세포 또는 개체에서 IDO의 활성을 조정하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 효소 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO)의 활성을 억제할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 억제량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 효소의 조정을 필요로 하는 세포 또는 개체에서 IDO의 활성을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 IDO를 발현하는 세포를 함유하는 시스템 예컨대 조직, 살아있는 유기체 또는 세포 배양물에서 트립토판의 분해를 억제하는 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 포유동물에서 세포외 트립토판 수준을 변경 (예를 들어, 증가)시키는 방법을 제공한다. 트립토판 수준 및 트립토판 분해를 측정하는 방법은 관련 기술분야에서 상용적이다.
본 발명은 환자에게 유효량의 본원에 열거된 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 환자에서 면역억제 예컨대 IDO-매개 면역억제를 억제하는 방법을 추가로 제공한다. IDO-매개 면역억제는, 예를 들어 암, 종양 성장, 전이, 바이러스 감염 및 바이러스 복제와 연관된 바 있다.
본 발명은 IDO의 비정상적 활성 및/또는 과다발현을 포함한 활성 또는 발현과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 환자)에게 치료 유효량 또는 용량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여함으로써 상기 개체에서 상기 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 질환의 예는 IDO 효소의 발현 또는 활성, 예컨대 과다 발현 또는 비정상적 활성과 직접 또는 간접적으로 연관된 임의의 질환, 장애 또는 상태를 포함할 수 있다. IDO-연관 질환은 효소 활성을 조정함으로써 예방, 호전 또는 치유될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 상태를 또한 포함할 수 있다. IDO-연관 질환의 예는 암, 바이러스 감염 예컨대 HIV 감염, HCV 감염, 우울증, 신경변성 장애 예컨대 알츠하이머병 및 헌팅톤병, 외상, 연령-관련 백내장, 기관 이식 (예를 들어, 기관 이식 거부), 및 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 알레르기성 염증, 염증성 장 질환, 건선 및 전신 홍반성 루푸스를 포함한 자가면역 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "세포"는 시험관내, 생체외 또는 생체내에 있는 세포를 지칭하도록 의도된다. 일부 실시양태에서, 생체외 세포는 유기체 예컨대 포유동물로부터 절제된 조직 샘플의 부분일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시험관내 세포는 세포 배양물 중 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체내 세포는 유기체 예컨대 포유동물 내의 살아있는 세포이다.
본원에 사용된 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 제시된 모이어티를 함께 모으는 것을 지칭한다. 예를 들어, IDO 효소를 본 발명의 화합물과 "접촉시키는" 것은 IDO를 갖는 개체 또는 환자, 예컨대 인간에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것 뿐만 아니라 예를 들어 본 발명의 화합물을 IDO 효소를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 도입하는 것을 포함한다.
용어 "IDO 억제제"는 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO)의 활성을 억제하여 IDO-매개 면역억제를 역전시킬 수 있는 작용제를 지칭한다. IDO 억제제는 IDO1 및/또는 IDO2 (INDOL1)를 억제할 수 있다. IDO 억제제는 가역적 또는 비가역적 IDO 억제제일 수 있다. "가역적 IDO 억제제"는 촉매 부위 또는 비-촉매 부위에서 IDO 효소 활성을 가역적으로 억제하는 화합물이고, "비가역적 IDO 억제제"는 IDO 효소 활성을 비가역적으로 파괴하는 화합물이다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 암의 유형은 뇌암, 피부암, 방광암, 난소암, 유방암, 위암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 혈액암, 폐암 및 골암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암 유형의 예는 신경모세포종, 장 암종 예컨대 직장 암종, 결장 암종, 가족성 선종성 폴립증 암종 및 유전성 비-폴립증 결장직장암, 식도 암종, 구순 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 설 암종, 타액선 암종, 위 암종, 선암종, 수질성 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 신암종, 신장 실질 암종, 난소 암종, 자궁경부 암종, 자궁 자궁체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 췌장 암종, 전립선 암종, 고환 암종, 유방 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌 종양 예컨대 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 성인 T-세포 백혈병 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 간세포성 암종, 담낭 암종, 기관지 암종, 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종, 다발성 골수종, 기저세포암종, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 및 형질세포종을 포함한다.
따라서, 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 제공함으로써 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 자가면역 질환의 예는 콜라겐 질환 예컨대 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 샤프 증후군, CREST 증후군 (석회증, 레이노 증후군, 식도 운동장애, 모세혈관확장증), 피부근염, 혈관염 (베게너병) 및 쇼그렌 증후군, 신질환 예컨대 굿패스쳐 증후군, 급속-진행형 사구체신염 및 제II형 막증식성 사구체신염, 내분비 질환 예컨대 제I형 당뇨병, 자가면역 다발내분비병증-칸디다증-외배엽 이영양증 (APECED), 자가면역 부갑상선기능이상증, 악성 빈혈, 생식선 기능부전, 특발성 애디슨병, 갑상선기능항진증, 하시모토 갑상선염 및 원발성 점액수종, 피부 질환 예컨대 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 임신성 포진, 수포성 표피박리증 및 중증성 다형성 홍반, 간 질환 예컨대 원발성 담즙성 간경변증, 자가면역 담관염, 제1형 자가면역 간염, 제2형 자가면역 간염, 원발성 경화성 담관염, 뉴런 질환 예컨대 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근무력 램버트-이튼 증후군, 후천성 신경근절단, 길랑-바레 증후군 (뮐러-피셔 증후군), 강직-사람 증후군, 소뇌 변성, 운동실조, 안진전, 감각 신경병증 및 무이완증, 혈액 질환 예컨대 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증 (베를호프병), 자가면역 반응과 연관된 감염성 질환 예컨대 AIDS, 말라리아 및 샤가스병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
1종 이상의 추가의 제약 작용제 또는 치료 방법 예컨대 예를 들어 항바이러스제, 화학요법제 또는 다른 항암제, 면역 증강제, 면역억제제, 방사선, 항종양 및 항바이러스 백신, 시토카인 요법 (예를 들어, IL2 및 GM-CSF), 및/또는 티로신 키나제 억제제는 임의로 IDO-연관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 작용제는 본 발명의 화합물과 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나, 또는 작용제는 개별 투여 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어 알킬화제 (비제한적으로, 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠 포함) 예컨대 우라실 머스타드, 클로르메틴, 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)®), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 및 테모졸로미드를 포함한다.
흑색종의 치료 시에, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 작용제는, 임의로 다른 화학요법 약물 예컨대 카르무스틴 (BCNU) 및 시스플라틴과 함께인, 다카르바진 (DTIC); DTIC, BCNU, 시스플라틴 및 타목시펜으로 이루어진 "다트머스(Dartmouth) 요법"; 시스플라틴, 빈블라스틴, 및 DTIC, 테모졸로미드 또는 예르보이(YERVOY)®의 조합을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 흑색종의 치료 시에 시토카인 예컨대 인터페론 알파, 인터류킨 2, 및 종양 괴사 인자 (TNF)를 포함한 면역요법 약물과 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 흑색종의 치료 시에 백신 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 항흑색종 백신은, 일부 방식에서 바이러스로 인한 질환 예컨대 소아마비, 홍역 및 볼거리를 예방하기 위해 사용되는 항바이러스 백신과 유사하다. 항원으로 칭하는 약화된 흑색종 세포 또는 흑색종 세포의 부분은 신체의 면역계를 자극하여 흑색종 세포를 파괴하기 위해 환자에게 주사될 수 있다.
팔 또는 다리에 국한된 흑색종은 또한 고체온 격리 사지 관류 기술을 사용하여, 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함한 작용제의 조합으로 치료될 수 있다. 이러한 치료 프로토콜은 수반된 사지의 순환을 신체의 나머지로부터 일시적으로 분리하고, 상기 사지에 공급되는 동맥에 고용량의 화학요법제를 주사하여, 그렇지 않으면 중증 부작용을 초래할 수 있는 이들 용량에 내부 기관을 노출시키지 않으면서, 종양 영역에 고용량을 제공한다. 통상적으로 유체는 102℉ 내지 104℉로 가온된다. 멜팔란은 이러한 화학요법 절차에 가장 종종 사용되는 약물이다. 이는 종양 괴사 인자 (TNF)로 칭하는 또 다른 작용제와 함께 주어질 수 있다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어 항대사물 (비제한적으로, 폴산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 억제제 포함) 예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 및 겜시타빈을 포함한다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어 특정 천연 생성물 및 그의 유도체 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신) 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, ara-C, 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)), 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론 (특히 IFN-a), 에토포시드, 및 테니포시드를 추가로 포함한다.
다른 세포독성제는 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 및 드롤록사핀을 포함한다.
세포독성제 예컨대 에피도필로톡신; 항신생물성 효소; 토포이소머라제 억제제; 프로카르바진; 미톡산트론; 백금 배위 착물 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 생물학적 반응 조절제; 성장 억제제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가푸르; 및 조혈 성장 인자가 또한 적합하다.
다른 항암제(들)는 항체 치료제 예컨대 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®), 공동자극 분자 예컨대 CTLA-4, 4-1BB 및 PD-1에 대한 항체, 또는 시토카인 (IL-10 또는 TGF-β)에 대한 항체를 포함한다.
다른 항암제는 면역 세포 이동을 차단하는 것들 예컨대 CCR2 및 CCR4를 포함한 케모카인 수용체에 대한 길항제를 또한 포함한다.
다른 항암제는 면역계를 증대시키는 것들 예컨대 아주반트 또는 입양 T 세포 전달을 또한 포함한다.
항암 백신은 수지상 세포, 합성 펩티드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 임의로 적어도 1종의 신호 전달 억제제 (STI)를 포함할 수 있다. "신호 전달 억제제"는 암 세포의 정상 기능 시에 신호전달 경로에서 1개 이상의 필수적인 단계를 선택적으로 억제하여 아폽토시스를 초래하는 작용제이다. 적합한 STI는, (i) bcr/abl 키나제 억제제 예컨대 예를 들어 STI 571 (글리벡(GLEEVEC)®); (ii) 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 억제제 예컨대 예를 들어 키나제 억제제 (이레사(IRESSA)®, SSI-774) 및 항체 (임클론(Imclone): C225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)], 및 아브게닉스(Abgenix): ABX-EGF); (iii) her-2/neu 수용체 억제제 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 (FTI) 예컨대 예를 들어 L-744,832 (Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)); (iv) Akt 패밀리 키나제 또는 Akt 경로의 억제제, 예컨대 예를 들어 라파마이신 (예를 들어, 문헌 [Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)] 참조); (v) 세포 주기 키나제 억제제 예컨대 예를 들어 플라보피리돌 및 UCN-01 (예를 들어, 문헌 [Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)] 참조); 및 (vi) 포스파티딜 이노시톨 키나제 억제제 예컨대 예를 들어 LY294002 (예를 들어, 문헌 [Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)] 참조)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 적어도 1종의 STI 및 적어도 1종의 IDO 억제제는 개별 제약 조성물에 존재할 수 있다. 본 발명의 구체적 실시양태에서, 적어도 1종의 IDO 억제제 및 적어도 1종의 STI는 환자에게 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 다시 말해서, 적어도 1종의 IDO 억제제가 먼저 투여될 수 있거나, 적어도 1종의 STI가 먼저 투여될 수 있거나, 또는 적어도 1종의 IDO 억제제 및 적어도 1종의 STI가 동시에 투여될 수 있다. 추가로, 1종 초과의 IDO 억제제 및/또는 STI가 사용되는 경우에, 화합물은 임의의 순서로 투여될 수 있다.
본 발명은 제약상 허용되는 담체 중 적어도 1종의 IDO 억제제, 임의로 적어도 1종의 화학요법 약물, 및 임의로 적어도 1종의 항바이러스제를 포함하는, 환자에서 만성 바이러스 감염을 치료하기 위한 제약 조성물을 추가로 제공한다. 제약 조성물은 적어도 1종의 확립된 (공지된) IDO 억제제 이외에도 본 발명의 적어도 1종의 IDO 억제제를 포함할 수 있다. 구체적 실시양태에서, 제약 조성물의 IDO 억제제 중 적어도 1종은 화학식 I 및 (II)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
유효량의 상기 제약 조성물을 투여함으로써 환자에서 만성 바이러스 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, 적어도 1종의 IDO 억제제 및 적어도 1종의 화학요법제는 환자에게 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 다시 말해서, 적어도 1종의 IDO 억제제가 먼저 투여될 수 있거나, 적어도 1종의 화학요법제가 먼저 투여될 수 있거나, 또는 적어도 1종의 IDO 억제제 및 적어도 1종의 STI가 동시에 투여될 수 있다. 추가로, 1종 초과의 IDO 억제제 및/또는 화학요법제가 사용되는 경우에, 화합물들은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 유사하게, 임의의 항바이러스제 또는 STI는 또한 IDO 억제제의 투여에 비해 임의의 시점에 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 치료를 사용하여 치료될 수 있는 만성 바이러스 감염은, C형 간염 바이러스 (HCV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 시토메갈로바이러스 (CMV), 단순 포진 바이러스 (HSV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 수두 대상포진 바이러스, 콕사키 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)로 인한 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 두드러지게는, 기생충 감염 (예를 들어, 말라리아)은 또한 기생충성 상태를 치료하는 것으로 공지된 화합물을 항바이러스제 대신에 임의로 첨가하는 상기 방법에 의해 치료될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 적어도 1종의 IDO 억제제를 포함하는 제약 조성물은, 예컨대 풍선 내시경검사 또는 스텐트 설치술 후에, 동맥 재협착을 예방하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1종의 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀 (탁솔); 예를 들어, 문헌 [Scheller et al., Circulation, 110:810-814 (2004)] 참조)을 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위해 고려되는 적합한 항바이러스제는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NNRTI), 프로테아제 억제제 및 다른 항바이러스 약물을 포함할 수 있다.
적합한 NRTI의 예는 지도부딘 (AZT); 디다노신 (ddl); 잘시타빈 (ddC); 스타부딘 (d4T); 라미부딘 (3TC); 아바카비르 (1592U89); 아데포비르 디피복실 [비스(POM)-PMEA]; 로부카비르 (BMS-180194); BCH-I0652; 엠트리시타빈 [(-)-FTC]; 베타-L-FD4 (베타-L-D4C로도 칭하고, 베타-L-2',3'-디클레옥시-5-플루오로-시티덴으로 명명됨); DAPD, ((-)-베타-D-2,6-디아미노-퓨린 디옥솔란); 및 아이오데노신 (FddA)을 포함한다. 전형적인 적합한 NNRTI는 네비라핀 (BI-RG-587); 델라비라딘 (BHAP, U-90152); 에파비렌즈 (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온)); 및 (+)-칼라놀리드 A (NSC-675451) 및 B를 포함한다. 전형적인 적합한 프로테아제 억제제는 사퀴나비르 (Ro 31-8959); 리토나비르 (ABT-538); 인디나비르 (MK-639); 넬피나비르 (AG-1343); 암프레나비르 (141W94); 라시나비르 (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1549를 포함한다. 다른 항바이러스제는 히드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 이슘(Yissum) 프로젝트 번호 11607을 포함한다.
면역-종양학 작용제와의 조합
화학식 I의 화합물을 1종 이상의 면역-종양학 작용제와 함께 투여하는 치료 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암 면역요법으로도 공지된 본원에 사용된 면역-종양학 작용제는, 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극 및/또는 상향조절하기에 효과적이다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 면역-종양학 작용제의 투여 전에 순차적으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 면역-종양학 작용제와 동시에 투여된다. 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 면역-종양학 작용제의 투여 후에 순차적으로 투여된다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 면역-종양학 작용제와 공동-제제화될 수 있다.
면역-종양학 작용제는, 예를 들어 소분자 약물, 항체, 또는 다른 생물학적 분자 또는 소분자를 포함한다. 생물학적 면역-종양학 작용제의 예는 암 백신, 항체, 및 시토카인을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 또 다른 측면에서, 모노클로날 항체는 인간화 또는 인간 항체이다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 (i) 자극 (공동-자극 포함) 수용체의 효능제 또는 (ii) T 세포에 대한 억제 (공동-억제 포함) 신호의 길항제이며, 이들 둘 다는 항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 생성한다 (종종 면역 체크포인트 조절제로 지칭됨).
특정 자극 및 억제 분자는 이뮤노글로불린 슈퍼 패밀리 (IgSF)의 구성원이다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막-결합된 리간드의 한 중요한 패밀리는 B7 패밀리이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막 결합된 리간드의 또 다른 패밀리는 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 분자의 TNF 패밀리이며, 이는 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림프독소 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림프독소 α 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 T 세포 활성화를 억제하는 시토카인 (예를 들어, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF, 및 다른 면역억제 시토카인) 또는 면역 반응을 자극하기 위해 T 세포 활성화를 자극하는 시토카인이다.
한 측면에서, T 세포 반응은 화학식 I의 화합물, 및 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제) 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4, 및 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 효능제 예컨대 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H 중 1종 이상의 조합에 의해 자극될 수 있다.
암의 치료를 위해 화학식 I의 화합물과 조합될 수 있는 다른 작용제는 NK 세포 상의 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상의 활성화 수용체의 효능제를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 KIR의 길항제, 예컨대 리릴루맙과 조합될 수 있다.
조합 요법을 위한 또 다른 작용제는 CSF-1R 길항제 예컨대 RG7155 (WO 11/70024, WO 11/107553, WO 11/131407, WO 13/87699, WO 13/119716, WO 13/132044) 또는 FPA-008 (WO 11/140249, WO 13/169264, WO 14/036357)을 포함한 CSF-1R 길항제 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 대식세포 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 작용제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 양성 공동자극 수용체를 라이게이션하는 효능작용제, 억제 수용체를 통해 신호전달을 감쇠시키는 차단제, 길항제, 및 항종양 T 세포의 빈도를 전신적으로 증가시키는 1종 이상의 작용제, 종양 미세환경 내에서 별개의 면역 억제 경로를 극복하는 (예를 들어, 억제 수용체 결속 (예를 들어, PD-L1/PD-1 상호작용)을 차단하거나, Treg를 고갈 또는 억제하거나 (예를 들어, 항-CD25 모노클로날 항체 (예를 들어, 다클리주맙)를 사용하여 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해), 대사 효소 예컨대 IDO를 억제하거나, 또는 T 세포 무반응 또는 소진을 역전/예방하는) 작용제, 및 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 작용제 중 1종 이상과 함께 사용될 수 있다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CTLA-4 길항제, 예컨대 길항작용 CTLA-4 항체이다. 적합한 CTLA-4 항체는, 예를 들어 예르보이® (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-1 항체이다. 적합한 PD-1 항체는, 예를 들어 옵디보(OPDIVO)® (니볼루맙), 키트루다(KEYTRUDA)® (펨브롤리주맙), 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO 2012/145493)을 포함한다. PD-1 결합에 대한 그의 특이성이 문제된 바 있기는 하지만, 면역-종양학 작용제는 피딜리주맙 (CT-011)을 또한 포함할 수 있다. PD-1 수용체를 표적화하는 또 다른 접근법은 AMP-224로 칭하는 IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-L1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-L1 항체이다. 적합한 PD-L1 항체는, 예를 들어 MPDL3280A (RG7446; WO 2010/077634), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO 2007/005874), 및 MSB0010718C (WO 2013/79174)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 LAG-3 길항제, 예컨대 길항작용 LAG-3 항체이다. 적합한 LAG3 항체는, 예를 들어 BMS-986016 (WO 10/19570, WO 14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO 08/132601, WO 09/44273)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD137 (4-1BB) 효능제, 예컨대 효능작용 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는, 예를 들어 우렐루맙 및 PF-05082566 (WO 12/32433)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 GITR 효능제, 예컨대 효능작용 GITR 항체이다. 적합한 GITR 항체는, 예를 들어 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO 06/105021, WO 09/009116) 및 MK-4166 (WO 11/028683)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 IDO 길항제이다. 적합한 IDO 길항제는, 예를 들어 INCB-024360 (WO 2006/122150, WO 07/75598, WO 08/36653, WO 08/36642), 인독시모드, 또는 NLG-919 (WO 09/73620, WO 09/1156652, WO 11/56652, WO 12/142237)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40 효능제, 예컨대 효능작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는, 예를 들어 MEDI-6383 또는 MEDI-6469를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40L 길항제, 예컨대 길항작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40L 길항제는, 예를 들어 RG-7888 (WO 06/029879)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 효능제, 예컨대 효능작용 CD40 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 길항제, 예컨대 길항작용 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는, 예를 들어 루카투무맙 또는 다세투주맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD27 효능제, 예컨대 효능작용 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는, 예를 들어 바를리루맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 MGA271 (B7H3에 대함) (WO 11/109400)이다.
본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 함유하는 1개 이상의 용기를 포함하는, 예를 들어 본원에 언급된 IDO-연관 질환 또는 장애, 비만, 당뇨병 및 다른 질환의 치료 또는 예방에 유용한 제약 키트를 또한 포함한다. 이러한 키트는 원하는 경우에 다양한 통상적인 제약 키트 구성요소 중 1개 이상, 예컨대 예를 들어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것인 바와 같이 추가의 용기인 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 갖는 용기를 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여를 위한 가이드라인 및/또는 성분을 혼합하기 위한 가이드라인을 제시하는 삽입물 또는 라벨로서의 지침서가 키트에 또한 포함될 수 있다.
조합 요법은 이들 치료제를 순차적 방식으로 투여하는 것, 즉 각각의 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것, 뿐만 아니라 이들 치료제 또는 치료제 중 적어도 2종을 실질적으로 동시 방식으로 투여하는 것을 포괄하도록 의도된다. 실질적으로 동시 투여는, 예를 들어 대상체에게 고정된 비의 각각의 치료제를 갖는 단일 투여 형태를 투여하거나, 또는 각각의 치료제에 대한 단일 투여 형태를 다중으로 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 적절한 경로에 의해 실시될 수 있다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제가 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있으며, 조합의 다른 치료제가 경구로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 모든 치료제가 경구로 투여될 수 있거나, 또는 모든 치료제가 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 조합 요법은 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)과 추가로 조합된 상기 기재된 바와 같은 치료제의 투여를 또한 포괄할 수 있다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우에, 비-약물 치료는 치료제의 투여 및 비-약물 치료의 공동-작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 유익한 효과는 비-약물 치료가 치료제의 투여로부터 아마도 수일 또는 심지어 수주만큼 시간적으로 떨어져 있는 경우에도 여전히 달성된다.
제약 조성물 및 투여
본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제, 및 임의로 상기 기재된 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 제제화된, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 중 1종 이상을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 또한 제공한다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 임의의 용도를 위해 임의의 적합한 수단, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 시한성 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액 (나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무-건조된 분산액 포함), 시럽, 및 에멀젼에 의해; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 비강 점막으로의 투여를 포함한 비강으로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고의 형태로; 또는 직장으로 예컨대 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는 대상 화합물을 한 기관 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체 일부로 운반 또는 수송하는 것에 수반되는, 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제 (예를 들어, 윤활제, 활석, 마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에 유해하지 않다는 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질, 예컨대, 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 지칭한다.
제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이들은 비제한적으로 제제화될 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에도 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 그의 선택에 수반되는 인자의 기재는 다양한 용이하게 이용가능한 출처 예컨대 예를 들어 문헌 [Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)]에서 밝혀져 있다.
물론, 본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태, 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은, 제시된 효과를 위해 사용 시에, 1일에 약 0.001 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일에 약 0.01 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
화합물은 전형적으로, 의도된 투여 형태, 예를 들어 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르, 및 시럽에 대해 적합하게 선택되며 통상적인 제약 실시와 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제, 또는 담체 (집합적으로 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와 혼합되어 투여된다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 밀리그램 내지 약 2000 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물 중에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
경구 투여를 위한 전형적인 캡슐은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg), 락토스 (75 mg), 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시키고, 번호 1 젤라틴 캡슐 내에 포장한다.
전형적인 주사가능한 제제는 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg)을 바이알 내에 무균 상태로 넣고, 무균 상태로 동결-건조시키고, 밀봉함으로써 제조한다. 사용을 위해, 바이알의 내용물을 생리 염수 2 mL와 혼합하여 주사가능한 제제를 제조한다.
본 발명은 활성 성분으로서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로 또는 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 그의 범주 내에 포함한다. 임의로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상의 다른 치료제(들), 예를 들어 항암제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있다.
선택된 투여 경로와 상관없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물, 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 아니면서, 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 양의 활성 성분이 수득되도록 변경될 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용되는 본 발명의 특정한 화합물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 화합물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 필요한 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을, 원하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 것보다 더 낮은 수준에서 출발하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하기에 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 경구, 정맥내, 뇌실내 및 피하 용량은 1일에 체중 킬로그램당 약 0.01 내지 약 50 mg 범위일 것이다.
원하는 경우에, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 1일 전반에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 하위-용량으로서, 임의로 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 측면에서, 투여는 1일에 1회 투여이다.
본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 화합물을 제약 제제 (조성물)로서 투여하는 것이 바람직하다.
정의
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수로의 언급은 복수를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 이성질체가 존재하는 경우에 모든 입체 및 광학 이성질체 및 그의 라세미체를 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내이다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 화합물에 또한 존재할 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되며, 이성질체들의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 모든 방법 및 도중에 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우에, 이들은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 방법 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 발명의 범주 내이다. 매우 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물들의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 전위되고 결과적으로 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열된 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
치환기를 "임의로 치환된" 것으로 나타낸 경우에, 치환기는 달리 정의되지 않는 한, 예를 들어 치환기 예컨대 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로, 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소, 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 2개의 아미노 치환기가 알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택된 것인 이치환된 아민; 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 술폰아미도, 예를 들어 -SO2NH2, 치환된 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 예를 들어 -CONH2, 치환된 카르바밀, 예를 들어 -CONH알킬, -CONH아릴, -CONH아릴알킬, 또는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택된 질소 상의 2개의 치환기가 존재하는 경우; 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노, 헤테로시클릴, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 등, 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다.
명확성을 위해 및 관련 기술분야의 표준 규정에 따라, 기호
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는 구조의 코어/핵에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 제시하기 위해 화학식 및 표에 사용된다.
추가로, 명확성을 위해, 치환기가 2개의 문자 또는 기호 사이가 아닌 대시 (-)를 갖는 경우에; 이는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
추가로, 명확성을 위해, 실선의 말단에 제시된 치환기가 존재하지 않는 경우에, 이는 결합에 연결된 메틸 (CH3) 기가 존재함을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합 및 전형적으로 길이가 2 내지 20개인 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, "C2-C8 알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 기는, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합 및 전형적으로 길이가 2 내지 20개인 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, "C2-C8 알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 대표적인 알키닐 기는, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. "C1 -6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어, 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
단독으로의 또는 더 큰 모이어티 예컨대 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"의 일부로서의 용어 "아릴"은 총 5 내지 15개의 고리원을 갖는 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 고리계이며, 여기서 계 내의 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 계 내의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리원을 함유하는 것인 고리계를 지칭한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, "아릴"은 페닐, 비페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 테트라히드로나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 방향족 고리계를 지칭한다. 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 고리에 부착된 알킬 잔기를 지칭한다. 비제한적 예는 벤질, 페네틸 등을 포함한다. 융합된 아릴은 시클로알킬 고리 또는 방향족 고리 상의 적합한 위치에서 또 다른 기에 연결될 수 있다. 예를 들어 하기이다.
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고리계로부터 그려진 화살표로 표시된 라인은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 고리화된 알킬 기를 지칭한다. C3 -6 시클로알킬은 C3, C4, C5, 및 C6 시클로알킬 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다. 용어 "시클로알케닐"은 고리화된 알케닐 기를 지칭한다. C4 -6 시클로알케닐은 C4, C5, 및 C6 시클로알케닐 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알킬알킬"은 화합물의 카르바졸 코어에 연결된 알킬 기에 결합된 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된 "플루오로알킬"을 또한 포함한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 할로알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어, 트리플루오로메틸-S-, 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하도록 의도되며; 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하도록 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는, 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하도록 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는, 각각 제2 고리에 융합된 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이며, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에, 제1 고리는 벤조가 아님)을 포함한다.
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원 예컨대 황, 산소, 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하도록 의도된다. 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
가교된 고리는 헤테로사이클의 정의에 또한 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 원자 (즉, C, O, N, 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결시키는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자, 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 유의한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "헤테로시클릴알킬"은 화합물의 코어에 연결된 알킬 기에 결합된 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴을 지칭한다.
용어 "반대 이온"은 음으로 하전된 종 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트, 또는 양으로 하전된 종 예컨대 나트륨 (Na+), 칼륨 (K+), 암모늄 (RnNHm+, 여기서 n=0-4이고, m=0-4임) 등을 나타내기 위해 사용된다.
용어 "전자 끄는 기" (EWG)는 그 자체를 향해 및 다른 결합된 원자로부터 멀어지도록 전자 밀도를 끄는, 결합을 분극화시키는 치환기를 지칭한다. EWG의 예는 CF3, CF2CF3, CN, 할로겐, 할로알킬, NO2, 술폰, 술폭시드, 에스테르, 술폰아미드, 카르복스아미드, 알콕시, 알콕시에테르, 알케닐, 알키닐, OH, C(O)알킬, CO2H, 페닐, 헤테로아릴, -O-페닐, 및 -O-헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. EWG의 바람직한 예는 CF3, CF2CF3, CN, 할로겐, SO2(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. EWG의 보다 바람직한 예는 CF3 및 CN을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아민 보호기"는 에스테르 환원제, 이치환된 히드라진, R4-M 및 R7-M, 친핵체, 히드라진 환원제, 활성화제, 강염기, 장애 아민 염기 및 고리화제에 대해 안정한, 아민 기의 보호를 위한 유기 합성 기술분야에 공지된 임의의 기를 의미한다. 이들 기준에 맞는 이러한 아민 보호기는 문헌 [Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley (2007) 및 The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 열거된 것들을 포함한다. 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 아민 보호기의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: (1) 아실 유형 예컨대 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴, 및 p-톨루엔술포닐; (2) 방향족 카르바메이트 유형 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐)-1-메틸에톡시카르보닐, 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); (3) 지방족 카르바메이트 유형 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 에톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 및 알릴옥시카르보닐; (4) 시클릭 알킬 카르바메이트 유형 예컨대 시클로펜틸옥시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐; (5) 알킬 유형 예컨대 트리페닐메틸 및 벤질; (6) 트리알킬실란 예컨대 트리메틸실란; (7) 티올 함유 유형 예컨대 페닐티오카르보닐 및 디티아숙시노일; 및 (8) 알킬 유형 예컨대 트리페닐메틸, 메틸, 및 벤질; 및 치환된 알킬 유형 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸, 2-페닐에틸, 및 t-부틸; 및 트리알킬실란 유형 예컨대 트리메틸실란.
본원에 지칭된 용어 "치환된"은 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 기로 대체된 것을 의미하며, 단 정상 원자가가 유지되고, 치환이 안정한 화합물을 생성한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들은 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와는 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0-3개의 R로 치환된 것으로 제시된 경우에, 상기 기는 임의로 3개 이하의 R 기로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결시키는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기를 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합시키는 원자를 나타내지 않으면서 이러한 치환기가 열거된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산으로부터 유도된 것들; 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 2종의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 밝혀져 있다. 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 및 Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5: "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Nielsen, N.M. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); 및
g) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011).
카르복시 기를 함유하는 화합물은 신체 내에서 가수분해되어 화학식 I의 화합물을 그 자체로 생성시킴으로써 전구약물로서 기능하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되며, 이는 가수분해가 많은 경우에 원칙적으로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르가 그 자체로 활성인 경우에, 또는 가수분해가 혈액 내에서 발생하는 이들 경우에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1- 6알킬, C1- 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1- 6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1- 6알콕시카르보닐옥시-C1- 6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (Second Edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Third Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 그렇지 않으면 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
용어 "용매화물"은 유기이든지 무기이든지 간에, 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 용매화물은, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 단리될 수 있을 것이다. 용매화물의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 본 발명의 방법에 의해 치료될 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 뮤린, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제, 즉 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 게다가, 용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 제공받지 않은 상응하는 대상체에 비해, 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 호전, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도에서의 감소를 생성하는 임의의 양을 의미한다. 유효량은 1회 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며, 특정한 제제 또는 투여 경로에 제한되도록 의도된 것은 아니다. 상기 용어는 정상적인 생리학적 기능을 증진시키기에 효과적인 양을 그의 범주 내에 또한 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 임의의 효과, 예를 들어 상태, 질환, 장애 등의 개선을 생성하는 경감, 감소, 조정, 호전 또는 제거, 또는 그의 증상의 호전을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 조성물을 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료 용도에 특히 적합하게 하는, 활성제와 불활성 또는 활성인 담체의 조합을 지칭한다.
염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 소듐) 수산화물, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 수산화물, 암모니아, 및 화학식 NW4 +의 화합물 (여기서 W는 C1-4 알킬임) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 또한, 예를 들어 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 화학적 변환을 이용하여 하기 반응식에 예시된 것들과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매, 온도, 압력, 및 다른 반응 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다. 이들 반응식은 예시적이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위해 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하도록 의도된 것은 아니다. 상이한 방법이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 수 있다. 추가로, 합성에서의 다양한 단계는 대안적 차례 또는 순서로 수행되어 목적 화합물(들)을 제공할 수 있다. 추가로, 이들 반응식에서의 반응의 별개의 단계로서의 표현은 동일한 반응 용기 내에서 다중 단계를 단축시킴으로써 또는 중간체(들)를 정제 또는 특징화하지 않으면서 다중 단계를 수행함으로써, 탠덤으로 수행하는 것을 배제하지는 않는다. 추가로, 하기 방법에 의해 제조된 화합물 중 다수는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 사용하여 추가로 변형될 수 있다. 본원에 인용된 모든 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 이들 화학적 변환 중 다수에 대한 참고문헌은 문헌 [Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, New York (2001)], 또는 합성 유기 화학을 주제로 하는 다른 표준 교과서에서 찾아볼 수 있다. 특정 변환은 반응성 관능기를 보호기(들)에 의해 차폐하는 것을 필요로 할 수 있다. 이들 기의 도입, 제거 및 반응 조건에 대한 상대적 감수성의 조건을 제공하는 편리한 참고문헌은 문헌 [Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York (1999)]이다.
실시예
이제, 본 발명은 하기 실시예를 참조하여 기재된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적을 위해 제공되며, 본 발명은 어떠한 방식으로든 이들 실시예에 제한되는 것으로 간주되어서는 안 되며, 오히려 본원에 제공된 교시의 결과로서 명백해지는 임의의 및 모든 변경을 포괄하는 것으로 간주되어야 한다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"는 리터, "mL"는 밀리리터, "μL"는 마이크로리터, "N"은 노르말농도, "M"는 몰농도, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "Tr"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱인치당 파운드, "conc."는 농축물 또는 진한, "aq"는 "수성", "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"는 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"는 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저(Overhauser) 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"는 넓음이고, "Hz"는 헤르츠, "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 입체화학 명칭이다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하여, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지하는 바와 같은 그의 변경에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 부합해야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나, 또는 하나의 특정한 방법 반응식을 또 다른 것에 비해 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식되어야 하는 해당 반응에 대해 표준인 조건이도록 선택되는 것으로 이해되어야 한다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 이에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다.
합성
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 작업 실시예에 기재된 예시적인 방법, 뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 사용되는 관련 공개 문헌 절차에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차는 이하 및 작업 실시예에 나타나 있다. 하기 방법에서 보호 및 탈보호는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley (1999)] 참조). 유기 합성 및 관능기 변환의 일반적 방법은 문헌 [Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fourth Edition, Wiley & Sons, New York, NY (1992); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations, First Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (1995); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1989)], 및 그의 참고문헌에서 밝혀져 있다.
X = F이고, Z가 Br, Cl 및 I일 수 있는 것인 화합물 (i)은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 유기/의약 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 변환을 이용하여 제조될 수 있다. 화합물 (i)을 용매 예컨대 THF, DMF, NMP 등 중에서 아민 HNR4R5 (반응식 1) 및 적합한 염기로 처리하는 것은 중간체 (ii)를 제공한다. 일반적으로 가열이 필요하다. 적합한 염기는 지방족 3급 아민 또는 과량의 반응하는 1급 또는 2급 아민 HNR4R5를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화합물 (ii)를 표준 헤크(Heck) 팔라듐 커플링 조건 예컨대 용매 예컨대 THF 중에서 PdII 촉매 Pd(OAc)2 및 올레핀 함유 화합물 (iii) 하에 처리하는 것은 화합물 (iv)를 생성시킨다. 화합물 (iv)에서 발견되는 올레핀 및 니트로방향족의 환원은 환원성 조건 예컨대 비제한적으로 H2의 분위기 하에 및 용매 예컨대 에틸 아세테이트 또는 메탄올 중에서 Pd/C 하에 달성되어 포화 아닐린 화합물 (v)를 제공할 수 있다. 아닐린 (v)를 이소시아네이트 R7N=C=O로 처리하는 것은 우레아 화합물 (vi)을 제공한다. 전형적으로, 이러한 반응은 용매 예컨대 THF 중에서 주위 온도와 용매의 비점 사이의 온도에서 수행된다. 에스테르 (vi)을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 다양한 조건 하에 상응하는 본 발명의 카르복실산 I로 전환시킬 수 있다. 일반적으로 이는, 바람직하게는 유기 공-용매 예컨대 메탄올 또는 THF를 포함하는, 수용액 중에서 알칼리 금속 수산화물 (MOH)을 사용하여 실시된다.
반응식 1
Figure pct00036
반응식 2에 제시된 바와 같이, 화합물 (v) (상기 기재된 방법에 의해 제조됨)를 용매 예컨대 THF, DMF, NMP 등 중에서 펩티드 커플링 시약 예컨대 BOP, PyBOP, HATU 또는 유사한 시약 및 적합한 염기를 사용하여 카르복실산과 커플링시켜 중간체 (ix)를 제공할 수 있다. 이러한 펩티드 커플링 시약의 사용은 문헌 [Han, S.-Y. et al., Tetrahedron, 60:2447-2467 (2004)]에 의해 검토된 바 있다. 적합한 염기는 지방족 3급 아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 아민 (v)를 다시 염기의 존재 하에 용매 중에서 화학식 R7COCl의 산 클로라이드와 반응시켜 아미드 (ix)를 제공할 수 있다. (ix)의 본 발명의 화합물 I로의 전환은 이전에 기재된 방법에 의한 에스테르의 가수분해에 의해 달성되어 본 발명의 화합물 I을 제공한다.
일반 구조 (v)의 아민은 또한 아릴 및 헤테로아릴 할라이드 (x) 둘 다에 대해 팔라듐 촉매된 커플링을 겪어서 일반 구조 (xi)의 N-아릴화 화합물을 제공할 수 있다. 커플링은 부흐발트(Buchwald) 및 하르트비히(Hartwig)에 의해 확립된 조건 (즉, Pd2(dba)3, Xantphos 및 염기)을 사용함으로써 달성될 수 있다 (Surry, D.S. et al., Chem. Sci., 2:27-50 (2011)). 이어서, 일반 구조 (xi)의 화합물을 본원에 이미 기재된 방법을 통한 에스테르의 가수분해를 통해 본 발명의 화합물 I로 전환시킬 수 있다 (반응식 2).
반응식 2
Figure pct00037
X = F이고, Z가 Br, Cl 및 I일 수 있는 것인 카르보닐 함유 화합물 (xii)를 용매 예컨대 THF, DMF, NMP 등 중에서 아민 HNR4R5 (xiii) (반응식 3) 및 적합한 염기로 처리하는 것은 중간체 (xiv)를 제공한다. 일반적으로 가열이 필요하다. 적합한 염기는 지방족 3급 아민 또는 과량의 반응하는 1급 또는 2급 아민 HNR4R5를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카르보닐 알데히드 또는 케톤의 올레핀화는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 많은 방법, 예컨대 반응식 3에 제시된 바와 같은 호르너-워즈워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 조건에 의해 달성될 수 있다. 실제로 카르보닐 화합물 (xiv)를 염기 예컨대 소듐 헥사메틸디실라잔 (NaHMDS)의 존재 하에 포스폰산 에스테르 (xv)로 처리하여 올레핀 (iv)를 제공할 수 있다. 올레핀 (iv)를 반응식 1에 기재된 방법에 의해 본 발명의 화합물 I로 전환시킬 수 있다.
반응식 3
Figure pct00038
반응식 4에서, 아닐린 (xvi)을 제공하기 위한 화합물 (ii) 내의 니트로 기의 환원은 다양한 형태의 촉매 수소화 및 용해 금속 환원 둘 다를 포함한 다양한 수단에 의해 실시될 수 있다. 문헌 [House, H.O. et al., Modern Synthetic Reactions, Second Edition, Menlo Park, California (1972)]을 참조한다. 할로겐 치환기 Z의 제거 없이 이러한 환원을 실시하는 바람직한 방법은 습윤 알콜성 용매 중 (ii)의 용액을 산 예컨대 염화암모늄 및 미분된 아연과 함께 교반하는 것을 수반한다. 아닐린 (xvi)을 PdII 촉매 예컨대 Pd(OAc)2를 사용하는 표준 헤크 커플링 조건 하에 올레핀 (xvii)에 커플링시켜 올레핀 (xviii)을 제공할 수 있다. 이어서, 아닐린 화합물 (xviii)을 반응식 1 및 2에 이전에 기재된 처리에 의해 본 발명의 화합물 I로 전환시킬 수 있다.
반응식 4
Figure pct00039
반응식 5에서, 올레핀 (iv)를 적절한 유기금속, 예컨대 알킬 큐프레이트로 처리하여, R3이 에스테르 카르보닐에 대해 베타에 배치된 것인 화합물 (xx)을 제공할 수 있다. 이들 반응은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 알킬 또는 아릴 그리냐르(Grignard) 시약 예컨대 R3-MgBr 및 CuI 시약 예컨대 아이오딘화구리(I)를 포함한다. 이어서, 이렇게 하여 형성된 큐프레이트를 1,4 관점에서 불포화 에스테르 (iv)에 첨가하여 화합물 (xx)을 제공할 수 있고, 이를 이전에 기재된 방법에 의해 본 발명의 화합물 I로 전환시킬 수 있다.
반응식 5
Figure pct00040
하기 반응식 6은 R2 및 R3이 연결되어 시클로프로판을 형성하는 것인 본 발명의 화합물 I의 제조를 증명한다. 벤질 브로마이드 (xxi)은 구입되거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다. (xvii)을 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 시아나이드 음이온 공급원, 예컨대 시안화칼륨으로 처리하는 것은 니트릴 화합물 (xxii)를 제공할 것이다. (xxii)를 이전에 기재된 바와 같은 HNR4R5로 처리하는 것은 일반 구조 (xxiii)의 아민을 제공할 것이다. 시클로프로판 형성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 여러 방법에 의해 달성될 수 있다. 1종의 방법에서는 강염기 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 1-브로모-2-클로로에탄을 사용하여 시클로프로판 (xxiv)를 제공한다. 니트릴 (xxiv)의 가수분해는 먼저 승온에서 강염기, 예컨대 수산화칼륨으로 처리함으로써 달성되어 상응하는 카르복실산 (xxv)을 제공할 수 있다. 산 (xxv)의 1종의 탄소 동족체화는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 여러 방법에 의해 달성될 수 있다. 반응식 6은 일반 구조 (xxvi)의 화합물을 제조하기 위한 (xxv)로부터의 3 단계 동족체화 방법을 도시한다 (Qiao, J. et al., PCT 공개 번호 WO 2003/099276). 이어서, 일반 구조 (xxvi)의 화합물을 이전에 논의된 방법에 의해 본 발명의 화합물 I로 전환시킬 수 있다.
반응식 6
Figure pct00041
하기 반응식 7은 본 발명의 화합물 I의 대안적 제조를 제시한다. 보로네이트 (xxvii)은 Pd 촉매 예컨대 Pd(PPh3)4 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II)을 이용하는 표준 조건 하에 이전에 논의된 아릴 할라이드 (ii)로부터 제조될 수 있다. 보론산 에스테르 (xxvii) 및 불포화 에스테르 (iii)의 로듐 촉매된 1,4-공액 첨가는 널리 공지되어 있으며 (Zou, G. et al., Dalton Trans., 28:3055 (2007)), 강염기 예컨대 NaOH의 존재 하에 로듐I 촉매, 예를 들어 [Rh(COD)Cl]2를 사용하여 달성되어 일반 구조 (xxvii)의 포화 에스테르를 제공할 수 있다. 이어서, 에스테르 (xxvii)을 본원에 이전에 기재된 방법에 의해 본 발명의 화합물 I로 전환시킬 수 있다.
또 다른 실시양태에서, Rx가 수소인 일반 구조 (xxvii)의 보로네이트 및 불포화 에스테르 (iii)을 사용한 공액 첨가는 키랄 촉매를 사용하여 달성되어, 벤질 위치에서 증진된 광학 순도를 갖는 일반 구조 (xxviii)의 생성물을 제공할 수 있다 (하기 반응식 7 참조). 이러한 변환은 클로로비스(에틸렌)로듐(I)이량체를 키랄 리간드로서의 (R)- 또는 (S)-BINAP와 조합하는 하야시(Hayashi)에 의해 개발된 조건을 사용하여 달성될 수 있다 (Hayashi et al., J. Am. Chem. Sci., 124:5052 (2002)). 일반 구조 (xxviii)의 화합물의 벤질 위치에서의 목적 입체화학은 공액 첨가에 사용되는 (R)- 또는 (S)-BINAP의 적절한 선택에 의해 수득될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00042
본 발명 I의 옥세탄은 또한 반응식 8에 도시된 바와 같이 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 옥세탄-3-온은 상업적으로 입수가능하며, 염기 예컨대 리튬 헥사메틸디실라잔 (LiHMDS)의 존재 하에 포스포네이트를 사용하는 표준 호르너-워즈워스-에몬스 올레핀화 조건 하에 처리되어 불포화 에스테르 (xxix)를 제공할 수 있다. 이어서, 불포화 에스테르 (xxix)에 대한 보론산 (xxvii)의 로듐 촉매된 1,4-공액 첨가는 강염기 예컨대 NaOH의 존재 하에 로듐I 촉매, 예를 들어 [Rh(COD)Cl]2를 사용하여 달성되어 옥세탄 (xxx)을 제공할 수 있다. 옥세탄 (xxx)을 이전에 기재된 방법에 의해 본 발명의 화합물 I로 전환시킬 수 있다.
반응식 8
Figure pct00043
반응식 9에 제시된 또 다른 실시양태에서, 일반 구조 (xxxi)의 아릴 할라이드를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 부흐발트 및 하르트비히에 의해 확립된 표준 커플링 조건 (즉, Pd2(dba)3, Xantphos 및 염기) (Surry, D.S. et al., Chem. Sci., 2:27-50 (2011)) 하에 일반 구조 (xiii)의 아민 및 팔라듐 촉매로 처리하여 일반 구조 (xxxii)의 생성물을 제공할 수 있다. 이어서, 이러한 화합물을 본원에 이미 논의된 방법에 의해 본 발명의 화합물 I로 전환시킬 수 있다.
반응식 9
Figure pct00044
반응식 10은 일반 구조 (xxxiii)의 카르복실산을 순차적인 활성화제, 예컨대 CDI (카르보닐 디이미다졸)로의 처리, 이어서 가열과 함께 또는 가열 없이 염기 예컨대 DBU의 존재 하의 술폰아미드 (xxxiv)의 첨가에 의해 일반 구조 (xxxv)의 아실 술폰아미드로 전환시킬 수 있는 또 다른 실시양태를 제시한다. 다수의 술폰아미드 (xxxiv)는 상업적으로 입수가능하다. 아실술폰아미드 (xxxv)는 본 발명의 화합물 (I)이다. 카르복실산 (xxxiii)을 또한 쿠르티우스(Curtius) 재배열을 실시하기 위한 공지된 조건, 예컨대 톨루엔 중에서 DPPA, 이어서 강염기 예컨대 LiOH와의 가열 하에 처리하여 일반 구조 (xxxvi)의 아민을 제공할 수 있다. 이어서, 아민 (xxxvi)을 일반 구조 (xxxvii)의 술포닐 클로라이드 및 염기, 예컨대 디이소프로필 에틸 아민으로 처리하여 본 발명의 화합물 I인 일반 구조 (xxxviii)의 술폰아미드를 제공할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00045
반응식 11에 제시된 또 다른 실시양태에서, 카르복실산 (xl)을 승온에서의 용매 예컨대 THF 중 환원제, 예컨대 보란·THF로의 처리에 의해 상응하는 1급 알콜로 환원시킬 수 있다. 용매 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 산화제, 예컨대 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난에 의한 생성된 1급 알콜의 후속 산화는 일반 구조 (xli)의 알데히드를 제공할 것이다. 알데히드 (xli)의 용매 예컨대 THF 중 알킬 리튬 또는 그리냐르 시약으로의 처리는 본 발명의 화합물 I인 일반 구조 (xlii)의 2급 알콜을 제공할 것이다.
반응식 11
Figure pct00046
실시예의 특징화 또는 정제에 사용된 HPLC/MS 및 정제용/분석용 HPLC 방법
분석용 HPLC/MS는 하기 방법을 사용하여 수행하였다:
방법 A: 하기 방법을 사용하는 워터스(Waters) 액퀴티(Acquity) SDS: 1.00분에 걸쳐 2%에서 98% 용매 B로의 선형 구배; 220 또는 254 nm에서의 UV 가시화; 칼럼: BEH C18 2.1 mm × 50 mm; 1.7 μm 입자 (온도 50℃로 가열됨); 유량: 0.8 ml/분; 이동상 A: 100% 물, 0.05% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴, 0.05% TFA.
방법 B: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.00 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
방법 C: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
방법 D: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 4.6 × 150 mm, 3.5-μm 입자; 이동상 A: 10 mM 중탄산암모늄 pH9.5 / 메탄올 95/5; 이동상 B: 10 mM 중탄산암모늄 pH9.5 / 메탄올 5/95; 온도: 40℃; 구배: 0-25-30분에서의 10-100-100% B; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 및 254 nm에서의 UV.
분석용 키랄 SFC 크로마토그래피는 하기 방법을 사용하여 베르게르(Berger) 또는 오로라(Aurora) 분석용 SFC 상에서 수행하였다:
방법 E: 오로라 SFC, 칼럼: 웰크(WHELK)-O1® 코모실(Komosil) 250 × 4.6 mm ID, 5 μm, 유량: 2.0 mL/분, 이동상: 90/10 CO2/MeOH.
방법 F: 기기: 베르게르 SFC MGII; 칼럼: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 룩스(Lux) 셀룰로스-2 악시아 팩(Axia Pack) 25 × 3 cm ID, 5 μm; 이동상 A: 88/12 CO2/(MeOH/ACN 50/50); 85.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV; 샘플 정제: 30 mg을 5 mL MeOH 중에 용해시킨 것 600μL.
방법 G: 기기: 오로라 분석용 SFC; 칼럼: 페노메넥스® 룩스 셀룰로스-2 250 × 4.6 mm ID, 3 μm; 유량: 2.0 mL/분; 이동상: 85/15 CO2/(MeOH/ACN 50/50).
방법 H: 칼럼: 웰크-O1® (R,R), 크로마실(KROMASIL)®, 250 mm × 30 mm, 5 μ. 이동상: 85 mL/분의 85:15 CO2:MeOH.
방법 I: 칼럼: 웰크-O1® (R,R), 크로마실®, 250 mm × 30 mm, 5 μ. 이동상: 85 mL/분의 93:7 CO2:MeOH.
방법 J: 칼럼: 웰크-O1® (R,R), 크로마실®, 250 mm × 30 mm, 5 μ. 이동상: 85 mL/분의 90:10 CO2:MeOH.
방법 K: 칼럼: 페노메넥스® 룩스 셀룰로스-2, 250 mm × 30 mm, 5 μ. 이동상: 85 mL/분의 85:15 CO2:MeOH.
방법 L: 칼럼: 페노메넥스® 룩스 셀룰로스-2, 250 mm × 30 mm, 5 μ. 이동상: 85 mL/분의 84:16 CO2:MeOH + 0.1% 각각의 포름산 및 디에틸아민.
방법 M: 칼럼: 페노메넥스® 룩스 셀룰로스-2, 250 mm × 30 mm, 5 μ. 이동상: 85 mL/분의 92:8 CO2:MeOH + 0.1% 각각의 포름산 및 디에틸아민.
방법 N: 키네텍스(Kinetex) XB-C18 (75 × 3) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 물:아세토니트릴 (98:02) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:아세토니트릴 (02:98) 중 10 mM NH4OAc; 구배: 4분에 걸쳐 20-100% B, 유량: 1 mL/분, 이어서 100% B에서 0.6분 유지, 유량: 1.5 mL/분; 이어서 구배: 0.1분에 걸쳐 100-20% B, 유량: 1.5 mL/분.
방법 O: 칼럼: 아센티스(Ascentis) 익스프레스(Express) C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 μm; 유량: 1.1 mL/분; 구배 시간 3분; 온도: 50℃, 0% 용매 B에서 100% 용매 B; 220 nm에서 모니터링함 (용매 A: 95% 물: 5% 아세토니트릴; 10 mM NH4OAc; 용매 B: 5% 물: 95% 아세토니트릴; 10 mM NH4OAc).
방법 P: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50 × 4.6) mm, 2.7 μm, 유량: 4 mL/분; 구배: 4분에 걸쳐 0에서 100% 용매 B; 온도: 50℃. 220 nm에서 모니터링함 (용매 A: 95:05 물: CH3CN, 10 mM NH4OAc 포함, 및 용매 B: 05:95 물: CH3CN, 10 mM NH4OAc 포함).
방법 Q: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50 × 4.6) mm, 2.7 μm, 유량: 4 mL/분; 구배: 4분에 걸쳐 0에서 100% 용매 B; 온도: 50℃; 220 nm에서 모니터링함 (용매 A: 95:05 물: CH3CN, 0.1% TFA 포함, 및 용매 B: 05:95 물: CH3CN, 0.1% TFA 포함).
방법 R: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50 × 2.1) mm, 2.7 μm, 유량: 1.1 mL/분; 구배: 3분에 걸쳐 0에서 100% 용매 B; 온도: 50℃; 220 nm에서 모니터링함 (용매 A: 95:05 물: CH3CN, 0.1% TFA 포함, 및 용매 B: 05:95 물: CH3CN, 0.1% TFA 포함).
방법 S: 칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK)® ASH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, CO2: 공-용매 (85:15), 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 15%, 칼럼 온도: 22.1℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분; CO2 유량: 2.55 g/분; 공-용매 유량: 0.45 g/분.
방법 T: 칼럼: 액퀴티 BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 μm; 이동상 A: 완충제: ACN (95:5); 이동상 B: 완충제: ACN (5:95), 완충제: 5 mM 아세트산암모늄; 구배: 1.1분에 걸쳐 20-90% B, 이어서 90% B에서 0.6분 유지, 유량: 0.5 mL/분.
방법 U: 칼럼: 키네텍스 XB-C18 (75 × 3) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 물:아세토니트릴 (98:02) 중 10 mM NH4COOH; 이동상 B: 물:아세토니트릴 (02:98) 중 10 mM NH4COOH; 구배: 4분에 걸쳐 20-100% B, 유량: 1 mL/분, 이어서 100% B에서 0.6분 유지, 유량: 1.5 mL/분; 이어서 구배: 0.1분에 걸쳐 100-20% B, 유량: 1.5 mL/분.
방법 V: 칼럼: 키랄팩® ASH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 20%, 칼럼 온도: 20.2℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분; CO2 유량: 2.4 g/분; 공-용매 유량: 0.6 g/분.
방법 W: 칼럼: 키랄팩® ASH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 30%, 칼럼 온도: 20.2℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분; CO2 유량: 2.1 g/분; 공-용매 유량: 0.9 g/분.
방법 X: 칼럼: 키랄팩® ASH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 25%, 칼럼 온도: 24.3℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분; CO2 유량: 2.5 g/분; 공-용매 유량: 0.75 g/분.
방법 Y: 칼럼: 키랄팩® ASH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 25%, 칼럼 온도: 27.1℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분; CO2 유량: 2.25 g/분; 공-용매 유량: 0.75 g/분.
방법 Z: 칼럼: 키랄셀(CHIRALCEL)®-OJH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 30%, 칼럼 온도: 26℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분; CO2 유량: 2.1 g/분; 공-용매 유량: 0.9 g/분.
방법 AA: 칼럼: 액퀴티 BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.6분 유지.
방법 AB: 칼럼: 룩스 셀룰로스-4 (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 30%, 칼럼 온도: 24.2℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분; CO2 유량: 2.1 g/분; 공-용매 유량: 0.9 g/분.
방법 AC: 칼럼: 키랄셀®-ASH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 30%, 칼럼 온도: 26℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분; CO2 유량: 2.1 g/분; 공-용매 유량: 0.9 g/분.
방법 AD: 키네텍스 XB-C18 (75 × 3) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% HCOOH; 이동상 B: 100% 아세토니트릴; 구배: 4분에 걸쳐 20-100% B; 유량: 1 mL/분, 이어서 100% B에서 0.6분 유지, 유량: 1.5 mL/분; 유량: 1.5 mL/분.
방법 AE: 칼럼: HP-5MS (파트 번호: 애질런트® 19091S-433); (250 × 30) mm; 0.25 μm; 주입 부피 3 μl, 실행 시간 17분 (GCMS).
방법 AF: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.25% DEA; 공-용매 백분율: 30%, 칼럼 온도: 25℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분; CO2 유량: 2.1 g/분; 공-용매 유량: 0.9 g/분.
방법 AG: 칼럼: 키랄셀®-ASH (250 × 21) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.25% DEA; 공-용매 백분율: 45%, 칼럼 온도: 25℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 75 g/분.
방법 AH: 칼럼: 키랄셀®-ASH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 40%, 칼럼 온도: 25℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 4 g/분.
방법 AI: 칼럼: 키랄셀®-ASH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 30%, 칼럼 온도: 24.7℃; 배압: 95 bar; 총 유량: 4 g/분; CO2 유량: 2.4 g/분; 공-용매 유량: 1.6 g/분.
방법 AJ: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 30) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.25% DEA; 공-용매 백분율: 30%, 칼럼 온도: 25℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 120 g/분.
방법 AK: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.25% DEA; 공-용매 백분율: 40%, 칼럼 온도: 25℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 4 g/분; CO2 유량: 2.4 g/분; 공-용매 유량: 1.6 g/분.
방법 AM: 칼럼: 키랄팩® IA (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 30%, 칼럼 온도: 21℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분; CO2 유량: 2.1 g/분; 공-용매 유량: 0.9 g/분.
방법 AN: 칼럼: 키랄팩® IA (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 20%, 칼럼 온도: 21℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분; CO2 유량: 2.4 g/분; 공-용매 유량: 0.6 g/분.
방법 AU: 칼럼: 엑스브리지 C18 (50 × 3.0) mm, 1.7 μm; 유량: 1.0 mL/분; 구배 시간 0분 0% 용매 B에서 2분 100% 용매 B, 이어서 100% B에서 1.0분 유지, 220 nm에서 모니터링함 (용매 A: 10 mM 98% 포름산암모늄, 2% 아세토니트릴; 용매 B: 10 mM 2% 포름산암모늄, 98% 아세토니트릴).
방법 AV: 칼럼: 액퀴티 BEH C8 (2.1 × 50 mm) 1.7 μm; 이동상 A: 완충제: ACN (95:5); 이동상 B: 완충제: ACN (5:95), 완충제: 5 mM 아세트산암모늄; 구배: 1.1분에 걸쳐 20-90% B, 이어서 90% B에서 0.6분 유지, 유량: 0.5 mL/분.
방법 AQ: 칼럼: 키랄팩® OD-H (250 × 4.6) mm, 5.0 μm, 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 40%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 AR: 칼럼: 룩스 셀룰로스-2 (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 10%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 AS: 칼럼: 웰크-O1 (R,R) (4.6 × 250) mm, 5 μ; 공-용매: IPA 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 15%, 칼럼 온도: 20.6℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 AT: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50 × 2.1) mm, 1.7 μm; 유량: 1.0 mL/분; 구배 시간 0분 20% 용매 B에서 4분 100% 용매 B, 이어서 100% B에서 0.6분 유지, 220 nm에서 모니터링함 (용매 A: 10 mM 98% 포름산암모늄, 2% 아세토니트릴; 용매 B: 10 mM 2% 포름산암모늄, 98% 아세토니트릴).
방법 AU: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 (19 × 150) mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 15 mL/분.
방법 AV: 칼럼: 룩스 셀룰로스-2 (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 25% (메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 75%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분; CO2 유량: 2.1 g/분; 공-용매 유량: 0.9 g/분.
방법 AW: 칼럼: YMC 아밀로스 SA (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: (에탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 20%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분; CO2 유량: 2.1 g/분; 공-용매 유량: 0.9 g/분.
방법 AX: 칼럼: 키랄팩® IC (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 에탄올 중 0.25% DEA; 공-용매 백분율: 30%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분; CO2 유량: 2.1 g/분; 공-용매 유량: 0.9 g/분.
방법 AY: 칼럼: 액퀴티 BEH C18 (3.0 × 50 mm) 1.7 μm; 이동상 A: 완충제: ACN (95:5); 이동상 B: 완충제: ACN (5:95), 완충제: 5 mM 아세트산암모늄; 구배: 1.1분에 걸쳐 20-90% B, 이어서 90% B에서 1.7분 유지, 유량: 0.7 mL/분.
방법 AZ: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 30) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 30%, 칼럼 온도: 25℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 120 g/분.
방법 BA: 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 (3 × 50 mm) 1.7 μm; 이동상 A: 완충제: ACN (95:5); 이동상 B: 완충제: ACN (5:95), 완충제: 5 mM 아세트산암모늄; 구배: 1.1분에 걸쳐 20-90% B, 이어서 90% B에서 0.6분 유지, 유량: 0.7 mL/분.
방법 BB: 칼럼: 조르박스(ZORBAX)® SBC18 (4.6 × 50) mm, 5 μm; 이동상 A: 물:아세토니트릴 (98:02) 중 10 mM NH4COOH; 이동상 B: 물:아세토니트릴 (02:98) 중 10 mM NH4COOH; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 유량: 1.5 mL/분, 이어서 100% B에서 0.6분 유지, 유량: 1.5 mL/분; 이어서 구배: 0.1분에 걸쳐 100-30% B, 유량: 1.5 mL/분.
방법 BC: 칼럼: 액퀴티 BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA; 구배: 1.0분에 걸쳐 10-90% B, 이어서 90% B에서 0.6분 유지, 유량: 0.7 mL/분.
방법 BD: 칼럼: 키네텍스 SBC18 (4.6 × 50 mm - 5 μm), 이동상 A: 물:ACN (98:02) 중 10 mM NH4COOH, 이동상 B: 물:ACN (02:98) 중 10 mM NH4COOH, 완충제: 10 mM 아세트산암모늄; 구배: 4.0분에 걸쳐 30-100% B, 이어서 100% B에서 0.6분 유지, 유량: 1.5 mL/분.
방법 BE: 제미니(Gemini)-키네텍스 nx-C18 (4.6 × 50 mm - 5 μm), 이동상 A: 물:ACN(98:02) 중 10 mM NH4COOH, 이동상 B: 물:ACN (02:98) 중 10 mM NH4COOH, 완충제: 10 mM 아세트산암모늄; 구배: 4.0분에 걸쳐 30-100% B, 이어서 100% B에서 0.6분 유지, 유량: 1.5 mL/분.
방법 BF: 칼럼: 키랄셀®-OJH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 20%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 BG: 칼럼: 웰크-O1 (R,R) (250 × 4.6) mm, 5 μ; 공-용매: 에탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 5%, 칼럼 온도: 22.2℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 BH: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: IPA 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 15%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 BI: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 3.0) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 30%, 칼럼 온도: 25℃; 배압: 100 bar.
방법 BJ: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: 메탄올 + IPA (1:1) 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 10%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 BK: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 10%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 BL: 칼럼: 키랄팩® OD-H (250 × 2.1) mm, 5.0 μm, 공-용매: IPA 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 15%, 칼럼 온도: 30℃.
방법 BM: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 25%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 BN: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: IPA 중 0.1% NH4OH; 공-용매 백분율: 10%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 BO: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50 × 2.1 mm) 2.7 μm, 이동상 A: 물:ACN (98:02) 중 10 mM NH4COOH, 이동상 B: 물:ACN (02:98) 중 10 mM NH4COOH; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1.7분 유지, 유량: 1.0 mL/분.
방법 BP: 칼럼: 웰크-O1 (R,R) (250 × 4.6) mm, 5 μ; 공-용매: IPA 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 10%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 BQ: 칼럼: 키랄팩® IC (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올:IPA (1:1) 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 10%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 BR: 칼럼: 키랄팩® OJ-H (250 × 4.6 mm), 5 μ; 이동상: n-헥산:EtOH (70:30) 중 0.2% TEA, 유량:1.0 mL/분.
방법 BS: 칼럼: 키랄셀®-OJH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 25%, 칼럼 온도: 28℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 BT: 칼럼: 키랄셀®-OJH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 15%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 60 g/분.
방법 BU: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: IPA 중 0.2% DEA+ACN; 공-용매 백분율: 10%, 칼럼 온도: 25℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 BV: 칼럼: 룩스 아밀로스 2 (250 × 21.2) mm, 이동상 A: 헥산 중 0.2% DEA; 이동상 B: EtOH; 유량: 25 mL/분.
방법 BW: 칼럼: 룩스 셀룰로스-2 (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 25% (메탄올 중 0.1% NH4OH); 공-용매 백분율: 75%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 BX: 칼럼: 룩스 셀룰로스-2 (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 에탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 20%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 BY: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 에탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 25%, 칼럼 온도: 25.7℃; 배압: 100 bar; CO2 유량: 2.25 g/분; Co 용매 유량: 0.75 g/분; 총 유량: 3 g/분.
방법 BZ: 칼럼: 키랄셀®-OJH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 10%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 mL/분.
방법 CA: 칼럼: YMC 아밀로스 SA (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: IPA 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 15%, 칼럼 온도: 35℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 60.0 g/분.
방법 CB: 칼럼: 키랄팩® ASH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 헥산:IPA (98:02) 중 0.2% DEA; 총 유량: 1.0 mL/분.
방법 CC: 칼럼: 룩스 셀룰로스-4 (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 30% (메탄올 중 0.1% NH4OH); 공-용매 백분율: 30%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 60 g/분.
방법 CD: 칼럼: 키랄셀®-OJH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 30%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 mL/분.
방법 CE: 칼럼: 키랄셀®-OJH (250 × 2.1) mm, 5.0 μm; 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 20%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 60 mL/분.
방법 CF: 칼럼: 키랄셀®-OJH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: IPA:ACN (1:1) 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 20%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 mL/분.
방법 CG: 칼럼: 키랄팩® IC (250 × 3.0) mm, 5.0 μm; 공-용매: 메탄올:IPA (1:1) 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 10%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 110 g/분.
방법 CH: 칼럼: 룩스 아밀로스 2 (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 이동상 A: 헥산 중 0.2% DEA; 이동상 B: EtOH; 유량: 1 mL/분.
방법 CI: 칼럼: 키네틱sx(Kineticsx) 2.6 μ EVO c18 100 Au. 이동상 A; 물:ACN (95: 05) 중 5 mM NH4C0AC, 이동상 B: 물:ACN (05:95) 중 5 mM NH4C0AC, 완충제: 5 mM 아세트산암모늄; 유량: 0.7 mL/분.
방법 CJ: 칼럼: 키랄셀®-OJH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: n-헥산:EtOH (98:2) 중 0.2% DEA; 총 유량: 1 mL/분.
방법 CK: 칼럼: 룩스 셀룰로스-4 (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: IPA 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 15%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 CL: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 30%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 4 g/분.
방법 CM: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: IPA 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 30%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 4 g/분.
방법 CN: 칼럼: 키랄팩® IC (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올:ACN (1:1) 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 25%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 CO: 칼럼: 룩스 셀룰로스-4 (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 10%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 CP: 칼럼: 조르박스® AQ (4.6 × 50) mm, 5 μm; 이동상 A: 물:아세토니트릴 (98:02) 중 10 mM NH4COOH; 이동상 B: 물:아세토니트릴 (02:98) 중 10 mM NH4COOH; 구배: 4분에 걸쳐 30-100% B, 유량: 1.5 mL/분, 이어서 100% B에서 0.6분 유지, 유량: 1.5 mL/분; 이어서 구배: 0.1분에 걸쳐 100-30% B, 유량: 1.5 mL/분.
방법 CQ: 칼럼: 제미니 nx-C18 (50 × 4.6) mm, 5 μm; 이동상 A: 물:아세토니트릴 (98:02) 중 10 mM NH4COOH; 이동상 B: 물:아세토니트릴 (02:98) 중 10 mM NH4COOH; 구배: 4분에 걸쳐 30-100% B, 유량: 1.5 mL/분, 이어서 100% B에서 0.6분 유지, 유량: 1.5 mL/분; 이어서 구배: 0.1분에 걸쳐 100-30% B, 유량: 1.5 mL/분.
방법 CR: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 20%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 CS: 칼럼: 엑스브리지 C18 (50 × 4.6) mm, 5 μm, 유량: 4.0 mL/분; 구배: 3분에 걸쳐 0에서 100% 용매 B; 온도: 35℃; 220 nm에서 모니터링함 (용매 A: 95:05 물: CH3CN, 0.1% TFA 포함, 및 용매 B: 05:95 물: CH3CN, 0.1% TFA 포함).
방법 CT: 칼럼: 키랄팩® IA (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 15%, 칼럼 온도: 21.7℃; 배압: 96 bar; 총 유량: 3 g/분; CO2 유량: 2.55 g/분; 공-용매 유량: 0.45 g/분.
방법 CU: 칼럼: 키랄팩® ASH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: IPA 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 20%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 mL/분.
방법 CV: 칼럼: 룩스 셀룰로스-4 (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: IPA:메탄올 (1:1) 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 10%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 CW: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 30) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 30%, 칼럼 온도: 21.6℃; 배압: 104 bar; 총 유량: 3 g/분 CO2 유량: 2.1; Co 용매 유량: 0.9.
방법 CX: 칼럼: 룩스 아밀로스-2 (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 15% (IPA 중 0.2% DEA; 칼럼 온도: 30℃; 배압: 101 bar; 총 유량: 3 g/분; CO2 유량: 2.55 g/분; 공-용매 유량: 0.45 g/분.
방법 CY: 칼럼: 룩스 셀룰로스-4 (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 이동상: n-헥산:메탄올:에탄올 (97:03) 중 0.2% TFA, 유량: 1.0 mL/분.
방법 CZ: 칼럼: 엑스브리지 C18 (50 × 4.6) mm, 5.0 μm; 이동상 A: 물 중 0.1%TFA; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 4분에 걸쳐 5-95% B, 온도: 35℃; 유량: 4.0 mL/분.
방법 DA: 칼럼: R,R-웰크 (250 × 4.6) mm, 5 μm, 이동상: n-헥산:IPA (99:01) 중 0.2% EA, 유량: 1.0 mL/분.
방법 DB: 칼럼: 룩스 셀룰로스-4 (250 × 4.6) mm, 5 μm, 공-용매 메탄올 중 0.2% DEA, 칼럼 온도 19.4℃, CO2 유량 1.8 g/분, 공-용매 유량 1.2 g/분, 공-용매 40%, 총 유량 3 g/분, 배압 104 bar.
방법 DC: 칼럼: 엑스브리지 C18 (50 × 4.6) mm, 5 μm, 용매 A: 10 mM NH4OAc, 용매 B: 아세토니트릴, 온도: 35℃, 구배: 4분에 걸쳐 5-95% B, 유량: 4.0 ml/분.
방법 DD: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5 μm, 공-용매 메탄올 중 0.2% DEA, 칼럼 온도 19.5℃, CO2 유량 2.25 g/분, 공-용매 유량 0.75 g/분, 공-용매 25%; 총 유량 3 g/분; 배압 100 bar.
방법 DE: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5 μm, 칼럼 온도 27℃, 공-용매 메탄올 중 0.2% DEA, CO2 유량 2.25 g/분, 공-용매 유량 0.75 g/분, 공-용매 25%, 총 유량 3 g/분, 배압 98 bar.
방법 DF: 칼럼: 키랄팩® IA (250 × 4.6) mm, 5 μ, 공-용매 IPA 중 0.1% NH4OH, 칼럼 온도 19.3℃, CO2 유량 1.8 g/분, 공-용매 유량 1.2 g/분, 공-용매 40%, 총 유량 3 g/분, 배압 100 bar.
방법 DG: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5 μm, 공-용매; IPA 중 0.2% DEA, 칼럼 온도: 15.3℃, CO2 유량: 2.4 g/분, 공-용매 유량: 3 g/분, 공-용매: 99%, 배압 100 bar.
방법 DH: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5 μm, 공-용매: IPA 중 0.2% DEA, 칼럼 온도: 27.7℃, CO2 유량: 2.4 g/분, 공-용매 유량: 0.6 g/분, 공-용매: 20%, 총 유량; 3 g/분, 배압; 100 bar.
방법 DI: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5 μm, 공-용매: IPA 중 0.1% NH4OH, 칼럼 온도: 21.4℃, CO2 유량: 2.25 g/분, 공-용매 유량: 0.75 g/분, 공-용매: 25%, 총 유량: 3 g/분, 배압: 102 bar.
방법 DJ: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5 μm, 공-용매: IPA, 칼럼 온도: 20.6℃, CO2 유량: 2.7 g/분, 공-용매 유량: 0.3 g/분, 공-용매: 10%, 총 유량: 3, 배압: 100.
방법 DK: 칼럼: 키랄팩®-IA (250 × 4.6), 5 μm, 이동상: n-헥산:EtOH (60:40) 중 -0.2% DEA, 유량: 1.0 ml/분.
방법 DL: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: IPA 중 0.2% DEA+ACN; 공-용매 백분율: 10%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 DM: 칼럼: 엑스브리지 BEH C8 (2.1 × 50 mm) 2.5 μm; 이동상 A: 완충제: ACN (95:5); 이동상 B: 완충제: ACN (5:95), 완충제: 5 mM 아세트산암모늄; 구배: 1.1분에 걸쳐 20-90% B, 이어서 90% B에서 1.7분 유지, 유량: 0.5 mL/분.
방법 DN: 칼럼: 키랄셀®-OJH (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 등용매 모드, 공-용매: 에탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 10%, 칼럼 온도: 25.8℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분; CO2 유량: 2.7 g/분; 공-용매 유량: 0.3 g/분.
방법 DO: 칼럼: 액퀴티 BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 μm; 이동상 A: 완충제: ACN (95:5); 이동상 B: 완충제: ACN (5:95), 완충제: 5 mM 아세트산암모늄; 구배: 1.1분에 걸쳐 20-90% B, 이어서 90% B에서 0.6분 유지, 유량: 0.7 mL/분.
방법 DP: 칼럼: 키랄셀® OD-H (250 × 4.6) mm, 5 μm; 공-용매: MeOH 중 0.2% DEA; CO2 유량: 2.4 g/분; 공-용매 유량: 0.6; 공-용매 20%; 총 유량: g/mon3; 배압: 100 bar.
방법 DQ: 칼럼: 키랄셀® IE (250 × 4.6) mm, 5 μm; 이동상: 헥산:에탄올:메탄올 (1:1) (95:05) 중 0.2% DEA, 유량: 1.0 ml/분.
방법 DR: 키네텍스 C18 (75 × 3) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 물:아세토니트릴 (98:02) 중 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 물:아세토니트릴 (02:98) 중 10 mM NH4OAc; 구배: 2.5분에 걸쳐 80-98% B, 유량: 1 mL/분, 이어서 98% B에서 1.0분 유지 유량: 1.0 mL/분; 이어서 구배: 0.1분에 걸쳐 100-20% B, 유량 1.0 mL/분.
방법 DS: 칼럼: 키랄팩® AD-H (250 × 4.6) mm, 5.0 μm; 공-용매: 메탄올 중 0.2% DEA; 공-용매 백분율: 15%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분.
방법 DT: 칼럼: 키랄팩® AS, 250 mm × 30 mm, 5 μ. 이동상: 85 mL/분의 88:12 CO2:MeOH.
방법 DU: 칼럼: 웰크-O1® (R,R), 크로마실®, 250 mm × 4.6 mm, 5 μ. 이동상: 2 mL/분의 85:15 CO2:MeOH.
방법 DV: 칼럼: 웰크-O1® (R,R), 크로마실®, 250 mm × 4.6 mm, 5 μ. 이동상: 2 mL/분의 90:10 CO2:MeOH.
방법 DW: 칼럼: 페노메넥스® 룩스 셀룰로스-2, 250 mm × 4.6 mm, 5 μ. 이동상: 2 mL/분의 85:15 CO2:MeOH.
방법 DX: 칼럼: 페노메넥스® 룩스 셀룰로스-2, 250 mm × 4.6 mm, 5 μ. 이동상: 2 mL/분의 90:10 CO2:MeOH + 0.1% 각각의 포름산 및 디에틸아민.
방법 DY: 칼럼: 페노메넥스® 룩스 셀룰로스-2, 250 mm × 4.6 mm, 5 μ. 이동상: 2 mL/분의 80:20 CO2:MeOH + 0.1% 각각의 포름산 및 디에틸아민.
방법 DZ: 칼럼: 키랄팩® AS, 250 mm × 4.6 mm, 5 μ. 이동상: 2 mL/분의 90:10 CO2:MeOH.
실시예 1
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)페닐)-3-메틸부탄산
Figure pct00047
1A. 8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
건조 THF (70 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (5 g, 32.0 mmol)의 교반 용액을 -70℃로 냉각시키고, 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드 (23.48 mL, 70.4 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 냉각 조를 실온으로 가온되도록 하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (75 mL)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1A (황색 액체, 5.1 g, 29.6 mmol, 92% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 - 3.90 (m, 4H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 3H), 1.63 - 1.57 (m, 3H), 1.22 (s, 3H).
1B. 4-히드록시-4-메틸시클로헥사논
화합물 1A (5.1 g, 29.6 mmol)를 THF (100 mL) 중에 용해시키고, 이어서 1N 수성 HCl (44.4 mL, 44.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 반응물 액체를 감압 하에 농축시킨 다음, 10% MeOH/DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1B (황색 액체, 3.1 g, 24.19 mmol, 82% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 2.01 - 1.75 (m, 4H), 1.36 (s, 3H).
1C. 4-(에틸아미노)-1-메틸시클로헥산올 (부분입체이성질체 혼합물)
질소 분위기 하에 건조 MeOH (50 mL) 중 1B (3.2 g, 24.97 mmol), 에탄아민 (13.73 mL, 27.5 mmol)의 교반 용액에 분자체 (5.0 g)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (1.889 g, 49.9 mmol)를 10분 내에 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 반고체를 수득하였다. 여기에 포화 NaHCO3 (100 mL)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (400 ml) 중에 용해시키고, 물 (100 ml), 염수 (100 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1C (담황색 액체, 3.1 g, 19.71 mmol, 79% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.92 - 1.61 (m, 4H), 1.51 - 1.35 (m, 4H), 1.23 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1D. 디메틸 2-(2-(4-플루오로페닐) 프로판-2-일) 말로네이트
디에틸 에테르 (70 mL) 중 (4-플루오로페닐)브로민화마그네슘 (54.1 mL, 54.1 mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 염화구리 (I) (2.68 g, 27.1 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 10 mL 에테르 중 디메틸 2-(프로판-2-일리덴)말로네이트 (6.99 g, 40.6 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉 1 N HCl로 켄칭하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (50 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1D (담황색 액체, 495 mg, 1.856 mmol, 65% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.31 (m, 2H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.58 (s, 6H), 1.56 (s, 6H).
1E. 메틸 3-(4-플루오로페닐)-3-메틸부타노에이트
DMSO (5.0 mL) 및 물 (0.15 mL) 혼합물 중 1D (12.5 g, 46.6 mmol)의 교반 용액에 염화리튬 (3.95 g, 93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 180℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (50 mL)와 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1E (점착성 액체, 6.2 g, 29.5 mmol, 63% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7281 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 1.48 (s, 6H).
1F. 메틸 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-3-메틸부타노에이트
0℃에서 H2SO4 (2.0 mL) 중 1E (0.200 g, 0.892 mmol)의 교반 용액에, 질소 분위기 하에 질산 (0.092 mL, 1.338 mmol)을 천천히 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 담황색 액체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1F (무색 액체, 100 mg, 0.392 mmol, 42% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 1.47 (s, 6H).
1G. 메틸 3-(4-(에틸(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)-3-니트로페닐)-3-메틸부타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
디옥산 (10 mL) 중 1F (1.0 g, 3.92 mmol)의 용액에 DIPEA (2.053 mL, 11.75 mmol)에 이어서 1C (0.924 g, 5.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르 중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1G (황색 액체, 1.1 g, 2.354 mmol, 60.1% 수율)를 수득하였다. C21H32N2O5 LC-MS 분석 계산치 392.2, 실측치 [M+H] 393.2, Tr = 3.3분 (방법 N).
1H. 메틸 3-(3-아미노-4-(에틸(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)페닐)-3-메틸부타노에이트
에틸 아세테이트 (10.0 mL) 중 메틸 1G (850 mg, 2.166 mmol)의 용액을 밀봉가능한 수소 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% Pd (157 mg, 0.147 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (40 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 MeOH (3 x 20 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 1H (부분입체이성질체 혼합물)를 수득하였다. C21H34N2O3 LC-MS 분석 계산치 362.3, 실측치 [M+H] 363.4, Tr = 2.68분 (방법 U).
부분입체이성질체 혼합물 1H를 키랄 분리 (방법 AM)하여 부분입체이성질체 1 Tr = 3.76분 (방법 AM), 부분입체이성질체 2 Tr = 6.37분 (방법 AM)을 수득하였다.
1H 부분입체이성질체 1 (황색 액체, 90 mg, 0.248 mmol, 12% 수율): C21H34N2O3 LC-MS 분석 계산치 362.3, 실측치 [M+H] 363.4, Tr = 2.79분 (방법 U).
1H 부분입체이성질체 2 (황색 액체, 650 mg, 1.793 mmol, 83% 수율): C21H34N2O3 LC-MS 분석 계산치 362.3, 실측치 [M+H] 363.4, Tr = 2.96분 (방법 U).
1I. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노) 페닐)-3-메틸부타노에이트
디옥산 (2.0 mL) 중 1H 부분입체이성질체 2 (100 mg, 0.276 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (58.1 mg, 0.303 mmol), Xantphos (31.9 mg, 0.055 mmol) 및 Cs2CO3 (270 mg, 0.828 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (15.86 mg, 0.028 mmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 18시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (50 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1I의 잔류물 (131 mg, 0.116 mmol, 42% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. C27H37ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 472.3, 실측치 [M+H] 473.5, Tr = 2.13분 (방법 BA).
실시예 1. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(4-히드록시-4-메틸시클로헥실) 아미노)페닐)-3-메틸부탄산
THF (1.0 mL), MeOH (1.0 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 상기 잔류물 1I (0.116 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (33.0 mg, 1.380 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 1N HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 1 (17.9 mg, 0.039 mmol, 14% 수율)을 수득하였다. C26H35ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 458.234, 실측치 [M+H] 459.2, Tr = 2.3분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.71 - 3.50 (m, 3H), 2.70 (s, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 6H), 1.45 - 1.31 (m, 8H), 1.19 (s, 3H), 1.05 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 2 내지 4
Figure pct00048
실시예 2 내지 4를 실시예 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1H 부분입체이성질체 2 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00049
실시예 5
3-(4-(에틸(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-3-메틸부탄산
Figure pct00050
5A. 메틸 3-(4-(에틸(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도) 페닐)-3-메틸부타노에이트
건조 THF (1.0 mL) 중 1H 부분입체이성질체 2 (0.035 g, 0.097 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (0.013 g, 0.097 mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (조건: 0-10% MeOH/CHCl3, 12 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 5A (황색 액체, 45 mg, 0.091 mmol, 94% 수율)를 수득하였다. C29H41N3O4 LC-MS 분석 계산치 495.3, 실측치 [M+H] 496.3, Tr = 1.52분 (방법 BA).
실시예 5. 3-(4-(에틸(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도) 페닐)-3-메틸부탄산
실시예 5를 1I로부터의 실시예 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 5A로부터 제조하였다. C28H39N3O4 LC-MS 분석 계산치 481.294, 실측치 [M+H] 482.3, Tr = 1.893분 (방법 O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.59 - 1.53 (m, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.27 - 1.21 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.85 - 0.81 (m, 3H). (2H 피크는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 6
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-모르폴리노페닐)펜탄산
Figure pct00051
6A. 메틸 3-(4-모르폴리노-3-니트로페닐)펜타노에이트
NMP (15 mL) 중 41B (2.0 g, 7.84 mmol)의 용액에 DIPEA (4.11 mL, 23.51 mmol)에 이어서 모르폴린 (0.819 g, 9.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기 층을 10% 수성 AcOH 용액, 10% NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6A (오렌지색 액체, 2.4 g, 7.45 mmol, 95% 수율)를 수득하였다. C16H22N2O5 LC-MS 분석 계산치 322.2, 실측치 [M+H] 323.2, Tr = 2.678분 (방법 U).
6B. 메틸 3-(3-아미노-4-모르폴리노페닐)펜타노에이트
에틸 아세테이트 (10.0 mL) 중 6A (2.4 g, 7.45 mmol)의 용액을 밀봉가능한 수소 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% Pd (0.396 g, 0.372 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (40 psi) 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 MeOH (3 x 20 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 6B (거울상이성질체 혼합물)를 수득하였다. C16H24N2O3 LC-MS 분석 계산치 292.2, 실측치 [M+H] 293.2, Tr = 3.028분 (방법 BE).
거울상이성질체 혼합물 6B를 키랄 분리 (방법 AF)하여 거울상이성질체 1 Tr = 5.12분 (방법 AF), 거울상이성질체 2 Tr = 5.79분 (방법 AF)을 수득하였다.
6B 거울상이성질체 1 (갈색 반고체, 0.8 g, 2.72 mmol, 36.6% 수율): C16H24N2O3 LC-MS 분석 계산치 292.2, 실측치 [M+H] 293.2, Tr = 2.064분 (방법 BE).
6B 거울상이성질체 2 (갈색 반고체, 0.85 g, 2.75 mmol, 36.9% 수율); C16H24N2O3 LC-MS 분석 계산치 292.2, 실측치 [M+H] 293.2, Tr = 2.067분 (방법 BE).
6C. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-모르폴리노페닐)펜타노에이트
화합물 6C를 1I의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 6B 거울상이성질체 1 및 4-브로모벤조니트릴로부터 제조하였다. C23H27N3O3 LC-MS 분석 계산치 393.2, 실측치 [M+H] 394.2, Tr = 1.41분 (방법 BA).
실시예 6 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-모르폴리노페닐)펜탄산
실시예 6 거울상이성질체 1을 1I로부터의 실시예 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 6C로부터 제조하였다. C22H25N3O3 LC-MS 분석 계산치 379.2, 실측치 [M+H] 380.2, Tr = 1.527분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 5H), 3.56 - 3.55 (m, 4H), 2.80 - 2.79 (m, 5H), 2.58 - 2.39 (m, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 6 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-모르폴리노페닐)펜탄산
실시예 6 거울상이성질체 2를 실시예 6 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 6B 거울상이성질체 2로부터 제조하였다. C22H25N3O3 LC-MS 분석 계산치 379.2, 실측치 [M+H] 380.2, Tr = 1.527분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 5H), 3.56 - 3.55 (m, 4H), 2.80 - 2.79 (m, 5H), 2.58 - 2.39 (m, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 7
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-모르폴리노페닐)펜탄산
Figure pct00052
실시예 7 거울상이성질체 1. 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-모르폴리노페닐) 펜탄산
실시예 7 거울상이성질체 1을 실시예 6 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 6B 거울상이성질체 1 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘으로부터 제조하였다. C21H28N4O4 LC-MS 분석 계산치 400.2, 실측치 [M+H] 401.3, Tr = 1.113분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.72 - 6.71 (m, 2H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 4H), 2.81 - 2.72 (m, 5H), 2.52 - 2.34 (m, 2H), 1.57 - 1.4 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 7 거울상이성질체 2. 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-모르폴리노페닐) 펜탄산
실시예 7 거울상이성질체 2를 실시예 6 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 6B 거울상이성질체 2 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘으로부터 제조하였다. C21H28N4O4 LC-MS 분석 계산치 400.2, 실측치 [M+H] 401.3, Tr = 1.113분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 2H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 4H), 2.81 - 2.72 (m, 6H), 2.52 - 2.34 (m, 2H), 1.56 - 1.4 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 8
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(4-모르폴리노-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00053
실시예 8 거울상이성질체 1. 3-(4-모르폴리노-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
실시예 8 거울상이성질체 1을 실시예 5의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 6B 거울상이성질체 1 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다. C23H29N3O4 LC-MS 분석 계산치 411.2, 실측치 [M+H] 412.2, Tr = 1.524분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 -7.08 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.80 (m, 4H), 2.82 - 2.75 (m, 5H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.63 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 8 거울상이성질체 2. 3-(4-모르폴리노-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
실시예 8 거울상이성질체 2를 실시예 5의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 6B 거울상이성질체 2 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다. C23H29N3O4 LC-MS 분석 계산치 411.2, 실측치 [M+H] 412.2, Tr = 1.274분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 -7.14 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.84 (m, 4H), 2.96 - 2.83 (m, 5H), 2.66 - 2.32 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 9
(거울상이성질체 1)
(S)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)
아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00054
9A. N,N-디이소부틸-2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
DMSO (10 mL) 중 4-브로모-N,N-디이소부틸-2-니트로아닐린 (1 g, 3.04 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.018 g, 4.01 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.894 g, 9.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.074 g, 0.091 mmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (조건: 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트 또는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 9A (점착성, 1.0 g, 2.66 mmol, 87% 수율)를 수득하였다. C20H33BN2O4 LC-MS 분석 계산치 376.253, 실측치 [M+H] 377.3, Tr = 4.48분 (방법 U).
9B. (S)-메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
테플론 캡이 구비된 압력 튜브에서, 9A (200 mg, 0.531 mmol), 1,4-디옥산 (5.0 mL)에 이어서 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (72.8 mg, 0.638 mmol), (R)-BINAP (7.28 mg, 0.012 mmol) 및 수산화나트륨 1M 용액 (0.485 mL, 0.485 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하고, 클로로비스(에틸렌)로듐(I) 이량체 (3.10 mg, 7.97 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 튜브를 스크류 마개를 막고, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.027 mL, 0.478 mmol)으로 켄칭하고, 5분 동안 교반한 후, 이것을 물 (10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (조건: 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트 또는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 9B (황색 액체, 150 mg, 0.412 mmol, 77% 수율)를 수득하였다. C20H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 364.2, 실측치 [M+H] 365.4, Tr = 4.12분 (방법 U). (공액 첨가에서 (R)-BINAP의 사용으로부터의 목적 생성물 거울상이성질체를 기반으로 할당된 생성물의 절대 입체화학)
9C. (S)-메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)펜타노에이트
에틸 아세테이트 (20.0 mL) 중 9B (0.150 g, 0.412 mmol)의 용액을 밀봉가능한 수소 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% Pd (0.030 g, 0.028 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (40 psi) 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 MeOH (3 x 20 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 9C (120 mg, 0.359 mmol, 87% 수율)를 수득하였다. C20H34N2O2 LC-MS 분석 계산치 334.3, 실측치 [M+H] 335.3, Tr = 1.90분 (방법 BA).
실시예 9. (S)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아미노)페닐) 펜탄산
디옥산 (2.0 mL) 중 9C (100 mg, 0.276 mmol), 6-브로모-2-메틸벤조[d]티아졸 (32.7 mg, 0.143 mmol), Xantphos (41.5 mg, 0.072 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (41.4 mg, 0.430 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (8.25 mg, 0.014 mmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 18시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (50 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 9 (14.2 mg, 0.030 mmol, 21% 수율)를 수득하였다. C27H37N3O2S LC-MS 분석 계산치 467.3, 실측치 [M+H] 468.4, Tr = 2.616분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 3H), 6.73 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 2.9 - 2.79 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.61 - 2.40 (m, 6H), 1.71 - 1.63 (m, 3H), 1.61 - 1.45 (m, 1H), 0.84 - 0.83 (m, 12H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 10
(거울상이성질체 2)
(R)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아미노)
페닐)펜탄산
Figure pct00055
10A. (R)-메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
10A를 9B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 9A 및 (S)-BINAP로부터 제조하였다. C20H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 364.2, 실측치 [M+H] 365.4. Tr = 4.2분 (방법 U). (공액 첨가에서 (S)-BINAP의 사용으로부터의 목적 생성물 거울상이성질체를 기반으로 할당된 생성물의 절대 입체화학)
10B. (R)-메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)펜타노에이트
10B를 9C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 10A로부터 제조하였다. C20H34N2O2 LC-MS 분석 계산치 334.3, 실측치 [M+H] 335.3, Tr = 1.87분 (방법 BA). 단일 거울상이성질체로서 키랄 순도 Tr = 18.9분과 ee 90% (방법 CY).
실시예 10. (R)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아미노) 페닐)펜탄산
실시예 10을 실시예 9의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 10B로부터 제조하였다. C27H37N3O2S LC-MS 분석 계산치 467.3, 실측치 [M+H] 468.4, Tr = 2.616분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (br.s., 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.9 - 2.79 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.61 - 2.40 (m, 6H), 1.71 - 1.63 (m, 3H), 1.61 - 1.45 (m, 1H), 0.84 - 0.83 (m, 12H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 11
(거울상이성질체 1)
(S)-3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00056
실시예 11을 실시예 9의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 9C 및 1-브로모-4-클로로벤젠으로부터 제조하였다. C25H35ClN2O2 LC-MS 분석 계산치 430.2, 실측치 [M+H] 431.2, Tr = 2.862분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (bs, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 3H), 6.73 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.66 - 2.32 (m, 6H), 1.67 - 1.57 (m, 3H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 12H), 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 12
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00057
12A. N-프로필테트라히드로-2h-티오피란-4-아민
건조 MeOH (80 mL) 중 디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (5.0 g, 43.0 mmol)의 교반 용액에, 프로판-1-아민 (2.80 g, 47.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 분자체 (5.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (3.26 g, 86 mmol)를 10분 내에 조금씩 첨가하였다. 이것을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 반고체를 수득하였다. 여기에 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (400 mL)로 추출하고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 12A (담황색 액체, 5.5 g, 34.5 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.74 - 2.51 (m, 6H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 2.21 - 2.1 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
12B. 메틸 3-(3-니트로-4-(프로필(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
NMP (20 mL) 중 41B (2.0 g, 7.84 mmol)의 용액에 DIPEA (4.11 mL, 23.51 mmol)에 이어서 12A (1.872 g, 11.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 황색 액체로서 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (조건: 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트 또는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 12B (황색 액체, 0.6 g, 1.521 mmol, 20% 수율)를 수득하였다. C20H30N2O4S LC-MS 분석 계산치 394.2, 실측치 [M+H] 395.2. Tr = 3.75분 (방법 BE).
12C. 메틸 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
0℃에서 아세토니트릴 (7.0 mL), 물 (5.38 mL) 중 12B (0.6 g, 1.521 mmol)의 교반 용액에 중탄산나트륨 (1.278 g, 15.21 mmol)에 이어서 옥손® (2.337 g, 3.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 및 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 액체를 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (조건: 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트 또는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 12C (황색 액체, 500 mg, 1.172 mmol, 77% 수율)를 수득하였다. C20H30N2O6S LC-MS 분석 계산치 426.2, 실측치 [M+H] 427.2. Tr = 2.65분 (방법 BE).
12D. 메틸 3-(3-아미노-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필)아미노) 페닐)펜타노에이트
에틸 아세테이트 (10.0 mL) 중 메틸 12C (450 mg, 1.055 mmol)의 용액을 밀봉가능한 수소 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% Pd (76 mg, 0.072 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (40 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 MeOH (3 x 20 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 12D를 수득하였다. C20H32N2O4S LC-MS 분석 계산치 396.2, 실측치 [M+H] 397.4, Tr = 1.27분 (방법 BA).
혼합물 12D를 키랄 분리 (방법 BS)하여 부분입체이성질체 1 Tr = 3.43분 (방법 BS), 부분입체이성질체 2 Tr = 7.73분 (방법 BS)을 수득하였다.
12D 거울상이성질체 1 (미지의 절대 입체화학, 황색 액체, 130 mg, 0.328 mmol, 31.1% 수율): C20H32N2O4S LC-MS 분석 계산치 396.2, 실측치 [M+H] 397.4, Tr = 1.27분 (방법 BA).
12D 거울상이성질체 2 (미지의 절대 입체화학, 황색 액체, 130 mg, 0.328 mmol, 31.1% 수율): C20H32N2O4S LC-MS 분석 계산치 396.2, 실측치 [M+H] 397.4, Tr = 1.27분 (방법 BA).
실시예 12 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필)아미노)페닐)펜탄산
실시예 12 거울상이성질체 1을 실시예 9의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 12D 거울상이성질체 1로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C26H33N3O4S LC-MS 분석 계산치 483.219, 실측치 [M+H] 484.3, Tr = 1.463분 (방법 Q). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 7H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.17 - 2.13 (m, 4H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.38 -1.30 (m, 2H), 0.86 - 0.83 (m, 6H).
실시예 12 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필)아미노)페닐)펜탄산
실시예 12 거울상이성질체 2를 실시예 9의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 12D 거울상이성질체 2로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C26H33N3O4S LC-MS 분석 계산치 483.219, 실측치 [M+H] 484.3, Tr = 2.015분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 - 6.90 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 3.05 - 2.81 (m, 7H), 2.61 - 2.42 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 4H), 1.62 - 1.45 (m, 2H), 1.23 - 1.18 (m, 2H), 0.75 - 0.71 (m, 6H).
실시예 13
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2h-티오피란-4-일)(프로필)아미노)-3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00058
실시예 13 거울상이성질체 1. 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2h-티오피란-4-일)(프로필) 아미노)-3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 13 거울상이성질체 1을 실시예 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 12D 거울상이성질체 1 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘으로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C25H36N4O5S LC-MS 분석 계산치 504.241, 실측치 [M+H] 504.3., Tr = 1.619분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 6.76 - 6.75 (m, 1H), 6.66 - 6.64 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.01 (m, 5H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.8 - 2.72 (m, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 2.2 - 1.9 (m, 4H), 1.64 - 1.46 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 13 거울상이성질체 2. 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2h-티오피란-4-일)(프로필) 아미노)-3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 13 거울상이성질체 2를 실시예 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 12D 거울상이성질체 2 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘으로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C25H36N4O5S LC-MS 분석 계산치 504.241, 실측치 [M+H] 505.1., Tr = 1.955분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.41 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 3H), 3.08 - 2.95 (m, 4H), 2.9 - 2.82 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 4H), 1.69 - 1.51 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 5H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 14
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2h-티오피란-4-일)(프로필)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00059
실시예 14 거울상이성질체 1. 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2h-티오피란-4-일)(프로필) 아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
실시예 14 거울상이성질체 1을 실시예 5의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 12D 거울상이성질체 1 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C27H37N3O5S LC-MS 분석 계산치 515.3, 실측치 [M+H] 516.4, Tr = 1.7분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 5H), 2.96 - 2.93 (m, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 - 2.20 (m, 2H), 2.11 2.06 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.34 - 1.28 (m, 2H), 0.85 - 0.81 (m, 6H).
실시예 14 거울상이성질체 2. 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2h-티오피란-4-일)(프로필) 아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
실시예 14 거울상이성질체 2를 실시예 5의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 12D 거울상이성질체 2 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C27H37N3O5S LC-MS 분석 계산치 515.3, 실측치 [M+H] 516.4, Tr = 1.427분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 5H), 2.90 - 2.86 (m, 3H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 5H), 1.9 - 1.81 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 15
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-메틸부탄산
Figure pct00060
15A. 디에틸 2-(2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)말로네이트
건조 디에틸 에테르 (5.0 mL) 중 마그네슘 (0.139 g, 5.71 mmol) 및 약간의 아이오딘의 교반 용액에 실온에서 2 mL THF 중 1-브로모-4-플루오로벤젠 (0.500 g, 2.86 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 1 mL THF 중에 용해시킨 디에틸 이소프로필리덴말로네이트 (1.144 g, 5.71 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉 1 N HCl로 켄칭하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (50 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 15A (담황색 액체, 550 mg, 1.856 mmol, 65% 수율)를 수득하였다. C16H21FO4 LC-MS 분석 계산치 296.14, 실측치 [M+H] 297.2, Tr = 1.47분 (방법 BA).
15B. 에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-메틸부타노에이트
DMSO (5.0 mL), 물 (0.15 mL) 혼합물 중 15A (0.500 g, 1.687 mmol)의 교반 용액에 염화리튬 (0.143 g, 3.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 180℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (50 mL)와 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에테르 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 15B (담황색 액체, 255 mg, 1.137 mmol, 67% 수율)를 수득하였다. C13H17FO2 LC-MS 분석 계산치 224.12, 실측치 [M+H] 225.2, Tr = 2.87분 (방법 N).
15C. 에틸 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-3-메틸부타노에이트
0℃에서 H2SO4 (2.0 mL) 중 15B (0.200 g, 0.892 mmol)의 교반 용액에 질산 (0.092 mL, 1.338 mmol)을 질소 분위기 하에 천천히 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 담황색 액체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 15C (무색 액체, 210 mg, 0.780 mmol, 87% 수율)를 수득하였다. C13H16FNO4 LC-MS 분석 계산치 269.10, 실측치 [M+H] 270.2, Tr = 2.967분 (방법 N).
15D. N-(2-메톡시에틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민
질소 분위기 하에 메탄올 (300 mL) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (27.7 mL, 300 mmol)의 교반 용액에 2-메톡시에탄아민 (25.8 mL, 300 mmol)에 이어서 4 A° 분자체 (2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 여기에 0℃에서 NaBH4 (34.0 g, 899 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 반고체를 수득하였으며, 이를 10% 중탄산나트륨 (500 mL)으로 켄칭하고, 이것을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 15D (황색 액체, 30 g, 188 mmol, 62% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 - 3.56 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 2.86 - 2.67 (m, 3H), 1.98 - 1.67 (m, 4H).
15E. 에틸 3-(4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)-3-메틸부타노에이트
밀봉된 튜브에서 N-메틸-2-피롤리디논 (10 mL) 중 15C (2 g, 7.43 mmol)에 DIPEA (3.89 mL, 22.28 mmol) 및 15D (2.365 g, 14.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃에서 36시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, 이것을 MTBE (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 15E (황색 액체, 810 mg, 1.923 mmol, 25% 수율)를 수득하였다. C21H32N2O6 LC-MS 분석 계산치 408.22, 실측치 [M+H] 409.5, Tr = 1.41분 (방법 AY).
15F. 에틸 3-(3-아미노-4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-메틸부타노에이트
에틸 아세테이트 (8 mL) 중 15E (0.810 g, 1.983 mmol)의 용액을 밀봉가능한 수소 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% Pd (0.106 g, 0.099 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (40 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 15F (황색 액체, 500 mg, 1.281 mmol, 64% 수율)를 수득하였다. C21H34N2O4 LC-MS 분석 계산치 378.26, 실측치 [M+H] 379.3, Tr = 1.34분 (방법 AY).
15G. 에틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-메틸부타노에이트
1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 15F (0.050 g, 0.132 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (0.030 g, 0.159 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (7.64 mg, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3 (0.065 g, 0.198 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (3.80 mg, 6.60 μmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 12시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 15G (황색 액체, 50 mg, 0.082 mmol, 61% 수율)를 수득하였다. C27H37ClN2O4 LC-MS 분석 계산치 488.2, 실측치 [M+H] 489.4, Tr = 1.84분 (방법 AY).
실시예 15. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-메틸부탄산
THF (0.7 mL), 메탄올 (0.7 mL) 및 물 (0.1 mL)의 혼합물 중 15G (0.050 g, 0.102 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (0.017 g, 0.409 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 수성 시트르산으로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 15 (16.7 mg, 0.036 mmol, 35% 수율)를 수득하였다. C25H33ClN2O4 LC-MS 분석 계산치 460.2, 실측치 [M+H] 461.1, Tr = 2.13분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H), 7.13 - 7.30 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 3.67 - 3.85 (m, 4H), 3.07 - 3.22 (m, 7H), 2.89 - 3.03 (m, 1H), 2.26 - 2.40 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.27 - 1.44 (m, 6H).
실시예 16 및 17
Figure pct00061
실시예 16 및 17을 상응하는 할라이드를 사용함으로써 실시예 15에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00062
실시예 18
3-(4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-3-메틸부탄산
Figure pct00063
18A. 에틸 3-(4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)-3-메틸부타노에이트
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 15F (0.035 g, 0.092 mmol)의 교반 용액에 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (0.015 g, 0.111 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 18A (황색 액체, 45 mg, 0.069 mmol, 75% 수율)를 수득하였다. C29H41N3O5 LC-MS 분석 계산치 511.3, 실측치 [M+H] 512.5, Tr = 1.53분 (방법 AY).
실시예 18. 3-(4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)-3-메틸부탄산
실시예 18을 15G로부터의 실시예 15의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 18A로부터 제조하였다. C27H37N3O5 LC-MS 분석 계산치 483.3, 실측치 [M+H] 484.1. Tr = 1.71분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 - 8.31 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.87 - 7.01 (m, 1H), 4.13 - 4.20 (m, 4H), 3.05 - 3.14 (m, 5H), 2.88 - 3.02 (m, 2H), 2.64 - 2.74 (m, 1H), 2.30 - 2.39 (m, 2H), 2.17 - 2.27 (m, 3H), 1.69 (m, 4H), 1.32 - 1.42 (m, 6H).
실시예 19 및 20
Figure pct00064
실시예 19 및 20을 상응하는 이소시아네이트를 사용함으로써 실시예 18에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00065
실시예 21
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-메틸부탄산
Figure pct00066
21A. N-프로필테트라히드로-2H-피란-4-아민
질소 분위기 하에 테트라히드로푸란 (100 mL), 메탄올 (100 mL) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (9.26 mL, 100 mmol)의 교반 용액에 프로판-1-아민 (8.25 mL, 100 mmol)에 이어서 4 A° 분자체 (4 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 여기에 0℃에서 NaBH4 (11.34 g, 300 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 반고체를 수득하였으며, 이를 10% 중탄산나트륨 (500 mL)으로 켄칭하고, 이것을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 21A (황색 액체, 8.4 g, 58.6 mmol, 58% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 - 3.27 (m, 4H), 2.49 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 4H), 1.41 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
21B. 메틸 3-메틸-3-(3-니트로-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐) 부타노에이트
밀봉된 튜브에서 N-메틸-2-피롤리디논 (3 mL) 중 15C (0.600 g, 2.351 mmol)에 DIPEA (1.232 mL, 7.05 mmol) 및 21A (0.673 g, 4.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, 이것을 MTBE (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 21B (황색 액체, 230 mg, 0.608 mmol, 25% 수율)를 수득하였다. C20H30N2O5 LC-MS 분석 계산치 378.21, 실측치 [M+H] 379.5, Tr = 1.55분 (방법 AY).
21C. 메틸 3-(3-아미노-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-메틸부타노에이트
에틸 아세테이트 (3 mL) 중 21B (0.230 g, 0.608 mmol)의 용액을 밀봉가능한 수소 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% Pd (0.032 g, 0.030 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (40 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 21C (황색 액체, 160 mg, 0.459 mmol, 76% 수율)를 수득하였다. C20H32N2O3 LC-MS 분석 계산치 348.2, 실측치 [M+H] 349.6, Tr = 1.52분 (방법 AY).
21D. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)-3-메틸부타노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 21C (0.050 g, 0.143 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (0.033 g, 0.172 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.042 g, 0.072 mmol) 및 Cs2CO3 (0.140 g, 0.430 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (8.25 mg, 0.014 mmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 12시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 21D (황색 액체, 60 mg, 0.131 mmol, 91% 수율)를 수득하였다. C26H35ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 458.2, 실측치 [M+H] 459.6, Tr = 2.20분 (방법 AY).
실시예 21. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)-3-메틸부탄산
테트라히드로푸란 (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (0.2 mL)의 혼합물 중 21D (0.060 g, 0.131 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (0.022 g, 0.523 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 수성 시트르산으로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 21 (14.4 mg, 0.031 mmol, 23% 수율)을 수득하였다. C25H33ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 444.2, 실측치 [M+H] 445.2, Tr = 2.39분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H), 7.13 - 7.30 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 3.67 - 3.85 (m, 4H), 3.07 - 3.22 (m, 4H), 2.89 - 3.03 (m, 1H), 2.26 - 2.40 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.27 - 1.44 (m, 6H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 22 내지 24
Figure pct00067
실시예 22 내지 24를 상응하는 할라이드를 사용함으로써 실시예 21에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 25
3-메틸-3-(4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도) 페닐)부탄산
Figure pct00069
25A. 에틸 3-(4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 25A를 18A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 15F 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다. C29H41N3O5 LC-MS 분석 계산치 511.3, 실측치 [M+H] 512.5, Tr = 1.53분 (방법 AY).
실시예 25. 3-메틸-3-(4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)부탄산
실시예 25를 15G로부터의 실시예 15의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 25A로부터 제조하였다. C27H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 467.26, 실측치 [M+H] 468.3, Tr = 1.91분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 - 9.43 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.06 - 7.18 (m, 3H), 6.90 - 7.00 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.13 - 3.20 (m, 2H), 2.63 - 2.71 (m, 3H), 2.29 - 2.37 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.98 - 2.11 (m, 2H), 1.34 - 1.41 (m, 6H), 1.18 - 1.26 (m, 2H), 0.72 - 0.83 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
실시예 26
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-에틸펜탄산
Figure pct00070
26A. 디에틸 2-(펜탄-3-일리덴)말로네이트
0℃에서 테트라히드로푸란 (480 mL) 중 디에틸 말로네이트 (15.24 mL, 100 mmol), 펜탄-3-온 (10.62 mL, 100 mmol) 및 피리딘 (11.31 mL, 140 mmol)의 교반 용액에 사염화티타늄 (DCM 중 1M) (140 mL, 140 mmol)을 적가 (10분) 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온으로 상승하도록 하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 26A (황색 액체, 5.8 g, 25.4 mmol, 25% 수율)를 수득하였다. C12H20O4 LC-MS 분석 계산치 228.1, 실측치 [M+H] 229.3, Tr = 1.43분 (방법 AY).
26B. 디에틸 2-(3-(4-플루오로페닐)펜탄-3-일)말로네이트
디에틸 에테르 (76 mL) 중 (4-플루오로페닐)브로민화마그네슘 (89 mL, 89 mmol)의 교반 용액을 -10℃로 냉각시키고, 염화구리 (I) (2.2 g, 22.22 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 디에틸 에테르 (7.6 mL) 중 26A (7.61 g, 33.3 mmol)를 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 12시간 동안 환류하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉 1 N HCl로 켄칭하였다. 수성 층을 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 26B (황색 액체, 7.5 g, 21.73 mmol, 98% 수율)를 수득하였다. C18H25FO4 LC-MS 분석 계산치 324.2, 실측치 [M+H] 325.3, Tr = 1.65분 (방법 AY).
26C. 에틸 3-에틸-3-(4-플루오로페닐)펜타노에이트
DMSO (75 mL), 물 (3.75 mL) 중 26B (7.5 g, 23.12 mmol)의 교반 용액에 염화리튬 (1.960 g, 46.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 12시간 동안 가열하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이것을 물 (60 mL)로 켄칭하였다. 이것을 에틸 아세테이트 (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 26C (황색 액체, 4.7 g, 16.02 mmol, 69% 수율)를 수득하였다. C15H21FO2 LC-MS 분석 계산치 252.1, 실측치 [M+H] 253.3, Tr = 1.64분 (방법 AY).
26D. 에틸 3-에틸-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)펜타노에이트
0℃에서 H2SO4 (47 mL) 중 26C (4.7 g, 18.63 mmol)의 교반 용액에 질산칼륨 (1.883 g, 18.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 이것을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 26D (황색 액체, 2 g, 6.73 mmol, 36% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.89 - 1.94 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (m, 6H).
26E. N-에틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
화합물 26E를 15D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 및 에탄아민으로부터 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.97 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 4H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
26F. 에틸 3-에틸-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐) 펜타노에이트
밀봉된 튜브에서 N-메틸-2-피롤리디논 (10 mL) 중 26D (2 g, 6.73 mmol)에 DIPEA (3.52 mL, 20.18 mmol) 및 26E (1.738 g, 13.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃에서 15시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, 이것을 MTBE (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 26F (점착성 액체, 1.2 g, 2.83 mmol, 42% 수율)를 수득하였다. C22H34N2O5 LC-MS 분석 계산치 406.2, 실측치 [M+H] 407.2, Tr = 1.64분 (방법 AY).
26G. 에틸 3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-에틸펜타노에이트
에틸 아세테이트 (12 mL) 중 26F (1.2 g, 2.95 mmol)의 용액을 밀봉가능한 수소 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% Pd (0.157 g, 0.148 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (40 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 26G (황색 액체, 900 mg, 2.271 mmol, 77% 수율)를 수득하였다. C22H36N2O3 LC-MS 분석 계산치 376.3, 실측치 [M+H] 377.3, Tr = 1.65분 (방법 AY).
26H. 에틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)-3-에틸펜타노에이트
1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 26G (0.050 g, 0.133 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (0.031 g, 0.159 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (7.68 mg, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3 (0.065 g, 0.199 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (3.82 mg, 6.64 μmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 12시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 26H (점착성 액체, 50 mg, 0.050 mmol, 37% 수율)를 수득하였다. C28H39ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 486.3, 실측치 [M+H] 487.5, Tr = 2.31분 (방법 AY).
실시예 26. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)-3-에틸펜탄산
THF (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (0.1 mL)의 혼합물 중 26H (0.050 g, 0.103 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (0.017 g, 0.411 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 수성 시트르산으로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 26 (13.7 mg, 0.030 mmol, 28% 수율)을 수득하였다. C26H35ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 458.2, 실측치 [M+H] 459.1, Tr = 2.67분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (s, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 2H), 7.06 - 7.17 (m, 4H), 6.85 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.11 - 3.23 (m, 2H), 2.91 - 3.04 (m, 3H), 2.56 (s, 2H), 1.69 - 1.81 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.66 (m, 6H).
실시예 27 내지 29
Figure pct00071
실시예 27 내지 29를 상응하는 할라이드를 사용함으로써 실시예 26에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00072
실시예 30
3-에틸-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도) 페닐)펜탄산
Figure pct00073
30A. 에틸 3-에틸-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도) 페닐)펜타노에이트
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 26G (0.035 g, 0.093 mmol)의 교반 용액에 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (0.015 g, 0.112 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 30A (점착성 액체, 45 mg, 0.071 mmol, 76% 수율)를 수득하였다. C30H43N3O4 LC-MS 분석 계산치 509.32, 실측치 [M+H] 510.4. Tr = 1.74분 (방법 AY).
실시예 30. 3-에틸-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도) 페닐)펜탄산
테트라히드로푸란 (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (0.1 mL)의 혼합물 중 30A (0.045 g, 0.088 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (0.015 g, 0.353 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 수성 시트르산으로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 30 (25 mg, 0.051 mmol, 58% 수율)을 수득하였다. C28H39N3O4 LC-MS 분석 계산치 481.2, 실측치 [M+H] 482.2, Tr = 2.21분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.45 - 8.56 (m, 1H), 8.15 - 8.30 (m, 1H), 7.31 - 7.45 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 - 6.93 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.13 - 3.31 (m, 2H), 2.87 - 3.05 (m, 3H), 2.59 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.63 - 1.86 (m, 6H), 1.39 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.64 (m, 6H).
실시예 31 및 32
Figure pct00074
실시예 31 및 32를 상응하는 이소시아네이트를 사용함으로써 실시예 30에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00075
실시예 33
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00076
33A. N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-에틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (5.6 g, 25.5 mmol)을 함유하는 밀봉된 튜브에 26E를 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃에서 12시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 33A (황색 액체, 7.3 g, 21.73 mmol, 85% 수율)를 수득하였다. C13H17BrN2O3 LC-MS 분석 계산치 328.0, 실측치 [M+2] 330.2, Tr = 3.10분 (방법 U).
