CN111770756B - 非天然氨基酸类衍生物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
Description
发明领域
本发明涉及非天然氨基酸类衍生物、包含其的药物组合物、其制备方法及其作为精氨酸酶抑制剂的用途。更具体地，本发明涉及非天然氨基酸类衍生物，其能够抑制精氨酸的水解，从而可用于预防或治疗与精氨酸酶活性有关的疾病或病况。
发明背景
精氨酸酶是一种双核锰金属酶，其有两种亚型：精氨酸酶I(ARG-1)，其在细胞胞浆中表达，主要分布于肝脏；以及精氨酸酶II(ARG-2)，其在线粒体中表达，主要存在于肾脏、小肠、脑、单核细胞和巨噬细胞。在哺乳动物细胞中，L-精氨酸主要通过两种途径代谢：一种是通过精氨酸酶水解成L-鸟氨酸和尿素；另一种是通过一氧化氮合成酶(NOS)氧化生成L-瓜氨酸和一氧化氮。精氨酸酶与一氧化氮合成酶在调控细胞一氧化氮水平以及病理生理性疾病状态中起到重要作用。同时，研究发现精氨酸酶不仅参与到肝脏的鸟氨酸循环中从而影响人与小鼠的免疫系统，还通过水解精氨酸减少一氧化氮生成从而引发纤维化和组织再生，进而促进炎症的发生和发展。此外，精氨酸缺乏还会抑制T细胞免疫应答，特别是炎症相关的免疫应答，而病原体则能够通过合成精氨酸酶从而逃避免疫反应(Nature，1996，383，554-557；Pharm.Pat.Anal.，2014，3(1)，65-85；Med.Res.Rev.，2017，37(3)，475-513)。
精氨酸酶抑制剂作为潜在的治疗药物有望用于癌症、诱发或自发的免疫失调、过敏性气喘、炎性肠病、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化和高血压，以及其它由病原体引发的疾病的治疗。
精氨酸水解由二价锰离子介导氢氧根负离子亲核进攻胍基碳原子，经由四面体过渡态来进行。在生理pH条件下，有机硼酸化合物易由sp2杂化变为sp3杂化的负离子形式，此结构与酶催化底物的四面体过渡态十分相似，因此将有机硼酸类化合物作为精氨酸酶抑制剂得到了广泛研究。
1997年，Christianson等人率先报道了2(S)-氨基-6-二羟基硼基(borono)己酸(ABH)对精氨酸酶的抑制作用(IC50＝0.8μM，J.Am.Chem.Soc.1997，119，8107-8108)。
WO1999019295公开了3-(2-二羟基硼基乙基)-L-半胱氨酸(BEC)对精氨酸酶的抑制作用。
此外，WO2010062366报道了另一种精氨酸类似物nor-NOHA的结构：
Ilies M等人(J.Med.Chem.2010，53，4266)公开了含有氨基咪唑类结构的精氨酸类似物A1P，其具有如下结构：
Mars公司先后公开了多种硼酸类化合物，其对于精氨酸酶具有不同程度的抑制活性。其中，WO2011133653公开了如下结构：
Calithera公司在WO 2017075363中公开了如下结构：
目前，大部分精氨酸类似物由于具有较大的极性而导致其吸收较差，且具有较差的药物代谢动力学性质。在本申请中提供具有较好的药物代谢动力学性质、良好的吸收以及较低的毒副作用的新型精氨酸酶抑制剂。
发明概述
本发明提供非天然氨基酸类衍生物，其对精氨酸酶(精氨酸酶I和/或精氨酸酶II)具有良好的抑制作用，并且具有良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、改善的药物代谢动力学性质(例如改善的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)、改善的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等优异性质。
本发明的一些方面提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中：
R1选自-ORa和-NRbRc；
R2选自氢、C1-6烷基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)-Ra、-S(＝O)2-Ra、-C(＝NRa)NRbRc、-C(＝O)NRbRc和-C(＝O)CH(NH2)Ra；
R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基和-C(＝O)-Ra；或者R3和R4连同其所连接的基团共同构成5-8元环(例如
)；
D选自C2-6亚烷基、-CH2-C3-10亚环烃基、-CH2-(3-10元亚杂环基)、-CH2-C6-10亚芳基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元亚杂环基、C6-10亚芳基和5-14元亚杂芳基，并且当D为C2-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基时，所述基团的烃链任选地被选自下列的一个或多个基团间隔：-NR”’-、-O-、-S(＝O)p-、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元亚杂环基、C6-10亚芳基和5-14元亚杂芳基；
X、Y和Z各自独立地选自-C(R’)(R”)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-N(R”’)-、-O-和-S(＝O)p-；
R’和R”各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-NRbRc、-O-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NRbRc和-C1-6亚烷基-CO2-C1-6烷基；
R”’选自氢、C1-6烷基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-C(＝O)-Ra、-S(＝O)2-Ra、-C1-6亚烷基-CO2-C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和-C(＝O)NHC1-6烷基；
Ra选自氢、C1-6烷基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-C1-6亚烷基-CO2-C1-6烷基；
Rb和Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-S(＝O)2-Ra、-C1-6亚烷基-CO2-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和-C(＝O)NHC1-6烷基；
