CN106232599B - 4-氨基-咪唑并喹啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新的4‑氨基‑咪唑并喹啉化合物及其药用盐，其中R1‑R4如在说明书和权利要求中所定义。这些化合物是TLR激动剂，并且因此可用作用于治疗疾病诸如癌症或感染性疾病的药物。

Description

4-氨基-咪唑并喹啉化合物
技术领域
本发明涉及具有药物活性的新的4-氨基-咪唑并喹啉衍生物、其制备、含有它们的药物组合物及其用作药物的潜在用途。
具体地，本发明涉及下式化合物或其药用盐
其中R1-R4和X如下所述。
所述化合物是TLR激动剂。具体地，所述化合物是TLR7和/或TLR8激动剂，更具体地是TLR7和TLR8受体二者的激动剂。因此，它们可以用于治疗和预防癌症、自身免疫性疾病和感染性疾病。例如，它们可以用于针对疾病诸如癌症、自身免疫性疾病或感染性疾病的疫苗中。
背景技术
Toll样受体(TLR)是跨膜受体家族，其表达于免疫系统的细胞如树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、T细胞、B细胞、NK细胞和肥大细胞上，但也表达于内皮和上皮细胞上(Kawai等人,Immunity,2011,34,637-650,Kawai等人,Nat.Immunol.,2010,11,373-384)。识别细菌和真菌组分的TLR表达于细胞表面上(即，TLR1、2、4、5和6)，而识别病毒或微生物核酸的其它TLR受体如TLR3、7、8和9定位于内吞溶酶体/吞噬体膜(Henessy等人Nat.Rev.DrugDiscovery 2010,9,293-307)。TLR活化导致促炎细胞因子的诱导和释放，且特定的活化顺序和应答取决于特定的TLR和细胞类型。TLR7和TLR8均表达于单核细胞和巨噬细胞中，且TLR7也在浆细胞样树突细胞中高度表达，且TLR8在髓细胞样树突细胞和肥大细胞中高度表达。两种受体都被ssRNA活化，且其活化刺激细胞因子诸如IL-6、IL-12、TNF-α和IFN-γ以及额外的共刺激分子和趋化因子受体的产生。取决于细胞类型，在用TLR7/8激动剂活化后，细胞也产生I型干扰素IFNα(来自浆细胞样树突细胞)和IFNβ(Uematsu等人,J.Biol.Chem.,2007,282,15319-15323)。
已经在许多专利中鉴定了TLR7和TLR8受体二者的小分子激动剂以及经修饰用作疫苗辅料或缀合物的类似物(即，WO1992015582、US 2003187016、WO 2005076783、WO2007024612、WO2009111337、WO2010093436、WO2011017611、WO2011068233、WO2011139348、WO2012066336、WO2012167081、WO2013033345、WO 2013067597、WO2013166110和US2013202629)。已经获得了使用排他性TLR7激动剂的临床经验。许多早期化合物已经展现出抗病毒和抗癌性质。例如，TLR7激动剂咪喹莫特(imiquimod,ALDARATM)已经被美国食品和药品管理局批准为用于治疗生殖器疣、浅表性基底细胞癌和光化性角化病的局部药物。然而，由于在治疗水平的整体趋化因子刺激后观察到的不可耐受的心脏毒性，早期TLR7激动剂如瑞喹莫德(resiquimod)的全身性施用已经被废弃(Holldack,DrugDiscovery Today,2013,1-4)。关于TLR8激动剂的知识较为滞后，且大多局限于早期混合的TLR7/8激动剂如瑞喹莫德的数据，且较新的数据局限于VentiRX Pharmaceuticals所述的化合物(即，WO2010054215,WO2012045090)。目前，仍然需要额外的小分子TLR7和TLR8激动剂，特别是具有改善的效力的那些。
本发明涉及相对于该类型的已知TLR7和/或TLR8激动剂而言具有改善的细胞效力的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺-2-甲基丙-2-基氧基衍生物，其用于治疗癌症，优选实体瘤和淋巴瘤，并用于其它用途，包括治疗某些皮肤病症或疾病诸如特应性皮炎、治疗感染性疾病优选病毒性疾病，且用作经配制用于癌症治疗的疫苗中的辅料，或通过在自身免疫性疾病的治疗中持续刺激而使受体脱敏。
具体地，本发明公开了用氨基乙基或甘氨酸部分在叔醇上直接衍生化的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺-2-甲基丙-2-基氧基衍生物。由于叔醇的差的反应性，这些衍生物在合成的早期尝试中明显被忽略了。令人惊讶地，这些新化合物在TLR7处具有高的细胞效力，所述效力与瑞喹莫德本身相当或甚至更好，而早期描述的密切类似物诸如1-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(US20030187016的实施例69)并没有显示出所需的活性。此外，并且同样是令人惊讶地，所述1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺-2-甲基丙-2-基氧基衍生物是强效TLR8受体激动剂，其效力与迄今为止公开的来自其它化学类别的TLR8激动剂相当或更好，且相对于瑞喹莫德本身显著改善。因此，本发明的化合物满足了活化TLR7和TLR8两种受体的需要，且具有改善的效力。
发明内容
本发明涉及下式的4-氨基-咪唑并喹啉衍生物或其药用盐
其中
R1是C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R2选自氢、卤素、羟基、羟基-C1-7-烷基、烷氧基-C1-7-烷基、羧基、羧基-C1-7-烷基、羧基-C2-7-烯基、氨基羰基-C1-7-烷基、氨基羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷基氨基-羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基氨基-羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷基-磺酰基-C1-7-烷基、氨磺酰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基-氨磺酰基-C1-7-烷基；苯基，所述苯基是未取代的或被1、2或3个选自以下的基团取代：
C1-7-烷基、C1-7-环烷基、卤素、卤代-C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷氧基、羟基、羟基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基磺酰基、羟基-C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺酰基、羧基-C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基磺酰基、氨基、C1-7-烷基氨基、二-C1-7-烷基氨基和硝基；和
苯氧基，所述苯氧基是未取代的或被1、2或3个选自以下的基团取代：C1-7-烷基、C1-7-环烷基、卤素、卤代-C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷氧基、羟基、羟基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基-磺酰基、羟基-C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺酰基、羧基-C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基磺酰基、氨基、C1-7-烷基氨基、二-C1-7-烷基氨基和硝基；
R3是氢或卤素；
R4选自
-O-(CH2)m-NHR5，和
-O-(CO)-(CH2)n-NHR6，
其中
m选自1、2或3,
n选自1或2,
R5选自氢、羟基-C1-7-烷基、氨基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、杂芳基羰基、羧基、羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-氨基-C1-7-烷基-羰基；且
R6选自氢、羟基-C1-7-烷基、氨基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、杂芳基羰基、羧基、羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-氨基-C1-7-烷基-羰基。
本发明也涉及用于制备式I的化合物的方法。
本发明也涉及药物组合物，包含上述式I的化合物和药用载体和/或辅料。
本发明的另一个方面是式I的化合物作为用于治疗可以用TLR激动剂、具体是TLR7和/或TLR8激动剂、更具体是TLR7和TLR8受体调节的疾病的治疗活性物质的用途。本发明因此涉及用于治疗可以用TLR激动剂调节的疾病诸如癌症和自身免疫性疾病或感染性疾病的方法。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的含义。此外，给出的下述定义是用于举例说明并限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法，除非另有指明。
术语“该发明的化合物”和“本发明的化合物”是指式I的化合物及其溶剂化物或盐(例如药用盐)。
术语“取代基”是指代替母体分子上的氢原子的原子或原子团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，且氟、氯和溴是特别感兴趣的。更具体地，卤素是指氟和氯。
术语“烷基”(单独或与其它基团组合)是指具有1-20个碳原子、特别是1-16个碳原子、更具体地是1-10个碳原子的支链的或直链的一价饱和脂族烃基。术语"C1-10-烷基"是指具有1-10个碳原子的支链的或直链的一价饱和脂族烃基，诸如例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1,1,3,3-四甲基-丁基等。更具体地，术语“烷基”也涵盖如下所述的低级烷基。
术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”(单独或组合地)表示具有1-7个碳原子的直链的或支链的烷基，特别是具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，更具体地是具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基。直链的和支链的C1-7烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基和异构的庚基，特别是甲基和乙基。
术语“低级烯基”或“C2-7-烯基”表示直链的或支链的烃残基，其包含烯键和2-7个、特别是3-6个、更具体地是3-4个碳原子。烯基的实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基，特别是乙烯基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”是指含有3-7个碳原子的饱和单环烃基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，更具体地是环丙基。此外，术语“环烷基”也涵盖含有3-10个碳原子的二环烃基。二环表示由两个饱和碳环构成的具有一个或多个共有碳原子的环烷基。二环环烷基的实例为二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基。
术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基且术语“低级烷基”具有前面给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指上面定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被低级烷氧基代替。其中特别感兴趣的低级烷氧基烷基是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基，且2-乙氧基乙基是最特别感兴趣的。
术语羟基表示基团–OH。
术语“低级羟基烷基”或“羟基-C1-7-烷基”是指上面定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被羟基代替。其中特别感兴趣的低级羟基烷基是羟基甲基或羟基乙基。
