CN110382508B - 用于抑制精氨酸酶活性的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对精氨酸酶具有抑制活性的新型化合物，以及包含本发明化合物的药物组合物。本发明还提供了使用本发明的精氨酸酶抑制剂治疗癌症的方法。

Description

用于抑制精氨酸酶活性的组合物和方法
背景技术
癌症的特征是细胞在体内不受控制地生长，导致重要器官的侵袭，并常常导致死亡。最初，癌症的药理学治疗是利用非特异性细胞毒药物，其靶向所有快速分裂的细胞，包括正常细胞。这些非特异性细胞毒药物具有抗肿瘤作用，但由于严重的毒性，其应用受到限制。随着对促使癌细胞繁殖的蛋白质和通路的逐步认识，已经开发出更多新的靶向药物，其阻断在癌细胞中被激活的特定蛋白。
免疫肿瘤学(immuno-oncology)是一个用于开发癌症治疗剂的新兴领域，其解决了治疗癌症中所呈现的挑战，也称为肿瘤免疫学。某些肿瘤类型已经发展出了逃避身体免疫系统的破坏的机制。肿瘤免疫学是一个治疗领域，专注于激活自身的免疫系统，从而来攻击和杀死肿瘤。精氨酸使一种天然存在的氨基酸，由于它对于身体的抗癌细胞毒性T细胞的活化，生长和存活至关重要的，因此可以用于肿瘤免疫疗法。然而，在肿瘤微环境中，精氨酸的水平被精氨酸酶降低，精氨酸酶是由中性粒细胞和髓样衍生的抑制细胞(MDSCs)产生和分泌的酶，其在多种组织型的癌症患者中积累。事实上，已经在肾细胞癌，乳腺癌，慢性髓性白血病，食道癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，胶质母细胞瘤和急性髓性白血病患者的血浆中观察到精氨酸酶水平的增加。因此，需要开发精氨酸酶抑制剂，来恢复肿瘤微环境中的精氨酸水平，从而促进细胞毒性T细胞的肿瘤杀伤活性。
发明内容
在一些实施方案中，本发明提供一系列可用作精氨酸酶抑制剂的化合物。本发明的化合物具有式(I)所示的结构：
Figure BDA0002105567320000011
或其药学上可接受的盐；
其中Rb，X，R1，R2，R3和R4的定义如下说明书部分的具体讨论所述。
在一些实施方案中，式(I)中的
Figure BDA0002105567320000021
表示α氨基酸残基，其中，X＝O且末端胺任选地被R3取代。在这些实施方案中，R1为α氨基酸侧链。合适的氨基酸侧链包括天然和非天然存在的氨基酸。例如，在一些实施例中，R1为精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、赖氨酸(Lys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、半胱氨酸(Cys)、硒半胱氨酸(Sec)、甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、蛋氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)或色氨酸(Trp)的侧链，特别是甘氨酸(Gly)，丝氨酸(Ser)或丙氨酸(Ala)的氨基酸侧链。在一些实施方案中，R1为甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)或丝氨酸(Ser)侧链。在这些实施方案中，R1可以采用R-或S–构型。
在一些实施方案中，本发明还提供包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供了用于治疗或预防癌症的方法，包括向有需要的受试者联合施用本发明的精氨酸酶抑制剂和一种或多种其他的化学治疗剂。
特定的实施例中，本发明内提供了用于治疗或预防癌症的方法，包括向有需要的受试者联合施用本公开的精氨酸酶抑制剂和吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的抑制剂。IDO抑制剂可以是已公开的化合物，或具有本发明公开的任何一个结构的结构的化合物。在特定的实施例中，IDO抑制剂是爱帕司他(epacadostat)。
附图说明
图1为通过具有50％的热椭球概率水平的X射线衍射获得的化合物10e的结构。为清楚起见，省略了大多数氢原子。
图2为NMR光谱(在D2O中)，显示了由化合物10(在图中称为化合物A)转化为化合物10e(在图中称为化合物B)而后又转化到化合物10(称为化合物C)。
图3为肿瘤体积随时间的变化图。在移植Lewis肺癌细胞的C57BL/6小鼠中，作为单一药剂施用的精氨酸酶抑制剂化合物10相对于对照组减缓肿瘤生长。
图4为肿瘤体积随时间的变化图。将Madison109鼠肺癌细胞植入BALB/c小鼠中，并给小鼠口服载体或精氨酸酶抑制剂化合物10BID(每组N＝10)。
图5为肿瘤体积随时间的变化图。将B16F10鼠黑素瘤细胞植入C57BL/6小鼠中，并给小鼠口服载体或精氨酸酶抑制剂化合物10BID(每组N＝10)。
图6A和图6B为4T1乳腺癌细胞的生长图，所述4T1乳腺癌细胞原位植入雌性BALB/c小鼠并施用载体、化合物10(100mg/kg PO BID)、抗-CTLA-4(第2,5,8天，5mg/kg，IP)加抗-PD-1(第3,6和9天，5mg/kg，IP)；或化合物10与抗-CTLA-4和抗-PD-1联合给药(每组N＝10；*P<0.05；***P<0.001，****P<0.0001，与载体相比)之一。
图7为化合物10e的吸附等温线图。
具体实施方式
本公开涉及用于抑制精氨酸酶的化合物和组合物，以及其各种治疗应用。发明人先前的研究集中于一类具有(i)氨基酸和(ii)硼酸基团的小分子，例如下面通式A所示的化合物。研究确定式A化合物可用于抑制精氨酸酶。
Figure BDA0002105567320000031
令人惊讶的是，本发明人发现，当用无水醇处理式A化合物的游离碱时，可以分离得到式(I)所示的环状烷氧基化合物。与许多前药不同，这种式(I)的环状烷氧基化合物不需要酶促过程来生成潜在的精氨酸酶抑制剂化合物；相反，将式(I)化合物暴露于水或含水环境(例如口服给药)将产生“潜在的”精氨酸酶抑制剂(例如式(A)化合物)。通常，与它们的未环化对应物相比，这些式(I)的环状烷氧基化合物表现出较好的合成和易处理特性，更高的纯度以及更好的稳定性。
本公开的化合物
本发明公开了具有如下式(I)所示结构的化合物：
Figure BDA0002105567320000032
或其药学上可接受的盐；
其中Rb，X，R1，R2，R3和R4的定义如下。
在一特定的实施方案中，本公开提供了具有式(I’)所示结构的化合物：
Figure BDA0002105567320000041
或其药学上可接受的盐；
其中：
Rb选自：H、烷基、烯基、炔基、酰基，-C(O)O(烷基)和-C(O)O(芳基)；
X为O或S；
R1和R2各自独立地选自：H、烷基、-CH2OH、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，芳烷基和杂芳烷基；或
R1和R2与其邻接的原子一起形成3-至7-元环；和
R3为H或烷基；
或R1和R3与其邻接的原子一起形成5-至7-元环；和
R4为H或(C1-C6)烷基。
在式I’化合物的一些实施方案中，R2为H。
在式I’化合物的一些实施方案中，Rb为H或烷基。在特定的实施方案中，Rb为H。
在式I’化合物的一些实施方案中，X为O。
在式I’化合物的一些实施方案中，如果R1为H，则R3不为苄基。
在式I’化合物的一些实施方案中，R1为H。在一些这类实施方案中，R2为H。
在式I’化合物的一些实施方案中，如果R1为苄基，则R3不为甲基。
在式I’化合物的一些实施方案中，R1为芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基或(杂环烷基)烷基。
在式I’化合物的一些实施方案中，R1为芳烷基或杂芳烷基。
在式I’化合物的一些实施方案中，R1为苄基。
在式I’化合物的一些实施方案中，R1不为-CF3取代的苄基。
在式I’化合物的一些实施方案中，R1为杂芳烷基。在具体实施方案中，R1为-CH2-(1H-咪唑-4-基)。
在式I’化合物的一些实施方案中，R1为烷基、烯基或炔基。
在式I’化合物的一些实施方案中，R1为(C1-C4)烷基。在一些这类实施方案中，R2为H。
在式I’化合物的一些实施方案中，R1为甲基。在一些这类实施方案中，R2为H。
在式I’化合物的一些实施方案中，R1选自：环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
在式I’化合物的一些实施方案中，R1为-CH2OH。在这类实施方案中，R2为H。
在一些实施方案中，R1和R2都为氢。
在式I’化合物的一些实施方案中，R1和R2与其邻接的原子一起形成5-至7-元环。
在式I’化合物的一些实施方案中，R3为H。
在式I’化合物的一些实施方案中，R1和R3与其邻接的原子一起形成5-元环。
在式I’化合物的一些实施方案中，R1和R3与其邻接的原子不形成5-元环。
在式I’化合物的一些实施方案中，R1和R3与其邻接的原子一起形成6-或7-元环。
在式I’化合物的一些实施方案中，R1和R3与其邻接的原子一起不形成四氢异喹啉基环(如
Figure BDA0002105567320000051
)。
在式I’化合物的一些实施方案中，R4为(C1-C4)烷基。在具体的实施方案中，低级烷基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基。在具体的实施方案中，R4为乙基。在其他具体实施方案中，R4为异丙基。
在一些实施方案中，本发明提供了具有式(I”)所示结构的化合物：
Figure BDA0002105567320000052
或其药学上可接受的盐；
其中：
Rb为H或选自：任选取代的烷基、烯基、炔基、酰基、-C(O)O(烷基)或-C(O)O(芳基)；
X为O或S；
R1和R2各自独立地选自：H或任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
或R1和R2与其邻接的原子一起形成任选取代的3-至7-元环；和
R3为H或任选取代的烷基；
或R1和R3与其邻接的原子一起形成任选取代的5-至7-元环；和
R4为H或(C1-C6)烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了具有式(I”’)所示结构的化合物：
Figure BDA0002105567320000061
或其药学上可接受的盐；
其中：
Rb为H或选自下组的基团：烷基、烯基、炔基、酰基、-C(O)O(烷基)和-C(O)O(芳基)，其中，所述基团任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、-SH、-S-(烷基)、-SeH、-Se-(烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基、羧基、酯基、胍基和酰胺基；
X是O或S；
R1和R2各自独立地为H或选自下组的基团：烷基，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳烷基，其中所述基团任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、-SH、-S-(烷基)、-SeH、-Se-(烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基、羧基、酯基、胍基和酰胺基；或
R1和R2与其邻接的原子一起形成3到7元环，其中，3到7元环任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、-SH、-S-(烷基)、-SeH-、-Se-(烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基、羧基、酯基、胍基和酰胺基；
R3为H或任选被选自下组的一个或多个基团取代的烷基：羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、-SH、-S-(烷基)、-SeH、-Se-(烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基、羧基、酯基、胍基和酰胺基；
或R1和R3与其邻接的原子一起形成5到7元环，其中，5到7元环任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、-SH、-S-(烷基)、-SeH、-Se-(烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基、羧基、酯基、胍基和酰胺基；和
R4为H或(C1-C6)烷基。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R2为H。
在式I”’化合物的一些实施方案中，Rb为H或烷基。在特定的实施方案中，Rb为H。
在式I”’化合物的一些实施方案中，X为O。
在式I”’化合物的一些实施方案中，如果R1为H，则R3不为苄基。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R1为H。在一些这类实施方案中，R2为H。
在式I”’化合物的一些实施方案中，如果R1为苄基，则R3不为甲基。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R1为芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基、或(杂环烷基)烷基。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R1为芳烷基或杂芳烷基。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R1为苄基。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R1不为-CF3取代的苄基。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R1为杂芳烷基。在具体的实施方案中，R1为-CH2-(1H-咪唑-4-基)。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R1为烷基、烯基或炔基。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R1为烷基，其任选地被一个或多个独立地选自羟基、烷氧基、卤代烷基或-S-(烷基)的取代基取代。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R1为(C1-C4)烷基。在这类实施方案中，R2为H。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R1为甲基。在这类实施方案中，R2为H。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R1为-CH2OH。在这类实施方案中，R2为H。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R1选自：环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在这类实施方案中，环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，任选地被一个或多个选自：羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、-SH和-S-(烷基)的基团取代。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R1为-CH2OH。在一些这类实施方案中，R2为H。
在式I”’化合物一些实施方案中，R1为Arg，His，Lys，Asp，Glu，Ser，Thr，Asn，Gln，Cys，Sec，Gly，Ala，Val，Ile，Leu，Met，Phe，Tyr或Trp的侧链。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R1和R2与其邻接的原子一起形成5-至7-元环。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R3为H。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R1和R3与其邻接的原子一起形成5-元环。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R1和R3与其邻接的原子不形成5-元环。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R1和R3与其邻接的原子一起形成6-或7-元环。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R1和R3与其邻接的原子不形成四氢异喹啉基环(如
Figure BDA0002105567320000071
)。
在式I”’化合物的一些实施方案中，R4为(C1-C4)烷基。在具体的实施方案中，低级烷基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基。在具体的实施方案中，R4为乙基。在其他具体的实施方案中，R4为异丙基。
在一些实施方案中，本发明提供了具有式(I*)所示的化合物：
Figure BDA0002105567320000081
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1选自H或选自下组的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基，芳烷基或杂芳烷基，其中，所述基团任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、-SH、-S-(烷基)、-SeH、-Se-(烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基、羧基、酯基、胍基和酰胺基；和
R4为H或(C1-C6)烷基。
在式I*化合物的一些实施方案中，R1为芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基或(杂环烷基)烷基。
在式I*化合物的一些实施方案中，R1为芳烷基或杂芳烷基。
在式I*化合物的一些实施方案中，R1为苄基。
在式I*化合物的一些实施方案中，R1不为-CF3取代的苄基。
在式I*化合物的一些实施方案中，R1为杂芳烷基。在具体的实施方案中，R1为-CH2-(1H-咪唑-4-基)。
在式I*化合物的一些实施方案中，R1为烷基、烯基或炔基。
在式I*化合物的一些实施方案中，R1为烷基，其任选被一个或多个独立地选自羟基、烷氧基、卤代烷基或-S-(烷基)的取代基取代。
在式I*化合物的一些实施方案中，R1为(C1-C4)烷基。在式I*化合物的一些实施方案中，R1为甲基。
在式I*化合物的一些实施方案中，R1选自：环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在一些这类实施方案中，环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个选自下组的基团：羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、-SH或-S-(烷基)取代。
在式I*化合物的一些实施方案中，R1为-CH2OH。
在式I*化合物的一些实施方案中，R1位Arg，His，Lys，Asp，Glu，Ser，Thr，Asn，Gln，Cys，Sec，Gly，Ala，Val，Ile，Leu，Met，Phe，Tyr或Trp的侧链。
在式I*化合物的一些实施方案中，R4为(C1-C4)烷基。在具体的实施方案中，低级烷基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基。在具体的实施方案中，R4为乙基。在其他具体实施方案中，R4为异丙基。
在一个具体实施例中，式I*化合物具有以下结构：
Figure BDA0002105567320000091
该化合物可以是游离碱或被离子化以形成药学上可接受的盐。
在另一个具体的实施例中，式I*的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002105567320000092
该化合物可以是游离碱或被离子化以形成药学上可接受的盐。
在另一个具体实施例中，式I*化合物具有以下结构：
Figure BDA0002105567320000093
该化合物可以是游离碱或被离子化以形成药学上可接受的盐。
在另一个具体实施例中，式I*化合物具有以下结构：
Figure BDA0002105567320000094
该化合物可以是游离碱或被离子化以形成药学上可接受的盐。
在另一个具体实施例中，式I*化合物具有以下结构：
Figure BDA0002105567320000101
该化合物可以是游离碱或被离子化以形成药学上可接受的盐。
在另一个具体实施例中，式I*化合物具有以下结构：
Figure BDA0002105567320000102
该化合物可以是游离碱或被离子化以形成药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)所示的结构：
Figure BDA0002105567320000103
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ib)所示的结构：
Figure BDA0002105567320000104
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ic)所示的结构：
Figure BDA0002105567320000111
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Id)所示的结构：
Figure BDA0002105567320000112
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ie)所示的结构：
Figure BDA0002105567320000113
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(If)所示的结构：
Figure BDA0002105567320000114
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ig)所示的结构：
Figure BDA0002105567320000115
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ih)所示的结构：
Figure BDA0002105567320000121
