UA125289C2 - Композиції і способи для інгібування активності аргінази - Google Patents

Abstract

Винахід стосується нового класу сполук, які демонструють інгібіторну активність відносно аргінази, і фармацевтичних композицій, які включають сполуки за винаходом. Також у даній заявці представлені способи лікування раку інгібіторами аргінази за винаходом.

Description

(57) Реферат:

Винахід стосується нового класу сполук, які демонструють інгібіторну активність відносно аргінази, і фармацевтичних композицій, які включають сполуки за винаходом. Також у даній заявці представлені способи лікування раку інгібіторами аргінази за винаходом. го о В(ОКО реНнм ха "во вв?

Споріднені заявки

Дана заявка просить перевагу пріоритету відповідно до попередньої патентної заявки США

Мо 62/248632, поданої 30 жовтня 2015 року; попередньої патентної заявки США Мо 62/281964, поданої 22 січня 2016 року; і попередньої патентної заявки США Мо 62/323034, поданої 15 квітня 2016 року, які включені в дану заявку за допомогою посилання у всій їх повноті.

Передумови створення винаходу

Рак характеризується неконтрольованим ростом клітин в організмі, що приводить до інвазії в основні органі і часто до смерті. Початково у фармакологічному лікуванні раку використовувалися неспецифічні цитотоксичні засоби, які були націлені на всі клітини, що швидко діляться, включаючи нормальні клітини. Ці неспецифічні цитотоксичні засоби мають протипухлинні ефекти, але їх застосування часто обмежене важкою токсичністю. У міру розвитку розуміння білків і шляхів, які дозволяють раковим клітинам розмножуватися, з'явилися більш нові направлено діючі засоби, які блокують специфічні білки, що активуються в ракових клітинах.

Перспективною галуззю для розробки терапевтичних засобів, які вирішують проблеми, що виникають при лікуванні раку, є імуноонкологія, також називана імунологією пухлин. Деякі типи пухлин розвили механізми, які дозволяють уникнути їх руйнування імунною системою організму.

Імунологія пухлин є терапевтичною галуззю, сфокусованою на активації власної імунної системи організму для атаки і знищення пухлин. Природна амінокислота аргінін тісно пов'язана з пухлинною імунологією, оскільки вона має важливе значення для активації, росту і виживання цитотоксичних Т-клітин, що борються з раком в організмі. Однак рівні аргініну виснажуються в мікрооточенні пухлини аргіназою, ферментом, продукованим і секретованим нейтрофілами і мієлоїдними супресорними клітинами (МОСС), які накопичуються у хворих раком пацієнтів множинних гістотипів. Фактично, підвищені рівні ферменту аргінази спостерігалися в плазмі пацієнтів з карциномою нирок, раком молочної залози, хронічним мієлогенним лейкозом, раком стравоходу, раком передміхурової залози, недрібноклітинним раком легені, гліобластомою і гострим мієлоїдним лейкозом. Тому існує потреба в розробці інгібіторів аргінази, які відновлюють рівні аргініну в мікрооточенні пухлини, тим самим сприяючи знищуючій пухлину активності цитотоксичних Т-клітин.

Зо Суть винаходу

У деяких варіантах здійснення винахід забезпечує ряд нових сполук, які є інгібіторами аргінази. Сполуки за винаходом мають структуру формули (1): веНМ а "ВЗ в' в (І); або фармацевтично прийнятна сіль або проліки такої сполуки; де:

Ва являє собою Н або вибраний з необов'язково заміщеного алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, (циклоалкіл)алкілу, (гетероциклоалкіл)алкілу, арилу, гетероарилу, аралкілу і гетероаралкілу;

В? являє собою Н або вибраний з необов'язково заміщеного алкілу, алкенілу, алкінілу, ацилу, -С(О)ОФ(алкіл) і -С(О)ОФ(арил); кожний КУ незалежно вибраний з Н або алкілу, або два присутніх Ко узяті разом із проміжними -0О-8В-О-атомами з утворенням необов'язково заміщеного боровмісного кільця;

Х являє собою О або 5;

В'Її К? кожний незалежно вибраний з Н і необов'язково заміщеного алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, (циклоалкіл)алкілу, гетероциклоалкілу, (гетероциклоалкіл)алкілу, арилу, гетероарилу, аралкілу і гетероаралкілу; або КК! і Кг узяті разом із проміжними атомами з утворенням необов'язково заміщеного 5-7- членного кільця; і

ВЗ являє собою Н або необов'язково заміщений алкіл; або ЕК" ії З узяті разом із проміжними атомами з утворенням необов'язково заміщеного 5-7- членного кільця; при цьому сполука не є:

, я-Вонь Нно-б. ТО» нОо-- -

В На о він» МО й ; на і «м че

Нам А шен ЯМ»

Щ ай М о 4 г) о М. (й / | їз | ов но- ВОНИ в(ону»

Ми, тьми;

М Н М ц ди. де о СН шт і де щі | 5 ж СІ , с Зоо (а у х но А ТВОНь

Ме дини й й

У деяких варіантах здійснення винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, які включають сполуку за винаходом і фармацевтично прийнятний носій.

У деяких варіантах здійснення винахід забезпечує способи лікування або профілактики раку, які включають введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції за винаходом.

Короткий опис креслень

Фіг. 1 представляє графік, що показує об'єм пухлини в динаміці за часом. Інгібітор аргінази (Сполука 10), що вводиться у вигляді окремо взятого засобу, уповільнює ріст пухлини в порівнянні з контролем у мишей з імплантованими клітинами карциноми легені Льюїса.

Фіг. 2 представляє графік, що показує об'єм пухлини в динаміці за часом. Клітини мишачої карциноми легені Мадізоп 109 імплантували мишам баїр/с і мишам вводили перорально носій або інгібітор аргінази Сполуку 10 два рази на день (М-10 на групу).

Фіг. З представляє графік, що показує об'єм пухлини в динаміці за часом. Клітини мишачої меланоми В1І6Е1О0 імплантували мишам С57.8ВІ/б і мишам вводили перорально носій або інгібітор аргінази Сполуку 10 два рази на день (М-10 на групу).

Фіг. 4 складається з панелей А і В їі показує ріст клітин карциноми молочної залози 411, імплантованих ортотопічно самкам мишей бБаїІр/с, оброблених або носієм; або Сполукою 10 (100 мг/кг п/о два рази на день); або анти-СТІ А-4 (5 мг/кг і/п у дні 2, 5, 8) плюс анти-РО-1 (5 мг/кг і/п в дні 3, 6 ї 9); або комбінацією Сполуки 10 з анти-СТІ А-4 і анти-РО-1 (М-10 на групу; "Р«0,05; яхр-«0,001, их р-0,0001 у порівнянні з носієм).

Фіг. 5 представляє графік, що показує об'єм пухлини в динаміці за часом. Самкам мишей

С57.ВІ/6 імплантували підшкірно (п/ш) 1х105 В16.Е10 клітин мишачої меланоми. У день 2 мишей рандомізували в наступні групи п-10 мишей: 1) носій перорально (п/о) два рази на день; 2)

Сполука 10, 100 мг/кг п/о два рази на день; 3) Епакадостат, 100 мг/кг п/о два рази на день; або 4) Сполука 10 і Епакадостат (кожне по 100 мг/кг п/о два рази на день). Пухлини вимірювали циркулями три рази на тиждень і об'єм пухлини розраховували з використанням формули розрахунків об'єму пухлини (мм3У)-(ахбБ2/2), де "Б" означає найменший діаметр і "а" означає найбільший перпендикулярний діаметр. "Р-значення «0,05 (АМОМА).

Зо Фіг. 6 представляє графік, що показує об'єм пухлини в динаміці за часом. Самкам мишей раїр/с імплантували підшкірно 1х109 клітин мишачої карциноми товстої кишки СТ26. У день 2 мишей рандомізували в наступні групи, п-10 мишей: 1) носій п/о два рази на день, починаючи в день 2; 2) Сполука 10, 100 мг/кг п/о два рази на день, починаючи в день 2; 3) Гемцитабін, 50 мг/кг інтраперитонеально (і/п) у дні 10 ї 16; або 4) Сполука 10 і Гемцитабін при їх відповідних схемах введення. Пухлини вимірювали циркулями три рази на тиждень і об'єм пухлини розраховували з використанням формули розрахунків об'єму пухлини (мм3)-(ахре/2), де "р" означає найменший діаметр і а" означає найбільший перпендикулярний діаметр. "Р-значення «0,05 (АМОМА).

Фіг. 7 представляє графік, що показує об'єм пухлини в динаміці за часом. Самкам мишей раїр/с імплантували підшкірно 1х109 клітин мишачої карциноми товстої кишки СТ26. У день 2 мишей рандомізували в наступні групи, п-10 мишей: 1) носій п/о два рази на день; 2) Сполука 10, 100 мг/кг п/о два рази на день; 3) анти-РО-І 1 (клон 101.9д2), 5 мг/кг і/п у дні 5, 7, 9, 11,131 15; або 4) Сполука 10 і анти-РО-І1. Пухлини вимірювали циркулями три рази на тиждень і об'єм пухлини розраховували з використанням формули розрахунків об'єму пухлини (мм3)-(ахбг/2), де" р' означає найменший діаметр іа означає найбільший перпендикулярний діаметр.

Фіг. 8 показує відсоток виживаності після закінчення визначеного часу. Самкам мишей бБаїр/с імплантували підшкірно 5х107 клітин мишачої карциноми легені Мадізоп 109. У день 2 мишей рандомізували в наступні групи, п-10 мишей: 1) носій п/о два рази на день; 2) Сполука 10, 100 мг/кг п/о два рази на день; 3) опромінення всього тіла (рентгенівське) 2 Гр у дні 10-14 і дні 17-21; або 4) Сполука 10 і опромінення. Пухлини вимірювали циркулями два рази на тиждень і об'єм пухлини розраховували з використанням формули розрахунків об'єму пухлини (мм3)-(ахбр-/2), де "р" означає найменший діаметр і "аг означає найбільший перпендикулярний діаметр. "Р- значення «0,05 (логранговий критерій).

Докладний опис винаходу

Даний винахід забезпечує малі молекули, які є інгібіторами аргінази.

Сполуки за винаходом

У деяких варіантах здійснення винахід забезпечує сполуку, яка має структуру формули (1):

Ге о В(ОКО) веНнМ хек "в в'в2 ; (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або проліки; де:

Ва являє собою Н або вибраний з необов'язково заміщеного алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, (циклоалкіл)алкілу, (гетероциклоалкіл)алкілу, арилу,

Зо гетероарилу, аралкілу і гетероаралкілу;

В? являє собою Н або вибраний з необов'язково заміщеного алкілу, алкенілу, алкінілу, ацилу, -Ф(О)Ф(алкіл) і - «О)ОФ(арил); кожний КУ незалежно вибраний з Н або алкілу, або два присутніх Ко узяті разом із проміжними -0О-8В-О-атомами з утворенням необов'язково заміщеного боровмісного кільця;

Х являє собою О або 5;

В'Її К? кожний незалежно вибраний з Н і необов'язково заміщеного алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, (циклоалкіл)алкілу, гетероциклоалкілу, (гетероциклоалкіл)алкілу, арилу, гетероарилу, аралкілу і гетероаралкілу; або

В'Її ВК: узяті разом із проміжними атомами з утворенням необов'язково заміщеного 5-7- членного кільця; і

ВЗ являє собою Н або необов'язково заміщений алкіл; або В" і ВЗ узяті разом із проміжними атомами з утворенням необов'язково заміщеного 5-7- членного кільця; при цьому сполука не є:

о вну вай вн) віді ва На), ай вн» пу зм

М

Й ху з НН А .

НОМ ї : чн й Си ох мВ ШИ є М й ІІ Її о З Я | а ж ! с СЕз нг ай но-42 вон»

БМ Й ух

Су нь Й я: Іще що т З тов» о а и . св або ва те лева

НАМ; ї я оби

У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) має структуру формули (Іа): вего- ИЙ В(ове) вен,

ХК "в 1рв2 пк (Іа).

У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) має структуру формули (ІБ): 6) с вео-4 00 /ВОК венми 77 а "дз 1р2

Кк (ІБ).

У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) має структуру формули (Іс): во (ото вен; кут 1

К (Іс).

У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) має структуру формули (Ід): (о); зо утво, венми7 кер 1 в (Ів).

У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) має структуру формули (є): вго- ИЙ вок,

Вени, ря е! (Іє).

У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) має структуру формули (Ії): в) в20о-й -1/ ВОК» тн хр в! (І.

У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) має структуру формули (19): о вао Ц1/ Вот» венме 7 кр в! (19).

У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) має структуру формули (ІВ): венМи хе

Е! (ІН).

У деяких варіантах здійснення будь-якої з формул (І), (Іа) і (ІБ) 22? являє собою Н.

У деяких варіантах здійснення будь-якої з представлених вище формул К? являє собою Н або необов'язково заміщений алкіл. У деяких переважних варіантах здійснення Ка являє собою

Н.

У деяких варіантах здійснення будь-якої з представлених вище формул ЕР? являє собою Н або необов'язково заміщений алкіл або ацил. У деяких переважних варіантах здійснення ВК? являє собою Н.

У деяких варіантах здійснення будь-якої з представлених вище формул К- являє собою Н для кожного випадку.

У деяких варіантах здійснення будь-якої з представлених вище формул два присутніх Бе узяті разом з утворенням необов'язково заміщеного діоксаборолану, діоксабороланону, діоксабороландіону, діоксаборинану, діоксаборинанону або діоксаборинандіону.

У деяких варіантах здійснення будь-якої з представлених вище формул Х являє собою 0.

У деяких варіантах здійснення будь-якої з представлених вище формул, якщо К' являє собою Н, тоді ЕЗ не є бензилом.

У деяких варіантах здійснення будь-якої з представлених вище формул, КЕ! являє собою Н.

У деяких варіантах здійснення будь-якої з представлених вище формул, якщо ЕБ' являє собою бензил, тоді ЕЗ не є метилом.

У деяких варіантах здійснення К' являє собою необов'язково заміщений аралкіл, гетероаралкіл, (циклоалкіл)алкіл або (гетероциклоалкіл)алкіл.

У деяких варіантах здійснення К' являє собою необов'язково заміщений аралкіл або гетероаралкіл.

У деяких таких варіантах здійснення К' являє собою бензил.

У деяких інших таких варіантах здійснення ЕВ не є бензилом, заміщеним групою -СЕз.

Ще в деяких інших таких варіантах здійснення ЕК! являє собою гетероаралкіл, такий як -СНе- (ІН-імідазол-4-іл).

У деяких варіантах здійснення будь-якої з представлених вище формул К' являє собою необов'язково заміщений алкіл, алкеніл або алкініл.

У деяких таких варіантах здійснення К' являє собою алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, галогеналкілу, алкокси, -ЗН, -5-(алкіл), -ЗеН, -56-(алкіл), арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, аміно, карбонової кислоти, складного ефіру, гуанідино і амідо.

У деяких таких варіантах здійснення К' являє собою алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, галогеналкілу, алкокси, -ЗН, -5-(алкілу, -ЗеН, -56-(алкілу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, аміно, карбонової кислоти, складного ефіру, гуанідино і амідо.

У деяких таких варіантах здійснення К' являє собою алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, алкокси, галогеналкілу і -95-

Зо (алкіл).

У деяких варіантах здійснення Б' вибраний з необов'язково заміщеного циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу.

У деяких варіантах здійснення К' являє собою бічний ланцюг амінокислоти Аго, Ні, І ув,

Азр, Сім, Зег, ТНг, Азп, Сіп, Сув, 5ес, Спу, Аа, Маї, Пе, І ей, Меї, Рне, Туг або Тгр.

У деяких варіантах здійснення К' і К2 узяті разом із проміжними атомами з утворенням необов'язково заміщеного 5-7-ч-ленного кільця.

У деяких варіантах здійснення К' і К2 узяті разом із проміжними атомами з утворенням необов'язково заміщеного 3-7-членного кільця, такого як З-ч-ленне кільце.

У деяких варіантах здійснення ЕКЗ являє собою Н.

У деяких варіантах здійснення К' і КЗ узяті разом із проміжними атомами з утворенням заміщеного 5-членного кільця.

У деяких варіантах здійснення Б' і З узяті разом із проміжними атомами з утворенням необов'язково заміщеного 6- або 7-членного кільця.

У деяких варіантах здійснення Кі КЗ, узяті разом із проміжними атомами, не утворюють тетрагідроізохінолінільне кільце, наприклад

М

(в)

У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) не є:

ха, вон» но-4 0. / Вон» коло Де ДН их

Р МД о (зн НМ і ! де З дво» - у що. рок Ї н іі

Но, о яМНе

М вс ' т ох ЩІ! а

Же СЕ. Й но-4 ЦИТВОНь ой овен» - АК о неди

М Ч М Н под ВН); о | З в «Мона Но й А бо ; Зо або ви

У деяких варіантах здійснення сполука за винаходом має структуру, вибрану з: (6) |) (о;

НО Вон» | до ВН)» | но (ОН)

НоМм НОМ; НМ";

М М М

МН отр бр 2 ри он но- 2? Вон» | до. и? ВОНЬ | но. (Он);

Нами; НМ Нм"

М М М

МН Мн МН ой 2 о 2 р 2 нас" Тон о

СНУз но- Вон» до ВН» ної (он)

Нами, НОМ" Номи),

М М М

МН МН МН ве 2 в; 2 о 2

М

СЕЗ І У

МН

(о; (в) он на вВ(ОНн) но Вв(Н)2 о он в' у

НьМ") НОМ ге ОН

М М о М МН» Я о о МН»

З сна

Фін!

ОН он Дн о. юн В, о. юн В, о. МН в,

М М М Н о Мне о Мне єр он

От он

МН» он он он но он но он м он

НьМ., НьМ,, НьМе

М М Н М

МН о (8) МН» юн юн он о. СН В он о. он В зн о. МН Вон

НьМ., НьМ;,, НьМе

М М М о МН» о МН» о Мне (о) он

МН»

он он й он

НоМи.

М

Мн у 2

КУ або фармацевтично прийнятна сіль або проліки такої сполуки.

У деяких варіантах здійснення сполука може являти собою проліки, наприклад, де гідроксил у вихідній сполуці представлений у вигляді складного ефіру або карбонату, карбонова кислота, присутня у вихідній сполуці, представлена у вигляді складного ефіру, або аміногрупа представлена у вигляді аміду. У деяких таких варіантах здійснення проліки метаболізуються до активної вихідної сполуки іп мімо (наприклад, складний ефір гідролізується до відповідного гідроксилу або карбонової кислоти).

У деяких варіантах здійснення боронова кислота може існувати у формі циклічного або лінійного ангідриду. У деяких варіантах здійснення боронова кислота існує у формі б-ч-ленного кільцевого ангідриду і також відома як бороксин.

У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом, які є інгібіторами аргінази, можуть бути рацемічними. У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом, які є інгібіторами аргінази, можуть бути збагачені одним енантіомером. Наприклад, сполука за винаходом може мати більше ніж 30 95 ен, 40 95 ен, 50 95 ен, 60 95 ен, 70 95 ен, 80 95 ен, 90 95 ен або навіть 95 95 або більше ен.

Сполуки за винаходом мають більше ніж один стереоцентр. Відповідно, сполуки за винаходом можуть бути збагачені одним або декількома діастереомерами. Наприклад, сполука за винаходом може мати більше ніж 30 95 дн, 40 95 дн, 50 95 дн, 60 95 дн, 70 95 дн, 80 95 дн, 90 905 дн або навіть 95 95 або більше дн. У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом мають по суті одну ізомерну конфігурацію по одному або декількох стереогенних центрах і мають декілька ізомерних конфігурацій по інших стереогенних центрах.

У деяких варіантах здійснення енантіомерний надлишок стереоцентру, що містить К"', становить щонайменше 40 95 ен, 50 95 ен, 60 95 ен, 70 905 ен, 80 95 ен, 90 95 ен, 92 95 ен, 94 95 ен, 95 95 ен, 96 95 ен, 98 95 ен або більше ен.

У контексті даної заявки, прості зв'язки, показані без стереохімії, не вказують стереохімію сполуки. Сполука формули (І) являє приклад сполуки, для якої не зазначена ніяка стереохімія.

У контексті даної заявки, заштриховані або виділені жирним шрифтом неклиноподібні

Зо зв'язки показують відносну, але не абсолютну, стереохімічну конфігурацію (наприклад, не проводять відмінність між енантіомерами даного діастереомеру). Наприклад, у формулі (Іа) с во (ово) вен;

М

М а "ВЗ 152 виділені жирним шрифтом неклиноподібні зв'язки показують, що -СО2НВе-група і (СнгзвВ(ОВ)2-група сконфігуровані так, що знаходяться цис одна відносно одної, але виділені

З5 жирним шрифтом неклиноподібні зв'язки не представляють абсолютну (тобто К або 5) конфігурацію сполуки.

