TW202216662A - 製備精胺酸酶抑制劑及其合成中間物之方法 - Google Patents

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施國強
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Abstract

本文中提供可用於製備某些化合物之方法及中間物，該等化合物包括式 21或式 22化合物

Description

製備精胺酸酶抑制劑及其合成中間物之方法
通式 21及通式 22之化合物
Figure 02_image001
Figure 02_image003
，
21 22
包括其醫藥學上可接受之鹽，展現強效精胺酸酶抑制。
美國專利第10,065,974號及第10,494,339號描述通式 21化合物之實驗台製備。美國專利第10,287,303號描述通式 22化合物之製備。需要經濟的合成程序及中間化合物來製備式 21及式 22化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽，以用於大規模批量處理。本文中提供此種替代合成程序及中間化合物。
本文中提供一種用於製備式 21化合物之方法：
Figure 02_image001
， 21或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image015
為
Figure 02_image017
；且 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基。
本文中亦提供一種用於製備式 22化合物之方法：
Figure 02_image003
， 22或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為H或(C 1-C 6)烷基； R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image015
為
Figure 02_image017
；且 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基。
在一些實施例中，製備式 21或式 22化合物之方法包括在用於對式 20化合物進行去保護並且視情況縮合之適合之條件下處理式 20化合物
Figure 02_image019
， 20或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， 以便形成式 21或式 22化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，用於對式 20化合物進行去保護之適合之條件包括用氫氣及鈀催化劑處理。
在一些實施例中，製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 20化合物，該方法包括在用於使式 19化合物之硼酸鹽水解之適合之條件下使式 19化合物之硼酸鹽水解
Figure 02_image025
， 19或其鹽，其中： 各R獨立地為(C 1-C 6)烷基，或者： 兩個R基團視情況與其中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環之經取代或未經取代之單環或雙環； R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， 以便形成式 20化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於對式 19化合物進行去保護之適合之條件包括用過碘酸鈉處理。非限制性地，本文中亦提供一種如本文中所描述由式 19化合物製備式 20化合物之方法。
在一些實施例中，製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 19化合物，該方法包括在用於使式 18化合物硼氫化之適合之條件下使式 18化合物硼氫化
Figure 02_image029
， 18或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， 以便形成式 19化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於使式 18化合物硼氫化之適合之條件包括用頻哪醇硼烷及銥催化劑處理。非限制性地，本文中亦提供一種如本文中所描述由式 18化合物製備式 19化合物之方法。
在一些實施例中，製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 18化合物，該方法包括在醯胺形成條件下使式 17化合物
Figure 02_image036
， 17或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1為適合之胺保護基， 與式 16化合物
Figure 02_image038
， 16或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基；且 PG 2為適合之胺保護基， 偶聯，以便形成式 18化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於形成式 18化合物之醯胺形成條件包括選自HATU、PyBOP、DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T 3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU及TDBTU之醯胺偶聯試劑。非限制性地，本文中亦提供一種藉由如本文中所描述使式 17化合物與式 16化合物偶聯來製備式 18化合物之方法。
在一些實施例中，製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 17化合物，該方法包括在用於自式 15化合物之二級胺移除保護基之適合之條件下自式 15化合物之二級胺移除保護基
Figure 02_image043
， 15或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 3獨立地為適合之胺保護基， 以便形成式 17化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於自式 15化合物之二級胺移除保護基之適合之條件包括用選自諸如三氟乙酸、四- N-丁基氟化銨、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙醯氯、三氯化鋁及三氟化硼之酸性試劑的去保護試劑進行處理。非限制性地，本文中亦提供一種如本文中所描述由式 15化合物製備式 17化合物之方法。
在一些實施例中，製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 15化合物，該方法包括在用於向式 14化合物之一級胺添加保護基之適合之條件下向式 14化合物之一級胺添加保護基
Figure 02_image045
， 14或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 3為適合之胺保護基， 以便形成式 15化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於向式 14化合物之一級胺添加保護基之適合之條件包括用氯甲酸苯甲酯處理。非限制性地，本文中亦提供一種如本文中所描述由式 14化合物製備式 15化合物之方法。
在一些實施例中，製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 14化合物，該方法包括在用於還原式 13化合物之疊氮化物的適合之條件下還原式 13化合物之疊氮化物
Figure 02_image047
， 13或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 3為適合之胺保護基， 以便形成式 14化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於還原式 13化合物之疊氮化物的適合之條件包括用鋅及乙酸處理。非限制性地，本文中亦提供一種如本文中所描述由式 13化合物製備式 14化合物之方法。
在一些實施例中，製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 13化合物，該方法包括在用於向式 12化合物之羧酸添加保護基之適合之條件下向式 12化合物之羧酸添加保護基
Figure 02_image049
， 12或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基， 以便形成式 13化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於向式 12化合物之羧酸添加保護基之適合之條件包括用苯甲基鹵及鹼處理。非限制性地，本文中亦提供一種如本文中所描述由式 12化合物製備式 13化合物之方法。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 12或式 13化合物，該方法包括在適合之條件下處理式 11化合物
Figure 02_image051
， 11或其鹽，其中： 各X獨立地為氫或鹵素；且 PG 3為適合之胺保護基， 以便將式 11化合物轉化為式 12化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於將式 11化合物轉化為式 12化合物之適合之條件包括用疊氮化鈉或疊氮化鉀及鹼處理。非限制性地，本文中亦提供一種如本文中所描述由式 11化合物製備式 12化合物之方法。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 11化合物，該方法包括在用於自式 10化合物之三級醇移除保護基之適合之條件下自式 10化合物之三級醇移除保護基
Figure 02_image053
， 10或其鹽，其中： 各X獨立地為氫或鹵素； PG 3為適合之胺保護基；且 PG 6為適合之羥基保護基， 以便形成式 11化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於對式 20化合物之三級醇進行去保護之適合之條件包括用酸或氟離子源處理。非限制性地，本文中亦提供一種如本文中所描述由式 10化合物製備式 11化合物之方法。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 10或式 11化合物，該方法包括在用於使式 9化合物烷基化之適合之條件下處理式 9化合物
Figure 02_image055
， 9或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基， 以便形成式 10化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於使式 9化合物烷基化之適合之條件包括用三鹵甲基三甲基矽烷或三氯甲基鋰處理。非限制性地，本文中亦提供一種如本文中所描述由式 9化合物製備式 10或式 11化合物之方法。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 9化合物，該方法包括在用於使式 8化合物之二級醇氧化的適合之條件下使式 8化合物之二級醇氧化
Figure 02_image057
， 8或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基， 以便形成式 9化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於使式 8化合物之二級醇氧化的適合之條件包括用氧化條件，諸如用草醯氯及DMSO處理。非限制性地，本文中亦提供一種如本文中所描述由式 8化合物製備式 9化合物之方法。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 8化合物，該方法包括在用於移除式 7化合物之二級醇之保護基及其二級胺之初始保護基(亦即，若PG N為適合之胺保護基，則移除PG N)並且向其二級胺添加另一保護基之適合之條件下移除式 7化合物之二級醇之保護基及其二級胺之初始保護基(亦即，若PG N為適合之胺保護基，則移除PGN)並且向其二級胺添加另一保護基
Figure 02_image059
， 7或其鹽，其中： PG 4為適合之羥基保護基；且 PG N為H或適合之胺保護基， 以便形成式 8化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於移除式 7化合物之二級醇之保護基及其二級胺之初始保護基(亦即，若PG N為適合之胺保護基，則移除PG N)並且向其二級胺添加另一保護基之適合之條件包括用氯甲酸1-氯乙酯及二碳酸二(三級丁)酯處理。非限制性地，本文中亦提供一種如本文中所描述由式 7化合物製備式 8化合物之方法。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 7化合物，該方法包括在用於對式 6化合物進行雙重置換反應之適合之條件下用H 2N-PG N處理式 6化合物
Figure 02_image061
， 6或其鹽，其中： LG為適合之離去基； PG 4為適合之羥基保護基；且 PG N為H或適合之胺保護基， 以便形成式 7化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於對式 6化合物進行雙重置換反應之適合之條件包括H 2N-PG N為苯甲胺或氨。非限制性地，本文中亦提供一種如本文中所描述由式 6化合物製備式 7化合物之方法。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 6化合物，該方法包括在適合之條件下將式 5化合物之一級醇
Figure 02_image063
， 5或其鹽，其中： PG 4為適合之羥基保護基， 轉化成離去基，以便形成式 6化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於將式 5化合物之一級醇轉化成離去基之適合之條件包括用甲磺醯氯、甲苯磺醯氯或三氟甲磺酸酐處理。非限制性地，本文中亦提供一種如本文中所描述由式 5化合物製備式 6化合物之方法。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 5化合物，該方法包括在用於還原式 4化合物之甲酸烷基酯之適合之條件下還原式 4化合物之甲酸烷基酯
Figure 02_image065
， 4或其鹽，其中： 各R 4獨立地為(C 1-C 6)烷基；且 PG 4為適合之羥基保護基， 以便形成式 5化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於還原式 4化合物之甲酸烷基酯之適合之條件包括用諸如硼烷-二甲硫醚、硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁或雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉之還原劑處理。非限制性地，本文中亦提供一種如本文中所描述由式 4化合物製備式 5化合物之方法。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 4化合物，該方法包括在用於向式 3化合物之二級醇添加保護基之適合之條件下向式 3化合物之二級醇添加保護基
Figure 02_image067
， 3或其鹽，其中： 各R 4獨立地為(C 1-C 6)烷基； 以便形成式 4化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於向式 3化合物之二級醇添加保護基之適合之條件包括用3,4-二氫哌喃處理。非限制性地，本文中亦提供一種如本文中所描述由式 3化合物製備式 4化合物之方法。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 3化合物，該方法包括在用於使式 2化合物烯丙基化之適合之條件下使式 2化合物烯丙基化
Figure 02_image069
， 2或其鹽，其中： 各R 4獨立地為(C 1-C 6)烷基； 以便形成式 3化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於使式 2化合物烯丙基化之適合之條件包括用諸如烯丙基鹵化物(諸如烯丙基溴)之烯丙基親電子劑處理。非限制性地，本文中亦提供一種如本文中所描述由式 2化合物製備式 3化合物之方法。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 2化合物，該方法包括在適合之條件下使L-蘋果酸發生酯化，以便形成式 2化合物或其鹽。
在一些實施例中，在用於使L-蘋果酸發生酯化以形成式 2化合物之適合之條件包括用乙醯氯及諸如乙醇之(C 1-C 6)烷基醇處理。非限制性地，本文中亦提供一種如本文中所描述由L-蘋果酸製備式 2化合物之方法。
在本文中所提供之製備式 21或式 22化合物之方法之一些實施例中，適合之羥基保護基選自甲酸酯、苯甲醯甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫)戊酸酯、三甲基乙酸酯(三甲基乙醯基)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯、碳酸乙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基矽烷基)乙酯、碳酸2-(苯基磺醯基)乙酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸對硝基苯甲酯、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基、三級丁基二苯基矽烷基、三異丙基矽烷基、甲基、乙基、三級丁基、烯丙基、烯丙氧基羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、四氫哌喃基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、O-硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基、2-甲基吡啶基及4-甲基吡啶基。
在本文中所提供之製備式 21或式 22化合物之方法之一些實施例中，適合之胺保護基選自三級丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲基側氧基羰基、烯丙基、苯甲基、芴甲基羰基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯乙醯基及苯甲醯基。
在本文中所提供之製備式 21或式 22化合物之方法之一些實施例中，R 1為乙基或異丙基。
在本文中所提供之製備式 21或式 22化合物之方法之一些實施例中，R 2為H、甲基或–CH 2OH。
在本文中所提供之製備式 21或式 22化合物之方法之一些實施例中，R 3為
Figure 02_image071
，其中各R 5獨立地選自鹵基、硝基、疊氮基、氰基、醛、醯胺、羧酸、胺基、羥基、硫醇、-(C 1-C 6)烷基、-NH(C 1-C 6)烷基、-N[(C 1-C 6)烷基] 2、-CO(C 1-C 6)烷基、-CO 2(C 1-C 6)烷基、-O(C 1-C 6)烷基、-S(C 1-C 6)烷基、-NHCO(C 1-C 6)烷基及-NHCO 2(C 1-C 6)烷基、芳基及雜芳基，並且n為0至5之整數。在某些實施例中，R 3為苯基。
在本文中所提供之製備式 21或式 22化合物之方法之一些實施例中，R 3為經(R 5) n取代之雜芳基環，其中各R 5獨立地選自鹵基、硝基、疊氮基、氰基、醛、醯胺、羧酸、胺基、羥基、硫醇、-(C 1-C 6)烷基、-NH(C 1-C 6)烷基、-N[(C 1-C 6)烷基] 2、-CO(C 1-C 6)烷基、-CO 2(C 1-C 6)烷基、-O(C 1-C 6)烷基、-S(C 1-C 6)烷基、-NHCO(C 1-C 6)烷基及-NHCO 2(C 1-C 6)烷基、芳基及雜芳基，並且n為0至5之整數。
在本文中所提供之製備式 21或式 22化合物之方法之一些實施例中，R 4選自甲基、乙基及異丙基。
在本文中所提供之製備式 21或式 22化合物之方法之一些實施例中，PG 1為苯甲基側氧基羰基。在一些實施例中，PG 2為苯甲基側氧基羰基。在一些實施例中，PG 3為三級丁氧羰基。在一些實施例中，PG 4為四氫哌喃基。在一些實施例中，PG N為苯甲基。
在本文中所提供之製備式 21或式 22化合物之方法之一些實施例中，各R獨立地選自甲基、乙基及異丙基。在本文中所提供之製備式 21或式 22化合物之方法之其他實施例中，兩個R基團與其中間原子一起形成選自
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
及
Figure 02_image085
之經取代或未經取代之單環或雙環。
在本文中所提供之製備式 21或式 22化合物之方法之一些實施例中，LG選自鹵素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯及三氟甲磺酸酯。
在本文中所提供之製備式 21或式 22化合物之方法之一些實施例中，各X獨立地選自溴基及氯基。
本文中亦提供一種式 20化合物
Figure 02_image087
， 20或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基或–CH 2OZ；R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基。
在一些實施例中，本文中提供式 20化合物用於製備式 21或式 22化合物之用途，其中變數R 2、R 3、PG 1及PG 2如以上所定義且如本文中所描述。
本文中亦提供一種式 19化合物
Figure 02_image096
， 19或其鹽，其中： 各R獨立地為(C 1-C 6)烷基，或者： 兩個R基團視情況與其中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環之經取代或未經取代之單環或雙環； R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基。
在一些實施例中，本文中提供一種式 19化合物用於製備式 21或式 22化合物之用途，其中變數R、R 2、R 3、PG 1及PG 2如以上所定義且如本文中所描述。
本文中亦提供一種式 18化合物
Figure 02_image100
， 18或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基。
在一些實施例中，本文中提供式 18化合物用於製備式 21或式 22化合物之用途，其中變數R 2、R 3、PG 1及PG 2如以上所定義且如本文中所描述。
本文中亦提供一種式 17化合物
Figure 02_image104
， 17或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1為適合之胺保護基。
在一些實施例中，本文中提供式 17化合物用於製備式 21或式 22化合物之用途，其中變數R 3及PG 1如以上所定義且如本文中所描述。
本文中亦提供一種式 15化合物
Figure 02_image106
， 15或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 3獨立地為適合之胺保護基。
在一些實施例中，本文中提供式 15化合物用於製備式 21或式 22化合物之用途，其中變數R 3、PG 1及PG 3如以上所定義且如本文中所描述。
本文中亦提供一種式 14化合物
Figure 02_image108
， 14或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 3為適合之胺保護基。
在一些實施例中，本文中提供式 14化合物用於製備式 21或式 22化合物之用途，其中變數R 3及PG 3如以上所定義且如本文中所描述。
本文中亦提供一種式 13化合物
Figure 02_image110
， 13或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 3為適合之胺保護基。
在一些實施例中，本文中提供式 13化合物用於製備式 21或式 22化合物之用途，其中變數R 3及PG 3如以上所定義且如本文中所描述。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有大於75% ee、大於80% ee、大於85% ee、大於90% ee、大於95% ee、大於96% ee、大於97% ee、大於98% ee乃至大於99% ee之對映異構體過量。
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語皆具有與本揭示案所屬領域內之普通熟習此項技術者通常所理解之含義相同的含義。本文中描述供本揭示案使用之方法及材料；亦可使用此項技術已知的其他適合之方法及材料。該等材料、方法及實例僅為說明性的，且不意欲具有限制性。在衝突之情況下，將以本揭示案(包括定義)為準。本揭示案之其他特徵及優勢將由以下發明詳述及附圖以及申請專利範圍中顯而易見。
本揭示案之方法及中間化合物可用於製備通式 21及通式 22化合物，諸如(3R,4S)-1-(L-丙胺醯)-3-胺基-4-(3-硼丙基)吡咯啶-3-甲酸、((6a S,9a R)-9a-胺基-8-(( S)-2-胺基丙醯基)-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮)或其類似物，包括其醫藥學上可接受之鹽，如美國專利第10,287,303號、第10,287,303號及第10,494,339號中所描述，該等美國專利之全部內容係以引用之方式併入本文中。起始物質可商購獲得，或者藉由報告文獻中之已知程序或如所說明來製造。  3.1. 定義
如本文中所使用，以下術語意欲具有以下含義：
術語「一(a/an)」在本揭示案中用於指該冠詞之一個或多於一個(亦即，至少一個)語法對象。
「烷基」或「烷烴」為完全飽和之直鏈或分支鏈非芳香烴。通常，除非另有定義，否則直鏈或分支鏈烷基具有1至約20個碳原子，較佳1至約10個，更佳1至約6個。直鏈及分支鏈烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基、戊基及辛基。C 1-C 6直鏈或分支鏈烷基亦稱為「低級烷基」基團。
此外，貫穿本揭示案所使用之術語「烷基」(或「低級烷基」)意欲包括「未經取代之烷基」及「經取代之烷基」二者，後者係指取代基置換烴主鏈中一或多個碳上之氫的烷基部分。若未另外說明，則此種取代基可包括例如鹵素(例如氟基)、羥基、烷氧基、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、雜環基、芳烷基，或者芳族或雜芳族部分。在特定實施例中，經取代之烷基上之取代基選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、鹵素、氰基或羥基。在更特定實施例中，經取代之烷基上之取代基選自氟基、氰基或羥基。熟習此項技術者應理解，取代於烴鏈上之部分本身可在適當時經取代。舉例而言，經取代之烷基之取代基可包括疊氮基、亞胺基以及醚、烷硫基、-CF 3、-CN及其類似基團之經取代及未經取代形式。例示性經取代之烷基描述如下。環烷基可進一步經烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、-CF 3、-CN及其類似基團取代。
如本文中所使用之術語「芳基」包括經取代或未經取代之單環芳族基團，其中該環之各原子為碳。該環較佳為6員或10員環，更佳為6員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個相鄰環共用，其中該等環中至少一個為芳族的，例如，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺及其類似基團。
如本文中所使用，「醯胺偶聯試劑」係指藉由通常在羧酸與胺之間發生之反應促進肽鍵(亦即，醯胺)形成之化學試劑。例示性醯胺偶聯試劑包括六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基脲(「HATU」)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(「PyBOP」)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(「DCC」)、N,N'-二異丙基碳化二亞胺(「DIC」)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(「EDC」)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(「HBTU」)、六氟磷酸O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(「HCTU」)、六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(「PyAOP」)、六氟磷酸溴-三-吡咯啶基-鏻(「PyBrOP」)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)鏻(「BOP」)、雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)亞膦醯氯(「BOP-Cl」)、3-(二乙氧基磷醯氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(「DEPBT」)、1-丙烷膦酸酐(「T 3P」)、四氟硼酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(「TATU」)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨(「TBTU」)、四氟硼酸2-(5-降冰片烯-2,3-二甲醯胺基)-1,1,3,3-四甲基脲(「TNTU」)、四氟硼酸O-[(乙氧羰基)氰基亞甲基胺基]-N,N,N',N'-四甲基脲(「TOTU」)、四氟硼酸[二甲胺基-(2-側氧基吡啶-1-基)氧基亞甲基]-二甲基銨(「TPTU」)、四氟硼酸N,N,N',N'-四甲基- O-( N-琥珀醯亞胺基)脲(「TSTU」)及四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨(「TDBTU」)。
如本文中所使用，「粗製形式」係指化合物尚未用純化步驟處理以移除可能存在之殘餘雜質的物理狀態。如本文中所使用，「純化形式」係指化合物已用純化步驟(例如，再結晶)處理以移除雜質的物理狀態。化合物之純度可藉由此項技術中已知的分析技術(例如，HPLC或UPLC)容易地測定。一般而言，化合物之純化形式之純度大於90%、95%、96%、97%、98%，甚至99%。基於用於製備化合物之反應條件，化合物之粗製形式可直接用於後續步驟中而無需純化步驟。
如本文中所使用之術語「去保護劑」係指可用於移除保護基之試劑或試劑體系(一或多種試劑，及溶劑)。去保護劑可為酸、鹼或還原劑。舉例而言，移除苯甲基(Bn)基團可藉由還原(氫解)來實現，而移除胺基甲酸酯(例如Boc基團)可藉由視情況在溫和加熱下使用酸(例如HC1、TFA、H 2SO 4等)來實現。
術語「雜芳基」及「雜環芳基」包括經取代或未經取代之芳族單環結構，較佳5員至7員環，更佳5員至6員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一至四個雜原子，更佳一或兩個雜原子。術語「雜芳基」及「雜環芳基」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個相鄰環共用，其中至少一個環為雜芳香族的，例如，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪及嘧啶及其類似物基團。
術語「雜環基」、「雜環」及「雜環的」係指經取代或未經取代之非芳族環結構，較佳3員至10員環，更佳3員至7員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一至四個雜原子。術語「雜環基」及「雜環的」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個相鄰環共用，其中至少一個環為雜環的，例如，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括例如硼氧六環、環狀硼酸酯、哌啶、哌嗪、吡咯啶、四氫哌喃、四氫呋喃、嗎啉、內酯、內醯胺及其類似基團。
如本文中所使用，片語「離去基」係指在化學反應過程中自分子置換之官能基。離去基包括鹵素以及磺酸酯基團，諸如甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯及甲磺酸酯。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內，適合用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應及其類似反應，且與合理收益/風險比相稱之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為眾所周知的。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1–19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻係以引用之方式併入本文中。本揭示案之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合之無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸之無機酸或與諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸之有機酸或者藉由使用此項技術中所使用之其他方法，諸如離子交換所形成的鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽及其類似物。
衍生自適當鹼之醫藥學上可接受之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N +(C 1–4烷基) 4鹽。代表性鹼或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物。其他醫藥學上可接受之鹽在適當時包括使用諸如鹵離子、氫氧根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根及芳基磺酸根之平衡離子形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子。
術語「保護基」(「PG」)係指當與分子中之反應性官能基連接時能掩蔽、降低或防止該官能基之反應性的原子團。通常，可在合成過程中根據需要選擇性地移除保護基。保護基之實例可見於以下文獻中：Greene及Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,第3版, 1999, John Wiley & Sons, N.Y.；以及Harrison等人, Compendium of Synthetic Organic Methods, 第1-8卷, 1971-1996, John Wiley & Sons, N.Y.。代表性氮保護基包括但不限於甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、甲氧基甲基(「MOM」)、苯甲氧羰基(「CBZ」)、三級丁氧羰基(「Boc」)、三甲基矽烷基(「TMS」)、2-三甲基矽烷基-乙磺醯基(「2-TES」)、三乙基矽烷基(「TES」)、三異丙基矽烷基(「TIPS」)、三級丁基二甲基矽烷基(「TBDMS」)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(「FMOC」)、硝基藜蘆氧羰基(「NVOC」)及其類似基團。代表性羥基保護基包括但不限於羥基經醯化(酯化)或烷基化之彼等羥基保護基，諸如苯甲基醚及三苯甲基醚，以及烷基醚、四氫哌喃基醚、三烷基矽烷基醚(例如TMS或TIPS基團)、二醇醚(諸如乙二醇及丙二醇衍生物)及烯丙基醚。代表性羧酸保護基包括但不限於視情況經取代之C 1-6脂族酯、視情況經取代之芳基酯、視情況經取代之苯甲基酯、矽烷基酯、二氫噁唑、活性酯(例如硝基苯酚、全氟苯酚、 N-羥基琥珀醯亞胺、羥基苯并三唑等之衍生物)、原酸酯及其類似物。
如本文中所使用，片語「還原劑」泛指能夠在自身被氧化的同時還原另一物質的任何物質。如本文中所使用，片語「氧化性劑」或「氧化劑」泛指能夠在自身被還原的同時氧化另一物質的任何物質。
術語「經取代」係指取代基置換主鏈中一或多個碳原子上之氫的部分。應理解，「取代」或「經……取代」包括以下隱含條件：此種取代與經取代原子及取代基之允許價一致，且該取代產生穩定化合物，例如，不會自發進行轉化，諸如藉由重排、環化、消除等。如本文中所使用，術語「經取代」預期包括有機化合物之所有允許取代基。在一廣泛態樣中，允許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支及未分支、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於適當有機化合物，允許取代基可為一或多個且可相同或不同。出於本揭示案之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文中所描述之有機化合物之滿足雜原子之原子價的任何允許取代基。取代基可包括本文中所描述之任何取代基，例如鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、雜環基、芳烷基，或者芳族或雜芳族部分。在特定實施例中，經取代之烷基上之取代基選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、鹵素、氰基或羥基。在更特定實施例中，經取代之烷基上之取代基選自氟基、氰基或羥基。熟習此項技術者應理解，取代基本身可在適當時經取代。除非特別說明為「未經取代」，否則本文中提及化學部分時應理解為包括經取代之變異體。舉例而言，提及「芳基」基團或部分隱含包括取代之及未取代之變異體。 3.2. 用於製備式 21或式 22化合物之方法
本文中提供一種用於製備式 21化合物之方法：
Figure 02_image001
， 21或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image015
為
Figure 02_image017
；且 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基。
在一些實施例中，R 2為H、(C 1-C 6)烷基或–CH 2OZ。在某些實施例中，R 2為H。在一些實施例中，R 2為(C 1-C 6)烷基。在一些實施例中，R 2為–CH 2OZ。在一些實施例中，R 2為甲基。在一些實施例中，R 2為–CH 2OH。
在一個實施例中，本發明方法提供一種製備式 21化合物之方法，其中該化合物為：
Figure 02_image117
， (3R,4S)-3-胺基-4-(3-硼丙基)-1-甘胺醯吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明方法提供一種製備式 21化合物之方法，其中該化合物為：
Figure 02_image119
， (3R,4S)-1-(L-丙胺醯)-3-胺基-4-(3-硼丙基)吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明方法提供一種製備式 21化合物之方法，其中該化合物為：
Figure 02_image121
， (3R,4S)-1-(L-絲胺醯)-3-胺基-4-(3-硼丙基)吡咯啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，本發明方法提供一種製備式 21'化合物之方法：
Figure 02_image123
， 21'或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image130
為
Figure 02_image132
；且 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基。
本文中亦提供一種用於製備式 22化合物之方法：
Figure 02_image134
， 22或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為H或(C 1-C 6)烷基； R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image015
為
Figure 02_image017
；且 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基。
在一個實施例中，本發明方法提供一種製備式 22化合物之方法，其中該化合物為：
Figure 02_image138
， (6aS,9aR)-9a-胺基-3-乙氧基-8-甘胺醯八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[6,7-c]吡咯-1(3H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明方法提供一種製備式 22化合物之方法，其中該化合物為：
Figure 02_image140
， (6aS,9aR)-9a-胺基-3-異丙氧基-8-甘胺醯八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[6,7-c]吡咯-1(3H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明方法提供一種製備式 22化合物之方法，其中該化合物為：
Figure 02_image142
， (6a S,9a R)-9a-胺基-8-(( S)-2-胺基丙醯基)-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明方法提供一種製備式 22化合物之方法，其中該化合物為：
Figure 02_image144
， (6a S,9a R)-9a-胺基-8-(( S)-2-胺基丙醯基)-3-異丙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明方法提供一種製備式 22化合物之方法，其中該化合物為：
Figure 02_image146
， (6aS,9aR)-8-(L-絲胺醯)-9a-胺基-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[6,7-c]吡咯-1(3H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明方法提供一種製備式 22化合物之方法，其中該化合物為：
Figure 02_image148
， (6aS,9aR)-8-(L-絲胺醯)-9a-胺基-3-異丙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[6,7-c]吡咯-1(3H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，本發明方法提供一種製備式 22'化合物之方法：
Figure 02_image150
， 22'或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為H或(C 1-C 6)烷基； R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image157
為
Figure 02_image159
；且 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基。
本文中所提供之方案僅說明可合成本揭示案之化合物之一些方法，且熟習此項技術者可參考本揭示案對此等方案進行及提出各種修改。
在一些實施例中，根據 方案 1製備式 21或式 22化合物。類似地，在某些實施例中，根據 方案 1製備式 21'或式 22'化合物，其中分別使用式 16'、式 18'、式 19'及式 20'化合物替代式 16、式 18、式 19及式 20化合物。 方案 1.