对于式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)和(Ih)的化合物来说，取代基Rb，X，R1，R2，R3和R4定义如上，用于描述落入式(I)内的各种结构式。
应当理解，本发明公开的以下对式(I)化合物的任何叙述也包括式(I’)、(I”)、(I”’)、(I*)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)和(Ih)化合物。
相关的精氨酸酶抑制剂见述于美国专利申请公开号2014/0343019，2012/0083469，2014/0371175，2012/0129806，2015/0080341和PCT申请公开号WO99/19295，WO2010/085797和WO2012/091757，其全部内容通过引用并入本文。当用无水乙醇处理时，这些相关的精氨酸酶抑制剂可以形成类似于本发明化合物的环状烷氧基化合物。在一些实施方案中，无水醇包含1-5％的水，优选<1％的水，最优选<0.5％的水。
例如，美国专利申请公开号2012/0129806公开了式J所示的精氨酸酶抑制剂：
Figure BDA0002105567320000122
其中：
R2选自：H、直链或支链(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷基-C(O)-；
W，X，Y和Z各自独立地选自：-C(R’)(R”’)-，-C(R”’)2-，-CR”’-，-NR”’-，-N-，-O-，-C(O)-和-S-；其中W，X，Y和Z中同时为键的不超过三个；W，X，Y或Z中的至少一个选自：-NR”’-、-N-、O-或-S-；并且W，X，Y和Z中相邻的两个原子不同时为-O-、-S-、-N-或-NR”’-；
1，m，n和p各自独立地为0或1或2；
Figure BDA0002105567320000123
任选地代表一个或多个双键；
D选自直链或支链(C3-C5)亚烷基；
R’，R”和R”’各自独立地选自：H、OH、S(O)Rd、S(O)2Rd、(C1-C8)烷基、(C3-C6)芳基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、-C(O)NRdRe、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C3-C14)芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C14)芳基、(C3-C6)环烷基、(C3-C14)杂环烷基、-C(O)(C3-C14)杂环烷基、(C3-C14)杂芳基、(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-、-C(O)(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-、-C(O)(C3-C14)芳基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-，和(C3-C14)杂环-(C1-C6)亚烷基-；
其中任何烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个选自下组的基团：卤素、氧代、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、取代，-NRgS(O)2Rh，(C1-C6)烷氧基，(C3-C14)芳基，(C1-C6)卤代烷基和(C3-C14)芳氧基；
其中Rd，Re，Rg和Rh各自独立地选自：H、直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、任选取代的(C3-C14)芳基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)氨基烷基、H2N(C1-C6)亚烷基-、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的(C3-C14)杂环烷基、任选取代的(C3-C14)杂芳基、任选取代的(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-、NR’R”C(O)-或(C3-C6)芳基-(C3-C14)-亚环烷基-。
用无水乙醇处理后，式J化合物可环化形成式B化合物：
Figure BDA0002105567320000131
其中R5为H或低级烷基，其余可变取代基的定义如式J所述。
在式B化合物的一些实施方案中，R5为低级烷基，优选甲基、乙基、丙基或异丙基。最优选地，R5为乙基。
在一些实施方案中，D为丙烯。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有前药修饰位点，例如在R1位置。例如，式I化合物的R1可以为氨基酸(例如Arg或Lys)的氨基酸侧链。在这类实施方案中，这种侧链的胍基或氨基可以通过保护而成为例如酰胺。或者，在R1为丝氨酸残基的侧链的实施方案中，母体化合物中的羟基可以作为酯或碳酸酯存在。在更进一步的实施方案中，其中R1是谷氨酸残基的侧链，母体化合物中存在的羧酸基团可以作为酯存在。在这类实施方案中，前药在体内代谢成活性母体化合物(例如，酰胺被水解成相应的氨基或胍基，酯或碳酸酯被水解成羟基，或者酯被水解成羧酸)。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以是外消旋的。在一些实施方案中，本发明的化合物可以富含一种对映异构体。例如，本发明的化合物可具有大于30％的ee，40％的ee，50％的ee，60％的ee，70％的ee，80％的ee，90％的ee，或甚至95％或更大的ee值。
本发明的化合物具有一个以上的立体中心。因此，本发明的化合物可以富含一种或多种非对映异构体。例如，本发明的化合物可具有大于30％的de，40％de，50％de，60％de，70％de，80％de，90％de，或甚至95％或更大de。在一些实施方案中，本发明的化合物在一个或多个立体中心处具有基本上一种异构构型，而在其他的立体中心处具有多种异构构型。
在一些实施方案中，具有R1的立体中心的对映体过量为至少40％ee，50％ee，60％ee，70％ee，80％ee，90％ee，92％ee，94％ee，95％ee，96％ee，98％ee或更高ee。
如本文所用，绘制为不具有立体化学的单键不表示化合物的立体化学。式(I)化合物提供了未指明立体化学的化合物的实例。
如本文所用，虚线或实线非楔形键表示相对但非绝对的立体化学构型(例如，不区分给定非对映异构体的对映体)。例如，在式(Ia)中，
Figure BDA0002105567320000141
实线非楔形键表示-CO2Ra基团和(CH2)3B(ORc)2基团构型为彼此顺式，但实线非楔形键不代表化合物的绝对(ie，R或S)构型。
如本文所用，虚线或实线楔形键表示绝对立体化学构型。例如，在式(Ic)中，
Figure BDA0002105567320000142
实线，楔形键表示与其连接的立体中心的绝对构型，而实线非楔形键表示-CO2Ra基团和(CH2)3B(ORc)2基团的构型为彼此顺式，但不代表那些立体中心的绝对构型。因此，式(Ic)化合物总共代表两种异构体：
Figure BDA0002105567320000151
在一些实施方案中，本发明化合物的治疗制剂可以是主要富含所提供化合物的一种对映体。富含对映异构体的混合物可包含，例如，至少60mol％的一种对映异构体，或更优选至少75,90,95或甚至99mol％。在一些实施方案中，与组合物或化合物混合物中的其他对映体例如的量相比，富含一种对映异构体的化合物基本上不含另一种对映异构体，其中基本上不含意指所述物质占小于10％，或小于5％，或小于4％，或小于3％，或小于2％，或小于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克第一对映体和2克第二对映体，则可以说它含有98mol％的第一对映体和仅含2％的第二对映体。
在一些实施方案中，本发明化合物的治疗制剂可以是主要富含所提供化合物的一种对映体。富含非对映异构体混合物可包含，例如，至少60mol％的一种非对映异构体，或更优选至少75,90,95或甚至99mol％。
在一些实施方案中，本发明化合物的制剂可包含至少50mol％，至少60mol％，至少70mol％，至少80mol％，至少90mol％或至少95mol％本发明的环状烷氧基化合物。在这类实施方案中，制剂的其余成分是未环化的游离硼酸酯对应物或环化但未酯化的硼酸(例如式I，R4＝H；方案1)。
在一些实施方案中，相对于现有的精氨酸酶抑制剂，本发明的化合物表现出改善的药代动力学特征。在一个实施方案中，当向受试者或多个受试者施用时，相对于通过施用未环化的游离硼酸酯对应物，本发明的环状烷氧基化合物的T max升高(或降低的)，此处所指，至少约10％，或至少约20％，或至少约30％，或至少约40％，或至少约50％，并且在类似的条件下，以相似的剂量给药。在一个实施方案中，当向受试者或许多受试者施用时，本发明的环状烷氧基化合物化合物相对于通过施用未环化的游离硼酸酯对应物获得的C max增加的(或降低的)，如本文提及的，至少约10％，或至少约20％，或至少约30％，或至少约40％，或至少约50％，并且在类似的条件下，以相似的剂量给药。
在一些实施方案中，相对于现有的精氨酸酶抑制剂，本发明的化合物表现出改善的生物利用度。在一个实施方案中，当向受试者或许多受试者施用时，本发明的环状烷氧基化合物相对于通过施用未环化的游离硼酸酯对应物(例如，本文所述的式J化合物)获得的生物利用度增加至少约20％，或至少约25％，或至少约30％，或至少约35％，或至少约40％，或至少约45％，或至少约50％或者至少约55％，或至少约60％，例如至少65％，生物利用度可由AUC(0-无穷)确定，并且在类似条件下，以相似的剂量给药。
本发明的环状烷氧基化合物通常比其游离硼酸酯对应物(例如，本文所述的式J化合物)吸湿性低。例如，实施例中所示的化合物10e具有低水含量并且耐水吸收性高达约60％相对湿度，而其游离硼酸对应物化合物10具有更高的水含量并随着湿度的增加吸水量增加，导致组成不太明确。
通过标准技术，例如热重分析(TGA)或动态蒸汽吸附(DVS)测定的本发明的环状烷氧基化合物可以比其游离硼酸酯对应物吸湿性低约50％，45％，40％，35％，30％，25％，20％，15％，10％或5％。这些值可用于定义范围，例如约40％至约20％。
在一些实施方案中，本发明的环状烷氧基化合物是结晶的。本发明的环状烷氧基化合物通常具有比其游离硼酸酯对应物(例如，本文所述的式J化合物)更高的结晶度。例如，通过粉末X射线衍射，化合物10e显示出确定的峰，而其游离硼酸对应物化合物10(无定形的)未见。
在一些实施方案中，本发明的环状烷氧基化合物具有大于96％，97％或98％的纯度水平。在一些实施方案中，本发明的环状烷氧基化合物具有大于99％的纯度水平。在一些实施方案中，本发明的环状烷氧基化合物具有大于99.5％的纯度水平。在一些实施方案中，本发明的环状烷氧基化合物具有大于99.8％的纯度水平。
综上，本发明的环状烷氧基化合物具有优良特性，使其能够制备更稳定的组合物，在生产过程中表现出更好的可处理性能，并最终可得到具有更高纯度和稳定性的组合物。在一些实施方案中，包含本发明的环状烷氧基化合物的药物组合物，当暴露于湿度至少为50％的环境至少24小时时，在相同条件下，与化合物的未环化的游离硼酸酯对应物的相应组合物相比，吸收的水含量低于50％(优选少于25％，或甚至少于10％或5％)。
在一些实施方案中，相对于结构相关的具有游离和非环化硼酸基团的化合物(例如，本文所述的式J化合物)，本发明的环状烷氧基化合物表现出改善的稳定性，例如改善的储存稳定性。例如，本发明化合物或药物组合物在应力条件储存下，可以表现出改善的储存稳定性，例如产生小于约10％，7％，5％，4％，3％，2％，1％或0.5％重量的杂质。应力条件包括在25℃和60％RH，30℃和65％RH，或40℃和75％RH下储存至少一个，两个，三个，四个，五个或六个月。这些化合物或组合物被认为是具有储存稳定性的。在一些实施方案中，杂质与目标化合物的分解或降解有关。可以通过本领域已知的典型分析方法，例如通过HPLC或NMR分析，确定本发明化合物样品或测试条件下的药物组合物中存在的杂质的量。
在一些实施方案中，本发明化合物或药物组合物在经受本文定义的测试条件后，通过很小的纯度曲线变化或没有变化，表现出改善的储存稳定性。例如，通过以下测试条件后，本发明的环状烷氧基化合物或包含本发明的环状烷氧基化合物的药物组合物可显示出约10,7,5,4,3,2,1或者0.5个百分点或更少(例如，从98％纯度降低到97％纯度将降低1个百分点或更少)的纯度降低。
治疗方法
针对T细胞几种特定的活化方法在肿瘤治疗方面具有很大的前景。一种方法涉及通过抗体伊匹单抗阻断T细胞表面抗原CTLA-4来激活T细胞。第二种方法是通过阻断T细胞上表达的程序性细胞死亡1蛋白(或PD-1)及其配体PD-L1的相互作用(在许多肿瘤中发现)来防止免疫检查点的激活。第三种方法是通过提供关键的刺激因子或营养物如色氨酸来激活T细胞受体。
吲哚胺双加氧酶(或IDO)的抑制剂已被证明可以恢复细胞外色氨酸，没有它们，T细胞受体就不会被激活。与色氨酸一样，精氨酸是一种对细胞毒性T细胞功能至关重要的氨基酸。没有精氨酸，肿瘤特异性细胞毒性T细胞在其表面上不能表达功能性T细胞受体，因此不能激活，增殖或产生有效的抗肿瘤反应。为了响应肿瘤分泌因子，髓源抑制细胞或MDSCs，在肿瘤周围积聚并分泌酶的精氨酸酶，导致精氨酸从肿瘤微环境中耗尽。
在肾细胞癌和急性髓性白血病中观察到由于精氨酸酶水平升高引起的精氨酸消耗。此外，在胰腺，乳腺和其他肿瘤类型中观察到显着的MDSC浸润。本发明的一些实施方案提供了通过增加肿瘤微环境中的精氨酸水平来治疗癌症的方法，从而使得体内细胞毒性T细胞被激活。
一种增加肿瘤微环境中精氨酸水平的方法为抑制精氨酸酶水平。精氨酸酶抑制剂，例如本发明化合物，可以通过恢复精氨酸水平来促进抗肿瘤免疫应答，从而使得体内细胞毒性T细胞被激活。
相应地，在一些实施方案中，本发明提供了治疗或预防癌症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物(其包括式(I’)、(I”)、(I”’)、(I*)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)和(Ih))，或包含所述化合物的药学组合物。
在一些实施方案中，通过本发明内容的方法治疗的癌症为急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、非典型畸形畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌癌症、骨癌、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸形畸胎样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、原发灶不明癌、中枢神经系统癌症、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、导管原位癌(DCIS)、胚胎肿瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、鼻腔神经胶质瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、组织细胞增生症、朗格汉斯细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、艾滋病相关淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、成神经管细胞瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿性原发性、关于涉及NUT基因的中线癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤赘生物、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生增殖性肿瘤、慢性粒细胞白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性疾病、鼻腔癌、鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤病、副神经节瘤、鼻窦癌、鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、邻接中度分化的松果体实质肿瘤、松果体细胞瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里氏综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状隐匿性原发性颈部癌、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、未知原发性癌、儿童期不寻常癌症、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、原发性巨球蛋白血症(
Figure BDA0002105567320000181
Macroglobulinemia)或肾母细胞瘤(Wilms Tumor)。
在一些实施方案中，本发明方法所述的癌症为多种急性髓性白血病(AML)、乳腺癌、结肠直肠癌、慢性髓性白血病(CML)、食道癌、胃癌、肺癌、黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、前列腺癌或肾癌。
在一些实施方案中，癌症选自：膀胱癌、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)、宫颈癌、结肠直肠癌、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、食道腺癌、胶质母细胞瘤、头颈部癌、白血病(急性和慢性)，低级别胶质瘤、肺癌(包括腺癌，非小细胞肺癌和鳞状细胞癌)、霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，黑色素瘤，多发性骨髓瘤(MM)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌(包括肾透明细胞癌和肾乳头状细胞癌)或胃癌。
联合治疗是许多疾病的重要治疗方式，如癌症。最近的科学进展增加了我们对这些和其他复杂疾病的病理生理过程的理解。这种加深的理解推动了开发针对多个治疗靶标的药物组合来改进治疗反应，最小化抗性发展或最小化不良事件的新治疗方法。在联合治疗具有显著的治疗优势，人们越来越关注与新的研发中的药物(如精氨酸酶抑制剂)的联合用药开发。
当考虑将多种治疗剂一起给药时，必须关注是将会产生何种药物相互作用。这种作用可以是积极的(药物相互作用增加)或拮抗作用(药物相互作用降低)或者产生非其本身特性的新的副作用。
当相互作用导致一种或两种药物的相互作用增加时，可以计算组合药物的最终作用大于任一种单独施用的药物程度，从而产生所谓的“组合指数”(CI)(Chou和Talalay，1984)。组合指数为1或1左右被认为是“叠加”；大于1；被认为是“协同的”。
本发明内容提供了用于治疗或预防癌症的组合疗法的方法，其包含精氨酸酶抑制剂(例如，本发明的化合物)和一种或多种其他化学治疗剂。
本发明的一些实施方案涉及治疗癌症，包括联合施用化学治疗剂和本发明的化合物。
在一些实施方案中，化学治疗剂为免疫刺激剂。例如，免疫刺激剂可以为促炎剂。
可以与本发明的方法中描述的精氨酸酶抑制剂联合施用的化学治疗剂包括ABT-263、马来酸阿法替尼、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、阿西替尼、卡介苗-贝氏疫苗(Bacillus Calmette–Guérin vaccine,bcg)、贝伐单抗、BEZ235、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡博替尼、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡非佐米、卡莫司汀、色瑞替尼、苯丁酸氮芥、氯喹、顺铂、克拉屈滨、氯曲膦酸钠、考比替尼、秋水仙碱、克唑替尼、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、脱甲绿胶酶素(demethoxyviridin)、地塞米松、二氯乙酸、二烯雌酚、己烯雌酚、多西紫杉醇、多柔比星、表柔比星、艾日布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶或和5-氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉非替尼、吉西他滨、染料木黄酮、戈舍瑞林、GSK1120212、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替林、干扰素、伊立替康、伊沙匹隆、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、米替福新、MK2206、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦、米托蒽醌、丝裂霉素(mutamycin)、尼鲁米特、诺考达唑、奥曲肽、奥拉帕尼、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸盐、帕唑帕尼、培美曲塞、喷司他丁、哌立福辛、PF-04691502、普卡霉素、泊马度胺、卟菲尔纳、丙卡巴肼、雷替曲塞、雷莫芦单抗、利妥昔单抗、罗米地辛、卢卡帕尼、司美替尼、西罗莫司、索拉非尼、链脲佐菌素、舒尼替尼、苏拉明、塔拉唑巴(talazoparib)、他莫昔芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派(thiotepa)、二氯二茂钛(titanocene dichloride)、托泊替康、曲美替尼、曲妥珠单抗、维甲酸、维利帕尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、或伏立诺他(SAHA)。
在一些实施方案中，本发明所述治疗方法中，可与本发明的精氨酸酶抑制剂联合施用的其他化学治疗剂包括：阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿夫土珠(afutuzumab)、阿仑单抗、麻安莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿特珠单抗、博纳吐单抗、BMS-936559、卡妥索单抗、度伐单抗、爱帕司他(epacadostat)、依帕珠单抗(epratuzumab)、英多莫德(indoximod)、奥英妥珠单抗、英妥木单抗(intelumumab)、伊匹单抗、伊沙妥昔单抗(isatuximab)、派姆单抗(lambrolizumab)、MED14736、MGA012、MPDL3280A、纳武单抗、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥卡吐珠单抗(ocaratuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉单抗(olatatumab)、帕姆单抗、皮迪利珠单抗(pidilizumab)、利妥昔单抗、替西木单抗(ticilimumab)、奥马珠单抗(samalizumab)或曲美木单抗(tremelimumab)。
