BR112016017261B1 - Composto, composição farmacêutica, uso de um composto e processo para a fabricação de um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, U S O DE UM COMPOSTO E PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DE UM COMPOSTO A presente invenção se refere aos compostos inovadores de 4-amino-imidazoquinolina de Fórmula, em que R1 a R4 são conforme definidos na Descrição da Presente Invenção e nas Reivindicações, bem como aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos são os agonistas TLR e, por conseguinte, podem ser úteis como medicamentos para o tratamento de doenças tais como o câncer ou doenças infecciosas.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere aos derivados inovadores de 4-amino-imidazoquinolina que possuem a atividade farmacêutica, à sua preparação, às composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização potencial como medicamentos.

[002] Em especial, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula

- em que de R1 a R4 e X são conforme descritos abaixo, ou a sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] Os compostos são os agonistas TLR. Em especial, os compostos são os agonistas TLR7 e/ou TLR8 e, mais especialmente, os agonistas de ambos os receptores de TLR7 e TLR8. Por conseguinte, podem ser úteis para o tratamento e prevenção do câncer, doenças autoimunes e infecciosas. Por exemplo, podem ser úteis em uma vacinação contra as doenças tais como o câncer, doenças autoimunes ou infecciosas.

[004] Os receptores similares a Toll (TLRs) são uma família de receptores que abrangem a membrana, que são expressos em células do sistema imunitário, tais como as células dendríticas, macrófagos, monócitos, células T, células B, células NK e mastócitos, mas também em células endoteliais e epiteliais (Kawai et al., Immunity, 2011, 34, 637-650, Kawai et al., Nat. Immunol., 2010, 11, 373-384). Os TLRs que reconhecem os componentes bacterianos e fúngicos são expressos na superfície da célula (isto é, TLR1, 2, 4, 5 e 6), enquanto outros que reconhecem os ácidos nucleicos virais ou microbianos tais como o TLR3, 7, 8 e 9 estão localizados na membrana endolisossomal / fagossomal (Henessy et al., Nat. Rev. Drug Discovery 2010, 9, 293-307). A ativação de TLR conduz à indução e à liberação de citocinas pró-inflamatórias, com a sequência de ativação específica e a resposta dependendo de TLR específico e tipo de célula. Os TLR7 e TLR8 são ambos expressos em monócitos e macrófagos, com o TLR7 também altamente expresso em células dendríticas e plasmocitoides e TLR8 em células dendríticas mieloides e mastócitos. Ambos os receptores são ativados através de ssRNA e a sua ativação estimula a produção de citocinas tais como o IL-6, IL-12, TNF-α e IFN-Y e moléculas coestimuladoras e receptores de quimiocinas adicionais. Dependente do tipo de célula, as interferonas de tipo I, IFNα (a partir de células dendríticas plasmocitoides) e IFNβ, também são produzidas através de células mediante a ativação com os agonistas TLR7/8 (Uematsu et al., J. Biol. Chem., 2007, 282, 15.319-15.323).

[005] Os agonistas de molécula pequena para ambos os receptores TLR7 e TLR8, bem como os análogos modificados para a utilização como os adjuvantes ou conjugados de vacinas foram identificados em muitas patentes (isto é, as publicações WO 1992/015582, US 2003/187.016, WO 2005/076783, WO 2007/024612, WO 2009/111337, WO 2010/093436, WO 2011/017611, WO 2011/068233, WO 2011/139348, WO 2012/066336, WO 2012/167081, WO 2013/033345, WO 2013/067597, WO 2013/166110 e US 2013/202.629). A experiência clínica foi obtida exclusivamente utilizando os agonistas TLR7. Uma série dos compostos iniciais demonstrou as propriedades antivirais e anticâncer. Por exemplo, o imiquimod agonista de TLR7 (Aldara™) foi aprovado por U.S. Food and Drug Administration como um agente tópico para o tratamento de verrugas genitais, carcinoma de células basais superficiais e queratose actínica. A aplicação sistémica, no entanto, dos agonistas TLR7 iniciais tal como o resiquimod, foi abandonada devido à cardiotoxicidade intolerável observada com a estimulação da quimiocina global em níveis terapêuticos (Holldack, Drug Discovery Today, 2013, 1-4). O conhecimento em relação aos agonistas TLR8 é menos avançado e principalmente restrito aos dados com os agonistas inicias de TLR7/8 mistos tal como o resiquimod e mais recentemente aos compostos descritos por VentiRX Pharmaceuticals (isto é, as publicações WO 2010/054215, WO 2012/045090). Atualmente, ainda existe uma necessidade de agonistas TLR7 e TLR8 de pequenas moléculas adicionais, especificamente aquelas com a potência aprimorada.

[006] A presente invenção se refere aos derivados de 1H- imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina-2-metilpropan-2-ilóxi com a potência celular aprimorada, mais conhecidos como os agonistas TLR7 e/ou TLR8 deste tipo para a utilização no tratamento de câncer, de preferência, os tumores sólidos e linfomas, bem como para outras utilizações, incluindo o tratamento de determinadas condições ou doenças de pele, tais como a dermatite atópica, o tratamento de doenças infecciosas, de preferência, as doenças virais, e para a utilização como os adjuvantes em vacinas formuladas para a utilização na terapia de câncer ou através da dessensibilização dos receptores pela estimulação contínua no tratamento de doenças autoimunes.

[007] Especificamente, a presente invenção descreve os derivativos de 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina-2-metilpropan-2-ilóxi que são diretamente derivatizados no álcool terciário com uma porção aminoetila ou glicina. Devido à fraca reatividade do álcool terciário, estes derivados obviamente escaparam de tentativas anteriores de síntese. Surpreendentemente, estes novos compostos possuem potência celular elevada, em TLR7 que é comparável ou até mesmo melhor do que no próprio resiquimod, enquanto que os análogos mais próximos que foram descritos anteriormente, tais como a 1-(2-(2-aminoetoxi)etil)-2-(etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (Exemplo 69 da patente US 2003/0.187.016) não mostram a atividade requerida. Além disso, e também surpreendentemente, os derivativos de 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina-2- metilpropan-2-ilóxi descritos são os agonistas do receptor de TLR8 fortes com a potência comparável ou superior aos até agora agonistas TLR8 descritos a partir de outras classes químicas e aprimoraram muito em relação ao seu resiquimod. Por conseguinte, os compostos da presente invenção satisfazem a necessidade de ativar ambos os receptores TLR7 e TLR8 com potência aprimorada.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[008] A presente invenção se refere aos derivados de 4-amino- imidazoquinolina de Fórmula

- em que - R1 é a alquila C1-C7 ou alcóxi C1-C7-alquila C1-C7; - R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, hidroxi-alquila C1-C7, alcoxi-alquila C1-C7, carboxila, carboxil-alquila C1-C7, carboxil-alquenila C2-C7, aminocarbonil-alquila C1-C7, aminocarbonil-alquenila C2-C7, alquilamino C1-C7-carbonil-alquila C1-C7, alquilamino C1-C7-carbonil-alquenila C2-C7, alcoxicarbonila C1-C7-alquila C1-C7, alcoxicarbonila C1-C7-alquenila C2-C7, alquila C1-C7-sulfonil-alquila C1-C7, sulfamoil-alquila C1-C7, alquila C1-C7-sulfamoil-alquila C1-C7, - fenila, dita fenila sendo não substituída ou substituída por um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1C7, cicloalquila C1-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, halo-alcóxi C1-C7, hidróxi, hidroxi-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, ciano, carboxila, alcoxicarbonila C1-C7, alcoxicarbonila C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7, hidroxi- alquilssulfonila C1-C7, alcóxi C1-C7-alquilssulfonila C1-C7, carboxil- alquilssulfonila C1-C7, alcóxi C1-C7-carbonil-alquilssulfonila C1-C7, amino, alquilamino C1-C7, dialquilamino C1-C7 e nitro, e - fenóxi, dito grupo fenóxi sendo não substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, cicloalquila C1-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, halo-alcóxi C1C7, hidróxi, hidroxi-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, ciano, carboxila, alcoxicarbonila C1-C7, alcoxicarbonila C1-C7-alquila C1-C7, alquila C1-C7-sulfonila, hidroxi- alquilssulfonila C1-C7, alcóxi C1-C7-alquilssulfonila C1-C7, carboxil- alquilssulfonila C1-C7, alcóxi C1-C7-carbonil-alquilssulfonila C1-C7, amino, alquilamino C1-C7, dialquilamino C1-C7 e nitro; - R3 é o hidrogênio ou halogênio; - R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em - -O-(CH2)m-NHR5, e - -O-(CO)-(CH2)n-NHR6, - em que - m é selecionado a partir de 1, 2 ou 3, - n é selecionado a partir de 1 ou 2, - R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquilcarbonila C1-C7, fenilcarbonila, heteroarilcarbonila, carboxila, carboxil-alquila C1-C7 e alcoxicarbonila C1-C7- amino-alquila C1-C7-carbonila, e - R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquilcarbonila C1-C7, fenilcarbonila, heteroarilcarbonila, carboxila, carboxil-alquila C1-C7 e alcoxicarbonila C1-C7- amino-alquila C1-C7-carbonila, - ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[009] A presente invenção também se refere aos processos para a fabricação dos compostos de Fórmula I.

[010] A presente invenção também se refere às composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula I, conforme descrito acima e um veículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.

[011] Um aspecto adicional da presente invenção é a utilização dos compostos de Fórmula I como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento de doenças que podem ser mediadas pelos agonistas TLR, em especial os agonistas TLR7 e/ou TLR8, mais especialmente, os receptores TLR7 e TLR8. Por conseguinte, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de uma doença que pode ser mediada pelos agonistas TLR, tal como, por exemplo, o câncer e doenças autoimunes ou infecciosas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[012] Salvo definição de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos utilizados no presente possuem o mesmo significado que o normalmente entendido por um técnico regular no assunto à qual a presente invenção pertence. Além disso, as seguintes definições são estabelecidas para ilustrar e definir o significado e âmbito dos diversos termos utilizados para descrever a presente invenção.

[013] A nomenclatura utilizada neste pedido de patente se baseia na nomenclatura sistemática da IUPAC, salvo indicação de outra maneira.

[014] O termo “composto(s) da invenção” e “composto(s) da presente invenção” se refere aos compostos de Fórmula I e aos seus solvatos ou os seus sais (por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis).

[015] O termo “substituinte” significa um átomo ou um grupo de átomos que substituem um átomo de hidrogênio na molécula progenitora.

[016] O termo “halogênio” se refere ao flúor, cloro, bromo e iodo, com o flúor, cloro e bromo sendo de interesse especial. Mais especialmente, o halogênio se refere ao flúor e cloro.

[017] O termo “alquila”, isoladamente ou em combinação com outros grupos, se refere a um radical hidrocarboneto alifático saturado monovalente de cadeia ramificada ou linear com um a vinte átomos de carbono, especialmente, com um a dezesseis átomos de carbono, mais especialmente, com um a dez átomos de carbono. O termo “alquila C1-C10” se refere a um hidrocarboneto alifático saturado monovalente de cadeia ramificada ou linear com um a dez átomos de carbono, tais como, por exemplo, a metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, pentila, 1,1,3,3- tetrametil-butila e similares. Mais especialmente, o termo “alquila” também abrange os grupos alquila inferiores conforme descrito abaixo.

[018] O termo “alquila inferior” ou “alquila C1-C7”, isoladamente ou em combinação, significa um grupo alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 a 7 átomos de carbono, em especial, um grupo alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, e mais especialmente, um grupo alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquila C1-C7 de cadeia ramificada ou linear são a metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc- butila, as pentilas isoméricas, as hexilas isoméricas e as heptilas isoméricas, em especial, a metila e etila.

[019] O termo “alquenila inferior” ou “alquenila C2-C7” significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia ramificada ou de cadeia linear que compreende uma ligação olefínica e com 2 a 7, em especial, com 3 a 6, mais especialmente, com 3 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquenila são a etenila, 1-propenila, 2-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2- butenila, 3-butenila e isobutenila, em especial, a etenila.

[020] O termo “cicloalquila” ou “cicloalquila C3-C7” significa um grupo hidrocarboneto monocíclico saturado contendo a partir de 3 a 7 átomos de carbono, tais como a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila, mais especialmente, a ciclopropila. Além disso, o termo “cicloalquila” também abrange os grupos hidrocarboneto bicíclico contendo a partir de 3 a 10 átomos de carbono. O termo “bicíclico” significa um grupo cicloalquila que consiste em dois carbociclos saturados com um ou mais átomos de carbono em comum. Os exemplos de cicloalquila bicíclica são a biciclo[2.2.1]heptanila ou biciclo[2.2.2]octanila.

