TW202228720A - 精胺酸酶抑制劑及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本發明化合物為小分子治療劑，其係精胺酸酶1和精胺酸酶2活性的有效抑制劑。本發明亦提供包含所述化合物的藥物組成物，及使用所述化合物來治療或預防精胺酸酶活性相關疾病或病症的方法。
Description
相關申請案：本申請案主張西元2020年12月22日申請之美國臨時專利申請案第63/129,215號和西元2020年12月22日申請之波蘭專利申請案第P.436430號的優先權權益。
本揭示內容係關於精胺酸酶1與精胺酸酶2的小分子治療抑制劑。
哺乳動物體內存有兩種精胺酸酶同功酶—精胺酸酶1與精胺酸酶2（亦表示成ARG1與ARG2）。兩種酶均可催化相同的生化反應（使L-精胺酸水解成L-烏胺酸和脲），但其在細胞表現水準、調節及次細胞定位方面不同。ARG1係胞質蛋白，ARG2主要侷限於粒線體（Jenkinson CP, Grody WW, Cederbaum SD; “Comparative properties of arginases”; （
Comparative biochemistry and physiology Part B, Biochemistry & Molecular Biology. 1996; 114(1):107-132）。
精胺酸酶涉及許多病理狀態，包括、但不限於氣喘、肺高血壓、高血壓、T細胞失常、勃起功能障礙、動脈粥樣硬化、腎臟病、缺血再灌流損傷、神經退化症、傷口癒合、炎症、纖維變性病(fibrotic diseases)和癌症。
精胺酸酶表現和L-精胺酸耗乏已知為哺乳動物免疫系統的重要免疫抑制途徑（Munder M. Arginase: “an emerging key player in the mammalian immune system”;
Br J Pharmacol. 2009; 158(3):638-651）。L-精胺酸缺乏會調降T細胞受體（TCR）ζ鏈的表現，此係TCR的關鍵傳訊元件，以致損害T細胞功能（Rodriguez PC, Zea AH, Culotta KS, Zabaleta J, Ochoa JB, Ochoa AC; “Regulation of T cell receptor CD3zeta chain expression by L-arginine”;
J Biol Chem. 2002; 277(24):21123-21129）。腫瘤微環境的L-精胺酸耗乏會造成T細胞週期進程停滯、抑制IFN-γ產生及阻斷經由T細胞受體傳訊。
精胺酸酶由骨髓衍生抑制細胞（MDSC）產生，其在腫瘤模式狀態下呈高濃度（Bronte V, Serafini P, De Santo C, Marigo I, Tosello V, Mazzoni A, Segal DM, Staib C, Lowel M, Sutter G, Colombo MP, Zanovello P: “IL-4-Induced Arginase 1 Suppresses Alloreactive T Cells in Tumor-Bearing Mice”;
J Immunol 2003; 170:270-278）。精胺酸酶途徑誘導係與抗腫瘤免疫脫逃相關的重要機制。在各種惡性腫瘤患者的血液和瘤塊內均已觀察到高精胺酸酶活性。
據證在各種鼠類腫瘤模式中，在抑制腫瘤相關MDSC或腫瘤浸潤CD11b
+Gr-1
-成熟骨髓細胞產生的精胺酸酶後，T細胞功能便可恢復，腫瘤生長得以受到抑制（Rodriguez PC, Quiceno DG, Zabaleta J,
et al.; “Arginase 1 production in the tumor microenvironment by mature myeloid cells inhibits T-cell receptor expression and antigen-specific T-cell responses”;
Cancer Res. 2004; 64(16):5839-5849）。骨髓抑制細胞耗乏時，T細胞會在TCR和共激訊號調節下再度活化（Zea AH, Rodriguez PC, Atkins MB,
et al.; “Arginase-producing myeloid suppressor cells in renal cell carcinoma patients: a mechanism of tumor evasion”;
Cancer Res. 2005; 65(8):3044-3048）。
精胺酸酶據證會參與抑制患有前列腺癌（Bronte V, Kasic T, Gri G,
et al.; “Boosting antitumor responses of T lymphocytes infiltrating human prostate cancers”;
J Exp Med. 2005; 201(8):1257-1268）、非小細胞肺癌（Rodriguez PC, Quiceno DG, Zabaleta J,
et al.; “Arginase 1 production in the tumor microenvironment by mature myeloid cells inhibits T-cell receptor expression and antigen-specific T-cell responses”;
Cancer Res. 2004; 64(16):5839-5849）和多發性骨髓瘤（Serafini P, Meckel K, Kelso M,
et al.; “Phosphodiesterase-5 inhibition augments endogenous antitumor immunity by reducing myeloid-derived suppressor cell function”;
J Exp Med. 2006; 203(12):2691-2702）的患者體內腫瘤浸潤淋巴球。不僅MDSC、樹突細胞（DC）據證也可透過ARG1產生而抑制CD8
+T細胞和抗腫瘤免疫反應（Norian LA, Rodriguez PC, O’Mara LA,
et al.; “Tumor-infiltrating regulatory dendritic cells inhibit CD8+ T cell function
viaL‑arginine metabolism”;
Cancer Res. 2009; 69(7):3086-3094）。
精胺酸酶1據證可長距離運送並由胞外體（Evs）傳遞至免疫細胞腫瘤細胞，從而削弱抗腫瘤免疫反應。據述在OvCa患者的腹水和血漿發現的Evs含有ARG1且能抑制CD4
+和CD8
+T細胞增殖（Czystowska-Kuzmicz, M., Sosnowska, A., Nowis, D.
et al.; “Small extracellular vesicles containing arginase-1 suppress T-cell responses and promote tumor growth in ovarian carcinoma”;
Nat Commun2019; 10(1):3000）。
Lowe等人證實調節T細胞（Treg）優先表現ARG2，使效應T細胞增殖減少，此可能導致腫瘤進展，特別係轉移性黑色素瘤（Lowe MM, Boothby I, Clancy S,
et al.; “Regulatory T cells use arginase 2 to enhance their metabolic fitness in tissues”;
JCI Insight. 2019;4(24):e129756. Published 2019 Dec 19. Doi:10.1172/jci.insight.129756）。
越來越多研究指出精胺酸酶對癌症的病理作用，特別係ARG2，非只限於在腫瘤微環境中精胺酸耗乏驅使細胞外免疫抑制。茲顯示ARG2係CD8+
T細胞活性、抗腫瘤細胞毒性和免疫記憶形成的細胞內在調節劑（Martí I Líndez AA, Dunand-Sauthier I, Conti M,
et al.; “Mitochondrial arginase-2 is a cell‑autonomous regulator of CD8+ T cell function and antitumor efficacy”;
JCI Insight. 2019;4(24):e132975. Published 2019 Nov 21. doi:10.1172/jci.insight.132975）。另外，據證ARG2在癌細胞中會透過聚胺合成而促進細胞增殖及控制氨毒，此在缺氧腫瘤尤為顯著（Zaytouni, T., Tsai, PY., Hitchcock, D.S.
et al.; “Critical role for arginase 2 in obesity-associated pancreatic cancer”;
Nat Commun8, 242 (2017)）。精胺酸酶的病理作用亦顯示於鐮形血球貧血症（SCD），其係L-精胺酸缺乏症候群。由於ARG1存於人類紅血球，在SCD患者中，以活化形式異常釋放到血漿內，導致L-精胺酸代謝減弱。再者，精胺酸酶連同血紅素一起在血管內溶血時釋放，造成NO消耗過高，以致降低NO生體可用率。臨床上，溶血及L-精胺酸代謝改變會促成各種SCD相關併發症發生，即：內皮細胞功能失調、血管閉鎖、肺高血壓、恆久勃起、腿部皮膚潰瘍、中風、腎臟功能不全、氣喘，終至早死。故精胺酸酶抑制劑對於治療SCD乃極具前景的候選藥物（V.B. Patel
et al.(eds.), L-Arginine in Clinical Nutrition, Nutrition and Health, DOI 10.1007/978-3-319-26009-9_39）。
鑑於精胺酸酶在各種病理狀態的作用及其在慢性發炎與抗腫瘤免疫抑制的作用，本發明提供新穎的含硼化合物作為精胺酸酶活性抑制劑及使用此等化合物作為治療劑的方法。
從文獻已熟知許多含硼精胺酸酶(boron-containing arginase)抑制劑。其一抑制劑為2(
S)-胺基-6-硼己酸，此描述於WO 99/19295 A1（西元1999年4月22日公開，以引用方式併入）和WO 08/061612 A1（西元2008年5月29日公開，以引用方式併入本說明書）。此外，WO 11/133653（西元2011年10月27日公開，以引用方式併入本說明書）和WO 13/059437（西元2013年4月25日公開，以引用方式併入本說明書）描述一些帶有B(OH)
2端基和間隔物的α-胺基酸衍生物，通常是1,3-環丁烯基元。適合作為精胺酸酶抑制劑的單或多環含硼胺基酸化合物描述於WO 12/058065（西元2012年5月3日公開，以引用方式併入本說明書）。其他相關專利申請公開案為WO 10/085797（西元2010年7月29日，以引用方式併入本說明書）、WO 13/158262（西元2013年10月24日，以引用方式併入本說明書）、WO 12/091757（西元2012年6月5日，以引用方式併入本說明書）和WO 2017/191130（西元2017年11月9日公開，以引用方式併入本說明書）。
其他相關專利申請公開案為WO 2016/210106 A1（西元2016年12月29日公開）、WO 2017/075363 A1（西元2017年5月4日公開）、WO 2018/119440 A1（西元2018年6月28日公開）、WO 2019/120296 A1（西元2019年6月27日公開）、WO 2019/159120 A1（西元2019年8月22日公開）、WO 2019/173188 A1（西元2019年9月12日公開）、WO 2019/177873 A1（西元2019年9月19日公開）、WO 2019/186497 A1（西元2019年10月3日公開）、WO 2019/205979 A1（西元2019年10月31日公開）、WO 2019/245890 A1（西元2019年12月26日公開）、WO 2020/102646 A1（西元2020年5月22日公開）、WO 2020/104626 A1（西元2020年5月28日公開）、WO 2020/131598 A1（西元2020年6月25日公開）、WO 2020/161675 A1（西元2020年8月13日公開）、WO 2020/160707 A1（西元2020年8月13日公開）、WO 2020/249821 A1（西元2020年12月17日公開）。以上所有專利申請公開案皆以引用方式併入本說明書。
茲已討論於2-胺基-6-硼己酸的α中心取代對精胺酸酶1與精胺酸酶2抑制劑的抑制效價的重要性（Golebiowski A.,
et al.; “2-Substituted-2-amino-6-boronohexanoic acids as arginase inhibitors”;
Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2013; 23:2027-2030）。
其他相關刊物包括：「Golebiowski A.,
et al.,
Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2013; 23:4837-4841」、「Van Zandt M.C.,
et al.,
J. Med. Chem.2013, 56, 6, 2568-2580」、「Van Zandt M.C.,
et al.,
J. Med. Chem.2019, 62, 17, 8164-8177」、「Blaszczyk R.,
et al.,
ACS Medicinal Chemistry Letters2020, 11, 4, 433-438」和「Mitcheltree M.J.,
et al.,
ACS Medicinal Chemistry Letters2020, 11, 4, 582-588」。以上所有刊物皆以引用方式併入本說明書。
是以需要研究精胺酸酶的抑制作用，並找到精胺酸酶表現升高相關病症的治療方法，例如氣喘、過敏反應和癌症。特別地，需要探索有效抑制精胺酸酶的新分子支架，因此可當作治療病症的治療劑。
在一態樣中，本發明提供式(I)所示化合物：
(I)
其中：
R
1選自包含氫、直鏈C
1-C
6烷基、支鏈C
1-C
6烷基、HC(O)-、直鏈C
1-C
6烷基-C(O)-和支鏈C
1-C
6烷基-C(O)-的群組；
R
2和R
3個別選自包含氫、直鏈C
1-C
6烷基、支鏈C
1-C
6烷基、直鏈C
1-C
6烷基-C(O)-和支鏈C
1-C
6烷基-C(O)-的群組；
或R
2和R
3連同硼原子及與之鍵聯的氧原子一起形成完全飽和或部分飽和的4-、5-、6-或7-員雜環基環；
或R
2和R
3連同硼原子及與之鍵聯的氧原子一起形成硼酸與聚醇的二酯化物，聚醇選自、但不限於包含蒎二醇(pinanediol)、甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇和赤蘚醇的群組；
或R
2和R
3連同硼原子及與之鍵聯的氧原子一起形成硼酸與羥酸或二羧酸或三羧酸的酸酐或混合酯-酸酐，羥酸或二羧酸或三羧酸選自、但不限於亞胺二乙酸、
N-甲基亞胺二乙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、天冬胺酸、麩胺酸、杏仁酸、甘醇酸、乳酸和3-羥丙酸；
R
4選自包含氫、直鏈C
1-C
6烷基和支鏈C
1-C
6烷基的群組；
R
5選自包含氫、直鏈C
1-C
6烷基和支鏈C
1-C
6烷基的群組；
R
6和R
7個別選自包含氫、直鏈C
1-C
6烷基和支鏈C
1-C
6烷基的群組；
或R
6和R
7連同與之附接的碳原子一起形成C
3-6環烷基環；
R
8選自包含D-與L-α-胺基酸的殘基的群組，D-與L-α-胺基酸包括、但不限於丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、三級白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、正纈胺酸、烏胺酸、苯丙胺酸、吡咯離胺酸、硒半胱胺酸、硒甲硫胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸，及選自甘胺酸、D-脯胺酸和L-脯胺酸、(
R)
-與(
S)
-2-胺基-2-環戊基乙酸、(
R)
-與(
S)
-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁酸和(
R)
-與(
S)
-2-胺基-2,3-二甲基丁酸的殘基；及
R
9選自包含氫、直鏈C
1-C
6烷基和支鏈C
1-C
6烷基的群組；
或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物。
本文亦提供藥物組成物，包含(i)治療有效量的至少一發明化合物或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物；及(ii)其所用藥學可接受載體、媒介物或賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供用於抑制細胞中的精胺酸酶1、精胺酸酶2或其組合物的方法，包含使細胞接觸根據本發明之至少一化合物或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物。
在又一態樣中，本發明提供用於治療或預防受試者與精胺酸酶1、精胺酸酶2或其組合物的表現或活性相關疾病或病症的方法，包含施予受試者治療有效量的至少一發明化合物或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物。
在再一態樣中，本發明提供根據本發明之至少一化合物或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物的用途，用以製造用於治療或預防精胺酸酶1、精胺酸酶2或其組合物的表現或活性相關疾病或病症的藥品。
在另一態樣中，本發明提供根據本發明之至少一化合物或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，用於治療或預防精胺酸酶1、精胺酸酶2或其組合物的表現或活性相關疾病或病症。
在又一態樣中，本發明提供根據本發明之至少一化合物或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，用於治療或預防選自由心血管疾病、性功能障礙、傷口癒合不全、胃腸道疾病、自體免疫疾病、免疫失調、感染、肺部疾病、溶血性疾病和癌症所組成群組的疾病或病症。
在再一態樣中，本發明提供根據本發明之至少一化合物或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物的用途，用於在運輸過程保護器官。
本發明係以驚人發現為基礎，即一些小分子精胺酸酶抑制劑具有極高的活性並伴隨優異的藥物動力學。
定義
本文所用冠詞「一」係指冠詞的語法對象為一或更多（即至少一）。舉例來說，「一元素」意指一或更多元素。
本文所用術語前及/或後可能劃上單橫線「-」或雙橫線「=」，以指示指稱取代基與其親體基元(parent moiety)間鍵結的鍵序；單橫線表示單鍵，雙橫線表示雙鍵。在無單或雙橫線情況下，應理解為取代基與其親體基元間形成單鍵；另外，除非橫線另有指示，否則取代基擬「從左到右」解讀。例如，(C
1-C
6)-烷氧羰氧基和-OC(O)O(C
1-C
6)烷基表示相同官能度；同樣地，芳基烷基和-烷基芳基表示相同官能度。
在上下文中就馬庫西化學式的取代基所用術語「氫」、「氫原子」和符號「H」，例如式(I)、(Ia)和(Ib)，在此係指附接至論述分子或基團的其餘部分的氫原子。為予簡化，結構式中未顯示附接碳原子的氫原子；每一碳原子應理解成與足夠的氫原子相伴而給予碳原子四個鍵。
所用術語「烷基」為專業術語，在此係指飽和脂族基團，包括直鏈烷基基團、支鏈烷基基團、環烷基（脂環）基團、烷基取代環烷基基團和環烷基取代烷基基團。在某些實施例中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈具有約30或更少個碳原子（例如，直鏈為C
1-C
30，支鏈為C
3-C
30），或約20或更少、10或更少，或較佳1~6個碳。代表性烷基實例包括、但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基和正己基。
術語「環烷基」或「碳環基」意指其環結構具有3~6個碳原子的單環飽和或部分飽和碳環。單環環烷基實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基和環己烯基。環烷基為選擇性取代。
本文所用術語「雜環基」係指非芳環系統的原子團，包括單環，其可為完全飽和或可含有一或更多不飽和單元，為免生疑，不飽和度不會產生芳環系統，且具有3至7個原子，包括至少一雜原子，例如氮、氧或硫。更佳雜環烷基基團具有5~7個環員，其中1~4個環員為選自包含O、N和S群組的雜原子，其餘環原子為C。以下雜環實例僅為舉例說明，不應解釋成限定本發明範圍：氮丙啶基、吖丙啶基、環氧乙烷基、噻丙環基、噻丙烯基、二環氧乙烷基、二吖丙啶基、二氮雜環庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧環戊烷基、1,3-二硫戊環基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、吖唉基(azetyl)、氧呾基(oxetanyl)、氧唉基(oxetyl)、硫呾基(thietanyl)、硫唉基(thietyl)、二吖呾基(diazetidinyl)、二氧呾基(dioxetanyl)、二氧唉基(dioxetenyl)、二硫呾基(dithietanyl)、二硫唉基(dithietyl)、呋喃基(furyl)、二噁烷基(dioxalanyl)、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、異噻唑基、異噁唑基、噻吩基、吡唑基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吖呯基(azepinyl)、吖[口半]基(azepanyl)、吖呾基(azetidinyl)、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、氧哌啶基、氧吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫嗎啉基、1,1-二氧化硫嗎啉基（硫嗎啉碸）、噻喃基和三噻烷基。雜環基選擇性被下述一或更多取代基取代。
術語「雜原子」屬本領域公認，包括除碳或氫外的任何元素原子。示例性雜原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒，或氧、氮和硫。
本文所用術語「環烷基烷基」係指被一或更多環烷基基團取代的烷基基團。
本文所用術語「雜環烷基烷基」係指被一或更多雜環烷基（即雜環基）基團取代的烷基基團。
本文所用術語「烯基」意指含有2至6個碳且含有至少一移除兩個氫所形成碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴原子團。代表性烯基實例包括、但不限於乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基和5-己烯基。烯基基團的不飽和鍵可位於基元的任何位置，且可具有(Z)或(E)雙鍵構型。
所用術語「胺基」為專業術語，在此係指未取代與取代胺，例如可以下式表示的基元：
與
，
其中R
a、R
b和R
c個別代表氫、烷基、烯基、(CH
2)
x-R
d，或R
a和R
b連同與之附接的N原子一起完成環結構具4至8個原子的雜環；R
d代表芳基、環烷基、環烯基或雜環基；x為0或1至8範圍內的整數。在某些實施例中，僅R
a或R
b一者可為羰基，例如R
a、R
b和氮不一起形成亞胺。在其他實施例中，R
a和R
b（及選擇性R
c）個別代表氫、烷基、烯基或-(CH
2)
x-R
d。
在某些實施例中，術語「胺基」係指-NH
2。
術語「α-胺基酸」為專業術語，包括、但不限於20個標準α-胺基酸的任一者，包括其D-與L-異構物；還有甘胺酸及D-與L-脯胺酸（實際上為亞胺基酸）。此等胺基酸的殘基的三字母符碼、俗名和系統名（假定為L異構物系列）如下：
| Ala | 丙胺醯基 | ( S)-2-胺基丙醯基； |
| Arg | 精胺醯基 | ( S)-2-胺基-5-胍戊醯基； |
| Asn | 天冬醯胺醯基 | ( S)-2,4-di胺基-4-氧丁醯基； |
| Asp | 天冬胺醯基 | ( S)-2-胺基-3-羧丙醯基； |
| Cys | 半胱胺醯基 | ( R)-2-胺基-3-巰丙醯基； |
| Gln | 麩醯胺醯基 | ( S)-2,5-di胺基-5-氧戊醯基； |
| Glu | 麩胺醯基 | ( S)-2-胺基-4-羧丁醯基； |
| Gly | 甘胺醯基 | 2-胺基乙醯基； |
| His | 組胺醯基 | ( S)-2-胺基-3-(1 H-咪唑-4-基)丙醯基； |
| Ile | 異白胺醯基 | (2 S,3 S)-2-胺基-3-甲基戊醯基； |
| Leu | 白胺醯基 | ( S)-2-胺基-4-甲基戊醯基； |
| Lys | 離胺醯基 | ( S)-2,6-di胺基己醯基； |
| Met | 甲硫胺醯基 | ( S)-2-胺基-4-(甲硫基)丁醯基； |
| Phe | 苯胺醯基 | ( S)-2-胺基-3-苯丙醯基； |
| Pro | 脯胺醯基 | ( S)-吡咯啶-2-羧基； |
| Ser | 絲胺醯基 | ( S)-2-胺基-3-羥丙醯基； |
| Thr | 蘇胺醯基 | (2 S,3 R)-2-胺基-3-羥丁醯基； |
| Trp | 色胺醯基 | ( S)-2-胺基-3-(1 H-吲哚-3-基)丙醯基； |
| Tyr | 酪胺醯基 | ( S)-2-胺基-3-(4-羥苯基)丙醯基； |
| Val | 纈胺醯基 | ( S)-2-胺基-3-甲基丁醯基。 |
本揭示內容所述其他α-胺基酸殘基例如為：
| tert-Leu | 三級白胺醯基 | ( S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基； |
| Nva | 正纈胺醯基 | ( S)-2-胺基戊醯基； |
| Orn | 烏胺醯基 | ( S)-2,5-di胺基戊醯基； |
| Pyl | 吡咯離胺酸基 | ( S)-2-胺基-6-{[(2 R,3 R)-3-甲基-3,4-二氫-2 H-吡咯-2-基]羰胺基}己醯基； |
| Sec | 硒半胱胺醯基 | ( R)-2-胺基-3-硒基丙醯基； |
| SeMet | 硒甲硫胺醯基 | ( S)-2-胺基-4-(甲基硒基)丁醯基； |
| Cit | 瓜胺酸基 | (S)2-胺基-5-(胺甲醯基胺基)戊醯基； |
| ( S)-2-胺基-2-環戊基乙醯基； | ||
| ( S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁醯基；及 ( S)-2-胺基-2,3-二甲基丁醯基。 |
本文所用術語「羥酸」意指帶有至少一羧基與至少一羥基的有機分子。羥酸實例包括甘醇酸、乳酸和檸檬酸。
本文所用術語「二羧酸」意指帶有兩個羧基的有機分子。二羧酸實例包括草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、戊二酸和己二酸。
本文所用術語「三羧酸」意指帶有三個羧基的有機分子。三羧酸實例包括檸檬酸、異檸檬酸、烏頭酸和丙烷-1,2,3-三羧酸。
本文所用術語「醯胺基」意指-NHC(=O)-，其中醯胺基經由氮與親體分子基元結合。醯胺基實例包括烷基醯胺基，例如CH
3C(=O)N(H)‑和CH
3CH
2C(=O)N(H)‑。
所用術語「醯基」為專業術語，在此係指RCO-形式的任何基團或原子團，其中R係任一有機基，例如烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基。代表性醯基包括乙醯基、苯甲醯基和丙二醯基。
本文所用術語「胺烷基」係指被一或更多胺基取代的烷基。在一實施例中，術語「胺烷基」係指胺甲基。
所用術語「胺醯基」為專業術語，在此係指被一或更多胺基取代的醯基。
本文所用術語「疊氮」或「疊氮基」意指-N
3基。
本文所用術語「羰基」係指-C(=O)-。
本文所用術語「硫羰基」係指-C(=S)-。
本文所用術語「烷硫基」係指烷基-S-。
本文所用術語「羧基」意指-CO
2H基。
所用術語「芳基」為專業術語，在此係指包括單環、雙環和多環芳烴基，例如苯、萘、蒽、1,2,3,4-四氫萘、茚、2,3-二氫茚和芘。芳環可於一或更多環位置被一或更多取代基取代，例如鹵素、疊氮、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、(環烷基)烷氧基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、巰基(sulfhydryl)、亞胺基、醯胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、矽基(silyl)、醚、烷硫基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、酮、醛、酯、雜環基、雜環烷基、芳族或雜芳族基元、胺烷基、鹵烷基、氟烷基（例如三氟甲基）、鹵烷氧基、氰基等。術語「芳基」亦包括具二或更多環的多環環系統，其中二相鄰環共用二或更多碳（環為「稠環」），其中至少一環為芳烴，例如其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。代表性多環芳環系統實例包括、但不限於茚基、萘基、二氫茚-1-基、二氫茚-2-基、二氫茚-3-基、二氫茚-4-基、2,3-二氫吲哚-4-基、2,3-二氫吲哚-5-基、2,3-二氫吲哚-6-基、2,3-二氫吲哚-7-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基、茚-4-基、二氫萘-2-基、二氫萘-3-基、二氫萘-4-基、二氫萘-1-基、5,6,7,8-四氫萘-1-基、5,6,7,8-四氫萘-2-基、2,3-二氫苯并呋喃-4-基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、2,3-二氫苯并呋喃-7-基、苯并[d][1,3]二氧呃-4-基(benzo[d][1,3]dioxol-4-yl)、苯并[d][1,3]二氧呃-5-基(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)、2
H-苯并哌喃-2-酮-5-基、2
H-苯并哌喃-2-酮-6-基、2
H-苯并哌喃-2-酮-7-基、2
H-苯并哌喃-2-酮-8-基、異吲哚啉-1,3-二酮-4-基、異吲哚啉-1,3-二酮-5-基、茚-1-酮-4-基、茚-1-酮-5-基、茚-1-酮-6-基、茚-1-酮-6-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-5-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-基、2
H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4
H)-酮-5-基、2
H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4
H)-酮-6-基、2
H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4
H)-酮-7-基、2
H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4
H)-酮-8-基、苯并[d]噁嗪-2(3
H)-酮-5-基、苯并[d]噁嗪-2(3
H)-酮-6-基、苯并[d]噁嗪-2(3
H)-酮-7-基、苯并[d]噁嗪-2(3
H)-酮-8-基、喹唑啉-4(3
H)-酮-5-基、喹唑啉-4(3
H)-酮-6-基、喹唑啉-4(3
H)-酮-7-基、喹唑啉-4(3
H)-酮-8-基、喹噁啉-2(1
H)-酮-5-基、喹噁啉-2(1
H)-酮-6-基、喹噁啉-2(1
H)-酮-7-基、喹噁啉-2(1
H)-酮-8-基、苯并[d]噻唑-2(3
H)-酮-4-基、苯并[d]噻唑-2(3
H)-酮-5-基、苯并[d]噻唑-2(3
H)-酮-6-基、苯并[d]噻唑-2(3
H)-酮-7-基。在某些實施例中，雙環芳基為(i)萘基，或(ii)與5或6員單環環烷基、5或6員單環環烯基、或5或6員單環雜環稠合的苯環，其中稠合環烷基、環烯基和雜環基為選擇性取代。在某些實施例中，術語「芳基」係指苯基。
所用術語「雜芳基」為專業術語，在此係指總原子數為3至14、5至14或3至12的單環、雙環和多環芳基，且環結構包括一或更多雜原子，例如氮、氧或硫。更佳雜芳基具有5~10個環員，其中1~4個環員為選自包含O、N和S群組的雜原子。示例性雜芳基包括如氮雜吲哚基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、異吲哚啉基、異噁唑啉、異噻唑基、異喹啉基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四氫吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、硫嗎啉基、三唑基或托烷基等(tropanyl)。「雜芳基」可於一或更多環位置被一或更多取代基取代，例如鹵素、疊氮、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、巰基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、矽基、醚、烷硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族基元、氟烷基（例如三氟甲基）、氰基等。術語「雜芳基」亦包括具二或更多環的多環環系統，其中二相鄰環共用二或更多碳（環為「稠環」），其中至少一環為環結構具有一或更多雜原子的芳基，例如其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。代表性雙環雜芳基實例包括、但不限於苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噁噻二唑基、苯并噻唑基、[口辛]啉基、5,6-二氫喹啉-2-基、5,6-二氫異喹啉-1-基、呋喃吡啶基、吲唑基吲哚基、異喹啉基、萘啶基、喹啉基、嘌呤基、5,6,7,8-四氫喹啉-2-基、5,6,7,8-四氫喹啉-3-基、5,6,7,8-四氫喹啉-4-基、5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氫苯并[
c][1,2,5]噁二唑-4(5
H)-酮基。任何雜芳基或雙環雜芳基可如下文詳述選擇性被取代。
所用術語「芳烷基」、「芳基烷基」或「芳基(C
1-C
6)烷基」為專業術語，在此係指被芳基取代的烷基，例如C
1-C
6烷基，其中基元經由烷基附加至親體分子。
所用術語「雜芳烷基」、「雜芳基烷基」或「雜芳基(C
1-C
6)烷基」為專業術語，在此係指被雜芳基取代的烷基，例如C
1-C
6烷基，且經由烷基附加至親體分子基元(parent molecular moiety)。
本文所用術語「烷氧」或「烷氧基」意指所述烷基經由氧原子附加至親體分子基元。代表性烷氧基實例包括、但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基和己氧基。
術語「烷氧羰基」意指所述烷氧基經由本文定義羰基（以-C(＝O)-表示）附加至親體分子基元。代表性烷氧羰基實例包括、但不限於甲氧羰基、乙氧羰基和三級丁氧羰基。
本文所用術語「烷基羰基」意指所述烷基經由本文定義羰基附加至親體分子基元。代表性烷基羰基實例包括、但不限於乙醯基、1-氧丙基、2,2-二甲基-1-氧丙基、1-氧丁基和1-氧戊基。
本文所用術語「芳基羰基」意指所述芳基經由本文定義羰基附加至親體分子基元。代表性芳基羰基實例包括、但不限於苯甲醯基和(2-吡啶基)羰基。
本文所用術語「烷基羰氧基」和「芳基羰氧基」意指所述烷基羰基或芳基羰基經由氧原子附加至親體分子基元。代表性烷基羰氧基實例包括、但不限於乙醯氧基、乙基羰氧基和第三丁基羰氧基。代表性芳基羰氧基實例包括、但不限於苯基羰氧基。
術語「烯氧」或「烯氧基」意指所述烯基經由氧原子附加至親體分子基元。代表性烯氧基實例包括、但不限於2-丙烯-1-氧基（即CH
2=CH-CH
2-O-）和乙烯氧基（即CH
2=CH-O-）。
本文所用術語「芳氧基」意指所述芳基經由氧原子附加至親體分子基元。
本文所用術語「雜芳氧基」意指所述雜芳基經由氧原子附加至親體分子基元。
術語「氰基」和「腈」為專業術語，在此係指-CN。
本文所用術語「硝基」意指-NO
2。
術語「鹵基」和「鹵素」為專業術語，在此係指-F、-Cl、-Br或-I。
本文所用術語「鹵烷基」係指所述烷基中的一些或所有氫被鹵素原子取代。術語「鹵烷氧基」係指所述烷氧基中的一些或所有氫被鹵素原子取代。示例性鹵烷基為三氟甲基。
術語「羥」和「羥基」為專業術語，在此係指-OH。
本文所用術語「羥烷基」意指所述至少一羥基經由本文定義烷基附加至親體分子基元。代表性羥烷基實例包括、但不限於羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、2,3-二羥基戊基和2-乙基-4-羥庚基。
本文所用術語「聚醇」表示含有超過一個羥基且無其他官能基的有機化合物。代表性聚醇實例包括、但不限於甘油、赤蘚醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇和蒎二醇。