在一些实施例中，化学治疗剂为伊匹单抗、MGA012、纳武单抗、派姆单抗或皮迪利珠单抗(pidilizumab)。
已开发多种联合疗法用于治疗癌症。在一些实施方案中，本发明化合物可以与其他联合疗法共同给药。可以联合施用本发明化合物的联合疗法的实例如下表1所示。
表1：用于治疗癌症的示例性联合疗法。
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Figure BDA0002105567320000251
在一些实施方案中，联合给药的化学治疗剂选自代谢酶抑制剂，例如葡萄糖转运蛋白，己糖激酶，丙酮酸激酶M2，乳酸脱氢酶1或2，丙酮酸脱氢酶激酶，脂肪酸合酶和谷氨酰胺酶。在一些实施方案中，抑制剂抑制乳酸脱氢酶1或2，或谷氨酰胺酶。在一些实施方案中，抑制剂为CB-839。
在一些实施方案中，联合给药的的化学治疗剂为免疫-肿瘤治疗剂，例如CTLA-4抑制剂，吲哚胺2,3-双加氧酶和/或PD-1/PD-L1。在一些实施方案中，免疫-肿瘤治疗剂为阿巴伏单抗、阿德木单抗(adecatumumab)、阿夫土珠(afutuzumab)、麻安莫单抗(anatumomabmafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿特珠单抗、博纳吐单抗、卡妥索单抗、度伐单抗、爱帕司他(epacadostat)、依帕珠单抗(epratuzumab)、英多莫德(indoximod)、英妥木单抗(intelumumab)、伊匹单抗、伊沙妥昔单抗(isatuximab)、派姆单抗(lambrolizumab)、纳武单抗、奥卡吐珠单抗(ocaratuzumab)、奥拉单抗(olatatumab)、帕姆单抗、皮迪利珠单抗(pidilizumab)、替西木单抗(ticilimumab)、奥马珠单抗(samalizumab)或曲美木单抗(tremelimumab)。在一些实施方案中，免疫-肿瘤治疗剂为英多莫德(indoximod)，伊匹单抗，纳武单抗，帕姆单抗或皮迪利珠单抗(pidilizumab)。在一些实施方案中，免疫-肿瘤治疗剂是伊匹单抗。
Adams，J.L等人在《新药开发综述》上发表的“免疫肿瘤学中小分子的巨大机会”(“Big Opportunities for Small Molecules in Immuno-Oncology”Nature ReviewsDrug Discovery 2015，14,pages 603-621)介绍了示例性的免疫-肿瘤治疗剂，其内容在此引入作为参考。
在一些实施方案中，联合施用的化学治疗剂为促炎剂。在一些实施方案中，与本发明的精氨酸酶抑制剂一起施用的促炎剂为细胞因子或趋化因子。
促炎细胞因子主要由活化的巨噬细胞产生，并参与炎症反应的上调。示例性促炎细胞因子包括但不限于IL-1，IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α和IFN-γ。
趋化因子是一组小的细胞因子。促炎趋化因子促进多系白细胞(例如淋巴细胞，巨噬细胞)的募集和活化。趋化因子在一级结构中是相关联的，并且共享几个保守的氨基酸残基。特别地，趋化因子通常包括两个或四个半胱氨酸残基，其有助于通过二硫键形成三维结构。趋化因子可分为四组：C-C趋化因子，C-X-C趋化因子，C趋化因子和C-X3-C趋化因子。C-X-C趋化因子包括许多有效的化学引诱物和嗜中性粒细胞的活化剂，例如白细胞介素8(IL-8)，PF4和嗜中性粒细胞活化肽-2(NAP-2)。C-C趋化因子包括，例如，RANTES(活化，正常T表达和分泌的调节)，巨噬细胞炎性蛋白1-α和1-β(MIP-1α和MIP-1β)，嗜酸细胞活化趋化因子和人单核细胞趋化蛋白1至3(MCP-1，MCP-2，MCP-3)，其已被表征为单核细胞或淋巴细胞的化学引诱物和活化剂。因此，示例性促炎趋化因子包括MIP-1α，MIP-1β，MIP-1γ，MCP-1，MCP-2，MCP-3，IL-8，PF4，NAP-2，RANTES，CCL2，CCL3，CCL4，CCL5，CCL11，CXCL2，CXCL8和CXCL10。
在一些实施方案中，治疗或预防癌症的方法还包括实施一种或多种癌症治疗的非化学方法，例如放射疗法，手术，热消融，聚焦超声疗法，冷冻疗法或前述的组合。
细胞通路的运行更像网状物而不是高速通路。存在多种庞杂的或可替代的通路，其由于通路的抑制而被激活。这种庞杂通路促进了在靶向试剂的选择压力下抗性细胞或生物的出现，导致耐药和临床复发。
在本发明的一些实施方案中，化学治疗剂与精氨酸酶抑制剂同时施用。在一些实施方案中，化学治疗剂在精氨酸酶抑制剂之前或之后约5分钟至约168小时内施用。
本发明内容提供了包含选自：CTLA-4抑制剂、吲哚胺2,3-双加氧酶和PD-1/PD-L1的免疫-肿瘤抑制剂和式(I)的精氨酸酶抑制剂的联合疗法。在一些实施方案中，联合疗法治疗或预防癌症、免疫病症或慢性感染。
本发明内容提供联合疗法，其包含选自吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂和PD-1/PD-L1的免疫-肿瘤抑制剂，和式(I)的精氨酸酶抑制剂，例如与爱帕司他(epacadostat)和纳武单抗，爱帕司他(epacadostat)和派姆单抗，爱帕司他(epacadostat)和MGA012。在一些实施方案中，联合疗法治疗或预防癌症、免疫病症或慢性感染。
在一些实施方案中，本发明内容提供了用于治疗或预防免疫疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物(例如，式(I)的化合物)，或包含所述化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，免疫疾病选自：强直性脊柱炎、克罗恩病、结节性红斑(ENL)、移植物抗宿主病(GVHD)、HIV相关的消耗综合征、红斑狼疮、器官移植排斥、后-红血球增多、银屑病、银屑病关节炎、复发性口疮性溃疡、类风湿性关节炎(RA)、严重的复发性口疮性口炎、系统性硬化症或结节性硬化症。
在一些实施方案中，治疗或预防免疫疾病的方法还包括共同施用如上所述的免疫-肿瘤治疗剂。
在一些实施方案中，本发明内容提供了用于治疗或预防慢性感染的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物(例如，式(I)的化合物)，或包含所述化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，慢性感染选自：膀胱感染、慢性疲劳综合征、巨细胞病毒/爱泼斯坦·巴尔病毒(epstein barr)病毒、纤维肌痛、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、HIV/AIDS病毒、支原体感染或泌尿道感染。
在一些实施方案中，治疗或预防慢性感染的方法还包括共同施用如上所述的免疫-肿瘤治疗剂。
在一些实施方案中，本发明内容提供了与受试者中精氨酸酶I，精氨酸酶II或其组合的表达或活性相关的疾病或病症的治疗或预防方法，包括向受试者施用治疗有效量式(I)中的至少一种，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，所述疾病或病症选自：心血管病症、性功能障碍、伤口愈合病症、胃肠病症、自身免疫病症、免疫病症、感染、肺病或溶血病症。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是选自下组的心血管病症：系统性高血压、肺动脉高血压(PAH)、高原肺动脉高压、缺血再灌注(IR)损伤、心肌梗塞或动脉粥样硬化。
在一些实施方案中，所述疾病或病症为肺动脉高压(PAH)。
在一些实施方案中，所述疾病或病症为心肌梗塞或动脉粥样硬化。
在一些实施方案中，所述疾病或病症选自下组的呼吸系统疾病：化学诱导的肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘。
在一些实施方案中，所述疾病或病症选自下组的自身免疫疾病：脑脊髓炎、多发性硬化、抗磷脂综合征1、自身免疫性溶血性贫血、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、疱疹性皮炎、皮肌炎、重症肌无力、天疱疮、类风湿性关节炎、僵人综合征、1型糖尿病、强直性脊柱炎、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、阵发性冷血红蛋白尿、严重的特发性自身免疫性溶血性贫血或肺出血肾炎综合征。
在一些实施方案中，所述疾病或病症选自下组的免疫综合征：髓样抑制细胞(MDSC)介导的T细胞功能障碍、人免疫缺陷病毒(HIV)、自身免疫性脑脊髓炎或ABO血型错配输血反应。
在一些实施方案中，所述疾病或病症为髓样抑制细胞(MDSC)介导的T细胞功能障碍。
在一些实施方案中，所述疾病或病症为选自下组的溶血性病症：镰状细胞病、地中海贫血、遗传性球形细胞增多症、口形红细胞增多症、微血管病性溶血性贫血、丙酮酸激酶缺乏症、感染诱导的贫血症、心肺分流术或机械性心脏瓣膜诱导的贫血，以及化学品诱发贫血。
在某些实施方案中，所述疾病或病症为选自下组的胃肠病症：胃肠动力障碍、胃癌、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎或胃溃疡。
在一些实施方案中，所述疾病或病症选自下组的性功能障碍佩罗尼氏病(Peyronie’s disease)或勃起功能障碍。
在一些实施方案中，所述疾病或病症为选自下组的缺血再灌注(IR)损伤：肝IR，肾IR或心肌IR。
在一些实施方案中，所述疾病或病症选自：肾病炎症、牛皮癣、利什曼病，神经变性疾病、伤口愈合、人免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)、幽门螺杆菌感染、纤维化疾病、关节炎、念珠菌病、牙周病、瘢痕疙瘩、腺样体扁桃体病、非洲昏睡病和南美锥虫病。
在某些实施方案中，所述疾病或病症是选自感染和未感染的伤口愈合的伤口愈合病症。
在一些实施方案中，联合治疗方案比精氨酸酶抑制剂作为单一药剂的治疗方案或其他化学治疗剂作为单一药剂的治疗方案更有效。
本公开的精氨酸酶抑制剂与IDO抑制剂的联合应用
本公开提供了治疗或预防受试者的癌症的方法，包括向有需要的受试者联合施用式(I)的精氨酸酶抑制剂(其包括式(I’)、(I”)、(I”’)、(I*)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)和(Ih))和IDO抑制剂。IDO抑制剂可以是已公开的化合物，或具有本发明的任一通式结构的化合物。在一些实施方案中，该方法还包括联合给予一种或多种其他的化学治疗剂。
在一些实施方案中，所述的受试者为人。
本发明还提供了药物试剂盒，其包含IDO抑制剂、式(I)的精氨酸酶抑制剂，以及任选的如何施用IDO抑制剂和精氨酸酶抑制剂的说明。
在一些实施方案中，IDO抑制剂为爱帕司他(epacadostat)、去甲哈尔满，迷迭香酸、1-甲基色氨酸、色氨酸衍生物、英多莫德(indoximod)或NLG919，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，IDO抑制剂为爱帕司他(epacadostat)。在一些实施方案中，IDO抑制剂具有本发明公开的任何通式的结构。在一些实施方案中，IDO抑制剂是本文公开的任何通式的化合物。
适用于本发明使用的组合物和方法的IDO抑制剂描述于美国专利申请公开号20160158353、US2015353546、US2015291632、US2015218186、US2015291557、US2015246898、US2016002242、US2016015712、US2016166574、US2015051202；美国专利号8748461、9309273、8809378、8883797、8669274、8389543、9447073、9150527、9056855、8987315、9409914、9120804、9073944、9320735、9023851；PCT申请公开号WO2016059412、WO2016051181、WO2016057986、WO2016196890；和欧洲专利公开号EP2804858、EP2563771；其全部内容通过引用并入本文，特别是其中公开的化合物结构。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利号7767675的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000291
在一些实施方案中，IDO抑制剂是选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000292
Figure BDA0002105567320000301
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利号7767675中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利号8088803的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(III)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000302
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自：式F15、F19或F28的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000303
Figure BDA0002105567320000311
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利号8088803中所述。
在一些实施方案中，用于本文公开的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利号8377976的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000312
在一些实施方案中，IDO抑制剂是选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000313
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利号8377976中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利号8507541的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(V)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000321
在一些实施方案中，IDO抑制剂是选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000322
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利号8507541中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利号9321755的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000331
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自：式F5、F8，F10、F15、F16、F17、F18、F19或F20的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000332
Figure BDA0002105567320000341
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利号9321755中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利号8748469的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(VII)，式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000351
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000352
Figure BDA0002105567320000361
Figure BDA0002105567320000371
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Figure BDA0002105567320000391
Figure BDA0002105567320000401
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利号8748469中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利号9260434的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(X)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000411
在一些实施方案中，IDO抑制剂是选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000412
Figure BDA0002105567320000421
可变定义，实施方案和化合物结构如美国专利号9260434中所述。
在一些实施方案中，用于本文公开的组合物和方法的合适的IDO抑制剂是美国专利号9120804中描述的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂是式(XI)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000422
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利号9120804中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利公开号2008/0146624中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XII)，(XIII)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000431
在一些实施方案中，IDO抑制剂是选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000432
Figure BDA0002105567320000441
Figure BDA0002105567320000451
Figure BDA0002105567320000461
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利公开号2008/0146624中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利公开号2008/0182882中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XV)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000462
在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XVa)，式(XVb)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000471
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利公开号2008/0182882中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利公开号2007/0203140中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XVI)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000472
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利公开号2007/0203140中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利公开号2008/0119491中的IDO抑制剂。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XVII)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000473
在一些实施方案中，IDO抑制剂是选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000481
Figure BDA0002105567320000491
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利公开号2008/0119491中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利公开号2016/0289238中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XVIII)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000501
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000502
Figure BDA0002105567320000511
Figure BDA0002105567320000521
Figure BDA0002105567320000531
