JP2024045176A - メニン-mll相互作用の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】メニン-MLL相互作用を阻害する新規薬剤を提供する。【解決手段】式Iの化合物又はその医薬的に許容し得るその塩を提供する。TIFF2024045176000454.tif72170【選択図】なし
Description
本発明は、メニン(menin)とMLL及びMLL融合タンパク質との相互作用の阻害剤と、それを含有する医薬組成物と、メニン-MLL相互作用によって媒介される癌及び他の疾患の治療におけるそれらの使用とに関する。
混合系統白血病(MLL)タンパク質は、臨床的及び生物学的に特徴的な急性白血病のサブセットにおいて突然変異されたヒストンメチルトランスフェラーゼである。再構成された混合系統白血病(MLL-r)は、11q23染色体遺伝子座の再発性転座を伴い、治療選択肢の限られた急性白血病の攻撃的形態につながる。これらの転座はMLL遺伝子を標的とし、60以上の異なる融合タンパク質パートナーとインフレームで融合したMLLのアミノ末端を含む発癌性融合タンパク質を生成する。多発性内分泌腫瘍1型(MEN1)腫瘍抑制遺伝子によってコードされる遍在的に発現する核タンパク質であるメニンは、MLL融合タンパク質との高い親和性結合相互作用を有し、発癌性MLL-r融合タンパク質の必須補助因子である(Yokoyama et al., 2005, Cell, 123:207-18; Cierpicki & Grembecka, 2014, Future Med. Chem., 6:447-462)。この相互作用の破壊は、インビトロ(Grembecka et al., 2012, Nat. Chem. Biol., 8:277-284)及びインビボ(Yokoyama et al., 2005, op. cit.; Borkin et al., 2015, Cancer Cell, 27:589-602)でMLL-r白血病細胞の選択的増殖阻害及びアポトーシスをもたらす。
メニン-MLL複合体は、去勢抵抗性/進行性前立腺癌において役割を果たし、メニン-MLL阻害剤は、インビボで腫瘍増殖を低下させることが示されている(Malik et al., 2015, Nat. Med., 21:344-352)。また、メニン-MLL阻害剤は、ヒトβ細胞増殖を増強することが示されており(Chamberlain et al., 2014, J. Clin. Invest., 124:4093-4101)、糖尿病の治療におけるメニン-MLL相互作用阻害剤についての役割を支持している(Yang et al., 2010, Proc Natl Acad Sci U S A., 107:20358-20363)。メニンと、MLL又はMLL融合タンパク質との相互作用は治療介入の魅力的な標的であり、白血病、他の癌及び糖尿病を含む様々な疾患や状態の治療のために、メニン-MLL相互作用を阻害する新規薬剤が必要とされている。
又はその医薬的に許容し得るその塩などの、メニン-MML相互作用の阻害剤を提供し、ここで構成変数は本明細書で定義される。
本発明はさらに、式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、少なくとも1種の医薬的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、式Iの化合物の医薬的に許容し得る塩形態を提供する。
本発明はさらに、式Iの化合物の結晶形態を提供する。
本発明はさらに、式Iの化合物の医薬的に許容し得る塩形態を提供する。
本発明はさらに、式Iの化合物の結晶形態を提供する。
本発明はさらに、メニンとMLLを式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩と接触させることを含む、メニンとMLLとの相互作用を阻害する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を患者に投与することを含む、患者のインスリン抵抗性、糖尿病前症、糖尿病、糖尿病リスク、又は高血糖症を治療する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を患者に投与することを含む、患者のインスリン抵抗性、糖尿病前症、糖尿病、糖尿病リスク、又は高血糖症を治療する方法を提供する。
又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで
A、B、D、及びEは、それぞれ独立して、-C(RA1)(RA2)、-C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)、-C(RA1)(RA2)-O-、-C(RA1)(RA2)-NRA3-、-C(=O)-、
-C(RA1)(RA2)-C(=O)-、及び-N=C(NH2)-から選択され、ここでA、B、D、及びEの1個以下は、-C(RA1)(RA2)-O-、-C(RA1)(RA2)-NRA3-、 -C(RA1)(RA2)-C(=O)-、-C(=O)-、又は-N=C(NH2)-であり;
-C(RA1)(RA2)-C(=O)-、及び-N=C(NH2)-から選択され、ここでA、B、D、及びEの1個以下は、-C(RA1)(RA2)-O-、-C(RA1)(RA2)-NRA3-、 -C(RA1)(RA2)-C(=O)-、-C(=O)-、又は-N=C(NH2)-であり;
Uは、N又はCRUであり、ここでRUは、H、ハロ、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、又はC2-8ジアルキルアミノであり;
Wは、N又はCRWであり、ここでRWは、H、ハロ、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、又はC2-8ジアルキルアミノであり;
Xは、N又はCRXであり、ここでRXは、H、ハロ、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、又はC2-8ジアルキルアミノであり、ここでXがNである場合、Xと直接結合しているLの原子は、N、O、又はS以外であり;
Lは、-C1-6アルキレン-及び-(C1-4アルキレン)a-Q-(C1-4アルキレン)b-から選択され、ここで-(C1-4アルキレン)a-Q-(C1-4アルキレン)b-基のC1-6アルキレン基及び任意の-(C1-4アルキレン)b-基は、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、3個の置換基で場合により置換され;
Qは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-C(=O)NRq1-、-C(=O)O-、-OC(=O)NRq1-、-NRq1-、-NRq1C(=O)O-、-NRq1C(=O)NRq1、-S(=O)2NRq1-、-C(=NRq2)-、又は-C(=NRq2)-NRq1-であり、ここでRq1は、H、C1-6アルキルから独立して選択され、及びここでRq2は、H、C1-6アルキル及びCNから独立して選択され;
Cyは、連結C6-14アリール、C3-18シクロアルキル、5~16員ヘテロアリール、又は4~18員ヘテロシクロアルキル基であり、その各々はは、RCyから独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換され;
各RCyは、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4シアノアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、CN,NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、 CN,NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換され;
R1は、H、Cy1、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4シアノアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN,NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2であり、ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルは、それぞれ、ハロ、CN,NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換され;
Yは、O、S、CRY1RY2、又はNRY3であり、ここで、RY1、RY2、及びRY3は、それぞれH及びC1-4アルキルから独立して選択され;
Zは、Cy2、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4シアノアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN,NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、及びP(O)Rc3Rd3であり、ここで前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルは、それぞれ、Cy2、ハロ、CN,NO2、CN,NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換され;
各R2及びR3は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4シアノアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN,NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択され、ここで前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルは、それぞれ、ハロ、CN,NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換され;
各RA1は、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C2-8ジアルキルアミノ、CN,NO2、及びOHから独立して選択され;
各RA2は、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C2-8ジアルキルアミノ、CN,NO2、及びOHから独立して選択され;
各RA3は、H、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C(O)Rz、及びC(O)ORzから独立して選択され、ここで前記C1-4アルキルは、フェニル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CN,NO2、又はOHにより場合により置換され;
Rzは、H、C1-4アルキル、又はフェニルであり;
各Cy1は、C6-14アリール、C3-18シクロアルキル、5~16員ヘテロアリール、及び4~18員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、その各々は、RCy1から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換され;
各Cy2は、C6-14アリール、C3-18シクロアルキル、5~16員ヘテロアリール、及び4~18員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、その各々は、RCy2から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換され;
各RCy1及びRCy2は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4シアノアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~7員ヘテロシクロアルキル、CN,NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択され、ここで前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、CN,NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換され;
各Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5は、H,C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキルから独立して選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリル、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキルは、それぞれ、Rg-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で場合により置換されて;
各Re1、Re2、Re3、Re4、及びRe5は、H、C1-4アルキル、及びCNから独立して選択され;
各Rgは、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-4ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオール、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、及びC1-6アルコキシカルボニルから独立して選択され;
nは、0又は1であり;
mは、0又は1であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、又は2であり;
aは、0又は1であり;そして
bは、0又は1であり、
ここで任意のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、場合により1又は2個のオキソ基でさらに置換される。
mは、0又は1であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、又は2であり;
aは、0又は1であり;そして
bは、0又は1であり、
ここで任意のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、場合により1又は2個のオキソ基でさらに置換される。
いくつかの実施態様において、YはOである。
いくつかの実施態様において、YはNRY3である。いくつかの実施態様において、YはNHである。
いくつかの実施態様において、UはCRUである。いくつかの実施態様において、UはCHである。
いくつかの実施態様において、WはNである。
いくつかの実施態様において、WはCRWである。いくつかの実施態様において、WはCHである。
いくつかの実施態様において、XはNである。
いくつかの実施態様において、XはCRXである。いくつかの実施態様において、Xは、CH又はCNH2から選択される。
いくつかの実施態様において、YはNRY3である。いくつかの実施態様において、YはNHである。
いくつかの実施態様において、UはCRUである。いくつかの実施態様において、UはCHである。
いくつかの実施態様において、WはNである。
いくつかの実施態様において、WはCRWである。いくつかの実施態様において、WはCHである。
いくつかの実施態様において、XはNである。
いくつかの実施態様において、XはCRXである。いくつかの実施態様において、Xは、CH又はCNH2から選択される。
いくつかの実施態様において、A、B、D、及びEは、それぞれ独立して、-C(RA1)(RA2)-、-C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)-、-C(RA1)(RA2)-O-、-C(RA1)(RA2)-C(=O)-、及び-C(=O)-から選択され、ここで、A、B、D、及びEの1つ以下は、-C(RA1)(RA2)-O-、-C(RA1)(RA2)-C(=O)-、又は-C(=O)-である。
いくつかの実施態様において、A、B、D、及びEは、それぞれ独立して、-C(RA1)(RA2)-、-C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)-、及び-C(RA1)(RA2)-O-から選択され、ここで、A、B、D、及びEの1つ以下は、-C(RA1)(RA2)-O-である。
いくつかの実施態様において、A、B、D、及びEは、それぞれ独立して、-C(RA1)(RA2)-又は-C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)-から選択される。
いくつかの実施態様において、各RA1及びRA2は、それぞれ独立して、H、OH、及びNH2から選択される。
いくつかの実施態様において、A、B、D、及びEは、それぞれ独立して-CH2-、-CH2-CH2-、及び-CH2O-から選択される。
いくつかの実施態様において、A、B、D、及びEは、それぞれ独立して、-CH2-又は-CH2-CH2-から選択される。
いくつかの実施態様において、A、B、D、及びEは、それぞれ独立して-CH2-、-CH2-CH2-、及び-CH2O-から選択される。
いくつかの実施態様において、A、B、D、及びEは、それぞれ独立して、-CH2-又は-CH2-CH2-から選択される。
いくつかの実施態様において、Lは、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換された-C1-6アルキレン-から選択される。
いくつかの実施態様において、Lは、メチレン、エチレン、及び-CH2-CH(OH)-から選択される。
いくつかの実施態様において、Lはメチレンである。
いくつかの実施態様において、Lはメチレンである。
いくつかの実施態様において、Lは-(C1-4アルキレン)a-Q-(C1-4アルキレン)b-から選択され、ここで、-(C1-4アルキレン)a-Q-(C1-4アルキレン)b-基のC1-4アルキレン基は、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1,2、又は3個の置換基で場合により置換される。
いくつかの実施態様において、aは1である。
いくつかの実施態様において、aは0である。
いくつかの実施態様において、bは1である。
いくつかの実施態様において、bは0である。
いくつかの実施態様において、a及びbはそれぞれ1である。
いくつかの実施態様において、a及びbはそれぞれ0である。
いくつかの実施態様において、aは1であり、bは0である。
いくつかの実施態様において、aは0であり、bは1である。
いくつかの実施態様において、aは0である。
いくつかの実施態様において、bは1である。
いくつかの実施態様において、bは0である。
いくつかの実施態様において、a及びbはそれぞれ1である。
いくつかの実施態様において、a及びbはそれぞれ0である。
いくつかの実施態様において、aは1であり、bは0である。
いくつかの実施態様において、aは0であり、bは1である。
いくつかの実施態様において、Lは、-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、C(O)、-NH-CH2-、NH、-C(O)-CH(NH2)-、-NH-CH(CH3)-、-N(CH3)-C(O)-、N(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-O-、及び-C(O)-NH-から選択される。
いくつかの実施態様において、Cyは、連結フェニル、C3-18シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、又は4~9員ヘテロシクロアルキル基であり、その各々は、RCyから独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換される。
いくつかの実施態様において、Cyは、連結フェニル、C3-18シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、又は4~9員ヘテロシクロアルキル基であり、その各々は、RCyから独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換される。
を有する連結基であり、その各々は、RCyから独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換される。
いくつかの実施態様において、ZはCy2又はC(O)NRc3Rd3である。
いくつかの実施態様において、各Cy2は、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、その各々は、RCy2から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換される。
いくつかの実施態様において、各Cy2は、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、その各々は、RCy2から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換される。
いくつかの実施態様において、各Cy2は、フェニル、C3-10シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、その各々は、RCy2から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換される。
いくつかの実施態様において、nは0である。
いくつかの実施態様において、nは1である。
いくつかの実施態様において、mは0である。
いくつかの実施態様において、mは1である。
いくつかの実施態様において、pは0である。
いくつかの実施態様において、pは1である。
いくつかの実施態様において、qは0である。
いくつかの実施態様において、qは1である。
いくつかの実施態様において、nは1である。
いくつかの実施態様において、mは0である。
いくつかの実施態様において、mは1である。
いくつかの実施態様において、pは0である。
いくつかの実施態様において、pは1である。
いくつかの実施態様において、qは0である。
いくつかの実施態様において、qは1である。
の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩は結晶性である。本明細書中で使用される「結晶性」又は「結晶形態」は、結晶性物質の特定の格子配置であることを意味する。同じ物質の異なる結晶形態は、典型的には結晶形態のそれぞれに特徴的な異なる物理的特性に起因する異なる結晶格子(例えば単位格子)を有する。いくつかの例では、異なる格子構造は、異なる水又は溶媒含量を有する。
同じ化合物又は塩の異なる結晶形態は、例えば吸湿性、溶解性、安定性などに関連して、異なるバルク特性を有することができる。高い融点を有する形態は、しばしば、良好な熱力学的安定性を有し、これは固体形態を含む薬物製剤の貯蔵寿命を延長する上で有利である。より低い融点を有する形態は、しばしば熱力学的に安定ではないが、それらが水溶性を増加させ、薬物バイオアベイラビリティの上昇につながるという点で有利である。弱吸湿性の形態は、熱及び湿度に対するそれらの安定性のために望ましく、長期保存中の分解に対して抵抗性である。
異なる結晶形態は、X線粉末回折(XRPD)などの固体状態の特性決定方法によって同定することができる。示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、動的蒸気吸着(DVS)などの他の特性決定方法は、さらに形態を特定するのに役立ち、安定性及び溶媒/水含有量を決定するのに役立つ。
反射(ピーク)のXRPDパターンは、典型的には、特定の結晶形態の指紋と考えられている。XRPDピークの相対強度は、特に、試料調製技術、結晶サイズ分布、使用される様々なフィルター、試料取り付け手順、及び使用される特定の機器によって大きく異なることがよく知られている。場合によっては、機器の種類や設定によっては、新しいピークが観測されたり、既存のピークが消えたりすることがある。本明細書で使用される用語「ピーク」は、最大ピーク高さ/強度の少なくとも約5%の相対的高さ/強度を有する反射を指す。さらに、機器のばらつきやその他の要因が、2θ値に影響する可能性がある。従って、本明細書中に報告されているようなピーク割り当ては、±約0.2°(2θ)変動し、本明細書のXRPDの文脈で使用される用語「実質的に」及び「約」は、上記の測定変動を包含することが意図される。
同様に、DSC、TGA、又は他の熱実験に関連する温度読み値は、装置、特定の設定、試料調製などに依存して約±3℃変動し得る。従って、DSCサーモグラムを有する本明細書で報告された結晶形態において、図のいずれかに示される「実質的に」又は「約」という用語は、そのような変動を考慮していると理解される。
本発明は、特定の化合物の結晶形態又はその塩を提供する。いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド、又はその医薬的に許容し得る塩である。
いくつかの実施態様において本発明は、例えば、実質的に図5に示されるようなXRPDプロフィールによって特徴付けられた、結晶性5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドを提供する。
いくつかの実施態様において、結晶性5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドは、2θの点から、約6.2°、約8.3°、約16.1°、約16.6°、約17.3°、約19.0°、約23.5°、約25.3°、及び約26.9°から選択される、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、又は少なくとも4個のXRPDピークを有する。
いくつかの実施態様において、結晶性5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドは、2θの点から、約6.2°、約8.3°、約16.1°、約16.6°、及び約約19.0°から選択される、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、又は少なくとも4個のXRPDピークを有する。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドは、実質的に図6に示されるようなXRPDプロフィールを有する、結晶性であり得るビス-メタンスルホン酸塩として単離することができる。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドビス-メタンスルホン酸塩の結晶形態は、2θの点から、約5.6°、約8.8°、約10.2°、約12.6°、約13.8°、約15.3°、約16.2°、約16.8°、約17.6°、約18.6°、約20.3°、約20.9°、約21.2°、約22.7°、及び約24.6から選択される、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、又は少なくとも4個のXRPDピークを有する。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドビス-メタンスルホン酸塩の結晶形態は、2θの点から、約5.6°、約8.8°、約10.2°、約12.6°、約13.8°、約15.3°、約16.2°、約16.8°、約17.6°、約18.6°、約20.3°から選択される、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、又は少なくとも4個のXRPDピークを有する。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドは、実質的に図8に示されるようなXRPDプロフィールを有する、結晶性であり得るビス-塩酸塩として単離することができる。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドは、結晶性であることができるセスキフマル酸塩などのフマル酸塩として単離することができる。結晶性セスキフマル酸塩は、水和物(例えば一水和物)、溶媒和物(例えば水以外の溶媒を含む)、又は無水物及び非溶媒和物であり得る。いくつかの実施態様において、セスキフマル酸塩の結晶形態は、実質的に無水物又は実質的に非溶媒和物である。いくつかの実施態様において、セスキフマル酸塩の結晶形態は、水和物又は溶媒和物である。いくつかの実施態様において、セスキフマル酸塩の結晶形態は水和物である。いくつかの実施態様において、セスキフマル酸塩の結晶形態は一水和物である。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドのセスキフマル酸塩の結晶形態は、実質的に図7に示されるようなXRPDプロフィールを有する。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態は、2θの点から、約2.9°、約5.8°、約8.7°、約13.2°、約16.0°、約17.6°、約19.1°、約20.3°、約20.4°、約20.8°、約21.8°、約22.9°、約23.0°、約23.3°、約24.9°、及び約26.0°から選択される、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、又は少なくとも4個のXRPDピークを有する。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態は、2θの点から、約2.9°、約5.8°、約8.7°、約13.2°、約16.0°、約17.6°、約19.1°、約20.3°、約20.4°、約20.8°、約21.8°、約23.0°、約23.3°、約24.9°、及び約26.0°から選択される、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、又は少なくとも4個のXRPDピークを有する。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態は、2θの点から、約2.9°、約5.8°、約8.7°、約13.2°、約16.0°、約19.1°、約21.8°、約24.9°、及び約26.0°から選択される、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、又は少なくとも4個のXRPDピークを有する。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態は、2θの点から、約2.9°、約5.8°、約8.7°、約13.2°、約16.0°、約19.1°、及び約21.8から選択される、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、又は少なくとも4個のXRPDピークを有する。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態は、結晶形態A、結晶形態B、結晶形態C、結晶形態D、結晶形態E、及び結晶形態Fから選択される。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩一水和物の結晶形態Aは、実質的に図10に示されるようなXRPDプロフィールを有する。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Aは、2θの点から、約5.8°、約13.2°、約15.9°、約19.2°、約20.3°、約21.8°、約23.0°、及び約23.3°から選択される、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、又は少なくとも4個のXRPDピークを有する。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩一水和物の結晶形態Aは、約183℃に吸熱ピークを有するDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩一水和物の結晶形態Aは、実質的に図12に示されるようなサーモグラフィ分析(TGA)によって特徴付けられる。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩一水和物の結晶形態Aは、実質的に図13に示されるような動的蒸気吸着分析によって特徴付けられる。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Bは、実質的に図15に示されるようなXRPDプロフィールを有する。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Bは、2θの点から、約6.2°、約7.8°、約8.5°、約10.9°、約12.6°、約13.2°、約13.5°、約16.1°、約19.0°、約19.3°、約21.2°、約21.4°、約21.6°から選択される、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、又は少なくとも4個のXRPDピークを有する。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Dは、実質的に図23に示されるようなXRPDプロフィールを有する。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Dは、2θの点から、約7.2°、約8.5°、約11.8°、約14.5°、約16.0°、約17.4°、約19.3°、約19.7°、及び約21.8°から選択される、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、又は少なくとも4個のXRPDピークを有する。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Dは、約167℃に吸熱ピークを有するDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Dは、実質的に図18に示されるようなサーモグラフィー分析(TGA)によって特徴付けられる。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Eは、実質的に図9に示されるようなXRPDプロフィールを有する。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Fは、実質的に図9に示されるようなXRPDプロフィールを有する。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態Fは、実質的に図18に示されるようなサーモグラフィー分析(TGA)によって特徴付けられる。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドは、結晶性であり得るベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)である。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドは、結晶性であり得るナフタレンジスルホン酸(ナパジシル酸)塩である。いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドは、結晶性であり得るナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩である。
いくつかの実施態様において、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドは、結晶性であり得るトルエンスルホン酸(トシル酸)塩である。
本発明はさらに、化合物N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド、又はその医薬的に許容し得る塩の結晶形態を提供する。
いくつかの実施態様において本発明は、例えば図1に実質的に示されるXRPDプロフィールを有する、N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドの結晶形態を提供する。
いくつかの実施態様において、N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドの結晶形態は、2θの点から、約9.7°、11.6°、約12.6°、約16.6°、約17.5°、約18.8°、約19.2°、約19.8°、約21.0°、及び約25.3°から選択される、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、又は少なくとも4個のXRPDピークを有する。
いくつかの実施態様において、N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドは、結晶性であり得るセスキフマル酸塩のようなフマル酸塩として単離することができる。いくつかの実施態様において、セスキフマル酸塩の結晶形態は、実質的に無水である。いくつかの実施態様において、セスキフマル酸塩の結晶形態は、水和又は溶媒和されている。いくつかの実施態様において、セスキフマル酸塩の結晶形態は水和されている。いくつかの実施態様において、セスキフマル酸塩の結晶形態は一水和物である。
いくつかの実施態様において、N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドセスキフマル酸塩は、実質的に図2に示されるようなXRPDプロフィールを有する。
いくつかの実施態様において、N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態は、2θの点から、約5.8°、約8.7°、約13.2°、約16.0°、約17.4°、約17.6°、約19.1°、約20.3°、約21.8°、約23.0°、約23.3°、約24.9°、及び約26.0°から選択される、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、又は少なくとも4個のXRPDピークを有する。
いくつかの実施態様において、N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態は、2θの点から、約5.8°、約8.7°、約13.2°、約16.0°、約17.4°、約17.6°、約19.1°、約20.3°、約21.8°、及び約23.0°から選択される、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、又は少なくとも4個のXRPDピークを有する。
いくつかの実施態様において、N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態は、2θの点から、約5.8°、約8.7°、約13.2°、約16.0°、約17.4°、約17.6°、及び約19.1°から選択される、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、又は少なくとも4個のXRPDピークを有する。
いくつかの実施態様において、N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドは、例えば、図3に実質的に示されるようなXRPDプロフィールを有する結晶性であり得るビス-メタンスルホン酸塩である。
いくつかの実施態様において、N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドビス-メタンスルホン酸塩の結晶形態は、2θの点から、約5.6°、約11.0°、約13.3°、約16.7°、約20.1°、約20.9°、約22.1°、約23.6°、約24.9°、及び約29.6°から選択される、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、又は少なくとも4個のXRPDピークを有する。
いくつかの実施態様において、N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドビス-メタンスルホン酸塩の結晶形態は、2θの点から、約5.6及び約16.7°から選択される、少なくとも1個のXRPDピークを有する。
いくつかの実施態様において、N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドは、例えば、実質的に図4に示されるようなXRPDプロフィールを有する、結晶性であり得るビス-塩酸塩である。
いくつかの実施態様において、N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドビス-塩酸塩の結晶形態は、2θの点から、約4.7°、約10.7°、約13.4°、約15.9°、約17.0°、約19.5°、約20.1°、約23.8°、約25.8°、及び約28.1°から選択される、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、又は少なくとも4個のXRPDピークを有する。
いくつかの実施態様において、N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドビス-塩酸塩の結晶形態は、2θの点から、約4.7°、約17.0°、及び約19.5°から選択される、少なくとも1個又は2個のXRPDピークを有する。
明確にするために別々の実施態様の文脈で記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施態様において組み合わせて提供し得ることが理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施態様の文脈で説明される本発明の様々な特徴は、別々に又は任意の適切な部分組合せで提供することもできる。
本明細書中で使用される語句「場合により置換される」は、置換されないか又は置換されることを意味する。本明細書で使用される場合用語「置換される」は、水素原子が除去され、置換基によって置換されることを意味する。「置換される」という用語はまた、2つの水素原子が除去され、オキソ又はスルフィド基のような2価の置換基によって置換されることを意味し得る。特定の原子における置換は原子価によって制限されることは理解されるべきである。
本明細書の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基は、群又は範囲で開示される。本発明は、そのような群及び範囲のメンバーの個々の部分組合せをそれぞれを含むことが特に意図される。例えば用語「C1-6アルキル」は、具体的にはメチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、及びC6アルキルを個々に開示することを意図する。
用語「z員」(zは整数)は、典型的には、環形成原子の数がzである部分における環形成原子の数を表す。例えばピペリジニルは6員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは5員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは6員ヘテロアリール環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは、10員のシクロアルキル基の例である。
本明細書の様々な箇所で、連結置換基が記載される。各連結置換基は、連結置換基の順方向形態及び逆方向形態の両方を含むことが特に意図される。例えば、-NR(CR'R”)n-は、-NR(CR'R”)n-及び-(CR'R”)nNR-の両方を含む。構造が明らかに連結基を必要とする場合、その基について列挙されたマーカッシュ変数は連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、その変数のマーカッシュ基の定義が「アルキル」又は「アリール」を列挙する場合、「アルキル」又は「アリール」は連結アルキレン基又はアリーレン基をそれぞれ表すことが理解される。
本明細書の様々な箇所で、種々のアリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、及びヘテロシクロアルキル環が記載されている。特に別の指定がなければ、これらの環は、原子価によって許容される場合、分子の残りに任意の環員で結合することができる。例えば「ピリジン環」又は「ピリジニル」という用語は、ピリジン-2-イル環、ピリジン-3-イル環、又はピリジン-4-イル環を指すことができる。
変数が複数回現れる本発明の化合物について、各変数は、変数を規定する基から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する2つのR基を有する構造が記載されている場合、2つのR基は、Rについて規定された基から独立して選択される異なる部分を表すことができる。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ci-jアルキル」は、i~j個の炭素を有する直鎖又は分枝鎖でもよい飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施態様においてアルキル基は、1~6個の炭素原子、又は1~4個の炭素原子、又は1~3個の炭素原子を含む。アルキル部分の例には、特に限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、及びt-ブチルのような化学基が含まれる。いくつかの実施態様において、アルキル基が連結基である場合、それは「Ci-jアルキレン」と称され得る。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ci-jアルコキシ」は、アルキル基がi~j個の炭素を有する式-O-アルキルの基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシ(例えばn-プロポキシ及びイソプロポキシ)が含まれる。いくつかの実施態様において、アルキル基は1~3個の炭素原子を有する。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「Ci-jアルケニル」は、1つ以上の炭素-炭素二重結合を有し、i~j個の炭素を有する不飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施態様において、アルケニル部分は、2~6個又は2~4個の炭素原子を含む。アルケニル基の例には、特に限定されるものではないが、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、sec-ブテニルなどが含まれる。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「Ci-jアルキニル」は、1つ以上の炭素-炭素三重結合を有し、i~j個の炭素を有する不飽和炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、特に限定されるものではないが、エチニル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イルなどが含まれる。いくつかの実施態様において、アルキニル部分は、2~6個又は2~4個の炭素原子を含む。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ci-jアルキルアミノ」は、アルキル基がi~j個の炭素原子を有する式-NH(アルキル)の基を指す。いくつかの実施態様において、アルキル基は、1~6個又は1~4個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される用語「ジ-Ci-j-アルキルアミノ」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される式-N(アルキル)2の基を指し、ここで、2つのアルキル基のそれぞれは独立してi~j個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、各アルキル基は、独立して1~6個又は1~4個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様においてジアルキルアミノ基は、例えばジメチルアミノ又はジエチルアミノなどの-N(C1-4アルキル)2である。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ci-jアルキルチオ」は、アルキル基がi~j個の炭素原子を有する式S-アルキルの基を指す。いくつかの実施態様において、アルキル基は1~6個又は1~4個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様においてアルキルチオ基は、例えばメチルチオ又はエチルチオなどのC1-4アルキルチオである。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「チオール」は、-SHを指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アミノ」は、式-NH2-の基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ci-jハロアルコキシ」は、i~j個の炭素原子を有する式-O-ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の例は、OCF3である。さらなるハロアルコキシ基の例はOCHF2である。いくつかの実施態様において、ハロアルコキシ基はフッ素化されるのみである。いくつかの実施態様において、アルキル基は、1~6個又は1~4個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、ハロアルコキシ基はC1-4ハロアルコキシである。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ハロ」は、F、Cl、I、又はBrから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施態様において、「ハロ」は、F、Cl、又はBrから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施態様において、ハロ置換基はFである。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ci-jハロアルキル」は、1個のハロゲン原子~2s+1個以上のハロゲン原子(これは、同じでも異なっていてもよい)を有するアルキル基を指し、ここで、「s」はアルキル基中の炭素原子の数であり、アルキル基は炭素原子数がi~j個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、ハロアルキル基はフッ素化されるのみである。いくつかの実施態様において、ハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、ハロアルキル基はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、ハロアルキル基は2,2,2-トリフルオロエチルである。いくつかの実施態様において、ハロアルキル基は2,2-ジフルオロエチルである。いくつかの実施態様において、ハロアルキル基は、1~6個又は1~4個の炭素原子を有する。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「Ci-jシアノアルキル」は、式CN-(Ci-jアルキル)-の基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、芳単環式又は多環式(例えば2、3、又は4個の縮合環を有する)香族炭化水素、例えばフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルが含まれる。いくつかの実施態様において、アリールはC6-10アリールである。いくつかの実施態様において、アリールはC6-14アリールである。いくつかの実施態様において、アリール基はナフタレン環又はフェニル環である。いくつかの実施態様において、アリール基はフェニルである。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ci-jシクロアルキル」は、i~j個の環形成炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素部分を指し、これは、場合により1個以上のアルケニレン基を環構造の一部として含み得る。シクロアルキル基は、単環式又は多環式環系を含み得る。多環式環系は、縮合環系及びスピロ環を含み得る。またシクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(すなわち、共通の結合を有する)1種以上の芳香環を有する部分、例えばシクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾ又はピリド誘導体を含み得る。縮合芳香族(例えばアリール又はヘテロアリール)部分を含むヘテロシクロアルキル基は、芳香族部分又は非芳香族部分のいずれかからの原子を介して分子に結合することができる。シクロアルキル基の1つ以上の環形成炭素原子は、酸化されてカルボニル結合を形成することができる。いくつかの実施態様において、シクロアルキルは、C3-10シクロアルキル、C3-7シクロアルキル、又はC5-6シクロアルキルである。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニルなどが含まれる。さらなる例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル基が縮合アリール又はヘテロアリール部分を有するさらなるシクロアルキル基には、テトラヒドロナフタレン-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル;2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-7-イル;2,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[cd]インダゾール-4-イル;及び5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール-3-イルが含まれる。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロアリール」は、窒素、硫黄、及び酸素から選択される1種以上のヘテロ原子環員を有する、単環式又は多環式(例えば2、3、又は4個の縮合環を有する)芳香族複素環式部分を指す。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、1、2、3、又は4個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、1個、2個、又は3個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、1個又は2個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は1個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は5~10員又は5~6員である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は5員である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は6員である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は9員又は10員の二環式である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは9員二環式である。ヘテロアリール基が2個以上のヘテロ原子環員を含む場合、ヘテロ原子は同一であっても異なっていてもよい。ヘテロアリール基の環中の窒素原子は、酸化されてN-オキシドを形成することができる。ヘテロアリール基の例には、特に限定されるものではないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-b]チアゾリル、プリニル、トリアジニル、などが含まれる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、9H-カルバゾール-2-イル;1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル;1H-インドール-6-イル;1H-インダゾール-6-イル;2H-インダゾール-4-イル;1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル;ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル;キノリン-6-イル;又はベンゾ[d]チアゾール-2-イルである。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、環構造の一部として1個以上の不飽和を場合により含むことができ、そして窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子環員を有する非芳香族複素環式環系を指す。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は1、2、3、又は4個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は1個、2個又は3個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は1又は2個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は1個のヘテロ原子環員を有する。ヘテロシクロアルキル基が環内に2個以上のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。環形成員の例には、CH、CH2、C(O)、N,NH、O、S、S(O)、及びS(O)2が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は多環式(例えば2、3、又は4個の縮合環を有する)環系を含むことができる。多環式環は、縮合系及びスピロ環の両方を含むことができる。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香環に縮合した(すなわち、共通の結合を有する)1つ以上の芳香環を有する部分、例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン等が含まれる。縮合芳香族部分を含むヘテロシクロアルキル基は、芳香族部分又は非芳香族部分のいずれかからの原子を介して分子に結合することができる。ヘテロシクロアルキル基の環の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてカルボニル、スルフィニル、又はスルホニル基(又は他の酸化結合)を形成することができ、又は窒素原子は四級化され得る。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、5~10員、4~10員、4~7員、5員、又は6員である。ヘテロシクロアルキル基の例には、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピラニルが含まれる。1つ以上の縮合芳香族基(例えばアリール又はヘテロアリール)を含むヘテロシクロアルキル基の例には、N-(2'-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-6'-イル;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル;2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル;1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-インドリン]-6'-イル;2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル;1,2-ジヒドロキノリン-7-イル;インドリン-6-イル;スピロ[シクロペンタン-1,3'-インドリン]-6'-イル;スピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-6'-イル;クロマン-6-イル;3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル;及びベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルが含まれる。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ci-jアルキルスルフィニル」は、式-S(=O)-(Ci-jアルキル)の基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ci-jアルキルスルフィニル」は、式-S(=O)2-(Ci-jアルキル)の基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「カルボキシ」は、-C(=O)OH基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ci-jアルキルスルフィニル」は、式-S(=O)2-(Ci-jアルキル)の基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「カルボキシ」は、-C(=O)OH基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ci-jアルキルカルボニル」は、式-C(=O)-(Ci-jアルキル)の基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ci-jアルコキシカルボニル」は、式-C(=O)O-(Ci-jアルキル)の基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アミノカルボニル」は、式-C(=O)NH2の基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「Ci-jアルコキシカルボニル」は、式-C(=O)O-(Ci-jアルキル)の基を指す。
本明細書において、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アミノカルボニル」は、式-C(=O)NH2の基を指す。
本明細書に記載の化合物は、非対称であってもよい(例えば1つ以上の立体中心を有する)。特に別の指定がなければ、鏡像異性体及びジアステレオ異性体などのすべての立体異性体が意図される。化合物の名称又は構造が立体中心の立体化学を表していない場合、立体中心におけるすべての可能な立体配置が意図される。不斉置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体形態又はラセミ体形態で単離することができる。光学的に不活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は、例えばラセミ混合物の分割又は立体選択的合成のように当技術分野で公知である。オレフィンの幾何異性体、C=N二重結合なども本明細書に記載の化合物中に存在することができ、このような安定な異性体のすべてが本発明において意図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として又は分離された異性体として単離することができる。
本発明の化合物がキラル中心を含む場合、化合物は可能な立体異性体のいずれかであり得る。単一のキラル中心を有する化合物において、キラル中心の立体化学は、(R)又は(S)であり得る。2つのキラル中心を有する化合物において、キラル中心の立体化学はそれぞれ独立して(R)又は(S)であり得るため、キラル中心の立体配置は、(R)と(R)、(R)と(S)、(S)と(R)、又は(S)と(S)を含む。3つのキラル中心を有する化合物では、3つのキラル中心のそれぞれの立体化学は、それぞれ独立して(R)又は(S)であり得るため、キラル中心の立体配置は(R)、(R)、(R);(R)、(R)、(S);(R)、(S)、(R);(R)、(S)、(S);(S)、(R)、(R);(S)、(R)、(S);(S)、(S)、(R);又は(S)、(S)(S)であり得る。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で公知の多数の方法のいずれかによって行うことができる。例示的な方法は、光学活性のある塩生成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶法を含む。分別再結晶法に適した分割剤は、例えば光学活性酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はβ-樟脳スルホン酸などの種々の光学活性樟脳スルホン酸のD体及びL体などである。分別結晶化法に適した他の分割剤には、α-メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態(例えばS体及びR体、又はジアステレオ異性体的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が含まれる。
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤(例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を投入したカラム上の溶出によって行うこともできる。適切な溶出溶媒組成は、当業者によって決定され得る。
開示された化合物が、1つ以上の立体中心の立体化学を示さずに命名又は記述されている場合、定義されていない立体中心で可能な立体化学から生じる各立体異性体が包含されることが意図される。例えば、立体中心がR又はSとして指定されていない場合、いずれか又は両方が意図される。
本発明の化合物は、互変異性体も含む。互変異性体は、プロトンの同時移動を伴う単結合と隣接二重結合との交換から生じる。互変異性体は、同じ実験式及び全電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトン性互変異性体を含む。プロトン性互変異性体の例には、ケトン-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、アミド-イミド酸対、エナミン-イミン対、及びプロトンが複素環系の2つ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば1H-及び3H-イソインドール、1H-、2H-、及び4H-1,2,4-トリアゾール、1H-及び2H-イミダゾール、ならびに1H-及び2H-ピラゾールが含まれる。互変異性体は、平衡状態であるか、又は適切な置換によって立体的に1つの形態に固定されていてもよい。
本発明の化合物はまた、中間体又は最終化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むことができる。同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。本発明の化合物の構成原子の同位体は、天然又は非天然の存在量で存在することができる。水素の同位体の例には、重水素及びトリチウムが含まれる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は重水素化されており、これは、少なくとも1つの重水素原子が水素原子の代わりに存在することを意味する。いくつかの実施態様において、本発明の化合物中の1、2、3、4、5、6、7、又は8個の水素が重水素によって置換される。分子中の水素を重水素で置換する方法は、当技術分野で公知である。
本明細書で使用される用語「化合物」は、記載された構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意味する。1つの特定の互変異性体としての名称又は構造によって本明細書で特定される化合物は、特に別の指定がなければ他の互変異性体を含むことを意味する(例えばプリン環の場合、特に別の指定がなければ、化合物名又は構造が9H互変異性体を有する場合、これは、7H互変異性体も包含すると理解される)。
全ての化合物及びその医薬的に許容し得る塩は、水や溶媒のような他の物質と共に見出すことができるか(例えば水和物及び溶媒和物)、又は単離することができる。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物又はその塩、又は前記のいずれかの結晶形態は、精製されているか、又は実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が形成又は検出された環境から、化合物が少なくとも部分的又は実質的に分離されていることを意味する。部分的分離は、例えば本発明の化合物が濃縮された組成物を含むことができる。実質的な分離は、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、又は少なくとも約99重量%の本発明の化合物又はその塩を含む組成物を含むことができる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物又はその塩、又は前述のいずれかの結晶形態は、約75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、98%以上、又は99%以上の純度で調製することができる。
本明細書において「医薬的に許容し得る」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題、又は合併症無しで、合理的な利益/リスク比に見合って、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、及び/又は投与形態を指す。
本明細書で使用される表現「周囲温度」及び「室温」は、当技術分野で理解されており、一般に、反応が実施される部屋の温度付近の温度、例えば約20℃~約30℃の反応温度で行われる。
本発明は、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容し得る塩も含む。本明細書中で使用される「医薬的に許容し得る塩」は、既存の酸又は塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾されている開示化合物の誘導体を指す。医薬的に許容し得る塩の例としては、特に限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機又は有機酸塩;カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩などが含まれる。本発明の医薬的に許容し得る塩は、例えば、非毒性無機又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩を含む。本発明の医薬的に許容し得る塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、化学量論量の適切な塩基又は酸と、水中又は有機溶媒中又はその2種の混合物中で反応させることによって調製することができる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、アルコール(例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、又はブタノール)、又はアセトニトリル(MeCN)のような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, 及びStahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)に記載されている。
本明細書中で使用される用語「被験体」及び「患者」は、交換可能に使用することができ、治療を必要とする哺乳動物、例えばペット動物(例えばイヌ、ネコなど)、家畜(例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど)、及び実験動物(例えばラット、マウス、モルモットなど)である。典型的には、被験体又は患者は、治療を必要とするヒトである。
合成
本発明の化合物(その塩を含む)は、公知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本発明の化合物(その塩を含む)は、公知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択することができる適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、反応が実施される温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲の温度で、出発物質(反応物)、中間体、又は生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、1つの溶媒又は2つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程に適した溶媒は当業者が選択することができる。
本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を含むことができる。保護及び脱保護の必要性及び適切な保護基(「Pg」)の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基(「Pg」)の化学は、例えば、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006)に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、容易に入手可能な試薬及び出発物質を使用する従来の方法を使用して調製することができる。本発明の中間体の調製に使用される試薬は、商業的に入手することができるか、又は文献に記載されている標準的な手順によって調製することができる。固相化学、マイクロ波化学、又はフロー化学などの様々な技術を使用して、中間体又は最終化合物を合成することもできる。さらに、本発明の化合物を調製する他の方法は、以下の反応及びスキーム及び実施例を考慮すれば、当業者には容易に明らかであろう。特に別の指定がなければ、すべての変数は以下に定義される。適切な合成方法は、以下の文献に記載されている:March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985; Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 第2版, John Wiley & Sons 1991; 及び Larock, Comprehensive Organic Transformations, 第4版, VCH publishers Inc., 1989;さらに、いずれの合成においても、反応の完了を確実にするために、試薬、中間体、又は化学物質のうちの1つ以上を過剰量で使用することができる。好適な反応温度は、一般に約0℃~溶媒のほぼ沸点の範囲である。より典型的には、温度は還流を可能にするのに十分に高く、例えばテトラヒドロフランについては約68℃である。マイクロ波条件などのいくつかの場合には、反応温度は溶媒の沸点を超えてもよい。
本発明の化合物は、以下のスキーム1~3に記載の方法によって合成することができる。合成工程の多くは、F.A. Carey, R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed., Plenum publication in 1983 に記載されている。種々のヒドロキシル置換複素環の合成は、前記文献に詳細に記載されており、公知の文献の方法によって合成することができる。有用な複素環式環の一般的な合成は、The Handbook of Heterocyclic Chemistry, Alan R. Katritzky; Pergamon Press, NY, USA, 1st ed. 1986 を参照されたい。示された中間体はまた、多数の供給業者から市販の試薬として入手可能である。
本発明の化合物は、最終標的のレトロ合成分析に基づいて、多数の方法によって合成することができる。例示的な方法は経路A、B、及びCに示されている。
経路A:この方法は、アミン中間体Iと、種々のアルデヒド、アミン、酸、ハロゲン化アリールなどとのカップリングを含む。アルデヒド及びケトンは、還元的アミノ化によって中間体Iと縮合させることができる。この方法は、還元剤(例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシシアノ水素化ホウ素ナトリウム)の存在下での、アルデヒド又はケトンとアミンとの反応を含む。還元条件下でのアミンとアルデヒド及びケトンとの反応のための様々な代替方法は、当該技術分野において公知である。例えば、これらの反応は、様々なプロトン性及び非プロトン性溶媒中で、-78℃から還流温度までの温度で行うことができる。1つの方法は、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、もしくは1,2-ジクロロエタン、又はこれらの組み合わせなどの溶媒中で、還元剤(例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム)の存在下で、室温と還流条件との間でマイクロ波反応器の存在下又は非存在下での、アミンとアルデヒド又はケトンとの反応を含む。
経路B:この方法は、中間体IIと中間体IIIとのカップリングを含む。中間体II(W=NH)は、例えば種々のスピロ環式アミンから、文献に記載された公知の合成手順及び当業者に公知の方法を使用して合成することができる。例えば中間体IIIは、以下に記載される種々の方法のいずれかによって合成することができる。脱離基(LVG)は、例えばハロゲン、メシル酸塩、トシル酸塩、又は塩基よって触媒される求核置換もしくは金属触媒置換に適し得る他の任意の基(例えば銅、パラジウムなど)であり得る。これらの方法は、Handbook of Reagents for Organic Synthesis, Catalyst Components for Coupling Reactions; Gary Molander, 第1版, 2013; John Wiley & sonsに詳細に記載されている。1つの方法は、プロトン性又は非プロトン性溶媒下で、有機又は無機塩基の存在下、高温での中間体IIIのハロ誘導体とアミンとの反応を含む。さらなる例は、非プロトン性溶媒(例えばDMF又はDMSO)中で、有機塩基(例えばトリエチルアミン又はピリジン)の存在下、高温で、中間体IIIのクロロ誘導体をアミンで処理することを含む。Wが炭素である中間体IIの化合物について、反応は、例えばスピロアミンのボロン酸ビニルと中間体IIIとのクロスカップリング反応、続いて水素化による炭素類縁体の生成によって行うことができる。
経路C:最終化合物は、中間体IVから官能基修飾によって合成することができる。官能基は、例えば酸、アルコール、アミン、ハロゲン化アリールなどであってもよい。この反応は、様々なアシル化剤(例えば塩化アシル、塩化スルホニル、イソシアネートなど)を使用したアミンを使用する。あるいは、酸などの官能基をアミドに変換することができる。ハロゲン化アリールは、他の官能基について知られている従来の方法を使用して所望の生成物に変換することができ、これらの官能基変換の多くは文献で周知されており、“Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” by Richard C. Larock, 第2版, 1999, Wiley & Sonsに記載されている。1つの官能基変換は、非プロトン性溶媒及び塩基の存在下での、アミンと種々のアシル化剤(例えば塩化アシル又は塩化スルホニル)との反応を含む。他の例は、有機塩基(例えばピリジン、トリメチルアミンなど)の存在下で、ジクロロメタン中でアミンに塩化スルホニルを反応させることを含む。
中間体Iは、スキーム2に示されるような多数の方法によって合成することができる。例示的な方法は、経路D、E、びFに示されている。
経路D:経路Dで使用される方法は、経路B(スキーム1)で使用される方法に類似している。スピロジアミンについては、アミン官能基の1つを選択的に保護して、位置選択的な方法で反応を実施することができる。保護基は、他の官能基及びそれらの変換体と適合するように選択され、選択的に除去できる。種々のアミン保護基は文献において公知であり、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis by Peter G. M. Wuts & Theodora W. Greene; 第4版,; 2006, Wiley-Interscience に詳しく記載されている。通常使用されるアミン保護基には、例えば、非プロトン性溶媒中で酸性条件下で開裂されるtert-ブトキシカルボニルが含まれる。1つの例示的な方法は、室温で非プロトン性溶媒(例えば1,4-ジオキサン、ジクロロメタンなど)中でトリフルオロ酢酸又は塩酸塩ガスを使用することを含む。
経路E:中間体Vの官能基Fgは、種々の官能基変換を受けて中間体Iを調製することができる。このような変換は、例えばAdvanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, by Jerry March, Wiley-Interscience; 第6版、2007に詳しく記載されている。例示的反応は、中間体Vのハロゲン化アリール(例えばFgがハロゲンである)と種々のホウ酸塩、スズ試薬などとのクロスカップリングを含む。これらのクロスカップリング反応は、種々の金属触媒(例えば銅、パラジウム、ロジウム)を使用して、種々のプロトン性/非プロトン性溶媒又はそれらの組み合わせ中で、無機又は有機塩基の存在下で、室温~高温で行われ得る。場合によりマイクロ波反応器も使用することができる。例示的な方法は、様々な溶媒(例えばDMF、トルエン/水)中のパラジウム触媒の存在下で、高温で、無機塩基(例えば炭酸セシウム又はリン酸カリウム)の存在下での、中間体Vのクロロ-又はブロモ-誘導体とアリールスズキ試薬との反応を含む。特定の場合には、所望の化合物に到達するために、さらなる官能化を行うことができる。例えば、中間体VのFgハロ基を酸に変換し、さらにアミド、アルコール、エーテルなどに変換することができる。同様に、中間体VのFgハロ基はシアノ基に変換することができ、シアノ基は当技術分野で公知のようにさらに他の官能基に変換することができる。
経路F:この方法は、金属媒介反応を使用した、フェノール、チオール、アニリンと3-ハロピリジン又は5-ハロピリミジンとの反応を含む。フェノール、アニリン、及びアリールチオールによる3-ハロピリジン又は5-ハロピリミジンの求核置換は、例えばCopper-Mediated Cross-Coupling Reactions by Gwilherm Evano & Nicolas Blanchard by John Wiley & Sons, 第1版, 2013に記載されているように文献で公知である。例えば中間体VIIは、3,4-ジハロピリジン又は4,5-ジハロピリミジンから、経路Bに記載されたものと同様の方法を使用して、スピロアミンとの反応によって合成することができる。さらに炭素類似体は、例えば“Applied Cross-Coupling Reactions” by Yasushi Nishihara Springer Science Edition 1, 2013に記載のように、金属触媒の存在下で、中間体VIIと種々のハロゲン化アルキル亜鉛とのクロスカップリング反応によって合成することができる。例示的方法は、非プロトン性溶媒(例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン)中で、高温でマイクロ波反応器の存在下又は非存在下で、臭化ベンジル亜鉛にパラジウム触媒を反応させることを含む。フルオロ置換フェノール、アニリン、及びチオールは、文献で公知であり、当業者に公知の様々な方法によって合成することができる。
ピリミド-フェノールエーテルを含有する中間体IIIの合成には、様々な方法が使用可能である。いくつかの方法をスキーム3、経路A及びBに示す。
スキーム3の経路Aは、フェノールと2-ハロアセテートとの反応を含む。この方法は文献において公知であり、例えばJournal of Medicinal Chemistry (1980), 23(9), 1026-31に記載されている。この反応は、非プロトン性溶媒(例えばDMF、THF)中の金属水素化物との反応により、フェノールを対応するフェノラートに変換することによって達成される。1つの例は、非プロトン性溶媒(例えばDMF)中のフェノールと水素化ナトリウムとの反応、続いて-78℃から室温に変化する温度での同じポット内でのメチルクロロアセテートの添加を含む。2-フェノキシアセテート中間体は、第1工程に記載したように非プロトン性溶媒中で金属水素化物(例えばNaH)の存在下で、ホルムアルデヒドでさらに縮合される。次にこの中間体を、高温でプロトン性溶媒(例えばアルコール)中でチオ尿素と反応させて2-チオピリミジン中間体を得る。チオピリミジンは、還元してピリミジンにするか、又は文献で公知の様々な合成経路によって2-置換ピリミジンに変換することができる。例示的な方法は、金属触媒水素化条件(例えばエタノールなどのプロトン性溶媒中のニッケル)下で、チオピリミジンをピリミジンに還元することを含む。次に4-ピリミドン中間体は、そのまま又は非プロトン性溶媒(例えばトルエン、THF)中で高温で、塩素化溶媒(例えば塩化チオニル、三塩化リン)との反応によって、4-ハロピリミドンに変換することができる。あるいは、4-ピリミドンを、塩化スルホニル(例えばメタン塩化スルホニル又はトリフルオロメタン塩化スルホニル)と反応させて、求核置換に適した脱離基としてスルホネートを生成することができ、これはさらに、スキーム1及び2で本明細書に記載のような所望の化合物を調製するのに使用することができる。
スキーム3の経路Bの第1工程は、例えばOrganic Letters, 14(1), 170-173; 2012, 又は Journal of Organic Chemistry, 75(5), 1791-1794; 2010に記載されているような、フェノールと5-ハロピリミジンとのカップリングを含む。次に得られたピリミジンを、室温で非プロトン性溶媒中の過酸で酸化して、ピリミジンN-オキシドを得ることができる。例示的な方法は、J. Org. Chem., 1985, 50 (17), pp 3073-3076に記載されているように、ハロゲン化溶媒(例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン)中でのピリミジンエーテルとメタ-パークロロ過安息香酸との反応を含む。粗中間体は、国際公開第2009/137733号に記載のように、さらにオキシ三塩化リン又は五塩化リンで処理して中間体IIIを得ることができる。
使用方法
本発明の化合物は、メニンとMLL及びMLL融合タンパク質との相互作用の阻害剤である。いくつかの実施態様において、本発明は、メニンとMLL又はMLL融合タンパク質と本発明の化合物とを接触させることによって、メニンとMLL又はMLL融合タンパク質との相互作用を阻害する方法に関する。接触はインビトロ又はインビボで行うことができる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物はメニンに結合することができ、それにより、MLLとメニンへの結合を妨げることができる。いくつかの実施態様において本発明は、MLL又はMLL融合タンパク質の存在下でメニンに本発明の化合物を接触させることによって、メニンの活性を阻害する方法を提供する。さらなる実施態様において本発明は、MLL又はMLL融合タンパク質の存在下でメニンに本発明の化合物を接触させることを含む、MLL又はMLL融合タンパク質とメニンとの結合を阻害する方法を提供する。
本発明の化合物は、メニンとMLL及びMLL融合タンパク質との相互作用の阻害剤である。いくつかの実施態様において、本発明は、メニンとMLL又はMLL融合タンパク質と本発明の化合物とを接触させることによって、メニンとMLL又はMLL融合タンパク質との相互作用を阻害する方法に関する。接触はインビトロ又はインビボで行うことができる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物はメニンに結合することができ、それにより、MLLとメニンへの結合を妨げることができる。いくつかの実施態様において本発明は、MLL又はMLL融合タンパク質の存在下でメニンに本発明の化合物を接触させることによって、メニンの活性を阻害する方法を提供する。さらなる実施態様において本発明は、MLL又はMLL融合タンパク質の存在下でメニンに本発明の化合物を接触させることを含む、MLL又はMLL融合タンパク質とメニンとの結合を阻害する方法を提供する。
本発明の化合物はまた、メニン-MLL相互作用、又はメニン-MLL融合タンパク質相互作用に関連する疾患の治療にも有用である。例えば、本発明の方法に従って治療可能な疾患及び状態には、白血病などの癌、及び糖尿病などのメニン-MLL相互作用又はメニン-MLL融合タンパク質相互作用によって媒介される他の疾患又は障害が含まれる。
従って本発明の化合物は、特に限定されるものではないが、血液癌(例えば白血病及びリンパ腫)、膀胱癌、脳癌(例えば神経膠腫、びまん性内在性橋神経膠腫(DIPG)、乳癌(例えば三重陰性乳癌、エストロゲン受容体陽性乳癌(すなわち、ER+乳癌))、結腸直腸癌、子宮頸癌、消化器癌(例えば結腸直腸癌、胃癌)、泌尿生殖器癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌(例えば去勢抵抗性前立腺癌)、腎臓癌(例えば腎細胞癌)、皮膚癌、甲状腺癌(例えば乳頭状甲状腺癌)、精巣癌、肉腫(例えばユーイング肉腫)、及びAIDS関連癌を含む広範囲の癌に対して有効である。いくつかの実施態様において、癌は、再構成されたMLL遺伝子と関連している。いくつかの実施態様において、癌の病態生理学は、MLL遺伝子に依存する。いくつかの実施態様において、癌は突然変異p53機能獲得型(p53 gain of function)と関連している。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法によって治療することができる特定の癌には、心臓癌、例えば肉腫(例えば血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、及び脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫;肺癌、例えば気管支原性肺癌(例えば扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、及び腺癌)、肺胞及び細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、気管支腺腫/カルチノイド、及び胸膜肺芽腫;胃腸癌、例えば、食道の癌(例えば扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、及びリンパ腫)、胃の癌(例えば癌腫、リンパ腫、及び平滑筋肉腫)、膵臓の癌(例えば腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、及び血管腫)、小腸の癌(例えば腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫及び線維腫)、大腸又は結腸の癌(例えば腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫及び平滑筋腫)、及び消化管の他の癌(例えば肛門癌、直腸癌、虫垂癌、肛門管の癌、舌の癌、胆嚢癌、胃腸間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、直腸癌、及び小腸癌);泌尿生殖器癌、例えば腎臓の癌(例えば腺癌、ウィルムス腫瘍(腎芽細胞腫)、リンパ腫及び白血病)、膀胱及び尿道の癌(例えば扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、及び腺癌)、前立腺の癌(例えば腺癌及び肉腫)、精巣の癌(例えばセミノーマ、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、及び脂肪腫)、ならびに移行細胞癌、腎盂、及び尿管、及び他の泌尿器の移行細胞癌、尿道癌、及び膀胱癌;肝癌、例えば肝細胞腫(例えば肝細胞癌)、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫;骨癌、例えば骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(網膜肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨芽細胞腫、及び巨細胞腫;神経系癌、例えば頭蓋の癌(例えば骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、及び変形性骨炎);髄膜の癌(例えば髄膜腫、髄膜肉腫、及び神経膠腫症);脳の癌(例えば星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体)、多形性グリア芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、及び先天性腫瘍);脊髄の癌(例えば神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、及び肉腫)、及びその他の神経系癌(例えば脳幹グリオーマ、びまん性内在性橋神経膠腫(DIPG)、脳腫瘍、中枢神経系癌、小脳星細胞腫、大脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、小児小脳星細胞腫、小児大脳星状細胞腫、原発性中枢神経系リンパ腫、視覚経路及び視床下部神経膠腫、神経系リンパ腫、胸部原始神経原性腫瘍、松果体芽腫、及び胸部原始神経原性腫瘍);婦人科癌、例えば、子宮癌(例えば子宮内膜癌)、子宮頸部の癌(例えば子宮頸部癌及び前腫瘍子宮頸部異形成)、卵巣の癌(例えば卵巣癌、例えば、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫、顆粒膜細胞腫瘍、セルトリライディッヒ細胞腫、異常細胞腫、及び悪性奇形腫)、外陰部の癌(例えば扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、及び黒色腫)、膣の癌(例えば明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ボツロイド肉腫、及び胚性横紋筋肉腫)及び卵管の癌(例えば癌腫);他の生殖管癌、例えば、子宮体癌、子宮内膜性子宮癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫、卵巣上皮癌、卵巣生殖細胞腫瘍、卵巣低悪性腫瘍、陰茎癌、膣癌、外陰癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、子宮癌、子宮体癌、子宮肉腫;リンパ管及び血液学的癌、例えば、血液の癌(例えば急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、及び骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫)、及びワルデンストレームマクログロブリン血症)、及び他のリンパ性又は血液学的癌、例えば、小児白血病、骨髄増殖性障害(例えば原発性骨髄線維症)、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、骨髄異形成、骨髄異形成症候群、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ新生物、AIDS関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、菌状息肉腫、及びセザリー症候群;皮膚癌、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、脂肪性異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、メルケル細胞癌、メルケル細胞皮膚腺腫、メラノーマ、及びカルチノイド腫瘍;副腎腺癌、例えば、神経芽細胞腫;内分泌系に関連する他の癌、例えば、副腎皮質癌、多発性内分泌腫瘍(例えば多発性内分泌腫瘍I型)、多発性内分泌新生物症候群、副甲状腺癌、下垂体腫瘍、褐色細胞腫、膵島細胞膵臓癌、及び膵島細胞腫瘍);結合組織癌(例えば骨癌、骨及び関節癌、骨肉腫、及び悪性線維性組織球腫);頭部、頸部、及び口に関連する癌(例えば頭頸部癌、副鼻腔、及び鼻腔癌、転移性扁平上皮癌、口腔癌、喉頭癌、食道癌、喉頭癌、咽頭癌、下咽頭癌、口腔及び口腔癌、鼻咽頭癌、口腔癌、口腔咽頭癌、及び唾液腺癌);及び目に付随する癌(例えば眼癌、眼内メラノーマ)が含まれる。いくつかの実施態様では、癌はユーイング肉腫である。