k、m、n和p各自独立地为0、1或2，条件是k、m和n不同时为0；并且
上述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烃基、亚环烃基、杂环基、亚杂环基、芳基、亚芳基、杂芳基、亚杂芳基和芳烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氰基、-NH2、硝基、巯基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、C3-6环烃基、卤代C3-6环烃基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-CN、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CO2-C1-6烷基、3至10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗与精氨酸酶活性有关的疾病或病况的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗与精氨酸酶活性有关的疾病或病况。
本发明的另一方面提供预防或治疗与精氨酸酶活性有关的疾病或病况的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
本发明的另一方面提供制备本发明的化合物的方法。
发明详述
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CH2F、CHF2、CF3、CCl3、C2F5、C2Cl5、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。术语“亚烷基”表示相应的二价基团，包括例如“G1-6亚烷基”、“C2-6亚烷基”、“C1-4亚烷基”等，具体实例包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基等。
如本文中所使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含至少一个双键，例如，具有2-6个碳原子(“C2-6烯基”)。所述烯基为例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。当本发明的化合物含有烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。术语“亚烯基”为相应的二价基团，包括例如“C2-6亚烯基”、“C2-4亚烯基”等，其具体实例包括但不限于：亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚环戊烯基和亚环己烯基等。
如本文中所使用，术语“炔基”表示包含一个或多个三键的单价烃基，例如具有2、3、4、5或6个碳原子，例如乙炔基或丙炔基。术语“亚炔基”为相应的二价基团，包括例如“C2-6亚炔基”、“C2-4亚炔基”等。其实例包括但不限于：亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基等。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等))，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子。例如，术语“C3-6环烷基”指3至6个成环碳原子的饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“亚环烃基”、“环烃基”和“烃环”是指具有例如3-10个、3-8个或3-6个环碳原子的饱和(即，“亚环烷基”和“环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环或多环烃环，其包括但不限于(亚)环丙基(环)、(亚)环丁基(环)、(亚)环戊基(环)、(亚)环己基(环)、(亚)环庚基(环)、(亚)环辛基(环)、(亚)环壬基(环)、(亚)环己烯基(环)等。
如本文中所使用，术语“杂环基”、“亚杂环基”和“杂环”是指具有例如3-10个、3-8个或3-6个环原子、其中至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子且其余环原子是C的饱和(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)环状基团。例如，“3-10元(亚)杂环(基)”是具有2-9个(如2、3、4、5、6、7、8或9个)环碳原子和独立地选自N、O和S的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和(亚)杂环(基)。亚杂环基和杂环(基)的实例包括但不限于：(亚)环氧乙烷基、(亚)氮丙啶基、(亚)氮杂环丁基(azetidinyl)、(亚)氧杂环丁基(oxetanyl)、(亚)四氢呋喃基、(亚)二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、(亚)吡咯烷基、(亚)吡咯烷酮基、(亚)咪唑烷基、(亚)吡唑烷基、(亚)吡咯啉基、(亚)四氢吡喃基、(亚)哌啶基、(亚)吗啉基、(亚)二噻烷基(dithianyl)、(亚)硫吗啉基、(亚)哌嗪基或(亚)三噻烷基(trithianyl)。所述基团也涵盖双环系统，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如8-氮杂螺[4.5]癸烷、3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷等)。亚杂环基和杂环(基)可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“(亚)芳基”和“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-10(亚)芳基”和“C6-10芳基”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如(亚)苯基(苯环)或(亚)萘基(萘环)。
