TW202311262A - Menin-mll交互作用之抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於menin與MLL及MLL融合蛋白之交互作用的式(0)抑制劑或其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽、含有該等抑制劑之醫藥組合物、及其在治療癌症及由該menin-MLL交互作用介導之其他疾病中之用途。
Description
混合譜系白血病(MLL)蛋白為在急性白血病之臨床上及生物學上獨特的子集中突變之組蛋白甲基轉移酶。重排混合譜系白血病(MLL-r)涉及11q23染色體基因座之重現易位，其引起具有有限治療選項之急性白血病之侵襲性形式。此等易位靶向MLL基因，產生致癌融合蛋白，其包含與超過60種不同融合蛋白搭配物同框融合之MLL的胺基端。Menin，即普遍表現的由1型多發性內分泌瘤形成(
MEN1)腫瘤抑制基因編碼之核蛋白，具有與MLL融合蛋白之高親和性結合交互作用且係致癌MLL-r融合蛋白之基本輔因子。此交互作用之破壞導致活體外及活體內MLL-r白血病細胞之選擇性生長抑制及細胞凋亡。
menin-MLL複合物在去勢抵抗性/晚期前列腺癌中起作用，且已展示出menin-MLL抑制劑會減少活體內腫瘤生長。另外，已展示出menin-MLL抑制劑會增強人類β細胞增殖，從而支援menin-MLL交互作用抑制劑在糖尿病治療中之作用。menin與MLL或MLL融合蛋白之間的交互作用為治療性干預之有吸引力目標，且需要抑制menin-MLL交互作用之新穎藥劑以便治療各種疾病及病狀，包括白血病、其他癌症及糖尿病。
另外，hERG鉀通道為心臟中之正常電活性所必需的。hERG基因中出現之突變導致長QT症候群，一種使個體易感危及生命之心律不整的病症。心律不整亦可由出人意料地不同組的藥物堵塞hERG通道誘發。此副作用為臨床前安全試驗中藥物失效之常見原因，且顯示低脫靶hERG結合之化合物對具有顯著臨床需要之藥物設計具有至關重要性。因此，在藥物研發中，確定候選化合物堵塞hERG通道之潛力係極其重要的，但不容易自化合物之結構確定此特性且緊密相關之化合物可具有極不同的堵塞hERG通道之潛力。因此，迫切需要研發導致hERG通道之最少堵塞的有效化合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種式0化合物，
式(0)，
其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W、X、Y、R
1、R
2、R
3、R
4及R
5在本文中定義。
在一些態樣中，本申請案係關於一種醫藥組合物，其包含本申請案之化合物或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
在一些態樣中，本申請案係關於一種醫藥組合物，其包含治療有效量之本申請案之化合物或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
在一些態樣中，本申請案係關於一種醫藥組合物，其包含本申請案之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
在一些態樣中，本申請案係關於一種醫藥組合物，其包含治療有效量之本申請案之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供一種抑制menin與MLL之間的交互作用的方法，其包含使menin及MLL與式I、Ia、II、IIa、III或IIIa化合物或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽接觸。
本發明進一步提供一種治療患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之式0、0a、I、Ia、II、IIa、III或IIIa化合物或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供一種抑制menin與MLL之間的交互作用的方法，其包含使menin及MLL與式0、0a、I、Ia、II、IIa、III或IIIa化合物接觸。
本發明進一步提供一種治療患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之式0、0a、I、Ia、II、IIa、III或IIIa化合物。
本發明之細節闡述於以下隨附說明中。儘管類似或等效於本文所描述之彼等方法及材料之方法及材料可用於本申請案之實踐或測試中，但現描述說明性方法及材料。在有衝突之情況下，將以本說明書(包括定義)為主。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。本發明之其他特徵、目標及優點將由說明書及申請專利範圍變得顯而易見。除非上下文另外清楚指示，否則在說明書及隨附申請專利範圍中，單數形式亦包括複數。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域的一般技術者通常所理解相同之含義。
貫穿本申請案所引用之所有參考文獻(包括文獻參考、頒予之專利、公開之專利申請案及同在申請中之專利申請案)之內容在此以全文引用之方式明確地併入本文中。不承認本文所引用之參考文獻為申請案的先前技術。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2021年5月14日申請之美國臨時申請案第63/188,704號之權益，其以全文引用之方式併入本文中。
在一個態樣中，本發明係關於一種式0化合物，
式(0)，
其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
W為N或CH；
X為C=O、S(=O)(=NR
5)或S(=O)
2；
Y為NH、O或鍵；
R
1為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、C
6-C
10芳基,5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代；
R
2為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代；
R
1及R
2視情況形成3員至12員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個C
1-C
6烷基、鹵基、OH、CN或C
1-C
6烷氧基取代；
R
3為H、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、NH
2、NH-C
1-C
6烷基、N-(C
1-C
6烷基)
2、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷氧基或芳基取代；
R
4為H、鹵基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷基或N(R
N)
2；
各R
N獨立地為H、C
1-C
6烷基或C
1-C
6鹵烷基；及
各R
5獨立地為H、C
1-C
6烷基或C
1-C
6鹵烷基。
在一個態樣中，本發明係關於一種式0a化合物，
式(0a)，
其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
W為N或CH；
X為C=O、S(=O)(=NR
5)或S(=O)
2；
Y為NH、O或鍵；
R
1為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代；
R
2為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代；
R
1及R
2視情況形成3員至12員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個C
1-C
6烷基、鹵基、OH、CN或C
1-C
6烷氧基取代；
R
3為H、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、NH
2、NH-C
1-C
6烷基、N-(C
1-C
6烷基)
2、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷氧基或芳基取代；
R
4為H、鹵基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷基或N(R
N)
2；
各R
N獨立地為H、C
1-C
6烷基或C
1-C
6鹵烷基；及
各R
5獨立地為H、C
1-C
6烷基或C
1-C
6鹵烷基。
在一個態樣中，本發明係關於一種式I化合物，
式(I)，
其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
X為C=O、S(=O)(=NR
5)或S(=O)
2；
Y為NH、O或鍵；
R
1為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代；
R
2為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代；
R
1及R
2視情況形成3員至12員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個C
1-C
6烷基、鹵基、OH、CN或C
1-C
6烷氧基取代；
R
3為H、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、NH
2、NH-C
1-C
6烷基、N-(C
1-C
6烷基)
2、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷氧基或芳基取代；
R
4為H、鹵基、C
1-C
6烷基或C
1-C
6鹵烷基；
各R
N獨立地為H、C
1-C
6烷基或C
1-C
6鹵烷基；及
各R
5獨立地為H、C
1-C
6烷基或C
1-C
6鹵烷基。
在一個態樣中，本發明係關於一種式Ia化合物，
式(Ia)，
其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
X為C=O、S(=O)(=NR
5)或S(=O)
2；
Y為NH、O或鍵；
R
1為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代；
R
2為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代；
R
1及R
2視情況形成3員至12員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個C
1-C
6烷基、鹵基、OH、CN或C
1-C
6烷氧基取代；
R
3為H、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、NH
2、NH-C
1-C
6烷基、N-(C
1-C
6烷基)
2、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷氧基或芳基取代；
R
4為H、鹵基、C
1-C
6烷基或C
1-C
6鹵烷基；
各R
N獨立地為H、C
1-C
6烷基或C
1-C
6鹵烷基；及
各R
5獨立地為H、C
1-C
6烷基或C
1-C
6鹵烷基。
在一個態樣中，本發明係關於一種式II化合物，
式(II)，
其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
R
1為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代；
R
2為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代；
R
1及R
2視情況形成3員至12員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個C
1-C
6烷基、鹵基、OH、CN或C
1-C
6烷氧基取代；
R
3為H、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、NH
2、NH-C
1-C
6烷基、N-(C
1-C
6烷基)
2、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷氧基或芳基取代；及
各R
N獨立地為H、C
1-C
6烷基或C
1-C
6鹵烷基；及
在一個態樣中，本發明係關於一種式IIa化合物，
式(IIa)，
其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
R
1為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代；
R
2為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代；
R
1及R
2視情況形成3員至12員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個C
1-C
6烷基、鹵基、OH、CN或C
1-C
6烷氧基取代；
R
3為H、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、NH
2、NH-C
1-C
6烷基、N-(C
1-C
6烷基)
2、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷氧基或芳基取代；及
各R
N獨立地為H、C
1-C
6烷基或C
1-C
6鹵烷基；及
在一個態樣中，本發明係關於一種式III化合物，
式(III)，
其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
R
1為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代；
R
2為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代；
R
1及R
2視情況形成3員至12員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個C
1-C
6烷基、鹵基、OH、CN或C
1-C
6烷氧基取代；
R
6為H、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷氧基或芳基取代；及
各R
N獨立地為H、C
1-C
6烷基或C
1-C
6鹵烷基；及
在一個態樣中，本發明係關於一種式IIIa化合物，
式(IIIa)，
其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
R
1為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代；
R
2為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代；
R
1及R
2視情況形成3員至12員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個C
1-C
6烷基、鹵基、OH、CN或C
1-C
6烷氧基取代；
R
6為H、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
12環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R
N)
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷氧基或芳基取代；及
各R
N獨立地為H、C
1-C
6烷基或C
1-C
6鹵烷基；及
實施例
在適用時，對於式0、0a、I、Ia、II、IIa、III或IIIa中之任一者，以下實施例被視為單獨的及與另一者結合，其中形成穩定化合物。
在一些實施例中，X為C=O、S(=O)(=NR
5)或S(=O)
2。在一些實施例中，X為C=O。在一些實施例中，X為S(=O)(=NR
5)。在一些實施例中，X為S(=NR
5)
2。在一些實施例中，當X為時，各R
5經獨立地選擇且可相同或不同。在一些實施例中，X為S(=O)
2。在一些實施例中，X為C=O或S(=O)
2。在一些實施例中，X為C=O、S(=O)(=NR
5)或S(=O)
2。在一些實施例中，X為S(=O)(=NR
5)或S(=O)
2。
在一些實施例中，Y為NH。在一些實施例中，Y為O。在一些實施例中，Y為一鍵。在一些實施例中，R
1為C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
1為C
1-C
5烷基。在一些實施例中，R
1為C
1-C
4烷基。在一些實施例中，R
1為C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
1為C
1-C
2烷基。在一些實施例中，R
1為甲基。在一些實施例中，R
1為乙基。在一些實施例中，R
1為丙基。在一些實施例中，R
1為異丙基。在一些實施例中，R
1為丁基。在一些實施例中，R
1為三級丁基。
在一些實施例中，R
1為經環丙烷取代之甲基。在一些實施例中，R
1為經環丁烯取代之甲基。在一些實施例中，R
1為經甲氧基取代之甲基。在一些實施例中，R
1為經甲氧基取代之乙基。在一些實施例中，R
1為經一或多個鹵基取代之甲基。在一些實施例中，R
1為經1個鹵基、2個鹵基或3個鹵基取代之甲基。在一些實施例中，R
1為經一或多個鹵基取代之乙基。在一些實施例中，R
1為經1個鹵基、2個鹵基或3個鹵基取代之乙基。
在一些實施例中，R
1為-CH
2-CHF
2。
在一些實施例中，R
1為經2個鹵原子取代之乙基。在一些實施例中，R
1為經3個鹵原子取代之乙基。在一些實施例中，R
1為經1個氟原子取代之乙基。在一些實施例中，R
1為經2個氟原子取代之乙基。在一些實施例中，R
1為經3個氟原子取代之乙基。在一些實施例中，R
1為-CH
2-CF
3。在一些實施例中，R
1為-CF
2-CF
3。在一些實施例中，R
1為二氟乙基。
在一些實施例中，R
1為環丙基。在一些實施例中，R
1為環丁基。在一些實施例中，R
1為氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
1為2-氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
1為3-氧雜環丁烷基。
在一些實施例中，R
1為C
2-C
6烷基，其中烷基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為C
3-C
6烷基，其中烷基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
5烷基，其中烷基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為C
2-C
5烷基，其中烷基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為C
3-C
5烷基，其中烷基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
4烷基，其中烷基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為C
2-C
4烷基，其中烷基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為C
3-C
4烷基，其中烷基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。在一些實施例中，R
1為C
1烷基，其中烷基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為C
2烷基，其中烷基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為C
3烷基，其中烷基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。在一些實施例中，R
1為C
3-C
6環烷基，其中環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為C
3環烷基，其中環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為C
4環烷基，其中環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為C
5環烷基，其中環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為具有1或2個各選自N或O之雜原子的4員、5員或6員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為具有1或2個各選自N或O之雜原子的4員或5員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為具有1或2個各選自N或O之雜原子的5員或6員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為具有1或2個各選自N或O之雜原子的4員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為具有1或2個各選自N或O之雜原子的5員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為具有1或2個各選自N或O之雜原子的6員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基，其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。在一些實施例中，R
1為C
3-C
6環烷基或具有1或2個各選自N或O之雜原子的4員、5員或6員雜環基，其中該烷基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、側氧基、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。
在一些實施例中，R
1為C
3-C
6環烷基或具有1或2個各選自N或O之雜原子的4員、5員或6員雜環基，其視情況經一或多個鹵基、C
1-C
6烷氧基或CN取代。
在一些實施例中，R
1為C
2-C
6烯基。在一些實施例中，R
1為C
2-C
6炔基。在一些實施例中，R
1為C
1-C
6烷氧基。在一些實施例中，R
1為經一個、兩個或三個鹵基取代之C
1-C
6烷氧基。在一些實施例中，R
1為C
3-C
12環烷基。在一些實施例中，R
1為C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，R
1為C
3-C
5烷基。在一些實施例中，R
1為C
3-C
4環烷基。
在一些實施例中，R
1為經一個、兩個或三個鹵基取代之C
3-C
12環烷基。在一些實施例中，R
1為經一個、兩個或三個鹵基取代之C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，R
1為經一個、兩個或三個鹵基取代之C
3-C
5環烷基。在一些實施例中，R
1為經一個、經兩個或三個鹵基取代之C
3-C
4環烷基。在一些實施例中，R
1為經C
1-C
6鹵烷基取代之C
3-C
5環烷基。在一些實施例中，R
1為經C
1-C
6鹵烷基取代之C
3-C
4環烷基。在一些實施例中，R
1為經C
1-C
6鹵烷基取代之環丙基。在一些實施例中，R
1為經C
1-C
6鹵烷基取代之環丁基。在一些實施例中，R
1為經CHF
2取代之環丁基。在一些實施例中，R
1為經CHF
2取代之順式環丁基。在一些實施例中，R
1為經CHF
2取代之反式環丁基。在一些實施例中，R
1為經CF
3取代之環丁基。在一些實施例中，R
1為經CF
3取代之順式環丁基。在一些實施例中，R
1為經CF
3取代之反式環丁基。在一些實施例中，R
1為經鹵基取代之環丁基。在一些實施例中，R
1為經鹵基取代之順式環丁基。在一些實施例中，R
1為經鹵基取代之反式環丁基。在一些實施例中，R
1為經氟取代之環丁基。在一些實施例中，R
1為經氟取代之順式環丁基。在一些實施例中，R
1為經氟取代之反式環丁基。在一些實施例中，R
1為經OH取代之反式環丁基。在一些實施例中，R
1為經OH取代之環丁基。在一些實施例中，R
1為經OH取代之順式環丁基。在一些實施例中，R
1為經3-OH取代之反式環丁基。在一些實施例中，R
1為經3-OH取代之環丁基。在一些實施例中，R
1為經3-OH取代之順式環丁基。
在一些實施例中，R
1為氧雜雙環[3.1.0]己-6-基。
在一些實施例中，R
1為2-氧螺[3.3]庚-6-基。
在一些實施例中，R
1為氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基。
在一些實施例中，R
1為氧雜環丁烷基。
在一些實施例中，R
1為四氫-2H-哌喃-4-基。
在一些實施例中，R
1為3-羥基環丁基。
在一些實施例中，R
1為3,3-二氟環丁基。
在一些實施例中，R
1為(E1)-2-羥基環丁基。
在一些實施例中，R
1為(E2)-2-羥基環丁基。
在一些實施例中，R
1為(1R,2S)-2-羥基環丁基。
在一些實施例中，R
1為(1r,3r)-3-羥基環丁基。
在一些實施例中，R
1為(3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基。
在一些實施例中，R
1為(R)-四氫呋喃-3-基。
在一些實施例中，R
1為(S)-四氫呋喃-3-基。
在一些實施例中，R
1為氰基甲基。
在一些實施例中，R
1為2-氰基乙基。
在一些實施例中，R
1為(1r,3r)-3-氟環丁基。
在一些實施例中，R
1為(1s,3s)-3-氟環丁基。
在一些實施例中，R
1為(1r,3r)-3-(二氟甲基)環丁基。
在一些實施例中，R
1為(1s,3s)-3-(二氟甲基)環丁基。
在一些實施例中，R
1為C
6-C
10芳基。在一些實施例中，R
1為C
6芳基。在一些實施例中，R
1為經一個、兩個或三個鹵基取代之C
6-C
10芳基。在一些實施例中，R
1為經一個、兩個或三個鹵基取代之C
6芳基。在一些實施例中，R
1為5員至10員雜芳基。在一些實施例中，R
1為5員至7員雜芳基。在一些實施例中，R
1為5員至6員雜芳基。在一些實施例中，R
1為具有2個選自N、O及S之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，R
1為具有2個選自N、O及S之雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，R
1為具有2個氮雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，R
1為具有2個氮雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，R
1為具有1個選自N、O及S之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，R
1為具有1個選自N、O及S之雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，R
1為3員至10員雜環基。
在一些實施例中，R
1為3員至9員雜環基。在一些實施例中，R
1為3員至8員雜環基。在一些實施例中，R
1為3員至7員雜環基。在一些實施例中，R
1為3員至6員雜環基。在一些實施例中，R
1為3員至5員雜環基。在一些實施例中，R
1為3員雜環基。在一些實施例中，R
1為4員雜環基。在一些實施例中，R
1為視情況經一個、兩個或三個鹵基取代之3員雜環基。在一些實施例中，R
1為視情況經一個、兩個或三個鹵基取代之4員雜環基。在一些實施例中，R
1為視情況經一個、兩個或三個鹵基取代之5員雜環基。在一些實施例中，R
1為視情況經一個、兩個或三個鹵基取代之6員雜環基。在一些實施例中，R
1為經一個、兩個或三個鹵基取代之3員雜環基。在一些實施例中，R
1為經一個、兩個或三個鹵基取代之4員雜環基。在一些實施例中，R
1為經一個、兩個或三個鹵基取代之5員雜環基。在一些實施例中，R
1為經一個、兩個或三個鹵基取代之6員雜環基。
在一些實施例中，R
1為氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
1為2-氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
1為3-氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
1為視情況經鹵烷基取代之氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
1為視情況經-CHF
2取代之氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
1為視情況經-CF
3取代之氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
1為視情況經鹵烷基取代之2-氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
1為視情況經-CHF
2取代之2-氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
1為視情況經-CF
3取代之2-氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
1為視情況經鹵烷基取代之3-氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
1為視情況經-CHF
2取代之3-氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
1為視情況經-CF
3取代之3-氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
1為四氫呋喃基。在一些實施例中，R
1為2-四氫呋喃基。在一些實施例中，R
1為3-四氫呋喃基。在一些實施例中，R
1為視情況經鹵烷基取代之四氫呋喃基。在一些實施例中，R
1為視情況經-CHF
2取代之四氫呋喃基。在一些實施例中，R
1為視情況經-CF
3取代之四氫呋喃基。在一些實施例中，R
1為視情況經鹵烷基取代之2-四氫呋喃基。在一些實施例中，R
1為視情況經-CHF
2取代之2-四氫呋喃基。在一些實施例中，R
1為視情況經-CF
3取代之2-四氫呋喃基。在一些實施例中，R
1為視情況經鹵烷基取代之3-四氫呋喃基。在一些實施例中，R
1為視情況經-CHF
2取代之3-四氫呋喃基。在一些實施例中，R
1為視情況經-CF
3取代之3-四氫呋喃基。在一些實施例中，R
1為7員至10員螺環雜環基。在一些實施例中，R
1為7員螺環雜環基。在一些實施例中，R
1為7員雙環雜環基。在一些實施例中，R
1為2-氧螺[3.3]庚烷基。
在一些實施例中，R
1及R
2形成具有1或2個各選自N、O或S之雜原子的4員、5員或6員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個烷基取代。在一些實施例中，R
1及R
2形成具有1或2個各選自N、O或S之雜原子的5員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個烷基取代。在一些實施例中，R
1及R
2形成具有1個選自N、O或S之雜原子的5員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個烷基取代。在一些實施例中，R
1及R
2形成具有2個各選自N、O或S之雜原子的5員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個烷基取代。在一些實施例中，R
1及R
2形成具有1或2個各選自N、O或S之雜原子的6員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個烷基取代。在一些實施例中，R
1及R
2形成具有1個選自N、O或S之雜原子的6員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個烷基取代。在一些實施例中，R
1及R
2形成具有2個各選自N或O之雜原子的6員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個烷基取代。在一些實施例中，R
1及R
2形成具有1或2個各選自N或O之雜原子的4員、5員或6員雜環基，其中該雜環基經兩個烷基取代。在一些實施例中，R
1及R
2形成具有1或2個各選自N或O之雜原子的5員雜環基，其中該雜環基經兩個烷基取代。在一些實施例中，R
1及R
2形成具有1個選自N或O之雜原子的5員雜環基，其中該雜環基經兩個烷基取代。在一些實施例中，R
1及R
2形成具有2個各選自N或O之雜原子的5員雜環基，其中該雜環基經兩個烷基取代。在一些實施例中，R
1及R
2形成具有1或2個各選自N或O之雜原子的6員雜環基，其中該雜環基經兩個烷基取代。在一些實施例中，R
1及R
2形成具有1個選自N或O之雜原子的6員雜環基，其中該雜環基經兩個烷基取代。在一些實施例中，R
1及R
2形成具有2個各選自N或O之雜原子的6員雜環基，其中該雜環基經兩個烷基取代。
在一些實施例中，R
3為C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、NH-C
1-C
6烷基、N-(C
1-C
6烷基)
2、苯基、具有1或2個各選自N、O或S之雜原子的3員至6員雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經C
1-C
6烷基或C
1-C
6烷氧基取代。在一些實施例中，R
3為C
1-C
6烷基，其中烷基視情況經C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。在一些實施例中，R
3為C
1-C
6烷基，其中烷基視情況經C
3-C
6環烷基取代。在一些實施例中，R
3為C
1-烷基，其中烷基視情況經C
3環烷基取代。在一些實施例中，R
3為C
2烷基，其中烷基視情況經C
3環烷基取代。在一些實施例中，R
3為C
3烷基，其中烷基視情況經C
3環烷基取代。在一些實施例中，R
3為C
4烷基，其中烷基視情況經C
3環烷基取代。在一些實施例中，R
3為C
5烷基，其中烷基視情況經C
3環烷基取代。在一些實施例中，R
3為C
6烷基，其中烷基視情況經C
3環烷基取代。在一些實施例中，R
3為C
1-C
2烷基，其中烷基視情況經C
3環烷基取代。在一些實施例中，R
3為C
1-C
3烷基，其中烷基視情況經C
3環烷基取代。在一些實施例中，R
3為C
1-C
4烷基，其中烷基視情況經C
3環烷基取代。在一些實施例中，R
3為C
1-C
5烷基，其中烷基視情況經C
3環烷基取代。在一些實施例中，R
3為C
1-C
6烷基，其中烷基視情況經C
3環烷基取代。在一些實施例中，R
3為C
1-C
6烷基，其中烷基視情況經C
1烷氧基取代。在一些實施例中，R
3為C
1-C
6烷基，其中烷基視情況經C
1-C
6烷氧基取代。在一些實施例中，R
3為C
1-C
6烷基，其中烷基視情況經C
1-C
6烷氧基取代。在一些實施例中，R
3為C
3-C
6環烷基，其中環烷基視情況經C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。在一些實施例中，R
3為具有1或2個各選自N或O之雜原子的C
3-C
6雜環基，其中該雜環基視情況經C
3-C
6環烷基或C
1-C
6烷氧基取代。在一些實施例中，R
1及R
2一起形成視情況經一或多個C
1-C
6烷基取代之𠰌啉基環。在一些實施例中，R
1及R
2一起形3,5-二甲基𠰌啉基環。在一些實施例中，R
1為視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷氧基取代的乙基，且R
2為視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷氧基取代的異丙基。
在一些實施例中，R
1為視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷氧基取代之異丙基，且R
2為視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷氧基取代之異丙基。在一些實施例中，R
1為四氫呋喃基且R
2為異丙基。在一些實施例中，R
1為四氫呋喃基且R
2為乙基。在一些實施例中，R
1為環丙基且R
2為異丙基。在一些實施例中，R
1為環丙基且R
2為乙基。在一些實施例中，R
1及R
2一起形成甲基𠰌啉基環。在一些實施例中，R
1及R
2一起形成(3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉環。在一些實施例中，R
1及R
2一起形成(3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉環。在一些實施例中，R
1及R
2一起形成(3R,5S)-3,5-二甲基𠰌啉環。在一些實施例中，R
1及R
2一起形成(3S,5S)-3,5-二甲基𠰌啉環。
在一些實施例中，R
2為甲基。在一些實施例中，R
2為乙基。在一些實施例中，R
2為丙基。在一些實施例中，R
2為異丙基。在一些實施例中，R
2為丁基。在一些實施例中，R
2為三級丁基。在一些實施例中，R
2為經環丙烷取代之甲基。在一些實施例中，R
2為經環丁烯取代之甲基。在一些實施例中，R
2為CH
2-O-OH
3。在一些實施例中，R
2為經甲氧基取代之乙基。在一些實施例中，R
2為經一或多個鹵基取代之乙基。在一些實施例中，R
2為經1個鹵基、2個鹵基或3個鹵基取代之乙基。在一些實施例中，R
2為-CH
2-CHF
2。在一些實施例中，R
2為經2個鹵基取代之乙基。在一些實施例中，R
2為經3個鹵基取代之乙基。在一些實施例中，R
2為經1個氟取代之乙基。在一些實施例中，R
2為經2個氟取代之乙基。在一些實施例中，R
2為經3個氟取代之乙基。在一些實施例中，R
2為-CH
2-CF
3。在一些實施例中，R
2為經2個鹵基取代之丙基。在一些實施例中，R
2為經3個鹵基取代之丙基。在一些實施例中，R
2為經1個氟取代之丙基。在一些實施例中，R
2為經2個氟取代之丙基。在一些實施例中，R
2為經3個氟取代之丙基。在一些實施例中，R
2為經2個鹵基取代之異丙基。在一些實施例中，R
2為經3個鹵基取代之異丙基。在一些實施例中，R
2為經1個氟取代之異丙基。在一些實施例中，R
2為經2個氟取代之異丙基。在一些實施例中，R
2為經3個氟取代之異丙基。在一些實施例中，R
2為環丙基。在一些實施例中，R
2為環丁基。在一些實施例中，R
2為氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
2為2-氧雜環丁烷基或3-氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
2為四氫呋喃基。
在一些實施例中，R
1及R
2相同。在一些實施例中，R
1及R
2不同。
在一些實施例中，R
3為甲基。在一些實施例中，R
3為乙基。在一些實施例中，R
3為丙基。在一些實施例中，R
3為異丙基。在一些實施例中，R
3為丁基。在一些實施例中，R
3為三級丁基。在一些實施例中，R
3為經環丙烷取代之甲基。在一些實施例中，R
3為經環丁烯取代之甲基。在一些實施例中，R
3為CH
2-O-OH
3。在一些實施例中，R
3為經甲氧基取代之乙基。在一些實施例中，R
3為經一或多個鹵基取代之乙基。在一些實施例中，R
3為經1個鹵基、2個鹵基或3個鹵基取代之乙基。在一些實施例中，R
3為-CH
2-CHF
2。在一些實施例中，R
3為經2個鹵基取代之乙基。在一些實施例中，R
3為經3個鹵基取代之乙基。在一些實施例中，R
3為經1個氟取代之乙基。在一些實施例中，R
3為經2個氟取代之乙基。在一些實施例中，R
3為經3個氟取代之乙基。在一些實施例中，R
3為-CH
2-CF
3。在一些實施例中，R
3為環丙基。
在一些實施例中，R
3為二烷基胺基。在一些實施例中，R
3為二甲胺基。在一些實施例中，R
3為NH-C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
3為NH-C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
3為NH-C
1-C
2烷基。在一些實施例中，R
3為NH-甲基。在一些實施例中，R
3為NH-乙基。在一些實施例中，R
3為NH-丙基。在一些實施例中，R
3為NH-異丙基。在一些實施例中，R
3為NH-丁基。在一些實施例中，R
3為NH-異丁基。在一些實施例中，R
3為NH-二級丁基。在一些實施例中，R
3為NH-三級丁基。
在一些實施例中，R
3為4員雜環基。在一些實施例中，R
3為4員N-雜環。在一些實施例中，R
3為氮雜環丁烷(azetane)。在一些實施例中，R
3為N-氮雜環丁烷。在一些實施例中，R
3為視情況經C
1-C
6烷基取代之5員雜環基。在一些實施例中，R
3為視情況經C
1-C
6烷基取代之6員雜環基。在一些實施例中，R
3為𠰌啉基。在一些實施例中，R
3為N-𠰌啉基。在一些實施例中，R
3為2-氧螺[3.3]庚烷基。
在一些實施例中，R
3為視情況經C
1-C
6烷基取代之5員雜芳基。在一些實施例中，R
3為視情況經C
1-C
6烷基取代之6員雜芳基。在一些實施例中，R
3為視情況經甲基取代之5員雜環。在一些實施例中，R
3為視情況經甲基取代之6員雜環。
在一些實施例中，R
3為視情況經甲基取代之5員雜芳基。在一些實施例中，R
3為視情況經甲基取代之6員雜芳基。在一些實施例中，R
3為視情況經C
1-C
6烷基取代之二唑基。在一些實施例中，R
3為視情況經C
1-C
6烷基取代之吡唑基環。在一些實施例中，R
3為視情況經一或多個甲基取代之二唑基。在一些實施例中，R
3為視情況經一或多個C
1-C
6烷基取代之二唑基。在一些實施例中，R
3為視情況經甲基及乙基取代之二唑基。在一些實施例中，R
3為視情況經雜環N-C
1-C
6烷基取代之二唑基。在一些實施例中，R
3為視情況經雜環N-C
1-C
2烷基取代之二唑基。
在一些實施例中，R
3為5員至10員雜芳基。在一些實施例中，R
3為5員至7員雜芳基。在一些實施例中，R
3為5員至6員雜芳基。在一些實施例中，R
3為具有2個選自N、O及S之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，R
3為具有2個選自N、O及S之雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，R
3為具有2個氮雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，R
3為具有2個氮雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，R
3為具有1個選自N、O及S之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，R
3為具有1個選自N、O及S之雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，R
3為3員至10員雜環基。
在一些實施例中，R
3為視情況經甲基取代之二唑基環。在一些實施例中，R
3為視情況經甲基取代之吡唑基環。在一些實施例中，R
3為經-CHF
2取代之二唑基環。在一些實施例中，R
3為經-CHF
2取代之吡唑基環。在一些實施例中，R
3為經N-甲基取代之吡唑基環。在一些實施例中，R
3為經N-甲基取代之二唑基環。在一些實施例中，R
3為經N-CHF
2取代之吡唑基環。在一些實施例中，R
3為經N-CHF
2取代之二唑基環。在一些實施例中，R
3為1-甲基-1H-吡唑基。在一些實施例中，R
3為在3-位置處連接的1-甲基-1H-吡唑基。在一些實施例中，R
3為在4-位置處連接的1-甲基-1H-吡唑基。在一些實施例中，R
3為在5-位置處連接的1-甲基-1H-吡唑基。在一些實施例中，R
3為氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷。在一些實施例中，R
3為氮螺[3.3]庚烷。在一些實施例中，R
3為在環中具有氧雜原子之氮螺[3.3]庚烷。
在一些實施例中，R
3為環丁基。在一些實施例中，R
3為氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
3為2-氧雜環丁烷基或3-氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
3為四氫呋喃基。
在一些實施例中，R
3為苯基。
在一些實施例中，R
3為吡唑基。
在一些實施例中，R
3為1-甲基-1H-吡唑基。
在一些實施例中，R
3為噻唑基。
在一些實施例中，R
3為2-甲基噻唑基。
在一些實施例中，R
3為𠰌啉基。
在一些實施例中，R
3為四氫-2H-哌喃基。
在一些實施例中，R
3為氮雜環丁烷基。
在一些實施例中，R
3為3,3-二氟氮雜環丁烷基。
在一些實施例中，R
3為㗁唑基。
在一些實施例中，R
3為2-甲基㗁唑基。
在一些實施例中，R
3為3-甲基㗁唑基。
在一些實施例中，R
3為4-甲基㗁唑基。
在一些實施例中，R
3為1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶基。
在一些實施例中，R
3為4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶基。
在一些實施例中，R
3為5-氯-1-甲基-1H-吡唑基。
在一些實施例中，R
3為1-環丙基-1H-吡唑基。
在一些實施例中，R
3為1-(二氟甲基)-1H-吡唑基。
在一些實施例中，R
3為N-異丙基-N-甲基。
在一些實施例中，R
3為1,5-二甲基-1H-吡唑基。
在一些實施例中，R
3為1-乙基-1H-吡唑基。
在一些實施例中，R
3為四氫-2H-哌喃-3-基。
在一些實施例中，R
3為(R)-2-甲基吡咯啶基。
在一些實施例中，R
3為(S)-2-甲氧基吡咯啶基。
在一些實施例中，R
3為(R)-2-甲氧基吡咯啶基。
在一些實施例中，R
3為(S)-2-甲基吡咯啶基。
在一些實施例中，R
3為(R)-3-甲基吡咯啶基。
在一些實施例中，R
3為(S)-3-甲基吡咯啶基。
在一些實施例中，R
3為(R)-3-甲氧基吡咯啶基。
在一些實施例中，R
3為(S)-3-甲氧基吡咯啶基。
在一些實施例中，R
3為(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶基。
在一些實施例中，R
3為(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶基。
在一些實施例中，R
3為N-(3-羥丙基)-N-甲基。
在一些實施例中，R
3為2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶基。
在一些實施例中，R
3為5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶基。
在一些實施例中，R
3為2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基。
在一些實施例中，R
3為2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷基。
在一些實施例中，R
3為6-氧雜-2-氮螺[3.4]辛烷基。
在一些實施例中，R
3為六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基。
在一些實施例中，R
3為3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷基。
在一些實施例中，R
3為3-羥基氮雜環丁烷基。
在一些實施例中，R
3為N-(2-羥乙基)-N-甲基。
在一些實施例中，R
3為4-氟-1-甲基-1H-吡唑基。
在一些實施例中，R
3為視情況經環丙基取代之二唑基環。在一些實施例中，R
3為視情況經環丙基取代之吡唑基環。
在一些實施例中，R
3為噻唑基。在一些實施例中，R
3為視情況經取代之噻唑基。在一些實施例中，R
3為視情況經甲基取代之噻唑基。在一些實施例中，R
3為視情況經2-甲基取代之噻唑基。在一些實施例中，R
3為苯基。在一些實施例中，R
3為甲苯基。在一些實施例中，R
3為鄰甲苯基。在一些實施例中，R
3為間甲苯基。在一些實施例中，R
3為對甲苯基。在一些實施例中，R
3為視情況經甲基取代之苯基。在一些實施例中，R
3為視情況經鹵基取代之苯基。在一些實施例中，R
3為視情況經氯取代之苯基。在一些實施例中，R
3為視情況經2-氯取代之苯基。在一些實施例中，R
3為視情況經3-氯取代之苯基。在一些實施例中，R
3為視情況經4-氯取代之苯基。在一些實施例中，R
3為吡啶基。在一些實施例中，R
3為鄰吡啶基。在一些實施例中，R
3為間吡啶基。在一些實施例中，R
3為對吡啶基。在一些實施例中，R
3為苯甲醚基。在一些實施例中，R
3為鄰苯甲醚基。在一些實施例中，R
3為間苯甲醚基。在一些實施例中，R
3為對苯甲醚基。
在一些實施例中，R
3為-CDH-CD
3。在一些實施例中，R
3為-CD
2-CHD
2。在一些實施例中，R
3為-CH
2-CD
3。在一些實施例中，R
3為-CD
2-CH
3。在一些實施例中，R
3為-CD
2-CD
3。在一些實施例中，R
3為-CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
4為H、鹵基或C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
4為H。在一些實施例中，R
4為鹵基。在一些實施例中，R
4為氟。在一些實施例中，R
4為CH
3。在一些實施例中，R
4為乙基。在一些實施例中，R
4為丙基。
在一些實施例中，R
5為H或C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
5為H。在一些實施例中，R
5為CH
3。在一些實施例中，R
5為乙基。在一些實施例中，R
5為丙基。
在一些實施例中，X不存在。
在一些實施例中，Y不存在。
在一些實施例中，X及Y均不存在。
在一些實施例中，X及Y均不存在且R
3為H。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
6烷基且R
2為C
1-C
6烷基，其中該烷基視情況經1、2或3個鹵素取代。
在一些實施例中，R
1為甲基、乙基或丙基，且R
2為甲基、乙基或丙基，其中該甲基、乙基或丙基視情況經1、2或3個鹵素取代。
在一些實施例中，R
1為C
1-3烷基，且R
2為C
1-3烷基，其中該烷基視情況經2或3個氟取代。
在一些實施例中，R
1為C
3烷基，且R
2為視情況經2或3個氟取代之乙基。
在一些實施例中，R
1為異丙基，且R
2為視情況經2或3個氟取代之乙基。
在一些實施例中，R
1為異丙基，且R
2為經2或3個氟取代之乙基。
在一些實施例中，R
1為異丙基，且R
2為經2個氟取代之乙基。
在一些實施例中，R
1為異丙基，且R
2為經3個氟取代之乙基。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個C
1-C
6烷基或鹵基取代；R
3為H、C
1-C
6烷基、5員至6員雜芳基、3員至6員雜環基，其中該烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、側氧基、CN、C
1-C
6烷基取代，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個C
1-C
6烷基或鹵基取代；R
3為C
1-C
6烷基、5員雜芳基、5員雜環基，其中該烷基、雜芳基或雜環基為視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷基取代，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個C
1-C
6烷基或鹵基取代；R
3為C
1-C
6烷基、5員雜芳基，其中該烷基、雜芳基視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷基取代，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個甲基或鹵基取代；R
3為C
1-C
6烷基、5員雜芳基、5員雜環基，其中該烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷基取代，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
4烷基或C
3-C
4環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個甲基或鹵基取代；R
3為C
1-C
6烷基、5員雜芳基、5員雜環基，其中該烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷基取代，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，Y為NH或鍵；R
1為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個C
1-C
6烷基或鹵基取代；R
3為H、C
1-C
6烷基、5員至6員雜芳基、3員至6員雜環基，其中該烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、側氧基、CN、C
1-C
6烷基取代，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，Y為NH；R
1為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個C
1-C
6烷基或鹵基取代；R
3為C
1-C
6烷基、5員雜芳基、5員雜環基，其中該烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷基取代，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，Y為NH；R
1為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個C
1-C
6烷基或鹵基取代；R
3為C
1-C
6烷基、5員雜芳基，其中該烷基、雜芳基視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷基取代，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，Y為NH；R
1為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個甲基或鹵基取代；R
3為C
1-C
6烷基、5員雜芳基、5員雜環基，其中該烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷基取代，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，Y為NH；R
1為C
1-C
4烷基或C
3-C
4環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個甲基或鹵基取代；R
3為C
1-C
6烷基、5員雜芳基、5員雜環基，其中該烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷基取代，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，X為C=O或S(=O)
2；Y為NH或鍵；R
1為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個C
1-C
6烷基或鹵基取代；R
3為H、C
1-C
6烷基、5員至6員雜芳基、3員至6員雜環基，其中該烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、側氧基、CN、C
1-C
6烷基取代，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，X為S(=O)
2；Y為NH；R
1為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個C
1-C
6烷基或鹵基取代；R
3為C
1-C
6烷基、5員雜芳基、5員雜環基，其中該烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷基取代，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，X為S(=O)
2；Y為NH；R
1為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個C
1-C
6烷基或鹵基取代；R
3為C
1-C
6烷基、5員雜芳基，其中該烷基、雜芳基視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷基取，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，X為S(=O)
2；Y為NH；R
1為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個甲基或鹵基取代；R
3為C
1-C
6烷基、5員雜芳基、5員雜環基，其中該烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷基取代，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，X為S(=O)
2；Y為NH；R
1為C
1-C
4烷基或C
3-C
4環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個甲基或鹵基取代；R
3為C
1-C
6烷基、5員雜芳基、5員雜環基，其中該烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷基取代，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，W為CH；X為C=O或S(=O)
2；Y為NH或鍵；R
1為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個C
1-C
6烷基或鹵基取代；R
3為H、C
1-C
6烷基、5員至6員雜芳基、3員至6員雜環基，其中該烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、側氧基、CN、C
1-C
6烷基取代，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，W為CH；X為S(=O)
2；Y為NH；R
1為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個C
1-C
6烷基或鹵基取代；R
3為C
1-C
6烷基、5員雜芳基、5員雜環基，其中該烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷基取代，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，W為CH；X為S(=O)
2；Y為NH；R
1為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個C
1-C
6烷基或鹵基取代；R
3為C
1-C
6烷基、5員雜芳基，其中該烷基、雜芳基視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷基取代，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，W為CH；X為S(=O)
2；Y為NH；R
1為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個甲基或鹵基取代；R
3為C
1-C
6烷基、5員雜芳基、5員雜環基，其中該烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷基取代，R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，W為CH；X為S(=O)
2；Y為NH；R
1為C
1-C
4烷基或C
3-C
4環烷基；其中該烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、C
1-C
6鹵烷基或C
1-C
6烷氧基取代；R
2為乙基、丙基或異丙基；R
1及R
2視情況形成6員雜環基，其中該雜環基視情況經兩個甲基或鹵基取代；R
3為C
1-C
6烷基、5員雜芳基、5員雜環基，其中該烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基或C
1-C
6烷基取代R
4為H；且各R
5為H。
在一些實施例中，本發明化合物具有式III或式IIIa，其中R
1為C
1-C
6烷基，其中該烷基視情況經一個鹵基、兩個鹵基或三個鹵基取代；R
2為異丙基；R
6為視情況經一或多個氘取代之C
1-C
3烷基或視情況經一或多個甲基取代之C
5-C
6雜芳基，其中該甲基視情況經一或多個氟取代。
在一些實施例中，各R
N獨立地為H或C
1-C
6烷基。
在一些實施例中，各R
N獨立地為H或C
1-C
6烷基。
在一些實施例中，各R
N獨立地為H或C
1-C
3烷基。
在一些實施例中，各R
N獨立地為H或C
1-C
2烷基。
在一些實施例中，各R
N獨立地為H或C
1烷基。
在一些實施例中，各R
N獨立地為H或C
2烷基。
在一些實施例中，各R
N獨立地為H或C
3烷基。
在一些實施例中，各R
N為H。
在一些實施例中，各R
N為C
1-C
6烷基。
在一些實施例中，各R
N為C
1-C
3烷基。
在一些實施例中，各R
N為C
1-C
2烷基。
在一些實施例中，各R
N為C
1烷基。
在一些實施例中，各R
N為C
2烷基。
在一些實施例中，各R
N為C
3烷基。
在一些實施例中，R
1為經一個鹵基、兩個鹵基或三個鹵基取代之C
1-C
6烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經一個鹵基、兩個鹵基或三個鹵基取代之C
1-C
3烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經一個鹵基、兩個鹵基或三個鹵基取代之C
1-C
2烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經一個鹵基、兩個鹵基或三個鹵基取代之C
1烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經一個鹵基、兩個鹵基或三個鹵基取代之C
2烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基或三個鹵基取代之C
1-C
6烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基或三個鹵基取代之C
1-C
3烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基或三個鹵基取代之C
1-C
2烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基或三個鹵基取代之C
1烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基或三個鹵基取代之C
2烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經三個鹵基取代之C
1-C
6烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經三個鹵基取代之C
1-C
3烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經三個鹵基取代之C
1-C
2烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經三個鹵基取代之C
1烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經三個鹵基取代之C
2烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基取代之C
1-C
6烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基取代之C
1-C
3烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基取代之C
1-C
2烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基取代之C
1烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基取代之C
2烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經一個鹵基、兩個鹵基或三個鹵基取代之C
1-C
6烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經一個鹵基、兩個鹵基或三個鹵基取代之C
1-C
3烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經一個鹵基、兩個鹵基或三個鹵基取代之C
1-C
2烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經一個鹵基、兩個鹵基或三個鹵基取代之C
1烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經一個鹵基、兩個鹵基或三個鹵基取代之C
2烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基或三個鹵基取代之C
1-C
6烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基或三個鹵基取代之C
1-C
3烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基或三個鹵基取代之C
1-C
2烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基或三個鹵基取代之C
1烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基或三個鹵基取代之C
2烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經三個鹵基取代之C
1-C
6烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經三個鹵基取代之C
1-C
3烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經三個鹵基取代之C
1-C
2烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經三個鹵基取代之C
1烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經三個鹵基取代之C
2烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基取代之C
1-C
6烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基取代之C
1-C
3烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基取代之C
1-C
2烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基取代之C
1烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經兩個鹵基取代之C
2烷基；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為經N(R
N)
2取代之C
1-C
6烷基。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
3烷基、N(R
N)
2。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
2烷基、N(R
N)
2。
在一些實施例中，R
1為C
1烷基、N(R
N)
2。
在一些實施例中，R
1為C
2烷基、N(R
N)
2。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
6烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
3烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
2烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基。
在一些實施例中，R
1為C
1烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基。
在一些實施例中，R
1為C
2烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
6烷基、N(R
N)
2；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
3烷基、N(R
N)
2；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
2烷基、經取代之N(R
N)
2；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為C
1烷基、經取代之N(R
N)
2；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為C
2烷基、經取代之N(R
N)
2；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
6烷基、N(R
N)
2；R
2為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
3烷基、N(R
N)
2；R
2為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
2烷基、N(R
N)
2；R
2為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為C
1烷基、N(R
N)
2；R
2為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為C
2烷基、N(R
N)
2；R
2為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
3為經N(R
N)
2取代之C
1-C
6烷基。
在一些實施例中，R
3為C
1-C
3烷基、N(R
N)
2。
在一些實施例中，R
3為C
1-C
2烷基、N(R
N)
2。
在一些實施例中，R
3為C
1烷基、N(R
N)
2。
在一些實施例中，R
3為C
2烷基、N(R
N)
2。
在一些實施例中，R
3為C
1-C
6烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基。
在一些實施例中，R
3為C
1-C
3烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基。
在一些實施例中，R
3為C
1-C
2烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基。
在一些實施例中，R
3為C
1烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基。
在一些實施例中，R
3為C
2烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基。
在一些實施例中，R
3為C
1-C
6烷基、N(R
N)
2；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
3為C
1-C
3烷基、N(R
N)
2；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
3為C
1-C
2烷基、經取代之N(R
N)
2；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
3為C
1烷基、經取代之N(R
N)
2；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
3為C
2烷基、經取代之N(R
N)
2；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
3為C
1-C
6烷基、N(R
N)
2；R
2為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
3為C
1-C
3烷基、N(R
N)
2；R
2為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
3為C
1-C
2烷基、N(R
N)
2；R
2為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
3為C
1烷基、N(R
N)
2；R
2為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
3為C
2烷基、N(R
N)
2；R
2為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為經N(R
N)
2取代之C
1-C
6烷基；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
3烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
2烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為C
1烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為C
2烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基；R
6為CD
2-CD
3。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
6烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
3烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
2烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為C
1烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為C
2烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
6烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
3烷基、N(R
N)
2；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為C
1-C
2烷基、經取代之N(R
N)
2；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為C
1烷基、經取代之N(R
N)
2；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，R
1為C
2烷基、經取代之N(R
N)
2；R
2為異丙基；R
6為乙基。
在一些實施例中，式0、0a、I、Ia、II、IIa、III或IIIa化合物不為5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2R,5S)-5-(甲基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺。
在一些實施例中，化合物具有與本文所描述之實施例中之任一者組合之式0、0a、I、Ia、II、IIa、III或IIIa。
適用時，上文針對任何變數所描述之任何基團可與上文所描述之其他基團中之任一者組合用於本文中所描述之任何化學式
本發明之代表性化合物展示於下表中。
表 1.本發明之代表性化合物
| 化合物 | 結構 | IUPAC 名稱 |
| 1 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(甲基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 2 |  | N-乙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 3 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基乙基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 4 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 5 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氧雜環丁烷-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 6 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丁烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 7 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((環丙基甲基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 8 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-甲氧基乙基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 9 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(丙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 10 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((四氫呋喃)-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 11 |  | ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯 |
| 12 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(甲基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 13 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 14 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基乙基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 15 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 16 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氧雜環丁烷-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 17 |  | ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(環丙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯 |
| 18 |  | N-環丙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(甲基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 19 |  | N-環丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 20 |  | N-環丙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基乙基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 21 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-環丙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 22 |  | N-環丙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氧雜環丁烷-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 23 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲磺醯胺 |
| 24 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙磺醯胺 |
| 25 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)丙烷-2-磺醯胺 |
| 26 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)環丙烷磺醯胺 |
| 27 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)氧雜環丁烷-3-磺醯胺 |
| 28 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲磺醯胺 |
| 29 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙磺醯胺 |
| 30 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)丙烷-2-磺醯胺 |
| 31 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)環丙烷磺醯胺 |
| 32 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)氧雜環丁烷-3-磺醯胺 |
| 33 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-((S)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 34 |  | N-(2,2-二氟乙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 35 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺 |
| 36 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙磺醯胺 |
| 37 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 38 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-丙基脲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 39 |  | N-乙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-乙基脲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 40 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(4-氟-2-((S)-3-甲基𠰌啉-4-羰基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)環丙烷磺醯胺 |
| 41 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-(2,2-二氟乙基)脲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 42 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-(環丙基甲基)脲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 43 |  | N-(2-氰基乙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 44 |  | N-(3,3-二氟環丁基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 45 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(苯基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 46 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-((R)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 47 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 48 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺 |
| 49 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 50 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((1s,3s)-3-羥基環丁基)-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 51 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺 |
| 52 |  | N-乙基-2-((4-(7-(((2R,5S)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 53 |  | 氟-N-異丙基-N-甲基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基-1H-吡唑)-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 54 |  | 5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-甲基噻唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 55 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4-甲基苯基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 56 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-甲基苯基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 57 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-氯苯基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 58 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(吡啶-2-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 59 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-氯苯基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 60 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-甲基苯基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 61 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4-氯苯基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 62 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4-甲氧基苯基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 63 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(吡啶-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 64 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(𠰌啉-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 65 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-甲氧基苯基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 66 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-甲氧基苯基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 67 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((四氫-2H-哌喃)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 68 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 69 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 70 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3,3-二氟氮雜環丁烷)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 71 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-甲基噻唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 72 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-甲基㗁唑)-5-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 73 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(胺磺醯基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 74 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶)-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 75 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶)-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 76 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 77 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 78 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(𠰌啉-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 79 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(𠰌啉-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 80 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-甲基㗁唑)-5-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 81 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-甲基噻唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 82 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((5-氯-1-甲基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 83 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-環丙基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 84 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-甲基噻唑)-5-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 85 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 86 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 87 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基-1H-吡唑)-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 88 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 89 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-異丙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 90 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(胺磺醯基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 91 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-甲基㗁唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 92 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶)-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 93 |  | N-環丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 94 |  | N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(𠰌啉-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 95 |  | N-(2,2-二氟乙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 96 |  | N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(甲基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 97 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 98 |  | N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((四氫-2H-哌喃)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 99 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 100 |  | N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 101 |  | N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-異丙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 102 |  | N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 103 |  | N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基-1H-吡唑)-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 104 |  | N-(2,2-二氟乙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1,5-二甲基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 105 |  | N-(2,2-二氟乙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1,3-二甲基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 106 |  | N-(2,2-二氟乙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-乙基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 107 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺 |
| 108 |  | 5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(𠰌啉-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺 |
| 109 |  | 5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基乙基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺 |
| 110 |  | N-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基乙基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 111 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 112 |  | N-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(甲基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 113 |  | N-(3,3-二氟環丁基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 114 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 115 |  | N-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氧雜環丁烷-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 116 |  | N-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(𠰌啉-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 117 |  | N-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(胺磺醯基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 118 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 119 |  | N-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-異丙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 120 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯磺醯胺 |
| 121 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺 |
| 122 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2-甲基噻唑-4-磺醯胺 |
| 123 |  | {[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基]-4-氟苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基]甲基}㗁烷-3-基]胺磺醯基}二甲胺 |
| 124 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)吡咯啶-1-磺醯胺 |
| 125 |  | {[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基]-4-氟苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基]甲基}㗁烷-3-基]胺磺醯基}(乙基)胺 |
| 126 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺 |
| 127 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺 |
| 128 |  | {[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基]-4-氟苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基]甲基}㗁烷-3-基]胺磺醯基}(乙基)甲胺 |
| 129 |  | N-{[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基]-4-氟苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基]甲基}㗁烷-3-基]胺磺醯基}-N-甲基環丙胺 |
| 130 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯磺醯胺 |
| 131 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2-甲基噻唑-4-磺醯胺 |
| 132 |  | 5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基乙基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-((R)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 133 |  | 5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-甲基噻唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-((R)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 134 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-((S)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 135 |  | 5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-甲基噻唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-((S)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 136 |  | N-(2-氰基乙基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(苯基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 137 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺 |
| 138 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺 |
| 139 |  | 5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 140 |  | N-乙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 141 |  | N-乙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 142 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-環丙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 143 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 144 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 145 |  | N-環丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 146 |  | N-環丙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2R,5S)-5-((N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 147 |  | N-(2,2-二氟乙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 148 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(環丙基甲基)胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 149 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-環丙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 150 |  | N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-異丙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 151 |  | N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-丙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 152 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺 |
| 153 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺 |
| 154 |  | N-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 155 |  | N-(3,3-二氟環丁基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 156 |  | N-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 157 |  | {[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基]-4-氟苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基]甲基}㗁烷-3-基]胺磺醯基}(2,2,2-三氟乙基)胺 |
| 158 |  | (環丙基甲基)({[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基]-4-氟苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基]甲基}㗁烷-3-基]胺磺醯基})胺 |
| 159 |  | N-[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基]-4-氟苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基]甲基}㗁烷-3-基](環丙基胺基)磺醯胺 |
| 160 |  | {[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5S)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基]-4-氟苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基]甲基}㗁烷-3-基]胺磺醯基}二甲胺 |
| 161 |  | N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5S)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺 |
| 162 |  | {[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5S)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基]-4-氟苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基]甲基}㗁烷-3-基]胺磺醯基}(2,2,2-三氟乙基)胺 |
| 163 |  | N-[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5S)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基]-4-氟苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基]甲基}㗁烷-3-基](環丙基胺基)磺醯胺 |
| 164 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-((R)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 165 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-((R)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 166 |  | 5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(甲基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-((R)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 167 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-((R)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 168 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-((R)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 169 |  | 5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(吡咯啶-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-((R)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 170 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-((R)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 171 |  | 5-氟-N-異丙基-N-((R)-四氫呋喃-3-基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2,2,2-三氟乙基)胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 172 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-((R)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 173 |  | 5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(甲基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-((S)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 174 |  | 5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基乙基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-((S)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 175 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-((S)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 176 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-((S)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 177 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-((S)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 178 |  | 5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(吡咯啶-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-((S)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 179 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-((S)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 180 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-((S)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 181 |  | N-(氰基甲基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 182 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(氰基甲基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 183 |  | N-(2-氰基乙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 184 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2-氰基乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 185 |  | N-(2,2-二氟乙基)-2-((5-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三𠯤-6-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 186 |  | 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三𠯤-6-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 187 |  | N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三𠯤-6-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 188 |  | N-(2,2-二氟乙基)-2-((5-(7-(((2S,5R)-5-((N-乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三𠯤-6-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 189 |  | 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三𠯤-6-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 190 |  | 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三𠯤-6-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺 |
| 191 |  | 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三𠯤-6-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺 |
| 192 |  | 5-氟-N-異丙基-2-((5-(7-(((2R,5S)-5-((1-甲基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三𠯤-6-基)氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺 |
| 193 |  | 2-((5-(7-(((2R,5S)-5-((N-乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三𠯤-6-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺 |
| 194 |  | 2-((5-(7-(((2R,5S)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三𠯤-6-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺 |
| 195 |  | 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三𠯤-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 196 |  | 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三𠯤-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 197 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((5-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三𠯤-6-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 198 |  | 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-((N-乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三𠯤-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 199 |  | 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三𠯤-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 200 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2-甲基吡咯啶)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 201 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2-甲基吡咯啶)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 202 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2-甲基吡咯啶)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 203 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2-甲基吡咯啶)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 204 |  | 5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2-甲基吡咯啶)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-((R)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 205 |  | 5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2-甲基吡咯啶)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-((R)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 206 |  | 5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2-甲基吡咯啶)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-((S)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 207 |  | 5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2-甲基吡咯啶)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-((S)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺 |
| 208 |  | (R)-N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺 |
| 209 |  | (S)-N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺 |
| 210 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-3-甲氧基吡咯啶)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 211 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-3-甲氧基吡咯啶)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 212 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 213 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 214 |  | N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(3-羥丙基)-N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 215 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-苯基脲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 216 |  | N-乙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 217 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶)-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 218 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶)-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 219 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(vinyl磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 220 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-(二甲基胺基)乙基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 221 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(1-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 222 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 223 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(6-氧雜-2-氮螺[3.4]辛烷-2-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 224 |  | 5-氟-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯)-5-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 225 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯甲脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 226 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((S)-乙基磺醯甲脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺及 |
| 227 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((R)-乙基磺醯甲脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 228 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(苯基磺醯甲脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 229 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((R)-苯基磺醯甲脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 230 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((S)-苯基磺醯甲脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 231 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-甲基乙基磺醯甲脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 232 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-甲基苯基磺醯甲脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 233 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯甲脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺 |
| 234 |  | 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-甲基-1H-咪唑)-5-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 235 |  | N-(2,2-二氟乙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2,2-二氟乙基)胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 236 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 237 |  | N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-羥基氮雜環丁烷)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 238 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2-苯甲氧基)乙基)-N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 239 |  | N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2-羥基乙基)-N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 240 |  | N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(胺磺醯基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 241 |  | N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4-氟-1-甲基-1H-吡唑)-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 242 |  | N-(3,3-二氟丙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 243 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((1r,3r)-3-氟環丁基)-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 244 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((1s,3s)-3-氟環丁基)-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 245 |  | N-((1s,3s)-3-(二氟甲基)環丁基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 246 |  | N-((1r,3r)-3-(二氟甲基)環丁基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 247 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺 |
| 248 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺 |
| 249 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺 |
| 250 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺 |
| 251 |  | N-((1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 252 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2-氧螺[3.3]庚-6-基)苯甲醯胺 |
| 253 |  | N-((1R,5S,6r)-3-c)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 254 |  | 5-氟-N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(苯基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 255 |  | N-((R)-2,3-二羥丙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 256 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((E1)-2-羥基環丁基)-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 257 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((E2)-2-羥基環丁基)-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 258 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((1R,2S)-2-羥基環丁基)-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 259 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((1r,3r)-3-羥基環丁基)-N-異丙基苯甲醯胺 |
| 260 |  | 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-苯基苯甲醯胺 |
| 261 |  | N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(甲基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺 |
| 262 |
 | N-(2,2-二氟乙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(乙基- d 5)胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺 |
在一些實施例中，根據本文中任何實施例(例如，式0、0a、I、Ia、II、IIa、III、IIIa及表1)之化合物展現針對menin與MLL之結合的抑制活性。在一些實施例中，根據本文任何實施例(例如，式0、0a、I、Ia、II、IIa、III、IIIa及表1)之化合物展現針對menin與MLL之結合的抑制活性。在一些實施例中，根據本文任何實施例(例如式0、0a、I、Ia、II、IIa、III、IIIa及表1)之化合物展現針對menin與MLL之結合的抑制活性，其適用於治療及/或預防其中menin及MLL起作用之一或多種疾病。在一些實施例中，根據本文任何實施例(例如，式0、0a、I、Ia、II、IIa、III、IIIa及表1)之化合物展現低hERG結合。在一些實施例中，根據本文任何實施例(例如，式0、0a、I、Ia、II、IIa、III、IIIa及表1)之化合物適用於治療其中menin及MLL起作用且使hERG結合減至最少之一或多種疾病。不受任何理論束縛，QT延長之主要原因之一被認為係心肌細胞中之hERG鉀通道堵塞。在一些實施例中，本發明(例如，式0、0a、I、Ia、II、IIa、III、IIIa及表1)之化合物不會明顯堵塞hERG鉀通道。
在一些實施例中，本發明(例如，式0、0a、I、Ia、II、IIa、III、IIIa及表1)之化合物不會明顯堵塞hERG鉀通道(例如，IC
50大於1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM、25 µM、30 µM、35 µM、40 µM或50 µM)，其係以標準膜片鉗hERG分析量測。
在一些實施例中，本發明(例如，式0、0a、I、Ia、II、IIa、III、IIIa及表1)之化合物不會明顯堵塞hERG鉀通道(例如，IC
50大於1 µM、5 µM、10 µM、15 µM、20 µM、25 µM、30 µM、35 µM、40 µM或50 µM)。
在一些實施例中且在不希望受任何理論束縛的情況下，本發明係關於包含哌喃取代之menin-MLL交互作用抑制劑(例如，式0、0a、I、Ia、II、IIa、III、IIIa及表1)，其中已發現哌喃取代會減少hERG抑制。
在一些實施例中且在不希望受任何理論束縛的情況下，本發明係關於具有代謝抗性之menin-MLL交互作用抑制劑(例如式0、0a、I、Ia、II、IIa、III、IIIa及表1)。在一些實施例中且在不希望受任何理論束縛的情況下，本發明係關於具有代謝抗性之menin-MLL交互作用抑制劑(例如，式0、0a、I、Ia、II、IIa、III、IIIa及表1)，其中代謝物為hERG鉀通道抑制劑。在一些實施例中且在不希望受任何理論束縛的情況下，本發明係關於具有代謝抗性之menin-MLL交互作用抑制劑(例如，式0、0a、I、Ia、II、IIa、III、IIIa及表1)，其中代謝降低抑制劑之生物可用性。在一些實施例中且在不希望受任何理論束縛的情況下，本發明係關於具有代謝抗性之menin-MLL交互作用抑制劑(例如，式0、0a、I、Ia、II、IIa、III、IIIa及表1)，其中代謝降低抑制劑之生物可用性且相應代謝物在結合hERG鉀通道時更有效(例如，依據IC
50等)。
另一態樣為本文中所敍述之任何式之經同位素標記之化合物。此類化合物具有一或多個引入化合物中的可具有或可不具有放射性之同位素原子(例如
3H、
2H、
14C、
13C、
18F、
35S、
32P、
125I及
131I)。此類化合物適用於藥物代謝研究及診斷以及治療性應用。在一些實施例中，該化合物為表I中所描述之化合物中之任一者的同位素衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。
應理解，經氘標記之化合物包含氘豐度實質上大於氘天然豐度(0.015%)之氘原子。
在一些實施例中，經氘標記化合物之各氘原子之氘增濃因素為至少3500 (在各氘原子處52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5%氘併入)。如本文所用，術語「氘增濃因素」意謂氘豐度與氘天然豐度之間的比率。
應理解，可使用各種本領域公認技術中之任一者來製備經氘標記化合物。舉例而言，通常可藉由實施本文所描述之方案及/或實例中所揭示之程序，用經氘標記之試劑代替非經氘標記之試劑來製備經氘標記之化合物。
含有前述氘原子之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物在本發明之範疇內。此外，用氘(亦即，
2H)取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。
為避免疑問，應理解，在本說明書中基團由「本文所描述」限定時，該基團涵蓋第一次出現及最廣泛的定義以及該基團之各個及所有特定定義。
效力亦可藉由IC
50值來測定。如在實質上類似的條件下測定，與具有較高IC
50值之化合物相比，具有較低IC
50值之化合物更強效。
本申請案之化合物在本文中藉由其化學結構及/或化學名稱定義。在藉由化學結構及化學名稱兩者提及化合物且化學結構與化學名稱衝突的情況下，化學結構決定化合物之身分。
在另一態樣中，本申請案提供一種合成本文所揭示之化合物的方法。本申請案之化合物之合成可見於本文及以下實例中。其他實施例為使用本文中所敍述之反應中之任一者或組合製備本文中任何式之化合物的方法。該方法可包括使用本文中所敍述之一或多種中間物或化學試劑。
應瞭解，為清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述的本發明之某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。相反地，為了簡便起見而在單一實施例之上下文中描述之本發明之各種特徵亦可單獨地或以任何適合字組合形式提供。
在本說明書中各個位置處，本發明之化合物的取代基以群組或範圍形式揭示。特別期望本發明包括該等群組及範圍之成員中的每個個別子組合。舉例而言，術語「C
1-6烷基」尤其意欲個別地揭示甲基、乙基、C
3烷基、C
4烷基、C
5烷基及C
6烷基。
在本說明書中之各個位置處，描述各種環烷基及雜環基環。除非另外規定，否則此等環可在如價數所允許之任何環成員處連接至分子之其餘部分。舉例而言，術語「吡啶環」或「吡啶基」可指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基環。
對於一變數出現超過一次之本發明化合物，各變數可為獨立地選自定義該變數之群的不同部分。舉例而言，在描述具有同時存在於同一化合物上之兩個R基團的結構時，兩個R基團可表示獨立地選自針對R所定義之群的不同部分。
如本文所用，「烷基」、「C
1、C
2、C
3、C
4、C
5或C
6烷基」或「C
1-C
6烷基」意欲包括C
1、C
2、C
3、C
4、C
5或C
6直鏈(線性)飽和脂族烴基及C
3、C
4、C
5或C
6分支鏈飽和脂族烴基。舉例而言，C
1-C
6烷基意欲包括C
1、C
2、C
3、C
4、C
5及C
6烷基。烷基之實例包括具有一至六個碳原子之部分，諸如(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基或正己基。在一些實施例中，直鏈或分支鏈烷基具有六個或更少碳原子(例如，C
1-C
6直鏈烷基、C
3-C
6分支鏈烷基)，且在另一實施例中，直鏈或分支鏈烷基具有四個或更少碳原子。
如本文所用，術語「視情況經取代之烷基」係指未經取代之烷基或用指定取代基置換烴主鏈之一或多個碳上之一或多個氫原子的烷基。此類取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基或芳族或雜芳族部分。
如本文所用，術語「烷氧基(alkoxy/alkoxyl)」包括共價連接至氧原子之經取代及未經取代烷基、烯基及炔基。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。經取代之烷氧基之實例包括鹵化烷氧基。烷氧基可經諸如以下之基團取代：烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。經鹵素取代之烷氧基之實例包括(但不限於)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基及三氯甲氧基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「胺基」係指式-NH
2之基團。在一些實施例中，胺可經一或多個基團，例如-N-(C
1-C
6烷基)
