WO2024114704A1 - 新型irak4抑制剂以及抑制并降解irak4蛋白的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

新型irak4抑制剂以及抑制并降解irak4蛋白的化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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WO2024114704A1
WO2024114704A1 PCT/CN2023/135225 CN2023135225W WO2024114704A1 WO 2024114704 A1 WO2024114704 A1 WO 2024114704A1 CN 2023135225 W CN2023135225 W CN 2023135225W WO 2024114704 A1 WO2024114704 A1 WO 2024114704A1
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alkyl
independently selected
butyl
hydrogen
optionally substituted
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PCT/CN2023/135225
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杜鑫明
马君君
陈照强
杜立飞
王绍晖
陈斌
张佩宇
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深圳众格生物科技有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present application relates to a novel IRAK4 inhibitor and a compound that inhibits and degrades IRAK4 protein, and a preparation method and application thereof, and also relates to a pharmaceutical composition comprising the IRAK4 inhibitor or the compound that inhibits and degrades IRAK4 protein.
  • IRAK4 is a serine/threonine protein kinase that belongs to the interleukin-1 receptor-associated kinase family, which includes four subtypes: IRAK1, IRAK2, IRAK3 (or ‘IRAKM’) and IRAK4.
  • IRAK1, IRAK2 and IRAK4 promote the release of inflammatory factors, while IRAK3 is involved in the anti-inflammatory process.
  • the biological function of IRAK4 has been clearly elucidated.
  • TLR or IL-1R senses external signal stimulation, the Myddosome complex formed by IRAK4 activates the MAPK and NF- ⁇ B pathways, thereby releasing a variety of inflammatory factors.
  • IRAK4 is highly expressed in a variety of tumor cells and inflammatory models, and the development of inhibitors targeting IRAK4 is increasingly becoming an important direction for the treatment of autoimmune diseases and tumors.
  • IRAK4 has two functions: kinase activity and skeleton activity, both of which play an important role in regulating downstream signals.
  • Traditional small molecule IRAK4 kinase inhibitors cannot achieve the desired therapeutic effect by simply inhibiting its kinase activity, and there are subsequent problems such as target protein mutation and drug resistance.
  • PROTAC protein degradation targeting chimera
  • This bifunctional molecule recognizes the target protein in vivo and brings the target protein and the E3 ubiquitin ligase together to form a ternary complex, and then ubiquitin-labels the target protein, thereby initiating a degradation pathway that depends on the ubiquitin-proteasome.
  • PROTAC technology achieves simultaneous inhibition of the two functions of IRAK4 by degrading the IRAK4 protein, which can effectively solve the problem of insufficient activity of small molecule inhibitors or target protein mutations. At present, no PROTAC drug targeting IRAK4 has entered the clinical research stage in China.
  • the present invention provides novel small molecule inhibitors of IRAK4 and PROTAC molecules targeting IRAK4, which are used for diseases, disorders or conditions associated with IRAK4 protein kinases.
  • the compounds of the present invention are highly selective for IRAK4 and can inhibit, or inhibit and degrade IRAK4 protein kinases.
  • the compounds of the present invention have better physicochemical properties (such as solubility, physical and/or chemical stability), improved pharmacokinetic properties (such as improved bioavailability, improved metabolic stability, suitable half-life and duration of action), improved safety (lower toxicity (such as reduced cardiotoxicity) and/or fewer side effects), less prone to drug resistance and other more excellent properties.
  • the present invention provides a compound of formula (I) as defined below:
  • the present invention provides a compound of formula (I) or a stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotope-labeled compound (preferably deuterated), N-oxide, metabolite, ester, prodrug, crystalline form, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof for preparing a protein degradation targeting chimera (PROTAC).
  • PROTAC protein degradation targeting chimera
  • the present invention provides a protein degradation targeting chimera (PROTAC), which comprises a portion having IRAK4 protein kinase inhibitory activity, which is derived from a compound of formula (I) of the present invention or a stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotopically labeled compound (preferably deuterated), N-oxide, metabolite, ester, prodrug, crystalline form, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • PROTAC protein degradation targeting chimera
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) of the present invention or a stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotope-labeled compound (preferably deuterated), N-oxide, metabolite, ester, prodrug, crystalline form, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a PROTAC molecule of the present invention, and a pharmaceutically acceptable excipient, carrier or diluent.
  • the pharmaceutical composition is preferably a solid preparation, a liquid preparation or a transdermal preparation.
  • the present invention provides a compound of formula (I) of the present invention or its stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotopically labeled compound (preferably deuterated), N-oxide, metabolite, ester, prodrug, crystalline form, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt, or a PROTAC molecule of the present invention, or a pharmaceutical composition of the present invention for the preparation of a medicament for treating a disease, disorder or condition associated with IRAK4 protein kinase.
  • the present invention provides a method for treating a disease, disorder or condition associated with IRAK4 protein kinase, comprising administering to an individual in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) of the present invention or a stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotopically labeled compound (preferably deuterated), N-oxide, metabolite, ester, prodrug, crystalline form, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a PROTAC molecule of the present invention, or a pharmaceutical composition of the present invention.
  • the present invention provides methods of preparing compounds of formula (I) of the present invention and PROTAC molecules of the present invention.
  • alkylene refers to a saturated divalent hydrocarbon group, preferably a saturated divalent hydrocarbon group having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, propylene or butylene.
  • alkyl is defined as a straight or branched saturated aliphatic hydrocarbon. In some embodiments, the alkyl has 1 to 12, for example 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl refers to a linear or branched group of 1 to 6 carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl), which is optionally substituted by 1 or more (such as 1 to 3) suitable substituents such as halogen (in this case, the group is referred to as "haloalkyl”) (e.g., CF 3 , C 2 F 5 , CHF 2 , CH 2 F, CH 2 CF 3 , CH 2 Cl or -CH 2 CH 2 CF 3 , etc.
  • C 1-4 alkyl refers to a linear or branched aliphatic hydrocarbon chain of 1 to 4 carbon atoms (ie, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl).
  • alkoxy refers to -O-alkyl, wherein the alkyl is as defined above.
  • C 1-6 alkoxy refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy or n-hexoxy), which is optionally substituted with 1 or more (e.g., 1 to 3) suitable substituents such as halogen (in which case the group is referred to as a "haloalkoxy”) (e.g., -OCF 3 , -OC 2 F 5 , -OCHF 2 , -OCH 2 F, -OCH 2 CF 3 , -OCH 2 Cl or -OCH 2 CH 2 CF 3 , etc.).
  • C 1-4 alkoxy refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy).
  • alkylthio refers to -S-alkyl, wherein the alkyl is as defined above.
  • C 1-6 alkylthio refers to a linear or branched alkylthio group (e.g., methylthio, ethylthio, or propylthio) having 1 to 6 carbon atoms, which is optionally substituted with 1 or more (e.g., 1 to 3) suitable substituents such as halogen (in which case the group is referred to as a "halogenated alkylthio”) (e.g., -SCF 3 , -SC 2 F 5 , -SCHF 2 , -SCH 2 F, -SCH 2 CF 3 , -SCH 2 Cl, or -SCH 2 CH 2 CF 3 , etc.).
  • C 1-4 alkylthio refers to a linear or branched alkylthio group (e.g., methylthio,
  • cycloalkyl refers to a cycloalkyl radical having, for example, 3 to 10 (suitably 3 to 8)
  • the invention relates to a saturated (i.e., “cycloalkyl” and “cycloalkylene") or partially unsaturated (i.e., having one or more double bonds and/or triple bonds within the ring) monocyclic or polycyclic hydrocarbon ring having 3, more preferably 3-7 or 3-6) ring carbon atoms, including but not limited to (ylidene) cyclopropyl (ring), (ylidene) cyclobutyl (ring), (ylidene) cyclopentyl (ring), (ylidene) cyclohexyl (ring), (ylidene) cycloheptyl (ring), (ylidene) cyclooctyl (ring), (ylidene) cyclononyl (ring), (
  • cycloalkyl refers to a saturated monocyclic or polycyclic (such as bicyclic) hydrocarbon ring (e.g., a monocyclic ring such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, or a bicyclic ring, including a spirocyclic, fused or bridged system (such as bicyclo[1.1.1]pentyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[3.2.1]octyl or bicyclo[5.2.0]nonyl, decalinyl, etc.), which is optionally substituted with 1 or more (such as 1 to 3) suitable substituents.
  • a monocyclic ring such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl,
  • the cycloalkyl has 3 to 15 carbon atoms, suitably 3 to 10 carbon atoms.
  • C " 3-6 cycloalkyl” refers to a saturated or partially unsaturated non-aromatic monocyclic or polycyclic (such as bicyclic) hydrocarbon ring (for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) of 3 to 6 ring carbon atoms.
  • the cycloalkyl is optionally substituted by 1 or more (such as 1 to 3) suitable substituents, for example methyl substituted cyclopropyl.
  • the heterocyclyl group may be attached to the rest of the molecule via any of the carbon atoms or the nitrogen atom, if present.
  • a 3-10 membered heterocyclyl group is a group having 3-10 (e.g., 3-7, 4-6, or 5-6) carbon atoms and heteroatoms in the ring, such as, but not limited to, an oxirane, an aziridine, an azetidinyl, an oxetanyl, a tetrahydrofuranyl, a dioxolinyl, a pyrrolidinyl, a pyrrolidonyl, an imidazolidinyl, a pyrazolidinyl, a pyrrolinyl, a tetrahydropyranyl, a piperidinyl, a morpholinyl, a dithianyl, a thiomorpholinyl, a piperazinyl, or a trithianyl.
  • 3-10 e.g., 3-7, 4-6, or 5-6 carbon atoms and heteroatoms in the ring
  • an oxirane an
  • heterocyclyl encompasses a ring structure, and the connection point of the ring structure to the other group can be on any ring in the ring structure. Therefore, the heterocyclyl of the present invention also includes, but is not limited to, heterocyclyl and heterocyclyl, heterocyclyl and cycloalkyl, monoheterocyclyl and monoheterocyclyl, monoheterocyclyl and monocycloalkyl, such as 3-7 membered (mono) heterocyclyl and 3-7 membered (mono) heterocyclyl, 3-7 membered (mono) heterocyclyl and (mono) cycloalkyl, 3-7 membered (mono) heterocyclyl and C 4-6 (mono) cycloalkyl, examples of which include, but are not limited to, pyrrolidinyl and cyclopropyl, cyclopentyl and aziridine, pyrrolidinyl and cyclobuty
  • heterocyclyl encompasses bridged heterocyclyls and spiro heterocyclyls.
  • bridged heterocycle refers to a cyclic structure containing one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) heteroatoms (e.g., oxygen atoms, nitrogen atoms and/or sulfur atoms) formed by two saturated rings sharing two ring atoms that are not directly connected, including but not limited to 7-10 membered bridged heterocycles, 8-10 membered bridged heterocycles, 7-10 membered nitrogen-containing bridged heterocycles, 7-10 membered oxygen-containing bridged heterocycles, 7-10 membered sulfur-containing bridged heterocycles, etc., for example
  • the "nitrogen-containing bridged heterocycle", “oxygen-containing bridged heterocycle” and “sulfur-containing bridged heterocycle” optionally further contain one or more other heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur.
  • the term "monospiro heterocyclic group” refers to a cyclic structure containing one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) heteroatoms (e.g., oxygen atoms, nitrogen atoms, sulfur atoms) formed by two or more saturated or partially unsaturated rings sharing a ring atom.
  • “Monospiro heteroalkyl ring group” is a monospiro heterocyclic group in which each ring forming a spiro ring is a saturated ring.
  • Monospiro heterocycloalkyl includes but is not limited to 5-11 yuan monospiro heterocycloalkyl, 6-10 yuan monospiro heterocycloalkyl, 7-10 yuan monocyclic heterocycloalkyl, 6-10 yuan nitrogen-containing spiro heterocycloalkyl, 6-10 yuan oxygen-containing spiro heterocycloalkyl, 6-10 yuan sulfur-containing spiro heterocycloalkyl, etc.
  • Monospiro heterocycloalkyl can include, for example, 3 yuan/5 yuan ring system, 4 yuan/4 yuan ring system, 4 yuan/5 yuan ring system, 4 yuan/6 yuan ring system, 5 yuan/5 yuan ring system, 5 yuan/6 yuan ring system and 6 yuan/6 yuan ring system, wherein the count of each ring includes spiro atoms.
  • nitrogen-containing monospiro heterocycloalkyl examples include, but are not limited to The "nitrogen-containing monospiro heterocycloalkyl", “oxygen-containing monospiro heterocycloalkyl”, “sulfur-containing monospiro heterocycloalkyl” optionally further contain one or more other heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur.
  • the term "6-10 membered nitrogen-containing monospiro heterocycloalkyl” refers to a spiro heterocyclic group containing 6-10 ring atoms in total and at least one of the ring atoms being a nitrogen atom.
  • each of the corresponding ring structures is aromatic (ie, aryl or heteroaryl).
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused-ring polycyclic aromatic group having a conjugated ⁇ electron system.
  • C 6-14 aryl means an aromatic group containing 6 to 14 (e.g., 6 to 12) carbon atoms, such as phenyl or naphthyl.
  • the aryl group is optionally substituted with 1 or more (e.g., 1 to 3) suitable substituents (e.g., halogen, -OH, -CN, -NO 2 , C 1-6 alkyl, etc.).
  • heteroaryl refers to a monovalent monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring system having 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 ring atoms, in particular 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 9 or 10 carbon atoms, and which contains at least one heteroatom which may be identical or different (the heteroatom being, for example, oxygen, nitrogen or sulfur) and, in each case, may additionally be benzo-fused.
  • heteroaryl is selected from thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl (including 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl), thiadiazolyl and the like, and benzo derivatives thereof; or pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like, and benzo derivatives thereof.
  • halo or halogen group is defined to include F, Cl, Br, or I.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more (such as 1 to 3) the same or different halogen atoms, the alkyl group being as defined herein.
  • C 1-8 haloalkyl refers to haloalkyl groups having 1 to 8 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms and 1-4 carbon atoms, respectively, such as -CF 3 , -C 2 F 5 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CH 2 CF 3 , -CH 2 Cl or -CH 2 CH 2 CF 3 , etc.
  • the nitrogen-containing heterocycle is preferably a saturated nitrogen-containing monocyclic ring.
  • the 3- to 14-membered nitrogen-containing heterocycle is a group having 3-14 carbon atoms and heteroatoms (at least one of which is a nitrogen atom) in the ring, including but not limited to a three-membered nitrogen-containing heterocycle (such as aziridine), a four-membered nitrogen-containing heterocycle (such as azetidinyl), a five-membered nitrogen-containing heterocycle (such as pyrrolyl, pyrrolidinyl (pyrrolidine ring), pyrrolinyl, pyrrolidonyl, imidazolyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl), a six-membered nitrogen-containing heterocycle (such as piperidinyl (piperidine ring), morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl), a seven-membered nitrogen-containing heterocycle, etc.
  • substituted means that one or more (e.g., one, two, three, or four) hydrogens on the designated atom are replaced by a selection from the indicated group, provided that the normal valence of the designated atom in the present context is not exceeded and the substitution forms a stable compound. Combinations of substituents and/or variables are permitted only if such combinations form stable compounds.
  • substituent may be (1) unsubstituted or (2) substituted. If a carbon of a substituent is described as being optionally substituted with one or more of the listed substituents, one or more hydrogens on the carbon (to the extent of any hydrogens present) may be replaced, individually and/or together, with independently selected optional substituents. If a nitrogen of a substituent is described as being optionally substituted with one or more of the listed substituents, one or more hydrogens on the nitrogen (to the extent of any hydrogens present) may each be replaced with an independently selected optional substituent.
  • each substituent is selected independently of the other.
  • each substituent may be the same as or different from another (other) substituent.
  • one or more means 1 or more than 1, such as 2, 3, 4, 5 or 10, where reasonable.
  • the point of attachment of a substituent may be from any suitable position of the substituent.
  • the present invention also includes all pharmaceutically acceptable isotopically labeled compounds which are identical to the compounds of the present invention except that one or more atoms are replaced by an atomic mass or mass number having the same atomic number but different from the atomic mass or mass number prevalent in nature.
  • isotopes for inclusion in the compounds of the invention include, but are not limited to, isotopes of hydrogen (e.g., deuterium (D, 2 H), tritium (T, 3 H)); isotopes of carbon (e.g., 11 C, 13 C, and 14 C); isotopes of chlorine (e.g., 36 Cl); isotopes of fluorine (e.g., 18 F); isotopes of iodine (e.g., 123 I and 125 I); isotopes of nitrogen (e.g., 13 N and 15 N); isotopes of oxygen (e.g., 15 O, 17 O, and 18 O); isotopes of phosphorus (e.g., 32 P); and isotopes of sulfur (e.g., 35 S).
  • isotopes of hydrogen e.g., deuterium (D, 2 H), tritium (T, 3 H)
  • isotopes of carbon
  • Certain isotopically labeled compounds of the invention are useful in drug and/or substrate tissue distribution studies (e.g., assays).
  • the radioactive isotopes tritium (i.e., 3 H) and carbon-14 (i.e., 14 C) are particularly useful for this purpose due to their ease of incorporation and ease of detection.
  • Substitution with positron emitting isotopes e.g., 11 C, 18 F, 15 O, and 13 N
  • PET positron emission tomography
  • Isotopically labeled compounds of the invention can be prepared by methods analogous to those described in the accompanying schemes and/or in the examples and preparations by using appropriate isotopically labeled reagents in place of the non-labeled reagents previously employed.
  • Pharmaceutically acceptable solvates of the invention include those in which the crystallization solvent may be isotopically substituted, for example, D 2 O, acetone- d 6 or DMSO-d 6 .
  • stereoisomer means an isomer formed due to at least one asymmetric center. In compounds with one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) asymmetric centers, it can produce racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures, and individual diastereomers. Specific individual molecules can also exist as geometric isomers (cis/trans). Similarly, the compounds of the present invention can exist as mixtures (commonly referred to as tautomers) of two or more structurally different forms in rapid equilibrium. Representative examples of tautomers include keto-enol tautomers, phenol-ketone tautomers, nitroso-oxime tautomers, imine-enamine tautomers, etc.
  • solid lines can be used Solid wedge Virtual wedge Depicting chemical bonds of the compounds of the invention.
  • the use of solid lines to depict bonds to asymmetric carbon atoms is intended to indicate that all possible stereoisomers at that carbon atom are included (e.g., specific enantiomers, racemic mixtures, etc.).
  • the use of solid or dashed wedges to depict bonds to asymmetric carbon atoms is intended to indicate that the stereoisomers shown are present. When present in a racemic mixture, the solid and dashed wedges are used to define relative stereochemistry, not absolute stereochemistry.
  • the compounds of the invention are intended to exist in the form of stereoisomers, which include cis and trans isomers, optical isomers (e.g., R and S enantiomers), diastereomers, geometric isomers, rotational isomers, conformational isomers, atropisomers, and mixtures thereof.
  • the compounds of the invention may exhibit more than one type of isomerism and consist of mixtures thereof (e.g., racemic mixtures and diastereoisomer pairs).