如本文中所使用，术语“(亚)杂芳基”和“杂芳基”指单环、双环或三环芳族环系，例如，具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，“(亚)杂芳基”或“杂芳基”选自(亚)噻吩基、(亚)呋喃基、(亚)吡咯基、(亚)噁唑基、(亚)噻唑基、(亚)咪唑基、(亚)吡唑基、(亚)异噁唑基、(亚)异噻唑基、(亚)噁二唑基、(亚)三唑基、(亚)噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或(亚)吡啶基、(亚)哒嗪基、(亚)嘧啶基、(亚)吡嗪基、(亚)三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。
如本文中所使用，术语“芳烷基”优选表示芳基或杂芳基取代的烷基，其中所述芳基、杂芳基和烷基如本文中所定义。所述芳基，例如，可具有6-10个碳原子，所述杂芳基例如，可具有5-10个环原子，并且所述烷基，例如可具有1-6个碳原子。示例性芳烷基包括但不限于苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线(——)、实楔形
或虚楔膨/>
描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。
适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐及锌盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(例如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist，Comprehensive Organic Synthesis，vol.7，pp748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry，vol.22，pp 390-392，A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物，当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
具体实施方式
化合物
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中：
R1选自-ORa和-NRbRc；
R2选自氢、C1-6烷基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)-Ra、-S(＝O)2-Ra、-C(＝NRa)NRbRc、-C(＝O)NRbRc和-C(＝O)CH(NH2)Ra；
R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基和-C(＝O)-Ra；或者R3和R4连同其所连接的基团共同构成5-8元环(例如
)；
D选自C2-6亚烷基、-CH2-C3-10亚环烃基、-CH2-(3-10元亚杂环基)、-CH2-C6-10亚芳基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元亚杂环基、C6-10亚芳基和5-14元亚杂芳基，并且当D为C2-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基时，所述基团的烃链任选地被选自下列的一个或多个基团间隔：-NR”’-、-O-、-S(＝O)p-、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元亚杂环基、C6-10亚芳基和5-14元亚杂芳基；
X、Y和Z各自独立地选自-C(R’)(R”)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-N(R”’)-、-O-和-S(＝O)p-；
R’和R”各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-NRbRc、-O-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NRbRc和-C1-6亚烷基-CO2-C1-6烷基；
R”’选自氢、C1-6烷基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-C(＝O)-Ra、-S(＝O)2-Ra、-C1-6亚烷基-CO2-C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和-C(＝O)NHC1-6烷基；
Ra选自氢、C1-6烷基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-C1-6亚烷基-CO2-C1-6烷基；
Rb和Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-S(＝O)2-Ra、-C1-6亚烷基-CO2-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基和-C(＝O)NHC1-6烷基；
k、m、n和p各自独立地为0、1或2，条件是k、m和n不同时为0；并且
上述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烃基、亚环烃基、杂环基、亚杂环基、芳基、亚芳基、杂芳基、亚杂芳基和芳烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氰基、-NH2、硝基、巯基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、C3-6环烃基、卤代C3-6环烃基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-CN、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-CO2-C1-6烷基、3至10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中Ra选自氢、C1-6烷基(优选甲基)和-CH(NH2)CH3。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中Rb和Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基(优选甲基)、-C(＝O)-CH(NH2)CH3和-CH(CH3)-CO2-CH3。