2取代。在一些實施例中，當兩個基團連接至胺時，其可相同或不同。各基團彼此獨立地加以選擇且可各自獨立地視情況經取代。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「C
i-J鹵烷氧基」係指具有i至j個碳原子之式-O-鹵烷基之基團。鹵烷氧基之實例為OCF
3。另一實例鹵烷氧基為OCHF
2。在一些實施例中，鹵烷氧基僅經氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。在一些實施例中，鹵烷氧基為C
1-4鹵烷氧基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵素」或「鹵基」係指選自F、Cl、I或Br之鹵素原子。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基取代基為F。
術語「鹵烷基」或「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷基或烷氧基。在一些實施例中，鹵烷基經氟化。在一些實施例中，鹵烷基僅經氟化。在一些實施例中，鹵烷基為氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在一些實施例中，鹵烷基為三氟甲基。在一些實施例中，鹵烷基為2,2,2-三氟乙基。在一些實施例中，鹵烷基為2,2-二氟乙基。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。
如本文所用，術語「烯基」包括在長度及可能取代方面與上文所描述之烷基類似但含有至少一個雙鍵的不飽和脂族基團。舉例而言，術語「烯基」包含直鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)及分支鏈烯基。在某些實施例中，直鏈或分支鏈烯基之主鏈中具有六個或更少碳原子(例如C
2-C
6直鏈烯基、C
3-C
6分支鏈烯基)。術語「C
2-C
6」包括含有二至六個碳原子之烯基。術語「C
3-C
6」包括含有三至六個碳原子之烯基。
如本文所用，術語「視情況經取代之烯基」係指未經取代之烯基或用指定取代基置換一或多個烴主鏈碳原子上之一或多個氫原子的烯基。此類取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、雜環基、烷芳基或芳族或雜芳族部分。
如本文所用，術語「炔基」包括在長度及可能取代方面與上文所描述之烷基類似但含有至少一個參鍵的不飽和脂族基團。舉例而言，「炔基」包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)及分支鏈炔基。在某些實施例中，直鏈或分支鏈炔基之主鏈中具有六個或更少碳原子(例如C
2-C
6直鏈炔基、C
3-C
6分支鏈炔基)。術語「C
2-C
6」包括含有二至六個碳原子之炔基。術語「C
3-C
6」包括含有三至六個碳原子之炔基。如本文所用，「C
2-C
6伸烯基連接子」或「C
2-C
6伸炔基連接子」意欲包括C
2、C
3、C
4、C
5或C
6鏈(直鏈或分支鏈)二價不飽和脂族烴基。舉例而言，C
2-C
6伸烯基連接基團意欲包括C
2、C
3、C
4、C
5及C
6伸烯基連接基團。
如本文所用，術語「視情況經取代之炔基」係指未經取代之炔基或用指定取代基置換一或多個烴主鏈碳原子上之一或多個氫原子的炔基。此類取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基或芳族或雜芳族部分。
其他視情況經取代之部分(諸如視情況經取代之環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基)包括未經取代之部分及具有一或多個指定取代基之部分兩者。舉例而言，經取代之雜環烷基包括經一或多個烷基(諸如2,2,6,6-四甲基-哌啶基及c)取代之雜環烷基
如本文所用，術語「環烷基」係指具有3至30個碳原子(例如，C
3-C
12、C
3-C
10或C
3-C
8)之飽和或部分不飽和烴單環或多環(例如稠環、橋環或螺環)系統。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,2,3,4-四氫萘基及金剛烷基。在多環環烷基之情況下，環烷基中僅一個環需要為非芳族的。在一些實施例中，環烷基可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分。環烷基可包括單環或多環系統。多環系統可包括稠環系統及螺環。環烷基之定義中亦包括其中一或多個芳環與環烷基環稠合(亦即，與其共有一鍵)之部分，例如環戊烷、環戊烯、環己烷之苯并或吡啶并衍生物及其類似物。包括稠合芳族(例如，芳基或雜芳基)部分之雜環基可經由來自芳族或非芳族部分之原子連接至分子。環烷基之一或多個成環碳原子可經氧化以形成羰基鍵聯。在一些實施例中，環烷基為C
3-10環烷基、C
3-7環烷基或C
5-6環烷基。例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降冰片烷基、降蒎基、降蒈烷基及其類似基團。其他例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。其中環烷基具有稠合芳基或雜芳基部分的其他實例環烷基包括四氫萘-2-基、2,3-二氫-1H-茚-2-基；2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-7-基；2,6,7,8-四氫苯并[cd]吲唑-4-基；及5,6,7,8,9,10-六氫環庚並[b]吲哚-3基
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指單環或多環(例如具有2、3或4個稠環)芳族烴，諸如(但不限於)苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基及其類似基團。在一些實施例中，芳基為C
6-10芳基。在一些實施例中，芳基為C
6-14芳基。在一些實施例中，芳基為萘環或苯環。在一些實施例中，芳基為苯基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」係指單環或多環(例如具有2、3或4個稠環)芳族雜環部分，其具有一或多個選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有1、2、3或4個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有1、2或3個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有1或2個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有1個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為5員至10員或5員至6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為9員或10員雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為9員雙環雜芳基。當雜芳基含有多於一個雜原子環成員時，雜原子可相同或不同。雜芳基之環中之氮原子可經氧化以形成N-氧化物。實例雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異㗁唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基、三𠯤基及其類似基團。在一些實施例中，雜芳基為9H-咔唑-2-基；1H-苯并[d]咪唑-6-基；1H-吲哚-6-基；1H-吲唑-6-基；2H-吲唑-4-基；1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基；苯并[d]㗁唑-2-基；喹啉-6-基；或苯并[d]噻唑-2-基。
此外，術語「芳基」及「雜芳基」包括多環芳基及雜芳基，例如三環、雙環芳基及雜芳基，例如萘、苯并㗁唑、苯并二㗁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、㖠啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、去氮嘌呤、吲哚𠯤。
環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳環可在一或多個環位置(例如成環碳或諸如N之雜原子)處經如上文所描述之此類取代基取代，該等取代基例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷胺基、二烷基胺基、芳胺基、二芳基胺基及烷芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基或芳族或雜芳族部分。芳基及雜芳基亦可與並非芳族的脂環或雜環稠合或橋連，以形成多環系統(例如萘滿、亞甲基二氧基苯基，諸如苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)。
如本文所用，片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。如本文所用，術語「經取代」意謂指定原子上之任何一或多個氫原子經指定基團中之所選基團置換，其限制條件為不超出指定原子之正常價數且取代產生穩定化合物。當取代基為側氧基或酮基(亦即=O)時，原子上之2個氫原子經置換。酮基取代基不存在於芳族部分上。如本文所用之環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間所形成的雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。「穩定化合物」及「穩定結構」意指足夠穩固能經受自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑的化合物。
若連至取代基之一鍵顯示與連接環中之兩個原子的一鍵交叉，則此類取代基可鍵結至該環上的任何原子。若所列取代基未指示此類取代基鍵結至指定化學式之化合物的其餘部分的原子，則此類取代基可經此類化學式中的任何原子鍵結。取代基及/或變數之組合僅當此類組合產生穩定化合物時才容許。
當任何變數(例如R)在化合物之任何成分或式中出現超過一次時，其在每次出現時之定義獨立於其在其他每次出現時之定義。因此，舉例而言，若展示基團經0至2個R部分取代，則該基團可視情況經至多兩個R部分取代，且R在每次出現時獨立地選自R之定義。又，取代基及/或變數之組合僅當此類組合產生穩定化合物時才容許。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環基」係指非芳族雜環系統，其可視情況含有一或多個不飽和部分作為環結構之一部分，且其具有至少一個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜環基具有1、2、3或4個雜原子環成員。在一些實施例中，雜環基具有1、2或3個雜原子環成員。在一些實施例中，雜環基具有1或2個雜原子環成員。在一些實施例中，雜環基具有1個雜原子環成員。當雜環基在環中含有多於一個雜原子時，雜原子可相同或不同。實例成環成員包括CH、CH
2、C(O)、N、NH、O、S、S(O)及S(=O)
2。雜環基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠環)環系統。多環可包括稠合系統及螺環兩者。雜環基之定義中亦包括其中一或多個芳族環與非芳族環稠合(亦即，與其共有一鍵)之部分，例如1,2,3,4-四氫-喹啉、二氫苯并呋喃及其類似者。包括稠合芳族部分之雜環基可經由來自芳族或非芳族部分之原子連接至分子。雜環基之環中的碳原子或雜原子可經氧化以形成羰基、亞磺醯基或磺醯基(或其他經氧化鍵聯)，或氮原子可經四級銨化。在一些實施例中，雜環基為5員至10員、4員至10員、4員至7員、5員或6員雜環基。雜環基之實例包括1,2,3,4-四氫-喹啉基、二氫苯并呋喃基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基及哌喃基。包括一或多個稠合芳族基團(例如芳基或雜芳基)之雜環基之實例包括N-(2'-側氧基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基；1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基；2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基；1,3-二氫螺[茚-2,3'-吲哚啉]-6'-基；2,3-二氫苯并[d]㗁唑-5-基；1,2-二氫喹啉-7-基；吲哚啉-6-基；螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基；螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基；𠳭烷-6-基；3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-6-基；及苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基。
如本文所用，術語「異構」意謂具有相同分子式但在原子鍵結序列或原子空間排列方面不同的化合物。原子空間排列方面存在不同之異構物稱為「立體異構物」。彼此不為鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」且彼此不重疊鏡像之立體異構物稱為「鏡像異構物」或有時稱為光學異構物。含有等量相反對掌性之獨立鏡像異構形式之混合物稱為「外消旋混合物」。
如本文所用，術語「對掌性中心」係指鍵結至四個不同取代基之碳原子。
如本文所用，術語「對掌性異構物」意謂具有至少一個對掌性中心之化合物。具有超過一個對掌性中心之化合物可以獨立非鏡像異構物之形式或以非鏡像異構物之混合物形式存在，稱為「非鏡像異構混合物」。當存在一個對掌性中心時，立體異構物之特徵可為對掌性中心之絕對組態(R或S)。絕對組態係指連接至對掌性中心之取代基之空間排列。連接至所考慮對掌性中心之取代基根據Cahn、Ingold及Prelog之序列規則(
Sequence Rule)排序。(Cahn等人,
Angew. Chem. Inter. Edit.1966, 5, 385; errata 511；Cahn等人,
Angew. Chem.1966, 78, 413；Cahn及Ingold,
J. Chem. Soc.1951 (London), 612；Cahn等人,
Experientia1956, 12, 81；Cahn,
J. Chem. Educ.1964, 41, 116)。
如本文所用，術語「幾何異構物」意謂圍繞雙鍵或環烷基連接子(例如1,3-環丁基)位阻旋轉而存在的非鏡像異構物。此等組態按其名稱分為前綴順式及反式，或Z及E，此表明根據Cahn-Ingold-Prelog規則基團在分子中雙鍵之同側或對側。
應理解，本發明化合物可描繪為不同對掌性異構物或幾何異構物。亦應理解，當化合物具有對掌性異構物形式或幾何異構物形式時，所有異構物形式意欲包括在本發明之範疇內，且化合物之命名不排除任何異構物形式，應理解並非所有異構物可具有相同水準之活性。
應理解，本發明中所論述的結構及其他化合物包括其所有阻轉異構物(atropic isomer)。亦應理解，並非所有阻轉異構物可具有相同水準之活性。
如本文所用，術語「阻轉異構物」係兩種異構物之原子在空間排列方面不同的一種立體異構物。阻轉異構物因為由圍繞中心鍵之大基團旋轉受阻引起之受限旋轉而存在。此類阻轉異構物通常以混合物形式存在，然而，由於層析技術之最近進展，已有可能在選定情況下分離兩種阻轉異構物之混合物。
如本文所用，術語「互變異構物」為平衡存在且容易自一種異構形式轉化成另一種異構形式的兩種或更多種結構異構物中之一者。此轉化導致氫原子之形式遷移，伴隨著相鄰共軛雙鍵之交換。互變異構物以溶液中互變異構物集合之混合物形式存在。在可能發生互變異構化之溶液中，將達成互變異構物之化學平衡。互變異構物之確切比率視若干因素而定，包括溫度、溶劑及pH。可藉由互變異構化互相轉化之互變異構物之概念稱為互變異構現象。在可能的各種類型之互變異構現象中，通常觀測到兩種。在酮-烯醇互變異構現象中，出現電子及氫原子之同時移位。如葡萄糖所展現的環-鏈互變異構現象由於糖鏈分子中之醛基(-CHO)與同一分子中之一個羥基(-OH)反應以為其提供環狀(環形)形式而出現。
應理解，本發明之化合物可描繪為不同互變異構物。亦應理解，當化合物具有互變異構形式時，全部互變異構形式均意欲處於本發明之範疇內，且化合物之命名不排除任何互變異構物形式。應理解，某些互變異構物相比於其他互變異構物可具有高水準之活性。
分子式相同但其原子之鍵結性質或順序或其原子空間排列不同的化合物稱為「異構物」。原子空間排列不同之異構物稱為「立體異構物」。彼此不為鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」且彼此為不可重疊之鏡像的立體異構物稱為「鏡像異構物」。當化合物具有不對稱中心時，例如，其與四個不同基團鍵結時，可能存在一對鏡像異構物。鏡像異構物可以藉由其不對稱中心之絕對組態表徵且依據Cahn及Prelog之R定序規則及S定序規則描述，或藉由分子繞偏振光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋(亦即，分別為(+)或(-)異構物)。對掌性化合物可以個別鏡像異構物形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之鏡像異構物之混合物稱為「外消旋混合物」。本文所描述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指明，否則所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物為吾人所需。當化合物名稱或結構相對於立構中心之立體化學靜默時，立構中心處之所有可能的組態為吾人所需。含有經不對稱取代之碳原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中已知如何自光學非活性起始物質製備光學活性形式之方法，諸如解析外消旋混合物或立體選擇性合成。本文所描述之化合物中亦可存在烯烴、C=N雙鍵及其類似物之幾何異構物，且所有此類穩定異構物均涵蓋於本發明中。描述本發明化合物的順式及反式幾何異構物，且可以異構物混合物或以分開之異構形式對其進行分離。
當本發明化合物含有對掌性中心時，該等化合物可為可能的立體異構物中之任一者。在具有單個對掌性中心之化合物中，對掌性中心之立體化學可為(R)或(S)。在具有兩個對掌性中心之化合物中，對掌性中心之立體化學可各自獨立地為(R)或(S)，因此對掌性中心之組態可為(R)及(R)、(R)及(S)；(S)及(R)或(S)及(S)。在具有三個對掌性中心之化合物中，三個對掌性中心中之每一者之立體化學可各自獨立地為(R)或(S)，因此對掌性中心之組態可為(R)、(R)及(R)；(R)、(R)及(S)；(R)、(S)及(R)；(R)、(S)及(S)；(S)、(R)及(R)；(S)、(R)及(S)；(S)、(S)及(R)；或(S)、(S)及(S)。
化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知之許多方法中的任一者來進行。實例方法包括使用對掌性解析酸分步再結晶，該對掌性解析酸為光學活性成鹽有機酸。用於分步再結晶方法之適合的解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸之D及L形式、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)。適用於分步結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苯甲胺(例如，S及R形式或非鏡像異構純形式)、2-苯甘胺醇、降麻黃鹼(norephedrine)、麻黃素(ephedrine)、N-甲基麻黃素、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物之立體異構純形式。
外消旋混合物之解析亦可藉由裝填有光學活性解析劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱溶離來進行。適合的溶離溶劑組合物可由熟習此項技術者來確定。
當命名或描繪所揭示之化合物而不指示一或多個立體中心之立體化學時，意欲涵蓋由在未確定立體中心處之可能的立體異構物產生之立體異構物中之每一者。舉例而言，若立體中心不被指定為R或S，則任一者或兩者均為吾人所需。
本發明化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移而產生。互變異構形式包括處於具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態的質子轉移互變異構物。質子轉移互變異構物之實例包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-亞胺對、烯胺-亞胺對及質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置之環狀形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚、及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定為一種形式。
本發明化合物亦可包括中間物或最終化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數但質量數不同之彼等原子。本發明化合物之組成原子之同位素可以天然或非天然豐度存在。氫之同位素之實例包括氘及氚。在一些實施例中，本發明化合物經氘化，意謂至少一個氘原子代替氫原子存在。在一些實施例中，本發明化合物中之1、2、3、4、5、6、7或8個氫經氘置換。用分子中之氘置換氫的方法為此項技術中已知的。
如本文所用，術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。除非另外規定，否則本文藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式(例如在嘌呤環之情況下，除非另外指明，否則當化合物名稱或結構具有9H互變異構物時，應理解亦涵蓋7H互變異構物)。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與諸如水及溶劑之其他物質一起存在(例如水合物及溶劑合物)，或可經分離。
應理解，本發明化合物及其任何醫藥學上可接受之鹽包含該等化合物之所有異構形式之立體異構物、立體異構物混合物、多晶型物。
在一些實施例中，本發明化合物或其鹽或前述任一者之結晶形式經純化或實質上經分離。「實質上經分離」意謂化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如富含本發明化合物的組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽的組合物。在一些實施例中，本發明化合物或其鹽或前述任一者之結晶形式可以約75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、或99%或更大之純度製備。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，在無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症情況下適用於與人類及動物之組織接觸、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用的表述「環境溫度」及「室溫」在此項技術中應得到瞭解且一般係指溫度(例如反應溫度)約為進行反應之室溫，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而修飾親本化合物。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似者。本發明的醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成的親本化合物之習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之親本化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量的適當鹼或酸於水或有機溶劑或兩者之混合物中反應而製備；一般而言，非水性介質如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)為較佳的。
本文所揭示之化合物包括化合物本身以及其鹽、其溶劑合物及其前藥(若適用)。舉例而言，鹽可形成於陰離子與本發明化合物上帶正電之基團(例如質子化胺基)之間。適合的陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、胺基磺酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根、麩胺酸根、葡萄糖醛酸根、戊二酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、丁二酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水楊酸根、乳酸根、萘磺酸根及乙酸根(例如三氟乙酸根)。術語「醫藥學上可接受之陰離子」係指適用於形成醫藥學上可接受之鹽的陰離子。同樣，鹽亦可在陽離子與本發明化合物上帶負電之基團(例如羧酸酯基)之間形成。適合的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨陽離子，諸如四甲銨離子。本發明化合物亦包括含有四級氮原子之彼等鹽。前藥之實例包括酯及其他醫藥學上可接受之衍生物，其在向個體投與後能夠提供本發明之活性化合物。
另外，生理學上可接受，亦即醫藥學上相容之鹽可為本文所揭示之化合物與無機或有機酸形成之鹽。較佳為與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸)形成之鹽，或與有機羧酸或磺酸形成之鹽，該等有機羧酸或磺酸諸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。
可提及之其他醫藥學上相容之鹽為與習用鹼形成之鹽，諸如鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)，或銨鹽，其衍生自氨或有機胺，諸如二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、普魯卡因(procaine)、二苯甲胺、N-甲基𠰌啉、二氫松香胺或甲基哌啶。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」可指本發明化合物之衍生物，其中親本化合物係藉由製備其酸或鹼鹽改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；以及其類似物。醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成之親本化合物的習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包括(但不限於)衍生自無機酸及有機酸之鹽，該等酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、依地酸(edetic acid)、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、乙醇醯基對胺苯基胂酸、己基間苯二酚酸、海巴胺酸(hydrabamic)、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、丁二酸、胺磺酸、對胺基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸及通常存在之胺基酸，例如甘胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸等。
醫藥學上可接受之鹽之其他實例包括己酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、黏康酸及其類似酸。本發明亦涵蓋當親本化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子)或鹼土金屬離子(例如鋁離子)置換或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡糖胺、二乙胺、二乙胺基乙醇、乙二胺、咪唑、離胺酸、精胺酸、𠰌啉、2-羥乙基𠰌啉、二苯甲基乙二胺、三甲胺、哌啶、吡咯啶、苯甲胺、四甲基氫氧化銨及其類似物)配位時形成之鹽。
應理解，如本文所定義，對醫藥學上可接受之鹽之所有提及皆包括同一鹽之溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。
應理解，除非另外說明，否則治療或預防方法之任何描述包括使用化合物提供如本文所描述之此類治療或預防。除非另外說明，否則應進一步理解，治療或預防方法之任何描述包括使用化合物製備治療或預防此類病狀之藥劑。治療或預防包括治療或預防人類或非人類動物，包括嚙齒動物及其他疾病模型。
應理解，除非另外說明，否則治療方法之任何描述包括使用化合物提供如本文所描述之此類治療。應進一步理解，除非另外說明，否則治療方法之任何描述包括使用化合物製備用以治療此類病狀之藥劑。治療包括治療人類或非人類動物，包括嚙齒動物及其他疾病模型。
如本文所用，術語「個體」包括人類及非人類動物，以及細胞株、細胞培養物、組織及器官。在一些實施例中，個體為哺乳動物。哺乳動物可例如為人類或適合的非人類哺乳動物，例如靈長類動物、小鼠、大鼠、犬、貓、牛、馬、山羊、駱駝、羊或豬。個體亦可為鳥或家禽。在一些實施例中，個體為人類。
如本文所用，術語「有需要之個體」係指患有疾病或罹患疾病之風險增加的個體。有需要之個體可為已預先經診斷或鑑別為患有本文所揭示之疾病或病症的個體。有需要之個體亦可為患有本文所揭示之疾病或病症的個體。替代地，有需要之個體可為相對於大部分群體而言罹患此類疾病或病症之風險增加的個體(亦即，相對於大部分群體而言傾向於罹患此類病症之個體)。有需要之個體對於本文所揭示之疾病或病症(亦即，對治療沒有反應或尚未具有反應的本文所揭示之疾病或病症)可具有頑固性或抗性。個體可能在治療開始時便具有抗性或其可能在治療期間變得具有抗性。在一些實施例中，有需要之個體接受了用於本文所揭示之疾病或病症之所有已知有效療法且皆未成功。在一些實施例中，有需要之個體接受了至少一種先前療法。
如本文所用，術語「治療(treating/treat)」描述出於防治疾病、病狀或病症之目的對患者之管理及護理，且包括投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物，以緩解疾病、病狀或病症之症狀或併發症或消除該疾病、病狀或病症。術語「治療」亦可包括對活體外細胞或動物模型之治療。應瞭解，對「治療(treating/treatment)」之提及包括病狀之已確定症狀之緩解。病況、病症或病狀之「治療(treating/treatment)」因此包括：(1)預防或延遲在可能罹患或易患病況、病症或病狀但尚未經歷或顯現該病況、病症或病狀之臨床或亞臨床症狀之人類中顯現的病況、病症或病狀之臨床症狀之出現；(2)抑制該病況、病症或病狀，亦即遏制、減小或延遲該疾病之發展或其復發(在維持治療的情況下)或其至少一種臨床或亞臨床症狀；或(3)減輕或緩解疾病，亦即導致病況、病症或病狀或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者之消退。
應理解，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物可以或亦可用於預防相關疾病、病狀或病症，或用於鑑別用於此類目的之適合候選物。
如本文所用，術語「預防(preventing/prevent)」或「保護…免受(protecting against)」描述減少或消除此類疾病、病狀或病症之症狀或併發症之發作。
應理解，對於本文所論述之已知技術或等效技術之詳細描述，熟習此項技術者可參考通用參考教科書。此等教科書包括Ausubel等人,
Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)；Sambrook等人,
Molecular Cloning, A Laboratory Manual(第3版), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)；Coligan等人,
Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.；Enna等人,
Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.；Fingl等人,
The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975),
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 第18版(1990)。當然，在進行或使用本發明之態樣時亦可參考此等教科書。
應理解，本發明亦提供醫藥組合物，其包含本文所描述之任何化合物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑之組合。
本發明化合物可以前藥形式投與，其在人類或動物體內分解以釋放本發明化合物。前藥可用於改變本發明化合物的物理特性及/或藥物動力學特性。當本發明化合物含有可連接特性修飾基團之適合基團或取代基時，可形成前藥。前藥之實例包括在本文中所揭示之式中任一者的化合物中於磺醯脲基團處含有活體內可裂解烷基或醯基取代基之衍生物。
因此，本發明包括如上文所定義之彼等本發明化合物，其在有機合成時可用且在人類或動物體內時藉助於其前體藥物之裂解可用。因此，本發明包括藉由有機合成方式產生之彼等本發明化合物，以及在人類或動物體內藉助於前體化合物代謝產生之此類化合物，亦即本發明化合物可為合成產生之化合物或代謝產生之化合物。
本發明化合物之適合的醫藥學上可接受之前藥為基於合理醫學判斷適於投與人類或動物體而無不當藥理學活性且無異常毒性之前藥。前藥之各種形式已描述於例如以下文獻中：a) Methods in Enzymology, 第42卷，第309至396頁，K.Widder等人編(Academic Press, 1985)；b) Design of Pro-drugs, H .Bundgaard編(Elsevier,1985)；c) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及H .Bundgaard編，第5章「Design and Application of Pro-drugs」，H .Bundgaard編，第113至191頁(1991)；d)H .Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；e) H. Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；f) N .Kakeya等人，Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)；g) T.Higuchi及V. Stella, 「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」, A.C.S. Symposium Series, 第14卷；及h) E.Roche(編者), 「Bioreversible Carriers in Drug Design」，Pergamon Press, 1987。
具有羥基之本發明化合物之適合的醫藥學上可接受之前藥例如為其活體內可裂解酯或醚。含有羥基之本發明化合物的活體內可裂解酯或醚為例如在人類或動物體內裂解以產生親本羥基化合物的醫藥學上可接受之酯或醚。對於羥基之適合之醫藥學上可接受之酯形成基團包括諸如磷酸酯之無機酯(包括胺基磷酸環酯)。對於羥基之其他適合之醫藥學上可接受之酯形成基團包括C
1-C
10烷醯基，諸如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基；C
1-C
10烷氧羰基，諸如乙氧羰基、N,N-(C
1-C
6烷基)
2胺甲醯基、2-二烷基胺基乙醯基及2-羧基乙醯基。苯乙醯基及苯甲醯基上之環取代基之實例包括胺基甲基、N-烷基胺基甲基、N,N-二烷基胺基甲基、𠰌啉基甲基、哌𠯤-1-基甲基及4-(C
1-C
4烷基)𠯤-1-基甲基。對於羥基之適合的醫藥學上可接受之醚形成基團包括α-醯氧基烷基，諸如乙醯氧基甲基及特戊醯氧基甲基。
具有羧基之本發明化合物之適合的醫藥學上可接受之前藥例如為其活體內可裂解醯胺或其酯，該醯胺例如與以下形成之醯胺：胺，諸如氨水；C
1-4烷胺，諸如甲胺；(C
1-C
4烷基)
2胺，諸如二甲胺、N-乙基-N-甲胺或二乙胺；C
1-C
4烷氧基-C
2-C
4烷胺，諸如2-甲氧基乙胺；苯基-C
1-C
4烷胺，諸如苯甲胺；及胺基酸，諸如甘胺酸。
具有胺基之本發明化合物之適合的醫藥學上可接受之前藥例如為其活體內可裂解醯胺衍生物。來自胺基之適合的醫藥學上可接受之醯胺包括例如與C
1-C
10烷醯基形成之醯胺，該等烷醯基諸如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基以及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基。苯乙醯基及苯甲醯基上之環取代基之實例包括胺基甲基、N-烷基胺基甲基、N,N-二烷基胺基甲基、𠰌啉基甲基、哌𠯤-1-基甲基及4-(C
1-C
4烷基)哌𠯤-1-基甲基。
可部分地藉由在投與本發明化合物之後在人類或動物身體內形成之一或多種代謝物發揮本發明化合物之活體內作用。如上文所陳述，亦可藉助於前驅化合物(前藥)之代謝發揮本發明化合物之活體內作用。
除非另外指明，否則本文所使用之所有百分比及比率均以重量計。本發明之其他特徵及優勢自不同實例顯而易見。所提供之實例說明適用於實踐本發明之不同組分及方法。實例不限制所主張之揭示內容。基於本發明，熟習此項技術者可鑑別且採用適用於實踐本發明之其他組分及方法。
在本文所描述之合成方案中，為簡單起見可描繪化合物之一個特定組態。此類特定組態不應解釋為使本發明限於一種或另一種異構物、互變異構物、區位異構物或立體異構物，其亦不排除異構物、互變異構物、區位異構物或立體異構物之混合物；然而應理解，所給定的異構物、互變異構物、區位異構物或立體異構物與另一種異構物、互變異構物、區位異構物或立體異構物相比可具有更高水準的活性。
本文所引用之所有公開案及專利文獻均以引用的方式併入本文中，其引用程度就如同特定或個別地將各此類公開案或文獻以引用的方式併入本文中一般。公開案及專利文獻之引用不意欲承認該等公開案及專利文獻中任一者為相關先前技術，其亦絕不承認該等公開案及專利文獻之內容或日期。現已藉助於書面描述來描述本發明，熟習此項技術者將認識到本發明可在多種實施例中實踐，且前述描述及下文實例係出於說明而非限制以下申請專利範圍之目的。
如本文所用，片語「本發明化合物」係指本文中一般及特定揭示的彼等化合物。
合成
在一些態樣中，本發明提供一種製備本文揭示之化合物之方法。
在一些態樣中，本發明提供一種製備化合物之方法，其包含如本文所描述之一或多個步驟。
在一些態樣中，本發明提供一種可藉由，或藉由，或直接藉由製備本文所描述之化合物之方法獲得的化合物。
在一些態樣中，本發明提供一種中間物，其適用於製備本文所描述之化合物之方法中。
本發明化合物可藉由此項技術中已知之任何適合之技術來製備。用於製備此等化合物之特定方法進一步描述於隨附實例中。
在本文所描述合成方法之描述中且在用於製備起始物質之任何引用合成方法中，應理解，所提出之所有反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均可由熟習此項技術者來選擇。
熟習有機合成技術者應瞭解，分子之各個部分上所存在之官能基須與所利用之試劑及反應條件相容。
應瞭解，在以本文所定義之製程合成本發明化合物期間，或在某些起始物質之合成期間，可需要保護某些取代基以避免其非所需反應。熟練的化學工作者將瞭解何時需要此類保護，及可如何將此類保護基放置於適當位置且隨後移除。對於保護基之實例，參見關於該主題之許多綜述文本中之一者，例如Theodora Green之『Protective Groups in Organic Synthesis』(出版商：John Wiley&Sons)。保護基可藉由文獻中所描述或熟練的化學工作者已知的適於移除所討論之保護基的任何便利方法來移除，選擇此類方法以便在分子中其他地方的基團之最小干擾下有效移除保護基。因此，若反應物包括例如諸如胺基、羧基或羥基之基團，則可能在本文所提及之反應中之一些中需要保護該基團。
藉助於實例，適用於胺基或烷胺基之保護基為例如醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或三級丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苯甲氧基羰基；或芳醯基，例如苯甲醯基(Bn)。以上保護基之去保護條件必然隨保護基之選擇而變化。因此，舉例而言，醯基(諸如烷醯基或烷氧基羰基或芳醯基)可例如藉由用適合之鹼(諸如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解來移除。或者，醯基(諸如三級丁氧基羰基)可例如藉由用適合之酸(如鹽酸、硫酸、或磷酸或三氟乙酸)處理來移除，且芳基甲氧基羰基(諸如苯甲氧基羰基)可例如藉由經諸如鈀/碳之催化劑氫化或藉由用例如參(三氟乙酸)硼之路易斯酸(Lewis acid)處理來移除。適合於一級胺基之替代性保護基為例如酞醯基，其可藉由用烷基胺(例如二甲胺基丙胺)或肼處理來移除。
適合於羥基之保護基為例如醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基；芳醯基，例如苯甲醯基；或芳基甲基，例如苯甲基。以上保護基之去保護條件將必然隨保護基之選擇而變化。因此，舉例而言，醯基(諸如烷醯基或芳醯基)可例如藉由用適合之鹼(諸如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉或氨)水解來移除。或者，芳基甲基(諸如苯甲基)可例如藉由經諸如鈀/碳之催化劑氫化來移除。
適合於羧基之保護基為例如酯化基，例如甲基或乙基，其可例如藉由用諸如氫氧化鈉之鹼水解來移除；或例如三級丁基，其可例如藉由用酸(例如有機酸，諸如三氟乙酸)處理來移除；或例如苯甲基，其可例如藉由經諸如鈀/碳之催化劑氫化來移除。
在本發明化合物已藉由本文所定義之製程中之任一者合成後，則該等製程可進一步包含以下另外步驟：(i)移除存在之任何保護基；(ii)將本發明化合物轉化成本發明之另一式化合物；(iii)形成其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；及/或(iv)形成其前藥。
所得本發明化合物可使用此項技術中熟知之技術來分離且純化。
適宜地，化合物之反應係在適合的溶劑存在下進行，該溶劑較佳在各別反應條件下呈惰性。適合溶劑之實例包含(但不限於)烴類，諸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，諸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或三級丁醇；醚，諸如二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚(CPME)、甲基三級丁基醚(MTBE)或二㗁烷；二醇醚，諸如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚或乙二醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)；酮類，諸如丙酮、甲基異丁基酮(MIBK)或丁酮；醯胺類，諸如乙醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)；腈類，諸如乙腈；亞碸，諸如二甲亞碸(DMSO)；硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基苯；酯類，諸如乙酸乙酯或乙酸甲酯；或該等溶劑之混合物或與水之混合物。
根據所使用之反應步驟及條件，反應溫度適宜地為約-100℃與300℃之間。
反應時間一般在零點幾分鐘與數天之間的範圍內，視各別化合物之反應性及各別反應條件而定。適合之反應時間可易於藉由此項技術中已知之方法(例如反應監測)來確定。基於以上給定之反應溫度，適合之反應時間一般處於10分鐘與48小時之間的範圍內。
此外，藉由利用本文所描述之程序，結合此項技術中一般的技能，可易於製備本發明之其他化合物。熟習此項技術者將容易地理解，以下製備程序之條件及製程的已知變化可用於製備此等化合物。
如熟習有機合成之此項技術者將瞭解，本發明化合物易於藉由各種合成途徑來獲得，該等合成途徑中之一些例示於隨附實例中。熟習此項技術者將易於識別將使用哪種類別之試劑及反應條件且如何在必要或適用時將其應用於且適合於任何特定情形中以便獲得本發明化合物。此外，本發明化合物中之一些可易於藉由使本發明之其他化合物在適合條件下反應，例如藉由應用標準的合成方法(如還原、氧化、加成或取代反應；彼等方法對於熟習此項技術者為熟知的)將本發明化合物或其適合前驅分子中存在之一個特定官能基轉化成另一個官能基來合成。同樣，熟習此項技術者將在必要或適用時應用合成保護基；適合的保護基以及將其引入及移除之方法為熟習化學合成之技術者所熟知且更詳細地描述於例如P.G.M. Wuts, T.W. Greene, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版 (2006) (John Wiley & Sons)中。本發明化合物可藉由以下方案1至8中所描述之方法合成。各種經羥基取代之雜環的合成完好記錄於文獻中且可藉由已知文獻方法合成。所描繪中間物亦可用作來自許多供應商之商業試劑。
本發明化合物可根據以下方案中所說明之通用方法來製備。
通用方案 1 
方案1說明用於製備如化合物
1-K之關鍵中間物的通用方法。使經適合取代之2-鹵酚(例如4-氟-2-溴酚(
1-A))與5-鹵基嘧啶(
1-B) (例如5-溴嘧啶或5-碘嘧啶)反應，得到相對應二芳基醚(
1-C)。此反應通常係在諸如DMA (二甲基乙醯胺)或NMP (
N-甲基吡咯啶酮)之適合的中性溶劑中，在如Na
2CO
3、K
2CO
3、Cs
2CO
3、K
3PO
4、Et
3N (三乙胺)或(iPr)
2NEt (二異丙基乙胺，亦被稱作惠寧氏鹼(Huning's base))之除酸劑存在下進行。在一些情況下，可藉由在適合的配位體(例如
rel-(1
R,2
R)-
N 1,
N 2-雙(2-吡啶基二亞甲基)-1,2-環己烷二胺或3,4,7,8-四二甲基-1,10-啡啉)存在下添加適當催化劑(通常為Cu
2O或CuI)來促進此轉化。化合物
1-C至化合物
1-D之轉化可容易地藉由在Pd催化下在除酸劑及適合醇(通常用作反應中之溶劑)存在下進行羰基化來達成。時常，將Pd(dppf)Cl
2(dppf = 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)用作鈀催化劑，但亦可使用其他催化劑系統，諸如Pd(Ph
3P)
2Cl
2(Ph
3P = 三苯基膦)或Pd(OAc)
2加上Ph
3P。通常，將Et
3N或(i-Pr)
2NEt用作除酸劑，且將甲醇用作溶劑。此等反應最通常在CO之氛圍下進行，但在一些情況下可使用其他CO源，例如草酸。化合物
1-D之酯基隨後皂化為相應羧酸
1-E。通常，使用LiOH、NaOH或KOH在諸如甲醇/水或THF/水之水性溶劑系統中完成此轉化。接著將羧酸轉化成醯胺(
1-F)。已研發出許多不同條件以達成此類型之轉化，且一般將為熟習此項技術者所熟悉。舉例而言，羧酸可與亞硫醯氯或乙二醯氯反應，形成相應醯氯。此反應可在適合的中性溶劑(如CH
2Cl
2)中進行，或若使用亞硫醯氯，則可用亞硫醯氯作為反應物及溶劑操作。隨後使醯氯與適合的胺R
1R
2NH在適當除酸劑(例如Et
3N、(i-Pr)
2NEt或吡啶)存在下，在如CH
2Cl2或THF之中性溶劑中反應。在一些情況下，吡啶可用作用於反應之除酸劑及溶劑。或者，羧酸及胺R
1R
2NH可組合在一起且使用諸如DCC (二環己基碳化二亞胺)、EDC (1-乙基-3-(4-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺)或HATU (六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)二亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)之試劑在中性溶劑(時常為DMF、CH
2Cl
2或THF)中進行偶合。在一些情況下，當DCC或EDC用作偶合劑時，可將HOBt (羥基苯并三唑)添加至反應中以促進所需偶合反應。使
1-F與適合氧化劑(諸如氫過氧化脲)在三氟乙酸酐或間氯過氧苯甲酸(mCPBA)存在下在適合溶劑(通常為CH
2Cl
2或THF)中反應，得到嘧啶
N-氧化物
1-G。其隨後可在如CH
2Cl
2或乙酸異丙酯之中性溶劑中，在一般為Et
3N、(i-Pr)
2NEt之除酸劑存在下，使用適當氯化劑(通常為POCl
3或乙二醯氯)氯化，得到化合物
1-H。化合物
1-H之氯化物可容易經胺或適當受保護之二胺(例如2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(
1-I))置換，得到如
1-J之化合物。此反應係在一般為Et
3N或(i-Pr)
2NEt之除酸劑存在下，在如CH
2Cl
2、THF、DMF或乙酸異丙酯之中性溶劑中進行。當使用受保護之二胺時，保護基可隨後根據保護基之性質移除。有機合成中保護基之使用為熟習此項技術者所熟知，且用於添加及移除保護基之條件描述於確定的參考卷中，例如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版(ISBN:9780470053485)。舉例而言，化合物
1-J中之Boc (三級丁氧基羰基)保護基可在酸性條件下使用如HCl、TFA (三氟乙酸)或p-TsOH (對甲苯磺酸)之酸在適合溶劑(時常為CH
2Cl
2或THF)中移除。亦可使用含TMSCl之2,2,2-三氟乙醇移除Boc基團。所需去保護之胺可分離為鹽，例如鹽
1-K，其中HX表示鹽形式，或在標準鹼性條件下處理之後分離為游離鹼。在移除保護基之後，胺可用大範圍之烷基化劑烷基化，如方案3中所說明。
通用流程 2 
方案2說明一種製備關鍵中間物
1-K之替代方法。根據方案1中所描述的用於由羧酸製備醯胺之通用條件將苯甲酸衍生物
2-A轉化為相應醯胺
2-B(參見
1-E至
1-F)。隨後可以如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版(ISBN:9780470053485)中所描述之多種方式移除
2-B中的甲醚保護基。舉例而言，
2-B與三溴化硼(BBr
3)在中性溶劑(通常為CH
2Cl
2)中發生反應，得到酚
2-C。此酚可與5-鹵嘧啶(
1-B)反應，如方案1 (參見
1-A至
1-C)中所描述，得到二芳基醚
1-F。此化合物接著可如方案1中所描述轉化成關鍵中間物
1-K。
通用流程 3 
方案3說明用於製備可用於將如
1-K之關鍵中間物烷基化的所選基於哌喃之烷基化劑之方法。使市售1,5-去水-2,3,4-三去氧-2-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-D-赤己糖醇(
3-A)與適合的磺醯氯，較佳對甲苯磺醯氯(TsCl)或甲磺醯氯(MsCl)反應，得到磺酸酯衍生物
3-B(R
3=
p-MePh或Me)。或者，可在熟習此項技術者已知之標準條件下將
3-A轉化成相應溴化物或碘化物。舉例而言，
3-A與CBr
4在PPh
3存在下在中性溶劑(通常為CH
2Cl
2)中發生反應可得到鹵化物
3-C(X=Br)。亦可藉由使
3-B與陰離子鹵化物來源(如LiBr或LiI)在如THF或二乙醚之中性溶劑中反應獲得化合物2-C (X=Br或I)。化合物
3-B及
3-C可用於如方案4中所說明將如
1-K之關鍵中間物烷基化。
通用方案 4 
方案4說明用於將關鍵中間物
1-K轉化成本發明化合物(
4-D)之方法。可根據方案1及2中所描述之通用程序製備之
1-K與適當烷基化劑(例如化合物
3-B或
3-C)在除酸劑(如Et
3N或(iPr)
2NEt)存在下在如CH
2Cl
2、THF、DMF或NMP之中性溶劑中反應，得到化合物
4-A。有時，可添加KI或碘化四丁銨(TBAI)以促進反應。可根據方案1中描述的用於移除Boc基團之通用方法移除
4-A中之Boc保護基(參見
1-J至1-K)，得到可製備為游離鹼或適合鹽之
4-B，如方案1中所描述。使
4-B與適合的醯化劑或磺醯化劑在如Et
3N或(iPr)
2NEt之除酸劑存在下，在如CH
2Cl
2、THF、DMF或NMP之中性溶劑中反應，得到本發明化合物(
4-D)。出於說明之目的，使
4-B與烷基磺醯氯(
4-C，R
3=烷基)反應，得到磺醯基衍生物
4-D。可經由與適當醯化劑(如醯氯)反應(得到醯胺)、與氯甲酸烷基酯反應(得到胺基甲酸酯)或與烷基胺甲醯氯或異氰酸烷基酯反應(得到脲)，以類似方式形成本發明之其他化合物。
通用方案 5 
方案5說明用於製備關鍵中間物
5-C之通用方法。可根據方案1中描述之通用程序製備之化合物
1-D可根據方案中描述之通用方法氧化成嘧啶-
N-氧化物
5-A(參見
1-F至
1-G)。
N-氧化物
5-A可接著根據方案1中描述之通用方法氯化成4-氯嘧啶衍生物
5-B(參見
1-G至
1-H)。隨後，根據方案1中描述之通用方法，
5-B之氯基可經適合的胺(例如2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(
1-I))置換，得到化合物
5-C(參見
1-H至
1-J)。熟習此項技術者應瞭解，化合物
5-C為可以多種方式轉化成本發明化合物(
4-D)之彈性中間物。下文描述若干此等方式(參見方案6至8)。
通用方案 6 
方案6說明一種用於將化合物
5-C轉化成本發明化合物的通用方法。(根據方案5中描述之通用程序製備的)化合物
5-C之酯可根據方案1中描述之通用程序皂化(參見
1-D至
1-E)。可根據方案1中描述的用於由羧酸製備醯胺之通用方法將所得羧酸
6-A轉化成相應醯胺
1-J(參見
1-E至
1-F)。化合物
1-J接著可如上文所描述轉化成本發明化合物(
4-D) (參見方案1及4)。
通用方案 7 
方案7說明另一種用於將化合物
5-C轉化成本發明化合物的通用方法。移除
5-C之Boc基團可使用方案1中描述的用於移除Boc基團之通用程序完成(參見
1-J至
1-K)。所得胺
7-A可分離為游離鹼或適合的鹽形式，正如方案1中所論述。化合物
7-A之胺可如方案4中所描述來烷基化(參見
1-K至
4-A)，得到化合物
7-B。如方案1中所描述皂化
7-B之酯(參見
1-D至
1-E)，得到羧酸衍生物
7-C。其可根據方案1中描述之醯胺形成之通用方法轉化為相應醯胺
4-A(參見
1-E至
1-F)。化合物
4-A接著可如方案4中所描述轉化成本發明化合物(
4-D)。
通用流程 8 
方案8說明另一種用於將化合物
7-B轉化成本發明化合物的通用方法。(根據方案7中描述之通用程序製備的)化合物
7-B中之Boc基團可使用方案1中描述的用於移除Boc基團之通用程序移除(參見
1-J至
1-K)。所得胺
8-A可分離為游離鹼或適合的鹽形式，正如方案1中所論述。可根據方案4中所論述之通用方法醯化化合物
8-A之胺(參見
4-B至
4-D)，得到化合物
8-B。化合物
8-B之酯之皂化可經由方案1中描述的用於酯皂化之通用程序來達成(參見
1-D至
1-E)。所得羧酸
8-C可隨後使用方案1中描述之醯胺形成之通用方法轉化為相應醯胺(參見
1-E至
1-F)，得到本發明化合物(
4-D)。
通用生物方法 均勻相時差式螢光 (HTRF)
HTRF為出售的首要TR-FRET (時差式螢光共振能量轉移)技術。TR-FRET技術，諸如HTRF，使螢光之敏感性與FRET(螢光共振能量轉移)之均勻性質及時間解析度之低背景相結合。HTRF使用兩個螢光團(供體及受體染料)，其在彼此非常接近時轉移能量。此產生均勻分析型式，其中不需要分離結合搭配物及非結合搭配物，因為僅在結合時產生來自受體之螢光發射。HTRF可以競爭性及非競爭性型式使用且在96孔、384孔及1536孔盤型式中以細胞或生物化學分析形式進行。其應用於多種應用，包括GPCR、激酶、生物治療劑、生物治療劑及一系列生物標記之定量，且可根據一般熟習此項技術者之知識使用以評估本發明化合物。
hERG 膜片鉗分析
hERG抑制分析使用高通量單細胞平面膜片鉗方法。將經hERG基因轉染之中國倉鼠卵巢細胞(CHO-hERG)分配至膜片盤中。兩性黴素用作穿孔劑來增加電接入細胞。在藉由穿孔膜片鉗添加測試化合物之前量測hERG尾電流。在以限定濃度或濃度範圍添加測試化合物之後，進行hERG電流之第二次記錄。在藥物培育之前及之後，藉由量測由在兩秒脈衝至+20 mV之後進行一秒測試脈衝至-40 mV誘導之尾電流振幅來獲得抑製程度(%) (將電流差標準化至對照並乘以100以獲得抑制百分比)。膜片鉗分析可根據一般熟習此項技術者之知識使用以相應地評估本發明化合物。
在本文所描述之任一實施例中，在標準人類ether-a-go-go相關基因(hERG)膜片鉗分析中，化合物之IC
50大於10、15、20、25或30 µM。
由於心臟毒性作用而已自晚期臨床試驗抽出多種藥物，因此重要的是鑑定且避開可能在藥物發現早期具有心臟毒性作用的化合物。可使用標準人類ether-a-go-go相關基因(hERG)分析來量測化合物之心血管毒性。人類ether-a-go-go相關基因(hERG)編碼心臟中之向內整流電壓閘控鉀通道(IKr)，其涉及心臟複極化。hERG電流之抑制引起QT間隔延長，產生稱為多形性心室心動過速(Torsade de Pointes)之潛在致命心室快速性心律失常。hERG分析中IC
50大於約10 µM或大於約15 µM的化合物可被視為不含任何心血管毒性。在一些實施例中，相較於結構類似物，式0、0a、I、Ia、II、IIa、III、IIIa及/或表1化合物具有減少之hERG結合。在一些實施例中，在標準膜片鉗hERG分析中，式0、0a、I、Ia、II、IIa、III、IIIa及/或表1化合物之IC
50大於10 µM、15 µM、20 µM、25 µM或30 µM。
在一些實施例中，在標準膜片鉗hERG分析中，本發明(例如，式0、0a、I、Ia、II、IIa、III、IIIa及表1)之化合物不會明顯堵塞hERG鉀通道(例如，IC
50大於1 µM、µM、10 µM、15 µM、20 µM、25 µM、30 µM、35 µM、40 µM或50 µM)。
使用方法
本發明化合物為menin與MLL及MLL融合蛋白之交互作用之抑制劑。在一些實施例中，本發明係關於一種抑制menin與MLL或MLL融合蛋白之間的交互作用之方法，其藉由使menin及MLL或MLL融合蛋白與本發明化合物接觸進行。接觸可在活體外或活體內進行。在一些實施例中，本發明化合物可結合至menin，藉此干擾MLL與menin之結合。在一些實施例中，本發明提供一種抑制menin之活性的方法，其藉由使menin與本發明化合物在MLL或MLL融合蛋白存在下接觸進行。在其他實施例中，本發明提供一種抑制MLL或MLL融合蛋白與menin之結合的方法，其包含使menin與本發明化合物在MLL或MLL融合蛋白存在下接觸。
在一些實施例中，本發明化合物使hERG交互作用降至最低。在一些實施例中，本發明係關於一種抑制menin與MLL或MLL融合蛋白之間的交互作用的方法，其藉由使menin及MLL或MLL融合蛋白與本發明化合物接觸進行，同時本發明化合物使hERG活性降至最低。在一些實施例中，本發明係關於一種抑制menin與MLL或MLL融合蛋白之間的交互作用的方法，其藉由使menin及MLL或MLL融合蛋白與本發明化合物接觸進行，同時本發明化合物避免藥物誘導之hERG堵塞。
評估hERG活性可藉由此項技術中已知之許多方法實現。包括用於評定hERG可靠性之此類方法係針對hERG轉染細胞之膜片鉗電生理分析。包括放射性標記結合分析、功能分析及銣流出分析之各種其他策略亦定量hERG效力。
本發明化合物亦適用於治療與menin-MLL交互作用或menin-MLL融合蛋白交互作用相關之疾病。舉例而言，可根據本發明之方法治療之疾病及病狀包括癌症(諸如白血病)及藉由menin-MLL交互作用或menin-MLL融合蛋白交互作用介導之其他疾病或病症(諸如糖尿病)。
因此，本發明化合物被認為對大範圍的癌症有效，該等癌症包括(但不限於)血液癌症(例如白血病及淋巴瘤)、膀胱癌、腦癌(例如神經膠質瘤、彌漫型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG))、乳癌(例如三陰性乳癌、雌激素受體陽性乳癌(亦即ER+乳癌))、結腸直腸癌、子宮頸癌、胃腸癌(例如結腸直腸癌、胃癌)、泌尿生殖癌、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌(例如去勢抵抗性前列腺癌)、腎癌(例如腎細胞癌)、皮膚癌、甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌)、睪丸癌、肉瘤(例如尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma))及AIDS相關癌症。在一些實施例中，癌症與重排MLL基因相關。在一些實施例中，癌症之病理生理學視MLL基因而定。在一些實施例中，癌症與功能獲得型突變體p53相關。
在一些實施例中，可藉由本文所描述之化合物、組合物及方法治療之特定癌症包括賁門癌，諸如肉瘤(例如，血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺癌，包括例如支氣管癌(例如，鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌及腺癌)、肺泡及細支氣管癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤錯構瘤、間皮瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、支氣管腺瘤/類癌及胸膜肺母細胞瘤；胃腸癌，包括例如食道癌(例如鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤及淋巴瘤)、胃癌(例如癌瘤、淋巴瘤及平滑肌肉瘤)、胰臟癌(例如導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤及VIP瘤)、小腸之癌症(例如腺癌、淋巴瘤、類癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤及纖維瘤)、大腸或結腸之癌症(例如腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、錯構瘤及平滑肌瘤)，及其他消化道癌症(例如肛門癌、肛門直腸癌、闌尾癌、肛管癌、舌癌、膽囊癌、胃腸基質瘤(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌、直腸癌及小腸癌)；泌尿生殖道癌，包括例如腎臟之癌症(例如腺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)(腎母細胞瘤)、淋巴瘤及白血病)、膀胱及尿道之癌症(例如鱗狀細胞癌、移行細胞癌及腺癌)、前列腺之癌症(例如腺癌及肉瘤)、睪丸之癌症(例如精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、絨毛膜瘤、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤及脂肪瘤)，以及移行細胞癌、腎盂及輸尿管以及其他泌尿器官之移行細胞癌、尿道癌及膀胱癌；肝癌，包括例如肝腫瘤(例如肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血球瘤；骨癌，包括例如骨原性肉瘤(例如，骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(osteochrondroma) (骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤；神經系統癌症，包括例如顱骨之癌症(例如骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤及畸形性骨炎)；腦膜癌症(例如腦膜瘤、腦膜肉瘤及神經膠瘤病)；腦癌(例如星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、多形性膠質母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤及先天性腫瘤)；脊髓癌症(例如神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤及肉瘤)及其他神經系統癌症(例如腦幹神經膠質瘤、彌漫性內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)、腦瘤、中樞神經系統癌症、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤、兒童小腦星形細胞瘤、兒童大腦星形細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、視覺路徑及下丘腦神經膠質瘤、神經系統淋巴瘤、幕上原始神經外胚層瘤、成松果體細胞瘤及幕上原始神經外胚層腫瘤)；婦科癌症，包括例如子宮之癌症(例如子宮內膜癌)、子宮頸之癌症(例如子宮頸癌及腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢之癌症(例如卵巢癌，包括漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌、粒層泡膜細胞瘤、塞-萊二氏細胞腫瘤、無性細胞瘤及惡性畸胎瘤)、外陰之癌症(例如鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤及黑色素瘤)、陰道之癌症(例如透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤及胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管之癌症(例如癌瘤)；其他生殖道癌症，包括例如子宮內膜癌、子宮內膜子宮癌、生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養層腫瘤、妊娠期滋養層腫瘤神經膠質瘤、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性潛能腫瘤、陰莖癌、陰道癌、外陰癌、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、子宮癌、子宮體癌症、子宮肉瘤；淋巴及血液癌症，包括例如血液癌症(例如急性骨髓白血病(AML)、慢性骨髓白血病(CML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生疾病、多發性骨髓瘤及骨髓發育不良症候群、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)及瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia))，及其他淋巴或血液癌症，包括例如兒童白血病、骨髓增生病症(例如原發性骨髓纖維化)、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、骨髓發育不良、骨髓發育不良症候群、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴贅瘤、AIDS相關淋巴瘤、胸腺瘤、胸腺瘤及胸腺癌、蕈樣黴菌病(mycosis fungoides)及塞紮里症候群(Sézary Syndrome)；皮膚癌，包括例如惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬、梅克爾細胞癌、梅克爾細胞皮膚癌、黑色素瘤及類癌瘤；腎上腺癌症，包括例如神經母細胞瘤；與內分泌系統相關之其他癌症，包括例如腎上腺皮質癌、多發性內分泌瘤形成(例如I型多發性內分泌瘤)、多發性內分泌瘤形成症候群、副甲狀腺癌、垂體腫瘤、嗜鉻細胞瘤、胰島細胞胰臟癌及胰島細胞腫瘤)；結締組織癌(例如骨癌、骨頭及關節癌、骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)；與頭部、頸部及口腔相關之癌症(例如頭頸癌、副鼻竇及鼻腔癌、轉移性鱗狀頸癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、喉癌、咽癌、下咽癌、唇及口腔癌、鼻咽癌、口腔癌、口咽癌及唾液腺癌)；及與眼睛相關之癌症(例如眼部癌、眼內黑色素瘤)。在一些實施例中，癌症為尤文氏肉瘤。
在一些實施例中，癌症為血液癌症，諸如白血病或淋巴瘤。可藉由本發明化合物治療之實例白血病及淋巴瘤包括混合譜系白血病(MLL)、MLL相關性白血病、MLL相關白血病、MLL陽性白血病、MLL誘導之白血病、重排混合譜系白血病(MLL-r)、與MLL重排或MLL基因重排相關之白血病、急性白血病、慢性白血病、惰性白血病、淋巴母細胞白血病、淋巴球性白血病、骨髓白血病、骨髓性白血病、兒童白血病、急性淋巴球性白血病(ALL) (亦被稱作急性淋巴母細胞白血病或急性淋巴白血病)、急性骨髓白血病(AML) (亦稱為急性骨髓性白血病或急性骨髓母細胞白血病)、急性顆粒球性白血病、急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL) (亦稱為慢性淋巴母細胞白血病)、慢性骨髓性白血病(CML) (亦稱為慢性骨髓白血病)、治療相關性白血病、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生疾病(MPD) (諸如原發性骨髓纖維化(PMF))、骨髓增生性瘤形成(MPN)、漿細胞贅瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴贅瘤、AIDS相關淋巴瘤、胸腺瘤、胸腺癌、蕈樣黴菌病、阿-巴二氏症候群、蕈樣肉芽腫、塞紮里症候群、毛細胞白血病、T細胞前淋巴球性白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴球性白血病、腦膜白血病、白血病性軟腦膜炎、白血病性腦膜炎、多發性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)及瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。在一些實施例中，急性骨髓白血病(AML)為核仁磷酸蛋白(NPM1)突變之急性骨髓白血病(亦即，NPM1
mut急性骨髓白血病)。
在特定實施例中，本發明化合物係用於治療與MLL重排相關之白血病、與MLL重排相關之急性淋巴球性白血病、與MLL重排相關之急性淋巴母細胞白血病、與MLL重排相關之急性淋巴白血病、與MLL重排相關之急性骨髓白血病、與MLL重排相關之急性骨髓性白血病或與MLL重排相關之急性骨髓母細胞白血病。如本文所用，「MLL重排」意謂MLL基因之重排。
在一些實施例中，可用本發明化合物治療之疾病及病狀包括胰島素抗性、糖尿病前期、糖尿病(例如2型糖尿病或1型糖尿病)及糖尿病風險。在一些實施例中，可用本發明化合物治療之疾病及病狀包括高血糖症((hyperglycemia)。在一些實施例中，高血糖症與糖尿病，諸如2型糖尿病相關。在一些實施例中，本發明化合物係用於處理對其他抗糖尿病藥劑之反應損失及/或降低患者或個體之β細胞功能。在一些實施例中，本發明化合物係用於恢復對其他抗糖尿病藥劑之反應及/或恢復β細胞功能及/或降低患者或個體對胰島素之需要。在一些實施例中，本發明化合物係用於降低胰島素抗性、降低糖尿病風險或降低服用斯他汀之個體中由斯他汀引起的血糖增加。在一些實施例中，本發明化合物係用於治療服用斯他汀之個體之糖尿病或用於預防服用斯他汀之個體之糖尿病。本發明之方法包括在患者中減少、降低、抑制、遏制、限制或控制血糖水準升高。在其他態樣中，本發明之方法包括在個體中增加、刺激、增強、促進、誘導或激活胰島素敏感性。斯他汀包括(但不限於)阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rousuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin)。
在一些實施例中，用足以治療或改善上文所述之一或多種疾病及病狀的量(例如，治療有效量)的本發明化合物治療(例如投與)患者。本發明化合物亦可適用於預防其中所述之一或多種疾病。
組合療法
本發明進一步係關於用於治療本文所描述之疾病或病症的組合療法。在一些實施例中，該組合療法包含投與至少一種本發明化合物與一或多種其他醫藥活性劑組合以治療癌症或由menin/MLL介導之其他病症。在一些實施例中，該組合療法包含投與至少一種本發明化合物與一或多種其他醫藥活性劑之組合，其諸如用於治療癌症。醫藥活性劑可與本發明化合物以單一劑型組合，或治療劑可以單獨劑型形式同時或依序投與。
在一些實施例中，本發明提供一種組合療法，其包含本發明之menin抑制劑(例如，式0、式0a、式I、式Ia、式II、式IIa等之化合物)及CYP3A4抑制劑。在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：(a)本發明之menin抑制劑(例如，式0、式0a、式I、式Ia、式II、式IIa等之化合物)及(b) CYP3A4抑制劑。在一些實施例中，本發明係關於一種治療患者之方法，其包含(a)投與本發明之menin抑制劑(例如，式0、式0a、式I、式Ia、式II、式IIa等之化合物)及(b)投與CYP3A4抑制劑。
本發明之一些實施例係關於經設計以治療或處理個體之癌症的組合療法，其中組合療法包含投與本發明之menin抑制劑(例如，式0、式0a、式I、式Ia、式II、式IIa等之化合物)與CYP3A4抑制劑之組合。詳言之，本發明之一些實施例係關於治療或處理個體之癌症的方法，其包含投與menin抑制劑及同時、分開或依序投與治療有效量之CYP3A4抑制劑的組合。
在一些實施例中，CYP3A抑制劑為：抗心律不齊劑(antiarrhythmic)；抗組胺劑；唑類抗真菌藥；苯并二氮呯；鈣通道阻斷劑；HIV抗病毒劑；HMG CoA還原酶抑制劑；巨環內酯抗生素；促腸動力劑；蛋白酶抑制劑；或其任何組合。在一些實施例中，CYP3A抑制劑為：泊沙康唑(posaconazole)；阿普唑侖(alprazolam)；胺碘酮(amiodarone)；氨氯地平(amlodipine)；阿匹坦(aprepitant)；阿立哌唑(aripiprazole)；阿司咪唑(astemizole)；阿托伐他汀；波普瑞韋(boceprevir)；丁螺環酮(buspirone)；氯胺苯醇(chloramphenicol)；氯芬尼拉明(chlorpheniramine)；西咪替丁(cimetidine)；環丙沙星(ciprofloxacin)；西沙必利(cisapride)；克拉黴素(clarithromycin)；考比司他(GS-9350)；考比司他(GS-9350)之類似物或衍生物；環孢靈(cyclosporine)；地拉夫定(delaviridine)；安定(diazepam)→3-OH；二乙基-二硫代胺基甲酸酯；地爾硫卓(diltiazem)；紅黴素(erythromycin)；非洛地平(felodipine)；氟康唑(fluconazole)；氟伏沙明(fluvoxamine)；孕二烯酮(gestodene)；格列維克(gleevec)；葡萄柚果汁；氟哌啶醇((haloperidol)；伊馬替尼(imatinib)；茚地那韋(indinavir)；伊曲康唑(itraconazole)；酮康唑(ketoconazole)；洛伐他汀；美沙酮(methadone)；米貝地爾(mibefradil)；咪達唑侖(midazolam)；米非司酮(mifepristone)；奈法唑酮(nefazodone)；奈非那韋(nelfinavir)；硝苯地平(nifedipine)；尼索地平(nisoldipine)；尼群地平(nitrendipine)；諾氟沙星(norfloxacin)；諾氟西汀(norfluoxetine)；哌迷清(pimozide)；奎寧(quinine)；奎尼丁(quinidine)→3-OH；利托那韋(ritonavir)；沙奎那韋(saquinavir)；西地那非(sildenafil)；辛伐他汀(simvastatin)；楊桃；他克莫司(tacrolimus) (FK506)；他莫昔芬(tamoxifen)；特拉匹韋(telaprevir)；泰利黴素(telithromycin)；曲唑酮(trazodone)；三唑侖(triazolam)；維拉帕米(verapamil)；特拉匹韋(telaprevir)；長春新鹼(vincristine)；伏立康唑(voriconazole)；或其任何組合。
在一些實施例中，CYP3A4抑制劑為泊沙康唑、考比西他(GS-9350)或考比西他(GS-9350)之類似物或衍生物。在一些實施例中，CYP3A4抑制劑為酮康唑。在一些實施例中，CYP3A4抑制劑為利托那韋。在一些實施例中，menin抑制劑及CYP3A4抑制劑呈單獨劑型。在一些實施例中，醫藥組合物呈組合劑型。在一些實施例中，CYP3A4抑制劑為泊沙康唑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含能可有效增加menin抑制劑之口服生物可用性之量的CYP3A4抑制劑。根據本發明之化合物亦可與免疫療法組合用於治療本文所揭示之疾病或病症，該等免疫療法包括(但不限於)基於細胞之療法、抗體療法及細胞介素療法。
在某些實施例中，本發明化合物與一或多種被動免疫療法組合使用，包括(但不限於)裸單株抗體藥物及結合單株抗體藥物。可使用之裸單株抗體藥物之實例包括(但不限於)利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan
®)、針對CD20抗原之抗體；曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin
®)、針對HER2蛋白之抗體；阿侖妥珠單抗(alemtuzumab(Lemtrada
®, Campath
®)、針對CD52抗原之抗體；西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux®)、針對EGFR蛋白之抗體；及貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin
®)，其為一種VEGF蛋白之抗血管生成抑制劑。
可使用之結合單株抗體之實例包括(但不限於)放射性標記之抗體替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)(Zevalin
®)；放射性標記之抗體托西莫單抗(tositumomab)(Bexxar
®)；及含有卡奇黴素(calicheamicin)之免疫毒素吉妥單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin) (Mylotarg
®)；BL22，一種抗CD22單株抗體-免疫毒素結合物；放射性標記之抗體，諸如OncoScint
®及ProstaScint
®；本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin) (Adcetris
®)；曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine) (Kadcyla
®，亦稱作TDM-1)。
可使用之治療性抗體之其他實例包括(但不限於)：REOPRO
®(阿昔單抗(abciximab))，一種針對血小板上之糖蛋白IIb/IIIa受體之抗體；ZENAPAX
®(達利珠單抗(daclizumab))，一種免疫抑制性人源化抗CD25單株抗體；PANOREX™，一種鼠類抗17-IA細胞表面抗原IgG2a抗體；BEC2，一種鼠類抗個體基因型(GD3抗原決定基) IgG抗體；IMC-C225，一種嵌合抗EGFR IgG抗體；VITAXIN™，一種人源化抗αVβ3整合素抗體；Campath 1H/LDP-03，一種人源化抗CD52 IgG1抗體；Smart M195，一種人源化抗CD33 IgG抗體；LYMPHOCIDE™，一種人源化抗CD22 IgG抗體；LYMPHOCIDE™ Y-90；Lymphoscan；Nuvion
®(針對CD3)；CM3，一種人源化抗ICAM3抗體；IDEC-114，一種靈長類化抗CD80抗體；IDEC-131，一種人源化抗CD40L抗體；IDEC-151，一種靈長類化抗CD4抗體；IDEC-152，一種靈長類化抗CD23抗體；SMART抗CD3，一種人源化抗CD3 IgG；5G1.1，一種人源化抗補體因子5 (C5)抗體；D2E7，一種人源化抗TNF-α抗體；CDP870，一種人源化抗TNF-α Fab片段；IDEC-151，一種靈長類化抗CD4 IgG1抗體；MDX-CD4，一種人類抗CD4 IgG抗體；CD20-鏈黴抗生物素蛋白(+生物素-釔90)；CDP571，一種人源化抗TNF-α IgG4抗體；LDP-02，一種人源化抗α4β7抗體；OrthoClone OKT4A，一種人源化抗CD4 IgG抗體；ANTOVA™，一種人源化抗CD40L IgG抗體；ANTEGREN™，一種人源化抗VLA-4 IgG抗體；及CAT-152，一種人類抗TGF-β
2抗體。
在某些實施例中，根據本發明之化合物與一或多種含有毒素而非抗體之靶向免疫療法組合使用，該等毒素包括(但不限於)地尼白介素-2 (denileukin diftitox) (Ontak
®)，即連接於白喉毒素喉之IL-2。
根據本發明之化合物亦可與佐劑免疫療法組合用於治療本文所揭示之疾病或病症。此類佐劑免疫療法包括(但不限於)細胞介素，諸如顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、巨噬細胞炎症蛋白(MIP)-1-α、介白素(包括IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21及IL-27)、腫瘤壞死因子(包括TNF-α)及干擾素(包括IFN-α、IFN-β及IFN-γ)；氫氧化鋁(礬)；卡介苗(Bacille Calmette-Guérin；BCG)；匙孔螺血氰蛋白(Keyhole limpet hemocyanin；KLH)；不完全弗氏佐劑(Incomplete Freund's adjuvant；IFA)；QS-21；DETOX；左旋咪唑(Levamisole)；及二硝基苯(Dinitrophenyl；DNP)及其組合，諸如介白素(例如IL-2)與其他細胞介素(諸如IFN-α)之組合。
在某些實施例中，根據本發明之化合物與疫苗療法組合使用，該疫苗療法包括(但不限於)自體及同種異體腫瘤細胞疫苗、抗原疫苗(包括多價抗原疫苗)、樹突狀細胞疫苗及病毒疫苗。
在另一實施例中，本發明包含向患有癌症之個體投與有效量之本發明化合物及一或多種選自以下之另外的抗癌療法：手術、抗癌劑/藥物、生物療法、放射線療法、抗血管生成療法、免疫療法、效應細胞之授受性轉移、基因療法或激素療法。下文描述抗癌劑/藥物之實例。
在一些實施例中，抗癌劑/藥物為例如阿德力黴素(adriamycin)；放線菌素(aactinomycin)；博萊黴素(bleomycin)；長春鹼(vinblastine)；順鉑(cisplatin)；阿西維辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波黴素(ambomycin)；醋酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；胺魯米特(aminoglutethimide)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安麴黴素(anthramycin)；天冬醯胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿紮胞苷(azacitidine)；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴馬司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺(bicalutamide)；鹽酸比山群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate)；比折來新(bizelesin)；硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)；布喹那鈉(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放線菌素C (cactinomycin)；卡魯睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；鹽酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折來新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西羅黴素(cirolemycin)；克拉屈濱(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；環磷醯胺；阿糖胞苷(cytarabine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；鹽酸道諾黴素(daunorubicin hydrochloride)；地西他濱(decitabine)；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮胍寧(dezaguanine)；甲磺酸地紮胍寧(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；小紅莓(doxorubicin)；鹽酸小紅莓(doxorubicin hydrochloride)；曲洛昔芬(droloxifene)；檸檬酸曲洛昔芬(droloxifene citrate)；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；達佐黴素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；鹽酸依氟鳥胺酸(eflornithine hydrochloride)；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸鈉；依他噠唑(etanidazole)；依託泊苷(etoposide)；磷酸依託泊苷；埃托寧(etoprine)；鹽酸法屈唑(fadrozole hydrochloride)；法紮拉濱(fazarabine)；非瑞替尼(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟達拉賓(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin sodium)；吉西他濱(gemcitabine)；鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)；羥基脲(hydroxyurea)；鹽酸艾達黴素(idarubicin hydrochloride)；異環磷醯胺；伊莫福新(ilmofosine)；異丙鉑；鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)；來曲唑(letrozole)；乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)；鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索鈉(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；鹽酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；馬索羅酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；鹽酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸甲烯雌醇(melengestrol acetate)；美法侖(melphalan)；美諾立爾(menogaril)；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲胺喋呤(methotrexate)；甲胺喋呤鈉；氯苯胺啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡西(mitocarcin)；米托羅米(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；黴酚酸(mycophenolic acid)；諾考達唑(nocodazole)；諾加黴素(nogalamycin)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；培門冬酶(pegaspargase)；培利黴素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)；培磷醯胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡黴素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；泊非羅黴素(porfiromycin)；潑尼氮芥(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤黴素(puromycin)；鹽酸嘌呤黴素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；羅穀亞胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；司泊索非鈉(sparfosate sodium)；司帕黴素(sparsomycin)；鹽酸螺旋鍺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑菌素(streptonigrin)；鏈脲菌素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利黴素(talisomycin)；替康蘭鈉(tecogalan sodium)；喃氟啶(tegafur)；鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊甙(teniposide)；替羅昔隆(teroxirone)；睪內酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鳥嘌呤(thioguanine)；噻替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉紮明(tirapazamine)；檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；曲美沙特(trimetrexate)；葡萄糖醛酸曲美沙特(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)；硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)；長春地辛(vindesine)；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞賓(vinorelbine tartrate)；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；伏羅唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；淨司他丁(zinostatin)；鹽酸左柔比星(zorubicin hydrochloride)；帕柏西利(palbociclib)；Yervoy® (伊派利單抗(ipilimumab))；Mekinist
TM(曲美替尼(trametinib))；聚乙二醇化干擾素α-2b (peginterferon alfa-2b)，即重組干擾素α-2b；Sylatron
TM(聚乙二醇化干擾素α-2b)；Tafinlar® (達拉非尼(dabrafenib))；Zelboraf® (維羅非尼(vemurafenib))；或納武單抗(nivolumab)。
根據本發明之化合物可與現有的例如藉由化學療法、輻射或手術治療癌症之方法組合投與。因此，進一步提供一種治療癌症之方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式，其中向該個體投與有效量之至少一種另外的癌症化學治療劑。適合的癌症化學治療劑之實例包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物、阿地白介素、阿侖妥珠單抗、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌醇(allopurinol)、六甲蜜胺、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷、貝伐單抗、貝沙羅汀(bexarotene)、博萊黴素、硼替佐米(bortezombi)、靜脈內白消安、口服白消安、卡魯睾酮、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D (dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素、地西他濱、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-2、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、小紅莓、丙酸屈他雄酮、依庫珠單抗(eculizumab)、美坦新(emtansine)、表柔比星、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌莫司汀、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟達拉賓、氟尿嘧啶、呋喹替尼(fruquintinib)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱、吉妥單抗奧佐米星、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗、艾達黴素、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α 2a、伊立替康、伊沙匹隆(ixabepilone)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙立德、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、乙酸甲地孕酮、美法侖、巰基嘌呤、甲胺喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、太平洋紫杉醇白蛋白穩定型奈米粒子調配物、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶、派非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、帕妥珠單抗(pertuzuma)、哌泊溴烷、普卡黴素、丙卡巴肼、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲菌素(streptozocin)、索凡替尼(sulfatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊甙、睪內酯、撒利多胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤、噻替派、拓樸替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥、伐柔比星(valrubicin)、長春鹼、長春新鹼、長春瑞賓、沃利替尼(volitinib)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸(zoledronate)。
在特定實施例中，根據本發明之化合物與一或多種選自以下之抗癌劑組合用於治療乳癌：甲胺喋呤、太平洋紫杉醇白蛋白穩定型奈米粒子調配物、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物、艾日布林、小紅莓、氟尿嘧啶、依維莫司、阿那曲唑、帕米膦酸二鈉、依西美坦、卡培他濱、環磷醯胺、多烯紫杉醇、表柔比星、托瑞米芬、氟維司群、來曲唑、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、乙酸戈舍瑞林、曲妥珠單抗、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼、乙酸甲地孕酮、檸檬酸他莫昔芬、帕米膦酸二鈉、帕柏西利及帕妥珠單抗(pertuzumab)。
其他抗癌劑/藥物包括(但不限於)：20-表-1,25二羥維生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿柔比星；醯基富烯(acylfulvene)；腺環戊醇(adecypenol)；阿多來新；阿地介白素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；胺莫司汀；艾美多(amidox)；阿米福汀(amifostine)；胺基乙醯丙酸；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；穿心蓮內酯(andrographolide)；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安他利(antarelix)；抗背部化形態生成蛋白-1；抗雄激素；抗雌激素；抗新普拉通(antineoplaston)；反義寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調節因子；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸脫胺酶；奧沙那寧(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新司坦汀1 (axinastatin 1)；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮托新(azatoxin)；重氮酪胺酸(azatyrosine)；漿果赤黴素III (baccatin III)衍生物；巴拉諾(balanol)；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟酚(benzochlorins)；苯甲醯基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β內醯胺衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；β克拉黴素B (betaclamycin B)；樺木酸(betulinic acid)；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；雙氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；雙奈法德；雙特拉汀A (bistratene A)；比折來新；比銳來特(breflate)；溴匹立明；布度鈦(budotitane)；丁硫胺酸磺醯亞胺(buthionine sulfoximine)；鈣泊三醇(calcipotriol)；鈣磷酸蛋白C (calphostin C)；喜樹鹼(camptothecin)衍生物；金絲雀痘IL-2 (canarypox IL-2)；卡培他濱；甲醯胺-胺基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑；栗樹精胺(castanospermine)；殺菌肽B (cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；克羅林(chlorins)；氯喹喏啉磺醯胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；順式卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈濱；克羅米芬類似物(clomifene analogues)；克黴唑(clotrimazole)；克立黴素A (collismycin A)；克立黴素B；康柏斯達汀A4 (combretastatin A4)；康柏斯達汀類似物；康納京尼(conagenin)；卡那貝西汀816 (crambescidin 816)；克立那托(crisnatol)；念珠藻環肽8 (cryptophycin 8)；念珠藻環肽A衍生物；卡拉新A (curacin A)；細胞週期素依賴性激酶抑制劑；環戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)；環普蘭姆(cycloplatam)；西匹黴素(cypemycin)；十八烷基磷酸阿糖胞苷(cytarabine ocfosfate)；溶細胞因子；細胞抑素(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱；去氫膜海鞘素B (dehydrodidenmin B)；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；迪德尼B (didemnin B)；地多西(didox)；二乙基降精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-阿紮胞苷；9-二噁黴素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；二十二醇(docosanol)；多拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；曲洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；倍癌黴素SA (duocarmycin SA)；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecoloma))；依氟鳥胺酸(eflornithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；愛普列特(epristeride)；雌莫司汀類似物；雌激素促效劑；雌激素拮抗劑；依他噠唑；磷酸依託泊苷；法屈唑；法紮拉濱；非瑞替尼；非格司亭；非那雄安(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟斯特酮(finasterone)；氟達拉賓；鹽酸氟道諾欣(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；釓德卟啉(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱；穀胱甘肽(glutathione)抑制劑；海普法姆(hepsulfam)；調蛋白(heregulin)；六亞甲基雙乙醯胺；金絲桃毒(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；艾達黴素；艾多昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛馬司他(ilomastat)；咪唑吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激劑肽；似胰島素生長因子-1受體抑制劑；碘苄胍(iobenguane)；碘小紅莓(iododoxorubicin)；4-甘薯醇(4-ipomeanol)；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；異苯胍唑(isobengazole)；異海利德林B (isohomohalicondrin B)；伊他司瓊(itasetron)；伽斯利德(jasplakinolide)；卡哈利德F (kahalalide F)；三乙酸片螺素-N (lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽；雷那黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；立托斯坦汀(leptolstatin)；來曲唑；白血病抑制因子；亮丙立德+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑；線性多元胺類似物；親脂性雙醣肽；親脂性鉑化合物；立索克林醯胺7 (lissoclinamide 7)；洛鉑(lobaplatin)；蚯吲磷脂(lombricine)；洛美曲索；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；鑥德卟啉(lutetium texaphyrin)；立索茶鹼(lysofylline)；溶胞肽；美坦新(maitansine)；麥洛坦汀A (mannostatin A)；馬立馬司他(marimastat)；馬索羅酚；乳腺絲抑蛋白(maspin)；基質溶素抑制劑(matrilysin inhibitor)；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；麥爾巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋胺酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；錯配雙股RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；絲裂黴素類似物；米托萘胺(mitonafide)；米托毒素纖維母細胞生長因子-沙泊寧(mitotoxin fibroblast growth factor-sapori)；米托蒽醌；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；人絨毛膜促性腺激素單株抗體；單磷醯基脂質A+分支桿菌細胞壁sk；莫哌達醇(mopidamol)；多耐藥性基因抑制劑；基於多腫瘤抑制因子1之療法；氮芥抗癌劑；印度洋海綿B (mycaperoxide B)；分支桿菌細胞壁提取物；美瑞泡仁(myriaporone)；N-乙醯地那林(N-acetyldinaline)；N-經取代之苯甲醯胺；那法瑞林(nafarelin)；納格瑞替(nagrestip)；納洛酮+戊唑星(naloxone+pentazocine)；納帕維(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性內肽酶；尼魯米特(nilutamide)；尼撒黴素(nisamycin)；氧化氮調節劑；氮氧化物抗氧化劑；紐崔林(nitrullyn)；O6-苯甲基鳥嘌呤；奧曲肽(octreotide)；奧克恩(okicenone)；寡核苷酸；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊(ondansetron)；昂丹司瓊；奧拉新(oracin)；口服細胞介素誘導劑；奧馬鉑(ormaplatin)；奧沙特隆(osaterone)；奧賽力鉑(oxaliplatin)；厄諾黴素(oxaunomycin)；巴拉烏胺(palauamine)；軟脂醯基唑欣(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸；帕納三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；帕拉巴汀(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培門冬酶；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸鈉；噴司他丁；泮托唑(pentrozole)；潘氟隆(perflubron)；培磷醯胺(perfosfamide)；紫蘇子醇(perillyl alcohol)；芬那黴素(phenazinomycin)；苯基乙酸鹽；磷酸酶抑制劑；畢西巴尼(picibanil)；毛果芸香鹼鹽酸鹽(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普拉汀A (placetin A)；普拉汀B；纖維蛋白溶酶原活化抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鈣-三胺複合物；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；泊非羅黴素(porfiromycin)；普賴鬆(prednisone)；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白A之免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑；微藻(microalgal)；蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素(purpurins)；派拉瑞丁(pyrazoloacridine)；吡哆醛化血紅蛋白聚氧化乙烯結合物；raf拮抗劑；雷替曲塞(raltitrexed)；拉莫司瓊(ramosetron)；ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-間隙抑制劑；去甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；Re 186依替膦酸錸；根瘤菌素(rhizoxin)；核酶；RII瑞汀醯胺(RII retinamide)；羅穀亞胺(rogletimide)；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；盧比龍B1 (rubiginone B1)；盧伯(ruboxyl)；沙芬戈；散特平(saintopin)；SarCNU；塞克菲特A (sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模擬物；司莫司汀；衰老衍生抑制劑1；感測寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑；單鏈抗原結合蛋白；西索菲蘭(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉(sodium borocaptate)；苯基乙酸鈉；索維洛(solverol)；促生長因子結合蛋白；索納明(sonermin)；膦門冬酸(sparfosic acid)；斯卡黴素D (spicamycin D)；螺莫司汀(spiromustine)；斯蘭羅皮汀(splenopentin)；海綿抑素1 (spongistatin 1)；角鯊胺(squalamine)；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；斯蒂醯胺(stipiamide)；基質溶素抑制劑；索菲欣(sulfinosine)；超活性血管作用腸肽拮抗劑(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist)；蘇拉斯塔(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；合成性葡糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；替康蘭鈉；喃氟啶；碲哌喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊甙；四氯十氧化物；四唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生長素受體促效劑；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲狀腺激素；艾迪普林乙基錫(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明；二氯化二茂鈦(titanocene bichloride)；特西汀(topsentin)；托瑞米芬；分化全能幹細胞因子；轉譯抑制劑；維甲酸；三乙醯基尿苷；曲西立濱(triciribine)；曲美沙特；曲普瑞林；特比司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；泰福斯汀(tyrphostins)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；尿殖竇衍生生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽(vapreotide)；維洛林B (variolin B)；載體系統，紅血球基因療法；維拉雷瑣(velaresol)；凡拉明(veramine)；維汀(verdins)；維替泊芬(verteporfin)；長春瑞賓；維夏汀(vinxaltine)；維他欣(vitaxin)；紮諾特隆(zanoterone)；亞苄維(zilascorb)；淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)；5-氟尿嘧啶；及甲醯四氫葉酸(leucovorin)。
在一些實施例中，抗癌劑/藥物為使微管穩定之藥劑。如本文所用，「微管蛋白穩定劑」意謂藉由由於微管穩定而遏制G2-M相中之細胞來起作用之抗癌劑/藥物。微管蛋白穩定劑之實例包括ACLITAXEL
®及Taxol
®類似物。微管蛋白穩定劑之其他實例包括(但不限於)以下市售藥物及開發中之藥物：地考莫來(Discodermolide) (亦稱作NVP-XX-A-296)；埃博黴素(Epothilones) (諸如埃博黴素A、埃博黴素B、埃博黴素C (亦稱作去氧埃博黴素A或dEpoA)；埃博黴素D (亦稱作KOS-862、dEpoB及去氧埃博黴素B)；埃博黴素E；埃博黴素F；埃博黴素B N-氧化物；埃博黴素A N-氧化物；16-氮雜-埃博黴素B；21-胺基埃博黴素B (亦稱作BMS-310705)；21-羥基埃博黴素D (亦稱作去氧埃博黴素F及dEpoF)；26-氟埃博黴素；FR-182877 (Fujisawa，亦稱作WS-9885B)；BSF-223651 (BASF，亦稱作ILX-651及LU-223651)；AC-7739 (Ajinomoto, 亦稱作AVE-8063A及CS-39.HCl)；AC-7700 (Ajinomoto，亦稱作AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl及RPR-258062A)；非將諾來B (Fijianolide B)；絡厘麥萊蒂(Laulimalide)；卡利貝昔(Caribaeoside)；卡瑞巴素(Caribaeolin)；箭根薯酮內酯(Taccalonolide)；軟珊瑚醇(Eleutherobin)；匍枝珊瑚醇(Sarcodictyin)；絡厘麥萊蒂；迪托抑素-1 (Dictyostatin-1)；麻風樹烷酯(Jatrophane ester)；及其類似物及衍生物。
在另一實施例中，抗癌劑/藥物為抑制微管之藥劑。如本文所用，「微管蛋白抑制劑」意謂藉由抑制微管蛋白聚合或微管組裝來起作用的抗癌劑。微管蛋白抑制劑之實例包括(但不限於)以下市售藥物及開發中之藥物：厄布洛唑(Erbulozole) (亦稱作R-55104)；海兔毒素10 (Dolastatin 10) (亦稱作DLS-10及NSC-376128)；羥乙磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate) (亦稱作CI-980)；長春新鹼；NSC-639829；ABT-751 (Abbot，亦稱作E-7010)；埃托素(Altorhyrtin) (諸如埃托素A及埃托素C)；海綿抑素(諸如海綿抑素1、海綿抑素2、海綿抑素3、海綿抑素4、海綿抑素5、海綿抑素6、海綿抑素7、海綿抑素8及海綿抑素9)；鹽酸西馬多丁(Cemadotin hydrochloride) (亦稱作LU-103793及NSC-D-669356)；奧瑞他汀PE (Auristatin PE) (亦稱作NSC-654663)；索波度素(Soblidotin) (亦稱作TZT-1027)；LS-4559-P (Pharmacia，亦稱作LS-4577)；LS-4578 (Pharmacia，亦稱作LS-477-P)；LS-4477 (Pharmacia)；LS-4559 (Pharmacia)；RPR-112378 (Aventis)；硫酸長春新鹼；DZ-3358 (Daiichi)；GS-164 (Takeda)；GS-198 (Takeda)；KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences)；SAH-49960 (Lilly/Novartis)；SDZ-268970 (Lilly/Novartis)；AM-97 (Armad/Kyowa Hakko)；AM-132 (Armad)；AM-138 (Armad/Kyowa Hakko)；IDN-5005 (Indena)；念珠藻環肽52 (亦稱作LY-355703)；維替維胺(Vitilevuamide)；特吡萊辛A (Tubulysin A)；加拿登醇(Canadensol)；矢車菊黃素(Centaureidin) (亦稱作NSC-106969)；T-138067 (Tularik，亦稱作T-67、TL-138067及TI-138067)；COBRA-1 (Parker Hughes Institute，亦稱作DDE-261及WHI-261)；H10 (Kansas State University)；H16 (Kansas State University)；Oncocidin A1 (亦稱作BTO-956及DIME); DDE-313 (Parker Hughes Institute)；SPA-2 (Parker Hughes Institute)；SPA-1 (Parker Hughes Institute，亦稱作SPIKET-P)；3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine，亦稱作MF-569)；那可汀(Narcosine) (亦稱作NSC 5366)；納斯卡平(Nascapine)；D-24851 (Asta Medica)；A-105972 (Abbott)；哈米特林(Hemiasterlin)；3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine，亦稱作MF-191)；TMPN (Arizona State University)；乙醯基丙酮酸二茂釩(Vanadocene acetylacetonate)；T-138026 (Tularik)；孟沙醇(Monsatrol)；伊那諾辛(Inanocine) (亦稱作NSC-698666)；3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine)；A-204197 (Abbott)；T-607 (Tularik，亦稱作T-900607)；RPR-115781 (Aventis)；軟珊瑚醇(諸如去甲基軟珊瑚醇、去乙醯基軟珊瑚醇、異軟珊瑚醇A及Z-軟珊瑚醇)；軟海綿素B (Halichondrin B )；D-64131 (Asta Medica)；D-68144 (Asta Medica)；含氯環肽A (Diazonamide A)；A-293620 (Abbott)；NPI-2350 (Nereus)；TUB-245 (Aventis)；A-259754 (Abbott)；二唑他汀(Diozostatin)；(-)-苯基合成素(Phenylahistin) (亦稱作NSCL-96F037)；D-68838 (Asta Medica)；D-68836 (Asta Medica)；肌基質蛋白B (Myoseverin B)；D-43411 (Zentaris，亦稱作D-81862); A-289099 (Abbott)；A-318315 (Abbott)；HTI-286 (亦稱作SPA-110，三氟乙酸鹽) (Wyeth)；D-82317 (Zentaris)；D-82318 (Zentaris)；SC-12983 (NCI)；力司弗拉司達汀磷酸鈉(Resverastatin phosphate sodium)；BPR-0Y-007 (National Health Research Institutes)；SSR-250411 (Sanofi)；康柏斯達汀A4 (Combretastatin A4)；艾日布林(Halaven
®)；及其類似物及衍生物。
在其他實施例中，根據本發明之化合物與一或多種烷基化劑、抗代謝物、天然產物或激素組合使用。
適用於本發明方法之烷基化劑的實例包括(但不限於)氮芥(例如，二氯甲基二乙胺(mechloroethamine)、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法侖等)、乙烯亞胺及甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺、噻替派)、磺酸烷基酯(例如，白消安)、亞硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀、鏈脲菌素等)或三氮烯(達卡巴嗪等)。
適用於本發明方法之抗代謝物之實例包括(但不限於)葉酸類似物(例如，甲胺喋呤)，或嘧啶類似物(例如，氟尿嘧啶、氟氧尿啶(floxouridine)、阿糖胞苷)及嘌呤類似物(例如，巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。適用於本發明方法之天然產物之實例包括(但不限於)長春花生物鹼(例如長春鹼、長春新鹼)、表鬼臼毒素(例如依託泊苷、替尼泊甙)、抗生素(例如放線菌素D、道諾黴素、小紅莓、博萊黴素、普卡黴素、絲裂黴素)或酶(例如L-天冬醯胺酶)。
適用於治療癌症之激素及拮抗劑之實例包括(但不限於)腎上腺皮質類固醇(例如普賴鬆)、孕激素(例如己酸羥孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羥孕酮)、雌激素(例如己烯雌酚、乙炔基雌二醇)、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睪固酮、氟甲睾酮(fluoxymesterone))、抗雄激素(例如氟他胺(flutamide))及促性腺激素釋放激素類似物(例如亮丙立德)。
可與本發明化合物組合用於治療癌症之其他藥劑包括鉑配位複合物(例如順鉑、卡鉑)、蒽二酮(anthracenedione) (例如米托蒽醌)、經取代脲(例如羥基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)及腎上腺皮質抑制劑(例如米托坦、胺魯米特)。可與本發明之化合物組合使用之其他抗癌劑/藥物包括(但不限於)肝X受體(LXR)調節劑，包括LXR促效劑及LXR β-選擇性促效劑；芳烴受體(AhR)抑制劑；酶聚ADP核糖聚合酶(PARP)之抑制劑，包括奧拉帕尼(olaparib)、依尼帕尼(iniparib)、盧卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)；血管內皮生長因子(VEGF)受體酪胺酸激酶抑制劑，包括西地尼布(cediranib)；計劃性細胞死亡蛋白1 (PD-1)抑制劑，包括納武單抗(Bristol-Myers Squibb Co.)及帕博利珠單抗(pembrolizumab)(Merck & Co., Inc.; MK-3475)；MEK抑制劑，包括考比替尼(cobimetinib)；B-Raf酶抑制劑，包括維羅非尼；細胞毒性T淋巴球抗原(CTLA-4)抑制劑，包括曲美單抗(tremelimumab)；計劃性死亡配體1 (PD-L1)抑制劑，包括MEDI4736 (AstraZeneca)；Wnt路徑抑制劑；表皮成長因子受體(EGFR)抑制劑，包括AZD9291 (AstraZeneca)、埃羅替尼、吉非替尼、帕尼單抗及西妥昔單抗；腺苷A2A受體抑制劑；腺苷A2B受體抑制劑；群落刺激因子-1受體(CSF1R)抑制劑，包括PLX3397 (Plexxikon)及CD73抑制劑。
本發明化合物可與一或多種治療策略組合使用，該等治療策略包括免疫檢查點抑制劑，包括PD-1、PD-L1及CTLA-4之抑制劑。
本發明化合物可與一或多種選自以下之抗癌劑組合使用：MCL-1抑制劑，例如高三尖杉酯鹼(homoharringtonin；HHT)及奧馬他辛(omacetaxine)；BCL2抑制劑，例如維奈托克(venetoclax) (ABT-199)、納斯托克(navitoclax) (ABT-263)、ABT-737、棉籽酚(gossypol) (AT-101)、阿樸棉子酚酮(apogossypolone)(ApoG2)及奧巴克拉(obatoclax)；選擇性核輸出抑制劑(selective inhibitor of nuclear export；SINE)，例如塞利尼索(selinexor) (KPT-330)。
在特定實施例中，本發明化合物與一或多種選自以下之抗癌劑組合用於治療白血病：甲胺喋呤(Abitrexate
®；Folex
®；Folex PFS
®；Mexate
®；Mexate-AQ
®)；奈拉濱(Arranon
®)；博納吐單抗(blinatumomab) (Blincyto
®)；鹽酸紅比黴素(rubidomycin hydrochloride)或鹽酸道諾黴素(Cerubidine®)；環磷醯胺(Clafen
®；Cytoxan
®；Neosar
®)；氯法拉濱(Clofarex
®；Clolar
®)；阿糖胞苷(Cytosar-U
®；Tarabine PFS
®)；達沙替尼(Sprycel
®)；鹽酸小紅莓；天冬醯胺酶菊歐文氏菌(asparaginase
Erwinia chrysanthemi) (門冬醯胺酶(Erwinaze))；甲磺酸伊馬替尼(Gleevec
®)；鹽酸普納替尼(ponatinib hydrochloride) (Iclusig
®)；巰基嘌呤(嘌呤托((Purinethol)；普利坦(Purixan))；培門冬酶(pegaspargase)(Oncaspar
®)；普賴鬆；硫酸長春新鹼(Oncovin
®、Vincasar PFS
®、Vincrex
®)；硫酸長春新鹼脂質體(Marqibo
®)；超CVAD (部分分離環磷醯胺、長春新鹼、阿德力黴素及地塞米松)；三氧化二砷(Trisenox
®)；鹽酸艾達黴素(Idamycin
®)；鹽酸米托蒽醌；硫鳥嘌呤(Tabloid
®)；ADE (阿糖胞苷、道諾黴素及依託泊苷)；阿侖妥珠單抗(Lemtrada
®，Campath
®)；苯丁酸氮芥(Ambochlorin
®、Amboclorin
®、Leukeran
®、Linfolizin
®)；奧法木單抗(ofatumumab) (Arzerra
®)；鹽酸苯達莫司汀(bendamustine hydrochloride) (Treanda
®)；磷酸氟達拉賓(Fludara
®)；阿托珠單抗(obinutuzumab) (Gazyva
®)；依魯替尼(ibrutinib)(Imbruvica
®)；艾德昔布(idelalisib) (Zydelig
®)；鹽酸氮芥(Mustargen
®)；利妥昔單抗(Rituxan
®)；苯丁酸氮芥-普賴鬆；CVP (環磷醯胺、長春新鹼及普賴鬆)；伯舒替尼(bosutinib) (Bosulif
®)；白消安(Busulfex
®；Myleran
®)；美琥他辛(omacetaxine mepesuccinate) (Synribo
®)；尼羅替尼(nilotinib) (Tasigna
®)；Intron
®A (重組干擾素α-2b)；DOT1L抑制劑，包括EPZ-5676 (Epizyme, Inc.)；及溴域及額外末端模體(BET)蛋白抑制劑(BET抑制劑)，包括MS417、JQ1、I-BET 762及I-BET 151。
本發明化合物可與一或多種其他藥劑或療法組合用於治療胰島素抗性、糖尿病前期、糖尿病(例如2型糖尿病或1型糖尿病)及糖尿病風險，該等藥劑或療法包括(但不限於)胰島素及胰島素類似物，諸如Humulin
®(EIi Lilly)、Lantus® (Sanofi Aventis)、Novolin
®(Novo Nordisk)及Exubera
®(Pfizer)；Avandamet
®(二甲雙胍(metformin) HCI及馬來酸羅格列酮(rosiglitazone maleate)，GSK)；Avandaryl
®(格列美脲(glimepiride)及馬來酸羅格列酮，GSK)；Metaglip
®(格列吡嗪(glipizide)及二甲雙胍HCI，Bristol Myers Squibb)；Glucovance
®(格列本脲(glyburide)及二甲雙胍HCI，Bristol Myers Squibb)；PPAR γ促效劑，諸如Avandia
®(馬來酸羅格列酮，GSK)及Actos
®(鹽酸吡格列酮(pioglitazone hydrochloride)，Takeda/Eli Lilly)；磺醯脲，諸如Amaryl
®(格列美脲，Sanofi Aventis)、Diabeta
®(格列本脲，Sanofi Aventis)、Micronase
®/Glynase
®(格列本脲，Pfizer)及Glucotrol
®/Glucotrol XL
®(格列吡嗪，Pfizer)；美格列奈德(meglitinide)，諸如Prandin
®/NovoNorm
®(瑞格列奈(repaglinide)，Novo Nordisk)、Starlix
®(那格列奈(nateglinide)，Novartis)及Glufast
®(米格列奈(mitiglinide)，Takeda)；雙胍類，諸如Glucophase
®/Glucophase XR
®(二甲雙胍HCI，Bristol Myers Squibb)及Glumetza
®(二甲雙胍HCI，Depomed)；噻唑啶二酮；澱粉素類似物；GLP-1類似物；DPP-IV抑制劑，諸如Januvia
®(西格列汀(sitagliptin)，Merck)及Galvus
®(維格列汀(vildagliptin)，Novartis)；PTB-1 B抑制劑；蛋白激酶抑制劑(包括AMP活化蛋白激酶抑制劑)；升糖素拮抗劑、肝糖合成酶激酶-3β抑制劑；葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑；肝糖磷酸化酶抑制劑；葡萄糖鈉共轉運體抑制劑；及α-葡萄糖苷酶抑制劑，諸如Glycet
®(米格列醇(miglitol)，Pfizer)；斯他汀、纖維酸酯類及Zetia® (依澤麥布(ezetimibe))；α-阻斷劑；β-阻斷劑；鈣離子通道阻斷劑；利尿劑；血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑；雙重ACE及中性內肽酶(NEP)抑制劑；血管收縮素受體阻斷劑(ARB)；醛固酮合成酶抑制劑；醛固酮受體拮抗劑；內皮素受體拮抗劑；羅氏鮮(orlistat)；苯丁胺(phentermine)；諾美婷(sibutramine)；Acomplia
®(利莫那班(rimonabant))；噻唑啶二酮(例如羅格列酮、吡格列酮)；SGLT 2抑制劑(例如達格列淨(dapagliflozin)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、舍格列淨(sergliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)及1-氯-4-(β-D-葡萄哌喃糖-1-基)-2-[4-(('S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苯甲基]-苯)；PPAR-γ-促效劑(例如Gl 262570)及拮抗劑；PPAR-γ/α調節劑(例如KRP 297)；α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose))；DPPIV抑制劑(例如，Januvia
®(西格列汀)、Galvus
®/Zomelis
®(維格列汀)、Onglyza
®(沙格列汀(saxagliptin))、Nesina
®/Vipidia
®(阿格列汀(alogliptin))及Tradjenta
®/Trajenta
®(利格列汀(linagliptin)))；α2-拮抗劑；類升糖素蛋白-1 (GLP-1)受體促效劑及類似物(例如，腸促胰島素類似物-4 (exendin-4))；澱粉素；蛋白質酪胺酸磷酸酶1之抑制劑；影響肝臟中葡萄糖產生失調之物質，例如葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-1,6-二磷酸酶、肝糖磷酸化酶之抑制劑；升糖素受體拮抗劑；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制劑；肝糖合成酶激酶及葡糖激酶活化劑；降血脂藥，諸如HMG-CoA-還原酶抑制劑(例如辛伐他汀、阿托伐他汀)；纖維酸酯類(例如苯紮貝特(bezafibrate)、非諾貝特(fenofibrate))、菸鹼酸及其衍生物、PPAR-α促效劑、PPAR-δ促效劑；ACAT抑制劑(例如阿伐麥布(avasimibe))；膽固醇吸收抑制劑，諸如依澤麥布；膽酸結合物質，諸如消膽胺(cholestyramine)；回腸膽酸轉運抑制劑；HDL升高化合物，諸如CETP抑制劑及ABC1調節因子；用於治療肥胖之活性物質，諸如諾美婷及四氫脂肪抑制素(tetrahydrolipostatin)；SDRI；阿索開(axokine)；瘦素(leptin)；瘦素模擬物；大麻素l受體拮抗劑；及MCH-1受體拮抗劑；MC4受體促效劑；NPY5及NPY2拮抗劑；β3腎上腺素促效劑，諸如SB-418790及AD-9677；5HT2c受體促效劑；GABA受體拮抗劑；Na-通道阻斷劑；托吡酯(topiramate)；蛋白激酶C抑制劑；晚期糖基化終產物抑制劑；及醛糖還原酶抑制劑。
醫藥調配物、投與及劑型
當用作藥物時，本發明化合物可以指本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種醫藥學上可接受之載劑之組合的醫藥組合物形式投與。此等組合物可以醫藥技術熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，此根據需要局部或全身治療及所治療之區域而定。投與可為經口、局部(包括經眼及至黏膜，包括鼻內、經陰道及直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內、鼻內、表皮及經皮)、經眼或非經腸。經眼遞送方法可包括局部投與(滴眼劑)、結膜下、眼周或玻璃體內注射或藉由氣囊導管或以手術方式置放於結膜囊中之經眼插入物引入。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注；或顱內(例如鞘內或腦室內)投與。非經腸投與可呈單次快速給藥形式，或可為例如連續灌注泵浦。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括皮膚貼、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基劑、增稠劑及其類似物可為必需或合乎需要的。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有以上本發明化合物中之一或多者作為活性成分以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。在製備本發明之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分的媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如至多10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑。
本文所描述之化合物或組合物可使用能有效治療本文所描述之疾病及病狀中之一或多者或減輕其嚴重程度的任何量及任何投與途徑向患者投與。所需精確量將隨各個體而變化，視個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重程度、疾病或病症、特定藥劑、其投與模式及其類似因素而定。較佳以特定單位劑型調配所提供之化合物以實現投與便利性及劑量均勻性。如本文所用的表述「單位劑型」係指適合於待治療患者之藥劑的物理離散單位。
本發明化合物之治療劑量可根據例如治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況以及處方醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可視多種因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.1至約10% w/v之化合物的水性生理緩衝溶液形式提供以用於非經腸投與。劑量很可能視諸如以下之變數而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投與途徑。
實例
如以下實例中所描繪，根據以下通用程序製備及分離本發明之化合物。應瞭解，雖然通用方法可描繪本發明之某些化合物的合成，但以下通用方法及一般熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所描述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類。
| 縮寫 | 含義 |
| ACN | 乙腈 |
| BEH | 乙烯橋接雜交 |
| BOP | 六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻 |
| BTC | 碳酸雙(三氯甲酯) |
| CDI | 羰基二咪唑 |
| DBU | 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 |
| DCE | 1,2-二氯乙烷 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DIEA | 二異丙基乙胺 |
| DMA | 二甲基乙醯胺 |
| DMF | 二甲基甲醯胺 |
| dppf | 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵 |
| DSC | 差示掃描熱量測定 |
| DVS | 動態蒸氣吸附/解吸附 |
| EDX | 能量分散X射線光譜學 |
| EtN或Et 3N | 三乙胺 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| EtOH | 乙醇 |
| h | 小時 |
| HATU | 3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓。 |
| HBTU | 六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓 |
| HCl | 鹽酸 |
| HPLC | 高效液相層析 |
| Im | 咪唑 |
| IPA | 異丙醇 |
| KI | 碘化鉀 |
| K3PO4 | 磷酸鉀 |
| LCMS | 液相層析-質譜法 |
| MeOTf | 三氟甲烷磺酸甲酯 |
| min | 分鐘 |
| Me | 甲基 |
| mL | 毫升 |
| mmol | 毫莫耳 |
| mg | 毫克 |
| NaBH 3CN | 氰基硼氫化鈉 |
| NMP | N-甲基-2-吡咯啶酮 |
| PLM | 偏光顯微術 |
| psig | PSI表。相對於環境大氣壓量測表壓。 |
| RP | 逆相 |
| RT | 室溫 |
| Rt | 滯留時間 |
| SFC | 超臨界流體層析 |
| SPhos Gen 2 | 氯(2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) |
| t R；t r、R t， | 滯留時間 |
| TBAF | 氟化四丁基銨 |
| TBDMS | 三級丁基二甲基矽烷 |
| TEA | 三乙胺 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| TFAA | 三氟乙酸酐 |
| THF | 四氫呋喃 |
| TGA | 熱解重量分析 |
| TLC | 薄層層析 |
| UPLC | 超高效液相層析 |
| XPhos | 二環己基膦基-2',4',6' 三異丙基-1,1'-聯苯 |
| 1H qNMR | 定量1H核磁共振 |
LCMS儀器名稱：Shimadzu LC2020 Nexera 系列；Shimadzu MS2020 N-系列；Agilent 1290
方法 A ：移動相A：10 mM碳酸氫銨水溶液；移動相B：ACN；流速：0.8 mL/min；管柱：X Bridge C8 (50 × 4.6 mm)，3.5 μm
方法 B ：移動相：0.1% HCOOH水溶液/ACN (95:5)；流速：0.8 mL/min；管柱：ZORBAX ECLIPSE PLUS C18 (50 × 2.1 mm)，1.8 μm
方法 C ：移動相：10mM NH
4OAc水溶液/ACN (95:5)；流速：0.6 mL/min；管柱：Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm)，1.7 μm
方法 D ：移動相：A：0.1% TFA水溶液，B：ACN；管柱：Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50)mm，1.7 μm。
方法 E ：移動相：A：10 mM NH
4HCO
3水溶液，B：ACN；管柱：Phenomenex Kinetex EVO C18 (3.0 × 50 mm)，2.6 μm。
方法 F ：移動相：A：0.1% TFA水溶液，B：ACN；管柱：ZORBAX ECLIPSE PLUS C18 (50 × 2.1 mm)，1.8 μm。
HPLC儀器名稱：Shimadzu LC；Prominence-I系列儀器，如下使用UV偵測%(maxplot)。
方法 A ：移動相：A-10 mM NH
4HCO
3水溶液，B：ACN；流速：2.0 mL/min；管柱：X-Bridge C8 (150 × 4.6 mm，5 µm)。
方法 B ：移動相：A：0.1% TFA水溶液，B：ACN；流速：2.0 mL/min；管柱：X-Bridge C8 (50 × 4.6 mm，3.5 µm)。
方法 C ：移動相：A-0.1% TFA水溶液，B：ACN；流速：1.0 mL/min；管柱：Atlantis管柱C18 (4.6 × 250 mm，5 µm)。
方法 D ：移動相：A- 10mm NH4OAc水溶液，B：ACN；流速：1.5 mL/min；管柱：Gemini NX C18 (4.6 × 150 mm，3 μm)。
方法 E ：移動相A：0.1% HCOOH水溶液，B：ACN；流速：2.0 mL/min；管柱：X-Select C18 (4.6 × 150 mm，5 μm)。
方法 F ：移動相A：0.1% HCOOH水溶液，B：ACN；流速：2.0 mL/min；管柱：X-Select C18 (4.6 × 150 mm，5 μm)。
方法 G ：移動相A：0.1% TFA水溶液，B：ACN；流速：2.0 mL/min；管柱：X-Select C18 (4.6 × 150 mm，5 μm)。
製備型 HPLC儀器名稱：Agilent Technologies 1260 Infinity II系列LC/6125 Quadrupole MSD
使用LCMS 2020之Shimadzu Nexera Prep HPLC
方法 A ：移動相A：10 mM NH
4HCO
3水溶液；移動相B：ACN；流速：15 mL/min；管柱：XBridge C18 (150 × 19 mm)，5 μm
製備型 HPLC儀器名稱：Agilent Technologies 1260 Infinity II系列LC/ 6125 MSD；Shimadzu Prep HPLC-MS2020
方法 A ：移動相A：10 mm NH
4HCO
3水溶液；移動相B：ACN；流速：15.0 mL/min；管柱：ZORBAX C 18 (50 × 21.2 mm)，5 µm。
方法 B ：移動相A：10 mm NH
4HCO
3水溶液；移動相B：ACN；流速：15.0 mL/min；管柱：X-Bridge C18 (150 × 19.0 mm)，5 µm。
方法 C ：移動相A：10 mm NH
4HCO
3水溶液；移動相B：ACN；流速：15.0 mL/min；管柱：SHIMPACK GIST C18 (150 × 20.0 mm) 5 µm。
方法 D ：移動相A：10 mm NH
4HCO
3水溶液；移動相B：ACN；流速：15.0 mL/min；管柱：SHIMPACK GIST C18 (250 × 20.0 mm) 5 µm。
方法 E ：移動相A：10 mm NH
4HCO
3水溶液；移動相B：ACN；流速：15.0 mL/min；管柱：SHIMPACK SCEPTER C8 (150 × 20.0 mm) 5 µm。
方法 F ：移動相A：10 mm NH
4HCO
3水溶液；移動相B：ACN；流速：15.0 mL/min；管柱：SHIMPACK SCEPTER C8 (250 × 20.0 mm) 5 µm。
方法 G ：移動相A：10 mm NH
4HCO
3水溶液；移動相B：ACN；流速：15.0 mL/min；管柱：Gemini -NX-C18 ((250 × 21.2 mm)，5 µm。
方法 H ：移動相A：0.1%甲酸水溶液，移動相B：ACN；流速：15.0 mL/min；管柱：X-Select - C18 (250 × 19.0 mm)，5 µm。
方法 I ：移動相A：10 mm NH
4HCO
3水溶液；移動相B：ACN；流速：15.0 mL/min；管柱：X-Bridge C18 (250 × 19.0 mm)，5 µm。
方法 J ：移動相A：10 mm NH
4HCO
3水溶液；移動相B：ACN；流速：15.0 mL/min；管柱：ZORBAX C18 (50 × 21.2 mm)，5 µm。
方法 K ：移動相A：0.1%甲酸水溶液，移動相B：ACN；流速：15.0 mL/min；管柱：ZORBAX C 18 (250 × 21.2 mm)，5 µm。
方法 L ：移動相A：10 mm NH
4HCO
3水溶液；移動相B：ACN；流速：15.0 mL/min；管柱：YMC C18 (250 × 20.0 mm)，5 µm
對掌性 SFC儀器名稱：SFC Analytical - PIC 10-20及使用MS及ELSD偵測器之Shimadzu Analytical。
方法 A ：移動相A：CO
2；共溶劑 - 0.5%異丙胺於IPA中:MeOH (50:50)；流速：4.0 mL/min：共溶劑%：35%，管柱：Lux-A1 (250 × 4.6)，5 μm。
方法 B ：移動相A：CO
2；共溶劑 - 0.5%異丙胺於IPA中；流速：5.0 mL/min：共溶劑%：40%，管柱：Lux-A1 (250 × 4.6)，5 μm。
方法 C ：移動相A：CO
2；共溶劑 - 0.5%異丙胺於MeOH中；流速：5.0 mL/min：共溶劑%：40%，管柱：Lux-A1 (250 × 4.6)，5 μm。
方法 D ：移動相A：CO
2；共溶劑 - 0.5%異丙胺於MeOH中；流速：5.0 mL/min：共溶劑%：40%，運行時間：12 min；管柱：LUX-C4，(250 × 4.6)，5 μm。
方法 E ：移動相A：CO
2；共溶劑 - 0.5%異丙胺於MeOH中；流速：4.0 mL/min：共溶劑%：40%，運行時間：12 min；管柱：LUX-C4，(250 × 4.6)，5 μm。
方法 F ：移動相A：CO
2；共溶劑 - 0.5%異丙胺於MeOH中；流速：5.0 mL/min：共溶劑%：50%，運行時間：12 min；管柱：LUX-C4，(250 × 4.6)，5 μm。
方法 G ：移動相A：CO
2；共溶劑 - 0.5%異丙胺於IPA中；流速：4.0 mL/min：共溶劑%：40%；管柱：I-Cellulose B (250 × 4.6)，5 μm。
