MXPA06012909A - Inhibidores de proteasa retroviral repelente de resistencia. - Google Patents

Abstract

Se proporcinan inhibidores de proteasa retroviral resistente a farmacos multiples y repelente a la resistencia. Tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos y metodos de uso de dichos compuestos para tratar infecciones por VIH en mamiferos.

Description

INHIBIDORES DE PROTEASA RETROVtRAL REPELENTES- RESISTENCIA La presente solicitud reclama la prioridad de la Solicitud Provisional Norteamericana Serie No. 60/568,935, presentada el 7 de Mayo del 2004, cuyos contenidos están incorporados en su totalidad a la presente invención como referencia. Campo de la Invención La presente invención se refiere a inhibidores de proteasa retroviral , y más particularmente, se refiere a compuestos, composiciones y métodos novedosos para inhibir proteasas retrovirales. La presente invención, se refiere en particular a inhibidores, composiciones de proteasa de VI H repelentes-resistencia y a usos de los mismos para tratar infecciones de VI H , particularmente infecciones originadas por una o más especies de cepas VI H resistentes a fármacos. La presente invención proporciona además compuestos que son resistentes a la degradación in vivo y que inhiben la degradación de otros inhibidores de proteasa. Antecedentes de la Invención El síndrome de inmuno deficiencia adquirido (SI DA) es una enfermedad fatal, cuyos casos reportados han incrementado dramáticamente en los últimos años. El estimado de casos reportados en el futuro más cercano también continua elevándose dramáticamente. En consecuencia, existe una gran necesidad de desarrollar fármacos y vacunas para combatir el SI DA. El virus del S I DA fue identificado en 1 983. Ha sido conocido por diversos nombres y acrónimos. Es el tercer virus de linfocito-T conocido (HTLV-I I I), y tiene la capacidad de replicarse en las células del sistema inmune, originando una profunda destrucción celular. El virus del SI DA es un retrovirus, un virus que utiliza transcriptasa inversa durante la réplica. Este retrovirus en particular también es conocido como virus asociado con linfadenopatía (LAV), virus asociado con SI DA (ARV) y más recientemente, como virus de inmunodeficiencia humana (VI H). Hasta la fecha se han descrito dos distintas familias de VI H , es decir, VI H-1 y VIH-2. El acrónimo VIH se utilizará en lo sucesivo para referirse de manera genérica a los víruses VI H. De manera específica, VI H se conoce por ejercer un profundo efecto citopático en células-T auxiliares/inductoras CD4+, comprometiendo severamente el sistema inmune. La infección VI H también da como resultado deterioro neurológico, y finalmente, la muerte del individuo infectado. El campo de quimioterapias virales se ha desarrollado en respuesta a la necesidad de agentes efectivos contra retrovíruses, en particular VI H . Teóricamente, existen muchas formas en las cuales un agente puede exhibir actividad antiretroviral. El genoma VI H codifica diversas enzimas específicas virales, tales como transcriptasa inversa (RT), integrasa y proteasa (PR); proteínas reguladoras específicas de virus, tales como tat, rev, nef y vif; y numerosas proteínas estructurales específicas del virus, tales capsid, nucleocapsid, matriz y proteínas de envoltura. Muchas de estas proteínas son esenciales para la réplica viral . Por consiguiente, la réplica viral podría inhibirse teóricamente mediante la inhibición de cualesquiera de o todas las proteínas implicadas en la réplica viral. Sin embargo, en la práctica únicamente los inhibidores de RT y PR están disponibles normalmente para terapia antiviral. Los análogos de nucleósido (N RTIs), tales como 3'-azido-2',3'-didesoxitrimidina (AZT), 2\3'-didesoxicitidina (ddC), y 2'3-didesoxiinosina (ddl ) son conocidos por inhibir VI H RT. También existen inhibidores sin nucleósido (NN RTIs) específicas para VI H-1 RT, tal como Nevirapina y Efavirenz. Los inhibidores PR retrovirales (Pls) también han sido identificados como una clase de agentes anti-retrovirales. El PR retroviral procesa precursores de poliproteína en proteínas de estructura viral y enzimas de réplica. Este procesamiento es esencial para el ensamble y maduración de viriones completamente infecciosos. Por consiguiente, el diseño de Pls que inhibe selectivamente PR ha sido una importante meta terapéutica en el tratamiento de infecciones de VI H y SI DA. Las estrategias utilizadas en el diseño de Pls VI H incluyen diseño de fármacos a base de substrato, peptidomiméticos, a base de estado de transición, y a base de estructura (Wlodawer & Erickson , Ann. Rev. Biochem. , 62, 543-585 (1992)).