Figure 02_image161
在以上 方案 1中，反應步驟以及變數LG、R、R 1、R 2、R 3、R 4、PG 1、PG 2、PG 3、PG 4、PG 6、PG N及X如以下所定義及本文中所描述。
在一些實施例中，製備式 21化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法包括在用於對式 20化合物進行去保護之適合之條件下處理式 20化合物
Figure 02_image163
， 20或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， 以便形成式 21化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如以上所定義且如本文中所描述，R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者
Figure 02_image172
為
Figure 02_image173
，或者
Figure 02_image174
為
Figure 02_image176
，或者
Figure 02_image015
為
Figure 02_image017
，或者
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
。
在一些實施例中，R 2為H、(C 1-C 6)烷基或–CH 2OZ。在某些實施例中，R 2為H。在一些實施例中，R 2為(C 1-C 6)烷基。在一些實施例中，R 2為–CH 2OZ。在一些實施例中，R 2為甲基。在一些實施例中，R 2為–CH 2OH。在一些實施例中，R 2為–CH(CH 3)OZ。在一些實施例中，R 2為–CH 2SZ。在一些實施例中，R 2為–(CH 2) 2SCH 3。在一些實施例中，R 2為–CH 2CONZ 2。在一些實施例中，R 2為–(CH 2) 2CONZ 2。在一些實施例中，R 2為–CH 2CO 2Z。在一些實施例中，R 2為–(CH 2) 2CO 2Z。在一些實施例中，R 2為–(CH 2) 4NZ 2。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image005
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image007
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image009
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image011
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image013
。在一些實施例中，
Figure 02_image172
為
Figure 02_image173
。在一些實施例中，
Figure 02_image174
為
Figure 02_image176
。在一些實施例中，
Figure 02_image015
為
Figure 02_image017
。在一些實施例中，
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
。
如以上所定義且如本文中所描述，各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基。在一些實施例中，Z為H。在一些實施例中，Z為(C 1-C 6)烷基。在一些實施例中，Z為適合之保護基。在一些實施例中，Z為適合之羥基保護基。在一些實施例中，Z為適合之胺保護基。在一些實施例中，Z為適合之硫醇保護基。在一些實施例中，Z為適合之羧酸保護基。
適合之羥基保護基以及適於使用其對羥基進行保護及去保護之試劑及反應條件在此項技術中為眾所周知的，且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等試劑及反應條件，各文獻之全部內容係以引用之方式併入本文中。在某些實施例中，Z與其結合之氧原子一起獨立地選自酯、醚、矽烷基醚、烷基醚、芳烷基醚及烷氧基烷基醚。此種酯之實例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。特定實例包括甲酸酯、苯甲醯甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫)戊酸酯、三甲基乙酸酯(三甲基乙醯基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯甲基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯，諸如碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯、碳酸乙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基矽烷基)乙酯、碳酸2-(苯基磺醯基)乙酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯及碳酸對硝基苯甲酯。此種矽烷基醚之實例包括三甲基矽烷基醚、三乙基矽烷基醚、三級丁基二甲基矽烷基醚、三級丁基二苯基矽烷基醚、三異丙基矽烷基醚及其他三烷基矽烷基醚。烷基醚包括甲基醚、乙基醚、三級丁基醚、烯丙基醚及烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括縮醛，諸如甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基及四氫哌喃基醚。芳烷基醚之實例包括苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、O-硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基以及2-甲基吡啶基及4-甲基吡啶基。
適合之胺保護基以及適於使用其對胺基進行保護及去保護之試劑及反應條件在此項技術中為眾所周知的，且包括Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等試劑及反應條件，該文獻之全部內容係以引用之方式併入本文中。非限制性地，胺保護基包括針對胺、醯胺、亞胺、胍、咪唑及其類似物之氮原子的保護基。適合之胺保護基與其連接之氮一起包括但不限於芳烷基胺、胺基甲酸酯、烯丙胺、醯胺及其類似物。本文中所描述之諸式之化合物之PG 1及PG 2基團的實例包括三級丁氧羰基(Boc)、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苯甲基側氧基羰基(Cbz)、烯丙基、苯甲基(Bn)、芴甲基羰基(Fmoc)、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯基乙醯基、苯甲醯基及其類似基團。在一些實施例中，PG 1為苯甲基側氧基羰基(Cbz)。在一些實施例中，PG 1為三氟乙醯基。在一些實施例中，PG 2為苯甲基側氧基羰基(Cbz)。
適合之羧酸酯保護基在此項技術中為眾所周知的，且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等羧酸酯保護基，各文獻之全部內容係以引用之方式併入本文中。適合之羧酸酯保護基包括但不限於經取代之C 1-6脂族酯、視情況經取代之芳基酯、矽烷基酯、活性酯(例如硝基苯酚、全氟苯酚、 N-羥基琥珀醯亞胺、羥基苯并三唑等之衍生物)、原酸酯及其類似物。此種酯基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、苯甲基及苯基，其中各基團視情況經取代。
適合之硫醇保護基在此項技術中為眾所周知的，且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等硫醇保護基，各文獻之全部內容係以引用之方式併入本文中。如本文中所使用，片語「適合之硫醇保護基」進一步包括但不限於二硫醚、硫醚、矽烷基硫醚、硫代酯、硫代碳酸酯及硫代胺基甲酸酯及其類似物。略舉數例，此種基團之實例包括但不限於烷基硫醚、苯甲基硫醚及經取代之苯甲基硫醚、三苯甲基硫醚及三氯乙氧基羰基硫代酯。
如以上所定義且如本文中所描述，R 3為氫或者選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環。在一些實施例中，R 3為氫。在一些實施例中，R 3為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，R 3為經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R 3為(C 6-C 10)芳基或(C 5-C 9)雜芳基。舉例而言，在一些情況下，R 3為
Figure 02_image071
，其中： 各R 5獨立地選自鹵基、硝基、疊氮基、氰基、醛、醯胺、羧酸、胺基、羥基、硫醇、-(C 1-C 6)烷基、-NH(C 1-C 6)烷基、-N[(C 1-C 6)烷基] 2、-CO(C 1-C 6)烷基、-CO 2(C 1-C 6)烷基、-O(C 1-C 6)烷基、-S(C 1-C 6)烷基、-NHCO(C 1-C 6)烷基及-NHCO 2(C 1-C 6)烷基、芳基及雜芳基，且 n為0至5之整數。
在某些實施例中，R 3為苯基。
在一些實施例中，R 3為經(R 5) n取代之雜芳基環，其中： 各R 5獨立地選自鹵基、硝基、疊氮基、氰基、醛、醯胺、羧酸、胺基、羥基、硫醇、-(C 1-C 6)烷基、-NH(C 1-C 6)烷基、-N[(C 1-C 6)烷基] 2、-CO(C 1-C 6)烷基、-CO 2(C 1-C 6)烷基、-O(C 1-C 6)烷基、-S(C 1-C 6)烷基、-NHCO(C 1-C 6)烷基及-NHCO 2(C 1-C 6)烷基、芳基及雜芳基，且 n為0至5之整數。
如以上所定義且如本文中所描述，PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基。
在一些實施例中，用於由式 20化合物製備式 21化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於移除–CH 2R 3、PG 1及PG 2之條件。在一些實施例中，適合之條件包括酸性條件、鹼性條件、還原條件、熱條件或其組合。在一些實施例中，在酸性條件下(例如，使用無機酸、有機酸等)移除–CH 2R 3、PG 1及PG 2。在一些實施例中，在鹼性條件下(例如，使用氫氧化物、有機鹼等)移除–CH 2R 3、PG 1及PG 2。在一些實施例中，在還原條件下(例如，使用氫化物試劑、用包含鈀、鎳或鉑之組合物氫解等)移除–CH 2R 3、PG 1及PG 2。在一些實施例中，在熱條件下移除–CH 2R 3、PG 1及PG 2。在某些實施例中，在還原條件下(例如，用鈀組合物氫解)移除–CH 2R 3、PG 1及PG 2。
在一些實施例中，用於由式 20化合物製備式 21化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 20化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、酸化及溶劑交換步驟之後得到呈粗製形式之式 20化合物。
在其他實施例中，製備式 21'化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法包括在用於對式 20'化合物進行去保護之適合之條件下處理式 20'化合物
Figure 02_image189
， 20'或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image193
為
Figure 02_image194
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， 以便形成式 21'化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，製備式 22化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法包括在用於對式 20化合物進行去保護及縮合之適合之條件下處理式 20化合物
Figure 02_image195
， 20或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， 以便形成式 22化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，用於由式 20化合物製備式 22化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於移除–CH 2R 3、PG 1及PG 2且藉由縮合反應(例如移除水)促成分子內環化之條件。在一些實施例中，適合之條件包括酸性條件、鹼性條件、還原條件、熱條件或其組合。在一些實施例中，在酸性條件下(例如，使用無機酸、有機酸等)移除–CH 2R 3、PG 1及PG 2。在一些實施例中，在鹼性條件下(例如，使用氫氧化物、有機鹼等)移除–CH 2R 3、PG 1及PG 2。在一些實施例中，在還原條件下(例如，使用氫化物試劑、用包含鈀、鎳或鉑之組合物氫解等)移除–CH 2R 3、PG 1及PG 2。在一些實施例中，在熱條件下移除–CH 2R 3、PG 1及PG 2。在一些實施例中，在相同的條件下移除–CH 2R 3、PG 1及PG 2並促成分子內環化。在一些實施例中，在不同的條件下移除–CH 2R 3、PG 1及PG 2並促成分子內環化。在一些實施例中，藉由共沸蒸餾促成分子內環化。在一些實施例中，藉由在熱醇中漿化來促成分子內環化。
在某些實施例中，在還原條件下(例如，用鈀組合物氫解)移除–CH 2R 3、PG 1及PG 2，且藉由在醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇及其類似物)中共沸蒸餾促進分子內環化。
在一些實施例中，用於由式 20化合物製備式 22化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 20化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、酸化及溶劑交換步驟之後得到呈粗製形式之式 20化合物。
在某些實施例中，該方法包括製備式 21或式 22化合物，其中式 20化合物為：
Figure 02_image196
， (3-((3S,4R)-4-((苯甲氧基)羰基)-4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘胺醯)吡咯啶-3-基)丙基)硼酸或其鹽。
在某些實施例中，該方法包括製備式 21或式 22化合物，其中式 20化合物為：
Figure 02_image198
， (3-((3S,4R)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-基)丙基)硼酸或其鹽。
在某些實施例中，該方法包括製備式 21或式 22化合物，其中式 20化合物為：
Figure 02_image200
， (3-((3S,4R)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-絲胺醯)-4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-基)丙基)硼酸或其鹽。
在其他實施例中，製備式 21或式 22化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法包括使用式 20*化合物替代式 20化合物
Figure 02_image202
， 20*或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， PG 5為適合之羧酸保護基。
在其他實施例中，製備式 22'化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法包括在用於對式 20'化合物進行去保護及縮合之適合之條件下處理式 20'化合物
Figure 02_image195
， 20'或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image208
為
Figure 02_image210
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， 以便形成式 22'化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，製備式 22化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法包括在用於使式 21化合物縮合之適合之條件下處理式 21化合物
Figure 02_image001
， 21或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image015
為
Figure 02_image017
；且 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基， 以便形成式 22化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，用於由式 20化合物製備式 22化合物之適合之條件包括此項技術中已知的藉由縮合反應(例如移除水)促成分子內環化之條件。在一些實施例中，適合之條件包括酸性條件、熱條件、縮合條件或其組合。在一些實施例中，藉由共沸蒸餾促成分子內環化。在一些實施例中，藉由在熱醇中漿化來促成分子內環化。
在某些實施例中，藉由在醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇及其類似物)中共沸蒸餾促進分子內環化。
在一些實施例中，用於由式 20化合物製備式 22化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 21化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、酸化及溶劑交換步驟之後得到呈粗製形式之式 21化合物。
在某些實施例中，該方法包括製備式 22化合物，其中式 21化合物為：
Figure 02_image215
， (3R,4S)-3-胺基-4-(3-硼丙基)-1-甘胺醯吡咯啶-3-甲酸或其鹽。
在某些實施例中，該方法包括製備式 22化合物，其中式 21化合物為：
Figure 02_image217
， (3R,4S)-1-(L-丙胺醯)-3-胺基-4-(3-硼丙基)吡咯啶-3-甲酸或其鹽。
在某些實施例中，該方法包括製備式 22化合物，其中式 21化合物為：
Figure 02_image219
， (3R,4S)-1-(L-絲胺醯)-3-胺基-4-(3-硼丙基)吡咯啶-3-甲酸或其鹽。
在其他實施例中，製備式 22'化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法包括在用於使式 21'化合物縮合之適合之條件下處理式 21'化合物
Figure 02_image221
， 21'或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image224
為
Figure 02_image226
；且 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基， 以便形成式 22'化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 20化合物，該方法包括在用於使式 19化合物之硼酸鹽水解之適合之條件下使式 19化合物之硼酸鹽水解
Figure 02_image228
， 19或其鹽，其中： 各R獨立地為(C 1-C 6)烷基，或者： 兩個R基團視情況與其中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環之經取代或未經取代之單環或雙環； R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， 以便形成式 20化合物或其鹽。
如以上所定義且如本文中所描述，各R獨立地為(C 1-C 6)烷基，或者兩個R基團視情況與其中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環之經取代或未經取代之單環或雙環。
在一些實施例中，各R為(C 1-C 6)烷基。在一些實施例中，各R為甲基。在一些實施例中，各R為乙基。在一些實施例中，各R為異丙基。在一些實施例中，兩個R基團視情況與其中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環之經取代或未經取代之單環或雙環。在一些實施例中，兩個R基團形成
Figure 02_image073
(亦即，頻哪醇硼酸酯)。在一些實施例中，兩個R基團形成
Figure 02_image075
。在一些實施例中，兩個R基團形成
Figure 02_image077
。在一些實施例中，兩個R基團形成
Figure 02_image079
。在一些實施例中，兩個R基團形成
Figure 02_image081
。在一些實施例中，兩個R基團形成
Figure 02_image083
。在一些實施例中，兩個R基團形成
Figure 02_image085
。
在一些實施例中，用於由式 19化合物製備式 20化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於使硼酸酯水解成硼酸之條件。在一些實施例中，適合之條件包括用過碘酸鈉進行氧化裂解、與其他硼酸進行兩相酯交換、用三氯化硼進行硼基轉移、酸性水解、使用聚苯乙烯-硼酸之固相製程、形成氟化中間物繼之以三甲基矽烷氯或氫氧化鋰，或者用二乙醇胺進行酯交換繼之以酸性水解。在某些實施例中，硼酸酯為頻哪醇硼酸酯，並且對式 19化合物之頻哪醇硼酸酯進行去保護係在酸性介質中使用過碘酸鈉來實現。
在一些實施例中，用於由式 19化合物製備式 20化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 19化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌、溶劑交換及結晶步驟之後得到呈純化形式之式 19化合物。在一些實施例中，式 19化合物分離為適用作中間化合物之固體。舉例而言，在一個實施例中，式 19化合物分離為適用於製造式 21或式 22化合物之固體。在一個此種實施例中，式 19化合物為用於製造式 21或式 22化合物之結晶固體。
在某些實施例中，該方法包括製備式 20化合物，其中式 19化合物為：
Figure 02_image238
， (3R,4S)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘胺醯)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，該方法包括製備式 20化合物，其中式 19化合物為：
Figure 02_image240
， (3 R,4 S)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，該方法包括製備式 20化合物，其中式 19化合物為：
Figure 02_image242
， (3R,4S)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-絲胺醯)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在其他實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法包括使用式 19*化合物替代式 19化合物
Figure 02_image244
， 19*或其鹽，其中： 各R獨立地為(C 1-C 6)烷基，或者： 兩個R基團視情況與其中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環之經取代或未經取代之單環或雙環； R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基；且 PG 5為適合之羧酸保護基。
在其他實施例中，用於製備式 21'或式 22'化合物之方法進一步包括製備式 20'化合物，該方法包括在用於使式 19'化合物之硼酸鹽水解之適合之條件下使式 19'化合物之硼酸鹽水解
Figure 02_image247
， 19'或其鹽，其中： 各R獨立地為(C 1-C 6)烷基，或者： 兩個R基團視情況與其中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環之經取代或未經取代之單環或雙環； R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image251
為
Figure 02_image253
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， 以便形成式 20'化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 19化合物，該方法包括在用於形成式 19化合物或其鹽之適合之條件下在用於使式 18化合物硼氫化之適合之條件下使式 18化合物硼氫化
Figure 02_image254
， 18或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， 以便形成式 19化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 18化合物製備式 19化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於使烯烴(特定言之，末端烯烴)硼氫化之條件。在一些實施例中，該等適合之條件包括使用硼烷試劑之硼氫化反應或者使用兒茶酚硼烷、頻哪醇硼烷或雙(頻哪醇)二硼(B 2Pin 2)及銠、銥、鐵及其類似物之金屬催化劑之金屬催化型硼氫化反應。在某些實施例中，該等適合之條件包括使用銥催化劑及頻哪醇硼烷之硼氫化反應。
在一些實施例中，用於由式 18化合物製備式 19化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 18化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌、溶劑交換及結晶步驟之後得到呈純化形式之式 18化合物。在一些實施例中，式 18化合物分離為適用作中間物化合物之固體。舉例而言，在一個實施例中，式 18化合物分離為適用於製造式 21或式 22化合物之固體。在一個此種實施例中，式 18化合物為用於製造式 21或式 22化合物之結晶固體。
在某些實施例中，該方法包括製備式 19化合物，其中式 18化合物為：
Figure 02_image256
， (3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘胺醯)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，該方法包括製備式 19化合物，其中式 18化合物為：
Figure 02_image258
， (3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，該方法包括製備式 19化合物，其中式 18化合物為：
Figure 02_image260
， (3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-絲胺醯)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，該方法包括製備式 19化合物，其中式 18化合物為：
Figure 02_image262
， (3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-((三級丁氧羰基)-L-丙胺醯)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，該方法包括製備式 19化合物，其中式 18化合物為：
Figure 02_image264
， (3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-3-((三級丁氧羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，該方法包括製備式 19化合物，其中式 18化合物為：
Figure 02_image266
， (3R,4S)-4-烯丙基-1-((三級丁氧羰基)-L-丙胺醯)-3-((三級丁氧羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，該方法包括製備式 19化合物，其中式 18化合物為：
Figure 02_image268
， (3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-((三級丁氧羰基)-L-丙胺醯)吡咯啶-3-甲酸4-甲氧基苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，該方法包括製備式 19化合物，其中式 18化合物為：
Figure 02_image270
， (3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-3-((三級丁氧羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸4-甲氧基苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，該方法包括製備式 19化合物，其中式 18化合物為：
Figure 02_image272
， (3R,4S)-4-烯丙基-1-((三級丁氧羰基)-L-丙胺醯)-3-((三級丁氧羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸4-甲氧基苯甲酯或其鹽。
在其他實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法包括使用式 18*化合物替代式 18化合物
Figure 02_image274
， 18*或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基；且 PG 5為適合之羧酸保護基。
在其他實施例中，用於製備式 21'或式 22'化合物之方法進一步包括製備式 19'化合物，該方法包括在用於形成式 19'化合物或其鹽之適合之條件下在用於使式 18'化合物硼氫化之適合之條件下使式 18'化合物硼氫化
Figure 02_image277
， 18'或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image280
為
Figure 02_image281
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， 以便形成式 19'化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 18化合物，該方法包括在醯胺形成條件下使式 17化合物
Figure 02_image283
， 17或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1為適合之胺保護基， 與式 16化合物
Figure 02_image038
， 16或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基；且 PG 2為適合之胺保護基， 偶聯，以便形成式 18化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 17化合物及式 16化合物製備式 18化合物之醯胺形成條件包括此項技術中已知的用於在二級胺與羧酸之間形成醯胺鍵的條件。在一些實施例中，醯胺形成條件可包括使用此項技術中已知的醯胺偶聯試劑，諸如但不限於HATU、PyBOP、DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T 3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。在某些實施例中，醯胺偶聯試劑為1-丙烷膦酸酐溶液(T 3P)。
在一些實施例中，用於由式 17化合物製備式 18化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 17化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌、溶劑交換及結晶步驟之後得到呈純化形式之式 17化合物。在一些實施例中，式 17化合物分離為適用作中間化合物之固體。舉例而言，在一個實施例中，式 17化合物分離為適用於製造式 21或式 22化合物之固體。在一個此種實施例中，式 17化合物為用於製造式 21或式 22化合物之結晶固體。
在某些實施例中，該方法包括製備式 18化合物，其中式 17化合物為：
Figure 02_image287