本發明組成物所含某些化合物可以特定幾何異構物或立體異構物形式存在。此外，本發明的化合物亦可具光學活性。本發明思忖所有此類化合物，包括順式與反式異構物、(
R)-與(
S)-對映異構物、非對映立體異構物、D-異構物、L-異構物、其外消旋混合物和其他混合物，皆落在本發明範圍內。附加不對稱碳原子可存於取代基，例如烷基。本發明擬包括所有此類異構物及其混合物。
例如，若欲得本發明化合物的特定對映異構物，可利用不對稱合成或利用掌性助劑(chiral auxiliary)衍生製備，其中將所得非對映混合物分離及使助劑基團裂開，以提供純預定對映異構物。或者，當分子含有鹼官能基（例如胺基）或酸官能基（例如羧基）時，會與適當光學活性酸或鹼形成非對映異構物鹽，然後利用本領域熟知的分化結晶或層析手段離析依此形成的非對映異構物，隨後回收純對映異構物。
應理解「取代」或「被取代」包括隱含條件，即取代係遵照取代原子和取代基的容許價數，且取代會產生穩定化合物，例如不會因諸如重排、斷裂、分解、環化、脫去或其他反應而自發經歷轉化。
術語「取代」亦應包括有機化合物的所有容許取代基。廣泛來說，容許取代基包括有機化合物的非環與環狀、支鏈與非支鏈、碳環與雜環、芳族與非芳族取代基。示例性取代基包括如鹵素、疊氮、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、(環烷基)烷氧基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、巰基(sulfhydryl)、亞胺基、醯胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、矽基、醚、烷硫基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、酮、醛、酯、雜環基、雜環烷基、芳族或雜芳族基元、胺烷基、鹵烷基、氟烷基（例如三氟甲基）、鹵烷氧基、氰基或上述其他取代基。適合有機化合物的容許取代基可為一或更多個且為相同或不同。出於本發明目的，雜原子（例如氮）可具有氫取代基及/或所述有機化合物符合雜原子價數的任何容許取代基。本發明無意以任何方式受限於有機化合物的容許取代基。
本文所用詞組「保護基」意指臨時取代基，其保護潛在反應官能基免於不當化學轉化。此類保護基實例包括羧酸酯、矽基醇醚及醛與酮各自的縮醛和縮酮化合物。保護基化學領域已有綜述探討（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M
.;
Protective Groups in Organic Synthesis, 2
nded.; Wiley: New York, 1991）。發明化合物的保護形式包括在本發明範圍內。
「飽和」或「完全飽和」化合物意指提及化學結構不含任何多重碳-碳鍵。例如，本文定義飽和環烷基包括環己基、環丙基等。
「不飽和」或「部分飽和」化合物意指提及化學結構可含有一或更多多重碳-碳鍵，但非芳族。例如，本文定義不飽和環烷基包括環己烯基、環戊烯基、環己二烯基等。
出於本發明目的，化學元素標識係依據CAS版元素週期表（
Handbook of Chemistry and Physics, 67th ed., 1986-87，內頁）。
熟諳此技術者將明白本揭示內容的某些化合物可以互變異構形式存在，化合物所有的互變異構形式皆在本發明範圍內。除非另行指出，否則本文所述結構尚欲包括結構所有立體化學形式；即各不對稱中心的
R與
S構型。因此，本發明化合物的單一立體化學異構物及對映與非對映混合物皆在本發明範圍內。
R與
S立體化學異構物和其所有混合物皆包括在本發明範圍內。
非對映異構物混合物或具未知相對構型的單一非對映異構物實例的化學結構不以已定義立體化學構型繪製及命名。
本文所用詞組「藥學可接受」係指在合理醫學判斷範圍內適用於接觸人類組織與動物而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、又符合合理險益比的化合物、材料、組成物及/或劑型。
本文所用術語「藥學可接受鹽」包括衍生自無機或有機酸的鹽類，包括如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、帕莫酸（撲酸)、琥珀酸、酒石酸、甘醇酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸和其他酸(other acids)。藥學可接受鹽形式可包括含鹽分子比非1：1的形式。例如，鹽可包含每鹼分子對應一個以上的無機酸或有機酸分子，例如式(I)化合物的每分子對應二鹽酸分子。又例如，鹽可包含每鹼分子對應一個以下的無機或有機酸分子，例如每一酒石酸分子對應兩個式(I)化合物分子。
根據本發明之化合物，例如式(I)化合物，可與化學計量或非化學計量的一或更多溶劑形成溶劑化物，例如水、乙醇、二乙醚或乙酸乙酯。與水形成的溶劑化物稱作水合物。
本文所用「質子溶劑」係所具氫原子鍵聯至氧原子（如羥基）或氮原子（如胺基）的溶劑。一般而言，任何含有不穩定H
+的溶劑都稱作質子溶劑。此類溶劑的分子很容易將質子（H
+）獻給試劑。反之，非質子溶劑係沒有與氧原子（如羥基）或氮原子（如胺基）鍵聯的氫原子的溶劑，其無法提供氫。
本文所用「極性質子溶劑」係可溶解多種鹽類的質子溶劑。通常，此等溶劑具有高介電常數和高極性。非限定極性質子溶劑實例包括乙酸、氨、乙醇、甲酸、異丙醇、甲醇、正丁醇、硝基甲烷、正丙醇、第三丁醇和水。
本文所用「極性非質子溶劑」係可溶解多種鹽類、但缺少酸性氫的溶劑；此等溶劑通常具有中等至高介電常數和極性。非限定極性非質子溶劑實例包括丙酮、乙腈、二氯甲烷（DCM）、二甲亞碸（DMSO）、乙酸乙酯、六甲基磷酸三醯胺（HMPT）、
N,
N-二甲基甲醯胺（DMF）和四氫呋喃（THF）。
本文所用「非極性質子溶劑」係可溶解多種鹽類、但缺少酸性氫的溶劑；此等溶劑通常具有低介電常數和極性。非限定非極性質子溶劑實例包括苯、氯仿、環己烷、二乙醚、己烷、戊烷和甲苯。
本領域中具通常知識的醫師或獸醫可輕易決定及開立所需藥物組成物的治療有效量。例如，醫師或獸醫可先給予比達成預定治療效果所需量少的藥物組成物或化合物劑量，然後逐漸增加藥量直至達到預定效果。「治療有效量」意指足以引出預定治療效果的化合物濃度。一般當理解化合物的有效量將視受試者的體重、性別、年齡和病史而異。影響有效量的其他因素可包括、但不限於患者病情嚴重程度、欲治療疾病、化合物穩定性、給藥方式、特定化合物的生體可用率，及依需求與發明化合物一起施予的另一治療劑種類。多次給藥可傳遞更大總劑量。決定功效與藥量的方法乃熟諳此技術者所周知（Isselbacher
et al.(1996);
Harrison’s Principles of Internal Medicine13 ed., 1814-1882，以引用方式併入本文中）。
「調節」係指治療、預防、抑制、增強或誘發功能、病症或障礙。
術語「治療」包括預防性及/或治療性治療。術語「預防性或治療性」治療為專業認可，包括施予宿主一或更多標的組成物。若在不良病症臨床表現前給藥（例如宿主動物的疾病或其他不良狀態），則治療屬預防性（即保護宿主免於罹患不良病症），若在不良病症表現後給藥，則治療屬治療性（即擬減少、改善或穩定現有不良病症或其副作用）。
本文所用「受試者」係指恆溫動物，例如哺乳動物，較佳為人類或人類孩童，其患有或可能患有所述一或更多疾病和病症。
「EC
50」係指特定測試化合物引出劑量相依反應為特定測試化合物所誘發、刺激或增強特定反應最大表現的50%時的藥量、濃度或數量。
「IC
50」係指特定測試化合物在測量反應化驗中達成50%最大反應抑制時的數量、濃度或藥量。
發明化合物
在一態樣中，本發明提供式(I)所示化合物：
(I)
其中：
R
1選自包含氫、直鏈C
1-C
6烷基、支鏈C
1-C
6烷基、HC(O)-、直鏈C
1-C
6烷基-C(O)-和支鏈C
1-C
6烷基-C(O)-的群組；
R
2和R
3個別選自包含氫、直鏈C
1-C
6烷基、支鏈C
1-C
6烷基、直鏈C
1-C
6烷基-C(O)-和支鏈C
1-C
6烷基-C(O)-的群組；
或R
2和R
3連同硼原子及與之鍵聯的氧原子一起形成完全飽和或部分飽和的4-、5-、6-或7-員雜環基環；
或R
2和R
3連同硼原子及與之鍵聯的氧原子一起形成硼酸與聚醇的二酯化物，聚醇選自、但不限於包含蒎二醇、甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇和赤蘚醇的群組；
或R
2和R
3連同硼原子及與之鍵聯的氧原子一起形成硼酸與羥酸或二羧酸或三羧酸的酸酐或混合酯-酸酐，羥酸或二羧酸或三羧酸選自、但不限於亞胺二乙酸、
N-甲基亞胺二乙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、天冬胺酸、麩胺酸、杏仁酸、甘醇酸、乳酸和3-羥丙酸；
R
4選自包含氫、直鏈C
1-C
6烷基和支鏈C
1-C
6烷基的群組；
R
5選自包含氫、直鏈C
1-C
6烷基和支鏈C
1-C
6烷基的群組；
R
6和R
7個別選自包含氫、直鏈C
1-C
6烷基和支鏈C
1-C
6烷基的群組；
或R
6和R
7連同與之附接的碳原子一起形成C
3-6環烷基環；
R
8選自包含D-與L-α-胺基酸的殘基，包括、但不限於丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、三級白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、正纈胺酸、烏胺酸、苯丙胺酸、吡咯離胺酸、硒半胱胺酸、硒甲硫胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸的群組，及選自甘胺酸、D-脯胺酸和L-脯胺酸、(
R)
-與(
S)
-2-胺基-2-環戊基乙酸、(
R)
-與(
S)
-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁酸和(
R)
-與(
S)
-2-胺基-2,3-二甲基丁酸的殘基；及
R
9選自包含氫、直鏈C
1-C
6烷基和支鏈C
1-C
6烷基的群組；
或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物。
以上定義通式(I)涵蓋某些發明化合物，其進一步詳述如下。
在某些實施例中，根據本發明之式(I)化合物具有式(Ia)結構：
(Ia)。
在某些實施例中，根據本發明之式(I)化合物具有式(Ib)結構：
(Ib)。
熟諳此技術者很容易辨識出在式(Ib)中，取代基R
5、R
6和R
7皆表示氫原子，為予簡化而未繪示於結構。
在某些實施例中，根據本發明之化合物具有式(I)或(Ia)結構，其中：
R
1係氫、甲基或乙基；
較佳地，R
1係氫或甲基；
R
2係氫；
R
3係氫；
或R
2和R
3連同硼原子及與之鍵聯的氧原子一起形成硼酸與檸檬酸的混合酯-酸酐；
R
4係氫或甲基；
R
5係氫或甲基；
R
6係氫或甲基；
R
7係氫或甲基；
或R
6和R
7結合與之附接的碳原子一起形成環丙烷環；
R
8選自包含D-丙胺醯基、L-丙胺醯基、L-精胺醯基、L-天冬醯胺醯基、甘胺醯基、L-組胺醯基、L-異白胺醯基、L-白胺醯基、L-三級白胺醯基、L-離胺醯基、L-甲硫胺醯基、L-正纈胺醯基、L-苯丙胺醯基、L-脯胺醯基、L-絲胺醯基、L-蘇胺醯基、L-色胺醯基、L-酪胺醯基、D-纈胺醯基、L-纈胺醯基、(
S)-2-胺基-2-環戊基乙醯基、(
S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁醯基和(
S)-2-胺基-2,3-二甲基丁醯基的群組；及
R
9係氫或甲基。
在某些實施例中，根據本發明之化合物具有式(I)或(Ia)或(Ib)結構，其中：
R
1係氫；
R
2係氫；
R
3係氫；
R
4係氫；
R
5係氫；
R
6係氫；
R
7係氫；
R
8選自包含D-丙胺醯基、L-丙胺醯基、L-精胺醯基、L-天冬醯胺醯基、甘胺醯基、L-組胺醯基、L-異白胺醯基、L-白胺醯基、L-三級白胺醯基、L-離胺醯基、L-甲硫胺醯基、L-正纈胺醯基、L-苯丙胺醯基、L-脯胺醯基、L-絲胺醯基、L-蘇胺醯基、L-色胺醯基、L-酪胺醯基、D-纈胺醯基、L-纈胺醯基、(
S)-2-胺基-2-環戊基乙醯基、(
S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁醯基和(
S)-2-胺基-2,3-二甲基丁醯基的群組；及
R
9係氫或甲基。
在某些實施例中，根據本發明之化合物為：
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-苯基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-((2-胺基乙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-吡咯啶-2-羧醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-4-甲基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-羥丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-(1
H-咪唑-4-基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2,6-二胺基己醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((2
S,3
S)-2-胺基-3-甲基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-2-環戊基乙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-5-胍戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-(4-羥苯基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2,4-二胺基-4-氧丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-4-(甲硫基)丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-(1
H-吲哚-3-基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((2
S,3
R)-2-胺基-3-羥丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-((2-胺基-2,3-二甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
R)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
R)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-
N-甲基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-
N,3-二甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
R)-2-胺基-3-(1-甲基-1
H-吲哚-3-基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
R)-2-胺基-3-巰丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2,5-二胺基-5-氧戊醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-羧丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-4-羧丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((2-(甲胺基)乙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸；
(2-((1
R,3
R,4
S)-3-胺基-4-(((
S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-3-(甲氧羰基)環己基)乙基)硼酸；
2-(2-((1
R,3
R,4
S)-3-胺基-4-(((
S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-3-羧環己基)乙基)-4-(羧甲基)-6-側氧(oxo)-1,3,2-二噁硼雜環烷-4-羧酸；
(1
R,2
R,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-2-(((
S)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)-1-(乙胺基)環己烷-1-羧酸；或
(1
R,2
S,5
R)-2-(((
S)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)-1-(甲胺基)環己烷-1-羧酸；
或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物。
在一些較佳實施例中，根據本發明之化合物為：
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-((2-胺基乙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-吡咯啶-2-羧醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-4-甲基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2,6-二胺基己醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((2
S,3
S)-2-胺基-3-甲基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-2-環戊基乙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-5-胍戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-4-(甲硫基)丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
R)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；或
(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；
或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物。
在此揭示下列代表性結構：
| 實例編號 | 化合物結構 | 化合物名稱 |
| 1 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 2 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 3 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-苯基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 4 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((2-胺基乙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 5 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((( S)-吡咯啶-2-羧醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸 |
| 6 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-4-甲基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 7 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-羥丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 8 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-(1 H-咪唑-4-基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 9 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((( S)-2,6-二胺基己醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸 |
| 10 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-(((2 S,3 S)-2-胺基-3-甲基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 11 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-2-環戊基乙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 12 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 13 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-5-胍戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 14 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-(4-羥苯基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 15 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((( S)-2,4-二胺基-4-氧丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸 |
| 16 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-羥-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 17 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-4-(甲硫基)丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 18 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-(1 H-吲哚-3-基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 19 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-(((2 S,3 R)-2-胺基-3-羥丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 20 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 21 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((2-胺基-2,3-二甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 22 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( R)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 23 |  | (1 R,2S,5 R)-1-胺基-2-((( R)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 24 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基- N-甲基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 25 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基- N,3-二甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 26 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( R)-2-胺基-3-(1-甲基-1 H-吲哚-3-基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 27 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( R)-2-胺基-3-巰丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 28 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((( S)-2,5-二胺基-5-氧戊醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸 |
| 29 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-羧丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 30 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-(((S)-2-胺基-4-羧丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 31 |  | (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((2-(甲胺基)乙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸 |
| 32 |  | (2-((1 R,3 R,4 S)-3-胺基-4-((( S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-3-(甲氧羰基)環己基)乙基)硼酸 |
| 33 |  | 2-(2-((1 R,3 R,4 S)-3-胺基-4-((( S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-3-羧環己基)乙基)-4-(羧甲基)-6-側氧-1,3,2-二噁硼雜環烷-4-羧酸 |
| 34 |  | (1 R,2 R,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸 |
| 35 |  | (1 R,2 S,5 R)-2-((( S)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)-1-(乙胺基)環己烷-1-羧酸 |
| 36 |  | (1 R,2 S,5 R)-2-((( S)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)-1-(甲胺基)環己烷-1-羧酸 |
在某些實施例中，所述化合物可為藥學可接受鹽形式。例如，所述化合物的代表性鹽酸鹽可為：
發明藥物組成物
 |  |
 |  |
 |  |
 |  |
 |  |
 |  |
 |  |
 |  |
 |  |
 |  |
 |  |
 |  |
 |  |
 |  |
 |  |
 |  |
 |  |
 |  |
在另一態樣中，本發明提供藥物組成物，包含(i)治療有效量的至少一發明化合物或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物；及(ii)其所用藥學可接受載體、媒介物或賦形劑。通常，藥物組成物包含(i)治療有效量的至少一發明化合物或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物；及(ii)其所用藥學可接受載體、媒介物(vehicle)或賦形劑，包括、但不限於生體可用率增強劑、滲透增強劑、生物聚合物、PLGA基奈米粒、糖基奈米粒、避免對胃部環境造成有害影響的包衣，其藉由保護發明化合物或其衍生物或使生物活性材料在通過胃部環境後釋放，例如小腸。
載體或如賦形劑或稀釋劑的確切本性將取決於組成物的預定用途，可能適合或可接受供獸醫使用及/或適合或可接受供人類使用。組成物可選擇性包括一或更多附加化合物，包括一或更多附加治療劑。
發明化合物可與其他治療劑結合。發明化合物和其他治療劑可同時或相繼施予。當其他治療劑同時給藥時，其可以相同或獨立配方施予，但為實質同時給藥。當其他治療劑和發明化合物時間上分開給藥時，其他治療劑彼此及發明化合物為相繼施予。化合物施予時間可能間隔數分鐘，也可更久。
可與發明化合物一起施予的其他治療劑實例包括類固醇、透膜穩定劑、5LO抑制劑(5LO inhibitors)、白三烯合成與受體抑制劑、IgE同型轉換或IgE合成、IgG同型轉換或IgG合成抑制劑、β-促效劑(β-agonists)、中性蛋白酶抑制劑、阿斯匹靈、COX抑制劑、甲胺蝶呤、抗TNF藥物、利妥昔(rituxan)、PD4抑制劑、p38抑制劑、PDE4抑制劑與抗組織胺、免疫治療劑，包括查核點抑制劑，例如PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制劑及IDO/TDO抑制劑、免疫抑制劑、影響介白素、細胞激素與趨化激素的藥劑、激酶抑制劑、化學治療劑，包括烷化抗腫瘤劑、抗代謝物、抗微管劑(anti-microtubule agents)、拓撲異構酶抑制劑(topoisomerase inhibitors)、細胞毒性抗生素或標靶治療，例如抗體、抗體藥物綴合物、細胞基免疫治療、奈米粒、抗癌疫苗和放射治療。
在一些實施例中，一或更多附加化學治療劑包括胺麩精(aminoglutethimide)、胺苯吖啶、阿那曲唑(anastrozole)、天冬醯胺酸酶、AZD5363、卡介苗（BCG）、比卡魯胺、博萊黴素、蛋白酶、布舍瑞林、硫酸布他卡因、喜樹鹼、截瘤達(capecitabine)、卡鉑、卡非佐米(carfilzomib)、雙氯乙基亞硝脲、氯芥苯丁酸、氯奎寧、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸鹽、可泰利(cobimetinib)、秋水仙鹼、環磷醯胺、環妊酮、阿拉伯糖基胞嘧啶、達卡巴仁(dacarbazine)、放線菌素、道諾黴素、去甲氧基甲綠膠黴素、地塞米松、二氯乙酸酯、雙烯雌素、己烯雌酚、多烯紫杉醇、阿黴素、表阿黴素、得舒緩(erlotinib)、雌二醇、雌二醇氮芥、伊妥普賽(etoposide)、癌伏妥(everolimus)、諾曼癌素、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱、氟可體松乙酸酯、氟尿嘧啶、氟羥甲基睪酮、氟塔醯胺、吉西他濱、金雀異黃酮、戈舍促性腺激素釋放激素、羥脲、艾達黴素、依弗醯胺、伊馬替尼、干擾素、抗癌妥、胜肽、利妥唑、菊白葉酸、柳菩林、利惟嘧嗦、環己亞硝、氯尼達明、甲氮芥、甲羥孕酮、甲地孕酮、氮芥苯丙胺酸、巰嘌呤、美司鈉、二甲雙胍、甲胺蝶呤、米替福新、絲裂黴素、密妥坦(mitotane)、邁杜蔥酮(mitoxantrone)、MK-2206、尼鲁醯胺(nilutamide)、諾考達唑(nocodazole)、八肽體抑素、奧拉帕尼、奧沙利鉑、紫杉醇、裴米卓耐特鹽(pamidronate)、福退癌(pazopanib)、噴司他丁、派利福新、普卡黴素、泊馬度胺(pomalidomide)、福得靈、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔、魯卡帕尼、司美替尼、蕾沙瓦、鏈黴佐菌素、紓癌特、蘇拉明、達勝癌、泰莫西芬、替莫唑胺、特癌適、坦尼坡賽、睪固酮、沙利多邁、硫鳥嘌呤、沙奧特帕、二氯化鈦莘、拓普替康、曲美替尼、賀癌平、視網酸、維利帕利、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛或溫諾平。
在一些實施例中，一或更多附加化學治療劑包括阿巴伏單抗(abagovomab)、阿德木單抗(adecatumumab)、阿夫珠單抗(afutuzumab)、阿納莫單抗(anatumomab)、瑪托單抗(mafenatox)、阿泊珠單(apolizumab)抗、博納吐單抗(blinatumomab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、度伐魯單抗(durvalumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、奧英妥珠單抗(inotuzumab)、吉妥單抗奧佐米星(ozogamicin)、英妥木單抗(intelumumab)、伊匹木單抗(ipilimumab)、伊撒西單抗(isatuximab)、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)、尼伏魯單抗(nivolumab)、奧卡拉妥珠單抗(ocaratuzumab)、奧拉妥單抗(olatatumab)、匹博利珠單抗(pembrolizumab)、皮地珠單抗(pidilizumab)、托利珠單抗(ticilimumab)、沙馬珠單抗(samalizumab)或曲美木單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中，一或更多附加免疫治療劑包括epacadostat、GDC-0919、1-甲基-D-色胺酸、BMS-986205或PF-06840003。
在一些實施例中，一或更多附加化學治療劑包括伊匹木單抗、尼伏魯單抗、匹博利珠單抗或皮地珠單抗。
在其他實施例中，方法進一步包含施用一或更多非化學性癌症治療方法，例如放射治療、手術、燒灼熱療、聚焦超音波治療、冷凍治療或其組合物。
如上所述，「有效量」係指任何足以達成預定生物作用的量。結合本文提供教示，藉由選擇各種活性化合物及權重因子（例如效力、相對生體可用率、患者體重、不良副作用嚴重程度及較佳給藥方式），可擬出有效預防性或治療性治療方案，其不會造成實質不良毒性，又能有效治療特定受試者。任何特定應用的有效量可視諸如欲治療疾病或病症、待施予特定發明化合物、受試者體型、或疾病或病症嚴重程度等因素而異。本領域中具通常知識者無需過度實驗即可憑經驗決定特定發明化合物及/或其他治療劑的有效量。通常以使用最大劑量為佳，即根據一些醫學判斷的最高安全劑量。可考量每日多次給藥，以達化合物的適當全身濃度。適當全身濃度可藉由如測量患者的藥物峰值或持續血漿濃度來測定。「劑量」和「藥量」在此可互換使用。
通常，對於人類受試者，活性化合物的每日口服劑量為約每日0.0001毫克/公斤(公斤體重)、每日0.001毫克/公斤或每日0.01毫克/公斤至約每日100毫克/公斤或每日1000毫克/公斤。每日一或數次施予0.5至50毫克/公斤的口服藥量預計可產生預定結果。可依據給藥方式適當調整藥量，以達足以達到或維持預定局部或全身治療效果的預定藥物量。例如，靜脈給藥的每日劑量預計將低一至數個數量級。若受試者在此劑量下反應不足，則可在患者耐受容許範圍內採取更高劑量（或以不同、更局部的傳遞途徑有效達到更高劑量）。每日多次給藥預計可達到化合物的適當全身濃度。化合物可每週一次、每週數次（例如每隔一天）、每日一次或每日多次施予，此取決於給藥方式、欲治療的具體適應症和處方醫生的判斷等。
在一實施例中，發明化合物的靜脈給藥一般可為0.1毫克/公斤/天至20毫克/公斤/天。
決定用於特定用途和給藥方式的化合物有效藥量當為熟諳此技術者的能力範圍內。有效藥量初步可由體外活性和代謝試驗估計。例如，用於動物的化合物初始藥量可配製以達成代謝物活性化合物的循環血液或血清濃度，其依體外試驗測量為等於或高於特定化合物的IC
50。計及特定化合物透過預定給藥途徑的生體可用率來計算達此循環血液或血清濃度的藥量當為熟諳此技術者的能力範圍內。化合物初始藥量亦可由體內資料估計，例如動物模型。對於本文所述任何化合物，治療有效量最初可由動物模型決定。治療有效劑量亦可由經人體測試的發明化合物和已知展現類似藥理活性的化合物（例如其他相關活性劑）的人體資料決定。腸胃外給藥可能需要較高劑量。施用劑量可依據施予化合物的相對生體可用率和效力來調整。基於上述方法和本領域熟知的其他方法調整劑量以達最大功效當為本領域中具通常知識者的能力範圍內。
本發明配方可施用於藥學可接受溶液，其一般含有藥學可接受濃度的鹽類、緩衝劑、防腐劑、相容載體、佐劑和選擇性其他治療成分。
包含發明化合物的藥物組成物可利用習知混合、溶解、造粒、糖衣錠製作、粉碎、乳化、囊封、包埋或冷凍乾燥製程製造。組成物可以習知方式使用一或更多生理可接受載體、稀釋劑、賦形劑或助劑配製，其有助於將化合物加工成藥用製劑。