Se han diseñado numerosas clases de potentes inhibidores peptídicos de PR, utilizando el sitio de disociación natural de las poliproteínas precursoras como un punto de partida. Estos inhibidores normalmente son análogos del substrato de péptido en donde se ha reemplazado el enlace de amida P 1 -P 1 ' "scissile" a través de un isostero no hidrolizable, con geometría tetrahedral (Moore y asociados, Perspect. Drug Dis. Design, 1 , 85 (1993); Tomasselli y asociados, Int. J. Chem. Biotechnology, 6 (1991 ); Huff, J. Med. Chem. , 34, 2305 (1991 ); Norbeck y asociados, Ann. Reports Med. Chem. , 26, 141 (1 991 ); Meek, J. Enzyme Inhibition, 6, 65 ( 1 992)). El diseño de Pls VI H-1 con base en el concepto mimético de estado de transición , ha conducido a la generación de una variedad de derivados de péptido altamente activos contra la réplica viral in vitro (Erickson y asociados, Science; 249, 527-533 (1990); Kramer y asociados, Science, 231 , 1580-1584 (1986); McQuade y asociados, Science, 247, 454-456 (1990); Meek y asociados, Nature (Londres), 343, 90-92 (1990); Roberts y asociados, Science, 248, 358-361 (1990)). Estos agentes activos contienen un isostero de dipéptido, no hidrolizable tal como hidroxietileno (McQuade y asociados, supra; Meek y asociados, Nature (Londres), 343, 90-92 (1990); Vacca y asociados, J. Med. Chem. , 34, 1225-1228 (1991 )) o hidroxietilamina (Rich y asociados, J. Med. Chem, 33, 1285-1288 (1990); Roberts y asociados, Science, 248, 358-361 (1990)) como una porción activa que mimetiza el estado de transición putativo de la reacción catalizada por proteasa aspártica. Los inhibidores simétricos de dos dobleces (C2) de proteasa VI H representan otra clase de Pls VI H potentes, los cuales fueron creados por Erickson y asociados, sobre la base de la simetría tridimensional del sitio activo de la enzima (Erickson y asociados. , supra). Normalmente, la utilidad de los Pls VI H normalmente disponibles en el tratamiento de SIDA, ha estado limitado por una vida promedio en plasma relativamente corta, una biodisponibilidad oral deficiente y la dificultad técnica de síntesis de escala (Meek y asociados (1992), supra). Aunque estos inhibidores son efectivos para prevenir el funcionamiento del PR retroviral, los inhibidores padecen de algunas distintas desventajas. Generalmente, los peptidomiméticos elaboran fármacos deficientes debido a su potencial de propiedades farmacológicas adversas, es decir, absorción oral deficiente, estabilidad deficiente y metabolismo rápido (Plattner y asociados, Drug Discovery Technologies, Clark y asociados, eds. , Ellish Horwood , Chichester, England ( 1990)). Además, ya que el sitio activo del PR está obstaculizado, es decir, tiene accesibilidad reducida en comparación con el resto del PR, la capacidad de los inhibidores para accesar y enlazar en el sitio activo del PR se ve impedida. Dichos inhibidores que no enlazan son generalmente solubles en agua de manera deficiente, originando distintos problemas para la formulación y suministro del fármaco. Normalmente existen seis Pls aprobados por la FDA para uso clínico - Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Amprenavir y Lopinavir. Cuando se utilizan solos o en combinación con inhibidores RT, los Pls suprimen dramáticamente la réplica viral en individuos infectados con VI H . Por consiguiente, los Pls se han vuelto agentes antivirales de "primera línea" para el control de infecciones de VI H-1 (VI H) y son ampliamente utilizados en la mayoría de los regímenes de terapia anti-retroviral altamente activos (HAART) (Boden & Markowitz, Antimicrob. Agents Chemo. , 42 , 2775-2783, (1998)). A pesar de su éxito, el uso amplio de los Pls ha conducido al surgimiento de varias miles de variantes de VI H resistentes a fármacos, genéticamente distintas, muchas de las cuales son para que una resistencia cruzada a los Pls en la forma de una clase (Richman , Adv. Exp. Med. Biol. , 392, 383-395 (1996); Boden & Markowitz (1998), supra; Shafer y asociados, Ann. Intern. Med. , 128, 906-91 1 (1998)). La capacidad de HAART para proporcionar terapia anti-retroviral a largo plazo efectiva para infección por VI H-1 , se ha vuelto un aspecto complejo ya que del 40 al 50% de quienes logran inicialmente una supresión viral favorable hasta niveles indetectables, experimentan falla en el tratamiento (Grabar y asociados, AIDS, 14, 141 -149 (1999); Wit y asociados, J. Infecí. Dis. , 179, 790-798 (1999)). Además , del 10 al 40% de los individuos de terapia-naive antiviral infectados con VI H-1 , tienen una persistencia a réplica viral (plasma VI H ARN > 500 copias/ml) bajo HAART (Gulick y asociados, N. Engl. J. Med. , 337, 734-739 (1 997); Staszewski y asociados, N. Engl. J. Med. , 341 , 1865-1873 (1 999)), posiblemente debido a la transmisión de las variantes de VI H-1 resistentes a los fármacos (Wainberg y Friedland , JAMA, 279, 1977-1 983 (1 998)). Además, es evidente que estos fármacos anti-VI H únicamente logra una reconstitución inmunológica parcial en pacientes con infección de VI H-1 avanzada. Las manifestaciones clínicas de resistencia a fármacos son reenlace de ARN viral y conteos de células CD4 disminuidas en la presencia continua del fármaco. La mayoría de los casos de resistencia clínica se deben a la adaptación viral a través de la generación y selección de mutaciones en los genes PR y RT. Los víruses mutantes pueden ser generados a través de errores en la transcripción inversa del ARN viral, síntesis de ARN viral y eventos de recombinación (Coffin, Retrovíruses pp. 143-144, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Plainview (1997)). Las mutaciones dentro del gen de proteasa que confieren resistencias a fármacos clínicos ha surgido para todos los inhibidores PR de VI H aprobados por la FDA. El rápido desarrollo de la resistencia a fármacos a los Pls, combinada con la capacidad de transmisión de las cepas de VI H resistentes a los fármacos para los individuos infectados recientemente, dando como resultado el surgimiento a una nueva epidemia de SI DA resistente a fármacos múltiples (mdrAIDS). El SIDA resistente a fármacos múltiples es originado por un espectro complejo de nuevas cepas VIH infecciosas, genéticamente distintas que resisten a la mayoría o a todas las formas de tratamiento disponible actualmente. Por consiguiente, las cepas de VIH resistentes a fármacos representan distintas entidades infecciosas a partir de un punto de vista terapéutico, y colocan nuevos desafíos para el diseño de fármacos, para el tratamiento con fármacos de las infecciones existentes. Se han documentado substituciones con respecto a 45 de los 99 aminoácidos del monómero de proteasa de VIH en respuesta al tratamiento inhibidor de proteasa (Mellors y asociados, International Antiviral News, 3, 8-13 (1995); Eastman, y