， (3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在其他實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法包括使用式 17*化合物替代式 17化合物
Figure 02_image289
， 17*或其鹽，其中： PG 1為適合之胺保護基；且 PG 5為適合之羧酸保護基。
在某些實施例中，該方法包括製備式 18化合物，其中式 16化合物為：
Figure 02_image291
， ((苯甲氧基)羰基)甘胺酸或其鹽。
在某些實施例中，該方法包括製備式 18化合物，其中式 16化合物為：
Figure 02_image293
， ((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺酸或其鹽。
在某些實施例中，該方法包括製備式 18化合物，其中式 16化合物為：
Figure 02_image295
， ((苯甲氧基)羰基)-L-絲胺酸或其鹽。
在其他實施例中，用於製備式 21'或式 22'化合物之方法進一步包括製備式 18'化合物，該方法包括在醯胺形成條件下使式 17化合物
Figure 02_image283
， 17或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1為適合之胺保護基， 與式 16'化合物
Figure 02_image298
， 16'或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image303
為
Figure 02_image305
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基；且 PG 2為適合之胺保護基， 偶聯，以便形成式 18'化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 17化合物，該方法包括在用於自式 15化合物之二級胺移除保護基之適合之條件下自式 15化合物之二級胺移除保護基
Figure 02_image306
， 15或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 3獨立地為適合之胺保護基， 以便形成式 17化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 15化合物製備式 17化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於自二級胺移除保護基(例如PG 3)之條件。在一些實施例中，本文中所描述之諸式之PG 3選自甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲醯基、胺基甲酸酯、苯甲氧羰基、對甲氧基苯甲基羰基、三級丁氧羰基(Boc)、三甲基矽烷基、2-三甲基矽烷基-乙磺醯基、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、硝基藜蘆氧基羰基、對甲氧基苯甲基及甲苯磺醯基。在某些實施例中，PG 3為三級丁氧羰基(Boc)。
在一些實施例中，使用選自三氟乙酸、四- N-丁基氟化銨、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙醯氯、三氯化鋁及三氟化硼之去保護試劑移除PG 3。在某些實施例中，PG 3為三級丁氧羰基(Boc)，且去保護劑為鹽酸。
在一些實施例中，用於由式 15化合物製備式 17化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 15化合物。在某些實施例中，在結晶步驟之後得到呈純化形式之式 15化合物。在一些實施例中，得到大於95%、96%、97%或大於98%純度及大於95%、96%、97%、98%或大於99%對映異構體過量(ee)之式 15化合物。在一些實施例中，式 15化合物分離為適用作中間化合物之固體。舉例而言，在一個實施例中，式 15化合物分離為適用於製造式 21或式 22化合物之固體。在一個此種實施例中，式 15化合物為用於製造式 21或式 22化合物之結晶固體。
在某些實施例中，該方法包括製備式 17化合物，其中式 15化合物為：
Figure 02_image308
， (3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(三級丁基)酯或其鹽。
在其他實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法包括式 15*化合物
Figure 02_image310
， 15*或其鹽，其中： PG 1及PG 3獨立地為適合之胺保護基；且 PG 5為適合之羧酸保護基。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 15化合物，該方法包括在用於向式 14化合物之一級胺添加保護基之適合之條件下向式 14化合物之一級胺添加保護基
Figure 02_image312
， 14或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 3為適合之胺保護基， 以便形成式 15化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 14化合物製備式 15化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於向一級胺添加保護基(例如PG 3)之條件。適合之胺保護基包括本文中所定義及以上所描述之彼等胺保護基。在某些實施例中，PG 3為使用氯甲酸苯甲酯及鹼(例如碳酸酯或胺鹼)添加之苯甲氧基羰基(Cbz)。
在一些實施例中，用於由式 14化合物製備式 15化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 14化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌、溶劑交換及結晶步驟之後得到呈純形式之式 14化合物。在某些實施例中，結晶步驟包括拆分步驟，包括與L(+)-酒石酸共結晶。
在某些實施例中，該方法包括製備式 15化合物，其中式 14化合物為：
Figure 02_image314
， (3R,4S)-4-烯丙基-3-胺基吡咯啶-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(三級丁基)酯或其鹽。
在其他實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法包括式 14*化合物
Figure 02_image316
， 14*或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基；且 PG 5為適合之羧酸保護基。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 14化合物，該方法包括在用於還原式 13化合物之疊氮化物之適合之條件下還原式 13化合物之疊氮化物
Figure 02_image318
， 13或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 3為適合之胺保護基， 以便形成式 14化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 13化合物製備式 14化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於將疊氮化物轉化為一級胺之還原條件。在一些實施例中，還原條件包括在存在作為催化劑之過渡金屬及其氧化物(MO)、低價金屬離子(例如SnCl 2、CrCl 2、TiCl 3/硼烷/矽烷等)、膦試劑(例如施陶丁格反應(Staudinger reaction)等)及硫試劑(例如硫醇酸根等)之情況下使用氫化物供體(例如LiAIH 4、NaBH 4等)、氫氣或其來源。在某些實施例中，還原條件包括使用鋅及乙酸。
在一些實施例中，用於由式 13化合物製備式 14化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 13化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及濃縮步驟之後得到呈粗製形式之式 13化合物。在一些實施例中，得到大於80%、85%或大於90%純度之式 13化合物。
在某些實施例中，該方法包括製備式 14化合物，其中式 13化合物為：
Figure 02_image320
， (3R,4S)-4-烯丙基-3-疊氮基吡咯啶-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(三級丁基)酯或其鹽。
在其他實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法包括式 13*化合物
Figure 02_image322
， 13*或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基；且 PG 5為適合之羧酸保護基。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 13或式 13*化合物，該方法包括在用於向式 12化合物之羧酸添加保護基之適合之條件下向式 12化合物之羧酸添加保護基
Figure 02_image324
， 12或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基， 以便形成式 13或式 13*化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 12化合物製備式 13化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於向羧酸添加保護基之條件。適合之羧酸保護基以及適於使用其對羧酸進行保護及去保護之試劑及反應條件在此項技術中為眾所周知的，且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等試劑及反應條件，各文獻之全部內容係以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，羧酸保護基為–CH 2R 3，其中R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環。在某些實施例中，羧酸保護基為–CH 2R 3，其中R 3為苯基(例如–CH 2R 3為苯甲基)。在某些實施例中，–CH 2R 3為苯甲基，且使用苯甲基鹵化物及鹼(例如碳酸酯或胺鹼)將其添加至羧酸。
在一些實施例中，用於由式 12化合物製備式 13化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 12化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及濃縮步驟之後得到呈粗製形式之式 12化合物。
在某些實施例中，該方法包括製備式 13化合物，其中式 12化合物為：
Figure 02_image326
， (3R,4S)-4-烯丙基-3-疊氮基-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-3-甲酸或其鹽。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 12或式 13化合物，該方法包括在適合之條件下處理式 11化合物
Figure 02_image051
， 11或其鹽，其中： 各X獨立地選自氫或鹵素； PG 3為適合之胺保護基， 以便將式 11化合物轉化為式 12化合物或其鹽。
如以上所定義且如本文中所描述，各X獨立地為氫或鹵素。在一些實施例中，X為氫。在一些實施例中，X為鹵素。在一些實施例中，一、二或三個X為氟基。在一些實施例中，一、二或三個X為氯基。在一些實施例中，一、二或三個X為溴化物。在一些實施例中，一、二或三個X為碘基。在一些實施例中，各X為氯化物。在一些實施例中，各X為溴化物。
在一些實施例中，用於由式 11化合物製備式 12化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於將鹵基烴轉化為羧酸以及用疊氮化物取代醇的條件。在一些實施例中，該等條件包括環氧化物中間物。在一些實施例中，環氧化物中間物提供親電子碳以供疊氮化物取代。在某些實施例中，用於製備式 12化合物之條件包括疊氮化鈉及鹼(例如氫氧化物)。在一些實施例中，該等條件進一步包括用醇淬滅所得醯氯，例如苯甲醇用於式 13化合物。
在一些實施例中，用於由式 11化合物製備式 12或式 13化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 11化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌、溶劑交換及結晶步驟之後得到呈純化形式之式 11化合物。在一些實施例中，得到大於95%、96%、97%或大於98%純度及大於95%、96%、97%、98%或大於99% ee之式 11化合物。
在某些實施例中，該方法包括製備式 12化合物，其中式 11化合物為：
Figure 02_image329
， (3S,4S)-4-烯丙基-3-羥基-3-(三氯甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯或其鹽。
在某些實施例中，該方法包括製備式 12化合物，其中式 11化合物為：
Figure 02_image331
， (3S,4S)-4-烯丙基-3-羥基-3-(三溴甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯或其鹽。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 11化合物，該方法包括在用於自式 10化合物之三級醇移除保護基之適合之條件下自式 10化合物之三級醇移除保護基
Figure 02_image333
， 10或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基；且 PG 6為適合之羥基保護基， 以便形成式 11化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 10化合物製備式 11化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於自三級醇移除保護基(例如PG 6)之條件。在一些實施例中，所使用之條件包括用於移除基於矽之保護基(例如去矽烷基化)的已知條件。在一些實施例中，去矽烷基化在酸性條件下(例如，使用無機酸、有機酸等)或在氟陰離子下發生。提供氟陰離子以用於移除基於矽之保護基之試劑的實例包括氫氟酸、氟化氫吡啶、三乙胺三氫氟酸鹽、四- N-丁基氟化銨及其類似物。在某些實施例中，使用四- N-丁基氟化銨及乙酸移除式 10化合物之TMS基團。
在一些實施例中，用於由式 10化合物製備式 11化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 10化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及濃縮步驟之後得到呈粗製形式之式 10化合物。在一些實施例中，得到大於50%、55%或大於60%純度之式 10化合物。
在某些實施例中，該方法包括製備式 11化合物，其中式 10化合物為：
Figure 02_image335
， (3S,4S)-4-烯丙基-3-(三氯甲基)-3-((三甲基矽烷基)氧)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯或其鹽。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 10或式 11化合物，該方法包括在用於使式 9化合物烷基化之適合之條件下使式 9化合物烷基化
Figure 02_image337
， 9或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基， 以便形成式 10化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 9化合物製備式 10或式 11化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於使羰基烷基化的條件。在一些實施例中，用於烷基化之試劑為烷基金屬親核試劑，諸如烷基鋰試劑、烷基鎂試劑、烷基鋅試劑、烷基銅試劑或包括此等金屬之混合物的試劑。路易斯酸或過渡金屬亦可輔助烷基化。溶劑可包括適用於親核性加成之彼等溶劑中的任一種，諸如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、 N,N-二甲基甲醯胺及其類似物。在一些實施例中，用於烷基化之試劑包括有助於稍後之羧酸形成的官能基。在一些實施例中，烷基化試劑為三鹵甲基三烷基矽烷，諸如三鹵甲基三甲基矽烷。在某些實施例中，烷基化試劑為三氯甲基三甲基矽烷。在一些實施例中，烷基化試劑為三氯甲基鋰。
在一些實施例中，用於由式 9化合物製備式 10或式 11化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 9化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及溶劑交換步驟之後得到呈粗製形式之式 9化合物。在一些實施例中，得到大於70%、75%或大於80%純度及大於90%、95%、96%或大於97% ee之式 9化合物。
在某些實施例中，該方法包括製備式 10化合物，其中式 9化合物為：
Figure 02_image339
， (S)-3-烯丙基-4-側氧基吡咯啶-1-甲酸叔丁酯或其鹽。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 9化合物，該方法包括在用於使式 8化合物之二級醇氧化的適合之條件下使式 8化合物之二級醇氧化
Figure 02_image341
， 8或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基， 以便形成式 9化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 8化合物製備式 9化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於使二級醇氧化成酮的條件。在一些實施例中，該等條件包括熟習此項技術者顯而易知的用於使二級醇氧化的已知方法，諸如但不限於斯文氧化(Swern oxidation)、帕里克·德林氧化(Parikh-Doering oxidation)、科里·金氧化(Corey-Kim oxidation)、使用高價碘(例如IBX及DMP)之氧化及其類似方法。在某些實施例中，所使用之條件為斯文氧化條件(例如，使用草醯氯及DMSO)。在一些實施例中，該等條件包括用於防止式 9化合物外消旋化之受阻鹼。在一些實施例中，使用受阻鹼(例如胡氏鹼)得到大於75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%乃至99% ee之式 9化合物。
在一些實施例中，用於由式 8化合物製備式 9化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 8化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌、溶劑交換及結晶步驟之後得到呈純形式之式 8化合物。在一些實施例中，得到大於90%、95%、96%、97%、98%或大於99%純度之式 8化合物。
在某些實施例中，該方法包括製備式 9化合物，其中式 8化合物為：
Figure 02_image343
， (3S,4S)-3-烯丙基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯或其鹽。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 8化合物，該方法包括在用於移除式 7化合物之二級醇之保護基及其二級胺之初始保護基(亦即，若PG N為適合之胺保護基，則移除PG N)並且向其二級胺添加另一保護基之適合之條件下移除式 7化合物之二級醇之保護基及其二級胺之初始保護基(亦即，若PG N為適合之胺保護基，則移除PGN)並且向其二級胺添加另一保護基
Figure 02_image059
， 7或其鹽，其中： PG 4為適合之羥基保護基；且 PG N為H或適合之胺保護基， 以便形成式 8化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 7化合物製備式 8化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於移除二級醇之保護基(例如PG 4)且同時移除二級胺之初始保護基(例如，若PG N為適合之胺保護基，則移除PG N，諸如-CH 2-(C 6-C 10)芳基或-CH 2-(C 5-C 9)雜芳基，諸如Bn) (若存在)的條件。在一些實施例中，該等條件包括還原條件、氧化條件或使用路易斯酸。在一些實施例中，該等條件包括含鋰之液氨、用包含鈀、鎳或鉑等之組合物氫解、氧化鉻及酸性酸、臭氧、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-碘琥珀醯亞胺(NIS)、三甲基矽烷基碘及氯甲酸鹵烷基酯。在某些實施例中，該等條件包括氯甲酸1-氯乙酯。
在一些實施例中，對二級胺進行去保護之後，用於製備式 8化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於向二級胺添加保護基(例如PG 3)的條件。適合之胺保護基包括本文中所定義及以上所描述之彼等胺保護基。在某些實施例中，PG 3為三級丁氧羰基(Boc)。在一些實施例中，使用二碳酸二(三級丁)酯(Boc 2O)及鹼(例如碳酸鹽或胺鹼)添加三級丁氧羰基(Boc)基團。
在一些實施例中，用於由式 7化合物製備式 8化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 7化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及濃縮步驟之後得到呈粗製形式之式 7化合物。在一些實施例中，得到大於75%、80%、85%或大於90%純度之式 7化合物。
在某些實施例中，該方法包括製備式 8化合物，其中式 7化合物為：
Figure 02_image346
， (3S,4S)-3-烯丙基-1-苯甲基-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)吡咯啶或其鹽。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 7化合物，該方法包括在用於對式 6化合物進行雙重置換反應之適合之條件下用H 2N-PG N處理式 6化合物
Figure 02_image348
， 6或其鹽，其中： LG為適合之離去基； PG 4為適合之羥基保護基；且 PG N為H或適合之胺保護基， 以便形成式 7化合物或其鹽。
如以上所定義且如本文中所描述，LG為適合之離去基。在一些實施例中，LG為鹵素。在一些實施例中，LG為甲磺酸酯。在一些實施例中，LG為甲苯磺酸酯。在其他實施例中，LG為三氟甲磺酸酯。
在一些實施例中，PG N為氫，因此H 2N-PG N為氨。在一些實施例中，PG N為適合之胺保護基。在一些實施例中，PG N為選自伸烷基-芳基或伸烷基-雜芳基，諸如-CH 2-(C 6-C 10)芳基或-CH 2-(C 5-C 9)雜芳基之適合之胺保護基。在某些實施例中，PG N為苯甲基，因此H 2N-PG N為苯甲胺。
在某些實施例中，用於由式 6化合物製備式 7化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於促進用胺進行取代反應的條件。溶劑可包括適用於取代反應之彼等溶劑中之任一種，諸如二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、 N,N-二甲基甲醯胺，或者可在純胺或其他非反應性胺(諸如三級胺)中進行該反應。在某些實施例中，溶劑為三級胺，諸如二異丙基乙胺。
在一些實施例中，用於由式 6化合物製備式 7化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 6化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及濃縮步驟之後得到呈粗製形式之式 6化合物。
在某些實施例中，該方法包括製備式 7化合物，其中式 6化合物為：
Figure 02_image350
， 二甲磺酸(2S,3S)-2-烯丙基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁烷-1,4-二酯或其鹽。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 6化合物，該方法包括在適合之條件下將式 5化合物之一級醇
Figure 02_image063
， 5或其鹽，其中： PG 4為適合之羥基保護基， 轉化成離去基，以便形成式 6化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 5化合物製備式 6化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於將一級醇轉化成離去基的條件。在一些實施例中，該等條件包括使一級醇反應以形成鹵素(例如去氧氯化或去氧溴化)。在某些實施例中，該等條件包括使一級醇反應以形成磺酸酯(例如，分別使用甲磺醯氯、甲苯磺醯氯或三氟甲磺酸酐進行甲磺醯化、三氟甲磺酸化或甲苯磺醯化)。溶劑可包括適用於取代反應之彼等溶劑中的任一種，諸如二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、 N,N-二甲基甲醯胺或其類似物。在某些實施例中，該等條件包括在二氯甲烷中且使用鹼(例如碳酸鹽或胺鹼)進行甲磺醯化。
在一些實施例中，用於由式 5化合物製備式 6化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 5化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及濃縮步驟之後得到呈粗製形式之式 5化合物。在一些實施例中，得到大於70%、75%、80%或大於85%純度之式 5化合物。
在某些實施例中，該方法包括製備式 6化合物，其中式 5化合物為：
Figure 02_image353
， (2S,3S)-2-烯丙基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁烷-1,4--二醇或其鹽。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 5化合物，該方法包括在用於還原式 4化合物之甲酸烷基酯的適合之條件下還原式 4化合物之甲酸乙酯
Figure 02_image355
， 4或其鹽，其中： 各R 4獨立地為(C 1-C 6)烷基； PG 4為適合之羥基保護基， 以便形成式 5化合物或其鹽。
如以上所定義且如本文中所描述，各R 4獨立地為(C 1-C 6)烷基。在一些實施例中，R 4為甲基。在一些實施例中，R 4為乙基。在一些實施例中，R 4為異丙基。
在一些實施例中，用於由式 4化合物製備式 5化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於還原甲酸酯之條件。在一些實施例中，該等條件包括選自硼烷、鹼金屬氫硼化物或鹼金屬鋁氫化物之還原劑。在一些實施例中，還原劑選自硼烷-二甲硫醚、硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁或雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉(Red Al ®)。溶劑可包括適用於還原之彼等溶劑中的任一種，諸如二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯或其類似物。在某些實施例中，還原劑為雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉(Red Al ®)且溶劑為甲苯。
在一些實施例中，用於由式 4化合物製備式 5化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 4化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及濃縮步驟之後得到呈粗製形式之式 4化合物。在一些實施例中，得到大於60%、65%、70%或大於75%純度之式 4化合物。
在某些實施例中，該方法包括製備式 5化合物，其中式 4化合物為：
Figure 02_image357
， 2-(((2S,3S)-1-乙氧基-3-(乙氧基甲基)己-5-烯-2-基)氧基)四氫-2H-哌喃或其鹽。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 4化合物，該方法包括在用於向式 3化合物之二級醇添加保護基之適合之條件下向式 3化合物之二級醇添加保護基
Figure 02_image359
， 3或其鹽，其中： 各R 4獨立地為(C 1-C 6)烷基； 以便形成式 4化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 3化合物製備式 4化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於保護二級醇的條件。在一些實施例中，羥基保護基為2-四氫哌喃基，且可使用3,4-二氫哌喃(DHP)在酸性條件下(例如，使用無機酸、有機酸等)，或者使用光延反應(Mitsunobu reaction)，諸如使用羥基四氫哌喃基、三苯基膦及偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)在四氫呋喃中產生THP醚。在某些實施例中，該等條件包括使二級醇與處於二氯甲烷中之3,4-二氫哌喃(DHP)及催化性對甲苯磺酸吡啶(PPTS)反應。
在一些實施例中，用於由式 3化合物製備式 4化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 3化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及濃縮步驟之後得到呈粗製形式之式 3化合物。在一些實施例中，得到大於60%、65%、70%或大於75%純度及大於75:25、80:20、85:15或大於90:10 dr之式 3化合物。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 3化合物，該方法包括在用於使式 2化合物烯丙基化之適合之條件下使式 2化合物烯丙基化
Figure 02_image361
， 2或其鹽，其中： 各R 4獨立地為(C 1-C 6)烷基； 以便形成式 3化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 2化合物製備式 3化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於使α/β不飽和酯烯丙基化的條件。在一些實施例中，該等條件包括形成烯醇鹽且用烯丙基親電子劑處理。在某些實施例中，烯醇鹽係用HMDS鋰形成，且烯丙基親電子劑為烯丙基鹵化物，諸如烯丙基溴。
在一些實施例中，用於由式 2化合物製備式 3化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 2化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及濃縮步驟之後得到呈粗製形式之式 2化合物。在一些實施例中，得到大於75%、80%、85%或大於90%純度之式 2化合物。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 2化合物，該方法包括在適合之條件下使L-蘋果酸發生酯化，以便形成式 2化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由L-蘋果酸製備式 2化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於使羧酸發生酯化的條件。在一些實施例中，該等條件包括在酸性條件下(例如，使用無機酸、有機酸等)用醇溶劑直接酯化。在某些實施例中，該等條件包括用乙醯氯及諸如乙醇之(C 1-C 6)烷基醇處理。 3.3. 用於製備式 8化合物之替代方法
本文中提供一種用於製備式 8化合物之替代方法：
Figure 02_image363
， 8或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基。
在一個實施例中，本發明方法提供一種製備式 8化合物之方法，其中該化合物為：
Figure 02_image364
， (3S,4S)-3-烯丙基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，根據 方案 2製備式 8化合物。 方案 2.