У контексті даної заявки, заштриховані або виділені жирним шрифтом клиноподібні зв'язки показують абсолютну стереохімічну конфігурацію. Наприклад, у формулі (Іс)

вео- ИЙ во; вон) ху "в3 в! (Іс) виділений жирним шрифтом клиноподібний зв'язок показує абсолютну конфігурацію стереоцентру, до якого він приєднаний, тоді як виділені жирним шрифтом неклиноподібні зв'язки показують, що -СО2Ве-група і (СНг)зВ(ОВ:)2-група сконфігуровані так, що знаходяться цис одна відносно одної, але не показують абсолютну конфігурацію цих стереоцентрів. Тому сполука формули (Іс) являє собою загалом два ізомери: вго-- жк ВОК вго- ш-йї ОК вон; у "ну

Мн Мн ху "дз хау

В і В

У деяких варіантах здійснення терапевтичний препарат сполуки за винаходом може бути збагачений із забезпеченням переважно одного енантіомера сполуки. Енантіомерно збагачена суміш може включати, наприклад, щонайменше 60 мол. відсотків одного енантіомера або більш переважно щонайменше 75, 90, 95 або навіть 99 мол. відсотків. У деяких варіантах здійснення сполука, збагачена одним енантіомером, є по суті вільною від іншого енантіомера, де по суті вільна означає, що дана речовина становить менше ніж 10 95 або менше ніж 5 95, або менше ніж 4 95, або менше ніж З 95, або менше ніж 2 95, або менше ніж 1 95 у порівнянні з кількістю іншого енантіомера, наприклад, у композиції або суміші сполуки. Наприклад, якщо композиція або суміш сполуки містить 98 грамів першого енантіомера і 2 грами другого енантіомера, можна буде сказати, що вона містить 98 мол. відсотків першого енантіомера і тільки 2 95 другого енантіомера.

У деяких варіантах здійснення терапевтичний препарат може бути збагачений із забезпеченням переважно одного діастереомеру сполуки за винаходом. Діастереомерно збагачена суміш може включати, наприклад, щонайменше 60 мол. відсотків одного діастереомеру або більш переважно щонайменше 75, 90, 95 або навіть 99 мол. відсотків.

У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом демонструють поліпшений фармакокінетичний профіль у порівнянні з існуючими інгібіторами аргінази.

У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом демонструють поліпшену біодоступність у порівнянні з існуючими інгібіторами аргінази.

Способи лікування

Деякі конкретні підходи до активації Т-клітин показали значні нові перспективи в лікуванні пухлин. Один такий підхід включає активацію Т-клітин шляхом блокади антигену Т-клітинної

Зо поверхні СТІ А-4 антитілом іпілімумабом. Другий підхід полягає в запобіганні активації імунних контрольних точок шляхом блокування взаємодії білка запрограмованої клітинної загибелі 1, або РО-1, експресованого на Т-клітинах, і його ліганду, РО-І1, присутнього в багатьох пухлинах.

Третій підхід полягає в активації Т-клітинного рецептора шляхом забезпечення ключових стимулюючих факторів або живильних речовин, таких як триптофан.

Було показано, що інгібітори індоламіндіоксигенази, або ІБО, відновлюють позаклітинний триптофан, без якого Т-клітинний рецептор не може активуватися.

Аргінін, як і триптофан, являє собою амінокислоту, яка є фундаментальною для функції цитотоксичних Т-клітин. Без аргініну пухлиноспецифічні цитотоксичні Т-клітини не можуть експресувати функціональний Т-клітинний рецептор на їх поверхні і, як результат, нездатні до активації, проліферації або підтримання ефективної протипухлинної відповіді. У відповідь на секретовані пухлиною фактори супресорні клітини мієлоїдного походження, або МО5С, накопичуються навколо пухлини і секретують фермент аргіназу, приводячи до виснаження аргініну в мікрооточенні пухлини.

Виснаження аргініну через підвищені рівні аргінази спостерігалося при нирковоклітинній карциномі і гострому мієлоїдному лейкозі. Крім того, суттєві МОЗС-Іінфільтрати спостерігали в пухлинах підшлункової залози, молочної залози і інших типах пухлин. Деякі варіанти здійснення даного винаходу забезпечують спосіб лікування раку шляхом підвищення рівнів аргініну в мікрооточенні пухлини, що дозволяє активувати цитотоксичні Т-клітини організму.

Один спосіб підвищення рівнів аргініну в мікрооточенні пухлини полягає в інгібуванні аргінази. Інгібітори аргінази, такі як сполуки за винаходом, можуть промотувати протипухлинну імунну відповідь шляхом відновлення рівнів аргініну, що дозволяє активувати цитотоксичні Т- клітини організму.

Відповідно, у деяких варіантах здійснення винахід забезпечує способи для лікування або профілактики раку, які включають введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс, а, Іе, Ії, Ід або Ій) або фармацевтичної композиції, яка включає зазначену сполуку.

У деяких варіантах здійснення рак, який лікується способами за винаходом, являє собою гострий лімфобластний лейкоз (АГ), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), адренокортикальну карциному, анальний рак, рак апендикса, оатипову тератоїдну/рабдоїдну пухлину, базальноклітинну карциному, рак жовчних проток, рак сечового міхура, рак кістки, пухлину головного мозку, астроцитому, пухлину головного і спинного мозку, гліому стовбура головного мозку, атипову тератоїдну/рабдоїдну пухлину центральної нервової системи, ембріональні пухлини центральної нервової системи, рак молочної залози, бронхіальні пухлини, лімфому

Беркітта, карциноїдну пухлину, карциному невідомого походження, рак центральної нервової системи, цервікальний рак, дитячий рак, хордому, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМ), хронічні мієлопроліферативні розлади, рак товстої кишки, колоректальний рак, краніофарингіому, шкірну Т-клітинну лімфому, дуктальну карциному іп зйи (ОСІ5), ембріональні пухлини, ендометріальний рак, епендимобластому, епендимому, рак стравоходу, естезіонейробластому, саркому Юінга, екстракраніальну ембріональноклітинну пухлину, екстрагонадальну ембріональноклітинну пухлину, рак позапечінкової жовчної протоки, рак ока, фіброзну гістіоцитому кістки, рак жовчного міхура, гастральний рак, шлунково-кишкову карциноїдну пухлину, шлунково-кишкові стромальні пухлини (0І5Т), ембріональноклітинну

Зо пухлину, екстракраніальну ембріональноклітинну пухлину, екстрагонадальну ембріональноклітинну пухлину, ембріональноклітинну пухлину яєчників, гестаційну трофобластичну пухлину, гліому, волосатоклітинний лейкоз, рак голови і шиї, рак серця, гепатоцелюлярний рак, гістіоцитоз, рак із клітин Лангерганса, лімфому Ходжкіна, гіпофарингеальний рак, інтраокулярну меланому, пухлини з острівцевих клітин, саркому Капоші, рак нирки, гістіоцитоз із клітин Лангерганса, рак гортані, лейкоз, рак губи і порожнини рота, рак печінки, лобулярну карциному іп 5йи (ІСІ5), рак легені, лімфому, СНІД-пов'язану лімфому, макроглобулінемію, рак чоловічої молочної залози, медулобластому, медулоепітеліому, меланому, карциному із клітин Меркеля, злоякісну мезотеліому, метастатичний плоскоклітинний рак шиї невідомого походження, серединну карциному із залученням МИТ-гена, рак ротової порожнини, синдром множинної ендокринної неоплазії, множинну мієлому/плазмоклітинну пухлину, фугоїдний мікоз, мієлодиспластичний синдром, мієлодиспластичне/мієлопроліферативне новоутворення, хронічний мієлогенний лейкоз (СМІ), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ/), мієлому, множинну мієлому, хронічний мієлопроліферативний розлад, рак носової порожнини, рак придаткових пазух носа, назофарингеальний рак, нейробластому, неходжкінську лімфому, недрібноклітинний рак легені, рак ротової порожнини, рак порожнини рота, рак губи, орофарингеальний рак, остеосаркому, рак яєчника, панкреатичний рак, папіломатоз, парагангліому, рак придаткових пазух носа, рак носової порожнини, рак паращитовидної залози, рак статевого члена, фарингеальний рак, феохромоцитому, пінеальні паренхіматозні пухлини проміжної диференціації, пінеобластому, пухлину гіпофіза, плазмоклітинну пухлину, плевропульмональну бластому, рак молочної залози, первинну лімфому центральної нервової системи (ЦНС), рак передміхурової залози, рак прямої кишки, нирковоклітинний рак, рак ниркових мисок, рак уретри, перехідноклітинний рак, ретинобластому, рабдоміосаркому, рак слинної залози, саркому, синдром Сезарі, рак шкіри, дрібноклітинний рак легені, рак тонкого кишечнику, саркому м'яких тканин, плоскоклітинну карциному, плоскоклітинний рак шиї невідомого походження, рак шлунка, супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини, Т-клітинну лімфому, тестикулярний рак, рак горла, тимому, карциному тимуса, рак щитовидної залози, перехідноклітинний рак ниркової миски і уретри, гестаційну трофобластичну пухлину, невідомого походження, незвичайний рак у дітей, уретральний рак, рак матки, саркому матки, макроглобулінемію Вальденстрема або пухлину бо Вільмса.

У деяких варіантах здійснення рак, який лікується способами за винаходом, являє собою різновид гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), раку сечового міхура, раку молочної залози, колоректального раку, хронічного мієлогенного лейкозу (СМ), раку стравоходу, гастрального раку, раку легені, меланоми, мезотеліоми, недрібноклітинної карциноми легені (М5СІ С), раку яєчника, панкреатичного раку, раку передміхурової залози, раку нирки або раку шкіри.

У деяких варіантах здійснення рак, який лікується способами за винаходом, являє собою різновид гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), раку молочної залози, колоректального раку, хронічного мієлогенного лейкозу (СМ), раку стравоходу, гастрального раку, раку легені, меланоми, недрібноклітинної карциноми легені (МЗС С), панкреатичного раку, раку передміхурової залози або раку нирки.

У деяких варіантах здійснення рак вибраний з раку сечового міхура, раку молочної залози (включаючи ТМВС), цервікального раку, колоректального раку, хронічного лімфоцитарного лейкозу (СГ/3, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми (0ІВСІ), езофагеальної аденокарциноми, гліобластоми, раку голови і шиї, лейкозу (гострого і хронічного), низькодиференційованої гліоми, раку легені (включаючи аденокарциному, недрібноклітинний рак легені і плоскоклітинну карциному), лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми (МНІ), меланоми, множинної мієломи (ММ), раку яєчника, панкреатичного раку, раку передміхурової залози, раку нирки (включаючи світлоклітинну карциному нирки і опапілярний тип нирковоклітинного раку) і раку шлунка.

Комбінована терапія є важливим методом лікування в багатьох випадках захворювань, таких як рак. Нещодавні наукові досягнення розширили наше розуміння патофізіологічних процесів, що лежать в основі цих і інших комплексних захворювань. Це краще розуміння дало поштовх до розробки нових терапевтичних підходів з використанням комбінацій лікарських засобів, спрямованих на множинні терапевтичні мішені, для поліпшення реакції відповіді на лікування, мінімізації розвитку резистентності або зведення до мінімуму несприятливих подій. В умовах, коли комбінована терапія забезпечує значні терапевтичні переваги, зростає інтерес до розробки комбінацій з новими досліджуваними лікарськими засобами, такими як інгібітори аргінази.

При розгляді введення декількох терапевтичних засобів разом, слід взяти до уваги те, які

Зо саме лікарські взаємодії будуть спостерігатися. Ця дія може бути позитивною (коли ефект препарату підсилюється) або антагоністичною (коли ефект препарату знижується) або може викликати новий побічний ефект, який не виникає при окремому введенні.

Коли взаємодія викликає підвищення ефекту взаємодії одного або обох препаратів, ступінь, у якому кінцевий ефект комбінованих лікарських засобів більше, ніж введення одного тільки лікарського засобу, може бути розрахований, даючи в результаті те, що називається "комбінованим індексом", (СІ) (Споцм апа Таїаіау, 1984). Комбінований індекс при значенні або близько 1 вважається "адитивним"; тоді як значення більше 1 вважається "синергетичним".

Даний винахід забезпечує способи комбінованої терапії для лікування або профілактики раку, які включають введення інгібітору аргінази (наприклад, сполуку за винаходом) і одного або декількох додаткових хіміотерапевтичних засобів.

Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються лікування раку, яке включає спільне введення хіміотерапевтичного засобу і сполуки за винаходом.

У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичний засіб є імуностимулюючим засобом.

Наприклад, імуностимулюючий засіб може являти собою прозапальний засіб.

Хіміотерапевтичні засоби, які можна спільно вводити з інгібіторами аргінази, описаними в даній заявці, у способах за винаходом, включають аміноглутетімід, амсакрин, анастрозол, аспарагіназу, А2О5363, вакцину на основі бацили Кальметта-Герена (БЦЖ), бікалутамід, блеоміцин, бортезоміб, бусерелін, бусульфан, кампотецин, капецитабін, карбоплатин, карфілзоміб, кармустин, хлорамбуцил, хлорохін, цисплатин, кладрибін, клодронат, кобіметиніб, колхіцин, циклофосфамід, ципротерон, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даунорубіцин, деметоксивіридин, дексаметазон, дихлорацетат, дієнестрол, діетилстильбестрол, доцетаксел, доксорубіцин, епакадостат, епірубіцин, ерлотиніб, естрадіол, естрамустин, етопозид, еверолімус, екземестан, філграстим, флударабін, флудрокортизон, фторурацил, флуоксиместерон, флутамід, гемцитабін, геністеїн, госерелін, гідроксисечовину, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, інтерферон, іринотекан, леналідомід, летрозол, лейковорин, лейпролід, левамізол, ломустин, лонідамін, мехлоретамін, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, меркаптопурин, месну, метформін, метотрексат, мілтефосин, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон,

МК-2206, нілутамід, нокодазол, октреотид, олапариб, оксаліплатин, паклітаксел, памідронат, пазопаніб, пентостатин, перифосин, плікаміцин, помалідомід, порфімер, прокарбазин, 60 ралтитрексед, ритуксимаб, рукапариб, селуметиніб, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб,

сурамін, талазопариб, тамоксифен, темозоломід, темсиролімус, теніпозид, тестостерон, талідомід, тіогуанін, тіотепу, титаноцену дихлорид, топотекан, траметиніб, трастузумаб, третиноїн, веліпариб, вінбластин, вінкристин, віндезин або вінорелбін.

У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичні засоби, які можна вводити з інгібіторами аргінази, описаними в даній заявці, у способах за винаходом, включають абаговомаб, адекатумумаб, афутузумаб, анатумомабу мафенатокс, аполізумаб, атезолізумаб, блінатумомаб, катумаксомаб, дурвалумаб, епакадостат, епратузумаб, інотузумабу озогаміцин, інтелумумаб, іпілімумаб, ісатуксимаб, ламбролізумаб, ніволумаб, окаратузумаб, олататумаб, пембролізумаб, підилізумаб, тицилімумаб, самалізумаб або тремелімумаб.

У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичний засіб являє собою іпілімумаб, ніволумаб, пембролізумаб або підилізумаб.

Множина комбінованих терапій була розроблена для лікування раку. У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом можна спільно вводити з комбінованою терапією. Приклади комбінованих терапій, з якими можна спільно вводити сполуки за винаходом, включені в

Таблицю 1.

Таблиця 1

Приклади комбінованих терапій для лікування раку

Доксорубіцин, Циклофосфамід

Циклофосфамід, Доксорубіцин

Циклофосфамід, Доксорубіцин, Етопозид

Циклофосфамід, Доксорубіцин

Блеоміцин, Етопозид, Доксорубіцин, Циклофосфамід, Вінкристин,

Прокарбазин, Преднізон, Філгтрастим

ВІР 11111111 Блеоміцин,Цисплатин,Іфосфамід, Месна.д////:/2СС:/3С/:0СС

Циклофосфамід, Доксорубіцин, Фторурацил

Циклофосфамід, Даунорубіцин, Вінкристин, Преднізон,

Аспарагіназа

Циклофосфамід, Доксорубіцин, Метотрексат, Прокарбазин

Циклофосфамід, Доксорубіцин, Цисплатин

Циклофосфамід, Доксорубіцин, Вінкристин

Циклофосфамід, Доксорубіцин, Етопозид

Циклофосфамід або Циклофосфамід, Алтретамін, Доксорубіцин,

Цисплатин

Циклофосфамід, Доксорубіцин, Вінкристин, Преднізон

Таблиця 1

Приклади комбінованих терапій для лікування раку

Циклофосфамід, Доксорубіцин, Цисплатин

Циклофосфамід, Вінкристин, Метотрексат, Лейковорин, Цитарабін

Циклофосфамід, Вінкристин, Цисплатин, Етопозид лімфоцитарний лейкоз) "

Циклофосфамід, Цисплатин 01111111 |Доксорубіци6іфосфамід.ї7/:/ /( 77777772

Таблиця 1

Приклади комбінованих терапій для лікування раку

Іфосфамід, Цисплатин, Доксорубіцин

Вінкристин, Кармустин, Циклофосфамід, Преднізон, Мелфалан

Метотрексат, Лейковорин, Дактиноміцин, Циклофосфамід

Метотрексат, Доксорубіцин, Циклофосфамід, Ломустин

Метотрексат, Лейковорин, Доксорубіцин, Циклофосфамід,

Вінкристин, Блеоміцин, Преднізон

Месна, Доксорубіцин, Іфосфамід, Дакарбазин твор Блеоміцин, Доксорубіцин, Циклофосфамід, Вінкристин, т-ВАСОО й

Дексаметазон, Метотрексат, Лейковорин

Блеоміцин, Вінбластин лейкоз)

Цисплатин, Доксорубіцин, Циклофосфамід

Преднізон, Метотрексат, Лейковорин, Доксорубіцин,

Преднізон, Доксорубіцин, Циклофосфамід, Етопозид, Цитарабін,

Бпеоміцин. Вінкристин, Метотренсат, Лейковорин, Кортимоксазол

Преднізон, Доксорубіцин, Циклофосфамід, Етопозид,

Таблиця 1

Приклади комбінованих терапій для лікування раку

Етопозид, Преднізон

Циклофосфамід, Дактиноміцин, Вінбластин, Цисплатин, Блеоміцин

Вінкристин, Дактиноміцин, Циклофосфамід

Вінкристин, Циклофосфамід, Доксорубіцин, Дактиноміцин,

Вінкристин

Вінкристин, Кармустин, Мелфалан, Циклофосфамід, Преднізон

Вінкристин, Циклофосфамід, Доксорубіцин, Преднізон

Вінкристин, Мелфалан, Циклофосфамід, Преднізон в1 - й

Гідроксисечовина, Цисплатин, Цитарабін, Дакарбазин

У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичний засіб, що вводиться спільно, вибраний з інгібітору метаболічного ферменту, такого як транспортери глюкози, гексокіназа, піруваткіназа

М2, лактатдегідрогеназа 1 або 2, кіназа піруватдегідрогенази, синтаза жирних кислот і глутаміназа. У деяких варіантах здійснення, інгібітор інгібує лактатдегідрогеназу 1 або 2 або глутаміназу. У деяких варіантах здійснення інгібітор являє собою СВ-839.

Імунонаправлені засоби (також відомі як імуноонкологічні засоби) діють проти пухлин шляхом модуляції імунних клітин. Галузь імунотерапії раку швидко розвивається, при цьому постійно відбувається ідентифікація нових мішеней (Спеп апа Меїтап, 2013; Могттіззеу евї аї., 2016; Копії еї аІ., 2016). Даний винахід забезпечує комбінацію імуноонкологічного засобу і інгібітору глутамінази.

Приклади імуноонкологічних засобів включають засоби, які модулюють імунні контрольні точки, такі як 284, 4-188 (С0О137), Аан, В7-НЗ, В7-Н4, ВАЕЕН, ВТ А, С02, С07, 0027, С0р28, созо, 2040, сО80, СО83 ліганд, СО86, СО160, 20200, СО5, СЕАСАМ, СТІ А-4, СІТА, НМЕМ,

ІСАМ-1, КІВ, ГАа-3, І АІВІ, ГЕА-1 (СО1Тта/С018), ПОНТ, МКа2го, МКрво, ОХ40, РО-1, РО-І 1,

РО-І2, БІ АМЕ7, ТОЕРВр, ТІСІТ, ТітЗ ї МІБТА.

Імуноонкологічні засоби можуть бути у формі антитіл, пептидів, малих молекул або вірусів.

У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичний засіб, що вводиться спільно, являє собою імуноонкологічний терапевтичний засіб, такий як інгібітор аргінази, СТІ А-4, індоламін 2,3- діоксигенази і/або РО-1/РО-11. У деяких варіантах здійснення імуноонкологічний терапевтичний засіб являє собою абаговомаб, адекатумумаб, афутузумаб, алемтузумаб, анатумомабу мафенатокс, аполізумаб, атезолізумаб, авелумаб, блінатумомаб, ВМ5-936559, катумаксомаб,

дурвалумаб, епакадостат, епратузумаб, індоксимод, інотузумабу озогаміцин, інтелумумаб, іпілімумаб, ісатуксимаб, ламбролізумаб, МЕО14736, МРОЇ 3280А, ніволумаб, окаратузумаб, офатумумаб, олататумаб, пембролізумаб, підилізумаб, ритуксимаб, тицилімумаб, самалізумаб або тремелімумаб. Альтернативно, імуноонкологічний терапевтичний засіб являє собою абаговомаб, адекатумумаб, афутузумаб, анатумомабу мафенатокс, аполізумаб, атезолізумаб, блінатумомаб, катумаксомаб, дурвалумаб, епакадостат, епратузумаб, індоксимод, інотузумабу озогаміцин, інтелумумаб, іпілімумаб, ісатуксимаб, ламбролізумаб, ніволумаб, окаратузумаб, олататумаб, пембролізумаб, підилізумаб, тицилімумаб, самалізумаб або тремелімумаб. У деяких варіантах здійснення імуноонкологічний засіб являє собою індоксимод, іпілімумаб, ніволумаб, пембролізумаб або підилізумаб. У деяких варіантах здійснення імуноонкологічний терапевтичний засіб являє собою іпілімумаб.