  • compositions of the present invention may exist in free form for treatment, or, where appropriate, in the form of pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
  • pharmaceutically acceptable derivatives include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable salts, esters, solvates, metabolites or prodrugs, which, after being administered to a patient in need, can directly or indirectly provide a compound of the present invention or a metabolite or residue thereof. Therefore, when referring to "compounds of the present invention" herein, the above-mentioned various derivative forms of the compounds are also intended to be covered.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include acid addition salts and base addition salts thereof.
  • Suitable acid addition salts are formed from acids that form pharmaceutically acceptable salts. Examples include aspartate, benzoate, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hydrobromide/bromide, hydroiodide/iodide, maleate, malonate, methylsulfate, naphthylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate and other similar salts.
  • Suitable base addition salts are formed from bases which form pharmaceutically acceptable salts. Examples include aluminum, arginine, choline, diethylamine, lysine, magnesium, meglumine, potassium and other similar salts.
  • esters means an ester derived from the compounds of the general formulae herein, including physiologically hydrolyzable esters (which can be hydrolyzed under physiological conditions to release the compounds of the present invention in free acid or alcohol form).
  • physiologically hydrolyzable esters which can be hydrolyzed under physiological conditions to release the compounds of the present invention in free acid or alcohol form.
  • the compounds of the present invention themselves may also be esters.
  • the present invention encompasses all possible crystalline forms or polymorphs of the compounds of the present invention, which may be a single polymorph or a mixture of more than one polymorph in any ratio.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of solvates (preferably hydrates), wherein the compounds of the present invention contain polar solvents as structural elements of the crystal lattice of the compounds, in particular water, methanol or ethanol.
  • polar solvents as structural elements of the crystal lattice of the compounds, in particular water, methanol or ethanol.
  • the amount of polar solvents, in particular water may exist in a stoichiometric or non-stoichiometric ratio.
  • metabolites of the compounds of the present invention i.e., substances formed in vivo upon administration of the compounds of the present invention. Such products may be produced, for example, by oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, defatting, enzymatic hydrolysis, etc. of the administered compound.
  • the present invention includes metabolites of the compounds of the present invention, including compounds prepared by contacting the compounds of the present invention with a mammal for a period of time sufficient to produce a metabolic product thereof.
  • the present invention further includes within its scope prodrugs of the compounds of the present invention, which are prodrugs of the compounds of the present invention which themselves may have less pharmacological activity or be inactive.
  • Certain derivatives of the compounds of the present invention that are physically active can be converted into compounds of the present invention having the desired activity by, for example, hydrolytic cleavage when administered to the body or thereon.
  • Such prodrugs are usually functional group derivatives of the compounds that are easily converted into the desired therapeutically active compounds in vivo.
  • prodrugs of the present invention can be prepared, for example, by replacing appropriate functional groups present in the compounds of the present invention with certain moieties known to those skilled in the art as "pro-moiety” (e.g., “Design of Prodrugs", H. Bundgaard (Elsevier, 1985)).
  • the present invention also encompasses compounds of the present invention containing protecting groups.
  • protecting groups In any process for preparing the compounds of the present invention, it may be necessary and/or desirable to protect sensitive or reactive groups on any of the molecules involved, thereby forming a chemically protected form of the compounds of the present invention. This can be achieved by conventional protecting groups, for example, those described in Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, which references are incorporated herein by reference.
  • the protecting groups may be removed at an appropriate subsequent stage using methods known in the art.
  • the term "about” means within ⁇ 10% of the stated numerical value, preferably within ⁇ 5%, and more preferably within ⁇ 2%.
  • the present invention provides compounds of formula (I) as IRAK4 inhibitors:
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 and X 9 may each independently be C, CR or N, provided that the valences of all atoms are satisfied and said X 4 and X 5 are not N at the same time;
  • R, R 1 , R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, R 7 , halogen, CN, NO 2 , C 1-6 alkyl, -OR 1f , -SR 1f , -NR 1d R 1e , -S(O) 2 R 1f , -S(O)R 1f , -S(O) 2 -NR 1d R 1e , -S(O)-NR 1d R 1e , -P(O)(OR 1f ) 2 , -P(O)(NR 1d R 1e ) 2 , -CF(R 1f ) 2 , -CF 2 (R 1f ), -CF 3 , -CCl (R 1f ) 2 , -CCl 2 (R 1f ), -CCl 3 , -(CR 1a R 1b ) p , -(CR -C (O)OR 1f , -(CR
  • p is 1, 2, or 3;
  • n 0, 1 or 2, wherein when n is 1 or 2, R4 is attached to an available ring member of ring D;
  • R 5 is connected to an available ring member of ring C
  • R 2 is selected from: saturated or partially unsaturated C 3-7 cycloalkyl; 3-7 membered saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; C 6-10 aryl; and 5-10 membered heteroaryl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with 1, 2 or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, SH, NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, -NR 2d R 2e , -C(O)OR 2f and -C(O)NR 2d R 2e , and in the case where two substituents are attached to the same ring carbon atom of the cycloalkyl or heterocyclyl, the two substituents are optionally taken together with the ring carbon atom
  • R 3 and R 6 are each independently selected from the group consisting of: H, R 8 , halogen, CN, NO 2 , C 1-6 alkyl, -OR 3f , -SR 3f , -NR 3d R 3e , -S(O) 2 R 3f , -S(O)R 3f , -S(O) 2 -NR 3d R 3e , -S(O)-NR 3d R 3e , -P(O)(OR 3f ) 2 , -P(O)(NR 3d R 3e ) 2 , -CF(R 3f ) 2 , -CF 2 (R 3f ), -CF 3 , -CCl(R 3f ) 2 , -CCl 2 (R 3f ), -CCl 3 , -(CR 3a R 3b ) q -OR 3f , -(CR 3a R 3b ) q -OR 3f , -(
  • q is 1, 2, or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3, wherein when m is 1, 2 or 3, R 6 is attached to an available ring member of Ring B;
  • R 1a , R 1b , R 3a and R 3b are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, SH, NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio and -NR 7d R 7e ; or R 1a and R 1b , or R 3a and R 3b , together with the carbon atom to which they are commonly attached, form R 9 ;
  • R 1d , R 1e , R 2d , R 2e , R 3d , R 3e , R 7d and R 7e are each independently selected from hydrogen, deuterium, R 11 , C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; or, R 1d and R 1e , or R 2d and R 2e , or R 3d and R 3e , or R 7d and R 7e , together with the nitrogen atom to which they are commonly attached, form R 10 ;
  • R 1f , R 2f and R 3f are independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and R 12 ;
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 11 and R 12 are each independently selected from: saturated or partially unsaturated C 3-7 cycloalkyl; 3-10 membered saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; C 6-10 aryl; and 5-10 membered heteroaryl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, SH, NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy , C 1-6 alkylthio and -NR 8d R 8e ;
  • R 10 is selected from: a 3-7 membered saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; and a 5-10 membered heteroaryl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-3 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, SH, NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio and -NR 10d R 10e ; and
  • R 8d , R 8e , R 10d and R 10e are each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl.
  • the present invention provides compounds of formula (I), wherein R 1 and R 4 are not simultaneously hydrogen or deuterium.
  • the present invention provides a compound of formula (I), wherein R 1a , R 1b , R 3a and R 3b are each independently selected from hydrogen, halogen, CN, OH, SH, NO 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio and -NR 7d R 7e ; or R 1a and R 1b , or R 3a and R 3b , together with the carbon atom to which they are commonly attached, form R 9 .
  • R 1a , R 1b , R 3a and R 3b are each independently selected from hydrogen, halogen, CN, OH, SH, NO 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio and -NR 7d R 7e ; or R 1a and R 1b , or R 3a and R 3b , together with the carbon atom to which they are commonly attached, form
  • the present invention provides a compound of formula (I), wherein R 1d , R 1e , R 2d , R 2e , R 3d , R 3e , R 7d and R 7e are each independently selected from hydrogen, R 11 , C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl; or, R 1d and R 1e , or R 2d and R 2e , or R 3d and R 3e , or R 7d and R 7e , together with the nitrogen atom to which they are commonly attached, form R 10 .
  • the present invention provides compounds of formula (I), wherein R 1f , R 2f and R 3f are independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl and R 12 .
  • the present invention provides a compound of formula (I), wherein R 7 , R 8 , R 9 , R 11 and R 12 are each independently selected from: a saturated or partially unsaturated C 3-6 cycloalkyl group; a 3-10 membered saturated or partially unsaturated heterocyclyl group having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; a C 6-10 aryl group; and a 5-6 membered heteroaryl group having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the cycloalkyl group, heterocyclyl group, aryl group and heteroaryl group are optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, SH, NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkylthio group and -NR 8d R 8e .
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 11 and R 12 are each independently selected from:
  • the present invention provides a compound of formula (I), wherein R 10 is selected from: a 3-6 membered saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; and a 5-6 membered heteroaryl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the heterocyclyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, SH, NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio and -NR 10d R 10e .
  • the present invention provides a compound of formula (I), wherein R 8d , R 8e , R 10d and R 10e are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl.
  • the present invention provides compounds of formula (I) as described above, wherein R 1 is not hydrogen.
  • R 1 is selected from the group consisting of: R 7 , halogen, CN, NO 2 , C 1-4 alkyl, -OR 1f , -SR 1f , -NR 1d R 1e , -S(O) 2 R 1f , -S(O)R 1f , -S(O) 2 -NR 1d R 1e , -S(O)-NR 1d R 1e , -P(O)(OR 1f ) 2 , -P(O)(NR 1d R 1e ) 2 , -CF(R 1f ) 2 , -CF 2 (R 1f ), -CF 3 , -CCl(R 1f ) 2 , -CCl 2 (R 1f ), -CCl 3 , -(CR 1a R 1b ) p -OR 1f , -(CR 1a R 1b ) p -OR 1f , -(CR 1a R 1b
  • R 1 is selected from: R 7 , halogen, CN, NO 2 , C 1-4 alkyl, -OR 1f , -SR 1f , -NR 1d R 1e , -CF(R 1f ) 2 , -CF 2 (R 1f ), -CF 3 , -CCl(R 1f ) 2 , -CCl 2 (R 1f ), -CCl 3 , -(CR 1a R 1b ) p -OR 1f , -(CR 1a R 1b ) p -C(O)OR 1f , -(CR 1a R 1b ) p -NR 1d R 1e , -C(O)OR 1f or -C(O)NR 1d R 1e .
  • R 1 is selected from: R 7 , halogen, CN, -OR 1f , -NR 1d R 1e , -(CR 1a R 1b ) p -OR 1f , -(CR 1a R 1b ) p -C(O)OR 1f , -C(O)OR 1f or -C(O)NR 1d R 1e .
  • R 7 is selected from: C 3-6 cycloalkyl; 4-6 membered saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; phenyl; and 5-6 membered heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, SH, NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio and -NR 8d R 8e .
  • R 7 is selected from: C 3-6 cycloalkyl; 4-6 membered heterocycloalkyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; phenyl; and 5-6 membered heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, NO 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy and -NR 8d R 8e .
  • R 8d and R 8e are preferably each independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl.
  • R 8d and R 8e are each independently selected from hydrogen and C 1-4 alkyl.
  • R 7 is selected from: 4-6 membered heterocycloalkyl having 1 N atom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CCl 3 , methoxy, ethoxy, NH 2 , NH(C 1-4 alkyl) and N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-buty
  • R 7 is selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl, and thiomorpholinyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CCl 3 , methoxy, ethoxy, and NH 2 .
  • R 7 is selected from the group consisting of: azetidinyl, pyrrolidinyl, and piperidinyl.
  • p is 1.
  • R 1a and R 1b are each independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl.
  • R 1a and R 1b are each independently selected from hydrogen and C 1-4 alkyl. In some such embodiments, R 1a and R 1b are each independently hydrogen.
  • R 1a and R 1b together with the carbon atom to which they are commonly attached form R 9 .
  • R 9 is preferably selected from: C 3-6 cycloalkyl; 3-6 membered saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; C 6-10 aryl; and 5-6 membered heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, SH, NO 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio and -NR 8d R 8e .
  • R 8d and R 8e are preferably each independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl. More preferably, R 8d and R 8e are each independently selected from hydrogen and C 1-4 alkyl.
  • R 9 is preferably selected from: C 3-6 cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl) and N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • R 9 is preferably selected from: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CCl 3 , methoxy, ethoxy and NH 2 .
  • R 9 is preferably cyclopropyl.
  • R 1d and R 1e are each independently selected from hydrogen, R 11 and C 1-6 alkyl. In some such embodiments, R 1d and R 1e are each independently selected from hydrogen, R 11 and C 1-4 alkyl. In some such embodiments, R 1d and R 1e are each independently selected from hydrogen, R 11 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • R 1d and R 1e together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form R 10 .
  • R 11 is preferably selected from: C 3-6 cycloalkyl; 3-6 membered saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; C 6-10 aryl; and 5-6 membered heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, SH, NO 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio and -NR 8d R 8e .
  • R 8d and R 8e are preferably each independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl.
  • R 8d and R 8e are each independently selected from hydrogen and C 1-4 alkyl.
  • R 11 is selected from: C 3-6 cycloalkyl; and 3-6 membered heterocycloalkyl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the heterocycloalkyl is optionally replaced by one or more independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
  • the alkyl radicals may be substituted with CHF2 , CH2F , CF3 , CHCl2 , CH2Cl , CCl3 , methoxy, ethoxy, NH2 , NH( C1-4 alkyl) and N( C1-4 alkyl) 2 .
  • R 11 is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl, and thiomorpholinyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CCl 3 , methoxy, eth
  • R 11 is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, and piperidinyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F and Cl.
  • R 11 is selected from cyclopropyl and
  • R 10 is preferably selected from: 3-6 membered heterocycloalkyl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and 5-6 membered heteroaryl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein said heterocycloalkyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CCl 3 , methoxy, ethoxy, NH 2 , NH(C 1-4 alkyl) and N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • R 10 is selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl, and thiomorpholinyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CCl 3 , methoxy, ethoxy, NH 2 , NH(C 1-4 alkyl) and N(C 1-4 alkyl) 2
  • R 10 is selected from: Each of them is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF2 , CH2F , CF3 , CHCl2 , CH2Cl , CCl3 , methoxy, ethoxy and NH2 .
  • substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF2 , CH2F , CF3 , CHCl2 , CH2Cl , CCl3 , methoxy, ethoxy and NH2 .
  • R 10 is selected from: Each of them is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF2 , CH2F , CF3 , CHCl2 , CH2Cl , CCl3 , methoxy, ethoxy and NH2 .
  • substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF2 , CH2F , CF3 , CHCl2 , CH2Cl , CCl3 , methoxy, ethoxy and NH2 .
  • R 1f is selected from hydrogen and C 1-6 alkyl. In some such embodiments, R 1f is selected from hydrogen and C 1-4 alkyl. In some such embodiments, R 1f is hydrogen.
  • R 1 is selected from the group consisting of: F, Cl, Br, CN, OH, NH 2 , -NHCH 3 , -C(O)OH, -C(O)NH 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 OH,
  • R 1 is selected from -CN, -C(O)NH 2 , F, -NHCH 3 , -C(O)OH,
  • the compound of formula (I) has the structure of formula (I-1):
  • n 0 or 1.
  • the present invention provides a compound of formula (I) as described above, wherein R 1 is selected from hydrogen and deuterium, and n is 1 or 2.
  • R 1 is hydrogen, and n is 1.
  • the compound of formula (I) has the structure of formula (I-2):
  • R4 is not hydrogen or deuterium.
  • the present invention provides a compound according to any of the embodiments described above, wherein R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, R 7 , halogen, CN, NO 2 , -OR 1f , -SR 1f and -NR 1d R 1e ; provided that when R 1 is hydrogen or deuterium, R 4 is not hydrogen.
  • R 1d and R 1e are preferably each independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl.
  • R 1d and R 1e are each independently selected from hydrogen and C 1-4 alkyl.
  • R 1f is preferably selected from hydrogen and C 1-6 alkyl.
  • R 1f is selected from hydrogen and C 1-4 alkyl.
  • R4 is selected from the group consisting of hydrogen, R7 , F, Cl, Br, CN, NO2 , OH, and NH2 ; provided that when R1 is hydrogen or deuterium, R4 is not hydrogen. In some embodiments, R4 is selected from the group consisting of hydrogen, R7 , and CN; provided that when R1 is hydrogen or deuterium, R4 is not hydrogen.
  • R 7 is preferably selected from: 4-6 membered saturated monocyclic heterocyclyl, 8-10 membered saturated fused bicyclic heterocyclyl, 6-11 membered saturated monospiro heterocyclyl and 7-10 membered saturated bridged heterocyclyl, each of which has 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and is optionally substituted by one or more independently selected from halogen, CN, OH, SH, NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkane
  • R 7 is selected from: 4-6 membered saturated monocyclic heterocyclic groups and 7-10 membered saturated bridged heterocyclic groups, the monocyclic heterocyclic groups and bridged heterocyclic groups having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, NO 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloal
  • R 7 is selected from: 4-6 membered saturated monocyclic heterocyclyl (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl or thiomorpholinyl) and 7-10 membered saturated bridged heterocyclyl, said monocyclic heterocyclyl and bridged heterocyclyl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2
  • R 7 is selected from: Each of them is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CCl 3 , methoxy, ethoxy and NH 2 , and wherein X 10 is CH 2 , (CH 2 ) 2 or (CH 2 ) 3 .
  • R 7 is selected from:
  • R4 is selected from: hydrogen, CN, Provided that when R1 is hydrogen or deuterium, R4 is not hydrogen.
  • the present invention provides a compound according to any of the embodiments described above, wherein:
  • R and R5 are each independently selected from hydrogen.
  • the present invention provides a compound according to any of the embodiments described above, wherein:
  • R 2 is selected from: C 3-6 cycloalkyl; 4-6 membered saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; C 6-10 aryl; and 5-6 membered heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with 1, 2 or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, SH, NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, -NR 2d R 2e , -C(O)OR 2f and -C(O)NR 2d R 2e , and in the case where two substituents are attached to the same ring carbon atom of the cycloalkyl or heterocyclyl, the two substituents are optionally taken together with the ring carbon atom to which they are attached to
  • R2 is selected from: C3-6 cycloalkyl; 4-6 membered heterocycloalkyl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; phenyl; and 5-6 membered heteroaryl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl are optionally substituted with 1, 2 or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, NH2 , NO2 , C1-4 alkyl, -C(O)OH, -C(O) OC1-4 alkyl, -C(O)NH2, -C(O)NH ( C1-4 alkyl) and -C(O)NH( C1-4 alkyl) 2 , and in the case where two substituents are attached to the same ring carbon atom of the cycloalkyl or heterocycloalkyl, the two
  • R is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl, thio morpholinyl, phenyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and pyrimidinyl, each of which is optionally substituted by 1, 2 or more independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NH 2 , NO 2
  • R2 is selected from: cyclohexyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, phenyl and pyridinyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from F, Cl, Br, OH, NH2 and methyl, and in the case where two substituents are attached to the same ring carbon atom of the pyrrolidinyl or piperidinyl, the two substituents are optionally taken together with the ring carbon atom to which they are attached to form an optionally substituted C3-6 cycloalkyl.