方法 H ：移動相A：CO
2；共溶劑 - 0.5%異丙胺於IPA中；流速：5.0 mL/min：共溶劑%：50%；管柱：I-Cellulose B (250 × 4.6)，5 μm。
方法 I ：移動相A：CO
2; 共溶劑 - 0.5%異丙胺於MeOH中；流速：4.0 mL/min：共溶劑%：40%；管柱：I-Cellulose B (250 × 4.6)，5 μm。
方法 J ：移動相A：CO
2；共溶劑 - 0.5%異丙胺於MeOH中；流速：4.0 mL/min：共溶劑%：40%，管柱：Whelk-01_(R,R) (250 × 4.6)，5 μm。
方法 K ：移動相A：CO
2；共溶劑 - 0.1 % NH
3於IPA中:MeOH (50:50)；流速：4.0 mL/min：共溶劑%：20%，管柱：Reflect I-Amylose A (250 × 4.6)，5 μm。
方法 L ：移動相A：CO
2；共溶劑 - 0.5%異丙胺於IPA中；流速：4.0 mL/min：共溶劑%：40%，管柱：YMC Amylose-SA (250 × 4.6)，5 μm。
方法 M：移動相A：CO
2；共溶劑 - 0.5%異丙胺於MeOH中；流速：5.0 mL/min：共溶劑%：50%，管柱：Chiralpak AS-H，(250 × 4.6)，5 μm。
方法 K ：移動相A：CO
2；共溶劑 - 0.5%異丙胺於IPA中；流速：5.0 mL/min：共溶劑%：35%，管柱：Lux-A3，(250 × 4.6)，5 μm。
方法 L ：移動相A：CO
2；共溶劑 - 0.5%異丙胺於MeOH中；流速：5.0 mL/min；共溶劑%：30%；管柱：I-Cellulose B (250 × 4.6)，5 μm。
製備型 SFC儀器名稱SFC Preparative - PIC-175
方法 A ：移動相：CO
2：0.5%異丙胺於IPA中：ACN (70:30)；流速：100 mL/min；管柱：Lux Amylose-1 (250*30) mm，5 μm。
方法 B ：移動相：CO
2：0.5%異丙胺於IPA中(65:35)；流速：100 mL/min；管柱：YMC Amylose-SA (250*30) mm，5 μm。
方法 C ：移動相：CO
2：0.5%異丙胺於IPA中:ACN(1:1) [65:35]；流速：100 mL/min；管柱：Lux Amylose-3(250*30) mm，5 μm。
中間物之合成 中間物 1. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. 5-(2- 溴 -4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 
在乾燥的1000 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-溴-4-氟苯酚(50 g，262 mmol)溶解於DMA (300 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此反應混合物中添加碳酸銫(111 g，340 mmol)及5-溴嘧啶(42.9 g，270 mmol)。在120℃在氮氣氛圍下攪拌反應混合物64 h。藉由LCMS (方法B；58%產物，20.7%溴吡啶，14.5%酚系化合物)監測反應進展。此後，將反應物冷卻至25℃且在水(1000 mL)中逆向淬滅。隨後用MTBE (3×300 mL)萃取水層。將合併之有機層用2 N氫氧化鈉溶液(250 mL)洗滌，然後用0.5 M檸檬酸溶液(250 mL)洗滌，且最後用5 wt%碳酸氫鈉溶液(250 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓(浴溫45℃)下經旋轉式蒸發器濃縮，得到呈黃色油狀物之粗化合物(51.4 g)。粗化合物係經Isolera管柱層析，使用100-200二氧化矽且用乙酸乙酯/己烷溶離純化(所需產物用20%乙酸乙酯/己烷溶離)，得到呈淡黃色油狀物之5-(2-溴-4-氟苯氧基)嘧啶(38 g，117 mmol，44.8%產率)：Rf = 0.52 (20% EtOAc於石油醚中；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.99 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H); LCMS (方法B)：Rt =1.97 min, 271.9 (M+2)
+。
步驟 2. 5- 氟 -2-( 嘧啶 -5- 基氧基 ) 苯甲酸甲酯 
在用氮氣吹掃的裝有5-(2-溴-4-氟苯氧基)嘧啶(9 g，33.4 mmol)及甲醇(125 mL)的250 mL微型釜中添加三乙胺(23.34 mL，167 mmol)，然後添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(2.447 g，3.34 mmol)。在100 psi一氧化碳氣體(注意：毒性氣體)下在80℃攪拌反應物48小時。藉由TLC (30% EtOAc於己烷中；在36小時，LCMS方法B顯示34%產物，30% SM)監測反應。反應完成後，將反應混合物冷卻至25℃且經Celite®濾片過濾以移除鈀催化劑。用甲醇(2 × 50 mL)洗滌Celite®濾片。有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓(浴溫45℃)下經旋轉式蒸發器濃縮，得到粗產物(12 g，棕色液體)。粗產物係藉由管柱層析(Isolera)，使用乙酸乙酯及己烷作為溶離溶劑系統純化(產物以20%乙酸乙酯/己烷溶離)，得到呈無色液體之純5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯(3.6 g，41.5%產率)：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)：δ ppm 8.96 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 2.8, 8.6 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H); LCMS (方法B)：Rt = 1.77 min, 249.2 (M+H)
+。
步驟 3. 5- 氟 -2-( 嘧啶 -5- 基氧基 ) 苯甲酸 
在500 mL三頸圓底燒瓶中，將5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯(16 g，64.5 mmol)溶解於MeOH (112 mL)及水(48 mL)中。向此反應混合物中添加NaOH (10.31 g，258 mmol)且在25℃攪拌反應混合物20 h。藉由TLC (100% EtOAc)監測反應進展。在酯完全耗盡之後，在減壓(浴溫45℃)下經旋轉式蒸發器濃縮反應混合物且用水(200 mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取反應混合物。丟棄此等有機萃取物。藉由逐滴添加6N HCl (100 mL)酸化剩餘水層，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓(浴溫45℃)下經旋轉式蒸發器濃縮，得到呈灰白色固體之5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酸(14.1 g，91%)：
1-NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.92 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.70 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 4.80, 9.00 Hz, 1H); LCMS (方法B)：Rt = 1.49 min, 235.2 (M + H)
+。
步驟 4. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-( 嘧啶 -5- 基氧基 ) 苯甲醯胺 
在乾燥的500 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酸(14 g，59.8 mmol)溶解於DMF (140 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加N-乙基丙-2-胺(7.96 mL，65.8 mmol)、HATU (27.3 g，71.7 mmol)及TEA (16.67 mL，120 mmol)且在25℃攪拌反應混合物11 h。藉由TLC (100% EtOAc)監測反應進展。反應完成後，用水(500 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取水層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由管柱層析(Isolera)，使用100-200矽膠，用乙酸乙酯/己烷溶離來純化(所需產物以55-60% EtOAc/己烷溶離)。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，獲得呈油性塊狀物之N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲醯胺(16.1 g，86.0%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.95 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.37-7.34 (m, 3H), 4.27-3.74 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 1.14-0.96 (m, 9H)。LCMS (方法B)：Rt = 1.85 min, 304.0 (M+H)
+.
步驟 5. 5-(2-( 乙基 ( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 1- 氧化物 
向乾燥的250 mL三頸圓底燒瓶中添加含N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲醯胺(16 g，52.7 mmol)之四氫呋喃(160 mL)。將所得混合物冷卻至0℃且添加過氧化氫脲(1/1；9.92 g，105 mmol)，然後逐滴添加TFAA (15.17 mL，108 mmol)，從而保持反應溫度低於10℃。隨後在0至10℃攪拌反應混合物1 h，且藉由TLC (100%乙酸乙酯)監測反應進展。1 h之後，藉由添加5% NaHCO
3(60 mL)淬滅反應物，從而保持溫度低於10℃。用DCM (2×150 mL)萃取產物且用5% NaHCO
3(2×60 mL)洗滌有機層。向有機層中添加1 M Na
2S
2O
3溶液(70 mL)且攪拌混合物15 min。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾，並且在減壓(浴溫30℃)下經旋轉式蒸發器將濾液濃縮至燒瓶中剩餘的大約一體積。將乙酸乙酯(2×60 mL)添加至燒瓶中剩餘的一體積溶液，且再次經旋轉式蒸發器濃縮至燒瓶中剩餘之一體積(注意：不完全乾燥塊狀物)。將己烷(250 mL)添加至含有濃縮物之燒瓶中。在25℃攪拌所得沈澱物30 min。藉由過濾收集固體且吸乾，得到呈灰白色固體之5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶1-氧化物(16.0 g，77.0%產率) ：LCMS (方法B)：Rt = 1.58 min, 320.0 (M+H)
+。
步驟 6. 2-((4- 氯嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
在乾燥的500 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下添加5-(2-(乙基-(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶1-氧化物(16 g，50.1 mmol)至乙酸乙酯(200 mL)。在0℃添加DIPEA (43.6 mL，251 mmol)。在0℃攪拌反應混合物10 min，且隨後在0℃逐滴添加磷醯三氯(5.62 mL，60.1 mmol)。添加完成後，在0℃攪拌反應混合物30 min，緩慢升溫至25℃且攪拌2 h。藉由TLC (100% EtOAc)監測反應進展。反應完成後，將反應混合物用冷水(25 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓(浴溫45℃)下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗化合物。粗化合物係藉由管柱層析(Isolera)，使用100-200目矽膠且用乙酸乙酯/己烷溶離來純化(所需產物以25%乙酸乙酯/己烷溶離)。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈棕色膠質液體之2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(5.82 g，30.0%產率)：LCMS (方法B)：Rt = 1.96 min, 338.0 (M+H)
+。
步驟 7. 2-(5-(2-( 乙基 ( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在乾燥的250 mL三頸圓底燒瓶中，將2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(5.82 g，17.23 mmol)溶解於2-丙醇(50 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加TEA (7.20 mL，51.7 mmol)及2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(5.43 g，20.68 mmol)，且在80℃加熱所得反應物18 h。藉由TLC (100% EtOAc)監測反應進展。在胺完全耗盡之後，餾出溶劑，且用冰水(20 mL)淬滅殘餘物，並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並過濾。在減壓(浴溫45℃)下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由管柱層析(Isolera)，使用100-200目矽膠且用乙酸乙酯/己烷溶離來純化(所需產物以30%-70%乙酸乙酯/己烷溶離)。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈半固體之2-(5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(6.1 g，61.5%產率)：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)：δ 8.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 5H), 3.50-3.20 (m, 6H), 1.72 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.29-1.15 (m, 9H)。); LCMS (方法C)：Rt = 2.12 min, 528.2 (M+H)
+。
步驟 8. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
在乾燥的250 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下裝入含2-(5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(6.8 g，12.89 mmol)之2,2,2-三氟乙醇(40 mL)。在0℃向此溶液中逐滴添加TMS-Cl (6.59 mL，51.6 mmol)，且隨後在25℃攪拌反應混合物2 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。2 h後，在減壓下經旋轉式蒸發器移除溶劑，且將殘餘物與乙酸乙酯(2×20 mL)共蒸餾。用己烷濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體之2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(5.9 g，86.0%產率)：LCMS (方法A)：Rt =1.54 min, 428.3 (M+H)
+。
中間物 1 ( 大規模製備 ). 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺雙甲苯磺酸鹽 
步驟 1. 5-(2- 溴 -4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 
分三批進行步驟1：一批8.00 kg (在一個反應器中為4.00 kg及4.00 kg且分至兩個反應器中以供處理)及一批3.00 kg。
在100 L圓柱形反應器中，裝入2-溴-4-氟苯酚(8.00 kg，41.9 mol，1.00 equiv)、5-溴嘧啶(6.86 kg，43.1 mol，1.03 equiv)、碳酸銫(17.7 kg，54.5 mol，1.3 equiv)及DMAc (48 L，6 vol)。經9 h將批料加熱至119℃且保持溫度82 h。隨後將批料冷卻至34℃且採集IPC樣本，其藉由NMR指示自苯酚82.2%轉化率。將批料之內部溫度調節至25℃且將批料分至兩個100-L反應器中。向各批料中添加MTBE (10.6 L，2.66 vol)及去離子水(48 L，12 vol)且攪拌15 min。用MTBE (各5×10.6 L，5×2.66 vol)對各批料重複所得水相萃取5次。合併MTBE萃取物，且依序用2 N氫氧化鈉(8 L，2 vol，50% NaOH)、0.5 M檸檬酸(4 L，1 vol，固體)洗滌，並且最後用5 wt%碳酸氫鈉(4 L，1 vol)洗滌。合併MTBE溶液且經由旋轉蒸發(浴溫55℃)濃縮。接著將來自經合併批料之殘餘物儲存於罈中，隨後進行刮膜蒸發純化。類似地，完成3.00 kg批次且在環境溫度下將粗油狀物儲存於罈中直至純化(3.50 kg)。
使用4" Pope刮膜蒸發器(WFE)多遍純化8.17 kg粗制5-(2-溴-4-氟苯氧基)嘧啶。第一遍WFE蒸餾之條件如下：真空10-12托(空)，刮擦速度328-333 rpm，夾套溫度160℃，冷凝器溫度85℃，添加速率約4 mL/min。第二遍WFE蒸餾之條件如下：真空0.8托(空)，攪拌速度320-330 rpm，夾套溫度150℃，冷凝器溫度50℃，添加速率約10 mL/min。完成第三遍，以再經過對含有大量產物之溶離份分罐。第三遍WFE蒸餾之條件如下：真空0.8托(空)，刮擦速度320-330 rpm，夾套溫度130℃，冷凝器溫度50℃，添加速率約15 mL/min。在第三次之後，產物在冷卻時自發結晶。收集所有物質且在數個罐中與純化物質合併(6.58 kg，43%合併產率，95.9% AUC，91.2 wt% 1H qNMR)。
步驟 2 及 3. 5- 氟 -2-( 嘧啶 -5- 基氧基 ) 苯甲酸 
向22加侖的夾套不鏽鋼壓力容器中裝入[1,1'-雙(二苯基膦基) 茂鐵]二氯-鈀(II)二氯甲烷加合物(Pd(dppf)Cl
2DCM複合物，0.989 kg，1.21莫耳，0.05 equiv)、5-(2-溴-4-氟苯氧基)嘧啶(6.52 kg，24.2莫耳，1.00 equiv)、三乙胺(4.93 kg，48.4莫耳，2.00 equiv)及甲醇(32.6 L，5 vol)。用氮氣吹掃反應器(3次，氮氣壓力高達60 psig)，接著用一氧化碳氣體吹掃[3次，一氧化碳高達50 psig]。經1 h將反應器內部溫度調節至70±5℃且用一氧化碳氣體將內部壓力調節至40±5 psig。將批料在70±5℃攪拌13 h，冷卻至25℃且用氮氣用50 psig壓力吹掃三次。經Celite®濾片過濾批料以移除鈀催化劑，用MeOH (6.5 L，1 vol)沖洗。將含有5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯之溶液轉移至100-L夾套玻璃反應器且用水(13 L，2 vol)稀釋。添加50 wt%氫氧化鈉水溶液(7.8 kg，96.9莫耳，4 equiv)，從而保持批料內部溫度＜45℃ (最大溫度42.4℃)。攪拌批料14 h，隨後在減壓(28.5於Hg中，42℃)下濃縮至4 vol (24 L)。將批料用水(34 L，7 vol)稀釋，冷卻至25℃，且經由Celite®濾片過濾，以移除剩餘催化劑。用水(6.5 L，1 vol)洗滌濾片。將批料用MTBE (13 L，2 vol)萃取兩次，每次30 min。使用6 M鹽酸(約13 L，2.3 vol；濃HCl)將批料酸化至pH約2，維持20℃之內部批料溫度。一旦酸添加完成，攪拌批料20 h，隨後使用過濾器/乾燥器經聚丙烯織物過濾。將濾餅用水(3×13 L，3×2 vol)洗滌三次且在氮氣流下在40至45℃經五天乾燥，直至水含量藉由KF分析為0.3 wt%。以98%產率(5.58 kg，98.8% AUC)分離產物。
步驟 4. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-( 嘧啶 -5- 基氧基 ) 苯甲醯胺 
分兩批(一批2.80 kg及一批5.00 kg)遵循相同程序進行步驟4。
藉由流過N
2使100-L圓柱形玻璃夾套反應器惰性化且連接至2 N NaOH洗滌器。將5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酸(5.00 kg，21.3 mol，1.00 equiv)及DCM (50 L，10 vol)裝入反應器中。開始攪動，形成淡米色懸浮液且將批料冷卻至＜10℃。裝入DMF (100 mL，1.28 mol，0.06 equiv)，然後經20 min裝入乙二醯氯(470 mL，5.55 mol，0.26 equiv)。經90 min同時裝入三乙胺(2.71 L，19.4 mol)及乙二醯氯(1.88 L，22.2 mol，1.04 equiv)，其中乙二醯氯添加速率比三乙胺添加速率略快。將溫度調節至15℃且保持80 min。對批料取樣以進行IPC，其指示94.6%轉化為醯氯(在分析之前用苯甲胺淬滅反應混合物之等分試樣)。在15℃保持1 h之後，將批料冷卻至＜5℃且經3 h分小份裝入N-乙基-2-丙胺(5.16 L，42.7 mol，2.00 equiv)及三乙胺(3.27 L，23.5 mol，1.10 equiv.)之溶液，維持批料溫度＜10℃。在經1 h升溫至15℃之後，將反應物保持在15℃至20℃持續12 h，此時HPLC指示97.2%轉化率(用苯甲胺淬滅反應混合物之等分試樣)。將批料依序用1 N HCl (20.0 L，4 vol，濃HCl)及2 N NaOH (20.0 L，4 vol，50% NaOH)洗滌，每次攪拌20 min，且使各層分離10 min。隨後經由旋轉蒸發將批料濃縮至接近乾燥，達到1.6 vol (8 L)，且分批添加MTBE (6 L，1.2 vol)。隨後經由旋轉蒸發儀再次蒸餾批料至接近乾燥(6.25 L)，此時批料開始碰撞，表明DCM含量較低。使用3 L MTBE作為沖洗液將批料轉移回反應器中且冷卻至0℃。一旦在0℃下，經1 h緩慢裝入庚烷(9.3 L，1.9 vol，具有0.005% Statsafe 6000)，以獲得大致1:1比率之MTBE/庚烷。批料起初油化且在20℃下1 h之後變成沿反應器壁具有薄殼之濃稠漿液。冷卻至0℃至5℃時，經70 min緩慢添加剩餘庚烷(60 L)且以物理方式自反應器壁刮掉外殼。在0℃老化批料13 h且隨後經由配備有聚丙烯織物Nutsche過濾器過濾。用庚烷(5 L，1 vol)沖洗反應器一次且將沖洗液塗覆至濾餅。經五天在真空烘箱中在30℃至40℃乾燥經分離固體，得到呈茶色固體之N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲醯胺(5.60 kg，87%產率，96.4% AUC，89.0重量%)。
步驟 5. 5-(2-( 乙基 ( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 1- 氧化物 
分兩批(一批3.40 kg及一批4.65 kg)遵循相同程序進行步驟5。將N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲醯胺(4.65 kg，15.3 mol，1.00 equiv.)及DCM (23 L，4.9 vol)裝入100-L圓筒形夾套反應器中且經15 min冷卻至5℃。依次裝入過氧化氫脲(UHP，2.16 kg，23.0 mol，1.50當量)及DCM (5 L，1.1 vol)作為沖洗液。經2 h添加三氟乙酸酐(TFAA，1.6 L，11.5 mol，0.75 equiv.)，維持批料溫度＜10℃。隨後，用N
2吹掃反應器30 min，以確保氛圍不含可能已產生之O
2。此後經2 h添加TFAA之第二部分(1.6 L，11.5 mol，0.75 equiv)。再次用N
2使反應器惰化30 min。在攪拌17 h之後，藉由HPLC的轉化率為92.0%。為進一步驅動轉化，裝入UHP (288 g，3.06 mol，0.2 equiv)且經15 min添加TFAA (426 mL，3.06 mol，0.2 equiv)。在攪拌1 h之後，轉化率藉由HPLC達到96.7%。用1 M亞硫酸鈉(12.4 L，2.6 vol，0.8 equiv)溶液淬滅反應物，攪拌30 min，隨後裝入5% NaHCO
3(23.2 L，5.0 vol，固體NaHCO
3)，同時在30 min內維持＜20℃。由於殘餘鼓泡指示進行中的中和，攪拌混合物2 h。分離各層，且使用KI-澱粉試紙測試對過氧化物呈陰性之有機相。第二次用5% NaHCO
3(32.9 L，5 vol)洗滌批料15 min。將有機相分佈於兩個玻璃罈中且將4Å分子篩(3.0 kg，10% w/v)裝入罈中且保持在環境溫度下。定期攪拌批料且藉由KF檢查。135 h之後，含水量為416 ppm。將批料過濾至100-L圓柱形夾套反應器中。用DCM (9.3 L，2 vol)洗滌篩且將洗滌液裝入反應器中。在進行步驟6之前，將批料(藉由qNMR為88.5% AUC，7.6 wt%，其對應於3.58 kg，73%產率)保持在0℃持續18 h。
步驟 6. 2-((4- 氯嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
分兩批(一批2.86 kg及一批3.58 kg)遵循相同程序進行步驟6。
向100-L圓柱形夾套反應器中裝入5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶1-氧化物於DCM (總體積約36 L)中之溶液。藉由1H qNMR重量分析，DCM溶液中5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶1-氧化物之量為3.58 kg (11.2 mol，1 equiv)。將批料溫度自4℃調節至11℃且添加三乙胺(2.34 L，16.8 mol，1.5 equiv)，同時維持批料溫度＜15℃。經3 h以小增量裝入乙二醯氯(1.23 L，14.6 mol，1.3 equiv)以控制劇烈氣體逸出。經1 h將批料調節至30℃且保持在30℃至35℃持續1 h，其後留下2.6%的5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶1-氧化物，因此添加另外的裝入物三乙胺(90 mL，0.65 mol，0.06 equiv)及乙二醯氯(71 g，0.56 mol，0.05 equiv)，且再攪拌批料15 h。經30 min裝入1 N HCl (17.9 L，5 vol，濃HCl)，維持批料溫度＜20℃，且隨後攪拌2 h，同時經由底部出口閥(BOV)用10 psi N
2氣體充氣。分離不透明深棕色相，且將有機相保持過夜，然後用5% NaHCO
3溶液(17.9 L，5 vol)洗滌。再次用N
2氣體經由BOV對批料充氣30 min。兩種相再次為深棕色且不透明的。將相分離且有機相經由旋轉蒸發(浴溫35℃)汽提至乾燥，產生4.92 kg呈黏稠深棕色油狀物之粗2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(藉由1H qNMR，2.96 kg經調整獲得純度，78%經調整產率，81.8% AUC，60.1%效力)，在使用之前將其在0℃保持於IPAc (19.6 L，6.6 vol，相對於2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺)中。
步驟 7. 2-(5-(2-( 乙基 ( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
分兩批(一批2.06 kg及一批2.96 kg)遵循相同程序進行步驟7。
將粗2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(2.96 kg基於重量效力調整之輸入，8.8 mol)、2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯HCl (2.5 g，9.6 mol，0.3 equiv.)及IPAc (29.6 L，6.0 vol)裝入100-L圓柱形夾套反應器中。裝入DIPEA (6.1 L，35.1 mol)且經3 h將批料加熱至75℃至80℃，並且在該溫度攪拌8 h。反應之HPLC分析指示95.0%轉化率，因此再裝入0.1 equiv的2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯HCl (230 g，0.88 mol，0.1 equiv)。在加熱3 h之後，轉化率達到96.5%，因此將批料冷卻至50℃。經10 min裝入0.5 M檸檬酸溶液(14.8 L，5 vol)，維持溫度＞40℃且在40℃攪動20 min。分離不透明深棕色相且裝入0.5 M檸檬酸溶液(14.8 L，5 vol)，攪拌20分鐘，且分離各相。將批料冷卻且保持在20℃過夜，隨後經45 min裝入5 wt% NaHCO
3(29.6 L，5 vol)，維持批料溫度35℃至40℃。在攪動20 min之後，分離各相。經1 h將有機相經旋轉蒸發至4 vol (約20 L)。將批料在旋轉蒸發球中自發固化且轉移至反應器中，隨後將棕色懸浮液冷卻至20℃且經1 h裝入正庚烷(35.5 L，12 vol)。將淡棕色懸浮液在約20℃攪拌13 h，經1 h冷卻至5℃，且保持在5℃持續2 h，隨後過濾。藉由HPLC分析濾液，以確認在又一小時之後未出現進一步沈澱，且隨後經2 h經由配備有聚丙烯織物之Nutsche漏斗過濾批料。隨後使用正庚烷(5.9 L，2 vol)洗滌反應器且經20 min經由濕濾餅抽吸洗液。將濕濾餅調節42 h，隨後在40℃至45℃在高真空下乾燥，產生呈灰白色至淡茶色固體之粗2-(5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(藉由1H qNMR，3.99 kg，92.2% AUC，88.2 wt%，76%產率經調整以獲得產物效力)。
在一個批次中純化2-(5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯。將粗2-(5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(7.04 kg)裝入100-L圓柱形夾套反應器中。裝入IPAc (31.7 L，4.5 vol)及MTBE (31.7 L，4.5 vol)，且將批料加熱至70±5℃並保持1 h。在經4.5 h冷卻至5℃ (目標0℃)之後，將批料保持16 h且使用具有聚丙烯織物之Nutche過濾器過濾。使用兩份MTBE (2×14 L，2×2 vol)沖洗反應器，冷卻至5℃，且洗滌整個濕濾餅。在40℃在高真空下乾燥淺棕色固體，產生經純化之2-(5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(4.54 kg，76%產率，98.9% AUC UV-HPLC，97.4 wt% 1H qNMR，99.4% AUC CAD-HPLC)。
步驟 8. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺雙甲苯磺酸鹽 
在100-L圓柱形夾套反應器中，將2-(5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(3.50 kg，6.63 mol，1.0 equiv.)溶解於THF (36 L，10 vol)中。將溶液轉移至玻璃罈中，接著將對甲苯磺酸單水合物(
pTSA，3.90 kg，19.9 mol，3.0 equiv)溶解於THF (18 L，5 vol)及純化水(540 mL，0.15 vol)中，且將溶液加熱至55±5℃。經4 h將2-(5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯溶液轉移至反應器，同時維持批料於55±5℃。16 h之後，經1.5 h將批料冷卻至20±5℃並在過濾之前保持2 h。用THF (3×18 L，3×5 vol)洗滌濕濾餅三次。在1.75 h內完成過濾及洗滌，接著將濕濾餅在真空下調節17.5 h，隨後在45±5℃在減壓下乾燥。2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺雙甲苯磺酸鹽係以94%產率(4.80 kg)分離。
中間物 2. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
在乾燥的100 mL三頸圓底燒瓶中，將((3R,6S)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，2.16 mmol)溶解於CH
2Cl
2(20 mL)中且經5 min使溶液冷卻至0℃。在0℃向此溶液中添加DIPEA (1.15 mL，6.49 mmol)，然後添加DMAP (31.7 mg，0.25 mmol)及4-甲基苯磺醯氯(495 mg，2.59 mmol)。隨後經30 min之時段使反應混合物達到25℃且在25℃攪拌16 h。藉由TLC (100% EtOAc)監測反應進展。16 h之後，用水(50 mL)淬滅反應物且用DCM (2×50 mL)萃取。將有機層用鹽水(2×25 mL)洗滌，然後用NaHCO
3水溶液(2×50 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物(810 mg)。粗產物係藉由管柱層析(SepaBean)，使用100-200矽膠且用乙酸乙酯/己烷溶離來純化(所需產物以40%乙酸乙酯/己烷溶離)。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈白色固體之4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(680 mg，81%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 7.78 (d, J = 8.00 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.76-6.74 (m, 1 H), 4.00-3.98 (m, 1 H), 3.92-3.88 (m, 1 H), 3.73-3.71 (m, 1 H), 3.39-3.37 (m, 1 H), 3.32-3.24 (m, 1 H), 2.90-2.85 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.82-1.80 (m, 1 H), 1.56-1.52 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.37-1.21 (m, 2 H)。LCMS (方法B)：Rt = 2.92 min, 330.2 (M-56)。
中間物 3 ： 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-( 嘧啶 -5- 基氧基 ) 苯甲醯胺 
在500 mL雙頸乾燥圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酸(10 g，42.7 mmol)溶解於DMF (100 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加二異丙胺(9.00 mL，64.1 mmol)、HATU (19.48 g，51.2 mmol)及DIPEA (38.1 mL，214 mmol)，且在25℃攪拌反應物20 h。藉由TLC (50% EtOAc/己烷)監測反應進展。反應完成後，用水(500 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由管柱層析(Isolera)，使用100-200目矽膠且用乙酸乙酯/己烷溶離來純化(所需產物以25% EtOAc/己烷溶離)。在減壓下濃縮含有所要產物之溶離份，得到呈灰白色固體之5-氟-N,N-二異丙基-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲醯胺(7.2 g，48.9%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.94 (s, 1 H), 8.51 (s, 2 H), 3.73-3.63 (m, 1 H), 3.56-3.46 (m, 1 H), 1.39 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.40 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt = 1.99 min, 318.2 (M+H)
+。
步驟 2. 5-(2-( 二異丙基胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 1- 氧化物 
在乾燥的250 mL三頸圓底燒瓶中，將5-氟-N,N-二異丙基-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲醯胺(6.0 g，18.91 mmol)溶解於四氫呋喃(60 mL)中。將所得溶液冷卻至0℃且添加過氧化氫脲(3.56 g，37.8 mmol)，然後逐滴添加TFAA (5.42 mL，38.4 mmol)，同時維持溫度低於10℃。在0℃至10℃攪拌反應物1 h，且藉由TLC ((100% EtOAc)監測反應進展。在起始物質完全耗盡之後，藉由添加5% NaHCO
3(50 mL)使反應物淬滅，維持溫度低於10℃。用DCM (2×100 mL)萃取反應物且將合併之有機層依次用5% NaHCO
3(2×50 mL)及1M Na
2S
2O
3溶液(60 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且經過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫30℃)最小化至RBF中剩餘的至多一個體積。將其用乙酸乙酯(2×60 mL)共蒸餾，且使有機層再次最小化至RBF中剩餘的一個體積(注意：未蒸發至乾燥)。將己烷(250 mL)緩慢添加至蒸發燒瓶中之剩餘反應體積。在25℃攪拌所得沈澱物30 min，過濾且吸乾，得到呈灰白色固體之5-(2-(二異丙基胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶1-氧化物(6 g，77.64%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.87 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 1.60 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.80 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt = 1.64 min, 334.0 (M+H)
+。
步驟 3. 2-((4- 氯嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
在250 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-(2-(二異丙基胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-1-氧化物(5.0 g，15.00 mmol)溶解於乙酸乙酯(50 mL)中。在-5℃向此溶液中添加DIPEA (43.6 mL，251 mmol)，並接著攪拌10 min。此後，在-5℃逐滴添加POCl
3(1.678 mL，18.00 mmol)。在0℃攪拌反應混合物30 min，且接著使其緩慢升溫至25℃並攪拌1 h，藉由TLC (30% EtOAc/己烷)監測反應進展。反應完成後，用冷水(20 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器(浴溫45℃)濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由管柱層析(Isolera)，使用100-200目矽膠且用乙酸乙酯/己烷溶離來純化(所需產物以22%乙酸乙酯/己烷溶離)。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈黃色固體之2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(2.4 g，39.0%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.79 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.40-7.33 (m, 3 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 3.55-3.51 (m, 1 H), 1.39 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.80 Hz, 6H); LCMS (方法B)：Rt = 2.54 min, 352.3 (M+H)
+。
步驟 4. 2-(5-(2-( 二異丙基胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在100 mL三頸乾燥圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(2.4 g，6.82 mmol)溶解於2-丙醇(25 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加TEA (2.85 mL，20.47 mmol)及2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(2.151 g，8.19 mmol)。在80℃加熱所得反應物13 h，藉由TLC (100% EtOAc)監測反應進展。13 h之後，餾出溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)中且用水(50 mL)洗滌。有機層經Na
2SO
4乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器(浴溫45℃)濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由管柱層析(Isolera)，使用100-200矽膠且用乙酸乙酯/己烷溶離來純化(所需產物以67-70%乙酸乙酯/己烷溶離)。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈泡沫之2-(5-(2-(二異丙基胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(2.7 g，70.0%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.27 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.32-7.14 (m, 2 H), 7.13-7.02 (m, 1 H), 4.05-3.84 (m, 4H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.26 (s, 4H), 1.63 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 1.44 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.40 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt = 2.25 min, 542.4 (M+H)
+。
步驟 5. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
在100 mL三頸乾燥圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-(5-(2-(二異丙基胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(2.7 g，4.98 mmol)溶解於2,2,2-三氟乙醇(27 mL)中。在10℃向此溶液中逐滴添加TMS-Cl (2.230 mL，17.45 mmol)且在25℃攪拌反應混合物1 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。1h之後，在減壓下經旋轉式蒸發器蒸餾出溶劑，且將殘餘物與乙酸乙酯(2×20 mL)共蒸餾。用己烷濕磨所得殘餘物且在真空下乾燥，得到呈淡棕色固體之2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(2.5 g，99.0%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 9.05 (br s, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 4.04-3.84 (m, 4H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.03 (s, 4H), 1.98 (t, J = 9.20 Hz, 4H), 1.43 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.40 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt = 0.94 min, 442.2 (M+H)
+。
中間物 4. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-( 乙基 ( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 
在乾燥的250 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺雙甲苯磺酸鹽(1.3 g，1.68 mmol)溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(5 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加K
2CO
3(0.93 g，6.74 mmol)、KI (0.308 g，1.853 mmol)及4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(0.649 g，1.68 mmol)。在70℃加熱所得反應物17 h且藉由TLC (5% MeOH/DCM)監測反應進展。反應完成後，將反應混合物冷卻至25℃且用水(100 mL)淬滅。用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物(1.2 g)。粗產物係藉由管柱層析(Isolera)，使用100-200目矽膠且用甲醇/DCM溶離來純化(所需產物以4-5%甲醇/DCM溶離)。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈淡棕色糊漿之((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(650 mg，59.7%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.27-8.26 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 6H), 3.43-3.21 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 6H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.65 (t, J = 8.00 Hz, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.26-1.16 (m, 4H), 1.01-0.98 (m, 7H); LCMS (方法B)：Rt. 1.49 min, 641.4 (M+H)
+。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
在乾燥的100 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下添加含((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，0.468 mmol)之三氟乙醇(2 mL)。將所得混合物冷卻至10℃且添加氯三甲基矽烷(153 mg，1.40 mmol)。在26℃攪拌反應混合物2.5 h且藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。在起始物質完全耗盡之後，經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮反應物，得到粗產物。將粗產物與乙酸乙酯(10 mL)一起攪拌，經由Buchner漏斗過濾，且用乙酸乙酯(5 mL)洗滌。在真空下乾燥所得固體，得到呈灰白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(230 mg，90.0%產率)：LCMS (方法B)：Rt = 0.321 min, 541.40 (M+H)
+。
中間物 5. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-( 二異丙基胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 
在乾燥的100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(2.5 g，5.23 mmol)溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(5 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加K
2CO
3(2.89 g，20.92 mmol)、KI (0.868 g，5.23 mmol)及4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(2.419 g，6.28 mmol)。在70℃加熱所得反應物12 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫且用水(500 mL)淬滅。用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗化合物係藉由管柱層析(Isolera)，使用100至200二氧化矽且用甲醇/DCM溶離來純化(所需產物以8-9%甲醇/DCM溶離)。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈淡棕色糊漿之((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(二異丙基胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(3.5 g，73.6%產率)：LCMS (方法A)：Rt = 2.08 min, 655.8 (M+H)
+。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
在乾燥的100 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(二異丙基胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(3.5 g，5.34 mmol)溶解於2,2,2-三氟乙醇(35 mL)中。將所得溶液冷卻至10℃且向其中添加TMS-Cl (2.391 mL，18.71 mmol)。在25℃攪拌反應物1 h，藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。1 h之後，經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮反應混合物，得到粗化合物。將粗化合物與乙酸乙酯(50 mL)一起攪拌。將所得固體過濾，用乙酸乙酯(5 mL)洗滌，且在真空下乾燥，得到呈淡粉色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(2.9 g，75.0%產率)：LCMS
(方法A)：Rt = 1.76 min, 555.2 (M+H)
+。
中間物 6. 2-(5-(4- 氟 -2-( 甲氧基羰基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
步驟 1. 5-(2- 溴 -4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 
在25℃在氮氣氛圍下向2-溴-4-氟苯酚(350 g，1.83 mol，1.00 eq)於DMA (2.10 L)中之混合物中添加Cs
2CO
3(776 g，2.38 mol，1.30 eq)及5-溴嘧啶(335 g，2.11 mol，1.15 eq)。在140℃在氮氣下攪拌混合物64小時。LCMS_IPC顯示大部分起始物質耗盡。將反應混合物冷卻至20至25℃。合併多個反應物(1×300 g及8×350 g)且一起處理。將合併之混合物倒入水(61.4 L)中且用MTBE (18.6 L×3)萃取。將合併之有機層用氫氧化鈉溶液(15.4 L，2 N)、檸檬酸溶液(15.4 L，0.50 M)及碳酸氫鈉溶液(15.4 L，5%)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥且真空濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析(100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=50/1、10/1，TLC (石油醚/乙酸乙酯=8/1，Rf (產物=0.3))純化，得到呈黃色油狀物之5-(2-溴-4-氟苯氧基)嘧啶(2.00 kg，4.79 mol，29.5%產率，64.5%純度)及粗5-(2-溴-4-氟苯氧基)嘧啶(1.10 kg)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.55 (s, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.44-7.36(m, 2H)。
步驟 2. 5- 氟 -2-( 嘧啶 -5- 基氧基 ) 苯甲酸甲酯 
在N
2下向5-(2-溴-4-氟苯氧基)嘧啶(100，372 mmol，1.00 eq)於MeOH (700 mL)中之溶液中添加TEA (188 g，1.86 mol，259 mL，5.00 eq)及Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(9.11 g，11.2 mmol，0.03 eq)。使懸浮液在真空下脫氣且用CO吹掃三次。在80℃在CO (40 psi)下攪拌混合物48小時。LCMS_IPC顯示起始物質完全耗盡。將反應混合物冷卻至20至25℃。合併十五種反應物(15×100 g)且經Celite®濾片過濾，以移除鈀催化劑。用甲醇(200 mL，200 mL)洗滌Celite®濾片。在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由矽膠層析(100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20/1至8/1，TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1，Rf (產物)=0.3))純化，得到呈淡黃色固體之5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯(427 g，1.54 mol，43.0%產率，89.7%純度)及粗5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯(500 g，37.3%產率，66.5%純度)：
1H NMR (400 MHz CDCl
3) δ 8.96 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。
步驟 3. 5-(4- 氟 -2-( 甲氧基羰基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 1- 氧化物 
在0至10℃在N
2下向5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯(190 g，765 mmol，1.00 eq)於THF (1.90 L)中之溶液中添加UHP (144 g，1.53 mol，2.00 eq)及TFAA (322 g，1.53 mol，213 mL，2.00 eq)。在0至10℃攪拌混合物1小時。LCMS_IPC顯示起始物質完全耗盡。藉由添加5% NaHCO
3(950 mL)淬滅反應物，維持溫度低於10℃。合併兩種反應物(2×190 g)。用DCM (2×1.90 L)萃取產物。用5% NaHCO
3(2×1.90 L)洗滌有機層。用5% NaHCO
3(2.30 L)及1M Na
2S
2O
3溶液(1.90 L)處理有機層且在20℃攪拌15 min。分離有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾，且在45℃真空濃縮，得到殘餘物。合併三種反應物(1×200 g及2×190 g)。用正庚烷(8.0 L)濕磨粗產物且在25℃攪拌30 min。過濾混合物，用正庚烷(800 mL)洗滌濾餅且真空乾燥，得到呈白色固體之5-(4-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基)嘧啶1-氧化物(552 g，1.89 mol，80.7%產率，90.3%純度)：
1H NMR (400 MHz DMSO-
d
6 ) δ 8.86 (s, 1H), 8.44 (t, J = 1.60 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 3.6, 9.2 Hz, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 3.76 (s, 3H)。
步驟 4. 2-((4- 氯嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲酸甲酯 
在-5℃在N
2下向5-(4-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基)嘧啶1-氧化物(268 g，1.01 mol，1.00 eq)於EtOAc (2.70 L)中之溶液中添加DIPEA (655 g，5.07 mol，883 mL，5.00 eq)。在0℃在N
2下向反應混合物中添加POCl
3(187 g，1.22 mol，113 mL，1.2 eq)。在20至25℃在N
2下攪拌反應混合物1.5小時。LCMS_IPC顯示起始物質完全耗盡。在45℃真空濃縮反應混合物，得到粗產物(834 g)。合併多種反應物(54.0 g粗產物，2×9.5 g；300 g粗產物，1×100 g；12.0 g粗產物，1×4.00 g；1.30 kg粗產物，2×224 g；834 g粗產物，1×268 g)且一起純化。經由二氧化矽濾片純化粗產物(2.5 kg)且藉由預混溶液(石油醚/乙酸乙酯=2/1)溶離二氧化矽濾片，得到呈黃色固體之產物(575 g)。用正庚烷/乙酸乙酯(2/1，3 V)濕磨粗產物(575 g)且在25℃攪拌12小時，得到黃色懸浮液。過濾混合物，用正庚烷/乙酸乙酯(2/1，0.2 V)洗滌濾餅且在真空下乾燥，得到呈白色固體之2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(415 g，1.45 mol，45.7%產率，98.8%純度)：
1H NMR (400 MHz CDCl
3) δ 8.72 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 3.20, 8.40 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 3.82 (s, 3H)。
步驟 5. 2-(5-(4- 氟 -2-( 甲氧基羰基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在25℃在氮氣氛圍下向2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(80.0 g，283 mmol，1.00 eq)於IPA (800 mL)中之混合物中添加TEA (85.9 g，849 mmol，118 mL，3.00 eq)及2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(89.2 g，340 mmol，1.20 eq，HCl)。在80℃在氮氣下攪拌混合物3小時。HPLC_IPC及LCMS_IPC顯示起始物質完全耗盡。將反應混合物冷卻至25℃且在50℃真空濃縮。合併多種反應物(10.0 g粗產物，1×5.00 g；80.0 g粗產物，2×20.0 g；粗產物，2×80.0 g)。用正庚烷(600 mL)濕磨粗產物(410 g)且在25℃攪拌12小時。過濾混合物，用正庚烷(60.0 mL)洗滌濾餅且在真空下乾燥，得到粗產物(330 g)。用水(3.30 L)濕磨粗產物(330 g)且在25℃攪拌12小時以移除殘餘TEA.HCl。過濾混合物，用水(300 mL)洗滌濾餅且在真空下乾燥，得到粗產物(300 g)。將粗產物(300 g)溶解於二氯甲烷(300 mL)中，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體之2-(5-(4-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(265 g，558 mmol，76.9%產率，99.5%純度)：
1H NMR (400 MHz DMSO-
d
6 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.26 (s, 4H), 1.66 (t, J = 5.20 Hz, 4H), 1.38 (s, 9H)。
中間物 7. (2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯基 )((3S,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉基 ) 甲酮鹽酸鹽 
步驟 1. 2-((4-(7-( 三級丁氧基羰基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲酸 鋰 
在250 mL三頸反應燒瓶中添加含2-(5-(4-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(20 g，42.3 mmol)之MeOH(50 mL)及THF(50 mL)。在25℃向此反應混合物中添加LiOH (1.216 g，50.8 mmol)於水(25 mL)中之溶液，且在25℃攪拌反應混合物18 h。藉由TLC (20% MeOH/DCM)監測反應進展。在酯完全耗盡之後，經旋轉式蒸發器將反應物濃縮至乾燥。使殘餘物與甲苯(3×25 mL)共沸以移除微量的水，且在真空下乾燥，得到呈白色固體之所需2-((4-(7-(三級丁氧基羰基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(19.5 g，99%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.12 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 3.20, 9.20 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.01-4.00 (m, 4H), 3.29 ( br s, 4H), 1.67 (t, J = 5.60 Hz, 4H), 1.40 (s, 9H); LCMS (方法B)：Rt = 1.4 min, 459.2 (M+H)
+。
步驟 2. 2-(5-(2-((3S,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在50 mL三頸反應燒瓶中，在氮氣氛圍下添加含2-((4-(7-(三級丁氧基羰基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(2.5 g，5.38 mmol)之DMF (10 mL)。向所得溶液中添加HATU (3.07 g，8.07 mmol)及DIPEA (3.13 g，24.22 mmol)。此後，在25℃在氮氣氛圍下添加(3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉鹽酸鹽(1.224 g，8.07 mmol)且在25℃攪拌反應混合物18 h。藉由TLC (5% MeOH/DCM)監測反應進展。18 h之後，用水(200 mL)淬滅反應物且用EtOAc (3×150 mL)萃取。將合併之有機層用水(3×100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾。在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到呈黃色膠質固體之2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(2.9 g，70.8%產率)：LCMS (方法B)：Rt = 1.48 min, 556.2 (M+H)
+。
步驟 3. (2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯基 )((3S,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉基 ) 甲酮鹽酸鹽 
在50 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(2.9 g，5.22 mmol)添加至二㗁烷(10 mL)中。在25℃向所得溶液中添加含4 M HCl之二㗁烷(7.83 mL，31.3 mmol)。隨後在25℃攪拌反應混合物2 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。2 h之後，經旋轉式蒸發器將反應物濃縮至乾燥以獲得粗殘餘物。用乙酸乙酯濕磨粗殘餘物。傾析上清液層且在真空下乾燥剩餘固體，得到呈黃色固體之(2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(2.5 g，64%產率)：LCMS (方法A)：Rt = 1.23 min, 456.2 (M+H)
+。
步驟 4. ((3S,6R)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 
在乾燥的50 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下使(2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(2.5 g，5.08 mmol)、K
2CO
3(2.81 g，20.33 mmol)及KI (0.844 g，5.08 mmol)懸浮於NMP (10 mL)中。在25℃向此懸浮液中添加4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(1.959 g，5.08 mmol)。隨後在75℃攪拌反應混合物18 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。18 h之後，用水(200 mL)淬滅反應物且用EtOAc (3×150 mL)萃取。用水(3×100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由急驟管柱層析(Isolera)，用甲醇/DCM溶離來純化(所需產物以0至6%溶離)。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈黃色膠質固體之((3S,6R)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(2.0 g，58.82%產率)：LCMS (方法B)：Rt = 1.14 min, 669.4 (M+H)
+。
步驟 5. (2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯基 )((3S,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉基 ) 甲酮鹽酸鹽 
在50 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將((3S,6R)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(2.5 g，3.74 mmol)溶解於2,2,2-三氟乙醇(25 mL)中。在10℃向此溶液中添加TMS-Cl (1.911 mL，14.95 mmol)。在25℃攪拌反應物2 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。2 h之後，在減壓下經旋轉式蒸發器將反應物濃縮至乾燥以獲得粗產物。用乙酸乙酯濕磨粗殘餘物。傾析上清液層且在真空下乾燥剩餘固體，得到呈黃色固體之(2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(2.5 g，92%產率)：LCMS (方法A)：Rt = 1.28 min, 569.2 (M+H)
+。
中間物 8. (2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯基 )((3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉基 ) 甲酮鹽酸鹽 
步驟 1. 2-(5-(2-((3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在乾燥的100 mL三頸圓底燒瓶中，將2-((4-(7-(三級丁氧基羰基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(4 g，8.61 mmol)、HATU (4.91 g，12.92 mmol)及DIPEA (5.01 g，38.8 mmol)添加至DMF (40 mL)中。在25℃向此溶液中添加(3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉鹽酸鹽(1.959 g，12.92 mmol)且在25℃攪拌反應混合物18 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。18 h之後，用水(200 mL)淬滅反應物且用EtOAc (3×150 mL)萃取。用水(3×100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且經過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發上濃縮濾液，得到呈黃色膠質固體之2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(4.4 g，74.5%產率)：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.29 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 4.04-3.89 (m, 8H), 3.30 (br s, 4H), 2.90-2.74 (m, 2H), 1.65 (t, J = 5.20 Hz, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.28-1.16 (m, 6H); LCMS (方法B)：Rt = 1.59 min, 556.3 (M+H)
+。
步驟 2. (2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯基 )((3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉基 ) 甲酮鹽酸鹽 
在乾燥的100 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(4.4 g，7.92 mmol)溶解於二㗁烷(20 mL)中。在25℃向此溶液中緩慢添加鹽酸(4 M於二㗁烷中，19.80 mL，79 mmol)。隨後在25℃攪拌反應混合物1 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。1 h之後，經旋轉式蒸發器將反應物濃縮至乾燥。用乙酸乙酯濕磨所得膠質固體兩次。傾析上清液層且在減壓下乾燥所得固體，得到呈黃色固體之(2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(3.8 g，73.6%產率)：LCMS (方法A)：Rt = 1.17 min, 456.2 (M+H)
+
步驟 3. ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 
在50 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下使(2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(3.8 g，7.72 mmol)、K
2CO
3(4.27 g，30.9 mmol)及KI (1.282 g，7.72 mmol)懸浮於NMP (25 mL)中。在25℃向此懸浮液中添加4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(2.98 g，7.72 mmol)。隨後在75℃攪拌反應混合物18 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。18 h之後，用水(250 mL)淬滅反應物且用EtOAc (3×150 mL)萃取。將合併之有機層用水(3×150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由急驟管柱層析(Isolera)，使用甲醇/DCM來純化(所需產物以0至6% MeOH/DCM溶離)。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈黃色膠質固體之((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(4.1 g，66%產率)：LCMS (方法B)：Rt = 1.15 min, 669.4 (M+1)
+。
步驟 4. (2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯基 )((3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉基 ) 甲酮鹽酸鹽 
在25 mL三頸圓底燒瓶中，將((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(4 g，5.98 mmol)溶解於2,2,2-三氟乙醇(30 mL)中。在25℃向此溶液中緩慢添加TMS-Cl (7.64 mL，59.8 mmol)，且在25℃攪拌反應混合物1 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。1 h之後，在減壓下經旋轉式蒸發器將反應物濃縮至乾燥以獲得粗殘餘物。用乙酸乙酯濕磨粗殘餘物。傾析上清液層且在真空下乾燥剩餘固體，得到呈黃色固體之(2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(3.1 g，75%產率)：LCMS (方法A)：Rt = 1.28 min, 569.3 (M+H)
+。
中間物 9. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲酸 
步驟 1. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲酸 甲 酯鹽酸鹽 
在乾燥的500 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下裝入含2-(5-(4-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(25 g，52.9 mmol)之2,2,2-三氟乙醇(200 mL)。在10℃向此溶液中逐滴添加TMS-Cl (20.29 mL，159 mmol)。隨後在25℃攪拌反應混合物1 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測進展。1h之後，在減壓下經旋轉式蒸發器蒸餾出溶劑，且將殘餘物與乙酸乙酯(2×100 mL)共蒸餾。用己烷濕磨所得殘餘物，得到呈灰白色固體之2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(20.1 g，93%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 9.17 (br s, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 4.29-3.84 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.04 (s, 4H), 2.02 (t, J = 5.20 Hz, 4H); LCMS (方法A)：Rt = 1.33 min, 373.1 (M+H)
+。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲酸 甲 酯 
在乾燥的250 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(5 g，12.23 mmol)溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(50 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加K
2CO
3(6.76 g，48.9 mmol)、KI (2.233 g，13.45 mmol)及4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(5.66 g，14.68 mmol)。在70℃加熱所得反應物12 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。12 h之後，使反應混合物冷卻至室溫，用水(200 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由管柱層析(Isolera)，使用100至200矽膠，用甲醇/DCM溶離來純化(所需產物以4%甲醇/DCM溶離)。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈淡棕色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(5 g，59.1%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.28 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 8H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 3H), 2.20-2.16 (m, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.33-1.22 (m, 2H); LCMS
(方法B)：Rt = 1.10 min, 586.4 (M+H)
+。
步驟 3. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲酸 基 酯鹽酸鹽 
在乾燥的500 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下裝入含2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(5 g，8.54 mmol)之2,2,2-三氟乙醇(50 mL)。在10℃向此溶液中逐滴添加TMS-Cl (3.27 mL，25.6 mmol)。隨後在25℃攪拌反應物1 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測進展。1h之後，在減壓下經旋轉式蒸發器蒸餾出溶劑，且將殘餘物與乙酸乙酯(2×50 mL)共蒸餾。用己烷濕磨所得殘餘物且乾燥，得到呈灰白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(4.2 g，76 %產率)：LCMS (方法A)：Rt = 1.290 min, 486.2 (M+H)
+。
步驟 4. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲酸甲酯 
在乾燥的25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(4.2 g，8.65 mmol)溶解於CH
2Cl
2(50 mL)中且冷卻至0℃。向此溶液中添加TEA (12.16 mL，86 mmol)且在0℃攪拌反應物30 min。此後，緩慢添加乙磺醯氯(4.12 mL，43.2 mmol)且在25℃攪拌反應物16 h，藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。16 h之後，用水(10 mL)淬滅反應物且用DCM (2×15 mL)萃取。將有機層用NaHCO
3水溶液(2×10 mL)及鹽水(2×10 mL)洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由管柱層析(Isolera)，使用100至200二氧化矽且用甲醇/DCM溶離來純化(所需產物以5%甲醇/DCM溶離)。在減壓下濃縮含有純產物之溶離份，得到呈黃色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(3.8 g，64.6 %產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.28 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 7H), 3.09-2.98 (m, 6H), 2.29-2.21 (m, 5H), 1.95-1.93 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 5H), 1.43-1.24 (m, 3H), 1.18 (t, J = 7.20 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt = 0.889 min, 578.3 (M+H)
+。
步驟 5. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲酸 
在乾燥的250 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(3.8 g，6.58 mmol)溶解於THF (20 mL)、MeOH (16.00 mL)及H
2O (4 mL)中。在25℃向所得溶液中添加LiOH (0.315 g，13.16 mmol)且在25℃攪拌反應混合物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。16 h之後，在減壓下經旋轉式蒸發器蒸餾出溶劑以獲得粗產物。將粗殘餘物與乙酸乙酯(2×25 mL)共蒸餾，得到呈淡棕色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(3.5 g，92%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.12 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 4H), 3.66 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 3H), 2.85 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 5H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.71-1.58 (m, 5H), 1.24-0.14 (m, 3H), 1.06 (t, J = 2.40 Hz, 3H); LCMS (方法A)：Rt = 1.05 min, 564.2 (M+H)
+。
中間物 1 0 . 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲酸 锂 
在100 mL三頸圓底燒瓶中，將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(4.0 g，6.83 mmol)溶解於THF (28 mL)、MeOH (8 mL)及水(4 mL)中。在25℃向所得混合物中添加LiOH (0.196 g，8.20 mmol)，且在25℃攪拌反應混合物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。經旋轉式蒸發器完全蒸發溶劑以獲得粗物質，其與乙酸乙酯(2×25 mL)共蒸餾，得到呈黃色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(3.8 g，87%)：LCMS：(方法C) Rt. 1.354 min, 572.4 (M+H)
+。粗產物不經任何進一步純化即使用。
中間物 11. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 環丙烷磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲酸 鋰 
步驟 1. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲酸 甲 酯鹽酸鹽 
在乾燥的100 mL單頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(1.49 g，2.188 mmol)添加至三氟乙醇(8 mL)中。將所得反應混合物冷卻至0℃且向其中添加TMS-Cl (1.11 mL，8.75 mmol)。隨後在25℃攪拌反應物1.5 h，藉由TLC (10%甲醇/二氯甲烷)監測反應進展。1.5 h之後，在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮反應混合物以獲得粗產物。將粗產物與乙酸乙酯共蒸餾，得到呈淡棕色半固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1.5 g，1.695 mmol，77 %產率)：LCMS (方法C)：Rt = 1.462 min, m/z：486.2 (M+H)
+。其不經進一步純化即按原樣用於下一步驟中。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 環丙烷磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲酸甲酯 
在乾燥的100 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1.5 g，2.87 mmol)溶解於DCM (30 mL)中且將所得溶液冷卻至0℃。將三乙胺(4.01 mL，28.7 mmol)添加至反應混合物中且在0℃攪拌5 min。此後，添加環丙烷磺醯氯(0.585 g，5.75 mmol)且接著在26℃攪拌反應物16 h，藉由TLC (10%甲醇/二氯甲烷)監測反應進展。16 h之後，經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮反應物，得到粗化合物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有所需產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(0.06 g，0.097 mmol，3.36%產率)：LCMS (方法C)：Rt = 1.685 min, m/z：590.4 (M+H)
+。
步驟 3. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 環丙烷磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲酸 鋰 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(0.06 g，0.102 mmol)溶解於THF (2.67 mL)、甲醇(2 mL)及水(0.667 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此反應混合物中添加氫氧化鋰(9.75 mg，0.407 mmol)且在25℃攪拌反應混合物16 h，藉由TLC監測反應進展。16 h之後，在減壓下經旋轉式蒸發器(浴溫45℃)濃縮反應混合物，得到呈淡黃色固體之粗2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(0.066 g，0.107 mmol，105%產率)：LCMS (方法C)：Rt = 1.33 min, m/z：576.5 (M+H)
+。其不經純化即按原樣用於下一步驟中。
中間物 12. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2- 甲氧基乙基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 步驟 1. ((3R,6S)-6-((2-(5-(4- 氟 -2-( 異丙基 (2- 甲氧基乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 
在乾燥的50 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(1.0 g，1.749 mmol)溶解於DMF (10 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加TEA (0.975 mL，7.00 mmol)、HATU (0.998 g，2.62 mmol)及N-(2-甲氧基乙基)丙-2-胺(0.246 g，2.099 mmol)。在25℃攪拌反應物19 h，藉由TLC (10%甲醇/二氯甲烷)監測反應進展。19 h之後，用水(50 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下在旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮濾液，得到呈油性塊狀物之粗((3R,6S)-6-((2-(5-(4-氟-2-(異丙基(2-甲氧基乙基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1.1 g，1.185 mmol，67.8%產率)：LCMS (方法C)：Rt = 2.085 min, m/z：671.2 (M+H)
+。其不經進一步純化即按原樣用於下一步驟中。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2- 甲氧基乙基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 
在乾燥的50 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將((3R,6S)-6-((2-(5-(4-氟-2-(異丙基(2-甲氧基乙基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1.1 g，1.640 mmol)溶解於2,2,2三氟乙醇(10 mL)中。將所得溶液冷卻至0℃且向其中添加TMS-Cl(0.734 mL，5.74 mmol)。隨後在25℃攪拌反應物1 h，藉由TLC (10%甲醇/二氯甲烷)監測反應進展。1 h之後，在減壓下經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮反應物，得到粗產物。將粗產物與乙酸乙酯(2×15 mL)共蒸餾，得到呈淡棕色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺鹽酸鹽(0.98 g，1.437 mmol，88%產率)：LCMS (方法B)：Rt = 0.291 min, m/z：571.4 (M+H)
+。其不經進一步純化即按原樣用於下一步驟中。
中間物 13. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 環丙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. 2-(5-(2-( 環丙基 ( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在乾燥的100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(三級丁氧基羰基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(2.5 g，5.45 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此反應混合物中添加N-異丙基環丙胺(0.649 g，6.54 mmol)、HATU (3.11 g，8.18 mmol)及TEA (3.04 mL，21.81 mmol)，且在25℃攪拌反應物19 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。反應完成後，用水(250 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取水層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮。獲得呈黃色油狀物之粗2-(5-(2-(環丙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(2.65 g，86%)：LCMS：(方法C) 540.6 (M+1), Rt. 2.016 min, 95.32% (Max)。此粗物質不經進一步純化且按原樣用於下一反應。
步驟 2. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 環丙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
在氮氣氛圍下向乾燥的100 mL雙頸圓底燒瓶中裝入含2-(5-(2-(環丙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(2.6 g，4.82 mmol)之2,2,2-三氟乙醇(26 mL)。將所得混合物冷卻至0℃且添加TMS-Cl (2.155 mL，16.86 mmol)。在25℃攪拌反應物1 h，藉由TLC (移動相：10% MeOH/DCM)監測反應進展。在減壓下經旋轉式蒸發器蒸餾溶劑，且將殘餘物與乙酸乙酯(2×20 mL)共蒸餾，然後用己烷洗滌，得到呈淡棕色固體之2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-環丙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(2.2 g，83.0%)：LCMS：(方法C) 440.3 (M+1), Rt. 1.345 min, 86.42% (Max)。
步驟 3. ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-( 環丙基 ( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 
在乾燥的100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-環丙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(2.1 g，4.41 mmol)溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(20 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此反應混合物中添加K
2CO
3(2.439 g，17.65 mmol)、KI (0.806 g，4.85 mmol)及4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(2.041 g，5.29 mmol)。在70℃加熱所得物質10 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。反應完成後，在室溫下冷卻反應混合物且用水(500 mL)淬滅。用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取水層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗化合物。粗化合物係經(Isolera)管柱層析，使用100至200矽膠且用甲醇/DCM溶離來純化(所需產物以5%甲醇/DCM溶離)。獲得呈黃色糊漿之((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(環丙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(2.1 g，58.5%)：LCMS：(方法C) 653.7 (M+1), Rt. 1.717 min, 80.26% (Max)。
步驟 4. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 環丙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下裝入含((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(環丙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(2.0 g，3.06 mmol)之2,2,2-三氟乙醇(20 mL)。在0℃逐滴添加TMS-Cl (1.371 ml，10.72 mmol)，且在25℃攪拌反應混合物1 h。藉由TLC (移動相：10% MeOH/DCM)監測反應進展。在減壓下經旋轉式蒸發器蒸餾溶劑，且將殘餘物與乙酸乙酯(2×20 mL)共蒸餾，然後用己烷洗滌，得到呈淡棕色固體之((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-環丙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(1.9 g，90 %產率)：LCMS：(方法C) 553.3 (M+1), Rt. 1.450 min, 85.59% (Max)。
中間物 14. 3-( 異丙基胺基 ) 丙腈 
在乾燥的50 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將丙-2-胺(2.65 g，44.8 mmol)及K
2CO
3(6.19 g，44.8 mmol)合併於DMF (10 mL)中。在25℃將3-溴丙腈(2.0 g，14.93 mmol)緩慢添加至懸浮液中，且在25℃攪拌反應混合物18 h，藉由TLC (1:1乙酸乙酯/石油醚)監測反應進展。18 h之後，用水(100 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。將合併之有機層用水(2×100 mL)及鹽水(100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾。在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到呈淺黃色油狀物之3-(異丙基胺基)丙腈(820 mg，49%產率)：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)：δ 3.00-2.83 (m, 3H), 2.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。其不經進一步純化即按原樣用於下一步驟中。
中間物 15. 3,3- 二氟 -N- 異丙基環丁 -1- 胺 
在乾燥的50 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將3,3-二氟環丁-1-胺鹽酸鹽(500 mg，2.69 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加丙酮(680 mg，11.70 mmol)及乙酸(0.172 mL，2.93 mmol)，且在25℃攪拌反應混合物10分鐘。此後，添加氰基硼氫化鈉(460 mg，7.31 mmol)及分子篩4Å (420 mg，2.93 mmol)，且在80℃攪拌反應混合物2 h。2 h之後，經celite®過濾反應混合物且用二氯甲烷洗滌。用水稀釋合併之濾液且用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器(浴溫45℃)濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀物之粗3,3-二氟-N-異丙基環丁-1-胺(500 mg，92%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 3.66-3.44 (m, 1H), 3.16-2.96 (m, 1H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 1.10 (br d, J = 6.1 Hz, 6H)。其不經進一步純化即按原樣用於下一步驟中。
中間物 16. (1s,3s)-3-( 異丙基胺基 ) 環丁 -1- 醇 
在乾燥的50 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(1s,3s)-3-胺基環丁-1-醇鹽酸鹽(0.25 g，2.023 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加丙酮(0.599 mL，8.09 mmol)及乙酸(0.121 g，2.023 mmol)，且隨後在25℃攪拌反應混合物10分鐘。10分鐘之後，添加氰基硼氫化鈉(0.318 g，5.06 mmol)及分子篩4Å (0.25 g)且在80℃攪拌反應混合物3 h，且隨後在25℃攪拌16 h。16 h之後，在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮反應混合物以獲得粗殘餘物。將乙酸乙酯添加至殘餘物中，攪拌5 min，且經由celite®過濾，且用乙酸乙酯洗滌過濾片。在減壓下經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮合併之濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HLPC (ELSD)純化，得到呈無色膠質固體之(1s,3s)-3-(異丙基胺基)環丁-1-醇(0.198 g，1.532 mmol，76 %產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 5.37-4.86 (m, 1H), 3.80 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01-2.79 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 1.66 (dq, J = 2.8, 8.4 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LCMS (方法C)：Rt = 0.4 min, m/z：130.2 (M+H)
+。
中間物 17. (S)-N- 異丙基四氫呋喃 -3- 胺 
在乾燥的50 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(S)-四氫呋喃-3-胺(0.25 g，2.87 mmol)溶解於MeOH (5 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加丙酮(0.421 mL，5.74 mmol)及AcOH (0.172 g，2.87 mmol)。在25℃攪拌反應混合物10分鐘且接著添加NaCNBH
4(0.451 g，7.17 mmol)及分子篩4A (0.1 g，5.61 mmol)。隨後在80℃攪拌反應混合物2 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。2 h之後，經Celite®床過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌。用水洗滌濾液。有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓(浴溫45℃)下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到呈灰白色半固體之(S)-N-異丙基四氫呋喃-3-胺(0.21 g，56.6%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 3.76-3.71 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 6H)。
中間物 18. (R)-N- 異丙基四氫呋喃 -3- 胺 
在乾燥的50 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(R)-四氫呋喃-3-胺(0.5 g，5.74 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此反應混合物中添加丙酮(1.587 ml，22.96 mmol)及AcOH (0.034 mL，5.74 mmol)。在25℃攪拌反應混合物10分鐘且接著添加NaCNBH
4(1.058 g，16.84 mmol)及分子篩4Å (2.5 g，5.61 mmol)。在80℃攪拌反應混合物2 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。反應完成後，經Celite®床過濾反應混合物且用DCM洗滌。用水稀釋濾液且用DCM (2×50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓(浴溫45℃)下經旋轉式蒸發器濃縮，得到呈淡黃色油狀物之粗產物(R)-N-異丙基四氫呋喃-3-胺(2.65 g，80%)：
1H NMR：(400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 3.69-3.79 (m, 2 H) 3.58-3.68 (m, 1 H) 3.32-3.45 (m, 3 H) 2.71-2.83 (m, 1 H) 1.92-2.04 (m, 1 H) 1.54-1.65 (m, 1 H) 0.91-1.04 (m, 6 H)。
中間物 19. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N- 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽及中間物 20 ： 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N- 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. 三級丁基 -2-(5-(4- 氟 -2-( 異丙基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸酯 
在氮氣氛圍下向乾燥的250 mL雙頸圓底燒瓶中添加含2-((4-(7-(三級丁氧基羰基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(5 g，10.77 mmol)之DMF (50 mL)，然後在0℃添加DIPEA (6.72 mL，37.7 mmol)、HATU (4.91 g，12.92 mmol)及N-甲基丙-2-胺(1.181 g，16.15 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物16 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用水(100 mL)淬滅反應物且用EtOAc (2×150 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由矽膠管柱層析，使用0-10% MeOH/DCM作為溶離劑純化，得到呈固體之2-(5-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(3.21 g，55.4%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.32 - 8.23 (m, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.11 - 6.98 (m, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 5H), 3.31 - 3.20 (m, 3H), 3.27 - 3.26 (m, 4H), 1.73 - 1.54 (m, 4H), 1.39 (d,
J= 1.00 Hz, 9H), 1.14 - 1.00 (m, 6H); LCMS (方法B)：Rt 1.811 min, m/z：514.3 [M+H]
+, 95.46%。
步驟 2. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N- 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 19) 
在乾燥的100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-(5-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(3.28 g，6.39 mmol)添加至2,2,2-三氟乙醇(30 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加TMSCl (2.041 mL，15.97 mmol)且在室溫下攪拌所得反應物1 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。反應完成後，經旋轉式蒸發器濃縮反應混合物，得到呈固體之粗2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(2.61 g，90%產率)。LCMS (方法B)：Rt 0.945 min, m/z：414.4 [M+H]
+, 99.16%。
步驟 3. ((3R,6S)-6-((2-(5-(4- 氟 -2-( 異丙基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 
在乾燥的250 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(1 g，2.222 mmol)添加至ACN (20 mL)中。於室溫在氮氣氛圍下向此反應混合物中添加K
2CO
3(1.321 g，9.56 mmol)、KI (0.406 g，2.445 mmol)及4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(1.028 g，2.67 mmol)。在80℃加熱所得反應物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。16 h之後，用水(20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且經旋轉式蒸發器濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析，使用0-15% MeOH/DCM作為溶離劑純化，得到呈膠質液體之((3R,6S)-6-((2-(5-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(900 mg，63.3%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.608 min, m/z：627.6 [M+H]
+, 97.96%。
步驟 4. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N- 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 20) 
在乾燥的100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將((3R,6S)-6-((2-(5-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(900 mg，1.436 mmol)添加至2,2,2-三氟乙醇(5 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加TMSCl (0.918 mL，7.18 mmol)，且在室溫下攪拌所得反應物1 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。反應完成後，經旋轉式蒸發器濃縮反應混合物，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基) 嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(795 mg，97%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.327 min, m/z：527.4 [M+H]
+, 98.60%。
中間物 21. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽及中間物 22 ： 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. 2-(5-(2-((2,2- 二氟乙基 )( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在乾燥的50 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(三級丁氧基羰基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(6.0 g，12.92 mmol)添加至DMF (60 mL)中。在0℃在氮氣氛圍下向此反應混合物中添加DIPEA (11.93 mL，64.6 mmol)、HATU (7.37 g，19.38 mmol)及N-(2,2-二氟乙基)丙-2-胺鹽酸鹽(2.268 g，14.21 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物22 h。藉由TLC (70% EtOAc/己烷)監測反應進展。22 h之後，用水(100 mL)淬滅反應物且用EtOAc (200 mL)稀釋。分離有機層，且用EtOAc (2×200 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水溶液(2×100 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥並過濾，且真空濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由Biotage-isolera 1，用70-80% EtOAc/己烷溶離來純化。在真空下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈液體之2-(5-(2-((2,2-二氟乙基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(5.0 g，64.2%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.34 - 8.23 (m, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 1H), 7.35 (dd,
J= 8.25, 3.13 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.03 (dd,
J= 9.07, 4.32 Hz, 1H), 6.37 - 6.01 (m, 1H), 3.94 - 3.65 (m, 7H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 1.71 - 1.56 (m, 4H), 1.39 (s, 9 H), 0.93 - 1.16 (m, 6H); LCMS (方法E)：Rt 2.155 min, m/z：564.6 [M+H]
+, 93.48%。
步驟 2. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 21) 
在乾燥的100 mL三頸反應燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-(5-(2-((2,2-二氟乙基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(5.0 g，8.87 mmol)添加於2,2,2三氟乙醇(50 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加TMSCl (4.54 mL，35.5 mmol)且在室溫下攪拌所得反應物1 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。1 h之後，在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物，其用EtOAc (30 mL)濕磨，得到呈固體之2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(4.5 g，100%產率)。LCMS (方法E)：Rt 1.546 min, m/z：464.1 [M+H]
+, 98.50%。
中間物 23. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2,2- 二氟乙基 )( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 
在乾燥的250 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(4 g，6.93 mmol)添加於DMF (40 mL)中。在0℃在氮氣氛圍下向此反應混合物中添加DIPEA (6.05 mL，34.6 mmol)、HATU (3.16 g，8.31 mmol)及N-(2,2-二氟乙基)丙-2-胺鹽酸鹽(1.437 g，9.00 mmol)，且在室溫下攪拌所得反應物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。反應完成後，用水(10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2×150 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器濃縮，得到呈液體之粗產物(5.1 g，LCMS-77%)。粗產物係藉由矽膠層析，使用0-10% MeOH/DCM作為溶離劑來純化。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈固體之((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2,2-二氟乙基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(2.0863 g，39.1%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.25 - 8.33 (m, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 1H), 7.35 (dd,
J= 8.13, 3.13 Hz, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 1H), 7.03 (dd,
J= 9.07, 4.32 Hz, 1H), 6.76 (br d,
J= 7.63 Hz, 1H), 5.99 - 6.39 (m, 1H), 3.65 - 3.94 (m, 8H), 3.17 (d,
J= 3.00 Hz, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.29 - 2.47 (m, 4H), 1.60 - 1.90 (m, 7H), 1.34 - 1.41 (m, 9H), 1.19 - 1.34 (m, 3H), 0.96 - 1.17 (m, 6H); LCMS (方法C)：Rt 1.879 min, m/z：677.2 [M+H]
+, 88.16%。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 23) 
在0℃向((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2,2-二氟乙基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(2 g，2.96 mmol)於2,2,2-三氟乙醇(15 mL)中之經攪拌溶液中添加TMSCl (1.133 mL，8.87 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h。TLC指示SM完全耗盡。在減壓下濃縮溶劑且與EtOAc共蒸餾，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(2.081 g，102%產率)。LCMS (方法C)：Rt 1.519 min, m/z：577.2 [M+H]
+, 88.73%。
中間物 24. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. 5- 氟 -N- 異丙基 -2-( 嘧啶 -5- 基氧基 )-N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺 
在乾燥的100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酸(2.2 g，9.39 mmol)添加於THF (20 mL)中。向此溶液中依序添加N-(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺鹽酸鹽(1.668 g，9.39 mmol)、丙烷磷酸酐(8.97 g，14.09 mmol，50%於DMF中)及DIPEA (5.06 mL，28.2 mmol)。在70℃攪拌所得反應混合物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。16 h之後，用冷水(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2×30 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到4 g呈棕色膠狀物之粗產物。粗產物係藉由Biotage-isolera 1，使用230-400目矽膠來純化。所需產物係以3% MeOH/DCM溶離。收集含有所需產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈棕色膠狀物之5-氟-N-異丙基-2-(嘧啶-5-基氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(2.2 g，5.86 mmol，62.4%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.80 min, m/z：358.0 [M+H]
+, 52.87%。
步驟 2. 5-(4- 氟 -2-( 異丙基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 1- 氧化物 
在乾燥的100 mL雙頸圓底燒瓶中，將5-氟-N-異丙基-2-(嘧啶-5-基氧基) N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(2 g，5.60 mmol)添加於THF (3 mL)中，且將溶液冷卻至0℃。向此溶液中添加過氧化氫脲(1.053 g，11.19 mmol)及TFAA (2.398 g，11.42 mmol)。隨後在0℃至10℃攪拌反應混合物1 h，藉由TLC (100%於EtOAc中)監測反應進展。反應完成後，用飽和碳酸氫銨(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2×30 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到呈液體之5-(4-氟-2-(異丙基(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶1-氧化物(2.5 g，4.32 mmol，77%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.65 min, m/z：372.2 [M-H]
-, 66.62%。
步驟 3. 2-((4- 氯嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺 
在乾燥的100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-(4-氟-2-(異丙基(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶1-氧化物(2.5 g，6.70 mmol)添加於EtOAc (20 mL)中，且將溶液冷卻至-15℃。向此溶液中添加DIPEA (6.18 mL，33.5 mmol)及POCl
3(2.054 g，13.39 mmol)，且在0℃攪拌反應物30 min。使反應混合物達到室溫且攪拌16 h。藉由TLC (50% EtOAc/己烷)監測反應進展。16 h之後，在減壓下濃縮反應混合物，得到4 g呈棕色膠狀物之粗化合物。粗化合物係藉由Biotage-isolera 1，使用230-400目矽膠來純化。所需產物係以50% EtOAc/己烷溶離。收集含有所需產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈液體之2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(1.3 g，2.65 mmol，39.6%產率)。LCMS (方法B)：Rt 2.02 min, m/z：392.0 [M+H]
+, 79.94%。
步驟 4. 2-(5-(4- 氟 -2-( 異丙基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在乾燥的100 mL單頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(1.3 g，3.32 mmol)及2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(1.134 g，4.31 mmol)添加於2-丙醇(20 mL)中。向此溶液中添加DIPEA (1.739 mL，9.96 mmol)且在80℃攪拌反應混合物3 h。藉由TLC (100% EtOAc)監測反應進展。3 h之後，經旋轉式蒸發器濃縮反應混合物，得到2.6 g呈棕色膠狀物之粗產物。粗產物係藉由Biotage-isolera 1，使用230-400目矽膠來純化。所需產物係以60% EtOAc/己烷溶離。收集含有所需產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈膠質固體之2-(5-(4-氟-2-(異丙基(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.3 g，62.0%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.851 min, m/z：582.2 [M+H]
+, 92.04%。
步驟 5. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 24) 
在乾燥的100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-(5-(4-氟-2-(異丙基(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.3 g，2.235 mmol)添加於2,2,2-三氟乙醇(5 mL)中。將溶液冷卻至0℃，隨後添加TMSCl (1.143 ml，8.94 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。1 h之後，經旋轉式蒸發器濃縮反應混合物，得到呈固體之2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺鹽酸鹽(1.1 g，1.950 mmol，87%產率)。LCMS (方法B)：Rt 0.860 min, 482.2 [M+H]
+ ,91.8%。
步驟 6. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺 ( 中間物 22 ) 
用飽和碳酸氫銨(200 mL)鹼化粗中間物24 (4 g)，且用EtOAc (2×50 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到呈液體之2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(3.1 g，5.71 mmol，72.1%產率)。LCMS (方法B)：Rt 0.99 min, 482.2 [M+H]
+ ,88.62%。
中間物 25. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. ((3R,6S)-6-((2-(5-(4- 氟 -2-( 異丙基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 
在乾燥的100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺鹽酸鹽(900 mg，1.738 mmol)及((2
S,5
R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基-4-甲基苯磺酸酯(737 mg，1.911 mmol)添加至NMP (10 mL)中。向此溶液中添加K
2CO
3(720 mg，5.21 mmol)及KI (346 mg，2.085 mmol)，且在80℃攪拌反應混合物16 h。用TLC (5% MeOH/DCM)監測反應進展。16 h之後，用冷水(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2×30 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到2.5 g呈棕色膠狀物之粗化合物。粗化合物係藉由Biotage-isolera 1，使用230-400目矽膠來純化。所需產物係以3% MeOH/DCM溶離。收集含有所需產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈黏稠液體之((3R,6S)-6-((2-(5-(4-氟-2-(異丙基(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1.2 g，0.858 mmol，49.4%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.47 min, m/z：695.2 [M+H]
+, 49.66%。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2,2,2 三氟乙基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 25) 
在乾燥的100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將((3R,6S)-6-((2-(5-(4-氟-2-(異丙基(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1.2 g，1.727 mmol)添加於2,2,2-三氟乙醇(10 mL)中。在0℃向此溶液中添加TMSCl (0.883 ml，6.91 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2 h。用TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。2 h之後，在減壓下濃縮反應混合物，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺鹽酸鹽(1 g，1.244 mmol，72.0%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.03 min, m/z：595.2 [M+H]
+, 78.53%。
中間物 26. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. 2-(5-(2-((3,3- 二氟環丁基 )( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在乾燥的250 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(三級丁氧基羰基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(2 g，4.31 mmol)添加於DMF (15 mL)中。向此溶液中依序添加HATU (1.965 g，5.17 mmol)、3,3-二氟-N-異丙基環丁-1-胺(1.927 g，12.92 mmol)及Et
3N (3.00 mL，21.53 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC (100% EtOAc)監測反應進展。用水(40 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由Biotage-isolera 1，使用230-400目矽膠來純化。所需產物係以5% MeOH/DCM溶離。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈固體之純2-(5-(2-((3,3-二氟環丁基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.82 g，2.137 mmol，49.6%產率)。LCMS (方法C)：Rt 2.11 min, m/z：590.8 [M+H]
+, 66.63%。
步驟 2. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 26) 
在乾燥的50 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-(5-(2-((3,3-二氟環丁基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.93 g，3.27 mmol)添加且溶解於2,2,2-三氟乙醇(15 mL)中。將溶液冷卻至0℃且添加TMSCl (1.039 mL，8.18 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物，其與EtOAc (2×20 mL)共蒸餾，得到呈固體之2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(1.66 g，2.56 mmol，78%產率)。LCMS (方法C)：Rt 1.57 min, m/z：490.3 [M+H]
+, 48.13%。
中間物 27. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(3,3- 二氟環丁基 ) -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3,3- 二氟環丁基 )( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 
在乾燥的250 mL單頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(5 g，8.66 mmol)添加且溶解於DMF (60 mL)中。在室溫下向此溶液中添加Et
3N (6.03 mL，43.3 mmol)及HATU (4.94 g，12.99 mmol)。攪拌溶液10 min，隨後添加3,3-二氟-N-異丙基環丁-1-胺(4.52 g，30.3 mmol)，且攪拌混合物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用水(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液。粗化合物係藉由Biotage-isolera 1，使用230-400目矽膠來純化。所需產物係以5% MeOH/DCM溶離。收集含有所需產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈黏稠液體之((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3,3-二氟環丁基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(5.1 g，5.95 mmol，68.8%產率)。LCMS (方法A)：Rt 2.25 min, m/z：703.5 [M+H]
+, 82.07%。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 27) 
在乾燥的250 mL單頸圓底燒瓶，在氮氣氛圍中下將((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3,3-二氟環丁基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(5 g，7.11 mmol)添加於2,2,2-三氟乙醇(50 mL)中。將溶液冷卻至0℃，且添加TMSCl (2.319 g，21.34 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。經旋轉式蒸發器濃縮反應混合物，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(5.3 g，5.64 mmol，79%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.61 min, m/z：603.3 [M+H]
+, 67.99%。
中間物 28. (R)-2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 及 中間物 29 ： 2-((4-(7-(((2R,5S)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. (R)-5- 氟 -N- 異丙基 -2-( 嘧啶 -5- 基氧基 )-N-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
在乾燥的1000 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酸(25.0 g，107 mmol)添加於DMF(250 mL)中。在0℃向此溶液中添加DIPEA (59.1 mL，320 mmol)、HATU (60.9 g，160 mmol)及(R)-N-異丙基四氫呋喃-3-胺(16.55 g，128 mmol)。在0℃攪拌反應物10 min，隨後使其升溫至室溫且攪拌22 h。藉由TLC (100% EtOAc/己烷)監測反應進展。用水(300 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2×500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(2×300 mL)洗滌，經Na
2SO4乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器濃縮，得到呈液體之粗(R)-5-氟-N-異丙基-2-(嘧啶-5-基氧基)-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺(22.5 g，34.9 mmol，32.7%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.63 min, m/z：346.2 [M+H]
+, 53.64%。
步驟 2. ((R)-5-(4- 氟 -2-( 異丙基 ( 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 1- 氧化物 
在乾燥的1000 mL三頸RB中，在氮氣氛圍下將(R)-5-氟-N-異丙基-2-(嘧啶-5-基氧基)-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺(17.0 g，49.2 mmol)添加於THF (170 mL)中。在0℃向此溶液中添加過氧化氫脲(9.26 g，98 mmol)，然後逐滴添加TFAA (13.68 mL，98 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。在0℃添加另一份過氧化氫脲(9.26 g，98 mmol)及TFAA (136.8 ml，98 mmol)，且在室溫下進一步攪拌反應混合物2 h。藉由TLC (100% EtOAc)監測反應進展。完成後，用飽和碳酸氫鹽溶液(200 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3×500 mL)萃取反應混合物。將合併之有機層用飽和硫代硫酸鈉溶液(2×250 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾，且經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗產物。用20% EtOAc/己烷(60 mL)洗滌粗產物且在減壓下乾燥，得到呈固體之((R)-5-(4-氟-2-(異丙基(四氫呋喃-3-基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶1-氧化物(15.0 g，23.66 mmol，48.1%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.335 min, m/z：362.2 [M+H]
+, 56.67%。
步驟 3. (R)-2-((4- 氯嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
在乾燥的250 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下使(R)-5-(4-氟-2-(異丙基(四氫呋喃-3-基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶1-氧化物(18.0 g，49.8 mmol)懸浮於EtOAc (180 mL)中。在0℃向此溶液中添加DIPEA (43.4 mL，249 mmol)，然後逐滴添加POCl
3(8.38 mL，90 mmol)。在室溫下攪拌所得反應物2 h。藉由TLC (30% EtOAc/己烷)監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗化合物。粗化合物係藉由Biotage-isolera 1，使用230-400目矽膠來純化。所需產物係以30-45% EtOAc/己烷溶離。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈黏稠液體之((R)-2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺(2.4 g，5.06 mmol，10.15%產率)。LCMS (方法E)：Rt 1.72 min, m/z：380.1 [M+H]