為用於治療，可以任何傳遞發明化合物至預定表面的模式將有效量的發明化合物施予受試者。可以熟諳此技術者已知的任何手段完成本發明藥物組成物施予。給藥途徑包括、但不限於口腔、口頰、鼻腔、直腸、陰道、眼部、外用、靜脈內、肌內、腹膜內、皮下、經皮、直接注射（例如進入膿腫）、黏膜、吸入(inhalation)和吹入(insufflation)。
對於口服給藥，藉由結合活性化合物與本領域熟知的藥學可接受載體，便很容易配製化合物（即發明化合物和其他治療劑）。此類載體能使發明化合物配製成片劑、丸劑、糖衣錠、口含錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等，供待治療受試者口服攝取。口服用藥物製劑可如同固體賦形劑取得，選擇性研磨所得混合物，及依需求加入適合助劑後加工顆粒混合物，以獲得片劑或糖衣錠核。特別適合的賦形劑為黏合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑和濕潤劑。適合填充劑包括糖質，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮（PVP）。可依需求加入崩解劑，例如交聯聚乙烯吡咯啶酮、洋菜或藻酸或其鹽類，例如藻酸鈉。選擇性地，口服配方亦可以鹽水或緩衝液配製，例如用於中和內部酸性條件的EDTA，或可在無任何載體下給藥。
又特別思忖上述組分的口服劑型。一或更多組分可經化學改質使衍生物的口服傳遞更有效。通常，化學改質係將至少一基元附接至組分分子本身，其中該基元容許(a)抑制酸水解；及(b)從胃或腸攝入血流。亦期提高一或更多組分的整體穩定性及增加體內循環時間。此類基元實例包括：聚乙二醇、乙二醇與丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡聚醣、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮和聚脯胺酸（Abuchowski and Davis, “
Soluble Polymer-Enzyme Adducts”, In:
Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, N.Y., pp. 367-383 (1981)；Newmark
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J Appl Biochem4:185-9 (1982)）。其他可用聚合物為聚-1,3-二氧環戊烷和聚-1,3,6-三氧環辛烷。如上所述，藥物使用較佳為聚乙二醇基元。
至於組分（或衍生物），釋放位置可為胃、小腸（十二指腸、空腸或迴腸）或大腸。熟諳此技術者當知曉不會在胃溶解、而將在十二指腸或其他腸道處釋放材料的可用配方。較佳地，藉由保護發明化合物（或衍生物）或使生物活性材料在通過胃部環境後釋放，例如小腸，可避免對胃部環境造成有害影響。
為確保完全不受胃部影響，至少pH 5.0無法滲透的包衣乃必不可缺。用作腸溶衣的常見惰性成分實例為乙酸苯三甲酸纖維素（CAT）、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素（HPMCP）、HPMCP 50、HPMCP 55、酞酸乙酸聚乙烯（PVAP）、Eudragit（優特奇）L30D、Aquateric（安奎特克）、鄰苯二甲酸乙酸纖維素（CAP）、Eudragit L、Eudragit S和蟲膠。此等包衣可用作混合膜。
包衣或包衣混合物亦可用於片劑，其旨非用於防範胃部影響。其可包括糖衣，或使片劑更易吞嚥的包衣。膠囊可由用於傳遞乾燥治療劑（例如粉末）的硬殼（例如明膠）組成；至於液體型態，可使用明膠外殼。膠囊外殼材料可為黏稠澱粉或其他食用紙。至於丸劑、口含錠、模製錠或研製片劑，可採用濕塊技術。
治療劑可如細微複粒、以粒徑約1mm的粉粒或丸粒形式包括在配方內。用於膠囊給藥的材料配方亦可為粉末、少量壓縮填料或甚至片劑。治療劑可壓縮製備。
著色劑和調味劑皆可包括。例如，發明化合物（或衍生物）可配製（例如利用脂質體或微球包囊）後再摻入食用產品，例如含著色劑和調味劑的冷飲。
可用惰性材料稀釋或增加治療劑容量。此等稀釋劑可包括碳水化合物，特別係甘露醇、α-乳糖、無水乳糖、纖維素、蔗糖、改質右旋糖酐和澱粉。某些無機鹽亦可用作填充劑，包括三磷酸鈣、碳酸鎂和氯化鈉。一些市售稀釋劑為Fast-Flo、Emdex、STA-Rx 1500、Emcompress（磷酸氫鈣）和Avicell（微晶纖維素）。
治療配方可包括崩解劑而成為固體劑型。用作崩解劑的材料包括、但不限於澱粉，包括商用澱粉基崩解劑、Explotab（立崩散）。羧甲基澱粉鈉、Amberlite（安伯萊特）、羧甲基纖維素鈉、乙醇酸支鏈澱粉鈉、藻酸鈉、明膠、橙皮(orange peel)、酸羧甲基纖維素、天然海綿和膨潤土皆可使用。另一崩解劑形式為不可溶陽離子交換樹脂。膠粉可用作崩解劑和黏合劑，其可包括諸如洋菜、梧桐膠(Karaya)或黃蓍膠等膠粉。藻酸及其鈉鹽亦可作為崩解劑。
黏合劑可用於將治療劑黏牢在一起而形成硬質片劑，其包括出自天然產物的材料，例如阿拉伯膠、黃蓍膠、澱粉和明膠。其他包括甲基纖維素（MC）、乙基纖維素（EC）和羧甲基纖維素（CMC）。聚乙烯吡咯啶酮（PVP）和羥丙甲基纖維素（HPMC）均可用於醇性溶液，使治療劑粒化。
治療配方可包括抗摩劑，以免在配製處理期間沾黏。潤滑劑可用作治療劑與模壁間的隔層，其可包括、但不限於硬脂酸（包括其鎂鹽與鈣鹽）、聚四氟乙烯（PTFE）、液態石蠟、植物油和蠟。亦可使用可溶潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、各種分子量的聚乙二醇、Carbowax（卡波蠟）4000與6000。
助流劑(Glidants)也可加入，其可改善藥物在配製期間的流動性及有助於壓縮時重排。助流劑可包括澱粉、滑石粉、高溫煅燒矽石和水合矽鋁酸塩。
為協助治療劑溶於水性環境，可添加界面活性劑作為濕潤劑。界面活性劑可包括陰離子型清潔劑，例如月桂基硫酸鈉、二辛基磺琥珀酸鈉和二辛基磺酸鈉。可用陽離子型清潔劑可包括氯化苄烷銨和氯化苯釷。可包括在配方中作為界面活性劑的可能非離子型清潔劑包括聚桂醇400、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、50與60、甘油單硬脂酸酯、聚山梨醇酯40、60、65與80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纖維素和羧甲基纖維素。此等界面活性劑可單獨或依不同比例混合存於發明化合物或衍生物配方。
可口服用藥物製劑包括明膠製成推入配合式膠囊及明膠與塑化劑製成軟質密封膠囊，例如甘油或山梨醇。推入配合式膠囊可含有活性成分並摻合填充劑（例如乳糖）、黏合劑（例如澱粉）及/或潤滑劑（例如滑石粉或硬脂酸鎂）和選擇性穩定劑。在軟質膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於適合液體中，例如脂肪油、液態石蠟或液態聚乙二醇。此外，可添加穩定劑。亦可使用配製供口服給藥的微球。此類微球已於本領域充分定義。所有口服配方應為適用此給藥方式的藥量。
口服液體製劑可為如酏劑、溶液、糖漿或懸浮液形式，或其可呈乾燥製品，使用前才與水或其他適合媒介物組合。液體製劑可以習知手段，使用藥學可接受添加物製備，例如懸浮劑（例如山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪）、乳化劑（例如卵磷脂或阿拉伯膠）、非水性媒介物（例如杏仁油、油性酯、乙醇或分餾植物油）和防腐劑（例如甲基或丙基-對羥苯甲酸酯或山梨酸）。製劑亦可視情況含有緩衝鹽、防腐劑、調味劑、著色劑和甜味劑。
藥物組成物可依需求置於包裝或分配裝置內，其可包含含化合物的一或更多單位劑型。包裝例如可包含金屬或塑膠箔，例如泡鼓包裝。包裝或分配裝置可附有給藥指示。
至於口頰給藥，組成物可以習知方式配製成片劑或口含錠形式。
至於局部給藥，化合物可配製成溶液、凝膠、軟膏、乳霜、懸浮液等，此為本領域所周知。全身性配方包括設計成藉由如皮下、靜脈內、肌內、椎內(intrathecal)或腹膜內注射等注射給藥者，及設計成經由皮膚、黏膜、口腔或肺部給藥者。
至於吸入給藥，依據本發明使用的化合物可利用加壓包裝或霧化器搭配適合推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體，以氣溶膠噴霧形式方便傳遞。若為加壓氣溶膠，可藉由提供閥門傳遞定量藥量來決定劑量單位。用於吸入器或吹入器的膠囊和藥筒（例如明膠）可配製成含有化合物與適合粉末基質（例如乳糖或澱粉）的粉末混合物。
本文亦考量發明化合物（或其衍生物）的肺部傳遞。發明化合物（或衍生物）在吸入的同時傳遞至哺乳動物的肺並穿越肺上皮內膜而至血流。吸入分子的其他報導包括「Adjei
et al.,
Pharm Res7:565-569 (1990)」、「Adjei
et al.,
Int J Pharmaceutics63:135-144 (1990)」（柳菩林；leuprolide acetate）、「Braquet
et al.,
J Cardiovasc Pharmacol13(suppl. 5): 143-146 (1989)」（內皮素-1）、「Hubbard
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Annal Int Med3:206-212 (1989)」（α1-抗胰蛋白酶）、「Smith
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J Clin Invest 84:1145-1146」（a-1-蛋白酶）、「Oswein
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Aerosolization of Proteins”, Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March」（重組人類生長激素）、「Debs
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J Immunol140:3482-3488」（干擾素-γ與腫瘤壞死因子α）及「Platz等人，美國專利案第5,284,656號」（顆粒球集落刺激因子）。用於全身性作用的藥物肺部傳遞方法和組成物描述於西元1995年9月19日公告授予Wong等人的美國專利案第5,451,569號。
設計用於肺部傳遞治療產品的多種機械裝置可用於實踐本發明，包括、但不限於霧化器、定量吸入器和粉末吸入器，此皆為熟諳此技術者所熟知。
適於實踐本發明的一些市售裝置具體實例為Ultravent霧化器（Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Mo.製造）、Acorn II霧化器（Marquest Medical Products, Englewood, Colo.製造）、Ventolin定量吸入器（Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolina製造）和Spinhaler粉末吸入器（Fisons Corp., Bedford, Mass製造）。
所有此類裝置皆需使用適於分配發明化合物（或衍生物）的配方。通常，採用裝置類型配合特定配方，除了用於治療的常用稀釋劑、佐劑及/或載體，還可能涉及使用適合的推進劑材料。又，可考量使用脂質體、微膠囊或微球、包藏錯合物或其他載體類型。本發明的化學改質化合物亦可視化學改質類型或所用裝置類型而製備於不同配方。
適於配合噴射或超音波型霧化器使用的配方一般包含溶於水的發明化合物（或衍生物），濃度為每毫升溶液約0.1至25毫克的發明生物活性化合物。配方亦可包括緩衝劑和單糖（例如用於發明化合物穩定及調節滲透壓）。霧化器配方亦可含有界面活性劑，以減少或防止在形成氣溶膠時溶液霧化造成發明化合物的表面誘導聚集。
配合定量吸入裝置使用的配方通常包含細裂粉末，其含有藉助界面活性劑而懸浮於推進劑的發明化合物（或衍生物）。推進劑可為為達目的所用的任何習知材料，例如氟氯碳化物、氫氟氯碳化物、氫氟碳化物，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和1,1,1,2-四氟乙烷或其組合物。適合的界面活性劑包括山梨醇酐三油酸酯和大豆卵磷脂。油酸亦可用作界面活性劑。
用於自粉末吸入裝置分配的配方包含細裂乾粉，其含有發明化合物（或衍生物），還可包括增積劑(bulking agent)，例如乳糖、山梨醇、蔗糖或甘露醇，以助於自裝置分散粉末，例如佔配方的50至90%重量。發明化合物（或衍生物）有利地宜製備成平均粒徑小於10微米（μm）、最佳0.5至5µm的微粒形式，以最有效地傳遞深入肺部。
亦思忖本發明藥物組成物的鼻腔傳遞。鼻腔傳遞容許本發明藥物組成物在將治療產品施予鼻部後直接進入血流，無需使產品沉積於肺部。鼻腔傳遞用配方包括具葡聚醣或環葡聚醣者。
至於鼻腔給藥，可用裝置為附有定量噴霧器的小硬瓶。在一實施例中，將本發明藥物組成物溶液吸取到定義體積的腔室，藉以傳遞定量劑量，腔室具有尺度適於氣霧化的孔徑和氣溶膠配方，當腔室中的液體遭壓縮時可形成噴霧。腔室經壓縮以施予本發明的藥物組成物。在一特定實施例中，腔室係活塞設備。此類裝置可商業購得。
或者，可使用孔徑或開口尺度適於氣霧化氣溶膠配方的塑膠擠壓瓶，當擠壓時可形成噴霧。開口通常設在瓶子頂部，頂部通常呈錐形，使之部分配合鼻道，以有效施予氣溶膠配方。較佳地，鼻腔吸入器將提供定量的氣溶膠配方，以施予測定藥量。
欲使化合物傳遞全身時，化合物可配製成供注射式腸胃外給藥，例如透過單次快速注射或持續輸液。注射用配方可為單位劑型，例如裝入安瓿或多劑容器並添加防腐劑。組成物可採用如在油性或水性媒介物中的無菌懸浮液、溶液或乳液等形式，且可含有配製劑，例如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。
用於腸胃外給藥的藥物配方包括水溶性活性化合物水溶液。此外，活性化合物的懸浮液可適當製備成油性注射懸浮液。適合的親脂溶劑或媒介物包括脂肪油（例如芝麻油）或合成脂肪酸酯（例如油酸乙酯或三酸甘油酯）或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度的物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚醣。選擇性地，懸浮液亦可含有適合穩定劑或增加化合物溶解度的試劑，以利製備高濃度溶液。
或者，活性化合物可為粉末形式，使用前再與適合媒介物組合，例如無菌無熱原水、緩衝液、葡萄糖溶液。為此，活性化合物可以本領域已知任何技術乾燥，例如冷凍乾燥，然後在使用前復原。
化合物亦可配製成直腸或陰道用組成物，例如栓劑或滯留灌腸劑，其例如含有習知栓劑基質，例如可可脂或其他甘油酯。
至於黏膜給藥，配方使用適合待滲透障壁的滲透劑。此類滲透劑為本領域所熟知。
至於眼部給藥，化合物可配製成適於施予眼部的溶液、乳液、懸浮液等。各種適於將化合物施予眼部的媒介物為本領域所熟知。
除了上述配方，為延長傳遞，化合物亦可配製成長效製劑，以利用如植入或肌內注射給藥。此類長時間作用配方可與適合聚合或疏水材料（例如以可接受油配製成乳液）或離子交換樹脂一起配製，或配製成微溶衍生物，例如微溶鹽。或者，可使用製成黏盤或貼片的經皮傳遞系統，其緩慢釋放化合物供經皮吸收。為此，滲透加強劑可用於促進化合物的皮膚滲透。
藥物組成物亦可包含適合的固體或凝膠相載體或賦形劑。此類載體或賦形劑實例包括、但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物，例如聚乙二醇。
適合的液體或固體藥物製劑形式為如吸入用水或鹽水溶液、微囊封、螺旋包埋(encochleated)、塗覆於微金粒、包藏於脂質體中、霧化、氣溶膠、植入皮膚內的丸粒、或於尖銳物體上乾燥以便刮入皮膚。藥物組成物亦包括顆粒、粉末、片劑、膜衣錠、（微）膠囊、栓劑、糖漿、乳液、懸浮液、乳霜、滴劑或延釋活性化合物的製劑，如上所述，製劑通常會加入賦形劑和添加劑及/或助劑，例如崩解劑、黏合劑、披覆劑、膨潤劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑或增溶劑。藥物組成物適用於各種藥物傳遞系統。關於藥物傳遞方法的簡要探討，請參見「Langer R,
Science249:1527-33 (1990)」，其以引用方式併入本文中。
發明化合物和選擇性其他治療劑可以本身（純）或藥學可接受鹽形式給藥。用於藥物時，鹽應為藥學可接受，但非藥學可接受鹽可用於方便製備其藥學可接受鹽。此類鹽包括、但不限於由下列酸製備者：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、乙酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。又，此類鹽可製備成鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如羧酸基的鈉、鉀或鈣鹽。通常，此類鹽比起對應游離酸與鹼更可溶於水溶液，但亦可能形成溶解度比對應游離酸與鹼低的鹽類。
化合物或可配製成藥物組成物本身或水合物、溶劑化物或
N-氧化物形式。
適合緩衝劑包括乙酸及鹽（1~2% w/v）、（1~3% w/v）、硼酸及鹽（0.5~2.5% w/v）和磷酸及鹽（0.8~2% w/v）。適合防腐劑包括氯化苄烷銨（0.003~0.03% w/v）、氯丁醇（0.3~0.9% w/v）、對羥基苯甲酸酯（0.01~0.25% w/v）和硫柳汞（0.004~0.02% w/v）。
本發明藥物組成物含有包括在藥學可接受載體中的有效量發明化合物和選擇性治療劑。術語「藥學可接受載體」意指適合施予人或其他脊椎動物的一或更多相容固體或液體填充劑、稀釋劑或包囊物質。術語「載體」表示天然或合成的有機或無機成分，其與活性成分結合以助於應用。藥物組成物的組分亦能以不會相互作用而實質削弱預定藥效的方式與本發明化合物相互摻和。
治療劑（特定言之包括、但不限於發明化合物）可以粒子形式提供。本文所用粒子意指奈米粒或微粒（或在一些情況下為更大粒子），其可全部或部分由發明化合物或所述其他治療劑組成。粒子可於核中含有治療劑，核外包圍包衣，包括、但不限於腸溶衣。治療劑亦可分散遍及整個粒子。治療劑亦可為粒子所吸收。粒子可具任何釋放動力等級，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續釋放、立即釋放及其任何組合物等。除了治療劑，粒子還可包括藥學與醫學領域常用的任何材料，包括、但不限於可侵蝕、不可侵蝕、生物可降解或非生物可降解的材料或其組合物。粒子可為微膠囊，其含有呈溶液或半固體狀態的發明化合物。粒子實際上可具任何形狀。
非生物可降解與生物可降解聚合材料均可用於製造用以傳遞治療劑的粒子。此類聚合物可為天然或合成聚合物。聚合物係基於預定釋放時間長短來選擇。特別感興趣的生物黏附聚合物包括生物可侵蝕水凝膠，此描述於「Sawhney H S
et al.(1993)
Macromolecules26:581-7」，其教示內容併入本文中。此等包括聚玻尿酸、酪蛋白、明膠、膠蛋白、聚酐、聚丙烯酸、藻酸鹽、殼聚醣、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(乙基丙烯酸甲酯)、聚(丁基丙烯酸甲酯)、聚(異丁基丙烯酸甲酯)、聚(己基丙烯酸甲酯)、聚(異癸基丙烯酸甲酯)、聚(月桂基丙烯酸甲酯)、聚(苯基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(異丙基丙烯酸酯)、聚(異丁基丙烯酸酯)和聚(十八基丙烯酸酯)。
治療劑可包含在控制釋放系統中。術語「控制釋放」擬指任何含藥物配方的藥物自配方釋放的方式和曲線受到控制。此係指立即釋放與非立即釋放配方，其中非立即釋放配方包括、但不限於持續釋放和延遲釋放配方。所用術語「持續釋放」（亦稱作「延長釋放(extended release)」）依其習知意義係指提供以在延長時間內逐漸釋放藥物的藥物配方，較佳地、但非必要，可使血中藥物濃度在延長時間內為實質恆定。所用術語「延遲釋放(delayed release)」依其習知意義係指配方給藥與藥物自其釋放之間有時間延遲的藥物配方。「延遲釋放」可以或可不涉及在延長時間內逐漸釋放藥物，故可為或不為「持續釋放」。
長期持續釋放植入物特別適合治療慢性病症。本文所用「長期」釋放意指植入物經建構及配置以傳遞治療量的活性成分至少7天，較佳為30~60天。長期持續釋放植入物為本領域中具通常知識者所周知，包括上述一些釋放系統。
本相關領域中具通常知識者將理解，鑑於一般技術人士所知資訊，當可輕易從本發明說明書明白及在不脫離本發明或其任何實施例的範圍內對所述組成物、方法和用途作其他適當更改及潤飾。
發明方法
本發明的另一態樣係用於抑制細胞中的精胺酸酶1、精胺酸酶2或其組合物的方法，包含使細胞接觸根據本發明之至少一化合物或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物。
在再一態樣中，本發明提供用於治療或預防受試者與精胺酸酶1、精胺酸酶2或其組合物的表現或活性相關的疾病或病症的方法，包含施予受試者治療有效量的根據本發明之至少一化合物或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物。
在某些實施例中，疾病或病症選自由心血管疾病、性功能障礙、傷口癒合不全、胃腸道疾病、自體免疫疾病、免疫失調、感染、肺部疾病、溶血性疾病和癌症所組成的群組。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由全身性高血壓、肺動脈高壓（PAH）、高海拔肺動脈高壓、缺血再灌流（IR）損傷、心肌梗塞和動脈粥樣硬化所組成群組的心血管疾病。
在某些實施例中，心血管疾病為肺動脈高壓（PAH）。
在某些實施例中，心血管疾病為選自由肝臟IR、腎臟IR和心肌IR所組成群組的缺血再灌流（IR）損傷。
在某些實施例中，心血管疾病為心肌梗塞或動脈粥樣硬化。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由Peyronie氏病和勃起功能障礙所組成群組的性功能障礙。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由感染和未感染傷口癒合所組成群組的傷口癒合不全。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由胃腸蠕動異常、胃癌、發炎性腸病、Crohn氏症、潰瘍性結腸炎和胃潰瘍所組成群組的胃腸道疾病。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由腦脊髓炎、多發性硬化症、抗磷脂質症候群1、自體免疫溶血性貧血、慢性發炎脫髓鞘多發性神經病變、皰疹樣皮炎、皮肌炎、重症肌無力、天皰瘡、類風濕性關節炎、僵體症候群、第一型糖尿病、僵直性脊椎炎、陣發性夜間血紅素尿症（PNH）、陣發性冷性血紅素尿症、嚴重特發性自體免疫溶血性貧血和Goodpasture氏症候群所組成群組的自體免疫疾病。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由骨髓衍生抑制細胞（MDSC）介導的T細胞功能異常、人類免疫缺乏病毒（HIV）、自體免疫腦脊髓炎和ABO不合輸血反應所組成群組的免疫失調。
在某些實施例中，疾病或病症為骨髓衍生抑制細胞（MDSC）介導的T細胞功能異常。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由化學誘發肺纖維化、特發性肺纖維化、囊腫纖維化、慢性阻塞性肺病（COPD）和氣喘所組成群組的肺部疾病。
在某些實施例中，肺部疾病為肺動脈高壓。
在某些實施例中，肺部疾病為氣喘。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由鐮形血球貧血症、地中海型貧血、遺傳性球狀紅血球增多症、裂口型紅血球增多症、微血管病變溶血性貧血、丙酮酸鹽激酶缺乏症、感染誘發貧血、心肺分流與機械心瓣誘發貧血和化學誘發貧血所組成群組的溶血性疾病。
在某些實施例中，溶血性疾病為鐮形血球貧血症。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由胃癌、食道胃接合部癌(gastroesophageal junction cancer)、結腸直腸癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、腦腫瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、急性與慢性白血病、T細胞、B細胞與NK細胞淋巴瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、星狀細胞瘤、頭頸部鱗狀細胞癌和黑色素瘤所組成群組的癌症。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由慢性淋巴球白血病、急性淋巴球白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、腎上皮癌、肛門癌、闌尾癌、非典型畸胎/橫紋細胞瘤、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、骨癌、腦與脊髓瘤、腦幹膠質細胞瘤、中樞神經系統非典型畸胎/橫紋細胞瘤、中樞神經系統胚胎細胞瘤、乳腺癌、支氣管腫瘤、Burkitt氏淋巴瘤、癌樣瘤、不明原發癌、中樞神經系統癌、子宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤、慢性骨髓增生疾病、結腸癌、顱咽管瘤、皮T細胞淋巴瘤、乳管原位癌、胚胎細胞瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、Ewing氏肉瘤、顱外生殖細胞瘤、肝外膽道癌、眼癌、骨纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道癌樣瘤、胃腸道間質瘤、生殖細胞瘤、顱外生殖細胞瘤、性腺外生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤、妊娠滋養層腫瘤、神經膠瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、組織細胞增生症、Langerhans氏細胞癌、Hodgkin氏淋巴瘤、下咽癌、眼球內黑色素瘤、胰島細胞瘤、Kaposi氏肉瘤、腎臟癌、Langerhans氏組織細胞增生症、喉癌、唇與口腔癌、小葉原位癌、淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、神經管胚細胞瘤、髓上皮瘤、Merkel氏細胞癌、惡性間皮瘤、潛伏原發性轉移性鱗狀頸癌、涉及NUT基因的中線道癌、口部癌、多發性內分泌腫瘤症候群、漿細胞腫瘤、蕈狀肉芽腫、骨髓瘤、慢性骨髓增生疾病、鼻腔癌、鼻竇癌、鼻咽癌、非何杰金氏淋巴瘤、口腔上皮樣癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、乳突瘤病、副神經節瘤、副鼻竇癌、鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽頭癌、嗜鉻細胞瘤、中度分化的松果體實質瘤、松果體母細胞瘤、腦下垂體瘤、漿細胞腫瘤、胸膜肺胚細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、輸尿管癌、移行細胞癌、視網膜胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾腺癌、肉瘤、Sézary氏症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、潛伏原發性鱗狀頸癌、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂與輸尿管移行細胞癌、妊娠滋養層腫瘤、不明原發癌、異常兒童癌症、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、Waldenström氏巨球蛋白血症及Wilms氏瘤所組成群組的癌症。
在某些實施例中，治療的方法進一步包含在施予根據本發明之至少一化合物或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物之前、同時或之後，施予受試者一或更多其他治療劑，治療劑選自由類固醇、透膜穩定劑、5LO抑制劑、白三烯合成與受體抑制劑、IgE同型轉換或IgE合成、IgG同型轉換或IgG合成抑制劑、β-促效劑、中性蛋白酶抑制劑、阿斯匹靈、COX抑制劑、甲胺蝶呤、抗TNF藥物、利妥昔、p38抑制劑、PDE4抑制劑與抗組織胺、免疫治療劑所組成的群組，包括查核點抑制劑，例如PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA抑制劑、IDO/TDO抑制劑、腺苷A2A受體拮抗劑、外核苷酸酶（CD73與CD39）抑制劑、免疫抑制劑、影響介白素、細胞激素與趨化激素的藥劑、激酶抑制劑、化學治療劑，包括烷化抗腫瘤劑、抗代謝物、抗微管劑、拓撲異構酶抑制劑、細胞毒性抗生素或標靶治療，例如抗體、抗體藥物綴合物(antibodies drug conjugates)、細胞基免疫治療、奈米粒、抗癌疫苗和放射治療。
在某些實施例中，受試者為選自由人、狗、貓、馬、牛、豬、綿羊、山羊和猿所組成群組的哺乳動物。
發明用途
在另一態樣中，本發明提供根據本發明之化合物或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物的用途，用以製造用於治療或預防精胺酸酶1、精胺酸酶2或其組合物的表現或活性相關疾病或病症的藥品。
在又一態樣中，本發明提供根據本發明之化合物或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，用於治療或預防精胺酸酶1、精胺酸酶2或其組合物的表現或活性相關疾病或病症。
在再一態樣中，本發明提供根據本發明之化合物或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，用於治療或預防選自由心血管疾病、性功能障礙、傷口癒合不全、胃腸道疾病、自體免疫疾病、免疫失調、感染、肺部疾病、溶血性疾病和癌症所組成群組的疾病或病症。
在某些實施例中，疾病或病症選自由心血管疾病、性功能障礙、傷口癒合不全、胃腸道疾病、自體免疫疾病、免疫失調、感染、肺部疾病、溶血性疾病和癌症所組成的群組。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由全身性高血壓、肺動脈高壓（PAH）、高海拔肺動脈高壓、缺血再灌流（IR）損傷、心肌梗塞和動脈粥樣硬化所組成群組的心血管疾病。
在某些實施例中，心血管疾病為肺動脈高壓（PAH）。
在某些實施例中，心血管疾病為選自由肝臟IR、腎臟IR和心肌IR所組成群組的缺血再灌流（IR）損傷。
在某些實施例中，心血管疾病為心肌梗塞或動脈粥樣硬化。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由Peyronie氏病和勃起功能障礙所組成群組的性功能障礙。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由感染和未感染傷口癒合所組成群組的傷口癒合不全。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由胃腸蠕動異常、胃癌、發炎性腸病、Crohn氏症、潰瘍性結腸炎和胃潰瘍所組成群組的胃腸道疾病。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由腦脊髓炎、多發性硬化症、抗磷脂質症候群1、自體免疫溶血性貧血、慢性發炎脫髓鞘多發性神經病變、皰疹樣皮炎、皮肌炎、重症肌無力、天皰瘡、類風濕性關節炎、僵體症候群、第一型糖尿病、僵直性脊椎炎、陣發性夜間血紅素尿症（PNH）、陣發性冷性血紅素尿症、嚴重特發性自體免疫溶血性貧血和Goodpasture氏症候群所組成群組的自體免疫疾病。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由骨髓衍生抑制細胞（MDSC）介導的T細胞功能異常、人類免疫缺乏病毒（HIV）、自體免疫腦脊髓炎和ABO不合輸血反應所組成群組的免疫失調。
在某些實施例中，疾病或病症為骨髓衍生抑制細胞（MDSC）介導的T細胞功能異常。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由化學誘發肺纖維化、特發性肺纖維化、囊腫纖維化、慢性阻塞性肺病（COPD）和氣喘所組成群組的肺部疾病。
在某些實施例中，肺部疾病為肺動脈高壓。
在某些實施例中，肺部疾病為氣喘。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由鐮形血球貧血症、地中海型貧血、遺傳性球狀紅血球增多症、裂口型紅血球增多症、微血管病變溶血性貧血、丙酮酸鹽激酶缺乏症、感染誘發貧血、心肺分流與機械心瓣誘發貧血和化學誘發貧血所組成群組的溶血性疾病。
在某些實施例中，溶血性疾病為鐮形血球貧血症。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由胃癌、食道胃接合部癌、結腸直腸癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、腦腫瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、急性與慢性白血病、T細胞、B細胞與NK細胞淋巴瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、星狀細胞瘤、頭頸部鱗狀細胞癌和黑色素瘤所組成群組的癌症。
在某些實施例中，疾病或病症為選自由慢性淋巴球白血病、急性淋巴球白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、腎上皮癌、肛門癌、闌尾癌、非典型畸胎/橫紋細胞瘤、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、骨癌、腦與脊髓瘤、腦幹膠質細胞瘤、中樞神經系統非典型畸胎/橫紋細胞瘤、中樞神經系統胚胎細胞瘤、乳腺癌、支氣管腫瘤、Burkitt氏淋巴瘤、癌樣瘤(carcinoid tumor)、不明原發癌、中樞神經系統癌、子宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤、慢性骨髓增生疾病、結腸癌、顱咽管瘤、皮T細胞淋巴瘤、乳管原位癌、胚胎細胞瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、Ewing氏肉瘤、顱外生殖細胞瘤、肝外膽道癌、眼癌、骨纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道癌樣瘤、胃腸道間質瘤、生殖細胞瘤、顱外生殖細胞瘤、性腺外生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤、妊娠滋養層腫瘤、神經膠瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、組織細胞增生症、Langerhans氏細胞癌、Hodgkin氏淋巴瘤、下咽癌、眼球內黑色素瘤、胰島細胞瘤、Kaposi氏肉瘤、腎臟癌、Langerhans氏組織細胞增生症、喉癌、唇與口腔癌、小葉原位癌、淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、神經管胚細胞瘤、髓上皮瘤、Merkel氏細胞癌、惡性間皮瘤、潛伏原發性轉移性鱗狀頸癌、涉及NUT基因的中線道癌、口部癌、多發性內分泌腫瘤症候群、漿細胞腫瘤、蕈狀肉芽腫、骨髓瘤、慢性骨髓增生疾病、鼻腔癌、鼻竇癌、鼻咽癌、非何杰金氏淋巴瘤、口腔上皮樣癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、乳突瘤病、副神經節瘤、副鼻竇癌、鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽頭癌、嗜鉻細胞瘤、中度分化的松果體實質瘤、松果體母細胞瘤、腦下垂體瘤、漿細胞腫瘤、胸膜肺胚細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、輸尿管癌、移行細胞癌、視網膜胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾腺癌、肉瘤、Sézary氏症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、潛伏原發性鱗狀頸癌、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂與輸尿管移行細胞癌、妊娠滋養層腫瘤、不明原發癌、異常兒童癌症、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、Waldenström氏巨球蛋白血症及Wilms氏瘤所組成群組的癌症。
在另一態樣中，本發明提供根據本發明之化合物或其互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物的用途，用於在運輸過程保護器官。
實例
本發明將以下面實例進一步說明，其不應解釋成限定主張發明的保護範圍。
製備及特性分析方法
本揭示內容的化合物可利用已知化學反應和程序製備。用於合成本揭示內容化合物的代表性方法如下所示。應理解預定目標化合物所需取代基的本性往往決定了合成方法。若以下未具體定義，則此等方法的所有可變類組皆如一般敘述所述。