[021] O termo “alcóxi inferior” ou “alcóxi C1-C7” se refere ao grupo R’-O-, em que R’ é a alquila inferior e o termo “alquila inferior” possui o significado fornecido anteriormente. Os exemplos de grupos alcóxi inferiores são o metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butoxi e terc- butóxi, em especial, o metóxi.

[022] O termo “alcoxialquila inferior” ou “alcóxi C1-C7-alquila C1C7” se refere aos grupos alquila inferiores conforme definido acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo alcóxi inferior. Entre os grupos alcoxialquila inferiores de interesse especial estão a metoximetila, 2-metoxietila e 2-etoxietila, com a 2-etoxietila sendo de mais interesse especial.

[023] O termo “hidróxi” ou “hidroxila” significa o grupo -OH.

[024] O termo “hidroxialquila inferior” ou “hidroxi-alquila C1-C7” se refere aos grupos alquila inferiores conforme definido acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo hidróxi. Entre os grupos hidroxialquila inferior de interesse especial estão a hidroximetila ou hidroxietila.

[025] O termo “haloalquila inferior” ou “halo-alquila C1-C7” se refere aos grupos alquila inferiores conforme definido acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um átomo de halogênio, especialmente, o flúor ou cloro, mais especialmente, o flúor. Entre os grupos haloalquila inferiores de interesse especial estão a trifluorometila, difluorometila, trifluoroetila, 2,2-difluoroetila, fluorometila e clorometila, com a trifluorometila sendo a de mais interesse especial.

[026] O termo “haloalcóxi inferior” ou “haloalcóxi C1-C7” se refere aos grupos alcóxi inferiores conforme definido acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi inferior é substituído por um átomo de halogênio, especialmente, o flúor ou cloro, mais especialmente, o flúor. Entre os grupos haloalcóxi inferiores de interesse especial estão o trifluorometóxi, difluorometóxi, fluormetóxi e clorometóxi, mais especialmente, o trifluorometóxi.

[027] O termo “carboxila” significa o grupo -COOH.

[028] O termo “carboxialquila inferior” ou “carboxil-alquila C1-C7” se refere aos grupos alquila inferiores conforme definido acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo carboxila. Entre os grupos carboxialquila inferior ou de interesse especial estão a carboxilmetila (-CH2-COOH) e carboxiletila (-CH2-CH2-COOH).

[029] O termo “alcoxicarbonila inferior” ou “alcoxicarbonila C1-C7” se refere ao grupo -COOR, em que R é a alquila inferior e o termo “alquila inferior” possui o significado fornecido anteriormente. Os grupos alcoxicarbonila inferiores de interesse especial são a metoxicarbonila ou etoxicarbonila.

[030] O termo “alcoxicarbonilalquila inferior” ou “alcoxicarbonila C1-C7-alquila C1-C7” significa os grupos alquila inferiores, conforme definido acima em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por alcoxicarbonila C1-C7. Um grupo alcoxicarbonilalquila inferior, em especial, é o -CH2-COOCH3.

[031] O termo “alquilcarbonila inferior” ou “alquilcarbonila C1-C7” significa o grupo -C(O)-R, em que R é um grupo alquila inferior, conforme definido acima. Um grupo alquilcarbonila inferior de interesse especial é a metilcarbonila ou acetila.

[032] O termo “alcoxicarbonilalquila inferior” ou “alcoxicarbonila C1-C7-alquila C1-C7” se refere aos grupos alquila inferiores conforme definido acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo alcoxicarbonila inferior. Entre os grupos alcoxicarbonil-alquila inferiores de interesse especial estão o -(CH2)2- COOC2H5.

[033] O termo “alcoxicarbonilalquenila inferior” ou “alcoxicarbonila C1-C7-alquenila C2-C7” se refere aos grupos alquenila inferiores conforme definido acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquenila inferior é substituído por um grupo alcoxicarbonila inferior. Entre os grupos alcoxicarbonil-alquenila inferiores de interesse especial estão o -(CH2)2- COOC2H5.

[034] O termo “alquilssulfonila inferior” ou “alquilssulfonila C1-C7” significa o grupo -S(O)2-R, em que R é um grupo alquila inferior, conforme definido acima. Um grupo alquilssulfonila inferior de interesse especial é a metilssulfonila.

[035] O termo “alquilssulfonilalquila inferior” ou “alquilssulfonila C1-C7-alquila C1-C7” significa os grupos alquila inferiores conforme definido acima em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por alquilssulfonila C1-C7. Um grupo alquilssulfonilalquila inferior em especial é um grupo -CH2-S(O)2-CH3.

[036] O termo “hidroxialquilssulfonila inferior” ou “hidroxi- alquilssulfonila C1-C7” se refere aos grupos alquilssulfonila inferiores conforme definido acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquilssulfonila inferior é substituído por um grupo hidróxi. Entre os grupos hidroxialquilssulfonila inferiores de interesse especial estão a hidroxietilssulfonila.

[037] O termo “alcoxialquilssulfonila inferior” ou “alcóxi C1-C7- alquilssulfonila C1-C7” se refere aos grupos alquilssulfonila inferiores conforme definido acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquilssulfonila inferior é substituído por um grupo alcóxi inferior. Entre os grupos alcoxialquilssulfonila inferiores de interesse especial estão a metoxietilssulfonila ou etoxietilssulfonila.

[038] O termo “alcoxicarbonilalquilssulfonila inferior” ou “alcoxicarbonila C1-C7-alquila C1-C7-sulfonila” se refere aos grupos alquilssulfonila inferiores conforme definido acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquilssulfonila inferior é substituído por um grupo alcoxicarbonila inferior. Entre os grupos alcoxicarbonil-alquilssulfonila inferiores de interesse especial estão o -S(O)2-(CH2)2-COOCH3.

[039] O termo “carboxilalquilssulfonila” ou “carboxil-alquilssulfonila C1-C7” se refere aos grupos alquilssulfonila inferiores conforme definido acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquilssulfonila inferior é substituído por um grupo carboxila. Entre os grupos carboxil- alquilssulfonila inferiores de interesse especial estão o -S(O)2-(CH2)3-COOH ou -S(O)2-(CH2)4-COOH.

[040] O termo “sulfamoil” ou “aminossulfonila” significa o grupo - S(O)2-NH2.

[041] O termo “alquilssulfamoil inferior” ou “alquila C1-C7- sulfamoil” define o grupo -S(O)2-NH-R, em que R é a alquila inferior e o termo “alquila inferior” possui o significado fornecido anteriormente. Um exemplo de um grupo sulfamoil inferior é o metilsulfamoil (metilaminossulfonila).

[042] O termo “sulfamoilalquila inferior” ou “sulfamoil-alquila C1C7” define um grupo alquila inferior, conforme definido acima, em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo - S(O)2-NH2.

[043] O termo “alquilssulfamoilalquila inferior” ou “alquila C1-C7- sulfamoilalquila” define um grupo alquila inferior, conforme definido acima, em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo -S(O)2-NH-R, em que R é a alquila inferior e o termo “alquila inferior” possui o significado fornecido anteriormente.

[044] O termo “amino” se refere ao grupo -NH2. O termo “alquilamino C1-C7” significa um grupo -NHR, em que R é a alquila inferior e o termo “alquila inferior” possui o significado fornecido anteriormente. O termo “dialquilamino-C1-C7” significa um grupo -NRR’, em que R e R’ são os grupos alquila inferiores conforme definidos acima.

[045] O termo “aminoalquila inferior” ou “amino-alquila C1-C7” se refere aos grupos alquila inferiores conforme definido acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo amino. Entre os grupos aminoalquila inferiores de interesse especial estão a aminometila ou 2-aminoetila.

[046] O termo “aminocarbonila” se refere ao grupo -CO-NH2.

[047] O termo “aminoalquilcarbonila inferior” ou “amino-alquila C1- C7-carbonila” se refere ao grupo -CO-R”, em que R” é um grupo aminoalquila inferior, conforme definido anteriormente no presente.

[048] O termo “aminocarbonilalquila inferior” ou “aminocarbonil- alquila C1-C7” significa os grupos alquila inferiores conforme definido acima em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por aminocarbonila. Um grupo aminoarbonilalquila inferior de interesse especial é o -CH2-CONH2.

[049] O termo “alquilaminocarbonilalquila inferior” ou “alquila C1- C7-aminocarbonil-alquila C1-C7” se refere a um grupo alquila inferior, conforme definido acima, em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo -CONH-R, em que R é a alquila inferior conforme definido anteriormente no presente.

[050] Alcoxicarbonila C1-C7-amino-alquila C1-C7-carbonila

[051] O termo “alcoxicarbonilaminoalquilcarbonila inferior” ou “alcoxicarbonila C1-C7-amino-alquila C1-C7-carbonila” se refere aos grupos aminoalquilcarbonila inferiores conforme definido acima em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo amino é substituído por um alcoxicarbonila inferior grupo. Entre os grupos alcoxicarbonil-alquilssulfonila inferiores de interesse especial estão o -CO-(CH2)5-NH-COOC(CH3)3.

[052] O termo “ciano” se refere ao grupo -CN.

[053] O termo “nitro” se refere ao grupo -NO2.

[054] O termo “fenilcarbonila” significa o grupo-CO-Phe, em que Phe significa um grupo fenila opcionalmente substituída.

[055] O termo “heteroarila”, em geral, se refere a um anel aromático com 5 ou 6 membros que compreende um, dois, três ou quatro átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, tais como a piridila, pirazinila, pirimidinila, 2,4-dioxo-1H-pirimidinila, piridazinila, 2-oxo-1,2- diidropiridinila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiadiazolila, tetrazolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, tienila, azepinila, diazepinila. O termo “heteroarila” ainda se refere aos grupos aromáticos bicíclicos, que compreendem a partir de 5 a 12 átomos de anel, em que um ou ambos os anéis podem conter um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, tais como a quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinazolinila, pirazolo[1,5-a]piridila, imidazo[1,2- a]piridila, quinoxalinila, benzofuranila, benzotienila, benzotiazolila, benzotriazolila, indolila e indazolila. Mais especialmente, o termo “heteroarila” se refere a um anel aromático com 6 membros selecionado a partir do grupo que consiste em piridila, pirimidinila pirazinila e piridazinila, em especial, a piridila.

[056] O termo “oxo” significa que um átomo de C do anel de heteroarila pode ser substituído por =O, por conseguinte, significando que o anel de heteroarila pode conter um ou mais grupos carbonila (-CO-).

[057] O termo “heteroarilcarbonila” significa que o grupo -CO-Het, em que Het é um grupo heteroarila opcionalmente substituído, conforme definido acima.

[058] O termo “farmaceuticamente aceitável” indica um atributo de um material que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que, em geral, é segura, não tóxica e não é biologicamente ou de outra maneira indesejável e é aceitável para a utilização veterinária assim como para a utilização farmacêutica humana.

[059] Os compostos de Fórmula I podem formar os sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres ou dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ambos os sais de adição de ácido e de base. Os sais, por exemplo, são os sais de adição de ácido dos compostos de Fórmula I com os ácidos minerais fisiologicamente compatíveis, tais como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso ou ácido fosfórico; ou com os ácidos orgânicos, tais como o ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malônico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido embônico, ácido succínico ou ácido salicílico. Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, mas não estão limitados aos sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, zinco, cobre, manganês e alumínio e similares. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados aos sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo as aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca de base iônica, tais como as resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, piperazina, N-etilpiperidina, piperidina e poliamina. O composto de Fórmula I também pode estar presente sob a forma de íons anfotéricos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I de interesse especial são os sais de sódio ou sais com aminas terciárias.

[060] Os compostos de Fórmula I também podem ser solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser efetuada no decurso do processo de fabricação ou, por exemplo, pode ocorrer como uma consequência das propriedades higroscópicas de um composto inicialmente anidro de Fórmula I (hidratação). O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” também incluem os solvatos fisiologicamente aceitáveis.

[061] O termo “agonista” indica um composto que intensifica a atividade de outro composto ou local receptor, conforme definido, por exemplo, em Goodman e Gilman, “The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7a ed.” na página 35, Macmillan Publ. Company, Canadá, 1985. Um “agonista total” afeta uma resposta completa enquanto que um “agonista parcial” afeta menos do que a ativação total, mesmo quando ocupa a população total dos receptores. Um “agonista inverso” produz um efeito oposto ao de um agonista, mas ainda se liga ao mesmo local de ligação de receptor.

[062] O termo “concentração eficaz meio máxima” (EC50) indica a concentração plasmática de um composto especial necessário para a obtenção de 50% do máximo de um determinado efeito in vivo.