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利公开号2016/0289238中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利公开号2016/0229843中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XIX)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000532
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000541
Figure BDA0002105567320000551
Figure BDA0002105567320000561
Figure BDA0002105567320000571
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利公开号2016/0229843中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利公开号2016/0046596中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XX)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000572
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000573
Figure BDA0002105567320000581
Figure BDA0002105567320000591
Figure BDA0002105567320000601
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利公开号2016/0046596中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利公开号2011/0053941或2013/0289083中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XXI)，式(XXII)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000611
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000612
Figure BDA0002105567320000621
Figure BDA0002105567320000631
Figure BDA0002105567320000641
Figure BDA0002105567320000651
Figure BDA0002105567320000661
Figure BDA0002105567320000671
Figure BDA0002105567320000681
Figure BDA0002105567320000691
Figure BDA0002105567320000701
Figure BDA0002105567320000711
Figure BDA0002105567320000721
Figure BDA0002105567320000731
Figure BDA0002105567320000741
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利公开号2011/0053941或2013/0289083中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利公开号2016/0060266中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XXIX)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000742
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000743
Figure BDA0002105567320000751
Figure BDA0002105567320000761
Figure BDA0002105567320000771
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利公开号2016/0060266中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利公开号2016/075711中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XXX)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000781
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自下式的化合物或其药学上可接受的盐的化合物：
Figure BDA0002105567320000782
Figure BDA0002105567320000791
Figure BDA0002105567320000801
Figure BDA0002105567320000811
Figure BDA0002105567320000821
Figure BDA0002105567320000831
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利公开号2016/075711中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利公开号2016/0022619中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XXXI)、式(XXXII)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000832
Figure BDA0002105567320000841
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利公开号2016/0022619中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利公开号2016/0060237中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XXXIII)、式(XXXIV)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000842
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利公开号2016/0060237中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利公开号2016/0137595中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XXXV)、式(XXXVI)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000843
Figure BDA0002105567320000851
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利公开号2016/0137595中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利公开号2016/0143870中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XXXVII)、式(XXXVIII)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000852
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利公开号2016/0143870中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利公开号2016/0200674中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XXXIX)、式(XL)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000853
Figure BDA0002105567320000861
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利公开号2016/0200674中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利公开号2016/0289171中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XLI)、式(XLII)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000862
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利公开号2016/0289171中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利公开号2016/0137652中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XLIII)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000863
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000871
Figure BDA0002105567320000881
Figure BDA0002105567320000891
Figure BDA0002105567320000901
Figure BDA0002105567320000911
Figure BDA0002105567320000921
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利公开号2016/0137652中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于美国专利公开号2016/0137653中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XLIV)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000922
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000923
Figure BDA0002105567320000931
Figure BDA0002105567320000941
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如美国专利公开号2016/0137653中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于PCT申请公开号WO2014141110中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XLV)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000951
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320000952
Figure BDA0002105567320000961
Figure BDA0002105567320000971
Figure BDA0002105567320000981
Figure BDA0002105567320000991
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如PCT申请公开号WO2014141110中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于PCT申请公开号WO2016027241中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XLVI)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320001001
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320001002
Figure BDA0002105567320001011
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如PCT申请公开号WO2016027241中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于PCT申请公开号WO2016181348中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XLVII)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320001012
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320001021
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如PCT申请公开号WO2016181348中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于PCT申请公开号WO2016051181中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(XLIX)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320001031
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320001032
Figure BDA0002105567320001041
Figure BDA0002105567320001051
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如PCT申请公开号WO2016051181中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于PCT申请公开号WO2016059412中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(L)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320001052
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320001053
Figure BDA0002105567320001061
Figure BDA0002105567320001071
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如PCT申请公开号WO2016059412中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于PCT申请公开号WO2015119944中的IDO抑制剂，其对应于欧洲专利公开号：EP3102237，其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(LI)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320001081
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自式(LII)或式(LIII)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320001082
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如PCT申请公开号WO2015119944中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于PCT申请公开号WO2016073738中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(LIV)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320001083
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320001091
Figure BDA0002105567320001101
Figure BDA0002105567320001111
Figure BDA0002105567320001121
Figure BDA0002105567320001131
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如PCT申请公开号WO2016073738中所述。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物和方法的合适的IDO抑制剂见述于PCT申请公开号WO2015188085中的IDO抑制剂，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，IDO抑制剂为式(LV)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320001141
在一些实施方案中，IDO抑制剂为选自下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002105567320001142
Figure BDA0002105567320001151
可变基团的定义、实施方案和化合物结构如PCT申请公开号WO2015188085中所述。
在具体的实施方案中，本发明提供了向受试患者给予爱帕司他(epacadostat)和具有以下结构之一的精氨酸酶抑制剂或其药学上可接受的盐来治疗癌症的方法：
Figure BDA0002105567320001152
在这类实施方案中，在单一药物组合物中提供爱帕司他(epacadostat)和如上所示的精氨酸酶抑制剂。在另一个实施方案中，爱帕司他(epacadostat)和如上所示的精氨酸酶抑制剂分别在不同的药物组合物中施用。
定义
术语“酰基”是本领域公认的，是指由通式烃基C(O)-表示的基团，优选烷基C(O)-。
术语“酰氨基”是本领域公认的，是指被酰基取代的氨基，例如可以由通式烃基C(O)NH-表示。
术语“酰氧基”是本领域公认的，是指由通式烃基C(O)O-表示的基团，优选烷基C(O)O-。
术语“烷氧基”是指与氧连接的烷基，优选低级烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，并且可以由通式烷基-O-烷基表示。
本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂族基团。
“烷基”或“烷烃”是完全饱和的直链或支链非芳烃。通常，除非另有定义，直链或支链烷基具有1至约20个碳原子，优选1至约10个碳原子。直链和支链烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，戊基和辛基。C1-C6直链或支链烷基也称为“低级烷基”。
当与化学部分(例如酰基，酰氧基，烷基，烯基，炔基或烷氧基)结合使用时，术语“Cx-y”是指包括链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“Cx-y烷基”是指取代或未取代的饱和烃基，包括在链中含有x至y个碳的直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。C0烷基表示氢，其中基团位于末端位置，如果在中间，则表示键。术语“C2-y烯基”和“C2-y炔基”是指长度类似的不饱和脂族基团并且可以取代上述烷基，但分别含有至少一个双键或三键。
本文所用的术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。
本文所用的术语“烷硫基”是指被烷基取代的硫醇基，并且可以由通式烷基S-表示。
如本文所用，术语“炔基”是指含有至少一个三键的脂族基团，并且旨在包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者是指在一个或多个炔基的碳上具有取代基取代氢的炔基基团。这些取代基可以在一个或多个包含或不包含在一个或多个三键中的碳原子上。此外，除非稳定性过高，否则这些取代基包括如上所述所有可用于烷基取代取代基。例如，可用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代炔基。
如本文所用，术语“酰胺”是指基团
Figure BDA0002105567320001161
其中每个R10独立地为氢或烃基，或两个R10与它们所连接的N原子一起形成具有4-8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，是指未取代的和取代的胺及其盐，例如可以由下式表示的基团：
Figure BDA0002105567320001162
其中每个R10独立地为氢或烃基，或两个R10与它们所连接的N原子一起形成具有4-8个原子的杂环。
如本文所用，术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。
如本文所用，术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
如本文所用，术语“芳基”包括取代或未取代的单环芳族基团，其中环上的每个原子均为碳。优选地，该环为5-至7-元环，更优选为6-元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个相邻的环具有两个或更多个共同的碳原子，其中至少一个环是芳族的，例如，其他环可以是环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基和/或杂环基。相应的，术语“芳基”可包括(C5-C10)和(C6-C10)芳基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的，是指基团