Приклади імуноонкологічних засобів розкриті в Ада!тз .. ГІ. єї а. "Від Орропипіев тюг ЗтаїЇ

Моїесшіев іп Іттипо-Опсоіоду" Маїште Неміємв Огид Оівсомегу 2015, 14, раде 603-621, зміст якого включений в дану заявку за допомогою посилання.

У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичний засіб, що вводиться спільно, являє собою прозапальний засіб. У деяких варіантах здійснення прозапальний засіб, що вводиться з інгібіторами аргінази за винаходом, являє собою цитокін або хемокін.

Прозапальні цитокіни продукуються переважно активованими макрофагами і залучені в позитивну регуляцію запальних реакцій. Приклади прозапальних цитокінів включають ІІ -1, ІІ - 1р, 1-6, 1-8, ТМЕ-о і ТЕМ-у.

Хемокіни являють собою групу невеликих цитокінів. Прозапальні хемокіни промотують рекрутмент і активацію множинних ліній лейкоцитів (наприклад, лімфоцитів, макрофагів).

Хемокіни об'єднує їх первинна структура і декілька консервативних амінокислотних залишків.

Зокрема, хемокіни звичайно включають два або чотири цистеїнових залишки, які додають внесок у тривимірну структуру через утворення дисульфідних зв'язків. Хемокіни можуть бути віднесені до однієї із чотирьох груп: С-С хемокіни, С-Х-С хемокіни, С хемокіни і С-Хз-С хемокіни.

Сб-Х-С хемокіни включають ряд сильних хемоатрактантів і активаторів нейтрофілів, таких як інтерлейкін 8 (ІІ-8), РЕ4 і активуючий нейтрофіли пептид-2 (МАР-2). С-С хемокіни включають, наприклад, КАМТЕЗ (хемокін, експресований і секретований Т-клітинами при активації),

Зо макрофагальні запальні білки 1-альфа і 1-бета (МІР-тос і МІР-1Д), еотаксин і людські моноцитарні хемотаксичні білки 1-3 (МСР-1, МСР-2, МОР-3), які були охарактеризовані як хемоатрактанти і активатори моноцитів або лімфоцитів. Відповідно, ілюстративні прозапальні хемокіни включають МІР-1о; МІР-1ДВ, МІР-1у, МСР-1, МСР-2, МОР-3, ІІ. -8, РЕ4, МАР-2, ВАМТЕ5,

ССІ2,СС13, СС14, СС15, ССІ111, СХСІ2, СХСІ Ві СХСІ 10.

У деяких варіантах здійснення спосіб лікування або профілактики раку додатково включає застосування одного або декількох нехімічних способів лікування раку, таких як променева терапія, хірургічна операція, термоабляція, фокусована ультразвукова терапія, кріотерапія або комбінації перерахованих вище.

Клітинні шляхи працюють скоріше як павутина, а не як супермагістралі. Існує множина альтернативних можливостей або запасних шляхів, які активуються у відповідь на інгібування шляху. Цей альтернативний шлях промотує появу резистентних клітин або організмів під селективним тиском направлено діючого засобу, приводячи до лікарської резистентності і клінічного рецидиву.

У деяких варіантах здійснення винаходу хіміотерапевтичний засіб вводять одночасно з інгібітором аргінази. У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичний засіб вводять у межах приблизно від 5 хвилин до приблизно 168 годин до або після інгібітору аргінази.

Даний винахід забезпечує комбіновані терапії, які включають імуноонкологічний засіб, вибраний з інгібіторів СТІ А-4, індоламіну 2,3-діоксигенази і РО-1/РО-11, ії інгібітор аргінази формули (І). У деяких варіантах здійснення комбінована терапія лікує або запобігає раку, імунологічному розладу або хронічній інфекції.

У деяких варіантах здійснення винахід забезпечує способи для лікування або профілактики імунологічного захворювання, які включають введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки формули І, Па, ІБ,

Іс, Та, Іє, Ії, Ід або ІйЮ) або фармацевтичної композиції, яка включає зазначену сполуку.

У деяких варіантах здійснення імунологічне захворювання вибране з анкілозуючого спондиліту, хвороби Крона, вузлуватої лепрозної еритеми (ЕМ), хвороби трансплант-проти- хазяїна (ЗМНО), ВІЛ-асоційованого синдрому виснаження, червоного вовчака, відторгнення трансплантата органа, постполіцитемії, псоріазу, псоріатичного артриту, рецидивуючих афтозних виразок, ревматоїдного артриту (КА), важкого рецидивуючого афтозного стоматиту, 60 системного склерозу і туберозного склерозу.

У деяких варіантах здійснення спосіб для лікування або профілактики імунологічного захворювання додатково включає спільне введення імуноонкологічного терапевтичного засобу, описаного вище.

У деяких варіантах здійснення винахід забезпечує способи для лікування або профілактики хронічної інфекції, які включають введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс, Ід, Іе, Ії, Ід або Ій) або фармацевтичної композиції, яка включає зазначену сполуку.

У деяких варіантах здійснення хронічна інфекція вибрана з інфекції сечового міхура, синдрому хронічної утоми, цитомегаловірусу/вірусу Епштейна-Барр, фіброміалгії, вірусу гепатиту В (НВУ), вірусу гепатиту С (НСМ), ВІЛ/СНІД-вірусу, мікоплазмозної інфекції і інфекцій сечових шляхів.

У деяких варіантах здійснення спосіб для лікування або профілактики хронічної інфекції додатково включає спільне введення імуноонкологічного терапевтичного засобу, описаного вище.

Аргіназа відіграє декілька центральних ролей в організмі. На доповнення до модулювання імунних реакцій аргіназа бере участь у регулюванні рівнів оксиду азоту, що впливають на вазодилатацію і бронходилатацію (дипд еї аї., 2010; Моїті5, 2010). Фіброз і ремоделювання також залежать від активності аргінази, яка функціонує у висхідних процесах для продукції проліну, колагену і поліаміну (Кпому5Ка еї а!., 2008; Сгазетапп еї аї., 2015).

У деяких варіантах здійснення винахід забезпечує спосіб для лікування або профілактики захворювання або стану, пов'язаного з експресією або активністю аргінази І, аргінази ІІ або їх комбінації, у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомера.

У деяких варіантах здійснення захворювання або стан вибраний із серцево-судинних розладів, сексуальних розладів, порушень загоєння ран, шлунково-кишкових розладів, аутоїмунних розладів, імунних розладів, інфекцій, легеневих розладів і гемолітичних розладів.

У деяких варіантах здійснення захворювання або стан являє собою серцево-судинний розлад, вибраний із системної гіпертензії, інтерстиціального легеневого захворювання,

Зо легеневої артеріальної гіпертензії (РАН), легеневої артеріальної гіпертензії у високогірних умовах, ішемічного реперфузйного (ІК) ураження, інфаркту міокарда і атеросклерозу.

У деяких варіантах здійснення захворювання або стан являє собою легеневу артеріальну гіпертензію (РАН).

У деяких варіантах здійснення захворювання або стан являє собою інфаркт міокарда або атеросклероз.

У деяких варіантах здійснення захворювання або стан являє собою легеневий розлад, вибраний з хімічно індукованого фіброзу легенів, ідіопатичного фіброзу легенів, кістозного фіброзу, хронічного обструктивного легеневого захворювання (СОРО) і астми.

У деяких варіантах здійснення захворювання або стан являє собою аутоіїмунний розлад, вибраний з енцефаломієліту, розсіяного склерозу, антифосфоліпідного синдрому 1, аутоіїмунної гемолітичної анемії, хронічної запальної демієлінізуючої полірадикулоневропатії, герпетиформного дерматиту, дерматоміозиту, злоякісної міастенії, пемфігусу, ревматоїдного артриту, синдрому м'язової скутості, діабету 1 типу, анкілозуючого спондиліту, пароксизмальної нічної гемоглобінурії (РМН), пароксизмальної холодної гемоглобінурії, важкої ідіопатичної аутоїмунної гемолітичної анемії і синдрому Гудпасчера.

У деяких варіантах здійснення захворювання або стан являє собою імунний розлад, вибраний з опосередкованої мієлоїдними супресорними клітинами (МО5ЗС) Т-клітинної дисфункції, вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), аутоїмунного енцефаломієліту і АВО несумісності реакцій переливання.

У деяких варіантах здійснення захворювання або стан являє собою опосередковану мієлоїдними супресорними клітинами (МОЗС) Т-клітинну дисфункцію.

У деяких варіантах здійснення захворювання або стан являє собою гемолітичний розлад, вибраний із серпоподібноклітинного захворювання, таласемій, спадкового сфероцитозу, стоматоцитозу, мікроангіопатичних гемолітичних анемій внаслідок дефіциту піруваткінази, викликаної інфекцією анемії, анемії, індукованої серцево-легеневим шунтуванням і механічним серцевим клапаном, і хімічно індукованої анемії.

У деяких варіантах здійснення захворювання або стан являє собою шлунково-кишковий розлад, вибраний з розладів рухливості шлунково-кишкового тракту, раку шлунка, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, виразкового коліту і виразки шлунка. 60 У деяких варіантах здійснення захворювання або стан являє собою сексуальний розлад,

вибраний із хвороби Пейроні і еректильної дисфункції.

У деяких варіантах здійснення захворювання або стан являє собою інфекцію, вибрану з паразитарної інфекції, вірусної інфекції і бактеріальної інфекції. У деяких варіантах бактеріальна інфекція являє собою туберкульоз.

У деяких варіантах здійснення захворювання або стан являє собою ішемічне реперфузійне (ІК) ураження, вибране з ІК печінки, ІЄ нирки і ІЄ міокарда.

У деяких варіантах здійснення захворювання або стан вибраний із запалення нирок, псоріазу, лейшманіозу, нейродегенеративних захворювань, загоєння ран, вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), вірусу гепатиту В (НВМ), інфекцій Н. руїогі, фіброзних розладів, артриту, кандидозу, захворювання періодонта, келоїдів, аденотонзилярного захворювання, африканської сонної хвороби і хвороби Шагаса.

У деяких варіантах здійснення захворювання або стан являє собою порушення загоєння ран, вибране із загоєння інфікованих і неінфікованих ран.

В інших варіантах здійснення даний винахід забезпечує спосіб ідентифікації терапевтичного засобу, ефективного для підвищення рівня аргініну в пухлині, який включає: а) вимірювання першого рівня аргініну в пухлині; р) контактування пухлини з терапевтичним засобом, таким як сполука формули (1); і с) вимірювання другого рівня аргініну в пухлині; де, коли другий рівень аргініну більше, ніж перший рівень аргініну, тоді терапевтичний засіб є ефективним для підвищення рівня аргініну в пухлині.

У деяких варіантах здійснення цей спосіб здійснюють іп міго. В альтернативних варіантах здійснення цей спосіб здійснюють іп мімо.

У деяких варіантах здійснення (наприклад, коли спосіб здійснюють іп омімо) стадія контактування пухлини з терапевтичним засобом включає введення терапевтичного засобу суб'єкту. У деяких варіантах здійснення суб'єкт може являти собою людину.

Рівень аргініну можна виміряти, наприклад, методом ВЕРХ, мас-спектрометрії, РХМС або іншими аналітичними методами, відомими фахівцям у даній галузі. Винахід також забезпечує спосіб ідентифікації терапевтичного засобу, ефективного для підвищення рівня аргініну в пухлині у суб'єкта, який включає:

Зо а) вимірювання першого рівня аргініну в пухлині суб'єкта; р) введення суб'єкту терапевтичного засобу, такого як сполука формули (1); і с) вимірювання другого рівня аргініну в пухлині суб'єкта; де, коли другий рівень аргініну більше, ніж перший рівень аргініну, тоді терапевтичний засіб є ефективним для підвищення рівня аргініну в пухлині суб'єкта.

У деяких варіантах здійснення стадія введення включає пероральне введення терапевтичного засобу. Альтернативно, стадія введення може включати парентеральне введення терапевтичного засобу. Інші способи введення обговорюються нижче.

У деяких варіантах здійснення суб'єкт являє собою людину.

У контексті даної заявки, термін "у пухлині" стосується всієї пухлинної маси і мікрооточення пухлини. Наприклад, пухлинна маса може включати, але жодним чином не обмежується цим, ракові (пухлинні) клітини, Т-клітини, макрофаги і стромальні клітини. "Мікрооточення пухлини" є прийнятим у даній галузі терміном і стосується клітинного оточення, у якому пухлина існує, і включає, наприклад, оточуючі кровоносні судини, імунні клітини, інші клітини, фібробласти, сигнальні молекули і позаклітинний матрикс. Тому вимірювання аргініну "у пухлині" стосується вимірювання аргініну в пухлинній масі або в її мікрооточенні.

Відповідно, у деяких варіантах здійснення способів, описаних у даній заявці, вимірюють перший і другий рівні аргініну в пухлинних клітинах.

В інших варіантах здійснення перший і другий рівні аргініну вимірюють у стромальних клітинах, асоційованих з пухлиною.

У деяких варіантах здійснення терапевтичний засіб являє собою сполуку формули (1).

Ілюстративні сполуки описані в даній заявці.

У деяких варіантах здійснення, у яких терапевтичний засіб є ефективним для підвищення рівня аргініну в пухлині, терапевтичний засіб може бути ефективним для лікування пухлини.

В інших варіантах здійснення даний винахід забезпечує спосіб оцінки відповіді пухлини на засіб аргінінової терапії, який включає: а) вимірювання першого рівня аргініну в пухлині ракового пацієнта; р) введення пацієнту засобу аргінінової терапії; і с) вимірювання другого рівня аргініну в пухлині пацієнта, оцінюючи таким чином відповідь пухлини на засіб аргінінової терапії. бо У деяких варіантах здійснення, якщо другий рівень аргініну більше, ніж перший рівень аргініну, тоді пухлина є респонсивною до засобу аргінінової терапії (тобто лікується ним).

Підвищення рівня аргініну в пухлинній масі або в мікрооточенні пухлини може вказувати на підвищення кількості цитотоксичних Т-клітин або підвищення активності цитотоксичних Т-клітин. "Засіб аргінінової терапії", у контексті даної заявки, означає терапевтичний засіб, який може викликати підвищення рівня аргініну в розглянутій системі (наприклад, пухлинній масі і її мікрооточенні). Переважно, засіб аргінінової терапії являє собою інгібітор аргінази. Більш переважно, інгібітор аргінази являє собою сполуку формули (І).

В інших варіантах здійснення даний винахід забезпечує спосіб оцінки протиракової ефективності засобу аргінінової терапії, який включає: а) вимірювання першого рівня аргініну в пухлині ракового пацієнта; р) введення пацієнту засобу аргінінової терапії; і с) вимірювання другого рівня аргініну в пухлині пацієнта, оцінюючи таким чином протиракову ефективність засобу аргінінової терапії.

У деяких варіантах здійснення, коли другий рівень аргініну більше, ніж перший рівень аргініну, тоді засіб аргінінової терапії є ефективним для лікування раку у пацієнта.

У деяких варіантах здійснення засіб аргінінової терапії являє собою інгібітор аргінази.

Даний винахід також забезпечує спосіб для лікування або профілактики раку, який включає спільне введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості засобу аргінінової терапії і одного або декількох додаткових хіміотерапевтичних засобів.

У деяких варіантах здійснення введення засобу аргінінової терапії викликає підвищення рівня аргініну в пухлині суб'єкта в порівнянні з рівнем аргініну в пухлині до введення.

У деяких варіантах здійснення введення засобу аргінінової терапії викликає підвищення рівня аргініну в пухлинних клітинах суб'єкта в порівнянні з рівнем аргініну в пухлинних клітинах до введення.

Подібним чином, введення засобу аргінінової терапії може викликати підвищення рівня аргініну в стромальних клітинах, асоційованих з пухлиною суб'єкта, у порівнянні з рівнем аргініну в стромальних клітинах до введення.

У деяких варіантах здійснення засіб аргінінової терапії являє собою інгібітор аргінази. Ряд ілюстративних інгібіторів аргінази описаний у даній заявці. У конкретних варіантах здійснення

Зо інгібітор аргінази являє собою сполуку, що має структуру будь-якої з формул І, Іа, ІБ, Іс, 1а, Те, Ії,

Ід або ІН, які описані в даній заявці.

В інших варіантах здійснення винахід забезпечує способи для оцінки протиракової ефективності режиму комбінованої терапії, які включають: а) вимірювання першого рівня аргініну в пухлині ракового пацієнта;

Б) спільне введення пацієнту засобу аргінінової терапії і одного або декількох додаткових хіміотерапевтичних засобів; і с) вимірювання другого рівня аргініну в пухлині пацієнта, оцінюючи таким чином протиракову ефективність режиму комбінованої терапії.

У деяких варіантах здійснення, коли другий рівень аргініну більше, ніж перший рівень аргініну, тоді режим комбінованої терапії ефективний для лікування раку у пацієнта.

У деяких варіантах здійснення засіб аргінінової терапії, використовуваний в режимі комбінованої терапії, являє собою інгібітор аргінази, такий як сполука будь-якої з формул І, Іа,

ІБ, Іс, Ід, Іе, І, Ід або ІВ.

У деяких варіантах здійснення режим комбінованої терапії більш ефективний, ніж терапевтичний режим введення інгібітору аргінази як окремо використовуваного засобу або терапевтичний режим введення додаткового хіміотерапевтичний засобу як окремо використовуваного засобу.

Визначення

Термін "ацил" є прийнятим у даній галузі і стосується групи, представленої загальною формулою вуглеводеньсС(О)-, переважно алкіло(0)-.

Термін "ациламіно" є прийнятим у даній галузі і стосується аміногрупи, заміщеної адильною групою, і може бути представлений, наприклад, формулою вуглеводеньс(С)МН-.

Термін "ацилокси" є прийнятим у даній галузі і стосується групи, представленої загальною формулою вуглеводеньСс(О)О-, переважно алкілс(О)О-.

Термін "алкокси" стосується алкільної групи, переважно нижчої алкільної групи, що містить кисень, приєднаний до неї. Репрезентативні алкоксигрупи включають метокси, етокси, пропокси, трет-бутокси і т. п.

Термін "алкоксіалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної алкоксигрупою, і може бути представлений загальною формулою алкіл-О-алкіл. бо Термін "алкеніл", у контексті даної заявки, стосується аліфатичної групи, що містить щонайменше один подвійний зв'язок, і призначений для включення як "незаміщених алкенілів", так і "заміщених алкенілів", останні з яких належать до алкенільних груп, які містять замісники, що заміняють водень на одному або декількох атомах вуглецю алкенільної групи. Такі замісники можуть бути присутні на одному або декількох атомах вуглецю, які включені або не включені в один або декілька подвійних зв'язків. Більше того, такі замісники включають усі замісники, які передбачаються для алкільних груп, як обговорюється нижче, за винятком випадків, коли це неприпустимо з точки зору стабільності. Наприклад, передбачається заміщення алкенільних груп однією або декількома алкільними, карбоциклічними, арильними, гетероциклільними або гетероарильними групами. "Алкільна" група або "алкан' являє собою нерозгалужений або розгалужений неароматичний вуглеводень, який є повністю насиченим. Звичайно алкільна група з прямим або розгалуженим ланцюгом містить від 1 до 20 атомів вуглецю, переважно від 1 до 10, якщо не зазначене інше. Приклади лінійних і розгалужених алкільних груп включають метил, етил, н- пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, пентил і октил. С1-Свє лінійну або розгалужену алкільну групу також називають "нижчою алкільною" групою.

Крім того, термін "алкіл" (або "нижчий алкіл"), як він використовується в описі, прикладах і формулі винаходу, призначений для включення як "незаміщених алкілів", так і "заміщених алкілів", останні належать до алкільних груп, які містять замісники, що заміняють один або декілька атомів водню на одному або декількох вуглецях вуглеводневого скелета. Такі замісники, якщо не зазначене інше, можуть включати, наприклад, галоген, гідроксил, карбоніл (такий як карбоксил, алкоксикарбоніл, форміл або ацил), тіокарбоніл (такий як тіоефір, тіоацетат або тіоформіат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфінат, аміно, амідо, амідин, імін, ціано, нітро, азидо, сульфгідрил, алкілтіо, сульфат, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо, сульфоніл, гетероцикліл, аралкіл, гуанідино або ароматичну або гетероароматичну групу.

Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що групи, використовувані для заміщення у вуглеводневому ланцюзі, самі можуть бути заміщені, якщо це необхідно. Наприклад, замісники заміщеного алкілу можуть включати заміщені і незаміщені форми аміно, азидо, іміно, амідо, фосфорильних (включаючи фосфонат і фосфінат), сульфонільних (включаючи сульфат, сульфонамідо, сульфамоїл і сульфонат) і силільних груп, а також прості ефіри, алкілтіогрупи,

Ко) карбоніли (включаючи кетони, альдегіди, карбоксилати і складні ефіри), -СЕз, -СМ і т. п.

Ілюстративні заміщені алкіли описані нижче. Циклоалкіли можуть бути додатково заміщені алкілами, алкенілами, алкоксигрупами, алкілтіогрупами, аміноалкілами, карбонілзаміщеними алкілами, -СЕз, -СМ і т. п.

