CN110759843A - 一种氟叠氮取代的四元杂环化合物的制备和应用 - Google Patents

一种氟叠氮取代的四元杂环化合物的制备和应用 Download PDF

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CN110759843A CN201910937348.6A CN201910937348A CN110759843A CN 110759843 A CN110759843 A CN 110759843A CN 201910937348 A CN201910937348 A CN 201910937348A CN 110759843 A CN110759843 A CN 110759843A
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宁永泉
张欣宇
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Abstract

本发明涉及药物中间体技术领域，尤其涉及一种氟叠氮取代的四元杂环的制备方法和应用。本发明提供的具有式Ⅰ所示结构氟叠氮取代的四元杂环可作为偕二甲基和羰基官能团的替代物以改善有机分子的生物学性质，并且也可作为潜在的氟胺化四元杂环的载体。本发明还提供了所述氟叠氮取代的四元杂环的制备方法，所述制备方法的具体过程是将具有式Ⅱ所示结构的烯基叠氮类化合物、氧化剂、氟源和溶剂混合，进行反应，得到氟叠氮取代的四元杂环。所述制备方法所用原料简便易得，操作简单、反应高效，可实现工业化合成。

Description

一种氟叠氮取代的四元杂环化合物的制备和应用
技术领域
本发明涉及药物中间体技术领域，尤其涉及一种氟叠氮取代的四元杂环化合物及其制备和应用。
背景技术
随着氟化有机分子在生命科学和材料科学领域的应用越来越多，有机氟化物的合成有效性逐渐成为现代有机化学面临的重要挑战。基于芳基碘 (I-III)催化的烯烃的氧化氟官能化反应已经成为将双键转化为各种氟化烷基化合物的高效手段。该方法中最重要的进步之一是能够以有效的方式构建各种饱和氟化杂环化合物，例如饱和三元、五元、六元和七元杂环((a)Mennie,K. M.,Banik,S.M.,Reichert,E.C.&Jacobsen,E.N.J.Am.Chem.Soc.2018,140,4797-4802.(b)Wu,T., Yin,G.&Liu,G.J.Am.Chem.Soc.2009,131,16354-16355.(c)Yuan,W.&Szabó,K.J.Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,8533-8537.(d)Lozano,O.,Blessley,G.,del Campo,T.M.,Thompson,A.L.,Giuffredi,G.T., Bettati,M.,Walker,M.,Borman,R.&Gouverneur,V.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,8105-8109.)。然而，这种策略尚未应用于饱和氟化四元杂环的构建。饱和四元杂环如：氧杂环丁烷和氮杂环丁烷是多种酶抑制剂，抗病毒药物、杀虫剂和天然产物的重要结构骨架((a)Burkhard,J.A.,Wuitschik,G.,Rogers-Evans,M.,Müller,K.&Carreira,E.M.Angew. Chem.Int.Ed.2010,49,9052-9067.(b)Bull,J.A.,Croft,R.A.,Davis,O.A.,Doran,R.&Morga,K.F. Chem.Rev.2016,116,12150-12233.)。考虑到这些结构单元的重要性，饱和四元杂环及其氟化衍生物的有效合成将为药物制剂和天然产物全合成提供有效手段。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟叠氮取代的四元杂环化合物及其制备和应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种氟叠氮取代的四元杂环化合物，具有式Ⅰ所示结构：
Figure RE-GDA0002288902260000011