Figure BDA0002105567320001171
其中R9和R10独立地为氢或烃基(例如烷基)，或R9和R10与与其连接的原子一起形成具有4-8个原子的杂环。
如本文所用，术语“碳环”和“碳环基”是指饱和或不饱和的环，其中环上的每个原子为碳。术语碳环包括芳族碳环和非芳族碳环。非芳族碳环包括环烷烃环(其中所有碳原子都是饱和的)和环烯烃环(环烯烃环含有至少一个双键)。“碳环”包括5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可选自饱和的、不饱和的或芳环。碳环包括双环分子，其两个环之间共享一个，两个或三个或更多个原子。术语“稠合碳环”是指双环碳环，其中每个环与另一个环共享两个相邻的原子。稠合碳环的每个环可选自饱和、不饱和或芳环。在一个示例性实施方案中，芳环(例如苯基)可与饱和或不饱和环(例如环己烷、环戊烷或环己烯)稠合。饱和，不饱和和芳族双环的任何组合，只要化合价允许，就可以包括在碳环的定义中。示例性的“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘或金刚烷。示例性的稠合碳环包括十氢化萘、萘、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可以在能够带有氢原子的任何一个或多个位置被取代。
“环烷基”基团是完全饱和的环烃。“环烷基”包括单环和双环。通常，除非另有定义，单环环烷基具有3至约10个碳原子，更通常具有3至8个碳原子。双环环烷基的第二个环可选自饱和、不饱和或芳环。环烷基包括双环分子，其两个环之间共有一个，两个或三个或更多个原子。术语“稠合环烷基”是指双环环烷基，其中每个环与另一个环共享两个相邻原子。稠合双环环烷基的第二个环可选自饱和、不饱和或芳族环。“环烯基”是指含有一个或多个双键的环状烃。
如本文所用，术语“(环烷基)烷基”是指被环烷基取代的烷基。
术语“碳酸酯”是本领域公认的，是指基团-OCO2-R10，其中R10代表烃基。
如本文所用，术语“羧基”是指由式-CO2H表示的基团。
如本文所用，术语“酯”是指基团-C(O)OR10，其中R10代表烃基。
如本文所用，术语“醚”是指烃基通过氧与另一个烃基连接的基团。因此，烃基的醚取代基可以表示为烃基-O-。醚可以是对称的或不对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环或芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”，其可以由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用，术语“卤代”和“卤素”是指卤素，包括氯、氟、溴和碘。
如本文所用，术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。
如本文所用，术语“杂烷基”是指饱和或不饱和的碳原子链和含有至少一个杂原子，且杂原子之间不相邻。
术语“杂芳基”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选5-至7-元环，更优选5-至6-元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1-4个杂原子，更优选一或两个杂原子。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环体系，其两个相邻的环共享两个或更多个碳，其中至少一个环是杂芳族的，例如，其他环可以是环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基和/或杂环基。因此，术语“杂芳基”可包括(C2-C10)和(C2-C10)杂芳基。杂芳基包括，例如，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所用，术语“杂原子”是指除碳或氢以外的任何元素的原子，优选的杂原子为氮、氧和硫。
术语“杂环烷基”，“杂环”和“杂环基”是指取代或未取代的非芳香环结构，优选3至10元环，更优选3至7元环，其环结构至少包含一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环烷基”和“杂环基”还包括具有两个或更多个环的多环体系，其中两个相邻的环共享两个或更多个碳，其中至少一个环是杂环，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环烷基包括，例如，哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
如本文所用，术语“(杂环烷基)烷基”是指被杂环烷基取代的烷基。
如本文所用，术语“烃基”是指通过不含有＝O或＝S取代的碳原子键合的基团，并且通常具有至少一个碳-氢键和主要碳主链，但是可任选地包括杂原子。因此，对于本申请而言，甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基等可被认为烃基，但取代基如乙酰基(在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(其通过氧原子连接，而不是碳)不是。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基及其组合。
如本文所用，术语“羟烷基”是指被羟基取代的烷基。
当与化学基团(例如酰基，酰氧基，烷基，烯基，炔基或烷氧基)结合使用时，术语“低级”意指取代基中含有十个或更少非氢原子的基团，优选六个或更少。“低级烷基”例如是指含有10个或更少碳原子的烷基，优选6个或更少。在一些实施方案中，本文所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别谓低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们单独出现还是与其它取代基组合出现，例如，在羟基烷基和芳烷基的叙述中(在这种情况下(例如，当计算烷基取代基中的碳原子时)，芳基内的原子不算在内)。
术语“多环基”，“多环”和“多环”是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其两个相邻的环共享两个或更多个原子，例如，“稠环”。多环的每个环可以是取代的或未取代的。在一些实施方案中，多环的每个环中含有3至10个原子，优选5至7个。
术语“甲硅烷基”是指其上连接有三个烃基的硅基团。
术语“取代的”是指骨架的一个或多个碳上的氢被取代基取代。应当理解，“取代”或“被......取代”包含前提条件，即这种取代遵循取代原子和取代基所允许的化合价，并且取代产生化合物是稳定的，例如，其不会自发地进行重排、环化、消除等。如本文所用，术语“取代的”包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面，允许的取代基包括有机化合物的非环和环、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个，相同的或不同的。对本发明而言，杂原子例如氮可以是遵循杂原子的化合价的具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的任何允许的取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如，卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族基团。本领域技术人员应当理解，如果情况允许，取代基本身可以被取代。除非特别说明“未取代”，否则本文对化学基团的引用应理解为包含取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含地包含取代和未取代的变体。
术语“硫酸根”是本领域公认的，是指-OSO3H基团或其药学上可接受的盐。
术语“磺酰胺”是本领域公认的，是指由如下通式表示的基团
Figure BDA0002105567320001191
其中，R9和R10独立地代表氢或烃基(例如烷基)，或R9和R10与其邻接的原子一起形成具有4-8个原子的杂环。
术语“亚砜”是本领域公认的，是指基团-S(O)-R10，其中R10代表烃基。
术语“磺酸”是本领域公认的，是指SO3H组或其药学上可接受的盐。
术语“砜”是本领域公认的，是指基团-S(O)2-R10，其中R10代表烃基。
如本文所用，术语“硫代烷基”是指被硫醇基取代的烷基。
如本文所用，术语“硫酯”是指基团-C(O)SR10或-SC(O)R10，其中R10代表烃基。
如本文所用，术语“硫醚”等同于醚，其中氧被硫取代。
术语“脲”是本领域公认的，可以由以下通式表示
Figure BDA0002105567320001201
其中，R9和R10独立地代表氢或烃基(例如烷基)，或R9与R10预期邻接的原子形成具有4-8个原子的杂环。
术语“生物利用度”是指药物进入全身循环的比例，其是药物的主要药代动力学特性之一。当静脉内给药时，其生物利用度为100％。当药物通过其他途径(例如口服)给药时，其生物利用度通常由于不完全吸收和首过代谢而降低，或者因患者而异。生物利用度是指药物组合物(例如口服或静脉内施用的药物组合物)在单剂量或多剂量设定下测试到达全身循环的药物总量的术语。它通常以％表示，即，在给药时，例如口服，血清，血液或血浆中，单剂量药物的浓度时间曲线“AUC”(时间从0到无穷)或AUC(时间从0到48或72小时)下的面积，与注射时单剂量相同剂量的AUC(从0时间到无穷大)或AUC(从0时间到48或72小时)的比值，即AUC(口服)/AUC(注射)(以％表示)。另外，“T max”表示给药后达到最大血浆浓度(Cmax)的时间。
“保护基团”是指当与分子中的反应性官能团连接时，掩蔽，降低或防止官能团的反应性的一组原子。通常，可以在合成过程中根据需要选择性地除去保护基团。保护基团的实例可以在Greene和Wuts的论文：有机化学中的保护基(Protective Groups in OrganicChemistry，3rdEd.，1999)，John Wiley&Sons，NY和Harrison等人的论文：有机合成方法概要(Compendium of Synthetic Organic Methods，Vols.1-8,1971-1996)中找到。代表性的氮保护基团包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的羟基保护基团包括但不限于那些羟基被酰化(酯化)或烷基化，例如苄基和三苯甲基醚、以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如，TMS或TIPS基团)、乙二醇醚，如乙二醇和丙二醇衍生物以及烯丙基醚。
如本文所用，“预防”疾病或病症的治疗剂是指在统计样本中，经过治疗的样本与未经治疗的对照样本相比，能够疾病或病症的发生，或延迟发作或减少疾病或病症一种或多种症状的严重程度的化合物。
术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公认的，包括向宿主施用一种或多种目标组合物。如果在临床表现出不需要的病症(例如，宿主动物疾病或其他不需要的状态)之前施用，那么治疗是预防性的(即，它保护宿主免于发展不需要的病症)，而如果在之后施用，不需要的病症给药，那么治疗是治疗性的(即，旨在减少，改善或稳定其现有的不需要的病症或副作用)。
术语“前药”旨在包括在生理条件下能够转化为治疗活性剂的化合物，例如式A或式B的化合物。制备前药的常用方法是包括一个或多个选定的基团，其在生理条件下水解以得到所需的分子。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸的酯或碳酸酯)是本发明优选的前药。或者，酰胺(例如，氨基的酰胺)可以是本发明的前药。在一些实施方案中，上述式I的一些或所有化合物制剂中可以用相应的合适前药代替，例如，其中羟基的母体化合物以酯或碳酸酯存在，或羧酸的母体化合物以酯形式存在。
本发明提供的化合物的一个或多个组成原子可以被天然或非天然丰度的原子的同位素取代或替代。在一些实施方案中，该化合物包含至少一种富含氘原子的氢，即该化合物含有氘原子超过地球上氘的天然丰度。例如，本发明提供的化合物中的一个或多个氢原子可以是富含氘的(例如，C1-6烷基的一个或多个氕原子可以被氘原子取代，例如-CD3取代常见的甲基-C(1H)3)。在一些实施方案中，该化合物富含两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，该化合物包括1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16，17，18，19，20，21，22，23或24个氘原子。在一些实施方案中，化合物中的所有氢原子可以富含氘原子而不是富含氕原子。
将同位素包含到有机化合物中的合成方法是本领域已知的(Alan F.Thomas的《有机化学中的氘标记》(Deuterium Labeling in Organic Chemistry New York,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971)；Jens Atzrodt，Derdau，Thorsten Fey和JochenZimmermann的《H/D交换的兴起》(The Renaissance of H/D Exchange,Angew.Chem.Int.Ed.2007,7744-7765)；James R.Hanson的《同位素标记的有机化学》(TheOrganic Chemistry of Isotopic Labelling,Royal Society of Chemistry,2011))。同位素标记的化合物可用于各种研究，例如NMR光谱学，代谢实验和/或测试。
用较重的同位素(例如氘代替氕)取代可以提供一些治疗上优势，这是由于其具有更高的代谢稳定性，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量要求，因此在有些情况下可能是优选的。(参见，例如，A.Kerekes et.al.J.Med.Chem.2011,54,201-210；R.Xuet.al.J.Label Compd.Radiopharm.2015,58,308-312)。
掺入到本发明的放射性标记化合物中的放射性核素将取决于该放射性标记化合物的具体应用。对于放射-成像应用中，11C，18F，125I，123I，124I，131I，75Br，76Br或77Br将会非常有用。
应理解，“放射性标记的”或“标记的化合物”是指掺入至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自：3H、14C、125I、35S和82Br。
本发明可以进一步包括将放射性同位素结合到本发明的化合物中的合成方法。将放射性同位素结合到有机化合物中的合成方法是本领域熟知的，并且本领域普通技术人员很容易理解适用于本发明化合物的方法。
药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供了固体药物组合物，其包含本发明的化合物，例如式(I)的化合物(其包括式(I’)、(I”)、(I”)、(I*)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)和(Ih))或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明提供了适用于人类患者的药物制剂，其包含本发明的任何化合物(例如，式(I)化合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物制剂可用于治疗或预防如本文所述的病症或疾病。在一些实施方案中，药物制剂具有足够低的热原活性以适合用于人类患者。
本发明的一个实施方案提供了药物试剂盒，其包含本发明的化合物，例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及任选地如何施用所述化合物的说明。
本发明的组合物和方法可用于治疗有此需要的受试者。在一些实施方案中，受试者为哺乳动物(例如人)或非人哺乳动物。当施用于动物(如人)时，组合物或化合物优选作为药物组合物施用，例如所述药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域公知的，包括例如非水性载体如二醇、甘油、油(如橄榄油)或可注射的有机酯。例如，可以选择的赋形剂以实现药剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是剂量单位形式，例如片剂、胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、颗粒、用于重构的冻干剂、粉末、栓剂等。该组合物还可以存在于透皮递送系统中，例如皮肤贴剂。
药学上可接受的载体可含有生理学上可接受的试剂，其用于例如稳定，增加溶解度或增加化合物(例如本发明化合物)的吸收。这些生理学上可接受的试剂包括，例如碳水化合物、如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖、抗氧化剂(如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。例如，药学上可接受的载体(包括生理学上可接受的试剂)的选择取决于组合物的给药途径。制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其他聚合物基质，其可以掺入，例如，本发明的化合物。例如，包含磷脂或其他脂质的脂质体是无毒的，生理学上可接受的和可代谢的载体，其制备和给药相对简单。
在本文中，术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适合于与人类和动物的组织接触而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，符合合理的利益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，。
本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或载体(例如液体或固体填充剂)、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与制剂的其他成分相容并且对患者无害，每种载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)辅料，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)乙醇；(17)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
药物组合物(制剂)可以通过多种给药途径给予受试者，包括例如：口服(例如，在非水溶液或悬浮液中的浸液、片剂、胶囊(包括易开胶囊和明胶胶囊))、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于舌头的糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下给药)；肛门、直肠或阴道(例如，阴道药栓、乳膏或泡沫)；肠胃外(包括肌肉内注射、静脉内注射、皮下或鞘内注射，例如，无菌溶液或悬浮液)；鼻腔给药；腹膜内注射；皮下注射；透皮(例如，贴在皮肤上的贴剂)；和局部给药(例如，涂抹在皮肤上的乳膏、软膏或喷雾剂，或滴眼剂)。本发明化合物也可配制成吸入剂。适当的给药途径和适合于其的组合物的详细描述见于例如美国专利No：4,522,517、6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896，以及其中引用的专利。
制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主，特定的给药方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，在百分之百范围内，活性成分有效量的范围约1％至约99％，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(例如本发明的化合物)与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体，或两者混合，从而制备均匀且紧密的制剂，然后，根据需要，使产物成形。
适于口服给药的本发明制剂可以是胶囊(包括易开胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(通常使用蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶作为调味剂)、冻干粉、粉剂、颗粒剂的形式，或作为非水液体中的溶液或悬浮液，或作为锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)等，各自含有预定量的本发明化合物作为有效成分。组合物或化合物也可以以大丸剂，药糖剂或糊剂形式给药。
为了制备用于口服给药的固体剂型(胶囊(包括易开胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，例如柠檬酸钠、或磷酸二钙、和/或以下任何一种：(1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液缓凝剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，如改性和未改性的环糊精；(11)着色剂。药物组合物在胶囊(包括易开胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下，还可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可使用软和硬明胶胶囊中作为填充剂，乳糖或乳糖以及高分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。
片剂可以通过压缩或模塑制成，任选地含有一种或多种辅助成分。压缩片剂可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过将惰性液体稀释剂浸润的粉末化合物的混合物在合适的机器中模制来制备。