Термін "Сху", при використанні в комбінації з хімічною групою, такою як ацил, ацилокси, алкіл, алкеніл, алкініл або алкокси, включає групи, які містять від х до у атомів вуглецю в ланцюзі. Наприклад, термін "Сху-алкіл" стосується заміщених або незаміщених насичених вуглеводневих груп, включаючи алкільні групи з лінійним ланцюгом і розгалуженим ланцюгом, які містять від х до у атомів вуглецю в ланцюзі, включаючи галогеналкільні групи, такі як трифторметил і 2,2,2-трифторетил і т. д. Со-алкіл позначає водень, де група знаходиться в кінцевому положенні, зв'язок, якщо він внутрішній. Терміни "Сгоу-алкеніл" і "Сг.У-алкініл" стосуються заміщених або незаміщених ненасичених аліфатичних груп, які аналогічні по довжині і можливому заміщенню алкілам, описаним вище, але містять щонайменше один подвійний або потрійний зв'язок, відповідно.

Термін "алкіламіно", у контексті даної заявки, стосується аміногрупи, заміщеної щонайменше однією алкільною групою.

Термін "алкілтіо", у контексті даної заявки, стосується тіольної групи, заміщеної алкільною групою, і може бути представлений загальною формулою алкіло-.

Термін "алкініл", у контексті даної заявки, стосується аліфатичної групи, що містить щонайменше один потрійний зв'язок, і призначений для включення як "незаміщених алкінілів", так ї "заміщених алкінілів", останні належать до алкінільних груп, які містять замісники, що заміняють водень на одному або декількох атомах вуглецю алкінільної групи. Такі замісники можуть бути присутні на одному або декількох атомах вуглецю, які включені або не включені в один або декілька потрійних зв'язків. Більше того, такі замісники включають усі, які передбачаються для алкільних груп, як обговорювалося вище, за винятком випадків, коли це неприпустимо з точки зору стабільності. Наприклад, передбачається заміщення алкінільних груп однією або декількома алкільними, карбоциклічними, арильними, гетероциклільними або гетероарильними групами.

Термін "амід", у контексті даної заявки, стосується групи

Ге ре /

Х М

"о де кожний К'? незалежно являє собою водень або вуглеводневу групу, або два КО узяті разом з М-атомом, з яким вони зв'язані, з утворенням гетероциклу, що містить 4-8 атомів у кільцевій структурі.

Терміни "амін" і "аміно" є прийнятими в даній галузі і стосуються як незаміщених, так і заміщених амінів і їх солей, наприклад групи, яка може бути представлена як во Ге

У мо мо або ; де кожний К'? незалежно являє собою водень або вуглеводневу групу, або два КО узяті разом з М-атомом, з яким вони зв'язані, з утворенням гетероциклу, що містить 4-8 атомів у кільцевій структурі.

Термін "аміноалкіл", у контексті даної заявки, стосується алкільної групи, заміщеної аміногрупою.

Термін "аралкіл", у контексті даної заявки, стосується алкільної групи, заміщеної арильною групою.

Термін "арил" у контексті даної заявки включає заміщені або незаміщені однокільцеві ароматичні групи, у яких кожний атом кільця являє собою вуглець. Переважно, кільце являє собою 5-7-ч-ленне кільце, більш переважно б-членне кільце. Термін "арил" також включає поліциклічні кільцеві системи, що мають два або більше циклічних кілець, у яких два або більше атомів вуглецю є загальними для двох суміжних кілець, де щонайменше одне з кілець є ароматичним, наприклад, інші циклічні кільця можуть бути циклоалкілами, циклоалкенілами, циклоалкінілами, арилами, гетероарилами і/або гетероциклілами. Арильні групи включають бензол, нафталін, фенантрен, фенол, анілін і т. п.

Термін "карбамат" є прийнятим у даній галузі і стосується групи о о т КТе

Яков жов ра або до х де КЗ ї 9 незалежно являють собою водень або вуглеводневу групу, таку як алкільна група, або 8 ї Ко узяті разом із проміжним атомом(ами), з утворенням гетероциклу, що містить 4-8 атомів у кільцевій структурі.

Терміни "карбоцикл" і "карбоциклічний", у контексті даної заявки, стосуються насиченого або ненасиченого кільця, у якому кожний атом кільця є вуглецем. Термін карбоцикл включає як

Зо ароматичні карбоцикли, так і неароматичні карбоцикли. Неароматичні карбоцикли включають як циклоалканові кільця, у яких усі атоми вуглецю насичені, так і циклоалкенові кільця, які містять щонайменше один подвійний зв'язок. "Карбоцикл" включає 5-7-членні моноциклічні і 8-12-членні біциклічні кільця. Кожне кільце біциклічного карбоциклу може бути вибране з насичених, ненасичених і ароматичних кілець. Карбоцикл включає біциклічні молекули, у яких один, два або три, або більше атомів є загальними для двох кілець. Термін "конденсований карбоцикл" стосується біциклічного карбоциклу, у якому кожне з кілець має два суміжні атоми, які є загальними з іншим кільцем. Кожне кільце конденсованого карбоциклу може бути вибране з насичених, ненасичених і ароматичних кілець. В ілюстративному варіанті здійснення ароматичне кільце, наприклад феніл, може бути конденсоване з насиченим або ненасиченим кільцем, наприклад циклогексаном, циклопентаном або циклогексеном. Будь-яка комбінація насичених, ненасичених і ароматичних біциклічних кілець, як дозволяє валентність, включена у визначення "карбоциклічний". Приклади "карбоциклів" включають циклопентан, циклогексан, біцикло(2.2.1|)гептан, 1,5-циклооктадієн, 1,2,3,4-тетрагідронафталін, біциклоЇ4.2.Ф|окт-3-ен, нафталін і адамантан. Приклади конденсованих карбоциклів включають декалін, нафталін, 1,2,3,4-тетрагідронафталін, біцикло|4.2.Ф|октан, 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-інден і біциклої/4.1.О|гепт-

З-ен. "Карбоцикли" можуть бути заміщені в будь-якому одному або декількох положеннях, які можуть містити атом водню. "Циклоалкільна" група являє собою циклічний вуглеводень, який є повністю насиченим. "Циклоалкіл" включає моноциклічні і біциклічні кільця. Як правило, моноциклічна циклоалкільна група містить від З до 10 атомів вуглецю, більш типово від З до 8 атомів вуглецю, якщо не зазначене інше. Друге кільце біциклічного циклоалкілу може бути вибране з насичених, ненасичених і ароматичних кілець. Циклоалкіл включає біциклічні молекули, у яких один, два або три, або більше атомів є загальними для двох кілець. Термін "конденсований циклоалкіл" стосується біциклічного циклоалкілу, у якому кожне з кілець має два суміжні атоми, які є загальними з іншим кільцем. Друге кільце конденсованого біциклічного циклоалкілу може бути вибране з насичених, ненасичених і ароматичних кілець. "Циклоалкенільна" група являє собою циклічний вуглеводень, що містить один або декілька подвійних зв'язків.

Термін "(циклоалкіл)алкіл", у контексті даної заявки, стосується алкільної групи, заміщеної циклоалкільною групою.

Термін "карбонат" є прийнятим у даній галузі і стосується групи -«0ОСО2-В'О, де В'О являє собою вуглеводневу групу.

Термін "карбокси", у контексті даної заявки, стосується групи, представленої формулою -

Сон.

Термін "складний ефір", у контексті даної заявки, стосується групи -С(О)ОВ'О, де КО являє собою вуглеводневу групу.

Термін "простий ефір", у контексті даної заявки, стосується вуглеводневої групи, зв'язаної через кисень з іншою вуглеводневою групою. Відповідно, ефірний замісник вуглеводневої групи може являти собою вуглеводень-О-. Прості ефіри можуть бути або симетричними, або несиметричними. Приклади простих ефірів включають, але не обмежуються цим, гетероцикл-О- гетероцикл і арил-О-гетероцикл. Прості ефіри включають "алкоксіалкільні" групи, які можуть бути представлені загальною формулою алкіл-О-алкіл.

Терміни "галоген" і "гало", у контексті даної заявки, означають галоген і включають хлор, фтор, бром і йод.

Термін "гетероаралкіл", у контексті даної заявки, стосується алкільної групи, заміщеної гетероарильною групою.

Зо Термін "гетероалкіл", у контексті даної заявки, стосується насиченого або ненасиченого ланцюга з атомів вуглецю і щонайменше одного гетероатома, де ніякі два гетероатоми не є суміжними.

Термін "гетероарил" включає заміщені або незаміщені ароматичні моноциклічні структури, переважно 5-7-членні кільця, більш переважно 5-б-членні кільця, кільцеві структури яких включають щонайменше один гетероатом, переважно один-чотири гетероатоми, більш переважно один або два гетероатоми. Термін "гетероарил" також включає поліциклічні кільцеві системи, що мають два або більше циклічних кілець, у яких два або більше атомів вуглецю є загальними для двох суміжних кілець, де щонайменше одне з кілець є гетероароматичним, наприклад, інші циклічні кільця можуть бути циклоалкілами, циклоалкенілами, циклоалкінілами, арилами, гетероарилами і/або гетероциклілами. Гетероарильні групи включають, наприклад, пірол, фуран, тіофен, імідазол, оксазол, тіазол, піразол, піридин, піразин, піридазин і піримідин і т. п.

Термін "гетероатом", у контексті даної заявки, означає атом будь-якого іншого елемента, крім вуглецю або водню. Переважними гетероатомами є азот, кисень і сірка.

Терміни "гетероциклоалкіл", "гетероцикл" і "гетероциклічний" стосуються заміщених або незаміщених неароматичних кільцевих структур, переважно 3-10-членних кілець, більш переважно 3-7--ленних кілець, кільцеві структури яких включають щонайменше один гетероатом, переважно від одного до чотирьох гетероатомів, більш переважно один або два гетероатоми. Терміни "гетероциклоалкіл" і "гетероциклічний" також включають поліциклічні кільцеві системи, що мають два або більше циклічних кілець, у яких два або більше атомів вуглецю є загальними для двох суміжних кілець, де щонайменше одне з кілець є гетероциклічним, наприклад інші циклічні кільця можуть являти собою циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкініли, арили, гетероарили і/або гетероцикліли. Гетероциклоалкільні групи включають, наприклад, піперидин, піперазин, піролідин, морфолін, лактони, лактами і т.п.

Термін "(гетероциклоалкіл)алкіл", у контексті даної заявки, стосується алкільної групи, заміщеної гетероциклоалкільною групою.

Термін "вуглеводень", у контексті даної заявки, стосується групи, яка зв'язана через атом вуглецю, який не має хО або -5 замісника, і типово має щонайменше один вуглец-водневий зв'язок і переважно вуглецевий скелет, але необов'язково може включати гетероатоми. Таким 60 чином, групи, такі як метил, етоксієтил, 2-піридил і трифторметил, вважаються вуглеводнем для цілей даної заявки, але такі замісники як ацетил (який має -О замісник на зв'язувальному вуглеці) і етокси (який зв'язаний через кисень, а не вуглець) не вважаються таким. Вуглеводневі групи включають, але не обмежуються цим, арил, гетероарил, карбоцикл, гетероцикліл, алкіл, алкеніл, алкініл і їх комбінації.

Термін "тгідроксіалкіл", у контексті даної заявки, стосується алкільної групи, заміщеної гідроксигрупою.

Термін "нижчий", при використанні в комбінації з хімічною групою, такою як ацил, ацилокси, алкіл, алкеніл, алкініл або алкокси, включає групи, у яких у заміснику міститься десять або менше атомів водню, переважно шість або менше. "Нижчий алкіл", наприклад, стосується алкільної групи, яка містить десять або менше атомів вуглецю, переважно шість або менше. У деяких варіантах здійснення ацил, ацилокси, алкіл, алкеніл, алкініл або алкоксизамісники, визначені в даній заявці, являють собою, відповідно, нижчий ацил, нижчий ацилокси, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл або нижчий алкокси, незалежно від того, чи існують вони окремо або в комбінації з іншими замісниками, наприклад, як в описі гідроксіалкілу і аралкілу «у цьому випадку, наприклад, атоми в арильній групі не враховуються при підрахунку атомів вуглецю в алкільному заміснику).

Терміни "поліцикліл", "поліцикл" ії "поліциклічний" стосуються двох або більше кілець (наприклад, циклоалкілів, циклоалкенілів, циклоалкінілів, арилів, гетероарилів і/або гетероциклілів), у яких два або більше атомів є загальними для двох суміжних кілець, наприклад кільця є "конденсованими кільцями". Кожне з кілець поліциклу може бути заміщеним або незаміщеним. У деяких варіантах здійснення кожне кільце поліциклу містить від З до 10 атомів у кільці, переважно від 5 до 7.

Термін "силіл" стосується кремнієвої групи з трьома вуглеводневими групами, приєднаними до неї.

Термін "заміщений" стосується груп, які містять замісники, що заміняють водень на одному або декількох атомах вуглецю основного ланцюга. Повинно бути зрозуміло, що "заміщення" або "заміщений" включає умову, яка має на увазі, що таке заміщення відповідає припустимій валентності заміщуваного атома і замісника і що заміна приводить до стабільної сполуки, наприклад, яка мимовільно не піддається трансформації, такій як перегрупування, циклізація,

Зо елімінація і т. д. Термін "заміщений", у контексті даної заявки, включає всі припустимі замісники органічних сполук. У широкому аспекті припустимі замісники включають ациклічні і циклічні, розгалужені і нерозгалужені, карбоциклічні і гетероциклічні, ароматичні і неароматичні замісники органічних сполук. Припустимі замісники для відповідних органічних сполук можуть включати один або декілька замісників, і вони можуть бути однаковими або відмінними один від одного.

Для цілей даного винаходу, гетероатоми, такі як азот, можуть мати водневі замісники і/або будь- які припустимі замісники органічних сполук, описані в даній заявці, які задовольняють валентності гетероатомів. Замісники можуть включати будь-які замісники, описані в даній заявці, наприклад галоген, гідроксил, карбоніл (такий як карбоксил, алкоксикарбоніл, форміл або ацил), тіокарбоніл (такий як тіоефір, тіоацетат або тіоформіат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфінат, аміно, амідо, амідин, імін, ціано, нітро, азидо, сульфгідрил, алкілтіо, сульфат, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо, сульфоніл, гетероцикліл, аралкіл або ароматичну або гетероароматичну групу. Фахівцям у даній галузі техніки повинно бути зрозуміло, що замісники самі можуть бути заміщені, якщо це необхідно. Якщо конкретно не зазначено як "незаміщений", посилання на хімічні групи розуміються як заміщені варіанти.

Наприклад, посилання на "арильну" групу або фрагмент має на увазі включення як заміщених, так і незаміщених варіантів.

Термін "сульфат" є прийнятим у даній галузі і стосується групи -О5ОзН або її фармацевтично прийнятної солі.

Термін "сульфонамід" є прийнятим у даній галузі і стосується групи, представленої загальною формулою ; з в'я з в" Обов

Я» або -М о о ін ве у де ЕЗ ії КЕ"? незалежно являють собою водень або вуглеводень, такий як алкіл, або КЕ? і Б'Є, узяті разом із проміжним атомом (атомами), утворюють гетероцикл, що містить від 4 до 8 атомів у кільцевій структурі.

Термін "сульфоксид" є прийнятим у даній галузі і стосується групи -5(0)-В'О, де КО являє собою вуглеводень.

Термін "сульфонат" є прийнятим у даній галузі і стосується групи 5ОзН або її фармацевтично прийнятної солі.

Термін "сульфон" є прийнятим у даній галузі і стосується групи -5(0)2-В'Є, де КО являє собою вуглеводень.

Термін "тіоалкіл", у контексті даної заявки, стосується алкільної групи, заміщеної тіольною групою.

Термін "складний тіоефір", у контексті даної заявки, стосується групи -С(0)58"9 або -

ЗС(О)В"Є, де КК? являє собою вуглеводень.

Термін "тіоефір", у контексті даної заявки, є еквівалентним простому ефіру, де кисень замінений сіркою.

Термін "сечовина" є прийнятим у даній галузі і може бути представлений загальною формулою (о) 10 бив в в де КЗ ії Ко незалежно являє собою водень або вуглеводень, такий як алкіл, або будь-які присутні КУ, узяті разом з В"? і проміжним атомом (атомами), утворюють гетероцикл, що містить 4-8 атомів у кільцевій структурі.

Термін "діоксаборолан", у контексті даної заявки, стосується хімічної групи, представленої загальною формулою: ре) ів) (о) де діоксаборолан необов'язково заміщений у будь-якому заміщуваному положенні одним або декількома замісниками, включаючи, але не обмежуючись цим, алкіл (наприклад, заміщений алкіл), гідроксіалкіл, алкоксил, карбоксіалкіл, -СООН, арил, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл і т. д. Альтернативно, діоксаборолан може бути заміщений у двох суміжних заміщуваних положеннях так, щоб два замісники разом із проміжними атомами утворювали необов'язково заміщене циклоалкільне або арильне кільце (як, наприклад, у катехолатоборон-).

Термін "діоксабороланон", у контексті даної заявки, стосується хімічної групи, представленої загальною формулою: я ї-8 , де діоксабороланон необов'язково заміщений у будь-якому заміщуваному положенні одним або декількома замісниками, включаючи, але не обмежуючись цим, алкіл (наприклад, заміщений алкіл), гідроксіалкіл, алкоксил, карбоксіалкіл, -СООН, арил, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл і т. д.

Термін "діоксабороландіон", у контексті даної заявки, стосується хімічної групи, представленої загальною формулою: гі ї-8

Ж ото 35 .

Термін "діоксаборинан", у контексті даної заявки, стосується хімічної групи, представленої загальною формулою: )е;

Щ, о де діоксаборинан необов'язково заміщений у будь-якому заміщуваному положенні одним або декількома замісниками, включаючи, але не обмежуючись цим, алкіл (наприклад, заміщений алкіл), гідроксіалкіл, алкоксил, карбоксіалкіл, -СООН, арил, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл і т. д. Альтернативно, діоксаборинан може бути заміщений у двох суміжних заміщуваних положеннях так, щоб два замісники разом із проміжними атомами утворювали необов'язково заміщене циклоалкільне або арильне кільце.

Термін "діоксаборинанон", у контексті даної заявки, стосується хімічної групи, представленої загальною формулою: о о;

ЕВ

Ге; де діоксаборинанон необов'язково заміщений у будь-якому заміщуваному положенні одним або декількома замісниками, включаючи, але не обмежуючись цим, алкіл (наприклад, заміщений алкіл), гідроксіалкіл, алкоксил, карбоксіалкіл, -СООН, арил, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл і т. д.

Термін "діоксаборинандіон", у контексті даної заявки, стосується хімічної групи, представленої загальною формулою: (9) у; гм (8) (в) де діоксаборинандіон необов'язково заміщений у будь-якому заміщуваному положенні одним або декількома замісниками, включаючи, але не обмежуючись цим, алкіл (наприклад, заміщений алкіл), гідроксіалкіл, алкоксил, карбоксіалкіл, -СООН, арил, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл і т. д. "Захисна група" стосується групи атомів, які при приєднанні до реакційноздатної функціональної групи в молекулі маскують, зменшують або запобігають реакційній здатності функціональної групи. Як правило, захисна група може бути вибірково видалена за бажанням у ході синтезу. Приклади захисних груп можна знайти в Сгеепе апа МУцшї5, Ргоїесіїме Сптоиурзв іп

Огдапіс Спетізігу, Зга Еа., 1999, ЧдУопп Уміеу 5 Зопв5, МУ і Нагтізоп еї аІ., Сотрепаїшт ої Зупіпеїйс

Огдапіс Меїйподз, Моів. 1-8, 1971-1996, Чоп УУПеу б Зоп5, МУ. Репрезентативні азотозахисні групи включають, але не обмежуються цим, форміл, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбоніл (СВ), трет-бутоксикарбоніл (Вос), триметилсиліл (ТМ5), /2- триметилсилілетансульфоніл (ТЕ5), тритил і заміщені тритильні групи, алілоксикарбоніл, 9- флуоренілметилоксикарбоніл (ЕМОС), нітровератрилоксикарбоніл (ММОС) і т. п.

Репрезентативні гідроксилзахисні групи включають, але не обмежуються цим, такі, де гідроксильна група або ацилюється (етерифікується), або алкілується, такі як бензилові і тритилові ефіри, а також прості алкілові ефіри, тетрагідропіранілові прості ефіри, триалкілсилілові ефіри (наприклад, ТМ5- або ТІР5-групи), гліколеві ефіри, такі як похідні

Зо етиленгліколю і пропіленгліколю, і алілові ефіри.

Як використовується в даній заявці, терапевтичний засіб, який "запобігає" розладу або стану, стосується сполуки, яка, у статистичному зразку, зменшує виникнення розладу або стану в обробленому зразку відносно необробленого контрольного зразка або затримує початок або зменшує тяжкість одного або декількох симптомів розладу або стану в порівнянні з необробленим контрольним зразком.

Термін "лікування" включає профілактичне і/або терапевтичне лікування. Термін "профілактичне або терапевтичне" лікування є прийнятим у даній галузі і включає введення хазяїну однієї або декількох композицій за винаходом. Якщо засіб вводять до клінічного прояву небажаного стану (наприклад, захворювання або іншого небажаного стану тварини-хазяїна), то лікування є профілактичним (тобто воно захищає хазяїна від розвитку небажаного стану), а якщо його вводять після прояву небажаного стану, лікування є терапевтичним (тобто воно призначене для зменшення, поліпшення або стабілізації існуючого небажаного стану або побічних ефектів).