33B. N-에틸-N-(2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-아민
1,4-디옥산 (26 mL) 중 33A (2.6 g, 7.90 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (3.01 g, 11.85 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.325 g, 23.69 mmol)의 교반 용액을 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 여기에 PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.322 g, 0.395 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 33B (황색 고체, 2.8 g, 7.44 mmol, 91% 수율)를 수득하였다. C19H29BN2O5 LC-MS 분석 계산치 376.2, 실측치 [M+H] 377.4, Tr = 3.63분 (방법 U).
33C. (E)-메틸 3-시클로프로필아크릴레이트
질소 분위기 하에 아세토니트릴 (80 mL) 중 염화리튬 (18.15 g, 428 mmol)의 교반 현탁액에 트리메틸 포스포노아세테이트 (55.4 mL, 342 mmol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (86 mL, 571 mmol)에 이어서 0℃에서 시클로프로판카르브알데히드 (21.32 mL, 285 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 켄칭하고, 이것을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 33C (황색 액체, 11 g, 87 mmol, 30% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.46 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.66 (m, 2H).
33D. 메틸 3-시클로프로필-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐) 프로파노에이트
밀봉된 튜브에서, 1,4-디옥산 (37 mL) 중 33B, 33C 및 수산화나트륨 (8.98 mL, 8.98 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 여기에 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.242 g, 0.492 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.563 mL)으로 켄칭하고, 이것을 5분 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트 (40 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 33D (황색 고체, 2.1 g, 5.24 mmol, 53% 수율)를 수득하였다. C20H28N2O5 LC-MS 분석 계산치 376.2, 실측치 [M+H] 377.4, Tr = 1.53분 (방법 AY).
33E. 메틸 3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
에틸 아세테이트 (21 mL) 중 33D (2.1 g, 5.58 mmol)의 용액을 밀봉가능한 수소 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% Pd (0.297 g, 0.279 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (40 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물 라세미체 33E (황색 고체, 1.5 g)를 수득하였다. C20H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 346.2, 실측치 [M+H] 347.2, Tr = 1.46분 (방법 AY).
라세미체 33E를 키랄 분리 (방법 BK)하여 단일거울상이성질체로서 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2를 수득하였다. 거울상이성질체 1 Tr = 2.89분 (방법 BK) 및 거울상이성질체 2 Tr = 3.61분 (방법 BK).
33E 거울상이성질체 1 (황색 액체, 390 mg, 1.126 mmol, 20% 수율): C20H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 346.2, 실측치 [M+H] 347.2, Tr = 2.17분 (방법 BB).
33E 거울상이성질체 2 (황색 액체, 440 mg, 1.245 mmol, 22% 수율): C20H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 346.2, 실측치 [M+H] 347.2, Tr = 2.17분 (방법 BB).
33F. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 33E 거울상이성질체 1 (0.050 g, 0.144 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (0.033 g, 0.173 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.042 g, 0.072 mmol) 및 Cs2CO3 (0.141 g, 0.433 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (8.30 mg, 0.014 mmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 5시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 33F (황색 액체, 50 mg, 0.048 mmol, 33% 수율)를 수득하였다. C26H33ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 456.2, 실측치 [M+H] 457.4, Tr = 1.31분 (방법 AY).
실시예 33 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
테트라히드로푸란 (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (0.2 mL)의 혼합물 중 33F (0.050 g, 0.109 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (0.018 g, 0.438 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 수성 시트르산으로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 33 거울상이성질체 1 (20.4 mg, 0.046 mmol, 41% 수율)을 수득하였다. C25H31ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 442.2, 실측치 [M+H] 443.2, Tr = 2.15분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (m, 1H), 7.04 - 7.20 (m, 2H), 7.08 - 7.18 (m, 4H), 6.95 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.10 - 3.22 (m, 2H), 2.98 (m, 3H), 2.57 - 2.72 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.94 - 1.08 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.44 - 0.58 (m, 1H), 0.31 - 0.40 (m, 1H), 0.19 - 0.28 (m, 1H), 0.06 - 0.18 (m, 1H).
실시예 33 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
실시예 33 거울상이성질체 2를 화합물 33E 거울상이성질체 2를 사용함으로써 실시예 33 거울상이성질체 1과 동일한 절차에 따라 제조하였다. C25H31ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 442.2, 실측치 [M+H] 443.1, Tr = 2.15분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 - 7.43 (m, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.08 - 7.18 (m, 4H), 6.71 - 6.87 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.10 - 3.22 (m, 2H), 2.91 - 3.05 (m, 3H), 2.56 - 2.70 (m, 2H), 2.17 - 2.26 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.32 - 1.47 (m, 2H), 0.95 - 1.06 (m, 1H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.45 - 0.55 (m, 1H), 0.30 - 0.40 (m, 1H), 0.22 (m, 1H), 0.06 - 0.18 (m, 1H).
실시예 34 내지 36
(거울상이성질체 1)
Figure pct00077
실시예 34 내지 36을 실시예 33 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 33E 거울상이성질체 1 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학).
Figure pct00078
실시예 37 내지 39
(거울상이성질체 2)
Figure pct00079
실시예 37 내지 39를 실시예 33 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 33E 거울상이성질체 2 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00080
실시예 40
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-시클로프로필-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)프로판산
Figure pct00081
40A. 메틸 3-시클로프로필-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)프로파노에이트
테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 33E 거울상이성질체 1 (0.035 g, 0.101 mmol)의 교반 용액에 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (0.032 g, 0.242 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 40A (황색 액체, 45 mg, 0.057 mmol, 56% 수율)를 수득하였다. C28H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 479.3, 실측치 [M+H] 480.4, Tr = 1.12분 (방법 AY).
실시예 40 거울상이성질체 1. 3-시클로프로필-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)프로판산
테트라히드로푸란 (1.5 mL), 메탄올 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 화합물 40A (0.045 g, 0.094 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (0.016 g, 0.375 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 수성 시트르산으로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 40 거울상이성질체 1 (22.5 mg, 0.047 mmol, 50% 수율)을 수득하였다. C27H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 465.2, 실측치 [M+H] 466.4, Tr = 1.54분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 - 9.73 (m, 1H), 8.67 - 8.80 (m, 1H), 8.34 - 8.42 (m, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 2H), 7.30 - 7.43 (m, 3H), 6.85 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.39 - 3.55 (m, 2H), 3.24 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 - 2.95 (m, 3H), 2.44 - 2.57 (m, 4H), 1.61 - 1.73 (m, 2H), 1.20 - 1.31 (m, 2H) 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.55 - 0.68 (m, 1H), 0.49 (m, 1H), 0.38 (m, 1H).
실시예 40 거울상이성질체 2. 3-시클로프로필-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)프로판산
실시예 40 거울상이성질체 2를 실시예 40 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 33E 거울상이성질체 2로부터 제조하였다. C27H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 465.2, 실측치 [M+H] 466.3, Tr = 1.75분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.04 - 7.18 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 3.76 - 3.91 (m, 2H), 3.39 - 3.55 (m, 2H), 3.24 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89 - 3.03 (m, 3H), 2.63 - 2.74 (m, 4H), 1.64 - 1.77 (m, 2H), 1.33 - 1.45 (m, 2H), 0.92 - 1.02 (m, 1H), 0.73 - 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.43 - 0.56 (m, 2H), 0.29 - 0.38 (m, 2H).
실시예 41
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)페닐)펜탄산
Figure pct00082
41A. 2-(4-플루오로-3-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
디옥산 (100 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (10 g, 45.5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (16.16 g, 63.6 mmol), 아세트산칼륨 (13.38 g, 136 mmol)의 교반 용액에. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 5분 후, PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (3.71 g, 4.55 mmol)을 반응 혼합물에 아르곤 하에 첨가하고, 108℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하고, 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 유성 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 / 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 41A (담황색 고체, 10.4 g, 38.9 mmol, 86% 수율)를 수득하였다. C12H15BFNO4 LC-MS 분석 계산치 267.108, 실측치 [M+NH4] 285.2, Tr =1.07 (방법 AY).
41B. 메틸 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)펜타노에이트
디옥산 (80 mL) 중 41A (5 g, 18.72 mmol)의 교반 용액에 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (5.34 g, 46.8 mmol)에 이어서 NaOH (1M) (16.85 mL, 16.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. 상기 반응 혼합물을 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.462 g, 0.936 mmol)로 채우고, 아르곤 퍼징 사이클을 반복하였다. 반응 현탁액을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, AcOH (0.965 mL, 16.85 mmol)로 켄칭하고, 이것을 5분 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (80 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 / 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 41B (갈색 오일, 4.0 g, 15.74 mmol,84% 수율)를 수득하였다. C12H14FNO4 LC-MS 분석 계산치 255.09, 실측치 [M+NH4] 273.0, Tr = 2.751 (방법 U).
41C. 메틸 3-(4-(4-메틸피페리딘-1-일)-3-니트로페닐)펜타노에이트
밀봉된 튜브에서 N-메틸-2-피롤리디논 (15 mL) 중 41B (1.5 g, 5.88 mmol)에 DIPEA (3.08 mL, 17.63 mmol) 및 4-메틸피페리딘 (1.166 g, 11.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, 이것을 MTBE (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 41C (황색 액체, 1.8 g, 5.38 mmol, 86% 수율)를 수득하였다. C18H26N2O4 LC-MS 분석 계산치 334.2, 실측치 [M+2] 336.6, Tr = 1.69분 (방법 AY).
41D. 메틸 3-(3-아미노-4-(4-메틸피페리딘-1-일)페닐)펜타노에이트
에틸 아세테이트 (18 mL) 중 41C (1.8 g, 5.38 mmol)의 용액을 밀봉가능한 수소 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% Pd (0.286 g, 0.269 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (40 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물 41D (황색 고체, 1.2 g)를 수득하였다. C18H28N2O2 LC-MS 분석 계산치 3 304.2, 실측치 [M+H] 305.2, Tr = 1.67분 (방법 AY).
라세미체 41D를 키랄 분리 (방법 BU)하여 단일거울상이성질체로서 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2를 수득하였다. 41D 거울상이성질체 1, Tr = 4.25분 (방법 BU) 및 41D 거울상이성질체 2, Tr = 5.4분 (방법 BU).
41D 거울상이성질체 1 (황색 액체, 350 mg, 1.138 mmol, 21% 수율): C18H28N2O2 LC-MS 분석 계산치 304.2, 실측치 [M+H] 305.2. Tr = 3.54분 (방법 BE).
41D 거울상이성질체 2 (황색 액체, 350 mg, 1.138 mmol, 21% 수율): C18H28N2O2 LC-MS 분석 계산치 304.2, 실측치 [M+H] 305.2. Tr = 3.53분 (방법 BE).
41E. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 41D 거울상이성질체 1 (0.050 g, 0.164 mmol), 4-브로모벤조니트릴 (0.036 g, 0.197 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (9.50 mg, 0.016 mmol) 및 Cs2CO3 (0.080 g, 0.246 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (4.72 mg, 8.21 μmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 4시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (조건: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 41E (황색 액체, 50 mg, 0.112 mmol, 68% 수율)를 수득하였다. C25H31N3O2 LC-MS 분석 계산치 405.2, 실측치 [M+H] 406.5, Tr = 1.85분 (방법 AY).
실시예 41 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)페닐)펜탄산
테트라히드로푸란 (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (0.1 mL)의 혼합물 중 41E의 교반 용액에 LiOH·H2O (0.021 g, 0.493 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 수성 시트르산으로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 41 거울상이성질체 1 (16.7 mg, 0.036 mmol, 35% 수율)을 수득하였다. C24H29N3O2 LC-MS 분석 계산치 391.2, 실측치 [M+H] 392.3. Tr = 1.97분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 8.06 (s, 1H), 7.47 - 7.58 (m, 2H), 6.98 (m, 5H), 3.17 (s, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.81 (m, 1H), 2.28 - 2.42 (m, 1H), 1.46 - 1.68 (m, 5H), 1.17 - 1.34 (m, 2H), 0.88 (m, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 41 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)페닐)펜탄산
실시예 41 거울상이성질체 2를 실시예 41 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 41D 거울상이성질체 2로부터 제조하였다. C24H29N3O2 LC-MS 분석 계산치 391.2, 실측치 [M+H] 392.3. Tr = 1.98분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.46 - 7.59 (m, 2H), 6.85 - 7.09 (m, 5H), 3.17 (s, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.81 (m, 1H), 2.37 - 2.46 (m, 1H), 1.46 - 1.68 (m, 5H), 1.10 - 1.24 (m, 2H), 0.88 (m, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 42 및 43
(거울상이성질체 1)
Figure pct00083
실시예 42 및 43을 실시예 41 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 41D 거울상이성질체 1 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00084
실시예 44 및 45
(거울상이성질체 2)
Figure pct00085
실시예 44 및 45를 실시예 41 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 41D 거울상이성질체 2 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00086
실시예 46
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(4-(4-메틸피페리딘-1-일)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00087
46A. 메틸 3-(4-(4-메틸피페리딘-1-일)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜타노에이트
테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 41D 거울상이성질체 1 (0.035 g, 0.115 mmol)의 교반 용액에 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (0.018 g, 0.138 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 화합물 46A (황색 액체, 50 mg, 0.075 mmol, 65% 수율)를 수득하였다. C26H35N3O3 LC-MS 분석 계산치 437.2, 실측치 [M+H] 438.5. Tr = 1.76분 (방법 AY).
실시예 46 거울상이성질체 1. 3-(4-(4-메틸피페리딘-1-일)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐) 펜탄산
테트라히드로푸란 (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (0.1 mL)의 혼합물 중 46A (0.050 g, 0.114 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (0.019 g, 0.457 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 수성 시트르산으로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 46 거울상이성질체 1 (13.3 mg, 0.031 mmol, 27% 수율)을 수득하였다. C25H33N3O3 LC-MS 분석 계산치 423.3, 실측치 [M+H] 424.3. Tr = 2.24분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 7.87 - 8.04 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.01 - 7.18 (m, 3H), 6.67 - 6.85 (m, 1H), 2.87 - 2.96 (m, 3H), 2.56 - 2.64 (m, 2H), 2.36 - 2.45 (m, 1H), 2.14 - 2.29 (m, 4H), 1.58 - 1.77 (m, 3H), 1.36 - 1.54 (m, 4H), 0.99 (m, 3H), 0.73 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 46 거울상이성질체 2. 3-(4-(4-메틸피페리딘-1-일)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐) 펜탄산
실시예 46 거울상이성질체 2를 41D 거울상이성질체 2를 사용함으로써 실시예 46 거울상이성질체 1과 동일한 절차에 따라 제조하였다. C25H33N3O3 LC-MS 분석 계산치 423.2, 실측치 [M+H] 424.3. Tr = 2.15분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 7.84 - 8.04 (m, 2H), 7.31 - 7.46 (m, 2H), 6.98 - 7.17 (m, 3H), 6.77 (m, 1H), 2.75 - 2.96 (m, 3H), 2.54 - 2.67 (m, 2H), 2.35 - 2.45 (m, 1H), 2.19 - 2.30 (m, 4H), 1.56 - 1.77 (m, 3H), 1.34 - 1.53 (m, 4H), 0.99 (m, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 47
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)펜탄산
Figure pct00088
47A. 메틸 3-(3-니트로-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)펜타노에이트
화합물 47A를 41C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 41B 및 4-페닐피페리딘으로부터 제조하였다. C23H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 396.2, 실측치 [M+H] 397.4, Tr = 1.73분 (방법 AY).
47B. 메틸 3-(3-아미노-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)펜타노에이트
화합물 47B를 41D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 47A로부터 제조하였다. C23H30N2O2 LC-MS 분석 계산치 366.2, 실측치 [M+H] 367.2, Tr = 1.72분 (방법 AY).
47C. 메틸 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐) 펜타노에이트
화합물 47C를 41E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 47B로부터 제조하였다. C29H36N4O3 LC-MS 분석 계산치 488.3, 실측치 [M+H] 489.5, Tr = 1.83분 (방법 AY).
라세미체 실시예 47. 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)펜탄산
라세미체 실시예 47을 실시예 41 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 47C로부터 제조하였다. C28H34N4O3 LC-MS 분석 계산치 474.3, 실측치 [M+H] 475.5, Tr = 1.40분 (방법 AY).
라세미 실시예 47을 키랄 분리 (방법 BF)하여 단일거울상이성질체로서 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2를 수득하였다. 거울상이성질체 1, Tr = 5.22분 및 거울상이성질체 2, Tr = 6.76분 (방법 BF).
실시예 47 거울상이성질체 1: C28H34N4O3 LC-MS 분석 계산치 474.3, 실측치 [M+H] 475.4, Tr = 1.98분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 7.14 - 7.23 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 - 3.26 (m, 3H), 2.73 - 2.85 (m, 1H), 2.61 - 2.71 (m, 2H), 2.37 - 2.46 (m, 2H), 1.65 - 1.80 (m, 2H), 1.42 - 1.62 (m, 4H), 1.34 (m, 3H), 0.61 - 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 47 거울상이성질체 2: C28H34N4O3 LC-MS 분석 계산치 474.3, 실측치 [M+H] 475.4, Tr = 1.98분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.27 - 7.28 (m, 2H), 7.17 - 7.20 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 - 3.26 (m, 3H), 2.79 - 2.85 (m, 1H), 2.61 - 2.71 (m, 2H), 2.37 - 2.46 (m, 2H), 1.65 - 1.80 (m, 2H), 1.56 - 1.62 (m, 4H), 1.34 (m, 3H), 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 48
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(시클로헥실(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노) 페닐)부탄산
Figure pct00089
48A. 1-(시클로헥실아미노)-2-메틸프로판-2-올
건조 THF (100 mL), MeOH (100 mL) 중 시클로헥사논 (10.0 g, 102 mmol), 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (9.08 g, 102 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 3.0 g 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (11.56 g, 306 mmol)를 60분 내에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 감압 하에 농축시켜 메탄올을 완전히 제거하여 반고체를 수득하고, 이것을 10% 중탄산나트륨 (100 mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 액체 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 48A (담황색 액체, 13.5 g, 102 mmol, 78% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.10 (br. s., 1H), 2.40 (s, 2H), 2.33-2.30 (m, 1H), 1.90-1.20 (m, 11H), 1.16 (s, 6H).
48B. 1-((4-브로모-2-니트로페닐)(시클로헥실)아미노)-2-메틸프로판-2-올
건조 DMF (60.0 mL) 중 NaH (2.182 g, 54.5 mmol)의 교반 용액에 48A (12.46 g, 72.7 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 유지하였다. 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (8.0 g, 36.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3 mL 물로 켄칭하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 함께 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 액체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 48B (오렌지색 액체, 0.7 g, 1.65 mmol, 93% 수율)를 수득하였다. C16H23BrN2O3 LC-MS 분석 계산치 370.2, 실측치 [M+2] 372.2, Tr = 3.58분 (방법 N).
48C. 1-(시클로헥실(2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 아미노)-2-메틸프로판-2-올
건조 DMSO (50.0 mL) 중 48B (5.0 g, 13.47 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (4.10 g, 16.16 mmol), 아세트산칼륨 (3.97 g, 40.4 mmol)의 교반 용액을 10분 동안 아르곤으로 퍼징하고, PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.550 g, 0.673 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 예열된 오일 조에 80℃에서 두고, 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (25 mL)로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 함께 혼합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 완전히 농축시켜 갈색 액체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 48C (오렌지색 반고체, 4.5 g, 10.76 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. C22H35BN2O5 LC-MS 분석 계산치 418.2, 실측치 [M+H] 419.2, Tr = 4.00분 (방법 N).
48D. 메틸 3-(4-(시클로헥실(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)-3-니트로페닐) 부타노에이트
화합물 48D를 33D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 메틸 크로토네이트로부터 제조하였다. C21H32N2O5 LC-MS 분석 계산치 392.2, 실측치 [M+H] 393.4, Tr = 3.66분 (방법 N).
48E. 메틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)페닐) 부타노에이트
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 48D (1.8 g, 4.59 mmol)의 용액을 밀봉가능한 수소 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% Pd (0.332 g, 0.312 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (40 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물 라세미체 48E (황색 고체, 1.4 g)를 수득하였다. C21H34N2O3 LC-MS 분석 계산치 362.2, 실측치 [M+H] 363.3, Tr = 3.06분 (방법 N).
라세미체 48E를 키랄 분리 (방법 AE)하여 단일 거울상이성질체로서 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2를 수득하였다 (방법 AE). 거울상이성질체 1, Tr = 3.15분 및 거울상이성질체 2, Tr = 5.12분 (방법 AE).
48E 거울상이성질체 1 (황색 액체, 450 mg, 1.241 mmol, 26% 수율): C21H34N2O3 LC-MS 분석 계산치 362.2, 실측치 [M+H] 363.2. Tr = 3.18분 (방법 BO).
48E 거울상이성질체 2 (황색 액체, 450 mg, 1.241 mmol, 26% 수율): C21H34N2O3 LC-MS 분석 계산치 362.2, 실측치 [M+H] 363.5. Tr = 3.81분 (방법 U).
48F. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(시클로헥실(2-히드록시-2-메틸프로필) 아미노)페닐)부타노에이트
1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 48E 거울상이성질체 1 (0.050 g, 0.138 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (0.032 g, 0.166 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.040 g, 0.069 mmol) 및 Cs2CO3 (0.135 g, 0.414 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (7.93 mg, 0.014 mmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 12시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 48F (황색 액체, 50 mg, 0.037 mmol, 26% 수율)를 수득하였다. C27H37ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 472.2, 실측치 [M+H] 473.5, Tr = 2.03분 (방법 AY).
실시예 48 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(시클로헥실(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)페닐)부탄산
테트라히드로푸란 (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (0.1 mL)의 혼합물 중 48F (0.050 g, 0.106 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (0.018 g, 0.423 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 수성 시트르산으로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 48 거울상이성질체 1 (20.6 mg, 0.045 mmol, 42% 수율)을 수득하였다. C26H35ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 458.2, 실측치 [M+H] 459.3, Tr = 2.24분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (s, 1H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 7.02 - 7.17 (m, 4H), 6.73 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.95 (br. s., 2H), 2.31 - 2.46 (m, 3H), 1.76 - 1.89 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.08 - 1.22 (m, 5H), 0.91 (m, 9H).
실시예 48 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(시클로헥실(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)페닐)부탄산
실시예 48 거울상이성질체 2를 실시예 48 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 48E 거울상이성질체 2로부터 제조하였다. C26H35ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 458.2, 실측치 [M+H] 459.2, Tr = 2.24분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.10 - 7.17 (m, 3H), 7.01 - 7.09 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 3.05 - 3.18 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.49 (m, 3H), 1.97 - 2.10 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.06 - 1.26 (m, 5H), 0.90 (m, 9H).
실시예 49 내지 52
(거울상이성질체 1)
Figure pct00090
실시예 49 내지 52를 실시예 48 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 48E 거울상이성질체 1 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00091
실시예 53 내지 56
(거울상이성질체 2)
Figure pct00092
실시예 53 내지 56을 실시예 48 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 48E 거울상이성질체 2 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00093
실시예 59
(부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노) 페닐)펜탄산
Figure pct00094
59A. N-에틸테트라히드로-2H-피란-3-아민
질소 분위기 하에 테트라히드로푸란 (100 mL), 메탄올 (100 mL) 중 디히드로-2H-피란-3(4H)-온 (10 g, 100 mmol)의 교반 용액에 에탄아민 (THF 중 2M) (49.9 mL, 100 mmol)에 이어서 4A° 분자체 (4 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 여기에 0℃에서 NaBH4 (11.34 g, 300 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 반고체를 수득하였으며, 이를 10% 중탄산나트륨 (500 mL)으로 켄칭하였다. 이것을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 59A (황색 액체, 11 g, 85 mmol, 85% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 - 3.65 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.98 - 1.57 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz 3H).
59B. N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-에틸테트라히드로-2H-피란-3-아민
밀봉된 튜브에서 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (4 g, 18.18 mmol)에 59A (3.52 g, 27.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃에서 12시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 59B (황색 액체, 3.5 g, 10.63 mmol, 58% 수율)를 수득하였다. C13H17BrN2O3 LC-MS 분석 계산치 328.0, 실측치 [M+H] 329.2. Tr = 3.10분 (방법 U).
59C. 4-브로모-N1-에틸-N1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)벤젠-1,2-디아민
0℃에서 질소 분위기 하에 아세트산 (68 mL) 중 59B (6.8 g, 20.66 mmol)의 교반 용액에 철 (4.61 g, 83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 10% 중탄산나트륨을 사용함으로써 pH ~ 9로 염기성화시키고, 이것을 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물 59C (황색 고체, 5 g)를 수득하였다. C13H19BrN2O LC-MS 분석 계산치 298.06, 실측치 [M+2] 301.3. Tr = 1.46분 (방법 AY).
라세미체 59C를 키랄 분리하여 단일 거울상이성질체로서 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2 (방법 AR)를 수득하였다. 59C 거울상이성질체 1, Tr = 4.27분 및 59C 거울상이성질체 2, Tr = 5.33분 (방법 AR).
59C 거울상이성질체 1 (황색 액체, 2 g, 6.68 mmol, 32% 수율): C13H19BrN2O LC-MS 분석 계산치 298.06, 실측치 [M+H] 299.2, Tr = 2.874분 (방법 U).
59C 거울상이성질체 2 (황색 액체, 1.5 g, 5.01 mmol, 24% 수율): C13H19BrN2O LC-MS 분석 계산치 298.06, 실측치 [M+H] 299.2, Tr = 2.876분 (방법 U).
59D. N1-에틸-N1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠-1,2-디아민
1,4-디옥산 (19 mL) 중 59C 거울상이성질체 1 (1.9 g, 6.35 mmol), 비스(피나콜레이토) 디보론 (2.419 g, 9.53 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.870 g, 19.05 mmol)의 교반 용액을 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 여기에 PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.259 g, 0.318 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 59D (황색 액체, 2.0 g, 5.78 mmol, 91% 수율)를 수득하였다. C19H31BN2O3 LC-MS 분석 계산치 346.2, 실측치 [M+H] 347.6, Tr = 1.56분 (방법 AY).
59E. 메틸 3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)페닐)펜타노에이트
테플론 캡이 구비된 압력 튜브에서, 화합물 59D (1g, 2.89 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL)에 이어서 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (0.989 g, 8.66 mmol), (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.036 g, 0.058 mmol) 및 수산화나트륨 1M 용액 (2.60 mL, 2.60 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하고, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.014 g, 0.029 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 튜브를 스크류 마개를 막고, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.165 mL)으로 켄칭하고, 5분 동안 교반한 후, 이것을 물 (15 mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 59E (황색 고체, 800 mg)를 수득하였다. C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.2, 실측치 [M+H] 335.8, Tr = 1.48분 (방법 AY).
59E를 키랄 분리 (방법 BY)하여 59E 부분입체이성질체 1 Tr = 2.78분 (방법 BY) 및 59E 부분입체이성질체 2 Tr = 3.51분 (방법 BY)을 수득하였다.
59E 부분입체이성질체 1 (황색 액체, 240 mg): C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.2, 실측치 [M+H] 335.2, Tr = 3.26분 (방법 U).
59E 부분입체이성질체 2 (황색 액체, 265 mg): C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.2, 실측치 [M+2] 335.2, Tr = 3.26분 (방법 U).
59F. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노) 페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 59E 부분입체이성질체 1 (0.050 g, 0.149 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (0.034 g, 0.179 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.043 g, 0.075 mmol) 및 Cs2CO3 (0.146 g, 0.448 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (8.60 mg, 0.015 mmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 12시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 59F (황색 액체, 60 mg, 0.082 mmol, 55% 수율)를 수득하였다. C25H33ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 444.2, 실측치 [M+H] 445.5, Tr = 2.06분 (방법 AY).
실시예 59 부분입체이성질체 1. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)페닐)펜탄산
테트라히드로푸란 (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (0.2 mL)의 혼합물 중 59F (0.060 g, 0.135 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (0.023 g, 0.539 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 수성 시트르산으로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 59 부분입체이성질체 1 (16.3 mg, 0.037 mmol, 27% 수율)을 수득하였다. C24H31ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 430.2, 실측치 [M+H] 431.2, Tr = 2.33분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (s, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.09 - 7.16 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.68 - 6.78 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 3H), 3.10 - 3.21 (m, 2H), 2.92 - 3.03 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.38 - 2.47 (m, 2H), 1.54 - 1.70 (m, 4H), 1.33 - 1.47 (m, 2H), 0.79 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 59 부분입체이성질체 2. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 59 부분입체이성질체 2를 실시예 59 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 59E 부분입체이성질체 2로부터 제조하였다. C24H31ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 430.2, 실측치 [M+H] 431.2, Tr = 2.32분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (s, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.08 - 7.17 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.59 - 3.71 (m, 3H), 3.09 - 3.22 (m, 2H), 2.93 - 3.03 (m, 1H), 2.77 - 2.90 (m, 1H), 2.38 - 2.48 (m, 2H), 1.55 - 1.67 (m, 4H), 1.45 - 1.54 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 60
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)페닐) 펜탄산 (부분입체이성질체 3 및 부분입체이성질체 4)
Figure pct00095
60A. N1-에틸-N1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠-1,2-디아민
1,4-디옥산 (19 mL) 중 59C 거울상이성질체 2 (1.9 g, 6.35 mmol), 비스(피나콜레이토) 디보론 (2.419 g, 9.53 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.870 g, 19.05 mmol)의 교반 용액을 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 여기에 PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.259 g, 0.318 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 60A (황색 액체, 1.5 g, 4.33 mmol, 93% 수율)를 수득하였다. C19H31BN2O3 LC-MS 분석 계산치 346.2, 실측치 [M+H] 347.6, Tr = 1.56분 (방법 AY).
60B. 메틸 3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)페닐)펜타노에이트
화합물 60B를 59E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 60A로부터 제조하였다. C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.2, 실측치 [M+H] 335.8, Tr = 1.48분 (방법 AY).
60B를 키랄 분리 (방법 DN)하여 60B 부분입체이성질체 3 Tr = 2.3분 (방법 DN) 및 60B 부분입체이성질체 4 Tr = 3.08분 (방법 DN)를 수득하였다.
60B 부분입체이성질체 3: C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.2, 실측치 [M+H] 335.2, Tr = 3.26분 (방법 U).
60B 부분입체이성질체 4: C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.2, 실측치 [M+2] 335.2, Tr = 3.42분 (방법 U).
60C. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노) 페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 60B 부분입체이성질체 3 (0.050 g, 0.149 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (0.034 g, 0.179 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.043 g, 0.075 mmol) 및 Cs2CO3 (0.146 g, 0.448 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (8.60 mg, 0.015 mmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 12시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 60C (황색 액체, 55 mg, 0.054 mmol, 36% 수율)를 수득하였다. C25H33ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 444.2, 실측치 [M+H] 445.4, Tr = 2.08분 (방법 AY).
실시예 60 부분입체이성질체 3. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)페닐)펜탄산
테트라히드로푸란 (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (0.2 mL)의 혼합물 중 60C (0.060 g, 0.135 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (0.023 g, 0.539 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 수성 시트르산으로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 60 부분입체이성질체 3 (15 mg, 0.033 mmol, 26% 수율)을 수득하였다. C24H31ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 430.2, 실측치 [M+H] 431.2, Tr = 2.32분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.09 - 7.18 (m, 3H), 6.98 - 7.06 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 3.77 - 3.84 (m, 1H), 3.62 - 3.70 (m, 3H), 3.10 - 3.23 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.76 - 2.92 (m, 1H), 2.35 - 2.47 (m, 2H), 1.58 - 1.69 (m, 4H), 1.35 - 1.45 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 60 부분입체이성질체 4. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 60 부분입체이성질체 4를 실시예 60 부분입체이성질체 3의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 60B 부분입체이성질체 4로부터 제조하였다. C24H31ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 430.2, 실측치 [M+H] 431.2, Tr = 2.24분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00 - 7.17 (m, 4H), 6.67 - 6.88 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 3H), 3.10 - 3.21 (m, 2H), 2.92 - 3.03 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.38 - 2.47 (m, 2H), 1.54 - 1.70 (m, 4H), 1.33 - 1.47 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 61 내지 63
(부분입체이성질체 1)
Figure pct00096
실시예 61 내지 63을 실시예 59 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 59E 부분입체이성질체 1 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00097
실시예 64 내지 66
(부분입체이성질체 2)
Figure pct00098
실시예 64 내지 66을 실시예 59 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 59E 부분입체이성질체 2 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00099
실시예 67 내지 69
(부분입체이성질체 3)
Figure pct00100
실시예 67 내지 69를 실시예 60 부분입체이성질체 3의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 60B 부분입체이성질체 3 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00101
실시예 70 내지 72
(부분입체이성질체 4)
Figure pct00102
실시예 70 내지 72를 실시예 60 부분입체이성질체 3의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 60B 부분입체이성질체 4 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00103
실시예 73
(부분입체이성질체 1, 부분입체이성질체 2, 부분입체이성질체 3, 부분입체이성질체 4)
3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00104
73A. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐) 펜타노에이트
테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 59E 부분입체이성질체 1 (0.035 g, 0.105 mmol)의 교반 용액에 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (0.017 g, 0.126 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 73A (황색 액체, 45 mg, 0.069 mmol, 66% 수율)를 수득하였다. C27H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 467.3, 실측치 [M+H] 468.5. Tr = 1.63분 (방법 AY).
실시예 73 부분입체이성질체 1. 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
테트라히드로푸란 (1.5 mL), 메탄올 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 73A (0.045 g, 0.096 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (0.016 g, 0.385 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 수성 시트르산으로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 73 부분입체이성질체 1 (25 mg, 0.056 mmol, 57% 수율)을 수득하였다. C26H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 453.2, 실측치 [M+H] 454.2, Tr = 1.85분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.05 - 7.19 (m, 3H), 6.69 - 6.85 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.65 - 3.77 (m, 1H), 3.07 - 3.21 (m, 2H), 2.94 - 3.05 (m, 2H), 2.80 - 2.91 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.56 - 1.74 (m, 2H), 1.39 - 1.54 (m, 2H), 1.21 - 1.36 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.63 - 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 73 부분입체이성질체 2. 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
실시예 73 부분입체이성질체 2를 실시예 73 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 59E 부분입체이성질체 2로부터 제조하였다. C26H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 453.2, 실측치 [M+H] 454.2, Tr = 1.85분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.05 - 7.20 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 3.85 - 4.00 (m, 1H), 3.62 - 3.77 (m, 1H), 3.06 - 3.18 (m, 2H), 2.93 - 3.05 (m, 2H), 2.78 - 2.92 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.57 - 1.73 (m, 2H), 1.38 - 1.52 (m, 2H), 1.15 - 1.35 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.63 - 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 73 부분입체이성질체 3. 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
실시예 73 부분입체이성질체 3을 실시예 73 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 60B 부분입체이성질체 3으로부터 제조하였다. C26H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 453.2, 실측치 [M+H] 454.2. Tr = 1.84분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 - 9.46 (m, 1H), 8.36 - 8.45 (m, 1H), 8.02 - 8.12 (m, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.03 - 7.12 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 3.88 - 3.98 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.06 - 3.20 (m, 2H), 2.94 - 3.03 (m, 2H), 2.80 - 2.92 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.56 - 1.71 (m, 2H), 1.39 - 1.54 (m, 2H), 1.20 - 1.34 (m, 1H), 0.79 (m, 3H), 0.62 - 0.75 (m, 3H).
실시예 73 부분입체이성질체 4. 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
실시예 73 부분입체이성질체 4를 실시예 73 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 60B 부분입체이성질체 4로부터 제조하였다. C26H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 453.2, 실측치 [M+H] 454.3, Tr = 1.85분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (m, 1H), 8.36 - 8.51 (m, 1H), 8.01 - 8.15 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.73 - 6.85 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.64 - 3.80 (m, 1H), 3.07 - 3.20 (m, 2H), 2.94 - 3.05 (m, 2H), 2.79 - 2.92 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.84 - 1.98 (m, 1H), 1.56 - 1.74 (m, 2H), 1.38 - 1.54 (m, 2H), 1.29 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 74
(부분입체이성질체 1)
(S)-3-(4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00105
74A. (S)-5-이소프로필모르폴린-3-온
톨루엔 (300 mL) 중 60% NaH (8.92 g, 223 mmol)의 빙냉 현탁액에 톨루엔 (200 mL) 중 L-발린올 (10 g, 97 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 톨루엔 (50 mL) 중 에틸 2-클로로아세테이트 (11.88 g, 97 mmol)를 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 20 mL로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 칼럼; 2% MeOH: CHCl3)에 의해 정제하여 74A (회백색 고체, 10 g, 69.8 mmol, 72.0% 수율)를 수득하였다. C7H13NO2 LC-MS 분석 계산치 143.1, 실측치 [M+H] 144.2, Tr = 0.6분 (방법 U).
74B. (S)-3-이소프로필모르폴린
THF (100 mL) 중 LiAlH4 (THF 중 2.4 M, 58.2 mL, 140 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, THF (50 mL) 중 74A (10 g, 69.8 mmol)를 적가 방식으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (5 mL)에 이어서 2M NaOH 용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 74B (갈색 오일, 8.5 g, 65.8 mmol, 94% 수율)를 수득하였다. C7H15NO LC-MS 분석 계산치 129.2, 실측치 [M+H] 130.2, Tr = 0.33분 (방법 U).
74C. (S)-4-(4-브로모-2-니트로페닐)-3-이소프로필모르폴린
NMP (30 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (9.02 g, 41.0 mmol)의 용액에 DIPEA (21.49 mL, 123 mmol)에 이어서 74B (5.3 g, 41.0 mmol)를 첨가하고, 120℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, MTBE (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (5% EA:헥산; 40 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 74C (갈색 점착성, 3.8 g, 11.43 mmol, 27.9% 수율)를 수득하였다. C13H17BrN2O3 LC-MS 분석 계산치 328.04, 실측치 [M+H] 329.2, Tr = 3.23분 (방법 U).
74D. (S)-4-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-3-이소프로필모르폴린
DMSO (25 mL) 중 74C (1.1 g, 3.34 mmol)의 용액에 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (1.510 g, 6.68 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.476 g, 15.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.136 g, 0.167 mmol)을 첨가하고, 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 용액 (10 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 74D (갈색 고체, 1.4 g, 2.435 mmol, 72.9% 수율)를 수득하였다. C18H27BN2O5 LC-MS 분석 계산치 362.2, 모 보론산 실측치 [M+H] 295.2, Tr = 2.05분 (방법 U).
74E. (S)-메틸 3-(4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
디옥산 (20 mL) 중 74D (1.4 g, 3.86 mmol)의 용액에 1 N 수산화나트륨 (3.48 mL, 3.48 mmol)을 첨가하고, 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (2.206 g, 19.32 mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.072 g, 0.116 mmol) 및 클로로비스(에틸렌) 로듐(I) 이량체 (0.023 g, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 둥근 바닥 플라스크를 격막으로 닫고, 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)에 이어서 염수 용액 (2 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (15% EA:헥산; 24 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 74E (갈색 점착성, 0.7 g, 1.748 mmol, 37% 수율)를 수득하였다. C19H28N2O5 LC-MS 분석 계산치 364.2, 실측치 [M+H] 365.2, Tr = 3.08분 (방법 U). (공액 첨가에서 (R)-BINAP의 사용으로부터의 목적 생성물 거울상이성질체를 기반으로 할당된 생성물의 절대 입체화학)
74F. (S)-메틸 3-(3-아미노-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)펜타노에이트
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 74E (0.65 g, 1.784 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.15 g, 0.141 mmol)를 첨가하고, 수소 주머니 압력 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (15% EA:헥산; 40 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 74F의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다.
부분입체이성질체 혼합물 (91:9) 74F를 키랄 분리하여 74F 부분입체이성질체 1 Tr = 6.9분, 74F 부분입체이성질체 2 Tr = 7.2분 (방법 BK)을 수득하였다.
74F 부분입체이성질체 1 (갈색 고체, 230 mg, 0.681 mmol, 38.2% 수율): C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.2, 실측치 335.2, Tr = 3.55분 (방법 U).
74G. (S)-메틸 3-(4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐) 펜타노에이트
THF (1 mL) 중 74F 부분입체이성질체 1 (15 mg, 0.045 mmol)의 용액에 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (11.94 mg, 0.090 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 염수 용액 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 74G (30 mg, 0.022 mmol, 50.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. C27H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 467.2, 실측치 468.2, Tr = 4.01분 (방법 U).
실시예 74. (S)-3-(4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
THF (2 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 74G (30 mg, 0.064 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH·H2O (13.45 mg, 0.321 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 이 잔류물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 고체 시트르산으로 산성화 (pH~4)시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 74 (11.3 mg, 0.025 mmol, 38.4% 수율)를 수득하였다. C26H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 453.2, 실측치 454.2, Tr = 4.01분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.88 (m, 3H), 3.50 - 3.55 (m, 1H), 3.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.81- 2.84 (m, 1H), 2.62 - 2.64 (m, 2H), 2.43-2.45 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.60-1.62 (m, 2H), 1.59-1.60 (m, 1H), 0.80 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.67-0.74 (m, 6H) (주: 1H는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 75 및 76
(부분입체이성질체 1)
Figure pct00106
실시예 75 및 76을 실시예 74의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 74F 부분입체이성질체 1 및 상응하는 이소시아네이트로부터 제조하였다.
Figure pct00107
실시예 77
(부분입체이성질체 1)
(S)-3-(4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도) 페닐)펜탄산
Figure pct00108
77A. (S)-메틸 3-(4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도) 페닐)펜타노에이트
THF (2 mL) 중 74F 부분입체이성질체 1 (15 mg, 0.045 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (9.04 mg, 0.045 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 5-메틸이속사졸-3-아민 (5.28 mg, 0.054 mmol)에 이어서 피리딘 (3.63 μl, 0.045 mmol), 촉매량의 DMAP를 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 10 mL)에 이어서 염수 용액 (2 x 15 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 77A (갈색 점착성, 30 mg, 9.16 μmol, 20% 수율)를 수득하였다. C24H34N4O5 LC-MS 분석 계산치 458.2, 실측치 459.2 Tr = 1.49분 (방법 AY).
실시예 77. (S)-3-(4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도) 페닐)펜탄산
실시예 77을 74G로부터의 실시예 74의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 77A로부터 제조하였다. C23H32N4O5 LC-MS 분석 계산치 444.2, 실측치 445.2, Tr = 1.42분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.87-3.89 (m, 2H), 3.72 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.04 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.62-2.65 (m, 1H), 2.51-2.54 (m, 1H), 2.43-2.46 (m, 1H), 2.37 (d, J = 0.80 Hz, 3H), 1.48-1.59 (m, 3H), 0.80 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 78
(부분입체이성질체 1)
(S)-3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)펜탄산
Figure pct00109
78A. (S)-메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노) 페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 74F 부분입체이성질체 1 (25 mg, 0.075 mmol)의 용액에 1-브로모-4-클로로벤젠 (17.17 mg, 0.090 mmol), Cs2CO3 (73.1 mg, 0.224 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 이어서, Xantphos (21.63 mg, 0.037 mmol)에 이어서 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (4.30 mg, 7.47 μmol)을 첨가하고, 110℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 15 mL)에 이어서 염수 용액 (2 x 15 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 78A (갈색 점착성, 45 mg, 0.029 mmol, 39.2% 수율)를 수득하였다. C25H33ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 444.2, 실측치 445.2, Tr = 4.07분 (방법 U).
실시예 78. (S)-3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노) 페닐)펜탄산
THF (2 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 78A (40 mg, 0.090 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH·H2O (18.84 mg, 0.449 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이 잔류물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 고체 시트르산으로 산성화 (pH~4)시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 78 (5.8 mg, 0.013 mmol, 15% 수율)을 수득하였다. C24H31ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 430.2, 실측치 431.2, Tr = 2.17분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.80 Hz, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.73 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 3H), 3.46-3.49 (m, 1H), 3.01-3.04 (m, 1H), 2.67-2.72 (m, 3H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.41-2.44 (m, 1H), 1.70-1.73 (m, 1H), 1.58-1.62 (m, 1H), 1.46-1.52 (m, 1H), 0.71-0.78 (m, 6H), 0.66 (d, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 79 내지 82
(부분입체이성질체 1)
Figure pct00110
실시예 79 내지 82를 실시예 78의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 74F 부분입체이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00111
실시예 83
(부분입체이성질체 1)
(S)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)펜탄산
Figure pct00112
83A. (S)-메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐) 펜타노에이트
화합물 83A를 78A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 74F 부분입체이성질체 1 및 4-브로모벤조니트릴로부터 제조하였다. C26H33N3O3 LC-MS 분석 계산치 435.2, 실측치 436.2 Tr = 3.58분 (방법 U).
실시예 83. (S)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐) 펜탄산
THF (2 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 83A (40 mg, 0.092 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (19.25 mg, 0.459 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이 잔류물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 고체 시트르산으로 산성화 (pH~4)시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 83 (8.4 mg, 0.020 mmol, 22% 수율)을 수득하였다. C25H31N3O3 LC-MS 분석 계산치 421.2, 실측치 422.2, Tr = 1.93분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.80 Hz, 3H), 6.89 (dd, J = 2.00, 8.20 Hz, 1H), 3.63-3.68 (m, 3H), 3.48-3.51 (m, 1H), 3.01-3.03 (m, 1H), 2.82-2.86 (m, 2H), 2.69-2.72 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.41-2.44 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.45-1.50 (m, 1H), 0.71-0.74 (m, 6H), 0.64 (d, J = 6.80 Hz, 3H).
실시예 84
(부분입체이성질체 1)
(S)-3-(3-((4-플루오로페닐)아미노)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)펜탄산
Figure pct00113
1,4-디옥산 (2 mL) 중 74F 부분입체이성질체 1 (25 mg, 0.075 mmol)의 용액에 1-브로모-4-플루오로벤젠 (15.70 mg, 0.090 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (21.55 mg, 0.224 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 이어서, Xantphos (21.63 mg, 0.037 mmol)에 이어서 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (4.30 mg, 7.47 μmol)을 첨가하고, 110℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이 잔류물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 고체 시트르산으로 산성화 (pH~4)시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 84 (연황색 고체, 3.5 mg, 8.27 μmol, 11.07% 수율)를 수득하였다. C24H31FN2O3 LC-MS 분석 계산치 414.2, 실측치 415.2, Tr = 2.0분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (s, 1H), 7.07-7.16 (m, 5H), 6.93 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 1.60, 8.00 Hz, 1H), 3.78-3.81 (m, 1H), 3.69-3.71 (m, 2H), 3.02-3.05 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 3H), 2.35-2.40 (m, 1H), 1.70-1.71 (m, 1H), 1.57-1.58 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.65-0.73 (m, 6H), (1H는 용매 피크 아래 묻히고, 1H는 수분 피크 아래 묻혔음).
실시예 85
(부분입체이성질체 2)
(R)-3-(4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00114
85A. (R)-메틸 3-(4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
디옥산 (20 mL) 중 74D (1.25 g, 3.45 mmol)의 용액에 1 N 수산화나트륨 (3.11 mL, 3.11 mmol)을 첨가하고, 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (1.969 g, 17.25 mmol), (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.107 g, 0.173 mmol) 및 클로로비스(에틸렌) 로듐(I) 이량체 (0.027 g, 0.069 mmol)를 첨가하였다. RB를 격막으로 밀폐하고, 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)에 이어서 염수 용액 (2 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (15% EA:헥산; 24 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 85A (갈색 점착성, 0.7 g, 1.748 mmol, 37.2% 수율)를 수득하였다. C19H28N2O5 LC-MS 분석 계산치 364.2, 실측치 365.2 Tr = 3.3분 (방법 U). (공액 첨가에서 (S)-BINAP의 사용으로부터의 목적 생성물 거울상이성질체를 기반으로 할당된 생성물의 절대 입체화학)
85B. (R)-메틸 3-(3-아미노-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)펜타노에이트
화합물 85B (부분입체이성질체 혼합물)를 74F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 85A로부터 제조하였다.
부분입체이성질체 혼합물 (10:90) 85B를 키랄 분리하여 85B 부분입체이성질체 1, Tr = 6.9분, 85B 부분입체이성질체 2, Tr = 7.2분 (방법 BK)을 수득하였다.
85B 부분입체이성질체 2: C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.2, 실측치 335.2 Tr = 3.55분 (방법 U).
실시예 85. (R)-3-(4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐) 펜탄산
실시예 85를 실시예 74의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 85B 부분입체이성질체 2로부터 제조하였다. C26H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 453.2, 실측치 454.2, Tr = 1.7분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1H), 3.74-3.88 (m, 3H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.01 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 2.81-2.84 (m, 1H), 2.62-2.64 (m, 2H), 2.43-2.45 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.60-1.62 (m, 2H), 1.59-1.60 (m, 1H), 0.80 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 0.67-0.74 (m, 6H) (주: 1H는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 86 내지 88
(부분입체이성질체 2)
Figure pct00115
실시예 86 및 87을 실시예 85의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 85B 부분입체이성질체 2 및 상응하는 이소시아네이트로부터 제조하였다.
실시예 88을 실시예 77의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 85B 부분입체이성질체 2 및 상응하는 아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00116
실시예 89 내지 91
(부분입체이성질체 2)
Figure pct00117
실시예 89 내지 91을 실시예 84의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 85B 부분입체이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00118
실시예 92 내지 94
(부분입체이성질체 2)
Figure pct00119
실시예 92를 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 85B 부분입체이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 93 및 94를 실시예 78의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 85B 부분입체이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 95
(거울상이성질체 1)
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아미노) 페닐)펜탄산
Figure pct00121
95A. 4-브로모-2-플루오로-N,N-디이소부틸-6-니트로아닐린
5-브로모-1,2-디플루오로-3-니트로벤젠 (1 g, 4.20 mmol) 및 디이소부틸아민 (1.629 g, 12.61 mmol)의 용액을 질소 하에 두고, 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 에테르로 희석하고, 5% HOAc에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 스트리핑하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc-헥산)하여 95A (1.28 g, 83% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 347 [M+H]+, Tr = 1.34분 (방법 A).
95B. 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-플루오로-N,N-디이소부틸-6-니트로아닐린
탈기된 DMSO (4.94 ml) 중 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (1.015 g, 4.49 mmol) 및 95A (1.2 g, 3.46 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.018 g, 10.37 mmol)의 용액을 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (0.126 g, 0.173 mmol)로 처리하였다. 이 암색 용액을 질소 하에 두고, 80℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc-헥산)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 95B (1.23 g, 89% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. 모 보론산 MS(ES): m/z = 313 [M+H]+. Tr = 1.11분 (방법 A).
95C. (+/-)-메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-니트로페닐)펜타노에이트
반응 바이알에 95B (1.2 g, 3.16 mmol)를 채웠다. SM을 디옥산 (10 mL) 중에 용해시키고, (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (1.081 g, 9.47 mmol)를 첨가하고, 이어서 1M 수성 수산화나트륨 (2.84 mL, 2.84 mmol)을 첨가하였다. 샘플을 2회 진공 하에 동결시킨 다음 질소 하에 해동시킴으로써 탈기시켰다. 반응물에 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.078 g, 0.158 mmol)를 채우고, 동결/해동 퍼징 사이클을 반복하였다. 반응물을 50℃에서 4.5 시간 교반하고, 아세트산 (0.361 mL, 6.31 mmol)으로 처리한 다음, 플래쉬 칼럼에 적용하고, 5-15% EtOAc-헥산으로 용리시켰다. 적절한 분획을 농축시켜 95C (0.81 g, 64% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 383 [M+H]+. Tr = 1.29분 (방법 A).
95D. 메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)펜타노에이트
라세미체 95D를 1H의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 95C로부터 제조하였다. MS(ES): m/z = 353 [M+H]+. Tr = 1.22분 (방법 A).
라세미체 95D를 키랄 분리하여 거울상이성질체 1 Tr = 8.31분 및 거울상이성질체 2 Tr = 8.98분 (방법 BG)을 수득하였다.
95D 거울상이성질체 1: C20H33FN2O2 LC-MS 분석 계산치 352.2, 실측치 [M+H] 353.4. Tr = 4.13분 (방법 U).
95D 거울상이성질체 2: C20H33FN2O2 LC-MS 분석 계산치 352.2, 실측치 [M+H] 353.4. Tr = 4.12분 (방법 U).
95E. 메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아미노) 페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 메틸 95D 거울상이성질체 1 (50 mg, 0.142 mmol)의 용액에 6-브로모-2-메틸벤조[d]티아졸 (38.8 mg, 0.170 mmol), Cs2CO3 (139 mg, 0.426 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 이어서, Xantphos (41.0 mg, 0.071 mmol)에 이어서 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (8.16 mg, 0.014 mmol)을 첨가하고, 110℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 15 mL)에 이어서 염수 용액 (2 x 15 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 플래쉬 크로마토그래피 (15% EA:헥산; 12g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 95E (갈색 점착성, 50 mg, 0.093 mmol, 65.6% 수율)를 수득하였다. C28H38FN3O2S LC-MS 분석 계산치 499.2, 실측치 500.2, Tr = 4.67분 (방법 U).
실시예 95. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아미노) 페닐)펜탄산
실시예 95를 실시예 78의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 95E로부터 제조하였다. C27H36FN3O2S LC-MS 분석 계산치 485.2, 실측치 486.2, Tr = 2.65분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.19 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.52 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 2.67-2.86 (m, 8H), 2.55-2.57 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 1.45-1.67 (m, 4H), 0.87 (d, J = 6.40 Hz, 12H), 0.73 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 96 내지 107
(거울상이성질체 1)
Figure pct00122
실시예 96 내지 106을 실시예 95의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 95D 거울상이성질체 1 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 107을 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 95D 거울상이성질체 1 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00123
Figure pct00124
실시예 111 내지 123
(거울상이성질체 2)
Figure pct00125
실시예 111 내지 122를 실시예 95의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 95D 거울상이성질체 2 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 123을 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 95D 거울상이성질체 2 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
실시예 127
(거울상이성질체 1)
3-(3-(4-클로로벤즈아미도)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)펜탄산
Figure pct00129
127A. 메틸 3-(3-(4-클로로벤즈아미도)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)펜타노에이트
DMF (1 mL) 중 4-클로로벤조산 (48.9 mg, 0.312 mmol)의 용액에 HATU (108 mg, 0.284 mmol) 및 DIPEA (0.149 mL, 0.851 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (1 mL) 중 95D 거울상이성질체 1 (100 mg, 0.284 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 이 잔류물에 중탄산나트륨 (10%) 용액 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 127A (갈색 점착성, 150 mg, 0.079 mmol, 28.0% 수율)를 수득하였다. C27H36ClFN2O3 LC-MS 분석 계산치 490.2, 실측치 491.2, Tr = 4.62분 (방법 U).
실시예 127. 3-(3-(4-클로로벤즈아미도)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐) 펜탄산
실시예 127을 실시예 74의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 127A로부터 제조하였다. C26H34ClFN2O3 LC-MS 분석 계산치 476.2, 실측치 477.2 Tr = 2.62분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 2.88-2.90 (m, 1H), 2.73-2.75 (m, 4H), 2.55-2.58 (m, 1H), 2.44-2.49 (m, 1H), 1.50-1.67 (m, 4H), 0.82 (d, J = 6.40 Hz, 12H), 0.74 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 128
(거울상이성질체 2)
3-(3-(4-클로로벤즈아미도)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)펜탄산
Figure pct00130
실시예 128을 실시예 127의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 95D 거울상이성질체 2로부터 제조하였다. C26H34ClFN2O3 LC-MS 분석 계산치 476.2, 실측치 477.2, Tr = 2.62분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 2.88-2.90 (m, 1H), 2.73-2.75 (m, 4H), 2.55-2.58 (m, 1H), 2.44-2.49 (m, 1H), 1.50-1.67 (m, 4H), 0.82 (d, J = 6.40 Hz, 12H), 0.74 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 129
(거울상이성질체 1)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)-3-
페닐프로판산
Figure pct00131
129A. 메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-니트로페닐)-3-페닐프로파노에이트
디옥산 (15 mL) 중 95B (0.45 g, 1.183 mmol)의 용액에 메틸 신나메이트 (0.384 g, 2.367 mmol)에 이어서 1M 수산화나트륨 (1.065 mL, 1.065 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 다음, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.029 g, 0.059 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (2 x 50 mL)에 이어서 염수 용액 (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (5% EA:헥산; 40g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 129A (갈색 점착성, 0.4 g, 0.892 mmol, 75% 수율)를 수득하였다. C24H31FN2O4 LC-MS 분석 계산치 430.2, 실측치 431.2, Tr = 4.3분 (방법 U).
129B. 메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)-3-페닐프로파노에이트
에틸 아세테이트 (2 mL) 중 129A (80 mg, 0.186 mmol)의 용액에 Pd/C (39.6 mg, 0.037 mmol)를 첨가하고, 아주 작은 클레이브 중에서 40 psi의 수소 압력 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 129B (갈색 점착성, 0.07 g, 0.15 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. C24H33FN2O2 LC-MS 분석 계산치 400.2, 실측치 401.2, Tr = 4.23분 (방법 U).
라세미체 129B를 키랄 분리하여 거울상이성질체 1, Tr = 4.5분 및 거울상이성질체 2, Tr = 5.0분 (방법 BN)을 수득하였다.
129B 거울상이성질체 1 (0.02 g, 0.085 mmol, 27.1% 수율): C24H33FN2O2 LC-MS 분석 계산치 400.2, 실측치 401.2, Tr = 4.248분 (방법 U).
129B 거울상이성질체 2 (0.02 g, 0.085 mmol, 27.1% 수율): C24H33FN2O2 LC-MS 분석 계산치 400.2, 실측치 401.2, Tr = 4.248분 (방법 U).
129C. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)-3-페닐프로파노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 129B 거울상이성질체 1 (40 mg, 0.100 mmol)의 용액에 1-브로모-4-클로로벤젠 (27.3 mg, 0.120 mmol), Cs2CO3 (98 mg, 0.300 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 이어서, Xantphos (28.9 mg, 0.050 mmol)에 이어서 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (5.74 mg, 9.99 μmol)을 첨가하고, 110℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 15 mL)에 이어서 염수 용액 (2 x 15 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 129C (갈색 점착성, 50 mg, 0.030 mmol, 30.2% 수율)를 수득하였다. C30H36ClFN2O2 LC-MS 분석 계산치 510.2, 실측치 511.2, Tr = 4.79분 (방법 U).
실시예 129. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)-3-페닐프로판산
실시예 129를 74G로부터의 실시예 74의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 129C로부터 제조하였다. C29H34ClFN2O2 LC-MS 분석 계산치 496.2, 실측치 497.2 Tr = 2.99분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.27-7.34 (m, 6H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 1.60, 13.20 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 2.96-2.99 (m, 2H), 2.67-2.68 (m, 4H), 1.54-1.60 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.80 Hz, 12H).
실시예 130
(거울상이성질체 1)
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아미노)페닐)-3-페닐프로판산
Figure pct00132
실시예 130을 실시예 129의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 129B 거울상이성질체 1 및 6-브로모-2-메틸벤조 [d]티아졸로부터 제조하였다. C31H36FN3O2S LC-MS 분석 계산치 533.2, 실측치 534.2, Tr = 2.7분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.79 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 1.60, 13.20 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 2.97-3.00 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.67-2.70 (m, 4H), 1.56-1.63 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.80 Hz, 12H).
실시예 131 및 132
(거울상이성질체 2)
Figure pct00133
실시예 131 및 132를 실시예 129의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 129B 거울상이성질체 2 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00134
실시예 133
(거울상이성질체 1)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)펜탄산
Figure pct00135
133A. N-(4-브로모-2-플루오로-6-니트로페닐)-N-에틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
화합물 133A를 74C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 5-브로모-1,2-디플루오로-3-니트로벤젠 및 N-에틸테트라히드로-2H-피란-4-아민으로부터 제조하였다. C13H16BrFN2O LC-MS 분석 계산치 346.03, 실측치 (M+2) 348.2, Tr = 3.28 (방법 U). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.00, 11.00 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 3.20, 11.20 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 10.00 Hz, 2H), 3.11 - 3.17 (m, 1H), 3.01 - 3.06 (m, 2H), 1.58 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 1.29 - 1.39 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
133B. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-플루오로-5-니트로페닐)펜트-2-에노에이트
DMF (40 mL) 중 133A (2.1 g, 6.05 mmol)의 용액에 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (2.071 g, 18.15 mmol), TEA (2.53 mL, 18.15 mmol)에 이어서 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.390 g, 1.210 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀) 팔라듐(II) (0.238 g, 0.302 mmol)을 첨가하고, 120℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)에 이어서 염수 용액 (2 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (15% EA:헥산; 40 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 133B (갈색 점착성 420 mg, 0.773 mmol, 12.78% 수율)를 수득하였다. C19H25FN2O5 LC-MS 분석 계산치 380.17, 실측치 381.2, Tr = 3.41분 (방법 U).
133C. 메틸 3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로페닐) 펜타노에이트
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 133B (400 mg, 1.051 mmol)의 용액에 10% Pd/C (224 mg, 0.210 mmol)를 첨가하고, 수소 주머니 압력 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미체 133C를 수득하였다. C19H29FN2O3 LC-MS 분석 계산치 352.21, 실측치 353.2, Tr = 3.07분 (방법 U).
라세미체 133C를 키랄 분리하여 거울상이성질체 1 Tr = 11.56분 및 거울상이성질체 2 Tr = 16.43분 (방법 BV)을 수득하였다.
133C 거울상이성질체 1 (갈색 점착성, 64 mg, 0.154 mmol, 14.67% 수율): C19H29FN2O3 LC-MS 분석 계산치 352.21, 실측치 353.2, Tr = 3.12분 (방법 U).
133C 거울상이성질체 2 (갈색 점착성, 57 mg, 0.145 mmol, 13.82% 수율): C19H29FN2O3 LC-MS 분석 계산치 352.21, 실측치 353.2, Tr = 3.06분 (방법 U).
실시예 133. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)펜탄산
실시예 133을 실시예 84의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 133C 거울상이성질체 1로부터 제조하였다. C24H30ClFN2O3 LC-MS 분석 계산치 448.19, 실측치 449.2, Tr = 2.35분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 2.00, 6.80 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 2.40, 6.80 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 1.60, 12.80 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.21-3.24 (m, 2H), 3.13-3.15 (m, 1H), 3.01-3.04 (m, 2H), 2.73-2.75 (m, 1H), 2.66-2.68 (m, 1H), 2.40-2.44 (m, 1H), 1.14-1.60 (m, 6H), 0.84 (t, J = 7.44 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 134 내지 138
(거울상이성질체 1)
Figure pct00136
실시예 134 내지 137을 실시예 78의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 133C 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 138을 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 133C 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00137
실시예 139 내지 144
(거울상이성질체 2)
Figure pct00138
실시예 139 내지 142를 실시예 78의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 133C 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 143을 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 133C 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 144를 실시예 133의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 133C 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00139
Figure pct00140
실시예 145
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)-3-메틸부탄산
Figure pct00141
145A. 디에틸 2-(2-(4-플루오로페닐) 프로판-2-일) 말로네이트
건조 디에틸 에테르 (5.0 mL) 중 마그네슘 (0.139 g, 5.71 mmol)의 교반 용액에 1-브로모-4-플루오로벤젠 (0.500 g, 2.86 mmol) 및 약간의 아이오딘을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 디에틸 이소프로필리덴말로네이트 (1.144 g, 5.71 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 빙냉 1 N HCl (5 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 145A (담황색 액체, 550 mg, 1.856 mmol, 65% 수율)를 수득하였다. C16H21FO4 LC-MS 분석 계산치 296.14, 실측치 [M+H] 297.2, Tr = 1.47분 (방법 BA).
145B. 에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-메틸부타노에이트
DMSO (5.0 mL), 물 (0.15 mL) 혼합물 중 145A (0.500 g, 1.687 mmol)의 교반 용액에 염화리튬 (0.143 g 3.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 180℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (50 mL)와 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에테르 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 145B (담황색 액체, 255 mg, 1.137 mmol, 67% 수율)를 수득하였다. C13H17FO2 LC-MS 분석 계산치 224.12, 실측치 [M+H] 225.2, Tr = 2.87분 (방법 N).
145C. 에틸 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-3-메틸부타노에이트
0℃에서 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 H2SO4 (2.0 mL) 중 145B (0.200 g, 0.892 mmol)를 채웠다. 질산 (0.092 mL, 1.338 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 얼음에 첨가하고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 145C (무색 액체, 210 mg, 0.780 mmol, 87% 수율)를 수득하였다. C13H16FNO4 LC-MS 분석 계산치 269.10, 실측치 [M+H] 270.2, Tr = 1.02분 (방법 BC).
145D. 에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)-3-메틸부타노에이트
5 mL 압력 튜브에 145C (200 mg, 0.743 mmol), 디이소부틸아민 (192 mg, 1.486 mmol)을 채우고, 130℃ 온도로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 농축시켜 조 반응 혼합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 145D (오렌지색 액체, 255 mg, 0.674 mmol, 91% 수율)를 수득하였다. C21H34N2O4 LC-MS 분석 계산치 378.2, 실측치 [M+H] 379.2, Tr = 4.29분 (방법 N).
145E. 에틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노) 페닐)-3-메틸부타노에이트
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 145D (255 mg, 0.674 mmol)의 용액을 밀봉가능한 수소 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 10% Pd/C (25 mg, 0.023 mmol)를 질소의 유동 하에 채웠다. 생성된 혼합물을 순차적으로 배기시킨 다음, 질소로 퍼징하고, 플라스크를 40 psi의 수소 압력으로 가압하고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 145E (230 mg, 0.660 mmol, 98% 수율)를 수득하였다. C21H36N2O2 LC-MS 분석 계산치 348.2, 실측치 [M+H] 349.2, Tr = 4.22분 (방법 N).
145F. 에틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)-3-메틸부타노에이트
건조 디옥산 (2.0 mL) 중 145E (0.040 g, 0.115 mmol)의 교반 용액에 1-브로모-4-클로로벤젠 (0.022 g, 0.115 mmol), 탄산세슘 (0.112 g, 0.344 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.013 g, 0.023 mmol), 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (6.60 mg, 0.011 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 튜브의 뚜껑을 닫고, 100℃ 온도에서 16시간 동안 병렬 합성기에 놓았다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 반응 혼합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 145F (회백색 고체, 42 mg, 0.091 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. C27H39ClN2O2 LC-MS 분석 계산치 458.2, 실측치 [M+H] 459.1, Tr = 1.71분 (방법 BC).
실시예 145. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)-3-메틸부탄산
THF (1.0 mL), MeOH (1.0 mL), 물 (0.5 mL) 혼합물 중 145F (0.040 g, 0.087 mmol)의 용액에, LiOH (10.43 mg, 0.436 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 조 pH를 1.5 (N) HCl 용액을 사용하여 ~2로 조정하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 145 (36.4 mg, 0.083 mmol, 95% 수율)를 수득하였다. C25H35ClN2O2 LC-MS 분석 계산치 430.2, 실측치 [M+H] 431.2. Tr = 3.09분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br. s., 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 7.05 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 7.02 (m, 2H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 4H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.83 (m, 12H) (주: 1개의 다중선 CH2는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 146 내지 148
Figure pct00142
실시예 146 내지 148을 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 145E 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00143
실시예 153
2-(4-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산
Figure pct00144
153A. 에틸 2-시아노-2-(디히드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)아세테이트
건조 톨루엔 (50.0 mL) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (5.0 g, 49.9 mmol), 에틸 2-시아노아세테이트 (5.65 g, 49.9 mmol)의 교반 용액에 아세트산암모늄 (0.770 g, 9.99 mmol), 아세트산 (2.45 ml, 42.8 mmol) 및 피페리딘 (0.00494 mL, 0.050 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔을 감압 하에 증발시켜 갈색 액체를 수득하였다. 상기 액체를 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 물 (100 mL), 포화 중탄산염 용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 용매를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 백색 반고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 153A (회백색 고체, 7.65g, 39.2 mmol, 78% 수율)를 수득하였다. C10H13NO3 LC-MS 분석 계산치 195.2, 실측치 [M-H] 194.2, Tr = 0.96분 (방법 BA).
153B. 에틸 2-시아노-2-(4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트
건조 디에틸 에테르 (60 mL) 중 153A (2.5 g, 12.87 mmol)의 교반 용액에, (4-플루오로페닐)브로민화마그네슘 (15.45 mL 15.45 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 20분 내에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물의 농후한 현탁액을 40℃에서 5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl (25 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 갈색 액체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 153B (담황색 액체, 3.0 g, 10.30 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. C16H18FNO3 LC-MS 분석 계산치 291.12, 실측치 [M-H] 290.4, Tr = 1.15분 (방법 BA).
153C. 2-(4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산
에틸렌 글리콜 (50 mL) 중 153B (2.9 g, 9.95 mmol)의 교반 용액에, KOH (4.55 g, 81 mmol) 및 물 (10.0 mL, 555 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 180℃로 가열하고, 16시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, pH를 진한 HCl을 사용하여 약 3으로 조정하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 용매를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 153C (담황색 액체, 2.1 g, 8.81 mmol, 89.0% 수율)를 수득하였다. C13H15FO3 LC-MS 분석 계산치 238.1, 실측치 [M+H] 239.2, Tr = 0.48분 (방법 U).
153D. 메틸 2-(4-(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트
MeOH (20.0 mL) 중 153C의 교반 용액에, H2SO4 (0.045 mL, 0.839 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 담황색 액체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 153D (담황색 액체, 1.25 g, 4.95 mmol, 59.0% 수율)를 수득하였다. C14H17FO3 LC-MS 분석 계산치 252.1, 실측치 [M+H] 253.2, Tr = 1.89분 (방법 BE).
153E. 메틸 2-(4-(4-플루오로-3-니트로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트
0℃에서 153D (0.750 g, 2.97 mmol)가 들은 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, H2SO4 (3.0 ml, 56.3 mmol)를 천천히 첨가하고, 이어서 질산칼륨 (0.301 g, 2.97 mmol)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 천천히 얼음에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 담황색 액체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 153E (담황색 액체, 785 mg, 2.64 mmol, 89% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 4H).
153F. 메틸 2-(4-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트
NMP (10.0 mL) 중 153E (1.0 g, 3.36 mmol), N-에틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.652 g, 5.05 mmol)의 교반 용액에, DIPEA (1.763 mL, 10.09 mmol)를 첨가하고, 135℃로 36시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE (50.0 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 수성 층을 MTBE (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 용매를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 담황색 액체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 153F (광 오렌지색 액체, 1.1 g, 2.71 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. C21H30N2O6 LC-MS 분석 계산치 406.2, 실측치 [M+H] 407.2, Tr = 2.64분 (방법 N).
153G. 메틸 2-(4-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트
건조 에틸 아세테이트 (7.5 mL) 중 153F (1.0 g, 2.460 mmol)의 교반 용액에, 10% Pd/C (0.100 g 0.094 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 순차적으로 배기시킨 다음, 질소로 퍼징하고, 플라스크를 40 psi의 수소로 가압하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 153G (담황색 액체, 900 mg, 2.391 mmol, 97% 수율)를 수득하였다. C21H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 376.2, 실측치 [M+H] 377.3, Tr = 2.79분 (방법 N).
153H. 메틸 2-(4-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트
건조 디옥산 (2.0 mL) 중 153G (0.075 g, 0.199 mmol), 5-브로모-2-에톡시피리미딘 (0.040 g, 0.199 mmol), 탄산세슘 (0.097 g, 0.299 mmol)의 탈기 용액에 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.012 g, 0.020 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (5.73 mg, 9.96 μmol)을 첨가하고, 압력 튜브 뚜껑을 닫고, 오일 조 상에 놓았다. 반응 혼합물을 110℃ 온도로 가열하고, 4시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 153H (회백색 고체, 78 mg, 0.156 mmol, 79% 수율)를 수득하였다. C27H38N4O5 LC-MS 분석 계산치 498.2, 실측치 [M+H] 499.4. Tr = 2.75분 (방법 N).
실시예 153. 2-(4-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산
실시예 153을 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 153H로부터 제조하였다. C26H36N4O5 LC-MS 분석 계산치 484.2, 실측치 [M+H] 485.1, Tr =1.51분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (br. s., 1H), 8.41 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.15 - 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 4.29 - 4.27 (m, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.64 - 3.63 (m, 2H), 3.49 - 3.47 (m, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 3H), 3.00 -2.96 (m, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 4H), 1.68 - 1.65 (m, 2H), 1.42 - 1.40 (m, 2H), 1.33 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 154 내지 156
Figure pct00145
실시예 154 내지 156을 실시예 153의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 153G 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00146
실시예 157
2-(4-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산
Figure pct00147
157A. 메틸 2-(4-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도) 페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트
화합물 157A를 5A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 153G 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다. C29H39N3O5 LC-MS 분석 계산치 509.2, 실측치 [M+H] 510.5, Tr = 1.36분 (방법 BA).
실시예 157. 2-(4-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도) 페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산
실시예 157을 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 157A로부터 제조하였다. C28H37N3O5 LC-MS 분석 계산치 495.2, 실측치 [M+H] 496.1, Tr = 1.59분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.38 - 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 2H), 3.52 - 3.50 (m, 2H), 3.34 - 3.17 (m, 4H), 3.00 -2.96 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 4H), 1.72 - 1.69 (m, 2H), 1.39 - 1.38 (m, 2H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 158
2-(4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산
Figure pct00148
158A. 메틸 2-(4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트
화합물 158A를 5A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 153G 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠으로부터 제조하였다. C28H35ClFN3O5 LC-MS 분석 계산치 547.2, 실측치 [M+H] 548.4, Tr = 1.44분 (방법 BA).
실시예 158. 2-(4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산
실시예 158을 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 158A로부터 제조하였다. C27H33ClFN3O5 LC-MS 분석 계산치 533.2, 실측치 [M+H] 534.0, Tr = 1.71분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 1H), 7.45 - 7.24 (dd, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.98 - 6.96 (dd, J = 2.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.68 - 3.66 (m, 2H), 3.50 -3.46 (m, 2H), 3.34 - 3.17 (m, 2H), 3.00 - 2.96 (m, 3H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.72 - 1.69 (m, 2H), 1.41 - 1.38 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 159
3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-메틸부탄산
Figure pct00149
159A. 에틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)-3-메틸부타노에이트
NMP (5.0 mL) 용매 중 145C (2.0 g, 7.43 mmol) 및 N-에틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (1.439 g, 11.14 mmol)의 교반 용액에, DIPEA (3.89 mL, 22.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE (20 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE (2 x 20 mL)로 역추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 담황색 액체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 159A (520 mg, 1.374 mmol, 18.50% 수율)를 수득하였다. C20H30N2O5 LC-MS 분석 계산치 378.2, 실측치 [M+H] 379.2, Tr = 3.374분 (방법 N).
159B. 에틸 3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-메틸부타노에이트
159B를 145E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 159A로부터 제조하였다. C20H32N2O3 LC-MS 분석 계산치 348.2, 실측치 [M+H] 349.2 Tr = 3.05분 (방법 N).
159C. 에틸 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 159C를 145F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 159B 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘으로부터 제조하였다. C26H38N4O4 LC-MS 분석 계산치 470.2, 실측치 [M+H] 471.2, Tr = 3.684분 (방법 N).
실시예 159. 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-메틸부탄산
실시예 159를 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 159C로부터 제조하였다. C24H34N4O4 LC-MS 분석 계산치 442.2, 실측치 [M+H] 443.4, Tr = 2.39분 (방법 N). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br. s., 1H), 8.43 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.83 - 3.80 (m, 2H), 3.25 - 2.97 (m, 4H), 2.99 - 2.98 (m, 3H), 1.51 - 1.50 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.44 (m, 9H), 0.77 -0.82 (m, 3H).
실시예 160 내지 165
Figure pct00150
실시예 160 내지 165를 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 159B 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00151
실시예 166
3-(3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-메틸부탄산
Figure pct00152
166A. 에틸 3-(3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 166A를 5A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 159B 및 1-에톡시-4-이소시아네이토벤젠으로부터 제조하였다. C29H41N3O5 LC-MS 분석 계산치 511.305, 실측치 [M+H] 512.6, Tr = 1.20분 (방법 BC).
실시예 166. 3-(3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-메틸부탄산
실시예 166을 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 166A로부터 제조하였다. C27H37N3O5 LC-MS 분석 계산치 483.2, 실측치 [M+H] 484.3, Tr = 1.64분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.32 - 8.31 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.45 - 2.90 (m, 7H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.85 (m, 2H), 1.36 -1.32 (m, 9H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 3H) (주: 1 -CH2 피크는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 167
3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-3-메틸부탄산
Figure pct00153
167A. 에틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 167A를 5A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 159B 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다. C28H39N3O4 LC-MS 분석 계산치 481.294, 실측치 [M+H] 482.5, Tr = 1.23분 (방법 CI).
실시예 167. 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-3-메틸부탄산
실시예 167을 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 167A로부터 제조하였다. C26H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 453.263, 실측치 [M+H] 454.3, Tr = 1.806분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (br. s., 1H), 9.4 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 6.97 - 6.76 (m, 1H), 3.83 - 3.81 (m, 2H), 3.37 - 3.23 (m, 4H), 2.99 - 2.94 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.72 - 1.69 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 8H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 168
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)-3-((2-메톡시 피리미딘-5-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00154
168A. (E)-메틸 4-메톡시부트-2-에노에이트
메탄올 (1.5 mL) 중 (E)-메틸 4-브로모부트-2-에노에이트 (3 g, 16.76 mmol)의 교반 용액에, 산화은 (3.11 g, 13.41 mmol)을 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 셀라이트® 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 168A (황색 액체, 0.7 g, 5.00 mmol, 29.8% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.93 - 6.85 (m, 1H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 4.08 - 4.06 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).
168B. 2-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난
톨루엔 (200 mL) 중 1-브로모-4-플루오로벤젠 (20 g, 114 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (31.0 g, 137 mmol) 및 아세트산칼륨 (33.6 g, 343 mmol)의 교반 용액에 아르곤으로 20분 동안 퍼징하였다. PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (2.80 g, 3.43 mmol)을 첨가하고 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc (300 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, EtOAc (100 mL)로 헹구고, 여과물을 물 (200 mL)에 이어서 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 168B (회백색 고체, 21 g, 96 mmol, 84% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 3.75 (s, 4H), 0.95 (s, 6H).
168C. 메틸 3-(4-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트
밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산 (20.0 mL) 중 168B (1.877 g, 14.42 mmol), 168A (1.877 g, 14.42 mmol) 및 수산화나트륨 용액 (8.65 mL, 8.65 mmol)을 아르곤으로 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.237 g, 0.481 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.495 mL, 8.65 mmol)으로 켄칭하고, 이것을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미체 168C (담황색 액체, 1.25 g, 5.53 mmol, 57.5% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.51 - 3.38 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.84 - 2.60 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H).
168D. 메틸 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
화합물 168D를 145C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 168C로부터 제조하였다. C12H14FNO5 LC-MS 분석 계산치 271.1, 실측치 [M+H] 272.2, Tr = 2.28분 (방법 U).
168E. N-에틸테트라히드로-2H-티오피란-4-아민
건조 MeOH (50 mL) 중 디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (6.0 g, 51.6 mmol)의 교반 용액에, 에탄아민 (28.4 mL, 56.8 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 분자체 (5.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (3.91 g, 103 mmol)를 10분 내에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 반고체를 수득하였다. 여기에 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 168E (담황색 액체, 6.4 g, 44.1 mmol, 85% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.69 - 2.59 (m, 6H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
168F. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
화합물 168F를 153F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 168D 및 168E로부터 제조하였다. C19H28N2O5S LC-MS 분석 계산치 396.17, 실측치 [M+H] 397.2, Tr = 3.108분 (방법 U).
168G. 메틸 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
아세토니트릴 (7.0 mL), 물 (5.38 mL) 혼합물 중 168F (0.7 g, 1.765 mmol)의 교반 용액에, 옥손® (2.71 g, 4.41 mmol), 중탄산나트륨 (1.483 g, 17.65 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하고, 주위 온도에서 1시간 동안 계속하였다. 생성된 침전물을 아세토니트릴로 희석하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 액체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 168G (오렌지색 액체, 0.7 g, 1.65 mmol, 93% 수율)를 수득하였다. C19H28N2O7S LC-MS 분석 계산치 428.1, 실측치 [M+H] 429.1, Tr = 2.58분 (방법 U).
168H. 메틸 3-(3-아미노-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노) 페닐)-4-메톡시부타노에이트
168H를 145E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 168G로부터 제조하였다. C19H30N2O5S LC-MS 분석 계산치 398.1, 실측치 [M+H] 399.2, Tr = 1.94분 (방법 U).
라세미 168H를 키랄 분리 (방법 Z)하여 단일 거울상이성질체로서 168H 거울상이성질체 1 Tr = 4.24분 (방법 Z) 및 168H 거울상이성질체 2 Tr = 2.91분 (방법 Z)을 수득하였다.
168H 거울상이성질체 1 (갈색 반고체, 0.15 g, 0.376 mmol, 23% 수율): C19H30N2O5S LC-MS 분석 계산치 398.1, 실측치 [M+H] 399.2, Tr = 1.94분 (방법 N).
168H 거울상이성질체 2 (갈색 반고체, 0.15 g, 0.376 mmol, 23% 수율): C19H30N2O5S LC-MS 분석 계산치 398.1, 실측치 [M+H] 399.2, Tr = 1.94분 (방법 N).
168I 거울상이성질체 1. 메틸 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸) 아미노)-3-((2-메톡시피리미딘-5-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
168I 거울상이성질체 1을 145F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 168H 거울상이성질체 1 및 5-브로모-2-메톡시피리미딘으로부터 제조하였다. C24H34N4O6S LC-MS 분석 계산치 506.2 실측치 [M+H] 507.4, Tr = 1.13분 (방법 BA).
실시예 168 거울상이성질체 1. 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸) 아미노)-3-((2-메톡시피리미딘-5-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 168 거울상이성질체 1을 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 168I 거울상이성질체 1로부터 제조하였다. C23H32N4O6S LC-MS 분석 계산치 492.2 실측치 [M+H] 493.2, Tr = 1.13분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.11 - 7.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.71 - 6.68 (dd, J = 1.6, 2.0Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.28 - 3.15 (m, 5H), 3.10 - 2.94 (m, 5H), 2.60 - 2.40 (m, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 4H), 0.87 - 0.83 (t, J = 6.80 Hz, 3H).
실시예 168 거울상이성질체 2. 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸) 아미노)-3-((2-메톡시피리미딘-5-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 168 거울상이성질체 2를 실시예 168 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 168H 거울상이성질체 2로부터 제조하였다. C23H32N4O6S LC-MS 분석 계산치 492.2 실측치 [M+H] 493.2, Tr = 1.13분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.11 - 7.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.71 - 6.68 (dd, J = 1.6, 2.0Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.28 - 3.15 (m, 5H), 3.10 - 2.94 (m, 5H), 2.60 - 2.40 (m, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 4H), 0.87 - 0.83 (t, J = 6.80 Hz, 3H).
실시예 169 내지 172
(거울상이성질체 1)
Figure pct00155
실시예 169 내지 172를 실시예 168 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 168H 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00156
실시예 173 내지 176
(거울상이성질체 2)
Figure pct00157
실시예 173 내지 176을 실시예 168 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 168H 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00158
실시예 177
3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)-3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)페닐)-3-메틸부탄산
Figure pct00159
177A. N-에틸테트라히드로-2H-티오피란-4-아민
건조 MeOH (50 mL) 중 디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (6.0 g, 51.6 mmol)의 교반 용액에, 에탄아민 (28.4 mL, 56.8 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 분자체 (5.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (3.91 g, 103 mmol)를 10분 내에 조금씩 첨가하였다. 이것을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 반고체를 수득하였다. 여기에 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 177A (담황색 액체, 6.4 g, 44.1 mmol, 85% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.69 - 2.59 (m, 6H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
177B. 에틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 177B를 159A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 145C 및 177A로부터 제조하였다. C20H30N2O4S LC-MS 분석 계산치 394.2 실측치 [M+H] 395.2, Tr = 3.67분 (방법 N).
177C. 에틸 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)-3-니트로페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 177C를 168G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 177B로부터 제조하였다. C20H30N2O6S LC-MS 분석 계산치 426.2 실측치 [M+H] 427.2, Tr = 2.945분 (방법 N).
177D. 에틸 3-(3-아미노-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노) 페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 177D를 145E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 177C로부터 제조하였다. C20H32N2O4S LC-MS 분석 계산치 396.2 실측치 [M+H] 397.4, Tr = 2.669분 (방법 N).
177E. 에틸 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)-3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 177E를 145F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 177D 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘으로부터 제조하였다. C26H38N4O5S LC-MS 분석 계산치 518.2 실측치 [M+H] 519.5, Tr = 1.43분 (방법 BC).
실시예 177. 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)-3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)페닐)-3-메틸부탄산
실시예 177을 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 177E로부터 제조하였다. C24H34N4O5S LC-MS 분석 계산치 490.2 실측치 [M+H] 491.2, Tr = 2.104분 (방법 N). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (br. s., 1H) 8.43 (s, 2H) 7.31 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 1H) 4.27 (m, 2H), 3.33 - 3.05 (m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.50 (m, 3H), 1.95 - 2.10 (m, 4H), 1.50 - 1.51 (m, 9H), 0.87 (m, 3H).
실시예 178 내지 180
Figure pct00160
실시예 178 내지 180을 실시예 177의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 177D 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00161
실시예 181
3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)-3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)페닐)-3-메틸부탄산
Figure pct00162
181A. 에틸 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)-3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 181A를 5A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 177D 및 1-에톡시-4-이소시아네이토벤젠으로부터 제조하였다. C29H41N3O6S LC-MS 분석 계산치 559.2, 실측치 [M+H] 560.2, Tr = 0.95분 (방법 BC).
실시예 181. 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)-3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)페닐)-3-메틸부탄산
실시예 181을 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 181A로부터 제조하였다. C27H37N3O6S LC-MS 분석 계산치 531.2, 실측치 [M+H] 532.3, Tr = 1.49분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s 1H), 8.32 - 8.31 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 - 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.37 - 2.96 (s, 9H), 2.18 - 2.16 (m, 2H), 1.88 -1.85 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.32 -1.28 (m, 3H), 0.83 - 0.79 (m, 3H).
실시예 182
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필) 아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00163
182A. N-프로필테트라히드로-2H-티오피란-4-아민
건조 MeOH (80 mL) 중 디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (5.0 g, 43.0 mmol)의 교반 용액에, 프로판-1-아민 (2.80 g, 47.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 분자체 (5.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (3.26 g, 86 mmol)를 10분 내에 조금씩 첨가하였다. 이것을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 반고체를 수득하였다. 여기에 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (400 mL)로 추출하고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 182A (담황색 액체, 5.5 g, 34.5 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.74 - 2.51 (m, 6H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 2.21 - 2.1 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
182B. N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-프로필테트라히드로-2H-티오피란-4-아민
NMP (15 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (2.0 g, 9.09 mmol)의 용액에 DIPEA (4.76 mL, 27.3 mmol)에 이어서 182A (2.172 g, 13.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 황색 액체로서 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 182B (황색 액체, 2.8 g, 7.79 mmol, 86% 수율)를 수득하였다. C14H19BrN2O2S LC-MS 분석 계산치 358.035, 실측치 [M+H] 359.2, Tr = 3.75분 (방법 U).
182C. N-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-N-프로필테트라히드로-2H-티오피란-4-아민
화합물 182C를 168B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 182B로부터 제조하였다. C19H29BN2O4S LC-MS 분석 계산치 392.2, 모 보론산 실측치 [M+H] 325.2. Tr = 2.74분 (방법 N).
182D. 메틸 4-메톡시-3-(3-니트로-4-(프로필(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노) 페닐)부타노에이트
화합물 182D를 168C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 182C 및 (E)-메틸 4-메톡시부트-2-에노에이트로부터 제조하였다. C20H30N2O5S LC-MS 분석 계산치 410.2, 실측치 [M+H] 411.2, Tr = 3.40분 (방법 BD).
182E. 메틸 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필)아미노)-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
화합물 182E를 168G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 182D로부터 제조하였다. C20H30N2O7S LC-MS 분석 계산치 442.2, 실측치 [M+H] 443.2, Tr = 2.17분 (방법 BD).
182F. 메틸 3-(3-아미노-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필)아미노) 페닐)-4-메톡시부타노에이트
화합물 182F를 145E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 182E로부터 제조하였다. C20H32N2O5S LC-MS 분석 계산치 412.2, 실측치 [M+H] 413.2, Tr = 0.78분 (방법 BC).
라세미 실시예 182F를 키랄 분리 (방법 Z)하여 단일 거울상이성질체로서 182F 거울상이성질체 1 Tr = 3.14분 (방법 Z) 및 182F 거울상이성질체 2 Tr = 5.85분 (방법 Z)을 수득하였다.
182F 거울상이성질체 1 (갈색 반고체, 0.060 g, 0145 mmol, 6.44% 수율): C20H32N2O5S LC-MS 분석 계산치 412.2, 실측치 [M+H] 413.2, Tr = 0.78분 (방법 BC).
182F 거울상이성질체 2 (갈색 반고체, 0.050 g, 0121 mmol, 5.36% 수율): C20H32N2O5S LC-MS 분석 계산치 412.2, 실측치 [M+H] 413.2, Tr = 0.78분 (방법 BC).
182G 거울상이성질체 1. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
182G 거울상이성질체 1을 145F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 182F 거울상이성질체 1 및 4-브로모벤조니트릴로부터 제조하였다. C27H35N3O5S LC-MS 분석 계산치 513.2 실측치 [M+H] 514.3, Tr = 1.29분 (방법 BA).
실시예 182 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 182 거울상이성질체 1을 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 182G 거울상이성질체 1로부터 제조하였다. C26H33N3O5S LC-MS 분석 계산치 499.2, 실측치 [M+H] 500.1, Tr =1.48분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 7.06 - 7.04 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 3.40 - 3.23 (m, 6H), 3.19 - 3.10 (m, 4H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.85 - 2.36 (m, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.25 - 1.21 (m, 2H), 0.81(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 182 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 182 거울상이성질체 2를 실시예 182 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 182F 거울상이성질체 2로부터 제조하였다. C26H33N3O5S LC-MS 분석 계산치 499.2, 실측치 [M+H] 500.1, Tr =1.47분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 7.06 - 7.04 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 3.43 - 3.21 (m, 6H), 3.17 - 3.10 (m, 4H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.88 - 2.36 (m, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.25 - 1.21 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 183 및 184
(거울상이성질체 1)
Figure pct00164
실시예 183 및 184를 실시예 182 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 182F 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00165
실시예 185 및 186
(거울상이성질체 2)
Figure pct00166
실시예 185 및 186을 실시예 182 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 182F 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00167
실시예 187
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필)아미노)페닐)-3-메틸부탄산
Figure pct00168
187A. N-프로필테트라히드로-2H-티오피란-4-아민
건조 MeOH (80 mL) 중 디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (5.0 g, 43.0 mmol)의 교반 용액에, 프로판-1-아민 (2.80 g, 47.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 분자체 (5.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (3.26 g, 86 mmol)를 10분 내에 조금씩 첨가하였다. 이것을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 반고체를 수득하였다. 여기에 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (400 mL)로 추출하고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 187A (담황색 액체, 5.5 g, 34.5 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.74 - 2.51 (m, 6H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 2.21 - 2.1 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
187B. 에틸 3-메틸-3-(3-니트로-4-(프로필(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)페닐) 부타노에이트
화합물 187B를 159A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 145C 및 187A로부터 제조하였다. C21H32N2O4S LC-MS 분석 계산치 408.2, 실측치 [M+H] 409.2, Tr = 4.108분 (방법 N).
187C. 에틸 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필)아미노)-3-니트로페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 187C를 168G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 187B로부터 제조하였다. C21H32N2O6S LC-MS 분석 계산치 440.2, 실측치 [M+H] 441.2, Tr = 3.672분 (방법 N).
187D. 에틸 3-(3-아미노-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필)아미노) 페닐)-3-메틸부타노에이트
187D를 145E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 187C로부터 제조하였다. C21H34N2O4S LC-MS 분석 계산치 410.2, 실측치 [M+H] 411.2, Tr = 3.48분 (방법 N).
187E. 에틸 3-(3-((4-시아노페닐) 아미노)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필)아미노)페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 187E를 145F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 187D 및 4-브로모벤조니트릴로부터 제조하였다. C28H37N3O4S LC-MS 분석 계산치 511.2, 실측치 [M+H] 512.3, Tr = 1.47분 (방법 BA).
실시예 187. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필)아미노)페닐)-3-메틸부탄산
실시예 187을 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 187E로부터 제조하였다. C26H33N3O4S LC-MS 분석 계산치 483.2, 실측치 [M+H] 484.0, Tr = 1.72분 (방법 O). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 3.17 -3.02 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 5H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 4H), 1.33 (s, 6H), 1.19 (m, 2H), 0.75 (m, 3H).
실시예 188 및 189
Figure pct00169
실시예 188 및 189를 실시예 187의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 187D 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00170
실시예 190
3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필)아미노)페닐)-3-메틸부탄산
Figure pct00171
190A. 에틸 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필)아미노)페닐)-3-메틸부타노에이트
190A를 5A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 187D 및 4-이소시아네이토벤조니트릴로부터 제조하였다. C29H38N4O5S LC-MS 분석 계산치 554.25, 실측치 [M+H] 555.3, Tr = 1.39분 (방법 BC).
실시예 190. 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(프로필)아미노)페닐)-3-메틸부탄산
실시예 190을 145F에 대한 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 190A로부터 제조하였다. C27H34N4O5S LC-MS 분석 계산치 526.2, 실측치 [M+H] 527.1, Tr = 1.66분 (방법 O). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 -7.63 (m, 5H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 3.20 - 2.95 (m, 7H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.24 - 2.21 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.20 - 1.19 (m, 2H), 0.81(t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 191
(거울상이성질체 1)
3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00172
191A. 2-메틸-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)프로판-2-올
화합물 191A를 168E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 2H), 1.14 (s, 6H).
191B. 1-((4-브로모-2-니트로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸 프로판-2-올
건조 DMF (20.0 mL) 중 NaH (0.818 g, 20.45 mmol)의 교반 용액에, 191A (4.73 g, 27.3 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (3.0 g, 13.64 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3 mL 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (10 mL)로 세척하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 액체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 191B (오렌지색 반고체, 3.5 g, 9.38 mmol, 69% 수율)를 수득하였다. C15H21BrN2O4 LC-MS 분석 계산치 372.06, 실측치 [M+H] 373.4.1, Tr = 1.31분 (방법 BA).
191C. 1-((4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올
화합물 191C를 168B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 191B로부터 제조하였다. C20H31BN2O6 LC-MS 분석 계산치 406.2, 모 보론산 실측치 [M+H] 339.0, Tr = 0.50분 (방법 BA).
191D. 메틸 3-(4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)부타노에이트
191D를 168C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 191C 및 메틸 부트-2-에노에이트로부터 제조하였다. C20H30N2O6 LC-MS 분석 계산치 394.20, 실측치 [M+H] 395.5, Tr = 1.22분 (방법 BC).
191E. 메틸 3-(3-아미노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부타노에이트
191E를 145E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 191D로부터 제조하였다. C20H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 364.20, 실측치 [M+H] 365.5, Tr = 1.14분 (방법 BC).
라세미 191E를 키랄 분리 (방법 AM)하여 단일 거울상이성질체로서 191E 거울상이성질체 1 Tr = 4.24분 (방법 AM) 및 191E 거울상이성질체 2 Tr = 9.14분 (방법 AM)을 수득하였다.
191E 거울상이성질체 1 (담황색 반고체, 0.350 g, 0145 mmol, 18.4% 수율): C20H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 364.2, 실측치 [M+H] 365.2, Tr = 2.09분 (방법 N).
191E 거울상이성질체 2 (담황색 반고체, 0.350 g, 0145 mmol, 18.4% 수율): C20H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 364.2, 실측치 [M+H] 365.2, Tr = 2.10분 (방법 N).
191F 거울상이성질체 1. 메틸 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부타노에이트
191F 거울상이성질체 1을 145F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 191E 거울상이성질체 1 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘으로부터 제조하였다. C26H38N4O5 LC-MS 분석 계산치 486.2 실측치 [M+H] 487.6, Tr = 1.09분 (방법 BC).
실시예 191 거울상이성질체 1. 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부탄산
실시예 191 거울상이성질체 1을 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 191F 거울상이성질체 1 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘으로부터 제조하였다. C25H36N4O5 LC-MS 분석 계산치 472.2, 실측치 [M+H] 473.4, Tr = 1.08분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 2H), 7.44 (br. s., 1H) 7.21 -7.13 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 4H), 3.15 - 2.90 (m, 5H), 2.99 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.36 - 1.32 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 1.16 - 1.15 (d, J = 6.80Hz, 3H), 0.96 (m, 6H).
실시예 192 내지 194
(거울상이성질체 1)
Figure pct00173
실시예 192 내지 194를 실시예 191 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 191E 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00174
실시예 195
(거울상이성질체 2)
3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00175
195A. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부타노에이트
195A를 145F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 191E 거울상이성질체 2 및 1-브로모-4-클로로벤젠으로부터 제조하였다. C26H35ClN2O4 LC-MS 분석 계산치 474.2 실측치 [M+H] 475.6, Tr = 1.38분 (방법 BC).
실시예 195 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부탄산
실시예 195 거울상이성질체 2를 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 195A로부터 제조하였다. C25H33ClN2O4 LC-MS 분석 계산치 460.2 실측치 [M+H] 461.3, Tr = 1.43분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br. s., 1H), 7.61 (s, 1H) 7.29 -7.26 (m, 2H), 7.17 -7.11 (m, 4H), 7.07 -7.06 (m, 1H), 6.76 - 6.73 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 3.09 - 2.90 (m, 3H), 2.68 - 2.54 (m, 3H), 2.52 - 2.30 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.16 - 1.15 (d, J = 6.80Hz, 3H), 0.93 (m, 6H) (주: 2개의 양성자는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 196
(거울상이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00176
196A. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부타노에이트
196A를 145F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 191E 거울상이성질체 2 및 4-브로모벤조니트릴로부터 제조하였다. C27H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 465.2 실측치 [M+H] 466.6, Tr = 1.25분 (방법 BC).
실시예 196 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부탄산
실시예 196 거울상이성질체 2를 145F에 대한 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 196A로부터 제조하였다. C26H33N3O4 LC-MS 분석 계산치 451.2 실측치 [M+H] 452.3, Tr = 1.19분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (br. s., 1H), 8.15 (s, 1H) 7.62 -7.59 (m, 2H), 7.24 -7.19 (m, 2H), 7.13 -7.08 (m, 2H), 6.95 - 6.90 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 3.10 - 2.90 (m, 5H), 2.68 - 2.54 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.22 - 1.15 (m, 3H), 0.94 (m, 6H) (주: 2개의 양성자는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 197
(거울상이성질체 1)
(S)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00177
197A. (S)-메틸 3-(4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
197A를 9B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 191C, 클로로비스(에틸렌)로듐(I) 이량체 및 (R)-BINAP로부터 제조하였다. C21H32N2O6 LC-MS 분석 계산치 408.2, 실측치 [M+H] 409.2, Tr = 2.55분 (방법 N). (공액 첨가에서 (R)-BINAP의 사용으로부터의 목적 생성물 거울상이성질체를 기반으로 할당된 생성물의 절대 입체화학)
197B. (S)-메틸 3-(3-아미노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
197B를 145E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 197A로부터 제조하였다. C21H34N2O4 LC-MS 분석 계산치 378.2, 실측치 [M+H] 379.2, Tr = 2.20분 (방법 N). 분석용 키랄 HPLC; 키랄 순도, ee = 100%, Tr = 2.92분 (방법 AM).
197C. (S)-메틸 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필) (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
197C를 145F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 197B 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘으로부터 제조하였다. C27H40N4O5 LC-MS 분석 계산치 500.3, 실측치 [M+H] 501.6, Tr = 1.39분 (방법 AY).
실시예 197. (S)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필) (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 197을 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 197C로부터 제조하였다. C26H38N4O5 LC-MS 분석 계산치 486.2 실측치 [M+H] 487.3, Tr = 1.320분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (br. s., 1H), 8.42 (s, 2H) 7.42 (s, 1H), 7.15 -7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.64 - 6.62 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 4H), 1.34 - 1.31 (m, 3H), 0.98 (s, 6H). 0.69 - 0.65 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 198 내지 201
(거울상이성질체 1)
Figure pct00178
실시예 198 내지 201을 실시예 197의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 197B 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00179
실시예 202
(거울상이성질체 2)
(R)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00180
202A. (R)-메틸 3-(4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
202A를 9B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 191C, 클로로비스(에틸렌)로듐(I) 이량체 및 (S)-BINAP로부터 제조하였다. C21H32N2O6 LC-MS 분석 계산치 408.2, 실측치 [M+H] 409.2, Tr = 2.55분 (방법 N). (공액 첨가에서 (S)-BINAP의 사용으로부터의 목적 생성물 거울상이성질체를 기반으로 할당된 생성물의 절대 입체화학)
202B. (R)-메틸 3-(3-아미노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
202B를 145E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 202A로부터 제조하였다. C21H34N2O4 LC-MS 분석 계산치 378.2, 실측치 [M+H] 379.4, Tr = 2.18분 (방법 N). 단일 거울상이성질체로서 키랄 순도 Tr = 4.53분과 99% ee (방법 AN).
202C. (R)-메틸 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필) (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
202C를 145F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 202B 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘으로부터 제조하였다. C27H40N4O5 LC-MS 분석 계산치 500.3, 실측치 [M+H] 501.6, Tr = 1.39분 (방법 AY).
실시예 202. (R)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-((2-히드록시-2-메틸프로필) (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 202를 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 202C로부터 제조하였다. C26H38N4O5 LC-MS 분석 계산치 486.2 실측치 [M+H] 487.3, Tr = 1.32분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (br. s., 1H), 8.42 (s, 2H) 7.42 (s, 1H), 7.15 -7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.64 - 6.62 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 4H), 1.34 - 1.31 (m, 3H), 0.98 (s, 6H). 0.69 - 0.65 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 203 내지 206
(거울상이성질체 2)
Figure pct00181
실시예 203 내지 206을 실시예 202의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 202B 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00182
실시예 207
(거울상이성질체 1)
(S)-3-(4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00183
207A. (S)-메틸 3-(4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜타노에이트
207A를 5A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 197B 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다. C29H41N3O5 LC-MS 분석 계산치 511.65, 실측치 [M+H] 512.4, Tr = 2.78분 (방법 Q).
실시예 207. (S)-3-(4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
실시예 207을 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 207A로부터 제조하였다. C28H39N3O5 LC-MS 분석 계산치 497.6, 실측치 [M+H] 498.3 Tr = 1.49분 (방법 O). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br. s., 1H), 9.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.38 -7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 3H), 6.79 - 6.77 (m, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 3H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.82 - 1.76 (m, 4H), 1.65 - 1.45 (m, 3H), 1.20 - 1.19 (m, 1H), 0.89 (s, 6H), 0.70 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 208
(거울상이성질체 2)
(R)-3-(4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00184
실시예 208을 실시예 207의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 202B 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다. C28H39N3O5 LC-MS 분석 계산치 497.6, 실측치 [M+H] 498.3 Tr = 1.49분 (방법 O). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br. s., 1H), 9.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.38 -7.36 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 6.80 - 6.78 (m, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 4H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.82 - 1.76 (m, 4H), 1.65 - 1.45 (m, 3H), 1.20 - 1.19 (m, 1H), 0.89 (s, 6H), 0.70 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 209
(거울상이성질체 1)
(R)-3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(이소부틸)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00185
209A. N-이소부틸테트라히드로-2H-티오피란-4-아민.HCl
건조 THF (100 mL), MeOH (100 mL) 혼합물 중 디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (10.0 g, 86 mmol), 이소부틸아민 (9.36 mL, 95 mmol)의 교반 용액에, 질소 분위기 하에 분자체 (3.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (3.91 g, 103 mmol)를 10분 내에 조금씩 첨가하였다. 이것을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 반고체를 수득하였다. 여기에 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 담황색 액체를 수득하였다. 상기 액체를 에테르 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl로 산성화시켜 HCl 염을 수득하였다. 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켜 209A (회백색 고체, 14.5 g, 69.1 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (br. s., 1H), 3.10 (m, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 5H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.73 -1.68 (m, 2H), 1.10 - 0.90 (m, 6H).
209B. N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-이소부틸테트라히드로-2H-티오피란-4-아민
209B를 153F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 209A 및 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠으로부터 제조하였다. C15H21BrN2O2S LC-MS 분석 계산치 372.0, 실측치 [M+2] 374.4, Tr = 1.69분 (방법 AP).
209C. N-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-N-이소부틸테트라히드로-2H-티오피란-4-아민
209C를 168B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 209B로부터 제조하였다. C20H31BN2O4S LC-MS 분석 계산치 406.2, 모 보론산 실측치 [M+H] 339.2. Tr = 2.91분 (방법 N).
209D. (R)-메틸 3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐) 펜타노에이트
209D를 197A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 209C 및 (S)-BINAP로부터 제조하였다. C21H32N2O4S LC-MS 분석 계산치 408.2, 실측치 [M+H] 409.6, Tr = 1.33분 (방법 BC). (공액 첨가에서 (S)-BINAP의 사용으로부터의 목적 생성물 거울상이성질체를 기반으로 할당된 생성물의 절대 입체화학)
209E. (R)-메틸 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
209E를 168G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 209D로부터 제조하였다. C21H32N2O6S LC-MS 분석 계산치 440.2, 실측치 [M+H] 441.5, Tr = 1.40분 (방법 BA). 키랄 순도 Tr = 2.92분과 87% ee (방법 BS).
209F. (R)-메틸 3-(3-아미노-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(이소부틸) 아미노)페닐)펜타노에이트
209F를 145E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 209E로부터 제조하였다. C21H32N2O6S LC-MS 분석 계산치 410.2, 실측치 [M+H] 411.2, Tr = 2.87분 (방법 N).
209G. (R)-메틸 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(이소부틸)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜타노에이트
209G를 5A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 209F 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다. C29H41N3O5S LC-MS 분석 계산치 543.2, 실측치 [M+H] 544.6, Tr = 1.14분 (방법 BC).
실시예 209. (R)-3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(이소부틸)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
실시예 209를 145F에 대한 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 209G로부터 제조하였다. C28H39N3O5S LC-MS 분석 계산치 529.2, 실측치 [M+H] 530.3, Tr = 1.79분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H) 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.37 - 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 6.79 (m, 1H), 3.33 - 3.10 (m, 4H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 3H), 2.40 (m, 1H). 2.32 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.21 (m, 3H), 0.82 (m, 6H). 0.72 - 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 210
(거울상이성질체 2)
(S)-3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(이소부틸)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00186
210A. (S)-메틸 3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐) 펜타노에이트
210A를 9B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 209C 및 R(+) BINAP로부터 제조하였다. C21H32N2O4S LC-MS 분석 계산치 408.2, 실측치 [M+H] 409.2, Tr = 1.33분 (방법 BC). (공액 첨가에서 (R)-BINAP의 사용으로부터의 목적 생성물 거울상이성질체를 기반으로 할당된 생성물의 절대 입체화학)
210B. (S)-메틸 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
210B를 168G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 210A로부터 제조하였다. C21H32N2O6S LC-MS 분석 계산치 440.2, 실측치 [M+H] 441.2, Tr = 1.40분 (방법 BA). 키랄 순도 Tr = 2.92분과 98% ee (방법 BS).
210C. (S)-메틸 3-(3-아미노-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(이소부틸) 아미노)페닐)펜타노에이트
210C를 145E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 210B로부터 제조하였다. C21H34N2O6S LC-MS 분석 계산치 410.2, 실측치 [M+H] 411.2, Tr = 2.87분 (방법 N).
210D. (S)-메틸 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(이소부틸)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜타노에이트
210D를 5A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 210C 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다. C29H41N3O5S LC-MS 분석 계산치 543.2, 실측치 [M+H] 544.5, Tr = 1.48분 (방법 BC).
실시예 210. (S)-3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(이소부틸)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
실시예 210을 145F에 대한 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 210D로부터 제조하였다. C28H39N3O5S LC-MS 분석 계산치 529.2, 실측치 [M+H] 530.3, Tr = 1.79분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H) 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.37 - 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 6.79 (m, 1H), 3.33 - 3.10 (m, 4H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 3H), 2.40 (m, 1H). 2.32 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.21 (m, 3H), 0.82 (m, 6H). 0.72 - 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 211 내지 213
(거울상이성질체 1)
Figure pct00187
실시예 211 내지 213을 실시예 210의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 209F 및 상응하는 이소시아네이트로부터 제조하였다.
Figure pct00188
실시예 214
(거울상이성질체 1)
3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(이소부틸)아미노)-3-((2-메틸벤조[d] 티아졸-5-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00189
209F (20 mg, 0.049 mmol), 탄산세슘 (31.7 mg, 0.097 mmol), 및 5-브로모-2-메틸벤조[d]티아졸 (12 mg, 0.073 mmol)이 들은 바이알에, 1,4-디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. Xantphos (6.88 mg, 0.012 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (1.401 mg, 2.436 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃로 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 DCM (0.5 mL)으로 용해시키고, 1.5 N HCl로 pH가 산성이 될 때까지 처리하였다. 수성 층을 DCM (1 x 20 mL)으로 추출하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 여기에 LiOH (11.67 mg, 0.487 mmol) 및 MeOH (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 214 (회백색 고체, 12 mg, 0.048 mmol, 42% 수율)를 수득하였다. C28H37N3O4S2 LC-MS 분석 계산치 543.7, 실측치 [M+H] 544.4, Tr = 1.95분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.37 - 7.35 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.80 - 6.70 (m, 1H), 3.33 - 3.10 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 3H), 2.60 - 2.50 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.21 (m, 3H), 0.82 (m, 6H). 0.72 - 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 215
(거울상이성질체 1)
Figure pct00190
실시예 215를 실시예 214의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 209F 및 5-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3] 디옥솔로부터 제조하였다.
Figure pct00191
실시예 216 내지 218
(거울상이성질체 2)
Figure pct00192
실시예 216 내지 218을 실시예 210의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 210C 및 상응하는 이소시아네이트로부터 제조하였다.
Figure pct00193
실시예 219 및 220
(거울상이성질체 2)
Figure pct00194
실시예 219 및 220을 실시예 214의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 210C 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00195
실시예 221
(거울상이성질체 1)
(S)-3-(4-(시클로헥실(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도) 페닐)펜탄산
Figure pct00196
221A. 1-(시클로헥실아미노)-2-메틸프로판-2-올
건조 THF (100 mL), MeOH (100 mL) 중 시클로헥사논 (10.0 g, 102 mmol), 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (9.08 g, 102 mmol)의 교반 용액에, 질소 분위기 하에 3.0 g 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (11.56 g, 306 mmol)를 60분 내에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 감압 하에 농축시켜 메탄올을 완전히 제거하여 반고체를 수득하고, 이것을 10% 중탄산나트륨 (100 mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 액체 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 221A (담황색 액체, 13.5 g, 102 mmol, 78% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.10 (br. s., 1H), 2.40 (s, 2H), 2.33 - 2.30 (m, 1H), 1.90 - 1.20 (m, 9H), 1.16 (s, 6H).
221B. 1-((4-브로모-2-니트로페닐)(시클로헥실)아미노)-2-메틸프로판-2-올
건조 DMF (60.0 mL) 중 NaH (2.182 g, 54.5 mmol)의 교반 용액에, 221A (12.46 g, 72.7 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 유지하였다. 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (8.0 g, 36.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3 mL 물로 켄칭하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 함께 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 액체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 221B (오렌지색 액체, 0.7 g, 1.65 mmol, 93% 수율)를 수득하였다. C16H23BrN2O3 LC-MS 분석 계산치 370.2, 실측치 [M+2] 372.2, Tr = 3.58분 (방법 N).
221C. 1-(시클로헥실(2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 아미노)-2-메틸프로판-2-올
건조 DMSO (50.0 mL) 중 221B (5.0 g, 13.47 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (4.10 g, 16.16 mmol), 아세트산칼륨 (3.97 g, 40.4 mmol)의 교반 용액에 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고, PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.550 g, 0.673 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 예열된 오일 조 상에 두고, 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (25 mL)로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 역추출하였다. 함께 혼합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 완전히 농축시켜 갈색 액체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 221C (오렌지색 반고체, 4.5 g, 10.76 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. C22H35BN2O5 LC-MS 분석 계산치 418.2, 실측치 [M+H] 419.2, Tr = 4.00분 (방법 N).
221D. (S)-메틸 3-(4-(시클로헥실(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)-3-니트로페닐) 펜타노에이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 1,4-디옥산 (50.0 mL), 클로로비스(에틸렌) 로듐(I) 이량체 (0.021 g, 0.054 mmol), (R)-BINAP (0.049 g, 0.079 mmol)를 아르곤으로 10분 동안 버블링하고, 221C (1.5 g, 3.59 mmol) 및 메틸 펜트-2-에노에이트 (0.491 g, 4.30 mmol), 수산화나트륨 (1 몰 용액) (3.27 mL, 3.27 mmol)을 각각 첨가하고, 아르곤 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.185 mL, 3.23 mmol)으로 켄칭하고, 이것을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)와 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 221D (오렌지색 반고체, 0.9 g, 2.214 mmol, 62% 수율)를 수득하였다. C22H34N2O5 LC-MS 분석 계산치 406.2, 실측치 [M+H] 407.2, Tr = 3.58분 (방법 N). (공액 첨가에서 (R)-BINAP의 사용으로부터의 목적 생성물 거울상이성질체를 기반으로 할당된 생성물의 절대 입체화학)
221E. (S)-메틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)페닐) 펜타노에이트
밀봉가능한 수소 교반 플라스크에, 건조 에틸 아세테이트 (20.0 mL) 중 221D (0.900 g, 2.214 mmol), Pd/C (0.160 g, 0.151 mmol)를 질소의 유동 하에 채웠다. 생성된 혼합물을 순차적으로 배기시킨 다음, 질소로 퍼징하고, 플라스크를 40 psi의 수소로 가압하고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트 (10 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 오렌지색 반고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 221E (오렌지색 반고체, 0.9 g, 2.214 mmol, 62% 수율)를 수득하였다. C22H36N2O3 LC-MS 분석 계산치 376.2, 실측치 [M+H] 377.2, Tr = 3.38분 (방법 N). 키랄 순도 = 94% ee, Tr = 31.48분 (방법 DA).
221F. (S)-메틸 3-(4-(시클로헥실(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜타노에이트
건조 THF (1.0 mL) 중 221E (0.025 g, 0.066 mmol)의 교반 용액에, 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (8.84 mg, 0.066 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 221F를 수득하였다. C30H43N3O4 LC-MS 분석 계산치 509.3, 실측치 [M+H] 510.6, Tr = 1.11분 (방법 BC).
실시예 221. (S)-3-(4-(시클로헥실(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
THF (1.0 mL), MeOH (0.667 mL), 물 (0.333 mL) 혼합물 중 221F (0.034 g, 0.067 mmol)의 교반 용액에, LiOH·H2O (7.99 mg, 0.334 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 pH를 1.5 N HCl 용액을 사용하여 ~2로 조정하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 221 (회백색 고체, 25.7 mg, 0.048 mmol, 72% 수율)을 수득하였다. C29H41N3O4 LC-MS 분석 계산치 495.3, 실측치 [M+H] 496.3, Tr = 1.72분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.17 -7.04 (m, 3H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.08 -2.90 (m, 2H), 2.88 - 2.08 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 4H), 1.58 - 1.40 (m, 2H), 1.20 - 1.05 (m, 6H), 0.88 (m, 6H), 0.69 (t, J = 8.00 Hz, 3H).
실시예 225 내지 231
(거울상이성질체 1)
Figure pct00197
실시예 225 내지 231을 실시예 214의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 221E 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00198
실시예 232
(거울상이성질체 2)
(R)-3-(4-(시클로헥실(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도) 페닐)펜탄산
Figure pct00199
232A. (R)-메틸 3-(4-(시클로헥실(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)-3-니트로페닐) 펜타노에이트
232A를 221D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 221C 및 (S)-BINAP로부터 제조하였다. C22H34N2O5 LC-MS 분석 계산치 406.2, 실측치 [M+H] 407.4, Tr = 3.742분 (방법 N). (공액 첨가에서 (S)-BINAP의 사용으로부터의 목적 생성물 거울상이성질체를 기반으로 할당된 생성물의 절대 입체화학)
232B. (R)-메틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)페닐) 펜타노에이트
232B를 221E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 232A로부터 제조하였다. C22H36N2O3 LC-MS 분석 계산치 376.2, 실측치 [M+H] 377.2, Tr = 3.38분 (방법 N). 키랄 순도 83% ee, Tr = 29.39분 (방법 DA).