いくつかの実施態様において、癌は、白血病又はリンパ腫などの血液癌である。 本発明の化合物によって治療可能な白血病及びリンパ腫の例には、混合型白血病(MLL)、MLL関連白血病、MLL関連白血病、MLL陽性白血病、MLL誘導白血病、再構成された混合系統白血病(MLL-r)、MLL再構成又はMLL遺伝子の再構成に伴う白血病、急性白血病、慢性白血病、無痛性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、骨髄性白血病、小児白血病、急性リンパ球性白血病(ALL)(急性リンパ芽球性白血病又は急性リンパ性白血病とも呼ばれる)、急性骨髄性白血病(AML)(急性骨髄性白血病又は急性骨髄芽球性白血病とも呼ばれる)、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)(慢性リンパ芽球性白血病とも呼ばれる)、慢性骨髄性白血病(CML)(慢性骨髄性白血病とも呼ばれる)、治療関連白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)(例えば原発性骨髄線維症(PMF))、骨髄増殖性新生物(MPN)、形質細胞新生物、多発性骨髄腫、骨髄異形成、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ腫瘍、AIDS関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺癌、菌状息肉腫、Alibert-Bazin症候群、肉芽腫息肉腫、セザリー症候群、毛状細胞白血病、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、大きな顆粒性リンパ球性白血病、髄膜白血病、白血病性レプトミングティス、白血病性髄膜炎、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫)、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症が含まれる。いくつかの実施態様において、急性骨髄性白血病(AML)は、アブストラクトヌクレオフォスミン(NPM1)変異急性骨髄性白血病(すなわち、NPM1mut急性骨髄性白血病)である。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、MLL再構成に伴う白血病、MLL再構成に伴う急性リンパ球性白血病、MLL再構成に伴う急性リンパ芽球性白血病、MLL再構成に伴う急性リンパ性白血病、MLL再構成に関連する急性骨髄性白血病、又はMLL再構成に関連する急性骨髄芽球性白血病を治療するために使用される。本明細書で使用される「MLL再構成」は、MLL遺伝子の再構成を意味する。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物で治療可能な疾患及び状態には、インスリン抵抗性、糖尿病前症、糖尿病(例えば2型糖尿病又は1型糖尿病)、及び糖尿病リスクが含まれる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物で治療可能な疾患及び状態には、高血糖症が含まれる。いくつかの実施態様において高血糖症は、2型糖尿病などの糖尿病に関連する。いくつかの実施態様において本発明の化合物は、患者又は対象における他の抗糖尿病薬及び/又はベータ細胞機能の低下に対する応答の喪失を治療するために使用される。いくつかの実施態様において本発明の化合物は、患者又は被験体における、他の抗糖尿病薬に対する応答を回復させ、及び/又はベータ細胞機能を回復させ、及び/又はインスリンの必要性を低減するために使用される。いくつかの実施態様において本発明の化合物は、スタチンを服用している被験体において、インスリン抵抗性を低下させるか、糖尿病のリスクを低下させるか、又はスタチンによって引き起こされる血糖上昇を低下させるために使用される。いくつかの実施態様において本発明の化合物は、スタチンを摂取している被験体において糖尿病を治療するために、又はスタチンを摂取する被験体において糖尿病を予防するために使用される。本発明の方法には、患者の血糖値の上昇を、低下、阻害、抑制、制限、又は制御することが含まれる。さらなる態様において、本発明の方法は、被験体のインスリン感受性を上昇、刺激、増強、促進、誘導、又は活性化することを含む。スタチンとしては、特に限定されるものではないが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ルスバスタチン、及びシンバスタチンが含まれる。
いくつかの実施態様において、患者は、上記の疾患及び状態の1つ以上を治療又は改善するのに十分な量(例えば治療有効量)の本発明の化合物で治療(例えば投与)される。本発明の化合物はまた、その中に列挙された疾患の1つ以上の予防において有用であり得る。
併用療法
本発明はさらに、本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための併用療法に関する。いくつかの実施態様において併用療法は、少なくとも1つの本発明の化合物を、メニン/MLLによって媒介される癌又は他の障害を治療するための1種以上の他の薬学的に活性な物質と、組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施態様において併用療法は、例えば癌の治療のための1種以上の他の薬学的に活性な物質と組み合わせて、本発明の少なくとも1つの化合物を投与することを含む。薬学的に活性な物質は、単一剤形で本発明の化合物と組み合わせることができ、又は治療薬を別々の剤形として同時に又は連続して投与することができる。
本発明はさらに、本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための併用療法に関する。いくつかの実施態様において併用療法は、少なくとも1つの本発明の化合物を、メニン/MLLによって媒介される癌又は他の障害を治療するための1種以上の他の薬学的に活性な物質と、組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施態様において併用療法は、例えば癌の治療のための1種以上の他の薬学的に活性な物質と組み合わせて、本発明の少なくとも1つの化合物を投与することを含む。薬学的に活性な物質は、単一剤形で本発明の化合物と組み合わせることができ、又は治療薬を別々の剤形として同時に又は連続して投与することができる。
本発明の化合物はまた、本明細書に開示される疾患又は障害の治療のための、特に限定されるものではないが、細胞ベースの療法、抗体療法、及びサイトカイン療法を含む免疫療法と組み合わせて使用され得る。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、特に限定されるものではないが、裸のモノクローナル抗体薬物及び結合体形成モノクローナル抗体薬物を含む1種以上の受動免疫療法と組み合わせて使用される。使用可能な裸のモノクローナル抗体薬物の例としては、特に限定されるものではないが、CD20抗原に対する抗体であるリツキシマブ(Rituxan(登録商標));HER2タンパク質に対する抗体であるトラスツズマブ(Herceptin(登録商標));CD52抗原に対する抗体であるアレムツズマブ(Lemtrada(登録商標)、Campath(登録商標));EGFRタンパク質に対する抗体であるセツキシマブ(Erbitux(登録商標));VEGFタンパク質の抗血管新生阻害剤であるベバシズマブ(Avastin(登録商標))が含まれる。
使用可能な結合体形成モノクローナル抗体の例には、放射標識抗体イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標));放射標識抗体トシツモマブ(Bexxar(登録商標));カリケアマイシンを含む免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン(Mylotarg(登録商標));抗CD22モノクローナル抗体-免疫毒素結合体BL22;OncoScint(登録商標)及びProstaScint(登録商標)のような放射標識抗体;ブレンツキシマブベドチン(Adcetris(登録商標));アド-トラスツズマブエムタンシン(Kadcyla(登録商標)、TDM-1とも呼ばれる)が含まれる。
使用可能な治療用抗体のさらなる例には、特に限定されるものではないが、血小板上の糖タンパク質IIb/IIIa受容体に対する抗体であるREOPRO(登録商標)(アブシキシマブ);免疫抑制性のヒト化抗CD25モノクローナル抗体であるZENAPAX(登録商標)(ダクリズマブ);ネズミ抗17-1A細胞表面抗原IgG2a抗体であるPANOREX(商標);ネズミ抗イディオタイプ(GD3エピトープ)IgG抗体であるBEC2;キメラ抗EGFRIgG抗体であるIMC-C225;ヒト化抗αVβ3インテグリン抗体であるVITAXIN(商標);ヒト化抗CD52 IgG1抗体であるキャンパス(Campath)1H/LDP-03;ヒト化抗CD33 IgG抗体であるスマートM195;ヒト化抗CD22 IgG抗体であるLYMPHOCIDE(商標);LYMPHOCIDE(商標)Y-90;リンフォスキャン;Nuvion(登録商標)(CD3に対する);ヒト化抗ICAM3抗体であるCM3;霊長類化抗CD80抗体であるIDEC-114;ヒト化抗CD40L抗体であるIDEC-131;霊長類化抗CD4抗体であるIDEC-151;霊長類化抗CD23抗体であるIDEC-152;ヒト化抗CD3 IgGであるSMART抗CD3;ヒト化抗補体因子5(C5)抗体である5G1.1;ヒト化抗TNF-α抗体であるD2E7;ヒト化抗TNF-αFab断片であるCDP870;霊長類化抗CD4 IgG1抗体であるIDEC-151;ヒト抗CD4 IgG抗体であるMDX-CD4;CD20-ストレプトダビジン(+ビオチン-イットリウム90);ヒト化抗TNF-α IgG4抗体であるCDP571;ヒト化抗α4β7抗体であるLDP-02;ヒト化抗CD4 IgG抗体であるOrthoClone OKT4A;ヒト化抗CD40L IgG抗体であるANTOVA(商標);ヒト化抗VLA-4 IgG抗体であるANTEGREN(商標);及び、ヒト抗TGF-β2抗体であるCAT-152が含まれる。
特定の実施態様において本発明の化合物は、特に限定されるものではないが、ジフテリア毒素に結合したIL-2であるデニロイキンジフチトックス(Ontak(登録商標))を含む抗体ではない毒素を含む1つ以上の標的化免疫療法と組み合わせて使用される。
本発明の化合物はまた、本明細書に開示される疾患又は障害の処置のためのアジュバント免疫療法と併用してもよい。そのようなアジュバント免疫療法には、特に限定されるものではないが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、マクロファージ炎症タンパク質(MIP)-1α、インターロイキン(IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、及びIL-27を含む)、腫瘍壊死因子(TNF-アルファを含む)、及びインターフェロン(IFN-アルファ、IFN-ベータ、及びIFN-ガンマを含む);水酸化アルミニウム(ミョウバン);カルメット-ゲラン菌(BCG);キーホールリンペットヘモシアニン(KLH);不完全フロイントアジュバント(IFA);QS-21;DETOX;レバミゾール;及び、ジニトロフェニル(DNP);及びこれらの組合せ、例えばインターロイキンの組合せ、例えばIFN-アルファのような他のサイトカインと組み合わせたIL-2が含まれる。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、特に限定されるものではないが、自己及び同種腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン(多価抗原ワクチンを含む)、樹状細胞ワクチン、及びウイルスワクチンを含むワクチン療法と組み合わせて使用される。
別の実施態様において、本発明の開示は、有効量の本発明の化合物と、外科手術、抗癌剤/抗癌薬、生物学的療法、放射線療法、抗血管新生療法、免疫療法、エフェクター細胞の養子移入、遺伝子療法又はホルモン療法から選択される1種以上の追加の抗癌療法を、癌を有する被験体に投与することを含む。抗癌剤/抗癌薬の例は、後述される。
いくつかの実施態様において、抗癌剤/抗癌薬は、例えばアドリアマイシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼルジン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ビスナフィドジメシレート;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレジン;セドフィンゴル;クロラムブシル;シロレマイシン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソマプラチン;デザグアニン;メシル酸デサグアニン;ジアジクオン;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキセート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルシシタビン;ホスキドン;フォストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモホシン;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロムミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスパー;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシラン;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;パーホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ロゲレチミド;サフィンゴール;塩酸サファンゴール;セムスチン;シムトラジン;スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スルフォフェヌール;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロンゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポリン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシン;パルボシクリブ;Yervoy(登録商標)(イピリムマブ);Mekinist(商標)(トラメチニブ);ペギンテルフェロンアルファ-2b、組換えインターフェロンアルファ-2b;Sylatron(商標)(ペギンテルフェロンアルファ-2b);Tafinlar(登録商標)(ダブラフェニブ);Zelboral(登録商標)(ベムラフェニブ);又はニボルマブである。
本発明の化合物は、例えば化学療法、放射線照射、又は外科手術などの、癌を治療する既存の方法と組み合わせて投与することができる。従って、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の形態の有効量を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含む癌を治療する方法がさらに提供され、ここで、有効量の少なくとも1種のさらなる癌化学療法剤が前記被験体に投与される。適切な癌化学療法剤の例には、アバレリックス、アドトラスツズマブエムタンシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチニン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ、ボルテゾミブ、静脈ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカラバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デキスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エムタンシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロキスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルキンチニブ、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ2a、イリノテカン、イキサベピロン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パミドロネート、パニツムマブ、ペファスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペルツズマ、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スルファチニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツムマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリチノブ、ボリノスタット、及びゾレドロネートが含まれる。
特定の実施態様において本発明の化合物は、乳癌の治療のための、メトトレキセート、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、アドトラスツズマブエムタンシン、エリブリン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、パミドロネート二ナトリウム、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、トラスツズマブ、イクサベピロン、ラパチニブ二トシレート、酢酸メゲストロール、クエン酸タモキシフェン、パミドロネート二ナトリウム、パルボシクリブ、及びペルツズマブから選択される1種以上の抗癌剤と組合せて使用される。
他の抗癌剤/抗癌薬には、特に限定されるものではないが、20-エピ-1,25-ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼルジン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドックス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アンドログラフォライド;血管新生阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背方化形態発生タンパク質-1;抗アンドロゲン;抗エストロゲン;抗ネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィジコリングリシネート;アポトーシス遺伝子調節物質;アポトーシス調節因子;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスティン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータ-アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビスアントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラチンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリア痘IL-2;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤;カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロリン;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シスポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;シクロペンタアントラキノン類;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスフェート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシフォスファミド;デキサラゾキサン;デクスベバラミル;ジアジクオン;ディデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;9-ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコスティン;エデルフォシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルビシン;ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン;イミキモド;免疫賦活ペプチド;インスリン様増殖因子-1受容体阻害剤;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4-;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;三酢酸ラメラリン-N;ランレオチド;ライナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトスタチン;レトロゾール;白血病抑制因子;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミゾール;リアロゾール;直鎖状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリンアミド7;ロバプラチン;ロムブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ルーテテカン;ルテチウムテキサフィリン;リゾフィリン;溶解ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリリシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテフォシン;ミリモスチム;ミスマッチした二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞増殖因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリルリピドA+ミオバクテリウム細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;複数の腫瘍抑制物質1に基づく治療;マスタード抗癌剤;ミカペロキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;酸化窒素調節物質;ニトロキシド抗酸化剤;ニトリルン;O6-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パラウアミン;パルミトイルリソキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガアスパルガーゼ;ペルデシン;ペントサンポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニル酢酸;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金-トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAベースの免疫調節物質;プロテインキナーゼC阻害剤;微小藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;レテリプチン脱メチル化;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビジノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1模倣体;セムスチン;老化由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達調節物質;一本鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ボロカプテートナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラディスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣物;チマルファシン;チモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;チタノセン二塩化物;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメックス;泌尿生殖洞由来増殖抑制因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクターシステム、赤血球遺伝子治療;ベラレゾール;ベラミン;バーデン;ベルテポルリン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ザノテロン;ジラストルブ;ジノスタチンスチマラマー;5-フルオロウラシル;及びロイコボリンが含まれる。
いくつかの実施態様において、抗癌剤/抗癌薬は、微小管を安定化させる薬剤である。本明細書中で使用される「マイクロチューブリン安定剤」は、微小管の安定化によりG2-M期で細胞を停止させることによって作用する抗癌剤/抗癌薬を意味する。マイクロチューブリンの例には、ACLITAXEL(登録商標)及びTaxol(登録商標)類似体が含まれる。マイクロチューブリン安定剤のさらなる例には、特に限定されるものではないが、以下の市販の薬物及び開発中の薬物が含まれる:ディスコデルモリド(NVP-XX-A-296としても知られている);エポチロン類(エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(デスオキシエポチロンA又はdEpo-Aとも呼ばれる);エポチロンD(KOS-862、dEpoB、及びデスオキシエポチロンBとも呼ばれる);エポチロンE;エポチロンF;エポチロンB N-オキシド;エポチロンA N-オキシド;16-アザ-エポチロンB;21-アミノエポチロンB(BMS-310705としても知られている);21-ヒドロキシエポチロンD(デスオキシエポチロンF及びdEpoFとしても知られている);、26-フルオロエポチロン);FR-182877(Fujisawa、WS-9885Bとしても知られている)、BSF-223651(BASF、ILX-651及びLU-223651としても知られている);AC-7739(Ajinomoto、AVE-8063A及びCS-39.HClとしても知られている);AC-7700(Ajinomoto、AVE-8062、AVE8062A、CS-39-L-Ser.HCl、及びRPR-258062Aとしても知られている);フィジアノリB;ラウリマリド;カリバエオシド;カリバエオリン;タカロノリド;エロイテロビン;サルコジクチイン;ラウリマリド;ジクチノスタチン-1;ジャトロファンエステル;ならびに、これらの類似体及び誘導体が含まれる。
別の実施態様において、抗癌剤/抗癌薬は、微小管を阻害する薬剤である。本発明において「マイクロチューブリン阻害剤」は、チューブリン重合又は微小管組み立てを阻害することによって作用する抗癌剤を意味する。マイクロチューブリン阻害剤の例には、特に限定されるものではないが、以下の市販の薬物及び開発中の薬物が含まれる:エルブロゾール(R-55104としても知られている);ドラスタチン10(DLS-10及びNSC-376128としても知られている);ミボブリンイセチオネート(CI-980としても知られている);ビンクリスチン;NSC-639829;ABT-751(Abbott、E-7010としても知られている);アルトリチン(アルトリチンA及びアルトリチンCなど);スポンジスタチン類(例えばスポンジスタチン1、スポンジスタチン2、スポンジスタチン3、スポンジスタチン4、スポンジスタチン5、スポンジスタチン6、スポンジスタチン7、スポンチスタチン8、及びスポンジスタチン9);塩酸セマドチン(LU-103793及びNSC-D-669356としても知られている);オーリスタチンPE(NSC-654663としても知られている);ソブリドチン(TZT-1027としても知られている)、LS-4559-P(Pharmacia、LS-4577としても知られる);LS-4578(Pharmacia、LS-477-Pとしても知られている)。LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia):RPR-112378(Aventis);硫酸ビンクリスチン;DZ-3358(Daiichi);GS-164(Takeda);GS-198(Takeda);KAR-2(Hungarian Academy of Sciences);SAH-49960(Lilly/Novartis);SDZ-268970(Lilly/Novartis);AM-97(Armad/Kyowa Hakko);AM-132(Armad);AM-138(Armad/Kyowa Hakko);IDN-5005(Indena);クリプトフィシン52(LY-355703としても知られている);ビチレブアミド;チューブリシンA;カナデンソル;センタウレイジン(NSC-106969としても知られている);T-138067(Tularik、T-67、TL-138067、及びTI-138067としても知られている);COBRA-1(Parker Hughes Institute、DDE-261及びWHI-261としても知られる);H10(Kansas State University);H16(Kansas State University学);オンコシジンA1(BTO-956及びDIMEとしても知られている);DDE-313(Parker Hughes Institute);SPA-2(Parker Hughes Institute);SPA-1(Parker Hughes Institute、SPIKET-Pとしても知られる);3-IAABU(Cytoskeleton/Mt-Sinai School of Medicine、MF-569としても知られている);ナルコシン(NSC-5366としても知られている);ナスカピン、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott);ヘミアステルリン;3-BAABU(サイトスケルトン/Mt. Sinai School of Medicine、MF-191としても知られる);TMPN(Arizona State University);バナドセンアセチルアセトネート;T-138026(Tularik);モンサトロール;イナノシン(NSC-698666としても知られている);3-IAABE(Cytoskeleton/Mt。Sinai School of Medicine);A-204197(Abbott);T-607(Tularik、T-900607としても知られている);RPR-115781(Aventis);エロイテロビン類(例えばデスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンA、及びZ-エロイテロビン);ハリコンドリンB;D-64131(Asta Medica);D-68144(Asta Medica);ジアゾナミドA;A-293620(Abbott);NPI-2350(Nereus);TUB-245(Aventis);A-259754(Abbott);ジオスタスタチン;(-)-フェニルアヒスチン(NSCL-96F037としても知られている);D-68838(Asta Medica);D-68836(Asta Medica);ミオセベリンB;D-43411(Zentaris、D-81862としても知られている);A289099(Abbott);A-318315(Abbott);HTI-286(SPA-110、トリフルオロ酢酸塩としても知られている)(Wyeth);D-82317(Zentaris);D-82318(Zentaris);SC-12983(NCI);レスベラスタチンリン酸ナトリウム;BPR-0Y-007(National Health Research Institutes);SSR-250411(Sanofi);コンブレタスタチンA4;エリブリン(Halaven(登録商標));ならびにこれらの類似体及び誘導体が含まれる。
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、1種以上のアルキル化剤、代謝拮抗剤、天然生成物、又はホルモンと組み合わせて使用される。
本発明の方法に有用なアルキル化剤の例には、特に限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード(例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど)、エチレンイミン及びメチルメラミン類(例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ)、アルキルスルホネート(例えばブスルファン)、ニトロソ尿素(例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど)、又はトリアゼン類(デカルバジンなど)が含まれる。
本発明の方法に有用な代謝拮抗剤の例には、特に限定されるものではないが、葉酸類似体(例えばメトトレキセート)、又はピリミジン類似体(例えばフルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン)、及びプリン類似体(例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)が含まれる。本発明の方法に有用な天然生成物の例には、特に限定されるものではないが、ビンカアルカロイド(例えばビンブラスチン、ビンクリスチン)、エピポドフィロトキシン(例えばエトポシド、テニポシド)、抗生物質(例えばアクチノマイシンD、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン)、又は酵素(例えばL-アスパラギナーゼ)が含まれる。
癌の治療に有用なホルモン及びアンタゴニストの例には、特に限定されるものではないが、副腎皮質ステロイド(例えばプレドニゾン)、プロゲスチン類(例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン類(例えばジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン(例えばタモキシフェン)、アンドロゲン類(例えばプロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン(例えばフルタミド)、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体(例えばロイプロリド)が挙げられる。
癌の治療のために本発明の化合物と組み合わせて使用可能な他の薬剤には、白金配位錯体(例えばシスプラチン、カルボブラチン)、アントラセンジオン(例えばミトキサントロン)、置換尿素(例えばヒドロキシ尿素)、メチルヒドラジン誘導体(例えばプロカルバジン)、及び副腎皮質抑制剤(例えばミトタン、アミノグルテチミド)が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用可能な他の抗癌剤/抗癌薬には、特に限定されるものではないが、LXRアゴニスト及びLXRベータ選択的アゴニストを含む肝臓X受容体(LXR)調節物質;アリール炭化水素受容体(AhR)阻害剤;オラパリブ、イニパリブ、ルカパリブ、ベリパリブを含む、酵素ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)の阻害剤;セジラニブを含む血管内皮増殖因子(VEGF)受容体チロシンキナーゼの阻害剤;ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb Co.)及びペンブロリズマブ(Merck&Co., Inc.;MK-3475)を含むプログラム細胞死タンパク質1(PD-1)阻害剤;コビメチニブを含むMEK阻害剤;ベムラフェニブを含むB-Raf酵素阻害剤;トレメリムマブを含む細胞傷害性Tリンパ球抗原(CTLA-4)阻害剤;MEDI4736(AstraZeneca)を含むプログラム死-リガンド1(PD-L1)阻害剤;Wnt経路の阻害剤;AZD9291(AstraZeneca)、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブ、及びセツキシマブを含む表皮成長因子受容体(EGFR)の阻害剤;アデノシンA2A受容体阻害剤;アデノシンA2B受容体阻害剤;PLX3397(Plexxikon)を含むコロニー刺激因子-1受容体(CSF1R)阻害剤、及びCD73の阻害剤が含まれる。
本発明の化合物は、PD-1、PD-L1、及びCTLA-4の阻害剤を含む免疫チェックポイント阻害剤を含む1つ以上の治療戦略と組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物は、以下から選択される1種以上の抗癌剤と組み合わせて使用することができる:MCL-1阻害剤、例えばホモハリングトニン(HHT)及びオマセタキシン;BCL-2阻害剤、例えばベネトクラックス(ABT-199)、ナビトラックス(ABT-263)、ABT-737、ゴシポール(AT-101)、アポゴシポロン(ApoG2)、及びオバトクラックス;例えばセリネキソール(KPT-330)などの核外輸送の選択的阻害剤(SINE)。
特定の実施態様において本発明の化合物は、以下から選択される1種以上の抗癌剤と組み合わせて使用することができる:メトトレキセート(Abitrexate(登録商標);Folex(登録商標);Folex PFS(登録商標);Mexate(登録商標);Mexate-AQ(登録商標));ネララビン(Arranon(登録商標));ブリナツモマブ(Blincyto(登録商標));塩酸ルビドマイシン又は塩酸ダウノルビシン(Cerubidine(登録商標));シクロホスファミド(Clafen(登録商標);Cytoxan(登録商標);Neosar(登録商標));クロファラビン(Clofarex(登録商標);Clolar(登録商標));シタラビン(Cytosar-U(登録商標);Tarabine PFS(登録商標));ダサチニブ(Sprycel(登録商標));塩酸ドキソルビシン;アスパラギナーゼErwinia chrysanthemi(エルウィナーゼ);メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標));塩酸ポナチニブ(Iclusig(登録商標));メルカプトプリン(プリントール;プリキサン);ペガススパルガーゼ(Oncaspar(登録商標));プレドニゾン;硫酸ビンクリスチン(Oncovin(登録商標)、Vincasar PFS(登録商標)、Vincrex(登録商標));硫酸ビンクリスチンリポソーム(Marqibo(登録商標));ハイパーCVAD(分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、アドリアマイシン、及びデキサメタゾン);三酸化ヒ素(Trisenox(登録商標));塩酸イダルビシン(Idamycin(登録商標));塩酸ミトキサントロン;チオグアニン(Tabloid(登録商標));ADE(シタラビン、ダウノルビシン、及びエトポシド);アレムツズマブ(Lemtrada(登録商標)、Campath(登録商標));クロルアンブチル(Ambochlorin(登録商標)、Amboclorin(登録商標)、Leukeran(登録商標)、Linfolizin(登録商標));オファツムマブ(Arzerra(登録商標));塩酸ベンダムスチン(Treanda(登録商標));リン酸フルダラビン(Fludara(登録商標));オビヌツズマブ(Gazyva(登録商標));イブルチニブ(Imbruvica(登録商標));イデラリシブ(Zydelig(登録商標));塩酸メクロレタミン(Mustargen(登録商標));リツキシマブ(Rituxan(登録商標));クロラムブシル-プレドニゾン;CVP(シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン);ボスチニブ(Bosulif(登録商標));ブスルファン(Busulfex(登録商標);Myleran(登録商標));オマセタキシンメペスクシネート(Synribo(登録商標));ニロチニブ(Tasigna(登録商標));Intron(登録商標)A(組換えインターフェロンアルファ-2b);EPZ-5676(Epizyme、Inc.)を含むDOT1L阻害剤;及び白血病の治療のためのMS417、JQ1、I-BET 762及びI-BET 151を含む、ブロモドマイン及び余剰末端モチーフ(BET)タンパク質の阻害剤(BET阻害剤)。
本発明の化合物は、インスリン抵抗性、糖尿病前症、糖尿病(例えば2型糖尿病又は1型糖尿病)、及び糖尿病リスクを治療するための、特に限定されるものではないが、以下の1つ以上の他の薬剤又は治療法と組合せて使用することができる:インスリン及びインスリン類似体、例えばHumulin(登録商標)(EIi Lilly)、Lantus(登録商標)(Sanofi Aventis)、Novolin(登録商標)(Novo Nordisk)、及びExubera(登録商標)(Pfizer);Avandamet(登録商標)(メトホルミンHCl及びマレイン酸ロシグリタゾン、GSK);Avandaryl(登録商標)(グリメピリド及びマレイン酸ロシグリタゾン、GSK);Metaglip(登録商標)(グリピジド及びメトホルミンHCl、Bristol Myers Squibb);Glucovance(登録商標)(グリブリド及びメトホルミンHCl、Bristol Myers Squibb);PPARガンマアゴニスト、例えばAvandia(登録商標)(マレイン酸ロシグリチゾン、GSK)、及びActos(登録商標)(塩酸ピオグリタゾン、Takeda/Eli Lilly);スルホニル尿素、例えばAmaryl(登録商標)(グリメピリド、Sanofi Aventis)、Diabeta(登録商標)(グリブリド、Sanofi Aventis)、Micronase(登録商標)/Glynase(登録商標)(グリブリド、Pfizer)、及びGlucotrol(登録商標)/Glucotrol XL(登録商標)(グリピジド、Pfizer);メグリチニド、例えばPrandin(登録商標)/NovoNorm(登録商標)(レパグリニド、Novo Nordisk)、Starlix(ナテグリニド、Novartis)、及びGlufast(登録商標)(ミチグリニド、Takeda);ビグアニド、例えばGlucophase(登録商標)/Glucophase XR(登録商標)(メトホルミンHCl、Bristol Myers Squibb)、及びGlumetza(登録商標)(メトホルミンHCl、Depomed);チアゾリジンジオン;アミリン類似体;GLP-1類似体;DPP-IV阻害剤、例えばJanuvia(登録商標)(シタグリプチン、Merck)及びGalvus(登録商標)(ビルダグリプチン、Novartis);PTB-1B阻害剤;プロテインキナーゼ阻害剤(AMP活性化プロテインキナーゼ阻害剤を含む);グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3ベータ阻害剤;グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤;グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤;ナトリウムグルコース共輸送体阻害剤;α-グルコシダーゼ阻害剤、例えばGlycet(登録商標)(ミグリトール、Pfizer);スタチン、フィブラート、及びZetia(登録商標)(エゼチミベ);アルファ遮断薬;ベータ遮断薬;カルシウムチャネル遮断薬;利尿薬;アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤;二重ACE及び中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;アンギオテンシン受容体遮断薬(ARB);アルドステロンシンターゼ阻害剤;アルドステロン受容体アンタゴニスト;エンドセリン受容体アンタゴニスト;オルリスタット;フェンテルミン;シブトラミン;Acomplia(登録商標)(リモナバント);チアゾリジンジオン(例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン);SGLT2阻害剤(例えばダパグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルグリフロジン、カナグリフロジン、及び1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(('S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ))-ベンジル]-ベンゼン);PPAR-ガンマアゴニスト(例えばGI262570)及びアンタゴニスト;PPAR-ガンマ/アルファ調節物質(例えばKRP297);アルファ-グルコシダーゼ阻害剤(例えばアカルボース、ボグリボース);DPPIV阻害剤(例えばJanuvia(登録商標)(シタグリプチン)、Galvus(登録商標)/Zomelis(登録商標)(ビルダグリプチン)、Onglyza(登録商標)(サクサグリプチン)、Nesina(登録商標)/Vipidia(登録商標)(アログリプチン)、Tradjenta(登録商標)/Trajenta(登録商標)(リナグリプチン));アルファ2-アンタゴニスト;グルカゴン様タンパク質-1(GLP-1)受容体アゴニスト及び類似体(例えばエキセンディン-4);アミリン;タンパク質チロシンホスファターゼ1の阻害剤;肝臓における調節解除されたグルコース産生に影響を与える物質、例えばグルコース-6-ホスファターゼ、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤;グルカゴン受容体アンタゴニスト;ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤;グリコーゲンシンターゼキナーゼ及びグルコキナーゼ活性化剤;脂質低下剤、例えばHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤(例えばシンバスタチン、アトルバスタチン);フィブラート(例えばベザフィブラート、フェノフィブラート)、ニコチン酸及びその誘導体、PPAR-アルファアゴニスト、PPAR-デルタアゴニスト;ACAT阻害剤(例えばアバシミブ);エゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤;コレスチラミンのような胆汁酸結合物質;回腸胆汁酸輸送の阻害剤;CETP阻害剤及びABC1調節物質などのHDL上昇化合物;シブトラミン及びテトラヒドロリポスタチンのような肥満を治療するための活性物質;SDRI;アキソキン;レプチン;レプチン模倣物;カンナビノイド1受容体のアンタゴニスト;及びMCH-1受容体アンタゴニスト;MC4受容体アゴニスト;NPY5及びNPY2アンタゴニスト;SB-418790及びAD-9677のようなβ3アドレナリン作動性アゴニスト;5HT2c受容体のアゴニスト;GABA受容体アンタゴニスト;Naチャネルブロッカー;トピラメート;プロテインキナーゼC阻害剤;高度な糖化最終生成物阻害剤;及びアルドースレダクターゼ阻害剤。
医薬製剤、投与、及び剤形
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、少なくとも1種の医薬的に許容し得る担体との、組み合わせである医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で公知の方法で調製することができ、局所的又は全身的治療が所望されるかどうか及び治療される領域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所的(例えば鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む眼の膜及び粘膜に)、肺投与(例えば、噴霧器;気管内、鼻腔内、表皮、及び経皮を含む、粉末又はエアロゾルの吸入又は吹送による)、眼、又は、非経口投与であり得る。眼内送達のための方法は、局所投与(点眼)、結膜下、眼周囲又は硝子体内への注射、又は結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテル又は眼科用インサートによる導入を含み得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内注射もしくは注入;又は頭蓋内、例えば髄腔内又は脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単一ボーラス用量の形態であってもよく、又は例えば、連続灌流ポンプであってもよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液体剤、及び散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末、又は油性基剤、増粘剤などが、必要又は望ましいことがある。
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、少なくとも1種の医薬的に許容し得る担体との、組み合わせである医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で公知の方法で調製することができ、局所的又は全身的治療が所望されるかどうか及び治療される領域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所的(例えば鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む眼の膜及び粘膜に)、肺投与(例えば、噴霧器;気管内、鼻腔内、表皮、及び経皮を含む、粉末又はエアロゾルの吸入又は吹送による)、眼、又は、非経口投与であり得る。眼内送達のための方法は、局所投与(点眼)、結膜下、眼周囲又は硝子体内への注射、又は結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテル又は眼科用インサートによる導入を含み得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内注射もしくは注入;又は頭蓋内、例えば髄腔内又は脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単一ボーラス用量の形態であってもよく、又は例えば、連続灌流ポンプであってもよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液体剤、及び散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末、又は油性基剤、増粘剤などが、必要又は望ましいことがある。
本発明はまた、活性成分として、上記の本発明の化合物の1つ以上を、1つ以上の医薬的に許容し得る担体と、組み合わせて含む医薬組成物を含む。本発明の組成物の製造において、活性成分は、典型的には賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、又は例えばカプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態の担体中に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体材料であり得る。すなわち組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体又は液体媒体中で)、例えば最大10重量%の活性化合物を含む軟膏剤、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液、及び滅菌包装粉末の形成でもよい。
本明細書に記載の化合物又は組成物は、本明細書に記載の1種以上の疾患及び状態の重篤度を治療又は軽減するのに有効な任意の量及び投与経路を使用して、患者に投与することができる。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、及び全身的な状態、感染、疾患、又は障害の重篤度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、被験体ごとに異なるであろう。提供される化合物は、好ましくは投与の容易さ及び投与量の均一性のために、特定の単位剤形で処方される。本明細書で使用される表現「単位剤形」は、治療される患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康状態、及び担当医師の判断に従って変動し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合又は濃度は、投与量、化学的特性(例えば疎水性)、及び投与経路を含む多くの要因に依存して変動し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために約0.1~約10%w/vの化合物を含有する生理学的緩衝水溶液中に提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、約1μg/kg~約1g/kg体重/日である。いくつかの実施態様において、用量範囲は、約0.01mg/kg~約100mg/kg体重/日である。投与量は、疾患又は障害の進行のタイプ及び進行の程度、具体的な患者の全身の健康状態、選択された化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の処方、及びその投与経路などの変数に依存する可能性が高い。有効量は、インビトロ又は動物モデル試験系から誘導された用量反応曲線から外挿することができる。
以下の実施例に示すように、本発明の化合物は、以下の一般的な手順に従って調製、単離された。一般的な方法は、本発明の特定の化合物の合成を示すことができるが、以下の一般的な方法、及び当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載のように、すべての化合物、及びそれらの化合物のそれぞれのサブクラス及び種類に適用できることは、理解されるであろう。
マイクロ波反応は、ディスカバリーSPシステムを使用してCEM反応器中で行った。NMRデータが示される場合、スペクトルはVarian-400(400MHz)で得られた。スペクトルは、プロトンの数、多重度、いくつかの例では重水素化溶媒を基準にした括弧で示した結合定数とともに、テトラメチルシランから低磁場のppmとして報告されている。化合物はまた、マニュアルに記載されている標準的な方法を使用するISCOフラッシュクロマトグラフィーシステムにより精製した。
化合物は、以下のHPLC方法A~Gに記載したように、酸性、塩基性、又は中性の分取HPLC方法により精製した。
分取RP-HPLC方法A:
RP-HPLC(C-18、Boston Green ODS 150×30mm×5μm;溶出液勾配:水+0.1%TFA/アセトニトリル=81:19~51:49)。
移動相A:水+0.1%TFA;移動相B:CH3CN;流速:30mL/分;検出:UV 220nm/254nm;カラム:Boston Green ODS 150×30mm×5μm;カラム温度:30℃。
RP-HPLC(C-18、Boston Green ODS 150×30mm×5μm;溶出液勾配:水+0.1%TFA/アセトニトリル=81:19~51:49)。
移動相A:水+0.1%TFA;移動相B:CH3CN;流速:30mL/分;検出:UV 220nm/254nm;カラム:Boston Green ODS 150×30mm×5μm;カラム温度:30℃。
分取RP-HPLC方法B:
RP-HPLC(C-18、Phenomenex Synergi C18 250×21.2mm×4μm;溶出液勾配:水+0.1%TFA/アセトニトリル=75:25~45:55)。
移動相A:水+0.1%TFA;移動相B:CH3CN;流速:25mL/分;検出:UV 220nm/254nm;カラム:Phenomenex Synergi C18 250×21.2mm×4μm;カラム温度:30℃。
RP-HPLC(C-18、Phenomenex Synergi C18 250×21.2mm×4μm;溶出液勾配:水+0.1%TFA/アセトニトリル=75:25~45:55)。
移動相A:水+0.1%TFA;移動相B:CH3CN;流速:25mL/分;検出:UV 220nm/254nm;カラム:Phenomenex Synergi C18 250×21.2mm×4μm;カラム温度:30℃。
分取RP-HPLC方法C:
RP-HPLC(C-18、Phenomenex Synergi C18 250×21.2mm×4μm;溶出液勾配:水+0.05%HCl/アセトニトリル=82:18~52:48)。
移動相A:0.05%HClを含む水;移動相B:CH3CN;流速:30mL/分;検出:UV 220nm/254nm;カラム:Phenomenex Gemini 150×30mm×4μm;カラム温度:30℃。
RP-HPLC(C-18、Phenomenex Synergi C18 250×21.2mm×4μm;溶出液勾配:水+0.05%HCl/アセトニトリル=82:18~52:48)。
移動相A:0.05%HClを含む水;移動相B:CH3CN;流速:30mL/分;検出:UV 220nm/254nm;カラム:Phenomenex Gemini 150×30mm×4μm;カラム温度:30℃。
分取RP-HPLC方法D:
RP-HPLC(C-18、Phenomenex Gemini 150×25mm×10m;溶出液勾配:水+0.05%アンモニア水/アセトニトリル=30:70~0:100)。
移動相A:0.05%アンモニア水を含む水;移動相B:CH3CN;流速:25mL/分;検出:UV 220nm/254nm;カラム:Phenomenex Gemini 150×25mm×10m;カラム温度:30℃。
RP-HPLC(C-18、Phenomenex Gemini 150×25mm×10m;溶出液勾配:水+0.05%アンモニア水/アセトニトリル=30:70~0:100)。
移動相A:0.05%アンモニア水を含む水;移動相B:CH3CN;流速:25mL/分;検出:UV 220nm/254nm;カラム:Phenomenex Gemini 150×25mm×10m;カラム温度:30℃。
分取RP-HPLC方法E:
移動相A:0.1%TFAを含む水;移動相B:0.1%TFAを含むアセトニトリル;流速:25mL/分;検出:UV 220nm/254nm;カラム:C-18 Synergi Max-RP 150×30mm×4μm;カラム温度:30℃。
移動相A:0.1%TFAを含む水;移動相B:0.1%TFAを含むアセトニトリル;流速:25mL/分;検出:UV 220nm/254nm;カラム:C-18 Synergi Max-RP 150×30mm×4μm;カラム温度:30℃。
中性分取HPLC方法F:
移動相A:水
移動相B:CH3CN
流速:120mL/分
検出:UV 220nm/254nm
カラム:Phenomenex Synergi Max-RP 250×50mm×10um
カラム温度:30℃
移動相A:水
移動相B:CH3CN
流速:120mL/分
検出:UV 220nm/254nm
カラム:Phenomenex Synergi Max-RP 250×50mm×10um
カラム温度:30℃
分取HPLC方法G:
移動相A:水(10mM NH4HCO3)
移動相B:CH3CN
流速:25mL/分
検出:UV 220nm/254nm
カラム:Xtimate C18 150×25mm×5μm
カラム温度:30℃
移動相A:水(10mM NH4HCO3)
移動相B:CH3CN
流速:25mL/分
検出:UV 220nm/254nm
カラム:Xtimate C18 150×25mm×5μm
カラム温度:30℃
LCMSデータは、以下のクロマトグラフィー条件を使用して得た:
LCMS方法A:
HPLCシステム:Waters ACQUITY;カラム:Waters ACQUITY CSH(商標) C18 1.7μM。ガードカラム:Waters Assy. Frit. 0.2μM、2.1mm;カラム温度:40℃。
移動相:A:TFA:水(1:1000、v:v);移動相B:TFA:ACN(1:1000、v:v);流速:0.65mL/分;注入量:2μL;採取時間:約1.5分。
勾配プログラム:
LCMS方法A:
HPLCシステム:Waters ACQUITY;カラム:Waters ACQUITY CSH(商標) C18 1.7μM。ガードカラム:Waters Assy. Frit. 0.2μM、2.1mm;カラム温度:40℃。
移動相:A:TFA:水(1:1000、v:v);移動相B:TFA:ACN(1:1000、v:v);流速:0.65mL/分;注入量:2μL;採取時間:約1.5分。
勾配プログラム:
質量分析計:Waters SQD;イオン化:陽電子噴霧イオン化(ESI);モードスキャン(0.2秒ごとに100~1400m/z)。ESキャピラリー電圧:3.5kV;ESコーン電圧:25V。
ソース温度:120℃;脱溶媒温度:500℃;脱溶媒ガス流:窒素設定650(L/h)。コーンガス流量:窒素設定50(L/h)。
ソース温度:120℃;脱溶媒温度:500℃;脱溶媒ガス流:窒素設定650(L/h)。コーンガス流量:窒素設定50(L/h)。
LCMS方法B:
HPLCシステム:Waters ACQUITY;カラム:Waters ACQUITY CSH(商標) C18 1.7μM。ガードカラム:Waters Assy. Frit. 0.2μM、2.1mm;カラム温度:40℃。
移動相:A:TFA:水(1:1000、v:v)。移動相B:TFA:ACN(1:1000、v:v)。流速:0.65mL/分;注入量:2μL;採取時間:約1.5分。
HPLCシステム:Waters ACQUITY;カラム:Waters ACQUITY CSH(商標) C18 1.7μM。ガードカラム:Waters Assy. Frit. 0.2μM、2.1mm;カラム温度:40℃。
移動相:A:TFA:水(1:1000、v:v)。移動相B:TFA:ACN(1:1000、v:v)。流速:0.65mL/分;注入量:2μL;採取時間:約1.5分。
質量分析計:Waters SQD;イオン化:陽電子噴霧イオン化(ESI);モードスキャン(0.2秒ごとに100~1400m/z)。ESキャピラリー電圧:3.5kV;ESコーン電圧:25v。
ソース温度:120℃;脱溶媒温度:500℃;脱溶媒ガス流:窒素設定650(L/h)。コーンガス流量:窒素設定50(L/h)。
ソース温度:120℃;脱溶媒温度:500℃;脱溶媒ガス流:窒素設定650(L/h)。コーンガス流量:窒素設定50(L/h)。
LCMS方法G:
HPLCシステム:Waters ACQUITY ;カラム:Waters ACQUITY CSH(商標)C18 1.7μM;
ガードカラム:Waters Assy. Frit. 0.2μM、2.1mm;カラム温度:40℃。
移動相:A:TFA:水(1:1000、v:v);;移動相B:TFA:ACN(1:1000、v:v)。流速:1mL/分;注入量:2μL;採取時間:約115分。
HPLCシステム:Waters ACQUITY ;カラム:Waters ACQUITY CSH(商標)C18 1.7μM;
ガードカラム:Waters Assy. Frit. 0.2μM、2.1mm;カラム温度:40℃。
移動相:A:TFA:水(1:1000、v:v);;移動相B:TFA:ACN(1:1000、v:v)。流速:1mL/分;注入量:2μL;採取時間:約115分。
質量分析計:Waters SQD;イオン化:陽電子噴霧イオン化(ESI);モードスキャン(0.2秒ごとに100~1400m/z)。ESキャピラリー電圧:3.5kV;ESコーン電圧:25v。
ソース温度:120℃;脱溶媒温度:500℃;脱溶媒ガス流:窒素設定650(L/h)。コーンガス流量:窒素設定50(L/h)。
ソース温度:120℃;脱溶媒温度:500℃;脱溶媒ガス流:窒素設定650(L/h)。コーンガス流量:窒素設定50(L/h)。
以下は、ラセミ化合物の超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)分離法である。
方法A
装置:Thar SFC80;カラム:AD 250mm×30mm、5μm;移動相:A:超臨界CO2、B:IPA(0.05%DEA)、A:B=80:20(60mL/分で)。カラム温度:38℃;ノズル圧力:100バール;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm。
装置:Thar SFC80;カラム:AD 250mm×30mm、5μm;移動相:A:超臨界CO2、B:IPA(0.05%DEA)、A:B=80:20(60mL/分で)。カラム温度:38℃;ノズル圧力:100バール;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm。
方法B
装置:SFCMG2;カラム:OJ 250mm×30mm、5μm;移動相:A:超臨界CO2、B:MeOH(0.05%DEA)、A:B=90:10(70mL/分で)。カラム温度:38℃;ノズル圧力:100バール;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm。
装置:SFCMG2;カラム:OJ 250mm×30mm、5μm;移動相:A:超臨界CO2、B:MeOH(0.05%DEA)、A:B=90:10(70mL/分で)。カラム温度:38℃;ノズル圧力:100バール;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm。
以下は、最終化合物を特性決定するために使用されるSFC分析(anal.)方法である。
SFC分析方法A:装置:Thar SFC80;カラム:AD_H 4mm×40mm、5μm;移動相:A:超臨界CO2、B:IPA(0.05%DEA)、A:B=80:20(4mL/分で)。3分間運転、カラム温度:38℃;ノズル圧力:100バール;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm。
SFC分析方法B:装置:Thar SFC80;カラム:AD_H 4mm×40mm、5μm;移動相:A:超臨界CO2、B:IPA(0.05%DEA)、A:B=80:20(2.4mL/分で)、10分間運転、カラム温度:38℃;ノズル圧力:100バール;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm。
SFC分析方法C:装置:Thar SFC80;カラム:AD_H 4mm×40mm、5μm;移動相:A:超臨界CO2、B:IPA(0.05%DEA)、A:B=80:20(2.8mL/分で)、13分間運転、カラム温度:38℃;ノズル圧力:100バール;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm。
SFC分析方法D:装置:Thar SFC80;カラム:AD-3,5mm×40mm、5μm;移動相:A:超臨界CO2、B:IPA(0.05%DEA)、A:B=80:20(25mL/分で)。5分間運転、カラム温度:38℃;ノズル圧力:100バール;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm。
X線粉末回折(XRPD)方法A
高速D/teX検出器を備えたRigaku MiniFlex 600 X線回折装置を、以下の条件で使用した:40kV、15mA、Cu Kα線(波長=1.54Å)。2θ走査範囲は3~45°であり、走査速度は10°/minであった。
高速D/teX検出器を備えたRigaku MiniFlex 600 X線回折装置を、以下の条件で使用した:40kV、15mA、Cu Kα線(波長=1.54Å)。2θ走査範囲は3~45°であり、走査速度は10°/minであった。
X線粉末回折(XRPD)方法C
透過配置
XRPDパターンは、PANalytical X'Pert PRO MPD回折計を使用して、Optix社製の長焦点微小焦点線源(long, fine-focus source)を使用して生成したCu放射線の入射ビームを使用して採取した。楕円状に傾斜した多層ミラーを使用して、CuKα X線を試料を通して検出器上に集束させた。分析前に、シリコン試料(NIST SRM 640e)を分析して、Si-111ピークの観測位置がNIST認定位置と一致することを確認した。試料を厚さ3μmのフィルムの間に置き、透過配置で分析した。空気によって発生するバックグラウンドを最小限に抑えるために、ビームストップ、短い乱反射エクステンション、及び飛散防止ナイフエッジを使用した。入射ビーム用のソラースリットと回折ビームを使用して、軸方向の発散からの広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試料から240mmのところに位置する走査位置感知型検出器(X'Celerator)及びData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して採取した。
透過配置
XRPDパターンは、PANalytical X'Pert PRO MPD回折計を使用して、Optix社製の長焦点微小焦点線源(long, fine-focus source)を使用して生成したCu放射線の入射ビームを使用して採取した。楕円状に傾斜した多層ミラーを使用して、CuKα X線を試料を通して検出器上に集束させた。分析前に、シリコン試料(NIST SRM 640e)を分析して、Si-111ピークの観測位置がNIST認定位置と一致することを確認した。試料を厚さ3μmのフィルムの間に置き、透過配置で分析した。空気によって発生するバックグラウンドを最小限に抑えるために、ビームストップ、短い乱反射エクステンション、及び飛散防止ナイフエッジを使用した。入射ビーム用のソラースリットと回折ビームを使用して、軸方向の発散からの広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試料から240mmのところに位置する走査位置感知型検出器(X'Celerator)及びData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して採取した。
反射配置
XRPDパターンは、PANalytical X'Pert PRO MPD回折計を使用して、長焦点微小焦点線源及びニッケルフィルターを使用して生成されたCu Kα線の入射ビームを使用して採取した。回折計は、対称Bragg-Brentano 配置を使用して構成した。分析前に、シリコン試料(NIST SRM 640e)を分析して、Si-111ピークの観測位置がNIST認定位置と一致することを確認した。試料は、シリコンのゼロ-バックグラウンド基板上に中心を置く薄い円形層として準備された。空気によって発生するバックグラウンドを最小限に抑えるために、飛散防止スリット(SS)を使用した。入射ビーム用のソーラスリットと回折ビームを使用して、軸方向発散からの広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試料から240mmのところに位置する走査位置感知型検出器(X'Celerator)及びData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して採取した。
XRPDパターンは、PANalytical X'Pert PRO MPD回折計を使用して、長焦点微小焦点線源及びニッケルフィルターを使用して生成されたCu Kα線の入射ビームを使用して採取した。回折計は、対称Bragg-Brentano 配置を使用して構成した。分析前に、シリコン試料(NIST SRM 640e)を分析して、Si-111ピークの観測位置がNIST認定位置と一致することを確認した。試料は、シリコンのゼロ-バックグラウンド基板上に中心を置く薄い円形層として準備された。空気によって発生するバックグラウンドを最小限に抑えるために、飛散防止スリット(SS)を使用した。入射ビーム用のソーラスリットと回折ビームを使用して、軸方向発散からの広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試料から240mmのところに位置する走査位置感知型検出器(X'Celerator)及びData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して採取した。
示差走査熱量測定(DSC)
DSC測定は、TA Instruments 2920示差走査熱量計を使用して行った。温度較正は、NIST追跡可能インジウム金属を使用して行った。
DSC測定は、TA Instruments 2920示差走査熱量計を使用して行った。温度較正は、NIST追跡可能インジウム金属を使用して行った。
動的蒸気吸着/脱着(DVS)
水分吸着/脱着データをVTI SGA-100蒸気吸着分析器で採取した。NaCl及びPVPを較正基準として使用した。分析前に試料を乾燥しなかった。吸着及び脱着のデータは、窒素パージ下で、10%RH刻みで5%~95%RHの範囲で採取した。分析に使用した平衡基準は、5分間で0.0100%未満の重量変化であり、最大平衡時間は3時間であった。試料の初期含水量についてデータを補正しなかった。
水分吸着/脱着データをVTI SGA-100蒸気吸着分析器で採取した。NaCl及びPVPを較正基準として使用した。分析前に試料を乾燥しなかった。吸着及び脱着のデータは、窒素パージ下で、10%RH刻みで5%~95%RHの範囲で採取した。分析に使用した平衡基準は、5分間で0.0100%未満の重量変化であり、最大平衡時間は3時間であった。試料の初期含水量についてデータを補正しなかった。
熱重量分析(TGA)
TG分析は、TA Instruments Q5000 IR熱重量分析器を使用して行った。温度較正は、ニッケル及びALUMEL(商標)を使用して行った。各試料を白金パンに調製し、炉を窒素下で加熱した。
TG分析は、TA Instruments Q5000 IR熱重量分析器を使用して行った。温度較正は、ニッケル及びALUMEL(商標)を使用して行った。各試料を白金パンに調製し、炉を窒素下で加熱した。
CH3CN(2L)中の2-ブロモ-4-フルオロフェノール(250g、1.31mol)の溶液に、K2CO3(270g、1.97mol)及び2-ブロモ酢酸エチル(219g、1.31mol)を加えた。この懸濁液を90℃で1.5時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を合わせて、粗2-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)酢酸エチルを褐色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。収量:312g;1H NMR (CDCl3): δ 7.32 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 1F NMR (CDCl3): δ -120.06 (s, 1F)。
無水THF(2L)中の2-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)酢酸エチル(100g)の溶液に、蟻酸エチル(108g)とNaH(20g)を0℃で加えた。混合液を35~45℃で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、無水EtOH(2L)とチオ尿素(25g、324.8mmol)を加え、90℃で16時間撹拌した。混合液を濃縮し、水(2L)で希釈し、石油エーテル:酢酸エチル(10:1;500mL×3)で抽出した。塩酸(1N、200mL)で水層をpH=4に酸性化すると、白色の固体が沈殿した。混合液を濾過し、得られた濾過ケーキを乾燥して、粗5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4(1H)-オン(62g)を白色固体として得て、これを、精製することなく次の工程に直接使用した。収量:62g;LCMS方法C:Rt=0.638分;(M+H)+=316.9, 318.9(塩素同位体)。
無水EtOH(1.5L)中の5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4(1H)-オン(62g)の溶液に、ラネーニッケル(62g)を加え、混合液を6時間加熱還流した。真空下で溶媒を除去し、無水EtOH(2L)を加えた。混合液を濾過し、濾液ストックを濃縮して、粗5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-オールを灰色固体として得た。収量:55g。LCMS方法C:Rt=0.619分、(M+H)+=284.9, 287.0(塩素同位体)。
工程4:5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-4-クロロピリミジン
SOCl2(500mL)中の5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-オール(55g)の溶液に、無水DMF(5mL)を加えた。混合液を70℃で4時間加熱した。混合液を濃縮し、DCM(500mL)で溶解し、次に飽和NaHCO3(水溶液)(500mL)に注ぎ、室温で2時間撹拌した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次に残留物をシリカゲルのISCOカラム(100%石油エーテルからEtOAc:石油エーテル=9:1)で精製して、5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-4-クロロピリミジンを淡黄色固体として得た。収量:32g。LCMS方法C:Rt=0.858分、(M+H)+=302.9, 304.9(塩素及び臭素同位体);1H NMR (CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6 3.2 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H). 1F NMR (CDCl3): δ -113.64 (s, 1F)。
SOCl2(500mL)中の5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-オール(55g)の溶液に、無水DMF(5mL)を加えた。混合液を70℃で4時間加熱した。混合液を濃縮し、DCM(500mL)で溶解し、次に飽和NaHCO3(水溶液)(500mL)に注ぎ、室温で2時間撹拌した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次に残留物をシリカゲルのISCOカラム(100%石油エーテルからEtOAc:石油エーテル=9:1)で精製して、5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-4-クロロピリミジンを淡黄色固体として得た。収量:32g。LCMS方法C:Rt=0.858分、(M+H)+=302.9, 304.9(塩素及び臭素同位体);1H NMR (CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6 3.2 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H). 1F NMR (CDCl3): δ -113.64 (s, 1F)。
CH3CN(100mL)中の5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-4-クロロピリミジン(中間体1、4g、13.18mmol)、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(3.0g、13.18mmol)、及びK2CO3(7.3g、52.72mmol)の溶液を、95℃で8時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~3:2で溶出)により精製して、7-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体11)を黄色油状物として得た。収量:9.5g;HPLC方法C:Rt=0.749分;(M+H)+=493.0, 495.1(臭素同位体);1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7-16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.67-3.81 (t, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.23-3.27 (m, 2H), 1.87-1.96 (t, 4H), 1.44 (s, 9H). 19F NMR (CD3OD): δ -119.01。
CH3CN(80mL)中の5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-4-クロロピリミジン(中間体1、5.55g、18.4mmol)の溶液に、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(3.62g、18.4mmol)とNa2CO3(3.89g、36.74mmol)を加えた。混合液を90~95℃で16時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=0:1)により精製して、6-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを黄色固体として得た。収量:6.5g;HPLC方法C:Rt=0.742分、(M+H)+=465.0, 467.0(臭素同位体)。
ジオキサン(6mL)及びH2O(2mL)中の7-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体11、200mg、0.40mmol)、(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)ボロン酸(130mg、0.80mmol)、及びK3PO4(170mg、0.80mmol)の懸濁液に、エスホスパラダサイクル(14.4mg、0.02mmol)をN2雰囲気下で加え、混合液を90℃で16時間撹拌した。反応混合液を水(80mL)で洗浄し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルの分取TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1、Rf=0.25)により精製して、7-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た。収量:110mg;HPLC方法C:Rt=0.759分;(M+H)+=535.2。
工程2:2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン
CH2Cl2(3mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(100mg、1.87mmol)の溶液に、TFA(1mL)を加えた。混合液を20~25℃で2時間撹拌した。次に反応混合液をNH3-H2O(pH=8)で中和し、水(80mL)で洗浄し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナンを黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量:90mg;HPLC方法C:Rt=0.575分;(M+H)+=435.2。
CH2Cl2(3mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(100mg、1.87mmol)の溶液に、TFA(1mL)を加えた。混合液を20~25℃で2時間撹拌した。次に反応混合液をNH3-H2O(pH=8)で中和し、水(80mL)で洗浄し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナンを黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量:90mg;HPLC方法C:Rt=0.575分;(M+H)+=435.2。
7-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体11、9.5g、19.31mmol)及びPd(dppf)Cl2(7.1g、9.66mmol)の溶液に、Et3N(13.4mL)及びMeOH(100mL)を加えた。次に反応混合液を65℃でCO(50psi)下で約16時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0~10:1で溶出)により精製して、7-(5-(4-フルオロ-2-(メトキシカルボニル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを褐色油状物として得た。収量:9.0g;LC-MS方法E:Rt=0.914分;(M+H)+=473.2。
MeOH(30mL)、THF(30mL)、及びH2O(10mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-(メトキシカルボニル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(3.3g、6.99mmol)の溶液に、KOH(0.78g、13.98mmol)を加えた。混合液を13~23℃で16時間撹拌した。混合液を濃縮し、HCl水溶液(3mol/L)でpH=3~4に調整した。混合液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗2-((4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ安息香酸を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく直接使用した。収量:3.2g;LCMS方法C:Rt=0.702分、(M+H)+=459.0。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1 H), 7.39-7.69 (m, 3 H), 6.95-7.05 (m, 1 H), 3.60-3.72 (m, 5 H), 3.17 (s, 3 H), 1.77-1.88 (m, 4 H), 1.38 (s, 9 H). 19F NMR (DMSO-d6): δ -119.13。
DCM(100mL)中の2-((4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ安息香酸(2.9g、5.45mmol)及びN-メチルプロパン-2-アミン(0.6g、8.18mmol)の溶液に、HATU(3.1g、8.18mmol)及びDIPEA(2.1g、16.3mmol)を加えた。混合液を13~21℃で16時間撹拌した。混合液を濃縮し、残留物を中性分取HPLCにより精製して、7-(5-(4-フルオロ-2-イソプロピル(メチル)カルバモイル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを得た。収量:2.1g;LCMS方法E:Rt=0.731分、(M+H)+=514.1。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.30-8.33 (m, 1 H), 7.77-7.82 (m, 1 H), 7.19-7.29 (m, 2 H), 6.87-6.97 (m, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.56-3.78 (m, 6 H), 3.15-3.17 (m, 2 H), 2.67-2.83 (m, 3 H), 1.79-1.84 (m, 4 H), 1.38 (s, 9 H), 1.06-1.11 (m, 6 H). 19F NMR (DMSO-d6): δ -111.36。
工程4:2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミド
無水DCM(10mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-(イソプロピル(メチル)カルバモイル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(1g、1.95mmol)の溶液に、0℃、N2下で、HCl-MeOH(2mL、MeOH中4mol/L)をゆっくり加えた。反応液を17~23℃で16時間撹拌した。混合液をNaOH水溶液(1mol/L)でpH=11~12に調整し、次にEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミドを褐色固体として得た。収量:0.8g(95%粗生成物)。LCMS方法C:Rt=0.508分、(M+H)+=414.0。
無水DCM(10mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-(イソプロピル(メチル)カルバモイル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(1g、1.95mmol)の溶液に、0℃、N2下で、HCl-MeOH(2mL、MeOH中4mol/L)をゆっくり加えた。反応液を17~23℃で16時間撹拌した。混合液をNaOH水溶液(1mol/L)でpH=11~12に調整し、次にEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミドを褐色固体として得た。収量:0.8g(95%粗生成物)。LCMS方法C:Rt=0.508分、(M+H)+=414.0。
HCO2H(187mL)及びH2O(63mL)中の2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(10g、57.75mmol)の懸濁液に、Ni-Al合金(6.19g、144.38mmol)を少しずつ加えた。次に混合液を90℃で16時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液をEtOHで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を水(150mL)で洗浄し、濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥して、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒドを灰白色固体として得た。収量:9.1g(97.2%)。LCMS方法D:Rt=1.404分、(M+H)+=163.0。1H NMR (CD3OD): δ 9.87 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