Figure 02_image366
在以上 方案 2中，反應步驟及變數LG、R 4、PG 3及PG 4如以下所定義且如本文中所描述。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法包括製備式 8化合物，該方法包括在適合之條件下自式 9a化合物之二級醇移除保護基
Figure 02_image368
， 9a或其鹽，其中： PG 4為適合之羥基保護基，且 向二級胺添加保護基，以便形成式 9化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 8化合物製備式 9化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於對二級醇進行去保護且對二級胺加以保護的條件。適合之羥基保護基包括本文中所定義及以上所描述之彼等羥基保護基。在一些實施例中，用於對二級醇進行去保護之條件包括酸性條件、鹼性條件、路易斯酸或其混合物。在某些實施例中，PG 4為THP，且在酸性條件(例如無機酸或有機酸)下將其移除。在一些實施例中，對二級醇進行去保護之後，用於製備式 8化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於向二級胺添加保護基(例如PG 3)的條件。適合之胺保護基包括本文中所定義及以上所描述之彼等胺保護基。在某些實施例中，PG 3為三級丁氧羰基(Boc)。在一些實施例中，使用二碳酸二(三級丁)酯(Boc 2O)及視情況選用之鹼(例如碳酸鹽或胺鹼)添加三級丁氧羰基(Boc)基團。
在一些實施例中，用於由式 9a化合物製備式 8化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 9a化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及濃縮步驟之後得到呈粗製形式之式 9a化合物。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 9a化合物，該方法包括在適合之條件下用氨源處理式 6化合物
Figure 02_image370
， 6或其鹽，其中： LG為適合之離去基； PG 4為適合之羥基保護基， 以便形成式 9a化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 6化合物製備式 9a化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於促進用氨源進行取代反應的條件。在一些實施例中，氨源為氨或銨鹽。在某些實施例中，該等條件包括加壓氨。
在一些實施例中，用於由式 6化合物製備式 9a化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 6化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及濃縮步驟之後得到呈粗製形式之式 6化合物。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 6化合物，該方法包括在適合之條件下使式 4化合物之一級醇甲磺醯化
Figure 02_image063
， 4或其鹽，其中： PG 4為適合之羥基保護基， 以便形成式 6化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 4化合物製備式 6化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於促進醇之甲磺醯化的條件。溶劑可包括適用於取代反應之彼等溶劑中的任一種，諸如二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、 N,N-二甲基甲醯胺或其類似物。在某些實施例中，該等條件包括二氯甲烷及鹼(例如碳酸鹽或胺鹼)。
在一些實施例中，用於由式 4化合物製備式 6化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 4化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及濃縮步驟之後得到呈粗製形式之式 4化合物。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 4化合物，該方法包括在適合之條件下自式 8a化合物之一級醇移除苯甲基
Figure 02_image373
， 8a或其鹽，其中： PG 4為適合之羥基保護基， 以便形成式 4化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 8a化合物製備式 4化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於自一級醇移除苯甲基的條件。在一些實施例中，該等條件包括還原條件、氧化條件或使用路易斯酸。在一些實施例中，該等條件包括含鋰之液氨、用包含鈀、鎳或鉑等之組合物氫解、氧化鉻及酸性酸、臭氧、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-碘琥珀醯亞胺(NIS)、三甲基矽烷基碘及氯甲酸鹵烷基酯。在某些實施例中，該等條件包括處於液氨及THF中之鋰。
在一些實施例中，用於由式 8a化合物製備式 4化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 8a化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及濃縮步驟之後得到呈粗製形式之式 8a化合物。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 8a化合物，該方法包括在適合之條件下向式 7a化合物之二級醇添加保護基
Figure 02_image375
， 7a或其鹽， 以便形成式 8a化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 7a化合物製備式 8a化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於保護二級醇的條件。在一些實施例中，羥基保護基如以上所定義且如本文中所描述。在某些實施例中，羥基保護基為2-四氫哌喃基(THP)。在一些實施例中，可使用3,4-二氫哌喃(DHP)在酸性條件下(例如，使用無機酸、有機酸等)，或者使用光延反應，諸如使用羥基四氫哌喃基、三苯基膦及偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)在四氫呋喃中製造THP醚。在某些實施例中，該等條件包括在酸催化劑(例如PPTS)存在下使二級醇與3,4-二氫哌喃(DHP)反應。
在一些實施例中，用於由式 7a化合物製備式 8a化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 7a化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及濃縮步驟之後得到呈純化形式之式 7a化合物。在一些實施例中，得到大於90%、94%、95%、96%或大於97%純度之式 7a化合物。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 7a化合物，該方法包括在適合之條件下使式 6a化合物烯丙基化
Figure 02_image377
， 6a或其鹽， 以便形成式 7a化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 6a化合物製備式 7a化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於促進親核性環氧化物開環及保護所得二級醇的條件。環氧化物 6a之烯丙基化可使用適當烯丙基金屬親核試劑，諸如烯丙基鋰試劑、烯丙基鎂試劑、烯丙基鋅試劑、烯丙基銅試劑或包括此等金屬之混合物的試劑來實現。路易斯酸或過渡金屬亦可輔助環氧化物開環。溶劑可包括適用於親核性加成之彼等溶劑中的任一種，諸如二噁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯及其類似物。在某些實施例中，烯丙基金屬親核試劑為烯丙基溴化鎂。在一些實施例中，可在原位或藉由後續反應保護所得開環環氧化物。
在一些實施例中，用於由式 6a化合物製備式 7a化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 6a化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌、溶劑交換及結晶步驟之後得到呈純化形式之式 6a化合物。在一些實施例中，得到大於95%、96%、97%、98%或大於99%純度之式 6a化合物。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 6a化合物，該方法包括在適合之條件下用鹼處理式 5a化合物
Figure 02_image379
， 5a或其鹽， 以便形成式 6a化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 5a化合物製備式 6a化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於促進環氧化物形成的條件。在一些實施例中，用於促進環氧化物形成之鹼包括碳酸鹽、氫氧化物、胺及其類似物。在某些實施例中，鹼為碳酸鉀。
在一些實施例中，用於由式 5a化合物製備式 6a化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 5a化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及濃縮步驟之後得到呈粗製形式之式 5a化合物。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 5a化合物，該方法包括在適合之條件下使式 4a化合物氯化
Figure 02_image381
， 4a或其鹽，其中： R 4為(C 1-C 6)烷基， 以便形成式 5a化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 4a化合物製備式 5a化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於促進C-O鍵之氯化的條件。在某些實施例中，該等條件包括五氯化磷。
在一些實施例中，用於由式 4a化合物製備式 5a化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 4a化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及濃縮步驟之後得到呈粗製形式之式 4a化合物。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 4a化合物，該方法包括在適合之條件下向式 3a化合物之一級醇添加苯甲基
Figure 02_image383
， 3a或其鹽，其中： R 4為(C 1-C 6)烷基， 以便形成式 4a化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 3a化合物製備式 4a化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於向一級醇添加苯甲基的條件。在某些實施例中，使用苯甲基鹵化物(例如BnCl或BnBr)及鹼(例如碳酸鹽、胺或氫化物鹼)向一級醇添加苯甲基。
在一些實施例中，用於由式 3a化合物製備式 4a化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 3a化合物。在某些實施例中，在一或多個過濾及濃縮步驟之後得到呈粗製形式之式 3a化合物。在一些實施例中，得到大於75%、80%、85%或大於90%純度之式 3a化合物。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 3a化合物，該方法包括在適合之條件下還原式 2a化合物之甲酸乙酯
Figure 02_image385
， 2a或其鹽，其中： 各R 4獨立地為(C 1-C 6)烷基， 以便形成式 3a化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 2a化合物製備式 3a化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於還原甲酸烷基酯的條件。在一些實施例中，該等條件包括選自硼烷、鹼金屬氫硼化物或鹼金屬鋁氫化物之還原劑。在一些實施例中，還原劑選自硼烷-二甲硫醚、硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁或雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉(Red Al ®)。溶劑可包括適用於還原之彼等溶劑中的任一種，諸如醇、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、甲苯或其類似物。在某些實施例中，還原劑為氫化鋰鋁(LAH)且溶劑為THF。
在一些實施例中，用於由式 2a化合物製備式 3a化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 2a化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及濃縮步驟之後得到呈粗製形式之式 2a化合物。在一些實施例中，得到大於80%、85%、90%或大於95%純度之式 2a化合物。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 2a化合物，該方法包括在適合之條件下用乙基甲酸酯源處理式 1a化合物
Figure 02_image387
， 1a或其鹽，其中： 各R 4獨立地為(C 1-C 6)烷基， 以便形成式 2a化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 1a化合物製備式 2a化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於以烷基甲酸酯保護二醇的條件。在一些實施例中，該等條件包括在酸性條件(例如無機酸或有機酸)下使用原甲酸三乙酯。
在一些實施例中，用於由式 1a化合物製備式 2a化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 1a化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取、洗滌及濃縮步驟之後得到呈粗製形式之式 1a化合物。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 1a化合物，該方法包括在適合之條件下使D-酒石酸發生酯化，以便形成式 1a化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由D-酒石酸製備式 1a化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於使羧酸發生酯化的條件。在一些實施例中，該等條件包括在酸性條件下(例如，使用無機酸、有機酸等)用醇溶劑直接酯化。在某些實施例中，該等條件包括用乙醯氯及諸如乙醇之(C 1-C 6)烷基醇處理。 3.4. 用於製備式 9化合物之替代方法
本文中提供一種用於製備式 9化合物之替代方法：
Figure 02_image389
， 9或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基。
在一個實施例中，本發明方法提供一種製備式 9化合物之方法，其中該化合物為：
Figure 02_image391
， (S)-3-烯丙基-4-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯或其鹽。
在一些實施例中，根據 方案 3製備式 9化合物。 方案 3.
Figure 02_image393
在以上 方案 3中，反應步驟及變數PG 3如以下所定義且如本文中所描述。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 9化合物，該方法包括在適合之條件下使式 8b化合物之二級醇氧化
Figure 02_image395
， 8b或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基， 以便形成式 9化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 8b化合物製備式 9化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於使二級醇氧化成酮的條件。在一些實施例中，該等條件包括熟習此項技術者顯而易知的用於使二級醇氧化的已知方法，諸如但不限於斯文氧化(Swern oxidation)、帕里克·德林氧化(Parikh-Doering oxidation)、科里·金氧化(Corey-Kim oxidation)、使用高價碘(例如IBX及DMP)之氧化及其類似方法。在某些實施例中，所使用之條件為斯文氧化條件(例如，使用草醯氯及DMSO)。
在一些實施例中，用於製備式 21或式 22化合物之方法進一步包括製備式 8b化合物，該替代方法包括在適合之條件下對式 7b化合物進行非對映異構選擇性酶促還原
Figure 02_image397
， 7b或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基， 以便形成式 8b化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 7b化合物製備式 8b化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於將酮非對映異構選擇性酶促還原成二級醇的條件。在一些實施例中，該等條件包括在α-取代酮之反應中展現高度非對映異構選擇性之已知NADPH依賴性酮還原酶(KRED)。KRED酶可見於多種細菌及酵母中(參見例如Kraus及Waldman, Enzyme catalysis in organic synthesis第1卷及第2卷. VCH Weinheim 1995；Faber, K., Biotransformations in organic chemistry,第4版. Springer, Berlin Heidelberg New York. 2000；以及Hummel及Kula, 1989, Eur. J. Biochem.184:1-13)。在某些實施例中，該等條件包括使用處於醇水溶液中之NADP的KRED-208。
在特定實施例中，對式 7b化合物進行酶促還原以形成式 8b化合物具有高度非對映異構選擇性。在一些實施例中，(R,S)異構體與(S,S)異構體之非對映異構比(dr)為大於90:10、91:9、92:8、93:7、94:6、95:5、96:4或甚至大於97:3 dr。在某些實施例中，以97:3 dr形成式 8b化合物。
在某些實施例中，該替代方法包括製備式 8b化合物，其中該化合物為：
Figure 02_image399
， (3S,4R)-3-烯丙基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯或其鹽。 3.5. 用於製備式 22化合物之替代方法
本文中提供用於製備式 22化合物之替代方法：
Figure 02_image401
， 22或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為H或(C 1-C 6)烷基； R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image015
為
Figure 02_image017
；且 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基。 3.5.1. 替代途徑A
在一些實施例中，根據 方案 4製備式 22化合物。 方案 4.
Figure 02_image410
在以上 方案 4中，反應步驟以及變數R、R 1、R 2、PG 1、PG 2、PG 3及PG 5如以上所定義且如本文中所描述。
在一些實施例中，製備式 22化合物或其醫藥學上可接受之鹽之替代方法包括在適合之條件下處理式 20c化合物
Figure 02_image412
， 20c或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， 以便形成式 22化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，用於由式 20c化合物製備式 22化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於移除PG 1及PG 2及藉由縮合反應(例如移除水)促成硼氧六環水解及分子內環化之條件。在一些實施例中，該等條件包括酸性條件、鹼性條件、還原條件、熱條件或其組合。在一些實施例中，在酸性條件下(例如使用無機酸、有機酸等)移除PG 1及PG 2。在一些實施例中，在鹼性條件下(例如使用氫氧化物、有機鹼等)移除PG 1及PG 2。在一些實施例中，在還原條件下(例如使用氫化物試劑、用包含鈀、鎳或鉑之組合物進行氫解等)移除PG 1及PG 2。在一些實施例中，在熱條件下移除PG 1及PG 2。在一些實施例中，在相同的條件下促成移除PG 1及PG 2、硼氧六環水解以及分子內環化。在一些實施例中，在不同的條件下促成移除PG 1及PG 2、硼氧六環水解以及分子內環化。在一些實施例中，藉由共沸蒸餾促成分子內環化。在一些實施例中，藉由在熱醇中漿化來促成分子內環化。
在某些實施例中，移除PG 1及PG 2以及硼氧六環水解發生在還原條件下(例如，用鈀組合物進行氫解)，且藉由在醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇及其類似物)中共沸蒸餾來促進分子內環化。
在某些實施例中，移除PG 1及PG 2發生在還原條件下(例如，用鈀組合物進行氫解)，並且藉由在醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇及其類似物)中共沸蒸餾來促進硼氧六環水解及分子內環化。
在一些實施例中，用於由式 20c化合物製備式 22化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 20c化合物。在某些實施例中，在結晶步驟之後得到呈純化形式之式 20c化合物。在一些實施例中，得到大於90%、95%、96%、97%或大於98%純度之式 20c化合物。在一些實施例中，式 20c化合物分離為適用作中間化合物之固體。舉例而言，在一個實施例中，式 20c化合物分離為適用於製造式 21或式 22化合物之固體。在一個此種實施例中，式 20c化合物為用於製造式 21或式 22化合物之結晶固體。
在某些實施例中，該方法包括製備式 22化合物，其中式 20c化合物為：
Figure 02_image420
， (3R,3'R,3''R,4S,4'S,4''S)-4,4',4''-((1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷-2,4,6-三基)參(丙-3,1-二基))參(1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸)或其鹽。
在某些實施例中，該方法包括製備式 22化合物，其中式 20c化合物為：
Figure 02_image422
， (3R,3'R,3''R,4S,4'S,4''S)-4,4',4''-((1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷-2,4,6-三基)參(丙-3,1-二基))參(3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘胺醯)吡咯啶-3-甲酸)或其鹽。
在一些實施例中，用於製備式 22化合物之替代方法進一步包括製備式 20c化合物，該方法包括在適合之條件下處理式 21c化合物
Figure 02_image424
， 21c或其鹽，其中： 各R獨立地為(C 1-C 6)烷基，或者： 兩個R基團視情況與其中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環之經取代或未經取代之單環或雙環；且 PG 1為適合之胺保護基； PG 5為適合之羧酸保護基， 以便形成式 20c化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 21c化合物製備式 20c化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於a)在二級胺與羧酸之間形成醯胺鍵；b)使頻哪醇酯硼酸鹽水解成硼酸；c)對一級胺(例如，PG 1為-COCF 3)及羧酸保護基(例如，PG 5為C 1-6脂族)進行去保護；d)向一級胺添加保護基(例如PG 1)；及e)使硼酸脫水以形成硼氧六環之條件。
在一些實施例中，用於形成醯胺鍵之適合之條件包括使用此項技術中已知的醯胺偶聯試劑的醯胺形成條件，諸如但不限於HATU、PyBOP、DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T 3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。在某些實施例中，醯胺偶聯試劑為1-丙烷膦酸酐溶液(T 3P)。
在一些實施例中，用於使頻哪醇酯硼酸鹽水解為硼酸之適合之條件包括用過碘酸鈉進行氧化裂解、與其他硼酸進行兩相酯交換、用三氯化硼進行硼基轉移、酸性水解、使用聚苯乙烯-硼酸之固相製程、形成氟化中間物繼之以三甲基矽烷氯或氫氧化鋰，或者用二乙醇胺進行酯交換繼之以酸性水解。在某些實施例中，在酸性條件下(例如，使用無機酸、有機酸等)藉由與苯基硼酸進行酯交換而使頻哪醇酯硼酸鹽水解。
在一些實施例中，用於對一級胺(例如，PG 1為-COCF 3)及羧酸保護基(例如，PG 5為C 1-6脂族)進行去保護之適合之條件包括鹼性條件(例如，使用氫氧化物、有機鹼等)或酸性條件(例如，使用無機酸、有機酸等)。在某些實施例中，適合之條件包括使用氫氧化鋰。
在一些實施例中，用於向一級胺添加保護基之適合之條件包括使用適合之胺保護基，且適於使用其之試劑及反應條件包括以上所定義及本文中所描述之彼等試劑及反應條件。在某些實施例中，PG 1為使用碳酸苯甲酯(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(Z-OSu)及鹼(例如碳酸鹽或胺鹼)添加之苯甲氧羰基(Cbz)。
在一些實施例中，用於使硼酸脫水以形成硼氧六環之條件包括使用乾燥劑(例如硫酸、五氧化二磷等)、在高真空下加熱、共沸蒸餾或在無水溶劑(例如四氯化碳或三氯甲烷)中升溫。在某些實施例中，該等條件包括在乙酸異丙酯中共沸蒸餾。
在一些實施例中，用於由式 21c化合物製備式 20c化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 21c化合物。在某些實施例中，在結晶步驟之後得到呈純化形式之式 21c化合物。在一些實施例中，得到大於90%、91%、92%、93%或大於94%純度之式 21c化合物。在一些實施例中，式 21c化合物分離為適用作中間化合物之固體。舉例而言，在一個實施例中，式 21c化合物分離為適用於製造式 21或式 22化合物之固體。在一個此種實施例中，式 21c化合物為用於製造式 21或式 22化合物之結晶固體。
在某些實施例中，該替代方法包括製備式 21c化合物，其中該化合物為：
Figure 02_image426
， (3R,4S)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡咯啶-3-甲酸甲酯或其鹽。
在一些實施例中，用於製備式 22化合物之替代方法進一步包括製備式 21c化合物，該方法包括在適合之條件下移除式 16c化合物之一級胺及羧酸之保護基
Figure 02_image428
， 16c或其鹽，其中： 各R獨立地為(C 1-C 6)烷基，或者： 兩個R基團視情況與其中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環之經取代或未經取代之單環或雙環； PG 1及PG 3獨立地為適合之胺保護基；且 PG 5為適合之羧酸保護基， 以便形成式 21c化合物或其鹽。
適於使用其對胺基進行保護及去保護之適合之胺保護基以及試劑及反應條件包括以上所定義及本文中所描述之彼等胺保護基以及試劑及反應條件。在一些實施例中，PG 1為苯甲氧羰基(Cbz)。在一些實施例中，PG 3為三級丁氧羰基(Boc)。
適合之羧酸保護基以及適於使用其對羧酸基進行保護及去保護之試劑及反應條件在此項技術中為眾所周知的，且包括Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等羧酸保護基以及試劑及反應條件，該文獻之全部內容係以引用之方式併入本文中。代表性羧酸保護基包括但不限於視情況經取代之C 1-6脂族酯、視情況經取代之芳基酯、視情況經取代之苯甲基酯、矽烷基酯、二氫噁唑、活性酯(例如硝基苯酚、全氟苯酚、 N-羥基琥珀醯亞胺、羥基苯并三唑等之衍生物)、原酸酯及其類似物。在一些實施例中，PG 5為甲基。在一些實施例中，PG 5為乙基。在一些實施例中，PG 5為異丙基。在一些實施例中，PG 5為三級丁基。
在一些實施例中，用於由式 16c化合物製備式 21c化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 16c化合物。在某些實施例中，提供呈粗製形式之式 16c化合物。
在一些實施例中，用於製備式 22化合物之替代方法進一步包括製備式 16c化合物，該方法包括在適合之條件下使式 15c化合物硼氫化
Figure 02_image430
， 15c或其鹽，其中： PG 1及PG 3獨立地為適合之胺保護基； PG 5為適合之羧酸保護基， 以便形成式 16c化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 15c化合物製備式 16c化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於使烯烴(特定言之，末端烯烴)硼氫化的條件。在一些實施例中，該等條件包括使用硼烷試劑之硼氫化反應或者使用頻哪醇硼烷或雙(頻哪醇)二硼(B 2Pin 2)以及包含銠、銥、鐵及其類似物之金屬催化劑之金屬催化型硼氫化反應。在某些實施例中，適合之條件包括使用銥催化劑及頻哪醇硼烷之硼氫化反應。
在某些實施例中，該替代方法包括製備式 15c化合物，其中該化合物為：
Figure 02_image432
， (3R,4S)-4-烯丙基-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯或其鹽。 3.5.2 替代途徑B
在一些實施例中，根據 方案 5製備式 22化合物。 方案 5.