asociados, J. Virol., 72, 5154-5164 (1998); Kozal, y asociados, Nat. Med., 2, 753-759 (1996)). La secuencia y patrón particular de mutaciones seleccionadas por Pls, se considera hasta cierto punto específica del fármaco y con frecuencia específica del paciente, aunque su alto nivel de resistencia es tipificado por múltiples mutaciones en el gen de proteasa que dan surgimiento a una resistencia cruzada para todos los Pls. El desafío de abordar la resistencia a los fármacos se ilustra posiblemente de mejor manera considerando las dinámicas de una infección VIH típica. Se producen cada día en un individuo infectado con VIH aproximadamente 1012 viriones. El rango de mutación de VIH es de aproximadamente 1 por genoma, cuyos números son bases de 104 nucleótidos. Por consiguiente, cada nucleótido en el genoma es mutado 108 veces por vuelta de réplica en el paciente. Esto significa que todas las posibles mutaciones de un solo sitio se presentan en al menos el nivel de 0.01 % . Debido a esto, los fármacos que pueden volverse inefectivos con una sola mutación a partir del tipo natural tienen el tiempo de vida efectivo más corto en los diseños de monoterapia. El número aparentemente grande de posibles trayectorias de mutación , posibles combinaciones de mutación y el peligro de generar resistencia cruzada específica de la clase puede hacer que parezca muy complicada y riesgosa la elección de un subsecuente régimen de combinación que contiene inhibidor de proteasa para una "terapia de salvación". I ncluso la elección del inhibidor de proteasa con el cual se inicia la terapia, denominada, terapia de "primera línea", puede ser un asunto riesgoso que puede seleccionar de manera inadvertida una trayectoria de resistencia no deseada. Los individuos infectados con VI H na?ve-fármacos, poseen incluso más de un riesgo de desarrollar resistencia a terapias de primera línea. Por las razones señaladas anteriormente, el desarrollo de nuevos terapéuticos anti-VI H-1 presentan formidables desafíos diferentes a los que se encuentran en el diseño de los fármacos de primera línea, particularmente con respecto a la consideración de mecanismos de presión de selección además de los aspectos convencionales de potencia, farmacología, seguridad y mecanismo de acción del fármaco. De hecho, el VI H-1 puede desarrollar aparentemente resistencia a cualquier terapéutico anti-VI H-1 existente. En particular, las diferentes características que contribuyen a la especificidad y eficacia de RTIs y Pls, abastecen al virus con una estrategia para montar la resistencia (Erickson and Burt, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. , 36, 545-571 (1996); Mitsuya and Erickson , Texbook of AIDS Medicine, pp. 751 -780, Williams and Wiikins, Baltimore (1999)), y parece muy probable que este aspecto de resistencia permanezca como problema durante los próximos años. A pesar de numerosos estudios de resistencia a fármacos para Pls, hemos carecido de estrategias exitosas para diseñar inhibidores y dirigirlos inmediatamente contra el VI H resistente a fármacos. De hecho, se han dirigido los esfuerzos de identificar los fármacos con potencial incrementado al virus tipo natural, y con vidas promedio farmacológicas prolongadas (como ejemplo, Amprenavir). Se ha desarrollado otro método para desarrollar Pls que sean sensibles a "refuerzos" farmacológico utilizando Ritonavir, un Pl que también es un potente inhibidor de las enzimas de citocroma. El último método es ejemplificado por Kaletra (una combinación de Lopinavir/Ritonavir). Se han identificado otros diversos Pls con base en esfuerzos para mejorar la vida promedio en plasma y la biodisponibilidad. Por ejemplo, los Pls que incorporan el isostero 2, 5-diamino-3,4-disubstituido-1 ,6-difenilhexano se describen en la publicación de Ghosh y asociados, Bioorg. Med. Chem. Lett. , 8, 687-690 (1998) y las Patentes Norteamericanas Nos. 5,728,71 8 (Randad y asociados) , ambas de las cuales están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. Los Pls VI H que incorporan el isostero de hidroxietilamina, se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,502,060 (Thompson y asociados), 5, 703, 076 (Talley y asociados) y 5,475,027 (Talley y asociados). Los estudios recientes han revelado los mecanismos estructurales y bioquímicos mediante los cuales las mutaciones en el gen PR de VI H confieren resistencia a fármacos en la presencia de Pls. Una conclusión importante que surge del cuerpo de la evidencia con respecto a la resistencia Pls, es que las variantes de VI H que exhiben resistencia cruzada a los Pls de primera línea, deben considerarse como agentes infecciosos únicos. Se necesitan desarrollar nuevos agentes terapéuticos para tratar de manera exitosa pacientes infectados con estos víruses. Las nuevas estrategias para la necesidad de descubrir fármacos, tienen que ser exploradas para desarrollar tratamientos a base de inhibidor de proteasa efectivos para pacientes con virus resistentes a fármacos múltiples. La proteasa VI H es uno de los objetivos moleculares estudiados de manera más intensa en la historia de la enfermedad infecciosa. Más recientemente, ha surgido una nueva cepa mutante de VI H que son resistentes a múltiples Pls VI H estructuralmente diversos, experimentales y quimioterapéuticos. Dichas cepas mdrH IV se encuentran normalmente en pacientes infectados que han pasado por tratamiento con una combinación de Pls o con una serie de diferentes Pls. El número de casos reportados de pacientes infectados con mdrH IV está elevándose constantemente. Trágicamente para estos pacientes, las opciones disponibles para quimioterapia de SI DA y/o manejo de VI H están muy limitada, o de otra forma, no existe en lo absoluto. Recientemente se ha utilizado una estrategia de perfilamiento de capacidad bioquímica para identificar una subclase novedosa de Pls potentes que tienen amplia actividad contra mdrHIV (Gulnik y asociados, ( 1 995) supra; Erickson y asociados, WO 99/67254). Erickson y asociados, WO 99/67417). En virtud de los problemas anteriores, existe la necesidad de inhibidores contra cepas resistentes a fármacos y mdr-HIV. Además, existe la necesidad de inhibidores contra proteasas de VI H resistentes a fármacos y resistentes a fármacos múltiples (mdrPR). Aún además, existe la necesidad de inhibidores de VI H que puedan evitar o hacer más lento el surgimiento de cepas resistentes a fármacos y mdrH IV en individuos infectados. Los inhibidores con la capacidad de inhibir las cepas mdrH IV, y de hacer más lento el surgimiento de cepas resistentes a fármacos en infecciones de VI H tipo natural, se definen como inhibidores "repélente-resistencia". También existe la necesidad de métodos más fuertes que puedan ser utilizados para diseñar inhibidores de "repelentes-resistencia".