Термін "проліки" призначений для охоплення сполук, які у фізіологічних умовах перетворюються в терапевтично активні засоби за даним винаходом (наприклад, сполуку формули І, Іа, ІБ, Іс, Ід, Іе, Ії, Ід або Ій). Загальним способом одержання проліків є включення однієї або декількох вибраних груп, які гідролізуються у фізіологічних умовах із забезпеченням бажаної молекули. В інших варіантах здійснення проліки перетворюються за допомогою ферментативної активності тварини-хазяїна. Наприклад, складні ефіри або карбонати (наприклад, складні ефіри або карбонати спиртів або карбонових кислот) є переважними проліками за даним винаходом. Альтернативно, аміди (наприклад, амід аміногрупи) можуть являти собою проліки за винаходом. У деяких варіантах здійснення деякі або всі сполуки формули І у композиції, представленій вище, можуть бути замінені відповідними придатними проліками, наприклад, де гідроксил у вихідній сполуці представлений у вигляді складного ефіру або карбонату або карбонова кислота, присутня у вихідній сполуці, представлена у вигляді складного ефіру.

В інших переважних варіантах здійснення проліки за винаходом включають сполуки, у яких боронова кислота етерифікована або іншим способом модифікована з утворенням похідного боронової кислоти, здатного гідролізуватися у фізіологічних умовах до вихідної боронової кислоти. Наприклад, сполуки за винаходом включають тартратні або цитратні "ефіри" боронових кислот, у тому числі, коли бор утворює борацикл шляхом зв'язування із двома гетероатомами тартратної або цитратної групи. Аналогічно, сполуки за винаходом включають складні ефіри мигдалевої кислоти або щавлевої кислоти і вихідних боронових кислот.

Репрезентативні складні ефіри боронових кислот представлені нижче: ре) (в) ю (9) о он я о "ово о. юн в ІЙ

НМ. Номо3 , в он по он А нос я

М М ще о" он

Арт Арт» Й о ' о й Аль

Р Р о ' в ще со ОН с- щ що в що 7 п пащі Вих нл г ну о зі се буй обр , обер І ге 4

Фармацевтичні композиції

У деяких варіантах здійснення винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка включає сполуку за винаходом, таку як сполука формули І, Іа, ІБ, Іс, Ід, Іе, Ії, Ід або ІН, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.

У деяких варіантах здійснення даний винахід забезпечує фармацевтичний препарат, придатний для введення людині, який включає будь-яку сполуку за винаходом (наприклад, сполуку формули І, Іа, ІБ, Іс, 1д, Іє, Ії, Ід або ІЙ) і один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні препарати можуть використовуватися для лікування або профілактики стану або захворювання, як описано в даній заявці. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні препарати мають досить низьку пірогенну активність, що робить їх придатними для введення пацієнту, такому як людина.

Один варіант здійснення даного винаходу забезпечує фармацевтичний набір, який включає сполуку за винаходом, таку як сполука формули І, Іа, ІБ, Іс, ІЗ, Іе, Ії Ід або ІН, або її фармацевтично прийнятну сіль і необов'язкові вказівки як вводити сполуку.

Композиції і способи даного винаходу можна використовувати для лікування індивідуума,

Зо що потребує цього. У деяких варіантах здійснення індивідуум є ссавцем, таким як людина або відмінний від людини ссавець. При введенні тварині, наприклад людині, композицію або сполуку переважно вводять у вигляді фармацевтичної композиції, яка містить, наприклад, сполуку за винаходом і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтично прийнятні носії добре відомі в даній галузі і включають, наприклад, водні розчини, такі як вода або фізіологічно забуферений сольовий розчин, або інші розчинники або носії, такі як гліколі, гліцерин, олії, такі як оливкова олія, або ін'єктовані органічні складні ефіри. У деяких переважних варіантах здійснення, коли такі фармацевтичні композиції призначені для введення людині, зокрема, для інвазивних шляхів введення (тобто шляхів, таких як ін'єкція або імплантація, які обходять транспорт або дифузію через епітеліальний бар'єр), водний розчин не містить пірогенів або по суті не містить пірогенів.

Ексципієнти можуть бути вибрані, наприклад, для здійснення уповільненого вивільнення засобу або селективного впливу на одну або декілька клітин, тканин або органів. Фармацевтична композиція може бути в стандартній дозованій формі, такій як таблетка, капсула (включаючи капсулу, що розкривається, і желатинову капсулу), гранула, ліофіл для відновлення, порошок, розчин, сироп, супозиторій, ін'єкція або т. п. Композиція може також бути присутня у трансдермальній системі доставки, наприклад у шкірному пластирі. Композиція може також бути присутня у розчині, придатному для місцевого введення, такому як очні краплі.

Фармацевтично прийнятний носій може містити фізіологічно прийнятні речовини, які діють, наприклад, для стабілізації, підвищення розчинності або для збільшення абсорбції сполуки, такої як сполука за винаходом. Такі фізіологічно прийнятні речовини включають, наприклад, вуглеводи, такі як глюкоза, сахароза або декстрани, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота або глутатіон, хелатуючі агенти, низькомолекулярні білки або інші стабілізатори або ексципієнти. Вибір фармацевтично прийнятного носія, включаючи фізіологічно прийнятну речовину, залежить, наприклад, від способу введення композиції. Препарат або фармацевтична композиція може являти собою самоемульговану систему доставки лікарського засобу або самомікроемульговану систему доставки лікарського засобу. Фармацевтична композиція (препарат) також може являти собою ліпосому або іншу полімерну матрицю, яка може містити включену в неї, наприклад, сполуку за винаходом. Ліпосоми, наприклад, які містять фосфоліпіди або інші ліпіди, є нетоксичними, фізіологічно прийнятними (4 метаболізованими носіями, які відносно прості в одержанні і введенні.

Фраза "фармацевтично прийнятний" використовується в даній заявці для позначення тих сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які в рамках здорового медичного судження придатні для використання в контакті із тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічних реакцій або інших проблем або ускладнень, порівняно з розумним співвідношенням користь/ризик.

Використовувана в даній заявці фраза "фармацевтично прийнятний носій" означає фармацевтично прийнятний матеріал, композицію або носій, такий як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, ексципієнт, розчинник або інкапсулюючий матеріал. Кожний носій повинен бути "прийнятним" у розумінні сумісності з іншими інгредієнтами композиції і не завдавати шкоди пацієнту. Деякі приклади речовин, які можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, включають: (1) цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; (2) крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; (3) целюлозу і її похідні, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза і ацетат целюлози; (4) порошкоподібний трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) ексципієнти, такі як масло какао і воски для супозиторіїв; (9) олії, такі як арахісова олія, олія насіння бавовнику, сафлорова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія; (10) гліколі, такі як пропіленгліколь; (11)

Зо поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт і поліетиленгліколь; (12) складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; (13) агар; (14) буферні агенти, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; (15) альгінову кислоту; (16) апірогенну воду; (17) ізотонічний фізіологічний розчин; (18) розчин

Рінгера; (19) етиловий спирт; (20) фосфатні буферні розчини; і (21) інші нетоксичні сумісні речовини, використовувані у фармацевтичних препаратах.

Фармацевтичну композицію (препарат) можна вводити суб'єкту будь-яким з декількох шляхів введення, у тому числі, наприклад, перорально (наприклад, рідкі лікарські форми для перорального введення, наприклад водні або неводні розчини або суспензії, таблетки, капсули (включаючи капсули, що розкриваються, і желатинові капсули), болюси, порошки, гранули, пасти для нанесення на язик); шляхом абсорбції через слизову оболонку порожнини рота (наприклад, сублінгвально); анально, ректально або вагінально (наприклад, у вигляді песарію, крему або піни); парентерально (у тому числі внутрішньом'язово, внутрішньовенно, підшкірно або інтратекально, наприклад у вигляді стерильного розчину або суспензії); інтраназально; внутрішньоочеревинно; підшкірно; трансдермально (наприклад, у вигляді пластиру, що наноситься на шкіру) і місцево (наприклад, у вигляді крему, мазі або аерозолю, що наноситься на шкіру, або у вигляді очних крапель). Сполука також може бути сформульована для інгаляції.

У деяких варіантах здійснення сполука може бути просто розчинена або суспендована в стерильній воді. Докладну інформацію про відповідні шляхи введення і композиції, придатні для цього, можна знайти, наприклад, у патентах США МоМо 6110973, 5763493, 5731000, 5541231, 5427798, 5358970 і 4172896, а також у патентах, цитованих у них.

Композиції можуть бути зручно представлені в стандартній дозованій формі і можуть бути одержані будь-якими способами, добре відомими у фармації. Кількість активного інгредієнта, яку можна комбінувати з матеріалом-носієм для одержання одиничної стандартної лікарської форми, буде варіюватися залежно від хазяїна, що одержує лікування, конкретного способу введення. Кількість активного інгредієнта, яку можна комбінувати з матеріалом-носієм для одержання одиничної стандартної лікарської форми, звичайно являє собою таку кількість сполуки, яка дає терапевтичний ефект. Як правило, зі ста відсотків ця кількість буде становити від близько 1 до близько дев'яноста дев'яти відсотків активного інгредієнта, переважно від близько 5 до близько 70 відсотків, найбільш переважно від близько 10 до близько 30 відсотків.

Способи одержання цих препаратів або композицій включають стадію об'єднання активної 60 сполуки, такої як сполука за винаходом, з носієм і, необов'язково, з одним або декількома допоміжними інгредієнтами. Як правило, композиції одержують шляхом приведення сполуки за даним винаходом в однорідну тісну асоціацію з рідкими носіями або тонкоподрібненими твердими носіями, або і тими, і іншими, а потім, при необхідності, формуванням продукту.

Композиції за винаходом, придатні для перорального введення, можуть бути у формі капсул (включаючи капсули, що розкриваються, і желатинові капсули), облаток, пігулок, таблеток, коржів (з використанням ароматизованої основи, звичайно сахарози і аравійської камеді або трагаканту), ліофілізованих препаратів, порошків, гранул або у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині, або у вигляді рідкої емульсії масло-у-воді або вода-в-маслі, або у вигляді еліксиру або сиропу, або у вигляді пастилок (з використанням інертної основи, такої як желатин і гліцерин, сахароза і аравійська камедь) і/або у вигляді рідини для полоскання рота і т. п., кожна така композиція містить задану кількість сполуки за даним винаходом як активного інгредієнта. Композиції або сполуки також можна вводити у вигляді болюсу, електуарію або пасти.

Для одержання твердих дозованих форм для перорального введення (капсули (включаючи капсули, що розкриваються, і желатинові капсули), таблетки, пігулки, драже, порошки, гранули і таке інше) активний інгредієнт змішують з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, такими як цитрат натрію або дикальційфосфат, і/або будь-якими з наступних: (1) наповнювачі або утворюючі об'єм речовини, такі як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт іабо кремнієва кислота; (2) зв'язуючі, такі як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і/або аравійська камедь; (3) зволожувачі, такі як гліцерин; (4) розпушувачі, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію; (5) уповільнювачі розчинення, такі як парафін; (б) прискорювачі абсорбції, такі як сполуки четвертинного амонію; (7) змочувальні речовини, такі як, наприклад, цетиловий спирт і гліцеринмоностеарат; (8) абсорбенти, такі як каолін і бентонітова глина; (9) мастильні речовини, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші; (10) комплексоутворюючі речовини, такі як модифіковані і немодифіковані циклодекстрини; і (11) барвники. У випадку капсул (включаючи капсули, що розкриваються, і желатинові капсули), таблеток і пігулок, фармацевтичні композиції можуть також містити буферні агенти. Тверді композиції аналогічного типу також можна використовувати як наповнювачі у м'яких і твердих желатинових капсулах з використанням таких ексципієнтів як лактоза або молочні цукри, а також високомолекулярні поліетиленгліколі і т. п.

Таблетку можна одержати шляхом пресування або формування, необов'язково з одним або декількома допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можна одержати з використанням зв'язуючої речовини (наприклад, желатину або гідроксипропілметилцелюлози), мастильної речовини, інертного розріджувача, консерванту, розпушувача (наприклад, натрійкрохмальгліколяту або зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози), поверхнево-активної речовини або диспергуючої речовини. Формовані таблетки можна одержати шляхом формування в придатній машині суміші порошкоподібної сполуки, змоченої інертним рідким розріджувачем.

Таблетки і інші тверді лікарські форми фармацевтичних композицій, такі як драже, капсули (включаючи капсули, що розкриваються, і желатинові капсули), пігулки і гранули, необов'язково можуть бути з рискою або можуть бути одержані з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття і інші покриття, добре відомі в галузі формулювання фармацевтичних препаратів. Вони також можуть бути сформульовані таким чином, щоб забезпечити повільне або контрольоване вивільнення активного інгредієнта з використанням, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози в різних пропорціях для забезпечення бажаного профілю вивільнення, інших полімерних матриць, ліпосом і/або мікросфер. Вони можуть бути стерилізовані, наприклад, шляхом фільтрації через фільтр, що затримує бактерії, або шляхом введення стерилізуючих агентів у формі стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені в стерильній воді або якому-небудь іншому стерильному ін'єкційному середовищі безпосередньо перед використанням. Ці композиції можуть також необов'язково містити речовини, що роблять композицію непрозорою, і можуть являти собою композиції, які вивільняють активний інгредієнт (інгредієнти) тільки або переважно у визначеній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково, уповільненим чином. Приклади композицій для поміщення в них лікарського засобу, які можна використовувати, включають полімерні речовини і воски. Активний інгредієнт також може бути в мікроінкапсульованій формі, якщо необхідно, з одним або декількома з вищеописаних ексципієнтів.

Рідкі лікарські форми, придатні для перорального введення, включають фармацевтично бо прийнятні емульсії, ліофілізовані композиції для відновлення, мікроемульсії, розчини, суспензії,

сиропи і еліксири. На доповнення до активного інгредієнта рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, звичайно використовувані в даній галузі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, циклодекстрини і їх похідні, солюбілізуючі агенти і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етиленкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, олії (зокрема, олію насіння бавовнику, арахісову, кукурудзяну, зародкову (наприклад, з зародків пшениці), оливкову, касторову і кунжутну олії), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні ефіри сорбітану і жирних кислот і їх суміші.

Крім інертних розріджувачів пероральні композиції можуть також включати ад'юванти, такі як змочувальні агенти, емульгатори і суспендуючі речовини, підсолоджувачі, віддушки, барвники, ароматизатори і консерванти.

Суспензії, крім активних сполук, можуть містити суспендуючі агенти, наприклад етоксиловані ізостеарилові спирти, складні ефіри поліоксіетиленсорбіту і сорбітану, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант і їх суміші.

Фармацевтичні композиції для ректального, вагінального або уретрального введення можуть бути представлені у вигляді супозиторія, який може бути одержаний шляхом змішування однієї або декількох активних сполук з одним або декількома придатними неподразнюючими ексципієнтами або носіями, що включають, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, віск для супозиторіїв або саліцилат, і який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при температурі тіла і, отже, буде плавитися в прямій кишці або піхві і вивільняти активну сполуку.

Препарати фармацевтичних композицій для введення в рот можуть бути представлені у вигляді рідин для полоскання рота або перорального спрею або пероральної мазі.

Альтернативно або додатково, композиції можуть бути сформульовані для доставки через катетер, стент, дріт або інший внутрішньопросвітний пристрій. Доставка через такі пристрої може бути особливо корисна для доставки в сечовий міхур, уретру, сечовід, пряму кишку або кишечник.

Препарати, які придатні для вагінального введення, також включають песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або аерозольні композиції, що містять такі носії, які відомі в даній галузі як придатні.

Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластири і препарати для інгаляції. Активну речовину можна змішати в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і з будь- якими консервантами, буферами або пропелентами, які можуть бути потрібні.

Мазі, пасти, креми і гелі можуть містити, на доповнення до активної сполуки, ексципієнти, такі як тваринні і рослинні жири, масла, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, полієтиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнієву кислоту, тальк і оксид цинку або їх суміші.

Порошки і спреї можуть містити, на доповнення до активної сполуки, ексципієнти, такі як лактоза, тальк, кремінна кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію і поліамідний порошок або суміші цих речовин. Спреї можуть додатково містити звичайні пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні і леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан і пропан.

Трансдермальні пластири мають додаткову перевагу забезпечення контрольованої доставки сполуки за даним винаходом в організм. Такі лікарські форми можуть бути одержані шляхом розчинення або диспергування активної сполуки у відповідному середовищі.

Підсилювачі абсорбції також можна використовувати для збільшення потоку сполуки через шкіру. Швидкість такого потоку можна регулювати або шляхом забезпечення мембрани, що контролює швидкість, або шляхом диспергування сполуки в полімерній матриці або гелі.

Офтальмологічні препарати, очні мазі, порошки, розчини і т. п. також розглядаються як такі, що входять в обсяг даного винаходу. Ілюстративні офтальмологічні препарати описані в публікаціях США 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 і 2005/004074 і в патенті США Мо 658124, зміст яких включений в дану заявку за допомогою посилання. Якщо це бажано, рідкі офтальмологічні препарати мають властивості, подібні до слізної рідини, внутрішньоочної рідини або рідкої частини склоподібного тіла або сумісні з такими рідинами. Переважним способом введення є місцеве введення (наприклад, місцеве введення, таке як очні краплі, або введення через імплантат).

Фрази "парентеральне введення" і "які вводяться парентерально", як вони використовуються в даній заявці, означають способи введення, відмінні від ентерального і місцевого введення, звичайно шляхом ін'єкції, і включають, без обмеження, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньоартеріальну, інтратекальну, інтракапсулярну, інтраорбітальну, бо внутрішньосерцеву, внутрішньошкірну, інтраперитонеальну, транстрахеальну, підшкірну,

Зо субкутикулярну, внутрішньосуглобову, субкапсулярну, субарахноїдальну, інтраспінальну і інтрастернальну ін'єкцію і інфузію. Фармацевтичні композиції, придатні для парентерального введення, включають одну або декілька активних сполук у комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями або стерильними порошками, що можуть бути відновлені в стерильні ін'єкційні розчини або дисперсії безпосередньо перед використанням, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостати, розчинені речовини, які роблять композицію ізотонічною з кров'ю передбачуваного реципієнта, або суспендуючі речовини або загусники.

Приклади придатних водних і неводних носіїв, які можна використовувати у фармацевтичних композиціях за винаходом, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і т. п.) ії їх придатні суміші, рослинні олії, такі як оливкова олія, і органічні складні ефіри для ін'єкцій, такі як етилолеат. Необхідну плинність можна підтримувати, наприклад, шляхом використання матеріалів для покриття, таких як лецитин, шляхом підтримання необхідного розміру частинок у випадку дисперсій і шляхом використання поверхнево-активних речовин.

Ці композиції можуть також містити ад'юванти, такі як консерванти, змочувальні речовини, емульгатори і диспергуючі речовини. Запобігання дії мікроорганізмів можна забезпечити за рахунок включення різних антибактеріальних і протигрибкових засобів, наприклад парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти і т. п. Також може бути бажано включати в композиції ізотонічні агенти, такі як цукри, хлорид натрію і т. п. Крім того, пролонговану абсорбцію ін'єкційної фармацевтичної форми можна одержати шляхом включення речовин, які уповільнюють абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію і желатин.

У деяких випадках, щоб продовжити дію лікарського засобу, бажано уповільнити абсорбцію лікарського засобу з підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Це може досягатися за рахунок використання рідкої суспензії кристалічної або аморфної речовини, що має погану водорозчинність. Швидкість поглинання лікарського засобу тоді залежить від швидкості його розчинення, яка, у свою чергу, може залежати від розміру кристала і кристалічної форми.

Альтернативно, уповільнену абсорбцію лікарської форми, що вводиться парентерально,

Зо одержують шляхом розчинення або суспендування лікарського засобу в масляному носії.

Депо-форми для ін'єкцій одержують шляхом формування мікроінкапсульованих матриць зазначених сполук у біорозкладаних полімерах, таких як полілактид-полігліколід. Залежно від співвідношення лікарського засобу і полімеру і природи конкретного використовуваного полімеру можна контролювати швидкість вивільнення лікарського засобу. Приклади інших біорозкладаних полімерів включають полі(ортоефіри) і полі(ангідриди). Депо-препарати для ін'єкцій також одержують шляхом захоплення лікарського засобу в ліпосоми або мікроемульсії, які сумісні із тканинами організму.

Для використання в способах даного винаходу активні сполуки можна вводити як такі або у вигляді фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, від 0,1 до 99,5 95 (більш переважно від 0,5 до 90 95) активного інгредієнта в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.

Способи введення також можна здійснювати з використанням перезавантажуваних або біорозкладаних пристроїв. В останні роки були розроблені і випробувані на практиці іп мімо різні полімерні пристрої з уповільненим вивільненням для контрольованої доставки лікарських засобів, включаючи білкові біофармацевтичні препарати. Множину біосумісних полімерів (у тому числі гідрогелі), включаючи як біорозкладані, так і нерозчинні полімери, можна використовувати для одержання імплантата для тривалого вивільнення сполуки на конкретній цільовій ділянці.

Фактичні рівні доз активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях можуть варіюватися таким чином, щоб одержати кількість активного інгредієнта, яка ефективна для досягнення бажаної терапевтичної відповіді для конкретного пацієнта, композиції і способу введення, не будучи при цьому токсичною для пацієнта.