熟諳此技術者將理解起始材料和反應條件可加以變化，改變反應順序及採取附加步驟來製造本揭示內容所涵蓋的化合物將由以下實例實證。許多參考文獻提供可用於合成所述化合物的常見化學合成方式與條件（參見如「Smith and March,
March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-lnterscience, 2001」或「Vogel,
A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978」）。
至於含硼α-胺基酸合成方式相關的更具體導則，讀者可參考國際專利申請公開案WO 11/133653（以引用方式併入本案說明書）、WO 13/059437（以引用方式併入本案說明書）、WO 17/075363、WO 16/108707、WO 17/191130。
反應係在適合採用試劑與材料且適於進行轉化的溶劑中進行。熟諳有機合成領域的技術人士將理解，分子存有官能度應與所提轉化一致。此有時需判斷修改合成步驟順序或選擇某一特定處理方式，以獲得本揭示內容的預定化合物。
在一些情況下，某些反應官能基可能需保護以達成上述某些轉化。通常，熟諳有機合成領域的技術人士將明白保護基需求和附接及移除基團所需條件。就替代案提供許多權威性建議給受訓從事者的文獻為「J. F. W. McOmie, “
Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973」、「T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “
Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999」、「”
The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981」、「”
Methoden der organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974」、「H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “
Aminosauren, Peptide, Proteine,” Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982」及/或「Jochen Lehmann, “
Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974」。保護基可利用本領域已知方法在合宜後續階段移除。本申請案提及的所有文章和參考文獻（包括專利）揭示內容全文以引用方式併入本文中。
起始材料可購自市售商品或由文獻方法製備。
所有市售溶劑、基材和試劑皆未進一步純化即使用。TLC分析係使用Merck的預塗玻璃板（TLC矽膠60 F
254）進行。管柱層析係使用Merck的高純度等級矽膠（孔徑60 Å，230~400篩目粒徑，40~63μm粒徑）進行。
製備型HPLC係用LC-20AP Shimadzu和裝配Luna 21.2/250mm、5μm C18(2) 100 Å LC管柱的ELSD-LTII偵測器進行。
1H與
13C NMR光譜係用Bruker AVANCE II PLUS（Ultra Shield）NMR光譜儀、以700兆赫（MHz）記錄。
所有光譜皆在市售的適當氘化溶劑中記錄（CDCl
3、DMSO-d
6、D
2O、CD
3OD等）。
共振係以相對四甲基矽烷的百萬分之一表示。資料記述如下：化學位移、多重性（s=單峰，d=二重峰，t=三重峰、m=多重峰、bs=寬峰）、耦合常數（Hz）和積分。
ESI-MS光譜係用Shimadzu LC-20AD LPG分離模組和SPD-M20A UV偵測器及裝配Kinetex 2.1/30mm、1.7μm XB-C18 100 Å LC管柱並以1毫升/分鐘流量、10~90%梯度（超過3分鐘）的乙腈水(acetonitrile in water)洗滌的LCMS-2020質量偵測器取得。
所用縮寫為本領域習知者或下列縮寫：Ac=乙醯基，aq=水溶液，Bn=芐基，Boc=三級丁氧羰基，t-Bu=第三丁基，℃=攝氏溫度，Cod=1,5-環辛二烯，DCE=1,2-二氯乙烷，DCM=二氯甲烷，DMF=
N,
N-二甲基甲醯胺，DMSO=二甲亞碸，dppe=1,2-雙(二苯基膦)乙烷，ELSD=蒸發光散射偵測器，EtOAc或AcOEt=乙酸乙酯，EtOH=乙醇，ESI+MS=電噴灑游離質譜（正離子模式），ESI-MS=電噴灑游離質譜（負離子模式），g=克，h=小時，HMPA=六甲基磷醯胺，HPLC=高壓液相層析，K=絕對溫度，L=升，LCMS=液相層析與質譜，MeCN=乙腈，MeOH=甲醇，min=分鐘，mL=毫升，M=莫耳，m/z=質量/電荷比，nM=奈米莫耳，NMR=核磁共振，N=當量，OSu=
N-氧琥珀醯亞胺基，pin=[酉品](pinacol)，RT或rt=室溫，TEA=三乙胺，TFA=三氟乙酸，THF=四氫呋喃，TMSCl=氯三甲基矽烷。
若無另行定義，則固體物質的純度表示為論述組分重量與總重量比率乘以100（重量%）；液體的純度表示為論述組分體積與總體積比率乘以100（體積%）；溶液的濃度表示為溶質重量（克為單位）與溶液總體積（mL為單位）比率乘以100（w/v%）。反應產率表示為論述產物重量與該產物理論產率比率乘以100（%）。混合溶劑的組成以組分溶劑體積份比表示（例如3：1）。
以下提供用於製造式(I)化合物的示例性一般合成方法。
實例1：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-乙醯胺基-
N-(第三丁基)-2-((二芐胺基)甲基)-5-乙烯基環己烷-1-甲醯胺。
在-78℃下在氬中，將備於無水DCM（42mL）的乙基(1
R,2
S,4
R)-2-乙醯胺基-2-(第三丁基胺甲醯基)-4-乙烯基環己烷-1-羧酸酯溶液（此化合物係根據美國專利案第10391077 B2號的程序合成）（1.05g，3.10毫莫耳）滴加至備於DCM的1M DIBAL-H溶液（9.62mL，9.62毫莫耳）。在此溫度下攪拌0.5小時後，用冰醋酸（0.89mL，15.51毫莫耳）使反應混合物淬冷，並在-78℃下攪拌10分鐘。接著滴加
N,
N-二芐胺（0.9mL，4.65毫莫耳）及移除冷卻浴。15分鐘後，分批加入三乙醯氧硼氫化鈉（2.63g，12.41毫莫耳），使所得混合物升溫至室溫並攪拌2小時。在0℃下將1M HCl（30mL）加至反應混合物，然後攪拌15分鐘。使層分離，用5% NaHCO
3（1×30mL）、滷水（1×30mL）洗滌有機層，以Na
2SO
4乾燥、過濾及在真空內濃縮。利用矽膠急速層析（己烷/AcOEt=15：1至12：1）純化殘餘物，以得相應產物（0.66g，產率45%，無色油狀物）。ESI+MS：m/z=476.15 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=474.20 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氯仿-
d) δ 9.13 (s, 1H)，8.14 (s, 1H)，7.38~7.20 (m, 10H)，5.69 (ddd,
J=17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H)，4.96~4.88 (m, 2H)，3.85 (d,
J=13.1 Hz, 2H)，3.73 (dd,
J=13.8, 9.1 Hz, 1H)，3.18 (d,
J=13.1 Hz, 2H)，3.16~3.12 (m, 1H)，2.23~2.15 (m, 2H)，2.02~1.95 (m, 1H)，1.85 (s, 3H)，1.80~1.74 (m, 1H)，1.66~1.57 (m, 1H)，1.51~1.42 (m, 1H)，1.18 (s, 9H)，1.15~1.08 (m, 2H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-乙醯胺基-N-(第三丁基)-2-((二芐胺基)甲基)-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)乙基)環己烷-1-甲醯胺。
將備於DCM（5mL）的dppe（33mg（毫克），0.08毫莫耳）與雙(1,5-環辛二烯)二氯化二銥(I)（28mg，0.04毫莫耳）混合物用氬沖洗（鼓泡）。隨後，相繼加入分開製備5mL DCM的(1
R,2
S,5
R)-1-乙醯胺基-
N-(第三丁基)-2-((二芐胺基)甲基)-5-乙烯基環己烷-1-甲醯胺溶液（0.66g，1.39毫莫耳）。最後，將4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷（0.30mL，2.08毫莫耳）滴加至反應混合物，在室溫下攪拌一整夜。用DCM（30mL）稀釋反應混合物，及用5% NaHCO
3（1×30mL）洗滌。有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾及在真空內濃縮。利用矽膠管柱層析（己烷/AcOEt=15：1至3：1）純化粗製產物，以得相應產物（0.74mg，產率88%，無色油狀物）。ESI+MS：m/z=604.20 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=601.90 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氯仿-
d) δ 9.08 (s, 1H)，8.14 (s, 1H)，7.32~7.21 (m, 10H)，3.83 (d,
J=13.1 Hz, 2H)，3.73 (dd,
J=13.8, 9.1 Hz, 1H)，3.17 (d,
J=13.1 Hz, 2H)，3.12 (dt,
J=13.2, 2.1 Hz, 1H)，2.17~2.14 (m, 1H)，2.10 (qd,
J=13.3, 4.4 Hz, 1H)，1.84 (s, 3H)，1.76~1.70 (m, 1H)，1.63~1.55 (m, 2H)，1.46~1.39 (m, 1H)，1.31~1.25 (m, 2H)，1.22 (s, 12H)，1.16 (s, 9H)，0.95~0.87 (m, 2H)，0.82~0.74 (m, 1H)，0.71~0.66 (m, 1H)。
步驟C：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((二芐胺基)甲基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
以120℃加熱(1
R,2
S,5
R)-1-乙醯胺基-
N-(第三丁基)-2-((二芐胺基)甲基)-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)乙基)環己烷-1-甲醯胺（0.52g，0.86毫莫耳）與12M HCl
aq（10mL）的混合物，計3小時。在減壓下濃縮反應混合物，利用製備型HPLC（1~50%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（0.38g，產率89%，白色固體）。ESI+MS：m/z=425.05 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=423.05 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 7.78~7.34 (m, 10H)，4.72~4.56 (m, 2H)，4.50~4.14 (m, 2H)，3.46 (dd,
J=13.7, 2.4 Hz, 1H)，3.25 (dd,
J=13.6, 11.1 Hz, 1H)，2.32~2.20 (m, 2H)，1.88~1.78 (m, 2H)，1.67~1.59 (m, 1H)，1.51~1.42 (m, 1H)，1.37~1.29 (m, 3H)，0.95~0.88 (m, 1H)，0.78 (dd,
J=9.4, 7.0 Hz, 2H)。
步驟D：(1
R,2
S,5
R)-1-胺甲基-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
在氬中將Pd(OH)
2/C（20%，200mg）加至備於MeOH（25mL）的(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((二芐胺基)甲基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽溶液（0.60g，1.21毫莫耳）。混合物經除氣、充填H
2及在室溫下攪拌2天。使用矽藻土墊過濾反應混合物、用MeOH（2×10mL）洗滌，然後在真空內濃縮濾液，以得相應產物（0.38g，產率99%，白色固體）。ESI+MS：m/z=244.95 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=243.15 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 3.37 (dd,
J=13.2, 3.1 Hz, 1H)，3.00 (dd,
J=13.2, 10.1 Hz, 1H)，2.32 (d,
J=13.1 Hz, 1H)，2.09~2.04 (m, 1H)，2.01~1.96 (m, 2H)，1.87~1.73 (m, 2H)，1.44~1.32 (m, 3H)，1.06~0.97 (m, 1H)，0.83 (dd,
J=9.0, 7.4 Hz, 2H)。
步驟E：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)丙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
將Boc-L-Ala-OSu（63mg，0.22毫莫耳）和TEA（0.14mL，1毫莫耳）加至備於DMF（3.5mL）的(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽攪拌溶液（63mg，0.20毫莫耳），在室溫下攪拌所得混合物一整夜。在減壓下使DMF蒸發，利用製備型HPLC（1~50%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（58mg，產率68%，白色固體）。ESI+MS：m/z=415.95 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=414.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 4.00 (q,
J=7.2 Hz, 1H)，3.60~3.56 (m, 1H)，2.89 (dd,
J=13.6, 8.2 Hz, 1H)，2.23~2.16 (m, 1H)，2.04~1.80 (m, 4H)，1.74~1.67 (m, 1H)，1.49 (s, 9H)，1.34~1.28 (m, 5H)，1.13 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，0.90~0.78 (m, 3H)。
步驟F：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
將備於二噁烷（4mL）的4.5M HCl加至(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)丙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（50mg，0.12毫莫耳），在室溫下攪拌所得混合物，計1.5小時。接著濃縮反應混合物，利用製備型HPLC（0.1~10%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（36mg，產率77%，白色固體）。ESI+MS：m/z=315.90 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=314.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.10 (q,
J=7.1 Hz, 1H)，3.63 (dd,
J=13.9, 2.7 Hz, 1H)，3.10 (dd,
J=13.9, 9.4 Hz, 1H)，2.29 (d,
J=11.6 Hz, 1H)，1.98~1.86 (m, 3H)，1.85~1.72 (m, 2H)，1.56 (d,
J=7.1 Hz, 3H)，1.42~1.28 (m, 3H)，0.95 (qd,
J=13.1, 3.4 Hz, 1H)，0.82 (dd,
J=9.4, 6.9 Hz, 2H)。
實例2：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（41mg，0.13毫莫耳）、Boc-L-Val-OSu（45mg，0.14毫莫耳）、TEA（90微升（μL），0.65毫莫耳）和DMF（2.3mL）而得。利用製備型HPLC（1~60%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（36mg，產率63%，白色固體）。ESI+MS：m/z=443.95 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=442.05 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 3.80 (d,
J=6.4 Hz, 1H)，3.62 (dd,
J=13.8, 2.9 Hz, 1H)，2.88 (dd,
J=13.7, 8.4 Hz, 1H)，2.21~2.17 (m, 1H)，2.06~1.82 (m, 5H)，1.72~1.67 (m, 1H)，1.49 (s, 9H)，1.34~1.29 (m, 2H)，1.11 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，1.01~0.94 (m, 6H)，0.89~0.77 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例1的步驟F一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（32mg，0.07毫莫耳）和備於二噁烷（3mL）的4.5M HCl而得。利用製備型HPLC（0.1~3%的乙腈水）純化粗製材料，以得相應產物（18mg，產率60%，白色固體）。ESI+MS：m/z=343.90 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=342.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 3.82 (d,
J=5.9 Hz, 1H)，3.71 (dd,
J=13.8, 2.7 Hz, 1H)，3.04 (dd,
J=13.8, 10.0 Hz, 1H)，2.34~2.19 (m, 2H)，1.97~1.72 (m, 5H)，1.38 (dd,
J=15.2, 7.3 Hz, 2H)，1.33 (t,
J=12.8 Hz, 1H)，1.06 (dd,
J=6.9, 1.4 Hz, 6H)，0.98~0.91 (m, 1H)，0.86~0.78 (m, 2H)。
實例3：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((S)-2-胺基-3-苯基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（41mg，0.13毫莫耳）、Boc-L-Phe-OSu（52mg，0.14毫莫耳）、TEA（90μL，0.65毫莫耳）和DMF（2.3mL）而得。利用製備型HPLC（1~60%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（38mg，產率60%，白色固體）。ESI+MS：m/z=492.15 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=490.10 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 7.38~7.22 (m, 5H)，4.24 (t,
J=7.4 Hz, 1H)，3.51 (dd,
J=13.9, 3.2 Hz, 1H)，3.05 (dd,
J=13.5, 7.3 Hz, 1H)，2.92 (dd,
J=13.6, 7.9 Hz, 1H)，2.79 (dd,
J=13.8, 8.5 Hz, 1H)，2.18~2.14 (m, 1H)，2.03~1.95 (m, 1H)，1.86~1.77 (m, 2H)，1.59~1.46 (m, 2H)，1.44 (s, 9H)，1.30 (dd,
J=15.6, 7.5 Hz, 2H)，1.07 (t,
J=12.4 Hz, 1H)，0.86~0.75 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-苯基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
用2M HCl
aq（1mL）處理(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（35mg，0.07毫莫耳），在室溫下攪拌所得混合物，計1.5小時。接著在減壓、35℃下濃縮反應混合物，殘餘物經冷凍乾燥，以得相應產物（30mg，產率91%，白色固體）。ESI+MS：m/z=392.05 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=390.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 7.50~7.42 (m, 3H)，7.32 (d,
J=7.2 Hz, 2H)，4.18 (dd,
J=10.2, 5.8 Hz, 1H)，3.66 (dd,
J=13.8, 2.6 Hz, 1H)，3.32 (dd,
J=13.4, 5.7 Hz, 1H)，3.11 (dd,
J=13.4, 10.2 Hz, 1H)，2.66 (dd,
J=13.7, 10.2 Hz, 1H)，2.23~2.19 (m, 1H)，1.79~1.69 (m, 2H)，1.51~1.32 (m, 4H)，1.24 (t,
J=12.7 Hz, 1H)，1.03~0.98 (m, 1H)，0.84~0.73 (m, 3H)。
實例4：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-((2-胺基乙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((-2-((三級丁氧羰基)胺基)乙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（41mg，0.13毫莫耳）、Boc-Gly-OSu（39mg，0.14毫莫耳）、TEA（90μL，0.65毫莫耳）和DMF（2.3mL）而得。利用製備型HPLC（1~60%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（21mg，產率41%，白色固體）。ESI+MS：m/z=401.95 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=400.05 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 3.70 (s, 2H)，3.60~3.48 (m, 1H)，2.94 (dd,
J=13.7, 7.9 Hz, 1H)，2.24~2.16 (m, 1H)，2.12~1.79 (m, 4H)，1.75~1.66 (m, 1H)，1.50 (s, 9H)，1.34~1.26 (m, 2H)，1.10 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，0.92~0.73 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-((-2-胺基乙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((-2-((三級丁氧羰基)胺基)乙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（17mg，0.04毫莫耳）和2M HCl
aq（1mL）而得。所得預定產物呈白色固體（14.7mg，產率93%）。ESI+MS：m/z=301.90 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=299.85 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 3.84 (s, 2H)，3.58 (dd,
J=14.0, 2.8 Hz, 1H)，3.18 (dd,
J=14.0, 9.2 Hz, 1H)，2.33~2.26 (m, 1H)，1.98~1.86 (m, 3H)，1.85~1.70 (m, 2H)，1.43~1.28 (m, 3H)，1.00~0.92 (m, 1H)，0.85~0.78 (m, 2H)。
實例5：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((S)-吡咯啶-2-羧醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((S)-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-2-羧醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（38mg，0.12毫莫耳）、Boc-L-Pro-OSu（41mg，0.13毫莫耳）、TEA（84μL，0.60毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~60%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（32mg，產率60%，白色固體）。ESI+MS：m/z=442.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=440.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 4.22~4.13 (m, 1H)，3.75~3.51 (m, 2H)，3.48~3.43 (m, 1H)，2.97~2.77 (m, 1H)，2.30~2.16 (m, 2H)，2.06~1.80 (m, 7H)，1.76~1.62 (m, 1H)，1.49 (d,
J=36.1 Hz, 9H)，1.34~1.26 (m, 2H)，1.11 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，0.92~0.77 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-吡咯啶-2-羧醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-2-羧醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（29mg，0.07毫莫耳）和2M HCl
aq（1mL）而得。所得預定產物呈白色固體（25.6mg，產率94%）。ESI-MS：m/z=341.90 (M+1)
+。ESI-MS：m/z=340.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.40 (dd,
J=8.5, 6.7 Hz, 1H)，3.63 (dd,
J=13.9, 2.7 Hz, 1H)，3.51~3.41 (m, 2H)，3.13 (dd,
J=13.9, 9.2 Hz, 1H)，2.52~2.46 (m, 1H)，2.31~2.27 (m, 1H)，2.15~2.02 (m, 3H)，1.98~1.87 (m, 3H)，1.85~1.72 (m, 2H)，1.41~1.27 (m, 3H)，0.99~0.92 (m, 1H)，0.82 (dd,
J=9.4, 6.8 Hz, 2H)。
實例6：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-4-甲基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-4-甲基戊醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（38mg，0.12毫莫耳）、Boc-L-Leu-OSu（43mg，0.13毫莫耳）、TEA（84μL，0.60毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~60%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（36mg，產率66%，白色固體）。ESI+MS：m/z=458.05 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=456.05 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 4.02 (t,
J=7.5 Hz, 1H)，3.58 (dd,
J=14.2, 3.7 Hz, 1H)，2.89 (dd,
J=14.1, 8.0 Hz, 1H)，2.20~2.15 (m, 1H)，2.06~1.93 (m, 2H)，1.91~1.85 (m, 1H)，1.83~1.78 (m, 1H)，1.76~1.65 (m, 2H)，1.54 (t,
J=7.3 Hz, 2H)，1.49 (s, 9H)，1.35~1.26 (m, 2H)，1.11 (t,
J=12.4 Hz, 1H)，0.98 (dd,
J=20.6, 6.6 Hz, 6H)，0.89~0.73 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-4-甲基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-4-甲基戊醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（33mg，0.07毫莫耳）和2M HCl
aq（1mL）而得。所得預定產物呈白色固體（30.6mg，產率99%）。ESI+MS：m/z=358.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=356.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.01 (t,
J=7.4 Hz, 1H)，3.70 (dd,
J=13.8, 2.7 Hz, 1H)，3.00 (dd,
J=13.8, 9.6 Hz, 1H)，2.30~2.24 (m, 1H)，1.97~1.91 (m, 1H)，1.91~1.81 (m, 3H)，1.80~1.73 (m, 3H)，1.71~1.64 (m, 1H)，1.37 (dd,
J=15.6, 7.4 Hz, 2H)，1.29 (t,
J=12.7 Hz, 1H)，1.01 (dd,
J=9.3, 6.6 Hz, 6H)，0.93 (ddd,
J=25.4, 13.0, 3.7 Hz, 1H)，0.86~0.78 (m, 2H)。
實例7：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-羥丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-3-(芐氧基)-2-((三級丁氧羰基)胺基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（41mg，0.13毫莫耳）、Boc-L-Ser(OBn)-OSu（56mg，0.14毫莫耳）、TEA（90μL，0.65毫莫耳）和DMF（2.3mL）而得。利用製備型HPLC（1~60%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（40mg，產率59%，白色固體）。ESI+MS：m/z=522.20 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=520.30 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 7.38~7.30 (m, 5H)，4.57 (s, 2H)，4.26~4.22 (m, 1H)，3.78~3.74 (m, 1H)，3.70 (dd,
J=9.5, 5.2 Hz, 1H)，3.65~3.60 (m, 1H)，2.91~2.83 (m, 1H)，2.19~2.14 (m, 1H)，2.06~1.99 (m, 1H)，1.97~1.90 (m, 1H)，1.85~1.78 (m, 2H)，1.71~1.65 (m, 1H)，1.49 (s, 9H)，1.29 (dd,
J=15.1, 8.1 Hz, 2H)，1.08 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，0.84~0.76 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-(芐氧基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-3-(芐氧基)-2-((三級丁氧羰基)胺基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸（36mg，0.07毫莫耳）和2M HCl
aq（1mL）而得。所得預定產物呈白色固體（34mg，產率99%）。ESI+MS：m/z=422.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=419.19 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 7.54~7.38 (m, 5H)，4.66 (dd,
J=72.2, 11.8 Hz, 2H)，4.28 (t,
J=4.0 Hz, 1H)，3.99~3.92 (m, 2H)，3.70 (dd,
J=13.9, 3.0 Hz, 1H)，2.99 (dd,
J=13.9, 9.7 Hz, 1H)，2.30~2.24 (m, 1H)，1.89~1.82 (m, 2H)，1.81~1.73 (m, 2H)，1.70~1.59 (m, 1H)，1.37~1.31 (m, 2H)，1.28 (t,
J=12.8 Hz, 1H)，0.83~0.70 (m, 3H)。
步驟C：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-羥丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
使(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-(芐氧基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（32mg，0.065毫莫耳）溶於3mL的MeOH並用氬沖洗。接著，加入20mg的Pd/C（濕潤，10%），在氫大氣下攪拌所得混合物，計1小時。使用矽藻土墊過濾反應混合物，然後濃縮濾液。使殘餘物溶於水並冷凍乾燥，以得相應產物（22mg，產率84%，白色固體）。ESI+MS：m/z=331.90 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=329.95 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.15 (dt,
J=10.2, 5.1 Hz, 1H)，4.08~3.93 (m, 2H)，3.65 (dd,
J=13.9, 2.9 Hz, 1H)，3.12 (dd,
J=13.9, 9.1 Hz, 1H)，2.31~2.24 (m, 1H)，2.00~1.69 (m, 5H)，1.41~1.34 (m, 2H)，1.32 (t,
J=12.7 Hz, 1H)，0.95 (qd,
J=12.9, 3.4 Hz, 1H)，0.82 (dd,
J=9.3, 6.9 Hz, 2H)。