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona inhibidores repelentes-resistencia de mdrPR, sus composiciones y métodos de diseño, y usos de los mismos para tratar infecciones mdrH IV y wtHlV en terapia de salvación y modalidades de terapia de primera línea. Más particularmente, la presente invención proporciona inhibidores de proteasa VI H representados por la fórmula I : X-A-B-A'-X' en donde X es una porción que contiene dos o más aceptores de enlace de hidrógeno con la capacidad de interactuar con los átomos NH del esqueleto de los residuos 29 y 30 de una proteasa VI H , A es un enlazador de 2 a 6 átomos que contiene al menos un aceptor de enlace de hidrógeno que interactúa con el agua agitada, y un donante de enlace de hidrógeno que ¡nteractúa con el átomo CO del esqueleto del residuo 27, B contienen de 1 a 3 átomos que pueden formar enlaces de hidrógeno ya sea con o ambos de los oxígenos de cadena lateral de carboxilato de Asp25 y Asp 125 de dicha proteasa, A' es un enlazador de 2 a 6 átomos que contiene al menos un aceptor de enlace de hidrógeno que interactúa con el agua agitada; y X' es una porción que puede formar uno o más enlaces de hidrógeno con los átomos NH de esqueleto de los residuos 129 y/o 130, siempre que el compuesto de la fórmula I no sea cualesquiera de los compuestos descritos en la publicación de J. Med. Chem. 39:3278-3290 (1996), in Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:687-690 (1998), o Bioorg. Med. Chem.

Lett. 8:979-982 (1998). La presente invención también proporciona un compuesto tal como se describió anteriormente, enlazado en un complejo con formas mutantes tipo natural , o resistentes a fármacos de proteasa VI H-1 . La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor como se describió anteriormente, junto con un aditivo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición puede comprender además un inhibidor de proteasa VI H adicional y/o un inhibidor de transcriptasa inversa VI H. En forma específica, la presente invención proporciona un inhibidor de proteasa VI H representado por la fórmula: X-A-B-A'-X' en donde: X es un heterociclo monocíclico no aromático de 5 a 7 miembros, el donde el heterociclo es fusionado o puenteado opcionalmente con uno o más heterociclos monocíclicos no aromáticos de 3 a 7 miembros para formar un sistema policíclico, en donde cualesquiera de los sistemas de anillo heterocíclico contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O , N , S ó P; en donde cualquier parte que forma nitrógeno de los heterociclos puede ser substituida por R2, R3, R6, R7 ó O; en donde cualquier azufre puede ser substituido opcionalmente por uno o dos átomos de oxígeno; en donde cualquier P puede ser substituida opcionalmente por una o más de O, NR2 ó S, y cualesquiera de los sistemas de anillo contienen opcionalmente de 1 a 6 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de R2, R3, R5 y R6; A es ZCZNH, ZCOCONH, ZS(O)2NH, ZP(O)(V)NH, CONH, COCONH, S(O)2NH, P(O)(V)NH, en donde Z es NR2, O, S ó C(R2)2, y V es OR2 ó NR2; B es OH, en donde D es seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo o aralquilo opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, halo, nitro, ciano, CF3, C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, R6, OR2, SR2, NHR2, OR3, SR3, NHR3, OR6, SR6 ó NHR6; A' es N(D')E', en donde D' es seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo o aralquilo opcionalmente substituido por alquilo, halo, nitro, ciano, CF3, O-alquilo o S-alquilo y E' es -CO- ó -SO2-; X' es en donde G 1 es N H u O; en donde G2 es CZ" o N ; en donde Z" es seleccionada del grupo que consiste en halógeno, R2, R3 ó R6; en donde Z" es seleccionada del grupo que consiste en H ó R2, R3, R6, halo, haloalquilo , C(R2)2OR, C(R2)2COR, C(R2)2OCOR, C(R2)2CO2R, C(R2)2N(R)2, C(R2)2SR, C(R2)2SOR, C(R2)2SO2R, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR, RO H , R-halo, NO2, CN , COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN (R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, N RS(O)nR, NRC[ = N (R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR; en donde X' es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes, seleccionados cada uno independientemente de (a)-(h ) como se indica a continuación: (a) OR3, OR6, OR7, OR2; (b) alquilo substituido por R3, R5, R6; (c) C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo y heterociclilo, cuyos grupos pueden ser substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de