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1为-OH。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R2选自氢和C1-6烷基，优选地，R2选自氢和甲基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R3和R4均为氢。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中-(X)k-(Y)m-(Z)n-基团选自-CH2-CR’R”-CH2-、-CH2-CH2-CR’R”-CH2-、-CH2-CR’R”-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NR”’-CH2-和-CH2-NR”’-CH2-CH2-。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R’和R”各自独立地选自氢、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-OH、-OCH3、
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R’和R”各自独立地选自氢、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-OH、-OCH3、
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R”’选自氢、
/>
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R”’选自氢、
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中D为C2-6亚烷基，优选为亚丁基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(II)的结构：
优选地，所述化合物具有任意下式的结构：
其中q为2、3、4、5或6，优选地，q为4。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：
合成方法
在一些实施方案中，本发明提供制备式(II)的化合物的方法，其包括以下步骤：
其中：
Hal为卤素，优选为氯、溴或碘；
q’为q-2的整数；
当Ra为氢时，Ra’为羧基保护基，优选为C1-6烷基，例如甲基；并且当Ra不为氢时，Ra’与Ra相同；
当R2为氢时，R2’为氨基保护基，例如叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)；并且当R2不为氢时，R2’与R2相同；
当R3或R4为氢时，R3’或R4’各自独立地为C1-6烷基，或者R3’和R4’连同其所连接的基团共同构成5-8元环(例如
)；并且当R3和R4均不为氢时，R3’和R4’分别与R3和R4相同；并且
其余各基团如上文所定义；
各步骤的反应条件如下：
步骤一：使化合物(II)-a与化合物Reg-1在碱(例如二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、碳酸钠、乙酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯、二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂)的存在下反应以制备化合物(II)-b；
步骤二：使化合物(II)-b与化合物Reg-2在催化剂/促进剂(优选为1，5-环辛二烯氯化铱二聚体)的存在下，任选地加入膦配体(优选为1，2-双(二苯基膦)乙烷)反应以制备化合物(II)-c；以及
步骤三：使化合物(II)-c在酸(例如盐酸)或碱(例如氢氧化锂或氢氧化钠)的存在下反应以制备式(II)的化合物，条件是当Ra’与Ra相同，R2’与R2相同并且R3’和R4’分别与R3和R4相同时，则步骤三不存在。
药物组合物和治疗方法
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物还可包含一种或多种其它治疗剂。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物或药物制剂在制备用于预防或治疗与精氨酸酶活性有关的疾病或病况的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物或药物制剂，其用于预防或治疗与精氨酸酶活性有关的疾病或病况。
在一些实施方案中，本发明提供预防或治疗与精氨酸酶活性有关的疾病或病况的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物或药物制剂。
在一些实施方案中，所述与精氨酸酶活性有关的疾病或病况选自心血管病症、性功能障碍、伤口愈合障碍、胃肠道病症、自身免疫性病症、免疫病症、感染、肺病、肝病、炎症、溶血性病症和癌症，所述癌症优选为胃癌、结肠癌、乳腺癌和肺癌(包括非小细胞肺癌)、肾细胞癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、成神经细胞瘤、胶质母细胞瘤或黑素瘤。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意在限制本发明的范围。
化合物的结构通过核磁共振波谱(1H NMR)或质谱(MS)进行确证。
核磁共振波谱(1H NMR)的测定仪器为Bruker 400MHz核磁共振仪；测定溶剂为重水(D2O)、氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)；内标物质为四甲基硅烷(TMS)。
核磁共振波谱中缩写的含义如下：s：单峰；d：二重峰；t：三重峰；q：四重峰；dd：双二重峰；qd：四二重峰；ddd：双双二重峰；ddt：双双三重峰；dddd：双双双二重峰；m：多重峰；br：宽峰；J：偶合常数；Hz：赫兹。
化学位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位给出。
质谱(MS)的测定仪器为Agilent(ESI)质谱仪，型号为Agilent 6120B。
实施例一：2-(4-二羟基硼基丁基)哌啶-2-甲酸(1)的制备
步骤一：1-叔丁基2-甲基哌啶-1，2-二甲酸酯(1-b)的合成