アセトン(1000mL)中の5-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸(100g、641mmol)の溶液に、K2CO3(190g、1380mmol)及びMeI(268.3g、1890mmol)を加えた。混合液を50℃で16時間撹拌した。混合液を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(500mL)と混合し、H2O(3×300mL)で洗浄した。次に有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル:酢酸エチル=20:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸メチルを得た。収量:78g(66%)。1H NMR (CDCl3): δ 7.50 (dd, J = 3.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 4.0 Hz, 8.8 Hz 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。
MeOH(250mL)及びH2O(50mL)中の5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸メチル(25g、135.9mmol)の溶液に、KOH(25g、446.4mmol)を加えた。混合液を60℃で3時間撹拌した。次に混合液を2N HCl溶液によりpH3~4に調整し、濃縮してMeOHを減圧下で除去した。残留物をEtOAc(200mL)と混合し、H2O(2×200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量:23g。
無水CH2Cl2(300mL)中の5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(20g、117.6mmol)及びジイソプロピルアミン(23.8g、235.6mmol)の溶液に、DIEA(22.8g、176.7mmol)及びHATU(53.6g、141.4mmol)を0℃で加えた。混合液を25℃で16時間撹拌した。次に混合液をH2O(3×200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル:酢酸エチル=5:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-メトキシベンズアミドを白色固体として得た。収量:22g。LCMS方法C:Rt値:0.785分、(M+H)+=254.0。
無水CH2Cl2(250mL)中の5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-メトキシベンズアミド(15g、59.3mmol)の溶液に、BBr3(11mL、116.6mmol)を-70℃で滴加した。混合液を5℃で16時間撹拌した。反応混合液を-78℃でMeOH(30mL)でゆっくりクエンチし、飽和NaHCO3溶液でpH7~8に調整した。混合液をEtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル:酢酸エチル=4:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-フルオロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジイソプロピルベンズアミドを白色固体として得た。収量:11g。LCMS方法C:Rt=0.744分;(M+H)+=240.0。
無水DMF(300mL)中の5-フルオロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(11.0g、46.0mmol)及び5-ブロモピリミジン(21.8g、138.0mmol)の溶液に、Cs2CO3(45.0g、138.0mmol)を加えた。混合液を130℃で16時間撹拌した。混合液をEtOAc(500mL)に加え、H2O(3×300mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル:酢酸エチル=3:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-(ピリミジン-5-イルオキシ)ベンズアミドを白色固体として得た。収量:14g(97%)。LCMS方法C:Rt=0.731分;(M+H)+=317.9。
無水CH2Cl2(400mL)中の5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-(ピリミジン-5-イルオキシ)ベンズアミド(14g、44.2mmol)の溶液に、m-CPBA(27g、132.7mmol)を加えた。混合液を10℃で16時間撹拌した。反応混合液を飽和Na2SO3溶液(200mL)でクエンチし、NaHCO3(2×200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2CO3で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗5-(2-(ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン1-オキシドを淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量:16g(109%)。LCMS方法C:Rt=0.705分、(M+H)+=333.9。
工程7:2-((4-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
CHCl3(30mL)中のEt3N(7.3g、72.3mmol)の溶液に、0℃でPOCl3(12.5g、81.7mmol)を加えた。次に混合液を、CHCl3(270mL)中の5-(2-(ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-1-オキシド(16.0g、48.0mmol)の溶液に、0℃でゆっくり加えた。混合液を65℃で16時間撹拌した。次に混合液をゆっくり飽和NaHCO3溶液(500mL)に加え、pHを飽和NaHCO3溶液で7~8に調整した。混合液を酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル:酢酸エチル=5:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-((4-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(6g)を黄色固体として得た。HPLC方法C:Rt=0.735分、(M+H)+=351.9。1H NMR (CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.02-7.12 (m, 3H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (CDCl3): δ -114.5。
CHCl3(30mL)中のEt3N(7.3g、72.3mmol)の溶液に、0℃でPOCl3(12.5g、81.7mmol)を加えた。次に混合液を、CHCl3(270mL)中の5-(2-(ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-1-オキシド(16.0g、48.0mmol)の溶液に、0℃でゆっくり加えた。混合液を65℃で16時間撹拌した。次に混合液をゆっくり飽和NaHCO3溶液(500mL)に加え、pHを飽和NaHCO3溶液で7~8に調整した。混合液を酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル:酢酸エチル=5:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-((4-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(6g)を黄色固体として得た。HPLC方法C:Rt=0.735分、(M+H)+=351.9。1H NMR (CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.02-7.12 (m, 3H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (CDCl3): δ -114.5。
標題化合物を、中間体41及び2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルから、中間体20の製造について記載した方法により合成した。LCMS-方法C:0.620分、(M+H)+=413.2。
中間体42及び42c
1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド及び蟻酸2-(5-ホルミル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル
1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド及び蟻酸2-(5-ホルミル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル
無水DMF(600mL)中の4-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリル(15g、90.4mmol)及び2-アミノエタノール(11.0g、180.7mmol)の溶液に、N2下でK2CO3(37.4g、271.2mmol)を加え、次に反応混合液を25℃で2時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をH2O(100mL)で洗浄し、混合液をEtOAc(3×500mL)で抽出した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3-ニトロベンゾニトリルを得た。残留物を、さらに精製することなく、黄色固体として次の工程に使用した。収量:17.3g。LCMS方法E:Rt=1.016分;(M+H)+=207.9。
EtOH(800mL)及びH2O(400mL)中の4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3-ニトロベンゾニトリル(17.3g、83.6mmol)の溶液に、Fe(23.4g、418.0mmol)及びNH4Cl(44.8g、836.0mmol)をN2下で加えた。反応混合液を80℃で2時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(500mL)に溶解し、H2O(2×100mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、3-アミノ-4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンゾニトリルを得た。残留物を、さらに精製することなく、赤褐色固体として次の工程に使用した。収量:11.6g。LCMS方法D:Rt=0.941分;(M+H)+=178.2。
無水DMF(300mL)中の3-アミノ-4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ベンゾニトリル(11.6g、65.46mmol)及びtert-ブチルクロロジメチルシラン(11.84g、78.55mmol)の溶液に、イミダゾール(11.14g、163.65mmol)を加え、次に反応液を35℃で16時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。反応混合液を水(1000mL)に加え、EtOAc(3×500mL)で抽出した。有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、3-アミノ-4-((2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アミノ)ベンゾニトリルを黒色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量:25g。LCMS方法C:Rt=0.878分;(M+H)+=292.1。
無水THF(400mL)中の3-アミノ-4-((2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アミノ)ベンゾニトリル(14g、48.1mmol)の溶液に、BTC(28.5g、96.2mmol)を0℃で加えた。次にEt3N(33mL)を混合液に0℃で滴加した。添加後、反応液を25℃で2時間撹拌した。反応液を飽和NaHCO3水溶液(500mL)に注ぎ、EtOAc(3×300mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=5:1~1:1で溶出)により精製して、1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルを得た。収量:4.8g(31%)。LCMS方法F:Rt=1.378分、(M+H)+=318.3、1H NMR (CDCl3): δ 10.06 (brs, 1 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.94-3.96 (m, 2 H), 3.83-3.85 (m, 2 H), 0.67 (s, 9 H), -0.198 (s, 6H)。
工程5:1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド及び蟻酸2-(5-ホルミル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル
HCOOH(120mL)及びH2O(40mL)中の1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(6.1g、19.2mmol)の溶液に、N2下でNi-Al(8.27g、96.2mmol)の溶液を加え、次に反応混合液を90℃で16時間撹拌した。次に反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1で溶出)により精製して、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒドを白色固体として、及び蟻酸2-(5-ホルミル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルを黄色固体として得た。
中間体42:蟻酸2-(5-ホルミル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル:収量:1.7g(27%)。LCMS方法F:Rt=0.858分;(M+H)+= 235.2、1H NMR (DMSO-d6): δ 11.27 (brs, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.35-4.38 (m, 2 H), 4.12-4.14 (m, 2 H)。
中間体42c:1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド:収量:1.5g(27%)。LCMS方法F:Rt=0.788分;(M+H)+ = 207.2、1H NMR (DMSO-d6): δ 11.20 (brs, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 3.85-3.86 (m, 2 H), 3.63-3.65 (m, 2 H)。
標題生成物を、2-メトキシエタン-1-アミンから出発して、中間体41について提供された手順に従って調製した。LCMS方法F:Rt=0.828分;(M+H)+=221.2。
標題生成物を、エチルアミンから出発して中間体41について提供された手順に従って調製した。LCMS方法F:Rt=0.868分;(M+H)+=191.2。
無水DMF(60mL)中の2-ブロモ-4-フルオロフェノール(6g、31.41mmol)及び5-ブロモピリミジン(5.7g、36.12mmol)の溶液に、N2下でCs2CO3(30.7g、94.23mmol)を加えた。反応混合液を130℃で16時間撹拌した。次に反応混合液をセライトで濾過し、H2O(60mL)で希釈した。混合液をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(3×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジンを褐色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。収量:6.5g。LCMS方法F:Rt=0.969分、(M+H)+=269.1。
無水DMF(60mL)中の5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン(5.5g、粗製物、20.45mmol)及びN-メチルプロパン-2-アミン(12g、163.60mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(3g、4.09mmol)及びEt3N(14mL、102.25mmol、d=0.726g/mL)をCO雰囲気下で加えた。反応液を50psiで80℃で20時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1~1:1で溶出)により精製して、5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-(ピリミジン-5-イルオキシ)ベンズアミドを褐色油状物として得た。収量:3.5g。LCMS方法E:Rt=0.700分;(M+H)+=290.1。
無水CH2Cl2(80mL)中の5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-(ピリミジン-5-イルオキシ)ベンズアミド(1.8g、6.22mmol)の溶液に、m-CPBA(2.6g、15.55mmol)をN2下で加えた。反応液を11~20℃で30時間撹拌した。反応液を飽和NaHSO3溶液(100mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(3×100mL)、食塩水(3×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、5-(4-フルオロ-2(イソプロピル(メチル)カルバモイル)フェノキシ)ピリミジン-1-オキサイドを黄色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。収量:1.6g;LCMS方法F:Rt=0.886分;(M+H)+=306.1。
CHCl3(5mL)中のEt3N(1.1mL、7.86mmol、d=0.726g/mL)及びPOCl3(1.2g、7.86mmol)の溶液に、CHCl3(15mL)中の5-(4-フルオロ-2-(イソプロピル(メチル)カルバモイル)フェノキシ)ピリミジン-1-オキシド(1.6g、5.24mmol)をN2下でゆっくり加えた。反応混合液を65℃で16時間撹拌した。次に反応混合液を飽和NaHCO3溶液(100mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(3×80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=20:1~3:1)により精製して、2-((4-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミドを黄色固体として得た。収量:470mg。LCMS方法E:Rt=0.982分;(M+H)+=324.2。
標題生成物を、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェノールから出発して、中間体43について記載した手順に従って合成した。LCMS方法B:Rt=2.13分;(M+H)+ = 313.3。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 7.19 - 7.15 (m, 3H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 5.02 (s, 2H)。
iPrOH(2mL)中の5-(2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェノキシ)-4-クロロピリミジン(0.80mmol)及び2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(218mg、0.96mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(285μL、1.60mmol)を加えた。反応混合液をマイクロ波反応器中で120℃で90分間加熱した。室温に冷却後、混合液をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、3%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、170mgの7-(5-(2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを橙色油状物として得た。LCMS方法B:Rt=1.71分;(M+H)+=521.7。
工程2:7-(5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル
MeOH(5mL)中の7-(5-(2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(160mg、0.3mmol)の溶液に、パラジウム担持炭素(5%乾燥基準、33mg、30μmol)を加えた。混合液を水素バルーンの雰囲気下で3時間室温で撹拌し、セライトパッドで濾過した。次に濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次工程の反応に直接使用した。LCMS方法B:Rt=1.56分;(M+H)+=431。
MeOH(5mL)中の7-(5-(2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(160mg、0.3mmol)の溶液に、パラジウム担持炭素(5%乾燥基準、33mg、30μmol)を加えた。混合液を水素バルーンの雰囲気下で3時間室温で撹拌し、セライトパッドで濾過した。次に濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次工程の反応に直接使用した。LCMS方法B:Rt=1.56分;(M+H)+=431。
無水DMF(10mL)中の4-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリル(200mg、1.2mmol)及びN-(2-アミノエチル)アセトアミド(245mg、2.4mmol)の溶液に、K2CO3(496mg、3.6mmol)をN2下で加え、次に反応混合液を14~20℃で4時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に残留物をH2O(10mL)及びEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、N-(2-((4-シアノ-2-ニトロフェニル)アミノ)エチル)アセトアミドを得た。残留物を、さらに精製することなく、黄色固体として次の工程に使用した。収量:250mg。LCMS方法D:Rt=1.256分、(M+H)+=249.1。
EtOH(10mL)及びH2O(5mL)中のN-(2-((4-シアノ-2-ニトロフェニル)アミノ)エチル)アセトアミド(250mg、1.0mmol)の溶液に、Fe(280mg、5.0mmol)及びNH4Cl(530mg、10mmol)をN2下で加えた。反応混合液を80℃で2時間撹拌した。次に反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をH2O(10mL)及びEtOAc(20mL)で抽出した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、N-(2-((2-アミノ-4-シアノフェニル)アミノ)エチル)アセトアミドを得た。残留物を、さらに精製することなく、褐色固体として次の工程に使用した。収量:200mg。LCMS方法F:Rt=0.992分、(M+H)+=219.1。
無水THF(4mL)中のN-(2-((2-アミノ-4-シアノフェニル)アミノ)エチル)アセトアミド(10mg、0.046mmol)の溶液に、Et3N(0.5mL)を加え、次にこの混合液に、0℃で無水THF(2mL)中のBTC(27mg、0.092mmol)の溶液を滴加した。添加後、反応混合液を3~14℃で12時間撹拌した。反応混合液をH2O(5mL)及びEtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=1:0~10:1で溶出)により精製して、N-(2-(5-シアノ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル)アセトアミドを褐色油状物として得た。収量:20mg。LCMS方法F:Rt=1.175分;(M+H)+=245.2。
工程4:N-(2-(5-ホルミル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル)アセトアミド
HCOOH(3mL)及びH2O(1mL)中のN-(2-(5-シアノ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル)アセトアミド(20mg、0.082mmol)の溶液に、Ni-Al(35mg、0.41mmol)を加え、次に反応液を90℃で12時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、N-(2-(5-ホルミル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル)アセトアミド(15mg、純度92%、75%)を得た。残留物を、さらに精製することなく、褐色固体として次の工程に使用した。収量:15mg。LCMS方法F:Rt=Rt値:0.773分;(M+H)+=248.1。
HCOOH(3mL)及びH2O(1mL)中のN-(2-(5-シアノ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル)アセトアミド(20mg、0.082mmol)の溶液に、Ni-Al(35mg、0.41mmol)を加え、次に反応液を90℃で12時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、N-(2-(5-ホルミル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル)アセトアミド(15mg、純度92%、75%)を得た。残留物を、さらに精製することなく、褐色固体として次の工程に使用した。収量:15mg。LCMS方法F:Rt=Rt値:0.773分;(M+H)+=248.1。
標題生成物を、N1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン及び4-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリルから出発して、中間体44について記載した手順に従って合成した。LCMS方法F:Rt=0.773分;(M+H)+=233.1。
N2雰囲気下でDMF(10mL)中の6-ブロモ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(502mg、2.09mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(14mg、0.063mmol)、N-ホルミルサッカリン(662mg、3.14mmol)、dppb(39mg、0.094mmol)、Na2CO3(315mg、3.16mmol)、及びEt3SiH(316mg、2.72mmol)を加えた。得られた混合液を80℃で16時間加熱した。反応混合液をEtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。次に濾液を濃縮乾固した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、70mgの3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-6-カルバルデヒドを得た。LCMS方法B:Rt=1.63分;(M+H)+=190。
0℃の無水DMF(50mL)中の水素化ナトリウム(2.0g、50mmol)の60%懸濁液に、2-シアノ酢酸エチル(5.33mL、50mmol)を滴加し、反応混合液を0℃でさらに30分間撹拌した。得られた灰色の懸濁液に、4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸メチル(7.97g、40mmol)を0℃で加えた。得られた濃赤色混合液を0℃で30分間撹拌し、2時間かけて室温に加温した。反応混合液を0℃に冷却し、MeI(7.8mL)を加え、続いてKOtBu(8.4g、75mmol)を加えた。添加後、混合液を室温で2日間撹拌し、続いてNH4Cl水溶液でクエンチした。次に得られた混合液をEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、H2O及び食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4-(2-シアノ-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)-3-ニトロ安息香酸メチルを得た。収量6.04g。LCMS方法B:Rt=1.63分。
EtOH(60mL)中の4-(2-シアノ-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)-3-ニトロ安息香酸メチル(6.039g、19.72mmol)の溶液に、飽和NH4Cl水溶液(15mL)及び鉄粉(5.803g、98.61mmol)を加えた。混合液を一晩加熱還流した。次に混合液を室温に冷却し、セライトの短いパッドを通して濾過し、続いてEtOAcで洗浄した。濾液をH2O、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3-シアノ-3-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボン酸メチルを得た。収量4.404g。LCMS方法B:Rt=1.07分;(M+H)+=231。
N2雰囲気下で無水THF(40mL)中の3-シアノ-3-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボン酸メチル(2.101g、9.12mmol)の溶液に、LiBH4(9.1mL、18.2mmol)の溶液を加え、続いてMeOH(0.2mL)を加えた。混合液を2時間加熱還流し、続いてNH4Cl水溶液でクエンチした。次に混合液をEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、H2O及び食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-2-オキソインドリン-3-カルボニトリルを得た。収量1.42g。LCMS方法B:Rt=0.79分;(M+H)+=203.1。
工程4:6-ホルミル-3-メチル-2-オキソインドリン-3-カルボニトリル
DCM中の6-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-2-オキソインドリン-3-カルボニトリル(0.597g、2.95mmol)の溶液に、活性MnO2(2.57g、29.56mmol)を加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、次にセライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6-ホルミル-3-メチル-2-オキソインドリン-3-カルボニトリルを得た。収量0.347g。LCMS方法B:Rt=1.25分、(M+H)+=201.1。
DCM中の6-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-2-オキソインドリン-3-カルボニトリル(0.597g、2.95mmol)の溶液に、活性MnO2(2.57g、29.56mmol)を加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、次にセライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6-ホルミル-3-メチル-2-オキソインドリン-3-カルボニトリルを得た。収量0.347g。LCMS方法B:Rt=1.25分、(M+H)+=201.1。
無水CH2Cl2(2000mL)中の(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサン-1-カルボン酸メチル塩酸塩(50g、0.259mol)及びEt3N(130.8g、1.295mol)の混合液を、室温で20分間撹拌した。0℃でN2下でMsCl(29.8g、0.259mol)を滴加し、混合液を0℃で2時間撹拌した。DCM反応混合液をH2O(3×800mL)及び食塩水(800mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル:EtOAc=2:1~1:1(溶離液として1Lの石油エーテル/酢酸エチルに25mLのCH2Cl2を添加)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより混合液を精製して、(1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキサン-1-カルボン酸メチル(58g、89.5%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.11-2.09 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 2H)。
無水トルエン(500mL)中の(1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキサン-1-カルボン酸メチル(20g、85.11mmol)を、40℃で30分間N2下で撹拌した。得られた溶液を-70℃(内部温度)に冷却した。DIBAL-H(トルエン中1M、180mL、180mmol)の溶液を、N2下で110分以内に滴加した(内部温度を-70℃未満に保った)。添加後、混合液を-70℃で4時間激しく撹拌した。次にMeOH(30mL)を30分間かけて注意深く滴加した(内部温度を-70℃未満に保った)。10分間撹拌した後、飽和ロッシェル塩溶液(600mL)を-70℃で加え、混合液を室温まで温めた。EtOAc(300mL)を加え、混合液を室温で16時間撹拌した。混合液を分離し、水層をEtOAc(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(3×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗N-((1r,4r)-4-ホルミルシクロヘキシル)メタンスルホンアミド(19g)を得て、これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3): δ 9.65 (s, 0.035H), 9.62 (s, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 5H), 1.38-1.28 (m, 4H)。
THF(200mL)中の粗N-((1r,4r)-4-ホルミルシクロヘキシル)メタンスルホンアミド(19g)の溶液に、NaHSO3溶液(4M、110mL)を45℃で10分間かけて加えた。45℃で30分間撹拌した後、混合液を室温に冷却し、さらに1時間撹拌した。得られた白色沈殿物を濾過し、濾過ケーキをTHF(3×50mL)で洗浄し、高真空下で乾燥して、(R)-ヒドロキシ((1r、4R)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メタンスルホン酸ナトリウム(16.5g、工程2~3で55%)を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.90 (s, 0.17H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.97-2.95 (m, 1H), 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 3H), 1.61 (brs, 1H), 1.23-1.06 (m, 4H)。
工程4:N-((1r,4r)-4-ホルミルシクロヘキシル)メタンスルホンアミド
CH2Cl2(160mL)中の(R)-ヒドロキシ((1r、4R)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メタンスルホン酸ナトリウム(16.5g、53.4mmol)の混合液に、Na2CO3水溶液(1M、160mL)を加えた。混合液を室温で30分間撹拌した。混合液を分離し、水層をCH2Cl2(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗N-((1r,4r)-4-ホルミルシクロヘキシル)メタンスルホンアミド(7.5g、69%)を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3): δ 9.66 (s, 0.021H), 9.62 (s, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 4H)。
CH2Cl2(160mL)中の(R)-ヒドロキシ((1r、4R)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メタンスルホン酸ナトリウム(16.5g、53.4mmol)の混合液に、Na2CO3水溶液(1M、160mL)を加えた。混合液を室温で30分間撹拌した。混合液を分離し、水層をCH2Cl2(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗N-((1r,4r)-4-ホルミルシクロヘキシル)メタンスルホンアミド(7.5g、69%)を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3): δ 9.66 (s, 0.021H), 9.62 (s, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 4H)。
MeCN(2L)中の2-ブロモ-4-フルオロフェノール(250g、1.31mol)の溶液に、K2CO3(270g、1.97mol)及び2-ブロモ酢酸エチル(219g、1.31mol)を加えた。懸濁液を90℃で1.5時間加熱した。この混合液を濾過し、濾液を濃縮して、粗2-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)酢酸エチルを褐色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した(312g);1H NMR (CDCl3): δ 7.32 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1 H), 6.95-6.97 (m, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); 1F NMR (CDCl3): δ -120.06 (s, 1F)。
無水THF(2L)中の2-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)酢酸エチル(100g)の溶液に、蟻酸エチル(108g)及びNaH(20g)を0℃で加えた。混合液を35~45℃で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、無水EtOH(2L)及びチオ尿素(25g、324.8mmol)を加え、混合液を90℃で16時間撹拌した。混合液を濃縮し、水(2L)で希釈し、石油エーテル:酢酸エチル(10:1;500mL×3)で抽出した。水層を塩酸(1N、200mL)によりpH=4に酸性化すると、白色固体が沈殿した。混合液を濾過し、得られた濾過ケーキを乾燥して、粗5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4(1H)-オン(62g)を白色固体として得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS方法C:Rt=0.638分;(M+H)+=316.9, 318.9(塩素同位体)。
無水EtOH(1.5L)中の5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4(1H)-オン(62g)の溶液に、ラネーニッケル(62g)を加え、混合液を6時間加熱還流した。真空下で溶媒を除去し、無水EtOH(2L)を加えた。混合液を濾過し、濾液を濃縮して、粗5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-オールを灰色固体(55g)として得た;LCMS方法C:Rt=0.62分、(M+H)+=284.9, 287.0(臭素同位体)。
DMF(100mL)及びMeOH(150mL)中の5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-オール(60g、0.17mol)の溶液に、TEA(25.5g、0.252mol)及びPd(dppf)Cl2(12.4g、0.017mol)を加えた。得られた反応混合液を50PSIのCO下で、80℃で24時間撹拌した。次に混合液を濃縮し、H2O(300mL)で希釈し、DCM/MeOH(10:1)(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾過ケーキを乾燥して、粗5-フルオロ-2-((4-ヒドロキシピリミジン-5-イル)オキシ)安息香酸メチルを褐色固体として得た(20g、45%);LCMS方法C:Rt=0.56分;(M+H)+=264.9。
工程5:2-((4-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ安息香酸メチル
SOCl2(5mL)中の粗5-フルオロ-2-((4-ヒドロキシピリミジン-5-イル)オキシ)安息香酸メチル(11g、42mmol)の溶液に、DMF(0.5mL)を加えた。得られた混合液を70℃で2時間加熱した。混合液を濃縮して残留物を得て、これをDCM(100mL)及びH2O(100mL)に溶解した。混合液を飽和NaHCO3(50mL)で中和した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1~1:1)により精製して、2-((4-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ安息香酸メチルを褐色固体として得た(8.3g、57%)。LCMS方法C:Rt=0.74分;(M+H)+=283.5。
SOCl2(5mL)中の粗5-フルオロ-2-((4-ヒドロキシピリミジン-5-イル)オキシ)安息香酸メチル(11g、42mmol)の溶液に、DMF(0.5mL)を加えた。得られた混合液を70℃で2時間加熱した。混合液を濃縮して残留物を得て、これをDCM(100mL)及びH2O(100mL)に溶解した。混合液を飽和NaHCO3(50mL)で中和した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1~1:1)により精製して、2-((4-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ安息香酸メチルを褐色固体として得た(8.3g、57%)。LCMS方法C:Rt=0.74分;(M+H)+=283.5。
100Lのジャケット付き反応器に、2-ブロモ-4-フルオロフェノール(11.00kg、57.59モル)、5-ブロモピリミジン(9.43kg、59.32モル)、炭酸セシウム(24.39kg、74.87モル)、及びDMA(66.00L)を投入し、混合液を2.5時間かけて115~125℃に加熱した。次にバッチを120℃で4日間撹拌した。次にバッチの内部温度を20~30℃に調節した。一旦バッチが冷却されたら、これを250Lのショット(Schott)反応器中で、脱イオン水(132.00L)とMTBE(44.00L)とに分配した。反応器の内容物を室温で30分間撹拌した。この時間後、撹拌を停止し、層分離を生じさせた。上部の有機層を取り出し、別の容器に入れた。全部で4回のMTBE抽出を行った。MTBE抽出物を合わせ、2N水酸化ナトリウム(22.00L)、次に0.5Mクエン酸溶液(11.00L)、最後に5重量%重炭酸ナトリウム溶液(11.00L)で洗浄した。ロータリーエバポレーター(25インチHg真空、40℃の水浴)を使用してMTBE溶液を濃縮した。残留物をワイプトフィルムエバポレーター(WFE)システムに通して、揮発性物質(MTBE)及び残りの5-ブロモピリミジンの一部を除去した。WFE蒸留の条件は以下の通りであった:最初のパス-真空10~15インチHg、ワイパー速度600rpm、ジャケット温度150~160℃、添加速度4mL/分;第2パス-真空0.7Torr、ワイパー速度600rpm、ジャケット温度160~170℃、添加速度4mL/分。生成物5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-ピリミジンを、収率45%(7.15kg)でHPLC純度95.3%(AUC)で単離した。
80Lのジャケット付きステンレス反応器に、パラジウム触媒(Pd(dppf)Cl2 DCM錯体)(1.00kg、1.22mol)、5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン(8.54kg、31.59mol)、TEA(6.38kg、63.18mol)、及びメタノール(42.50L)を投入した。反応器を窒素でパージした(最大50psigの窒素圧で3回)及び次に一酸化炭素気体でパージした(最大50psigの一酸化炭素で3回)。反応器の内部温度を75分かけて65~75℃に調整した。一旦温度になったら、容器の内圧を一酸化炭素ガスで50psigに調整した。反応器内容物を特定の温度及び圧力で少なくとも34時間撹拌した。この時間後、反応混合液を15~25℃に冷却し、50psigの圧力で窒素で3回パージして、5-フルオロ-2-(ピリミジン-5-イルオキシ)安息香酸メチルを含むメタノール溶液を得た。バッチをCelite(商標)パッド上で濾過して、パラジウム触媒を除去した。
工程3:5-フルオロ-2-(ピリミジン-5-イルオキシ)安息香酸
工程2の化合物5-フルオロ-2-(ピリミジン-5-イルオキシ)安息香酸メチルを含有するメタノール性溶液を、100Lのジャケット付きガラス反応器に入れ、水(17.00L)で希釈した。その後、50wt%水酸化ナトリウム水溶液(10.11kg、126.36mol)を、バッチ内温度を35~45℃に保ちながら加えた。添加が完了後、温度を35~45℃に調整し、バッチを少なくとも14時間撹拌した。真空蒸留によって反応容量を、87から33リットルに低下させた(27インチHgの真空が達成された;最終的にバッチ温度は32.4℃であった)。次にバッチを水(42.5L)で希釈し、20~30℃に冷却し、Celite(商標)パッドで濾過して触媒を除去した。水層をMTBE(17L)で2回抽出した。内部バッチ温度を10~20℃に保ちながら、6M塩酸(約17L)を使用してバッチをpH=2に調整した。酸の添加が完了したら、バッチを0~10℃に冷却し、フィルター/ドライヤーを使用してポリプロピレン布で濾過した。濾過ケーキを水(17.00L)で洗浄し、KF分析により水分が0.3重量%になるまで数日間40~45℃の窒素気流下で乾燥した。生成物を102%収率(7.57kg)でHPLC純度97.5%(AUC)及びNMR分析により94重量%純度で単離した。
工程2の化合物5-フルオロ-2-(ピリミジン-5-イルオキシ)安息香酸メチルを含有するメタノール性溶液を、100Lのジャケット付きガラス反応器に入れ、水(17.00L)で希釈した。その後、50wt%水酸化ナトリウム水溶液(10.11kg、126.36mol)を、バッチ内温度を35~45℃に保ちながら加えた。添加が完了後、温度を35~45℃に調整し、バッチを少なくとも14時間撹拌した。真空蒸留によって反応容量を、87から33リットルに低下させた(27インチHgの真空が達成された;最終的にバッチ温度は32.4℃であった)。次にバッチを水(42.5L)で希釈し、20~30℃に冷却し、Celite(商標)パッドで濾過して触媒を除去した。水層をMTBE(17L)で2回抽出した。内部バッチ温度を10~20℃に保ちながら、6M塩酸(約17L)を使用してバッチをpH=2に調整した。酸の添加が完了したら、バッチを0~10℃に冷却し、フィルター/ドライヤーを使用してポリプロピレン布で濾過した。濾過ケーキを水(17.00L)で洗浄し、KF分析により水分が0.3重量%になるまで数日間40~45℃の窒素気流下で乾燥した。生成物を102%収率(7.57kg)でHPLC純度97.5%(AUC)及びNMR分析により94重量%純度で単離した。
無水DCM(2.5L)中の(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサン-1-カルボン酸メチル塩酸塩(120g、0.62mol)及びEt3N(346mL、2.48mol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。塩化エタンスルホニル(80.6g、0.63mol)を0~5℃で30分かけて反応混合液に滴加した。添加後、混合液を0℃で3時間撹拌した。混合液を0℃で水(250mL)でクエンチした。分配後、有機層をH2O(600mL、5容量)及び1N HCl(2×600mL、2×5容量)、H2O(600mL、5容量)、及び食塩水(600mL、5容量)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗(1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキサン-1-カルボン酸メチル(117.6g、76%)を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 4.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.29-3.22 (m, 1 H), 3.04 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.25-2.21 (m, 1 H), 2.15-2.09 (m, 2 H), 2.08-2.01 (m, 2 H), 1.58-1.51 (m, 2 H), 1.39-1.25 (m, 5 H)。
無水THF(1L)中の粗(1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキサン-1-カルボン酸メチル(100g、402mmol)の溶液に、LiAlH4(403mL、403mmol、THF中1M)を、0~5℃でN2下で約1時間かけて滴加した。次に混合液を0℃で2時間、N2下で撹拌した。次に追加のLiAlH4(40mL、40mmol、THF中1M)を反応混合液に加えた。混合液を0℃で1時間、N2下で撹拌した。混合液を0℃で20%NaCl溶液(20mL)でゆっくりクエンチし、THF(500mL、5容量)で希釈した。混合液を15℃に加温し、15分間撹拌した。混合液を濾過し、THF(2×200mL)ですすいだ。濾過ケーキをTHF(1L、10容量)中に30分間懸濁させた。懸濁液を濾過し、THF(2×200mL)ですすいだ。濾過ケーキの懸濁及び濾過をTHF(1L、10容量)中で2回繰り返し、次にTHF(2×200mL)ですすいだ。合わせた濾液を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)エタンスルホンアミド(72g、81%)を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく次の工程に使用した;1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 4.23 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.25-3.18 (m, 1 H), 3.04 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2 H), 1.46-1.35 (m, 4 H), 1.29-1.24 (m, 2 H), 1.09-1.00 (m, 2 H)。
工程3:((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート
無水DCM(300mL)中の粗N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)エタンスルホンアミド(30g、136mmol)の溶液に、TsCl(25.84g、136mmol)、DMAP(1.66g、13.6mmol)、及びEt3N(41.2g、408mmol)を加えた。混合液をN2下で10℃で6時間撹拌した。次に混合液をH2O(200mL)でクエンチした。分配後、有機層をH2O(2×150mL)及び食塩水(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル=1/0~2/1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(37g、73%)を白色固体として得た;1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.23 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.81 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.19-3.14 (m, 1 H), 3.01 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.09-2.03 (m, 2 H), 1.79-1.74 (m, 2 H), 1.66-1.56 (m, 1 H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.28-1.18 (m, 2 H), 1.09-1.01 (m, 2 H)。
無水DCM(300mL)中の粗N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)エタンスルホンアミド(30g、136mmol)の溶液に、TsCl(25.84g、136mmol)、DMAP(1.66g、13.6mmol)、及びEt3N(41.2g、408mmol)を加えた。混合液をN2下で10℃で6時間撹拌した。次に混合液をH2O(200mL)でクエンチした。分配後、有機層をH2O(2×150mL)及び食塩水(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル=1/0~2/1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(37g、73%)を白色固体として得た;1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.23 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.81 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.19-3.14 (m, 1 H), 3.01 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.09-2.03 (m, 2 H), 1.79-1.74 (m, 2 H), 1.66-1.56 (m, 1 H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.28-1.18 (m, 2 H), 1.09-1.01 (m, 2 H)。
実施例1
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(ラセミ混合物)
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(ラセミ混合物)
7-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体11、900mg、1.82mmol)及びPd(dppf)Cl2(134mg、0.18mmol)を、Et3N(3mL)及びMeOH(20mL)に加えた。次に反応混合液を65℃でCO(50psi)下で約16時間撹拌した。反応混合液をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=1:0~0:1で溶出)により精製して、7-(5-(4-フルオロ-2-(メトキシカルボニル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを淡黄色油状物として得た。収量:850mg。LCMS方法C:Rt=0.739分;(M+H)+=473.2。
7-(5-(4-フルオロ-2-(メトキシカルボニル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(850mg、1.79mmol)及びNaOH(143mg、3.58mmol)の混合物に、N2下でMeOH(10mL)及びH2O(2mL)を加えた。反応混合液を21~27℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得た。次に1N HClを加えて溶液をpH5~6に調整し、EtOAc(10mL)を加えた。有機層を減圧下で濃縮して、2-((4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ安息香酸を得た。収量:700mg(85%)。LCMS方法C:Rt=0.705分;(M+H)+=459.2。
無水CH2Cl2(15mL)中の2-((4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ安息香酸(800mg、1.746mmol)の溶液に、HATU(553mg、1.455mmol)及びDIEA(677mg、5.238mmol)をN2下で加え、反応混合液を9~20℃で30分間撹拌した。次にジイソプロピルアミン(265mg、2.619mmol)を溶液に加え、反応混合液を9~20℃で12時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=1:0~10:1で溶出)により精製して、7-(5-(2-(ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを褐色油状物として得た。収量:900mg。LCMS方法F:Rt=1.238分;(M+H)+=542.4。
無水CH2Cl2(25mL)中の7-(5-(2-(ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(900mg、1.67mmol)の溶液に、TFA(5mL)をN2下で加えた。反応混合液を10~22℃で2時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を10%NaOHを使用してpH9~10に調整した。次に混合液をCH2Cl2(20mL×3)で抽出した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミドを得た。残留物を、さらに精製することなく、褐色油状物として次の工程に使用した。収量:730mg。LCMS方法F:Rt=0.888分;(M+H)+=442.4。
工程5:5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド
2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(730mg、1.654mmol)、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、536mg、3.308mmol)、及び4Åモレキュラーシーブ(100mg)の混合物に、無水MeOH(20mL)を加え、次に反応液をN2下で60℃で30分間撹拌した。次に溶液にNaBH3CN(513mg、8.270mmol)を加え、反応混合液を60℃で4時間撹拌した。次に反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をMeOH(15mL)で希釈し、混合液を分取RP-HPLC方法C(HCl)により精製して、化合物5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドを白色固体として得た。収量:540mg(55%)。LCMS方法C:Rt=0.931;(M+H)+=588.5。1H NMR (CD3OD): δ 8.30-8.38 (m, 1 H), 7.62-7.84 (m, 1 H), 6.86-7.15 (m, 6 H), 4.22-4.30 (m, 3 H), 3.20-4.03 (m, 9 H), 1.87-2.04 (m, 5 H), 0.81-1.30 (m, 11 H).19F NMR (CD3OD): δ -117.14。
2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(730mg、1.654mmol)、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、536mg、3.308mmol)、及び4Åモレキュラーシーブ(100mg)の混合物に、無水MeOH(20mL)を加え、次に反応液をN2下で60℃で30分間撹拌した。次に溶液にNaBH3CN(513mg、8.270mmol)を加え、反応混合液を60℃で4時間撹拌した。次に反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をMeOH(15mL)で希釈し、混合液を分取RP-HPLC方法C(HCl)により精製して、化合物5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドを白色固体として得た。収量:540mg(55%)。LCMS方法C:Rt=0.931;(M+H)+=588.5。1H NMR (CD3OD): δ 8.30-8.38 (m, 1 H), 7.62-7.84 (m, 1 H), 6.86-7.15 (m, 6 H), 4.22-4.30 (m, 3 H), 3.20-4.03 (m, 9 H), 1.87-2.04 (m, 5 H), 0.81-1.30 (m, 11 H).19F NMR (CD3OD): δ -117.14。
実施例1A及び1B
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(異性体1及び2)
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(異性体1及び2)
実施例1のラセミ化合物をSFC方法Aにより分離して2つの異性体を得た。
異性体1(実施例1A):LCMS方法C:Rt=0.931;(M+H)+=588.5. 1H NMR (CD3OD): δ 8.54-8.61 (m, 1 H), 7.86-8.09 (m, 1 H), 7.20-7.31 (m, 5 H), 7.15 (d, J = 36.4 Hz, 1 H), 4.41-4.51 (m, 3 H), 3.40-4.02 (m, 9 H), 2.15-2.25 (m, 4 H), 1.06-1.48 (m, 12 H).19F NMR (CD3OD): δ -117.11. SFC分析方法A:tR=0.569分、ee=100%。
異性体1(実施例1A):LCMS方法C:Rt=0.931;(M+H)+=588.5. 1H NMR (CD3OD): δ 8.54-8.61 (m, 1 H), 7.86-8.09 (m, 1 H), 7.20-7.31 (m, 5 H), 7.15 (d, J = 36.4 Hz, 1 H), 4.41-4.51 (m, 3 H), 3.40-4.02 (m, 9 H), 2.15-2.25 (m, 4 H), 1.06-1.48 (m, 12 H).19F NMR (CD3OD): δ -117.11. SFC分析方法A:tR=0.569分、ee=100%。
異性体2(実施例1B):LCMS方法C:Rt=0.930;(M+H)+=588.5. 1H NMR (CD3OD): δ 8.58-8.65 (m, 1 H), 7.90-8.14 (m, 1 H), 7.25-7.35 (m, 5 H), 7.18 (d, J = 44.8 Hz, 1 H), 4.45-4.54 (m, 3 H), 3.43-4.06 (m, 9 H), 2.18-2.30 (m, 4 H), 1.10-1.52 (m, 12 H). 19F NMR (CD3OD 400 MHz): δ -117.10. SFC分析方法A: t:tR=0.809分、ee=98.87%。
実施例2
N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(ラセミ混合物)
N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(ラセミ混合物)
標題生成物を実施例1に記載の方法により合成した。工程3では、N-イソプロピル-N-エチルアミンを使用した。LCMS方法B:Rt=1.164;(M+H)+=574.1。
実施例2A及び2B
N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(異性体1~2)
N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(異性体1~2)
実施例2のラセミ化合物をSFC方法Aにより分離して2つの異性体を得た。
異性体1(実施例2A):収量:92.5mg。LCMS方法E:Rt=1.132分;(M+H)+ = 574.3. 1H NMR (CD3OD): δ 8.20-8.29 (m, 1 H), 7.72-7.80 (m, 1 H), 6.85-7.16 (m, 6 H), 4.35-4.41 (m, 1 H), 3.45-3.89 (m, 8H), 3.12-3.23 (m, 1H), 2.50-2.71 (m, 4 H), 1.76-1.96 (m, 4 H), 1.05-1.27 (m, 8 H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.380. SFC分析方法A:tR=0.722分、ee=100%。
異性体1(実施例2A):収量:92.5mg。LCMS方法E:Rt=1.132分;(M+H)+ = 574.3. 1H NMR (CD3OD): δ 8.20-8.29 (m, 1 H), 7.72-7.80 (m, 1 H), 6.85-7.16 (m, 6 H), 4.35-4.41 (m, 1 H), 3.45-3.89 (m, 8H), 3.12-3.23 (m, 1H), 2.50-2.71 (m, 4 H), 1.76-1.96 (m, 4 H), 1.05-1.27 (m, 8 H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.380. SFC分析方法A:tR=0.722分、ee=100%。
異性体2(実施例2B):収量:115.8mg。LCMS方法E:Rt=1.121分;(M+H)+=574.3. 1H NMR (CD3OD): δ 8.21-8.29 (m, 1 H), 7.71-7.80 (m, 1 H), 6.85-7.16 (m, 6 H), 4.35-4.42 (m, 1 H), 3.45-3.90 (m, 8H), 3.15-3.23 (m, 1H), 2.48-2.71 (m, 4 H), 1.76-1.96 (m, 4 H), 1.05-1.27 (m, 8 H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.390. SFC分析方法A:tR=1.455分、ee=99.65%。
実施例3A及び3B
5-フルオロ-2-((4-(7-((1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4,4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(異性体1~2)
5-フルオロ-2-((4-(7-((1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4,4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(異性体1~2)
無水MeOH(3mL)中の2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(70mg、0.16mmol)及び1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体42c、33mg、0.16mmol)の溶液に、NaBH3CN(50mg、0.80mmol)をN2下で加えた。反応液を55℃で16時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1)により精製して、分取SFC方法B及びRP-HPLC方法Eによりさらに精製して、化合物を2つの異性体として得た。
異性体1(実施例3A):白色固体。LCMS方法E:Rt=0.736分;(M+H)+=632.4. 1H NMR (CD3OD): δ 8.28 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89-7.15 (m, 5H), 6.89-6.90 (m, 1H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.85 (m, 10H), 2.52-2.72 (m, 4H), 1.84-1.96 (m, 4H), 1.54 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 4.8 Hz, 3H).19F NMR (CD3OD): δ -120.25 - 120.33. SFC分析方法B:tR=7.26分、ee=100%。
異性体2(実施例3B):白色固体。LCMS方法E:Rt=0.738分;(M+H)+=632.4. 1H NMR (CD3OD): δ 8.28 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89-7.15 (m, 5H), 6.89-6.90 (m, 1H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.85 (m, 10H), 2.52-2.72 (m, 4H), 1.84-1.96 (m, 4H), 1.54 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 4.8 Hz, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.27 - 120.35. SFC分析方法B:tR=7.92分、ee=97.04%。
実施例4
N-エチル-5-フルオロ-2-((4-(7-((1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-イソプロピルベンズアミド
N-エチル-5-フルオロ-2-((4-(7-((1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-イソプロピルベンズアミド
無水MeOH(10mL)中の2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド(実施例2の合成中に中間体として調製、100mg、0.23mmol)の溶液に、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体42c、72mg、0.35mmol)を加え、N2下で5分間撹拌した。次にNaBH3CN(71mg、1.15mmol)を加え、混合液を65℃で2時間撹拌した。この反応混合液を、追加の20mgの2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドとともに、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1~10:1で溶出)により精製して、N-エチル-5-フルオロ-2-((4-(7-((1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-イソプロピルベンズアミドを黄色油状物として得た。収量:70mg。LCMS方法C:Rt=0.583分;(M+H)+=618.1。
実施例4A及び4B
N-エチル-5-フルオロ-2-((4-(7-((1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-イソプロピルベンズアミド(異性体1~2)
N-エチル-5-フルオロ-2-((4-(7-((1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-イソプロピルベンズアミド(異性体1~2)
70mgのN-エチル-5-フルオロ-2-((4-(7-((1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-イソプロピルベンズアミド(実施例4)をSFC方法Aで分離して、異性体1及び2を白色固体として得た。
異性体1(実施例4A):収量:8.70mg。Rt=1.14分;(M+H)+=618.3. 1H NMR (CD3OD):δ 8.27-8.29 (m, 1 H), 7.78-7.82 (m, 1 H), 6.89-7.18 (m, 6 H), 3.33-4.01 (m, 13 H), 2.48-2.75 (m, 4 H), 1.75-1.96 (m, 4 H), 1.05-1.26 (m, 9 H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.390。SFC分析方法C:tR=1.870分、ee=98.60%。
異性体2(実施例4B):収量:9.2mg。LCMS方法E:Rt=Rt値:1.140分;(M+H)+=618.3. 1H NMR (CD3OD): δ 8.25-8.31 (m, 1 H), 7.76-7.25 (m, 1 H), 6.85-7.20 (m, 6 H), 3.48-4.00 (m, 13 H), 2.48-2.75 (m, 4 H), 1.75-1.96 (m, 4 H), 1.05-1.33 (m, 9 H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.398.SFC分析方法C:tR=2.922分、ee=99.43%。
実施例5
5-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド
5-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド
工程1:7-(5-(2-((2-(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)(イソプロピル)カルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル
無水DMF(3mL)中の2-((4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ安息香酸(中間体33、工程2、50mg、0.1092mmol)溶液に、N-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)プロパン-2-アミン(36mg、0.1637mmol)、HATU(83mg、0.2183mmol)、及びDIEA(28mg、0.2183mmol)を加え、混合液をN2下で16℃で6時間撹拌した。次に混合液をEtOAc(20mL)で希釈し、食塩水(3×20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcを用いる分取TLCにより精製して、7-(5-(2-((2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)(イソプロピル)カルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを黄色油状物として得た。収量:50mg。LCMS方法C:Rt=0.851分、(M+H)+=658.1。
CH2Cl2(4mL)中の7-(5-(2-((2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)(イソプロピル)カルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(50mg、0.0761mmol)の溶液に、TFA(1mL)を加え、混合液を16℃で3時間撹拌した。次に混合液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3溶液でpH=8~9に調整し、水(15mL)で希釈した。水層をCH2Cl2:iPrOH(3:1,3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルベンズアミドを黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。収量:34mg。
工程3:5-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド
無水MeOH(3mL)中の2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルベンズアミド(34mg、0.0761mmol)の溶液に、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、25mg、0.1522mmol)及びNaBH3CN(24mg、0.3805mmol)を加えた。混合液をN2下で60℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合液を減圧下で濃縮し、RP-HPLC方法Dにより直接精製して、5-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドを淡黄色固体として得た。収量:10.00mg。LCMS方法C:Rt=0.560分、(M+H)+=590.2. 1H NMR (CDCl3): δ 10.35-10.15 (m, 0.5H), 9.75-9.60 (m, 0.5H), 9.01-8.77 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 0.5H), 7.18-7.08 (m, 0.5H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.89-6.75 (m, 2H), 6.65-6.50 (m, 1H), 4.05-3.25 (m, 12H), 2.97-2.25 (m, 4H), 2.12-1.85 (m, 4H), 1.30-1.07 (m, 6H). 19F NMR (CDCl3): δ -119.3。
無水MeOH(3mL)中の2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルベンズアミド(34mg、0.0761mmol)の溶液に、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、25mg、0.1522mmol)及びNaBH3CN(24mg、0.3805mmol)を加えた。混合液をN2下で60℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合液を減圧下で濃縮し、RP-HPLC方法Dにより直接精製して、5-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドを淡黄色固体として得た。収量:10.00mg。LCMS方法C:Rt=0.560分、(M+H)+=590.2. 1H NMR (CDCl3): δ 10.35-10.15 (m, 0.5H), 9.75-9.60 (m, 0.5H), 9.01-8.77 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 0.5H), 7.18-7.08 (m, 0.5H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.89-6.75 (m, 2H), 6.65-6.50 (m, 1H), 4.05-3.25 (m, 12H), 2.97-2.25 (m, 4H), 2.12-1.85 (m, 4H), 1.30-1.07 (m, 6H). 19F NMR (CDCl3): δ -119.3。
実施例6A
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド
iPrOH(20mL)中の2-((4-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(中間体41、1.8g、5.13mmol)、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル(1.35g、5.13mmol)、及びDIEA(1.32g、10.26mmol)の混合液を70℃で16時間撹拌した。濃縮後、混合液を石油エーテル:酢酸エチル=3:7で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、2-(5-(2-(ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルを黄色油状物として得た。収量:2.9g。LCMS方法E:Rt=0.767分;(M+H)+=542.2。
無水CH2Cl2(30mL)中の2-(5-(2-(ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル(2.9g、5.35mmol)の溶液にTFA(10mL)を加え、混合液を25℃で2時間撹拌した。次に混合液を減圧下で濃縮し、残留物に30%NaOH水溶液を加えてpH=11~12にした。次に水層をCH2Cl2/iPrOH(4/1,3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗2-((4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミドを黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量:2.3g。LCMS方法C:Rt=0.584分、(M+H)+=442.1。
工程3:((1r,4r)-4-((2-(5-(2-((ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(実施例99A)
無水MeOH(50mL)中の2-((4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(2.3g、5.20mmol)の溶液を、AcOHでpH6~7に調整した。次に((1r,4r)-4-ホルミルシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(1.3g、5.72mmol)を加えた。25℃で5分間撹拌した後、NaBH3CN(656mg、10.41mmol)を加え、混合液を70℃で1時間撹拌した。次に混合液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)で溶解し、H2O(2×30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル:酢酸エチル=3:7で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、((1r,4r)-4-((2-(5-(2-((ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチルを白色固体として得た。収量:3.0g。LCMS方法C:Rt=0.929分;(M+H)+=653.3。
工程4:2-((4-(7-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
無水エチルCH2Cl2(30mL)中の((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(3g、4.60mmol)の溶液に、TFA(10mL)を加え、混合液を25℃で2時間撹拌した。次に混合液を減圧下で濃縮して、粗2-((4-(7-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミドを淡黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量:4.0g。LCMS方法C:Rt=0.513分;(M+H)+=553.2。
工程5:(5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド)
無水CH2Cl2(50mL)中の2-((4-(7-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(3.6g、粗製物、約4.14mmol)及びEt3N(2.47g、24.0mmol)の溶液に、MsCl(844mg、7.34mmol)を0℃でN2下で加え、混合液を0℃で2時間撹拌した。次に混合液をH2O(3×50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、CH2Cl2:CH3OH=19:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドを白色固体として得て、これをRP-HPLC方法Dにより精製して、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドを白色固体として得た。収量:1.59g。LCMS方法C:Rt=0.565分;(M+H)+=631.1. 1H NMR (CDCl3): δ 8.27 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.34-3.32 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.55-2.51 (m, 3H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 6H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08-1.07 (m, 2H). 19F NMR (CDCl3): δ -119.7。
実施例6A~6B
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(実施例6A)及び5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1s、4s)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(実施例6B)の代替合成。
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(実施例6A)及び5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1s、4s)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(実施例6B)の代替合成。
無水CH2Cl2(170mL)中の2-((4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(実施例6A、工程2、11g、24.9mmol)の溶液に、中間体47(7.5g、36.6mmol)を加えた。混合液を室温で15分間撹拌し、NaBH(OAc)3(7.2g、33.9mmol)を5分間かけて少しずつ加えた。混合液を室温でさらに2時間撹拌した。混合液をH2O(3×100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、CH2Cl2/CH3OH=24/1~10/1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、97:3のトランス:シス比を有する遊離塩基として標題化合物を得た。LC-MS方法D tR=0.555分、MS(m/z 631.3 [M +H]+)。SFC方法Aによりトランス及びシス異性体を分離した。
トランス異性体(実施例6A):LC-MS方法E:tR=3.881分、m/z 631.3 [M+H]+。10分のクロマトグラフィー中の異性体SFC tR=4.430分(カラム:OD-3;方法名:OD-3_EtOH/ジエチルアミン_5_40_25mL、トランス=100%)。1H NMR (CD3OD ): δ 8.22 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.23-7.10 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 1H), 4.08-3.80 (m, 5H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.48-2.25 (m, 4H), 2.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 6H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.51-1.45 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06-0.98 (m, 2H). 19F NMR (CDCl3): δ -119.711。
シス異性体(実施例6B):LC-MS方法D:tR=0.582分/z631.1 [M+H]+。10分のクロマトグラフィー中の異性体SFC tR=4.461分(カラム:OD-3;方法名:OD-3_EtOH/ジエチルアミン_5_40_25mL、トランス/シス=2.1%/97.9%)。1H NMR (CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.80-6.71 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.05-3.75 (m, 5H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.45-2.09 (m, 6H), 1.85-1.65 (m, 10H), 1.60-1.45 (m, 7H), 1.44-1.19 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (CDCl3): δ -118.583。
実施例7
5-((7-(5-(2-(アミノ(シクロペンチル)メチル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
5-((7-(5-(2-(アミノ(シクロペンチル)メチル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
無水THF(6mL)中の7-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体11、407mg、0.83mmol)及び(E)-N-(シクロペンチルメチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(249mg、1.24mmol)の溶液に、ヘキサン中の1.6M BuLi溶液(0.78mL、1.24mmol)を-78℃でN2雰囲気下で滴加した。添加後、混合液をさらに30分間撹拌した後、NH4Cl水溶液でクエンチした。反応混合液をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相をH2Oで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離液としてDCM/MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、461mgの所望の生成物7-(5-(2-(1-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)エチル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを得た。LCMS方法B:Rt=1.32分、(M+H)+=616.3。