232C. 메틸 3-(4-(시클로헥실(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도) 페닐)펜타노에이트
232C를 221F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 232B 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다. C30H43N3O4 LC-MS 분석 계산치 509.3, 실측치 [M+H] 510.6, Tr = 1.11분 (방법 BC).
실시예 232. (R)-3-(4-(시클로헥실(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
실시예 232를 221F에 대한 실시예 221의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 232C로부터 제조하였다. C29H41N3O4 LC-MS 분석 계산치 495.3, 실측치 [M+H] 496.3, Tr = 1.72분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.17 -7.04 (m, 3H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.08 -2.90 (m, 2H), 2.88 - 2.08 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 4H), 1.58 - 1.40 (m, 2H), 1.20 - 1.05 (m, 6H), 0.88 (m, 6H), 0.69 (t, J = 8.00 Hz, 3H).
실시예 236 내지 242
(거울상이성질체 2)
Figure pct00200
실시예 236 내지 242를 실시예 214의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 232B 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00201
실시예 243
(거울상이성질체 1)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00202
243A. (2S,6R)-4-(4-브로모-2-니트로페닐)-2,6-디메틸모르폴린
NMP (10 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (2.8 g, 12.73 mmol) 및 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린 (1.466 g, 12.73 mmol)의 용액에 DIPEA (6.67 mL, 38.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기 층을 10% 수성 AcOH 용액에 이어서 10% NaHCO3 용액 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 샘플을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 243A (오렌지색 액체, 3.5 g, 10.47 mmol, 82% 수율)를 수득하였다. C12H15BrN2O3 LC-MS 분석 계산치 315.163, 실측치 [M+2] 317.0. Tr = 3.191분 (방법 N).
243B. (2S,6R)-4-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-2,6-디메틸모르폴린
디옥산 (30 mL) 중 243A (2.5 g, 7.93 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (2.365 g, 10.47 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.336 g, 23.80 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.194 g, 0.238 mmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 물 (50 m)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 243B (황색 고체, 2.4 g, 6.76 mmol, 85% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.60, 8.40 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 3.82-3.87 (m, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.09 (dd, J = 2.00, 9.60 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 10.40, 12.00 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.00 Hz, 6H), 1.01 (s, 6H).
243C. 메틸 3-시클로프로필-3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-니트로페닐) 프로파노에이트
테플론 캡이 구비된 압력 튜브에서, 243B (2.0 g, 5.74 mmol), 1,4-디옥산 (40 mL)을 첨가하고, 이어서 (E)-메틸 3-시클로프로필아크릴레이트 (0.870 g, 6.89 mmol), 수산화나트륨 (5.17 mL, 5.17 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하고, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.042 g, 0.086 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 튜브를 스크류 마개를 막고, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.2 mL)으로 켄칭하고, 5분 동안 교반한 후, 이것을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 243C (황색 액체, 2.0 g, 5.13 mmol, 89% 수율)를 수득하였다. C19H26N2O5 LC-MS 분석 계산치 362.420, 실측치 [M+H] 363.0. Tr = 1.47분 (방법 BA).
243D. 메틸 3-(3-아미노-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
에틸 아세테이트 (100 mL) 중 243C (2.4 g, 6.62 mmol)의 용액을 밀봉가능한 수소 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% Pd (0.352 g, 0.331 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (40 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 MeOH (3 x 100 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 243D를 수득하였다. C19H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 332.437, 실측치 [M+H] 333.3. Tr = 1.33분 (방법 BA).
라세미체 243D의 키랄 분리 (방법 BZ) 243D 거울상이성질체 1, Tr = 3.46분 (방법 BZ), 243D 거울상이성질체 2, Tr = 4.13분 (방법 BZ).
243D 거울상이성질체 1: (갈색 반고체, 0.65 g, 1.955 mmol, 29.5% 수율). C19H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 332.437, 실측치 [M+H] 333.3. Tr = 3.38분 (방법 N).
243D 거울상이성질체 2: (갈색 반고체 0.7 g, 2.069 mmol, 31.2% 수율). C19H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 332.437, 실측치 [M+H] 333.3. Tr = 3.37분 (방법 N).
243E. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노) 페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
건조 디옥산 (2.0 mL) 중 243D 거울상이성질체 1 및 4-브로모벤조니트릴 (0.027 g, 0.150 mmol), 탄산세슘 (0.074 g, 0.226 mmol)의 탈기 용액에 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (8.70 mg, 0.015 mmol). 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (4.32 mg, 7.52 μmol). 반응물을 110℃ 온도로 가열하고, 4시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 243E (갈색 반고체, 52 mg, 0.120 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. C26H31N3O3 LC-MS 분석 계산치 433.2, 실측치 [M+H] 434.4. Tr = 1.53분 (방법 BA).
실시예 243. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노) 페닐)-3-시클로프로필프로판산
건조 THF (1.0 mL), MeOH (1.0 mL) 혼합물 중 243E (0.050 g, 0.115 mmol)의 교반 용액에, 수산화리튬 일수화물 (0.024 g, 0.577 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (2 mL)을 첨가하고, 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 포화 시트르산으로 산성화시켰다. 수성 층을 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 반고체 생성물을 수득하였다. 정제용 LCMS 방법에 의해 정제하여 실시예 243 (회백색 고체, 18.2 mg, 0.042 mmol, 36% 수율)을 수득하였다. C25H29N3O3 LC-MS 분석 계산치 419.2, 실측치 [M+H] 420.3, Tr = 1.50분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H) 7.53-7.51 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.98 - 6.96 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 2.99 - 2.97 (m, 2H), 2.64 -2.59 (m, 2H), 2.26 - 2.22 (m, 3H), 1.10 - 0.99 (m, 7H), 0.49 - 0.47 (m, 1H), 0.35 - 0.33 (m, 1H), 0.23 - 0.21 (m, 1H), 0.14 - 0.12 (m, 1H).
실시예 244 내지 246
(거울상이성질체 1)
Figure pct00203
실시예 244 내지 246을 실시예 243의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 243D 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00204
실시예 247
(거울상이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00205
247A. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노) 페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
247A를 145F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 243D 거울상이성질체 2 및 4-브로모벤조니트릴로부터 제조하였다. C26H31N3O3 LC-MS 분석 계산치 433.2, 실측치 [M+H] 434.5. Tr = 1.53분 (방법 BA).
실시예 247. 3-(3-((4-시아노페닐) 아미노)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노) 페닐)-3-시클로프로필프로판산
실시예 247을 145F에 대한 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 247A로부터 제조하였다. C25H29N3O3 LC-MS 분석 계산치 419.2, 실측치 [M+H] 420.3, Tr = 1.52분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H) 7.53-7.51 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.98 - 6.96 (d, J = 8.4Hz, 2H), 2.99 - 2.97 (m, 2H), 2.64 -2.59 (m, 2H), 2.26 - 2.22 (m, 3H), 1.10 - 0.99 (m, 7H), 0.49 - 0.47 (m, 1H), 0.35 - 0.33 (m, 1H), 0.23 - 0.21 (m, 1H), 0.14 - 0.12 (m, 1H) (주: 2개의 양성자는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 248 내지 250
(거울상이성질체 2)
Figure pct00206
실시예 248 내지 250을 실시예 243의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 243D 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00207
실시예 251
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-시클로프로필-3-(4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐) 프로판산
Figure pct00208
251A. 메틸 3-시클로프로필-3-(4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)프로파노에이트
251A를 5A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 243D 거울상이성질체 1 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다. C27H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 465.2, 실측치 [M+H] 466.4. Tr = 1.49분 (방법 BA).
실시예 251 거울상이성질체 1. 3-시클로프로필-3-(4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)프로판산
실시예 251 거울상이성질체 1을 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 251A로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C26H33N3O4 LC-MS 분석 계산치 451.2, 실측치 [M+H] 452.3, Tr = 1.76분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 3H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 3.91 - 3.88 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.33 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (s, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.09 - 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.93 - 0.08 (m, 1H), 0.49 - 0.47 (m, 1H), 0.32 - 0.30 (m, 1H), 0.23 - 0.19 (m, 1H), 0.09 - 0.05 (m, 1H).
실시예 251 거울상이성질체 2. 3-시클로프로필-3-(4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)프로판산
실시예 251 거울상이성질체 2를 실시예 251 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 243D 거울상이성질체 2 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C26H33N3O4 LC-MS 분석 계산치 451.2, 실측치 [M+H] 452.3, Tr = 1.45분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 3H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 3.91 - 3.88 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.33 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (s, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.09 - 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.93 - 0.08 (m, 1H), 0.49 - 0.47 (m, 1H), 0.32 - 0.30 (m, 1H), 0.23 - 0.19 (m, 1H), 0.09 - 0.05 (m, 1H).
실시예 252
(거울상이성질체 1)
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00209
252A. 메틸 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
252A를 5A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 243D 거울상이성질체 1 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠으로부터 제조하였다. C26H31ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 503.19, 실측치 [M+H] 504.4, Tr = 1.57분 (방법 BA).
실시예 252 거울상이성질체 1. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
실시예 252 거울상이성질체 1을 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 252A로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C25H29ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 489.18, 실측치 [M+H] 490.3, Tr = 1.59분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15-8.10 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 2H), 2.22 - 2.20 (m, 1H), 1.09-1.07 (d, J = 6.0Hz, 6H), 0.94 - 0.93 (m, 1H), 0.49 - 0.47 (m, 1H), 0.32 - 0.30 (m, 1H), 0.23 - 0.19 (m, 1H), 0.09 - 0.05 (m, 1H).
실시예 253
(거울상이성질체 2)
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00210
253A. 메틸 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
253A를 5A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 243D 거울상이성질체 2 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠으로부터 제조하였다. C26H31ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 503.19, 실측치 [M+H] 504.4, Tr = 1.57분 (방법 BA).
실시예 253 거울상이성질체 2. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
실시예 253 거울상이성질체 2를 145F로부터의 실시예 145에 대한 절차에 따라 253A로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C25H29ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 489.18, 실측치 [M+H] 490.3, Tr = 1.59분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15-8.10 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 2H), 2.22 - 2.20 (m, 1H), 1.09-1.07 (d, J = 6.0Hz, 6H), 0.94 - 0.93 (m, 1H), 0.49 - 0.47 (m, 1H), 0.32 - 0.30 (m, 1H), 0.23 - 0.19 (m, 1H), 0.09 - 0.05 (m, 1H).
실시예 254
3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)-3-메틸부탄산
Figure pct00211
254A. 에틸 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 254A를 5A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 177D 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다. C28H39N3O5S LC-MS 분석 계산치 529.2, 실측치 [M+H] 530.2, Tr = 0.97분 (방법 BC).
실시예 254. 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-3-메틸부탄산
실시예 254를 145F로부터의 실시예 145의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 254A로부터 제조하였다. C26H35N3O5S LC-MS 분석 계산치 501.2, 실측치 [M+H] 502.3, Tr = 1.50분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 2H), 7.37 - 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 - 7.07 (m, 3H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 3.42 - 2.97 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.20 - 2.16 (m, 2H), 1.88 -1.85 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.27 - 1.20 (m, 1H), 0.83 - 0.80 (m, 3H) (주: 1개의 다중선 CH2는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 255
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00212
255A. 메틸 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 33E 거울상이성질체 1 (0.035 g, 0.101 mmol)의 교반 용액에 4-이소시아네이토벤조니트릴 (0.017 g, 0.121 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 255A (황색 액체, 45 mg, 0.076 mmol, 75% 수율)를 수득하였다. C28H34N4O4 LC-MS 분석 계산치 490.25, 실측치 [M+H] 491.4. Tr = 1.41분 (방법 AY).
실시예 255 거울상이성질체 1. 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
테트라히드로푸란 (1.5 mL), 메탄올 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 화합물 255A (0.045 g, 0.076 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (0.015 g, 0.367 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 수성 시트르산을 사용하여 pH ~ 2로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 255 거울상이성질체 1 (미지의 절대 입체화학) (26 mg, 0.056 mmol, 60% 수율)을 수득하였다. C27H32N4O4 LC-MS 분석 계산치 476.2, 실측치 [M+H] 477.1. Tr = 1.60분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 - 8.92 (m, 1H), 8.02 - 8.32 (m, 1H), 7.55 - 7.87 (m, 5H), 7.05 - 7.28 (m, 1H), 6.68 - 6.97 (m, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.08 - 3.23 (m, 2H), 2.84 - 3.05 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.25 - 2.41 (m, 2H), 1.87 - 2.15 (m, 4H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.54 - 0.79 (m, 5H).
실시예 255 거울상이성질체 2. 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
실시예 255 거울상이성질체 2를 33E 거울상이성질체 2를 사용함으로써 실시예 255 거울상이성질체 1과 동일한 절차에 따라 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C27H32N4O4 LC-MS 분석 계산치 476.2, 실측치 [M+H] 477.0. Tr = 1.58분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 - 8.92 (m, 1H), 8.02 - 8.32 (m, 1H), 7.55 - 7.87 (m, 5H), 7.05 - 7.28 (m, 1H), 6.68 - 6.97 (m, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.08 - 3.23 (m, 2H), 2.84 - 3.05 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.25 - 2.41 (m, 2H), 1.87 - 2.15 (m, 4H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.54 - 0.79 (m, 5H).
실시예 256
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00213
256A. N-(2-메톡시에틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민
화합물 256A를 15D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 2-메톡시에탄아민으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 - 3.55 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 1.98 - 1.61 (m, 4H).
256B. N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-(2-메톡시에틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민
256B를 15E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 256A로부터 제조하였다. C14H19BrN2O4 LC-MS 분석 계산치 358.05, 실측치 [M+H] 361.2. Tr = 1.37분 (방법 AY).
256C. N-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-N-(2-메톡시에틸) 테트라히드로-2H-피란-4-아민
화합물 256C를 41A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 256B로부터 제조하였다. C19H29BN2O6 LC-MS 분석 계산치 392.21, 모 보론산 실측치 MS(ES): m/z = 325.3 [M+H]+. Tr = 0.91분 (방법 AY).
256D. (E)-에틸 4-메톡시부트-2-에노에이트
건조 톨루엔 (350 mL) 중 에틸 부트-2-이노에이트 (70 g, 624 mmol)의 용액에 메탄올 (30.3 mL, 749 mmol), 트리페닐포스핀 (8.19 g, 31.2 mmol), 촉매량의 아세트산 (7.15 mL, 125 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 액체로서 256D (35 g, 243 mmol, 38.9% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.84-6.91 (m, 1H), 5.94-5.99 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H).
256E. 에틸 4-메톡시-3-(4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)부타노에이트
화합물 256E를 59E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 256C 및 256D로부터 제조하였다. C21H32N2O7 LC-MS 분석 계산치 424.2, 실측치 [M+H] 425.4. Tr = 1.29분 (방법 AY).
256F. 에틸 3-(3-아미노-4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
화합물 256F를 33E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 256E로부터 제조하였다. C21H34N2O3 LC-MS 분석 계산치 394.2, 실측치 [M+H] 395.4. Tr = 1.17분 (방법 AY).
256F를 키랄 분리 (방법 CK)하여 단일 거울상이성질체로서 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2 (방법 CK) 거울상이성질체 1 Tr = 7.6분 및 거울상이성질체 2 Tr = 8.8분 (방법 CK)을 수득하였다.
256F 거울상이성질체 1 (황색 액체, 110 mg, 0.279 mmol, 39% 수율): C21H34N2O3 LC-MS 분석 계산치 394.2, 실측치 [M+H] 395.2. Tr = 1.80분 (방법 BB).
256F 거울상이성질체 2 (황색 액체, 110 mg, 0.279 mmol, 39% 수율): C21H34N2O3 LC-MS 분석 계산치 394.2, 실측치 [M+H] 395.2. Tr = 1.80분 (방법 BB).
256G. 에틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
화합물 256G를 33F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 256F 거울상이성질체 1로부터 제조하였다. C27H37ClN2O5 LC-MS 분석 계산치 504.2, 실측치 [M+H] 505.2. Tr = 1.65분 (방법 AY).
실시예 256 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸) (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 256 거울상이성질체 1을 1I로부터의 실시예 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 256G로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C25H33ClN2O5 LC-MS 분석 계산치 476.2, 실측치 [M+H] 477.1. Tr = 1.60분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.13 (m, 3H), 6.70 - 6.85 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.42 - 3.51 (m, 6H), 3.05 - 3.23 (m, 7H), 2.97 (m, 1H), 2.59 - 2.71 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.27 - 1.47 (m, 2H).
실시예 256 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸) (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 256 거울상이성질체 2를 256F 거울상이성질체 1로부터의 실시예 256 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 256F 거울상이성질체 2로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C25H33ClN2O5 LC-MS 분석 계산치 476.2, 실측치 [M+H] 477.1. Tr = 1.60분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.77 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.42 - 3.51 (m, 6H), 3.05 - 3.23 (m, 7H), 2.97 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.24 - 1.47 (m, 2H).
실시예 257 및 258
(거울상이성질체 1)
Figure pct00214
실시예 257 및 258을 실시예 256 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 256F 거울상이성질체 1 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학).
Figure pct00215
실시예 259 및 260
(거울상이성질체 2)
Figure pct00216
실시예 259 및 260을 실시예 256 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 256F 거울상이성질체 2 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학).
Figure pct00217
실시예 261
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
4-메톡시-3-(4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)부탄산
Figure pct00218
261A. 에틸 4-메톡시-3-(4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)부타노에이트
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 256F 거울상이성질체 1 (0.025 g, 0.063 mmol)의 교반 용액에 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (10.13 mg, 0.076 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 261A (황색 액체, 30 mg, 0.044 mmol, 77% 수율)를 수득하였다. C29H41N3O6 LC-MS 분석 계산치 527.3, 실측치 [M+H] 528.0. Tr = 1.41분 (방법 AY).
실시예 261 거울상이성질체 1. 에틸 4-메톡시-3-(4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)부타노에이트
테트라히드로푸란 (1.5 mL), 메탄올 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 화합물 261A (0.030 g, 0.057 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (9.54 mg, 0.227 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 수성 시트르산을 사용하여 pH ~ 2로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 261 거울상이성질체 1 (미지의 절대 입체화학) (7.3 mg, 0.014 mmol, 25% 수율)을 수득하였다. C27H37N3O6 LC-MS 분석 계산치 499.2, 실측치 [M+H] 500.1. Tr = 1.37분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 - 8.13 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.04 - 7.13 (m, 2H), 6.78 - 6.88 (m, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.20 - 3.28 (m, 6H), 3.68 - 3.71 (m, 7H), 2.58 - 2.72 (m, 1H), 2.37 - 2.45 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.64 - 1.80 (m, 2H), 1.31 - 1.46 (m, 2H).
실시예 261 거울상이성질체 2. 에틸 4-메톡시-3-(4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)부타노에이트
실시예 261 거울상이성질체 2를 실시예 261 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 256F 거울상이성질체 2로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C27H37N3O6 LC-MS 분석 계산치 499.2, 실측치 [M+H] 500.1. Tr = 1.37분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 - 9.44 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.71 - 6.88 (m, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.21 - 3.30 (m, 6H), 3.68 - 3.71 (m, 7H), 2.66 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.32 - 1.48 (m, 2H).
실시예 262
(거울상이성질체 1)
Figure pct00219
실시예 262를 실시예 261 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 256F 거울상이성질체 1 및 상응하는 이소시아네이트로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학).
Figure pct00220
실시예 263
(거울상이성질체 2)
Figure pct00221
실시예 263을 실시예 261 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 256F 거울상이성질체 2로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학).
Figure pct00222
실시예 264
(부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00223
264A. 에틸 3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
화합물 264A를 59E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-에틸 4-메톡시부트-2-에노에이트 및 59D로부터 제조하였다. C20H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 364.2, 실측치 [M+H] 365.3. Tr = 1.31분 (방법 AY).
264A를 키랄 분리 (방법 CL)하여 264A 부분입체이성질체 1 Tr = 2.09분 (방법 CL), 및 264A 부분입체이성질체 2 Tr = 2.85분 (방법 CL)을 수득하였다.
264A 부분입체이성질체 1 (황색 액체, 100 mg, 32%): C20H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 364.2, 실측치 [M+H] 365.3. Tr = 2.42분 (방법 BB).
264A 부분입체이성질체 2 (황색 액체, 100 mg, 32%): C20H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 364.2, 실측치 [M+H] 365.3. Tr = 2.43분 (방법 BB).
264B. 에틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노) 페닐)-4-메톡시부타노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 264A 부분입체이성질체 1 (0.050 g, 0.137 mmol), 4-브로모벤조니트릴 (0.030 g, 0.165 mmol), Cs2CO3 (0.067 g, 0.206 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (7.94 mg, 0.014 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (3.94 mg, 6.86 μmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 3시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 264B (황색 액체, 60 mg, 0.108 mmol, 79% 수율)를 수득하였다. C27H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 465.2, 실측치 [M+H] 466.3. Tr = 2.06분 (방법 AY).
실시예 264 부분입체이성질체 1. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
테트라히드로푸란 (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (0.2 mL)의 혼합물 중 264B (0.060 g, 0.135 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (0.023 g, 0.539 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 수성 시트르산을 사용하여 pH ~ 2로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 264 부분입체이성질체 1 (미지의 절대 및 상대 입체화학) (20.2 mg, 0.046 mmol, 35% 수율)을 수득하였다. C25H31N3O4 LC-MS 분석 계산치 437.2, 실측치 [M+H] 438.1. Tr = 1.56분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.74 Hz, 2H), 7.06 - 7.21 (m, 4H), 6.93 (m, 1H), 3.73 - 3.90 (m, 4H), 3.20 - 3.28 (s, 3H), 3.09 - 3.18 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 2.79 - 2.91 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.73 - 1.82 (m, 1H), 1.51 - 1.62 (m, 1H), 1.38 - 1.47 (m, 1H), 1.27 - 1.36 (m, 1H), 0.81 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 264 부분입체이성질체 2. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 264 부분입체이성질체 2를 실시예 264 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 264A 부분입체이성질체 2로부터 제조하였다 (미지의 절대 및 상대 입체화학). C25H31N3O4 LC-MS 분석 계산치 437.2, 실측치 [M+H] 438.1. Tr = 1.61분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.04 - 7.14 (m, 4H), 6.87 - 7.01 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.20 - 3.28 (s, 3H), 3.03 - 3.19 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 2.79 - 2.91 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.28 - 2.39 (m, 1H), 1.73 - 1.82 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.40 - 1.49 (m, 1H), 1.28 - 1.38 (m, 1H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
실시예 265
(부분입체이성질체 3 및 부분입체이성질체 4)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00224
265A. N1-에틸-N1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠-1,2-디아민
1,4-디옥산 (8 mL) 중 59C 거울상이성질체 2 (800 mg, 2.67 mmol), 비스(피나콜레이토) 디보론 (1.018 g, 4.01 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.787 g, 8.02 mmol)의 교반 용액을 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 여기에 PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.109 g, 0.134 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 265A (황색 액체, 0.410 g, 1.184 mmol, 44% 수율)를 수득하였다. C19H31BN2O3 LC-MS 분석 계산치 346.2, 실측치 [M+H] 347.0. Tr = 1.52분 (방법 AY).
265B. 에틸 3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
화합물 265B를 59E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 265A 및 E-4-메톡시부트-2-에노에이트로부터 제조하였다. C20H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 364.2, 실측치 [M+H] 365.3. Tr = 1.43분 (방법 AY).
265B를 키랄 분리 (방법 CM)하여 265B 부분입체이성질체 3 Tr = 1.62분 (방법 CM), 및 265B 부분입체이성질체 4 Tr = 2.09분 (방법 CM)을 수득하였다.
265B 부분입체이성질체 3 (황색 액체, 100 mg, 44%): C20H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 364.2, 실측치 [M+H] 365.3. Tr = 1.43분 (방법 BB).
265B 부분입체이성질체 4 (황색 액체, 100 mg, 44%): C20H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 364.2, 실측치 [M+H] 365.3. Tr = 1.43분 (방법 BB).
265C. 에틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노) 페닐)-4-메톡시부타노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 265B 부분입체이성질체 3 (0.050 g, 0.137 mmol), 4-브로모벤조니트릴 (0.030 g, 0.165 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (7.94 mg, 0.014 mmol) 및 Cs2CO3 (0.067 g, 0.206 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (3.94 mg, 6.86 μmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 3시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 265C (황색 액체, 60 mg, 0.104 mmol, 76% 수율)를 수득하였다. C27H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 465.2, 실측치 [M+H] 466.3. Tr = 1.56분 (방법 AY).
실시예 265 부분입체이성질체 3. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
테트라히드로푸란 (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (0.2 mL)의 혼합물 중 265C (0.060 g, 0.129 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (0.022 g, 0.515 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 수성 시트르산을 사용하여 pH ~ 2로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 265 부분입체이성질체 3 (미지의 절대 및 상대 입체화학) (15 mg, 0.034 mmol, 26% 수율)을 수득하였다. C25H31N3O4 LC-MS 분석 계산치 437.2, 실측치 [M+H] 438.1. Tr = 1.56분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.50 - 7.64 (m, 2H), 7.05 - 7.22 (m, 4H), 6.82 - 6.99 (m, 1H), 3.69 - 3.78 (m, 4H), 3.20 - 3.26 (m, 3H), 3.10 - 3.18 (m, 4H), 2.94 - 3.05 (m, 1H), 2.81 - 2.91 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.73 - 1.82 (m, 1H), 1.54 - 1.65 (m, 1H), 1.40 - 1.49 (m, 1H), 1.27 - 1.38 (m, 1H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 265 부분입체이성질체 4. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 265 부분입체이성질체 4를 실시예 265 부분입체이성질체 3의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 265B 부분입체이성질체 4로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C25H31N3O4 LC-MS 분석 계산치 437.2, 실측치 [M+H] 438.1. Tr = 1.56분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.74 Hz, 2H), 7.06 - 7.22 (m, 4H), 6.83 - 7.00 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.20 - 3.28 (s, 3H), 3.08 - 3.17 (m, 4H), 2.94 - 3.05 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.46 (d, J=8.68 Hz, 1H), 1.73 - 1.82 (m, 1H), 1.51 - 1.60 (m, 1H), 1.38 - 1.49 (m, 1H), 1.27 - 1.38 (m, 1H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 266
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)페닐)펜탄산
Figure pct00225
266A. 2-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난
톨루엔 (100 mL) 중 1-브로모-4-플루오로벤젠 (10 g, 57.1 mmol), 비스(피나콜레이토) 디보론 (19.36 g, 86 mmol) 및 아세트산칼륨 (16.82 g, 171 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 여기에 PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (1.400 g, 1.714 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 266A (회백색 고체, 10 g, 48.1 mmol, 84% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 3.76 (s, 4H), 1.02 (s, 6H).
266B. 메틸 3-(4-플루오로페닐)펜타노에이트
테플론 캡이 구비된 압력 튜브에서, 화합물 266A (1g, 2.89 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL)을 첨가하고, 이어서 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (0.549 g, 4.81 mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.066 g, 0.106 mmol) 및 수산화나트륨 1M 용액 (4.33 mL, 4.33 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하고, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.028 g, 0.072 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 튜브를 스크류 마개를 막고, 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.2 mL)으로 켄칭하고, 5분 동안 교반한 후, 이것을 물 (15 mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 266B (액체, 0.8 g, 3.81 mmol, 79% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 1.75 - 1.52 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
266C. 메틸 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)펜타노에이트
0℃에서 H2SO4 (3 mL, 56.3 mmol) 중 266B (0.1 g, 0.476 mmol)의 교반 용액에, 질산 (0.031 mL, 0.476 mmol)을 질소 분위기 하에 천천히 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 담황색 액체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 266C (황색 액체, 0.07 g, 0.274 mmol, 57.7% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.86 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.71 - 2.52 (m, 2H), 1.81 - 1.52 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
266D. 메틸 3-(4-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-3-니트로페닐)펜타노에이트
화합물 266D를 1G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 266C 및 (S)-피롤리딘-3-올로부터 제조하였다. C16H22N2O5 LC-MS 분석 계산치 322.2, 실측치 [M+H] 323.2., Tr = 3.012분 (방법 U).
266E. 메틸 3-(3-아미노-4-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)페닐)펜타노에이트
화합물 266E를 1H의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 266D로부터 제조하였다. C16H24N2O3 LC-MS 분석 계산치 292.2, 실측치 [M+H] 293.2, Tr = 1.892분 (방법 U).
266F. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)페닐) 펜타노에이트
화합물 266F를 1I의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 266E 및 1-브로모-4-클로로벤젠으로부터 제조하였다. C22H27ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 402.2, 실측치 [M+H] 403.5, Tr = 1.55분 (방법 T).
실시예 266. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)페닐) 펜탄산
실시예 266을 1I로부터의 실시예 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 266F로부터 제조하였다 (호모키랄, 벤질 위치에서 미지의 절대 입체화학). C21H25ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 388.2, 실측치 [M+H] 389.2, Tr = 1.560분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.76 (m, 3H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.37 - 3.16 (m, 2H), 3.07 - 3.06 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.35 (m, 3H), 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 267
(거울상이성질체 1)
(S)-3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((시클로프로필메틸)(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00226
267A. 1-((시클로프로필메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올
질소 하에 메탄올 (50 mL) 중 시클로프로판카르브알데히드 (5 g, 71.3 mmol)의 교반 용액에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (6.36 g, 71.3 mmol)에 이어서 4A° 분자체 (4 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH4 (8.10 g, 214 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙수로 켄칭하고, 감압 하에 휘발성 물질을 제거하였다. 수층을 10% NaHCO3 용액으로 희석하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 267A (연황색 오일, 6 g, 37.7 mmol, 52.9% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.18 (s, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 4H), 1.08 (s, 6H), 0.87 - 0.85 (m, 1H), 0.41 - 0.37 (m, 2H), 0.09 - 0.07 (m, 2H).
267B. 1-((4-브로모-2-니트로페닐)(시클로프로필메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올
NMP (20 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (5 g, 22.73 mmol)의 용액에 267A (3.26 g, 22.73 mmol)에 이어서 DIPEA (9.92 mL, 56.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 267B (적색 오일, 7.5 g, 19.67 mmol, 87% 수율)를 수득하였다. C14H19BrN2O3 LC-MS 분석 계산치 343.2, 실측치 [M+2H] 345.1, Tr = 1.12분 (방법 BC).
267C. 1-((시클로프로필메틸)(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐) 아미노)-2-메틸프로판-2-올
실온에서 밀봉가능한 플라스크 중의 1,4-디옥산 (30 mL) 중 267B (7.5 g, 21.85 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (6.42 g, 28.4 mmol) 및 아세트산칼륨 (6.43 g, 65.6 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 퍼징한 후, PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.535 g, 0.656 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 밀봉하고, 반응물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 267C (적색 오일, 7 g, 17.67 mmol, 81% 수율)를 수득하였다. C19H29BN2O5 LC-MS 분석 계산치 376.2, 모 보론산 실측치 [M-68] 309.1, Tr = 0.81분 (방법 BC).
267D. 메틸 (S)-3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((시클로프로필메틸)(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (20 mL) 중 267C (2 g, 5.32 mmol) 및 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (1.820 g, 15.95 mmol)의 교반 및 아르곤 버블링 용액에 수산화나트륨 (1.0 몰) (4.85 mL, 4.85 mmol) 및 (R)-BINAP (0.073 g, 0.117 mmol)를 첨가하고, 버블링을 계속하고, 이어서 클로로비스(에틸렌)로듐(I) 이량체 (0.031 g, 0.080 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.274 mL, 4.78 mmol)으로 켄칭하고, 이것을 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 267D (연황색 오일, 0.85 g, 2.134 mmol, 40.1% 수율)를 수득하였다. C20H30N2O5 LC-MS 분석 계산치 378.2, 실측치 [M+H] 379.2, Tr = 1.01분 (방법 BC).
267E. 메틸 (S)-3-(3-아미노-4-((시클로프로필메틸)(2-히드록시-2-메틸프로필) 아미노)페닐)펜타노에이트
MeOH (15 mL) 중 267D (0.8 g, 2.114 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (10%) (0.112 g, 0.106 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 플라스크를 순차적으로 배기시킨 다음, 질소로 퍼징하고, 15 psi의 수소로 6시간 동안 가압하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 267E를 수득하였다.
267E 거울상이성질체 혼합물 (93:7)을 키랄 분리하여 267E 거울상이성질체 1 Tr = 3.6분, 267E 거울상이성질체 2 Tr = 4.86분 (방법 CX)을 수득하였다.
267E 거울상이성질체 1: (연황색 오일, 0.45 g, 1.227 mmol, 58.0% 수율). C20H32N2O3 LC-MS 분석 계산치 348.2, 실측치 [M+H] 349.5, Tr = 1.45분 (방법 AY).
267F. 메틸 (S)-3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((시클로프로필메틸)(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 267E 거울상이성질체 1 (0.03 g, 0.086 mmol)의 탈기 용액에 1-브로모-4-클로로벤젠 (0.020 g, 0.103 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (9.96 mg, 0.017 mmol), 탄산세슘 (0.084 g, 0.258 mmol)에 이어서 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (4.95 mg, 8.61 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 밀봉된 튜브에서 반응 온도를 110℃로 5시간 동안 올렸다. 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 267F (0.035 g, 0.076 mmol, 89% 수율)를 조 물질로서 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. C26H35ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 458.2, 실측치 [M+H] 459.2, Tr = 0.93분 (방법 BC).
실시예 267 거울상이성질체 1. (S)-3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((시클로프로필메틸)(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)페닐)펜탄산
THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 267F (0.04 g, 0.052 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (5.01 mg, 0.209 mmol)를 실온에서 첨가하고, 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 pH를 1.5N HCl 용액을 사용하여 ~2로 조정하였다. 수용액을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 267 거울상이성질체 1 (회백색 고체, 0.006 g, 0.013 mmol, 26% 수율)을 수득하였다. C25H33ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 444.2, 실측치 [M+H] 445.2, Tr = 2.134분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.25 - 7.21 (m, 3H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.00, 7.60 Hz, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 1.75 - 1.55 (m, 2H), 1.12 (s, 6H), 0.84 - 0.80 (m, 4H), 0.31 - 0.28 (m, 2H), -0.07 - -0.88 (m, 2H).
실시예 268 내지 270
(거울상이성질체 1)
Figure pct00227
실시예 268 내지 270을 실시예 267의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 267E 거울상이성질체 1 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00228
실시예 271
(거울상이성질체 2)
(R)-3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((시클로프로필메틸)(2-히드록시-2-메틸프로필) 아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00229
271A. 메틸 (R)-3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((시클로프로필메틸)(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)페닐)펜타노에이트
271A를 267D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 S-BINAP 및 267C를 사용하여 제조하였다. C20H30N2O5 LC-MS 분석 계산치 378.2, 실측치 [M+H] 379.2, Tr = 1.06분 (방법 BC).
271B. 메틸 (R)-3-(3-아미노-4-((시클로프로필메틸)(2-히드록시-2-메틸프로필) 아미노)페닐)펜타노에이트
271B를 267E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 271A를 사용하여 제조하였다. 271B 거울상이성질체 혼합물 (9:91)을 키랄 분리하여 271B 거울상이성질체 1 Tr = 3.6분, 271B 거울상이성질체 2 Tr = 4.8분 (방법 CX)을 수득하였다.
271B 거울상이성질체 2: (연황색 오일, 0.45 g, 1.227 mmol, 58.0% 수율). C20H32N2O3 LC-MS 분석 계산치 348.2, 실측치 [M+H] 349.5, Tr = 1.45분 (방법 AY).
271C. 메틸 (R)-3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((시클로프로필메틸)(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)페닐)펜타노에이트
271C를 267F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 271B 거울상이성질체 2 및 1-브로모-4-클로로벤젠을 사용하여 제조하였다. C26H35ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 458.2 실측치 [M+H] 459.2. Tr = 0.93분 (방법 BC).
실시예 271 거울상이성질체 2. (R)-3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((시클로프로필메틸) (2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)페닐)펜탄산
실시예 271 거울상이성질체 2를 실시예 267 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 271C를 사용하여 제조하였다. C25H33ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 444.2, 실측치 [M+H] 445.2, Tr = 2.136분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.25 - 7.21 (m, 3H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.00, 7.60 Hz, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 1.75 - 1.55 (m, 2H), 1.12 (s, 6H), 0.84 - 0.80 (m, 4H), 0.31 - 0.28 (m, 2H), -0.07 - -0.88 (m, 2H).
실시예 272 내지 274
(거울상이성질체 2)
Figure pct00230
실시예 272 내지 274를 실시예 271의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 271B 거울상이성질체 2 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00231
실시예 279
(거울상이성질체 1)
(S)-3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(시클로헥실(에틸)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00232
279A. N-에틸시클로헥산아민, HCl
MeOH (50 mL) 중 에탄아민 (2.53 g, 56.0 mmol)의 용액에 실온에서 4 A° 분자체 (2 g)와 함께 시클로헥사논 (5 g, 50.9 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 수소화붕소나트륨 (5.78 g, 153 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 용액으로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 더 낮은 온도 (35℃)에서 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르 10 mL 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl로 천천히 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 279A (백색 고체, 3 g, 17.41 mmol, 34.2% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.92 - 2.89 (m, 3H), 2.02 - 1.99 (m, 2H), 1.76 - 1.73 (m, 2H), 1.62 - 1.58 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 4H), 1.22 (t, J = 8.40 Hz, 3H).
279B. 4-브로모-N-시클로헥실-N-에틸-2-니트로아닐린
실온에서 NMP (12 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (3 g, 13.64 mmol)의 용액에 279A (2.455 g, 15.00 mmol)를 첨가한 다음, DIPEA (7.15 mL, 40.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, MTBE (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-2% EtOAc 및 실리카 겔을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 증발시켜 279B (적색 오일, 2.5 g, 7.26 mmol, 53.2% 수율)를 수득하였다. C14H19BrN2O2 LC-MS 분석 계산치 326.1, 실측치 [M+H] 329.2, Tr = 1.96분 (방법 T).
279C. N-시클로헥실-N-에틸-2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
DMSO (20 mL) 중 279B (2 g, 6.11 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.328 g, 9.17 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.800 g, 18.34 mmol)의 교반 용액을 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 여기에 PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.250 g, 0.306 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 추가로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-10% EtOAc 및 실리카 겔을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 증발시켜 279C (연황색 오일, 2 g, 4.81 mmol, 79% 수율)를 수득하였다. C20H31BN2O4 LC-MS 분석 계산치 374.2, 실측치 [M+H] 275.2, Tr = 1.48분 (방법 AA).
279D. 메틸 (S)-3-(4-(시클로헥실(에틸)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트 (E1)
1,4-디옥산 (20 mL)의 교반 및 아르곤 버블링 용액에, 클로로비스(에틸렌)로듐(I) 이량체 (7.79 mg, 0.020 mmol), (R)-BINAP (0.018 g, 0.029 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 10분 동안 버블링하고, 279C (0.5 g, 1.336 mmol), (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (0.183 g, 1.603 mmol), 수산화나트륨 (1.220 mL, 1.220 mmol)을 각각 첨가하고, 아르곤으로 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.069 mL, 1.202 mmol)으로 켄칭하고, 이것을 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-5% EtOAc 및 실리카 겔을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 증발시켜 279D (연황색 오일, 0.35 g, 0.966 mmol, 72.3% 수율)를 수득하였다. C20H30N2O4 LC-MS 분석 계산치 362.2, 실측치 [M+H] 363.6, Tr = 1.26분 (방법 AA).
279E. 메틸 (S)-3-(3-아미노-4-(시클로헥실(에틸)아미노)페닐)펜타노에이트
279D (0.35 g, 0.966 mmol) 및 Pd/C (10%) (0.051 g, 0.048 mmol)가 들은 밀봉가능한 수소 교반 플라스크에, 에틸 아세테이트 (15 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 플라스크를 순차적으로 배기시킨 다음, 질소로 퍼징하고, 40 psi의 수소로 4시간 동안 가압하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 층을 통해 여과하고, 메탄올 (2 x 15 ml)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 279E (점착성 고체, 0.28 g, 0.800 mmol, 83% 수율)를 수득하였다. C20H32N2O2 LC-MS 분석 계산치 332.2, 실측치 [M+H] 333.6, Tr = 0.87분 (방법 AA).
279E 거울상이성질체 1의 키랄 순도는 거울상이성질체적으로 순수한 것으로 나타났고 (95:5), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. (279E 거울상이성질체 1, Tr =3.07; 279E 거울상이성질체 2, Tr = 4.02; 방법 BH).
279F. 메틸 (S)-3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4(시클로헥실(에틸)아미노)페닐) 펜타노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 279E 거울상이성질체 1 (0.035 g, 0.180 mmol)의 탈기 용액에 Cs2CO3 (0.147 g, 0.451 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.044 g, 0.075 mmol)에 이어서 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (8.65 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트® 층을 통해 여과하고; 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-50% EtOAc 및 실리카 겔을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 증발시켜 279F (연황색 오일, 0.04 g, 0.072 mmol, 48.0% 수율)를 수득하였다. C26H35ClN2O2 LC-MS 분석 계산치 442.2, 실측치 [M+H] 443.6, Tr = 1.02분 (방법 BC).
실시예 279 거울상이성질체 1. (S)-3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-시클로헥실(에틸) 아미노)페닐)펜탄산
THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 279F (0.04 g, 0.090 mmol)의 용액에 NaOH (0.014 g, 0.361 mmol)를 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 물질을 물 10 mL 중에 용해시키고, 1.5N HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 279 거울상이성질체 1 (회백색 고체, 0.27 g, 0.060 mmol, 66.9% 수율)을 수득하였다. C25H33ClN2O2 LC-MS 분석 계산치 428.2, 실측치 [M+H] 429.2, Tr = 2.392분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 3H), 7.02 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 1.62 - 1.61 (m, 2H), 1.65 -1.63 (m, 2H), 1.52-1.57 (m, 2H), 1.27 - 1.12 (m, 3H), 1.02 - 1.00 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 6.80 Hz, 3H).
실시예 280 내지 284
(거울상이성질체 1)
Figure pct00233
실시예 280 내지 284를 실시예 279의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 279E 거울상이성질체 1 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00234
실시예 285
(거울상이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(시클로헥실(에틸)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00235
285A. 메틸 (R)-3-(4-(시클로헥실(에틸)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
285A를 279D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 S-BINAP 및 279C를 사용하여 제조하였다. C20H30N2O4 LC-MS 분석 계산치 362.2, 실측치 [M+H] 363.6, Tr = 1.26분 (방법 AA).
285B. 메틸 (R)-3-(3-아미노-4-(시클로헥실(에틸)아미노)페닐)펜타노에이트
285B를 279E 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따라 285A를 사용하여 제조하였다 (점착성 고체, 0.28 g, 0.800 mmol, 85% 수율), C20H32N2O2 LC-MS 분석 계산치 332.2, 실측치 [M+H] 333.6. Tr = 0.87분 (방법 AA).
285B 거울상이성질체 2의 키랄 순도는 거울상이성질체적으로 순수한 것으로 나타났고 (5:95), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. (285B 거울상이성질체 1: Tr =3.09; 285B 거울상이성질체 2: Tr = 3.92; 방법 BH).
285C. 메틸 (R)-3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4(시클로헥실(에틸)아미노)페닐) 펜타노에이트
285C를 279F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 285B 거울상이성질체 2 및 1-클로로-4-브로모벤젠을 사용하여 제조하였다. C26H35ClN2O2 LC-MS 분석 계산치 442.2, 실측치 [M+H] 443.6, Tr = 1.02분 (방법 BC).
실시예 285 거울상이성질체 2. (R)-3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(시클로헥실(에틸) 아미노)페닐)펜탄산
실시예 285 거울상이성질체 2를 실시예 279 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 285C를 사용하여 제조하였다. C25H33ClN2O2 LC-MS 분석 계산치 428.2, 실측치 [M+H] 429.2, Tr = 2.392분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 3H), 7.02 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 1.62 - 1.61 (m, 2H), 1.65 -1.63 (m, 2H), 1.52-1.57 (m, 2H), 1.27 - 1.12 (m, 3H), 1.02 - 1.00 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 6.80 Hz, 3H).
실시예 286 내지 290
(거울상이성질체 2)
Figure pct00236
실시예 286 내지 290 거울상이성질체 2를 실시예 285의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 285B 거울상이성질체 2 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00237
실시예 299
(거울상이성질체 1)
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노) 페닐)펜탄산
Figure pct00238
299A. 메틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)페닐)펜타노에이트
라세미 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)펜타노에이트 1073D를 10% 아세토니트릴/CO2를 사용하는 키랄팩® IC 칼럼 상에서 정제용 키랄 SFC에 의해 개별적 대장체로 분리하였다 (제1 피크, 3 g/분 아세토니트릴/CO2를 사용하는 250 mm x 4.6 mm 키랄팩® IC 칼럼 상에서 Tr = 3.51분, 미지의 절대 입체화학). 1,4-디옥산 (2 mL) 중 용해된 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸) 아미노)페닐)펜타노에이트 (0.05 g, 0.139 mmol)의 탈기 용액에 5-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (0.039 g, 0.166 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.016 g, 0.028 mmol), 탄산세슘 (0.136 g, 0.416 mmol)을 첨가하고, 이어서 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (7.97 mg, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 온도를 110℃로 올리고, 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 층을 통해 여과하고, EtOAc (25 ml)로 세척하였다. 유기 층을 물 (2 x 10 ml)에 이어서 염수 용액 (10 ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 299A (연황색 오일, 0.05 g, 0.077 mmol, 55.8% 수율)를 수득하였다. C29H38F2N2O4 LC-MS 분석 계산치 516.2, 실측치 [M+H] 517.2, Tr = 1.27분 (방법 BC).
실시예 299 거울상이성질체 1. 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((2,2-디플루오로벤조[d] [1,3]디옥솔-5-일)아미노)페닐)펜탄산
THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 299A (0.05 g, 0.097 mmol)의 용액에 NaOH (0.015 g, 0.387 mmol)를 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 염을 물 10 mL 중에 용해시키고, 1.5 N HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 299 거울상이성질체 1 (미지의 절대 입체화학, 회백색 고체, 0.047 g, 0.088 mmol, 91% 수율)을 수득하였다. C28H36F2N2O4 LC-MS 분석 계산치 502.2, 실측치 [M+H] 503.3, Tr = 3.080분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.11 - 7.10 (m, 4H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 3H), 2.59 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 3H), 1.50 - 1.44 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 3H), 0.80 (d, J = 6.40 Hz, 6H), 0.72 (t, J = 6.40 Hz, 3H).
실시예 300 내지 314
(거울상이성질체 1)
Figure pct00239
실시예 300 내지 314를 실시예 299의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 299A 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음).
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
실시예 315
(거울상이성질체 2)
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노) 페닐)펜탄산
Figure pct00243
315A. 메틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)페닐)펜타노에이트
라세미 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)펜타노에이트 1073D를 10% 아세토니트릴/CO2를 사용하는 키랄팩® IC 칼럼 상에서 정제용 키랄 SFC에 의해 개별적 대장체로 분리하였다 (제2 피크, 3 g/분 아세토니트릴/CO2를 사용하는 250 mm x 4.6 mm 키랄팩® IC 칼럼 상에서 Tr = 4.61분, 미지의 절대 입체화학). 화합물 315A를 299A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 광학적으로 순수한 3-(3-아미노-4-(시클로헥실 (이소부틸)아미노)페닐)펜타노에이트 (상기 피크 2) 및 5-브로모-2,2-디플루오로벤조[d] [1,3]디옥솔을 사용하여 제조하였다. C29H38F2N2O4 LC-MS 분석 계산치 516.2, 실측치 [M+H] 517.0, Tr = 1.26분 (방법 BC).
실시예 315 거울상이성질체 2. 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((2,2-디플루오로벤조[d] [1,3]디옥솔-5-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 315 거울상이성질체 2를 실시예 299 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 315A를 사용하여 제조하였다 (미지의 절대 입체화학, 회백색 고체, 0.048 g, 0.096 mmol, 99% 수율). C28H36F2N2O4 LC-MS 분석 계산치 502.2, 실측치 [M+H] 503.3, Tr = 3.208분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.11 - 7.10 (m, 4H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 3H), 2.59 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 3H), 1.50 - 1.44 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 3H), 0.80 (d, J = 6.40 Hz, 6H), 0.72 (t, J = 6.40 Hz, 3H).
실시예 316 및 317
(거울상이성질체 2)
Figure pct00244
실시예 316 및 317을 실시예 315의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 광학적으로 순수한 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)펜타노에이트 (315A에 기재된 바와 같은 피크 2) 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다 (미지의 절대 입체화학).
Figure pct00245
실시예 318
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2,2-디플루오로에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00246
318A. 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)에탄올
에탄올 (50 mL) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (5 g, 49.9 mmol) 및 2-아미노에탄올 (3.66 g, 59.9 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙조로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (2.83 g, 74.9 mmol)으로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 318A (무색 오일, 5.3 g, 32.9 mmol, 65.8% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (dt, J=11.4, 3.5 Hz, 2H), 3.43 (q, J=5.7 Hz, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 1.72 - 1.70 (m, 2H), 1.26 - 1.13, 1.08 (d, J=1.1 Hz, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 2H).
318B. 2-((4-브로모-2-니트로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)에탄올
NMP (10 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (5 g, 22.73 mmol)의 용액에 318A (3.30 g, 22.73 mmol)에 이어서 DIPEA (9.92 mL, 56.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-40% EtOAc 및 실리카 겔을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 증발시켜 318B (적색 고체, 4 g, 11.01 mmol, 48.4% 수율)를 수득하였다. C13H17BrN2O4 LC-MS 분석 계산치 344.1, 실측치 [M+H] 347.0, Tr = 1.09분 (방법 BA).
318C. 2-((4-브로모-2-니트로페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)아세트알데히드
DCM (60 mL) 중 318B (3 g, 8.69 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (4.42 g, 10.43 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 조 물질을 셀라이트® 층을 통해 여과하고, DCM (60 ml)으로 헹구었다. 여과물을 NaHCO3 용액 (2 x 30 ml), 염수 (30 ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 318C (연황색 오일, 3 g, 7.87 mmol, 91% 수율)를 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.48 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.81- 3.85 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 4H).
318D. N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-(2,2-디플루오로에틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민
DCM (100 mL) 중 318C (4 g, 11.66 mmol)의 교반 용액에 DAST (3.85 mL, 29.1 mmol)를 -20℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 16시간 동안 실온으로 되도록 하였다. 반응 혼합물을 빙조 하에서 냉각시키고, 10% NaHCO3 용액 (40 ml)으로 켄칭하고, 수층을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-30% EtOAc 및 실리카 겔을 사용하여 정제하여 순수한 분획을 수득하고, 이를 감압 하에 농축시켜 318D (황색 오일, 3.7 g, 9.12 mmol, 78% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.05 - 5.62 (m, 1H), 3.84 (dd, J=11.1, 4.0 Hz, 2H), 3.51 (td, J=15.1, 4.2 Hz, 2H), 3.19 (td, J=11.6, 2.1 Hz, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 1.65 - 1.44 (m, 2H), 1.17 (d, J= 7.2 Hz, 2H).
318E. N-(2,2-디플루오로에틸)-N-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-아민
실온에서 밀봉가능한 플라스크 중의 DMSO (50 mL) 중 318D (2.5 g, 6.85 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (2.010 g, 8.90 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.016 g, 20.54 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 퍼징한 후, PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.168 g, 0.205 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 밀봉하고, 반응물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 ml)에 붓고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-40% EtOAc 및 실리카 겔을 사용하여 정제하여 순수한 분획을 수득하고, 이를 감압 하에 농축시켜 318E (적색 오일, 2.3 g, 5.20 mmol, 76% 수율)를 수득하였다. C18H25BF2N2O5 LC-MS 분석 계산치 398.2, 모 보론산 실측치 [M+H] 331, Tr = 0.98분 (방법 BA).
318F. 메틸 3-(4-((2,2-디플루오로에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐) 펜타노에이트
1,4-디옥산 (10 mL) 중 318E (0.5 g, 1.256 mmol) 및 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (0.430 g, 3.77 mmol)의 교반 및 아르곤 버블링 용액에 수산화나트륨 (1.146 mL, 1.146 mmol)을 첨가하고, 버블링을 계속하고, 이어서 클로로(1,5-시클로옥타디엔) 로듐(I) 이량체 (0.012 g, 0.025 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.065 mL, 1.130 mmol)으로 켄칭하고, 이것을 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)와 물 (50 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-40% EtOAc 및 실리카 겔을 사용하여 정제하여 순수한 분획을 수득하고, 이를 감압 하에 농축시켜 318F (황색 오일, 0.4 g, 0.749 mmol, 59.7% 수율)를 수득하였다. C19H26F2N2O5 LC-MS 분석 계산치 400.1, 실측치 [M+H] 401.2. Tr = 1.28분 (방법 BA).
318G. 메틸 3-(3-아미노-4-((2,2-디플루오로에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)-4-메톡시부타노에이트
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 318F (0.49 g, 1.224 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (0.065 g, 0.061 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 플라스크를 순차적으로 배기시킨 다음, 질소로 퍼징하고, 40 psi의 수소로 3시간 동안 가압하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 층을 통해 여과하고, 메탄올 (30 ml)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 318G 라세미 (0.23 g, 0.538 mmol, 45% 수율)를 수득하였다.
318G 라세미를 키랄 분리하여 단일거울상이성질체로서 318G 거울상이성질체 1 및 318G 거울상이성질체 2를 수득하였다. 거울상이성질체 1 Tr = 2.54분 및 거울상이성질체 2 Tr = 2.92분 (방법 CR).
318G 거울상이성질체 1 (미지의 절대 입체화학). (0.11 g, 0.282 mmol, 23% 수율). C19H28F2N2O3 LC-MS 분석 계산치 370.2, 실측치 [M+H] 371.3, Tr = 1.30분 (방법 BA).
318G 거울상이성질체 2 (미지의 절대 입체화학). (0.1 g, 0.256 mmol, 21% 수율). C19H28F2N2O3 LC-MS 분석 계산치 370.2, 실측치 [M+H] 371.3, Tr = 1.30분 (방법 BA).
318H. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2,2-디플루오로에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
318G 거울상이성질체 1 (0.031 g, 0.162 mmol), 1-클로로-4-브로모벤젠 (0.031 g, 0.162 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (7.81 mg, 0.013 mmol), 탄산세슘 (0.066 g, 0.202 mmol)의 아르곤으로 탈기된 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (3.88 mg, 6.75 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 추가로 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 반응물을 110℃에서 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ml)에 붓고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 318H (0.05 g, 0.078 mmol, 57.8% 수율)를 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. C25H31ClF2N2O3 LC-MS 분석 계산치 480.1, 실측치 [M+H] 481.3, Tr = 1.54분 (방법 AA).
실시예 318 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2,2-디플루오로에틸) (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 318H (0.05 g, 0.104 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (9.96 mg, 0.416 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 조 pH를 포화 시트르산 용액을 사용하여 ~2로 조정하였다. 수성 층을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 318 거울상이성질체 1 (미지의 절대 입체화학) (회백색 고체 0.017 g, 0.035 mmol, 34.6% 수율)을 수득하였다. C24H29ClF2N2O3 LC-MS 분석 계산치 466.1, 실측치 [M+H] 467.2, Tr = 1.803분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 - 7.25 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.75 - 6.72 (m, 1H), 6.04 - 5.76 (m, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.39 - 3.36 (m, 3H), 3.17 - 3.19 (m, 2H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 2.91 - 2.89 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.39 - 1.36 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 318 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2,2-디플루오로에틸) (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 318 거울상이성질체 2를 실시예 318 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 318G 거울상이성질체 2 및 1-클로로-4-브로모벤젠을 사용하여 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C24H29ClF2N2O3 LC-MS 분석 계산치 466.1, 실측치 [M+H] 467.1, Tr = 2.049분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 - 7.25 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.75 - 6.72 (m, 1H), 6.04 - 5.76 (m, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.39 - 3.36 (m, 3H), 3.17 - 3.19 (m, 2H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 2.91 - 2.89 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.39 - 1.36 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 319
(거울상이성질체 1)
Figure pct00247
실시예 319를 실시예 318의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 318G 거울상이성질체 1 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다 (미지의 절대 입체화학).
Figure pct00248
실시예 320
(거울상이성질체 2)
Figure pct00249
실시예 320 (거울상이성질체 2)을 실시예 318의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 318G 거울상이성질체 2 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다 (미지의 절대 입체화학).
Figure pct00250
실시예 321
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2,2-디플루오로에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00251
321A. 메틸 3-(4-((2,2-디플루오로에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
1,4-디옥산 (16 mL) 중 318E (0.8 g, 2.009 mmol) 및 (E)-메틸 4-메톡시부트-2-에노에이트 168A (0.784 g, 6.03 mmol)의 교반 및 아르곤 버블링 용액에 수산화나트륨 (1.834 mL, 1.834 mmol)을 첨가하고, 버블링을 계속하고, 이어서 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.020 g, 0.040 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.104 mL, 1.808 mmol)으로 켄칭하고, 이것을 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(150 ml)와 물 (50 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 321A (적색 오일 0.5 g, 1.081 mmol, 53.8% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 6.03 - 5.59 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.38 - 3.29 (m, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 1.62 -1.58 (m, 3H), 1.47 (d, J=9.4 Hz, 2H).
321B. 메틸 3-(3-아미노-4-((2,2-디플루오로에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)-4-메톡시부타노에이트
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 321A (0.56 g, 1.345 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (0.072 g, 0.067 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 플라스크를 순차적으로 배기시킨 다음, 질소로 퍼징하고, 40 psi의 수소로 3시간 동안 가압하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 층을 통해 여과하고, 메탄올 (50 ml)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 321B 라세미 화합물 (0.23 g, 0.536 mmol, 40% 수율)을 수득하였다.
321B 라세미를 키랄 분리하여 단일거울상이성질체로서 321B 거울상이성질체 1 및 321B 거울상이성질체 2를 수득하였다. 거울상이성질체 1 Tr = 3.02분 및 거울상이성질체 2 Tr = 3.62분 (방법 CR).
321B 거울상이성질체 1 (미지의 절대 입체화학): (0.12 g, 0.295 mmol, 22% 수율). C19H28F2N2O4 LC-MS 분석 계산치 386.2, 실측치 [M+H] 387.4, Tr = 1.14분 (방법 BA).
321B 거울상이성질체 2 (미지의 절대 입체화학): (0.1 g, 0.241 mmol, 18% 수율). C19H28F2N2O4 LC-MS 분석 계산치 386.2, 실측치 [M+H] 387.4, Tr = 1.14분 (방법 BA).
321C. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2,2-디플루오로에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 321B 거울상이성질체 1 (0.05 g, 0.129 mmol)의 탈기 용액에 1-브로모-4-클로로벤젠 (0.030 g, 0.155 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (7.49 mg, 0.013 mmol), 탄산세슘 (0.063 g, 0.194 mmol)을 첨가하고, 이어서 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (3.72 mg, 6.47 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 온도를 110℃로 밀봉된 튜브에서 밤새 올렸다. 반응 혼합물을 물 (10 ml)에 붓고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 321C (0.05 g, 0.075 mmol, 58.3% 수율)를 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. C25H31ClF2N2O4 LC-MS 분석 계산치 496.1, 실측치 [M+H] 497.3, Tr = 1.53분 (방법 BA).
실시예 321 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2,2-디플루오로에틸) (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 321C (0.05 g, 0.101 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (9.64 mg, 0.402 mmol)를 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 조 pH를 포화 시트르산 용액을 사용하여 ~2로 조정하였다. 수성 층을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 321 거울상이성질체 1 (미지의 절대 입체화학) (회백색 고체, 0.017 g, 0.035 mmol, 34.6% 수율)을 수득하였다. C24H29ClF2N2O4 LC-MS 분석 계산치 482.1, 실측치 [M+H] 483.2, Tr = 1.165분 (방법 BB). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (d, J = 2.40 Hz, 3H), 7.26 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 3H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 6.03 - 5.59 (m, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 4.08 - 3.40 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 3H), 2.99 - 2.95 (m, 1H), 2.62 - 2.60 (m, 1H), 2.33 - 2.32 (m, 1H), 1.68 - 1.65 (m, 2H), 1.43 - 1.38 (m, 2H).
실시예 321 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2,2-디플루오로에틸) (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 321 거울상이성질체 2를 실시예 321 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 321B 거울상이성질체 2 및 1-브로모-4-클로로벤젠을 사용하여 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C24H29ClF2N2O4 LC-MS 분석 계산치 482.1, 실측치 [M+H] 483.2, Tr = 1.171분 (방법 BB). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (d, J = 2.40 Hz, 3H), 7.26 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 3H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 6.03 - 5.59 (m, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 4.08 - 3.40 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 3H), 2.99 - 2.95 (m, 1H), 2.62 - 2.60 (m, 1H), 2.33 - 2.32 (m, 1H), 1.68 - 1.65 (m, 2H), 1.43 - 1.38 (m, 2H).
실시예 322
(거울상이성질체 1)
Figure pct00252
실시예 322를 실시예 321의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 321B 거울상이성질체 1 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다 (미지의 절대 입체화학).
Figure pct00253
실시예 323
(거울상이성질체 2)
Figure pct00254
실시예 323을 실시예 321의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 321B 거울상이성질체 2 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다 (미지의 절대 입체화학).
Figure pct00255
실시예 324
(거울상이성질체 1)
(S)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-이소프로폭시부탄산
Figure pct00256
324A. (E)-메틸 4-이소프로폭시부트-2-에노에이트
2-프로판올 (50 mL) 중 (E)-메틸 4-브로모부트-2-에노에이트 (10 g, 55.9 mmol)의 교반 용액에 산화은 (12.95 g, 55.9 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, DCM (100 ml)으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 디에틸에테르 (200 mL) 중에 용해시키고, 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 324A (무색 오일, 8 g, 50.6 mmol, 91% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.03 - 5.98 (m, 1H), 4.12 (d, J = 2.00 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.59 - 3.32 (m, 1H), 1.10 (d, J = 4.40 Hz, 6H).
324B. 메틸 (S)-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)-4-이소프로폭시부타노에이트
1,4-디옥산 (40 mL) 중 N-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-N-에틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (455C) (2 g, 5.52 mmol) 및 324A (3.49 g, 22.09 mmol)의 교반 및 아르곤 버블링 용액에 수산화나트륨 (1.0 몰) (5.04 mL, 5.04 mmol) 및 (R)-BINAP (0.172 g, 0.276 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 버블링을 5분 동안 계속한 다음, 클로로비스(에틸렌)로듐(I)이량체 (0.043 g, 0.110 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.284 mL, 4.97 mmol)으로 켄칭하고, 이것을 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (200 ml)와 물 (100 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 324B (연황색 오일, 0.85 g, 1.873 mmol, 33.9% 수율)를 수득하였다. C21H32N2O6 LC-MS 분석 계산치 408.2, 실측치 [M+H] 409.6, Tr = 1.46분 (방법 AY).
324C. 메틸 (S)-3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-이소프로폭시부타노에이트
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 324B (0.85 g, 2.081 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (10%) (0.111 g, 0.104 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 플라스크를 순차적으로 배기시킨 다음, 질소로 퍼징하고, 40 psi의 수소로 3시간 동안 가압하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 거울상이성질체 혼합물 324C를 수득하였다.
324C의 거울상이성질체 혼합물 (94:6)을 키랄 분리하여 324C 거울상이성질체 1, Tr = 4.39분, 324C 거울상이성질체 2, Tr = 5.26분 (방법 BK)을 수득하였다.
324C 거울상이성질체 1; (연황색 오일, 0.65 g, 1.631 mmol, 78.0% 수율) C21H34N2O4 계산치 378.2, 실측치 [M+H] 379.5, Tr = 1.39분 (방법 AY).
324D. 메틸 (S)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-이소프로폭시부타노에이트
2-프로판올 (2 mL) 중 324C 거울상이성질체 1 (0.05 g, 0.132 mmol)의 아르곤으로 탈기된 용액에 4-브로모벤조니트릴 (0.029 g, 0.159 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (5.61 mg, 0.013 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.039 g, 0.396 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (6.05 mg, 6.60 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 온도를 100℃로 밀봉된 바이알 중에서 16시간 동안 올렸다. 반응 혼합물을 물 (10 ml)에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 324D를 수득하였다. 조 물질을 어떠한 추가 정제도 없이 사용하였다. C28H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 479.2, 실측치 [M+H] 480.3, Tr = 1.04분 (방법 AY).
실시예 324 거울상이성질체 1. (S)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-이소프로폭시부탄산
THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 324D (0.03 g, 0.031 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (3.00 mg, 0.125 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 pH를 1.5N HCl 용액을 사용하여 ~2로 조정하였다. 수층을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 324 거울상이성질체 1 (회백색 고체, 0.011 g, 0.022 mmol)을 수득하였다. C27H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 465.2, 실측치 [M+H] 466.4, Tr = 1.210분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 4H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 3.78 - 3.75 (m, 2H), 3.51 - 3.48 (m, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 3H), 2.97 - 2.95 (m, 3H), 2.69 - 2.66 (m, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 1H), 1.57 - 1.54 (m, 2H), 1.44 - 1.41 (m, 2H), 1.03 (t, J = 6.40 Hz, 6H), 0.80 (t, J = 6.80 Hz, 3H).
실시예 325 내지 328
(거울상이성질체 1)
Figure pct00257
실시예 325 내지 328을 실시예 324의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 324C 거울상이성질체 1 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00258
실시예 329
(거울상이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-이소프로폭시부탄산
Figure pct00259
329A. 메틸 (R)-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)-4-이소프로폭시부타노에이트
329A를 324B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 S-BINAP 및 455C를 사용하여 제조하였다. C21H32N2O6 LC-MS 분석 계산치 408.2 실측치 [M+H] 409.6. Tr = 1.46분 (방법 AY).
329B. 메틸 (R)-3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-이소프로폭시부타노에이트
329B를 324C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 329A를 사용하여 제조하였다.
거울상이성질체 혼합물 329B (6:94)를 키랄 분리하여 329B 거울상이성질체 1 Tr = 4.46분, 329B 거울상이성질체 2 Tr = 5.18분 (방법 BK)을 수득하였다.
329B 거울상이성질체 2; (연황색 오일, 0.67 g, 1.682 mmol, 68.7% 수율). C21H34N2O4 계산치 378.2, 실측치 [M+H] 379.5, Tr = 1.39분 (방법 AY)
329C. 메틸 (R)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-이소프로폭시부타노에이트
329C를 324D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 329B 거울상이성질체 2 및 4-브로모 벤조니트릴을 사용하여 제조하였다. C28H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 479.2, 실측치 [M+H] 480.3, Tr = 1.04분 (방법 AY).
실시예 329 거울상이성질체 2. (R)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-이소프로폭시부탄산
실시예 329 거울상이성질체 2를 실시예 324 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 329C를 사용하여 제조하였다. C27H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 465.2, 실측치 [M+H] 466.4, Tr = 1.218분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 4H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 3.78 - 3.75 (m, 2H), 3.51 - 3.48 (m, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 3H), 2.97 - 2.95 (m, 3H), 2.69 - 2.66 (m, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 1H), 1.57 - 1.54 (m, 2H), 1.44 - 1.41 (m, 2H), 1.03 (t, J = 6.40 Hz, 6H), 0.80 (t, J = 6.80 Hz, 3H).
실시예 330 내지 333
(거울상이성질체 2)
Figure pct00260
실시예 330 내지 333을 실시예 329의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 329B 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00261
실시예 334
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00262
334A. N-에틸테트라히드로-2H-티오피란-4-아민
건조 THF (50 mL)-MeOH (50 mL) 중 디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (6.0 g, 51.6 mmol) 및 에탄아민 (28.4 mL, 56.8 mmol)의 교반 용액에 질소 하에서 분자체 (5.0 g)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (5.86 g, 155 mmol)로 10분에 걸쳐 조금씩 처리하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 반고체를 수득하였다. 여기에 포화 NaHCO3 (200 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (400 ml)와 물 (100 ml) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수 (100 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-에틸테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 (6.5 g, 44.7 mmol, 87% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.63-2.72 (m, 6H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
334B. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
NMP (5 mL) 중 메틸 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)펜타노에이트 (443B) (0.5 g, 1.959 mmol), 334A (0.427 g, 2.94 mmol), DIPEA (1.026 mL, 5.88 mmol)의 교반 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 135℃로 가열하고, 48시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-10% EtOAc 및 실리카 겔을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 증발시켜 334B (황색 오일, 0.5 g, 0.788 mmol, 40.2% 수율)를 수득하였다. C19H28N2O4S LC-MS 분석 계산치 380.1, 실측치 [M+H] 381.5, Tr = 1.63분 (방법 AY).
334C. 메틸 3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
아세토니트릴 (2 mL) 및 물 (1.538 mL) 중 334B (0.4 g, 0.631 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 옥손® (1.163 g, 1.892 mmol)에 이어서 중탄산나트륨 (0.530 g, 6.31 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-50% EtOAc 및 실리카 겔을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 증발시켜 334C (황색 오일, 0.25 g, 0.576 mmol, 91% 수율)를 수득하였다. C19H28N2O6S LC-MS 분석 계산치 412.1, 실측치 [M+H] 413.5, Tr = 0.87분 (방법 BC).
334D. 메틸 3-(3-아미노-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노) 페닐)펜타노에이트
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 334C (0.35 g, 0.848 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (10%) (0.045 g, 0.042 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 플라스크를 순차적으로 배기시킨 다음, 질소로 퍼징하고, 40 psi의 수소로 3시간 동안 가압하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 층을 통해 여과하고, 메탄올 (50 ml)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물 334D (0.28 g, 0.695 mmol, 80% 수율)를 수득하였다.
334D 라세미를 키랄 분리하여 단일거울상이성질체로서 334D 거울상이성질체 1 및 334D 거울상이성질체 2를 수득하였다. 거울상이성질체 1 Tr = 3.56분 및 거울상이성질체 2 Tr = 5.87분 (방법 BT).
334D 거울상이성질체 1 (미지의 절대 입체화학): (0.14 g, 0.348 mmol, 41% 수율). C19H30N2O4S LC-MS 분석 계산치 382.1, 실측치 [M+H] 383.5, Tr = 0.55분 (방법 BC).
334D 거울상이성질체 2 (미지의 절대 입체화학): (0.135 g, 0.335 mmol, 40% 수율). C19H30N2O4S LC-MS 분석 계산치 382.1, 실측치 [M+H] 383.5, Tr = 0.55분 (방법 BC).
334E. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 334D 거울상이성질체 1 (0.025 g, 0.065 mmol)의 아르곤으로 탈기된 용액에, 1-브로모-4-클로로벤젠 (0.015 g, 0.078 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (7.56 mg, 0.013 mmol), 탄산세슘 (0.064 g, 0.196 mmol)을 첨가하고, 이어서 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (3.76 mg, 6.54 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 온도를 110℃로 밀봉된 용기 중에서 16시간 동안 올렸다. 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 EtOAc (2 x 20 ml)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 334E (0.03 g, 0.030 mmol, 46.5% 수율)를 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. C25H33ClN2O4S LC-MS 분석 계산치 492.1, 실측치 [M+H] 493.5, Tr = 1.72분 (방법 AY).
실시예 334 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)페닐)펜탄산
THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 334E (0.04 g, 0.081 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (7.77 mg, 0.325 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 조 pH를 1.5N HCl 용액을 사용하여 ~2로 조정하였다. 수층을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 334 거울상이성질체 1 (미지의 절대 입체화학) (회백색 고체, 0.011 g, 0.023 mmol, 32.8% 수율)을 수득하였다. C24H31ClN2O4S LC-MS 분석 계산치 478.1, 실측치 [M+H] 479.2, Tr = 1.813분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.27 - 7.24 (m, 2H), 7.19 -7.10 (m, 4H), 6.77 (dd, J = 1.60, 8.20 Hz, 1H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 4H), 3.01 - 2.98 (m, 3H), 2.63 - 2.62 (m, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.22 - 2.17 (m, 4H), 1.72 - 1.69 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 334 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)페닐)펜탄산
실시예 334 거울상이성질체 2를 실시예 334 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 334D 거울상이성질체 2 및 1-브로모-4-클로로벤젠을 사용하여 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C24H31ClN2O4S LC-MS 분석 계산치 478.1, 실측치 [M+H] 479.2, Tr = 1.812분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.27 - 7.24 (m, 2H), 7.19 -7.10 (m, 4H), 6.77 (dd, J = 1.60, 8.20 Hz, 1H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 4H), 3.01 - 2.98 (m, 3H), 2.63 - 2.62 (m, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.22 - 2.17 (m, 4H), 1.72 - 1.69 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 335 및 336
(거울상이성질체 1)
Figure pct00263
실시예 335 및 336을 실시예 334 거울상이성질체 1에 대한 절차에 따라 334D 거울상이성질체 1 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다 (미지의 절대 입체화학).
Figure pct00264
실시예 337 및 338
(거울상이성질체 2)
Figure pct00265
실시예 337 및 338을 실시예 334 거울상이성질체 2의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 334D 거울상이성질체 2 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다 (미지의 절대 입체화학).
Figure pct00266
실시예 339
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)-3-((4-플루오로페닐) 아미노)페닐)-4-이소프로폭시부탄산
Figure pct00267
339A. N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-에틸테트라히드로-2H-티오피란-4-아민
실온에서 NMP (15 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (5 g, 22.73 mmol)의 용액에 334A (4.95 g, 34.1 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (7.94 mL, 45.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 339A (적색 오일, 5.2 g, 14.31 mmol, 63.0% 수율)를 수득하였다. C13H17BrN2O2S LC-MS 분석 계산치 344.2, 실측치 [M+H] 347.1, Tr = 1.66분 (방법 AY).
339B. N-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-N-에틸테트라히드로-2H-티오피란-4-아민
실온에서 밀봉가능한 플라스크 중의 DMSO (50 mL) 중 339A (5 g, 14.48 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (4.25 g, 18.83 mmol) 및 아세트산칼륨 (4.26 g, 43.4 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 퍼징한 후, PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.355 g, 0.434 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 밀봉하고, 반응물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (500 ml)에 붓고, EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 339B (적색 오일, 4.5 g, 10.71 mmol, 73.9% 수율)를 수득하였다. C18H27BN2O4S LC-MS 분석 계산치 378.2, 모 보론산 실측치 [M+H] 311.2, Tr = 1.22분 (방법 AY).
339C. 메틸 3-시클로프로필-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)프로파노에이트
1,4-디옥산 (40 mL) 중 339B (2 g, 5.29 mmol) 및 (E)-메틸 3-시클로프로필아크릴레이트 (33C) (2.001 g, 15.86 mmol)의 교반 및 아르곤 버블링 용액에 수산화나트륨 (1.0 몰) (4.83 mL, 4.83 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 버블링을 5분 동안 계속한 다음, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.052 g, 0.106 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.272 mL, 4.76 mmol)으로 켄칭하고, 이것을 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 ml)와 물 (50 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 339C (황색 오일, 1.43 g, 3.28 mmol, 62.0% 수율)를 수득하였다. C20H28N2O4S LC-MS 분석 계산치 392.1, 실측치 [M+H] 393.3, Tr = 1.56분 (방법 AY).
339D. 메틸 3-시클로프로필-3-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸) 아미노)-3-니트로페닐)프로파노에이트
아세토니트릴 (15 mL) 및 물 (11.54 mL) 중 339C (1.43 g, 3.64 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 옥손® (6.72 g, 10.93 mmol)에 이어서 중탄산나트륨 (3.06 g, 36.4 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 339D (황색 오일, 1 g, 2.238 mmol, 61.4% 수율)를 수득하였다. C20H28N2O6S LC-MS 분석 계산치 424.1, 실측치 [M+H] 425.2, Tr = 1.22분 (방법 AY).
339E. 메틸 3-(3-아미노-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노) 페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 339D (0.9 g, 2.120 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (10%) (0.113 g, 0.106 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 플라스크를 순차적으로 배기시킨 다음, 질소로 퍼징하고, 40 psi의 수소로 3시간 동안 가압하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 층을 통해 여과하고, 메탄올 (50 ml)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물 339E (0.7 g, 1.686 mmol, 80% 수율)를 수득하였다.
339E 라세미를 키랄 분리하여 단일 거울상이성질체로서 339E 거울상이성질체 1 및 339E 거울상이성질체 2 (방법 BS)를 수득하였다. 거울상이성질체 1 Tr = 3.92분 및 거울상이성질체 2 Tr = 5.53분 (방법 BS).
339E 거울상이성질체 1 (미지의 절대 입체화학): (0.35 g, 0.843 mmol, 40% 수율). C20H30N2O4S LC-MS 분석 계산치 394.5, 실측치 [M+H] 395.4, Tr = 1.24분 (방법 AY).
339E 거울상이성질체 2 (미지의 절대 입체화학): (0.35 g, 0.843 mmol, 40% 수율), C20H30N2O4S LC-MS 분석 계산치 394.5, 실측치 [M+H] 395.4, Tr = 1.24분 (방법 AY).
339F. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 339E 거울상이성질체 1 (0.05 g, 0.127 mmol)의 아르곤으로 탈기된 용액에, 1-브로모-4-클로로벤젠 (0.029 g, 0.152 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (7.33 mg, 0.013 mmol), 탄산세슘 (0.062 g, 0.190 mmol)에 이어서 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (3.64 mg, 6.34 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 온도를 110℃로 밀봉된 튜브 중에서 밤새 올렸다. 반응 혼합물을 물 (25 ml)에 붓고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 339F (연황색 오일, 0.06 g, 0.095 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. C26H33ClN2O4S LC-MS 분석 계산치 504.1, 실측치 [M+H] 505.3, Tr = 1.52분 (방법 AY).
실시예 339 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 339F (0.05 g, 0.099 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (9.48 mg, 0.396 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 pH를 1.5N HCl 용액을 사용하여 ~2로 조정하였다. 수성 층을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 339 거울상이성질체 1 (미지의 절대 입체화학): (회백색 고체, 0.033 g, 0.066 mmol, 66.5% 수율)을 수득하였다. C25H31ClN2O4S LC-MS 분석 계산치 490.169, 실측치 [M+H] 491.0, Tr = 1.855분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 4H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 3.09 - 2.94 (m, 4H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.94 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.49 - 0.39 (m, 2H), 0.24 - 0.13 (m, 2H).
실시예 339 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
실시예 339 거울상이성질체 2를 실시예 339 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 339E 거울상이성질체 2 및 1-브로모-4-클로로벤젠을 사용하여 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C25H31ClN2O4S LC-MS 분석 계산치 490.169, 실측치 [M+H] 491.0, Tr = 1.835분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 4H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 3.09 - 2.94 (m, 4H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.94 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.49 - 0.39 (m, 2H), 0.24 - 0.13 (m, 2H).
실시예 340 내지 343
(거울상이성질체 1)
Figure pct00268
실시예 340 내지 343을 실시예 339의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 339E 거울상이성질체 1 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다 (미지의 절대 입체화학).
Figure pct00269
실시예 344 내지 347
(거울상이성질체 2)
Figure pct00270
실시예 344 내지 347을 실시예 339의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 339E 거울상이성질체 2 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다 (미지의 절대 입체화학).
Figure pct00271
실시예 348
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸) 아미노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00272
348A. 메틸 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
THF (1 mL) 중 339E 거울상이성질체 1 (0.025 g, 0.063 mmol)의 용액에 질소 하에 4-이소시아네이토벤조니트릴 (10.96 mg, 0.076 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 조 348A (0.03 g, 0.050 mmol, 79% 수율)를 수득하였다. C28H34N4O5S LC-MS 분석 계산치 538.2, 실측치 [M+H] 539.3, Tr = 1.26분 (방법 AY).
실시예 348 거울상이성질체 1. 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 348A (0.025 g, 0.046 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (4.45 mg, 0.186 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 pH를 1.5N HCl 용액을 사용하여 ~2로 조정하였다. 수성 층을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 348 거울상이성질체 1 (미지의 절대 입체화학) (회백색 고체, 0.005 g, 9.53 μmol, 20.3% 수율)을 수득하였다. C27H32N4O5S LC-MS 분석 계산치 524.2, 실측치 [M+H] 525.1, Tr = 1.454분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 3H), 3.07 - 3.01 (m, 4H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 3H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.01 - 0.99 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.55 - 0.35 (m, 2H), 0.25 - 0.14 (m, 2H).
348B. 메틸 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
348B를 348A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 339E 거울상이성질체 2를 사용하여 제조하였다. C28H34N4O5S LC-MS 분석 계산치 538.2 실측치 [M+H] 539.3. Tr = 1.26분 (방법 AY).
실시예 348 거울상이성질체 2. 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)(에틸)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
실시예 348 거울상이성질체 2를 실시예 348 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 384B를 사용하여 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C27H32N4O5S LC-MS 분석 계산치 524.2 실측치 [M+H] 525.1, Tr = 1.454분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ 10.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 3H), 3.07 - 3.01 (m, 4H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 3H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.01 - 0.99 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.55 - 0.35 (m, 2H), 0.25 - 0.14 (m, 2H).
실시예 349
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐) 아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00273
349A. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
테플론 캡이 구비된 압력 튜브에서, 455C (5.5 g, 15.18 mmol) 및 1,4-디옥산 (60 ml)에 이어서 수산화나트륨 (13.67 ml, 13.67 mmol)을 첨가하였다. 여기에 아르곤 기체를 15분 동안 통과시킨 다음, (E)-메틸 4-메톡시부트-2-에노에이트 (5.3 g, 40.7 mmol) 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.374 g, 0.759 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 기체를 추가로 5분 동안 통과시켰다. 반응물을 스크류 마개를 막고, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 아세트산 0.869 mL에 이어서 물 (100 mL)을 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 (0-20%)을 사용하여 정제하여 349A (오렌지색 오일, 5.25 g, 12.75 mmol, 84% 수율)를 수득하였다. C19H28N2O6 LC-MS 분석 계산치 380.195, 실측치 [M+H] 381.2, Tr =3.009분 (방법 U).
349B. 메틸 3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
에틸 아세테이트 (40 mL) 중 349A (4.2 g, 11.04 mmol)의 용액을 배기시키고, 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서, Pd/C (0.47 g, 0.442 mmol)를 질소 분위기 하에 조심스럽게 첨가하고, 현탁액을 실온에서 4시간 동안 수소화 (60 psi, 오토클레이브)시켰다. 현탁액을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 라세미 349B (갈색 오일, 3.5 g, 9.97 mmol, 90%)를 수득하였다. C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치 350.221, 실측치 [M+H)] 351.2, Tr =2.4분 (방법 U).
라세미 349B를 키랄 SFC 분리하여 단일 거울상이성질체로서 349B 거울상이성질체 1 Tr = 2.92분 (방법 BZ) 및 349B 거울상이성질체 2 Tr = 3.76분 (방법 BZ)을 수득하였다.
349B 거울상이성질체 1 (갈색 오일, 1.5 g, 4.24 mmol, 38.4% 수율). C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치 350.221, 실측치 [M+H] 351.2, Tr = 2.414분 (방법 U).
349B 거울상이성질체 2 (갈색 오일, 1.5 g, 4.24 mmol, 38.4% 수율). C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치 350.221, 실측치 [M+H] 351.2, Tr = 2.304분 (방법 U).
349C. 메틸 (S)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)-4-메톡시부타노에이트
밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산 (15 mL) 중 349B 거울상이성질체 1 (1.5 g, 4.28 mmol)의 용액에 4-브로모벤조니트릴 (0.935 g, 5.14 mmol), Xantphos (0.248 g, 0.428 mmol), Cs2CO3 (4.18 g, 12.84 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고, 이어서 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0.123 g, 0.214 mmol)을 첨가하였다. 아르곤으로 추가로 5분 동안 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 108℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 (0-30%)를 사용하여 정제하여 349C 거울상이성질체 1 (담황색 반고체, 1.6 g, 3.40 mmol, 79% 수율)을 수득하였다. C26H33N3O4 LC-MS 분석 계산치 451.247, 실측치 [M+H] 452.5, Tr = 1.46분 (방법 AY).
실시예 349 거울상이성질체 1. (S)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
메탄올 (2 mL), 물 (2 mL) 및 THF (2 mL) 중 349C (130 mg, 0.288 mmol)의 교반 용액에, LiOH (27.6 mg, 1.152 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수용액을 포화 시트르산 용액으로 산성화 (pH~4-5)시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 349 거울상이성질체 1 (절대 입체화학은 단결정 X선 결정학에 의해 "S"로서 확인됨) (회백색 고체, 74 mg, 0.169 mmol, 58.6% 수욜)을 수득하였다. C25H31N3O4 LC-MS 분석 계산치 437.231, 실측치 [M+H] 438.2, Tr = 1.4648분 (방법 U). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52-7.54 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 3H), 6.93-6.96 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.22-3.34 (m, 5H), 3.00-3.09 (m, 3H), 2.77-2.78 (m, 1H), 2.57-2.59 (m, 1H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 349 거울상이성질체 2. (R)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 349 거울상이성질체 2를 실시예 349 거울상이성질체 2의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 349B 거울상이성질체 2 및 4-브로모벤조니트릴을 사용하여 제조하였다 (절대 입체화학은 실시예 349 거울상이성질체 1로부터 추론됨). C25H31N3O4 LC-MS 분석 계산치 437.231, 실측치 [M+H] 438.2, Tr = 1.464분 (방법 U). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.55 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 3H), 6.94-6.96 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.22-3.34 (m, 5H), 2.99-3.07 (m, 3H), 2.75-2.76 (m, 1H), 2.56-2.57 (m, 1H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.50-1.53 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 350 내지 386
(거울상이성질체 1)
Figure pct00274
실시예 350 내지 386을 실시예 349의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 349B 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 브로민화물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
실시예 387 내지 421
(거울상이성질체 2)
Figure pct00284
실시예 387 내지 421을 실시예 349의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 349B 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 브로민화물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
실시예 422
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00293
422A. 메틸 (S)-3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)-4-메톡시부타노에이트
DCM (5 mL) 중 349B 거울상이성질체 1 (100 mg, 0.285 mmol)의 교반 용액에 실온에서 4-이소시아네이토벤조니트릴 (49.4 mg, 0.342 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 메탄올로부터 재결정화하여 422A (회백색 고체, 104 mg, 0.210 mmol, 73.7% 수율)를 수득하였다. C27H34N4O5 LC-MS 분석 계산치 494.253, 실측치 [M+H] 495.5, Tr = 1.33분 (방법 AY).
실시예 422 거울상이성질체 1. (S)-3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
MeOH (5 mL), 물 (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 422A (100 mg, 0.202 mmol)의 교반 용액에 LiOH (19.37 mg, 0.809 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수용액을 포화 시트르산 용액으로 산성화 (pH~4-5)시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LC-MS에 의해 정제하여 실시예 422 거울상이성질체 1 (회백색 고체, 73.7 mg, 0.149 mmol, 73.6% 수율)을 수득하였다. C26H32N4O5 LC-MS 분석 계산치 480.237, 실측치 [M+H] 481.3, Tr = 1.253분 (방법 O). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.16 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.64-7.72 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 3.91-3.94 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 6H), 3.05-3.10 (m, 3H), 2.75-2.76 (m, 1H), 2.59-2.60 (m, 1H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 422 거울상이성질체 2. (R)-3-(3-(3-(4-시아노페닐) 우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 422 거울상이성질체 2를 실시예 422 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 349B 거울상이성질체 2 및 4-이소시아네이토벤조니트릴을 사용하여 제조하였다. C26H32N4O5 LC-MS 분석 계산치 480.237, 실측치 [M+H] 481.3, Tr = 1.57분 (방법 O). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.64-7.72 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 3.91-3.93 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 2H), 3.33-3.44 m, 6H), 3.05-3.10 (m, 3H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 1H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 423 내지 433
(거울상이성질체 1)
Figure pct00294
실시예 423 내지 433을 실시예 422의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 349B 거울상이성질체 1 및 상응하는 이소시아네이트로부터 제조하였다.
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
실시예 434 내지 442
(거울상이성질체 2)
Figure pct00298
실시예 434 내지 442를 실시예 422의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 349B 거울상이성질체 2 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음).
Figure pct00299
Figure pct00300
실시예 443
(부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)
3-(4-((1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-((4-시아노페닐)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00301
443A. 2-(4-플루오로-3-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
디옥산 (100 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (10 g, 45.5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (16.16 g, 63.6 mmol), 및 아세트산칼륨 (13.38 g, 136 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (3.71 g, 4.55 mmol)을 반응 혼합물에 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 108℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하고, 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 갈색 잔류물로서 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 443A (담황색 고체, 10.4 g, 38.9 mmol, 86% 수율)를 수득하였다. C12H15BFNO4 LC-MS 분석 계산치 267.108, 실측치 [M+NH4] 285.2, Tr = 1.07 (방법 AY).
443B. 메틸 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)펜타노에이트
디옥산 (80 mL) 및 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (5.34 g, 46.8 mmol) 중 443A (5 g, 18.72 mmol)의 교반 용액에 NaOH (16.85 mL, 16.85 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤 기체로 15분 동안 퍼징한 다음, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.462 g, 0.936 mmol)를 첨가하고, 이어서 아르곤으로 5분 동안 다시 퍼징하였다. 반응 현탁액을 50℃에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 AcOH (0.965 mL, 16.85 mmol)로 켄칭하고, 이것을 5분 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (80 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 라세미체 443B (갈색 오일, 4.0 g, 15.74 mmol, 84% 수율)를 수득하였다. C12H13FNO4 LC-MS 분석 계산치 255.091, 실측치 [M+NH4] 273.0, Tr = 2.751 (방법 U).
443B 라세미를 키랄 분리하여 단일 거울상이성질체로서 443B 거울상이성질체 1 Tr = 8.991분 (방법 CB) 및 443B 거울상이성질체 2 Tr = 12.02분 (방법 CB)을 수득하였다.
443B 거울상이성질체 1 (절대 입체화학은 측정되지 않음) (1.65 g, 6.23 mmol, 33.3% 수율). C12H14FNO4 LC-MS 분석 계산치 255.091, 실측치 [M+ NH4] 273.2, Tr = 1.953분 (방법 BB).
443B 거울상이성질체 2 (절대 입체화학은 측정되지 않음) (1.62 g, 5.99 mmol, 32.0% 수율). C12H14FNO4 LC-MS 분석 계산치 255.091 실측치 [M+ NH4] 273.2, Tr = 1.953분 (방법 BB).
443C. (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-(1-메톡시-1-옥소펜탄-3-일)-2-니트로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
NMP (10 mL) 중 443B 거울상이성질체 1 (1 g, 3.92 mmol), (1S,4S)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.932 g, 4.70 mmol) 및 DIPEA (2.053 mL, 11.75 mmol)의 교반 용액을 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, MTBE (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 443C 부분입체이성질체 1 (절대 및 상대 입체화학은 확인되지 않음, 갈색 오일, 0.85 g, 1.961 mmol, 50.0% 수율)을 수득하였다. C22H31N3O6 LC-MS 분석 계산치 433.221, 실측치 [M+H] 434.5, Tr = 1.54분 (방법 AY).
443D. (1S,4S)-tert-부틸 5-(2-아미노-4-(1-메톡시-1-옥소펜탄-3-일)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
에탄올 (10 mL) 중 443C 부분입체이성질체 1 (0.8 g, 1.845 mmol)의 교반 용액에 물 (0.5 mL)에 이어서 염화암모늄 (494 mg, 9.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃에서 아연 분말 (121 mg, 1.845 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 443D 부분입체이성질체 1 (절대 및 상대 입체화학은 측정되지 않음, 갈색 오일, 600 mg, 1.487 mmol, 81% 수율)을 수득하였다. C22H33N3O4 LC-MS 분석 계산치 403.515, 실측치 [M+H] 406.4, Tr = 3.019분 (방법 U).
443E. (1S,4S)-tert-부틸 5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(1-메톡시-1-옥소펜탄-3-일)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 443D 부분입체이성질체 1 (160 mg, 0.397 mmol), 4-브로모벤조니트릴 (144 mg, 0.793 mmol), Xantphos (92 mg, 0.159 mmol), Cs2CO3 (646 mg, 1.983 mmol)의 혼합물을 아르곤 기체로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (22.80 mg, 0.040 mmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 추가의 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 443E 부분입체이성질체 1 (절대 및 상대 입체화학은 측정되지 않음, 갈색 고체, 120 mg, 0.238 mmol, 60.0% 수율)을 수득하였다. C29H36N4O4 LC-MS 분석 계산치 504.274, 실측치 [M+H] 505.3, Tr = 1.40 (방법 AA).
실시예 443 부분입체이성질체 1. 3-(4-((1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로 [2.2.1]헵탄-2-일)-3-((4-시아노페닐)아미노)페닐)펜탄산
MeOH (2 mL), THF (2 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중 443E 부분입체이성질체 1 (50 mg, 0.099 mmol)의 교반 용액에 LiOH (9.49 mg, 0.396 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 수용액을 포화 시트르산 용액으로 산성화 (pH ~ 4-5)시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 443 부분입체이성질체 1 (절대 및 상대 입체화학은 확인되지 않음, 회백색 고체, 14.2 mg, 0.029, 29.2% 수율)을 수득하였다. C28H34N4O4 LC-MS 분석 계산치 490.258, 실측치 [M+H] 491.1, Tr = 1.794 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.44 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 2H), 6.86-6.88 (m, 1H), 6.66-6.68 (m, 2H), 4.32-4.34 (m, 2H), 3.28-3.52 (m, 3H), 2.88-3.02 (m, 2H), 2.48-2.63 (m, 2H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.57-1.60 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 443 부분입체이성질체 2. 3-(4-((1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로 [2.2.1]헵탄-2-일)-3-((4-시아노페닐)아미노)페닐)펜탄산
실시예 443 부분입체이성질체 2를 실시예 443 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 443D 거울상이성질체 2 및 4-브로모벤조니트릴을 사용하여 제조하였다 (절대 및 상대 입체화학은 확인되지 않음). C28H34N4O4 LC-MS 분석 계산치 490.258, 실측치 [M+H] 491.4, Tr = 1.594 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.44 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 2H), 6.86-6.88 (m, 1H), 6.66-6.68 (m, 2H), 4.33-4.34 (m, 2H), 3.29-3.53 (m, 3H), 2.87-2.98 (m, 2H), 2.51-2.61 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 3H), 1.54-1.68 (m, 1H), 1.40-1.42 (m, 9H), 0.83 (t, J=7.20 Hz, 3H).
실시예 444 및 445
(부분입체이성질체 1)
Figure pct00302
실시예 444 및 445를 실시예 443의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 443D 부분입체이성질체 1 및 상응하는 아릴 브로민화물을 사용하여 제조하였다 (절대 및 상대 입체화학은 확인되지 않음).
Figure pct00303
실시예 446 내지 448
(부분입체이성질체 2)
Figure pct00304
실시예 446 내지 448을 실시예 443의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 443D 부분입체이성질체 2 및 상응하는 아릴 브로민화물을 사용하여 제조하였다 (절대 및 상대 입체화학은 확인되지 않음).
Figure pct00305
실시예 449
(부분입체이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((1S,4S)-5-(메톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로 [2.2.1]헵탄-2-일)페닐)펜탄산
Figure pct00306
449A. 메틸 3-(4-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-((4-시아노페닐) 아미노)페닐)펜타노에이트
DCM (5 mL) 중 443E 부분입체이성질체 2 (150 mg, 0.297 mmol)의 교반 용액을 0℃에서 냉각시켰다. 여기에 TFA (0.115 mL, 1.486 mmol)를 적가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 갈색 반고체를 수득하였다. 고체 화합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 449A 부분입체이성질체 2 (갈색 고체, 90 mg, 0.222 mmol, 74.9%)를 수득하였다. C24H28N4O2 LC-MS 분석 계산치 404.221, 실측치 [M+H] 405.3, Tr = 1.00 (방법 AA).
449B. (1S,4S)-메틸 5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(1-메톡시-1-옥소펜탄-3-일)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
DCM (5 mL) 중 449A 부분입체이성질체 2 (40 mg, 0.099 mmol), 메틸 카르보노클로리데이트 (14.02 mg, 0.148 mmol), DIPEA (0.052 mL, 0.297 mmol)의 용액에 DMAP (1.208 mg, 9.89 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔류물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 449B 부분입체이성질체 2 (절대 및 상대 입체화학은 확인되지 않음, 갈색 고체, 38 mg, 0.082 mmol, 83% 수율)를 수득하였다. C26H30N4O4 LC-MS 분석 계산치 462.227, 실측치 [M+H] 463.2, Tr = 3.038 (방법 AD).
449 부분입체이성질체 2. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((1S,4S)-5-(메톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)펜탄산
실시예 449 부분입체이성질체 2를 실시예 443의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 449B를 사용하여 제조하였다 (절대 및 상대 입체화학은 확인되지 않음). C25H28N4O4 LC-MS 분석 계산치 448.211, 실측치 [M+H] 449.1, Tr = 1.517 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.45 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 2H), 6.86-6.88 (m, 1H), 6.67-6.69 (m, 2H), 4.35-4.40 (m, 2H), 3.56-3.65 (m, 4H), 3.32-3.41 (m, 2H), 2.87-3.02 (m, 2H), 2.51-2.61 (m, 2H), 1.83-1.85 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 450
(부분입체이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((1S,4S)-5-(2,2-디플루오로에틸)-2,5-디아자비시클로 [2.2.1]헵탄-2-일)페닐)펜탄산
Figure pct00307
450A. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((1S,4S)-5-(2,2-디플루오로에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)펜타노에이트
ACN (5 mL) 중 449A 부분입체이성질체 2 (40 mg, 0.099 mmol)의 교반 용액을 0℃에서 냉각시키고, DIPEA (0.052 mL, 0.297 mmol)를 첨가하고, 이어서 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄 술포네이트 (31.8 mg, 0.148 mmol)를 첨가하였다. 반응 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 450A 부분입체이성질체 2 (절대 및 상대 입체화학은 확인되지 않음, 갈색 고체, 37 mg, 0.079 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. C26H30F2N4O2 LC-MS 분석 계산치 468.234, 실측치 [M+H] 469.4, Tr = 3.77 (방법 U).
실시예 450 부분입체이성질체 2. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((1S,4S)-5-(2,2-디플루오로에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)펜탄산
실시예 450 부분입체이성질체 2를 실시예 449의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 450A 부분입체이성질체 2를 사용하여 제조하였다 (절대 및 상대 입체화학은 확인되지 않음). C25H28F2N4O2 LC-MS 분석 계산치 454.218, 실측치 [M+H] 455.0, Tr = 1.632 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46-7.49 (m, 2H), 7.05-7.07 (m, 2H), 6.92-6.95 (m, 1H), 6.73-6.75 (m, 2H), 6.13-6.42 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.67-3.81 (m, 2H), 3.32-3.51 (m, 4H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.47-2.66 (m, 2H), 2.06-2.21 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.58-1.63 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 451
(부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)
3-(4-((1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-((4-시아노페닐)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00308
451A. 메틸 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
451A를 443B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 443A 및 (E)-메틸 4-메톡시부트-2-에노에이트를 사용하여 제조하였다. C12H14FNO5 LC-MS 분석 계산치 271.086, 실측치 [M+H] 272.0, Tr = 2.339 (방법 U).
451B. (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-(1,4-디메톡시-4-옥소부탄-2-일)-2-니트로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
451B를 443C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 451A를 사용하여 제조하였다. C22H31N3O7 LC-MS 분석 계산치 449.216, 실측치 [M+H] 450.5, Tr = 1.34 (방법 AY).
451C. (1S,4S)-tert-부틸 5-(2-아미노-4-(1,4-디메톡시-4-옥소부탄-2-일)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
451C를 443D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 451B를 사용하여 제조하였다. C22H33N3O5 LC-MS 분석 계산치 419.242, 실측치 [M+H] 420.4, Tr = 2.514 (방법 U).
451C 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 단일 부분입체이성질체로서 451C 부분입체이성질체 1, Tr = 4.0분 (방법 CC) 및 451C 부분입체이성질체 2, Tr = 5.0분 (방법 CC)을 수득하였다.
451C 부분입체이성질체 1 (절대 및 상대 입체화학은 측정되지 않음, 갈색 고체, 0.25 g, 0.596 mmol, 32.7% 수율). C22H33N3O5 LC-MS 분석 계산치 419.242, 실측치 [M+H] 420.5, Tr = 1.27 (방법 AY).
451C 부분입체이성질체 2 (절대 및 상대 입체화학은 측정되지 않음, 갈색 고체, 0.26 g, 0.620 mmol, 34.0% 수율). C22H33N3O5 LC-MS 분석 계산치 419.242, 실측치 [M+H] 420.5, Tr = 1.27 (방법 AY).
451D. (1S,4S)-tert-부틸 5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(1,4-디메톡시-4-옥소부탄-2-일)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
451D 부분입체이성질체 1을 443E 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 451C 부분입체이성질체 1 및 4-브로모벤조니트릴을 사용하여 제조하였다. C29H36N4O5 LC-MS 분석 계산치 520.269, 실측치 [M+H] 521.4, Tr = 1.44 (방법 AY).
실시예 451 부분입체이성질체 1. 3-(4-((1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로 [2.2.1]헵탄-2-일)-3-((4-시아노페닐)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 451 부분입체이성질체 1을 실시예 443 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 451D 부분입체이성질체 1을 사용하여 제조하였다 (절대 및 상대 입체화학은 확인되지 않음). C28H34N4O5 LC-MS 분석 계산치 506.253, 실측치 [M+H] 507.4, Tr = 1.392 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.44 (m, 2H), 7.03-7.05 (m, 2H), 6.84-6.86 (m, 1H), 6.65-6.66 (m, 2H), 4.318 (s, 2H), 3.42-3.52 (m, 4H), 3.27-3.36 (m, 5H), 2.93-3.00 (m, 1H), 2.73-2.78 (m, 1H), 2.48-2.54 (m, 1H), 1.78-1.83 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
실시예 451 부분입체이성질체 2. 3-(4-((1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로 [2.2.1]헵탄-2-일)-3-((4-시아노페닐)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 451 부분입체이성질체 2를 실시예 443 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 451C 부분입체이성질체 2 및 4-브로모벤조니트릴을 사용하여 제조하였다 (절대 및 상대 입체화학은 확인되지 않음). C28H34N4O5 LC-MS 분석 계산치 506.253, 실측치 [M+H] 507.4, Tr = 1.379 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.42 (m, 2H), 7.03-7.05 (m, 2H), 6.84-6.86 (m, 1H), 6.64-6.66 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.47-3.51 (m, 4H), 3.27-3.37 (m, 5H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
실시예 452
(라세미체)
3-(4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(이소부틸)아미노)-3-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00309
452A. 1-(이소부틸아미노)-2-메틸프로판-2-올
THF (50 mL) 및 MeOH (50 mL) 중 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (10 g, 112 mmol)의 용액에 이소부티르알데히드 (8.90 g, 123 mmol)에 이어서 4A° 분자체 (3 g)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (12.73 g, 337 mmol)를 조금씩 첨가하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 10% NaHCO3 용액 (50 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 452A (무색 오일, 11 g, 76 mmol, 67.5% 수율)를 수득하였다. C8H19NO LC-MS 분석 계산치 145.147, 실측치 [M+H] 146.4, Tr = 0.44 (방법 AY).
452B. 1-((4-브로모-2-니트로페닐)(이소부틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올
4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (5 g, 22.73 mmol)이 들은 밀봉가능한 반응 플라스크에, 452A (3.96 g, 27.3 mmol), DIPEA (11.91 mL, 68.2 mmol)에 이어서 NMP (20 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 반응물을 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, MTBE (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 452B (오렌지색 오일, 5.6 g, 16.22 mmol, 71.4% 수율)를 수득하였다. C14H21BrN2O3 LC-MS 분석 계산치 344.074, 실측치 [M+H] 345.0, Tr =3.261 (방법 U).
452C. (E)-메틸 3-(4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)펜트-2-에노에이트
테플론 캡이 구비된 압력 튜브에, 452B (2 g, 5.79 mmol), (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (1.984 g, 17.38 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.934 g, 2.90 mmol) 및 디옥산 (20 mL)을 채웠다. 아르곤 기체를 이 혼합물을 통해 10분 동안 버블링한 다음, 디클로로-비스-(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II) (0.455 g, 0.579 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 튜브를 스크류 마개를 막고, 110℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트® 패드를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 452C (오렌지색 오일, 0.6 g, 1.585 mmol, 27.4% 수율)를 수득하였다. C20H30N2O5 LC-MS 분석 계산치 378.215, 실측치 [M+H] 379.6, Tr =1.19 (방법 AA).
452D. 메틸 3-(3-아미노-4-((2-히드록시-2-에틸프로필)(이소부틸)아미노)페닐) 펜타노에이트
메탄올 (10 mL) 중 452C (1 g, 2.64 mmol)의 용액을 밀봉가능한 수소 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 3회 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% 팔라듐 (0.562g, 0.528 mmol)을 질소 분위기 하에 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 MeOH (3 x 20 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 452D (갈색 오일, 0.6 g, 7.712 mmol, 64.8% 수율)를 수득하였다. C20H34N2O3 LC-MS 분석 계산치 350.257, 실측치 [M+H] 351.8, Tr = 1.15분 (방법 AY).
452E. 메틸 3-(4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(이소부틸)아미노)-3-((2-메틸벤조[d] 티아졸-6-일)아미노)페닐)펜타노에이트
테플론 캡이 구비된 마이크로웨이브 튜브에 452D (100 mg, 0.285 mmol), 6-브로모-2-메틸벤조[d]티아졸 (65.1 mg, 0.285 mmol), Xantphos (41.3 mg, 0.071 mmol), Cs2CO3 (93 mg, 0.285 mmol) 및 디옥산 (5 mL)을 채웠다. 생성된 혼합물을 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하면서 실온에서 교반하였다. 이어서, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (16.41 mg, 0.029 mmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 452E (갈색 고체, 80 mg, 0.161 mmol, 56.3% 수율)를 수득하였다. C28H39N3O3S LC-MS 분석 계산치 497.271, 실측치 [M+H] 498.2, Tr = 1.05 (방법 AA).
실시예 452. 3-(4-((2-히드록시-2-메틸프로필)(이소부틸)아미노)-3-((2-메틸벤조[d] 티아졸-6-일)아미노)페닐)펜탄산
MeOH (2 mL), THF (2 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중 452E (80 mg, 0.161 mmol)의 교반 용액에 LiOH (15.40 mg, 0.643 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수용액을 포화 시트르산 용액으로 산성화 (pH ~ 4-5)시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 라세미 실시예 452 (회백색 고체, 14.2 mg, 0.029 mmol, 18.26% 수율)를 수득하였다. C27H37N3O3S LC-MS 분석 계산치 483.256, 실측치 [M+H] 484.3, Tr = 2.168 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.57-7.58 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 4H), 6.68-6.71 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.16-3.17 (m, 2H), 2.79-2.83 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.39-2.45 (m, 2H), 1.59-1.61 (m, 1H), 1.40-1.47 (m, 2H), 1.07-1.07 (m, 6H), 0.70-0.76 (m, 9H).
실시예 453
(라세미체)
Figure pct00310
실시예 453을 실시예 452의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 452D 및 1-브로모-4-클로로 벤젠을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00311
실시예 455
(거울상이성질체 1)
(S)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00312
455A. N-에틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
분말화되고 활성화된 4 Å 분자체 10 g을 함유하는 교반 용액 MeOH (100 mL) 및 THF (50 mL)에 순차적으로 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (9.22 mL, 100 mmol), THF 중 2M 에탄아민 (49.9 mL, 100 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (11.34 g, 300 mmol)를 조금씩 첨가한 다음, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수 (250 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 이어서, 수용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 압력 하에 농축시켜 455A (무색 액체, 8 g, 61.9 mmol, 62.0% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.79-3.84 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.51-2.60 (m, 3H), 1.71-1.77 (m, 3H), 1.19-1.25 (m, 2H), 0.98-1.11 (m, 3H).
455B. N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-에틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
확실히 밀봉된 병 중의 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (12 g, 54.5 mmol)의 교반 용액에 455A (8.46 g, 65.5 mmol)에 이어서 NMP (25 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, 염수 용액 (1 x 75 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 455B (연오렌지색 고체, 10 g, 30.4 mmol, 55.7% 수율)를 수득하였다. C13H17BrN2O3 LCMS 분석 계산치 329.2, 실측치 [M+2H] 331.2, Tr = 2.9분 (방법 N).
455C. N-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-N-에틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
실온에서 밀봉가능한 플라스크 중의 DMSO (90 mL) 중 455B (9 g, 27.3 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (8.03 g, 35.5 mmol) 및 아세트산칼륨 (8.05 g, 82 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 퍼징하였다. 이어서, PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.670 g, 0.820 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 밀봉하고, 반응물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (250 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 455C (연오렌지색 액체, 9 g, 24.85 mmol, 91% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 3.83-3.86 (m, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.19-3.27 (m, 3H), 3.11-3.17 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 4H), 0.96 (s, 6H), 0.88-0.85 (m, 3H).
455D. 메틸 (S)-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트 (거울상이성질체 1)
1,4-디옥산 (50 mL)을 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 다음, 클로로비스 (에틸렌)로듐(I)이량체 (0.064 g, 0.166 mmol) 및 R-BINAP (0.151 g, 0.243 mmol)를 첨가하고, 이어서 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 상기 반응 혼합물에 455C (4 g, 11.04 mmol), E-메틸 펜트-2-에노에이트 (4.11 mL, 33.1 mmol), 수산화나트륨 (9.94 mL, 9.94 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 추가로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 50℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.569 mL, 9.94 mmol)으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (125 mL)와 물 (125 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (75 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 455D (연오렌지색 고체, 2.35 g, 6.33 mmol, 57.3%)를 수득하였다. C19H28N2O5 LC-MS 분석 계산치 364.4, 실측치 [M+H] 365.2, Tr = 3.2분 (방법 N).
455E. 메틸 (S)-3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐) 펜타노에이트
에틸 아세테이트 (150 mL) 중 455D (10.2 g, 28.0 mmol)의 용액을 밀봉가능한 수소 플라스크에 채웠다. 플라스크를 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 이어서, 탄소 상 10% 팔라듐 (1.02 g, 0.958 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40 psi 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 MeOH (3 x 15 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 거울상이성질체 혼합물 (90:10)을 정제용 SFC에 의해 분해 (방법 AF)하여 455E 거울상이성질체 1 (RT=3.39)을 주요 생성물로서 수득하였다. 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 455E (연적색 액체, 6.75 g, 20.2 mmol, 72%)를 수득하였다. C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.4, 실측치 [M+H] 335.4, Tr = 2.9분 (방법 N).
455F. 메틸 (S)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (4 mL) 중 455E (60 mg, 0.179 mmol)의 교반 용액에 5-브로모-2-에톡시피리미딘 (364 mg, 1.794 mmol) 및 탄산세슘 (731 mg, 2.242 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 상기 반응 혼합물에 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (87 mg, 0.149 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (43.0 mg, 0.075 mmol)을 첨가하고, 이어서 아르곤으로 추가로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, 반응 온도를 110℃로 올리고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (1 x 10 mL), 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-40% EtOAc를 사용하여 정제하여 455F (연황색 액체, 40 mg, 0.081 mmol, 45.4% 수율)를 수득하였다. C25H36N4O4 LC-MS 분석 계산치 456.5, 실측치 [M+H] 457.3, Tr = 3.9분 (방법 N).
실시예 455 거울상이성질체 1. (S)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 H2O (0.5 mL)의 혼합물 중 455F (40 mg, 0.088 mmol)의 교반 용액에 LiOH (16.78 mg, 0.701 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, 포화 시트르산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 455 거울상이성질체 1 (연황색 고체, 25 mg, 0.056 mmol 63.8%)을 수득하였다. 절대 입체화학은 455D를 제조하기 위해 (R)-BINAP를 사용하여 공액 첨가에서 제조된 목적 거울상이성질체를 기반으로 할당된다. C24H34N4O4 LC-MS 분석 계산치 442.5, 실측치 [M+H] 443.6, Tr = 2.11분 (방법 N). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.38-4.43 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 10.80, 3.00 Hz, 2H), 3.36-3.38 (m, 2H), 3.04-3.09 (m, 3H), 2.86 (s, 1H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.47-2.51 (m, 1H), 1.77-1.80 (m, 2H), 1.67-1.69 (m, 1H), 1.54-1.55 (m, 3H), 1.39-1.43 (m, 3H), 0.91 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 456 내지 486
(거울상이성질체 1)
Figure pct00313
실시예 456 내지 486을 실시예 455 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 455E 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다. 절대 입체화학은 455D를 제조하기 위해 (R)-BINAP를 사용하여 공액 첨가에서 제조된 목적 거울상이성질체를 기반으로 할당된다.
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
실시예 487
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00320
487A. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트 (라세미체)
1,4-디옥산 (10 mL)을 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 다음, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.116 g, 0.235 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 퍼징을 계속하였다. 455C (1.7 g, 4.69 mmol), E-메틸 펜트-2-에노에이트 (1.53 mL, 14.08 mmol) 및 수산화나트륨 (4.28 mL, 4.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 추가로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고, 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 아세트산 (0.242 mL, 4.22 mmol)으로 켄칭하고, 이것을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 487A (연오렌지색 액체, 1 g, 2.74 mmol, 58.5%)를 수득하였다. C19H28N2O5 LC-MS 분석 계산치 364.4, 실측치 [M+H] 365.2, Tr = 3.05분 (방법 N).
487B. 메틸 3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
화합물 487B를 455E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 487A를 사용하여 제조하였다. C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.4, 실측치 [M+H] 335.2, Tr = 2.90분 (방법 N).
487C. 메틸 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
THF (1.5 mL) 중 487B (60 mg, 0.179 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (28.7 mg, 0.215 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 487C (연황색 액체, 63.8 mg, 0.136 mmol, 76%)를 수득하였다. C27H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 467.6, 실측치 [M+H] 468.2, Tr = 3.4분 (방법 U).
실시예 487 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2. 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
실시예 487을 실시예 455의 합성에 대해 기재된 가수분해 절차에 따라 화합물 487C (라세미체)를 사용하여 제조하였다. C26H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 453.2, 실측치 [M+H] 454.3, Tr = 2.06분 (방법 N).
라세미체 실시예 487을 키랄 분리하여 487 거울상이성질체 1 및 487 거울상이성질체 2 (방법 BM)를 수득하였다. 거울상이성질체 1 Tr = 2.41분, 거울상이성질체 2 Tr = 3.66분 (방법 BM).
실시예 487 거울상이성질체 1 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C26H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 453.2, 실측치 [M+H] 454.3, Tr = 1.54분 (방법 N). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 8.0, 2.00 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 3.28-3.43 (m, 3H), 3.20-3.26 (m, 3H), 2.97 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 2.67-2.71 (m, 1H), 2.39-2.41 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.36-1.40 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.69-0.71 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 487 거울상이성질체 2 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C26H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 453.2, 실측치 [M+H] 454.3, Tr = 1.54분 (방법 N). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 8.0, 2.00 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 3.28-3.43 (m, 3H), 3.20-3.26 (m, 3H), 2.97 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 2.67-2.71 (m, 1H), 2.39-2.41 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.36-1.40 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.69-0.71 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 488
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(2-메틸피리미딘-5-일)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00321
488A. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(((4-니트로페녹시) 카르보닐)아미노)페닐)펜타노에이트
THF (6 mL) 중 487B (120 mg, 0.359 mmol)의 교반 용액에 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (72.3 mg, 0.359 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 488A를 수득하였다. C26H33N3O7 LC-MS 분석 계산치 499.5 실측치 [M+H] 500.6, Tr = 1.08분 (방법 AA).
488B. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(2-메틸피리미딘-5-일)우레이도)페닐)펜타노에이트
THF (6 mL) 중 488A (140 mg, 0.280 mmol)의 용액에 피리딘 (0.057 mL, 0.701 mmol) 및 촉매량의 DMAP (3.42 mg, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 2-메틸피리미딘-5-아민 (36.7 mg, 0.336 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-40% EtOAc를 사용하여 정제하여 488B (연황색 액체, 100 mg, 0.213 mmol, 76% 수율)를 수득하였다. C25H35N5O4 LC-MS 분석 계산치 469.5, 실측치 [M+H] 470.2, Tr = 2.59분 (방법 N).