在室温下，将哌啶-2-甲酸甲酯(1-a)(5.0g，34.9mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.5g，34.4mmol)溶于1，4-二氧六环(50ml)中，再加入三乙胺(10.6g，104.7mmol)，然后在室温下反应过夜。LC-MS检测表明原料消失，且有目标产物生成。将溶剂减压蒸除，用乙酸乙酯(200ml)溶解，再分别用0.5N的盐酸溶液(200ml)、饱和碳酸氢钠溶液(150ml)和饱和食盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，并减压蒸除溶剂，得到8.2g纯品。ESI-MS(m/z)：144.2[M+H]+。
步骤二：1-叔丁基2-甲基2-(丁-3-烯-1-基)哌啶-1，2-二甲酸酯(1-c)的合成
在氮气保护和-78℃下，将化合物(1-b)(7.1g，29.18mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)滴加到二异丙基氨基锂(31mL，30.66mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)中。滴毕，将反应物搅拌10min，然后升温至0℃搅拌1h，再向反应体系中滴加4-溴-1-丁烯(5.9g，43.77mmol)的四氢呋喃溶液(20ml)，滴毕，将反应物在0℃下搅拌过夜。LC-MS检测表明原料消失，且有目标产物生成。向体系中滴加饱和氯化铵以猝灭反应，用乙酸乙酯(200ml)萃取，将有机相用饱和食盐水(150ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，并减压蒸除溶剂，得到8.0g粗品。将粗品经制备液相色谱法纯化得到标题化合物(220mg)。ESI-MS(m/z)：198.2[M+H]+。
步骤三：1-叔丁基2-甲基2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁基)哌啶-1，2-二甲酸酯(1-d)的合成
在氮气保护下，依次将化合物(1-c)(220mg，0.74mmol)、1，5-环辛二烯氯化铱二聚体(38mg，0.059mmol)和1，2-双(二苯基膦)乙烷(47mg，0.118mmol)加入到二氯甲烷(1ml)中。在室温条件下搅拌1h，再降温至-25℃，滴加频哪醇硼烷(189mg，1.48mmol)，滴毕后搅拌10min，然后移至室温搅拌过夜。LC-MS检测表明原料消失，且生成了目标产物。将反应物用二氯甲烷(20ml)稀释，用水(20ml)洗涤一次，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸除溶剂。将所得粗品通过制备液相色谱法纯化得到标题化合物(220mg)。ESI-MS(m/z)：326.2[M+H]+。
步骤四：2-(4-二羟基硼基丁基)哌啶-2-甲酸(1)的合成
将浓盐酸(2ml)加入到化合物(1-d)(104mg，0.245mmol)中，升温至120℃，然后搅拌48h。LC-MS检测表明原料消失，且生成了目标产物。将反应物直接浓缩以除去浓盐酸，然后通过制备液相色谱法纯化，冻干后得到标题化合物(20mg)。
ESI-MS(m/z)：230.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz，D2O)δ3.28-3.22(m，1H)，3.16(dt，J＝11.2，3.6Hz，1H)，2.26-2.21(m，1H)，1.85-1.72(m，4H)，1.67-1.55(m，2H)，1.47-1.18(m，5H)，0.77(t，J＝8.0Hz，2H).
实施例二：2-(4-二羟基硼基丁基)-1-甲基哌啶-2-甲酸(2)的制备
在室温条件下，将2-(4-二羟基硼基丁基)哌啶-2-甲酸(6mg，0.026mmol)和甲醛水溶液(4.7mg，0.157mmol)溶于甲醇(1ml)中，搅拌1h，再加入氰基硼氢化钠(7mg，0.078mmol)，室温条件下反应过夜。LC-MS检测表明原料消失，且有目标产物生成。纯化后得到7.29mg纯品。
ESI-MS(m/z)：226.2[M+H-18]+；1H NMR(400MHz，D2O)δ3.44-3.37(m，1H)，3.16-3.13(m，1H)，2.78(s，3H)，2.10-2.07(m，1H)，1.77-1.62(m，6H)，1.41-1.32(m，3H)，1.24-1.17(m，2H)，0.78-0.72(m，2H).
实施例三：4-氨基-2-(4-二羟基硼基丁基)吡咯烷-2-甲酸(32)的制备
步骤一：(2R，4R)-1-叔丁基-2-甲基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1，2-二甲酸酯(32-b)的合成
在室温条件下，将(2R，4R)-1-叔丁基-2-甲基-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸酯(32-a)(20.0g，81.5mmol)、咪唑(22.2g，326.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(996mg，8.15mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中，再滴加叔丁基二甲基氯硅烷(13.4g，163.0mmol)，加毕室温条件下反应过夜。LC-MS检测表明反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(200ml)萃取，将有机相再用水(200ml×3)和饱和食盐水洗(200mL)，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，得到22.5g粗品，将其直接用于下一步反应。
ESI-MS(m/z)：260.2[M+H-100]+。
步骤二：(4R)-1-叔丁基-2-甲基-2-(丁-3-烯-1-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1，2-二甲酸酯(32-c)的合成