  • R2 is selected from:
  • R2 is selected from:
  • the invention provides a compound according to any of the embodiments described above, wherein R 3 is selected from: halogen, CN, NO 2 , C 1-6 alkyl, -OR 3f , -SR 3f , -NR 3d R 3e , -S(O) 2 -NR 3d R 3e , -S(O)-NR 3d R 3e , -CF(R 3f ) 2 , -CF 2 (R 3f ), -CF 3 , -CCl(R 3f ) 2 , -CCl 2 (R 3f ), -CCl 3 , -C(O)OR 3f and -C(O)NR 3d R 3e .
  • R 3 is selected from: halogen, CN, NO 2 , C 1-6 alkyl, -OR 3f , -SR 3f , -NR 3d R 3e , -S(O) 2 -NR 3d R 3e , -S(O)
  • R 3 is selected from halogen, CN, C 1-4 alkyl, -OR 3f , -NR 3d R 3e , -CF(R 3f ) 2 , -CF 2 (R 3f ), -CF 3 , -CCl(R 3f ) 2 , -CCl 2 (R 3f ), -CCl 3 , -C(O)OR 3f , and -C(O)NR 3d R 3e .
  • R 3 is selected from halogen, CN, C 1-4 alkyl, -OR 3f , -NR 3d R 3e , -CF(R 3f ) 2 , -CF 2 (R 3f ), -CF 3 , -CCl(R 3f ) 2 , -CCl 2 (R 3f ), -CCl 3 , and -C(O)NR 3d R 3e .
  • R 3d and R 3e are preferably each independently selected from hydrogen, deuterium, R 11 , C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl.
  • R 11 is preferably selected from: C 3-6 cycloalkyl; 4-6 membered saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; C 6-10 aryl; and 5-6 membered heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, SH, NO 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio and -NR 8d R 8e .
  • R 8d and R 8e are preferably each independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl.
  • R 3d and R 3e are each independently selected from hydrogen, methyl and ethyl.
  • R 3f is selected from hydrogen and C 1-6 alkyl.
  • R 3f is selected from hydrogen and C 1-4 alkyl.
  • R 3d and R 3e together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form R 10 .
  • R 10 is preferably selected from: 3-6 membered heterocycloalkyl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and 5-6 membered heteroaryl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein said heterocycloalkyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CCl 3 , methoxy, ethoxy, NH 2 , NH(C 1-4 alkyl) and N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • R 3 is selected from the group consisting of: halogen, OH, SH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, -NH(C 1-4 -C ( O ) NH2 , -C( O )NH( C1-4 alkyl ) and -C(O)N(C1-4 alkyl ) 2 .
  • R 3 is selected from: F, Cl, Br, OH, NH 2 , CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, -N(CH 3 ) 2 , -CHF 2 , -CHCl 2 and -C(O)NH 2 .
  • the present invention provides a compound according to any of the embodiments described above, wherein R 6 is selected from: halogen, CN, NO 2 , C 1-4 alkyl, -OR 3f , -SR 3f , -NR 3d R 3e , -CF(R 3f ) 2 , -CF 2 (R 3f ), -CF 3 , -CCl(R 3f ) 2 , -CCl 2 (R 3f ) and -CCl 3 .
  • R 3f is preferably selected from hydrogen and C 1-6 alkyl.
  • R 3f is selected from hydrogen and C 1-4 alkyl.
  • R6 is selected from the group consisting of: F, Cl, Br, OH, NH2 , CN, NO2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, -CH2F , -CHF2 , -CF3 , -CH2Cl , -CHCl2 , and -CCl3 .
  • the invention provides a compound according to any of the embodiments described above, wherein m is 0.
  • the present invention provides a compound according to any of the embodiments described above, wherein at least two of X1 , X2 , X3 , X4 and X5 are N, provided that X4 and X5 are not N at the same time.
  • three of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are N, provided that X 4 and X 5 are not N at the same time.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are N, provided that X 4 and X 5 are not N at the same time.
  • X 1 is N.
  • the present invention provides a compound according to any of the embodiments described above, wherein at least 2 of X 6 , X 7 , X 8 and X 9 are N.
  • At least three of X 6 , X 7 , X 8 and X 9 are N.
  • At least four of X 6 , X 7 , X 8 and X 9 are N.
  • X8 and X9 are each N.
  • the present invention provides a compound according to any of the embodiments described above, wherein 2 or 3 of X1 , X2 , X3 , X4 and X5 are N, and X1 is N, provided that X4 and X5 are not N at the same time; and
  • X 6 , X 7 , X 8 and X 9 are N, and X 8 and X 9 are each N.
  • the present invention provides compounds according to formula (I), formula (I-1) and formula (I-2) as described above, wherein X1 and X2 are each N; X3 is CH; X4 and X5 are each C; X6 , X8 and X9 are each N; and X7 is CH.
  • the compounds of the present invention have the structure of Formula (Ii) or Formula (I-ii):
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each as defined above in any of the embodiments of the compounds of formula (I), formula (I-1) and formula (I-2), with the proviso that: R 1 is not hydrogen or deuterium;
  • R 2 , R 3 and R 4 are each as defined above in any of the embodiments described above for the compounds of formula (I), (I-1) and (I-2), with the proviso that R 4 is not hydrogen or deuterium.
  • R 1 is selected from halogen, CN, NO 2 , —OR 1f , —(CR 1a R 1b ) p —OR 1f , —(CR 1a R 1b ) p —C(O)OR 1f , —(CR 1a R 1b ) p —NR 1d R 1e , —C(O)OR 1f , or —C(O)NR 1d R 1e .
  • R 1 is selected from: halogen, CN, -(CR 1a R 1b ) p -OR 1f , -(CR 1a R 1b ) p -C(O)OR 1f , -C(O)OR 1f , or -C(O)NR 1d R 1e .
  • p is preferably 1.
  • R 1a and R 1b are preferably each independently selected from hydrogen and C 1-4 alkyl, preferably each independently hydrogen.
  • R 1a and R 1b together with the carbon atom to which they are commonly attached form R 9 .
  • R 9 is preferably selected from: C 3-6 cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, SH, NO 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, NH 2 , NH(C 1-4 alkyl) and N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • R 9 is selected from the group consisting of: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CCl 3 , methoxy, ethoxy, and NH 2 .
  • substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F
  • R 9 is cyclopropyl
  • R 1d and R 1e are preferably each independently selected from hydrogen and R 11 ; or R 1d and R 1e together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form R 10 .
  • R 11 is preferably selected from: C 3-6 cycloalkyl, and 3-6 membered heterocycloalkyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, NO 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, NH 2 , NH(C 1-4 alkyl) and N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • R 11 is selected from: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl, and thiomorpholinyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , and NH 2 .
  • R 11 is selected from: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, and morpholinyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , and NH 2 .
  • R 11 is selected from cyclopropyl and
  • R 10 is preferably selected from: 3-6 membered heterocycloalkyl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CCl 3 , methoxy, ethoxy, NH 2 , NH(C 1-4 alkyl) and N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-but
  • R 10 is selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl, and thiomorpholinyl, each of which is optionally substituted with one or more independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CCl 3 , methoxy, ethoxy, and NH 2 .
  • R 10 is selected from: Each of them is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF2 , CH2F , CF3 , CHCl2 , CH2Cl , CCl3 , methoxy, ethoxy and NH2 .
  • substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF2 , CH2F , CF3 , CHCl2 , CH2Cl , CCl3 , methoxy, ethoxy and NH2 .
  • R 1f is selected from hydrogen and C 1-4 alkyl, preferably hydrogen.
  • R 1 is selected from the group consisting of: F, Cl, Br, CN, OH, NH 2 , C(O)OH, -C(O)NH 2 ,
  • R 1 is selected from CN and -C(O)NH 2 .
  • R 2 is selected from: C 3-6 cycloalkyl; 4-6 membered heterocycloalkyl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; phenyl; and 5-6 membered heteroaryl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl are optionally substituted with 1, 2 or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , NO 2 , C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy, and in the case where two substituents are attached to the same ring carbon atom of the cycloalkyl or heterocycloalkyl, the two substituents are optionally taken together with the ring carbon atom to which they are attached to form an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl.
  • R is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, phenyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, and pyrimidinyl, each of which is optionally replaced by 1 or 2 independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NH2 , NO2 , and
  • R 2 is selected from cyclopentyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, phenyl and pyridinyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NH 2 , NO 2 , methyl, ethyl and isopropyl, and in the case where two substituents are attached to the same ring carbon atom of the pyrrolidinyl or piperidinyl, the two substituents are optionally taken together with the ring carbon atom to which they are attached to form an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl.
  • R2 is selected from:
  • R2 is selected from
  • R2 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 3 is selected from the group consisting of: halogen, CN, NO 2 , C 1-6 alkyl, OH, NH 2 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 Cl, -CHCl 2 , and -CCl 3 .
  • R 3 is -CHF 2 .
  • R 4 is selected from the group consisting of: hydrogen, R 7 , halogen, CN, NO 2 , OH, and NH 2 .
  • R 4 is selected from the group consisting of: hydrogen, R 7 , F, Cl, Br, CN, NO 2 , OH, and NH 2 .
  • R 7 is preferably selected from: 4-6 membered saturated monocyclic heterocyclic radicals having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and optionally substituted by one or more independently selected from The radical may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, CN, OH, SH, NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, NH 2 , NH(C 1-4 alkyl) and N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • R 7 is selected from:
  • R4 is selected from: hydrogen, CN and Provided that when R 1 is hydrogen, R 4 is not hydrogen.
  • the present invention provides compounds according to formula (I), formula (I-1) and formula (I-2) as described above, wherein X1 and X5 are each N; X2 and X4 are C; X3 is CH; X6 , X8 and X9 are each N; and X7 is CH.
  • the compounds of the present invention have the structure of Formula (I-iii):
  • R 1 , R 2 and R 3 are each as defined above in any of the embodiments described above for the compounds of formula (I), (I-1) and (I-2), with the proviso that R 1 is not hydrogen or deuterium.
  • R 1 is selected from: R 7 , halogen, NO 2 , -OR 1f , -NR 1d R 1e , -(CR 1a R 1b ) p -OR 1f , -(CR 1a R 1b ) p -C(O)OR 1f , -(CR 1a R 1b ) p -NR 1d R 1e , -C(O)OR 1f , or -C(O)NR 1d R 1e .
  • R 1 is selected from: R 7 , halogen, -NR 1d R 1e , -(CR 1a R 1b ) p -OR 1f , -(CR 1a R 1b ) p -C(O)OR 1f , -C(O)OR 1f , or -C(O)NR 1d R 1e .
  • p is 1.
  • R 7 is selected from: 4-6 membered heterocycloalkyl having 1 N atom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CCl 3 , methoxy, ethoxy, NH 2 , NH(C 1-4 alkyl) and N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-buty
  • R 7 is selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl, and thiomorpholinyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CCl 3 , methoxy, ethoxy, and NH 2 .
  • R 7 is piperidinyl
  • R 1a and R 1b are each independently selected from hydrogen and C 1-4 alkyl, and are preferably each independently hydrogen.
  • R 1a and R 1b together with the carbon atom to which they are commonly attached form R 9 .
  • R 9 is selected from: C 3-6 cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, SH, NO 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, NH 2 , NH(C 1-4 alkyl) and N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • R 9 is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl, each of which is optionally substituted by one or more independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl
  • the alkyl group may be substituted with a substituent selected from the group consisting of butyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF2 , CH2F , CF3 , CHCl2 , CH2Cl , CCl3 , methoxy, ethoxy and NH2 .
  • R 1d and R 1e are each independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, and R 11 ; or R 1d and R 1e together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form R 10 .
  • R 11 is selected from: C 3-6 cycloalkyl, and 3-6 membered heterocycloalkyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur; wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, NO 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, NH 2 , NH(C 1-4 alkyl) and N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • R 11 is selected from: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl, and thiomorpholinyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , and NH 2 .
  • R 10 is selected from: 3-6 membered heterocycloalkyl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CCl 3 , methoxy, ethoxy, NH 2 , NH(C 1-4 alkyl) and N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-buty
  • R 10 is selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl, and thiomorpholinyl, each of which is optionally substituted with one or more independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CCl 3 , methoxy, ethoxy, and NH 2 .
  • R 1f is selected from hydrogen and C 1-4 alkyl, preferably hydrogen.
  • R 1 is selected from the group consisting of: F, Cl, Br, OH, NH 2 , -NHCH 3 , C(O)OH, -C(O)NH 2 , -CH 2 OH,
  • R 1 is selected from -CN and -C(O)NH 2 .
  • R 2 is selected from: C 3-6 cycloalkyl; 4-6 membered heterocycloalkyl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; phenyl; and 5-6 membered heteroaryl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl are optionally substituted with 1, 2 or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , NO 2 , C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy, and in the case where two substituents are attached to the same ring carbon atom of the cycloalkyl or heterocycloalkyl, the two substituents are optionally taken together with the ring carbon atom to which they are attached to form an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl.
  • R is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, phenyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, and pyrimidinyl, each of which is optionally replaced by 1 or 2 independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NH2 , NO2 , and
  • R 2 is selected from: cyclopentyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, phenyl and pyridinyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NH 2 , NO 2 , methyl, ethyl and isopropyl, and in the case where two substituents are attached to the same ring carbon atom of the pyrrolidinyl or piperidinyl, the two substituents are optionally taken together with the ring carbon atom to which they are attached to form an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl.
  • R2 is selected from:
  • R2 is selected from:
  • R 3 is selected from: halogen, CN, C 1-4 alkyl, -OR 3f , -SR 3f , -NR 3d R 3e , -CF(R 3f ) 2 , -CF 2 (R 3f ), -CF 3 , -CCl(R 3f ) 2 , -CCl 2 (R 3f ), -CCl 3 and -C(O)NR 3d R 3e .
  • R 3d and R 3e are each independently selected from hydrogen and C 1-4 alkyl, preferably hydrogen and methyl.
  • R 3f is selected from hydrogen and C 1-4 alkyl, preferably hydrogen and methyl.
  • R 3 is selected from the group consisting of: halogen, OH, SH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 3 , -CH 2 Cl, -CHCl 2 , -CCl 3 , -C(O)NH 2 , -C(O)NH(C 1-4 alkyl) and -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • R 3 is selected from the group consisting of: F, OH, NH 2 , CN, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, -N(CH 3 ) 2 , -CHF 2 , and -C(O)NH 2 .
  • R 3 is selected from the group consisting of: F, CN, methyl, isopropyl, methoxy, -N(CH 3 ) 2 , -CHF 2 , and -C(O)NH 2 .
  • the present invention provides compounds according to formula (I), formula (I-1) and formula (I-2) as described above, wherein X1 , X3 and X4 are each N; X2 and X5 are C; X6 , X8 and X9 are each N; and X7 is CH.
  • the compounds of the present invention have the structure of Formula (I-iv):
  • R 1 , R 2 and R 3 are each as defined above in any of the embodiments described above for the compounds of formula (I), (I-1) and (I-2), with the proviso that R 1 is not hydrogen or deuterium.
  • R 1 is selected from halogen, CN, NO 2 , —OR 1f , —(CR 1a R 1b ) p —OR 1f , —(CR 1a R 1b ) p —C(O)OR 1f , —(CR 1a R 1b ) p —NR 1d R 1e , or —C(O)OR 1f .
  • R 1 is selected from: halogen, CN, -(CR 1a R 1b ) p -OR 1f , -(CR 1a R 1b ) p -C(O)OR 1f , or -C(O)OR 1f .
  • p is 1.
  • R 1a and R 1b are each independently selected from hydrogen and C 1-4 alkyl, preferably each independently hydrogen; or R 1a and R 1b together with the carbon atom to which they are commonly attached form R 9 .
  • R 9 is selected from: C 3-6 cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, SH, NO 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, NH 2 , NH(C 1-4 alkyl) and N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • R 9 is selected from the group consisting of: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CCl 3 , methoxy, ethoxy, and NH 2 .
  • substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F
  • R 1d and R 1e are each independently selected from hydrogen and R 11 ; or R 1d and R 1e together with the nitrogen atom to which they are commonly attached form R 10 .
  • R 11 is selected from: C 3-6 cycloalkyl, and 3-6 membered heterocycloalkyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur; wherein the cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, NO 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, NH 2 , NH(C 1-4 alkyl) and N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • R 11 is selected from the group consisting of: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidine alkyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO2 and NH2 .
  • R 10 is selected from: 3-6 membered heterocycloalkyl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CCl 3 , methoxy, ethoxy, NH 2 , NH(C 1-4 alkyl) and N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-buty
  • R 10 is selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl, and thiomorpholinyl, each of which is optionally substituted with one or more independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NO 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CCl 3 , methoxy, ethoxy, and NH 2 .
  • R 1f is selected from hydrogen and C 1-4 alkyl, preferably hydrogen.
  • R 1 is selected from the group consisting of: F, Cl, Br, CN, OH, NH 2 , C(O)OH, In some particular embodiments, R 1 is CN.
  • R 2 is selected from: C 3-6 cycloalkyl; 4-6 membered heterocycloalkyl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; phenyl; and 5-6 membered heteroaryl having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein said cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , NO 2 and C 1-4 alkyl.
  • R is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidine, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, triazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, phenyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, and pyrimidinyl, each of which is optionally replaced by 1 or 2 independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, NH2 , NO2 , and
  • R2 is selected from:
  • R2 is selected from:
  • R2 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 3 is selected from the group consisting of: halogen, CN, NO 2 , C 1-6 alkyl, OH, NH 2 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 Cl, -CHCl 2 , and -CCl 3 .
  • R 3 is -CHF 2 .
  • the present invention provides compounds according to formula (I), formula (I-1) and formula (I-2) as described above, wherein X1 and X5 are each N; X2 and X4 are C; X3 is CH; X6 is CH; and X7 , X8 and X9 are each N.
  • the compounds of the invention have the structure of Formula (IV):
  • R 1 , R 2 and R 3 are each as defined above in any of the embodiments described above for the compounds of formula (I), (I-1) and (I-2), with the proviso that R 1 is not hydrogen or deuterium.
  • R 1 , R 2 and R 3 are each as defined in any of the embodiments according to the third sub-aspect, the fourth sub-aspect and/or the fifth sub-aspect.
  • R 1 is -C(O)NH 2 ; and/or, in some embodiments, R 2 is And/or, in some embodiments, R 3 is -CHF 2 .
  • the present invention provides compounds according to formula (I), formula (I-1) and formula (I-2) as described above, wherein X1 and X5 are each N; X2 and X4 are C; X3 is CH; and X6 , X7 , X8 and X9 are each N.
  • the compounds of the present invention have the structure of Formula (I-vi):
  • R 1 , R 2 and R 3 are each as defined above in any of the embodiments described above for the compounds of formula (I), (I-1) and (I-2), with the proviso that R 1 is not hydrogen or deuterium.
  • R 1 , R 2 and R 3 are each as defined in any of the embodiments according to the third sub-aspect, the fourth sub-aspect and/or the fifth sub-aspect.