+, 80.23 %。
步驟 4. (R)-2-(5-(4- 氟 -2-( 異丙基 ( 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在乾燥的250 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(R)-2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺(2.4 g，6.32 mmol)添加於2-丙醇(10 mL)中。在0℃向此溶液中添加DIPEA (3.50 mL，18.96 mmol)，然後逐滴添加2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(1.993 g，7.58 mmol)。在90℃攪拌所得反應混合物2 h。藉由TLC (50% EtOAc/己烷)監測反應進展。2 h之後，在減壓下濃縮反應混合物，用水(100 mL)稀釋，且用EtOAc (3×75 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾，且經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由Biotage-isolera 1，使用230-400目矽膠來純化。所需產物係以100% EtOAc溶離。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈固體之(R)-2-(5-(4-氟-2-(異丙基(四氫呋喃-3-基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(2.0 g，3.31 mmol，52.4%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.718 min, m/z：570.4 [M+H]
+, 94.64%。
步驟 5. (R)-2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 28) 
在乾燥的100 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(R)-2-(5-(4-氟-2-(異丙基(四氫呋喃-3-基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(2.0 g，3.51 mmol)添加於2,2,2-三氟乙醇(11.0 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加TMSCl (1.782 mL，14.04 mmol)，且在室溫下攪拌所得反應物2 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。2 h之後，在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。用EtOAc濕磨粗產物，得到呈固體之(R)-2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(1.7 g，3.23 mmol，92%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.09 min, m/z：470.2 [M+H]
+, 96.42%。
步驟 7. ((3S,6R)-6-((2-(5-(4- 氟 -2-( 異丙基 ((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 
在乾燥的100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(R)-2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(0.6 g，1.186 mmol)添加於ACN (10 mL)中。在室溫下向此反應混合物中添加K
2CO
3(0.819 g，5.93 mmol)、KI (0.197 g，1.186 mmol)及4-甲基苯磺酸((2R,5S)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(0.503 g，1.304 mmol)，且在90℃攪拌所得反應混合物22 h。TLC顯示存在兩種起始物質。將NMP (5 mL)添加至反應混合物中且在90℃繼續反應22 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用冰冷水(30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (100 mL)稀釋。分離有機層，且用EtOAc (2×30 mL)進一步萃取水層。將合併之有機層用飽和氯化銨溶液(50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。粗化合物係藉由Biotage-isolera 1，使用230-400目矽膠來純化。所需產物係以8% MeOH/DCM溶離。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈黏稠液體之((3S,6R)-6-((2-(5-(4-氟-2-(異丙基((R)-四氫呋喃-3-基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.72 g，0.852 mmol，71.9%產率)。LCMS (方法E)：Rt 1.80 min, 683.6 [M+H]
+, 80.82%。
步驟 8. 2-((4-(7-(((2R,5S)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 29) 
在乾燥的100 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將((3S,6R)-6-((2-(5-(4-氟-2-(異丙基((R)-四氫呋喃-3-基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.72 g，1.054 mmol)添加於2,2,2-三氟乙醇(10 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加TMSCl (0.539 ml，4.22 mmol)，且在室溫下攪拌所得反應物2 h。藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。2 h之後，在減壓下濃縮反應混合物且用EtOAc (3 mL)濕磨，得到粗化合物。用10% NaHCO
3鹼化粗物質且用10% MeOH/DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機層經Na
2SO
4乾燥且在真空下濃縮，得到呈黏稠液體之2-((4-(7-(((2R,5S)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-((R)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(0.3 g，0.319 mmol，30.2%產率)。LCMS (方法E)：Rt 1.34 min, m/z：583.5 [M+H]
+, 61.98%。
中間物 30. (S)-2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽及 中間物 31 ： 2-((4-(7-(((2R,5S)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. (S)-5- 氟 -N- 異丙基 -2-( 嘧啶 -5- 基氧基 )-N-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
在乾燥的250 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酸(4 g，17.08 mmol)添加於DMF (20 mL)中。在室溫下向此溶液中添加Et
3N (9.52 mL，68.3 mmol)、HATU (9.74 g，25.6 mmol)及(S)-N-異丙基四氫呋喃-3-胺(3.31 g，25.6 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。16 h之後，使反應混合物冷卻至0℃，用飽和氯化銨(100 mL)淬滅且用EtOAc (2×250 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗物質。粗物質係藉由矽膠管柱層析，用50% EtOAc/己烷溶離來純化。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈淡棕色膠狀物之(S)-5-氟-N-異丙基-2-(嘧啶-5-基氧基)-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺(0.7 g，1.581 mmol，9.26%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ9.00 - 8.90 (m, 1H), 8.60 - 8.48 (m, 2H), 7.49 - 7.27 (m, 3H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.23 - 3.06 (m, 1H), 1.19 - 0.97 (m, 7H); LCMS (方法B)：Rt 1.50 min, 346.2 [M+H]
+, 77.69%。
步驟 3.(
S)-5-(4- 氟 -2-( 異丙基 ( 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 1- 氧化物 
在氮氣下向乾燥的100 mL三頸圓底燒瓶中添加含(S)-5-氟-N-異丙基-2-(嘧啶-5-基氧基)-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺(0.7 g，2.027 mmol)之THF (12 mL)。將所得溶液冷卻至0℃且添加過氧化氫脲(0.381 g，4.05 mmol)，然後逐滴添加TFAA (0.573 mL，4.05 mmol)，維持溫度低於室溫。在室溫下攪拌反應物2 h。在0℃向反應混合物中添加另一份過氧化氫脲(0.381 g，4.05 mmol)及TFAA (0.573 mL，4.05 mmol)，且在室溫下攪拌反應物2 h，藉由TLC監測反應進展。反應完成後，用碳酸氫鹽溶液(20 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗產物。用己烷(3×100 mL)洗滌粗產物且乾燥，得到呈半固體之粗(S)-5-(4-氟-2-(異丙基(四氫呋喃-3-基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶1-氧化物(0.94 g，1.509 mmol，74.4%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.33 min, m/z：362.1 [M+H]
+, 58.03%。
步驟 4. (S)-2-((4- 氯嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
在0℃在氮氣氛圍下向(S)-5-(4-氟-2-(異丙基(四氫呋喃-3-基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶1-氧化物(9.3 g，25.7 mmol)於無水EtOAc (120 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DIPEA (23.76 mL，129 mmol)及POCl
3(4.81 ml，51.5 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h。藉由TLC監測反應進展。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。粗產物係藉由矽膠管柱層析，使用50-80% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈淡棕色膠狀物之(S)-2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺(2.1 g，4.15 mmol，16.11%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.88 min, m/z：380.1 [M+H]
+, 74.82%。
步驟 5. (S)-2-(5-(4- 氟 -2-( 異丙基 ( 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
於室溫在氮氣氛圍下向2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(1.5 g，5.71 mmol)於無水IPA (25 mL)中之經攪拌溶液中添加Et
3N (3.98 mL，28.5 mmol)及(S)-2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺(2.168 g，5.71 mmol)。在80℃加熱反應物2 h。藉由TLC監測反應進展。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。粗產物係藉由矽膠管柱層析，使用2% MeOH/DCM作為溶離劑來純化。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈固體之(S)-2-(5-(4-氟-2-(異丙基(四氫呋喃-3-基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(2.5 g，3.48 mmol，60.9%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.95 min, m/z：570.8 [M+H]
+, 79.19%。
步驟 6. (S)-2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 30) 
在0℃在氮氣氛圍下向(S)-2-(5-(4-氟-2-(異丙基(四氫呋喃-3-基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(2.5 g，4.39 mmol)於無水三氟乙醇(10 mL)中之經攪拌溶液中緩慢逐滴添加TMSCl (2.228 mL，17.55 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到呈固體之粗(S)-2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(2.6 g，4.01 mmol，91%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.28 min, m/z：470.2 [M+H]
+, 76.72%。
步驟7.
((3S,6R)-6-((2-(5-(4- 氟 -2-( 異丙基 ((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 
於室溫在氮氣氛圍下向(S)-2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(0.3 g，0.593 mmol)於CH
3CN:NMP (7:3，13 mL)中之經攪拌溶液中添加K
2CO
3(0.410 g，2.96 mmol)及KI (0.098 g，0.593 mmol)，然後添加4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(0.274 g，0.711 mmol)。在90℃加熱所得反應混合物48 h，且藉由TLC及LCMS監測反應進展。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和氯化鈉(10 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗((3R,6S)-6-((2-(5-(4-氟-2-(異丙基((S)-四氫呋喃-3-基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.29 g，0.293 mmol，49.4%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.89 min, m/z：683.4 [M+H]
+, 69.02%。
步驟 8. 2-((4-(7-(((2R,5S)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 31) 
在0℃在氮氣氛圍下向((3R,6S)-6-((2-(5-(4-氟-2-(異丙基((S)-四氫呋喃-3-基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.29 g，0.425 mmol)於無水三氟乙醇(7.5 mL)中之經攪拌溶液中緩慢逐滴添加TMSCl (0.217 mL，1.699 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5 h，藉由TLC及LCMS監測反應進展。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到呈固體之粗2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-((S)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(0.26 g，0.370 mmol，87%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.434 min, m/z：583.3 [M+H]
+, 61.26%。
中間物 32. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-( 氰基甲基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. 2-( 異丙基胺基 ) 乙腈 
在0℃在氮氣氛圍下向2-溴乙腈(500 mg，4.17 mmol)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加Et
3N (422 mg，4.17 mmol)，然後添加丙-2-胺(246 mg，4.17 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。反應完成後，用水(10 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到呈半固體之粗2-(異丙基胺基)乙腈(300 mg，3.06 mmol，73.3%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 1.03 - 0.93 (m, 6H)。
步驟 2. 2-(5-(2-(( 氰基甲基 )( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在0℃向2-((4-(7-(三級丁氧基羰基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(300 mg，0.654 mmol)於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加Et
3N (0.365 mL，2.62 mmol)及HATU (498 mg，1.309 mmol)，然後添加2-(異丙基胺基)乙腈(96 mg，0.981 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。反應完成後，用水(25 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將有機層用冰冷水(3×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗化合物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈淺黃色膠狀物之純化合物2-(5-(2-((氰基甲基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(300 mg，0.557 mmol，85%產率)。產物形成藉由LCMS確認且用於下一步驟中。LCMS (方法B)：Rt 1.91 min, m/z：500.4 [M+H]
+, 99.74%。
步驟 3. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-( 氰基甲基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 32) 
在0℃在氮氣氛圍下向2-(5-(2-((氰基甲基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(300 mg，0.557 mmol)於2,2,2-三氟乙醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加TMSCl (0.285 mL，2.228 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到呈固體之粗2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(氰基甲基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(255 mg，0.537 mmol，96%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.37 (s, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 1H), 7.45 - 7.02 (m, 2H), 6.19 - 5.99 (m, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 4.11 - 3.77 (m, 6H), 3.11 - 2.88 (m, 4H), 1.97 - 1.81 (m, 4H), 1.25 - 1.00 (m, 6H)。
中間物 33. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2- 氰基乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. 2-(5-(2-((2- 氰基乙基 )( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在0℃向2-((4-(7-(三級丁氧基羰基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(500 mg，1.091 mmol)在氮氣氛圍下溶解於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加Et
3N (0.631 mL，4.36 mmol)、HATU (829 mg，2.181 mmol)及3-(異丙基胺基)丙腈(183 mg，1.636 mmol)。在室溫下攪拌所得反應物16 h，藉由TLC (5% MeOH/DCM)監測反應進展。反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2×50 mL)萃取。將有機層用冰冷水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾，且濾液經旋轉式蒸發器濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由Biotage-isolera 1管柱層析，使用230-400目矽膠且用(5-8%)甲醇/DCM溶離來純化。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈半固體之2-(5-(2-((2-氰基乙基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(400 mg，0.507 mmol，46.5%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.35 - 8.27 (m, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.44 - 7.23 (m, 2H), 7.12 - 6.98 (m, 1H), 4.51 - 4.35 (m, 2H), 4.08 - 3.66 (m, 5H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 1.75 - 1.55 (m, 4H), 1.49 - 1.31 (m, 9H), 1.22 - 1.03 (m, 6H); LCMS (方法B)：Rt 1.677 min, m/z：553.5 [M+H]
+, 76.57%。
步驟 2. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2- 氰基乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 33) 
在0℃向2-(5-(2-((2-氰基乙基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(400 mg，0.724 mmol)於2,2,2-三氟乙醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加TMSCl (0.370 mL，2.90 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。反應完成後，在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮反應混合物，得到呈固體之粗2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2-氰基乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(300 mg，0.472 mmol，65.3%產率)。LCMS (方法B)：Rt 0.862 min, m/z：453.4 [M+H]
+, 77.64%。
中間物 34. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2- 氰基乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2- 氰基乙基 )( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 
於室溫在氮氣氛圍下向2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(400 mg，0.700 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (532 mg，1.399 mmol)及三乙胺(0.293 mL，2.099 mmol)，然後添加3-(異丙基胺基)丙腈(94 mg，0.840 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物18 h。藉由TLC監測反應進展。用冰冷水(30 mL)淬滅反應混合物。藉由過濾收集所得固體且溶解於DCM中。溶液經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到呈半固體之((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2-氰基乙基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(430 mg，0.288 mmol，41.2%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.391 min, m/z：666.4 [M+H]
+, 44.67%。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2- 氰基乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 34) 
在室溫下向((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2-氰基乙基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(430 mg，0.646 mmol)於2,2,2-三氟乙醇(5 mL)中之溶液中添加TMSCl (0.165 mL，1.292 mmol)。藉由TLC監測反應。完成後，經旋轉式蒸發器將反應物濃縮至乾燥。用EtOAc (1 mL)濕磨所得粗物質，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2-氰基乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(355 mg，0.412 mmol，63.7%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.863 min, 566.3 [M+H]
+, 65.6%。
中間物 35. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯鹽酸鹽 
經15分鐘之時段在0℃向4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(10 g，25.9 mmol)於三氟乙醇(100 mL)中之溶液中添加TMSCl (9.86 g，91 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。在真空下濃縮反應混合物，與EtOAc (2×100 mL)共蒸餾，且在真空下乾燥，得到呈固體之4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯鹽酸鹽(8 g，24.86 mmol，96%產率)。LCMS (方法E)：Rt 1.44 min, m/z：286.1 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.36 min, 97.52%。
中間物 37. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-( 甲基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
將4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯鹽酸鹽(95 g，295 mmol)於DCM(950 mL)中之溶液冷卻至0℃。向此溶液中緩慢添加三乙胺(411 mL，2952 mmol)。攪拌反應物30分鐘，隨後經10分鐘之時段在0℃添加甲磺醯氯(34.3 mL，443 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用DCM (1000 mL)稀釋，相繼用飽和NaHCO
3溶液(2 L)、H
2O (2×2 L)及鹽水溶液(2 L)洗滌，經Na
2SO
4乾燥並過濾。濃縮濾液，得到粗化合物(110 g)。粗化合物係藉由矽膠管柱層析，用(50-75%) EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到呈固體狀之4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(甲基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(75 g，196 mmol，66.5%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.78 (d,
J= 8.38 Hz, 2H), 7.49 (d,
J= 8.00 Hz, 2H), 7.09 (d,
J= 7.38 Hz, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.37 - 3.47 (m, 1H), 3.07 - 3.19 (m, 1H), 2.98 (d,
J= 10.76 Hz, 1H), 2.92 (s, 3 H), 2.43 (s, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.42 - 1.23 (m, 2H); LCMS (方法A)：Rt 1.69 min, m/z：361.9 [M-H]
-; HPLC (方法A)：Rt 5.22 min, 93.54%。
中間物 36. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-((1- 甲基乙基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
此化合物係遵循針對中
間物 37之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用6.3當量的Et
3N及1.93當量的丙烷-2-磺醯氯並且使用THF:DMF (1:1)作為溶劑。
產率：46.8%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.05 (d,
J= 7.88 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.45 - 1.25 (m, 3H), 1.23 - 1.17 (m, 6H); LCMS (方法B)：Rt 1.90 min, m/z：390.2 [M-H]
-; HPLC (方法A)：Rt 5.70 min, 92.71%。
中間物 38. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
此化合物係遵循針對
中間物 37之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.5當量的乙磺醯氯。
產率：100%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.49 (d,
J= 7.88 Hz, 2H), 7.11 (d,
J= 7.63 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.44 - 1.23 (m, 2H), 1.17 (t,
J= 7.32 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.79 min, m/z：376.2 [M-H]
-; HPLC (方法A)：Rt 5.46 min, 97.21%。
中間物 39. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-( 環丙烷磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
此化合物係遵循針對
中間物 37之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用2.5當量的環丙烷磺醯氯及5當量的Et
3N並且使用DMF:THF (1:1)作為溶劑。產率：79%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.78 (d,
J= 8.38 Hz, 2H), 7.49 (d,
J= 8.00 Hz, 2H), 7.13 (d,
J= 7.88 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.46 -3.38 (m, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.45 - 1.22 (m, 2H), 1.00 - 0.81 (m, 4H); LCMS (方法B)：Rt 1.82 min, m/z：388.0 [M-H]
-; HPLC (方法A)：Rt 5.56 min, 99.82%。
中間物 40. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-((N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
此化合物係遵循針對
中間物 37之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用3當量的Et
3N及1.1當量的甲基胺磺醯氯。產率：45%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.78 (d,
J= 8.25 Hz, 2H), 7.49 (d,
J= 8.00 Hz, 2H), 6.91 (d,
J= 7.13 Hz, 1H), 6.70 (q,
J= 5.13 Hz, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.84 (dd,
J= 6.13, 1.88 Hz, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.44 - 2.41 (m, 5H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.43 - 1.17 (m, 2H); LCMS (方法B)：Rt 1.686 min, m/z：379.2 [M+H]
+, 99.91%。
中間物 41. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-((N- 乙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
此化合物係遵循針對
中間物 37之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用3當量的Et
3N及2當量的乙基胺磺醯氯。產率：69%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.78 (d,
J= 8.25 Hz, 2H), 7.49 (d,
J= 8.00 Hz, 2H), 6.87 (d,
J= 7.00 Hz, 1H), 6.79 (t,
J= 5.82 Hz, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.40 (ddd,
J= 11.19, 6.19, 2.50 Hz, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.37 - 1.20 (m, 2H), 1.05 (t,
J =7.25 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.79 min, m/z：393.2 [M+H]
+, 91.82%。
中間物 42. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-((N- 環丙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
步驟 1. 環丙基胺基磺酸 
在乾燥的100 mL單頸圓底燒瓶中將環丙胺(2.0 g，35.0 mmol)添加至DCM (20 mL)中。在0℃向其中逐滴添加氯硫酸(0.700 mL，10.51 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液，且使反應物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC (20%甲醇/DCM)監測反應。完成後，反應混合物經旋轉式蒸發器濃縮，用DCM (50 mL)濕磨，過濾且乾燥，得到呈膠質液體之環丙基胺基磺酸(2.1 g，43.7%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.40 - 8.23 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 0.83 - 0.58 (m, 4H)。
步驟 2 及 步驟 3. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-((N- 環丙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 ( 中間物 42) 
在氮氣氛圍下，向100 mL單頸圓底燒瓶中添加含環丙基胺基磺酸(1 g，7.29 mmol)之甲苯(10 mL)。在0℃向其中添加PCl
5(1.518 g，7.29 mmol)，且在75℃加熱反應物2 h。使反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮，得到粗磺醯氯。
中間物 42係遵循針對
中間物 37之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的Et
3N及1.0當量的
中間物 35。產率：45%; LCMS (方法E)：Rt 1.749 min, m/z：405.1 [M+H]
+, 98.49%。
中間物 43. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-((N- 異丙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
此化合物係遵循針對
中間物 37之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的Et
3N及1.2當量的異丙基胺磺醯氯。產率：94%; LCMS (方法E)：Rt 1.987 min, m/z：405.2 [M-H]
-, 99.32%。
中間物 44. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-((N- 丙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
此化合物係遵循針對
中間物 37之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1當量的丙烷-1-磺醯氯及5當量的Et
3N。產率：62.5%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 6.86 (d,
J= 7.00 Hz, 1H), 6.81 (t,
J= 5.94 Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 1H), 1.52 - 1.63 (m, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 2H), 0.86 (t,
J= 7.38 Hz, 3H); LCMS (方法A)：Rt 2.01 min, m/z：405.2 [M-H]
-, 98.65%。
中間物 45. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-((N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
步驟 1. (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基磺酸 
此化合物係遵循步驟1中的
中間物 42之合成所描述的通用程序來合成。
將所得固體與甲苯(10 mL)共蒸餾且在真空下乾燥，得到粗化合物，其不經進一步純化即用於後續步驟中。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.89 (br s, 2 H), 3.89 (q,
J= 9.71 Hz, 2H)。
步驟 2 及步驟 3. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-((N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 ( 中間物 45) 
此化合物係遵循針對
中間物 37之合成所描述之通用程序來合成，且磺醯氯係如針對步驟2中的
中間物 42之合成所描述來製備。產率：31.2%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.78 (d,
J= 8.25 Hz, 2H), 7.49 (d,
J= 8.00 Hz, 2H), 7.19 (d,
J =7.13 Hz, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.92- 1.97 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.39 - 1.22 (m, 2H); LCMS (方法E)：Rt 1.914 min, m/z：(455.0) (M-H)
-, 99.94%。
中間物 46. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-((N-( 環丙基甲基 ) 胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
步驟 1. ( 環丙基甲基 ) 胺基磺酸 
此化合物係遵循步驟1中的
中間物 42之合成所描述的通用程序來合成。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.38 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.64 (d,
J= 7.25 Hz, 2H), 0.94 - 1.06 (m, 1H), 0.47 - 0.56 (m, 2H), 0.26 - 0.31 (m, 2H)。
步驟 2. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-((N-( 環丙基甲基 ) 胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 ( 中間物 46) 
此化合物係遵循針對
中間物 37之合成所描述之通用程序來合成，且磺醯氯係如針對步驟2中的
中間物 42之合成所描述來製備。產率：2.5%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.74 - 7.81 (m, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 2H), 6.94 (t,
J= 6.07 Hz, 1H), 6.84 (d,
J= 7.25 Hz, 1H), 3.96 - 4.02 (m, 1H), 3.83 - 3.93 (m, 2H), 3.36 - 3.43 (m, 1H), 2.89 - 3.07 (m, 2H), 2.66 (t,
J= 6.38 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.89 - 1.99 (m, 1H), 1.56 ( dd,
J= 12.51, 2.13 Hz, 1H), 1.17 - 1.40 (m, 2H), 0.84 - 1.02 (m, 1H), 0.37 - 0.47 (m, 2H), 0.11 - 0.19 (m, 2H)。
中間物 47. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
此化合物係遵循針對中
間物 37之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.2當量的二甲基胺磺醯氯及7當量的Et
3N並且使用THF:DMF (1:1)作為溶劑。產率：50.6%;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ7.81 (d,
J= 8.25 Hz, 2H), 7.37 (d,
J= 8.00 Hz, 2H), 4.11 (ddd,
J= 10.98, 4.72, 2.19 Hz, 1H), 3.99 (d,
J= 5.13 Hz, 2H), 3.84 - 3.83 (m, 1H), 3.56 3.44 - (m, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 1H), 3.05 (t,
J= 10.82 Hz, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.51 - 1.30 (m, 2H); LCMS (方法A)：Rt 1.749 min, m/z：393.5 [M+H]
+, 95.64%。
中間物 48.4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-((N- 乙基 -N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
此化合物係遵循針對
中間物 37之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用8當量的Et
3N及2當量的乙基(甲基)胺磺醯氯。產率：62.1%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.16 (d,
J =7.38 Hz, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.43 - 1.22 (m, 2H), 1.08 (t,
J =7.13 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt 2.017 min, m/z：(407.2) [M+H]
+, 98.01%。
中間物 49. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-( 吡咯啶 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
此化合物係遵循針對
中間物 37之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1當量的吡咯啶-1-磺醯氯及1當量的Et
3N。產率：48.7%; LCMS (方法A)：1.92 min, m/z：419.2 [M+H]
+, 99.95%。
中間物 50. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-((N,N- 二乙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
此化合物係遵循針對中
間物 37之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.3當量的二乙基胺磺醯氯及3當量的Et
3N並且使用THF:DMF (1:1)作為溶劑。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.78 (d,
J =8.25 Hz, 2H), 7.49 (dd,
J =8.50, 0.63 Hz, 2H), 7.14 (d,
J =7.63 Hz, 1H), 3.99 (dd,
J =10.51, 2.88 Hz, 1H), 3.89 (dd,
J =10.57, 6.57 Hz, 1H), 3.80 - 3.85 (m, 1H), 3.37 - 3.46 (m, 1H), 3.08 - 3.14 (m, 4H), 2.93 - 3.06 (m, 2H), 2.53 - 250 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.91 - 1.97 (m, 1H), 1.73 - 1.88 (m, 4H), 1.52 - 1.61 (m, 1H), 1.24 - 1.43 (m, 2H)
中間物 51. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-( 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
此化合物係遵循針對
中間物 37之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的Et
3N及2當量的氮雜環丁烷-1-磺醯氯。產率：78%; LCMS (方法A)：Rt 1.941 min, m/z：404.9 [M+H]
+, 98.24%。
中間物 52. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-((1- 甲基 -1H- 吡唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
此化合物係遵循針對
中間物 37之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的Et
3N及1當量的1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯。產率：77%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.23 (s, 1H), 7.76 (d,
J= 8.38 Hz, 2H), 7.72 (d,
J= 0.50 Hz, 1H), 7.53 (br d,
J= 6.25 Hz, 1H), 7.48 (d,
J= 8.00 Hz, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.38 - 1.20 (m, 2H); LCMS (方法B)：Rt 1.822 min, m/z：430.2 [M+H]
+, 81.75%。
中間物 53. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-(N'-( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 乙基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
步驟 1 ： N-( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 乙磺醯胺 
在250 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將乙烷磺醯胺(5.0 g，45.8 mmol)添加至THF (50 mL)中。在0℃下向此反應混合物中分批添加NaH (2.016 g，50.4 mmol)，且繼續攪拌30 min。隨後，在0℃添加TBDMSCl (7.60 g，50.4 mmol)，且在室溫下攪拌反應物2 h。藉由TLC (50% EtOAc/己烷)監測反應進展。2 h之後，用冰冷水(20 mL)淬滅反應物且用EtOAc (50 mL)萃取。分離有機層，且用EtOAc (2×50 mL)再萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥並過濾，且在真空下濃縮濾液，得到呈灰白色固體之N-(三級丁基二甲基矽烷基)乙磺醯胺(7.0 g，68.4%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ6.89 (s, 1H), 2.96 - 2.94 (m, 2H), 1.22 (t,
J= 14.8 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。
步驟 2 及步驟 3 ： 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-(N'-( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 乙基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 ( 中間物 53) 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氬氣氛圍下將三苯膦(646 mg，2.462 mmol)及全氯乙烷(583 mg，2.462 mmol)添加至CHCl
3(3.5 mL)中。在70℃加熱所得溶液5 h。觀測到白色懸浮液形成。將反應混合物冷卻至室溫。添加Et
3N (0.469 mL，3.36 mmol)，且再攪拌反應物10 min。觀測到黃色懸浮液形成。在0℃向此反應混合物中逐滴添加N-(三級丁基二甲基矽烷基)乙磺醯胺(500 mg，2.238 mmol)於氯仿(0.80 mL)中之溶液，且攪拌反應物30 min。向此反應混合物中添加含4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基鹽酸鹽(720 mg，2.238 mmol)及Et
3N (0.312 mL，2.238 mmol)之THF (0.60 mL)，且在0℃再攪拌反應物30 min。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌16 h。藉由TLC (60% EtOAc/己烷)監測反應進展。反應完成後，濃縮反應混合物，用水(20 mL)淬滅，且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。粗化合物係藉由矽膠管柱層析且用0-40% EtOAc/己烷作為溶離劑溶離來純化。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈膠質液體之4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N'-(三級丁基二甲基矽烷基)乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(250 mg，22.10%產率). LCMS (方法E)：Rt 2.322 min, m/z：491.2 [M+H]
+, 97.09%。
中間物 54. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-(N'-( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 苯基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
步驟 1. N-( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 苯磺醯胺 
此化合物係遵循針對
中間物 53之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用3當量的Et
3N及1.5當量的TBDMSCl並且使用CHCl
3作為溶劑。用DCM (2×100 mL)萃取反應混合物。粗產物係藉由管柱層析(230至400目矽膠) (Biotage-isolera 1)，用0-20% EtOAc/己烷溶離來純化。產率：95%;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.59 - 7.45 (m, 3H), 4.68 (s, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.23 (s, 6H); LCMS (方法A)：Rt 2.17 min, m/z：272.1 [M+H]
+; HPLC：(方法F) Rt. 6.83 min, 99.97%。
步驟 2 及步驟 3 ： 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-(N'-( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 苯基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
此化合物係遵循針對
中間物 53之合成所描述的通用程序來合成。產率：55.4%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.74 (dd,
J= 8.25, 1.00 Hz, 1H), 7.71 - 7.77 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 3H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 6.93 (dd,
J= 11.01, 7.13 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 1 H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.59 - 1.39 (m, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 1H), 0.87 (d,
J= 4.75 Hz, 9H), 0.01 (d,
J= 3.13 Hz, 3H), -0.01 (d,
J =2.50 Hz, 3H); LCMS (方法E)：Rt 2.599 min, m/z：540.1 [M+H]
+, 98.30%。
中間物 55. 1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 磺醯氯 
步驟 1. 1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 磺酸 
在室溫在氮氣氛圍下在劇烈攪拌下將氯磺酸(1.220 mL，18.33 mmol)緩慢添加至1-甲基吡啶-2(1H)-酮(5.0 g，45.8 mmol)中，且隨後在50℃加熱反應物48 h。用冰水(25 mL)淬滅反應混合物，用氨水溶液(25 mL)鹼化，且用二氯甲烷(6×100 mL)洗滌。隨後濃縮水相，得到棕色漿液，用甲醇濕磨該漿液且過濾。濃縮濾液，得到呈固體之1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-磺酸銨鹽(2.3 g，11.14 mmol，24.32%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.94 - 7.83 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 6.39 - 6.27 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 3H); LCMS (方法B)：Rt 0.385 min, m/z：188.0 [M-H]
-, 99.94%。
步驟 2 ： 1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 磺醯氯 ( 中間物 55) 
在室溫下在劇烈攪拌下將SOCl
2(0.2 mL)緩慢添加至1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-磺酸銨鹽(0.2 g，0.970 mmol)中，且隨後添加DMF (0.075 mL，0.970 mmol)。在80℃在氮氣氛圍下加熱所得反應混合物16 h。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑，得到呈半固體之粗1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-磺醯氯(0.2 g，0.963 mmol，99%產率)。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物 64. 三氟甲烷磺酸 3-((1H- 咪唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -3- 鎓及 中間物 56 ： (S)-1-((2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-1H- 咪唑 
步驟 1. 三氟甲烷磺酸 3-((1H- 咪唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -3- 鎓 ( 中間物 64) 
在乾燥的50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將1,1'-磺醯基雙(1H-咪唑) (500 mg，2.52 mmol)添加至DCM (10 mL)中，隨後在0℃添加三氟甲烷磺酸甲酯(0.285 mL，2.52 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物不超過1 h。過濾所得固體且乾燥，得到呈固體之三氟甲烷磺酸3-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓(900 mg，2.484 mmol，98%產率)。此粗產物不經進一步純化即用於下一反應中。
步驟 2. (S)-1-((2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-1H- 咪唑 ( 中間物 56) 
在0℃在氮氣下，向三氟甲烷磺酸3-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓(800 mg，2.208 mmol)於ACN (15 mL)中之經攪拌溶液中添加(
S)-2-甲基吡咯啶(209 mg，2.457 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由LCMS監測反應進展。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質。粗產物係藉由製備型HPLC純化，得到呈固體之純化合物(S)-1-((2-甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑(150 mg，0.648 mmol，29.4%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.484 min, m/z：216.2 [M+H]
+, 93.04%。
中間物 57. (R)-1-((2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-1H- 咪唑 
此化合物係遵循針對
中間物 56之合成所描述之通用程序，使用1當量的(R)-2-甲基吡咯啶來合成。產率：23.60%; LCMS (方法B)：Rt 1.473 min, m/z：216.2 [M+H]
+, 99.65%。
中間物 58. 甲基㗁唑 -4- 磺醯氯 
步驟 1. 4-( 苯甲基硫基 )-2- 甲基㗁唑 
經15分鐘之時段在0℃向異硫氰酸乙醯酯(0.5 g，4.94 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中緩慢添加三甲基矽烷基重氮甲烷(3.71 mL，7.42 mmol)。在添加時混合物變成橙色。使所得反應混合物在0℃下攪拌1小時。形成黃色懸浮液。接著，將DBU (1.491 mL，9.89 mmol)緩慢添加至混合物中，然後在相同溫度添加溴甲苯(0.588 mL，4.94 mmol)。隨後使反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應完成後，用水淬滅反應混合物且用DCM (3×100 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮。用DCM (15 mL)稀釋粗物質。將混合物冷卻至0℃ (冰水浴)，隨後添加含2M HCl之二乙醚。在室溫下攪拌反應物3 h。反應完成後，用水(10 mL)淬滅反應混合物且用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由管柱層析(200至400目)，使用10% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化，得到呈淺黃色油狀物之粗4-(苯甲基硫基)-2-甲基㗁唑(0.07 g，0.341 mmol，6.90%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)
δ7.30 - 7.24 (m, 5H), 7.49 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。
步驟 2. 甲基㗁唑 -4- 磺醯氯 ( 中間物 58) 
在0℃在氮氣氛圍下向4-(苯甲基硫基)-2-甲基㗁唑(0.07 g，0.341 mmol)於AcOH (1 mL):水(0.250 mL)中之經攪拌溶液中添加NCS (0.114 g，0.853 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3 h。反應完成後，用水(2 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (15 mL)萃取。合併之有機層硫酸鈉乾燥，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮，得到呈半固體之2-甲基㗁唑-4-磺醯氯(0.12 g 0.341 mmol)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)
δ2.62 (S, 3H), 7.49 (s, 1H)。
中間物 59. 5- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸 
步驟 1. 5- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸甲酯 
在乾燥的25 L四頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-氟-2-羥基苯甲酸(800 g，5.125 mmol)添加至丙酮(7 L)中。向此溶液中添加K
2CO
3(2387 g，39.77 mol)，隨後在室溫下逐滴添加MeI (2394 mL，38.43 mol)。在60℃加熱所得反應混合物48 h。藉由TLC (50% EtOAc/己烷)監測反應進展。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。用水(4000 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (3×2000 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到呈膠質液體之5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(930 g，4952 mmol，97%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.69 min, 185.2 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.05 min, 98.07%。
步驟 2. 5- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸 ( 中間物 59) 
在25 L四頸圓底燒瓶中，將5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.45 kg，7.87 mol)添加至MeOH (5000 mL)中。在室溫下向此溶液添加NaOH (4330 mL，8.66 mol，2 M於H
2O中)，且在90℃攪拌反應物20 h。藉由TLC (50% EtOAc/己烷)監測反應進展。濃縮反應混合物，用水(5000 mL)稀釋，且用1.5 N HCl鹼化至pH-2。過濾所得固體化合物且在減壓下乾燥，得到呈固體之5-氟-2-甲氧基苯甲酸(1200 g，7.03 mol，89%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.31 min, 169.2 [M-H]
-, 99.65%。
中間物 60. 2-(3,6- 二氯 -1,2,4- 三 𠯤 -5- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在乾燥的500 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將3,5,6-三氯-1,2,4-三𠯤(6 g，32.5 mmol)添加至DCM(80 mL)。在0℃在氮氣氛圍下向此反應混合物中添加Et
3N (9.07 mL，65.1 mmol)及2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(6.84 g，26.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h，藉由TLC (30% EtOAc/己烷)監測反應進展。反應完成後，用水(300 mL)淬滅反應混合物且用DCM (3×200 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由管柱層析(Biotage-isolera 1)，用25% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈固體之2-(3,6-二氯-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(9 g，73.1%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ4.44 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 1.70 (t,
J= 5.57 Hz, 4H), 1.40 (s, 9H); LCMS (方法E)：Rt 2.01 min, m/z：374.0 [M+H]
+, 98.94%。
中間物 61 ： 2-((5-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2- 甲氧基苯甲醯胺 
在100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-氟-2-甲氧基苯甲酸(3.3 g，19.40 mmol)及N-(2,2-二氟乙基)丙-2-胺鹽酸鹽(3.41 g，21.34 mmol)添加至DMF (30 mL))中。在0℃向此反應混合物中添加HATU (11.06 g，29.1 mmol)及DIPEA (11.86 mL，67.9 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h，藉由TLC (60% EtOAc/己烷)監測反應進展。用冰冷水(200 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用冷水(5×100 mL)洗滌，接著用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到5.3 g呈黃色固體之粗產物。粗產物係藉由急驟管柱層析，使用EtOAc/己烷純化。該產物以25至30% EtOAc/己烷溶離。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈固體之N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基-2-甲氧基苯甲醯胺(3.62 g，66.6%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.40 - 6.07 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 - 3.60 (m, 3H), 1.11 (d,
J= 6.63 Hz, 3H), 1.02 (d,
J= 6.63 Hz, 3H); LCMS (方法E)：Rt 1.88 min, m/z：276.0 [M+H]
+, 98.2%。
步驟 2. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -2- 羥基 -N- 異丙基苯甲醯胺 
在乾燥的250 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基-2-甲氧基苯甲醯胺(3.6 g，13.08 mmol)添加至DCM (50 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加BBr
3(1M於DCM中，13.08 mL，13.08 mmol)。在0℃攪拌反應混合物2 h，藉由TLC (30% EtOAc/己烷)監測反應進展。完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用DCM (3×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到呈固體之粗N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-2-羥基-N-異丙基苯甲醯胺(3.2 g，92%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ9.80 (s, 1H), 7.07 (td,
J =8.69, 3.25 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.87 (dd,
J =8.88, 4.50 Hz, 1H), 6.43 - 6.06 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 3H), 1.19 - 1.01 (m, 6H); LCMS (方法E)：Rt 1.62 min, m/z：262.1 [M+H]
+, 98.2%。
步驟 3. 2-(3- 氯 -6-(2-((2,2- 二氟乙基 )( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 )-1,2,4- 三 𠯤 -5- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯及 2-(6- 氯 -3-(2-((2,2- 二氟乙基 )( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 )-1,2,4- 三 𠯤 -5- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在50 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-(3,6-二氯-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(2.15 g，5.74 mmol)及N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-2-羥基-N-異丙基苯甲醯胺(3.15 g，12.06 mmol)添加至THF (25mL)中。在0℃向此反應混合物中添加DBU (2.60 mL，17.23 mmol)，且在50℃攪拌混合物18 h，藉由TLC (30% EtOAc/己烷)監測反應進展。完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到呈棕色膠狀物之粗產物。粗產物係藉由急驟管柱層析(230至400目矽膠)，用(0-30)% EtOAc/己烷溶離來純化。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到2-(3-氯-6-(2-((2,2-二氟乙基) (異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.6 g，44.6%產率)。該結構由NOE確認。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 6.37 - 5.95 (m, 1H), 4.26 (br s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.79 - 3.51 (m, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 1.78 - 1.58 (m, 5H), 1.40 (s, 9H), 1.14 - 0.76 (m, 6H); LCMS (方法E)：Rt 2.25 min, m/z：599.1 [M+H]
+, 95.87%。
2-(6- 氯 -3-(2-((2,2- 二氟乙基 )( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 )-1,2,4- 三 𠯤 -5- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
次要異構物：呈固體之2-(6-氯-3-(2-((2,2-二氟乙基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(900 mg，26.2%產率)。LCMS (方法E)：Rt 2.28 min, m/z：599.1 [M+H]
+, 93.55%。
步驟 4. 2-(6-(2-((2,2- 二氟乙基 )( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 )-1,2,4- 三 𠯤 -5- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在乾燥的100 mL雙頸圓底燒瓶中，將2-(3-氯-6-(2-((2,2-二氟乙基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.6 g，2.67 mmol)添加於THF (30 mL)中，且用氮氣吹掃反應混合物5 min。於室溫在氮氣氛圍下向此反應混合物中添加NaBH
4(0.283 g，7.48 mmol)、TMEDA (0.806 mL，5.34 mmol)及PdCl
2(dppf).CH
2Cl
2複合物(0.131 g，0.160 mmol)。將反應物攪拌18 h，藉由TLC (70% EtOAc/己烷)監測進展。完成後，用EtOAc (50 mL)稀釋反應物。過濾混合物，且用EtOAc (50 mL)洗滌殘餘物。將合併之濾液用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到呈棕色黏性液體之粗產物(2.1 g)。粗產物係藉由矽膠管柱層析，使用80% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到呈固體之2-(6-(2-((2,2-二氟乙基) (異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(920 mg，59.7%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.46 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 6.41 - 5.87 (m, 1H), 4.22 (br s, 2H), 3.87 (br s, 2H), 3.83 - 3.48 (m, 5H), 1.70 (br s, 5H), 1.40 (s, 9H), 1.15 (d,
J= 6.7 Hz, 1H), 1.13 - 0.67 (m, 6H); LCMS (方法E)：Rt 2.07 min, m/z：565.1 [M+H]
+, 97.83%。
步驟 5. 2-((5-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 61) 
在乾燥的50 mL單頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-(6-(2-((2,2-二氟乙基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(920 mg，1.629 mmol)添加於2,2,2-三氟乙醇(10 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加TMSCl (0.625 mL，4.89 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1 h，藉由TLC (100% EtOAc)監測反應進展。完成後，經旋轉蒸發器濃縮反應混合物且將所得殘餘物與EtOAc (10 mL)共蒸餾，得到呈固體之粗2-((5-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三𠯤-6-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(820 mg，97%)。LCMS (方法E)：Rt 1.36 min, m/z：465.1 [M+H]
+, 96.12%。
中間物 62. 2-((5-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. 5- 氟 -N- 異丙基 -2- 甲氧基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺 
在500 mL圓底燒瓶中，將5-氟-2-甲氧基苯甲酸(20 g，118 mmol)添加於THF (200 mL)中，且添加N-(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺鹽酸鹽(20.88 g，118 mmol)及DIPEA (63.3 mL，353 mmol)。在室溫下向此反應混合物中添加丙烷膦酸酐(104 mL，176 mmol)。在75℃攪拌反應物16 h。藉由TLC (30% EtOAc/己烷)監測反應進展。用水(300 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2×100 mL)萃取。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物，該粗化合物係藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/己烷作為溶離劑)進一步純化，得到呈固體之5-氟-N-異丙基-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(27 g，85 mmol，72.2%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.99 min, m/z：294.2 [M+H]
+, 92.22%。
步驟 2. 5- 氟 -2- 羥基 -N- 異丙基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺 
在乾燥的2000 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-氟-N-異丙基-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(27 g，92 mmol)添加於DCM (300 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加BBr
3(138 mL，138 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5 h，藉由TLC監測反應進展。完成後，用冰冷水(500 mL)淬滅反應混合物且用DCM (3×100 mL)萃取。合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈固體之5-氟-2-羥基-N-異丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(25 g，87 mmol，95%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ9.77-9.93 (s, 1H), 7.09 (td,
J= 8.69, 3.25 Hz, 1H), 6.95 (dd,
J= 8.32, 2.81 Hz, 1H), 6.87 (dd,
J= 9.01, 4.50 Hz, 1H), 4.21 (q,
J= 9.01 Hz, 2H), 3.74 - 3.89 (m, 1H), 1.10 (d,
J= 5.88 Hz, 6H); LCMS (方法B)：Rt 1.85 min, m/z：280.2 [M+H]
+, 97.45%。
步驟 3. 2-(3- 氯 -6-(4- 氟 -2-( 異丙基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 )-1,2,4- 三 𠯤 -5- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在250 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-(3,6-二氯-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.6 g，4.28 mmol)及5-氟-2-羥基-N-異丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(2.51 g，8.98 mmol)在室溫下，添加於THF (30 mL)中，隨後添加DBU (1.595 mL，10.69 mmol)。在55℃攪拌反應混合物3 h。反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2×30 mL)萃取。合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析，使用230-400目矽膠，用5% MeOH/DCM作為溶離劑來純化，得到呈固體之2-(3-氯-6-(4-氟-2-(異丙基(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)苯氧基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(750 mg，1.215 mmol，28.4%產率)。該結構由NOE確認。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.54-7.37 (m, 3H), 4.39-4.17 (m, 3H), 4.17-4.07 (br s, 1H), 3.92 (br s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 4H), 1.69 (br s, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.13-0.74 (m, 6H); LCMS (方法B)：Rt 2.36 min, 617.2 [M+H]
+, 97.62%。
2-(6- 氯 -3-(4- 氟 -2-( 異丙基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 )-1,2,4- 三 𠯤 -5- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁基酯 
次要異構物：2-(6-氯-3-(4-氟-2-(異丙基(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)苯氧基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(600 mg，0.972 mmol，22.75%產率)。LCMS (方法B)：2.42 min, m/z：617.2 [M+H]
+, 93.39%。
步驟 4. 2-(6-(4- 氟 -2-( 異丙基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 )-1,2,4- 三 𠯤 -5- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在乾燥的100 mL雙頸圓底燒瓶中，將2-(3-氯-6-(4-氟-2-(異丙基(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)苯氧基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(550 mg，0.891 mmol)添加於THF (10 mL)中。用氮氣吹掃反應混合物持續5 min。在0℃在氮氣氛圍下向此反應混合物中添加NaBH
4(94 mg，2.496 mmol)及TMEDA (207 mg，1.783 mmol)，然後添加PdCl
2(dppf)-CH
2Cl
2加合物(43.7 mg，0.053 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24 h，藉由TLC監測反應進展。完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2×30 mL)萃取。合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析，使用230-400目矽膠，用60% EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化，得到呈固體之2-(6-(4-氟-2-(異丙基(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)苯氧基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(280 mg，0.469 mmol，52.6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.45 (s, 1H), 7.51-7.38 (m, 3H), 4.37-4.14 (m, 3H), 3.95-3.75 (m, 4H), 3.31-3.23 (m, 4H), 1.69 (br s, 4H), 1.49-1.32 (m, 9H), 1.14-0.67 (m, 6H); LCMS (方法B)：Rt 2.06 min, m/z：583.2 [M+H]
+, 97.51%。
步驟 5. 2-((5-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 62) 
在乾燥的50 mL單頸圓底燒瓶中，將2-(6-(2-((2,2-二氟乙基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(920 mg，1.629 mmol)添加於2,2,2-三氟乙醇(10 mL)中。在0℃在氮氣氛圍下添加TMSCl (0.625 ml，4.89 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1 h。藉由TLC監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈固體之粗2-((5-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三𠯤-6-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(820 mg，1.573 mmol，97%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ9.26 - 9.09 (m, 2H), 8.94 (s, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.91-3.84 (m, 4H), 3.80 - 3.78 (m, 1H), 3.06 (br s, 4H), 2.00-1.99 (m, 4H), 1.28 - 0.80 (m, 6H); LCMS (方法B)：Rt 1.09 min, m/z：483.2 [M+H]
+, 89.47%;
中間物 63. 2-((5-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2- 甲氧基苯甲醯胺 
在0℃向5-氟-2-甲氧基苯甲酸(5 g，29.4 mmol)之溶液中添加DIPEA (15.40 mL，88 mmol)及HATU (16.76 g，44.1 mmol)。在0℃向反應混合物中添加二異丙胺(4.46 g，44.1 mmol)。在室溫下繼續反應16 h。用水(200 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由具有230-400目矽膠濾筒(80 g)之Biotage-isolera 1，使用EtOAc/己烷(0至100%)作為溶離劑來純化，得到呈固體之5-氟-N,N-二異丙基-2-甲氧基苯甲醯胺(4 g，67.2%)。LCMS (方法E)：Rt 1.93 min, m/z：254.1 [M+H]
+, 96.4%。
步驟 2. 5- 氟 -2- 羥基 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
在-10℃向5-氟-N,N-二異丙基-2-甲氧基苯甲醯胺(2 g，7.90 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中逐滴添加BBr
3(7.90 mL，7.90 mmol)。使反應混合物在-10℃攪拌2 h，接著在室溫下攪拌16 h。用水(500 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2×500 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈固體之粗5-氟-2-羥基-N,N-二異丙基苯甲醯胺(1.8 g，99%)。LCMS (方法E)：Rt 1.71 min, m/z：240.1 [M+H]
+, 98.6%。
步驟 3.2-(3- 氯 -6-(2-( 二異丙基胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 )-1,2,4- 三 𠯤 -5- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在0℃向5-氟-2-羥基-N,N-二異丙基苯甲醯胺(2.110 g，8.82 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加2-(3,6-二氯-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.5 g，4.01 mmol)及2-(3,6-二氯-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.5 g，4.01 mmol)。使反應物在室溫下攪拌16 h，藉由TLC監測反應進展。用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗物質。粗產物係藉由具有230-400目矽膠濾筒之Combiflash，使用EtOAc/己烷(0至100%)作為溶離劑來純化，得到呈固體之2-(3-氯-6-(2-(二異丙基胺甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(0.9 g，1.263 mmol，31.5%)。該結構由NOE確認。LCMS (方法B)：Rt 2.38 min, m/z：577.2 [M+H]
+, 81.97%。
次要異構物：
2-(6- 氯 -3-(4- 氟 -2-( 異丙基 (1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 )-1,2,4- 三 𠯤 -5- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
次要異構物：2-(6-氯-3-(4-氟-2-(異丙基(1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲醯基)苯氧基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級酯。LCMS (方法E)：Rt 2.29 min, m/z：577.1 [M+H]
+, 85.11%。
步驟 4. 2-(6-(2-( 二異丙基胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 )-1,2,4- 三 𠯤 -5- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
用氮氣吹掃2-(3-氯-6-(2-(二異丙基胺甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(0.9 g，1.560 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液10 min。在氮氣氛圍下，向此反應混合物中添加Pd/C (0.166 g，1.560 mmol)。在室溫下在氫氣(35巴/公斤)氛圍下攪拌反應混合物16 h，藉由TLC監測反應進展。用氮氣吹掃反應混合物10 min，接著經由celite®過濾。用甲醇(30 mL)洗滌過濾片，且在減壓下濃縮濾液，得到呈固體之粗2-(6-(2-(二異丙基胺甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(0.75 g，84%)。LCMS (方法E)：Rt 2.09 min, m/z：548.4 [M+H]
+, 95.94%。
步驟 5. 2-((5-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 中間物 63) 
在0℃向2-(6-(2-(二異丙基胺甲醯基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三𠯤-5-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(450 mg，0.829 mmol)於2,2,2-三氟乙醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加TMSCl (0.530 mL，4.15 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2 h，藉由LCMS及TLC監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈固體之粗2-((5-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三𠯤-6-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(380 mg，0.816 mmol，98%)。LCMS (方法E)：Rt 1.44 min, m/z：443.1 [M+H]
+, 95.06%。
化合物之合成 實例 1. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 甲基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 (1) 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.35 g，0.606 mmol)添加至DCM (5 mL)中且將混合物冷卻至0℃。將TEA (0.338 mL，2.426 mmol)添加至反應混合物中且在0℃下攪拌0.5 h。此後，添加MsCl (0.057 mL，0.728 mmol)且在25℃攪拌反應混合物18 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。18 h之後，用水(10 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×30 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓(浴溫40℃)下濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(甲基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(79 mg，20.80 %產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.29-8.24 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 2H), 3.92-3.81 (m, 3H), 3.81-3.70 (m, 3H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.32-2.17 (m, 5H), 1.97 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.38 (dq, J = 3.4, 12.3 Hz, 1H), 1.31-1.15 (m, 3H), 1.14-1.07 (m, 5H), 1.06-0.96 (m, 3H); LCMS (方法A)：Rt = 1.72 min, 619.5 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 4.7 min, 98.82%。
實例 2. N- 乙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 (2) 
在100 mL乾燥三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(250 mg，0.46 mmol)添加至CH
2Cl
2(5 mL)中且將混合物冷卻至0℃。將三乙胺(0.226 mL，1.618 mmol)添加至反應混合物中且在0℃攪拌30 min。緩慢添加乙磺醯氯(0.049 mL，0.518 mmol)且隨後在25℃攪拌反應混合物12 h，藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。12 h之後，用水(150 mL)淬滅反應物且用DCM (2×50 mL)萃取。用NaHCO
3水溶液(2×50 mL)及鹽水(2×25 mL)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-乙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(150 mg，51.0%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.30-8.24 (m, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 3H), 3.80-3.71 (m, 3H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 3H), 2.32-2.17 (m, 5H), 1.94 (br d,
J= 12.6 Hz, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.47-1.34 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 1H), 1.22-1.15 (m, 5H), 1.14-1.07 (m, 5H), 1.07-0.98 (m, 3H); LCMS (方法A)：Rt = 2.22 min, 633.0 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 4.96 min, 99.52%。
實例 3. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基乙基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 (3) 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.35 g，0.606 mmol)溶解於DCM (5 mL)中且將反應物冷卻至0℃。向此溶液中添加DBU (0.366 ml，2.426 mmol)且在0℃攪拌反應物0.5 h。此後，添加丙烷-2-磺醯氯(0.104 g，0.728 mmol)且接著在25℃攪拌反應物11 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。11 h之後，用水(20 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×30 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基乙基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(35 mg，8.80%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.30-8.25 (m, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.13-7.02 (m, 2H), 3.92-3.71 (m, 6H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.17-2.98 (m, 4H), 2.32-2.15 (m, 4H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 5H), 1.50-1.36 (m, 1H), 1.29 (br d,
J= 6.9 Hz, 1H), 1.21 (d,
J= 6.8 Hz, 9H), 1.14-1.07 (m, 5H), 1.05-0.97 (m, 3H); LCMS (方法A)：Rt = 1.88 min, 647.2 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 5.13 min, 98.61%。
實例 4. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 環丙烷磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 (4) 
在乾燥的100 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(380 mg，0.703 mmol) 添加至CH
2Cl
2(5 mL)。使溶液冷卻至0℃且向其中添加三乙胺(0.343 mL，2.460 mmol)。在0℃攪拌反應混合物30 min且接著添加環丙烷磺醯氯(111 mg，0.787 mmol)。隨後在25℃攪拌反應混合物12 h，藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測進展。12 h之後，用水(150 mL)淬滅反應物且用DCM (2×50 mL)萃取。用NaHCO
3水溶液(2×50 mL)及鹽水(2×25 mL)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(20 mg，4.38%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.30-8.25 (m, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.13 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 3.86 (br d,
J= 7.6 Hz, 3H), 3.82-3.71 (m, 3H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.32-2.16 (m, 5H), 1.99 (br d,
J= 11.4 Hz, 1H), 1.66 (br s, 6H), 1.48-1.36 (m, 1H), 1.31-1.15 (m, 3H), 1.14-1.07 (m, 5H), 1.06-0.97 (m, 3H), 0.96-0.85 (m, 4H); LCMS (方法C)：Rt = 2.24 min, 645.6 (M+H)
+; HPLC (方法C)：Rt = 5.35 min, 99.14% (Max)。
實例 5. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 氧雜環丁烷 -3- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 (5) 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.3 g，0.520 mmol)添加至DCM (5 mL)且將反應混合物冷卻至0℃。向此反應物質中添加DBU (0.313 ml，2.079 mmol)且在0℃攪拌0.5 h。此後，將氧雜環丁烷-3-磺醯氯(0.090 g，0.572 mmol)添加至反應混合物中且在25℃攪拌20 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。20 h之後，用水(20 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×30 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓(浴溫40℃)下濃縮濾液，得到粗產物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氧雜環丁烷-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(80 mg，23.21 %產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.29-8.25 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1H), 4.83 4.72 (m, 2H), 4.69-4.59 (m, 3H), 3.85 (br s, 2H), 3.81-3.70 (m, 4H), 3.13 (br d,
J= 6.3 Hz, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 6H), 1.88 (br d,
J= 11.5 Hz, 1H), 1.67 (br d,
J= 4.3 Hz, 6H), 1.38 (dq,
J= 3.3, 12.2 Hz, 1H), 1.30-1.15 (m, 3H), 1.14-1.07 (m, 5H), 1.06-0.97 (m, 3H); LCMS (方法A)：Rt = 1.46 min, 661.1 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 4.80 min, 99.66%。
實例 6. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 環丁烷磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 (6) 
在乾燥的25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.3 g，0.520 mmol)溶解於CH
2Cl
2(3 mL)中。將溶液冷卻至0℃且添加DBU (0.313 ml，2.079 mmol)。在0℃攪拌反應物30 min且接著添加環丁烷磺醯氯(0.096 g，0.624 mmol)。在25℃攪拌反應物20 h，藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。20 h之後，用水(20 mL)淬滅反應物且用DCM (2×30 mL)萃取。用NaHCO
3水溶液(2×20 mL)及鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。在減壓下濃縮含有純產物之溶離份，然後凍乾，得到呈灰白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丁烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(55 mg，15.85%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.29-8.24 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 2H), 3.92-3.81 (m, 3H), 3.81-3.71 (m, 4H), 3.16-3.02 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 5H), 2.22-2.16 (m, 4H), 1.96-1.81 (m, 4H), 1.67 (br d,
J= 4.0 Hz, 6H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.29-1.15 (m, 3H), 1.14-1.07 (m, 5H), 1.07-0.98 (m, 3H); LCMS (方法A)：Rt = 2.52 min, 659.4 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 5.28 min, 98.70%。
實例 7. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(( 環丙基甲基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 (7) 
在乾燥的25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.35 g，0.606 mmol)溶解於CH
2Cl
2(5 mL)中。將溶液冷卻至0℃且添加DBU (0.457 mL，3.03 mmol)。在0℃攪拌反應物30 min且隨後添加環丙基甲磺醯氯(0.188 g，1.213 mmol)。此後，在25℃攪拌反應物19 h，藉由TLC(10% 甲醇/DCM)監測進展。19 h之後，用水(20 mL)淬滅反應物且用DCM (2×30 mL)萃取。將分離之有機層用NaHCO
3水溶液(2×20 mL)、鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((環丙基甲基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(91 mg，22.75%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.29 - 8.25 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.10 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 3H), 3.80-3.71 (m, 3H), 3.18-3.09 (m, 2H), 3.04-2.90 (m, 3H), 2.32-2.16 (m, 6H), 1.95 (br d,
J= 11.6 Hz, 1H), 1.67 (br d,
J= 4.5 Hz, 6H), 1.40 (dq,
J= 3.8, 12.3 Hz, 1H), 1.30-1.15 (m, 3H), 1.14-1.07 (m, 5H), 1.06 0.96 (m, 4H), 0.59-0.52 (m, 2H), 0.37-0.29 (m, 2H); LCMS (方法A)：Rt = 1.51 min, 659.1 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 5.56 min, 99.88% (Max)。
實例 8. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2- 甲氧基乙基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 (8) 
在乾燥的25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.35 g，0.606 mmol)溶解於CH
2Cl
2(5 mL)中。將此溶液冷卻至0℃且向其中添加DBU (0.457 ml，3.03 mmol)。隨後在0℃攪拌反應物30 min且添加2-甲氧基乙烷-1-磺醯氯(0.106 mL，0.910 mmol)。在25℃進一步攪拌反應物17 h，藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。17 h之後，用水(20 mL)淬滅反應物且用DCM (2×30 mL)萃取。用NaHCO
3水溶液(2×20 mL)及鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-甲氧基乙基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(90 mg，22.33%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.29-8.24 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.15 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 3.91-3.71 (m, 6H), 3.63 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.23-3.09 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 5H), 1.95 (br d,
J= 11.5 Hz, 1H), 1.67 (br d,
J= 4.9 Hz, 6H), 1.38 (dq,
J= 3.5, 12.3 Hz, 1H), 1.31-1.17 (m, 3H), 1.14-1.07 (m, 5H), 1.06-0.97 (m, 3H); LCMS (方法A)：Rt = 1.429 min, 663.0 M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 5.23 min, 99.72%。
實例 9. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 丙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 (9) 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(350 mg，0.647 mmol)溶解於DCM (5 mL)中，且將溶液冷卻至0℃。添加TEA (0.902 mL，6.47 mmol)且在0℃攪拌反應物0.5 h。此後，添加丙烷-1-磺醯氯(0.364 mL，3.24 mmol)且在25℃攪拌反應物11 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。11 h之後，用冰水(25 mL)淬滅反應混合物且用DCM (3×25 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(丙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(156 mg，36.8%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.29-8.25 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 1H), 7.03 (dd,
J= 4.4, 8.9 Hz, 1H), 3.89-3.73 (m, 6H), 3.16-3.05 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 3H), 2.32-2.17 (m, 5H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 7H), 1.46-1.35 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 2H), 1.13-1.09 (m, 5H), 1.07-1.01 (m, 3H), 0.97 (t,
J= 7.5 Hz, 4H); LCMS (方法A)：Rt = 1.50 min, 647.1 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 5.51 min, 99.34% (Max)。
實例 10. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(( 四氫呋喃 )-3- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 (10) 
在乾燥的10 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(350 mg，0.606 mmol)添加至DCM (8 mL)中，且將反應物冷卻至0℃。添加DBU (554 mg，3.64 mmol)且在0℃攪拌反應物0.5 h。此後，添加四氫呋喃-3-磺醯氯(155 mg，0.910 mmol)，並且將反應物在0℃攪拌10 min且隨後在25℃攪拌11 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。11 h之後，用水(15 mL)淬滅反應混合物且用DCM (3×15 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((四氫呋喃)-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(77 mg，18.34%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.28-8.24 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.33 (dd,
J= 3.8, 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 4H), 3.81-3.73 (m, 4H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.28 (br dd,
J= 6.3, 12.9 Hz, 4H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.66 (br s, 6H), 1.44-1.34 (m, 1H), 1.30-1.15 (m, 3H), 1.14-1.07 (m, 5H), 1.07-0.97 (m, 4H); LCMS (方法A)：Rt = 1.58 min, 675.1 (M+H)
+;
HPLC (方法A)：Rt = 5.17 min, 99.29% (Max)。
實例 11. ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-( 乙基 ( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (11) 
在乾燥的250 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺雙甲苯磺酸鹽(1.3 g，1.68 mmol)溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(5 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加K
2CO
3(0.93 g，6.74 mmol)、KI (0.308 g，1.853 mmol)及4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(0.649 g，1.68 mmol)，且將所得反應物在70℃加熱17 h。藉由TLC (5% MeOH/DCM)監測反應進展。17 h之後，使反應混合物冷卻至25℃且用水(100 mL)淬滅。用乙酸乙酯(2 × 150 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由管柱層析(Isolera)，使用100-200矽膠且用甲醇/DCM溶離來純化(所需產物係以4-5%甲醇/DCM溶離)。在減壓下濃縮含有純產物之溶離份，得到呈淡棕色糊漿之((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(650 mg，59.7%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.29-8.25 (m, 1H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.81-3.69 (m, 4H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.91 (t,
J= 10.6 Hz, 1H), 2.32-2.23 (m, 4H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 5H), 1.39 (br s, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (s, 1H), 1.22-1.17 (m, 2H), 1.13-1.07 (m, 5H), 1.06-0.97 (m, 3H); LCMS (方法B)：Rt = 1.49 min, 441.4 (M+H)
+。
實例 12. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 甲基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 (12) 
在乾燥的25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.27 g，0.487 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中且使所得溶液冷卻至0℃。添加TEA (0.271 mL，1.947 mmol)且在0℃攪拌反應物30 min。此後，添加甲磺醯氯(0.046 mL，0.584 mmol)且在25℃攪拌反應物1 h，藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。1 h之後，用水(10 mL)淬滅反應物且用DCM (2×15 mL)萃取。用NaHCO
3水溶液(2×10 mL)及鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(甲基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(37 mg，22.62%)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 2H), 3.94-3.77 (m, 5H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.53 (td,
J= 6.7, 13.5 Hz, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.56 (br dd,
J= 2.0, 3.8 Hz, 1H), 2.33-2.18 (m, 5H), 1.97 (br d,
J= 12.4 Hz, 1H), 1.67 (br s, 6H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.41-1.33 (m, 4H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt = 0.85 min, 633.0 (M+H)
+; HPLC：(方法D)：Rt = 5.23 min, 99.51% (Max)。
實例 13. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 (13) 
在乾燥的25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.35 g，0.592 mmol)溶解於CH
2Cl
2(5 mL)中且使溶液冷卻至0℃。向此溶液中添加TEA (0.330 mL，2.368 mmol)且在0℃攪拌反應物30 min。此後，緩慢添加乙磺醯氯(0.091 mL，0.710 mmol)且在25℃攪拌反應物17 h，藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。17 h之後，用水(10 mL)淬滅反應物且用DCM (2×15 mL)萃取。用NaHCO
3水溶液(2×10 mL)及鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(70 mg，18.15%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 3.94-3.76 (m, 5H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 3H), 2.32-2.18 (m, 5H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 6H), 1.47-1.38 (m, 4H), 1.35 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.31-1.21 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (方法A)：Rt = 1.80 min, 647.2 (M+H)
+; HPLC (方法B)：Rt = 3.81 min, 99.27%。
實例 14. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基乙基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 (14) 
在乾燥的10 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.35 g，0.592 mmol)溶解於CH
2Cl
2(5 mL)中且使溶液冷卻至0℃。將DBU (0.357 mL，2.368 mmol)添加至反應混合物，且接著在0℃攪拌30 min。此後，添加丙烷-2-磺醯氯(0.104 g，0.728 mmol)且在25℃攪拌反應物20 h，藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。20 h之後，用水(10 mL)淬滅反應物且用DCM (2×15 mL)萃取。用NaHCO
3水溶液(2×10 mL)及鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基乙基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(40 mg，10.06%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.33-8.21 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 3.88 (br s, 2H), 3.80 (br d,
J= 8.4 Hz, 3H), 3.69 (td,
J= 6.6, 13.2 Hz, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.21-3.05 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 5H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.67 (br d,
J= 5.3 Hz, 6H), 1.44 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.41-1.37 (m, 1H), 1.35 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.29-1.24 (m, 1H), 1.21 (d,
J= 6.8 Hz, 7H), 1.09 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (方法A)：Rt = 2.01 min, 661.6 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 5.45 min, 98.38% (Max)。
實例 15. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 環丙烷磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 (15) 
在乾燥的25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.35 g，0.592 mmol)溶解於DCM (5 mL)中且使溶液冷卻至0℃。向此溶液中添加TEA (0.330 mL，2.368 mmol)且在0℃攪拌反應物30 min。此後，添加環丙烷磺醯氯(0.100 g，0.710 mmol)且在25℃攪拌反應混合物17 h，藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測進展。17 h之後，用水(10 mL)淬滅反應物且用DCM (2×15 mL)萃取。用NaHCO
3水溶液(2×10 mL)及鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(37 mg，9.26%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.26 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.2, 9.8 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 3H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.69 (td,
J= 6.5, 13.1 Hz, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 5H), 1.99 (br d,
J= 11.6 Hz, 1H), 1.67 (br s, 6H), 1.47-1.39 (m, 5H), 1.35 (br d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.29-1.17 (m, 2H), 1.09 (br d,
J= 6.5 Hz, 3H), 1.00 (br d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.95-0.86 (m, 4H);
LCMS (方法A)：Rt = 1.88 min, 659.5 (M+H)
+; HPLC (方法B)：Rt = 3.93 min, 97.63%。
實例 16. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 氧雜環丁烷 -3- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 (16) 
在乾燥的25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.35 g，0.592 mmol)溶解於CH
2Cl
2(5 mL)中且使所得溶液冷卻至0℃。添加TEA (0.330 mL，2.368 mmol)且在0℃攪拌反應物30 min。此後，添加氧雜環丁烷-3-磺醯氯(0.102 g，0.651 mmol)且在25℃攪拌反應物18 h，藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。18 h之後，用水(10 mL)淬滅反應物且用DCM (2×15 mL)萃取。用NaHCO
3水溶液(2×10 mL)及鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氧雜環丁烷-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(46 mg,11.03%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 4.83-4.73 (m, 2H), 4.69-4.58 (m, 3H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 3H), 3.69 (quin,
J= 6.6 Hz, 1H), 3.53 (td,
J= 6.8, 13.5 Hz, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.32-2.17 (m, 5H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.66 (br t,
J= 4.9 Hz, 6H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.41-1.31 (m, 5H), 1.30-1.19 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.99 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (方法A)：Rt = 1.76 min, 675.2 (M+H)
+; HPLC (方法B)：Rt. 3.71 min, 95.77%。
實例 17. ((3R,6S)-6-((2-(5-(2-( 環丙基 ( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (17) 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(0.5 g，0.875 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向所得溶液中添加N-異丙基環丙胺鹽酸鹽(0.130 g，0.962 mmol)、HATU (0.399 g，1.050 mmol)及TEA (0.354 g，3.50 mmol)且在25℃攪拌反應物14 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。14 h之後，用水(25 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之((3R,6S)-6-((2-(5-(2-(環丙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(40 mg，6.88%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.32-8.24 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.23 (dt,
J= 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.01 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.79-6.70 (m, 1H), 4.37-4.24 (m, 1H), 3.91-3.69 (m, 5H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.91 (br t,
J= 10.7 Hz, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 5H), 1.82 (br d,
J= 11.1 Hz, 1H), 1.73-1.60 (m, 5H), 1.40-1.31 (m, 11H), 1.31-1.15 (m, 7H), 0.59-0.44 (m, 4H); LCMS
(方法A)：Rt = 1.80 min, 653.4 (M+H)
+; HPLC：(方法D) Rt = 6.37 min, 98.26%。
實例 18 ： N- 環丙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 甲基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 (18) 
在乾燥的25 mL三頸圓底燒瓶中添加2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-環丙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.3 g，0.509 mmol)，溶解於CH
2Cl
2(5 mL)中。將反應混合物冷卻至0℃且添加TEA (0.284 ml，2.037 mmol)。在0℃攪拌反應物30 min且添加甲磺醯氯(0.087 g，0.764 mmol)。在25℃攪拌反應物21 h，且藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。用水(20 mL)淬滅反應物且用DCM (2×30 mL)萃取。在分配之後，用NaHCO
3水溶液(2×20 mL)及鹽水(2×20 mL)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由使用碳酸氫銨及乙腈，經製備型prep HPLC(方法A)純化。凍乾之後，得到呈灰白色固體之環丙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(甲基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(103 mg，31.8%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.26-8.29 (m, 1 H), 7.68-7.74 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.19-7.28 (m, 1 H), 7.05-7.11 (m, 1 H), 6.97-7.05 (m, 1 H), 4.25-4.38 (m, 1 H), 3.77-3.88 (m, 5 H), 3.10-3.20 (m, 1 H), 2.96-3.04 (m, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.58-2.65 (m, 1 H), 2.18-2.36 (m, 7 H), 1.94-2.01 (m, 1 H), 1.63-1.71 (m, 6 H), 1.23-1.32 (m, 7 H), 0.49-0.58 (m, 4 H); LCMS：(方法C) Rt. 2.432 min, 631.4 (M+H)