실시예 488 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2. 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(2-메틸피리미딘-5-일)우레이도)페닐)펜탄산
실시예 488을 실시예 455의 합성에 대해 기재된 가수분해 절차에 따라 화합물 488B (라세미체)를 사용하여 제조하였다. C24H33N5O4 LC-MS 분석 계산치 455.5, 실측치 [M+H] 456.3, Tr = 1.16분 (방법 O).
실시예 488 라세미체를 키랄 분리하여 실시예 488 거울상이성질체 1 및 실시예 488 거울상이성질체 2 (방법 CN)를 수득하였다. 거울상이성질체 1 Tr = 7.4분, 거울상이성질체 2 Tr = 9.1분 (방법 CN).
실시예 488 거울상이성질체 1 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C24H33N5O4 LC-MS 분석 계산치 455.5, 실측치 [M+H] 456.3, Tr = 1.18분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.00, 2.00 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 2.80 Hz, 2H), 3.22-3.28 (m, 3H), 2.99-3.01 (m, 3H), 2.96-2.97 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.42-2.44 (m, 1H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.41-1.42 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 488 거울상이성질체 2 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C24H33N5O4 LC-MS 분석 계산치 455.5, 실측치 [M+H] 456.3, Tr = 1.18분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.00, 2.00 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 2.80 Hz, 2H), 3.22-3.28 (m, 3H), 2.99-3.01 (m, 3H), 2.96-2.97 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.42-2.44 (m, 1H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.41-1.42 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 489 내지 497
(거울상이성질체 1)
Figure pct00322
실시예 489 내지 495를 실시예 487의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 487B 대신 455E 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 496 및 497을 실시예 488의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 487B 대신 455E 및 상응하는 아민 (488B 단계에서와 같음)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00323
Figure pct00324
실시예 498
(거울상이성질체 2)
(R)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00325
498A. 메틸 (R)-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
화합물 498A를 455D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 S-BINAP 및 455C를 사용하여 제조하였다. C19H28N2O5 LC-MS 분석 계산치 364.4, 실측치 [M+H] 365.2, Tr = 3.16분 (방법 N).
498B. 메틸 (R)-3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐) 펜타노에이트
화합물 498B를 455E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 498A를 사용하여 제조하였다. SFC 키랄 순도는 94.7% ee, Tr = 4.86분 (방법 AF)을 나타내었다. C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.4, 실측치 [M+H] 335.2, Tr = 2.90분 (방법 N).
498C. 메틸 (R)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
화합물 498C를 455F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 498B 및 5-브로모-2-에톡시-피리미딘을 사용하여 제조하였다. C25H36N4O4 LC-MS 분석 계산치 456.5, 실측치 [M+H] 457.3, Tr = 3.9분 (방법 N).
실시예 498. (R)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 498을 실시예 455 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 498C를 사용하여 제조하였다. 실시예 498의 절대 입체화학은 498A를 제조하기 위해 (S)-BINAP를 사용하여 공액 첨가에서 제조된 목적 거울상이성질체를 기반으로 할당된다. C24H34N4O4 LC-MS 분석 계산치 442.5, 실측치 [M+H] 443.6, Tr = 2.13분 (방법 N). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.38-4.43 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 10.80, 3.00 Hz, 2H), 3.36-3.38 (m, 2H), 3.04-3.09 (m, 3H), 2.86 (s, 1H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.47-2.51 (m, 1H), 1.77-1.80 (m, 2H), 1.67-1.69 (m, 1H), 1.54-1.55 (m, 3H), 1.39-1.43 (m, 3H), 0.91 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 499 내지 525
(거울상이성질체 2)
Figure pct00326
실시예 499 내지 525를 실시예 498 거울상이성질체 2의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 498B 및 상응하는 아릴 할라이드 (단계 498C에서와 같음)를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
실시예 526 내지 534
(거울상이성질체 2)
Figure pct00333
실시예 526 내지 532를 실시예 487의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 498B (487B 대신) 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 533 및 534를 실시예 488의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 498B (487B 대신) 및 상응하는 아민 (단계 488B에서와 같음)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00334
Figure pct00335
실시예 535
(거울상이성질체 1)
(S)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00336
535A. N-프로필테트라히드로-2H-피란-4-아민
분말화되고 활성화된 4 Å 분자체 10 g을 함유하는 MeOH (100 mL) 및 THF (100 mL)의 용액에 순차적으로 프로판-1-아민 (9.07 mL, 110 mmol), 및 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (9.22 mL, 100 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, NaBH4 (11.34 g, 300 mmol)를 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수 (250 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 수용액을 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 535A (연황색 액체, 10 g, 69.8 mmol, 69.9% 수율)를 수득하였다. C8H17NO LC-MS 분석 계산치 143.2, 실측치 [M+H] 144.4, Tr =0.46분 (방법 N).
535B. N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-프로필테트라히드로-2H-피란-4-아민
535B를 455B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 535A 및 5-브로모-2-플루오로-1-니트로 벤젠을 사용하여 제조하였다. C14H19BrN2O3 LC-MS 분석 계산치 343.2, 실측치 [M-H] 344.4, Tr = 3.34분 (방법 N).
535C. N-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-N-프로필테트라히드로-2H-피란-4-아민.
화합물 535C를 455C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 535B를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 10.80, 1.80 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 3.99-4.04 (m, 2H), 3.47 (s, 4H), 3.13-3.26 (m, 3H), 3.05-3.09 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 4H), 1.22-1.30 (m, 2H), 0.95 (s, 6H), 0.75-0.80 (m, 3H).
535D. 메틸 (S)-3-(3-니트로-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐) 펜타노에이트
535D를 455D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 535C 및 R-BINAP를 사용하여 제조하였다. C20H30N2O5 LC-MS 분석 계산치 378.4, 실측치 [M+H] 379.6, Tr = 3.92분 (방법 N).
535E. 메틸 (S)-3-(3-아미노-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐) 펜타노에이트
535E를 455E 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 535D를 사용하여 제조하였다. SFC 키랄 순도는 535E 거울상이성질체 1의 100% ee (Tr = 2.55분) (방법 AF)를 나타내었다. C20H32N2O3 LC-MS 분석 계산치 348.4, 실측치 [M+H] 349.6, Tr = 3.92분 (방법 N).
535F. 메틸 (S)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
535F를 455F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 535E 및 5-브로모-2-에톡시-피리미딘을 사용하여 제조하였다. C26H38N4O4 LC-MS 분석 계산치 470.6, 실측치 [M+H] 471.2, Tr = 3.72분 (방법 N).
실시예 535 거울상이성질체 1. (S)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(프로필 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 535를 실시예 455의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 535F를 사용하여 제조하였다. C25H36N4O4 LC-MS 분석 계산치 456.5, 실측치 [M+H] 457.3, Tr = 1.79분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.00, 7.00 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 3.16-3.20 (m, 2H), 2.87-2.91 (m, 3H), 2.76-2.77 (m, 1H), 2.41-2.43 (m, 1H), 1.67 (d, J = 12.40 Hz, 2H), 1.58-1.61 (m, 1H), 1.45-1.47 (m, 3H), 1.32 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 1.21-1.23 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.70 (t, J = 7.60 Hz, 3H) (주: CH의 1개의 다중선은 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 536 내지 543
(거울상이성질체 1)
Figure pct00337
실시예 536 내지 543을 실시예 535의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 535E 및 상응하는 아릴 할라이드 (단계 535F에서와 같음)를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00338
Figure pct00339
실시예 544
(거울상이성질체 1)
(S)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00340
544A. 메틸 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
544A를 487C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 535E 거울상이성질체 1 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 제조하였다. C27H35ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 520.03, 실측치 [M+2H] 522.4, Tr = 1.7분 (방법 AY).
실시예 544 거울상이성질체 1. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(프로필 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 544 거울상이성질체 1을 실시예 455 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 544A를 사용하여 제조하였다. C26H33ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 505, 실측치 [M+H] 506.2, Tr = 1.88분. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99-8.03 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 8.40, 1.80 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.20, 3.00 Hz, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 2.92-2.95 (m, 4H), 2.56-2.62 (m, 2H), 1.49-1.78 (m, 6H), 1.25-1.29 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.60 Hz, 6H).
실시예 545
(거울상이성질체 1)
Figure pct00341
실시예 545를 실시예 487의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 535E 거울상이성질체 1 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00342
실시예 546
(거울상이성질체 2)
(R)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00343
546A. 메틸 3-(3-니트로-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
546A를 455D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 535C 및 S-BINAP를 사용하여 제조하였다. C20H30N2O5 LC-MS 분석 계산치 378.4, 실측치 [M+H] 379.2, Tr = 3.37분 (방법 N).
546B. 메틸 3-(3-아미노-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
546B를 455E 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 546A를 사용하여 제조하였다. 546B 거울상이성질체 2의 SFC 키랄 순도는 93.5% ee (Tr = 3.59분) (방법 AF)를 나타내었다. C20H32N2O3 LC-MS 분석 계산치 348.4, 실측치 [M+H] 349.2, Tr = 3.92분 (방법 N).
546C. 메틸 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
546C를 455F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 546B 거울상이성질체 2를 사용하여 제조하였다. C26H38N4O4 LC-MS 분석 계산치 470.6, 실측치 [M+H] 471.2, Tr = 3.72분 (방법 N).
실시예 546 거울상이성질체 2. 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 546 거울상이성질체 2를 실시예 455 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 546C를 사용하여 제조하였다. C25H36N4O4, LC-MS 분석 계산치 456.5, 실측치 [M+H] 457, Tr =1.88분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.00, 7.00 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 3.16-3.20 (m, 2H), 2.87-2.91 (m, 3H), 2.76-2.77 (m, 1H), 2.41-2.43 (m, 1H), 1.67 (d, J = 12.40 Hz, 2H), 1.58-1.61 (m, 1H), 1.45-1.47 (m, 3H), 1.32 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 1.21-1.23 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.70 (t, J = 7.60 Hz, 3H) (주: CH의 1개의 다중선은 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 547 내지 554
(거울상이성질체 2)
Figure pct00344
실시예 547 내지 554를 실시예 546의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 546B 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00345
Figure pct00346
실시예 555
(거울상이성질체 2)
(R)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00347
555A. 메틸 (R)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
555A를 487C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 546B 거울상이성질체 2 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 제조하였다. C27H35ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 519.2, 실측치 [M+H] 520.4, Tr = 1.7분 (방법 AY).
실시예 555 거울상이성질체 2. (R)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(프로필 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 555 거울상이성질체 2를 실시예 555 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 555A를 사용하여 제조하였다. C26H33ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 505.0, 실측치 [M+H] 506.2, Tr = 2.0분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.12 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.20, 2.00 Hz, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.00, 1.40 Hz, 1H), 3.81-3.83 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 3H), 2.82-2.95 (m, 3H), 2.54-2.56 (m, 1H), 2.43-2.45 (m, 1H), 1.63-1.71 (m, 3H), 1.37-1.41 (m, 3H), 1.16-1.22 (m, 2H), 0.69-0.79 (m, 6H).
실시예 556
(거울상이성질체 2)
Figure pct00348
실시예 556을 실시예 544의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 546B 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00349
실시예 557
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)
페닐)펜탄산
Figure pct00350
557A. 메틸 3-(3-니트로-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트 (라세미체)
557A를 487A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 535C를 사용하여 제조하였다. C20H30N2O5 LC-MS 분석 계산치 378.4, 실측치 [M+H] 379.2, Tr = 3.29분 (방법 N).
557B. 메틸 3-(3-아미노-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
557B를 455E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 557A를 사용하여 제조하였다. C20H32N2O3 LC-MS 분석 계산치 348.4, 실측치 [M+H] 349.2, Tr = 3.18분 (방법 N).
557C. 메틸 3-(4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도) 페닐)펜타노에이트
557C를 487C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 557B를 사용하여 제조하였다. C28H39N3O4 LC-MS 분석 계산치 481.6, 실측치 [M+H] 482.2, Tr = 3.59분 (방법 N).
실시예 557 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2. 3-(4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
실시예 557을 실시예 455의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 557C (라세미체)를 사용하여 제조하였다. C27H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 467.6, 실측치 [M+H] 468.2, Tr = 1.65분 (방법 O).
실시예 557 라세미체를 키랄 분리하여 실시예 557 거울상이성질체 1 및 실시예 557 거울상이성질체 2 (방법 BM)를 수득하였다. 거울상이성질체 1 Tr = 2.22분, 거울상이성질체 2 Tr = 2.97분 (방법 BM).
실시예 557 거울상이성질체 1. C27H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 467.6, 실측치 [M+H] 468.3, Tr = 1.62분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.07-7.14 (m, 3H), 6.77 (dd, J = 8.00, 2.00 Hz, 1H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 5H), 2.85-2.93 (m, 3H), 2.39-2.41 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.68-1.71 (m, 3H), 1.37-1.41 (m, 3H), 1.18-1.20 (m, 2H), 0.71 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 557 거울상이성질체 2 C27H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 467.6, 실측치 [M+H] 468.3, Tr = 1.65분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.07-7.14 (m, 3H), 6.77 (dd, J = 8.00, 2.00 Hz, 1H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 5H), 2.85-2.93 (m, 3H), 2.39-2.41 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.68-1.71 (m, 3H), 1.37-1.41 (m, 3H), 1.18-1.20 (m, 2H), 0.71 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 558
(거울상이성질체 1)
(S)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00351
558A. 메틸 4-메톡시-(S)-3-(3-니트로-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)부타노에이트
1,4-디옥산 (35 mL)을 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 후, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.059 g, 0.120 mmol) 및 (R)-BINAP (0.109 g, 0.175 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 상기 반응 혼합물에 535C (3 g, 7.97 mmol), (E)-메틸 4-메톡시부트-2-에노에이트 (1.245 g, 9.57 mmol), 수산화나트륨 (7.28 ml, 7.28 mmol)을 각각 첨가하고, 아르곤으로 추가로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고, 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.411 mL, 7.18 mmol)으로 켄칭하고, 이것을 5분 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트 (125 mL)와 물 (125 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (75 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 558A (연오렌지색 고체, 2.3 g, 5.83 mmol, 73.1% 수율)를 수득하였다. C20H30N2O6 LC-MS 분석 계산치 394.4, 실측치 [M+H] 395.2, Tr = 2.9분 (방법 N).
558B. 메틸 (S)-3-(3-아미노-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
558B를 455E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 558A를 사용하여 제조하였다. SFC 키랄 순도는 100% ee (Tr = 6.39분) (방법 AF)를 나타내었다. C20H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 364.4, 실측치 [M+H] 365.2, Tr = 2.76분 (방법 N).
558C. 메틸 (S)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
558C를 455F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 558B 및 4-브로모벤조니트릴을 사용하여 제조하였다. C27H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 465.5, 실측치 [M+H] 466.2, Tr = 3.26분 (방법 N).
실시예 558 거울상이성질체 1. (S)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 558 거울상이성질체 1을 실시예 455 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 558C를 사용하여 제조하였다. C26H33N3O4 LC-MS 분석 계산치 451.5, 실측치 [M+H] 452.2, Tr = 1.72분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.17-7.18 (m, 2H), 7.09-7.11 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.40, 1.80 Hz, 1H), 3.76-3.80 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 4H), 3.05-3.10 (m, 2H), 2.88-2.91 (m, 3H), 2.64-2.68 (m, 1H), 2.48-2.51 (m, 1H), 1.55-1.58 (m, 2H), 1.47-1.47 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 559 내지 565
(거울상이성질체 1)
Figure pct00352
실시예 559 내지 565를 실시예 558의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 558 B 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00353
Figure pct00354
실시예 566
(거울상이성질체 1)
(S)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00355
566A. 메틸 (S)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
566A를 487C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 558B 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토 벤젠을 사용하여 제조하였다. C27H35ClFN3O5 LC-MS 분석 계산치 535.2, 실측치 [M+H] 536.4, Tr = 1.61분 (방법 BA).
실시예 566 거울상이성질체 1. (S)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(프로필 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 566 거울상이성질체 1을 실시예 486 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 566A를 사용하여 제조하였다. C26H33ClFN3O5 LC-MS 분석 계산치 521.2, 실측치 [M+H] 522.2. Tr = 1.76분 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.12 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 11.20, 2.40 Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.17-3.40 (m, 6H), 2.85-2.89 (m, 3H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.43-2.45 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 2H), 1.38-1.41 (m, 2H), 1.18-1.20 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.60 Hz, 3H) (2H는 용매 잔류 피크 아래 묻혔음).
실시예 567
(거울상이성질체 1)
Figure pct00356
실시예 567을 실시예 566의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 558B 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00357
실시예 568
(거울상이성질체 2)
(R)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00358
568A. 메틸 4-메톡시-(R)-3-(3-니트로-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)부타노에이트
568A를 558A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 S-BINAP 및 535C를 사용하여 제조하였다. C20H30N2O6 LC-MS 분석 계산치 394.4, 실측치 [M+H] 395.4, Tr = 2.81분 (방법 N).
568B. 메틸 (R)-3-(3-아미노-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
568B를 558B 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 568A를 사용하여 제조하였다. 568B 거울상이성질체 2의 SFC 키랄 순도는 100% ee (Tr = 5.23분) (방법 AF)를 나타내었다. C20H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 364.4, 실측치 [M+H] 365.2, Tr = 2.69분 (방법 N).
568C. 메틸 (R)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
568C를 558C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 568B 거울상이성질체 2 및 4-브로모벤조니트릴을 사용하여 제조하였다. C27H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 465.5, 실측치 [M+H] 466.2, Tr = 3.6분 (방법 N).
실시예 568 거울상이성질체 2. (R)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 568 거울상이성질체 2를 실시예 455 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 568C를 사용하여 제조하였다. C26H33N3O4 LC-MS 분석 계산치 451.2, 실측치 [M+H] 452.2, Tr = 1.72분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.17-7.18 (m, 2H), 7.07-7.09 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.40, 1.80 Hz, 1H), 3.76-3.80 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 4H), 3.05-3.10 (m, 2H), 2.88-2.91 (m, 3H), 2.64-2.68 (m, 1H), 1.55-1.58 (m, 2H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.20 Hz, 3H). (1H는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 569 내지 575
(거울상이성질체 2)
Figure pct00359
실시예 569 내지 575를 실시예 568의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 568B 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00360
Figure pct00361
실시예 576
(거울상이성질체 2)
(R)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00362
576A. 메틸 (R)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
576A를 487C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 568B 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 제조하였다. C27H35ClFN3O5 LC-MS 분석 계산치 535.2, 실측치 [M+H] 536.4, Tr = 1.59분 (방법 BA).
실시예 576 거울상이성질체 2. (R)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(프로필 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 576 거울상이성질체 2를 실시예 455 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 576A를 사용하여 제조하였다. C26H33ClFN3O5 LC-MS 분석 계산치 521.2, 실측치 [M+H] 522.2. Tr = 1.76분 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 9.54 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.12 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 11.20, 2.40 Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.17-3.40 (m, 6H), 2.85-2.89 (m, 3H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.43-2.45 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 2H), 1.38-1.41 (m, 2H), 1.18-1.20 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.60 Hz, 3H) (2H는 용매 잔류 피크 아래 묻혔음).
실시예 577
(거울상이성질체 2)
Figure pct00363
실시예 577을 실시예 576의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 568B 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00364
실시예 578
(거울상이성질체 1)
3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-페닐프로판산
Figure pct00365
578A. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)-3-페닐프로파노에이트
1,4-디옥산 (20 mL)을 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 다음, 클로로비스 (에틸렌)로듐(I) 이량체 (0.032 g, 0.083 mmol), (R)-BINAP (0.076 g, 0.121 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 상기 반응 혼합물에 455C (2 g, 5.52 mmol), 메틸 신나메이트 (1.075 g, 6.63 mmol), 수산화나트륨 (5.04 mL, 5.04 mmol)을 각각 첨가하고, 아르곤으로 추가로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.284 mL, 4.97 mmol)으로 켄칭하고, 이것을 5분 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (75 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 578A (연오렌지색 고체, 0.6 g, 1.396 mmol, 25.3% 수율)를 수득하였다. C23H28N2O5 LC-MS 분석 계산치 412.4, 실측치 [M+H] 413.2, Tr = 1.175분 (방법 N).
578B. 메틸 3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-페닐프로파노에이트
578B를 455E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 578A를 사용하여 제조하였다. 578B 거울상이성질체 1의 SFC 키랄 순도는 100% ee (Tr = 4.3분) (방법 Z)를 나타내었다. C23H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 382.4, 실측치 [M+H] 383.1, Tr = 3.6분 (방법 N).
578C. 메틸 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-페닐프로파노에이트
578C를 455F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 578B 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘을 사용하여 제조하였다. C29H36N4O4 LC-MS 분석 계산치 504.2, 실측치 [M+H] 505, Tr = 3.01분 (방법 N).
실시예 578 거울상이성질체 1. 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-페닐프로판산
실시예 578 거울상이성질체 1을 실시예 455 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 578C를 사용하여 제조하였다. C28H34N4O4 LC-MS 분석 계산치 490.2, 실측치 [M+H] 491.4, Tr = 1.84분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 2H), 7.27-7.31 (m, 5H), 7.15-7.17 (m, 3H), 6.73-6.79 (m, 1H), 4.30-4.32 (m, 3H), 3.78-3.80 (m, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 2.93-2.95 (m, 5H), 1.64-1.67 (m, 2H), 1.41-1.43 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 10.40 Hz, 3H).
실시예 579 내지 583
(거울상이성질체 1)
Figure pct00366
실시예 579 내지 583을 실시예 578 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 578B 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00367
실시예 584
(거울상이성질체 1)
3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-3-페닐프로판산
Figure pct00368
584A. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-3-페닐프로파노에이트
584A를 487C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 578B 및 4-메틸-1-이소시아네이토 벤젠을 사용하여 제조하였다. C31H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 515.28 실측치 [M+H] 516.3 Tr = 1.81분 (방법 R).
실시예 584 거울상이성질체 1. 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)-3-페닐프로판산
실시예 584 거울상이성질체 1을 실시예 487 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 584A를 사용하여 제조하였다. C30H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 501.2, 실측치 [M+H] 502.3, Tr = 2.15분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.35-7.37 (m, 2H), 7.28-7.29 (m, 5H), 7.14-7.17 (m, 4H), 4.34 (s, 1H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.21-3.24 (m, 2H), 2.93-2.95 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.24-1.25 (m, 2H), 0.78 (t, J = 6.80 Hz, 3H).
실시예 585 내지 587
(거울상이성질체 1)
Figure pct00369
실시예 585 및 586을 실시예 584의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 578B 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 587을 실시예 488의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 578B 및 상응하는 아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00370
실시예 588
(거울상이성질체 2)
3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-페닐프로판산
Figure pct00371
588A. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)-3-페닐프로파노에이트
588A를 578A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 S-BINAP 및 455C를 사용하여 제조하였다. C23H28N2O5 LC-MS 분석 계산치 412.4, 실측치 [M+H] 413.2, Tr = 1.174분 (방법 N).
588B. 메틸 3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-페닐프로파노에이트
588B를 455E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 588A를 사용하여 제조하였다. 588B 거울상이성질체 2의 SFC 키랄 순도는 97.6% ee (Tr = 4.9분) (방법 Z)를 나타내었다. C23H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 382.4, 실측치 [M+H] 383.1, Tr = 3.01분 (방법 N).
588C. 메틸 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-페닐프로파노에이트
588C를 455F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 588B 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘을 사용하여 제조하였다. C29H36N4O4 LC-MS 분석 계산치 504.2, 실측치 [M+H] 505, Tr = 3.01분 (방법 N).
실시예 588 거울상이성질체 2. 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-페닐프로판산
실시예 588 거울상이성질체 2를 실시예 455 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 588C를 사용하여 제조하였다. C28H34N4O4 LC-MS 분석 계산치 490.2, 실측치 [M+H] 491.4, Tr = 1.87분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 2H), 7.27-7.31 (m, 5H), 7.15-7.17 (m, 3H), 6.73-6.79 (m, 1H), 4.30-4.32 (m, 3H), 3.78-3.80 (m, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 2.93-2.95 (m, 5H), 1.64-1.67 (m, 2H), 1.41-1.43 (m, 2H), 1.31 - 1.39 (m, 3H), 0.81 (t, J = 10.40 Hz, 3H).
실시예 589 내지 593
(거울상이성질체 2)
Figure pct00372
실시예 589 내지 593을 실시예 588의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 588B 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00373
실시예 594
(거울상이성질체 2)
3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-3-페닐프로판산
Figure pct00374
594A. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-3-페닐프로파노에이트
594A를 584A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 588B 및 4-메틸-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 제조하였다. C31H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 515.28, 실측치 [M+H] 516.3, Tr = 1.81분 (방법 R).
실시예 594 거울상이성질체 2. 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)-3-페닐프로판산
실시예 594 거울상이성질체 2를 실시예 455 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 594A를 사용하여 제조하였다. C30H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 501.2, 실측치 [M+H] 502.3, Tr = 2.15분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.35-7.37 (m, 2H), 7.28-7.29 (m, 5H), 7.14-7.17 (m, 4H), 4.34 (s, 1H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.21-3.24 (m, 2H), 2.93-2.95 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.24-1.25 (m, 2H), 0.78 (t, J = 6.80 Hz, 3H).
실시예 595 내지 597
(거울상이성질체 2)
Figure pct00375
실시예 595 및 596을 실시예 487의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 588B 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 597을 실시예 488의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 588B 및 상응하는 아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00376
실시예 598
(거울상이성질체 1)
(S)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄산
Figure pct00377
598A. 메틸 (S)-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)-4,4,4-트리플루오로부타노에이트
1,4-디옥산 (6 mL)을 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 다음, 클로로비스 (에틸렌)로듐(I) 이량체 (8.05 mg, 0.021 mmol) 및 (R)-BINAP (18.91 mg, 0.030 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 추가로 10분 동안 퍼징하였다. 상기 반응 혼합물에 N-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-N-에틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (500 mg, 1.380 mmol), (E)-메틸 4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트 (277 mg, 1.794 mmol) 및 수산화나트륨 (1.242 mL, 1.242 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밀봉된 튜브 중 3시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 이어서 아세트산 (0.071 mL, 1.242 mmol)으로 켄칭하였다. 교반을 5분 동안 계속한 후, 이것을 에틸 아세테이트 (25 ml)와 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 598A (연오렌지색 액체, 230 mg, 0.596 mmol, 41.2%)를 수득하였다. C18H23F3N2O5 LC-MS 분석 계산치 404.38, 실측치 [M+H] 405.2, Tr = 3.12분 (방법 N).
598B. 메틸 (S)-3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부타노에이트
598B를 455E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 598A를 사용하여 제조하였다. 598B 거울상이성질체 1의 SFC 키랄 순도는 100% ee (Tr = 1.82분) (방법 AF)를 나타내었다. C18H25F3N2O3 LC-MS 분석 계산치 374.3 실측치 [M+H] 375.2 Tr = 3.99분 (방법 N).
598C. 메틸 (S)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부타노에이트
598C를 455F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 598B 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘을 사용하여 제조하였다. C24H31F3N4O4 LC-MS 분석 계산치 496.5, 실측치 [M+H] 497.2, Tr = 1.53분 (방법 T).
실시예 598 거울상이성질체 1. (S)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄산
실시예 598 거울상이성질체 1을 실시예 455 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 598C를 사용하여 제조하였다. C23H29F3N4O4 LC-MS 분석 계산치 482.4, 실측치 [M+H] 483.1, Tr = 1.485분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.39-4.44 (m, 2H), 3.89-3.90 (m, 2H), 3.85-3.86 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 2H), 3.08-3.11 (m, 3H), 2.91-2.92 (m, 1H), 2.81-2.83 (m, 1H), 1.77-1.80 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 599
(거울상이성질체 1)
Figure pct00378
실시예 599를 실시예 598의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 598B 및 상응하는 아릴 할라이드 (단계 598C에서와 같음)를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00379
실시예 600
(거울상이성질체 2)
(R)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄산
Figure pct00380
600A. 메틸 (R)-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)-4,4,4-트리플루오로부타노에이트
600A를 598A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 S-BINAP 및 455C를 사용하여 제조하였다. C18H23F3N2O5 LC-MS 분석 계산치 404.38, 실측치 [M+H] 405.2, Tr = 3.5분 (방법 N).
600B. 메틸 (R)-3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부타노에이트
600B를 455E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 600A를 사용하여 제조하였다. 600B의 SFC 키랄 순도는 100% ee (Tr = 2.27분) (방법 AF)를 나타내었다. C18H25F3N2O3 LC-MS 분석 계산치 374.3, 실측치 [M+H] 375.2, Tr = 2.9분 (방법 N).
600C. 메틸 (R)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부타노에이트
600C를 455F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 600B 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘을 사용하여 제조하였다. C24H31F3N4O4 LC-MS 분석 계산치 496.5, 실측치 [M+H] 497.2, Tr = 1.53분 (방법 T).
실시예 600 거울상이성질체 2. (R)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄산
실시예 600 거울상이성질체 2를 실시예 455 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 600C를 사용하여 제조하였다. C23H29F3N4O4 LC-MS 분석 계산치 482.4, 실측치 [M+H] 483.1, Tr = 1.532분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.39-4.44 (m, 2H), 3.89-3.90 (m, 2H), 3.85-3.86 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 2H), 3.08-3.11 (m, 3H), 2.91-2.92 (m, 1H), 2.81-2.83 (m, 1H), 1.77-1.80 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 601
(거울상이성질체 2)
Figure pct00381
실시예 601을 실시예 600의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 600 B 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00382
실시예 602
(부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00383
602A. (2S,6R)-4-(4-브로모-2-니트로페닐)-2,6-디메틸모르폴린
NMP (10 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (5 g, 22.73 mmol) 및 (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린 (2.62 g, 22.73 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (11.91 mL, 68.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 이어서, 유기 층을 10% 수성 AcOH 용액, 10% NaHCO3 용액, 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 602A (연오렌지색 고체, 6.2 g, 19.48 mmol, 86% 수율)를 수득하였다. LCMS 분석 계산치. C12H15BrN2O3 315.1, 실측치 [M+2H] 317.0, Tr = 3.8분 (방법 N).
602B.(2S,6R)-4-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-2,6-디메틸모르폴린
DMSO (70 mL) 중 602A (6.2 g, 19.67 mmol)의 교반 용액에 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (5.78 g, 25.6 mmol) 및 아세트산칼륨 (5.79 g, 59.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.482 g, 0.590 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 퍼징하였다. 플라스크를 밀봉하고, 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 602B (연오렌지색 액체, 3 g, 8.62 mmol, 43.8% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.80, 2.00 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 3.82-3.88 (m, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.08-3.12 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 2H), 1.20 (d, J = 8.40 Hz, 6H), 1.01 (s, 6H).
602C. 메틸 3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
602C를 558A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 602B를 사용하여 제조하였다. C18H26N2O6 LC-MS 분석 계산치 366.4, 실측치 [M+H] 367.2, Tr = 2.49분 (방법 BE).
602D. 메틸 3-(3-아미노-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
602D를 455E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 602C를 사용하여 제조하였다.
602D를 키랄 분리 (방법 CC)하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 수득하였다.
602D 부분입체이성질체 1 (절대 및 상대 입체화학은 측정되지 않음): SFC 키랄 순도는 100% ee (Tr = 4.87분) (방법 CC)를 나타내었다. C18H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 336.4, 실측치 [M+H] 337.3, Tr = 2.8분 (방법 N).
602D 부분입체이성질체 2 (절대 및 상대 입체화학은 측정되지 않음): SFC 키랄 순도는 100% ee (Tr = 6.6분) (방법 CC)를 나타내었다. C18H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 336.4, 실측치 [M+H] 337.3, Tr = 2.3분 (방법 N).
602E. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
602E를 455F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 602D 부분입체이성질체 및 4-브로모벤조니트릴을 사용하여 제조하였다. C25H31N3O4 LC-MS 분석 계산치 437.5, 실측치 [M+H] 438.2, Tr = 1.42분 (방법 BA).
실시예 602 부분입체이성질체 1. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산 (절대 및 상대 입체화학은 측정되지 않음)
실시예 602 부분입체이성질체 1을 실시예 455 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 602E를 사용하여 제조하였다. C24H29N3O4 LC-MS 분석 계산치 423.5, 실측치 [M+H] 424.3, Tr = 1.28분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 3.16-3.21 (m, 6H), 2.97 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 2H), 0.98-1.00 (m, 6H). (CH2의 1개의 다중선은 용매 잔류 피크 아래 묻혔음).
실시예 602 부분입체이성질체 2. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산 (절대 및 상대 입체화학은 측정되지 않음)
실시예 602 부분입체이성질체 2를 실시예 455 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 602D 부분입체이성질체 2 및 4-브로모벤조니트릴을 사용하여 제조하였다. C24H29N3O4 LC-MS 분석 계산치 423.5, 실측치 [M+H] 424.3, Tr = 1.28분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 3.16-3.21 (m, 6H), 2.97 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 2H), 0.98-1.00 (m, 6H). (CH2의 1개의 다중선은 용매 잔류 피크 아래 묻혔음).
실시예 603
(부분입체이성질체 1)
Figure pct00384
실시예 603을 실시예 602 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 602D 부분입체이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00385
실시예 604
(부분입체이성질체 2)
Figure pct00386
실시예 604를 실시예 602 부분입체이성질체 2의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 602D 부분입체이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다 (절대 및 상대 입체화학은 측정되지 않음).
Figure pct00387
실시예 605
(부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)
3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00388
605A. 에틸 3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
605A를 558A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-에틸 4-메톡시부트-2-에노에이트를 사용하여 제조하였다. C19H28N2O6 LC-MS 분석 계산치 380.4, 실측치 [M+H] 381.3, Tr = 4.089분 (방법 N).
605B. 에틸 3-(3-아미노-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
605B를 455E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 605A를 사용하여 제조하였다. 605 B를 키랄 분리(방법 CC)하여 605B 부분입체이성질체 1 및 605B 부분입체이성질체 2를 수득하였다.
605B 부분입체이성질체 1 (절대 및 상대 입체화학은 측정되지 않음): SFC 키랄 순도는 100% ee (Tr = 4.89분) (방법 CC)를 나타내었다. C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치 350.4, 실측치 [M+H] 351.2, Tr = 2.66분 (방법 N).
605B 부분입체이성질체 2 (절대 및 상대 입체화학은 측정되지 않음): SFC 키랄 순도는 100% ee (Tr = 6.97분) (방법 CC)를 나타내었다. C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치 350.4, 실측치 [M+H] 351.2, Tr = 2.66분 (방법 N).
605C. 에틸 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노) 페닐)-4-메톡시부타노에이트
605C를 487C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 605B 부분입체이성질체 1 및 4-시아노-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 제조하였다. C27H34N4O5 LC-MS 분석 계산치 494.2, 실측치 [M+2H] 495.3, Tr = 1.35분 (방법 BA).
실시예 605 부분입체이성질체 1. 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산 (절대 및 상대 입체화학은 측정되지 않음)
실시예 605 부분입체이성질체 1을 실시예 455 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 605C를 사용하여 제조하였다. C25H30N4O5 LC-MS 분석 계산치 466.5, 실측치 [M+H] 467.3, Tr = 1.314분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.05 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 3.95-3.99 (m, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 4H), 2.77-2.86 (m, 3H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 2H), 1.19-1.21 (m, 6H).
실시예 605 부분입체이성질체 2. 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산 (절대 및 상대 입체화학은 측정되지 않음)
실시예 605 부분입체이성질체 2를 실시예 605 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 605B 부분입체이성질체 2 및 4-시아노-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 제조하였다. C25H30N4O5 LC-MS 분석 계산치 466.5, 실측치 [M+H] 467.3, Tr = 1.314분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.05 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 3.95-3.99 (m, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 4H), 2.77-2.86 (m, 3H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 2H), 1.19-1.21 (m, 6H).
실시예 606
(부분입체이성질체 1)
Figure pct00389
실시예 606을 실시예 605 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 605B 부분입체이성질체 1 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다 (절대 및 상대 입체화학은 측정되지 않음).
Figure pct00390
실시예 607
(부분입체이성질체 2)
Figure pct00391
실시예 607을 실시예 605 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 605B 부분입체이성질체 2 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다 (절대 및 상대 입체화학은 측정되지 않음).
Figure pct00392
실시예 608
(라세미체)
3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00393
608A. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)우레이도)페닐)펜타노에이트
608A를 488B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 488A 및 2-플루오로-4-메톡시페닐 아민을 사용하여 제조하였다. C27H36FN3O5 LC-MS 분석 계산치 501.5, 실측치 [M+H] 502.4, Tr = 3.56분 (방법 N).
실시예 608. 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)우레이도)페닐)펜탄산
실시예 608을 실시예 455의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 608A를 사용하여 라세미체로서 제조하였다. C26H34FN3O5 LC-MS 분석 계산치 487.5, 실측치 [M+H] 488.2, Tr = 1.66분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 12.80, 2.80 Hz, 1H), 6.74-6.80 (m, 2H), 3.82 (t, J = 2.80 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.19-3.22 (m, 3H), 2.93-2.96 (m, 3H), 2.89-2.91 (m, 1H), 2.42-2.44 (m, 1H), 1.64-1.69 (m, 3H), 1.35-1.38 (m, 3H), 0.77 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 9.11 (s, 1H).
실시예 609
(라세미체)
3-(3-(3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)우레이도)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00394
609A. 메틸 3-(3-(((4-니트로페녹시)카르보닐)아미노)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
609A를 488A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 557B를 사용하여 제조하였다. C27H35N3O7 LC-MS 분석 계산치 513.5, 실측치 [M+H] 514.6, Tr = 1.54분 (방법 DM).
609B. 메틸 3-(3-(3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)우레이도)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
609B를 488B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 609A를 사용하여 제조하였다. C28H38FN3O5 LC-MS 분석 계산치 515.6, 실측치 [M+H] 516.7, Tr = 1.37분 (방법 DM).
실시예 609. 3-(3-(3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)우레이도)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 609를 실시예 455의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 라세미체로서 화합물 609B를 사용하여 제조하였다. C27H36FN3O5 LC-MS 분석 계산치 501.5, 실측치 [M+H] 502.2, Tr = 1.77분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 12.80, 2.80 Hz, 1H), 6.74-6.80 (m, 2H), 3.82 (t, J = 2.80 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.19-3.22 (m, 4H), 2.84-2.88 (m, 4H), 2.44-2.50 (m, 1H), 1.65-1.71 (m, 2H), 1.42-1.49 (m, 3H), 1.17-1.19 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 610
(라세미체)
Figure pct00395
실시예 610을 실시예 609의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 609A 및 상응하는 아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00396
실시예 611
(라세미체)
3-(3-((5-에틸피리미딘-2-일)아미노)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00397
611A. 메틸 3-(3-((5-에틸피리미딘-2-일)아미노)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
611A를 455F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 557B 및 2-브로모-5-에틸피리미딘을 사용하여 제조하였다. C26H38N4O3 LC-MS 분석 계산치 454.6, 실측치 [M+H] 455.6, Tr = 1.34분 (방법 AV).
실시예 611. 3-(3-((5-에틸피리미딘-2-일)아미노)-4-(프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 611을 실시예 455의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 라세미체로서 611A를 사용하여 제조하였다. C25H36N4O3 LC-MS 분석 계산치 440.5, 실측치 [M+H] 441.3, Tr = 1.69분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.40 (t, J = 2.00 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 0.00 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.17-3.35 (m, 5H), 2.93-2.97 (m, 5H), 2.41-2.46 (m, 3H), 1.68-1.71 (m, 3H), 1.15-1.19 (m, 5H), 0.80 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 612
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)
페닐)부탄산
Figure pct00398
612A. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)부타노에이트
테플론 캡이 구비된 압력 튜브에서 455C (5 g, 13.80 mmol), 1,4-디옥산 (50 ml)에 이어서 수산화나트륨 (12.42 ml, 12.42 mmol)을 첨가하였다. 여기에 아르곤 기체를 15분 동안 통과시킨 다음, 메틸 크로토네이트 (4.39 ml, 41.4 mmol) 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체(0.340 g, 0.690 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 아르곤 기체를 추가로 5분 동안 통과시켰다. 이어서, 이것을 스크류 마개를 막고, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.790 mL, 13.80 mmol)으로 켄칭하고, 5분 동안 교반한 후, 이것을 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 612A (오렌지색 오일, 3.5 g, 8.99 mmol, 65.1% 수율)를 수득하였다. C18H26N2O5 LC-MS 분석 계산치 350.184, 실측치 [M+H] 351.2, Tr = 2.874분 (방법 U).
612B. 메틸 3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부타노에이트
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 612A (3 g, 8.56 mmol)의 용액을 밀봉가능한 수소 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 10% Pd-C (0.15 g, 0.141 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 가압된 40 psi의 수소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 라세미체 (갈색 오일, 2.2g, 6.85 mmol, 80.29%)를 수득하였다. C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.210, 실측치 [M+H] 321.2, Tr = 2.750분 (방법 U).
612B 라세미체를 키랄 분리하여 612B 거울상이성질체 1 및 612B 거울상이성질체 2 (방법 BM)를 수득하였다.
612B 거울상이성질체 1 (갈색 오일, 881 mg, 2.69 mmol, 31.5%) Tr= 3.75분 (방법 BM). C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.210, 실측치 [M+H] 321.4, Tr = 2.576분 (방법 U).
612B 거울상이성질체 2 (갈색 오일, 890 mg, 2.75 mmol, 31.5%) Tr= 7.15분 (방법 BM). C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.210, 실측치 [M+H] 321.4, Tr = 2.750분 (방법 U).
612C. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)부타노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 612B 거울상이성질체 1 (40 mg, 0.125 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (23.90 mg, 0.125 mmol), Xantphos (14.45 mg, 0.025 mmol) 및 Cs2CO3 (102 mg, 0.312 mmol)의 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (3.59 mg, 6.24 μmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 16시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 612C (황색 오일, 50 mg, 0.075 mmol, 60.4% 수율)를 수득하였다. C24H31ClN2O3, LC-MS 분석 계산치 430.202, 실측치 [M+H] 431.4, Tr = 3.934분 (방법 U).
실시예 612 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-l)아미노)페닐)부탄산
THF (0.5 ml), 메탄올 (1 ml) 및 물 (0.25 mL)의 혼합물 중 612C (50 mg, 0.116 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (13.89 mg, 0.580 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수성 잔류물을 포화 시트르산 용액을 사용하여 pH ~3-4로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 612 거울상이성질체 1 (절대 입체화학은 측정되지 않음) (연황색 고체, 5.9 mg, 0.014 mmol, 11.71% 수율)을 수득하였다. C23H29ClN2O3 LC-MS 분석 계산치, 416.187, 실측치 [M+H] 417.2, Tr = 2.019분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23-7.26 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 6.79-6.82 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H), 3.17-3.19 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 3H), 2.55-2.57 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 612 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-l)아미노)페닐)부탄산
실시예 612 거울상이성질체 2 (절대 입체화학은 측정되지 않음)를 실시예 612 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 612B 거울상이성질체 2 및 1-브로모-4-클로로벤젠을 사용하여 제조하였다. C23H29ClN2O3 LC-MS 분석 계산치, 416.187, 실측치 [M+H] 417.2, Tr = 2.019분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23-7.26 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 6.79-6.82 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H), 3.17-3.19 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 3H), 2.55-2.57 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.53-1.54 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 613 내지 623
(거울상이성질체 1)
Figure pct00399
실시예 613 내지 623을 실시예 612의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 612B 거울상이성질체 1 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음).
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
실시예 625 내지 636
(거울상이성질체 2)
Figure pct00403
실시예 625 내지 636을 실시예 612의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 612B 거울상이성질체 2 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음).
Figure pct00404
Figure pct00405
실시예 637
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00406
637A. 메틸 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부타노에이트
디클로로메탄 (4 mL) 중 612B 거울상이성질체 1 (40 mg, 0.125 mmol)의 교반 용액에, 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠 (27.8 mg, 0.162 mmol)을 첨가하고, 이것을 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 637A (연황색 고체, 40 mg, 0.069 mmol, 55.4%)를 수득하였다. C25H31ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 491.199, 실측치 [M+H] 492.2, Tr = 3.479분 (방법 U).
실시예 637 거울상이성질체 1. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부탄산
THF (0.5 ml), 메탄올 (1 ml) 및 물 (0.25 mL)의 혼합물 중 교반 용액 637A (40 mg, 0.081 mmol)에 LiOH·H2O (12.17 mg, 0.508 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수성 잔류물을 포화 시트르산 용액을 사용하여 pH ~3-4로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 637 거울상이성질체 1 (절대 입체화학은 측정되지 않음) (연황색 고체, 18.6 mg, 0.039 mmol, 38.3% 수율)을 수득하였다. C24H29ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치, 477.183, 실측치 [M+H] 478.2, Tr = 1.757분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09-8.10 (m, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 6.94-6.96 (m, 1H), 3.91-3.94 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.17-3.30 (m, 1H), 3.04-3.09 (m, 3H), 2.56-2.62 (m, 2H), 1.77-1.80 (m, 2H), 1.53-1.54 (m, 2H), 1.329 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 637 거울상이성질체 2. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부탄산
실시예 637 거울상이성질체 2 (절대 입체화학은 측정되지 않음)를 실시예 637 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 612B 거울상이성질체 2 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 합성하였다. C24H29ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치, 477.183, 실측치 [M+H] 478.2, Tr = 1.760분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10-8.10 (m, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 6.94-6.96 (m, 1H), 3.91-3.94 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.17-3.30 (m, 1H), 3.04-3.09 (m, 3H), 2.56-2.62 (m, 2H), 1.77-1.80 (m, 2H), 1.49-1.51 (m, 2H), 1.329 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 638 및 639
(거울상이성질체 1)
Figure pct00407
실시예 638 및 639를 실시예 637의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 612B 거울상이성질체 1 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음).
Figure pct00408
실시예 640 및 641
(거울상이성질체 2)
Figure pct00409
실시예 640 및 641을 612B 거울상이성질체 2 및 상응하는 이소시아네이트를 사용함으로써 실시예 637 거울상이성질체 1에 대한 절차에 따라 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음).
Figure pct00410
실시예 642 내지 648
(거울상이성질체 1)
Figure pct00411
실시예 642 내지 648을 실시예 299의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 거울상이성질체적으로 순수한 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)펜타노에이트 (라세미 3-(3-아미노-4-(시클로헥실 (이소부틸)아미노)페닐)펜타노에이트 1073D를 10% 아세토니트릴/CO2를 사용하는 키랄팩® IC 칼럼 상에서 정제용 키랄 SFC에 의해 개별적 대장체로 분리하였다 (제1 피크, 3 g/분 아세토니트릴/CO2를 사용하는 250 mm x 4.6 mm 키랄팩® IC 칼럼 상에서 Tr = 3.51분, 미지의 절대 입체화학)) 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00412
Figure pct00413
실시예 649 내지 655
(거울상이성질체 2)
Figure pct00414
실시예 649 내지 655를 실시예 299의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 거울상이성질체적으로 순수한 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)펜타노에이트 (라세미 3-(3-아미노-4-(시클로헥실 (이소부틸)아미노)페닐)펜타노에이트 1073D를 10% 아세토니트릴/CO2를 사용하는 키랄팩® IC 칼럼 상에서 정제용 키랄 SFC에 의해 개별적 대장체로 분리하였다 (제2 피크, 3 g/분 아세토니트릴/CO2를 사용하는 250 mm x 4.6 mm 키랄팩® IC 칼럼 상에서 Tr = 4.63분, 미지의 절대 입체화학)) 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00415
Figure pct00416
실시예 656
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((시클로프로필메틸)(프로필)아미노)
페닐)펜탄산
Figure pct00417
656A. 4-브로모-N-(시클로프로필메틸)-2-니트로-N-프로필아닐린
테플론 캡이 구비된 압력 튜브에서, 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (7 g, 31.8 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 N-(시클로프로필메틸)프로판-1-아민 (3.60 g, 31.8 mmol) 및 DIPEA (16.67 mL, 95 mmol)를 첨가하고, 튜브를 스크류 마개를 막고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 50 mL) 및 물 (50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 656A (갈색 오일, 8.458 g, 14.31 mmol, 45.0% 수율)를 수득하였다. C13H17BrN2O2 LC-MS 분석 계산치 312.047, 실측치 [M+2H] 315.2, Tr = 3.830분 (방법 U).
656B. N-(시클로프로필메틸)-4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로-N-프로필아닐린
1,4-디옥산 (15 mL) 중 656A (2.171g, 9.61 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.122g, 21.62 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (0.176g, 0.240 mmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 656B (오렌지색 오일, 1.117g, 3.23 mmol, 67.1%)를 수득하였다. C18H27N2O4 LC-MS 분석 계산치 346.206, 모 보론산 실측치 [M-68] 279.2, Tr =2.715분 (방법 U).
656C. 메틸 3-(4-((시클로프로필메틸)(프로필)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
테플론 캡이 구비된 압력 튜브에서, 656B (2 g, 5.78 mmol), 1,4-디옥산 (20 mL) 및 NaOH (5.27 mL, 5.27 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하고, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.142 g, 0.289 mmol) 및 메틸 2-펜테노에이트 (1.978 g, 17.33 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 튜브를 스크류 마개를 막고, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.331 mL, 5.78 mmol)으로 켄칭하고, 5분 동안 교반한 후, 이것을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 656C (오렌지색 액체, 1.978 g, 5.39 mmol, 74.7% 수율)를 수득하였다. C19H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 348.205, 실측치 [M+H] 349.2, Tr = 3.616분 (방법 U).
656D. 메틸 3-(3-아미노-4-((시클로프로필메틸)(프로필)아미노)페닐)펜타노에이트
에틸 아세테이트 (50 mL) 중 용액 656C를 밀봉가능한 수소 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% Pd (200 mg,1.879 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 가압된 40 psi 수소 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 656D 라세미체 (갈색 오일, 1.3g, 4.08 mmol, 74.9% 수율)를 수득하였다. C19H30N2O2 LC-MS 분석 계산치 318.231, 실측치 [M+H] 319.4, Tr = 3.612분 (방법 U).
656D 라세미체를 키랄 분리하여 656D 거울상이성질체 1 및 656D 거울상이성질체 2 (방법 DP)를 수득하였다. 656D 거울상이성질체 1 (갈색 오일, 366 mg, 1.149 mmol, 21.08% 수율), Tr= 2.89분, 656D 거울상이성질체 2 (갈색 오일, 442 mg, 1.388 mmol, 25.5% 수율), Tr=3.4분 (방법 BJ).
656D 거울상이성질체 1: C19H30N2O2 LC-MS 분석 계산치 318.231, 실측치 [M+H] 319.4, Tr = 3.695분 (방법 U).
656D 거울상이성질체 2: C19H30N2O2 LC-MS 분석 계산치 318.231, 실측치 [M+H] 319.4, Tr = 3.688분 (방법 U).
656E. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((시클로프로필메틸)(프로필) 아미노)페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 656D 거울상이성질체 1 (50 mg, 0.157 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (30.1 mg, 0.157 mmol), Xantphos (18.17 mg, 0.031 mmol) 및 Cs2CO3 (128 mg, 0.393 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (4.51 mg, 7.85 μmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 16시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 656E (갈색 물질, 50 mg, 0.117 mmol, 74.2% 수율)를 수득하였다. C25H33N3O2 LC-MS 분석 계산치, 428.223, 실측치 [M+H] 429.4, Tr = 4.384분 (방법 U).
실시예 656 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((시클로프로필메틸) (프로필)아미노)페닐)펜탄산
656 E (50 mg, 0.117 mmol), THF (0.5 ml) 및 메탄올 (1 mL) 및 물 (0.25 mL)의 교반 용액에 LiOH·H2O (13.96 mg, 0.583 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수성 잔류물을 시트르산의 포화 용액을 사용하여 pH ~3-4로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 656 거울상이성질체 1 (절대 입체화학은 측정되지 않음, 연황색 고체, 23 mg, 0.055 mmol, 47.6% 수율)을 수득하였다. C24H31ClN2O2 LC-MS 분석 계산치 414.207, 실측치 [M+H] 415.2, Tr = 2.716분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (s, 1H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 3H), 7.02-7.02 (m, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 2.90-2.94 (m, 2H), 2.72-2.82 (m, 1H), 2.67-2.68 (m, 2H), 2.51-2.53 (m, 1H), 2.43-2.45 (m, 1H), 1.61-1.62 (m, 1H), 1.42-1.51 (m, 1H), 1.31-1.33 (m, 3H), 0.78-0.80 (m, 3H), 0.71-0.73 (m, 3H), 0.28-0.31 (m, 2H), -0.06 - -0.03 (m, 2H).
실시예 656 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((시클로프로필메틸) (프로필)아미노)페닐)펜탄산
실시예 656 거울상이성질체 2를 실시예 656 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 656D 거울상이성질체 2를 사용하여 합성하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C24H31ClN2O2 LC-MS 분석 계산치 414.207, 실측치 [M+H] 415.2, Tr = 2.720분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.47 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 3H), 6.98-7.11 (m, 3H), 2.85-3.18 (m, 5H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 4H), 0.71-0.86 (m, 7H), 0.31-0.33 (m, 2H), -0.05 - -0.03 (m, 2H).
실시예 657 내지 659
(거울상이성질체 1)
Figure pct00418
실시예 657 내지 659를 실시예 656의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 656D 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음).
Figure pct00419
실시예 660 내지 662
(거울상이성질체 2)
Figure pct00420
실시예 660 내지 662를 실시예 654의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 654D 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음).
Figure pct00421
실시예 666
(부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)
3-(4-((1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(p-톨릴아미노)페닐) 펜탄산
Figure pct00422
666A. (1R,4S)-tert-부틸 5-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
DMF (15 mL) 중 (1R,4S)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (3g, 15.13 mmol)의 교반 용액에, K2CO3 (5.23g, 37.8 mmol)에 이어서 벤질 브로마이드 (1.980 mL, 16.64 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (100 mL), 물 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (1R,4S)-tert-부틸 5-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (황색 오일, 3g, 1040 mmol, 68.7%)를 수득하였다. C17H24N2O2 LC-MS 분석 계산치 288.18, 실측치 [M+H] 289.2, Tr = 2.410분 (방법 U).
666B. (1S,4R)-2-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄
0℃에서 디옥산 (30 mL) 중 (1R,4S)-tert-부틸 5-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1] 헵탄-2-카르복실레이트 (3.0g, 10.40 mmol)의 냉각 용액에, 디옥산 중 HCl (4M) (30 mL, 120 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 고체 잔류물을 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 석유 에테르 (90 mL)의 혼합물과 함께 교반하였다. 용매를 가만히 따르고, 잔류물을 톨루엔 (3 x 50 mL)과 공비혼합하여 (1S,4R)-2-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄·2HCl (갈색 고체, 2.7g, 10.34 mmol, 99%)을 수득하였다. C12H16N2 LC-MS 분석 계산치 188.13, 실측치 [M+H] 189.2, Tr = 0.331분 (방법 U).
666C. (1S,4S)-2-벤질-5-(4-브로모-2-니트로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄
테플론 캡이 구비된 압력 튜브에서, 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (1.7 g, 7.73 mmol), N-메틸-2-피롤리돈 (15 mL)을 첨가하고, 이어서 (1S,4S)-2-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2 HCl (2 g, 7.66 mmol) 및 DIPEA (5.40 mL, 30.9 mmol)를 첨가하고, 튜브를 스크류 마개를 막고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 50 ml) 및 물 (50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 666C (갈색 오일, 2.6g, 5.89 mmol, 76%)를 수득하였다. C18H18BrN3O2 LC-MS 분석 계산치 387.058, 실측치 [M+2H] 390.2, Tr = 3.623분 (방법 U).
666D. (1S,4S)-2-벤질-5-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄
1,4-디옥산 (25 mL) 중 666C (2 g, 5.15 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (2.327 g, 10.30 mmol), 및 아세트산칼륨 (2.275g, 23.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.188g, 0.258 mmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 666D (오렌지색 오일, 1.216g, 2.66 mmol, 51.5%)를 수득하였다. C23H28BN3O4 LC-MS 분석 계산치 421.217, 모 보론산, 실측치 [M-68] 354.2, Tr =2.502분 (방법 U).
666E. 메틸 3-(4-((1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-니트로페닐) 펜타노에이트
테플론 캡이 구비된 압력 튜브에서 666D (1 g, 2.374 mmol), 1,4-디옥산 (10 ml)을 첨가하고, 이어서 수산화나트륨 (2.167 ml, 2.167 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 기체를 혼합물에 5분 동안 통과시킨 다음, 메틸 2-펜테노에이트 (0.813g, 7.12 mmol) 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.059 g, 0.120 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 아르곤 기체를 혼합물에 추가로 5분 동안 통과시켰다. 이어서, 이것을 스크류 마개를 막고, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.136 mL, 2.374 mmol)으로 켄칭하고, 5분 동안 교반한 후, 이것을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 666E (갈색 고체, 910 mg, 1.869 mmol, 79% 수율)를 수득하였다. C24H29N3O4 LC-MS 분석 계산치 423.505, 실측치 [M+H] 424.2, Tr = 3.265분 (방법 U).
666F. 메틸 3-(3-아미노-4-((1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)펜타노에이트
에탄올 (7 mL) 중 666E (900 mg, 2.125 mmol)의 용액에 물 (0.560 mL)에 이어서 염화암모늄 (501 mg, 9.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃에서 아연 (1.389g, 21.25 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 층을 통해 여과하였다. 셀라이트® 층을 과량의 에틸 아세테이트로 세척하고, 이렇게 수득된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL) 및 물 (25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 666F 부분입체이성질체 혼합물 (갈색 오일, 300 mg, 0.762 mmol, 71.8%)을 수득하였다. C24H31N3O2 LC-MS 분석 계산치 393.242, 실측치 [M+H] 394.2, Tr = 2.770분 (방법 U).
666F 부분입체이성질체 혼합물를 키랄 분리 (방법 DN)하여 666F 부분입체이성질체 1 (Tr= 10.4분) 및 666F 부분입체이성질체 2 (Tr= 12.47분) (방법 AQ)를 수득하였다.
664F 부분입체이성질체 1 (미지의 절대 및 상대 입체화학, 갈색 오일, 33 mg, 0.084 mmol, 7.89%), Tr= 10.4분 (방법 DN). C24H31N3O2 LC-MS 분석 계산치 279.174, 실측치 [M+H] 280.2, Tr = 1.975분 (방법 U).
664F 부분입체이성질체 2 (미지의 절대 및 상대 입체화학, 갈색 오일, 42 mg, 10.05 mmol, 10.05%), Tr= 12.47분 (방법 DN). C24H31N3O2 LC-MS 분석 계산치 279.174, 실측치 [M+H] 280.2, Tr = 1.975분 (방법 U).
666G. 메틸 3-(4-((1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(p-톨릴아미노)페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (1 mL) 중 666F 부분입체이성질체 1 (18 mg, 0.046 mmol), 1-브로모-4-메틸벤젠 (11.73 mg, 0.069 mmol), Xantphos (5.29 mg, 9.15 μmol) 및 Cs2CO3 (44.7 mg, 0.137 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (2.63 mg, 4.57 μmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 16시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 664G를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 666 부분입체이성질체 1. 3-(4-((1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(p-톨릴아미노)페닐)펜탄산
THF (0.25 ml), 메탄올 (0.5 ml) 및 물 (0.15 mL)의 혼합물 중 666G의 교반 용액에 LiOH·H2O (10.95 mg, 0.457 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수성 잔류물을 시트르산의 포화 용액을 사용하여 pH ~3-4로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 666 부분입체이성질체 1 (절대 및 상대 입체화학은 확인되지 않음, 연황색 고체, 8 mg, 0.016 mmol, 35.4% 수율)을 수득하였다. C34H47N3O2 LC-MS 분석 계산치 469.27, 실측치 [M+H] 470.4, Tr = 1.549분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.55-7.56 (m, 1H), 7.54-7.54 (m, 3H), 6.91-7.46 (m, 4H), 6.78-6.79 (m, 2H), 6.63-6.76 (m, 2H), 4.24-4.39 (m, 4H), 3.19-3.22 (m, 3H), 2.70-2.87 (m, 1H), 2.64-2.42 (m, 2H), 2.20-2.21 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.47-1.18 (m, 4H), 0.71 (t, J =7.2, 3H).
실시예 666 부분입체이성질체 2. 3-(4-((1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(p-톨릴아미노)페닐)펜탄산
실시예 666 부분입체이성질체 2를 실시예 666 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 666F 부분입체이성질체 2 및 1-브로모-4-메틸벤젠을 사용하여 합성하였다 (절대 및 상대 입체화학은 확인되지 않음, 연황색 고체, 3 mg, 0.006 mmol, 13.2% 수율). C34H47N3O2 LC-MS 분석 계산치, 469.27, 실측치 [M+H] 470.4, Tr = 1.588분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.53-7.54 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 6.91-7.44 (m, 4H), 6.78-6.79 (m, 2H), 6.62-6.64 (m, 2H), 4.24-4.39 (m, 4H), 3.47-3.60 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H), 2.67-2.67 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.37-1.71 (m, 4H), 0.70 (t, J =7.2, 3H).
실시예 667
(부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)
3-(4-((1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00423
667A. 메틸 3-(4-((1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜타노에이트
THF (1 mL) 중 666F 부분입체이성질체 1 (15 mg, 0.038 mmol)의 교반 용액에, p-톨릴 이소시아네이트 (6.09 mg, 0.046 mmol)를 첨가하고, 이것을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 조 667A를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 667 부분입체이성질체 1. 3-(4-((1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
THF (0.25 ml), 메탄올 (0.5 ml) 및 물 (0.15 mL)의 혼합물 중 667A (50 mg, 0.116 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (9.13 mg, 0.381 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수성 잔류물을 시트르산의 포화 용액을 사용하여 pH ~3-4로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 667 부분입체이성질체 1 (절대 및 상대 입체화학은 확인되지 않음, 연황색 고체, 7 mg, 0.013 mmol, 34.8% 수율)을 수득하였다. C63H77N7O5 LC-MS 분석 계산치 512.28, 실측치 [M+H] 513.3, Tr = 1.604분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 4H), 7.30-7.34 (m, 2H), 6.82-7.22 (m, 2H), 6.80-6.82 (m, 1H), 4.26-4.35 (m, 4H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.78-2.90 (m, 1H), 2.33-2.34 (m, 1H), 2.16-2.33 (m, 4H), 1.24-1.60 (m, 4H), 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 667 부분입체이성질체 2. 3-(4-((1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
실시예 667 부분입체이성질체 2를 실시예 667 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 666F 부분입체이성질체 2 및 p-톨릴 이소시아네이트를 사용하여 합성하였다 (절대 및 상대 입체화학은 확인되지 않음, 연황색 고체, 9 mg, 0.017 mmol, 45.8% 수율). C63H77N7O5, 512.28, 실측치 [M+H] 513.3, Tr = 1.625분 (방법 O). 1H NMR (400MHz CD3OD) δ 11.93 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.53-7.54 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 6.91-7.44 (m, 4H), 6.78-6.79 (m, 2H), 6.62-6.64 (m, 2H), 4.24-4.39 (m, 4H), 3.47-3.60 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H), 2.67-2.67 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.37-1.71 (m, 4H), 0.70 (t, J = 7.2, 3H).
실시예 668
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(4-(메톡시카르보닐)피페라진-1-일)
페닐)펜탄산
Figure pct00424
668A. tert-부틸 4-(4-(1-메톡시-1-옥소펜탄-3-일)-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트
NMP (10 mL) 중 443B 거울상이성질체 1 (0.6 g, 2.351 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.525 g, 2.82 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (1.232 mL, 7.05 mmol)를 첨가하고, 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, MTBE (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 668A 거울상이성질체 1 (오렌지색 오일, 0.6 g, 1.424 mmol, 60.6% 수율)을 수득하였다. C21H31N3O6 LC-MS 분석 계산치, 421.221, 실측치 [M+H] 422.4, Tr = 3.434분 (방법 U).
668B. tert-부틸 4-(2-아미노-4-(1-메톡시-1-옥소펜탄-3-일)페닐) 피페라진-1-카르복실레이트
에탄올 (10 mL) 및 THF (10 mL) 중 668A 거울상이성질체 1 (0.6 g, 1.424 mmol)의 교반 용액에 물 중 염화암모늄 (5 mL, 7.12 mmol)에 이어서 아연 (0.093 g, 1.424 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트® 패드를 THF (50 mL)로 세척하고, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화 (pH~8-9)시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 668B 거울상이성질체 1 (갈색 오일, 0.45 g, 1.149 mmol, 81% 수율)을 수득하였다. C21H33N3O4 LC-MS 분석 계산치 391.247, 실측치 [M+H] 392.4, Tr = 3.218분 (방법 U).
668C. tert-부틸 4-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(1-메톡시-1-옥소펜탄-3-일)페닐) 피페라진-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 혼합물 668B 거울상이성질체 1 (200 mg, 0.511 mmol), 4-브로모벤조니트릴 (121 mg, 0.664 mmol), Xantphos (59.1 mg, 0.102 mmol) 및 Cs2CO3 (416 mg, 1.277 mmol)을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (14.69 mg, 0.026 mmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 16시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 668C 거울상이성질체 1 (황색 오일, 110 mg, 0.191 mmol, 37.4% 수율)을 수득하였다. C28H36N4O4 LC-MS 분석 계산치 492.274, 실측치 [M+H] 493.2, Tr = 3.399분 (방법 CP).
668D. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(피페라진-1-일)페닐)펜타노에이트
DCM (2.5 ml) 중 668C 거울상이성질체 1(85 mg, 0.173 mmol)의 교반 용액에, 트리플루오로아세트산 (2 ml, 26.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이 잔류물에, 포화 중탄산나트륨 용액 (25 mL)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (3 x 25 ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 668D 거울상이성질체 1 (회백색 오일, 60 mg, 0.111 mmol, 64.2% 수율)을 수득하였다. C23H28N4O2 LC-MS 분석 계산치 392.221, 실측치 [M+H] 393.2, Tr = 1.623분 (방법 U).
668E. 메틸 4-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(1-메톡시-1-옥소펜탄-3-일)페닐) 피페라진-1-카르복실레이트
DCM (2 ml) 중 668D 거울상이성질체 1 (20 mg, 0.048 mmol)의 교반 용액에, DIPEA (0.025 ml, 0.145 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (4.57 mg, 0.048 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 668E (20 mg, 0.042 mmol, 88% 수율)를 수득하였다. C24H33N5O5 LC-MS 분석 계산치 450.227, 실측치 [M+H] 451.4, Tr = 2.958분 (방법 BD).
실시예 668 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(4-(메톡시카르보닐) 피페라진-1-일)페닐)펜탄산
THF (0.5 ml), 메탄올 (1 ml) 및 물 (0.25 mL)의 혼합물 중 668E 거울상이성질체 1 (20 mg, 0.044 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (6.08 mg, 0.254 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수성 잔류물을 시트르산의 포화 용액을 사용하여 pH ~3-4로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 668 거울상이성질체 1 (절대 입체화학은 확인되지 않음, 연황색 고체, 1.9 mg, 4.35 μmol, 9.81% 수율)을 수득하였다. C24H28N4O4 LC-MS 분석 계산치 436.211, 실측치 [M+H] 437.2, Tr = 1.607분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.41 (m, 2H), 7.04-7.04 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 3H), 6.83-6.86 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.38-3.40 (m, 4H), 2.74-2.76 (m, 5H), 2.50-2.52 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 1H), 1.60-1.61 (m, 1H), 1.48-1.51 (m, 1H), 0.71 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 668 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(4-(메톡시카르보닐) 피페라진-1-일)페닐)펜탄산
실시예 668 거울상이성질체 2를 실시예 668 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 668A로부터 443B 거울상이성질체 2를 사용하여 합성하였다 (절대 입체화학은 확인되지 않음). C24H28N4O4 LC-MS 분석 계산치 436.211, 실측치 [M+H] 437.2, Tr = 1.601분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.53 (m, 2H), 7.16-7.16 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 3H), 6.95-6.98 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.51-3.52 (m, 4H), 2.87-2.94 (m, 5H), 2.62-2.94 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.58-1.64 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 669
(거울상이성질체 1)
3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(4-(메톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)펜탄산
Figure pct00425
실시예 669 거울상이성질체 1을 실시예 668의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 443B 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00426
실시예 670
(거울상이성질체 2)
3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(4-(메톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)펜탄산
Figure pct00427
실시예 670 거울상이성질체 2를 실시예 668의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 443B 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00428
실시예 671
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(피페라진-1-일)페닐)펜탄산
Figure pct00429
실시예 671 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(피페라진-1-일)페닐)펜탄산
THF (0.5 ml), 메탄올 (1 ml) 및 물 (0.25 mL)의 혼합물 중 668D 거울상이성질체 1 (20 mg, 0.051 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (6.08 mg, 0.254 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수성 잔류물을 시트르산의 포화 용액을 사용하여 pH ~3-4로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 671 거울상이성질체 1 (연황색 고체, 3.2 mg, 8.46 μmol, 16.59% 수율)을 수득하였다. C22H26N4O2 LC-MS 분석 계산치 378.206, 실측치 [M+H] 379.2, Tr = 1.00분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.01-7.03 (m, 3H), 3.16-3.37 (m, 8H),δ 2.92-2.95 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.06-2.55 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 1H), 1.31-1.62 (m, 1H), 0.825 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 671 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(피페라진-1-일)페닐) 펜탄산
실시예 671 거울상이성질체 2를 실시예 671 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 443B 거울상이성질체 2를 사용하여 화합물 668A로부터 합성하였다. C22H26N4O2 LC-MS 분석 계산치 378.206, 실측치 [M+H] 379.2, Tr = 1.032분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.17-7.17 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.01-7.03 (m, 3H), 3.16-3.13 (m, 8H), 2.87-3.00 (m, 1H), 2.63-2.64 (m, 1H), 2.52-2.54 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.56-1.64 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 672
(거울상이성질체 1)
3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(피페라진-1-일)페닐)펜탄산
Figure pct00430
672A. tert-부틸 4-(2-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(1-메톡시-1-옥소펜탄-3-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
672A를 668C 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 443B 거울상이성질체 1 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘을 사용하여 제조하였다. C27H39N5O5 LC-MS 분석 계산치 513.295, 실측치 [M+H] 514.4, Tr = 3.466분 (방법 N).
672B. 메틸 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(피페라진-1-일)페닐)펜타노에이트
672B를 668D 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 672A를 사용하여 제조하였다. C22H31N5O3 LC-MS 분석 계산치 413.2, 실측치 [M+H] 414.4, Tr = 1.354분 (방법 CQ).
실시예 672. 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(피페라진-1-일)페닐)펜탄산
실시예 672를 실시예 671 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 672B를 사용하여 제조하였다. C21H29N5O3 LC-MS 분석 계산치 399.227, 실측치 [M+H] 400.2, Tr = 0.959분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 2H), 7.08-7.20 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 4.39-4.44 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 4H), 3.11-3.16 (m, 4H), 2.85-2.89 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 1H), 1.51-1.58 (m, 1H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H) 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 673
(거울상이성질체 2)
Figure pct00431
실시예 673을 실시예 672의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 443B 거울상이성질체 2 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00432
실시예 674
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-3-((4-시아노페닐)아미노)
페닐)펜탄산
Figure pct00433
실시예 674 거울상이성질체 1. 3-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-3-((4-시아노페닐)아미노)페닐)펜탄산
THF (0.5 ml), 메탄올 (1 ml) 및 물 (0.25 mL)의 혼합물 중 668C 거울상이성질체 1 (25 mg, 0.051 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (6.08 mg, 0.254 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수성 잔류물을 시트르산의 포화 용액을 사용하여 pH ~3-4로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 674 거울상이성질체 1 (연황색 고체, 10.1 mg, 0.020 mmol, 39.1% 수율)을 수득하였다. C27H34N4O4 LC-MS 분석 계산치 478.258, 실측치 [M+H] 479.2, Tr = 2.041분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.41 (m, 2H), 7.04 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 6.90-6.92 (m, 2H), 6.83-6.86 (m, 1H), 3.34-3.38 (m, 4H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.72-2.74 (m, 4H), 2.48-2.50 (m, 1H), 2.39-2.42 (m, 1H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.47-1.55 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.71 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 674 거울상이성질체 2. -(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-3-((4-시아노페닐)아미노)페닐)펜탄산
실시예 674 거울상이성질체 2를 실시예 674 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 443B 거울상이성질체 2를 사용하여 화합물 668A로부터 합성하였다. C27H34N4O4 LC-MS 분석 계산치, 478.258 실측치 [M+H] 479.2. Tr = 2.034분 (방법 O). 1H NMR 데이터: 400 MHz, CD3OD: δ 7.39 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.04-7.05 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 3H), 6.84-6.86 (m, 1H), 3.21-3.34 (m, 4H), 2.72-2.74 (m, 5H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.36-2.40 (m, 1H), 1.60-1.36 (m, 1H), 1.45-1.59 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.71 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 675
(거울상이성질체 2)
3-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00434
675A. tert-부틸 4-(2-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(1-메톡시-1-옥소펜탄-3-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
675A를 668C 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 443B 거울상이성질체 2 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘을 사용하여 제조하였다. C27H39N5O5 LC-MS 분석 계산치 513.295, 실측치 [M+H] 514.2, Tr = 4.28분 (방법 CQ).
실시예 675. 3-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 675를 실시예 671 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 672B를 사용하여 제조하였다. C21H29N5O3 LC-MS 분석 계산치 499.3, 실측치 [M+H] 500.2, Tr = 1.931분 (방법 O).
실시예 676
(거울상이성질체 1)
3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00435
676A. N-(시클로프로필메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민
테트라히드로푸란 (30 mL) 및 MeOH (30 mL) 중 시클로프로필메탄아미드 (6.10 mL, 70.3 mmol)의 교반 용액에 주위 온도에서 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (7.04 g, 70.3 mmol)에 이어서 4 A° 분자체 (5 g)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (7.98 g, 211 mmol)을 조금씩 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하였다. 생성된 반고체를 10% NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 고체를 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 676A (갈색 오일, 5.2 g, 33.5 mmol, 47.6% 수율)를 수득하였다. C9H17NO LC-MS 분석 계산치 155.13, 실측치 [M+H] 156.2, Tr = 1.56분 (방법 U).
676B. N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-(시클로프로필메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민
4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (7.56 g, 34.4 mmol)을 NMP (50 mL) 중 676A (8 g, 51.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 100℃에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트: 석유 에테르; 12 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 676B (황색 고체, 5.1 g, 14.36 mmol, 41.8% 수율)를 수득하였다. C9H17NO LC-MS 분석 계산치 354.05, 실측치 [M+H] 354.8, Tr = 2.42분 (방법 U).
676C. N-(시클로프로필메틸)-N-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-아민
화합물 676B (6.0g, 16.89 mmol)를 DMSO (30 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (4.96 g, 21.96 mmol) 및 아세트산칼륨 (4.97 g, 50.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 이어서, 이 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (0.371 g, 0.507 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트: 석유 에테르; 40 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 676C (황색 고체, 5.2 g, 13.39 mmol, 79% 수율)를 수득하였다. C20H29BN2O5 LC-MS 분석 계산치 388.21, 실측치 [M+H] 321.2 (모 보론산) Tr = 2.16분 (방법 U).
676D. 메틸 3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
질소 플러싱된 밀봉된 튜브에 디옥산 (1 mL)에 이어서 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.035 g, 0.057 mmol) 및 클로로비스 (에틸렌)로듐(I) 이량체 (0.015 g, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 분리형 플라스크에서, 디옥산 (10 mL) 중 676C (1.0 g, 2.58 mmol), (E)-메틸 4-메톡시부트-2-에노에이트 (1.006 g, 7.73 mmol) 및 1N 수산화나트륨 (2.318 mL, 2.318 mmol)의 용액을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 이어서, 생성된 용액을 밀봉된 튜브 중 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.133 mL, 2.318 mmol)으로 켄칭하고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)를 사용하여 추출하였다. 분리된 유기 층을 (30 mL) 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트: 석유 에테르; 12 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 676D (무색 오일, 0.8 g, 1.968 mmol, 76% 수율)를 수득하였다. C21H30N2O6 LC-MS 분석 계산치 406.21, 실측치 [M+H] 407.2 Tr = 2.80분 (방법 U).
676E 거울상이성질체 1. 메틸 3-(3-아미노-4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 676D의 용액에 10% Pd/C (0.157 g, 0.148 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40 psi의 수소 기체 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트: 석유 에테르; 12 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 676E 거울상이성질체 1 (무색 점착성 고체, 0.51 g, 1.355 mmol, 92% 수율)을 수득하였다. C21H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 376.23, 실측치 [M+H] 377.2, Tr = 2.76분 (방법 U). 키랄 HPLC Tr = 9.25분 (방법 BR) 및 ee = 91.48%.
676F. 메틸 3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)-4-메톡시부타노에이트
화합물 676E 거울상이성질체 1 (0.03 g, 0.080 mmol)을 DCM (1 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (10.61 mg, 0.080 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 10% 중탄산나트륨 (20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 676F (백색 고체, 0.032 g, 0.063 mmol, 79% 수율)를 수득하였다. C29H39N3O5 LC-MS 분석 계산치 509.28, 실측치 [M+H] 510.5, Tr = 3.06분 (방법 U).
실시예 676. 3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
테트라히드로푸란 (1 mL), MeOH (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL)의 혼합물 중 676F (0.04 g, 0.078 mmol)의 용액에 수산화리튬 (5.64 mg, 0.235 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 시트르산의 포화 용액으로 산성화 (pH~4)시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 676 (미지의 절대 입체화학, 회백색 고체, 0.036 g, 0.072 mmol, 92% 수율)을 수득하였다. C28H37N3O5 LC-MS 분석 계산치 495.27, 실측치 [M+H] 496.3, Tr = 1.52분 (방법 R). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 6H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.67 (m, 1H), 2.41 - 2.38 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.36 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 0.61 (s, 1H), 0.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), -0.06 (d, J = 5.4 Hz, 2H) (주: 2개의 양성자는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 677
(거울상이성질체 2)
3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00436
677A. 메틸 3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
677A를 676D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 676C 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸로부터 제조하였다. C21H30N2O6 LC-MS 분석 계산치 406.2, 실측치 407.2 Tr = 2.77분 (방법 U).
677B 거울상이성질체 2. 메틸 3-(3-아미노-4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
677B 거울상이성질체 2를 676E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 677A로부터 제조하였다. C21H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 376.2, 실측치 [M+H] 377.2 Tr = 2.76분 (방법 U). 키랄 HPLC Tr = 10.66 (방법 BR) 및 ee = 90.2%.
실시예 677. 3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 677을 676F로부터의 실시예 676의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 677B 거울상이성질체 2 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다 (미지의 절대 입체화학). C28H37N3O5 LC-MS 분석 계산치 495.27, 실측치 [M+H] 496.3 Tr = 1.6분 (방법 R). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 6H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 3H), 2.55 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.70 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.59 (m, 1H), 0.29 - 0.21 (m, 2H), -0.05 - -0.14 (m, 2H).
실시예 678
(거울상이성질체 2)
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00437
실시예 678을 실시예 677의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 677B 거울상이성질체 2 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠으로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C27H33ClFN3O5 LC-MS 분석 계산치 533.20, 실측치 [M+H] 534.2, Tr = 1.78분 (방법 O). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 - 7.13 (m, 3H), 7.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 5H), 3.16 (m, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 4H), 2.60 (dd, J = 16.4, 9.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.70 (m, 1H), 0.33 (m, 2H), -0.01 (m, 2H).
실시예 679
(거울상이성질체 1)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00438
679A. 메틸 3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
디옥산 (3 ml) 중 676E 거울상이성질체 1 (0.05 g, 0.133 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (0.028 g, 0.146 mmol), Cs2CO3 (0.130 g, 0.398 mmol)의 탈기 용액에 Xantphos (0.023 g, 0.040 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (7.64 mg, 0.013 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 밀봉된 용기에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하고, 분리된 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트: 석유 에테르; 4 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 679A (갈색 오일, 0.030 g, 0.062 mmol, 46.4% 수율)를 수득하였다. C27H35ClN2O4 LC-MS 분석 계산치 486.22, 실측치 [M+H] 487.2, Tr = 3.67분 (방법 U).
실시예 679. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 679를 676F로부터의 실시예 676의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 679A로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C26H33ClN2O4 LC-MS 분석 계산치 472.21, 실측치 [M+H] 473.2 Tr = 1.53분 (방법 R). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 6H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 0.63 (s, 1H), 0.25 - 0.19 (m, 2H), -0.01 - -0.09 (m, 2H), (2개의 양성자는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 680 내지 688
(거울상이성질체 1)
Figure pct00439
실시예 680 내지 688을 실시예 679의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 676E 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음).
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
실시예 689 내지 694
(거울상이성질체 2)
Figure pct00443
실시예 689 내지 694를 실시예 679의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 677B 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음).
Figure pct00444
Figure pct00445
실시예 695
(거울상이성질체 1)
3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도) 페닐)펜탄산
Figure pct00446
695A. 메틸 3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
질소 플러싱된 밀봉된 튜브에 디옥산 (05 mL)에 이어서 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.046 g, 0.074 mmol) 및 클로로비스 (에틸렌)로듐(I) 이량체 (0.020 g, 0.050 mmol)를 첨가하고, 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 이어서, 분리형 플라스크에서, 디옥산 (10 mL) 중 676C (1.0 g, 2.58 mmol), 메틸 2-펜테노에이트 (0.764 g, 6.70 mmol) 및 1N 수산화나트륨 (3.01 mL, 3.01 mmol)의 용액을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 이어서, 이 용액을 밀봉된 튜브 중 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.173 mL, 3.01 mmol)으로 켄칭하고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기부를 (30 mL) 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트: 석유 에테르; 12 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 695A (점착성 황색 고체, 0.9 g, 2.305 mmol, 68.8% 수율)를 수득하였다. C21H30N2O5 LC-MS 분석 계산치 390.21, 실측치 [M+H] 391.3, Tr = 3.93분 (방법 U).
695B 거울상이성질체 1. 메틸 3-(3-아미노-4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 695A (0.91 g, 2.331 mmol)의 용액에 Pd/C (0.248 g, 0.233 mmol)를 첨가하고, 수소 기체 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 이어서 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 플래쉬 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트: 석유 에테르; 12 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 695B 거울상이성질체 1 (절대 입체화학은 측정되지 않음, 연황색 점착성 고체, 0.68 g, 1.886 mmol, 81% 수율)을 수득하였다. C21H32N2O3 LC-MS 분석 계산치 360.24, 실측치 [M+H] 361.2, Tr = 3.25분 (방법 BO). 키랄 HPLC Tr = 6.54분 (방법 CH) 및 ee = 87.14%.
실시예 695. 3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴 우레이도)페닐)펜탄산
실시예 695를 실시예 676의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 695B 거울상이성질체 1 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C28H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 479.27, 실측치 [M+H] 480.3, Tr = 1.87분 (방법 O). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.07 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 2.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.51 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.81 - 1.57 (m, 4H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.69 - 0.58 (m, 1H), 0.31 - 0.22 (m, 2H), -0.09 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
실시예 696
(거울상이성질체 1)
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00447
실시예 696을 실시예 695의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 695B 거울상이성질체 1 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠으로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C27H33ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 517.21, 실측치 [M+H] 518.2, Tr = 1.88분 (방법 R). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.07 - 7.92 (m, 2H), 7.27 - 7.10 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.68 - 2.48 (m, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 0.81 (s, 3H), 0.72 - 0.57 (m, 1H), 0.31 - 0.19 (m, 2H), -0.05 - -0.16 (m, 2H).
실시예 697
(거울상이성질체 1)
3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00448
697A. 메틸 3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)페닐)펜타노에이트
화합물 695B 거울상이성질체 1 (0.03 g, 0.083 mmol)을 테트라히드로푸란 (1 mL) 중에 용해시키고, 이 용액에 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (0.017 g, 0.083 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 (0.023 mL, 0.166 mmol)을 첨가하고, 이어서 5-메틸이속사졸-3-아민 (9.80 mg, 0.100 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 697A (절대 입체화학은 측정되지 않음, 황색 고체, 0.025 g, 0.052 mmol, 62.0% 수율)를 수득하였다. C26H36N4O5 LC-MS 분석 계산치 484.26, 실측치 [M+H] 485.5, Tr = 1.12분 (방법 CI).
실시예 697. 3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)페닐)펜탄산
실시예 697을 676F로부터의 실시예 676의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 697A로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C25H34N4O5 LC-MS 분석 계산치 470.25, 실측치 [M+H] 471.2 Tr = 1.75분 (방법 R). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.91 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.51 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.68 - 1.47 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 - 0.61 (m, 1H), 0.26 - 0.18 (m, 2H), -0.06 - -0.13 (m, 2H).
실시예 698
(거울상이성질체 2)
메틸 3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜타노에이트
Figure pct00449
698A. 메틸 3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜타노에이트
698A를 695A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 676C 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸로부터 제조하였다. C21H30N2O5 LC-MS 분석 계산치 390.21, 실측치 391.3 Tr = 4분 (방법 U). 1H NMR (300MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 (s, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 3.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.73 - 2.46 (m, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 6H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.78 - 0.67 (m, 1H), 0.39 - 0.28 (m, 2H), -0.07 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
698B 거울상이성질체 2. 메틸 3-(3-아미노-4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
698B 거울상이성질체 2를 695B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 698A로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C21H32N2O3 LC-MS 분석 계산치 360.24, 실측치 [M+H] 361.2 Tr = 3.27분 (방법 U). 키랄 HPLC Tr = 9.08분 (방법 CH) 및 ee = 86.65%.
698C. 메틸 3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜타노에이트
698C를 676F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 698B 거울상이성질체 2로부터 제조하였다. C29H39N3O4 LC-MS 분석 계산치 493.29, 실측치 [M+H] 494.5 Tr = 1.65분 (방법 AY).
실시예 698. 메틸 3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜타노에이트
실시예 698을 676F로부터의 실시예 676의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 698C로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C28H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 479.27, 실측치 [M+H] 480.3 Tr = 1.85분 (방법 R). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.04 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.78 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.67 - 2.50 (m, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 3H), 1.82 - 1.56 (m, 3H), 1.51 - 1.33 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.63 (s, 1H), 0.31 - 0.22 (m, 2H), -0.09 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
실시예 699
(거울상이성질체 2)
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00450
실시예 699를 실시예 678의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 698B 거울상이성질체 2 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠으로부터 제조하였다. C27H33ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 517.21, 실측치 [M+H] 518.2, Tr = 2.05분 (방법 O). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.07 - 7.92 (m, 2H), 7.27 - 7.10 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.68 - 2.48 (m, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 0.81 (s, 3H), 0.72 - 0.57 (m, 1H), 0.31 - 0.19 (m, 2H), -0.05 - -0.16 (m, 2H).
실시예 700
(거울상이성질체 2)
3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00451
실시예 700을 실시예 697의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 698B 거울상이성질체 2로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C25H34N4O55 LC-MS 분석 계산치 470.25, 실측치 [M+H] 471.3, Tr = 1.74분 (방법 R). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.51 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.84 - 1.68 (m, 3H), 1.67 - 1.45 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 0.26 - 0.18 (m, 2H), -0.09 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
실시예 701
(거울상이성질체 1)
3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00452
실시예 701을 실시예 679의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 695B 거울상이성질체 1 및 6-브로모-2-메틸벤조[d]티아졸로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C28H35N3O3S LC-MS 분석 계산치 493.24, 실측치 [M+H] 494.3, Tr = 1.64분 (방법 R). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 6.77 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.71 (m, 1H), 0.31 - 0.24 (m, 2H), 0.01 - -0.04 (m, 2H).
실시예 702 내지 706
(거울상이성질체 1)
Figure pct00453
실시예 702 내지 706을 실시예 679의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 695B 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음).
Figure pct00454
실시예 707
(거울상이성질체 2)
3-(4-((시클로프로필메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00455
실시예 707을 실시예 679의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 698B 거울상이성질체 2로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C28H35N3O3S LC-MS 분석 계산치 493.24, 실측치 [M+H] 494.3, Tr = 1.63분 (방법 R). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 3H), 1.66 - 1.33 (m, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.76 - 0.65 (m, 1H), 0.31 - 0.23 (m, 2H), 0.01 - -0.05 (m, 2H).
실시예 708 내지 712
(거울상이성질체 2)
Figure pct00456
실시예 708 내지 712를 실시예 679의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 698B 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음).
Figure pct00457
실시예 713
(거울상이성질체 1)
3-(4-((시클로프로필메틸)(이소프로필)아미노)-3-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00458
713A. N-(시클로프로필메틸)프로판-2-아민
테트라히드로푸란 (40 mL) 및 MeOH (40 mL) 중 시클로프로판카르브알데히드 (8 g, 114 mmol)의 교반 용액에 주위 온도에서 프로판-2-아민 (6.75 g, 114 mmol)에 이어서 4 A° 분자체 (5 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고,, 수소화붕소나트륨 (12.95 g, 342 mmol)을 조금씩 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 반고체를 10% NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 고체를 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 713A (무색 오일, 6.3 g, 55.7 mmol, 48.8% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.56 (br. s., 1H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 6H), 0.55 - 0.40 (m, 2H), 0.29 - 0.11 (m, 2H) (주: 1개의 양성자는 용매 피크 아래 묻혔음).
713B. 4-브로모-N-(시클로프로필메틸)-N-이소프로필-2-니트로아닐린
713B를 676B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 713A로부터 제조하였다. C13H17BrN2O2 LC-MS 분석 계산치 312.04, 실측치 [M+H] 313.0, Tr = 3.85분 (방법 U).
713C. N-(시클로프로필메틸)-4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N-이소프로필-2-니트로아닐린
713C를 676C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 713B로부터 제조하였다. C18H27BN2O4 LC-MS 분석 계산치 346.22, 실측치 [M+H] 279.2 (모 보론산), Tr = 2.64분 (방법 U).
713D. 메틸 3-(4-((시클로프로필메틸)(이소프로필)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
713D를 695A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 713C 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸로부터 제조하였다. C19H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 348.43, 실측치 [M+H] 349.2 Tr = 3.78분 (방법 U).
713E 거울상이성질체-1. 메틸 3-(3-아미노-4-((시클로프로필메틸)(이소프로필)아미노) 페닐)펜타노에이트
713E 거울상이성질체 1을 676E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 713D로부터 제조하였다. C19H30N2O2 LC-MS 분석 계산치 318.45, 실측치 [M+H] 319.2 Tr = 3.75분 (방법 U). 키랄 HPLC Tr = 7.52분 (방법 CJ) 및 ee = 86%.
실시예 713. 3-(4-((시클로프로필메틸)(이소프로필)아미노)-3-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 713을 실시예 679의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 713E 거울상이성질체 1 및 6-브로모-2-메틸벤조 [d]티아졸로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C26H33N3O2S LC-MS 분석 계산치 451.62, 실측치 [M+H] 452.2, Tr = 1.49분 (방법 R). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 0.32 - 0.26 (m, 2H), 0.05 - -0.01 (m, 2H).
실시예 714 및 715
(거울상이성질체 1)
Figure pct00459
실시예 714 및 715를 실시예 679의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 713E 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음).
Figure pct00460
실시예 716
(거울상이성질체 2)
3-(4-((시클로프로필메틸)(이소프로필)아미노)-3-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00461
716A. 메틸 3-(4-((시클로프로필메틸)(이소프로필)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
716A를 695A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 713C 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸로부터 제조하였다. C19H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 348.43, 실측치 [M+H] 349.2, Tr = 3.74분 (방법 U).
716B 거울상이성질체 2. 메틸 3-(3-아미노-4-((시클로프로필메틸)(이소프로필)아미노)페닐) 펜타노에이트
716B 거울상이성질체 2를 676E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 716A로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C19H30N2O2 LC-MS 분석 계산치 318.45, 실측치 [M+H] 319.2, Tr = 3.74분 (방법 U). 키랄 HPLC Tr = 9.07분 (방법 CJ) 및 ee = 86%.
실시예 716. 3-(4-((시클로프로필메틸)(이소프로필)아미노)-3-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 716을 실시예 679의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 716B 거울상이성질체 2로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C26H33N3O2S LC-MS 분석 계산치 451.62, 실측치 [M+H] 452.3, Tr = 1.49분 (방법 R). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.38 - 1.15 (m, 6H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.41 (m, 2H), 0.14 (s, 2H).
실시예 717 및 718
(거울상이성질체 2)
Figure pct00462
실시예 717 및 718을 실시예 679의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 716B 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음).
Figure pct00463
실시예 727
(거울상이성질체 1)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(이소부틸(이소프로필)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00464
727A. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(이소부틸(이소프로필)아미노)페닐) 펜타노에이트
719E (20 mg, 0.062 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (17.92 mg, 0.094 mmol) 및 탄산세슘 (50.8 mg, 0.156 mmol)이 들은 바이알에 1,4-디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 약 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, Xantphos (7.22 mg, 0.012 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (3.59 mg, 6.24 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 727A를 수득하였다. C25H35ClN2O2 LC-MS 분석 계산치 431.01, 실측치 [M+H] 431.3, Tr = 3.017분 (방법 DK).
실시예 727. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(이소부틸(이소프로필)아미노)페닐) 펜탄산
조 잔류물 727A에, 수산화리튬 (11.96 mg, 0.499 mmol), 메탄올 (0.5 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 DCM (0.5 mL) 중에 용해시키고, 1.5 N HCl로 pH ~ 2로 처리하였다. 화합물을 DCM (10 mL)으로 추출하였다. 역상 정제용 LCMS하여 실시예 727 (절대 입체화학은 측정되지 않음)을 수득하였다. C24H33ClN2O2 LC-MS 분석 계산치 416.99, 실측치 [M+H] 417.3, Tr = 2.545분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.90-7.10 (m, 5H), 6.65-6.75 (m, 1H), 2.32-2.82 (m, 6H), 1.24-1.64 (m, 3H), 0.99 (d, J = 5.60 Hz, 6H), 0.81 (d, J = 6.80 Hz, 6H), 0.73 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 728
(거울상이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(이소부틸(이소프로필)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00465
728A. 메틸 3-(4-(이소부틸(이소프로필)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
728A를 719D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 719C 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸로부터 제조하였다. C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치 350.453, 실측치 [M+H] 351.4. Tr = 3.905분 (방법 U).
728B. 메틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸(이소프로필)아미노)페닐)펜타노에이트
728B를 719E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 728A로부터 제조하였다. C19H32N2O2 LC-MS 분석 계산치 320.470, 실측치 [M+H] 321.4. Tr = 3.891분. 키랄 분석용 분석은 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 100%, Tr = 16.274분 (방법 DA)임을 입증하였다.
실시예 728을 실시예 727의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 728B로부터 제조하였다 (절대 입체화학은 측정되지 않음). C24H33ClN2O2 LC-MS 분석 계산치 417.2, 실측치 [M+H] 418.3. Tr = 2.055분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.90-7.10 (m, 5H), 6.65-6.75 (m, 1H), 2.32-2.82 (m, 6H), 1.24-1.64 (m, 3H), 0.99 (d, J = 5.60 Hz, 6H), 0.81 (d, J = 6.80 Hz, 6H), 0.73 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 729
(거울상이성질체 1)
Figure pct00466
실시예 729를 실시예 727의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 719E로부터 제조하였다.
Figure pct00467
실시예 730
(거울상이성질체 2) (호모키랄, 절대 입체화학은 측정되지 않음)
Figure pct00468
실시예 730을 실시예 727의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 728B 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00469
실시예 731
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-3-메틸부탄산
Figure pct00470
731A. 메틸 3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-니트로페닐)-3-메틸부타노에이트
N-메틸-2-피롤리돈 (5 mL) 중 1F (0.6 g, 2.351 mmol) 및 (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린 (0.298 g, 2.59 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.232 mL, 7.05 mmol)을 첨가하였다. 120℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기 층을 10% 수성 AcOH 용액, 10% NaHCO3 용액, 및 염수로 세척하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 731A (오렌지색 반고체, 0.7 g, 1.998 mmol, 85% 수율)를 수득하였다. C18H26N2O5 LC-MS 분석 계산치 350.409, 실측치 [M+H] 351.2, Tr = 3.568분 (방법 U).
731B. 메틸 3-(3-아미노-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-3-메틸부타노에이트
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 731A (0.7 g, 1.998 mmol)의 용액을 밀봉가능한 파르 수소화 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% 팔라듐 (0.106 g, 0.100 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (40 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 MeOH (3 x 50 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 731B (무색 액체, 0.6 g, 1.873 mmol, 94% 수율)를 수득하였다. C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.427, 실측치 [M+H] 321.4. Tr = 2.969분 (방법 U).
731C. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-3-메틸부탄산
1,4-디옥산 (1 mL) 중 731B (25 mg, 0.078 mmol), 4-브로모벤조니트릴 (18.46 mg, 0.101 mmol), Xantphos (9.03 mg, 0.016 mmol) 및 탄산세슘 (76 mg, 0.234 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (4.49 mg, 7.80 μmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 18시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (50 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 731C를 수득하였다. C25H31N3O3 LC-MS 분석 계산치 421.53, 실측치 [M+H] 422.2. Tr = 3.02분 (방법 CK).
실시예 731. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노) 페닐)-3-메틸부탄산
조 잔류물 731C에, 수산화리튬 (14.95 mg, 0.624 mmol), 및 메탄올 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물 질량이 관찰되었다. 용매를 제거하였다. 조 잔류물을 DCM (0.5 mL)으로 용해시키고, pH가 산성일 때까지 1.5 N HCl로 처리하였다. 화합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 731을 수득하였다. C24H29N3O3 LC-MS 분석 계산치 407.51, 실측치 [M+H] 408.3. Tr = 1.599분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 1.60, 7.00 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 2.40, Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.40, 8.40 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.00, 7.00 Hz, 2H), 3.43-3.47 (m, 2H), 2.99 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.24 (t, J = 10.80 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.99 (d, J = 6.40 Hz, 6H).
실시예 732 내지 736
Figure pct00471
실시예 732 내지 736을 실시예 731의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 731B 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00472
실시예 737
(거울상이성질체 1)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)부탄산
(호모키랄, 절대 입체화학은 측정되지 않음)
Figure pct00473
737A. 2-(4-플루오로-3-니트로페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난
건조 디옥산 (100 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (10.0 g, 45.5 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (12.32 g, 54.5 mmol), 아세트산칼륨 (13.38 g, 136 mmol)의 교반 용액에 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고, PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (1.856 g, 2.273 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 반응물을 밀봉하고, 120℃에서 마이크로웨이브에 두고, 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 737A (회백색 고체, 9.75 g, 38.5 mmol, 85%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (dd, J = 1.60, 8.00 Hz, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.40, 10.40 Hz, 1H), 3.78 (s, 4H), 1.03 (s, 6H).
737B. 메틸 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)부타노에이트
밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산 (50 mL) 중 737A (10.0 g, 39.5 mmol), (E)-메틸 부트-2-에노에이트 (3.96 g, 39.5 mmol) 및 수산화나트륨 (36.1 mL, 36.1 mmol)을 아르곤으로 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.974 g, 1.976 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (2.036 mL, 35.6 mmol)으로 켄칭하고, 이것을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 737B (오렌지색 고체, 2.3 g, 6.26 mmol, 75% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 2.40, 7.20 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.40, 10.60 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.37 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 7.20, Hz, 2H), 1.33 (dd, J = 7.20, Hz, 3H).
737C. 메틸 3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-니트로페닐)부타노에이트
N-메틸-2-피롤리돈 (15 mL) 중 737B (2.0 g, 8.29 mmol) 및 (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린 (1.050 g, 9.12 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.34 mL, 24.87 mmol)을 첨가하였다. 120℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기 층을 10% 수성 AcOH 용액, 10% NaHCO3 용액, 및 염수로 세척하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 737C (오렌지색 고체, 2.3 g, 6.26 mmol, 75% 수율)를 수득하였다. C17H24N2O5 LC-MS 분석 계산치 336.383, 실측치 [M+H] 337.4. Tr = 2.969분 (방법 BE).
737D. 메틸 3-(3-아미노-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)부타노에이트
에틸 아세테이트 (100 mL) 중 737C (2.3 g, 6.84 mmol)의 용액을 밀봉가능한 파르 수소화 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% Pd (0.364 g, 0.342 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (40 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 MeOH (3 x 100 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 737D를 수득하였다. C17H26N2O3 LC-MS 분석 계산치 306.19, 실측치 [M+H] 307.2. Tr = 2.803분 (방법 U).
라세미 737D를 키랄 분리하여 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2 (방법 DD)를 수득하였다.
737D 거울상이성질체 1 (갈색 반고체, 0.85 g, 2.77 mmol, 40.5% 수율): Tr = 2.64분; (방법 DD). C17H26N2O3 LC-MS 분석 계산치 306.19, 실측치 [M+H] 307.2. Tr = 2.803분 (방법 U).
737D 거울상이성질체 2 (갈색 반고체, 0.9 g, 2.91 mmol, 42.5% 수율): Tr = 4.53분 (방법 DD). C17H26N2O3 LC-MS 분석 계산치 306.19, 실측치 [M+H] 307.2. Tr = 2.803분 (방법 U).
737E. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노) 페닐)부타노에이트
737D 거울상이성질체 1 (25 mg, 0.082 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (15.68 mg, 0.163 mmol) 및 1-브로모-4-시아노벤젠 (18.56 mg;0.106 mmol)이 들은 바이알에 1,4-디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 약 15분 동안 탈기시킨 다음 Xantphos (9.44 mg, 0.016 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (4.69 mg, 8.16 μmol)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 737E를 수득하였다. C24H29N3O3 LC-MS 분석 계산치 407.51, 실측치 [M+H] 408.3. Tr = 2.981분 (방법 DC).
실시예 737. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노) 페닐)부탄산
조 잔류물 737E에, 수산화리튬 (15.63 mg, 0.653 mmol) 및 메탄올 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 1(N) HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 737 (13 mg, 0.033 mmol, 42.2%)을 수득하였다. C23H27N3O3 LC-MS 분석 계산치 393.48, 실측치 [M+H] 394.3. Tr = 1.833분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.89-6.97 (m, 4H), 3.45-3.48 (m, 2H), 2.96-3.13 (m, 3H), 2.21-2.27 (m, 2H), 1.16 (d, J = 4.00 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 8.00 Hz, 6H) (주: 1개의 이중선 -CH2는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 738 내지 742
(거울상이성질체 1) (호모키랄, 절대 입체화학은 측정되지 않았다)
Figure pct00474
실시예 738 내지 742를 실시예 737 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 737D 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00475
실시예 743
(거울상이성질체 2) (호모키랄, 절대 입체화학은 측정되지 않음)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)부탄산
Figure pct00476
실시예 743을 실시예 737의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 737D 거울상이성질체 2로부터 제조하였다. C23H27N3O3 LC-MS 분석 계산치 393.48, 실측치 [M+H] 394.3. Tr = 1.476분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.89-6.97 (m, 4H), 3.45-3.48 (m, 2H), 2.96-3.13 (m, 3H), 2.21-2.27 (m, 2H), 1.16 (d, J = 4.00 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 8.00 Hz, 6H) (주: 1개의 이중선 CH2는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 744 내지 748
(거울상이성질체 2) (호모키랄, 절대 입체화학은 측정되지 않음)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)부탄산
Figure pct00477
실시예 744 내지 748을 실시예 737 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 737D 거울상이성질체 2 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00478
실시예 749
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
(각각 호모키랄, 절대 입체화학은 측정되지 않음)
메틸 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노) 페닐)부타노에이트
Figure pct00479
749A. 메틸 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)부타노에이트
THF (1 mL) 중 메틸 737D 거울상이성질체 1 (0.025 g, 0.082 mmol)의 용액에 질소 하에 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠 (0.017 g, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 749A (0.025 g, 0.050 mmol, 60.9% 수율)를 조 물질로서 수득하였다. C24H29ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 477.1, 실측치 [M+H] 478.4, Tr = 1.56분 (방법 BA).
실시예 749 거울상이성질체 1. 메틸 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)부타노에이트
THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 749A (0.025 g, 0.052 mmol)의 용액에 LiOH (5.01 mg, 0.209 mmol)를 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 물질을 1.5N HCl로 산성화시켰다. 수층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 749 거울상이성질체 1 (0.018 g, 0.038 mmol, 73.4% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. C23H27ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 463.1, 실측치 [M+H] 464.2, Tr = 2.088분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 2H), 3.05-3.11 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.44-2.45 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 2H), 1.19 (d, J = 4.00 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 8.40 Hz, 6H).
실시예 749 거울상이성질체 2. 메틸 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)부타노에이트
실시예 749 거울상이성질체 2를 실시예 749 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 737D 거울상이성질체 2로부터 제조하였다. C23H27ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 463.1, 실측치 [M+H] 464.2, Tr = 1.716분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 2H), 3.05-3.11 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.44-2.45 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 2H), 1.19 (d, J = 4.00 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 8.40 Hz, 6H).
실시예 750 및 751
(거울상이성질체 1) (호모키랄, 절대 입체화학은 측정되지 않았다)
Figure pct00480
실시예 750 및 751을 실시예 749 거울상이성질체 1에 대해 기재된 절차에 따라 737D 거울상이성질체 1 및 상응하는 이소시아네이트로부터 제조하였다.
Figure pct00481
실시예 752 및 753
(거울상이성질체 2) (호모키랄, 절대 입체화학은 측정되지 않음)
Figure pct00482
실시예 752 및 753을 실시예 749 거울상이성질체 1에 대해 기재된 절차에 따라 737D 거울상이성질체 2 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00483
실시예 754
(거울상이성질체 1)
3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00484
754A. (2S,6R)-4-(4-브로모-2-니트로페닐)-2,6-디메틸모르폴린
NMP (10 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (3.0 g, 13.64 mmol) 및 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린 (1.885 g, 16.36 mmol)의 용액에 DIPEA (7.15 mL, 40.9 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기 층을 10% 수성 AcOH 용액, 10% NaHCO3 용액, 및 염수로 세척하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 754A (오렌지색 액체, 4.1 g, 12.67 mmol, 93% 수율)를 수득하였다. C12H15BrN2O3 LC-MS 분석 계산치 315.163, 실측치 [M+2] 317.0. Tr = 3.198분 (방법 U).
754B. (2S,6R)-4-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-2,6-디메틸모르폴린
밀봉된 튜브에서, 디옥산 (10 mL) 중 754A (1.0 g, 3.17 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (0.946 g, 4.19 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.934 g, 9.52 mmol)을 아르곤으로 20분 동안 퍼징하였다. 여기에 PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.078 g, 0.095 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트®를 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, DCM 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 754B (황색 액체, 0.9 g, 2.58 mmol, 81% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.60, 8.00 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 3.82-3.87 (m, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.10 (dd, J = 2.00, 9.60 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 10.40, 12.20 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.02 (s, 6H).
754C. 메틸 3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산 (20 mL)을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.035 g, 0.057 mmol) 및 클로로비스 (에틸렌)로듐(I) 이량체 (0.015 g, 0.039 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 아르곤으로 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 754B (0.9 g, 2.58 mmol), (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (0.354 g, 3.10 mmol) 및 수산화나트륨 (2.326 mL에, 2.326 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.2 mL)으로 켄칭하였다. 이것을 5분 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 754C (황색 액체, 0.7 g, 1.956 mmol, 76% 수율)를 수득하였다. C18H26N2O5 LC-MS 분석 계산치 350.409, 실측치 [M+H] 351.2. Tr = 3.217분 (방법 U).
754D. 메틸 3-(3-아미노-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)펜타노에이트
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 754C (0.7 g, 1.998 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 팔라듐 (0.106 g, 0.100 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 (40 psi) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 이것을 메탄올 (5 x 100 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미체 754D (0.5 g)를 수득하였다. C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.427, 실측치 [M+H] 321.4. Tr = 2.660분 (방법 U).
라세미체 754D를 키랄 분리하여 거울상이성질체 1, Tr = 3.2분, 및 거울상이성질체 2, Tr = 3.8분 (거울상이성질체 1: 거울상이성질체 2의 비율 = 86: 14) (방법 DE)을 수득하였다.
754D 거울상이성질체 1 (갈색 반고체, 0.6 g, 1.807 mmol, 90% 수율): Tr = 3.2분 (방법 DE). C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.427, 실측치 [M+H] 321.4. Tr = 2.660분 (방법 U).
754E. 메틸 3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도) 페닐)펜타노에이트
THF (0.5 mL) 중 754D 거울상이성질체 1 (20 mg, 0.062 mmol)의 용액에 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (9.14 mg, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 헥산 (2 x 3 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 754E (회백색 고체, 25 mg, 0.036 mmol, 57.4% 수율)를 수득하였다. C26H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 453.574, 실측치 [M+H] 454.5. Tr = 4.057분 (방법 N).
실시예 754 거울상이성질체 1. 3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 754E (25 mg, 0.055 mmol)의 용액에 수산화리튬 (3.96 mg, 0.165 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 pH를 1.5 (N) HCl 용액을 사용하여 ~2로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 754 거울상이성질체 1 (회백색 고체, 21.3 mg, 0.048 mmol, 87%)을 수득하였다. C25H33N3O4 LC-MS 분석 계산치 439.55, 실측치 [M+H] 440.2. Tr = 2.127분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.20 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1H), 3.89-3.93 (m, 2H), 2.76-2.81 (m, 3H), 2.31-2.49 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.60-1.62 (m, 1H), 1.46-1.50 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.00 Hz, 6H), 0.72 (t, J = 7.20 Hz, 3H) (주: 1H 다중선 CH는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 755
(거울상이성질체 1)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)펜탄산
Figure pct00485
755A. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노) 페닐)펜타노에이트
탈기된 디옥산 (2.0 mL) 중 754D 거울상이성질체 1 (30 mg, 0.094 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (19.72 mg, 0.103 mmol), Cs2CO3 (92 mg, 0.281 mmol) 및 Xantphos (10.83 mg, 0.019 mmol)의 현탁액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (5.38 mg, 9.36 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 예열된 오일 조에 110℃에 두고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 755A (30 mg, 0.070 mmol, 74.4% 수율)를 수득하였다. C24H31ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 430.968, 실측치 [M+H] 431.7. Tr = 4.5분 (방법 N).
실시예 755 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)펜탄산
테트라히드로푸란 (0.5 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 755A (30 mg, 0.070 mmol)의 용액을 물 (0.5 mL) 중 수산화리튬 (5.00 mg, 0.209 mmol)으로 처리하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 수성 시트르산을 사용하여 pH ~ 2로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 755 거울상이성질체 1 (회백색 고체, 14.6 mg, 0.035 mmol, 50.3%)을 수득하였다. C23H29ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 416.941, 실측치 [M+H] 417.2. Tr = 2.540분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (s, 1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 6.94-6.99 (m, 4H), 6.76-6.78 (m, 1H), 3.59-3.63 (m, 2H), 2.94 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.22-2.28 (m, 2H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.00 Hz, 6H), 0.72 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 756 내지 759
(거울상이성질체 1)
Figure pct00486
실시예 756 내지 759를 실시예 754 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 754D 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00487
실시예 760
(거울상이성질체 2)
3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00488
760A. 메틸 3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
760A를 754C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 754B 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸로부터 제조하였다. C18H26N2O5 LC-MS 분석 계산치 350.409, 실측치 [M+H] 351.2, Tr = 3.183분 (방법 U).
760B. 메틸 3-(3-아미노-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)펜타노에이트
760B를 754D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 760A로부터 제조하였다. C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.427, 실측치 [M+H] 321.2. Tr = 2.681분 (방법 U).
760B (거울상이성질체 혼합물)를 키랄 분리하여 거울상이성질체 1, Tr = 3.2분, 및 거울상이성질체 2, Tr = 3.8분 (거울상이성질체 1: 거울상이성질체 2의 비율 = 12 : 87) (방법 DE)을 수득하였다.
760B 거울상이성질체 2 (갈색 반고체, 0.4 g, 1.230 mmol, 71.8% 수율) Tr = 2.58분 (방법 DE). C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.427, 실측치 [M+H] 321.2, Tr = 2.681분 (방법 U).
실시예 760. 3-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐) 펜탄산
실시예 760을 760B 거울상이성질체 2 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용함으로써 실시예 749와 동일한 절차에 따라 제조하였다. C25H33N3O4 LC-MS 분석 계산치 439.55, 실측치 [M+H] 440.3. Tr = 2.123분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.20 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1H), 3.89-3.93 (m, 2H), 2.76-2.81 (m, 3H), 2.31-2.49 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.60-1.62 (m, 1H), 1.46-1.50 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.00 Hz, 6H), 0.72 (t, J = 7.20 Hz, 3H) (주: 1개의 다중선 CH는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 761
(거울상이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)펜탄산
Figure pct00489
실시예 761을 760B 거울상이성질체 2 및 1-브로모-4-클로로벤젠을 사용함으로써 실시예 755와 동일한 절차에 따라 제조하였다. C23H29ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 416.941, 실측치 [M+H] 417.2. Tr = 2.540분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (s, 1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 6.94-6.99 (m, 4H), 6.76-6.78 (m, 1H), 3.59-3.63 (m, 2H), 2.94 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.22-2.28 (m, 2H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.00 Hz, 6H), 0.72 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 762 내지 766
(거울상이성질체 2)
Figure pct00490
실시예 762 내지 766을 실시예 761의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 760B 거울상이성질체 2 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00491
실시예 767
(부분입체이성질체 2)
3-(4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00492
767A. (S)-1-벤질 2-메틸 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
MeOH (80 mL) 중 (S)-1-((벤질옥시)카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (10 g, 40.1 mmol)의 용액에 진한 H2SO4 (20 ml, 375 mmol)를 실온에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 발열 반응이 일어났다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄 얼음 300 g 위에 부었다. 혼합물을 Et2O (2 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 K2CO3 상에서 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켜 767A (투명한 시럽, 6.0 g, 22.79 mmol, 56.8% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.36 (m, 5H), 5.03-5.20 (m, 2H), 4.33-4.41 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.49-3.64 (m, 2H), 2.20-2.24 (m, 1H), 1.88-2.04 (m, 3H).
767B. (S)-벤질 2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
-20℃로 냉각된 건조 THF (6.0 mL) 중 767A (1.0 g, 3.80 mmol)의 급속하게 교반하는 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (3.80 mL, 11.39 mmol)를 적가하였다. -20℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 냉각 조를 빙수 중 하나로 교체하고, 교반을 추가로 1시간 동안 계속하였다. 반응물을 약간의 얼음을 함유하는 포화 NH4Cl 용액에 천천히 부어 켄칭하고, 유기 층을 분리한 후, 수성 상을 에테르 (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 767B (투명한 오일, 0.8 g, 3.04 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. C15H21NO3 LC-MS 분석 계산치 263.332, 실측치 [M+H] 264.2. Tr = 2.129분 (방법 U).
767C. (S)-2-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올
767C를 737C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 767B로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.91-3.07 (m, 4H), 1.61-1.79 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
767D. (S)-2-(1-(4-브로모-2-니트로페닐)피롤리딘-2-일)프로판-2-올
N-메틸-2-피롤리돈 (25 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (5.0 g, 22.73 mmol) 및 767C (2.94 g, 22.73 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.91 mL, 68.2 mmol)을 첨가하였다. 150℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기 층을 10% 수성 AcOH 용액, 10% NaHCO3 용액, 및 염수로 세척하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 767D (오렌지색 액체, 7.0 g, 21.26 mmol, 94% 수율)를 수득하였다. C13H17BrN2O3 LC-MS 분석 계산치 329.190, 실측치 [M+2] 331.2. Tr = 2.688분 (방법 U).
767E. (S)-2-(1-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)피롤리딘-2-일)프로판-2-올
밀봉된 튜브에서 디옥산 (10 mL) 중 767D (1.0 g, 3.04 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (0.906 g, 4.01 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.894 g, 9.11 mmol)을 아르곤으로 20분 동안 퍼징하였다. 여기에 PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.074 g, 0.091 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. DCM 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제 (실리카 겔; 이동상으로서 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트를 사용함)하여 767E (점착성 액체, 1.0 g, 2.65 mmol, 87% 수율)를 수득하였다. C18H27BN2O5 LC-MS 분석 계산치 362.228, 실측치 [M+H] 363.2. Tr = 1.574분 (방법 T).