Figure 02_image434
在以上 方案 5中，反應步驟以及變數R、R 1、R 2、PG 1、PG 2、PG 3及PG 5如以上所定義且如本文中所描述。
在一些實施例中，製備式 22化合物或其醫藥學上可接受之鹽的替代方法包括在適合之條件下處理式 20c化合物
Figure 02_image412
， 20c或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， 以便形成式 22化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，用於由式 20c化合物製備式 22化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於移除PG 1及PG 2及藉由縮合反應(例如移除水)促成硼氧六環水解及分子內環化之條件。在一些實施例中，該等條件包括酸性條件、鹼性條件、還原條件、熱條件或其組合。在一些實施例中，在酸性條件下(例如使用無機酸、有機酸等)移除PG 1及PG 2。在一些實施例中，在鹼性條件下(例如使用氫氧化物、有機鹼等)移除PG 1及PG 2。在一些實施例中，在還原條件下(例如使用氫化物試劑、用包含鈀、鎳或鉑之組合物氫解等)移除PG 1及PG 2。在一些實施例中，在熱條件下移除PG 1及PG 2。在一些實施例中，在相同的條件下促成移除PG 1及PG 2、硼氧六環水解以及分子內環化。在一些實施例中，在不同的條件下促成移除PG 1及PG 2、硼氧六環水解以及分子內環化。在一些實施例中，藉由共沸蒸餾促成分子內環化。在一些實施例中，藉由在熱醇中漿化來促成分子內環化。
在某些實施例中，移除PG 1及PG 2以及硼氧六環水解發生在還原條件下(例如，用鈀組合物進行氫解)，且藉由在醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇及其類似物)中共沸蒸餾來促進分子內環化。
在某些實施例中，移除PG 1及PG 2發生在還原條件下(例如，用鈀組合物進行氫解)，且藉由在醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇及其類似物)中共沸蒸餾來促進硼氧六環水解及分子內環化。
在一些實施例中，用於由式 20c化合物製備式 22化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 20c化合物。在某些實施例中，在結晶步驟之後得到呈純化形式之式 20c化合物。在一些實施例中，得到大於90%、95%、96%、97%或大於98%純度之式 20c化合物。在一些實施例中，式 20c化合物分離為適用作中間化合物之固體。舉例而言，在一個實施例中，式 20c化合物分離為適用於製造式 21或式 22化合物之固體。在一個此種實施例中，式 20c化合物為用於製造式 21或式 22化合物之結晶固體。
在一些實施例中，用於製備式 22化合物之替代方法進一步包括製備式 20c化合物，該方法包括在適合之條件下處理式 19c化合物
Figure 02_image444
， 19c或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， 以便形成式 20c化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 19c化合物製備式 20c化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於使硼酸脫水以形成硼氧六環的條件。在一些實施例中，該等條件包括使用乾燥劑(例如硫酸、五氧化二磷等)、在高真空下加熱、共沸蒸餾或在無水溶劑(例如四氯化碳或三氯甲烷)中升溫。在某些實施例中，該等條件包括在乙酸異丙酯中共沸蒸餾。
在一些實施例中，用於由式 19c化合物製備式 20c化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 19c化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取及洗滌步驟之後得到呈粗製形式之式 19c化合物。
在某些實施例中，該方法包括製備式 20c化合物，其中式 19c化合物為：
Figure 02_image451
， (3R,4S)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-4-(3-硼丙基)-3-((2-側氧基-2-苯基-1λ 2-乙基)胺基)吡咯啶-3-甲酸或其鹽。
在一些實施例中，用於製備式 22化合物之替代方法進一步包括製備式 19c化合物，該方法包括在適合之條件下向式 18c化合物之一級胺添加保護基
Figure 02_image453
， 18c或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基；且 PG 2為適合之胺保護基， 以便形成式 19c化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 18c化合物製備式 19c化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於向一級胺添加保護基(例如PG 1)的條件。適於使用其對胺基進行保護及去保護之適合之胺保護基以及試劑及反應條件包括以上所定義及本文中所描述之彼等胺保護基以及試劑及反應條件。在某些實施例中，PG 1為使用碳酸苯甲酯(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(Z-OSu)及鹼(例如碳酸鹽或胺鹼)添加之苯甲氧羰基(Cbz)。
在一些實施例中，用於由式 18c化合物製備式 19c化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 18c化合物。在某些實施例中，在一或多個萃取及洗滌步驟之後得到呈粗製形式之式 18c化合物。
在某些實施例中，該方法包括製備式 19c化合物，其中式 18c化合物為：
Figure 02_image461
， (3R,4S)-3-胺基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-4-(3-硼丙基)吡咯啶-3-甲酸或其鹽。
在一些實施例中，用於製備式 22化合物之替代方法進一步包括製備式 18c化合物，該方法包括在醯胺形成條件下使式 17c化合物
Figure 02_image463
， 17c或其鹽， 與式 16化合物
Figure 02_image038
， 16或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基；且 PG 2為適合之胺保護基， 偶聯，以便形成式 18c化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 17c化合物及式 16化合物製備式 18c化合物之醯胺形成條件包括此項技術中已知的用於在二級胺與羧酸之間形成醯胺鍵的條件。在一些實施例中，醯胺形成條件可包括使用此項技術中已知的醯胺偶聯試劑，諸如但不限於HATU、PyBOP、DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T 3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。在某些實施例中，醯胺偶聯試劑為1-丙烷膦酸酐溶液(T 3P)。
在一些實施例中，用於由式 17c化合物製備式 18c化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 17c化合物。在某些實施例中，在結晶步驟之後得到呈純化形式之式 17c化合物。在一些實施例中，得到大於90%、91%、92%、93%或大於94%純度之式 17c化合物。在一些實施例中，式 17c化合物分離為適用作中間化合物之固體。舉例而言，在一個實施例中，式 17c化合物分離為適用於製造式 21或式 22化合物之固體。在一個此種實施例中，式 17c化合物為用於製造式 21或式 22化合物之結晶固體。
在一些實施例中，用於製備式 22化合物之替代方法進一步包括製備式 17c化合物，該方法包括在適合之條件下向式 16c化合物之一級胺添加保護基
Figure 02_image428
， 16c或其鹽，其中： 各R獨立地為(C 1-C 6)烷基，或者： 兩個R基團視情況與其中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環之經取代或未經取代之單環或雙環； PG 1及PG 3獨立地為適合之胺保護基；且 PG 5為適合之羧酸保護基， 以便形成式 17c化合物或其鹽。
適於使用其對胺基進行保護及去保護之適合之胺保護基以及試劑及反應條件包括以上所定義及本文中所描述之彼等胺保護基以及試劑及反應條件。在一些實施例中，PG 1為苯甲氧羰基(Cbz)。在一些實施例中，PG 3為三級丁氧羰基(Boc)。
適合之羧酸保護基以及適於使用其對羧酸基進行保護及去保護之試劑及反應條件在此項技術中為眾所周知的，且包括Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等羧酸保護基以及試劑及反應條件，該文獻之全部內容係以引用之方式併入本文中。代表性羧酸保護基包括但不限於視情況經取代之C 1-6脂族酯、視情況經取代之芳基酯、視情況經取代之苯甲基酯、矽烷基酯、二氫噁唑、活性酯(例如硝基苯酚、全氟苯酚、 N-羥基琥珀醯亞胺、羥基苯并三唑等之衍生物)、原酸酯及其類似物。在一些實施例中，PG 5為甲基。在一些實施例中，PG 5為乙基。在一些實施例中，PG 5為異丙基。在一些實施例中，PG 5為三級丁基。
在一些實施例中，用於由式 16c化合物製備式 17c化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於移除一級胺保護基、移除羧酸保護基及使頻哪醇酯硼酸鹽水解為硼酸的條件。
在一些實施例中，用於使頻哪醇酯硼酸鹽水解之適合之條件包括用過碘酸鈉進行氧化裂解、與其他硼酸進行兩相酯交換、用三氯化硼進行硼基轉移、酸性水解、使用聚苯乙烯-硼酸之固相製程、形成氟化中間物繼之以三甲基矽烷氯或氫氧化鋰，或者用二乙醇胺進行酯交換繼之以酸性水解。
在某些實施例中，用於移除一級胺保護基、移除羧酸保護基及使式 16c化合物之頻哪醇酯硼酸鹽水解之條件係使用酸性水解(例如無機酸，諸如HCl)來達成。
在一些實施例中，用於由式 16c化合物製備式 17c化合物之方法包括提供呈粗製形式或純化形式之式 16c化合物。
在某些實施例中，該方法包括製備式 17c化合物，其中式 16c化合物為：
Figure 02_image472
， (3R,4S)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯或其鹽。
在一些實施例中，用於製備式 22化合物之替代方法進一步包括製備式 16c化合物，該方法包括在適合之條件下使式 15c化合物硼氫化
Figure 02_image430
， 15c或其鹽，其中： PG 1及PG 3獨立地為適合之胺保護基； PG 5為適合之羧酸保護基， 以便形成式 15c化合物或其鹽。
在一些實施例中，用於由式 15c化合物製備式 16c化合物之適合之條件包括此項技術中已知的用於使烯烴(特定言之，末端烯烴)硼氫化的條件。在一些實施例中，該等條件包括使用硼烷試劑之硼氫化反應或者使用頻哪醇硼烷或雙(頻哪醇)二硼(B 2Pin 2)及包含銠、銥、鐵及其類似物之金屬催化劑之金屬催化型硼氫化反應。在某些實施例中，適合之條件包括使用銥催化劑及頻哪醇硼烷之硼氫化反應。 3.6. 本揭示案之化合物
本文中亦提供可用於製備式 21或式 22化合物之中間化合物。
在一些實施例中，本揭示案提供一種式 20化合物：
Figure 02_image475
， 20或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基。
在某些實施例中，式 20化合物為：
Figure 02_image196
， (3-((3S,4R)-4-((苯甲氧基)羰基)-4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘胺醯)吡咯啶-3-基)丙基)硼酸或其鹽。
在某些實施例中，式 20化合物為：
Figure 02_image198
， (3-((3S,4R)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-基)丙基)硼酸或其鹽。
在某些實施例中，式 20化合物為：
Figure 02_image200
， (3-((3S,4R)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-絲胺醯)-4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-基)丙基)硼酸或其鹽。
在一些實施例中，本揭示案提供一種式 19化合物：
Figure 02_image486
， 19或其鹽，其中： 各R獨立地為(C 1-C 6)烷基，或者： 兩個R基團視情況與其中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環之經取代或未經取代之單環或雙環； R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基。
在式 19化合物之某些實施例中，各R獨立地選自甲基、乙基及異丙基。
在式 19化合物之某些實施例中，兩個R基團與其中間原子一起形成選自
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
及
Figure 02_image085
之經取代或未經取代之單環或雙環。
在某些實施例中，式 19化合物為：
Figure 02_image238
， (3R,4S)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘胺醯)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，式 19化合物為：
Figure 02_image240
， (3 R,4 S)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，式 19化合物為：
Figure 02_image242
， (3R,4S)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-絲胺醯)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在一些實施例中，本揭示案提供一種式 18化合物：
Figure 02_image502
， 18或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
，或者：
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基。
在某些實施例中，式 18化合物為：
Figure 02_image256
， (3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘胺醯)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，式 18化合物為：
Figure 02_image258
， (3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，式 18化合物為：
Figure 02_image260
， (3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-絲胺醯)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，式 18化合物為：
Figure 02_image262
， (3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-((三級丁氧羰基)-L-丙胺醯)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，式 18化合物為：
Figure 02_image264
， (3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-3-((三級丁氧羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，式 18化合物為：
Figure 02_image266
， (3R,4S)-4-烯丙基-1-((三級丁氧羰基)-L-丙胺醯)-3-((三級丁氧羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，式 18化合物為：
Figure 02_image268
， (3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-((三級丁氧羰基)-L-丙胺醯)吡咯啶-3-甲酸4-甲氧基苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，式 18化合物為：
Figure 02_image270
， (3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-3-((三級丁氧羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸4-甲氧基苯甲酯或其鹽。
在某些實施例中，式 18化合物為：
Figure 02_image272
， (3R,4S)-4-烯丙基-1-((三級丁氧羰基)-L-丙胺醯)-3-((三級丁氧羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸4-甲氧基苯甲酯或其鹽。
在一些實施例中，本揭示案提供一種式 17化合物：
Figure 02_image518
， 17或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1為適合之胺保護基。
在某些實施例中，式 17化合物為：
Figure 02_image520
， (3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯或其鹽。
在一些實施例中，本揭示案提供一種式 15化合物：
Figure 02_image522
， 15或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 3獨立地為適合之胺保護基。
在某些實施例中，式 15化合物為：
Figure 02_image524
， (3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(三級丁基)酯或其鹽。
在一些實施例中，本揭示案提供一種式 14化合物：
Figure 02_image526
， 14或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 3為適合之胺保護基。
在某些實施例中，式 14化合物為：
Figure 02_image528
， (3R,4S)-4-烯丙基-3-胺基吡咯啶-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(三級丁基)酯或其鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種式 13化合物：
Figure 02_image530
， 13或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 3為適合之胺保護基。
在某些實施例中，式 13化合物為：
Figure 02_image532
， (3R,4S)-4-烯丙基-3-疊氮基吡咯啶-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(三級丁基)酯或其鹽。
在一些實施例中，本揭示案提供一種式 12化合物：
Figure 02_image324
， 12或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基。
在某些實施例中，式 12化合物為：
Figure 02_image326
， (3R,4S)-4-烯丙基-3-疊氮基-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-3-甲酸或其鹽。
在一些實施例中，本揭示案提供一種式 11化合物：
Figure 02_image051
， 11或其鹽，其中： 各X獨立地選自氫或鹵素(包括氯基、溴基或碘基)； PG 3為適合之胺保護基。
在某些實施例中，式 11化合物為：
Figure 02_image329
， (3S,4S)-4-烯丙基-3-羥基-3-(三氯甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯或其鹽。
在某些實施例中，式 11化合物為：
Figure 02_image331
， (3S,4S)-4-烯丙基-3-羥基-3-(三溴甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯或其鹽。
在一些實施例中，本揭示案提供一種式 20c化合物
Figure 02_image412
， 20c或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基或–CH 2OH；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基。
在式 20、式 19、式 18、式 17、式 15、式 14或式 13化合物之一些實施例中，就PG 1、PG 2及PG 3而言，適合之胺保護基獨立地選自三級丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲基側氧基羰基、烯丙基、苯甲基、芴甲基羰基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯乙醯基及苯甲醯基。
在式 20c、式 20、式 19或式 18化合物之一些實施例中，R 2為H、甲基或–CH 2OH。
在式 20、式 19、式 18、式 17、式 15、式 14或式 13化合物之一些實施例中，R 3為
Figure 02_image071
，其中各R 5獨立地選自鹵基、硝基、疊氮基、氰基、醛、醯胺、羧酸、胺基、羥基、硫醇、-(C 1-C 6)烷基、-NH(C 1-C 6)烷基、-N[(C 1-C 6)烷基] 2、-CO(C 1-C 6)烷基、-CO 2(C 1-C 6)烷基、-O(C 1-C 6)烷基、-S(C 1-C 6)烷基、-NHCO(C 1-C 6)烷基及-NHCO 2(C 1-C 6)烷基、芳基及雜芳基，且n為0至5之整數。在某些實施例中，R 3為苯基。
在式 20、式 19、式 18、式 17、式 15、式 14或式 13化合物之一些實施例中，R 3為經(R 5) n取代之雜芳基環，其中各R 5獨立地選自鹵基、硝基、疊氮基、氰基、醛、醯胺、羧酸、胺基、羥基、硫醇、-(C 1-C 6)烷基、-NH(C 1-C 6)烷基、-N[(C 1-C 6)烷基] 2、-CO(C 1-C 6)烷基、-CO 2(C 1-C 6)烷基、-O(C 1-C 6)烷基、-S(C 1-C 6)烷基、-NHCO(C 1-C 6)烷基及-NHCO 2(C 1-C 6)烷基、芳基及雜芳基，且n為0至5之整數。
在式 20c、式 20、式 19、式 18、式 17或式 15化合物之一些實施例中，PG 1為苯甲基側氧基羰基。在式 20c、式 20、式 19或式 18化合物之一些實施例中，PG 2為苯甲基側氧基羰基。在式 20c、式 15、式 14、式 13、式 12或式 11化合物之一些實施例中，PG 3為三級丁氧羰基。 3.7. 醫藥組合物
在一些實施例中，本文中提供一種用於製備醫藥組合物之方法，包括混合(i)根據本文中所描述之任一種方法製備之式 21或式 22化合物或其醫藥學上可接受之鹽與(ii)醫藥學上可接受之載劑。
含有式 21或式 22化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分之醫藥組合物可藉由根據習知醫藥混配技術將式 21或式 22化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥載劑充分混合來製備。視所要投與途徑(例如，經口、非經腸)而定，載劑可採用多種形式。因而，對於液體經口調配物，諸如懸浮劑、酏劑及溶液劑，適合之載劑及添加劑包括水、二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑及其類似物；對於固體經口調配物，諸如粉劑、膠囊劑及錠劑，適合之載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物。固體經口調配物亦可包覆有諸如糖之物質或包覆腸溶衣以調節主要吸收部位。對於非經腸投與，載劑通常將由無菌水組成，且可添加其他成分以增加溶解度或保存時間。亦可利用水性載劑連同適當添加劑來製備可注射懸浮劑或溶液劑。
式 21或式 22化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由任何便利之途徑投與，例如投與胃腸道(例如，經直腸或經口)、鼻、肺、肌肉系統或脈管系統，或者透皮或經皮投與。式 21或式 22化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈任何便利投與形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳液、貼片等。此種組合物可含有醫藥調配物中之習知組分，例如稀釋劑、載劑、pH調節劑、甜味劑、增量劑及其他活性劑。若需要非經腸投與，則組合物將為無菌的並且呈適合注射或輸注之溶液或懸浮液形式。此種組合物形成本揭示案之另一態樣。
本文中亦提供包含式 21或式 22化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。為了製備本文中所提供之醫藥組合物，根據習知醫藥混配技術將作為活性成分之式 21或式 22化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥載劑充分混合。視投與所需之製劑形式而定，例如經口或非經腸，諸如經肌肉內，載劑可採用多種形式。適合之醫藥學上可接受之載劑在此項技術中為眾所周知的。對此等醫藥學上可接受之載劑中之一些的描述可見於由美國藥學會及英國藥學會出版之《醫藥賦形劑手冊》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)中。許多出版物中已描述調配醫藥組合物之方法，諸如Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 第二版, 增訂版, 第1-3卷, Lieberman等人編；Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, 第1-2卷, Avis等人編；以及Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, 第1-2卷, Lieberman等人編；由Marcel Dekker, Inc出版。 4.    實例
此部分將描述各個不同的工作實例，該等工作實例將用於突出本揭示案之特徵。
用於製備本揭示案之化合物之起始物質及試劑可得自市面供應商，諸如Sigma-Aldrich (St. Louis, Mo.)或Fisher Scientific (Hampton, N.H.)，或者藉由熟習此項技術者已知的方法遵循諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-17卷(John Wiley and Sons, 1991)、Organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley and Sons, 1991)及March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 第4版)之參考文獻中所描述之程序來製備。 實例1：      由L(-)-蘋果酸合成(3R,4S)-4-烯丙基-3-(苯甲氧基羰基胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-三級丁酯 方案 5. (3R,4S)-4- 烯丙基 -3-( 苯甲氧基羰基胺基 ) 吡咯啶 -1,3- 二甲酸 3- 苯甲酯 1- 三級丁酯 (5-14) 之合成
Figure 02_image541
合成 5-12時之所有產率皆被視為原始的且未加修正。