+; HPLC：(方法A) Rt. 5.088 min, 99.29%。
實例 19. N- 環丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 (19) 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(0.35 g，0.61 mmol)溶解於DMF (10 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加N-異丙基環丙胺(0.062 g，0.621 mmol)、HATU (0.472 g，1.242 mmol)及Et
3N (0.314 g，3.10 mmol)且在25℃攪拌反應混合物16 h。藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。16 h之後，用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物且用水(2×30 mL)洗滌。收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾，且經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法-A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-環丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(0.07 g,17.29 %產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.27 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.32 (br d,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.22 (br d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 4.38-4.24 (m, 1H), 3.94-3.69 (m, 6H), 3.09 (br s, 1H), 3.01 (br d,
J= 7.0 Hz, 3H), 2.31-2.16 (m, 5H), 1.94 (br d,
J= 9.9 Hz, 1H), 1.66 (br s, 6H), 1.49-1.32 (m, 2H), 1.28 (br d,
J= 4.0 Hz, 6H), 1.18 (br t,
J= 6.9 Hz, 4H), 0.52 (br s, 4H); LCMS (方法A)：Rt = 1.49 min, 645.1(M+H)
+, 98.90%; HPLC (方法A)：Rt = 5.19 min, 98.34%。
實例 20 ： N- 環丙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基乙基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 (20) 
在乾燥的25 mL三頸圓底燒瓶中添加2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-環丙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.4 g，0.679 mmol)，溶解於CH
2Cl
2(5 mL)中。將反應物冷卻至0℃且添加DBU (0.614 ml，4.07 mmol)。在0℃攪拌反應物30 min且添加丙烷-2-磺醯氯(0.290 g，2.037 mmol)。在25℃攪拌反應物17 h，且藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。用水(20 mL)淬滅反應物且用DCM (2×30 mL)萃取。在分配之後，用NaHCO
3水溶液(2×20 mL)及鹽水(2×20 mL)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由使用碳酸氫銨及乙腈，經製備型prep HPLC(方法A)純化。凍乾之後，得到呈灰白色固體之N-環丙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-甲基乙基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(170 mg，38%)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.27 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.33 (dd,
J=8.25, 2.75 Hz, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 6.96-7.08 (m, 2 H), 4.26-4.38 (m, 1 H), 3.79-3.85 (m, 4 H), 3.05-3.21 (m, 3 H), 2.97-3.05 (m, 1 H), 2.58-2.66 (m, 1 H), 2.16-2.35 (m, 7 H), 1.90-1.98 (m, 1 H), 1.62-1.71 (m, 6 H), 1.28 (br d,
J=6.00 Hz, 6 H), 1.19-1.23 (m, 8 H), 0.52 (br s, 3 H); LCMS：(方法A) Rt. 2.593 min, 659.4 (M+H)
+; HPLC
：(方法C) Rt. 3.531 min, 99.95%。
實例 21 ： 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 環丙烷磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 環丙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 (21) 
在乾燥的25 mL三頸圓底燒瓶中添加2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-環丙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.4 g，0.679 mmol)，溶解於CH
2Cl
2(5 mL)中。將反應混合物冷卻至0℃且添加DBU (0.614 ml，4.07 mmol)。在0℃攪拌反應物30 min且添加環丙烷磺醯氯(0.286 g，2.037 mmol))。在25℃攪拌反應物17 h，且藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。用水(20 mL)淬滅反應物且用DCM (2×30 mL)萃取。在分配之後，用NaHCO
3水溶液(2×20 mL)及鹽水(2×20 mL)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由使用碳酸氫銨及乙腈，經製備型prep HPLC (方法A)純化。凍乾之後，得到呈灰白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-環丙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(42 mg，8.96%)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.27 (s, 1 H), 7.68-7.73 (m, 1 H), 7.28-7.36 (m, 1 H), 7.19-7.27 (m, 1 H), 7.07-7.17 (m, 1 H), 6.97-7.04 (m, 1 H), 4.26-4.39 (m, 1 H), 3.76-3.86 (m, 4 H), 3.08-3.20 (m, 2 H), 2.96-3.07 (m, 1 H), 2.59 (dt,
J=5.00, 2.50 Hz, 1 H), 2.20-2.31 (m, 5 H), 2.19 (br d,
J=4.50 Hz, 1 H), 1.94-2.05 (m, 1 H), 1.67 (br s, 6 H), 1.56 (s, 3 H), 1.27 (br s, 6 H), 0.86-1.00 (m, 5 H), 0.52 (br s, 3 H); LCMS：(方法A) Rt. 2.552 min, 657.4 (M+H)
+; HPLC：(方法C) Rt. 3.489 min, 95.17%。
實例 22 ： N- 環丙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 氧雜環丁烷 -3- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 (22) 
在乾燥的25 mL三頸圓底燒瓶中添加2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-環丙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.35 g，0.594 mmol)，溶解於CH
2Cl
2(5 mL)中。將反應混合物冷卻至0℃且添加DBU (0.448 ml，2.97 mmol)。在0℃攪拌反應物30 min且添加氧雜環丁烷-3-磺醯氯(0.186 g，1.188 mmol)。在25℃攪拌反應物21 h，且藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。用水(20 mL)淬滅反應物且用DCM (2×30 mL)萃取。在分配之後，用NaHCO
3水溶液(2×20 mL)及鹽水(2×20 mL)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由使用碳酸氫銨及乙腈，經製備型prep HPLC (方法A)純化。凍乾之後，得到呈灰白色固體之N-環丙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氧雜環丁烷-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(82 mg，19.69%)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.26-8.29 (m, 1 H), 7.69-7.73 (m, 1 H), 7.43-7.51 (m, 1 H), 7.29-7.36 (m, 1 H), 7.19-7.28 (m, 1 H), 6.96-7.05 (m, 1 H), 4.72-4.81 (m, 3 H), 4.58-4.69 (m, 4 H), 4.27-4.38 (m, 1 H), 3.74-3.85 (m, 5 H), 3.08-3.19 (m, 1 H), 2.94-3.02 (m, 1 H), 2.57-2.65 (m, 1 H), 2.21-2.37 (m, 6 H), 1.84-1.92 (m, 1 H), 1.62-1.71 (m, 6 H), 1.28 (br d,
J=6.50 Hz, 6 H), 0.48-0.58 (m, 4 H); LCMS：(方法C) Rt. 2.428 min 673.4 (M+H)
+; HPLC：(方法A) Rt. 5.120 min, 95.97%。
實例 23. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲磺醯胺 (23) 
在25 mL三頸反應燒瓶中，在氮氣氛圍下將(2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(250 mg，0.413 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。在25℃向此溶液中添加三乙胺(0.173 mL，1.239 mmol)，然後添加甲磺醯基-Cl (0.039 mL，0.496 mmol)。在25℃攪拌反應混合物2 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測進展。2 h之後，用水(50 mL)淬滅反應物且向其中添加1 mL三乙胺。用含5%甲醇之DCM (3×50 mL)萃取所得懸浮液。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲磺醯胺(65 mg，24.1%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.32-8.24 (m, 1H), 7.80-7.64 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.28 (dt,
J= 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.14-7.00 (m, 2H), 4.43-4.28 (m, 1H), 3.93-3.70 (m, 6H), 3.70-3.54 (m, 3H), 3.21-3.07 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.32-2.17 (m, 5H), 1.97 (br d,
J= 12.4 Hz, 1H), 1.67 (br s, 6H), 1.45-1.17 (m, 9H); LCMS (方法A)：Rt = 1.35 min, 647.1 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 4.48 min, 99.26%。
實例 24. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 乙磺醯胺 (24) 
在25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(300 mg，0.496 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。在25℃向此溶液中添加三乙胺(150 mg，1.487 mmol)，然後添加乙磺醯氯(76 mg，0.595 mmol)。在25℃攪拌反應混合物18 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。18 h之後，用水(50 mL)淬滅反應混合物且向其中添加1 mL三乙胺。用含5%甲醇之DCM (3×50 mL)萃取所得懸浮液。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙磺醯胺(51 mg，15.40%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.32-8.24 (m, 1H), 7.79-7.65 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.10 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.03 (br dd,
J= 4.4, 8.8 Hz, 1H), 4.43-4.29 (m, 1H), 3.92-3.55 (m, 9H), 3.16-3.07 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 3H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.28 (br dd,
J= 6.3, 12.9 Hz, 4H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.67 (br s, 5H), 1.47-1.20 (m, 9H), 1.18 (t,
J= 7.3 Hz, 3H); LCMS
(方法A)：Rt =1.36 min, 661.1 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 4.64 min, 98.89% (Max)。
實例 25. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 丙烷 -2- 磺醯胺 (25) 
在25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(300 mg，0.496 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。在25℃向此溶液中添加DBU (0.299 mL，1.983 mmol)，然後添加丙烷-2-磺醯氯(85 mg，0.595 mmol)。在25℃攪拌反應混合物18 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。18 h之後，用水(50 mL)淬滅反應物且向其中添加1 mL三乙胺。用含5%甲醇之DCM (3×50 mL)萃取所得懸浮液。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)丙烷-2-磺醯胺(27 mg，8.06%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.31-8.24 (m, 1H), 7.79-7.65 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.14-6.99 (m, 2H), 4.42-4.30 (m, 1H), 3.93-3.53 (m, 9H), 3.19-3.04 (m, 3H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.56 (br dd,
J= 1.8, 3.6 Hz, 1H), 2.32-2.16 (m, 5H), 1.94 (br d,
J= 12.6 Hz, 1H), 1.67 (br d,
J= 3.0 Hz, 6H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.35-1.24 (m, 5H), 1.21 (d,
J= 6.8 Hz, 8H); LCMS (方法A)：Rt = 1.45 min, 675.2 (M+H)
+; HPLC (方法D)：Rt = 4.86 min, 99.85%。
實例 26. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 環丙烷磺醯胺 (26) 
在25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(300 mg，0.496 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。在25℃向此溶液中依序添加DBU (302 mg，1.983 mmol)及環丙烷磺醯氯(84 mg，0.595 mmol)。在25℃攪拌反應混合物18 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。18 h之後，用水(50 mL)淬滅反應混合物且向其中添加1 mL三乙胺。用含5%甲醇之DCM (3×50 mL)萃取所得懸浮液。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化兩次。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)環丙烷磺醯胺(34 mg，5%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.33-8.24 (m, 1H), 7.80-7.64 (m, 1H), 7.46-7.32 (m, 1H), 7.28 (dt,
J= 3.0, 8.6 Hz, 1H), 7.12 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.03 (br dd,
J= 4.2, 8.9 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.96-3.54 (m, 9H), 3.21-3.08 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.32-2.17 (m, 6H), 1.99 (br d,
J= 12.3 Hz, 1H), 1.67 (br s, 5H), 1.48-1.35 (m, 2H), 1.34-1.19 (m, 7H), 0.99-0.87 (m, 4H); LCMS (方法A)：Rt = 1.46 min, 673.2 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 5.08 min, 98.77%。
實例 27. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 磺醯胺 (27) 
在25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(300 mg，0.496 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。在25℃向此溶液中添加DBU (0.299 mL，1.983 mmol)，然後添加氧雜環丁烷-3-磺醯氯(93 mg，0.595 mmol)。隨後在25℃攪拌反應混合物18 h且藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。18 h之後，用水(50 mL)淬滅反應物且向其中添加1 mL三乙胺。用含5%甲醇之DCM (3×50 mL)萃取所得懸浮液。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗化合物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)氧雜環丁烷-3-磺醯胺(68 mg，19.29%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.29 (s, 1H), 7.81-7.65 (m, 1H), 7.47 (br d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.28 (dt,
J= 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.15-7.00 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 2H), 4.69-4.58 (m, 3H), 4.36 (br s, 1H), 3.96-3.54 (m, 9H), 3.21-3.07 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.31-2.16 (m, 5H), 1.88 (br d,
J= 11.6 Hz, 1H), 1.67 (br s, 6H), 1.44-1.17 (m, 9H); LCMS (方法A)：Rt = 1.37 min, 689.0 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 4.50 min, 96.85%。
實例 28. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 甲磺醯胺 (28) 
在25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(300 mg，0.496 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。在25℃向此溶液中添加三乙胺(0.276 mL，1.983 mmol)，然後逐滴添加甲磺醯氯(85 mg，0.744 mmol)。在25℃攪拌反應混合物18 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。18 h之後，用水(50 mL)淬滅反應物且向其中添加1 mL三乙胺。用含5%甲醇之DCM (3×50 mL)萃取所得懸浮液。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗殘餘物。粗殘餘物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)甲磺醯胺(98 mg，30.5%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.34-8.24 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.29 (dt,
J= 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.12-6.99 (m, 2H), 3.96-3.58 (m, 10H), 3.57-3.44 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.32-2.15 (m, 5H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 6H), 1.45-1.10 (m, 9H); LCMS (方法A)：Rt = 1.34 min, 647.1 (M+H)
+; HPLC (方法A) Rt. 4.75 min, 99.65%。
實例 29. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 乙磺醯胺 (29) 
在25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(300 mg，0.496 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。在25℃向此溶液中添加三乙胺(201 mg，1.983 mmol)，然後逐滴添加乙磺醯氯(96 mg，0.744 mmol)。在25℃攪拌反應混合物18 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。18 h之後，用水(50 mL)淬滅反應物且向其中添加1 mL三乙胺。用含5%甲醇之DCM (3×50 mL)萃取所得懸浮液。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗殘餘物。粗殘餘物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙磺醯胺(90 mg，27.4%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.32-8.25 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.29 (dt,
J= 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 3.98-3.57 (m, 10H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 3H), 2.32-2.15 (m, 5H), 1.94 (br d,
J= 12.1 Hz, 1H), 1.75-1.62 (m, 6H), 1.48-1.32 (m, 1H), 1.31-1.11 (m, 11H); LCMS (方法A)：Rt= 1.37 min, 661.1 (M+H)
+; HPLC
(方法A)：Rt = 4.94 min, 99.75%。
實例 30. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 丙烷 -2- 磺醯胺 (30) 
在25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(300 mg，0.496 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。在25℃向此溶液中添加DBU (0.299 mL，1.983 mmol)，然後逐滴添加丙烷-2-磺醯氯(106 mg，0.744 mmol)。在25℃攪拌反應混合物18 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。18 h之後，用水(50 mL)淬滅反應物且向其中添加1 mL三乙胺。用含5%甲醇之DCM (3×50 mL)萃取所得懸浮液。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗殘餘物。粗殘餘物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)丙烷-2-磺醯胺(38 mg，10.79%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.31-8.26 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (br dd,
J= 2.3, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dt,
J= 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 3.96-3.60 (m, 10H), 3.57-3.44 (m, 1H), 3.21-2.96 (m, 4H), 2.32-2.16 (m, 5H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 6H), 1.48-1.34 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 1H), 1.21 (d,
J= 6.8 Hz, 12H); LCMS (方法A)：Rt = 1.42 min, 675.1 (M+H)
+; HPLC (方法D), Rt = 5.17 min, 95.00%。
實例 31. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 環丙烷磺醯胺 (31) 
在25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(500 mg，0.826 mmol)及DBU (503 mg，3.30 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。在0℃向此溶液中逐滴添加環丙烷磺醯氯(116 mg，0.826 mmol)且在25℃攪拌反應物18 h。藉由LCMS及TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。18 h之後，用水(50 mL)淬滅反應物且向其中添加1 mL三乙胺。用含5%甲醇之DCM (3×50 mL)萃取所得懸浮液。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有所需產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)環丙烷磺醯胺(73 mg，12.69 %產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.35-8.22 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38 (br dd, J = 2.6, 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 3.2, 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 3.95-3.61 (m, 9H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 5H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.68 (br d, J = 4.8 Hz, 6H), 1.48-1.34 (m, 1H), 1.31-1.08 (m, 8H), 0.97-0.83 (m, 5H); LCMS (方法A)：Rt = 1.67 min, 671.3 (M-H); HPLC (方法A)：Rt = 4.83 min, 96.66%。
實例 32. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 磺醯胺 (32) 
在25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(300 mg，0.496 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。在25℃向此溶液中添加DBU (302 mL，1.983 mmol)，然後逐滴添加氧雜環丁烷-3-磺醯氯(116 mg，0.744 mmol)。隨後在25℃攪拌反應混合物18 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測進展。18 h之後，用水(50 mL)淬滅反應物且向其中添加1 mL三乙胺。用含5%甲醇之DCM (3×50 mL)萃取所得懸浮液。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗殘餘物。粗殘餘物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)氧雜環丁烷-3-磺醯胺(58 mg,16.99%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.33-8.24 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.29 (dt,
J= 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 4.83-4.70 (m, 2H), 4.69-4.58 (m, 3H), 3.97-3.57 (m, 10H), 3.56 3.44 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 5H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.67 (br s, 6H), 1.45-1.09 (m, 9H); LCMS (方法A)：Rt = 1.35 min, 689.0 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 4.69 min, 99.14% (Max)。
實例 33. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 (33) 
在乾燥的50 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(0.25 g，0.444 mmol)溶解於DMF (8 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加TEA (0.309 mL，2.218 mmol)、HATU (0.337 g，0.887 mmol)及(S)-N-異丙基四氫呋喃-3-胺(0.115 g，0.887 mmol)。在25℃在氮氣氛圍下攪拌反應混合物16 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。16 h之後，用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器(浴溫45℃)濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-((S)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺(0.025 g，8.27%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.34-8.21 (m, 1H), 7.86-7.69 (m, 1H), 7.37-7.19 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 4.07-3.63 (m, 11H), 3.61-3.44 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 3H), 2.31-2.15 (m, 6H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 6H), 1.50-1.31 (m, 3H), 1.30-1.21 (m, 1H), 1.18 (t,
J= 7.3 Hz, 3H), 1.13 (br d,
J= 6.5 Hz, 1H), 1.06 (br dd,
J= 6.6, 12.5 Hz, 2H), 0.98 (br d,
J= 6.6 Hz, 1H); LCMS (方法A)：Rt = 2.35 min, 675.3 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 5.01 min, 99.47%。
實例 34. N-(2,2- 二氟乙基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 (34) 
在50 mL單頸乾燥圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(0.20 g，0.355 mmol)溶解於DMF (7.5 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加TEA (0.247 mL，1.774 mmol)、HATU 0.270 g，0.710 mmol)及N-(2,2-二氟乙基)丙-2-胺鹽酸鹽(0.057 g，0.355 mmol)。在25℃攪拌所得反應混合物16 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。16 h之後，用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器(浴溫45℃)濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法-A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-(2,2-二氟乙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(55 mg，22.95%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.35-8.24 (m, 1H), 7.84-7.69 (m, 1H), 7.41-7.21 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 1H), 7.02 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.39-6.02 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 4H), 3.78-3.65 (m, 4H), 3.16-3.05 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 3H), 2.32-2.17 (m, 5H), 1.94 (br d,
J= 12.5 Hz, 1H), 1.66 (br s, 6H), 1.48-1.32 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 2H), 1.18 (t,
J= 7.3 Hz, 3H), 1.08 (br dd,
J= 6.5, 16.0 Hz, 6H); LCMS (方法A)：Rt = 1.69 min, 669.1 (M+H)
+; HPLC
(方法A)：Rt = 5.50 min, 99.51% (Max)。
實例 35. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2- 甲氧基乙基 ) 苯甲醯胺 (35) 
在50 mL雙頸乾燥圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(0.25 g，0.444 mmol)溶解於DMF (8 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加TEA (0.309 mL，2.218 mmol)、HATU (0.337 g，0.887 mmol)及N-(2-甲氧基乙基)丙-2-胺(0.104 g，0.887 mmol)。在25℃攪拌反應物19 h且藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。19 h之後，用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法-A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺(0.1 g，33.9%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.33-8.22 (m, 1H), 7.77-7.63 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 7H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16-3.05 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 3H), 2.32-2.17 (m, 5H), 1.94 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.67 (br s, 6H), 1.47-1.33 (m, 1H), 1.31-1.14 (m, 6H), 1.13-1.00 (m, 5H); LCMS (方法A)：Rt = 1.40 min, 663.0 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 5.50 min, 99.74%。
實例 36. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2S,6R)-2,6- 二甲基哌啶 -1- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 乙磺醯胺 (36) 
在50 mL雙頸乾燥圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(0.25 g，0.444 mmol)溶解於DMF (8 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加TEA (0.309 mL，2.218 mmol)、HATU (0.337 g，0.887 mmol)及(2S,6R)-2,6-二甲基哌啶(0.100 g，0.887 mmol)。在25℃攪拌反應物19 h且藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。19 h之後，用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法-A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙磺醯胺(0.08 g，27.3%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.30 8.24 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.36 (dd,
J= 3.0, 8.3 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.78-4.60 (m, 1H), 3.94-3.74 (m, 6H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 3H), 2.32-2.16 (m, 6H), 1.94 (br d,
J= 11.8 Hz, 1H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.67 (br d,
J= 5.4 Hz, 6H), 1.52-1.34 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 5H), 1.18 (br t,
J= 7.3 Hz, 6H); LCMS (方法A)：Rt = 1.49 min, 659.1 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 5.55 min, 99.54%。
實例 37. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-(2,2,2- 三氟乙基 ) 脲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 (37) 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(300 mg，0.520 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加CDI (110 mg，0.676 mmol)及DIPEA (0.324 mL，1.819 mmol)，且在25℃攪拌所得反應物1 h。此後，添加2,2,2-三氟乙-1-胺(77 mg，0.780 mmol)且在25℃攪拌反應物24 h，藉由LCMS及TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。24 h之後，用DCM (25 mL)稀釋反應混合物且用水洗滌。經旋轉式蒸發器濃縮有機萃取物，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈白色泡沫之N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(45 mg，12.62%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.30-8.24 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.10-6.99 (m, 1H), 4.71-4.57 (m, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.82-3.70 (m, 4H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.13 (q,
J= 6.9 Hz, 1H), 2.97 (t,
J= 10.7 Hz, 1H), 2.33-2.24 (m, 4H), 2.23-2.16 (m, 2H), 1.89 (br d,
J= 11.6 Hz, 1H), 1.66 (br s, 6H), 1.40 (dq,
J= 3.6, 12.4 Hz, 1H), 1.30-1.15 (m, 3H), 1.14-1.07 (m, 5H), 1.06-0.96 (m, 3H); LCMS (方法A)：Rt = 1.62 min, 667.1 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 5.81 min, 97.07% (Max)。
實例 38. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3- 丙基脲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 (38) 
在25 mL雙頸乾燥圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(300 mg，0.520 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加CDI (110 mg，0.676 mmol)及DIPEA (0.324 mL，1.819 mmol)，且在25℃攪拌所得反應物1 h。此後，將丙-1-胺(0.064 mL，0.780 mmol)添加至反應混合物中且在25℃攪拌16 h，藉由LCMS及TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。16 h之後，用DCM (25 mL)稀釋反應混合物且用水洗滌。經旋轉式蒸發器濃縮有機萃取物，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈白色固體之N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-丙基脲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(71.12 mg，21.84%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.29-8.24 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1H), 5.73 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 5.63 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 3.93-3.70 (m, 6H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.26-3.10 (m, 1H), 2.98-2.82 (m, 3H), 2.32-2.16 (m, 5H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.67 (br d,
J= 3.8 Hz, 6H), 1.35 (sxt,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.29-1.15 (m, 4H), 1.15-1.07 (m, 5H), 1.06-0.97 (m, 3H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H); LCMS (方法A)：Rt = 1.40 min, 626.2 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt. 5.09 min, 99.90%。
實例 39. N- 乙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3- 乙基脲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 (39) 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(300 mg，0.520 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加CDI (110 mg，0.676 mmol)及DIPEA (235 mg，1.819 mmol)，且在25℃攪拌所得反應物1 h。向以上反應混合物中添加含乙胺之THF (0.390 mL，0.780 mmol)且在25℃攪拌16 h，藉由LCMS及TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。16 h之後，用DCM (25 mL)稀釋反應混合物且用水洗滌。經旋轉式蒸發器濃縮有機層，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈白色固體之N-乙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-乙基脲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(78.41 mg，24.52%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.30-8.24 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1H), 5.73-5.66 (m, 1H), 5.64 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 3.94-3.70 (m, 6H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.26-3.11 (m, 1H), 3.07-2.92 (m, 3H), 2.85 (t,
J= 10.6 Hz, 1H), 2.32-2.16 (m, 5H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.67 (br d,
J= 4.9 Hz, 5H), 1.34-1.16 (m, 4H), 1.15-1.06 (m, 5H), 1.06-0.99 (m, 3H), 0.96 (t,
J= 7.2 Hz, 3H); LCMS (方法A)：Rt = 1.54 min, 612.5 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 4.84 min, 99.43%。
實例 40. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(4- 氟 -2-((S)-3- 甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 環丙烷磺醯胺 (40) 
步驟 1 ： ((3R,6S)-6-((2-(5-(4- 氟 -2-((S)-3- 甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(0.5 g，0.875 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加(S)-3-甲基𠰌啉(0.097 g，0.962 mmol)、HATU (0.432 g，1.137 mmol)及TEA (0.488 mL，3.50 mmol)且在25℃攪拌反應物20 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。20 h之後，用水(25 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由管柱層析(Isolera)，使用100-200矽膠且用MeOH/DCM溶離來純化(所需產物以3%至4% MeOH/DCM溶離)。在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮含有所需產物之溶離份，得到呈黃色固體之((3R,6S)-6-((2-(5-(4-氟-2-((S)-3-甲基𠰌啉-4-羰基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.25 g，37.1%產率)：LCMS (方法A)：Rt = 1.557 min, 655.3 (M+H)
+。
步驟 2 ： (2-((4-(7-(((2S,5R)-5- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯基 )((S)-3- 甲基 𠰌 啉基 ) 甲酮鹽酸鹽 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，將((3R,6S)-6-((2-(5-(4-氟-2-((S)-3-甲基𠰌啉-4-羰基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.6 g，0.916 mmol)溶解於2,2,2-三氟乙醇(6 mL)中。在10℃向所得溶液中逐滴添加TMS-Cl (0.150 mL，1.174 mmol)。隨後在25℃攪拌反應混合物1 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。1h之後，在減壓下經旋轉式蒸發器蒸餾出溶劑，且將所得殘餘物與乙酸乙酯(2×20 mL)共蒸餾。用己烷濕磨殘餘物且在真空下乾燥，得到呈淡棕色固體之(2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((S)-3-甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(0.51 g，82.0%產率)：LCMS (方法A)：Rt = 1.32 min, 555.3 (M+H)
+。
步驟 3. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(4- 氟 -2-((S)-3- 甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 環丙烷磺醯胺 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((S)-3-甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(0.5 g，0.846 mmol)溶解於CH
2Cl
2(5 mL)中且冷卻至0℃。向此溶液中添加DBU (1.275 mL，8.46 mmol)且在0℃攪拌反應混合物30 min。此後，添加環丙烷磺醯氯(0.143 g，1.01 mmol)且接著在25℃攪拌反應物12 h，藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測進展。12 h之後，用水(20 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×30 mL)萃取。用NaHCO
3水溶液(2×25 mL)及鹽水(2×25 mL)洗滌合併之有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-((3R,6S)-6-((2-(5-(4-氟-2-((S)-3-甲基𠰌啉-4-羰基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)環丙烷磺醯胺(25 mg，4.41%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.37-8.20 (m, 1H), 7.85-7.65 (m, 1H), 7.43-7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09-6.98 (m, 1H), 4.52-4.11 (m, 1H), 3.95-3.82 (m, 4H), 3.81-3.61 (m, 4H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.32-2.14 (m, 5H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 6H), 1.48-1.33 (m, 1H), 1.31-1.17 (m, 4H), 1.14-1.06 (m, 1H), 1.00-0.84 (m, 5H); LCMS (方法A)：Rt =1.37 min, 659.1 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 2.98 min, 98.25%。
實例 41. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-(2,2- 二氟乙基 ) 脲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 (41) 
在乾燥的25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.3 g，0.520 mmol)溶解於CH
2Cl
2(5 mL)中。向此溶液中添加CDI (0.110 g，0.676 mmol)及DIPEA (0.363 mL，2.079 mmol)，且在25℃攪拌反應混合物。30 min之後，緩慢添加2,2-二氟乙-1-胺(0.051 g，0.624 mmol)且在25℃攪拌反應物40 h，藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。40 h之後，用水(20 mL)淬滅反應物且用DCM (2×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-(2,2-二氟乙基)脲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(85 mg，25.06%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.28-8.23 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.15-6.07 (m, 1H), 6.01-5.92 (m, 2H), 3.90-3.71 (m, 6H), 3.46-3.36 (m, 4H), 3.26-3.12 (m, 1H), 2.88 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.31-2.15 (m, 5H), 1.87 (br d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.67 (br d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.35-1.23 (m, 2H), 1.21 (br s, 2H), 1.14-1.07 (m, 5H), 1.06-0.97 (m, 3H); LCMS (方法A)：Rt = 2.40 min, 648.4 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 5.17 min, 99.26% (Max)。
實例 42. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-( 環丙基甲基 ) 脲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 (42) 
在乾燥的25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.3 g，0.520 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。向此溶液中添加CDI (0.110 g，0.676 mmol)及DIPEA (0.363 mL，2.079 mmol)，且在25℃攪拌反應物。30 min之後，緩慢添加環丙基甲胺(0.044 g，0.624 mmol)且在25℃攪拌反應物17 h，藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。17 h之後，用水(20 mL)淬滅反應物且用DCM (2×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有純產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-(環丙基甲基)脲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(90 mg，27.1%)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.30-8.24 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.11-7.00 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93-3.72 (m, 6H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 4H), 2.32-2.16 (m, 5H), 1.85 (br d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.67 (br d, J = 4.8 Hz, 6H), 1.29-1.16 (m, 4H), 1.14-1.07 (m, 5H), 1.06-0.97 (m, 3H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.42-0.33 (m, 2H), 0.15-0.07 (m, 2H); LCMS (方法A)：Rt = 2.45 min, 638.4 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 5.29 min, 99.66%。
實例 43. N-(2- 氰基乙基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 (43) 
在乾燥的25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(100 mg，0.177 mmol)、HATU (135 mg，0.355 mmol)及三乙胺(0.099 mL，0.710 mmol)添加至DMF (2 mL)中。在25℃向所得溶液中添加3-(異丙基胺基)丙腈(39.8 mg，0.355 mmol)且在25℃攪拌反應混合物18 h，藉由TLC (5% MeOH/二氯甲烷)及LCMS監測反應進展。18 h之後，用水(10 mL)淬滅反應物且用EtOAc (3×15 mL)萃取。用水(2×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有所需產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-(2-氰基乙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(41 mg，35.1%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.34-8.23 (m, 1H), 7.81-7.69 (m, 1H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 3.89-3.71 (m, 6H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 3H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 5H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.66 (br s, 6H), 1.40 (dq, J = 3.8, 12.3 Hz, 1H), 1.30-1.21 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.12 (br dd, J = 3.3, 5.9 Hz, 5H); LCMS (方法A)：Rt = 2.14 min, 658.1 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 4.84 min, 99.90%。
實例 44. N-(3,3- 二氟環丁基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 (44) 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(250 mg，0.444 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加3,3-二氟-N-異丙基環丁-1-胺(100 mg，0.665 mmol)、HATU (253 mg，0.665 mmol)及TEA (0.249 mL，1.774 mmol)，且在25℃攪拌反應混合物18 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。18 h之後，用水(25 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有所需產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-(3,3-二氟環丁基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(45 mg，14.50%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.26 (dt, J = 2.9, 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 3.97-3.82 (m, 4H), 3.81-3.68 (m, 4H), 3.61-3.43 (m, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 3H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 5H), 1.94 (br dd, J = 2.8, 15.1 Hz, 1H), 1.71-1.63 (m, 5H), 1.49-1.34 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.13-1.06 (m, 3H), 1.02 (br d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (方法A)：Rt = 1.856 min, 695.1 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 5.685 min, 99.33%。
實例 45. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 苯基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 (45) 
在乾燥的25 ML三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(300 mg，0.520 mmol)及DBU (0.313 mL，2.079 mmol)溶解於DCM (3 mL)中。在10℃向此溶液中添加苯磺醯氯(138 mg，0.780 mmol)，且在25℃攪拌反應混合物18 h，藉由TLC監測反應進展。18 h之後，用水(50 mL)淬滅反應物且向其中添加1 mL三乙胺。用含5%甲醇之DCM (3×50 mL)萃取所得懸浮液。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有所需產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(苯基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(49 mg，13.21%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.31-8.21 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.77 (br d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.79-3.69 (m, 3H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.26-3.09 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 4H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 6H), 1.38-1.25 (m, 1H), 1.23-1.13 (m, 2H), 1.13-0.96 (m, 9H); LCMS (方法A)：Rt = 1.66 min, 681.3 (M+H)
+; HPLC (方法B)：Rt = 3.74 min, 95.43%。
實例 46. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 (46) 
在乾燥的50 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(0.3 g，0.532 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加TEA (0.223 mL，1.597 mmol)、HATU (0.405 g，1.064 mmol)及(R)-N-異丙基四氫呋喃-3-胺(0.193 g，1.490 mmol)且在25℃攪拌反應物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。16 h之後，用水(100 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有所需產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-((R)-四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺(35 mg，9.65%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.13-6.99 (m, 2H), 4.06-3.85 (m, 4H), 3.84-3.66 (m, 7H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 3H), 2.31-2.26 (m, 3H), 2.21 (br d, J = 3.1 Hz, 2H), 1.93 (br dd, J = 4.1, 10.4 Hz, 2H), 1.66 (br s, 6H), 1.49-1.32 (m, 3H), 1.29-1.22 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.13 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.06 (br dd, J = 6.7, 12.2 Hz, 2H), 0.98 (br d, J = 6.5 Hz, 1H); LCMS (方法A)：Rt = 1.653 min, 675.1 (M+H)
+, 99.39% (Max); HPLC (方法A)：Rt = 4.885 min, 99.03%。
實例 47. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 環丙烷磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 (47) 
在乾燥的50 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(0.066 g，0.115 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加TEA (0.048 mL，0.344 mmol)、HATU (0.087 g，0.229 mmol)及N-(2,2-二氟乙基)丙-2-胺鹽酸鹽(0.027 g，0.172 mmol)，且在25℃攪拌反應混合物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。16 h之後，用水(25 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有所需產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(20 mg，25.4%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.39-8.14 (m, 1H), 7.85-7.68 (m, 1H), 7.44-7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.37-6.03 (m, 1H), 3.91-3.65 (m, 8H), 3.22-3.09 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 4H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 5H), 1.48-1.36 (m, 1H), 1.31-1.19 (m, 2H), 1.08 (br dd, J = 6.5, 15.9 Hz, 6H), 0.98-0.84 (m, 5H); LCMS (方法A)：Rt = 1.962 min, 681.1 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 5.459 min, 98.92%。
實例 48. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯甲醯胺 (48) 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(300 mg，0.532 mmol)溶解於DMF (5 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加N-異丙基氧雜環丁-3-胺(61.3 mg，0.532 mmol)、HATU (304 mg，0.798 mmol)及TEA (0.299 mL，2.129 mmol)且在25℃攪拌反應混合物24 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。24 h之後，用水(25 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到呈淡棕色固體之粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有所需產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺(116.93 mg，32.4%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.33-8.23 (m, 1H), 7.87-7.73 (m, 1H), 7.44-7.17 (m, 2H), 7.14-6.96 (m, 2H), 5.28-5.05 (m, 1H), 4.88-4.66 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.48-4.06 (m, 1H), 3.95-3.66 (m, 6H), 3.17-3.04 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 3H), 2.32-2.18 (m, 5H), 1.94 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.66 (br d, J = 2.9 Hz, 6H), 1.51 (br d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.46-1.32 (m, 3H), 1.31-1.21 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.10-0.92 (m, 4H); LCMS (方法A)：Rt = 1.354 min, 661.3(M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 4.69 min, 97.51%。
實例 49. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 (49) 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.35 g，0.606 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。將所得溶液冷卻至0℃且向其中添加TEA (0.423 mL，3.03 mmol)。在0℃攪拌反應物0.5 h且接著向其中添加二甲基胺磺醯氯(0.131 g，0.910 mmol)，並在25℃攪拌反應物20 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。20 h之後，用水(20 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×30 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓(浴溫40℃)下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有所需產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(43 mg，10.75 %產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.31-8.22 (m, 1H), 7.77-7.65 (m, 1H), 7.16 (s, 3H), 7.11-7.00 (m, 1H), 3.84 (br d, J = 5.9 Hz, 3H), 3.81-3.71 (m, 3H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.26-3.10 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.64 (s, 6H), 2.32-2.15 (m, 5H), 1.95 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.46-1.33 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 3H), 1.14-1.08 (m, 5H), 1.06-0.97 (m, 3H); LCMS (方法A)：Rt = 2.164 min, m/z：648.4(M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 5.01 min, 98.18%。
實例 50. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N-((1s,3s)-3- 羥基環丁基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 (50) 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(0.3 g，0.532 mmol)溶解於DMF (8 mL)中。在25℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加TEA (0.297 mL，2.129 mmol)、HATU (0.405 g，1.064 mmol)及(1s,3s)-3-(異丙基胺基)環丁-1-醇(0.138 g，1.064 mmol)，且在25℃在氮氣氛圍下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。16 h之後，用水(100 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到呈棕色膠質塊狀物之粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有所需產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((1s,3s)-3-羥基環丁基)-N-異丙基苯甲醯胺(0.12 g，33.1%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.36-8.16 (m, 1H), 7.81-7.64 (m, 1H), 7.33-7.18 (m, 1H), 7.16-6.99 (m, 3H), 5.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.94-3.75 (m, 6H), 3.69-3.50 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 3H), 2.95-2.77 (m, 1H), 2.33-2.12 (m, 7H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.67 (br s, 6H), 1.46-1.35 (m, 3H), 1.33-1.22 (m, 3H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.10-1.00 (m, 2H); LCMS (方法A)：Rt = 1.653 min, m/z：675.1 (M+H)+; HPLC (方法A)：Rt = 4.60 min, 99.9%。
實例 51. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 環丙烷磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2- 甲氧基乙基 ) 苯甲醯胺 (51) 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺鹽酸鹽(0.5 g，0.823 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。將所得溶液冷卻至0℃且向其中添加DBU (0.621 ml，4.12 mmol)。在0℃攪拌反應物0.5 h且接著向其中添加環丙烷磺醯氯(0.232 g，1.647 mmol)。隨後在25℃攪拌反應物18 h，藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。18 h之後，用水(20 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×30 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有所需產物之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺(75 mg，13.00%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.33-8.21 (m, 1H), 7.76-7.65 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.16-7.00 (m, 2H), 3.96-3.83 (m, 3H), 3.81-3.71 (m, 3H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, 4H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.69 (br s, 6H), 1.49-1.36 (m, 1H), 1.31-1.17 (m, 3H), 1.09 (br d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04 (br d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98-0.84 (m, 5H); LCMS (方法A)：Rt = 1.749 min, m/z：675.1(M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 5.075 min, 96.33%。
實例 52. N- 乙基 -2-((4-(7-(((2R,5S)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 (52) 
步驟 1. (3S,6R)-N- 苯甲基 -6-((( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 胺 
在乾燥的50 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(R)-6-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(2 g，5.43 mmol；以五個步驟以外消旋(3,4-二氫-2H-哌喃-2-基)甲醇為起始物質來合成，如Bioorganic & Medicinal Chemistry 2006, 14(11), 3953-3966; Angewandte Chemie國際版，54(46), 13538-13544; 2015; Tetrahedron：Asymmetry 1995, 6, (1), 97-100; Tetrahedron Letters 2009, 50(22), 2693-2696中所描述)溶解於甲醇(20 mL)中。在氮氣氛圍下向此溶液中添加苯甲胺(1.745 g，16.28 mmol)且在25℃攪拌反應混合物。1 h之後，在-78℃添加LiBH
4(0.130 g，5.97 mmol)且將反應維持在-78℃持續1 h。使反應混合物緩慢達到25℃且攪拌4 h，藉由TLC (30% EtOAc/石油醚)監測反應進展。未觀測到反應進展(SM係完整的)。隨後在40℃加熱反應混合物16 h，藉由TLC (30%乙酸乙酯/己烷)監測進展。16 h之後，使反應混合物分配於EtOAc與飽和NaHCO
3之間，且進一步用EtOAc (2 × 60 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由矽膠管柱層析(Biotage Isolera)，使用230-400目矽膠且用20% EtOAc/己烷溶離來純化。在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮含有所需產物之溶離份，得到(3S,6R)-N-苯甲基-6-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(2 g，80%產率)：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)：δ 7.76-7.66 (m, 4H), 7.47-7.31 (m, 11H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.13-3.97 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.51-3.36 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.14-1.97 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.43-1.22 (m, 2H), 1.08 (s, 9H)。
步驟 2. (3S,6R)-6-((( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 胺 
用氮氣吹掃微型高壓釜反應器且裝入含(3S,6R)-N-苯甲基-6-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(2 g，4.35 mmol)之乙醇(5 mL)。在氮氣氛圍下將20%氫氧化鈀/碳(0.764 g，1.088 mmol)添加至所得溶液中。抽空容器且用氮氣吹掃，並且隨後在25℃在50 psi H
2下攪拌16 h。藉由TLC (10%甲醇/二氯甲烷)監測反應進展。16 h之後，反應混合物經由celite®過濾且用甲醇洗滌，且在減壓下經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮經合併之濾液，得到粗(3S,6R)-6-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(1.2 g，75%粗產率)，其不經純化即原樣用於下一步驟：LCMS (方法A)：Rt = 2.037 min, 370.0 (M+H)
+, 42.68%。
步驟 3. N-((3S,6R)-6-((( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 乙磺醯胺 
在乾燥的25 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(3S,6R)-6-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(500 mg，1.353 mmol)溶解於DCM (10 mL)中。在0℃在氮氣氛圍下向此溶液中依序添加三乙胺(548 mg，5.41 mmol)及乙磺醯氯(261 mg，2.029 mmol)。繼續在25℃攪拌反應混合物16 h，藉由TLC (30%乙酸乙酯/己烷)監測反應進展。16 h之後，用水(15 mL)淬滅反應混合物且用DCM (4×80 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮濾液以獲得粗產物。粗產物係藉由管柱層析(Biotage Isolera)，使用230-400矽膠且用乙酸乙酯及己烷之混合物溶離來純化(所需產物以15%乙酸乙酯/己烷溶離)。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，得到N-((3S,6R)-6-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙磺醯胺(200 mg，32.0%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 7.70-7.56 (m, 4H), 7.51-7.39 (m, 6H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.16-2.98 (m, 3H), 1.98 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.71 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.26-1.17 (m, 3H), 1.00 (s, 9H)。
步驟 4. N-((3S,6R)-6-( 羥甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 乙磺醯胺 
在乾燥的10 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將N-((3S,6R)-6-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙磺醯胺(100 mg，0.217 mmol)溶解於THF (1 mL)中。在0℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加TBAF (0.866 mL，0.866 mmol)，且繼續在25℃攪拌反應混合物16 h，藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。16 h之後，用水(10 mL)淬滅反應混合物且用10%甲醇/DCM (4×20 mL)萃取水層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且濾液經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由矽膠管柱層析(Biotage Isolera)，使用230-400目矽膠且用甲醇於DCM中之混合物溶離來純化(所需產物以2%甲醇/DCM溶離)。在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮含有所需產物之溶離份，得到N-((3S,6R)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙磺醯胺(40 mg，83 %產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.20-3.06 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.46-1.34 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 1H), 1.22-1.16 (m, 4H); LCMS (方法A)：Rt = 1.22 min, 224.0 (M+H)
+。
步驟 5. 4- 甲基苯磺酸 ((2R,5S)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
在乾燥的10 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將((3S,6R)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙磺醯胺(80 mg，0.358 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。在0℃向此溶液中添加DIPEA (0.188 mL，1.075 mmol)，然後添加DMAP (4.38 mg，0.036 mmol)及4-甲基苯磺醯氯(102 mg，0.537 mmol)。在25℃攪拌反應混合物16 h，藉由TLC (30%乙酸乙酯/己烷)監測進展。16 h之後，用水淬滅反應混合物且用DCM (3×10 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器(浴溫45℃)濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由管柱層析(Isolera)，使用100至200目矽膠且用5%至10%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑溶離來純化，得到4-甲基苯磺酸((2R,5S)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(70 mg，51.8%產率)。
步驟 6. N- 乙基 -2-((4-(7-(((2R,5S)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
在乾燥的10 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(50 mg，0.108 mmol)溶解於NMP (2 mL)中。在氮氣氛圍下向此溶液中添加K
2CO
3(89 mg，0.647 mmol)及KI (39.4 mg，0.237 mmol)，然後添加4-甲基苯磺酸((2R,5S)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(61.0 mg，0.162 mmol)。繼續在80℃攪拌反應混合物16 h，藉由TLC (10%甲醇/二氯甲烷)監測進展。16 h之後，用水(2 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(4×10 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器(浴溫40℃)濃縮濾液以獲得粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC ((方法A)純化。將含有所需產物之溶離份凍乾，得到呈白色固體之N-乙基-2-((4-(7-(((2R,5S)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(6 mg，8.64%產率)：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.29-8.24 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 3.91-3.70 (m, 6H), 3.16-3.06 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 3H), 2.28 (br dd, J = 6.2, 12.7 Hz, 4H), 2.23-2.16 (m, 2H), 1.94 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.66 (br s, 6H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.24 (br s, 1H), 1.22-1.15 (m, 5H), 1.14-1.07 (m, 5H), 1.06-0.98 (m, 3H); LCMS (方法A)：Rt = 1.622 min, 633.3 (M+H)
+; HPLC (方法A)：Rt = 5.07 min, 98.18%。
實例 85. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
在乾燥的50 mL雙頸圓底燒瓶中，將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(400 mg，0.677 mmol)添加至DMF:THF (1:1) (10 mL)中。在0℃向此溶液中添加Et
3N (0.943 mL，6.77 mmol)及1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-磺醯氯(147 mg，0.677 mmol)，且在室溫在氮氣氛圍下攪拌所得混合物18 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗化合物，其藉由製備型HPLC (方法A)純化，且將純溶離份凍乾，得到2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(197 mg，38.9%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.81 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 4H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.58 - 3.39 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.14 - 2.94 (m, 2H), 2.33 - 2.11 (m, 6H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 5H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.34 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (方法C)：Rt 1.82 min, m/z：735.0 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.71 min, 99.08%。
實例 53. 氟 -N- 異丙基 -N- 甲基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基 -1H- 吡唑 )-3- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的Et
3N及1.5當量的1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法D)純化。
產率：25.6%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.34 - 8.19 (m, 1H), 7.86 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 6.60 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 - 3.65 (m, 6H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 3H, N-CH
3), 2.32 - 2.12 (m, 6H), 1.76 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 6H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.11 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 1.05 (d,
J= 6.5 Hz, 3H);
LCMS (方法B)：Rt 1.14 min, m/z：671.6 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.65 min, 99.96%。
實例 54. 5- 氟 -N- 異丙基 -N- 甲基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2- 甲基噻唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的Et
3N及1.5當量的2-甲基噻唑-4-磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法D)純化。產率：24.55%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.33 - 8.21 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (br s,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 2H), 7.15 - 6.93 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.63 -3.60 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 3H, N-CH
3), 2.71 (s, 3H), 2.32 - 2.10 (m, 6H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 5H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.25 - 1.15 (m, 1H), 1.13 - 1.02 (m, 6H); LCMS (方法E)：Rt 1.59 min, m/z：688.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.93 min, 99.96%。
實例 55. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4- 甲基苯基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4當量的Et
3N並且使用DCM (5 mL)作為溶劑。粗物質係藉由製備型HPLC (方法C)純化。產率：31.2%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 4H), 7.40 (d,
J= 7.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 5H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 5H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 7H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 1.19 (br s, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 6H), 1.05 - 0.96 (m, 3H); LCMS (方法C)：Rt 1.74 min,
m/z：695.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.79 min, 97.91%。
實例 56. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2- 甲基苯基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4當量的Et
3N並且使用DCM作為溶劑。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。產率：9.65%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 - 8.23 (m, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.00 - 7.07 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 5H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.38 - 3.10 (m, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.31 - 2.16 (m, 5H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 7H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.18 - 1.03 (m, 10H);
LCMS (方法C)：Rt 1.97 min, m/z：695.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.82 min, 99.63%。
實例 57. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3- 氯苯基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用3當量的Et
3N並且使用DCM作為溶劑。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。產率：7.96%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.93 (br d,
J= 6.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 4H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.04 -7.01 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 5H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.23 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.98 (m, 2H), 2.32 - 2.09 (m, 6H), 1.72 - 1.54 (m, 7H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.18 (br s, 3H), 1.12 - 1.07 (m, 5H), 1.03 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (方法C)：Rt 1.97 min, m/z：714.9 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.99 min, 98.65%。
實例 58. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 吡啶 -2- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1當量的Et
3N並且使用DCM作為溶劑。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化。產率：17.84%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.76 - 8.71 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 8.07 (dd,
J= 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.90-7.99 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (ddd,
J= 1.1, 3.3, 4.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 7.01 - 7.09 (m, 1H), 3.84 (br s, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.31 - 2.10 (m, 6H), 1.60 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 5H), 1.32 - 1.41 (m, 1H), 1.13 - 1.21 (m, 2H), 1.13 - 1.06 (m, 5H), 1.04 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (方法C)：Rt 1.56 min, m/z：682.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.04 min, 99.67%。
實例 59. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2- 氯苯基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4當量的Et
3N並且使用DCM作為溶劑。粗物質係藉由製備型HPLC (方法D)純化。產率：12.40%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.30 - 8.22 (m, 1H), 8.01 (dd,
J= 1.4, 7.5 Hz, 2H), 7.74 - 7.61 (m, 3H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.03 (dd,
J= 4.4, 8.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.34-2.18 (m, 4H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 7H), 1.38-1.48 (m, 1H), 1.19 (br s, 1H), 1.13 - 1.06 (m, 6H), 1.05 - 0.95 (m, 3H); LCMS (方法C)：Rt 1.68 min, m/z：715.2 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.81 min, 97.83%。
實例 60. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3- 甲基苯基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用2當量的3-甲基苯磺醯氯及5當量的K
2CO
3並且使用DMF作為溶劑。粗物質係藉由製備型HPLC (方法C)純化。產率：21.21%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 - 8.24 (m, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 5H), 3.59 - 3.58 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 2.96 - 2.92 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 4H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.64 - 1.62 (m, 7H), 1.39 - 1.25 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 7H), 1.03 (d,
J= 6.5 Hz, 3H); LCMS (方法C)：Rt 1.34 min, m/z：695.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.87 min, 99.31%。
實例 61. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4- 氯苯基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係藉由遵循針對實例85之合成所描述之通用程序來合成。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化。產率：36.5%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.82 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.73 - 7.64 (m, 3H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 7.02 (dd,
J= 4.4, 9.0 Hz, 1H), 3.84 (br s, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.28 - 3.11 (m, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.22 (dd,
J= 6.4, 12.9 Hz, 5H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 7H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 1.19 (br s, 2H), 1.13 - 1.07 (m, 5H), 1.05 - 0.95 (m, 3H);LCMS (方法A)：Rt 2.85 min, m/z：715.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 6.03 min, 96.88%。
實例 62. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係藉由遵循針對實例85之合成所描述之通用程序來合成。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化。產率：40.6%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 - 8.24 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 3H), 7.59 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (dd,
J= 4.4, 9.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 5H), 3.79 - 3.70 (m, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.35 - 2.18 (m, 4H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 6H), 1.39 - 1.24 (m, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 6H), 1.05 - 0.97 (m, 3H); LCMS (方法A)：Rt 1.89 min, m/z：711.0 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.58 min, 97.11%。
實例 63. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 吡啶 -3- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的Et
3N並且使用DCM作為溶劑。粗物質係藉由製備型HPLC (方法D)純化。
產率：10.81%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.97 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 8.83 (dd,
J= 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 8.03 (br d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 3.92 - 3.69 (m, 5H), 3.64 - 362 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.33 - 2.08 (m, 6H), 1.75 - 1.49 (m, 7H), 1.45 - 1.28 (m, 1H), 1.27 - 0.99 (m, 7H), 1.03 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS
(方法A)：Rt 1.79 min, m/z：682.0 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.94 min, 99.36%。
實例 64. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 𠰌 啉 -4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法K)純化。
產率：15.16%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.39 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.66 - 3.60 (m, 4H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 4H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.66 (br s, 6H), 1.48 - 1.33 (m, 1H), 1.30 - 0.99 (m, 7H), 1.04 (d,
J= 6.4 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt 2.46 min, m/z：690.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.98 min, 98.82%。
實例 65. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2- 甲氧基苯基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4當量的Et
3N及1.5當量的2-甲氧基苯磺醯氯並且使用DMF:THF (1:1)作為溶劑。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化。產率：15%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 - 8.23 (m, 1H), 7.75 (dd,
J= 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.35 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 3H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 5H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.64 - 1.63 (m, 6H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.24 - 1.05 (m, 7H), 1.05 - 0.96 (m, 3H); LCMS (方法C)：Rt 1.93 min, m/z：711.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.58 min, 97.49%。
實例 66. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3- 甲氧基苯基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.5當量的3-甲氧基苯磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：21.74%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 - 8.23 (m, 1H), 7.76 (d,
J= 6.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 4H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 5H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 5H), 1.71 - 1.53 (m, 7H), 1.39 - 1.25 (m, 1H), 1.24 - 1.06 (m, 7H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 3H);LCMS (方法A)：Rt 1.90 min, m/z：711.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.71 min, 97.62%。
實例 67. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(( 四氫 -2H- 哌喃 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。產率：8.99%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 3.92 - 3.70 (m, 8H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.16 - 2.96 (m, 3H), 2.33 - 2.12 (m, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 6H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 3H), 1.14 - 0.99 (m, 5H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 3H);LCMS (方法A)：Rt 2.05 min, m/z：689.9 [M+H]
+;HPLC (方法A)：Rt 4.83 min, 95.39%。
實例 68. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基 -1H- 吡唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序來合成。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化。產率：20%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 - 8.19 (m, 3H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 3.89 (s. 3H), 3.87 - 3.65 (m, 7H), 3.24 - 3.11 (m, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.32 - 2.13 (m, 5H), 1.74- 1.57 (m, 6H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.26 - 0.99 (m, 7H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.06 min, m/z：685.2 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.81 min, 98.89%。
實例 69. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序來合成。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。產率：13.27%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 - 8.26 (m, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 7.11 - 6.98 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 3H), 3.67 (t,
J= 7.6 Hz, 4H), 3.64 - 3.63 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.25 - 3.23 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 3H), 2.31 - 2.16 (m, 5H), 2.10 (quin,
J= 7.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.67 (br s, 5H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 0.99 (m, 7H), 1.04 (d,
J= 6.4 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.91 min, m/z：600.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.07 min, 98.96%。
實例 70. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3,3- 二氟氮雜環丁烷 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序來合成。粗物質係藉由製備型HPLC (方法C)純化。產率：13.44%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.30 - 8.23 (m, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 4.19 (t,
J= 12.8 Hz, 4H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 3H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.32 - 3.06 (m, 3H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 5H), 1.46 - 1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.14 (m, 3H), 1.14 - 0.99 (m, 5H), 1.04 (d,
J= 6.4 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.33 min, m/z：696.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.49 min, 97.24%。
實例 71. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2- 甲基噻唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序來合成。粗物質係藉由製備型HPLC (方法J)純化。產率：37.7%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 - 8.24 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 3H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.39 - 3.38 (m, 1H), 3.27 - 3.05 (m, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 5H), 1.75 - 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 6H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.24 - 1.14 (m, 2H), 1.13 - 1.06 (m, 5H), 1.04 (d,
J= 6.4 Hz, 3H) LCMS (方法B)：Rt 1.25 min, m/z：702.2 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.14 min, 96.26%。
實例 72. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2- 甲基㗁唑 )-5- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4當量的Et
3N及1.1當量的2-甲基㗁唑-5-磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法E)純化。產率：33.6%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.31 - 8.24 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 3H), 3.80 - 3.71 (m, 4H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.16 - 2.98 (m, 3H), 2.34 - 2.17 (m, 5H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.47 - 1.33 (m, 1H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 1.13 - 1.06 (m, 5H), 1.03 (d,
J= 6.8 Hz, 3H); LCMS (方法C)：Rt 1.63 min, m/z：686.1 [M+H]
+; HPLC (方法F)：Rt 5.08 min, 99.74%。
實例 73. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 胺磺醯基胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用2當量的胺磺醯氯及5當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。產率：2.15%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 6.98 (m, 1H), 6.65 - 6.47 (m, 3H), 3.95 - 3.82 (m, 3H), 3.81 - 3.69 (m, 4H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.67 -2.66 (m, 5H), 1.42 - 1.29 (m, 1H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 1.13 - 1.07 (m, 5H), 1.03 (d,
J= 6.8 Hz, 3H); LCMS (方法A)：Rt 1.61 min, m/z：620.2 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.44 min, 96.08%。
實例 74. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 )-3- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用2當量的1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-磺醯氯及6當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。產率：4.97%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.31 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.62 (dd,
J= 2.8, 9.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 6.53 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 4H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 6H), 1.44 - 1.29 (m, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 3H), 1.12 - 1.06 (m, 5H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 3H); LCMS (方法E)：Rt 1.54 min, m/z：712.5 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.61 min, 98.87%。
實例 75. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 )-3- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.1當量的4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-磺醯氯及5當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法I)純化。產率：14.32%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.94 (br s, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.29 (d,
J= 0.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.69 (m, 5H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.83 (m, 2H), 2.35 (s,
3H), 2.31 - 2.11 (m, 6H), 1.80 - 1.54 (m, 7H), 1.47 - 1.32 (m, 1H), 1.27 - 1.13 (m, 3H), 1.13 - 1.06 (m, 5H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 3H); LCMS (方法E)：Rt 1.62 min, m/z：712.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.46 min, 99.98%。
實例 76. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.2當量的甲基胺磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化。產率：31.7%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.30 - 8.23 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.90 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 6.68 (q,
J= 5.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 3H), 3.81 - 3.69 (m, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.43 (d,
J= 5.1 Hz, 3H), 2.34 - 2.15 (m, 5H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.66 (br s, 6H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.14 (m, 2H), 1.13 - 1.07 (m, 5H), 1.04 (d,
J= 6.8 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.10 min, m/z：634.2 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.69 min, 98.18%。
實例 77. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4當量的Et
3N及1.5當量的二甲基胺磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化。產率：9.89%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 5H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 3.32 - 2.27 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.32 - 2.11 (m, 6H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.35 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (方法C)：Rt 1.51 min, m/z：662.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.39 min, 98.39%。
實例 78. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 𠰌 啉 -4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。產率：21.84%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.26 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 5H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 7H), 2.32 - 2.17 (m, 5H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 6H), 1.44 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.35 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.17 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d,
J= 6.5 Hz, 3H); LCMS (方法A)：Rt 1.97 min, m/z：704.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.30 min, 99.69%。
實例 79. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(( 四氫 -2H- 哌喃 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。產率：7.61%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.26 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 4.02 - 3.74 (m, 7H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 6H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.49 (m, 8H), 1.44 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.35 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.17 (m, 2H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (方法A)：Rt 1.91 min, m/z：(703.3) [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.17 min, 97.49% (Max).