[063] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” indica uma quantidade de um composto da presente invenção que, quando administrada a um indivíduo, (i) trata ou previne a doença, condição ou distúrbio em especial (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio em especial ou (iii) previne ou retarda o aparecimento de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio em especial descritos no presente. A quantidade terapeuticamente eficaz irá variar dependendo do composto, do estado da doença a ser tratada, da severidade ou da doença tratada, da idade e da saúde relativa do indivíduo, da via e forma de administração, do julgamento do médico assistente ou veterinário, e de outros fatores.

[064] Em detalhes, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula

- em que - R1 é a alquila C1-C7 ou alcóxi C1-C7-alquila C1-C7; - R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, hidroxi-alquila C1-C7, alcoxi-alquila C1-C7, carboxila, carboxil-alquila C1-C7, carboxil-alquenila C2-C7, aminocarbonil-alquila C1-C7, aminocarbonil-alquenila C2-C7, alquilamino C1-C7-carbonil-alquila C1-C7, alquilamino C1-C7-carbonil-alquenila C2-C7, alcoxicarbonila C1-C7-alquila C1-C7, alcoxicarbonila C1-C7-alquenila C2-C7, alquila C1-C7-sulfonil-alquila C1-C7, sulfamoil-alquila C1-C7, alquila C1-C7-sulfamoil-alquila C1-C7, - fenila, dita fenila sendo não substituída ou substituída por um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1C7, cicloalquila C1-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, halo-alcóxi C1-C7, hidróxi, hidroxi-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, ciano, carboxila, alcoxicarbonila C1-C7, alcoxicarbonila C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7, hidroxi- alquilssulfonila C1-C7, alcóxi C1-C7-alquilssulfonila C1-C7, carboxil- alquilssulfonila C1-C7, alcóxi C1-C7-carbonil-alquilssulfonila C1-C7, amino, alquilamino C1-C7, dialquilamino C1-C7 e nitro, e - fenóxi, dito grupo fenóxi sendo não substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, cicloalquila C1-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, halo-alcóxi C1C7, hidróxi, hidroxi-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, ciano, carboxila, alcoxicarbonila C1-C7, alcoxicarbonila C1-C7-alquila C1-C7, alquila C1-C7-sulfonila, hidroxi- alquilssulfonila C1-C7, alcóxi C1-C7-alquilssulfonila C1-C7, carboxil- alquilssulfonila C1-C7, alcóxi C1-C7-carbonil-alquilssulfonila C1-C7, amino, alquilamino C1-C7, dialquilamino C1-C7 e nitro; - R3 é o hidrogênio ou halogênio; - R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em - -O-(CH2)m-NHR5, e - -O-(CO)-(CH2)n-NHR6, - em que - m é selecionado a partir de 1, 2 ou 3, - n é selecionado a partir de 1 ou 2, - R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquilcarbonila C1-C7, fenilcarbonila, heteroarilcarbonila, carboxila, carboxil-alquila C1-C7 e alcoxicarbonila C1-C7- amino-alquila C1-C7-carbonila, e - R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquilcarbonila C1-C7, fenilcarbonila, heteroarilcarbonila, carboxila, carboxil-alquila C1-C7 e alcoxicarbonila C1-C7- amino-alquila C1-C7-carbonila, - ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[065] Em um aspecto especial, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula

- em que - R1 é a alquila C1-C7 ou alcóxi C1-C7-alquila C1-C7; - R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, hidroxi-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7-alquila C1-C7, carboxila, carboxil- alquila C1-C7, aminocarbonil-alquila C1-C7, alquilamino C1-C7-carbonil-alquila C1-C7, alcoxicarbonil-alquila C1-C7, alquila C1-C7-sulfonil-alquila C1-C7, sulfamoil-alquila C1-C7, alquila C1-C7-sulfamoil-alquila C1-C7, - fenila, dita fenila sendo não substituída ou substituída por um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, cicloalquila C3-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, halo-alcóxi C1-C7, hidróxi, hidroxi-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, ciano, carboxila, alcoxicarbonila C1-C7, alcoxicarbonila C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7, hidroxi- alquilssulfonila C1-C7, alcóxi C1-C7-alquilssulfonila C1-C7, carboxil- alquilssulfonila C1-C7, alcóxi C1-C7-carbonil-alquilssulfonila C1-C7, amino, alquilamino C1-C7, dialquilamino C1-C7 e nitro, e - fenóxi, dito grupo fenóxi sendo não substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, cicloalquila C3-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, halo-alcóxi C1-C7, hidróxi, hidroxi-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, ciano, carboxila, alcoxicarbonila C1-C7, alcoxicarbonila C1-C7-alquila C1-C7, alquila C1-C7-sulfonila, hidroxi- alquilssulfonila C1-C7, alcóxi C1-C7-alquilssulfonila C1-C7, carboxil- alquilssulfonila C1-C7, alcóxi C1-C7-carbonil-alquilssulfonila C1-C7, amino, alquilamino C1-C7, dialquilamino C1-C7 e nitro; - R3 é o hidrogênio ou halogênio; - R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em - -O-(CH2)m-NHR5, e - -O-(CO)-(CH2)n-NHR6, - em que - m é selecionado a partir de 1, 2 ou 3, - n é selecionado a partir de 1 ou 2, - R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquilcarbonila C1-C7, fenilcarbonila, heteroarilcarbonila, carboxila e carboxil-alquila C1-C7, e - R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquilcarbonila C1-C7, fenilcarbonila, heteroarilcarbonila, carboxila e carboxil-alquila C1-C7, - ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[066] Em um aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula I, em que R1 é o alcóxi C1-C7 alquila C1-C7. Mais especialmente, R1 é a etoxietila.

[067] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula I, em que R3 é o hidrogênio.

[068] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula I, em que R4 é - o -O-(CH2)m-NHR5 e em que m é selecionado a partir de 1, 2 ou 3 e em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquilcarbonila C1-C7, fenilcarbonila, heteroarilcarbonila, carboxila, carboxil-alquila C1-C7 e alcoxicarbonila C1-C7- amino-alquila C1-C7-carbonila. Em especial, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula I, em que R4 é o -O-(CH2)m-NHR5 e em que m é selecionado a partir de 1, 2 ou 3 e em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquilcarbonila C1-C7, fenilcarbonila, heteroarilcarbonila, carboxila, e carboxil- alquila C1-C7.

[069] Em especial, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula I, em que R4 é -O-(CH2)m-NHR5 e em que m é 2 e R5 é conforme definido anteriormente no presente.

[070] Mais especialmente, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula I, em que R4 é o -O-(CH2)m-NHR5 e em que m é 2 e em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi- alquila C1-C7, alquilcarbonila C1-C7, heteroarilcarbonila e alcoxicarbonila C1-C7- amino-alquila C1-C7-carbonila, mais especialmente, em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi-alquila C1-C7, alquilcarbonila C1-C7 e alcoxicarbonila C1-C7-amino-alquila C1-C7-carbonila. Mais especialmente, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula I, em que R4 é o -O-(CH2)m-NHR5 e em que m é 2 e R5 é o hidrogênio.

[071] A presente invenção também se refere aos compostos de Fórmula I, em que R4 é o -O-(CH2)m-NHR5 e em que m é selecionado a partir de 1, 2 ou 3 e em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi-alquila C1-C7, alquilcarbonila C1-C7 e heteroarilcarbonila. Mais especialmente, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula I, em que R4 é o -O-(CH2)m-NHR5 e em que m é selecionado a partir de 1, 2 ou 3 e em que R5 é o hidrogênio.

[072] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula I, em que R4 é o -O-(CO)-(CH2)n-NHR6, e em que n é selecionado a partir de 1 ou 2 e em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi-alquila C1-C7, amino-alquila C1-C7, alquilcarbonila C1-C7, fenilcarbonila, heteroarilcarbonila, carboxila, carboxil- alquila C1-C7 e alcoxicarbonila C1-C7-amino-alquila C1-C7-carbonila.

[073] Em especial, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula I, em que R4 é o -O-(CO)-(CH2)n-NHR6, e em que n é 1 ou 2 e em que R6 é conforme definido anteriormente no presente. Mais especialmente, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula I, em que R4 é o -O- (CO)-(CH2)n-NHR6, e em que n é 1 e R6 é o hidrogênio.

[074] Em um aspecto adicional, a presente invenção também se refere aos compostos de Fórmula I, em que R4 é -O-(CO)-(CH2)n-NHR6, e em que n é 1 ou 2 e em que R6 é o hidrogênio.

[075] A presente invenção também se refere aos compostos de Fórmula I, em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, hidroxi-alquila C1-C7, alcoxi-alquila C1-C7, carboxila, carboxil-alquila C1-C7, carboxil-alquenila C2-C7, aminocarbonil-alquila C1-C7, aminocarbonil-alquenila C2-C7, alquilamino C1-C7-carbonil-alquila C1-C7, alquilamino C1-C7-carbonil-alquenila C2-C7, alcoxicarbonila C1-C7-alquila C1-C7, alcoxicarbonila C1-C7-alquenila C2-C7, alquila C1-C7-sulfonil-alquila C1-C7, sulfamoil-alquila C1-C7 e alquila C1-C7-sulfamoil-alquila C1-C7.

[076] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula I, em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alcoxicarbonila C1-C7-alquila C1-C7 e alcoxicarbonila C1-C7-alquenila C2-C7.

[077] Em um aspecto especial, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula I, em que R2 é o hidrogênio.

[078] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula I, em que R2 é a fenila, dita fenila sendo não substituída ou substituída por um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, cicloalquila C3-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, halo-alcóxi C1-C7, hidróxi, hidroxi-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, ciano, carboxila, alcoxicarbonila C1-C7, alcoxicarbonila C1-C7-alquila C1-C7, alquilssulfonila C1-C7, hidroxi-alquilssulfonila C1-C7, alcóxi C1-C7-alquilssulfonila C1-C7, carboxil- alquilssulfonila C1-C7, alcóxi C1-C7-carbonil-alquilssulfonila C1-C7, amino, alquilamino C1-C7, dialquilamino-C1-C7 e nitro, ou aos compostos de Fórmula I, em que R2 é o fenóxi, dito grupo fenóxi sendo não substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C7, cicloalquila C3-C7, halogênio, halo-alquila C1-C7, halo-alcóxi C1-C7, hidróxi, hidroxi-alquila C1-C7, alcóxi C1-C7, ciano, carboxila, alcoxicarbonila C1-C7, alcoxicarbonila C1-C7-alquila C1-C7, alquila C1-C7-sulfonila, hidroxi- alquilssulfonila C1-C7, alcóxi C1-C7-alquilssulfonila C1-C7, carboxil- alquilssulfonila C1-C7, alcóxi C1-C7-carbonil-alquilssulfonila C1-C7, amino, alquilamino C1-C7, dialquilamino-C1-C7 e nitro.

[079] Os compostos especiais de Fórmula I, de acordo com a presente invenção, são os seguintes: - 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amina, - 2-aminoacetato de 1-(4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-2-metilpropan-2-il, - N-(2-(1-(4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2- metilpropan-2-iloxi)etil)nicotinamida, - N-(2-(1-(4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2- metilpropan-2-iloxi)etil)acetamida, - 3-(2-(1-(4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2- metilpropan-2-iloxi)etilamino)propan-1-ol, - 6-(2-(1-(4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2- metilpropan-2-iloxi)etilamino)-6-oxoexilcarbamato de terc-butila, - (E)-3-[4-amino-1-[2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil]-2-(etoximetil)- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]prop-2-enoato de etila, - 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-7-il)propanoato de etila, - 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoacetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il)propanoato de etila, - 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-pentil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amina, - 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-7-bromo-2-(etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, - ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[080] Especialmente, a presente invenção se refere aos seguintes compostos de Fórmula I: - 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amina, - 1-(4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2- metilpropan-2-il 2-aminoacetato, - 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-7-il)propanoato de etila, - ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[081] Mais especialmente, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula I, que é - 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amina, - e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[082] Mais especialmente, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula Geral I selecionado a partir de o grupo que consiste em - 1-(4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2- metilpropan-2-il 2-aminoacetato, -3-(4-amino-1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-7-il)propanoato de etila, - e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[083] Em especial, a presente invenção se refere aos seguintes sais dos compostos de Fórmula I: - cloridrato de 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2- (etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il)propanoato de etila, - 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-7-bromo-2-(etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, - ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[084] Será considerado, que os compostos de Fórmula Geral I na presente invenção podem ser derivatizados em grupos funcionais para fornecer os derivados que são capazes de novamente se converter no composto progenitor in vivo. Os derivados lábeis fisiologicamente e metabolicamente aceitáveis, que são capazes de produzir os compostos progenitores de Fórmula Geral I, in vivo também estão dentro do âmbito da presente invenção.