将化合物(32-b)(22.5g，62.58mmol)溶于干燥的四氢呋喃(200mL)中，氮气保护，降温至-78℃，滴加2mol/L的二异丙基氨基锂(33.0mL，65.71mmol)。滴毕，搅拌10min，然后升温至0℃搅拌1h，再向反应体系中滴加4-溴-1-丁烯(9.29g，68.84mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)，滴毕，再加入碘化钾(1.0g，6.26mmol)，加毕自然升至室温搅拌过夜。LC-MS检测表明原料消失，且有目标产物生成。向体系中滴加饱和氯化铵以淬灭反应，用乙酸乙酯(250ml)萃取，将有机相用饱和食盐水(250ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，并减压蒸除溶剂，得到18.3g粗品。
ESI-MS(m/z)：314.3[M+H-100]+。
步骤三：(4R)-1-叔丁基-2-甲基-2-(丁-3-烯-1-基)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸酯(32-d)的合成
依次将化合物(32-c)(4.02g，9.72mmol)和四丁基氟化铵(2.54g，9.72mmol)加入到四氢呋喃(40ml)中，室温搅拌过夜。LC-MS检测表明原料消失，且有目标产物生成。将反应物直接浓缩以移除溶剂，用乙酸乙酯(100ml)溶解，再用水(150ml×5)和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到3.6g粗品，将其直接用于下一步反应。
ESI-MS(m/z)：244.1[M+H-56]+。
步骤四：1-叔丁基-2-甲基-2-(丁-3-烯-1-基)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯(32-e)的合成
将化合物(32-d)(3.6g，12.03mmol)加入到二氯甲烷(36ml)中，降温至0℃。然后分批次加入戴斯马丁氧化剂(7.65g，18.04mmol)，加毕，移至室温搅拌过夜。LC-MS检测表明原料消失，且有目标产物生成。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，搅拌1h，再加入二氯甲烷萃取(100ml×2)，然后将有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤一次，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到3.0g粗品，将其直接用于下一步反应。
ESI-MS(m/z)：242.3[M+H-56]+。
步骤五：1-叔丁基-2-甲基-4-氨基-2-(丁-3-烯-1-基)吡咯烷-1，2-二甲酸酯(32-f)的合成
将化合物(32-e)(1.5g，5.04mmol)加入到四氢呋喃(15ml)中，再依次加入氯化铵(539.8mg，10.9mmol)和三乙胺(1.02g，10.9mmol)，加毕，室温搅拌3h。再加入氰基硼氢化钠(633.6mg，10.9mmol)，加毕，室温搅拌过夜。LC-MS检测表明原料消失，且有目标产物生成。向反应体系中加入水(50ml)，再加入乙酸乙酯萃取(50ml×2)，将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到2.0g粗品，纯化后得到80mg纯品，将其直接用于下一步反应。
ESI-MS(m/z)：243.1[M+H-56]+。
步骤六：1-叔丁基-2-甲基-2-(丁-3-烯-1-基)-4-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰胺基)吡咯烷-1，2-二甲酸酯(32-g)的合成
将化合物(32-f)(80mg，268μmol)、N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸(60.9mg，321.7μmol)和1-羟基苯并三唑(72.5mg，536.2μmol)加入到二氯甲烷(2ml)中，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(102.8mg，536.2μmol)和N，N-二异丙基乙胺(138.3mg，1.07mmol)，加毕，室温搅拌过夜。LC-MS检测表明原料消失，且有目标产物生成。向反应体系中加入水(20ml)，再加入二氯甲烷(20ml)萃取，然后将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到200mg粗品，纯化后得到79mg纯品，将其直接用于下一步反应。
ESI-MS(m/z)：314.1[M+H-100-56]+。
步骤七：1-叔丁基-2-甲基-4-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰胺基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁基)吡咯烷-1，2-二甲酸酯(32-h)的合成
在氮气保护下，依次将化合物(32-g)(79mg，168.2μmol)、1，5-环辛二烯氯化铱二聚体(8.71mg，13.46μmol)和1，2-双(二苯基膦)乙烷(10.72mg，26.92μmol)加入到二氯甲烷(1ml)中。在室温条件下搅拌1h，再降温至-25℃，滴加频哪醇硼烷(43.06mg，336.48μmol)，滴毕搅拌10min，然后移至室温搅拌过夜。LC-MS检测表明原料消失，且生成了目标产物。将反应物用二氯甲烷(20ml)稀释，用水(20ml)洗涤一次，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸除溶剂。将所得粗品通过制备液相色谱法纯化得到标题化合物(40mg)。
ESI-MS(m/z)：498.4[M+H-100]+。
步骤八：4-氨基-2-(4-二羟基硼基丁基)吡咯烷-2-甲酸(32)的合成
将浓盐酸(2ml)加入到化合物(32-h)(40mg，66.94μmol)中，升温至120℃，然后搅拌4h。LC-MS检测表明原料消失，且生成了目标产物。将反应物直接浓缩以除去浓盐酸，然后通过制备液相色谱法纯化，冻干后得到标题化合物(20mg)。
ESI-MS(m/z)：231.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，D2O)δ4.21-4.02(m，2H)，3.95-3.88(m，1H)，3.18-2.98(m，0.5H)，2.69-2.53(m，1H)，2.23-2.13(m，1H)，2.12-2.05(m，0.5H)，1.95-1.86(m，1H)，1.45-1.21(m，4H)，0.78-0.60(m，2H).