實例 80. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2- 甲基㗁唑 )-5- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的Et
3N及1.1當量的2-甲基㗁唑-5-磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。產率：33.8%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.39 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 4H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 6H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.61 - 1.69 (m, 5H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.34 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (方法C)：Rt 1.72 min, m/z：(700.1) [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.41 min, 99.94%。
實例 81. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2- 甲基噻唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序來合成。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化。產率：30.9%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (br d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 4H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.31 - 2.12 (m, 5H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 5H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.34 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.21 - 1.11 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.99 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.40 min, m/z：716.3 [M+H]
+; HPLC (方法B)：Rt 5.53 min, 99.90%。
實例 82. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((5- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序來合成。粗物質係藉由製備型HPLC (方法K)純化。產率：25.9%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.26 (s, 1H), 7.90 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.25-3.31 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.31 - 2.12 (m, 5H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 5H), 1.43 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.34 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.23 - 1.13 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.41 min, m/z：733.2 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.51 min, 98.26%。
實例 83. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 環丙基 -1H- 吡唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序來合成。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。產率：29.2%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.51 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 5H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.32 - 2.12 (m, 5H), 1.77 - 1.57 (m, 6H), 1.44 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 4H), 1.25 - 1.03 (m, 7H), 1.02 - 0.96 (m, 5H);
LCMS (方法C)：Rt 1.77 min, m/z：725.1 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.48 min, 96.42%。
實例 84. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2- 甲基噻唑 )-5- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序來合成。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：31.7%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.26 (s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 3.95 - 3.74 (m, 4H), 3.68 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 4H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.80 - 1.57 (m, 6H), 1.44 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.34 (d,
J= 6.8 Hz, 4H), 1.26 - 1.13 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d,
J= 6.5 Hz, 3H);
LCMS (方法B)：Rt 1.35 min, m/z：716.3 [M+H]
+;
HPLC (方法G)：Rt 3.73 min, 98.696%。
實例 86. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基 -1H- 吡唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.1當量的1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法G)純化。
產率：31.7%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.26 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.52 (br d,
J= 5.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.83 (m, 3H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 4H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 5H), 1.44 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.43 - 1.20 (m, 1H), 1.34 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d,
J= 6.6 Hz, 3H);
LCMS (方法C)：Rt 1.88 min, m/z：699.6 [M+H]
+;
HPLC (方法G)：Rt 2.93 min, 99.76%。
實例 87. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基 -1H- 吡唑 )-3- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序來合成。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：37.6%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.26 (s, 1H), 7.87 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 7.71 (d,
J= 1.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.61 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 - 3.74 (m, 3H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.13 - 2.92 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 4H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.74 - 1.81 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 5H), 1.43 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.36 - 1.28 (m, 1H), 1.32 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.21 - 1.11 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d,
J= 6.6 Hz, 3H);
LCMS (方法B)：Rt 1.28 min, m/z：699.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 3.52 min, 99.83%。
實例 88. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.1當量的氮雜環丁烷-1-磺醯氯並且使用DMF:THF (1:1)作為溶劑。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：28.9%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.26 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 5H), 3.73 - 3.64 (m, 5H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 6H), 2.12 - 2.08 (m, 3H), 2.05 - 1.96 m, 1H), 1.67 (br s, 5H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.42 - 1.36 (m, 1H) 1.34 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d,
J= 6.5 Hz, 3H);
LCMS (方法C)：Rt 1.75 min, m/z：674.3 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.42 min, 98.79%。
實例 89. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 異丙基 -N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用8當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：9.95%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 7.08 (br s, 1H), 4.06 - 3.77 (m, 7H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.32 (s, 1H), 2.10 - 1.81 (m, 4H), 1.68 - 1.65 (m, 1H), 1.45 - 1.43 (m, 4H), 1.37 - 1.25 (m, 4H), 1.12 - 1.07 (m, 10H), 0.97 (d,
J= 6.8 Hz, 6H);
LCMS (方法B)：Rt 1.42 min, m/z：690.6 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.94 min, 99.55%。
實例 90. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 胺磺醯基胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：6.11%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1 H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.58 (d,
J= 7.63 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 3.86 - 3.94 (m, 3H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 6H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 6H), 1.44 (d,
J= 6.75 Hz, 3H), 1.35 (d,
J= 6.75 Hz, 3H), 1.31 - 1.19 (m, 2H), 1.09 (d,
J= 6.63 Hz, 3H), 1.00 (d,
J= 6.50 Hz, 3H);
LCMS (方法D)：Rt 1.59 min, m/z：634.1 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.79 min, 98.30%。
實例 91. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2- 甲基㗁唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係藉由遵循針對實例85之合成所描述之通用程序來合成。粗物質係藉由製備型HPLC (方法F)純化。
產率：10.03%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (br d,
J= 5.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 4H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 6H), 1.44 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.41 - 1.36 (m, 1H), 1.34 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.26 - 1.14 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d,
J= 6.6 Hz, 3H);
LCMS (方法A)：Rt 1.81 min, m/z：700.5 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.38 min, 98.92%。
實例 92. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 )-3- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係藉由遵循針對實例85之合成所描述之通用程序來合成。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：16.25%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.31 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.71 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (dd,
J= 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.03 (dd,
J= 4.3, 10.1 Hz, 1H), 6.53 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 4H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 4H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 5H), 1.44 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.34 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d,
J= 6.6 Hz, 3H);
LCMS (方法E)：Rt 1.63 min, m/z：735.0 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.99 min, 99.77%。
實例 93. N- 環丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4當量的DBU及1.5當量的二甲基胺磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法E)純化。
產率：13.97%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (dd,
J= 8.38, 3.00 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (dd,
J= 9.07, 4.44 Hz, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 3.89 - 3.73 (m, 6H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.63 - 2.61 (m, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 6H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 5H), 1.47 - 1.13 (m, 8H), 0.52 (br s, 4H);
LCMS (方法C)：Rt 1.72 min, m/z：660.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.31 min, 99.57%。
實例 94. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 𠰌 啉 -4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.3當量的𠰌啉-4-磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法I)純化。
產率：22.37%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 4.2, 9.1 Hz, 1H), 6.37 - 6.04 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 3.80 - 3.69 (m, 4H), 3.64 - 3.62 (m, 5H), 3.03 - 2.96 (m, Hz, 6H), 2.32 - 2.17 (m, 5H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 5H), 1.47 - 1.34 (m, 1H), 1.29 - 1.16 (m, 2H), 1.10 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d,
J= 6.4, 3H);
LCMS (方法B)：Rt 1.29 min, m/z：726.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.26 min, 99.55%。
實例 95. N-(2,2- 二氟乙基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.3當量的二甲基胺磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：18.15%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.02 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.37 - 6.02 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.65 (m, 4H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.33 - 2.16 (m, 5H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.47 - 1.33 (m, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 2H), 1.10 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 1.06 (d,
J= 6.4 Hz, 3H);
LCMS (方法A)：Rt 1.97 min, m/z：684.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.36 min, 97.56%。
實例 96. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 甲基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用3.5當量的DIPEA及1.3當量的甲磺醯氯並且使用DCM作為溶劑。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：42.2%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.35 (dd,
J= 3.1, 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.08 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.02 (dd,
J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.36 - 6.03 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.61 (m, 4H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.31 - 2.16 (m, 5H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 5H), 1.48 - 1.32 (m, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 1.10 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 1.06 (d,
J= 6.4 Hz, 3H);
LCMS (方法A)：Rt 1.88 min, m/z：655.3 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.98 min, 99.13%。
實例 97. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二乙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用3.5當量的DIPEA及1.5當量的二乙基胺磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：18.59%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 7.02 (dd,
J= 4.4, 9.2 Hz, 1H), 6.37 - 6.04 (m, 1H), 4.27 - 3.99 (m, 2H), 3.91 - 3.64 (m, 8H), 3.18 - 3.07 (m, 4H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 5H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 5H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 1.13 - 1.04 (m, 12H);
LCMS (方法C)：Rt 1.87 min, m/z：712.3 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.83 min, 99.92%。
實例 98. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(( 四氫 -2H- 哌喃 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的Et
3N及1.3當量的四氫-2H-哌喃-4-磺醯氯。16 h之後，添加另一當量的四氫-2H-哌喃-4-磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：13.70%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.35 (dd,
J= 3.1, 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.02 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.37 - 6.03 (m, 1H), 3.98 - 3.62 (m, 12H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.16 - 2.94 (m, 2H), 2.32 - 2.12 (m, 5H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 5H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.17 (m, 2H), 1.10 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 1.06 (d,
J= 6.4 Hz, 3H);
LCMS (方法C)：Rt 1.69 min, m/z：725.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.10 min, 98.14%。
實例 99. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序來合成。粗物質係藉由製備型HPLC (方法I)純化。
產率：23.76%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.35 (dd,
J= 3.1, 8.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.02 (dd,
J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.36 - 6.03 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 7H), 3.72 - 3.62 (m, 6H), 3.13 - 2.95 (m, 2H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.46 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.17 (m, 2H), 1.10 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 1.06 (d,
J= 6.8 Hz, 3H);
LCMS (方法C)：Rt 1.76 min, m/z：696.1 [M+H]
+;
HPLC
(方法A)：Rt 5.37 min, 97.72%。
實例 100. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基 -1H- 吡唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.1當量的1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯並且使用DMF:THF (1:1)作為溶劑。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：30.7%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (br d,
J= 5.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 2H), 7.01 (dd,
J= 4.3, 9.0 Hz, 1H), 6.40 - 5.93 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 - 3.56 (m, 8H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.07 - 2.88 (m, 2H), 2.36 - 2.06 (m, 5H), 1.82 - 1.54 (m, 6H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 1.26 - 1.18 (m, 1H), 1.10 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 1.06 (d,
J= 6.4 Hz, 3H);
LCMS (方法B)：Rt 1.27 min, m/z：721.0 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.16 min, 99.62%。
實例 101. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 異丙基 -N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用2當量的異丙基(甲基)胺磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：15.32%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 2H), 7.12 (br d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.02 (dd,
J= 4.3, 9.0 Hz, 1H), 6.38 - 6.02 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.62 (m, 8H), 3.08 - 2.85 (m, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.31 - 2.23 (m, 4H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 1.93 - 190 (m , 1H), 1.65 (br s, 5H), 1.45 - 1.30 (m, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 2H), 1.11 - 1.06 (m, 12H);
LCMS (方法C)：Rt 1.84 min, m/z：712.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.86 min, 98.98%。
實例 102. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用2當量的甲基胺磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法E)純化。
產率：14.44%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.02 (dd,
J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.90 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 6.68 (q,
J= 5.1 Hz, 1H), 6.37 - 6.03 (m, 1H), 3.92 - 3.64 (m, 8H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.43 (d,
J= 5.1 Hz, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 5H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.46 - 1.30 (m, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 2H), 1.10 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d,
J= 6.4 Hz, 3H);
LCMS (方法C)：Rt 1.72 min, m/z：670.5 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.98 min, 98.07%。
實例 103. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基 -1H- 吡唑 )-3- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.5當量的1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯氯及3當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法F)純化。
產率：35.6%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.86 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 2H), 7.40 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (dd,
J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.60 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.37 - 6.02 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 - 3.61 (m, 8H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 3.13 - 2.93 (m, 2H), 2.32 - 2.11 (m, 5H), 1.64 - 1.60 (m, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 5H), 1.44 - 1.29 (m, 1H), 1.23 - 1.21 (m, 1H), 1.10 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 1.06 (d,
J= 6.4 Hz, 3H);
LCMS (方法B)：Rt 1.67 min, m/z：721.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.15 min, 99.72%。
實例 104. N-(2,2- 二氟乙基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.5當量的1,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及3當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：31.4%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.35 (dd,
J= 3.1, 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.01 (dd,
J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.36 - 6.04 (m, 1H), 3.98 - 3.54 (m, 9H), 3.77 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.05 - 2.82 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.33 - 2.10 (m, 5H), 1.77 - 1.56 (m, 6H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 1.24 - 1.22 (m, 1H), 1.10 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 1.06 (d,
J= 6.4 Hz, 3H);
LCMS (方法E)：Rt 1.67 min, m/z：735.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.23 min, 99.77%。
實例 105. N-(2,2- 二氟乙基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.5當量的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯及3當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：15.2%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (br d,
J= 7.1 Hz, 1H), 7.35 (dd,
J= 3.1, 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.02 (dd,
J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.36 - 6.02 (m, 1H), 3.91 - 3.58 (m, 9H), 3.80 (s, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.07 - 2.83 (m, 2H), 2.32 - 2.03 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 1.78 - 1.54 (m, 6H), 1.45 - 1.29 (m, 1H), 1.24 - 1.22 (m, 1H), 1.10 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 1.05 (d,
J= 6.4 Hz, 3H);
LCMS (方法E)：Rt 1.67 min, m/z：735.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.20 min, 95.86%。
實例 106. N-(2,2- 二氟乙基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 乙基 -1H- 吡唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用3當量的1-乙基-1H-吡唑-4-磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法E)純化。
產率：18.36%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.32 - 8.25 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.51 (br d,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 7.01 (dd,
J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.36 - 6.03 (m, 1H), 4.19 (q,
J= 7.3 Hz, 2H), 3.90 - 3.63 (m, 8H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.32 - 2.11 (m, 5H), 1.79 - 1.56 (m, 6H), 1.38 (t,
J= 7.3 Hz, 3H), 1.36 - 1.14 (m, 2H), 1.10 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 1.06 (d,
J= 6.4 Hz, 3H);
LCMS (方法E)：Rt 1.72 min, m/z：(735.4) [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.38 min, 98.55%。
實例 107. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.2當量的二甲基胺磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法L)純化。
產率：12.72%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.20 (br d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.02 (dd,
J= 4.3, 9.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.09 (m, 2H), 4.08 - 3.57 (m, 7H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.55 (m, 5H), 1.49 - 1.34 (m, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 2H), 1.18 - 0.97 (m, 6H);
LCMS (方法B)：Rt 1.30 min, m/z：702.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.52 min, 98.70%。
實例 108. 5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 𠰌 啉 -4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.2當量的𠰌啉-4-磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：14.98%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.39 (br d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.02 (dd,
J= 4.3, 9.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.11 (m, 2H), 4.05 - 3.68 (m, 6H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 3.11 - 2.89 (m, 7H), 2.32 - 2.12 (m, 5H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 5H), 1.48 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 2H), 1.15 - 1.04 (m, 6H);
LCMS (方法B)：Rt 1.29 min, m/z：744.3 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.41 min, 99.96%。
實例 109. 5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基乙基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.2當量的丙烷-2-磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：2.91%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 4.39 - 4.08 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.87 - 3.68 (m, 5H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 2.95 (m, 3H), 2.31 - 2.14 (m, 5H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 5H), 1.50 - 1.34 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 1.21 (d,
J= 6.8 Hz, 6H), 1.16 - 1.03 (m, 6H);
LCMS (方法B)：Rt 1.35 min, m/z：701.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.54 min, 97.02%。
實例 110. N-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基乙基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.5當量的丙烷-2-磺醯氯及5當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：3.60%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (dd,
J= 2.9, 8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.03 (dd,
J= 4.3, 9.0 Hz, 1H), 6.07 (br s, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 3H), 3.81 - 3.66 (m, 5H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.67 (br s, 5H), 1.50 - 1.29 (m, 6H), 1.24 (br s, 1H), 1.21 (d,
J= 6.8 Hz, 6H), 1.10 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 1.02 (d,
J= 6.1 Hz, 3H);
LCMS (方法A)：Rt 2.05 min, m/z：709.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.69 min, 95.00%。
實例 111. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 環丙烷磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.5當量的環丙烷磺醯氯及5當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：29.5%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (dd,
J= 2.8, 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dt,
J= 3.0, 8.6 Hz, 1H), 7.12 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.03 (dd,
J= 4.2, 9.1 Hz, 1H), 4.16 - 3.43 (m, 10H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 5H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.67 (br s, 5H), 1.50 - 1.17 (m, 3H), 1.10 (d,
J= 5.9 Hz, 3H), 1.02 (d,
J= 5.9 Hz, 3H), 0.98 - 0.83 (m, 4H);
LCMS (方法A)：Rt 2.01 min, m/z：707.3 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.61 min, 99.51%。
實例 112. N-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 甲基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.5當量的甲磺醯氯及5當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：23.34%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (dd,
J= 3.0, 8.3 Hz, 1H), 7.26 (dt,
J= 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.03 (dd,
J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.63 (m, 10H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.99 (t,
J= 10.7 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 5H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 5H), 1.50 - 1.19 (m, 3H), 1.09 (d,
J= 6.0 Hz, 3H), 1.02 (d,
J= 6.4 Hz, 3H)。
LCMS (方法A)：Rt 1.94 min, m/z：681.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.32 min, 99.45%。
實例 113. N-(3,3- 二氟環丁基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用2當量的二甲基胺磺醯氯及5當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：14.45%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (dd,
J= 3.1, 8.2 Hz, 1H), 7.26 (dt,
J= 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.20 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd,
J= 4.4, 9.0 Hz, 1H), 4.12 - 3.62 (m, 8H), 3.61 - 3.43 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 5H), 1.50 - 1.14 (m, 3H), 1.10 (d,
J= 6.3 Hz, 3H), 1.02 (d,
J= 6.3 Hz, 3H);
LCMS (方法A)：Rt 2.05 min, m/z：710.3 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.69 min, 99.08%。
實例 114. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二乙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用2當量的二乙基胺磺醯氯及5當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：13.52%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (dd,
J= 3.1, 8.2 Hz, 1H), 7.26 (dt,
J= 3.0, 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.03 (dd,
J= 4.3, 9.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.62 (m, 8H), 3.61 - 3.45 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.13 (q,
J= 7.3 Hz, 4H), 3.04 - 2.84 (m, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.32 - 2.12 (m, 5H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.79 - 1.58 (m, 5H), 1.50 - 1.27 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 1H), 1.14 - 0.95 (m, 12H);
LCMS (方法A)：Rt 2.05 min, m/z：738.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 6.15 min, 98.78%。
實例 115. N-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 氧雜環丁烷 -3- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用2當量的氧雜環丁烷-3-磺醯氯及5當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法D)純化。
產率：19.37%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd,
J= 2.9, 8.2 Hz, 1H), 7.26 (dt,
J= 3.1, 8.5 Hz, 1H), 7.03 (dd,
J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.70 (m, 2H), 4.69 - 4.56 (m, 3H), 4.12 - 3.62 (m, 8H), 3.61 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 5H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 5H), 1.50 - 1.16 (m, 3H), 1.10 (d,
J= 6.1 Hz, 3H), 1.02 (d,
J= 6.3 Hz, 3H);
LCMS (方法A)：Rt 1.95 min, m/z：723.3 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.33 min, 98.65%。
實例 116. N-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 𠰌 啉 -4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用2當量的𠰌啉-4-磺醯氯及5當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：21.87%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.35 (dd,
J= 3.0, 8.3 Hz, 1H), 7.26 (dt,
J= 2.9, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 4H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 3.67 - 3.59 (m, 5H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.11 - 2.92 (m, 6H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 5H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.67 (br s, 5H), 1.48 - 1.16 (m, 3H), 1.10 (d,
J= 6.3 Hz, 3H), 1.02 (d,
J= 6.3 Hz, 3H);
LCMS (方法C)：Rt 1.78 min, m/z：750.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.57 min, 99.21%。
實例 117. N-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 胺磺醯基胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用2當量的胺磺醯氯及5當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法H)純化。
產率：4.74%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 6.61 - 6.50 (m, 3H), 3.99 - 3.63 (m, 8H), 3.62 - 3.44 (m, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.81-2.65 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 6H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.67 (br s, 5H), 1.50 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.16 (m, 1H), 1.10 (d,
J= 5.5 Hz, 3H), 1.02 (d,
J= 5.6 Hz, 3H);
LCMS (方法C)：Rt 1.65 min, m/z：682.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.07 min, 98.50%。
實例 118. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用2當量的氮雜環丁烷-1-磺醯氯及5當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：11.96%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.03 (dd,
J= 4.0, 8.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.72 (m, 8H), 3.67 (t,
J= 7.6 Hz, 4H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.31 - 3.3.25 (m, 1 H), 3.12 - 2.95 (m, 2H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 2.10 (quin,
J= 7.5 Hz, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.67 (br s, 5H), 1.49 - 1.19 (m, 3H), 1.10 (d,
J= 5.6 Hz, 3H), 1.02 (d,
J= 5.6 Hz, 3H);
LCMS (方法B)：Rt 1.41 min, m/z：722.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.69 min, 95.13%。
實例 119. N-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 異丙基 -N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用2當量的異丙基(甲基)胺磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法I)純化。
產率：16.40%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.11 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.03 (dd,
J= 4.1, 8.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.62 (m, 9H), 3.53 (br d,
J= 9.0 Hz, 1H), 3.07 - 2.85 (m, 2H), 2.72 (br s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.32 - 2.13 (m, 6H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.51 - 1.14 (m, 3H), 1.13 - 0.90 (m, 12H);
LCMS (方法C)：Rt 1.92 min, m/z：738.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 6.16 min, 99.90%。
實例 120. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 苯磺醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用3當量的Et
3N並且使用DMF (3 mL)作為溶劑。粗物質係藉由製備型HPLC (方法I)純化。
產率：36.1%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 (s, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 3H), 7.70 - 7.57 (m, 4H), 7.37 (dd,
J= 2.8, 8.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.03 (dd,
J= 4.4, 9.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.62 (m, 8H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.32 - 2.10 (m, 5H), 1.73 - 1.52 (m, 6H), 1.39 - 0.99 (m, 8H);
LCMS (方法C)：Rt 1.62 min, m/z：709.3 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.30 min, 99.49%。
實例 121. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.1當量的氮雜環丁烷-1-磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：24.91%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 - 7.16 (m, 3H), 7.06-7.03 (m, 1H), 4.00 - 3.76 (m, 8H), 3.72 - 3.62 (m, 6H), 3.57 - 3.39 (m, 2H), 3.15 - 2.96 (m, 3H), 2.34 - 2.28 (m, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 3H), 1.97 (d,
J= 9.9 Hz, 1H), 1.80 - 1.58 (m, 5H), 1.48 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.08 (m, 8H);
LCMS (方法A)：Rt 1.57 min, m/z：688.8 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.65 min, 98.11%。
實例 122. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-2- 甲基噻唑 -4- 磺醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序來合成。粗物質係藉由製備型HPLC (方法D)純化。
產率：25.3%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.31- 7.26 (m, 1H), 7.04 (dd,
J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 3.82 (br s, 7H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 5H), 1.79 - 1.57 (m, 7H), 1.35 - 1.37 (m, 1H), 1.28 - 1.10 (m, 7H);
LCMS (方法C)：Rt 1.63 min, m/z：730.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.85 min, 99.83%。
實例 123. {[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ]-4- 氟苯氧基 } 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 甲基 } 㗁烷 -3- 基 ] 胺磺醯基 } 二甲胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序來合成。粗物質係藉由製備型HPLC (方法C)純化。
產率：15.90%;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.20 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.04 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 4.16 - 4.14 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 9H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.64 (s, 6H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 5H), 1.47 - 1.32 (m, 1H), 1.30 - 1.11 (m, 7H)。
LCMS (方法B)：Rt 1.20 min, m/z：676.4 [M+H]
+;
HPLC (方法B)：Rt 3.25 min, 93.49%。
實例 124. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 磺醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.1當量的吡咯啶-1-磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法D)純化。
產率：35.5%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (dd,
J= 2.7, 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.04 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.72 (m, 8H), 3 .67 - 3.60 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 3H), 3.15 - 2.96 (m, 6H), 2.32 - 2.14 (m, 4H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 6H), 1.68 (br s, 5H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 1.31 - 1.09 (m, 7H);
LCMS (方法E)：Rt 1.62 min, m/z：702.4 [M-H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.97 min, 99.25%。
實例 125. {[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ]-4- 氟苯氧基 } 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 甲基 } 㗁烷 -3- 基 ] 胺磺醯基 }( 乙基 ) 胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用8當量的乙基胺磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：15.02%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.31- 7.26 (m, 1H), 7.04 (dd,
J= 4.4, 9.0 Hz, 1H), 6.86 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 6.77 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.39 (m, 9H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 2.95 - 2.99 (m, 2H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 6H), 1.94 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 5H), 1.46 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.09 (m, 8H), 1.04 (t,
J= 2.8 Hz, 3H);
LCMS (方法E)：Rt 1.59 min, m/z：676.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.57 min, 99.24%。
實例 126. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 磺醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.2當量的1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：17.85%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (br d,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,
J= 2.9, 8.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.03 (dd,
J= 4.4, 9.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.04 - 3.74 (m, 7H), 3.72 - 3.58 (m, 4H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.32 - 2.12 (m, 5H), 1.80 - 1.52 (m, 6H), 1.43 - 1.01 (m, 8H);
LCMS (方法E)：Rt 1.48 min, m/z：713.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.53 min, 98.57%。
實例 127. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.2當量的1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法D)純化。
產率：24.31%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.86 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.37 (dd,
J= 2.8, 8.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.04 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.60 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 - 3.70 (m, 8H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 3.11 - 2.92 (m, 2H), 2.31 - 2.09 (m, 5H), 1.85 - 1.55 (m, 6H), 1.45 - 1.00 (m, 8H);
LCMS (方法E)：Rt 1.50 min, m/z：713.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.58 min, 99.91%。
實例 128. {[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ]-4- 氟苯氧基 } 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 甲基 } 㗁烷 -3- 基 ] 胺磺醯基 }( 乙基 ) 甲胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.5當量的乙基(甲基)胺磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：18.50%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (dd,
J= 2.8, 7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.16 (br d,
J= 6.9 Hz, 1H), 7.04 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.57 (m, 10H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.14 - 2.92 (m, 5H), 2.64 (s, 3H), 2.32 - 2.11 (m, 5H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 5H), 1.46 - 1.33 (m, 1H), 1.31 - 1.12 (m, 7H), 1.08 (t,
J= 7.1 Hz, 3H);
LCMS (方法E)：Rt 1.64 min, m/z：690.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.00 min, 99.13%。
實例 129. N-{[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ]-4- 氟苯氧基 } 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 甲基 } 㗁烷 -3- 基 ] 胺磺醯基 }-N- 甲基環丙胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.5當量的環丙基(甲基)胺磺醯氯。粗物質係藉由製備型HPLC (方法D)純化。
產率：8.88%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (dd,
J= 2.6, 8.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.04 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.56 (m, 9H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.32 - 2.15 (m, 7H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.79 - 1.56 (m, 6H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 7H), 0.72 - 0.56 (m, 4H);
LCMS (方法B)：Rt 1.27 min, m/z：702.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.06 min, 95.87%。
實例 130. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 苯磺醯胺 
在室溫在氮氣氛圍下向(2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽(250 mg，0.413 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加Et
3N (125 mg，1.239 mmol)及NaH (18.18 mg，0.454 mmol)。向此溶液中添加苯磺醯氯(88 mg，0.496 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物18 h。藉由TLC (5% MeOH/DCM)監測反應進展。用冰冷水稀釋反應物，且過濾所得固體。將固體溶解於含5%甲醇之DCM中，且經硫酸鈉乾燥溶液，並過濾，且經旋轉式蒸發器濃縮濾液以獲得粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC(方法I)純化，得到呈固體之N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉-4-羰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)苯磺醯胺(65 mg，0.092 mmol，22.17%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.32 - 8.23 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.77 (d,
J= 7.0 Hz, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 7.45 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7. 24 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.93 - 3.69 (m, 5H), 3.69 - 3.51 (m, 4H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 5H), 1.69 - 1.55 (m, 6H), 1.38 - 1.16 (m, 8H), 1.15 - 1.02 (m, 1H); LCMS (方法C)：Rt 1.62 min, m/z：709.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.26 min, 98.89%。
實例 131. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3S,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-2- 甲基噻唑 -4- 磺醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用3當量的Et
3N。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：17.22%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 3.95 - 3.66 (m, 6H), 3.66 - 3.53 (m, 3H), 3.27 (dd,
J= 3.0, 4.5 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.24 - 2.09 (m, 6H), 1.78 - 1.57 (m, 6H), 1.42 - 1.08 (m, 9H);
LCMS (方法A)：Rt 1.60 min, m/z：728.3 [M-H]
-;
HPLC (方法A)：Rt 4.79 min, 98.93%。
實例 132. 5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基乙基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4當量的丙烷-2-磺醯氯。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法G)純化。產率：11.72%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.33 - 8.22 (m, 1H), 7.85 - 7.67 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 4.25 - 3.63 (m, 10H), 3.62 - 3.35 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.33 - 2.15 (m, 5H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 5H), 1.52 - 1.32 (m, 3H), 1.31 - 1.16 (m, 8H), 1.16 - 0.95 (m, 5H); LCMS (方法A)：Rt 1.88 min, m/z：689.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.89 min, 97.83%。
實例 133. 5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2- 甲基噻唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.2當量的2-甲基噻唑-4-磺醯氯及5當量的Et
3N。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法F)純化。產率：6.80%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 4.26 - 3.67 (m, 10H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.31 - 2.12 (m, 5H), 2.05 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.57 (m, 6H), 1.52 - 1.30 (m, 3H), 1.21 - 0.94 (m, 6H); LCMS (方法E)：Rt 1.64 min, m/z：744.6 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.88 min, 99.45%。
實例 134. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.3當量的氮雜環丁烷-1-磺醯氯及8當量的Et
3N。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。產率：12.51%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 4.27 - 3.70 (m, 10H), 3.67 (t,
J= 7.6 Hz, 4H), 3.61 - 3.39 (m, 2H), 3.14 - 2.95 (m, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 5H), 1.50 - 1.32 (m, 3H), 1.30 - 1.17 (m, 1H), 1.16 - 0.96 (m, 4H); LCMS (方法A)：Rt 1.22 min, m/z：702.2 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.88 min, 97.83%。
實例 135. 5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2- 甲基噻唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的三乙胺。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。產率：10.78%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (br d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 4.27 - 3.66 (m, 9H), 3.65 - 3.41 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 5H), 2.04 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.54 (m, 7H), 1.52 - 1.30 (m, 3H), 1.26 - 0.92 (m, 6H); LCMS (方法A)：Rt 1.64 min, m/z：744.3 [M+H]
+; HPLC (方法E)：Rt 4.92 min, 96.20%。
實例 136. N-(2- 氰基乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 苯基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例130之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用3當量的苯磺醯氯、2當量的Et
3N及NaH。粗物質係藉由製備型HPLC (方法G)純化。產率：4.96%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.32 - 8.24 (m, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 4H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.96 (dd,
J= 4.4, 9.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.69 (m, 5H), 3.64 - 3.50 (m, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.31 - 2.09 (m, 5H), 1.73 - 1.52 (m, 6H), 1.39 - 1.21 (m, 2H), 1.20 - 0.93 (m, 7H); LCMS (方法A)：Rt 1.82 min, m/z：706.0 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.36 min, 97.67%。
實例 137. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N- 甲基苯甲醯胺 
在乾燥的25 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(200 mg，0.444 mmol)添加於ACN (5 mL)中。在室溫下向此溶液中添加4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(209 mg，0.533 mmol)、K
2CO
3(184 mg，1.333 mmol)及KI (89 mg，0.533 mmol)，且在80℃攪拌反應物18 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用冰冷水稀釋反應混合物且用EtOAc (10 mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水溶液洗滌合併之有機層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且經旋轉式蒸發器濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法F)純化且將純溶離份凍乾，得到2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(58.17 mg，20.56%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 3H), 7.12 - 6.98 (m, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 4H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.64 (s, 6H), 2.32 - 2.17 (m, 6H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 1.11 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 1.06 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.22 min, m/z：634.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.82 min, 97.69%。
實例 138. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N- 甲基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序來合成。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法F)純化。
產率：15.21%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 - 8.24 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.09- 6.98 (m, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 6H), 3.67 (t,
J= 7.6 Hz, 4H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 5H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.96 (d,
J= 11.9 Hz, 1H), 1.67 (br s, 6H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 1H), 1.11 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 1.06 (d,
J= 6.6 Hz, 3H);
LCMS (方法B)：Rt 1.23 min, m/z：646.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：4.83 min, 96.29%。
實例 139. 5- 氟 -N- 異丙基 -N- 甲基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基 -1H- 吡唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4.3當量的K
2CO
3及1.1當量的KI。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法D)純化。
產率：27.8%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 - 8.23 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.69 (m, 7H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.21 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.60 - 2.64 (m, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 5H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 5H), 1.11 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 1.05 (d,
J= 6.5 Hz, 3H);
LCMS (方法F)：Rt 1.21 min, m/z：671.0 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.57 min, 99.93%。
實例 140. N- 乙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 乙基 -N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.0當量的KI及1.0當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：25.7%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (br s, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 3H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.27 (m, 5H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.93 (d,
J= 13.1 Hz, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.46 - 1.33 (m, 1H), 1.30 - 1.15 (m, 3H), 1.13 - 1.07 (m, 8H), 1.07 - 0.97 (m, 4H);
LCMS (方法E)：Rt 1.74 min, m/z：662.6 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.31 min, 99.94%。
實例 141. N- 乙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 乙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用3.5當量的K
2CO
3及1.5當量的KI。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法E)純化。
產率：39.4%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.28 (dd,
J= 6.3, 12.9 Hz, 4H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.94 (d,
J= 12.9 Hz, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 3H), 1.13 - 1.02 (m, 11H);
LCMS (方法E)：Rt 1.61 min, m/z：648.5 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.00 min, 98.48%。
實例 142. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 環丙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1當量的KI。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：20.37%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 3H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 7H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.66 (br s, 6H), 1.47 - 1.33 (m, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 3H), 1.14 - 1.07 (m, 5H), 1.06 - 0.95 (m, 3H), 0.56 - 0.45 (m, 4H);
LCMS (方法E)：Rt 1.69 min, m/z：660.5 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.96 min, 99.34%。
實例 143. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序來合成。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法I)純化。
產率：36.7%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 6.91 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 6.68 (q,
J= 5.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 6H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 2.43 (d,
J= 5.1 Hz, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 6H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.67 (br s, 5H), 1.44 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.35 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.28 - 1.14 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d,
J= 6.6 Hz, 3H);
LCMS (方法C)：Rt 1.650 min, m/z：648.2 [M+H]
+;
HPLC (方法G)：Rt 3.36 min, 98.44%。
實例 144. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 乙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序來合成。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法D)純化。
產率：10.95%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.04 (dd,
J= 4.3, 10.1 Hz, 1H), 6.87 (d,
J =7.0 Hz, 1H), 6.78 (t,
J =5.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 3H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.32 - 2.16 (m, 6H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 5H), 1.44 (d,
J =6.8 Hz, 3H), 1.38 (d,
J =4.4 Hz, 1H), 1.35 (d,
J =6.8 Hz, 3H), 1.26 - 1.15 (m, 1H), 1.05 (t,
J =7.2 Hz, 3H), 1.06 - 1.04 (m, 2H), 1.00 (d,
J =6.5 Hz, 3H);
LCMS (方法B)：Rt 1.27 min, m/z：662.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.27 min, 99.09%。
實例 145. N- 環丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 乙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用3.5當量的K
2CO
3、1.0當量的KI及1.0當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N-乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：33.8%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.32 (dd,
J= 2.9, 8.3 Hz, 1H), 7.23 (dt,
J= 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.01 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 1H), 3.97 - 3.70 (m, 5H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.79-2.86 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 5H), 1.91-1.96 (m, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.45 - 1.12 (m, 9H), 1.05 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.52 (br s, 4H);
LCMS (方法E)：Rt 1.68 min, m/z：660.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.13 min, 99.40%。
實例 146. N- 環丙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2R,5S)-5-((N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用3.5當量的K
2CO
3、1.0當量的KI及1.5當量的4-甲基苯磺酸((2R,5S)-5-((N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：24.81%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (dd,
J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 7.23 (dt,
J= 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.01 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.90 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 6.68 (q,
J= 5.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 5H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.43 (d,
J= 5.1 Hz, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 5H), 1.47 - 1.07 (m, 9H), 0.52 (br s, 4H);
LCMS (方法E)：Rt 1.74 min, m/z：646.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.87 min, 98.18%。
實例 147. N-(2,2- 二氟乙基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 乙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例85之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的Et
3N及2當量的乙基胺磺醯氯。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：12.17%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.87 (br d,
J= 6.5 Hz, 1H), 6.78 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 6.34 - 6.06 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 8H), 2.99 - 2.98 (m, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.44 - 2.18 (m, 6H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.38 - 1.35 (m, 1H), 1.25 - 1.19 (m, 2H), 1.11 - 1.04 (m, 9H);
LCMS (方法C)：Rt 1.71 min, m/z：684.0 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.25 min, 99.21%。
實例 148. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-( 環丙基甲基 ) 胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N-(環丙基甲基)胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯及1.1當量的KI。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：23.80%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.32 - 8.26 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.35 (dd,
J= 3.1, 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.02 (dd,
J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.92 (t,
J= 6.1 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 6.37 - 6.03 (m, 1H), 3.94 - 3.62 (m, 8H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.10 - 2.93 (m, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.43 - 1.27 (m, 1H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 1.08 (dd,
J= 6.5, 16.1 Hz, 6H), 0.98 - 0.86 (m, 1H), 0.47 - 0.37 (m, 2H), 0.21 - 0.11 (m, 2H);
LCMS (方法B)：Rt 1.91 min, m/z：710.3 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.53 min, 99.74%。
實例 149. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 環丙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.5當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N-環丙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯及1當量的KI，並且使用ACN:NMP (3:1)作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法F)純化。
產率：14.56%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.36 - 8.23 (m, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.23 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 6.38 - 6.03 (m, 1H), 3.95 - 3.62 (m, 8H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 6H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 1.29 - 1.14 (m, 2H), 1.08 (dd,
J= 6.4, 15.8 Hz, 6H), 0.59 - 0.42 (m, 4H);
LCMS (方法E)：Rt 1.78 min, m/z：696.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.27 min, 98.07%。
實例 150. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 異丙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.0當量的KI及1.4當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N-異丙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法D)純化。
產率：10.73%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.02 (dd,
J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.80 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 6.74 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 6.37 - 6.04 (m, 1H), 3.94 - 3.63 (m, 8H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 2.32 - 2.13 (m, 5H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 5H), 1.47 - 1.30 (m, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 2H), 1.14 - 1.02 (m, 12H);
LCMS (方法E)：Rt 1.76 min, m/z：698.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.47 min, 99.83%。
實例 151. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 丙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N-丙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯及1.1當量的KI。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：31.5%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.35 (dd,
J= 3.1, 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.02 (dd,
J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 6.38 - 6.03 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.61 (m, 4H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.51 - 1.29 (m, 3H), 1.28 - 0.98 (m, 8H), 0.86 (t,
J= 7.4 Hz, 3H);
LCMS (方法B)：Rt 1.32 min, m/z：698.3 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.54 min, 99.01%。
實例 152. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序來合成，不同之處在於使用1.1當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯且使用NMP作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：16.04%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 7.10 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.02 (dd,
J= 4.3, 9.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.09 (m, 2H), 4.00 - 3.67 (m, 7H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 3H), 2.35 - 2.15 (m, 4H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 5H), 1.49 - 1.34 (m, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 3H), 1.18 (t,
J= 7.3 Hz, 3H), 1.14 - 1.03 (m, 5H);
LCMS (方法B)：Rt 1.28 min, m/z：687.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.28 min, 98.91%。
實例 153. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 乙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4當量的K
2CO
3。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法F)純化。
產率：21.98%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.02 (dd,
J= 4.3, 9.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.75 (m, 2H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 5H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 5H), 1.44 - 1.27 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 9H);
LCMS (方法E)：Rt 1.79 min, m/z：702.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.34 min, 99.26%。
實例 154. N-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.1當量的KI及4.3當量的K
2CO
3，並且使用NMP作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：27.1%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (dd,
J= 3.0, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dt,
J= 3.0, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (dd,
J= 4.3, 8.9 Hz, 1H), 6.90 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 6.68 (q,
J= 5.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 4H), 3.81 - 3.63 (m, 4H), 3.61 - 3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.43 (d,
J= 5.1 Hz, 3H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.67 (d,
J= 5.0 Hz, 5H), 1.49 - 1.27 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 1H), 1.10 (d,
J= 6.0 Hz, 3H), 1.02 (d,
J= 6.5 Hz, 3H);
LCMS (方法A)：Rt 1.75 min, m/z：696.1 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.32 min, 95.90%。
實例 155. N-(3,3- 二氟環丁基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 乙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4.3當量的K
2CO
3及1.1當量的KI，並且使用NMP作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法F)純化。
產率：20.82%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (dd,
J= 2.9, 8.2 Hz, 1H), 7.26 (dt,
J= 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (dd,
J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 6.86 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 6.78 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 4H), 3.80 - 3.64 (m, 4H), 3.63 - 3.43 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.67 (br s, 5H), 1.50 - 1.27 (m, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 1H), 1.14 - 0.98 (m, 9H);
LCMS (方法A)：Rt 1.80 min, m/z：710.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.55 min, 99.14%。
實例 156. N-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基 -1H- 吡唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循對實例137之合成所描述之通用程序來合成，不同之處在於使用4.3當量的K
2CO
3、1當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((1-甲基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯及1.1當量的KI，並且使用NMP作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法D)純化。
產率：15.86%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.35 (dd,
J= 3.1, 8.2 Hz, 1H), 7.26 (dt,
J= 3.0, 8.6 Hz, 1H), 7.02 (dd,
J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 6H), 3.81 - 3.67 (m, 5H), 3.61 - 3.46 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.32 - 2.13 (m, 5H), 1.79 - 1.56 (m, 7H), 1.48 - 1.25 (m, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 1H), 1.10 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 1.02 (d,
J= 6.3 Hz, 3H);
LCMS (方法A)：Rt 1.80 min, m/z：747.5 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 6.92 min 99.38%。
實例 157. {[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ]-4- 氟苯氧基 } 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 甲基 } 㗁烷 -3- 基 ] 胺磺醯基 }(2,2,2- 三氟乙基 ) 胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4.5當量的K
2CO
3並且使用ACN:NMP (5:1)作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法D)純化。
產率：14.41%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38 (dd,
J= 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.19 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 7.04 (dd,
J= 4.4, 9.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.70 (m, 9H), 3.69 - 3.46 (m, 5H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.66 (br s, 6H), 1.44 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 1.09 (m, 7H);
LCMS (方法B)：Rt 1.22 min, m/z：(730.4) [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.08 min, 99.45% (Max).
實例 158. ( 環丙基甲基 )({[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ]-4- 氟苯氧基 } 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 甲基 } 㗁烷 -3- 基 ] 胺磺醯基 }) 胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用0.8當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N-(環丙基甲基)胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯並且使用ACN:NMP (1:1)作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：20.96%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.04 (dd,
J= 4.4, 9.0 Hz, 1H), 6.92 (t,
J= 6.0 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.44 (m, 10H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.11 - 2.91 (m, 2H), 2.68 - 2.65 (m, 2H), 2.32 - 2.16 (m, 6H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 5H), 1.42 - 1.05 (m, 9H), 0.98 - 0.88 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 2H), 0.19 - 0.13 (m, 2H);
LCMS (方法B)：Rt 1.23 min, m/z：702.6 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.02 min, 99.66 %。
實例 159. N-[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ]-4- 氟苯氧基 } 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 甲基 } 㗁烷 -3- 基 ]( 環丙基胺基 ) 磺醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1當量的KI並且使用ACN:NMP (5:1)作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法E)純化。
產率：21.32%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 4.02 - 3.77 (m, 9H), , 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 9H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.68 (d,
J= 4.8 Hz, 5H), 1.47 - 1.02 (m, 9H), 0.59 - 0.43 (m, 4H);
LCMS (方法E)：Rt 1.57 min, m/z：(688.3) [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.68 min, 99.37%。
實例 160. {[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5S)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ]-4- 氟苯氧基 } 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 甲基 } 㗁烷 -3- 基 ] 胺磺醯基 } 二甲胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.4當量的(2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽、1當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯、4當量的K
2CO
3以及1當量的KI。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法E)純化。
產率：12.32%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 - 8.23 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.20 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.99 - 3.53 (m, 9H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.68 - 2.65 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.46 - 1.14 (m, 9H);
LCMS (方法B)：Rt 1.21 min, m/z：676.2 [M+H]
+;
HPLC (方法G)：Rt 3.25 min, 97.51%。
實例 161. N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5S)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.2當量的(2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯基)((3S,5R)-3,5-二甲基𠰌啉基)甲酮鹽酸鹽、1當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基酯、1當量的KI及3當量的K
2CO
3。粗物質係藉由製備型HPLC (方法F)純化。
產率：15.46%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.34 - 8.24 (m, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.15 - 7.00 (m, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.95 - 3.72 (m, 6H), 3.67 (t,
J= 7.6 Hz, 4H), 3.67 - 3.52 (m, 3H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.31 - 3.14 (m, 1H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 2.10 (quin,
J= 7.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.67 (br s, 5H), 1.48 - 1.11 (m, 9H);
LCMS (方法B)：Rt 1.21 min, m/z：688.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.76 min, 99.23%。
實例 162 ： {[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5S)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ]-4- 氟苯氧基 } 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 甲基 } 㗁烷 -3- 基 ] 胺磺醯基 }(2,2,2- 三氟乙基 ) 胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的K
2CO
3及1當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N-(2,2,2-三氟乙基)胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯，並且使用ACN:NMP (5:1)作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法F)純化。
產率：8.02%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.85 - 7.64 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 1H), 4.01 - 3.49 (m, 11H), 3.32 - 2.90 (m, 4H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.67 (br s, 5H), 1.45 - 1.12 (m, 9H);
LCMS (方法B)：Rt 1.26 min, m/z：(730.4) [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.09 min, 95.12%。
實例 163. N-[(3R,6S)-6-{[2-(5-{2-[(3R,5S)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ]-4- 氟苯氧基 } 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 甲基 } 㗁烷 -3- 基 ]( 環丙基胺基 ) 磺醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用3.5當量的K
2CO
3及1當量的KI，並且使用ACN:NMP (1:1)作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：8.68%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.31 - 8.25 (m, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 6.94 (m, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.64 (m, 5H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.31 - 2.96 (m, 3H), 2.32 - 2.17 (m, 6H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 6H), 1.47 - 1.14 (m, 9H), 0.57 - 0.45 (m, 4H);
LCMS (方法E)：Rt 1.55 min, m/z：(688.4) [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.64 min, 98.15%。
實例 164. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 環丙烷磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的K
2CO
3及1當量的KI，並且使用NMP作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法F)純化。
產率：11.23%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.24 - 8.29 (m,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.68 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 7.12 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 4.27 - 3.64 (m, 10H), 3.61 - 3.45 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.67 (br s, 5H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.19 (m, 2H), 1.16 - 1.01 (m, 4H), 1.01 - 0.86 (m, 5H)。
LCMS (方法E)：Rt 1.59 min, m/z：687.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.82 min, 99.13%。
實例 165. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二乙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用7當量的K
2CO
3並且使用NMP作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：6.34%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.27 (s, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 4.28 - 3.62 (m, 11H), 3.45 - 3.26 (m, 2H), 3.13 (q,
J= 7.1 Hz, 4H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 5H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.66 (br s, 5H), 1.51 - 1.29 (m, 3H), 1.28 - 1.17 (m, 1H), 1.17 - 0.95 (m, 11H);
LCMS (方法C)：Rt 1.79 min, m/z：718.1 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.41 min, 99.51%。
實例 166. 5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 甲基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用7當量的K
2CO
3並且使用NMP作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：10.59%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.36 - 8.20 (m, 1H), 7.86 - 7.69 (m, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 4.09 - 3.64 (m, 11H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 3.04 - 2. 94 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.66 (br s, 5H), 1.50 - 1.21 (m, 4H), 1.18 - 0.93 (m, 5H);
LCMS (方法A)：Rt 1.63 min, m/z：661.1 [M+H]
+;
HPLC (方法F)：Rt 4.56 min, 99.85%。
實例 167. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用3.5當量的K
2CO
3及1.1當量的KI，並且使用NMP作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：28.6%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.32 - 8.21 (m, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 3H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 4.28 - 3.62 (m, 11H), 3.61 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.66 (br s, 5H), 1.51 - 1.30 (m, 3H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 1.15 - 0.94 (m, 5H);
LCMS (方法C)：Rt 1.87 min, m/z：690.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.88 min, 99.38%。
實例 168. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯、5當量的K
2CO
3及1當量的KI。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法E)純化。
產率：11.69%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 4.06 - 3.69 (m, 10H), 3.67 (t,
J= 7.6 Hz, 4H), 3.60 - 3.37 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 2H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 2.15 - 1.84 (m, 5H), 1.67 (br s, 5H), 1.51 - 1.31 (m, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 1H), 1.16 - 0.95 (m, 5H);
LCMS (方法E)：Rt 1.61 min, m/z：702.5 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：4.79 min, 99.80%。
實例 169. 5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 吡咯啶 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的K
2CO
3及1當量的KI，並且使用NMP作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法D)純化。
產率：11.99%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.27 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 4.06 - 3.64 (m, 10H), 3.63 - 3.46 (m, 1H), 3.19 - 2.94 (m, 7H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 5H), 1.66 (br s, 5H), 1.55 - 1.30 (m, 3H), 1.29 - 1.16 (m, 1H), 1.16 - 0.95 (m, 5H);
LCMS (方法B)：Rt 1.30 min, m/z：716.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.09 min, 96.99%。
實例 170. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 乙基 -N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的K
2CO
3及1當量的KI，並且使用NMP作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：3.27%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.27 (br s, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 7.16 (d,
J= 6.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 4.28 - 3.63 (m, 11H), 3.62 - 3.44 (m, 1H), 3.14 - 2.93 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 6H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.66 (br s, 5H), 1.51 - 1.30 (m, 3H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 1.15 - 0.94 (m, 8H);
LCMS (方法E)：Rt 1.68 min, m/z：704.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.14 min, 99.31%。
實例 171. 5- 氟 -N- 異丙基 -N-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的K
2CO
3及1當量的KI，並且使用NMP作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：4.38%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 7.19 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 4.27 - 3.66 (m, 10H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.53 - 3.37 (m, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.33 - 2.15 (m, 6H), 2.11 - 1.84 (m, 3H), 1.67 (br s, 5H), 1.47 (d,
J= 6.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 2H), 1.27 - 1.16 (m, 1H), 1.16 - 0.93 (m, 5H);
LCMS (方法E)：Rt 1.68 min, m/z：744.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.3 min, 99.08%。
實例 172. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 乙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序來合成，不同之處在於使用1.1當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N-乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯、5當量的K
2CO
3及1當量的KI，並且使用NMP作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：11.67%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 - 8.25 (m, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.90 - 6.75 (m, 2H), 4.29 - 3.54 (m, 11H), 3.53 - 3.37 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 2H), 2.82 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.32 - 2.13 (m, 5H), 2.06 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 5H), 1.51 - 1.29 (m, 3H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.16 - 0.93 (m, 8H)
LCMS (方法B)：Rt 1.20 min, m/z：690.6 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.70 min, 99.25%。
實例 173. 5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 甲基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用7當量的K
2CO
3及1.6當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(甲基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯，並且使用ACN:NMP (3:1)作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法I)純化。
產率：15.16%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 2H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 4.27 - 3.63 (m, 11H), 3.62 - 3.38 (m, 1H), 3.26 - 3.06 (m, 2H), 3.04 - 2.89 (m, 4H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 2.11 - 1.81 (m, 3H), 1.67 (br s, 5H), 1.51 - 1.19 (m, 4H), 1.13 (d,
J= 6.5 Hz, 1H), 1.06 (dd,
J= 6.6, 12.3 Hz, 2H), 0.98 (d,
J= 6.5 Hz, 1H);
LCMS (方法C)：Rt 1.49 min, m/z：661.1 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.52 min, 99.80%。
實例 174. 5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基乙基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用7當量的K
2CO
3及1.6當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((1-甲基乙基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯，並且使用NMP作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：18.93%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.33 - 8.21 (m, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 4.26 - 3.64 (m, 10H), 3.58 (d,
J= 1.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.21 - 2.97 (m, 3H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.07 - 1.86 (m, 2H), 1.66 (br s, 5H), 1.52 - 1.31 (m, 3H), 1.21 (d,
J= 6.8 Hz, 7H), 1.14 - 0.97 (m, 4H);
LCMS (方法A)：Rt 1.59 min, m/z：687.1 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.89 min, 98.84%。
實例 175. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二乙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用7當量的K
2CO
3並且使用NMP作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：20.75%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 7.16 - 7.00 (m, 2H), 4.27 - 3.63 (m, 10H), 3.61 - 3.40 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.13 (q,
J= 7.3 Hz, 4H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 4H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.66 (br s, 5H), 1.50 - 1.31 (m, 3H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 10H), 0.98 (d,
J= 6.6 Hz, 1H);
LCMS (方法C)：Rt 1.71 min, m/z：718.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.40 min, 98.11%。
實例 176. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 環丙烷磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用1.1當量的KI並且使用NMP作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：16.94%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.32 - 8.24 (m, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.04 (dd,
J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 4.28 - 3.54 (m, 11H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 2.10 - 1.86 (m, 2H), 1.67 (br s, 5H), 1.52 - 1.18 (m, 4H), 1.16 - 1.02 (m, 3H), 1.01 - 0.83 (m, 5H);
LCMS(方法B)：Rt 1.24 min, m/z：685.2 [M-H]
-;
HPLC(方法G) Rt 3.35 min, 99.53%。
實例 177. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用3.5當量的K
2CO
3及1當量的KI，並且使用NMP作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：11.45%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.27 (s, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 3H), 7.04 (dd,
J= 4.0, 8.9 Hz, 1H), 4.27 - 3.62 (m, 11H), 3.61 - 3.37 (m, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.31 - 2.14 (m, 6H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.66 (br s, 5H), 1.51 - 1.30 (m, 3H), 1.29 - 1.16 (m, 1H), 1.15 - 0.97 (m, 4H);
LCMS (方法C)：Rt 1.94 min, m/z：690.6 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.82 min, 99.84%。
實例 178. 5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 吡咯啶 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的K
2CO
3並且使用NMP作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：10.10%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 7.04 (dd,
J= 4.2, 9.1 Hz, 1H), 4.25 - 3.64 (m, 10H), 3.63 - 3.44 (m, 1H), 3.17 - 2.97 (m, 7H), 2.31 - 2.15 (m, 5H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 5H), 1.66 (br s, 5H), 1.50 - 1.32 (m, 3H), 1.29 - 1.16 (m, 1H), 1.16 - 0.95 (m, 5H);
LCMS (方法A)：Rt 1.75 min, m/z：716.6 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.09 min, 95.23%。
實例 179. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 乙基 -N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的K
2CO
3及1.5當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯，並且使用NMP作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：12.33%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.39 - 8.14 (m, 1H), 7.86 - 7.65 (m, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (br d,
J= 6.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 4.26 - 3.64 (m, 11H), 3.61 - 3.43 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.99 (d,
J= 7.3 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.31 - 2.16 (m, 5H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.66 (br s, 6H), 1.49 - 1.30 (m, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 1.15 - 1.02 (m, 7H), 0.98 (d,
J= 6.5 Hz, 1H);
LCMS (方法E)：Rt 1.69 min, m/z：704.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.03 min, 98.05%。
實例 180. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N- 乙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用5當量的K
2CO
3、1.1當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N-乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯，並且使用ACN:NMP (3:1)作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：3.51%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.32 - 8.23 (m, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.87 (br s, 1H), 6.78 (t,
J= 5.3 Hz, 1H), 4.27 - 3.64 (m, 10H), 3.61 - 3.43 (m, 1H), 3.29 - 3.09 (m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 5H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.55 (m, 5H), 1.49 - 1.29 (m, 3H), 1.28 - 1.17 (m, 1H), 1.16 - 0.94 (m, 8H);
LCMS (方法E)：Rt 1.58 min, m/z：690.3 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.67 min 95.81%。
實例 181. N-( 氰基甲基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序來合成，不同之處在於使用4當量的K
2CO
3、1.5當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯及2當量的KI。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法C)純化。
產率：25.2%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.32 - 8.24 (m, 1H), 7.91 - 7.68 (m, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 1H), 7.05 (dd,
J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 2H), 3.94 - 3.70 (m, 6H), 3.30 - 3.10 (m, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 5H), 1.46 - 1.33 (m, 1H), 1.29 - 0.99 (m, 7H);
LCMS (方法E)：Rt 1.59 min, m/z：659.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.85 min, 99.74%。
實例 182. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-( 氰基甲基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4當量的K
2CO
3、1.1當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯及1.5當量的KI。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法C)純化。
產率：7.03%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.28 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.02 (dd,
J= 4.4, 9.8 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 4.01 - 3.77 (m, 6H), 3.71 (t,
J= 7.6 Hz, 4H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 7H), 2.13 (quin,
J= 7.6 Hz, 2H), 2.00 (d,
J= 12.3 Hz, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 5H), 1.51 - 1.36 (m, 1H), 1.33 - 1.07 (m, 7H);
LCMS (方法B)：Rt 1.82 min, m/z：671.0 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.76 min, 99.31%。
實例 183. N-(2- 氰基乙基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序來合成，不同之處在於使用4當量的K
2CO
3及1當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法D)純化。
產率：48.2%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 6.97 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.68 (m, 6H), 3.66 - 3.49 (m, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.32 - 2.16 (m, 6H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.58 (m, 6H), 1.47 - 1.33 (m, 1H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 1.12 (dd,
J= 3.4, 6.2 Hz, 5H);
LCMS (方法B)：Rt 1.18 min, m/z：673.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.71 min, 99.83%。
實例 184. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2- 氰基乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於使用4當量的K
2CO
3、1當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯及1.5當量的KI 。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法C)純化。
產率：11.78%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.30 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 7.07 - 6.90 (m, 1H), 3.92 - 3.72 (m, 6H), 3.67 (t,
J= 7.6 Hz, 4H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.13 - 2.94 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.66 (br s, 4H), 1.48 - 1.32 (m, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 1.16 - 1.01 (m, 5H);
LCMS (方法E)：Rt 1.745min, m/z：685.3 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.787 min, 98.25%。
實例 185. N-(2,2- 二氟乙基 )-2-((5-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於以中間物61為起始物質且使用5當量的K
2CO
3。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法F)純化。
產率：25.4%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.54 - 8.34 (m, 1H), 7.55 - 7.33 (m, 3H), 7.11 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.34 - 5.96 (m, 1H), 4.16 (br s, 2H), 3.93 - 3.65 (m, 5H), 3.64 - 3.44 (m, 1H), 3.20 - 2.93 (m, 4H), 2.40 - 2.11 (m, 6H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 5H), 1.49 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 0.93 (m, 8H), 0.89 - 0.63 (m, 3H);
LCMS (方法E)：Rt 1.302 min, m/z：(670.2) [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.156 min, 99.70%;
SFC (方法G)：Rt 1.824 min, 98.88%。
實例 186. 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-( 環丙烷磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序來合成，不同之處在於以中間物61為起始物質且使用5當量的K
2CO
3及1.3當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法H)純化。濃縮產物溶離份，用飽和NaHCO
3中和且用EtOAc (2×25 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且凍乾，得到所需產物。
產率：11.39%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.50 - 8.39 (m, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 3H), 7.12 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.34 - 5.94 (m, 1H), 4.27 - 4.07 (m, 2H), 3.96 - 3.48 (m, 6H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.36 - 2.15 (m, 5H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 5H), 1.51 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.00 (m, 5H), 0.98 - 0.68 (m, 7H);
LCMS (方法B)：Rt 1.302 min, m/z：(682.2) [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.156 min, 99.70%;
SFC (方法D)：Rt 5.14 min, 100%。
實例 187. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((5-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基 -1H- 吡唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於以中間物61為起始物質且使用5當量的K
2CO
3。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：28.6%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.50 - 8.41 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 - 7.34 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 - 3.45 (m, 7H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.39 - 2.13 (m, 6H), 1.82 - 1.58 (m, 6H), 1.42 - 1.26 (m, 1H), 1.24 - 0.92 (m, 5H), 0.89 - 0.64 (m, 2H);
LCMS (方法E)：Rt 1.611 min, m/z：(722.4) [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.987 min, 99.50%;
SF
C(方法H)：Rt 1.47 min, 100%。
實例 188. N-(2,2- 二氟乙基 )-2-((5-(7-(((2S,5R)-5-((N- 乙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序來合成，不同之處在於以中間物61為起始物質且使用5當量的K
2CO
3及1.3當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N-乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法F)純化。
產率：20.69%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.52 - 8.37 (m, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 3H), 6.90 - 6.73 (m, 2H), 6.33 - 5.93 (m, 1H), 4.16 (br s, 2H), 3.97 - 3.66 (m, 5H), 3.65 - 3.45 (m, 1H), 3.17 - 2.96 (m, 2H), 2.83 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 2.37 - 2.16 (m, 5H), 1.95 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 1.86 - 1.63 (m, 5H), 1.48 - 1.18 (m, 3H), 1.16 - 0.94 (m, 7H), 0.92 - 0.64 (m, 3H);
LCMS (方法E)：Rt 1.653 min, m/z：685.4 [M+H]
+;
HPLC (方法F)：Rt 3.115 min, 96.42%;
SFC (方法J)：Rt 3.23 min, 96.88%。
實例 189. 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-( 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於以中間物61為起始物質且使用1當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯及1當量的KI，並且使用ACN:NMP (10:1)作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。產率：19.35%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.45 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 6.33 - 5.97 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 5H), 3.70 - 3.64 (m, 5H), 3.12 - 2.95 (m, 3H), 2.32 - 2.17 (m, 4H), 2.15 - 1.92 (m, 4H), 1.78 - 1.64 (m, 5H), 1.49 - 1.18 (m, 3H), 1.16 - 1.02 (m, 3H), 0.87 - 0.64 (m, 3H); LCMS (方法E)：Rt 1.696 min, m/z：(697.4) [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.272 min, 96.14%; SFC (方法J)：Rt 3.83 min, 97.85%。
實例 190. 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於以中間物62為起始物質且使用1.5當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯及1.5當量的KI，並且使用ACN:NMP (5:1)作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法H)純化。產率：21.21%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.56 - 8.34 (m, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 7.10 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 4.41 - 3.91 (m, 4H), 3.91 - 3.70 (m, 4H), 3.20 - 2.94 (m, 4H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.34 - 2.15 (m, 4H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 4H), 1.51 - 0.94 (m, 9H), 0.91 - 0.54 (m, 3H); LCMS (方法E)：Rt 1.74 min, m/z：688.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.18 min, 99.46 %; SFC (方法B)：Rt 1.78 min, 100%。
實例 191. 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-( 環丙烷磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序來合成，不同之處在於以中間物62為起始物質且使用1.5當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯及1.5當量的KI，並且使用ACN:NMP (9:1)作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法G)純化。產率：26.8%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.44 (s, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 3H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 4.39 - 3.96 (m, 4H), 3.95 - 3.75 (m, 4H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.38 - 2.16 (m, 5H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 5H), 1.50 - 1.36 (m, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.16 - 1.02 (m, 2H), 1.00 - 0.83 (m, 6H), 0.82 - 0.69 (m, 2H); LCMS (方法E)：Rt 1.73 min, m/z：m/z：700.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.31 min, 98.82%; SFC (方法E)：Rt 3.90 min, 98.78%。
實例 192. 5- 氟 -N- 異丙基 -2-((5-(7-(((2R,5S)-5-((1- 甲基 -1H- 吡唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於以中間物62為起始物質且使用1.5當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((1-甲基-1H-吡唑)-4-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯及1.5當量的KI，並且使用ACN:NMP (4:1)作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。產率：24.17%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (d,
J= 0.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 4H), 4.37 - 3.95 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.84 - 3.67 (m, 4H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.33 - 2.13 (m, 5H), 1.82 - 1.56 (m, 7H), 1.42 - 0.94 (m, 6H), 0.93 - 0.65 (m, 3H); LCMS (方法E)：Rt 1.67 min, m/z：740.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.10 min, 99.62 %; SFC (方法I)：Rt 1.38 min, 98.58%。
實例 193. 2-((5-(7-(((2R,5S)-5-((N- 乙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於以中間物62為起始物質且使用1.5當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N-乙基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯及1.5當量的KI
，並且使用ACN:NMP (5:1)作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：4.13%:
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.44 (s, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 3H), 6.87 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 6.78 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.40 - 3.93 (m, 5H), 3.93 - 3.73 (m, 4H), 3.08 - 2.93 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.38 - 2.16 (m, 5H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.61 (m, 5H), 1.46 - 1.29 (m, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 2H), 1.06 (t,
J= 7.3 Hz, 6H), 0.92 - 0.62 (m, 3H);
LCMS (方法E)：Rt 1.71 min, m/z：703.3 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.24 min, 98.67%;
SFC (方法C)：Rt 2.07 min, 98.76%。
實例 194. 2-((5-(7-(((2R,5S)-5-( 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於以中間物62為起始物質且使用1當量的KI。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法G)純化。
產率：16.27%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.44 (s, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 3H), 7.33 - 7.16 (m, 1H), 4.39 - 3.99 (m, 4H), 3.92 - 3.75 (m, 4H), 3.67 (dt,
J= 3.0, 7.6 Hz, 5H), 3.22 - 2.96 (m, 4H), 2.34 - 2.17 (m, 4H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 5H), 1.51 - 1.20 (m, 3H), 1.08 (br s, 2H), 0.87 - 0.71 (m, 2H);
LCMS (方法E)：Rt 1.75 min, m/z：715.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.38 min, 96.02%;
SFC (方法J)：Rt 3.40 min, 96.69%。
實例 195. 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於以中間物63為起始物質且使用1.3當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯、3.5當量的K
2CO
3及1.3當量的KI，並且使用ACN:NMP (20:1)作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：34.7%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.45 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.11 (br s, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 3H), 3.61 - 3.40 (m, 2H), 3.16 - 2.96 (m, 5H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 5H), 1.48 - 1.33 (m, 4H), 1.32 - 1.23 (m, 4H), 1.18 (t,
J= 7.3 Hz, 4H), 1.07 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.65 (d,
J= 6.4 Hz, 3H);
LCMS (方法B)：Rt 1.29 min, 648.2 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.06 min, 99.36%;
SFC (方法I)：Rt 1.23 min, 100%。
實例 196. 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-( 環丙烷磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於以中間物63為起始物質且使用1.3當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯、3.5當量的K
2CO
3及1.3當量的KI，並且使用ACN:NMP (10:1)作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：18.1%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.45 (s, 1H), 7.43 (dd,
J= 4.8, 9.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.19 - 7.01 (m, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 2H), 3.95 - 3.72 (m, 3H), 3.65 - 3.38 (m, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.36 - 2.16 (m, 5H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 5H), 1.50 - 1.36 (m, 4H), 1.34 - 1.20 (m, 4H), 1.07 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 1.00 - 0.82 (m, 4H), 0.66 (d,
J= 6.4 Hz, 3H);
LCMS (方法E)：Rt 1.69 min, 659.5 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.00 min, 99.34%;
SFC (方法M)：Rt 0.72 min, 100%。
實例 197. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((5-(7-(((2S,5R)-5-((1- 甲基 -1H- 吡唑 )-4- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序，以中間物63為起始物質來合成。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：8.11%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.72 (d,
J= 0.6 Hz, 1H), 7.52 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.62 - 3.39 (m, 3H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.31 - 2.12 (m, 5H), 1.78 - 1.61 (m, 6H), 1.41 (d,
J= 6.6 Hz, 4H), 1.28 (d,
J= 6.6 Hz, 4H), 1.22 - 1.11 (m, 1H), 1.07 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.65 (d,
J= 6.5 Hz, 3H);
LCMS (方法E)：Rt 1.64 min, 700.3 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.99 min, 99.37%;
SFC (方法B)：Rt 1.65 min, 100%。
實例 198. 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-((N- 乙基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序，以中間物63為起始物質來合成。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：9.88%。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.45 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 6.87 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 6.78 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 3.92 - 3.74 (m, 3H), 3.63 - 3.40 (m, 3H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 4H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 5H), 1.48 - 1.35 (m, 4H), 1.33 - 1.15 (m, 5H), 1.12 - 1.02 (m, 6H), 0.65 (d,
J= 6.5 Hz, 3H);
LCMS (方法E)：Rt 1.63 min, 663.5 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.18 min, 96.87%;
SFC (方法I)：Rt 1.22 min, 99.13%。
實例 199. 2-((5-(7-(((2S,5R)-5-( 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例137之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於以中間物63為起始物質且使用1.3當量的4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯、3.5當量的K
2CO
3及1.3當量的KI，並且使用ACN:NMP (20:1)作為溶劑。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法E)純化。
產率：9.28%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.45 (s, 1H), 7.43 (dd,
J= 4.6, 9.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (br d,
J= 2.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 3.95 - 3.74 (m, 3H), 3.71 - 3.64 (m, 5H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 4H), 2.10 (dquin,
J= 2.8, 7.6 Hz, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 5H), 1.50 - 1.33 (m, 5H), 1.32 - 1.19 (m, 4H), 1.07 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.65 (d,
J= 6.4 Hz, 3H);
LCMS (方法E)：Rt 1.72 min, 675.3 [M+H]
+;
HPLC (方法G)：Rt 3.62 min, 97.74%;
SFC (方法J)：Rt 3.63 min, 94.92%。
實例 200. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2- 甲基吡咯啶 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
步驟 1. 在乾燥的25 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(R)-1-((2-甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑(70 mg，0.325 mmol)添加於DCM (10 mL)中。在0℃向此溶液中添加MeOTf (0.037 mL，0.325 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到三氟甲烷磺酸(R)-1-甲基-3-((2-甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑-3-鎓(100 mg，0.264 mmol，81%產率)。此化合物不經進一步純化即用於後續步驟中。
步驟 2.使用Na
2CO
3水溶液中和2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(152 mg，0.264 mmol)且用DCM (2×10 mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮，得到2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺。將此化合物溶解於ACN (20 mL)中，且在室溫下添加三氟甲烷磺酸(R)-1-甲基-3-((2-甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑-3-鎓(100 mg，0.264 mmol)。在80℃攪拌反應物16 h，藉由LCMS監測進展。在減壓下濃縮反應物且藉由製備型HPLC (方法A)純化所得粗化合物，得到N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2-甲基吡咯啶)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(58 mg，0.082 mmol，31.3%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.29 - 8.24 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 3H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 6H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 3H), 1.16 - 1.07 (m, 9H), 1.06 - 0.96 (m, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.37 min, m/z：688.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 6.28 min, 97.82%; SFC (方法F)：Rt 5.47 min, 100%。
實例 201. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2- 甲基吡咯啶 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例200之合成所描述之通用程序來合成。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：34.9%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 4.28 - 3.62 (m, 11H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 3.61 - 3.38 (m, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 5H), 2.04 - 1.91 (m, 3H), 1.90 - 1.73 (m, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 5H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 1.17 - 0.95 (m, 8H); LCMS (方法B)：Rt 1.41 min, m/z 688.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.63 min, 99.97%; SFC (方法I)：Rt 6.02 min, 100%。
實例 202. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2- 甲基吡咯啶 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例200之合成所描述之通用程序來合成。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：24.47%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 3.96 - 3.76 (m, 5H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 5H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 3H), 1.71 - 1.61 (m, 6H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.40 (d,
J= 3.8 Hz, 1H), 1.35 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 1.14 (d,
J= 6.3 Hz, 3H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (方法A)：Rt 1.43 min, m/z：702.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.98 min, 99.73 %。
實例 203. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2- 甲基吡咯啶 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例200之合成所描述之通用程序來合成。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：37.9%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.26 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 3.96 - 3.84 (m, 3H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 3H), 1.66 (br s, 6H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.41 - 1.37 (m, 1H), 1.35 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 1.15 (d,
J= 6.3 Hz, 3H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS(方法C)：Rt 1.88 min, m/z 702.9 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.96 min, 98.98%。
實例 204. 5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2- 甲基吡咯啶 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例200之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於反應溫度為70℃。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：9.45%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 4.09 - 3.63 (m, 11H), 3.62 - 3.41 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 6H), 2.04 - 1.89 (m, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 3H), 1.66 (br s, 5H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 4H), 1.09 - 0.94 (m, 4H); LCMS (方法A)：Rt 1.84 min, m/z：730.6 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.47 min, 97.91%。
實例 205. 5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2- 甲基吡咯啶 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例200之合成所描述之通用程序來合成。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法C)純化。
產率：13.34%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 4.28 - 3.62 (m, 11H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 3.61 - 3.38 (m, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 5H), 2.04 - 1.91 (m, 3H), 1.90 - 1.73 (m, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 5H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 1.17 - 0.95 (m, 8H);
LCMS (方法E)：Rt 1.78 min, m/z：730.4 [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 5.46 min, 97.78 %。
實例 206. 5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2- 甲基吡咯啶 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例200之合成所描述之通用程序-3合成，不同之處在於在90℃攪拌反應物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：22.12%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)：
δ8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 4.13 (s, 11H), 3.61 - 3.41 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 5H), 2.03 - 1.90 (m, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 6H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 1.17 - 1.11 (m, 5H), 1.06 (dd,
J= 6.5, 12.4 Hz, 2H), 0.98 (d,
J= 6.6 Hz, 1H); LCMS (方法B)：Rt 1.39 min, m/z：730.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.49 min, 97.67%。
實例 207. 5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2- 甲基吡咯啶 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
此化合物係遵循針對實例200之合成所描述之通用程序合成，不同之處在於在70℃攪拌反應物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法C)純化。
產率：27.6%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.34 - 8.18 (m, 1H), 7.86 - 7.69 (m, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 4.29 - 3.63 (m, 11H), 3.63 - 3.36 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.41 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 5H), 2.06 - 1.88 (m, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 5H), 1.55 (s, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 1H), 1.18 - 0.93 (m, 8H); LCMS (方法A)：Rt 1.84 min, 730.6 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.39 min, 97.97%。
實例 208. (R)-N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 磺醯胺 
此化合物係遵循針對實例200之合成所描述之通用程序來合成。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化。
產率：35.7%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (dd,
J= 2.6, 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dt,
J= 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.04 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 2H), 3.98 - 3.61 (m, 10H), 3.57 - 3.36 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 5H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.30 - 1.10 (m, 10H); LCMS (方法C)：Rt 1.72 min, m/z：716.6 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.65 min, 99.86%。
實例 209. (S)-N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((3R,5R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 磺醯胺 
此化合物係遵循針對實例200之合成所描述之通用程序來合成。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化。
產率：36.3%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38 (dd,
J= 2.8, 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dt,
J= 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 3.96 - 3.74 (m, 7H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.28 (dd,
J= 6.3, 12.9 Hz, 4H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 5H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 10H); LCMS (方法A)：Rt 1.76 min, m/z：716.6 [M+H]
+; HPLC (方法C)：Rt 5.31 min, 98.79%。
實例 210. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-3- 甲氧基吡咯啶 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
步驟 1. (S)-1-((3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-1H- 咪唑 
在0℃在氮氣氛圍下，向三氟甲烷磺酸3-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓(800 mg，2.208 mmol)於ACN (20 mL)中之經攪拌溶液中添加(S)-3-甲氧基吡咯啶(223 mg，2.208 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18 h，且藉由LCMS監測反應進展。完成後，在減壓下濃縮反應物，得到粗產物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法D)純化，得到呈液體之(S)-1-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑(250 mg，47.7%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.22 - 8.16 (m, 1 H), 7.69 - 7.65 (m, 1 H), 7.15 - 7.11 (m, 1 H), 3.92 - 3.87 (m, 1 H), 3.48 - 3.42 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.31 - 3.22 (m, 2 H), 1.97 - 1.83 (m, 2 H); LCMS (方法B)：Rt 1.14 min, 232.2 [M+H]
+, 97.38%。
步驟 2. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-3- 甲氧基吡咯啶 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 210 ) 
在乾燥的50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(S)-1-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑(100 mg，0.432 mmol)添加至DCM (10 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加MeOTf (0.052 mL，0.476 mmol)且在室溫下攪拌所得反應物30 min。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質。將粗物質溶解於CH
3CN (25 mL)中，且於室溫在氮氣氛圍下添加((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(256 mg，0.432 mmol)。在80℃加熱所得反應混合物16 h。藉由LCMS監測反應進展。完成後，在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮反應混合物，得到粗化合物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-3-甲氧基吡咯啶)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(62 mg，19.94%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.19 - 3.13 (m, 3H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 4H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.76 - 1.59 (m, 6H), 1.44 (d,
J =6.8 Hz, 3H), 1.35 (d,
J =6.6 Hz, 4H), 1.28 - 1.15 (m, 1H), 1.09 (d,
J =6.6 Hz, 3H), 1.00 (d,
J =6.5 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.33 min, 718.3 [M+H]
+, HPLC (方法A)：Rt 5.42 min, 99.84%。
實例 211. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-3- 甲氧基吡咯啶 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
步驟 1. (R)-1-((3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-1H- 咪唑 
在0℃在氮氣下，向三氟甲烷磺酸3-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓(800 mg，2.208 mmol)於ACN (20 mL)中之經攪拌溶液中添加(R)-3-甲氧基吡咯啶(223 mg，2.208 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。藉由LCMS監測反應進展。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質。粗產物係藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到呈液體之(R)-1-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑(250 mg，47.5%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.87 - 1.83 (m, 2H); LCMS (方法B)：Rt 1.15 min, m/z：232.2 [M+H]
+, 96.96%。
步驟 2. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-3- 甲氧基吡咯啶 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 211 ) 
在乾燥的100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(
R)-1-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑(100 mg，0.432 mmol)添加至DCM (10 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加MeOTf (0.052 mL，0.476 mmol)且在室溫下攪拌所得反應物1 h。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質。將粗物質溶解於ACN (25 mL)中，且於室溫在氮氣氛圍下添加2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(256 mg，0.432 mmol)。在80℃加熱所得反應混合物16 h。藉由LCMS監測反應進展。完成後，在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮反應混合物，得到粗化合物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法F)純化，得到呈固體之5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((
R)-3-甲氧基吡咯啶)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(48 mg，15.40 %產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.04 (dd,
J= 4.3, 10.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.74 (m, 6H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 3.31 - 3.10 (m, 9H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.76 - 1.57 (m, 5H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 4H), 1.28 - 1.15 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d,
J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS (方法B)：Rt 1.38 min, 718.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.43 min, 99.61%。
實例 212. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((
R)-2-(
甲氧基甲基 ) 吡咯啶 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
步驟 1. (R)-1-((2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-1H- 咪唑 
在乾燥的100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將三氟甲烷磺酸3-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓(0.7 g，1.932 mmol)添加至ACN (20 mL)中。在0℃向此溶液中添加(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶(0.293 g，1.932 mmol)且在室溫下攪拌反應物16 h。藉由LCMS監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗化合物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到(R)-1-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑(90 mg，17.50%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.40 min, m/z：246.1 [M+H]
+, 92.15%。
步驟 2. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯啶 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 212 ) 
在乾燥圓底燒瓶，在氮氣氛圍下將(R)-1-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑(100 mg，0.408 mmol)添加至DCM (10 mL)中。在0℃向此溶液中添加MeOTf (0.045 mL，0.408 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質。將粗物質溶解於ACN (10 mL)中，且於室溫在氮氣氛圍下添加含2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(241 mg，0.408 mmol；此化合物係使用NaHCO
3水溶液中和且用於反應中)之ACN (10 mL)。在80℃攪拌反應物16 h。藉由LCMS監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質。粗物質係藉由製備型HPLC (方法D)純化，得到呈固體之5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(45 mg，14.96%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 3H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 5H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.40 (dd,
J= 3.6, 9.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 3H), 3.24 - 2.95 (m, 6H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 5H), 1.73 - 1.60 (m, 5H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 4H), 1.29 - 1.16 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (方法E)：Rt 1.86 min, m/z：732.5 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.75 min, 99.22%。
實例 213. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯啶 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
步驟 1. (S)-1-((2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-1H- 咪唑 
在100 mL乾燥圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將三氟甲烷磺酸3-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓(1 g，2.76 mmol)添加至ACN (20 mL)中。在0℃在氮氣氛圍下向此反應混合物中添加(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶鹽酸鹽(0.419 g，2.76 mmol；藉由通過SCX濾筒將此化合物中和)。在室溫下攪拌反應混合物。藉由LCMS監測反應進展。完成後，用水淬滅反應混合物，且用EtOAc (3×20 mL)洗滌水層。濃縮水層，得到粗化合物。粗化合物係經製備型HPLC純化，得到呈澄清液體之(
S)-1-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑(100 mg，14.07%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.31 min, 246.3 [M+H]
+, 95.25%。
步驟 2. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯啶 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 213 ) 
在乾燥圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(S)-1-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑(100 mg，0.408 mmol)溶解於DCM (10 mL)中。在0℃向此反應混合物添加MeOTf (0.049 ml，0.448 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h且在減壓下濃縮，得到三氟甲烷磺酸(
S)-1-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑。在室溫下向此反應混合物中添加含2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(241 mg，0.408 mmol；此化合物係使用NaHCO
3水溶液中和且用於反應中)之ACN (20 mL)。在80℃攪拌反應物。藉由LCMS監測反應進展。完成後，在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮反應物，得到粗產物。粗化合物係藉由製備型HPLC純化，得到呈固體之5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(((S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(45 mg，0.061 mmol，14.91%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.17 (br d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.04 (dd,
J= 4.3, 10.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 4H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 1.95 (br d,
J= 11.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 5H), 1.73 - 1.60 (m, 5H), 1.44 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 4H), 1.29 - 1.17 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.42 min, 732.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.76 min, 98.83%。
實例 214. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(3- 羥丙基 )-N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. N-(3- 羥丙基 )-N- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺醯胺 
在0℃在氮氣氛圍下，向三氟甲烷磺酸3-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓(1.1 g，3.04 mmol)於ACN (15 mL)中之經攪拌溶液中添加3-(甲基胺基)丙-1-醇(0.541 g，6.07 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。藉由LCMS監測反應進展。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法-H)純化，得到呈固體之N-(3-羥丙基)-N-甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(0.094 g，13.70%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.21 - 8.12 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 3H), 1.75 - 1.54 (m, 2H); LCMS (方法A)：Rt 1.17 min, 220.1 [M+H]
+。
步驟 2. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(3- 羥丙基 )-N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 ( 實例 214 ) 
在乾燥的25 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將N-(3-羥丙基)-N-甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(0.09 g，0.410 mmol)添加至DCM (5 mL)中。在0℃向此反應混合物添加MeOTf (0.045 mL，0.410 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質。將粗物質溶解於ACN (15 mL)中且添加2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(0.25 g，0.434 mmol)。在90℃加熱所得混合物16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈固體之N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(3-羥丙基)-N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-異丙基苯甲醯胺(0.045 g，14.12%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.32 - 8.25 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.35 (dd,
J= 3.1, 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 1H), 7.02 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.37 - 6.02 (m, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.47 - 3.37 (m, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.27 (dd,
J= 6.2, 12.9 Hz, 4H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.54 (m, 7H), 1.46 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 2H), 1.10 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 1.06 (d,
J= 6.5 Hz, 3H); LCMS (方法E)：Rt 1.63 min, 728.4 [M+H]
+; HPLC (方法F)：Rt 2.82 min, 99.05%。
實例 215. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3- 苯基脲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
在乾燥的100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將苯胺(100 mg，1.074 mmol)添加至DCM (20 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加三光氣(382 mg，1.289 mmol)及Et
3N (0.898 mL，6.44 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗化合物。將粗化合物溶解於DCM (20 mL)中。向此溶液中添加2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(496 mg，0.859 mmol)且在室溫下攪拌反應物12 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用水(10 mL)淬滅反應物且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗物質。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到呈固體之N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(3-苯基脲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(35 mg，28.1%產率 。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.57 (m,1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.37 (dd,
J= 1.0, 8.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.15 (m, 4H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.30 (br d,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 3H), 3.82 - 3.70 (m, 3H), 3.56 - 3.38 (m, 3H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 2.95 (t,
J= 10.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 4H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 5H), 1.43 - 1.16 (m, 4H), 1.15 - 1.07 (m, 5H), 1.07 - 0.96 (m, 3H); LCMS (方法C)：Rt 1.04 min, m/z：600.6 [M+H]
+; HPLC (方法B)：Rt 3.72 min, 96.46%。
實例 216 ： N- 乙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. 5-(2- 溴 -4- 氟苯氧基 )-2- 甲基嘧啶 
在乾燥密封管中，在氮氣氛圍下將2-溴-4-氟苯酚(39.7 g，208 mmol)及5-溴-2-甲基嘧啶(18 g，104 mmol)溶解於NMP (160 mL)中。在室溫下向此溶液中添加Cs
2CO
3(67.8 g，208 mmol)、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮 (1.917 g，10.40 mmol)及CuI (10.12g、52.0 mmol)且在120℃攪拌反應物18 h。藉由TLC (10% EtOAc/己烷)監測反應進展。用水(300 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。粗物質係藉由矽膠管柱層析，使用15% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到5-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-甲基嘧啶(4.8 g，13.50%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.87 min, m/z：285.1 [M+H]
+, 82.81%。
步驟 2. 5- 氟 -2-((2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸 
在300 mL Tini Clave容器中，將5-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-甲基嘧啶(4.8 g，16.96 mmol)添加至MeOH (50 mL)中。向此溶液中添加Et
3N (14.18 mL，102 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(0.744 g，1.017 mmol)。在80℃在一氧化碳氛圍(100 psi)下攪拌反應混合物18 h。藉由TLC (5% MeOH/DCM)監測反應進展。用10% MeOH/DCM稀釋反應混合物且經由celite®過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。粗產物係藉由矽膠管柱層析，使用21% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到5-氟-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苯甲酸甲酯(3 g，65.8%產率)。LCMS (方法B)：1.63 min, m/z：263.3 [M+H]
+, 97.55%。
步驟 3. 5- 氟 -2-((2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸 
在100 mL圓底燒瓶中將5-氟-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苯甲酸甲酯(2.5 g，9.53 mmol)添加至MeOH (20 mL)及水(4.00 mL)中。在0℃向此溶液中添加NaOH (0.419 g，10.49 mmol)且在室溫下攪拌反應物3 h。藉由TLC (100% EtOAc)監測反應進展。將反應混合物濃縮且與甲苯共蒸餾，得到粗5-氟-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苯甲酸(3 g)。此化合物不經進一步純化即用於後續步驟中。LCMS (方法B)：Rt 1.37 min, m/z：249.2 [M-H]
-, 83.41%。
步驟 4. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
在50 mL圓底燒瓶中，將5-氟-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苯甲酸(3 g，12.09 mmol)添加至DMF (10 mL)中。在0℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加DIPEA (6.33 mL，36.3 mmol)、HATU (6.89 g，18.13 mmol)及N-乙基丙-2-胺(1.264 g，14.50 mmol)，且在室溫下攪拌反應物3 h。用水(25 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(5 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。粗物質係藉由矽膠管柱層析，使用35% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(2.2 g，28.6%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.70 min, m/z：318.2 [M+H]
+, 49.94%。
步驟 5. 5-(2-( 乙基 ( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 )-2- 甲基嘧啶 1- 氧化物 
在乾燥的50 mL圓底燒瓶中，將N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(1 g，3.15 mmol)添加至THF (20 mL)中。在0℃在氮氣氛圍下，向此溶液中添加過氧化氫脲(0.593 g，6.30 mmol)及TFAA (0.908 mL，6.43 mmol)。在室溫下攪拌反應物2h。藉由TLC (40% EtOAc/己烷)監測反應進展。將反應混合物用EtOAc (20 mL)稀釋且用NaHCO
3飽和水溶液(10 mL)洗滌，並接著用飽和硫代硫酸鈉溶液(10 mL)洗滌。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。用己烷濕磨粗化合物，得到5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)-2-甲基嘧啶1-氧化物(1 g，76%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.52 min, m/z：332.4 [M-H]
-, 76.41%。
步驟 6. 2-((4- 氯 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
在室溫下，向5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)-2-甲基嘧啶1-氧化物(1 g，3.00 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加DIPE (7.86 mL，45.0 mmol)及POCl
3(2.80 mL，30.0 mmol)。在100℃攪拌反應物2 h。藉由TLC (50% EtOAc/己烷)監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗化合物。粗化合物係藉由矽膠急驟管柱層析，使用48% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到呈液體之2-((4-氯-2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(455 mg，40.8%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.98 min, m/z：352.2 [M+H]
+, 94.68%。
步驟 7. 2-(5-(2-( 乙基 ( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 )-2- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在25 mL圓底燒瓶中，將2-((4-氯-2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(350 mg，0.995 mmol)添加至異丙醇(4 mL)中。向此溶液中添加DIPEA (0.521 mL，2.98 mmol)及2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(340 mg，1.293 mmol)且在80℃攪拌反應物1 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質。粗物質係藉由矽膠急驟管柱層析，使用40-50% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到呈固體之2-(5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(520 mg，93%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.67 min, m/z：542.2 [M+H]
+, 96.66%。
步驟 8. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((2- 甲基 -4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺鹽酸鹽 
在乾燥的50 mL圓底燒瓶中，將2-(5-(2-(乙基(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(520 mg，0.960 mmol)添加至2,2,2-三氟乙醇(5 mL)中。在0℃在氮氣氛圍下向此溶液中添加TMSCl (0.491 mL，3.84 mmol)。在室溫下攪拌反應物2h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((2-甲基-4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽(500 mg，0.96 mmol)。LCMS (方法C)：Rt 1.45 min, m/z：442.1 [M+H]
+, 97.25%。
步驟 9.