767F. 메틸 3-(4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로페닐) 펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산 (20 mL)을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.038 g, 0.061 mmol) 및 클로로비스 (에틸렌)로듐(I) 이량체 (0.016 g, 0.041 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 아르곤으로 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 767E (1.0 g, 2.76 mmol), (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (0.378 g, 3.31 mmol) 및 수산화나트륨 (2.485 mL에, 2.485 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.2 mL)으로 켄칭하고, 이것을 5분 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (조건: 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트 또는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 767F를 부분입체이성질체 혼합물 (황색 액체, 0.65 g, 1.730 mmol, 62.7% 수율)로서 수득하였다. C19H28N2O5 LC-MS 분석 계산치 364.436, 실측치 [M+H] 365.2, Tr = 2.816분 (방법 U).
767G. 메틸 3-(3-아미노-4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐) 펜타노에이트
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 767F (0.65 g, 1.784 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 팔라듐 (0.095 g, 0.089 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 (40 psi) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 이것을 메탄올 (5 x 100 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (조건: 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트 또는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 혼합물 767G (갈색 고체)를 수득하였다. C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.453, 실측치 [M+H] 335.2, Tr = 2.651분 (방법 U).
부분입체이성질체 혼합물 767G를 키랄 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2 (부분입체이성질체 1: 부분입체이성질체 2의 비율 = 13: 87) (방법 DH)를 수득하였다. 부분입체이성질체 1, Tr = 6.59분, 부분입체이성질체 2, Tr = 11.26분 (방법 DH).
767G 부분입체이성질체 2 (갈색 반고체, 0.5 g, 1.425 mmol, 80% 수율) Tr = 11.97분 (방법 DG). C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.453, 실측치 [M+H] 335.2, Tr = 2.651분 (방법 U).
767H. 메틸 3-(4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜타노에이트
THF (0.5 mL) 중 767G 부분입체이성질체 2 (0.03 g, 0.090 mmol)의 용액에 0℃에서 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (0.013 g, 0.099 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성된 고체를 헥산 (2 x 10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 767H (회백색 고체, 0.03 g, 0.055 mmol, 60.8% 수율)를 수득하였다. C27H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 467.60, 실측치 [M+H] 468.6. Tr = 1.16분 (방법 DO).
실시예 767. 3-(4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
테트라히드로푸란 (0.5 mL), MeOH (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 767H (0.03 g, 0.064 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (4.61 mg, 0.192 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 고체 시트르산을 사용하여 pH ~6.5로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5.0 mL) 및 염수 (5.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 767 (0.019 g, 0.041 mmol, 64.6% 수율)을 수득하였다. C26H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 453.574, 실측치 [M+H] 454.3. Tr = 1.680분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.55-3.59 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.33-2.43 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.64-1.66 (m, 3H), 1.41-1.43 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 768
(부분입체이성질체 2)
3-(4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00493
실시예 768을 767G 부분입체이성질체 2 및 6-브로모-2-메틸벤조[d]티아졸를 사용함으로써 실시예 755에 대한 절차에 따라 제조하였다. C26H33N3O3S LC-MS 분석 계산치 467.62, 실측치 [M+H] 468.2. Tr = 1.783분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.57 (d, J=2.20 Hz, 1H) 7.22 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1H) 7.09 - 7.17 (m, 1H) 6.94 - 7.07 (m, 1H) 6.66 (dd, J=8.28, 1.88 Hz, 1H) 4.16 (s, 1H) 3.65 (t, J=7.00 Hz, 1H) 2.71 (m, 1H) 2.66 (s, 3H) 2.25 - 2.40 (m, 4H) 1.89 - 1.98 (q, J=6.82 Hz, 2H) 1.53 - 1.84 (m, 3H) 1.35 - 1.51 (m, 1H) 0.96 (s, 3H) 0.88 (s, 3H) 0.56 - 0.78 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 769
(부분입체이성질체 1)
3-(4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00494
769A. 메틸 3-(4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로페닐) 펜타노에이트 (부분입체이성질체 혼합물)
769A를 767F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 767E 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스핀)-1,1'-비나프틸로부터 제조하였다. C19H28N2O5 LC-MS 분석 계산치 364.436, 실측치 [M+H] 365.2, Tr = 2.896분 (방법 U).
769B. 메틸 3-(3-아미노-4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐) 펜타노에이트
에틸 아세테이트 (27 mL) 중 769A (0.88 g, 2.415 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 팔라듐 (0.128 g, 0.121 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 (40 psi) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 이것을 메탄올 (5 x 100 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (조건: 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트 또는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 혼합물 769B (갈색 고체)를 수득하였다.
부분입체이성질체 혼합물 769B를 키랄 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2 (부분입체이성질체 1: 부분입체이성질체 2의 비율 = 82:18, 방법 DH)를 수득하였다. 부분입체이성질체 1, Tr = 6.47분, 부분입체이성질체 2, Tr = 11.86분 (방법 DH).
769B 부분입체이성질체 1 (갈색 반고체, 0.65 g, 1.846 mmol, 76% 수율) Tr = 6.62분 (방법 DG). C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.453, 실측치 [M+H] 335.2, Tr = 2.636분 (방법 U).
769C. 메틸 3-(4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜타노에이트
THF (0.5 mL) 중 769B 부분입체이성질체 1 (0.03 g, 0.090 mmol)의 용액에 0℃에서 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (0.013 g, 0.099 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성된 고체를 헥산 (2 x 10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 769C (회백색 고체, 0.03 g, 0.057 mmol, 63.7% 수율)를 수득하였다. C27H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 467.60, 실측치 [M+H] 468.6. Tr = 1.16분 (방법 DO).
실시예 769. 3-(4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
혼합물 테트라히드로푸란 (0.5 mL), MeOH (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 769C (0.03 g, 0.064 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (4.61 mg, 0.192 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 고체 시트르산을 사용하여 pH ~3.5로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5.0 mL), 염수 (5.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 769 (0.001 g, 0.0021 mmol, 3.4% 수율)를 수득하였다. C26H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 453.574, 실측치 [M+H] 454.3. Tr = 1.617분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.55-3.59 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.33-2.43 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.64-1.66 (m, 3H), 1.41-1.42 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 770
(부분입체이성질체 1)
3-(4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00495
실시예 770을 실시예 768의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 769B 부분입체이성질체 1 및 6-브로모-2-메틸벤조[d]티아졸로부터 제조하였다. C26H33N3O3S LC-MS 분석 계산치 467.62, 실측치 [M+H] 468.2. Tr = 1.791분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.58 (d, J=2.13 Hz, 1H) 7.22 (dd, J=8.78, 2.20 Hz, 1H) 7.13 (d, J=8.34 Hz, 1H) 7.01 (d, J=1.82 Hz, 1H) 6.64 (dd, J=8.22, 1.82 Hz, 1H) 4.17 (s, 1H) 3.65 (t, J=6.84 Hz, 1H) 2.71 (m, 1H) 2.66 (s, 3H) 2.20 - 2.42 (m, 4H) 1.93 (q, J=6.82 Hz, 2H) 1.71 - 1.83 (m, 1H) 1.53 - 1.69 (m, 2H) 1.29 - 1.45 (m, 1H) 0.96 (s, 3H) 0.85 (s, 3H) 0.70 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 771
(부분입체이성질체 3)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜탄산
Figure pct00496
771A. 2-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난
밀봉된 튜브에서 톨루엔 (100 mL) 중 1-브로모-4-플루오로벤젠 (10 g, 57.1 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (19.36 g, 86 mmol) 및 아세트산칼륨 (16.82 g, 171 mmol)을 아르곤으로 20분 동안 퍼징하였다. 여기에 PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (1.400 g, 1.714 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, DCM 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 771A (10 g, 48.1 mmol, 84% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (q, J = 6.60 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 9.00 Hz, 2H), 3.76 (s, 4H), 1.02 (s, 6H).
771B. 메틸 3-(4-플루오로페닐)펜타노에이트
밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산 (20 mL)을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.066 g, 0.106 mmol) 및 클로로비스 (에틸렌)로듐(I) 이량체 (0.028 g, 0.072 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 아르곤으로 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 771A (1.0 g, 4.81 mmol), 수산화나트륨 (4.33 mL, 4.33 mmol) 및 (E) 메틸 펜트-2-에노에이트 (4.33 mL에, 4.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.2 mL)으로 켄칭하고, 이것을 5분 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 771B (무색 액체, 0.8 g, 3.81 mmol, 79% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.16 (m, 2H), 6.94-7.10 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.94-3.04 (m, 1H), 2.49-2.65 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.50 Hz, 3H).
771C. 메틸 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)펜타노에이트
3℃에서 교반된 진한 H2SO4 (30 mL, 563 mmol)에 771B (0.6 g, 2.85 mmol)에 이어서 질산칼륨 (0.346 g, 3.42 mmol)을 2개의 대략 동일한 분율로 약 4분 간격으로 첨가하였다. 반응물을 분쇄 얼음/물에 천천히 붓고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 추출물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 771C (0.4 g, 1.567 mmol, 54.9% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (q, J = 2.40 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.08-3.12 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 1H), 1.58-1.79 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.50 Hz, 3H).
771D. 메틸 3-(4-((R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로페닐) 펜타노에이트
771D를 767D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-2-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올 및 771C로부터 제조하였다. C19H28N2O5 LC-MS 분석 계산치 364.436, 실측치 [M+H] 365.2. Tr = 2.886분 (방법 U).
771E. 메틸 3-(3-아미노-4-((R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐) 펜타노에이트
에틸 아세테이트 (25 mL) 중 771D (0.5 g, 1.372 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 팔라듐 (0.073 g, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 (40 psi) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 이것을 메탄올 (5 x 100 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (조건: 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트 또는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 혼합물 771E (0.5 g, 갈색 고체)를 수득하였다. C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.453, 실측치 [M+H] 335.2, Tr = 2.636분 (방법 U).
부분입체이성질체 혼합물 771E를 키랄 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2 (부분입체이성질체 1: 부분입체이성질체 2의 비율 = 93:07, 방법 DI)를 수득하였다. 부분입체이성질체 1, Tr = 6.22분, 부분입체이성질체 2, Tr = 10.16분 (방법 DI).
771E 부분입체이성질체 1 (갈색 반고체, 0.4 g, 1.110 mmol, 81% 수율). C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.453, 실측치 [M+H] 335.2, Tr = 2.636분 (방법 U).
771F. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (2.0 mL) 중 771E 부분입체이성질체 1 (50 mg, 0.149 mmol), 4-브로모벤조니트릴 (29.9 mg, 0.164 mmol), Xantphos (17.30 mg, 0.030 mmol) 및 Cs2CO3 (146 mg, 0.448 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (8.60 mg, 0.015 mmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 12시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 771F (연황색 고체, 50 mg, 0.115 mmol, 77% 수율)를 수득하였다. C26H33N3O3 LC-MS 분석 계산치 435.559, 실측치 [M+H] 436.3, Tr = 0.80분 (방법 AA).
실시예 771. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜탄산
혼합물 테트라히드로푸란 (1.0 mL), MeOH (1.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 771F (50 mg, 0.115 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (8.25 mg, 0.344 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 고체 시트르산을 사용하여 pH ~6.5로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5.0 mL) 및 염수 (5.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 771 (회백색 고체, 16.7 mg, 0.038 mmol, 33.5%)을 수득하였다. C25H31N3O3 LC-MS 분석 계산치 421.532, 실측치 [M+H] 422.2. Tr = 1.548분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 2.00, 8.40 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.78 (q, J = Hz, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.55-2.55 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 1H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.50-1.71 (m, 4H), 0.96 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.72 (t, J = 7.20 Hz, 3H) (주: 다중선 -CH2는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 772 및 773
(부분입체이성질체 3)
Figure pct00497
실시예 772 및 773을 실시예 771의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 771E 부분입체이성질체 1 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00498
실시예 774
(부분입체이성질체 4)
3-(4-((R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(3-(p-톨릴)우레이도) 페닐)펜탄산
Figure pct00499
774A. 메틸 3-(4-플루오로페닐)펜타노에이트
774A를 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 및 771A를 사용함으로써 771B에 대한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.16 (m, 2H), 6.94-7.10 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.94-3.04 (m, 1H), 2.49-2.65 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.50 Hz, 3H).
774B. 메틸 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)펜타노에이트
774B를 774A를 사용함으로써 771C에 대한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (q, J = 2.40 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.08-3.12 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 1H), 1.58-1.79 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.50 Hz, 3H).
774C. 메틸 3-(4-((R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로페닐) 펜타노에이트
774C를 771D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-2-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올 및 774B로부터 제조하였다. C19H28N2O5 LC-MS 분석 계산치 364.436, 실측치 [M+H] 365.2. Tr = 2.886분 (방법 U).
774D. 메틸 3-(3-아미노-4-((R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐) 펜타노에이트
에틸 아세테이트 (35 mL) 중 774C (0.7 g, 1.921 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 팔라듐 (0.102 g, 0.096 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 (40 psi) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 완전한 소모가 관찰되었다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 이것을 메탄올 (5 x 100 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (조건: 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트 또는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 혼합물 774D (갈색 고체)를 수득하였다.
부분입체이성질체 혼합물 774D를 키랄 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2 (부분입체이성질체 1: 부분입체이성질체 2의 비율 = 09:91, 방법 DI)를 수득하였다. 부분입체이성질체 1, Tr = 6.2분, 부분입체이성질체 2, Tr = 9.66분 (방법 DI).
774D 부분입체이성질체 2 (갈색 반고체, 0.6 g, 1.794 mmol, 62% 수율). C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.453, 실측치 [M+H] 335.2. Tr = 2.636분 (방법 U).
774E. 메틸 3-(4-((R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜타노에이트
THF (0.5 mL) 중 774D 부분입체이성질체 2 (0.02 g, 0.060 mmol)의 용액에 0℃에서 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (0.013 g, 0.087 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성된 고체를 헥산 (2 x 10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 774E (회백색 고체, 0.02 g, 0.034 mmol, 79% 수율)를 수득하였다. C27H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 467.60, 실측치 [M+H] 468.6. Tr = 1.53분 (방법 AY).
실시예 774. 3-(4-((R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
테트라히드로푸란 (0.5 mL), MeOH (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 774E (0.02 g, 0.043 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (3.07 mg, 0.128 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 고체 시트르산을 사용하여 pH ~6.5로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5.0 mL) 및 염수 (5.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 774 (0.0186 g, 0.041 mmol, 96% 수율)를 수득하였다. C26H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 453.574, 실측치 [M+H] 454.3, Tr = 1.675분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 9.20 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.42-2.44 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.70-2.10 (m, 4H), 1.35-1.70 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.71 (t, J = 7.60 Hz, 3H) (주: 2개의 다중선 CH2는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 775 내지 779
(부분입체이성질체 4)
Figure pct00500
실시예 775 내지 779를 실시예 774의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 774D 부분입체이성질체 2 및 상응하는 이소시아네이트로부터 제조하였다.
Figure pct00501
실시예 780
(부분입체이성질체 4)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜탄산
Figure pct00502
780A. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (2.0 mL) 중 774D 부분입체이성질체 2 (30 mg, 0.090 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (18.89 mg, 0.099 mmol), Xantphos (10.38 mg, 0.018 mmol) 및 Cs2CO3 (88 mg, 0.269 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (5.16 mg, 8.97 μmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 12시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 780A (연황색 고체, 30 mg, 0.067 mmol, 75% 수율)를 수득하였다. C25H33ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 444.994, 실측치 [M+H] 445.6. Tr = 1.78분 (방법 AY).
실시예 780. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜탄산
혼합물 테트라히드로푸란 (0.5 mL), MeOH (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 780A (20 mg, 0.045 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (3.23 mg, 0.135 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 고체 시트르산을 사용하여 pH ~6.5로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5.0 mL), 염수 (5.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 780 (회백색 고체, 8.3 mg, 0.018 mmol, 41.1%)을 수득하였다. C24H31ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 430.968, 실측치 [M+H] 431.2, Tr = 2.010분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.66 (t, J = Hz, 1H), 2.70-2.85 (m, 1H), 2.41-2.43 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 2H), 1.46-1.66 (m, 4H), 0.96 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.72 (t, J = 7.60 Hz, 3H) (주: 1개의 다중선 -CH2 및 1개의 -CH는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 781 내지 784
(부분입체이성질체 4)
Figure pct00503
실시예 781 내지 784를 774D 부분입체이성질체 2 및 상응하는 할라이드를 사용함으로써 실시예 780에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00504
실시예 785
(부분입체이성질체 1)
3-(4-((S)-2-(2-플루오로프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(3-(p-톨릴)
우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00505
785A. (S)-1-(4-브로모-2-니트로페닐)-2-(2-플루오로프로판-2-일)피롤리딘
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 767D (3.5 g, 10.63 mmol) 및 DCM (175 mL)을 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고, DAST (2.81 mL, 21.26 mmol)를 2분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 6.5시간의 기간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (18 mL)으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (조건: 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트 또는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 785A (오렌지색 액체, 2.8 g, 8.20 mmol, 77% 수율)를 수득하였다. C13H16BrFN2O2 LC-MS 분석 계산치 331.181, 실측치 [M+2] 333.0. Tr = 3.318분 (방법 U).
785B. (S)-1-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-2-(2-플루오로프로판-2-일)피롤리딘
밀봉된 튜브에서 디옥산 (10 mL) 중 785A (1.0 g, 3.02 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (0.900 g, 3.99 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.889 g, 9.06 mmol)을 아르곤으로 20분 동안 퍼징하였다. 여기에 PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.074 g, 0.091 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, DCM 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (조건: 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트 또는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 785B (점착성 액체, 0.36 g, 0.988 mmol, 32.7% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 1.60, 8.80 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 4.80, 7.80 Hz, 1H), 4.40-4.43 (m, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.46-3.52 (m, 1H), 2.72-2.77 (m, 1H), 2.18-2.19 (m, 1H), 1.91-1.93 (m, 1H), 1.70-1.71 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.00 (s, 6H).
785C. 메틸 3-(4-((S)-2-(2-플루오로프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로페닐)펜타노에이트
테플론 캡이 구비된 압력 튜브에서, 785B (0.85 g, 2.334 mmol) 및 1,4-디옥산 (15.0 mL)을 첨가하고, 이어서 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (0.266 g, 2.334 mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.032 g, 0.051 mmol) 및 수산화나트륨 1M 용액 (2.100 mL, 2.100 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하고, 클로로비스(에틸렌)로듐(I)이량체 (0.014 g, 0.035 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 튜브를 스크류 마개를 막고, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.2 mL)으로 켄칭하고, 5분 동안 교반한 후, 이것을 물 (10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (조건: 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트 또는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 785C (황색 액체, 0.45 g, 1.201 mmol, 51.5% 수율)를 수득하였다. C19H27FN2O4 LC-MS 분석 계산치 366.427, 실측치 [M+H] 367.2. Tr = 3.395분 (방법 U).
785D. 3-(3-아미노-4-((S)-2-(2-플루오로프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜타노에이트
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 785C (0.45 g, 1.228 mmol)의 용액을 밀봉가능한 파르 수소화 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% 팔라듐 (0.065 g, 0.061 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (40 psi) 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 MeOH (3 x 20 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 이스코 12 g 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 0-50% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 785D (부분입체이성질체 혼합물)를 수득하였다. C19H29FN2O2 LC-MS 분석 계산치 336.444, 실측치 [M+H] 363.4, Tr = 4.002분 (방법 N).
부분입체이성질체 혼합물 785D를 키랄 분리 (방법 DJ)하여 부분입체이성질체 1, Tr = 3.71분 (방법 DJ), 부분입체이성질체 2, Tr = 4.36분 (방법 DJ)을 수득하였다. (부분입체이성질체 1: 부분입체이성질체 2의 비율 = 82: 18 (방법 DJ)).
785D 부분입체이성질체 1 (갈색 반고체, 0.13 g, 0.383 mmol, 31.1% 수율). Tr = 3.94분 (방법 DJ). C19H29FN2O2 LC-MS 분석 계산치 336.444, 실측치 [M+H] 363.4, Tr = 4.002분 (방법 N).
785E. 메틸 3-(4-((S)-2-(2-플루오로프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(3-(p-톨릴)우레이도) 페닐)펜타노에이트
THF (0.5 mL) 중 785D 부분입체이성질체 1 (0.015 g, 0.045 mmol)의 용액에 0℃에서 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (0.065 g, 0.049 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성된 고체를 헥산 (2 x 10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 785E를 수득하였다. C27H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 467.6, 실측치 [M+H] 468.6. Tr = 1.53분 (방법 AY).
실시예 785. 3-(4-((S)-2-(2-플루오로프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
혼합물 테트라히드로푸란 (0.5 mL), MeOH (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 785E 조의 교반 용액에 수산화리튬 (8.54 mg, 0.375 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 고체 시트르산을 사용하여 pH ~3.5로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5.0 mL), 염수 (5.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 785를 수득하였다. C26H34FN3O3 LC-MS 분석 계산치 455.57, 실측치 [M+H] 456.3. Tr = 2.268분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 2.00, 8.40 Hz, 1H), 3.65-3.80 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 1H), 2.50-2.70 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.40-1.90 (m, 6H), 1.13-1.26 (m, 6H), 0.73 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 786 및 787
(부분입체이성질체 1)
Figure pct00506
실시예 786 및 787을 785D 부분입체이성질체 1 및 상응하는 이소시아네이트를 사용함으로써 실시예 785에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00507
실시예 788
(부분입체이성질체 1)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((S)-2-(2-플루오로프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜탄산
Figure pct00508
788A. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((S)-2-(2-플루오로프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (2.0 mL) 중 785D 부분입체이성질체 1 (20 mg, 0.059 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (13.66 mg, 0.071 mmol), Xantphos (6.88 mg, 0.012 mmol) 및 Cs2CO3 (38.7 mg, 0.119 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (3.42 mg, 5.94 μmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 12시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 788A를 수득하였다. C25H32ClFN2O2 LC-MS 분석 계산치 446.99, 실측치 [M+H] 447.3. Tr = 2.636분 (방법 CZ).
실시예 788. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((S)-2-(2-플루오로프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜탄산
혼합물 테트라히드로푸란 (0.5 mL), MeOH (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 788A 조의 교반 용액에 수산화리튬 (11.39 mg, 0.476 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 고체 시트르산을 사용하여 pH ~6.5로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5.0 mL), 염수 (5.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 788을 수득하였다. C24H30ClFN2O2 LC-MS 분석 계산치 432.96, 실측치 [M+H] 433.2. Tr = 2.517분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ 12.00 (s, 1H), 7.20-7.26 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 2.40, 5.40 Hz, 1H), 6.93-6.96 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 2.00, 8.40 Hz, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 2.32-2.73 (m, 2H), 1.40-1.77 (m, 8H), 1.11-1.23 (m, 7H), 0.71 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 789 및 790
(부분입체이성질체 1)
Figure pct00509
실시예 789 및 790을 실시예 788의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 785D 부분입체이성질체 1 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00510
실시예 791
(부분입체이성질체 2)
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-((S)-2-(2-플루오로프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜탄산
Figure pct00511
791A. 메틸 3-(4-((S)-2-(2-플루오로프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로페닐)펜타노에이트
791A를 785C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 785B 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸로부터 제조하였다. C19H27FN2O4 LC-MS 분석 계산치 366.427, 실측치 [M+H] 367.2. Tr = 2.816분 (방법 N).
791B. 3-(3-아미노-4-((S)-2-(2-플루오로프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜타노에이트
791B를 785D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 791A로부터 제조하였다. C19H29FN2O2 LC-MS 분석 계산치 336.444, 실측치 [M+H] 337.2. Tr = 3.290분 (방법 N). 키랄 분석용 분석은 부분입체이성질체 과잉률 (de)은 85.1%, Tr = 4.32분 (방법 DJ)임을 입증하였다.
실시예 791. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-((S)-2-(2-플루오로프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜탄산
실시예 791을 실시예 785의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 791B 및 상응하는 이소시아네이트로부터 제조하였다. C25H30ClF2N3O3 LC-MS 분석 계산치 493.97, 실측치 [M+H] 494.2. Tr = 2.080분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.80, 62.60 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.40, 11.20 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.60, 8.40 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 2.00, 8.40 Hz, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.30-3.90 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.40-1.86 (m, 6H), 1.14-1.24 (m, 6H), 0.72 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 792 및 793
(부분입체이성질체 2)
Figure pct00512
실시예 792 및 793을 실시예 785의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 791B 및 상응하는 이소시아네이트로부터 제조하였다.
Figure pct00513
실시예 794 내지 796
(부분입체이성질체 2)
Figure pct00514
실시예 794 내지 796을 실시예 788의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 791B 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00515
실시예 797
(부분입체이성질체 1) (호모키랄, 절대 입체화학은 측정되지 않음)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)부탄산
Figure pct00516
797A. 메틸 3-(4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로페닐) 부타노에이트
N-메틸-2-피롤리돈 (15 mL) 중 737B (2.0 g, 8.29 mmol) 및 (S)-2-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올 (1.285 g, 9.95 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.34 mL, 24.87 mmol)을 첨가하였다. 120℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기 층을 10% 수성 AcOH 용액, 10% NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 797A (오렌지색 고체, 2.65 g, 7.38 mmol, 89% 수율)를 수득하였다. C18H26N2O5 LC-MS 분석 계산치 350.409, 실측치 [M+H] 351.2. Tr = 2.826분 (방법 U).
797B. 메틸 3-(3-아미노-4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐) 부타노에이트
에틸 아세테이트 (100 mL) 중 797A (2.65 g, 7.56 mmol)의 용액을 밀봉가능한 파르 수소화 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% 팔라듐 (0.402 g, 0.378 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (40 psi) 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 MeOH (3 x 20 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하고, 감압 하에 농축시켜 797B (부분입체이성질체 혼합물)를 수득하였다.
부분입체이성질체 혼합물 797B를 키랄 분리 (방법 CK)하여 부분입체이성질체 1, Tr = 3.41분 (방법 CK), 부분입체이성질체 2, Tr = 9.68분 (방법 CK)을 수득하였다.
797B 부분입체이성질체 1 (갈색 반고체, 0.85 g, 2.65 mmol, 35.1% 수율): C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.427, 실측치 [M+H] 321.2, Tr = 2.477분 (방법 U).
797B 부분입체이성질체 2 (갈색 반고체, 0.9 g, 2.75 mmol, 36.4% 수율): C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.427, 실측치 [M+H] 321.2, Tr = 2.477분 (방법 U).
797C. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)부타노에이트
디옥산 (1.0 mL) 중 797B 부분입체이성질체 1 (20 mg, 0.062 mmol), 4-브로모벤조니트릴 (14.77 mg;0.081 mmol), Xantphos (7.22 mg, 0.012 mmol) 및 탄산세슘 (61.0 mg, 0.187 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (3.59 mg, 6.24 μmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 18시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (50 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 797C의 잔류물 (13 mg, 0.0319 mmol, 67.15%)을 수득하였다. C25H31N3O3 LC-MS 분석 계산치 421.53, 실측치 [M+H] 422.2, Tr = 2.86분 (방법 DC).
실시예 797. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)- 2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)부탄산
THF (1.0 mL), MeOH (1.0 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 상기 잔류물 797C의 교반 용액에 수산화리튬 (11.96 mg, 0.499 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 1(N) HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 797을 수득하였다. C24H29N3O3 LC-MS 분석 계산치 407.51, 실측치 [M+H] 408.3. Tr = 1.374분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 6.80 Hz, 1H), 3.31-3.33 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.50-1.93 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.88 (s, 3H) (주: 4개의 양성자는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 798 내지 801
(부분입체이성질체 1) (호모키랄, 미지의 절대 입체화학)
Figure pct00517
실시예 798 내지 801을 실시예 797의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 797B 부분입체이성질체 1 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00518
실시예 802
(부분입체이성질체 2) (호모키랄, 절대 부분입체화학은 측정되지 않음)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)
페닐)부탄산
Figure pct00519
실시예 802를 실시예 797의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 797B 부분입체이성질체 2 및 4-브로모벤조니트릴로부터 제조하였다. C24H29N3O3 LC-MS 분석 계산치 407.51, 실측치 [M+H] 408.3, Tr = 1.451분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 6.80 Hz, 1H), 3.31-3.33 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.50-1.93 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.88 (s, 3H) (주: 4H 다중선 CH는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 803 내지 806
(부분입체이성질체 2)
Figure pct00520
실시예 803 내지 806을 실시예 797의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 797B 부분입체이성질체 2 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00521
실시예 807
(S)-3-(3-((4-플루오로페닐)아미노)-4-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)-3-메틸부탄산
Figure pct00522
807A. (S)-메틸 3-(4-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로페닐)-3-메틸부타노에이트
N-메틸-2-피롤리딘 (8.0 mL) 중 1F (0.65 g, 2.55 mmol) 및 (S)-2-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올 (0.395 g, 3.06 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.334 mL, 7.64 mmol)을 첨가하였다. 120℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 유기 층을 10% 수성 AcOH 용액, 10% NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/헥산을 사용하여 용리함)하여 807A (오렌지색 고체, 0.8 g, 2.037 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. C19H28N2O5 LC-MS 분석 계산치 364.436, 실측치 [M+H] 365.2, Tr = 2.977분 (방법 U).
807B. (S)-메틸 3-(3-아미노-4-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)-3-메틸부타노에이트
에틸 아세테이트 (40 mL) 중 메틸 807A (0.8 g, 2.195 mmol)의 용액을 밀봉가능한 파르 수소화 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% 팔라듐 (0.117 g, 0.110 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (40 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 MeOH (3 x 20 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 807B (갈색 고체, 0.6 g, 1.633 mmol, 74.4% 수율)를 수득하였다. C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.453, 실측치 [M+H] 335.2, Tr = 3.014분 (방법 N).
807C. (S)-메틸 3-(3-((4-플루오로페닐)아미노)-4-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)-3-메틸부타노에이트
탈기된 디옥산 (2.0 mL) 중 807B (50 mg, 0.149 mmol), 1-브로모-4-플루오로벤젠 (28.8 mg, 0.164 mmol), Cs2CO3 (146 mg, 0.448 mmol) 및 Xantphos (17.30 mg, 0.030 mmol)의 현탁액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (8.60 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 예열된 오일 조에 110℃에서 두고, 이것을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 (10 ml)로 희석하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 807C (50 mg, 0.117 mmol, 78% 수율)를 수득하였다. C25H33FN2O3 LC-MS 분석 계산치 428.540, 실측치 [M+H] 429.6, Tr = 0.77분 (방법 AA).
실시예 807. (S)-3-(3-((4-플루오로페닐)아미노)-4-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)-3-메틸부탄산
테트라히드로푸란 (1.0 mL) 및 MeOH (1.0 mL) 중 807C (50 mg, 0.117 mmol)의 용액을 물 (1.000 mL) 중 수산화리튬 (8.38 mg, 0.350 mmol)으로 처리하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 고체 시트르산을 사용하여 pH ~3.5로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5.0 mL) 및 염수 (5.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 807 (6.7 mg, 0.015 mmol, 13.02% 수율)을 수득하였다. C24H31FN2O3 LC-MS 분석 계산치 414.513, 실측치 [M+H] 415.2, Tr = 1.548분 (방법 T). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.05-7.22 (m, 6H), 6.79 (dd, J = 1.60, 8.40 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.64 (t, J = Hz, 1H), 2.45-2.50 (m, 2H), 1.63-2.08 (m, 6H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.88 (s, 3H) (주: 1개의 다중선 -CH는 용매 피크 아래 묻혔음).
실시예 808 및 809
Figure pct00523
실시예 808 및 809를 실시예 807의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 807B 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00524
실시예 810
(부분입체이성질체 1)
3-(3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜탄산
Figure pct00525
810A. 2-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난
밀봉된 튜브에서 톨루엔 (100 mL) 중 1-브로모-4-플루오로벤젠 (10 g, 57.1 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (19.36 g, 86 mmol) 및 아세트산칼륨 (16.82 g, 171 mmol)을 아르곤으로 20분 동안 퍼징하였다. 여기에 PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (1.400 g, 1.714 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, DCM 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 810A (회백색 고체, 10 g, 48.1 mmol, 84% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (q, J = 6.60 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 9.00 Hz, 2H), 3.76 (s, 4H), 1.02 (s, 6H).
810B. 메틸 3-(4-플루오로페닐)펜타노에이트
밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산 (60 mL)을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.230 g, 0.370 mmol) 및 클로로비스 (에틸렌)로듐(I) 이량체 (0.098 g, 0.252 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 아르곤으로 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 810A (3.5 g, 16.82 mmol), (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (2.304 g, 20.19 mmol) 및 수산화나트륨 (15.14 mL에, 15.14 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.2 mL)으로 켄칭하고, 이것을 5분 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 810B (무색 액체, 3.5 g, 16.65 mmol, 99% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.16 (m, 2H), 6.94-7.10 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.94-3.04 (m, 1H), 2.49-2.65 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.50 Hz, 3H).
810C. 메틸 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)펜타노에이트
3℃에서 교반된 진한 H2SO4 (90 mL, 1688 mmol)에 810B (3.5 g, 16.65 mmol)에 이어서 질산칼륨 (2.020 g, 19.98 mmol)을 2개의 대략 동일한 분율로 약 4분 간격으로 첨가하였다. 반응물을 분쇄 얼음/물에 천천히 붓고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 추출물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 810C (황색 액체, 3.0 g, 11.75 mmol, 70.6% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (q, J = 2.40 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.08-3.12 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 1H), 1.58-1.79 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.50 Hz, 3H).
810D. 메틸 3-(4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로페닐) 펜타노에이트
NMP (10 mL) 중 810C (1.5 g, 5.88 mmol)의 용액에 DIPEA (3.08 mL, 17.63 mmol)에 이어서 (S)-2-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올 (0.911 g, 7.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기 층을 10% 수성 AcOH 용액, 10% NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 810D (오렌지색 액체, 1.5 g, 4.07 mmol, 69.2% 수율)를 수득하였다. C19H28N2O5 LC-MS 분석 계산치 364.436, 실측치 [M+H] 365.2, Tr = 2.994분 (방법 U).
810E. 메틸 3-(3-아미노-4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐) 펜타노에이트
에틸 아세테이트 (60.0 mL) 중 810D (1.5 g, 4.12 mmol)의 용액을 밀봉가능한 파르 수소화 플라스크에 채웠다. 용액을 순차적으로 배기시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 여기에 탄소 상 10% 팔라듐 (0.219 g, 0.206 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (40 psi) 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 패드 상의 잔류물을 MeOH (3 x 50 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 810E (부분입체이성질체 혼합물)를 수득하였다. C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.453, 실측치 [M+H] 335.2, Tr = 2.735분 (방법 U).
부분입체이성질체 혼합물 810E를 키랄 분리 (방법 DH)하여 부분입체이성질체 1 Tr = 6.49분 (방법 CM), 부분입체이성질체 2 Tr = 11.67분 (방법 DH)을 수득하였다.
810E 부분입체이성질체 1 (갈색 반고체, 0.6 g, 1.794 mmol, 43.6% 수율): C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.453, 실측치 [M+H] 335.2, Tr = 2.735분 (방법 U).
810E 부분입체이성질체 2 (갈색 반고체, 0.7 g, 2.072 mmol, 50.3% 수율): C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.453, 실측치 [M+H] 335.2, Tr = 2.735분 (방법 U).
810F. 메틸 3-(3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜타노에이트
THF (0.5 mL) 중 810E 부분입체이성질체 1 (15 mg, 0.045 mmol)의 용액에 1-에톡시-4-이소시아네이토벤젠 (8.05 mg, 0.049 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 고체를 헥산 (2 x 3 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 810F를 수득하였다. C28H39N3O5 LC-MS 분석 계산치 497.63, 실측치 [M+H] 498.4. Tr = 2.287분 (방법 CZ).
실시예 810. 3-(3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜탄산
혼합물 테트라히드로푸란 (0.5 mL), MeOH (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 810F 조의 교반 용액에 수산화리튬 (8.59 mg, 0.165 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 고체 시트르산을 사용하여 pH ~6.5로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5.0 mL) 및 염수 (5.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 810 (14 mg, 0.028 mmol, 96.5%)을 수득하였다. C27H37N3O5 LC-MS 분석 계산치 483.60, 실측치 [M+H] 484.3. Tr = 1.603분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.00 Hz, 2H), 7.21-7.38 (m, 2H), 6.86-7.37 (m, 4H), 3.97-4.05 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.30-2.57 (m, 2H), 1.31-2.08 (m, 8H), 1.22-1.40 (m, 3H), 0.74 (s, 3H), 0.72 (s, 3H), 0.70 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 811 내지 815
(부분입체이성질체 1)
Figure pct00526
실시예 811 내지 814를 실시예 810의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 810E 부분입체이성질체 1 및 상응하는 이소시아네이트로부터 제조하였다.
실시예 815를 실시예 767의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 810E 부분입체이성질체 1 및 상응하는 아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00527
실시예 816
(부분입체이성질체 1)
3-(3-((4-에톡시페닐)아미노)-4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜탄산
Figure pct00528
816A. 메틸 3-(3-((4-에톡시페닐)아미노)-4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (2.0 mL) 중 810E 부분입체이성질체 1 (20 mg, 0.060 mmol), 1-브로모-4-에톡시벤젠 (15.63 mg, 0.103 mmol), Xantphos (6.92 mg, 0.012 mmol) 및 Cs2CO3 (58.5 mg, 0.179 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (3.44 mg, 5.98 μmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 12시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 816A를 수득하였다. C27H38N2O4 LC-MS 분석 계산치 454.60, 실측치 [M+H] 455.4. Tr = 2.201분 (방법 CZ).
실시예 816. 3-(3-((4-에톡시페닐)아미노)-4-((S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜탄산
816A (조 혼합물) 테트라히드로푸란 (0.5 mL), MeOH (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 교반 용액에 수산화리튬 (11.46 mg, 0.478 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 고체 시트르산을 사용하여 pH ~6.5로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5.0 mL) 및 염수 (5.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 816을 수득하였다. C26H36N2O4 LC-MS 분석 계산치 440.58, 실측치 [M+H] 441.3, Tr = 1.593분 (방법 R). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 0.80 Hz, 2H), 6.81-6.86 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.45-3.47 (m, 2H), 2.33-2.74 (m, 6H), 1.83-2.08 (m, 4H), 1.30-1.57 (m, 2H), 1.24 (t, J = 4.80 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.70 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 817 내지 829
(부분입체이성질체 1)
Figure pct00529
실시예 817 내지 829를 실시예 816의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 810E 부분입체이성질체 1 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00530
Figure pct00531
실시예 826 내지 831
(부분입체이성질체 2)
Figure pct00532
실시예 826 내지 831을 실시예 810의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 810E 부분입체이성질체 2 및 상응하는 이소시아네이트로부터 제조하였다.
Figure pct00533
Figure pct00534
실시예 832 내지 841
(부분입체이성질체 2)
Figure pct00535
실시예 832 내지 841을 실시예 816의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 810E 부분입체이성질체 2 및 상응하는 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00536
Figure pct00537
실시예 842
(부분입체이성질체 4)
3-(3-((2-(시클로프로필메톡시)피리미딘-5-일)아미노)-4-((R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜탄산
Figure pct00538
842A. 메틸 3-(3-((2-(시클로프로필메톡시)피리미딘-5-일)아미노)-4-((R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (2.0 mL) 중 774D 부분입체이성질체 2 (30 mg, 0.090 mmol), 5-브로모-2-(시클로프로필메톡시)피리미딘 (22.60 mg, 0.099 mmol), Xantphos (10.38 mg, 0.018 mmol) 및 Cs2CO3 (88 mg, 0.269 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (5.16 mg, 8.97 μmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조에 110℃에서 12시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 842A (황색 고체, 30 mg, 0.062 mmol, 69.3% 수율)를 수득하였다. C27H38N4O4 LC-MS 분석 계산치 482.615, 실측치 [M+H] 483.6, Tr = 1.60분 (방법 AY).
실시예 842. 3-(3-((2-(시클로프로필메톡시)피리미딘-5-일)아미노)-4-((R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)펜탄산
혼합물 테트라히드로푸란 (0.5 mL), MeOH (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 842A (0.02 g, 0.041 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (3.07 mg, 0.128 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 수성 잔류물을 고체 시트르산을 사용하여 pH ~6.5로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5.0 mL), 염수 (5.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여 실시예 842 (0.005 g, 0.010 mmol, 25% 수율)를 수득하였다. C26H36N4O4 LC-MS 분석 계산치 468.588, 실측치 [M+H] 469.3, Tr = 1.708분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 1.60, 8.00 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 1.92-1.96 (m, 2H), 1.35-1.90 (m, 4H), 1.23-1.25 (m, 1H), 0.65 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.69 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 0.54-0.57 (m, 2H), 0.33-0.35 (m, 2H).
실시예 843
(거울상이성질체 1)
3-(5-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00539
843A. N-에틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
MeOH (100 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 4 Å 분말 분자체 및 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (27.8 mL, 300 mmol)의 교반 현탁액에 테트라히드로푸란 중 2M 에탄아민 (150 mL, 300 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시킨 다음, 수소화붕소나트륨 (22.67 g, 599 mmol)을 20분 동안 조금씩 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3 용액 (300 mL)으로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 셀라이트® 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 완전히 농축시켜 조 843A (황색 액체, 26 g, 199 mmol, 66.5% 수율)를 수득하고, 후속 단계 추가 정제 없이 사용하였다. C7H15NO LC-MS 분석 계산치 129.11, 실측치 [M+H] 130.12 Tr = 0.359분 (방법 U).
843B. N-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-N-에틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
N-메틸-2-피롤리돈 (32 mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠 (8.0 g, 33.6 mmol)의 교반 용액에 843A (4.34 g, 33.6 mmol) 및 디에틸이소프로필에틸아민 (17.61 mL, 101 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 10% 염수 용액 (4 x 75 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 843B (오렌지색 고체, 6.5 g, 18.35 mmol, 54.6% 수율)를 수득하였다. C13H16BrFN2O3, LC-MS 분석 계산치 347.18, 실측치 [M+H] 348.18, Tr = 3.42분 (방법 U).
843C. N-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)-N-에틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
디옥산 (80 mL) 중 843B (4.0 g, 11.52 mmol)의 교반 용액에 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (5.21 g, 23.04 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, 아세트산칼륨 (5.09 g, 51.8 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.283 g, 0.346 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 10% 염수 용액 (3 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 843C (갈색 액체, 4.3 g, 8.48 mmol, 73.6% 수율)를 수득하였다. C18H26BFN2O5 LC-MS 분석 계산치 380.21, 실측치 (M+H) 381.21 Tr = 2.17분 (방법 U).
843D. 메틸 4-메톡시부트-2-에노에이트
메탄올 (100 mL) 중 메틸 4-브로모부트-2-에노에이트 (13.12 mL, 112 mmol)의 교반 용액에 산화은 (20.71 g, 89 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (150 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 (100 mL)으로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 843D (황색 액체, 8 g, 61.5 mmol, 55.0% 수율)를 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.86-6.94 (m, 1H), 5.96-6.03 (m, 1H), 4.07-4.09 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.31 (d, J = 11.60 Hz, 3H).
843E. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로-5-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
디옥산 (6 mL) 중 843C (2.15 g, 5.65 mmol)의 교반 용액에 843D (2.208 g, 16.96 mmol), 1N 수산화나트륨 (5.09 mL, 5.09 mmol) 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.176 g, 0.283 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고, 클로로비스(에틸렌)로듐(I) 이량체 (0.066 g, 0.170 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉하고, 50℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 10% 염수 용액 (4 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 완전히 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 843E (오렌지색 액체, 360 mg, 0.813 mmol, 14.38% 수율)를 수득하였다. C19H27FN2O6 LC-MS 분석 계산치 398.18, 실측치 [M+H] 399.18 Tr = 2.78분 (방법 U).
843F. 메틸 3-(5-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트
에틸 아세테이트 (4 mL) 중 843E (360 mg, 0.904 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (120 mg, 0.113 mmol)를 첨가하고, 수소 기체 주머니 압력 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 셀라이트® 층 필터를 통해 여과하였다. 셀라이트® 층 필터를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 843F 거울상이성질체 혼합물을 수득하였다. C19H29FN2O4 LC-MS 분석 계산치 368.18, 실측치 (M+H) 369.18 Tr = 2.44분 (방법 U).
843F 거울상이성질체 혼합물 (97:3)을 키랄 분리하여 거울상이성질체 1, Tr = 7.72분 및 거울상이성질체 2 Tr = 7.04분 (방법 CO)을 수득하였다.
843F 거울상이성질체 1 (갈색 액체, 320 mg, 0.799 mmol, 88% 수율): C19H29FN2O4 LC-MS 분석 계산치 368.18, 실측치 [M+H] 369.18 Tr = 2.44분 (방법 U).
843G. 메틸 3-(5-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트
디옥산 (1 mL) 중 843F 거울상이성질체 1 (50 mg, 0.136 mmol)의 교반 용액에 디옥산 (1 mL) 중 4-브로모벤조니트릴 (29.6 mg, 0.163 mmol) 및 탄산세슘 (66.3 mg, 0.204 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징한 다음, Xantphos (7.85 mg, 0.014 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (3.90 mg, 6.79 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고, 10% 염수 용액 (2 x 5 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 843G (갈색 페이스트상 물질, 50 mg, 0.079 mmol, 58.1% 수율)를 수득하였다. C26H32FN3O4, LC-MS 분석 계산치 469.54, 실측치 [M+H] 470.54, Tr = 3.07분 (방법 U).
실시예 843. 3-(5-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
MeOH (1 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 843G (50 mg, 0.106 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (10.20 mg, 0.426 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 고체 시트르산으로 산성화 (pH~4)시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 완전히 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 843 (11.6 mg, 0.024 mmol, 22.72% 수율)을 수득하였다. C25H30FN3O4 LC-MS 분석 계산치 455.22, 실측치 [M+H] 456.22 Tr = 1.30분 (방법 O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.97-3.02 (m, 5H), 2.62-2.67 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.20 Hz, 3H) (주: 3H는 물 피크 아래 묻혔음).
실시예 844
(거울상이성질체 1)
3-(5-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00540
844A. 메틸 3-(5-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트
844A를 843G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 843F 거울상이성질체 1 및 1-브로모-4-클로로벤젠으로부터 제조하였다.
C25H32ClFN2O4 LC-MS 분석 계산치, 478.20, 실측치 (M+H) 479.20, Tr = 3.57분 (방법 U).
실시예 844. 3-(5-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
MeOH (1 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 844A (30 mg, 0.063 mmol)의 교반 용액에 물 (1 mL) 중 수산화리튬 (6.00 mg, 0.251 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 완전히 농축시키고, 물 (5 mL)로 희석하고 고체 시트르산으로 산성화 (pH~4)시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 완전히 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 844 (9.5 mg, 0.020 mmol, 19.37% 수율)를 수득하였다.
C25H30FN3O4 LC-MS 분석 계산치 473.21, 실측치 (M+H) 474.21, Tr = 1.64분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.22 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.97-7.00 (m, 3H), 3.77-3.79 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.07-3.12 (m, 3H), 2.94-2.99 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 1.56-1.59 (m, 2H), 1.42-1.44 (m, 2H), 0.82 (t, J = 6.80 Hz, 3H) (주: 1H는 DMSO 하에 묻히고 2H는 물 피크 하에 묻혔음).
실시예 845 내지 847
(거울상이성질체 1)
Figure pct00541
실시예 845 내지 847을 실시예 843의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 843F 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00542
실시예 848
(거울상이성질체 1)
3-(5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00543
848A. 메틸 3-(5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 843F 거울상이성질체 1 (30 mg, 0.081 mmol)의 교반 용액에 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠 (16.76 mg, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 염수 용액 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 848A (30 mg, 0.055 mmol, 68.18% 수율)를 수득하였다.
C25H30ClF2N3O5 LC-MS 분석 계산치 539.2, 실측치 (M+H) 540.2 Tr = 3.23분 (방법 O).
실시예 848. 3-(5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
MeOH (1 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 848A (30 mg, 0.056 mmol)의 교반 용액에 물 (1 mL) 중 수산화리튬 (5.32 mg, 0.222 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 완전히 농축시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 고체 시트르산으로 산성화 (pH~4)시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 완전히 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 848 (16.1 mg, 0.030 mmol, 54.5% 수율)을 수득하였다.
C25H30FN3O4 LC-MS 분석 계산치 525.18, 실측치 (M+H) 526.2, Tr = 1.67분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.08-8.17 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.95-2.99 (m, 3H), 2.61-2.67 (m, 3H), 2.41-2.43 (m, 1H), 1.69-1.71 (m, 2H), 1.36-1.44 (m, 2H), 0.81 (t, J = 6.80 Hz, 3H) (주: 3H는 수분 피크 하에 묻혔음).
실시예 849
(거울상이성질체 1)
3-(5-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00544
849A. 메틸 3-(5-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트
849A를 848A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 843F 거울상이성질체 1 및 4-이소시아네이토벤조니트릴로부터 제조하였다.
849. 3-(5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
MeOH (1 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 849A (35 mg, 0.068 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (6.54 mg, 0.273 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 완전히 농축시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 고체 시트르산으로 산성화 (pH~4)시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 완전히 농축시켰다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 849 (16.1 mg, 0.030 mmol, 54.5% 수율)를 수득하였다.
C26H31FN4O5 LC-MS 분석 계산치, 498.22, 실측치 (M+H) 499.22 Tr = 1.19분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 4H), 7.10 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 3.81-3.83 (m, 1H), 3.44-3.45 (m, 2H), 3.17-3.26 (m, 5H), 2.96-3.01 (m, 3H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.47-2.51 (m, 1H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.37-1.41 (m, 2H), 0.80 (t, J = 6.80 Hz, 3H) (주: 3H는 수분 피크 하에 묻혔음).
실시예 850
(거울상이성질체 2)
3-(5-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00545
850A. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로-5-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
디옥산 (6 mL) 중 843C (2.15 g, 5.65 mmol)의 교반 용액에 843D (2.208 g, 16.96 mmol), 1N 수산화나트륨 (5.09 mL, 5.09 mmol) 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.176 g, 0.283 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 퍼징한 다음, 클로로비스(에틸렌)로듐(I) 이량체 (0.066 g, 0.170 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉하고, 50℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 10% 염수 용액 (4 x 75 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 완전히 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 수득한 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 850A (오렌지색 액체, 400 mg, 0.914 mmol, 16.16% 수율)를 수득하였다.
C19H29FN2O4 LC-MS 분석 계산치, 398.18, 실측치 (M+H) 399.18 Tr = 3.09분 (방법 U).
850B. 메틸 3-(5-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트
850B (거울상이성질체 혼합물)를 843F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 850A로부터 제조하였다.
C19H29FN2O4 LC-MS 분석 계산치, 368.21, 실측치 (M+H) 369.12 Tr = 3.12분 (방법 U).
850B 거울상이성질체 혼합물 (20:80)의 키랄 분리로 거울상이성질체 1 Tr = 7.79분 및 거울상이성질체 2 Tr = 7.11분을 수득하였다 (방법 CO).
850B 거울상이성질체 2:
C19H29FN2O4 LC-MS 분석 계산치, 368.21, 실측치 (M+H) 369.12, Tr = 2.57분 (방법 U).
850C. 메틸 3-(5-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트
850C를 843G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 850B 거울상이성질체 2로부터 제조하였다.
C26H32FN3O4 LC-MS 분석 계산치, 469.23, 실측치 (M+H) 470.23 Tr = 3.12분 (방법 CP).
실시예 850. 3-(5-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 850을 실시예 843의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 850C로부터 제조하였다.
C25H30FN3O4 LC-MS 분석 계산치, 455.22, 실측치 (M+H) 456.22, Tr = 1.32분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.97-3.05 (m, 6H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.53-2.55 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 851 내지 854
(거울상이성질체 2)
Figure pct00546
실시예 851을 실시예 844의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 850B 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 852 내지 854를 실시예 843의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 850B 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00547
실시예 855
(거울상이성질체 2)
3-(5-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00548
855A. 메틸 3-(5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트
855A를 848A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 850B 거울상이성질체 2 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠으로부터 제조하였다.
C25H30ClF2N3O5 LC-MS 분석 계산치 539.2, 실측치 (M+H) 540.2, Tr = 3.23분 (방법 U).
실시예 855. 3-(5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 855를 실시예 848의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 855A로부터 제조하였다.
C25H30FN3O4 LC-MS 분석 계산치 525.18, 실측치 (M+H) 526.2, Tr = 1.41분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 4H), 7.10 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 3.81-3.83 (m, 1H), 3.44-3.45 (m, 2H), 3.17-3.26 (m, 5H), 2.96-3.01 (m, 3H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.47-2.51 (m, 1H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.37-1.41 (m, 2H), 0.80 (t, J = 6.80 Hz, 3H) (주: 3H는 수분 피크 하에 묻혔음).
실시예 856
(거울상이성질체 1)
3-(5-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)펜탄산
Figure pct00549
856A. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로-5-니트로페닐) 펜타노에이트
856A를 843E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 843C, (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸로부터 제조하였다.
C19H27FN2O5 LC-MS 분석 계산치, 382.19, 실측치 (M+H) 383.19, Tr = 2.78분 (방법 U).
856B. 메틸 3-(5-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐) 펜타노에이트
856B를 843F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 856A로부터 제조하였다.
C19H29FN2O3 LC-MS 분석 계산치, 352.21, 실측치 (M+H) 353.19, Tr = 2.78분 (방법 U). 856B, Tr = 2.72 (방법 BJ) 및 (ee, 94.74%).
856C. 메틸 3-(5-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)펜타노에이트
856C를 843G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 856B 및 1-브로모-4-클로로벤젠으로부터 제조하였다.
C25H32ClFN2O3 LC-MS 분석 계산치, 462.20, 실측치 (M+H) 463.20, Tr = 4.13분 (방법 U).
실시예 856. 3-(5-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)펜탄산
실시예 856을 844A로부터의 실시예 844의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 856C로부터 제조하였다.
C24H30ClFN2O3 LC-MS 분석 계산치, 448.19, 실측치 (M+H) 449.19, Tr = 1.92분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19-7.25 (m, 3H), 6.98-7.05 (m, 4H), 3.77-3.80 (m, 2H), 3.08-3.18 (m, 3H), 2.97-3.00 (m, 3H), 2.59-2.61 (m, 1H), 1.41-1.64 (m, 6H), 0.82 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.20 Hz, 3H) (주: 1H는 용매 피크 하에 묻혔음).
실시예 857 내지 860
(거울상이성질체 1)
Figure pct00550
실시예 857을 실시예 843의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 856B 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 858 내지 860을 실시예 844의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 856B 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00551
실시예 861
(거울상이성질체 2)
3-(5-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)펜탄산
Figure pct00552
861A. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로-5-니트로페닐)펜타노에이트
861A를 850A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 843C, (E)-메틸 펜트-2-에노에이트) 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸로부터 제조하였다.
C19H27FN2O5 LC-MS 분석 계산치, 382.19, 실측치 (M+H) 383.19, Tr = 3.12분 (방법 U).
861B. 메틸 3-(5-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐) 펜타노에이트
861B를 843F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 861A로부터 제조하였다.
C19H29FN2O3 LC-MS 분석 계산치, 352.21, 실측치 (M+H) 353.19, Tr = 2.67분 (방법 CQ). 키랄 순도; ee = 94.12%, Tr = 3.3분 (방법 BJ).
861C. 메틸 3-(5-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)펜타노에이트
861C를 843G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 861B로부터 제조하였다.
C25H32ClFN2O3 LC-MS 분석 계산치, 462.20, 실측치 (M+H) 463.20, Tr = 4.18분 (방법 U).
실시예 861. 3-(5-((4-클로로페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)펜탄산
실시예 861의 844A로부터의 실시예 844의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 861C로부터 제조하였다.
C24H30ClFN2O3 LC-MS 분석 계산치, 448.19, 실측치 (M+H) 449.19, Tr = 1.92분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.24 (m, 3H), 6.95-6.99 (m, 4H), 3.78-3.81 (m, 2H), 3.05-3.17 (m, 6H), 2.53-2.59 (m, 1H), 1.43-1.64 (m, 6H), 0.83 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.20 Hz, 3H) (주: 1H는 용매 피크 하에 묻혔음).
실시예 862 내지 865
(거울상이성질체 2)
Figure pct00553
실시예 862를 실시예 843의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 861B 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 863 내지 865를 실시예 844의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 861B 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00554
실시예 866
(거울상이성질체 1)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00555
866A. N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
에탄올 (300 mL), 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 4 A° 분말 분자체 및 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (27.8 mL, 300 mmol)의 교반 현탁액에 메탄아민 (180 mL, 360 mmol)을 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시킨 다음, 20분 동안 로트에 대해 수소화붕소나트륨 (22.67 g, 599 mmol)을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 10% 용액 (300 mL)으로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 셀라이트® 층 필터를 통해 여과하였다. 셀라이트® 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 866A (25 g, 211 mmol, 70.3% 수율)를 황색 액체로서 수득하였으며, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
C6H13NO LC-MS 분석 계산치 115.10, 실측치 (M+H) 116.10 Tr = 0.36분 (방법 U).
866B. N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
866B를 843B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 866A로부터 제조하였다.
C12H15BrN2O3 LC-MS 분석 계산치, 314.02, 실측치 (M+H) 315.02, Tr = 2.91분 (방법 U).
866C. N-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
866C를 843C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 866B로부터 제조하였다.
C17H25BN2O5 LC-MS 분석 계산치, 348.18, 실측치 (M+H) 313.18 (모 보론산에 대해서임), Tr = 1.98분 (방법 U).
866D. 메틸 3-(4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
866D를 850A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 866C, (E)-메틸 펜트-2-에노에이트) 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸로부터 제조하였다.
C18H26N2O5 LC-MS 분석 계산치, 350.18, 실측치 (M+H) 351.18, Tr = 2.97분 (방법 U).
866E. 메틸 3-(3-아미노-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
866E 거울상이성질체 혼합물을 843F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 866D로부터 제조하였다.
C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치, 320.21, 실측치 (M+H) 321.21, Tr = 2.89분 (방법 U).
866E 거울상이성질체 혼합물 (88:12)의 키랄 분리로 거울상이성질체 1 Tr = 3.72분 및 거울상이성질체 2 Tr = 2.96분을 수득하였다 (방법 CR).
866E 거울상이성질체 1:
C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치, 320.21, 실측치 (M+H) 321.21, Tr = 2.89분 (방법 U).
866F. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
866F를 843G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 866E 거울상이성질체 1로부터 제조하였다.
C25H31N3O3 LC-MS 분석 계산치, 421.23, 실측치 (M+H) 422.23, Tr = 3.20분 (방법 U).
실시예 866. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 866을 실시예 843의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 866F로부터 제조하였다.
C24H29N3O3 LC-MS 분석 계산치, 407.22, 실측치 (M+H) 408.22, Tr = 1.62분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 3H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.02-3.08 (m, 3H), 2.84-2.87 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 1.52-1.67 (m, 6H), 0.74 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 867
(거울상이성질체 1)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00556
디옥산 (1 mL) 중 866E 거울상이성질체 1 (40 mg, 0.125 mmol)의 교반 용액에 디옥산 (1 mL) 중 1-브로모-4-클로로벤젠 (28.7 mg, 0.150 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (36.0 mg, 0.375 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징한 다음 Xantphos (36.1 mg, 0.062 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (7.18 mg, 0.012 mmol)을 첨가하고, 이를 밀봉하고, 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 농축시키고 물 (5 mL)로 희석하고, 고체 시트르산으로 산성화 (pH~4)시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 완전히 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 867 (39.8 mg, 0.094 mmol, 74.9% 수율)을 수득하였다.
C23H29ClN2O3 LC-MS 분석 계산치, 416.18, 실측치 (M+H) 417.18, Tr = 1.62분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (br s, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 7.02-7.04 (m, 3H), 6.81-6.82 (m, 1H), 3.80-3.82 (m, 2H), 3.09-3.18 (m, 3H), 2.80-2.83 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.34-2.45 (m, 1H), 1.45-1.63 (m, 6H), 0.73 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 868 및 869
(거울상이성질체 1)
Figure pct00557
실시예 868 및 869를 실시예 844의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 866E 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00558
실시예 870
(거울상이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00559
870A. 메틸 3-(4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
870A를 843E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 866C, (E)-메틸 펜트-2-에노에이트) 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸로부터 제조하였다.
C18H26N2O5 LC-MS 분석 계산치, 380.19, 실측치 (M+H) 313.18 (모 보론산에 대해서임), Tr = 1.98분 (방법 U).
870B. 메틸 3-(3-아미노-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
870B를 843F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 870A로부터 제조하였다.
C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치, 320.21, 실측치 (M+H) 321.21, Tr = 3.77분 (방법 U). 키랄 870B 거울상이성질체 2 Tr = 2.88분 (방법 CR) 및 ee = 99%.
870C. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)펜타노에이트
870C를 843G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 870B 거울상이성질체 2로부터 제조하였다.
C25H31N3O3 LC-MS 분석 계산치, 421.23, 실측치 (M+H) 422.23, Tr = 3.20분 (방법 U).
실시예 870. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)펜탄산
실시예 870을 실시예 843의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 870C로부터 제조하였다.
C24H29N3O3 LC-MS 분석 계산치, 407.22, 실측치 (M+H) 408.22, Tr = 1.35분 (방법 R).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.52 (d, J = 11.60 Hz, 2H), 7.07-7.14 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.80 Hz, 3H), 3.77-3.79 (m, 2H), 2.99-3.04 (m, 3H), 2.82-2.85 (m, 1H), 2.53-2.60 (m, 4H), 2.40-2.46 (m, 1H), 1.45-1.64 (m, 6H), 0.70-0.78 (m, 3H).
실시예 871 및 872
(거울상이성질체 2)
Figure pct00560
실시예 871 및 872를 실시예 844의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 870B 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00561
실시예 873
(거울상이성질체 1)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00562
873A. (E)-에틸 4-메톡시부트-2-에노에이트
이어서 건조 톨루엔 (350 mL) 중 에틸 부트-2-이노에이트 (70 g, 624 mmol)의 용액에 메탄올 (30.3 mL, 749 mmol), 트리페닐포스핀 (8.19 g, 31.2 mmol), 촉매량의 아세트산 (7.15 mL, 125 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 110℃로 가열하고, 20시간 동안 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 헥산으로부터 헥산 중 15% 에틸 아세테이트까지의 구배 용리를 사용하여 정제하였다. 개별적으로 수집된 생성물의 분획을 감압 하에 농축시켜 873A (35 g, 243 mmol, 38.9% 수율)를 담황색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.84-6.91 (m, 1H), 5.94-5.99 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 1.22 (t, J = 3.20 Hz, 3H).
873B. 에틸 4-메톡시-3-(4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐) 부타노에이트
873B를 850A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 866C, (s)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 및 873A로부터 제조하였다.
C19H28N2O6 LC-MS 분석 계산치, 380.19, 실측치 (M+H) 381.19, Tr = 3.83분 (방법 U).
873C. 에틸 3-(3-아미노-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
873C를 843F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 873B로부터 제조하였다.
C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치, 350.22, 실측치 (M+H) 351.22, Tr = 1.88분 (방법 BB).
거울상이성질체 혼합물 873C (96:4)의 키랄 분리로 거울상이성질체 1 Tr = 5.0분 및 거울상이성질체 2 Tr = 6.0분을 수득하였다 (방법 BH).
873C 거울상이성질체 1,
C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치, 350.22, 실측치 (M+H) 351.22, Tr = 1.88분 (방법 BB).
873D. 에틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)-4-메톡시부타노에이트
873D를 843G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 873C 거울상이성질체 1 및 4-클로로벤조니트릴로부터 제조하였다.
C26H33N3O4 LC-MS 분석 계산치, 451.10, 실측치 (M+H) 452.10, Tr = 1.99분 (방법 CS).
실시예 873. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 873을 실시예 843의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 873D로부터 제조하였다.
C24H29N3O4 LC-MS 분석 계산치, 423.10, 실측치 (M+H) 424.10, Tr = 1.52분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 6.90-7.20 (m, 5H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 4H), 2.94-3.05 (m, 3H), 2.56-2.69 (m, 4H), 2.40-2.43 (m, 1H), 1.40-1.60 (m, 4H).
실시예 874 내지 878
(거울상이성질체 1)
Figure pct00563
실시예 874 내지 876을 실시예 843의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 873C 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 877 및 878을 실시예 844의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 873C 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00564
실시예 879
(거울상이성질체 1)
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00565
실시예 879를 실시예 848의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 873C 거울상이성질체 1 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠으로부터 제조하였다.
C24H29N3O5 LC-MS 분석 계산치, 423.10, 실측치 (M+H) 424.10, Tr = 1.52분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.13-8.18 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 6.80-6.90 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.16-3.29 (m, 6H), 2.80-2.93 (m, 1H), 2.51-2.67 (m, 4H), 2.33-2.46 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.40-1.52 (m, 2H).
실시예 880
(거울상이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00566
880A. 에틸 4-메톡시-3-(4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐) 부타노에이트
880A를 843E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 866C, 873A 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸로부터 제조하였다.
C19H28N2O6 LC-MS 분석 계산치, 380.19, 실측치 (M+H) 381.19, Tr = 2.76분 (방법 U).
880B. 에틸 3-(3-아미노-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
880B 거울상이성질체 혼합물을 843F에 대한 절차에 따라 중간체 880B를 이용함으로써 제조하였다.
C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치, 350.22, 실측치 (M+H) 351.22, Tr = 1.73분 (방법 BB).
880B 거울상이성질체 혼합물 (4:96)의 키랄 분리로 거울상이성질체 1, Tr = 5.0분 및 거울상이성질체 2, Tr = 6.0분을 수득하였다 (방법 BH).
880B 거울상이성질체 2.
C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치, 350.22, 실측치 (M+H) 351.22, Tr = 1.73분 (방법 BB).
880C. 에틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)-4-메톡시부타노에이트
880C를 843G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 880B 거울상이성질체 2로부터 제조하였다.
C26H33N3O4 LC-MS 분석 계산치, 451.10, 실측치 (M+H) 452.10, Tr = 1.99분 (방법 CS).
실시예 880
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 880을 실시예 843의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 880C로부터 제조하였다.
C24H29N3O4 LC-MS 분석 계산치, 423.10, 실측치 (M+H) 424.10, Tr = 1.29분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 6.90-7.20 (m, 5H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 4H), 2.94-3.05 (m, 3H), 2.56-2.69 (m, 4H), 2.40-2.43 (m, 1H), 1.40-1.60 (m, 4H).
실시예 881 내지 885
(거울상이성질체 2)
Figure pct00567
실시예 881 내지 883을 실시예 843의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 880B 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 884 및 885를 실시예 884의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 880B 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00568
실시예 886
(거울상이성질체 2)
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00569
실시예 886을 실시예 848의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 880B 거울상이성질체 2 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠으로부터 제조하였다.
C24H29N3O5 LC-MS 분석 계산치, 423.10, 실측치 (M+H) 424.10, Tr = 1.41분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.13-8.18 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 6.80-6.90 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.16-3.29 (m, 6H), 2.80-2.93 (m, 1H), 2.51-2.67 (m, 4H), 2.33-2.46 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.40-1.52 (m, 2H).
실시예 887
(부분입체이성질체 1)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)펜탄산
Figure pct00570
887A. (R)-4-(4-브로모-2-니트로페닐)-3-이소프로필모르폴린
887A를 74C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-3-이소프로필모르폴린으로부터 제조하였다.
C13H17BrN2O3 LC-MS 분석 계산치, 328.04, 실측치 (M+H) 331.04, Tr = 3.35분 (방법 U).
887B. (R)-4-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-3-이소프로필모르폴린
887B를 74D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 887A로부터 제조하였다.
C18H27BN2O5 LC-MS 분석 계산치, 362.20, 실측치 (M+H) 295.14, 모 보론산 질량에 대해서임), Tr = 1.92분 (방법 U).
887C. 메틸 3-(4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
887C를 74E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 887B 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸로부터 제조하였다.
C19H28N2O5 LC-MS 분석 계산치, 364.20, 실측치 (M+H) 365.20, Tr = 3.19분 (방법 U).
887D. 메틸 3-(3-아미노-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)펜타노에이트
887D (부분입체이성질체 혼합물)을 74F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 887C로부터 제조하였다.
C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치, 334.22, 실측치 (M+H) 335.22, Tr = 3.01분 (방법 U).
부분입체이성질체 혼합물 (88:12) 887D의 키랄 분리로 부분입체이성질체 1 Tr = 2.8분, 부분입체이성질체 2 Tr = 3.5분을 수득하였다 (방법 CT).
887D 부분입체이성질체 1:
C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.2, 실측치 (M+H) 335.2 Tr = 3.01분 (방법 U).
887E. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐) 펜타노에이트
887E를 78A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 887D 부분입체이성질체 1 및 4-브로모벤조니트릴로부터 제조하였다.
C26H33N3O3 LC-MS 분석 계산치, 435.25, 실측치 (M+H) 436.25, Tr = 3.64분 (방법 U).
실시예 887. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐) 펜탄산
실시예 887을 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 887E로부터 제조하였다.
C25H31N3O3 LC-MS 분석 계산치, 421.23, 실측치 (M+H) 422.23, Tr = 1.98분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.09-7.11 (m, 3H), 6.89-6.91 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 3H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.54-2.56 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 1H), 1.48-1.53 (m, 1H), 0.70-0.75 (m, 6H), 0.64 (d, J = 6.80 Hz, 3H).
실시예 888 내지 894
(부분입체이성질체 1)
Figure pct00571
실시예 888 내지 890을 실시예 84의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 887D 부분입체이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 891 내지 894를 실시예 78의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 887D 부분입체이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00572
Figure pct00573
실시예 895
(부분입체이성질체 1)
3-(4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00574
895A. 메틸 3-(4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜타노에이트
895A를 74G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 887D 부분입체이성질체 1 및 p-톨릴 이소시아네이트로부터 제조하였다.
C27H37N3O4 LC-MS 분석 계산치, 467.27, 실측치 (M+H) 468.27, Tr = 3.45분 (방법 U).
실시예 895. 3-(4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
실시예 895를 실시예 74의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 895A로부터 제조하였다.
C26H35N3O4 LC-MS 분석 계산치, 453.26, 실측치 (M+H) 454.26, Tr = 1.81분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.09-7.16 (m, 3H), 6.78-6.80 (m, 1H), 3.70-3.88 (m, 4H), 2.99-3.01 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 1H), 2.62-2.64 (m, 2H), 2.41-2.43 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.42-1.62 (m, 3H), 0.79 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 0.67-0.73 (m, 6H) (주: 1H는 용매 피크 하에 묻혔음).
실시예 896 및 897
(부분입체이성질체 1)
Figure pct00575
실시예 896 및 897을 실시예 74의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 887D 부분입체이성질체 1 및 상응하는 이소시아네이트로부터 제조하였다.
Figure pct00576
실시예 898
(부분입체이성질체 1)
3-(4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)페닐)
펜탄산
Figure pct00577
898A. 메틸 3-(4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도) 페닐)펜타노에이트
898A를 77A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 887D 부분입체이성질체 1로부터 제조하였다.
C24H34N4O5 LC-MS 분석 계산치, 458.25, 실측치 (M+H) 459.25, Tr = 3.20분 (방법 U).
실시예 898. 3-(4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도) 페닐)펜탄산
실시예 898을 실시예 77의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 898A로부터 제조하였다.
C23H32N4O5 LC-MS 분석 계산치, 444.23, 실측치 (M+H) 445.23, Tr = 1.54분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.87-3.89 (m, 2H), 3.72 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.04 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.62-2.65 (m, 1H), 2.51-2.54 (m, 1H), 2.43-2.46 (m, 1H), 2.37 (d, J = 0.80 Hz, 3H), 1.48-1.59 (m, 3H), 0.80 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 899
(부분입체이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)펜탄산
Figure pct00578
899A. 메틸 3-(4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
899A를 74E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 887B 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸로부터 제조하였다.
C19H28N2O5 LC-MS 분석 계산치, 364.20, 실측치 (M+H) 365.20, Tr = 3.19분 (방법 U).
899B. 메틸 3-(3-아미노-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)펜타노에이트
899B (부분입체이성질체 혼합물)을 74F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 899A로부터 제조하였다.
C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치, 334.22, 실측치 (M+H) 335.22, Tr = 3.01분 (방법 U).
899B 부분입체이성질체 혼합물 (12:88)의 키랄 분리로 부분입체이성질체 1 Tr = 2.8분, 부분입체이성질체 2 Tr = 3.5분을 수득하였다 (방법 CT).
899B 부분입체이성질체 2:
C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치 334.2, 실측치 (M+H) 335.2 Tr = 3.01분 (방법 U).
899C. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐) 펜타노에이트
899C를 78A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 899B 부분입체이성질체 2 및 4-브로모벤조니트릴로부터 제조하였다.
C26H33N3O3 LC-MS 분석 계산치, 435.25, 실측치 (M+H) 436.25, Tr = 3.78분 (방법 U).
실시예 899. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐) 펜탄산
실시예 899를 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 899C로부터 제조하였다.
C25H31N3O3 LC-MS 분석 계산치, 421.23, 실측치 (M+H) 422.23, Tr = 1.89분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.80 Hz, 3H), 6.89-6.91 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 3H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.01-3.03 (m, 1H), 2.84-2.86 (m, 2H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.54-2.60 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.78-1.80 (m, 1H), 1.61-1.66 (m, 1H), 1.46-1.53 (m, 1H), 0.71-0.75 (m, 6H), 0.64 (d, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 900 내지 906
(부분입체이성질체 2)
Figure pct00579
실시예 900 내지 902를 실시예 84의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 899B 부분입체이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 903 내지 906을 실시예 78의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 898B 부분입체이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00580
Figure pct00581
실시예 907
(부분입체이성질체 2)
3-(4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00582
907A. 메틸 3-(4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜타노에이트
907A를 74G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 899B 부분입체이성질체 2 및 p-톨릴 이소시아네이트로부터 제조하였다.
C27H37N3O4 LC-MS 분석 계산치, 467.27, 실측치 (M+H) 468.27, Tr = 3.45분 (방법 U).
실시예 907. 3-(4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
실시예 907을 실시예 74의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 907A로부터 제조하였다.
C26H35N3O4 LC-MS 분석 계산치, 453.26, 실측치 (M+H) 454.26, Tr = 1.82분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.10-7.17 (m, 3H), 6.78-6.81 (m, 1H), 3.53-3.89 (m, 4H), 3.01-3.32 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.42-1.63 (m, 3H), 0.81 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 0.69-0.74 (m, 6H) (주: 1H는 용매 피크 하에 묻혔음).
실시예 908
(부분입체이성질체 2)
Figure pct00583
실시예 908을 실시예 74의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 899B 부분입체이성질체 2 및 상응하는 이소시아네이트로부터 제조하였다.
Figure pct00584
실시예 909
(부분입체이성질체 1)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00585
909A. 메틸 3-(4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
909A를 74E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 887B, 중간체 843D 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸로부터 제조하였다.
C19H28N2O6 LC-MS 분석 계산치, 380.19, 실측치 (M+H) 381.19, Tr = 2.95분 (방법 U).
909B. 메틸 3-(3-아미노-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
실시예 909B (부분입체이성질체 혼합물)을 74F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 909A로부터 제조하였다.
C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치, 350.22, 실측치 (M+H) 351.22, Tr = 2.61분 (방법 U).
부분입체이성질체 혼합물 (97:3) 909B의 키랄 분리로 909B 부분입체이성질체 1 Tr = 3.11분, 909B 부분입체이성질체 2 Tr = 4.05분을 수득하였다 (방법 CT).
909B 부분입체이성질체 1:
C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치, 350.22, 실측치 351.22, Tr = 2.61분 (방법 U).
909C. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
909C를 78A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 909B 부분입체이성질체 1로부터 제조하였다.
C26H33N3O4 LC-MS 분석 계산치, 451.24, 실측치 (M+H) 452.24, Tr = 3.37분 (방법 U).
실시예 909. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 909를 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 909C로부터 제조하였다.
C25H31N3O4 LC-MS 분석 계산치, 437.23, 실측치 (M+H) 438.23, Tr = 1.38분 (방법 U).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.12-7.18 (m, 4H), 6.93-6.95 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 3H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 4H), 3.00-3.50 (m, 1H), 2.81-2.83 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.48-2.51 (m, 1H), 1.76-1.80 (m, 1H), 0.74 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.80 Hz, 3H) (주: 1H는 용매 피크 하에 묻혔음).
실시예 910
(부분입체이성질체 1)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00586
실시예 910을 실시예 84의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 909B 부분입체이성질체 1 및 1-브로모-4-클로로벤젠으로부터 제조하였다.
C24H31ClN2O4 LC-MS 분석 계산치, 446.19, 실측치 (M+H) 447.19, Tr = 1.95분 (방법 U).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 4H), 6.75-6.77 (m, 1H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 2H), 3.38-3.52 (m, 3H), 3.17-3.21 (m, 4H), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.55-2.72 (m, 3H), 2.42-2.50 (m, 1H), 1.70-1.72 (m, 1H), 0.78 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.80 Hz, 3H).
실시예 911
(부분입체이성질체 1)
3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00587
911A. 메틸 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
911A를 74G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 909B 부분입체이성질체 1 및 4-이소시아네이토벤조니트릴로부터 제조하였다.
C27H34N4O5 LC-MS 분석 계산치, 494.25, 실측치 (M+H) 495.25, Tr = 2.93분 (방법 U).
실시예 911. 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 911을 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 911A로부터 제조하였다.
C26H32N4O5 LC-MS 분석 계산치, 480.23, 실측치 (M+H) 481.23, Tr = 1.21분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.69-7.76 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.00, 8.20 Hz, 1H), 3.72-3.91 (m, 3H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 4H), 3.03-3.05 (m, 1H), 2.63-2.68 (m, 3H), 2.42-2.45 (m, 1H), 1.59-1.63 (m, 1H), 0.81 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 7.20 Hz, 3H) (주: 1H는 용매 피크 하에 묻혔음).
실시예 912
(부분입체이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00588
912A. 메틸 3-(4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
912A를 74E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 887B, 843D 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸로부터 제조하였다.
C19H28N2O6 LC-MS 분석 계산치, 380.19, 실측치 (M+H) 381.19, Tr = 2.96분 (방법 U).
912B. 메틸 3-(3-아미노-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
912B를 74F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 912A로부터 제조하였다.
C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치, 350.22, 실측치 (M+H) 351.22, Tr = 2.61분 (방법 U).
912B 부분입체이성질체 혼합물 (5:95)의 키랄 분리로 부분입체이성질체 1 Tr = 3.11분, 부분입체이성질체 2 Tr = 4.01분을 수득하였다 (방법 CT).
912B 부분입체이성질체 2:
C19H30N2O3 LC-MS 분석 계산치, 350.22, 실측치 (M+H) 351.22, Tr = 2.61분 (방법 U).
912C. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
912C를 78A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 912B 부분입체이성질체 2로부터 제조하였다.
C26H33N3O4 LC-MS 분석 계산치, 451.24, 실측치 (M+H) 452.24, Tr = 3.37분 (방법 U).
실시예 912. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 912를 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 912C로부터 제조하였다.
C25H31N3O4 LC-MS 분석 계산치, 437.23, 실측치 (M+H) 438.23, Tr = 1.38분 (방법 U).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.12-7.18 (m, 4H), 6.93-6.95 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 3H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 4H), 3.00-3.50 (m, 1H), 2.81-2.83 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.48-2.51 (m, 1H), 1.76-1.80 (m, 1H), 0.74 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.80 Hz, 3H) (주: 1H는 용매 피크 하에 묻혔음).
실시예 913
(부분입체이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00589
실시예 913을 실시예 84의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 912B 부분입체이성질체 2 및 1-브로모-4-클로로벤젠으로부터 제조하였다.
C24H31ClN2O4 LC-MS 분석 계산치, 446.19, 실측치 (M+H) 447.19, Tr = 1.95분 (방법 U).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 4H), 6.75-6.77 (m, 1H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 2H), 3.38-3.52 (m, 3H), 3.17-3.21 (m, 4H), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.55-2.72 (m, 3H), 2.42-2.50 (m, 1H), 1.70-1.72 (m, 1H), 0.78 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.80 Hz, 3H).
실시예 914
(부분입체이성질체 2)
Figure pct00590
실시예 914를 실시예 78의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 912B 부분입체이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00591
실시예 915
(부분입체이성질체 2)
3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00592
915A. 메틸 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
915A를 74G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 912B 부분입체이성질체 2 및 4-이소시아네이토벤조니트릴로부터 제조하였다.
C27H34N4O5 LC-MS 분석 계산치, 494.25, 실측치 (M+H) 495.25, Tr = 3.05분 (방법 U).
실시예 915. 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((R)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 915를 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 915A로부터 제조하였다.
C26H32N4O5 LC-MS 분석 계산치, 480.23, 실측치 (M+H) 481.23, Tr = 1.21분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.70-7.77 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 3.74-3.93 (m, 3H), 3.51-3.58 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 4H), 3.04-3.06 (m, 1H), 2.64-2.69 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 0.82 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 7.20 Hz, 3H) (주: 2H는 용매 피크 하에 묻혔음).
실시예 916
(거울상이성질체 1)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00593
916A. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-플루오로-5-니트로페닐)-4-메톡시부트-2-에노에이트
916A를 133B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 133A 및 843D로부터 제조하였다.
C19H25FN2O6 LC-MS 분석 계산치, 396.17, 실측치 (M+H) 397.17, Tr = 3.17분 (방법 U).
916B. 메틸 3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트
916B를 133C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 916A로부터 제조하였다.
C19H29FN2O4 LC-MS 분석 계산치, 368.21, 실측치 (M+H) 369.21, Tr = 2.65분 (방법 U).
라세미체 916B의 키랄 분리로 거울상이성질체 1, Tr = 11.56분 및 거울상이성질체 2, Tr = 16.43분을 수득하였다 (방법 BZ).
916B 거울상이성질체 1,
C19H29FN2O4 LC-MS 분석 계산치, 368.21, 실측치 (M+H) 369.21, Tr = 2.69분 (방법 U).
916B 거울상이성질체 2,
C19H29FN2O4 LC-MS 분석 계산치, 368.21, 실측치 (M+H) 369.21, Tr = 2.68분 (방법 U).
916C. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트
916C를 83A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 916B 거울상이성질체 1 및 4-브로모벤조니트릴로부터 제조하였다.
C26H32FN3O4 LC-MS 분석 계산치, 469.23, 실측치 (M+H) 470.23, Tr = 3.4분 (방법 U).
실시예 916. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 916을 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 916C로부터 제조하였다.
C25H30FN3O4 LC-MS 분석 계산치, 455.22, 실측치 (M+H) 456.22, Tr = 1.84분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 400 MHz, DMSO-d6: δ 7.99 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.73 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 3.77-3.80 (m, 2H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 5H), 3.00-3.15 (m, 3H), 2.60-2.65 (m, 1H), 2.44-2.46 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.20 Hz, 3H) (주: 1H는 용매 피크 하에 묻혔음).
실시예 917
(거울상이성질체 1)
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00594
917A. 메틸 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트
917A를 74G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 916B 거울상이성질체 1 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠으로부터 제조하였다.
C26H32ClF2N3O5 LC-MS 분석 계산치, 539.20, 실측치 (M+H) 540.20, Tr = 3.48분 (방법 U).
실시예 917. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 917을 실시예 74의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 917A로부터 제조하였다.
C25H30ClF2N3O5 LC-MS 분석 계산치, 525.18, 실측치 (M+H) 526.18, Tr = 1.70분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 6.70-6.74 (m, 1H), 3.62-3.80 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 5H), 3.03-3.12 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 1.94-2.30 (m, 1H), 1.41-1.58 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.20 Hz, 3H) (주: 2H는 수분 피크 하에 묻히고 1H는 용매 피크 하에 묻혔음).
실시예 918
(거울상이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00595
918A. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트
918A를 83A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 916B 거울상이성질체 2 및 4-브로모벤조니트릴로부터 제조하였다.
C26H32FN3O4 LC-MS 분석 계산치, 469.23, 실측치 (M+H) 470.23, Tr = 3.36분 (방법 U).
실시예 918. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 918을 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 918A로부터 제조하였다.
C25H30FN3O4 LC-MS 분석 계산치, 455.22, 실측치 (M+H) 456.22, Tr = 1.42분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.73 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 3.77-3.80 (m, 2H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 5H), 3.00-3.15 (m, 3H), 2.60-2.65 (m, 1H), 2.44-2.46 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.20 Hz, 3H) (주: 1H는 용매 피크 하에 묻혔음).
실시예 919
(거울상이성질체 2)
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00596
919A. 메틸 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트
919A를 74G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 916B 거울상이성질체 2 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠으로부터 제조하였다.
C26H32ClF2N3O5 LC-MS 분석 계산치, 539.20, 실측치 (M+H) 540.20, Tr = 3.49분 (방법 U).
실시예 919. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 919를 74의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 919A로부터 제조하였다.
C25H30ClF2N3O5 LC-MS 분석 계산치, 525.18, 실측치 (M+H) 526.18, Tr = 1.48분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.09-8.13 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 6.70-6.74 (m, 1H), 3.72-3.90 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 3H), 3.17-3.26 (m, 4H), 3.04-3.14 (m, 4H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.18-1.58 (m, 3H), 0.84 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 920
(거울상이성질체 1)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00597
920A. 메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
920A를 95C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 95B 및 843D로부터 제조하였다.
C20H31FN2O5 LC-MS 분석 계산치, 398.22, 실측치 (M+H) 399.22, Tr = 3.93분 (방법 U).
920B. 메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트
920B를 95D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 920A로부터 제조하였다.
C20H33FN2O3 LC-MS 분석 계산치, 368.24, 실측치 (M+H) 369.24, Tr = 3.88분 (방법 U).
라세미체 920B의 키랄 분리로 거울상이성질체 1, Tr = 1.95분 및 거울상이성질체 2, Tr = 2.46분을 수득하였다 (방법 CV).
920B 거울상이성질체 1:
C20H33FN2O3 LC-MS 분석 계산치, 368.24, 실측치 (M+H) 369.24, Tr = 3.88분 (방법 U).
920B 거울상이성질체 2:
C20H33FN2O3 LC-MS 분석 계산치, 368.24, 실측치 (M+H) 369.24, Tr = 3.88분 (방법 U).
920C. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트
920C를 95E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 920B 거울상이성질체 1로부터 제조하였다.
C26H36ClFN2O3 LC-MS 분석 계산치, 478.24, 실측치 (M+H) 479.24, Tr = 4.68분 (방법 U).
실시예 920. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 920을 실시예 95의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 920C로부터 제조하였다.
C25H34ClFN2O3 LC-MS 분석 계산치, 464.22, 실측치 (M+H) 465.22, Tr = 2.62분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 3.16-3.21 (m, 6H), 2.57-2.69 (m, 5H), 2.39-2.45 (m, 1H), 1.56-1.63 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.40 Hz, 12H).
실시예 921
(거울상이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00598
921A. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트
921A를 920C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 920B 거울상이성질체 2로부터 제조하였다.
C26H36ClFN2O3 LC-MS 분석 계산치, 478.24, 실측치 (M+H) 479.24, Tr = 4.50분 (방법 U).
실시예 921. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 921을 실시예 920의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 921A로부터 제조하였다.
C25H34ClFN2O3 LC-MS 분석 계산치, 464.22, 실측치 (M+H) 465.22, Tr = 2.63분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 3.13-3.21 (m, 6H), 2.57-2.69 (m, 5H), 2.39-2.45 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.40 Hz, 12H).
실시예 922 내지 925
(거울상이성질체 1)
Figure pct00599
실시예 922 내지 925를 실시예 920의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 920B 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00600
실시예 926 내지 928
(거울상이성질체 2)
Figure pct00601
실시예 926 내지 928을 실시예 921의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 920B 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00602
실시예 928
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00603
928A. 에틸 4-메톡시-3-(3-니트로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부타노에이트
N-메틸-2-피롤리돈 (10 mL) 중 라세미체 694A (500 mg, 1.753 mmol)의 교반물에 테트라히드로-2H-피란-4-아민, 01 HCl (241 mg, 1.753 mmol) 및 디에틸이소프로필에틸아민 (0.918 mL, 5.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 10% 염수 용액 (4 x 15 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 수득한 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 928A (오렌지색 액체, 500 mg, 1.310 mmol, 74.7% 수율)를 수득하였다.
C18H26N2O6 LC-MS 분석 계산치, 366.17, 실측치 (M+H) 367.17, Tr = 2.68분 (방법 U).
928B. 에틸 3-(3-아미노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
928B를 694B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 928A로부터 제조하였다.
C18H28N2O4 LC-MS 분석 계산치, 336.20, 실측치 (M+H) 337.20, Tr = 1.07분 (방법 BB).
928C. 에틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
디옥산 (1 mL) 중 928B (90 mg, 0.268 mmol)의 교반 용액에 디옥산 (1 mL) 중 4-브로모벤조니트릴 (39.0 mg, 0.214 mmol) 및 탄산세슘 (131 mg, 0.401 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징한 다음, Xantphos (15.48 mg, 0.027 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (4.61 mg, 8.03 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고, 10% 염수 용액 (2 x 5 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였고; 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 라세미체 928C (갈색 페이스트상 왁스, 30 mg, 0.069 mmol, 25.6% 수율)를 수득하였다.
C25H31N3O4 LC-MS 분석 계산치, 437.23, 실측치 (M+H) 438.23, Tr = 2.15분 (방법 BB).
실시예 928. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)-4-메톡시부탄산
라세미체 실시예 928을 실시예 694의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 928C로부터 제조하였다.
C23H27N3O4 LC-MS 분석 계산치, 409.20, 실측치 (M+H) 410.20, Tr = 1.08분 (방법 BB).
라세미체 실시예 928의 키랄 분리로 거울상이성질체 1, Tr = 2.64분 및 거울상이성질체 2, Tr = 3.74분을 수득하였다 (방법 BS).
실시예 928 거울상이성질체 1:
C23H27N3O4 LC-MS 분석 계산치, 409.20, 실측치 (M+H) 410.20, Tr = 1.186분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 6.94-6.97 (m, 2H), 6.69-6.73 (m, 3H), 4.39-4.42 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.38-3.42 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 3.08-3.18 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 5.60, 15.60 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 9.20, 15.40 Hz, 1H), 1.84-1.86 (m, 2H), 1.32-1.34 (m, 2H).
실시예 928 거울상이성질체 2:
C23H27N3O4 LC-MS 분석 계산치, 409.20, 실측치 (M+H) 410.20, Tr = 1.189분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 6.93-6.96 (m, 2H), 6.69-6.73 (m, 3H), 4.39-4.42 (m, 1H), 3.80-3.82 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 5H), 3.20 (s, 3H), 3.09-3.18 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.37-2.41 (m, 1H), 1.83-1.85 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 2H).
실시예 929
(부분입체이성질체 1)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00604
929A. 메틸 3-(4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
929A를 74E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 74D, (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 및 (E)-메틸 4-메톡시부트-2-에노에이트로부터 제조하였다.
C19H28N2O6 LC-MS 분석 계산치 380.19, 실측치 [M+H] 381.2 Tr = 3.59분 (방법 CQ).
929B. 메틸 3-(3-아미노-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
929B (부분입체이성질체 혼합물)을 74F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 929A로부터 제조하였다.
C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치 350.2, 실측치 [M+H] 351.2 Tr = 2.49분 (방법 U).
929B 부분입체이성질체 혼합물 (96:4)의 키랄 분리로 부분입체이성질체 1 Tr = 6.92분, 부분입체이성질체 2 Tr = 5.63분을 수득하였다 (방법 CY).
929B 부분입체이성질체 1:
C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치 350.2, 실측치 [M+H] 351.2 Tr = 2.54분 (방법 U).
929C. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
929C를 78A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 929B 부분입체이성질체 1로부터 제조하였다.
C26H33N3O4 LC-MS 분석 계산치, 451.24, 실측치 (M+H) 452.24, Tr = 3.86분 (방법 U).
실시예 929
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 929를 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 929C로부터 제조하였다.
C25H31N3O4 LC-MS 분석 계산치, 437.23, 실측치 (M+H) 438.23, Tr = 1.38분 (방법 U).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 6.92-6.95 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 3H), 3.44-3.51 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, 5H), 3.03-3.04 (m, 1H), 2.80-2.83 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 1H), 1.73-1.79 (m, 1H), 0.73 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 6.80 Hz, 3H).
실시예 930
(부분입체이성질체 1)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00605
실시예 930을 실시예 84의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 929B 부분입체이성질체 1 및 1-브로모-4-클로로벤젠으로부터 제조하였다.
C24H31ClN2O4 LC-MS 분석 계산치, 446.19, 실측치 (M+H) 447.19, Tr = 1.94분 (방법 U).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.09-7.10 (m, 1H), 6.76-6.78 (m, 1H), 3.78-3.81 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.18-3.22 (m, 5H), 3.03-3.05 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 3H), 2.51-2.55 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 1.70-1.73 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.80 Hz, 3H).
실시예 931
(부분입체이성질체 1)
Figure pct00606
실시예 931을 실시예 78의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 929B 부분입체이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00607
실시예 932
(부분입체이성질체 1)
3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00608
932A. 메틸 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
932A를 74G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 929B 부분입체이성질체 1 및 4-이소시아네이토벤조니트릴로부터 제조하였다.
C27H34N4O5 LC-MS 분석 계산치, 494.25, 실측치 (M+H) 495.25, Tr = 3.53분 (방법 U).
실시예 932. 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 932를 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 932A로부터 제조하였다.
C26H32N4O5 LC-MS 분석 계산치, 480.23, 실측치 (M+H) 481.23, Tr = 1.62분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 1.60, 8.20 Hz, 1H), 3.72-3.95 (m, 3H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.17-3.26 (m, 4H), 3.02-3.08 (m, 1H), 2.64-2.69 (m, 3H), 2.45-2.51 (m, 1H), 1.60-1.62 (m, 1H), 0.82 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.80 Hz, 3H) (주: 1H는 용매 피크 하에 묻혔음).
실시예 933
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-
메톡시부탄산 (부분입체이성질체 2)
Figure pct00609
933A. 메틸 3-(4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
933A를 74E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 74D, (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 및 (E)-메틸 4-메톡시부트-2-에노에이트로부터 제조하였다.
C19H28N2O6 LC-MS 분석 계산치 380.19, 실측치 [M+H] 381.2 Tr = 2.68분 (방법 CQ).
933B. 메틸 3-(3-아미노-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
933B (부분입체이성질체 혼합물)을 74F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 933A로부터 제조하였다.
C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치, 350.2, 실측치 [M+H] 351.2, Tr = 2.49분 (방법 U).
933B 부분입체이성질체 혼합물 (3:97)의 키랄 분리로 부분입체이성질체 1 Tr = 6.92분, 부분입체이성질체 2 Tr = 5.63분을 수득하였다 (방법 CY).
933B 부분입체이성질체 2:
C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치 350.2, 실측치 [M+H] 351.2, Tr = 3.06분 (방법 U).
933C. 메틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
933C를 78A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 933B 부분입체이성질체 2로부터 제조하였다.
C26H33N3O4 LC-MS 분석 계산치, 451.24, 실측치 (M+H) 452.24, Tr = 3.33분 (방법 U).
실시예 933. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 933을 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 933C로부터 제조하였다.
C25H31N3O4 LC-MS 분석 계산치, 437.23, 실측치 (M+H) 438.23, Tr = 1.58분 (방법 U).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 6.92-6.95 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 3H), 3.44-3.51 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, 5H), 3.03-3.04 (m, 1H), 2.80-2.83 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 1H), 1.73-1.79 (m, 1H), 0.73 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 6.80 Hz, 3H).
실시예 934
(부분입체이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00610
실시예 934를 실시예 84의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 933B 부분입체이성질체 2 및 1-브로모-4-클로로벤젠으로부터 제조하였다.
C24H31ClN2O4 LC-MS 분석 계산치, 446.19, 실측치 (M+H) 447.19, Tr = 1.95분 (방법 U).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.09-7.10 (m, 1H), 6.76-6.78 (m, 1H), 3.78-3.81 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.18-3.22 (m, 5H), 3.03-3.05 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 3H), 2.51-2.55 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 1.70-1.73 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.80 Hz, 3H).
실시예 935
(부분입체이성질체 2)
Figure pct00611
실시예 935를 실시예 78의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 933B 부분입체이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00612
실시예 936
(부분입체이성질체 2)
3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00613
936A. 메틸 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
936A를 74G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 933B 부분입체이성질체 2 및 4-이소시아네이토벤조니트릴로부터 제조하였다.
C27H34N4O5 LC-MS 분석 계산치, 494.25, 실측치 (M+H) 495.25, Tr = 3.53분 (방법 U).
실시예 936. 3-(3-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-((S)-3-이소프로필모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 936을 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 936A로부터 제조하였다.
C26H32N4O5 LC-MS 분석 계산치, 480.23, 실측치 (M+H) 481.23, Tr = 1.62분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.69-7.75 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 3.72-3.98 (m, 3H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.23-3.27 (m, 4H), 3.02-3.08 (m, 1H), 2.64-2.69 (m, 3H), 2.42-2.47 (m, 1H), 1.60-1.62 (m, 1H), 0.82 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.80 Hz, 3H) (주: 2H는 용매 피크 하에 묻혔음).
실시예 937
(거울상이성질체 2)
Figure pct00614
실시예 937을 실시예 867의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 870B 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00615
실시예 938
(부분입체이성질체 1)
Figure pct00616
실시예 938을 실시예 78의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 909B 부분입체이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00617
실시예 939
(거울상이성질체 1)
3-(4-((1-벤질피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노) 페닐)펜탄산
Figure pct00618
939A. 1-벤질-N-에틸피페리딘-4-아민
실온에서 분말 및 활성화 4 A° 분자체 15 g을 함유하는 MeOH (60 mL) 및 THF (15 mL)의 교반 용액에 순차적으로 THF 중 1-벤질-피페리딘-4-온 (6g, 31.7 mmol), 2M 에탄아민 용액 (15.9 mL, 31.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (2.39 g, 63.4 mmol)를 조금씩 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (250 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 수용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 939A (무색 액체, 담갈색 오일, 5.65 g, 25.9 mmol, 82.0% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.21 (m, 5H), 3.48 (s, 2H), 2.86 - 2.82 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 4H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.12 - 1.07 (m, 3H).
939B. 2-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난
실온에서, 밀봉가능한 플라스크 중에, 톨루엔 (200 mL) 중 1-브로모-4-플루오로 벤젠 (20 g, 114 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (31.0 g, 137 mmol) 및 아세트산칼륨 (33.6 g, 343 mmol)의 혼합물을 20분 동안 아르곤으로 퍼징한 후, PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (2.8 g, 3.43 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 밀봉하고, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 939B (백색 고체, 21 g, 96 mmol, 84% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (dd, J= 8Hz, 6.6Hz, 2H), 7.16 (dd, J=10Hz, 8.8Hz, 2H), 3.75 (s, 4H), 0.95 (s, 6H).
939C. 메틸 3-(4-플루오로페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (100 mL) 중 939B (5 g, 24.03 mmol) 및 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (4.1 g, 36.1 mmol)의 교반 및 아르곤 버블링 용액에 1M 수산화나트륨 (21.94 mL, 21.94 mmol) 및 (R)-BINAP (0.329 g, 0.529 mmol)를 첨가하고, 버블링을 계속한 다음, 클로로비스(에틸렌)로듐(I) 이량체 (0.093 g, 0.024 mmol)를 첨가하고 추가로 5분 동안 아르곤을 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (1.238 mL, 21.63 mmol)으로 켄칭하고, 이것을 5분 동안 교반한 후 에틸 아세테이트 (250 ml)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 샘플을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 939C (연황색 오일, 4.1 g, 17.55 mmol, 73% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.92 - 2.90 (m, 1H), 2.72 - 2.2.69 (dd, J=15.4 Hz, 8Hz, 1H), 2.68 - 2.50 (m, 1H), 1.66 -1.51 (m, 2H), 0.70 (t, J=7.4 Hz, 3H).
939D. 메틸 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)펜타노에이트
냉각 조건 하에 H2SO4 (80 mL, 1501 mmol) 중 메틸 3-(4-플루오로페닐)펜타노에이트 (5 g, 23.78 mmol)의 교반 용액에 질산칼륨 (2.89 g, 28.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 샘플을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 939D (황색 액체, 4 g, 14.89 mmol, 62.6% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (dd, J=7.2 Hz, 2.4Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (dd, J=11.2Hz, 8.8Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.07 - 3.04 (m, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 0.72 (t, J=7.6 Hz, 3H).
939E. 메틸 3-(4-((1-벤질피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
939D (0.49 g, 1.92 mmol), 939A (0.35 g, 1.60 mmol) 및 DIPEA (0.56 mL, 3.2 mmol)의 혼합물을 교반하고, 160℃에서 16시간 동안 용매 없이 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (50 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 샘플을 뉴트럴 알루미나 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 939E (오렌지색 오일, 0.385 g, 0.535 mmol, 33% 수율)를 수득하였다.
C26H35BrN3O4 LC-MS 분석 계산치 453.263, 실측치 [M+H] 454.2, Tr = 3.874분 (방법 U).
939F. 메틸 3-(3-아미노-4-((1-벤질피페리딘-4-일)(에틸)아미노)페닐)펜타노에이트
에탄올 (10 mL), THF (5 ml) 중 939E (0.335 g, 0.739 mmol)의 교반 용액에 물 (2.5 mL)에 이어서 염화암모늄 (593 mg, 11.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃에서 아연 (724 mg, 11.08 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 SFC에 의해 정제하여 939F 거울상이성질체 1 (갈색 오일, 210 mg, 0.495 mmol, 67% 수율)을 수득하였다.
C26H37N3O2 LC-MS 분석 계산치 423.289, 실측치 [M+H] 424.4, Tr = 3.133분 (방법 U).
키랄 LC 순도 (92:8)는 939F 거울상이성질체 1 Tr = 13.54분 939F 거울상이성질체 2 Tr = 14.48분 (방법 DQ)을 나타내었고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
939G. 메틸 3-(4-((1-벤질피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 939F 거울상이성질체 1 (30 mg, 0.07 mmol), 5-브로모-2-에톡시피리딘 (21.5 mg, 0.106 mmol), Xantphos (8.2 mg, 0.014 mmol), 탄산세슘 (69.2 mg, 0.212 mmol)의 혼합물에 5분 동안 아르곤 기체를 버블링하였다. 이어서, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (4.07 mg, 7.08 μmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 밀봉된 튜브 중에서 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물 중에 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 939G 거울상이성질체 1를 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (담갈색 고체, 35 mg, 0.017 mmol, 23.55% 수율).
C23H43N5O3 LC-MS 분석 계산치 545.337, 실측치 [M+H] 546.4, Tr = 3.073분 (방법 U).
실시예 939 거울상이성질체 1. 3-(4-((1-벤질피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)페닐)펜탄산
MeOH (2 mL), THF (2 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중 939G 거울상이성질체 1 (40 mg, 0.073 mmol)의 교반 용액에, LiOH (14.04 mg, 0.586 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수용액을 포화 시트르산 용액으로 산성화 (pH ~ 4-5)시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 939 거울상이성질체 1 (회백색 고체, 8.4 mg, 0.016, 21.3% 수율)을 수득하였다.
C31H41N5O3 LC-MS 분석 계산치 531.321, 실측치 [M+H] 532.3, Tr = 1.785분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 6H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.66 (dd, J=8Hz, 1.6Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 3H), 2.78 - 2.73 (m, 5H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 1.70 (d, J=10.4Hz, 2H), 1.71 - 1.43 (m, 4H), 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.81 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.69 (t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 940
(거울상이성질체 1)
Figure pct00619
실시예 940을 실시예 939의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 939F 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 브로민화물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00620
실시예 943
(거울상이성질체 2)
Figure pct00621
실시예 943 거울상이성질체 2를 실시예 939의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 942D 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 브로민화물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00622
실시예 945
(부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)
3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노) 페닐)펜탄산
Figure pct00623
945A. N-에틸테트라히드로푸란-3-아민
실온에서 분말 및 활성화 4 A° 분자체 14 g을 함유하는 MeOH (60 mL) 및 THF (15 mL) 교반 용액에 순차적으로 THF 중 디히드로푸란-3(2H)-온 (6g, 69.7 mmol), 2M 에탄아민 용액 (34.8 mL, 69.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (5.27 g, 139 mmol)를 조금씩 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (250 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 수용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 945A (담갈색 오일, 6.7 g, 58.2 mmol, 83.0% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.4 (br s, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 3H).
945B. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
939D (0.931 g, 3.65 mmol), 945A (0.35 g, 3.04 mmol) 및 DIPEA (1.06 mL, 6.08 mmol)의 혼합물을 교반하고, 160℃에서 16시간 동안 용매 없이 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (50 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 샘플을 뉴트럴 알루미나 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 945B (오렌지색 오일, 0.485 g, 1.066 mmol, 35% 수율)를 수득하였다.
C18H26N2O5 LC-MS 분석 계산치 350.184, 실측치 [M+H] 351.2, Tr = 2.940분 (방법 DR).
945C. 메틸 3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)펜타노에이트
에탄올 (10 mL) 중 945B (0.375 g, 1.07 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (0.114 g, 0.107 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 플라스크를 순차적으로 배기시킨 다음, 질소로 퍼징한 후, 3시간 동안 수소의 대기압으로 가압하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 층을 통해 여과하고, 에탄올 (30 ml)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 945C 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다.
C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.210, 실측치 [M+H] 321.2, Tr = 3.024분 (방법 N).
945C 부분입체이성질체 혼합물의 정제 및 키랄 분리로 945C 부분입체이성질체 1 및 945C 부분입체이성질체 2를 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다. 부분입체이성질체 1 Tr = 3.09분 및 거울상이성질체 2 Tr = 3.48분 (방법 DS).
945C 부분입체이성질체 1. (0.13 g, 0.812 mmol, 75.8% 수율).
C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.2, 실측치 [M+H] 321.2, Tr = 2.671분 (방법 N).
945C 부분입체이성질체 2. (0.125 g, 0.780 mmol, 73% 수율).
C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.2, 실측치 [M+H] 321.2, Tr = 2.510분 (방법 N).
945D. 메틸 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (3 mL) 중 945C 부분입체이성질체 1 (30 mg, 0.094 mmol), 5-브로모-2-에톡시피리딘 (28.5 mg, 0.140 mmol), Xantphos (10.8 mg, 0.019 mmol), 탄산세슘 (92 mg, 0.281 mmol)의 혼합물에 5분 동안 아르곤 기체를 버블링하였다. 이어서, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (5.38 mg, 9.36 μmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 밀봉된 튜브 중에서 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물 중에 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 945D 부분입체이성질체 1 (담갈색 고체, 34 mg, 0.069 mmol, 73.7% 수율)을 수득하였다.
C24H34N4O4 LC-MS 분석 계산치 442.258, 실측치 [M+H] 443.4, Tr = 3.027분 (방법 BD).
실시예 945 부분입체이성질체 1. 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸 (테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)펜탄산
MeOH (2 mL), THF (2 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중 945D 부분입체이성질체 1 (32 mg, 0.065 mmol)의 교반 용액에, LiOH (12.47 mg, 0.521 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수용액을 포화 시트르산 용액으로 산성화 (pH ~ 4-5)시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 945 부분입체이성질체 1 (회백색 고체, 3 mg, 6.93 μmol, 10.65% 수율)을 수득하였다.
C23H32N4O4 LC-MS 분석 계산치 428.242, 실측치 [M+H] 429.3, Tr = 1.604분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, J=8Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.66 (d, J=8 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.41 - 2.39 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.80 (t, J=7 Hz, 3H), 0.70 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 945 부분입체이성질체 2. 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸 (테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 945 부분입체이성질체 2를 실시예 945 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 945C 부분입체이성질체 2 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘을 사용하여 합성하였다 (회백색 고체, 8 mg, 0.018, 33.4% 수율).
C23H32N4O4 LC-MS 분석 계산치 428.242, 실측치 [M+H] 429.3, Tr = 1.610분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, J=8Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.66 (d, J=8 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.41 - 2.39 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.80 (t, J=7 Hz, 3H), 0.70 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 946
(부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00624
946A. 메틸 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)펜타노에이트
DCM (3 mL) 중 945C 부분입체이성질체 1 (25 mg, 0.078 mmol)의 교반 용액에 실온에서 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠 (13.38 mg, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 946A를 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (회백색 고체, 25 mg, 0.022 mmol, 28.9% 수율).
C25H31ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 491.199, 실측치 [M+H] 492.2, Tr = 3.519분 (방법 CQ).
실시예 946 부분입체이성질체 1. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸 (테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)펜탄산
MeOH (5 mL), 물 (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 946A (11 mg, 0.023 mmol)의 교반 용액에, LiOH (4.28 mg, 0.179 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수용액을 포화 시트르산 용액으로 산성화 (pH~4-5)시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LC-MS를 통해 정제하여 실시예 946 부분입체이성질체 1 (회백색 고체, 2.5 mg, 5.04 μmol, 22.5% 수율)을 수득하였다.
C24H29ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 477.183, 실측치 [M+H] 478.2, Tr = 1.866분 (방법 O).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.14 (t, J=9Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 2.4 Hz, 1H), 7.21- 7.19 (m, 2H), 6.83 (dd, J=8Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 1.88 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.50 - 1.48 (m, 1H), 0.79 (t, J=7 Hz, 3H), 0.71 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 946 부분입체이성질체 2. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸 (테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 946 부분입체이성질체 2를 실시예 946 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 945C 부분입체이성질체 2 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 합성하였다 (회백색 고체, 16.1 mg, 0.033 mmol, 78% 수율).
C24H29ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 477.183, 실측치 [M+H] 478.2, Tr = 1.856분 (방법 O).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.14 (t, J=9Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 2.4 Hz, 1H), 7.21- 7.19 (m, 2H), 6.83 (dd, J=8Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 1.88 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.50 - 1.48 (m, 1H), 0.79 (t, J=7 Hz, 3H), 0.71 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 947
(부분입체이성질체 3 및 부분입체이성질체 4)
3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노) 페닐)펜탄산
Figure pct00625
947A. 메틸 3-(4-(에틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
947A를 945B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 942B 및 945A를 사용하여 합성하였다 (오렌지색 오일, 0.780 g, 1.994 mmol, 65.6% 수율).
C18H26N2O5 LC-MS 분석 계산치 350.184, 실측치 [M+H] 351.2, Tr = 3.239분 (방법 N).
947B. 메틸 3-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)펜타노에이트
947B 부분입체이성질체 혼합물을 945C 부분입체이성질체 혼합물의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 947A를 사용하여 합성하였다.
C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.210, 실측치 [M+H] 321.4, Tr = 2.794분 (방법 N).
947B 부분입체이성질체 혼합물의 정제 및 키랄 분리로 947B 부분입체이성질체 3 및 947B 부분입체이성질체 4를 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다. 부분입체이성질체 3 Tr = 2.86분 및 부분입체이성질체 4 Tr = 4.14분 (방법 CR).
947B 부분입체이성질체 3. (0.220 g, 0.673 mmol, 62.8% 수율).
C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.210, 실측치 [M+H] 321.2, Tr = 2.799분 (방법 N).
947B 부분입체이성질체 4. (0.235 g, 0.660 mmol, 61.6% 수율).
C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.210, 실측치 [M+H] 321.2, Tr = 2.796분 (방법 N).
947C. 메틸 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)펜타노에이트
947C 부분입체이성질체 3을 945D 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 947B 부분입체이성질체 3 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘을 사용하여 합성하였다 (담갈색 고체, 35 mg, 0.075 mmol, 85% 수율).
C24H34N4O4 LC-MS 분석 계산치 442.258, 실측치 [M+H] 443.4, Tr = 3.029분 (방법 BD).
실시예 947 부분입체이성질체 3. 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸 (테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 947 부분입체이성질체 3을 실시예 945 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 947C 부분입체이성질체 3을 사용하여 합성하였다 (회백색 고체, 5 mg, 0.012 mmol, 17.94% 수율).
C23H32N4O4 LC-MS 분석 계산치 428.242, 실측치 [M+H] 429.2, Tr = 1.609분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, J=8Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.66 (d, J=8 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.41 - 2.39 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.80 (t, J=7 Hz, 3H), 0.70 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 947 부분입체이성질체 4. 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸 (테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 947 부분입체이성질체 4를 실시예 945 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 947B 부분입체이성질체 4 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘을 사용하여 합성하였다 (회백색 고체, 2.3 mg, 5.23 μmol, 7.88% 수율).
C23H32N4O4 LC-MS 분석 계산치 428.242, 실측치 [M+H] 429.2, Tr = 1.615 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, J=8Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.66 (d, J=8 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.41 - 2.39 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.80 (t, J=7 Hz, 3H), 0.70 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 948
(부분입체이성질체 3 및 부분입체이성질체 4)
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노) 페닐)펜탄산
Figure pct00626
948A. 메틸 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)펜타노에이트
948A를 946A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 947B 부분입체이성질체 3 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 합성하였다 (회백색 고체, 34 mg, 0.061 mmol, 78% 수율).
C25H31ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 491.199, 실측치 [M+H] 492.2, Tr = 3.521분 (방법 CQ).
실시예 948 부분입체이성질체 3. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸 (테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 948 부분입체이성질체 3을 실시예 946 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 948A를 사용하여 합성하였다 (회백색 고체, 22.6 mg, 0.047 mmol, 87% 수율).
C24H29ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 477.183, 실측치 [M+H] 478.2, Tr = 1.858분 (방법 O).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.14 (t, J=9Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 2.4 Hz, 1H), 7.21- 7.19 (m, 2H), 6.83 (dd, J=8Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 1.88 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.50 - 1.48 (m, 1H), 0.79 (t, J=7 Hz, 3H), 0.71 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 948 부분입체이성질체 4. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸 (테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 948 부분입체이성질체 4를 실시예 946 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 947B 부분입체이성질체 4 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 합성하였다 (회백색 고체, 15.8 mg, 0.033 mmol, 69.7% 수율).
C24H29ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 477.183, 실측치 [M+H] 478.2, Tr = 1.857분 (방법 O).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.14 (t, J=9Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 2.4 Hz, 1H), 7.21- 7.19 (m, 2H), 6.83 (dd, J=8Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 1.88 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.50 - 1.48 (m, 1H), 0.79 (t, J=7 Hz, 3H), 0.71 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 949
(+/-)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)펜탄산
Figure pct00627
949A. (+/-)-메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
실온에서, 밀봉가능한 튜브 중에 무수 디옥산 (12 mL) 중 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N,N-디이소부틸-2-니트로아닐린 (WO 14/150677; 2.00 g, 5.52 mmol)의 균질 혼합물에 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (1.89 g, 16.56 mmol)에 이어서 NaOH (수성) (1M 용액, 5 mL, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 순차적으로 배기시킨 다음, 총 3 사이클 동안 질소로 퍼징한 후, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.14 g, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다시 순차적으로 배기시킨 다음 총 3 사이클 동안 질소로 퍼징한 후, 튜브를 마개로 막고, 반응물을 50℃로 17시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아세트산 (0.32 mL, 5.52 mmol)으로 처리하고, 5분 동안 교반한 후, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 2회, 이어서 염수로 1회 세척한 후 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 이스코 콤비플래쉬 시스템 (Isco CombiFlash System) 상에서 정제하였다: 레디셉 (REDISEP)® 정상 실리카 플래쉬 칼럼 (80g), 검출 파장 = 254 nm, 실행 시간 = 40분, 유량 = 60 mL/분. 이동상: (100% 헥산에서 5분, 이어서 헥산 중 0-25% EtOAc 구배 20분). 적절한 분획을 농축시켜 (+/-)-메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐) 펜타노에이트 (1.27 g, 63% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.88 (d, J=7.2 Hz, 4H), 2.66 - 2.48 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.51 (m, 2H), 0.84 - 0.78 (m, 15H).
MS(ES): m/z = 365 [M+H]+, Tr = 1.23분 (방법 A).
949B. (+/-)-메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)펜타노에이트
질소의 흐름 하에 (+/-)-메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트 (1.22 g, 3.35 mmol) 및 10% Pd-C (0.23 g, 0.22 mmol)로 충전된, 밀봉가능한 수소 교반 플라스크에, EtOAc (14 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 순차적으로 배기시킨 다음, 질소로 퍼징한 후 플라스크를 수소의 40 psi로 가압하고 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 EtOAc로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 (+/-)-메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)펜타노에이트 (1.05 g, 94% 수율)를 금-갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 2H), 4.08 (br. s., 2H), 3.59 (s, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 6H), 1.79 - 1.61 (m, 4H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 12H), 0.78 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 335 [M+H]+, Tr = 0.91분 (방법 A).