药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖衣丸、胶囊(包括易开胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒，可以任选地进行刻痕，或使用涂层和外壳(例如在药物制剂领域中已知的肠溶衣和其他涂层)来制备。它们也可以配制成使其中的活性成分缓慢或受控释放，例如，使用不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球以提供所需的释放曲线。它们可以通过例如细菌截留过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂可以在使用前立即溶解在无菌水或一些其它无菌可注射介质中。这些组合物还可以任选地含有乳浊剂，并且可以是仅在或优先在胃肠道的某一部分释放活性成分的组合物，任选地以延迟的方式释放。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。如果合适，活性成分也可以存在于具有上述一种或多种赋形剂的微胶囊中。
用于直肠、阴道或尿道给药的药物组合物制剂可以栓剂形式给药，其可以通过将一种或多种活性化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，例如，所述赋形剂或载体包括可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内融化并释放出活性化合物。
可选地或附加地，将配制的组合物经由导管，支架，线或其他腔内装置递送。通过这种装置的递送对于需要递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠或小肠尤其有用。
适于阴道给药的制剂还包括子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂以及本领域已知的适当载体的。
用于局部或透皮给药的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并与可能需要的任何防腐剂，缓冲剂或推进剂混合。
除活性化合物外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅氧烷，膨润土，硅酸，滑石和氧化锌，或其混合物。
除活性化合物外，粉剂和喷雾剂可含有赋形剂，例如：乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如：丁烷和丙烷。
透皮贴剂还具有使本发明化合物向体内受控释放的额外优点。这些剂型可以通过将活性化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物在皮肤上的通量。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制这种通量的速率。
眼科制剂，眼用软膏、粉末、溶液等也包含在本发明的范围内。示例性眼科制剂见述于美国公开号：2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074以及美国专利号6,583,124，其内容通过引用并入本文。如果需要，液体眼科制剂具有与泪液、房水或玻璃体液相似的性质或可与这些液体相容。优选的给药途径是局部给药(例如，表面给药，诸如滴眼剂，或通过植入物给药)。
本文所用的术语“肠胃外给药”和“胃肠外给药”是指除肠内和局部给药以外的给药方式，通常通过注射给药，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、气管、皮下、皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。适用于肠胃外给药的药物组合物包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，或无菌粉末的组合，其可在使用前重组成无菌可注射溶液或分散液，可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、溶解物，使制剂与预期接受者的血液或悬浮剂或增稠剂等渗。
本发明的药物组合物中可以在使用的适当的非水载体的实例包括：乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、及其合适的混合物，植物油，例如橄榄油，和可注射的有机酯，如油酸乙酯。例如，通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散体的情况下保持所需的粒度，以及使用表面活性剂，可以保持其适当的流动性。
这些组合物还可含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过使用各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等，确保阻止微生物的作用。组合物中还可能需要包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。此外，通过使用延迟吸收的试剂，如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物形式的吸收。
在某些情况下，为了延长药物的作用，需要减缓皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或悬浮在油性载体中来实现胃肠外给药的药物形式的延迟吸收。
可注射的储库形式可通过在可生物降解的聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成本发明化合物的微囊化基质来制备。根据药物与聚合物的比例，以及所用特定聚合物的性质，来控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库可注射制剂还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于本发明方法的活性化合物本身可以作为药物组合物给药，或者含有例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)的活性成分和药学上可接受的载体。
引入方法也可由可再充电或可生物降解的装置提供。近年来，已经开发出多种缓释聚合物装置并在体内测试用于药物(包括蛋白质生物药物)的受控递送。多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)，包括可生物降解和不可降解的聚合物，可用于形成在特定靶位点持续释放化合物的植入物。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得对患者、组合物和给药方式的所需治疗反应的有效活性成分的量，而不会对患者产生毒性。
选择的剂量水平取决于多种因素，包括特定化合物的活性或所用化合物的组合，或其酯，盐或酰胺，给药途径，给药时间，特定排泄速率，使用的化合物，治疗的持续时间，与所用特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，年龄，性别，体重，病症，一般健康状况和患者接受治疗生物既往病史以及医学领域众所周知的因素。
具有本领域普通技能的医生或兽医可以容易地确定和开出治疗有效量的所需药物组合物。例如，医生或兽医可以以低于所需剂量的水平开始药物组合物或化合物的剂量，以达到所需的治疗效果，并逐渐增加剂量直至达到所需效果。“治疗有效量”是指足以引发所需治疗效果的化合物浓度。应当理解，化合物的有效量将随着受试者的体重、性别、年龄和病史的变化而变化。影响有效量的其他因素可包括但不限于患者病情的严重程度、所治疗的病症、化合物的稳定性，以及如果需要，与本发明化合物一起施用的另一治疗剂。通过多次施用药剂获得递送更大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher et al.(1996)《哈里森内科原理》(Harrison’s Principles of InternalMedicine)13ed.,1814-1882，以引用的方式嵌入本文)。
通常，本发明的组合物和方法所使用的合适日剂量的活性化合物是会产生有效治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量通常取决于上述因素。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以通过在一天中以适当的间隔：一个，两个，三个，四个，五个，六个或更多个亚剂量给药，任选地，以单位剂型给药。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可以每天给药两次或三次。在优选的实施方案中，活性化合物每天给药一次。
接受该治疗的患者可以是任何需要治疗的动物，包括灵长类动物，特别是人类，以及其他哺乳动物，如：马、牛、猪和绵羊；和一般的家禽和宠物。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与另一种类型的治疗剂联合使用。如本文所用，短语“联合给药”是指两种或更多种不同治疗化合物的任何给药形式，只要在给予第二种化合物时，先前给予的治疗化合物在体内仍然有效(例如，产生协同作用的两种化合物同时在患者中有效)。例如，不同的治疗化合物可以在相同的制剂中或在单独的制剂中同时或相继给药。在一些实施方案中，联合用药中，另一不同的治疗化合物可以在一种化合物给药的1小时，12小时，24小时，36小时，48小时，72小时或一周内施用。因此，接受这种治疗的个体可受益于不同治疗化合物的联用效果。
在一些实施方案中，本发明化合物与一种或多种其他治疗剂(例如，一种或多种其他化学治疗剂)的联合给药相对于本发明化合物(例如，式(I)化合物)或一种或多种其他治疗剂的每次单独给药，其效果提高。在一些这类实施方案中，联合给药提供累加效应，其中累加效应是指单独施用本发明化合物和一种或多种其他治疗剂的作用的总和。
本发明包括本发明化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的用途。本文所用的术语“药学上可接受的盐”包括衍生自无机或有机酸的盐，例如包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸、草酸、扁桃酸和其他酸。药学上可接受的盐形式可包括盐的分子的比例不是1：1的形式。例如，盐可包含每一分子碱和一个以上的无机或有机酸分子，例如每分子式(I)化合物与两个盐酸分子的形成的盐。另一个实例，盐中每分子碱可包含少于一个无机或有机酸分子，例如每分子酒石酸与两个式(I)化合物分子形成的盐。
在进一步的实施方案中，本发明可用的盐包括但不限于烷基，二烷基，三烷基或四烷基铵盐。在一些实施方案中，本发明可用的盐包括但不限于L-精氨酸、苯那威胺、苄星青霉素、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、癸醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、氢化胺、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在一些实施方案中，本发明可用的盐包括但不限于Na，Ca，K，Mg，Zn或其他金属盐。
药学上可接受的酸加成盐也可以作为各种溶剂化物存在，例如与甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等一起存在。也可以制备这些溶剂化物的混合物。这种溶剂化物的来源可以是结晶的溶剂，在制备或结晶的溶剂中固有的溶剂，或者与这种溶剂偶合的溶剂。
组合物中还包含润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括(1)水溶性抗氧化剂，如：抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如：抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；(3)金属螯合剂：如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
以上是对本发明的一般性概述，通过参考以下实施例将更容易理解，所述实施例仅出于说明本发明的某些方面和实施方案，而不用于限制本发明。
实施例
缩写：
ACN＝乙腈
Boc＝叔-丁氧基羰基
Bn＝苄基
Cbz或Z＝苄氧基羰基
COD＝环辛二烯
DCM＝亚甲基氯或二氯甲烷
DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶
DMF＝二甲基甲酰胺
dppe＝乙基双(二苯基膦)
EDC或EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
EtOAc＝乙酸乙酯
iso-BuB(OH)2＝异丁基硼酸
LiHMDS-双(三甲基硅基)胺基锂
OSu＝N-羟基琥珀酰亚胺
TBAF＝四丁基氟化铵水合物
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TMS＝三甲基硅烷
Z-Ala-OSu＝苄氧基羰基-L-丙氨酸羟基琥珀酰亚胺酯
Z-OSu＝N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺
Pin＝频哪醇
实施例1：醇化物形成的通用步骤。
Figure BDA0002105567320001281
将硼酸氨基酸(200mg)悬浮在无水乙醇(20mL)中。将悬浮液在70℃下搅拌14小时，直至化合物完全溶解。将回流冷凝管改为小蒸馏头，对反应进行蒸馏(在大气压下(使用无水硫酸钙干燥管以除水)直至热溶液开始变浑浊(在蒸馏过程中收集了大约一半的醇)。加入无水乙醇(10mL)，然后将反应加热至80℃，并在80℃下再搅拌4小时。重复蒸馏过程直至溶液再次变混浊(收集～10mL馏出物)。再次加入无水乙醇(10mL)，然后将反应加热至80℃，并在80℃下再搅拌2小时。重复蒸馏过程直至溶液刚开始变混浊(收集约15mL馏出物)。将剩余的溶液冷却至室温，然后过滤并快速抽干，然后在高真空(38mTor)下，室温进一步干燥至少2小时，得到灰白色至浅黄色粉末产物。
实施例2：精氨酸酶抑制剂的示例性合成方法
(6aS,9aR)-8-(L-丙氨酰)-9a-氨基-3-乙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环己烷[6,7-c]吡咯-1(3H)-酮(10e)的合成。
Figure BDA0002105567320001291
起始原料化合物21(外消旋)的制备如WO2012/058065第48-50页所述，其通过引用并入本文。通过手性柱进行拆分。使用庚烷-乙醇作为洗脱液，在手性固定相
Figure BDA0002105567320001292
1B柱(聚甲醛手性技术)上拆分外消旋化合物21，得到化合物21的拆分对映体。
铱催化的硼氢化反应得到化合物22
Figure BDA0002105567320001293
将含有二氯甲烷(5L)的10L反应烧瓶抽空至约250mBar，并用氮气缓冲压力。重复该过程两次，并在氮气氛下进行反应。加入双(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(26.00g，38.7mmol，0.03eq.)和1,2-双(二苯基膦)乙烷(30.85g，77.4mmol，0.06eq.)，并将混合物在13℃-15℃下搅拌，直至观察到形成澄清溶液。加入化合物21(拆分的，466.3g，1.269mol)，并将混合物在15-17℃下搅拌30分钟。将得到的暗红色溶液冷却至0℃，并在-2至+2℃下，超过一小时，加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(224.0g，1.750mol，1.38当量)。将反应混合物在-2至+2℃下搅拌2小时，HPLC显示转化率为90.7％。在18-22℃下再搅拌14小时后，HPLC显示转化率为98.9％。
将乙腈(2.2L)加入到反应混合物中。将混合物在30-35℃减压(470mBar)加热蒸馏，蒸馏出2.7L。将乙腈(2.2L)加入到残余物中。将混合物在35-38℃减压(350-250mBar)下加热蒸馏，蒸馏出2.2L。将乙腈(2.2L)加入到残余物中。将混合物在55-40℃减压(240-155mBar)下加热蒸馏，蒸馏出3.7L。
将残留的悬浮液(～1300mL)在20-23℃搅拌过夜，过滤分离沉淀物。将滤饼用冷(0-10℃)乙腈(1.5L)洗涤，并在通风的干燥烘箱中，在40℃下干燥至恒重。获得化合物22：466.5克(产率74％)。
化合物26的制备
Figure BDA0002105567320001301
将48％HBr(aq，500mL)和化合物22(250g，505mmol)加入到2L的3颈圆底烧瓶中。将混合物加热蒸馏，继续蒸馏直至内部温度达到120℃。将混合物在120℃下再搅拌2小时。将混合物冷却至室温。加入水(0.5L)，用甲苯(1L)萃取反应混合物。氮气置换气氛，将含水混合物冷却至0℃，并将化合物23的水溶液放置过夜。用NaOH(27.65％，460mL)将混合物的pH调节至9.7，然后加入乙腈(750mL)。加入Z-Ala-OSu(323g，1009mmol，2eq.)，并用NaOH(27.65％，175mL)将pH连续调节至9.5-10.0。1.5小时后，转化率>98％(TLC)。用48％HBr(aq，207mL)将pH调节至3.3，并将反应混合物温热至室温。将混合物用甲苯(1.14L)萃取，并用乙酸乙酯(2×1.14L)萃取两次。将两个乙酸乙酯相用水(2×225mL)反萃取两次。合并含有化合物24的水相，在氮气下0℃，过夜。
用NaOH(27.65％，207mL)将混合物的pH调节至10.4，并使温度升至10-20℃。加入乙腈(750mL)，然后加入Z-OSu(176g，707mmol，1.4eq.)，用NaOH(27.65％，112mL)将混合物的pH连续调节至10.0-10.5。使反应继续3小时，直至观察到>95％的转化率(HPLC，与标准品比较)。用48％HBr(aq.，300mL)将pH调节至3.2。加入乙酸乙酯(1.14L)，剧烈搅拌混合物。分离各相，合并有机相，得到化合物25，将其放在冰箱中过夜。
在50℃的水浴温度下减压蒸发化合物25的乙酸乙酯溶液直至干燥。加入乙腈(200mL)，继续蒸发直至干燥。将残余物在40℃下溶于乙腈(3.63L)中并加入异丙醇(225mL)。将二乙醇胺(95.9g，912mmol)溶于异丙醇(150mL)和乙腈(150mL)中。将二乙醇胺溶液在40℃下，10分钟内加入到化合物25的乙腈/异丙醇溶液中。将溶液用化合物26接种并冷却至室温。沉淀非常缓慢，必须放置过夜，得到浓稠的悬浮液。缓慢过滤悬浮液，滤饼用2L10％异丙醇/乙腈洗涤。将部分滤饼干燥，得到83％(276.2g)的产率。
通过将其悬浮在异丙醇(400mL)和乙腈(900mL)中使获得的物质的主要部分(271.6g)再沉淀。将固体在回流温度下溶解。加入乙腈(2.7L)，将溶液冷却至室温。在45℃下观察到沉淀。5小时后，过滤浓稠悬浮液，滤饼用1.5L 10％异丙醇/乙腈洗涤。将固体在25℃下真空干燥过夜，得到239.2g化合物26(回收率88％，总收率72％)。
化合物10e的制备
Figure BDA0002105567320001311
向5L三颈圆底烧瓶中加入水(2.4L)和36％HCl(aq，75g)。加入乙酸乙酯(2.45L)，然后加入化合物26(250g，343mmol)。搅拌混合物直至固体溶解。分离各相，水相用乙酸乙酯(1.22L)萃取。将合并的有机相用硫酸镁(190g)干燥。过滤悬浮液，滤饼用乙酸乙酯(560mL)洗涤。将滤液和洗涤液在50℃的水浴温度下减压蒸发，得到白色泡沫粗产品化合物25。加入乙醇(2.4L)和水(100mL)，搅拌混合物直至获得溶液。将系统抽空至<180mbar，并用氮气缓冲真空三次。加入10％Pd/C(湿的，57.7％水，35.9g)。将系统抽真空至<180mbar，用氮气缓冲真空一次，氢气缓冲三次。在室温下继续氢化过夜，然后将气氛换成氮气并加入另一份10％Pd/C(湿的，57.7％水，4.5g)。将氛围换成氢气，继续氢化过夜。将浆液用硅藻土(83g)过滤，并将滤饼用乙醇(400mL)和水(16.7mL)的混合液洗涤，得到化合物10的粗溶液。将滤液在50℃的水浴温度下，分批减压蒸发至体积为350-400mL。加入乙醇(600mL)，并用化合物10e接种溶液。在减压和50℃的水浴温度下将稀悬浮液浓缩至相同体积。将悬浮液在-15℃下保存三天。将悬浮液温热至约0℃，然后过滤(GF-A)。将滤饼用乙醇(3×100mL)洗涤。将固体在50℃下真空干燥过夜，得到82.8g化合物10e。该物质可以按照如下所述进一步纯化。
将化合物10e(77.5g)悬浮于乙醇(1.1L)中并加热至60-62℃，保持6小时15分钟。将悬浮液冷却至2℃，搅拌过夜。过滤悬浮液，滤饼用乙醇(400mL)洗涤。将固体在50℃下真空干燥过夜，得到71.5g白色固体化合物10e。
分析样品或10e按照如下方法制备：将2g 10e悬浮在足量的无水乙醇(～70mL)中，在80℃下完全溶解该物质。将该溶液在干燥氮气氛下，80℃下加热2小时。将回流冷凝管改变为小的蒸馏头，并对反应进行蒸馏(在大气压下，用连接的干燥管除水)直至热溶液开始变混浊(在蒸馏过程中收集了约40mL乙醇)。将该过程再重复两次，将剩余的溶液冷却至室温，然后过滤并快速抽干，然后在室温下在高真空(40mTor)下进一步干燥2小时，得到化合物10e的白色粉末分析样品。
化合物10e.400MHz，d6-DMSO：(旋转异构体比例为3：2)d 7.01-6.80(2H，br m，exch)，3.81(1H，d，J＝12.8Hz)，3.68(0.6H，dd，J＝9.8,7.5Hz)，3.62(0.4H，dd，J＝11.3,7.8Hz)，3.53(0.4H，d，J＝10.4Hz)，3.48-3.35(3H，m)，3.20(0.6H，d，J＝12.5Hz)，3.13(0.6H，dd，J＝11.7,9.7Hz)，2.81(0.4H，t，J＝11.6Hz)，2.42(0.6H，m)和2.30(0.4H，m)，1.83-1.70(2H，m)，1.62(2H，br s，exch)，1.44-1.37(1H，m)，1.09-1.04(6H，m，CH3CH2和CH3CHN)，0.98(1H，dd，J＝15,12.4Hz)，0.65(1H，dd，J＝14.7,5.6Hz)和0.42(1H，m)。11B-NMR(400MHz，DMSO)7.85ppm。FTIR(粉末衍射)(cm-1)：2905(w)，1722(s)，1646(s)，1623(s)，1271(s)，1119(s)，1067(m)，658(m)和562(m)。
在室温下，将800mg化合物10e的分析样品溶解在最小量的乙醇(～30mL)中。将该溶液在室温和大气压力下，放置在干燥器中，该干燥器装有
Figure BDA0002105567320001323
干燥管以排除水分，使乙醇缓慢蒸发，在10天的过程中缓慢形成细晶。抽吸过滤这些晶体，用冷(5℃)乙醇快速洗涤，然后在室温下，高真空(40mTor)下干燥14小时，得到适于结晶的白色晶体产物(386mg)。
X射线结构测定
在Rigaku MicroMax-007HF偶联具有CuKα
Figure BDA0002105567320001322