式Ⅰ中，R1～R4独立地为取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1～15的烷基、取代或未取代的C1～10杂烷基、取代或未取代的C2～10的烯基、取代或未取代的C3～10的炔基、取代或未取代的C1～10的烷氧基、-H、-S、-O、-N 或-B；
当所述R1～R4独立地为取代或未取代的芳基时，所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的苯基、取代或未取代的C5-C10杂芳基或取代或未取代的 C10-C16稠芳基；
所述R1～R4中的取代基团为C1～8的烷基、C1～8的氟烷基、C1～4的烷氧基、 -NR3、-NO2、-CX3、-CN、-SO3H、-CHO、-COR、-COOH、-S(＝O)2-R、-COR、 -X和-COOR中的一种或几种。
所述X为O、S、NH、NR。所述R为C1～8的烷基、C1～8的氟烷基、C1～4的烷氧基、-NR3、-NO2、-CX3、-CN、-SO3H、-CHO、-COR、-COOH、-S(＝O)2-R、 -COR、-X和-COOR中的一种；所述R为烷基或芳基；所述X为Cl、Br或F。
当所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的C5-C10杂芳基时所述杂芳基中的杂原子为O、S和N中的一种或几种；
所述杂原子的个数为1～3。
所述当所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的C10-C16稠芳基时，所述稠芳基为萘基、蒽基或菲基。
所述氟叠氮取代的四元杂环为：
Figure RE-GDA0002288902260000021
Figure RE-GDA0002288902260000031
Figure RE-GDA0002288902260000041
本发明还提供了所述氟叠氮取代的四元杂环化合物的制备方法，包括以下步骤：
将具有式Ⅱ所示结构的烯基叠氮类化合物、氧化剂、氟源和溶剂混合，进行反应，得到氟叠氮取代的四元杂环化合物；所述X为OH，NHR，SH；
Figure RE-GDA0002288902260000042
优选的，所述氧化剂为双氧水、叔丁基过氧化氢、2，3-二氯-5,6-二氰对苯醌、硝酸铈铵、过氧苯甲酸叔丁酯、间氯过氧苯甲酸、双叔丁基过氧化物、碘苯二乙酸、乙酸碘、亚碘酰苯、高价碘试剂、过硫酸钾、高锰酸钾、硝酸盐、次氯酸钾和高氯酸钾中的一种或几种。
优选的，所述氟源为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)、N-氟代双苯磺酰胺、1-氟-3,3-二甲基-1,2-苯并碘氧杂戊环、三乙胺三氢氟酸盐、氟化氢吡啶盐酸盐、N,N-二甲基丙脲氟化氢络合物、二氟化碘苯、二氟化碘苯衍生物、三氟化硼乙醚和氟化金属盐中的一种或几种。
优选的，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
优选的，所述具有式Ⅱ所示结构的烯基叠氮类化合物、氧化剂和氟源的摩尔比为1：(1～2)：(5～7)；
所述反应的温度为-78～80℃，所述反应的时间为1～24h。
本发明还提供了上述方案所述的氟叠氮取代的四元杂环化合物或由上述方案所述的制备方法制备得到的氟叠氮取代的四元杂环化合物作为合成多种药物、生物活性分子和天然产物前驱体的应用。
本发明提供了具有式Ⅰ所示结构的氟叠氮取代的四元杂环化合物可作为理想的氟氨基取代的四元杂环化合物的构建前体。本发明还提供了所述氟叠氮取代的四元杂环化合物的制备方法，所述制备方法的具体过程是将具有式Ⅱ所示结构的烯基叠氮类化合物、氧化剂、氟源和溶剂混合，进行反应，得到氟叠氮取代的四元杂环化合物。所述制备方法所用原料简便易得，操作简单、反应高效，可实现工业化合成。
附图说明
图1为2a的1H-NMR的核磁共振谱；
图2为2a的13C-NMR的核磁共振谱；
图3为2a的19F-NMR的核磁共振谱；
图4为2b的1H-NMR的核磁共振谱；
图5为2b的13C-NMR的核磁共振谱；
图6为2b的19F-NMR的核磁共振谱；
图7为2c的1H-NMR的核磁共振谱；
图8为2c的13C-NMR的核磁共振谱；
图9为2c的19F-NMR的核磁共振谱；
图10为2d的1H-NMR的核磁共振谱；
图11为2d的13C-NMR的核磁共振谱；
图12为2d的19F-NMR的核磁共振谱；
图13为2e的1H-NMR的核磁共振谱；
图14为2e的13C-NMR的核磁共振谱；
图15为2e的19F-NMR的核磁共振谱；
图16为2f的1H-NMR的核磁共振谱；