Вибраний рівень дози буде залежати від множини факторів, включаючи активність конкретної сполуки або комбінації використовуваних сполук, або складного ефіру, солі або аміду такої сполуки, шлях введення, час введення, швидкість екскреції конкретної сполуки (сполук), тривалість лікування, інші лікарські засоби, сполуки і/або речовини, використовувані в комбінації з конкретною сполукою (сполуками), вік, стать, масу тіла, стан, загальний стан здоров'я і попередню медичну історію пацієнта, якого лікують, і подібні фактори, добре відомі в медицині.

Лікар або ветеринар, що має звичайні навички в даній галузі, зможе легко визначити і бо призначити терапевтично ефективну кількість необхідної фармацевтичної композиції.

Наприклад, лікар або ветеринар може почати з доз фармацевтичної композиції або сполуки на рівнях нижче, ніж потрібно для досягнення бажаного терапевтичного ефекту, і поступово збільшувати дозування до досягнення бажаного ефекту. Під "терапевтично ефективною кількістю" мається на увазі концентрація сполуки, яка є достатньою для того, щоб викликати бажаний терапевтичний ефект. Зрозуміло, що ефективна кількість сполуки буде варіюватися залежно від маси тіла, статі, віку і історії хвороби суб'єкта. Інші фактори, які впливають на ефективну кількість, можуть включати, але не обмежуються цим, тяжкість стану пацієнта, розлад, що підлягає лікуванню, стабільність сполуки і, якщо це бажано, інший тип терапевтичного засобу, що вводиться зі сполукою за винаходом. Більшу загальну дозу можна доставляти з використанням декількох введень засобу. Способи визначення ефективності і доз відомі фахівцям у даній галузі (ІззеІБаснег еї аї. (1996), Нагтізоп'в Ргіпсіріе5 ої Іпіетпа! Медісіпе 13 єд., 1814-1882, включений у дану заявку за допомогою посилання).

Як правило, придатна добова доза активної сполуки, використовуваної в композиціях і способах за винаходом, буде являти собою таку кількість сполуки, яка є найнижчою дозою, ефективною для одержання терапевтичного ефекту. Така ефективна доза звичайно залежить від факторів, описаних вище.

При бажанні, ефективну добову дозу активної сполуки можна вводити у вигляді однієї, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести або більше субдоз, що вводяться окремо через відповідні інтервали протягом дня, необов'язково, в одиничних дозованих формах. У деяких варіантах здійснення даного винаходу активну сполуку можна вводити два або три рази на день. У переважних варіантах здійснення активну сполуку вводять один раз на день.

Пацієнт, що одержує це лікування, являє собою будь-яку тварину, що потребує цього, включаючи приматів, зокрема людей, і інших ссавців, таких як коні, велика рогата худоба, свині і вівці; і свійську птицю і свійських тварин в цілому.

У деяких варіантах здійснення сполуки за винаходом можна використовувати окремо або вводити разом з іншим типом терапевтичного засобу. Як використовується в даній заявці, термін "спільне введення" стосується будь-якої форми введення двох або більше різних терапевтичних сполук таким чином, щоб друга сполука вводилася тоді, коли раніше введена терапевтична сполука усе ще ефективна в організмі (наприклад, обидві сполуки одночасно

Зо ефективні у пацієнта, що може включати синергетичні ефекти двох сполук). Наприклад, різні терапевтичні сполуки можна вводити або в одній і тій же композиції, або в окремих композиціях, як одночасно, так і послідовно. У деяких варіантах здійснення різні терапевтичні сполуки можна вводити через одну годину, 12 годин, 24 години, 36 годин, 48 годин, 72 години або тиждень одну за одною. Таким чином, індивідуум, що одержує таке лікування, може одержати користь від спільного ефекту різних терапевтичних сполук.

У деяких варіантах здійснення спільне введення сполук за винаходом з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами (наприклад, одним або декількома додатковими хіміотерапевтичними засобами) забезпечує поліпшену ефективність у порівнянні з кожним індивідуальним введенням сполуки за винаходом (наприклад, сполуки формули І, Іа, ІБ,

Іс, 14, Іє, Ії, Ід або ІЙ!) або одного або декількох додаткових терапевтичних засобів. У деяких таких варіантах здійснення спільне введення забезпечує адитивний ефект, при цьому адитивний ефект належить до суми кожного з ефектів окремого введення сполуки за винаходом і одного або декількох додаткових терапевтичних засобів.

Даний винахід включає застосування фармацевтично прийнятних солей сполук за винаходом в композиціях і способах за даним винаходом. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" у контексті даної заявки включає солі, утворені з неорганічних або органічних кислот, включаючи, наприклад, хлористоводневу, бромистоводневу, сірчану, азотну, перхлорну, фосфорну, мурашину, оцтову, молочну, малеїнову, фумарову, бурштинову, винну, гліколеву, саліцилову, лимонну, метансульфонову, бензолсульфонову, бензойну, малонову, трифтороцтову, трихлороцтову, нафталін-2-сульфонову, щавлеву, мигдалеву і інші кислоти.

Фармацевтично прийнятні сольові форми можуть включати форми, у яких співвідношення молекул, що утворюють сіль, не дорівнює 1:1. Наприклад, сіль може включати більше однієї молекули неорганічної або органічної кислоти на молекулу основи, наприклад дві молекули хлористоводневої кислоти на молекулу сполуки формули |, Іа, ІБ, Іс, Іа, Іе, Ії, Ід або ІМ. Як інший приклад, сіль може включати менше однієї молекули неорганічної або органічної кислоти на молекулу основи, наприклад дві молекули сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс, Іа, Іе, Ії, Ід або ІВ на молекулу винної кислоти.

В інших варіантах здійснення винаходу передбачувані солі за винаходом включають, але не обмежуються цим, алкіл, діалкіл, триалкіл або тетраалкіламонієві солі. У деяких варіантах 60 здійснення винаходу передбачувані солі за винаходом включають, але не обмежуються цим,

солі І-аргініну, бенентаміну, бензатину, бетаїну, гідроксиду кальцію, холіну, деанолу, діетаноламіну, діеєтиламіну, 2-(діетиламіно)етанолу, етаноламіну, етилендіаміну, М- метилглюкаміну, гідрабаміну, 1Н-імідазолу, літію, лізину, магнію, 4-(2-гідроксіетил)уморфоліну, піперазину, калію, 1-(2-гідроксіетил)піролідину, натрію, триетаноламіну, трометаміну і цинку. У деяких варіантах здійснення винаходу передбачувані солі за винаходом включають, але не обмежуються цим, солі Ма, Са, К, Мо, 2п або інших металів.

Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можуть також існувати у вигляді різних сольватів, наприклад, з водою, метанолом, етанолом, диметилформамідом і т. п. Можуть бути також одержані суміші таких сольватів. Джерело такого сольвату може бути з розчинника кристалізації, який початково присутній у розчиннику, використовуваному для одержання або кристалізації, або не належить до такого розчинника.

У композиціях також можуть бути присутні змочувальні речовини, емульгатори і мастильні речовини, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також барвники, агенти розділення, агенти для покриття, підсолоджувачі, віддушки і ароматизатори, консерванти і антиоксиданти.

Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: (1) водорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, гідрохлорид цистеїну, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію і т. п.; (2) маслорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутилований гідроксіанізол (ВНА), бутилований гідрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропілгалат, альфа-токоферол і т. п.; і (3) металхелатуючі агенти, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТО), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота і т. п.

Винахід, який описано у цілому, буде більш зрозумілим з посиланням на наступні приклади, які включені просто для ілюстрації деяких аспектів і варіантів здійснення даного винаходу і не призначені для обмеження винаходу.

Приклади

Приклад 1. Способи синтезу

Схема нижче і описані далі експериментальні процедури ілюструють загальний спосіб, який можна використовувати для одержання прикладів, включених у винахід. Варіювання в способі можуть бути переважними залежно від бажаної сольової форми. Наприклад, якщо бажана сіль хлористоводневої кислоти, проміжну сполуку 8 можна обробити газоподібним воднем у присутності паладію на вуглеці з одержанням проміжної амінокислотної сполуки 9. Наступна обробка водним розчином хлористоводневої кислоти дає цільовий інгібітор аргінази 10 у вигляді солі хлористоводневої кислоти.

Якщо бажана форма вільної основи, проміжну сполуку 8 можна використовувати в модифікованій процедурі У цьому випадку, обробка трифтороцтовою кислотою, потім ізобутилбороновою кислотою дає проміжну амінову сполуку 12. Наступне відновлення азиду і видалення захисної групи бензилового ефіру з використанням газоподібного водню в присутності паладію на вуглеці дає цільовий інгібітор аргінази 13 у вигляді вільної основи.

Докладний опис цих способів представлений нижче.

Синтез (З3К,45)-3-аміно-1-((5)-2-амінопропаноїл)-4-(3-боронопропіл)піролідин-З-карбонової кислоти, дигідрохлоридної соли (10)

в Он ІФ. 4 у: ря т КК цимовоснсь оон

Со апа. Суб СРБЕБОУ (Оу сю ще ке і -4 ; . - во вай вай Мамо МОН в 1 2 3 а

Ви:

КО АН ї - Ма, яоСюдн Му, СИ

Ма. рови І за 43 хіх . зо 4 ТЕА я й ) хіральне розділення ше

Отак жеМм СТ "Врів Я ЩО (Я, Й в тва 0 ВА вої діпінакопборан вої ; є 7 в 5

Вас -АІВООНІ

ЕВСІ

Кв, щоовА Но. Осо мом, СС

Суто й Сутев бут з оку ОВО би Дис нн вон ! і не й !

Восекрт тя Восер а Шк зе н В н 8 НМ в таіосм

Тза- вч)»

М, в метанол кове КК ресеН ре тексан Ку» ит руОов й | бух в ВА 7 вва водне і. вен, ЗЕ о с о"вюону

К я щей гІксо. 2

НОООтевд Е Гени ч НМ 15 в

Стадія 1: синтез трет-бутил-трансо-3-аліл-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (2, рацемічний) он

Сула

Ж

Вос 2

Алілмагнійбромід (1,037 мл, 713 ммоль, 0,69М у діетиловому ефірі) охолоджували до 0 "С і обережно обробляли трет-бутил-6-окса-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-З-карбоксилатом (60 г, 323,9 ммоль) у безводному діетиловому ефірі (324 мл, 1М). Після завершення додавання реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин, повільно гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (500 мл), екстрагували діетиловим ефіром (2х400 мл), сушили над Мд5О5», фільтрували і концентрували. Очищення колонковою флеш-хроматографією (20-40 95 етилацетату в гептані) давало трет-бутил-транс-3-аліл-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилат (2, 64,33 г, 87 95 вихід) у вигляді блідо-жовтого масла. "Н-ЯМР (СОСІз, 400 МГц): бн: 5,80 (1Н, м), 5,06 (2Н, м), 4,07 (1Н, м), 3,57 (2Н, м), 3,22 (1Н, м), 3,08 (1Н, м), 2,26-2,10 (2Н, м) і 1,45 (9Н, с).

Стадія 2: синтез трет-бутил-3-аліл-4-оксопіролідин-1-карбоксилату (3, рацемічний)

І) бут л

Вос

Кк)

В атмосфері сухого азоту, охолоджений льодом розчин трет-бутил-транс-3-аліл-4- гідроксипіролідин-1-карбоксилату (2, 60 г, 264 ммоль) і дізопропілетиламіну (132,2 мл, 799,8 ммоль) у дихлорметані (750 мл, 0,35М) обробляли по краплях розчином комплексу триоксид сірки-піридин (94,95 г, 596,6 ммоль) у безводному ЮОМ5О (750 мл) при такій швидкості, щоб підтримувати реакційну суміш нижче 10 "С. Після завершення додавання суміш перемішували при З "С протягом 15 хвилин, гасили водою (380 мл) і екстрагували етилацетатом (500 мл, потім 2х300 мл). Об'єднаний органічний розчин промивали два рази водою (200 мл), один раз насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили (Мод5О»4) і концентрували.

Одержане неочищене масло очищали дистиляцією при 105 "С (0,4 мм рт.ст.) з одержанням трет-бутил-3-аліл-4-оксопіролідин-1-карбоксилату (3, 58 г, 83 95 вихід) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГц): бн: 5,74 (1Н, м), 5,09 (2Н, м), 4,02 (1Н, м), 3,88 (1Н, д, У-194

Гц), 3,68 (1Н, д, У-19,4 Гц), 3,31 (1Н, дд, У-9,4, 8,3 Гу), 2,65 (1Н, м), 2,54 (1Н, м), 2,18 (ІН, м) і 1,45 (9Н, с).

Стадія 3: синтез / транс-4-аліл-3-азидо-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-З-карбонової кислоти (4, рацемічна)

Ма, СОН

От

М

Вос 4

Розчин хлороформу (26,86 мл, 333 ммоль) і ТМ5-СІ (32,86 мл, 257,1 ммоль) у безводному

ТНЕ (300 мл) охолоджували до -78 "С. Після перемішування протягом 10 хвилин додавали

ІГНМО5 (1М в ТНЕ, 249 мл, 249 ммоль) при такій швидкості, щоб температура залишалася нижче -60 "С (приблизно 30 хвилин). Після перемішування ще протягом 30 хвилин при -60 - -70 "С (реакційна суміш стає каламутною) розчин нагрівали до -20 "С (реакційна суміш стає прозорою) і обробляли трет-бутил-3-аліл-4-оксопіролідин-1-карбоксилатом (3, 30 г, 133,2 ммоль) в ОМЕ (90 мл) і ацетатом тетрабутиламонію (3,69 г, 12,24 ммоль) в ОМЕ (90 мл) при такій швидкості, щоб внутрішня реакційна температура залишалася нижче -20 "С (реакційна суміш стає каламутною). Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури при перемішуванні доти, поки вихідний кетон не був витрачений (за даними ТСХ), потім виливали в насичений водний розчин МНАСІ і екстрагували за допомогою Е(Ас (Зх100 мл). Об'єднані органічні шари промивали послідовно насиченим водним розчином МНАсІ і насиченим водним розчином Масі (2х80 мл), сушили над Мд5оО»5, фільтрували і концентрували.

В атмосфері азоту, неочищену ТМ5-захищену проміжну сполуку розчиняли в безводному

ТНЕ (300 мл), охолоджували до 0 "С і обережно обробляли оцтовою кислотою (7,5 мл, 130,9 ммоль) і ТВАЕ (1М в ТНЕ, 133,2 мл, 133,2 ммоль) по краплях. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували ще протягом 10 хвилин при 0 "С, потім виливали в насичений водний розчин МанНСОз і екстрагували за допомогою ЕЮАс (3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МасСі, сушили над Мо9зоО»х, фільтрували і концентрували з одержанням неочищеної спиртової проміжної сполуки.

Неочищений спирт розчиняли в діоксані (200 мл), охолоджували до 0 "С і обробляли попередньо охолодженим (0 "С) розчином азиду натрію (14,04 г, 399,5 ммоль) і Маон (15,98 г, 399,5 ммоль) у воді (200 мл) по краплях. Одержаній реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури при перемішуванні протягом ночі, потім гасили насиченим водним розчином МНАСІ ії екстрагували за допомогою ЕЇАс (500 мл). Водний шар відокремлювали і екстрагували за допомогою ЕТОАс (2х300 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою і насиченим водним розчином МасСі, сушили над МаБзО»:, фільтрували і концентрували з одержанням неочищеної транс-4-аліл-3-азидо-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-карбонової кислоти (4, неочищена 45 г), яку використовували без додаткового очищення. "Н-ЯМР (СОсСіз, 400 МГц): бн: 5,80 (1Н, м), 5,06 (2Н, м), 4,05 (1Н, дд, у-9,9, 4,9 Гц), 3,59 (2Н, м), 3,22 (1Н, дд, 9-11,6, 4,4 Гу), 3,08 (1ТН, дд, 9У-11,0, 5,2 Гу), 2,24-2,04 (2Н, м), 1,65 (1Н, шир. с, ОН) і 1,45 (9Н, с).

Стадія 4: синтез транс-3-бензил-1-(трет-бутил)-4-аліл-З-азидопіролідин-1,3-дикарбоксилату

Мз,, СО5Вп Мз, СОоВп

От От

М М

Вос Вос 5 Ба

Розчин неочищеної транс-4-аліл-3-азидо-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-карбонової кислоти (4, 39,5 г, 133 ммоль - розрахована кількість, передбачаючи 100 95 вихід від попередніх стадій) і КаСОз (92,04 г, 666 ммоль) в ацетонітрилі (317 мл) охолоджували до 0 "С і обробляли бензилбромідом (17,52 мл, 146,5 ммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі розчин концентрували, розчиняли в Е(ОАс (600 мл), промивали насиченим водним розчином Масі, сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували. Очищення хроматографією на силікагелі (10-30 95 ЕЮАс у гексані) давало транс-3-бензил-1-(трет-бутил)-4-аліл-3- азидопіролідин-1,3-дикарбоксилат у вигляді жовтої рідини (5, 40 г, 78 95 вихід).

Продукт розділяли на його енантіомери з використанням колонки СпПіга! Тесппоіодіеє5

Спігаїрак АОСН з ізопропіловим спиртом і гексаном (2:98) як елюентом. Аналіз розділених енантіомерів з використанням аналітичної колонки СпВігаграк АСН (4,6х250 мм) з тим же елюентом і швидкістю потоку 1,0 мл/хв. і УФ-детекцією (210 нм) давав бажаний енантіомер (3- бензил-1-(трет-бутил)(З3К,45)-4-аліл-3-азидопіролідин-1,З-дикарбоксилат 5а) з часом утримання 13,5 хвилини і небажаний енантіомер (3-бензил-1-(трет-бутил)(35,4К)-4-аліл-З-азидопіролідин- 1,3-дикарбоксилат, 55) при 10,3 хв., кожний з енантіомерним надлишком приблизно 98 9б5. "Н- ЯМР (СОСІз, 400 МГц): бн: 7,37 (5Н, с), 5,62 (1Н, м), 5,25 (2Н, м), 5,00 (2Н, м), 3,88 (1Н, дд, 9-37,2, 12,0 Гу), 3,58 (1Н, ддд, У9-37,2, 11,0, 7,0 Гц), 3,42 (1Н, дд, 9У-21,4, 12,0 Гу), 3,28 (1Н, ддд, уУ-28,3, 11,0, 54 Гц), 2,41 (1Н, м), 2,11 (1Н, м), 1,80 (1Н, м) і 1,44 (9Н, с).

Стадія 5: синтез (З3К.45)-3-бензил-1-трет-бутил-3-азидо-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)пропіл)-піролідин-1,3-дикарбоксилату (6)

Мз, СОоВп

Суто ух мух

Вос (в, 6

Перемішуваний розчин З-бензил-1-(трет-бутил)(ЗК,45)-4-аліл-3-азидопіролідин-1,3- дикарбоксилату (5а, 16,4 г, 42,4 ммоль) у безводному метиленхлориді (130 мл), в атмосфері азоту, обробляли біс(1,5-циклооктадієн)діїридій()дихлоридом (0,75 г, 1,12 ммоль) і 1,2- бісідифенілфосфіно)етаном (0,894 г, 2,24 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі і потім оохолоджували до -25 "С. 4,4,5,5-

Тетраметилі1,3,2|діоксаборолан (9,83 мл, 67,75 ммоль) додавали по краплях і потім реакційній суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 20 годин.

Додавали воду (60 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин і потім метиленхлорид видаляли при зниженому тиску. Водну фазу, що залишилася, екстрагували

Зо етилацетатом (3х100 мл). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Твердий залишок пропускали через коротку пробку із силікагелю, елююючи за допомогою 15-30 95 етилацетату в гексані, з одержанням (З3Н,45)-3-бензил-1-трет-бутил-3-азидо-4-(3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)пропіл)піролідин-1,3-дикарбоксилату (6, 12,5 г, 57 95). "Н-

ЯМР (СОСІ», 400 МГц): бн: 7,35 (5Н, м), 5,23 (2Н, м), 3,85 (1Н, дд, 9У-39,3, 11,8 Гц), 3,60 (1Н, м), 3,37 (ІН, дд, У-24,3, 11,68 Гц), 3,25 (1Н, ддд, 9-40, 10,6, 6,6 Гц), 2,33 (1Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,39- 1,26 (ЗН, м), 1,21 (12Н, с), 1,07 (ІН, м) і 0,68 (2Н, м).

Стадія 6: синтез (З3К,45)-3-бензил-3-азидо-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілупропіл)/піролідин-3-карбоксилату, солі трифтороцтової кислоти (7)

Мз, СО»Вп

ТЕА (Ф) !

Розчин (ЗЕ,45)-3-бензил-1-трет-бутил-3-азидо-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)упропіл)піролідин-1,3-дикарбоксилату (6, 10,2 г, 19,8 ммоль) розчиняли в безводному метиленхлориді (160 мл), охолоджували до 0 "С і обробляли трифтороцтовою кислотою (40 мл). Реакційній суміші потім давали нагрітися, перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням в'язкого масла.

Одержане масло піддавали азеотропній перегонці з безводним толуолом (3х100 мл) для видалення залишкової трифтороцтової кислоти і потім сушили у високому вакуумі з одержанням (ЗК,45)-3-бензил-3-азидо-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)пропіл)

Зб піролідин-3-карбоксилату, солі трифтороцтової кислоти (7), у вигляді дуже в'язкого масла (10,56 г), яке повільно перетворювалося в склоподібну речовину. "Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГц): бн: 9,7 (ІН, шир. м (обмін), МН), 7,55 (1Н, шир. с (обмін), МН), 7,38 (5Н, м), 5,31 (1Н, д, 9-11,7 Гу), 5,26 (1Н, д, 9У-11,7 Гу), 3,77 (1Н, д, У-12,5 Гу), 3,65 (1ТН, дд, 9У-11,8, 7,8 Гу), 3,32 (1Н, д, У-12,4 Гу), 3,18 (ІН, м), 2,54 (1Н, м), 1,45-1,26 (ЗН, м), 1,22 (12Н, с), 1,02 (1Н, м) і 0,63 (2Н, т, 9У-7,4 Гу).