N-
乙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 ( 實例 216 ) 
在乾燥的25 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((2-甲基-4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽(520 mg，1.088 mmol)添加至NMP (8 mL)中，接著添加4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(452 mg，1.197 mmol)。在室溫下向此溶液中添加K
2CO
3(451 mg，3.26 mmol)及KI (217 mg，1.305 mmol)且在80℃攪拌反應物40 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用EtOAc (30 mL)稀釋反應物且過濾。將濾液用冰冷水(3×10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到N-乙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)-2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(190 mg，26.9%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 7.10 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 3.92 - 3.65 (m, 6H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 5H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 5H), 1.47 - 1.34 (m, 1H), 1.31 - 0.96 (m, 13H); LCMS (方法B)：Rt 1.15 min, m/z：647.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.03 min, 99.60%。
實例 217. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 )-3- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
步驟 1. 5-((4- 甲氧基苯甲基 ) 硫基 )-6- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮 
在100 mL圓底燒瓶中，將5-溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(500 mg，2.66 mmol)添加至1,4-二㗁烷(15 mL)中。向此溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲烷硫醇(492 mg，3.19 mmol)、Xantphos (154 mg，0.266 mmol)、DIPEA (0.929 mL，5.32 mmol)及Pd
2(dba)
3(48.7 mg，0.053 mmol)，且用氬氣吹掃反應混合物10 min。在100℃攪拌所得反應物24 h。藉由TLC (50% EtOAc/己烷)監測反應進展。用水稀釋反應混合物且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗物質係藉由矽膠急驟管柱層析，使用30% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到呈固體之5-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(600 mg，mmol，43.0%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.64 min, 262.2 [M+H]
+。
步驟 2. 2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 磺醯氯 
在50 mL圓底燒瓶中，將5-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(400 mg，1.531 mmol)添加至ACN:H
2O (9:1) (20 mL)中。在0℃向此溶液添加TFA (3.54 mL，45.9 mmol)及NCS (409 mg，3.06 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1 h。藉由TLC (70% EtOAc/己烷)監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈液體之2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-磺醯氯(800 mg，93%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.14 min, 208.0 [M+H]
+。
步驟 3. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 )-3- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 217 ) 
在乾燥的25 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(400 mg，0.740 mmol)添加至THF:DMF (1:1) (8 mL)中。向此溶液中添加Et
3N (0.607 mL，4.44 mmol)及2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-磺醯氯(307 mg，1.480 mmol)，且在室溫下攪拌反應物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用水淬滅反應物且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗物質。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈固體之N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶)-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(25 mg，4.68%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.30 - 8.23 (m, 1H), 7.80 - 7.62 (m, 3H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.25 (d,
J= 9.8 Hz, 1H), 3.84 (br s, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 3H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.32 - 2.20 (m, 4H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 6H), 1.37 (dq,
J= 4.0, 12.4 Hz, 1H), 1.18 (d,
J= 9.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 6H), 1.06 - 0.96 (m, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.18 min, m/z：712.6 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.48 min, 98.61%。
實例 218. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((5- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 )-3- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
步驟 1. 5-((4- 甲氧基苯甲基 ) 硫基 )-3- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮 
在25 mL微波小瓶中，將5-溴-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(500 mg，2.66 mmol)添加至1,4-二㗁烷(15 mL)中。向此溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲烷硫醇(615 mg，3.99 mmol)、Xantphos (462 mg，0.798 mmol)、DIPEA (1.390 mL，7.98 mmol)及Pd
2(dba)
3(244 mg，0.266 mmol)，且用氬氣吹掃反應混合物5 min。在120℃在微波中照射反應混合物1 h。藉由TLC (0.5% MeOH/DCM)監測反應進展。用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物且經由celite®過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗物質。粗物質係藉由200-400目矽膠急驟管柱層析，使用0-4% MeOH/DCM作為溶離劑純化，得到5-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(409 mg，53.1%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.68 min, m/z：262.2 [M+H]
+, 90.25%。
步驟 2. 5- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 磺醯氯 
在100 mL圓底燒瓶中，將5-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.4 g，1.531 mmol)及NCS (0.409 g，3.06 mmol)溶解於ACN:H
2O (9:1) (15 mL)中。在0℃向此溶液中逐滴添加TFA 1.179 mL，15.31 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1 h。藉由LCMS監測反應進展。濃縮反應物，得到粗化合物。用甲苯洗滌粗物質，得到呈固體之5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-磺醯氯(0.85 g，70.3%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.39 min, m/z：206.2, [M-H]
-, 26.23%。
步驟 3. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((5- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 )-3- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 218 ) 
在25 mL圓底燒瓶中，將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(400 mg，0.693 mmol)添加至DMF:THF (1:1) (8 mL)中。向此溶液中添加5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-磺醯氯(288 mg，1.386 mmol)及Et
3N (0.483 mL，3.47 mmol)，且在室溫下攪拌反應物18 h。藉由LCMS監測反應進展。用水(30 mL)淬滅反應物且用5% MeOH/DCM (3×35 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法C)純化且將產物溶離份凍乾，得到呈固體之N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶)-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(39 mg，7.49%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ11.94 (br s, 1H), 8.36 - 8.16 (m, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.60 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 3.94 - 3.64 (m, 7H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.32 - 2.11 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.73 (d,
J= 11.9 Hz, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 5H), 1.43 - 1.27 (m, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 3H), 1.13 - 1.06 (m, 5H), 1.06 - 0.95 (m, 3H); LCMS (方法E)：Rt 1.65 min, m/z：712.3 [M+H]
+; HPLC (方法B)：Rt 4.59 min, 94.80%。
實例 219. N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙烯基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
在0℃向2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(500 mg，0.925 mmol)於DCM (25 mL)中之經攪拌溶液中添加Et
3N (468 mg，4.62 mmol)，且攪拌反應物10 min。在0℃向此反應混合物中添加2-氯乙烷-1-磺醯氯(226 mg，1.387 mmol)。於室溫在氮氣氛圍下攪拌所得反應物2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化且將產物溶離份凍乾，得到呈固體之N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙烯基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(14.07 mg，2.296%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.30 - 8.23 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.76 (dd,
J= 9.9, 16.4 Hz, 1H), 6.04 (d,
J= 16.5 Hz, 1H), 5.94 (d,
J= 9.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.69 (m, 6H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 4H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 6H), 1.47 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 4H), 1.14 - 1.06 (m, 5H), 1.05 - 0.96 (m, 3H); LCMS (方法E)：Rt 1.46 min, m/z：631.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.97 min, 95.180%。
實例 220. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ) 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 乙基 -5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
在0℃向N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙烯基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(520 mg，0.824 mmol)在0℃於二甲胺(10 mL，20.00 mmol，2M於THF中)中之經攪拌溶液中添加Et
3N (83 mg，0.824 mmol)，且在室溫下攪拌反應物2 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質。粗物質係藉由製備型HPLC (方法C)純化且將產物溶離份凍乾，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-(二甲基胺基)乙基)磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(48 mg，8.50%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.30 - 8.21 (m, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 3.93 - 3.69 (m, 6H), 3.19 - 3.09 (m, 4H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 4H), 2.21 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 2.15 (s, 7H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.67 (d,
J= 4.9 Hz, 5H), 1.39 - 1.35 (m, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 3H), 1.15 - 0.95 (m, 9H); LCMS (方法E)：Rt 1.64 min, m/z：676.1 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.66 min, 98.664%。
實例 221. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(1- 氧雜 -6- 氮螺 [3.3] 庚烷 -6- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. 6-((1H- 咪唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-1- 氧雜 -6- 氮螺 [3.3] 庚烷 
在乾燥的25 mL圓底燒瓶中，將三氟甲烷磺酸3-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓(250 mg，0.690 mmol)添加至ACN (5 mL)中，接著在0℃在氮氣氛圍下添加1-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷(103 mg，1.035 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。藉由LCMS監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈固體之6-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷(80 mg，49.8%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.34 min, m/z：230.0 [M+H]
+, 98.52%。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(1- 氧雜 -6- 氮螺 [3.3] 庚烷 -6- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 ( 實例 221 ) 
在乾燥的100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將6-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷(80 mg，0.349 mmol)添加至DCM(10 mL)中，且接著在0℃下添加MeOTf (0.042 mL，0.384 mmol)。在室溫下攪拌反應物30 min，接著在減壓下濃縮反應物，得到粗物質。將粗物質溶解於ACN (20 mL)中，隨後在室溫下添加2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(206 mg，0.349 mmol)。在80℃加熱反應物18 h。藉由LCMS監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗化合物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(1-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(65.59 mg，26.1%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.04 (dd,
J= 4.2, 9.8 Hz, 1H), 4.39 (t,
J= 7.4 Hz, 2H), 3.89 (d,
J= 9.8 Hz, 4H), 3.85 - 3.74 (m, 6H), 3.68 (td,
J= 6.4, 12.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.83 (t,
J= 7.4 Hz, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 5H), 1.94 (m, 1H), 1.66 (br s, 6H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.40 (br s, 1H), 1.34 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.15 (m, 2H), 1.09 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.99 (d,
J= 6.5 Hz, 3H); LCMS (方法C)：Rt 1.72 min, m/z：716.6 [M+H]
+; HPLC (方法B)：Rt 5.30 min, 99.47%。
實例 222. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(2- 氧雜 -6- 氮螺 [3.3] 庚烷 -6- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. 6-((1H- 咪唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-2- 氧雜 -6- 氮螺 [3.3] 庚烷 
在乾燥的25 mL圓底燒瓶中，將三氟甲烷磺酸3-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓(500 mg，1.380 mmol)添加至ACN (5 mL)中，接著在0℃在氮氣氛圍下添加2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷(137 mg，1.380 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。藉由LCMS監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈固體之6-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷(200 mg，57.4%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.21 min, m/z：230.1 [M+H]
+, 90.78%。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(2- 氧雜 -6- 氮螺 [3.3] 庚烷 -6- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 ( 實例 222 ) 
在50 mL乾燥圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將6-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷(100 mg，0.436 mmol)添加至DCM (5 mL)中。在0℃向此反應混合物添加MeOTf (0.053 mL，0.480 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30 min且接著在惰性氛圍中減壓濃縮，得到粗化合物。將粗殘餘物溶解於ACN (20 mL)中，隨後在室溫下添加 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(258 mg，0.436 mmol)。在80℃攪拌反應物18 h。藉由LCMS監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC (方法B)純化粗物質，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(66.47 mg，20.51%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.26 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.31 (d,
J= 3.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 4.65 (s, 4H), 3.97 - 3.73 (m, 9H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 4H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.78 - 1.54 (m, 6H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.39 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 1.35 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.14 (m, 2H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (方法A)： Rt 1.74 min, m/z：716.1 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.12 min, 96.34%。
實例 223. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(6- 氧雜 -2- 氮螺 [3.4] 辛烷 -2- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. 2-((1H- 咪唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-6- 氧雜 -2- 氮螺 [3.4] 辛烷 
在25 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將三氟甲烷磺酸3-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓(500 mg，1.38 mmol)添加至ACN (5 mL)中，接著在0℃添加6-氧雜-2-氮螺[3.4]辛烷(156 mg，1.38 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。藉由LCMS監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈固體之2-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-6-氧雜-2-氮螺[3.4]辛烷(88 mg，0.362 mmol，26.2%產率)。LCMS (方法D)：Rt 1.34 min, m/z：244.1 [M+H]
+, 21.25%。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(6- 氧雜 -2- 氮螺 [3.4] 辛烷 -2- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 ( 實例 223 ) 
在乾燥的50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-6-氧雜-2-氮螺[3.4]辛烷(100 mg，0.411 mmol)添加至DCM (10 mL)中。在0℃向此溶液中添加MeOTf (74.2 mg，0.452 mmol)，且在室溫下攪拌反應物30 min。在減壓下濃縮反應混合物且在氮氣氛圍下將粗物質溶解於ACN (20 mL)中。在室溫下向此溶液中添加2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(243 mg，0.411 mmol)，且在80℃攪拌反應物18 h。藉由LCMS監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(6-氧雜-2-氮螺[3.4]辛烷-2-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(130.32 mg，43.3%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.30 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.04 (dd,
J= 4.3, 10.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 3H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 8H), 3.53 (td,
J= 6.6, 13.5 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.28 (dd,
J= 6.3, 12.9 Hz, 4H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.07 (t,
J= 6.9 Hz, 2H), 1.96 (d,
J= 12.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 6H), 1.44 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.35 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d,
J= 6.5 Hz, 3H); LCMS (方法A)： Rt 1.78 min, m/z：730.2 [M+H]
+; HPLC (方法B)：Rt 5.30 min, 99.79%。
實例 224. 5- 氟 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(( 六氫 -1H- 呋喃并 [3,4-c] 吡咯 )-5- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. 5-((1H- 咪唑 -1- 基 ) 磺醯基 ) 六氫 -1H- 呋喃并 [3,4-c] 吡咯 
在25 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將三氟甲烷磺酸3-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓(1.3 g，3.59 mmol)添加至ACN (15 mL)中。在0℃向此溶液中添加六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯(0.406 g，3.59 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。藉由LCMS監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC (方法B)純化粗物質，得到呈固體之5-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯(300 mg，34.4%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.35 min, m/z：244.1 [M+H]
+, 31.3%。
步驟 2. 5- 氟 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(( 六氫 -1H- 呋喃并 [3,4-c] 吡咯 )-5- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N,N- 二異丙基苯甲醯胺 ( 實例 224) 
在乾燥的50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯(160 mg，0.658 mmol)添加至DCM (5 mL)中。在0℃向此溶液中添加MeOTf (108 mg，0.658 mmol)。在室溫下攪拌反應物0.5 h。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於ACN (15 mL)中。在室溫下向此溶液中添加2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(389 mg，0.658 mmol)，且在80℃攪拌反應物18 h。藉由LCMS監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC (方法B)純化粗物質，得到呈固體之5-氟-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((六氫-1H-呋喃并[3,4-c]p吡咯)-5-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二異丙基苯甲醯胺(72.37 mg，15.05%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.04 (dd,
J= 4.3, 10.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 3H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 4H), 3.60 - 3.43 (m, 4H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 5H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 5H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.35 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (方法F)：Rt 1.83 min, m/z：730.9 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.29 min, 99.86%。
實例 225. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 乙基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
在25 mL乾燥圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(253 mg，0.530 mmol)添加至ACN (5 mL)中。於室溫在氮氣氛圍下，向此反應混合物中添加K
2CO
3(242 mg，1.752 mmol)、KI (67.7 mg，0.408 mmol)及4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N'-(三級丁基二甲基矽烷基)乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(200 mg，0.408 mmol)。在80℃加熱所得反應物2天。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。完成後，用水(15 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。粗化合物係藉由Biotage-isolera 1管柱層析，使用0-10% MeOH/DCM純化。所需產物係以6-8% MeOH/DCM溶離，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-(三級丁基二甲基矽烷基)乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(180 mg，37.2%產率)。LCMS (方法A)：Rt 2.44 min, m/z：(761.2) [M+H]
+, 64.05%。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 ( 實例 225 ) 
在50 mL塑料小瓶中，在氬氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-(三級丁基二甲基矽烷基)乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(170 mg，0.224 mmol)添加至ACN (1 mL)及水(1 mL)中。將反應混合物冷卻至0℃且添加HF (1 mL，0.224 mmol，48%於水中)。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌1 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。完成後，濃縮反應混合物，且使用NaHCO
3溶液將pH調節至9。將混合物用10% MeOH/DCM (2×50 mL)萃取，且有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法B)純化且將純溶離份凍乾，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(62 mg，42.8%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.44 - 6.33 (m, 1H), 4.02 - 3.74 (m, 5H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.53 - 3.51 (m, 1H), 3.29 (dd,
J =4.6, 5.8 Hz, 2H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 3.01 - 2.84 (m, 3H), 2.32 - 2.13 (m, 5H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 5H), 1.44 (d,
J =6.8 Hz, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 4H), 1.28 - 1.14 (m, 5H), 1.09 (d,
J =6.6 Hz, 3H), 1.00 (d,
J =6.5 Hz, 3H); LCMS (方法A)：Rt 1.65 min, m/z：(646.8) [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.65 min, 99.64; SFC (方法A)：峰1：Rt 2.27 min, 55.73%及峰2：Rt 3.62 min 44.27%。
實例 226. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((S)- 乙基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺及 實例 227. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((R)- 乙基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
在50 mL塑料小瓶中，在氬氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-(三級丁基二甲基矽烷基)乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(970 mg，1.276 mmol)添加至ACN (4 mL)及水(4 mL)中。將反應混合物冷卻至0℃且添加HF (4 mL，1.276 mmol，48%於水中)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，接著使用NaHCO
3將pH調節至9。用10% MeOH/DCM (150 mL)萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。粗化合物係藉由中性氧化鋁且用0-15%甲醇/DCM溶離來純化(所需產物以5%甲醇/DCM溶離)，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(550 mg)。
步驟 2.以上外消旋化合物係藉由對掌性SFC (方法A)純化。將純溶離份在減壓下濃縮且凍乾，得到分離之鏡像異構物。
實例 226(異構物1)：2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((E1)-乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺
產率：28.3%;
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.51 - 6.27 (m, 1H), 3.95 - 3.73 (m, 5H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 4H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 5H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.35 (d,
J= 6.6 Hz, 4H), 1.29 - 1.14 (m, 5H), 1.09 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d,
J= 6.6 Hz, 3H);
LCMS (方法B)：Rt 1.16 min, m/z：(646.4) [M+H]
+;
HPLC (方法A)：Rt 4.63 min, 99.20%;
SFC (方法K)：Rt 9.58 min, 100%。
實例 227(異構物2)：2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((E2)-乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺
產率：23.44%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)
δ8.26 (s, 1H), 7.71 (d,
J= 0.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.57 - 6.31 (m, 1H), 3.96 - 3.75 (m, 5H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.23 - 3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 3H), 2.33 - 2.16 (m, 5H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 5H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.35 (d,
J= 6.8 Hz, 4H), 1.28 - 1.14 (m, 5H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d,
J= 6.6 Hz, 3H);
LCMS (方法B)：Rt 1.16 min, m/z：(646.6) [M+H]
+;
HPLC (方法F)：Rt 4.62 min, 96.12%;
SFC (方法K)：Rt 12.16 min, 100%。
注意：異構物之絕對立體化學係經任意指定。
實例 228. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 苯基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
步驟 1. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 苯基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
在50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(300 mg，0.628 mmol)添加至ACN (10 mL)中。在室溫下向此反應混合物添加K
2CO
3(434 mg，3.14 mmol)、KI (125 mg，0.753 mmol)及4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N'-(三級丁基二甲基矽烷基)苯基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(406 mg，0.753 mmol)，且將反應物加熱至85℃。藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。48 h之後，將反應混合物倒入H
2O (20 mL)中且用EtOAc (2×25 mL)萃取。將合併之有機層用H
2O (2×20 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物(0.4 g)。粗化合物係藉由矽膠管柱層析，使用0-7%甲醇/DCM純化。在減壓下濃縮產物溶離份，得到呈半固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-(三級丁基二甲基矽烷基)苯基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(250 mg，49.3%產率)。LCMS (方法E)：Rt 2.67 min, m/z：809.4 [M+H]
+, 90.48%。
步驟 2. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 苯基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 228 ) 
在50 mL塑膠容器中，在0℃在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-(三級丁基二甲基矽烷基)苯基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(250 mg，0.309 mmol)添加至ACN (5 mL)及水(5 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加HF (0.080 mL，4.64 mmol，48%於水中)，且在室溫下攪拌反應物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應。將反應混合物倒入冰冷水(10 mL)中，接著使用固體NaHCO
3將pH調節至7。用10% MeOH/DCM (2×25 mL)萃取混合物。合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法E)純化且將純溶離份凍乾，得到呈固體之5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(苯基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(97 mg，44.9%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.25 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 7.03 (dd,
J= 4.3, 10.1 Hz, 1H), 6.97 (br s, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 4H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.46 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.31 - 3.14 (m, 1H), 3.04 - 2.81 (m, 2H), 2.32 - 2.08 (m, 5H), 1.73 - 1.48 (m, 6H), 1.43 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.38 - 1.21 (m, 4H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 4H), 0.99 (d,
J= 6.6 Hz, 3H); LCMS (方法E)：Rt 1.71 min, m/z：694.5 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.25 min, 99.48%。
實例 229 ( 異構物 1). 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((R)- 苯基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺及 實例 230 ( 異構物 2). 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((S)- 苯基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
步驟1.以上外消旋化合物(90 mg) (實例228)係藉由對掌性SFC (方法B)純化。將純溶離份在減壓下濃縮且凍乾，得到分離之鏡像異構物。
實例 229(異構物1). 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((E1)-苯基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺
產率：23.72%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.26 (s, 1H), 7.88 (dd,
J= 1.5, 7.9 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.08 - 6.91 (m, 2H), 4.31 - 4.09 (m, 1H), 3.96 - 3.73 (m, 4H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 2.31 - 2.07 (m, 6H), 1.72 - 1.51 (m, 5H), 1.43 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.34 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 4H), 0.99 (d,
J= 6.5 Hz, 3H);
LCMS (方法C)：Rt 1.33 min, m/z：(694.3) [M+H]
+;
HPLC (方法B)：Rt 2.67 min, 99.58%;
SFC (方法L)：Rt 1.92 min, 100%。
實例 230(異構物2). 5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((E2)-苯基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺
產率：15.58%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)
δ8.25 (s, 1H), 7.89 (dd,
J= 1.4, 7.8 Hz, 2H), 7.71 (d,
J= 0.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (s, 2H), 4.31 - 4.05 (m, 1H), 3.99 - 3.73 (m, 4H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 3.05 - 2.81 (m, 2H), 2.32 - 2.03 (m, 5H), 1.76 - 1.48 (m, 6H), 1.43 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.37 - 1.24 (m, 4H), 1.16 - 1.03 (m, 4H), 0.99 (d,
J= 6.6 Hz, 3H);
LCMS (方法A)：Rt 1.33 min, m/z：(694.4) [M+H]
+;
HPLC (方法F)：Rt 2.59 min, 98.26%;
SFC (方法L)：Rt 2.46 min, 99.11%。
注意：異構物之絕對立體化學係經任意指定。
實例 231. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'- 甲基乙基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
步驟 1. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-(N- 苯甲基 -N'-( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 乙基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
在乾燥的100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下添加將4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N'-(三級丁基二甲基矽烷基)乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(1 g，2.038 mmol)添加至DMF (20 mL)中。在-10℃向此反應混合物中添加NaH (0.122 g，3.06 mmol)，且攪拌反應物10 min。在室溫下向此混合物中逐滴添加溴甲苯(0.363 mL，3.06 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由TLC (30% EtOAc/己烷)監測反應進展。用水(200 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (150 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。粗化合物係藉由矽膠管柱層析，使用30% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到呈液體之4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N-苯甲基-N'-(三級丁基二甲基矽烷基)乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(700 mg，59.0%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 1H), 4.39 - 4.14 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.66 - 3.44 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.10 - 2.83 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.90 - 1.51 (m, 3H), 1.36 - 1.22 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 3H), 0.86 (d,
J= 8.50 Hz, 9H), 0.07 (d,
J= 5.50 Hz, 3H), 0.02 (d,
J= 6.88 Hz, 3H); LCMS (方法E)：Rt 2.80 min, m/z：581.8 [M+H]
+; 98.52%。
步驟 2. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-(N- 苯甲基乙基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
在乾燥的50 mL圓底燒瓶中，在氬氣氛圍下將4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N-苯甲基-N'-(三級丁基二甲基矽烷基)乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(700 mg，1.20 mmol)添加至ACN (4 mL)及水(4 mL)中。將反應混合物冷卻至0℃，且添加HF (249 mg，1.205 mmol，48%於水中)。使反應物升溫至室溫且攪拌2 h。藉由TLC (30% EtOAc/己烷)監測反應進展。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，且使用NaHCO
3水溶液將pH調節至9。用10% MeOH/DCM (2×100 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到呈液體之4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N-苯甲基乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(500 mg，85%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.68 - 1.51 (m, 2H), 1.40 - 1.23 (m, 1H), 1.19 (t,
J= 7.32 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt 2.09 min, m/z：467.2 [M+H]
+, 95.13%。
步驟 3. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-(N- 苯甲基 -N'- 甲基乙基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
在乾燥的50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N-苯甲基乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(500 mg，1.072 mmol)添加至DMF (10 mL)中。將反應混合物冷卻至0℃，且添加NaH (64.3 mg，1.607 mmol)，接著攪拌反應物10 min。向此反應混合物中添加MeI (0.134 mL，2.143 mmol)，且使反應混合物升溫至室溫並攪拌16 h。藉由TLC (60% EtOAc/己烷)監測反應進展。完成後，用NH
4Cl水溶液淬滅反應物且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈液體之4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N-苯甲基-N'-甲基乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(500 mg，91%產率)。LCMS (方法B)：Rt 2.14 min, m/z：481.2 [M+H]
+; 93.59%。
步驟 4. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-(N'- 甲基乙基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
在乾燥的100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N-苯甲基-N'-甲基乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(470 mg，0.978 mmol)添加至甲醇(10 mL)中。用氮氣吹掃反應混合物10 min，接著在室溫下添加Pd-C (520 mg，0.489 mmol)，且在氫氣氛圍(氣球壓力)下攪拌反應物16 h。藉由TLC (60% EtOAc/己烷)監測反應進展。起始物質未耗盡，因此再添加一份Pd-C (520 mg，0.489 mmol)且在室溫下再攪拌反應物2 h。完成後，經由celite®過濾反應混合物且用甲醇(50 mL)洗滌過濾片。在減壓下濃縮濾液，得到粗4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N'-甲基乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(255 mg，65.2%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.51 min, m/z：391.4 [M+H]
+; 97.64%。
步驟 5. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'- 甲基乙基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 231 ) 
在乾燥的50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(300 mg，0.628 mmol)添加至ACN (10 mL)中。在室溫下向此反應混合物中添加K
2CO
3(373 mg，2.70 mmol)、KI (115 mg，0.690 mmol)及4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N'-甲基乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(245 mg，0.628 mmol)。在80℃加熱反應物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。完成後，用水(50 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (2×100 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法C)純化且將純溶離份凍乾，得到呈固體之5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-甲基乙基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(100 mg，24.06%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 6.10 (br s, 1H), 3.97 - 3.75 (m, 4H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 3.02 - 2.83 (m, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 5H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.55 (m, 6H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.35 (d,
J= 6.6 Hz, 4H), 1.25 - 1.06 (m, 7H), 1.00 (d,
J= 6.5 Hz, 3H) (3個質子與溶劑峰合併); LCMS (方法E)：Rt 1.58 min, m/z：660.9 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.81 min, 99.62%。
實例 232. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'- 甲基苯基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
步驟 1. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-(N- 苯甲基 -N'-( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 苯基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
在50 mL圓底燒瓶中，在0℃在氮氣氛圍下將NaH (0.167 g，4.18 mmol)添加至DMF (15 mL)中。向此溶液中添加含4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N'-(三級丁基二甲基矽烷基)苯基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(1.5 g，2.78 mmol)之DMF (7 mL)且攪拌反應物10 min。向此反應混合物中添加溴甲苯(0.661 mL，5.57 mmol)且在室溫下攪拌反應物。藉由TLC (30% EtOAc/己烷)監測反應進展。2 h之後，使反應混合物冷卻至0℃，用飽和NH
4Cl溶液(20 mL)淬滅，且用EtOAc (2×25 mL)萃取。將合併之有機層用冰冷水(2×20 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物(2.1 g)。粗產物係藉由矽膠管柱層析，使用17% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化。在減壓下濃縮產物溶離份，得到呈固體之4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N-苯甲基-N'-(三級丁基二甲基矽烷基)苯基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(1.4 g，78%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 4.71- 4. 44 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.15 - 3.18 (m, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.54 - 1.32 (m, 2H), 1.54 - 1.26 (m, 1H), 1.14 - 1.01 (m, 1H), 0.82 (d,
J= 5.13 Hz, 9H), -0.02 (d,
J= 6.00 Hz, 3H), -0.04 (d,
J= 1.88 Hz, 3H); LCMS (方法E)：Rt 2.84 min, m/z：629.3 [M+H]
+, 97.87%。
步驟 2. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-(N- 苯甲基苯基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
在50 mL圓底燒瓶中將4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N-苯甲基-N'-(三級丁基二甲基矽烷基)苯基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(1.3 g，2.067 mmol)添加至DCM (20 mL)中。將反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加含三氟乙酸(0.239 mL，3.10 mmol)之DCM (2.00 mL)。在0℃攪拌反應物30 min。藉由TLC (30% EtOAc/己烷)監測反應進展。用飽和NaHCO
3溶液(10 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×20 mL)萃取。合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈固體之4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N-苯甲基苯基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(1 g，87%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.72 (d,
J= 8.25 Hz, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.45 (d,
J= 8.00 Hz, 2H), 7.42 - 7.22 (m, 5H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.28 - 4.09 (m, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.52 - 1.37 (m, 3H), 1.24 - 1.08 (m, 2H); LCMS (方法E)：Rt 2.14 min, m/z：515.2 [M+H]
+, 93.02%。
步驟 3. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-(N- 苯甲基 -N'- 甲基苯基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
在50 mL圓底燒瓶中，在0℃在氮氣氛圍下將NaH (0.117 g，2.91 mmol)添加至DMF (15 mL)中。在0℃向次溶液中添加含4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N-苯甲基苯基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(1 g，1.943 mmol)之DMF (5 mL)，且攪拌反應物15 min。在0℃向此反應混合物中添加MeI (0.242 mL，3.89 mmol)且攪拌反應物1 h。藉由TLC (30% EtOAc/己烷)監測反應進展。反應完成後，用飽和NH
4Cl溶液(25 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用H
2O (2×20 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物(1.1 g)。粗產物係藉由矽膠管柱層析，使用10% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化。在減壓下濃縮產物溶離份，得到呈半固體之4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N-苯甲基-N'-甲基苯基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(0.7 g，66.4%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.73 (d,
J= 8.25 Hz, 2H), 7.68 - 7.55 (m, 3H), 7.45 (d,
J= 8.38 Hz, 2H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 4.66 - 4.03 (m, 2H), 3.97 - 3.76 (m, 2H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.14 - 2.79 (m, 2H), 2.74 (d,
J= 6.13 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.64 - 1.36 (m, 3H), 1.28 - 1.07 (m, 1H); LCMS (方法E)：Rt 2.28 min, m/z：529.4 [M+H]
+, 97.38%。
步驟 4. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-(N'- 甲基苯基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
在50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N-苯甲基-N'-甲基苯基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(700 mg，1.324 mmol)添加至MeOH(30 mL)中。用氮氣吹掃反應混合物10 min，且接著添加Pd/C (1409 mg，1.324 mmol)。在室溫下在氫氣球壓力下攪拌反應混合物16 h。LCMS顯示18%產物形成及80%起始物質。經由celite®過濾反應混合物且用甲醇(50 mL)洗滌過濾片。在減壓下濃縮濾液，得到粗物質(650 mg)。將粗物質溶解於甲醇(30 mL)中且在氮氣氛圍下添加新鮮Pd/C (1409 mg，1.324 mmol)。在室溫下在氫氣球壓力下再攪拌反應混合物16 h。LCMS顯示38%產物形成及50%起始物質。經由celite®過濾反應混合物且用甲醇(50 mL)洗滌過濾片。在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物(550 mg)。粗化合物係藉由矽膠管柱層析，使用50% EtOAc/己烷作為溶離劑來純化。在減壓下濃縮產物溶離份，得到呈半固體之4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N'-甲基苯基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(180 mg，30.4%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.76 - 7.83 (m, 4H), 7.52 - 7.62 (m, 3H), 7.49 (d,
J= 8.50 Hz, 2H), 6.72 (br s, 1H), 3.96 - 4.01 (m, 1H), 3.84 - 3.92 (m, 1H), 3.63 - 3.82 (m, 1H), 3.38 - 3.47 (m, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 1H), 2.97 - 3.10 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (br s, 3H), 1.34 - 1.57 (m, 3H), 1.20 - 1.28 (m, 1H); LCMS (方法A)：Rt 1.96 min, m/z：(439.4) [M+H]
+, 98.16%。
步驟 5. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'- 甲基苯基磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 232 ) 
在50 mL圓底燒瓶中，於室溫在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(200 mg，0.418 mmol)添加至ACN (10 mL)中。在室溫下向此反應混合物中添加K
2CO
3(289 mg，2.092 mmol)、KI (83 mg，0.502 mmol)及4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N'-甲基苯基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(180 mg，0.410 mmol)。在80℃攪拌反應物38 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應。用水(20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2×30 mL)萃取。合併之有機層經Na
2SO
4乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法C)純化且將純溶離份凍乾，得到呈固體之5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-甲基苯基磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(70 mg，22.91%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.26 (s, 1H), 7.82 (br d,
J= 6.0 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.70 (br s, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 4H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.24 - 2.97 (m, 3H), 2.38 - 2.14 (m, 10H), 2.02 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.57 (m, 5H), 1.44 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 1.35 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.27 - 1.16 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d,
J= 6.4 Hz, 3H);
LCMS (方法A)：Rt 2.75 min, m/z：708.4 [M+H]
+; HPLC (方法G)：Rt 3.207 min, 96.96%。
實例 233. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 環丙烷磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
步驟 1 ：環丙烷磺醯胺 
在氮氣氛圍下向乾燥的500 mL圓底燒瓶中添加含氨之二㗁烷(71.1 mL，71.1 mmol，1.0 M)，然後在0℃逐滴添加環丙烷磺醯氯(10 g，71.1 mmol)於二㗁烷(100 mL)中之溶液。在0℃攪拌反應物20 min，接著使其升溫至室溫且攪拌16 h。藉由TLC (30% EtOAc/己烷)監測反應進展。反應完成後，用水(200 mL)淬滅反應物且用EtOAc (2×200 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到呈固體之粗環丙烷磺醯胺(7.5 g，85%產率)。此粗產物不經純化即直接用於下一步驟中。LCMS ELSD (方法E)：Rt 0.386 min, m/z：120.1 (M-H)
-, 97.53%。
步驟 2. N-( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 環丙烷磺醯胺 
在0℃向環丙烷磺醯胺(7.5 g，61.9 mmol)於DCM (200 mL)中之經攪拌溶液中添加Et
3N (43.1 mL，310 mmol)。在0℃向此反應混合物中逐滴添加含TBDMS-Cl (21.45 mL，124 mmol)之DCM (200 mL)，且使反應物升溫至室溫並攪拌20 h。藉由TLC (30% EtOAc/己烷)監測反應進展。反應完成後，用水(100 mL)淬滅反應物且用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由Biotage-isolera 1管柱層析，使用EtOAc/己烷作為溶離劑來純化。所需產物以21% EtOAc/己烷溶離。在減壓下濃縮產物溶離份，得到呈固體之N-(三級丁基二甲基矽烷基)環丙烷磺醯胺(5.2 g，22.38%產率)。LCMS ELSD (方法E)：Rt 1.96 min, m/z：(236.1) [M+H]
+; 62.72%。
步驟 3 及 4. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-(N'-( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 環丙烷磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
在乾燥的250 mL圓底燒瓶中，在氬氣氛圍下將三苯膦(1.226 g，4.67 mmol)及六氯乙烷(1.106 g，4.67 mmol)添加於氯仿(25 mL)中。在70℃加熱反應物5 h。觀測到白色懸浮液形成。將反應混合物冷卻至室溫，接著添加Et
3N (2.96 mL，21.24 mmol)且攪拌反應物10 min。觀測到黃色懸浮液形成。將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加含N-(三級丁基二甲基矽烷基)環丙烷磺醯胺(1.0 g，4.25 mmol)之氯仿(10 mL)。攪拌反應物30 min。在0℃向此反應混合物中逐滴添加含4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯鹽酸鹽(1.367 g，4.25 mmol)及Et
3N (2.96 mL，21.24 mmol)之THF (10 mL) 再攪拌反應物30 min，接著使得其升溫至室溫且攪拌16 h。藉由TLC (40% EtOAc/己烷)監測反應進展。反應完成後，用水(100 mL)淬滅反應物且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由Biotage-isolera 1管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化。所需產物係以32% EtOAc/己烷溶離。在減壓下濃縮產物溶離份，得到呈膠質固體之4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N'-(三級丁基二甲基矽烷基)環丙烷磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(650 mg，9.41%產率)。LCMS ELSD (方法E)：Rt 2.53 min, m/z：(503.3) [M+H]
+; 30.93%。
步驟 5. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 環丙烷磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 
在100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(600 mg，1.255 mmol)添加於ACN (25 mL)中。在室溫下向此反應混合物中添加K
2CO
3(867 mg，6.28 mmol)、KI (250 mg，1.506 mmol)及4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(N'-(三級丁基二甲基矽烷基)環丙烷磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(631 mg，1.255 mmol)。在80℃攪拌反應物24 h。藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。起始物質未完全耗盡。將反應物再加熱至80℃持續40 h。反應完成後，用水(100 mL)淬滅反應物且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由矽膠管柱層析，使用6% MeOH/DCM作為溶離劑純化，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-(三級丁基二甲基矽烷基)環丙烷磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(320 mg，27.4%產率)。LCMS (方法E)：Rt 2.51 min, m/z：773.0 [M+H]
+; 82.88%。
步驟 6. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 環丙烷磺醯脒基醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二異丙基苯甲醯胺 ( 實例 233 ) 
在乾燥的50 mL圓底燒瓶中，在0℃在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(N'-(三級丁基二甲基矽烷基)環丙烷磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(200 mg，0.259 mmol)添加至DCM (10 mL)中。在0℃向此溶液中添加含TFA (0.040 mL，0.518 mmol)之DCM (5.00 mL)，且使反應物升溫至室溫並在室溫下攪拌2 h。藉由TLC (50% EtOAc/己烷)監測反應進展。反應完成後，用水淬滅反應物且用10% MeOH/DCM (2×100 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮，得到粗產物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化且將純溶離份凍乾，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯脒基醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(95 mg，53.7%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.40 (br s, 1H), 4.02 - 3.76 (m, 5H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 2H), 3.31 - 3.04 (m, 3H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.33 - 2.15 (m, 5H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.67 - 1.65 (m, 5H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.35 (d,
J= 6.6 Hz, 4H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 1.09 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 - 0.78 (m, 4H); LCMS (方法B)：Rt 1.13 min, m/z：658.6 [M+H]
+; HPLC (方法K)：Rt 3.09 min, 95.45%。
實例 234. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2- 甲基 -1H- 咪唑 )-5- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
步驟 1. 5- 溴 -1-(4- 甲氧基苯甲基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 
在0℃向5-溴-2-甲基-1H-咪唑(0.7 g，4.35 mmol)於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加K
2CO
3(1.803 g，13.04 mmol)，且攪拌反應物5 min。在0℃向此反應混合物中添加1-(氯二甲基)-4-甲氧基苯(0.749 g，4.78 mmol)，接著在室溫下攪拌反應物16 h。藉由TLC (50% EtOAc/己烷)監測反應進展。反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應物且用DCM (2×80 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌經，經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗物質(2 g)。粗化合物係藉由矽膠管柱層析，使用22% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑(1 g，77%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ7.06 (d,
J= 8.76 Hz, 2H), 6.90 (d,
J= 8.63 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.38 min, 282.2 [M+H]
+。
步驟 2. 1-(4- 甲氧基苯甲基 )-5-((4- 甲氧基苯甲基 ) 硫基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 
在微波小瓶中將5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑(0.547 g，1.945 mmol)添加於1,4-二㗁烷(10 mL)中，且用氮氣吹掃溶液15 min。向此溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲烷硫醇(0.3 g，1.945 mmol)、DIPEA (1.048 mL，5.84 mmol)、Xantphos (0.225 g，0.389 mmol)及Pd
2(dba)
3(0.178 g，0.195 mmol)且用氮氣吹掃混合物5 min。在110℃於微波中加熱反應混合物1 h。藉由TLC及LCMS監測反應。1 h之後，使反應物冷卻至室溫，且經由celite®過濾。用EtOAc (25 mL)洗滌濾床。在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到1-(4-甲氧基苯甲基)-5-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-2-甲基-1H-咪唑(0.24 g，29.6%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.98 - 6.72 (m, 6H), 6.68 - 6.51 (m, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 2H), 3.96 - 4.07 (m, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 6H), 2.43 - 2.33 (m, 3H); LCMS (方法A)：Rt 1.96 min, m/z：355.4 [M+H]
+。
步驟 3.
1-(4-
甲氧基苯甲基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 磺醯氯 
在0℃在氮氣氛圍下向1-(4-甲氧基苯甲基)-5-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-2-甲基-1H-咪唑(1.5 g，4.23 mmol)於ACN (30 mL):水(6.67 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (9.71 mL，127 mmol)及N-氯代丁二醯亞胺(1.413 g，10.58 mmol)。使反應物在室溫下攪拌1.5 h。用水(50 mL)淬滅反應物且用EtOAc (2×150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由矽膠管柱層析，使用40-50% EtOAc及己烷作為溶離劑純化，得到1-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-磺醯氯(0.74 g，51.2%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 5.06 - 5.01 (m, 2H), 3.87 - 3.84 (m, 3H), 2.54 - 2.46 (m, 3H);
LCMS (方法B)：Rt 1.76 min, m/z：301.1 [M+H]
+。
步驟 4. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-(4- 甲氧基苯甲基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 )-5- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
於室溫在氮氣氛圍下向2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(1 g，1.692 mmol)於無水THF:DMF (1:1) (15 mL)中之經攪拌溶液中添加Et
3N (1.179 mL，8.46 mmol)。在室溫下攪拌反應物5 min。向此混合物中逐滴添加1-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-磺醯氯(0.458 g，1.522 mmol)且在室溫下攪拌反應物。藉由TLC及LCMS監測反應進展。16 h之後，用飽和氯化鈉(50 mL)淬滅反應物且用EtOAc (2×150 mL)萃取。將合併之有機萃取物用NH
4Cl (50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。粗化合物係藉由矽膠管柱層析，使用5% MeOH/DCM作為溶離劑純化，得到呈固體之5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑)-5-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(0.85 g，47.9%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.95 min, m/z：817.2 [M-H]
-。
步驟 5. 5- 氟 -N,N- 二異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2- 甲基 -1H- 咪唑 )-5- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 234 ) 
在100 mL密封管中，將5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((1-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑)-5-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(0.2 g，0.244 mmol)添加於TFA (20 mL)中。在120℃攪拌所得反應混合物16 h。藉由TLC監測反應。用鹽水溶液(100 mL)淬滅反應物且用EtOAc (2×250 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化且凍乾，得到5-氟-N,N-二異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((2-甲基-1H-咪唑)-5-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(0.085 g，48.3%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)：
δ12.35 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.52-3.32 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 6H), 1.44 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.34 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.10 - 1.08 (m, 6H), 0.99 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.88 (d,
J= 2.0 Hz, 2H); LCMS (方法E)：Rt 1.58 min, m/z：697.7 [M-H]
-; HPLC (方法A)：Rt 4.73 min, 97.49%。
實例 235. N-(2,2- 二氟乙基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2,2- 二氟乙基 ) 胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
在乾燥的100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將硫醯氯(0.602 mL，7.40 mmol)添加於DCM (10 mL)中。在-10℃向此溶液中添加2,2-二氟乙-1-胺(500 mg，6.17 mmol)及Et
3N (1.032 mL，7.40 mmol)。向此反應混合物中添加含2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(100 mg，0.163 mmol)之DMF:THF (1:2) (15 mL)中。向此反應混合物中添加Et
3N (8.60 mL，61.7 mmol)且在室溫下攪拌反應物16 h。藉由LCMS監測反應進展。用水淬滅反應混合物且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到呈固體之N-(2,2-二氟乙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2,2-二氟乙基)胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(85 mg，1.91%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m,
J= 7.1 Hz, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.37 - 5.84 (m, 2H), 3.97 - 3.59 (m, 8H), 3.31 - 3.26 (m, 3H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.32 - 2.13 (m, 5H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.44 - 1.29 (m, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 1.11 - 1.05 (m, 6H); LCMS (方法E)：Rt 1.88 min, m/z：720.2 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.38 min, 99.69%。
實例 236. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-( 苯甲氧基 ) 氮雜環丁烷 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. 1-((3-( 苯甲氧基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 磺醯基 )-1H- 咪唑 
在0℃在氮氣氛圍下，向三氟甲烷磺酸3-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓(3.0 g，9.19 mmol)於ACN (35 mL)中之經攪拌溶液中添加3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷(1.5 g，9.19 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。藉由LCMS監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到1-((3-(苯甲氧基)氮雜環丁--1-基)磺醯基)-1H-咪唑(800 mg，14.82%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.71 min, m/z：294.2 [M+H]
+。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-( 苯甲氧基 ) 氮雜環丁烷 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 ( 實例 236 ) 
在0℃在氮氣氛圍下向1-((3-(苯甲氧基)氮雜環丁-1-基)磺醯基)-1H-咪唑(100 mg，0.341 mmol)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟甲烷磺酸甲酯(0.037 mL，0.341 mmol)。使所得反應物在室溫下攪拌1 h。完成後，在減壓下濃縮反應物，得到呈淺棕色固體之三氟甲烷磺酸3-((3-(苯甲氧基)氮雜環丁-1-基)磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓(160 mg，99.2%產率)。於室溫在氮氣氛圍下將此粗化合物(159 mg，0.347 mmol)添加至2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(200 mg，0.347 mmol)於ACN (10 mL)中之經攪拌溶液中。在90℃攪拌反應物16 h。藉由LCMS監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析，使用10% MeOH/DCM作為溶離劑純化粗物質，得到部分純化物質(220 mg，63.7%)。40 mg此物質係藉由製備型HPLC (方法A)進一步純化，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(8.85 mg，6.31%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 - 7.24 (m, 8H), 7.02 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.38 - 6.03 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 3.93 - 3.63 (m, 10H), 3.56 (dd,
J= 5.4, 8.2 Hz, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 3.12 - 2.93 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 4H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 5H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 2H), 1.10 (dd,
J= 6.8, 3H), 1.06 (d,
J= 6.8, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.62 min, m/z：802.2 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 6.22 min, 99.84%。
實例 237. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3- 羥基氮雜環丁烷 )-1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 
在氮氣氛圍下向2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(150 mg，0.187 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd-C (150 mg，1.410 mmol)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物16 h。用氮氣使反應混合物脫氣，接著經由celite®過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化且凍乾，得到呈固體之N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((3-羥基氮雜環丁烷)-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-異丙基苯甲醯胺(19.52 mg，14.62%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 3H), 7.02 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.38 - 6.03 (m, 1H), 5.74 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 4H), 3.80 - 3.68 (m, 6H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 3H), 3.13 - 2.94 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 5H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.46 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.16 (m, 2H), 1.08 1.11 - 1.05 (m, 6H); LCMS (方法E)：Rt 1.61 min, m/z：712.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.84 min, 99.73%; SFC (方法J)：Rt 1.52 min, 97.55%。
實例 238. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2- 苯甲氧基 ) 乙基 )-N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. N-(2-( 苯甲氧基 ) 乙基 )-N- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺醯胺 
在0℃在氮氣氛圍下，向2-(苯甲氧基)-N-甲基乙-1-胺(1 g，6.05 mmol)於ACN (20 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟甲烷磺酸3-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓(4.39 g，12.10 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。藉由LCMS監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC純化，得到呈固體之N-(2-(苯甲氧基)乙基)-N-甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(400 mg，21.93%產率) 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.18 (s, 1 H), 7.65 (t,
J=1.38 Hz, 1 H), 7.39 - 7.28 (m, 5 H), 7.16 - 7.10 (m, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.58 - 3.53 (m, 2 H), 3.46 - 3.41 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H); LCMS (方法A)：Rt 1.77 min, 296.1 [M+H]
+。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2-( 苯甲氧基 ) 乙基 )-N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 ( 實例 238 ) 
在0℃在氮氣氛圍下，向N-(2-(苯甲氧基)乙基)-N-甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(250 mg，0.846 mmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟甲烷磺酸甲酯(0.093 mL，0.846 mmol)。使所得反應物在室溫下攪拌1 h。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到呈白色固體之粗三氟甲烷磺酸3-(N-(2-(苯甲氧基)乙基)-N-甲基胺磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓(380 mg，98%產率)。在0℃在氮氣氛圍下將此粗化合物(239 mg，0.520 mmol)添加至2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(300 mg，0.520 mmol)於ACN (20 mL)中之經攪拌溶液中。在90℃攪拌反應物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用水(50 mL)淬滅反應物且用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用10% NH
4Cl溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗化合物(400 mg，產率82%)。100 mg此粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2-(苯甲氧基)乙基)-N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(15 mg，0.609%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 8H), 7.02 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.37 - 6.03 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 3H), 3.79 - 3.64 (m, 4H), 3.61 - 3.57 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.75 - 2.72 (m, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 5H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 5H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 1.27 - 1.15 (m, 3H), 1.12 - 1.02 (m, 7H); LCMS (方法E)：Rt 98.82 min, m/z：818.3 [M+H]
+; HPLC (方法F)：Rt 4.43 min, 97.80%。
實例 239. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2- 羥基乙基 )-N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 
在氮氣氛圍下向2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2-(苯甲氧基)乙基)-N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(100 mg，0.124 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (66.2 mg，0.062 mmol)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物16 h。用氮氣使反應混合物脫氣且經由celite®過濾。用甲醇(50 mL)洗滌濾床。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物(液體) 粗化合物(170 mg)係藉由製備型HPLC (方法B)純化且凍乾，得到呈固體之N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(2-羥基乙基)-N-甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-異丙基苯甲醯胺(48 mg，53.2%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.35 (dd,
J= 3.0, 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 7.02 (dd,
J= 4.3, 9.0 Hz, 1H), 6.38 - 6.02 (m, 1H), 4.73 (t,
J= 5.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 3.79 - 3.62 (m, 5H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.07 (t,
J= 6.1 Hz, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 4H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.65 (br s, 5H), 1.45 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.17 (m, 2H), 1.16 - 1.01 (m, 6H); LCMS (方法E)：Rt 1.71 min, m/z：712.6 [M-H]
-; HPLC (方法A)：Rt 4.86 min, 98.587%; SFC (方法J)：Rt 3.11 min, 98.497%。
實例 240. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 胺磺醯基胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
步驟 1. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-((N-( 三級丁氧基羰基 ) 胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯 
在0℃在氮氣氛圍下向異氰酸氯磺醯酯(0.189 mL，2.175 mmol)於DCM (2 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加含2-甲基丙-2-醇 (0.206 mL，2.175 mmol)之DCM (2 mL)。隨後在0℃將所得溶液添加至4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯鹽酸鹽(700 mg，2.175 mmol)及Et
3N (1.516 mL，10.88 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中。將反應物在0℃攪拌5 min且接著在室溫下攪拌2 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。完成後，用水淬滅反應混合物且用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由矽膠管柱層析，使用60-70% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N-(三級丁氧基羰基)胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(700 mg，67.5%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ10.88 (s, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 3H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 3.87 - 3.93 (m, 1H), 3.70 - 3.77 (m, 1H), 3.37 - 3.44 (m, 1H), 2.98 - 3.13 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.82 - 1.90 (m, 1H), 1.54 - 1.60 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.35 - 1.41 (m, 1H), 1.21 - 1.28 (m, 1H); LCMS (方法E)：Rt 1.546 min, m/z：(462.9) [M-H]
-; 97.40%。
步驟 2. (N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2,2- 二氟乙基 )( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺磺醯基 ) 胺基甲酸三級丁酯 
在乾燥的100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(600 mg，1.294 mmol)添加於ACN (30 mL)中。於室溫在氮氣氛圍下，向此反應混合物中添加4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N-(三級丁氧基羰基)胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(661 mg，1.424 mmol)、K
2CO
3(537 mg，3.88 mmol)及KI (215 mg，1.294 mmol)。在80℃攪拌反應物24 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。完成後，用水淬滅反應混合物且用10% MeOH/DCM (3×70 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由矽膠管柱層析，使用7% MeOH/DCM作為溶離劑純化，得到呈無色液體之(N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2,2-二氟乙基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺磺醯基)胺基甲酸三級丁酯(650 mg，58.8%產率)。LCMS (方法E)：Rt 1.54 min, m/z：756.2 [M+H]
+, 88.48%。
步驟 3. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 胺磺醯基胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 240 ) 
在乾燥的50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(N-((3R,6S)-6-((2-(5-(2-((2,2-二氟乙基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺磺醯基)胺基甲酸三級丁酯(650 mg，0.860 mmol)添加於2,2,2-三氟乙醇(10 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加TMSCl (0.330 mL，2.58 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。反應完成後，在減壓下直接濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC (方法B)純化粗物質。將純溶離份凍乾，得到呈固體之N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(胺磺醯基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(255 mg，45.2%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.22 (s, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 2H), 7.02 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 6.62 - 6.50 (m, 3H), 6.38 - 6.03 (m, 1H), 4.00 - 3.62 (m, 8H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.33 - 2.15 (m, 5H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 2H), 1.07 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 3H); LCMS (方法E)：Rt 1.60 min, m/z：656.2 [M+H]
+; HPLC (方法F)：Rt 4.77 min, 99.96%。
實例 241. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡唑 )-3- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. 3- 溴 -4- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡唑 
向3-溴-4-氟-1H-吡唑(0.75 g，4.55 mmol)於無水DMF (2.5 mL)中之經攪拌溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(2.435 mL，18.19 mmol) 。在90℃在氮氣氛圍下攪拌所得反應物5 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。5 h之後，用鹽水溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2×150 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到呈液體之粗3-溴-4-氟-1-甲基-1H-吡唑(0.75 g，91%產率)。
1HNMR (400MHz, CDCl
3)：
δ7.28-7.23 (m, 1H), 3.85 (s, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.41 min, m/z：179.0 [M+H]
+及181.0 [M+H+2]
+。
步驟 2. 4- 氟 -3-((4- 甲氧基苯甲基 ) 硫基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 
在密封管中，向(4-甲氧基苯基)甲烷硫醇(600 mg，3.89 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.155 mL，11.67 mmol)及3-溴-4-氟-1-甲基-1H-吡唑(696 mg，3.89 mmol)，且使用氮氣使反應混合物脫氣。向此反應混合物中添加Xantphos (450 mg，0.778 mmol)及Pd
2(dba)
3(356 mg，0.389 mmol)，且使用氮氣使混合物進一步脫氣5 min。在110℃攪拌所得反應物16 h。藉由TLC (30% EtOAc/己烷)監測反應。反應完成後，經由celite®濾片過濾反應混合物，且用EtOAc洗滌過濾片。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由矽膠管柱層析，使用20-30% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到呈固體之4-氟-3-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-1-甲基-1H-吡唑(480 mg，43.5%產率)。產物形成係藉由NOE研究確認。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ7.85 (d,
J= 5.00 Hz, 1H), 7.17 (d,
J= 8.63 Hz, 2H), 6.84 (d,
J= 8.63 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.937 min, m/z：253.2 [M+H]
+。
步驟 3. 4- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 磺醯氯 
在0℃在氮氣氛圍下向4-氟-3-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-1-甲基-1H-吡唑(400 mg，1.585 mmol)於ACN (10 mL)及水(2.22 mL)中之經攪拌溶液中添加N-氯代丁二醯亞胺(529 mg，3.96 mmol)及TFA (3.66 mL，47.6 mmol)。使反應物在室溫下攪拌1.5 h。藉由TLC (30% EtOAc/己烷)監測反應。用水(20 mL)來淬滅反應混合物且用EtOAc (2×80 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到4-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯氯(700 mg，61.8%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.592 min, m/z：198.9 [M+H]
+。此產物不經進一步純化即使用。
步驟 4. N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 -2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡唑 )-3- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 ( 實例 241 ) 
向2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(400 mg，0.694 mmol)於DMF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加Et
3N (0.290 mL，2.081 mmol)。在0℃在氮氣氛圍下，向此溶液中添加含4-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯氯(207 mg，1.040 mmol)之THF (8.00 mL)。在室溫下攪拌反應物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。反應完成後，用水(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (3×80 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾，且經旋轉式蒸發器濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法B)純化且凍乾，得到呈固體之N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((4-氟-1-甲基-1H-吡唑)-3-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-異丙基苯甲醯胺(205 mg，38.9%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.29 (s, 1H), 8.18 - 7.99 (m, 2H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 6.38 - 6.03 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.93 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.64 (m, 5H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.32 - 2.12 (m, 5H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.64 (br s, 5H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.15 - 1.12 (m, 2H), 1.10 (d,
J= 6.40 Hz, 3H), 1.06 (d,
J= 6.80 Hz, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.471 min, m/z：739.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.377 min, 97.314%。
實例 242. N-(3,3- 二氟丙基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. 3,3- 二氟 -N- 異丙基丙 -1- 胺 
於室溫在氮氣氛圍下向3,3-二氟丙-1-胺鹽酸鹽(0.7 g，5.32 mmol)於甲醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加丙酮(1.653 mL，21.28 mmol)及AcOH (0.304 mL，5.32 mmol)。向此反應混合物中添加NaCNBH
3(0.836 g，13.30 mmol)及分子篩4Å (1 g，5.32 mmol)，且在80℃攪拌反應物3 h，接著在室溫下攪拌16 h。反應完成後，濃縮反應混合物，且向殘餘物中添加EtOAc (50 mL)。攪拌混合物5 min，接著經由celite®濾片過濾。用碳酸氫鈉溶液(25 mL)洗滌濾液，且有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到呈油狀物之粗3,3-二氟-N-異丙基丙-1-胺(0.23 g，31.5%產率)。
步驟 2.