實例8：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-(1H-咪唑-4-基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸三鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（38mg，0.12毫莫耳）、Boc-L-His-(1-Boc)-OSu（60mg，0.13毫莫耳）、TEA（84μL，0.60毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~50%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（16mg，產率28%，白色固體）。ESI+MS：m/z=482.05 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=480.10 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 7.82 (s, 1H)，6.98 (s, 1H)，4.25 (t,
J=6.9 Hz, 1H)，3.60~3.47 (m, 1H)，3.40~3.35 (m, 1H)，3.08 (dd,
J=14.3, 6.5 Hz, 1H)，2.98~2.80 (m, 2H)，2.23~2.13 (m, 1H)，2.07~1.98 (m, 1H)，1.98~1.84 (m, 2H)，1.71~1.57 (m, 2H)，1.46 (s, 9H)，1.38~1.24 (m, 2H)，1.09 (t,
J=12.4 Hz, 1H)，0.88~0.76 (m, 2H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-(1
H-咪唑-4-基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸三鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-(1
H-咪唑-4-基)丙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（15mg，0.03毫莫耳）和2M HCl
aq（1mL）而得。所得預定產物呈白色固體（15mg，產率99%）。ESI+MS：m/z=382.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=380.05 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 8.80 (d,
J=1.3 Hz, 1H)，7.50 (s, 1H)，4.27 (dd,
J=8.5, 6.7 Hz, 1H)，3.64 (dd,
J=13.8, 2.8 Hz, 1H)，3.45~3.37 (m, 2H)，2.95 (dd,
J=13.9, 9.4 Hz, 1H)，2.27~2.21 (m, 1H)，1.91~1.86 (m, 1H)，1.85~1.77 (m, 1H)，1.70~1.59 (m, 2H)，1.40~1.30 (m, 3H)，1.26 (t,
J=12.7 Hz, 1H)，0.90~0.76 (m, 3H)。
實例9：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2,6-二胺基己醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸三鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2,6-雙((三級丁氧羰基)胺基)己醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（38mg，0.12毫莫耳）、Boc-L-Lys(Boc)-OSu（58mg，0.13毫莫耳）、TEA（84μL，0.60毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~55%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（30mg，產率44%，白色固體）。ESI+MS：m/z=573.15 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=571.20 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 3.93 (dd,
J=8.5, 5.4 Hz, 1H)，3.58 (dd,
J=13.9, 3.3 Hz, 1H)，3.07 (t,
J=6.9 Hz, 2H)，2.89 (dd,
J=13.8, 8.3 Hz, 1H)，2.22~2.14 (m, 1H)，2.07~1.79 (m, 4H)，1.78~1.60 (m, 3H)，1.59~1.41 (m, 21H)，1.41~1.34 (m, 1H)，1.34~1.25 (m, 2H)，1.11 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，0.91~0.74 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2,6-二胺基己醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸三鹽酸鹽。標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2,6-雙((三級丁氧羰基)胺基)己醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸（27mg，0.05毫莫耳）和2M HCl
aq（2mL）而得。所得預定產物呈白色固體（22.5mg，產率99%）。ESI+MS：m/z=373.05 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=371.05 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.02 (t,
J=6.7 Hz, 1H)，3.65 (dd,
J=13.9, 2.7 Hz, 1H)，3.10 (dd,
J=13.9, 9.2 Hz, 1H)，3.08~2.99 (m, 2H)，2.29~2.22 (m, 1H)，2.04~1.89 (m, 3H)，1.90~1.67 (m, 6H)，1.48 (dt,
J=16.0, 8.2 Hz, 2H)，1.37 (dd,
J=15.7, 7.3 Hz, 2H)，1.29 (t,
J=12.7 Hz, 1H)，0.94 (ddd,
J=16.2, 13.0, 3.6 Hz, 1H)，0.86~0.80 (m, 2H)。
實例10：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((2S,3S)-2-胺基-3-甲基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((2
S,3
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-甲基戊醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（38mg，0.12毫莫耳）、Boc-L-Ile-OSu（43mg，0.13毫莫耳）、TEA（84μL，0.60毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~60%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（23mg，產率42%，白色固體）。ESI+MS：m/z=458.10 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=456.15 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 3.86 (d,
J=7.0 Hz, 1H)，3.61 (dd,
J=13.7, 2.9 Hz, 1H)，2.87 (dd,
J=13.8, 8.7 Hz, 1H)，2.21~2.17 (m, 1H)，2.05~1.91 (m, 2H)，1.91~1.76 (m, 3H)，1.73~1.66 (m, 1H)，1.59~1.51 (m, 1H)，1.49 (s, 9H)，1.31 (dd,
J=15.3, 7.7 Hz, 2H)，1.25~1.19 (m, 1H)，1.11 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，0.99~0.93 (m, 6H)，0.87~0.77 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((2
S,3
S)-2-胺基-3-甲基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((2
S,3
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-甲基戊醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（19mg，0.04毫莫耳）和2M HCl
aq（3mL）而得。所得預定產物呈白色固體（17mg，產率99%）。ESI+MS：m/z=358.05 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=356.10 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 3.89 (d,
J=5.5 Hz, 1H)，3.72 (dd,
J=13.8, 2.5 Hz, 1H)，3.01 (dd,
J=13.8, 10.0 Hz, 1H)，2.33~2.27 (m, 1H)，2.04~1.97 (m, 1H)，1.96~1.71 (m, 5H)，1.56~1.48 (m, 1H)，1.39~1.24 (m, 4H)，1.04 (d,
J=6.9 Hz, 3H)，0.99~0.91 (m, 4H)，0.82 (dd,
J=9.5, 7.0 Hz, 2H)。
實例11：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-2-環戊基乙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：2,5-二氧吡咯啶-1-基-(
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-環戊基乙酸酯。
在氬下將TEA（1.43mL，10.27毫莫耳）和
N,
N’-二琥珀醯亞胺碳酸酯（純度90%，1.40g，4.93毫莫耳）加至備於無水THF（20mL）的(
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-環戊基乙酸溶液（1g，4.11毫莫耳），在室溫下攪拌所得混合物一整夜。用AcOEt（40mL）稀釋反應，及用NaHCO
3飽和水溶液（30mL）使之淬冷。使層分離，用0.5M NaOH（1×30mL）、滷水（1×30mL）洗滌有機相，以Na
2SO
4乾燥、過濾及濃縮而得相應產物（1.12g，產率80%，白色固體）。ESI+MS：m/z=362.95 (M+23)
+，241.00 (M-100+1)
+。
1H NMR (700 MHz，氯仿-
d) δ 5.01 (d,
J=8.4 Hz, 1H)，4.56 (t,
J=7.9 Hz, 1H)，2.82 (s, 4H)，2.38~2.29 (m, 1H)，1.96~1.77 (m, 2H)，1.72~1.64 (m, 2H)，1.61~1.53 (m, 2H)，1.51~1.47 (m, 1H)，1.44 (s, 9H)，1.40~1.33 (m, 1H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-環戊基乙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（38mg，0.12毫莫耳）、2,5-二氧吡咯啶-1-基-(
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-乙酸環戊酯（45mg，0.13毫莫耳）、TEA（84μL，0.60毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~55%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（29mg，產率51%，白色固體）。ESI+MS：m/z=470.10 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=468.15 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 3.78 (d,
J=8.9 Hz, 1H)，3.58 (dd,
J=13.8, 3.4 Hz, 1H)，2.90 (dd,
J=13.8, 8.5 Hz, 1H)，2.22~2.12 (m, 2H)，2.06~2.01 (m, 1H)，2.00~1.93 (m, 1H)，1.93~1.80 (m, 3H)，1.77~1.64 (m, 4H)，1.64~1.56 (m, 2H)，1.49 (s, 9H)，1.42~1.29 (m, 4H)，1.11 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，0.89~0.75 (m, 3H)。
步驟C：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-2-環戊基乙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-環戊基乙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（16mg，0.034毫莫耳）和2M HCl
aq（3mL）而得。所得預定產物呈白色固體（15mg，產率99%）。ESI+MS：m/z=370.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=368.05 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 3.80 (d,
J=8.6 Hz, 1H)，3.73 (dd,
J=13.7, 2.5 Hz, 1H)，2.99 (dd,
J=13.8, 10.1 Hz, 1H)，2.35~2.24 (m, 2H)，1.99~1.89 (m, 3H)，1.88~1.69 (m, 6H)，1.68~1.60 (m, 2H)，1.43~1.29 (m, 5H)，0.98~0.89 (m, 1H)，0.86~0.76 (m, 2H)。
實例12：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-3,3-(((
S)-2-胺基-2-二甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（38mg，0.12毫莫耳）、Boc-L-
tert-Leu-OSu（43mg，0.13毫莫耳）、TEA（84μL，0.60毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~55%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（13mg，產率24%，白色固體）。ESI+MS：m/z=458.10 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=456.05 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 3.83 (s, 1H)，3.63 (dd,
J=13.2, 2.5 Hz, 1H)，2.85 (dd,
J=14.0, 9.2 Hz, 1H)，2.22 (dd,
J=13.0, 2.3 Hz, 1H)，2.00~1.87 (m, 4H)，1.75~1.67 (m, 1H)，1.49 (s, 9H)，1.36~1.29 (m, 2H)，1.16 (t,
J=12.6 Hz, 1H)，1.03 (s, 9H)，0.91~0.77 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（13mg，0.03毫莫耳）和2M HCl
aq（2mL）而得。所得預定產物呈白色固體（12.2mg，產率95%）。ESI+MS：m/z=358.05 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=356.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 3.74~3.69 (m, 2H)，3.01 (dd,
J=13.8, 9.7 Hz, 1H)，2.30~2.26 (m, 1H)，1.98~1.90 (m, 2H)，1.87~1.75 (m, 3H)，1.41~1.34 (m, 2H)，1.31 (t,
J=12.7 Hz, 1H)，1.12 (s, 9H)，0.98~0.91 (m, 1H)，0.85~0.80 (m, 2H)。
實例13：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-5-胍戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸三鹽酸鹽。
步驟A：2,5-二氧吡咯啶-1-基-(
Z)-
N 2,
N ω,
N ω'-參(三級丁氧羰基)-L-精胺酸（Boc-L-Arg(Boc)
2-OSu）。
標題化合物係以和實例11的步驟A一樣的方式，使用Boc-L-Arg(Boc)
2-OH（5g，10.54莫耳）、TEA（3.66mL，26.25毫莫耳）、
N,
N’-二琥珀醯亞胺碳酸酯（純度90%，3.28g，11.59毫莫耳）和無水THF（100mL）而得。所得預定產物呈白色固體（4.94g，產率82%）。ESI+MS：m/z=572.25 (M+1)
+，516.10 (M-56+1)
+，472.15 (M-100+1)
+。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-5-胍戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸三鹽酸鹽。
將Boc-L-Arg(Boc)
2-OSu（75mg，0.13毫莫耳）和TEA（84μL，0.60毫莫耳）加至備於DMF（2mL）的(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽攪拌溶液（38mg，0.12毫莫耳），在室溫下攪拌所得混合物一整夜。在減壓下使DMF蒸發，利用製備型HPLC（1~60%的乙腈水）純化殘餘物，以得如具二個與三個Boc基的產物混合物的耦合產物。用2M HCl
aq（3mL）處理混合物，並在室溫下攪拌4小時。接著在減壓、35℃下濃縮反應混合物，然後利用製備型HPLC（0.1~5%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（18.7mg，產率31%，白色固體）。ESI+MS：m/z=401.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=399.05 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.04 (t,
J=6.6 Hz, 1H)，3.69 (dd,
J=13.9, 2.7 Hz, 1H)，3.32~3.24 (m, 2H)，3.06 (dd,
J=13.9, 9.4 Hz, 1H)，2.31~2.24 (m, 1H)，2.00~1.92 (m, 3H)，1.89~1.72 (m, 4H)，1.71~1.64 (m, 2H)，1.37 (dd,
J=15.7, 7.3 Hz, 2H)，1.30 (t,
J=12.7 Hz, 1H)，0.92 (qd,
J=13.1, 3.7 Hz, 1H)，0.86~0.78 (m, 2H)。
實例14：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-(4-羥苯基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-(4-羥苯基)丙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（38mg，0.12毫莫耳）、Boc-L-Tyr-OSu（50mg，0.13毫莫耳）、TEA（84μL，0.60毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~55%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（25mg，產率41%，白色固體）。ESI+MS：m/z=508.20 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=506.15 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 7.10~7.02 (m, 2H)，6.75 (d,
J=8.3 Hz, 2H)，4.16 (t,
J=7.4 Hz, 1H)，3.55~3.47 (m, 1H)，2.92 (dd,
J=13.9, 8.3 Hz, 1H)，2.84 (dd,
J=13.6, 7.4 Hz, 1H)，2.75 (dd,
J=13.5, 8.8 Hz, 1H)，2.18~2.14 (m, 1H)，2.00~1.91 (m, 1H)，1.85~1.73 (m, 2H)，1.57~1.47 (m, 2H)，1.45 (s, 9H)，1.34~1.27 (m, 2H)，1.08 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，0.88~0.75 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-(4-羥苯基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-(4-羥苯基)丙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（23mg，0.045毫莫耳）和2M HCl
aq（2mL）而得。所得預定產物呈白色固體（20.7mg，產率96%）。ESI+MS：m/z=408.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=406.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 7.21~7.17 (m, 2H)，6.97~6.89 (m, 2H)，4.11 (dd,
J=10.8, 5.6 Hz, 1H)，3.70 (dd,
J=13.7, 2.0 Hz, 1H)，3.26 (dd,
J=13.4, 5.6 Hz, 1H)，2.99 (dd,
J=13.4, 10.8 Hz, 1H)，2.63~2.58 (m, 1H)，2.23 (d,
J=11.6 Hz, 1H)，1.80~1.75 (m, 1H)，1.74~1.67 (m, 1H)，1.42~1.32 (m, 4H)，1.24 (t,
J=12.7 Hz, 1H)，0.99~0.93 (m, 1H)，0.85~0.73 (m, 3H)。
實例15：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2,4-二胺基-4-氧丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-4-胺基-2-((三級丁氧羰基)胺基)-4-氧丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（38mg，0.12毫莫耳）、Boc-L-Asn-OSu（43mg，0.13毫莫耳）、TEA（84μL，0.60毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~40%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（12mg，產率23%，白色固體）。ESI+MS：m/z=459.05 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=457.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 4.59 (s, 1H)，4.37 (t,
J=6.5 Hz, 1H)，3.55~3.49 (m, 1H)，2.99~2.93 (m, 1H)，2.72~2.64 (m, 1H)，2.19~2.15 (m, 1H)，2.07~1.93 (m, 2H)，1.91~1.79 (m, 2H)，1.73~1.66 (m, 1H)，1.49 (s, 9H)，1.36~1.27 (m, 2H)，1.09 (t,
J=12.4 Hz, 1H)，0.92~0.76 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2,4-二胺基-4-氧丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-4-胺基-2-((三級丁氧羰基)胺基)-4-氧丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸（11mg，0.045毫莫耳）和2M HCl
aq（2mL）而得。所得預定產物呈白色固體（10.4mg，產率99%）。ESI+MS：m/z=359.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=357.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.33 (t,
J=6.1 Hz, 1H)，3.70 (dd,
J=13.8, 2.8 Hz, 1H)，3.05~2.94 (m, 3H)，2.30 (ddd,
J=13.0, 3.4, 1.7 Hz, 1H)，1.96~1.83 (m, 3H)，1.82~1.67 (m, 2H)，1.40~1.29 (m, 3H)，0.93 (qd,
J=13.1, 3.5 Hz, 1H)，0.82 (dd,
J=9.4, 7.0 Hz, 2H)。
實例16：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
將DIPEA（104μL，0.60毫莫耳）和HATU（46mg，0.12毫莫耳）加至備於DMF（1mL）的(
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁酸溶液（28mg，0.12毫莫耳）、冷卻至0℃，在此溫度下攪拌反應混合物15分鐘。接著，慢慢加入備於DMF（0.5mL）的(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽溶液，在室溫下攪拌反應混合物一整夜。使DMF蒸發，利用製備型HPLC（1~50%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（10mg，產率18%，白色固體）。ESI+MS：m/z=460.05 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=458.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 3.95 (s, 1H)，3.63~3.54 (m, 1H)，2.92 (dd,
J=13.7, 8.3 Hz, 1H)，2.21~2.16 (m, 1H)，2.08~1.82 (m, 4H)，1.71 (ddd,
J=12.0, 8.2, 4.0 Hz, 1H)，1.50 (s, 9H)，1.39~1.21 (m, 8H)，1.12 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，0.91~0.74 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（9mg，0.02毫莫耳）和2M HCl
aq（2mL）而得。利用製備型HPLC（0.1~3%的乙腈水）純化粗製材料，以得相應產物（7.6mg，產率87%，白色固體）。ESI+MS：m/z=359.95 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=358.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 3.87 (s, 1H)，3.71 (dd,
J=13.8, 2.8 Hz, 1H)，3.06 (dd,
J=13.8, 9.9 Hz, 1H)，2.33~2.27 (m, 1H)，1.97~1.70 (m, 5H)，1.42 (s, 3H)，1.40~1.30 (m, 6H)，1.02~0.92 (m, 1H)，0.82 (dd,
J=9.2, 6.8 Hz, 2H)。
實例17：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-4-(甲硫基)丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-4-(甲硫基)丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（40mg，0.13毫莫耳）、Boc-L-Met-OSu（48mg，0.14毫莫耳）、TEA（88μL，0.63毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~55%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（30mg，產率50%，白色固體）。ESI+MS：m/z=476.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=474.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 4.09 (dd,
J=9.0, 5.1 Hz, 1H)，3.55 (dd,
J=14.2, 2.6 Hz, 1H)，2.86 (dd,
J=13.1, 8.5 Hz, 1H)，2.60~2.54 (m, 1H)，2.52~2.47 (m, 1H)，2.19~2.13 (m, 1H)，2.09 (s, 3H)，2.03~1.94 (m, 2H)，1.87 (ddd,
J=17.6, 10.8, 3.0 Hz, 4H)，1.70~1.64 (m, 1H)，1.45 (s, 9H)，1.31~1.23 (m, 3H)，1.08 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，0.80~0.74 (m, 2H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-4-(甲硫基)丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-4-(甲硫基)丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（30mg，0.063毫莫耳）和2M HCl
aq（2mL）而得。利用製備型HPLC（0.1~15%的乙腈水）純化粗製材料，以得相應產物（20.9mg，產率75%，白色固體）。ESI+MS：m/z=375.95 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=374.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.14 (t,
J=6.6 Hz, 1H)，3.70 (dd,
J=13.7, 2.1 Hz, 1H)，3.04 (dd,
J=13.8, 9.7 Hz, 1H)，2.70~2.57 (m, 2H)，2.30 (d,
J=12.1 Hz, 1H)，2.22 (ddd,
J=14.3, 7.2, 3.5 Hz, 2H)，2.16 (s, 3H)，1.99~1.87 (m, 3H)，1.85~1.72 (m, 2H)，1.36 (dt,
J=25.8, 10.1 Hz, 3H)，0.94 (qd,
J=12.9, 3.1 Hz, 1H)，0.82 (dd,
J=9.2, 7.0 Hz, 2H)。
實例18：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-(1
H-吲哚-3-基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-(1
H-吲哚-3-基)丙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（40mg，0.13毫莫耳）、Boc-L-Trp-OSu（56mg，0.14毫莫耳）、TEA（88μL，0.63毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~55%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（38mg，產率56%，白色固體）。ESI+MS：m/z=531.20 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=529.05 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 7.58 (d,
J=7.9 Hz, 1H)，7.33 (d,
J=8.2 Hz, 1H)，7.12~7.07 (m, 2H)，7.03 (t,
J=7.4 Hz, 1H)，4.27 (t,
J=7.3 Hz, 1H)，3.43 (d,
J=12.5 Hz, 1H)，3.18 (dd,
J=14.3, 7.6 Hz, 1H)，3.07 (dd,
J=14.2, 7.1 Hz, 1H)，2.66 (dd,
J=12.4, 9.1 Hz, 1H)，2.09 (d,
J=10.9 Hz, 1H)，1.93~1.81 (m, 1H)，1.76~1.59 (m, 2H)，1.41 (s, 9H)，1.34~1.27 (m, 2H)，1.25 (dd,
J=15.2, 7.8 Hz, 2H)，0.99 (t,
J=12.4 Hz, 1H)，0.80~0.70 (m, 2H)，0.69~0.62 (m, 1H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-(1
H-吲哚-3-基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-(1
H-吲哚-3-基)丙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（38mg，0.072毫莫耳）和2M HCl
aq（2mL）而得。利用製備型HPLC（0.1~15%的乙腈水）純化粗製材料，以得相應產物（20.8mg，產率58%，白色固體）。ESI+MS：m/z=431.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=429.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 7.69 (d,
J=7.9 Hz, 1H)，7.59 (d,
J=8.2 Hz, 1H)，7.36~7.29 (m, 2H)，7.27~7.23 (m, 1H)，4.27 (dd,
J=10.5, 5.6 Hz, 1H)，3.60 (dd,
J=13.7, 2.7 Hz, 1H)，3.45 (dd,
J=14.0, 5.5 Hz, 1H)，3.34 (dd,
J=14.1, 10.5 Hz, 1H)，2.55 (dd,
J=13.8, 10.1 Hz, 1H)，2.16 (d,
J=12.9 Hz, 1H)，1.68~1.61 (m, 2H)，1.34 (dd,
J=15.3, 7.3 Hz, 2H)，1.26~1.11 (m, 3H)，0.82~0.78 (m, 2H)，0.67 (ddd,
J=10.6, 6.5, 3.4 Hz, 1H)，0.58 (qd,
J=13.4, 3.7 Hz, 1H)。
實例19：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((2
S,3
R)-2-胺基-3-羥丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((2
S,3
R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（40mg，0.13毫莫耳）、Boc-L-Thr-OSu（44mg，0.14毫莫耳）、TEA（88μL，0.63毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~55%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（25mg，產率45%，白色固體）。ESI+MS：m/z=446.05 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=444.05 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 4.16~4.11 (m, 1H)，3.91 (d,