[085] Um aspecto adicional da presente invenção é o processo para a fabricação dos compostos de Fórmula I, conforme definido acima, cujo processo compreende (a) a reação de um composto de Fórmula II

- em que R1, R2 e R3 são conforme definidos no presente anteriormente e PG é um grupo de proteção, com um composto de Fórmula III (CH2)m

- em que m é conforme definido anteriormente no presente, sob condições básicas, e a remoção dos grupos de proteção PG e Boc sob condições acídicas para a obtenção de um composto de Fórmula I-a

- em que de R1 a R3 e m são conforme definidos anteriormente no presente e, opcionalmente ainda, acoplando o composto de Fórmula I-a com um álcool ou ácido de Fórmula R5-OH ou o aldeído de Fórmula R5=O para a obtenção de um composto de Fórmula I-c

- em que de R1 a R3, m e R5 são conforme definidos no presente anteriormente, e, caso desejado, convertendo o composto obtido em um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou (b) a reação de um composto de Fórmula Il-a

- em que R1, R2 e R3 são conforme definidos no presente anteriormente e PG’ é um grupo de proteção, com um ácido carboxílico de

- em que n é conforme definido anteriormente no presente e PG” é um grupo de proteção, na presença de um agente de esterificação e a remoção dos grupos de proteção PG’ e PG” com um agente de redução moderado para a obtenção de um composto de Fórmula I-b

- em que de R1 a R3 e n são conforme definidos anteriormente no presente e, opcionalmente ainda, acoplando o composto de Fórmula I-a com um álcool ou ácido de Fórmula R6-OH ou o aldeído de Fórmula R6=O para a obtenção de um composto de Fórmula I-d

- em que de R1 a R3, m e R6 são conforme definidos anteriormente no presente e, caso desejado, convertendo o composto obtido em um sal farmaceuticamente aceitável.

[086] Em especial, um grupo de proteção adequado PG é um grupo de proteção de amino selecionado a partir de tritila (TRT), ou de proteção dupla utilizando um grupo de proteção de isoindolina-1,3-diona, bis-benzila ou bis-carboxibenzila (bis-Z).

[087] O termo “sob condições básicas” significa a presença de uma base tal como o hidreto de sódio ou terc-butilato de potássio. A reação é realizada em um solvente adequado, tal como, por exemplo, a N,N- dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), diclorometano ou dioxano, a temperaturas entre 0° C e a temperatura ambiente.

[088] O termo “remoção dos grupos de proteção PG e Boc sob condições ácidas” significa o tratamento do composto protegido com os ácidos, em um solvente adequado, por exemplo, o ácido trifluoroacético (TFA) em um solvente tal como o diclorometano (DCM) pode ser empregado.

[089] Os grupos de proteção adequados PG’ e PG” são os grupos de proteção que formam um anel cíclico com o átomo de nitrogênio do grupo amino. Em especial, o PG’ ou PG” em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados, formam um grupo de proteção de isoindolina-1,3-diona ou significam um grupo bis-benzila ou bis- carboxibenzila.

[090] Um agente de esterificação é um composto que facilita uma reação de esterificação. Um agente de esterificação especial é a N,N- diisopropil-carbodiimida. A reação especialmente é realizada em um solvente inerte, tal como o DCM.

[091] O termo “remoção dos grupos de proteção PG’ e PG” com um agente de redução moderado” em especial, significa o tratamento do composto protegido com a hidrazina / água em um solvente inerte, tal como o THF.

[092] A presente invenção ainda se refere aos compostos de Fórmula I, conforme definido acima obtidos de acordo com um processo conforme definido acima.

[093] A síntese dos compostos com a estrutura geral I, por exemplo, pode ser realizada de acordo com os seguintes esquemas. Salvo indicação em contrário, de R1 a R3 e X são conforme definidos acima.

[094] Uma via de acesso aos materiais de partida de Fórmula AG é fornecida no Esquema 1, e a via foi exemplificada na publicação WO 2013/033345 (Universidade de Minnesota).

[095] Os compostos AB podem ser obtidos a partir dos ortoésteres AA adequadamente substituídos através da condensação com a 2-amino-propanodinitrila e 1-amino-2-metil-propan-2-ol em um solvente inerte, tal como por exemplo, o THF, na presença de uma base, tal como por exemplo, a trietilamina. Os ortoésteres AA adequadamente substituídos estão comercialmente disponíveis, podem ser sintetizados por um técnico no assunto ou foram exemplificados na parte experimental.

[096] Os compostos AC podem ser obtidos a partir dos compostos AB através de diazotização / iodação conforme conhecido no estado da técnica; especificamente, utilizando o diiodometano como a fonte de iodeto e a isoamilnitrita como uma fonte de nitrita, em um solvente inerte tal como o clorofórmio, a temperaturas a partir de 0° C até a temperatura de ebulição do solvente, de preferência, a uma temperatura de 80° C.

[097] Os compostos de Fórmula AC podem ser acoplados com os compostos de Fórmula AD, em que M indica um grupo de saída de metal e R’ indica um átomo de hidrogênio e/ou um grupo de proteção adequado, através de métodos conhecidos no estado da técnica, para fornecer os compostos de Fórmula AE. Os grupos de saída de metal adequados podem ser os ácidos borônicos, ésteres de boronato, e trifluoroboratos, mas também os grupos de saída à base de estanho ou de zinco. Em especial, os ácidos borônicos ou ésteres boronato podem ser utilizados em acoplamentos do tipo Suzuki-Miyaura, utilizando um catalisador de paládio, tal como o Pd(OAc)2 na presença de trifenilfosfina, em um solvente inerte, tal como o DME, em conjunto com uma base adequada, yal como o carbonato de sódio. A temperatura de reação pode variar a partir da temperatura ambiente até à temperatura de ebulição do solvente, com a temperatura ambiente sendo uma seleção adequada em muitos casos.

[098] Se os compostos AE forem protegidos no grupo amino da anilina (um R’ diferente de H), a desproteção para o rendimento dos compostos do tipo AF pode ser realizada através dos métodos conhecidos no estado da técnica, com a clivagem ácida do grupo de proteção utilizando o TFA, sendo a seleção preferida.

[099] Os compostos do tipo AG podem ser obtidos a partir dos compostos AF através da condensação térmica (fecho do anel) na presença de um catalisador ácido. Isto pode ser alcançado simplesmente através do aquecimento dos compostos AF em um solvente inerte, tal como o dioxano, na presença de um ácido, tal como o HCl, para um tempo adequado, por exemplo durante 2 horas a 90° C.

[0100] Seguindo o procedimento de acordo com o Esquema 2, os compostos AG podem ser utilizados como material de partida para a síntese dos compostos I-a, em que R4 é o -O-(CH2)m-NH2.

[0101] O composto BA pode ser obtido a partir de AG através da reação com o tritilcloreto na presença de uma base em um solvente inerte em temperatura elevada, com ou sem a irradiação de micro-ondas. Uma combinação à base de solvente adequado, por exemplo, é a trietilamina ou DIEA e acetonitrila, especialmente se a reação for realizada em temperatura elevada em um reator de micro-ondas.

[0102] Os compostos de Fórmula Geral BC podem ser obtidos a partir dos compostos de Fórmula Geral BA através da reação com o Boc- sulfamidato BB em um solvente adequado como o DMF, na presença de uma base adequada tal como o hidreto de sódio ou potássio de terc- butilato de potássio. A reação, de maneira vantajosa, é realizada a 0° C até à temperatura ambiente.

[0103] Os compostos de Fórmula Geral I-a podem ser obtidos a partir dos compostos de Fórmula Geral BC através da remoção dos grupos de proteção, através do tratamento com os ácidos em um solvente adequado. Um tal ácido é o TFA, com ou sem o DCM adicional, utilizado à temperatura ambiente.

[0104] Seguindo o procedimento de acordo com o Esquema 3, o composto AG, pode ser utilizado como material de partida para a síntese dos compostos I-B em que R4 é o -O-(CO)-(CH2)n-NH2.

[0105] O composto CA pode ser obtido a partir de AG através da introdução de um grupo de proteção adequado PG através dos métodos conhecidos no estado da técnica. Tais grupos de proteção, por exemplo, podem ser a isoindolin-1,3-diona (ftalila). Especificamente, o composto CA pode ser reagido com o ftaloilcloreto na presença de uma base, como o 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano, em um solvente inerte de ponto de ebulição elevado, tal como o tolueno, em temperaturas elevadas para fornecer um composto de tipo CA com a isoindolina-1,3-diona como um grupo de proteção.

[0106] O composto CC pode ser obtido a partir dos compostos CB e CA através da esterificação utilizando um dos muitos métodos descritos no estado da técnica. De uma maneira vantajosa, tal esterificação pode ser realizada através da combinação entre CB e CA em um solvente inerte, tal como o DCM, na presença da N,N-diisopropil-carbodiimida a uma temperatura elevada. Os ácidos carboxílicos CB adequados estão comercialmente disponíveis, podem ser preparados através dos procedimentos conhecidos no estado da técnica, ou que foram exemplificados na parte experimental.

[0107] Os compostos de Fórmula Geral I-b podem ser obtidos a partir dos compostos de Fórmula Geral CC através da remoção dos grupos de proteção através dos métodos conhecidos no estado da técnica. Especificamente, a isoindolina-1,3-diona pode ser removida através do tratamento com a hidrazina / água em um solvente inerte, tal como o THF, à temperatura ambiente.

[0108] Seguindo o procedimento de acordo com o Esquema 4, os compostos I-c e I-d podem ser obtidos a partir de I-a ou I-b através dos métodos conhecidos no estado da técnica, tal como por exemplo, os acoplamentos de amida (R5-OH ou R6-OH são os ácidos) ou aminações redutoras (R5 = O ou R6 = o, são os aldeídos), conforme explicado em mais detalhes na parte experimental.

[0109] Se um dos materiais de partida, os compostos de Fórmula AA, AD, AG, DA, DB, DC ou DD, contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou que são reativos sob as condições de reação de uma ou mais etapas de reação, os grupos de proteção adequados (PG) (por exemplo, conforme descrito em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., Nova Iorque 1999, terceira edição) podem ser introduzidos anteriormente aos métodos de aplicação da etapa crítica bem conhecidos no estado da técnica. Tais grupos de proteção podem ser removidos em um estágio posterior da síntese utilizando os métodos padrões conhecidos no estado da técnica.

[0110] Se um ou mais compostos de Fórmula AA, AD, AG, DA, DB, DC ou DD contiverem os centros quirais, os compostos de Fórmula I podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separados através dos métodos bem conhecidos no estado da técnica, por exemplo, (quiral) HPLC ou cristalização. Os compostos racêmicos, por exemplo, podem ser separados nos seus antípodas por meio dos sais diastereoméricos através da cristalização ou através da separação dos antípodas através de processos cromatográficos específicos utilizando um adsorvente quiral ou um eluente quírico.

[0111] Conforme descrito anteriormente no presente, os compostos de Fórmula I da presente invenção podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento de doenças que são mediadas pelos agonistas TLR, em especial para o tratamento de doenças que são mediadas pelos agonistas TLR7 e/ou TLR8, mais especialmente para o tratamento de doenças que são mediadas pelos agonistas TLR7 e TL8.

[0112] Os compostos definidos na presente invenção são os agonistas de receptores TLR7 e/ou TLR8 em ensaios celulares in vitro. Mais especialmente, os compostos da presente invenção são os agonistas de ambos os receptores TLR7 e TLR8. Consequentemente, é esperado que os compostos do presente invenção sejam os agentes potencialmente úteis no tratamento de doenças ou condições médicas que podem se beneficiar com a ativação do sistema imunológico através dos agonistas TLR7 e/ou TLR8, mais especialmente no tratamento de doenças ou condições médicas que podem se beneficiar da ativação do sistema imunitário através de ambos os receptores TLR7 e TLR8. Por exemplo, as seguintes doenças e condições podem ser tratadas com os compostos da presente invenção.

[0113] Os compostos de Fórmula I da presente invenção são úteis na oncologia, isto é, podem ser utilizados no tratamento de cânceres comuns incluindo o câncer da bexiga, câncer da cabeça e pescoço, câncer da próstata, câncer colorretal, câncer do rim, câncer da mama, câncer do pulmão, câncer do ovário, câncer cervical, câncer do pâncreas, câncer do intestino e cólon, câncer do estômago, câncer da tiroide, melanoma, tumores de pele e cerebrais e malignidades que afetam a medula óssea, tais como as leucemias e sistemas linfoproliferativos, tais como o linfoma de Hodgkin e de não Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de recorrências de câncer e tumor metastático, e síndromes paraneoplásicas.