步驟1：( S)-2-羥基琥珀酸二乙酯( 5-1)。向惰性反應器中加入乙醇(2400 kg)。開始攪拌，且在冷卻至0±10℃後，在約5小時之過程中緩慢添加乙醯氯(708 kg，9,000 mol)。接下來，向混合物中加入L(-)-蘋果酸(600 kg，4,470 mol)，同時將批料維持在-10至-20℃之間。隨後使混合物升溫至23-27℃並攪拌18小時，此後藉由TLC認為起始物質耗盡。隨後在減壓下濃縮批料且用DCM (1050 kg)及水(900 kg)稀釋殘餘物。攪拌15分鐘之後，停止攪拌並分離各相。用DCM (600 kg)反萃取水相。合併有機相且用8%碳酸氫鈉水溶液(1100 kg)及20%鹽水(600 kg)洗滌。經Na 2SO 4(174 kg)乾燥之後，過濾批料且在減壓下濃縮。向殘餘物中加入THF (250 kg)並且將溶液蒸發至乾燥，得到呈黃色油狀之 5-1(569 kg，66.9%產率，93%純度)，不進行進一步純化便使用。
步驟2：(2 R,3 S)-2-烯丙基- 3 -羥基琥珀酸二乙酯( 5-2)。在環境溫度下向惰性反應器中加入THF (855 kg)及HMDS (320 kg，1.98 mol)。開始攪拌並將混合物冷卻至約-70℃。在此溫度下，緩慢添加2.5 M n-BuLi (500 kg，1843 Mol)，同時將溫度維持在-60±5℃。在此溫度下將混合物攪拌0.5小時。接下來，緩慢添加來自上一步驟之 5-1(171 kg)於THF (171 kg)中之溶液，同時將溫度維持在-60±5℃。在此溫度下將混合物攪拌1.0小時。接下來，緩慢添加烯丙基溴(163.3 kg，1349 mol)，同時將溫度維持在-60±5℃。添加之後將混合物攪拌1.0小時並升溫至10±5℃。在此溫度下攪拌2小時之後，藉由HPLC認為反應完畢。隨後藉由緩慢添加20%檸檬酸水溶液(1400 kg)淬滅混合物，保持溫度在15℃以下。將混合物攪拌15分鐘，且在停止攪拌後，分離各相。用MTBE (513 kg)反萃取水相，並且用10%鹽水(496 kg)洗滌所合併之有機相。用Na 2SO 4(50 kg)乾燥之後，將溶液濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之粗(2 R,3 S)-2-烯丙基-3-羥基琥珀酸二乙酯( 5-2) (192.0 kg，92.7%產率，非對映異構體之約9:1混合物，75.6%純度)，不進行進一步純化便用於下一步驟。
步驟3：(2 R,3 S)-2-烯丙基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)琥珀酸二乙酯( 5-3)。向反應器中加入二氯甲烷(2100 kg)、粗(2 R,3 S)-2-烯丙基-3-羥基琥珀酸二乙酯( 5-2) (700 kg，75.6%純度)、二氫哌喃(384 kg，4561 mol)及PPTS (21 kg，83.6 mol)。開始攪拌，並且將混合物加熱至35±3℃並攪拌8小時，此後藉由HPLC認為反應完畢。隨後將混合物冷卻至20±10℃。接下來添加水(1400 kg)並分離有機層。隨後用DCM (1400 kg)反萃取水相，並且用10%鹽水(700 kg)洗滌所合併之有機相，經Na 2SO 4(50 kg)乾燥並過濾。在減壓下將濾液蒸發至乾燥，得到呈黃色油狀之粗 5-3(1032.1 kg，99.3%產率，75.3%純度)，未進行進一步純化便用於下一步驟。
步驟4：(2 S,3 S)-2-烯丙基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丁烷-1,4-二醇( 5-4)。在氮氣下向惰性反應器中加入甲苯(720 kg)及含70% Red-Al ®之甲苯(826 kg)。開始攪拌並將混合物冷卻至0-10℃。緩慢添加(2 R,3 S)-2-烯丙基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)琥珀酸二乙酯( 5-3) (360 kg，75.3%純度)於甲苯(360 kg)中之溶液，同時將溫度維持在0-10℃之間。添加之後，使混合物升溫至20-30℃並攪拌4小時，且藉由HPLC認為反應完畢。隨後將反應混合物添加至酒石酸鉀鈉(1616 kg)於水(2412 kg)中之溶液中，且在攪拌之後分離有機層。用MTBE兩次(2×720 kg)反萃取水相。用25%鹽水(504 kg)洗滌所合併之有機相。用MTBE (360 kg)反萃取水相。合併有機相，經Na 2SO 4(50 kg)乾燥並過濾。濃縮濾液，得到呈黃色油狀之 5-4( 227.4 kg，87.4%產率，88.7%純度)，將其直接用於下一步驟。
步驟5：(2 S,3 S)-二甲磺酸2-烯丙基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丁烷-1,4-二酯( 5-5)。向反應器中加入粗(2 S,3 S)-2-烯丙基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丁烷-1,4-二醇( 5-4) (332 kg，88.7%純度)、Et3N (486 kg，4812 mol)及二氯甲烷(1476 kg)。開始攪拌並將混合物冷卻至0±10℃。在此溫度下，在約12小時之過程中緩慢添加甲磺醯氯(441 kg，3851 mol)。使混合物升溫至15-25℃，並且在此溫度下攪拌1小時。藉由TLC未偵測到起始物質。藉由緩慢添加至水(996 kg)中來淬滅混合物，保持內部溫度在15℃以下。繼續攪拌混合物15分鐘，並且分離各相。用DCM (738 kg)反萃取水相。用20%鹽水(664 kg)洗滌所合併之有機相。在用Na 2SO 4(45 kg)乾燥之後，在減壓下濃縮批料，得到呈棕色油狀之粗 5-5(527.7 kg，94%產率)，未進行進一步純化便直接用於下一步驟。
步驟6：(3 S,4 S)-3-烯丙基-1-苯甲基-4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)吡咯啶( 5-6)。向反應器中加入二異丙基乙胺(530.1 kg，4108 mol)、來自前一步驟之粗二甲磺酸(2 S,3 S)-2-烯丙基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丁烷-1,4-二酯( 5-5) (527.7 kg)及苯甲胺(292.3 kg，2728 mol)。攪拌混合物，並加熱至55-65℃後持續2小時。接下來，將混合物加熱至97-99℃並攪拌7小時，其中TLC顯示無起始物質。允許混合物冷卻至10-30℃。接下來，向反應混合物中添加CH 3CN (528 kg)及Et 3N (276 kg，2727 mol)，繼而在2小時之過程中添加琥珀酸酐(178 kg，1775 mol)，同時將內部溫度維持在15-30℃。在此溫度下將混合物攪拌2小時，直至苯甲胺耗盡。接下來在減壓下濃縮批料。隨後緩慢添加Na 2CO 3(1.0當量)於水(1056 kg)中之溶液，同時將溫度維持在10-25℃之間。接下來用MTBE (1056 kg)稀釋混合物。繼續攪拌混合物15分鐘，並且分離各相。用MTBE (528 kg)反萃取水相。用Na 2CO 3(144 kg)於水(972 kg)中之溶液及10%鹽水(1056 kg)洗滌所合併之有機相。用Na 2SO 4(50 kg)乾燥之後，過濾批料。在減壓下濃縮濾液，得到呈棕色油狀之粗 5-6(369.5 kg，89.8%產率，90.7%純度)，未進行進一步純化便用於下一步驟。
步驟7：(3 S,4 S)-3-烯丙基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 5-7)。在氮氣下且在環境溫度下向反應器中加入二氯甲烷(1536 kg)及氯甲酸1-氯乙酯(273 kg，1906 mol)。開始攪拌並將混合物冷卻至-8與-11℃之間。緩慢添加二異丙基乙胺(49.4 kg，383 mol)，同時將溫度維持在-8與-11℃之間。在此溫度下將混合物攪拌5分鐘。接下來緩慢添加粗 5-6(384 kg)於DCM (384 kg)中之溶液，同時將溫度維持在-8與-11℃之間。添加之後，使混合物升溫至不超過20℃，並且在此溫度下攪拌1小時。在起始物質耗盡後，將反應混合物添加至MeOH (1536 kg)，同時將溫度維持在5與25℃之間。在此溫度下將批料攪拌8小時，隨後在減壓下濃縮。用MTBE (768 kg)及水(1920 kg)稀釋殘餘物。將混合物攪拌15分鐘，並且分離各相。用MTBE (768 kg)反萃取水相，隨後緩慢添加Na 2CO 3(406 kg)於水(1574 kg)中之溶液，同時將溫度維持在10與25℃之間。緩慢添加Boc酸酐(277 kg，1271 mol)於THF (384 kg)中之溶液，同時將溫度維持在0與10℃之間。使混合物升溫至環境溫度並攪拌8小時。接下來用MTBE (768 kg)及水(3000 kg)稀釋混合物。繼續攪拌混合物15分鐘並停止，其中各相已分離。隨後用MTBE (768 kg)反萃取水相。用10%鹽水(768 kg)洗滌所合併之有機相。用Na 2SO 4(50 kg)乾燥之後，在減壓下濃縮批料，得到棕色固體。使棕色固體懸浮於石油醚(768 kg)中並加熱至50至60℃，直至獲得溶液。在攪拌下允許溶液緩慢冷卻至40℃，並在此溫度下老化2小時。將漿液進一步冷卻至10-15℃，並藉由過濾收集固體。用冷石油醚(384 kg)沖洗濾餅，得到呈黃色固體狀之 5-7(158.5 kg，55.1%產率，99.3%純度)。
步驟8：( S)-3-烯丙基-4-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 5-8)。在氮氣下向反應器中加入DCM (670 kg)及草醯氯(7.3 kg，57.5 mol)。開始攪拌並將混合物冷卻至-60與-65℃之間。在此溫度下，緩慢添加DMSO (5.2 kg，66.6 mol)於二氯甲烷(13 kg)中之溶液，同時將溫度維持在-54與-65℃之間。在此溫度下將混合物攪拌0.5小時。緩慢添加 5-7(10 kg)於二氯甲烷(27 kg)中之溶液，同時將溫度維持在-54與-65℃之間。在此溫度下將混合物攪拌1.0小時。緩慢添加二異丙基乙胺，同時將溫度維持在-54與-65℃之間。接下來，在此溫度下將混合物攪拌1.0小時並升溫至約-30℃。在此溫度下將反應物攪拌2.0小時，且藉由HPLC認為反應完畢。接下來將反應溶液加入單水合檸檬酸(4.6 kg)與水(50 kg)之混合物。分離有機層，且用DCM (66 kg)萃取水層。合併DCM萃取物且依次用單水合檸檬酸(2.7 kg)於H 2O (50 kg)中之溶液、H 2O (30 kg×4)、10%鹽水(20 kg)洗滌。用Na 2SO 4(10 kg)乾燥之後，將溶液濃縮至2.5V。接下來，向反應器中添加THF (18 kg)，繼而將溶液濃縮至2V。再次向反應器中添加THF (18 kg)並將溶液濃縮至2V，得到處於THF中之 5-8(80.6%純度，97.8% ee)，直接用於下一步反應。
步驟9：(3 S,4 S)-4-烯丙基-3-(三氯甲基)-3-(三甲基矽烷氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 5-9)。在氮氣下向反應器中加入THF (14.4 kg)、DMF (14.4 kg)及TMSCCl 3(12.8 kg，66.8 mol)。開始攪拌並將混合物冷卻至約-20℃。在此溫度下，緩慢添加來自前一步驟之 5-8於THF中之溶液，同時將溫度維持在-25與-20℃之間。添加之後，緩慢添加四丁基乙酸銨(1.4 kg，4.6 mol)於DMF (14.4 kg)中之溶液，同時將溫度維持在-25與-20℃之間。在此溫度下將反應混合物攪拌1小時或直至起始物質耗盡。在攪拌下將反應溶液加入飽和NH 4Cl (128 kg)與MTBE (74 kg)之混合物。停止攪拌之後，分離有機層並且用MTBE (37 kg)反萃取水層。合併有機萃取物並且用H 2O (總計60 kg)洗滌兩次。用Na 2SO 4(15 kg)乾燥之後，將溶液濃縮至乾燥，得到呈棕色油狀之 5-9(60.3%純度)，直接用於下一步驟。
步驟10：(3 S,4 S)-4-烯丙基-3-羥基-3-(三氯甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 5-10)。向惰性反應器中加入THF (26.7 kg)及來自前一步反應之 5-9。攪拌混合物並冷卻至0與10℃之間。在此溫度下，緩慢加入TBAF (14.4 kg，453 mol)及AcOH (2.7 kg，453 mol)在THF (18 kg)中之溶液，同時將溫度保持在0與10℃之間。在此溫度下將反應混合物攪拌1小時，藉由HPLC認為反應完畢。隨後將混合物添加至NaHCO 3(4.2 kg，500 mol)在H 2O (50 kg)中之水溶液及乙酸乙酯(45.1 kg)中。分離有機層，用EA兩次(總計50 kg)萃取水層。合併有機層，用半飽和鹽水(47 kg)及飽和鹽水(27 kg)洗滌兩次。用Na 2SO 4(38 kg)乾燥之後，將溶液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解在PE (54 kg)及EA (5.7 kg)中。使混合物升溫，直至大部分固體溶解。將溶液緩慢冷卻至0℃並過濾。在減壓下乾燥濾餅，得到呈灰白色固體狀之 5-10(11.2 kg，以 5-7計為74%，98.8%純度，100% ee)。
步驟11：(3R,4S)-4-烯丙基-3-疊氮基-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-3-甲酸( 5-11)。向惰性化之反應器中加入1,4-二噁烷(44.5 kg)及來自上一步反應之( 3S,4S)-4-烯丙基-3-羥基-3-(三氯甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 5-10(11 kg)。開始攪拌並將混合物冷卻至8-13℃之間。在此溫度下，緩慢添加NaN 3(3.1 kg，47.7 mol)、NaOH (3.8 kg，95 mol)於H 2O (44 kg)中之溶液，同時將溫度保持在10-15℃之間。繼續攪拌1小時。隨後使反應溶液升溫至約20℃並攪拌1小時。隨後使反應溶液升溫至25-32℃並攪拌2小時，藉由HPLC認為反應完畢。接下來將混合物添加至飽和NH 4Cl水溶液(33.3 kg)及乙酸乙酯(49.5 kg)。分離有機層，用乙酸乙酯兩次(總計99 kg)反萃取水層。合併有機層並且用半飽和鹽水(總計52 kg)洗滌兩次。隨後用EA (30 kg)反萃取水層。合併有機層，用單水合檸檬酸(7.3 kg)於H 2O (36.3 kg)中之水溶液洗滌。分離有機層，用飽和鹽水(30 kg)洗滌。用Na 2SO 4(11 kg)乾燥之後，將溶液濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之 5-11並且直接用於下一步驟。
步驟12：(3R,4S)-4-烯丙基-3-疊氮基吡咯啶-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-三級丁酯( 5-12)。向反應器中加入DMF (26.9 kg)及來自上一步反應之( 3R,4S)-4-烯丙基-3-疊氮基-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-3-甲酸( 5-11)。接下來，向反應溶液中添加K 2CO 3(3.6 kg，28.6 mol)，同時將溫度保持在15~30℃，繼而添加BnBr (4.9 kg，28.6 mol)。添加之後，將反應混合物加熱至35-45℃。在35-45℃下繼續攪拌4小時，此時藉由HPLC認為反應完畢。隨後將反應混合物加入MTBE (35.8 kg)與H 2O (47 kg)之混合物，同時將溫度保持在0與10℃之間。分離有機層，用MTBE兩次(總計36 kg)萃取水層。合併MTBE萃取物，並且用H 2O (38 kg)洗滌。用Na 2SO 4(5.6 kg)乾燥之後，將溶液濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之 5-12( 9.4 kg，以 5-10計為76.4%產率，89.4%純度)，直接用於下一步反應。
步驟13：(3R,4S)-4-烯丙基-3-胺基吡咯啶-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-三級丁酯( 5-13)。向惰性化之反應器中加入THF (34 kg)、AcOH (39.5 kg)及來自上一步反應之粗(3R,4S)-4-烯丙基-3-疊氮基吡咯啶-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-三級丁酯( 5-12)。開始攪拌並將混合物加熱至38-42℃之間。向混合物中添加鋅粉(3.4 kg，52 mol)，同時將反應溫度保持在59±3℃之間。在此溫度下，將反應混合物攪拌1小時，此後認為反應完畢。過濾混合物，且用THF (3.8 kg)洗滌濾餅。蒸發濾液，且向殘餘物中加入MTBE (35.7 kg)及H 2O (37.6 kg)。藉由添加NH 4OH使反應混合物之pH達到8。分離有機層，且用MTBE兩次(總計42 kg)萃取水層。合併有機層並且用H 2O (總計18.9 kg)洗滌兩次。用Na 2SO 4(7.5 kg)乾燥之後，將溶液濃縮至乾燥。向所得殘餘物中加入乙腈(58.8 kg)並將批料加熱至55-68℃之間。向混合物中添加L(+)-酒石酸(3.65 kg，24.3 mol)於THF (44 kg)中之溶液，同時溫度在55-65℃之間。添加之後，將批料冷卻至0℃並攪拌0.5小時。過濾懸浮液，且用MeCN (15 kg)洗滌固體。將濕濾餅加入MTBE (28.2 kg)與H 2O (28.2 kg)之混合物。藉由添加NaHCO 3(4.2 kg，50 mol)使混合物之pH達到8。分離有機層，且用MTBE (總計35 kg)萃取水層兩次。合併有機萃取物並且用H 2O (總計18.8 kg)洗滌兩次。用Na 2SO 4(7.5 kg)乾燥之後，將經過濾之溶液濃縮至乾燥，得到呈無色至淡黃色油狀之 5-13，直接用於下一步反應。
步驟14：(3R,4S)-4-烯丙基-3-(苯甲氧基羰基胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-三級丁酯( 5-14)。向惰性化之反應器中加入THF (31.5 kg)、來自上一步反應之 5-13、H 2O (35 kg)、NaHCO 3(0.5 kg)及Cbz-OSu (4.85 kg)。開始攪拌並將混合物加熱至35-40℃。在35-40℃下繼續攪拌8小時，此時認為反應完畢。將反應混合物冷卻至20±10℃。向混合物中緩慢添加NaHCO 3(1.6 kg)，繼之以EA (28 kg)。分離有機層，並且用乙酸乙酯(31.5 kg)萃取水層。合併有機層，並且用5% NaHCO 3水溶液(14.7 kg)、半飽和鹽水(25 kg)及飽和鹽水(19 kg)洗滌。用Na 2SO 4(7. Kg)乾燥之後，將溶液濃縮至乾燥。接下來加入MeCN (16.8 kg)。將混合物加熱至60-81℃並添加H 2O (28 kg)。將溶液緩慢冷卻至約0℃並過濾。用MeCN (4.97 kg)與H 2O (8.4 kg)之混合物洗滌濕濾餅。將濕濾餅懸浮於MeCN (17 kg)中，並且將混合物加熱至70±10℃，並添加H 2O (28 kg)。將溶液緩慢冷卻至約0℃並過濾。用MeCN (5 kg)與H 2O (8.4 kg)之混合物洗滌濾餅。在約55℃下在減壓下乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之 5-14(8.96 kg，以11 kg 5-10初始加料計產率為56.8%，99%純度，大於99.95% ee。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 7.46 – 7.30 (m, 10H), 5.74 – 5.52 (m, 1H), 5.23 – 5.08 (m, 2H), 5.08 – 4.95 (m, 4H), 4.18 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.47 (dd, J= 10.7, 7.5 Hz, 1H), 3.38 – 3.24 (m, 1H), 2.95 (dt, J= 10.9, 7.7 Hz, 1H), 2.48 – 2.36 (m, 1H), 2.36 – 2.23 (m, 1H), 1.58 (dt, J= 12.0, 6.3 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H)；HRMS (ESI +): [M+Na] +計算值 m/z=517.2309, 實驗值 m/z=517.2315。 實例2：以(2S,3S)-2,3-二羥基琥珀酸二乙酯為起始物之(3R,4S)-4-烯丙基-3-(苯甲氧羰基胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-三級丁酯之替代合成 方案 6. (3R,4S)-4- 烯丙基 -3-( 苯甲氧羰基胺基 ) 吡咯啶 -1,3- 二甲酸 3- 苯甲酯 1- 三級丁酯 (6-12) 之替代合成
Figure 02_image543
步驟1：D-酒石酸二乙酯( 6-1)。在氮氣下向三頸燒瓶中添加無水EtOH (5V)。接下來，在-10至10℃下逐滴添加乙醯氯(2.0當量)，繼之以D-酒石酸(1.0當量)。使反應溫度升至23-27℃，且在該溫度下維持18小時，此後認為反應完畢。隨後將混合物濃縮至乾燥。接下來，在攪拌下添加二氯甲烷(5V)，繼之以水(5V)。停止攪拌之後，分離各相。用碳酸氫鈉溶液及20%氯化鈉溶液洗滌有機相並移除溶劑，得到呈黃色油狀之標題 6-1(75.8%產率)，未進行進一步純化便用於下一步驟。
步驟2：(4S,5S)-2-乙氧基-1,3-二氧戊環-4,5-二甲酸二乙酯( 6-2)。向燒瓶中添加 6-1(1.0當量)、原甲酸三乙酯(2.7當量)、對甲苯磺酸(0.01當量)及甲苯(4V)。將反應混合物加熱至100-110℃。藉由用迪恩-斯塔克分離器(Dean-Stark trap)蒸餾8小時來移除乙醇並補足甲苯，直至TLC表明反應完畢。將反應混合物冷卻至室溫並且用NaHCO 3溶液(2V)洗滌。將有機相濃縮至乾燥，得到標題 6-2(99.8%產率，GC 95.9%純度)且未進行進一步純化便用於下一步驟。
步驟3：((4R,5R)-2-乙氧基-1,3-二氧戊環-4,5-二基)二甲醇( 6-3)。在氮氣下向燒瓶中添加LiAlH 4(1.0當量)及THF (6V)。用冰-鹽浴將混合物冷卻至0℃。逐滴添加 6-2(1.0當量)並且將反應溫度維持在0-10℃。添加完畢之後，在25℃下將反應混合物攪拌1小時，且藉由TLC顯示反應完畢。將反應混合物冷卻至0℃。接下來逐份添加Na 2SO 4•10H 2O，並且將溫度維持在0-10℃。添加之後，在室溫下將反應混合物攪拌1小時並過濾。移除濾液中之溶劑，得到呈油狀之標題 6-3(73%產率，90.1% GC純度)。
步驟4：(4R,5R)-4,5-雙((苯甲氧基)甲基)-2-乙氧基-1,3-二氧戊環( 6-4)。在氮氣下向燒瓶中添加THF (4V)、DMF (1V)及NaH (2.5當量)。隨後將混合物冷卻至0℃。接下來逐滴添加 6-3(1.0當量)於THF (1V)中之溶液。添加之後，允許在室溫下將反應混合物攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃，並且在0-10℃下逐滴添加氯甲苯(2.5當量)。添加之後，在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。完畢之後，藉由將混合物添加至NaHCO 3溶液中來淬滅反應物。隨後用甲基三級丁基醚將混合物萃取兩次。用水繼之以飽和鹽水洗滌所合併之有機相。隨後用無水Na 2SO 4乾燥有機相並過濾。移除溶劑，得到呈油狀之標題 6-4(107%產率，含有未反應之BnCl)。
步驟5：(2R,3S)-甲酸1,4-雙(苯甲氧基)-3-氯丁烷-2-基酯( 6-5)。在氮氣下向燒瓶中添加CH 2Cl 2(4V)及PCl 5(1.2當量)。接下來，逐滴添加 6-4(1.0當量)於DCM (1V)中之溶液並且將溫度維持在0-10℃。將混合物冷卻至0℃。添加之後，在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。完畢之後，藉由將混合物添加至NaHCO 3溶液中來淬滅反應物。相分離之後，用NaHCO 3溶液及飽和NaCl溶液洗滌有機相。用無水Na 2SO 4乾燥有機相並過濾。濃縮濾液，得到呈油狀之標題 6-5(92.4%產率)，不進行進一步純化便用於下一步驟。
步驟6：(2R,3R)-2,3-雙((苯甲氧基)甲基)環氧乙烷( 6-6)。向燒瓶中添加甲醇(5V)、 6-5(1.0當量)及K 2CO 3(3.0當量)。在室溫下將混合物攪拌隔夜。完畢之後，濃縮反應混合物以移除大部分甲醇。添加水(5V)並且用MTBE (2V×2)萃取混合物。將所合併之有機相用水洗滌一次且用飽和鹽水洗滌一次。用無水Na 2SO 4乾燥有機相，隨後過濾。移除溶劑之後，將殘餘物溶解於石油醚(2V)中並冷卻至-50℃。觀察到沈澱物，藉由過濾加以收集並乾燥，得到呈淡黃色固體狀之標題 6-6(61.2%產率，95.2% GC純度，99.9% HPLC純度)
步驟7：(2S,3S)-1-(苯甲氧基)-3-((苯甲氧基)甲基)己-5-烯-2-醇( 6-7)。向燒瓶中添加烯丙基溴化鎂(2.5當量)於THF中之溶液。藉由蒸餾移除溶劑。隨後添加甲苯(5V)，且再次藉由蒸餾移除溶劑。在氮氣下添加甲苯(5V)並且將反應混合物冷卻至0℃。逐滴添加 6-6(1.0當量)於甲苯(1V)中之溶液並且將反應溫度維持在-5至5℃。添加之後，在該溫度下將反應混合物再攪拌30分鐘，藉由HPLC判斷反應完畢。隨後將反應混合物添加至20% NH 4Cl溶液。相分離之後，用MTBE (10V)萃取水相。用水洗滌所合併之有機相，用無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液濃縮至乾燥，得到呈油狀之標題 6-7(99%產率，97.9% HPLC純度)，不進行進一步純化便用於下一步驟。
步驟8：2-(((2S,3S)-1-(苯甲氧基)-3-((苯甲氧基)甲基)己-5-烯-2-基)氧基)四氫-2H-哌喃( 6-8)。向燒瓶中添加DCM (3V)、3,4-二氫哌喃(1.5當量)、 6-7(1當量)及PPTS (0.02當量)，並且在室溫下將混合物攪拌隔夜。完畢後，用NaHCO 3溶液洗滌反應混合物。用DCM (3V)反萃取水層且用水(2V)洗滌所合併之有機相，用無水Na 2SO 4乾燥並過濾。自濾液移除溶劑，得到呈油狀之標題 6-8(99.5%產率)，未進行進一步純化便用於下一步驟
步驟9：(2S,3S)-2-烯丙基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁烷-1,4-二醇( 6-9)。在氮氣下向燒瓶中添加THF (2V)及 6-8(1.0當量)。將混合物冷卻至-60℃，並且使氨(6V)鼓泡通過反應混合物。切割鋰絲(4.1當量)並逐份添加，同時將反應溫度維持在-60至-50℃。完畢後，使反應混合物緩慢升溫至室溫以使氨蒸發。向反應混合物中添加DCM (10V)及無水Na 2SO 4(2.0 wt)。攪拌之後，過濾混合物。用DCM沖洗固體，並且將濾液濃縮至乾燥，得到呈油狀之標題 6-9(100%產率)。
步驟10：(2S,3S)-二甲磺酸2-烯丙基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁烷-1,4-二酯( 6-10)。在氮氣下向燒瓶中添加DCM (4V)、 6-9(1.0當量)及Et 3N (3.0當量)。將混合物冷卻至0℃。接下來逐滴添加MsCl (2.4當量)，同時將反應溫度維持在0-10℃。添加之後，隨後在室溫下將反應混合物攪拌1小時。完畢之後，將反應混合物添加至冰水(5V)。分離各相，且用DCM (4V)反萃取水相。用水(5V)洗滌所合併之有機相。用無水Na 2SO 4乾燥有機相並過濾。自濾液移除溶劑，得到呈油狀之標題 6-10(100%產率)，未進行進一步純化便用於下一步驟。
步驟11：(3S,4S)-3-烯丙基-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)吡咯啶( 6-11)。向冷卻之壓力容器中添加50%甲醇溶液(20V)及 6-10(1.0當量)於1,4-二噁烷中之溶液(1V)。封閉壓力容器並加熱至60℃，且保持在該溫度下隔夜。TLC顯示不完全反應，LC-MS發現存在二聚體副產物。冷卻之後，蒸發溶劑並且向殘餘物中添加DCM (10V)繼之以Na 2SO 4溶液。用NaOH將pH調節至13。隨後分離各相並用DCM反萃取水相。濃縮所合併之有機相，得到呈油狀之標題 6-11(110%產率，含有鹽)。