Стадія 7. синтез (ЗЕ,45)-3-бензил-3-азидо-1-((5)-2-(трет-бутоксилкарбоніл)аміно) пропаноїл)-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)пропіл)піролідин-3-карбоксилату (8)

М, СОВИ -89 о Ся ок

Т ?

Вос-дУ

Н

8

До оперемішуваного розчину /(ЗК,45)-3-бензил-3-азидо-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)пропіл)піролідин-З-карбоксилату, солі трифтороцтової кислоти (7, 10,56 г, 19,8 ммоль) у безводному метиленхлориді (150 мл) додавали ОМАР (50 мг, каталітичн.) і НОВІ (50 мг, каталітичн.) і М-(трет-бутоксикарбоніл)-І -аланін (5,62 г, 29,7 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С в атмосфері сухого азоту і потім обробляли ЕОСІ (5,69 г, 29,7 ммоль) і триетиламіном (8,3 мл, 59,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години і потім давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 16 годин при цій температурі. Реакційну суміш виливали у воду (100 мл), перемішували протягом 20 хвилин і потім фази розділяли. Водну фазу екстрагували 3х50 мл метиленхлориду. Об'єднану органічну фазу промивали водою, 1М розчином хлористоводневої кислоти і насиченим сольовим розчином, потім сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишкове масло пропускали через шар силікагелю, елююючи за допомогою 5-50 Фо етилацетату в гексані, З одержанням (ЗЕ,45)-3-бензил-3-азидо-1-((5)-2-(трет- бутоксилкарбоніл)аміно)пропаноїл)-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілупропіл)/піролідин-З3-карбоксилату (8) у вигляді безбарвного масла (9,50 г, 82 95), спостережуваного у вигляді 1:11 суміші ротамерів згідно з даними ЯМР при кімнатній температурі. "Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГц): бн:7,56 (5Н, м), 5,40 (0,5Н, д, 9У-8,0 Гц, МН) і 5,34 (0,5Н, д, 3У-8,0 Гц, МН), 5,29-5,19 (2Н, м), 4,39 (0,5Н, дкв., 9У-7,2, 7,0 Гц) їі 4,30 (0,5Н, дкв., У9-7,2, 7,0 Гу), 4,06 (0,5Н, д, 9У-13,0 Гц) і 3,89 (0,5Н, д, 9У-11,1 Гц), 3,81 (0,5Н, дд, 9У-12,0, 7,3 Гц) і 3,69 (0,5Н,

У-10,0, 7,0 Гц), 3,61 (0,5Н, д, 9У-11,1 Гц) ії 3,47 (0,5Н, д, 9У-13,0 Гц), 3,54 (0,5Н, дд, 9У-10,0,6,0 Гц) і

Зо 3,33 (0,5Н, дд, У-12,0, 6,3 Гц), 2,41 (1Н, м), 1,43 (4,5Н, с) і 1,42 (4,5Н, с), 1,40-1,28 (ЗН, м), 1,31 (1,5Н, д, У-6,8 Гу) і 1,20 (1,5Н, 9У-6,8 Гу), 1,22 (12Н, с), 1,04 (ІН, м) і 0,67 (2Н, м).

Стадія 8: синтез (ЗК,45)-3-аміно-1-((5)-2-(трет-бутоксилкарбоніл)аміно)пропаноїл)-4-(3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)пропіл)піролідин-3-карбонової кислоти (9)

НМ, ,ЖОон -0 о ор й ?

Вос-дУ

Н

9 (3А8,45)-3-бензил-3-азидо-1-((5)-2-(трет-бутоксилкарбоніл)-аміно)пропаноїл)-4-(3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)пропіл)/піролідин-З-карбоксилат (8, 9,48 г, 16,2 ммоль) розчиняли в 1:1 суміші етилацетату і етанолу (120 мл). Додавали 10 95 паладій на вугіллі (500 мг) і розчин дегазували у вакуумі і продували воднем (водневий балон). Цю процедуру продування повторювали Зх і потім реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом 5 годин. Реакційну суміш знову поміщали у вакуум для видалення залишкового водню і потім фільтрували через шар целіту, із промиваннями етанолом (4х30 мл). Розчин концентрували до -20 мл у вакуумі і потім фільтрували через 4-мкм шприцевої фільтр для видалення слідових кількостей паладію. Розчин концентрували досуха у вакуумі і використовували без додаткового очищення. РХ-МС: ЕбБІ- (0,1 96 НСООН в ІРА/воді): т/2 для Сг22НаоВМзО;: очікувана 469,3,

спостережувана 492,3 (М.--Ма)", 470,3 (М--Н)», 414.2 (МАН- Ви)», 370,3 (М--Н-Вос)», ЕБІ-: 468,0 (М- ну.

Стадія 9: синтез (3Е,45)-3-аміно-1-((5)-2-амінопропаноїл)-4-(З-боронопропіл)піролідин-3- карбонової кислоти, дигідрохлоридної солі (10)

Аж

В(ОН)» о нм неї 10

Суспензію // (ЗК,45)-3-аміно-1-((5)-2-(трет-бутоксилкарбоніл)аміно)пропаноїл)-4-(3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)пропіл)/піролідин-3-карбонової кислоти (з попередньої стадії) в 4М розчині хлористоводневої кислоти (50 мл) перемішували при 50 "С протягом 16 годин і потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли за допомогою 50 мл води і потім промивали 5х метиленхлоридом. Водну фазу концентрували досуха при зниженому тиску, підтримуючи водяну баню при або нижче 50 "С. Одержане масло розчиняли у воді (30 мл) і концентрували. Цю процедуру повторювали 2х з додатковими 30 мл аліквотами води і потім сушили у вакуумі з одержанням блідо-жовтої пінистої речовини. рожех 550А-ОРМУ гідроксидну смолу (75 г) промивали водою, метанолом (2х) і водою і потім сушили при зниженому тиску. Піноподібний залишок від реакції гідролізу розчиняли у воді (100 мл) і обробляли промитою смолою Юоуех (75 г) і перемішували протягом 60 хвилин доти, поки зразок водного розчину більше не був позитивним у тесті з нінгідрином. Суміш фільтрували і смолу промивали послідовно водою, метанолом, метиленхлоридом, метанолом, метиленхлоридом, метанолом і на завершення водою і швидко сушили при зниженому тиску.

Смолу потім перемішували з 2М розчином хлористоводневої кислоти (50 мл) протягом 15 хвилин і водну фазу зливали в лійку зі спеченого скла/фільтрувальну колбу і зберігали. Це повторювали три рази з 2М розчином хлористоводневої кислоти (3х50 мл) і останнє розмішування смоли фільтрували і промивали водою (20 мл). Об'єднаний водний фільтрат концентрували у вакуумі і залишкову пінисту речовину розчиняли три рази у воді (20 мл) і концентрували для видалення залишкової НОСІ.

Не зовсім білу пінисту тверду речовину потім розчиняли в 30 мл води, заморожували при -78 "б і ліофілізували досуха (36 годин) з одержанням продукту, (З3Е,45)-3-аміно-1-((5)-2- амінопропаноїл)-4-(3-боронопропіл)піролідин-3-карбонової кислоти (10), у формі дигідрохлоридної солі, у вигляді не зовсім білого порошку (4,90 г, 84 95 за 2 стадії). Кінцеву

Зо сполуку одержували у вигляді 3:2 суміші ротамерів, при кімнатній температурі. "Н-ЯМР (020, 400 МГц): ен: 4,16-4,04 (1,6Н, м), 3,95 (0,4Н, м), 3,85 (0,6Н, м), 3,68 (0,4Н, м), 3,47-3,35 (1,6Н, м), 3,18 (0,4Н, м), 2,58 (0,6Н, м) і 2,47 (0,4Н, м), 1,52 (1Н, м), 1,38 (1,2Н, д, 9У-7,3 Гу) і 1,34 (1,8Н, д,

У-7,0 Гц), 1,32-1,09 (ЗН, м) і 0,64 (2Н, м). РХ-МС: ЕІ. (0,1 965 НСООН в ІРА/воді): т/7 для

Си НагВМзО5: очікувана 287,2, спостережувана 288,2 (МН), 270,2 (МанН-НгОУ, 252,2. (М.НН- 2НгО)», ЕБІ-: 268,2 (М-Н-НгО).

Синтез (З3К,45)-3-аміно-1-((5)-2-амінопропаноїл)-4-(3-боронопропіл)піролідин-З-карбонової кислоти (13)

ОХ .ОоВп

М 5-45 о

НАМ о 0ТРА 11

Стадія 1: синтез (ЗК, 45)-бензил-1-((5)-2-амінопропаноїл)-3-азидо-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)пропіл)піролідин-3-карбоксилату, ТЕА-солі (11)

Розчин (3Е,45)-бензил-3-азидо-1-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропаноїл)-4-(3-

(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)пропіл)піролідин-З-карбоксилату (30,04 г, 51,31 ммоль) у безводному дихлорметані (250 мл) охолоджували до 0 "С і потім додавали по краплях розчин ТЕА (50 мл) в дихлорметані (50 мл) протягом 10 хвилин. Розчину давали нагрітися до кімнатної температури і потім перемішували при цій температурі протягом З годин, поки ТСХ- аналіз не показав, що вихідна речовина повністю витрачена. Реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням блідо-жовтого масла. Це масло розчиняли в толуолі (100 мл) і концентрували. Азеотропний метод повторювали три рази з одержанням продукту (11) у формі

ТЕА-солі (30,85 г) у вигляді блідо-жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, 0.А-Меон) 6: 7,39 (4Н, м), 7,15 (1Н, м), 5,29 (2Н, дд, 9-14, 12 Гу), 4,25-3,20 (5Н, м), 2,51 (1Н, м), 1,50-1,25 (6Н, включаючи 1,47 (1,5Н, д, 9У-7,0 Гу) і 1,31 (1,5Н, д, уУ-6,9 Гц (ротамери аланіну))), 1,20 (12Н, с), 1,07 (ІН, м) і 0,65 (2Н, м). РХМС (ЕІ вме): СгаНзєВМ5О5 т/7 розраховано 485,3, знайдено 486,2 (МН).

Стадія 2: синтез (3-((35,48)-1-((5)-2-амінопропаноїл)-4-азидо-4-(бензилокси)карбоніл) піролідин-З-іл)упропіл)боронової кислоти, гідрохлоридної солі

Оу ЛОВ «і ут вень

М

-щ

НМ неї

ТЕА-сіль (ЗК,45)-бензил-1-((5)-2-амінопропаноїл)-3-азидо-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)пропіл)-піролідин-З-карбоксилату (30,76 г, 51,31 ммоль), розчиняли в біфазовій суміші метанолу (200 мл) і гексану (400 мл). Додавали ізобутилборонову кислоту (18,31 г, 179,6 ммоль) і потім 2М розчин хлористоводневої кислоти (50,85 мл, 101,7 ммоль).

Реакційну суміш інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин.

Метанольну фазу відокремлювали і промивали гексаном (5х100 мл) і потім концентрували у вакуумі з одержанням боронової кислоти у формі гідрохлоридної солі у вигляді не зовсім білої пінистої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, 020) 56: 7,48-7,42 (5Н, м), 5,31 (2Н, м), 4,22 (ІН, дд, 9-13, 6,5 Гу), 3,95-3,10 (АН, м), 2,71-2,51 (1Н, м), 1,40-1,25 (ЗН, м), 1,25-0,98 (4Н, м, включаючи 1,20 (1,5Н, д, У-6,9 Гу) і 1,07 (1,5Н, д, У-6,9 Гц (ротамери аланіну))) і 0,69 (2Н, м). РХМС (Е5І «ме):

СівНа6ВМ5О» т/: розраховано 403,2, знайдено 404,2 (МНУ).

Стадія 3: синтез /(3-((35,48)-1-((5)-2-амінопропаноїл)-4-азидо-4-(бензилокси)карбоніл) піролідин-З-іл)упропіл)/)боронової кислоти (12)

ОХ ОВп «Ду твов,

М о

НМ

12

Гідрохлоридну сіль (3-((35,48)-1-((5)-2-амінопропаноїл)-4-азидо-4-

Зо ((бензилокси)карбоніл)піролідин-3-іл)пропіл)боронової кислоти з попередньої стадії розчиняли в

ЗО мл води і потім рН розчину доводили до 9 шляхом обережного додавання твердого карбонату калію. Одержаний розчин насичували шляхом додавання твердого хлориду натрію і потім екстрагували дихлорметаном (5х100 мл). Об'єднану дихлорметанову фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням продукту (12) у формі його вільної основи у вигляді білої пінистої твердої речовини (19,4 г, 48,11 ммоль, 94 95). "Н-

ЯМР (400 МГц, 0А-МеОнН) 5: 7,44--7,36 (5Н, м), 5,31 (1Н, д, 9У-1,8Гц), 5,27 (1Н, д, 9У-1,68Гц) 4,05 (ІН, дд, 9-12, 5 Гц), 3,80 (1Н, м), 3,69-3,55 (2Н, м), 3,45-3,30 (1Н, м), 2,51 (1Н, м), 1,40-1,05 (7Н, м, включаючи 1,22 (1,5Н, д, У-6,8 Гц) і 1,07 (1,5Н, д, У-6,8 Гц (ротамери аланіну))) і 0,63 (2Н, м).

РХМС (Е5І зме): СівНгєВМ5О»5 т/7 розраховано 403,2, знайдено 404,7 (МНУ).

Стадія 4: синтез (ЗК,45)-3-аміно-1-((5)-2-амінопропаноїл)-4-(3-боронопропіл)-іл)/піролідин-3- карбоксилату (13)

Оу Дон «о и вонь

М о

НМ

13

Азидобензиловий ефір (3-((35,48)-1-((5)-2-амінопропаноїл)-4-азидо-4- ((бензилокси)карбоніл)піролідин-З-іл)упропіл)боронової кислоти (9,70 г, 24,06 ммоль) суспендували в суміші води (300 мл) і етилацетату (30 мл) і інтенсивно перемішували.

Додавали 10 95 паладій на вугіллі (2,6 г, 0,1 екв.) і потім суміш перемішували, вакуумували в умовах слабкого вакууму і продували воднем. Вакуумування/продування повторювали Зх для видалення повітря і його обміну з воднем і потім реакційну суміш інтенсивно перемішували протягом ночі при кімнатній температурі під водневим балоном, у цей час РХМС-аналіз відфільтрованої аліквоти показав повне відновлення груп азиду і бензилового ефіру. Реакційну суміш поміщали у вакуум для видалення водню і потім продували азотом, фільтрували через шар целіту (з З водними промиваннями) і потім розчин концентрували до приблизно 50 мл у вакуумі. Одержаний водний розчин фільтрували через 4-мкм фільтр (для видалення слідів Ра) і потім концентрували у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (13) у вигляді білого порошку (6,45 г, 93 95). "Н-ЯМР (400 МГц, 020) 5: 4,12 (1Н, м), 4,05 (1Н, м), 3,92 (1Н, м), 3,60-3,22 (2Н, м), 2,47-2,18 (1Н, м), 1,58-1,31 (6Н, м, включаючи 1,46 (ЗН, д, 9У-6,9 Гц)), 1,24-1,19 (ІН, м) і 0,79 (2Н, м). РХМС (Е5І жвме): С11НгоВМзО5 т/2 розраховано 287,2, знайдено 269,9 (МН"-

НгО), 251,9 (МН"А-2Н2О) ії (Е5І -ме): С11НгоВМзО5 т/2 розраховано 287,2, знайдено 267,7 (М-Н-

Нго). (3А8,45)-3-аміно-1-((5)-2-аміно-3-метилбутаноїл)-4-(3-боронопропіл)піролідин-3-карбонова кислота, дигідрохлорид (14) рак

ВН» о М щи гне 14

Дигідрохлорид (ЗК,45)-3-аміно-1-((5)-2-аміно-3-метилбутаноїл)-4-(3-боронопропіл)піролідин-

З-карбонової кислоти одержували способом, аналогічним процедурі одержання сполуки 10, за винятком того, що (трет-бутоксикарбоніл)-І -валін використовували як карбонову кислоту в реакційній суміші з 7. Кінцеву сполуку одержували у вигляді суміші ротамерів, при кімнатній температурі. "Н-ЯМР (020, 400 МГц): ен: 4,10 (1Н, м), 3,96-3,87 (2Н, м), 3,42-3,36 (1Н, м), 3,07- 2,91 (ІН, м), 2,55 (0,7Н, м) і 2,40 (0,ЗН, м), 2,11 (1Н, м), 1,51 (1Н, м), 1,34-1,10 (ЗН, м), 0,92 (ЗН, д, 9-6,9 Гц), 0,87 (ЗН, д, У-6,9 Гц), 0,65 (2Н, м). РХ-МС: Е5І (0,1 95 НСООН в ІРА/воді): т/7 для

Су НовВМзО5: очікувана 315,2, спостережувана 326,3 (МАНАНСООН-Н2гО):, 298,3. (М.--Н-Н2гО)-, 280,3 (МАН-2НгО)», Е5І-: 296,2 (М-Н-Н2гО). (3А8,45)-3-аміно-1-((5)-2-аміно-3-гідроксипропаноїл)-4-(3З-боронопропіл)піролідин-3- карбонова кислота, дигідрохлорид (15) у

В(ОН)» о м он ном гне 15

Дигідрохлорид (З3К,45)-3-аміно-1-((5)-2-аміно-3-гідроксипропаноїл)-4-(3З-боронопропіл) піролідин-3-карбонової кислоти одержували способом, аналогічним процедурі одержання сполуки 10, за винятком того, що (5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-2,2-диметилоксазолідин-4- карбонову кислоту використовували як карбонову кислоту в реакційній суміші з 7. Кінцеву сполуку виділяли у вигляді 2:11 суміші ротамерів при кімнатній температурі. "Н-ЯМР (020, 400

МГц): бн: 4,21 (1Н, м), 4,11 (1Н, д, У-13,0 Гу), 3,93 (1Н, дд, 9У-11,5, 8,6 Гц), 3,86-3,74 (2Н, м), 3,47 (ІН, м), 3,04-2,96 (1Н, м), 2,56 (0,7Н, м) і 2,44 (0,ЗН, м), 1,51 (1Н, м), 1,29-1,12 (ЗН, м), 0,64 (2Н, м). РХ-МС: ЕбБіІ- (0,1 95 НСООН в ІРА/воді): пт/2 для Сі1їНо22ВМзОвє: очікувана 303,16, спостережувана 314,2 (МАЕНАНСООН-НгО), 286,2. (МаАН-НгО)У, 268,2. (М.-Н-2НгО), Е5І-: 2841 (М-Н-Н2гОу.

Транс-3-аміно-1-((5)-2-аміно-3-(1 Н-імідазол-4-іл)упропаноїл)-4-(3-боронопропіл)піролідин-3- карбонова кислота, тригідрохлорид (16)

Нам, СОН

Су тврну е і ни ЗНОС 16

Тригідрохлорид транс-3-аміно-1-((5)-2-аміно-3-(1Н-імідазол-4-іл)упропаноїл)-4-(3- боронопропіл)піролідин-3-карбонової кислоти одержували способом, аналогічним процедурі одержання сполуки 10, за винятком того, що (трет-бутоксикарбоніл)-І -гістидин використовували як карбонову кислоту і рацемічний 5 використовували замість За. "Н-ЯМР (020, 400 МГц): бн: 8,57 (1Н, д, 9У-9,0 Гу), 7,33 (1Н, д, 9У-16,9 Гц), 4,20-3,70 (ЗН, м), 3,51 (1Н, м), 3,37-3,24 (ЗН, м), 2,58 (1Н, м), 1,50 (1Н, м), 1,39-1,11 (ЗН, м) і 0,68 (2Н, м). РХ-МС: ЕІ (0,1 95 НСООН в ІРА/воді): т/2 для С1і4Нг2аВМ5О5: очікувана 353,18, спостережувана 354,41 (МА-НУ, 336,44 (М--Н-НгО)», 318,49 (МАН-2Н2гО) (З3А8,45)-3-аміно-4-(3-боронопропіл)-1-гліцилпіролідин-3-карбонова кислота (17)

КОН» і

Мне 17 (3А8,45)-3-аміно-4-(3-боронопропіл)-1-гліцилпіролідин-3-карбонову кислоту одержували способом, аналогічним процедурі одержання сполуки 13, за винятком того, що (трет- бутоксикарбоніл)гліцин використовували як карбонову кислоту в реакційній суміші з 7. Кінцеву сполуку виділяли у вигляді 3:22 суміші ротамерів при кімнатній температурі. "Н-ЯМР (020, 400

МГц): бн: 4,08-3,83 (2Н, м), 3,91 (2Н, д, У-4,6 Гц), 3,63-3,53 (1Н, м), 3,40-3,22 (1Н, м), 2,57-2,37 (ІН, м), 1,61 (ІН, м), 1,50-1,35 (2Н, м), 1,25 (1Н, м) і 0,78 (2Н, м). РХ-МС: Е5І- (0,1 956 НСООН в

ІРА/воді): т/2 для СчіоНгоВМазО5: очікувана 273,15, спостережувана 256,2 (МАН-НгОУ, 238,2 (МаАнН-2НгО) ЕБІ-: 254 2 (М-Н-НгО).