[0114] Os compostos de Fórmula I da presente invenção também são úteis no tratamento de doenças autoimunes. Uma “doença autoimune” é um doença ou distúrbio decorrente e direcionada contra os próprios tecidos ou órgãos de um indivíduo ou de um seu cossegregado, ou manifestação ou condição resultante do presente. A “doença autoimune” pode ser uma doença específica de órgão (isto é, a resposta imunitária especificamente é direcionada contra um sistema de órgãos, tais como o sistema endócrino, o sistema hematopoiético, a pele, o sistema cardiopulmonar, os sistemas do gastrointestino e do fígado, o sistema renal, o sistema da tiroide, das orelhas, neuromuscular, o sistema nervoso central, e similares) ou uma doença sistêmica que pode afetar os múltiplos sistemas de órgãos (por exemplo, o lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, polimiosite, e similares). Em um aspecto especial, a doença autoimune está associada com a pele, tecido muscular, e/ou tecido conjuntivo.

[0115] As doenças autoimunes especiais incluem as doenças autoimunes reumatológicas (tais como, por exemplo, a artrite reumatoide, síndrome de Sjogren, escleroderma, lúpus, tais como o SLE e lúpus nefrite, polimiosite / dermatomiosite, crioglobulinemia, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, e artrite psoriática), gastrointestinal autoimune e distúrbios do fígado (tais como, por exemplo, as doenças inflamatórias do intestino, colite ulcerativa e doença de Crohn), gastrite autoimune e anemia perniciosa, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, e doença celíaca), vasculite (tais como, por exemplo, a vasculite negativa ANCA e vasculite associada à ANCA, incluindo a vasculite de Churg-Strauss, granulomatose de Wegener, e poliangiite microscópica), distúrbios neurológicos autoimunes (tais como, por exemplo, a esclerose múltipla, síndrome de opsoclonia mioclonia, miastenia grave, neuromielite ótica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, e polineuropatias autoimunes), distúrbios renais (tais como, por exemplo, a glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, e doença de Berger), distúrbios dermatológicos autoimunes (tais como, por exemplo, a psoriase, urticária, urticária, pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso, e lúpus eritematoso cutâneo), doenças hematológicas (tais como, por exemplo, a púrpura trombocitopenica, púrpura trombocitopenica trombótica, púrpura pós- transfusão, e anemia hemolítica autoimune), aterosclerose, uveíte, doenças auditivas autoimunes (tais como, por exemplo, a doença do ouvido interno e perda de audição), doença de Behcet, síndrome de Raynaud, transplante de órgão e doenças endócrinas autoimunes (tais como, por exemplo, as doenças autoimunes relacionadas com a diabetes, tais como a diabetes melitus dependente de insulina (IDDM), doença de Addison, e doenças da tiroide autoimune (por exemplo, a doença de Graves e tiroidite)), condições e respostas alérgicas, alergias alimentares, alergias às drogas, alergias aos insetos, distúrbios alérgicos raros, tais como a mastocitose, reação alérgica, eczema incluindo o eczema alérgico ou atópico, asma, tais como a asma brônquica e asma autoimune, condições que envolvem a infiltração de células T e respostas inflamatórias crônicas.

[0116] Os compostos de Fórmula I da presente invenção também são úteis no tratamento de doenças infecciosas. Por conseguinte, podem ser úteis no tratamento de doenças virais, em especial para as doenças provocadas pela infecção com o vírus selecionado a partir do grupo que consiste em vírus de papiloma, tal como o vírus do papiloma humana (HPV) e aqueles que provocam as verrugas genitais, verrugas comuns e verrugas plantares, vírus da herpes simplex, molusco contagioso, vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), vírus da dengue, vírus da varíola, vírus da imunodeficiência humana (HIV), citomegalovírus (CMV), vírus da varicela zoster (VZV), rinovírus, enterovírus, adenovírus, coronavírus (SRA), influenza, caxumba e parainfluenza.

[0117] Também podem ser úteis no tratamento de doenças bacterianas, em especial as doenças provocadas através de infecção com as bactérias selecionadas a partir do grupo que consiste em micobácteria, tais como a Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium e Mycobacterium leprae. Os compostos de Fórmula I da presente invenção ainda podem ser úteis no tratamento de outras doenças infecciosas, tais como a clamídia, doenças provocadas por fungos, em especial as doenças fúngicas selecionadas a partir do grupo que consiste em candidíase, aspergilose e meningite criptocócica, e doenças parasitárias tais como a Pneumocystis carnii, pneumonia, criptosporidiose, histoplasmose, toxoplasmose, infecção tripanossoma e leishmaniose.

[0118] Por conseguinte, o termo “doenças que são mediadas pelos agonistas TLR” significa as doenças que podem ser tratadas através da ativação do sistema imunitário com os agonistas TLR7 e/ou TLR8 tais como o câncer e doenças infecciosas. Em especial, o termo “doenças que são mediadas pelos agonistas TLR” significa os cânceres ou doenças autoimunes ou doenças infecciosas selecionadas a partir do grupo que consiste em doenças virais, doenças bacterianas, doenças fúngicas e doenças parasitárias.

[0119] Em um aspecto especial, o termo “que são mediadas pelos agonistas TLR” se refere ao câncer selecionado a partir do grupo que consiste em câncer da bexiga, câncer da cabeça e pescoço, câncer da próstata, câncer colorretal, câncer do rim, câncer da mama, câncer do pulmão, câncer do ovário, câncer cervical, câncer do pâncreas, câncer do cólon e do intestino, câncer do estômago, câncer da tiroide, melanoma, tumores cerebrais e da pele e malignidades que afetam a medula óssea tais como as leucemias e sistemas linfoproliferativos, tais como a linfoma de Hodgkin e de não Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de recorrências de câncer e tumor metastáticos, e síndromes paraneoplásicas.

[0120] A presente invenção também se refere às composições farmacêuticas que compreende um composto de Fórmula I, conforme definido acima e um veículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Mais especificamente, a presente invenção se refere às composições farmacêuticas úteis para o tratamento de doenças que são mediadas pelos agonistas TLR.

[0121] Além disso, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula I, conforme definido acima para a utilização como substâncias terapeuticamente ativas, em especial como as substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento de doenças que são mediadas pelos agonistas TLR. Em especial, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula I para a utilização no tratamento de cânceres ou doenças autoimunes ou doenças infecciosas selecionadas a partir do grupo que consiste em doenças virais, doenças bacterianas, doenças fúngicas e doenças parasitárias.

[0122] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de uma das doenças que são mediadas pelos agonistas TLR, esse método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto de Fórmula I a um ser humano ou animal. Em especial, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de cânceres e doenças infecciosas selecionadas a partir do grupo que consiste em doenças virais, doenças bacterianas, doenças fúngicas e doenças parasitárias.

[0123] A presente invenção ainda se refere à utilização dos compostos de Fórmula I, conforme definido acima para o tratamento de doenças que são mediadas pelos agonistas TLR.

[0124] Além disso, a presente invenção se refere à utilização dos compostos de Fórmula I, conforme definido acima para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças que são mediadas pelos agonistas TLR. Em especial, a presente invenção se refere à utilização dos compostos de Fórmula I, conforme definido acima para a preparação de medicamentos para o tratamento de cânceres ou doenças autoimunes ou doenças infecciosas selecionadas a partir do grupo que consiste em doenças virais, doenças bacterianas, doenças fúngicas e doenças parasitárias.

[0125] Em um outro aspecto, os compostos de Fórmula I podem estar em combinação com um ou mais modalidades de tratamento adicionais em um regime para o tratamento de câncer.

[0126] A terapia de combinação engloba, em adição à administração de um composto da presente invenção, a utilização adjuvante de uma ou mais modalidades que são eficazes no tratamento do câncer. Tais modalidades incluem, mas não estão limitadas aos agentes quimioterapêuticos, imunoterapêuticos, agentes antiangiogênicos, citoquinas, hormônios, anticorpos, polinucleotídeos, agentes terapêuticos de radiação e fotodinâmicos. Em um aspecto específico, a terapia de combinação pode ser utilizada para a prevenção da recorrência de câncer, inibição da metástase, ou inibição do crescimento e/ou da disseminação do câncer ou metástase. Conforme utilizado no presente, o termo “em combinação com” significa que o composto de Fórmula I é administrado como parte de um regime de tratamento que compreende uma ou mais modalidades de tratamento adicionais, conforme mencionado acima. Por conseguinte, a presente invenção também se refere a um método para o tratamento de câncer, esse método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto de Fórmula I em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos a um ser humano ou animal.

[0127] Os compostos de Fórmula I podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com um ou mais modalidades de tratamento no tratamento de doenças autoimunes.

[0128] A terapia de combinação engloba, em adição à administração de um composto da presente invenção, a utilização adjuvante de uma ou mais modalidades que auxilia na prevenção ou tratamento de doenças autoimunes. Tais modalidades incluem, mas não estão limitadas aos agentes quimioterapêuticos, imunoterapêuticos, agentes antiangiogênicos, citoquinas, hormônios, anticorpos, polinucleotídeos, radiação e agentes terapêuticos fotodinâmicos. Conforme utilizado no presente, o termo “em combinação com” significa que o composto de Fórmula I é administrado como parte de um regime de tratamento que compreende uma ou mais modalidades de tratamento adicionais, conforme mencionado acima. Por conseguinte, a presente invenção também se refere a um método para o tratamento de doenças autoimunes, esse método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto de Fórmula I em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos a um ser humano ou animal.

[0129] Em um outro aspecto, os compostos de Fórmula I podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com um ou mais modalidades de tratamento no tratamento de doenças infecciosas.

[0130] A terapia de combinação engloba, em adição à administração de um composto da presente invenção, a utilização adjuvante de uma ou mais modalidades que auxilia na prevenção ou tratamento de doenças infecciosas. Tais modalidades incluem, mas não estão limitadas aos agentes antivirais, antibióticos e agentes antifúngicos. Conforme utilizado no presente, o termo “em combinação com” significa que o composto de Fórmula I é administrado como parte de um regime de tratamento que compreende uma ou mais modalidades de tratamento adicionais, conforme mencionado acima. Por conseguinte, a presente invenção também se refere a um método para o tratamento de doenças infecciosas, esse método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto de Fórmula I em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos a um ser humano ou animal.

TESTE FARMACOLÓGICO

[0131] Os seguintes testes foram realizados a fim de determinar a atividade dos compostos de Fórmula I.

[0132] Para os testes da atividade de TLR8 e TLR7, as células TLR7 ou TLR8 humanas HEK-Blue, respectivamente, (Invivogen, San Diego, CA, EUA) transfectadas com uma construção repórter SEAP (fosfatase alcalina embrionária segregada) foram utilizadas, em que a expressão repórter é regulada pelo promotor de NF-KB após a estimulação durante 24 horas. A atividade repórter foi determinada utilizando o conjunto Quanti Blue (Invivogen, San Diego, CA, EUA) a um comprimento de onda de 640 nm.

[0133] Os valores de EC50 foram determinados utilizando a análise de Base de Atividade (ID Business Solution, Limited).

[0134] Os compostos de acordo de Fórmula I possui uma atividade (valor de EC50) no ensaio acima para o TLR8 humano no intervalo de 0,01 nM a 11 μM, mais especialmente, de 0,01 nM a 3 μM e no ensaio acima para o TLR7 humano no intervalo de 0,01 nM a 1 μM, em especial, de 0,01 nM a 0,3 μM e, mais especialmente, de 0,01 nM a 0,1 μM.

[0135] Por exemplo, os compostos seguintes apresentaram os seguintes valores de EC50 no ensaio descrito acima:

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0136] Os compostos de Fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas para a administração entérica, parentérica ou tópica. Os compostos de Fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados através da administração sistêmica (por exemplo, parentérica) ou local (por exemplo, injeção tópica ou intralesional). Em alguns casos, a formulação farmacêutica é administrada topicamente, parentericamente, oralmente, vaginal, intrauterina, nasal, ou através de inalação. Conforme descrito no presente, determinados tecidos podem ser alvos de preferência para o agonista TLR. Por conseguinte, a administração do agonista TLR para os nódulos linfáticos, baço, medula óssea, sangue, bem como o tecido exposto ao vírus, são os locais de preferência de administração.