  • R 1 is -C(O)NH 2 ; and/or, in some embodiments, R 2 is And/or, in some embodiments, R 3 is -CHF 2 .
  • the present invention provides compounds according to formula (I), formula (I-1) and formula (I-2) as described above, wherein X1 and X2 are each N; X3 is CH; X4 and X5 are each C; and X6 , X7 , X8 and X9 are each N.
  • the compounds of the present invention have the structure of Formula (I-vii):
  • R 1 , R 2 and R 3 are each as defined above in any of the embodiments described above for the compounds of formula (I), (I-1) and (I-2), with the proviso that R 1 is not hydrogen or deuterium.
  • R 1 , R 2 and R 3 are each as defined in any of the embodiments according to the third sub-aspect, the fourth sub-aspect and/or the fifth sub-aspect.
  • R 1 is -CN; and/or, in some embodiments, R 2 is And/or, in some embodiments, R 3 is -CHF 2 .
  • the present invention provides compounds according to formula (I), formula (I-1) and formula (I-2) as described above, wherein X1 , X3 and X4 are each N; X2 and X5 are C; and X6 , X7 , X8 and X9 are each N.
  • the compounds of the present invention have the structure of Formula (I-viii):
  • R 2 , R 3 and R 4 are each as defined above in any of the embodiments described above for the compounds of formula (I), (I-1) and (I-2), with the proviso that R 4 is not hydrogen or deuterium.
  • R 2 and R 3 are each as defined in any of the embodiments according to the third sub-aspect, the fourth sub-aspect, and/or the fifth sub-aspect.
  • R2 is And/or, in some embodiments, R 3 is -CHF 2 .
  • R 4 is selected from: R 7 , halogen, CN, NO 2 , OH, and NH 2 . In some embodiments, R 4 is selected from: R 7 , F, Cl, Br, CN, NO 2 , OH, and NH 2 .
  • R 7 is selected from: 7-10 membered saturated bridged heterocyclic group, the bridged heterocyclic group having 1 nitrogen heteroatom and optionally 1-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, and optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, OH, NO 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, NH 2 , NH(C 1-4 alkyl) and N(C 1-4 alkyl) 2.
  • R 7 is selected from: wherein X 10 is CH 2 , (CH 2 ) 2 or (CH 2 ) 3 .
  • R4 is selected from: CN and More preferred
  • the present invention encompasses compounds resulting from any combination of the various embodiments.
  • the present invention provides a compound of formula (I), or a stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotope-labeled compound (preferably deuterated), N-oxide, metabolite, ester, prodrug, crystal form, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from:
  • PROTAC molecules that inhibit and degrade IRAK4
  • the present invention provides a compound of the present invention as described above, or a stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotope-labeled compound (preferably deuterated), N-oxide, metabolite, ester, prodrug, crystalline form, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof for preparing a protein degradation targeting chimera (PROTAC).
  • a stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer isotope-labeled compound (preferably deuterated), N-oxide, metabolite, ester, prodrug, crystalline form, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof for preparing a protein degradation targeting chimera (PROTAC).
  • the present invention provides a protein degradation targeting chimera (PROTAC) comprising a protein having IRAK4 protein kinase inhibitory activity.
  • PROTAC protein degradation targeting chimera
  • the invention further comprises a moiety derived from the compound of the present invention as described above, or a stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotopically labeled compound (preferably deuterated), N-oxide, metabolite, ester, prodrug, crystal form, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • compositions and methods of treatment are provided.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or its stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotope-labeled compound (preferably deuterated), N-oxide, metabolite, ester, prodrug, crystalline form, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt, or PROTAC molecule of the present invention, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical composition is preferably a solid preparation, a liquid preparation or a transdermal preparation.
  • the present invention provides a compound of the present invention or its stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotopically labeled compound (preferably deuterated), N-oxide, metabolite, ester, prodrug, crystalline form, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt, or a PROTAC molecule of the present invention, or a pharmaceutical composition of the present invention for the preparation of a medicament.
  • the compound of the invention, the PROTAC molecule of the invention, the pharmaceutical composition of the invention, or the medicament is used to treat a disease, disorder or condition associated with IRAK4 protein kinase.
  • the present invention also provides a method for treating a disease, disorder or condition associated with IRAK4 protein kinase, alleviating its symptoms, delaying its development or onset, comprising administering to an individual in need thereof an effective amount of a compound of the present invention or its stereoisomers, tautomers, diastereomers, racemates, cis-trans isomers, isotopically labeled compounds (preferably deuterated), N-oxides, metabolites, esters, prodrugs, crystal forms, hydrates, solvates or pharmaceutically acceptable salts, PROTAC molecules of the present invention, or pharmaceutical compositions of the present invention.
  • the present invention provides a compound of the present invention or a stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotopically labeled compound (preferably deuterated), N-oxide, metabolite, ester, prodrug, crystalline form, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof, a PROTAC molecule of the present invention, or a pharmaceutical composition of the present invention for use in treating a disease, disorder or condition associated with IRAK4 protein kinase.
  • the present invention also provides a compound of the present invention or its stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotope-labeled compound (preferably deuterated), N-oxide, metabolite, ester, prodrug, crystalline form, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt, PROTAC molecule of the present invention, or pharmaceutical composition of the present invention for the preparation of a medicament as an IRAK4 inhibitor.
  • the present invention provides a method of inhibiting IRAK4 activity in an individual, comprising administering to an individual in need thereof an effective amount of a compound of the present invention or its stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotopically labeled compound (preferably deuterated), N-oxide, metabolite, ester, prodrug, crystalline form, hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt, PROTAC molecule of the present invention, or pharmaceutical composition of the present invention.
  • the disease, disorder or condition associated with IRAK4 protein kinase is selected from the group consisting of: autoimmune disorders, inflammatory disorders, cancer, transplant rejection, thromboembolism, atherosclerosis, myocardial infarction and metabolic syndrome.
  • the inflammatory disorder is selected from the group consisting of osteoarthritis, gout, gouty arthritis, chronic obstructive pulmonary disease, periodic fevers, atopic dermatitis, allergic eczema, lymphadenopathy, sepsis, irritable bowel syndrome (IBD), ulcerative colitis, asthma, and allergies.
  • the autoimmune disorder is selected from the group consisting of: Crohn's disease, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, cutaneous lupus, psoriasis, psoriatic arthritis, multiple sclerosis, neuropathic pain, ankylosing spondylitis, reactive arthritis, and systemic juvenile idiopathic arthritis.
  • the transplant rejection is selected from graft-versus-host disease and allogeneic transplant rejection.
  • the cancer is selected from the group consisting of brain cancer, kidney cancer, liver cancer, stomach cancer, vaginal cancer, ovarian cancer, stomach tumors, breast cancer, bladder colon cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, lung cancer, cervical cancer, testicular cancer, skin cancer, bone cancer, thyroid cancer, sarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, multiple myeloma, gastrointestinal cancer, neck and head tumors, adenoma, adenocarcinoma, keratoacanthoma, epidermoid carcinoma, large cell carcinoma, non-small cell lung cancer, Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma, breast cancer, follicular carcinoma, papillary carcinoma, seminoma, melanoma, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, diffuse large B-cell lymphoma, activated B-cell cytoid diffuse large B-cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, chronic lymphoc
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to a diluent, adjuvant, excipient or vehicle that is administered together with a therapeutic agent and is suitable for contact with the tissues of humans and/or other animals without excessive toxicity, irritation, allergic reaction or other problems or complications corresponding to a reasonable benefit/risk ratio within the scope of reasonable medical judgment.
  • “individual” includes human or non-human animals.
  • Exemplary human individuals include human individuals (referred to as patients) suffering from diseases (e.g., diseases described herein) or normal individuals.
  • Non-human animals in the present invention include all vertebrates, such as non-mammals (e.g., birds, amphibians, reptiles) and mammals, such as non-human primates, livestock and/or domesticated animals (e.g., sheep, dogs, cats, cows, pigs, etc.).
  • compositions of the present invention may further comprise one or more additional therapeutic or prophylactic agents.
  • MS was measured using an Agilent (ESI) mass spectrometer (Agilent 1260, Agilent 6125B).
  • High performance liquid chromatography (HPLC) assay conditions Gilson high pressure liquid chromatograph (Gilson GX-281), C18 column (10 ⁇ M, 19 mm x 250 mm), UV detection band at 220 and 254 nm, elution conditions: 5-95% acetonitrile (containing 0.05% v/v formic acid or ammonium bicarbonate) gradient elution for 15 min.
  • Reverse phase purification was performed using the Biotage Isolera Rapid Purification System.
  • Thin layer chromatography separation and purification were performed using thin layer chromatography silica gel plates (aluminum plates (20 cm x 20 cm x 1 mm) produced by Meck, or GF 254 produced in Yantai).
  • TLC or LCMS is commonly used for reaction monitoring.
  • Common developing solvent systems include: dichloromethane/methanol, n-hexane/ethyl acetate, petroleum ether/ethyl acetate. The volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound or by adding triethylamine.
  • the silica gel used in column chromatography is generally 100-200 mesh silica gel.
  • Commonly used eluent systems dichloromethane/methanol, petroleum ether/ethyl acetate, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount of triethylamine can also be added for adjustment.
  • the reagents and solvents of the present invention were purchased from Aldrich Chemical Company, Anage, J.B. & K. Technology, Shanghai Bid Pharmaceutical Technology Co., Ltd., Yao Shi Technology and Shanghai Titan Technology Co., Ltd.
  • Compound 1-1 was prepared with reference to the following patent applications and literature: 1) WO2012156334A1; and 2) Storz, Thomas, et al., Synthesis (2008), (2), 201-214.
  • Compound 2-1 was prepared with reference to the method disclosed in WO2021254493A1.
  • 2-amidinopyridine hydrochloride (76.0 mg, 0.48 mmol), zinc powder (62.0 mg, 0.95 mmol), tetrabutylammonium iodide (87.6 mg, 0.24 mmol), nickel chloride dimethoxyethane (208 mg, 0.95 mmol) were added to a solution of compound 2-5 (70 mg, 0.24) and 5a in DMA (4 mL), replaced with nitrogen three times, and stirred at 65 ° C for 16 hours under nitrogen protection. The mixture was cooled to room temperature and filtered, the filtrate was diluted with water (50 mL), and extracted with ethyl acetate (40 mL*2).
  • Compound 4-1 was prepared by referring to the method disclosed in WO2015117563A1.
  • This experiment uses the Cisbio HTRF KinEASE-STK SI kit (62S1PEB).
  • the assay/detection buffer, STK Substrate1-biotin, Streptavidin-XL665, and STK Antibody-Cryptete are all included in the kit.
  • the shallow well plate was sealed, centrifuged at 1000 rpm for 1 minute after shaking, incubated at room temperature for 1 hour, and then read the values at 620nm/665nm using an ELISA reader.
  • the data were analyzed using Prism 9.3 software, and the IC 50 value of IRAK4 kinase inhibition was fitted using a four-parameter Logistic equation. The test results are shown in Table 1:
  • HiBiT tag technology the tag containing HiBiT was connected to the IRAK4 plasmid (Beijing Qingke Biotechnology Co., Ltd.)
  • the plasmid was transfected into HEK293T cells (Chinese Academy of Sciences, 1101HUM-PUMC000212), and the HiBiT fluorescence level was detected to characterize the degradation level of IRAK4 by the compound.
  • 1 mL of fresh culture medium and 300,000 HEK293T cells were inoculated into a 6-well plate (Corning 3516) and placed in a constant temperature incubator at 37°C and 5% CO2 overnight.

Landscapes

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Abstract

本申请涉及式(I)的新型IRAK4抑制剂以及抑制并降解IRAK4蛋白的化合物及其制备方法和应用，还涉及包含所述IRAK4抑制剂或所述抑制并降解IRAK4蛋白的化合物的药物组合物。

Description

新型IRAK4抑制剂以及抑制并降解IRAK4蛋白的化合物及其制备方法和应用
本申请要求申请日为2022年11月30日的中国发明专利申请CN202211529378.1的优先权，并将其全文援引加入本申请中。
技术领域
本申请涉及新型IRAK4抑制剂以及抑制并降解IRAK4蛋白的化合物及其制备方法和应用，还涉及包含所述IRAK4抑制剂或所述抑制并降解IRAK4蛋白的化合物的药物组合物。
背景技术
IRAK4是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于白细胞介素-1受体相关激酶(Interleukin-1 receptor-associated kinase)家族，该家族包括四个亚型：IRAK1、IRAK2、IRAK3(或称为‘IRAKM’)和IRAK4。IRAK1、IRAK2和IRAK4促进炎症因子的释放，而IRAK3参与抑炎进程。在四种亚型中，IRAK4的生物学功能已经被清楚地阐释。当TLR或IL-1R感知外界信号刺激后，通过IRAK4形成的Myddosome复合物激活MAPK和NF-κB通路，进而释放多种炎症因子。
研究证实，IRAK4在多种肿瘤细胞及炎症模型中高表达，靶向IRAK4的抑制剂的研发日益成为自身免疫性疾病与肿瘤治疗的重要方向。IRAK4具有激酶活性和骨架活性两种功能，在对下游的信号调节中这两种功能均发挥重要作用。传统的小分子IRAK4激酶抑制剂仅通过抑制其激酶活性无法达到理想的治疗效果，且存在靶蛋白突变耐药等后续问题。
蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimeria，PROTAC)技术是近年来兴起的一项新技术，该技术自2001年问世以来备受瞩目，目前已有多个基于该技术的药物研发进入临床研究阶段，部分进入临床2期。PROTAC作为一种异质双功能分子，其由一端为可识别靶蛋白的小分子抑制剂、连接基及另一端为可识别E3泛素连接酶的配体三部分组成。这种双功能分子在体内识别靶蛋白并将靶蛋白和E3泛素连接酶拉近形成三元复合物，然后对靶蛋白进行泛素化标记，进而启动依赖于泛素-蛋白酶体的降解途径。相较于传统小分子抑制剂，PROTAC技术通过对IRAK4蛋白的降解，实现对IRAK4两种功能的同时抑制，能够有效解决小分子抑制剂活性不足或靶蛋白突变问题。目前国内尚未有靶向IRAK4的PROTAC药物进入临床研究阶段。
有必要研发新型的IRAK4的小分子抑制剂以及靶向IRAK4的PROTAC分子，用于治疗与IRAK4蛋白激酶相关的疾病、障碍或病症。
发明内容
本发明提供新型的IRAK4的小分子抑制剂以及靶向IRAK4的PROTAC分子，用来与IRAK4蛋白激酶相关的疾病、障碍或病症。本发明的化合物对IRAK4具有高选择性，能够抑制、或者抑制和降解IRAK4蛋白激酶。此外，本发明的化合物具有更好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、改善的药物代谢动力学性质(例如改善的生物利用度、改善的代谢稳定性、合适的半衰期和作用持续时间)、改善的安全性(较低的毒性(例如降低的心脏毒性)和/或较少的副作用)、较不易产生耐药性等更优异的性质。
在一个方面，本发明提供如下文所定义的式(I)的化合物：
或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供所述式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐用于制备蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)的用途。
在另一方面，本发明提供蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)，其包含具有IRAK4蛋白激酶抑制活性的部分，所述部分衍生自本发明的式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、或者本发明的PROTAC分子，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。所述药物组合物优选是固体制剂、液体制剂或透皮制剂。
在另一方面，本发明提供本发明的式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、或者本发明的PROTAC分子、或者本发明的药物组合物在制备用于治疗与IRAK4蛋白激酶相关的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供用于治疗与IRAK4蛋白激酶相关的疾病、障碍或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明的式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、或者本发明的PROTAC分子、或者本发明的药物组合物。
在另一方面，本发明提供制备本发明的式(I)的化合物和本发明的PROTAC分子的方法。
具体实施方式
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤(即，这些术语也涵盖术语“基本上由……组成”和“由……组成”)。