工程2:N-((2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)(ジクロペンチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
DCM(6mL)中の7-(5-(2-(1-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)エチル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(61mg、0.099mmol)の溶液に、TFA(0.3mL)を加えた。混合液を室温で16時間撹拌した。反応混合液をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液及び食塩水で連続的に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて37mgの粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3:N-(シクロペンチル(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ(4.4)ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
MeOH(2mL)中のN-((2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)(シクロペンチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(37mg、0.072mmol)の溶液に、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、14mg、0.086mmol)及びNaBH3CN(9mg、0.14mmol)を加えた。懸濁液を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程4:5-((7-(5-(2-(アミノ(シクロペンチル)メチル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
上記粗生成物をMeOH(1mL)及び4M HCl/ジオキサン(3mL)に溶解した。溶液を室温で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をRP-HPLC方法Aにより精製して、5-((7-(5-(2-(アミノ(シクロペンチル)メチル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オンを得た。LCMS方法A:Rt=0.15分、(M+H)+=558.3. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.57 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 4H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.07 (m, 4H), 3.64-3.34 (m,4H), 2.48 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 5 H), 1.78-1.48 (m, 6H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H)。
上記粗生成物をMeOH(1mL)及び4M HCl/ジオキサン(3mL)に溶解した。溶液を室温で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をRP-HPLC方法Aにより精製して、5-((7-(5-(2-(アミノ(シクロペンチル)メチル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オンを得た。LCMS方法A:Rt=0.15分、(M+H)+=558.3. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.57 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 4H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.07 (m, 4H), 3.64-3.34 (m,4H), 2.48 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 5 H), 1.78-1.48 (m, 6H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H)。
実施例8
5-((7-(5-(2-(シクロペンチル(ジメチルアミノ)メチル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
5-((7-(5-(2-(シクロペンチル(ジメチルアミノ)メチル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
DCM(2mL)中の5-((7-(5-(2-(アミノ(シクロペンチル)メチル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オントリ-TFA塩(実施例7、8.7mg、0.01mmol)の溶液に、TEA(1滴)、パラホルムアルデヒド(4ml)、続いてNaBH3(OAc)3(9mg、0.04mmol)を加えた。混合液を室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をRP-HPLC方法Aにより精製して、標題化合物を得た。LCMS方法A:Rt=0.53分、(M+H)+=586.3. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.57 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.62-3.45 (m, 3H), 2.84 (s, 6H), 2.20-2.06 (m, 5H), 1.76 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 4H), 0.99 (m, 1H)。
実施例9
N-(シクロペンチル(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)メチル)アセトアミド
N-(シクロペンチル(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)メチル)アセトアミド
実施例7の化合物をピリジン中の無水酢酸でアシル化することにより、標題生成物を合成した。最終生成物をRP-HPLC方法Aにより精製した.LCMS方法A:Rt=0.53分、(M+H)+=600.3。
実施例10
6-((7-(5-(4-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン
6-((7-(5-(4-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン
無水THF(6mL)中の7-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体11、526mg、1.065mmol)及びN-メトキシ-N-メチルイソブチルアミド(268mg、2.04mmol)の溶液に、-78℃、N2雰囲気下で、1.6M BuLi(0.7mL、1.067mmol)を滴加した。添加後、反応混合液をさらに10分間撹拌した後、NH4Cl水溶液でクエンチした。得られた混合液をEtOAcで抽出し、H2O、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、249mgの7-(5-(4-フルオロ-2-イソブチリルフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体41b)を得た。LCMS方法B:tR:1.76分、(M+H)+=485.3。
0℃のTHF/MeOH(2/0.5mL)中の中間体41b(83mg、0.17mmol)の冷溶液に、NaBH4(20mg、0.53mmol)を加えた。混合液をさらに20分間撹拌し、アセトンでクエンチした。溶媒を除去して粗生成物を得た。次に粗生成物をMeOH(1mL)に溶解し、4M HCl/ジオキサン(0.5mL)を加え、混合液を30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物をビス-HCl塩として得た。
工程2:6-((7-(5-(4-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン
工程1からの粗生成物を、TEA(0.1mL)を含有するDCM(1mL)に溶解した。次に溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をDCM(2mL)に溶解した。この溶液に、中間体45(32mg、0.17mmol)及びNaBH(OAc)3(72mg、0.34mmol)を加え、混合液を30分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLC方法Aにより精製して、標題化合物をTFA塩として得た。LCMS方法A:Rt=075分、(M+H)+=560.3. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.53 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36-7.10 (m, 6H), 4.53-3.78 (m, 11H), 2.22 (m, 4 H), 1.96 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
工程1からの粗生成物を、TEA(0.1mL)を含有するDCM(1mL)に溶解した。次に溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をDCM(2mL)に溶解した。この溶液に、中間体45(32mg、0.17mmol)及びNaBH(OAc)3(72mg、0.34mmol)を加え、混合液を30分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLC方法Aにより精製して、標題化合物をTFA塩として得た。LCMS方法A:Rt=075分、(M+H)+=560.3. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.53 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36-7.10 (m, 6H), 4.53-3.78 (m, 11H), 2.22 (m, 4 H), 1.96 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例11
6-((7-(5-(4-フルオロ-2-イソブチリルフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-3-メチル-2-オキソインドリン-2-イル)3-カルボニトリル
6-((7-(5-(4-フルオロ-2-イソブチリルフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-3-メチル-2-オキソインドリン-2-イル)3-カルボニトリル
標題化合物を、7-(5-(4-フルオロ-2-イソブチリルフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体41b)から、実施例10の合成中の工程2及び3について記載した方法により合成した。工程3において、6-ホルミル-3-メチル-2-オキソインドリン-3-カルボニトリルを使用した。LCMS方法A:Rt=0.57分、(M+H)+=569.3。
実施例12
5-フルオロ-2-((4-(6-(3-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
5-フルオロ-2-((4-(6-(3-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
DMF(2mL)中の中間体41b(10mg、0.02mmol)、3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸(10mg、0.06mmol)、及びiPr2NEt(0.02mL、0.11mmol)の溶液に、HATU(12mg、0.03mmol)を室温で加え、反応混合液を室温で1時間撹拌した。EtOAc(5mL)及びH2O(2mL)を後処理のために加えた。EtOAc層をNa2SO4を使用して乾燥し、蒸発させた。粗残留物をISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中10%MeOHで溶出)により精製して、5-フルオロ-2-((4-(6-(3-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミドを遊離塩基として得た。LCMS方法G:tR=6.728分、MS (ESI) m/z 578.56 [M+H]+ . 1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 5H), 6.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65-4.20 (m, 4H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 3H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.37 )d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例13
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-3-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-3-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
無水CH2Cl2(5mL)中の8-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(1g、4.2mmol)の溶液に、HCl-ジオキサン(5mL)を加え、16℃~34℃で1時間撹拌した。混合液を濃縮して、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オン(HCl塩、粗製物)を白色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。収量:900mg(HCl塩)。
CH3CN(20mL)中の2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オン(900mg、4.1mmol、HCl塩、粗製物)の溶液に、5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-4-クロロピリミジン(中間体1、1.3g、4.05mmol)及びK2CO3(1.1g、8.1mmol)を加えた。混合液を85℃で24時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を濃縮して、シリカゲルのISCOカラムクロマトグラフィー(100%DCM~DCM中5%MeOH)により精製して、7-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オンを無色油状物として得た。収量:1.2g(73%)。LCMS方法C:Rt=0.659分。(M+H)+=407.0, 409.0(ブロモ同位体)。
ジオキサン:H2O(15mL、1:1)中の7-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オン(850mg、2.09mmol)の溶液に、(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(385mg、2.51mmol)、エスホスパラダサイクル-ゲン2(Sphos Pallacycle-gen 2)(75mg、0.105mmol)及びK3PO4(1.34g、6.27mmol)を加えた。混合液をマイクロ波で115℃で30分間加熱した。次に混合液を濃縮し、EtOAc(30mL)で希釈し、食塩水(50mL×2)で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルのISCOカラムクロマトグラフィー(100%DCM~DCM中10%MeOH)により精製して、褐色固体を得た。この固体を塩基性分取RP-HPLC方法Dにより精製して、7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オンを白色固体として得た。収量:350mg。LCMS方法C:Rt=0.629分;(M+H)+=437.2. 1H NMR (CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 9.2 4.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.30-3.43 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 1H), 143 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (CDCl3): δ -119.08。
工程4:7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-(4-フルオロ-3-ニトロベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オン
無水THF(3mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オン(50mg、0.11mmol)の溶液に、NaH(7mg、0.17mmol)及びn-Bu4I(4mg、0.01mmol)を加えた。次に4-(ブロモメチル)-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(33mg、0.14mmol、1mLのTHFに溶解)を混合液に滴加し、混合液を0℃で30分間撹拌した。次に混合液を16~25℃で2時間撹拌した。混合液を飽和NH4Cl(5mL、水溶液)でクエンチし、EtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を酸性分取RP-HPLC方法Aにより精製して、7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-(4-フルオロ-3-ニトロベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オンをTFA塩として白色固体として得た。収量:21mg(32%);LCMS方法C:Rt=0.740分;(M+H)+=589.9.1H NMR (MeOD): δ 8.54 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H),7.94 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 2H), 2.00-2.25(m, 4H), 1.30-1.45 (m, 6H). 19F NMR (MeOD): δ -77.21, -117.66, -122.07。
工程5:2-(4-アミノ-3-ニトロベンジル)-7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オン
NH3-MeOH(5mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-(4-フルオロ-3-ニトロベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オン(80mg、0.14mmol)の溶液を、オートクレーブ中で70℃で36時間加熱した。次にこの混合液を濃縮し、シリカゲルの分取TLC(DCM:MeOH=10:1)により精製して、2-(4-アミノ-3-ニトロベンジル)-7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オンを黄色固体として得た。収量:65mg(80%)。LCMS方法C:Rt=0.713分;(M+H)+=587.2. 1H NMR (MeOD): δ 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.0 2.8 Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.38-4.43 (m, 3H), 3.65-3.73 (m, 1H), 3.59-3.71 (m, 2H), 3.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.27-3.29 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 1H), 1.84-2.06 (m, 3H), 1.33-1.44 (m, 6H).19F NMR (MeOD): δ -120.79。
工程6:2-(3,4-ジアミノベンジル)-7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オン
無水EtOH(10mL)中の2-(4-アミノ-3-ニトロベンジル)-7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オン(50mg、0.85mmol)の溶液に、ラネーNi(10mg、湿潤)を加え、17~26℃でH2(15psi)下で18時間撹拌した。この混合液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルの分取TLC(DCM:MeOH=10:1)により精製して、2-(3,4-ジアミノベンジル)-7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オンを白色固体として得た。収量:20mg(42%);LCMS方法C:Rt=0.624分。(M+H)+=557.3。
工程7:5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-3-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
無水THF(5mL)中の2-(3,4-ジアミノベンジル)-7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オン(13mg、0.023mmol)の溶液に、Et3N(10μL)及びビス(トリクロロメチル)カーボネート(7mg、0.023mmol)を加え、得られた混合液を18~26℃で16時間撹拌した。TLC(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.7)は新たなスポットを示し、2-(3,4-ジアミノベンジル)-7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オンは完全には消費されなかった。混合液を水(5mL)に注ぎ、EA(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、塩基性分取RP-HPLC方法Dにより精製して、5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-3-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを白色固体として得た。収量:2.9mg(22%)。LCMS方法C:Rt=1.596分、(M+H)+=583.2. 1H NMR (MeOD): δ 8.30 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 4.35-4.55 (m, 3H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 1.85-2.20 (m, 4H), 1.35-1.45 (m, 6H).19F NMR (MeOD): δ -120.78。
無水THF(5mL)中の2-(3,4-ジアミノベンジル)-7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オン(13mg、0.023mmol)の溶液に、Et3N(10μL)及びビス(トリクロロメチル)カーボネート(7mg、0.023mmol)を加え、得られた混合液を18~26℃で16時間撹拌した。TLC(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.7)は新たなスポットを示し、2-(3,4-ジアミノベンジル)-7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オンは完全には消費されなかった。混合液を水(5mL)に注ぎ、EA(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、塩基性分取RP-HPLC方法Dにより精製して、5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-3-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを白色固体として得た。収量:2.9mg(22%)。LCMS方法C:Rt=1.596分、(M+H)+=583.2. 1H NMR (MeOD): δ 8.30 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 4.35-4.55 (m, 3H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 1.85-2.20 (m, 4H), 1.35-1.45 (m, 6H).19F NMR (MeOD): δ -120.78。
実施例14A~14B
N-(4-フルオロ-2-(5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(実施例14A)及び4-(5-フルオロ-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール(実施例14B)
N-(4-フルオロ-2-(5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(実施例14A)及び4-(5-フルオロ-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール(実施例14B)
EtOH中の5-メチルヘキサン-2,4-ジオン(300mg、2.34mmol)及びヒドロキシルアミンHCl(194mg、2.82mmol)の懸濁液を、130℃のマイクロ波で3分間加熱した。EtOHを蒸発させ、粗生成物をEt2O(5mL)と水(3mL)に分配した。Et2O層をMgSO4を使用して乾燥し、続いて蒸発させて、イソオキサゾール位置異性体の4:1混合物として粗生成物を得た。主要異性体を5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾールとし、マイナー異性体を3-イソプロピル-5-メチルイソオキサゾールとした。この粗混合液をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS方法A:tR=1.485;[M+H]+=126.28。
DMF(3mL)中の粗5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール(工程1からの4:1粗混合液、2.34mmol)の溶液に、室温でN-ブロモスクシンイミド(625mg、3.51mmol)を加え、反応混合液を室温で15時間撹拌した。次にEtOAc(10mL)及びH2O(10mL)を後処理のために加えた。EtOAc層を分離し、飽和Na2S2O5水溶液、続いて食塩水で洗浄した。次にEtOAc層をNa2SO4を使用して乾燥し、蒸発させた。粗生成物をISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAcで溶出)により精製して、200mg(2工程で42%)の生成物を位置異性体の4:1混合物として得た。主要異性体を4-ブロモ-5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾールとし、及びマイナー異性体を4-ブロモ-3-イソプロピル-5-メチルイソオキサゾールとした。LCMS方法A:tR=1.787;[M]+=204.25及び206.26. 1H NMR (CDCl3): 主要なイソオキサゾール位置異性体(4-ブロモ-5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール)δ 3.21-3.14 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
工程3:5-イソプロピル-3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール及び3-イソプロピル-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール
ジオキサン(2mL)中の4-ブロモ-5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール(工程2の位置異性体の4:1混合物、100mg、0.49mmol)、ピナコールボラン(0.11mL、0.78mmol)、PdCl2(MeCN)2(3mg、2mol%)、エスホス配位子(10mg、5mol%)、及びEt3N(0.24mL、1.72mmol)の混合液を、密閉バイアル内でN2ブランケット下で100℃で1時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗残留物をISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%EtOAcで溶出)を使用して精製して、100mgの5-イソプロピル-3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール及び3-イソプロピル-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾールを、位置異性体の4:1混合物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
iPrOH(10mL)中の5-ブロモ-4-クロロピリミジン(1.67g、8.65mmol)、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルヘミシュウ酸塩(2g、4.12mmol)、及びiPr2NEt(1.80mL、10.3mmol)の懸濁液を、15時間加熱還流した。後処理のために、反応液に飽和NH4Cl水溶液(10mL)及びEtOAc(20mL)を加えた。EtOAc層を分離し、水層を再びEtOAcで抽出した。EtOAc層を合わせ、水、次に食塩水で洗浄し、Na2SO4を使用して乾燥した。EtOAcを蒸発させて、6-(5-ブロモピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを、オフホワイトの泡状の固体(2g、70%)を得て、これはLCMS分析によってほとんど純粋であり、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS方法A:tR=1.330分;[M+H]+=355.41及び357。
トルエン(2mL)中の6-(5-ブロモピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.28mmol)、2-クロロ-4-フルオロアニリン(39mg、0.27mmol)、Pd2(dba)3(5mg、0.005mmol)、エクスホス(11mg、0.023mmol)、及びNaOtBu(60mg、0.63mmol)の混合液を、CEMマイクロ波中で160℃で30分間加熱した。冷却後、反応液を5mLのEtOAcで希釈し、セライトのプラグを通して濾過した。溶媒を蒸発させて粗固体を得て、これをヘキサンを使用して一晩粉砕した。固体物質を濾過して、92mg(79%)の6-(5-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを得て、これはLCMS分析によりほぼ純粋であり、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS方法A:tR=1.411;[M+H]+=420.54及び422.55。
工程6:6-(5-((4-フルオロ-2-(5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル及び6-(5-((4-フルオロ-2-(3-イソプロピル-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル
ジオキサン/H2O(1mL/0.40mL)中の、6-(5-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(35mg、0.083mmol)、及び異性体の4:1混合物(工程3,21mg、0.083mmol)としての5-イソプロピル-3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾールと3-イソプロピル-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾールを、K3PO4(53mg、0.25mmol)、及びエスホス-パラダサイクル(CAS#:1375325-64-6、3mg、0.004mmol)の混合液を、CEMマイクロ波中で120℃で15分間加熱した。冷却後、反応混合液をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%EtOAcで溶出)により精製して、6-(5-((4-フルオロ-2-(5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを、出発物質の異性体混合物からの主要なイソオキサゾール異性体(4:1混合物)として得た。この生成物の異性体混合物を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS方法A:tR=1.367;[M+H]+=509.70。
工程7:N-(4-フルオロ-2-(5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミン及びN-(4-フルオロ-2-(3-イソプロピル-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミン
DCM(3mL)中の6-(5-((4-フルオロ-2-(5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル及び6-(5-((4-フルオロ-2-(3-イソプロピル-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(工程6からのイソオキサゾール位置異性体の4:1混合物、40mg、0.079mmol)の溶液に、室温でTFA(1mL)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、次に溶媒を除去した。DCM(2mL)及びEt3N(0.05mL)を加えて、TFA塩から遊離塩基アミンを形成した。溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥して、N-(4-フルオロ-2-(5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミン及びN-(4-フルオロ-2-(3-イソプロピル-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミンを遊離塩基(イソオキサゾール位置異性体の4:1混合物)として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
工程8:N-(4-フルオロ-2-(5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミン及びN-(4-フルオロ-2-(3-イソプロピル-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミン
ジクロロエタン(2mL、1%AcOHを含む)中の、粗N-(4-フルオロ-2-(5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミン及びN-(4-フルオロ-2-(3-イソプロピル-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(工程7からイソオキサゾール位置異性体の4:1混合物、0.079mmol)、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(27mg、0.24mmol)の溶液に、室温でNaBH(OAc)3(50mg、0.24mmol)を加えた。反応混合液を30分間撹拌し、LCMS分析によって完了を確認した。溶媒を蒸発後、HPLC方法Aを使用して精製して、N-(4-フルオロ-2-(5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミンTFA塩及びN-(4-フルオロ-2-(3-イソプロピル-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミンTFA塩を、イソオキサゾール位置異性体の4:1混合物(15mg)として得た。LCMS方法B:tR=1.124;[M+H]+=507.70。
ジクロロエタン(2mL、1%AcOHを含む)中の、粗N-(4-フルオロ-2-(5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミン及びN-(4-フルオロ-2-(3-イソプロピル-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(工程7からイソオキサゾール位置異性体の4:1混合物、0.079mmol)、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(27mg、0.24mmol)の溶液に、室温でNaBH(OAc)3(50mg、0.24mmol)を加えた。反応混合液を30分間撹拌し、LCMS分析によって完了を確認した。溶媒を蒸発後、HPLC方法Aを使用して精製して、N-(4-フルオロ-2-(5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミンTFA塩及びN-(4-フルオロ-2-(3-イソプロピル-5-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミンTFA塩を、イソオキサゾール位置異性体の4:1混合物(15mg)として得た。LCMS方法B:tR=1.124;[M+H]+=507.70。
実施例14A
:主要イソオキサゾール位置異性体 LCMS方法B:tR=1.013;[M+H]+=507.70 1H NMR (CD3OD). δ 8.55 (bs, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.2, 9.2 Hz, 1H), 4.60-4.35 (m, 8H), 3.93 (dd, J = 4.0, 11.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.60 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.37-1.20 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21-1.16 (1H, m)。
:主要イソオキサゾール位置異性体 LCMS方法B:tR=1.013;[M+H]+=507.70 1H NMR (CD3OD). δ 8.55 (bs, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.2, 9.2 Hz, 1H), 4.60-4.35 (m, 8H), 3.93 (dd, J = 4.0, 11.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.60 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.37-1.20 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21-1.16 (1H, m)。
実施例14B
:マイナーイソオキサゾール位置異性体 LCMS方法B tR=1.124;[M+H]+=507.70。
:マイナーイソオキサゾール位置異性体 LCMS方法B tR=1.124;[M+H]+=507.70。
実施例15
N-(5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミン
N-(5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミン
標題生成物を、実施例14A~14Bに記載の方法によって合成した。工程3では、2-イソプロピルフェニルボロン酸を使用した。LCMS方法G:Rt=4.88分;M+H+=502.85. 1H NMR (d4-MeOH) 8.45 (s, 1H), 7.72, (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.32 - 4.56 (m, 8H), 3.94 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.82 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.59 (d, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 1.13 (d, 3H) ppm。
丸底フラスコに、7-(5-ヨードピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(実施例71、工程1、500mg、1当量)、2-アミノ-5-フルオロ安息香酸(216mg、1.2当量)、Pd2(dba)3(21mg、0.02当量)、キサントホス(54mg、0.08当量)、及びCs2CO3(1.33g、3.5当量)を加えた。この固体混合物に、ジオキサン(8mL、7-(5-ヨードピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルに対して0.15M)を加えた。不均一溶液を窒素気流で1分間パージした。フラスコに蓋をし、反応液を100℃で一晩加熱した。次にCs2CO3を濾別し、濾液をEtOAcで希釈し、0.5M HClを加えた。得られた白色固体を濾過し、真空下で乾燥した。収量:400mg。
丸底フラスコに、2-((4-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)-5-フルオロ安息香酸(500mg)及びHOBt(184mg)を加えた。この固体混合物に、DMF(3.65mL)、ジイソプロピルアミン(1mL)、及びジイソプロピルエチルアミン(209μL)を加え、続いてBOP試薬(532mg、1.1当量)を加え、混合液を一晩撹拌した。次に混合液をEtOAcと水との間で分配した。相を分離し、水相をEtOAcで2回逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(40gのSiO2、溶離液としてMeOH/DCM)により精製して、7-(5-((2-(ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(300mg)を得た。
工程3:5-フルオロ-2-((4-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
丸底フラスコに7-(5-((2-(ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(300mg)、DCM(5mL)、及びTFA(5mL)を加え、反応混合液を室温で30分間撹拌した。次に揮発性物質を真空下で除去した。粗残留物をDCMで2回共蒸発させて、2-((4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミドビス-TFA塩を得た。丸底フラスコに、ビス-TFA塩(20mg)、2,2-ジメチルオキシラン(11mg)、トリエチルアミン(21μL)、及びTHF:エタノール(2mL、1:1の比)を加えた。フラスコに蓋をし、混合液を65℃で一晩加熱した。反応が完了したら、揮発性物質を真空下で除去した。粗物質をRP-HPLC方法Aにより精製して、5-フルオロ-2-((4-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(3.7mg)を得た。LCMS方法G Rt=3.65分;(M+H)+=513.61. 1H NMR (d4-MeOH) 8.52 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 4.23 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.82 - 3.89 (m, 6H), 1.93 - 1.99 (m, 4H), 1.26 - 1.34 (m, 18H)。
丸底フラスコに7-(5-((2-(ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(300mg)、DCM(5mL)、及びTFA(5mL)を加え、反応混合液を室温で30分間撹拌した。次に揮発性物質を真空下で除去した。粗残留物をDCMで2回共蒸発させて、2-((4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミドビス-TFA塩を得た。丸底フラスコに、ビス-TFA塩(20mg)、2,2-ジメチルオキシラン(11mg)、トリエチルアミン(21μL)、及びTHF:エタノール(2mL、1:1の比)を加えた。フラスコに蓋をし、混合液を65℃で一晩加熱した。反応が完了したら、揮発性物質を真空下で除去した。粗物質をRP-HPLC方法Aにより精製して、5-フルオロ-2-((4-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(3.7mg)を得た。LCMS方法G Rt=3.65分;(M+H)+=513.61. 1H NMR (d4-MeOH) 8.52 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 4.23 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.82 - 3.89 (m, 6H), 1.93 - 1.99 (m, 4H), 1.26 - 1.34 (m, 18H)。
実施例17
5-((7-(5-(2-(ジメチルホスホリル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
5-((7-(5-(2-(ジメチルホスホリル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
無水DMF(3mL)中の7-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体11、200mg、0.41mmol)、(CH3)2PO(35mg、0.45mmol)、K3PO4(104mg、0.49mmol)の混合液に、Pd(OAc)2(1.0mg、0.004mmol)及びキサントホス(4.0mg、0.006mmol)を加え、反応液を150℃でマイクロ波下で30分間撹拌した。反応液をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=1:0~10:1で溶出)により精製して、7-(5-(2-(ジメチルホスホリル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを淡黄色油状物として得た。収量:120mg。LCMS方法E:Rt=0.836分、(M+H)+=491.2。
工程2~3:5-((7-(5-(2-(ジメチルホスホリル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
工程2~3は、実施例1の工程4~5の手順に従って実施した。LCMS方法E:Rt=1.344分;(M+H)+=537.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.34 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.22-7.60 (m, 1 H), 6.96-7.00 (m, 3 H), 6.73-6.77 (m, 1 H), 3.59 (s, 6 H), 2.43-2.67 (m, 4 H), 1.90 (d, J = 14 Hz, 8 H), 1.78 (t, J = 6.4 Hz, 2 H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.92。
工程2~3は、実施例1の工程4~5の手順に従って実施した。LCMS方法E:Rt=1.344分;(M+H)+=537.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.34 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.22-7.60 (m, 1 H), 6.96-7.00 (m, 3 H), 6.73-6.77 (m, 1 H), 3.59 (s, 6 H), 2.43-2.67 (m, 4 H), 1.90 (d, J = 14 Hz, 8 H), 1.78 (t, J = 6.4 Hz, 2 H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.92。
実施例18
2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-アミン
2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-アミン
DCM(3mL)中の7-オキソ-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチル(300mg、1.32mmol)の溶液に、室温でTFA(1mL)を加え、反応混合液を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去して、5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-オンTFA塩を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS方法A:tR=0.269分;[M+H]+=128.28。
iPrOH(3mL)中の5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-オンTFA塩(168mg、1.32mmol)、5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-4-クロロピリミジン(中間体1、481mg、1.58mmol)、及びiPr2NEt(0.92mL、5.28mmol)の混合液を、100℃で12時間加熱した。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中10%MeOHで溶出)を使用して精製して、406mgの2-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-オンを得た。LCMS方法A:tR=0.961分;[M+H]+=394.35及び396.37。
ジオキサン(2.5mL)及び水(0.25mL)中の2-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-オン(147mg、0.37mmol)、(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)ボロン酸(93mg、0.56mmol)、PdCl2(PPh3)2(26mg、0.037mmol)、及びK3PO4(237mg、1.12mmol)の混合液を、CEMマイクロ波中で120℃で2時間加熱した。混合液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中10%MeOHで溶出)を使用して精製して、151mgの2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-オンを得た。LCMS方法A:tR=0.926分;[M+H]+=436.48。
工程4:2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-アミン
MEOH(2mL)中の2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-オン(14mg、0.03mmol)及び(4-フルオロフェニル)メタンアミン(0.006ml、0.047mmol)の溶液に、NaBH3CN(8mg、0.12mmol)を加え、反応混合液を50℃で6時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ギルソンHPLCを使用して精製して、4.6mgの2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-アミンTFA塩を得た。LCMS方法A:tR=0.572分;[M+H]+=545.60. 1H NMR (CD3OD): δ 9.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 3H), 4.19 (bs, 1H), 4.14-4.03 (m, 3H), 3.91 (dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
MEOH(2mL)中の2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-オン(14mg、0.03mmol)及び(4-フルオロフェニル)メタンアミン(0.006ml、0.047mmol)の溶液に、NaBH3CN(8mg、0.12mmol)を加え、反応混合液を50℃で6時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ギルソンHPLCを使用して精製して、4.6mgの2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-アミンTFA塩を得た。LCMS方法A:tR=0.572分;[M+H]+=545.60. 1H NMR (CD3OD): δ 9.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 3H), 4.19 (bs, 1H), 4.14-4.03 (m, 3H), 3.91 (dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
実施例19
4-(((2-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル
4-(((2-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル
標題化合物を、実施例18に記載の方法に従って合成した。工程3では、2-イソプロピルフェニルボロン酸を使用した。工程4では、4-シアノベンズアルデヒドを使用した。LCMS方法A:Rt=1.125分;(M+H)+=550.68. 1H NMR (CD3OD): δ 8.12 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.21-7.05 (m, 5H), 4.19-4.09 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H), 3.40 (bs, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 6H)。
実施例20
7-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-3-アミン
7-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-3-アミン
実施例18について記載した方法に従って、3-オキソ-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルから出発して、標題化合物を合成した.LCMS方法A:tR=0.585;[M+H]+=559.61. 1H NMR (CD3OD): δ 9.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.09-6.95 (m, 3H), 4.42 (bs, 1H), 3.97-3.47 (m, 8H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.24-1.19 (m, 6H)。
実施例21
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド
工程1:(1r,4r)-4-((2-(5-(4-フルオロ-2-(イソプロピル(メチル)カルバモイル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸メチル
標題化合物を、実施例18の工程4について記載した方法により、2-((4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミド(0.18mmol)及び(1r,4r)-4-ホルミルシクロヘキサン-1-カルボン酸メチル(100μL)との間の還元的アミノ化により合成した。LCMS方法B:Rt=0.73分、(M+H)+=568.5。
工程2:(1r,4r)-4-((2-(5-(4-フルオロ-2-(イソプロピル(メチル)カルバモイル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸
MeOH(1mL)中の(1r,4r)-4-((2-(5-(4-フルオロ-2-(イソプロピル(メチル)カルバモイル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸メチル(30mg、0.053mmol)の溶液に、2N LiOH溶液(0.2mL)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、溶媒を乾燥するまで除去し、残留物を精製することなく次の工程に使用した。LCMS方法B:Rt=0.63分、(M+H)+=554.6。
工程3:5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド
DMF(0.5mL)中の工程2からの粗生成物の溶液に、MeNH2HCl(15mg)及びEt3N(200μL)、続いてHATU(20mg)を加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。生成物を分取RP-HPLC方法Aにより精製して、5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドをTFA塩(7mg)として得た;LCMS方法B:Rt=0.60分、(M+H)+=567.6; 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.38, 8.37 (s, 1 H), 7.73, 7.61 (br.s, 1 H), 7.24-7.12 (m, 3 H), 4.65 (m, 1 H), 4.52-3.96 (m, 4 H), 3.45 (m, 2 H), 2.88 (m, 4 H), 2.82, 2.68 (two s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.16 (m, 2 H), 2.08-1.88 (m, 3 H), 1.74 (m, 5 H), 1.41 (m, 2 H), 1.12-0.92 (m, 8 H)。
DMF(0.5mL)中の工程2からの粗生成物の溶液に、MeNH2HCl(15mg)及びEt3N(200μL)、続いてHATU(20mg)を加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。生成物を分取RP-HPLC方法Aにより精製して、5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドをTFA塩(7mg)として得た;LCMS方法B:Rt=0.60分、(M+H)+=567.6; 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.38, 8.37 (s, 1 H), 7.73, 7.61 (br.s, 1 H), 7.24-7.12 (m, 3 H), 4.65 (m, 1 H), 4.52-3.96 (m, 4 H), 3.45 (m, 2 H), 2.88 (m, 4 H), 2.82, 2.68 (two s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.16 (m, 2 H), 2.08-1.88 (m, 3 H), 1.74 (m, 5 H), 1.41 (m, 2 H), 1.12-0.92 (m, 8 H)。
実施例22A及び22B
2-((4-(7-アミノ-7-(4-シアノベンジル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(異性体1~2)
2-((4-(7-アミノ-7-(4-シアノベンジル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(異性体1~2)
THF(15mL)中の7-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(実施例250A~250B、工程1,0.73g、2.13mmol)の0℃の溶液に、4-ブロモベンジルマグネシウムブロミド(Et2O中0.25M、20mL)を加え、溶液を室温に加温した。2時間後、別の20mLのグリニャール試薬を加え、混合液をさらに2時間撹拌した。反応をNH4Clでクエンチし、有機層を分離した。水層をEtOAc(2×5mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、7-(4-ブロモベンジル)-7-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(174.4mg、16%)を得た。LCMS方法B:Rt=2.22分;(M+H)+=513.6。
無水DMF(0.5mL)中の7-(4-ブロモベンジル)-7-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(88.4mg、0.17mmol))の溶液に、Zn(CN)2(20mg、0.17mmol)及びPd(PPh3)4(20mg、0.02mmol)を加えた。得られた溶液を脱気し、油浴中で110℃、N2下で一晩加熱した。反応液を冷却し、EtOAcで希釈し、1N HCl(5mL)、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラム(0~9%MeOH/DCM)により精製して、7-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-7-(4-シアノベンジル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(56mg、72%)を得た。LCMS方法B:Rt=1.67分;(M+H)+=460.6。
DCM(2mL)中の7-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-7-(4-シアノベンジル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(56mg、0.12mmol)の溶液に、TFA(50μL)を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌して、4-((7-アミノ-2-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)メチル)ベンゾニトリルを得た。溶媒を除去し、得られた残留物を精製することなく次の工程に使用した。LCMS方法B:Rt=0.32分;(M+H)+=256.6。
工程4:2-((4-(7-アミノ-7-(4-シアノベンジル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(異性体1~2)
イソプロパノール(0.5mL)中の工程3からの粗生成物の溶液に、2-((4-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(中間体41、30mg)及びEt3N(200μL)を加え、得られた溶液をCEMマイクロ波反応器中で110℃で1時間加熱した。反応液を室温に冷却し、分取RP-HPLC方法Aにより精製して、以下を得た:
TFA塩として異性体1(1.22mg);LCMS方法B:Rt=0.83分;(M+H)+=571.4. 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.49 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.70 (m, 2H), 7.47 (d, J =6.8 Hz , 2 H), 7.19 (m, 2 H), 7.07 (br, 1 H), 4.04-3.66 (m, 4 H), 3.61 (m, 2 H), 3.26 (m, 1 H), 3.08 (s, 2 H), 2.28-1.76 (m, 8 H), 1.49 (m, 3 H), 1.40 (m, 3 H), 1.17 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.10 (m, 3 H);及び
TFA塩として異性体2(1.36mg);LCMS方法B:Rt=0.89分;(M+H)+=571.4. 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.36 (s, 1 H), 7.86 (br, 1 H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.32 (d, J =7.6 Hz , 2 H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.96 (br, 1 H), 3.80-3.48 (m, 5 H), 3.18 (m, 1 H), 2.94 (s, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.86-1.58 (m, 4 H), 1.49 (m, 2 H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.24 (d, J = 6. 4 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)。
イソプロパノール(0.5mL)中の工程3からの粗生成物の溶液に、2-((4-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(中間体41、30mg)及びEt3N(200μL)を加え、得られた溶液をCEMマイクロ波反応器中で110℃で1時間加熱した。反応液を室温に冷却し、分取RP-HPLC方法Aにより精製して、以下を得た:
TFA塩として異性体1(1.22mg);LCMS方法B:Rt=0.83分;(M+H)+=571.4. 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.49 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.70 (m, 2H), 7.47 (d, J =6.8 Hz , 2 H), 7.19 (m, 2 H), 7.07 (br, 1 H), 4.04-3.66 (m, 4 H), 3.61 (m, 2 H), 3.26 (m, 1 H), 3.08 (s, 2 H), 2.28-1.76 (m, 8 H), 1.49 (m, 3 H), 1.40 (m, 3 H), 1.17 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.10 (m, 3 H);及び
TFA塩として異性体2(1.36mg);LCMS方法B:Rt=0.89分;(M+H)+=571.4. 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.36 (s, 1 H), 7.86 (br, 1 H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.32 (d, J =7.6 Hz , 2 H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.96 (br, 1 H), 3.80-3.48 (m, 5 H), 3.18 (m, 1 H), 2.94 (s, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.86-1.58 (m, 4 H), 1.49 (m, 2 H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.24 (d, J = 6. 4 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)。
実施例23A~23C
5-フルオロ-2-((4-(7-ヒドロキシ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(異性体1~3)
5-フルオロ-2-((4-(7-ヒドロキシ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(異性体1~3)
DMSO(3mL)中の7-オキソ-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.28g、1.17mmol)及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、0.23g、1.29mmol)の溶液に、L-プロリン(40mg)、3-エチル-1-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩([EMIm][CF3COO])(79mg、0.35mmol)及びH2O(0.32g)を加えた。得られた混合液を80℃で4日間加熱し、室温に冷却し、H2O(5mL)で希釈し、EtOAc(4×5mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(0~4%MeOH/DCM)により精製して、7-オキソ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズ[d]イミダゾール-5-イル)メチレン)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(約190mg、約42%、アルデヒド出発物質がまだ存在する)を得た。LCMS方法B:Rt=1.16分;(M-55)+=328.3; 1H NMR (MeOH-d4): δ 9.62 (br 1 H), 9.46 (br, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.28, 3.20 (two s, 2 H), 2.88 (s, 2 H), 2.40 (s, 2 H), 1.80 (m, 2 H), 1.4, 1.40 (two s, 9 H)。
工程2:7-ヒドロキシ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル及び7-オキソ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル
MeOH(10mL)中の7-オキソ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチレン)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(130mg)の溶液に、Pd-C(10mg)を加え、溶液を室温でH2バルーンで一晩撹拌した。LC-MSは、7-ヒドロキシ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル及び7-オキソ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルの混合物を示した。反応混合液をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルカラム(3~7%MeOH/DCM)により精製して、7-オキソ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(約50mg)を得た;LCMS方法B:Rt=1.17分;(M-55)+=330.3;及び7-ヒドロキシ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(約80mg)を得た;LCMS方法B:Rt=1.17分;(M-55)+=332.3。
DCM(0.5mL)中の7-ヒドロキシ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.052mmol)の溶液に、TFA(0.2mL)を加え、溶液を室温で30分間撹拌した。次に溶媒を乾燥状態まで除去して、5-((8-ヒドロキシ-2-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オンのTFA塩を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。LCMS方法B:Rt=0.47分;(M+H)+=288.3。
工程4:5-フルオロ-2-((4-(7-ヒドロキシ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(異性体1~3)
イソプロパノール(0.3mL)中の工程3からの粗生成物の溶液に、2-((4-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(中間体41、20mg)及びEt3N(150μL)を加え、得られた溶液をCEMマイクロ波反応器中で110℃で1時間加熱した。LC-MSは、1:1:5の比で、tR=0.88、0.90、及び0.95分の3つの生成物を示した。生成物を分取RP-HPLC方法Aにより単離して以下を得た:
TFA塩として異性体1(1.4mg)、LCMS方法B:Rt=0.88分;(M+H)+=603.5. 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.37 (s, 1 H), 7.68, 7.54 (two br, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 6.84-6.72 (m, 3 H), 4.08-3.94 (m, 2 H), 3.94-3.50 (m, 5 H), 3.00-2.74 (m, 1 H), 2.52-2.26 (m, 1 H), 2.14-1.78 (m, 5 H), 1.68-1.30 (m, 6 H), 1.24-1.02 (m, 6 H), 1.02-0.82 (m, 2 H);
TFA塩として異性体2(0.82mg)、LCMS方法B:Rt=0.90分;(M+H)+=603.5. 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.33 (s, 1 H), 7.62, 7.50 (two br, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 6.84-6.70 (m, 3 H), 3.98-3.54 (m, 6 H), 3.52-3.34 (m, 1 H), 3.02-2.92 (m, 1 H), 2.78, 2.48 (two br, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 2.08-1.92 (m, 2 H), 1.90-1.72 (m, 2 H), 1.68-1.46 (m, 2 H), 1.34 (m, 3 H), 1.28-0.84 (m, 7 H);及び
TFA塩として異性体3(5mg)、LCMS方法B:Rt=0.95分;(M+H)+=603.5. 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.35 (s, 1 H), 7.68-7.50 (m, 1 H), 7.22-7.04 (m, 3 H), 6.77 (m, 3 H), 4.08-3.90 (m, 2 H), 3.90-3.56 (m, 4 H), 3.56-3.32 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 1.88-1.58 (m, 4 H), 1.55-1.24 (m, 6 H), 1.22-0.98 (m, 6 H), 0.92 (br, 1 H), 0.84 (br, 1 H)。
イソプロパノール(0.3mL)中の工程3からの粗生成物の溶液に、2-((4-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(中間体41、20mg)及びEt3N(150μL)を加え、得られた溶液をCEMマイクロ波反応器中で110℃で1時間加熱した。LC-MSは、1:1:5の比で、tR=0.88、0.90、及び0.95分の3つの生成物を示した。生成物を分取RP-HPLC方法Aにより単離して以下を得た:
TFA塩として異性体1(1.4mg)、LCMS方法B:Rt=0.88分;(M+H)+=603.5. 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.37 (s, 1 H), 7.68, 7.54 (two br, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 6.84-6.72 (m, 3 H), 4.08-3.94 (m, 2 H), 3.94-3.50 (m, 5 H), 3.00-2.74 (m, 1 H), 2.52-2.26 (m, 1 H), 2.14-1.78 (m, 5 H), 1.68-1.30 (m, 6 H), 1.24-1.02 (m, 6 H), 1.02-0.82 (m, 2 H);
TFA塩として異性体2(0.82mg)、LCMS方法B:Rt=0.90分;(M+H)+=603.5. 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.33 (s, 1 H), 7.62, 7.50 (two br, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 6.84-6.70 (m, 3 H), 3.98-3.54 (m, 6 H), 3.52-3.34 (m, 1 H), 3.02-2.92 (m, 1 H), 2.78, 2.48 (two br, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 2.08-1.92 (m, 2 H), 1.90-1.72 (m, 2 H), 1.68-1.46 (m, 2 H), 1.34 (m, 3 H), 1.28-0.84 (m, 7 H);及び
TFA塩として異性体3(5mg)、LCMS方法B:Rt=0.95分;(M+H)+=603.5. 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.35 (s, 1 H), 7.68-7.50 (m, 1 H), 7.22-7.04 (m, 3 H), 6.77 (m, 3 H), 4.08-3.90 (m, 2 H), 3.90-3.56 (m, 4 H), 3.56-3.32 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 1.88-1.58 (m, 4 H), 1.55-1.24 (m, 6 H), 1.22-0.98 (m, 6 H), 0.92 (br, 1 H), 0.84 (br, 1 H)。
実施例24A~24B
2-((4-(7-アミノ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(異性体1~2)
2-((4-(7-アミノ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(異性体1~2)
工程1:7-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル
標題生成物を、実施例23A~23Cの工程1と、引き続く実施例250A~250Bの工程1に記載された手順に従って、7-オキソ-8-((2-オキソ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(実施例23A~23C、工程2参照)から出発して、複数のジアステレオ異性体の混合物として合成した。標題生成物を、精製することなく次の工程に使用した。LCMS方法B:Rt=1.29~1.32分、複数のピーク;(M+H)+=489.4。
工程2:7-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル
THF(5mL)中の工程1からの残留物の溶液に、NaBH4(10mg、0.26mmol)及び水1滴を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応液を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を分取RFHPLC方法Aにより精製して、ジアステレオ異性体の2つの画分を得た:画分1(5.8mg、TFA塩):LC-MS方法B:Rt=1.26分、(M+H)+=491.4;画分2(18.8mg、TFA塩):LC-MS方法B:Rt=1.32分、(M+H)+=491.4。
DCM(3mL)中の7-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(18.8mg、0.038mmol、画分2、工程2)の溶液に、TFA(50μL)を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次にEt3Nを溶液に加えて酸を中和した。溶媒を除去して、残留物を精製することなく次の工程に使用した。
工程4:2-((4-(7-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
イソプロパノール(0.3mL)中の工程3からの粗生成物の溶液に、2-((4-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(中間体41、20mg)及びEt3N(100μL)を加え、得られた溶液をCEMマイクロ波反応器中、110℃で1時間加熱した。溶媒を除去して粗生成物を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。LCMS方法B:Rt=1.06分、(M+H)+=706.6。
工程5:2-((4-(7-アミノ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(異性体1-2)
MeOH(2mL)中の工程4からの粗生成物に6N HCl(2mL)を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。LC-MSは、1:6の比でtr=0.65、0.67分の2つの生成物を示した。生成物を分取RP-HPLC方法Aにより単離し、2つの異性体を得た:
MeOH(2mL)中の工程4からの粗生成物に6N HCl(2mL)を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。LC-MSは、1:6の比でtr=0.65、0.67分の2つの生成物を示した。生成物を分取RP-HPLC方法Aにより単離し、2つの異性体を得た:
異性体1をTFA塩として(0.67mg)。LCMS方法B:Rt=0.65分、(M+H)+=602.5; 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.33, 8.31 (two s, 1 H), 7.78, 7.71 (two br, 1 H), 7.06 (m, 2 H), 6.96 (m, 1 H), 6.82 (m, 1 H), 6.76 (m, 2 H), 3.78-3.62 (m, 3 H), 3.56-3.40 (m, 2 H), 3.38-3.28 (m, 1 H), 3.08-2.82 (m, 1 H), 2.58-2.12 (m, 2 H), 1.92-1.54 (m, 4 H), 1.36 (m, 6 H), 1.22 (m, 1 H), 1.06 (m, 6 H), 1.02-0.88 (m, 2 H)。
異性体2をTFA塩として(4.24mg)。LCMS方法B:Rt=0.69分、(M+H)+=602.5. 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.34 (s, 1 H), 7.80 (br, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 6.99 (m, 1 H), 6.82 (m, 1 H), 6.76 (m, 2 H), 3.84-3.62 (m, 3 H), 3.58-3.42 (m, 2 H), 3.36-3.26 (m, 1 H), 3.08-2.98 (m, 1 H), 2.45-2.12 (m, 2 H), 1.88-1.54 (m, 4 H), 1.37 (m, 6 H), 1.22 (m, 1 H), 1.05 (m, 6 H), 0.95 (m, 2 H)。
異性体2をTFA塩として(4.24mg)。LCMS方法B:Rt=0.69分、(M+H)+=602.5. 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.34 (s, 1 H), 7.80 (br, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 6.99 (m, 1 H), 6.82 (m, 1 H), 6.76 (m, 2 H), 3.84-3.62 (m, 3 H), 3.58-3.42 (m, 2 H), 3.36-3.26 (m, 1 H), 3.08-2.98 (m, 1 H), 2.45-2.12 (m, 2 H), 1.88-1.54 (m, 4 H), 1.37 (m, 6 H), 1.22 (m, 1 H), 1.05 (m, 6 H), 0.95 (m, 2 H)。
実施例25
2-((4-(7-アミノ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(異性体3)
2-((4-(7-アミノ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(異性体3)
実施例24A~24Bの工程2で調製した画分1(5.8mg)を使用して、実施例24A~24Bの手順に従って、標題化合物合成した。LCMS方法B:Rt=0.69分、(M+H)+=602.5。
実施例26A~26B
5-フルオロ-2-((4-(8-(4-フルオロベンジル)-7-(2-ヒドロキシエチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(異性体1~2)
5-フルオロ-2-((4-(8-(4-フルオロベンジル)-7-(2-ヒドロキシエチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(異性体1~2)
DCM(15mL)中の7-ベンジル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オン(500mg、2.17mmol)の溶液に、Boc2O(1.04g、4.8mmol)を加え、続いてDMAP(662mg、5.4mmol)を室温で少しずつ加え、混合液を室温で2日間撹拌した。H2O(20mL)の添加により反応をクエンチし、水相をEtOAc(30mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これを70%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、400mgの7-ベンジル-3-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを無色油状物として得た(収率56%)。LCMS方法A:tR=0.73分、[M+H]+=331.4。
0℃で、無水THF(2mL)中の7-ベンジル-3-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(280mg、0.85mmol)の溶液に、Et2O(5.0mL、1.25mmol)中の0.25M 4-フルオロベンジル)マグネシウムクロリドをN2下でゆっくり加えた。混合液を0℃で1時間撹拌し、次にH2O(10mL)の添加によりクエンチした。次に混合液をEtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これを、30%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、240mgの((1-ベンジル-3-(3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチルを無色の油状物として得た(収率65%)。LCMS方法A:tR=1.10分、[M+H]+=441.4。
DCM(3mL)中の((1-ベンジル-3-(3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(240mg、0.55mmol)の溶液に、室温でTFA(0.5mL)を加え、反応混合液を室温で1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。
得られた粗生成物をDCM(3mL)に溶解し、TEAで中和し、続いてNaCNBH3(39mg、0.6mmol)を加え、混合液を室温で1時間撹拌した。Boc2O(135mg、0.65mmol)を反応混合液に加え、室温で4時間撹拌した。混合液をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、184mgの7-ベンジル-3-(4-フルオロベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル無色油状物として得た(収率80%)。LCMS方法A:tR=1.17分、[M+H]+=425.5。
MeOH(5mL)中の7-ベンジル-3-(4-フルオロベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(184mg、0.43mmol)の溶液に、Pd(OH)2担持活性炭(5%乾燥量基準、123mg、43μmol)を加えた。混合液を室温で水素バルーン下で40時間撹拌し、セライトパッドで濾過した。残留物を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程反応に直接使用した。LCMS方法A:tR=1.01分、[M+H]+=335.5。
工程5:7-(5-(2-(ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル
iPrOH(2mL)中の3-(4-フルオロベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(94mg、0.28mmol)及び2-((4-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(中間体41、100mg、0.31mmol)の溶液を、マイクロ波反応器中、120℃で2時間加熱した。室温に冷却後、混合液をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、70%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、127mgの7-(5-(2-(ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを無色油状物として得た(収率70%)。LCMS方法A:tR=1.48分、[M+H]+=650.4。