J=3.0 Hz, 1H)，3.53 (dd,
J=13.9, 4.1 Hz, 1H)，2.92 (dd,
J=13.8, 8.2 Hz, 1H)，2.15 (d,
J=11.1 Hz, 1H)，1.99~1.78 (m, 4H)，1.74~1.66 (m, 1H)，1.46 (s, 9H)，1.32~1.25 (m, 3H)，1.19 (d,
J=6.3 Hz, 3H)，1.10 (t,
J=12.6 Hz, 1H)，0.87~0.73 (m, 2H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((2
S,3
R)-2-胺基-3-羥丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((2
S,3
R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（25mg，0.056毫莫耳）和2M HCl
aq（2mL）而得。利用製備型HPLC（0.1~2%的乙腈水）純化粗製材料，以得相應產物（14.1mg，產率61%，白色固體）。ESI+MS：m/z=345.95 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=343.95 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.23~4.16 (m, 1H)，3.88 (d,
J=6.0 Hz, 1H)，3.67 (dd,
J=13.9, 2.9 Hz, 1H)，3.07 (dd,
J=13.9, 9.3 Hz, 1H)，2.28~2.20 (m, 1H)，1.99~1.75 (m, 5H)，1.37 (dt,
J=15.8, 8.0 Hz, 2H)，1.34 (d,
J=6.5 Hz, 3H)，1.28 (t,
J=12.7 Hz, 1H)，0.94 (ddd,
J=14.8, 12.3, 3.2 Hz, 1H)，0.82 (dd,
J=9.2, 7.0 Hz, 2H)。
實例20：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)戊醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（34mg，0.11毫莫耳）、Boc-L-Nva-OSu（37mg，0.12毫莫耳）、TEA（75μL，0.63毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~55%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（29mg，產率59%，白色固體）。ESI+MS：m/z=444.05 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=442.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 3.91 (dd,
J=8.8, 5.5 Hz, 1H)，3.60~3.51 (m, 1H)，2.91~2.79 (m, 1H)，2.18~2.11 (m, 1H)，2.02~1.87 (m, 2H)，1.84 (d,
J=13.1 Hz, 1H)，1.78 (d,
J=13.3 Hz, 1H)，1.72~1.63 (m, 2H)，1.56 (dddd,
J=13.5, 9.7, 8.7, 4.9 Hz, 1H)，1.45 (s, 9H)，1.40~1.32 (m, 2H)，1.27 (q,
J=7.7 Hz, 2H)，1.08 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，0.94 (t,
J=7.4 Hz, 3H)，0.88~0.71 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基)戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)戊醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（28mg，0.063毫莫耳）和2M HCl
aq（2mL）而得。所得預定產物呈白色固體（23.6mg，產率90%）。ESI+MS：m/z=344.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=342.05 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.01 (t,
J=6.6 Hz, 1H)，3.69 (dd,
J=13.9, 2.5 Hz, 1H)，3.04 (dd,
J=13.8, 9.9 Hz, 1H)，2.30 (ddd,
J=13.2, 3.6, 1.8 Hz, 1H)，2.01~1.69 (m, 7H)，1.48~1.29 (m, 5H)，0.98 (t,
J=7.3 Hz, 3H)，0.96~0.89 (m, 1H)，0.82 (td,
J=7.5, 1.8 Hz, 2H)。
實例21：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-((2-胺基-2,3-二甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：2,5-二氧吡咯啶-1-基-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2,3-二甲基丁酸酯。
標題化合物係以和實例11的步驟A一樣的方式，使用(
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2,3-二甲基丁酸（100mg，0.43莫耳）、TEA（151μL，1.08毫莫耳）、
N,
N’-二琥珀醯亞胺碳酸酯（純度90%，148mg，0.52毫莫耳）和無水THF（5mL）而得。所得預定產物呈白色固體（105mg，產率74%）。ESI+MS：m/z=351.00 (M+23)
+。
1H NMR (700 MHz，氯仿-
d) δ 4.91 (s, 1H)，2.90~2.74 (m, 4H)，2.30~2.19 (m, 1H)，1.63 (s, 3H)，1.48 (s, 9H)，1.07 (d,
J=4.6 Hz, 3H)，1.06 (d,
J=4.7 Hz, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((2-((三級丁氧羰基)胺基)-2,3-二甲基丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（38mg，0.12毫莫耳）、2,5-二氧吡咯啶-1-基-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2,3-二甲基丁酸酯（43mg，0.13毫莫耳）、TEA（84μL，0.60毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~60%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（15mg，產率27%，白色固體）。ESI+MS：m/z=458.10 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=456.15 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 3.57 (dd,
J=14.1, 3.0 Hz, 1H)，2.77~2.66 (m, 1H)，2.15 (ddd,
J=13.0, 3.5, 1.9 Hz, 1H)，1.98~1.86 (m, 3H)，1.86~1.75 (m, 2H)，1.66~1.58 (m, 1H)，1.45 (s, 9H)，1.35 (s, 3H)，1.30~1.24 (m, 2H)，1.09 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，0.95 (d,
J=6.8 Hz, 3H)，0.86 (d,
J=6.8 Hz, 3H)，0.84~0.69 (m, 3H)。
步驟C：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-((2-胺基-2,3-二甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((2-((三級丁氧羰基)胺基)-2,3-二甲基丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（13mg，0.028毫莫耳）和2M HCl
aq（2mL）而得。所得預定產物呈白色固體（11.4mg，產率95%）。ESI+MS：m/z=357.95 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=356.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 3.64 (dd,
J=13.8, 2.5 Hz, 1H)，3.09 (dd,
J=13.8, 9.7 Hz, 1H)，2.30 (ddd,
J=13.1, 3.6, 1.8 Hz, 1H)，2.26~2.17 (m, 1H)，1.98~1.86 (m, 3H)，1.82~1.70 (m, 2H)，1.60 (s, 3H)，1.43~1.24 (m, 3H)，1.06 (d,
J=6.9 Hz, 3H)，1.00 (d,
J=7.0 Hz, 3H)，0.94 (qd,
J=13.2, 3.7 Hz, 1H)，0.82 (td,
J=7.5, 1.5 Hz, 2H)。
實例22：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
R)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)丙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（38mg，0.12毫莫耳）、Boc-D-Ala-OSu（38mg，0.13毫莫耳）、TEA（84μL，0.60毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~50%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（29mg，產率58%，白色固體）。ESI+MS：m/z=416.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=413.90 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 4.02 (dd,
J=14.2, 7.1 Hz, 1H)，3.57~3.49 (m, 1H)，2.92 (dd,
J=13.8, 7.7 Hz, 1H)，2.21~2.16 (m, 1H)，2.08~1.98 (m, 1H)，1.98~1.82 (m, 3H)，1.77~1.69 (m, 1H)，1.49 (s, 9H)，1.36~1.26 (m, 5H)，1.10 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，0.94~0.76 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
R)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)丙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（28mg，0.067毫莫耳）和2M HCl
aq（2mL）而得。所得預定產物呈白色固體（23.5mg，產率90%）。ESI+MS：m/z=315.95 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=314.05 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.09 (q,
J=7.1 Hz, 1H)，3.54 (dd,
J=13.8, 2.9 Hz, 1H)，3.20 (dd,
J=13.9, 9.4 Hz, 1H)，2.31~2.27 (m, 1H)，1.96~1.86 (m, 3H)，1.85~1.70 (m, 2H)，1.55 (d,
J=7.1 Hz, 3H)，1.41~1.31 (m, 3H)，0.95 (qd,
J=13.2, 3.8 Hz, 1H)，0.82 (dd,
J=9.3, 6.8 Hz, 2H)。
實例23：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
R)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：2,5-二氧吡咯啶-1-基-(三級丁氧羰基)-D-纈胺酸酯（Boc-D-Val-OSu）。
標題化合物係以和實例11的步驟A一樣的方式，使用Boc-D-Val-OH（500mg，2.30毫莫耳）、TEA（802μL，5.75毫莫耳）、
N,
N’-二琥珀醯亞胺碳酸酯（純度90%，707mg，2.76毫莫耳）和無水THF（20mL）而得。所得預定產物呈白色固體（720mg，產率99%）。ESI+MS：m/z=359.00 (M-56+1)
+。
1H NMR (700 MHz，氯仿-
d) δ 4.99 (d,
J=9.2 Hz, 1H)，4.60 (dd,
J=9.3, 4.9 Hz, 1H)，2.84 (s, 4H)，2.35~2.23 (m, 1H)，1.46 (s, 9H)，1.05 (dd,
J=23.8, 6.9 Hz, 6H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（45mg，0.14毫莫耳）、Boc-D-Val-OSu（49mg，0.16毫莫耳）、TEA（100μL，0.71毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~60%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（40mg，產率64%，白色固體）。ESI+MS：m/z=444.10 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=441.95 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 3.82 (d,
J=6.9 Hz, 1H)，3.62 (dd,
J=14.2, 2.0 Hz, 1H)，2.85 (dd,
J=13.7, 8.6 Hz, 1H)，2.18 (d,
J=13.9 Hz, 1H)，2.08~1.85 (m, 5H)，1.73~1.66 (m, 1H)，1.48 (s, 9H)，1.34~1.23 (m, 2H)，1.10 (t,
J=12.4 Hz, 1H)，0.96 (dd,
J=10.0, 6.9 Hz, 6H)，0.89~0.75 (m, 3H)。
步驟C：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
R)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（38mg，0.09毫莫耳）和2M HCl
aq（2mL）而得。利用製備型HPLC（0.1~4%的乙腈水）純化粗製材料，以得相應產物（23.1mg，產率65%，白色固體）。ESI+MS：m/z=344.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=341.90 (M-1)
-。ESI-MS：m/z=340.000 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 3.80 (d,
J=5.9 Hz, 1H)，3.60 (dd,
J=13.7, 2.6 Hz, 1H)，3.13 (dd,
J=13.8, 10.0 Hz, 1H)，2.30 (ddd,
J=13.0, 3.6, 1.5 Hz, 1H)，2.23 (dq,
J=13.6, 6.8 Hz, 1H)，1.96~1.88 (m, 3H)，1.84~1.76 (m, 1H)，1.76~1.67 (m, 1H)，1.41~1.31 (m, 3H)，1.05 (dd,
J=7.0, 3.3 Hz, 6H)，0.99~0.88 (m, 1H)，0.81 (dd,
J=9.5, 6.8 Hz, 2H)。
實例24：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-
N-甲基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-
N-甲基丙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((甲胺基)甲基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（化合物係根據美國專利案第10391077 B2號的程序合成）（20mg，0.06毫莫耳）、Boc-L-Ala-OSu（19mg，0.07毫莫耳）、TEA（42μL，0.30毫莫耳）和DMF（1mL）而得。利用製備型HPLC（1~55%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（3mg，產率12%，白色固體，基於NMR，在室溫下，CD
3OD中的旋轉異構物混合物為4：1）。ESI+MS：m/z=430.05 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=427.95 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 4.54 (q,
J=7.0 Hz, 1H)，3.92~3.86 (m, 0.20H)，3.74~3.66 (m, 0.80H)，3.21 (s, 2.40H)，3.19~3.13 (m, 1H)，2.97 (s, 0.60H)，2.30~2.25 (m, 0.20H)，2.25~2.20 (m, 0.80H)，2.09~1.94 (m, 2H)，1.95~1.85 (m, 2H)，1.86~1.74 (m, 1H)，1.47 (s, 9H)，1.38~1.32 (m, 2H)，1.29 (d,
J=6.9 Hz, 3H)，1.18 (t,
J=12.7 Hz, 1H)，0.97~0.87 (m, 1H)，0.86~0.77 (m, 2H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-
N-甲基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-
N-甲基丙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（2mg，0.005毫莫耳）和2M HCl
aq（1mL）而得。所得預定產物呈白色固體（1.7mg，產率91%，基於NMR，在室溫下，D
2O中的旋轉異構物混合物為9：1）。ESI+MS：m/z=329.95 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=327.90 (M‑1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.53 (q,
J=7.0 Hz, 1H)，3.67 (d,
J=13.9 Hz, 0.90H)，3.60 (d,
J=13.9 Hz, 0.10H)，3.49 (dd,
J=14.1Hz, 8.7 Hz, 0.10H)，3.34 (dd,
J=14.1, 8.7 Hz, 0.90H)，3.19 (s, 2.70H)，3.00 (s, 0.30H)，2.25 (d,
J=13.6 Hz, 0.10H)，2.21 (d,
J=13.6 Hz, 0.90H)，2.00~1.78 (m, 5H)，1.60~1.52 (m, 3H)，1.41~1.33 (m, 2H)，1.24 (t,
J=12.7 Hz, 1H)，0.94 (dd,
J=25.2, 12.4 Hz, 1H)，0.83 (t,
J=8.1 Hz, 2H)。
實例25：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-
N,3-二甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-
N,3-二甲基丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((甲胺基)甲基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（化合物係根據美國專利案第10391077 B2號的程序合成）（10mg，0.03毫莫耳）、Boc-L-Val-OSu（10mg，0.03毫莫耳）、TEA（21μL，0.15毫莫耳）和DMF（1mL）而得。利用製備型HPLC（1~60%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（7mg，產率51%，白色固體，基於NMR，在室溫下，CD
3OD中的旋轉異構物混合物為3：1）。ESI+MS：m/z=458.15 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=456.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 4.31 (d,
J=7.5 Hz, 0.75H)，4.18 (d,
J=7.5 Hz, 0.25H)，4.14 (d,
J=14.0 Hz, 0.25H)，3.78 (d,
J=14.0 Hz, 0.75H)，3.24 (s, 2.30H)，3.12~3.05 (m, 1H)，3.02 (s, 0.70H)，2.22 (d,
J=12.3 Hz, 0.25H)，2.17 (d,
J=12.3 Hz, 0.75H)，2.12~1.95 (m, 3H)，1.91~1.70 (m, 3H)，1.48 (s, 2.20H)，1.45 (s, 6.80H)，1.32~1.25 (m, 2H)，1.10 (t,
J=12.2 Hz, 0.75H)，1.04 (t,
J=12.2 Hz, 0.25H)，1.00~0.90 (m, 6H)，0.87~0.74 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-
N,3-二甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-
N,3-二甲基丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（6mg，0.01毫莫耳）和2M HCl
aq（1mL）而得。利用製備型HPLC（1~20%的乙腈水）純化粗製材料，以得相應產物（5mg，產率89%，白色固體，基於NMR，在室溫下，D
2O中的旋轉異構物混合物為9：1）。ESI+MS：m/z=358.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=355.90 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.39 (d,
J=5.0 Hz, 0.90H)，4.33 (d,
J=5.0 Hz, 0.10H)，3.76 (dd,
J=13.8, 2.7 Hz, 0.90H)，3.65 (dd,
J=13.8, 2.7 Hz, 0.10H)，3.46 (dd,
J=13.8, 9.9 Hz, 0.10 H)，3.29 (dd,
J=13.8, 9.9 Hz, 0.90H)，3.20 (s, 2.70H)，2.99 (s, 0.30H)，2.39~2.31 (m, 1H)，2.31~2.22 (m, 1H)，2.04~1.96 (m, 1H)，1.96~1.84 (m, 3H)，1.84~1.75 (m, 1H)，1.40~1.34 (m, 2H)，1.31 (t,
J=12.7 Hz, 1H)，1.13 (d,
J=7.0 Hz, 3H)，1.02 (d,
J=7.0 Hz, 3H)，0.93 (qd,
J=12.6, 5.4 Hz, 1H)，0.81 (dd,
J=9.5, 6.8 Hz, 2H)。
實例26：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
R)-2-胺基-3-(1-甲基-1
H-吲哚-3-基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-(1-甲基-1
H-吲哚-3-基)丙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（35mg，0.11毫莫耳）、1-Me-Boc-D-Trp-OSu（50mg，0.12毫莫耳）、TEA（77μL，0.55毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~60%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（13mg，產率22%，白色固體）。ESI+MS：m/z=545.20 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=542.95 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 7.58 (d,
J=7.5 Hz, 1H)，7.31 (d,
J=8.1 Hz, 1H)，7.16 (t,
J=7.5 Hz, 1H)，7.05 (t,
J=7.5 Hz, 1H)，7.00 (s, 1H)，4.27 (t,
J=6.9 Hz, 1H)，3.75 (s, 3H)，3.47~3.38 (m, 1H)，3.22~3.14 (m, 1H)，3.06 (dd,
J=14.7, 7.1 Hz, 1H)，2.75 (dd,
J=14.0, 8.4 Hz, 1H)，2.14~2.08 (m, 1H)，2.00~1.90 (m, 1H)，1.83~1.74 (m, 2H)，1.64~1.52 (m, 2H)，1.39 (s, 9H)，1.28~1.19 (m, 2H)，1.03 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，0.83~0.67 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
R)-2-胺基-3-(1-甲基-1
H-吲哚-3-基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-(1-甲基-1
H-吲哚-3-基)丙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（12mg，0.02毫莫耳）和2M HCl
aq（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~30%的乙腈水）純化粗製材料，以得相應產物（7.5mg，產率62%，白色固體）。ESI+MS：m/z=445.10 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=443.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 7.65 (d,
J=7.9 Hz, 1H)，7.55 (d,
J=8.3 Hz, 1H)，7.37 (t,
J=7.6 Hz, 1H)，7.27~7.22 (m, 2H)，4.25 (dd,
J=9.1, 6.2 Hz, 1H)，3.83 (s, 3H)，3.44 (dd,
J=14.4, 5.8 Hz, 1H)，3.36 (dd,
J=14.4, 9.5 Hz, 1H)，3.27 (d,
J=13.2 Hz, 1H)，2.90 (t,
J=12.1 Hz, 1H)，2.18 (d,
J=13.1 Hz, 1H)，1.77~1.66 (m, 2H)，1.51 (t,
J=11.4 Hz, 1H)，1.37~1.27 (m, 2H)，1.20~1.07 (m, 2H)，0.93~0.87 (m, 1H)，0.80 (t,
J=8.0 Hz, 2H)，0.68~0.58 (m, 1H)。
實例27：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
R)-2-胺基-3-巰丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-(三苯甲硫基)丙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（33mg，0.1毫莫耳）、Boc-L-Cys(Trt)-OSu（64mg，0.11毫莫耳）、TEA（72μL，0.52毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（10~90%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（36mg，產率50%，白色固體）。ESI+MS：m/z=690.45 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=688.05 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 7.44~7.41 (m, 6H)，7.36~7.32 (m, 6H)，7.29~7.26 (m, 3H)，4.00~3.91 (m, 1H)，3.67~3.51 (m, 1H)，2.85~2.73 (m, 1H)，2.61~2.44 (m, 2H)，2.17 (d,
J=11.8 Hz, 1H)，2.05~1.96 (m, 1H)，1.94~1.80 (m, 3H)，1.74~1.63 (m, 1H)，1.48 (s, 9H)，1.32~1.25 (m, 2H)，1.09 (td,
J=12.5, 3.7 Hz, 1H)，0.87~0.71 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
R)-2-胺基-3-巰丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
使(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-(三苯甲硫基)丙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（35mg，0.05毫莫耳）溶於DCM（3mL）並冷卻至0℃。滴加三氟乙酸（1mL），然後滴加三乙基矽烷（20μL，0.13毫莫耳）。在此溫度下攪拌反應混合物，計1小時。濃縮反應(the reaction was concentrated)，利用製備型HPLC（0.1~10%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（10.7mg，產率50%，白色固體，基於NMR，在室溫下，D
2O中的旋轉異構物混合物(mixture of rotamers)為4：1）。ESI+MS：m/z=348.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=345.85 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.39~4.33 (m, 0.20H)，4.23~4.18 (m, 0.80H)，3.69 (dd,
J=13.8, 2.7 Hz, 0.80H)，3.58 (dd,
J=13.8, 2.6 Hz, 0.20H)，3.36~3.27 (m, 0.20H)，3.18 (dd,
J=13.8, 9.6 Hz, 0.20H)，3.14~3.04 (m, 2.60H)，2.31~2.25 (m, 1H)，1.98~1.87 (m, 3H)，1.86~1.70 (m, 2H)，1.40~1.29 (m, 3H)，0.99~0.90 (m, 1H)，0.85~0.79 (m, 2H)。
實例28：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2,5-二胺基-5-氧戊醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-5-胺基-2-((三級丁氧羰基)胺基)-5-氧戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（40mg，0.13毫莫耳）、Boc-L-Gln-OSu（48mg，0.14毫莫耳）、TEA（88μL，0.63毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~40%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（8mg，產率13%，白色固體）。ESI+MS：m/z=473.35 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=470.90 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 4.00 (dd,
J=9.2, 5.1 Hz, 1H)，3.61 (d,
J=13.5 Hz, 1H)，2.93~2.87 (m, 1H)，2.36 (t,
J=7.6 Hz, 2H)，2.25 (d,
J=12.8 Hz, 1H)，2.10~2.03 (m, 1H)，1.95~1.78 (m, 6H)，1.50 (s, 9H)，1.38~1.30 (m, 2H)，1.24 (t,
J=12.7 Hz, 1H)，0.96~0.89 (m, 1H)，0.87~0.79 (m, 2H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2,5-二胺基-5-氧戊醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-5-胺基-2-((三級丁氧羰基)胺基)-5-氧戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸（5mg，0.01毫莫耳）和2M HCl
aq（1mL）而得。利用製備型HPLC（0.1~5%的乙腈水）純化粗製材料，以得相應產物（1.8mg，產率36%，白色固體）。ESI+MS：m/z=373.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=370.85 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.09 (t,
J=6.4 Hz, 1H)，3.65 (dd,
J=13.8, 1.6 Hz, 1H)，3.11 (dd,
J=13.7, 9.3 Hz, 1H)，2.52~2.46 (m, 2H)，2.28 (d,
J=12.5 Hz, 1H)，2.24~2.13 (m, 2H)，1.95 (d,
J=12.6 Hz, 1H)，1.92~1.75 (m, 4H)，1.38 (dd,
J=15.2, 7.4 Hz, 2H)，1.32 (t,
J=12.7 Hz, 1H)，1.02~0.91 (m, 1H)，0.86~0.81 (m, 2H)。
實例29：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-羧丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-4-(芐氧基)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-4-氧丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（40mg，0.13毫莫耳）、Boc-L-Asp(OBn)-OSu（58mg，0.14毫莫耳）、TEA（88μL，0.63毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~65%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（15mg，產率22%，白色固體）。ESI+MS：m/z=550.20 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=548.05 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 7.44~7.31 (m, 5H)，5.21~5.17 (m, 2H)，4.49~4.42 (m, 1H)，3.54 (dd,