如本文中所使用，术语“亚烷基”表示饱和二价烃基，优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为直链或支链饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本所使用，术语“烷氧基”指-O-烷基，其中所述烷基如上文所定义。术语“C1-6烷氧基”指具有1至6个碳原子的线性或支化的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷氧基”)(例如-OCF3、-OC2F5、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2Cl或-OCH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷氧基”指1至4个碳原子的线性或支化的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基)。
如本所使用，术语“烷硫基”指-S-烷基，其中所述烷基如上文所定义。术语“C1-6烷硫基”指具有1至6个碳原子的线性或支化的烷硫基(例如甲硫基、乙硫基或丙硫基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷硫基”)(例如-SCF3、-SC2F5、-SCHF2、-SCH2F、-SCH2CF3、-SCH2Cl或-SCH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷硫基”指具有1至4个碳原子的线性或支化的烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基)。
如本文中所使用，术语“环烃基”、“烃环”和“亚环烃基”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8 个，更适合地具有3-7或3-6个)环碳原子的饱和(即，“环烷基”和“亚环烷基”)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环或多环烃环，其包括但不限于(亚)环丙基(环)、(亚)环丁基(环)、(亚)环戊基(环)、(亚)环己基(环)、(亚)环庚基(环)、(亚)环辛基(环)、(亚)环壬基(环)、(亚)环己烯基(环)等。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子，适合地具有3至10个碳原子。例如，术语“C3-6环烷基”指3至6个成环碳原子的饱和或部分不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。所述环烷基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“杂环基”指饱和(即，“杂环烷基”)或部分不饱和的一价单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子或C1-6烷基或卤代-C1-6烷基。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，3-10元杂环基为在环中具有3-10个(例如3-7、4-6或5-6个)碳原子及杂原子的基团，例如但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)。
如本文中所使用，术语“杂环基”涵盖并环结构，所述并环结构与其他基团的连接点可以在并环结构中的任一环上。因此，本发明的杂环基还包括但不限于杂环基并杂环基、杂环基并环烷基、单杂环基并单杂环基、单杂环基并单环烷基，例如3-7元(单)杂环基并3-7元(单)杂环基、3-7元(单)杂环基并(单)环烷基、3-7元(单)杂环基并C4-6(单)环烷基，其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、哌啶基并吗啉基、
如本文中所使用，术语“杂环基”涵盖桥杂环基和螺杂环基。
如本文中所使用，术语“桥杂环”是指两个饱和环共用两个不直接相连的环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子和/或硫原子)的环状结构，包括但不限于7-10元桥杂环、8-10元桥杂环、7-10元含氮桥杂环、7-10元含氧桥杂环、7-10元含硫桥杂环等，例如 等。所述“含氮桥杂环”、“含氧桥杂环”、“含硫桥杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮和硫的其他杂原子。
如本文中所使用，术语“单螺杂环基”是指由两个或两个以上饱和或部分不饱和环共用一个环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的环状结构。“单螺杂烷环基”是其中形成螺环的每个环都是饱和环的单螺杂环基。单螺杂环烷基包括但不限于5-11元单螺杂环烷基、6-10元单螺杂环烷基、7-10元单环杂环烷基、6-10元含氮螺杂环烷基、6-10元含氧螺杂环烷基、6-10元含硫螺杂环烷基等。单螺杂环烷基可以包括例如3元/5元环系、4元/4元环系、4元/5元环系、4元/6元环系、5元/5元环系、5元/6元环系和6元/6元环系，其中每个环的计数均包括螺原子。实例包括、但不限于 所述“含氮单螺杂环烷基”、“含氧单螺杂环烷基”、“含硫单螺杂环烷基”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。术语“6-10元含氮单螺杂环烷基”是指含有共计6-10个环原子并且其中至少一个环原子为氮原子的螺杂环基。
如本文中所使用，显示在环状结构，例如本文的式(I)、式(I-1)和式(I-2)中的环A、环B、环C和环D中的意指相应的每个环状结构是芳香性的(即，芳基或杂芳基)。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-14芳基”意指含有6至14个(例如6至12个)碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“杂芳基”指一价单环、双环或三环芳族环系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基，所述烷基如本文中所定义。术语“C1-8卤代烷基”、“C1-6卤代烷基”和“C1-4卤代烷基”分别指具有1至8个碳原子、1至6个碳原子和1-4个碳原子的卤代烷基，例如-CF3、-C2F5、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等。
如本文中所使用，术语“含氮杂环”指饱和或不饱和的单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子和至少一个氮原子，其还可任选地包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自N、O、C＝O、S、S＝O和S(＝O)2的环成员；所述含氮杂环通过氮原子与分子的其余部分连接。所述含氮杂环优选为饱和含氮单环。特别地，3至14元含氮杂环为在环中具有3-14个碳原子及杂原子(其中至少一个为氮原子)的基团，其包括但不限于三元含氮杂环(如氮丙啶基)、四元含氮杂环(如氮杂环丁烷基)、五元含氮杂环(如吡咯基、吡咯烷基(吡咯烷环)、吡咯啉基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基)、六元含氮杂环(如哌啶基(哌啶环)、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基)、七元含氮杂环等。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被……取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键(“漂浮键”)时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子，除非另有说明。在显示可用环成员携带可取代的氢原子的情况下，当该漂浮键键连至该可用环成员时，该可取代氢原子实质上已被取代(即，不存在)。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数 的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(D，2H)、氚(T，3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线实楔形或虚楔形描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键旨在表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键旨在表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向有需要的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括天冬氨酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐及其它类似的盐。
适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、胆碱盐、二乙胺盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、钾盐及其它类似的盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药 理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design,”Pergamon Press,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
如本文中所使用，术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
作为IRAK4抑制剂的化合物
在一个总的方面，本发明提供作为IRAK4抑制剂的式(I)的化合物：
或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，
其中：
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9各自独立地可为C、CR或N，条件是所有原子的化合价都被满足，并且所述X4和X5不同时为N；
R、R1、R4和R5各自独立地选自：氢、氘、R7、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、-OR1f、-SR1f、-NR1dR1e、-S(O)2R1f、-S(O)R1f、-S(O)2-NR1dR1e、-S(O)-NR1dR1e、-P(O)(OR1f)2、-P(O)(NR1dR1e)2、-CF(R1f)2、-CF2(R1f)、-CF3、-CCl(R1f)2、-CCl2(R1f)、-CCl3、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、-(CR1aR1b)p-NR1dR1e、-C(O)R1f、-C(O)OR1f、-C(O)NR1dR1e、-C(O)NR1f-OR1f、-OC(O)R1f、-OC(O)NR1dR1e、-NR1f-C(O)OR1f、-NR1f-C(O)R1f、-NR1f-C(O)NR1dR1e和-NR1f-S(O)2R1f，
p为1、2或3；
n为0、1或2，其中当n为1或2时，R4连接至环D的可用环成员；并且
R5连接至环C的可用环成员；
R2选自：饱和或部分不饱和的C3-7环烃基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和的杂环基；C6-10芳基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中所述环烃基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR2dR2e、-C(O)OR2f和-C(O)NR2dR2e的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环烃基或杂环基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成饱和或部分不饱和的任选取代的C3-7环烃基或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和的任选取代的杂环基；
R3和R6各自独立地选自：H、R8、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、-OR3f、-SR3f、-NR3dR3e、-S(O)2R3f、 -S(O)R3f、-S(O)2-NR3dR3e、-S(O)-NR3dR3e、-P(O)(OR3f)2、-P(O)(NR3dR3e)2、-CF(R3f)2、-CF2(R3f)、-CF3、-CCl(R3f)2、-CCl2(R3f)、-CCl3、-(CR3aR3b)q-OR3f、-(CR3aR3b)q-C(O)OR3f、-(CR3aR3b)q-NR3dR3e、-C(O)R3f、-C(O)OR3f和-C(O)NR3dR3e，
q为1、2或3；并且
m为0、1、2或3，其中当m为1、2或3时，R6连接至环B的可用环成员；
R1a、R1b、R3a和R3b各自独立地选自氢、氘、卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和-NR7dR7e；或者R1a和R1b、或者R3a和R3b，与它们共同连接的碳原子一起形成R9；
R1d、R1e、R2d、R2e、R3d、R3e、R7d和R7e各自独立地选自氢、氘、R11、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者，R1d和R1e，或者R2d和R2e，或者R3d和R3e，或者R7d和R7e，与它们共同连接的氮原子一起形成R10；
R1f、R2f和R3f独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和R12；
R7、R8、R9、R11和R12各自独立地选自：饱和或部分不饱和的C3-7环烃基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元饱和或部分不饱和的杂环基；C6-10芳基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中所述环烃基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和-NR8dR8e的取代基取代；
R10选自：具有1个氮杂原子以及任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的3-7元饱和或部分不饱和的杂环基；和具有1个氮杂原子以及任选存在的1-3个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的5-10元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和-NR10dR10e的取代基取代；并且
R8d、R8e、R10d和R10e各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，本发明提供所述式(I)的化合物，其中R1和R4不同时为氢或氘。
在一些实施方案中，本发明提供所述式(I)的化合物，其中R1a、R1b、R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和-NR7dR7e；或者R1a和R1b、或者R3a和R3b，与它们共同连接的碳原子一起形成R9。
在一些实施方案中，本发明提供所述式(I)的化合物，其中R1d、R1e、R2d、R2e、R3d、R3e、R7d和R7e各自独立地选自氢、R11、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；或者，R1d和R1e，或者R2d和R2e，或者R3d和R3e，或者R7d和R7e，与它们共同连接的氮原子一起形成R10。
在一些实施方案中，本发明提供所述式(I)的化合物，其中R1f、R2f和R3f独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和R12。
在一些实施方案中，本发明提供所述式(I)的化合物，其中R7、R8、R9、R11和R12各自独立地选自：饱和或部分不饱和的C3-6环烃基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元饱和或部分不饱和的杂环基；C6-10芳基；和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烃基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和-NR8dR8e的取代基取代。
在一些实施方案中，本发明提供所述式(I)的化合物，其中R10选自：具有1个氮杂原子以及任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的3-6元饱和或部分不饱和的杂环基；和具有1个氮杂原子以及任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和-NR10dR10e的取代基取代。
在一些实施方案中，本发明提供所述式(I)的化合物，其中R8d、R8e、R10d和R10e各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在第一子方面，本发明提供如上文所述的式(I)的化合物，其中R1不是氢。
在一些实施方案中，R1选自：R7、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、-OR1f、-SR1f、-NR1dR1e、-S(O)2R1f、-S(O)R1f、-S(O)2-NR1dR1e、-S(O)-NR1dR1e、-P(O)(OR1f)2、-P(O)(NR1dR1e)2、-CF(R1f)2、-CF2(R1f)、-CF3、-CCl(R1f)2、-CCl2(R1f)、-CCl3、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、-(CR1aR1b)p-NR1dR1e、-C(O)R1f、-C(O)OR1f、-C(O)NR1dR1e、-C(O)NR1f-OR1f、-OC(O)R1f、-OC(O)NR1dR1e、-NR1f-C(O)OR1f、-NR1f-C(O)R1f、-NR1f-C(O)NR1dR1e或-NR1f-S(O)2R1f。在一些实施方案中，R1选自：R7、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、-OR1f、-SR1f、-NR1dR1e、-CF(R1f)2、-CF2(R1f)、-CF3、-CCl(R1f)2、-CCl2(R1f)、-CCl3、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、-(CR1aR1b)p-NR1dR1e、-C(O)OR1f或-C(O)NR1dR1e。在一些 实施方案中，R1选自：R7、卤素、CN、-OR1f、-NR1dR1e、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、-C(O)OR1f或-C(O)NR1dR1e。在一些此类实施方案中，R7选自：C3-6环烷基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-6元饱和或部分不饱和的杂环基；苯基；和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、苯基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和-NR8dR8e的取代基取代。在一些此类方案中，R7选自：C3-6环烷基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-6元杂环烷基；苯基；和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和-NR8dR8e的取代基取代。在一些此类实施方案中，R8d和R8e优选地各自独立地选自氢和C1-6烷基。优选地，R8d和R8e各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些此类实施方案中，R7选自：具有1个N原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的4-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R7选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R7选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。
在一些此类实施方案中，p为1。
在一些此类实施方案中，R1a和R1b各自独立地选自氢和C1-6烷基。
在一些此类实施方案中，R1a和R1b各自独立地选自氢和C1-4烷基。在一些此类实施方案中，R1a和R1b各自独立地为氢。
在一些此类实施方案中，R1a和R1b与它们共同连接的碳原子一起形成R9。
在一些此类实施方案中，R9优选地选自：C3-6环烷基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和的杂环基；C6-10芳基；和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和-NR8dR8e的取代基取代。在一些此类实施方案中，R8d和R8e优选地各自独立地选自氢和C1-6烷基。更优选地，R8d和R8e各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些此类实施方案中，R9优选地选自：C3-6环烷基，其中所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R9优选地选自：环丙基、环丁基、环戊基和环己基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R9优选地为环丙基。
在一些此类实施方案中，R1d和R1e各自独立地选自氢、R11和C1-6烷基。在一些此类实施方案中，R1d和R1e各自独立地选自氢、R11和C1-4烷基。在一些此类实施方案中，R1d和R1e各自独立地选自氢、R11、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在一些此类的实施方案中，R1d和R1e与它们共同连接的氮原子一起形成R10。
在一些此类实施方案中，R11优选地选自：C3-6环烷基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和的杂环基；C6-10芳基；和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和-NR8dR8e的取代基取代。在一些此类实施方案中，R8d和R8e优选地各自独立地选自氢和C1-6烷基。优选地，R8d和R8e各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些此类实施方案中，R11选自：C3-6环烷基；和具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的3-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R11选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R11选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F和Cl的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R11选自环丙基和
在一些此类实施方案中，R10优选地选自：具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的3-6元杂环烷基，和具有1个氮杂原子以及任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的5-6元杂芳基，其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R10选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R10选自： 它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R10选自： 它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R1f选自氢和C1-6烷基。在一些此类实施方案中，R1f选自氢和C1-4烷基。在一些此类实施方案中，R1f为氢。
在一些特别的实施方案中，R1选自：F、Cl、Br、CN、OH、NH2、-NHCH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-CH2NH2、-CH2OH、
在一些特别的实施方案中，R1选自-CN、-C(O)NH2、F、-NHCH3、-C(O)OH、
在根据第一子方面的一些实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(I-1)的结构：
其中n为0或1。
在第二子方面，本发明提供如上文所述的式(I)的化合物，其中R1选自氢和氘，并且n为1或2。
在一些实施方案中，R1为氢，并且n为1。
在一些根据第二子方面的实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(I-2)的结构：
条件是：R4不是氢或氘。
在一些实施方案中，本发明提供根据上文所述的任意实施方案所述的化合物，其中R4选自：氢、R7、卤素、CN、NO2、-OR1f、-SR1f和-NR1dR1e；条件是：当R1为氢或氘时，R4不是氢。在一些此类实施方案中，R1d和R1e优选地各自独立地选自氢和C1-6烷基。优选地，R1d和R1e各自独立地选自氢和C1-4烷基。在一些此类实施方案中，R1f优选地选自氢和C1-6烷基。优选地，R1f选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R4选自：氢、R7、F、Cl、Br、CN、NO2、OH和NH2；条件是：当R1为氢或氘时，R4不是氢。在一些实施方案中，R4选自：氢、R7和CN；条件是：当R1为氢或氘时，R4不是氢。
在一些此类实施方案中，R7优选地选自：4-6元饱和单环杂环基、8-10元饱和稠合双环杂环基、6-11元饱和单螺杂环基和7-10元饱和桥杂环基，它们中的每一个具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷 基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和-NR8dR8e的取代基取代。在一些此类实施方案中，R7选自：4-6元饱和单环杂环基和7-10元饱和桥杂环基，所述单环杂环基和桥杂环基具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子，并且任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和-NR8dR8e的取代基取代。在一些此类实施方案中，R8d和R8e优选地各自独立地选自氢和C1-6烷基。优选地，R8d和R8e各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些此类实施方案中，R7选自：4-6元饱和单环杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基或硫代吗啉基)和7-10元饱和桥杂环基，所述单环杂环基和桥杂环基具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子，并且任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R7选自： 它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代，并且其中X10为CH2、(CH2)2或(CH2)3。
在一些此类实施方案中，R7选自：
在一些特别的实施方案中，R4选自：氢、CN、条件是：当R1为氢或氘时，R4不是氢。
在一些实施方案中，本发明提供根据上文所述的任意实施方案所述的化合物，其中：
R和R5各自独立地选自氢。
在一些实施方案中，本发明提供根据上文所述的任意实施方案所述的化合物，其中：
R2选自：C3-6环烷基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-6元饱和或部分不饱和的杂环基；C6-10芳基；和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR2dR2e、-C(O)OR2f和-C(O)NR2dR2e的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环烷基或杂环基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的4-6元杂环烷基。在一些此类实施方案中，R2d和R2e优选地各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在一些此类实施方案中，R2f选自氢和C1-6烷基。
在一些实施方案中，R2选自：C3-6环烷基；具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的4-6元杂环烷基；苯基；和具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、CN、OH、NH2、NO2、C1-4烷基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)和-C(O)NH(C1-4烷基)2的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环烷基或杂环烷基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R2选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基、硫代 吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3和-C(O)N(CH3)2的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基或硫代吗啉基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R2选自：环己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基和吡啶基，它们中的每一个任选地被1个或2个独立地选自F、Cl、Br、OH、NH2和甲基的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述吡咯烷基或哌啶基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R2选自：
在一些实施方案中，R2选自：
在一些实施方案中，本发明提供根据上文所述的任意实施方案所述的化合物，其中R3选自：卤素、CN、NO2、C1-6烷基、-OR3f、-SR3f、-NR3dR3e、-S(O)2-NR3dR3e、-S(O)-NR3dR3e、-CF(R3f)2、-CF2(R3f)、-CF3、-CCl(R3f)2、-CCl2(R3f)、-CCl3、-C(O)OR3f和-C(O)NR3dR3e。在一些实施方案中，R3选自：卤素、CN、C1-4烷基、-OR3f、-NR3dR3e、-CF(R3f)2、-CF2(R3f)、-CF3、-CCl(R3f)2、-CCl2(R3f)、-CCl3、-C(O)OR3f和-C(O)NR3dR3e。
在一些实施方案中，R3选自：卤素、CN、C1-4烷基、-OR3f、-NR3dR3e、-CF(R3f)2、-CF2(R3f)、-CF3、-CCl(R3f)2、-CCl2(R3f)、-CCl3和-C(O)NR3dR3e。
在一些此类实施方案中，R3d和R3e优选地各自独立地选自氢、氘、R11、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一些此类实施方案中，R11优选地选自：C3-6环烷基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-6元饱和或部分不饱和的杂环基；C6-10芳基；和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和-NR8dR8e的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R8d和R8e优选地各自独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一些特别的实施方案中，R3d和R3e各自独立地选自氢、甲基和乙基。
在一些此类实施方案中，R3f选自氢和C1-6烷基。优选地，R3f选自氢和C1-4烷基。
在一些此类实施方案中，R3d和R3e与它们共同连接的氮原子一起形成R10。
在一些此类实施方案中，R10优选地选自：具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的3-6元杂环烷基，和具有1个氮杂原子以及任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的5-6元杂芳基，其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。
在一些特别的实施方案中，R3选自：卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2。
在一些特别的实施方案中，R3选自：F、Cl、Br、OH、NH2、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-N(CH3)2、-CHF2、-CHCl2和-C(O)NH2。
在一些实施方案中，本发明提供根据上文所述的任意实施方案所述的化合物，其中R6选自：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、-OR3f、-SR3f、-NR3dR3e、-CF(R3f)2、-CF2(R3f)、-CF3、-CCl(R3f)2、-CCl2(R3f)和-CCl3。在一些此类实施方案中，R3f优选地选自氢和C1-6烷基。优选地，R3f选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R6选自：F、Cl、Br、OH、NH2、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2和-CCl3。
在一些实施方案中，本发明提供根据上文所述的任意实施方案所述的化合物，其中m为0。
在一些实施方案中，本发明提供根据上文所述的任意实施方案所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4和X5中至少有2个为N，条件是X4和X5不同时为N。
在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5中有3个为N，条件是X4和X5不同时为N。