DCM(2mL)中の7-(5-(2-(ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-3-(4-フルオロベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.15mmol)の溶液に、室温でTFA(0.4mL)を加えた。反応混合液を1時間撹拌し、NaHCO3水溶液で中和した。次に混合液をDCM(4×15mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、10%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、65mgの5-フルオロ-2-((4-(8-(4-フルオロベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミドを無色油状物として得た(収率80%)。LCMS方法A:tR=0.92分、[M+H]+=550.5。
工程6:2-((4-(7-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
DMF(0.5mL)中の5-フルオロ-2-((4-(8-(4-フルオロベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(10mg、18μmol)及び(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(7mg、27μmol)の溶液に、室温でK2CO3(7mg、45μmol)を加えた。反応混合液を50℃で4時間撹拌し、EtOAc(4×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程の反応に直接使用した。LCMS方法A:tR=1.34分、[M+H]+=708.5。
工程7:5-フルオロ-2-((4-(8-(4-フルオロベンジル)-7-(2-ヒドロキシエチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(異性体1~2)
THF(0.5mL)中の粗2-((4-(7-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミドの溶液に、室温でTHF溶液中のTBAF(1M、0.1mL、0.1μmol)を加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をギルソン-HPLCにより精製して、標題生成物を2つのラセミ化合物の混合物として得た。
THF(0.5mL)中の粗2-((4-(7-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミドの溶液に、室温でTHF溶液中のTBAF(1M、0.1mL、0.1μmol)を加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をギルソン-HPLCにより精製して、標題生成物を2つのラセミ化合物の混合物として得た。
異性体1:LCMS方法A:tR=0.93分、[M+H]+=594.3. 1H NMR (CD3OD): δ 8.58 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 7.27 - 7.09 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 8H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 4H), 1.55 - 1.52 (m, 3H), 1.39 - 1.37 (m, 3H), 1.23 - 1.21 (m, 3H), 1.11 - 1.07 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ -76.90, -77.38, -117.20。
異性体2:LCMS方法A:tR=0.92分、[M+H]+=594.3. 1H NMR (CD3OD): δ 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 8H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 1.94 - 1.91 (m, 2H), 1.53 - 1.51 (m, 3H), 1.29 - 1.27 (m, 3H), 1.21 - 1.19 (m, 3H), 1.11 - 1.07 (m, 3H)。
異性体2:LCMS方法A:tR=0.92分、[M+H]+=594.3. 1H NMR (CD3OD): δ 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 8H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 1.94 - 1.91 (m, 2H), 1.53 - 1.51 (m, 3H), 1.29 - 1.27 (m, 3H), 1.21 - 1.19 (m, 3H), 1.11 - 1.07 (m, 3H)。
実施例27
6-((7-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
6-((7-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
THF(10mL、無水)中のLiHMDS(4mL、4mmol、THF中1M)の溶液に、THF(4mL、無水)中の7-オキソ-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(500mg、2mmol)を-78℃で滴加し、混合液を-78℃で1時間N2下で撹拌した。THF(6mL、無水)中のPhNTf2(1.1g、3mmol)を加え、反応液を12~21℃に加温し、N2下で16時間撹拌した。得られた混合液を飽和NH4Cl水溶液(30mL)によりクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1%~50%EtOAc/石油エーテル)により精製して、7-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2-アザスピロ[4.4]ノナ-7-エン-2-カルボン酸tert-ブチル(不純物)を無色油状物として得た。収量:950mg。1H NMR (MeOD-d4): δ 5.69 (s, 1 H), 3.38-3.50 (m, 2 H), 3.20-3.30 (m, 2 H), 2.65-2.80 (m, 2 H), 1.90-2.10 (m, 3 H), 1.77-1.85 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H)。
ジオキサン(10mL、無水)中の7-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2-アザスピロ[4.4]ノナ-7-エン-2-カルボン酸tert-ブチル(950mg、2mmol、55%純度)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(760mg、3mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(73mg、0.11mmol)及びKOAc(390mg、4mmol)をN2下で加えた。得られた混合液をN2下で80℃で16時間撹拌した。得られた混合液を濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル中1%~100%EtOAc)により精製して、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナ-7-エン-2-カルボン酸tert-ブチル(不純な粗製物)を無色油状物として得た。収量:800mg。1H NMR (MeOD-d4): δ 6.27 (s, 1 H), 3.38-3.50 (m, 2 H), 3.15-3.30 (m, 2 H), 2.40-2.60 (m, 2 H), 1.65-1.90 (m, 2 H), 1.40-1.50 (m, 9 H), 1.26 (s, 12 H), 0.80-0.95 (m, 2 H)。
ジオキサン(2.5mL)及びH2O(0.5mL)中の4-クロロ-5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン(中間体10A、50mg、0.2mmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナ-7-エン-2-カルボン酸tert-ブチル(140mg、0.4mmol、50%純度)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(15mg、0.02mmol)及びNa2CO3(42mg、0.4mmol)をN2下で加えた。得られた混合液をN2下で80℃で16時間撹拌した。得られた混合液を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を分取TLC(EtOAc:石油エーテル=2:1)により精製して、7-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナ-7-エン-2-カルボン酸tert-ブチルを黄色油状物として得た。収量:50mg。LCMS方法C:Rt=0.914分;(M+H)+=446.0, 448.0(塩素同位体)。
MeOH(5mL、無水)及びTHF(5mL、無水)中の7-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナ-7-エン-2-カルボン酸tert-ブチル(50mg、0.11mmol)の溶液に、PtO2(5mg、10%)を加えた。得られた混合液をH2(20psi)下で25℃で約16時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルの分取TLC(EtOAc:石油エーテル=1:5)により精製して、7-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを黄色油状物として得た。収量:30mg(61%)。LCMS方法C:Rt=0.923分、(M+H)+=448.0, 450.0(塩素同位体)。
TFA-CH2Cl2(3mL、V:V=1:4)中の7-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(30mg、0.07mmol)の溶液を、10~21℃で約3時間撹拌した。次に混合液を濃縮した。得られた混合液を飽和NaHCO3水溶液でpH8に調整し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、7-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナンを黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。収量:30mg。LCMS方法C:Rt=0.642分;(M+H)+=348.0, 350.0(塩素同位体)。
工程6:6-((7-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
MeOH(3mL、無水)中の7-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン(30mg、0.07mmol、粗製物)及び1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(12mg、0.07mmol)の溶液に、NaBH3CN(22mg、0.35mmol)を加えた。得られた混合液を10~21℃で約16時間撹拌した。混合液を濃縮し、酸性分取RP-HPLC方法Aにより精製して、6-((7-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(TFA塩)を白色固体として得た。収量:15mg。LCMS方法E:Rt=0.902分;(M+H)+=508.3, 510.3(塩素同位体)。1H NMR (MeOD-d4): δ 8.70-8.85 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.35-7.50 (m, 1 H), 7.10-7.35 (m, 5 H), 4.35-4.50 (m, 2 H), 3.80-3.95 (m, 1 H), 3.35-3.70 (m, 6 H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 1.75-2.40 (m, 8 H). 19F NMR (MeOD-d4): δ -77.02, -116.39。
MeOH(3mL、無水)中の7-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン(30mg、0.07mmol、粗製物)及び1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(12mg、0.07mmol)の溶液に、NaBH3CN(22mg、0.35mmol)を加えた。得られた混合液を10~21℃で約16時間撹拌した。混合液を濃縮し、酸性分取RP-HPLC方法Aにより精製して、6-((7-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(TFA塩)を白色固体として得た。収量:15mg。LCMS方法E:Rt=0.902分;(M+H)+=508.3, 510.3(塩素同位体)。1H NMR (MeOD-d4): δ 8.70-8.85 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.35-7.50 (m, 1 H), 7.10-7.35 (m, 5 H), 4.35-4.50 (m, 2 H), 3.80-3.95 (m, 1 H), 3.35-3.70 (m, 6 H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 1.75-2.40 (m, 8 H). 19F NMR (MeOD-d4): δ -77.02, -116.39。
実施例28
5-((7-(3-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
5-((7-(3-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
ジオキサン(15mL)及びH2O(3mL)中の2-ブロモ-4-フルオロフェノール(650mg、3.40mmol)の溶液に、(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)ボロン酸(622mg、3.74mmol)、Pd(dppf)Cl2(125mg、0.17mmol)、及びNa2CO3(720mg、6.55mmol)を加えた。得られた混合液をN2で脱気し、N2下の油浴中90℃で約20時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、得られた残留物をEtOAc(20mL)で希釈した。懸濁液をシリカゲルの短いパッドを通して濾過した。濾液をEtOAc(20mL)及び水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、食塩水(2×30mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1~1:1)により精製して、4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノールを黄色固体として得た。収量:300mg。LCMS方法C:Rt=0.705分;(M+H)+=233.1。
DMSO(25mL)中の4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノール(250mg、1.08mmol)の溶液に、7-(3-ブロモピリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(412mg、1.08mmol)、CuI(206mg、1.08mmol)、2-ピコリン酸(266mg、2.16mmol)、及びK3PO4(916mg、4.32mmol)を加えた。得られた混合液をN2で10分間パージし、N2下で油浴中110℃で約24時間撹拌した。反応混合液を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層を食塩水(3×40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(EtOAc)により精製して、7-(3-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを黄色固体として得た。収量:25mg。LCMS方法C:Rt=0.747分;(M+H)+=534.1。
工程3~4:5-((7-(3-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
工程3及び4は、実施例1の工程4~5に記載のように行った.LCMS方法C:Rt=1.190分;(M+H)+=580.3。1H NMR (MeOD-d4): δ 9.12 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.91-8.10 (m, 2H), 7.10-7.38 (m, 6H), 6.89 (s, 1H), 4.40-4.48 (m, 2H), 3.37-3.87 (m, 8H), 3.00-3.14 (m, 1H), 1.99-2.25 (m, 4H), 1.11-1.29 (m, 6H). 19F NMR (MeOD-d4): δ -118.50, -76.93。
工程3及び4は、実施例1の工程4~5に記載のように行った.LCMS方法C:Rt=1.190分;(M+H)+=580.3。1H NMR (MeOD-d4): δ 9.12 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.91-8.10 (m, 2H), 7.10-7.38 (m, 6H), 6.89 (s, 1H), 4.40-4.48 (m, 2H), 3.37-3.87 (m, 8H), 3.00-3.14 (m, 1H), 1.99-2.25 (m, 4H), 1.11-1.29 (m, 6H). 19F NMR (MeOD-d4): δ -118.50, -76.93。
実施例29
5-((7-(5-(2-(3-シクロプロピル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン(ラセミ混合物)
5-((7-(5-(2-(3-シクロプロピル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン(ラセミ混合物)
丸底フラスコに3-ブロモ-2-クロロ-6-メトキシピリジン(10.57g)、シクロプロピルボロン酸(4.28g)、酢酸パラジウム(533mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(1.33g)、及びリン酸カリウム(35.2g)を加え、この固体混合物に、トルエン:H2O(158mL;9:1比)を加えた。不均一混合液を窒素気流で1分間パージし、次に一晩加熱還流した。反応混合液をEtOAc(100mL)及び水(100mL)で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル(各100mL)で2回逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液として酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、8.6gの2-クロロ-3-シクロプロピル-6-メトキシピリジンを無色油状物として得た。LCMS方法A:Rt=0.61分;(M+H)+=222.2, 224.2。1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.20-3.55 (m, 4H), 1.80-2.0 (m, 4H), 1.27 (s, 9H)。
丸底フラスコに、2-クロロ-3-シクロプロピル-6-メトキシピリジン(15.6g)及びアセトニトリル(170mL)を加えた。この溶液に、クロロトリメチルシラン(21.6mL)、続いてヨウ化ナトリウム(25.6g)を加えた。不均一溶液を50℃で3時間加熱した。次にメタノール(40mL)を加えて反応をクエンチし、揮発性物質を真空下で除去した。ジクロロメタンを加え(250mL)、溶液を30分間撹拌した。固体を沈殿させ、濾別し、濾液を濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(120g SiO2、溶離液としてMeOH/CH2Cl2)により精製して、淡褐色油状物(14g)を得た。LCMS方法A:Rt=0.0.54分;(M+H)+=222.,224.2. 1H NMR (CDCl3): δ 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.95-2.10 (m, 1H), 0.90-1.05 (m, 2H), 0.55-0.65 (m, 4H)。
丸底フラスコに、6-クロロ-5-シクロプロピルピリジン-2(1H)-オン(7.9g)、炭酸カリウム(12.9g)、臭化リチウム(8.12g)、及び臭化テトラブチルアンモニウム(1.5g)を加えた。この固体混合物に、トルエン:H2O(156mL、100:1の比)、続いてヨウ化メチル(14.6mL)を加え、不均一混合液を50℃で加熱した。反応混合液をEtOAcで希釈し、1M HClで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(120g SiO2、溶離液としてMeOH/CH2Cl2)により精製して、4.5gの6-クロロ-5-シクロプロピル-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを淡黄色油状物として得た。LCMS方法A::Rt=0.0.63分;(M+H)+=222.2, 224.2。
100mLの丸底フラスコに、(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(852mg)、エスホスパラダサイクルゲン2(39mg)、フッ化カリウム(951mg)、及び6-クロロ-5-シクロプロピル-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(500mg)を加えた。この固体混合物に、ジオキサン(8mL)及び水(2mL)を加えた。溶液をN2で1分間パージし、次に2時間加熱還流した。トルエン:EtOAc(30mL、1:1の比)を加え、続いて水(30mL)を加えた。固体を濾別し、15mLのトルエン:EtOAc(1:1)ですすいで、581mgの所望の生成物を得た。LC/MS(16分法)-Rt=5.40分。M+H=260.56. 1H NMR (d4-MeOH) - 7.27 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.99-6.3 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.40 (m, 1H), 0.71 - 0.66 (m, 1H), 0.49 - 0.60 (m, 3H) ppm。
工程5~7:5-((7-(5-(2-(3-シクロプロピル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
標題生成物を、実施例28の工程2~4に記載のように調製した.LC/MS方法G Rt=3.15分。M+H=608.64. 1H NMR (d4-MeOH) 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.97 - 7.06 (m, 4 H), 6.54 (d, 1H), 3.57 - 3.69 (m, 4H), 3.42 - 3.52 (m, 2H), 3.31 (d, 3H), 2.72 (bm, 2H), 2.55 (bm, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.75 (m, 1H), 0.66 (m, 1H), 0.55 (m, 1H), 0.48 (m, 1H) ppm。
標題生成物を、実施例28の工程2~4に記載のように調製した.LC/MS方法G Rt=3.15分。M+H=608.64. 1H NMR (d4-MeOH) 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.97 - 7.06 (m, 4 H), 6.54 (d, 1H), 3.57 - 3.69 (m, 4H), 3.42 - 3.52 (m, 2H), 3.31 (d, 3H), 2.72 (bm, 2H), 2.55 (bm, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.75 (m, 1H), 0.66 (m, 1H), 0.55 (m, 1H), 0.48 (m, 1H) ppm。
実施例29A~29B
5-((7-(5-(2-(3-シクロプロピル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン(異性体1~2)
5-((7-(5-(2-(3-シクロプロピル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン(異性体1~2)
実施例29の化合物をSFC方法Aにより分離して2つの異性体を得た。
実施例29A(異性体1):1H NMR (CD3OD ): δ 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 1H), 6.95-7.07 (m, 4H), 6.50-6.60 (m, 1H), 3.40-3.70 (m, 6H), 3.30-3.40 (m, 3H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 4H), 1.20-1.35 (m, 1H), 0.40-0.85 (m, 4H). 19F NMR: (CD3OD 400 MHz): δ -119.20 ~ -119.12。SFC:tR=17.556分、EE=98.93%。回転:OR°弧=0.389。
実施例29B(異性体2):1H NMR (CD3OD): δ 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 4H), 6.50-6.60 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 6H), 3.30-3.40 (m, 3H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 4H), 1.20-1.35 (m, 1H), 0.45-0.85 (m, 4H). 19F NMR: (CD3OD): δ -119.21 ~ -119.13。SFC:tR=14.363分、EE=98.46%。
実施例29A(異性体1):1H NMR (CD3OD ): δ 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 1H), 6.95-7.07 (m, 4H), 6.50-6.60 (m, 1H), 3.40-3.70 (m, 6H), 3.30-3.40 (m, 3H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 4H), 1.20-1.35 (m, 1H), 0.40-0.85 (m, 4H). 19F NMR: (CD3OD 400 MHz): δ -119.20 ~ -119.12。SFC:tR=17.556分、EE=98.93%。回転:OR°弧=0.389。
実施例29B(異性体2):1H NMR (CD3OD): δ 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 4H), 6.50-6.60 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 6H), 3.30-3.40 (m, 3H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 4H), 1.20-1.35 (m, 1H), 0.45-0.85 (m, 4H). 19F NMR: (CD3OD): δ -119.21 ~ -119.13。SFC:tR=14.363分、EE=98.46%。
実施例30
N-(5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-アミン
N-(5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-アミン
標題生成物を、実施例28について記載した方法により合成した。工程1では、2-ブロモ-4-フルオロアニリン及び2-イソプロピルフェニルボロン酸を使用した。工程2では、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを使用した。工程5では、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒドを使用した。LCMS方法A:Rt=0.96分;(M+H)+= 500. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64-6.57 (m, 2H)。
実施例31
2-(5-((4',5-ジフルオロ-2'-(2-フルオロプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン
2-(5-((4',5-ジフルオロ-2'-(2-フルオロプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン
MeOH(120mL、無水)中の2-ブロモ-5-フルオロ安息香酸(4.00g、18.26mmol)の溶液に、0℃でSOCl2(3.26g、27.40mmol)を滴加し、混合液を68℃で18時間加熱した。TLC(石油エーテル:EtOAc=5:1)により所望の生成物を確認した。混合液を濃縮し、残留物をEtOAc(200mL)と混合し、NaHCO3(150mL)、食塩水(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、2-ブロモ-5-フルオロ安息香酸メチルを無色油状物として得た。収量:2.7g、LCMS方法C:Rt=0.77分。
N2下0℃でTHF(85mL、無水)中の2-ブロモ-5-フルオロベンゾエート(2.70g、11.59mmol)の溶液に、MeMgBr(9.66mL、28.97mmol、Et2O中3.0M)を滴加し、混合液を23~28℃で4時間撹拌した。混合液を飽和NH4Cl水溶液(80mL)でクエンチし、EtOAc(60mL)で抽出した。有機層を食塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのISCOカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の13%EtOAc)により精製して、2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)プロパン-2-オールを無色油状物として得た。収量:2.5g(94%). 1H NMR (CDCl3): δ 7.42-7.57 (m, 2H), 6.77-6.88 (m, 1H), 1.75 (s, 6H)。
-78℃で2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)プロパン-2-オール(2.54g、10.90mmol)の溶液に、DAST(2.28g、14.17mmol)を滴加した。得られた混合液を21~27℃で18時間撹拌した。混合液を飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL)で抽出し、食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ISCOカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の5%EtOAc)により精製して、1-ブロモ-4-フルオロ-2-(2-フルオロプロパン-2-イル)ベンゼンを無色油状物として得た。収量:2.2g。1H NMR (CDCl3): δ 7.49-7.56 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 6.81-6.90 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)。
ジオキサン(9mL)及びH2O(3mL)中の1-ブロモ-4-フルオロ-2-(2-フルオロプロパン-2-イル)ベンゼン(400mg、1.70mmol)、(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(316mg、2.04mmol)、及びK3PO4(720mg、3.40mmol)の溶液を、N2で1分間バブリングし、次にエスホスパラダサイクル(62mg、0.086mmol)を加えた。得られた混合液をマイクロ波下で115℃で0.5時間加熱した。混合液をEtOAc(30mL)及びH2O(30mL)で希釈した。有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルの分取TLC(石油エーテル:EtOAc=5:1)により精製して、4',5-ジフルオロ-2'-(2-フルオロプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-オールを淡黄色のゲルとして得た。収量:380mg。LCMS方法A:Rt=1.070分;(M+H)+=247.1。
工程5:6-(5-((4',5-ジフルオロ-2'-(2-フルオロプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル
DMSO(6mL)中の6-(5-ヨードピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(231mg、0.58mmol)の溶液に、N2を1分間バブリングし、DMSO(2mL)中の4',5-ジフルオロ-2'-(2-フルオロプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-オール(183mg、0.69mmol)の溶液を加えた。得られた混合液を110℃で22時間加熱した。次に混合液をEtOAc(25mL)及びH2O(25mL)で希釈した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を塩基性分取HPLCにより精製して、6-(5-((4',5-ジフルオロ-2'-(2-フルオロプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを無色のゲルとして得た。収量:90mg。LCMS方法C:Rt=0.808分;(M+H)+=541.2。
0℃に冷却したDCM(2mL、無水)中の6-(5-((4',5-ジフルオロ-2'-(2-フルオロプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(40mg、0.09mmol)の溶液に、TFA(0.25mmol)を加えた。混合液を0℃で4時間撹拌した。混合液を飽和NaHCO3水溶液(5mL)でクエンチした。次にDCM(20mL)を加え、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、2-(5-((4',5-ジフルオロ-2'-(2-フルオロプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンを淡黄色のゲルとして得て、これを次の工程に直接使用した。収量:44mg。
工程7:2-(5-((4',5-ジフルオロ-2'-(2-フルオロプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン
MeOH(2mL、無水)中の2-(5-((4',5-ジフルオロ-2'-(2-フルオロプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(44mg、0.10mmol、粗製物)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(15mg、0.13mmol)の溶液に、NaBH3CN(12mg、0.20mmol)を加え、混合液を20~25℃で17時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物が約30%の収率で生成し、副生成物も約32%の収率で生成したことを示した。混合液を濃縮し、残留物を塩基性RP-HPLC方法Dにより精製して、2-(5-((4',5-ジフルオロ-2'-(2-フルオロプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンを無色のゲルとして得た。収量:6.7mg。LCMS方法C:Rt=0.88分;(M+H)+=539.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.15 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04-7.20 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 4H), 3.93 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 2H), 3.35-3.45 (m, 6H), 2.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.57-1.66 (m, 8H), 1.19-1.33 (m, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ -115.50, -121.33, -132.73。
MeOH(2mL、無水)中の2-(5-((4',5-ジフルオロ-2'-(2-フルオロプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(44mg、0.10mmol、粗製物)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(15mg、0.13mmol)の溶液に、NaBH3CN(12mg、0.20mmol)を加え、混合液を20~25℃で17時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物が約30%の収率で生成し、副生成物も約32%の収率で生成したことを示した。混合液を濃縮し、残留物を塩基性RP-HPLC方法Dにより精製して、2-(5-((4',5-ジフルオロ-2'-(2-フルオロプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンを無色のゲルとして得た。収量:6.7mg。LCMS方法C:Rt=0.88分;(M+H)+=539.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.15 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04-7.20 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 4H), 3.93 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 2H), 3.35-3.45 (m, 6H), 2.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.57-1.66 (m, 8H), 1.19-1.33 (m, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ -115.50, -121.33, -132.73。
実施例32
5-フルオロ-N-イソプロピル-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
5-フルオロ-N-イソプロピル-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン中の6-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体20、200mg、0.43mmol)、ベンジルメルカプタン(0.06mL、0.52mmol)、Pd2(dba)3(39mg、10mol%)、キサントホス(50mg、20mol%)、及びiPrNEt(0.15mL、0.86mmol)の混合液を、110℃でCEMマイクロ波中で2.5時間加熱した。次に反応混合液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。粗残留物を、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%EtOAcで溶出)を使用して精製して、210mgの6-(5-(2-(ベンジルチオ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを黄色固体として得た(96%)。LCMS方法B:Rt=1.544分;(M+H)+=509.6。
MeCN(2mL)、H2O(0.10mL)、及びAcOH(0.10mL)中の6-(5-(2-(ベンジルチオ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(50mg、0.10mmol)の溶液に、0℃で1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(39mg、0.20mmol)を加えた。反応液を室温まで温め、2時間撹拌した。次にEtOAc(5mL)及びH2O(5mL)を後処理のために加えた。EtOAc層を分離し、Na2SO4を使用して乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗残留物をISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中10%MeOHで溶出)を使用して精製して、21mgの6-(5-(2-(クロロスルホニル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを得た。LCMS方法B:Rt=1.492分;(M+H)+=485.47及び487.50。
DCM(2mL)中の6-(5-(2-(クロロスルホニル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(21mg、0.04mmol)の溶液にプロパン-2-アミン(0.20mL)を室温で加えた。1時間後、溶媒を除去し、粗生成物をヘキサン中の50%EtOAcで粉砕して、15mgの6-(5-(4-フルオロ-2-(N-イソプロピルスルファモイル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(75%)を得た。LCMS方法B:Rt=1.374分;(M+H)+=508.64
DCM(3mL)中の6-(5-(4-フルオロ-2-(N-イソプロピルスルファモイル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(15mg)の溶液に、室温でTFA(1mL)を加えた。反応液を室温で30分間撹拌し、次に溶媒を除去して、2-((4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミドTFA塩を得た。この物質をDCMと混合し、Et3N(0.10mL)を加えた。この物質が完全に溶解後、溶媒を除去すると、生成物が遊離塩基として得られた。この粗物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
工程5:5-フルオロ-N-イソプロピル-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド
ジクロロエタン(2mL、1%AcOHを含む)中の粗2-((4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-カルバルデヒド(14mg、0.12mmol)の溶液に、室温でNaBH(OAc)3(25mg、0.12mmol)を加えた。反応混合液を30分間撹拌し、LCMS分析によって反応が完了したことを確認した。溶媒を蒸発させた後、ギルソンHPLCを使用して精製して、5-フルオロ-N-イソプロピル-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミドTFA塩を得た。LCMS方法B:Rt=1.293分;(M+H)+=506.57。1H NMR (CD3OD): δ 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 8H), 3.96 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.44 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00-1.84 (m, 1H), 1.63 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
ジクロロエタン(2mL、1%AcOHを含む)中の粗2-((4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-カルバルデヒド(14mg、0.12mmol)の溶液に、室温でNaBH(OAc)3(25mg、0.12mmol)を加えた。反応混合液を30分間撹拌し、LCMS分析によって反応が完了したことを確認した。溶媒を蒸発させた後、ギルソンHPLCを使用して精製して、5-フルオロ-N-イソプロピル-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミドTFA塩を得た。LCMS方法B:Rt=1.293分;(M+H)+=506.57。1H NMR (CD3OD): δ 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 8H), 3.96 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.44 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00-1.84 (m, 1H), 1.63 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
実施例33
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(2-メトキシブタン-2-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(2-メトキシブタン-2-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
THF(2mL)中の7-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体11、53mg、0.11mmol)及びブタン-2-オン(5当量)の溶液に、-78℃でヘキサン中のn-BuLiの1.6M溶液(0.08mL)を加えた。反応混合液を1時間かけて室温まで温め、室温に達した後、後処理のために、EtOAc(5mL)以外に飽和NH4Cl水溶液(1mL)を加えた。粗残留物を、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOHで溶出)を使用して精製して、20mgの7-(5-(4-フルオロ-2-(2-ヒドロキシブタン-2-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(38%)を得た。LCMS方法B:Rt=1.589分;(M+H)+=487.62。1H NMR (CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.58-6.50 (m, 1H), 3.80-3.25 (m, 8H), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 5H), 1.65 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
ジオキサン(2mL)中の4N HCl溶液を、7-(5-(4-フルオロ-2-(2-ヒドロキシブタン-2-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(10mg)を室温で加え、反応混合液を2時間撹拌した。溶媒を除去して生成物をHCl塩として得た。生成物にDCM(2mL)及びEt3N(0.10mL)を加え、溶媒を除去して、粗2-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)ブタン-2-オールを遊離塩基として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3:5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(2-メトキシブタン-2-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
MeOH(3mL)中の粗2-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)ブタン-2-オール及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、7mg、0.04mmol)の溶液に、室温でNaBH3CN(8mg、0.13mmol)を加え、反応混合液を15時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、続いてRP-HPLC方法Aにより精製して、5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(2-メトキシブタン-2-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オンTFA塩を得た。LCMS方法G:Rt=4.01分;(M+H)+=547.62。1H NMR (CD3OD): δ 8.52 (bs, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.20-3.95 (m, 4H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.34-2.05 (m, 4H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
MeOH(3mL)中の粗2-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)ブタン-2-オール及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、7mg、0.04mmol)の溶液に、室温でNaBH3CN(8mg、0.13mmol)を加え、反応混合液を15時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、続いてRP-HPLC方法Aにより精製して、5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(2-メトキシブタン-2-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オンTFA塩を得た。LCMS方法G:Rt=4.01分;(M+H)+=547.62。1H NMR (CD3OD): δ 8.52 (bs, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.20-3.95 (m, 4H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.34-2.05 (m, 4H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
実施例34
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシペンタン-3-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシペンタン-3-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
THF(3mL)中の7-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体11、106mg、0.22mmol)及びペンタン-3-オン(0.10mL、1.07mmol)の溶液に、-78℃でヘキサン中のn-BuLiの1.6M溶液(0.66mL)を加えた。反応液を1時間かけて室温まで温めた。室温に達した後、後処理のために、EtOAc(8mL)以外に飽和NH4Cl水溶液(2mL)を加えた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOHで溶出)を使用して粗残留物を精製して、32mgの7-(5-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシペンタン-3-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを得た。
ジオキサン(2mL)中のHClの4N溶液を、7-(5-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシペンタン-3-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(32mg)に室温で加え、反応混合液を2時間撹拌した。次に溶媒を除去して、生成物をHCl塩として得た。生成物にDCM(2mL)及びEt3N(0.10mL)を加え、溶媒を除去して、粗3-(2-((4-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)ペンタン-3-オールを遊離塩基として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3:5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシペンタン-3-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
MeOH(3mL)中の上記からの粗3-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)ペンタン-3-オール及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、20mg、0.12mmol)の溶液に、NaBH3CN(10mg、0.16mmol)を室温で加え、反応混合液を4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、続いてRP-HPLC方法Aにより、5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシペンタン-3-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オンを得た。LCMS方法G:Rt=3.197分;(M+H)+=547.61. 1H NMR (CD3OD): δ 8.52 (bs, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 2.8, 10.6 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-6.96 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.20-3.90 (m, 4H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.48-3.33 (m, 2H), 2.34-1.90 (m, 6H), 1.89-1.80 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
MeOH(3mL)中の上記からの粗3-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)ペンタン-3-オール及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、20mg、0.12mmol)の溶液に、NaBH3CN(10mg、0.16mmol)を室温で加え、反応混合液を4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、続いてRP-HPLC方法Aにより、5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシペンタン-3-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オンを得た。LCMS方法G:Rt=3.197分;(M+H)+=547.61. 1H NMR (CD3OD): δ 8.52 (bs, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 2.8, 10.6 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-6.96 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.20-3.90 (m, 4H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.48-3.33 (m, 2H), 2.34-1.90 (m, 6H), 1.89-1.80 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
実施例35~36
2-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド(実施例35)及び5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(実施例36)
2-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド(実施例35)及び5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(実施例36)
無水MeOH(25mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-(3-メトキシ-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸(E)-tert-ブチル(実施例37、工程1、450mg、0.9mmol)の溶液に、Pd/C(45mg)を加えた。混合液をH2(30psi)下で14~25℃で18時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合液を濾過し濃縮して、7-(5-(4-フルオロ-2-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを淡黄色のゲルとして得た。収量:402mg。LCMS方法C:Rt=0.749分;(M+H)+=501.2。
無水THF(5mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.4mmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(0.53mL、1.6mmol)を0℃で10分間滴加した。混合液を飽和NH4Cl(水溶液)(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、シリカゲルのISCOカラム(100%DCM~2%MeOH/DCM)により精製して、7-(5-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを無色の油状物として得た。収量:180mg。LCMS方法C:Rt=0.744分;(M+H)+=501.3。
無水CH2Cl2(3mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(180mg、0.16mmol)の溶液に、DAST(70mg、0.43mmol)を0℃で5分間かけて滴加し、次に混合液を17~25℃で2時間撹拌した。LCMSは所望の化合物を示し、7-(5-(4-フルオロ-2-(3-フルオロ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルが完全に消費されたことを示した。混合物を飽和NH4Cl(水溶液)(5mL)に注ぎ、DCM(10ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、酸性分取HPLCにより精製して、7-(5-(4-フルオロ-2-(3-フルオロ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを無色油状物として得た。収量:84mg。LCMS方法C:Rt=0.790分;(M+H)+=503.3。
無水CH2Cl2(4mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-(3-フルオロ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(80mg、0.16mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を加え、得られた混合液を16~25℃で2時間撹拌した。次に混合液を飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)に注ぎ、DCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、2-(5-(4-フルオロ-2-(3-フルオロ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナンを無色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量:50mg。
工程5:5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(3-フルオロ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン及び5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
無水MeOH(2mL)中の2-(5-(4-フルオロ-2-(3-フルオロ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(50mg、0.12mmol)の溶液に、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、22mg、0.14mmol)及びNaBH3CN(23mg、0.37mmol)を加え、溶液を50℃で16時間撹拌した。LCMSは、所望の化合物を示し、2-(5-(4-フルオロ-2-(3-フルオロ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナンが消費されたことを示した。混合液を塩基性分取RP-HPLC方法Dにより精製して、5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(3-フルオロ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン及び5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンの両方の生成物を白色固体として得た。
無水MeOH(2mL)中の2-(5-(4-フルオロ-2-(3-フルオロ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(50mg、0.12mmol)の溶液に、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、22mg、0.14mmol)及びNaBH3CN(23mg、0.37mmol)を加え、溶液を50℃で16時間撹拌した。LCMSは、所望の化合物を示し、2-(5-(4-フルオロ-2-(3-フルオロ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナンが消費されたことを示した。混合液を塩基性分取RP-HPLC方法Dにより精製して、5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(3-フルオロ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン及び5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンの両方の生成物を白色固体として得た。
実施例35.LCMS方法E:Rt=0.618分;(M+H)+=610.3. 1H NMR (CD3OD): δ 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 1H), 3.63-3.83 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.72-2.78 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.48-2.59 (m, 2H), 1.78-1.98 (m, 6H), 1.33 (d, J = 21.6 Hz, 6H).19F NMR (CD3OD): δ -120.97, -140.72。
実施例36.LCMS方法C:Rt=0.586分;(M+H)+=547.3. 1H NMR (CD3OD): δ 8.23 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 2.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8 4.8 Hz, 1H), 3.69-3.83 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.49-2.75 (m, 6H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). 19F NMR (MeOD): δ -121.18。
実施例37
2-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル
2-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル
工程1:7-(5-(4-フルオロ-2-(3-メトキシ-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸(E)-tert-ブチル
THF(24mL、無水)中の7-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体11、1.20g、2.44mmol)、アクリル酸メチル(838mg、9.74mmol)、及びEt3N(246mg、2.44mmol)の溶液に、P(o-Tol)3(292mg、0.96mmol)、続いてPd2(dba)3(448mg、0.48mmol)をN2下で加えた。混合液を密封管中80℃で17時間加熱した。次に混合液をEtOAc(300mL)及びH2O(30mL)で希釈した。有機層を濾過し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をRP-HPLC方法Dにより精製して、7-(5-(4-フルオロ-2-(3-メトキシ-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸(E)-tert-ブチルを無色のゲルとして得た。収量:482mg。LCMS方法E:Rt=1.005分;(M+H)+=499.3。
DMSO(3mL)中のNaH(43mg、1.07mmol、鉱油中60%)の懸濁液に、Me3SOI(383mg、1.74mmol)をN2下で加えた。次にDMSO(3mL)及びTHF(3mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-(3-メトキシ-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸(E)-tert-ブチル(383mg、1.74mmol)を加え、混合液を18~23℃で4時間撹拌した。次に混合液を1N HCl(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をISCOカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、7-(5-(4-フルオロ-2-(2-(メトキシカルボニル)シクロプロピル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを無色のゲルとして得た。収量:300mg。LCMS方法E:Rt=1.014分;(M+H)+=513.3。
DCM(8mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-(2-(メトキシカルボニル)シクロプロピル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(300mg、0.58mmol)の溶液に、HCl-ジオキサン(1.6mL、4N)を加えた。混合液を11~16℃で4時間撹拌し、その時点でTLC(DCM:メタノール=10:1)は反応が完了したことを示した。混合液を濃縮し、DCM(20mL)と混合し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、2-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチルを無色のゲルとして得た。収量:220mg。LCMS方法E:Rt=0.846分;(M+H)+=413.3。
工程4:2-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル
MeOH(2mL)中の2-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(110mg、0.27mmol)及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、53mg、0.33mmol)の溶液に、NaBH3CN(34mg、0.54mmol)を加えた。混合液を11~16℃で16時間撹拌した。混合液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製して、2-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチルを白色固体として得た。収量:80mg。LCMS方法E:Rt=0.898分;(M+H)+=599.3. 1H NMR (CDCl3): δ 9.95-10.20 (s, 2H), 8.32-8.39 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.88-6.97 (m, 2H), 6.77-6.86 (m, 1H), 6.58-6.72 (m, 2H), 3.51-3.79 (m, 9H), 2.41-2.81 (m, 5H), 1.75-1.98 (m, 5H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.25-1.38 (m, 1H). 19F NMR (CDCl3): δ -119.00。
MeOH(2mL)中の2-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(110mg、0.27mmol)及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、53mg、0.33mmol)の溶液に、NaBH3CN(34mg、0.54mmol)を加えた。混合液を11~16℃で16時間撹拌した。混合液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製して、2-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチルを白色固体として得た。収量:80mg。LCMS方法E:Rt=0.898分;(M+H)+=599.3. 1H NMR (CDCl3): δ 9.95-10.20 (s, 2H), 8.32-8.39 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.88-6.97 (m, 2H), 6.77-6.86 (m, 1H), 6.58-6.72 (m, 2H), 3.51-3.79 (m, 9H), 2.41-2.81 (m, 5H), 1.75-1.98 (m, 5H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.25-1.38 (m, 1H). 19F NMR (CDCl3): δ -119.00。
実施例38
2-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド
2-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド
THF(0.5mL)中の2-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(実施例37、36mg、0.064mmol)の溶液に、MeNH2(1mL、水溶液)を加え、混合液を14~18℃で72時間撹拌した。次に混合液を濃縮し、残留物をRP-HPLC方法Aにより精製して、2-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド(TFA塩)を白色固体として得た。収量:22mg。LCMS方法E:Rt=0.892分;(M+H)+=558.1. 1H NMR (CD3OD): δ 8.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.05-4.20 (m, 4H), 3.35-3.78 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.02-2.40 (m, 4H), 1.65 (s, 1H), 1.27-1.47 (m, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ -77.03, -116.71。
MeOH(5mL)中の、中間体24Aから酸脱保護によって合成した2-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン(80mg、0.19mmol、純度81%)、中間体45(54mg、0.29mmol)、及びNaBH3CN(60mg、0.95mmol)の混合液を、70℃(油浴)で18時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残留物を塩基性分取RP-HPLC方法Dにより精製して、6-((2-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)メチル)-3,3-ジメチルインドリン-2-オンを白色固体として得た。収量:17mg。LCMS方法E:Rt=0.584分;(M+H)+=508.0, 510.0(塩素同位体). 1H NMR (CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.20 (m, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99-7.08 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 4.21-4.26 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H). 19F NMR (CD3OD): δ -118.54 ~ -117.89。
実施例40
2-(6-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-スルホンアミド
2-(6-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-スルホンアミド
MeOH(220mL、無水)中の2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(8.40g、51.85mmol)の溶液に、0℃でH2SO4(4.4mL)を加え、混合液を70℃で17時間加熱した。混合液を濃縮し、EtOAc(80mL)で希釈し、H2O(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル(8.70g、95%)を淡黄色油状物として得た。収量:8.7g。LCMS方法E:Rt=1.045分;(M+H)+=177.2。
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル(1.00g、5.68mmol)を、予め冷却したClSO3H(5mL)溶液に20分かけて加え、得られた混合液を13~21℃で3時間撹拌した後、これを、氷冷水、次にEtOAc(30mL)に注いだ。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、5-(クロロスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチルを無色油状物として得た。収量:1.4g。1H NMR (CDCl3): δ 7.82-7.89 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74-3.77 (m, 3H), 3.28-3.50 (m, 5H)。
THF(2mL)中の5-(クロロスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル(100mg、0.36mmol)の溶液に、0℃でNH3・H2O(100μL)を加え、混合液を0℃で1時間撹拌した。次に混合液を濃縮し、EtOAc(15mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、5-スルファモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチルを無色のゲルとして得た。収量:80mg。1H NMR (CDCl3): δ 7.65-7.75 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 4H)。
MeOH(1mL)中の5-スルファモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレートの溶液(80mg、0.31mmol)の溶液に、H2O(1mL)、続いてLiOH(96mg、4.0mmol)を加えた。混合液を18~23℃で4時間撹拌した。塩酸でpHを2~3に調整し、混合液を濃縮して、粗5-スルファモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸を白色固体として得た。収量:131mg。
工程5:2-(6-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-スルホンアミド
DMF(4mL、無水)中の、5-スルファモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(131mg、0.31mmol)及び酸脱保護により中間体20Aから合成した2-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(100mg、0.31mmol)の溶液に、HATU(177mg、0.47mmol)及びDIEA(120mg、154μL)を加えた。混合液を13~20℃で17時間撹拌し、その時点でLCMSは、所望の生成物が約17%の収率で生成したことを示した。混合液をEtOAc(20mL)で希釈し、H2O(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を酸性分取RP-HPLC方法Aにより精製して、2-(6-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-スルホンアミド(TFA塩)を白色固体として得た。収量:9mg。LCMS方法E:Rt=0.843分;(M+H)+=544.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.48 (s, 1H), 7.67-7.76 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 1H), 4.71-4.86 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 4H). 19F NMR (CD3OD): δ -77.02, -115.29。
DMF(4mL、無水)中の、5-スルファモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(131mg、0.31mmol)及び酸脱保護により中間体20Aから合成した2-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(100mg、0.31mmol)の溶液に、HATU(177mg、0.47mmol)及びDIEA(120mg、154μL)を加えた。混合液を13~20℃で17時間撹拌し、その時点でLCMSは、所望の生成物が約17%の収率で生成したことを示した。混合液をEtOAc(20mL)で希釈し、H2O(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を酸性分取RP-HPLC方法Aにより精製して、2-(6-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-スルホンアミド(TFA塩)を白色固体として得た。収量:9mg。LCMS方法E:Rt=0.843分;(M+H)+=544.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.48 (s, 1H), 7.67-7.76 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 1H), 4.71-4.86 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 4H). 19F NMR (CD3OD): δ -77.02, -115.29。
実施例41
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
CH3CN(300mL)中の5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-4-クロロピリミジン(中間体1、15g、49.4mmol)、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(14.7g、54.3mmol)、及びNa2CO3(20.9g、197.6mmol)の混合液を、還流下で3時間撹拌した。次に混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶出)により精製して、7-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(すなわち、中間体11)を黄色固体として得た。収量:23g。LCMS方法A:Rt=0.759分;(M+H)+=492.8, 494.9(臭素同位体)。1H NMR (CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.31-7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.68-6.70 (m, 1H), 3.50-3.85 (m, 4H), 3.10-3.45 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)。
ジオキサン(360mL)及びH2O(90mL)中の中間体11(15g、30.4mmol)、(2-イソプロピルフェニル)ボロン酸(7.8g、45.6mmol)、及びK3PO4(19.4g、91.2mmol)の脱気混合液に、N2下でエスホスパラダサイクル(2.2g、3.04mmol)を加え、混合液を90℃で18時間撹拌した。次に混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。得られた残留物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:2~1:3で溶出)により精製して、7-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを黄色固体として得た。収量:8.6g。LCMS方法A:Rt=0.785分;(M+H)+=533.1。1H NMR (CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.3-7.38 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 3H), 6.70-6.80 (m, 1H), 3.30-3.70 (m, 6H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.11-1.16 (m, 6H)。
CH2Cl2(150mL)中の7-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(8.6g、16.1mmol)の混合液に、氷冷水下でHCl-ジオキサン(30mL、4N)を加え、混合液を14~18℃で2時間撹拌した。次に混合液を減圧下で濃縮し、残留物を10%NaOH水溶液でpH12~13に塩基性化し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナンを黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量:6.8g。LCMS方法C:Rt=0.649分;(M+H)+=433.1。
工程4:5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
MeOH(130mL)中の2-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(6.8g、15.7mmol)、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、3.05g、18.8mmol)、NaBH3CN(3.9g、62.8mmol)、及びHOAc(3.4mL)の溶液を、70℃で18時間撹拌した。次に混合液を減圧下で濃縮し、残留物を飽和NaHCO3溶液でpH=8に調整し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を塩基性分取RP-HPLC方法Dにより精製して、5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンをわずかに黄色の固体として得た。収量:7.2g。LCMS方法C:Rt=0.663分;(M+H)+=579.1. 1H NMR (CD3OD): δ 8.13 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95-7.35 (m, 10H), 3.62 (s, 2H), 3.40-3.55 (m, 3H), 2.55-2.85 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 4H), 1.00-1.10 (m, 6H)。
MeOH(130mL)中の2-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(6.8g、15.7mmol)、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、3.05g、18.8mmol)、NaBH3CN(3.9g、62.8mmol)、及びHOAc(3.4mL)の溶液を、70℃で18時間撹拌した。次に混合液を減圧下で濃縮し、残留物を飽和NaHCO3溶液でpH=8に調整し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を塩基性分取RP-HPLC方法Dにより精製して、5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンをわずかに黄色の固体として得た。収量:7.2g。LCMS方法C:Rt=0.663分;(M+H)+=579.1. 1H NMR (CD3OD): δ 8.13 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95-7.35 (m, 10H), 3.62 (s, 2H), 3.40-3.55 (m, 3H), 2.55-2.85 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 4H), 1.00-1.10 (m, 6H)。
実施例41A~41B
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(異性体1~2)
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(異性体1~2)
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(実施例40、1g、1.7mmol)をSFC分離法Aにより精製して、2つの異性体を白色固体として得て、これらをHCl塩として単離した。
異性体1:LCMS方法C:Rt=0.660分;(M+H)+=579.1. 1H NMR (CD3OD): δ 8.28 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.10-7.37 (m, 10H), 4.45 (s, 2H), 3.71-3.34 (m, 8H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 4H), 1.06-1.14 (m, 6H). 19F NMR (CD3OD): δ -119.18。SFC分析方法D:8.122分、ee=91.32%。
異性体2:LCMS方法C:Rt=0.659分;(M+H)+=579.1. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.27 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.10-7.37 (m, 10H), 4.44 (s, 2H), 3.33-3.70 (m, 8H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 4H), 1.06-1.14 (m, 6H). 19F NMR (CD3OD 400 MHz): δ -119.30。SFC分析方法D:8.122分、ee=93.84%。
実施例42
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(ラセミ混合物)
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(ラセミ混合物)
標題生成物を実施例41に記載の方法に従って合成した。工程2において、4-シアノ-2-シクロプロピルフェニルボロン酸を使用した。LCMS方法A:Rt=1.42分、602(M+H)+. 1H NMR CD3OD) δ: 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (m,1H), 7.29 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 7.07-7.01 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.58-3.41 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.47 (m, 2H),1.85 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 0.87 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)。
実施例42A~42B
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(異性体1~2)
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(異性体1~2)
実施例42の化合物をSFC方法Aにより分離して2つの異性体を得た。