R5; (d) arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, R2, R3, R4 y R6; (e) C3-C7 cicloalquilo substituido por R2, R3, R5 ó R6; (f) CO2H ó R7; (g) NR8R8, NR7R8, NR7R7; y (h) SOnN(R8)2, SOnNR7R8, SR8, S(O)nR8; y n es 1 ó 2; R es H o es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo; opcionalmente substituido por halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalcoxi, heteroariloxi, ciano, nitro, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, amino, o mono- o dialquilamino, mono- o diarilamino, mono- o di-cicloalquilamino, mono- o di-heteroarilamino, alcanoilo, cicloalcanoilo, aroilo, heteroaroilo, carboxamido, mono- o dialquilcarboxamido, mono- o diarilcarboxamido, sulfonamido, mono- o dialquilsulfonamido, mono- o diarilsulfonamido, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariisulfinilo, ariisulfonilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo; R2 es H ó C1-C6 alquilo; opcionalmente substituido por C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo y heterociclo; cuyos grupos pueden ser substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR, ROH, R-halo, NO2, CN, COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[=N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR, oxo, =N-OR, =N-N(R)2, =NR, = NNRC(O)N(R)2, =NNRCOnR, =NNRS(O)nN(R)2, o =NNRS(O)n(R); o R2 es C1-C6 alquilo; substituido por arilo o heteroarilo; cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR, ROH , R-halo, NO2, CN , COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, N RS(O)nR, NRC[=N(R)] N (R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR; o R2 es C 1 -C6 alquilo opcionalmente substituido por halo, OR, ROH , R-halo, NO2, CN , COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[=N(R)]N (R)2, N (R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR, oxo, =N-OR, =N-N(R)2, =NR, =NN RC(O)N (R)2, =NNRCOnR, = N NRS(O)nN(R)2, o =NN RS(O)n(R); R3 es C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo o heterociclo, cuyos grupos pueden ser substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR2, R2-OH, R2-halo, NO2, CN , COnR2, C(O)N(R2)2, C(O)N(R2)N(R2)2, C(S)R2, C(S)N(R2)2, S(O)nN(R2)2, SR2, SOnR2, N(R)2, N(R2)COnR2, NR2S(O)nR2, N R2C[=N (R2)]N(R2)2, N (R2)N(R2)COnR2, NR2POnN(R2)2, N R2POnOR2, oxo, =N-OR2, =N-N(R2)2, =NR2, =N NRC(O)N(R2)2, =NNR2C(O)nR2, =NNR2S(O)nN(R2)2, o = NN R2S(O)n(R2); R4 es seleccionado del grupo que consiste en halo, OR8, R2-OH, R3-OH, R2-halo, R3-halo, NO2, CN, COpR8, COnR8, CON (R8)2, C(O)N(R8)N(R8)2, C(S)R8, C(S)N(R8)2, SOnN(R8)2l SR8, SOpR8, N (R8)2, N(R8)COnR8, NR8S(O)nR8, NR8C[ = N (R8)]N(R8)2, N(R8)N(R8)COnR8, NR8POnN(R8)2, NR8POnOR8 , OC(O)R2, OC(S)R8, OC(O)N(R8)2, OC(S)N(R8)2, y OPOn(R8)2; R5 es seleccionado del grupo que consiste en OR8, N(R8)2, N HOH , N(R8)COR8, N R8S(O)nR8, NR8C[=N (R8)]N(R8)2, N(R8)N(R8)C(O)R8, N R8POnN(R8)2, NR8POnOR8, R2OH , R3-OH , R2-halo, R3-halo, CN, COnR8; CON(R8)2, C(O)N(R8)N(R8)2, C(S)nR8, C(S)N(R8)2, S(O)nR8, SOnN(R8)2, halo, NO2, SR8, oxo, = N-OH, =N-OR8, =N-N (R8)2, =N R8, =NNR8C(O)N(R8)2 ) =N NR8C(O)nR8, =NNR8S(O)nN(R8)2 o =N NR8S(O)n(R8) y R3; R6 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados de arilo, heteroarilo, R2, R3, halo, OR2, R2OH , R2-halo , NO2, CN , COnR2, C(O)N(R2)2, C(O)N(R2)N (R2)2, C(S)R2, C(S)N(R2)2, S(O)nN(R2)2, SR2, SOnR2, N(R)2, N(R2)COnR2, N R2S(O)nR2, NR2C[ = N(R2)]N(R2)2, N(R2)N(R2)COnR2, NR2POnN(R2)2, N R2POnOR2, OC(O)R2, OC(S)R2, OC(O)N(R2)2, OC(S)N(R2)2, OPOn(R2)2; R7 es seleccionado del grupo que consiste de C(O)nR8, C(S)R8 , C(O)N(R8)2, C(S)N(R8)2, S(O)nR8 y S(O)nN (R8)2; R8 es R2, R3 ó R6; R9 es alquilo opcionalmente substituido por R3, R5, R6; C2- C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo y heterociclo, cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OR2, C(O)N(R2)2, S(O)nN(R2)2, CN , SR2, SOnR2, COR2, CO2R2 o NR2C(O)R2, R5 y R7; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, R2, R3, R4 y R6; C3-C7 cicloalquílo opcionalmente substituido por R2, R3, R5, R6; CO2H o R7; N R3R3, N R6R6, NR7R7, NR3R6, NR6R7, NR3R7, N R2R3, NR2R6, NR2R7, NR2R2; SOnN(R8)2, SOnN R7R8, SR8, S(O)nR8; y n es 1 ó 2; SOnN (R2)2, SOnN (R3)2, SOnN(R6)2, SOnN (R7)2, SOnN R2R3, SOnN R2R6, SOnNR2R7, SOnN R3R6, SOnN R3R7, SOnNR6R7; S(O)mR2, S(O)mR3, S(O)mR6; y m es 0, 1 ó 2; y cada n es independientemente 1 ó 2. En una modalidad, X es Y es O, NH ó S; Z es O , N H ó S; y cualquier carbono de anillo puede ser substituido opcionalmente por