J=14.3, 2.9 Hz, 1H)，2.97~2.88 (m, 2H)，2.79 (dd,
J=16.4, 7.7 Hz, 1H)，2.18 (d,
J=12.7 Hz, 1H)，2.08~1.92 (m, 2H)，1.91~1.77 (m, 2H)，1.74~1.65 (m, 1H)，1.49 (s, 9H)，1.31 (dd,
J=15.1, 8.1 Hz, 2H)，1.09 (t,
J=12.4 Hz, 1H)，0.90~0.75 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-4-(芐氧基)-4-氧丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-4-(芐氧基)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-4-氧丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸（15mg，0.03毫莫耳）和2M HCl
aq（1mL）而得。所得預定產物呈無色膜(colorless film)，（14mg，產率99%）。ESI+MS：m/z=450.05 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=447.80 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 7.56~7.42 (m, 5H)，5.28 (s, 2H)，4.42~4.34 (m, 1H)，3.65 (dd,
J=13.9, 2.8 Hz, 1H)，3.20 (d,
J=5.8 Hz, 2H)，3.02~2.92 (m, 1H)，2.27 (d,
J=12.6 Hz, 1H)，1.91~1.64 (m, 5H)，1.43~1.31 (m, 2H)，1.28 (t,
J=12.7 Hz, 1H)，0.87~0.72 (m, 3H)。
步驟C：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-羧丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例7的步驟C一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-4-(芐氧基)-4-氧丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（10mg，0.02毫莫耳）、Pd/C（濕潤，10%，10mg）和MeOH（2mL）而得。利用製備型HPLC（0.1~5%的乙腈水）純化粗製材料，以得相應產物（3.8mg，產率46%，白色固體）。ESI+MS：m/z=360.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=357.80 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.36 (t,
J=6.1 Hz, 1H)，3.69 (d,
J=13.5 Hz, 1H)，3.08 (d,
J=6.2 Hz, 2H)，3.07~2.98 (m, 1H)，2.28 (d,
J=11.1 Hz, 1H)，1.94 (d,
J=13.5 Hz, 1H)，1.90~1.80 (m, 3H)，1.78~1.68 (m, 1H)，1.38 (dd,
J=14.8, 7.3 Hz, 2H)，1.32 (t,
J=12.7 Hz, 1H)，0.98~0.91 (m, 1H)，0.85~0.77 (m, 2H)。
實例30：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-4-羧丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-5-(三級丁氧基)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-5-氧戊醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（45mg，0.14毫莫耳）、Boc-L-Glu(O
tBu)-OSu（62mg，0.16毫莫耳）、TEA（99μL，0.71毫莫耳）和DMF（2mL）而得。利用製備型HPLC（1~55%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（47mg，產率62%，白色固體）。ESI+MS：m/z=530.25 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=528.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 4.01 (dd,
J=9.0, 5.4 Hz, 1H)，3.60 (dd,
J=14.1, 2.9 Hz, 1H)，2.89 (dd,
J=13.7, 8.5 Hz, 1H)，2.36 (t,
J=7.4 Hz, 2H)，2.21~2.17 (m, 1H)，2.07~1.93 (m, 3H)，1.92~1.81 (m, 3H)，1.74~1.65 (m, 1H)，1.50 (s, 18H)，1.35~1.28 (m, 2H)，1.12 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，0.90~0.79 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-4-羧丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-5-(三級丁氧基)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-5-氧戊醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（45mg，0.09毫莫耳）和2M HCl
aq（31mL）而得。利用製備型HPLC（0.1~5%的乙腈水）純化粗製材料，以得相應產物（30.7mg，產率81%，白色固體）。ESI+MS：m/z=373.95 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=371.80 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.09 (t,
J=6.6 Hz, 1H)，3.67 (dd,
J=13.8, 2.4 Hz, 1H)，3.09 (dd,
J=13.8, 9.6 Hz, 1H)，2.63~2.52 (m, 2H)，2.30 (d,
J=11.9 Hz, 1H)，2.25~2.18 (m, 2H)，1.97~1.72 (m, 5H)，1.41~1.31 (m, 3H)，0.96 (dt,
J=12.5, 9.6 Hz, 1H)，0.83 (dd,
J=9.3, 6.9 Hz, 2H)。
實例31：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((2-(甲胺基)乙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((2-((三級丁氧羰基)(甲基)胺基)乙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（31mg，0.10毫莫耳）、Boc-Sar-OSu（31mg，0.11毫莫耳）、TEA（68μL，0.49毫莫耳）和DMF（1mL）而得。利用製備型HPLC（1~50%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（8mg，產率20%，白色固體）。ESI+MS：m/z=416.05 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=413.90 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 3.95~3.84 (m, 2H)，3.65 (dd,
J=61.9, 13.5 Hz, 1H)，2.98 (s, 3H)，2.96~2.84 (m, 1H)，2.23~2.17 (m, 1H)，2.06~1.82 (m, 4H)，1.79~1.68 (m, 1H)，1.50 (d,
J=32.0 Hz, 9H)，1.32 (dd,
J=15.5, 7.5 Hz, 2H)，1.12 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，0.93~0.77 (m, 3H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((2-(甲胺基)乙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((2-((三級丁氧羰基)(甲基)胺基)乙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（7mg，0.02毫莫耳）和2M HCl
aq（1mL）而得。所得預定產物呈白色固體（6.3mg，產率95%）。ESI+MS：m/z=316.05 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=313.90 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 3.92 (s, 2H)，3.58 (dd,
J=13.9, 2.1 Hz, 1H)，3.18 (dd,
J=13.8, 9.0 Hz, 1H)，2.81 (s, 3H)，2.27 (d,
J=12.9 Hz, 1H)，1.97~1.87 (m, 3H)，1.87~1.81 (m, 1H)，1.77 (dt,
J=23.8, 11.9 Hz, 1H)，1.38 (dd,
J=15.0, 7.3 Hz, 2H)，1.31 (t,
J=12.7 Hz, 1H)，0.99~0.92 (m, 1H)，0.86~0.81 (m, 2H)。
實例32：(2-((1
R,3
R,4S)-3-胺基-4-(((
S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-3-(甲氧羰基)環己基)乙基)硼酸二鹽酸鹽。
將備於Et
2O的2M(重氮甲基)三甲基矽烷溶液（36μL，0.07毫莫耳）滴加至備於甲苯（0.30mL）與甲醇（0.15mL）的(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽溶液（20mg，0.05毫莫耳）。在室溫下攪拌混合物，計3小時。使溶劑蒸發，利用製備型HPLC（1~30%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（1.2mg，產率6%，白色固體）。ESI+MS：m/z=358.00 (M+1)
+。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 3.92 (s, 3H)，3.82 (d,
J=5.8 Hz, 1H)，3.71 (d,
J=13.7 Hz, 1H)，2.97 (t,
J=12.3 Hz, 1H)，2.32 (d,
J=12.8 Hz, 1H)，2.29~2.20 (m, 1H)，2.00~1.86 (m, 3H)，1.79~1.67 (m, 2H)，1.45~1.32 (m, 3H)，1.07 (d,
J=6.8 Hz, 6H)，1.00~0.92 (m, 1H)，0.82 (t,
J=7.8 Hz, 2H)。
實例33：2-(2-((1
R,3
R,4
S)-3-胺基-4-(((
S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-3-羧環己基)乙基)-4-(羧甲基)-6-側氧-1,3,2-二噁硼雜環烷-4-羧酸二鹽酸鹽。
將檸檬酸單水合物（5mg，0.02毫莫耳）加至備於甲醇（0.5mL）的(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽溶液（10mg，0.02毫莫耳），在室溫下攪拌所得混合物，計2小時。將反應濃縮至乾燥，然後用乙腈（2×1mL）磨碎粗製產物。沉澱物經過濾及冷凍乾燥而得相應產物（6.7mg，產率51%，白色固體）。
1H NMR (700 MHz，二甲亞碸-
d 6) δ 8.53 (t,
J=5.3 Hz, 1H)，8.45 (bs, 2H)，8.18~8.08 (m, 3H)，3.65~3.59 (m, 1H)，3.58~3.50 (m, 4H)，2.93~2.86 (m, 1H)，2.38~2.36 (m, 1H)，2.16~2.11 (m,1H)，2.07~2.02 (m, 1H)，1.89~1.85 (m, 1H)，1.84~1.77 (m, 2H)，1.66~1.58 (m, 1H)，1.52 (qd,
J=13.2, 3.6 Hz, 1H)，1.25~1.16 (m, 1H)，1.15~1.06 (m, 2H)，0.93 (dd,
J=6.9, 1.4 Hz, 6H)，0.77~0.68 (m, 1H)，0.26~0.18 (m, 2H)。
實例34：(1
R,2
R,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-1-乙醯胺基-
N-(第三丁基)-2-((二芐胺基)甲基)-5-乙烯基環己烷-1-甲醯胺。
標題化合物係以和實例1的步驟A一樣的方式，使用乙基(1
R,2
S,4
R)-2-乙醯胺基-2-(第三丁基胺甲醯基)-4-乙烯基環己烷-1-羧酸酯（1.05g，3.10毫莫耳）、備於DCM的1M DIBAL-H（9.62mL，9.62毫莫耳）、冰醋酸（0.89mL，15.51毫莫耳）、
N,
N-二芐胺（0.9mL，4.65毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（2.63g，12.41毫莫耳）和無水DCM（42mL）而得。利用矽膠急速層析（DCM/丙酮=80：1至20：1）且隨之利用製備型HPLC（20~90%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（15mg，產率1%，白色固體）。ESI+MS：m/z=476.60 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=474.00 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氯仿-
d) δ 8.72 (s, 1H)，7.36~7.33 (m, 4H)，7.31~7.27 (m, 6H)，7.07 (s, 1H)，5.60 (ddd,
J=17.0, 10.4, 6.4 Hz, 1H)，4.88 (tt,
J=10.3, 1.5 Hz, 2H)，3.85 (d,
J=13.4 Hz, 2H)，3.38 (d,
J=13.4 Hz, 2H)，3.07 (dd,
J=13.3, 9.9 Hz, 1H)，2.75~2.69 (m, 1H)，2.65 (dd,
J=14.1, 3.4 Hz, 1H)，2.38~2.31 (m, 1H)，2.26 (dd,
J=13.4, 2.9 Hz, 1H)，1.85 (s, 3H)，1.79 (ddd,
J=14.0, 9.1, 4.2 Hz, 1H)，1.47~1.43 (m, 1H)，1.33 (s, 9H)，1.26 (s, 1H)，0.96~0.86 (m, 2H)。
步驟B：(1
R,2
R,5
R)-1-乙醯胺基-
N-(第三丁基)-2-((二芐胺基)甲基)-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)乙基)環己烷-1-甲醯胺。
標題化合物係以和實例1的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-1-乙醯胺基-
N-(第三丁基)-2-((二芐胺基)甲基)-5-乙烯基環己烷-1-甲醯胺（13mg，0.003毫莫耳）、dppe（0.6mg，0.002毫莫耳）、雙(1,5-環辛二烯)二氯化二銥(I)（0.5mg，0.001毫莫耳）、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷（6μL，0.04毫莫耳）和DCM（1mL）而得。利用矽膠急速層析（DCM/丙酮=50：1至15：1）純化殘餘物，以得相應產物（15mg，產率92%，無色油狀物）。ESI+MS：m/z=604.50 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=602.15 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氯仿-
d) δ 8.80 (s, 1H)，7.36~7.32 (m, 5H)，7.30~7.26 (m, 5H)，7.24 (bs, 1H)，3.88 (d,
J=13.4 Hz, 2H)，3.32 (d,
J=13.4 Hz, 2H)，3.07 (dd,
J=13.3, 10.1 Hz, 1H)，2.82~2.77 (m, 1H)，2.74~2.70 (m, 1H)，2.19 (dd,
J=13.4, 2.3 Hz, 1H)，1.81 (s, 3H)，1.76 (tt,
J=14.3, 4.2 Hz, 1H)，1.46~1.37 (m, 2H)，1.32 (s, 9H)，1.27~1.25 (m, 2H)，1.24 (s, 12H)，0.87~0.79 (m, 2H)，0.75~0.64 (m, 3H)。
步驟C：(1
R,2
R,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((二芐胺基)甲基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例1的步驟C一樣的方式，使用(1
R,2
R,5
R)-1-乙醯胺基-
N-(第三丁基)-2-((二芐胺基)甲基)-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)乙基)環己烷-1-甲醯胺（15mg，0.03毫莫耳）和12M HCl
aq（3mL）而得。利用製備型HPLC（1~50%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（12mg，產率96%，白色固體）。ESI+MS：m/z=425.15 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=404.90 (M-1-18)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 7.62~7.37 (m, 10H)，4.61 (d,
J=13.0 Hz, 2H)，4.40 (bs, 1H)，4.10 (bs, 1H)，3.17~3.09 (m, 2H)，2.71~2.60 (m, 1H)，2.09 (dd,
J=14.3, 4.8 Hz, 1H)，1.63~1.49 (m, 2H)，1.40~1.26 (m, 3H)，1.23~1.09 (m, 2H)，0.75~0.54 (m, 3H)。
步驟D：(1
R,2R,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例1的步驟D一樣的方式，使用(1
R,2
R,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((二芐胺基)甲基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（22mg，0.04毫莫耳）、Pd(OH)
2/C（20%，15mg）和MeOH（3mL）而得。所得預定產物呈無色膜（11.5mg，產率82%）。ESI+MS：m/z=245.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=224.70 (M-1-18)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 3.19~3.06 (m, 2H)，2.27 (dd,
J=12.6, 5.3 Hz, 1H)，1.98~1.90 (m, 1H)，1.83~1.76 (m, 1H)，1.75~1.66 (m, 2H)，1.53 (dd,
J=14.0, 9.0 Hz, 1H)，1.48~1.42 (m, 2H)，1.40~1.34 (m, 1H)，1.32 (t,
J=7.3 Hz, 1H)，0.91~0.77 (m, 2H)。
步驟E：(1
R,2
R,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2R,5
R)-1-胺基-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（11mg，0.04毫莫耳）、Boc-L-Val-OSu（12mg，0.04毫莫耳）、TEA（24μL，0.17毫莫耳）和DMF（1mL）而得。利用製備型HPLC（1~60%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（2mg，產率13%，白色固體）。ESI+MS：m/z=444.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=441.95 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 3.87 (d,
J=6.6 Hz, 1H)，3.39~3.37 (m, 1H)，3.19 (dd,
J=13.8, 4.1 Hz, 1H)，2.41 (td,
J=9.5, 4.5 Hz, 1H)，2.21 (dd,
J=13.5, 4.5 Hz, 1H)，2.12~2.04 (m, 1H)，2.03~1.96 (m, 1H)，1.89~1.78 (m, 1H)，1.70~1.60 (m, 2H)，1.49 (s, 9H)，1.44~1.34 (m, 3H)，1.33~1.23 (m, 1H)，0.99 (dd,
J=17.6, 6.8 Hz, 6H)，0.84 (dtd,
J=22.5, 15.9, 8.7 Hz, 2H)。
步驟F：(1
R,2
R,5
R)-1-胺基-2-(((
S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
R,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸（2mg，0.05毫莫耳）和2M HCl
aq（1mL）而得。濃縮反應，隨後冷凍乾燥，以得相應產物（1.7mg，產率89%，白色固體）。ESI+MS：m/z=344.05 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=323.80 (M-1-18)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 3.82 (d,
J=6.0 Hz, 1H)，3.46 (dd,
J=13.5, 10.3 Hz, 1H)，3.36 (dd,
J=13.7, 5.5 Hz, 1H)，2.58~2.51 (m, 1H)，2.30~2.22 (m, 2H)，1.83~1.74 (m, 2H)，1.73~1.63 (m, 2H)，1.59 (dd,
J=14.0, 9.1 Hz, 1H)，1.50~1.39 (m, 2H)，1.38~1.31 (m, 1H)，1.10~1.06 (m, 6H)，0.91~0.79 (m, 2H)。
實例35：(1
R,2
S,5
R)-2-(((
S)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)-1-(乙胺基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-
N-(第三丁基)-2-((二芐胺基)甲基)-1-(乙胺基)-5-乙烯基環己烷-1-甲醯胺。
標題化合物係以和實例1的步驟A一樣的方式，使用乙基(1
R,2
S,4
R)-2-乙醯胺基-2-(第三丁基胺甲醯基)-4-乙烯基環己烷-1-羧酸酯（1.05g，3.10毫莫耳）、備於DCM的1M DIBAL-H（9.62mL，9.62毫莫耳）、冰醋酸（0.89mL，15.51毫莫耳）、
N,
N-二芐胺（0.9mL，4.65毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（2.63g，12.41毫莫耳）和無水DCM（42mL）而得。利用矽膠急速層析（己烷/AcOEt=15：1至12：1），以得相應產物（55mg，產率4%，白色固體）。ESI+MS：m/z=462.60 (M+1)
+。
1H NMR (700 MHz，氯仿-
d) δ 7.38~7.29 (m, 8H)，7.26~7.21 (m, 2H)，5.72 (ddd,
J=17.2, 10.4, 6.7 Hz, 1H)，5.03~4.82 (m, 2H)，3.70 (d,
J=13.5 Hz, 2H)，3.38 (d,
J=13.5 Hz, 2H)，3.06~2.92 (m, 1H)，2.77~2.65 (m, 2H)，2.31 (dq,
J=11.1, 7.3 Hz, 1H)，2.25 (dd,
J=12.7, 9.3 Hz, 1H)，2.09~2.02 (m, 2H)，1.83~1.76 (m, 1H)，1.48~1.37 (m, 2H)，1.20 (s, 9H)，1.06 (t,
J=7.1 Hz, 3H)，1.01~0.94 (m, 2H)，0.89~0.81 (m, 2H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-
N-(第三丁基)-2-((二芐胺基)甲基)-1-(乙胺基)-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)乙基)環己烷-1-甲醯胺。
標題化合物係以和實例1的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-
N-(第三丁基)-2-((二芐胺基)甲基)-1-(乙胺基)-5-乙烯基環己烷-1-甲醯胺（50mg，0.11毫莫耳）、dppe（2.5mg，0.006毫莫耳）、雙(1,5-環辛二烯)二氯化二銥(I)（2.1mg，0.003毫莫耳）、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷（24μL，0.16毫莫耳）和DCM（1mL）而得。利用矽膠急速層析（己烷/AcOEt=15：1至AcOEt）純化殘餘物，以得相應產物（57mg，產率89%，白色固體）。ESI+MS：m/z=590.50 (M+1)
+。
1H NMR (700 MHz，氯仿-
d) δ 7.36 (s, 1H)，7.33~7.26 (m, 8H)，7.24~7.16 (m, 2H)，3.62 (d,
J=13.5 Hz, 2H)，3.49 (s, 1H)，3.38 (d,
J=13.5 Hz, 2H)，2.71~2.62 (m, 2H)，2.32~2.24 (m, 1H)，2.21 (dd,
J=12.8, 8.5 Hz, 1H)，2.11~2.05 (m, 1H)，1.98~1.92 (m, 2H)，1.87~1.80 (m, 1H)，1.45~1.35 (m, 2H)，1.30~1.27 (m, 1H)，1.24 (s, 12H)，1.15 (s, 9H)，1.03 (t,
J=7.1 Hz, 3H)，0.88 (dt,
J=9.5, 2.1 Hz, 1H)，0.82~0.76 (m, 2H)，0.73~0.63 (m, 2H)。
步驟C：(1
R,2
S,5
R)-5-(2-硼乙基)-2-((二芐胺基)甲基)-1-(乙胺基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例1的步驟C一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-
N-(第三丁基)-2-((二芐胺基)甲基)-1-(乙胺基)-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)乙基)環己烷-1-甲醯胺（55mg，0.09毫莫耳）和12M HCl
aq（5mL）而得。利用製備型HPLC（1~55%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（26mg，產率53%，白色固體）。ESI+MS：m/z=453.20 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=450.95 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 7.73~7.37 (m, 10H)，4.64~4.56 (m, 2H)，4.51~4.30 (m, 2H)，3.64~3.57 (m, 2H)，3.25 (dd,
J=14.0, 11.2 Hz, 1H)，3.02~2.92 (m, 1H)，2.81~2.72 (m, 1H)，2.25~2.19 (m, 1H)，2.16~2.10 (m, 1H)，1.86~1.78 (m, 3H)，1.37~1.31 (m, 2H)，1.28 (t,
J=7.2 Hz, 3H)，1.21 (t,
J=7.1 Hz, 1H)，0.91~0.83 (m, 1H)，0.82~0.71 (m, 2H)。
步驟D：(1
R,2
S,5
R)-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)-1-(乙胺基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例1的步驟D一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-5-(2-硼乙基)-2-((二芐胺基)甲基)-1-(乙胺基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（26mg，0.05毫莫耳）、Pd(OH)
2/C（20%，20mg）和MeOH（5mL）而得。所得預定產物呈無色膜（16.9mg，產率99%）。ESI+MS：m/z=272.95 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=270.85 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 3.57 (dd,
J=13.1, 2.2 Hz, 1H)，3.33~3.28 (m, 1H)，3.23~3.17 (m, 1H)，2.85~2.79 (m, 1H)，2.40~2.29 (m, 2H)，2.10~2.04 (m, 1H)，2.02~1.96 (m, 1H)，1.95~1.87 (m, 1H)，1.70 (qd,
J=14.0, 3.8 Hz, 1H)，1.48~1.40 (m, 6H)，1.04 (qd,
J=12.9, 3.5 Hz, 1H)，0.90~0.82 (m, 2H)。
步驟E：(1
R,2
S,5
R)-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)丙醯胺基)甲基)-1-(乙胺基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基)-1-(乙胺基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（16mg，0.05毫莫耳）、Boc-L-Ala-OSu（14.5mg，0.05毫莫耳）、TEA（32μL，0.23毫莫耳）和DMF（1mL）而得。利用製備型HPLC（1~55%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（13mg，產率64%，白色固體）。ESI+MS：m/z=444.10 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=441.95 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 3.99 (q,
J=7.2 Hz, 1H)，3.79 (d,
J=14.2 Hz, 1H)，3.30~3.19 (m, 1H)，3.13~3.03 (m, 1H)，2.78~2.68 (m, 1H)，2.22~2.14 (m, 2H)，1.91~1.82 (m, 2H)，1.80~1.64 (m, 2H)，1.53~1.50 (m, 1H)，1.48 (s, 9H)，1.40 (t,
J=7.2 Hz, 3H)，1.36~1.26 (m, 5H)，1.12~1.00 (m, 1H)，0.89~0.77 (m, 2H)。
步驟F：(1
R,2
S,5
R)-2-(((
S)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)-1-(乙胺基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)丙醯胺基)甲基)-1-(乙胺基)環己烷-1-羧酸（10mg，0.02毫莫耳）和2M HCl
aq（1mL）而得。利用製備型HPLC（0.1~15%的乙腈水）純化粗製材料，以得相應產物（4.4mg，產率47%，白色固體）。ESI+MS：m/z=344.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=341.90 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.09 (q,
J=7.1 Hz, 1H)，3.75 (dd,
J=13.9, 2.6 Hz, 1H)，3.31 (dq,
J=14.6, 7.3 Hz, 1H)，3.16 (dq,
J=14.6, 7.2 Hz, 1H)，2.95 (dd,
J=14.0, 10.0 Hz, 1H)，2.27 (dd,
J=12.8, 3.3 Hz, 1H)，2.02~1.86 (m, 4H)，1.63~1.57 (m, 1H)，1.55 (d,
J=7.1 Hz, 3H)，1.43~1.35 (m, 5H)，1.28 (t,
J=12.4 Hz, 1H)，0.96~0.88 (m, 1H)，0.87~0.78 (m, 2H)。
實例36：(1
R,2
S,5
R)-2-(((
S)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)-(甲胺基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
步驟A：(1
R,2
S,5
R)-5-(2-硼乙基)-1-((三級丁氧羰基)胺基)-2-((二芐胺基)甲基)環己烷-1-羧酸。
將Na
2CO
3（7mL）與二(第三丁基)二碳酸酯（118mg，0.54毫莫耳）的飽和溶液加至備於丙酮（7mL）的(1
R,2
S,5
R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((二芐胺基)甲基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽溶液（135mg，0.27毫莫耳）。在室溫下攪拌所得混合物一整夜。使用丙酮（10mL）使無機汙染物沉澱並過濾。使濾液蒸發，用1M KHSO
4水溶液將殘餘物中和成pH～7及用AcOEt萃取（3×10mL）。化合有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾及在真空內濃縮。利用矽膠管柱層析（DCM/MeOH=100：1至30：1）純化殘餘物，以得相應產物（70mg，產率49%，白色固體）。ESI+MS：m/z=525.30 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=523.10 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 7.46~7.36 (m, 10H)，4.10~3.97 (m, 2H)，3.89~3.75 (m, 2H)，3.06 (dd,
J=13.6, 5.8 Hz, 1H)，2.97~2.83 (m, 1H)，2.45~2.35 (m, 1H)，2.30~2.20 (m, 1H)，1.85~1.70 (m, 3H)，1.68~1.61 (m, 1H)，1.48 (s, 9H)，1.38~1.32 (m, 1H)，1.29~1.21 (m, 2H)，0.96~0.87 (m, 1H)，0.78 (dd,
J=9.4, 6.9 Hz, 2H)。
步驟B：(1
R,2
S,5
R)-5-(2-硼乙基)-2-((二芐胺基)甲基)-1-(甲胺基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
將碘甲烷（66μL，1.06毫莫耳）加至備於無水THF（2mL）的(1
R,2
S,5