在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5中有4个为N，条件是X4和X5不同时为N。
在一些实施方案中，X1为N。
在一些实施方案中，本发明提供根据上文所述的任意实施方案所述的化合物，其中X6、X7、X8和X9中至少有2个为N。
在一些实施方案中，X6、X7、X8和X9中至少有3个为N。
在一些实施方案中，X6、X7、X8和X9中至少有4个为N。
在一些实施方案中，X8和X9各自为N。
在一些实施方案中，本发明提供根据上文所述的任意实施方案所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4和X5中有2或3个为N，并且X1为N，条件是X4和X5不同时为N；并且
X6、X7、X8和X9中有3或4个为N，并且X8和X9各自为N。
在第三子方面，本发明提供根据上文所述的式(I)、式(I-1)和式(I-2)的化合物，其中X1和X2各自为N；X3为CH；X4和X5各自为C；X6、X8和X9各自为N；并且X7为CH。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式(I-i)或式(I-ii)的结构：
其中R1、R2、R3和R4各自如在上文所述的关于所述式(I)、式(I-1)和式(I-2)的化合物的任意实施方案中所定义，条件是：R1不是氢或氘；
其中R2、R3和R4各自如在上文所述的关于所述式(I)、式(I-1)和式(I-2)的化合物的任意实施方案中所定义，条件是：R4不是氢或氘。
在一些实施方案中，R1选自：卤素、CN、NO2、-OR1f、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、-(CR1aR1b)p-NR1dR1e、-C(O)OR1f或-C(O)NR1dR1e。
在一些实施方案中，R1选自：卤素、CN、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、-C(O)OR1f或-C(O)NR1dR1e。
在一些此类实施方案中，p优选地为1。
在一些此类实施方案中，R1a和R1b优选地各自独立地选自氢和C1-4烷基，优选各自独立地为氢。
在一些此类实施方案中，R1a和R1b与它们共同连接的碳原子一起形成R9。
在一些此类实施方案中，R9优选地选自：C3-6环烷基，其中所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R9选自：环丙基、环丁基、环戊基和环己基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R9为环丙基。
在一些此类实施方案中，R1d和R1e优选地各自独立地选自氢和R11；或者R1d和R1e与它们共同连接的氮原子一起形成R10。
在一些此类实施方案中，R11优选地选自：C3-6环烷基，和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元杂环烷基；其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R11选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2和NH2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R11选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2和NH2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R11选自环丙基和
在一些此类实施方案中，R10优选地选自：具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的3-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R10选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2取代。
在一些此类实施方案中，R10选自： 它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R1f选自氢和C1-4烷基，优选为氢。
在一些特别的实施方案中，R1选自：F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C(O)OH、-C(O)NH2、
在一些特别的实施方案中，R1选自CN和-C(O)NH2。
在一些实施方案中，R2选自：C3-6环烷基；具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的4-6元杂环烷基；苯基；和具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、CN、OH、NH2、NO2、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环烷基或杂环烷基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R2选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，它们中的每一个任选地被1个或2个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2和C1-C4烷基的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基或硫代吗啉基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R2选自环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基和吡啶基，它们中的每一个任选地被1个或2个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、甲基、乙基和异丙基的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述吡咯烷基或哌啶基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R2选自：
在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，R2为
在一些实施方案中，R3选自：卤素、CN、NO2、C1-6烷基、OH、NH2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2和-CCl3。
在一些实施方案中，R3为-CHF2。
在一些实施方案中，R4选自：氢、R7、卤素、CN、NO2、OH和NH2。
在一些实施方案中，R4选自：氢、R7、F、Cl、Br、CN、NO2、OH和NH2。
在一些此类实施方案中，R7优选地选自：4-6元饱和单环杂环基，所述杂环基具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子，并且任选地被一个或多个独立地选自 卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R7选自：
在一些特别的实施方案中，R4选自：氢、CN和条件是：当R1为氢时，R4不是氢。
在第四子方面，本发明提供根据上文所述的式(I)、式(I-1)和式(I-2)的化合物，其中X1和X5各自为N；X2和X4为C；X3为CH；X6、X8和X9各自为N；并且X7为CH。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式(I-iii)的结构：
其中R1、R2和R3各自如在上文所述的关于所述式(I)、式(I-1)和式(I-2)的化合物的任意实施方案中所定义，条件是：R1不是氢或氘。
在一些实施方案中，R1选自：R7、卤素、NO2、-OR1f、-NR1dR1e、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、-(CR1aR1b)p-NR1dR1e、-C(O)OR1f或-C(O)NR1dR1e。
在一些实施方案中，R1选自：R7、卤素、-NR1dR1e、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、-C(O)OR1f或-C(O)NR1dR1e。
在一些此类实施方案中，p为1。
在一些此类实施方案中，R7选自：具有1个N原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的4-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R7选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R7为哌啶基。
在一些此类实施方案中，R1a和R1b各自独立地选自氢和C1-4烷基，优选各自独立地为氢。
在一些此类实施方案中，R1a和R1b与它们共同连接的碳原子一起形成R9。
在一些此类实施方案中，R9选自：C3-6环烷基，其中所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R9选自：环丙基、环丁基、环戊基和环己基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R1d和R1e各自独立地选自氢、C1-4烷基和R11；或者R1d和R1e与它们共同连接的氮原子一起形成R10。
在一些此类实施方案中，R11选自：C3-6环烷基，和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元杂环烷基；其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R11选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2和NH2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R10选自：具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的3-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R10选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2取代。
在一些此类实施方案中，R1f选自氢和C1-4烷基，优选为氢。
在一些特别的实施方案中，R1选自：F、Cl、Br、OH、NH2、-NHCH3、C(O)OH、-C(O)NH2、-CH2OH、
在一些特别的实施方案中，R1选自-CN和-C(O)NH2。
在一些实施方案中，R2选自：C3-6环烷基；具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的4-6元杂环烷基；苯基；和具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、CN、OH、NH2、NO2、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环烷基或杂环烷基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R2选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，它们中的每一个任选地被1个或2个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2和C1-C4烷基的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基或硫代吗啉基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R2选自：环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基和吡啶基，它们中的每一个任选地被1个或2个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、甲基、乙基和异丙基的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述吡咯烷基或哌啶基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R2选自：
在一些实施方案中，R2选自：
在一些实施方案中，R3选自：卤素、CN、C1-4烷基、-OR3f、-SR3f、-NR3dR3e、-CF(R3f)2、-CF2(R3f)、-CF3、-CCl(R3f)2、-CCl2(R3f)、-CCl3和-C(O)NR3dR3e。在一些此类实施方案中，R3d和R3e各自独立地选自氢和C1-4烷基，优选氢和甲基。在一些此类实施方案中，R3f选自氢和C1-4烷基，优选氢和甲基。
在一些特别的实施方案中，R3选自：卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2。
在一些实施方案中，R3选自：F、OH、NH2、CN、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、-N(CH3)2、-CHF2和-C(O)NH2。
在一些实施方案中，R3选自：F、CN、甲基、异丙基、甲氧基、-N(CH3)2、-CHF2和-C(O)NH2。
在第五子方面，本发明提供根据上文所述的式(I)、式(I-1)和式(I-2)的化合物，其中X1、X3和X4各自为N；X2和X5为C；X6、X8和X9各自为N；并且X7为CH。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式(I-iv)的结构：
其中R1、R2和R3各自如在上文所述的关于所述式(I)、式(I-1)和式(I-2)的化合物的任意实施方案中所定义，条件是：R1不是氢或氘。
在一些实施方案中，R1选自：卤素、CN、NO2、-OR1f、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、-(CR1aR1b)p-NR1dR1e或-C(O)OR1f。
在一些实施方案中，R1选自：卤素、CN、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、或-C(O)OR1f。
在一些此类实施方案中，p为1。
在一些此类实施方案中，R1a和R1b各自独立地选自氢和C1-4烷基，优选各自独立地为氢；或者R1a和R1b与它们共同连接的碳原子一起形成R9。
在一些此类实施方案中，R9选自：C3-6环烷基，其中所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R9选自：环丙基、环丁基、环戊基和环己基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R1d和R1e各自独立地选自氢和R11；或者R1d和R1e与它们共同连接的氮原子一起形成R10。
在一些此类实施方案中，R11选自：C3-6环烷基，和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元杂环烷基；其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R11选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷 基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2和NH2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R10选自：具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的3-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。
在一些此类实施方案中，R10选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2取代。
在一些此类实施方案中，R1f选自氢和C1-4烷基，优选为氢。
在一些特别的实施方案中，R1选自：F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C(O)OH、在一些特别的实施方案中，R1为CN。
在一些实施方案中，R2选自：C3-6环烷基；具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的4-6元杂环烷基；苯基；和具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、NH2、NO2和C1-4烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，R2选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，它们中的每一个任选地被1个或2个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2和C1-C4烷基的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基或硫代吗啉基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R2选自：
在一些实施方案中，R2选自：
在一些实施方案中，R2为
在一些实施方案中，R3选自：卤素、CN、NO2、C1-6烷基、OH、NH2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2和-CCl3。
在一些实施方案中，R3为-CHF2。
在第六子方面，本发明提供根据上文所述的式(I)、式(I-1)和式(I-2)的化合物，其中X1和X5各自为N；X2和X4为C；X3为CH；X6为CH；并且X7、X8和X9各自为N。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式(I-v)的结构：
其中R1、R2和R3各自如在上文所述的关于所述式(I)、式(I-1)和式(I-2)的化合物的任意实施方案中所定义，条件是：R1不是氢或氘。
在一些实施方案中，R1、R2和R3各自如在根据第三子方面、第四子方面和/或第五子方面的任意实施方案中所定义。
在一些实施方案中，R1为-C(O)NH2；和/或，在一些实施方案中，R2为和/或，在一些实施方案中，R3为-CHF2。
在第七子方面，本发明提供根据上文所述的式(I)、式(I-1)和式(I-2)的化合物，其中X1和X5各自为N；X2和X4为C；X3为CH；并且X6、X7、X8和X9各自为N。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式(I-vi)的结构：
其中R1、R2和R3各自如在上文所述的关于所述式(I)、式(I-1)和式(I-2)的化合物的任意实施方案中所定义，条件是：R1不是氢或氘。
在一些实施方案中，R1、R2和R3各自如在根据第三子方面、第四子方面和/或第五子方面的任意实施方案中所定义。
在一些实施方案中，R1为-C(O)NH2；和/或，在一些实施方案中，R2为和/或，在一些实施方案中，R3为-CHF2。
在第七子方面，本发明提供根据上文所述的式(I)、式(I-1)和式(I-2)的化合物，其中X1和X2各自为N；X3为CH；X4和X5各自为C；并且X6、X7、X8和X9各自为N。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式(I-vii)的结构：
其中R1、R2和R3各自如在上文所述的关于所述式(I)、式(I-1)和式(I-2)的化合物的任意实施方案中所定义，条件是：R1不是氢或氘。
在一些实施方案中，R1、R2和R3各自如在根据第三子方面、第四子方面和/或第五子方面的任意实施方案中所定义。
在一些实施方案中，R1为-CN；和/或，在一些实施方案中，R2为和/或，在一些实施方案中，R3为-CHF2。
在第八子方面，本发明提供根据上文所述的式(I)、式(I-1)和式(I-2)的化合物，其中X1、X3和X4各自为N；X2和X5为C；并且X6、X7、X8和X9各自为N。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式(I-viii)的结构：
其中R2、R3和R4各自如在上文所述的关于所述式(I)、式(I-1)和式(I-2)的化合物的任意实施方案中所定义，条件是：R4不是氢或氘。
在一些实施方案中，R2和R3各自如在根据第三子方面、第四子方面和/或第五子方面的任意实施方案中所定义。
在一些实施方案中，R2为和/或，在一些实施方案中，R3为-CHF2。
在一些实施方案中，R4选自：R7、卤素、CN、NO2、OH和NH2。在一些实施方案中，R4选自：R7、F、Cl、Br、CN、NO2、OH和NH2。在一些此类实施方案中，R7选自：7-10元饱和桥杂环基，所述桥杂环基具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子，并且任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代。在一些此类实施方案中，R7选自： 其中X10为CH2、(CH2)2或(CH2)3。
在一些特别的实施方案中，R4选自：CN和更优选
本发明涵盖对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。
在一些实施方案中，本发明提供所述式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：



抑制和降解IRAK4的PROTAC分子
在另一方面，本发明提供根据上文所述的本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐用于制备蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)的用途。
在另一方面，本发明提供蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)，其包含具有IRAK4蛋白激酶抑制活 性的部分，所述部分衍生自根据上文所述的本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐。
药物组合物和治疗方法
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、或者本发明的PROTAC分子，以及一种或多种药学上可接受的载体。所述药物组合物优选是固体制剂、液体制剂或透皮制剂。
在另一方面，本发明提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、或者本发明的PROTAC分子、或者本发明的药物组合物用于制备药物的用途。
在一些实施方案中，本发明的化合物、本发明的PROTAC分子、本发明的药物组合物、或者所述药物用于治疗与IRAK4蛋白激酶相关的疾病、障碍或病症。
在另一方面，本发明还提供治疗与IRAK4蛋白激酶相关的疾病、障碍或病症、减轻其症状、延缓其发展或发作的方法，其包括向有需要的个体给药有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、本发明的PROTAC分子、或者本发明的药物组合物。
在又一方面，本发明提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、本发明的PROTAC分子、或者本发明的药物组合物，其用于治疗与IRAK4蛋白激酶相关的疾病、障碍或病症。
在另一方面，本发明还提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、本发明的PROTAC分子、或者本发明的药物组合物用于制备作为IRAK4抑制剂的药物的用途。
在又一方面，本发明提供抑制个体中IRAK4活性的方法，其包括向有需要的个体给药有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、本发明的PROTAC分子、或者本发明的药物组合物。
在一些实施方案中，所述与IRAK4蛋白激酶相关的疾病、障碍或病症选自：自身免疫性病症、炎症性病症、癌症、移植物排斥、血栓栓塞、动脉粥样硬化、心肌梗死和代谢综合症。
在一些实施方案中，所述炎症性病症选自：骨关节炎、痛风、痛风性关节炎、慢性阻塞性肺疾病、周期性发热、特应性皮炎、过敏性湿疹、淋巴结肿大、脓血症、肠易激惹综合征(IBD)、溃疡性结肠炎、哮喘和过敏。
在一些实施方案中，所述自身免疫性病症选自：克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤狼疮、银屑病、银屑病性关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、强直性脊柱炎、反应性关节炎和全身型幼年特发性关节炎。
在一些实施方案中，所述移植物排斥选自移植物抗宿主病和同种异体移植物排斥。
在一些实施方案中，所述癌症选自：脑癌、肾癌、肝癌、胃癌、阴道癌、卵巢癌、胃肿瘤、乳腺癌、膀胱结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、睾丸癌、皮肤癌、骨癌、甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、颈部和头部肿瘤、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、乳房癌、滤泡癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、活化B细 胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
在另种实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。
实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
NMR是用Bruker Avance III 400核磁仪测定，化学位移(δ)以10-6(ppm)作为单位给出。溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)等，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS是用Agilent(ESI)质谱仪(Agilent 1260，Agilent 6125B)测定。
高效液相色谱(HPLC)测定条件：Gilson高压液相色谱仪(Gilson GX-281)，C18柱(10μM,19mm x 250mm)，紫外检测波段为220和254nm，洗脱条件为5-95％乙腈(含0.05％v/v甲酸或碳酸氢铵)梯度洗脱15分钟。
反相纯化使用Biotage Isolera快速纯化系统。
薄层层析分离纯化是用薄层色谱硅胶板(Meck产的铝板(20cm x 20cm x 1mm)，或烟台产GF 254)。
微波反应使用Biotage Initiator+(400W,RT～300℃)微波反应器。
反应监测常用TLC或LCMS，常用展开剂体系：二氯甲烷/甲醇，正己烷/乙酸乙酯，石油醚/乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。
柱层析所用硅胶一般是100～200目硅胶。常用洗脱剂体系：二氯甲烷/甲醇，石油醚/乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。
本发明的试剂和溶剂等购买于Aldrich Chemical Company、安耐吉、百灵威科技、上海毕得医药科技有限公司、药石科技和上海泰坦科技有限公司等。
在常规的合成法以及本发明的化合物和中间体合成例中，各缩写的意思如以下所示。

合成实施例
实施例1：化合物C1的制备
合成路线
(1)化合物1-1的制备
参考如下专利申请和文献制备化合物1-1：1)WO2012156334A1；和2)Storz,Thomas,et al.,Synthesis(2008),(2),201-214。
(2)化合物1-2的制备
室温下，向单口瓶中加入NaH(882.0mg，22.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，氮气保护下搅拌悬浮。将化合物1-3(5.00g,18.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)后，在0℃氮气保护下缓慢滴加入NaH悬浮液中反应。加完后反应继续在0℃反应30分钟，加入化合物1a(9.72g，44.0mmol)，将反应液25℃下搅拌16小时。向反应液加入水(4mL)。搅拌5分钟，然后将反应液减压浓缩，剩余物经柱层析纯化(0-5％乙酸乙酯/石油醚)，得到化合物1-2(3.0g)。
LC-MS:m/z:356.1(M+H)+，RT＝0.983min。
(3)化合物C1的制备
将化合物1-1(200mg,0.98mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)搅拌至溶解，依次加入化合物1-2(325mg,0.98mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(45.1mg,0.05mmol)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(41.8mg,0.10mmol)和磷酸钾(626.60mg,2.95mmol)。氮气置换3次，然后将反应液在90℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，减压浓缩滤液，粗品经高效液相(甲酸/乙腈/水体系)制备得到化合物C1(11.2mg)。LC-MS:m/z:453.1(M+H)+，RT＝1.169min。
实施例2：化合物C2的制备
合成路线
(1)化合物2-1的制备
参考WO2021254493A1公开的方法，制备化合物2-1。
(2)化合物2-2的制备
室温下，向化合物2-1(2.7g，9.63mmol)和溴代环己烷(2.36mL，19.26mmol)的DMF(30mL)溶液中加入碳酸钾(3.99g，28.89mmol)，将所得混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化粗产物，得到化合物2-2(1.00g，2.76mmol)。LC-MS:m/z:363(M+H)+，RT＝2.925min。
(3)化合物2-3的制备
室温下，向化合物2-2(1.00g，2.76mmol)和三丁基(乙烯基)锡(1.62mL，5.52mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(0.97g，1.38mmol)。将混合物用氮气置换，并在100℃在氮气保护下搅拌18小时。将混合物倒入水中(100mL)，并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产品。通过硅胶色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化粗产物，得到化合物2-3(500mg，1.90mmol)。LC-MS:m/z:262.9(M+H)+，RT＝1.042min。
(4)化合物2-4的制备
将化合物2-3(500mg，1.90mmol)的二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)溶液在-78℃下氮气 置换。将混合物在-78℃下持续通入臭氧，搅拌1小时。反应液用二甲硫醚(355mg，5.71mmol)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到化合物2-4(540mg，2.04mmol)。
LC-MS:m/z:265(M+H)+，RT＝2.017min。
(5)化合物2-5的制备
在-30℃下向化合物2-4(540mg，2.04mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入DAST(0.81mL，6.12mmol)，将混合物在-30℃搅拌18小时。将混合物倒入水中(50mL)，并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓，得到粗产品。通过硅胶色谱法(洗脱液：石油醚：乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化粗产物，得到化合物2-5(180mg，0.63mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),7.46(t,J＝52.0Hz,1H),4.98–4.86(m,1H),2.10–2.05(m,2H),1.90–1.86(m,3H),1.73–1.70(m,1H),1.55–1.44(m,2H),1.35–1.23(m,2H).
(6)化合物C2的制备
室温下，向化合物2-5(70mg，0.24)和5a的DMA(4mL)溶液中加入2-脒基吡啶盐酸盐(76.0mg，0.48mmol)、锌粉(62.0mg，0.95mmol)、四丁基碘化铵(87.6mg，0.24mmol)、氯化镍二甲氧基乙烷(208mg，0.95mmol)，用氮气置换3次，并在65℃在氮气保护下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并过滤，用水(50mL)稀释滤液，并用乙酸乙酯(40mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓酸得到粗产物。粗品经高效液相(碳酸氢铵/乙腈/水体系)制备得到化合物C2(5.5mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.73(d,J＝7.7Hz,1H),8.52(s,1H),7.39(t,J＝53.4Hz,1H),7.06(s,1H),4.99–4.70(m,2H),3.81(t,J＝12.6Hz,2H),3.60(d,J＝9.8Hz,2H),2.10-1.70(m,9H),1.73(d,J＝12.4Hz,1H),1.57-1.46(m,2H),1.36-1.24(m,1H).
LC-MS:m/z:467.2(M+H)+，RT＝2.889min。
实施例3：化合物C3i和C3ii的制备
合成路线:
(1)化合物3-2的制备
室温下，向100mL单口瓶中加入NaH(882.0mg，22.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，氮气保护下搅拌悬浮。将化合物3-1(5.00g,18.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)后，在0℃在氮气保护下缓慢滴加入NaH悬浮液中反应，加完后反应继续在0℃反应30分钟。加入化合物3a(9.72g，44.0mmol)，反应液在25℃下搅拌16小时。向反应液加入水(4mL)。搅拌5分钟，然后将反应液减压浓缩，剩余物经柱层析纯化(0-5％乙酸乙酯/石油醚)，得到化合物3-2(3.0g)。
LC-MS:m/z:356.1(M+H)+，RT＝0.983min。
(2)化合物3-3的制备
室温下，向100mL单口瓶中加入化合物3-2(3.20g，9.03mmol)、乙酸(50mL)和水(10mL)，反应液在80℃搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩。剩余物溶于乙酸乙酯(60mL)并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mL)。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物3-3(2.50g)。粗产物直接用于下一步反应。LC-MS:m/z:307.9(M+H)+.