术语“低级卤代烷基”或“卤代-C1-7-烷基”是指上面定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子、特别是氟或氯、最具体地是氟代替。其中，特别感兴趣的低级卤代烷基是三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、2,2-二氟乙基、氟甲基和氯甲基，其中三氟甲基是更特别感兴趣的。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤代-C1-7-烷氧基”是指如上面定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子、特别是氟或氯、最具体地是氟代替。其中，特别感兴趣的低级卤代烷氧基是三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯甲氧基，更具体地是三氟甲氧基。
术语“羧基”表示基团–COOH。
术语“低级羧基烷基”或“羧基-C1-7-烷基”是指上面定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被羧基代替。其中，特别感兴趣的低级羧基烷基是羧基甲基(-CH2-COOH)和羧基乙基(-CH2-CH2-COOH)。
术语“低级烷氧基羰基”或“C1-7-烷氧基羰基”是指基团–COOR，其中R是低级烷基且术语“低级烷基”具有前面给出的含义。特别感兴趣的低级烷氧基羰基是甲氧基羰基或乙氧基羰基。
术语“低级烷氧基羰基烷基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基”表示上面定义的低级烷基，其中低级烷基的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基代替。特别的低级烷氧基羰基烷基是-CH2-COOCH3。
术语“低级烷基羰基”或“C1-7-烷基羰基”表示基团-C(O)-R，其中R是上面定义的低级烷基。特别感兴趣的低级烷基羰基是甲基羰基或乙酰基。
术语“低级烷氧基羰基烷基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基”是指上面定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被低级烷氧基羰基代替。其中特别感兴趣的低级烷氧基羰基-烷基是-(CH2)2-COOC2H5。
术语“低级烷氧基羰基烯基”或“C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基”是指如上面定义的低级烯基，其中低级烯基的至少一个氢原子被低级烷氧基羰基代替。其中特别感兴趣的低级烷氧基羰基-烯基是-(CH2)2-COOC2H5。
术语“低级烷基磺酰基”或“C1-7-烷基磺酰基”表示基团-S(O)2-R，其中R是上面定义的低级烷基。特别感兴趣的低级烷基磺酰基是甲基磺酰基。
术语“低级烷基磺酰基烷基”或“C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基”表示上面定义的低级烷基，其中低级烷基的一个氢原子被C1-7-烷基磺酰基代替。特别的低级烷基磺酰基烷基是-CH2-S(O)2-CH3。
术语“低级羟基烷基磺酰基”或“羟基-C1-7-烷基磺酰基”是指如上面定义的低级烷基磺酰基，其中低级烷基磺酰基的至少一个氢原子被羟基代替。其中特别感兴趣的低级羟基烷基磺酰基是羟基乙基磺酰基。
术语“低级烷氧基烷基磺酰基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺酰基”是指如上面定义的低级烷基磺酰基，其中低级烷基磺酰基的至少一个氢原子被低级烷氧基代替。其中特别感兴趣的低级烷氧基烷基磺酰基是甲氧基乙基磺酰基或乙氧基乙基磺酰基。
术语“低级烷氧基羰基烷基磺酰基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-磺酰基”是指如上面定义的低级烷基磺酰基，其中低级烷基磺酰基的至少一个氢原子被低级烷氧基羰基代替。其中特别感兴趣的低级烷氧基羰基-烷基磺酰基是–S(O)2-(CH2)2-COOCH3。
术语“羧基烷基磺酰基”或“羧基-C1-7-烷基磺酰基”是指如上面定义的低级烷基磺酰基，其中低级烷基磺酰基的至少一个氢原子被羧基代替。其中特别感兴趣的低级羧基-烷基磺酰基是–S(O)2-(CH2)3-COOH或–S(O)2-(CH2)4-COOH。
术语“氨磺酰基”或“氨基磺酰基”表示基团–S(O)2-NH2。
术语“低级烷基氨磺酰基”或“C1-7-烷基-氨磺酰基”定义了基团–S(O)2-NH-R，其中R是低级烷基且术语“低级烷基”具有前面给出的含义。低级烷基氨磺酰基的实例是甲基氨磺酰基(甲基氨基磺酰基)。
术语“低级氨磺酰基烷基”或“氨磺酰基-C1-7-烷基”定义了上面定义的低级烷基，其中低级烷基的一个氢原子被基团–S(O)2-NH2代替。
术语“低级烷基氨磺酰基烷基”或“C1-7-烷基-氨磺酰基烷基”定义了上面定义的低级烷基，其中低级烷基的一个氢原子被基团–S(O)2-NH-R代替，其中R是低级烷基且术语“低级烷基”具有前面给出的含义。
“氨基”是指基团–NH2。术语“C1-7-烷基氨基”表示基团–NHR，其中R是低级烷基且术语“低级烷基”具有前面给出的含义。术语“二-C1-7-烷基氨基”表示基团–NRR’，其中R和R’是上面定义的低级烷基。
术语“低级氨基烷基”或“氨基-C1-7-烷基”是指上面定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被氨基代替。其中特别感兴趣的低级氨基烷基是氨基甲基或2-氨基乙基。
术语“氨基羰基”是指基团–CO-NH2。
术语“低级氨基烷基羰基”或“氨基-C1-7-烷基-羰基”是指基团–CO-R”，其中R”是如本文前面所定义的低级氨基烷基。
术语“低级氨基羰基烷基”或“氨基羰基-C1-7-烷基”表示上面定义的低级烷基，其中低级烷基的一个氢原子被氨基羰基代替。特别感兴趣的低级氨基羰基烷基是-CH2-CONH2。
术语“低级烷基氨基羰基烷基”或“C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基”是指上面定义的低级烷基，其中低级烷基的一个氢原子被基团–CONH-R，其中R是如本文前面所定义的低级烷基。
C1-7-烷氧基羰基-氨基-C1-7-烷基-羰基。
术语“低级烷氧基羰基氨基烷基羰基”或“C1-7-烷氧基羰基-氨基-C1-7-烷基-羰基”是指如上面定义的低级氨基烷基羰基，其中氨基的至少一个氢原子被低级烷氧基羰基代替。其中特别感兴趣的低级烷氧基羰基-烷基磺酰基是–CO-(CH2)5-NH-COOC(CH3)3。
术语“氰基”是指基团–CN。
术语“硝基”是指基团–NO2。
术语“苯基羰基”表示基团–CO-Phe，其中Phe代表任选取代的苯基。
术语“杂芳基”通常是指包含1、2、3或4个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元环，诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、2,4-二氧代-1H-嘧啶基、哒嗪基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、氮杂基、二氮杂基。术语“杂芳基”进一步是指包含5-12个环原子的二环芳族基团，其中1或2个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，诸如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基和吲唑基。更具体地，“杂芳基”是指选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基、更具体地是吡啶基的芳族6-元环。
术语“氧代”表示杂芳基环的C-原子可以被＝O取代，由此表示杂芳基环可以含有一个或多个羰基(-CO-)基团。
术语“杂芳基羰基”表示基团–CO-Het，其中Het是任选取代的如上面所定义的杂芳基。
术语“药用的”是指物质的如下属性：其可用于制备通常是安全、无毒，且既不是在生物学上也不是在其它方面不希望的，且是兽医学以及人药物用途上可接受的药物组合物。
式I的化合物可以形成药用盐。术语"药用盐"是指那些盐：其保持游离碱或游离酸的生物学有效性和性质，且不是在生物学上或在其它方面不希望的。药用盐包括酸和碱加成盐。所述盐是例如式I的化合物与生理学上相容的无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、硫酸、亚硫酸或磷酸；或与有机酸，诸如甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、丙二酸、酒石酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、琥珀酸或水杨酸的酸加成盐。此外，药用盐可以通过将无机碱或有机碱加成至游离酸来制备。衍生自无机碱的盐包括，但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、锌、铜、锰和铝盐等。衍生自有机碱的盐包括，但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、哌嗪、N-乙基哌啶、哌啶和多胺树脂的盐。式I的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别感兴趣的式I的化合物的药用盐是钠盐或与叔胺的盐。
式I的化合物也可以是溶剂化的，例如水合的。溶剂化可在制备方法的过程中发生，或者可以例如作为初始的无水式I的化合物的吸湿性质(水合)的结果发生。术语“药用盐”也包括生理学上可接受的溶剂化物。
术语“激动剂”是指如例如在Goodman and Gilman's“The PharmacologicalBasis of Therapeutics,第7版”，第35页，Macmillan Publ.Company,Canada,1985中定义的提高另一种化合物或受体位点的活性的化合物。“完全激动剂”产生完全应答，而“部分激动剂”产生小于完全激动的作用，甚至是在占据全部受体群体的情况下。“反相激动剂”产生与激动剂相反的作用，尽管其结合至相同的受体结合位点。
术语“半数最大有效浓度”(EC50)是指获得体内特定效应的最大值的50％时所需的特定化合物的血浆浓度。
术语“治疗有效量”是指这样的本发明的化合物的量：当施用给受试者时，其(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状的发作。治疗有效量将根据化合物、被治疗的疾病、被治疗的疾病的严重度、受试者的年龄和相对健康、施用的途径和形式、主治医生或兽医的判断和其它因素而变化。
具体而言，本发明涉及下式化合物
其中
R1是C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R2选自氢、卤素、羟基、羟基-C1-7-烷基、烷氧基-C1-7-烷基、羧基、羧基-C1-7-烷基、羧基-C2-7-烯基、氨基羰基-C1-7-烷基、氨基羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷基氨基-羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基氨基-羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷基-磺酰基-C1-7-烷基、氨磺酰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基-氨磺酰基-C1-7-烷基；苯基，所述苯基是未取代的或被1、2或3个选自以下的基团取代：
C1-7-烷基、C1-7-环烷基、卤素、卤代-C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷氧基、羟基、羟基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基磺酰基、羟基-C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺酰基、羧基-C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基磺酰基、氨基、C1-7-烷基氨基、二-C1-7-烷基氨基和硝基，和
苯氧基，所述苯氧基是未取代的或被1、2或3个选自以下的基团取代：
C1-7-烷基、C1-7-环烷基、卤素、卤代-C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷氧基、羟基、羟基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基-磺酰基、羟基-C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺酰基、羧基-C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基磺酰基、氨基、C1-7-烷基氨基、二-C1-7-烷基氨基和硝基；
R3是氢或卤素；
R4选自
-O-(CH2)m-NHR5，和
-O-(CO)-(CH2)n-NHR6，
其中
m选自1、2或3，
n选自1或2，