的Saturn994+CCD检测器衍射仪上收集低温衍射数据(ω-扫描)，用于化合物10e的结构。使用RigakuCrystalClear软件(CrystalClear和CrystalStructure；Rigaku/MSC TheWoodlands，TX，2005)处理和缩放衍射图像。用SHELXT解析结构，并通过SHELXL(Sheldrick，G.M.ActaCryst.2008，A64,112-122)的全矩阵最小二乘法对所有数据用F2进行优化。所有非氢原子均进行各向异性地优化。在模型中，在几何计算的位置处包含的氢原子使用骑乘模型进行优化。所有氢原子的各向同性位移参数设定为它们所连接的原子的U值的1.2倍(甲基的1.5倍)。在差异图中找到了所有与氮原子相关的氢原子。如差异图所示，N-H距离被限制为0.92(2)。原子位移参数可以自由优化。与乙醇相关的氢原子呈几何排列和限制。确定了所有参与氢键的氢原子，并对它们相关的供体/受体指标进行了优化。
在50％热椭球概率水平，通过X射线衍射获得的化合物10e的结构如图1所示。该结构与本申请中所示的化合物10e的线条图一致。表2中提供了化合物10e的一些晶体数据和结构细化。
表2.化合物10e的晶体数据和结构解析。
Figure BDA0002105567320001321
Figure BDA0002105567320001331
化合物10向化合物10e的转化是一种动态平衡，混合物的组成取决于溶剂组成。对化合物10用无水乙醇处理，生成化合物10e。据推测，该转化通过方案1中所示的中间体B和/或C进行。化合物10e是通过用无水乙醇处理化合物10并通过蒸馏除去水或通过用热无水乙醇重新浆化该物质的过程中生成的主要物质。经过较少程度处理(在乙醇中)除去水的化合物10的样品含有化合物10e和中间体A，B或C的混合物(方案1)。
方案1.化合物10与化合物10e的相互转化。
Figure BDA0002105567320001341
分离出的乙醇化物(化合物10e)在生理条件或任何其它水性条件下快速水解成开环的游离硼酸形式化合物10，其开环的形式A和闭环的形式B以动态平衡形式存在。应当理解，所述结构中，NH2部分各自以质子化(盐)和未质子化(游离碱)形式的平衡存在，并且上述描述并不旨在表示这些部分中的任一个的固定形式。本领域技术人员应当理解，溶液中其他酸和/或碱的存在将会影响该平衡。
化合物10e在水中的快速转化为化合物10可以通过在D2O中化合物10e的光谱与D2O中的化合物10光谱的相似来得到验证。当化合物10e的样品溶解在D2O中并立即记录光谱(运行时间<5分钟)时，观察到的光谱与化合物10(游离硼酸)加乙醇(1：1比率)的光谱相同。在D2O中，化合物10e的光谱在样品制备后5分钟和1小时是相同的，表明其转化迅速并在几分钟后完成。
图2显示了在D2O中，化合物10e向化合物10的转化。标记为A的NMR光谱(D2O)是如实施例2中所述由化合物11制备的化合物10(游离碱)的光谱。标记B的NMR光谱(D2O)是如上所述的制备化合物10e的分析样品。标记为C的NMR光谱(D2O)是来自光谱B的样品经冻干并重新溶解在D2O中的光谱。图2中的光谱证明化合物10e在水中经历水解，并且在D2O中，除了化合物10e水解时释放出的乙醇，其光谱与化合物10相同。
在1：1水/乙腈中溶解并立即注射到HPLC系统后，仅观察一个单峰。该峰的分子质量与化合物10一致。未见完整化合物10e的质量。
化合物10具有吸湿性，随着湿度的增加，吸水量也不断增加。在90％相对湿度(RH)下观察到的水分吸收量超过70％。吸附和解吸等温线显示出化合物10的最小滞后。化合物10e在低于60％RH的条件下吸湿不明显。吸附等温线表明化合物10e在60％至90％RH之间吸水达40％(重量)。等温线也显示出明显的滞后现象。该滞后与乙醇化物快速水解成相应的从含水溶液中分离出的，含有固态伴生水的硼酸形式一致。
实施例3：另一种示例性精氨酸酶抑制剂(3R，4S)-3-氨基-1-((S)-2-氨基丙酰基)-4-(3-硼丙基)-基)吡咯烷-3-羧酸酯的合成。
Figure BDA0002105567320001351
反-4-烯丙基-3-叠氮基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸(化合物4，外消旋)
Figure BDA0002105567320001352
将氯仿(26.86mL，333mmol)和TMS-Cl(32.86mL，257.1mmol)的无水THF(300mL)溶液冷却至-78℃。搅拌10分钟后，保持温度低于-60℃(约30分钟)以一定的速率加入LiHMDS(1M的THF溶液，249mL，249mmol)。在-60至-70℃下再搅拌30分钟(反应混合物变浑浊)后，将溶液加热至-20℃(反应混合物变澄清)并用叔丁基-3-烯丙基-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(化合物3,30g，133.2mmol)的DMF(90mL)溶液和乙酸四丁基铵(3.69g，12.24mmol)的DMF(90mL)溶液以一定的速率加入，使内部反应温度保持低于-20℃(反应变浑浊)。加完后，将反应混合物在搅拌下，加热至室温，直至酮原料消耗(通过TLC)，然后倒入饱和的NH4Cl水溶液中，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层依次用饱和的NH4Cl水溶液和饱和NaCl水溶液(2×80mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩。
在氮气氛围中，将粗TMS保护的中间体溶解在干燥的THF(300mL)中，冷却至0℃，并小心地将乙酸(7.5mL，130.9mmol)和TBAF(1M在THF中，133.2mL，133.2mmol)逐滴加入。添加完成后，将反应在0℃下，再搅拌10分钟，然后倒入饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到醇中间体粗产品。
将醇中间体粗产品溶解在二氧六环(200mL)中，冷却至0℃，并逐滴加入预冷(0℃)的叠氮化钠(14.04g，399.5mmol)和NaOH(15.98g，399.5mmol)水溶液(200mL)。将得到的反应混合物加热至室温，同时搅拌过夜，然后用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(500mL)萃取。分离水层，并用EtOAc(2×300mL)萃取。合并有机相，用水和饱和NaCl水溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到反-4-烯丙基-3-叠氮基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸(化合物4,粗重量45g)粗产品，其未经进一步纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δH：5.80(1H，m)，5.06(2H，m)，4.05(1H，dd，J＝9.9,4.9Hz)，3.59(2H，m)，3.22(1H，dd，J＝11.6,4.4Hz)，3.08(1H，dd，J＝11.0,5.2Hz)，2.24-2.04(2H，m)，1.65(1H，br s，OH)和1.45(9H，s)。
反-3-苄基-1-(叔丁基)-4-烯丙基-3-叠氮基吡咯烷-1,3-二羧酸酯
Figure BDA0002105567320001361
反-4-烯丙基-3-叠氮基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸粗产品(化合物4，39.5g，133mmol-假设前面步骤产率为100％来计算用量)和K2CO3(92.04g，666mmol)的乙腈(317mL)溶液冷却至0℃，用苄基溴(17.52mL，146.5mmol)处理。在室温下，搅拌过夜后，将溶液浓缩，溶解在EtOAc(600mL)中，用饱和NaCl水溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(10至30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到反-3-苄基-1-(叔丁基)-4-烯丙基-3-叠氮基吡咯烷-1,3-二甲酸酯(黄色液体)(化合物5，40g，78％收率)。
使用手性柱(Chiral Technologies Chiralpak ADH)，异丙醇和己烷(2:98)作为洗脱液，将上述产物分离得到其对映体。使用分析柱(Chiralpak ADH)(4.6×250mm)，相同的洗脱液，流速为1.0mL/min和UV检测(210nm)，得到所需的对映体(3-苄基-1-(叔丁基)(3R，4S)-4-烯丙基-3-叠氮基吡咯烷-1,3-二羧酸酯，化合物5a)，保留时间为13.5分钟，而不需要的对映体(3-苄基-1)-(叔丁基)(3S，4R)-4-烯丙基-3-叠氮基吡咯烷-1,3-二羧酸酯，化合物5b)，保留时间为10.3分钟，其各自的对映体过量约为98％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δH：7.37(5H，s)，5.62(1H，m)，5.25(2H，m)，5.00(2H，m)，3.88(1H，dd，J＝37.2,12.0Hz)，3.58(1H，ddd，J＝37.2,11.0,7.0Hz)，3.42(1H，dd，J＝21.4,12.0Hz)，3.28(1H，ddd，J＝28.3,11.0,5.4Hz)，2.41(1H，m)，2.11(1H，m)，1.80(1H，m)和1.44(9H，s)。
(3R，4S)-3-苄基-1-叔丁基-3-叠氮基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙基)吡咯烷-1,3-二羧酸酯(化合物6)
Figure BDA0002105567320001371
搅拌3-苄基-1-(叔丁基)(3R，4S)-4-烯丙基-3-叠氮基吡咯烷-1,3-二羧酸酯(化合物5a,16.4g，42.4mmol)的无水二氯甲烷溶液(130mL)，在氮气氛围中，用双(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(0.75g，1.12mmol)和1,2-双(二苯基膦基)乙烷(0.894g，2.24mmol)处理。将反应在室温下搅拌30分钟，然后冷却至-25℃。逐滴加入4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(9.83mL，67.75mmol)，然后缓慢加热反应物至室温，并搅拌20小时。向反应物中加入水(60mL)并搅拌10分钟，然后减压除去二氯甲烷。剩余的水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残留的固体通过短硅胶垫，用15％至30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到(3R，4S)-3-苄基-1-叔丁基-3-叠氮基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙基)吡咯烷-1,3-二羧酸酯(化合物6,12.5g，57％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δH：7.35(5H，m)，5.23(2H，m)，3.85(1H，dd，J＝39.3,18.8Hz)，3.60(1H，m)，3.37(1H，dd，J＝24.3,18.8Hz)，3.25(1H，ddd，J＝40,10.6,6.6Hz)，2.33(1H，m)，1.43(9H，s)，1.39-1.26(3H，m)，1.21(12H，s)，1.07(1H，m)和0.68(2H，m)。
(3R，4S)-3-苄基-3-叠氮基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙基)吡咯烷-3-羧酸酯，三氟乙酸盐(化合物7)。
Figure BDA0002105567320001372
将(3R，4S)-3-苄基-1-叔丁基-3-叠氮基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙基)吡咯烷-1,3-二羧酸酯(化合物6,10.2g，19.8mmol)的溶液溶于无水二氯甲烷(160mL)中，冷却至0℃，并用三氟乙酸(40mL)处理。然后加热反应混合物，室温下，搅拌4小时，然后减压浓缩，得到粘性油状物。将所得油状物与无水甲苯(3×100mL)共沸以除去残留的三氟乙酸，然后在高真空下干燥，得到(3R，4S)-3-苄基-3-叠氮基-4-(3-(4,4.5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙基)吡咯烷-3-羧酸酯，三氟乙酸盐(化合物7)((10.56g)，一种非常粘稠的油状物，其会慢慢变为玻璃态。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δH：9.7(1H，br m(exch)，NH)，7.55(1H，br s(exch)，NH)，7.38(5H，m)，5.31(1H，d，J＝11.7Hz)，5.26(1H，d，J＝11.7Hz)，3.77(1H，d，J＝12.5Hz)，3.65(1H，dd，J＝11.8,7.8Hz)，3.32(1H，d，J＝12.4Hz)，3.18(1H，m)，2.54(1H，m)，1.45-1.26(3H，m)，1.22(12H，s)，1.02(1H，m)和0.63(2H，t，J＝7.4Hz)。
(3R，4S)-苄基-3-叠氮基-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙基)吡咯烷-3-羧酸酯(化合物8)。
Figure BDA0002105567320001381
将(3R，4S)-苄基-3-叠氮基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙基)吡咯烷-3-羧酸酯三氟乙酸盐溶液(化合物7)(31.43g，59.48mmol)的无水二氯甲烷(400mL)溶液在室温下，干燥氮气氛围中搅拌。加入三乙胺(33.1mL，237.9mmol)，DMAP(200mg，1.64mmol)和HOBt(200mg，1.49mmol)，然后将反应混合物冷却至0℃。Boc-L-丙氨酸(16.88g，89.22mmol)固体一次性加入，然后在0℃下，EDCI(17.1g，89.22mmol)分3份加入。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后加热至室温，并在该温度下搅拌过夜。
将反应混合物倒入300mL饱和氯化铵溶液中，分离，然后用二氯甲烷萃取水相(3×100mL)。合并有机相，用水(200mL)，盐水(2×200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到浅黄色油状物。反应混合物用硅胶柱纯化，用含有乙酸乙酯(20-50％)的己烷进行梯度洗脱，得到无色油状物的目标化合物(化合物8)，(30.10g，51.41mmol，86％)，其为旋转异构体混合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)s，5.35(1H，dd，J＝13.5,8Hz，NH)，5.25(2H，m)，4.35(1H，m)，4.12-3.30(4H，m)，2.42(1H，m)，1.45(9H，s)，1.37-1.18(18H，包括(3H，d，J＝6.5Hz)和1.22(12H，s))，1.07(1H，m)和0.68(2H)，m)。LCMS(ESI+ve)：C29H44BN5O7m/z计算值585.33，实测值586.5(MH+)，530.5(MH+-iBu)，486.5(MH+-Boc)。
(3R，4S)-苄基-1-((S)-2-氨基丙酰基)-3-叠氮基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙基)吡咯烷-3-羧酸酯，三氟乙酸盐(化合物9)。
Figure BDA0002105567320001391
将(3R，4S)-苄基-3-叠氮基-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙基)吡咯烷-3-羧酸酯(化合物8)(30.04g，51.31mmol)的无水二氯甲烷(250mL)溶液冷却至0℃，然后在10分钟内，逐滴加入TFA(50mL)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。将溶液加热至室温，然后在该温度下搅拌3小时，直至TLC显示原料完全消耗。将反应混合物真空浓缩，得到浅黄色油状物。将该油状物溶于甲苯(100mL)中并浓缩。重复共沸过程三次，得到浅黄色油状物的TFA盐产物(30.85g)。1H-NMR(400MHz，D4-MeOH)m，7.15(1H，m)，5.29(2H，dd，J＝14,12Hz)，4.25-3.20(5H，m)，2.51(1H，m)，1.50-1.25(6H，包括1.47(1.5H，d，J＝7.0Hz)和1.31(1.5H，d，J＝6.9Hz(丙氨酸旋转异构体)))，1.20(12H，s))，1.07(1H，m)和0.65(2H，m)。LCMS(ESI+ve)：C24H36BN5O5m/z计算值485.3，实测值486.2(MH+)。
(3-((3S，4R)-1-((S)-2-氨基丙酰基)-4-叠氮基-4-((苯氧基)羰基)吡咯烷-3-基)丙基)硼酸，盐酸盐(化合物11HCl)。
Figure BDA0002105567320001392
将(3R，4S)-苄基-1-((S)-2-氨基丙酰基)-3-叠氮基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙基)吡咯烷-3-羧酸酯(化合物9)(30.76g，51.31mmol)的三氟乙酸盐溶于甲醇(200mL)和己烷(400mL)的两相混合物中。加入异丁基硼酸(18.31g，179.6mmol)，然后加入2N盐酸(50.85mL，101.7mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌16小时。分离甲醇相，并用己烷(5×100mL)洗涤，然后真空浓缩，得到灰白色泡沫的盐酸盐硼酸(化合物11HCl)。1H-NMR(400MHz，D2O)m，5.31(2H，m)，4.22(1H，dd，J＝13,6.5Hz)，3.95-3.10(4H，m)，2.71-2.51(1H，m)，1.40-1.25(3H，m)，1.25-0.98(4H，m，包括1.20(1.5H，d，J＝6.9Hz)和1.07(1.5H，d，J＝6.9Hz(丙氨酸旋转异构体)))和0.69(2H，m)。LCMS(ESI+ve)：C18H26BN5O5m/z计算值403.2，实测值404.2(MH+)。
(3-((3S，4R)-1-((S)-2-氨基丙酰基)-4-叠氮基-4-((苯氧基)羰基)吡咯烷-3-基)丙基)硼酸(11)。
Figure BDA0002105567320001401
将来自上一步的(3-((3S，4R)-1-((S)-2-氨基丙酰基)-4-叠氮基-4-((苯氧基)羰基)吡咯烷-3-基)丙基)硼酸的盐酸盐(化合物11HCl)，溶解在30mL水中，然后小心地加入固体碳酸钾来调节溶液的pH至pH 9。加入固体氯化钠使所得溶液饱和，然后用二氯甲烷(5×100mL)萃取。合并二氯甲烷相，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到白色泡沫状固体化合物11，其为游离碱(19.4g，48.11mmol，94％)。1H-NMR(400MHz，D4-MeOH)m，5.31(1H，d，J＝1.8Hz)，5.27(1H，d，J＝1.8Hz)4.05(1H，dd，J＝12,5Hz)，3.80(1H，m)，3.69-3.55(2H，m)，3.45-3.30(1H，m)，2.51(1H，m)，1.40-1.05(7H，m，包括1.22(1.5H，d，J＝6.8Hz)和1.07(1.5H，d，J＝6.8Hz(丙氨酸旋转异构体)))和0.63(2H，m)。LCMS(ESI+ve)：C18H26BN5O5m/z计算值403.2，实测值404.7(MH+)。
(3R，4S)-3-氨基-1-((S)-2-氨基丙酰基)-4-(3-硼丙基)-基)吡咯烷-3-羧酸酯(化合物10)。
Figure BDA0002105567320001402
将叠氮基苄基酯，(3-((3S，4R)-1-((S)-2-氨基丙酰基)-4-叠氮基-4-((苯氧基)羰基)吡咯烷-3-基)丙基)硼酸(化合物11)(9.70g，24.06mmol)悬浮在水(300mL)和乙酸乙酯(30mL)的混合物中并剧烈搅拌。加入10％钯炭(2.6g，0.1当量)，然后将搅拌的混合物轻微真空下抽空，并用氢气换气。将抽空/换气过程重复3次以除去空气并用氢气置换，然后在氢气球下，室温下剧烈搅拌反应过夜，此时，经过过滤的试样的LCMS分析显示叠氮化物和苄酯基团完全反应。将反应混合物置于真空下以除去氢气，然后用氮气换气，通过硅藻土垫(用3次水洗涤)过滤，然后将溶液在真空下浓缩至约50mL。将得到的水溶液通过4微米过滤器过滤(以除去痕量Pd)，然后真空浓缩，得到白色粉末状的目标化合物10(6.45g，93％)。1H-NMR(400MHz，D2O)4.12(1H，m)，4.05(1H，m)，3.92(1H，m)，3.60-3.22(2H，m)，2.47-2.18(1H，m)，1.58-1.31(6H，m，包括1.46(3H，d，J＝6.9Hz))，1.24-1.19(1H，m)和0.79(2H，m)。LCMS(ESI+ve)：C11H20BN3O5m/z计算值287.2，实测值269.9(MH+-H2O)，251.9(MH+-2H2O)和(ESI-ve)：C11H20BN3O5m/z计算值287.2，实测值267.7(M-H-H2O)。
化合物10转化为乙醇化物10e如上文实施例1中所述。
(3R，4S)-3-氨基-1-((S)-2-氨基乙酰基)-4-(3-硼丙基)-基)吡咯烷-3-羧酸酯(化合物12)和(6aS，9aR)-8-(2-氨基乙酰基)-9a-氨基-3-乙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环[6,7-c]吡咯-1(3H)-酮(化合物12e)。
Figure BDA0002105567320001411
按照实施例2中化合物10的制备方法制备化合物12，使用Boc甘氨酸作为与化合物7的偶联配偶体。将化合物12(1.0g，3.7mmol)悬浮在足量的无水乙醇(～40mL)中，在80℃下完全溶解该物质。在干燥氮气氛围中，将该溶液在80℃下加热2小时。将回流冷凝管改为小型蒸馏器并对反应进场蒸馏(在大气压下，使用附加的
Figure BDA0002105567320001412