(3)化合物3-4的制备
室温下，向100mL单口瓶中加入化合物3-3(1.70g，5.52mmol)和二氯甲烷(40mL)，搅拌溶解。在0℃加入二乙氨基三氟化硫(4.45g,27.6mmol)，反应液在25℃搅拌反应16小时。将反应液倒入冰水中(30mL)并用二氯甲烷萃取(20mL*3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物。粗产物经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到化合物3-4(0.90g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.1Hz,1H),7.99(s,1H),6.95(t,J＝54.3Hz,1H),4.54–4.47(m,1H),2.14-1.95(m,7H),1.87-1.74(m,1H),1.57-1.45(m,2H),1.42-1.25(m,1H).
LC-MS:m/z:331.8(M+H)+，RT＝1.025min。
(4)化合物3-5的制备
室温下，向100mL单口瓶中加入化合物3-4(1.90g,5.75mmol)和二氧六环(50mL)，搅拌至溶解。加入六丁基二锡(4.00g,6.91mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(263.5mg,0.29mmol)、三环己基膦(161.5mg,0.58mmol)和氯化锂(1.46g，34.5mmol)，氮气置换3次，将反应液在100℃下搅拌16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经柱层析纯化(0-5％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物3-5(2.20g)。LC-MS:m/z:542.1(M+H)+，RT＝1.083min。
(5)化合物C3i的制备
室温下，向40mL单口瓶中加入化合物3b(300.0mg，1.35mmol)、甲苯(10mL)，充分搅拌。加入化合物3-5(727mg，1.35mmol)和四(三苯基膦)钯(155mg，0.13mmol)。反应液在120℃在氮气保护下搅拌反应16小时。LC-MS显示反应结束。将反应液减压浓缩。粗产物经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到产物C3i(120.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16-9.04(m,3H),8.82(s,1H),8.75-8.68(m,1H),7.18–6.90(m,1H),4.66-4.51(m,1H),2.20-1.98(m,6H),1.87-1.79(m,1H),1.56–1.47(m,2H),1.43–1.34(m,1H).
LC-MS:m/z:394.1(M+H)+，RT＝1.01min。
(6)化合物C3ii的制备
室温下，向8mL单口瓶中加入化合物C3I(70.0mg，0.18mmol)和硫酸(1.5mL)。反应液在25℃在氮气保护下搅拌反应1小时。LC-MS显示反应结束。将反应液倒入冰水中(50mL)并用饱和碳酸钠溶液调节pH至9～10。乙酸乙酯萃取(30mL*3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物。粗产物经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到产物C3ii(18.9mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70-9.61(m,1H),9.50-9.41(m,1H),9.21-9.12(m,1H),9.04–8.96(m,1H),8.86-8.78(m,1H),8.32-8.20(m,1H),7.87-7.76(m,1H),7.63-7.33(m,1H),2.14-2.04(m,2H),1.97-1.85(m,4H),1.79-1.71(m,1H),1.61-1.48(m,2H),1.38-1.30(m,1H).
LC-MS:m/z:412.1(M+H)+，RT＝0.908min。
实施例4：化合物C4i和C4ii的制备
合成路线
(1)化合物4-1的制备
参考WO2015117563A1公开的方法制备化合物4-1。
(2)化合物4-2的制备
室温下，向乙腈(10ml)中加入化合物4-1(300mg,2.10mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(707mg，3.14mmol)。将反应液在60℃搅拌1小时。TLC监测反应完全。向反应液中小心加入亚硫酸钠溶液(10ml)。然后，混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。剩余物经快速色谱柱(10％乙酸乙酯在石油醚中)得到化合物4-2(270mg,1.00mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.24(d,J＝4.7Hz,1H),6.95(d,J＝4.7Hz,1H).
(3)C4i的制备
室温下，向40mL IKA瓶中依次加入化合物4-2(50mg,0.19mmol)、甲苯(1mL)，然后向反应瓶中加入4-3(110.46mg,0.20mmol)和四(三苯基膦)钯(21.48mg,0.02mmol)，最后用氮气鼓泡置换1分钟。反应液在120℃下搅拌16个小时。LC-MS监测原料反应完。向反应液加入2mL水、2mL乙酸乙酯，然后用15mL乙酸乙酯萃取3次，有机相减压浓缩，剩余物经高效液相纯化(水/氨水/乙腈)得到C4i(3.87mg,0.01mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(br s,1H),9.11(br s,1H),8.89-8.70(m,2H),7.91(br s,1H),7.72-7.33(m,1H),7.15(br s,1H),4.93(br s,1H),2.08(br s,2H),1.91(br s,4H),1.73(br s,1H),1.55(br d,J＝8.6Hz,2H),1.29(br s,1H).
LC-MS:m/z:393.1(M+H)+，RT＝1.051min。
(4)C4ii的制备
室温下，向40mL IKA瓶中加入化合物C4i(50mg,0.13mmol)，溶解于盐酸(0.5mL)和醋酸(0.5mL)中。反应液20℃下搅拌16小时。LC-MS监测原料反应完。向反应液加入10mL水、5mL乙酸乙酯，然后用30mL乙酸乙酯萃取3次，有机相减压浓缩，剩余物经高效液相纯化(水/氨水/乙腈)得到C4ii(6.8mg,0.02mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),9.19(s,1H),8.89(d,J＝2.2Hz,1H),8.64(d,J＝2.2Hz,1H),8.11(br s,1H),7.83(d,J＝4.6Hz,1H),7.65-7.34(m,2H),7.04(d,J＝4.6Hz,1H),5.07-4.78(m,1H),2.10(br d,J＝9.8Hz,2H),1.99-1.85(m,4H),1.74(br d,J＝11.9Hz,1H),1.63-1.46(m,2H),1.44-1.24(m,1H).
LC-MS:XT221418-51-P1A1,m/z:411.3(M+H)+，RT＝0.954min。
实施例5：化合物C5i和C5ii的制备
合成路线:
(1)C5i的制备
室温下，向40mL IKA瓶中依次加入化合物5-1(346.84mg,2.42mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌至溶解。依次加入化合物5-2(800.0mg,2.42mmol)、N,N-二甲基乙二胺(2.14mg,0.02mmol)、碘化亚铜(4.61mg,0.02mmol)、磷酸钾(1028.58mg,4.85mmol)。氮气置换3次，反应液在110℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩，剩余物经柱层析(0-50％的石油醚和四氢呋喃)得到C5i(150mg)。
LC-MS:m/z:393.3(M+H)+，RT＝1.108min。
(2)C5ii的制备
室温下，向8mL IKA瓶中依次加入化合物C5i(120mg,0.31mmol)和浓硫酸(2mL)，搅拌至溶解。反应液在25℃下搅拌1小时。检测反应结束。在冰水浴中，将反应液缓慢滴加入饱和碳酸钠溶液中，加入乙酸乙酯萃取三次，反应液减压浓缩，剩余物加入水和乙腈并冻干，得到C5ii(55.68mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50-9.37(m,1H),9.14(s,1H),8.97(d,J＝1.9Hz,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(d,J＝3.8Hz,1H),8.12(br s,1H),7.68-7.30(m,2H),6.89(d,J＝3.9Hz,1H),5.01-4.89(m,1H),2.16-2.06(m,2H),1.98-1.87(m,3H),1.75(br d,J＝12.5Hz,1H),1.63-1.46(m,2H),1.37-1.17(m,2H).
LC-MS:m/z:411.0(M+H)+，RT＝3.558min。
本发明的其他化合物可以通过与以上实施例所述的方法类似的方法(必要时，进行适当的修改)制备。
生物学测试：
实验例1：IRAK4激酶抑制实验
本实验使用Cisbio HTRF KinEASE-STK SI试剂盒(62S1PEB)。实验/检测缓冲液、STK Substrate1-biotin、Streptavidin-XL665、STK Antibody-Crypatete皆包含在试剂盒内。
使用Echo 665在384板(PerkinElmer 6008280)中加入化合物/DMSO后添加5μL实验缓冲液[1体积5X激酶缓冲液+20mM氯化镁(Sigma)溶液+1mM DTT(Alfa Aesar)溶液+4体积去离子水]溶解的2倍反应浓度的IRAK4激酶蛋白(终浓度：10nM)，密封浅孔板，震荡后1000rpm离心1分钟，室温孵育5分钟。然后加入5μL用实验缓冲液配制的2倍反应浓度的STK Substrate 1-biotin(终浓度：1μM)和ATP(Sigma A1852)(终浓度：200μM)的1:1混合物。密封浅孔板，震荡后1000rpm离心1分钟，37℃孵育2小时后加入10μL用检测缓冲液溶解的Streptavidin-XL665(终浓度：62.5nM)和STK-antibody-cryptate的1:1混合液。密封浅孔板，震荡后1000rpm离心1分钟，室温孵育1小时后，使用酶标仪在620nm/665nm波长下读取数值。使用Prism 9.3软件对数据进行分析，采用四参数Logistic方程拟合IRAK4激酶抑制的IC50值。测试结果示于表1：
表1：化合物的IRAK4抑制活性
注：A＜1uM；1uM≤B≤5uM；5uM＜C≤10uM；10uM＜D。
实验例2：HiBit荧光检测蛋白降解
利用HiBiT标签技术，将含有HiBiT的标签连接到IRAK4质粒(北京擎科生物科技有限公司) 上，将质粒转染到HEK293T细胞(中国科学院，1101HUM-PUMC000212)中，检测HiBiT荧光水平来表征化合物对IRAK4的降解水平。用1mL的新鲜培养基、300000个HEK293T细胞接种到6孔板(Corning 3516)，放置在37℃、5％CO2的恒温培养箱中过夜。将3μL X-tremeGENETM 9DNA Transfection Reagent(Roche#06365787001)、1μg pcdna3.1-IRAK4-HiBiT(北京擎科生物科技有限公司)加入到200μL Opti-MEM(Gibico 31985062)中并轻轻混匀，取出过夜孵育的6孔板，室温静置15分钟后，逐滴加入到6孔板中。瞬时转染6小时后，用胰酶消化细胞，在1000rpm下离心3分钟，用40μL新鲜培养基、5000个HEK293T细胞接种到384孔板(Corning 3765)，放置在37℃、5％CO2的恒温培养箱中过夜。然后用Echo 655Liquid Handler将40nL化合物加入到384孔板，最高终浓度10μM，进行1:3系列稀释，共10个浓度。在37℃、5％CO2培养24小时。取出384孔板，平衡至室温。每孔加入40μLHiBiT Lytic Detection System(Promega N3030)，室温孵育15分钟，用EnVision Xcite Multilabel Reader(PerkinElmer 2105-0020)记录荧光值。使用Prism 9.3软件对数据进行分析，采用四参数Logistic方程拟合IRAK4降解的DC50值。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (25)

  1. 式(I)的化合物：
    或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，
    其中：
    X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9各自独立地可为C、CR或N，条件是所有原子的化合价都被满足，并且所述X4和X5不同时为N；
    R、R1、R4和R5各自独立地选自：氢、氘、R7、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、-OR1f、-SR1f、-NR1dR1e、-S(O)2R1f、-S(O)R1f、-S(O)2-NR1dR1e、-S(O)-NR1dR1e、-P(O)(OR1f)2、-P(O)(NR1dR1e)2、-CF(R1f)2、-CF2(R1f)、-CF3、-CCl(R1f)2、-CCl2(R1f)、-CCl3、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、-(CR1aR1b)p-NR1dR1e、-C(O)R1f、-C(O)OR1f、-C(O)NR1dR1e、-C(O)NR1f-OR1f、-OC(O)R1f、-OC(O)NR1dR1e、-NR1f-C(O)OR1f、-NR1f-C(O)R1f、-NR1f-C(O)NR1dR1e和-NR1f-S(O)2R1f，
    p为1、2或3；
    n为0、1或2，其中当n为1或2时，R4连接至环D的可用环成员；并且
    R5连接至环C的可用环成员；
    R2选自：饱和或部分不饱和的C3-7环烃基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和的杂环基；C6-10芳基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中所述环烃基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR2dR2e、-C(O)OR2f和-C(O)NR2dR2e的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环烃基或杂环基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成饱和或部分不饱和的任选取代的C3-7环烃基或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和的任选取代的杂环基；
    R3和R6各自独立地选自：H、R8、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、-OR3f、-SR3f、-NR3dR3e、-S(O)2R3f、-S(O)R3f、-S(O)2-NR3dR3e、-S(O)-NR3dR3e、-P(O)(OR3f)2、-P(O)(NR3dR3e)2、-CF(R3f)2、-CF2(R3f)、-CF3、-CCl(R3f)2、-CCl2(R3f)、-CCl3、-(CR3aR3b)q-OR3f、-(CR3aR3b)q-C(O)OR3f、-(CR3aR3b)q-NR3dR3e、-C(O)R3f、-C(O)OR3f和-C(O)NR3dR3e，
    q为1、2或3；并且
    m为0、1、2或3，其中当m为1、2或3时，R6连接至环B的可用环成员；
    R1a、R1b、R3a和R3b各自独立地选自氢、氘、卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和-NR7dR7e；或者R1a和R1b、或者R3a和R3b，与它们共同连接的碳原子一起形成R9；
    R1d、R1e、R2d、R2e、R3d、R3e、R7d和R7e各自独立地选自氢、氘、R11、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者，R1d和R1e，或者R2d和R2e，或者R3d和R3e，或者R7d和R7e，与它们共同连接的氮原子一起形成R10；
    R1f、R2f和R3f独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和R12；
    R7、R8、R9、R11和R12各自独立地选自：饱和或部分不饱和的C3-7环烃基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元饱和或部分不饱和的杂环基；C6-10芳基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基，其中所述环烃基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或 多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和-NR8dR8e的取代基取代；
    R10选自：具有1个氮杂原子以及任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的3-7元饱和或部分不饱和的杂环基；和具有1个氮杂原子以及任选存在的1-3个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的5-10元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和-NR10dR10e的取代基取代；并且
    R8d、R8e、R10d和R10e各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其中：
    R1和R4不同时为氢或氘；
    和/或
    R1a、R1b、R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和-NR7dR7e；或者R1a和R1b、或者R3a和R3b，与它们共同连接的碳原子一起形成R9；
    和/或
    R1d、R1e、R2d、R2e、R3d、R3e、R7d和R7e各自独立地选自氢、R11、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；或者，R1d和R1e，或者R2d和R2e，或者R3d和R3e，或者R7d和R7e，与它们共同连接的氮原子一起形成R10；
    和/或
    R1f、R2f和R3f独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和R12；
    和/或
    R7、R8、R9、R11和R12各自独立地选自：饱和或部分不饱和的C3-6环烃基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元饱和或部分不饱和的杂环基；C6-10芳基；和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烃基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和-NR8dR8e的取代基取代；
    和/或
    R10选自：具有1个氮杂原子以及任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的3-6元饱和或部分不饱和的杂环基；和具有1个氮杂原子以及任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和-NR10dR10e的取代基取代；
    和/或
    R8d、R8e、R10d和R10e各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
    R1不是氢；或者
    R1选自：R7、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、-OR1f、-SR1f、-NR1dR1e、-S(O)2R1f、-S(O)R1f、-S(O)2-NR1dR1e、-S(O)-NR1dR1e、-P(O)(OR1f)2、-P(O)(NR1dR1e)2、-CF(R1f)2、-CF2(R1f)、-CF3、-CCl(R1f)2、-CCl2(R1f)、-CCl3、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、-(CR1aR1b)p-NR1dR1e、-C(O)R1f、-C(O)OR1f、-C(O)NR1dR1e、-C(O)NR1f-OR1f、-OC(O)R1f、-OC(O)NR1dR1e、-NR1f-C(O)OR1f、-NR1f-C(O)R1f、-NR1f-C(O)NR1dR1e或-NR1f-S(O)2R1f；或者
    R1选自：R7、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、-OR1f、-SR1f、-NR1dR1e、-CF(R1f)2、-CF2(R1f)、-CF3、-CCl(R1f)2、-CCl2(R1f)、-CCl3、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、-(CR1aR1b)p-NR1dR1e、-C(O)OR1f或-C(O)NR1dR1e；或者
    R1选自：R7、卤素、CN、-OR1f、-NR1dR1e、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、-C(O)OR1f或-C(O)NR1dR1e。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中：
    R7选自：C3-6环烷基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-6元饱和或部分不饱和的杂环基；苯基；和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、苯基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和-NR8dR8e的取代基取代；或者
    R7选自：C3-6环烷基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-6元杂环烷基；苯基；和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂 芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和-NR8dR8e的取代基取代；
    其中：优选地，R8d和R8e各自独立地选自氢和C1-6烷基；或者，优选地，R8d和R8e各自独立地选自氢和C1-4烷基；
    或者
    R7选自：具有1个N原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的4-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；或者
    R7选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代；或者
    R7选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中：
    p为1；
    和/或
    R1a和R1b各自独立地选自氢和C1-6烷基；或者
    R1a和R1b各自独立地选自氢和C1-4烷基；或者
    R1a和R1b各自独立地为氢；或者
    R1a和R1b与它们共同连接的碳原子一起形成R9；
    其中：
    优选地，R9选自：C3-6环烷基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和的杂环基；C6-10芳基；和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和-NR8dR8e的取代基取代；
    其中：优选地，R8d和R8e各自独立地选自氢和C1-6烷基；或者优选地，R8d和R8e各自独立地选自氢和C1-4烷基；
    或者
    优选地，R9选自：C3-6环烷基，其中所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；或者
    优选地，R9选自：环丙基、环丁基、环戊基和环己基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代；或者
    优选地，R9为环丙基。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中：
    R1d和R1e各自独立地选自氢、R11和C1-6烷基；或者
    R1d和R1e各自独立地选自氢、R11和C1-4烷基；或者
    R1d和R1e各自独立地选自氢、R11、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；或者
    R1d和R1e与它们共同连接的氮原子一起形成R10；
    其中：
    优选地，R11选自：C3-6环烷基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和的杂环基；C6-10芳基；和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和-NR8dR8e的取代基取代；
    其中：优选地，R8d和R8e各自独立地选自氢和C1-6烷基；或者优选地，R8d和R8e各自独立地选自氢和C1-4烷基；
    或者
    优选地，R11选自：C3-6环烷基；和具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的3-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、 CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；
    或者
    优选地，R11选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代；或者
    优选地，R11选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F和Cl的取代基取代；或者
    优选地，R11选自环丙基和
    和/或
    优选地，R10选自：具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的3-6元杂环烷基，和具有1个氮杂原子以及任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的5-6元杂芳基，其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；或者
    优选地，R10选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；或者
    优选地，R10选自： 它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代；或者
    优选地，R10选自：它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中：
    R1f选自氢和C1-6烷基；或者
    R1f选自氢和C1-4烷基；或者
    R1f为氢。
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1选自：F、Cl、Br、CN、OH、NH2、-NHCH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-CH2NH2、-CH2OH、
    或者，R1选自-CN、-C(O)NH2、F、-NHCH3、-C(O)OH、
  9. 根据权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-1)的结构：
    其中n为0或1。
  10. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
    R1选自氢和氘，并且n为1或2；
    或者
    R1为氢，并且n为1；
    或者
    所述化合物具有式(I-2)的结构：
    条件是：R4不是氢或氘。
  11. 根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中：
    R4选自：氢、R7、卤素、CN、NO2、-OR1f、-SR1f和-NR1dR1e；
    其中：
    优选地，R1d和R1e各自独立地选自氢和C1-6烷基；或者
    优选地，R1d和R1e各自独立地选自氢和C1-4烷基；
    和/或
    其中：
    优选地，R1f选自氢和C1-6烷基；或者
    优选地，R1f选自氢和C1-4烷基；
    或者
    R4选自：氢、R7、F、Cl、Br、CN、NO2、OH和NH2；或者
    R4选自：氢、R7和CN；
    其中：
    优选地，R7选自：4-6元饱和单环杂环基、8-10元饱和稠合双环杂环基、6-11元饱和单螺杂环基和7-10元饱和桥杂环基，它们中的每一个具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和-NR8dR8e的取代基取代；或者
    优选地，R7选自：4-6元饱和单环杂环基和7-10元饱和桥杂环基，所述单环杂环基和桥杂环基具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子，并且任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和-NR8dR8e的取代基取代；
    其中：优选地，R8d和R8e各自独立地选自氢和C1-6烷基；或者优选地，R8d和R8e各自独立地选自氢和C1-4烷基；
    或者
    优选地，R7选自：4-6元饱和单环杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基或硫代吗啉基)和7-10元饱和桥杂环基，所述单环杂环基和桥杂环基具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子，并且任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；或者
    优选地，R7选自： 它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代，并且其中X10为CH2、(CH2)2或(CH2)3；或者
    优选地，R7选自：
    优选地，R4选自：氢、CN、
    条件是：当R1为氢或氘时，R4不是氢。
  12. 根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中：