R5选自氢、羟基-C1-7-烷基、氨基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、杂芳基羰基、羧基、羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-氨基-C1-7-烷基-羰基，和
R6选自氢、羟基-C1-7-烷基、氨基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、杂芳基羰基、羧基、羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-氨基-C1-7-烷基-羰基，
或其药用盐。
在一个具体的方面中，本发明涉及下式化合物
其中
R1是C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R2选自氢、羟基、羟基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、羧基、羧基-C1-7-烷基、氨基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基氨基-羰基-C1-7-烷基、烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基-磺酰基-C1-7-烷基、氨磺酰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基-氨磺酰基-C1-7-烷基；
苯基，所述苯基是未取代的或被1、2或3个选自以下的基团取代：C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、卤代-C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷氧基、羟基、羟基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基磺酰基、羟基-C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺酰基、羧基-C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基磺酰基、氨基、C1-7-烷基氨基、二-C1-7-烷基氨基和硝基；和
苯氧基，所述苯氧基是未取代的或被1、2或3个选自以下的基团取代：
C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、卤代-C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷氧基、羟基、羟基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基-磺酰基、羟基-C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺酰基、羧基-C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基磺酰基、氨基、C1-7-烷基氨基、二-C1-7-烷基氨基和硝基；
R3是氢或卤素；
R4选自
-O-(CH2)m-NHR5，和
-O-(CO)-(CH2)n-NHR6，
其中
m选自1、2或3，
n选自1或2，
R5选自氢、羟基-C1-7-烷基、氨基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、杂芳基羰基、羧基和羧基-C1-7-烷基和
R6选自氢、羟基-C1-7-烷基、氨基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、杂芳基羰基、羧基和羧基-C1-7-烷基，
或其药用盐。
在一个方面中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。更具体地，R1是乙氧基乙基。
在另一个方面中，本发明涉及式I的化合物，其中R3为氢。
在另一个方面中，本发明涉及式I的化合物，其中R4是-O-(CH2)m-NHR5并且其中m选自1、2或3并且其中R5选自氢、羟基-C1-7-烷基、氨基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、杂芳基羰基、羧基、羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-氨基-C1-7-烷基-羰基。具体地，本发明涉及式I的化合物，其中R4是-O-(CH2)m-NHR5并且其中m选自1、2或3并且其中R5选自氢、羟基-C1-7-烷基、氨基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、杂芳基羰基、羧基和羧基-C1-7-烷基。
具体地，本发明涉及式I的化合物，其中R4是-O-(CH2)m-NHR5并且其中m是2且R5如本文前面所定义。
更具体地，本发明涉及式I的化合物，其中R4是-O-(CH2)m-NHR5并且其中m是2并且其中R5选自氢、羟基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、杂芳基羰基和C1-7-烷氧基羰基-氨基-C1-7-烷基-羰基，更具体地是其中R5选自氢、羟基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基和C1-7-烷氧基羰基-氨基-C1-7-烷基-羰基。更具体地，本发明涉及式I的化合物，其中R4是-O-(CH2)m-NHR5并且其中m是2和R5是氢。
本发明也涉及式I的化合物，其中R4是-O-(CH2)m-NHR5并且其中m选自1、2或3并且其中R5选自氢、羟基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基和杂芳基羰基。更具体地，本发明涉及式I的化合物，其中R4是-O-(CH2)m-NHR5并且其中m选自1、2或3并且其中R5是氢。
在另一个方面中，本发明涉及式I的化合物，其中R4是-O-(CO)-(CH2)n-NHR6并且其中n选自1或2并且其中R6选自氢、羟基-C1-7-烷基、氨基-C1-7-烷基、C1-7-烷基羰基、苯基羰基、杂芳基羰基、羧基、羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-氨基-C1-7-烷基-羰基。
具体地，本发明涉及式I的化合物，其中R4是-O-(CO)-(CH2)n-NHR6并且其中n是1或2并且其中R6如本文前面所定义。更具体地，本发明涉及式I的化合物，其中R4是-O-(CO)-(CH2)n-NHR6并且其中n是1和R6是氢。
在另一个方面中，本发明也涉及式I的化合物，其中R4是-O-(CO)-(CH2)n-NHR6并且其中n是1或2并且其中R6是氢。
本发明也涉及式I的化合物，其中R2选自氢、卤素、羟基、羟基-C1-7-烷基、烷氧基-C1-7-烷基、羧基、羧基-C1-7-烷基、羧基-C2-7-烯基、氨基羰基-C1-7-烷基、氨基羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷基氨基-羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基氨基-羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基、C1-7-烷基-磺酰基-C1-7-烷基、氨磺酰基-C1-7-烷基和C1-7-烷基-氨磺酰基-C1-7-烷基。
在另一个方面中，本发明涉及式I的化合物，其中R2选自氢、卤素、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基。
在一个具体的方面中，本发明涉及式I的化合物，其中R2是氢。
在另一个方面中，本发明涉及式I的化合物，其中R2是苯基，所述苯基是未取代的或被1、2或3个选自以下的基团取代：C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、卤代-C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷氧基、羟基、羟基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基磺酰基、羟基-C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺酰基、羧基-C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基磺酰基、氨基、C1-7-烷基氨基、二-C1-7-烷基氨基和硝基；或涉及式I的化合物，其中R2是苯氧基，所述苯氧基是未取代的或被1、2或3个选自以下的基团取代：C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、卤代-C1-7-烷基、卤代-C1-7-烷氧基、羟基、羟基-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氰基、羧基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基、C1-7-烷基-磺酰基、羟基-C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基磺酰基、羧基-C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基磺酰基、氨基、C1-7-烷基氨基、二-C1-7-烷基氨基和硝基。
本发明的具体的式I的化合物如下：
1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
2-氨基乙酸1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-酯,
N-(2-(1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基)烟酰胺,
N-(2-(1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基)乙酰胺,
3-(2-(1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基氨基)丙-1-醇,
6-(2-(1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯,
(E)-3-[4-氨基-1-[2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙-2-烯酸乙酯,
3-(4-氨基-1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯,
3-(4-氨基-1-(2-(2-氨基乙酰氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯,
1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，
或其药用盐。
具体地，本发明涉及下述式I的化合物：
1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
2-氨基乙酸1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-酯,
3-(4-氨基-1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯，
或其药用盐。
更具体地，本发明涉及式I的化合物，其为
1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，
及其药用盐。
更具体地，本发明涉及式I的化合物，选自
2-氨基乙酸1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-酯,
3-(4-氨基-1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯，
及其药用盐。
具体地，本发明涉及式I的化合物的下述盐：
3-(4-氨基-1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯盐酸盐,
1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，
或其药用盐。
将理解的是本发明中的通式I的化合物可以在官能团处被衍生化，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。本发明的范围内也包括生理学上可接受的和代谢不稳定的衍生物，其能够在体内产生通式I的母体化合物。
本发明的另一方面是用于制备如上面所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括：
a)在碱性条件下使式II化合物
其中R1、R2和R3如前面所定义且PG是保护基，
与式III的化合物反应
其中m如本文前面所定义，