干燥管除水)，直至热溶液开始变混浊(该过程中收集了约20mL乙醇)。加入无水乙醇(20mL)，然后将反应加热至80℃，并在80℃下再搅拌4小时。重复蒸馏过程直至溶液变混浊(收集约20mL馏出物)。再重复一次，然后将悬浮液冷却至室温。将固体过滤并快速抽吸干燥，然后在室温下，高真空(38mTor)，进一步干燥2小时，得到灰白色粉末产物(986mg)，其为2：1旋转异构体混合物。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO(2：1旋转异构体))6.73-7.31(4H，exch)，3.84(1H，m)，3.57-3.71(3H，m)，3.48-3.21(3H，m)，3..05(0.67H，dd，J＝11.8,9.7Hz)，2.88(0.33H，t，J＝11.5Hz)，2.48-2.35(1H，m)，1.67-1.83(2H，m)，1.52-1.41(1H，m)，1.09-1.03(3H，m)，0.97(1H，m)，0.67(1H，dd，J＝14.9,5.6Hz，BCHH)和0.42(1H，m，BCHH)。11B-NMR(400MHz，DMSO)7.78ppm。FTIR(粉末衍射)(cm-1)：2912(w)，1720(s)，1645(s)，1463(s)，1269(s)，1102(s)，1063(m)，1037(m)，660(s)和573(s)。
实施例4：示例性的环状醇化物
在除去水的条件(如共沸蒸馏)下，用相应的无水醇加热，如实施例1(即化合物10转化为化合物10e)所述制备下列化合物：
Figure BDA0002105567320001421
实施例5：本发明选定化合物的合成
(6aS，9aR)-9a-氨基-8-((S)-2-氨基-3-羟基丙酰基)-3-乙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环戊烷{6,7-c}吡咯-1{3H}酮(R1＝CH2OH，R2＝Et)。
Figure BDA0002105567320001422
以丝氨酰胺(3R，4S)-3-氨基-1-((S)-2-氨基-3-羟基丙酰基)-4-(3-硼丙基)-基)吡咯烷-3-羧酸酯为原料，乙醇为醇溶剂，按照通用步骤制备(6aS，9aR)-9a-氨基-8-((S)-2-氨基-羟基丙酰基)-3-乙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环戊烷{6,7-c}吡咯-1{3H}酮(R1＝CH2OH，R2＝Et)，分离得到浅黄色粉末，1H-NMR(400MHz，d6-DMSO(3：2旋转异构体))6.86-6.97(2H，exch)，3.84(2H，m)，3.60-3.68(1H，m)，3.48-3.35(4H，m)，3.22(1H，m)，3.11(0.6H，dd，J＝11.2,10.4Hz)和2.80(0.4H，t，J＝11.6Hz)，2.36(0.6H，m)和2.31(0.4H，m)，1.83-1.65(2H，m)，1.48-1.36(1H，m)，1.08-1.03(3H，m，CH3CH2O)，0.96(1H，m)，0.64(1H，dd，J＝14.0,4.5Hz，BC HH)和0.41(1H，m，BCHH)。11B-NMR(400MHz，DMSO)7.62ppm。FTIR(粉末衍射)(cm-1)：1627(s)，1459(m)，1365(m)，1063(s)，589(m)。
(6aS，9aR)-9a-氨基-8-((S)-2-氨基丙酰基)-3-异丙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环戊烷{6,7-c}吡咯-1{3H}酮(R1＝Me，R2＝i-Pr)。
Figure BDA0002105567320001431
以丙氨酰胺(3R，4S)-3-氨基-1-((S)-2-氨基丙酰基)-4-(3-硼丙基)-基)吡咯烷-3-羧酸酯为原料，2-丙醇为醇溶剂，按照通用步骤制备(6aS，9aR)-9a-氨基-8-((S)-2-氨基丙酰基)-3-异丙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环戊烷{6,7-c}吡咯-1{3H}酮(R1＝Me,R2＝Et)，分离得到浅黄色粉末，1H-NMR(400MHz，d6-DMSO(3：2旋转异构体))6.64-6.87(2H，exch)，3.73-3.81(1H，m)，3.56-3.66(1H，m)，3.37-3.49(2H，m)，3.16(1H，d，J＝12.9Hz)，3.10(0.6H，dd，J＝10.8,9.6Hz)和2.78(0.4H，t，J＝11.6Hz)，2.43(0.6H，m)和2.31(0.4H，m)，1.69(2H，m)，1.40(1H，m)，1.07(3H，d，J＝6.9Hz，CH3CHO)，1.02(3H，m)，1.00(3H，d，J＝6.1Hz，CH3CHO)，0.95(1H，m)，0.55(1H，dd，J＝14.7,5.6Hz，BCHH)和0.38(1H，m，BCHH)。11B-NMR(400MHz，DMSO)8.24ppm。FTIR(粉末衍射)(cm-1)：1723(s)，1618(s)，1459(s)，1269(s)，1129(s)，1074(m)，653(m)和579(m)。
(6aS，9aR)-9a-氨基-8-((S)-2-氨基丙酰基)-3-丙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环戊烷{6,7-c}吡咯-1{3H}酮(R1＝Me，R2＝n-Pr)。
Figure BDA0002105567320001432
以丙氨酰胺(3R，4S)-3-氨基-1-((S)-2-氨基丙酰基)-4-(3-硼丙基)-基)吡咯烷-3-羧酸酯为原料，1-丙醇为醇溶剂，按照通用步骤，制备(6aS，9aR)-9a-氨基-8-((S)-2-氨基丙酰基)-3-丙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环戊烷{6,7-c}吡咯-1{3H}酮(R1＝Me,R2＝n-Pr)，分离得到浅黄色粉末，1H-NMR(400MHz，d6-DMSO(3：2旋转异构体))6.85-6.92(2H，exch)，3.81(1H，dd，J＝11.5,6.3Hz)，3.67(0.6H，dd，J＝9.6,6.3Hz)和3.61(0.4H，dd，J＝11.3,7.8Hz)，3.51(1H，m)，3.42-3.32(2H，m)3.20(1H，d，J＝12.6Hz)，3.12(0.6H，dd，J＝11.7,9.8Hz)和2.79(0.4H，t，J＝11.6Hz)，2.40(0.6H，m)和2.31(0.4H，m)，1.82-1.69(2H，m)，1.48-1.36(3H，m)，1.08(3H，m，CH3CHN)，0.96(1H，m)，0.85-0.80(3H，m)，0.63(1H，dd，J＝14.6,5.4Hz，BCHH)和0.41(1H，m，BCHH)。
实施例6：口服生物利用度研究和酶效
以2.5和5mg/mL制备用于给药化合物水溶液。将来自查尔斯河实验室(CharlesRiver Hollister，California)的雌性C57BL/6小鼠(16-20g)在给药前饲养在笼中至少3天。在整个研究过程中，自由摄食PicoLab 5053辐照(irradiated)啮齿动物饲料。以25或50mg/kg(10mL/kg)剂量，通过口服填喂，将化合物一次施用于合适的动物。对于25mg/kg的研究，在30分钟和给药后1,2,4,8小时收集血液样品(每个时间点3只动物)，对于50mg/kg研究，在1小时时收集血液样品。将血液样品保存在湿冰上，然后在冷冻离心机中离心10分钟。分离所得的血浆，转移到标记的聚丙烯管中，在-70℃下冷冻保存在冰箱中，直至分析使用。
通过LC-MS系统分析血浆样品。将50μL血浆样品与100μL含有100ng/mL内标的0.1％TFA的乙腈/水(80:20)溶液混合。将混合物涡旋并离心。将30μL上清液转移到含有90μL的含0.1％甲酸水溶液的96孔板中。将20μL所得溶液注射到配备有电喷雾电离源的SCIEXQTRAP4000LC/MS/MS中进行定量。
使用Phoenix WinNonLin 6.3软件(Pharsight，Mountain View，CA)进行浓度-时间数据的非房室分析来计算口服PK参数。使用线性向上和对数梯形法估算浓度时间曲线下面积(AUC)，计算从给药时间到最后的可测浓度。
使用Van Zandt等人在论文(J Med.Chem.2013,56,2586-2580，)中描述的测定法测定人精氨酸酶-1的抑制，但进行了以下修改：人重组精氨酸酶I购自恩佐生命科学(EnzoLife Sciences)，并在25μl的总反应体积中以80ng/mL的终浓度进行测定。反应缓冲液为磷酸盐缓冲盐水，添加0.01％Tx-100,0.5mM DTT，0.1mM CaCl2和0.49mM MgCl2。加入稀释的抑制剂化合物后，通过加入L-精氨酸底物至终浓度为20mM开始反应，然后在37℃下孵育30分钟。淬灭反应并通过加入购自BioAssay Systems的150μl尿素显影剂溶液测量尿素产量。
示例性化合物的AUC和精氨酸酶-1抑制IC50值如下所示：
Figure BDA0002105567320001451
与脯氨酸，三氟甲基苯丙氨酸和N-甲基苯丙氨酸衍生的化合物相比，丙氨酸，缬氨酸和丝氨酸衍生物的口服暴露量更有利。
实施例7：药代动力学研究
在小鼠中，单个时间点(1小时)单剂量(50mg/kg)给药后研究本发明化合物的药代动力学。如实施例4中所述测定血浆浓度。示例性化合物的结果如下所示。提供了所选化合物的精氨酸酶-1IC50。针对这种情况，制备了活性异构体，并用于测定IC50。
Figure BDA0002105567320001452
Figure BDA0002105567320001461
Figure BDA0002105567320001471
实施例8：化合物10的单剂抗肿瘤活性
Lewis肺癌疗效研究
将悬浮于PBS中的1×106Lewis肺癌细胞皮下植入雌性C57.B1/6小鼠(n＝40)。植入后第二天，将小鼠随机分成4组n＝10只小鼠，按照以下处理进行每天两次口服给药直至研究结束：1)载体(水)；2)将化合物10以50mg/kg配制为水溶液；3)将化合物10以100mg/kg配制为水溶液；或4)将化合物10以200mg/kg配制为水溶液。使用数字卡尺每周测量肿瘤三次，并使用以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积(mm3)＝(a x b2/2)其中’b’是最小直径，’a’是最大垂直直径。***P值<0.001，****P值<0.0001(双侧T检验)。结果如图3所示。
Madison109疗效研究
将悬浮于PBS中的5×104Madison109鼠肺癌细胞皮下植入雌性balb/c小鼠(n＝20)。植入后第2天，将小鼠随机分成2组n＝10只小鼠，按照以下处理进行每天两次口服给药直至研究结束：1)载体(水)；或2)化合物10以100mg/kg配制为水溶液。使用数字卡尺每周测量肿瘤三次，并使用以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积(mm3)＝(a x b2/2)其中’b’是最小直径，‘a’是最大垂直直径。*P值<0.05(双侧T检验)。结果如图4所示。
B16疗效研究
悬浮于PBS中的2×106B16F10鼠黑素瘤细胞皮下植入雌性C57.B1/6小鼠(n＝20)。植入后第2天，将小鼠随机分成2组n＝10只小鼠，按照以下处理进行每天两次口服给药，直至研究结束：1)载体(水)；或2)化合物10以100mg/kg配制为水溶液。使用数字卡尺每周测量肿瘤三次，并使用以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积(mm3)＝(a x b2/2)其中’b’是最小直径，’a’是最大垂直直径。***P值<0.001(双侧T检验)。结果如图5所示。
实施例9：4T1组合疗法研究
将悬浮于PBS中的1×105 4T1鼠乳腺癌细胞植入雌性balb/c小鼠(n＝40)乳腺脂肪垫中。植入后第二天，将小鼠随机分成4组，每组n＝10只小鼠，进行以下处理：1)载体(水)每天口服两次直至研究结束；2)化合物10以100mg/kg配制为水溶液，每天口服两次，直至研究结束；3)在植入后第3,6和9天以5mg/kg抗-PD-1(克隆RMPI-14)腹膜內给药，叠加植入后第2,5和8天以5mg/kg抗-CTLA-4(克隆9H10)腹膜內给药的组合；或4)化合物10加抗-PD-1加抗-CTLA-4的三组合(按照它们各自给药方案)。使用数字卡尺每周测量肿瘤三次，并使用以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积(mm3)＝(a x b2/2)其中’b’是最小直径，’a’是最大垂直直径。***P值<0.001(双侧T检验)。在第25天，处死小鼠并用墨汁(25％，在PBS中)灌注肺，然后收获并在100％乙醇：10％中性缓冲福尔马林：乙酸混合物，比例为10：1：0.5中固定。以盲法手动计数肺转移的数量。结果如图6所示。.
实施例10：化合物10e的热重分析(TGA)研究
在TGA研究中，用逐渐增加量的水蒸气(增加的湿度)处理一定量已称重的化合物10e，并评估湿度对样品重量的影响。化合物10e的吸附等温线(顶线)和解吸等温线(底线)如图7所示。图7中，化合物10e的TGA图表明该化合物可以在高达约60％的相对湿度下抗吸水。化合物10e的低吸水率大大促进了化合物的制备和包含该化合物的药物组合物的制备。
援引加入
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等同
虽然已经讨论了本发明的特定实施例，但是以上说明仅是说明性的而非限制性的。通过阅读本说明书和权利要求书，本发明的许多变体对于本领域技术人员而言将变得显而易见。本发明的范围应该通过参考权利要求及其等价变形的范围和说明书以及其变体来确定。

Claims (50)

1.一种化合物，具有式(I*)所示结构：
Figure FDA0003624252490000011
或是其药学上可接受的盐；
R1为甲基；和
R4为H或(C1-C6)烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有如下所示的结构：
Figure FDA0003624252490000012
或是其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R4为H。
4.如权利要求2所述的化合物，其中，R4为(C1-C6)烷基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中，R4为甲基。
6.如权利要求4所述的化合物，其中，R4为乙基。
7.如权利要求4所述的化合物，其中，R4为丙基。
8.如权利要求4所述的化合物，其中，R4为异丙基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有如下结构：
Figure FDA0003624252490000013
或是其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有如下结构：
Figure FDA0003624252490000021
或是其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的化合物，其中，所述化合物为结晶的。
12.如权利要求11所述的化合物，其中，其纯度水平大于96％，以重量计。
13.如权利要求9所述的化合物，其中，所述化合物为晶型。
14.如权利要求13所述的化合物，其中，其纯度水平大于96％，以重量计。
15.如权利要求13所述的化合物，其中，其纯度水平大于98％，以重量计。
16.如权利要求13所述的化合物，其中，其纯度水平大于99.5％，以重量计。
17.如权利要求13所述的化合物，其中，其动态蒸汽吸附(DVS)曲线如图7所示。
18.如权利要求13所述的化合物，其中，用DVS测量时，其吸湿性比其游离的硼酸酯对应物低20％至40％。
19.如权利要求13所述的化合物，其中，在相同的条件下，暴露在湿度为50％的环境中至少24小时，所述化合物所吸收的水分比其游离的硼酸酯对应物所吸收的水分少50％。
20.如权利要求13所述的化合物，其中，在相同的条件下，暴露在湿度为50％的环境中至少24小时，所述化合物所吸收的水分比其游离的硼酸酯对应物所吸收的水分少25％。
21.如权利要求13所述的化合物，其中，在相同的条件下，暴露在湿度为50％的环境中至少24小时，所述化合物所吸收的水分比其游离的硼酸酯对应物所吸收的水分少10％。
22.如权利要求13所述的化合物，其中，在相同的条件下，暴露在湿度为50％的环境中至少24小时，所述化合物所吸收的水分比其游离的硼酸酯对应物所吸收的水分少5％。
23.一种药物组合物，包含权利要求1-22中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
24.如权利要求1-22中任一项所述的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
25.如权利要求23所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
26.如权利要求24所述的用途，其中，所述癌症为急性髓性白血病(AML)、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、慢性粒细胞白血病(CML)、食道癌、胃癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、肾上腺皮质癌、头颈癌，和子宫内膜癌。
27.如权利要求26所述的用途，其中，所述的癌症选自：膀胱癌、结直肠癌、食道癌、胃癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、肾癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、肾上腺皮质癌、头颈癌，和子宫内膜癌。
28.如权利要求27所述的用途，其中，所述的癌症为膀胱癌。
29.如权利要求27所述的用途，其中，所述的癌症为结肠直肠癌。
30.如权利要求27所述的用途，其中，所述的癌症为食道癌。
31.如权利要求27所述的用途，其中，所述的癌症为胃癌。
32.如权利要求27所述的用途，其中，所述的癌症为肺癌。
33.如权利要求27所述的用途，其中，所述的癌症为黑色素瘤。
34.如权利要求27所述的用途，其中，所述的癌症为间皮瘤。
35.如权利要求27所述的用途，其中，所述的癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。
36.如权利要求27所述的用途，其中，所述的癌症为卵巢癌。
37.如权利要求27所述的用途，其中，所述的癌症为肾癌。
38.如权利要求27所述的用途，其中，所述的癌症为胆管癌。
39.如权利要求27所述的用途，其中，所述的癌症为多发性骨髓瘤。
40.如权利要求27所述的用途，其中，所述的癌症为肾上腺皮质癌。
41.如权利要求27所述的用途，其中，所述的癌症为头颈癌。
42.如权利要求27所述的用途，其中，所述的癌症为子宫内膜癌。
43.如权利要求24所述的用途，其中，所述的治疗癌症还包括联合施用一种或多种其他化学治疗剂。
44.如权利要求43所述的用途，其中，所述的一种或多种其他化学治疗剂包括：氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、AZD5363、卡介苗-贝氏疫苗、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡非佐米、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氯喹、顺铂、克拉屈滨、氯曲膦酸钠、考比替尼、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、脱甲绿胶酶素、地塞米松、二氯乙酸、二烯雌酚、己烯雌酚、多西紫杉醇、多柔比星、表柔比星、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、染料木黄酮、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、米替福新、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、MK2206、尼鲁米特、诺考达唑、奥曲肽、奥拉帕尼、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸盐、帕唑帕尼、喷司他丁、哌立福辛、普卡霉素、泊马度胺、卟菲尔纳、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、卢卡帕尼、司美替尼、索拉非尼、链脲佐菌素、舒尼替尼、苏拉明、塔拉唑巴、他莫昔芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、二氯二茂钛、托泊替康、曲美替尼、曲妥珠单抗、维甲酸、维利帕尼、长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨。
45.如权利要求43所述的用途，其中，所述的一种或多种其他化学治疗剂包括：阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿夫土珠、阿仑单抗、麻安莫单抗、阿泊珠单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、博纳吐单抗、BMS-936559、卡妥索单抗、度伐单抗、爱帕司他、依帕珠单抗、英多莫德、奥英妥珠单抗、英妥木单抗、伊匹单抗、伊沙妥昔单抗、派姆单抗、MED14736、MPDL3280A、纳武单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥卡吐珠单抗、奥法木单抗、奥拉单抗、帕姆单抗、皮迪利珠单抗、利妥昔单抗、替西木单抗、奥马珠单抗或曲美木单抗。
46.如权利要求43所述的用途，其中，所述一种或多种另外的化学治疗剂包括：阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿夫土珠、麻安莫单抗、阿泊珠单抗、博纳吐单抗、卡妥索单抗、度伐单抗、依帕珠单抗、奥英妥珠单抗、英妥木单抗、伊匹单抗、伊沙妥昔单抗、派姆单抗、纳武单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥卡吐珠单抗、奥拉单抗、帕姆单抗、皮迪利珠单抗、替西木单抗、奥马珠单抗或曲美木单抗。
47.如权利要求43所述的用途，其中，所述一种或多种另外的化学治疗剂包括：伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗、皮迪利珠单抗或爱帕司他。
48.如权利要求47所述的用途，其中，所述一种或多种另外的化学治疗剂爱帕司他。
49.如权利要求24所述的用途，其中，所述治疗癌症还包括施用一种或多种治疗癌症的非化学方法。
50.如权利要求49所述的用途，其中，一种或多种治疗癌症的非化学方法选自：放射疗法、手术、热消融、聚焦超声疗法、冷冻疗法，或其组合。
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