Зо (З3А8,45)-3-аміно-1-(2-аміно-2-метилпропаноїл)-4-(3-боронопропіл)піролідин-3-карбонова кислота (18)

В(ОН)» о М

НОМ і 18 (З3А8,45)-3-аміно-1-(2-аміно-2-метилпропаноїл)-4-(3-боронопропіл)піролідин-3-карбонову кислоту одержували способом, аналогічним процедурі одержання сполуки 13, за винятком того, що 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-метилпропанову кислоту використовували як карбонову кислоту в реакційній суміші з 7. Кінцеву сполуку виділяли у вигляді 2:1 суміші ротамерів при кімнатній температурі. "Н-ЯМР (020, 400 МГц): бн: 4,38-3,88 (2Н, м), 3,72-3,63 (1Н, м), 3,40-3,08 (ІН, м), 2,75-2,52 (1Н, м), 1,71 ї 1,69 (4Н, с і 2Н, с, СМе» 2:11 ротамери), 1,64 (1Н, м), 1,55-1,41 (2Н, м), 1,31 (1Н, м) і 0,81 (2Н, м). РХ-МС: Е5І- (0,1 95 НСООН в ІРА/воді): т/2 для С12Н24ВМзОб5: очікувана 301,18, спостережувана 284,0 (МАН-НгО)», 266,0 (МАН-2Н2гО)», Е5І-: 281,8 (М-Н-НгО). (З3А,45)-3-аміно-1-((5)-2-амінобутаноїл)-4-(3-боронопропіл)піролідин-3-карбонова кислота (19)

В(ОН)» а

Нм 19 (3А8,45)-3-аміно-1-((5)-2-амінобутаноїл)-4-(3-боронопропіл)-піролідин-3-карбонову кислоту одержували способом, аналогічним процедурі одержання сполуки 13, за винятком того, що (5)- 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутанову кислоту використовували як карбонову кислоту в реакційній суміші з 7. Кінцеву сполуку виділяли у вигляді 2:1 суміші ротамерів при кімнатній температурі. "Н-ЯМР (020, 400 МГц): бн: 4,07-3,87 (ЗН, м), 3,62-3,27 (2Н, м), 2,45-2,17 (1Н, м), 1,680 (2Н, м), 1,58 (1Н, м), 1,50-1,33 (2Н, м), 1,21 (1Н, м), 0,99 (ЗН, м) і 0,79 (2Н, м). РХ-МС: ЕБІ (0,1 95 НСООН в ІРА/воді): т/2 для С12Нг2«ВМзО5: очікувана 301,18, спостережувана 284,2 (М.-Н-

НгО); Е5І-: 282,4 (М-Н-Н2гО). (ЗА,45)-3-аміно-1-((5)-2-аміно-3,3-диметилбутаноїл)-4-(3З-боронопропіл)піролідин-3- карбонова кислота (20)

Н»М, КОН

Суто, о М кц. (3А8,45)-3-аміно-1-((5)-2-аміно-3,3-диметилбутаноїл)-4-(3-боронопропіл)піролідин-3- 20 карбонову кислоту одержували способом, аналогічним процедурі одержання сполуки 13, за винятком того, що /(5)-2-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3З-диметилбутанову кислоту використовували як карбонову кислоту в реакційній суміші з 7. Кінцеву сполуку виділяли. у вигляді 2:1 суміші ротамерів при кімнатній температурі. "Н-ЯМР (020, 400 МГц): сн: 4,21-3,92 (2Н, м), 3,81 КО,67Н, с) і 3,71 (0,33Н, с) 2711 ротамери СНМІ, 3,66-3,33 (2Н, м), 2,47-2,17 (1Н, м), 1,59 (1Н, м), 1,51-1,35 (2Н, м), 1,23 (1Н, м), 1,06 і 1,04 К((ЄН, с) і (ЗН, с) ІВи 211 ротамери)) і 0,81 (2Н, м). РХ-МС: ЕБІ.- (0,1 956 НСООН в ІРА/воді): іт/2 для С1і4Нг8в8ВМзО5: очікувана 329,21, спостережувана 312,4 (МАН-НгО)», 294,4 (МАН-2Н2гО), Е5І-: 310,4 (МАН-НгО). (З3А8,45)-3-аміно-1-(1-аміноциклопропан-1-карбоніл)-4-(3-боронопропіл)піролідин-3-карбонова кислота (21)

НМ, ,бон

Су твіону

ГО) М ще зо 21 (З3А,45)-3-аміно-1-(1-аміноциклопропан-1-карбоніл)-4-(3-боронопропіл)піролідин-3-карбонову кислоту одержували способом, аналогічним процедурі одержання сполуки 13, за винятком того, що (5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-диклопропілоцтову кислоту використовували як карбонову кислоту в реакційній суміші з 7. Кінцеву сполуку виділяли у вигляді 3:22 суміші ротамерів при кімнатній температурі. "Н-'ЯМР (020, 400 МГц): бн: 4,37-3,99 (2Н, м), 3,85-3,30 (2Н, м), 2,54-2,38 (1Н, м), 1,61 (1Н, м), 1,47-1,33 (2Н, м), 1,24 (ІН, м), 1,09 (1Н, м) 0,97 (1Н, м), 0,89 (2Н, м) і 0,81 (2Н, м). РХ-МС: Е5Іж (0,1 965 НСООН в ІРА/воді): т/2 для С1і2Нг22ВМзОб5:

очікувана 299,17, спостережувана 2821 (МАН-Н2гО)», 264,1 (МАН-2Н2гО)», Е5І-: 280,2 (М-Н-Н2гО).

Приклад 2. Дослідження пероральної біодоступності

Розчини для введення сполук одержували при 2,5 і 5 мг/мл у воді. Самок мишей С57ВІ /6 (16-20 г) від Спапез Кімег І арогайогіез (Ноїїїзієг, СаІїогпіа) розміщали в клітках щонайменше за З дні до введення доз. Опромінений корм для гризунів Рісої ар 5053 забезпечували ай Ірйит протягом усього випробування. Сполуки вводили один раз відповідним тваринам через шлунковий зонд при або 25, або 50 мг/кг (10 мл/кг). Зразки крові збирали (3 тварин на точку часу) через 30 хвилин і 1, 2, 4, 8 годин після введення дози для 25 мг/кг випробувань і через 1 годину для 50 мг/кг випробувань. Зразки крові підтримували на мокрому льоду і потім центрифугували протягом 10 хвилин у рефрижераторній центрифузі. Одержану плазму відокремлювали, переносили в помічені поліпропіленові пробірки і зберігали замороженою в морозильнику з установленою температурою нижче -70 "С до аналізу.

Зразки плазми аналізували на РХ-МСОС-системі. 50 мл зразка плазми змішували з 100 мл розчину ацетонітрилу/води (80:20) з 0,1 95 ТЕА, що містить 100 нг/мл внутрішнього стандарту.

Суміш піддавали вихровому перемішуванню і центрифугували. 30 мкл супернатанту переносили в 96-ямковий планшет, що містить 90 мкл води з 0,1 95 мурашиної кислоти. 20 мл одержаного розчину вводили в систему БСІЕХ ОТКАР4000 РХ/МС/МС, оснащену джерелом електророзпилювальної іонізації для кількісного визначення.

Пероральні фармакокінетичні (РК) параметри розраховували з використанням некомпартментного аналізу даних концентрація-час, використовуючи програму Рпоепіх

ММіпМопі іп 6.3 (РПагзідні, Моипіайп Міем,, СА). Площу під кривою концентрація-час (АС) оцінювали з використанням лінійно-логарифмічного методу трапецій, розраховували від часу введення до останньої вимірюваної концентрації.

Значення АШС для ілюстративних сполук показані нижче: он Ян ОН й ан ле

Оши В, СО, и о що В

Щи он и он и он

НЬМь. На и

МН мн. да я МН сг ру О Ї 2 о х з є "он ї

Валін Апанін Серин

АОС з ТАТО АС 13797 АЦЄ 14784 зн й он он он ле

Оу В о " -В Ощшя В - он уд Ки он

Няня у Нам. Ве

А с

М М Ст М н бр - Ме г ок ох як | о, У

Ст з І

Трифторметил- М-метил- Пролін фенілаланін фенілаланін АЦЄ х 4330

АС я 5783 АЦС ее 252

У порівнянні із пролін-, трифторметилфенілаланін- і М-метилфенілаланінпохідними сполуками, пероральна експозиція для аланінових, валінових і серинових похідних є більш

Зо переважною.

Приклад 3. Фармакокінетичні дослідження

Фармакокінетику сполук за винаходом досліджували у мишей після введення однієї дози (50 мг/кг) в одній точці часу (1 година). Концентрації в плазмі визначали, як описано в Прикладі 2.

Результати для ілюстративних сполук показані нижче: он | он | он оси мн | у о Он , ТВ зн о. мн , ит зн

Ноед Мом. НОМ. й у ве

М М М н

Н , Се» . З ,

Конц. в плазмі 5 8.43 мкМ Кони. в плазмі 5 163 якМ Кони. в плазмі 5 954 МКМ щ он а он зн он -8ю и дн о. Ан КВ зн Ох ин А дн нед и Нам

М Н - що гу диня МН» р но ну Том

Конц.овплазми 59496 мкм Кону вплазмі з 1807 меМКонц. в ппазмівє 5 26.50 мкм дн он дн ох он В, п. МН В З. МН -- В (7 он н ай он Се он /

І зу М

МА. Мне Мне с Я Її І я З х. іа: СЕ

Н з , 5 '

Кони. в плазмі х 53.80 мкм конц. вплазмі з 3283 мкм Конц. в плазмі 2 31.96. МКМ он й он Ян он щі би Иван ог, Вон о ТВ н

Но НОМ ! й Ноя х 7 й ї

Гчш зр ж о дин рих реа Ше: лей (а Фе я , : - з : сн ,

Конц.вплазмі 2867 мМ Жону.вплазмі з 32.18 мим Конц. в плазмі 2227 мим он юн он дн он дн о В, Од И-8 Ого -8

Кон й он -' он ни. Ночі На і що м с я М і М мч Мн. що що ЩО з пи т КМ, т о що МН пс о

Конц.вплазмі «2233 МКМ Конц.вплазмі сх 896 мМ Концу. в плазмі х 30.33 мкм рн юн дн емфі В, о осн В, ай он (7 он ей он м ше М я Мн. мно до У МН пе ле ле обсМмнУ о, й , о тон !

МН»

Конц. в плазмі «1443 мкм Конц. в плазмі 30.83 мим Конц. в плазмі «1024 мкм щ- дн он ОМ он юн бе и о ит о й пд ТВ, ве он г пон г пон

М у "м М жо М - до Ми. ої Ми 2 ц о он Баш . і , он я

Кону. в плазмі х ота мМ Конн. в плазмі хв за мМ Конц. в плазмі хз 14,83 мкм ач дн пн дн

Ошя В. Ом! я В, р и

НоМе Номеі

М Зм що єр

Конуц.влпазмі х 8560 мкм Ковц.вплазмі з4103 мкМ

Приклад 4. Протипухлинна активність сполуки 10 як окремо використовуваного засобу

Випробування ефективності для лікування карциноми легені Льюїса

Самкам мишей С57.8ВІ/6 (п-40) імплантували підшкірно 1х109 клітин карциноми легені

Льюїса, суспендованих в РВ5. На наступних день після імплантації мишей рандомізували в 4 групи п-10 мишей для наступних обробок при введенні перорально два рази на день аж до закінчення випробування: 1) носій (вода); 2) Сполука 10 при 50 мг/кг, сформульована у воді; 3)

Сполука 10 при 100 мг/кг, сформульована у воді; або 4) Сполука 10 при 200 мг/кг, сформульована у воді. Пухлини вимірювали три рази на тиждень електронними циркулями і об'єм пухлин розраховували за наступною формулою: об'єм пухлини (мм3)-(ахр/2), де "р означає найменший діаметр і а! означає найбільший перпендикулярний діаметр. ""Р-значення -0,001, """Р-значення «0,0001 (двосторонній Т-критерій). Результати показані на Фіг. 1.

Випробування ефективності на Мадіхоп109

Самкам мишей бБаїр/с (п-20) імплантували підшкірно 5х107 Майдізоп109 клітин мишачої карциноми легені, суспендованих в РВ5. На наступних день після імплантації мишей рандомізували в 2 групи п-10 мишей для наступних обробок при введенні перорально два рази на день аж до закінчення випробування: 1) носій (вода); або 2) Сполука 10 при 100 мг/кг, сформульована у воді. Пухлини вимірювали три рази на тиждень електронними циркулями і об'єм пухлин розраховували за наступною формулою: об'єм пухлини (мм3)-(ахр-/2), де "р означає найменший діаметр і а" означає найбільший перпендикулярний діаметр. "Р-значення «0,05 (двосторонній Т-критерій). Результати показані на Фіг. 2.

Випробування ефективності на В16б

Самкам мишей С57.ВІ/6 (п-20) імплантували підшкірно 2х105 В16Е10 клітин мишачої меланоми, суспендованих в РВ5. На наступних день після імплантації мишей рандомізували в 2 групи п-10 мишей для наступних обробок при введенні перорально два рази на день аж до закінчення випробування: 1) носій (вода); або 2) Сполука 10 при 100 мг/кг, сформульована у воді. Пухлини вимірювали три рази на тиждень електронними циркулями і об'єм пухлин розраховували за наступною формулою: об'єм пухлини (ммУ)-(ахре/2), де "р означає

Зо найменший діаметр і а" означає найбільший перпендикулярний діаметр. ""Р-значення «0,001 (двосторонній Т-критерій). Результати показані на Фіг. 3.

Приклад 5. Випробування комбінованої терапії 4Т1

Самкам мишей баїр/с (п-40) імплантували в жирове тіло молочної залози 1х105 4Т1 клітин мишачої карциноми молочної залози, суспендованих в РВ5. На наступних день після імплантації мишей рандомізували в 4 групи п-10 мишей для наступних обробок: 1) носій (вода), що вводиться перорально два рази на день аж до закінчення випробування; 2) Сполука 10 при 100 мг/кг, сформульована у воді, що вводиться перорально два рази на день аж до закінчення випробування; 3) комбінація анти-РО-1 (клон КМРІ-14), що вводиться і/п при 5 мг/кгу дні 3,6 і 9 після імплантації, плюс анти-СТІ А-4 (клон 9НІ0), що вводиться і/п при 5 мг/кг у дні 2, 5 і 8 після введення дози; або 4) потрійна комбінація Сполуки 10 плюс анти-РО-1 плюс анти-СТІ А-4 при їх відповідних схемах введення. Пухлини вимірювали три рази на тиждень електронними циркулями і об'єм пухлин розраховували за наступною формулою: об'єм пухлини (мм3)-(ахб-/2), де р' означає найменший діаметр і "аг означає найбільший перпендикулярний діаметр. ""рР- значення «0,001 (двосторонній Т-критерій). У день 25 мишей умертвляли і легені перфундували

Індійським чорнилом (25 956 в РВ5), потім збирали і фіксували в суміші 100 95 етанол:10 95 нейтральний забуферений формалін:оцтова кислота при співвідношенні 10:1:0,5. Кількість метастазів у легенях підраховували вручну сліпим чином. Результати показані на Фіг. 4.

Включення за допомогою посилання

Усі публікації і патенти, зазначені в даній заявці, включені в дану заявку за допомогою посилання у всій їх повноті, як якби кожна окрема публікація або патент були спеціально і індивідуально зазначені як включені за допомогою посилання. У випадку протиріч, перевагу має дана заявка, включаючи будь-які визначення, що містяться в даній заявці.

Еквіваленти

Хоча були обговорені конкретні варіанти здійснення даного винаходу, представлений вище опис є ілюстративним, а не обмежувальним. Багато які варіанти винаходу будуть очевидні фахівцям у даній галузі при розгляді даного опису і представленої нижче формули винаходу.

Повний обсяг винаходу повинен визначатися шляхом посилання на формулу винаходу, разом з повним обсягом її еквівалентів, і на опис, разом з такими варіантами.

Claims (27)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука, яка має структуру: а ит щОнь соки ДЯ обу міх , або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Фармацевтична композиція, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі.

3. Фармацевтична композиція за п. 2, яка додатково включає фармацевтично прийнятний носій.

4. Застосування сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції за п. 2 або З для виготовлення лікарського засобу для лікування раку.

5. Застосування за п. 4, де рак вибраний з гострого мієлоїдного лейкозу (АМУ), раку сечового міхура, раку молочної залози, колоректального раку, хронічного мієлогенного лейкозу (СМ), езофагеального раку, шлункового раку, раку легень, меланоми, мезотеліоми, недрібноклітинної карциноми легень (М5СІ С), раку яєчників, раку підшлункової залози, раку простати, раку печінки, раку шкіри, раку жовчних проток, множинної мієломи, адренокортикальної карциноми, раку голови і шиї і раку ендометрія.

б. Застосування за п. 5, де рак вибраний з раку сечового міхура, колоректального раку, езофагеального раку, раку шлунка, раку легень, меланоми, мезотеліоми, недрібноклітинної карциноми легень (М5СІ С), раку яєчників, раку печінки, раку жовчних проток, множинної мієломи, адренокортикальної карциноми, раку голови і шиї і раку ендометрія.

7. Застосування за п. 6, де раком є рак сечового міхура.

8. Застосування за п. 6, де раком є колоректальний рак.

9. Застосування за п. 6, де раком є езофагеальний рак.

10. Застосування за п. 6, де раком є рак шлунка.

11. Застосування за п. 6, де раком є рак легень.

12. Застосування за п. 6, де раком є меланома.

13. Застосування за п. 6, де раком є мезотеліома.

14. Застосування за п. 6, де раком є недрібноклітинна карцинома легень (МЗС С).

15. Застосування за п. 6, де раком є рак яєчників.

16. Застосування за п. 6, де раком є рак печінки.

17. Застосування за п. 6, де раком є рак жовчних проток.

18. Застосування за п. 6, де раком є множинна мієлома.

19. Застосування за п. 6, де раком є адренокортикальна карцинома.

20. Застосування за п. 6, де раком є рак голови і шиї.

21. Застосування за п. 6, де раком є рак ендометрія.

22. Застосування за будь-яким із пп. 4-21, де лікарський засіб призначений для введення в комбінації з одним або кількома додатковими хіміотерапевтичними засобами.

23. Застосування за п. 22, де один або кілька додаткових хіміотерапевтичних засобів включають аміноглутетимід, амсакрин, анастрозол, аспарагіназу, А2О5363, вакцину на основі бацили Кальметта-Жерена (бцж), бікалутамід, блеоміцин, бортезоміб, бусерелін, бусульфан, камптотецин, капецитабін, карбоплатин, карфілзоміб, кармустин, хлорамбуцил, хлорохін, цисплатин, кладрибін, клодронат, кобіметиніб, колхіцин, циклофосфамід, ципротерон, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даунорубіцин, деметоксивіридин, дексаметазон, дихлорацетат, діенестрол, діетилстильбестрол, доцетаксел, доксорубіцин, епірубіцин, ерлотиніб, естрадіол, естрамустин, етопозид, еверолімус, екземестан, філграстим, флударабін, флудрокортизон, фторурацил, флуоксиместерон, флутамід, гемцитабін, геністеїн, госерелін, гідроксисечовину, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, інтерферон, іринотекан, леналідомід, летрозол, лейковорин, лейпролід, левамізол, ломустин, лонідамін, мехлоретамін, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, меркаптопурин, месна, метформін, метотрексат, мілтефосин, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон, МК-2206, нілутамід, нокодазол, октреотид, олапариб, оксаліплатин, паклітаксел, памідронат, пазопаніб, пентостатин, перифосин, плікаміцин, помалідомід, порфимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, рукапариб, селуметиніб, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, сурамін, талазопариб, тамоксифен, темозоломід, темсиролімус, теніпозид, тестостерон, талідомід, тіогуанін, тіотепа, титаноцен дихлорид, топотекан, траметиніб, трастузумаб, третиноїн, веліпариб, вінбластин, вінкристин, віндезин або вінорелбін.

24. Застосування за п. 22, де один або кілька додаткових хіміотерапевтичних засобів включають абаговомаб, адекатумумаб, афутузумаб, анатумомаб мафенатокс, аполізумаб, блінатумомаб, катумаксомаб, дурвалумаб, епратузумаб, інотузумаб озогаміцин, інтетумумаб, іпілімумаб, ісатуксимаб, ламбролізумаб, ніволумаб, окаратузумаб, олататумаб, пембролізумаб, підилізумаб, тицилімумаб, самалізумаб або тремелімумаб.

25. Застосування за п. 24, де один або кілька додаткових хіміотерапевтичних засобів включають іпілімумаб, ніволумаб, пембролізумаб або підилізумаб.

26. Застосування за будь-яким із пп. 4-21, де лікарський засіб призначений для застосування з одним або більше нехімічних способів лікування раку.

27. Застосування за п. 26, де один або кілька нехімічних способів лікування раку вибрані з променевої терапії, хірургічної операції, термоабляції, фокусованої ультразвукової терапії, кріотерапії або комбінації вищеперерахованих. 800 це -- Носій ях «ве Сполука 10 - 50 мг/кг ВІЮ Е 6004 «же Сполука 10 - 300 мг/кг ВІЮ ж че Сполука 10 - 200 мг/кг ВІЮ ' х 5 400 ї ря жжк 5 ре жк Й йкжк З 200 Ше о а г З тю 15 Дні після імплантації

Фіг.1