实施例四：2-(4-二羟基硼基丁基)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-2-甲酸(34)的制备
步骤一：1-叔丁基-2-甲基-2-(丁-3-烯-1-基)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-1，2-二甲酸酯(34-a)的合成
在室温条件下，将化合物(32-e)(594mg，2.0mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入二甲胺盐酸盐(243mg，3.0mmol)，在室温下搅拌10min，然后加入氰基硼氢化钠(314mg，5.0mmol)，在室温下搅拌反应2.0h。LC-MS监测表明反应完全，向反应液中加入水(100mL)以淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，将有机相用饱和食盐水洗涤(100ml×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得粗品(700mg)，柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)分离得标题化合物(500mg)。
ESI-MS(m/z)：327.2[M+H]+。
步骤二：1-叔丁基-2-甲基-4-(二甲基氨基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁基)吡咯烷-1，2-二甲酸酯(34-b)的合成
在氮气保护下，依次将化合物(34-a)(500mg，1.53mmol)、1，5-环辛二烯氯化铱二聚体(25.8mg，39.8μmol)和1，2-双(二苯基膦)乙烷(31.7mg，79.6μmol)加入到二氯甲烷(5.0ml)中。在室温条件下搅拌1h，再降温至-25℃，滴加频哪醇硼烷(294mg，2.30mmol)，滴毕搅拌10min，然后移至室温搅拌过夜。LC-MS检测表明原料消失，且生成了目标产物。将反应物用二氯甲烷(20ml)稀释，用水(20ml)洗涤一次，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸除溶剂。将所得粗品通过制备液相色谱法纯化得到标题化合物(400mg)。
ESI-MS(m/z)：455.2[M+H]+。
步骤三：2-(4-二羟基硼基丁基)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-2-甲酸(34)的合成
将浓盐酸(5ml)加入到化合物(34-b)(400mg，0.88mmol)中，升温至120℃，然后搅拌4h。LC-MS检测表明原料消失，且生成了目标产物。将反应物直接浓缩以除去浓盐酸，然后通过制备液相色谱法纯化，冻干后得到标题化合物(100mg)。
ESI-MS(m/z)：259.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，D2O)δ4.51-3.75(m，2H)，3.62-3.54(m，1H)，3.18-2.88(m，9H)，2.32-2.13(m，2H)，1.83-1.62(m，2H)，1.48-1.38(m，2H)，1.37-1.19(m，2H)，0.78-0.60(m，2H).
实施例五：(4R)-2-(4-二羟基硼基丁基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(42)的制备
步骤一：(4R)-1-叔丁基-2-甲基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁基)吡咯烷-1，2-二甲酸酯(42-a)的合成
在氮气保护下，依次将化合物(32-c)(660mg，1.60mmol)、1，5-环辛二烯氯化铱二聚体(82.66mg，127.6μmol)和1，2-双(二苯基膦)乙烷(101.7mg，255.2μmol)加入到二氯甲烷(7ml)中。在室温条件下搅拌1h，再降温至-25℃，滴加频哪醇硼烷(408.5mg，3.19mmol)，滴毕搅拌10min，然后移至室温搅拌过夜。LC-MS检测表明原料消失，且生成了目标产物。将反应物用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(100ml)洗涤一次，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸除溶剂。将所得粗品通过制备液相色谱法纯化得到标题化合物(200mg)。
ESI-MS(m/z)：442.3[M+H-100]+。
步骤二：(4R)-2-(4-二羟基硼基丁基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(42)的合成
将浓盐酸(2ml)加入到化合物(42-a)(20mg，36.93μmol)中，升温至120℃，然后搅拌4h。LC-MS检测表明原料消失，且生成了目标产物。将反应物直接浓缩以除去浓盐酸，然后通过制备液相色谱法纯化，冻干后得到标题化合物(6mg)。
ESI-MS(m/z)：232.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，D2O)δ3.77-3.61(m，1H)，3.57-3.36(m，1H)，3.24-3.17(m，1H)，3.08-2.56(m，0.7H)，2.21-1.74(m，1H)，1.54-1.13(m，8H)，0.80-0.76(m，0.3H).