R)-5-(2-硼乙基)-1-((三級丁氧羰基)胺基)-2-((二芐胺基)甲基)環己烷-1-羧酸溶液（70mg，0.13毫莫耳）。使所得混合物冷卻至0℃，慢慢加入NaH（60%礦物油分散液，16mg，0.40毫莫耳）。移除冷卻浴，然後加熱反應混合物達60℃且在此溫度下攪拌5小時。使反應冷卻至0℃，用水（3mL）使之淬冷，隨後用AcOEt萃取（3×5mL）。化合有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾及在真空內濃縮。利用矽膠管柱層析（DCM/MeOH=100：1至12：1）純化殘餘物，以得具有與不具甲酯的混合產物。用12M HCl
aq（1mL）處理混合產物並以100℃加熱一整夜。在減壓下濃縮反應混合物，利用製備型HPLC（1~60%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（20mg，產率29%，白色固體）。ESI+MS：m/z=439.15 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=436.85 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 7.76~7.36 (m, 10H)，4.71~4.55 (m, 2H)，4.54~4.20 (m, 2H)，3.49 (dd,
J=13.8, 2.5 Hz, 1H)，3.29~3.18 (m, 1H)，2.56 (s, 3H)，2.22 (d,
J=12.5 Hz, 1H)，2.18 (t,
J=10.3 Hz, 1H)，1.89~1.76 (m, 3H)，1.41~1.28 (m, 3H)，1.23 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，0.93~0.84 (m, 1H)，0.83~0.74 (m, 2H)。
步驟C：(1
R,2
S,5
R)-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基l)-1-(甲胺基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例1的步驟D一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-5-(2-硼乙基)-2-((二芐胺基)甲基)-1-(甲胺基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（19mg，0.04毫莫耳）、Pd(OH)
2/C（20%，10mg）和MeOH（2mL）而得。所得預定產物呈無色膜（12mg，產率98%）。ESI+MS：m/z=259.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=256.80 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 3.44 (dd,
J=13.0, 2.4 Hz, 1H)，2.82 (dd,
J=12.9, 11.5 Hz, 1H)，2.79 (s, 3H)，2.35~2.31 (m, 1H)，2.30~2.23 (m, 1H)，2.11~2.06 (m, 1H)，2.01~1.96 (m, 1H)，1.97~1.89 (m, 1H)，1.70 (ddd,
J=26.2, 13.4, 3.5 Hz, 1H)，1.46~1.40 (m, 3H)，1.04 (qd,
J=13.2, 3.7 Hz, 1H)，0.92~0.80 (m, 2H)。
步驟D：(1
R,2
S,5
R)-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)丙醯胺基)甲基)-1-(甲胺基)環己烷-1-羧酸。
標題化合物係以和實例1的步驟E一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-2-(胺甲基)-5-(2-硼乙基l)-1-(甲胺基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽（11mg，0.03毫莫耳）、Boc-L-Ala-OSu（10.5mg，0.04毫莫耳）、TEA（23μL，0.17毫莫耳）和DMF（1mL）而得。利用製備型HPLC（1~55%的乙腈水）純化殘餘物，以得相應產物（13mg，產率64%，白色固體）。ESI+MS：m/z=430.00 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=427.90 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d 4) δ 3.99 (q,
J=7.2 Hz, 1H)，3.68~3.60 (m, 1H)，2.80~2.73 (m, 1H)，2.71 (s, 3H)，2.25~2.14 (m, 1H)，2.09 (dd,
J=12.5, 2.4 Hz, 1H)，1.90~1.72 (m, 4H)，1.53~1.50 (m, 1H)，1.48 (s, 9H)，1.37~1.28 (m, 5H)，1.08 (t,
J=12.2 Hz, 1H)，0.87~0.78 (m, 2H)。
步驟E：(1
R,2
S,5
R)-2-(((
S)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)-1-(甲胺基)環己烷-1-羧酸二鹽酸鹽。
標題化合物係以和實例3的步驟B一樣的方式，使用(1
R,2
S,5
R)-5-(2-硼乙基)-2-(((
S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)丙醯胺基)甲基)-1-(甲胺基)環己烷-1-羧酸（8mg，0.02毫莫耳）和2M HCl
aq（1mL）而得。利用製備型HPLC（0.1~15%的乙腈水）純化粗製材料，以得相應產物（5.8mg，產率76%，白色固體）。ESI+MS：m/z=329.95 (M+1)
+；ESI-MS：m/z=327.85 (M-1)
-。
1H NMR (700 MHz，氧化氘) δ 4.10 (q,
J=7.1 Hz, 1H)，3.68 (dd,
J=13.9, 2.6 Hz, 1H)，2.94 (dd,
J=14.0, 9.7 Hz, 1H)，2.77 (s, 3H)，2.22 (dd,
J=12.9, 3.2 Hz, 1H)，2.06~1.95 (m, 1H)，1.95~1.84 (m, 3H)，1.64~1.53 (m, 4H)，1.45~1.34 (m, 2H)，1.24 (t,
J=12.5 Hz, 1H)，0.99~0.88 (m, 1H)，0.87~0.78 (m, 2H)。
人類精胺酸酶抑制試驗
發明化合物的抑制活性係使用重組人類精胺酸酶1與2評估。兩種酶均以原核表現系統（
大腸桿菌）生物合成及以快速蛋白質液相層析（FPLC）純化。化合物經96孔培養盤篩選，總反應體積為100μL。簡言之，使用測試化合物，在37℃下在含有基材（L-精胺酸鹽酸鹽，hARG1為10mM，hARG2為20mM）和輔因子（200μM MnCl
2）的反應緩衝液中（100mM磷酸鈉緩衝液、130mM NaCl、1mg/mL BSA，pH7.4）培養重組酶，計1小時。試驗係基於脲(urea)偵測，其係在L-精胺酸遭ARG1或ARG2催化轉化成L-烏胺酸期間產生（Baggio
et al. J. Pharmacol. Exp. Ther.1999,
290, 1409-1416）。添加等比例的試劑A（4mM oPA、50mM硼酸、1M硫酸、0.03% Brij-35）與試劑B（4mM NED、50mM硼酸、1M硫酸、0.03% Brij-35）混合物，以生成可比色偵測產物。在515奈米（nm）下測量各孔(well)的吸收率，及計算酶抑制。無任何測試化合物時的脲生產量視為最大酶活性。將所有數值減去無精胺酸酶時的吸收率（背景值）。正規化值係使用GraphPad Prism 7.0軟體繪製抑制曲線及判斷IC
50值來分析。
計算IC
50值分成以下等級：
A=1~99nM；B=100~199nM；C=200~299nM；及D＞300nM。
根據本發明的示例性化合物的鹽酸鹽抑制活性等級列於表1。
表1
| 實例編號 | 化合物結構 | 活性等級 （ARG I） | 活性等級 （ARG II） |
| 1 | | B | D |
| 2 | | B | C |
| 3 |  | D | D |
| 4 | | A | D |
| 5 | | A | D |
| 6 | | A | B |
| 7 | | B | D |
| 8 | | B | D |
| 9 | | A | D |
| 10 | | A | D |
| 11 | | A | B |
| 12 |  | A | C |
| 13 | | A | D |
| 14 | | C | D |
| 15 | | C | D |
| 16 |  | B | D |
| 17 | | A | C |
| 18 |  | B | D |
| 19 | | B | D |
| 20 | | A | D |
| 21 | | C | D |
| 22 | | A | D |
| 23 | | A | D |
| 24 | | B | D |
| 25 | | A | D |
| 26 |  | B | D |
| 27 | | C | D |
| 28 | | B | D |
| 29 | | D | D |
| 30 | | D | D |
| 31 | | B | D |
| 32 | | D | D |
| 33 | | B | D |
| 34 | | D | D |
| 35 | | D | D |
| 36 | | D | D |
為說明根據本發明之化合物的細胞活性比US 10391077 B2所述精胺酸酶抑制劑低，在細胞基試驗中使用鼠類原代巨噬細胞測試選定實例。相較於US 10391077 B2所述精胺酸酶抑制劑，據察根據本發明之化合物的細胞內活性較低可能導致較低的肝毒性。
細胞基試驗
選定實例對自鼠類骨髓分離的巨噬細胞中細胞內精胺酸酶的功效—骨髓衍生巨噬細胞（BMDM）
背景：巨噬細胞係最特殊的吞噬細胞，因適應局部組織環境暗示而響應各種外部觸發以取得特定表型和功能。諸如IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α與β等Th1促發炎細胞素會導致巨噬細胞活化為所謂經典發炎表型（CAM或M1巨噬細胞）。另一方面，Th2細胞素（例如IL-4和IL-13）及抗炎分子（例如IL-10和TGF-β）會使巨噬細胞活化為另一種表型（AAM或M2巨噬細胞）（Murray and Wynn, 2011,
Nat Rev Immunol11(11): 723-737. Hoeksema, Stoger,
et al. 2012,
Curr Atheroscler Rep14(3): 254-263）。M1/M2巨噬細胞使用不同代謝途徑供精胺酸降解。巨噬細胞優先透過一氧化氮合成酶（NOS）將精胺酸代謝成NO與瓜胺酸或透過精胺酸酶代謝成烏胺酸與脲乃將其分別定義為M1（NOS）或M2（精胺酸酶）（Mills 2012,
Crit Rev Immunol32(6): 463-488）。
巨噬細胞為浸潤腫瘤的主要白血球族群，在調節腫瘤微環境中扮演關鍵角色。茲顯示腫瘤相關巨噬細胞（TAM）呈現類似M2巨噬細胞的表型，其在腫瘤積累與臨床結果不佳有關（Chanmee, Ontong
et al. 2014,
Cancers(Basel) 6(3): 1670-1690）。
鼠類骨髓衍生或腹膜巨噬細胞包含能使細胞分化為M1或M2巨噬細胞並進一步用於研究的便利體外模式。
材料和方法：試驗係依據修改文獻規程進行（Pineda-Torra I
et al.,
Methods Mol Biol. 2015;1339:101-9. Mia S
et al.,
Scand J Immunol. 2014 May;79(5):305-14）。自C57BL/6小鼠分離出股骨和脛骨。在不影響骨骼結構的情況下，使用無菌棉棒清除骨骼的所有附著組織。切掉骨頭側邊，使用26-G針頭S，以冷的無菌PBS沖洗到具細胞濾器的50mL無菌管內（Falcon™，貨號：U00149），直至骨腔出現白色。接著，將細胞離心（以500×G 5分鐘，4℃），用PBS洗滌兩次，然後計數。依1×10
6/mL的密度將細胞接種於培養皿，在具10% FBS、1%抗生素pen-strep和50ng/mL M-CSF（PeproTech，貨號：315-02）的DMEM中培養（37℃，5% CO
2）。五天後，在增補50ng/mL M-CSF、20ng/mL TGF-β和30ng/mL IL-4的培養基中（Biomibo，貨號：214-1）依64,000個細胞/孔的密度將細胞繼代培養至P96培養盤內（BD，貨號：353072）。一天後，加入數個不同濃度的示例性化合物（溶於PBS），24小時後，測量各孔培養基的脲量（Jung D
et al.,
Clin Chem. 1975, 21(8):1136-40）。無任何化合物時的脲濃度(concentration of urea)視為最大酶活性。將所有數值減去細胞培養基的吸收率（背景值）。
IC
50值係使用GraphPad Prism 7.0計算，且分成以下等級：A=10~100μM；及B＞100μM。
根據本發明之示例性化合物的抑制活性等級列於表2。
表2
[引用併入]
| 實例編號 | 活性等級 （BMDM） |
| 2 | A |
| 3 | B |
| 4 | B |
| 5 | B |
| 6 | A |
| 9 | B |
| 10 | B |
| 12 | B |
| 13 | B |
| 17 | A |
本文提及的所有美國專利案、美國公開專利申請案和指定美國的PCT公開專利申請案全文皆以引用方式併入本文中，猶如各公開案或專利案特別個別指示引用併入。若有衝突，以本申請案（包括本文任何定義）為準。
[均等物]
前述書面說明足使熟諳此技術者實踐本發明。本發明不限於提供實例的範圍，因每一實例擬作為一個發明態樣的單一說明—其他功能均等實施例落在本發明範圍內。除了本文所示及所述者，熟諳此技術者鑑於前文敘述對本發明作各種修改乃屬顯而易見且當落入後附申請專利範圍的範圍內。本發明的許多優點和目的未必涵蓋在每一發明實施例內。
Claims (33)
- 一種式(I)所示化合物：(I)， 其中： R 1選自包含氫、直鏈C 1-C 6烷基、支鏈C 1-C 6烷基、HC(O)-、直鏈C 1-C 6烷基-C(O)-和支鏈C 1-C 6烷基-C(O)-的群組； R 2和R 3個別選自包含氫、直鏈C 1-C 6烷基、支鏈C 1-C 6烷基、直鏈C 1-C 6烷基-C(O)-和支鏈C 1-C 6烷基-C(O)-的群組； 或R 2和R 3連同硼原子及與之鍵聯的氧原子一起形成完全飽和或部分飽和的4-、5-、6-或7-員雜環基環； 或R 2和R 3連同硼原子及與之鍵聯的氧原子一起形成硼酸與聚醇的二酯化物，聚醇選自、但不限於包含蒎二醇、甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇和赤蘚醇的群組； 或R 2和R 3連同硼原子及與之鍵聯的氧原子一起形成硼酸與羥酸或二羧酸或三羧酸的酸酐或混合酯-酸酐，羥酸或二羧酸或三羧酸選自、但不限於亞胺二乙酸、 N-甲基亞胺二乙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、天冬胺酸、麩胺酸、杏仁酸、甘醇酸、乳酸和3-羥丙酸； R 4選自包含氫、直鏈C 1-C 6烷基和支鏈C 1-C 6烷基的群組； R 5選自包含氫、直鏈C 1-C 6烷基和支鏈C 1-C 6烷基的群組； R 6和R 7個別選自包含氫、直鏈C 1-C 6烷基和支鏈C 1-C 6烷基的群組； 或R 6和R 7連同與之附接的碳原子一起形成C 3-6環烷基環； R 8選自包含D-與L-α-胺基酸的殘基，包括、但不限於丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、三級白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、正纈胺酸、烏胺酸、苯丙胺酸、吡咯離胺酸、硒半胱胺酸、硒甲硫胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸的群組，及選自甘胺酸、D-脯胺酸和L-脯胺酸、( R) -與( S) -2-胺基-2-環戊基乙酸、( R) -與( S) -2-胺基-3-羥基-3-甲基丁酸和( R) -與( S) -2-胺基-2,3-二甲基丁酸的殘基；及 R 9選自包含氫、直鏈C 1-C 6烷基和支鏈C 1-C 6烷基的群組； 或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物。
- 如請求項1之化合物，具有式(Ia)之結構：(Ia)， 或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物。
- 如請求項1之化合物，具有式(Ib)之結構：(Ib)， 或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物。
- 如請求項1~2中任一項之化合物，其中： R 1係氫、甲基或乙基； 較佳地，R 1係氫或甲基； R 2係氫； R 3係氫； 或R 2和R 3連同硼原子及與之鍵聯的氧原子一起形成硼酸與檸檬酸的混合酯-酸酐； R 4係氫或甲基； R 5係氫或甲基； R 6係氫或甲基； R 7係氫或甲基； 或R 6和R 7結合與之附接的碳原子一起形成環丙烷環； R 8選自包含D-丙胺醯基、L-丙胺醯基、L-精胺醯基、L-天冬醯胺醯基、甘胺醯基、L-組胺醯基、L-異白胺醯基、L-白胺醯基、L-三級白胺醯基、L-離胺醯基、L-甲硫胺醯基、L-正纈胺醯基、L-苯丙胺醯基、L-脯胺醯基、L-絲胺醯基、L-蘇胺醯基、L-色胺醯基、L-酪胺醯基、D-纈胺醯基、L-纈胺醯基、( S)-2-胺基-2-環戊基乙醯基、( S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁醯基和( S)-2-胺基-2,3-二甲基丁醯基的群組；及 R 9係氫或甲基； 或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物。
- 如請求項1~3中任一項之化合物，其中： R 1係氫； R 2係氫； R 3係氫； R 4係氫； R 5係氫； R 6係氫； R 7係氫； R 8選自包含D-丙胺醯基、L-丙胺醯基、L-精胺醯基、L-天冬醯胺醯基、甘胺醯基、L-組胺醯基、L-異白胺醯基、L-白胺醯基、L-三級白胺醯基、L-離胺醯基、L-甲硫胺醯基、L-正纈胺醯基、L-苯丙胺醯基、L-脯胺醯基、L-絲胺醯基、L-蘇胺醯基、L-色胺醯基、L-酪胺醯基、D-纈胺醯基、L-纈胺醯基、( S)-2-胺基-2-環戊基乙醯基、( S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁醯基和( S)-2-胺基-2,3-二甲基丁醯基的群組；及 R 9係氫或甲基； 或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為： (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-苯基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((2-胺基乙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((( S)-吡咯啶-2-羧醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-4-甲基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-羥丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-(1 H-咪唑-4-基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((( S)-2,6-二胺基己醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-(((2 S,3 S)-2-胺基-3-甲基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-2-環戊基乙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-5-胍戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-(4-羥苯基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((( S)-2,4-二胺基-4-氧丁醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-4-(甲硫基)丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-(1 H-吲哚-3-基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-(((2 S,3 R)-2-胺基-3-羥丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((2-胺基-2,3-二甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( R)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( R)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基- N-甲基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基- N,3-二甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( R)-2-胺基-3-(1-甲基-1 H-吲哚-3-基)丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( R)-2-胺基-3-巰丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((( S)-2,5-二胺基-5-氧戊醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-羧丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-4-羧丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((2-(甲胺基)乙醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸； (2-((1 R,3 R,4 S)-3-胺基-4-((( S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-3-(甲氧羰基)環己基)乙基)硼酸； 2-(2-((1 R,3 R,4 S)-3-胺基-4-((( S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-3-羧環己基)乙基)-4-(羧甲基)-6-側氧-1,3,2-二噁硼雜環烷-4-羧酸； (1 R,2 R,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-2-((( S)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)-1-(乙胺基)環己烷-1-羧酸；或 (1 R,2 S,5 R)-2-((( S)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)-1-(甲胺基)環己烷-1-羧酸； 或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物。
- 如請求項6之化合物，其中該化合物為： (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((2-胺基乙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((( S)-吡咯啶-2-羧醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-4-甲基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-5-(2-硼乙基)-2-((( S)-2,6-二胺基己醯胺基)甲基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-(((2 S,3 S)-2-胺基-3-甲基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-2-環戊基乙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-5-胍戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-4-(甲硫基)丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基戊醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( R)-2-胺基丙醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸；或 (1 R,2 S,5 R)-1-胺基-2-((( S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)-5-(2-硼乙基)環己烷-1-羧酸； 或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物。
- 一種藥物組成物，包含(i)一治療有效量的根據請求項1~7中任一項之至少一化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物；及(ii)其一所用藥學可接受載體、媒介物或賦形劑。
- 一種用於抑制一細胞中的精胺酸酶1、精胺酸酶2或其組合物的方法，包含使該細胞接觸根據請求項1~7中任一項之至少一化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物。
- 一種用於治療或預防一受試者與精胺酸酶1、精胺酸酶2或其組合物的表現或活性相關的一疾病或病症的方法，包含施予該受試者一治療有效量的根據請求項1~7中任一項之至少一化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物。
- 如請求項10之方法，其中該疾病或病症選自由心血管疾病、性功能障礙、傷口癒合不全、胃腸道疾病、自體免疫疾病、免疫失調、感染、肺部疾病、溶血性疾病和癌症所組成的群組，在一受試者身上，包含施予該受試者一治療有效量的根據請求項1~7中任一項之至少一化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物。
- 如請求項11之方法，其中根據請求項1~7中任一項之該至少一化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物係與一或更多其他治療劑同時或逐次施予，該一或更多其他治療劑選自由類固醇、透膜穩定劑、5LO抑制劑、白三烯合成與受體抑制劑、IgE同型轉換或IgE合成、IgG同型轉換或IgG合成抑制劑、β-促效劑、中性蛋白酶抑制劑、阿斯匹靈、COX抑制劑、甲胺蝶呤、抗TNF藥物、利妥昔、p38抑制劑、PDE4抑制劑與抗組織胺、免疫治療劑所組成的群組，包括查核點抑制劑，例如PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA抑制劑、IDO/TDO抑制劑、腺苷A2A受體拮抗劑、外核苷酸酶（CD73與CD39）抑制劑、免疫抑制劑、影響介白素、細胞激素與趨化激素的藥劑、激酶抑制劑、化學治療劑，包括烷化抗腫瘤劑、抗代謝物、抗微管劑、拓撲異構酶抑制劑、細胞毒性抗生素或標靶治療，例如抗體、抗體藥物綴合物、細胞基免疫治療、奈米粒、抗癌疫苗和放射治療。
- 一種根據請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物的用途，用以製造用於治療或預防精胺酸酶1、精胺酸酶2或其組合物的表現或活性相關疾病或病症的藥品。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，用於治療或預防精胺酸酶1、精胺酸酶2或其組合物的表現或活性相關疾病或病症。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，用於治療或預防選自由心血管疾病、性功能障礙、傷口癒合不全、胃腸道疾病、自體免疫疾病、免疫失調、感染、肺部疾病、溶血性疾病和癌症所組成群組的一疾病或病症。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，作為如請求項15之用途，其中該心血管疾病選自由全身性高血壓、肺動脈高壓（PAH）、高海拔肺動脈高壓、缺血再灌流（IR）損傷、心肌梗塞和動脈粥樣硬化所組成的群組。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，作為如請求項15之用途，其中該心血管疾病為肺動脈高壓（PAH）。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，作為如請求項15之用途，其中該心血管疾病為選自由肝臟IR、腎臟IR和心肌IR所組成群組的缺血再灌流（IR）損傷。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，作為如請求項15之用途，其中該心血管疾病為心肌梗塞或動脈粥樣硬化。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，作為如請求項15之用途，其中該性功能障礙選自由Peyronie氏病和勃起功能障礙所組成的群組。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，作為如請求項15之用途，其中該傷口癒合不全選自由感染和未感染傷口癒合所組成的群組。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，作為如請求項15之用途，其中該胃腸道疾病選自由胃腸蠕動異常、胃癌、發炎性腸病、Crohn氏症、潰瘍性結腸炎和胃潰瘍所組成的群組。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，作為如請求項15之用途，其中該自體免疫疾病選自由腦脊髓炎、多發性硬化症、抗磷脂質症候群1、自體免疫溶血性貧血、慢性發炎脫髓鞘多發性神經病變、皰疹樣皮炎、皮肌炎、重症肌無力、天皰瘡、類風濕性關節炎、僵體症候群、第一型糖尿病、僵直性脊椎炎、陣發性夜間血紅素尿症（PNH）、陣發性冷性血紅素尿症、嚴重特發性自體免疫溶血性貧血和Goodpasture氏症候群所組成的群組。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，作為如請求項15之用途，其中該免疫失調選自由骨髓衍生抑制細胞（MDSC）介導的T細胞功能異常、人類免疫缺乏病毒（HIV）、自體免疫腦脊髓炎和ABO不合輸血反應所組成的群組。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，作為如請求項15之用途，其中該免疫失調為骨髓衍生抑制細胞（MDSC）介導的T細胞功能異常。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，作為如請求項15之用途，其中該肺部疾病選自由化學誘發肺纖維化、特發性肺纖維化、囊腫纖維化、慢性阻塞性肺病（COPD）和氣喘所組成的群組。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，作為如請求項15之用途，其中該肺部疾病為肺動脈高壓。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，作為如請求項15之用途，其中該肺部疾病為氣喘。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，作為如請求項15之用途，其中該溶血性疾病選自由鐮形血球貧血症、地中海型貧血、遺傳性球狀紅血球增多症、裂口型紅血球增多症、微血管病變溶血性貧血、丙酮酸鹽激酶缺乏症、感染誘發貧血、心肺分流與機械心瓣誘發貧血和化學誘發貧血所組成的群組。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，作為如請求項15之用途，其中該溶血性疾病為鐮形血球貧血症。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，作為如請求項15之用途，其中該癌症選自由胃癌、食道胃接合部癌、結腸直腸癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、腦腫瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、急性與慢性白血病、T細胞、B細胞與NK細胞淋巴瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、星狀細胞瘤、頭頸部鱗狀細胞癌和黑色素瘤所組成的群組。
- 如請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物，作為如請求項15之用途，其中該癌症為慢性淋巴球白血病、急性淋巴球白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、腎上皮癌、肛門癌、闌尾癌、非典型畸胎/橫紋細胞瘤、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、骨癌、腦與脊髓瘤、腦幹膠質細胞瘤、中樞神經系統非典型畸胎/橫紋細胞瘤、中樞神經系統胚胎細胞瘤、乳腺癌、支氣管腫瘤、Burkitt氏淋巴瘤、癌樣瘤、不明原發癌、中樞神經系統癌、子宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤、慢性骨髓增生疾病、結腸癌、顱咽管瘤、皮T細胞淋巴瘤、乳管原位癌、胚胎細胞瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、Ewing氏肉瘤、顱外生殖細胞瘤、肝外膽道癌、眼癌、骨纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道癌樣瘤、胃腸道間質瘤、生殖細胞瘤、顱外生殖細胞瘤、性腺外生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤、妊娠滋養層腫瘤、神經膠瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、組織細胞增生症、Langerhans氏細胞癌、Hodgkin氏淋巴瘤、下咽癌、眼球內黑色素瘤、胰島細胞瘤、Kaposi氏肉瘤、腎臟癌、Langerhans氏組織細胞增生症、喉癌、唇與口腔癌、小葉原位癌、淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、神經管胚細胞瘤、髓上皮瘤、Merkel氏細胞癌、惡性間皮瘤、潛伏原發性轉移性鱗狀頸癌、涉及NUT基因的中線道癌、口部癌、多發性內分泌腫瘤症候群、漿細胞腫瘤、蕈狀肉芽腫、骨髓瘤、慢性骨髓增生疾病、鼻腔癌、鼻竇癌、鼻咽癌、非何杰金氏淋巴瘤、口腔上皮樣癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、乳突瘤病、副神經節瘤、副鼻竇癌、鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽頭癌、嗜鉻細胞瘤、中度分化的松果體實質瘤、松果體母細胞瘤、腦下垂體瘤、漿細胞腫瘤、胸膜肺胚細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、輸尿管癌、移行細胞癌、視網膜胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾腺癌、肉瘤、Sézary氏症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、潛伏原發性鱗狀頸癌、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂與輸尿管移行細胞癌、妊娠滋養層腫瘤、不明原發癌、異常兒童癌症、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、Waldenström氏巨球蛋白血症或Wilms氏瘤。
- 一種根據請求項1~7中任一項之化合物或其一互變異構物、立體異構物、藥學可接受鹽及/或溶劑化物的用途，用於在運輸過程保護器官。
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