    R和R5各自独立地选自氢；
    和/或
    R2选自：C3-6环烷基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-6元饱和或部分不饱和的杂环基；C6-10芳基；和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR2dR2e、-C(O)OR2f和-C(O)NR2dR2e的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环烷基或杂环基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的4-6元杂环烷基；其中优选地，R2d和R2e各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，和/或R2f选自氢和C1-6烷基；或者
    R2选自：C3-6环烷基；具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的4-6元杂环烷基；苯基；和具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、CN、OH、NH2、NO2、C1-4烷基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)和-C(O)NH(C1-4烷基)2的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环烷基或杂环烷基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基；或者
    R2选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，它们中的每一个任选地被1个、2个或更多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3和-C(O)N(CH3)2的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基或硫代吗啉基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基；或者
    R2选自：环己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基和吡啶基，它们中的每一个任选地被1个或2个独立地选自F、Cl、Br、OH、NH2和甲基的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述吡咯烷基或哌啶基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基；或者
    R2选自：
    或者
    R2选自：
    和/或
    R3选自：卤素、CN、NO2、C1-6烷基、-OR3f、-SR3f、-NR3dR3e、-S(O)2-NR3dR3e、-S(O)-NR3dR3e、-CF(R3f)2、-CF2(R3f)、-CF3、-CCl(R3f)2、-CCl2(R3f)、-CCl3、-C(O)OR3f和-C(O)NR3dR3e；或者
    R3选自：卤素、CN、C1-4烷基、-OR3f、-NR3dR3e、-CF(R3f)2、-CF2(R3f)、-CF3、-CCl(R3f)2、-CCl2(R3f)、-CCl3、-C(O)OR3f和-C(O)NR3dR3e；或者
    R3选自：卤素、CN、C1-4烷基、-OR3f、-NR3dR3e、-CF(R3f)2、-CF2(R3f)、-CF3、-CCl(R3f)2、-CCl2(R3f)、-CCl3和-C(O)NR3dR3e；
    其中：
    优选地，R3d和R3e各自独立地选自氢、氘、R11、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中R11优选地选自：C3-6环烷基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-6元饱和或部分不饱和的杂环基；C6-10芳基；和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和-NR8dR8e的取代基取代，其中优选地，R8d和R8e各自独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；或者
    优选地，R3d和R3e各自独立地选自氢、甲基和乙基；
    和/或
    其中：
    优选地，R3f选自氢和C1-6烷基；或者
    优选地，R3f选自氢和C1-4烷基；
    或者
    其中：
    优选地，R3d和R3e与它们共同连接的氮原子一起形成R10，其中R10优选地选自：具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的3-6元杂环烷基，和具有1个氮杂原子以及任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的5-6元杂芳基，其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；
    或者
    R3选自：卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2；
    或者
    R3选自：F、Cl、Br、OH、NH2、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-N(CH3)2、-CHF2、-CHCl2和-C(O)NH2；
    和/或
    R6选自：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、-OR3f、-SR3f、-NR3dR3e、-CF(R3f)2、-CF2(R3f)、-CF3、-CCl(R3f)2、-CCl2(R3f)和-CCl3，其中R3f优选地选自氢和C1-6烷基，或者R3f优选地选自氢和C1-4烷基；或者
    R6选自：F、Cl、Br、OH、NH2、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2和-CCl3；
    和/或
    m为0。
  13. 根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中：
    X1、X2、X3、X4和X5中至少有2个为N，条件是X4和X5不同时为N；或者
    X1、X2、X3、X4和X5中有3个为N，条件是X4和X5不同时为N；或者
    X1、X2、X3、X4和X5中有4个为N，条件是X4和X5不同时为N；
    其中优选地，X1为N；
    和/或
    X6、X7、X8和X9中至少有2个为N；或者
    X6、X7、X8和X9中至少有3个为N；
    X6、X7、X8和X9中至少有4个为N；
    其中优选地，X8和X9各自为N；
    优选地，X1、X2、X3、X4和X5中有2或3个为N，并且X1为N，条件是X4和X5不同时为N；并且
    X6、X7、X8和X9中有3或4个为N，并且X8和X9各自为N。
  14. 根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中：
    X1和X2各自为N；X3为CH；X4和X5各自为C；X6、X8和X9各自为N；并且X7为CH；
    和/或
    所述化合物具有式(I-i)或式(I-ii)的结构：
    其中：R1、R2、R3和R4各自如权利要求1至13中任一项所定义，条件是：R1不是氢或氘；
    其中：R2、R3和R4各自如权利要求1至13中任一项所定义，条件是：R4不是氢或氘；
    其中：
    优选地，R1选自：卤素、CN、NO2、-OR1f、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、-(CR1aR1b)p-NR1dR1e、-C(O)OR1f或-C(O)NR1dR1e；或者
    R1选自：卤素、CN、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、-C(O)OR1f或-C(O)NR1dR1e；
    其中：
    优选地，p为1；
    和/或
    优选地，R1a和R1b各自独立地选自氢和C1-4烷基，优选各自独立地为氢；或者R1a和R1b与它们共同连接的碳原子一起形成R9；
    其中：
    优选地，R9选自：C3-6环烷基，其中所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；或者
    R9选自：环丙基、环丁基、环戊基和环己基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代；或者
    优选地，R9为环丙基；
    和/或
    其中：
    优选地，R1d和R1e各自独立地选自氢和R11；或者R1d和R1e与它们共同连接的氮原子一起形成R10；
    其中：
    优选地，R11选自：C3-6环烷基，和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元杂环烷基；其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；或者
    R11选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2和NH2的取代基取代；或者
    R11选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2和NH2的取代基取代；或者
    R11选自环丙基和
    和/或
    优选地，R10选自：具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的3-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；或者
    优选地，R10选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2取代；或者
    优选地，R10选自： 优选 它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代；
    和/或
    其中：
    R1f选自氢和C1-4烷基，优选为氢；
    或者
    R1选自：F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C(O)OH、-C(O)NH2、
    优选地，R1选自CN和-C(O)NH2；
    和/或
    其中：
    优选地，R2选自：C3-6环烷基；具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的4-6元杂环烷基；苯基；和具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、CN、OH、NH2、NO2、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环烷基或杂环烷基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基；或者
    R2选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，它们中的每一个任选地被1个或2个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2和C1-C4烷基的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基或硫代吗啉基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基；或者
    R2选自环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基和吡啶基，它们中的每一个任选地被1个或2个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、甲基、乙基和异丙基的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述吡咯烷基或哌啶基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基；或者
    R2选自： 或者
    R2选自或者
    R2为
    和/或
    其中：
    优选地，R3选自：卤素、CN、NO2、C1-6烷基、OH、NH2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2和-CCl3；或者
    R3为-CHF2；
    和/或
    其中：
    优选地，R4选自：氢、R7、卤素、CN、NO2、OH和NH2；或者
    R4选自：氢、R7、F、Cl、Br、CN、NO2、OH和NH2；
    其中：
    优选地，R7选自：4-6元饱和单环杂环基，所述杂环基具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子，并且任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；或者
    R7选自：
    优选地，R4选自：氢、CN和
    条件是：当R1为氢时，R4不是氢。
  15. 根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中：
    X1和X5各自为N；X2和X4为C；X3为CH；X6、X8和X9各自为N；并且X7为CH；
    和/或
    所述化合物具有式(I-iii)的结构：
    其中：R1、R2和R3各自如权利要求1至13中任一项所定义，条件是：R1不是氢或氘；
    优选地，R1选自：R7、卤素、NO2、-OR1f、-NR1dR1e、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、-(CR1aR1b)p-NR1dR1e、-C(O)OR1f或-C(O)NR1dR1e；或者
    R1选自：R7、卤素、-NR1dR1e、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、-C(O)OR1f或-C(O)NR1dR1e；
    其中：
    优选地，p为1；
    和/或
    其中：
    优选地，R7选自：具有1个N原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的4-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；或者
    R7选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代；或者
    R7为哌啶基；
    和/或
    其中：
    优选地，R1a和R1b各自独立地选自氢和C1-4烷基，优选各自独立地为氢；或者R1a和R1b与它们共同连接的碳原子一起形成R9；
    其中：
    优选地，R9选自：C3-6环烷基，其中所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；或者
    R9选自：环丙基、环丁基、环戊基和环己基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代；
    和/或
    其中：
    优选地，R1d和R1e各自独立地选自氢、C1-4烷基和R11；或者R1d和R1e与它们共同连接的氮原 子一起形成R10；
    其中：
    优选地，R11选自：C3-6环烷基，和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元杂环烷基；其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；或者
    R11选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2和NH2的取代基取代；
    和/或
    优选地，R10选自：具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的3-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；或者
    优选地，R10选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2取代；
    和/或
    其中：
    R1f选自氢和C1-4烷基，优选为氢；
    优选地，R1选自：F、Cl、Br、OH、NH2、-NHCH3、C(O)OH、-C(O)NH2、-CH2OH、
    更优选地，R1选自-CN和-C(O)NH2；
    和/或
    其中：
    优选地，R2选自：C3-6环烷基；具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的4-6元杂环烷基；苯基；和具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、CN、OH、NH2、NO2、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环烷基或杂环烷基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基；或者
    R2选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，它们中的每一个任选地被1个或2个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2和C1-C4烷基的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基或硫代吗啉基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基；或者
    R2选自：环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基和吡啶基，它们中的每一个任选地被1个或2个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、甲基、乙基和异丙基的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述吡咯烷基或哌啶基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基；或者
    R2选自：或者
    R2选自：
    和/或
    其中：
    优选地，R3选自：卤素、CN、C1-4烷基、-OR3f、-SR3f、-NR3dR3e、-CF(R3f)2、-CF2(R3f)、-CF3、-CCl(R3f)2、-CCl2(R3f)、-CCl3和-C(O)NR3dR3e；
    其中：优选地，R3d和R3e各自独立地选自氢和C1-4烷基，优选氢和甲基；
    和/或
    优选地，R3f选自氢和C1-4烷基，优选氢和甲基；
    优选地，R3选自：卤素、OH、SH、NH2、CN、C1-4烷基、-OC1-4烷基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2；或者
    R3选自：F、OH、NH2、CN、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、-N(CH3)2、-CHF2和-C(O)NH2；或者
    R3选自：F、CN、甲基、异丙基、甲氧基、-N(CH3)2、-CHF2和-C(O)NH2。
  16. 根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中：
    X1、X3和X4各自为N；X2和X5为C；X6、X8和X9各自为N；并且X7为CH；
    和/或
    所述化合物具有式(I-iv)的结构：
    其中：R1、R2和R3各自如权利要求1至13中任一项所定义，条件是：R1不是氢或氘；
    优选地，R1选自：卤素、CN、NO2、-OR1f、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、-(CR1aR1b)p-NR1dR1e或-C(O)OR1f；或者
    R1选自：卤素、CN、-(CR1aR1b)p-OR1f、-(CR1aR1b)p-C(O)OR1f、或-C(O)OR1f；
    其中：
    优选地，p为1；
    和/或
    优选地，R1a和R1b各自独立地选自氢和C1-4烷基，优选各自独立地为氢；或者R1a和R1b与它们共同连接的碳原子一起形成R9；
    其中：
    优选地，R9选自：C3-6环烷基，其中所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、SH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；或者
    R9选自：环丙基、环丁基、环戊基和环己基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2的取代基取代；
    和/或
    其中：
    优选地，R1d和R1e各自独立地选自氢和R11；或者R1d和R1e与它们共同连接的氮原子一起形成R10；
    其中：
    优选地，R11选自：C3-6环烷基，和具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元杂环烷基；其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；或者
    R11选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2和NH2的取代基取代；
    和/或
    优选地，R10选自：具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的3-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；或者
    优选地，R10选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们中的每一个任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CHF2、CH2F、CF3、CHCl2、CH2Cl、CCl3、甲氧基、乙氧基和NH2取代；
    和/或
    其中：
    R1f选自氢和C1-4烷基，优选为氢；
    或者
    R1选自：F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C(O)OH、或者
    R1为CN；
    和/或
    其中：
    优选地，R2选自：C3-6环烷基；具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的4-6元杂环烷基；苯基；和具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的5-6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选地被1个、2个或更多个独立地选自卤素、CN、OH、NH2、NO2、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环烷基或杂环烷基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基；或者
    R2选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，它们中的每一个任选地被1个或2个独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2和C1-C4烷基的取代基取代，并且在两个取代基连接至所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑烷、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、三嗪基、吗啉基或硫代吗啉基的同一环碳原子的情况中，所述两个取代基任选地与它们所连接的所述环碳原 子一起形成任选取代的C3-6环烷基；或者
    R2选自： 或者
    R2选自：或者
    R2为
    和/或
    其中：
    优选地，R3选自：卤素、CN、NO2、C1-6烷基、OH、NH2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2和-CCl3；或者
    R3为-CHF2。
  17. 根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中：
    X1和X5各自为N；X2和X4为C；X3为CH；X6为CH；并且X7、X8和X9各自为N；
    和/或
    所述化合物具有式(I-v)的结构：
    其中：R1、R2和R3各自如权利要求1至13中任一项所定义，条件是：R1不是氢或氘；
    优选地，R1、R2和R3各自如权利要求14、15或16中所定义；或者
    R1为-C(O)NH2；和/或R2为和/或R3为-CHF2；
    或者
    其中：
    X1和X5各自为N；X2和X4为C；X3为CH；并且X6、X7、X8和X9各自为N；
    和/或
    所述化合物具有式(I-vi)的结构：
    R1、R2和R3各自如权利要求1至13中任一项所定义，条件是：R1不是氢或氘；
    其中：
    优选地，R1、R2和R3各自如权利要求14、15或16中所定义；或者
    R1为-C(O)NH2；和/或R2为和/或R3为-CHF2；
    或者
    其中：
    X1和X2各自为N；X3为CH；X4和X5各自为C；并且X6、X7、X8和X9各自为N；和/或
    所述化合物具有式(I-vii)的结构：
    其中：R1、R2和R3各自如权利要求1至13中任一项所定义，条件是：R1不是氢或氘；
    优选地，R1、R2和R3各自如权利要求14、15或16中所定义；或者
    R1为-CN；和/或R2为和/或R3为-CHF2。
  18. 根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中：
    X1、X3和X4各自为N；X2和X5为C；并且X6、X7、X8和X9各自为N；
    和/或
    所述化合物具有式(I-viii)的结构：
    其中：R2、R3和R4各自如权利要求1至13中任一项所定义，条件是：R4不是氢或氘；
    优选地，R2和R3各自如权利要求14、15或16中所定义；或者
    R2为和/或R3为-CHF2；
    和/或
    优选地，R4选自：R7、卤素、CN、NO2、OH和NH2；
    或者
    R4选自：R7、F、Cl、Br、CN、NO2、OH和NH2；其中：
    其中：
    优选地，R7选自：7-10元饱和桥杂环基，所述桥杂环基具有1个氮杂原子和任选存在的1-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子，并且任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2的取代基取代；或者
    R7选自：其中X10为CH2、(CH2)2或(CH2)3；
    优选地，R4选自：CN和更优选
  19. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：




  20. 根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐用于制备蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)的用途。
  21. 蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)，其包含具有IRAK4蛋白激酶抑制活性的部分，所述部分衍生自根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐。
  22. 药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、或者根据权利要求21所述的蛋白降解靶向嵌合体，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
  23. 权利要求1至19中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、或者根据权利要求21所述的蛋白降解靶向嵌合体、或者根据权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗与IRAK4蛋白激酶相关的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
  24. 用于治疗与IRAK4蛋白激酶相关的疾病、障碍或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的权利要求1至19中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、N-氧化物、代谢物、酯、前药、晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、或者根据权利要求21所述的蛋白降解靶向嵌合体、或者根据权利要求22所述的药物组合物。
  25. 根据权利要求22所述的药物组合物、根据权利要求23所述的用途、或根据权利要求24所述的方法，其中所述与IRAK4蛋白激酶相关的疾病、障碍或病症选自：自身免疫性病症、炎症性病症、癌症、移植物排斥、血栓栓塞、动脉粥样硬化、心肌梗死和代谢综合症；
    其中：
    优选地，所述炎症性病症选自：
    骨关节炎、痛风、痛风性关节炎、慢性阻塞性肺疾病、周期性发热、特应性皮炎、过敏性湿疹、淋巴结肿大、脓血症、肠易激惹综合征(IBD)、溃疡性结肠炎、哮喘和过敏；和/或
    优选地，所述自身免疫性病症选自：克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤狼疮、银屑病、银屑病性关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、强直性脊柱炎、反应性关节炎和 全身型幼年特发性关节炎；和/或
    优选地，所述移植物排斥选自移植物抗宿主病和同种异体移植物排斥；和/或
    优选地，所述癌症选自：脑癌、肾癌、肝癌、胃癌、阴道癌、卵巢癌、胃肿瘤、乳腺癌、膀胱结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、睾丸癌、皮肤癌、骨癌、甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、颈部和头部肿瘤、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、乳房癌、滤泡癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤。
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