并在酸性条件下移去保护基PG和Boc，得到式I-a的化合物
其中R1-R3和m如本文前面所定义，
并且任选进一步使式I-a的化合物与式R5-OH的醇或酸或和式R5＝O的醛偶联，得到式I-c的化合物
其中R1-R3、m和R5如本文前面所定义，
并且如果期望的话，将得到的化合物转化成药用盐，或
b)在酯化剂的存在下使式II-a化合物
其中R1、R2和R3如本文前面所定义且PG’是保护基
与式IV的羧酸反应
其中n如本文前面所定义且PG”是保护基，
并用温和的还原剂移去保护基PG’和PG”，得到式I-b的化合物
其中R1-R3和n如本文前面所定义，
并任选进一步使式I-a的化合物与式R6-OH的醇或酸或和式R6＝O的醛偶联，得到式I-d的化合物
其中R1-R3、m和R6如本文前面所定义，
并且如果期望的话，将得到的化合物转化成药用盐。
具体地，合适的保护基PG是选自三苯甲基(TRT)的氨基-保护基，或通过使用异吲哚啉-1,3-二酮、二-苄基或二-羧基苄基(二-Z)保护基的双重保护。
“在碱性条件下”表示存在碱诸如氢化钠或叔丁醇钾。反应在合适的溶剂诸如例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二氯甲烷或二噁烷中在0℃至室温的温度进行。
“在酸性条件下移去保护基PG和Boc”表示用酸在合适的溶剂中处理被保护的化合物，例如可以采用在溶剂诸如二氯甲烷(DCM)中的三氟乙酸(TFA)。
合适的保护基PG’和PG”是与氨基的氮原子形成环的保护基。具体地，PG’或PG”与它们所连接的氮原子一起形成异吲哚啉-1,3-二酮或表示二-苄基或二-羧基苄基保护基。
酯化剂是促进酯化反应的化合物。具体的酯化剂是N,N-二异丙基-碳二亚胺。反应具体地在惰性溶剂诸如DCM中进行。
“用温和的还原剂移去保护基PG’和PG””具体地表示在惰性溶剂诸如THF中用肼/水处理被保护的化合物。
本发明进一步可根据如上面所定义的方法获得的涉及如上面定义的式I的化合物。
具有通式结构I的化合物的合成可以例如根据下述方案来实现。除非另有指明，否则R1-R3和X如上面所定义。
获得式AG的起始原料的途径在方案1中给出，且该途径已经在WO2013/033345(Univ.of Minnesota)中进行了例示。
化合物AB可以由适当取代的原酸酯AA通过在惰性溶剂例如THF中在碱例如三乙胺的存在下与2-氨基-丙二腈和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇缩合获得。合适的取代的原酸酯AA是商购可得的，可以通过本领域技术人员合成或已经在实验部分中进行了例示。
化合物AC可以由化合物AB通过如下获得：本领域中已知的重氮化/碘化；具体而言，通过在惰性溶剂如氯仿中在0℃至溶剂沸腾温度的温度(优选在80℃的温度)使用二碘甲烷作为碘化物源和亚硝酸异戊酯作为亚硝酸酯源。
式AC的化合物可以通过本领域中已知的方法与式AD的化合物偶联，其中M是指金属离去基且R’是指氢和/或合适的保护基，得到式AE的化合物。合适的金属离去基可以是硼酸、硼酸酯和三氟硼酸酯，但也可以是基于锡或锌的离去基。具体地，硼酸或硼酸酯可以用于Suzuki-Miyaura型偶联：使用钯催化剂如Pd(OAc)2在三苯基膦的存在下在惰性溶剂如DME中与合适的碱如碳酸钠偶联。反应温度的范围可以为室温至溶剂的沸腾温度，且室温是在许多情况下的合适的选择。
如果化合物AE是在苯胺的氨基(1个R’不等于H)处被保护的，则获得AF型化合物的脱保护可以通过本领域中已知的方法采用保护基的酸性裂解进行，且使用TFA是一个优选的选择。
AG型化合物可以由化合物AF通过在酸催化剂存在下的热缩合(环闭合)获得。这可以简单地通过在酸如HCl的存在下在惰性溶剂如二噁烷中加热化合物AF达适当的时间、例如在90℃加热2小时来实现。
方案1
按照根据方案2的操作，化合物AG可以用作合成化合物I-a的起始原料，其中R4是–O-(CH2)m-NH2。
化合物BA可以由AG通过在碱的存在下在惰性溶剂中在高温(采用或不采用微波辐射)与三苯甲基氯反应获得。合适的碱-溶剂组合为例如三乙胺或DIEA和乙腈,尤其是如果反应在高温在微波反应器中进行的话。
通式BC的化合物可以由通式BA的化合物通过在合适的溶剂如DMF中在合适的碱如氢化钠或叔丁醇钾的存在下与Boc-磺胺内酯BB反应获得。反应有利地在0℃至室温进行。
通式I-a的化合物可以由通式BC的化合物通过在合适的溶剂中用酸处理来移去保护基而获得。一种这样的酸是含有或不含额外的DCM的TFA，在室温使用。
方案2
按照根据方案3的操作，化合物AG可以用作合成化合物I-b的起始原料，其中R4是–O-(CO)-(CH2)n-NH2。
方案3
化合物CA可以由AG通过用本领域中已知的方法引入合适的保护基PG获得。这样的保护基可以是例如异吲哚啉-1,3-二酮(邻苯二甲酰(phtalyl))。具体而言，化合物CA可以在碱如1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷的存在下在惰性、高沸点溶剂诸如甲苯中在高温与邻苯二甲酰氯反应，得到具有异吲哚啉-1,3-二酮作为保护基的CA型化合物。
化合物CC可以由化合物CB和CA通过使用本领域中所述的许多方法中的一种进行酯化获得。有利地，酯化可以通过在高温在惰性溶剂如DCM中在N,N-二异丙基-碳二亚胺的存在下将CB和CA混合来实现。合适的羧酸CB是商购可得的，可以通过本领域中已知的操作制备，或已经在实施例部分中进行了例示。
通式I-b的化合物可以由通式CC的化合物通过用本领域中已知的方法移去保护基获得。具体地，异吲哚啉-1,3-二酮可以通过在室温在惰性溶剂如THF中用肼/水处理来去除。
按照方案4的操作，化合物I-c和I-d可以通过本领域中已知的方法由I-a或I-b获得，所述方法例如在实验部分中更详细解释的酰胺偶联(R5-OH或R6-OH是酸)或还原胺化(R5＝O或R6＝O是醛)。
方案4
如果起始原料式AA、AD、AG、DA、DB、DC或DD的化合物之一含有在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的一个或多个官能团，则可以在关键步骤之前应用本领域中众所周知的方法引入合适的保护基(PG)(如描述于例如T.W.Greene等人,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons Inc.New York 1999,第3版中的)。这样的保护基可以在合成的后期使用本领域中已知的标准的方法移去。
如果一种或多种式AA、AD、AG、DA、DB、DC或DD的化合物含有手性中心，则可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得式I的化合物，所述混合物可以通过本领域中众所周知的方法分离，例如(手性)HPLC或结晶。外消旋的化合物可以例如经由非对映异构体盐被分离成其两种对映体(通过结晶或通过分离两种对映体(通过特定的色谱分离方法使用手性吸收剂或手性洗脱剂))。
如本文先前所述的那样，本发明的式I的化合物可以用作用于治疗通过TLR激动剂介导的疾病，具体是用于治疗通过TLR7和/或TLR8激动剂介导的疾病，更具体地是用于治疗通过TLR7和TL8激动剂介导的疾病的药物。
本发明中定义的化合物在体外细胞测定中是TLR7和/或TLR8受体激动剂。更具体地，本发明的化合物是TLR7和TLR8受体激动剂。因此，预期本发明的化合物是治疗可以受益于经由TLR7和/或TLR8激动剂的免疫系统活化的疾病或医学病症，更具体地是治疗可以受益于经由TLR7和TLR8受体的免疫系统活化的疾病或医学病症的潜在有用的药物。例如，下述疾病和病症是可以用本发明的化合物治疗的。
本发明的式I的化合物可用于肿瘤学，即，它们可以用于治疗常见的癌症，包括膀胱癌、头颈癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肠和结肠癌、胃癌、甲状腺癌、黑素瘤、皮肤和脑肿瘤以及影响骨髓的恶性肿瘤诸如白血病和淋巴组织增生系统，诸如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤；包括预防和治疗转移癌和肿瘤复发以及瘤外综合征。
本发明的式I的化合物也可用于治疗自身免疫性疾病。"自身免疫性疾病"是起于和指向个体的自身组织或器官或其共分离或表象的疾病或病症，或从其产生的状况。"自身免疫性疾病"可以是器官特异性疾病(即，免疫应答具体地指向器官系统诸如内分泌系统、造血系统、皮肤、心肺系统、胃肠道和肝系统、肾系统、甲状腺、耳部、神经肌肉系统、中枢神经系统等)或可以影响多个器官系统的全身性疾病(例如,系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多肌炎等)。在一个具体的方面，自身免疫性疾病与皮肤、肌肉组织和/或结蹄组织相关。
具体的自身免疫性疾病包括自身免疫性风湿性病症(诸如，类风湿性关节炎、舍格伦病、硬皮病、狼疮诸如SLE和狼疮肾炎、多肌炎/皮肌炎、冷球蛋白血症、抗磷脂抗体综合征和牛皮癣关节炎)、自身免疫性胃肠道和肝病症(诸如，炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病)、自身免疫性胃炎和恶性贫血、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎和乳糜性疾病)、脉管炎(诸如，ANCA-阴性脉管炎和ANCA-相关性脉管炎，包括丘-施二氏血管炎、韦格纳氏肉芽肿病和显微镜下多血管炎)、自身免疫性神经学病症(诸如，多发性硬化、眼阵挛-肌阵挛综合征、重症肌无力、视神经脊髓炎、帕金森病、阿尔茨海默病和自身免疫性多神经病)、肾病症(诸如，肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征和贝格尔病)、自身免疫性皮肤病(诸如，银屑病、荨麻疹(urticaria)、荨麻疹(hive)、寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮和皮肤型红斑狼疮)、血液学病症(诸如，血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、输血后紫癜和自身免疫性溶血性贫血)、动脉粥样硬化、葡萄膜炎、自身免疫性听力疾病(诸如，内耳疾病和听力丧失)、贝切特病、雷诺综合征、器官移植和自身免疫性内分泌病症(诸如，糖尿病相关的自身免疫性疾病诸如胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、阿狄森病和自身免疫性甲状腺疾病(例如格雷夫斯病和甲状腺炎))、过敏性状况和应答、食物过敏、药物过敏、昆虫过敏、罕见过敏病症诸如肥大细胞增多症、过敏反应、湿疹，包括过敏性或特应性湿疹、哮喘，诸如支气管哮喘和自身免疫性哮喘、涉及T细胞和慢性炎性应答的浸润的状况。
本发明的式I的化合物也可用于治疗感染性疾病。因此，它们可以用于治疗病毒性疾病，特别是用于病毒感染导致的疾病，所述病毒选自乳头瘤病毒，诸如人乳头瘤病毒(HPV)和导致生殖器疣、寻常性疣和跖疣的那些病毒、单纯疱疹病毒、触染性软疣、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、登革热病毒、天花病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、巨细胞病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、肠病毒、腺病毒、冠状病毒(例如SARS)、流感、腮腺炎和副流感。
它们也可以用于治疗细菌性疾病，特别是用于细菌感染导致的疾病，所述细菌选自分枝杆菌属诸如结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌和麻风分枝杆菌。本发明的式I的化合物可以进一步用于治疗其它感染性疾病，诸如衣原体属、真菌疾病，特别是选自念珠菌病、曲霉菌病和隐球菌性脑膜炎的真菌疾病，和寄生虫疾病诸如卡氏肺孢子虫、肺炎、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥虫感染和利什曼病。
因此，表述“通过TLR激动剂介导的疾病”表示可以通过用TLR7和/或TLR8激动剂活化免疫系统治疗的疾病，诸如癌症和感染性疾病。具体地，表述“通过TLR激动剂介导的疾病”表示癌症或自身免疫性疾病或选自病毒性疾病、细菌性疾病、真菌性疾病和寄生虫疾病的感染性疾病。
在一个具体的方面，表述“通过TLR激动剂介导”涉及癌症，所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肠和结肠癌、胃癌、甲状腺癌、黑素瘤、皮肤和脑肿瘤以及影响骨髓的恶性肿瘤诸如白血病和淋巴组织增生系统，诸如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤；包括预防和治疗转移癌和肿瘤复发以及类肿瘤综合征。
本发明也涉及药物组合物，包含上面定义的式I的化合物和药用载体和/或辅料。更具体地，本发明涉及药物组合物可用于治疗通过TLR激动剂介导的疾病。