图17为2f的13C-NMR的核磁共振谱；
图18为2f的19F-NMR的核磁共振谱；
图19为2g的1H-NMR的核磁共振谱；
图20为2g的13C-NMR的核磁共振谱；
图21为2g的19F-NMR的核磁共振谱；
图22为2h的1H-NMR的核磁共振谱；
图23为2h的13C-NMR的核磁共振谱；
图24为2h的19F-NMR的核磁共振谱；
图25为2i的1H-NMR的核磁共振谱；
图26为2i的13C-NMR的核磁共振谱；
图27为2i的19F-NMR的核磁共振谱。
具体实施方式
实施例1
氟叠氮取代的四元杂环化合物2a的制备：
Figure RE-GDA0002288902260000061
在搅拌的条件下，将2.5mmol氟化氢吡啶盐酸盐(Py·HF)、0.6mmol 碘苯二乙酸(PIDA)和5mL二氯甲烷混合后，加入0.5mmol烯基叠氮化合物1a，在-40℃下反应，减压蒸馏去除溶剂后，采用硅胶柱进行层析得到2a (无色液体)，产率为86％；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.64(dd,J＝13.2,7.8Hz,1H),4.50(dd,J＝ 16.2,7.8Hz,1H),2.19-2.14(m,1H),2.12-2.07(m,1H),1.95-1.90(m,1H), 1.89-1.84(m,1H),1.78-1.70(m,2H),1.65-1.56(m,2H).13C NMR(150MHz, CDCl3)δ104.86(d,J＝254.6Hz),102.06(d,J＝23.6Hz),75.64(d,J＝27.3 Hz),34.77(d,J＝1.5Hz),33.70(d,J＝5.3Hz),23.54,23.45.19F NMR(470 MHz,CDCl3)δ-124.60(t,J＝14.6Hz).
实施例2
氟叠氮取代的四元杂环化合物2b的制备
Figure RE-GDA0002288902260000071
制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1b，产率为93％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.64(dd,J＝14.4,7.8Hz,1H),4.50(dd,J＝ 17.0,7.8Hz,1H),1.85-1.79(m,4H),1.67-1.60(m,2H),1.57-1.48(m,2H), 1.46-1.33(m,2H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ105.35(d,J＝255.0Hz), 93.16(d,J＝23.4Hz),74.99(d,J＝27.3Hz),32.91(d,J＝0.9Hz),31.73(d,J＝ 7.2Hz),24.74,22.02,21.94.19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-130.24.
实施例3
氟叠氮取代的四元杂环化合物2c的制备
Figure RE-GDA0002288902260000072
制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1c，Py·HF的用量为5mmol、PIDA的用量为1.2mmol，产率为82％；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.58(dd,J＝13.2,7.8Hz,1H),4.45(dd,J＝ 16.8,7.8Hz,1H),2.30(d,J＝13.2Hz,1H),2.15-2.13(m,1H),1.67-1.64(m, 2H),1.44-1.37(m,2H),1.36-1.30(m,1H),1.08-0.94(m,1H),0.83(d,J＝6.6Hz, 1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ105.41(d,J＝255.6Hz),93.18(d,J＝22.5 Hz),74.74(d,J＝28.1Hz),33.07,32.04(d,J＝6.6Hz),31.63,31.54,30.74, 21.34.19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-128.94(t,J＝15.0Hz).