949C. (+/-)-메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)펜타노에이트
실온에서, 밀봉가능한 바이알 중에 무수 THF (2 mL) 중 (+/-)-메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노) 페닐)펜타노에이트 (50 mg, 0.15 mmol)의 균질 혼합물에 2-(p-톨릴)-아세트산 (26.9 mg, 0.18 mmol)에 이어서 BOP (79.0 mg, 0.18 mmol) 및 TEA (0.10 mL, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 마개로 막고, 혼합물을 주위 온도에서 87시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭한 다음 Et2O로 완전히 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켜 (+/-)-메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)펜타노에이트 (70 mg)를 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS(ES): m/z = 467 [M+H]+, Tr = 1.23분 (방법 A).
실시예 949. (+/-)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)펜탄산
실온에서, 밀봉가능한 바이알 중에 무수 THF (0.5 mL) 및 MeOH (0.2 mL) 중 (+/-)-메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도) 페닐)펜타노에이트 (0.07 g, 0.15 mmol)의 혼합물에 NaOH (수성) (1M 용액, 0.75 mL, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 마개로 막고, 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 다음, 50℃로 가온하였다. 3시간 후, LiOH (수성) (1M 용액, 0.8 mL, 0.80 mmol)를 첨가하고, 교반을 50℃에서 계속하였다. 17시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 아세트산으로 처리하였다 (BDH pH 0-14 시험 스트립 상에서 pH 5-6까지). 이어서, 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 한 번 더 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 DMF로 희석한 다음, 정제용 RP HPLC (MeCN/H2O 구배 + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 949 53 mg; 78% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.27 - 7.09 (m, 5H), 6.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.55 - 2.33 (m, ~ 6H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 2.28 (s, 3H), 1.65 - 1.37 (m, 4H), 0.76 (d, J=6.4 Hz, 12H), 0.68 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS(ES): m/z = 453 [M+H]+, HPLC Tr: 2.31분 (방법 C).
실시예 950
(+/-)-3-(3-(2-(4-시아노페닐)아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00628
950A. (+/-)-메틸 3-(3-(2-(4-시아노페닐)아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노) 페닐)펜타노에이트
실온에서, 밀봉가능한 바이알 중에 무수 THF (2 mL) 중 (+/-)-메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노) 페닐)펜타노에이트 (50 mg, 0.15 mmol)의 균질 혼합물에 2-(4-시아노페닐)아세트산 (28.9 mg, 0.18 mmol)에 이어서 BOP (79 mg, 0.18 mmol) 및 TEA (0.1 mL, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 마개로 막고, 혼합물을 주위 온도에서 87시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭한 다음 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켜 (+/-)-메틸 3-(3-(2-(4-시아노페닐)아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)펜타노에이트 (78 mg)를 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS(ES): m/z = 478 [M+H]+, Tr = 1.15분 (방법 A).
실시예 950. 3-(3-(2-(4-시아노페닐)아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)펜탄산
실온에서, 밀봉가능한 바이알 중에 무수 THF (0.5 mL) 및 MeOH (0.2 mL) 중 (+/-)-메틸 3-(3-(2-(4-시아노페닐)아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)펜타노에이트 (0.07 g, 0.15 mmol)의 혼합물에 NaOH (수성) (1M 용액, 0.75 mL, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 마개로 막고, 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 다음, 50℃로 가온하였다. 3시간 후, LiOH (수성) (1M 용액, 0.8 mL, 0.80 mmol)을 첨가하고, 교반을 50℃에서 계속하였다. 17시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 아세트산으로 처리하였다 (BDH pH 0-14 시험 스트립 상에서 pH 5-6까지). 이어서, 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 한 번 더 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 DMF로 희석한 다음, 정제용 RP HPLC (MeCN/H2O 구배 + 10-mM NH4OAc)에 의해 정제하여 실시예 950 (23 mg; 33% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.56 - 2.34 (m, ~ 6H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 1.68 - 1.39 (m, 4H), 0.80 (d, J=6.5 Hz, 12H), 0.68 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS(ES): m/z = 464 [M+H]+, HPLC Tr: 2.10분 (방법 C).
실시예 951
(+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00629
951A. 4-브로모-N-시클로헥실-5-플루오로-N-이소부틸-2-니트로아닐린
질소 하에 실온에서 무수 NMP (8 mL) 중 5-브로모-2,4-디플루오로니트로벤젠 (2.0 g, 8.40 mmol)의 균질 혼합물에 DIPEA (4.40 mL, 25.20 mmol)에 이어서 N-이소부틸-시클로헥산아민 (1.44 g, 9.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 23시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시킨 후, Et2O로 희석한 다음 1N HCl (수성)로 2회 세척하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로, 이어서 염수로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 이스코 콤비플래쉬 시스템 퓨리파이드 레디셉® 정상 실리카 플래쉬 칼럼 (80 g), 검출 파장 = 254 nm, 실행 시간 = 35분. 이동상: (100% 헥산에서 5분에 이어서 헥산 중 0-25% EtOAc로부터 20분 구배) 상에서 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 4-브로모-N-시클로헥실-5-플루오로-N-이소부틸-2-니트로아닐린 (2.71 g, 86% 수율)을 적색-오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.90 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 4H), 1.59 - 1.35 (m, 4H), 1.14 - 1.00 (m, 3H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 6H).
MS(ES): m/z = 373 [M+H]+, Tr = 1.32분 (방법 A).
951B. N-시클로헥실-4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5-플루오로-N-이소부틸-2-니트로아닐린
실온에서, 밀봉가능한 플라스크 중에 DMSO (6.70 ml) 중 4-브로모-N-시클로헥실-5-플루오로-N-이소부틸-2-니트로아닐린 (1.50 g, 4.02 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (1.21 g, 5.34 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.18 g, 12.06 mmol)의 혼합물을 20분 동안 아르곤으로 퍼징한 후, PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.097 g, 0.13 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 밀봉하고, 반응물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하여 임의의 고체를 제거하고, 이어서 DCM으로 헹군 후, 합한 여과물을 이스코 콤비플래쉬 시스템 상에서 정제하였다: 레디셉® 정상 실리카 플래쉬 칼럼 (120g), 검출 파장 = 254 nm, 실행 시간 = 45분, 유량 = 85 mL/분. 이동상: (100% 헥산에서 10분에 이어서 헥산 중 0-50% EtOAc로부터 30분 구배). 적절한 분획을 농축시켜 N-시클로헥실-4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5-플루오로-N-이소부틸-2-니트로아닐린 (0.80 g, 49% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.13 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.88 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 6H), 1.62 - 1.54 (m, 3H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.02 (s, 6H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 6H). 목적 생성물은 산성 MS 조건 하에 상응하는 보론산으로서 나타남: MS(ES): m/z = 339 [M+H]+, Tr = 1.10분 (방법 A).
951C. (+/-)-메틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-니트로페닐)펜타노에이트
실온에서, 밀봉가능한 튜브 중에 무수 디옥산 (5 mL) 중 N-시클로헥실-4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5-플루오로-N-이소부틸-2-니트로아닐린 (802 mg, 1.97 mmol)의 균질 혼합물에 메틸 2-펜테노에이트 (676 mg, 5.92 mmol)에 이어서 NaOH (수성) (1M 용액, 1.8 mL, 1.80 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 순차적으로 배기시킨 다음, 총 3 사이클 동안 질소로 퍼징한 후, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (48.7 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다시 순차적으로 배기시킨 다음 총 3 사이클 동안 질소로 퍼징한 후, 튜브를 마개로 막고, 반응물을 50℃로 6시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 아세트산 (0.10 mL, 1.78 mmol)으로 켄칭하고, 5분 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 2회, 이어서 염수로 1회 세척한 후, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 이스코 콤비플래쉬 시스템 상에서 정제하였다: 퓨리파이드 레디셉® 정상 실리카 플래쉬 칼럼 (40g), 검출 파장 = 254 nm, 실행 시간 = 40분, 유량 = 40 mL/분. 이동상: (100% 헥산에서 5분에 이어서 헥산 중 0-25% EtOAc로부터 25분 구배). 적절한 분획을 농축시켜 (+/-)-메틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-니트로페닐)펜타노에이트 (164 mg, 20% 수율)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.59 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 3H), 2.70-2.55 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.58 (m, 6H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 1H), 0.91-0.80 (m, 9H). MS(ES): m/z = 409 [M+H]+, Tr = 1.29분 (방법 A).
951D. (+/-)-메틸 3-(5-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로페닐) 펜타노에이트
메틸 3-(4-(시클로헥실 (이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-니트로페닐)펜타노에이트 (164 mg, 0.40 mmol) 및 10% Pd-C (25 mg, 0.02 mmol)로 충전된, 밀봉가능한 수소 교반 플라스크에 EtOAc (2 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 플라스크를 순차적으로 배기시킨 다음 질소로 퍼징한 후, 수소의 40 psi으로 가압하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 DCM으로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 이스코 콤비플래쉬 시스템 상에서 정제하였다: 레디셉® 정상 실리카 플래쉬 칼럼 (24g), 검출 파장 = 254 nm, 실행 시간 = 40분, 헥산 중 유량 = 35 mL/분. 이동상: (100% 헥산에서 5분에 이어서 헥산 중 0-50% EtOAc로부터 20분 구배). 적절한 분획을 농축시켜 (+/-)-메틸 3-(5-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로페닐)펜타노에이트 (57 mg, 37% 수율)를 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 379 [M+H]+, Tr = 0.98분 (방법 A).
실시예 951. (+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)-우레이도) 페닐)펜탄산
실온에서, 밀봉가능한 바이알 중에 THF (2 mL) 중 (+/-)-메틸 3-(5-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸) 아미노)-2-플루오로-페닐)펜타노에이트 (28 mg, 0.07 mmol)의 균질 혼합물에 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (12 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 22시간 동안 교반한 후, 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (12 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, 교반을 추가로 96시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응물을 MeOH (0.5 mL)로 처리한 다음, LiOH (수성) (1M 용액, 0.5 mL, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 6시간 후, 반응물을 아세트산 (BDH pH 0-14 시험 스트립 상에서 pH 5-6까지)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 한 번 더 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물 (43 mg)을 수득하였으며, 이를 DMF로 희석한 다음, 정제용 RP HPLC (MeCN/H2O 구배 + 10-mM NH4OAc)에 의해 정제하여 실시예 951 (30 mg, 81% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 3H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 2.24 (s, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.36 - 0.96 (m, 6H), 0.81 (d, J=6.3 Hz, 6H), 0.74 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 498 [M+H]+, Tr = 2.35분 (방법 C).
실시예 952
(+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-5-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)펜탄산
Figure pct00630
실시예 952 (38 mg, 98% 수율)를, 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 대신에 1-에톡시-4-이소시아네이토벤젠 (16 mg, 0.098 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 951의 합성에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J=11.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 5H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 3H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.30 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.24 - 0.90 (m, 5H), 0.80 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS(ES): m/z = 528 [M+H]+, HPLC Tr: 2.30분 (방법 C).
실시예 953
(거울상이성질체 1)
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)부탄산
Figure pct00631
953A. 메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트 (거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
Figure pct00632
라세미 메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐) 부타노에이트 (WO 2014/150646, 실시예 3C)의 키랄 분리 (워터스 SFC-100, 칼럼: AD 25 x 3 cm ID, 5 μm, 유량: 120 mL/분, 이동상: 90/10 CO2/MeOH)로 953A1로서 거울상이성질체 1 Tr = 2.65분 및 953A2로서 거울상이성질체 2 Tr = 3.5분 (호모키랄, 입체화학은 알려지지 않음, 절대적인 입체화학은 측정되지 않음)을 수득하였다.
LCMS: M+H=321.2 (Tr = 2.9분), (방법 B).
953B. 메틸-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)부탄산
Figure pct00633
실온에서 DMF (2 mL) 중 제조예 953A1 (20 mg, 0.062 mmol)의 용액에 2-(p-톨릴)아세트산 (18.74 mg, 0.125 mmol), EDC (23.93 mg, 0.125 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (16.87 mg, 0.125 mmol) 및 휘니그 염기 (0.033 mL, 0.187 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나, 5 μ, 30 x 100 mm), 40 mL/분 유량과 10분에 걸쳐 20% B-100% B, 5분 동안 100% B에서 유지한 구배 (254 nm에서 모니터링 A: 물/MeOH (90:10) 중 0.1% TFA, B: 물/MeOH (10:90) 중 0.1% TFA)로 정제하여 제조예 953B (10 mg, 36% 수율)를 수득하였다.
LC-MS: M+H=453.2 (Tr = 1.2분) (방법 A).
실시예 953. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)부탄산
상기 에스테르에 MeOH (0.5 mL), THF (0.5 mL)에 이어서 1.5 M LiOH 수용액 (1 mL, 1.500 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 1N HCl을 첨가하여 pH 5로 조정하였다. 이어서, 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS을 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 15분에 걸쳐 35-95% B에 이어서 100% B에서 8-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 953 (9.2 mg, 0.021 mmol, 33% 수율)을 수득하였다.
C26H37N3O3 분석 계산치 438.28, 실측치 [M+H] 439.2 HPLC: Tr = 2.354분 (방법 B).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (br. s., 1H), 8.15 (s, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 5H), 6.92 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.55 - 2.37 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 1.50 (dt, J=13.3, 6.6 Hz, 2H), 1.16 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.76 (d, J=6.6 Hz, 12H).
실시예 954
(거울상이성질체 2)
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)부탄산
Figure pct00634
실시예 954를 제조예 953A2를 출발 물질로서 사용하여 실시예 953에 대한 절차에 따라 제조하였다.
C26H37N3O3 분석 계산치 438.28, 실측치 [M+H] 439.2.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (br. s., 1H), 8.15 (s, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 5H), 6.92 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.55 - 2.37 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 1.50 (dt, J=13.3, 6.6 Hz, 2H), 1.16 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.76 (d, J=6.6 Hz, 12H).
LC-MS: M+H=453.2 (Tr = 1.2분) (방법 A).
실시예 955
(+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)
부탄산
Figure pct00635
955A. 1-(5-브로모-2-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-4-플루오로페닐)-3-(p-톨릴)우레아
Figure pct00636
THF (50 mL) 중 4-브로모-N1-시클로헥실-5-플루오로-N1-이소부틸벤젠-1,2-디아민 (실시예 951A 및 951D에서의 절차에 따라 제조됨) (2.32 g, 6.76 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (1.561 g, 7.43 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, p-톨루이딘 (1.086 g, 10.14 mmol)을, 이어서 트리에틸아민 (1.884 mL, 13.52 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 이것을 1N NaOH (2x) (니트로페놀은 제거함), 1N HCl (2x) (Et3N 및 과량의 p-톨루이딘은 제거함), 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 이스코 220g 칼럼, 150 mL/분 40분 내에 0-30% EtOAc/헥산으로 정제하였다. 목적 생성물을 10% EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 1-(5-브로모-2-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-4-플루오로페닐)-3-(p-톨릴)우레아 (2.6 g, 5.40 mmol, 80% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, J=8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.15 - 6.95 (m, J=8.4 Hz, 2H), 2.78 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.85 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.68 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.50 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 2H), 1.14 - 0.90 (m, 3H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 6H)
C24H31BrFN3O 분석 계산치 475.16, 실측치 [M+H] 476.3,478.3.
955B. 메틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)부트-2-에노에이트
Figure pct00637
실온에서 DMF (2 mL) 중 1-(5-브로모-2-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-4-플루오로페닐)-3-(p-톨릴)우레아 (50 mg, 0.105 mmol)의 용액에 (E)-메틸 부트-2-에노에이트 (21.01 mg, 0.210 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (6.77 mg, 0.021 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.029 mL, 0.210 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 N2로 퍼징하였다. 이어서, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II) (8.25 mg, 10.49 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 0.24 μM 막을 통해 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나, 5 μ, 30 x 100 mm), 40 mL/분 유량과 10분에 걸쳐 20% B-100% B, 5분 동안 100% B에서 유지 구배 (254 nm에서 모니터링 A: 물/MeOH (90:10) 중 0.1% TFA, B: 물/MeOH (10:90) 중 0.1% TFA)로 정제하여 메틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)부트-2-에노에이트 (18 mg, 0.035 mmol, 32.9% 수율)를 투명한 점착성 액체로서 수득하였다.
C29H38FN3O3 분석 계산치 495.29, 실측치 [M+H] 496.2.
실시예 955. (+/-)3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도) 페닐)부탄산
Figure pct00638
실온에서 MeOH (2 mL) 중 메틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)부트-2-에노에이트 (18 mg, 0.036 mmol)의 용액에 10% Pd/C (15 mg, 0.036 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 진공으로 배기시키고 H2로 채웠다 (3x 반복). 이어서, 이것을 H2 풍선 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공으로 배기시키고 N2로 채웠다. 0.24 μm 막을 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 농축시켜 메틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)부타노에이트 (18 mg, 0.036 mmol)를 수득하였으며, 이를 어떠한 정제도 없이 사용하였다. 실온에서 MeOH (2 mL) 중 상기 에스테르 (18 mg, 0.036 mmol)에 1N NaOH (0.5 mL, 0.500 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 10분에 걸쳐 20-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 실시예 955 (14.7 mg, 0.030 mmol, 84%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 2.73 (br. s., 2H), 2.55 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.83 (br. s., 2H), 1.67 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.50 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.31 (dt, J=13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 4H), 1.12 - 0.94 (m, 2H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 6H).
MS: C28H38BFN3O3 분석 계산치 483.29, 실측치 [M+H] 484.25, HPLC Tr=2.08분 (방법 B).
실시예 956
(거울상이성질체 1)
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)부탄산
Figure pct00639
실시예 956은 하기 조건을 사용하여 실시예 955 (3.9 mg, 8.06 μmol)로부터 제조된 제1 용리액 피크였다: 220 nm에서 UV 가시화; 칼럼: 키랄 AD-H 25 x 3 cm ID, 5 μm; 유량: 85 mL/분, 이동상: 85/15, CO2/MeOH Tr = 10.48분. 실시예 956 (1.5 mg, 3.1 μmol, 38%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 2.73 (br. s., 2H), 2.55 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.83 (br. s., 2H), 1.67 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.50 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.31 (dt, J=13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 4H), 1.12 - 0.94 (m, 2H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 6H)
MS: C28H38BFN3O3 분석 계산치 483.29, 실측치 [M+H] 484.25, HPLC Tr = 2.098분. 방법 B
실시예 957
(거울상이성질체 2)
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)부탄산
Figure pct00640
실시예 957은 하기 조건을 사용하여 실시예 955 (3.9 mg, 8.06 μmol)로부터 제조한 제2 용리액 피크였다: 220 nm에서 UV 가시화; 칼럼: 키랄 AD-H 25 x 3 cm ID, 5 μm; 유량: 85 mL/분, 이동상: 85/15, CO2/MeOH Tr = 12.06분. 실시예 957 (1.7 mg, 3.5 μmol, 43%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 2.73 (br. s., 2H), 2.55 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.83 (br. s., 2H), 1.67 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.50 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.31 (dt, J=13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 4H), 1.12 - 0.94 (m, 2H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 6H)
MS: C28H38BFN3O3 분석 계산치 483.29, 실측치 [M+H] 484.25,
HPLC Tr = 2.098분. 방법 B.
실시예 958
(거울상이성질체 1)
3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)
부탄산
Figure pct00641
958A. N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이소부티르아미드
Figure pct00642
0℃에서 THF (100 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (10g, 99 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (16.54 mL, 119 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 이소부티릴 클로라이드 (10.36 mL, 99 mmol)를 적가하였다. 이것은 슬러리가 되었다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 제거하였다. 고체를 THF로 헹구었다. 고체는 대부분의 Et3N HCl 염을 함유하였다. LC-MS에 의하면 여과물은 목적 생성물과 소량의 Et3N HCl 염을 함유하였다. 여과물을 농축 건조시킨 다음, 이것을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 이스코 220g 칼럼, 150 mL/분 35분 내에 0-100% EtOAc/CH2Cl2에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 35% EtOAc/CH2Cl2로 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하였다. 농축시킨 후, N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이소부티르아미드 (9.0 g, 52 mol, 52%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 5.33 (br. s., 1H), 4.06 - 3.90 (m, 3H), 3.50 (td, J=11.7, 2.2 Hz, 2H), 2.33 (dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 6H)
C9H17NO2 분석 계산치 171.126, 실측치 [M+H] 172.1.
958B. N-이소부틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
Figure pct00643
0℃로 냉각시킨 THF (100 mL) 중 N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이소부티르아미드 (9 g, 52.6 mmol)의 용액에 Et2O 중 BH3-Me2S (21.02 mL, 105 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 메탄올을 기체 발생이 중단될 때까지 천천히 적가하였다. 물질을 농축시켜 용매를 제거하였다. 조 물질을 MeOH (150 mL)에 녹이고 실온에서 2일 동안 교반하고 80℃에서 5시간 동안 가열하여 보란 착물을 파괴하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 용매를 증발시켜 N-이소부틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (8.0 g, 40.7 mmol, 77%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.42 (td, J=11.7, 2.2 Hz, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.46 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.49 - 1.29 (m, 2H), 0.98 - 0.89 (m, 6H)
MS: C9H19NO 분석 계산치 157.141, 실측치 [M+H] 158.1.
958C. N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-이소부틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
Figure pct00644
실온에서 NMP (5 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (0.979 g, 4.45 mmol)의 용액에 N-이소부틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.7 g, 4.45 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 125℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2x), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 조 물질을 이스코 80g, 60 mL/분 30분 내에 0-15% EtOAc/헥산에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 10% EtOAc/헥산으로 용리시켰다. N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-이소부틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (970 mg, 2.69 mmol, 60.4% 수율)을 오렌지색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=11.5, 4.5 Hz, 2H), 3.33 (td, J=11.7, 2.3 Hz, 2H), 3.12 (tt, J=11.4, 4.2 Hz, 1H), 2.87 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.88 - 1.66 (m, 4H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 0.94 - 0.78 (m, 6H)
MS: C15H21BrN2O3 분석 계산치 356.074, 실측치 M+H=356.9, 358.9.
958D. (E)-메틸 3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)부트-2-에노에이트
Figure pct00645
DMF (10 mL) 중 N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-이소부틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (300 mg, 0.840 mmol)의 용액에 (E)-메틸 부트-2-에노에이트 (0.178 mL, 1.680 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (54.1 mg, 0.168 mmol), 트리에틸아민 (0.234 mL, 1.680 mmol) 및 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II) (66.0 mg, 0.084 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 N2로 퍼징하였다. 이어서, 이것을 밀봉하고, 110℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 이스코 40g 칼럼, 40 mL/분, 30분 내에 0-40% EtOAc/헥산에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 20% EtOAc/헥산으로 용리시켜 (E)-메틸 3-(4-(이소부틸 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)부트-2-에노에이트 (180 mg, 0.474 mmol, 56.4% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.17 (q, J=1.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=11.4, 4.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.34 (td, J=11.7, 2.2 Hz, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 2.94 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.58 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.91 - 1.62 (m, 6H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 6H)
MS: C20H28N2O5 분석 계산치 376.200, 실측치 [M+H] 377.4.
958E. 메틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부타노에이트
Figure pct00646
실온에서 MeOH (100 mL) 중 (E)-메틸 3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)부트-2-에노에이트 (800 mg, 2.125 mmol)의 용액에 10% Pd/C (225 mg, 0.213 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 진공에서 배기시키고 H2를 채웠다 (3x 반복). 이어서, 이것을 H2 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 배기시키고 N2를 채웠다. 혼합물을 0.45 μM 막을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 메틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부타노에이트 (740 mg, 2.017 mmol, 95% 수율)를 수득하였다.
MS: C20H32N2O3 분석 계산치 348.241, 실측치 [M+H] 349.5.
958F1. 메틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부타노에이트
Figure pct00647
실시예 958F1은 하기 조건을 사용하여 실시예 958E (680 mg, 1.95 mmol)로부터 제조된 제1 용리액 피크 (Tr = 3.9분)였다: 220 nm에서 UV 가시화; 칼럼: 키랄 AD-H 25 x 3 cm ID, 5 μm; 유량: 85 mL/분, 이동상: 85/15,CO2/MeOH. 메틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)부타노에이트 (280 mg, 0.8 mmol, 41% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.34 (br. s., 2H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.87 (br. s., 2H), 2.62 (dd, J=15.0, 6.2 Hz, 1H), 2.49 (dd, J=15.0, 8.9 Hz, 1H), 1.72 (br. s., 4H), 1.53 - 1.37 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 6H)
M+H=349.1 MS: C20H32N2O3 분석 계산치 348.241, 실측치 [M+H] 349.5 HPLC: Tr= 1.13분. 방법 A. 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
958F2. 메틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부타노에이트
Figure pct00648
실시예 958F2를 하기 조건을 사용하여 실시예 954E (680 mg, 1.95 mmol)로부터 제조된 제2 용리액 피크 (Tr = 4.6분)였다: 220 nm에서 UV 가시화; 칼럼: 키랄 AD-H 25 x 3 cm ID, 5 μm; 유량: 85 mL/분, 이동상: 85/15,CO2/MeOH. 메틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부타노에이트 (280 mg, 0.8 mmol, 41% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.34 (br. s., 2H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.87 (br. s., 2H), 2.62 (dd, J=15.0, 6.2 Hz, 1H), 2.49 (dd, J=15.0, 8.9 Hz, 1H), 1.72 (br. s., 4H), 1.53 - 1.37 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 6H)
M+H=349.1 MS: C20H32N2O3 분석 계산치 348.241, 실측치 [M+H] 349.5 HPLC: Tr= 1.13분. 방법 A. 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 958. 3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도) 페닐)부탄산
THF (0.5 mL) 중 958F1 (10 mg, 0.029 mmol)의 용액에 실온에서 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (7.64 mg, 0.057 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 MeOH (0.2 mL)에 이어서 1N NaOH (0.5 mL, 0.500 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진한 HCl을 사용하여 pH 5로 조정하였다. 혼합물을 DMF로 희석하고, 0.45 μM 막을 통해 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 20분에 걸쳐 25-75% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 958 (4.8 mg, 10.1μmol, 35% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.95 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 6.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J=9.1 Hz, 2H), 3.56 (br. s., 2H), 3.19 (t, J=11.4 Hz, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.81 (br. s., 1H), 2.55 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (br. s., 2H), 1.54 - 1.37 (m, 1H), 1.34 - 1.11 (m, 4H), 0.84 - 0.71 (m, 6H)
MS: C27H37N3O4 분석 계산치 467.278, 실측치 [M+H] 468.3 Tr = 1.677분. 방법 B.
실시예 959 내지 961
이들 화합물 (호모키랄, 입체화학은 알려지지 않음)을 실시예 958에서의 절차에 따라 958F1 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 수득하였다.
Figure pct00649
Figure pct00650
실시예 962 내지 965
이들 화합물 (호모키랄, 입체화학은 알려지지 않음)을 실시예 958에서의 절차에 따라 958F2 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 수득하였다.
Figure pct00651
Figure pct00652
실시예 966
(거울상이성질체 1)
3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)
페닐)부탄산
Figure pct00653
실시예 966을 실시예 953에서의 절차에 따라 958F1을 사용하여 수득하였다.
MS: C28H38N2O4 분석 계산치 466.283, 실측치 [M+H] 467.3
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.28 - 7.07 (m, 5H), 6.91 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.73 (br. s., 1H), 3.15 - 2.95 (m, 3H), 2.61 (br. s., 2H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.23 (br. s., 1H), 1.21 - 1.03 (m, 7H), 0.68 (d, J=6.6 Hz, 6H) HPLC Tr = 1.82분. 방법 A.
실시예 967
(거울상이성질체 2)
3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)
페닐)부탄산
Figure pct00654
실시예 967을 실시예 954에서의 절차에 따라 958F2를 사용하여 수득하였다.
MS: C28H38N2O4 분석 계산치 466.283, 실측치 [M+H] 467.3.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.28 - 7.07 (m, 5H), 6.91 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.73 (br. s., 1H), 3.15 - 2.95 (m, 3H), 2.61 (br. s., 2H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.23 (br. s., 1H), 1.21 - 1.03 (m, 7H), 0.68 (d, J=6.6 Hz, 6H) HPLC Tr = 1.82분. 방법 A.
실시예 968
(거울상이성질체 1)
3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)부탄산
Figure pct00655
2 드램 바이알 중에 있는 958F1 (10 mg, 0.029 mmol)에 2-클로로벤조[d] 옥사졸 (6.55 μl, 0.057 mmol)에 이어서 2,6-루티딘 (0.1 mL, 0.029 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 140℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 1N HCl로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 조 물질을 이스코 4g 칼럼, 18 mL/분 25분 내에 0-15% EtOAc/헥산에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 10% EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 합한 분획을 농축시켜 메틸 3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐) 부타노에이트 (3 mg, 6.38 μmol, 22.23% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: C27H35N3O4 분석 계산치 465.263, 실측치 [M+H] 466.0. 1 드램 바이알에 있는 메틸 3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부타노에이트 (3 mg, 6.44 μmol)에 MeOH (0.2 mL)에 이어서 1N NaOH (0.5 mL, 0.500 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진한 HCl을 사용하여 pH 5로 조정하였다. 혼합물을 DMF로 희석하고, 0.45 μM 막을 통해 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 12분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 실시예 968 (2.7 mg, 5.7 μmol, 89% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.98 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J=10.7 Hz, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 3H), 2.91 (br. s., 1H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.55 (m., 2H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 1.69 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.48 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.34 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=4.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J=4.6 Hz, 6H)
MS: C26H33N3O4 분석 계산치 451.247, 실측치 [M+H] 452.3 HPLC Tr = 1.698분 및 방법 B.
실시예 969
(거울상이성질체 2)
3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00656
실시예 969를 실시예 968에서의 절차에 따라 958F2를 사용하여 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.98 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J=10.7 Hz, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 3H), 2.91 (br. s., 1H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.55 (m., 2H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 1.69 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.48 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.34 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=4.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J=4.6 Hz, 6H)
MS: C26H33N3O4 분석 계산치 451.247, 실측치 [M+H] 452.3. HPLC Tr = 1.698분 방법 B.
실시예 970
(+/-)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산, TFA
Figure pct00657
970A. 4-브로모-2-플루오로-N,N-디이소부틸-6-니트로아닐린
5-브로모-1,2-디플루오로-3-니트로벤젠 (1 g, 4.20 mmol) 및 디이소부틸아민 (1.629 g, 12.61 mmol)의 용액을 질소 하에 두고, 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 에테르로 희석하고, 5% HOAc에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 스트리핑하고, 실리카 겔 (EtOAc-헥산) 상에서 크로마토그래피하여 4-브로모-2-플루오로-N,N-디이소부틸-6-니트로아닐린 (1.28 g, 83% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 347 [M+H]+, Tr = 1.34분 (방법 A).
970B. 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-플루오로-N,N-디이소부틸-6-니트로아닐린
탈기된 DMSO (4.94 ml) 중 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (1.015 g, 4.49 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로-N,N-디이소부틸-6-니트로아닐린 (1.2 g, 3.46 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.018 g, 10.37 mmol)의 용액을 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (0.126 g, 0.173 mmol)로 처리하였다. 이 암색 용액을 질소 하에 두고 80℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc-헥산)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-플루오로-N,N-디이소부틸-6-니트로아닐린 (1.23 g, 89% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 313 [M+H]+, 모 보론산에 대한 것임. Tr = 1.11분 (방법 A).
970C. (+/-)-메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-니트로페닐)펜타노에이트
반응 바이알을 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-플루오로-N,N-디이소부틸-6-니트로아닐린 (1.2 g, 3.16 mmol)으로 채웠다. SM을 디옥산 (10 mL) 중에 용해시키고, (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (1.081 g, 9.47 mmol)에 이어서 1M 수성 수산화나트륨 (2.84 mL, 2.84 mmol)을 첨가하였다. 샘플을 진공 하에 동결시킴으로써 탈기한 다음 질소 하에 2회 해동시켰다. 반응물을 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.078 g, 0.158 mmol)로 채우고, 동결/해동 퍼징 사이클을 반복했다. 반응물을 4.5시간 동안 50℃에서 교반하고, 아세트산 (0.361 mL, 6.31 mmol)으로 처리한 다음, 플래쉬 칼럼에 적용하고 5-15% EtOAc-헥산으로 용리시켰다. 적절한 분획을 농축시켜 (+/-)-메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-니트로페닐)펜타노에이트 (0.81 g, 64% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 383 [M+H]+. Tr = 1.29분 (방법 A).
970D. (+/-)-메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)펜타노에이트
작은 파르 병 중에, 에틸 아세테이트 (12 mL) 중 (+/-)-메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-니트로페닐)펜타노에이트 (0.6 g, 1.569 mmol)의 용액을 질소 하에 두고, 탄소 상 10% 팔라듐 (0.334 g, 0.314 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 40 psi에서 2시간 동안 수소화시킨 다음, 디클로로메탄으로 희석하고 약간의 MgSO4의 도움으로 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (+/-)-메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (0.55 g, 94% 수율)를 담갈색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 353 [M+H]+. Tr = 1.22분 (방법 A).
실시예 970. (+/-)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐) 펜탄산, TFA
THF (0.5 mL) 중 (+/-)-메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐) 펜타노에이트 (0.05 g, 0.142 mmol)의 용액을 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (0.023 g, 0.170 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 따라서 이것을 N,N-디메틸에틸렌디아민 0.01 mL로 처리하여 과량의 이소시아네이트를 켄칭하였다. 이어서, 반응물을 물 0.2 mL 중 수산화리튬 (0.027 g, 1.135 mmol)으로 처리하였다. 메탄올, ~0.5 mL를 첨가하여 단일 상을 수득하였고, 용액을 60℃로 1.5시간 동안 가온하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 빙 HOAc 0.1 mL로 켄칭하였다. MeOH을 사용하여 샘플을 2 mL로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 (+/-)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산, TFA (0.057 g, 65% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.70-2.85 (m, 5H), 2.39-2.57 (m, ~2H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 1.43-1.66 (m, 4H), 0.83 (d, J = 5.1 Hz, 12H), 0.71(t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 472 [M+H]+. Tr = 1.19분 (방법 A).
실시예 971
(+/-)-3-(3-(3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레이도)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)펜탄산, TFA
Figure pct00658
THF (0.5 mL) 중 제조예 970D (0.018 g, 0.051 mmol) 및 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카르바메이트 (0.016 g, 0.061 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.011 mL, 0.082 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물 0.3 mL 중 수산화리튬 (7.34 mg, 0.306 mmol)으로 처리하였다. 메탄올, 0.5 mL를 첨가하여 단일 상을 수득하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙 HOAc 0.1 mL로 켄칭하고, DMF를 사용하여 2 mL로 희석하고, 정제용 HPLC (아세토니트릴-물 구배, 10 mM NH4OAc)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 (+/-)-3-(3-(3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레이도)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)펜탄산, TFA (0.02 g, 60% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.70 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.69-2.85 (m, 5H), 2.39-2.58 (m, ~2H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 1.41-1.66 (m, 4H), 1.30 (s, 9H), 0.83 (d, J = 5.2 Hz, 12H), 0.71(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(ES): m/z = 505 [M+H]+. Tr = 2.41분 (방법 B).
실시예 972
(+/-)-3-(3-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)펜탄산
Figure pct00659
THF (0.5 mL) 중 제조예 970D (0.05 g, 0.142 mmol) 및 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트산 (0.032 g, 0.170 mmol) 및 트리에틸아민 (0.032 mL, 0.227 mmol)의 용액을 BOP (0.075 g, 0.170 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 0.3 mL 중 수산화리튬 (0.020 g, 0.851 mmol)으로 처리하였다. 메탄올, 0.5 mL를 첨가하여 단일 상을 수득하고, 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙 HOAc 0.1 mL로 켄칭하고, MeOH를 사용하여 2 mL로 희석하고 정제용 HPLC (아세토니트릴-물 구배, 10 mM NH4OAc)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 (+/-)-3-(3-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐) 펜탄산 (0.02 g, 60% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.37-2.84 (m, ~7H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 1.41-1.63 (m, 4H), 0.82 (d, J = 5.9 Hz, 12H), 0.68(t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 509 [M+H]+. Tr = 2.41분 (방법 B).
실시예 973 내지 978
Figure pct00660
실시예 973 내지 978을 상기 약술된 절차 및 적절한 친전자체 (973 내지 977에 대해 이소시아네이트 및 978에 대해 페닐 카르바메이트)를 사용하여 중간체 970D로부터 제조하였다.
Figure pct00661
Figure pct00662
실시예 979
(+/-)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)펜탄산, TFA
Figure pct00663
실시예 979. (+/-)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐) 펜탄산
THF (0.5 mL) 중 제조예 970D (0.05 g, 0.142 mmol) 및 2-(p-톨릴)아세트산 (0.026 g, 0.170 mmol) 및 트리에틸아민 (0.032 mL, 0.227 mmol)의 용액을 BOP (0.075 g, 0.170 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 ON 교반한 다음, 물 0.3 mL 중 수산화리튬 (0.020 g, 0.851 mmol)으로 처리하였다. 메탄올, 0.5 mL를 첨가하여 단일 상을 수득하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙 HOAc 0.1 mL로 켄칭하고, DMF를 사용하여 2 mL로 희석하고, 정제용 HPLC (아세토니트릴-물 구배, 10 mM NH4OAc)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 (+/-)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)펜탄산 (0.048 g, 58% 수율)을 수득하였다.
MS(ES): m/z = 471 [M+H]+. Tr = 2.44분 (방법 B).
실시예 980
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
실시예 980 거울상이성질체 1: 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(2-(p-톨릴) 아세트아미도)페닐)펜탄산
Figure pct00664
실시예 980 거울상이성질체 2: 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(2-(p-톨릴) 아세트아미도)페닐)펜탄산
Figure pct00665
실시예 980 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2: 라세미 실시예 979의 키랄 분리(베르게르 SFC MGII, 칼럼: 웰크-O1® Komosil 25 x 3 cm ID, 5 μm, 유량: 85.0 mL/분, 이동상: 90/10 CO2/MeOH)로 거울상이성질체 1 Tr = 12.5분 (베르게르 SFC, 칼럼: 웰크-O1® Komosil 250 x 4.6 mm ID, 5 μm, 유량: 2.0 mL/분, 이동상: 90/10 CO2/MeOH) 및 거울상이성질체 2 Tr = 13.4분 (베르게르 SFC, 칼럼: 웰크-O1® Komosil 250 x 4.6 mm ID, 5 μm, 유량: 2.0 mL/분, 이동상: 90/10 CO2/MeOH)을 수득하였다. 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 980 거울상이성질체 1:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz,2H), 6.77 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.79-2.86 (m, 1H), 2.37-2.69 (m, ~6H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 2.29 (s, 3H), 1.41-1.65 (m, 4H), 0.77(br. s, 12H), 0.69(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(ES): m/z = 471 [M+H]+. Tr = 2.48분 (방법 B).
실시예 980 거울상이성질체 2:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz,2H), 6.77 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.79-2.86 (m, 1H), 2.37-2.69 (m, ~6H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 2.29 (s, 3H), 1.41-1.65 (m, 4H), 0.77(br. s, 12H), 0.69(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(ES): m/z = 471 [M+H]+. Tr = 2.48분 (방법 B).
실시예 981
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
실시예 981 거울상이성질체 1: 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)펜탄산
Figure pct00666
실시예 981 거울상이성질체 2: 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)펜탄산
Figure pct00667
실시예 981 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2: 라세미 실시예 977의 키랄 분리 (워터스 SFC-100, 칼럼: OD-H 25 x 3 cm ID, 5 μm, 유량: 100 mL/분, 이동상: 90/10 CO2/MeOH)로 거울상이성질체 1 Tr = 5.99분 (오로라 SFC, 칼럼: OD-H 250 x 4.6 mm ID, 5 μm, 유량: 2.0 mL/분, 이동상: 90/10 CO2/MeOH) 및 거울상이성질체 2 Tr = 7.06분 (오로라 SFC, 칼럼: OD-H 250 x 4.6 mm ID, 5 μm, 유량: 2.0 mL/분, 이동상: 90/10 CO2/MeOH)을 수득하였다. 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 981 거울상이성질체 1:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.03(t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.69-2.84 (m, 5H), 2.29-2.47 (m, 2H), 1.39-1.68 (m, 4H), 0.83 (d, J = 5.9 Hz, 12H), 0.69(t, J = 6.8 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 510 [M+H]+. Tr = 2.36분 (방법 B).
실시예 981 거울상이성질체 2:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.03 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.69-2.84 (m, 5H), 2.29-2.47 (m, 2H), 1.39-1.68 (m, 4H), 0.83 (d, J = 5.9 Hz, 12H), 0.69(t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(ES): m/z = 510 [M+H]+. Tr = 2.35분 (방법 B).
실시예 982
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
실시예 982 거울상이성질체 1: 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(3-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00668
실시예 982 거울상이성질체 2: 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(3-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00669
실시예 982 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2: 라세미 실시예 974의 키랄 분리 (베르게르 SFC MGII, 칼럼: OD-H 25 x 3 cm ID, 5 μm, 유량: 85 mL/분, 이동상: 90/10 CO2/MeOH)로 거울상이성질체 1 Tr = 6.07분 (오로라 SFC, 칼럼: OD-H 250 x 4.6 mm ID, 5 μm, 유량: 2.0 mL/분, 이동상: 90/10 CO2/MeOH) 및 거울상이성질체 2 Tr = 6.97분 (오로라 SFC, 칼럼: OD-H 250 x 4.6 mm ID, 5 μm, 유량: 2.0 mL/분, 이동상: 90/10 CO2/MeOH)을 수득하였다. 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 982 거울상이성질체 1:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.03(t, J = 8.6Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.71-2.86 (m, 5H), 2.40-2.58 (m, ~2H (적분치는 용매에 의해 왜곡되었음)), 2.17 (s, 3H), 1.42-1.66 (m, 4H), 0.84 (d, J = 5.9 Hz, 12H), 0.71(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(ES): m/z = 490 [M+H]+. Tr = 2.27분 (방법 B).
실시예 982 거울상이성질체 2:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.03(t, J = 8.6Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.71-2.86 (m, 5H), 2.40-2.58 (m, ~2H(적분치는 용매에 의해 왜곡되었음)), 2.17 (s, 3H), 1.42-1.66 (m, 4H), 0.84 (d, J = 5.9 Hz, 12H), 0.71(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(ES): m/z = 490 [M+H]+. Tr = 2.27분 (방법 B).
실시예 983
(+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00670
제조예 983A: (E) 및 (Z)-메틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)-4-메톡시부트-2-에노에이트
Figure pct00671
N-메틸-2-피롤리디논 (3.01 ml) 중 4-브로모-N-시클로헥실-N-이소부틸-2-니트로아닐린 (Balog, A. et al., "Preparation of Aromatic Urea Derivatives as IDO Inhibitors", WO 2014/150646, A1 (9월 25, 2014), 이의 개시내용은 그 전문이 참조로 포함됨) (0.300 g, 0.844 mmol)의 교반 용액에 메틸 4-메톡시부트-2-에노에이트 (0.221 ml, 1.689 mmol), 아세트산팔라듐(II) (9.48 mg, 0.042 mmol), 아세트산칼륨 (0.249 g, 2.53 mmol) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드 (0.050 g, 0.169 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 바이오타지 (BIOTAGE)® 마이크로웨이브 중에 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 헥산 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 조 물질을 이스코 기계 (40 g 칼럼, 40 mL/분, 13분에 걸쳐 헥산 중 0-20% EtOAc, Tr = 7.5, 10.5분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조예 983A (E-이성질체: 0.174 g, 0.430 mmol, 51% 수율; (Z)-이성질체: 0.069 g, 0.171 mmol, 20% 수율)를 오렌지색 잔류물로서 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 405.2.
제조예 983B: (E)-메틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-4-메톡시부트-2-에노에이트
Figure pct00672
물 (0.269 mL) 중 염화암모늄 (0.138 g, 2.58 mmol)의 용액에 EtOH (0.7 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 0℃로 냉각시킨 다음, 아연 박편 325 메쉬 (0.232 g, 3.55 mmol)를 채웠다. 혼합물을 EtOH (1.7 mL) 중 제조예 983A (E-이성질체: 0.1741 g, 0.430 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 헥산 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 조 물질을 이스코 기계 (40 g 칼럼, 40 mL/분, 20분에 걸쳐 헥산 중 0-20% EtOAc, Tr = 15.5분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조예 983B (92.5 mg, 0.247 mmol, 57.4% 수율)를 오렌지색 잔류물로서 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 375.5.
제조예 983C: (E)-메틸 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(시클로헥실 (이소부틸)아미노)페닐)-4-메톡시부트-2-에노에이트
Figure pct00673
THF (336 μl) 중 제조예 983B (25.2 mg, 0.067 mmol)의 용액에 실온에서 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠 (17.05 μl, 0.135 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후, 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 추가로 고진공 하에 건조시켜 제조예 983C를 갈색 잔류물로서 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 532.5.
실시예 983.
MeOH (0.2 mL) 및 CH2Cl2 (0.1 mL) 중 제조예 983C (13.1 mg, 0.024 mmol)의 용액에 Pd/C (4 mg, 3.76 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 풍선 하에 두었다. 1.5시간 후, 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 THF (120 μl) 및 MeOH (0.15 mL) 중에 재용해시킨 다음, LiOH (1M, 240 μl, 0.240 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.22 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분에 걸쳐 35-75% B에 이어서 75% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미 표제 화합물 (5.7 mg, 47%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 500.3. HPLC 피크 Tr = 1.88분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 6.77 (m, 3H), 3.22 (s 3H), 2.84 - 2.58 (m, 3H), 2.55 (s, 5H), 2.41 (dd, J=15.7, 8.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.62 (m, 4H), 1.57 - 1.27 (m, 2H), 1.27 - 0.93 (m, 5H), 0.81 (d, J=6.3 Hz, 6H)
실시예 984
(+/-)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00674
MeOH (0.2 mL) 및 CH2Cl2 (0.1 mL) 중 제조예 983C (13.1 mg, 0.024 mmol)의 용액에 Pd/C (4 mg, 3.76 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 풍선 하에 두었다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 THF (120 μl) 및 MeOH (0.15 mL) 중에 재용해시킨 다음, LiOH (1M, 240 μl, 0.240 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.22 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS을 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분에 걸쳐 35-75% B에 이어서 75% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 20분에 걸쳐 35-75% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미 표제 화합물 (2.2 mg, 17%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 534.3. HPLC 피크 Tr = 2.04분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.44 (br. s., 2H), 3.22 (s, 3H), 2.76 (br. s., 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.55 (s, 8H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 1.95 - 1.62 (m, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.39 - 0.92 (m, 7H), 0.82 (d, J=6.5 Hz, 6H)
실시예 985
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
실시예 985 거울상이성질체 1: 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00675
실시예 985 거울상이성질체 2: 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00676
라세미 실시예 984 대략 25 mg을 분해시켰다. 라세미 물질을 정제용 SFC를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 키랄 OZ, 25 x 3 cm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 85/15 CO2/MeOH와 0.1% DEA + FA; 검출기 파장: 220 nm; 유량: 85 mL/분. 분획 ("피크-1" Tr = 10.751 및 "피크-2" Tr = 12.876; 분석 조건: 칼럼: 키랄 OZ, 250 x 4.6 mm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 85/15 CO2/MeOH; 유량: 2.0 mL/분)을 MeOH 중에 수집하였다. 각각의 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램을 기반으로 하여 99.0% 초과로 추정되었다. 각각의 거울상이성질체를 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 제1 용리 거울상이성질체: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
실시예 985 거울상이성질체 1: 11.1 mg, 제1 용리 거울상이성질체의 18%.
ESI MS (M+H)+ = 534.2. HPLC 피크 Tr = 2.176분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.89 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.76 (br. s., 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (dd, J=15.9, 8.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.63 (m, 4H), 1.51 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.27 - 0.94 (m, 7H), 0.82 (d, J=6.3 Hz, 6H). 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
제2 용리 거울상이성질체: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
실시예 985 거울상이성질체 2: 11 mg, 제2 용리 거울상이성질체의 18%.
ESI MS (M+H)+ = 534.3. HPLC 피크 Tr = 2.244분. 순도 = 95%. HPLC 조건: C.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.89 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.76 (br. s., 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (dd, J=15.9, 8.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.63 (m, 4H), 1.51 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.27 - 0.94 (m, 7H), 0.82 (d, J=6.3 Hz, 6H) 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 986
(+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00677
제조예 986A: (+/-)-메틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
Figure pct00678
MeOH (11.14 ml) 중 제조예 983A (E-이성질체: 0.901 g, 2.227 mmol)의 용액에 Pd/C (0.237 g, 0.223 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 풍선 하에 두고, 실온에서 교반되도록 하였다. 2.5시간 후, 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 제조예 986A를 암오렌지색 잔류물로서 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 377.5.
실시예 986B: (+/-)-메틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00679
THF (4.25 ml) 중 제조예 986A (0.320 g, 0.850 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (0.180 g, 0.892 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 5-메틸이속사졸-3-아민 (0.250 g, 2.55 mmol) 및 트리에틸아민 (0.355 ml, 2.55 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 조 물질을 이스코 기계 (40 g 칼럼, 40 mL/분, 22분에 걸쳐 헥산 중 0-80% EtOAc, Tr = 13분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물 (0.146 g, 0.277 mmol, 32.6% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 501.6. HPLC 피크 Tr = 1.03분. 순도 > 95%. HPLC 조건: D.
실시예 986.
제조예 986B (13.5 mg, 0.027 mmol)를 THF (136 μl) 및 MeOH (0.15 mL) 중에 용해시키고, 이어서 LiOH (1M, 273 μl, 0.273 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분에 걸쳐 35-75% B에 이어서 75% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 c-18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 70% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미 표제 화합물 (1.2 mg, 9%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 487.3. HPLC 피크 Tr = 1.84분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (br. s., 1H), 8.84 - 8.71 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.88 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 3.12 (m, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.65 (dd, J=15.8, 6.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.95 - 1.59 (m, 4H), 1.51 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.32 - 1.15 (m, 3H), 1.15 - 0.93 (m, 3H), 0.80 (d, J=6.2 Hz, 6H).
실시예 987
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
실시예 987 거울상이성질체 1: 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도) 페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00680
실시예 987 거울상이성질체 2: 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도) 페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00681
라세미 실시예 986 대략 13 mg을 정제용 SFC를 통해 하기 조건으로 분해시켰다: 칼럼: 웰크-O R,R 크로마실®, 25 x 3 cm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 90/10 CO2/MeOH와 0.1% DEA + FA; 검출기 파장: 220 nm; 유량: 85 mL/분. 분획 ("피크-1" Tr = 13.604 및 "피크-2" Tr = 14.095; 분석 조건: 칼럼: 웰크-O R,R 크로마실®, 250 x 4.6 mm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 90/10 CO2/MeOH와 0.1% DEA + FA; 유량: 2.0 mL/분)을 MeOH w/0.1% DEA 및 0.1% 포름산 중에 수집하였다. 각각의 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램을 기반으로 하여 90.0% 초과로 추정되었다. 각각의 거울상이성질체를 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 제1 용리 거울상이성질체: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분에 걸쳐 20-65% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
거울상이성질체 1: 3.9 mg, 제1 용리 거울상이성질체의 7.4%.
ESI MS (M+H)+ = 487.2. HPLC 피크 Tr = 1.814분. 순도 = 97%. HPLC 조건: C.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (br. s., 1H), 8.72 (br. s., 1H), 7.95 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.41 (br. s., 1H), 3.19 (s, 2H), 2.71 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.60 (dd, J=15.6, 5.8 Hz, 1H), 2.47 (br. s., 8H), 2.39 (dd, J=15.8, 8.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.84 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.42 (m, 3H), 1.32 - 1.12 (m, 4H), 1.12 - 0.91 (m, 3H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 6H). 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
제2 용리 거울상이성질체: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분에 걸쳐 20-65% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
거울상이성질체 2: 4.9 mg, 제2 용리 거울상이성질체의 9.3%.
ESI MS (M+H)+ = 487.1. HPLC 피크 Tr = 1.815분. 순도 = 97%. HPLC 조건: C.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (br. s., 1H), 8.72 (br. s., 1H), 7.95 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.41 (br. s., 1H), 3.19 (s, 2H), 2.71 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.60 (dd, J=15.6, 5.8 Hz, 1H), 2.47 (br. s., 8H), 2.39 (dd, J=15.8, 8.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.84 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.42 (m, 3H), 1.32 - 1.12 (m, 4H), 1.12 - 0.91 (m, 3H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 6H). 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 988
(+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00682
제조예 988A: (E)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-4-메톡시부트-2-엔산
Figure pct00683
THF (291 μl) 중 제조예 983B (21.8 mg, 0.058 mmol)의 용액에 실온에서 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (14.65 μl, 0.116 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후, MeOH (0.15 mL) 및 1M 수산화리튬 용액 (582 μl, 0.582 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.6 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질의 총 대략 40%를 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 25-85% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 제조예 40A (6.4 mg, 22%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 494.5.
실시예 988.
MeOH (0.3 mL) 중 제조예 988A (13.1 mg, 0.027 mmol)의 용액에 Pd/C (4 mg, 3.76 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 풍선 하에 두고, 실온에서 교반되도록 하였다. 4시간 후, 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미 표제 화합물 (2.9 mg, 22%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 496.2. HPLC 피크 Tr = 1.93분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 7.97 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 3H), 6.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.63 (dd, J=15.7, 5.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.42 (dd, J=15.7, 8.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.92 - 1.63 (m, 4H), 1.52 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.35 - 1.14 (m, 3H), 1.14 - 0.94 (m, 3H), 0.82 (d, J=6.2 Hz, 6H).
실시예 989
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
실시예 989 거울상이성질체 1: 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00684
실시예 989 거울상이성질체 2: 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00685
실시예 40 대략 23 mg을 분해시켰다. 라세미 물질을 정제용 SFC를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 키랄 IC, 25 x 3 cm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 87/13 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 nm; 유량: 85 mL/분. 분획 ("피크-1" Tr = 6.756 및 "피크-2" Tr = 7.162; 분석 조건: 칼럼: 키랄 IC, 250 x 4.6 mm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 85/15 CO2/MeOH; 유량: 2.0 mL/분)을 MeOH 중에 수집하였다. 각각의 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램을 기반으로 하여 95.0% 초과로 추정되었다. 각각의 거울상이성질체를 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 제1 용리 거울상이성질체: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 25-100% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 35-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
거울상이성질체 1: 7.5 mg, 제1 용리 거울상이성질체의 12%.
ESI MS (M+H)+ = 496.4. HPLC 피크 Tr = 2.142분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 3H), 6.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.75 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=15.7, 6.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 5H), 2.43 (dd, J=15.6, 8.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.92 - 1.64 (m, 4H), 1.51 (d, J=11.1 Hz, 1H), 1.33 - 1.15 (m, 3H), 1.15 - 0.95 (m, 3H), 0.84 - 0.84 (m, 1H), 0.82 (d, J=6.3 Hz, 6H). 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
제2 용리 거울상이성질체: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 25-100% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 35-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
거울상이성질체 2: 8.3 mg, 제2 용리 거울상이성질체의 13%.
ESI MS (M+H)+ = 496.3. HPLC 피크 Tr = 2.142분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 3H), 6.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.75 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=15.7, 6.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 5H), 2.43 (dd, J=15.6, 8.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.92 - 1.64 (m, 4H), 1.51 (d, J=11.1 Hz, 1H), 1.33 - 1.15 (m, 3H), 1.15 - 0.95 (m, 3H), 0.84 - 0.84 (m, 1H), 0.82 (d, J=6.3 Hz, 6H). 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 990
(+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(피리미딘-5-일)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00686
제조예 990A. (E)-메틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(피리미딘-5-일)우레이도)페닐)-4-메톡시부트-2-에노에이트
Figure pct00687
THF (304 μl) 중 제조예 983B (22.8 mg, 0.061 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (12.88 mg, 0.064 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 피리미딘-5-아민 (17.37 mg, 0.183 mmol) 및 트리에틸아민 (25.5 μl, 0.183 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 추가로 고진공 하에 건조시키고, 이어서 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 이스코 크로마토그래피에 의해 정제시켜 제조예 990A를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 496.5.
실시예 990.
MeOH (0.2 mL) 및 CH2Cl2 (0.1 mL) 중 제조예 990A (13.7 mg, 0.028 mmol)의 용액에 Pd/C (4 mg, 3.76 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 풍선 하에 두었다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 THF (138 μl) 및 MeOH (0.15 mL) 중에 재용해시킨 다음, LiOH (276 μl, 0.276 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 15-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 990 (3.7 mg, 27%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 484.3. HPLC 피크 Tr = 1.53분. 순도 = 97%. HPLC 조건: C.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.97 (br. s., 1H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.86 - 2.60 (m, 3H), 2.55 (s, 4H), 2.44 (dd, J=15.7, 8.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.70 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.35 - 1.17 (m, 3H), 1.17 - 0.94 (m, 3H), 0.83 (d, J=6.4 Hz, 6H).
실시예 991
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
실시예 991 거울상이성질체 1: 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(피리미딘-5-일)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00688
실시예 991 거울상이성질체 2: 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(피리미딘-5-일)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00689
실시예 990 대략 13 mg을 분해시켰다. 라세미 물질을 정제용 SFC를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 키랄 IC, 25 x 3 cm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 85/15 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 nm; 유량: 85 mL/분. 분획 ("피크-1" Tr = 6.901 및 "피크-2" Tr = 7.271; 분석 조건: 칼럼: 키랄 IC, 250 x 4.6 mm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 85/15 CO2/MeOH; 유량: 2.0 mL/분)을 MeOH 중에 수집하였다. 각각의 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램을 기반으로 하여 90.0% 초과로 추정되었다. 각각의 거울상이성질체를 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 제1 용리 거울상이성질체: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
거울상이성질체 1: 3.6 mg, 제1 용리 거울상이성질체의 7%.
ESI MS (M+H)+ = 484.4. HPLC 피크 Tr = 1.581분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.94 - 2.73 (m, 2H), 2.64 (dd, J=15.9, 6.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 5H), 2.44 (dd, J=15.9, 8.6 Hz, 1H), 1.92 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.70 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.52 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.35 - 1.17 (m, 3H), 1.17 - 1.06 (m, 4H), 1.01 (t, J=12.2 Hz, 1H), 0.83 (d, J=6.2 Hz, 6H). 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
제2 용리 거울상이성질체: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
거울상이성질체 2: 4.8 mg, 제2 용리 거울상이성질체의 10%.
ESI MS (M+H)+ = 484.3. HPLC 피크 Tr = 1.582분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.94 - 2.73 (m, 2H), 2.64 (dd, J=15.9, 6.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 5H), 2.44 (dd, J=15.9, 8.6 Hz, 1H), 1.92 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.70 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.52 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.35 - 1.17 (m, 3H), 1.17 - 1.06 (m, 4H), 1.01 (t, J=12.2 Hz, 1H), 0.83 (d, J=6.2 Hz, 6H). 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 992
(+/-)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00690
제조예 992A. 메틸 4-메톡시부트-2-에노에이트
MeOH (2 mL)에 (E)-메틸 4-브로모부트-2-에노에이트 (4.00 mL, 33.5 mmol) 및 산화은 (6.21 g, 26.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 초음파처리하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 (EtOAc/Hex 0-10%)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 992A (4 g, 30.7 mmol, 92% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.95 (dt, J=15.8, 4.3 Hz, 1H), 6.07 (dt, J=15.8, 2.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=4.3, 2.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 3H).
Figure pct00691
제조예 992B. (E)-메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)-4-메톡시부트-2-에노에이트
실온에서 N-메틸-2-피롤리디논 (5 mL) 중 4-브로모-N,N-디이소부틸-2-니트로아닐린 (1.4 g, 4.25 mmol)의 교반 용액에 44A (1.107 g, 8.50 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.252 g, 12.76 mmol)을 첨가하였다. N2로 10분 동안 탈기한 후, 아세트산팔라듐(II) (0.076 g, 0.340 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 (0 내지 30% 시클로헥산-에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 992B (950 mg, 2.5 mmol, 59% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
C20H30N2O5 LC-MS 분석 계산치 378.21, 실측치 [M+H] 379.08. Tr = 1.18분 (방법 C).
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.23 (d, J=0.5 Hz, 2H), 2.90 (d, J=7.3 Hz, 4H), 1.89 (dt, J=13.5, 6.8 Hz, 2H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 12H).
Figure pct00692
제조예 992C. 메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
MeOH (5 mL) 중 992B (300 mg, 0.793 mmol)의 용액에 10% Pd-C (8.44 mg, 7.93 μmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 제조예 992C (250 mg, 0.713 mmol, 90% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
C20H34N2O3 LC-MS 분석 계산치 350.26, 실측치 [M+H] 351.08. Tr = 0.85분 (방법 C).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.67 - 6.36 (m, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 1H), 3.69 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.76 (dd, J=15.4, 7.1 Hz, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 4H), 1.81 - 1.60 (m, 2H), 0.94 - 0.84 (m, 12H).
Figure pct00693
제조예 992D. 메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-4-메톡시부타노에이트
THF(5 mL) 중 992C (60 mg, 0.171 mmol)의 용액에 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (43.1 μl, 0.342 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 20%를 꺼내고 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 15분에 걸쳐 35-95% B에 이어서 100% B에서 8-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미 혼합물 (8 mg, 0.010 mmol, 30% 수율)로서 제조예 992D를 수득하였다.
C28H41N3O4 LC-MS 분석 계산치 483.31, 실측치 [M+H] 484.32. Tr = 0.85분 (방법 A).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.22 (s, 4H), 2.71 (dd, J=15.6, 6.2 Hz, 1H), 2.62 (d, J=6.7 Hz, 4H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.61 (dt, J=13.0, 6.5 Hz, 2H), 0.83 (d, J=6.4 Hz, 12H).
실시예 992.
49D의 반응 혼합물의 나머지 80%에, NaOH (1M, 1712 μl, 1.712 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl으로 pH~4로 중화시키고, 여과하고, 조 물질을 정제용 LC/MS을 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 15분에 걸쳐 35-95% B에 이어서 100% B에서 8-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물 (33 mg, 0.07 mmol, 41% 수율)을 수득하였다.
C27H39N3O4 LC-MS 분석 계산치 469.29, 실측치 [M+H] 470.08. Tr = 0.93분 (방법 A).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.82 (br. s., 2H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.60 (d, J=6.9 Hz, 4H), 2.42 (dd, J=15.8, 8.6 Hz, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 3H), 1.60 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 2H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 12H).
실시예 993
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00694
라세미 실시예 44 대략 33 mg을 분해시켰다. 라세미 물질을 정제용 SFC를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 키랄 IC 25 x 3 cm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 87/13 CO2/MeOH와 0.1% DEA + FA; 검출기 파장: 220 nm; 유량: 85 mL/분. 분획 ("피크-1" Tr = 19.242 및 "피크-2" Tr = 20.604; 분석 조건: 칼럼: 키랄 IC 250 x 4.6 mm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 90/10 CO2/MeOH와 0.1% DEA + FA; 유량: 2.0 mL/분)을 MeOH w/0.1% DEA 및 0.1% 포름산 중에 수집하였다. 각각의 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램을 기반으로 하여 90.0% 초과로 추정되었다. 각각의 거울상이성질체를 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 제1 용리 거울상이성질체: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분에 걸쳐 20-65% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 993 거울상이성질체 1 (10.2 mg, 0.02 mmol, 31% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 7.84 (d, J=11.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.20 - 7.03 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.34 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 6H), 2.42 (dd, J=15.8, 8.5 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.62 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 2H), 0.84 (d, J=6.5 Hz, 12H).
C27H39N3O4 LC-MS 분석 계산치 469.29, 실측치 [M+H] 470.29. Tr = 1.93분 (방법 B). HPLC 피크 Tr = 20.604분 (방법 E).
제2 용리 거울상이성질체: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분에 걸쳐 20-65% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 993 거울상이성질체 2 (9.5 mg, 0.02 mmol, 29% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.44 - 9.14 (m, 1H), 7.96 - 7.73 (m, 2H), 7.50 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.43 (br. s., 1H), 3.28 - 3.04 (m, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 6H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.30 - 2.12 (m, 3H), 1.62 (d, J=6.5 Hz, 2H), 0.90 - 0.75 (m, 12H).
C27H39N3O4 LC-MS 분석 계산치 469.29, 실측치 [M+H] 470.29. Tr = 1.74분 (방법 B). HPLC 피크 Tr = 19.242분 (방법 E).
실시예 994
(+/-)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00695
실시예 994를 실시예 44에서의 절차에 따라 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 수득하였다.
C26H35ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 507.23, 실측치 [M+H] 508.08. Tr = 0.98분 (방법 A).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 4H), 2.42 (dd, J=15.8, 8.5 Hz, 1H), 1.64 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 2H), 0.92 - 0.77 (m, 12H).
실시예 995
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(디이소부틸아미노) 페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00696
키랄 분리를 실시예 993에서의 절차에 따라 수득하였다.
거울상이성질체 1:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (br. s., 1H), 8.31 (br. s., 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.39 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 5H), 2.40 (dd, J=15.9, 8.6 Hz, 1H), 1.76 - 1.53 (m, 2H), 0.83 (d, J=6.4 Hz, 12H).
C26H35ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 507.23, 실측치 [M+H] 508.23. Tr = 2.10분 (방법 B). HPLC 피크 Tr = 11.123분 (방법 E).
거울상이성질체 2:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.29 (br. s., 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 3H), 2.88 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 5H), 2.40 (dd, J=15.7, 8.5 Hz, 1H), 1.64 (dt, J=13.1, 6.6 Hz, 2H), 0.83 (d, J=6.5 Hz, 12H).
C26H35ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 507.23, 실측치 [M+H] 508.23. Tr =1.89분 (방법 B). HPLC 피크 Tr = 9.923분 (방법 E).
실시예 996
(+/-)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(3-(피리미딘-5-일)우레이도)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00697
THF (1141 μl) 중 992C (80 mg, 0.228 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (55.2 mg, 0.274 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 피리미딘-5-아민 (65.1 mg, 0.685 mmol) 및 TEA (95 μl, 0.685 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH에 이어서 수산화나트륨 (1M, 1826 μl, 1.826 mmol)으로 희석하고, 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 pH~4로 중화시키고, 여과하고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 15분에 걸쳐 35-95% B에 이어서 100% B에서 8-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 48 (80 mg, 0.18 mmol, 77% 수율)을 수득하였다.
C24H35N5O4 LC-MS 분석 계산치 457.27, 실측치 [M+H] 458.20. Tr = 0.79분 (방법 A).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 3.40 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.89 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 4H), 2.41 (dd, J=15.7, 8.6 Hz, 1H), 1.61 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 1H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 12H).
실시예 997
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(3-(피리미딘-5-일)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00698
키랄 분리를 실시예 993에서의 절차에 따라 수득하였다.
거울상이성질체 1:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.31 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.78 - 2.58 (m, 6H), 2.45 (d, J=8.7 Hz, 2H), 1.76 - 1.44 (m, 2H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 12H).
C24H35N5O4 LC-MS 분석 계산치 457.27, 실측치 [M+H] 458.27. Tr = 1.53분(방법 B). HPLC 피크 Tr = 6.823분 (방법 E).
거울상이성질체 2:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.29 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.64 (d, J=7.0 Hz, 6H), 2.44 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 1.75 - 1.43 (m, 2H), 0.85 (d, J=6.5 Hz, 12H)
C24H35N5O4 LC-MS 분석 계산치 457.27, 실측치 [M+H] 458.27. Tr = 1.53분(방법 B). HPLC 피크 Tr = 5.920분 (방법 E).
실시예 998
(+/-)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00699
실시예 998을 실시예 996에서의 절차에 따라 5-메틸이속사졸-3-아민을 사용하여 수득하였다.
C24H36N4O5 LC-MS 분석 계산치 460.27, 실측치 [M+H] 461.20. Tr = 0.78분 (방법 A).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (br. S., 1H), 8.54 (br. S., 1H), 7.85 (br. S., 1H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.48 (br. S., 1H), 3.39 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.61 (d, J=6.6 Hz, 4H), 2.40 (dd, J=15.7, 8.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.68 - 1.49 (m, 2H), 0.81 (d, J=6.4 Hz, 12H).
실시예 999
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00700
키랄 분리를 실시예 993에서의 절차에 따라 수득하였다.
거울상이성질체 1:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.41 (br. s., 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 5H), 2.42 (dd, J=15.8, 8.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.59 (dt, J=13.1, 6.5 Hz, 2H), 0.83 (d, J=6.5 Hz, 12H);
C24H36N4O5 LC-MS 분석 계산치 460.27, 실측치 [M+H] 461.27. Tr = 1.66분 (방법 B). HPLC 피크 Tr = 7.750분 (방법 E).
거울상이성질체 2:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.42 (br. s., 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 5H), 2.42 (dd, J=15.7, 8.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.71 - 1.45 (m, 2H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 12H).
C24H36N4O5 LC-MS 분석 계산치 460.27, 실측치 [M+H] 461.27. Tr = 1.66분 (방법 B). HPLC 피크 Tr = 6.189분 (방법 E).
실시예 1000
(+/-)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부탄산
Figure pct00701
제조예 1000A. (E)-메틸 4-(디메틸아미노)부트-2-에노에이트
디메틸아민 용액 (25.1 mL, 50.3 mmol)을 THF (10 mL) 중 (E)-메틸 4-브로모부트-2-에노에이트 (2.000 mL, 16.76 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시키고 이스코 (0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 1000A (1.800 g, 12.57 mmol, 75% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.95 (dt, J=15.7, 6.2 Hz, 1H), 5.98 (dt, J=15.7, 1.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 3H), 3.07 (dd, J=6.2, 1.6 Hz, 2H), 2.26 - 2.22 (m, 6H).
Figure pct00702
제조예 1000B. 메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)-4-(디메틸아미노) 부타노에이트
반응 바이알에 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N,N-디이소부틸-2-니트로아닐린 (500 mg, 1.38 mmol) 및 52A (398 mg, 2.76 mmol)를 채웠다. 물질을 디옥산 (6 mL) 중에 용해시켰다. 수산화나트륨 (1M, 2.070 mL, 2.070 mmol) (1 M)을 첨가하고, 질소를 20분 동안 버블링하였다. 이어서, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (34.0 mg, 0.069 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 50℃에서 밤새 가온하였다. 반응물을 아세트산 (0.119 mL, 2.070 mmol)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이스코 칼럼 (0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 1000B (20 mg, 0.051 mmol, 3.68% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
C21H35N3O4 LC-MS 분석 계산치 393.26, 실측치 [M+H] 394.08. Tr = 0.86분 (방법 A).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 2.88 (d, J=7.2 Hz, 4H), 2.83 (dd, J=15.5, 6.0 Hz, 1H), 2.52 - 2.33 (m, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.01 - 1.74 (m, 2H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 12H).
Figure pct00703
제조예 1000C. (+/-)-메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부타노에이트
제조예 1000C를 실시예 992C에 대한 절차에 따라 52B를 사용하여 수득하였다.
C21H37N3O2 LC-MS 분석 계산치 363.29, 실측치 [M+H] 364.30. Tr = 0.71분 (방법 A).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.64 - 6.29 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.77 (dd, J=15.3, 6.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 6H), 1.72 (dt, J=13.5, 6.8 Hz, 3H), 0.98 - 0.78 (m, 12H).
실시예 1000.
실시예 1000을 실시예 44에서의 절차에 따라 52C 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 수득하였다.
C27H38ClFN4O3 LC-MS 분석 계산치 520.26, 실측치 [M+H] 521.60. Tr = 0.87분 (방법 A).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 9.57 - 9.25 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (dd, J=10.9, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.51 (br. s., 1H), 3.16 (br. s., 1H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 2.35 (br. s., 6H), 1.90 (s, 1H), 1.62 (dt, J=13.3, 6.6 Hz, 2H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 12H).
실시예 1001
(+/-)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(3-(피리미딘-5-일)우레이도)페닐)-4-(디메틸아미노)부탄산
Figure pct00704
실시예 1001을 실시예 44D에서의 절차에 따라 52C 및 피리미딘-5-아민을 사용하여 수득하였다.
C25H38N6O3 LC-MS 분석 계산치 470.30, 실측치 [M+H] 471.60. Tr = 0.68분 (방법 A).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.43 (m, 1H), 3.18 (br. s., 1H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.63 (d, J=6.8 Hz, 4H), 2.35 (s, 7H), 1.60 (dt, J=13.1, 6.6 Hz, 2H), 0.84 (d, J=6.5 Hz, 12H).
실시예 1002
(+/-)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-4-((2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시)부탄산
Figure pct00705
제조예 1002A. (E)-메틸 4-((2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시)부트-2-에노에이트
제조예 1002A를 44A에서의 절차에 따라 (2,2-디플루오로시클로프로필) 메탄올을 사용하여 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.95 (dt, J=15.7, 4.4 Hz, 1H), 6.09 (dt, J=15.8, 2.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.03 (m, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 2.02 - 1.78 (m, 1H), 1.57 - 1.38 (m, 1H), 1.26 - 1.06 (m, 1H).
실시예 1002.
실시예 1002를 실시예 992에서의 절차에 따라 1002A를 사용하여 수득하였다.
C31H39ClF3N3O4 LC-MS 분석 계산치 609.26, 실측치 [M+H] 610.08. Tr = 1.03분 (방법 B).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.49 (br. s., 1H), 3.20 (br. s., 1H), 2.75 (br. s., 1H), 2.65 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 4H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.67 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.25 - 1.13 (m, 3H), 1.13 - 0.89 (m, 3H), 0.81 (d, J=6.3 Hz, 6H).
실시예 1003
(+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-5-메톡시펜탄산
Figure pct00706
제조예 1003A. (Z)-메틸 5-히드록시펜트-2-에노에이트
5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (1.756 mL, 20.39 mmol)을 물 10 mL 중에 용해시켰다. 수산화칼륨 (1.373 g, 24.46 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 무색 유리질 고체를 수득하였으며, 이를 디메틸 포름아미드 20 mL 중에 용해시켰다. 이어서, 아이오도메탄 (2.54 mL, 40.8 mmol)을 첨가하였고, 40℃로의 발열을 유발하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반하고, 20/80 비의 에틸 아세테이트 / 디에틸 에테르 150 mL와 빙수 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 디에틸 에테르 100 mL로 재추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고 모든 용매를 스트리핑하여 1003A (1.327 g, 10.19 mmol, 50% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.98 (dt, J=15.7, 7.1 Hz, 1H), 5.94 (dt, J=15.7, 1.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 3H), 2.63 - 2.39 (m, 2H).
Figure pct00707
제조예 1003B. (Z)-메틸 5-메톡시펜트-2-에노에이트
1003B를 실시예 992A에서의 절차에 따라 1003A 및 메틸 아이오다이드를 사용하여 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.97 (dt, J=15.7, 6.9 Hz, 1H), 5.90 (dt, J=15.8, 1.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 3H), 3.50 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 3H), 2.48 (qd, J=6.6, 1.6 Hz, 2H).
Figure pct00708
실시예 1003.
실시예 1003을 실시예 992에서의 절차에 따라 1003B를 사용하여 수득하였다.
C30H43N3O4 LC-MS 분석 계산치 509.32, 실측치 [M+H] 510.70. Tr = 0.95분 (방법 A).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 3H), 6.77 (d, J=6.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.27 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.11 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.03 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.75 (br. s., 2H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.86 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.67 (d, J=9.0 Hz, 3H), 1.50 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.39 - 0.90 (m, 7H), 0.80 (d, J=6.1 Hz, 6H).
실시예 1004
(+/-)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(이소부틸((1R,4R)-4-메톡시시클로헥실)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00709
제조예 1004A. 4-(이소부틸아미노)시클로헥산올
MeOH (61.3 ml) 중 4-히드록시시클로헥사논 (3.5 g, 30.7 mmol) 및 2-메틸프로판-1-아민 (3.35 ml, 33.7 mmol)의 용액을 40℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 수소화붕소나트륨 (1.740 g, 46.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 EtOAc 및 H2O 중에 녹였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1004A (4.0 g, 23.35 mmol, 76% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 5.30 (s, 1H), 3.87 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 1H), 2.50 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.41 (dd, J=6.7, 2.0 Hz, 2H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 3H), 1.39 - 1.22 (m, 1H), 1.22 - 1.05 (m, 1H), 0.96 - 0.85 (m, 6H).
Figure pct00710
제조예 1004B. N-이소부틸-4-메톡시시클로헥산아민
DCM (5.84 ml) 중 1004A (0.5 g, 2.92 mmol)의 용액에 TEA (0.814 ml, 5.84 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.765 g, 3.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 THF (1474 μl) 중에 용해시킨 다음, Ag2O (768 mg, 3.3 mmol) 및 아이오도메탄 (210 μl, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 디옥산 중 4M HCl (737 μl, 2.95 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1004B (300 mg, 1.62 mmol, 73.2% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 3.89 - 3.67 (m, 1H), 3.42 - 3.26 (m, 3H), 3.19 - 3.01 (m, 1H), 2.54 - 2.38 (m, 2H), 2.10 - 1.84 (m, 3H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.39 (m, 2H), 1.28 - 1.14 (m, 2H), 0.98 - 0.84 (m, 6H).
Figure pct00711
제조예 1004C. 4-브로모-N-이소부틸-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-니트로아닐린
NMP (1 ml) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (200 mg, 0.90 mmol)의 교반, 냉각 (0℃) 용액에 TEA (0.25 ml, 1.80 mmol) 및 1004B (300 mg, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 2회, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 (EtOAc/헥산 0-50% 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 56C-시스 (135 mg, 0.35 mmol, 33%) 및 56C-트랜스 (75 mg, 0.20 mmol, 18%)를 수득하였다.
제조예 1004C-시스:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.35 (t, J=2.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 3H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 2H), 0.92 - 0.77 (m, 6H).
제조예 1004C-트랜스:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.80 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.08 (d, J=12.6 Hz, 2H), 1.85 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.57 (d, J=6.7 Hz, 1H), 1.46 (dd, J=11.9, 3.2 Hz, 2H), 1.27 - 1.13 (m, 2H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 6H).
실시예 1004.
실시예 1004를 실시예 992에서의 절차에 따라 1004C-시스를 사용하여 수득하였다.
C29H39ClFN3O5 LC-MS 분석 계산치 563.26, 실측치 [M+H] 564.08. Tr = 0.75분 (방법 A).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (br. s., 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 7.22 (br. s., 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.39 (br. s., 1H), 3.26 (br. s., 1H), 3.21 (s, 3H), 3.20 (br. s., 1H), 3.14 (s, 3H), 2.74 (br. s., 2H), 2.61 - 2.66 (m, 2H), 2.42 (dd, J=15.8, 8.5 Hz, 1H), 1.85 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.59 (br. s., 2H), 1.48 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.29 (d, J=7.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J=13.3 Hz, 2H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.80 (d, J=6.2 Hz, 6H).
실시예 1005
(+/-)-메틸 3-(4-(이소부틸((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-4-메톡시부타노에이트
Figure pct00712
실시예 1005를 실시예 992에서의 절차에 따라 1004C-시스를 사용하여 수득하였다.
C29H39ClFN3O5 LC-MS 분석 계산치 563.26, 실측치 [M+H] 564.08. Tr = 0.75분 (방법 A).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.24 (br. s., 1H), 7.14 (br. s., 1H), 7.12 - 7.06 (m, 3H), 7.04 (br. s., 1H), 6.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.26 (br. s., 1H), 3.22 (s, 3H), 3.20 (br. s., 1H), 3.14 (s, 3H), 2.82 - 2.64 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.85 (d, J=13.7 Hz, 2H), 1.60 (br. s., 2H), 1.47 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.35 - 1.11 (m, 3H), 0.86 (d, J=6.5 Hz, 1H), 0.80 (d, J=6.1 Hz, 6H).
실시예 1006
(+/-)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(이소부틸((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00713
실시예 1006를 실시예 992에서의 절차에 따라 1004C-시스를 사용하여 수득하였다.
C29H39ClFN3O5 LC-MS 분석 계산치 563.26, 실측치 [M+H] 564.26. Tr = 1.90분 (방법 B).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (br. s., 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 7.22 (br. s., 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.39 (br. s., 1H), 3.26 (br. s., 1H), 3.21 (s, 3H), 3.20 (br. s., 1H), 3.14 (s, 3H), 2.74 (br. s., 2H), 2.61 - 2.66 (m, 2H), 2.42 (dd, J=15.8, 8.5 Hz, 1H), 1.85 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.59 (br. s., 2H), 1.48 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.29 (d, J=7.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J=13.3 Hz, 2H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.80 (d, J=6.2 Hz, 6H).
실시예 1007
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
실시예 1007 거울상이성질체 1: 3-(4-(tert-부틸(메틸)아미노)-3-(2-(p-톨릴) 아세트아미도)페닐)-4-메틸펜탄산
Figure pct00714
실시예 1007 거울상이성질체 2: 3-(4-(tert-부틸(메틸)아미노)-3-(2-(p-톨릴) 아세트아미도)페닐)-4-메틸펜탄산
Figure pct00715
1007A. 4-(tert-부틸(메틸)아미노)-3-니트로벤즈알데히드
반응 바이알을에 NMP (2 mL) 중 4-플루오로-3-니트로벤즈알데히드 (0.98 g, 5.80 mmol)를 채웠다. N,2-디메틸프로판-2-아민 (2.084 ml, 17.39 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃로 밤새 가온하였다. 반응물은 밝은 오렌지색으로 변화하였다. 냉각된 반응물을 물 (대략 100 mL)에 붓고, 수시간 동안 교반하였다. 물을 경사분리하고 담수 대략 10 mL로 대체하였다. 물질은 오렌지색 오일로 남았고 응고되지 않았다. 물질을 분리 깔때기로 옮기고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 증발시켜 4-(tert-부틸(메틸)아미노)-3-니트로벤즈알데히드 (1.19 g, 5.04 mmol, 87% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였고 이는 서서히 응고되었다.
MS(ES): m/z = 237 [M+H]+. Tr = 0.96분 (방법 A).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.91 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
1007B. (E)-메틸 3-(4-(tert-부틸(메틸)아미노)-3-니트로페닐)아크릴레이트
반응 바이알에 건조 톨루엔 (2 mL) 중 4-(tert-부틸(메틸)아미노)-3-니트로벤즈알데히드 (458 mg, 1.938 mmol)를 채웠다. 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (713 mg, 2.132 mmol)를 첨가하고, 바이알을 진공/질소 퍼징의 3 사이클로 처리하였다. 이어서, 반응물을 50℃로 밤새 가온하였다. 냉각된 반응물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 헥산 중 40% 에테르로 용리시켰다. 적절한 분획을 증발시켜 (E)-메틸 3-(4-(tert-부틸(메틸)아미노)-3-니트로페닐)아크릴레이트 (473 mg, 1.618 mmol, 83% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. NMR에 의해 단리된 물질은 대부분 트랜스 이성질체였다.
MS(ES): m/z = 293 [M+H]+. Tr = 1.04분 (방법 A).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.73 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).
1007C. 메틸 3-(4-(tert-부틸(메틸)아미노)-3-니트로페닐)-4-메틸펜트-4-에노에이트
바이알에 (E)-메틸 3-(4-(tert-부틸(메틸)아미노)-3-니트로페닐) 아크릴레이트 (473 mg, 1.618 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (912 μl, 4.85 mmol)을 채웠다. 물질을 디옥산 (10 mL) 중에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액 (1 M, 3236 μl, 3.24 mmol)을 첨가하고, 반응물을 진공/아르곤의 3 사이클로 처리하였다. 이어서, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (39.9 mg, 0.081 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 2회 더 퍼징하였다. 50℃로 가온한 후, 반응물을 밤새 교반하였다. 냉각된 반응물을 아세트산 (185 μl, 3.24 mmol)으로 켄칭하였다. 켄칭한 반응물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 헥산 중 30% 에테르로 용리시켰다. 적절한 분획을 증발시켜 메틸 3-(4-(tert-부틸(메틸)아미노)-3-니트로페닐)-4-메틸펜트-4-에노에이트 (241 mg, 0.721 mmol, 44.5% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 335 [M+H]+. Tr = 1.04분 (방법 A).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.36 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.94 (d, J=0.7 Hz, 1H), 3.83 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.12 (s, 9H) 에스테르 옆에 제2 CH는 DMSO 피크에 의해 가려짐.
1007D. 메틸 3-(3-아미노-4-(tert-부틸(메틸)아미노)페닐)-4-메틸펜타노에이트
파르 병에 에틸 아세테이트 (대략 7 mL) 중 메틸 3-(4-(tert-부틸(메틸)아미노)-3-니트로페닐)-4-메틸펜트-4-에노에이트 (241 mg, 0.721 mmol)를 채웠다. 10% Pd/C (47 mg)를 첨가하고, 병을 수소 (30 psi)로 가압하였다. 밤새 수소화한 후, 반응물을 여과하고 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 직접 후속 반응에 사용하였다.
MS(ES): m/z = 307 [M+H]+. Tr = 0.72분 (방법 A).
1007E. (+/-)-3-(4-(tert-부틸(메틸)아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)-4-메틸펜탄산
반응 바이알에 THF (1 mL) 중 메틸 3-(3-아미노-4-(tert-부틸(메틸)아미노) 페닐)-4-메틸펜타노에이트 (44.1 mg, 0.144 mmol)를 채웠다. 2-(p-톨릴)아세트산 (28.1 mg, 0.187 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.060 mL, 0.432 mmol) 및 BOP (83 mg, 0.187 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 4일 동안 교반하였다. 메탄올 (0.3 mL) 및 수산화나트륨의 용액 (1 M, 720 μl, 0.720 mmol)을 첨가하고, 추가로 1일 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 아세트산 (41.2 μl, 0.720 mmol)으로 중화시키고, 질소의 스트림 하에 농축시켰다. 물질을 DMF (1.5 mL) 중에 재용해시키고, RP-HPLC에 의해 정제하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 18분에 걸쳐 30-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
MS(ES): m/z = 425 [M+H]+. Tr = 0.83분 (방법 A).
실시예 1007 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2: 라세미 실시예 1007E의 키랄 분리를 하기 조건 하에 수행하여 거울상이성질체 1 (15.9 mg) 및 거울상이성질체 2 (16.2 mg)를 수득하였다: (베르게르 SFC MGII, 칼럼: 룩스 셀룰러 (Cellular)2 25 x 3 cm ID, 5 μm, 유량: 85.0 mL/분, 이동상: 85/15 CO2/MeOH). 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
거울상이성질체 1: MS(ES): m/z = 425 [M+H]+. Tr = 1.53분 LCMS 조건은 다음과 같았다: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B에 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.16 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.80 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.42 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 0.87 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.67 (br d, J=6.6 Hz, 3H).
거울상이성질체 2: MS(ES): m/z = 425 [M+H]+. Tr = 2.30분 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10 mM 아세트산암모늄; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B에 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.16 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 2H), 2.70 (br s, 1H), 2.42 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 0.87 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.67 (br d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 1008
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
실시예 1008 거울상이성질체 1: 3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-4-(tert-부틸(메틸) 아미노) 페닐)-4-메틸펜탄산
Figure pct00716
실시예 1008 거울상이성질체 2: 3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-4-(tert-부틸(메틸) 아미노)페닐)-4-메틸펜탄산
Figure pct00717
1008A. 메틸 3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-4-(tert-부틸(메틸)아미노)페닐)-4-메틸펜타노에이트
반응 바이알에 2,6-루티딘 (0.4 mL, 3.43 mmol) 중 메틸 3-(3-아미노-4-(tert-부틸(메틸) 아미노)페닐)-4-메틸펜타노에이트 (113 mg, 0.369 mmol) (중간체 59D)를 채웠다. 2-클로로벤조[d]옥사졸 (0.063 mL, 0.553 mmol)을 첨가하고, 반응물을 진공/질소 퍼징의 3 사이클로 탈기하였다. 이어서, 반응물을 140℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 메탄올로 희석하고, RP-HPLC (페노메넥스® 악시아 C18 5 μ 30 x 100 mm, 메탄올-물 구배 +0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시키고 에탄올과 공비시켜 생성물 메틸 3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-4-(tert-부틸(메틸)아미노)페닐)-4-메틸펜타노에이트 (38 mg, 0.090 mmol, 24%)를 수득하였다.
MS(ES): m/z = 424 [M+H]+. Tr = 0.92분 (방법 A).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.73 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 6.97 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 1.94 (dq, J=13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.7 Hz, 3H).
1008B. (+/-)-3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-4-(tert-부틸(메틸)아미노)페닐)-4-메틸펜탄산
메틸 3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-4-(tert-부틸(메틸)아미노)페닐)-4-메틸펜타노에이트 (38 mg, 0.090 mmol)를 THF (0.5 mL) 및 메탄올 (0.2 mL) 중에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액 (1 M, 292 μl, 0.292 mmol)을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 냉각된 반응물을 아세트산 (16.69 μl, 0.292 mmol)으로 켄칭하고, 질소의 스트림 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF (1.6 mL)로 희석하고 하기 조건 하에 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 15분에 걸쳐 40-100% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (+/-)-3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-4-(tert-부틸 (메틸)아미노)페닐)-4-메틸펜탄산을 수득하였다. 이 물질을 직접 키랄 분해에 사용하였다.
MS(ES): m/z = 410 [M+H]+. Tr = 0.82분 (방법 A).
실시예 1008 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2: 라세미 실시예 1008B의 키랄 분리를 하기 조건 하에 수행하여 거울상이성질체 1 (7.7 mg) 및 거울상이성질체 2 (7.8 mg)를 수득하였다: (베르게르 SFC MGII, 칼럼: 룩스 셀룰러2 25 x 3 cm ID, 5 μm, 유량: 85.0 mL/분, 이동상: 90/10 CO2/MeOH). 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
거울상이성질체 1: MS(ES): m/z = 410 [M+H]+. Tr = 2.28분 LCMS (방법 C).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (br s, 1H), 7.51 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.31 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 1H), 6.87 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 2.81 (br s, 1H), 2.74 (br dd, J=15.2, 4.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.83 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 0.93 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (br d, J=5.9 Hz, 3H).
거울상이성질체 2: MS(ES): m/z = 410 [M+H]+. Tr = 2.30분 (방법 C).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (br s, 1H), 7.51 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.31 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.24 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.87 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 2.82 (br s, 1H), 2.75 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.83 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.93 (br d, J=6.2 Hz, 3H), 0.74 (br d, J=5.4 Hz, 3H).
실시예 1009
(+/-)3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)페닐)-3-페닐프로판산
Figure pct00718
1009A. 4-(디이소부틸아미노)-3-니트로벤즈알데히드
반응 바이알에 DMF (4 mL) 중 4-플루오로-3-니트로벤즈알데히드 (673 mg, 3.98 mmol)를 채웠다. 질소를 용액을 통해 10분 동안 버블링하였다. 디이소부틸아민 (2085 μl, 11.94 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 90℃로 가온하였다. 바이알을 밤새 교반하였다. 냉각된 반응물을 물 (8 mL)로 처리하였다. 교반 후, 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 물로 헹구었다. 이어서, 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이 과정으로 4-(디이소부틸아미노)-3-니트로벤즈알데히드 (1.06 g, 3.81 mmol, 96% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 320 [M+CH3CN+H]+. Tr = 1.10분 (방법 A).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.82 (s, 1H), 8.25 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.07 (d, J=7.3 Hz, 4H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 12H).
1009B. (E)-에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)아크릴레이트
반응 바이알에 건조 톨루엔 (4 mL) 중 4-(디이소부틸아미노)-3-니트로벤즈알데히드 (498 mg, 1.789 mmol)를 채웠다. 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (748 mg, 2.147 mmol)를 첨가하고, 반응물을 배기시키고 질소 분위기를 도입하였다. 바이알을 90℃로 1시간 동안 가온하였다. 냉각된 반응물을 40 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 (E)-에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)아크릴레이트 (550 mg, 1.578 mmol, 88% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 349 [M+H]+. Tr = 1.22분 (방법 A).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.00 (d, J=7.2 Hz, 4H), 1.87 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.6 Hz, 12H).
1009C. 에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)-3-페닐프로파노에이트
반응 바이알에 (E)-에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐) 아크릴레이트 (97.8 mg, 0.281 mmol) 및 페닐보론산 (103 mg, 0.842 mmol)을 채웠다. 물질을 디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 용액 (1 M, 140 μl, 0.140 mmol)을 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 20분 동안 버블링하였다. 이어서, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (6.92 mg, 0.014 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응물을 50℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 냉각된 반응물을 아세트산 (8.03 μl, 0.140 mmol)으로 켄칭하고, 24 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 칼럼을 헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)-3-페닐프로파노에이트 (103 mg, 0.241 mmol, 86%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 427 [M+H]+. Tr = 1.26분 (방법 A).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.60 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 6H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.50 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.03 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.89 (d, J=7.2 Hz, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 12H).
1009D. 에틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)-3-페닐프로파노에이트
에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)-3-페닐프로파노에이트 (103 mg, 0.241 mmol)를 에탄올 (5 mL) 중에 질소 하에 용해시켰다. 물 (0.5 mL) 및 염화암모늄 (129 mg, 2.415 mmol)을 격렬히 교반하는 반응물에 첨가하였다. 반응은 아연 (158 mg, 2.415 mmol)의 첨가로 시작되었다. 0.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 헹구었다. 액체를 분리 깔때기로 옮기고 여기서 물 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시킨 다음 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 24 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 에틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)-3-페닐프로파노에이트 (36 mg, 0.091 mmol, 38%)를 점성 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 397 [M+H]+. Tr = 1.01분 (방법 A).
1009. (+/-)3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)페닐)-3-페닐프로판산
에틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)-3-페닐프로파노에이트 (18 mg, 0.045 mmol)를 THF (1 mL) 중에 용해시켰다. 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (6.87 μl, 0.054 mmol)을 첨가하고, 교반을 2일 동안 계속하였다. 수산화리튬 용액 (1 M, 75 μL)을 첨가하고, 반응물을 50℃로 가온하였다. LCMS에 의해 약간의 반응물이 명백했기 때문에, 수산화리튬 (75 μL) 및 약간의 메탄올을 더 첨가하여 용해도에 도움을 주었다. LCMS가 생성물로의 우수한 전환율을 나타낼 때까지 가열을 계속하였다. 냉각된 반응물을 아세트산 (8.59 μl, 0.150 mmol)으로 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF로 희석하였다. 조 물질을 RP-HPLC에 의해 하기 조건 하에 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 18분에 걸쳐 30-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (+/-)3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)페닐)-3-페닐프로판산 (15.7 mg, 0.031 mmol, 69%)을 수득하였다.
MS(ES): m/z = 502 [M+H]+. Tr = 2.34분 (방법 C).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 7.17 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 3H), 6.91 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 2.96 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.60 (d, J=6.7 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 0.83 (d, J=6.4 Hz, 12H).
실시예 1010
(+/-)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)-4-메틸펜탄산
Figure pct00719
1010A. 에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)-4-메틸펜트-4-에노에이트
반응 바이알에 (E)-에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐) 아크릴레이트 (249 mg, 0.715 mmol) (실시예 1009B) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (403 μl, 2.144 mmol)을 채웠다. 물질을 디옥산 (6 mL) 중에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액 (1 M, 1072 μl, 1.072 mmol)을 첨가하고, 질소를 반응물을 통해 20분 동안 버블링하였다. 이어서, 클로로(1,5-시클로옥타디엔) 로듐(I) 이량체 (17.62 mg, 0.036 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 바이알을 50℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 냉각된 반응물을 아세트산 (61.4 μl, 1.072 mmol)으로 켄칭하고 플래쉬 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 칼럼을 헥산 중 15% 에테르로 용리시켰다. 단지 부분 정제만을 달성했기에, 이 물질을 상기와 같이 재정제하여 에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)-4-메틸펜트-4-에노에이트 (176 mg, 0.451 mmol, 63.1% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.69 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 4H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.6 Hz, 12H).
1010B. 에틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)-4-메틸펜타노에이트
파르 병에 에틸 아세테이트 (6 mL) 중 에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)-4-메틸펜트-4-에노에이트 (176 mg, 0.451 mmol)를 채웠다. 10% Pd/C (28 mg)를 첨가하고, 병을 40 psi 수소로 가압하였다. 4.5시간 후, 반응물을 황산마그네슘의 패드를 통해 여과하고, 증발시켰다. 24 g 이스코 실리카 겔 칼럼 상에서 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 에틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)-4-메틸펜타노에이트 (94.2 mg, 0.260 mmol, 57.7% 수율)를 분홍색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 363 [M+H]+. Tr = 0.95분 (방법 A).
실시예 1010.
에틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)-4-메틸펜타노에이트 (28.6 mg, 0.079 mmol)를 THF (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 2-(p-톨릴)아세트산 (14.22 mg, 0.095 mmol), 트리에틸아민 (33.0 μl, 0.237 mmol), 및 BOP (41.9 mg, 0.095 mmol)를 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 수산화나트륨 용액 (1 M,150 μL)을 약간의 메탄올과 함께 첨가하여 가용화시켰다. 반응물을 50℃로 가온하였다. 대략 4시간 후, 추가의 수산화나트륨 0.15 mL를 첨가하고, 교반을 추가로 1일 동안 계속하였다. 냉각된 반응물을 아세트산 (17.2 μl, 0.300 mmol)으로 켄칭하고, 증발시켰다. 잔류물을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터에 통과시켰다. 이어서, 물질을 RP-HPLC에 의해 하기와 같이 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 20분에 걸쳐 35-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (+/-)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도) 페닐)-4-메틸펜탄산 (17.5 mg, 0.037 mmol, 47%)을 수득하였다.
MS(ES): m/z = 467 [M+H]+. Tr = 2.53분 (방법 C).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (br s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.33 - 7.08 (m, 5H), 6.85 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.41 (br dd, J=15.1, 10.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.84 - 1.67 (m, 1H), 1.58 - 1.39 (m, 2H), 0.85 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (br d, J=6.7 Hz, 12H), 0.67 (br d, J=6.4 Hz, 3H) (N-CH2는 물 저해 중에 조사하였음).
실시예 1011
3-(3-(3-(4-시아노-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-2-메톡시프로판산 (라세미)
Figure pct00720
1011A. N-시클로헥실이소부티르아미드
시클로헥산아민 (1.262 mL, 11.01 mmol) 및 트리에틸아민 (1.673 mL, 12.01 mmol)을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 빙조 상에서 0℃로 냉각시켰다. 이소부티릴 클로라이드 (1.048 mL, 10.00 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다 (즉시 슬러리가 형성됨). 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반되게 한 후, 실온으로 가온하였다. 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 이어서 반응물을 1:1 헥산-에테르 (200 mL)로 희석하고, 수성 1N HCl (50 mL)에 이어서 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 세척하였다. 유기부를 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 1011A (백색 고체, 1.55 g, 8.70 mmol, 87% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 5.24 (br. s., 1H), 3.70-3.81 (m, 1H), 2.28 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=12.5, 3.6 Hz, 2H), 1.70 (dt, J=13.5, 3.6 Hz, 2H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.30-1.43 (m, 2H), 1.15-1.22 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.04-1.12 (m, 2H)
1011B. N-이소부틸시클로헥산아민
중간체 1011A (18.71 g, 111 mmol)를 THF (221 ml) 중에 용해시키고, 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬 (5.45 g, 144 mmol)을 0℃에서 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 24시간 동안 환류 가열 (70℃)하였다. 24시간 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, EtOAc (220 mL)로 희석하였다. 이어서, 반응물을 Fieser 방법 (5.45 mL 물에 이어서 10.9 mL 1N NaOH, 이어서 16.5 mL 물) (주의: 물의 첨가는 발열 및 버블링을 유발함)으로 켄칭하고, 1시간 동안 교반한 후 슬러리를 황산나트륨으로 건조시키고, 충전 셀라이트® 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 1011B (투명한 오일, 16.59 g, 101 mmol, 92% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 2.42 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.32-2.40 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 3H), 1.55-1.65 (m, 1H), 0.98-1.31 (m, 6H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 6H)
1011C. 4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로벤즈알데히드
4-플루오로-3-니트로벤즈알데히드 (2 g, 11.83 mmol), 중간체 1011B (3.67 g, 23.65 mmol), 및 DIPEA의 혼합물 (4.13 ml, 23.65 mmol)을 압력 방출 바이알 중에 100℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 조 반응물을 직접 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1011C (3.49 g, 11.47 mmol, 97% 수율)를 농후한 오렌지색 발포체로서 수득하였다.
C17H24N2O3 LC-MS 분석 계산치 304.18, 실측치 [M+H] 379.5 Tr = 1.18분 (방법 A).
1011D. 에틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)-3-히드록시-2-메톡시프로파노에이트
LHMDS (0.385 g, 2.300 mmol)를 건조 THF (8.21 ml)에 -78℃에서 첨가하고, 질소 분위기 하에 두었다. 메틸 2-메톡시아세테이트 (0.195 ml, 1.971 mmol)를 첨가하고, 15분 후, 중간체 1011C (500 mg, 1.643 mmol) (3 mL 건조 THF 중 용액으로서임)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 염화암모늄으로 -78℃에서 켄칭하고 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 진공 하에 건조시켜 조 1011D (705 mg, 1.726 mmol, 105% 수율) (일부 HMDS가 여전히 존재함)를 수득하였다.
C21H32N2O6 LC-MS 분석 계산치 408.23, 실측치 [M+H] 409.5 Tr = 1.13분 (방법 A).
1011E. 에틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)-2-메톡시아크릴레이트
중간체 1011D (0.700 g, 1.714 mmol)를 건조 DCM (3.43 ml)에 실온에서 첨가하고, 질소 분위기 하에 두었다. TEA (0.311 ml, 2.228 mmol) 및 메실-Cl (0.160 ml, 2.056 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, THF (3.43 ml) 및 DBU (0.775 ml, 5.14 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 중간체 1011E (610 mg, 1.562 mmol, 91% 수율)를 수득하였다.
C21H30N2O5 LC-MS 분석 계산치 390.22, 실측치 [M+H] 391.5 Tr = 1.29분 (방법 A).
1011F. 에틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-2-메톡시 아크릴레이트
중간체 1011E (475 mg, 1.216 mmol)를 파르 용기 중 EtOAc (6082 μl) 중에 녹이고, 수산화팔라듐 (12.95 mg, 0.122 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50 PSI 수소에서 파르 진탕기에 넣었다. 16시간 후, 반응물을 셀라이트® 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 중간체 1011F (367 mg, 1.018 mmol, 84% 수율)를 수득하였다.
C21H32N2O3 LC-MS 분석 계산치 360.24, 실측치 [M+H] 361.1 Tr = 0.93분 (방법 A).
1011G. 에틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-2-메톡시프로파노에이트
중간체 63F (367 mg, 1.018 mmol)를 MeOH (10.200 ml) 중에 녹이고 MeOH (10.200 ml) 중 마그네슘 (495 mg, 20.36 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다 (약간의 발열은 마그네슘/MeOH로의 기질의 첨가 시 때때로 반응물이 환류되도록 함). 1시간 후, 반응물을 염화암모늄 (포화 수성)으로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 중간체 1011G (365 mg, 1.007 mmol, 99% 수율)를 수득하였다.
C21H34N2O3 LC-MS 분석 계산치 362.26, 실측치 [M+H] 363.4 Tr = 0.93분 (방법 A).
실시예 1011.
중간체 1011G (73 mg, 0.201 mmol)를 THF 중에 녹이고, 페닐 (4-시아노-2-플루오로페닐)카르바메이트 (103 mg, 0.403 mmol)를 트리에틸아민 (84 μl, 0.604 mmol)과 함께 첨가하였다. 반응물을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 2시간 후, 물 (1 mL), MeOH (0.3 mL) 및 수산화리튬 (48.2 mg, 2.014 mmol)을 첨가하고, 1시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 1N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 1011 (25 mg, 24%)을 수득하였다.
C28H35FN4O4 LC-MS 분석 계산치 510.26, 실측치 [M+H] 511.5 Tr = 0.92분 (방법 A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.43 (s, 1H), 8.38 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=8.1, 4.2 Hz, 1H), 2.86-2.92 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.67 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.49 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.29-1.40 (m, 1H), 0.91-1.27 (m, 8H), 0.81 (d, J=6.5 Hz, 6H)
실시예 1012
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-2-메톡시프로판산
Figure pct00721
실시예 1012를 실시예 1011에서의 절차에 따라 중간체 1011G 및 페닐 (4-클로로-2-플루오로페닐)카르바메이트로부터 제조하였다.
C27H35ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 519.23, 실측치 [M+H] 520.4 Tr = 0.99분 (방법 A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.52 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (dd, J=10.9, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=7.8, 4.0 Hz, 1H), 2.85-2.91 (m, 1H), 2.71-2.78 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.87 (d, J=10.9 Hz, 2H), 1.67 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.50 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.33 (dt, J=13.1, 6.6 Hz, 1H), 0.90-1.25 (m, 8H), 0.81 (d, J=6.5 Hz, 6H).
실시예 1013 내지 1017
이들 화합물 (호모키랄, 입체화학은 알려지지 않음)을 실시예 958에서의 절차에 따라 958F1 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 수득하였다.
Figure pct00722
Figure pct00723
실시예 1018 내지 1022
이들 화합물 (호모키랄, 입체화학은 알려지지 않음)을 실시예 958에서의 절차에 따라 958F2 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 수득하였다.
Figure pct00724
Figure pct00725
실시예 1023 내지 1025
이들 화합물 (호모키랄, 입체화학은 알려지지 않음)을 실시예 956에서의 절차에 따라 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 수득하였다.
Figure pct00726
Figure pct00727
실시예 1026 내지 1028
이들 화합물 (호모키랄, 입체화학은 알려지지 않음)을 실시예 957에서의 절차에 따라 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 수득하였다.
Figure pct00728
Figure pct00729
실시예 1029 내지 1049
1029A. 메틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐) 펜타노에이트
Figure pct00730
실시예 1029A를 실시예 958에 따라 E-메틸펜트-2-에노에이트를 사용하여 제조하였다.
1029B. 메틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐) 펜타노에이트
Figure pct00731
실시예 1029B는 실시예 17A로부터 하기 조건을 사용함으로써 제조된 제1 용리액 피크 (Tr = 7.12분)이다 (850 mg, 2.35 mmol): 220 nm에서 UV 가시화; 칼럼: 키랄 IC-25 x 3 cm ID, 5 μm; 유량: 100 mL/분, 이동상: 93/7,CO2/MeOH. 메틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)부타노에이트 (265 mg, 0.71 mmol, 30% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.99 (dt, J=11.4, 2.7 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.34 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.98 - 2.76 (m, 3H), 2.65 - 2.45 (m, 2H), 1.79 - 1.53 (m, 7H), 1.47 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.91 - 0.76 (m, 9H) MS: [M+H] 364.3 HPLC: Tr= 0.88분. 방법 A. 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
1029C. 메틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐) 펜타노에이트
Figure pct00732
실시예 1029C는 실시예 1029A로부터 하기 조건을 사용함으로써 제조된 제2 용리액 피크 (Tr = 7.90분)이다 (850 mg, 2.35 mmol): 220 nm에서 UV 가시화; 칼럼: 키랄 IC-25 x 3 cm ID, 5 μm; 유량: 100 mL/분, 이동상: 93/7, CO2/MeOH. 메틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부타노에이트 (275 mg, 0.736 mmol, 31% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.99 (dt, J=11.4, 2.7 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.34 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.98 - 2.76 (m, 3H), 2.65 - 2.45 (m, 2H), 1.79 - 1.53 (m, 7H), 1.47 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.91 - 0.76 (m, 9H).
MS: [M+H] 364.3 HPLC: Tr= 0.88분. 방법 A. 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
이들 화합물 (호모키랄, 입체화학은 알려지지 않음)을 실시예 958에서의 절차에 따라 1029B 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 수득하였다.
Figure pct00733
Figure pct00734
Figure pct00735
이들 화합물 (호모키랄, 입체화학은 알려지지 않음)을 실시예 958에서의 절차에 따라 1029C 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 수득하였다.
Figure pct00736
Figure pct00737
Figure pct00738
실시예 1050
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
실시예 1050 거울상이성질체 1: 6,6,6-트리플루오로-3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)헥산산
Figure pct00739
실시예 1050 거울상이성질체 2: 6,6,6-트리플루오로-3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)헥산산
Figure pct00740
1050A. (+/-) 에틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-6,6,6-트리플루오로헥사노에이트
실시예 1050A를 실시예 958에 따라 E-에틸 6,6,6-트리플루오로헥스-2-에노에이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 1050B 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2. 에틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-6,6,6-트리플루오로헥사노에이트
Figure pct00741
실시예 1050B 거울상이성질체 1은 실시예 39A로부터 하기 조건을 사용함으로써 제조된 제1 용리액 피크 (Tr = 12.6분)이다 (380 mg, 0.855 mmol): 220 nm에서 UV 가시화; 칼럼: 키랄 Lux2 25 x 3 cm ID, 5 μm; 유량: 85 mL/분, 이동상: 95/5, CO2/MeOH. 에틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-6,6,6-트리플루오로헥사노에이트 (100 mg, 0.22 mmol, 26% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 3H), 4.04 - 3.85 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.33 (d, J=14.2 Hz, 2H), 3.00 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.87 (br. s., 1H), 2.64 - 2.49 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.79 (dd, J=10.6, 2.9 Hz, 2H), 1.72 (br. s., 3H), 1.58 (br. s., 3H), 1.53 - 1.38 (m, 1H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 6H) MS: [M+H] 445.6 HPLC: Tr= 0.90분. 방법 A. 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
1050B 거울상이성질체 2는 실시예 1050A로부터 하기 조건을 사용함으로써 제조된 제2 용리액 피크 (Tr = 14.4분)이다 (380 mg, 0.855 mmol): 220 nm에서 UV 가시화; 칼럼: 키랄 룩스2 25 x 3 cm ID, 5 μm; 유량: 85 mL/분, 이동상: 95/5,CO2/MeOH. 에틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-6,6,6-트리플루오로헥사노에이트 (100 mg, 0.22 mmol, 26% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 3H), 4.04 - 3.85 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.33 (d, J=14.2 Hz, 2H), 3.00 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.87 (br. s., 1H), 2.64 - 2.49 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.79 (dd, J=10.6, 2.9 Hz, 2H), 1.72 (br. s., 3H), 1.58 (br. s., 3H), 1.53 - 1.38 (m, 1H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 6H) MS: [M+H] 445.6 HPLC: Tr= 0.90분. 방법 A. 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 1050 거울상이성질체 1.
THF (0.2 mL) 중 1050B 거울상이성질체 1 (14 mg, 0.031 mmol)의 용액에 실온에서 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (8.39 mg, 0.063 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응에 MeOH (0.2 mL)에 이어서 1N NaOH (0.5 mL, 0.500 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진한 HCl을 사용하여 pH 5로 조정하였다. 혼합물을 DMF로 희석하고, 0.45 μM 막을 통해 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 15분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 8.3 mg (0.015 mmol, 46%)이었다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J=12.0 Hz, 2H), 3.00 (br. s., 1H), 2.83 (br. s., 1H), 2.75 (d, J=19.0 Hz, 2H), 2.62 (dd, J=15.6, 6.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.76 (m, 2H), 1.70 (d, J=10.1 Hz, 3H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 1H), 0.80 (d, J=5.9 Hz, 6H) MS: [M+H] 550.1 HPLC: Tr= 1.976분. 방법 B. 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 1050 거울상이성질체 2.
THF (0.2 mL) 중 1050B 거울상이성질체 2 (14 mg, 0.031 mmol)의 용액에 실온에서 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (8.39 mg, 0.063 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응에 MeOH (0.2 mL)에 이어서 1N NaOH (0.5 mL, 0.500 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진한 HCl을 사용하여 pH 5로 조정하였다. 혼합물을 DMF로 희석하고, 0.45 μM 막을 통해 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 15분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 11.3 mg (0.020 mmol, 59%)이었다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J=12.0 Hz, 2H), 3.00 (br. s., 1H), 2.83 (br. s., 1H), 2.75 (d, J=19.0 Hz, 2H), 2.62 (dd, J=15.6, 6.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.76 (m, 2H), 1.70 (d, J=10.1 Hz, 3H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 1H), 0.80 (d, J=5.9 Hz, 6H) MS: [M+H] 550.1 HPLC: Tr= 1.976분. 방법 B. 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 1052 내지 1055
이들 화합물 (호모키랄, 절대적인 입체화학은 알려지지 않음)을 실시예 1050 거울상이성질체 1에서의 절차에 따라 1050B 거울상이성질체 1 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 수득하였다.
Figure pct00742
Figure pct00743
실시예 1057 내지 1060
이들 화합물 (호모키랄, 절대적인 입체화학은 알려지지 않음)을 실시예 1050 거울상이성질체 2에서의 절차에 따라 1050B 거울상이성질체 2 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 수득하였다.
Figure pct00744
Figure pct00745
실시예 1061 및 1062
이들 화합물 (호모키랄, 절대적인 입체화학은 알려지지 않음)을 실시예 953에서의 절차에 따라 1050B 거울상이성질체 1 및 상응하는 산을 사용하여 수득하였다.
Figure pct00746
Figure pct00747
실시예 1063 및 1064
이들 화합물 (호모키랄, 절대적인 입체화학은 알려지지 않음)을 실시예 953에서의 절차에 따라 1050B 거울상이성질체 2 및 상응하는 산을 사용하여 수득하였다.
Figure pct00748
Figure pct00749
실시예 1065 내지 1068
이들 화합물 (호모키랄, 입체화학은 알려지지 않음)을 실시예 953에서의 절차에 따라 1029B 및 상응하는 산을 사용하여 수득하였다.
Figure pct00750
Figure pct00751
실시예 1069 내지 1072
이들 화합물 (호모키랄, 입체화학은 알려지지 않음)을 실시예 953에서의 절차에 따라 1029C 및 상응하는 산을 사용하여 수득하였다.
Figure pct00752
Figure pct00753
실시예 1073
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(4-에트옥시벤즈아미도)페닐)펜탄산 (라세미)
Figure pct00754
1073A. 4-브로모-N-시클로헥실-N-이소부틸-2-니트로아닐린
4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (3 g, 13.64 mmol) 및 중간체 1011A (3.60 g, 23.18 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (3.10 ml, 17.73 mmol)를 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 두고, 밀봉하고 115℃에서 12시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g, 65 mL/분, 초기 5분 동안 직쇄형 헥산을 사용하는 헥산 중 0-20% EtOAc)를 통해 직접 정제하여 중간체 1073A (3.63 g, 74.9% 수율)를 수득하였다.
C16H23BrN2O2 LC-MS 분석 계산치 354.10, 실측치 [M+H] 355.3 Tr = 1.35분 (방법 A).
1073B. N-시클로헥실-4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N-이소부틸-2-니트로아닐린
탈기된 DMSO (2011 μl) 중 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (413 mg, 1.830 mmol) 및 중간체 1073A (500 mg, 1.407 mmol) 및 아세트산칼륨 (414 mg, 4.22 mmol)의 용액을 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (51.5 mg, 0.070 mmol)로 처리하였다. 이 암색 용액을 질소 하에 두고 80℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. LCMS는 보론산의 M+1을 갖는 피크로의 전환을 나타내었다 (칼럼 상에서 보론산 에스테르 분해). 반응물을 플래쉬 크로마토그래피 (80 g, 60 mL/분, 0-50% EtOAc)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 중간체 1073B (472 mg, 86% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
C21H33BN2O4 LC-MS 분석 계산치 388.25, 실측치 [M+H] 320.3 (보론산의 상응하는 내지 M+1) Tr = 1.10분 (방법 A).
1073C. 메틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
반응 바이알에 중간체 1073B (472 mg, 1.216 mmol)를 채웠다. 이 물질을 디옥산 (10 mL) 중에 용해시켰다. (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (416 mg, 3.65 mmol)에 이어서 NaOH (1094 μl, 1.094 mmol)를 첨가하였다. 샘플을 10분 동안 질소 기체로 격렬히 버블링함으로써 탈기시켰다. 클로로(1,5-시클로옥타디엔) 로듐(I) 이량체 (30.0 mg, 0.061 mmol)를 첨가하고, 다시 반응물을 질소 기체로 버블링하고 산소를 퍼징하였다. 반응물을 50℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 아세트산 (139 μl, 2.431 mmol)으로 처리하고, 진공 하에 농축시킨 다음 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 직접 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 중간체 1073C (415 mg, 87% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
C22H34N2O4 LC-MS 분석 계산치 390.52, 실측치 [M+H] 391.1 Tr = 1.27분 (방법 A).