異性体1:LCMS方法D:Rt値:1.435分、(M+H)+=602.2;1H NMR (CD3OD ) : δ 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.35-3.60 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 3H), 0.87 (s, 2H), 0.66 (s, 2H).19F NMR (CD3OD): δ -120.38。SFC分析方法D:tR=5.306分、ee=99.70%。
異性体2:LCMS方法D:Rt値:1.435分、(M+H)+=602.2;1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10-7.25 (m, 3H), 6.95-7.10 (m, 4H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.35-3.60 (m, 4H), 2.55-2.75 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 3H), 0.87 (s, 2H), 0.65 (s, 2H).19F NMR (CD3OD 400 MHz) : δ -120.383。SFC分析方法D:tR=7.188分、ee=99.32%。
異性体1:LCMS方法D:Rt値:1.435分、(M+H)+=602.2;1H NMR (CD3OD ) : δ 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.35-3.60 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 3H), 0.87 (s, 2H), 0.66 (s, 2H).19F NMR (CD3OD): δ -120.38。SFC分析方法D:tR=5.306分、ee=99.70%。
異性体2:LCMS方法D:Rt値:1.435分、(M+H)+=602.2;1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10-7.25 (m, 3H), 6.95-7.10 (m, 4H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.35-3.60 (m, 4H), 2.55-2.75 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 3H), 0.87 (s, 2H), 0.65 (s, 2H).19F NMR (CD3OD 400 MHz) : δ -120.383。SFC分析方法D:tR=7.188分、ee=99.32%。
実施例43~44
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド(実施例43)及び2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(実施例44)
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド(実施例43)及び2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(実施例44)
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリルビス-HCl塩(実施例42、41mg、0.06mmol)、THF(3mL)、及び2M LiOH(1mL)の混合液を、10mLのCEMマイクロ波試験管に入れ、CEMマイクロ波反応器中で120℃で4.5時間加熱した。LC/MSは、約1:1の比の2つの生成物を示した。反応混合液を1M HCl溶液で中和し、蒸発乾固し、得られた残留物をRP-HPLC方法Aにより精製して、2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドTFA塩及び2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸をTFA塩として得た。
実施例43:LCMS方法A:Rt=0.68分、(M+H)+=620.3. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.38 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.91-3.34 (m, 8H), 2.05 (m, 4H), 1.62 (s, 1H), 0.91-0.70 (m, 4H)。
実施例44:LCMS方法A:Rt=0.75分、(M+H)+=621.3. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.38 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.33 (td, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.82-3.46 (m, 8H), 2.07 (m, 4H), 1.63 (s, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)。
実施例45
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-N,N-ジメチル-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-N,N-ジメチル-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
DCM(1mL)中の2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(実施例44、10mg、0.012mmol)の溶液に、THF(0.2mL)中のTEA(0.05mL)、HATU(5mg、0.013mmol)、及び2.0M Me2NHを加えた。得られた混合液を一晩撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。次に残留物をRP-HPLC方法Aにより精製して、2-シクロプロピル-5'-フルオロ-N,N-ジメチル-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドをTFA塩として得た。収量:8.5mg。LCMS方法A:Rt=0.74分、(M+H)+=648.3. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.40 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.85-3.42 (m, 8H), 3.06 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.09 (m, 4H), 1.62 (s, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.62 (m, 2H)。
実施例46
5-((7-(2-クロロ-5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
5-((7-(2-クロロ-5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
2,4-ジクロロ-5-ブロモピリミジンから出発して、実施例41に記載のように標題化合物を合成した。LCMS方法B:Rt=1.45分、(M+H)+=603.6; 1H NMR (MeOH-d4): δ 7.90 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 4.37 (m, 1 H), 3.90-3.65 (m, 3 H), 3.64- 3.34 (m, 4 H), 3.26 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 2.32-1.92 (m, 3 H), 1.36 (m, 6 H)。
実施例53
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
無水DCM(150mL)中の(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(12.0g、70.59mmol)、2-イソプロピル-1H-イミダゾール(7.0g、64.17mmol)の溶液に、Cu(OAc)2(1.73g、9.62mmol)及びピリジン(15mL、192.51mmol)をO2(30psi)下で加え、得られた混合液を20℃で16時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を水(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮して、粗1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-イソプロピル-1H-イミダゾールを黒色油状物として得て、これを次の工程に使用した。収量:15.0g。LCMS方法E:Rt=0.948分、(M+H)+=253.3。
HCl-Py(150g)中の1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-イソプロピル-1H-イミダゾール(15.0g、64.17mmol)の溶液を、195℃で2時間N2下で撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示した。反応液に水(500mL)を加え、1N NaOH溶液でpH約10に調整した。混合液をEtOAc(3×200mL)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1で溶出)により精製して、4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノールを白色固体として得た。約760mgの4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノールをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1で溶出)でさらに精製して、化合物4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノール(541.40mg)を白色固体として得た。収量:1.41g。LCMS方法E:Rt=0.980分、(M+H)+=221.2. 1H NMR (CD3OD): δ 10.06 (s, 1 H), 7.15-7.20 (m, 2 H), 7.00-7.03 (m, 2 H), 6.88 (s, 1H), 2.73-2.76 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 2 H). 19F NMR (CD3OD): δ -124.63。
CH3CN(15mL)中の4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノール(0.65g、2.95mmol)及び2-ブロモ酢酸エチル(492mg、2.95mmol)の溶液に、K2CO3(610mg、4.42mmol)を加え、次に反応液をN2下で80℃で16時間撹拌した。次に反応混合液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=1:1~1:2で溶出)により精製して、2-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル))フェノキシ)酢酸エチルを黄色油状物として得た。収量:720mg。LCMS方法E:Rt=0.619分、(M+H)+=307.0。
無水THF(15mL)中の2-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)酢酸エチル(720mg、2.35mmol)、及び蟻酸エチル(782mg、10.58mmol)の溶液に、N2下でNaH(141mg、3.52mmol、鉱油中60%)を加え、反応混合液を35℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、(Z)-2-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)-3-ヒドロキシアクリル酸エチルを明褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。中間体を無水EtOH(15mL)に溶解し、チオ尿素(179mg、2.35mmol)をN2下で加えた。次に反応混合液を90℃で約16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1~10:1で溶出)により精製して、5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4(1H)-オンを黄色油状物として得て、約300mgの2-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)酢酸エチルを再生利用した。収量:280mg。LCMS方法E:Rt=0.945分、(M+H)+=347.1
EtOH(10mL)中の5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4(1H)-オン(280mg、0.813mmol)の溶液に、湿ったラネーニッケル(1g)を加え、反応混合液をN2下で90℃で16時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-オール(256mg、98%純度、粗製物100%)を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量:256mg。LCMS方法E:Rt=0.958分、(M+H)+=315.1。
無水SOCl2(5mL)中の5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-オール(256mg、0.813mmol)の溶液に、無水DMF(0.5mL)をN2下で加え、反応混合液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得て、これをCH2Cl2(100mL)と混合し、飽和NaHCO3水溶液(30mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、4-クロロ-5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ピリミジンを黄色油状物として得た。収量:210mg。LCMS方法E:Rt=0.958分、(M+H)+=333.1。
プロパン-2-オール(3mL)中の4-クロロ-5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ピリミジン(100mg、0.301mmol)、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(82mg、0.301mmol)、及びDIEA(116mg、0.903mmol)の溶液を、90℃で2時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮して、粗7-(5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを黄色油状物として得て、これを次の工程に使用した。収量:157mg。LCMS方法E:Rt=0.675分、(M+H)+=523.1。
無水DCM(5mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(157mg、0.301mmol)の溶液に、TFA(1mL)を0℃でN2下でゆっくり加え、反応混合液を4~10℃で2時間撹拌した。次に反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水(30mL)に溶解し、NaOH(水中10%)でpH10に調整した。水層をCH2Cl2/iPrOH(10:1,3×20mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナンを黄色固体として得て、これを次の工程に使用した。
工程9:5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
無水MeOH(2mL)中の2-(5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(10mg、0.024mmol)の溶液に、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、6mg、0.036mmol)を加え、混合液をN2下で5分間撹拌した。次にNaBH3CN(70mg、0.118mmol)を加え、得られた混合液を65℃で16時間撹拌した。次に反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを分取RP-HPLC方法Gにより精製して、5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを白色固体として得た。収量:2.7mg(20%)、LCMS方法D:Rt=1.675分、(M+H)+=569.1. 1H NMR (CD3OD): δ 8.27 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.30-7.40 (m, 2 H), 6.98-7.11 (m, 6 H), 3.41-3.65 (m, 6 H), 2.81-2.96 (m, 1 H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.42-2.55 (m, 2 H), 1.71-1.96 (m, 4 H), 1.22 (d, J = 5.2 Hz, 6 H). 19F NMR (CD3OD): δ -119.023。
無水MeOH(2mL)中の2-(5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(10mg、0.024mmol)の溶液に、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、6mg、0.036mmol)を加え、混合液をN2下で5分間撹拌した。次にNaBH3CN(70mg、0.118mmol)を加え、得られた混合液を65℃で16時間撹拌した。次に反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを分取RP-HPLC方法Gにより精製して、5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを白色固体として得た。収量:2.7mg(20%)、LCMS方法D:Rt=1.675分、(M+H)+=569.1. 1H NMR (CD3OD): δ 8.27 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.30-7.40 (m, 2 H), 6.98-7.11 (m, 6 H), 3.41-3.65 (m, 6 H), 2.81-2.96 (m, 1 H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.42-2.55 (m, 2 H), 1.71-1.96 (m, 4 H), 1.22 (d, J = 5.2 Hz, 6 H). 19F NMR (CD3OD): δ -119.023。
実施例54
5-((7-(5-(2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
5-((7-(5-(2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
DMF(0.5mL)中の中間体43b(40mg、90μmol)の溶液に、(ブロモメチル)シクロプロパン(11μL、110μmol)、続いてK2CO3(20mg、135μmol)を加え、得られた混合液を50℃で15時間撹拌した。室温に冷却後、混合液をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、50%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、42mgの7-(5-(2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを黄色油状物として得た(収率90%)。LCMS方法B:Rt=1.69分;(M+H)+=485.6. 1H NMR (CD3OD): δ 8.50 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 3.84 - 3.82 (m, 3H), 3.48 - 3.35 (m, 4H), 2.12 - 2.02 (m, 5H), 1.46 (s, 11H), 1.10 - 1.09 (m, 1H), 0.54 - 0.52 (m, 2H), 0.20 - 0.19 (m, 2H)。
工程2:5-((7-(5-(2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
DCM(2mL)中の7-(5-(2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(42mg、87μmol)の溶液に、室温でTFA(0.4mL)を加えた。反応混合液を1時間撹拌し、次にNaHCO3水溶液で中和した。混合液をDCM(5×15mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
DCM(2mL)中の7-(5-(2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(42mg、87μmol)の溶液に、室温でTFA(0.4mL)を加えた。反応混合液を1時間撹拌し、次にNaHCO3水溶液で中和した。混合液をDCM(5×15mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
MeOH(1mL)中の粗生成物(12mg、30μmol)、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、5mg、30μmol)の溶液に、NaCNBH3(10mg、45μmol)を加えた。得られた混合液を室温で15時間撹拌し、HPLC方法Aにより精製して、5-((7-(5-(2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オンTFA塩を無色油状物として得た。LCMS方法G:Rt=3.83分;(M+H)+=531.7. 1H NMR (CD3OD): δ 8.51 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.43 - 4.41 (m, 2H), 4.12 - 4.09 (m, 2H), 3.80 - 3.78 (m, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 5H), 1.29 -1.20 (m, 5H), 0.90 - 0.88 (m, 1H), 0.51 - 0.48 (m, 2H), 0.15 - 0.13 (m, 2H)。
実施例55
2-(7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル
2-(7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル
DMF(5mL)中の2'-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-シクロプロピル-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(220mg、0.48mmol)の溶液に、2-クロロチアゾール-4-カルボン酸エチル(111mg、0.58mmol)、CuI(9.2mg、0.048mmol)、及びK2CO3(132mg、0.96mmol)を加え、反応混合液をマイクロ波中で100℃で16時間加熱した。次に混合液をセライトで濾過し、濾過ケーキをEtOAc(30mL)で2回洗浄した。濾液を合わせ、H2O(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)により精製して、2-(7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルを褐色油状物として得た。収量:100mg。LCMS方法C:Rt=0.783分、(M+H)+=610.9. 1H NMR (CDCl3): δ 8.35 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.35-7.50 (m, 2 H), 7.15-7.25 (m, 2 H), 6.95-7.10 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 4.30-4.45 (m, 2 H), 3.60-3.75 (m, 2 H), 3.40-3.60 (m, 6 H), 1.85-2.05 (m, 4 H), 1.55-1.80 (m, 1 H), 1.20-1.50 (m, 3 H), 0.85-0.95 (m, 2 H), 0.60-0.75 (s, 2 H). 19F NMR (CDCl): δ -118.94。
実施例56
2-(7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸
2-(7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸
THF(2mL)中の2-(7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(20mg、0.033mmol)の溶液に、LiOH水溶液(1mL、4N)を加え、反応混合液を18~26℃で16時間撹拌した。混合液を濃縮し、RP-HPLC方法Aにより精製して、2-(7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸を固体として得た。収量:6mg。LCMS方法C:Rt=0.726分、(M+H)+=582.9. 1H NMR (CD3OD): δ 8.46 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.50-7.55 (m, 2 H), 7.20-7.45 (m, 5 H), 3.70-4.05 (m, 4 H), 3.45-3.65 (m, 4 H), 2.00-2.20 (m, 4 H), 1.70-1.75 (m, 1 H), 0.60-1.00 (m, 4 H). 19F NMR (CD3OD): δ -117.77。
実施例57
2-(7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-N-メチルチアゾール-4-カルボキサミド
2-(7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-N-メチルチアゾール-4-カルボキサミド
DMF(2mL)中の(2'-((4-(7-(4-アミノ-3-フルオロベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-シクロプロピル-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(25mg、0.03mmol)の溶液に、DIEA(12mg、0.06mmol)、HATU(17mg、0.045mmol)、及びTHFのメタンアミン溶液(30μL、0.06mmol、2N)を加えた。次に反応液を16~25℃で16時間撹拌した。混合液をRP-HPLC方法Aにより精製して、2-(7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-N-メチルチアゾール-4-カルボキサミド(TFA塩)を白色固体として得た。収量:2.7mg。LCMS方法C:Rt=0.744分、(M+H)+=596.1. 1H NMR (CD3OD): δ 8.47 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.25-7.48 (m, 7 H), 3.49-3.92 (m, 8 H), 2.92 (s, 3 H), 1.95-2.20 (m, 4 H), 1.70 (s, 1 H), 0.89-0.90 (m, 2 H), 0.67 (s, 2 H). 19F NMR: (CD3OD 400 MHz): δ -117.725 (s 1 F)。
実施例58
2-(7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-N,N-ジメチルチアゾール-4-カルボキサミド
2-(7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-N,N-ジメチルチアゾール-4-カルボキサミド
メチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用して実施例57について記載した方法に従って、標題化合物を合成した。LCMS方法D:Rt=1.191分、(M+H)+=610.3. 1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.30-7.40 (m, 3 H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 3.70-4.10 (m, 4 H), 3.35-3.65 (m, 4 H), 3.21 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 2.00-2.20 (m, 4 H), 1.65-1.75 (m, 1 H), 0.60-0.95 (m, 4 H). 19F NMR (CD3OD ): δ -119.19。
THF(8mL、無水)中のNaH(160mg、4mmol、鉱油中60%)の撹拌懸濁液に、THF(6mL、無水)中のジエチルベンジルホスホネート(920mg、4mmol)をN2下で0℃で滴加し、混合液を0℃で20分間撹拌した。反応混合液に、0℃でTHF(6mL、無水)中の7-オキソ-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.8mmol)及び15-クラウン-5(880mg、4mmol)の混合液を滴加し、次に混合液を14~17℃に加温し、N2下で16時間撹拌した。得られた混合液を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%~100%EtOAc/石油エーテル)により精製して、7-ベンジリデン-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸(E)-tert-ブチルを無色油状物として得た。収量:230mg。LCMS方法C:Rt=0.911分、(M+H)+=258.0。
MeOH(20mL、無水)中の7-ベンジリデン-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸(E)-tert-ブチル(230mg、0.73mmol)の溶液に、Pd-C(100mg、炭素上10%、乾燥)を加え、得られた混合液をH2(40psi)下で30℃で約16時間撹拌した。懸濁液をフリット漏斗で濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中のおEtOAc 10%~100%)により精製して、7-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを無色の油状物として得た。収量:120mg。LCMS方法C:Rt=0.965分、(M+H)+=338.0。
TFA-CH2Cl2(5mL、v:v=1:4)中の7-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(120mg、0.38mmol)の溶液を、12~18℃約2時間撹拌し、この時点でLCMSは反応が完了したことを示した。得られた混合液を飽和NaHCO3水溶液によりpH=8に調整し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗7-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナンを無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。収量:120mg。LCMS方法C:Rt=0.627分、(M+H)+=216.1。
MeCN(10mL)中の7-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン(120mg、0.38mmol、粗製物)及び4-クロロ-5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン(98mg、0.38mmol)の溶液に、K2CO3(158mg、1.14mmol)を加えた。得られた混合液を90℃で約4時間撹拌した。混合液を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(2×30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、RP-HPLC方法Aにより精製して、7-ベンジル-2-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン(TFA塩)を白色固体として得た。収量:80mg。LCMS方法D:Rt=1.144分、(M+H)+=483.8. 1H NMR (CD3OD ): δ 8.43-8.59 (m, 1 H), 7.60-7.79 (m, 1 H), 7.40-7.55 (m, 1 H), 7.30-7.40 (m, 1 H), 7.10-7.30 (m, 6 H), 3.65-4.30 (m, 4 H), 2.60-2.75 (m, 2 H), 2.20-2.45 (m, 1 H), 1.55-2.10 (m, 6 H), 1.25-1.50 (m, 2 H). 19F NMR (MeOD): δ -77.26, -115.69。
工程5:7-ベンジル-2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン
ジオキサン(2mL)及びH2O(1mL)中の7-ベンジル-2-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン(70mg、0.16mmol)、(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)ボロン酸(40mg、0.24mmol)の溶液に、N2下でエスホスパラダサイクル(6mg、0.008mmol)及びK3PO4(85mg、0.4mmol)を加え、得られた混合液をマイクロ波下で115℃で45分間撹拌した。得られた混合液を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得て、これをRP-HPLC方法Aにより精製して、7-ベンジル-2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン(TFA塩)を白色固体として得た。収量:45mg。LCMS方法D:Rt=1.135分、(M+H)+=524.4. 1H NMR (CD3OD): δ 9.03-9.20 (m, 1 H), 8.55-8.67 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.21-7.40 (m, 5 H), 7.10-7.20 (m, 3 H), 3.35-3.93 (m, 4 H), 2.95-3.12 (m, 1 H), 2.55-2.70 (m, 2 H), 2.20-2.40 (m, 1 H), 1.49-1.96 (m, 6 H), 1.10-1.30 (m, 8 H) 19F NMR (MeOD): δ -77.23, -117.91。
ジオキサン(2mL)及びH2O(1mL)中の7-ベンジル-2-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン(70mg、0.16mmol)、(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)ボロン酸(40mg、0.24mmol)の溶液に、N2下でエスホスパラダサイクル(6mg、0.008mmol)及びK3PO4(85mg、0.4mmol)を加え、得られた混合液をマイクロ波下で115℃で45分間撹拌した。得られた混合液を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得て、これをRP-HPLC方法Aにより精製して、7-ベンジル-2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン(TFA塩)を白色固体として得た。収量:45mg。LCMS方法D:Rt=1.135分、(M+H)+=524.4. 1H NMR (CD3OD): δ 9.03-9.20 (m, 1 H), 8.55-8.67 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.21-7.40 (m, 5 H), 7.10-7.20 (m, 3 H), 3.35-3.93 (m, 4 H), 2.95-3.12 (m, 1 H), 2.55-2.70 (m, 2 H), 2.20-2.40 (m, 1 H), 1.49-1.96 (m, 6 H), 1.10-1.30 (m, 8 H) 19F NMR (MeOD): δ -77.23, -117.91。
実施例60
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(混合物)
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(混合物)
ジオキサン(10mL)及びH2O(2mL)中の7-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体11、600mg、1.2mmol)、(2-アセチルフェニル)ボロン酸(390mg、2.4mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(87mg、0.12mmol)及びNa2CO3(320mg、3mmol)をN2下で加え、得られた混合液をN2下で80℃で16時間撹拌した。得られた混合液を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%~100%EtOAc/石油エーテル)により精製して、7-(5-((2'-アセチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを黄色固体として得た。収量:400mg。LCMS方法C:Rt=0.761分、(M+H)+=533.2。
工程2:7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル
MeOH(20mL、無水)及びTHF(10mL、無水)中の7-(5-((2'-アセチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(350mg、0.66mmol)の溶液に、NaBH4(98mg、2.65mmol)を加え、得られた混合液を50℃でN2下で約2時間撹拌した。次に得られた混合液を飽和NH4Cl水溶液(20mL)で洗浄し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを黒色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。収量:380mg。
TFA-CH2Cl2(9mL、v:v=1:8)中の7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(380mg、0.66mmol、粗製物)の溶液を、17~24℃で約2時間撹拌した。混合液を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液でpH=8に調整し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、1-(2'-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エタノールを黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。収量:330mg。LCMS方法C:Rt=0.581分、(M+H)+=435.2。
工程4:5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
MeOH(10mL、無水)中の1-(2'-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エタノール(330mg、0.66mmol、粗製物)及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、106mg、0.66mmol)の溶液に、AcOH(0.2mL)を加えた。混合液を17~25℃で約30分間撹拌し、次にNaBH3CN(82mg、1.32mmol)を加え、得られた混合液を17~25℃で約16時間撹拌した。混合液を飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得て、これをRP-HPLC方法Aにより精製して、5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(TFA塩)を白色固体として得た。収量:290mg。LCMS方法C:Rt=0.593分、(M+H)+=581.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.00-8.15 (m, 1 H), 7.50-7.70 (m, 2 H), 6.90-7.40 (m, 9 H), 4.67 (s, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.35-3.95 (m, 8 H), 1.90-2.25 (m, 4 H), 1.20-1.35 (m, 3 H).19F NMR (CD3OD): δ -76.92, -117.29 ~ -118.17。
MeOH(10mL、無水)中の1-(2'-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エタノール(330mg、0.66mmol、粗製物)及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、106mg、0.66mmol)の溶液に、AcOH(0.2mL)を加えた。混合液を17~25℃で約30分間撹拌し、次にNaBH3CN(82mg、1.32mmol)を加え、得られた混合液を17~25℃で約16時間撹拌した。混合液を飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得て、これをRP-HPLC方法Aにより精製して、5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(TFA塩)を白色固体として得た。収量:290mg。LCMS方法C:Rt=0.593分、(M+H)+=581.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.00-8.15 (m, 1 H), 7.50-7.70 (m, 2 H), 6.90-7.40 (m, 9 H), 4.67 (s, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.35-3.95 (m, 8 H), 1.90-2.25 (m, 4 H), 1.20-1.35 (m, 3 H).19F NMR (CD3OD): δ -76.92, -117.29 ~ -118.17。
実施例60A~60D
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(異性体1~4)
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(異性体1~4)
実施例60の標題化合物をSFC方法Aによりジアステレオ異性体として分離し、各ジアステレオ異性体をSFC方法2によりさらに鏡像異性体として分離した。
異性体1:LCMS方法C:Rt=0.606分、(M+H)+=581.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.30-8.45 (m, 1 H), 7.52-7.79 (m, 2 H), 7.10-7.40 (m, 8 H), 6.95-7.10 (m, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.35-4.50 (m, 2 H), 3.55-3.95 (m, 5 H), 3.35-3.50 (m, 3 H), 1.82-2.26 (m, 4 H), 1.20-1.35 (m, 3 H). 19F NMR (CD3OD): δ -76.99, -117.37 ~ -118.33. SFC: tR = 3.036 分 (ee = 100%)。
異性体2:LCMS方法C:Rt=0.608分、(M+H)+=581.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.30-8.45 (m, 1 H), 7.50-7.75 (m, 2 H), 7.25-7.40 (m, 3 H), 7.10-7.25 (m, 5H), 6.95-7.10 (m, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.35-4.45 (m, 2 H), 3.55-4.00 (m, 8 H), 1.95-2.30 (m, 4 H), 1.20-1.35 (m, 3 H). 19F NMR (CD3OD): δ -76.98 8, -117.39 ~ -118.17. SFC: tR = 3.353 分 (ee = 100%)。
異性体3:LCMS方法C:Rt=0.606分、(M+H)+=581.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.15 (s, 1 H), 7.57-7.66 (m, 2 H), 7.31-7.40 (m, 1 H), 7.10-7.25 (m, 3 H), 6.83-7.10 (m, 5 H), 4.72-4.82 (m, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 3.35-3.60 (m, 4 H), 2.55-2.75 (m, 2 H), 2.35-2.50 (m, 2 H), 1.65-1.90 (m, 4 H), 1.20-1.30 (m, 3 H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.89 ~ -121.17. SFC: tR = 7.926 分 (ee = 100%)。
異性体4:LCMS方法C:Rt=0.609分、(M+H)+=581.2. 1H NMR (CD3OD ): δ 8.15 (s, 1 H), 7.55-7.68 (m, 2 H), 7.30-7.40 (m, 1 H), 6.81-7.27 (m, 8 H), 4.71-4.82 (m, 1 H), 3.40-3.72 (m, 6 H), 2.60-2.70 (m, 2 H), 2.40-2.50 (m, 2 H), 1.65-1.90 (m, 4 H), 1.28 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 3 H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.79 ~ -121.27 (m, 1 F). SFC: tR = 9.407 分 (ee = 100%)。
実施例61
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-(3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-(3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド
無水ジオキサン(15mL)中のオキサゾリジン-2-オン(240mg、2.75mmol)、K2CO3(760mg、5.5mmol)、CuI(16mg、0.083mmol)、及びトランス-シクロヘキサンジアミン(32mg、0.275mmol)の溶液に、3-ブロモベンゾニトリル(500mg、2.75mmol)を窒素雰囲気下で加え、混合液を110℃で16時間撹拌した。次に反応混合液をEtOAc(30mL)に加え、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。収量:75mg。1H NMR (CDCl3): δ 7.80-7.90 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.35-7.45(m, 1H), 4.45-4.55 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H)。
HCO2H(11mL)及びH2O(4mL)中の3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンゾニトリル(75mg、0.4mmol)の溶液に、Ni-Al合金(86mg、1mmol)を20℃-24℃に加え、次に混合液を90℃で16時間撹拌した。反応混合液をさらに6時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水(50mL)に加え、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンズアルデヒドを白色固体として得た。収量:60mg。LCMS方法D:Rt=0.911分、(M+H)+=192.2。
工程3:5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-(3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド
標題化合物を、実施例41の工程4に記載の手順に従って調製した。粗生成物をRP-HPLC方法Dにより精製して、5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-(3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドを白色固体として得た。LCMS方法E:Rt=1.230分、(M+H)+=589.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.20-8.30 (m, 1H), 7.70-7.85 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 6.75 - 6.95 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 2H), 4.00-4.15 (m, 2H), 3.55-3.80 (m, 6H), 2.94 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.05-1.25 (m, 6H).19F NMR (MeOD) : δ -120.09 ~ -120.54。
標題化合物を、実施例41の工程4に記載の手順に従って調製した。粗生成物をRP-HPLC方法Dにより精製して、5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-(3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドを白色固体として得た。LCMS方法E:Rt=1.230分、(M+H)+=589.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.20-8.30 (m, 1H), 7.70-7.85 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 6.75 - 6.95 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 2H), 4.00-4.15 (m, 2H), 3.55-3.80 (m, 6H), 2.94 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.05-1.25 (m, 6H).19F NMR (MeOD) : δ -120.09 ~ -120.54。
実施例62
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-(4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-(4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド
標題生成物を、実施例61に記載した手順と同様の方法に従って4-ブロモシアノベンゼンから出発して合成した。LCMS方法C:Rt=0.607分、(M+H)+=589.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.29-8.33 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 1H),7.60-7.62 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 2H), 6.83-6.97 (m, 1H), 4.50-4.52 (m, 2H), 4.11-4.15 (m, 2H), 3.93-3.96 (m, 3H), 3.55-3.76 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.75-2.90 (m,3H), 1.93-2.05 (m, 5H), 1.18-1.35 (m, 7H). 19F NMR (CD3OD): δ -120.17 ~ -120.58。
実施例63
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
TFA-CH2Cl2(5mL、v:v=1:5)中の7-(5-((2'-アセチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.37mmol)の溶液を、16~24℃で約2時間撹拌した。得られた混合液を濃縮し、飽和Na2CO3水溶液でpH=8に調整した。次に混合液をCH2Cl2(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗1-(2'-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エタノンを黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
工程2:5-((7-(5-((2'-アセチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
MeOH(5mL、無水)中の1-(2'-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エタノン(200mg、0.37mmol、粗製物)及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、60mg、0.37mmol)の溶液に、AcOH(0.2mL)を加えた。得られた混合液を50℃でN2下で約2時間撹拌し、次にNaBH3CN(156mg、0.74mmol)を加え、得られた混合液を50℃で約16時間撹拌した。混合液を飽和NaHCO3水溶液(50mL)でクエンチし、CH2Cl2(5×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中のMeOH 10%~100%)により精製して、5-((7-(5-((2'-アセチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを黄色固体として得た。収量:100mg。LCMS方法C:Rt=0.606分、(M+H)+=579.2。
工程3:5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
THF(5mL、無水)中の5-((7-(5-((2'-アセチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(100mg、0.17mmol)の溶液に、MeMgBr(0.6mL、1.7mmol、エーテル中3M)を-78℃でN2下で滴加し、得られた混合液を-78℃でN2下で約4時間撹拌した。次に混合液を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これを塩基性分取RP-HPLC方法Dにより精製して、5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを白色固体として得た。収量:6mg。LCMS方法C:Rt=0.614分、(M+H)+=595.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.10-8.31 (m, 1 H), 7.58-7.86 (m, 2 H), 7.24-7.40 (m, 1 H), 6.81-7.22 (m, 8 H), 4.04 (s, 2 H), 3.45-3.63 (m, 4 H), 2.69-3.20 (m, 4 H), 1.80-2.03 (m, 4 H), 1.23-1.55 (m, 6 H). 19F NMR (CD3OD): δ -76.92, -121.82。
THF(5mL、無水)中の5-((7-(5-((2'-アセチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(100mg、0.17mmol)の溶液に、MeMgBr(0.6mL、1.7mmol、エーテル中3M)を-78℃でN2下で滴加し、得られた混合液を-78℃でN2下で約4時間撹拌した。次に混合液を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これを塩基性分取RP-HPLC方法Dにより精製して、5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを白色固体として得た。収量:6mg。LCMS方法C:Rt=0.614分、(M+H)+=595.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.10-8.31 (m, 1 H), 7.58-7.86 (m, 2 H), 7.24-7.40 (m, 1 H), 6.81-7.22 (m, 8 H), 4.04 (s, 2 H), 3.45-3.63 (m, 4 H), 2.69-3.20 (m, 4 H), 1.80-2.03 (m, 4 H), 1.23-1.55 (m, 6 H). 19F NMR (CD3OD): δ -76.92, -121.82。
実施例64
2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメチル)-6-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン
2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメチル)-6-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン
標題化合物を、中間体27(200mg、0.49mmol)及び1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒド(101mg、0.59mmol)から、実施例11の工程4に記載の還元的アミノ化によって調製した。生成物をRP-HPLC方法Dにより精製して、2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメチル)-6-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンを淡黄色油状物として得た。収量:50mg。LCMS方法D:Rt=0.803分、(M+H)+=561.4. 1H NMR (CD3OD): δ 9.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.03-7.10 (m, 1H), 4.17 (s, 4H), 3.90 (s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.01-3.11 (m, 1H), 2.30-2.35 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 4H), 1.43-1.51 (m, 2H), 1.32-1.39 (m, 1H), 1.15-1.26 (m, 8H). 19F NMR (CD3OD ): δ -119.88。
実施例65
4-((6-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)シクロヘキサノール
4-((6-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)シクロヘキサノール
2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメチル)-6-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(1.0mmol)を4N塩酸(10ml)で室温で6時間処理した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をMeOH(5mL)と混合し、NaBH4(3.0mmol)を加え、得られた混合液を30分間撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、得られた残留物をRP-HPLC方法Aにより精製して、4-((6-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)シクロヘキサノール(TFA塩)を無色油状物として得た。収量:6.3mg LCMS方法C:Rt=0.854分、(M+H)+=519.4. 1H NMR (CD3OD ): δ 9.12 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.25-7.41 (m, 3H), 4.22-4.65 (m, 8H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 3H), 1.94-1.99 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 1H), 1.03-1.33 (m, 10H). 19F NMR (CD3OD): δ -117.71, -77.02。
実施例66
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(6-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(6-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
標題化合物を、2'-((4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-シクロプロピル-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体32)から出発して、実施例65に記載の方法に従って合成した。LCMS方法D:Rt=1.154分、(M+H)+=540.4。
実施例67
2-(5-((5-フルオロ-2'-(1-メトキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン
2-(5-((5-フルオロ-2'-(1-メトキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン
ジオキサン/H2O(2mL/0.5mL)中の6-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体20、150mg、0.322mmol)、(2-アセチルフェニル)ボロン酸(63mg、0.387mmol)、及びK3PO4(205mg、0.97mmol)の溶液に、エスホスパラダサイクル(23mg、0.032mmol)をN2下で加えた。反応混合液を密封し、マイクロ波で115℃で0.5時間加熱した。次に混合液をH2O(20mL)で希釈し、濾過し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~2:3で溶出)により精製して、6-(5-((2'-アセチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを黄色油状物として得た。収量:180mg。LCMS方法C:Rt=0.755分、(M+H)+=505.2。
工程2:6-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル
無水THF(10mL)中の6-(5-((2'-アセチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(180mg、0.36mmol)の溶液に、NaBH4(40mg、1.07mmol)を-30℃でN2下で加え、反応混合液を室温で2時間撹拌した。混合液をH2O(20mL)でクエンチし、減圧下で濃縮してTHF及びMeOHを除去した。残留物をEtOAc(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、6-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量:181mg。LCMS方法C:Rt=0.745分、(M+H)+=507.2。
工程3:6-(5-((5-フルオロ-2'-(1-メトキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル
無水THF(5mL)中の6-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.20mmol)の溶液に、NaH(40mg、1.00mmol、鉱油中60%)を0℃でN2下で加え、反応混合液を0℃で0.5時間撹拌した。次にMeI(2.19g、15.43mmol)を加え、反応混合液を室温で18時間撹拌した。混合液をH2O(0.1mL)でクエンチし、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~2:3で溶出)により精製して、6-(5-((5-フルオロ-2'-(1-メトキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを黄色油状物として得た。収量:43mg。LCMS方法C:Rt=0.748分、(M+H)+=521.2。
無水DCM(10mL)中の6-(5-((5-フルオロ-2'-(1-メトキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(43mg、0.082mmol)の溶液に、TFA(2mL)を0℃で加え、反応混合液を19~26℃で2時間撹拌した。混合液を1N NaOH(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、2-(5-((5-フルオロ-2'-(1-メトキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンを黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程5:2-(5-((5-フルオロ-2'-(1-メトキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-6-((テトラヒドロフラン-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン
無水MeOH(10mL)中の2-(5-((5-フルオロ-2'-(1-メトキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン(35mg、0.083mmol、粗製物)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(19mg、0.17mmol)、及びHOAc(20μL)の溶液を、19~25℃で0.5時間撹拌した。次にNaBH3CN(21mg、0.33mmol)を加え、反応混合液を60℃で4時間撹拌し、その時点でLCMSは所望の生成物が生成したことを示した。次に混合液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をHPLC方法Aにより精製して、2-(5-((5-フルオロ-2'-(1-メトキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(TFA塩)を白色固体として得た。収量:22mg。LCMS方法C:Rt=0.735分、(M+H)+=519.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.13-7.28 (m, 2H), 4.4.25-4.60 (m, 9H), 3.94 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 5H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.62 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.27-1.37 (m, 5H).19F NMR (MeOD): δ -76.83, 117.75。
無水MeOH(10mL)中の2-(5-((5-フルオロ-2'-(1-メトキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン(35mg、0.083mmol、粗製物)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(19mg、0.17mmol)、及びHOAc(20μL)の溶液を、19~25℃で0.5時間撹拌した。次にNaBH3CN(21mg、0.33mmol)を加え、反応混合液を60℃で4時間撹拌し、その時点でLCMSは所望の生成物が生成したことを示した。次に混合液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をHPLC方法Aにより精製して、2-(5-((5-フルオロ-2'-(1-メトキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(TFA塩)を白色固体として得た。収量:22mg。LCMS方法C:Rt=0.735分、(M+H)+=519.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.13-7.28 (m, 2H), 4.4.25-4.60 (m, 9H), 3.94 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 5H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.62 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.27-1.37 (m, 5H).19F NMR (MeOD): δ -76.83, 117.75。
実施例68
5-(5-フルオロ-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン
5-(5-フルオロ-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン
CH2Cl2(3mL)中の中間体20(120mg、0.3mmol)の混合液に、TFA(1mL)を氷冷水下で加え、得られた混合液を室温で2時間撹拌した。次に混合液を減圧下で濃縮し、残留物を10%NaOH溶液でpH10~12に調整し、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンを黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
MeOH(5mL)中の2-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(90mg、0.24mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(41mg、0.36mmol)、NaBH3CN(60mg、0.96mmol)、及びHOAc(0.05mL)の混合液を、70℃で5時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液を加えてpHを8に調整した。混合液を減圧下で濃縮した。残留物に水(20mL)を加え、続いてEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1で溶出)により精製して、2-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンを白色固体として得た。収量:90mg。LCMS方法C:Rt=0.539分、(M+H)+=463.0, 465.0(臭素同位体)。
工程3:(5-(5-フルオロ-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
ジオキサン(2mL)及びH2O(0.5mL)中の2-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(50mg、0.13mmol)、(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2イル)カルバミン酸tert-ブチル(59mg、0.17mmol)、及びK3PO4(70mg、0.33mmol)の混合液に、エスホスパラダサイクル(8mg、0.011mmol)をN2下で加え、混合液をマイクロ波中で115℃で30分間撹拌した。次に混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をH2O(20mL)に加え、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルの分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1で溶出)により精製して、(5-(5-フルオロ-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルを黄色油状物として得た。収量:35mg。
工程4:5-(5-フルオロ-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン
CH2Cl2(3mL)中の(5-(5-フルオロ-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(35mg、0.06mmol)の混合液に、TFA(1mL)を氷冷水下で加え、混合液を室温で2時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残留物をRP-HPLC方法Dにより精製して、5-(5-フルオロ-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンを白色固体として得た。収量:1.2mg。LCMS方法C:Rt=0.516分、(M+H)+=516.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.10 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.10-7.23 (m, 3H), 4.31 (s 4H), 3.90-4.05 (m, 3H), 3.35-3.40 (m, 8H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.37-2.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.62-1.64 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 1.20-1.35 (m, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ -76.93, -119.56。
CH2Cl2(3mL)中の(5-(5-フルオロ-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(35mg、0.06mmol)の混合液に、TFA(1mL)を氷冷水下で加え、混合液を室温で2時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残留物をRP-HPLC方法Dにより精製して、5-(5-フルオロ-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンを白色固体として得た。収量:1.2mg。LCMS方法C:Rt=0.516分、(M+H)+=516.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.10 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.10-7.23 (m, 3H), 4.31 (s 4H), 3.90-4.05 (m, 3H), 3.35-3.40 (m, 8H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.37-2.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.62-1.64 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 1.20-1.35 (m, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ -76.93, -119.56。
実施例69
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
窒素バルーン及び冷却器を備えた100mLの丸底フラスコに、7-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体11、1.0g、2.0mmol)、EtOH(20mL)、トルエン(8mL)、及びH2O(8mL)をそれぞれ投入した。得られた混合液に、(2-ブロモフェニル)ボロン酸(0.41g、2.0mmol)、Pd(OAc)2(9mg、0.04mmol)、PPh3(26mg、0.1mmol)、及びNa2CO3(636mg、6.0mmol)をそれぞれ、N2下で撹拌しながら加えた。添加後、最終混合液をN2で脱気し3回パージし、次に75~80℃でN2下で16時間加熱した。次に混合液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、H2O(30mL)及び食塩水(30mL)を残留物に加え、次にEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をRP-HPLC方法Dにより精製して、7-(5-((2'-ブロモ-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た。収量:0.26g。LCMS方法D:Rt=1.074分、(M+H)+=569.2。
工程2:7-(5-((5-フルオロ-2'-(プロプ-1-エン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル
ジオキサン(15mL)及びH2O(3mL)中の7-(5-((2'-ブロモ-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.26g、0.37mmol)の懸濁液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロプ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.12g、0.74mmol)、及びK3PO4(0.16g、0.74mmol)、エスホスパラダサイクル(13mg、0.019mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合液をN2で脱気し3回パージし、続いて70~75℃でN2下で24時間加熱した。追加のバッチの4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロプ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(70mg、0.42mmol)及びエスホスパラダサイクル(7mg、0.0097mmol)をN2下で加え、得られた混合液を70~75℃でN2下でさらに18時間加熱し、その時点でLCMSは反応が完了したことを示した。冷却後、H2O(30mL)及び食塩水(30mL)を混合液に加え、次にこれをEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=1:1~1:2)により精製して、7-(5-((5-フルオロ-2'-(プロプ-1-エン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た。収量:0.20g。LCMS方法D:Rt=1.108分、(M+H)+=531.2. 1H NMR (CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 2H), 6.65-6.75 (m 1H), 5.03 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.50-3.65 (m 2H), 3.35-3.50 (m, 3H), 3.20-3.35 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). 19F NMR (CDCl3): δ -120.31。
工程3:7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル
窒素バルーンを備えた500mL丸底フラスコに、7-(5-((5-フルオロ-2'-(プロプ-1-エン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(140mg、0.23mmol)及びTHF(5mL、無水)を窒素雰囲気下で投入し、得られた混合液をN2下で0~3℃に冷却した。次にBH3-THF(1mL、1.0mmol、THF中1.0M)を0-3℃でN2下で撹拌しながら滴加し、反応混合液を0~3℃でN2下で1時間撹拌し、次に室温まで一晩RT温めた。H2O(0.5mL)及びNaBO3・4H2O(50mg、0.32mmol)を順次加え、得られた混合液を室温で3時間撹拌した。H2O(30mL)の添加により反応をクエンチした。食塩水(30mL)を残留物に加え、混合液をEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(15mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルの分取TLC(石油エーテル:EtOAc=1:4)を使用して精製して、7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た。収量:71mg。LCMS方法D:Rt=1.019分、(M+H)+=549.2。
CH2Cl2(3mL)中の7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(35mg、0.064mmol)の溶液に、HCl-MeOH(0.5mL、2mmol、MeOH中4M)を0℃~3℃で撹拌しながら加え、反応混合液を1時間撹拌した。反応をH2O(5mL)の添加によりクエンチし、10%NaOH水溶液でpH=12に調整した。食塩水(10mL)を加え、混合液をCH2Cl2(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗2-(2'-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)プロパン-1-オールを黄色の粘性固体として得た。
工程5:5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
無水MeOH(3mL)中の2-(2'-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)プロパン-1-オール(20mg、0.45mmol)及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、7.3mg、0.045mmol)の懸濁液に、NaBH3CN(5.8mg、0.09mmol)を窒素雰囲気下で加え、混合液を60~65℃で16時間撹拌した。追加のバッチの2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(10mg、0.062mmol)及びNaBH3CN(7mg、0.11mmol)を加え、反応混合液を60~65℃でさらに18時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、RP-HPLC方法Aにより精製して、5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(TFA塩)を白色固体として得た。収量:13mg。LCMS方法E:Rt=1.752分、(M+H)+ = 595.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.07-7.44 (m, 10 H), 4.35-4.50 (m, 2H), 3.40-3.95 (m, 9H), 3.10-3.25 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 1.95-2.20 (m, 4H), 1.00-1.25 (m, 3H). 19F NMR (C MeOD): δ -117.47, -76.69 ~ -77.90。
実施例70
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(モルホリノメチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(モルホリノメチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
無水CH2Cl2(5mL)中の2-((4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ安息香酸(中間体33、工程2、60mg、0.13mmol)の溶液に、HATU(61mg、0.16mmol)、DIEA(168mg、1.3mmol)、及びモルホリン(113mg、1.3mmol)を加え、混合液を7℃で16時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)により精製して、粗7-(5-(4-フルオロ-2-(モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを褐色油状物として得た。収量:60mg。LCMS方法C:Rt=0.700分、(M+H)+=528.2。
無水THF(5mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-(モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(50mg、0.09mmol)の溶液に、BH3-Me2S(0.2mL、Me2S中10.0M)を0℃で加え、混合液を60℃でN2下で4時間撹拌した。反応混合液を0℃でMeOH(5mL)でクエンチし、60℃で0.5時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)により精製して、7-(5-(4-フルオロ-2-(モルホリノメチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た。収量:35mg。LCMS方法C:Rt=0.642分、(M+H)+=514.2。
無水CH2Cl2(3mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-(モルホリノメチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(35mg、0.05mmol)の溶液に、TFA(1mL)を加え、混合液を10℃でN2下で0.5時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得て、10%NaOH溶液でpHを9~10に調整し、EtOAc(5mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、4-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロベンジル)モルホリンを褐色油状物として得て、これを次の工程に使用した。
工程4:5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(モルホリノメチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
無水MeOH(3mL)中の4-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロベンジル)モルホリン(20mg、粗製物、0.05mmol)及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、16mg、0.10mmol)の溶液に、NaBH3CN(17mg、0.25mmol)をN2下で加え、反応混合液を55℃で16時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをRP-HPLC方法Fにより精製して、化合物5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(モルホリノメチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを白色固体として得た。収量:7.10mg。LCMS方法E:Rt=1.635分、(M+H)+=560.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.23 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.00-7.05 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 4H), 3.74-3.81 (m, 3H), 3.57-3.68 (m, 9H), 2.59-2.74 (m, 3H), 2.45-2.51 (m, 5H), 1.93-1.99 (s, 2H), 1.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ -121.05。
無水MeOH(3mL)中の4-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロベンジル)モルホリン(20mg、粗製物、0.05mmol)及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、16mg、0.10mmol)の溶液に、NaBH3CN(17mg、0.25mmol)をN2下で加え、反応混合液を55℃で16時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをRP-HPLC方法Fにより精製して、化合物5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(モルホリノメチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを白色固体として得た。収量:7.10mg。LCMS方法E:Rt=1.635分、(M+H)+=560.2. 1H NMR (CD3OD): δ 8.23 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.00-7.05 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 4H), 3.74-3.81 (m, 3H), 3.57-3.68 (m, 9H), 2.59-2.74 (m, 3H), 2.45-2.51 (m, 5H), 1.93-1.99 (s, 2H), 1.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ -121.05。
実施例71
1-(7-(5-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