步驟12：(3S,4S)-3-烯丙基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 6-12)。向燒瓶中添加THF (5V)、來自前一步反應之 6-11(1.0當量)、水(10V)及鹽酸(2.2當量)，並且在室溫下將混合物攪拌2小時。TLC顯示環化完畢。接下來移除THF且用MTBE (5V×2)萃取反應混合物。丟棄有機相。隨後向水相中添加碳酸鈉(3.0當量)。接下來，逐滴添加(Boc) 2O (1.5當量)於THF (5V)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌隔夜。完畢後，用MTBE (5V×3)萃取反應混合物，並且藉由蒸餾自所合併之有機相移除溶劑。將殘餘物溶解於石油醚(5V)中且在室溫下攪拌，以形成沈澱物。藉由過濾收集沈澱物並乾燥，得到呈白色固體狀之標題 6-12(28.3%產率，100% ee，97.6% HPLC純度)。此物質顯示與實例1中以試驗批料經由蘋果酸途徑製造之 5-7一致。 實例3：使用非對映異構選擇性酶促還原之( S)-3-烯丙基-4-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 5-8)之替代合成 方案 7. ( S)-3- 烯丙基 -4- 側氧基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (5-8) 之替代合成
Figure 02_image545
步驟1：順式/反式-3-烯丙基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 7-1)。藉由向20 mg NADP中添加100 mL 0.1 M pH 9 K 2HPO 4溶液繼之以400 μL 1 M MgSO 4水溶液來製備NADP儲備溶液。藉由向80 mg KRED-208 (4 g/L KRED) (Codexis)中添加20 mL NADP儲備溶液來製備KRED/NADP溶液。向10 mL KRED/NADP儲備溶液中添加含2 g外消旋 5-8之10 mL iPrOH，得到褐色溶液。pH量測為9。將溶液加熱至40℃。24小時之後，用40 mL EtOAc萃取反應物。將有機相用水(總計10 mL)洗滌兩次並且將有機層濃縮至乾燥，得到 7-1(1.81 g，90%產率，(3S,4R)/反式異構體相對於(3R,4R)/順式異構體之比率為97:3。不需要立即分離非對映異構體，因為稍後之步驟中會因連續結晶而發生非對映異構增濃。
步驟2：(S)-3-烯丙基-4-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 5-8)。根據與實例1步驟8中所描述相同的程序使標題化合物氧化。 實例4：(6a S,9a R)-9a-胺基-8-(( S)-2-胺基丙醯基)-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮( 8-5)之合成 方案 8. (6a S,9a R)-9a- 胺基 -8-(( S)-2- 胺基丙醯基 )-3- 乙氧基八氫 -[1,2] 氧雜硼雜環辛并 [7,6-c] 吡咯 -1(3H)- 酮 (8-5) 之合成
Figure 02_image547
步驟1：(3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯鹽酸鹽( 8-1)。在氮氣氛圍下向含有(3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(三級丁基)酯( 5-14) (66.1 kg，134 mol)之夾套反應容器中加入乙腈(MeCN) (396 L)及甲基三級丁基醚(MTBE) (463 L)。隨後攪拌白色懸浮液，隨後冷卻至0-10℃。隨後，向反應混合物中添加37% HCl水溶液(87.8 L，1,050 mol)，同時維持0-10℃之溫度範圍。一旦添加完畢後，便將容器升溫至15-25℃並且將反應混合物攪拌8小時。接下來，向反應懸浮液中添加MTBE (463 L)，隨後將容器冷卻至5-15℃。在5-15℃下攪拌30分鐘之後，過濾懸浮液，用MTBE (132 L)洗滌容器及濾餅。隨後在40℃下乾燥白色固體，得到56.2 kg (97%) 8-1。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.45 – 7.28 (m, 10H), 5.74 – 5.54 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.13 – 4.96 (m, 4H), 3.95 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.48 – 3.27 (m, 2H), 2.97 (dd, J= 11.6, 7.8 Hz, 1H), 2.60 – 2.52 (m, 1H), 2.26 – 2.11 (m, 1H), 1.83 – 1.60 (m, 1H)。 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 170.32, 156.62, 136.80, 135.76, 135.32, 128.89, 128.87, 128.77, 128.49, 128.39, 118.29, 67.48, 66.95, 66.48, 52.66, 47.50, 44.92, 32.10。HRMS (ESI +): [M+H] +計算值 m/z= 395.1965, 實驗值 m/z= 395.1998。
步驟2：(3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯( 8-2)。在氮氣下，向含有(3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯·HCl (56.2 kg，130 mol， 8-1)及 N-羰基苯甲氧基-L-丙胺酸(30.6 kg，137 mol)之容器中加入乙酸乙酯(EtOAc) (562 L)。攪拌懸浮液，隨後冷卻至0-10℃。接下來，向反應容器中加入三乙胺(63.3 L，454 mol)，繼之以50% 1-丙烷膦酸酐(T 3P)之乙酸乙酯溶液(133 L，189 mol)，同時將批料溫度維持在0-10℃。隨後使反應混合物升溫至10-20℃並攪拌1小時。接下來，將懸浮液冷卻至0-10℃，並且向反應容器中添加H 2O (169 L)。隨後將兩相混合物升溫至20-30℃並攪拌10分鐘。相分離之後，收集水層並且用H 2O (169 L)將有機物洗滌兩次。隨後用10V EtOAc (562 L)反萃取所合併之水相。接下來，合併有機相並藉由真空蒸餾將溶劑交換為異丙醇。將濃縮物稀釋至843 L (15V)異丙醇。隨後將懸浮液加熱至75-85℃並保持，直至固體溶解。隨後，向溶液中添加(15V) H 2O (843 L)，同時維持70-80℃之溫度。添加結束時，在2小時內將溶液冷卻至10-20℃。在10-20℃下再攪拌2小時之後，過濾懸浮液。依序用(5V) H 2O (281 L)及281 L正庚烷沖洗容器及濕濾餅。隨後在50℃下乾燥白色固體，產生74.9 kg (96%) 8-2。 1H NMR (400 MHz, DMSO) (存在之旋轉異構體) δ 8.33 (d, J= 30.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.41 – 7.20 (m, 15H), 5.77 – 5.55 (m, 1H), 5.20 – 4.87 (m, 8H), 4.42 – 4.04 (m, 2H), 3.77 – 3.42 (m, 2H), 3.40 – 3.34 (m, 1H), 2.95 (dd, J= 12.0, 8.4 Hz, 1H), 2.49 – 2.36 (m, 1H), 2.38 – 2.11 (m, 1H), 1.73 – 1.43 (m, 1H), 1.15 (dd, J= 16.8, 6.9 Hz, 3H)。 13C NMR (存在之旋轉異構體) (126 MHz, DMSO) δ 170.91, 170.84, 170.69, 170.65, 156.53, 156.46, 156.02, 137.53, 137.51, 137.05, 136.98, 136.09, 135.95, 135.80, 128.84, 128.79, 128.69, 128.63, 128.59, 128.41, 128.32, 128.30, 128.23, 128.13, 128.11, 117.71, 117.35, 67.08, 66.91, 66.62, 66.29, 66.20, 65.82, 65.77, 65.16, 55.29, 55.18, 48.94, 48.88, 48.19, 48.03, 45.35, 43.15, 33.14, 32.91, 17.68, 17.04。HRMS (ESI +): [M+H] +計算值 m/z=600.2704, 實驗值 m/z=600.2707。
步驟3：(3R,4S)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯( 8-3)。在0-10℃下向含有無水THF (60.0 L)之N 2惰性化之反應容器中加入[IrCl(cod)] 2(211 g，0.314 mol)。攪拌混合物以溶解所有固體，隨後向催化劑溶液中添加1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(DPPE) (249 g，0.625 mol)。攪拌1小時之後，添加頻哪醇硼烷(4.77 L，32.9 mol)，繼而再攪拌10分鐘。隨後，將催化劑溶液升溫至環境溫度並添加至含有(3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯( 8-2) (75.3 kg，126 mol)、頻哪醇硼烷(18.9 L，131 mol)及無水THF (240 L)之懸浮液的500 L玻璃襯裡容器。攪拌4小時之後，藉由HPLC認為反應完畢，並且將反應溶液冷卻至0-10℃。接下來，添加15% N-乙醯半胱胺酸(NAC)水溶液(376 L)。將兩相混合物加熱至45-55℃並攪拌30分鐘。隨後，冷卻至15-25℃之後，依次添加MTBE (376 L)及13%碳酸鈉水溶液(376 L)。允許將兩相混合物攪拌15分鐘，繼而進行相分離並移除水層。隨後，向有機層中添加15% NAC (376 L)並且將混合物加熱至45-55℃。攪拌30分鐘之後，將混合物冷卻至15-25℃，並添加13%碳酸鈉水溶液(376 L)。隨後允許將兩相混合物攪拌15分鐘，繼而進行相分離。接下來，用鹽水溶液洗滌有機相並將有機相加入含有C-941炭(7.53 kg)之反應容器。開始攪拌並且將懸浮液加熱至45-55℃。2小時之後，將懸浮液冷卻至15-20℃並過濾。隨後濃縮有機濾液並且用329 L THF進行溶劑交換。接下來，緩慢添加正庚烷(602 L)並且將隨後之懸浮液攪拌10小時。接下來，再向結晶容器中添加正庚烷(151 L)。在室溫下再攪拌3小時之後，過濾白色懸浮液、沖洗並乾燥，產生呈白色固體狀之 8-3(82.9 kg，92.4%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) (存在之旋轉異構體) δ 8.23 (d, J= 39.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 14.8, 7.6 Hz, 1H), 7.41 – 7.12 (m, 15H), 5.24 – 4.80 (m, 6H), 4.42 – 4.02 (m, 2H), 3.89 – 3.66 (m, 1H), 3.67 – 3.55 (m, 1H), 3.38 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J= 11.8, 8.5 Hz, 1H), 2.46 – 2.25 (m, 1H), 1.56 – 0.97 (m, 17H), 0.97 – 0.76 (m, 1H), 0.71 – 0.40 (m, 2H)。 13C NMR (126 MHz, DMSO) (存在之旋轉異構體) δ 170.92, 170.80, 156.53, 156.03, 137.51, 137.02, 136.07, 135.89, 128.82, 128.78, 128.63, 128.50, 128.43, 128.38, 128.36, 128.26, 128.22, 128.17, 128.12, 83.09, 67.48, 67.05, 66.97, 66.78, 66.22, 66.11, 65.80, 65.77, 65.48, 55.38, 55.26, 49.22, 47.99, 46.04, 43.74, 31.42, 31.30, 25.13, 25.09, 25.03, 24.99, 22.56, 22.47, 17.81, 17.02, 11.33。HRMS (ESI +): [M+H] +計算值 m/z=728.3712, 實驗值 m/z=728.3721。
步驟4及步驟5：(6a S,9a R)-9a-胺基-8-(( S)-2-胺基丙醯基)-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮( 8-5)。向N 2惰性化之500加侖容器中加入(3R,4S)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)吡咯啶-3-甲酸苯甲酯( 8-3) (82.9 kg，113.9 mol)，繼之以THF (368.5 kg)。在20±5℃下攪拌混合物，直至形成溶液。接下來，將6.7%磷酸水溶液(427.8 kg)及過碘酸鈉(29.3 kg)依序添加至反應器，並且將混合物攪拌不少於8小時。在證實移除頻哪醇酯後，添加水(415 L)及MTBE (306.7 kg)並且將混合物攪拌約10分鐘。停止攪拌，並且在沈降後自反應器移出較低液位。接下來用THF(73.7 kg)及5%抗壞血酸(422.0 kg)將有機層洗滌兩次。隨後用USP水洗滌有機層，直至溶液pH在5以上。在移除水層後，將混合物溶劑交換為乙醇並轉移至含有83 L水及4.1 kg 10% Pd/C之惰性化氫化容器。隨後在50 PSIG下、在20±5℃下使混合物氫化，直至HPLC顯示剩餘少於1%起始物質及中間物。完畢後，將反應器惰性化並藉由過濾移除催化劑。隨後用乙醇沖洗反應器及固體。向經沖洗之惰性化反應器中加入8.30 kg C-941炭，並且將經過濾之乙醇溶液重新加入反應容器。在20±5℃下將混合物攪拌不少於30分鐘。接下來過濾混合物並且用乙醇洗滌固體。合併所有濾液並轉移至潔淨反應器。接下來，藉由與乙醇一起蒸餾來共沸移除水，直至混合物之KF在1%以下，此後產物在反應器中逐漸沈澱。隨後將混合物加熱至回流，並在8小時內逐漸冷卻至-5±5℃。隨後在-5±5℃下將混合物攪拌12小時並過濾。隨後用冷管線過濾之乙醇沖洗分離之原料藥，隨後在不超過50℃下乾燥，產生27 kg (80%) 8-5。 1H NMR (500 MHz, DMSO) (存在之旋轉異構體) δ 7.20 – 6.57 (m, 2H), 3.87 – 3.76 (m, 1H), 3.72 – 3.58 (m, 1H), 3.57 – 3.18 (m, 4H), 3.18 – 2.76 (m, 1H), 2.47 – 2.22 (m, 1H), 1.90 – 1.62 (m, 3H), 1.50 – 1.36 (m, 1H), 1.14 – 1.04 (m, 6H), 1.05 – 0.90 (m, 1H), 0.74 – 0.61 (m, 1H), 0.50 – 0.35 (m, 1H)。 13C NMR (126 MHz, DMSO) (存在之旋轉異構體) δ 174.49, 174.18, 172.81, 172.61, 66.52, 66.44, 65.24, 65.19, 57.03, 56.96, 51.90, 51.72, 49.28, 49.12, 49.08, 49.05, 48.02, 47.98, 47.58, 46.97, 40.50, 40.43, 40.34, 40.28, 40.17, 40.10, 40.00, 39.84, 39.67, 39.50, 27.40, 27.28, 27.04, 26.92, 23.47, 23.26, 23.23, 21.97, 21.38, 19.03, 18.66；MS (ESI +): [M-CH 3CH 2O] +計算值 m/z=252.15, 實驗值 m/z=252.11。 實例5：(6a S,9a R)-9a-胺基-8-(( S)-2-胺基丙醯基)-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮 ( 8-4)之替代途徑 方案 9. (3-((3S,4R)-4-(( 苯甲氧基 ) 羰基 )-1-((( 苯甲氧基 ) 羰基 )-L- 丙胺醯 )-4-((2- 側氧基 -2- 苯基 -1l2- 乙基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 丙基 ) 硼酸 (8-4) 之替代途徑
Figure 02_image549
步驟1：向配備有機械攪拌器及J-KEM熱控制器之500 mL 3頸圓底燒瓶中加入氯-1,5-環辛二烯銥(I)二聚體(0.176 g，0.262 mmol)、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(0.208 g，0.523 mmol)及THF (78.5mL，5V)。將亮橙色/黃色溶液攪拌10分鐘，並加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(4.35 g，34.0 mmol) (18.3-20.7℃)。將淡綠色溶液攪拌30分鐘，並且在10分鐘內逐份(3.92 g×4)加入 8-2(15.69 g，26.2 mmol)，維持20±5℃。在室溫下1.5小時後，藉由HPLC (＜2% SM)認為反應完畢。
步驟2：向以上溶液中添加4.0 N HCl水溶液(78.5 mL，5V)，維持20±5℃(添加20 mL HCl溶液之後，溶液變混濁)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，隨後添加NaIO 4固體(11.19 g，52.3 mmol；放熱，維持＜30℃)。在室溫下將反應混合物攪拌3小時，添加水(5V)及IPAc (10V)。使混合物分配在IPAc與水之間。用IPAc (10V)萃取水層。用10%硫代硫酸鈉水溶液(15V)洗滌所合併之有機物，經MgSO 4乾燥，過濾並真空蒸餾至約10.0體積。向混合物中加入活性炭(3.38 g，20 wt%)並且在45℃(油浴)下攪拌1小時。將混合物濾過矽藻土墊，用IPAc洗滌(3V)，得到淡黃色溶液(總體積：13V)。藉由在室溫下緩慢添加庚烷(15V)進行結晶(添加30 mL庚烷之後，溶液變混濁)。添加庚烷之後，在室溫下將混合物攪拌30分鐘。過濾得到固體產物(使用ML將固體產物轉移至過濾漏斗)。在真空烘箱中，在40℃下利用N 2吹掃將所得白色固體乾燥隔夜，得到標題 8-4(15.39 g，91%產率，94.7%純度，220 nm)。 實例6：(6a S,9a R)-9a-胺基-8-(( S)-2-胺基丙醯基)-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮( 8-5)之替代途徑A 方案 10. (6a S,9a R)-9a- 胺基 -8-(( S)-2- 胺基丙醯基 )-3- 乙氧基八氫 -[1,2] 氧雜硼雜環辛并 [7,6-c] 吡咯 -1(3H)- 酮 (8-5) 之替代途徑
Figure 02_image551
步驟1及步驟2：(3R,4S)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡咯啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽( 10-7)。向夾套溫度為20℃之250 mL夾套反應器中加入氯-1,5-環辛二烯銥(I)二聚體(0.141 g，0.210 mmol)、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(0.184 g，0.463 mmol)及二氯甲烷(80 mL，5V)。將亮橙色/黃色溶液攪拌20分鐘，並且加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(7.32 ml，50.5 mmol)，維持該溫度。將淺黃色溶液攪拌30分鐘，並且在30分鐘內逐滴加入呈二氯甲烷溶液(80 mL，5V)形式之 10-1(16 g，42.1 mmol)，維持20±5℃。在該溫度下3小時後，HPLC指出反應完畢，且藉由添加水(80 mL，5V)將其淬滅。允許將兩相混合物攪拌30分鐘。停止攪拌，並分離各層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並使用室內真空蒸餾至約2.0體積。將二噁烷(64 mL，4V)加入混合物並繼續蒸餾至約2.0體積，最高夾套溫度為約55℃。將反應混合物冷卻至20℃並加入含4 N鹽酸之二噁烷(42.1 ml，168 mmol)，未觀察到放熱。在23℃下15小時後，HPLC表明反應完畢，用MTBE (320 mL，20V)稀釋。藉由添加晶種(1 mg)引發結晶，並且在5分鐘內出現稠漿液。在15分鐘內將反應混合物冷卻至約10℃，攪拌1小時並過濾，用MTBE (2×50 mL)沖洗。在真空烘箱中在50℃下將所得白色固體乾燥至恆重，得到 10.7(16.77 g，90%產率，95%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 9.56 (s, 2H), 3.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.60 – 3.52 (m, 1H), 3.34 (d, J = 12.8 Hz, 1H) 2.90 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.73 – 2.62 (m, 1H), 1.55 – 1.40 (m, 1H), 1.37 – 1.27 (m, 2H), 1.18 (s, 12H), 1.03 – 0.81 (m, 1H), 0.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H)。
步驟3：(3R,3'R,3''R,4S,4'S,4''S)-4,4',4''-((1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷-2,4,6-三基)三(丙-3,1-二基))三(1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸) ( 10-6)。向500 mL夾套反應器中，將三乙胺(20.06 ml，144 mmol)加入 10-7(16 g，36.0 mmol)於2-MeTHF (96 mL，6體積)中之冷溶液中，維持溫度≤5℃。將非均質混合物攪拌20分鐘，加入呈固體形式之Z-L-丙胺酸(8.84 g，39.6 mmol)，繼而逐滴添加在2-MeTHF中之1-丙烷膦酸環酐(26.4 ml，43.2 mmol)，維持≤5℃(大量放熱)。在0℃下1小時後，HPLC指出反應完畢，藉由添加水(80 mL)將其淬滅並使其升溫至室溫。分離各層，且用2-MeTHF(32 mL，2體積)萃取水層。用半飽和鹽水(64 mL)洗滌所合併之有機層。接下來，將單水合氫氧化鋰(6.04 g，144 mmol)呈水溶液(160 mL)形式加入有機層(溫和放熱)。在35℃下在劇烈攪拌下使反應混合物升溫24小時，且此後藉由HPLC認為反應完畢。隨後藉由添加濃HCl (12 mL)將反應混合物pH調節至約2，並且用MTBE (80 mL，5體積)稀釋。接下來，加入呈固體形式之苯基硼酸(4.39 g，36.0 mmol)。在23℃下將反應混合物攪拌16小時以完成頻哪醇硼酸酯之去保護，並分離各層。用1 N HCl (100 mL)萃取有機層，並且用額外的含有苯基硼酸(0.439 g，3.6 mmol)之MTBE (100 mL)洗滌所合併之水層以促進自溶液中移除頻哪醇。分離各層，並藉由添加3 N NaOH將含有產物之水層調節至pH 9.0。添加乙腈(80 mL)，繼而添加呈固體形式之碳酸苯甲酯(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(9.86 g，39.6 mmol)。藉由添加1 N NaOH將反應物之pH維持在8與10之間。1小時之後，再加入碳酸苯甲酯(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(Z-OSu，0.986 g，3.96 mmol)，並連續調節pH以維持約8。再過1小時之後，藉由HPLC分析認為反應完畢，並藉由添加濃HCl促進將pH調節至約3。用乙酸異丙酯(3×300 mL)萃取反應混合物，且用鹽水(3×100 mL)洗滌所合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並過濾，得到含粗單體之乙酸異丙酯。在大氣壓下用100℃夾套溫度將反應混合物蒸餾至600 mL體積以移除水。加入乙酸異丙酯(100 mL)並繼續蒸餾，直至達到600 mL反應體積。在蒸餾過程中，反應混合物變稠並存在固體，在1小時內將其冷卻至0℃。隨後過濾混合物，用乙酸異丙酯(2×40 mL)洗滌並在真空烘箱中在50℃下乾燥濕固體，得到呈白色固體狀之 10-6(13.52 g，70%產率，98.9%純度)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) (存在之旋轉異構體) δ 8.03 (d, J= 35.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 19.3, 7.7 Hz, 1H), 7.41 – 7.26 (m, 10H), 5.13 – 4.88 (m, 4H), 4.41 – 4.03 (m, 2H), 3.88 – 3.67 (m, 1H), 3.64 – 2.87 (m, 3H), 2.43 – 2.20 (m, 1H), 1.66 – 0.81 (m, 7H), 0.70 – 0.43 (m, 2H)。
步驟4：根據與實例4步驟5中相同之程序，使用(3R,3'R,3''R,4S,4'S,4''S)-4,4',4''-((1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷-2,4,6-三基)三(丙-3,1-二基))三(1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸) ( 10-6)製備 8-5。 實例7：(6a S,9a R)-9a-胺基-8-(( S)-2-胺基丙醯基)-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮( 8-5)之替代途徑B 方案 11. (6a S,9a R)-9a- 胺基 -8-(( S)-2- 胺基丙醯基 )-3- 乙氧基八氫 -[1,2] 氧雜硼雜環辛并 [7,6-c] 吡咯 -1(3H)- 酮 (8-5) 之替代途徑
Figure 02_image553
步驟1：根據與實例6步驟1中相同之程序來製備(3R,4S)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯( 10-2)。
步驟2：(3R,4S)-3-胺基-4-(3-硼丙基)吡咯啶-3-甲酸二鹽酸鹽( 10-3)。向 10-2(5 g，9.84 mmol)於水(15 mL，5V)中之漿液中加入鹽酸(8.13 mL，98 mmol，10當量)，並且在75-80℃下攪拌所得漿液，同時蒸餾低沸點有機物。反應完畢(8小時)後，將混合物與二噁烷(100 mL)一起共沸，以移除過量之水及HCl，維持至約3V。隨後加入乙腈(15 mL，3v)並攪拌混合物，直至形成可過濾之固體。藉由過濾收集固體，用二噁烷洗滌並在50℃下真空乾燥，得到呈白色固體狀之 10-3(1.52 g，54%)。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 3.95 (dd, J = 12.8, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.8, 8.4 Hz, 1H), 3.55 – 3.47 (m, 1H), 3.29 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.61 (tdd, J = 11.5, 8.3, 3.7 Hz, 1H), 1.66 (dddd, J = 13.2, 10.2, 6.0, 3.6 Hz, 1H), 1.48 – 1.18 (m, 3H), 0.83 – 0.62 (m, 2H)。