[0137] Em um aspecto, a formulação farmacêutica que compreende os compostos de Fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos é administrada parentericamente. As vias parentéricas de administração incluem, mas não se limitam à injeção transdérmica, transmucosa, nasofaringe, pulmonar e injeção direta. A administração parentérica através da injeção pode ser através de qualquer via de injeção parentérica, incluindo, mas não limitada à intravenosa (IV), incluindo as vias de bolus e infusão (por exemplo, rápida ou lenta), intraperitoneal (IP), intramuscular (IM), subcutânea (SC) e intradérmica (ID). A administração transdérmica e transmucosa pode ser alcançada, por exemplo, através da inclusão de um veículo (por exemplo, o dimetilsulfóxido, DMSO), através da aplicação de impulsos elétricos (por exemplo, a iontoforese) ou uma de suas combinações. Uma variedade de dispositivos está disponível para a administração transdérmica que pode ser utilizada. As formulações dos compostos de Fórmula I adequadas para a administração parentérica em geral, são formuladas em água USP ou água para a injeção e ainda podem compreender os tampões de pH, agentes de expansão de sais, conservantes, e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0138] A administração transdérmica é realizada através da aplicação de um creme, lavagem, gel, e similares capazes de possibilitar que o agonista TLR penetre na pele e entre na corrente sanguínea. As composições adequadas para a administração transdérmica incluem, mas não estão limitadas às suspensões farmaceuticamente aceitáveis, óleos, cremes e pomadas aplicadas diretamente à pele ou incorporadas em um veículo de proteção tal como um dispositivo transdérmico (os denominados “emplastros”). Os exemplos de cremes, pomadas, e similares adequados podem ser encontrados, por exemplo, em Physician’s Desk Reference. A transmissão transdérmica também pode ser alcançada através da iontoforese, por exemplo, utilizando os emplastros comercialmente disponíveis, que fornecem os seus produtos de forma contínua através da pele intacta, durante períodos de diversos dias ou superiores. A utilização deste método que possibilita a transmissão controlada das composições farmacêuticas em concentrações relativamente amplas, possibilita a infusão de drogas de combinação e possibilita a utilização contemporânea de um promotor de absorção. A administração através das vias transdérmicas e transmucosas pode ser contínua ou pulsátil.

[0139] A administração pulmonar é realizada através da inalação, e inclui as vias de entrega, tais como as vias intranasais, transbrônquicas e transalveolares. São fornecidas as formulações dos compostos de Fórmula I adequadas para a administração através da inalação, incluindo, mas não está limitada às suspensões líquidas para a formação de aerossóis, assim como as formas em pó dos sistemas de entrega de inalação de pó seco. Os dispositivos adequados para a administração através da inalação incluem, mas não estão limitados aos atomizadores, vaporizadores, nebulizadores e dispositivos de entrega de inalação de pó seco. Outros métodos de entrega à mucosa respiratória incluem a entrega de formulações líquidas, tais como através de gotas nasais. A administração através da inalação, de preferência, é realizada em doses discretas (por exemplo, por meio de um inalador de dose medida), apesar da entrega similar a uma infusão poder ser alcançada através da utilização de um nebulizador.

[0140] Os compostos de Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos também podem ser administrados oralmente, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mole.

[0141] A produção das preparações farmacêuticas pode ser efetuada de uma maneira que será familiar para qualquer técnico no assunto ao conduzir os compostos descritos de Fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma administração galênica formam, em conjunto com os materiais de veiculo adequado, não tóxico, inerte, terapeuticamente compatível sólido ou líquido e, caso desejado, os adjuvantes farmacêuticos habituais.

[0142] Os materiais de veículos adequados não são apenas os materiais de veículos inorgânicos, mas também os materiais de veículos orgânicos. Por conseguinte, por exemplo, a lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais podem ser utilizados como os materiais de veículos para os comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Os materiais de veículos adequados para as cápsulas de gelatina mole, por exemplo, são os óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semissólidos e líquidos (dependendo da natureza do ingrediente ativo, nenhum veículo, entretanto, pode ser requerido no caso de cápsulas de gelatina mole). Os materiais de veículos adequados para a produção de soluções e xaropes, por exemplo, são a água, polióis, sacarose, açúcar invertido e similares. Os materiais de veículos adequados para as soluções injetáveis, por exemplo, são os óleos de água, álcoois, polióis, glicerol e vegetais. Os materiais de veículos adequados para os supositórios, por exemplo, são os óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semilíquidos ou líquidos. Os materiais de veículos adequados para as preparações tópicas são os glicerídeos, glicerídeos semissintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicois e derivados de celulose.

[0143] Os estabilizantes usuais, conservantes, agentes de molhagem e emulsificantes, agentes para aprimorar a consistência, os agentes para aprimorar o sabor, sais para variar a pressão osmótica, substâncias de tampão, solubilizantes, corantes e agentes de mascaramento e antioxidantes entram em consideração como os adjuvantes farmacêuticos.

[0144] A dosagem dos compostos de Fórmula I pode variar dentro de limites amplos dependendo da doença a ser controlada, a idade e o estado individual do paciente e da maneira de administração, e naturalmente, será ajustada aos requisitos individuais em cada caso especial. Para os pacientes adultos, uma dosagem diária de cerca de 1 a 1.000 mg, especialmente cerca de 1 a 300 mg, é levada em consideração. Dependendo da gravidade da doença e o perfil farmacocinético preciso, o composto pode ser administrado com uma ou diversas unidades de dosagem diária, por exemplo, com 1 a 3 unidades de dosagem.

[0145] As preparações farmacêuticas, de maneira conveniente, contêm de cerca de 1 a 500 mg, de preferência, de 1 a 100 mg, de um composto de Fórmula I.

[0146] Os seguintes Exemplos de C1 a C3 ilustram as composições típicas da presente invenção, mas meramente servem como seus representativos.

EXEMPLO C1

[0147] Os comprimidos revestidos por filme contendo os seguintes ingredientes podem ser produzidos de uma maneira convencional:

[0148] O ingrediente ativo é peneirado e misturado com a celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução da polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com o glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para o rendimento dos núcleos de 120 ou 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução / suspensão aquosa do revestimento do filme mencionada acima.

EXEMPLO C2

[0149] As cápsulas contendo os seguintes ingredientes podem ser produzidas de uma maneira convencional:

[0150] Os componentes são peneirados e misturados e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.

EXEMPLO C3

[0151] As soluções injetáveis podem possuir a seguinte composição:

[0152] O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de Polietileno glicol 400 e a água para injeção (parte). O pH é ajustado a 5,0 através do ácido acético. O volume é ajustado a 1,0 mL através da adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, preenchida em frascos utilizando um excesso adequado e esterilizado.

[0153] Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção em mais detalhes. No entanto, não pretendem limitar o seu âmbito de nenhuma maneira. EXEMPLOS EXEMPLO 1 - 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amina; (a) 1-(2-(etoximetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-

[0154] O 4-amino-2-(etoximetil)-α,α-dimetil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-etanol (CAN 144875-48-9, 1,6 g, 5,09 mmol) foi combinado com a acetonitrila (60 mL) para fornecer uma suspensão branca. Em seguida, a trietilamina (1,77 mL, 12,7 mmol) e o cloreto de tritila (1,7 g, 6,11 mmol) foram adicionados sob árgon, com a agitação. A mistura de reação foi irradiada em um reator de micro-ondas a 100° C durante 30 minutos. Após a agitação da mistura, o produto precipitou e foi isolado através da filtração a 0° C, lavado com a acetonitrila fria e secado para a obtenção do composto do título (2,37 g, 83%) como um sólido branco; MS (ESI): 557,5 (MH+); (b) 2-(1-(2-(etoximetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-2-metilpropan-2-iloxi)etilcarbamato de terc-butila

[0155] A dispersão de hidreto de sódio em óleo a 60% (173 mg, 4,32 mmol) foi combinada com o DMF (15 mL) para fornecer uma suspensão incolor. A mistura foi resfriada a 0° C com a agitação, e a esta temperatura uma solução de 1-(2-(etoximetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2- metilpropan-2-ol (1,85 g, 3,32 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionada gota a gota durante um período de 10 min. Em seguida, a mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 0° C e durante 30 minutos à temperatura ambiente para fornecer uma solução amarela. A esta solução foi adicionado, a 0° C, o éster de ácido-1,1-dimetiletila de 2,2-dióxido-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato (CAN 459817-82-4, 964 mg, 4,32 mmol). A temperatura foi deixada aumentar até à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi vertida em gelo-água e extraída com o acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com a água / salmoura (2:1), combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através da cromatografia de modo flash (gel de sílica, 0 a 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título (1,47 g, 63%) como uma espuma branca; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 98,7%, 700,3850 (MH+); (c) 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina

[0156] O 2-(1-(2-(etoximetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-2-metilpropan-2-iloxi)etilcarbamato de terc-butila (1,45 g, 2,07 mmol) foi combinado com o diclorometano (DCM, 12 mL) para fornecer uma solução incolor. O TFA (6,0 mL, 77,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada a 0° C, foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio a 2 N (40 mL), e a solução básica foi extraída com o diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através da cromatografia de modo flash (gel de sílica, de 0 a 10% de metanol em DCM) para fornecer o composto do título (0,62 g, 83%) como um sólido branco; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 97,5%, 358,2238 (MH+). EXEMPLO 2 - 1-(4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2- metilpropan-2-il 2-aminoacetato (a) 2-(2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-4-il)isoindolina-1,3-diona

[0157] O 4-amino-2-(etoximetil)-α,α-dimetil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-etanol (CAN 144875-48-9, 3,0 g, 9,54 mmol) foi combinado com o tolueno (21,0 mL) para fornecer uma suspensão branca. O 1,4-diazabiciclo [2.2.2]octano (3,21 g, 28,6 mmol) e cloreto de ftaloil (1,65 mL, 11,5 mmol) foram adicionados com a agitação e a mistura de reação foi agitada a 110° C durante 4 horas. Após o resfriamento, a mistura foi diluída com o acetato de etila (300 mL) e lavada com o ácido clorídrico a 1 N. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com o acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas à vácuo. Após a agitação do resíduo com o acetato de etila (50 mL), o produto precipitou, foi filtrado e secado à vácuo (1,9 g). O licor mãe foi concentrado e obtido, após a cromatografia de modo flash (gel de sílica, 50 g, de 0% a 100% de EtOAc em heptano), uma outro batelada de produto (0,59 g). No total, 2,49 g (59%) do composto do título foram isolados como um sólido branco; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 96%, 445,2 (MH+). (b) 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetato de 1-(4-(1,3- dioxoisoindolina-2-il)-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2- metilpropan-2-il

[0158] A 2-(2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)isoindolina-1,3-diona (1.600 mg, 3,6 mmol), ácido 1,3-diidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-acético (CAN 4702-13-0, 2,22 g, 10,8 mmol) e 4-(1-pirrolidinil)-piridina (800 mg, 5,4 mmol) foram combinados com o DCM (36 mL) para fornecer uma suspensão branca. A N,N’-diisopropilcarbodiimida (1,68 mL, 10,8 mmol) e crivos moleculares foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 50° C e agitada durante 2 horas e, após o resfriamento, filtrada. O filtrado foi diluído com o DCM (150 mL) e lavado com o ácido clorídrico a 1 N e água. As fases aquosas foram extraídas com o DCM, as fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas à vácuo. A diisopropilurea foi removida após a trituração com o DCM / metanol, através da filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado através da cromatografia de modo flash (gel de sílica, de 0% a 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer um sólido amarelo claro. A cristalização a partir de DMSO forneceu uma primeira colheita de produto (1,95 g), e o licor mãe após a concentração e HPLC preparativa forneceu outro 0,13 g de produto. No total, 2,08 g (91%) do composto do título foram isolados como um sólido branco; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 95,9%, 632,2157 (MH+). (c) 2-aminoacetato de 1-(4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-2-metilpropan-2-il

[0159] O 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetato de 1-(4-(1,3- dioxoisoindolina-2-il)-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-metilpropan-2- il (300 mg, 475 μmol) foi combinado com o THF (5 mL) para fornecer uma suspensão branca. A esta suspensão foi adicionada a hidrazina em água (1.000 μL, 11,2 mmol) e a solução foi agitada durante 0,75 horas à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 0° C, o ácido clorídrico a 1 N (30 mL) e DCM (50 mL) foram adicionados. O precipitado branco a (ftalilhidrazida) foi removido através da filtração e a fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi liofilizada e o resíduo foi retomado em acetonitrila (20 mL) e DIEA (pH 10). Após a evaporação do solvente, o resíduo foi purificado através da HPLC preparativa (Gemini NX 3u 50 x 4,6 mm; acetonitrila / água / Et3N) para fornecer o composto do título (111 mg, 63%) como um sólido branco amorfo; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 99%, 372,4 (MH+). EXEMPLO 3 - N-(2-(1-(4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2- metilpropan-2-iloxi)etil)nicotinamida