实施例4
氟叠氮取代的四元杂环化合物2d的制备
Figure RE-GDA0002288902260000073
制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1d，产率为87％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.65(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),4.51(dd,J＝16.8, 7.8Hz,1H),2.39-2.37(m,1H),2.23-2.20(m,1H),1.79-1.76(m,2H),1.49-1.42 (m,2H),1.34-1.27(m,2H),1.27-1.22(m,1H),1.20-1.16(m,2H),1.12-0.99(m, 2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ105.42(d,J＝ 255.8Hz),93.45(d,J＝22.5Hz),74.73(d,J＝27.9Hz),38.22,35.37,33.08, 32.04(d,J＝6.6Hz),29.59,29.50,20.20,14.28.19F NMR(470MHz,CDCl3)δ -129.00(t,J＝14.6Hz).
实施例5
氟叠氮取代的四元杂环化合物2e的制备
Figure RE-GDA0002288902260000081
制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1e，Py·HF的用量为5mmol、PIDA的用量为1.2mmol，产率为80％；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.64(dd,J＝13.8,8.4Hz,1H),4.51(dd,J＝ 16.8,8.4Hz,1H),2.49-2.47(m,1H),2.32-2.29(m,1H),1.75-1.73(m,2H), 1.43-1.38(m,2H),1.25(q,J＝7.8Hz,2H),1.21-1.16(m,1H),1.15-1.05(m,2H), 0.81-0.78(m,9H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ105.47(d,J＝255.9Hz), 93.33(d,J＝22.5Hz),74.62(d,J＝27.6Hz),43.77,34.48,33.99(d,J＝1.2Hz), 32.94(d,J＝6.3Hz),32.67,24.22,24.10,23.97,8.07.19F NMR(470MHz, CDCl3)δ-129.09(t,J＝15.0Hz).
实施例6
氟叠氮取代的四元杂环化合物2f的制备
Figure RE-GDA0002288902260000082
制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1f，Py·HF的用量为5mmol、PIDA的用量为1.2mmol，产率为72％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝8.8Hz,1H),8.26(dd,J＝7.2, 1.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.68(m,1H), 7.65-7.61(m,1H),7.58-7.54(m,1H),4.31-4.25(m,2H),4.10-4.04(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ135.48,134.26,131.31,130.79,128.96,128.93, 128.54,127.13,124.92,124.06,97.64(d,J＝250.2Hz),60.75(d,J＝30.0Hz). 19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-113.87(p,J＝13.6Hz).
实施例7
氟叠氮取代的四元杂环化合物2g的制备
Figure RE-GDA0002288902260000091
制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1g，Py·HF的用量为5mmol、PIDA的用量为1.2mmol，产率为64％；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.07(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),7.78(dd,J＝ 7.2,1.2Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),4.43(dd,J＝14.4,10.8Hz,2H),4.22(dd,J ＝13.2,10.8Hz,2H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ137.87,135.68,134.17, 131.37,127.63,120.90,97.79(d,J＝259.8Hz),61.86(d,J＝30.5Hz).19F NMR (470MHz,CDCl3)δ-114.60(p,J＝14.1Hz).
实施例8
氟叠氮取代的四元杂环化合物2h的制备
Figure RE-GDA0002288902260000092
制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1h，Py·HF的用量为5mmol、PIDA的用量为1.2mmol，产率为95％；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.67-7.64(m,2H),7.50-7.47(m,2H),4.12 (dd,J＝14.4,10.8Hz,2H),4.00(dd,J＝12.6,10.8Hz,2H),2.47(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ139.74,134.68,134.17,129.23,128.49,125.36, 97.57(d,J＝250.4Hz),61.41(d,J＝29.9Hz),21.34.19F NMR(470MHz, CDCl3)δ-113.82(p,J＝13.6Hz).
实施例9
氟叠氮取代的四元杂环化合物2i的制备
Figure RE-GDA0002288902260000101
制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1i，Py·HF的用量为5mmol、PIDA的用量为1.2mmol，产率为86％；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz, 2H),4.09(dd,J＝15.0,10.8Hz,2H),3.98(dd,J＝12.6,10.8Hz,2H),2.47(s, 3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ144.96,131.19,130.02,128.29,97.56(d,J ＝250.4Hz),61.38(d,J＝29.9Hz),21.63.19F NMR(470MHz,CDCl3)δ -113.78(p,J＝13.6Hz).