1073D. 메틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)펜타노에이트
중간체 1073C (415 mg, 1.063 mmol)를 파르 병 중 MeOH (10.600 ml) 중에 녹였다. 용액을 비우고 질소 기체로 수회 플러싱한 후, Pd/C (10 중량%) (113 mg, 106 mmol)를 첨가하고 50 PSI에서 4시간 동안 파르 진탕기 중에 반응시켰다. 이어서, 반응물을 셀라이트® 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 1073D (325 mg, 85% 수율)를 수득하였다.
C22H36N2O2 LC-MS 분석 계산치 360.53, 실측치 [M+H] 361.5 Tr = 0.88분 (방법 A).
실시예 1073. 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(4-에트옥시벤즈아미도)페닐) 펜탄산 (라세미)
중간체 1073D (35 mg, 0.097 mmol)를 DMF (485 μl) 중에 용해시켰다. 4-에톡시벤조산 (22.58 mg, 0.136 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (40.6 μl, 0.291 mmol) 및 BOP (51.5 mg, 0.116 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 물 (0.5 mL) 및 메탄올 (0.25 mL)로 희석하고, LiOH (23.25 mg, 0.971 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 1N HCl로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 물로 2회, 이어서 1/2 포화 수성 NaCl 용액에 이어서, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 실시예 1073 (11.6 mg, 0.023 mmol, 24.16% 수율)을 수득하였다.
C30H42N2O4 LC-MS 분석 계산치 494.31, 실측치 [M+H] 495.6 Tr = 1.10분 (방법 A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.56 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.77-2.92 (m, 3H), 2.50 (m, 3H), 1.76 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.59-1.72 (m, 3H), 1.44-1.59 (m, 2H), 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.19-1.32 (m, 4H), 1.08 (q, J=12.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J=12.5 Hz, 1H), 0.80 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 1074
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(4-페녹시벤즈아미도)페닐)펜탄산 (라세미)
Figure pct00755
실시예 1074를 실시예 1073에서의 절차에 따라 중간체 1073D 및 4-페녹시벤조산을 사용하여 제조하였다.
C34H42N2O5 LC-MS 분석 계산치 542.31, 실측치 [M+H] 543.5 Tr = 1.18분 (방법 A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.47 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.14 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 4H), 6.94 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.76-2.91 (m, 3H), 2.50 (m, 3H), 1.75 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.59-1.70 (m, 3H), 1.42-1.59 (m, 2H), 1.17-1.36 (m, 3H), 1.08 (q, J=12.5 Hz, 2H), 0.98 (t, J=12.4 Hz, 1H), 0.79 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 1075
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(2,2-디플루오로-2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)
펜탄산 (라세미)
Figure pct00756
실시예 1075를 실시예 1073에서의 절차에 따라 중간체 1073D 및 2,2-디플루오로-2-(p-톨릴)아세트산을 사용하여 제조하였다.
C30H40F2N2O3 LC-MS 분석 계산치 514.30, 실측치 [M+H] 515.6 Tr = 1.32분 (방법 A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.81 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.73-2.90 (m, 2H), 2.50 (m, 6H), 1.57-1.75 (m, 5H), 1.39-1.54 (m, 2H), 1.12-1.25 (m, 4H), 1.07 (q, J=12.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J=12.3 Hz, 1H), 0.77 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.69 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 1075 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2.
라세미 샘플의 키랄 분리 (방법 F)로 거울상이성질체 1 Tr = 7.17분 (방법 G) 및 거울상이성질체 2 Tr = 7.68분 (방법 Y)을 수득하였다. 절대적인 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 1075 거울상이성질체 1:
C30H40F2N2O3 LC-MS 분석 계산치 514.30, 실측치 [M+H] 515.5 Tr = 2.691분 (방법 B).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.81 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.73-2.90 (m, 2H), 2.50 (m, 6H), 1.57-1.75 (m, 5H), 1.39-1.54 (m, 2H), 1.12-1.25 (m, 4H), 1.07 (q, J=12.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J=12.3 Hz, 1H), 0.77 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.69 (t, J=7.3 Hz, 3H)
실시예 1075 거울상이성질체 2:
C30H40F2N2O3 LC-MS 분석 계산치 514.30, 실측치 [M+H] 515.4 Tr = 2.682분 (방법 B).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.81 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.73-2.90 (m, 2H), 2.50 (m, 6H), 1.57-1.75 (m, 5H), 1.39-1.54 (m, 2H), 1.12-1.25 (m, 4H), 1.07 (q, J=12.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J=12.3 Hz, 1H), 0.77 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.69 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 1076
3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-N-(메틸술포닐)펜탄아미드 (호모키랄)
Figure pct00757
실시예 455 (40 mg, 0.090 mmol)를 THF (452 μl) 중에 용해시키고, CDI (21.98 mg, 0.136 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 1시간 후, 생성된 용액을 THF (452 μl) 중 메탄술폰아미드 (12.90 mg, 0.136 mmol)의 용액에 첨가한 다음, DBU (21.80 μl, 0.145 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반되도록 하였다. 3시간 후, 추가량의 메탄술폰아미드 및 DBU을 첨가하였다. 추가로 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc로 희석하였다. 유기부를 1N HCl으로 세척하고, 진공 하에 농축시키고, DMF 중에 용해시키고, 여과하고 HPLC를 통해 정제하여 실시예 1076 (18.9 mg, 34 mmol, 38% 수율)을 수득하였다.
C25H37N5O5S LC-MS 분석 계산치 519.25, 실측치 [M+H] 520.3 Tr = 0.69분 (방법 A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.43 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.80 (d, J=9.7 Hz, 2H), 3.41 (br. s., 1H), 3.20 (t, J=11.5 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.76-2.87 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 1H), 1.66 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.51-1.62 (m, 1H), 1.35-1.51 (m, 3H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.70 (t, J=7.2 Hz, 3H)
실시예 1077
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시-N-(메틸술포닐)부탄아미드 (호모키랄)
Figure pct00758
실시예 349를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1076을 제조하기 위해 사용된 동일한 절차에 따라 실시예 1077을 합성하였다.
C26H34N4O5S LC-MS 분석 계산치 514.23, 실측치 [M+H] 515.3 Tr = 0.64분 (방법 A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.95 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.41-3.51 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.01-3.12 (m, 5H), 2.90-3.01 (m, 4H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.67 (dd, J=15.4, 6.7 Hz, 1H), 2.51-2.59 (m, 3H), 1.55 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.35-1.49 (m, 2H), 0.81 (t, J=6.9 Hz, 3H)
실시예 1078
3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-N-(메틸술포닐)펜탄아미드 (호모키랄)
Figure pct00759
실시예 498을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1076을 제조하기 위해 사용된 동일한 절차에 따라 실시예 1078을 합성하였다.
C25H37N5O5S LC-MS 분석 계산치 519.25, 실측치 [M+H] 520.3 Tr = 0.69분 (방법 A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.43 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.80 (d, J=9.7 Hz, 2H), 3.41 (br. s., 1H), 3.20 (t, J=11.5 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.76-2.87 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 1H), 1.66 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.51-1.62 (m, 1H), 1.35-1.51 (m, 3H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.70 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 1079
(+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소펜틸)아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)펜탄산
Figure pct00760
1079A. N-이소펜틸시클로헥산아민
THF (30 ml) 중 시클로헥산아민 (5.45 g, 55.0 mmol) 및 트리에틸아민 (8.36 ml, 60.0 mmol)의 교반, 냉각 (-10℃) 용액을 3-메틸부타노일 클로라이드 (6.10 ml, 50 mmol)로 5분에 걸쳐 처리하였다. 추가의 THF, ~20 mL를 도입하여 교반을 더 용이하게 하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 1:1 EtOAc-헥산으로 희석하고, 10% 수성 HOAc로 2회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, 건조시키고, 스트리핑하여 백색 고체를 수득하였다. 이 물질을 THF 40 mL 중에 용해시키고, 질소 하에 두었다. 용액을 수소화알루미늄리튬 (2.85 g, 75 mmol)으로 처리하고, 조심스럽게 환류하고, 2일 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 2일 더 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고 Fieser 방법에 의해 조심스럽게 켄칭하였다. 켄칭하는 동안 상당한 양 (~80 mL)의 THF를 첨가하여 교반을 도왔다. 실온에서 간략하게 교반한 후, MgSO4을 첨가하고, 교반을 추가로 1시간 동안 계속하였다. 생성된 슬러리를 여과하고 (에테르로 헹굼), 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-이소펜틸시클로헥산아민 (6.7 g, 79% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 170 [M+H]+, Tr = 1.34분 (방법 A).
1079B. 4-브로모-N-시클로헥실-N-이소펜틸-2-니트로아닐린
NMP (2 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (1.5 g, 6.82 mmol) 및 N-이소펜틸시클로헥산아민 (2.309 g, 13.64 mmol)의 용액을 DIEA (1.429 mL, 8.18 mmol)로 처리하고, 질소 하에 두었다. 이 용액을 125℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 1:1 EtOAc-헥산으로 희석하고, 5% 수성 HOAc에 이어서 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 스트리핑하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-N-시클로헥실-N-이소펜틸-2-니트로아닐린 (2.03 g, 81% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, H), 3.06(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79-2.88 (m, 1H), 1.03-1.75 (m, 13H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
1079C. N-시클로헥실-4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N-이소펜틸-2-니트로아닐린
탈기된 DMSO (10 mL) 중 4-브로모-N-시클로헥실-N-이소펜틸-2-니트로아닐린 (1.9 g, 5.14 mmol) 및 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (1.395 g, 6.17 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.515 g, 15.43 mmol)의 현탁액을 PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.126 g, 0.154 mmol)로 처리하고, 질소 하에 두었다. 이 혼합물을 85℃로 2시간 동안 가열한 다음 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 N-시클로헥실-4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N-이소펜틸-2-니트로아닐린 (1.89 g, 92% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 335 [M+H]+, 모 보론산에 대한 것임. Tr = 1.13분 (방법 A).
1079D. (+/-)-메틸 3-(4-(시클로헥실(이소펜틸)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
탈기된 디옥산 (6 mL) 중 N-시클로헥실-4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N-이소펜틸-2-니트로아닐린 (0.805 g, 2 mmol) 및 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (0.685 g, 6.00 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨 (1.900 mL, 1.900 mmol)에 이어서 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.039 g, 0.080 mmol)를 채웠다. 이 용액을 질소 하에 두고, 50℃로 3시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 ON 교반하였다. 반응물을 빙 HOAc 0.25 mL로 중화시키고 5% EtOAc-헥산으로 평형화된 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 생성물을 15% 이하 EtOAc-헥산의 구배로 용리시켰다. 적절한 분획을 농축시켜 메틸 3-(4-(시클로헥실(이소펜틸) 아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트 (0.65 g, 80% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 405 [M+H]+. Tr = 1.28분 (방법 A).
1079E. (+/-)-메틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소펜틸)아미노)페닐)펜타노에이트
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 메틸 3-(4-(시클로헥실(이소펜틸)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트 (0.405 g, 1 mmol)의 용액을 질소 하에 두고, 탄소 상 팔라듐 (0.213 g, 0.200 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 50 psi에서 2시간 동안 수소화한 다음, MgSO4로 처리하고, 여과하고, 질소 스트림 하에 농축시켜 메틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소펜틸)아미노)페닐)펜타노에이트 (0.35 g, 94% 수율)를 수득하였다.
MS(ES): m/z = 375 [M+H]+. Tr = 0.94분 (방법 A).
실시예 1079. (+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소펜틸)아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도) 페닐)펜탄산
THF (0.3 mL) 중 메틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소펜틸)아미노)페닐) 펜타노에이트 (0.056 g, 0.15 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.033 mL, 0.3 mmol)의 용액을 2-(p-톨릴)아세트산 (0.027 g, 0.180 mmol)에 이어서 BOP (0.08 g, 0.18 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 0.3 mL 중 수산화리튬 (0.018 g, 0.750 mmol)으로 처리하였다. 메탄올, ~0.3 mL를 첨가하여 단일 상을 수득하고, 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 THF의 스트림 하에 제거하고, 반응물을 빙 HOAc 0.1 mL로 처리하고, DMF 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 (+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소펜틸)아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)펜탄산 (0.049 g, 66% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.67(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49-2.56 (m, 적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음), 2.36-2.44 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 0.78-1.65 (m, 15H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.69(t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 493 [M+H]+. Tr = 2.60분 (방법 B).
실시예 1080
(+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-플루오로-5-(2-(p-톨릴)아세트아미도) 페닐)펜탄산
Figure pct00761
1080A. 4-브로모-N-시클로헥실-2-플루오로-N-이소부틸-6-니트로아닐린
5-브로모-1,2-디플루오로-3-니트로벤젠 (0.5 g, 2.101 mmol) 및 N-이소부틸시클로헥산아민 (0.979 g, 6.30 mmol)의 용액을 질소 하에 두고, 130℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 4-브로모-N-시클로헥실-2-플루오로-N-이소부틸-6-니트로아닐린 (0.56 g, 71% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 373 [M+H]+. Tr = 1.39분 (방법 A).
1080B. N-시클로헥실-4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-플루오로-N-이소부틸-6-니트로아닐린
탈기된 DMSO (1.875 ml) 중 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (0.385 g, 1.707 mmol) 및 4-브로모-N-시클로헥실-2-플루오로-N-이소부틸-6-니트로아닐린 (0.49 g, 1.313 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.387 g, 3.94 mmol)의 용액을 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (0.048 g, 0.066 mmol)로 처리하였다. 이 암색 용액을 질소 하에 두고 80℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 N-시클로헥실-4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-플루오로-N-이소부틸-6-니트로아닐린 (0.48 g, 90% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 339 [M+H]+, 모 보론산에 대한 것임. Tr = 1.17분 (방법 A).
1080C. (+/-)-메틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-플루오로-5-니트로페닐)펜타노에이트
반응 바이알에 N-시클로헥실-4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-플루오로-N-이소부틸-6-니트로아닐린 (0.46 g, 1.132 mmol)을 채웠다. SM을 디옥산 (10 mL) 중에 용해시키고, (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (0.517 g, 4.53 mmol)를 첨가하고, 이어서 수산화나트륨 (1.02 ml, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 샘플을 진공 하에 동결시킨 다음 질소 하에 2회 해동시킴으로써 탈기시켰다. 이 혼합물을 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.039 g, 0.079 mmol)로 처리하고, 동결/해동 퍼징 사이클을 반복하였다. LCMS가 SM이 남아있지 않음을 나타낸 후, 반응물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산 (0.130 ml, 2.264 mmol)으로 처리한 다음, 플래쉬 칼럼에 적용시키고, 5-15% EtOAc-헥산으로 용리시켰다. 적절한 분획을 농축시켜 (+/-)-메틸 3-(4-(시클로헥실 (이소부틸)아미노)-3-플루오로-5-니트로페닐)펜타노에이트 (0.34 g, 74% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 410 [M+H]+. Tr = 1.34분 (방법 A).
1080D. (+/-)-메틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-5-플루오로페닐) 펜타노에이트
에탄올 (6 mL)-THF (2 mL) 중 메틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-플루오로-5-니트로페닐)펜타노에이트 (0.33 g, 0.808 mmol)의 급속-교반 용액을 아연 (0.528 g, 8.08 mmol) 및 물 1 mL 중 염화암모늄 (0.432 g, 8.08 mmol)의 용액으로 동시에 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, MgSO4 ~3g으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 여과물을 질소의 스트림 하에 농축시켰다. NMR 및 LCMS는 이 물질이 대부분 목적 아닐린의 충분히 환원되지 않은 히드록실아민 유도체임을 나타내었다. 이것을 EtOAc 10 mL에 녹이고, 작은 파르 용기로 옮겼다. 이 용기에 10% Pd/C 0.16g을 채우고, ~45 psi에서 3시간 동안 수소화시켰다. LCMS는 매우 소량의 추가 환원이 발생함을 나타내었으며, 따라서 혼합물을 약간의 MgSO4로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (THF 없음) 중 원래 용해 금속 환원 조건에 재-적용하고 전과 같이 마무리처리하였다. LCMS는 이제 목적 아닐린으로의 환원이 완료되었음을 나타내었다. 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc-헥산)하여 메틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸) 아미노)-5-플루오로페닐)펜타노에이트 (0.162 g, 53% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 379 [M+H]+. Tr = 1.21분 (방법 A).
실시예 1080. (+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-플루오로-5-(2-(p-톨릴)아세트아미도) 페닐)펜탄산
THF (0.5 mL) 중 메틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-5-플루오로페닐) 펜타노에이트 (0.05 g, 0.132 mmol) 및 2-(p-톨릴)아세트산 (0.026 g, 0.172 mmol) 및 트리에틸아민 (0.033 mL, 0.238 mmol)의 용액을 BOP (0.076 g, 0.172 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 0.3 mL 중 수산화리튬 (0.025 g, 1.057 mmol)으로 처리하였다. 메탄올, 0.5 mL를 첨가하여 단일 상을 수득하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙 HOAc 0.1 mL로 켄칭하고, DMF를 사용하여 2 mL로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 (+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-플루오로-5-(2-(p-톨릴)아세트아미도) 페닐)펜탄산 (0.050 g, 76% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.39-2.85 (m, 적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음), 2.31 (s, 3H), 1.41-1.73 (m, 7H), 0.90-1.20 (m, 6H), 0.66-0.75 (m, 9H이었음).
MS(ES): m/z = 497 [M+H]+. Tr = 2.67분 (방법 B).
본 발명 I의 추가의 화합물 (표 1)을 반응식 12에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 따라서, 아민 JM 중간체 1을 THF 중 BOP 및 Et3N을 사용하여 페닐아세트산 R4CH2CO2H와 커플링하였다. 생성된 에스테르를 수성 LiOH로 계내 비누화시키고, 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 하기 절차는 1079E를 실시예 1079의 전환에 사용한 것이다. 이 표의 실시예는 모두 라세미이다.
반응식 12
Figure pct00762
표 1
Figure pct00763
Figure pct00764
본 발명 I의 추가의 화합물 (표 2)을 반응식 13에 나타난 바와 같이 제조하였다. 따라서, 아민 JM 중간체 1을 THF 중 이소시아네이트 R4NCO와 커플링하고, 반응 완료 시 임의의 과량의 이소시아네이트를 N,N-디메틸에틸렌디아민으로 켄칭하였다. 생성된 에스테르를 수성 LiOH로 계내 비누화시키고, 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 하기 절차는 실시예 970D를 실시예 970의 전환에 사용한 것이다. 이 표의 실시예는 모두 라세미이다.
반응식 13
Figure pct00765
표 2
Figure pct00766
Figure pct00767
반응식 14에 나타낸 키랄 SFC에 의해 본 발명 I의 라세미 화합물은 그의 성분 거울상이성질체 E1 및 E2로 분해될 수 있다. 표 3은 이들 실시예를 그들이 분해되는 정제 조건, 및 그들이 특징화되는 분석 조건과 함께 열거하였다. 모든 경우에서, E1 및 E2는 측정되지 않은 절대적인 입체화학을 갖는 호모키랄이다.
반응식 14
Figure pct00768
표 3
Figure pct00769
Figure pct00770
반응식 15에 나타낸 키랄 SFC에 의해 본 발명 I의 추가 라세미 화합물은 그의 성분 거울상이성질체 E1 및 E2로 분해될 수 있다. 표 4는 이들 실시예를 그들이 분해되는 정제 조건, 및 그들이 특징화되는 분석 조건과 함께 열거하였다. 모든 경우에서, E1 및 E2는 측정되지 않은 절대적인 입체화학을 갖는 호모키랄이다.
반응식 15
Figure pct00771
표 4
Figure pct00772
실시예 1103 거울상이성질체 1
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)펜탄산
(거울상이성질체 1, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00773
및
실시예 1103 거울상이성질체 2
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)펜탄산
(거울상이성질체 2, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00774
라세미 실시예 949, (±)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도) 페닐)펜탄산 (52 mg)을 키랄 SFC (90/10 CO2/MeOH 이동상, 웰크-O1® (R,R), 크로마실® 25 x 3 cm, 5 μm 칼럼, 85 ml/분, 검출기 파장 = 220 nm)에 의해 정제하였다. 적절한 (앞서 용리됨) 분획을 농축시켜 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)으로서 지정된 실시예 1103 거울상이성질체 1 (18.3 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 5H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, ~5H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 3H), 0.76 (d, J=6.6 Hz, 12H), 0.68 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 453 [M+H]+. Tr = 2.39분을 수득하였다 (방법 C). 이후의 용리 분획을 농축시켜 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(p-톨릴) 아세트아미도)페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)으로서 지정된 실시예 1103 거울상이성질체 2 (24.2 mg).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 5H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, ~5H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 3H), 0.75 (d, J=6.5 Hz, 12H), 0.67 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 453 [M+H]+. Tr = 2.41분 (방법 C).
실시예 1104
3-(3-(2-(4-시아노페닐)아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)펜탄산
(거울상이성질체 1, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00775
및
실시예 1105
3-(3-(2-(4-시아노페닐)아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)펜탄산
(거울상이성질체 2, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00776
라세미 실시예 950, (±)-3-(3-(2-(4-시아노페닐)아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)펜탄산 (20 mg)을 키랄 SFC (85/15 CO2/MeOH 이동상, 키랄 AD-H 25 x 3 cm, 5 μm 칼럼, 85 ml/분, 검출기 파장 = 220 nm)에 의해 정제하였다. 적절한 (앞서 용리됨) 분획을 농축시켜 3-(3-(2-(4-시아노페닐)아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)으로서 지정된 실시예 1104 (8.7 mg)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, ~5H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 0.79 (d, J=6.5 Hz, 12H), 0.67 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 464 [M+H]+. Tr = 2.19분을 수득하였다 (방법 C). 이후 용리 분획을 농축시켜 3-(3-(2-(4-시아노페닐)아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노) 페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)으로서 지정된 실시예 1105 (8.3 mg).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, ~5H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 0.80 (d, J=6.6 Hz, 12H), 0.68 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 464 [M+H]+. Tr = 2.19분 (방법 C).
실시예 1106
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
(거울상이성질체 1, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00777
및
실시예 1107
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
(거울상이성질체 2, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00778
라세미 실시예 951, (±)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산 (29 mg)을 키랄 SFC (80/20 CO2/MeOH 이동상, 키랄 AD-H 25 x 3 cm, 5 μm 칼럼, 100 ml/분, 검출기 파장 = 220 nm)에 의해 정제하였다. 적절한 (앞서 용리됨) 분획을 농축시켜 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)으로서 지정된 실시예 1106 (10.9 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 3H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 2.24 (s, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.35 - 1.17 (m, 5H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 0.82 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 498 [M+H]+. Tr = 2.36분 (방법 C). 이후 용리 분획을 농축시켜 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐) 펜탄산 (거울상이성질체 2)으로서 지정된 실시예 1107 (10.4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.76 - 2.73 (m, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 3H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 2.24 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.15 (m, 5H), 1.10 - 1.00 (m, 2H), 0.82 (d, J=6.3 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.0 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 498 [M+H]+. Tr = 2.36분 (방법 C).
실시예 1108
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-5-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-2-플루오로페닐) 펜탄산
(거울상이성질체 1, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00779
및
실시예 1109
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-5-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-2-플루오로페닐) 펜탄산
(거울상이성질체 2, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00780
라세미 실시예 952, (±)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-5-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)펜탄산 (37 mg)을 키랄 SFC (80/20 CO2/MeOH 이동상, 키랄 AD 25 x 3 cm, 5 μm 칼럼, 85 ml/분, 검출기 파장 = 220 nm)에 의해 정제하였다. 적절한 (앞서 용리됨) 분획을 농축시켜 3-(4-(시클로헥실(이소부틸) 아미노)-5-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)으로서 지정된 실시예 1108 (13.4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.97 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 5H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 3H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 1.30 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.22 - 0.99 (m, 5H), 0.80 (d, J=6.5 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 528 [M+H]+. Tr = 2.38분을 수득하였다 (방법 C). 이후 용리 분획을 농축시켜 3-(4-(시클로헥실(이소부틸) 아미노)-5-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)으로서 지정된 실시예 1109 (13.6 mg).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.97 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.74 - 2.72 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 5H, (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.30 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.23 - 0.98 (m, 5H), 0.80 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 528 [M+H]+. Tr = 2.28분 (방법 C).
실시예 1110
(±)-3-(5-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)우레이도)-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로페닐)펜탄산
Figure pct00781
실온에서, 밀봉가능한 바이알 중에 THF (1 mL) 중 (+/-)-메틸 3-(5-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸) 아미노)-2-플루오로-페닐)펜타노에이트 (화합물 951D, 45 mg, 0.12 mmol)의 균질 혼합물에 5-이소시아네이토벤조[d][1,3]디옥솔 (33 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, MeOH (0.5 mL)를 반응 바이알에 첨가하고, 이어서 LiOH (수성) (1M 용액, 0.5 mL, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 6.5시간 후, 반응물을 아세트산 (0.03 mL, 0.52 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 DMSO로 희석한 다음, 정제용 RP HPLC (MeCN/H2O 구배 + 10-mM NH4OAc)에 의해 정제하여 실시예 1110 (46 mg, 73% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.96 (d, J=11.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.82 - 2.61 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.35 - 0.92 (m, 7H), 0.80 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 528 [M+H]+, Tr = 2.18분 (방법 C).
실시예 1111
3-(5-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)우레이도)-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로페닐)펜탄산
(거울상이성질체 1, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00782
및
실시예 1112
3-(5-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)우레이도)-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로페닐)펜탄산
(거울상이성질체 2, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00783
라세미 혼합물 실시예 1110, (±)-3-(5-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)우레이도)-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로페닐)펜탄산 (45 mg)을 키랄 SFC (80/20 CO2 / [1:1 MeOH:ACN] 이동상, 키랄 AD-H 25 x 3 cm, 5 μm 칼럼, 85 ml/분, 검출기 파장 = 220 nm)에 의해 정제하였다. 적절한 (앞서 용리됨) 분획을 농축시켜 3-(5-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)우레이도)-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로페닐) 펜탄산 (거울상이성질체 1)으로서 지정된 실시예 1111 (11.4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.97 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.79 - 6.68 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 2H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 4H), 1.12 - 0.96 (m, 3H), 0.80 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 528 [M+H]+. Tr = 2.16분을 수득하였다 (방법 C). 이후 용리 분획을 농축시켜 3-(5-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)우레이도)-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로페닐) 펜탄산 (거울상이성질체 2)으로서 지정된 실시예 1112 (14.2 mg).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 2H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.36 - 1.13 (m, 4H), 1.13 - 0.96 (m, 3H), 0.80 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 528 [M+H]+. Tr = 2.16분 (방법 C).
실시예 1113
(±)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(3-메틸이속사졸-5-일)우레이도) 페닐)펜탄산
Figure pct00784
실온에서, 밀봉가능한 바이알 중에 THF (1 mL) 중 (+/-)-메틸 3-(5-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸) 아미노)-2-플루오로-페닐)펜타노에이트 (화합물 951D, 45 mg, 0.12 mmol)의 균질 혼합물에 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (34 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반한 후, 3-메틸이속사졸-5-아민 (35 mg, 0.35 mmol) 및 TEA (0.10 mL, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 13시간 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반한 후, MeOH (0.5 mL)에 이어서 LiOH (수성) (1M 용액, 0.5 mL, 0.50 mmol)를 반응 바이알에 첨가하였다. 6.5시간 후, 반응물을 NaOH (수성) (2M 용액, 0.2 mL, 0.4 mmol)로 처리하고, 20시간 동안 교반한 후, 아세트산 (0.06 mL, 1.05 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 DMSO로 희석한 다음, 정제용 RP HPLC (MeCN/H2O 구배 + 10-mM NH4OAc)에 의해 정제하여 실시예 1113 (23.9 mg, 41% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=11.7 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 4H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 2.16 (s, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 3H), 1.13 - 0.97 (m, 3H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 489 [M+H]+, Tr = 2.04분 (방법 C).
실시예 1114
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(3-메틸이속사졸-5-일)우레이도) 페닐)펜탄산
(거울상이성질체 1, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00785
및
실시예 1115
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(3-메틸이속사졸-5-일)우레이도) 페닐)펜탄산
(거울상이성질체 2, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00786
라세미 혼합물 실시예 1113, (±)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(3-메틸이속사졸-5-일)우레이도)페닐)펜탄산 (23 mg)을 키랄 SFC (90/10 CO2/MeOH w/0.1% 포름산 및 0.1% 디에틸아민 이동상, 키랄 AD-H 25 x 3 cm, 5 μm 칼럼, 85 ml/분, 검출기 파장 = 220 nm)에 의해 정제하였다. 적절한 (앞서 용리됨) 분획을 농축시켜 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(3-메틸이속사졸-5-일)우레이도)페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)으로서 지정된 실시예 1114 (8.7 mg)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=11.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 4H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 3H), 1.11 - 0.95 (m, 3H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 489 [M+H]+. Tr = 2.03분을 수득하였다 (방법 C). 이후 용리 분획을 농축시켜 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(3-메틸이속사졸-5-일)우레이도)페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)으로서 지정된 실시예 1115 (12.4 mg).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=11.7 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 4H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 2.16 (s, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 3H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 3H), 1.12 - 0.97 (m, 3H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 489 [M+H]+. Tr = 2.03분 (방법 C).
실시예 1116
(±)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-5-(3-(4-에톡시-2-플루오로페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)펜탄산
Figure pct00787
3-메틸이속사졸-5-아민 대신에 4-에톡시-2-플루오로아닐린, HCl (68 mg, 0.35 mmol)을 사용한 것과 사용된 TEA (0.15 mL, 1.08 mmol)의 양이 증가된 것을 제외하고는, 실시예 1113의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라 실시예 1116 (20.5 mg, 31% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (br. s., 1H), 7.90 - 7.74 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 6.94 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 4.00 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 3H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 3H), 1.54 - 1.38 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 4H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 1.12 - 0.92 (m, 3H), 0.79 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 546 [M+H]+. Tr = 2.36분 (방법 C).
실시예 1117
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-5-(3-(4-에톡시-2-플루오로페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)펜탄산
(거울상이성질체 1, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00788
및
실시예 1118
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-5-(3-(4-에톡시-2-플루오로페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)펜탄산
(거울상이성질체 2, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00789
라세미 혼합물 실시예 1116, (±)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-5-(3-(4-에톡시-2-플루오로페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)펜탄산 (20 mg)을 키랄 SFC (85/15 CO2/MeOH 이동상, 키랄 AD-H 25 x 3 cm, 5 μm 칼럼, 85 ml/분, 검출기 파장 = 220 nm)에 의해 정제하였다. 적절한 (앞서 용리됨) 분획을 농축시켜 3-(4-(시클로헥실(이소부틸) 아미노)-5-(3-(4-에톡시-2-플루오로페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)으로서 지정된 실시예 1117 (9.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (br. s., 1H), 7.90 - 7.76 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 6.94 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=12.6, 2.5 Hz, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 3H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 3H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 4H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 1.08 - 0.95 (m, 3H), 0.80 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.72 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 546 [M+H]+. Tr = 2.31분 (방법 C). 이후 용리 분획을 농축시켜 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-5-(3-(4-에톡시-2-플루오로페닐)우레이도)-2-플루오로페닐) 펜탄산 (거울상이성질체 2)으로서 지정된 실시예 1118 (8.6 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (br. s., 1H), 7.92 - 7.75 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 6.95 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=12.6, 2.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 1H), 4.01 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.82 - 2.62 (m, 2H), 2.50 - 2.38 (m, 3H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 3H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.34 - 1.28 (m, 4H), 1.23 - 1.17 (m, 2H), 1.12 - 0.97 (m, 3H), 0.80 (d, J=6.5 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 546 [M+H]+. Tr = 2.31분 (방법 C).
실시예 1119
(±)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(2-플루오로-4-메틸페닐) 우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00790
3-메틸이속사졸-5-아민 대신에 2-플루오로-4-메틸아닐린 (44 mg, 0.35 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1116의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라 실시예 1119 (31.8 mg, 52% 수율)를 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.05 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 3H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 2.26 (s, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 1.12 - 0.95 (m, 3H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 516 [M+H]+. Tr = 2.37분 (방법 C).
실시예 1120
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(2-플루오로-4-메틸페닐)우레이도) 페닐)펜탄산
(거울상이성질체 1, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00791
및
실시예 1121
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(2-플루오로-4-메틸페닐)우레이도) 페닐)펜탄산
(거울상이성질체 2, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00792
라세미 혼합물 실시예 1119, (±)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(2-플루오로-4-메틸페닐)우레이도)페닐)펜탄산 (31 mg)을 키랄 SFC (85/15 CO2/MeOH 이동상, 키랄 AD-H 25 x 3 cm, 5 μm 칼럼, 85 ml/분, 검출기 파장 = 220 nm)에 의해 정제하였다. 적절한 (앞서 용리됨) 분획을 농축시켜 3-(4-(시클로헥실 (이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(2-플루오로-4-메틸페닐)우레이도)페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)으로서 지정된 실시예 1120 (12.6 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.05 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 3H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 2.25 (s, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 1.10 - 0.93 (m, 3H), 0.79 (d, J=6.5 Hz, 6H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 516 [M+H]+. Tr = 2.42분 (방법 C). 이후 용리 분획을 농축시켜 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(2-플루오로-4-메틸페닐) 우레이도)페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)으로서 지정된 실시예 1121 (13.5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.05 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 3H (적분치는 용매 피크에 의해 왜곡되었음)), 2.25 (s, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 3H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 2H), 1.11 - 0.91 (m, 3H), 0.79 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 516 [M+H]+. Tr = 2.39분 (방법 C).
실시예 1122
(±)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(피리미딘-5-일)우레이도) 페닐)펜탄산
Figure pct00793
3-메틸이속사졸-5-아민 대신에 피리미딘-5-아민 (34 mg, 0.35 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1116의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라 실시예 1122 (26.0 mg, 45% 수율)를 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.37 - 1.17 (m, 3H), 1.15 - 0.93 (m, 3H), 0.82 (d, J=6.5 Hz, 6H), 0.74 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 486 [M+H]+. Tr = 1.86분 (방법 C).
실시예 1123
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(피리미딘-5-일)우레이도)
페닐)펜탄산
(거울상이성질체 1, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00794
및
실시예 1124
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(피리미딘-5-일)우레이도)
페닐)펜탄산
(거울상이성질체 2, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00795
라세미 혼합물 실시예 1122, (±)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(피리미딘-5-일)우레이도)페닐)펜탄산 (25 mg)을 키랄 SFC (88/12 CO2/[1:1 MeOH:ACN] 이동상, 키랄 IC 25 x 3 cm, 5 μm 칼럼, 100 ml/분, 검출기 파장 = 220 nm)에 의해 정제하였다. 적절한 (앞서 용리됨) 분획을 농축시켜 3-(4-(시클로헥실(이소부틸) 아미노)-2-플루오로-5-(3-(피리미딘-5-일)우레이도)페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)으로서 지정된 실시예 1123 (4.3 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 1.90 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 3H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 3H), 1.14 - 0.98 (m, 3H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 486 [M+H]+. Tr = 1.84분을 수득하였다 (방법 C). 이후 용리 분획을 농축시켜 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(피리미딘-5-일)우레이도) 페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)으로서 지정된 실시예 1124 (6.7 mg).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 3H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 3H), 1.12 - 0.94 (m, 3H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 486 [M+H]+. Tr = 1.86분 (방법 C).
실시예 1125
(±)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(2-메틸피리미딘-5-일)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00796
3-메틸이속사졸-5-아민 대신에 2-메틸피리미딘-5-아민 (13 mg, 0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1116의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라 실시예 1125 (37.6 mg, 63% 수율)를 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 6H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.35 - 1.16 (m, 3H), 1.12 - 0.91 (m, 3H), 0.81 (d, J=6.5 Hz, 6H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 500 [M+H]+. Tr = 1.88분 (방법 C).
실시예 1126
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(2-메틸피리미딘-5-일)우레이도)페닐)펜탄산
(거울상이성질체 1, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00797
및
실시예 1127
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(2-메틸피리미딘-5-일)우레이도)페닐)펜탄산
(거울상이성질체 2, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00798
라세미 혼합물 실시예 1125, (±)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(2-메틸피리미딘-5-일)우레이도)페닐)펜탄산 (37 mg)을 키랄 SFC (85/15 CO2/[1:1 MeOH:ACN] 이동상, 키랄 IC 25 x 3 cm, 5 μm 칼럼, 100 ml/분, 검출기 파장 = 220 nm)에 의해 정제하였다. 적절한 (앞서 용리됨) 분획을 농축시켜 3-(4-(시클로헥실 (이소부틸)아미노)-2-플루오로-5-(3-(2-메틸피리미딘-5-일)우레이도)페닐) 펜탄산 (거울상이성질체 1)으로서 지정된 실시예 1126 (11.7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 6H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.36 - 1.17 (m, 3H), 1.15 - 0.95 (m, 3H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 500 [M+H]+. Tr = 1.87분 (방법 C). 이후 용리 분획을 농축시켜 3-(4-(시클로헥실(이소부틸) 아미노)-2-플루오로-5-(3-(2-메틸피리미딘-5-일)우레이도)페닐) 펜탄산 (거울상이성질체 2)으로서 지정된 실시예 1127 (9.4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 6H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 3H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 3H), 1.14 - 0.97 (m, 3H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 500 [M+H]+. Tr = 1.87분 (방법 C).
실시예 1128
(±)-3-(4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00799
1128A. 4-브로모-5-플루오로-N,N-디이소부틸-2-니트로아닐린
질소 하에 실온에서 무수 NMP (8 mL) 중 5-브로모-2,4-디플루오로니트로벤젠 (2.0 g, 8.40 mmol)의 균질 혼합물에 DIPEA (4.40 mL, 25.20 mmol)에 이어서 디이소부틸아민 (1.61 mL, 9.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 23시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시킨 후, Et2O로 희석한 다음 1N HCl (수성)로 2회 세척하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로, 이어서 염수로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 이스코 콤비플래쉬 시스템 퓨리파이드 상에서 정제하였다: 레디셉® 정상 실리카 플래쉬 칼럼 (80 g), 검출 파장 = 254 nm, 실행 시간 = 35분. 이동상: (100% 헥산에서 5분에 이어서 헥산 중 0-25% EtOAc로부터 20분 구배). 적절한 분획을 농축시켜 4-브로모-5-플루오로-N,N-디이소부틸-2-니트로아닐린 (2.78 g, 95% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.91 (d, J=7.3 Hz, 4H), 1.96 -1.86 (m, 2H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 12H).
MS(ES): m/z = 347 [M+H]+, Tr = 1.26분 (방법 A).
1128B. 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5-플루오로-N,N-디이소부틸-2-니트로아닐린
실온에서, 밀봉가능한 플라스크 중에 DMSO (7.20 ml) 중 4-브로모-5-플루오로-N,N-디이소부틸-2-니트로아닐린 (1.50 g, 4.32 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (1.30 g, 5.75 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.27 g, 12.98 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 퍼징한 후, PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.10 g, 0.14 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 밀봉하고, 반응물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하여 임의의 고체를 제거하고, 이어서 EtOAc으로 헹군 후, 합한 여과물을 이스코 콤비플래쉬 시스템 상에서 정제하였다: 레디셉® 정상 실리카 플래쉬 칼럼 (220g), 검출 파장 = 254 nm, 실행 시간 = 40분, 유량 = 150 mL/분. 이동상: (100% 헥산에서 10분에 이어서 헥산 중 0-50% EtOAc로부터 30분 구배). 적절한 분획을 농축시켜 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5-플루오로-N,N-디이소부틸-2-니트로아닐린 (0.53 g, 32% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.18 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 2.94 (d, J=7.3 Hz, 4H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.02 (s, 6H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 12H). 산성 MS 조건 하에 상응하는 보론산으로서 목적 생성물이 나타남: MS(ES): m/z = 313 [M+H]+, Tr = 1.02분 (방법 A).
1128C. (±)-메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로-5-니트로페닐)펜타노에이트
실온에서, 밀봉가능한 튜브 중에 무수 디옥산 (5 mL) 중 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5-플루오로-N,N-디이소부틸-2-니트로아닐린 (531 mg, 1.40 mmol)의 균질 혼합물에 메틸 2-펜테노에이트 (478 mg, 4.20 mmol)에 이어서 NaOH (수성) (1M 용액, 1.3 mL, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 순차적으로 배기시킨 다음 총 3 사이클 동안 질소로 퍼징한 후, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (34.4 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다시 순차적으로 배기시킨 다음 총 3 사이클 동안 질소로 퍼징한 후, 튜브를 마개로 막고, 반응물을 50℃로 6시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 아세트산 (0.08 mL, 1.36 mmol)으로 켄칭하고, 5분 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 2회, 이어서 염수로 1회 세척한 후, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 이스코 콤비플래쉬 시스템 상에서 정제하였다: 레디셉® 정상 실리카 플래쉬 칼럼 (40 g), 검출 파장 = 254 nm, 실행 시간 = 40분, 유량 = 40 mL/분이었다. 이동상: (100% 헥산에서 10분에 이어서 헥산 중 0-25% EtOAc로부터의 20분 구배). 적절한 분획을 농축시켜 메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로-5-니트로페닐) 펜타노에이트 (75.3 mg, 14% 수율)를 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 383 [M+H]+, Tr = 1.23분 (방법 A).
1128D. (±)-메틸 3-(5-아미노-4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로페닐)펜타노에이트
메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로-5-니트로페닐)펜타노에이트 (75.3 mg, 0.20 mmol) 및 10% Pd-C (21 mg, 0.02 mmol)을 채운 밀봉가능한 수소 교반 플라스크에 EtOAc (2 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 플라스크를 순차적으로 배기시킨 다음 질소로 퍼징한 후 수소 40 psi로 가압하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 DCM으로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 10% Pd-C (42 mg, 0.04 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 반응물의 원래 조건에 재적용시켰다. 플라스크를 순차적으로 배기시킨 다음 질소로 퍼징한 후 수소 40 psi로 가압하였다. 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 EtOAc로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 (±)-메틸 3-(5-아미노-4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로페닐)펜타노에이트 (59.3 mg, 85% 수율)를 호박색 잔류물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS(ES): m/z = 353 [M+H]+, Tr = 1.04분 (방법 A).
실시예 1128. (±)-3-(4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐) 펜탄산
실온에서, 밀봉가능한 바이알 중에 THF (1 mL) 중 (±)-메틸 3-(5-아미노-4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로페닐)펜타노에이트 (59.3 mg, 0.17 mmol)의 균질 혼합물에 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (23 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 22시간 동안 교반한 후, 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (12 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, 교반을 추가로 4시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응물을 MeOH (0.5 mL)로 처리한 후, LiOH (수성) (1M 용액, 0.5 mL, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 15시간 후, 반응물을 아세트산으로 처리 (BDH pH 0-14 시험 스트립 상에서 pH 5-6까지)하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 한 번 더 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 DMF로 희석한 다음, 정제용 RP HPLC (MeCN/H2O 구배 + 10-mM NH4OAc)에 의해 정제하여 실시예 1128 (59.3 mg, 75% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 4H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.71 - 1.56 (m, 3H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 12H), 0.76 - 0.69 (m, 3H).
MS(ES): m/z = 472 [M+H]+, Tr = 2.29분 (방법 C).
실시예 1129
3-(4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
(거울상이성질체 1, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00800
및
실시예 1130
3-(4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
(거울상이성질체 2, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00801
라세미 혼합물 실시예 1128, (±)-3-(4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산 (55 mg)을 키랄 SFC (85/15 CO2/MeOH 이동상, 키랄 AD-H 25 x 3 cm, 5 μm 칼럼, 85 ml/분, 검출기 파장 = 220 nm)에 의해 정제하였다. 적절한 (앞서 용리됨) 분획을 농축시켜 3-(4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)으로서 지정된 실시예 1129 (23.2 mg)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 4H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 0.86 - 0.80 (m, 12H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 472 [M+H]+. Tr = 2.31분 (방법 C). 이후 용리 분획을 농축시켜 3-(4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)으로서 지정된 실시예 1130 (23.8 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 3H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 12H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 472 [M+H]+. Tr = 2.31분 (방법 C).
실시예 1131
(±)-3-(4-(디이소부틸아미노)-5-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)펜탄산
Figure pct00802
실온에서, 밀봉가능한 바이알 중에 THF (1 mL) 중 (±)-메틸 3-(5-아미노-4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로페닐)펜타노에이트 (1128D, 25.4 mg, 0.07 mmol)의 균질 혼합물에 1-에톡시-4-이소시아네이토벤젠 (18 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후, MeOH (0.5 mL)에 이어서 LiOH (수성) (1M 용액, 1.0 mL, 1.00 mmol)로 처리하였다. 20시간 후, 반응물을 아세트산 (0.06 mL, 1.05 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 DMSO로 희석한 다음, 정제용 RP HPLC (MeCN/H2O 구배 + 10-mM NH4OAc)에 의해 정제하여 실시예 1131 (26.6 mg, 72% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.97 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 4H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.30 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.83 (d, J=3.6 Hz, 12H), 0.72 (t, J=7.1 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 502 [M+H]+, Tr = 2.18분 (방법 C).
실시예 1132
3-(4-(디이소부틸아미노)-5-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)펜탄산
(거울상이성질체 1, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00803
및
실시예 1133
3-(4-(디이소부틸아미노)-5-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)펜탄산
(거울상이성질체 2, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00804
라세미 혼합물 실시예 1131, (±)-3-(4-(디이소부틸아미노)-5-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)펜탄산 (26 mg)을 키랄 SFC (85/15 CO2/MeOH 이동상, 키랄 AD 25 x 3 cm, 5 μm 칼럼, 85 ml/분, 검출기 파장 = 220 nm)에 의해 정제하였다. 적절한 (앞서 용리됨) 분획을 농축시켜 3-(4-(디이소부틸아미노)-5-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)으로서 지정된 실시예 1132 (10.7 mg)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.97 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 4H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.30 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.87 - 0.78 (m, 12H), 0.73 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 502 [M+H]+. Tr = 2.18분 (방법 C). 이후 용리 분획을 농축시켜 3-(4-(디이소부틸아미노)-5-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-2-플루오로페닐) 펜탄산 (거울상이성질체 2)으로서 지정된 실시예 1133 (11.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 4H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.30 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.87 - 0.77 (m, 12H), 0.73 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 502 [M+H]+. Tr = 2.18분 (방법 C).
실시예 1134
(±)-3-(5-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)우레이도)-4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로페닐)펜탄산
Figure pct00805
1-에톡시-4-이소시아네이토벤젠 대신에 5-이소시아네이토-벤조[d] [1,3]디옥솔 (18 mg, 0.11 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1131의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라 실시예 1134 (27.9 mg, 77% 수율)를 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.99 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 4H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 0.85 - 0.80 (m, 12H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 502 [M+H]+. Tr = 2.06분 (방법 C).
실시예 1135
3-(5-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)우레이도)-4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로페닐)
펜탄산
(거울상이성질체 1, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00806
및
실시예 1136
3-(5-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)우레이도)-4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로페닐)
펜탄산
(거울상이성질체 2, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00807
라세미 혼합물 실시예 1134, (±)-3-(5-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)우레이도)-4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로페닐)펜탄산 (27 mg)을 키랄 SFC (80/20 CO2/MeOH 이동상, 키랄 AD-H 25 x 3 cm, 5 μm 칼럼, 100 ml/분, 검출기 파장 = 220 nm)에 의해 정제하였다. 적절한 (앞서 용리됨) 분획을 농축시켜 3-(5-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)우레이도)-4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)으로서 지정된 실시예 1135 (10.8 mg)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 6.75 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 4H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 12H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 502 [M+H]+. Tr = 2.05분 (방법 C). 이후 용리 분획을 농축시켜 3-(5-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)우레이도)-4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)으로서 지정된 실시예 1136 (10.9 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.75 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 3H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 0.86 - 0.77 (m, 12H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 502 [M+H]+. Tr = 2.05분 (방법 C).
실시예 1137
(±)-3-(4-(디이소부틸아미노)-5-(3-(4-에톡시-2-플루오로페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)펜탄산
Figure pct00808
실온에서, 밀봉가능한 바이알 중에 THF (1 mL) 중 (±)-메틸 3-(5-아미노-4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로페닐)펜타노에이트 (화합물 1128D, 25.4 mg, 0.07 mmol)의 균질 혼합물에 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (25 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 4-에톡시-2-플루오로아닐린, HCl (41 mg, 0.22 mmol) 및 TEA (0.10 mL, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반한 후, MeOH (0.5 mL)에 이어서 LiOH (수성) (1M 용액, 0.5 mL, 0.50 mmol)를 반응 바이알에 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응물을 LiOH (수성) (1M 용액, 0.5 mL, 0.50 mmol)로 처리하고, 20시간 동안 교반한 다음, 아세트산 (0.06 mL, 1.05 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 DMSO로 희석한 다음, 정제용 RP HPLC (MeCN/H2O 구배 + 10-mM NH4OAc)에 의해 정제하여 실시예 1137 (22.6 mg, 60% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 6.96 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=12.7, 2.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 1H), 4.00 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 4H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 3H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 1.31 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.89 - 0.76 (m, 12H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 520 [M+H]+, Tr = 2.25분 (방법 C).
실시예 1138
3-(4-(디이소부틸아미노)-5-(3-(4-에톡시-2-플루오로페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)
펜탄산
(거울상이성질체 1, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00809
및
실시예 1139
3-(4-(디이소부틸아미노)-5-(3-(4-에톡시-2-플루오로페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)
펜탄산
(거울상이성질체 2, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00810
라세미 혼합물 실시예 1137, (±)-3-(4-(디이소부틸아미노)-5-(3-(4-에톡시-2-플루오로페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)펜탄산 (22 mg)을 키랄 SFC (85/15 CO2/MeOH 이동상, 키랄 AD-H 25 x 3 cm, 5 μm 칼럼, 100 ml/분, 검출기 파장 = 220 nm)에 의해 정제하였다. 적절한 (앞서 용리됨) 분획을 농축시켜 3-(4-(디이소부틸아미노)-5-(3-(4-에톡시-2-플루오로페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)으로서 지정된 실시예 1138 (9.1 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 6.97 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=12.8, 2.6 Hz, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 1H), 4.00 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.22 - 3.06 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 4H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.31 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.85 - 0.79 (m, 12H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 520 [M+H]+. Tr = 2.24분을 수득하였다 (방법 C). 이후 용리 분획을 농축시켜 3-(4-(디이소부틸아미노)-5-(3-(4-에톡시-2-플루오로페닐)우레이도)-2-플루오로페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)으로서 지정된 실시예 1139 (7.6 mg).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 6.97 (d, J=11.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=12.7, 2.6 Hz, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 1H), 4.00 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 4H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.31 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.86 - 0.78 (m, 12H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 520 [M+H]+. Tr = 2.28분 (방법 C).
실시예 1140
(±)-3-(4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로-5-(3-(2-메톡시피리미딘-5-일)우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00811
4-에톡시-2-플루오로아닐린, HCl 대신에 2-메톡시피리미딘-5-아민 (27.1 mg, 0.22 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1137의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라 실시예 1140 (25.7 mg, 73% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 4H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 12H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 490 [M+H]+. Tr = 1.82분 (방법 C).
실시예 1141
3-(4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로-5-(3-(2-메톡시피리미딘-5-일)우레이도)
페닐)펜탄산
(거울상이성질체 1, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00812
및
실시예 1142
3-(4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로-5-(3-(2-메톡시피리미딘-5-일)우레이도)
페닐)펜탄산
(거울상이성질체 2, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00813
라세미 혼합물 실시예 1140, (±)-3-(4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로-5-(3-(2-메톡시피리미딘-5-일)우레이도)페닐)펜탄산 (25 mg)을 키랄 SFC (90/10 CO2/MeOH 이동상, 키랄 AD-H 25 x 3 cm, 5 μm 칼럼, 100 ml/분, 검출기 파장 = 220 nm)에 의해 정제하였다. 적절한 (앞서 용리됨) 분획을 농축시켜 3-(4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로-5-(3-(2-메톡시피리미딘-5-일)우레이도)페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)으로서 지정된 실시예 1141 (8.8 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 4H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 3H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 0.86 - 0.80 (m, 12H), 0.71 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 490 [M+H]+. Tr = 1.81분을 수득하였다 (방법 C). 이후 용리 분획을 농축시켜 3-(4-(디이소부틸아미노)-2-플루오로-5-(3-(2-메톡시피리미딘-5-일)우레이도) 페닐)펜탄산 (거울상이성질체 2)으로서 지정된 실시예 1142 (9.3 mg).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 4H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 3H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 0.87 - 0.77 (m, 12H), 0.71 (t, J=7.1 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 490 [M+H]+. Tr = 1.81분 (방법 C).
실시예 1143
(±)-3-(4-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-(p-톨릴) 아세트아미도)페닐)펜탄산
Figure pct00814
1143A. (R)-1-(4-브로모-2-니트로페닐)-2-(메톡시메틸)피롤리딘
실온에서, 밀봉가능한 바이알 중에 무수 NMP (0.2 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (0.35 mL, 2.88 mmol)의 균질 혼합물에 (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘에 이어서 TEA (0.44 mL, 3.16 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 17.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 조 반응 혼합물을 이스코 콤비플래쉬 시스템 상에서 정제하였다: 레디셉® 정상 실리카 플래쉬 칼럼 (24 g), 검출 파장 = 254 nm, 실행 시간 = 30분. 이동상: (100% 헥산에서 5분에 이어서 헥산 중 0-50% EtOAc로부터 20분 구배). 적절한 분획을 농축시켜 (R)-1-(4-브로모-2-니트로페닐)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 (0.91 g, 100% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=7.0, 4.3 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.71 (m, 2H).
MS(ES): m/z = 315 [M+H]+, Tr = 1.07분 (방법 A).
1143B. (R)-1-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-2-(메톡시메틸)피롤리딘
실온에서, 밀봉가능한 플라스크 중에 DMSO (4 ml) 중 (R)-1-(4-브로모-2-니트로페닐)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 (0.66 g, 2.09 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (0.63 g, 2.79 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.62 g, 6.28 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 퍼징한 후, PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.08 g, 0.11 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 밀봉하고, 반응을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 이들 유기 추출물을 원래 유기 층과 합하고 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 이스코 콤비플래쉬 시스템 상에서 정제하였다: 레디셉® 정상 실리카 플래쉬 칼럼 (40 g), 검출 파장 = 254 nm, 실행 시간 = 40분. 이동상: (100% 헥산에서 5분에 이어서 헥산 중 0-100% EtOAc로부터의 30분 구배). 적절한 분획을 농축시켜 (R)-1-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 (0.73 g, 100% 수율)을 금-오렌지색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.58 (dd, J=9.8, 3.7 Hz, 1H), 3.49 (d, J=6.1 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.27 (dd, J=9.7, 6.5 Hz, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.03 - 1.68 (m, 3H), 1.01 (s, 6H). 산성 MS 조건 하에 상응하는 보론산으로서 목적 생성물이 나타남:
MS(ES): m/z = 281 [M+H]+, Tr = 0.77분 (방법 A).
1143C. 메틸 3-(4-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3-니트로페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
주위 온도에서, 밀봉가능한 튜브 중에 무수 디옥산 (4 ml) 중 (R)-1-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 (0.73 g, 2.09 mmol)의 균질 혼합물에 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (0.72 g, 6.28 mmol)에 이어서 NaOH (수성) (1M 용액, 1.9 ml, 1.90 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 순차적으로 배기시킨 다음 총 3 사이클 동안 질소로 퍼징한 후, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.052 g, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다시 순차적으로 배기시킨 다음 총 3 사이클 동안 질소로 퍼징한 후, 튜브를 마개로 막고, 반응물을 50℃로 가온하였다. 18시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 이어서 아세트산 (0.12 ml, 2.09 mmol)으로 켄칭하고 5분 동안 교반한 후, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성층을 다시 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 2회, 이어서 염수로 1회 세척한 후, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 조 생성물을 이스코 콤비플래쉬 시스템 상에서 정제하였다: 레디셉® 정상 실리카 플래쉬 칼럼 (40 g), 검출 파장 = 254 nm, 실행 시간 = 25분, 유량 = 40 mL/분. 이동상: (100% 헥산에서 5분에 이어서 헥산 중 0-100% EtOAc로부터의 15분 구배). 적절한 분획을 농축시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서의 표제 화합물 (0.56 g, 76% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=7.4, 3.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 0.84 - 0.78 (m, 3H).
MS(ES): m/z = 351 [M+H]+, Tr = 1.04분 (방법 A).
1143D. 메틸 3-(3-아미노-4-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)펜타노에이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
부분입체이성질체 혼합물 메틸 3-(4-((R)-2-(메톡시메틸)-피롤리딘-1-일)-3-니트로페닐)펜타노에이트 (1143C, 0.56 g, 1.59 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.17 g, 0.16 mmol)을 채운, 밀봉가능한 수소 교반 플라스크에 질소의 흐름 하에, EtOAc (10 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 순차적으로 배기시킨 다음 질소로 퍼징한 후 플라스크를 40psi의 수소로 가압하고 주위 온도에서 교반하였다. 3시간 후, 플라스크를 순차적으로 배기시킨 다음 질소로 3회 퍼징한 후, 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 EtOAc로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 (445.6 mg, 87% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 2H), 4.12 (br. s., 2H), 3.60 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 0.79 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 321 [M+H]+, Tr = 0.68분 (방법 A).
실시예 1143. 3-(4-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도) 페닐)펜탄산 (부분입체이성질체의 혼합물)
주위 온도에서, 밀봉가능한 바이알 중에 무수 THF (1.0 mL) 중 메틸 3-(3-아미노-4-((R)-2-(메톡시메틸) 피롤리딘-1-일)페닐)펜타노에이트 (1143D, 0.05 g, 0.15 mmol)의 부분입체이성질체 혼합물에 2-(p-톨릴)아세트산 (0.03 g, 0.19 mmol)에 이어서 BOP (0.08 g, 0.19 mmol) 및 TEA (0.1 mL, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 마개로 막고, 혼합물을 주위 온도에서 42시간 동안 교반한 후, MeOH (0.5 mL)에 이어서 NaOH (수성) (1M 용액, 0.8 mL, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 아세트산으로 처리 (BDH pH 0-14 시험 스트립 상에서 pH 5-6까지)하였다. 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 한 번 더 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 DMF로 희석한 다음, 정제용 RP HPLC (MeCN/H2O 구배 + 10-mM NH4OAc)에 의해 정제하여 실시예 1143 (53 mg; 77% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.91 - 2.62 (m, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.24 - 1.21 (m, 1H), 0.69 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 439 [M+H]+. Tr = 1.86분 (방법 C).
실시예 1144
3-(4-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)
펜탄산
(거울상이성질체 1, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00815
및
실시예 1145
3-(4-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)
펜탄산
(거울상이성질체 2, 절대적인 입체화학은 지정되지 않음)
Figure pct00816
부분입체이성질체 혼합물 실시예 1143, 3-(4-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)펜탄산 (35 mg)을 키랄 SFC (85/15 CO2/IPA 이동상, 키랄 AS 25 x 3 cm, 5 μm 칼럼, 85 ml/분, 검출기 파장 = 220 nm)에 의해 정제하였다. 적절한 (앞서 용리됨) 분획을 농축시켜 3-(4-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)펜탄산 (거울상이성질체 1)으로서 지정된 실시예 1144 (17.6 mg)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.54 - 3.24 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.93 - 2.66 (m, 4H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 1H), 0.69 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 439 [M+H]+. Tr = 1.75분을 수득하였다 (방법 C). 이후 용리 분획을 농축시켜 3-(4-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐) 펜탄산 (거울상이성질체 2)으로서 지정된 실시예 1145 (17.2 mg).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.52 - 3.24 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.91 - 2.67 (m, 4H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 1H), 0.69 (t, J=7.3 Hz, 3H).
MS(ES): m/z = 439 [M+H]+. Tr = 1.75분 (방법 C).
실시예 1146
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
실시예 1146 거울상이성질체 1: 3-(4-(tert-부틸(메틸)아미노)-3-(2-(p-톨릴) 아세트아미도)페닐)-4-메틸펜탄산
Figure pct00817
실시예 1146 거울상이성질체 2: 3-(4-(tert-부틸(메틸)아미노)-3-(2-(p-톨릴) 아세트아미도)페닐)-4-메틸펜탄산
Figure pct00818
1146A (+/-)-메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)헥사노에이트
반응 바이알에 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N,N-디이소부틸-2-니트로아닐린 (337 mg, 0.930 mmol) (WO 14/150677)을 채웠다. 이 물질을 건조 디옥산 (3 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, (E)-메틸 헥스-2-에노에이트 (358 mg, 2.79 mmol) 및 수산화나트륨 (1 N 용액, 837 μl, 0.837 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 진공/질소 퍼징의 3 사이클에 적용하였다. 클로로(1,5-시클로옥타디엔) 로듐(I) 이량체 (22.93 mg, 0.047 mmol)를 첨가하고, 진공/질소 퍼징을 반복하였다. 이어서, 반응물을 50℃로 가온하고, 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 냉각된 반응물을 아세트산 (47.9 μl, 0.837 mmol)으로 켄칭하고, 플래쉬 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 칼럼을 헥산 중 25% 에테르로 용리시켰다. 크로마토그래피로 단지 부분 분리를 달성하였다. 물질을 헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트로 용리하는 80 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 의해 추가로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)헥사노에이트 (226 mg, 0.597 mmol, 64.2% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.84 (d, J=7.2 Hz, 4H), 2.67 (dd, J=15.4, 6.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 1.78 (dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 2H), 1.21 - 1.00 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.5 Hz, 12H).
1146B. (+/-)-메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)헥사노에이트
파르 병에 에틸 아세테이트 (15 mL) 중 메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐) 헥사노에이트 (226 mg, 0.597 mmol)를 채웠다. 10% Pd/C (77 mg)를 첨가하고, 병을 43 psi 수소로 가압하였다. 반응 2시간 후, LCMS에 의한 분석은 목적 생성물로의 우수한 전환율을 나타내었다. 반응물을 시린지 필터에 통과시키고, 증발시켰다. 이 디아민은 공기에의 노출과 함께 급속히 암색으로 되었고, 순차적으로 추가 특징화 없이 아실화에 적용되었다.
1146C (+/-)-3-(4-(tert-부틸(메틸)아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)-4-메틸펜탄산
반응 바이알에 THF(1 mL) 중 메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐) 헥사노에이트 (42 mg, 0.121 mmol)를 채웠다. 2-(p-톨릴)아세트산 (21.72 mg, 0.145 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (50 μL, 0.362 mmol) 및 BOP (64 mg, 0.145 mmol)를 첨가하였다. 메탄올 (0.3 mL)을 첨가할 때 반응물을 2일 동안 교반하였다. 1 N 수산화나트륨 용액 (724 μl, 0.724 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 아세트산 (41.4 μl, 0.724 mmol)으로 중화시켰다. 반응물을 질소의 스트림 하에 농축시키고 DMF (1.7 mL) 중에 용해시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 15분에 걸쳐 60-100% B에 이어서 100% B에서 7-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (+/-)-3-(4-(tert-부틸(메틸)아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)-4-메틸펜탄산을 수득하였다. 이 물질을 직접 키랄 분해에 사용하였다.
실시예 1146 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2.
라세미 실시예 1146C의 키랄 분리를 하기 조건: (베르게르 SFC MGII, 칼럼: AS 25 x 3 cm ID, 5 μm, 유량: 85.0 mL/분, 이동상: 92/8 CO2/MeOH) 하에 수행하여 거울상이성질체 1 (14.9 mg) 및 거울상이성질체 2 (15.5 mg)를 수득하였다.
실시예 1146 거울상이성질체 1: MS(ES): m/z = 467 [M+H]+. Tr = 2.39분 LCMS (방법 C).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.27 - 7.09 (m, 5H), 6.88 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.90 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 2.49 (br d, J=7.0 Hz, 4H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.62 - 1.38 (m, 4H), 1.17 - 0.99 (m, 2H), 0.84 - 0.72 (m, 15H) (피크는 DMSO 하에 가려질 가능성이 있음).
실시예 1146 거울상이성질체 2: MS(ES): m/z = 467 [M+H]+. Tr = 2.39분 (방법 C).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.40 - 7.08 (m, 5H), 6.88 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.05 - 2.81 (m, 1H), 2.49 (br d, J=7.0 Hz, 4H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.61 - 1.39 (m, 4H), 1.16 - 0.99 (m, 2H), 0.87 - 0.72 (m, 15H) (피크는 DMSO 하에 가려질 가능성이 있음).
표 1
하기 화합물을 실시예 1004에서 기재된 절차에 의해, 제조예 1004C-트랜스 또는 제조예 1004C-시스를 이용하여 수득하였다.
Figure pct00819
Figure pct00820
Figure pct00821
실시예 1152
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-플루오로-5-(3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)우레이도) 페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00822
1152A 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2.
화합물 986A (+/-메틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실 (이소부틸)아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트)의 키랄 분리를 SFC 정제용 크로마토그래피에 의해 하기 방법: (CO2/MeOH w 0.1%NH4OH (90/10) 이동상, 룩스 셀룰로스-4 (3x25cm 5 μm) 칼럼, 160 ml/분, 검출기 파장 = 220 nm)에 의해 수행하여 하기를 수득하였다:
1152A 거울상이성질체 1: Tr = 2.27분 (호모키랄, 절대적인 입체화학은 검출되지 않음), LCMS: M+H=395.7 (Tr = 1.23분) (방법 A).
1152A 거울상이성질체 2: Tr = 2.52분. (호모키랄, 절대적인 입체화학은 검출되지 않음), LCMS: M+H=395.7 (Tr = 1.23분) (방법 A).
표 1
하기 화합물을 하기 표 1에 기재된 바와 같은 1152A 거울상이성질체 1 또는 거울상이성질체 2를 사용하여 실시예 951의 제조에 대해 기재된 방법에 의해 제조하였다 (절대적인 입체화학은 알려지지 않음).
Figure pct00823
Figure pct00824
Figure pct00825
Figure pct00826
Figure pct00827
Figure pct00828
Figure pct00829
표 2
하기 화합물을 하기 표 2에 기재된 바와 같은 1152A 거울상이성질체 1 또는 거울상이성질체 2를 사용하여 실시예 950의 제조에 대해 기재된 방법에 의해 제조하였다 (절대적인 입체화학은 알려지지 않음).
Figure pct00830
Figure pct00831
Figure pct00832
Figure pct00833
실시예 1176
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00834
1176A. 4-브로모-2-플루오로-N,N-디이소부틸-6-니트로아닐린
5-브로모-1,2-디플루오로-3-니트로벤젠 (1.5190 g, 6.38 mmol) 및 디이소부틸아민 (3.33 ml, 19.15 mmol)의 순수한 용액을 밀봉된 튜브 내에서 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 에테르로 희석하고, 5% AcOH로 세척하였다. 수성 상을 에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1176A (2.22 g, 6.07 mmol, 95% 수율)를 적색-오렌지색 오일로서 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 347.2.
1176B. 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-플루오로-N,N-디이소부틸-6-니트로아닐린
DMSO (9.57 ml) 중 아세트산칼륨 (1.882 g, 19.18 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (1.877 g, 8.31 mmol), 및 4-브로모-2-플루오로-N,N-디이소부틸-6-니트로아닐린 (2.22 g, 6.39 mmol)의 현탁액을 N2로 10분 동안 탈기한 다음, PdCl2 (dppf) (0.140 g, 0.192 mmol)로 처리하였다. 반응물을 추가로 10분 동안 N2로 폭기하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (1x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 조 물질을 이스코 기계 (80 g 칼럼, 60 mL/분, 20분에 걸쳐 헥산 중 0-20% EtOAc, Tr = 10분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1176B (1.358 g, 3.57 mmol, 55.9% 수율)를 오렌지색 잔류물로서 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 313.1 (보론산).
1176C. 메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
디옥산 (7.38 ml) 중 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-플루오로-N,N-디이소부틸-6-니트로아닐린 (0.561 g, 1.475 mmol)의 용액에 (E)-메틸 4-메톡시부트-2-에노에이트 (0.580 ml, 4.43 mmol)에 이어서 수산화나트륨 (1.328 ml, 1.328 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 배기시키고 질소로 1회 재충전시켰다. 이 용액에 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.036 g, 0.074 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 3회 배기시키고 질소로 재충전하였다. 반응물을 50℃에서 2.5시간 동안 가열하였다 (2:50 pm에 시작함). 반응물을 아세트산 (0.076 ml, 1.328 mmol)으로 켄칭하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 추가의 로트와 합하고 최소량의 CH2Cl2중에 용해시키고 크로마토그래피하였다. 조 물질을 이스코 기계 (80 g 칼럼, 60 mL/분, 22분에 걸쳐 헥산 중 0-20% EtOAc, Tr = 13분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1176C (0.327 g, 0.780 mmol, 52.9% 수율)를 오렌지색 잔류물로서 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 399.4.
1176D 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2. 메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부타노에이트 (절대적인 입체화학 검출되지 않음)
에틸 아세테이트 (9.45 ml) 중 메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트 (0.753 g, 1.890 mmol)의 용액에 Pd/C (0.201 g, 0.189 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 풍선 하에 두고, 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 라세미 물질 대략 623 mg을 분해시켰다. 라세미 물질을 정제용 SFC를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 25 x 3 cm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 87/13 CO2/IPA와 0.1% NH4OH; 검출기 파장: 220 nm; 유량: 85 mL/분. 분획 ("피크-1" Tr = 1.83분, 및 "피크-2" Tr = 2.39분; 분석 조건: 칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 25 x 0.46 cm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 85/15 CO2/IPA와 0.1% NH4OH)을 IPA 중에 수집하였다. 각각의 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램을 기반으로 하여 99.6% 초과로 추정된다.
거울상이성질체 1: 266 mg, 제1 용리 거울상이성질체의 38%. ESI MS (M+H)+ = 369.3.
거울상이성질체 2: 259 mg, 제2 용리 거울상이성질체의 37%. ESI MS (M+H)+ = 369.3.
실시예 1176. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)우레이도) 페닐)-4-메톡시부탄산
THF (209 μl) 중 1176D 거울상이성질체 1 (15.4 mg, 0.042 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (8.85 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 2-플루오로-4-메톡시아닐린 (17.70 mg, 0.125 mmol) 및 트리에틸아민 (17.48 μl, 0.125 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (418 μl, 0.418 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1176 (17.7 mg, 81%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 522.4. HPLC 피크 Tr = 1.964분. 순도 = 100%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1177
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00835
THF (337 μL) 중 1176D 거울상이성질체 1 (17.4 mg, 0.047 mmol)의 용액에 실온에서 2-(p-톨릴)아세트산 (21.27 mg, 0.142 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (27.2 mg, 0.142 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (19.14 mg, 0.142 mmol) 및 휘니그 염기 (33.0 μl, 0.189 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (135 μl) 및 수산화리튬 (472 μl, 0.472 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1177 (3.4 mg, 14%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 487.4. HPLC 피크 Tr = 2.278분. 순도 = 96%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1178
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(3-(4-에톡시-2-플루오로페닐)우레이도)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00836
THF (213 μL) 중 1176D 거울상이성질체 1 (15.7 mg, 0.043 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (9.02 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 4-에톡시-2-플루오로아닐린, HCl (24.49 mg, 0.128 mmol) 및 트리에틸아민 (23.75 μl, 0.170 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (426 μL, 0.426 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1178 (15.1 mg, 64%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 536.4. HPLC 피크 Tr = 2.082분. 순도 = 97%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1179
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00837
THF (210 μl) 중 1176D 거울상이성질체 1 (15.5 mg, 0.042 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (8.90 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 4-에톡시아닐린 (16.25 μl, 0.126 mmol) 및 트리에틸아민 (17.59 μl, 0.126 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (421 μL, 0.421 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 35-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1179 (14.6 mg, 66%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 518.4. HPLC 피크 Tr = 2.154분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1180
3-(3-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00838
THF (359 μl) 중 1176D 거울상이성질체 1 (18.5 mg, 0.050 mmol)의 용액에 실온에서 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트산 (28.4 mg, 0.151 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (28.9 mg, 0.151 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (20.35 mg, 0.151 mmol) 및 휘니그 염기 (35.1 μL, 0.201 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (143 μl) 및 수산화리튬 (502 μl, 0.502 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 45-90% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1180 (14.4 mg, 54%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 525.3. HPLC 피크 Tr = 2.323분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1181
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(4-에톡시페닐)아세트아미도)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00839
THF (341 μL) 중 1176D 거울상이성질체 1 (17.6 mg, 0.048 mmol)의 용액에 실온에서 2-(4-에톡시페닐)아세트산 (25.8 mg, 0.143 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (27.5 mg, 0.143 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (19.36 mg, 0.143 mmol) 및 휘니그 염기 (33.4 μL, 0.191 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (136 μl) 및 수산화리튬 (478 μl, 0.478 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1181 (4.4 mg, 18%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 517.4. HPLC 피크 Tr = 2.230분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1182
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00840
THF (209 μl) 중 1176D 거울상이성질체 2 (15.4 mg, 0.042 mmol)의 용액에 실온에서 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠 (10.59 μl, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후, MeOH (0.15 mL) 및 1M 수산화리튬 용액 (418 μl, 0.418 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.6 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분에 걸쳐 25-100% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1182 (14.5 mg, 66%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 526.3. HPLC 피크 Tr = 2.149분. 순도 = 100%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1183
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(3-(피리미딘-5-일)우레이도)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00841
THF (270 μl) 중 1176D 거울상이성질체 2 (19.9 mg, 0.054 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (11.43 mg, 0.057 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 피리미딘-5-아민 (15.41 mg, 0.162 mmol) 및 트리에틸아민 (22.58 μl, 0.162 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (540 μl, 0.540 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1183 (17.0 mg, 64%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 476.3. HPLC 피크 Tr = 1.573분. 순도 = 96%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1184
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00842
THF (285 μl) 중 1176D 거울상이성질체 2 (21.0 mg, 0.057 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (12.06 mg, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응에 5-메틸이속사졸-3-아민 (16.77 mg, 0.171 mmol) 및 트리에틸아민 (23.83 μl, 0.171 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (570 μl, 0.570 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 25-100% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1184 (16.6 mg, 58%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 479.3. HPLC 피크 Tr = 1.861분. 순도 = 96%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1185
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00843
THF (221 μl) 중 1176D 거울상이성질체 2 (16.3 mg, 0.044 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (9.36 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 4-에톡시아닐린 (17.09 μl, 0.133 mmol) 및 트리에틸아민 (18.50 μl, 0.133 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (442 μl, 0.442 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1185 (14.2 mg, 61%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 518.4. HPLC 피크 Tr = 2.039분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1186
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00844
THF (225 μl) 중 1176D 거울상이성질체 2 (16.6 mg, 0.045 mmol)의 용액에 실온에서 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (11.34 μl, 0.090 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후, MeOH (0.15 mL) 및 1M 수산화리튬 용액 (450 μl, 0.450 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.6 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 20분에 걸쳐 45-90% B에 이어서 100% B에서 10-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1186 (14.3 mg, 63%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 488.4. HPLC 피크 Tr = 2.040분. 순도 = 96%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1187
3-(3-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00845
THF (328 μl) 중 1176D 거울상이성질체 2 (16.9 mg, 0.046 mmol)의 용액에 실온에서 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트산 (25.9 mg, 0.138 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (26.4 mg, 0.138 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (18.59 mg, 0.138 mmol) 및 휘니그 염기 (32.0 μl, 0.183 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (131 μl) 및 수산화리튬 (459 μl, 0.459 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 15분에 걸쳐 35-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1187 (13.1 mg, 54%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 525.0. HPLC 피크 Tr = 2.307분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1188
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00846
THF (284 μl) 중 1176D 거울상이성질체 1 (20.9 mg, 0.057 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (12.00 mg, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응에 5-메틸이속사졸-3-아민 (16.69 mg, 0.170 mmol) 및 트리에틸아민 (23.72 μl, 0.170 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (567 μl, 0.567 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 10-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1188 (14.6 mg, 52%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 479.1. HPLC 피크 Tr = 1.831분. 순도 = 96%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1189
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00847
THF (235 μl) 중 1176D 거울상이성질체 2 (17.3 mg, 0.047 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (9.94 mg, 0.049 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 2-플루오로-4-메톡시아닐린 (19.88 mg, 0.141 mmol) 및 트리에틸아민 (26.2 μl, 0.188 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (469 μl, 0.469 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 25-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1189 (21.8 mg, 88%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 522.4. HPLC 피크 Tr = 1.916분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1190
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00848
THF (382 μl) 중 1176D 거울상이성질체 2 (19.7 mg, 0.053 mmol)의 용액에 실온에서 2-(p-톨릴)아세트산 (24.09 mg, 0.160 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (30.7 mg, 0.160 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (21.67 mg, 0.160 mmol) 및 휘니그 염기 (37.3 μl, 0.214 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (153 μl) 및 수산화리튬 (535 μl, 0.535 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 15분에 걸쳐 35-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1190 (8.6 mg, 32%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 487.1. HPLC 피크 Tr = 2.256분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1191
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(3-(4-에톡시-2-플루오로페닐)우레이도)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00849
THF (217 μl) 중 1176D 거울상이성질체 2 (16.0 mg, 0.043 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (9.19 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 4-에톡시-2-플루오로아닐린, HCl (24.96 mg, 0.130 mmol) 및 트리에틸아민 (24.21 μl, 0.174 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (434 μl, 0.434 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1191 (17.7 mg, 75%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 536.1. HPLC 피크 Tr = 2.066분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1192
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00850
THF (237 μl) 중 1176D 거울상이성질체 2 (17.5 mg, 0.047 mmol)의 용액에 실온에서 1-이소시아네이토-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (14.33 μl, 0.095 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후, MeOH (0.15 mL) 및 1M 수산화리튬 용액 (475 μl, 0.475 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.6 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1192 (21.2 mg, 78%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 558.1. HPLC 피크 Tr = 2.184분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1193
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(4-에톡시페닐)아세트아미도)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00851
THF (351 μl) 중 1176D 거울상이성질체 2 (18.1 mg, 0.049 mmol)의 용액에 실온에서 2-(4-에톡시페닐)아세트산 (26.6 mg, 0.147 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (28.2 mg, 0.147 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (19.91 mg, 0.147 mmol) 및 휘니그 염기 (42.9 μl, 0.246 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (140 μl) 및 수산화리튬 (491 μl, 0.491 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1193 (3.5 mg, 13%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 517.1. HPLC 피크 Tr = 2.216분. 순도 = 97%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1194
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00852
THF (216 μl) 중 1176D 거울상이성질체 1 (15.9 mg, 0.043 mmol)의 용액에 실온에서 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (10.86 μl, 0.086 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후, MeOH (0.15 mL) 및 1M 수산화리튬 용액 (431 μl, 0.431 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.6 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 15분에 걸쳐 25-100% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1194 (15.3 mg, 72%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 488.4. HPLC 피크 Tr = 2.067분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1195
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(디이소부틸아미노)-5-플루오로페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00853
THF (206 μl) 중 1176D 거울상이성질체 1 (15.2 mg, 0.041 mmol)의 용액에 실온에서 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠 (10.45 μl, 0.082 mmol)을 첨가하였다 (3:20 pm에 시작함). 2.5시간 후, LC-MS는 목적 생성물 및 SM이 남아있지 않음을 나타내었다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1M 수산화리튬 용액 (412 μl, 0.412 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.6 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1195 (12.9 mg, 59%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 526.3. HPLC 피크 Tr = 2.149분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1196
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(3-(피리미딘-5-일)우레이도)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00854
THF (258 μl) 중 1176D 거울상이성질체 1 (19.0 mg, 0.052 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (10.91 mg, 0.054 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 피리미딘-5-아민 (14.71 mg, 0.155 mmol) 및 트리에틸아민 (21.56 μl, 0.155 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (516 μl, 0.516 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1196 (15.5 mg, 63%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 476.3. HPLC 피크 Tr = 1.573분. 순도 = 100%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1197
3-(4-(디이소부틸아미노)-3-플루오로-5-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00855
THF (218 μl) 중 1176D 거울상이성질체 1 (16.1 mg, 0.044 mmol)의 용액에 실온에서 1-이소시아네이토-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (13.19 μl, 0.087 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후, MeOH (0.15 mL) 및 1M 수산화리튬 용액 (437 μl, 0.437 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.6 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 45-90% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1197 (16.4 mg, 65%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 558.4. HPLC 피크 Tr = 2.198분. 순도 = 96%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1198
(+/-)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00856
1198A. N-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-N-이소부틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
DMSO (3.48 ml) 중 아세트산칼륨 (0.685 g, 6.98 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (0.683 g, 3.02 mmol), 및 N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-이소부틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (제조예 958C) (0.831 g, 2.326 mmol)의 현탁액을 10분 동안 N2로 탈기한 다음, PdCl2 (dppf) (0.051 g, 0.070 mmol)로 처리하였다. 반응물을 추가로 10분 동안 N2로 폭기하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (1x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 조 물질을 이스코 기계 (80 g 칼럼, 40 mL/분, 20분에 걸쳐 헥산 중 0-20% EtOAc, Tr = 17분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1198A (0.464 g, 1.129 mmol, 48.6% 수율)를 오렌지색 잔류물로서 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 323.1 (보론산).
1198B. 에틸 3-시클로프로필-3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)프로파노에이트
디옥산 (6.97 ml) 중 23A (0.544 g, 1.394 mmol)의 용액에 (E)-에틸 3-시클로프로필아크릴레이트 (0.610 ml, 4.18 mmol)에 이어서 수산화나트륨 (1.254 ml, 1.254 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 배기시키고 질소로 1회 재충전시켰다. 이 용액에 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.034 g, 0.070 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 3회 배기시키고 질소로 재충전하였다. 반응물을 50℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세트산 (0.072 ml, 1.254 mmol)으로 켄칭하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 조 물질을 이스코 기계 (80 g 칼럼, 60 mL/분, 헥산 중 0-15% EtOAc, 22분에 걸침)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1198B (0.366 g, 0.874 mmol, 62.7% 수율)를 오렌지색 잔류물로서 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 419.4.
1198C. 에틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
MeOH (4.37 ml) 중 1198B (0.366 g, 0.874 mmol)의 용액에 Pd/C (0.093 g, 0.087 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 풍선 하에 두고, 실온에서 교반되도록 하였다. 50분 후, 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 1198C를 갈색 잔류물로서 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 389.3.
실시예 1198. (+/-)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
THF (611 μl) 중 1198C (47.5 mg, 0.122 mmol)의 용액에 실온에서 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠 (31.0 μl, 0.245 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후, MeOH (0.15 mL) 및 1M 수산화리튬 용액 (1223 μl, 1.223 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.6 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 30-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1198 (41.0 mg, 62%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 532.1. HPLC 피크 Tr = 1.910분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C.
실시예 1199
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
실시예 1199 거울상이성질체 1: 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(이소부틸 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00857
실시예 1199 거울상이성질체 2: 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00858
실시예 1198 대략 41 mg을 분해시켰다. 라세미 물질을 정제용 SFC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: ID, 25 x 3 cm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 98/2 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 nm; 유량: 85 mL/분. 분획 ("피크-1" Tr = 10.6분, 및 "피크-2" Tr = 11.382분; 분석 조건: 칼럼: ID, 250 x 4.6 mm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 90/10 CO2/MeOH; 유량: 2.0 mL/분)을 MeOH 중에 수집하였다. 각각의 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램을 기반으로 하여 90.0% 초과로 추정된다. 각각의 거울상이성질체를 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 제1 용리 거울상이성질체: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 30-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
실시예 1199 거울상이성질체 1: 10.8 mg, 제1 용리 거울상이성질체의 16%.
ESI MS (M+H)+ = 532.1. HPLC 피크 Tr = 1.965분. 순도 = 95%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
제2 용리 거울상이성질체: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 30-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
실시예 1199 거울상이성질체 2: 18.0 mg, 제2 용리 거울상이성질체의 27%.
ESI MS (M+H)+ = 532.1. HPLC 피크 Tr = 1.965분. 순도 = 96%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1200
(+/-)-3-시클로프로필-3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)페닐)프로판산
Figure pct00859
THF (809 μl) 중 1198C (62.9 mg, 0.162 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (34.3 mg, 0.170 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응에 5-메틸이속사졸-3-아민 (47.6 mg, 0.486 mmol) 및 트리에틸아민 (67.7 μl, 0.486 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (1619 μl, 1.619 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1200 (27.1 mg, 34%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 485.4. HPLC 피크 Tr = 1.655분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C.
실시예 1201
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
실시예 1201 거울상이성질체 1: 3-시클로프로필-3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)페닐)프로판산
Figure pct00860
실시예 1201 거울상이성질체 2: 3-시클로프로필-3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)페닐)프로판산
Figure pct00861
실시예 1200 대략 27 mg을 분해시켰다. 라세미 물질을 정제용 SFC를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: AD, 25 x 3 cm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 90/10 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 nm; 유량: 85 mL/분. 분획 ("피크-1" Tr = 23.673분, 및 "피크-2" Tr = 25.623분; 분석 조건: 칼럼: AD, 250 x 4.6 mm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 90/10 CO2/MeOH; 유량: 2.0 mL/분)을 MeOH 중에 수집하였다. 각각의 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램을 기반으로 하여 99.3% (피크-1) 및 95.3% (피크-2) 초과로 추정된다. 각각의 거울상이성질체를 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 제1 용리 거울상이성질체: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
실시예 1201 거울상이성질체 1: 7.8 mg, 제1 용리 거울상이성질체의 10%.
ESI MS (M+H)+ = 485.1. HPLC 피크 Tr = 1.660분. 순도 = 100%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
제2 용리 거울상이성질체: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
실시예 1201 거울상이성질체 2: 9.1 mg, 제2 용리 거울상이성질체의 11%.
ESI MS (M+H)+ = 485.1. HPLC 피크 Tr = 1.658분. 순도 = 96%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1202
(+/-)-3-시클로프로필-3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)프로판산
Figure pct00862
THF (0.696 ml) 중 1198C (0.0541 g, 0.139 mmol)의 용액에 실온에서 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (0.035 ml, 0.278 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후, MeOH (0.30 mL) 및 1M 수산화리튬 용액 (1.392 ml, 1.392 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (1.1 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1202 (34.1 mg, 49%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 494.1. HPLC 피크 Tr = 1.865분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C.
실시예 1203
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
실시예 1203 거울상이성질체 1: 3-시클로프로필-3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)프로판산
Figure pct00863
실시예 1203 거울상이성질체 2: 3-시클로프로필-3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)프로판산
Figure pct00864
실시예 1202 대략 34 mg을 분해시켰다. 라세미 물질을 정제용 SFC를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: AD-H, 25 x 3 cm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 80/20 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 nm; 유량: 85 mL/분. 분획 ("피크-1" Tr = 4.863분, 및 "피크-2" Tr = 5.422분; 분석 조건: 칼럼: AD, 250 x 4.6 mm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 75/25 CO2/MeOH; 유량: 2.0 mL/분)을 MeOH 중에 수집하였다. 각각의 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램을 기반으로 하여 95.0% 초과로 추정된다. 각각의 거울상이성질체를 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 제1 용리 거울상이성질체: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
실시예 1203 거울상이성질체 1: 12.8 mg, 제1 용리 거울상이성질체의 19%.
ESI MS (M+H)+ = 494.4. HPLC 피크 Tr = 1.877분. 순도 = 100%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
제2 용리 거울상이성질체: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
실시예 1203 거울상이성질체 2: 13.0 mg, 제2 용리 거울상이성질체의 19%.
ESI MS (M+H)+ = 494.4. HPLC 피크 Tr = 1.877분. 순도 = 100%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1204
(+/-)-3-시클로프로필-3-(3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)프로판산
Figure pct00865
THF (696 μl) 중 1198C (54.1 mg, 0.139 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (29.5 mg, 0.146 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 4-에톡시아닐린 (53.8 μl, 0.418 mmol) 및 트리에틸아민 (58.2 μl, 0.418 mmol). 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다 (3:15 pm에 시작함). 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (1392 μl, 1.392 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 18분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B에 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1204 (26.7 mg, 35%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 524.4. HPLC 피크 Tr = 1.790분. 순도 = 96%. HPLC 조건: C.
실시예 1205
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
실시예 1205 거울상이성질체 1: 3-시클로프로필-3-(3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)프로판산
Figure pct00866
실시예 1205 거울상이성질체 2: 3-시클로프로필-3-(3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)프로판산
Figure pct00867
실시예 1204 대략 26 mg을 분해시켰다. 라세미 물질을 정제용 SFC를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: AD, 25 x 3 cm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 85/15 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 nm; 유량: 85 mL/분. 분획 ("피크-1" Tr = 8.728분, 및 "피크-2" Tr = 9.510분; 분석 조건: 칼럼: AD, 250 x 4.6 mm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 85/15 CO2/MeOH; 유량: 2.0 mL/분)을 MeOH 중에 수집하였다. 각각의 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램을 기반으로 하여 98.0% 초과로 추정된다. 각각의 거울상이성질체를 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 제1 용리 거울상이성질체: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 18분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
실시예 1205 거울상이성질체 1: 9.8 mg, 제1 용리 거울상이성질체의 13%.
ESI MS (M+H)+ = 524.5. HPLC 피크 Tr = 1.939분. 순도 = 93%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
제2 용리 거울상이성질체: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 18분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
실시예 1205 거울상이성질체 2: 12.3 mg, 제2 용리 거울상이성질체의 17%.
ESI MS (M+H)+ = 524.1. HPLC 피크 Tr = 1.941분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1206
(+/-)-3-시클로프로필-3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(피리미딘-5-일)우레이도)페닐)프로판산
Figure pct00868
THF (771 μl) 중 1198C (59.9 mg, 0.154 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (32.6 mg, 0.162 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 LC-MS에 의해 확인하였고, 모든 카르바메이트 및 SM이 남아있지 않음을 나타내었다. 이 반응물에 피리미딘-5-아민 (44.0 mg, 0.462 mmol) 및 트리에틸아민 (64.5 μl, 0.462 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (1542 μl, 1.542 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1206 (21.5 mg, 27%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 482.4. HPLC 피크 Tr = 1.380분. 순도 = 94%. HPLC 조건: C.
실시예 1207
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
실시예 1207 거울상이성질체 1: 3-시클로프로필-3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(피리미딘-5-일)우레이도)페닐)프로판산
Figure pct00869
실시예 1207 거울상이성질체 2: 3-시클로프로필-3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(피리미딘-5-일)우레이도)페닐)프로판산
Figure pct00870
실시예 1206 대략 21 mg을 분해시켰다. 라세미 물질을 정제용 SFC를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 페노메넥스® 룩스 셀룰로스-4, 25 x 3 cm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 70/30 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 nm; 유량: 100 mL/분. 분획 ("피크-1" Tr = 5.436분, 및 "피크-2" Tr = 6.943분; 분석 조건: 칼럼: 페노메넥스® 룩스-4, 250 x 4.6 mm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2.0 mL/분)을 MeOH 중에 수집하였다. 각각의 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램을 기반으로 하여 99.0% 초과로 추정된다. 각각의 거울상이성질체를 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 제1 용리 거울상이성질체 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
실시예 1207 거울상이성질체 1: 7.5 mg, 제1 용리 거울상이성질체의 10%.
ESI MS (M+H)+ = 482.4. HPLC 피크 Tr = 1.406분. 순도 = 96%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
제2 용리 거울상이성질체: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
실시예 1207 거울상이성질체 2: 7.5 mg, 제2 용리 거울상이성질체의 10%.
ESI MS (M+H)+ = 482.4. HPLC 피크 Tr = 1.407분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1208
(+/-)-3-시클로프로필-3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)프로판산
Figure pct00871
THF (778 μl) 중 1198C (42.3 mg, 0.109 mmol)의 용액에 실온에서 2-(p-톨릴)아세트산 (49.0 mg, 0.327 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (62.6 mg, 0.327 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (44.1 mg, 0.327 mmol) 및 휘니그 염기 (76 μl, 0.435 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (311 μl) 및 수산화리튬 (1089 μl, 1.089 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 30-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1208 (23.2 mg, 42%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 493.4. HPLC 피크 Tr = 1.955분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C.
실시예 1209
3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00872
1209A. N-이소부틸-N-(2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-아민
DMSO (20 mL) 중 N-(4-브로모-2-니트로페닐)-N-이소부틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (제조예 958C) (800 mg, 2.239 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (853 mg, 3.36 mmol) 및 아세트산칼륨 (440 mg, 4.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 N2로 탈기하고, PdCl2 (dppf) (82 mg, 0.112 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 1209A (810 mg, 2.003 mmol, 89% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 323.1 (보론산).
1209B. 메틸 3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
디옥산 (9893 μl) 중 1209A (800 mg, 1.979 mmol)의 용액에 (E)-메틸 4-메톡시부트-2-에노에이트 (773 mg, 5.94 mmol)에 이어서 수산화나트륨 (1781 μl, 1.781 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 배기시키고 질소로 1회 재충전하였다. 이 용액에 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (48.8 mg, 0.099 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 3회 배기시키고 질소로 재충전하였다. 반응물을 50℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세트산 (102 μl, 1.781 mmol)으로 켄칭하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 조 물질을 이스코 기계 (40 g 칼럼, 40 mL/분, 14분에 걸쳐 헥산 중 0-5% EtOAc)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1209B (802 mg, 1.963 mmol, 99% 수율)를 오렌지색 잔류물로서 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 409.4.
1209C 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2. 메틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트 (절대적인 입체화학 검출되지 않음)
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 1209B (800 mg, 1.958 mmol)의 용액을 H2 풍선으로 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 메틸 3-(3-아미노-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트 (741 mg, 1.958 mmol, 100% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 라세미 물질 대략 741 mg을 분해시켰다. 라세미 물질을 정제용 SFC를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 25 x 3 cm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 87/13 CO2/IPA와 0.1% NH4OH; 검출기 파장: 220 nm; 유량: 170 mL/분. 분획 ("피크-1" Tr = 9.61분, 및 "피크-2" Tr = 10.75분; 분석 조건: 칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 25 x 0.46 cm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 87/13 CO2/IPA와 0.1% NH4OH)을 IPA 중에 수집하였다. 각각의 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램을 기반으로 하여 99.9% (피크-1) 및 96.8% (피크-2) 초과로 추정된다.
거울상이성질체 1: 266 mg, 제1 용리 거울상이성질체의 38%. ESI MS (M+H)+ = 379.4.
거울상이성질체 2: 259 mg, 제1 용리 거울상이성질체의 37%. ESI MS (M+H)+ = 379.4.
실시예 1209. 3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
THF (252 μl) 중 1209C 거울상이성질체 1 (19.1 mg, 0.050 mmol)의 용액에 실온에서 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (12.70 μl, 0.101 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후, MeOH (0.15 mL) 및 1M 수산화리튬 용액 (505 μl, 0.505 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.6 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1209 (12.0 mg, 47%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 498.4. HPLC 피크 Tr = 1.611분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1210
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00873
THF (201 μl) 중 1209C 거울상이성질체 1 (15.2 mg, 0.040 mmol)의 용액에 실온에서 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠 (10.18 μl, 0.080 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후, MeOH (0.15 mL) 및 1M 수산화리튬 용액 (402 μl, 0.402 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.6 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 25-75% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1210 (9.9 mg, 44%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 536.4. HPLC 피크 Tr = 1.698분. 순도 = 96%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1211
3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(4-(트리플루오로메톡시) 페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00874
THF (202 μl) 중 1209C 거울상이성질체 1 (15.3 mg, 0.040 mmol)의 용액에 실온에서 1-이소시아네이토-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (12.20 μl, 0.081 mmol)을 첨가하였다 (4:30 pm에 시작). 2.5시간 후, MeOH (0.15 mL) 및 1M 수산화리튬 용액 (404 μl, 0.404 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.6 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 35-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1211 (12.0 mg, 52%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 568.5. HPLC 피크 Tr = 1.795분. 순도 = 100%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1212
3-(3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00875
THF (202 μl) 중 1209C 거울상이성질체 1 (15.3 mg, 0.040 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (8.56 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 4-에톡시아닐린 (15.62 μl, 0.121 mmol) 및 트리에틸아민 (16.90 μl, 0.121 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (404 μl, 0.404 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1212 (11.0 mg, 52%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 528.5. HPLC 피크 Tr = 1.594분. 순도 = 100%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1213
3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00876
THF (252 μl) 중 1209C 거울상이성질체 1 (19.1 mg, 0.050 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (10.68 mg, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응에 5-메틸이속사졸-3-아민 (14.85 mg, 0.151 mmol) 및 트리에틸아민 (21.10 μl, 0.151 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (505 μl, 0.505 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1213 (7.9 mg, 31%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 489.1. HPLC 피크 Tr = 1.417분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1214
3-(3-(3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)우레이도)-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00877
THF (186 μl) 중 1209C 거울상이성질체 1 (14.1 mg, 0.037 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (7.88 mg, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 2-플루오로-4-메톡시아닐린 (15.77 mg, 0.112 mmol) 및 트리에틸아민 (20.77 μl, 0.149 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (373 μl, 0.373 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1214 (17.1 mg, 84%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 532.1. HPLC 피크 Tr = 1.505분. 순도 = 97%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1215
3-(3-(3-(4-에톡시-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00878
THF (206 μl) 중 1209C 거울상이성질체 1 (15.6 mg, 0.041 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (8.72 mg, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 4-에톡시-2-플루오로아닐린, HCl (23.69 mg, 0.124 mmol) 및 트리에틸아민 (22.98 μl, 0.165 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (412 μl, 0.412 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 30-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1215 (11.5 mg, 49%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 546.5. HPLC 피크 Tr = 1.630분. 순도 = 95%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1216
3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00879
THF (256 μl) 중 1209C 거울상이성질체 2 (19.4 mg, 0.051 mmol)의 용액에 실온에서 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (12.90 μl, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후, MeOH (0.15 mL) 및 1M 수산화리튬 용액 (513 μl, 0.513 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1216 (16.0 mg, 62%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 498.2. HPLC 피크 Tr = 1.612분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1217
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00880
THF (199 μl) 중 1209C 거울상이성질체 2 (15.1 mg, 0.040 mmol)의 용액에 실온에서 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠 (10.11 μl, 0.080 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후, MeOH (0.15 mL) 및 1M 수산화리튬 용액 (399 μl, 0.399 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.4 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 19분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1217 (13.3 mg, 62%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 536.1. HPLC 피크 Tr = 1.693분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1218
3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(4-(트리플루오로메톡시) 페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00881
THF (246 μl) 중 1209C 거울상이성질체 2 (18.6 mg, 0.049 mmol)의 용액에 실온에서 1-이소시아네이토-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (14.83 μl, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후, MeOH (0.15 mL) 및 1M 수산화리튬 용액 (491 μl, 0.491 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1218 (15.8 mg, 56%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 568.2. HPLC 피크 Tr = 1.795분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1219
3-(3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00882
THF (203 μl) 중 1209C 거울상이성질체 2 (15.4 mg, 0.041 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (8.61 mg, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 4-에톡시아닐린 (15.72 μl, 0.122 mmol) 및 트리에틸아민 (17.01 μl, 0.122 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (407 μl, 0.407 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.4 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 30-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1219 (10.4 mg, 48%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 528.5. HPLC 피크 Tr = 1.593분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1220
3-(4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00883
THF (303 μl) 중 1209C 거울상이성질체 2 (22.9 mg, 0.061 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (12.80 mg, 0.064 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응에 5-메틸이속사졸-3-아민 (17.81 mg, 0.182 mmol) 및 트리에틸아민 (25.3 μl, 0.182 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 2.5시간 후, MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (605 μl, 0.605 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.6 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1220 (6.9 mg, 23%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 489.4. HPLC 피크 Tr = 1.416분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1221
3-(3-(3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)우레이도)-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00884
THF (178 μl) 중 1209C 거울상이성질체 2 (13.5 mg, 0.036 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (7.55 mg, 0.037 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 2-플루오로-4-메톡시아닐린 (15.10 mg, 0.107 mmol) 및 트리에틸아민 (19.88 μl, 0.143 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (357 μl, 0.357 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1221 (13.1 mg, 69%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 532.1. HPLC 피크 Tr = 1.507분. 순도 = 100%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1222
3-(3-(3-(4-에톡시-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(이소부틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00885
THF (279 μl) 중 1209C 거울상이성질체 2 (21.1 mg, 0.056 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (11.80 mg, 0.059 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 4-에톡시-2-플루오로아닐린, HCl (32.0 mg, 0.167 mmol) 및 트리에틸아민 (31.1 μl, 0.223 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (557 μl, 0.557 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1222 (19.6 mg, 64%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 546.2. HPLC 피크 Tr = 1.628분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1223
(+/-)-메틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-4-메톡시부타노에이트
Figure pct00886
THF (4.18 ml) 중 (+/-)-메틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트 (986A) (0.315 g, 0.837 mmol)의 용액에 실온에서 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (0.211 ml, 1.673 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후, 추가의 이소시아네이트를 첨가하였다 (0.1 mL). 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 조 물질을 이스코 기계 (40 g 칼럼, 40 mL/분, 25분에 걸쳐 헥산 중 0-50% EtOAc, Tr = 16분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 1223 (0.390 g, 0.765 mmol, 91% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 510.6. HPLC 피크 Tr = 1.02분. 순도 = 100%. HPLC 조건: A.
실시예 1224
(+/-)-메틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)페닐)-4-메톡시부타노에이트
Figure pct00887
THF (4.25 ml) 중 (+/-)-메틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트 (986A) (0.320 g, 0.850 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (0.180 g, 0.892 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응에 5-메틸이속사졸-3-아민 (0.250 g, 2.55 mmol) 및 트리에틸아민 (0.355 ml, 2.55 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 조 물질을 이스코 기계 (40 g 칼럼, 40 mL/분, 22분에 걸쳐 헥산 중 0-80% EtOAc, Tr = 13분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 1224 (0.146 g, 0.277 mmol, 32.6% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 501.6. HPLC 피크 Tr = 1.03분. 순도 = 100%. HPLC 조건: A.
실시예 1225
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
실시예 1225 거울상이성질체 1: 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00888
실시예 1225 거울상이성질체 2: 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00889
실시예 1124 대략 45 mg을 분해시켰다. 라세미 물질을 정제용 SFC를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: IC, 25 x 3 cm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 90/10 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 nm; 유량: 85 mL/분. 분획 ("피크-1" Tr = 16.490분, 및 "피크-2" Tr = 18.051분; 분석 조건: 칼럼: IC, 250 x 4.6 mm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 90/10 CO2/MeOH; 유량: 2.0 mL/분)을 MeOH 중에 수집하였다. 각각의 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램을 기반으로 하여 95.0% 초과로 추정된다. 각각의 거울상이성질체를 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 제1 용리 거울상이성질체: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
실시예 1225 거울상이성질체 1: 6.7 mg, 제1 용리 거울상이성질체의 8%.
ESI MS (M+H)+ = 500.0. HPLC 피크 Tr = 2.089분. 순도 = 97%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
제2 용리 거울상이성질체: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
실시예 1225 거울상이성질체 2: 10.5 mg, 제2 용리 거울상이성질체의 13%.
ESI MS (M+H)+ = 500.2. HPLC 피크 Tr = 2.087분. 순도 = 97%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1226
(+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00890
THF (372 μl) 중 986A (19.6 mg, 0.052 mmol)의 용액에 실온에서 2-(p-톨릴)아세트산 (23.45 mg, 0.156 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (29.9 mg, 0.156 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (21.10 mg, 0.156 mmol) 및 휘니그 염기 (36.4 μl, 0.208 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (149 μl) 및 수산화리튬 (521 μl, 0.521 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 12분에 걸쳐 35-100% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1226 (12.9 mg, 49%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 495.4. HPLC 피크 Tr = 2.261분. 순도 = 97%. HPLC 조건: C.
실시예 1227
(+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00891
THF (260 μl) 중 986A (19.6 mg, 0.052 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (11.02 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 4-에톡시아닐린 (20.11 μl, 0.156 mmol) 및 트리에틸아민 (21.77 μl, 0.156 mmol). 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (521 μl, 0.521 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 15분에 걸쳐 35-100% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1227 (18.4 mg, 67%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 526.3. HPLC 피크 Tr = 2.135분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C.
실시예 1228
(+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(2-(4-에톡시페닐)아세트아미도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00892
THF (0.5 mL) 중 986A (20 mg, 0.053 mmol)의 용액에 실온에서 2-(4-에톡시페닐)아세트산 (28.7 mg, 0.159 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (30.5 mg, 0.159 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (21.53 mg, 0.159 mmol) 및 휘니그 염기 (37.1 μl, 0.212 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (152 μl) 및 수산화리튬 (531 μl, 0.531 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 13분에 걸쳐 35-100% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1228 (10.9 mg, 38%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 525.5. HPLC 피크 Tr = 2.187분. 순도 = 97%. HPLC 조건: C.
실시예 1229
(+/-)-3-(3-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미도)-4-(시클로헥실(이소부틸) 아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00893
THF (0.5 mL) 중 986A (24.1 mg, 0.064 mmol)의 용액에 실온에서 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트산 (36.2 mg, 0.192 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (36.8 mg, 0.192 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (25.9 mg, 0.192 mmol) 및 휘니그 염기 (44.7 μl, 0.256 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (183 μl) 및 수산화리튬 (640 μl, 0.640 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.6 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 13분에 걸쳐 40-100% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1229 (22.8 mg, 66%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 533.0. HPLC 피크 Tr = 2.399분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C.
실시예 1230
(+/-)-3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(2-(2-플루오로페닐)아세트아미도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00894
THF (0.5 mL) 중 986A (19.4 mg, 0.052 mmol)의 용액에 실온에서 2-(2-플루오로페닐)아세트산 (23.82 mg, 0.155 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (29.6 mg, 0.155 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (20.89 mg, 0.155 mmol) 및 휘니그 염기 (36.0 μl, 0.206 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (147 μl) 및 수산화리튬 (515 μl, 0.515 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 12분에 걸쳐 35-100% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1230 (15.0 mg, 56%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 499.4. HPLC 피크 Tr = 2.142분. 순도 = 96%. HPLC 조건: C.
실시예 1231
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00895
1231A 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2. 메틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸) 아미노)페닐)-4-메톡시부타노에이트 (절대적인 입체화학은 검출되지 않음)
라세미 986A 대략 1.81 g을 분해시켰다. 라세미 물질을 정제용 SFC를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 25 x 3 cm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 90/10 CO2/MeOH와 0.1% DEA; 검출기 파장: 220 nm; 유량: 250 mL/분. 분획 ("피크-1" Tr = 6.44분, 및 "피크-2" Tr = 7.61분)을 MeOH 중에 수집하였다. SFC에 의해 분히한 후, 각각의 거울상이성질체를 이스코에 의해 크로마토그래피하여 키랄 분리 중에 사용된 디에틸아민을 제거하였다. 샘플을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 조 물질을 이스코 기계 (40 g 칼럼, 40 mL/분, 16분에 걸쳐 헥산 중 0-25% EtOAc, Tr = 11.5분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 거울상이성질체 1 (0.320 g, 0.850 mmol, 15.77% 수율) 및 거울상이성질체 2 (0.247 g, 0.656 mmol, 12.17% 수율)를 갈색 잔류물로서 수득하였다.
거울상이성질체 1: 320 mg, 제1 용리 거울상이성질체의 16%. ESI MS (M+H)+ = 377.5.
거울상이성질체 2: 247 mg, 제2 용리 거울상이성질체의 12%. ESI MS (M+H)+ = 377.5.
실시예 1231. 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
THF (212 μl) 중 1231A 거울상이성질체 1 (16.0 mg, 0.042 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (8.99 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 4-에톡시아닐린 (16.42 μl, 0.127 mmol) 및 트리에틸아민 (17.77 μl, 0.127 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (425 μl, 0.425 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 15분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1231 (14.4 mg, 63%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 526.4. HPLC 피크 Tr = 2.049분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1232
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(4-에톡시-2-플루오로페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00896
THF (202 μl) 중 1231A 거울상이성질체 1 (15.2 mg, 0.040 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (8.54 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 4-에톡시-2-플루오로아닐린, HCl (23.21 mg, 0.121 mmol) 및 트리에틸아민 (22.51 μl, 0.161 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (404 μl, 0.404 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 15분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1232 (12.5 mg, 55%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 544.4. HPLC 피크 Tr = 2.078분. 순도 = 96%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1233
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00897
THF (204 μl) 중 1231A 거울상이성질체 1 (15.4 mg, 0.041 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (8.66 mg, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 2-플루오로-4-메톡시아닐린 (17.32 mg, 0.123 mmol) 및 트리에틸아민 (17.10 μl, 0.123 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (409 μl, 0.409 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 30-75% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1233 (16.0 mg, 74%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 530.0. HPLC 피크 Tr = 2.071분. 순도 = 100%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1234
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(2-(5-메틸이속사졸-3-일)아세트아미도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00898
THF (579 μl) 중 1231A 거울상이성질체 1 (30.5 mg, 0.081 mmol)의 용액에 실온에서 2-(5-메틸이속사졸-3-일)아세트산, HCl (43.2 mg, 0.243 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (46.6 mg, 0.243 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (32.8 mg, 0.243 mmol) 및 휘니그 염기 (56.6 μl, 0.324 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (231 μl) 및 수산화리튬 (810 μl, 0.810 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 25분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1234 (21.5 mg, 54%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 486.1. HPLC 피크 Tr = 2.057분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1235
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(4-에톡시페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00899
THF (250 μl) 중 1231A 거울상이성질체 1 (18.8 mg, 0.050 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (10.57 mg, 0.052 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 4-에톡시아닐린 (19.29 μl, 0.150 mmol) 및 트리에틸아민 (20.88 μl, 0.150 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (499 μl, 0.499 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 15분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1235 (19.3 mg, 73%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 526.1. HPLC 피크 Tr = 2.104분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1236
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(4-에톡시-2-플루오로페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00900
THF (212 μl) 중 1231A 거울상이성질체 2 (16.0 mg, 0.042 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (8.99 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 4-에톡시-2-플루오로아닐린, HCl (24.43 mg, 0.127 mmol) 및 트리에틸아민 (23.69 μl, 0.170 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (425 μl, 0.425 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 15분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1236 (15.1 mg, 63%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 544.1. HPLC 피크 Tr = 2.134분. 순도 = 96%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1237
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00901
THF (288 μl) 중 1231A 거울상이성질체 1 (15.2 mg, 0.040 mmol)의 용액에 실온에서 2-(p-톨릴)아세트산 (18.19 mg, 0.121 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (23.22 mg, 0.121 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (16.36 mg, 0.121 mmol) 및 휘니그 염기 (28.2 μl, 0.161 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (115 μl) 및 수산화리튬 (404 μl, 0.404 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 40-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1237 (10.2 mg, 51%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 495.1. HPLC 피크 Tr = 2.340분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1238
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(2-(5-메틸이속사졸-3-일)아세트아미도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00902
THF (541 μl) 중 1231A 거울상이성질체 2 (28.5 mg, 0.076 mmol)의 용액에 실온에서 2-(5-메틸이속사졸-3-일)아세트산, HCl (40.3 mg, 0.227 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (43.5 mg, 0.227 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (30.7 mg, 0.227 mmol) 및 휘니그 염기 (52.9 μl, 0.303 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (216 μl) 및 수산화리튬 (757 μl, 0.757 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1238 (20.4 mg, 54%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 486.1. HPLC 피크 Tr = 1.944분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1239
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00903
THF (220 μl) 중 1231A 거울상이성질체 2 (16.6 mg, 0.044 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (9.33 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 2-플루오로-4-메톡시아닐린 (18.67 mg, 0.132 mmol) 및 트리에틸아민 (18.43 μl, 0.132 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물에 MeOH (0.15 mL) 및 1 M 수산화리튬 용액 (441 μl, 0.441 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1239 (16.0 mg, 68%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 530.4. HPLC 피크 Tr = 1.976분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1240
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00904
THF (444 μl) 중 1231A 거울상이성질체 2 (23.4 mg, 0.062 mmol)의 용액에 실온에서 2-(p-톨릴)아세트산 (28.0 mg, 0.186 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (35.7 mg, 0.186 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (25.2 mg, 0.186 mmol) 및 휘니그 염기 (43.4 μl, 0.249 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (178 μl) 및 수산화리튬 (621 μl, 0.621 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 40-95% B에 이어서 100% B에서 8-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1240 (18.0 mg, 59%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 495.5. HPLC 피크 Tr = 2.275분. 순도 = 100%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1241
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(2-(4-에톡시페닐)아세트아미도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00905
THF (400 μl) 중 1231A 거울상이성질체 2 (21.1 mg, 0.056 mmol)의 용액에 실온에서 2-(4-에톡시페닐)아세트산 (30.3 mg, 0.168 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (32.2 mg, 0.168 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (22.72 mg, 0.168 mmol) 및 휘니그 염기 (39.1 μl, 0.224 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (160 μl) 및 수산화리튬 (560 μl, 0.560 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 18분에 걸쳐 40-95% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1241 (14.4 mg, 48%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 525.5. HPLC 피크 Tr = 2.229분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1242
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(2-(4-에톡시페닐)아세트아미도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00906
THF (286 μl) 중 1231A 거울상이성질체 1 (15.1 mg, 0.040 mmol)의 용액에 실온에서 2-(4-에톡시페닐)아세트산 (21.68 mg, 0.120 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (23.06 mg, 0.120 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (16.26 mg, 0.120 mmol) 및 휘니그 염기 (28.0 μl, 0.160 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (115 μl) 및 수산화리튬 (401 μl, 0.401 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 17분에 걸쳐 30-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1242 (10.6 mg, 50%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 525.2. HPLC 피크 Tr = 2.206분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1243
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00907
THF (244 μl) 중 1231A 거울상이성질체 1 (18.4 mg, 0.049 mmol)의 용액에 실온에서 1-이소시아네이토-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (14.75 μl, 0.098 mmol)을 첨가하였다 (12:25 pm에 시작). 2.5시간 후, MeOH (0.15 mL) 및 1M 수산화리튬 용액 (489 μl, 0.489 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.6 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 17분에 걸쳐 45-100% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1243 (16.3 mg, 58%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 566.1. HPLC 피크 Tr = 2.263분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1244
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00908
THF (236 μl) 중 1231A 거울상이성질체 2 (17.8 mg, 0.047 mmol)의 용액에 실온에서 1-이소시아네이토-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (14.27 μl, 0.095 mmol)을 첨가하였다 (12:25 pm에 시작). 2.5시간 후, MeOH (0.15 mL) 및 1M 수산화리튬 용액 (473 μl, 0.473 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1N HCl (0.6 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 45-90% B에 이어서 100% B에서 10-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1244 (16.2 mg, 59%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 566.4. HPLC 피크 Tr = 2.217분. 순도 = 97%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1245
3-(3-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미도)-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00909
THF (321 μl) 중 1231A 거울상이성질체 1 (16.9 mg, 0.045 mmol)의 용액에 실온에서 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트산 (25.4 mg, 0.135 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (25.8 mg, 0.135 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (18.19 mg, 0.135 mmol) 및 휘니그 염기 (31.4 μl, 0.180 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (128 μl) 및 수산화리튬 (449 μl, 0.449 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 40-95% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1245 (17.6 mg, 74%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 533.0. HPLC 피크 Tr = 2.338분. 순도 = 100%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1246
3-(3-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미도)-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00910
THF (326 μl) 중 1231A 거울상이성질체 2 (17.2 mg, 0.046 mmol)의 용액에 실온에서 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트산 (25.8 mg, 0.137 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (26.3 mg, 0.137 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (18.52 mg, 0.137 mmol) 및 휘니그 염기 (31.9 μl, 0.183 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (131 μl) 및 수산화리튬 (457 μl, 0.457 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 45-90% B에 이어서 100% B에서 8-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1246 (17.0 mg, 70%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 533.0. HPLC 피크 Tr = 2.339분. 순도 = 100%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1247
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00911
1247A. N-시클로헥실-4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N-이소부틸-2-니트로아닐린
DMSO (2.67 ml) 중 아세트산칼륨 (0.525 g, 5.35 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (0.524 g, 2.320 mmol), 및 4-브로모-N-시클로헥실-N-이소부틸-2-니트로아닐린 (Balog, A. et al., "Preparation of Aromatic Urea Derivatives as IDO Inhibitors", WO 2014/150646 A1 (9월 25일, 2014), 이의 개시내용은 그 전문이 참조로 포함됨) (0.634 g, 1.785 mmol)의 현탁액을 10분 동안 N2로 탈기한 다음, PdCl2 (dppf) (0.039 g, 0.054 mmol)로 처리하였다. 반응물을 추가로 10분 동안 N2로 폭기하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (1x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 조 물질을 이스코 기계 (40 g 칼럼, 40 mL/분, 17분에 걸쳐 헥산 중 0-25% EtOAc, Tr = 6.5분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1247A (608.6 mg, 1.411 mmol, 79% 수율)를 오렌지색 잔류물로서 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 321.3 (보론산).