R2, R3, R5 ó R6. En otra modalidad, X es en donde G es C, O, NR2 ó S; n es un entero entre 1 y 2; y cualquier carbono de anillo puede ser substituido opcionalmente por R2, R3, R5 ó R6. Aún en otra modalidad, X es en donde J es independientemente CH2, u O , y en donde cualquier carbono de anillo puede ser substituido opcionalmente por R2, R3, R5 ó R6. Aún en otra modalidad, X es en donde cualquier grupo de anillo puede ser opcionalmente substituido por R2, R3, R5 ó R6. En otra modalidad , X es en donde cada L es independientemente H, alquilo inferior, oxo, o L forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con M; cada M es independientemente H, OH, cloro, flúor, o M forma un anillo carbocíclíco o heterocíclico con Q, siempre que si la M es OH, la otra M no es OH; Q es H, OH, amino, alquilo inferior, alquilamino, alcoxi, halo, o forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros junto con T; cada F es independientemente H, OH, alquilo inferior, halo o espirocilopropilo siempre que R es OH, la otra R no es OH; y T es H ó F, ó T forma un anillo carbocíclico o heterocíclico junto con F. En una modalidad en particular, X es tetrahidrof urodihidrof uranilo, tetrahidrofurotetrahidrofuranilo, tetrah id rop i ranotetrahid rofu ran ilo o tetrahidropiranodihidrofuranilo; A es OCONH; B es OH, en donde D es seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo o aralquilo opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, halo, nitro, ciano, CF3, C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenílo, R6, OR2, SR2, NHR2, OR3, SR3, NHR3, OR6, SR6 ó NHR6; y A' es N(D')E', en donde D' es alquilo, alquenilo, alquinil arilo, cicloalquilo o aralquilo opcionalmente substituido por alquilo, halo, o CF3 y E' es -SO2-. Aún en otra modalidad, X es tetrahidrofurotetrahidrofuranilo; A es OCONH; B es OH, en donde D es bencilo; y A' es N(D')E', en donde D' es isobutilo y E' es -SO2-; En otra modalidad, X es en donde A2, B2 y C son cada uno independientemente O, NR2 ó S; D2 es CH ó N; y n es un entero entre 1 y 2. Como alternativa, X es en donde A3 es H , F o alcoxi; B3 es F , alcoxi, alquilo inferior, o A3 y B3 pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; Z' es O, NR2 o S; y n es un entero entre 1 y 3. En otras modalidades, X' es seleccionado de en donde los grupos son opcionalmente substituidos con uno o más de los siguientes grupos: oxo, halo, OR3, OR6, OR7, OR2 siempre que R2 no sea H o alquilo no substituido; alquilo opcionalmente substituido por R3, R5, R6 siempre que R5 no sea halo; C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, y heterociclo, cuyos grupos pueden ser substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de R5; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, R2, R3, R4 y R6; C3-C7 cicloalquilo substituido por R2 , R3, R5, R6; siempre que R2 no sea H; CO2H ó R7; siempre que R8 no sea H o alquilo no substituido; N R8R8, NR7R8, NR7R7; siempre que R8 no se H o alquilo no substituido; y SOnN(R8)2, SOnNR7R8, SR8, S(O)nR8, siempre que R8 no sea H o metilo; y n es 1 ó 2. En las modalidades descritas anteriormente, Z'" puede ser H y Z" puede ser CH2CI, CH2Br, CH2I , CH2OR, CH2N H2, CH2N(R)2, CH2N(R)COR o CH2N(R)CO2R. R puede ser H o d-Ce alquilo. En las modalidades descritas anteriormente, Z" puede ser H y Z'" puede ser seleccionado del grupo que consiste en H , C(R2)2-halo, C(R2)2R, C(R2)2OR, C(R2)2COR, C(R2)2OCOR, C(R2)2CO2R, C(R2)2N (R)2, C(R2)2SR, C(R2)2SOR, C(R2)2SO2R, C(R2)2N(R)COnR, C(R2)2NRS(O)nR, C(R2)2NRC[=N(R)]N (R)2, C(R2)2N(R)N(R)COpR, C(R2)2C(S)R, C(R2)2C(S)N(R)2 y C(R2)2SOnN(R)2.

En modalidades específicas, Z'" puede ser seleccionado del grupo que consiste en H, Me, CH2OH, CH2OAc, CH2OMe, CH2NH¡Pr, CH2NH2, CH2S(O)Bu, CH2S-iPr, CH2OCOtBu, CH2NHCH2CH2OMe, CH2NHCO¡Pr, CH2NHCOPh, CH2NHCO2Pr, CH2NHCOMe, CH2-4-Morfolino, CH2-1-piperidino, CH2NHBoc, CH2NHCO2Et, CH2NHCOEt, CH2NHSO2iPr, CH2NHCbz, CH2NH(CH2)2-2-piridilo, CH2NHCO-3-piridilo, CH2NHCOCH2SCH2Ph, CH2NHCOCH2S(O)CH2Ph, CH2NHCO-2-furanilo, CH2N(CO2Et)CH2CH2OMe, NHCH(Me)CO2Et, CH2NHSO2Et, CH2NHSO2Me, CH2NMeSO2Me, CH2NMeTs, CH2NHCO2iPr, CH2OCOiPr, CH2-1-imidazole, CH2NHCH2CH2SEt, CH2N((CH2)2OMe)SO2Et, CH2NHCH2CF2CF3, CH2NHCH2CF3, CH2NHCH2CH2OPh, CH2NHBU, CH2NHCH2Ph, CH2SCH2CF3, CH2NHCOCF3, CH2NHciclopentilo, CH2NHCH2CH2NHBoc, CH2NH(CH2)3-1-pirrolidina-2-ona, CH2NHCH2ciclohexiIo, CH2NHCH2-2-piridilo, CH2NHCH2-4-(2-metiltiazole), CH2SO2Me, CH2NHCOCF2CF3, CH2OCH2CF3, CH2N(Ac)CH2CF3, y CH2NHCH2-5-benzofuranilo.