1-(7-(5-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
MeCN(30mL)中の4-クロロ-5-ヨードピリミジン(2g、8.3mmol)の溶液に、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(1.9g、8.3mmol)及びK2CO3(2.3g、16.6mmol)を加え、得られた懸濁液を90℃で16時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲル上のISCOカラム(石油エーテル:EtOAc=10:1~3:1)により精製して、7-(5-ヨードピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを黄色固体として得た。収量:3.4g。LCMS方法C:Rt=0.718分、(M+H)+=431.1。
無水トルエン(5mL)中の7-(5-ヨードピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(350mg、0.813mmol)、2-ブロモ-4-フルオロアニリン(186mg、0.976mmol)、及びNaOtBu(234mg、2.44mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(37mg、0.041mmol)をN2下で加え、反応混合液を密封し、マイクロ波中で120℃で1時間加熱した。次に混合液をH2O(20mL)で希釈し、濾過し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、石油エーテル:EtOAc(100:0~1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、7-(5-((2-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを褐色固体として得た。収量:485mg。LCMS方法E:Rt=2.229分、(M+H)+=492.1, 494.1(臭素同位体)。
ジオキサン/H2O(20mL/5mL)中の7-(5-((2-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(350mg、0.711mmol)、(2-エチルフェニル)ボロン酸(128mg、0.853mmol)、及びNa2CO3(226mg、2.133mmol)の混合液に、Pd(dppf)Cl2(52mg、0.071mmol)をN2下で加え、反応混合液を100℃で18時間撹拌した。次に混合液をH2O(20mL)で希釈し、濾過し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、石油エーテル:EtOAc(10:1~3:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、7-(5-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを赤色油状物として得た。収量:300mg。LCMS方法C:Rt=0.803分、(M+H)+=518.3。
無水DCM(20mL)中の7-(5-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(250mg、0.483mmol)の溶液に、HCl-ジオキサン(5mL、ジオキサン中4M)を0℃で加え、混合液を20~24℃で2時間撹拌した。得られた残留物を減圧下及び高真空下で濃縮して、N-(2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-5-アミンHCl塩を灰色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程5:1-(7-(5-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
無水EtOH(3mL)中のN-(2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-4-(2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-5-アミン(20mg、0.05mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(5mg、0.07mmol)、及びEt3N(24mg、0.4mL、0.24mmol)の溶液を、60℃で18時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、RP-HPLC方法Aにより精製して、1-(7-(5-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(TFA塩)を無色油状物として得た。収量:15.8mg。LCMS方法C:Rt=0.616分、(M+H)+=490.1. 1H NMR (CD3OD): δ 8.39 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.65-3.85 (m, 4H), 3.25-3.35 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H), 1.27 (s, 1H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ -76.88, -122.09。
無水EtOH(3mL)中のN-(2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-4-(2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-5-アミン(20mg、0.05mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(5mg、0.07mmol)、及びEt3N(24mg、0.4mL、0.24mmol)の溶液を、60℃で18時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、RP-HPLC方法Aにより精製して、1-(7-(5-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(TFA塩)を無色油状物として得た。収量:15.8mg。LCMS方法C:Rt=0.616分、(M+H)+=490.1. 1H NMR (CD3OD): δ 8.39 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.65-3.85 (m, 4H), 3.25-3.35 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H), 1.27 (s, 1H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ -76.88, -122.09。
実施例72
1-((6-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)シクロヘキサン-1-オール
1-((6-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)シクロヘキサン-1-オール
工程1:6-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル
丸底フラスコに、6-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体20、1g、1当量)、(1-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(598mg、1.25当量)、エスホスパラダサイクル第2世代(47mg、0.03当量;CAS#1375325-64-6)、及びリン酸三カリウム(1.37g、3当量)を加えた。この固体混合物に、ジオキサン(5.6mL)及び水(1.4mL)を加えた。得られた溶液を窒素気流で1分間パージし、一晩加熱還流した。次に反応混合液をEtOAc及び水で希釈した。相を分離し、水相をEtOAcで2回逆抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾液を濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(80gのSiO2、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、6-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(1.0g)を白色固体として得た。
工程2:2-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(中間体101)
丸底フラスコに6-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(200mg、1当量)、DCM(2mL)、及びTFA(2mL)を加え、反応混合液を室温で30分間撹拌した。次に揮発性物質を真空下で除去し、粗残留物をジクロロメタンと共に2回共蒸発させて、2-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンビス-TFA塩(すなわち、中間体101)を得た。
工程3:1-((6-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)シクロヘキサン-1-オール
丸底フラスコに、2-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンビス-TFA塩(20mg、1当量)、1-オキサスピロ[2.5]オクタン(16mg、5当量)、トリエチルアミン(21μL、5当量)、及びイソプロパノール(2mL)を加えた。フラスコに蓋をして、混合液を70℃で一晩加熱した。次に揮発性物質を真空下で除去し、得られた粗物質をRP-HPLC方法Aにより精製して、1-((6-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)シクロヘキサン-1-オール(2.42mg)を無色油状物として得た。LCMS方法G:Rt=5.58分。M+H=575.68. 1H NMR (d4-MeOH) 8.41 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 4.58 (bs, 2H), 4.20 - 4.49 (m, 6H), 3.12 - 3.32 (m, 7H), 1.39 (m , 5H), 1.24 - 1.30 (m, 6H)。
丸底フラスコに、2-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンビス-TFA塩(20mg、1当量)、1-オキサスピロ[2.5]オクタン(16mg、5当量)、トリエチルアミン(21μL、5当量)、及びイソプロパノール(2mL)を加えた。フラスコに蓋をして、混合液を70℃で一晩加熱した。次に揮発性物質を真空下で除去し、得られた粗物質をRP-HPLC方法Aにより精製して、1-((6-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)シクロヘキサン-1-オール(2.42mg)を無色油状物として得た。LCMS方法G:Rt=5.58分。M+H=575.68. 1H NMR (d4-MeOH) 8.41 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 4.58 (bs, 2H), 4.20 - 4.49 (m, 6H), 3.12 - 3.32 (m, 7H), 1.39 (m , 5H), 1.24 - 1.30 (m, 6H)。
実施例73
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)イソブチルアミド
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)イソブチルアミド
無水THF(4mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-イソブチルアミドフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.2mmol)の溶液に、NaH(24mg、1.0mmol)をN2下で加え、次に反応混合液を室温で30分間撹拌した。2-ブロモアセトニトリル(48mg、0.4mmol)を加え、反応混合液を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAc(10mL)とH2O(5mL)で分配した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、7-(5-(2-(N-(シアノメチル)イソブチルアミド)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを褐色油状物として得た。収量:100mg。LCMS方法E:Rt=1.190分、(M+H)+=539.3。
無水CH2Cl2(10mL)中の7-(5-(2-(N-(シアノメチル)イソブチルアミド)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(100 0.185mmol)の溶液に、TFA(2mL)をN2下で加え、反応混合液を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得て、10%NaOHでpHを9~10に調整した。次に混合液をCH2Cl2(10mL×3)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、N-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)イソブチルアミドを褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量:80mg。LCMS方法E:Rt=1.714分、(M+H)+=457.2。
工程3:N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)イソブチルアミド
無水MeOH(4mL)中のN-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)イソブチルアミド(40mg、粗製物)及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、29mg、0.18mmol)の溶液に、4Åモレキュラーシーブ(50mg)を加え、次に反応液を50℃でN2下で2時間撹拌した。2時間後、溶液にNaBH3CN(28mg、0.45mmol)を加え、反応混合液を50℃で12時間撹拌した。次に反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC方法Gにより精製して、N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)イソブチルアミドを白色固体として得た。収量:7.00mg。LCMS方法E:Rt=1.498分、(M+H)+=603.3. 1H NMR (CD3OD): δ 8.30 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.87-7.03 (m, 4 H), 4.73 (dd, J = 16.4, 3.6 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J =16.0, 4.8 Hz, 1 H), 3.56-3.85 (m, 5 H), 2.45-2.69 (m, 5 H), 1.81-1.94 (m, 5 H), 1.05 (dd, J = 36.8, 6.8 Hz, 6 H).19F NMR (CD3OD): δ -119.24。
無水MeOH(4mL)中のN-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)イソブチルアミド(40mg、粗製物)及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、29mg、0.18mmol)の溶液に、4Åモレキュラーシーブ(50mg)を加え、次に反応液を50℃でN2下で2時間撹拌した。2時間後、溶液にNaBH3CN(28mg、0.45mmol)を加え、反応混合液を50℃で12時間撹拌した。次に反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC方法Gにより精製して、N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)イソブチルアミドを白色固体として得た。収量:7.00mg。LCMS方法E:Rt=1.498分、(M+H)+=603.3. 1H NMR (CD3OD): δ 8.30 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.87-7.03 (m, 4 H), 4.73 (dd, J = 16.4, 3.6 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J =16.0, 4.8 Hz, 1 H), 3.56-3.85 (m, 5 H), 2.45-2.69 (m, 5 H), 1.81-1.94 (m, 5 H), 1.05 (dd, J = 36.8, 6.8 Hz, 6 H).19F NMR (CD3OD): δ -119.24。
実施例74
N-(5-フルオロ-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド
N-(5-フルオロ-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド
フラスコに7-(5-ブロモピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(1.264g、3.3mmol)、N-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-プロパン-2-スルホンアミド(0.727g、3.16mmol)、CuI(30mg、0.16mmol)、K3PO4(1.34g、6.3mmol)、及びピコリン酸(20mg、0.16mmol)を加え、N2脱気し3回再投入した。無水DMSO(10mL)を加え、混合液をN2で脱気再投入し、反応混合液を80℃で16時間加熱した。反応混合液をEtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮乾固し、得られた残留物を、溶離液としてDCM/MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.33gの2-(5-(4-フルオロ-2-(1-メチルエチルスルホンアミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルを得た。LCMS方法B:Rt=1.35分、(M+H)+=536.3。
工程2:N-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)プロパン-2-スルホンアミド
4M HCl/ジオキサン(4mL)を含むMeOH(10mL)中の2-(5-(4-フルオロ-2-(1-メチルエチルスルホンアミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル(526mg、0.98mmol)の混合液を、室温で30分間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、N-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)プロパン-2-スルホンアミドをHCl塩として得た。LCMS方法B:Rt=0.56分、(M+H)+=436.1。
4M HCl/ジオキサン(4mL)を含むMeOH(10mL)中の2-(5-(4-フルオロ-2-(1-メチルエチルスルホンアミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル(526mg、0.98mmol)の混合液を、室温で30分間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、N-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)プロパン-2-スルホンアミドをHCl塩として得た。LCMS方法B:Rt=0.56分、(M+H)+=436.1。
工程3~5:N-(5-フルオロ-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド
工程3~5は、実施例6Aの工程3~5について記載したように行った。LCMS方法A:Rt=0.68分、(M+H)+=625.1. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.50 (s, 1H), 7.62 (brs, 1H), 7.35 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.58 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 7H), 2.28 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 2.13 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.06 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 1.87 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.81 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.36 (m, 2H), 1.17 (m, 2H)。
工程3~5は、実施例6Aの工程3~5について記載したように行った。LCMS方法A:Rt=0.68分、(M+H)+=625.1. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.50 (s, 1H), 7.62 (brs, 1H), 7.35 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.58 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 7H), 2.28 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 2.13 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.06 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 1.87 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.81 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.36 (m, 2H), 1.17 (m, 2H)。
EtOH(20mL)及びH2O(10mL)中の7-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体11、2.0g、4.0mmol)及びNaN3(1.63g、25mmol)の混合液に、CuI(1.0g、5.0mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(0.5g、2.5mmol)をN2下で加え、反応混合液を100℃で24時間撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0~10:1で溶出)により精製して、7-(5-(2-アミノ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを明褐色固体として得た。収量:1.4g。LCMS方法C:Rt=0.724分、(M+H)+=430.1。
ピリジン(20mL)中の7-(5-(2-アミノ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(700mg、1.63mmol)の混合液に、塩化イソブチリル(1.73g、16.3mmol)をN2下で加え、反応混合液を19~21℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得て、これをEtOAc(20mL)及びH2O(10mL)で抽出した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、7-(5-(4-フルオロ-2-イソブチルアミドフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを褐色油状物として得た。収量:700mg。LCMS方法C:Rt=0.732分、(M+H)+=500.1。
工程3:7-(5-(4-フルオロ-2-(N-メチルイソブチルアミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル
無水THF(10mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-イソブチルアミドフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(400mg、0.80mmol)及びCH3I(500mg、3.5mmol)の混合液に、NaH(96mg、4.00mmol)をN2下で加え、反応混合液を12~21℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得て、これをEtOAc(10mL)及びH2O(5mL)で抽出した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0~10:1で溶出)により精製して、7-(5-(4-フルオロ-2-(N-メチルイソブチルアミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た。収量:201mg。LCMS方法D:Rt=0.995分、(M+H)+=514.1. 1H NMR (CD3OD): δ 8.29-8.34 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.17-7.21 (m, 1 H), 6.85-7.05 (m, 1 H), 3.35-3.81 (m, 8 H), 2.57-2.62 (m, 1 H), 1.88-1.97 (m, 5 H), 1.45 (s, 11 H), 1.05 (dd, J = 18.8, 6.8 Hz, 6 H).19F NMR (CD3OD): δ -119.09。
無水THF(10mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-イソブチルアミドフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(400mg、0.80mmol)及びCH3I(500mg、3.5mmol)の混合液に、NaH(96mg、4.00mmol)をN2下で加え、反応混合液を12~21℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得て、これをEtOAc(10mL)及びH2O(5mL)で抽出した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0~10:1で溶出)により精製して、7-(5-(4-フルオロ-2-(N-メチルイソブチルアミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た。収量:201mg。LCMS方法D:Rt=0.995分、(M+H)+=514.1. 1H NMR (CD3OD): δ 8.29-8.34 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.17-7.21 (m, 1 H), 6.85-7.05 (m, 1 H), 3.35-3.81 (m, 8 H), 2.57-2.62 (m, 1 H), 1.88-1.97 (m, 5 H), 1.45 (s, 11 H), 1.05 (dd, J = 18.8, 6.8 Hz, 6 H).19F NMR (CD3OD): δ -119.09。
実施例76
N-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-N-メチルイソブチルアミド
N-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-N-メチルイソブチルアミド
無水CH2Cl2(10mL)中の7-(5-(4-フルオロ-2-(N-メチルイソブチルアミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(実施例75、70mg、0.14mmol)の溶液に、TFA(2mL)をN2下で加え、反応混合液を19~25℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を10%NaOH溶液を使用してpH9~10に調整した。次に粗残留物をCH2Cl2(3×15mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、N-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)-N-メチルイソブチルアミドを褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程2:N-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-N-メチルイソブチルアミド
無水MeOH(2mL)及びHOAc(0.1mL)中のN-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)-N-メチルイソブチルアミド(55mg、0.15mmol)及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、45mg、0.28mmol)の溶液に、NaBH3CN(43.4mg、0.7mmol)をN2下で加え、反応混合液を65℃で2時間撹拌し、その時点でLCMSは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をMeOH(5mL)で希釈し、分取HPLC方法Gにより精製して、N-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミ:ダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-N-メチルイソブチルアミドを白色固体として得た。収量:7.8mg。LCMS方法E:Rt=0.936分、(M+H)+=560.1. 1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.14 (brs, 1 H), 6.87-6.91 (m, 4 H), 3.60-3.73 (m, 2 H), 3.61 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.45-2.67 (m, 6 H), 1.79-1.95 (m, 5 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). 19F NMR (CD3OD): δ -119.16。
無水MeOH(2mL)及びHOAc(0.1mL)中のN-(2-((4-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)-N-メチルイソブチルアミド(55mg、0.15mmol)及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(中間体40、45mg、0.28mmol)の溶液に、NaBH3CN(43.4mg、0.7mmol)をN2下で加え、反応混合液を65℃で2時間撹拌し、その時点でLCMSは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をMeOH(5mL)で希釈し、分取HPLC方法Gにより精製して、N-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミ:ダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-N-メチルイソブチルアミドを白色固体として得た。収量:7.8mg。LCMS方法E:Rt=0.936分、(M+H)+=560.1. 1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.14 (brs, 1 H), 6.87-6.91 (m, 4 H), 3.60-3.73 (m, 2 H), 3.61 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.45-2.67 (m, 6 H), 1.79-1.95 (m, 5 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). 19F NMR (CD3OD): δ -119.16。
実施例77
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-イソブチルフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-イソブチルフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
丸底フラスコに7-(5-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体11、50mg、1当量)及びTHF(1mL)を加え、溶液を窒素気流で1分間パージした。臭化ベンジル亜鉛(610μL、THF中0.5M、3当量)を加え、溶液を窒素気流でパージした。Pd(PtBu3)2(3mg、0.05当量)を加え、溶液を窒素気流で1分間パージし、溶液を60℃に加熱した。次に反応混合液を室温に冷却した。セライトを溶液に加え、真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(12gのSiO2、酢酸エチル/ヘキサン)により、乾燥投入技術を使用して精製した。対応する画分を合わせ、濃縮して、7-(5-(2-ベンジル-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(70mg)を得た。
工程:2~4。5-((7-(5-(2-ベンジル-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン
標題化合物を、実施例41の3~4に記載の方法に従って、7-(5-(2-ベンジル-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルから合成した。LCMS方法G:Rt=4.07分。M+H=551.59。
標題化合物を、実施例41の3~4に記載の方法に従って、7-(5-(2-ベンジル-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルから合成した。LCMS方法G:Rt=4.07分。M+H=551.59。
実施例78
2-(3-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピリジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン
2-(3-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピリジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン
N2雰囲気下で無水THF(4mL)中の6-(3-ブロモピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(63mg、0.178mmol)の溶液に、THF中の(2-クロロ-4-フルオロフェニル)臭化亜鉛(II)溶液(0.7mL、0.35mmol、0.5M)、続いてPd(PBu3)2(6mg、7mol%)を加え、混合液を70℃で1.5時間加熱した。反応混合液をEtOAcで希釈し、NH4Cl水溶液、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、続いて分取HPLC方法Aにより精製して、29mgの6-(3-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)ピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルをTFA塩として得た。LCMS方法B:Rt=1.17分。M+H=418.1。
6-(3-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)ピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルTFA塩(29mg、0.055mmol)、(2-エチルフェニル)ボロン酸(9.8mg、0.065mmol)、K3PO4(80mg、0.38mmol)、エスホス-Pd-G2(8mg)、及びジオキサン(2mL)及びH2O(1mL)をN2雰囲気下で混合し、マイクロ波中110℃で15分間加熱した。反応混合液をEtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、16mgの6-(3-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを得た。LCMS方法B:Rt=1.34分。M+H=488.1。
6-(3-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを20%TFA/DCM(1mL)に溶解し、室温で30分間撹拌した。溶媒を除去して、2-(3-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンをTFA塩として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程4:2-(3-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピリジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン
2-(3-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンをMeOH(2mL)に溶解し、K2CO3(40mg)を加え、得られた混合液を10分間撹拌し、HPLCマイクロフィルターで濾過した。濾液を濃縮乾固して遊離アミンを得た。アミンの3分の1をDCM(1mL)に溶解し、この溶液に1滴のHOAc及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(1滴)、続いてNaBH(OAc)3(18mg、0.085mmol)を加えた。混合液を室温で30分間撹拌し、濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC方法Aにより精製して、1.93mgの2-(3-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル)-2-イル)メチル]ピリジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンをTFA塩として得た。LCMS方法B:Rt=0.89分。M+H=496.1. 1H NMR (CD3OD) δ: 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.43 (m, 4H), 3.95 (m, 2H), 3.84 (d, J = 16.4 Hz, 2H), ), 3.71 (d, J = 16.4 Hz, 2H),3.41 (m, 2H), 3.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
2-(3-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンをMeOH(2mL)に溶解し、K2CO3(40mg)を加え、得られた混合液を10分間撹拌し、HPLCマイクロフィルターで濾過した。濾液を濃縮乾固して遊離アミンを得た。アミンの3分の1をDCM(1mL)に溶解し、この溶液に1滴のHOAc及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(1滴)、続いてNaBH(OAc)3(18mg、0.085mmol)を加えた。混合液を室温で30分間撹拌し、濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLC方法Aにより精製して、1.93mgの2-(3-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル)-2-イル)メチル]ピリジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンをTFA塩として得た。LCMS方法B:Rt=0.89分。M+H=496.1. 1H NMR (CD3OD) δ: 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.43 (m, 4H), 3.95 (m, 2H), 3.84 (d, J = 16.4 Hz, 2H), ), 3.71 (d, J = 16.4 Hz, 2H),3.41 (m, 2H), 3.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
実施例250A~250B
2'-((4-(7-アミノ-7-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-シクロプロピル-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(異性体1~2)
2'-((4-(7-アミノ-7-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-シクロプロピル-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(異性体1~2)
THF(6mL)中の7-オキソ-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(175mg、0.73mmol)及び2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(106.2mg、1.2当量)の溶液に、テトラエトキシチタン(283mg、260μL、1.7当量)を加え、得られた溶液をN2下で5時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷却し、食塩水(10滴)を溶液に加え、室温で1時間撹拌した。混合液をセライトパッドで濾過し、EtOAcで洗浄した。合わせた有機層を除去して、7-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.16g、64%)を得た。LCMS方法B:Rt=1.48分;(M+H)+=343.1。
0℃でTHF(0.5mL)中の7-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.16g、0.47mmol)の溶液に、臭化ベンジルマグネシウム(THF中1N、1mL)を加えた。得られた溶液を一晩撹拌して室温に加温し、次に飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。EtOAcで抽出して、7-ベンジル-7-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(112mg)を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
DCM(2mL)中の7-ベンジル-7-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(112mg)の溶液に、TFA(200μL)を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。LCMS方法B:Rt=1.27分;(M+H)+=335.2。
iPrOH(1mL)中のN-(7-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドのTFA塩(0.18mmol)に、トリメチルアミン(100μL)及び4-クロロ-5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン(中間体10a)(40mg、0.15mmol)を加えた。得られた溶液をCEMマイクロ波中、110℃で1時間加熱した。冷却後、溶液をEtOAcで希釈し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を100%EtOAcを使用するISCOシリカカラムにより精製して、N-(7-ベンジル-2-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(31mg、31%)を得た。LCMS方法B:Rt=1.72分;(M+H)+=558.1。
工程5:N-(7-ベンジル-2-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
1,4-ジオキサン(0.6mL)及び水(0.3mL)中のN-(7-ベンジル-2-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(31mg、0.056mmol)、3-シクロプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(18mg、0.067mmol)、K3PO4(24mg、0.112mmol)の溶液に、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'、6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(2mg、5mol%)を加えた。得られた溶液を脱気し、N2でフラッシュし、CEMマイクロ波反応器中110℃で1時間加熱した。冷却後、反応混合液をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固して粗生成物を得て、これを次の工程に使用した。LCMS方法B:Rt=1.79分;(M+H)+=664.7。
工程5:2'-((4-(7-アミノ-7-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-シクロプロピル-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(異性体1~2)
MeOH(1mL)中のN-(7-ベンジル-2-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの溶液に、6N塩酸(1mL)を加え、得られた溶液を室温で、出発物質がなくなるまで撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取RP-HPLC方法Eにより精製して、所望の生成物を2つの異性体として得た。
MeOH(1mL)中のN-(7-ベンジル-2-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの溶液に、6N塩酸(1mL)を加え、得られた溶液を室温で、出発物質がなくなるまで撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取RP-HPLC方法Eにより精製して、所望の生成物を2つの異性体として得た。
異性体1をTFA塩として(1.81mg):LCMS方法B:Rt=1.41分;(M+H)+=560.6. 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.34 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.45-7.21 (m, 11 H), 3.72 (m, 2 H), 3.44 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 2.96 (s, 2 H), 2.14 (m, 2 H), 1.88 (m, 8 H), 1.84 (m, 1 H), 0.78 (m, 2 H), 0.60 (m, 2 H)。
異性体2をTFA塩として(1.76mg):LCMS方法B:Rt=1.45分;(M+H)+=560.6. 1H NMR (MeOH-d4): δ 8.24 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35-7.18 (m, 8 H), 7.13 (m, 2 H), 3.70-3.40 (m, 3 H), 3.28 (m, 1 H), 2.92 (s, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 1.86-1.50 (m, 6 H), 1.49 (m, 1 H), 0.78 (m, 2 H), 0.60 (m, 4 H)。
実施例251
2-((4-(3-(4-アセトアミドベンジル)-2-アミノ-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-7-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミド
2-((4-(3-(4-アセトアミドベンジル)-2-アミノ-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-7-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミド
0℃でピリジン(5mL)中の4-アミノベンジルカルバミン酸tert-ブチル(510mg、2.29mmol)の冷却溶液を、塩化アセチル(216mg、2.75mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ISCO)(石油エーテル:EtOAc=10:1~1:1で溶出)により精製して、4-アセトアミドベンジルカルバミン酸tert-ブチルを白色固体として得た。LCMS方法C:Rt=0.894分;(M+Na)+=287.2。
無水DCM(12mL)中の4-アセトアミドベンジルカルバミン酸tert-ブチル(550mg、2.08mmol)の溶液に、0℃でN2下でTFA(3mL)をゆっくり加え、反応混合液を0℃で1.5時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮して、N-(4-(アミノメチル)フェニル)アセトアミドを得て、これをさらに精製することなく次の工程に白色固体としてTFA塩として使用した。収量:342mg(100%粗製物)。LCMS方法D:Rt=0.1338分;(2M+H)+=329.1。
N,N'-ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素(500mg、1.81mmol)及び無水THF(20mL)の混合液に、60%NaH(87mg、2.17mmol)を0℃で加えた。反応混合液を14~17℃で1時間撹拌し、次にTFAA(193mg/0.129mL、1.99mmol)を加え、撹拌をさらに1時間続けた。次に無水THF(10mL)中のN-(4-(アミノメチル)フェニル)アセトアミド(249mg、1.99mmol)及びEt3N(1mL)を加え、得られた反応液を14~17℃で18時間撹拌した。H2O(50mL)を加えて反応をクエンチし、混合液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(2×40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ISCO)(石油エーテル:EtOAc=1:0~10:1で溶出)により精製して、N-(4-((3-tert-ブトキシカルボニルチオウレイド)メチル)フェニル)アセトアミドを白色固体として得た。LCMS方法C:Rt=0.998分;(M+Na)+=346.2。
5mLのDMF中の3-アミノピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル3-メチル(100mg、0.409mmol)の溶液に、N-(4-((3-tert-ブトキシカルボニルチオウレイド)メチル)フェニル)アセトアミド(159mg、0.491mmol)、EDCI(127mg、0.819mmol)及びDIEA(106mg、0.819mmol)を加えた。混合液を室温で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ISCO)(石油エーテル:EtOAc=10:1~1:1で溶出)により精製して、3-(4-アセトアミドベンジル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-7-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た。収量:114mg(55%、2工程)。LCMS方法D:Rt=1.090分;(M+H)+=502.4。
無水DCM(3mL)中の3-(4-アセトアミドベンジル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-7-カルボン酸tert-ブチル(114mg、0.227mmol)の溶液に、0℃でN2下でTFA(1mL)をゆっくり加え、反応混合液を室温で30分間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、粗N-(4-((2-アミノ-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)フェニル)アセトアミドを得て、これをさらに精製することなく次の工程で無色油状物として使用した。収量:68mg(100%粗製物)。
工程6:2-((4-(3-(4-アセトアミドベンジル)-2-アミノ-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-7-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミド
i-PrOH(5mL)中のN-(4-((2-アミノ-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)フェニル)アセトアミド(25mg、0.077mmol)、及び中間体43(30mg、0.1mmol)の溶液に、DIEA(60mg、0.462mmol)を加え、反応混合液を還流下で110℃に18時間加熱還流した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを分取HPLC方法Aにより精製して、標題生成物を白色固体として得た。収量:10.20mg(22%)。LCMS方法D:Rt=0.995分;(M+H)+=589.1. 1H NMR (CD3OD): δ 8.55-8.79 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25-7.46 (m, 5H), 4.16-4.88 (m, 6H), 3.91 (brs, 1H), 2.72-3.03 (m, 3H), 2.43-2.70 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.02-1.30 (m, 6H). 19F NMR (CD3OD): δ -116.87, 117.22。
i-PrOH(5mL)中のN-(4-((2-アミノ-4-オキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-3-イル)メチル)フェニル)アセトアミド(25mg、0.077mmol)、及び中間体43(30mg、0.1mmol)の溶液に、DIEA(60mg、0.462mmol)を加え、反応混合液を還流下で110℃に18時間加熱還流した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを分取HPLC方法Aにより精製して、標題生成物を白色固体として得た。収量:10.20mg(22%)。LCMS方法D:Rt=0.995分;(M+H)+=589.1. 1H NMR (CD3OD): δ 8.55-8.79 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25-7.46 (m, 5H), 4.16-4.88 (m, 6H), 3.91 (brs, 1H), 2.72-3.03 (m, 3H), 2.43-2.70 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.02-1.30 (m, 6H). 19F NMR (CD3OD): δ -116.87, 117.22。
実施例252
N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド
N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド
i-PrOH(3mL)中の2-((4-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ安息香酸メチル(中間体48、0.30g、0.11mmol)、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩(CAS#:1023301-84-9)(0.28g、1.06mmol)、及びTEA(0.32g、3.18mmol)の混合液を、CEMマイクロ波反応器で110℃で1時間加熱した。冷却後、混合液をEtOAc(15mL)で希釈し、白色固体が形成されるまで撹拌し、次にCelite(商標)パッドで濾過し、続いてEtOAc(約10mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗生成物2-(5-(4-フルオロ-2-(メトキシカルボニル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルを(0.59g、100%変換)を黒い固体として得た。これを精製することなく次の工程に使用した。LCMS方法B:Rt=1.13分;(M+H)+=473.5。
MeOH(3mL)中の2-(5-(4-フルオロ-2-(メトキシカルボニル)フェノキシ)-ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル(0.59g、約1.06mmol)の溶液に、2N LiOH水溶液(1.1mL、2.2mmol)を加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、溶媒を除去し、残留物をEtOAc(10mL)で洗浄し、pH=3に酸性化し、乾燥して、2-((4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ安息香酸を固体(0.47g、97%)として得て、これを精製することなく次の工程に使用した;LCMS方法B:Rt=1.02分;(M+H)+=458.6。
0℃でDMF(1mL)中の2-((4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ安息香酸(0.2g、0.44mmol)、N-エチルプロパン-2-アミン(114mg、1.32mmol)、及びTEA(200μL)の溶液に、BOP試薬(233mg、0.53mmol)を加えた。得られた溶液を室温までゆっくり加温し、4時間撹拌した。水を加え、混合液をDCM(4x5mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、濃縮乾固し、ISCOフラッシュカラム(10%MeOH/DCM)により精製して、2-(5-(2-(エチル(イソプロピル)カルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル(160mg、70%)を泡状物として得た。LCMS方法B:Rt=1.16分;(M+H)+=528.6。
無水DCM(3mL)中の2-(5-(2-(エチル(イソプロピル)カルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル(160mg.0.30mmol)の溶液に、TFA(0.6mL)を加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮乾固して、粗TFA塩として次の工程に使用した。LCMS方法B:Rt=0.57分、(M+H)+=427.6。
工程5:((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(エチル(イソプロピル)カルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル
無水MeOH(5mL)中の2-((4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド(0.30mmol)の溶液に、NaOAc(140mg)を加えてpHを6~7に調整した。次に((1r,4r)-4-ホルミルシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(CAS#:181308-57-6)(105mg、0.45mmol)を加えた。室温で10分間撹拌した後、NaBH3CN(28mg、0.45mmol)を加え、得られた混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を濃縮し、残留物をISCOフラッシュカラム(8%MeOH/DCM)により精製して、((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(エチル(イソプロピル)カルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチルを白色固体として得た(156.5mg、2工程で82%)。LCMS方法B:Rt=0.87分;(M+H)+=639.5。
工程6:2-((4-(7-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド
1.25N HCl/MeOH(3mL)中の((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(エチル(イソプロピル)カルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(156.5mg、0.25mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。次に溶媒を除去して、2-((4-(7-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドをHCl塩として100%の変換率で得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS方法B:Rt=0.52分;(M+H)+=539.6。
工程7:N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド
0℃で無水DCM(2mL)中の2-((4-(7-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド塩酸塩(0.25mmol)及びEt3N(75mg、0.75mmol)の溶液に、塩化エタンスルホニル(33mg、0.26mmol)を滴加し、混合液を0℃で2時間撹拌した。反応混合液をH2O(5mL)でクエンチし、DCM(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、8~10%MeOH/DCMで溶出するISCOフラッシュカラムにより精製して、N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドを白色固体として得た(41mg、26%)。LCMS方法B:Rt=0.73分;(M+H)+=631.6; 1H NMR (MeOD-d4): δ 8.23, 8.22 (two s, 1 H), 7.74, 7.70 (two s, 1 H), 7.22-7.15 (m, 2 H), 7.03-6.96 (m, 1 H), 4.45, 3.51 (two m, 1 H), 4.08-3.82 (m, 4 H), 3.36 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 3.12-2.94 (m, 3 H), 2.32 (m, 4 H), 2.10 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 1.88-1.76 (m, 6 H), 1.48 (m, 1 H), 1.20-1.04 (m, 14 H), 1.02 (m, 2 H); 19F NMR (MeOD-d4): δ -119.7。
0℃で無水DCM(2mL)中の2-((4-(7-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド塩酸塩(0.25mmol)及びEt3N(75mg、0.75mmol)の溶液に、塩化エタンスルホニル(33mg、0.26mmol)を滴加し、混合液を0℃で2時間撹拌した。反応混合液をH2O(5mL)でクエンチし、DCM(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、8~10%MeOH/DCMで溶出するISCOフラッシュカラムにより精製して、N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドを白色固体として得た(41mg、26%)。LCMS方法B:Rt=0.73分;(M+H)+=631.6; 1H NMR (MeOD-d4): δ 8.23, 8.22 (two s, 1 H), 7.74, 7.70 (two s, 1 H), 7.22-7.15 (m, 2 H), 7.03-6.96 (m, 1 H), 4.45, 3.51 (two m, 1 H), 4.08-3.82 (m, 4 H), 3.36 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 3.12-2.94 (m, 3 H), 2.32 (m, 4 H), 2.10 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 1.88-1.76 (m, 6 H), 1.48 (m, 1 H), 1.20-1.04 (m, 14 H), 1.02 (m, 2 H); 19F NMR (MeOD-d4): δ -119.7。
実施例253
N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドのスケールアップ合成
N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドのスケールアップ合成
0℃で無水DCM(60mL)中の5-フルオロ-2-(ピリミジン-5-イルオキシ)安息香酸(中間体49、5g、21.4mmol)の溶液に、塩化オキサリル(2.2mL、25.6mmol)をゆっくり加えた。混合液を0℃で30分間撹拌すると、溶液は混濁した。次にトリエチルアミン(3.6mL、25.6mmol)を30分ごとに反応器に少しずつ加えた。添加の完了後、水浴を周囲温度に温め、反応混合液を約3時間撹拌した。次にイソプロピルエチルアミン(6.5mL、53.5mmol)の溶液を反応混合液にゆっくり加え、混合液を室温で10時間撹拌した。反応器の内容物を1N塩酸及び1N水酸化ナトリウムで連続的に洗浄した。有機層を濃縮し、高真空下で乾燥して、粗生成物N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピル-2-(ピリミジン-5-イルオキシ)ベンズアミドを褐色油状物として得た(6.2g)。LCMS方法B:tR=1.18分;[M+H]+ = 304.2。
室温で丸底フラスコに、THF(60mL)中の工程1からの粗N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピル-2-(ピリミジン-5-イルオキシ)ベンズアミド及び尿素過酸化水素粉末(15~17%活性酸素基準、14.1g、150mmol)の溶液に投入した。次に無水トリフルオロ酢酸(6mL、42.8mmol)を反応混合液にゆっくり加えた。添加が完了した後、混合液を室温で45分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液をゆっくり加えて反応をクエンチした。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を1M Na2S2O3で処理した。二相混合液をKI-デンプン試験紙で試験すると、陰性結果を示した。次に相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。次に粗生成物5-(2-(エチル(イソプロピル)カルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)-ピリミジン1-オキシドを高真空下で乾燥して、橙色油状物(5.8g)を得た。LC-MS方法B:tR=1.03分;[M+H]+=320.3。
EtOAc(70mL)中の工程2からの粗5-(2-(エチル(イソプロピル)カルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン1-オキシド(5.8g、約90%純度)及びDIEA(16.2mL、90.9mmol)の懸濁液に、POCl3(2.0mL、21.8mmol)を0℃でゆっくり加えた。添加後、得られた反応混合液を室温まで温め、室温で1時間撹拌した。反応混合液を0℃に冷却し、H2O(30mL)をゆっくり加えてクエンチした。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×50mL)で2回抽出した。合わせた有機層を食塩水、Na2SO4で乾燥し、濾過し、次に減圧下で濃縮し、真空下で乾燥して、粗生成物2-((4-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドを暗色固体として得て、それをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS方法B:tR=1.40分;[M+H]+=338.2。
iPrOH(35mL)中の工程3からの粗2-((4-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩(CAS#:1023301-84-9)(5.0g、19.1mmol)、及びDIEA(9.8mL、54.6mmol)の混合液を、80℃で5時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、EtOAc(60mL)で希釈した。次に混合液をH2O(60mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層をEtOAc(60mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水、Na2SO4で乾燥し、濾過し、次に減圧下で濃縮し、真空下で乾燥した。粗生成物をISCOフラッシュカラム(3%MeOH/DCM)により精製して、2-(5-(2-(エチル(イソプロピル)カルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルを褐色固体として得た(4.95g、4工程で44%)。LC-MS方法B:tR=1.17分;[M+H]+=528.4; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.21- 7.15 (m, 2 H), 7.00-6.96 (m, 1 H), 4.05-3.95 (m, 2 H), 3.95-3.90 (m, 3 H), 3.31-3.27 (m, 2 H), 1.75-1.70 (m, 5 H), 1.45 (s, 9 H), 1.31 - 1.10 (m, 12 H)。
無水DCM(300mL)中の工程4からの2-(5-(2-(エチル(イソプロピル)カルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル(69g、130.9mmol)の溶液に、HCl-ジオキサン(110mL、ジオキサン中4M)を加えた。反応混合液を5~9℃で4時間撹拌した。混合液を水(500mL)で希釈し、DCM(3×400mL)で抽出した。水層を10%NaOH溶液でpH=12~14に調整し、DCM(3×800mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2-((4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド(46g、100%)を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS方法C:Rt=0.416分;[M+H]+=428.2。
工程6:N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド
N-メチル-2-ピロリドン(400mL)中の工程5からの2-((4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド(39.0g、91.3mmol)の混合液に、(1r、4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(中間体50、41g、109.56mmol)、KI(16.9g、95.9mmol)、及びK2CO3(63g、456.5mmol)を加えた。次に反応混合液を70~75℃でN2雰囲気下で6時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、追加の((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(中間体50、4.0g、10.9mmol)を加え、反応混合液を70-75℃でN2雰囲気下でさらに12時間撹拌した。混合液を室温に冷却し、水(500mL)で希釈し、DCM(3×800mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×1.5L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を中性分取HPLC方法Aにより精製して、N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド(20.9g、36.8%)を白色固体として得た。LCMS方法A:Rt=1.82分; [M+H]+ = 631.3; 1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ ppm 8.36-8.37 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 6.99-7.04 (m, 2 H), 6.74-6.80 (m, 1 H), 4.59-4.66 (m, 0.2 H), 4.04-4.06 (m, 1 H), 3.83-3.93 (m, 4 H), 3.48-3.53 (m, 0.8 H), 3.30-3.39 (m, 1 H), 3.17-3.21 (m, 1 H), 3.02-3.06 (m, 2 H), 2.25 (s, 4 H), 2.03-2.05 (s, 4 H), 1.73-1.84 (m, 7 H), 1.12-1.36 (m, 14 H), 0.89-0.98 (m, 2 H); 19F NMR (CDCl3 400 MHz): δ ppm -118.57; SFC方法A:tR=1.357分;HPLC方法A:tR=6.84分。
N-メチル-2-ピロリドン(400mL)中の工程5からの2-((4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド(39.0g、91.3mmol)の混合液に、(1r、4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(中間体50、41g、109.56mmol)、KI(16.9g、95.9mmol)、及びK2CO3(63g、456.5mmol)を加えた。次に反応混合液を70~75℃でN2雰囲気下で6時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、追加の((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(中間体50、4.0g、10.9mmol)を加え、反応混合液を70-75℃でN2雰囲気下でさらに12時間撹拌した。混合液を室温に冷却し、水(500mL)で希釈し、DCM(3×800mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×1.5L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を中性分取HPLC方法Aにより精製して、N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド(20.9g、36.8%)を白色固体として得た。LCMS方法A:Rt=1.82分; [M+H]+ = 631.3; 1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ ppm 8.36-8.37 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 6.99-7.04 (m, 2 H), 6.74-6.80 (m, 1 H), 4.59-4.66 (m, 0.2 H), 4.04-4.06 (m, 1 H), 3.83-3.93 (m, 4 H), 3.48-3.53 (m, 0.8 H), 3.30-3.39 (m, 1 H), 3.17-3.21 (m, 1 H), 3.02-3.06 (m, 2 H), 2.25 (s, 4 H), 2.03-2.05 (s, 4 H), 1.73-1.84 (m, 7 H), 1.12-1.36 (m, 14 H), 0.89-0.98 (m, 2 H); 19F NMR (CDCl3 400 MHz): δ ppm -118.57; SFC方法A:tR=1.357分;HPLC方法A:tR=6.84分。
実施例254
N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド遊離アミン結晶化
N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド(0.50g)を、EtOAc(6mL)及びヘキサン(9mL)の混合液に溶解して透明な溶液を得て、これに<1mgの5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド遊離アミン結晶(実施例6A)を接種した。得られた溶液を25℃で2日間撹拌し、濾過して白色固体を集め、高真空下で一晩乾燥した(0.39g、76%)。1H NMR (MeOD-d4): δ 8.23, 8.22 (two s, 1 H), 7.74, 7.70 (two s, 1 H), 7.22-7.15 (m, 2 H), 7.03-6.96 (m, 1 H), 4.45, 3.51 (two m, 1 H), 4.08-3.82 (m, 4 H), 3.36 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 3.12-2.94 (m, 3 H), 2.32 (m, 4 H), 2.10 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 1.88-1.76 (m, 6 H), 1.48 (m, 1 H), 1.20-1.04 (m, 14 H), 1.02 (m, 2 H); 19F NMR (MeOD-d4): δ -119.7;融点=156.6~157.6℃。pH=7を達成するため水で濃縮:7.6mg/mL。
N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド遊離アミン結晶化
N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド(0.50g)を、EtOAc(6mL)及びヘキサン(9mL)の混合液に溶解して透明な溶液を得て、これに<1mgの5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド遊離アミン結晶(実施例6A)を接種した。得られた溶液を25℃で2日間撹拌し、濾過して白色固体を集め、高真空下で一晩乾燥した(0.39g、76%)。1H NMR (MeOD-d4): δ 8.23, 8.22 (two s, 1 H), 7.74, 7.70 (two s, 1 H), 7.22-7.15 (m, 2 H), 7.03-6.96 (m, 1 H), 4.45, 3.51 (two m, 1 H), 4.08-3.82 (m, 4 H), 3.36 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 3.12-2.94 (m, 3 H), 2.32 (m, 4 H), 2.10 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 1.88-1.76 (m, 6 H), 1.48 (m, 1 H), 1.20-1.04 (m, 14 H), 1.02 (m, 2 H); 19F NMR (MeOD-d4): δ -119.7;融点=156.6~157.6℃。pH=7を達成するため水で濃縮:7.6mg/mL。
実施例255
N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドセスキフマル酸塩(セスキフマル酸塩)結晶化
N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド遊離アミン(497.2mg、0.79mmol)及びフマル酸(137.2mg、1.5当量)を、EtOH(5mL)に溶解して透明な溶液を得た;EtOHを真空下で除去し、塩を高真空下で一晩乾燥した。
N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドセスキフマル酸塩(セスキフマル酸塩)結晶化
N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド遊離アミン(497.2mg、0.79mmol)及びフマル酸(137.2mg、1.5当量)を、EtOH(5mL)に溶解して透明な溶液を得た;EtOHを真空下で除去し、塩を高真空下で一晩乾燥した。
塩(0.54g)をEtOH/MeCN(21.8mL、約4%EtOH)に溶解し、得られた溶液を25℃で一晩撹拌し、その間に白色固体がゆっくり沈殿した。濾過して白色固体を集め、高真空下で24時間乾燥した(0.41g、76%)。1H-NMR (DMSO-d6, 25 s 遅延時間): δ 8.26, 8.25 (two s, 1 H), 7.72, 7.66 (two s, 1 H), 7.32-7.22 (m, 2 H), 7.06 (m, 1 H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.59 (s, 3 H), 4.39, 3.72 (two m, 1 H), 3.98-3.76 (m, 4 H), 3.38 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.98 (m, 3 H), 2.42 (m, 4 H), 2.20 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.74 (m, 6 H), 1.43 (m, 1 H), 1.28-0.82 (m, 16 H); 19F NMR (DMSO-d6): δ -118.43;融点=176.1~177.8℃。pH=7を達成するための水で濃縮:224.7mg/mL。
セスキフマル酸結晶塩のX線粉末回折(XRPD)パターンを測定し(XRPD方法B)、これを図2に示す。2θピークのリストを以下の表14に示す。N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド:フマル酸の比=1:1.5。
実施例256
N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドビス-メタンスルホン酸塩(ビス-メシル酸塩)結晶化
iPrOH(2.5mL)及びEtOAc(3mL)中のN-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド遊離アミン(419.7mg)の透明な溶液に、MeSO3H(>99.5%、Sigma-Aldrich)(0.13g、88.6μL、2.05当量)を滴加した。得られた溶液にさらに3mLのEtOAcを加え、混合液を室温で一晩撹拌した。次に白色固体を濾過して集め、全ての固体を母液とともに2回移し、高真空下で2日間乾燥した(535.1g、97%)。1H-NMR (MeOD-d4): δ 8.53, 8.52 (two s, 1 H), 7.92, 7.82, 7.71 (three s, 1 H), 7.38-7.22 (m, 3 H), 4.69-4.16 (br, m, 4 H), 3.90 (m, 1 H), 3.57 (m, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 3.03 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.98 (m, 4 H), 2.68 (s, 6 H), 2.22-2.02 (m, 6 H), 1.92-1.74 (m, 3 H), 1.44-1.06 (m, 16 H); 19F NMR (MeOD-d4): δ -116.53, -116.79, -117.27;融点=207.6~209.7℃。pH=7を達成するため水で濃縮:261mg/mL。
N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドビス-メタンスルホン酸塩(ビス-メシル酸塩)結晶化
iPrOH(2.5mL)及びEtOAc(3mL)中のN-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド遊離アミン(419.7mg)の透明な溶液に、MeSO3H(>99.5%、Sigma-Aldrich)(0.13g、88.6μL、2.05当量)を滴加した。得られた溶液にさらに3mLのEtOAcを加え、混合液を室温で一晩撹拌した。次に白色固体を濾過して集め、全ての固体を母液とともに2回移し、高真空下で2日間乾燥した(535.1g、97%)。1H-NMR (MeOD-d4): δ 8.53, 8.52 (two s, 1 H), 7.92, 7.82, 7.71 (three s, 1 H), 7.38-7.22 (m, 3 H), 4.69-4.16 (br, m, 4 H), 3.90 (m, 1 H), 3.57 (m, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 3.03 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.98 (m, 4 H), 2.68 (s, 6 H), 2.22-2.02 (m, 6 H), 1.92-1.74 (m, 3 H), 1.44-1.06 (m, 16 H); 19F NMR (MeOD-d4): δ -116.53, -116.79, -117.27;融点=207.6~209.7℃。pH=7を達成するため水で濃縮:261mg/mL。
ビスメタンスルホン酸結晶塩のX線粉末回折(XRPD)パターンを測定し(XRPD方法A)、これを図3に示す。2θピークのリストを以下の表15に示す。N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド:メタンスルホン酸=1:2。
実施例257
N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドビス-塩酸塩(ビス-塩酸塩)結晶化
EtOH(3mL)中のN-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド遊離アミン(0.71g)の透明な溶液に、1N塩酸(2.25mL、2当量)を滴加した。得られた溶液を混合し、高真空下で溶媒を蒸発乾固させた。
N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドビス-塩酸塩(ビス-塩酸塩)結晶化
EtOH(3mL)中のN-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド遊離アミン(0.71g)の透明な溶液に、1N塩酸(2.25mL、2当量)を滴加した。得られた溶液を混合し、高真空下で溶媒を蒸発乾固させた。
得られた塩(0.71g)をiPrOH(4mL)及びEtOAc(7mL)に溶解して透明な溶液を得た。実施例252(約5mg)をEtOH(100μL)に溶解し、続いてiPrOH(約5mL)を含むチャンバー内でゆっくり溶媒を蒸発させて、種結晶を生成した。ビス-塩酸塩溶液に種結晶を接種し、溶液を25℃で一晩撹拌した。濾過して白色固体を集め、高真空下で2日間乾燥した(0.54g、76%)。1H NMR (MeOD-d4): δ 8.54, 8.52 (two s, 1 H), 7.92, 7.82, 7.71 (three s, 1 H), 7.38-7.24 (m, 3 H), 4.68-4.12 (br, m, 4 H), 3.88 (m, 1 H), 3.57 (m, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 3.03 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.99 (m, 4 H), 2.34-2.02 (m, 6 H), 1.94-1.76 (m, 3 H), 1.44-1.06 (m, 16 H); 19F NMR (MeOD-d4): δ -116.48, -116.77, -117.26;融点=219~220℃。pH=7を達成するため水で濃縮:317.6mg/mL。
ビス-塩酸結晶塩についてX線粉末回折(XRPD)パターンを測定し(XRPD方法A)、これを図4に示す。2θピークのリストを以下の表16に示す。N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド:塩酸=1:2。
実施例258
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド遊離アミン結晶化
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(実施例6A、0.79g)の遊離アミンを、EtOAcとヘキサンの混合液(28mL、約38%容量のEtOAc)に溶解した。すべての材料が溶液に入ったら、透明な溶液は徐々に混濁した。得られた溶液を25℃で一晩撹拌した。次に濾過して白色固体を集め、高真空下で一晩乾燥した(0.58g、73%)。1H NMRは、微量のEtOAcを含む純粋な化合物を示した。融点=177~178℃。
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド遊離アミン結晶化
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(実施例6A、0.79g)の遊離アミンを、EtOAcとヘキサンの混合液(28mL、約38%容量のEtOAc)に溶解した。すべての材料が溶液に入ったら、透明な溶液は徐々に混濁した。得られた溶液を25℃で一晩撹拌した。次に濾過して白色固体を集め、高真空下で一晩乾燥した(0.58g、73%)。1H NMRは、微量のEtOAcを含む純粋な化合物を示した。融点=177~178℃。
実施例259
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドビス-メタンスルホン酸塩(ビス-メシル酸塩)結晶化
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(実施例6A)遊離アミン(1.02g)をiPrOH(25mL)に溶解し、この溶液にMeSO3H(>99.5%、Sigma-Aldrich)(0.31g、207.5μL、2.05当量)をゆっくり加えた。得られた溶液に5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドビス-メタンスルホン酸塩(実施例264)の単結晶を接種し、室温で一晩撹拌した。濾過して白色固体を集め、高真空下で4日間乾燥した(0.94g、73%)。1H NMRは溶媒ピークのないビス-メシル酸塩を確認した;融点=217.6~219.6℃。