N-(3,3-
二氟丙基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 ( 實例 242 ) 
向2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(0.5 g，0.887 mmol)於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加Et
3N (0.618 mL，4.44 mmol)。向此反應混合物中添加HATU (0.675 g，1.774 mmol)及3,3-二氟-N-異丙基丙-1-胺(0.183 g，1.331 mmol)，且在室溫下攪拌反應物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。完成後，用水稀釋反應混合物且用EtOAc (20 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。粗產物係藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈固體之N-(3,3-二氟丙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(0.09 g，14.79%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 - 8.14 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m,1H), 6.32-6.01 (m, 1H), 4.00 - 3.72 (m, 6H), 3.56 - 3.36 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 3.17 - 2.95 (m, 4H), 2.32 - 1.88 (m, 8H), 1.84 - 1.58 (m, 5H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 5H), 1.08 (d,
J =6.40 Hz, 3H), 1.03 (d,
J =6.40 Hz, 3H); LCMS (方法A)：Rt 1.940 min, m/z：683.4 [M-H]
-; HPLC (方法A)：Rt 5.198 min, 98.562%。
實例 243. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N-((1r,3r)-3- 氟環丁基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. (1r,3r)-3- 氟 -N- 異丙基環丁 -1- 胺鹽酸鹽 
在50 mL密封管中，將(1r,3r)-3-氟環丁-1-胺鹽酸鹽(400 mg，3.19 mmol)添加於ACN (10 mL)中。向此溶液中添加2-碘丙烷(0.954 mL，9.56 mmol)及K
2CO
3(1321 mg，9.56 mmol)。在密封管中在80℃攪拌反應物20 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。反應混合物經由celite®濾片過濾且用EtOAc (15 mL)洗滌。在0℃向此濾液中添加含4M HCl之二㗁烷(3.19 mL，12.74 mmol)，且在室溫下攪拌溶液。30 min之後，在減壓下濃縮反應物，得到呈固體之粗(1r,3r)-3-氟-N-異丙基環丁-1-胺鹽酸鹽(440 mg，82%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ9.35 (br s, 2H), 5.48 - 5.21 (m, 1H), 4.06 - 3.60 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.13 - 2.95 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 1.22 (d,
J= 6.8 Hz, 6H)。
步驟 2. 2-(5-(4- 氟 -2-(((1r,3r)-3- 氟環丁基 )( 異丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在50 mL圓底燒瓶中，將2-((4-(7-(三級丁氧基羰基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(1080 mg，2.326 mmol)添加於DMF (8 mL)中。在0℃向此溶液中添加DIPEA (1.219 mL，6.98 mmol)及HATU (1238 mg，3.26 mmol)，且攪拌反應物5 min。隨後，在0℃添加(1r,3r)-3-氟-N-異丙基環丁-1-胺鹽酸鹽(390 mg，2.326 mmol)，且使反應物在室溫下攪拌4 h。用EtOAc (30 mL)稀釋反應物且用冰冷水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且濃縮濾液。粗物質係藉由矽膠管柱層析，使用2-7% MeOH/DCM作為溶離劑純化，得到呈液體之2-(5-(4-氟-2-(((1r,3r)-3-氟環丁基)(異丙基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(990 mg，71.6% )。LCMS (方法B)：Rt 1.92 min, m/z：572.3 [M+H]
+, 96.17%。
步驟 3. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N-((1r,3r)-3- 氟環丁基 )-N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
在50 mL圓底燒瓶中，將2-(5-(4-氟-2-(((1r,3r)-3-氟環丁基)(異丙基) 胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(990 mg，1.732 mmol)添加於2,2,2-三氟乙醇(5 mL)中。將溶液冷卻至0℃，隨後添加TMSCl (0.885 mL，6.93 mmol)。在室溫下攪拌反應物1.5 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黏稠液體之2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((1r,3r)-3-氟環丁基)-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(870 mg，94%產率) 。LCMS (方法B)：Rt 1.14 min, m/z：472.2 [M+H]
+, 94.58%。
步驟 4. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N-((1r,3r)-3- 氟環丁基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 ( 實例 243 ) 
在乾燥的25 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((1r,3r)-3-氟環丁基)-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(500 mg，0.984 mmol)添加至NMP (5 mL)中。向此溶液中添加4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(372 mg，0.984 mmol)、K
2CO
3(408 mg，2.95 mmol)及KI (196 mg，1.181 mmol) ，且在80℃攪拌反應物10 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物且用冰冷水(3×30 mL)洗滌。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且濃縮濾液，得到粗化合物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((1r,3r)-3-氟環丁基)-N-異丙基苯甲醯胺(208 mg，31.1%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 - 8.25 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 4.92 - 4.63 (m, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 7H), 3.46 - 3.34 (m, 5H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.34 - 2.31 (m, 4 H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.67 (br s, 4H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 1.18 (t,
J= 7.3 Hz, 3H), 1.11 - 0.95 (m, 3H); LCMS (方法C)：Rt 1.69 min, m/z：677.1 [M+H]
+; HPLC (方法G)：Rt 3.46 min, 99.51%。
實例 244. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N-((1s,3s)-3- 氟環丁基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. (1s,3s)-3- 氟 -N- 異丙基環丁 -1- 胺鹽酸鹽 
在50 mL密封管中，將(1s,3s)-3-氟環丁-1-胺鹽酸鹽(500 mg，3.98 mmol)添加於ACN (10 mL)。向此溶液中添加2-碘丙烷(1.192 mL，11.95 mmol)及K
2CO
3(1651 mg，11.95 mmol)。在80℃攪拌反應物30 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應。經由celite®濾片過濾反應混合物且用EtOAc (10 mL)洗滌過濾片。在0℃向此濾液中添加含4 M HCl之二㗁烷(4.98 mL，19.91 mmol)，且在室溫下攪拌反應物30 min。隨後在減壓下濃縮反應物，得到呈固體之粗(1s,3s)-3-氟-N-異丙基環丁-1-胺鹽酸鹽(550 mg，82%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ9.30 (br s, 2H), 5.01 - 4.72 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 1.35 - 1.16 (m, 6H)。
步驟 2. 2-(5-(4- 氟 -2-(((1s,3s)-3- 氟環丁基 )( 異丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在25 mL圓底燒瓶中，將2-((4-(7-(三級丁氧基羰基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(700 mg，1.527 mmol)添加於DMF (2 mL)中，且將溶液冷卻至0℃。向此經冷卻溶液中添加DIPEA (0.800 mL，4.58 mmol)及HATU (813 mg，2.137 mmol)，且攪拌反應物5 min。隨後，添加(1s,3s)-3-氟-N-異丙基環丁-1-胺鹽酸鹽(333 mg，1.986 mmol)，且使反應物在室溫下攪拌40 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用EtOAc (15 mL)稀釋反應混合物且用冰冷水(3×10 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液。粗化合物係藉由矽膠管柱層析，使用1-10% MeOH/DCM作為溶離劑純化，得到呈固體之2-(5-(4-氟-2-(((1s,3s)-3-氟環丁基)(異丙基) 胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(500 mg，57.3%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.883 min, m/z：572.2 [M+H]
+, 92.92%。
步驟 3. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N-((1s,3s)-3- 氟環丁基 )-N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
在25 mL乾燥圓底燒瓶中，將2-(5-(4-氟-2-(((1s,3s)-3-氟環丁基)(異丙基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(350 mg，0.612 mmol)添加於2,2,2-三氟乙醇(4 mL)中。在0℃向此溶液中添加TMS-Cl (0.313 mL，2.449 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1.5 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。在減壓下濃縮反應物，得到呈棕色液體之2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((1s,3s)-3-氟環丁基)-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(310 mg，100%產率)。此化合物不經進一步純化即用於後續步驟中。
步驟 4. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N-((1s,3s)-3- 氟環丁基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 ( 實例 244 ) 
在25 mL圓底燒瓶中，將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((1s,3s)-3-氟環丁基)-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(310 mg，0.610 mmol)添加於NMP (12 mL)中。在室溫下向此溶液中添加4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(253 mg，0.671 mmol)、K
2CO
3(253 mg，1.831 mmol)及KI (122 mg，0.732 mmol)，且在80℃攪拌反應物24 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物且過濾。用水(3×15 mL)洗滌濾液。有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((1s,3s)-3-氟環丁基)-N-異丙基苯甲醯胺(58 mg，13.94%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.31 - 8.21 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.34 - 7.14 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 4.94 - 4.59 (m, 1H), 3.99 - 3.63 (m, 7H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 5H), 2.33 - 2.24 (m, 4H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.67 (br s, 5H), 1.49 - 1.33 (m, 3H), 1.33 - 1.13 (m, 3H), 1.19 (t,
J= 2.4 Hz, 3H ), 1.07 - 0.99 (m, 4H); LCMS (方法C)：Rt 1.68 min, m/z：677.1 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.25 min, 99.23%。
實例 245. N-((1s,3s)-3-( 二氟甲基 ) 環丁基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. (1s,3s)-3-( 二氟甲基 )-N- 異丙基環丁 -1- 胺鹽酸鹽 
在25 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(((1s,3s)-3-(二氟甲基)環戊)-l4-氮烷基)氯鎓(300 mg，1.904 mmol)添加於ACN (5 mL)中。在室溫下向此反應混合物中添加2-碘丙烷(0.570 mL，5.71 mmol)及K
2CO
3(789 mg，5.71 mmol)，且在80℃攪拌反應混合物20 h。藉由TLC (5% MeOH/DCM)監測反應進展。用EtOAc稀釋反應混合物且經由celite®過濾。在0℃向此濾液中添加4M HCl溶液(1.904 mL，7.61 mmol)，且在室溫攪拌反應混合物15 min。在減壓下濃縮反應物，得到呈固體之(1r,3r)-3-(二氟甲基)-N-異丙基環丁-1-胺鹽酸鹽(580 mg，2.90 mmol，153%產率)。粗化合物不經進一步純化即用於後續步驟中。
步驟 2. 2-(5-(2-(((1s,3s)-3-( 二氟甲基 ) 環丁基 )( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在25 mL圓底燒瓶中，將2-((4-(7-(三級丁氧基羰基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(698 mg，1.502 mmol)添加於DMF (5 mL)中。將溶液冷卻至0℃，且添加DIPEA (0.787 mL，4.51 mmol)及HATU (743 mg，1.953 mmol)，並攪拌反應物5 min。在0℃向反應混合物中添加(1s,3s)-3-(二氟甲基)-N-異丙基環丁-1-胺鹽酸鹽(300 mg，1.502 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。完成後，用水(15 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (15 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗物質係藉由矽膠管柱層析，使用72% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到呈液體之2-(5-(2-(((1s,3s)-3-(二氟甲基)環丁基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(200 mg，0.193 mmol，12.86%產率)。LCMS (方法C)：Rt 2.09 min, m/z：604.7 [M+H]
+, 58.13%。
步驟 3. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-((1s,3s)-3-( 二氟甲基 ) 環丁基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
在乾燥的25 mL圓底燒瓶中，將2-(5-(2-(((1s,3s)-3-(二氟甲基)環丁基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(200 mg，0.331 mmol)添加於2,2,2-三氟乙醇(2 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加TMSCl (0.212 mL，1.656 mmol)，且在室溫下攪拌反應物2 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-((1s,3s)-3-(二氟甲基)環丁基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(200 mg，77%產率)。LCMS (方法C)：Rt 1.59 min, m/z：504.3 [M+H]
+, 64.51%。
步驟 4. N-((1s,3s)-3-( 二氟甲基 ) 環丁基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 ( 實例 245 ) 
在乾燥的50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-((1s,3s)-3-(二氟甲基)環丁基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(191 mg，0.379 mmol)添加於ACN (5 mL)中。在室溫下向此反應混合物中添加K
2CO
3(161 mg，1.166 mmol)、4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(110 mg，0.291 mmol)及KI (48.4 mg，0.291 mmol)。在90℃攪拌反應物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。完成後，用冰冷水(10 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2×5 mL)萃取。將合併之有機萃取物用碳酸氫鈉飽和水溶液(5 mL)及鹽水溶液(5 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗化合物係藉由製備型HPLC (方法K)純化，得到呈固體之N-((1s,3s)-3-(二氟甲基)環丁基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(42.45 mg，20.47%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.26 (d,
J= 13.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.29 - 5.91 (m, 1H), 4.13 - 3.62 (m, 7H), 3.56 - 3.36 (m, 1H), 3.17 - 2.86 (m, 5H), 2.32 - 2.14 (m, 6H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.67 (br s, 5H), 1.49 - 1.34 (m, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 3H), 1.18 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.12 - 0.94 (m, 3H); LCMS (方法B)：Rt 1.40 min, m/z：709.5 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.59 min, 99.90%。
實例 246. N-((1r,3r)-3-( 二氟甲基 ) 環丁基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. (1r,3r)-3-( 二氟甲基 )-N- 異丙基環丁 -1- 胺鹽酸鹽 
在100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(1r,3r)-3-(二氟甲基)環丁-1-胺(400 mg，3.30 mmol)添加於ACN (20 mL)中。在室溫下向此溶液中添加K
2CO
3(1369 mg，9.91 mmol)及2-碘丙烷(0.991 mL，9.91 mmol)。在80℃攪拌反應混合物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。經由celite®過濾反應混合物，且在0℃用含4M HCl之1,4-二㗁烷(4.13 mL，16.51 mmol)處理濾液並攪拌30 min。濃縮反應混合物，得到呈棕色液體之(1r,3r)-3-(二氟甲基)-N-異丙基環丁-1-胺鹽酸鹽(600 mg，3.00 mmol，91%產率)。所得化合物不經進一步純化即用於後續步驟中。
步驟 2. 2-(5-(2-(((1r,3r)-3-( 二氟甲基 ) 環丁基 )( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在50 mL圓底燒瓶中，將2-((4-(7-(三級丁氧基羰基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(1 g，2.181 mmol)及(1r,3r)-3-(二氟甲基)-N-異丙基環丁-1-胺鹽酸鹽(0.435 g，2.181 mmol)添加於DMF (5 mL)中。於室溫在氮氣氛圍下向此溶液中添加DIPEA (1.143 mL，6.54 mmol)及HATU (1.161 g，3.05 mmol)，且攪拌反應物16 h。藉由TLC (10%甲醇及DCM)監測反應進展。用水淬滅反應混合物且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物，該粗產物係藉由矽膠管柱層析，使用60% EtOAc/己烷作為溶離劑進一步純化，得到2-(5-(2-(((1r,3r)-3-(二氟甲基)環丁基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(770 mg，0.641 mmol，29.4%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.96 min, m/z：604.4 [M+H]
+。
步驟 3. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-((1r,3r)-3-( 二氟甲基 ) 環丁基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽 
在50 mL圓底燒瓶中，將2-(5-(2-(((1r,3r)-3-(二氟甲基)環丁基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(500 mg，0.828 mmol) 添加於DCM (10 mL)中。在0℃在氮氣氛圍下向此反應混合物中添加含4M HCl之1,4-二㗁烷(0.621 mL，2.485 mmol)，且在室溫下攪拌反應物16 h。藉由TLC (10%甲醇及DCM)監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈固體之粗2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-((1r,3r)-3-(二氟甲基)環丁基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(600 mg，0.720 mmol，87%產率)。LCMS (方法B)：Rt 1.26 min, m/z：504.2 [M+H]
+, 65.8%。
步驟 4. N-((1r,3r)-3-( 二氟甲基 ) 環丁基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 ( 實例 246 ) 
在50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-((1r,3r)-3-(二氟甲基)環丁基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺鹽酸鹽(558 mg，1.033 mmol)添加於ACN (10 mL)中。在室溫下向此溶液中添加K
2CO
3(439 mg，3.18 mmol)、KI (132 mg，0.795 mmol)及4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(300 mg，0.795 mmol)，且在90℃攪拌反應物48 h。藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。用水淬滅反應混合物且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到N-((1r,3r)-3-(二氟甲基)環丁基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(38 mg，6.62%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.32 - 8.21 (m, 1H), 7.79 - 7.60 (m, 1H), 7.37 - 7.01 (m, 4H), 6.44 - 5.95 (m, 1H), 4.10 - 3.63 (m, 7H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 3.04 - 2.89 (m, 4H), 2.86 - 2.70 (m, 1H), 2.32 - 2.10 (m, 7H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 5H), 1.52 - 1.21 (m, 5H), 1.18 (t,
J= 7.3 Hz, 3H), 1.10 - 0.93 (m, 3H); LCMS (方法C)：Rt 1.88 min, m/z：709.6 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.58 min, 98.11%。
實例 247. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 環丙烷磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
在乾燥的25 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(0.3 g，0.516 mmol)添加於DMF (5 mL)中。在室溫下向此反應混合物中添加N-異丙基氧雜環丁-3-胺(0.071 g，0.619 mmol)、HATU (0.294 g，0.774 mmol)及Et
3N (0.288 mL，2.063 mmol)，且攪拌反應物17 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用水(20 mL)淬滅反應物且用EtOAc (2×40 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(環丙烷磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺(65 mg，18.53%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.28 - 8.26 (m, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 1H), 7.41 - 7.18 (m, 2H), 7.12 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 5.25 - 5.08 (m, 1H), 4.87 - 4.39 (m, 3H), 3.94 - 3.66 (m, 6H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 6H), 1.99 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 6H), 1.51 - 1.19 (m, 5H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.95 - 0.83 (m, 4H); LCMS (方法A)：Rt 2.00 min, m/z：(673.8) [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.63 min, 98.96%。
實例 248. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
步驟 1. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽 
在250 mL圓底燒瓶中，將2-(5-(4-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(10 g，21.16 mmol)添加於2,2,2-三氟乙醇(150 mL)中。在0℃向此溶液中添加TMS-Cl (8.06 mL，63.5 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈固體之2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(7.5 g，86%產率)。LCMS (方法E)：Rt 1.25 min, m/z：373.2 [M+H]
+98.75%。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲酸甲酯 
在50 mL圓底燒瓶中，將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.303 g，0.742 mmol)添加於ACN:THF (9:1) (22 mL)中。在室溫下向此溶液中添加K
2CO
3(0.256 g，1.854 mmol)、KI (0.103 g，0.618 mmol)及4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(0.25 g，0.618 mmol)，且在85℃攪拌反應物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用水(50 mL)稀釋反應混合物且用10% MeOH/DCM (2×50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由矽膠管柱層析，使用10% MeOH/DCM作為溶離劑純化，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(0.15 g，33.7%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.77 min, m/z：605.5 [M+H]
+, 83.98%。
步驟 3. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲酸 鋰 
在25 mL圓底燒瓶中，將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(0.15 g，0.248 mmol)添加於THF:MeOH (7:2) (9 mL)中。在室溫下向此反應混合物中添加LiOH (8.91 mg，0.372 mmol，於1 mL H
2O中)，且攪拌反應物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物且與甲苯共蒸餾，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(0.149 g，100%產率)。LCMS (方法E)：Rt：1.15 min, m/z：591.3 [M+H]
+78%。
步驟 4. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 248 ) 
在100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(150 mg，0.251 mmol)添加於DMF (10 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加DIPEA (0.176 mL，1.006 mmol)、HATU (115 mg，0.302 mmol)及N-異丙基氧雜環丁-3-胺(29.0 mg，0.251 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h。藉由LCMS監測反應進展。用水淬滅反應物且用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺(32.29 mg，18.00%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 3H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 5.25 - 5.07 (m, 2H), 4.87 - 4.66 (m, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 3.96 - 3.71 (m, 6H), 3.67 (t,
J= 7.6 Hz, 4H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.32 - 2.16 (m, 7H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 5H), 1.53 - 1.48 (m, 1H), 1.45 0.94 (m, 6H); LCMS (方法B)：1.21 min, 688.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.64 min, 96.40%。
實例 249. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯甲醯胺 
步驟 1. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲酸甲酯 
在50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.7 g，1.712 mmol)添加於ACN:NMP (9:1) (33 mL)中。在室溫下向此溶液中添加K
2CO
3(0.710 g，5.14 mmol)、KI (0.284 g，1.712 mmol)及4-甲基苯磺((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯 (0.806 g，2.055 mmol)，且在85℃攪拌反應物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用水(50 mL)稀釋反應混合物且用10% MeOH/DCM (2×50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由矽膠管柱層析，使用10% MeOH/DCM作為溶離劑純化，得到呈半固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(0.36 g，33.9%產率)。LCMS (方法A)：1.97 min, m/z：593.3 [M+H]
+95.55%。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲酸 鋰 
在25 mL圓底燒瓶中，將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(0.36 g，0.607 mmol)添加於THF:MeOH (7:2) (9 mL)中。向此溶液中添加LiOH (0.022 g，0.911 mmol，於1 mL H
2O中)，且在室溫下攪拌反應物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物且使殘餘物與甲苯(2×10 mL)共蒸餾，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(0.34 g，96%產率)。LCMS (方法A)：1.48 min, m/z：579.3 [M+H]
+84.97%。
步驟 3. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 249 ) 
在乾燥的100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸鋰(340 mg，0.582 mmol)添加於DMF (10 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加DIPEA (0.396 mL，2.326 mmol)、HATU (265 mg，0.698 mmol)及N-異丙基氧雜環丁-3-胺(67.0 mg，0.582 mmol)，且在室溫下攪拌反應物16 h。藉由LCMS監測反應進展。用水稀釋反應混合物且用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺(59.93 mg，14.93%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (dd,
J= 4.3, 9.3 Hz, 1H), 6.85 (d,
J= 6.1 Hz, 1H), 5.12 - 4.83 (m, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 4.60 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.77 (m, 6H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 3.09 - 3.06 (m, 3H), 2.68 (s, 6H), 2.37 - 2.30 (m, 6H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 5H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.33 - 1.12 (m, 6H); LCMS (方法B)：Rt 1.20 min, m/z：676.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.63 min, 97.89%。
實例 250. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯甲醯胺 
步驟 1 ： N- 異丙基四氫 -2H- 哌喃 -4- 胺 
在乾燥的250 mL圓底燒瓶中，將四氫-4H-哌喃-4-酮(1 g，9.99 mmol)添加於MeOH (20 mL)中。在室溫下向此反應混合物中添加鈀/碳(200 mg，0.188 mmol)、異丙胺(0.856 mL，9.99 mmol)及分子篩4Å (500 mg，9.99 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。經由celite®過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到呈液體之N-異丙基四氫-2H-哌喃-4-胺(1 g，69.9%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.42 (dt,
J= 12.0, 2.0 Hz, 2H), 3.15 - 2.97 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.07 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 250 ) 
在乾燥的100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(350 mg，0.621 mmol)添加於DMF (20 mL)中。在室溫下向此反應混合物中添加N-異丙基四氫-2H-哌喃-4-胺(89 mg，0.621 mmol)、DIPEA (0.651 mL，3.73 mmol)及HATU (354 mg，0.931 mmol)。攪拌反應混合物16 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用水淬滅反應混合物且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺(16 mg，36.5%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 3.95 - 3.68 (m, 8H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.15 - 2.96 (m, 5H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.80 - 1.56 (m, 7H), 1.50 - 1.25 (m, 7H), 1.17 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.25 - 1.01 (m, 4H); LCMS (方法B)：Rt 1.08 min, m/z：689.2 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.76 min, 94.83%。
實例 251. N-((1R,2R,4S)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. (1R,2R,4S)-N- 異丙基 -7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 胺 
在乾燥的50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-胺(Essen Scientific LLC；CAS No. 58564-87-7；470 mg，4.15 mmol)添加於MeOH (20 mL)中。在室溫下向此反應混合物中添加丙酮(2.462 mL，33.2 mmol)、AcOH (0.119 mL，2.077 mmol)及分子篩4Å (400 mg，4.15 mmol)，且攪拌反應物2 h。在0℃向此反應混合物中添加氰基硼氫化鈉(470 mg，7.48 mmol)，且在55℃攪拌所得反應物5 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，然後用30% EtOAc/己烷(3×10 mL)濕磨，得到(1R,2R,4S)-N-異丙基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-胺(600 mg，93%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ4.35 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.30 (t,
J= 5.2 Hz, 1H),3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.58 - 2.65 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.67 (br s, 1H), 1.60 - 1.32 (m, 3H), 0.91 - 1.01 (m, 6H), 0.90 - 0.82 (m, 1H)。
步驟 2. N-((1R,2R,4S)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -2-( 嘧啶 -5- 基氧基 ) 苯甲醯胺 
步驟2A：在乾燥的50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酸(900 mg，3.84 mmol)添加於DCM (15 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加乙二醯氯(0.659 mL，7.69 mmol)及DMF (0.030 mL，0.384 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3 h。藉由TLC (50% EtOAc/己烷)監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈固體之5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲醯氯(900 mg，2.88 mmol，75%產率)。
步驟2：在乾燥的50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲醯氯(600 mg，2.375 mmol)添加於DCM (4 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加(1R,2R,4S)-N-異丙基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-胺(442 mg，2.85 mmol)及DIPEA (1.279 mL，7.13 mmol)。在55℃攪拌反應混合物5 h。藉由TLC (100% EtOAc)監測反應進展。用水(40 mL)淬滅反應物且用DCM (3×30 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由矽膠管柱層析，使用6% MeOH/DCM作為溶離劑純化，得到呈黏性固體之N-((1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-氟-N-異丙基-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲醯胺(450 mg，45.6%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.67 min, m/z：372.1 [M+H]
+, 89.49%。
步驟 3. 5-(2-(((1R,2R,4S)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 1- 氧化物 
在乾燥的50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將N-((1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-氟-N-異丙基-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲醯胺(450 mg，1.212 mmol)添加於THF (5 mL)中。將反應混合物冷卻至-10℃，且添加過氧化氫脲(228 mg，2.423 mmol)。經10 min之時段向此反應混合物中逐滴添加TFAA (0.337 mL，2.423 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5 h。藉由TLC (80% EtOAc/己烷)監測反應進展。用碳酸氫鈉水溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (4×30 mL)萃取。將合併之有機層用硫代硫酸鈉水溶液(3×25 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗化合物。用庚烷(15 mL)濕磨粗化合物，得到呈黏性固體之5-(2-(((1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶1-氧化物(430 mg，81%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.48 min, m/z：386 [M+H]
+, 87.92%。
步驟 4. N-((1R,2R,4S)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2-((4- 氯嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-(2-(((1S,2S,4R)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶1-氧化物(430 mg，1.110 mmol)添加於EtOAc (5 mL)中。在-10℃向此反應混合物中添加POCl
3(0.203 mL，2.220 mmol)及DIPEA (0.969 mL，5.55 mmol)。將反應混合物在0℃攪拌10 min且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC (50% EtOAc/己烷)監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析，使用35% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到N-((1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(190 mg，35.7%產率)。LCMS (方法A)：Rt 2.00 min, m/z：406.1 [M+H]
+, 84.7%。
步驟 5. 2-(5-(2-(((1R,2R,4S)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )( 異丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將N-((1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(190 mg，0.468 mmol)添加於2-丙醇(5 mL)中。在室溫下向此反應混合物中添加2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(123 mg，0.468 mmol)及DIPEA (0.420 mL，2.341 mmol)，且在80℃攪拌反應物2 h。藉由TLC (80% EtOAc/己烷)監測反應。完成後，將反應混合物濃縮且藉由矽膠管柱層析，使用4% MeOH/DCM作為溶離劑純化，得到呈固體之2-(5-(2-(((1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(220 mg，73.1%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.83 min, m/z：596.4 [M+H]
+, 92.61%。
步驟 6. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-N-((1R,2R,4S)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
在乾燥的10 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-(5-(2-(((1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(0.030 g，0.050 mmol)添加於DCM (2 mL)中。向此反應混合物中添加ZnBr
2(0.023 g，0.101 mmol)，且在室溫下攪拌反應物24 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且過濾。收集所得固體且與ACN共蒸餾，得到2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-((1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(40 mg，94%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.42 min, 496.1 [M+H]
+, 58.57%。
步驟 7. N-((1R,2R,4S)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 ( 實例 251 ) 
在25 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-((1S,2S,4R)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(70 mg，0.141 mmol)添加於ACN (3 mL)中。在室溫下向此反應混合物中添加K
2CO
3(20.91 mg，0.151 mmol)、KI (10.05 mg，0.061 mmol)及4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(22.85 mg，0.061 mmol)。在80℃攪拌反應物40 h。藉由TLC (10% MeOH及DCM)監測反應進展。反應混合物經由Celite
®過濾且在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈固體之N-((1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(8.7 mg，8.63%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.34 - 8.18 (m, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.08 - 6.92 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 4.60-4.38 (m, 2H), 3.86 (br s, 7H), 3.15 - 2.99 (m, 6H), 2.33 - 2.18 (m, 5H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.69 (br s, 5H), 1.64 - 1.52 (m, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.36 - 1.16 (m, 11H); LCMS (方法B)：Rt 1.50 min, m/z：701.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.88 min, m/z：98.18%。
實例 252. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2- 氧螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 苯甲醯胺 
步驟 1. N- 異丙基 -2- 氧螺 [3.3] 庚 -6- 胺 
在乾燥的25 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-氧螺[3.3]庚-6-胺(300 mg，2.65 mmol)添加至甲醇(5 mL)中。在0℃向此反應混合物中添加丙酮(1.579 mL，21.21 mmol)、AcOH (0.076 mL，1.326 mmol)及分子篩4Å (584 mg，1.326 mmol)，且在室溫下攪拌反應物2 h。將反應混合物冷卻至0℃，添加氰基硼氫化鈉(250 mg，3.98 mmol)，且在55℃繼續反應5 h。藉由TLC (10% MeOH及DCM)監測反應進展。反應混合物經由celite®過濾且在減壓下濃縮，得到呈固體之N-異丙基-2-氧螺[3.3]庚-6-胺(500 mg，94%產率)。LCMS (方法A)：Rt 0.42 min, 156.2 [M+H]
+, 77.35%。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2- 氧螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 252 ) 
在25 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(350 mg，0.621 mmol)及N-異丙基-2-氧螺[3.3]庚-6-胺(96 mg，0.621 mmol)添加於DMF (4 mL)中。向此反應混合物中添加DIPEA (0.325 mL，1.863 mmol)及HATU (354 mg，0.931 mmol)，且在室溫下攪拌反應物6 h。藉由TLC (10%甲醇/DCM)監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗化合物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2-氧螺[3.3]庚-6-基)苯甲醯胺(27 mg，6.20%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.30 - 6.98 (m, 4H), 4.63 - 4.38 (m, 4H), 3.96 - 3.73 (m, 6H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.18 - 2.90 (m, 6H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.32 - 2.12 (m, 6H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.68 (br s, 5H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 1.18 (t,
J= 7.3 Hz, 3H), 1.08 - 0.90 (m, 4H); LCMS (方法B)：Rt 1.24 min, m/z：701.0 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 2.74 min, 99.96%。
實例 253. N-((1R,5S,6r)-3- 氧雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. (1R,5S,6r)-N- 異丙基 -3- 氧雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 胺 
在乾燥的25 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將反式-6-胺基-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(Habo Hong Kong Co. Limited；CAS No. 1048962-49-7 (100 mg，0.738 mmol)添加於ACN (10 mL)中。在室溫下向此反應混合物中添加2-碘丙烷(0.221 mL，2.213 mmol)及K
2CO
3(306 mg，2.213 mmol)，且在80℃攪拌反應物24 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。濃縮反應混合物且用EtOAc (40 mL)稀釋。所得溶液經由celite®過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到(1R,5S,6r)-N-異丙基-3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-胺(130 mg，82%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ9.18 (br s, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.67 - 3.44 (m, 2H), 2. 30 (br s, 1H), 2.20 (br s, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.26 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。
步驟 2. N-((1R,5S,6r)-3- 氧雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 ( 實例 253 ) 
在乾燥的25 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(350 mg，0.621 mmol)添加於DMF (5 mL)中。在室溫下，向此反應混合物中添加DIPEA (0.325 mL，1.863 mmol)、HATU (354 mg，0.931 mmol)及(1R,5S,6r)-N-異丙基-3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-胺(105 mg，0.745 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物8 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用水(40 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3×40 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈固體之N-((1R,5S,6r)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(166.61 mg，39.0%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (dd,
J= 3.0, 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dt,
J= 3.1, 8.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.95 - 3.74 (m,
6H), 3.53 - 3.38 (m, 3H), 3.16 - 2.94 (m, 5H), 2.41 (br s, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 1.99 - 1.76 (m, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 5H), 1.50 - 1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.13 (m, 11H); LCMS (方法B)：Rt 1.63 min, m/z：687.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.71 min, 99.86%。
實例 254. 5- 氟 -N- 異丙基 -N-(2- 甲氧基乙基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 苯基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺鹽酸鹽(0.3 g，0.494 mmol)添加於DCM (5 mL)中。將反應混合物冷卻至0℃且添加Et
3N (0.275 mL，1.976 mmol)，且在0℃攪拌反應物0.5 h。向此反應混合物中添加苯磺醯氯(0.105 g，0.593 mmol)，且在室溫下攪拌反應物20 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用水(20 mL)淬滅反應物且用DCM (2×30 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法C)純化，得到呈固體之5-氟-N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(苯基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醯胺(65 mg，18.16%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 4H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 3.94 - 3.62 (m, 5H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 3.13 (s, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 2H), 2.32 - 2.08 (m, 4H), 1.76 - 1.51 (m, 6H), 1.41 - 1.13 (m, 4H), 1.13 - 0.99 (m, 6H); LCMS (方法B)：Rt 1.23 min, m/z：(711.2) [M+H]
+; HPLC (方法K)：Rt 3.72 min, 98.15%。
實例 255. N-((R)-2,3- 二羥丙基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. (R)-3-( 異丙基胺基 ) 丙烷 -1,2- 二醇 
在乾燥的100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將異丙胺(0.694 mL，8.10 mmol)添加於EtOH (10 mL)中。在室溫下向此反應混合物中添加(
S)-環氧乙烷-2-基甲醇(500 mg，6.75 mmol)，且在室溫下攪拌反應物4 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈無色液體之(R)-3-(異丙基胺基)丙烷-1,2-二醇(550 mg，61.2%產率)。粗化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2 ： N-((R)-2,3- 二羥丙基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 ( 實例 255) 
在乾燥的100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(400 mg，0.710 mmol)添加於DMF (10 mL)中。在室溫下向此溶液中添加HATU (405 mg，1.064 mmol)、DIPEA (0.744 mL，4.26 mmol)及DMAP (87 mg，0.710 mmol)。在室溫下攪拌反應物30 min。向此反應混合物中添加(R)-3-(異丙基胺基)丙烷-1,2-二醇(189 mg，1.419 mmol)，且在室溫下繼續反應48 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用水稀釋反應物且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法G)純化且將純溶離份凍乾，得到呈固體之N-((R)-2,3-二羥丙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(40 mg，8.19%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 2H), 7.10 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 4.90 - 4.67 (m, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 3.96 - 3.68 (m, 7H), 3.60 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.18 - 2.93 (m, 6H), 2.32 - 2.15 (m, 6H), 1.89 - 2.00 (m, 1H), 1.67 (br s, 5H), 1.47 - 1.33 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 3H), 1.18 (t,
J= 7.3 Hz, 3H), 1.14 - 1.01 (m, 4H); LCMS (方法B)：Rt 2.11 min, m/z：679.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.05 min, 98.58%。
實例 256. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N-((E1)-2- 羥基環丁基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 ( 異構物 -1) 及 實例 257. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N-((E2)-2- 羥基環丁基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 ( 異構物 -2) 
步驟 1. (1R,2R)-2-( 異丙基胺基 ) 環丁 -1- 醇 
在100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(±)-反式-2-胺基環丁-1-醇(0.225 g，2.58 mmol)添加於MeOH (15 mL)中。向此溶液中添加丙酮(0.765 mL，10.33 mmol)及AcOH (0.155 g，2.58 mmol)，且在室溫下攪拌反應物10 min。在室溫下向此反應混合物中添加NaCNBH
3(0.406 g，6.46 mmol)及分子篩4Å (300 mg)，且在80℃攪拌反應物3 h。完成後，濃縮反應混合物且用EtOAc (25 mL)稀釋。所得溶液經由celite®過濾，且濾液經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈半固體之(1R,2R)-2-(異丙基胺基)環丁-1-醇(0.124 g，37.2%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ4.05 - 5.94 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.83- 2.74 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.35 - 1.21 (m, 1H), 1.03 - 0.89 (m, 6H)。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N-((E1)-2- 羥基環丁基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 ( 異構物 -1) ( 實例 256 ) 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N-((E2)-2- 羥基環丁基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 ( 異構物 -2) ( 實例 257 ) 
在100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(0.3 g，0.532 mmol)添加於DMF (8 mL)中。在室溫下向此反應混合物中添加Et
3N (0.223 mL，1.597 mmol)、HATU (0.405 g，1.064 mmol)及(1R,2R)-2-(異丙基胺基)環丁-1-醇(0.124 g，0.958 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進展。用水(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且經旋轉式蒸發器濃縮，得到粗物質。粗產物係藉由製備型HPLC (方法C)純化，然後藉由對掌性SFC (方法C)純化。將純溶離份濃縮並凍乾，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((E1)-2-羥基環丁基)-N-異丙基苯甲醯胺(
實例 -256) (0.045 g，12.40%產率)及2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((E2)-2-羥基環丁基)-N-異丙基苯甲醯胺(
實例 -257) (0.04 g，11.03%產率)。注意：異構物之絕對立體化學係經任意指定。
實例 256 ( 異構物 -1). 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N-((E1)-2- 羥基環丁基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 
產率：12.40%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.33 - 8.19 (m, 1H), 7.82 - 7.62 (m, 1H), 7.32 - 6.92 (m, 4H), 5.57 - 4.77 (m, 1H), 4.17 - 3.72 (m, 6H), 3.72 - 3.39 (m, 2H), 3.17 - 2.93 (m, 4H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.11 - 1.75 (m, 3H), 1.75 - 1.56 (m, 6H), 1.53 - 1.30 (m, 5H), 1.30 - 1.22 (m, 3H), 1.18 (t,
J= 7.3 Hz, 3H), 1.12 - 0.98 (m, 3H); LCMS (方法A)：Rt 2.33 min, m/z：675.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.5 min, 99.70%; SFC (方法K)：Rt 6.57 min, 98.56%。
實例 257 ( 異構物 -2). 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N-((E2)-2- 羥基環丁基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 
產率：11.03%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.35 - 8.15 (m, 1H), 7.84 - 7.59 (m, 1H), 7.35 - 6.91 (m, 4H), 5.54 - 4.74 (m, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.95 - 3.75 (m, 5H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.16 - 2.94 (m, 4H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 2.12 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.54 (m, 6H), 1.53 - 1.34 (m, 5H), 1.31 - 1.14 (m, 7H), 1.13 - 0.96 (m, 3H); LCMS (方法A)：Rt 2.33 min, 675.4 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.50 min, 99.61%; SFC (方法K)：Rt 9.64 min, 100%。
實例 258. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N-((1R,2S)-2- 羥基環丁基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. (1S,2R)-2-( 異丙基胺基 ) 環丁 -1- 醇 
在100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(1S,2R)-2-胺基環丁-1-醇(0.25 g，2.87 mmol)添加於MeOH (15 mL)中。向此反應混合物中添加丙酮(0.850 mL，11.48 mmol)及AcOH (0.172 g，2.87 mmol)，且在室溫下攪拌反應物10 min。向此反應混合物中添加NaCNBH
3(0.451 g，7.17 mmol)及分子篩4Å (300 mg)。在室溫下攪拌反應物16 h且在80℃攪拌3 h。完成後，濃縮反應混合物且用EtOAc (25 mL)稀釋。經由celite®過濾溶液且在減壓下濃縮，得到呈液體之(1S,2R)-2-(異丙基胺基)環丁-1-醇(0.067 g，18.07%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ4.09 - 4.16 (m, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 1 H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 0.98 - 0.90 (m, 6 H)。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N-((1R,2S)-2- 羥基環丁基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 ( 實例 258 ) 
在50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(0.2 g，0.355 mmol)添加於DMF (6 mL)中。在室溫下向此溶液中添加Et
3N (0.148 mL，1.064 mmol)、HATU (0.270 g，0.710 mmol)及(1S,2R)-2-(異丙基胺基)環丁-1-醇(0.069 g，0.532 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。藉由TLC監測反應進展。用水(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法C)純化且將純溶離份凍乾，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((1R,2S)-2-羥基環丁基)-N-異丙基苯甲醯胺(0.05 g，20.62%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.32 - 8.16 (m, 1H), 7.88 - 7.60 (m, 1H), 7.40 - 6.99 (m, 4H), 5.36 - 5.03 (m, 1H), 4.68 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 3.64 (m, 7H), 3.17 - 2.90 (m, 5H), 2.32 - 2.08 (m, 7H), 2.02 - 1.78 (m, 3H), 1.67 (m, 5H), 1.59 - 1.32 (m, 4H), 1.31 - 0.97 (m, 8H);
LCMS (方法A)：Rt 2.60 min, m/z：675.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.77 min, 98.742%。
實例 259. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N-((1r,3r)-3- 羥基環丁基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. (1r,3r)-3-( 異丙基胺基 ) 環丁 -1- 醇 
在50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將(1r,3r)-3-胺基環丁-1-醇鹽酸鹽(0.5 g，4.05 mmol)添加於甲醇(15 mL)中。在室溫下向此溶液中添加丙酮(1.199 mL，16.18 mmol)及AcOH (0.243 g，4.05 mmol)，且在室溫下攪拌反應物10 min。向此反應混合物中添加NaCNBH
3(0.636 g，10.11 mmol)及分子篩4Å (0.25 g)，且在80℃繼續反應3 h。完成後，濃縮反應混合物且用EtOAc (30 mL)稀釋。經由celite®過濾EtOAc層且在減壓下濃縮濾液，得到呈半固體之(1r,3r)-3-(異丙基胺基)環丁-1-醇(0.238 g，45.5%產率)。粗化合物不經進一步純化即使用。
步驟 2. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N-((1r,3r)-3- 羥基環丁基 )-N- 異丙基苯甲醯胺 ( 實例 259 ) 
在50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟苯甲酸(0.3 g，0.532 mmol)添加於DMF (8 mL)中。在室溫下向此反應混合物中添加Et
3N (0.223 mL，1.597 mmol)、HATU (0.405 g，1.064 mmol)及(1r,3r)-3-(異丙基胺基)環丁-1-醇(0.138 g，1.064 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進展。用水(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且經旋轉式蒸發器濃縮，得到粗化合物。粗物質係藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((1r,3r)-3-羥基環丁基)-N-異丙基苯甲醯胺(0.105 g，28.9%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.26 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m,
1H), 7.31 - 7.01 (m, 4H), 4.91 (t,
J= 4.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.73 (m, 5H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.23 - 2.90 (m, 5H), 2.32 - 2.14 (m, 6H), 2.10 - 1.76 (m, 4H), 1.67 (br s, 5H), 1.48 - 1.33 (m, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 3H), 1.18 (t,
J= 7.3 Hz, 3H), 1.08 - 0.93 (m, 3H); LCMS (方法C)：Rt 1.27 min, m/z：675.3 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 4.37 min, 99.58%。
實例 260. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N- 苯基苯甲醯胺 
步驟 1. 5- 氟 -N- 異丙基 -N- 苯基 -2-( 嘧啶 -5- 基氧基 ) 苯甲醯胺 
在100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酸(1.6 g，6.83 mmol)添加於鄰二甲苯(25 mL)。在室溫下向此反應混合物添加異丙胺酸(1.109 g，8.20 mmol)及PCl
3(0.598 mL，6.83 mmol)。在110℃攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進展。濃縮反應混合物，用NaHCO
3水溶液(15 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由矽膠管柱層析，使用40% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到呈半固體之5-氟-N-異丙基-N-苯基-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲醯胺(1.14 g，43.2%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ8.05 - 9.90 (m, 1H), 8.48 - 8.32 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.99 - 6.66 (m, 3H), 5.95 - 4.18 (m, 1H), 1.22 - 1.08 (m, 6H); LCMS (方法A)：Rt 1.66 min, m/z：352.1 [M+H]
+, 91.42%。
步驟 2. 5-(4- 氟 -2-( 異丙基 ( 苯基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 1- 氧化物 
在100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-氟-N-異丙基-N-苯基-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲醯胺(1.14 g，3.24 mmol)添加於THF (15 mL)中。在0℃經1 h之時段向此溶液中添加過氧化氫脲(0.610 g，6.49 mmol)，且逐滴添加TFAA (0.915 mL，6.49 mmol)。完成後，用碳酸氫鈉水溶液(15 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (3×25 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黏稠液體之粗5-(4-氟-2-(異丙基(苯基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶1-氧化物(1.2 g，87%產率)。此化合物不經進一步純化即使用。LCMS (方法A)：Rt 1.61 min, m/z：368.1 [M+H]
+, 86.16%。
步驟 3. 2-((4- 氯嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N- 苯基苯甲醯胺 
在100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-(4-氟-2-(異丙基(苯基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶1-氧化物(1.2 g，3.27 mmol)添加於EtOAc (25 mL)中。經10 min之時段在-5℃向此反應混合物中添加DIPEA (5.69 mL，32.7 mmol)且在0℃添加POCl
3(0.916 mL，9.80 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h。藉由TLC (20% EtOAc/己烷)監測反應進展。完成後，用冰淬滅反應混合物且用Na
2CO
3溶液鹼化至pH 8。用EtOAc (3×35 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由矽膠管柱層析，使用50% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到呈半固體之2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-苯基苯甲醯胺(0.575 g，42.4%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ8.77 - 8.74 (m, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 5H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.76 (dd,
J= 8.76, 4.38 Hz, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 1.18 (d,
J= 6.88 Hz, 6H); LCMS (方法A)：Rt 1.77 min, m/z：386.0 [M+H]
+, 81.41%。
步驟 4. 2-(5-(4- 氟 -2-( 異丙基 ( 苯基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在30 mL微波小瓶中，在氮氣氛圍下將2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(0.34 g，1.294 mmol)添加於IPA (10 mL)中。在室溫下向此溶液中添加Et
3N (0.902 mL，6.47 mmol)及2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-苯基苯甲醯胺(0.499 g，1.294 mmol)。在110℃在微波條件下攪拌反應混合物1 h。藉由TLC監測反應進展。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。粗產物係藉由矽膠管柱層析，使用100% EtOAc作為溶離劑純化，得到呈固體之2-(5-(4-氟-2-(異丙基(苯基)胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(0.5 g，63.8%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ8.46 - 8.38 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 3H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 4H), 3.44 - 3.36 (m, 4H), 1.81 - 1.75 (m, 4H), 1.50 - 1.46 (m, 9H), 1.23 - 1.17 (m, 6H); LCMS (方法A)：Rt 1.94 min, m/z：576.3 [M+H]
+, 95.27%。
步驟 5. 2-((4-(2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N- 苯基苯甲醯胺鹽酸鹽 
在50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-(5-(4-氟-2-(異丙基(苯基) 胺甲醯基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(0.58 g，1.007 mmol)添加於三氟乙醇(8 mL)中。在0℃向此溶液中添加TMS-Cl (0.511 mL，4.03 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1 h。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到呈固體之2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-苯基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.52 g，97%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.50 min, m/z：476.4 [M+H]
+, 98.39%。
步驟 6. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基 -N- 苯基苯甲醯胺 ( 實例 260 )
在50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-苯基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.52 g，1.016 mmol)添加於NMP (15 mL)中。在室溫下向此溶液中添加K
2CO
3(0.982 g，7.11 mmol)、KI (0.185 g，1.117 mmol)及4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(0.460 g，1.219 mmol)。在70℃攪拌反應混合物16 h。完成後，用水(25 mL)淬滅反應物且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法G)純化，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基-N-苯基苯甲醯胺(0.3 g，43.0%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.30 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 - 7.14 (m, 6H), 7.10 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.96 (dd,
J= 3.2, 8.6 Hz, 1H), 6.68 (dd,
J= 4.4, 9.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.89 (m, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 5H), 3.50 - 3.39 (m, 1H) 3.18 - 2.93 (m, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 6H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 5H), 1.47 - 1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 1H), 1.16 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.07 (d,
J= 6.8 Hz, 6H); LCMS (方法A)：Rt 1.87 min, m/z：681.0 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.46 min, 99.14%。
實例 261. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二苯基苯甲醯胺 
步驟 1. 5- 氟 -N,N- 二苯基 -2-( 嘧啶 -5- 基氧基 ) 苯甲醯胺 
在100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酸(3 g，12.81 mmol)添加至鄰二甲苯(50 mL)中。在室溫下向此溶液中添加二苯基胺(2.60 g，15.37 mmol)及PCl
3(2.241 mL，25.6 mmol)，且在110℃攪拌反應物12 h。藉由TLC監測反應進展。濃縮反應混合物，用NaHCO
3溶液(15 mL)淬滅且用EtOAc (3×40 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。粗產物係藉由矽膠管柱層析，使用50% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到呈固體之5-氟-N,N-二苯基-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲醯胺(0.66 g，8.09%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.87 min, m/z：386.3 [M+H]
+, 60.56%。
步驟 2. 5-(2-( 二苯基胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 1- 氧化物 
在100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-氟-N,N-二苯基-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲醯胺(0.66 g，1.713 mmol)添加至THF (15 mL)中。向此溶液中添加過氧化氫脲(0.322 g，3.43 mmol)，且逐滴添加TFAA (0.476 mL，3.43 mmol)，維持反應溫度低於10℃。在10℃攪拌反應混合物1 h。完成後，用碳酸氫鈉溶液(12 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (3×35 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色膠狀物之粗5-(2-(二苯基胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶1-氧化物(0.7 g，58.8%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.74 min, m/z：402.1 [M+H]
+, 57.75%。此產物不經進一步純化即使用。
步驟 3. 2-((4- 氯嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二苯基苯甲醯胺 
在100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將5-(2-(二苯基胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶1-氧化物(0.7 g，1.744 mmol)添加至EtOAc (15 mL)中。在-5℃向此反應混合物中添加DIPEA (3.04 mL，17.44 mmol)。經10 min之時段在0℃向反應混合物中添加POCl
3(0.489 mL，5.23 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由TLC (20% EtOAc/己烷)監測反應進展。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到粗化合物。粗化合物係藉由矽膠管柱層析，使用50% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到呈半固體之2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二苯基苯甲醯胺(0.35 g，36.4%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.84 - 8.80 (m, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 7H), 7.24 - 7.15 (m, 5H); LCMS (方法A)：Rt 2.11 min, m/z：420.2 [M+H]
+, 76.23%。
步驟 4. 2-(5-(2-( 二苯基胺甲醯基 )-4- 氟苯氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 
在100 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(0.22 g，0.837 mmol)添加至IPA (10 mL)中。在室溫下向此溶液添加Et
3N (0.583 mL，4.19 mmol)及2-((4-氯嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二苯基苯甲醯胺(0.351 g，0.837 mmol)。在80℃攪拌反應混合物10h。藉由TLC監測反應進展。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗化合物。粗化合物係藉由矽膠管柱層析，使用4% MeOH/DCM作為溶離劑純化，得到呈固體之2-(5-(2-(二苯基胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(0.38 g，68.5%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.34 - 8.30 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 11 H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 3.30 - 3.25 (m, 4H), 1.71 - 1.64 (m, 4H), 1.41 - 1.39 (m, 9H); LCMS (方法A)：Rt 2.21 min, m/z：610.3 [M+H]
+, 91.47%。
步驟
5. 2-((4-(2,7-
二氮螺
[3.5]
壬
-2-
基
)
嘧啶
-5-
基
)
氧基
)-5-
氟
-N,N-
二苯基苯甲醯胺鹽酸鹽
在50 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-(5-(2-(二苯基胺甲醯基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(0.38 g，0.623 mmol)添加至三氟乙醇(8 mL)中。在0℃向此溶液中添加TMS-Cl (0.237 mL，1.870 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1.5 h。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到呈固體之2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二苯基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.35 g，99%產率)。LCMS (方法A)：Rt 1.87 min, m/z：510.2 [M+H]
+, 96.63%。粗產物不經進一步純化即使用。
步驟 6. 2-((4-(7-(((2S,5R)-5-( 乙基磺醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N,N- 二苯基苯甲醯胺 ( 實例 261 ) 
在50 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二苯基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.35 g，0.641 mmol)添加至NMP (12 mL)中。在室溫下向此溶液中添加K
2CO
3(0.620 g，4.49 mmol)、KI (0.117 g，0.705 mmol)及4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(0.363 g，0.961 mmol)。在70℃攪拌反應混合物16 h。完成後，用水(25 mL)淬滅反應物且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物。粗化合物係藉由製備型HPLC (方法B)純化且將純溶離份凍乾，得到呈固體之2-((4-(7-(((2S,5R)-5-(乙基磺醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二苯基苯甲醯胺(0.11 g，22.88%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.31 (s, 1H), 7.57 - 7.16 (m, 12H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.73 (dd,
J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 5H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.18 - 2.91 (m, 5H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 5H), 1.60 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.18 (t,
J= 7.3 Hz, 3H); LCMS (方法C)：Rt 2.16 min, m/z：713.3 [M-H]
-; HPLC (方法A)：Rt 5.66 min, 95.34%。
實例 262 ： N-(2,2- 二氟乙基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-( 乙基 -
d 5)
胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺 
步驟 1. ( 乙基 -d
5)
胺磺醯氯在25 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將乙-
d
5 -1-胺鹽酸鹽(250 mg，2.89 mmol)添加至ACN (2.5 mL)中。在0℃向此溶液中添加硫醯氯(1559 mg，11.55 mmol)，且在75℃攪拌反應混合物16 h。在減壓下濃縮反應混合物，且用甲基三級丁基醚濕磨所得粗化合物。藉由過濾移除固體材料，且在減壓下濃縮濾液，得到粗(乙基-
d
5 )胺磺醯氯(350 mg)。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2. 4- 甲基苯磺酸 ((2S,5R)-5-((N-( 乙基 -d
5)
胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲酯在25 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯鹽酸鹽(300 mg，0.93 mmol)添加至ACN:DMF (1:1) (3 mL)中。向此溶液中添加吡啶(0.75 mL，9.32 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2 min。在0℃向此反應物中添加(乙基-
d
5 )胺磺醯氯(346 mg，2.33 mmol)，且攪拌反應物1 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用水(25 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2×50 mL)萃取。用水(2×50 mL)及鹽水溶液(50 mL)洗滌合併之有機層。有機層經無水Na
2SO
4乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。粗化合物係藉由矽膠管柱層析，使用50% EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N-(乙基-d
5)胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(80 mg，21.6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.78 (d,
J= 8.4 Hz , 2H), 7.49 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 6.87 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.21 - 1.41 (m, 2H); LCMS (方法B)：Rt 1.86 min, m/z：398.1 [M+H]
+, 98.26%。
步驟 3. N-(2,2- 二氟乙基 )-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-( 乙基 -d
5)
胺磺醯基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,7- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟 -N- 異丙基苯甲醯胺在25 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-((4-(2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(80 mg，0.173 mmol)添加於ACN:NMP (6:1) (7 mL)中。在室溫下向此溶液中添加K
2CO
3(71.6 mg，0.518 mmol)、KI (34.4 mg，0.207 mmol)及4-甲基苯磺酸((2S,5R)-5-((N-(乙基-
d
5 )胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(82 mg，0.207 mmol)，且在80℃攪拌反應物14 h。藉由TLC (10% MeOH/DCM)監測反應進展。用EtOAc (15 mL)稀釋反應混合物且用水(3×10 mL)及5% NH
4Cl水溶液(3×10 mL)洗滌。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥並過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物。粗化合物係藉由矽膠管柱層析，使用10% MeOH/DCM作為溶離劑純化，得到呈固體之N-(2,2-二氟乙基)-2-((4-(7-(((2S,5R)-5-((N-(乙基-d
5)胺磺醯基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺(45 mg，38%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.30 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 7.14 - 6.71 (m, 3H), 6.68 - 6.12 (m, 1H), 4.05 - 3.62 (m, 9H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.23 - 2.82 (m, 4H), 2.35 - 2.14 (m, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 5H), 1.48 - 1.33 (m, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 1H), 1.15 - 0.99 (m, 6H); LCMS (方法E)：Rt 1.71 min, m/z：689.1 [M+H]
+; HPLC (方法A)：Rt 5.27 min, 98.86%; SFC (方法L)：Rt 1.30 min, 100%。
實例 263.Menin-MLL 競爭及 MV4;11 細胞增殖分析Menin-MLL為人類Menin與代表蛋白質之胺基酸4-43之人類MLL之N端部分之間的競爭分析。Menin與MLL肽之間的交互作用係藉由HTRF，採用針對組Menin及共價連接至MLL肽之重FITC基團上之N端His6-標籤的經鋱標記之抗His6抗體監測。所有MLL融合蛋白中保留之MLL之N端片段參與同Menin之交互作用，且此蛋白質-蛋白質交互作用對於MLL融合蛋白介導的引起白血病之轉化為關鍵的。
對於IC
50測定，將測試化合物製備為10 mM DMSO儲備溶液。考慮DMSO作為測定系統中之媒劑。50µM下層子儲備物由10 mM儲備溶液製備。為測試分析中之化合物，在100% DMSO中製得3.16倍連續稀釋液。在聚丙烯板中將50×化合物之中間儲備物(50µM)連續稀釋(3.16倍)於100% DMSO中。在分析盤中，衝壓1微升先前製備之化合物稀釋液。在室溫下將在分析緩衝液(50 mM Tris-HCl，pH 7.4，50 mM NaCl，新鮮製備之1 mM DTT，0.01% BSA，0.005% Triton X-100)中稀釋至4 nM的H-FL-Menin與8 nM抗His6-Tb一起預培育30 min。將FITC-MLL-4-43在分析緩衝液中稀釋至2 nM且將25 μL分配至分析盤之各孔中，隨後添加25µl預培育之H-FL-Menin與抗His6-Tb的混合物。在分析盤中用2 nM 抗His6-Tb及1 nM FITC-MLL-4-43將H-FL-Menin最終濃度稀釋至1 nM。在室溫下培育1小時之後，在Spark多標籤盤式讀取器上量測HTRF信號。所得資料以RFU520/RFU485×1000之比率保存。在2% DMSO存在下，自0%抑制獲得最大值，且在1 μM參考化合物存在下，最小值為100%抑制。
細胞增殖分析 - MV4;11
評估化合物抑制攜帶MLL1-AF4融合蛋白之MLLr白血病細胞株MV4-11增殖的能力。將MV4-11細胞用化合物之限制稀釋度培養72小時且使用CellTiter-Glo量測存活率。
溶解化合物以獲得10 mM於DMSO中之溶液。將儲備物1:5稀釋，達到100% DMSO中2 mM之最高濃度。對於IC
50測定，藉由將20 µL稀釋至43.5µL DMSO中獲得8種濃度，在100% DMSO中製備連續1:3.16稀釋液。各製備之DMSO溶液在細胞培養基中進一步稀釋1:500以獲得2×給藥溶液。細胞培養基中所測試化合物之最終濃度在0.632 nM至2000 nM範圍內。
在5% CO
2及37℃下在具有10% FBS及1×青黴素-鏈黴素之IMDM中培養MV4-11細胞。在培養基中製備含有15,000個細胞/毫升之細胞懸浮液，且將每孔100 µL此懸浮液添加至96孔細胞培養盤中。隨後，添加100 µL含有測試化合物的2×給藥培養基，使總體積達到200 µL。在含濕氣培育箱中在37℃及5% CO
2下培養此等細胞72小時。
72小時之後，混合經培養細胞且將100µL轉移至96孔黑色培養盤中。隨後將Cell Titer Glo (100 µl)添加至此培養盤。在室溫下在震盪下混合培養盤15分鐘，隨後使用Tecan Spark 20M分光光度計量測發光。細胞存活率(%)係藉由測試/RLU平均媒劑對照之RLU*100測定且最大抑制%係藉由100-(在化合物之最高濃度下剩餘之細胞存活率%)測定。
表 2.展示針對MV4;11白血病細胞株之Menin IC
50(nM)及IC
50(nM)。資料提供於下文(「n/a」係指不可用的資料；「+++」表示＜ 100 nM；「++」表示≥100 nM且＜1000 nM；並且「+」表示≥1000 nM)。
| 化合物ID編號 | Menin IC 50(nM) | MV4;11 IC 50(nM) |
| 1 | +++ | +++ |
| 2 | +++ | +++ |
| 3 | +++ | +++ |
| 4 | +++ | +++ |
| 5 | +++ | +++ |
| 6 | +++ | +++ |
| 7 | +++ | +++ |
| 8 | +++ | +++ |
| 9 | +++ | +++ |
| 10 | +++ | +++ |
| 11 | +++ | +++ |
| 12 | +++ | +++ |
| 13 | +++ | +++ |
| 14 | +++ | +++ |
| 15 | +++ | +++ |
| 16 | +++ | +++ |
| 17 | +++ | +++ |
| 18 | +++ | +++ |
| 19 | +++ | +++ |
| 20 | +++ | +++ |
| 21 | +++ | +++ |
| 22 | +++ | ++ |
| 23 | +++ | ++ |
| 24 | +++ | +++ |
| 25 | +++ | +++ |
| 26 | +++ | +++ |
| 27 | +++ | ++ |
| 28 | +++ | ++ |
| 29 | +++ | +++ |
| 30 | +++ | +++ |
| 31 | +++ | +++ |
| 32 | +++ | ++ |
| 33 | +++ | +++ |
| 34 | +++ | +++ |
| 35 | +++ | +++ |
| 36 | +++ | +++ |
| 37 | +++ | +++ |
| 38 | +++ | ++ |
| 39 | +++ | +++ |
| 40 | +++ | ++ |
| 41 | +++ | ++ |
| 42 | +++ | ++ |
| 43 | +++ | ++ |
| 44 | +++ | +++ |
| 45 | +++ | +++ |
| 46 | +++ | +++ |
| 47 | +++ | +++ |
| 48 | +++ | +++ |
| 49 | +++ | +++ |
| 50 | +++ | +++ |
| 51 | +++ | +++ |
| 52 | +++ | ++ |
| 53 | n/a | +++ |
| 54 | n/a | +++ |
| 55 | n/a | +++ |
| 56 | n/a | +++ |
| 57 | n/a | +++ |
| 58 | n/a | +++ |
| 59 | n/a | +++ |
| 60 | n/a | +++ |
| 61 | n/a | +++ |
| 62 | n/a | +++ |
| 63 | n/a | +++ |
| 64 | n/a | +++ |
| 65 | n/a | +++ |
| 66 | n/a | +++ |
| 67 | n/a | +++ |
| 68 | n/a | +++ |
| 69 | n/a | +++ |
| 70 | n/a | +++ |
| 71 | n/a | +++ |
| 72 | n/a | +++ |
| 73 | n/a | ++ |
| 74 | n/a | +++ |
| 75 | n/a | +++ |
| 76 | n/a | +++ |
| 77 | n/a | +++ |
| 78 | n/a | +++ |
| 79 | n/a | +++ |
| 80 | n/a | +++ |
| 81 | n/a | +++ |
| 82 | n/a | +++ |
| 83 | n/a | +++ |
| 84 | n/a | +++ |
| 85 | n/a | +++ |
| 86 | n/a | +++ |
| 87 | n/a | +++ |
| 88 | n/a | +++ |
| 89 | n/a | +++ |
| 90 | n/a | +++ |
| 91 | n/a | +++ |
| 92 | n/a | +++ |
| 93 | n/a | +++ |
| 94 | n/a | +++ |
| 95 | n/a | +++ |
| 96 | n/a | +++ |
| 97 | n/a | +++ |
| 98 | n/a | +++ |
| 99 | n/a | +++ |
| 100 | n/a | +++ |
| 101 | n/a | +++ |
| 102 | n/a | +++ |
| 103 | n/a | +++ |
| 104 | n/a | +++ |
| 105 | n/a | +++ |
| 106 | n/a | +++ |
| 107 | n/a | +++ |
| 108 | n/a | +++ |
| 109 | n/a | +++ |
| 110 | n/a | +++ |
| 111 | n/a | +++ |
| 112 | n/a | +++ |
| 113 | n/a | +++ |
| 114 | n/a | +++ |
| 115 | n/a | +++ |
| 116 | n/a | +++ |
| 117 | n/a | +++ |
| 118 | n/a | +++ |
| 119 | n/a | +++ |
| 120 | n/a | +++ |
| 121 | n/a | +++ |
| 122 | n/a | +++ |
| 123 | n/a | +++ |
| 124 | n/a | +++ |
| 125 | n/a | +++ |
| 126 | n/a | +++ |
| 127 | n/a | +++ |
| 128 | n/a | +++ |
| 129 | n/a | +++ |
| 130 | n/a | +++ |
| 131 | n/a | +++ |
| 132 | n/a | +++ |
| 133 | n/a | +++ |
| 134 | n/a | +++ |
| 135 | n/a | +++ |
| 136 | n/a | +++ |
| 137 | n/a | +++ |
| 138 | n/a | +++ |
| 139 | n/a | ++ |
| 140 | n/a | +++ |
| 141 | n/a | +++ |
| 142 | n/a | +++ |
| 143 | n/a | +++ |
| 144 | n/a | +++ |
| 145 | n/a | +++ |
| 146 | n/a | +++ |
| 147 | n/a | +++ |
| 148 | n/a | +++ |
| 149 | n/a | +++ |
| 150 | n/a | +++ |
| 151 | n/a | +++ |
| 152 | n/a | +++ |
| 153 | n/a | +++ |
| 154 | n/a | +++ |
| 155 | n/a | +++ |
| 156 | n/a | +++ |
| 157 | n/a | +++ |
| 158 | n/a | +++ |
| 159 | n/a | +++ |
| 160 | n/a | +++ |
| 161 | n/a | +++ |
| 162 | n/a | +++ |
| 163 | n/a | +++ |
| 164 | n/a | +++ |
| 165 | n/a | +++ |
| 166 | n/a | +++ |
| 167 | n/a | +++ |
| 168 | n/a | +++ |
| 169 | n/a | +++ |
| 170 | n/a | +++ |
| 171 | n/a | +++ |
| 172 | n/a | +++ |
| 173 | n/a | +++ |
| 174 | n/a | +++ |
| 175 | n/a | +++ |
| 176 | n/a | +++ |
| 177 | n/a | +++ |
| 178 | n/a | +++ |
| 179 | n/a | +++ |
| 180 | n/a | +++ |
| 181 | n/a | +++ |
| 182 | n/a | +++ |
| 183 | n/a | +++ |
| 184 | n/a | +++ |
| 185 | n/a | +++ |
| 186 | n/a | +++ |
| 187 | n/a | +++ |
| 188 | n/a | +++ |
| 189 | n/a | +++ |
| 190 | n/a | +++ |
| 191 | n/a | +++ |
| 192 | n/a | +++ |
| 193 | n/a | +++ |
| 194 | n/a | +++ |
| 195 | n/a | +++ |
| 196 | n/a | +++ |
| 197 | n/a | +++ |
| 198 | n/a | +++ |
| 199 | n/a | +++ |
| 200 | n/a | +++ |
| 201 | n/a | +++ |
| 202 | n/a | +++ |
| 203 | n/a | +++ |
| 204 | n/a | +++ |
| 205 | n/a | +++ |
| 206 | n/a | +++ |
| 207 | n/a | +++ |
| 208 | n/a | +++ |
| 209 | n/a | +++ |
| 210 | n/a | +++ |
| 211 | n/a | +++ |
| 212 | n/a | +++ |
| 213 | n/a | +++ |
| 214 | n/a | +++ |
| 215 | n/a | ++ |
| 216 | n/a | ++ |
| 217 | n/a | +++ |
| 218 | n/a | +++ |
| 219 | n/a | +++ |
| 220 | n/a | ++ |
| 221 | n/a | +++ |
| 222 | n/a | +++ |
| 223 | n/a | +++ |
| 224 | n/a | +++ |
| 225 | n/a | ++ |
| 226 | n/a | ++ |
| 227 | n/a | +++ |
| 228 | n/a | +++ |
| 229 | n/a | +++ |
| 230 | n/a | +++ |
| 231 | n/a | +++ |
| 232 | n/a | ++ |
| 233 | n/a | +++ |
| 234 | n/a | +++ |
| 235 | n/a | +++ |
| 236 | n/a | +++ |
| 237 | n/a | +++ |
| 238 | n/a | +++ |
| 239 | n/a | +++ |
| 240 | n/a | +++ |
| 241 | n/a | +++ |
| 242 | n/a | +++ |
| 243 | n/a | +++ |
| 244 | n/a | +++ |
| 245 | n/a | +++ |
| 246 | n/a | +++ |
| 247 | n/a | +++ |
| 248 | n/a | +++ |
| 249 | n/a | +++ |
| 250 | n/a | +++ |
| 251 | n/a | +++ |
| 252 | n/a | +++ |
| 253 | n/a | ++ |
| 254 | n/a | +++ |
| 255 | n/a | ++ |
| 256 | n/a | +++ |
| 257 | n/a | ++ |
| 258 | n/a | +++ |
| 259 | n/a | +++ |
實例 264. 膜片鉗分析將其上以允許記錄單獨的細胞之密度接種細胞之35 mm培養皿置放於顯微鏡之皿架上且連續灌注(以大約1 mL/min)部分4.6中所描述之浴液。使塗覆至細胞之所有溶液(包括移液管溶液)保持於室溫(19℃至30℃)。在膜片電極與個別經hERG穩定轉染之HEK 293細胞之間形成千兆歐姆密封(Gigaohm seal) (移液管電阻範圍：2.0 MΩ至7.0 MΩ；密封電阻範圍：＞ 1 GΩ)之後，跨過吸液管尖端之細胞膜破裂以確保電進入細胞內部(全細胞膜片組態)。倘若密封品質不佳，則密封形成過程用不同細胞及新移液管重複。一旦可建立穩定密封，則在將細胞膜自-80 mV之鉗制電位去極化至+20 mV持續2秒(通道活化)時及在後續再極化至-40 mV持續3秒時量測hERG向外尾電流。此電壓方案(如下文所示)以10秒之時間間隔運行至少10次。若判定電流密度過低而不能用於量測，則記錄另一細胞。
一旦已完成對照記錄，則向細胞連續灌注含有測試項目之浴液，如部分4.8.2、0.3% DMSO或100 nM E-4031中所詳述。在測試物內洗期間，再次以10秒時間間隔連續運行上文所指示之電壓方案，直至達到穩態水準的阻斷為止。
由於各測試物對hERG尾電流的抑制超過30%，因此產生濃度反應曲線且使用SigmaPlot 11.0計算IC
50。
藉由用2-參數邏輯函數(amax=100%)擬合劑量反應曲線來測定IC
50。
表 3 .展示來自膜片鉗分析之結果，包括用個別化合物(µM)治療之後的hERG剩餘百分比及IC
50(µM) hERG。下文提供用個別化合物(µM)治療之後的hERG剩餘百分比(「n/a」係指不可用的資料；「+」表示＜33%；「++」表示≥33%且＜66%；且「+++」表示≥66%)。
下文提供IC
50(µM) hERG資料(「n/a」係指不可用的資料；「+」表示＜25 µM；「++」表示≥25 µM且＜50 µM；且「+++」表示≥50 µM)。
| 化合物 | hERG 剩餘 % | hERG IC 50(µM) | ||||
| 1 µM | 3 µM | 10 µM | 30 µM | 100 µM | ||
| SNDX-5613 | +++ | +++ | ++ | ++ | + | + |
| 1 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 2 | n/a | n/a | +++ | +++ | n/a | n/a |
| 4 | n/a | n/a | +++ | +++ | n/a | +++ |
| 6 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 11 | n/a | n/a | + | + | n/a | n/a |
| 12 | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | +++ |
| 13 | +++ | +++ | +++ | ++ | ++ | +++ |
| 14 | n/a | +++ | +++ | ++ | + | ++ |
| 15 | n/a | +++ | +++ | ++ | + | ++ |
| 16 | n/a | n/a | +++ | +++ | n/a | n/a |
| 19 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 21 | n/a | n/a | ++ | + | n/a | n/a |
| 33 | n/a | n/a | +++ | +++ | n/a | n/a |
| 34 | +++ | +++ | +++ | ++ | + | ++ |
| 37 | n/a | n/a | + | + | n/a | n/a |
| 43 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 44 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 45 | n/a | n/a | ++ | + | n/a | n/a |
| 47 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 49 | n/a | n/a | +++ | +++ | n/a | +++ |
| 58 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 59 | n/a | n/a | + | + | n/a | n/a |
| 62 | n/a | n/a | + | + | n/a | n/a |
| 63 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 64 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 65 | n/a | n/a | ++ | + | n/a | n/a |
| 66 | n/a | n/a | + | + | n/a | n/a |
| 68 | n/a | n/a | +++ | +++ | n/a | +++ |
| 69 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | ++ |
| 71 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 72 | n/a | n/a | ++ | + | n/a | n/a |
| 75 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 76 | n/a | n/a | +++ | +++ | n/a | n/a |
| 78 | n/a | n/a | +++ | +++ | n/a | n/a |
| 80 | n/a | n/a | ++ | + | n/a | n/a |
| 81 | n/a | n/a | ++ | ++ | n/a | n/a |
| 82 | n/a | n/a | ++ | + | n/a | n/a |
| 83 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 84 | n/a | n/a | ++ | + | n/a | n/a |
| 85 | n/a | n/a | ++ | + | n/a | n/a |
| 86 | n/a | n/a | +++ | +++ | n/a | +++ |
| 87 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 88 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 89 | n/a | n/a | n/a | ++ | n/a | n/a |
| 90 | n/a | n/a | +++ | +++ | n/a | n/a |
| 91 | n/a | n/a | n/a | ++ | n/a | n/a |
| 93 | +++ | +++ | +++ | ++ | + | +++ |
| 94 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 95 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | + |
| 97 | n/a | n/a | ++ | + | n/a | n/a |
| 99 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 100 | n/a | n/a | +++ | +++ | n/a | +++ |
| 101 | n/a | n/a | n/a | + | n/a | n/a |
| 102 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | +++ |
| 103 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 104 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 105 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 107 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 111 | n/a | n/a | ++ | + | n/a | n/a |
| 113 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 114 | n/a | n/a | + | + | n/a | n/a |
| 118 | n/a | n/a | ++ | + | n/a | n/a |
| 119 | n/a | n/a | n/a | + | n/a | n/a |
| 120 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 121 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 122 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | +++ |
| 123 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 125 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 130 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 134 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 136 | n/a | n/a | +++ | + | n/a | n/a |
| 138 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 141 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 142 | n/a | n/a | n/a | ++ | n/a | n/a |
| 143 | n/a | n/a | n/a | +++ | +++ | +++ |
| 144 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 145 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 147 | n/a | n/a | +++ | +++ | n/a | +++ |
| 148 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 149 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 153 | n/a | n/a | n/a | +++ | +++ | |
| 154 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 155 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 156 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 158 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 161 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 164 | n/a | n/a | +++ | +++ | n/a | n/a |
| 165 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 167 | n/a | n/a | n/a | +++ | +++ | +++ |
| 175 | n/a | n/a | ++ | + | n/a | n/a |
| 176 | n/a | n/a | +++ | +++ | +++ | +++ |
| 177 | n/a | n/a | +++ | +++ | n/a | n/a |
| 181 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 182 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 183 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 189 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 193 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | +++ |
| 196 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 198 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 199 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 200 | n/a | n/a | ++ | + | n/a | n/a |
| 201 | n/a | n/a | + | + | n/a | n/a |
| 202 | n/a | n/a | n/a | + | n/a | n/a |
| 203 | n/a | n/a | n/a | + | n/a | n/a |
| 208 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 209 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 210 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 211 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 214 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 217 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 218 | n/a | n/a | n/a | + | n/a | n/a |
| 223 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 224 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 231 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 235 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 239 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 240 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | +++ |
| 241 | n/a | n/a | n/a | ++ | n/a | n/a |
| 244 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
| 248 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 249 | n/a | n/a | n/a | +++ | n/a | n/a |
| 258 | n/a | n/a | +++ | ++ | n/a | n/a |
實例 265. 測定與 Menin-MLL 之結合常數對於Ki測定，將個別化合物製備為10 mM DMSO儲備溶液。考慮DMSO作為測定系統中之媒劑。16µM下層子儲備物由10 mM儲備溶液製備。為測試分析中之化合物，在100% DMSO中製得3.16倍連續稀釋液。在聚丙烯板中將50×化合物之中間儲備物(16µM)連續稀釋(3.16倍)於100% DMSO中。在分析盤中，衝壓1微升先前製備之化合物稀釋液。將H-FL-Menin在分析緩衝液(50 mM Tris-HCl，pH 7.4，50 mM NaCl，新鮮製備之1 mM DTT，0.01% BSA，0.005% Triton X-100)中稀釋至1 nM且在室溫下與2 nM抗His6-Tb一起預培育30 min，且隨後將25µl分配至各孔中。將FITC-MLL-4-43在分析緩衝液中稀釋至6.4 nM且將25 μL分配至分析盤之各孔中，隨後添加25µl預培育之H-FL-Menin與抗His6-Tb的混合物。在分析盤中用0.5nM 抗His6-Tb及3.2nM FITC-MLL-4-43將H-FL-Menin最終濃度稀釋至0.25 nM。在室溫下培育24小時之後，在Spark多標籤盤式讀取器上量測HTRF信號。所得資料以RFU520/RFU485×1000之比率保存。在2% DMSO存在下自0%抑制獲得最大值，且在320nM參考化合物存在下，最小值為100%抑制。
表 4.以EC
50(nM)及Ki (nM)展示對於個別化合物的根據均相時差式螢光(HTRF)分析的Menin-MLL結合資料。EC
50資料(nM)提供於下文(「n/a」係指不可用的資料；「+++」表示＜50 nM；「++」表示≥50 nM且＜100 nM；並且「+」表示≥100 nM)。Ki資料(nM)提供於下文(「n/a」係指不可用的資料；「+++」表示＜1.0 nM；「++」表示≥1.0 nM且＜1.5 nM；並且「+」表示≥2.0 nM)。
同等物
| 化合物編號 |                                                                 | Menin-MLL Ki HTRF 測分析： Ki (nM) |
| 1 | +++ | +++ |
| 2 | +++ | +++ |
| 3 | +++ | +++ |
| 4 | +++ | +++ |
| 5 | +++ | +++ |
| 6 | +++ | +++ |
| 7 | +++ | +++ |
| 8 | +++ | +++ |
| 9 | +++ | +++ |
| 10 | +++ | +++ |
| 11 | +++ | +++ |
| 12 | +++ | +++ |
| 13 | +++ | +++ |
| 14 | +++ | +++ |
| 15 | +++ | +++ |
| 16 | +++ | +++ |
| 17 | +++ | +++ |
| 18 | +++ | +++ |
| 19 | +++ | +++ |
| 20 | +++ | +++ |
| 21 | +++ | +++ |
| 22 | +++ | +++ |
| 23 | +++ | +++ |
| 24 | +++ | +++ |
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| 26 | +++ | +++ |
| 28 | +++ | +++ |
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| 30 | +++ | +++ |
| 31 | +++ | +++ |
| 32 | +++ | +++ |
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| 34 | +++ | +++ |
| 35 | +++ | +++ |
| 36 | +++ | +++ |
| 37 | +++ | +++ |
| 38 | ++ | ++ |
| 39 | +++ | +++ |
| 41 | ++ | +++ |
| 42 | + | ++ |
| 43 | +++ | +++ |
| 44 | +++ | +++ |
| 45 | +++ | +++ |
| 46 | +++ | +++ |
| 47 | +++ | +++ |
| 48 | +++ | +++ |
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| 52 | +++ | n/a |
| 53 | n/a | +++ |
| 54 | n/a | +++ |
| 55 | +++ | +++ |
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| 57 | +++ | +++ |
| 58 | +++ | +++ |
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| 60 | +++ | +++ |
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| 62 | +++ | +++ |
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| 65 | +++ | +++ |
| 66 | +++ | +++ |
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| 70 | +++ | +++ |
| 71 | +++ | +++ |
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| 73 | n/a | +++ |
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| 75 | n/a | +++ |
| 76 | +++ | +++ |
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| 79 | +++ | +++ |
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| 82 | n/a | +++ |
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| 85 | n/a | +++ |
| 86 | n/a | +++ |
| 87 | n/a | +++ |
| 88 | n/a | +++ |
| 89 | n/a | +++ |
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| 91 | n/a | +++ |
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| 99 | n/a | +++ |
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| 102 | n/a | +++ |
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| 201 | n/a | +++ |
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| 214 | n/a | +++ |
| 215 | ++ | n/a |
| 216 | n/a | ++ |
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| 218 | n/a | +++ |
| 219 | n/a | +++ |
| 220 | n/a | ++ |
| 221 | n/a | +++ |
| 222 | n/a | +++ |
| 223 | n/a | +++ |
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| 231 | n/a | +++ |
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| 235 | n/a | +++ |
| 236 | n/a | +++ |
| 237 | n/a | +++ |
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| 239 | n/a | +++ |
| 240 | n/a | +++ |
| 241 | n/a | +++ |
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| 249 | n/a | +++ |
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| 258 | +++ | +++ |
| 259 | +++ | +++ |
| 260 | +++ | n/a |
| 261 | +++ | n/a |
雖然吾等已經描述本發明之多個實施例，但顯而易知，可以改變吾等之基礎實例以提供利用本發明之化合物及方法的其他實施例。貫穿本申請案所引用之所有參考文獻(包括文獻參考、頒予之專利、公開之專利申請案及同在申請中之專利申請案)之內容在此以全文引用之方式明確地併入本文中。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語與一般熟悉此項技術者通常已知之含義一致。前述說明僅為了說明之目的而呈現，且不希望將本發明限制於所揭示之確切形式，而是由隨附之申請專利範圍限制。
本發明之一或多個實施例詳細闡述於以上隨附說明中。雖然類似或等效於本文所述之方法及材料的任何方法及材料可用於本發明之實施或測試中，但現描述的方法及材料較佳。本發明之其他特徵、目標及優點將由說明書及申請專利範圍變得顯而易見。在說明書及隨附申請專利範圍中，除非上下文另外明確規定，否則單數形式包括複數個提及物。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域的一般技術者通常所理解相同之含義。本說明書中引用之所有專利及出版物均以引用之方式併入。
Claims (68)
- 一種式0化合物，式(0)， 其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W為N或CH； X為C=O、S(=O)(=NR 5)或S(=O) 2； Y為NH、O或鍵； R 1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R N) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 6烷氧基取代； R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R N) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 6烷氧基取代； R 1及R 2視情況形成3員至12員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、OH、CN或C 1-C 6烷氧基取代； R 3為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、NH 2、NH-C 1-C 6烷基、N-(C 1-C 6烷基) 2、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R N) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基或芳基取代； R 4為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基或N(R N) 2； 各R N獨立地為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；及 各R 5獨立地為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
- 一種式0a化合物，式(0)， 其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W為N或CH； X為C=O、S(=O)(=NR 5)或S(=O) 2； Y為NH、O或鍵； R 1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R N) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 6烷氧基取代； R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R N) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 6烷氧基取代； R 1及R 2視情況形成3員至12員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、OH、CN或C 1-C 6烷氧基取代； R 3為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、NH 2、NH-C 1-C 6烷基、N-(C 1-C 6烷基) 2、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN、N(R N) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基或芳基取代； R 4為H、鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基或N(R N) 2； 各R N獨立地為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；及 各R 5獨立地為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
- 如請求項1或2之化合物，其中W為N。
- 如請求項1或2之化合物，其中W為CH。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中X為C=O或S(=O) 2。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中X為S(=O) 2。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y為NH、O或鍵。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y為NH或鍵。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y為NH。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基視情況經一或多個鹵基、OH、OBn、側氧基、CN或C 3-C 6環烷基取代。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基，其中該烷基、烷氧基視情況經一或多個鹵基、OH、側氧基、CN或C 3-C 6環烷基取代。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1為視情況經一或多個鹵基、OH、側氧基、CN或C 3-C 6環烷基取代之C 1-C 6烷基。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1為視情況經一或多個鹵基、OH、側氧基、CN或C 3-C 6環烷基取代之C 1-C 4烷基。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1為視情況經一或多個鹵基取代之C 1-C 4烷基。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1為C 1-C 4烷基。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1為經一或多個鹵基取代之乙基。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1為-CH 2-CHF 2或-CH 2-CF 3。
- 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 1為異丙基。
- 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 1為C 3-C 12環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基，其中該環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 6烷氧基取代。
- 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 1為C 3-C 12環烷基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基，其中該環烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 6烷氧基取代。
- 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 1為C 3-C 12環烷基，其中該環烷基視情況經一或多個鹵基、OH、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 6烷氧基取代。
- 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 1為視情況經一或多個鹵基、OH、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 6烷氧基取代之3員至6員雜環基。
- 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 1為視情況經一或多個鹵基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基取代之3員至6員雜環基。
- 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 1為視情況經一或多個C 1-C 6烷基或OH取代之3員至6員雜環基。
- 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 1為視情況經一或多個C 1-C 6烷基或OH取代之3員至5員雜環基。
- 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 1為經一或多個C 1-C 6烷基或OH取代之3員至5員雜環基。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 2為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基，其中該烷基、烷氧基視情況經一或多個鹵基、OH、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 6烷氧基取代。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 2為視情況經一或多個鹵基取代之C 1-C 4烷基。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 2為視情況經一或多個鹵基取代之C 1-C 3烷基。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 2為乙基。
- 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 2為丙基。
- 如請求項31之化合物，其中R 2為異丙基。
- 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R 3為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、NH 2、NH-C 1-C 6烷基、N-(C 1-C 6烷基) 2，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基視情況經一或多個鹵基、OH、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 6烷氧基取代。
- 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R 3為C 1-C 6烷基、NH-C 1-C 6烷基、N-(C 1-C 6烷基) 2、烷基、烯基、炔基、烷氧基，視情況經一或多個鹵基、OH、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 6烷氧基取代。
- 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R 3為C 1-C 6烷基、NH-C 1-C 6烷基、N-(C 1-C 6烷基) 2，其中該烷基視情況經一或多個鹵基取代。
- 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R 3為C 1-C 6烷基、NH-C 1-C 6烷基、N-(C 1-C 6烷基) 2或5員至10員雜芳基，其中該烷基或雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 6烷氧基取代。
- 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R 3為C 3-C 12環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基，其中該環烷基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個鹵基、OH、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 6烷氧基取代。
- 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R 3為5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 6烷氧基取代。
- 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R 3為5員至10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個鹵基或C 1-C 6烷基取代。
- 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R 3為5至6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個C 1-C 6烷基取代。
- 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R 3為5員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個C 1烷基取代。
- 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R 3為C 1-C 3烷基、NH-C 1-C 3烷基、N-(C 1-C 3烷基) 2或5員至6員雜芳基，其中該烷基或雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 6烷氧基取代。
- 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R 3為C 1-C 3烷基、NH-C 1-C 3烷基、N-(C 1-C 3烷基) 2或5員至6員雜芳基，其中該烷基或雜芳基經一或多個鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 6烷氧基取代。
- 如前述請求項中任一項之化合物，R 4為H或鹵基。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 4為H。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R 5獨立地為H或C 1-C 6烷基。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R 5為H。
- 一種如表1中所示之化合物或其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種如表1中所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種如表1中所示之化合物。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物適用於治療癌症，其中該化合物使hERG結合減至最少。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至51中任一項之鹽或結晶形式及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
- 一種抑制menin與MLL之間的交互作用的方法，其包含使該menin及MLL與如請求項1至51中任一項之化合物或如請求項52或53之醫藥組合物接觸。
- 一種治療患者之癌症的方法，其包含向該患者投與如請求項1至51中任一項之化合物或如請求項52或53之醫藥組合物。
- 如請求項55之方法，其中該癌症為血液癌症。
- 如請求項55或56之方法，其中該癌症為白血病。
- 如請求項55或56之方法，其中該癌症為淋巴瘤。
- 如請求項55或56之方法，其中該癌症為混合譜系白血病(MLL)、MLL相關性白血病、MLL相關白血病、MLL陽性白血病、MLL誘導之白血病、重排混合譜系白血病(MLL-r)、與MLL重排或MLL基因重排相關之白血病、急性白血病、慢性白血病、惰性白血病、淋巴母細胞性白血病、淋巴球性白血病、骨髓白血病、骨髓性白血病、兒童白血病、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、急性顆粒球性白血病、急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、治療相關性白血病、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生疾病(MPD)、骨髓增生性瘤形成(MPN)、漿細胞贅瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴贅瘤、AIDS相關淋巴瘤、胸腺瘤、胸腺癌、蕈樣黴菌病、阿-巴二氏症候群(Alibert-Bazin syndrome)、蕈樣肉芽腫(granuloma fungoides)、塞紮里症候群(Sézary Syndrome)、毛細胞白血病、T細胞前淋巴球性白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴球性白血病、腦膜白血病、白血病性軟腦膜炎、白血病性腦膜炎、多發性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)或瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)。
- 如請求項55或56之方法，其中該癌症為核仁磷酸蛋白(nucleophosmin，NPM1)突變之急性骨髓白血病(亦即，NPM1 mut急性骨髓白血病)。
- 如請求項55或56之方法，其中該癌症為重排混合譜系白血病(MLL-r)。
- 如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項52或53之醫藥組合物，其用於治療或預防由menin表現、活性及/或功能引起或與其相關之疾病。
- 如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項52或53之醫藥組合物，其用於治療或預防癌症。
- 一種如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項52或53之醫藥組合物的用途，其用於治療或預防由menin表現、活性及/或功能引起或與其相關之疾病。
- 一種如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項52或53之醫藥組合物的用途，其係用於製造供治療或預防由menin表現、活性及/或功能引起或與其相關之疾病用之藥劑。
- 一種如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項52或53之醫藥組合物的用途，其用於治療或預防癌症。
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