进一步地，本发明涉及如上面定义的式I的化合物，其用作治疗活性物质，具体是作为用于治疗通过TLR激动剂介导的疾病的治疗活性物质。具体地，本发明涉及式I的化合物，其用于治疗癌症或自身免疫性疾病或选自病毒性疾病、细菌性疾病、真菌性疾病和寄生虫疾病的感染性疾病。
在另一个方面中，本发明涉及用于治疗通过TLR激动剂介导的疾病的方法，所述方法包括对人或动物给药治疗活性量的式I的化合物。具体地，本发明涉及用于治疗癌症和选自病毒性疾病、细菌性疾病、真菌性疾病和寄生虫疾病的感染性疾病的方法。
本发明进一步涉及如上面定义的式I的化合物用于治疗通过TLR激动剂介导的疾病的用途。
此外，本发明涉及如上面定义的式I的化合物在制备用于治疗通过TLR激动剂介导的疾病的药物中的用途。具体地，本发明涉及如上面定义的式I的化合物在制备用于治疗癌症或自身免疫性疾病或选自病毒性疾病、细菌性疾病、真菌性疾病和寄生虫疾病的感染性疾病的药物中的用途。
在进一步的方面中，式I的化合物可以在用于治疗癌症的方案中与一种或多种额外的治疗形式组合。
除了给药本发明的化合物外，组合治疗还涵盖辅助使用一种或多种有效治疗癌症的物质。这样的物质包括，但不限于化学治疗剂、免疫治疗剂、抗血管生成剂、细胞因子、激素、抗体、聚核苷酸、放射和光促治疗剂。在一个具体方面中，组合治疗可以用于预防癌症复发、抑制转移，或抑制癌症或转移的生长和/或扩散。如本文所用，“与……组合”表示式I的化合物作为治疗方案的一部分给药，所述治疗方案包括上述的一种或多种额外的治疗物质。本发明因此也涉及用于治疗癌症的方法，所述方法包括对人或动物给药与一种或多种其它药物活性化合物组合的治疗活性量的式I的化合物。
在治疗自身免疫性疾病中式I的化合物可以单独或与一种或多种额外的治疗物质组合使用。
除了给药本发明的化合物外，组合治疗还涵盖辅助使用一种或多种辅助预防或治疗自身免疫性疾病的物质。这样的物质包括，但不限于化学治疗剂、免疫治疗剂、抗血管生成剂、细胞因子、激素、抗体、聚核苷酸、放射和光促治疗剂。如本文所用，“与……组合”表示式I的化合物作为治疗方案的一部分给药，所述治疗方案包括上述的一种或多种额外的治疗物质。本发明因此也涉及用于治疗自身免疫性疾病的方法，所述方法包括对人或动物给药与一种或多种其它药物活性化合物组合的治疗活性量的式I的化合物。
在进一步的方面中，治疗感染性疾病中式I的化合物可以单独或与一种或多种额外的治疗物质组合使用。
除了给药本发明的化合物外，组合治疗还涵盖辅助使用一种或多种辅助预防或治疗感染性疾病的物质。这样的物质包括，但不限于抗病毒剂、抗生素和抗真菌剂。如本文所用，“与……组合”表示式I的化合物作为治疗方案的一部分给药，所述治疗方案包括上述的一种或多种额外的治疗物质。本发明因此也涉及用于治疗感染性疾病的方法，所述方法包括对人或动物给药与一种或多种其它药物活性化合物组合的治疗活性量的式I的化合物。
药理学测试
为了确定式I的化合物的活性，进行下述测试：
对于TLR8和TLR7活性测试，分别使用用SEAP报道分子(分泌性胚胎碱性磷酸酶)构建体转染的HEK-Blue人TLR8或TLR7细胞(Invivogen,San Diego,CA,USA)，其中在刺激24hr后报道分子表达由NF-κB启动子调节。报道分子活性使用Quanti Blue试剂盒(Invivogen,San Diego,Ca,USA)在640nm波长确定。
EC50值使用活性碱分析(ID Business Solution,Limited)确定。
根据式I的化合物在上面的测定中具有在0.01nM-11μM、更具体地0.01nM-3μM范围内的针对人TLR8的活性(EC50值)，且在上面的测定中具有在0.01nM-1μM、具体地0.01nM-0.3μM、更具体地0.01nM-0.1μM范围内的针对人TLR7的活性。
例如，下述化合物在上述测定中显示出下述EC50值：
药物组合物
式I的化合物及其药用盐可以用作药物，例如呈肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。式I的化合物及其药用盐可以通过全身(例如肠胃外)或局部(例如局部或损伤内注射)给药而给药。在一些情况下，药物制剂通过局部、肠胃外、口服、阴道内、子宫内、鼻内，或通过吸入给药。如本文所述的，某些组织可以是TLR激动剂的优选靶标。因此，对淋巴结、脾脏、骨髓、血液以及暴露于病毒的组织给药TLR激动剂是优选的给药位置。
在一个方面中，包含式I的化合物或其药用盐的药物制剂经肠胃外给药。肠胃外给药途径包括，但不限于透皮、跨粘膜、经鼻咽、肺和直接注射。通过注射的肠胃外给药可以是通过任何肠胃外注射途径，包括但不限于静脉内(IV)包括推注和输注(例如快速或缓慢)、腹膜内(IP)、肌肉内(IM)、皮下(SC)和真皮内(ID)途径。透皮和跨粘膜给药可以例如通过如下方式来实现：包含载体(例如二甲基亚砜,DMSO)、通过应用电脉冲(例如离子透入法)或其组合。对于可以采用的透皮给药，多种装置是可利用的。适合于肠胃外给药的式I的化合物的制剂通常配制在USP水或注射用水中，并可进一步包含pH缓冲液、盐填充剂、防腐剂和其它药用赋形剂。
透皮给药是通过应用能够允许TLR激动剂渗透皮肤并进入血流的乳膏、淋洗剂、凝胶等来实现的。适合于透皮给药的组合物包括，但不限于药用混悬液、油、乳膏和软膏，其被直接应用于皮肤或掺入保护性载体诸如透皮装置(所谓的"贴剂")中。合适的乳膏、软膏等的实例可以例如参见Physician's Desk Reference。透皮递送也可以通过电离子透入疗法来实现，例如使用商购可得的贴剂，其将其产品连续地通过未受损的皮肤递送几天或更长的时段。该方法的使用允许药物组合物以相对大的浓度受控递送、允许组合药物的输注和允许同时使用吸收促进剂。经由透皮和跨粘膜途径给药可以是连续的或脉冲的。
肺部给药是通过吸入来实现的，并包括递送途径诸如鼻内、经支气管和经肺泡途径。适合于通过吸入给药的式I的化合物的制剂包括，但不限于用于形成气雾剂的液体混悬液以及用于提供干粉吸入递送系统的粉末形式。适合于通过吸入给药的装置包括，但不限于雾化器、蒸发器、喷雾器和干粉吸入递送装置。递送至呼吸粘膜的其它方法包括液体制剂，诸如滴鼻剂的递送。通过吸入给药优选地以分散剂量(例如通过计量剂量吸入器)实现，尽管类似于输注的递送可以通过使用喷雾器来实现。
式I的化合物及其药用盐也可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊的形式。
药物制剂的生产可以以任何本领域技术人员熟悉的方式如下进行：使所述的式I的化合物及其药用盐(任选与其它治疗上有价值的物质组合)与合适的、无毒的、惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质以及(如果期望的话)常规药物辅料一起进入盖伦制剂给药形式中。
合适的载体物质不仅为无机载体物质，而且也为有机载体物质。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。软明胶胶囊的合适的载体物质是例如植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇(取决于活性成分而不是载体的性质，然而在软明胶胶囊的情况下可以是被需要的)。用于生产溶液和糖浆的合适的载体物质是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。注射溶液的合适的载体物质是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。栓剂的合适的载体物质是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适的载体物质是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
考虑将常用的稳定剂、防腐剂、润湿剂和乳化剂、稠度改善剂、味道改善剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅料。
式I的化合物的剂量可以在宽范围内变化，这取决于待控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，并且当然将适合于在每种特定情况下的个体需要。对于成人患者，考虑约1-1000mg，尤其是约1-300mg的每日剂量。取决于疾病的严重程度和精确药代动力学谱，可以以一个或几个每日剂量单位，例如1-3个剂量单位给药所述化合物。
药物制剂方便地含有约1-500mg,优选1-100mg的式I的化合物。
下述实施例C1-C3阐述了本发明的典型的组合物，但其仅作为代表。
实施例C1
含有下述成分的膜包衣片剂可以以常规方式制备：
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并将混合物用聚乙烯基吡咯烷酮在水中的溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合，并分别压制成120或350mg的核心。将核心用上述膜包衣的水溶液/混悬液上漆。
实施例C2
含有下述成分的胶囊可以以常规方式制备：
将各组分过筛和混合并填充进2号胶囊。
实施例C3
注射溶液可以具有下述组成：
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入残余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，装填至小瓶中(使用适当过量的量)并灭菌。
下述实施例用于更详细地说明本发明。然而它们并不意图以任何方式限制其范围。
实施例
实施例1
1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉- 4-胺
a)1-(2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇
将4-氨基-2-(乙氧基甲基)-α,α-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇(CAN144875-48-9,1.6g,5.09mmol)与乙腈(60mL)合并，得到白色混悬液。然后在氩气下在搅拌下加入三乙胺(1.77mL,12.7mmol)和三苯甲基氯(1.7g,6.11mmol)。将反应混合物在微波反应器中在100℃照射30分钟。在搅拌混合物后，产物沉淀并通过在0℃过滤分离，用冷乙腈洗涤并干燥，得到标题化合物(2.37g,83％)，为白色固体；MS(ESI)：557.5(MH+)。
b)2-(1-(2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将60％氢化钠在油中的分散体(173mg,4.32mmol)与DMF(15mL)合并，得到无色混悬液。将混合物在搅拌下冷却至0℃，并经10min在该温度逐滴加入1-(2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(1.85g,3.32mmol)在DMF(15mL)中的溶液。之后将反应混合物在0℃搅拌1小时并在室温搅拌30分钟，得到黄色溶液。在0℃向该溶液中加入2,2-二氧化-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸-1,1-二甲基乙酯(CAN459817-82-4,964mg,4.32mmol)。使温度升高至室温并将混合物搅拌过夜。将混合物倒入冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水/盐水(2:1)洗涤，合并，经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶,0至100％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)，得到标题化合物(1.47g,63％)，为白色泡沫；LC-MS(UV峰面积,ESI)98.7％,700.3850(MH+)。
c)1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
将2-(1-(2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.45g,2.07mmol)与二氯甲烷(DCM,12mL)合并，得到无色溶液。加入TFA(6.0mL,77.9mmol)并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，加入2N氢氧化钠溶液(40mL)，并将碱性溶液用二氯甲烷萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶,0至10％甲醇在DCM中的溶液)，得到标题化合物(0.62g,83％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积,ESI)97.5％,358.2238(MH+)。
实施例2
2-氨基乙酸1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基 丙-2-酯
a)2-(2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮
将4-氨基-2-(乙氧基甲基)-α,α-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇(CAN144875-48-9,3.0g,9.54mmol)与甲苯(21.0mL)合并，得到白色混悬液。在搅拌下加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(3.21g,28.6mmol)和邻苯二甲酰氯(1.65mL,11.5mmol)并将反应混合物在110℃搅拌4小时。冷却之后将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并用1N盐酸洗涤。分离各相并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。在搅拌残余物与乙酸乙酯(50mL)后，产物沉淀，过滤并真空干燥(1.9g)。将母液浓缩并在快速色谱法(硅胶,50g,0％至100％EtOAc在庚烷中的溶液)后得到另一种批产物(0.59g)。总计2.49g(59％)标题化合物分离为白色固体；LC-MS(UV峰面积,ESI)96％,445.2(MH+)。
b)2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酸1-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基酯
将2-(2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1600mg,3.6mmol)、1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-乙酸(CAN4702-13-0,2.22g,10.8mmol)和4-(1-吡咯烷基)-吡啶(800mg,5.4mmol)与DCM(36mL)合并，得到白色混悬液。添加N,N'-二异丙基碳二亚胺(1.68mL,10.8mmol)和分子筛。将反应混合物加热至50℃并搅拌2小时并在冷却之后过滤。将滤液用DCM(150mL)稀释并用1N盐酸和水洗涤。将水相用DCM萃取，合并有机相，经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。在与DCM/甲醇研磨之后通过过滤去除二异丙基脲，将滤液浓缩并将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶,0％至100％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)，得到浅黄色固体。从DMSO结晶，得到第一批产物(1.95g)，并且母液在浓缩和制备型HPLC后得到另一批0.13g产物。总计2.08g(91％)标题化合物，分离为白色固体；LC-MS(UV峰面积,ESI)95.9％,632.2157(MH+)。
c)2-氨基乙酸1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-酯
将2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酸1-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-酯(300mg,475μmol)与THF(5mL)合并，得到白色混悬液。向该混悬液中加入肼在水中的溶液(1000μl,11.2mmol)并将溶液在室温搅拌0.75小时。将混合物冷却至0℃，添加1N盐酸(30mL)和DCM(50mL)。通过过滤去除白色沉淀(邻苯二甲酰肼)并将有机相弃去。将水相冷冻干燥并将残余物用乙腈(20mL)和DIEA(pH 10)吸收。在蒸发溶剂之后，残余物通过制备型HPLC纯化(Gemini NX 3u50x4.6mm；乙腈/水/Et3N)，得到标题化合物(111mg,63％)，为无定形白色固体；LC-MS(UV峰面积,ESI)99％,372.4(MH+)。
实施例3
N-(2-(1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2- 基氧基)乙基)烟酰胺
将烟酸(11.4mg,92.3μmol)与DMF(1.0mL)合并，得到无色溶液。向该溶液中加入TBTU(29.6mg,92.3μmol)并添加DIEA(54.2mg,71.8μl)。最后加入1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(30mg,83.9μmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。在高真空下在40℃除去挥发物。将残余物溶解在乙酸乙酯(5mL)和甲醇(0.5mL)的混合物中。加入1N氢氧化钠溶液(1.5mL)并且在几分钟搅拌后，分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶-NH2,0％至10％甲醇在DCM中的溶液)，得到标题产物(33mg,85％)，为白色泡沫；LC-MS(UV峰面积,ESI)88％,463.2459(MH+)。
实施例4
N-(2-(1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2- 基氧基)乙基)乙酰胺
将1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(32mg,89.5μmol)与DCM(1.0mL)合并，得到无色溶液。向该溶液加入三乙胺(25.0μL,179μmol)和乙酰氯(7.00μL,98.5μmol)并将反应混合物在室温搅拌18小时。在真空浓缩混合物后，残余物通过快速色谱法纯化(硅胶-NH2,0％至10％甲醇在DCM中的溶液)，得到标题化合物(19mg,53％)，为白色泡沫；LC-MS(UV峰面积,ESI)97％,400.2348(MH+)。
实施例5
3-(2-(1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2- 基氧基)乙基氨基)丙-1-醇
a)2-(乙氧基甲基)-1-[2-甲基-2-[2-(3-三苯甲基氧基丙基氨基)乙氧基]丙基]-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
将1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(50mg,140μmol)和3-(三苯基甲氧基)-丙醛(CAN 67057-68-5；44.3mg,140μmol)与乙醇(500μL)合并，得到浅黄色混悬液。将混合物在室温搅拌2小时。之后加入硼氢化钠(5.82mg,154μmol)并在室温持续搅拌过夜。将混合物与水(2mL)和乙酸乙酯(5mL)搅拌，通过柱干燥和真空浓缩。将粗物质通过快速色谱法纯化(硅胶-NH2,0％至100％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)，随后进行另一快速色谱法纯化(硅胶,0至10％甲醇在乙酸乙酯中的溶液)，得到标题化合物(10mg,11％)，为微黄色胶状物；LC-MS(UV峰面积,ESI)89％,658.5(MH+)。
b)3-(2-(1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基氧基)乙基氨基)丙-1-醇
将2-(乙氧基甲基)-1-[2-甲基-2-[2-(3-三苯甲基氧基丙基氨基)乙氧基]丙基]-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(10mg,15.2μmol)与DCM(1mL)合并，得到无色溶液。加入TFA(100μl,1.3mmol)并将反应混合物在室温搅拌5小时。将混合物真空浓缩并将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶-NH2,0％至30％甲醇在乙酸乙酯中的溶液)，得到标题化合物(2.3mg,36％)，为无色胶状物；LC-MS(UV峰面积,ESI)95.6％,416.2661(MH+)。
实施例6
6-(2-(1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2- 基氧基)乙基氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯
将6-(叔丁氧基羰基氨基)己酸(197mg,850μmol)与DMF(10.9mL)合并，得到无色溶液。在惰性气氛中在搅拌下加入O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU,300mg,936μmol)和N,N-二异丙基乙基胺(DIEA,728μl,4.25mmol)。然后加入1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例1c,304mg,850μmol)并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物真空浓缩，溶解在乙酸乙酯(5mL)中,与冷氢氧化钠溶液(1N)搅拌1min并通过(10g)干燥。将有机相再次真空浓缩并将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶,10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到标题化合物(0.135g,23％)，为浅棕色油状物；LC-MS(UV峰面积,ESI)83％,571.5(MH+)。
实施例7
(E)-3-(4-氨基-1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑 并[4,5-c]喹啉-7-基)丙烯酸乙酯
a)5-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-甲腈
在搅拌下将三乙胺(5.28ml,37.9mmol)加入2-氨基丙二腈4-甲基苯磺酸盐(8g,31.6mmol)在THF(120ml)中的混悬液，得到浅棕色溶液。加入1,1,1,2-四乙氧基乙烷(7.82g,37.9mmol)并将反应混合物在氩气下在回流温度搅拌。4h后，加入额外的量的2.3g1,1,1,2-四乙氧基乙烷，并将混合物加热另外2h。将混合物冷却至室温，加入三乙胺(5.28ml,37.9mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(3.63ml,37.9mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯(200mL,2x150mL)和碳酸氢钠溶液(2M,100mL)之间分配。将有机相合并，经MgSO4干燥，真空浓缩并通过快速色谱法纯化(硅胶,0％至100％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)，在从庚烷的结晶步骤之后得到标题化合物(4.47g,59％)，为白色结晶固体；LC-MS(UV峰面积,ESI)100％,239.1514(MH+)。
b)2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-碘-1H-咪唑-4-甲腈
在氩气下在搅拌下将二碘甲烷(14.5ml,180mmol)加入5-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-甲腈(4.36g,18.3mmol)在氯仿(170mL)中的混悬液中。将反应混合物加热至80℃，用注射泵经40min加入亚硝酸异戊酯(9.86ml,73.2mmol)在氯仿(30mL)中的溶液并将混合物在80℃搅拌另外30min。冷却至室温之后，将混合物真空浓缩并通过快速色谱法纯化(硅胶,20％至50％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)，得到标题化合物(3.66g,57％)，为棕色油状物；LC-MS(UV峰面积,ESI)90％,350.0374(MH+)。
c)3-氨基-4-[5-氰基-2-(乙氧基甲基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酸甲酯
在惰性气氛中，将2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-碘-1H-咪唑-4-甲腈(3.66g,10.5mmol)与二甲氧基乙烷(43mL)合并，得到浅棕色溶液。在搅拌下向该溶液中加入Pd(OAc)2(118mg,524μmol)、三苯基膦(275mg,1.05mmol)和3-氨基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(4.36g,15.7mmol)。最后加入Na2CO3(2M,15.7mL,31.4mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌1小时。冷却至室温之后，将混合物在乙酸乙酯(70mL,2x50mL)和水(70mL)之间分配。将有机相合并，经MgSO4干燥，真空浓缩并通过快速色谱法纯化(硅胶,0％至100％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)，得到标题化合物(2.79g,71％)，为浅棕色泡沫，将其未经进一步纯化地用于下一步中。