由以上实施例可知，本发明提供的具有式Ⅰ所示结构的氟叠氮取代的四元杂环化合物的制备方法所用原料简便易得，操作简单、反应高效，可实现工业化合成。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种氟叠氮取代的四元杂环，具有式Ⅰ所示结构：
Figure RE-FDA0002288902250000011
式Ⅰ中，R1～R4独立地为取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1～15的烷基、取代或未取代的C1～10杂烷基、取代或未取代的C2～10的烯基、取代或未取代的C3～10的炔基、取代或未取代的C1～10的烷氧基、-H、-S、-O、-N或-B；
当所述R1～R4独立地为取代或未取代的芳基时，所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的苯基、取代或未取代的C5-C10杂芳基或取代或未取代的C10-C16稠芳基；
所述R1～R4中的取代基团为C1～8的烷基、C1～8的氟烷基、C1～4的烷氧基、-NR3、-NO2、-CX3、-CN、-SO3H、-CHO、-COR、-COOH、-S(＝O)2-R、-COR、-X和-COOR中的一种或几种；
所述R为烷基；所述X为Cl、Br或F。
2.如权利要求1所述的氟叠氮取代的四元杂环，其特征在于，所述X为O、S、NH、NR。
所述R为C1～8的烷基、C1～8的氟烷基、C1～4的烷氧基、-NR3、-NO2、-CX3、-CN、-SO3H、-CHO、-COR、-COOH、-S(＝O)2-R、-COR、-X和-COOR中的一种。
3.如权利要求1所述的氟叠氮取代的四元杂环，其特征在于，当所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的C5-C10杂芳基时所述杂芳基中的杂原子为O、S和N中的一种或几种；
所述杂原子的个数为1～3。
4.如权利要求1所述的氟叠氮取代的四元杂环，其特征在于，所述当所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的C10-C16稠芳基时，所述稠芳基为萘基、蒽基或菲基。
5.如权利要求1所述的氟叠氮取代的四元杂环，其特征在于，所述氟叠氮取代的四元杂环为：
Figure RE-FDA0002288902250000021
Figure RE-FDA0002288902250000031
6.权利要求1～5任一项所述的氟叠氮取代的四元杂环的制备方法，包括以下步骤：
将具有式Ⅱ所示结构的烯基叠氮类化合物、氧化剂、氟源和溶剂混合，进行反应，得到氟叠氮取代的四元杂环；所述X为OH，NHR，SH；
Figure RE-FDA0002288902250000032
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为双氧水、叔丁基过氧化氢、2，3-二氯-5,6-二氰对苯醌、硝酸铈铵、过氧苯甲酸叔丁酯、间氯过氧苯甲酸、双叔丁基过氧化物、碘苯二乙酸、乙酸碘、亚碘酰苯、高价碘试剂、过硫酸钾、高锰酸钾、硝酸盐、次氯酸钾和高氯酸钾中的一种或几种。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氟源为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)、N-氟代双苯磺酰胺、1-氟-3,3-二甲基-1,2-苯并碘氧杂戊环、三乙胺三氢氟酸盐、氟化氢吡啶盐酸盐、N,N-二甲基丙脲氟化氢络合物、二氟化碘苯、二氟化碘苯衍生物、三氟化鹏乙醚和氟化金属盐中的一种或几种。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅱ所示结构的烯基叠氮类化合物、氧化剂和氟源的摩尔比为1：(1～2)：(5～7)；
所述反应的温度为-78～80℃，所述反应的时间为1～24h。
11.权利要求1-5所述的氟叠氮取代的四元杂环或由权利要求6～9所述的制备方法制备得到的氟叠氮取代的四元杂环作为合成多种药物、生物活性分子和天然产物前驱体的应用。
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