生物学试验
通过以下实验评价化合物对精氨酸酶I(ARG-1)的抑制活性。
向96孔板中添加30μL 0.33μg/ml ARG-1酶溶液和10μL不同浓度的测试化合物，并将其混匀。室温孵育20min后，向该体系中加入10μL反应底物，混匀，并将其置于37℃恒温培养箱中，孵育2h。待反应完成后，加入100μL尿素检测试剂，室温振荡孵育20min，通过酶标仪读取520nM下的吸光度(OD520nM)。
测试化合物对ARG-1酶活性的抑制率根据以下公式计算：IR(抑制率％)＝(OD溶剂对照-OD化合物)/(OD溶剂对照-OD阴性对照)*100％(溶剂对照为未添加化合物的对照，阴性对照为未添加ARG-1酶和化合物的对照)。根据单点法公式(IC50＝(100-Y)/Y*X)计算IC50，其中Y为抑制率，X为化合物的浓度，Y的值应介于30-80％之间。
测试化合物对ARG-1酶活性的抑制作用如表1中所示。
表1.化合物对ARG-1酶活性的抑制作用
结果表明，所测试的化合物(例如化合物1、化合物32)对ARG-1酶活性具有较好的抑制作用。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。
Claims (24)
1.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式(II)-1、(II)-2或(II)-4所示的结构：
其中：
q为2、3、4、5或6；
R2选自氢和C1-6烷基；
R3和R4各自独立地选自氢；
Ra选自氢；
在(II)-1、(II)-2结构中，R’和R”均为氢；或者，R’为氢，R”选自-ORa、-NRbRc；
在式(II)-4结构中，R’为氢，R”选自-ORa、-NRbRc；
Rb和Rc各自独立地选自氢和C1-4烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb和Rc各自独立地选自氢、甲基。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自氢和甲基。
4.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有(II)-1所示的结构，在式(II)-1结构中，R’和R”均为氢。
5.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有(II)-1所示的结构，在式(II)-1结构中，R’和R”均为氢。
6.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)-4结构，在式(II)-4结构中，R’为氢，R”选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH。
7.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)-4结构，式(II)-4结构中，R’为氢，R”选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH。
8.权利要求1-2、5、7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为4。
9.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为4。
10.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为4。
11.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为4。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
13.药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
14.权利要求13的药物组合物，其中所述药物组合物为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
15.权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求13或14的药物组合物在制备用于预防或治疗与精氨酸酶活性有关的疾病或病况的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中所述疾病或病况选自心血管病症、性功能障碍、伤口愈合障碍、胃肠道病症、免疫病症、感染、肺病、肝病、炎症、溶血性病症和癌症。
17.权利要求16的用途，其中所述免疫病症选自自身免疫性病症。
18.权利要求16的用途，其中所述癌症为胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、肾细胞癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、成神经细胞瘤、胶质母细胞瘤或黑素瘤。
19.权利要求18的用途，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。
20.制备如权利要求1-12中任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
其中：
-(x)k-(Y)m-(Z)n-基团选自-CH2-CR'R”-CH2-、-CH2-CH2-CR'R”-CH2-或-CH2-CR'R”-CH2-CH2-；
Hal为卤素；
q’为q-2的整数；
Ra'为羧基保护基；
当R2为氢时，R2’为氨基保护基；并且当R2不为氢时，R2’与R2相同；
R3’或R4’各自独立地为C1-6烷基，或者R3’和R4’连同其所连接的基团共同构成
各步骤的反应条件如下：
步骤一：使化合物(II)-a与化合物Reg-1在碱的存在下反应以制备化合物(II)-b；
步骤二：使化合物(II)-b与化合物Reg-2在催化剂/促进剂的存在下，任选地加入膦配体反应以制备化合物(II)-c；以及
步骤三：使化合物(II)-c在酸或碱的存在下反应以制备目标化合物。
21.权利要求20的制备方法，其中Hal为氯、溴或碘。
22.权利要求20的制备方法，其中羧基保护基Ra'为C1-6烷基。
23.权利要求22的制备方法，其中羧基保护基Ra'为甲基。
24.权利要求20的制备方法，其中氨基保护基R2’为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。
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