d)4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-羧酸甲酯
将3-氨基-4-(4-氰基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(2.79g,7.49mmol)与HCl在二噁烷中的溶液(4M,56.2mL,225mmol)合并，得到有机溶液。在氩气下在搅拌下将反应混合物加热至90℃。在90℃保持1h后，将混合物冷却至室温并真空浓缩，得到米色固体。将固体溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用水(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(250mL)的混合物洗涤。将水相用乙酸乙酯(2x250mL)萃取，合并有机相，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到黄色固体(3.05g)。将固体物质从乙酸乙酯/庚烷重结晶，得到标题化合物(2.4g,86％)，为浅黄色固体；LC-MS(UV峰面积,ESI)99％,373.1884(MH+)。
e)2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-羧酸甲酯
标题化合物以与实施例1a类似的方式，使用4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-羧酸甲酯作为起始原料合成，并分离(0.77g,96％)为浅棕色固体；LC-MS(UV峰面积,ESI)96％,615.4(MH+)。
f)2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-羧酸
将氢氧化钠溶液(1N,3.51ml)加入溶解在THF(6.21mL)和甲醇(621μL)中的2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-羧酸甲酯(540mg,878μmol)中。将反应混合物在室温搅拌120小时和真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯(30mL)和冷1M HCl溶液(5mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，合并，经MgSO4干燥和真空浓缩，得到标题化合物(0.499g,94％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积,ESI)99％,601.3(MH+)。
g)2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲酰胺
在惰性气氛中在搅拌下向2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-羧酸(484mg,741μmol)在DMF(5.19mL)中的溶液中加入TBTU(357mg,1.11mmol)、DIEA(388μL,2.22mmol)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(108mg,1.11mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，之后将混合物真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯(40mL,2x20mL)和水(40mL)之间分配。将有机相用水(2x20mL)洗涤，合并，经MgSO4干燥，真空浓缩并通过快速色谱法纯化(硅胶,50％至100％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)，得到标题化合物(0.53g,当量)，为白色泡沫；LC-MS(UV峰面积,ESI)92％,644.4(MH+)。
h)2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲醛
在惰性气氛在搅拌下在0℃向2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲酰胺(520mg,808μmol)在THF(7mL)中的溶液中加入氢化铝锂在THF中的溶液(1M,404μl,404μmol)。将混合物在0℃搅拌1h，缓慢加入饱和氯化铵溶液(10mL)并最后添加水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)。分离各相，将水层用乙酸乙酯(30mL)萃取并将有机相用水(20mL)洗涤，合并，用MgSO4干燥和真空浓缩，得到标题化合物(0.49g,当量)，为白色泡沫(LC-MS(UV峰面积,ESI)83％,585.4(MH+))，将其未经进一步纯化即可用于下一步中。
i)(E)-3-[2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙-2-烯酸乙酯
在氩气下将(乙氧羰基亚甲基)三苯基磷烷(422mg,1.21mmol)加入2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲醛(472mg,808μmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌20h并真空浓缩。从二氯甲烷和乙醚结晶，得到标题化合物(0.399g,75％)，为白色固体，LC-MS(UV峰面积,ESI)89％,655.4(MH+)。
j)(E)-3-[1-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]-2-甲基丙基]-2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙-2-烯酸乙酯
标题化合物以与实施例1b类似的方式，使用(E)-3-[2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙-2-烯酸乙酯作为起始原料合成，并分离(0.28g,42％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积,ESI)76％,798.6(MH+)。
k)(E)-3-[4-氨基-1-[2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基]-2-(乙氧基甲基)咪唑并 [4,5-c]喹啉-7-基]丙-2-烯酸乙酯
标题化合物以与实施例1c类似的方式，使用(E)-3-[1-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]-2-甲基丙基]-2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙-2-烯酸乙酯作为起始原料合成，并分离(21mg,34％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积,ESI)93％,456.4(MH+)。
实施例8
3-(4-氨基-1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4, 5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯盐酸盐
a)3-[1-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]-2-甲基丙基]-2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙酸乙酯
将在乙醇(10mL)中的10％钯/炭(100mg,940μmol)加入(E)-3-(1-(2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙烯酸乙酯(280mg,351μmol)在乙酸乙酯(30mL)中的混悬液中。将混合物在氢气氛中在室温搅拌6h，过滤并在真空中除去溶剂。将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶-NH2,0％至100％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)，得到标题化合物(0.163g,58％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积,ESI)74％,800.5(MH+)。
b)3-(4-氨基-1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并 [4，5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯盐酸盐
标题化合物以与实施例1c类似的方式，使用3-[1-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]-2-甲基丙基]-2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙酸乙酯作为起始原料合成，并分离(15mg,56％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积,ESI)93％,458.4(MH+)。
实施例9
3-(4-氨基-1-(2-(2-氨基乙酰氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯
a)3-[4-[二(苄基氧基羰基)氨基]-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙酸乙酯
向3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯盐酸盐(300mg,665μmol)、DMAP(15mg,123μmol)和DIEA(1.86ml,10.6mmol)在二氯甲烷(6mL)中的混悬液中加入氯甲酸苄酯(380μl,2.66mmol)。将反应混合物在室温搅拌20h，加入更多的氯甲酸苄酯(908 60μl,5.32mmol)并将搅拌持续另外6h。之后将混合物倒入二氯甲烷(50mL)中，用HCl(1M,20mL)和水(20mL)萃取。将水层用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，用MgSO4干燥和真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶,0％至100％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)，得到标题化合物(0.459g,当量)，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积,ESI)86％,683.5(MH+)。
b)3-[4-(苄基氧基羰基氨基)-1-[2-[2-(二苄基氨基)乙酰基]氧基-2-甲基丙 基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙酸乙酯
向3-(4-(二(苄基氧基羰基)氨基)-2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯(300mg,439μmol)、2-(二苄基氨基)乙酸(337mg,1.32mmol)和DMAP(107mg,879μmol)在二氯甲烷(4mL)中的混悬液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(253mg,1.32mmol)和分子筛(300mg)。在室温搅拌1h后，起始原料已经溶解，在室温持续搅拌6h并将混合物静置过周末。将残余物用二氯甲烷(50mL)稀释并用HCl(1M,20mL)和水(20mL)洗涤。将水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，用MgSO4干燥和真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶,0％至100％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)，得到标题化合物(182mg,52％)，为浅黄色油状物；LC-MS(UV峰面积,ESI)98％,784.6(MH+)。
c)3-(4-氨基-1-(2-(2-氨基乙酰氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑 并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯
将3-(4-(苄基氧基羰基氨基)-1-(2-(2-(二苄基氨基)乙酰氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯(182mg,232μmol)与乙酸乙酯(20mL)合并，得到浅黄色溶液。加入10％钯/炭(600mg,232μmol)并将混合物在室温在氢气下搅拌20h。之后将混合物通过过滤和真空浓缩。将粗物质通过快速色谱法纯化(硅胶,20g,0％至30％甲醇在THF中的溶液)成27mg不纯样品，将其进一步通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6mg,5％)，为浅黄色油状物；LC-MS(UV峰面积,ESI)79％,516.5(MHCOO-)。
实施例10
1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
a)2-甲基-1-(2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙-2-醇
在室温在惰性气氛中向1-(3-氨基喹啉-4-基氨基)-2-甲基丙-2-醇(CAN129655-59-0,0.94g,4.06mmol)在二氯甲烷(9.5mL)中的溶液中在搅拌下经6min逐滴加入己酰氯(422μl,4.47mmol)在二氯甲烷(6.4mL)中的溶液。在3h后，加入额外的己酰氯(192μl,2.03mmol)并持续搅拌另一个小时，并最终将混合物真空浓缩。将残余物重新溶解于乙醇(13.5mL)中，并且在加入氢氧化钠溶液(1M,10.8mL)后，将混合物在搅拌下在氩气中加热至90℃。75min后，将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物与乙酸乙酯(30mL)和水(5mL)搅拌，经过滤干燥并在真空中除去乙酸乙酯。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶-NH2,0％至100％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)，得到标题化合物(747mg,89％)，为黄色油状物；LC-MS(UV峰面积,ESI)95％,312.2(MH+)。
b)2-甲基-1-(5-氧化-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-1-基)丙-2-醇
在搅拌下向2-甲基-1-(2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙-2-醇(457mg,1.36mmol)在二氯甲烷(21.2mL)中的溶液中一次性加入3-氯过氧基苯甲酸(283mg,1.64mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。之后将混合物在冷二氯甲烷(50mL)和氢氧化钠溶液(1M,20mL)之间分配。将有机相用冷水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，并将水相用二氯甲烷(2x50mL)萃取。合并所有有机相，用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶,0％至20％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到标题化合物(360mg,80％)，为浅黄色固体；LC-MS(UV峰面积,ESI)99％,328.2(MH+)。
c)1-(4-氨基-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-丙-2-醇
在氩气气氛中在室温向2-甲基-1-(5-氧化-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-1-基)丙-2-醇(353mg,1.08mmol)在无水二氯甲烷(47.6mL)中的溶液中在搅拌下加入苯甲酰异氰酸酯(90％,286μl,2.05mmol)。将反应混合物在回流温度搅拌35min。然后将混合物真空浓缩。然后将残余物与无水甲醇(17.0mL)合并，得到白色混悬液。加入甲醇钠在甲醇中的溶液(1.7ml,9.16mmol)并将混合物在70℃搅拌1h。之后将混合物冷却至室温并在真空中除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)之间分配，通过柱干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶,0％至10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到标题化合物(221mg,61％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积,ESI)98％,327.2185(MH+)。
d)2-甲基-1-[2-戊基-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙-2-醇
标题化合物以与实施例1a类似的方式，使用1-(4-氨基-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-丙-2-醇为起始原料合成，并分离(230mg,71％)为白色结晶固体；LC-MS(UV峰面积,ESI)99％,569.3(MH+)。
f)N-[2-[1,1-二甲基-2-[2-戊基-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1- 基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物以与实施例1b类似的方式，使用2-甲基-1-[2-戊基-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙-2-醇为起始原料合成，并分离(306mg,当量)为浅黄色油状物；LC-MS(UV峰面积,ESI)53％,712.2(MH+)。
g)1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
标题化合物以与实施例1c类似的方式，使用N-[2-[1,1-二甲基-2-[2-戊基-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯作为起始原料合成，并分离(30mg,36％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积,ESI)98％,370.2622(MH+)。
实施例11
1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c] 喹啉-4-胺盐酸盐
a)1-[7-溴-2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇
标题化合物以与实施例1a类似的方式，使用1-(4-氨基-7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇为起始原料合成，并分离(100mg,88％)为浅棕色结晶固体；LC-MS(UV峰面积,ESI)95％,637.3(MH+)。
b)N-[2-[2-[7-溴-2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉- 1-基]-1,1-二甲基-乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物以与实施例1b类似的方式，使用1-[7-溴-2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇为起始原料合成，并分离(20mg,44％)为白色固体，将其未经进一步纯化即可用于下一步中。
c)1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5- c]喹啉-4-胺盐酸盐
标题化合物以与实施例1c类似的方式，使用N-[2-[2-[7-溴-2-(乙氧基甲基)-4-(三苯甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-1,1-二甲基-乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯作为起始原料合成，并分离(7mg,58％)为白色固体；LC-MS(UV峰面积,ESI)99％,438.2(MH+)。

Claims (13)

1.下式的化合物或其药用盐：
其中
R1是C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R2选自氢、卤素、C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C2-7-烯基；
R3是氢；
R4选自
-O-(CH2)m-NHR5，和
-O-(CO)-(CH2)n-NHR6，
其中
m为2，
n为1，
R5为氢，且
R6为氢。
2.根据权利要求1的式I的化合物，其中R1是C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
3.根据权利要求1的式I的化合物，其中R1是乙氧基乙基。
4.根据权利要求1的式I的化合物，其中R2是氢。
5.根据权利要求2的式I的化合物，其中R2是氢。
6.根据权利要求3的式I的化合物，其中R2是氢。
7.根据权利要求1的式I的化合物，选自
1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，
2-氨基乙酸1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-酯，
(E)-3-[4-氨基-1-[2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基]-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]丙-2-烯酸乙酯，
3-(4-氨基-1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯，
3-(4-氨基-1-(2-(2-氨基乙酰氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯，
1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，
1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，
及它们的药用盐。
8.根据权利要求1的式I的化合物，其为
1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，
及其药用盐。
9.根据权利要求1的式I的化合物，选自
2-氨基乙酸1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-酯，
3-(4-氨基-1-(2-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙酸乙酯，
及它们的药用盐。
10.根据权利要求1-9任一项的式I的化合物，其用作药物。
11.根据权利要求1-9任一项的式I的化合物，其用作用于治疗可用TLR激动剂介导的疾病的药物。
12.药物组合物，包含根据权利要求1-9任一项的式I的化合物和药用载体和/或辅料。
13.用于制备如权利要求1中定义的式I的化合物的方法，所述方法包括
a)在碱性条件下使式II化合物
其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义且PG是保护基，
与式III的化合物反应
其中m如权利要求1中所定义，
并在酸性条件下移去保护基PG和Boc，得到式I-a的化合物
其中R1-R3和m如权利要求1中所定义，
并任选进一步使式I-a的化合物与式R5-OH的醇或酸或和式R5＝O的醛偶联，得到式I-c的化合物
其中R1-R3、m和R5如权利要求1中所定义，
且如果期望的话，将得到的化合物转化成药用盐，或
b)在酯化剂的存在下使式II-a化合物
其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义且PG’是保护基，
与式IV的羧酸反应
其中n如权利要求1中所定义且PG”是保护基，
并用温和的还原剂移去保护基PG’和PG”，得到式I-b的化合物
其中R1-R3和n如权利要求1中所定义，
并任选进一步使式I-a的化合物与式R6-OH的醇或酸或和式R6＝O的醛偶联，得到式I-d的化合物
其中R1-R3、m和R6如权利要求1中所定义，
且如果期望的话，将得到的化合物转化成药用盐。
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