[0160] O ácido nicotínico (11,4 mg, 92,3 μmol) foi combinado com o DMF (1,0 mL) para fornecer uma solução incolor. A esta solução foi adicionado o TBTU (29,6 mg, 92,3 μmol), e DIEA (54,2 mg, 71,8 uL) foram adicionados. Finalmente, a 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amina (30 mg, 83,9 μmol) foi adicionada e a reação de mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos à vácuo elevado a 40° C. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de acetato de etila (5 mL) e metanol (0,5 mL). Uma solução de hidróxido de sódio a 1 N foi adicionada (1,5 mL) e após alguns minutos de agitação, as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com o acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas à vácuo. O resíduo foi purificado através da cromatografia de modo flash (gel de sílica-NH2, de 0% a 10% de metanol em DCM) para fornecer o produto do título (33 mg, 85%) como uma espuma branca; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 88%, 463,2459 (MH+). EXEMPLO 4 - N-(2-(1-(4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2- metilpropan-2-iloxi)etil)acetamida

[0161] A 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (32 mg, 89,5 μmol) foi combinada com o DCM (1,0 mL) para fornecer uma solução incolor. A esta solução foi adicionada a trietilamina (25,0 mL, 179 mol) e cloreto de acetila (7,00 mL, 98,5 mol) e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Após a concentração da mistura à vácuo, o resíduo foi purificado através da cromatografia de modo flash (gel de sílica-NH2, de 0% a 10% de metanol em DCM) para fornecer o composto do título (19 mg, 53%) como uma espuma branca; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 97%, 400,2348 (MH+). EXEMPLO 5 - 3-(2-(1-(4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2- metilpropan-2-iloxi)etilamino)propan-1-ol (a) 2-(etoximetil)-1-[2-metil-2-[2-(3-tritiloxipropilamino)etoxi]propil]- imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina

[0162] A 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (50 mg, 140 μmol) e 3-(trifenilmetoxi)-propanal (CAN 67057-68-5; 44,3 mg, 140 μmol) foram combinados com o etanol (500 mL) para fornecer uma suspensão amarela clara. A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado o boroidreto de sódio (5,82 mg, 154 μmol) e a agitação a temperatura ambiente continuou durante a noite. A mistura foi agitada com a água (2 mL) e acetato de etila (5 mL), secada através da passagem por meio de um cartucho de ChemElut® e concentrada à vácuo. O material bruto foi purificado através da cromatografia de modo flash (gel de sílica-NH2, de 0% a 100% de acetato de etila em heptano), seguido por outra cromatografia de modo flash (gel de sílica, 0 a 10% de metanol em acetato de etila) para fornecer o composto do título (10 mg, 11%) como uma goma amarelada; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 89%, 658,5 (MH+). (b) 3-(2-(1-(4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)- 2-metilpropan-2-iloxi)etilamino)propan-1-ol

[0163] A 2-(etoximetil)-1-[2-metil-2-[2-(3- tritiloxipropilamino)etoxi]propil]-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (10 mg, 15,2 μmol) foi combinada com o DCM (1 mL) para fornecer uma solução incolor. O TFA (100 μL, 1,3 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi concentrada à vácuo e o resíduo foi purificado através da cromatografia de modo flash (gel de sílica- NH2, de 0% a 30% de metanol em acetato de etila) para fornecer o composto do título (2,3 mg, 36%) como uma goma incolor; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 95,6%, 416,2661 (MH+). EXEMPLO 6 - 6-(2-(1-(4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2- metilpropan-2-iloxi)etilamino)-6-oxoexilcarbamato de terc-butila

[0164] O ácido 6-(terc-butoxicarbonilamino)hexanoico (197 mg, 850 μmol) foi combinado com o DMF (10,9 mL) para fornecer uma solução incolor. O tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N‘,N’-tetrametilurônio (TBTU, 300 mg, 936 μmol) e N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 728 μL, 4,25 mmol) foram adicionados com a agitação em uma atmosfera inerte. Em seguida, a 1-(2-(2-aminoetoxi)-2- metilpropil)-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (Exemplo 1c, 304 mg, 850 μmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo, dissolvida em acetato de etila (5 mL), agitada durante 1 min com a solução de hidróxido de sódio fria (1 N) e secada através da passagem através de ChemElut® (10 g). A fase orgânica novamente foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado através da cromatografia de modo flash (gel de sílica, 10% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título (0,135 g, 23%) como óleo castanho claro; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 83%, 571,5 (MH+). EXEMPLO 7 - 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-7-il)acrilato de (E)-etila (a) 5-amino-2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-imidazol-4- carbonitrila

[0165] A trietilamina (5,28 mL, 37,9 mmol) foi adicionada com agitação a uma suspensão de 4-metilbenzenossulfonato de 2-aminomalononitrila (8 g, 31,6 mmol) em THF (120 mL) para fornecer uma solução castanha clara. O 1,1,1,2-tetraetoxietano (7,82 g, 37,9 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de árgon à temperatura de refluxo. Após 4 h, foi adicionada uma quantidade adicional de 2,3 g de 1,1,1,2-tetraetoxietano e a mistura foi aquecida durante 2 h adicionais. A mistura foi deixada resfriar até à temperatura ambiente, a trietilamina (5,28 mL, 37,9 mmol) e 1-amino-2-metilpropan-2-ol (3,63 mL, 37,9 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada à vácuo, e o resíduo foi repartido entre o acetato de etila (200 mL, 2 x 150 mL) e a solução de bicarbonato de sódio (2 M, 100 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, concentradas à vácuo e purificadas através da cromatografia de modo flash (gel de sílica, de 0% a 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto em título após uma etapa de cristalização a partir de heptano (4,47 g, 59%) como um sólido cristalino branco; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 100%, 239,1514 (MH+). (b) 2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-iodo-1H-imidazol-4- carbonitrila

[0166] O diiodometano (14,5 mL, 180 mmol) foi adicionado, sob árgon com a agitação a uma suspensão de 5-amino-2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi- 2-metilpropil)-1H-imidazol-4-carbonitrila (4,36 g, 18,3 mmol) em clorofórmio (170 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80° C, uma solução de nitrita de isoamila (9,86 mL, 73,2 mmol) em clorofórmio (30 mL) foi adicionada com uma bomba de seringa durante um período de 40 min e a mistura foi agitada durante 30 min adicionais a 80° C. Após o resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada à vácuo e purificada através da cromatografia de modo flash (gel de sílica, 20% a 50% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título (3,66 g, 57%) como o óleo castanho; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 90%, 350,0374 (MH+). (c) 3-amino-4-[(etoximetil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H- imidazol-4-il-2- 5-ciano]benzoato de metila

[0167] Em uma atmosfera inerte, a 2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-5-iodo-1H-imidazol-4-carbonitrila (3,66 g, 10,5 mmol) foi combinada com o dimetoxietano (43 mL) para fornecer uma solução castanha clara. A esta solução foram adicionados o Pd(OAc)2 (118 mg, 524 μmol), trifenilfosfina (275 mg, 1,05 mmol) e 3-amino-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (4,36 g, 15,7 mmol) com a agitação. Finalmente foi adicionado o Na2CO3 (2 M, 15,7 mL, 31,4 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100° C e agitada durante 1 hora. Após o resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi repartida entre o acetato de etila (70 mL, 2x50 mL) e água (70 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, concentradas à vácuo e purificadas através da cromatografia de modo fla sh (gel de sílica, de 0% a 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título (2,79 g, 71%) como uma espuma castanha clara que foi utilizada na etapa seguinte, sem a purificação adicional. (d) 4-amino-2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-7-carboxilato de metila

[0168] O 3-amino-4-(4-ciano-2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-1H-imidazol-5-il)benzoato de metila (2,79 g, 7,49 mmol) foi combinado com um solução de HCl em dioxano (4 M, 56,2 mL, 225 mmol) para fornecer uma solução laranja. A mistura de reação foi aquecida a 90° C, sob árgon, com a agitação. Após 1 h a 90° C, a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada à vácuo para a obtenção de um sólido bege. O sólido foi dissolvido em acetato de etila (500 mL), lavado com uma mistura de água (100 mL) e saturado com a solução de bicarbonato de sódio (250 mL). A fase aquosa foi extraída com o acetato de etila (2 x 250 mL), as fases orgânicas foram combinadas, secadas com MgSO4 e concentradas à vácuo para a obtenção de um sólido amarelo (3,05 g). O material sólido foi recristalizado a partir de acetato de etila / heptano para fornecer o composto do título (2,4 g, 86%) como um sólido amarelo claro; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 99%, 373,1884 (MH+). (e) 2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(tritilamino)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-7-carboxilato de metila

[0169] O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1a, utilizando o 4-amino-2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-7-carboxilato como o material de partida e isolado (0,77 g, 96%) como um sólido castanho claro; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 96%, 615,4 (MH+). (f) ácido de 2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(tritilamino)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-7-carboxílico

[0170] A solução de hidróxido de sódio (1 N, 3,51 mL) foi adicionada a 2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(tritilamino)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-7-carboxilato de metila (540 mg, 878 μmol) dissolvida em THF (6,21 mL) e metanol (621 mL). A mistura de reação foi agitada durante 120 horas à temperatura ambiente e concentrada à vácuo. O resíduo foi repartido entre o acetato de etila (30 mL) e solução fria de HCl a 1 M (5 mL). A camada aquosa foi extraída com o acetato de etila (2x 50 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com a água (20 mL) e salmoura (20 mL), combinadas, secadas com o MgSO4, e concentradas à vácuo para a obtenção do composto do título (0,499 g, 94%) como um sólido branco; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 99%, 601,3 (MH+). (g) 2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-N-metoxi-N-metil-4- (tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-carboxamida

[0171] A uma solução de ácido de 2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-carboxílico (484 mg, 741 μmol) em DMF (5,19 mL) em uma atmosfera inerte, foi adicionado o TBTU (357 mg, 1,11 mmol), DIEA (388 μL, 2,22 mmol) e cloridrato de N,O-dimetil- hidroxilamina (108 mg, 1,11 mmol) com a agitação. A mistura de reação foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente e, em seguida, a mistura foi concentrada à vácuo. O resíduo foi repartido entre o acetato de etila (40 mL, 2x20 mL) e água (40 mL). As fases orgânicas foram lavadas com a água (2 x 20 mL), combinadas, secadas sobre MgSO4, concentradas à vácuo e purificadas através da cromatografia de modo flash (gel de sílica, de 50% a 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título (0,53 g, quant.) como uma espuma branca; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 92%, 644,4 (MH+). (h) 2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(tritilamino)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-7-carbaldeído

[0172] A uma solução de 2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)- N-metoxi-N-metil-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-carboxamida (520 mg, 808 μmol) em THF (7 mL) sob uma atmosfera inerte foi adicionada com a agitação a 0° C, uma solução de hidreto de alumínio de lítio em THF (1 M, 404 μL, 404 μmol). A mistura foi agitada durante 1 h a 0° C, uma solução de cloreto de amônio saturado (10 mL) foi adicionada lentamente e, finalmente, foram adicionados a água (20 mL) e o acetato de etila (30 mL). As fases foram separadas, a camada aquosa foi extraída com o acetato de etila (30 mL), e as fases orgânicas foram lavadas com a água (20 mL), combinadas, secadas com o MgSO4, e concentradas à vácuo para fornecer o composto do título (0,49 g, quant.) como uma espuma branca (LC-MS (área do pico de UV, ESI) 83%, 585,4 (MH+)) que foi utilizado na etapa seguinte, sem a purificação adicional. (i) (E)-3-[2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-(tritilamino)- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]prop-2-enoato de etila

[0173] O (carbetoximetileno)trifenilfosforano (422 mg, 1,21 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4- (tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-carbaldeído (472 mg, 808 μmol) em diclorometano (8 mL) sob árgon. A mistura de reação foi agitada durante 20 h à temperatura ambiente e concentrada à vácuo. A cristalização a partir de diclorometano e éter de dietila forneceu o composto do título (0,399 g, 75%) como um sólido branco, LC-MS (área do pico de UV, ESI) 89%, 655,4 (MH+). (j) (E)-3-[1-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-2-metilpropil]-2- (etoximetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]prop-2-enoato de etila

[0174] O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1b, utilizando o (E)-3-[2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4- (tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]prop-2-enoato de etila como material de partida e isolado (0,28 g, 42%) como um sólido branco; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 76%, 798,6 (MH+). (k) (E)-3-[4-amino-1-[2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil]-2- (etoximetil)imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]prop-2-enoato de etila

[0175] O composto do título foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1c, utilizando o (E)-3-[1-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-2- metilpropil]-2-(etoximetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]prop-2- enoato de etila como material de partida e isolado (21 mg, 34%) como um sólido branco; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 93%, 456,4 (MH+). EXEMPLO 8 - cloridrato de 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2- (etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il)propanoato de etila (a) 3-[1-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-2-metilpropil]-2- (etoximetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]propanoato de etila