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドビス-メタンスルホン酸塩(ビス-メシル酸塩)結晶化
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(実施例6A)遊離アミン(1.02g)をiPrOH(25mL)に溶解し、この溶液にMeSO3H(>99.5%、Sigma-Aldrich)(0.31g、207.5μL、2.05当量)をゆっくり加えた。得られた溶液に5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドビス-メタンスルホン酸塩(実施例264)の単結晶を接種し、室温で一晩撹拌した。濾過して白色固体を集め、高真空下で4日間乾燥した(0.94g、73%)。1H NMRは溶媒ピークのないビス-メシル酸塩を確認した;融点=217.6~219.6℃。
実施例260
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩(セスキフマル酸塩)結晶化
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(実施例6A)遊離アミン(0.34g)をMeCN(2mL)に溶解した。フマル酸(82.3mg、1.3当量)をEtOHに溶解した(1.5mL、溶解するまで温めた)。次にフマル酸溶液をアミン溶液に移し、よく混合し、次に溶媒を真空下で除去して乾燥した。得られた残留物をMeCN(10mL)及びEtOH(0.2mL)の混合液に再溶解して透明な溶液を得た。セスキフマル酸塩(実施例265)の単結晶を接種した後、溶液を30℃で一晩撹拌した。濾過して白色固体を集め、高真空下で24時間乾燥した(0.35g、83%)。融点=176~178℃。
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩(セスキフマル酸塩)結晶化
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(実施例6A)遊離アミン(0.34g)をMeCN(2mL)に溶解した。フマル酸(82.3mg、1.3当量)をEtOHに溶解した(1.5mL、溶解するまで温めた)。次にフマル酸溶液をアミン溶液に移し、よく混合し、次に溶媒を真空下で除去して乾燥した。得られた残留物をMeCN(10mL)及びEtOH(0.2mL)の混合液に再溶解して透明な溶液を得た。セスキフマル酸塩(実施例265)の単結晶を接種した後、溶液を30℃で一晩撹拌した。濾過して白色固体を集め、高真空下で24時間乾燥した(0.35g、83%)。融点=176~178℃。
実施例261
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドビス-塩酸塩(ビス-塩酸塩)
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(約86g、約92%純度)の粗遊離塩基に、室温でEtOH(13容量)を加えた。この溶液にEtOH中の3当量の1~2M HCl溶液を室温で加えた。溶液を約15分間撹拌し、次にジイソプロピルエーテル(iPr2O、7容量)を撹拌EtOH溶液に室温でゆっくり加えた。混合液を室温で撹拌して、約1日かけて白色沈殿物を形成させた。白色沈殿物を濾過し、EtOHとiPr2Oの1:1混合液で洗浄して、HPLC分析によって約96%の純度の67gのビスHCl塩を得た。得られた物質は非晶質形態と結晶形態の混合物であると思われた。残存するEtOH(約4.5重量%)を約8容量の水で凍結乾燥することによって除去した。凍結乾燥後の物質は、約210~215℃の融点を有し、融点分析中にこれらの温度で分解するようであった。
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドビス-塩酸塩(ビス-塩酸塩)
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド(約86g、約92%純度)の粗遊離塩基に、室温でEtOH(13容量)を加えた。この溶液にEtOH中の3当量の1~2M HCl溶液を室温で加えた。溶液を約15分間撹拌し、次にジイソプロピルエーテル(iPr2O、7容量)を撹拌EtOH溶液に室温でゆっくり加えた。混合液を室温で撹拌して、約1日かけて白色沈殿物を形成させた。白色沈殿物を濾過し、EtOHとiPr2Oの1:1混合液で洗浄して、HPLC分析によって約96%の純度の67gのビスHCl塩を得た。得られた物質は非晶質形態と結晶形態の混合物であると思われた。残存するEtOH(約4.5重量%)を約8容量の水で凍結乾燥することによって除去した。凍結乾燥後の物質は、約210~215℃の融点を有し、融点分析中にこれらの温度で分解するようであった。
ビス塩酸塩についてX線粉末回折(XRPD)パターンを測定し(XRPD方法B)、これを図8に示す。図8に示す粉末パターンは、非結晶性物質の本質的に滑らかで連続的なプロフィール特性を示した。
実施例262
結晶応答分析
デジタルフィルタ法
実施例258~261について、結晶応答パーセントを測定した。X線粉末回折データにおいて、結晶性物質の存在は、鋭く明確に画定された回折ピークの存在によって示される。結晶応答パーセントは、本質的に試料からの全回折信号に対するパーセントとして表される全ての結晶ピークに含まれる全回折信号である。試料からの回折応答を測定するために、測定されたデータを、まず装置のバックグラウンドを除去することによって前処理し、次に共通領域に標準化した。次に前処理されたデータを2つのデジタルフィルタに通した:1つはコンプトン及び熱拡散散乱を除去するため、もう1つはパターンから非結晶試料応答を除去するためである。データをデジタルフィルタに通した後に残っている全標準化強度のパーセントは、試料中の完全な結晶性物質のパーセントを示す。デジタルフィルタを使用して測定された結晶応答値パーセントは表20に要約される。これらの数値は、欠陥のある結晶性物質を含まず、その結果、試料の絶対結晶性値パーセントではない。表20に示されるような結晶性値パーセントは、同じ結晶多形を含む試料間の結晶性パーセントの相対比較を可能にする。
結晶応答分析
デジタルフィルタ法
実施例258~261について、結晶応答パーセントを測定した。X線粉末回折データにおいて、結晶性物質の存在は、鋭く明確に画定された回折ピークの存在によって示される。結晶応答パーセントは、本質的に試料からの全回折信号に対するパーセントとして表される全ての結晶ピークに含まれる全回折信号である。試料からの回折応答を測定するために、測定されたデータを、まず装置のバックグラウンドを除去することによって前処理し、次に共通領域に標準化した。次に前処理されたデータを2つのデジタルフィルタに通した:1つはコンプトン及び熱拡散散乱を除去するため、もう1つはパターンから非結晶試料応答を除去するためである。データをデジタルフィルタに通した後に残っている全標準化強度のパーセントは、試料中の完全な結晶性物質のパーセントを示す。デジタルフィルタを使用して測定された結晶応答値パーセントは表20に要約される。これらの数値は、欠陥のある結晶性物質を含まず、その結果、試料の絶対結晶性値パーセントではない。表20に示されるような結晶性値パーセントは、同じ結晶多形を含む試料間の結晶性パーセントの相対比較を可能にする。
ベイズ(Bayesian)モデル
実施例261で観察された本質的に非結晶性の応答を、全ての試料について代表的な非結晶性パターンであると見なすと、観察されたデータによって許容される最大の非結晶性成分を推定するために使用できるベイズモデルの定義が可能になる。ベイズモデルを使用する組み合わせの結晶性パーセント結果を表21に示す。ベイズモデルは、データセット実施例259で観察された拡散X線散乱の良好な近似を与え、71%~75%の結晶値パーセントが妥当であることを示唆した。ベイズモデルは、例258及び260についてはあまり良好な適合度を与えなかった。両方のデータセットは本質的に結晶質であるように見える。
実施例261で観察された本質的に非結晶性の応答を、全ての試料について代表的な非結晶性パターンであると見なすと、観察されたデータによって許容される最大の非結晶性成分を推定するために使用できるベイズモデルの定義が可能になる。ベイズモデルを使用する組み合わせの結晶性パーセント結果を表21に示す。ベイズモデルは、データセット実施例259で観察された拡散X線散乱の良好な近似を与え、71%~75%の結晶値パーセントが妥当であることを示唆した。ベイズモデルは、例258及び260についてはあまり良好な適合度を与えなかった。両方のデータセットは本質的に結晶質であるように見える。
実施例263
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態スクリーニング
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩
固体形態のスクリーニングアッセイに使用されたフマル酸塩は、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド遊離アミン塩基から、以下の手順に従って調製された:
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の結晶形態スクリーニング
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩
固体形態のスクリーニングアッセイに使用されたフマル酸塩は、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド遊離アミン塩基から、以下の手順に従って調製された:
遊離アミン塩基を、水に加え、一晩撹拌することにより精製した。次に得られた固体を窒素下で乾燥した。次に1.6モル当量のフマル酸を、EtOH(35mL)中の4.4gの5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド遊離塩基に加え、反応混合液を撹拌した。追加のEtOH(5mL)を加え、反応混合液をMgSO4で乾燥した。次に混合液を濾過し、ジエチルエーテル(150mL)を加え、スラリーを一晩撹拌した。スラリー固形物の試料は形態Bであると同定された(下記参照)。次に得られた固体を真空濾過して集めた。得られた湿潤ケーキの試料もまた、形態Bであると同定された。湿潤ケーキを真空下で45℃で1日乾燥し、得られた乾燥試料は形態Dであると同定された(下記参照)。
固体形態の同定
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の7個の異なる固体形態が観察され、それらは以下に記載される。同定されたセスキフマル酸塩形態についてのX線粉末回折(XRPD)パターン(XRPD方法C)を図9に示す。
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の7個の異なる固体形態が観察され、それらは以下に記載される。同定されたセスキフマル酸塩形態についてのX線粉末回折(XRPD)パターン(XRPD方法C)を図9に示す。
非晶質:高速蒸発によりEtOHから形成された。
形態A:セスキフマル酸一水和物;比率2:3:2の5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド:フマル酸:水。
形態A:セスキフマル酸一水和物;比率2:3:2の5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド:フマル酸:水。
・XRPD:図10に示すように、セスキフマル酸水和物と一致した(XRPD方法C)。2θピークのリストを以下の表22に示す。
・DSC/TG:70~130℃のTGでの重量減少と同時に起こる広範な吸熱。図11に示すように、最終吸熱事象は179℃で開始した。図12に示すように、1.7%の重量減少が90℃まで観察された。
・DVS:5から95%RHへ0.92%の重量増加。脱着時に失われた重量を図13に示す。
・可変温度(VT)-XRPD:形態変化は観察されなかった。図14に示すように、ピークシフトは加熱時の熱膨張と一致した。165℃でのXRPDパターンは形態Aと一致した。
・真空乾燥又は加熱時の変化は無かった。
・形態B及び形態Dは、0.22aw以上の水分活性スラリー中で、形態Aに変換された。
・DSC/TG:70~130℃のTGでの重量減少と同時に起こる広範な吸熱。図11に示すように、最終吸熱事象は179℃で開始した。図12に示すように、1.7%の重量減少が90℃まで観察された。
・DVS:5から95%RHへ0.92%の重量増加。脱着時に失われた重量を図13に示す。
・可変温度(VT)-XRPD:形態変化は観察されなかった。図14に示すように、ピークシフトは加熱時の熱膨張と一致した。165℃でのXRPDパターンは形態Aと一致した。
・真空乾燥又は加熱時の変化は無かった。
・形態B及び形態Dは、0.22aw以上の水分活性スラリー中で、形態Aに変換された。
形態B:MeOH又はEtOHとの等構造性溶媒和物。
・形態Bは、MeOH及びEtOH実験から観察された。XRPDパターン(XRPD方法C)は指数化され、図15に示すように溶媒和物と一致した.2θピークのリストを以下の表23に示す。
・1H-NMRは、分析した試料中で限られた量のMeOHを示した。
・スケールアップ実験中に、2つのサブ試料(スラリー及び湿潤ケーキ)が単離され、B型であることが観察された。図16に示すように45℃の真空オーブン中でバルク物質を乾燥すると、D型に変換された(XRPD方法C)。
・安定性:水分活性スラリー(0.22aw)中で形態Aに変換された。
・形態Bは、MeOH及びEtOH実験から観察された。XRPDパターン(XRPD方法C)は指数化され、図15に示すように溶媒和物と一致した.2θピークのリストを以下の表23に示す。
・1H-NMRは、分析した試料中で限られた量のMeOHを示した。
・スケールアップ実験中に、2つのサブ試料(スラリー及び湿潤ケーキ)が単離され、B型であることが観察された。図16に示すように45℃の真空オーブン中でバルク物質を乾燥すると、D型に変換された(XRPD方法C)。
・安定性:水分活性スラリー(0.22aw)中で形態Aに変換された。
形態C:形態A EtOHとの混合物として生成されることが観察された。形態Cはエタノールからのみ観察された。
形態D:「乾燥」条件を使用したスケールアップから、及びMeOH/ヘプタンのゆっくりした蒸発から形成された。
・XRPD:図16及び23に示すように、より低い結晶性(XRPD方法C)。2θピークのリストを以下の表24に示す。
・1H NMRはセスキフマル酸塩と一致し、有機溶媒は観察されなかった。
・DSC/TG:図18に示すように、157℃で開始される広範な吸熱事象がDSC(図17)で観察され、90℃まで加熱すると0.4%の重量減少があった。
・安定性:水分活性スラリー(0.22aw)中で形態Aに変換された。
・XRPD:図16及び23に示すように、より低い結晶性(XRPD方法C)。2θピークのリストを以下の表24に示す。
・1H NMRはセスキフマル酸塩と一致し、有機溶媒は観察されなかった。
・DSC/TG:図18に示すように、157℃で開始される広範な吸熱事象がDSC(図17)で観察され、90℃まで加熱すると0.4%の重量減少があった。
・安定性:水分活性スラリー(0.22aw)中で形態Aに変換された。
形態E:THF溶媒和物
・45℃の真空オーブン中で1日後に、XRPDに変化は観察されなかった(XRPD方法C)。
・1H-NMRはTHF溶媒和物を示す。真空乾燥後、0.6モルのTHFが依然として明らかである。
・45℃の真空オーブン中で1日後に、XRPDに変化は観察されなかった(XRPD方法C)。
・1H-NMRはTHF溶媒和物を示す。真空乾燥後、0.6モルのTHFが依然として明らかである。
形態F:
・DSC:65℃付近で最大の広範な低温吸熱が、109℃付近で最大の発熱に至った。図19に示すように、143℃付近で最終吸熱が始まった。
・ACN/水混合液中でスラリー化すると、形態Aへの変換が観察された。
・DSC:65℃付近で最大の広範な低温吸熱が、109℃付近で最大の発熱に至った。図19に示すように、143℃付近で最終吸熱が始まった。
・ACN/水混合液中でスラリー化すると、形態Aへの変換が観察された。
水分活性分析
表25は、種々の水性溶媒系及び有機溶媒系での、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の水分活性分析の結果を示す。
表25は、種々の水性溶媒系及び有機溶媒系での、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の水分活性分析の結果を示す。
物理的安定性分析
表26は、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の物理的安定性分析の結果を示す。
表26は、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の物理的安定性分析の結果を示す。
実施例264
単結晶5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドビス-メタンスルホン酸塩(ビス-メシル酸塩)の調製
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドビス-メタンスルホン酸塩の単結晶を、EtOAcからiPrOH溶液へのゆっくりした拡散によって得て、X線構造解析によって確認した。単結晶X線構造解析の概要を以下の表27に示す.50%確率熱振動楕円体を有するビスメタンスルホン酸塩のORTEP表示を図20~21に示す。
単結晶5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドビス-メタンスルホン酸塩(ビス-メシル酸塩)の調製
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドビス-メタンスルホン酸塩の単結晶を、EtOAcからiPrOH溶液へのゆっくりした拡散によって得て、X線構造解析によって確認した。単結晶X線構造解析の概要を以下の表27に示す.50%確率熱振動楕円体を有するビスメタンスルホン酸塩のORTEP表示を図20~21に示す。
実施例265
単結晶5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩(セスキフマル酸塩)の調製
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の単結晶を、MeCN溶液中でゆっくり蒸発させることにより得た。単結晶のX線分析は、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドとフマル酸の比率1:1.5を示した。単結晶X線構造解析の概要を以下の表28に示す.50%熱振動楕円体を有する5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩のORTEP表示を図22に示す。
単結晶5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩(セスキフマル酸塩)の調製
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩の単結晶を、MeCN溶液中でゆっくり蒸発させることにより得た。単結晶のX線分析は、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドとフマル酸の比率1:1.5を示した。単結晶X線構造解析の概要を以下の表28に示す.50%熱振動楕円体を有する5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドセスキフマル酸塩のORTEP表示を図22に示す。
実施例266
単結晶5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドビス-塩酸塩の調製
iPrOH(2mL)中の5N塩酸を、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド遊離塩基(140mg)に室温で加えた。室温で30分間撹拌した後、溶媒を除去して、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドのビス-塩酸塩を得た。この白色非晶質物質の一部(約25mg)を採取し、MeCN(0.5mL)を室温で加えた。得られた懸濁液を、この物質が完全に溶解するまで2分間穏やかに加熱した。次にこの溶液を一晩放置して室温に冷却して、結晶性5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドビス-塩酸塩を得た。融点:約210~215℃。
単結晶5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドビス-塩酸塩の調製
iPrOH(2mL)中の5N塩酸を、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド遊離塩基(140mg)に室温で加えた。室温で30分間撹拌した後、溶媒を除去して、5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドのビス-塩酸塩を得た。この白色非晶質物質の一部(約25mg)を採取し、MeCN(0.5mL)を室温で加えた。得られた懸濁液を、この物質が完全に溶解するまで2分間穏やかに加熱した。次にこの溶液を一晩放置して室温に冷却して、結晶性5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドビス-塩酸塩を得た。融点:約210~215℃。
実施例267
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドの結晶塩スクリーニング
医薬的に許容し得る対イオンを既知のpKa値に基づいて選択し、溶液又は懸濁液にの5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド遊離塩基(実施例6A)に対する対イオンの約1又は2モル当量を直接添加する一般的手順に従って、塩結晶化実験を行った。十分な量の沈殿が生じたときに固体物質を採取した。冷却、逆溶媒添加、及び/又はスラリー化などの追加の工程を実施して、結晶化を誘導し、又は必要に応じて収率を増加させた。生成物は、偏光顕微鏡法(PLM)及び/又はXRPDによって結晶性について定性的に評価した。真空乾燥を使用して、潜在的な塩の非溶媒和結晶形態を同定した。溶液1H-NMR分光法を使用して、組成及び化学量論(化学分解は起きていないこと)を確認し、存在する溶媒の量を評価した。塩酸塩については、エネルギー分散型X線(EDX)分光法を使用して化学量論を確認した。表29は、塩スクリーニング実験で同定された医薬的に許容し得る塩のリストを示す。「n/a」は、データが入手できないことを意味する(例えば、円が結晶形態で単離できなかった;相対湿度75%で潮解した;円が別の形態に変換した;又は乱れたXRPDパターンが観察された)。
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドの結晶塩スクリーニング
医薬的に許容し得る対イオンを既知のpKa値に基づいて選択し、溶液又は懸濁液にの5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド遊離塩基(実施例6A)に対する対イオンの約1又は2モル当量を直接添加する一般的手順に従って、塩結晶化実験を行った。十分な量の沈殿が生じたときに固体物質を採取した。冷却、逆溶媒添加、及び/又はスラリー化などの追加の工程を実施して、結晶化を誘導し、又は必要に応じて収率を増加させた。生成物は、偏光顕微鏡法(PLM)及び/又はXRPDによって結晶性について定性的に評価した。真空乾燥を使用して、潜在的な塩の非溶媒和結晶形態を同定した。溶液1H-NMR分光法を使用して、組成及び化学量論(化学分解は起きていないこと)を確認し、存在する溶媒の量を評価した。塩酸塩については、エネルギー分散型X線(EDX)分光法を使用して化学量論を確認した。表29は、塩スクリーニング実験で同定された医薬的に許容し得る塩のリストを示す。「n/a」は、データが入手できないことを意味する(例えば、円が結晶形態で単離できなかった;相対湿度75%で潮解した;円が別の形態に変換した;又は乱れたXRPDパターンが観察された)。
生物学的アッセイ
アッセイ1(結合アッセイ)
メニン/MLL結合に対する阻害剤化合物の効力を、ビオチン化した(1)野生型メニン、又は(2)変異型メニン(Huang et al, 2012, Nature, 482, 542-546に記載)、及びそのC末端にFLAGエピトープを有するMLL-AF9融合タンパク質を使用するAlphaLISAアッセイにより評価した。メニンタンパク質を大腸菌で発現させ、EZ-Link(商標)スルホ-NHS-ビオチン(ThermoFisher カタログ番号21217)を製造業者のプロトコールに従って使用して、ビオチンを用いて共有結合的に修飾した。AF91-92及びC末端FLAGペプチドに融合したMLL1-1,396をHEK293細胞で発現させ、21,000×gで10分間清澄化した溶解物として使用した。
アッセイ1(結合アッセイ)
メニン/MLL結合に対する阻害剤化合物の効力を、ビオチン化した(1)野生型メニン、又は(2)変異型メニン(Huang et al, 2012, Nature, 482, 542-546に記載)、及びそのC末端にFLAGエピトープを有するMLL-AF9融合タンパク質を使用するAlphaLISAアッセイにより評価した。メニンタンパク質を大腸菌で発現させ、EZ-Link(商標)スルホ-NHS-ビオチン(ThermoFisher カタログ番号21217)を製造業者のプロトコールに従って使用して、ビオチンを用いて共有結合的に修飾した。AF91-92及びC末端FLAGペプチドに融合したMLL1-1,396をHEK293細胞で発現させ、21,000×gで10分間清澄化した溶解物として使用した。
化合物(DMSO中2μLの溶液)を白色96ウェルハーフエリアプレート(half-area plate)(Corning カタログ番号3693)に分注し、5%(v/v)DMSO、50mM NaCl、0.01%(w/v)ウシ血清アルブミン(BSA)、及び1mM DTTを含有する50mMトリス-HCl緩衝液(pH7.4)の40μL中の、5nMのビオチン化メニンと適切な量のMLL-AF9-FLAG溶解物とともに、室温で30分間インキュベートした。このインキュベーション混合液に、40μLのAlphaLISA抗FLAGアクセプター(PerkinElmer、カタログ番号AL112C)及びストレプトアビジンドナー(PerkinElmer、カタログ番号6760002)ビーズ(それぞれ10/ml)を加え、インキュベーションを室温で60分間続けた。Alpha(増幅された発光近接均一アッセイ)信号を、インキュベーションの終わりにEnvisionマルチラベルプレートリーダーで測定した。全ての工程は暗い蛍光灯下で行った。
非阻害(DMSO)及び完全阻害(10μM MI-2-2、EMD Millipore、カタログ番号444825)対照に基づいて、パーセント阻害値を計算した。これらのパーセント阻害値を、4パラメーターロジット非線形曲線適合(XLFit、IDBS)を使用して、アッセイ中の化合物濃度に対して回帰させた。IC50値は、用量応答曲線上の変曲点としてカーブフィッティングから得られ、以下の表30に示されている。
アッセイ2:(細胞増殖アッセイ)
細胞増殖に対する阻害化合物の効力を、ATP定量に基づいて、ヒト急性単球性白血病細胞株MV-4-11(ATCC(登録商標)CRL-9591(商標))に対して評価した。MV-4-11細胞又は毒性対照HL-60細胞(ATCC(登録商標)CCL-240(商標))を、96ウェル組織培養プレート(1ウェル当たり10%FBSを含む200μL培養培地中1.67×104細胞)中で、試験化合物有り又は無しで、37℃、5%CO2で72時間インキュベートした。インキュベーション後、各ウェルをピペッティングにより混合し、各ウェルから95μLを96ウェルブラックOptiPlate(登録商標)プレート(PerkinElmer)中のウェルに移した。等量のCellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ試薬(Promega)を各ウェルに加え、続いてオービタルプレートシェーカーで5分間混合した。Wallac EnVision 2104 Multilabel Reader(PerkinElmer)を用いて発光を測定して、ATPを定量」た。少なくとも100xLD50を生じる濃度の強力なメニン阻害剤で処理した細胞に対する阻害されていない細胞増殖(DMSO)に基づいて、試験化合物による細胞増殖の阻害パーセントを計算した。阻害パーセント対化合物濃度の用量応答曲線に基づいてEC50値を計算し、これを以下の表30に示す。
細胞増殖に対する阻害化合物の効力を、ATP定量に基づいて、ヒト急性単球性白血病細胞株MV-4-11(ATCC(登録商標)CRL-9591(商標))に対して評価した。MV-4-11細胞又は毒性対照HL-60細胞(ATCC(登録商標)CCL-240(商標))を、96ウェル組織培養プレート(1ウェル当たり10%FBSを含む200μL培養培地中1.67×104細胞)中で、試験化合物有り又は無しで、37℃、5%CO2で72時間インキュベートした。インキュベーション後、各ウェルをピペッティングにより混合し、各ウェルから95μLを96ウェルブラックOptiPlate(登録商標)プレート(PerkinElmer)中のウェルに移した。等量のCellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ試薬(Promega)を各ウェルに加え、続いてオービタルプレートシェーカーで5分間混合した。Wallac EnVision 2104 Multilabel Reader(PerkinElmer)を用いて発光を測定して、ATPを定量」た。少なくとも100xLD50を生じる濃度の強力なメニン阻害剤で処理した細胞に対する阻害されていない細胞増殖(DMSO)に基づいて、試験化合物による細胞増殖の阻害パーセントを計算した。阻害パーセント対化合物濃度の用量応答曲線に基づいてEC50値を計算し、これを以下の表30に示す。
アッセイ1及び2のデータは以下の表27に提供される(「n/a」はデータが使用できないことを意味する;「+++」は<100nMを意味する;「++」は100nM以上及び1000nM未満を意味する;及び「+」は1000nM以上を意味する)。
本発明のいくつかの実施態様を説明してきたが、本発明の化合物及び方法を使用する他の実施態様を提供するために、本発明の基本的な実施例を変更することができることは明らかである。従って、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定されるものであり、例として示された特定の実施態様によるものではないことは理解されるであろう。
本出願を通して引用される全ての参考文献(文献、発行された特許、公開された特許出願、及び同時係属特許出願を含む)の内容は、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれる。特に別の指定がなければ、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者に一般的に知られている意味に一致する。
Claims (66)
- 式Iの化合物:
A、B、D、及びEは、それぞれ独立して、-C(RA1)(RA2)、-C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)、-C(RA1)(RA2)-O-、-C(RA1)(RA2)-NRA3-、-C(=O)-、-C(RA1)(RA2)-C(=O)-、及び-N=C(NH2)-から選択され、ここでA、B、D、及びEの1個以下は、-C(RA1)(RA2)-O-、-C(RA1)(RA2)-NRA3-、 -C(RA1)(RA2)-C(=O)-、-C(=O)-、又は-N=C(NH2)-であり;
Uは、N又はCRUであり、ここでRUは、H、ハロ、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、又はC2-8ジアルキルアミノであり;
Wは、N又はCRWであり、ここでRWは、H、ハロ、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、又はC2-8ジアルキルアミノであり;
Xは、N又はCRXであり、ここでRXは、H、ハロ、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、又はC2-8ジアルキルアミノであり、ここでXがNである場合、Xと直接結合しているLの原子は、N、O、又はS以外であり;
Lは、-C1-6アルキレン-及び-(C1-4アルキレン)a-Q-(C1-4アルキレン)b-から選択され、ここで-(C1-4アルキレン)a-Q-(C1-4アルキレン)b-基のC1-6アルキレン基及び任意の-(C1-4アルキレン)b-基は、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、3個の置換基で場合により置換され;
Qは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-C(=O)NRq1-、-C(=O)O-、-OC(=O)NRq1-、-NRq1-、-NRq1C(=O)O-、-NRq1C(=O)NRq1、-S(=O)2NRq1-、-C(=NRq2)-、又は-C(=NRq2)-NRq1-であり、ここでRq1は、H、C1-6アルキル、及びCNから独立して選択され;
Cyは、連結C6-14アリール、C3-18シクロアルキル、5~16員ヘテロアリール、又は4~18員ヘテロシクロアルキル基であり、その各々はは、RCyから独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換され;
各RCyは、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4シアノアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、CN,NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、 CN,NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換され;
R1は、H、Cy1、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4シアノアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN,NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2であり、ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルは、それぞれ、ハロ、CN,NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換され;
Yは、O、S、CRY1RY2、又はNRY3であり、ここで、RY1、RY2、及びRY3は、それぞれH及びC1-4アルキルから独立して選択され;
Zは、Cy2、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4シアノアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN,NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRcRd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、及びP(O)Rc3Rd3であり、ここで前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルは、それぞれ、Cy2、ハロ、CN,NO2、CN,NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3により場合により置換され;
各R2及びR3は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4シアノアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN,NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択され、ここで前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルは、それぞれ、ハロ、CN,NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択され;
各RA1は、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C2-8ジアルキルアミノ、CN,NO2、及びOHから独立して選択され;
各RA2は、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C2-8ジアルキルアミノ、CN,NO2、及びOHから独立して選択され;
各RA3は、H、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C(O)Rz、及びC(O)ORzから独立して選択され、ここで前記C1-4アルキルは、フェニル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CN,NO2、又はOHにより場合により置換され;
Rzは、H、C1-4アルキル、又はフェニルであり;
各Cy1は、C6-14アリール、C3-18シクロアルキル、5~16員ヘテロアリール、及び4~18員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、その各々は、RCy1から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換され;
各Cy2は、C6-14アリール、C3-18シクロアルキル、5~16員ヘテロアリール、及び4~18員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、その各々は、RCy2から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換され;
各RCy1及びRCy2は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4シアノアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~7員ヘテロシクロアルキル、CN,NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択され、ここで前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、CN,NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換され;
各Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5は、H,C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキルから独立して選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルケニル、C6-10アルゴン、C-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキルは、それぞれ、Rg-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で場合により置換されて;
各Re1、Re2、Re3、Re4、及びRe5は、H、C1-4アルキル、及びCNから独立して選択され;
各R9は、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-4ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオール、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、及びC1-6アルコキシカルボニルから独立して選択され;
nは、0又は1であり;
mは、0又は1であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、又は2であり;
aは、0又は1であり;そして
bは、0又は1であり、
ここで任意のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、場合により1又は2個のオキソ基でさらに置換される]。 - YがOである、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- YがNRY3である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- UがNである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- UがCRUである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- WがNである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- WがCRWである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- XがNである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- XがCRXである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- A、B、D、及びEが、それぞれ独立して、-C(RA1)(RA2)-又は-C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)-から選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- A、B、D、及びEが、それぞれ独立して、-CH2-又は-CH2-CH2-から選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- Lが、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換された-C1-6アルキレン-から選択される、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- Lが、メチレン、エチレン、及び-CH2-CH(OH)-から選択される、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- Lがメチレンである、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- Lが、-(C1-4アルキレン)a-Q-(C1-4アルキレン)b-から選択され、ここで、-(C1-4アルキレン)a-Q-(C1-4アルキレン)b-基の任意のC1-4アルキレン基は、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1,2、又は3個の置換基で場合により置換される、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- Lが、-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、C(O)-、-NH-CH2-、NH、-C(O)-CH(NH2)-、-NH-CH(CH3)-、-N(CH3)-C(O)-、N(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-O-、及び-C(O)-NH-から選択される、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- Cyが、連結フェニル、C3-18シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、又は4~9員ヘテロシクロアルキル基であり、その各々は、RCyから独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換される、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- Cyが、連結フェニル、C3-18シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、又は4~9員ヘテロシクロアルキル基であり、その各々は、RCyから独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換される、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- ZがCy2又はC(O)NRc3Rd3である、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- nが0である、請求項1~23のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- nが1である、請求項1~23のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- mが0である、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- mが1である、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- pが0である、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- pが1である、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- qが0である、請求項1~29のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- qが1である、請求項1~29のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
- 前記化合物が、以下から選択される、請求項1に記載の化合物:
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
5-フルオロ-2-((4-(7-((1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
N-エチル-5-フルオロ-2-((4-(7-((1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-イソプロピルベンズアミド;
5-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1s,4s)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
5-((7-(5-(2-(アミノ(シクロペンチル)メチル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
5-((7-(5-(2-(シクロペンチル(ジメチルアミノ)メチル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
N-(シクロペンチル(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)メチル)アセトアミド;
6-((7-(5-(4-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
6-((7-(5-(4-フルオロ-2-イソブチリルフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-3-メチル-2-オキソインドリン-3-カルボニトリル;
5-フルオロ-2-((4-(6-(3-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-3-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
N-(4-フルオロ-2-(5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)-4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミン;
4-(5-フルオロ-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-5-イソプロピル-3-メチルイソオキサゾール;
N-(5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミン;
5-フルオロ-2-((4-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
5-((7-(5-(2-(ジメチルホスホリル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-アミン;
4-(((2-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル;
7-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-3-アミン;
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
2-((4-(7-アミノ-7-(4-シアノベンジル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
5-フルオロ-2-((4-(7-ヒドロキシ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
2-((4-(7-アミノ-8-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
5-フルオロ-2-((4-(8-(4-フルオロベンジル)-7-(2-ヒドロキシエチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
6-((7-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
5-((7-(3-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
5-((7-(5-(2-(3-シクロプロピル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
N-(5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-アミン;
2-(5-((4',5-ジフルオロ-2'-(2-フルオロプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン;
5-フルオロ-N-イソプロピル-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(2-メトキシブタン-2-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシペンタン-3-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
2-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル;
2-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド;
6-((2-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)メチル)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
2-(6-(5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-スルホンアミド;
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸;
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-N,N-ジメチル-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
5-((7-(2-クロロ-5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
5-((7-(5-((4,5-ジフルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
5'-フルオロ-2-メチル-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
5-((7-(5-((2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
5'-フルオロ-2,6-ジメチル-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
2-シクロプロピル-3',5'-ジフルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
5-((7-(5-(2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
2-(7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル;
2-(7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸;
2-(7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-N-メチルチアゾール-4-カルボキサミド;
2-(7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-N,N-ジメチルチアゾール-4-カルボキサミド;
7-ベンジル-2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン;
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-(3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-(4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメチル)-6-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン;
4-((6-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)シクロヘキサノール;
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(6-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
2-(5-((5-フルオロ-2'-(1-メトキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン;
5-(5-フルオロ-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン;
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(モルホリノメチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
1-(7-(5-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール;
1-((6-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)シクロヘキサン-1-オール;
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)イソブチラミド;
N-(5-フルオロ-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド;
7-(5-(4-フルオロ-2-(N-メチルイソブチラミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル;
N-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-N-メチルイソブチラミド;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-イソブチルフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
2-(3-((2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)ピリジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン;
N-((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(3-シクロプロピル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)シクロヘキシル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド;
N-(4-((2-(5-(2-(3-シクロプロピル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド;
5-((7-(5-(2-(3-シクロプロピル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
(1r,4r)-4-(2-(6-(5-(2-(2-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン;
((1r,4r)-4-(((2-(5-(4-フルオロ-2-(イソプロピル(メチル)カルバモイル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル;
((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(N-エチルイソブチラミド)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル;
((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(N-エチルイソブチラミド)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸メチル;
N-エチル-N-(5-フルオロ-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)イソブチラミド;
2-((4-(6-(2-((1r,4r)-4-(3,3-ジメチドブタンアミド)シクロヘキシル)エチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
((1r,4r)-4-(2-(6-(5-(2-(2-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル;
5-フルオロ-2-((4-(7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
2-((4-(7-((3-シアノ-3-メチル-2-オキソインドリン-6-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)カルバミン酸メチルエチル;
5-フルオロ-2-((4-(7-((1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミド;
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
((1r,4r)-4-((2-(5-(4-フルオロ-2-(イソプロピル(メチル)カルバモイル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル;
((1r,4r)-4-((2-(5-(4-フルオロ-2-(イソプロピル(メチル)カルバモイル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸メチル;
N-(tert-ブチル)-2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-アミン;
2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(3,3-ジメチルウレイド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
5-フルオロ-2-((4-(7-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
5-フルオロ-2-((4-(6-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
2-((4-(7-((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(6-ネオペンチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
2-((4-(6-(シクロプロピルメチル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
2-((4-(6-(6-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(6-(2-((1r,4r)-4-ピバルアミドシクロヘキシル)エチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
N-(2-((4-(6-(シクロヘキシルメチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)-N-エチルイソブチラミド;
N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピル-2-((4-(7-((1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
2-(5-(2-(シクロペンチルオキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン;
2-(5-(2-シクロプロポキシ-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン;
N-エチル-N-(5-フルオロ-2-((4-(7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)イソブチラミド;
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
2-((4-(6-(2-(4-シアノフェニル)アセチル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
5-フルオロ-2-((4-(6-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
((1r,4r)-4-(2-(6-(5-(2-(ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル;
2-((4-(6-(2-(4-シアノフェニル)アセチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;
N-エチル-N-(5-フルオロ-2-((4-(6-(5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボニル)-2,6ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)イソブチラミド;
3-(((2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ヘプタン-1-カルボニトリル;
N-エチル-N-(5-フルオロ-2-((4-(6-(2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)アセチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)イソブチラミド;
N-(2-((4-(6-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)-N-エチルイソブチラミド;
N-エチル-N-(5-フルオロ-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)イソブチラミド;
N-シクロプロピル-5-フルオロ-N-イソプロピル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
2-((4-(7-((1-(2-アセトアミドエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミド;
2-((4-(7-((1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミド;
2-((4-(7-((3-シアノ-3-メチル-2-オキソインドリン-6-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミド;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)-2-メチルピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
2-((4-(2-(2-(4-シアノフェニル)アセチル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミド;
2-((4-(7-((1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミド;
5-フルオロ-N-イソプロピル-2-((4-(7-((1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-メチドベンズアミド;
4-(2-(6-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-オキソエチル)ベンゾニトリル;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1-(2-メトキシエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
1-(6-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-オン;
6-(2-(6-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-オキソエチル)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
((1r,4r)-4-(2-(6-(5-(4-フルオロ-2-(イソプロピル(メチル)カルバモイル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
N-エチル-N-(5-フルオロ-2-((4-(6-イソブチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)イソブチラミド;
N-(2-((4-(6-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)-N-エチルイソブチラミド;
((1r,4r)-4-(2-(6-(5-(4-フルオロ-2-(N-メチドイソブチラミド)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル;
2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-7-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン;
4-(((2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)メチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボニトリル;
4-(1-((2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル;
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-(4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
N-((1r,4r)-4-(2-(6-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)シクロヘキシル)アセトアミド;
(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)(イソプロピル)カルバミン酸メチル;
2-((4-(7-((1H-インダゾール-6-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミド;
2-((4-(7-((3-シアノ-1H-インダゾール-6-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミド;
((1r,4r)-4-((7-(5-(2-(シクロペンチルオキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル;
4-((2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボニトリル;
4-(2-(2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-2-オキソエチル)ベンゾニトリル;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(6-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
4-(((2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル;
5-((7-(5-(2-(2,5-ジメチルピロリジン-1-カルボニル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
N-エチル-N-(5-フルオロ-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)イソブチラミド;
7-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-3-アミン;
N-(2-((4-(6-(シクロヘキシルメチル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)-N-エチルイソブチラミド;
N-ベンジル-2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-アミン;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-(プロプ-1-エン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
2-(5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロポキシピリジン-3-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン;
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-((1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)(メチル)カルバミン酸エチル;
N-シクロプロピル-5-フルオロ-N-メチル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
5-フルオロ-N-メチル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-フェニルベンズアミド;
2-((4-(6-(シクロヘキシルメチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミド;
2-(5-(2-(シクロペンチルオキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン;
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
(3-((7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)フェニル)カルバミン酸メチル;
2'-((4-(7-((1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-シクロプロピル-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
N-(2-クロロ-4-((7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
N,N-ジエチル-5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
N-(tert-ブチル)-5-フルオロ-N-メチル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
1-(7-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オール;
2-(5-(2-(2-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン;
6-((7-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
6-((7-(5-(2-(2-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
5-((7-(5-(2-(2-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
4-(((2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)(メチル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル;
6-((7-(5-(4-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
N-(シクロヘキシルメチル)-2-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-アミン;
N-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)イソブチラミド;
N-エチル-N-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニド)イソブチラミド;
N-(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソブチラミド;
N-((1r,4r)-4-((7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド;
((1r,4r)-4-(2-(6-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(5-イソプロピルチアゾール-4-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
N-((1s,4s)-4-((7-(5-((4'-シアノ-2'-シクロプロピル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド;
2-シクロプロピル-2'-((4-(7-((1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
3-((7-(5-(2-(シクロペンチルオキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-インドール-6-カルボニトリル;
6-((7-(5-(2-(シクロペンチルオキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
2-((4-(7-((6-シアノ-1H-インドール-3-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミド;
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソインドリン-6-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
6-((7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール;
2-シクロプロピル-3',5'-ジフルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
3-((7-(5-(2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-インドール-6-カルボキサミド;
3-((7-(5-(2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1H-インドール-6-カルボニトリル;
2-((4-(7-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-6-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミド;
2'-((4-(6-(4-シアノフェネチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-シクロプロピル-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソインドリン-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
2-シクロプロピル-2'-((4-(7-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-6-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
2-アミノ-2-シクロヘキシル-1-(7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)エタノン;
(5-フルオロ-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)(メチル)カルバミン酸メチル;
5-((7-(5-(2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-((3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(2-メチルピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イド)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
5-((7-(5-(2-((1s,4s)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボニル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
5-((7-(5-((2'-(1,1-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(6-((4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
2-シクロプロピル-5'-フルオロ-2'-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(2-イソプロピル-5-オキソピロリジン-1-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
(1r,4r)-4-((7-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)シクロヘキサン-1-アミン;
((1r,4r)-4-((7-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル;
N-(4-((7-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド;
5'-フルオロ-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸エチル;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルチアゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチル-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
5'-フルオロ-2-メチル-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
4-(2-(6-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-オキソエチル)ベンゾニトリル;
4-(2-(6-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-オキソエチル)ベンゾニトリル;
1-(6-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)エタン-1-オン;
5'-フルオロ-2-メチル-2'-((4-(7-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル;
2-((3,3-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-6-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン;
2-((3,3-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-6-(5-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン;
4-(((2-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル;
5-((7-(5-(2-(2-エチルピリジン-3-イル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-イソペンチルフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-イソブチルフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
5-((7-(5-(4-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
2-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン;
N-エチル-5-フルオロ-N-イソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(6-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミド;
((1r,4r)-4-((7-(5-((2-(ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル;
1-((6-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)シクロヘキサン-1-オール;
5-((7-(5-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
N-(4-フルオロ-2-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)フェニル)-4-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-アミン;
N-(5-フルオロ-2'-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-4-(2-イソブチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-5-アミン;
N-(5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-4-(2-イソブチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-5-アミン;
N-(2'-エチル-5-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-4-(2-イソブチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-5-アミン;
5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(2-(4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-5-イル)アミノ)ベンズアミド;
5-((7-(3-((5-フルオロ-2'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン;
2'-((4-(7-アミノ-7-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-シクロプロピル-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(ジイソプロピルカルバモイル)-4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル;
2-((4-(3-(4-アセトアミドベンジル)-2-アミノ-4-オキソ-1,3,7-triアザスピロ[4.4]non-1-en-7-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピル-N-メチルベンズアミド;及び
N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド;
又はその医薬的に許容し得る塩。 - 5-フルオロ-N,N-ジイソプロピル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアミドである請求項1に記載の化合物、又は医薬的に許容し得るその塩。
- ビス-メタンスルホン酸塩である、請求項35に記載の化合物の医薬的に許容し得る塩。
- ビス-塩酸塩である、請求項35に記載の化合物の医薬的に許容し得る塩。
- セスキフマル酸塩である、請求項35に記載の化合物の医薬的に許容し得る塩。
- 請求項36~38のいずれか1項に記載の塩の結晶形態。
- 実質的に無水である、請求項39に記載の結晶形態。
- 水和又は溶媒和されている、請求項39に記載の結晶形態。
- 水和されている、請求項39に記載の結晶形態。
- 一水和物である、請求項39に記載の結晶形態。
- N-エチル-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(エチルスルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-5-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドである請求項1に記載の化合物、又は医薬的に許容し得るその塩。
- ビス-メタンスルホン酸塩である、請求項44に記載の化合物の医薬的に許容し得る塩。
- ビス-塩酸塩である、請求項44に記載の化合物の医薬的に許容し得る塩。
- セスキフマル酸塩である、請求項44に記載の化合物の医薬的に許容し得る塩。
- 請求項45~47のいずれか1項に記載の塩の結晶形態。
- 実質的に無水である、請求項48に記載の結晶形態。
- 水和又は溶媒和されている、請求項48に記載の結晶形態。
- 水和されている、請求項48に記載の結晶形態。
- 一水和物である、請求項48に記載の結晶形態。
- 請求項1~35及び44のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、少なくとも1種の医薬的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項36~43及び45~52のいずれか1項に記載の塩又は結晶形態と、少なくとも1種の医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
- メニンとMLLとに、請求項1~35及び44のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を接触させることを含む、メニンとMLLとの相互作用を阻害する方法。
- メニンとMLLとに、請求項36~43及び45~52のいずれか1項に記載の塩又は結晶形態を接触させることを含む、メニンとMLLとの相互作用を阻害する方法。
- 請求項1~35及び44のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法。
- 請求項36~43及び45~52のいずれか1項に記載の塩又は結晶形態の治療有効量を患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法。
- 前記癌が血液癌である、請求項57又は58に記載の方法。
- 前記癌が白血病である、請求項57又は58に記載の方法。
- 前記癌がリンパ腫である、請求項57又は58に記載の方法。
- 前記癌が、混合型白血病(MLL)、MLL関連白血病、MLL関連白血病(MLL-related leukemia)、MLL陽性白血病(MLL-associated leukemia)、MLL誘導白血病、再構成された混合系統白血病(MLL-r)、MLL再構成又はMLL遺伝子の再構成に伴う白血病、急性白血病、慢性白血病、無痛性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、骨髄性白血病、小児白血病、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、治療関連白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、骨髄増殖性新生物(MPN)、形質細胞新生物、多発性骨髄腫、骨髄異形成、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ腫瘍、AIDS関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺癌、菌状息肉腫、Alibert-Bazin症候群、肉芽腫息肉腫、セザリー症候群、毛状細胞白血病、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、大きな顆粒性リンパ球性白血病、髄膜白血病、白血病性レプトミングティス、白血病性髄膜炎、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫)、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、請求項57又は58に記載の方法。
- 請求項1~35及び44のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者のインスリン抵抗性、糖尿病前症、糖尿病、又は糖尿病のリスクを治療する方法。
- 請求項36~43及び45~52のいずれか1項に記載の塩又は結晶形態の治療有効量を患者に投与することを含む、患者のインスリン抵抗性、糖尿病前症、糖尿病、又は糖尿病のリスクを治療する方法。
- 請求項1~35及び44のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者の高血糖症を治療する方法。
- 請求項36~43及び45~52のいずれか1項に記載の塩又は結晶形態の治療有効量を患者に投与することを含む、患者の高血糖症を治療する方法。
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WO2014164543A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions comprising thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof |
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