1247B. 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2: 에틸 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
디옥산 (7.84 ml) 중 1247A (0.6086 g, 1.567 mmol)의 용액에 (E)-에틸 3-시클로프로필아크릴레이트 (0.686 ml, 4.70 mmol)에 이어서 수산화나트륨 (1.411 ml, 1.411 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 배기시키고 질소로 1회 재충전하였다. 이 용액에 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.039 g, 0.078 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 3회 배기시키고 질소로 재충전하였다. 반응물을 50℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세트산 (0.081 ml, 1.411 mmol)으로 켄칭하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 조 물질을 이스코 기계 (40 g 칼럼, 40 mL/분, 14분에 걸쳐 헥산 중 0-5% EtOAc)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1247B (0.143 g, 0.343 mmol, 21.90% 수율)를 오렌지색 잔류물로서 수득하였다. 라세미 물질 대략 389 mg을 분해시켰다. 라세미 물질을 정제용 SFC를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 키랄셀 OD-H, 25 x 3 cm ID, 5-μm 입자; 이동상 A: 93/7 CO2/IPA; 검출기 파장: 220 nm; 유량: 340 mL/분. 분획 ("피크-1" Tr = 3.45분, 및 "피크-2" Tr = 3.76분)을 IPA 중에 수집하였다. 각각의 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램을 기반으로 하여 99.8% (PK-1) 및 98.3 (PK-2) 초과로 추정된다.
거울상이성질체 1: 143 mg, 제1 용리 거울상이성질체의 22%. ESI MS (M+H)+ = 417.1.
거울상이성질체 2: 117 mg, 제2 용리 거울상이성질체의 18%. ESI MS (M+H)+ = 417.1.
1247C. 에틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
MeOH (1.716 ml) 중 1247B 거울상이성질체 1 (0.143 g, 0.343 mmol)의 용액에 Pd/C (0.037 g, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 풍선 하에 두고, 실온에서 교반되도록 하였다. 50분 후, 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 1247C를 오렌지색 잔류물로서 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 387.3.
1247D. 에틸 3-(3-아미노-4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
MeOH (1.404 ml) 중 1247B 거울상이성질체 2 (0.117 g, 0.281 mmol)의 용액에 Pd/C (0.030 g, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 풍선 하에 두고, 실온에서 교반되도록 하였다. 50분 후, 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 1247D를 오렌지색 잔류물로서 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 387.2.
실시예 1247. 3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)-3-시클로프로필프로판산
THF (283 μl) 중 1247D (15.3 mg, 0.040 mmol)의 용액에 실온에서 2-(p-톨릴)아세트산 (17.83 mg, 0.119 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (22.76 mg, 0.119 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (16.04 mg, 0.119 mmol) 및 휘니그 염기 (27.7 μl, 0.158 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (113 μl) 및 수산화리튬 (396 μl, 0.396 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 50-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1247 (9.0 mg, 46%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 491.1. HPLC 피크 Tr = 2.561분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1248
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(2-(4-에톡시페닐)아세트아미도)페닐)-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00912
THF (279 μl) 중 1247D (15.1 mg, 0.039 mmol)의 용액에 실온에서 2-(4-에톡시페닐)아세트산 (21.12 mg, 0.117 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (22.46 mg, 0.117 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (15.83 mg, 0.117 mmol) 및 휘니그 염기 (27.3 μl, 0.156 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (112 μl) 및 수산화리튬 (391 μl, 0.391 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 20분에 걸쳐 50-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1248 (6.5 mg, 32%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 521.1. HPLC 피크 Tr = 2.480분. 순도 = 99%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1249
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00913
THF (290 μl) 중 1247C (15.7 mg, 0.041 mmol)의 용액에 실온에서 2-(p-톨릴)아세트산 (18.30 mg, 0.122 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (23.36 mg, 0.122 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (16.46 mg, 0.122 mmol) 및 휘니그 염기 (28.4 μl, 0.162 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (116 μl) 및 수산화리튬 (406 μl, 0.406 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 15분에 걸쳐 50-100% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1249 (8.9 mg, 44%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 491.4. HPLC 피크 Tr = 2.497분. 순도 = 98%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1250
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(2-(4-에톡시페닐)아세트아미도)페닐)-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00914
THF (285 μl) 중 1247C (15.4 mg, 0.040 mmol)의 용액에 실온에서 2-(4-에톡시페닐)아세트산 (21.54 mg, 0.120 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (22.91 mg, 0.120 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (16.15 mg, 0.120 mmol) 및 휘니그 염기 (27.8 μl, 0.159 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (114 μl) 및 수산화리튬 (398 μl, 0.398 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 15분에 걸쳐 50-100% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1250 (6.9 mg, 31%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 521.5. HPLC 피크 Tr = 2.416분. 순도 = 94%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1251
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(2-(5-메틸이속사졸-3-일)아세트아미도)페닐)-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00915
THF (419 μl) 중 1247C (22.7 mg, 0.059 mmol)의 용액에 실온에서 2-(5-메틸이속사졸-3-일)아세트산, HCl (31.3 mg, 0.176 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (33.8 mg, 0.176 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (23.80 mg, 0.176 mmol) 및 휘니그 염기 (41.0 μl, 0.235 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (168 μl) 및 수산화리튬 (587 μl, 0.587 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 15분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1251 (11.0 mg, 37%)을 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 482.4. HPLC 피크 Tr = 2.114분. 순도 = 95%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1252
3-(4-(시클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(2-(5-메틸이속사졸-3-일)아세트아미도)페닐)-3-시클로프로필프로판산
Figure pct00916
THF (421 μl) 중 1247D (22.8 mg, 0.059 mmol)의 용액에 실온에서 2-(5-메틸이속사졸-3-일)아세트산, HCl (31.4 mg, 0.177 mmol)에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (33.9 mg, 0.177 mmol), 4-히드록시벤조트리아졸 (23.91 mg, 0.177 mmol) 및 휘니그 염기 (41.2 μl, 0.236 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 MeOH (169 μl) 및 수산화리튬 (590 μl, 0.590 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 1N HCl (0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물과 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 15분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1252 (6.3 mg, 21%)를 수득하였다.
ESI MS (M+H)+ = 482.4. HPLC 피크 Tr = 2.115분. 순도 = 95%. HPLC 조건: C. 절대적인 입체화학은 검출되지 않았다.
실시예 1253
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)페닐)펜탄산
Figure pct00917
1253A. 벤질 3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
THF (50 mL) 중 벤질 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 12.18 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 THF 중 1M (4-플루오로페닐) 브로민화마그네슘 (36.5 mL, 36.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (100 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1253A (백색 고체, 2 g, 6.31 mmol, 51.8% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.52 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 5H), 7.119 - 7.17 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.13 - 4.12 (m, 4H).
1253B. 3-(4-플루오로페닐)아제티딘-3-올
MeOH (10 mL) 중 1253A (1 g, 3.32 mmol)의 용액을 순차적으로 배기시키고 질소로 3회 동안 퍼징한 다음, 탄소 상 10% 팔라듐 (0.177 g, 0.166 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 psi의 수소 분위기로 가압하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 패드를 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 디에틸 에테르로 연화처리하여 1253B (백색 고체, 0.3 g, 1.705 mmol, 51.4% 수율)를 수득하였다.
C9H10FNO LC-MS 분석 계산치 167.1, 실측치 [M+H] 168.0, Tr = 0.54분 (방법 AA).
1253C. 메틸 3-(4-(3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-3-니트로페닐) 펜타노에이트
NMP (5 mL) 중 443B (1 g, 3.92 mmol), 1253B (0.982 g, 5.88 mmol)를 압력 바이알에 녹이고, 130℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 부었다. 수용액을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1253C (적색 오일, 1.1 g, 2.71 mmol, 69.1% 수율)를 수득하였다.
C12H23FN2O5 LC-MS 분석 계산치 402.2, 실측치 [M+H] 403.1, Tr = 1.42분 (방법 BA).
1253D. 메틸 3-(3-아미노-4-(3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)페닐) 펜타노에이트
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 1253C (0.5 g, 1.242 mmol)의 용액을 순차적으로 배기시키고 질소로 3회 동안 퍼징한 다음, 탄소 상 10% 팔라듐 (0.066 g, 0.062 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 psi의 수소 분위기로 가압시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드로 여과하고, 메탄올로 패드를 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 1253D 라세미체 (갈색 오일, 0.3 g, 0.806 mmol, 64.8% 수율)를 수득하였다.
1253D 라세미체의 키랄 분리로 1253D 거울상이성질체 1 및 1253D 거울상이성질체 2를 단일 거울상이성질체로서 수득하였다 (방법 CL). 거울상이성질체 1 Tr = 5.58분 및 거울상이성질체 2 Tr = 6.47분
1253D 거울상이성질체 1.
C21H25FN2O3 LC-MS 분석 계산치 372.2, 실측치 [M+H] 373.2, Tr = 1.28분 (방법 BA) (갈색 오일, 0.15 g, 0.403 mmol, 32.4% 수율).
1253D 거울상이성질체 2.
C21H25FN2O3 LC-MS 분석 계산치 372.2, 실측치 [M+H] 373.2, Tr = 1.27분 (방법 BA) (갈색 오일, 0.15 g, 0.403 mmol, 32.4% 수율).
1253E. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 1253D 거울상이성질체 1 (0.05 g, 0.134 mmol)의 용액에, 아르곤을 5분 동안 퍼징하고, 1-브로모-4-클로로벤젠 (0.031 g, 0.161 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.016 g, 0.027 mmol), 탄산세슘 (0.109 g, 0.336 mmol)을 첨가하고, 이어서 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (7.72 mg, 0.013 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (25 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 1253E (연황색 오일, 0.05 g, 0.088 mmol, 65.5% 수율)를 수득하였다.
C27H28ClFN2O3 LC-MS 분석 계산치 482.2, 실측치 [M+H] 483.2, Tr = 1.63분 (방법 AA).
실시예 1253 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)페닐)펜탄산
THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 1253E (0.05 g, 0.104 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O (9.92 mg, 0.414 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고 조 물질을 포화 시트르산 용액으로 산성화시켰다. 수용액을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (25 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 1253 거울상이성질체 1 (회백색 고체, 0.01 g, 0.021 mmol, 20.39% 수율)을 수득하였다.
C26H26ClFN2O3 LC-MS 분석 계산치 468.2, 실측치 [M+H] 469.2, Tr = 2.082분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 4H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.86 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 3.85 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.23 - 2.20 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 1253 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)페닐)펜탄산
실시예 1253 거울상이성질체 2를 실시예 1253 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1253D 거울상이성질체 2 및 1-브로모-4-클로로벤젠을 사용하여 제조하였다.
C26H26ClFN2O3 LC-MS 분석 계산치 468.2, 실측치 [M+H] 469.2, Tr = 2.076분 (방법 O).
1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 4H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.86 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 3.85 (q, J = 7.60 Hz, 4H), 2.23 - 2.20 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1254
(거울상이성질체 1)
Figure pct00918
실시예 1254 거울상이성질체 1을 실시예 1253 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1253D 거울상이성질체 1 및 4-브로모 벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00919
실시예 1255 및 1256
(거울상이성질체 2)
Figure pct00920
실시예 1255 및 1256을 실시예 1253 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1253D 거울상이성질체 2 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00921
실시예 1257
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct00922
1257A. 메틸 3-(4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
1257A를 33D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 256C 및 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트를 사용하여 제조하였다.
C20H30N2O6 LC-MS 분석 계산치 394.2, 실측치 [M+H] 395.5, Tr = 1.38분 (방법 AY).
1257B. 메틸 3-(3-아미노-4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 페닐)펜타노에이트
1257B를 33E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1257A를 사용하여 제조하였다.
C20H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 364.2, 실측치 [M+H] 365.5, Tr = 1.32분 (방법 AY).
1257B 라세미체의 키랄 분리 (방법 BU)로 1257B 거울상이성질체 1 및 1257B 거울상이성질체 2를 단일 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 1, Tr = 5.6분 (방법 BU) 및 거울상이성질체 2, Tr = 6.81분 (방법 BU).
1257B 거울상이성질체 1:
C20H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 364.2, 실측치 [M+H] 365.2, Tr = 2.59분 (방법 U).
1257B 거울상이성질체 2:
C20H32N2O4 LC-MS 분석 계산치 364.2, 실측치 [M+H] 365.2, Tr = 2.58분 (방법 U).
1257C. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
1257C를 33F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1257B 거울상이성질체 1 및 1-클로로-4-브로모벤젠을 사용하여 제조하였다.
C26H35ClN2O4 LC-MS 분석 계산치 474.2, 실측치 [M+H] 475.4, Tr = 1.76분 (방법 AY).
실시예 1257 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸) (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 1257 거울상이성질체 1을 실시예 41 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1257C를 사용하여 제조하였다.
C25H33ClN2O4 LC-MS 분석 계산치 460.2, 실측치 [M+H] 461.2, Tr = 1.96분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (s, 1H) 7.28 (m, 2H) 7.19 (m, 1H) 7.06 - 7.09 (m, 3H) 6.74 (m, 1H) 3.79 (m, 2H) 3.08 - 3.19 (m, 9H) 2.95 - 3.03 (m, 1H) 2.76 - 2.89 (m, 1H) 2.58 (m, 1H) 2.46 (m, 1H) 1.59 - 1.72 (m, 3H) 1.45 - 1.55 (m, 1H) 1.28 - 1.41 (m, 2H) 0.74 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 1257 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸) (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄산
실시예 1257 거울상이성질체 2를 실시예 1257 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1257B 거울상이성질체 2 및 1-브로모-4-클로로벤젠을 사용하여 제조하였다.
C25H33ClN2O4 LC-MS 분석 계산치 460.2, 실측치 [M+H] 461.2, Tr = 1.98분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H) 7.24 - 7.31 (m, 2H) 7.19 (m, 1H) 7.02 - 7.12 (m, 3H) 6.58 - 6.79 (m, 1H) 3.78 (m, 2H) 3.09 - 3.22 (m, 9H) 2.95 - 3.03 (m, 1H) 2.76 - 2.88 (m, 1H) 2.58 (m, 1H) 2.46 (m, 1H) 1.59 - 1.72 (m, 3H) 1.45 - 1.55 (m, 1H) 1.28 - 1.41 (m, 2H) 0.74 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 1258 내지 1260
(거울상이성질체 1)
Figure pct00923
실시예 1258 내지 1260을 실시예 1257 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1257B 거울상이성질체 1 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00924
실시예 1261 내지 1263
(거울상이성질체 2)
Figure pct00925
실시예 1261 내지 1263을 실시예 1257 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1257B 거울상이성질체 2 및 상응하는 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00926
실시예 1264
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜탄산
Figure pct00927
1264A. 메틸 3-(4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴) 우레이도)페닐)펜타노에이트
1264A를 18A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1257B 거울상이성질체 1 및 4-메틸-1-이소시아네이토 벤젠을 사용하여 제조하였다.
C28H39N3O5 LC-MS 분석 계산치 497.2, 실측치 [M+H] 498.5, Tr = 1.52분 (방법 AY).
실시예 1264 거울상이성질체 1. 3-(4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
THF (0.5 mL), 메탄올 (0.5 mL) 및 물 (0.1 mL)의 혼합물 중 1264A (0.035 g, 0.070 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (0.012 g, 0.281 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수성 잔류물을 수성 시트르산 용액으로 산성화시켰다. 수성 층을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS를 통해 정제하여 실시예 1264 거울상이성질체 1 (15.1 mg, 0.031 mmol, 44% 수율)을 수득하였다.
C27H37N3O5 LC-MS 분석 계산치 483.3, 실측치 [M+H] 484.3, Tr = 1.63분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H) 8.42 (s, 1H) 8.07 (m, 1H) 7.38 (m, 2H) 7.18 (m, 1H) 7.09 (m, 2H) 6.64 - 6.87 (m, 1H) 3.83 (m, 2H) 3.49 (m, 6H) 3.25 (s, 3H) 3.10 (m, 1H) 2.77 - 2.89 (m, 1H) 2.49 - 2.57 (m, 2H) 2.25 (s, 3H) 1.58 - 1.76 (m, 4H) 1.46 - 1.55 (m, 2H) 0.74 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 1264 거울상이성질체 2. 3-(4-((2-메톡시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)펜탄산
실시예 1264 거울상이성질체 2를 실시예 1264 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1257B 거울상이성질체 2 및 4-메틸-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 제조하였다.
C27H37N3O5 LC-MS 분석 계산치 483.3, 실측치 [M+H] 484.3, Tr = 1.63분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H) 8.41 (s, 1H) 7.98 - 8.19 (m, 1H) 7.31 - 7.46 (m, 2H) 7.19 (m, 1H) 7.05 - 7.13 (m, 2H) 6.65 - 6.85 (m, 1H) 3.83 (m, 2H) 3.49 (m, 6H) 3.25 (s, 3H) 3.10 (m, 1H) 2.77 - 2.89 (m, 1H) 2.49 - 2.57 (m, 2H) 2.25 (s, 3H) 1.58 - 1.76 (m, 4H) 1.46 - 1.55 (m, 2H) 0.74 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 1265
(거울상이성질체 1)
Figure pct00928
실시예 1265를 실시예 1264 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1257B 거울상이성질체 1 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00929
실시예 1266
(거울상이성질체 2)
Figure pct00930
실시예 1266을 실시예 1264 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1257B 거울상이성질체 2 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00931
실시예 1267
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
(S) - 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄산
Figure pct00932
1267A. (S)-메틸 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부타노에이트
1267A를 실시예 422의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 598B 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 제조하였다.
C25H28ClF4N3O4 LC-MS 분석 계산치 545.2 실측치 [M+H] 546.2, Tr = 1.58분 (방법 BA).
실시예 1267 거울상이성질체 1. (S)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄산
실시예 1267 거울상이성질체 1을 실시예 422 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1267A를 사용하여 제조하였다.
C24H26ClF4N3O4 LC-MS 분석 계산치, 531.2, 실측치 [M+H] 532.1, Tr = 1.73분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (s, 1H), 8.07 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.60 Hz, 3H), 3.37-3.42 (m, 3H), 3.06-3.11 (m, 3H), 2.92-2.95 (m, 1H), 1.79 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 12.40 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1268 및 1269
(거울상이성질체 1)
Figure pct00933
실시예 1268 및 1269를 실시예 422의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 598B 거울상이성질체 1 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00934
실시예 1270
(거울상이성질체 2)
(R)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄산
Figure pct00935
실시예 1270 거울상이성질체 2. (R)-3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄산
실시예 1270 거울상이성질체 2를 실시예 422의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 600B 및 4-클로로-3-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 제조하였다.
C24H26ClF4N3O4 LC-MS 분석 계산치, 531.2, 실측치 [M+H] 532.2, Tr = 1.75분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (s, 1H), 8.07 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.60 Hz, 3H), 3.37-3.42 (m, 3H), 3.06-3.11 (m, 3H), 2.92-2.95 (m, 1H), 1.79 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 12.40 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1271 및 1272
(거울상이성질체 1)
Figure pct00936
실시예 1271 및 1272를 합성 실시예 422에 대해 기재된 절차에 따라 600B 거울상이성질체 2 및 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00937
실시예 1281
(부분입체이성질체 1)
(3S)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(3-에틸모르폴리노)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00938
1281A. 5-에틸모르폴린-3-온
1281A를 74A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 2-아미노부탄-1-올을 사용하여 제조하였다.
C6H11NO2 LC-MS 분석 계산치 129.2, 실측치 [M+H] 130.2, Tr = 0.43분 (방법 DT).
1281B. 3-에틸모르폴린
1281B를 74B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1281A를 사용하여 제조하였다.
C6H13NO LC-MS 분석 계산치 115.2, 실측치 [M+H] 116.2, Tr = 0.4분 (방법 U).
1281C. 4-(4-브로모-2-니트로페닐)-3-에틸모르폴린
1281C를 74C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1281B 및 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠를 사용하여 제조하였다.
C12H15BrN2O3 LC-MS 분석 계산치 314.2, 실측치 [M+H] 315.2, Tr = 3.16분 (방법 U).
1281D. 5-브로모-2-(3-에틸모르폴리노)아닐린
AcOH (45 mL) 중 1281C (3 g, 9.52 mmol)의 용액에 철 (2.66 g, 47.6 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트® 층을 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 라세미체 1281D를 수득하였다.
C12H17BrN2O LC-MS 분석 계산치 284.05, 실측치 [M+H] 285.2, Tr = 2.85분 (방법 U).
1281D 라세미체의 키랄 분리로 1281D 거울상이성질체 1 Tr = 2.7분, 1281D 거울상이성질체 2 Tr = 6.0분을 수득하였다 (방법 DU).
1281D 거울상이성질체 1: 갈색 점착성, 1.45 g, 4.98 mmol, 39.4% 수율.
C12H17BrN2O LC-MS 분석 계산치 284.05, 실측치 [M+H] 285.2, Tr = 1.94분 (방법 BB).
1281D 거울상이성질체 2: 갈색 점착성, 1.45 g, 4.98 mmol, 39.4% 수율.
C12H17BrN2O LC-MS 분석 계산치 284.05, 실측치 [M+H] 285.2, Tr = 1.95분 (방법 BB).
1281E. 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-(3-에틸모르폴리노)아닐린
1281D 거울상이성질체 1 (1.45 g, 5.08 mmol)을 1,4-디옥산 (30 ml) 중에 용해시키고, 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (1.723 g, 7.63 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.497 g, 15.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 이어서, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.125 g, 0.153 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 용액 (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1281E (갈색 고체, 1.4 g, 4.00 mmol, 79% 수율)를 수득하였다.
C17H27BN2O3 LC-MS 분석 계산치 318.2, 실측치 [M+H] 251.2(모 보론산), Tr = 0.918분 (방법 BB).
1281F. (3S)-메틸 3-(3-아미노-4-(3-에틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
1281F 부분입체이성질체 혼합물을 74E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1281E 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 사용하여 제조하였다.
C18H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 336.2, 실측치 [M+H] 337.2, Tr = 1.76분 (방법 BB).
1281F 부분입체이성질체 혼합물 (746:26)의 키랄 분리로 1281F 부분입체이성질체 1 Tr = 4.32분, 1281F 부분입체이성질체 2 Tr = 5.0분을 수득하였다 (방법 DV).
1281F 부분입체이성질체 1:
C18H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 336.2, 실측치 [M+H] 337.2, Tr = 1.76분 (방법 BB).
실시예 1281 부분입체이성질체 1. (3S)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(3-에틸모르폴리노) 페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 1281 부분입체이성질체 1을 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1281F 부분입체이성질체 1 및 4-브로모벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
C24H29N3O4 LC-MS 분석 계산치 423.2, 실측치 [M+H] 424.3, Tr = 1.87분 (방법 R).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1H), 3.61-3.66 (m, 3H), 3.40-3.46 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.92-2.94 (m, 2H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.42-2.45 (m, 1H), 1.18-1.22 (m, 2H), 0.64 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 1282 내지 1286
(부분입체이성질체 1)
Figure pct00939
실시예 1282 및 1283을 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1281F 부분입체이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 1284 및 1285를 실시예 78의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1281F 부분입체이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 1286을 실시예 84의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1281F 부분입체이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00940
실시예 1287
(부분입체이성질체 2)
(3R)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(3-에틸모르폴리노)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00941
1287A. (3R)-메틸 3-(3-아미노-4-(3-에틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
1287A 부분입체이성질체 혼합물을 74E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1281E 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 사용하여 제조하였다.
C18H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 336.2, 실측치 [M+H] 337.2, Tr = 1.76분 (방법 BB).
1287A 부분입체이성질체 혼합물 (22:78)의 키랄 분리로 1287A 부분입체이성질체 1 Tr = 4.32분, 1287A 부분입체이성질체 2 Tr = 5.0분을 수득하였다 (방법 DV).
1287A 부분입체이성질체 2:
C18H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 336.2, 실측치 [M+H] 337.2, Tr = 1.56분 (방법 BB).
실시예 1287 부분입체이성질체 2. (3R)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(3-에틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 1287 부분입체이성질체 2를 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1287A 부분입체이성질체 2 및 4-브로모벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
C24H29N3O4 LC-MS 분석 계산치 423.2, 실측치 [M+H] 424.3, Tr = 1.59분 (방법 R).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1H), 3.61-3.66 (m, 3H), 3.40-3.46 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.92-2.94 (m, 2H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.42-2.45 (m, 1H), 1.18-1.22 (m, 2H), 0.64 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 1288 내지 1294
(부분입체이성질체 2)
Figure pct00942
실시예 1288 및 1289를 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1287A 부분입체이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 1290 및 1291을 실시예 78의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1287A 부분입체이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 1292 내지 1294를 실시예 84의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1287A 부분입체이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00943
Figure pct00944
실시예 1295
(부분입체이성질체 3)
(3S)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(3-에틸모르폴리노)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00945
1295A. 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-(3-에틸모르폴리노)아닐린
1295A를 1281E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1281D 거울상이성질체 2를 사용하여 제조하였다.
C17H27BN2O3 LC-MS 분석 계산치 318.2, 실측치 [M+H] 251.2(모 보론산), Tr = 0.81분 (방법 BB).
1295B. (3S)-메틸 3-(3-아미노-4-(3-에틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
1295B 부분입체이성질체 혼합물을 74E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1295A 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 사용하여 제조하였다.
C18H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 336.2, 실측치 [M+H] 337.2, Tr = 1.76분 (방법 BB).
1295B 부분입체이성질체 혼합물 (77:23)의 키랄 분리로 1295B 부분입체이성질체 3 Tr = 4.7분, 1295B 부분입체이성질체 4 Tr = 6.3분을 수득하였다 (방법 BK).
1295B 부분입체이성질체 3:
C18H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 336.2, 실측치 [M+H] 337.2, Tr = 1.67분 (방법 BB).
실시예 1295 부분입체이성질체 3. (3S)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(3-에틸모르폴리노) 페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 1295 부분입체이성질체 3을 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1295B 부분입체이성질체 3 및 4-브로모벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
C24H29N3O4 LC-MS 분석 계산치 423.2, 실측치 [M+H] 424.3, Tr = 1.27분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1H), 3.61-3.66 (m, 3H), 3.40-3.46 (m, 3H), 3.24-3.23 (m, 4H), 2.92-2.94 (m, 2H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.42-2.45 (m, 1H), 1.18-1.22 (m, 2H), 0.64 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1296 내지 1302
(부분입체이성질체 3)
Figure pct00946
실시예 1296 및 1297을 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1295B 부분입체이성질체 3 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 1298 및 1299를 실시예 78의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1295B 부분입체이성질체 3 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 1300 내지 1302를 실시예 84의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1295B 부분입체이성질체 3 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00948
실시예 1303
(부분입체이성질체 4)
(3R)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(3-에틸모르폴리노)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00949
1303A. (3R)-메틸 3-(3-아미노-4-(3-에틸모르폴리노) 페닐)-4-메톡시부타노에이트
1303A 부분입체이성질체 혼합물을 74E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1295A 및 (S)-(-)-2, 2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 사용하여 제조하였다.
C18H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 336.2, 실측치 [M+H] 337.2, Tr = 1.76분 (방법 BB).
1303A 부분입체이성질체 혼합물 (23:77)의 키랄 분리로 1303A 부분입체이성질체 3 Tr = 5.1분, 1303A 부분입체이성질체 4 Tr = 7.4분을 수득하였다 (방법 BK).
1303A 부분입체이성질체 4:
C18H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 336.2, 실측치 [M+H] 337.2, Tr = 1.76분 (방법 BB).
실시예 1303 부분입체이성질체 4. (3R)-3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(3-에틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 1303 부분입체이성질체 4를 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1303A 부분입체이성질체 4 및 4-브로모벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
C24H29N3O4 LC-MS 분석 계산치 423.2, 실측치 [M+H] 424.3, Tr = 1.27분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1H), 3.61-3.66 (m, 3H), 3.40-3.46 (m, 3H), 3.24-3.23 (m, 4H), 2.92-2.94 (m, 2H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.42-2.45 (m, 1H), 1.18-1.22 (m, 2H), 0.64 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1304 내지 1310
(부분입체이성질체 4)
Figure pct00950
실시예 1304 및 1305를 실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1303A 부분입체이성질체 4 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 1306 및 1307을 실시예 78의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1303A 부분입체이성질체 4 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
실시예 1308 내지 1310을 실시예 84의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1303A 부분입체이성질체 4 및 상응하는 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00951
Figure pct00952
실시예 1311
(부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(2-메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00953
1311A. 에틸 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
1311A를 41B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 737A 및 (E)-에틸 4-메톡시부트-2-에노에이트를 사용하여 제조하였다.
C13H16FNO5 LC-MS 분석 계산치 285.1, 실측치 [M+H] 286.0, Tr = 2.645 (방법 U).
1311B. 에틸 4-메톡시-3-(4-(2-메틸모르폴리노)-3-니트로페닐)부타노에이트
1311B를 41C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1311A 및 2-메틸모르폴린을 사용하여 제조하였다.
C18H26N2O6 LC-MS 분석 계산치 366.2, 실측치 [M+H] 367.2, Tr = 2.168 (방법 U).
1311C. 에틸 3-(3-아미노-4-(2-메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
1311C를 41D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1311B를 사용하여 제조하였다.
C18H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 336.2, 실측치 [M+H] 337.2, Tr = 2.314 (방법 U).
1311C 부분입체이성질체 혼합물 (4개의 화합물)의 키랄 분리로 혼합물 A, Tr = 3.67분 (방법 DZ) 및 혼합물 B, Tr = 4.61분 (방법 DZ)을 2개의 화합물의 혼합물로서 수득하였다. 혼합물 A (갈색 고체, 1.0 g). 혼합물 B (갈색 고체, 1.1 g).
혼합물 A의 키랄 분리로 1311C 부분입체이성질체 1 Tr = 2.58분 (방법 DY) 및 1311C 부분입체이성질체 2 Tr = 2.17분 (방법 DY)을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
1311C 부분입체이성질체 1
C18H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 336.2, 실측치 [M+H] 337.2, Tr = 2.365 (방법 U).
1311C 부분입체이성질체 2
C18H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 336.2, 실측치 [M+H] 337.2, Tr = 2.365 (방법 U).
혼합물 B의 키랄 분리로 1311C 부분입체이성질체 3 Tr = 3.01분 (방법 BF) 및 1311C 부분입체이성질체 4 Tr = 3.82분 (방법 BF)을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
1311C 부분입체이성질체 3
C18H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 336.2, 실측치 [M+H] 337.2, Tr = 1.569 (방법 U).
1311C 부분입체이성질체 4
C18H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 336.2, 실측치 [M+H] 337.2, Tr = 1.566 (방법 U).
1311D. 에틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(2-메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 1311C 부분입체이성질체 1 (50 mg, 0.149 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (31.3 mg, 0.163 mmol)), Xantphos (17.2 mg, 0.030 mmol), Cs2CO3 (145 mg, 0.446 mmol)의 혼합물에 아르곤 기체를 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (8.55 mg, 0.015 mmol)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 교반하고, 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물 중에 재구성하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 1311D (갈색 고체, 50 mg, 0.064 mmol, 43.1% 수율)를 수득하였다.
C24H31ClN2O4 LC-MS 분석 계산치 446.2, 실측치 [M+H] 447.5, Tr = 1.67 (방법 BA).
실시예 1311 부분입체이성질체 1. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(2-메틸모르폴리노) 페닐)-4-메톡시부탄산
MeOH (2 mL), THF (2 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중 1311D (50 mg, 0.112 mmol)의 교반 용액에, LiOH (8.04 mg, 0.336 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수용액을 포화 시트르산 용액으로 산성화 (pH ~ 4-5)시켰다. 수성 층을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 1311 부분입체이성질체 1 (회백색 고체, 23 mg, 0.055, 49.1% 수율)을 수득하였다.
C22H27ClN2O4 LC-MS 분석 계산치 418.2, 실측치 [M+H] 419.1, Tr = 2.134 (방법 R).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.05 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1H), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.10-3.19 (m, 3H), 2.87-2.96 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.34-2.50 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.40 Hz, 3H).
실시예 1311 부분입체이성질체 2. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(2-메틸모르폴리노) 페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 1311 부분입체이성질체 2를 실시예 1311 부분입체이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1311C 부분입체이성질체 2 및 1-브로모-4-클로로벤젠을 사용하여 합성하였다.
C22H27ClN2O4 LC-MS 분석 계산치 418.2, 실측치 [M+H] 419.1, Tr = 2.135 (방법 R).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.94-7.02 (m, 4H), 6.80 (dd, J = 2.00, 8.20 Hz, 1H), 3.71-3.74 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.13-3.16 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 2H), 2.32-2.43 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.40 Hz, 3H).
실시예 1312
(부분입체이성질체 1)
Figure pct00954
실시예 1312를 실시예 1311의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1311C 부분입체이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00955
실시예 1313
(부분입체이성질체 2)
Figure pct00956
실시예 1313을 실시예 1311의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1311C 부분입체이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00957
실시예 1314
(부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(2-메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00958
실시예 1314 부분입체이성질체 1을 실시예 422 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1311C 부분입체이성질체 1 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 이용하여 제조하였다.
C23H27ClFN3O5 LC-MS 분석 계산치 479.2, 실측치 [M+H] 480.1, Tr = 1.934분 (방법 R).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 2.00, 11.20 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 408.40 Hz, 1H), 3.86-3.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.16-3.21 (m, 4H), 2.63-2.84 (m, 5H), 2.38-2.45 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.40 Hz, 3H).
실시예 1314 부분입체이성질체 2. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(2-메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 1314 부분입체이성질체 2를 실시예 422 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1311C 부분입체이성질체 2 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 이용하여 제조하였다.
C23H27ClFN3O5 LC-MS 분석 계산치 479.2, 실측치 [M+H] 480.1, Tr = 1.934분 (방법 R).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 1.60, 11.00 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 408.40 Hz, 1H), 3.86-3.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.17-3.23 (m, 4H), 2.61-2.84 (m, 5H), 2.42-2.45 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.40 Hz, 3H).
실시예 1315
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)페닐)-4-
메톡시부탄산
Figure pct00959
1315A. 2-(벤질(2-메틸알릴)아미노)에탄올
3-클로로-2-메틸프로프-1-엔 (7.19 g, 79 mmol)을 물 (60 mL) 중 2-(벤질아미노)에탄올 (10.0 g, 66.1 mmol) 및 탄산칼륨 (13.71 g, 99 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 가열하고, 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1315A (무색 액체, 11.5 g, 55.1 mmol, 83% 수율)를 수득하였다.
C13H19NO LC-MS 분석 계산치 205.2, 실측치 [M+H] 206.2, Tr = 2.671분 (방법 U).
1315B. 4-벤질-2-(아이오도메틸)-2-메틸모르폴린
아이오딘 (14.28 g, 56.3 mmol)을 tert-부틸 메틸 에테르 (125 mL) 및 1 M 중탄산나트륨 (51.1 mL, 51.1 mmol) 중 1315A (10.5 g, 51.1 mmol)의 2상 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M Na2S2O3 (200 mL)으로 켄칭하고, 추가의 tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 1M Na2S2O3 (100 mL), 1M NaHCO3 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1315B (금빛 오일, 14.5 g, 43.0 mmol, 84% 수율)를 수득하였다.
C13H18INO LC-MS 분석 계산치 331.0, 실측치 [M+H] 332.2, Tr = 3.459분 (방법 U).
1315C. 4-벤질-2,2-디메틸모르폴린
NaBH4 (2.485 g, 65.7 mmol)를 DMSO (75 mL) 중 1315B (14.5 g, 43.8 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 교반하고, 100℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 5M HCl (50 ml)로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 5M NaOH (50 mL) 및 1M Na2S2O3 (100 mL)을 첨가하고, 6시간 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (4 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1317C (무색 액체, 5.0 g, 24.36 mmol, 55.6% 수율)를 수득하였다.
C13H19NO LC-MS 분석 계산치 205.2, 실측치 [M+H] 206.2, Tr = 2.641분 (방법 U).
1315D. 2,2-디메틸모르폴린, HCl
1315C (2.5 g, 12.18 mmol)를 DCM (25 mL) 중에 용해시킨 후, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (2.61 g, 18.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MeOH (25 mL) 중에 용해시키고, 60℃에서 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해시키고, tert-부틸 메틸 에테르 (25 mL)로 세척하였다. 수성 층을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 80℃에서 진공 하에 건조시켜 1315D (백색 고체, 1.5 g, 9.89 mmol, 81% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 2H), 3.74-3.82 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 4H), 1.25 (s, 6H).
1315E. 에틸 3-(4-(2,2-디메틸모르폴리노)-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
1315E를 41C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1315D 및 1311A를 사용하여 제조하였다.
C19H28N2O6 LC-MS 분석 계산치 380.2, 실측치 [M+H] 381.2, Tr = 2.093 (방법 U).
1315F. 에틸 3-(3-아미노-4-(2,2-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
1315F를 452D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1315E 라세미체를 사용하여 제조하였다.
C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치 350.2, 실측치 [M+H] 351.2, Tr = 1.909 (방법 U).
1315E 라세미체의 키랄 분리로 1315E 거울상이성질체 1, Tr = 7.77분 (방법 BU) 및 1315E 거울상이성질체 2, Tr = 11.42분 (방법 BU)을 단일 거울상이성질체로서 수득하였다.
1315F 거울상이성질체 1 (갈색 고체, 0.3 g, 0.856 mmol, 36.2%).
C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치 350.2, 실측치 [M+H] 351.2, Tr = 1.909 (방법 U).
1315F 거울상이성질체 2 (갈색 고체, 0.35 g, 0.993 mmol, 42.0%).
C19H30N2O4 LC-MS 분석 계산치 350.2, 실측치 [M+H] 351.2, Tr = 1.909 (방법 U).
1315G. 에틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부타노에이트
1315G를 1311D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1315F 거울상이성질체 1 및 4-브로모-1-클로로벤젠을 사용하여 제조하였다.
C25H33ClN2O4 LC-MS 분석 계산치 460.2, 실측치 [M+H] 461.2, Tr = 1.74 (방법 AY).
실시예 1315 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(2,2-디메틸모르폴리노) 페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 1315 거울상이성질체 1을 실시예 1311의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1315G를 사용하여 제조하였다.
C23H29ClN2O4 LC-MS 분석 계산치 432.2, 실측치 [M+H] 433.1, Tr = 2.228 (방법 R).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 2.00, 8.20 Hz, 1H), 3.68-3.70 (m, 3H), 3.15-3.27 (m, 5H), 2.77 (d, J = 2.00 Hz, 2H), 2.40-2.68 (m, 4H), 1.17 (s, 6H).
실시예 1315 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(2,2-디메틸모르폴리노) 페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 1315 거울상이성질체 2를 실시예 1311의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1315F 거울상이성질체 2 및 4-브로모-1-클로로벤젠을 사용하여 제조하였다.
C23H29ClN2O4 LC-MS 분석 계산치 432.2, 실측치 [M+H] 433.0, Tr = 1.739 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 2.00, 8.20 Hz, 1H), 3.68-3.70 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.15-3.18 (m, 2H), 2.76-2.78 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 4H), 1.17 (s, 6H).
실시예 1316
(거울상이성질체 1)
Figure pct00960
실시예 1316을 실시예 1315의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1315F 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00961
실시예 1317
(거울상이성질체 2)
Figure pct00962
실시예 1317을 실시예 1315의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1315F 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 브로민화물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00963
실시예 1318
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00964
실시예 1318 거울상이성질체 1. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 1318 거울상이성질체 1을 실시예 422 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1315F 거울상이성질체 1 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 이용하여 제조하였다.
C24H29ClFN3O5 LC-MS 분석 계산치 493.2, 실측치 [M+H] 494.0, Tr = 1.507분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.00, 11.00 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.20, 8.20 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 5H), 2.58-2.71 (m, 5H), 2.39-2.45 (m, 1H), 1.28 (s, 6H).
실시예 1318 거울상이성질체 2. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 1318을 실시예 422 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1315F 거울상이성질체 2 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 이용하여 제조하였다.
C24H29ClFN3O5 LC-MS 분석 계산치 493.2, 실측치 [M+H] 494.0, Tr = 1.504분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.00, 11.00 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.20, 8.20 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 5H), 2.58-2.71 (m, 5H), 2.39-2.45 (m, 1H), 1.28 (s, 6H).
실시예 1319
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)페닐)펜탄산
Figure pct00965
1319A. 메틸 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)펜타노에이트
1319A를 41B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 737A 및 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (t, J = 2.40 Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.10-3.73 (m, 1H), 2.55-2.73 (m, 2H), 1.57-1.80 (m, 2H), 0.02 (t, J = 3.20 Hz, 3H).
1319B. 메틸 3-(4-(2,2-디메틸모르폴리노)-3-니트로페닐)펜타노에이트
1319B를 41C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1319A 및 1315D를 사용하여 제조하였다.
C18H26N2O5 LC-MS 분석 계산치 350.2, 실측치 [M+H] 351.2, Tr = 2.194 (방법 U).
1319C. 메틸 3-(3-아미노-4-(2,2-디메틸모르폴리노)페닐)펜타노에이트
1319C를 41D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1319B를 사용하여 제조하였다.
C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.2, 실측치 [M+H] 321.2, Tr = 2.465 (방법 U).
1319C 라세미체의 키랄 분리로 1319C 거울상이성질체 1, Tr = 3.76분 (방법 CR) 및 1319C 거울상이성질체 2, Tr = 4.73분 (방법 CR)을 단일 거울상이성질체로서 수득하였다.
1319C 거울상이성질체 1 (갈색 고체, 0.34 g, 1.061 mmol, 37.2%).
C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.2, 실측치 [M+H] 321.2, Tr = 2.465 (방법 U).
1319C 거울상이성질체 2 (갈색 고체, 0.48 g, 1.498 mmol, 52.5%).
C18H28N2O3 LC-MS 분석 계산치 320.2, 실측치 [M+H] 321.2, Tr = 2.465 (방법 U).
1319D. 메틸 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)페닐) 펜타노에이트
1319D를 1311D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1319C 거울상이성질체 1 및 4-브로모-1-클로로벤젠을 사용하여 제조하였다.
C24H31ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 430.2, 실측치 [M+H] 431.5, Tr = 1.84 (방법 AY).
실시예 1319 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(2,2-디메틸모르폴리노) 페닐)펜탄산
실시예 1319 거울상이성질체 1을 실시예 1311의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1319D를 사용하여 제조하였다.
C23H29ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 416.941, 실측치 [M+H] 417.2, Tr = 2.313 (방법 R).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17-7.22 (m, 3H), 6.95-7.01 (m, 4H), 6.81 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.20 Hz, 3H), 2.76-2.78 (m, 3H), 2.34-2.57 (m, 3H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.71 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1319 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-(2,2-디메틸모르폴리노) 페닐)펜탄산
실시예 1319 거울상이성질체 2를 실시예 1319의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1319C 거울상이성질체 2 및 4-브로모-1-클로로벤젠을 사용하여 제조하였다.
C23H29ClN2O3 LC-MS 분석 계산치 416.941, 실측치 [M+H] 417.2, Tr = 2.289 (방법 R).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.22 (m, 3H), 6.95-7.01 (m, 4H), 6.81 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.20 Hz, 3H), 2.76-2.78 (m, 3H), 2.57 (s, 2H 2.33-2.40 (m, 1H), 1.46-1.61 (m, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.71 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1320
(거울상이성질체 1)
Figure pct00966
실시예 1320을 실시예 1319 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1319C 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00967
실시예 1321
(거울상이성질체 2)
Figure pct00968
실시예 1321을 실시예 1319 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1319C 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00969
실시예 1322
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)
페닐)펜탄산
Figure pct00970
실시예 1322 거울상이성질체 1. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)페닐)펜탄산
실시예 1322 거울상이성질체 1을 실시예 422 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1319C 거울상이성질체 1 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 이용하여 제조하였다.
C24H29ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 477.2, 실측치 [M+H] 478.2, Tr = 2.005분 (방법 R).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (t, J = 6.60 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.80, 8.10 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.60 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 1.50, 6.30 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 3.90 Hz, 3H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.67-2.71 (m, 2H), 2.53-2.55 (m, 2H), 2.37-2.43 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 0.72 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 1322 거울상이성질체 2. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)페닐)펜탄산
실시예 1322 거울상이성질체 2를 실시예 422 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1319C 거울상이성질체 2 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 이용하여 제조하였다.
C24H29ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 477.956, 실측치 [M+H] 478.2, Tr = 2.005분 (방법 R).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (t, J = 6.60 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.80, 8.10 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.60 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 1.50, 6.30 Hz, 1H), 3.81-3.83 (m, 3H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.68-2.72 (m, 2H), 2.53-2.58 (m, 2H), 2.35-2.41 (m, 1H), 1.47-1.62 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 1325
(S)-N-(2-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐) 부틸) 에탄술폰아미드
Figure pct00971
1325A. (S)-벤질 (2-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐) 부틸) 카르바메이트
Figure pct00972
디페닐 포스포르아지데이트 (0.485 g, 1.763 mmol) 및 TEA (0.283 mL, 2.034 mmol)를 건조 톨루엔 (5 mL) 중 실시예 498 (0.6 g, 1.356 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 108℃에서 1시간 동안 교반하였다. 페닐 메탄올 (0.733 g 6.78 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 110℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 용액 (3 x 50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 LCMS에 의해 정제하여 1325A (담황색 고체, 0.6 g, 1.096 mmol, 81% 수율)를 수득하였다.
C31H41N5O4 LC-MS 분석 계산치 547.3, 실측치 [M+H] 548.3, Tr = 2.673분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 2H), 7.28-7.35 (m, 5H), 7.17-7.19 (m, 1H), 6.72-6.83 (m, 2H), 5.02-5.03 (m, 2H), 4.40-4.42 (m, 2H), 3.89-3.93 (m, 2H), 3.29-3.39 (m, 2H), 3.06-3.18 (m, 5H), 2.59-2.62 (m, 1H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.53-1.57 (m, 4H), 1.42 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
1325B. (S)-4-(1-아미노부탄-2-일)-N2-(2-에톡시피리미딘-5-일)-N1-에틸-N1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠-1,2-디아민
Figure pct00973
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 1325A (0.55 g, 1.004 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 팔라듐 (0.117 g, 0.055 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 15 psi 압력 하에 실온에서 12시간 동안 수소화시켰다. 현탁액을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 담황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 1325B (담황색 고체, 0.25 g, 0.605 mmol, 60.2% 수율)를 수득하였다.
C23H35N5O2 LC-MS 분석 계산치 413.3, 실측치 [M+H] 414.3, Tr = 1.574분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 2H), 7.25-7.27 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 2H), 4.40-4.42 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 2H), 3.30-3.36 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 5H), 2.63-2.66 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.55-1.58 (m, 3H), 1.41 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1325.
디클로로메탄 (1 mL) 중 에탄술포닐 클로라이드 (11.19 mg, 0.087 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (5 mL) 및 피리딘 (0.029 mL, 0.363 mmol) 중 1325B (30 mg, 0.073 mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 1325 (회백색 고체, 2.5 mg, 4.80 μmol, 6.61% 수율)를 수득하였다.
C25H39N5O4S2 LC-MS 분석 계산치 505.3, 실측치 [M+H] 506.3, Tr = 2.248분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 2H), 7.21-7.23 (m, 1H), 6.76-6.85 (m, 2H), 4.40-4.45 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 3H), 3.21-3.24 (m, 2H), 3.09-3.11 (m, 2H), 2.81-2.85 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 1H), 1.80-1.84 (m, 3H), 1.52-1.59 (m, 3H), 1.43 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 1326 내지 1331
Figure pct00974
실시예 1326 내지 1331을 실시예 1325의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 1325B 및 상응하는 술포닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00975
Figure pct00976
실시예 1332
(R)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄아미드
Figure pct00977
DCM (10 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중 실시예 498 (500 mg, 1.130 mmol)의 교반 용액에 SOCl2 (0.124 mL, 1.695 mmol)를 0℃에서 5분 동안 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 THF (15 mL)로 희석하고, 수산화암모늄 (5 mL, 128 mmol)을 0℃에서 적가하고 30분 동안 교반하였다. 이 현탁액을 에틸 아세테이트 (15 mL) 중에 재구성하고, 물 (10 mL), 수성 포화 NaHCO3 용액 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 1332 (담황색 고체, 420 mg, 0.951 mmol, 84% 수율)를 수득하였다.
C24H35N5O3 LC-MS 분석 계산치 441.3, 실측치 [M+H] 442.2, Tr = 1.904분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H), 6.74-6.84 (m, 2H), 4.39-4.43 (m, 2H), 3.89-3.92 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.04-3.09 (m, 3H), 2.85-2.88 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 2H), 1.42-1.55 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1333
(R)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄니트릴
Figure pct00978
실시예 1332 (350 mg, 0.674 mmol)를 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 2, 4, 6-트리클로로-1, 3, 5-트리아진 (149 mg, 0.808 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (3 x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 1333 (담황색 고체, 175 mg, 0.413 mmol, 61.3% 수율)을 수득하였다.
C24H33N5O2 LC-MS 분석 계산치 423.3, 실측치 [M+H] 424.2, Tr = 2.351분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 2H), 7.21-7.23 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.77-6.80 (m, 1H), 4.38-4.43 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 3H), 2.68-2.77 (m, 3H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.53-1.57 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 1335
(R)-N2-(2-에톡시피리미딘-5-일)-N1-에틸-4-(1-(옥사졸-5-일)부탄-2-일)-N1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠-1,2-디아민
Figure pct00979
아세토니트릴 (20 mL) 중 498B (0.6 g, 1.794 mmol)의 교반 용액에 BOC2O (0.833 mL, 3.59 mmol)를 첨가하고, 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 용액 (2 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (24g 실리카 겔 칼럼; 10% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 1335A (무색 점착성 질량, 0.75 g, 1.709 mmol, 95% 수율)를 수득하였다.
C24H38N2O5 LC-MS 분석 계산치 434.2, 실측치 [M+H] 435.2, Tr = 4.09분 (방법 U).
1335B. (R)-tert-부틸 (2-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(1-히드록시펜탄-3-일)페닐)카르바메이트
0℃에서 THF (3 mL) 중 1335A (1g, 2.301 mmol)의 교반 용액에 THF 중 1M 수소화알루미늄리튬 (4.60 mL, 4.60 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 황산나트륨 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1335B (무색 점착성, 0.9 g, 2.147 mmol, 93% 수율)를 수득하였다.
C23H38N2O4 LC-MS 분석 계산치 406.2, 실측치 [M+H] 407.2, Tr = 3.46분 (방법 U).
1335C. (R)-tert-부틸 (2-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(1-옥소펜탄-3-일)페닐)카르바메이트
DCM (15 mL) 중 1335B (800 mg, 1.968 mmol)의 교반 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1252 mg, 2.95 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 중탄산나트륨 용액 (2 x 25 mL)에 이어서 염수 용액 (2 x 25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1335C (갈색 점착성, 0.6 g, 1.083 mmol, 55.0% 수율)를 수득하였다.
C23H36N2O4 LC-MS 분석 계산치 404.2, 실측치 [M+H] 405.2, Tr = 4.05분 (방법 BB).
1335D. (R)-tert-부틸 (2-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(1-(옥사졸-5-일)부탄-2-일)페닐)카르바메이트
MeOH (1 mL) 중 1335C (100 mg, 0.247 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (102 mg, 0.742 mmol)에 이어서 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (57.9 mg, 0.297 mmol)를 첨가하고, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 염수 용액 (2 x 15 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1335D (갈색 점착성, 30 mg, 0.041 mmol, 16.42% 수율)를 수득하였다.
C25H37N3O4 LC-MS 분석 계산치 443.2, 실측치 [M+H] 444.2, Tr = 1.7분 (방법 AY).
1335E. (R)-N1-에틸-4-(1-(옥사졸-5-일)부탄-2-일)-N1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠-1,2-디아민
1,4-디옥산 (1 mL) 중 1335D (25 mg, 0.056 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4M HCl (0.5 mL, 2.000 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 중탄산나트륨 (10%) 용액으로 염기성화시키고 (pH~12) 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1335E (갈색 점착성, 22 mg, 0.039 mmol, 69.3% 수율)를 수득하였다.
C20H29N3O2 LC-MS 분석 계산치 343.2, 실측치 [M+H] 344.2, Tr = 1.38분 (방법 AY).
실시예 1335. (R)-N2-(2-에톡시피리미딘-5-일)-N1-에틸-4-(1-(옥사졸-5-일)부탄-2-일)-N1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠-1,2-디아민
실시예 1335를 455F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1335E 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘으로부터 제조하였다.
C26H35N5O3 LC-MS 분석 계산치 465.2, 실측치 [M+H] 466.2, Tr = 2.49분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.62-6.64 (m, 2H), 4.30 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 3.16-3.21 (m, 3H), 2.92-2.99 (m, 4H), 2.83-2.89 (m, 1H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.36-1.52 (m, 4H), 1.32 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1336
(부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2)
(4R)-4-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-1,1,1-트리플루오로헥산-2-올
Figure pct00980
1336A. (4R)-tert-부틸 (2-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(6,6,6-트리플루오로-5-히드록시헥산-3-일)페닐)카르바메이트
THF (3 mL) 중 1335C (0.1 g, 0.247 mmol)의 용액에 0℃에서 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (0.059 mL, 0.371 mmol)에 이어서 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.025 mL, 0.025 mmol)의 용액을 첨가하고 천천히 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1.5 N HCl 5 mL로 켄칭하고, 30분 동안 교반하고 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1336A (갈색 점착성 질량, 130 mg, 0.211 mmol, 85% 수율)를 수득하였다.
C24H37F3N2O4 LC-MS 분석 계산치 474.2, 실측치 [M+H] 475.2, Tr = 3.09분 (방법 BB).
1336B. (4R)-4-(3-아미노-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-1,1,1-트리플루오로헥산-2-올
1336B를 1335E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1336A를 사용하여 제조하였다.
C19H29F3N2O2 LC-MS 분석 계산치 374.2, 실측치 [M+H] 375.2, Tr = 3.19분 (방법 BB).
실시예 1336 부분입체이성질체 1 및 실시예 1336 부분입체이성질체 2. (4R)-4-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-1,1,1-트리플루오로헥산-2-올
실시예 1336 부분입체이성질체 혼합물을 455F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1336B 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘으로부터 제조하였고, 부분입체이성질체를 정제용 HPLC에 의해 분리하였다.
1336 부분입체이성질체 혼합물의 키랄 분리 (방법 EA)로 1336 부분입체이성질체 1, Tr = 23.6분을 수득하였다 (방법 EA) 및 1347D 거울상이성질체 2, Tr = 24.9분 (방법 EA).
실시예 1336 부분입체이성질체 1:
C25H35F3N4O3 LC-MS 분석 계산치 496.2, 실측치 [M+H] 497.2, Tr = 1.70분 (방법 R).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.68 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.82 (d, J = 9.20 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.60 Hz, 2H), 2.98-3.02 (m, 3H), 2.52-2.55 (m, 1H), 1.81-1.83 (m, 1H), 1.67-1.70 (m, 4H), 1.41-1.44 (m, 3H), 1.32 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.68 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 1336 부분입체이성질체 2:
C25H35F3N4O3 LC-MS 분석 계산치 496.2, 실측치 [M+H] 497.2, Tr = 1.75분 (방법 R).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.29 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 9.20 Hz, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.01-3.11 (m, 3H), 2.54-2.58 (m, 1H), 1.69-1.76 (m, 5H), 1.48-1.52 (m, 3H), 1.32 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 1337
(R)-4-(1-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄-2-일)-N2-(2-에톡시피리미딘-5-일)-N1-에틸-N1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠-1,2-디아민
Figure pct00981
1337A. (R)-N-((디메틸아미노)메틸렌)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜탄아미드
THF (1 mL) 중 실시예 1332 (100 mg, 0.226 mmol)의 교반 용액에 DMF-DMA (0.061 mL, 0.453 mmol)를 첨가하고, 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 1337A (갈색 점착성, 90 mg, 0.167 mmol, 73.6% 수율)를 수득하였다.
C27H40N6O3 LC-MS 분석 계산치 496.3, 실측치 [M+H] 497.2, Tr = 2.49분 (방법 BB).
실시예 1337. (R)-4-(1-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄-2-일)-N2-(2-에톡시피리미딘-5-일)-N1-에틸-N1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠-1,2-디아민
에탄올 (1 mL) 중 1337A (45 mg, 0.091 mmol)의 교반 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (12.59 mg, 0.181 mmol)를 첨가하고, 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 1337 (8.3 mg, 0.017 mmol, 19.04% 수율)을 수득하였다.
C25H34N6O3 LC-MS 분석 계산치 466.2, 실측치 [M+H] 467.2, Tr = 2.24분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 3.14-3.30 (m, 4H), 2.95-2.97 (m, 4H), 1.58-1.66 (m, 4H), 1.41-1.43 (m, 2H), 1.33 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 0.72-0.81 (m, 6H).
실시예 1338
(R)-4-(1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)부탄-2-일)-N2-(2-에톡시피리미딘-5-일)-N1-에틸-N1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠-1,2-디아민
Figure pct00982
AcOH (0.5 mL) 중 1337A (50 mg, 0.101 mmol)의 교반 용액에 히드라진 수화물 (9.87 μl, 0.201 mmol)을 첨가하고, 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (25 mL) 중에 용해시키고, 10% 중탄산나트륨 용액 (2 x 25 mL)에 이어서 염수 용액 (2 x 25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 1338 (14.5 mg, 0.031 mmol, 30.6% 수율)을 수득하였다.
C25H35N7O2 LC-MS 분석 계산치 465.2, 실측치 [M+H] 466.2, Tr = 1.91분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 3.17-3.23 (m, 4H), 2.88-2.93 (m, 4H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.38-1.41 (m, 2H), 1.31-1.36 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.69 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 1339
(R)-4-(1-(1H-테트라졸-5-일)부탄-2-일)-N2-(2-에톡시피리미딘-5-일)-N1-에틸-N1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠-1,2-디아민
Figure pct00983
DME (1 mL) 중 실시예 1333 (80 mg, 0.189 mmol)의 교반 용액에 트리메틸 실릴 아지드 (0.100 mL, 0.756 mmol)에 이어서 디부틸주석 옥시드 (11.75 mg, 0.047 mmol)를 첨가한 다음, 튜브를 밀봉하고, 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 1339 (29 mg, 0.062 mmol, 32.6% 수율)를 수득하였다.
C24H34N8O2 LC-MS 분석 계산치 466.2, 실측치 [M+H] 467.3, Tr = 1.62분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.61 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 3.07-3.21 (m, 4H), 2.85-2.96 (m, 4H), 1.58-1.66 (m, 4H), 1.24-1.44 (m, 5H), 0.79 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1340
(R)-N-(2-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-메톡시프로필)-3,5-디메틸이속사졸-4-술폰아미드
Figure pct00984
1340A. (R)-2-(트리메틸실릴)에틸 (2-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-메톡시프로필)카르바메이트
톨루엔 (8 mL) 중 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산 (실시예 349 거울상이성질체 1) (500 mg, 1.143 mmol)의 교반 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.370 mL, 1.714 mmol) 및 TEA (0.271 mL, 1.943 mmol)에 이어서 2-(트리메틸실릴)에탄올 (0.819. mL, 5.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 115℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 염수 용액 (3 x 50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1340A (연황색 오일, 800 mg, 1.447 mmol, 90%)를 수득하였다.
C30H44N4O4Si LC-MS 분석 계산치 552.3, 실측치 [M+H] 553.2, Tr = 3.939분 (방법 U).
1340B. (R)-4-((5-(1-아미노-3-메톡시프로판-2-일)-2-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)아미노)벤조니트릴
THF (5 mL) 중 1340A (400 mg, 0.724 mmol)의 교반 용액에 TBAF (2.171 mL, 2.171 mmol)를 첨가하고 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (50 mL)에 이어서 물 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물 (연황색 오일, 290 mg, 0.710 mmol, 98%)을 수득하였다.
C24H32N4O2 LC-MS 분석 계산치 408.3, 실측치 [M+H] 409.2, Tr = 1.928분 (방법 U).
실시예 1340. (R)-N-(2-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-3-메톡시프로필)-3,5-디메틸이속사졸-4-술폰아미드
DCM (1 mL) 및 피리딘 (1 mL) 중 1340B (40 mg, 0.098 mmol)의 교반 용액에 3,5-디메틸이속사졸 술포닐 클로라이드 (57.5 mg, 0.294 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 1340 (연황색 고체, 0.23 mg, 0.385 μmol, 0.393% 수율)을 수득하였다.
C29H37N5O5S LC-MS 분석 계산치 567.252, 실측치 [M+H] 568.3, Tr = 2.355분 (방법 O).
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19-7.24 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 2.00, 8.2 Hz,1H), 3.88-3.91 (m, 2H), 3.54-3.56 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 3H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.73-1.75 (m, 2H), 1.55-1.58 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1341 내지 1344
Figure pct00985
실시예 1341 내지 1344를 실시예 1340의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1340B 및 상응하는 술포닐 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00986
실시예 1345
(거울상이성질체 1)
(S)-4-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-2-메틸헥산-2-올
Figure pct00987
1345A. (S)-메틸 3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트
아세토니트릴 (15 mL) 중 455E (0.500 g, 1.495 mmol)의 교반 용액에, BOC2O (0.382 mL 1.644 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1345A (담황색 액체, 0.35 g, 0.805 mmol, 54% 수율)를 수득하였다.
C24H38N2O5 LC-MS 분석 계산치 434.3, 실측치 [M+H] 435.2. Tr = 3.06분 (방법 BB).
1345B. (S)-tert-부틸 (2-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(5-히드록시-5-메틸헥산-3-일)페닐)카르바메이트
THF (2.0 mL) 중 1345A (0.300 g, 0.690 mmol)의 교반 용액에 메틸 염화마그네슘 (2.071 mL, 2.071 mmol)을 0℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1345B (회백색 반고체, 0.285 g, 0.656 mmol, 95% 수율)를 수득하였다.
C25H42N2O4 LC-MS 분석 계산치 434.3, 실측치 [M+H] 435.4, Tr = 2.55분 (방법 BB).
1345C. (S)-N1-에틸-4-(5-메틸-5-((트리메틸실릴)옥시)헥산-3-일)-N1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠-1,2-디아민
건조 DCM (3.0 mL) 중 1345B (0.200 g, 0.460 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서 질소 분위기 하에 2,6-루티딘 (0.161 mL, 1.381 mmol), TMS-OTf (0.249 mL, 1.381 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르 중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1345C (갈색 반고체, 0.085 g, 0.209 mmol, 45.4% 수율)를 수득하였다.
C23H42N2O2Si LC-MS 분석 계산치 406.3, 실측치 [M+H] 407.4, Tr = 3.26분 (방법 BB).
1345D. (S)-N2-(2-에톡시피리미딘-5-일)-N1-에틸-4-(5-메틸-5-((트리메틸실릴)옥시) 헥산-3-일)-N1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠-1,2-디아민
건조 디옥산 (2.0 mL) 중 1345C (100 mg, 0.246 mmol), 5-브로모-2-에톡시피리미딘 (0.060 g, 0.295 mmol), 탄산세슘 (0.120 g, 0.369 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. 이어서, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.014 g, 0.025 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (7.07 mg, 0.012 mmol)을 첨가하고, 이어서 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조 상에서 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 희석하고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 여과하여 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르 중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1345D (갈색 반고체, 0.080 g, 0.151 mmol, 62% 수율)를 수득하였다.
C29H48N4O3Si LC-MS 분석 계산치 528.4, 모 탈실화된 생성물 질량에 대해 실측치 [M+H] 457.3, Tr = 0.99분 (방법 BC).
실시예 1345 거울상이성질체 1. (S)-4-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-2-메틸헥산-2-올
건조 THF (1.0 mL) 중 1345D (0.075 g, 0.142 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서 질소 분위기 하에 TBAF (0.425 mL, 0.425 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 1345 (회백색 고체, 30.5 mg 0.065 mmol, 46.2%)를 수득하였다.
C26H40N4O3 LC-MS 분석 계산치 456.3, 실측치 [M+H] 457.3, Tr = 2.45분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.21 - 3.15 (m, 2H), 3.10 - 2.90 (m, 4H), 1.80 -1.60 (m, 4H), 1.50 - 1.40 (m, 3H), 1.35 - 1.30 (m, 3H), 0.93 -0.90 (m, 6H), 0.81 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.67 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1346
(R)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-N-(옥사졸-2-일)펜탄아미드
Figure pct00988
건조 DMF (1.0 mL) 중 실시예 498 (0.070 g, 0.158 mmol)의 교반 용액에 실온에서 옥사졸-2-아민 (0.020 g, 0.237 mmol), HATU (0.090 g, 0.237 mmol)에 이어서 TEA (0.066 mL, 0.475 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 1346 (회백색 고체, 14.3 mg 0.026 mmol, 16.7%)을 수득하였다.
C27H36N6O4 LC-MS 분석 계산치 508.3, 실측치 [M+H] 509.3, Tr = 2.05분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.67 - 6.65 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.21 - 3.15 (m, 2H), 3.10 - 2.90 (m, 4H), 2.55 - 2.40 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 3H), 1.45 - 1.30 (m, 3H), 1.29 - 1.20 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.67 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1347
(부분입체이성질체의 혼합물)
4-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)-1,1,1-트리플루오로헥산-2-올
Figure pct00989
1347A. 1-(4-브로모-2-니트로페닐)-4-페닐피페리딘
NMP (30 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (3.0 g, 13.64 mmol), 4-페닐피페리딘 (2.64 g, 16.36 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크 중에, DIPEA (7.15 mL, 40.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1347A (오렌지색 고체, 4.5 g, 12.46 mmol, 91% 수율)를 수득하였다.
C17H17BrN2O2 LC-MS 분석 계산치 360.1, 실측치 [M+H] 361.2, Tr = 2.82분 (방법 BB).
1347B. 1-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-4-페닐피페리딘
건조 DMSO (50 mL) 중 1347A (4.8 g, 13.29 mmol), 비스 (네오펜틸 글리콜레이토) 디보론 (4.50 g, 19.93 mmol), 아세트산칼륨 (3.91 g, 39.9 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 이것에 PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.543 g, 0.664 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 추가로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1347B (오렌지색 고체, 4.5 g, 11.41 mmol, 86% 수율)를 수득하였다.
C22H27BN2O4 LC-MS 분석 계산치 394.2, 실측치 [M+H] 327.2, 모 보론산에 대한 것임, Tr = 2.30분 (방법 BB).
1347C. 메틸 3-(3-니트로-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (30.0 mL) 중 1347B (3.0 g, 7.61 mmol), (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (2.83 mL, 22.83 mmol), 및 1M 수산화나트륨 용액 (6.85 mL, 6.85 mmol)이 있는 밀봉가능한 튜브에 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, 클로로 (1,5-시클로옥타디엔) 로듐(I) 이량체 (0.044 g, 0. 114 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 추가로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (0.392 mL, 6.85 mmol)으로 켄칭하고, 이것을 추가로 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미체 1347C (담황색 액체, 4.0 g, 10.09 mmol, 100% 수율)를 수득하였다.
C23H28N2O4 LC-MS 분석 계산치 396.2, 실측치 [M+H] 397.2, Tr = 3.23분 (방법 BB).
1347D. 메틸 3-(3-아미노-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)펜타노에이트
밀봉가능한 수소 교반 플라스크, 1347C (4.0 g, 10.09 mmol), 10% Pd/C (0.400 g, 0.376 mmol)에 질소의 흐름 하에 건조 에틸 아세테이트 (60.0 mL)를 채웠다. 생성된 혼합물을 순차적으로 배기시킨 다음 질소로 3회 동안 퍼징한 후, 플라스크를 40 psi의 수소 분위기로 가압하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트 (10 mL)로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 오렌지색 반고체를 수득하였고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 라세미체 1347D (담황색 고체, 3.7 g, 4.6 mmol, 90% 수율)를 수득하였다.
C23H30N2O2 LC-MS 분석 계산치 366.2, 실측치 [M+H] 367.2, Tr = 4.02분 (방법 BB).
1347D 라세미체의 키랄 분리 (방법 CK)로 1347D 거울상이성질체 1, Tr = 5.65분을 수득하였다 (방법 CK) 및 1347D 거울상이성질체 2, Tr = 6.84분 (방법 CK).
1347D 거울상이성질체 1: (담황색 고체, 1.0 g, 2.73 mmol, 54.1% 수율).
C23H30N2O2 LC-MS 분석 계산치 366.2, 실측치 [M+H] 367.4, Tr = 2.75분 (방법 BB).
1347D 거울상이성질체 2: (담황색 고체, 0.7 g, 1.91 mmol, 38% 수율).
C23H30N2O2 LC-MS 분석 계산치 366.2, 실측치 [M+H] 367.4, Tr = 2.74분 (방법 BB).
1347E. 메틸 3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐) 펜타노에이트
아세토니트릴 (20 mL) 중 1347D 거울상이성질체 1 (1.0 g, 2.73 mmol)의 교반 용액에, BOC2O (0.697 mL 3.00 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1347E (회백색 고체, 1.05 g, 2.25 mmol, 82% 수율)를 수득하였다.
C28H38N2O4 LC-MS 분석 계산치 466.3, 실측치 [M+H] 467.2, Tr = 3.64분 (방법 BB).
1347F. tert-부틸 (5-(1-히드록시펜탄-3-일)-2-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)카르바메이트
건조 THF (3.0 mL) 중 1347E (0.700 g, 1.500 mmol)의 교반 용액에, THF 중 1M 수소화알루미늄리튬 (2.250 mL, 2.250 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙냉수 (5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1347F (회백색 반고체, 0.625g, 1.42 mmol, 95% 수율)를 수득하였다.
C27H38N2O3 LC-MS 분석 계산치 438.2, 실측치 [M+H] 439.2, Tr = 4.29분 (방법 U).
1347G. tert-부틸 (5-(1-옥소펜탄-3-일)-2-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)카르바메이트
건조 DCM (12.0 mL) 중 1347F (0.620 g, 1.414 mmol)의 교반 용액에, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.899 g, 2.12 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 포화 과황산나트륨 (10 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (20 mL) 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1347G (회백색 고체, 0.455 g, 1.042 mmol, 73% 수율)를 수득하였다.
C27H36N2O3 LC-MS 분석 계산치 436.3 실측치 [M+H] 437.2, Tr = 3.55분 (방법 BB).
1347H. tert-부틸 (2-(4-페닐피페리딘-1-일)-5-(6,6,6-트리플루오로-5-히드록시헥산-3-일)페닐)카르바메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
건조 THF (3.0 mL) 중 1347G (0.300 g, 0.687 mmol)의 교반 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.069 mL, 0.069 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 실온에서 교반하였다. 이것에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (0.165 mL 1.065 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 HCl (1.5N, 3 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 DCM (10 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1347H (0.285 g, 0.296 mmol, 82% 수율)를 수득하였다.
C28H37F3N2O3 LC-MS 분석 계산치 506.3, 실측치 [M+H] 507.2, Tr = 1.50분 (방법 BA).
1347I. 4-(3-아미노-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)-1,1,1-트리플루오로헥산-2-올 (부분입체이성질체 혼합물)
건조 디옥산 (1.5 mL) 중 1347H (0.280 g, 0.553 mmol)의 교반 용액에, 디옥산 중 4M HCl (0.207 mL, 0.829 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1347I (0.165 g, 0.406 mmol, 74% 수율)를 수득하였다.
C23H29F3N2O LC-MS 분석 계산치 406.2, 실측치 [M+H] 407.3, Tr = 1.28분 (방법 BA).
실시예 1347 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2. 4-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)-1,1,1-트리플루오로헥산-2-올 (부분입체이성질체 혼합물)
1,4-디옥산 (15 mL) 중 1347I (0.070 g, 0.172 mmol)의 용액에 밀봉된 튜브 중에 5-브로모-2-에톡시피리미딘 (0.042 g, 0.207 mmol), 탄산세슘 (0.084 g, 0.258 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 아르곤을 10분 동안 퍼징한 후 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (9.96 mg, 0.017 mmol), 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (4.95 mg, 8.61 μmol)을 첨가하였다. 아르곤을 다시 추가로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 (0-30%)을 사용하여 정제하여 실시예 1347 부분입체이성질체 혼합물 (갈색 반고체, 70 mg, 3.40 mmol, 79% 수율)을 수득하였다.
C29H35F3N4O2 LC-MS 분석 계산치 528.3, 실측치 [M+H] 529.4, Tr = 4.32분 (방법 N).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 5H), 1.74 - 1.68 (m, 4H), 1.59 - 1.54 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1348
(부분입체이성질체 3 및 부분입체이성질체 4)
4-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)-1,1,1-트리플루오로헥산-2-올
Figure pct00990
실시예 1348을 실시예 1347 부분입체이성질체 혼합물의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1347D 거울상이성질체 2로부터 제조하였다.
실시예 1348 부분입체이성질체 3: (회백색 고체, 9.5 mg 0.018 mmol, 20.67% 수율).
C29H35F3N4O2 LC-MS 분석 계산치 528.27, 실측치 [M+H] 529.3, Tr = 2.98분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.20 - 3.17 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 5H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.58 - 1.53 (m, 4H), 1.33 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1348 부분입체이성질체 4: (회백색 고체, 3.5 mg 0.0063 mmol, 7.3% 수율).
C29H35F3N4O2 LC-MS 분석 계산치 528.27, 실측치 [M+H] 529.3, Tr = 3.01분. (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.10 (br. s, 1H), 4. 29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 - 3.18 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 1.82 - 1.79 (m, 4H), 1.74 - 1.45 (m, 4H), 1.32 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1349
(거울상이성질체 2)
Figure pct00991
4-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)-2-
메틸헥산-2-올
1349A. 메틸 3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐) 펜타노에이트
아세토니트릴 (15 mL) 중 1347D 거울상이성질체 2 (0.7g, 1.91 mmol)의 교반 용액에, BOC2O (0.488 mL 2.101 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1349A (회백색 고체, 0.75 g, 1.607 mmol, 84% 수율)를 수득하였다.
C28H38N2O4 LC-MS 분석 계산치 466.3, 실측치 [M+H] 467.2, Tr = 3.64분 (방법 BB).
1349B. tert-부틸 (5-(5-히드록시-5-메틸헥산-3-일)-2-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐) 카르바메이트
건조 THF (2.0 mL) 중 1349A (0.150 g, 0.321 mmol)의 교반 용액에 메틸 염화마그네슘 (0.32 mL, 0.964 mmol)을 0℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (2.5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1349B (회백색 반고체, 0.130 g, 0.279 mmol, 87% 수율)를 수득하였다.
C29H42N2O3 LC-MS 분석 계산치 466.3, 실측치 [M+H] 467.2, Tr = 2.09분 (방법 N).
1349C. 5-(5-메틸-5-((트리메틸실릴)옥시)헥산-3-일)-2-(4-페닐피페리딘-1-일)아닐린
건조 DCM (3.0 mL) 중 1349B (0.125 g, 0.268 mmol)의 교반 용액에, 2,6-루티딘 (0.094 mL, 0.804 mmol), TMS-OTf (0.145 mL, 0.84 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르 중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1349C (갈색 반고체, 0.090 g, 0.205 mmol, 77% 수율)를 수득하였다.
C27H42N2OSi LC-MS 분석 계산치 438.3 실측치 [M+H] 439.4, Tr = 3.67분 (방법 BB).
1349D. 2-에톡시-N-(5-(5-메틸-5-((트리메틸실릴)옥시)헥산-3-일)-2-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-5-아민
건조 디옥산 (2.0 mL) 중 1349C (0.090 g, 0.205 mmol), 5-브로모-2-에톡시피리미딘 (0.050 g, 0.246 mmol), 탄산세슘 (0.100 g, 0.308 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징한 다음, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.012 g, 0.021 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (5.90 mg, 0.0102 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 추가로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 예열된 오일 조 상에서 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르 중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1349D (갈색 반고체, 0.075 g, 0.134 mmol, 65% 수율)를 수득하였다.
C33H48N4O2Si LC-MS 분석 계산치 560.4, 실측치 [M+H] 561.2, Tr = 4.26분 (방법 BB).
실시예 1349. 4-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)-2-메틸헥산-2-올
건조 THF (1.0 mL) 중 1349D (0.070 g, 0.125 mmol)의 교반 용액에, TBAF (0.374 mL, 0.374 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 1349 (회백색 고체, 30.0 mg 0.060 mmol, 48.2%)를 수득하였다.
C30H40N4O2 LC-MS 분석 계산치 488.3, 실측치 [M+H] 489.3, Tr = 2.94분. (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 7.19 - 7.16 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.70 (s, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.17 - 3.15 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 1.75 - 1.50 (m, 7H), 1.45 - 1.31 (m, 4H), 0.96 (m, 6H), 0.69 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1350
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)-4-메톡시부탄산
1350A. 에틸 4-메톡시-3-(3-니트로-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)부타노에이트
1350A를 33D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1347B 및 256D를 사용하여 제조하였다.
C24H30N2O5 LC-MS 분석 계산치 426.2, 실측치 [M+H] 427.2, Tr = 2.73분. (방법 BB).
1350B. 에틸 3-(3-아미노-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)-4-메톡시부타노에이트
1350B를 33E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1350A를 사용하여 제조하였다.
C24H32N2O3 LC-MS 분석 계산치 396.2, 실측치 [M+H] 397.1, Tr = 1.66분. (방법 AY).
1350B 라세미체의 키랄 분리 (방법 CL)로 1350B 거울상이성질체 1 및 1350B 거울상이성질체 2를 단일 거울상이성질체로서 수득하였다. 거울상이성질체 1, Tr = 5.1분 (방법 CL) 및 거울상이성질체 2, Tr = 6.01분 (방법 CL).
1350B 거울상이성질체 1:
C24H32N2O3 396.2, 실측치 [M+H] 397.4, Tr = 2.65분. (방법 BB).
1350B 거울상이성질체 2:
C24H32N2O3 396.2, 실측치 [M+H] 397.4, Tr = 3.91분. (방법 BB).
1350C. 에틸 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)-4-메톡시부타노에이트
1350C를 33F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1350B 거울상이성질체 1 및 4-브로모벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
C31H35N3O3 LC-MS 분석 계산치 497.2, 실측치 [M+H] 498.2, Tr = 4.28분 (방법 U).
실시예 1350 거울상이성질체 1. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 1350 거울상이성질체 1을 실시예 41 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1350C를 사용하여 제조하였다.
C29H31N3O3 LC-MS 분석 계산치 469.2, 실측치 [M+H] 470.2, Tr = 2.07분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.53 - 7.55 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.16 - 3.25 (m, 7H), 2.62 - 2.68 (m, 4H), 1.62 - 1.72 (m 4H).
실시예 1350 거울상이성질체 2. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 1350 거울상이성질체 2를 실시예 1350 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1350B 거울상이성질체 2 및 4-브로모벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
C29H31N3O3 LC-MS 분석 계산치 469.2, 실측치 [M+H] 470.2, Tr = 2.07분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.53 - 7.55 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.11 (s, 2H), 6.98 - 7.06 (m, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.16 - 3.22 (m, 7H), 2.62 - 2.68 (m, 4H), 1.63 - 1.69 (m, 4H).
실시예 1351 내지 1353
(거울상이성질체 1)
Figure pct00993
실시예 1351 내지 1353을 실시예 1350 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1350B 거울상이성질체 1 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00994
실시예 1354 내지 1356
(거울상이성질체 2)
Figure pct00995
실시예 1354 내지 1356을 실시예 1350 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1350B 거울상이성질체 2 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00996
실시예 1357
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00997
1357A. 에틸 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)-4-메톡시부타노에이트
1357A를 18A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1350B 거울상이성질체 1 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 제조하였다.
C31H35ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 567.2, 실측치 [M+H] 568.2, Tr = 1.80분 (방법 AY).
실시예 1357 거울상이성질체 1. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 1357 거울상이성질체 1을 실시예 41 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1357A를 사용하여 제조하였다.
C29H31ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 539.2, 실측치 [M+H] 540.2, Tr = 2.16분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 - 8.17 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 4H), 7.19 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.39 - 3.42 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.62 - 2.74 (m, 4H), 2.01 - 2.04 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
실시예 1357 거울상이성질체 2. 3-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 1357 거울상이성질체 2를 실시예 1357 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1350B 거울상이성질체 2 및 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 제조하였다.
C29H31ClFN3O4 LC-MS 분석 계산치 539.2, 실측치 [M+H] 540.2, Tr = 2.15분. (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 - 8.17 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.31 - 7.34 (m, 4H), 7.21 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.37 - 3.42 (m, 2H), 3.22 (m, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.62 - 2.77 (m, 4H), 2.01 - 2.06 (m, 2H), 1.85 - 1.87 (m, 2H).
실시예 1358
(거울상이성질체-1)
(S)-3-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-3-((4-시아노페닐)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00998
1358A. 4-(4-브로모-2-니트로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진
THF (2 mL) 중 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (1.6 g, 11.84 mmol)의 교반 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (2.66 g, 23.68 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (1 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (2.60 g, 11.84 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1358A (갈색 점착성, 0.95 g, 2.154 mmol, 18.20% 수율)를 수득하였다.
C14H11BrN2O3 LC-MS 분석 계산치 334.00, 실측치 [M+H] 335.2, Tr = 2.43분 (방법 BB).
1358B. 4-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진
1358B를 74D의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1358A를 사용하여 제조하였다.
C19H21BN2O5 LC-MS 분석 계산치 365.2, 실측치 [M+H] 301.2 (모 보론산), Tr = 2.17분 (방법 BB).
1358C. (S)-메틸 3-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
1358C를 74E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1358B 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 사용하여 제조하였다.
C20H22N2O6 LC-MS 분석 계산치 386.2, 실측치 [M+H] 387.2, Tr = 3.01분 (방법 U).
1358D. (S)-메틸 3-(3-아미노-4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)-4-메톡시부타노에이트
1358D 거울상이성질체 혼합물을 74F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1358C로부터 제조하였다.
C20H24N2O4 LC-MS 분석 계산치 356.2, 실측치 [M+H] 357.2, Tr = 2.1분 (방법 BB).
1358D 거울상이성질체 혼합물 (97: 2)의 키랄 분리로 1358D 거울상이성질체 1 Tr = 4.13분, 1358D 거울상이성질체 2 Tr = 7.34분을 수득하였다 (방법 DW).
1358D 거울상이성질체 1:
C20H24N2O4 LC-MS 분석 계산치 356.17, 실측치 [M+H] 357.2, Tr = 2.11분 (방법 BB).
실시예 1358. (S)-3-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-3-((4-시아노페닐)아미노) 페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 1358을 실시예 843의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1358D 거울상이성질체 1 및 4-브로모벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
C26H25N3O4 LC-MS 분석 계산치 443.2, 실측치 [M+H] 444.18, Tr = 1.596분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 6.99-7.05 (m, 3H), 6.73-6.74 (m, 1H), 6.58-6.61 (m, 2H), 6.31-6.33 (m, 1H), 4.19-4.21 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.25-3.30 (m, 4H), 2.66-2.71 (m, 1H), 2.51-2.54 (m, 1H).
실시예 1359
(거울상이성질체-2)
(R)-3-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-3-((4-시아노페닐)아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
Figure pct00999
1359A. (R)-메틸 3-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-3-니트로페닐)-4-메톡시부타노에이트
1359A를 74E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1358B 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 사용하여 제조하였다.
C20H22N2O6 LC-MS 분석 계산치 386.2, 실측치 [M+H] 387.2, Tr = 2.16분 (방법 BB).
1359B. (R)-메틸 3-(3-아미노-4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)-4-메톡시부타노에이트
1359B 거울상이성질체 혼합물을 74F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1359A를 사용하여 제조하였다.
C20H24N2O4 LC-MS 분석 계산치 356.2, 실측치 [M+H] 357.2, Tr = 2.12분 (방법 BB).
1359B 거울상이성질체 혼합물 (4: 95)의 키랄 분리로 1359B 거울상이성질체 1 Tr = 4.13분, 1359B 거울상이성질체 2 Tr = 7.34분을 수득하였다 (방법 DW).
1359B 거울상이성질체 2:
C20H24N2O4 LC-MS 분석 계산치 356.2, 실측치 [M+H] 357.2, Tr = 2.11분 (방법 BB).
실시예 1359. (R)-3-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-3-((4-시아노페닐) 아미노)페닐)-4-메톡시부탄산
실시예 1359를 실시예 843의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1359B 거울상이성질체 2 및 4-브로모벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
C26H25N3O4 LC-MS 분석 계산치 443.2, 실측치 [M+H] 444.18, Tr = 1.594분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.05-7.27 (m, 2H), 6.99-7.03 (m, 3H), 6.72-6.75 (m, 1H), 6.58-6.61 (m, 2H), 6.31-6.33 (m, 1H), 4.19-4.21 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 4H), 3.25-3.30 (m, 4H), 2.65-2.71 (m, 1H) (주: 1H는 용매 피크 하에 묻혔음)
실시예 1360
(S)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(3-(4-플루오로페닐)-8-아자비시클로[3.2.1] 옥탄-8-일)페닐)펜탄산 (엔도 이성질체)
Figure pct01000
1360A. tert-부틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-8-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 tert-부틸 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.0 g, 4.44 mmol)의 교반 용액에, -78℃에서 LDA (3.33 mL, 6.66 mmol)를 첨가하고 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐) 아닐린 (1.586 g, 4.44 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1360A (갈색 오일,1 g, 2.80 mmol, 63.0% 수율)를 수득하였다.
C13H18F3NO5S LC-MS 분석 계산치 357.1, 실측치 [M+H] 358.08, Tr = 2.41분 (방법 BB).
1360B. tert-부틸 3-(4-플루오로페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실레이트
디메톡시에탄 (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 1360A (1.6 g, 4.48 mmol)의 교반 용액에 실온에서 4-플루오로페닐보론산 (0.522 g, 3.73 mmol), 탄산나트륨 (0.593 g, 5.60 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.431 g, 0.373 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 N2로 퍼징하고, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1360B (무색 액체, 1.0 g, 3.19 mmol, 85% 수율)를 수득하였다.
C18H22FNO2 LC-MS 분석 계산치 303.2, 실측치 [M+H] 248 모 카르밤산에 대함, Tr = 3.44분 (방법 BB).
1360C. 3-(4-플루오로페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔.HCl
디옥산 (2 mL) 중 1360B (1 g, 3.30 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4M HCl (4 mL, 16.00 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (5 mL)로 연화처리하여 1360C (백색 고체, 0.58 g, 2.395 mmol, 72.7% 수율)를 수득하였다.
C13H14FN LC-MS 분석 계산치 203.1, 실측치 [M+H] 204.1, Tr = 1.12분 (방법 BB).
1360D. 3-(4-플루오로페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄.HCl
MeOH (15 mL) 중 1360B (480 mg, 2.002 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (150 mg, 0.070 mmol)를 첨가하고, 수소의 15 psi 압력 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 셀라이트® 층을 통해 여과하고, 셀라이트® 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 1360D (백색 고체, 350 mg, 1.404 mmol, 70.1% 수율)를 수득하였다.
C13H16FN LC-MS 분석 계산치 205.1, 실측치 [M+H] 206.1, Tr = 1.11분 (방법 BB). 1H 2D NOESY는 1360D를 엔도 이성질체로서 확증하였다.
1360E. 8-(4-브로모-2-니트로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄
1360E를 843B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1360D 및 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠을 사용하여 제조하였다.
C19H18BrFN2O2 LC-MS 분석 계산치, 404.1, 실측치 [M+H] 405.05, Tr = 2.93분 (방법 U).
1360F. 8-(4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-니트로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄
1360F를 843C의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1360E를 사용하여 제조하였다.
C24H28BFN2O4 LC-MS 분석 계산치 438.2, 실측치 [M+H] 371.3, 모 보론산에 대한 것임, Tr = 2.43분 (방법 BB).
1360G. (S)-메틸 3-(4-(3-(4-플루오로페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-니트로페닐)펜타노에이트
1360G를 843E의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1360F, (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 사용하여 제조하였다.
C25H29FN2O4 LC-MS 분석 계산치, 440.2, 실측치 [M+H] 441.2, Tr = 3.33분 (방법 BB).
1360H. (S)-메틸 3-(3-아미노-4-(3-(4-플루오로페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)펜타노에이트
1360H를 843F의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1360G를 사용하여 제조하였다.
C25H31FN2O2 LC-MS 분석 계산치, 410.23, 실측치 [M+H] 411.23, Tr = 2.85분 (방법 BB).
1360H 거울상이성질체 혼합물 (95: 5)의 키랄 분리로 1360H 거울상이성질체 1 Tr = 2.77분, 1360H 거울상이성질체 2 Tr = 3.08분을 수득하였다 (방법 DZ).
1360H 거울상이성질체 1:
C25H31FN2O2 LC-MS 분석 계산치, 410.2, 실측치 [M+H] 411.2, Tr = 4.07분 (방법 U).
1360I. (S)-메틸 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(3-(4-플루오로페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)펜타노에이트
1360I를 843G의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1360H 거울상이성질체 1 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘을 사용하여 제조하였다.
C31H37FN4O3 LC-MS 분석 계산치, 532.28, 실측치 [M+H] 533.28, Tr = 1.31분 (방법 BB).
실시예 1360. (S)-3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(3-(4-플루오로페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)펜탄산 (엔도 이성질체)
실시예 1360을 실시예 843의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1360I를 사용하여 제조하였다.
C30H35FN4O3 LC-MS 분석 계산치, 518.3, 실측치 [M+H] 519.3, Tr = 2.34분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 2H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.90-3.99 (m, 2H), 2.50-2.59 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 1H), 1.81-1.83 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 3H), 1.37-1.46 (m, 3H), 1.30 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 1361
(거울상이성질체 1)
(S)-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-((2-메틸피리미딘-5-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct01001
실시예 1361을 실시예 84의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 455E 및 5-브로모-2-메틸피리미딘을 사용하여 제조하였다.
C23H32N4O3 LC-MS 분석 계산치, 412.2, 실측치 [M+H] 413.3, Tr = 1.430분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.60, 8.00 Hz, 1H), 3.78-3.81 (m, 2H), 3.17-3.21 (m, 5H), 2.95-3.02 (m, 3H), 2.80-2.83 (m, 1H), 2.39-2.50 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 3H), 1.59-1.65 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.20 Hz, 3H) (주: 1H는 용매 피크 하에 묻혔음).
실시예 1362
(거울상이성질체 1)
(S)-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-((2-에틸피리미딘-5-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct01002
실시예 1362를 실시예 84의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 455E 및 5-브로모-2-에틸피리미딘을 사용하여 제조하였다.
C24H34N4O3 LC-MS 분석 계산치, 426.3, 실측치 [M+H] 427.3, Tr = 1.57분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.60, 8.00 Hz, 1H), 3.79-3.81 (m, 2H), 3.19-3.31 (m, 2H), 2.95-3.00 (m, 3H), 2.77-2.83 (m, 3H), 2.51-2.52 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 1.62-1.66 (m, 3H), 1.42-1.53 (m, 3H), 1.25 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1363
(거울상이성질체 2)
(R)-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-((2-메틸피리미딘-5-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct01003
실시예 1363을 실시예 84의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 498B 및 5-브로모-2-메틸피리미딘으로부터 제조하였다.
C23H32N4O3 LC-MS 분석 계산치, 412.2, 실측치 [M+H] 413.2, Tr = 1.436분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.60, 8.00 Hz, 1H), 3.78-3.81 (m, 2H), 3.17-3.21 (m, 5H), 2.95-3.00 (m, 3H), 2.79-2.83 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 3H), 1.62-1.65 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.20 Hz, 3H) (주: 1H는 용매 피크 하에 묻혔음).
실시예 1364
(거울상이성질체 2)
(R)-3-(4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-3-((2-에틸피리미딘-5-일)아미노)페닐)펜탄산
Figure pct01004
실시예 1364를 실시예 84의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 498B 및 5-브로모-2-에틸피리미딘으로부터 제조하였다.
C24H34N4O3 LC-MS 분석 계산치, 426.3, 실측치 [M+H] 427.2, Tr = 1.573분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.60, 8.00 Hz, 1H), 3.79-3.81 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 2.95-3.00 (m, 3H), 2.77-2.83 (m, 3H), 2.38-2.52 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 3H), 1.38-1.50 (m, 3H), 1.25 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.20 Hz, 3H) (주: 1H는 용매 피크 하에 묻혔음).
실시예 1365
(거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2)
3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(3-플루오로-3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일)페닐)펜탄산
Figure pct01005
1365A. 메틸 3-(4-(3-플루오로-3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일)-3-니트로페닐)펜타노에이트
DCM (2 mL) 중 1253C (0.05 g, 0.124 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 DAST (0.033 mL, 0.248 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaHCO3 용액 (25 mL)으로 켄칭하고, DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1365A (연황색 오일, 0.045 g, 0.106 mmol, 85% 수율)를 수득하였다.
C21H22F2N2O4 LC-MS 분석 계산치 404.1, 실측치 [M+H] 405.1, Tr = 1.58분 (방법 BA).
1365B. 메틸 3-(3-아미노-4-(3-플루오로-3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일)페닐) 펜타노에이트
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 1365A (0.045 g, 0.111 mmol)의 용액을 순차적으로 배기시키고 질소로 3회 동안 퍼징한 다음, 탄소 상 10% 팔라듐 (5.92 mg, 5.56 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 psi의 수소 분위기로 가압하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드로 여과하고, 패드를 메탄올로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 1365B (연황색 오일, 0.035 g, 0.084 mmol, 76% 수율)를 수득하였다.
C21H24F2N2O2 LC-MS 분석 계산치 374.4, 실측치 [M+H] 375.1, Tr = 1.51분 (방법 BA).
1365C. 메틸 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(3-플루오로-3-(4-플루오로페닐) 아제티딘-1-일)페닐)펜타노에이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 1365B의 용액을 아르곤으로 탈기시키고, 5-브로모-2-에톡시피리미딘 (0.023 g, 0.112 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (10.82 mg, 0.019 mmol), 탄산세슘 (0.076 g, 0.234 mmol)에 이어서 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (5.37 mg, 9.35 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밀봉된 튜브 중에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (25 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 샘플을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1365C (연황색 오일, 0.04 g, 0.073 mmol, 78% 수율)를 수득하였다.
C27H30F2N4O3 LC-MS 분석 계산치 496.2, 실측치 [M+H] 497.4, Tr = 1.51분 (방법 BA).
실시예 1365 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2. 3-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(3-플루오로-3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일)페닐)펜탄산
THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 1365C (0.04 g, 0.081 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (7.72 mg, 0.322 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수용액을 시트르산 용액으로 산성화시키고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 라세미체를 수득하였다.
라세미체 1365의 키랄 분리로 실시예 1365 거울상이성질체 1 Tr = 6.79분, 실시예 1365 거울상이성질체 2 Tr = 9.07분을 수득하였다 (방법 DB).
실시예 1365 거울상이성질체 1 (0.007g, 0.014 mmol, 17.1% 수율).
C26H28F2N4O3 LC-MS 분석 계산치 482.2, 실측치 [M+H] 483.2, Tr = 1.17분 (방법 BA).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (s, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 6.86 - 6.83 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 4H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 2.11 - 2.08 (m, 2H), 1.68 - 1.66 (m, 1H), 1.30 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 0.66 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 1365 거울상이성질체 2 (0.007g, 0.014 mmol, 17.1% 수율).
C26H28F2N4O3 LC-MS 분석 계산치 482.2, 실측치 [M+H] 483.2, Tr = 1.17분 (방법 BA).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (s, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 6.86 - 6.83 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 4H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.68 - 1.66 (m, 1H), 1.30 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 0.66 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
실시예 1366
(S)-1-(2-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐) 부틸)-3-에틸우레아
Figure pct01006
DCM (3 mL) 중 실시예 1324 (30 mg, 0.073 mmol)의 교반 용액에 실온에서 이소시아네이토에탄 (7.73 mg, 0.109 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 1366 (회백색 고체, 11.0 mg, 0.023 mmol, 31.3% 수율)을 수득하였다.
C26H40N6O3 LC-MS 분석 계산치 484.316, 실측치 [M+H] 485.3, Tr = 2.048분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.6 Hz,1H), 6.75 (dd, J=1.6, 8.2 Hz, 1H), 4.40-4.45 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 3H), 3.07-3.12 (m, 6H), 2.55-2.58 (m, 1H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.55-1.71 (m, 4H), 1.43 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1367
(S)-N-((2-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부틸)카르바모일)벤젠 술폰아미드
Figure pct01007
DCM (3 mL) 중 실시예 1324 (10 mg, 0.023 mmol)의 교반 용액에 실온에서 벤젠술포닐 이소시아네이트 (5.32 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 실시예 1367 (회백색 고체, 1.7 mg, 2.85 μmol, 11.78% 수율)을 수득하였다.
C30H40N6O5S LC-MS 분석 계산치 596.278, 실측치 [M+H] 597.3, Tr = 1.757분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 2H), 7.84-7.84 (m, 2H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.90-3.93 (m, 2H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 5H), 2.49-2.53 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 4H), 1.43 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1368
(거울상이성질체 2)
(R)-4-(3-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)-4-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)-2-메틸헥산-2-올
Figure pct01008
실시예 1368 거울상이성질체 2를 실시예 1345 거울상이성질체 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 498B를 사용하여 제조하였다.
C26H40N4O3 LC-MS 분석 계산치 456.3, 실측치 [M+H] 457.3, Tr = 2.45분 (방법 O).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.21 - 3.15 (m, 2H), 3.10 - 2.90 (m, 4H), 1.80 -1.60 (m, 4H), 1.50 - 1.40 (m, 3H), 1.35 - 1.30 (m, 3H), 0.93 -0.90 (m, 6H), 0.81 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.67 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 1369 내지 1374
Figure pct01009
실시예 1369 내지 1374를 실시예 498 거울상이성질체 2의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-메틸 3-(3-아미노-4-(에틸 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)펜타노에이트 (화합물 498B) 및 상응하는 아릴 할라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct01010
실시예 1376
(+/-)-3-(6-(디이소부틸아미노)-5-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)피리딘-3-일)
펜탄산
Figure pct01011
1376A. 5-브로모-N,N-디이소부틸-3-니트로피리딘-2-아민
DMF (1 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (2.2 g, 9.27 mmol)의 용액을 디이소부틸아민 (3.59 g, 27.8 mmol)으로 처리하고, 120℃로 20분 동안 가온하였다. 반응물을 물로 옮기고, 1:1 에테르-헥산으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 스트리핑하여 오렌지색 오일로서 5-브로모-N,N-디이소부틸-3-니트로피리딘-2-아민 (3.1 g, 99% 수율)을 수득하였다.
MS(ES): m/z = 330 [M+H]+. Tr = 1.27분. (방법 A).
1376B. 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N,N-디이소부틸-3-니트로피리딘-2-아민
DMSO (6.67 ml) 중 5-브로모-N,N-디이소부틸-3-니트로피리딘-2-아민 (1.321 g, 4 mmol) 및 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (1.175 g, 5.20 mmol)의 용액을 질소로 간략하게 퍼징함으로써 탈기시켰다. 이어서, 이것을 질소 하에 아세트산칼륨 (1.178 g, 12.00 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.098 g, 0.120 mmol)로 처리하고, 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리 5-20% EtOAc-헥산)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N,N-디이소부틸-3-니트로피리딘-2-아민 (1.33 g, 87% 수율)을 점성 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 296 [M+H]+, 모 보론산에 대한 것임. Tr = 1.01분 (방법 A).
1376C. (+/-)-메틸 3-(6-(디이소부틸아미노)-5-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)피리딘-3-일)펜타노에이트
건조 디옥산 (6 mL) 중 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N,N-디이소부틸-3-니트로피리딘-2-아민 (0.56 g, 1.542 mmol)의 현탁액을 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (0.528 g, 4.62 mmol)에 이어서 수산화나트륨 (1387 μl, 1.387 mmol)으로 처리하였다. 바이알을 진공/질소 퍼징의 2 사이클로 처리하였다. 클로로 (1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.038 g, 0.077 mmol)를 첨가하고, 진공/질소 퍼징을 반복하였다. 이 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가온한 다음, 아세트산 (80 μl, 1.397 mmol)으로 켄칭하였다. 대부분의 디옥산을 질소의 스트림 하에 제거하고, 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (5-20% EtOAc-헥산)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 (+/-)-메틸 3-(6-(디이소부틸아미노)-5-니트로피리딘-3-일)펜타노에이트 (0.32 g, 0.876 mmol, 56.8% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 366 [M+H]+. Tr = 1.21분 (방법 A).
1376D. (+/-)-메틸 3-(5-아미노-6-(디이소부틸아미노)피리딘-3-일)펜타노에이트
에탄올 (8 mL)-THF (2 mL) 중 메틸 3-(6-(디이소부틸아미노)-5-니트로피리딘-3-일)펜타노에이트 (0.31 g, 0.848 mmol)의 용액을 물 (2 mL) 중 아연 (0.555 g, 8.48 mmol) 및 염화암모늄 (0.454 g, 8.48 mmol)으로 격렬한 교반과 함께 동시에 처리하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반시키고 디클로로메탄으로 희석하고 황산마그네슘 ~4g으로 처리하였다. 이 혼합물을 2-3분 동안 교반한 다음, 여과하고, 스트리핑하고 실리카 겔 (10-20% EtOAc-헥산) 상에서 신속하게 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 농축시켜 (+/-)-3-(5-아미노-6-(디이소부틸아미노) 피리딘-3-일)펜타노에이트 (0.13 g, 46%)를 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 336 [M+H]+, 모 보론산에 대한 것임. Tr = 0.77분 (방법 A).
1376E. (+/-)-메틸 3-(6-(디이소부틸아미노)-5-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)피리딘-3-일)펜타노에이트
탈기된 디옥산 중 메틸 3-(5-아미노-6-(디이소부틸아미노)피리딘-3-일)펜타노에이트 (0.063 g, 0.188 mmol), 5-브로모-2-에톡시피리미딘 (0.042 g, 0.207 mmol), 탄산세슘 (0.184 g, 0.563 mmol), 및 Xantphos (0.022 g, 0.038 mmol)의 현탁액을 질소 하에 두고, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (10.80 mg, 0.019 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 110℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (10-30% EtOAc-헥산)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 메틸 3-(6-(디이소부틸아미노)-5-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)피리딘-3-일)펜타노에이트 (0.06 g, 69.8% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 458 [M+H]+. Tr = 0.86분 (방법 A).
실시예 1376. (+/-)-3-(6-(디이소부틸아미노)-5-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노)피리딘-3-일)펜탄산
THF (1 mL) 중 메틸 3-(6-(디이소부틸아미노)-5-((2-에톡시피리미딘-5-일)아미노) 피리딘-3-일)펜타노에이트 (0.059 g, 0.129 mmol)의 용액을 수성 수산화나트륨 (0.516 mL, 0.516 mmol)으로 처리하였다. 메탄올, ~ 1 mL를 첨가하여 단일 상을 수득하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 묽은 수성 HOAc를 사용하여 pH~5로 되게 하였고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 스트리핑하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
MS(ES): m/z = 444 [M+H]+. Tr = 0.80분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.63-2.72(m, 6H), 2.41-2.50(m, 1H), 2.13-2.20(m, 2H), 1.45-1.52(m, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 1377
(+/-)3-(6-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(3-(p-톨릴)우레이도)피리딘-3-일)펜탄산
Figure pct01012
1377A. 5-브로모-N,N-디이소부틸-3-니트로피리딘-2-아민
NMP (1 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-3-니트로피리딘 (1.326 g, 6 mmol) 및 DIEA (1.572 mL, 9.00 mmol)의 용액을 N-에틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (1.008 g, 7.80 mmol)으로 처리하고, 100℃로 가열하였다. 2시간 후, LCMS이 완전한 반응을 나타내어, 이것을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 HOAc로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 간략하게 교반하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 스트리핑하여 암색 오일을 수득하였다. 이 물질을 신속하게 실리카 겔 칼럼 (EtOAc-헥산)을 통해 통과시켰다. 적절한 분획을 농축시켜 5-브로모-N-에틸-3-니트로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민 (1.9 g, 96% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 330 [M+H]+. Tr = 1.03분 (방법 A).
1377B. 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N-에틸-3-니트로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민
DMSO (9.09 ml) 중 5-브로모-N-에틸-3-니트로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민 (1.8 g, 5.45 mmol) 및 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (1.601 g, 7.09 mmol)의 용액을 진공 하에 동결-해동에 의해 탈기시켰다. 이어서, 이것을 질소 하에 아세트산칼륨 (1.605 g, 16.35 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.134 g, 0.164 mmol)로 처리하고, 질소 하에 두고, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리 5-20% EtOAc-헥산)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N-에틸-3-니트로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민 (1.86 g, 94% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하여 황색 고체가 된다. mp 121-126℃.
MS(ES): m/z = 296 [M+H]+, 모 보론산에 대한 것임. Tr = 0.74분 (방법 A).
1377C. (+/-)-메틸 3-(6-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리딘-3-일)펜타노에이트
디옥산 중 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N-에틸-3-니트로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민 (0.84 g, 2.313 mmol)의 현탁액 (1 mL)을 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (0.792 g, 6.94 mmol)에 이어서 수산화나트륨 (2081 μl, 2.081 mmol)으로 처리하였다. 바이알을 진공/질소 퍼징의 2 사이클로 처리하였다. 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.057 g, 0.116 mmol)를 첨가하고, 진공/질소 퍼징을 반복하였다. 반응물을 50℃로 가온하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음 냉각시키고, 아세트산 (80 μl, 1.397 mmol)으로 켄칭하고, 플래쉬 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 칼럼은 헥산 중 10-25% 에테르로 용리시켰다. 적절한 분획을 농축시켜 (+/-)-메틸 3-(6-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리딘-3-일)펜타노에이트 (0.49 g, 1.341 mmol, 58.0% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 366 [M+H]+. Tr = 1.01분 (방법 A).
1377D. (+/-)-메틸 3-(5-아미노-6-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-3-일)펜타노에이트
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 메틸 3-(6-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리딘-3-일)펜타노에이트 (0.48 g, 1.314 mmol)의 용액을 질소 하에 두고, 탄소 상 팔라듐 (0.140 g, 0.131 mmol)을 채웠다. 혼합물을 45 psi 초기 압력에서 1.5시간 동안 파르 진탕기 상에서 수소화시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 약간의 MgSO4를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 (+/-)-메틸 3-(5-아미노-6-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-3-일)펜타노에이트 (0.44 g, 100% 수율)를 암색 오일로서 수득하였다.
MS(ES): m/z = 336 [M+H]+, 모 보론산에 대한 것임. Tr = 0.63분 (방법 A).
실시예 1377. (+/-)-3-(6-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(3-(p-톨릴)우레이도) 피리딘-3-일)펜탄산
표제 화합물을 1375D를 실시예 1375로의 전환에 대한 절차를 사용하여 (+/-)-메틸 3-(5-아미노-6-(에틸 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-3-일)펜타노에이트로부터 제조하였다.
MS(ES): m/z = 455 [M+H]+. Tr = 0.80분 (방법 A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.54(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8,36(s, 1H), 7.88(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10(d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.78-3.84(m, 2H), 3.04-3.27(m, 5H), 2.83-2.90(m, 1H), 2.41-2.63(m, 적분치는 중첩하는 용매 피크에 의해 왜곡되었음), 2.25(s, 3H), 1.40-1.70(m, 6H), 0.70-0.78(m, 6H).
본 발명 I의 추가의 화합물 (표 3)을 반응식 16에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 따라서, 아민 JM 중간체 1 (실시예 1376에서 기재된 바와 같이 제조함)을 아릴 브로민화물 R4Br과 커플링하였다. 생성된 에스테르를 단리시키고, 수성 LiOH로 비누화하고, 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 하기 절차는 1375D를 실시예 1376로의 전환에 사용된 것이다. 이 표의 실시예는 모두 라세미이다.
반응식 16
Figure pct01013
표 3
Figure pct01014
Figure pct01015
본 발명 I의 라세미 화합물은 반응식 17에 나타난 바와 같이 키랄 SFC에 의해 그의 성분 거울상이성질체 E1 및 E2로 분해될 수 있다. 표 4는 이들 실시예를 그들이 분해되는 정제 조건 및 그들이 특징화되는 분석 조건과 함께 열거한다. 모든 경우에, E1 및 E2는 절대적인 입체화학이 측정되지 않은 호모키랄이다.
반응식 17
Figure pct01016
표 4
Figure pct01017
생물학적 활성의 평가
예시적인 화합물을 IDO 활성의 억제에 대해 시험하였다. 실험 절차 및 결과는 하기 제공된다.
실시예 1393 HEK 세포에서의 인간 IDO-1 억제 활성의 평가
HEK293 세포를, 인간 IDO1 cDNA (NM 002164.2)를 보유하는 pCDNA-기반 포유동물 발현 벡터로 전기천공에 의해 형질감염시켰다. 이를 G418 1 ㎎/ml를 함유하는 배지 (10% FBS를 갖는 DMEM) 중에서 2주 동안 배양하였다. 인간 IDO1 단백질을 안정하게 발현시킨 HEK293 세포의 클론을 선택하고, IDO 억제 검정에 대해 확장시켰다.
인간 IDO1/HEK293 세포를 10% FBS 함유 RPMI/페놀 레드 무함유 배지와 함께 웰당 50uL당 10,000개 세포로 384-웰 흑색 벽 투명 바닥 조직 배양 플레이트 (매트릭스 테크놀로지스 엘엘씨(Matrix Technologies LLC)) 내에 시딩하고, 이어서 특정 농도의 화합물 100 nL를 ECHO 액체 취급 시스템을 사용하여 각 웰에 첨가하였다. 세포를 5% CO2를 함유하는 37℃ 인큐베이터에서 20시간 동안 인큐베이션하였다.
트리클로로아세트산 (시그마-알드리치)을 0.2%의 최종 농도로 첨가함으로써 화합물 처리를 중지하였다. 세포 플레이트를 50℃에서 30분 동안 추가로 인큐베이션하였다. 동등 부피 상청액 (20uL) 및 빙초산 중 0.2% (w/v) 에를리히(Ehrlich) 시약 (4-디메틸아미노벤즈알데히드, 시그마-알드리치)을 새로운 투명 바닥 384-웰 플레이트에서 혼합하였다. 이어서, 이 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 490 ㎚에서의 흡광도는 인비젼 (Envision) 플레이트 판독기 상에서 측정하였다.
화합물 IC50 값은 500 nM의 참조 표준물 처리의 계수를 100 퍼센트 억제율로서, 및 화합물-부재 DMSO 처리의 계수를 0 퍼센트 억제율로서 사용하여 계산하였다.
50 nM 초과의 IC50을 갖는 화합물은 (*)로 나타내었고, 50 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물은 (**)로 나타내었고, 5 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물은 (***)로 나타내었다 (표 5).
실시예 1394. Hela 세포에서의 인간 IDO-1 억제 활성의 평가
HeLa 세포를 10% FBS 함유 RPMI/페놀 레드 무함유 배지와 함께 웰당 30μL당 20,000개 세포로 384-웰 조직 배양 플레이트 (흑색 벽 투명 바닥) 내에 시딩하였다. 화합물 50 nL를 세포에 첨가하고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 재조합 인간 인터페론-감마 (R&D 시스템(R&D System), Cat. #285-IF, 최종 농도 10 ng/ml에서) 또는 재조합 뮤린 인터페론-감마 (페프로테크® 인크.(PEPROTECH® Inc.), Cat. #315-05, 최종 농도 5 ng/ml에서) 20μL를 첨가하여 IDO 신호전달을 활성화하였다. 세포를 5% CO2를 함유하는 37℃ 인큐베이터에서 18시간 동안 인큐베이션하였다.
최종 농도 3%에 5 μl 트리클로로아세트산을 첨가함으로써 화합물 처리를 중지하였다. 후속적으로, 세포 플레이트를 50℃에서 30분 동안 추가로 인큐베이션하였다. 동등 부피 상청액 (20 μL) 및 빙초산 중 2% (w/v) 에를리히 시약 (4-디메틸아미노벤즈알데히드)을 새로운 투명 바닥 384-웰 플레이트에서 혼합하였다. 이 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 490 ㎚에서의 흡광도는 인비젼 플레이트 판독기 상에서 측정하였다.
화합물 IC50 값은 100% 억제율로서 비자극 (INF-감마 처리하지 않음) 웰로부터의 계수를 사용하여 계산하였다. 0% 억제율로서 화합물 처리 없이 INF-감마 처리.
50 nM 초과의 IC50을 갖는 화합물은 (*)로 나타내었고, 50 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물은 (**)로 나타내었고, 5 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물은 (***)로 나타내었다 (표 6).
표 5
HEK 인간 IDO-1 세포 검정에서의 시험관내 효력
Figure pct01018
Figure pct01019
Figure pct01020
Figure pct01021
Figure pct01022
Figure pct01023
Figure pct01024
Figure pct01025
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Figure pct01040
Figure pct01041
Figure pct01042
Figure pct01043
Figure pct01044
표 6
Hela 인간 IDO-1 세포 검정에서 시험관내 효력
Figure pct01045
Figure pct01046
Figure pct01047
Figure pct01048
Figure pct01049
Figure pct01050
Figure pct01051
Figure pct01052
Figure pct01053
Figure pct01054
Figure pct01055
Figure pct01056
Figure pct01057
Figure pct01058
Figure pct01059
Figure pct01060
Figure pct01061
Figure pct01062

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 호변이성질체; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct01063

    여기서
    Y는 CF이고, V는 CH이거나; 또는 Y는 CH이고, V는 CF이거나; 또는 Y는 CF이고, V는 CF이고;
    R1은 -COOH, -COOC1-C6 알킬, -CONH2, -CN, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -NHCONHR13, -CONHSO2R14, -CONHCOR13, -SO2NHCOR13, -CONHSO2NR13R14, -SO2NHR13, -NHCONHSO2R13, -CHCF3OH, -COCF3, -CR2R3OH, 또는 -NHSO2R13이고;
    R13은 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐 또는 임의로 치환된 C2-C10 알키닐이고;
    R14는 H 또는 임의로 치환된 C1-C10 알킬이고;
    R2는 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C3- 6시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
    R3은 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C3- 6시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 아릴이거나; 또는
    R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rx는 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알콕시, 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이고;
    Ry는 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알콕시, 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이거나; 또는
    Rx 및 Ry는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -N-, -S-, 및 -O-로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R4는 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-C1-C10-알킬, 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
    R5는 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, 임의로 치환된 C1-C10 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-C1-C10-알킬, 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 -N-, -S- 및 -O-로부터 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 -N-, -S-, 및 -O-로부터 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 6- 내지 10-원 임의로 치환된 헤테로비시클릭 고리를 형성하고;
    R6은 -C(O)NHR8이고;
    R8은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 CF이고, V가 CH이거나, 또는 Y가 CH이고, V가 CF인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 -COOH인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 1개가 H이고, 다른 것은 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C3- 6시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C10 알킬인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Rx 및 Ry가 각각 H인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 임의로 치환된 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이고;
    R5가 임의로 치환된 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬인
    화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 -N-, -S- 및 -O-로부터 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 임의로 치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  14. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 암이 결장, 직장, 췌장, 자궁경부, 위, 자궁내막, 뇌, 간, 방광, 난소, 고환, 두부, 경부, 피부 (흑색종 및 기저 암종 포함), 중피 내층, 백혈구 (림프종 및 백혈병 포함), 식도, 유방, 근육, 결합 조직, 폐 (소세포 폐 암종 및 비-소세포 암종 포함), 부신, 갑상선, 신장, 또는 골의 암; 또는 교모세포종, 중피종, 신세포 암종, 위 암종, 육종 (카포시 육종 포함), 융모막암종, 피부 기저세포 암종, 또는 고환 정상피종인 방법.
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