[0176] O paládio sobre carbono a 10% (100 mg, 940 μmol) em etanol (10 mL) foi adicionado a uma suspensão de 3-(1-(2-(2-(terc- butoxicarbonilamino)etoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-4-(tritilamino)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-7-il)acrilato de (E)-etila (280 mg, 351 μmol) em acetato de etila (30 mL). A mistura foi agitada durante 6 h em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente, filtrada e o solvente foi removido à vácuo. O resíduo foi purificado através da cromatografia de modo flash (gel de sílica- NH2, de 0% a 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título (0,163 g, 58%) como um sólido branco; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 74%, 800,5 (MH+). (b) cloridrato de 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2- (etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il)propanoato de etila NH2 /

[0177] O composto do título foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1c, utilizando o 3-[1-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-2- metilpropil]-2-(etoximetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7- il]propanoato de etila como material de partida e isolado (15 mg, 56%) como um sólido branco; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 93%, 458,4 (MH+). EXEMPLO 9 - 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoacetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il)propanoato de etila (a) 3-[4-[bis(benziloxicarbonil)amino]-2-(etoximetil)-1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]propanoato de etila

[0178] A uma suspensão de cloridrato de 3-(4-amino-2- (etoximetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il)propanoato de etila (300 mg, 665 μmol), DMAP (15 mg, 123 μmol) e DIEA (1,86 mL, 10,6 mmol) em diclorometano (6 mL) foi adicionado o cloroformato de benzila (380 μL, 2,66 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h, mais o cloroformato de benzila (908 60 μl, 5,32 mmol) foi adicionada e a agitação continuou durante 6 h adicionais. Em seguida, a mistura foi vertida em diclorometano (50 mL), extraída com o HCl (1 M, 20 mL) e água (20 mL). A camada aquosa foi extraída com o diclorometano (50 mL), as fases orgânicas foram combinadas, secadas com MgSO4 e concentradas à vácuo. O resíduo foi purificado através da cromatografia de modo flash (gel de sílica, de 0% a 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (0,459 g, quant.); LC-MS (área de pico de UV, ESI) 86%, 683,5 (MH+). (b) 3-[4-(benziloxicarbonilamino)-1-[2-[2-(dibenzilamino)acetil]oxi- 2-metilpropil]-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]propanoato de etila

[0179] A uma suspensão de 3-(4-(bis(benziloxicarbonil)amino)-2- (etoximetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il)propanoato de etila (300 mg, 439 μmol), ácido 2-(dibenzilamino)acético (337 mg, 1,32 mmol) e DMAP (107 mg, 879 μmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado a 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (253 mg, 1,32 mmol) e crivos moleculares (300 mg). Após 1 h de agitação à temperatura ambiente, os materiais de partida tinham dissolvidos, a agitação à temperatura ambiente continuou durante 6 h e a mistura foi deixada em repouso ao longo do fim de semana. O resíduo foi diluído com o diclorometano (50 mL) e lavado com o HCl (1 M, 20 mL) e água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com o diclorometano (50 mL), as fases orgânicas foram combinadas, secadas com MgSO4 e concentradas à vácuo. O resíduo foi purificado através da cromatografia de modo flash (gel de sílica, de 0% a 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título (182 mg, 52%) como um óleo amarelo claro; LC- MS (área de pico de UV, ESI) 98%, 784,6 (MH+). (c) 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoacetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il)propanoato de etila

[0180] O 3-(4-(benziloxicarbonilamino)-1-(2-(2- (dibenzilamino)acetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7- il)propanoato de etila (182 mg, 232 μmol) foi combinado com o acetato de etila (20 mL) para fornecer uma solução amarelo claro. O paládio sobre carbono a 10% (600 mg, 232 μmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 20 h à temperatura ambiente em H2. Em seguida, a mistura foi filtrada através de Celite® e concentrada à vácuo. O material bruto foi purificado através da cromatografia de modo flash (gel de sílica, 20 g, de 0% a 30% de metanol em THF) para 27 mg de uma amostra impura que ainda foi purificada através de HPLC preparativa para fornecer o composto do título (6 mg, 5%) como óleo amarelo claro; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 79%, 516,5 (MHCOO-). EXEMPLO 10 - 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-pentil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amina (a) 2-metil-1-(2-pentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)propan-2-ol

[0181] A uma solução de 1-(3-aminoquinolino-4-ilamino)-2- metilpropan-2-ol (CAN 129655-59-0, 0,94 g, 4,06 mmol) em diclorometano (9,5 mL) em uma atmosfera inerte foi adicionada gota a gota com a agitação à temperatura ambiente durante um período de 6 minutos, uma solução de cloreto de hexanoíla (422 μL, 4,47 mmol) em diclorometano (6,4 mL). Após 3 h, foi adicionado o cloreto de hexanoíla adicional (192 μL, 2,03 mmol) e a agitação continuou durante uma hora adicional e, finalmente, a mistura foi concentrada à vácuo. O resíduo foi redissolvido em etanol (13,5 mL) e, após a adição da solução de hidróxido de sódio (1 M, 10,8 mL), a mistura foi aquecida com a agitação em atmosfera de árgon a 90° C. Após 75 min, a mistura foi deixada a resfriar até à temperatura ambiente e concentrada à vácuo. O resíduo foi agitado com o acetato de etila (30 mL) e água (5 mL) secado através da filtração sobre ChemElut® e o acetato de etila foi removido à vácuo. O resíduo foi purificado através da cromatografia de modo flash (gel de sílica-NH2, de 0% a 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título (747 mg, 89%) como um óleo amarelo; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 95%, 312,2 (MH+). (b) 2-metil-1-(5-oxido-2-pentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5-io-1- il)propan-2-ol

[0182] A uma solução de 2-metil-1-(2-pentil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)propan-2-ol (457 mg, 1,36 mmol) em diclorometano (21,2 mL) foi adicionado, com a agitação, o ácido 3-cloroperoxibenzoico (283 mg, 1,64 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Após a mistura foi repartida entre o diclorometano frio (50 mL) e solução de hidróxido de sódio (1 M, 20 mL). A fase orgânica foi lavada com a água fria (20 mL) e salmoura (20 mL) e as fases aquosas foram extraídas com o diclorometano (2 x 50 mL). Todas as fases orgânicas foram combinadas, secadas com o MgSO4, filtradas e concentradas à vácuo, o resíduo foi purificado através da cromatografia de modo flash (gel de sílica, 0% a 20% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título (360 mg, 80%) como sólido amarelo de luz; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 99%, 328,2 (MH+). (c) 1-(4-amino-2-pentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-metil- propan-2-ol

[0183] A uma solução de 2-metil-1-(5-oxido-2-pentil-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-5-io-1-il)propan-2-ol (353 mg, 1,08 mmol) em diclorometano anidro (47,6 mL) foi adicionado o isocianato de benzoíla (90%, 286 μL, 2,05 mmol) com a agitação em atmosfera de árgon à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura de refluxo durante 35 min. A mistura, em seguida, foi concentrada à vácuo. O resíduo, em seguida, foi combinado com o metanol anidro (17,0 mL) para fornecer uma suspensão branca. A solução de metóxido de sódio em metanol (1,7 mL, 9,16 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 1 h a 70° C. Após a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e os solventes foram removidos à vácuo. O resíduo foi repartido entre o acetato de etila (30 mL) e água (15 mL), secado através da passagem por meio de um cartucho de ChemElut® e concentrado à vácuo. O resíduo foi purificado através da cromatografia de modo flash (gel de sílica, de 0% a 10% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título (221 mg, 61%) como um sólido branco; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 98%, 327,2185 (MH+). (d) 2-metil-1-[2-pentil-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il]propan-2-ol

[0184] O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1a, utilizando o 1-(4-amino-2-pentil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2- metil-propan-2-ol como material de partida e isolado (230 mg, 71%) como um sólido cristalino branco; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 99%, 569,3 (MH+). (f) N-[2-[1,1-dimetil-2-[2-pentil-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il] etoxi]etil]carbamato de terc-butila

[0185] O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1b, utilizando o 2-metil-1-[2-pentil-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il] propan-2-ol como material de partida e isolado (306 mg, quant.) como um óleo amarelo claro; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 53%, 712,2 (MH+). (g) 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-pentil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amina

[0186] O composto do título foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1c, utilizando o N-[2-[1,1-dimetil-2-[2-pentil-4-(tritilamino)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi]etil]carbamato de terc-butila como material de partida e isolado (30 mg, 36%) como um sólido branco; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 98%, 370,2622 (MH+). EXEMPLO 11 - cloridrato de 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-7-bromo-2- (etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (a) 1-[7-bromo-2-(etoximetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il]-2-metilpropan-2-ol

[0187] O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1a, utilizando o 1-(4-amino-7-bromo 2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-2-metilpropan-2-ol como material de partida e isolado (100 mg, 88%) como o sólido cristalino castanho claro; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 95%, 637,3 (MH+). (b) N-[2-[2-[7-bromo-2-(etoximetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il]-1,1-dimetil-etoxi]etil]carbamato de terc-butila

[0188] O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1b, utilizando o 1-[7-bromo-2-(etoximetil)-4-(tritilamino)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-2-metilpropan-2-ol como material de partida e isolado (20 mg, 44%) como um sólido branco que foi utilizado sem a purificação adicional na etapa seguinte. (c) cloridrato de 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-7-bromo-2- (etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina

[0189] O composto do título foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1c, utilizando o N-[2-[2-[7-bromo-2-(etoximetil)-4-(tritilamino)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-1,1-dimetil-etoxi]etil]carbamato de terc-butila como material de partida e isolado (7 mg, 58%) como um sólido branco; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 99%, 438,2 (MH+).

Claims (11)

1. COMPOSTO, caracterizado por ser de fórmula:

- em que: - R1 é a alquila C1-C7 ou alcóxi C1-C7-alquila C1-C7; - R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alcoxicarbonila C1-C7-alquila C1-C7 e alcoxicarbonila C1-C7-alquenila C2-C7; - R3 é hidrogênio; - R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: - -O-(CH2)m-NHR5, e - -O-(CO)-(CH2)n-NHR6, - em que - m é 2, - n é 1, - R5 é hidrogênio, e - R6 é hidrogênio, - ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo R1 ser o alcóxi C1-C7-alquila C1-C7.

3. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo R1 ser a etoxietila.

4. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo R2 ser o hidrogênio.

5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: - 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amina, - 2-aminoacetato de 1-(4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-2-metilpropan-2-il, - (E)-3-[4-amino-1-[2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil]-2-(etoximetil)- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]prop-2-enoato de etila, - 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-7-il)propanoato de etila, - 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoacetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-7-il)propanoato de etila, - 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-pentil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amina, - 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-7-bromo-2-(etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, - ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser: - 1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amina, - e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: - 1-(4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2- metilpropan-2-il 2-aminoacetato, - 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoetoxi)-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-7-il)propanoato de etila, - e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

8. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser para o uso como medicamento.

9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto de Fórmula I, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um veículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.

10. USO DE UM COMPOSTO, de fórmula I, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer ou doenças autoimunes ou doenças infecciosas selecionadas a partir do grupo que consiste em doenças virais, doenças bacterianas, doenças fúngicas e doenças parasitárias.

11. PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DE UM COMPOSTO, de fórmula I, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender: (a) a reação de um composto de Fórmula II

- em que R1, R2 e R3 são conforme definidos na reivindicação 1, e PG é um grupo de proteção, com um composto de Fórmula III

- em que m é conforme definido na reivindicação 1, sob condições básicas, e a remoção dos grupos de proteção PG e Boc sob condições acídicas para a obtenção de um composto de Fórmula I-a

- em que de R1 a R3 e m são conforme definidos na reivindicação 1, e, opcionalmente ainda, acoplando o composto de Fórmula I-a com um álcool ou ácido de Fórmula R5-OH ou o aldeído de Fórmula R5=O para a obtenção de um composto de Fórmula I-c

- em que de R1 a R3, m e R5 são conforme definidos na reivindicação 1, e, caso desejado, convertendo o composto obtido em um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou (b) a reação de um composto de Fórmula Il-a

- em que R1, R2 e R3 são conforme definidos na reivindicação 1, e PG’ é um grupo de proteção, com um ácido carboxílico de Fórmula IV o

- em que n é conforme definido na reivindicação 1, e PG” é um grupo de proteção, na presença de um agente de esterificação e a remoção dos grupos de proteção PG’ e PG” com um agente de redução moderado para

- em que de R1 a R3 e n são conforme definidos na reivindicação 1, e, opcionalmente ainda, acoplando o composto de Fórmula I-a com um álcool ou ácido de Fórmula R6-OH ou o aldeído de Fórmula R6=O para a

- em que de R1 a R3, m e R6 são conforme definidos na reivindicação 1, e, caso desejado, convertendo o composto obtido em um sal farmaceuticamente aceitável.