步驟3及步驟4：(3R,3'R,3''R,4S,4'S,4''S)-4,4',4''-((1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷-2,4,6-三基)參(丙-3,1-二基))參(1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸) ( 10-6)。在0℃下，用氫氧化鈉(50%，水溶液)將 10-3(13 g，60 mmol，1當量)於水(15V，195 mL)中之溶液調節至pH 9-10。向溶液中添加((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(38.8 g，120 mmol，2當量)，並且在0℃下攪拌(約3小時)，直至HPLC (CAD)表明反應完畢。藉由添加鹽酸(濃，水溶液)將反應混合物酸化至pH 3-3.5，隨後用甲苯(5V)及乙酸乙酯(2×5V)洗滌。藉由添加氫氧化鈉(25%)將水層調節至pH 10-11，並且添加碳酸苯甲酯(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(21.13 g，85 mmol)於乙腈(5V，60mL)中之溶液。在室溫下，藉由連續添加氫氧化鈉(25%)將pH維持在10-11，直至HPLC表明反應完畢(約2小時)。藉由添加鹽酸(濃，水溶液)將反應混合物酸化至pH 3-4，並且用EtOAc (10V)萃取。用鹽水(3×1V)洗滌有機物，且以恆定體積蒸餾(大氣壓)，同時加入乙酸乙酯(20V)，直至出現濃稠白色沈澱物。將漿液冷卻至室溫，攪拌16小時並過濾，用乙酸乙酯(2V)洗滌。隨後乾燥固體，得到呈白色固體狀之 10-6(20.78 g，64%產率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) (存在之旋轉異構體) δ 8.03 (d, J = 35.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 19.3, 7.7 Hz, 1H), 7.41 – 7.26 (m, 10H), 5.13 – 4.88 (m, 4H), 4.41 – 4.03 (m, 2H), 3.88 – 3.67 (m, 1H), 3.64 – 2.87 (m, 3H), 2.43 – 2.20 (m, 1H), 1.66 – 0.81 (m, 7H), 0.70 – 0.43 (m, 2H)。
步驟5：根據與實例4步驟5中相同之程序，使用(3R,3'R,3''R,4S,4'S,4''S)-4,4',4''-((1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷-2,4,6-三基)參(丙-3,1-二基))參(1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙胺醯)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸) ( 10-6)製備 8-5。
本申請案中引用之所有出版物、專利、專利申請案及其他文獻均出於所有目的以引用之方式整體併入在此，達到如同個別地指明各個別出版物、專利、專利申請案或其他文獻係出於所有目的以引用之方式併入的程度。
儘管已說明並描述不同的特定實施例，但應理解，可在不背離以下所主張之發明之精神及範疇的情況下進行多種變化。
Figure 110126236-A0101-11-0002-3

Claims (94)

  1. 一種用於製備式 21化合物之方法
    Figure 03_image001
    ， 21或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    ，或者：
    Figure 03_image015
    為
    Figure 03_image017
    ；且 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基， 該方法包括在用於對式 20化合物進行去保護之適合之條件下處理該式 20化合物
    Figure 03_image019
    ， 20或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， 以便形成該式 21化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中該等用於對該式 20化合物進行去保護之適合之條件包括用氫氣及鈀催化劑處理。
  3. 一種用於製備式 22化合物之方法
    Figure 03_image003
    ， 22或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為H或(C 1-C 6)烷基； R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    ，或者：
    Figure 03_image015
    為
    Figure 03_image017
    ；且 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基， 該方法包括在用於對式 20化合物進行去保護及縮合之適合之條件下處理該式 20化合物
    Figure 03_image019
    ， 20或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， 以便形成該式 22化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項3之方法，其中該等用於對該式 20化合物進行去保護及縮合之適合之條件包括用氫氣及鈀催化劑處理。
  5. 如請求項1或3之用於製備式 20化合物之方法，該方法包括在用於使式 19化合物之硼酸鹽水解之適合之條件下使該式 19化合物之該硼酸鹽水解
    Figure 03_image025
    ， 19或其鹽，其中： 各R獨立地為(C 1-C 6)烷基，或者： 兩個R基團視情況與其中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環之經取代或未經取代之單環或雙環； R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    ，或者：
    Figure 03_image021
    為
    Figure 03_image023
    ； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， 以便形成該式 20化合物或其鹽。
  6. 如請求項5之方法，其中該等用於使該式 19化合物之該硼酸鹽水解之適合之條件包括用過碘酸鈉處理。
  7. 如請求項5之用於製備式 19化合物之方法，該方法包括在用於使式 18化合物硼氫化之適合之條件下使該式 18化合物硼氫化
    Figure 03_image029
    ， 18或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    ，或者：
    Figure 03_image021
    為
    Figure 03_image023
    ； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基， 以便形成該式 19化合物或其鹽。
  8. 如請求項7之方法，其中該等用於使該式 18化合物硼氫化之適合之條件包括用頻哪醇硼烷及銥催化劑進行處理。
  9. 如請求項7之用於製備式 18化合物之方法，該方法包括在醯胺形成條件下使式 17化合物
    Figure 03_image036
    ， 17或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1為適合之胺保護基， 與式 16化合物
    Figure 03_image038
    ， 16或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    ，或者：
    Figure 03_image021
    為
    Figure 03_image023
    ； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基；且 PG 2為適合之胺保護基， 偶聯，以便形成該式 18化合物或其鹽。
  10. 如請求項9之方法，其中用於形成該式 18化合物之醯胺形成條件包括用選自HATU、PyBOP、DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T 3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU及TDBTU之醯胺偶聯試劑進行處理。
  11. 如請求項9之用於製備式 17化合物之方法，該方法包括在用於自式 15化合物之二級胺移除保護基之適合之條件下自該式 15化合物之該二級胺移除該保護基
    Figure 03_image043
    ， 15或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 3獨立地為適合之胺保護基， 以便形成該式 17化合物或其鹽。
  12. 如請求項11之方法，其中該等用於自該式 15化合物之該二級胺移除該保護基之適合之條件包括用選自三氟乙酸、四- N-丁基氟化銨、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙醯氯、三氯化鋁及三氟化硼之去保護試劑進行處理。
  13. 如請求項11之用於製備式 15化合物之方法，該方法包括在用於向式 14化合物之一級胺添加保護基之適合之條件下向該式 14化合物之該一級胺添加該保護基
    Figure 03_image045
    ， 14或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 3為適合之胺保護基， 以便形成該式 15化合物或其鹽。
  14. 如請求項13之方法，其中該等用於向該式 14化合物之該一級胺添加保護基之適合之條件包括用氯甲酸苯甲酯進行處理。
  15. 如請求項13之用於製備式 14化合物之方法，該方法包括在用於還原式 13化合物之疊氮化物之適合之條件下還原該式 13化合物之疊氮化物
    Figure 03_image047
    ， 13或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 3為適合之胺保護基， 以便形成該式 14化合物或其鹽。
  16. 如請求項15之方法，其中該等用於還原該式 13化合物之該疊氮化物之適合之條件包括用鋅及乙酸進行處理。
  17. 如請求項15之用於製備式 13化合物之方法，該方法包括在用於向式 12化合物之羧酸添加保護基之適合之條件下向該式 12化合物之羧酸添加保護基
    Figure 03_image049
    ， 12或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基， 以便形成該式 13化合物或其鹽。
  18. 如請求項17之方法，其中該等用於向該式 12化合物之該羧酸添加保護基之適合之條件包括用苯甲基鹵化物及鹼進行處理。
  19. 如請求項17之用於製備式 12化合物之方法，該方法包括在適合之條件下處理式 11化合物
    Figure 03_image051
    ， 11或其鹽，其中： 各X獨立地為氫或鹵素；且 PG 3為適合之胺保護基， 以便將該式 11化合物轉化為該式 12化合物或其鹽。
  20. 如請求項19之方法，其中該等用於將該式 11化合物轉化為該式 12化合物之適合之條件包括用疊氮化鈉及鹼進行處理。
  21. 如請求項19之用於製備式 11化合物之方法，該方法包括在用於自式 10化合物之三級醇移除保護基之適合之條件下自該式 10化合物之該三級醇移除該保護基
    Figure 03_image053
    ， 10或其鹽，其中： 各X獨立地為氫或鹵素； PG 3為適合之胺保護基；且 PG 6為適合之羥基保護基， 以便形成該式 11化合物或其鹽。
  22. 如請求項21之方法，其中該等用於對該式 20化合物進行去保護之適合之條件包括用酸或氟離子源進行處理。
  23. 如請求項21之用於製備式 10化合物之方法，該方法包括在用於使式 9化合物烷基化之適合之條件下處理該式 9化合物
    Figure 03_image055
    ， 9或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基， 以便形成該式 10化合物或其鹽。
  24. 如請求項23之方法，其中該等用於使該式 9化合物烷基化之適合之條件包括用三鹵甲基三甲基矽烷或三氯甲基鋰處理。
  25. 如請求項23之用於製備式 9化合物之方法，該方法包括在用於使式 8化合物之二級醇氧化之適合之條件下使該式 8化合物之二級醇氧化
    Figure 03_image057
    , 8或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基， 以便形成該式 9化合物或其鹽。
  26. 如請求項25之方法，其中該等用於使該式 8化合物之二級醇氧化之適合之條件包括用草醯氯及DMSO處理。
  27. 如請求項25之用於製備式 8化合物之方法，該方法包括在用於自該二級醇移除該保護基且自該二級胺移除該初始保護基(若PG N為適合之胺保護基，則移除PG N)並且向該式 7化合物之二級胺添加另一保護基之適合之條件下自該二級醇移除該保護基且自該二級胺移除初始保護基(若PG N為適合之胺保護基，則移除PG N)，並且向該式 7化合物之二級胺添加另一保護基
    Figure 03_image059
    ， 7或其鹽，其中： PG 4為適合之羥基保護基；且 PG N為H或適合之胺保護基， 以便形成該式 8化合物或其鹽。
  28. 如請求項27之方法，其中該等用於自該二級醇移除該保護基且自該二級胺移除該初始保護基(若PG N為適合之胺保護基，則移除PG N)並且向該式 7化合物之二級胺添加另一保護基之適合之條件包括用氯甲酸1-氯乙酯及二碳酸二(三級丁)酯處理。
  29. 如請求項27之用於製備式 7化合物之方法，該方法包括在用於對式 6化合物進行雙重置換反應之適合之條件下用H 2N-PG N處理該式 6化合物
    Figure 03_image061
    ， 6或其鹽，其中： LG為適合之離去基； PG 4為適合之羥基保護基；且 PG N為H或適合之胺保護基， 以便形成該式 7化合物或其鹽。
  30. 如請求項29之方法，其中該等用於取代該式 6化合物之適合之條件包括用苯甲胺或氨處理。
  31. 如請求項29之用於製備式 6化合物之方法，該方法包括在適合之條件下將式 5化合物之一級醇
    Figure 03_image063
    ， 5或其鹽，其中： PG 4為適合之羥基保護基， 轉化為離去基，以便形成該式 6化合物或其鹽。
  32. 如請求項31之方法，其中該等用於將該式 5化合物之該等一級醇轉化為離去基之適合之條件包括用甲磺醯氯、甲苯磺醯氯或三氟甲磺酸酐處理。
  33. 如請求項31之用於製備式 5化合物之方法，該方法包括在用於還原式 4化合物之甲酸烷基酯之適合之條件下還原該式 4化合物之該等甲酸烷基酯
    Figure 03_image065
    ， 4或其鹽，其中： 各R 4獨立地為(C 1-C 6)烷基； PG 4為適合之羥基保護基， 以便形成該式 5化合物或其鹽。
  34. 如請求項33之方法，其中該等用於還原該式 4化合物之該等甲酸烷基酯之適合之條件包括用硼烷-二甲硫醚、硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁或雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉處理。
  35. 如請求項33之用於製備式 4化合物之方法，該方法包括在適合之條件下向式 3化合物之二級醇添加保護基
    Figure 03_image067
    ， 3或其鹽，其中： 各R 4獨立地為(C 1-C 6)烷基； 以便形成該式 4化合物或其鹽。
  36. 如請求項35之方法，其中該等用於向該式 3化合物之該二級醇添加保護基之適合之條件包括用3,4-二氫哌喃處理。
  37. 如請求項35之用於製備式 3化合物之方法，該方法包括在用於使式 2化合物烯丙基化之適合之條件下使該式 2化合物烯丙基化
    Figure 03_image069
    ， 2或其鹽，其中： 各R 4獨立地為(C 1-C 6)烷基； 以便形成該式 3化合物或其鹽。
  38. 如請求項37之方法，其中該等用於使該式 2化合物烯丙基化之適合之條件包括用烯丙基溴處理。
  39. 如請求項37之用於製備式 2化合物之方法，該方法包括在適合之條件下使L-蘋果酸發生酯化以形成該式 2化合物或其鹽。
  40. 如請求項39之方法，其中該等用於使L-蘋果酸發生酯化以形成該式 2化合物之適合之條件包括用乙醯氯及(C 1-C 6)烷基醇處理。
  41. 如請求項23之用於製備式 9化合物之方法，該方法包括在適合之條件下使式 8b化合物之該二級醇氧化
    Figure 03_image395
    ， 8b或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基， 以便形成該式 9化合物或其鹽。
  42. 如請求項41之方法，其中該等用於使該式 8b化合物之二級醇氧化之適合之條件包括用草醯氯及DMSO處理。
  43. 如請求項41之用於製備式 8b化合物之方法，該方法包括在適合之條件下對式 7b化合物進行非對映異構選擇性酶促還原
    Figure 03_image397
    ， 7b或其鹽，其中： PG 3為適合之胺保護基， 以便形成該式 8b化合物或其鹽。
  44. 如請求項43之方法，其中該等用於進行該非對映異構選擇性酶促還原之適合之條件包括使用KRED-208及含NADP之醇水溶液。
  45. 如請求項43或44之方法，其中該酶促還原產生之(R,S)異構體與(S,S)異構體之非對映異構比為大於90:10。
  46. 如請求項1至15之方法，其中該Z上之適合之保護基為適合之羥基保護基或適合之胺保護基。
  47. 如請求項21至34或41中任一項之方法，其中該適合之羥基保護基選自甲酸酯、苯甲醯甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫)戊酸酯、三甲基乙酸酯(三甲基乙醯基)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯、碳酸乙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基矽烷基)乙酯、碳酸2-(苯基磺醯基)乙酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸對硝基苯甲酯、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基、三級丁基二苯基矽烷基、三異丙基矽烷基、甲基、乙基、三級丁基、烯丙基、烯丙氧基羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、四氫哌喃基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、O-硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基、2-甲基吡啶基及4-甲基吡啶基。
  48. 如請求項1至28或41中任一項之方法，其中該適合之胺保護基選自三級丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲基側氧基羰基、烯丙基、苯甲基、芴甲基羰基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯乙醯基及苯甲醯基。
  49. 如請求項3之方法，其中R 1為乙基或異丙基。
  50. 如請求項1至9中任一項之方法，其中R 2為H、甲基或–CH 2OH。
  51. 如請求項1至15中任一項之方法，其中R 3為
    Figure 03_image071
    ，其中： 各R 5獨立地選自鹵基、硝基、疊氮基、氰基、醛、醯胺、羧酸、胺基、羥基、硫醇、-(C 1-C 6)烷基、-NH(C 1-C 6)烷基、-N[(C 1-C 6)烷基] 2、-CO(C 1-C 6)烷基、-CO 2(C 1-C 6)烷基、-O(C 1-C 6)烷基、-S(C 1-C 6)烷基、-NHCO(C 1-C 6)烷基及-NHCO 2(C 1-C 6)烷基、芳基及雜芳基，且 n為0至5之整數。
  52. 如請求項1至15中任一項之方法，其中R 3為苯基。
  53. 如請求項1至15中任一項之方法，其中R 3為經(R 5) n取代之雜芳基環，其中： 各R 5獨立地選自鹵基、硝基、疊氮基、氰基、醛、醯胺、羧酸、胺基、羥基、硫醇、-(C 1-C 6)烷基、-NH(C 1-C 6)烷基、-N[(C 1-C 6)烷基] 2、-CO(C 1-C 6)烷基、-CO 2(C 1-C 6)烷基、-O(C 1-C 6)烷基、-S(C 1-C 6)烷基、-NHCO(C 1-C 6)烷基及-NHCO 2(C 1-C 6)烷基、芳基及雜芳基，並且 n為0至5之整數。
  54. 如請求項33至38中任一項之方法，其中R 4選自甲基、乙基及異丙基。
  55. 如請求項1至12中任一項之方法，其中PG 1為苯甲基側氧基羰基。
  56. 如請求項1至10中任一項之方法，其中PG 2為苯甲基側氧基羰基。
  57. 如請求項1至27或41至45中任一項之方法，其中PG 3為三級丁氧羰基。
  58. 如請求項27至34中任一項之方法，其中PG 4為四氫哌喃基。
  59. 如請求項27至28中任一項之方法，其中PG N為苯甲基。
  60. 如請求項5或6之方法，其中各R獨立地選自甲基、乙基及異丙基。
  61. 如請求項5或6之方法，其中兩個R基團與其中間原子一起形成選自
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    及
    Figure 03_image085
    之經取代或未經取代之單環或雙環。
  62. 如請求項29或30之方法，其中LG選自鹵素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯及三氟甲磺酸酯。
  63. 如請求項19至22中任一項之方法，其中各X獨立地選自溴基及氯基。
  64. 一種式 20化合物
    Figure 03_image087
    ， 20或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    ，或者：
    Figure 03_image021
    為
    Figure 03_image023
    ； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基。
  65. 如請求項64之化合物，其係用於製備式 21或式 22化合物。
  66. 一種式 19化合物
    Figure 03_image025
    ， 19或其鹽，其中： 各R獨立地為(C 1-C 6)烷基，或者： 兩個R基團視情況與其中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環之經取代或未經取代之單環或雙環； R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    ，或者：
    Figure 03_image021
    為
    Figure 03_image023
    ； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基。
  67. 如請求項66之化合物，其係用於製備式 21或式 22化合物。
  68. 一種式 18化合物
    Figure 03_image100
    ， 18或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基、–CH 2OZ、–CH(CH 3)OZ、–CH 2SZ、–(CH 2) 2SCH 3、–CH 2CONZ 2、–(CH 2) 2CONZ 2、–CH 2CO 2Z、–(CH 2) 2CO 2Z、–(CH 2) 4NZ 2、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    ，或者：
    Figure 03_image021
    為
    Figure 03_image023
    ； 各Z獨立地為H、(C 1-C 6)烷基或適合之保護基； R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基。
  69. 如請求項68之化合物，其係用於製備式 21或式 22化合物。
  70. 一種式 17化合物
    Figure 03_image104
    ， 17或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1為適合之胺保護基。
  71. 如請求項70之化合物，其係用於製備式 21或式 22化合物。
  72. 一種式 15化合物
    Figure 03_image106
    ， 15或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 1及PG 3獨立地為適合之胺保護基。
  73. 如請求項72之化合物，其係用於製備式 21或式 22化合物。
  74. 一種式 14化合物
    Figure 03_image108
    ， 14或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 3為適合之胺保護基。
  75. 如請求項74之化合物，其係用於製備式 21或式 22化合物。
  76. 一種式 13化合物
    Figure 03_image110
    ， 13或其鹽，其中： R 3為選自芳基及雜芳基之經取代或未經取代之環；且 PG 3為適合之胺保護基。
  77. 如請求項76之化合物，其係用於製備式 21或式 22化合物。
  78. 如請求項64至69中任一項之化合物，其中該適合之保護基為適合之羥基保護基或適合之胺保護基。
  79. 如請求項64至78中任一項之化合物，其中該適合之胺保護基選自三級丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲基側氧基羰基、烯丙基、苯甲基、芴甲基羰基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯乙醯基及苯甲醯基。
  80. 如請求項64至69中任一項之化合物，其中R 2為H、甲基或–CH 2OH。
  81. 如請求項64至67中任一項之化合物、其中R 3為
    Figure 03_image071
    ，其中： 各R 5獨立地選自鹵基、硝基、疊氮基、氰基、醛、醯胺、羧酸、胺基、羥基、硫醇、-(C 1-C 6)烷基、-NH(C 1-C 6)烷基、-N[(C 1-C 6)烷基] 2、-CO(C 1-C 6)烷基、-CO 2(C 1-C 6)烷基、-O(C 1-C 6)烷基、-S(C 1-C 6)烷基、-NHCO(C 1-C 6)烷基及-NHCO 2(C 1-C 6)烷基、芳基及雜芳基，並且 n為0至5之整數。
  82. 如請求項64至67中任一項之化合物，其中R 3為苯基。
  83. 如請求項64至67中任一項之化合物，其中R 3為經(R 5) n取代之雜芳基環，其中： 各R 5獨立地選自鹵基、硝基、疊氮基、氰基、醛、醯胺、羧酸、胺基、羥基、硫醇、-(C 1-C 6)烷基、-NH(C 1-C 6)烷基、-N[(C 1-C 6)烷基] 2、-CO(C 1-C 6)烷基、-CO 2(C 1-C 6)烷基、-O(C 1-C 6)烷基、-S(C 1-C 6)烷基、-NHCO(C 1-C 6)烷基及-NHCO 2(C 1-C 6)烷基、芳基及雜芳基，且 n為0至5之整數。
  84. 一種式 20c化合物
    Figure 03_image412
    ， 20c或其鹽，其中： R 2為H、(C 1-C 6)烷基或–CH 2OH；且 PG 1及PG 2獨立地為適合之胺保護基。
  85. 如請求項64至73或84中任一項之化合物，其中PG 1為苯甲基側氧基羰基。
  86. 如請求項64至69或84中任一項之化合物，其中PG 2為苯甲基側氧基羰基。
  87. 如請求項72至77中任一項之化合物，其中PG 3為三級丁氧羰基。
  88. 如請求項66或67之化合物，其中各R獨立地選自甲基、乙基及異丙基。
  89. 如請求項66或67之化合物，其中兩個R基團與其中間原子一起形成選自
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    及
    Figure 03_image085
    之經取代或未經取代之單環或雙環。
  90. 如請求項64至89中任一項之化合物，其中該化合物具有大於75% ee之對映異構體過量。
  91. 如請求項64至90中任一項之化合物，其中該化合物具有大於85% ee之對映異構體過量。
  92. 如請求項64至91中任一項之化合物，其中該化合物具有大於90% ee之對映異構體過量。
  93. 如請求項64至92中任一項之化合物，其中該化合物具有大於95% ee之對映異構體過量。
  94. 如請求項64至93中任一項之化合物，其中該化合物具有大於99% ee之對映異構體過量。
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