El inhibidor puede ser seleccionado del grupo de compuestos de las figuras 1 a 3. La presente invención también proporciona un compuesto tal como se describió anteriormente, enlazado en un complejo con formas mutantes tipo natural o resistentes a fármacos de proteasa de VIH-1. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un inhibidor tal como se describió anteriormente, un aditivo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición también puede comprender otro agente anti-retroviral , tal como un segundo inhibidor VI H. Los inhibidores VI H adicionales pueden ser un inhibidor de proteasa VI H y/o un inhibidor de transcriptasa inversa VI H . La presente invención también proporciona un método para tratar un paciente que padece de infección por VI H, por ejemplo infección por VI H resistente a múltiples fármacos, que comprende la administración al paciente de un compuesto de composición tal como se describió anteriormente. Un método de tratamiento tal como se describe en la reivindicación 24, en donde el paciente padece de a. La presente invención proporciona además un método para inhibir degradación metabólica de un inhibidor de proteasa retroviral en un sujeto que esté siendo tratado con el inhibidor, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad que inhibe degradación de un compuesto tal como se describió anteriormente. El compuesto puede ser administrado en forma sustancialmente contemporánea con el inhibidor y/o antes de la administración del inhibidor. La presente invención también proporciona inhibidores de proteasa de VI H que tienen la estructura: en donde cada R2 puede ser el mismo o diferente, y R2 es H ó C1-C6 alquilo; opcionalmente substituido por C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, heterociclo; cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR, ROH, R-halo, NO2, CN, COnR, CON(R)2) C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[=N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR, oxo, =N-OR, =N-N(R)2, =NR, =NNRC(O)N(R)2, = NNRCOnR, =NNRS(O)nN(R)2, ó =NNRS(O)n(R); ó R2 es C1-C6 alquilo; substituido por arilo o heteroarilo; cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR, ROH, R-halo, NO2, CN, COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[=N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR; ó R2 es C1-C6 alquilo opcionalmente substituido por halo, OR, ROH, R-halo, NO2, CN, COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[=N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR, oxo, =N-OR, =N-N(R)2, =NR, =NNRC(O)N(R)2, =NNRCOnR, = NN RS(O)nN(R)2, ó =NNRS(O)n(R); y en donde D' es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo, y es opcionalmente substituido por alquilo, halo, nitro, ciano, CF3, halo-C1 -C6 alquilo, O-alquilo, ó S-alquilo . Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 , muestra las estructuras de una selección de inhibidores de proteasa VI H que contienen benzofurano. La figura 2, muestra las estructuras de benzisoxazole que contiene inhibidores de proteasa VI H . La figura 3, muestra las estructuras de indazole que contiene inhibidores de proteasa VI H . Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona inhibidores de proteasa retroviral de "repelentes-resistencia" novedosos y compuestos que inhiben la degradación metabólica de los inhibidores de proteasa retrovirales. Más específicamente, la presente invención proporciona compuestos que son activos contra una amplia sección cruzada de cepas VI H . La presente invención proporciona además compuestos que no únicamente inhiben la proteasa VI H , sino que también una o más de las enzimas metabólicas que degradan los inhibidores de proteasa in vivo. Estos compuestos pueden utilizarse para tratar VI H/SI DA ya sea solos o en combinación con otros medicamentos anti-VI H. En particular, los compuestos que inhiben la degradación de inhibidores de proteasa puede utilizarse ya sea como un solo inhibidor de proteasa o en combinación con uno o más diferentes inhibidores de proteasa para inhibir la degradación de otro inhibidor y mantener de esta forma las concentraciones intracelulares del inhibidor(es) de proteasa en un nivel terapéutico durante un período de tiempo sostenido. De manera conveniente, los pacientes tratados bajo dicho régimen también reciben dosis terapéuticas de otros medicamentos anti-VI H tales como inhibidores de transcriptasa inversa, inhibidores de fusión celular y similares. Un inhibidor de proteasa "de resistencia-repelente" ("Pl") es un compuesto que retiene la actividad o potencia inhibidora, a través de un amplio espectro de proteasas retrovirales relacionadas aunque no idénticas. Los ejemplos de Pls de resistencia-repelentes, ¡ncluyen, pero no se limitan a, Pls que inhiben la proteasa VI H-1 tipo natural derivada de cualquier virus B clade, y 1 ) una proteasa retroviral tipo natural de uno o más diferentes retroviruses, tales como proteasa VI H-2; ó 2) proteasas V1 H-1 mutantes con mutaciones de sitio activo simples en los residuos 30, 82 y 84; 3) proteasas VI H-1 con mutaciones de sitio activo simples en los residuos 47 , 48, y 50; ó 4) proteasas V1H-1 mutantes con mutaciones de sitio activo dobles en los residuos 82 y 84; ó 5) proteasas VI H- 1 mutantes con mutaciones de sitio activo dobles en los residuos 47 y 48, 47 y 50 ó 48 y 50; ó 6) proteasas VI H-1 mutantes con mutaciones de sitio activo dobles en los residuos 48 y 82, 48 y 90, u 82 y 90; o 7) proteasas VIH-1 mutantes con tres o más mutaciones de sitio activo en cualquier combinación en los residuos 32, 47, 48, 50, 82, 84, ó 90. El término "cantidad farmacéuticamente efectiva se refiere a una cantidad efectiva para tratar una infección de virus, por ejemplo una infección de VIH, en un paciente ya sea como monoterapia o en combinación con otros agentes. El término "tratar" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere al alivio de síntomas de un padecimiento particular en un paciente o la mejoría de una medida que se puede confirmar asociada con un padecimiento en particular. El término "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva para prevenir una infección de virus, por ejemplo una infección de VIH en un paciente. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un humano. Los solicitantes han descubierto que los compuestos que tienen la fórmula general I son efectivos contra una amplia variedad de cepas VIH resistentes a Pl: X-A-B-A'-X' I en donde X es una porción que contiene dos o más aceptores de enlace de hidrógenos con la capacidad de interactuar con los átomos NH de esqueleto de los residuos 29 y 30 de una proteasa VIH, A es un enlazador de 2 a 6 átomos que contiene al menos un aceptor de enlace de hidrógenos que interactúa con agua agitada y un donante de enlace de hidrógenos que interactúa con el átomo CO del esqueleto del residuo 27, B contiene de 1 a 3 átomos que pueden formar enlaces de hidrógenos ya sea con o ambos de los oxígenos de cadena lateral de carboxilato de Asp25 y Asp 125 de dicha proteasa, A' es un enlazador de 2 a 6 átomos que contiene al menos un aceptor de enlace de hidrógenos que interactúa con agua agitada; y X' es una porción que puede formar uno o más enlaces de hidrógenos con los átomos NH del esqueleto de los residuos 129 y/o 130. Algunos compuestos que se conforman a esta fórmula general, han sido descritos y la presente invención excluye de manera específica dichos compuestos. Los Pls repelentes-resistencia generalmente deben también retener actividad inhibidora, o potencia, a través de un amplio espectro de retroviruses relacionados aunque no idénticos. En particular, los Pls repelentes-resistencia inhiben todas las cepas de virus V1 H-1 que contienen una secuencia genética de la región de proteasa del gen pol VI H-1 que es tipificado a través de una o más cepas "tipo natural" derivadas de B clade y: 1 ) cepas de virus VI H-1 que contienen una secuencia de gen de la región de proteasa del gen pol VI H-1 derivado de viruses B sin clade, tipo natural; o 2) cepas de virus VI H-2 tipo natural; ó 3) cepas de virus VI H-1 derivadas de pacientes quienes están infectados con VI H-1 que contiene mutaciones en el gen de proteasa. En una modalidad preferida, la presente ¡nvención proporciona un inhibidor de proteasa VI H representado por una fórmula: X-A-B-A'-X' en donde: X es una porción que contiene dos o más aceptores de enlace de hidrógenos con la capacidad de interactuar con los átomos NH del esqueleto de los residuos 29 y 30 de la proteasa; A es un enlazador de 2 a 6 átomos que contiene al menos un aceptor de enlace de hidrógenos que interactúa con el agua flap, y un donante de enlace de hidrógenos que interactúa con el átomo CO del esqueleto del residuo 27 de la proteasa; B contiene de 1 a 3 átomos que pueden formar enlaces de hidrógeno ya sea con, o ambos de los oxígenos de cadena lateral de carboxilato de Asp25 y Asp 125 de la proteasa; A' es un enlazador de 2 a 6 átomos que contiene al menos un aceptor de enlace de hidrógenos que interactúa con agua agitada de la proteasa; X' es una porción que puede formar uno o más enlaces de hidrógenos con los átomos NH del esqueleto de los residuos 129 y/o 130 de dicha proteasa. De manera conveniente, X' comprende una porción bicíclica que es un benzofurano, benzofuranona, benzisoxazole, benzindazole, croman-4-ona e indazole substituido o no substituido. En una modalidad particular, la presente invención proporciona un inhibidor de proteasa VIH representado por la fórmula I : X-A-B-A'-X' I en donde X es una porción que contiene dos o más aceptores de enlace de hidrógenos con la capacidad de ¡nteractuar con los átomos NH del esqueleto de los residuos 29 y 30 de una proteasa VIH; A es un enlazador de 2 a 6 átomos que contiene al menos un aceptor de enlace de hidrógenos que interactúa con un agua agitada de la proteasa, y un donante de enlace de hidrógenos que interactúa con el átomo CO del esqueleto del residuo 27 de la proteasa; B contiene de 1 a 3 átomos que pueden formar enlaces de hidrógeno ya sea con, o ambos de los oxígenos de cadena lateral de carboxilato de Asp25 y Asp 125 de la proteasa; A' es un enlazador de 2 a 6 átomos que contiene al menos un aceptor de enlace hidrógenos que ¡nteractúa con el agua agitada de la proteasa; y X' es una porción que puede formar uno o más enlaces de hidrógeno con los átomos NH del esqueleto de los residuos 129 y/0 130 de la proteasa. De manera conveniente, X' comprende una porción bicíclica la cual es benzofurano, benzofuranona, benzisoxazole, bencindazole, croman-4-ona, e indazole substituido o no substituido. En otra modalidad, la presente invención proporciona inhibir de proteasa VIH representado por una fórmula: X-A-B-A'-X' en donde: X es un heterociclo monocíclico no aromático de 5 a 7 miembros, en donde el heterociclo es opcionalmente fusionado o puenteado con uno o más heterociclos monocíclicos no aromáticos de 3 a 7 miembros que forman un sistema policíclico, en donde cualesquiera de los sistemas de anillo heterocíclico contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, N , S, ó P; en donde cualquier nitrógeno que forma parte de los heterociclos puede ser substituido opcionalmente por R2, R3, R6, R7, u O; en donde cualquier azufre puede ser opcionalmente substituido por uno o dos átomos de oxígeno; en donde cualquier P puede ser opcionalmente substituido por uno o más de O, NR2, ó S, y cualesquiera de los sistemas de anillo contiene opcionalmente de 1 a 6 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en R2, R3, R5, y R6; A es ZCZNH , ZCOCONH , ZS(O)2N H , ZP(O)(V)NH , CONH, COCONH , S(O)2N H , P(O)(V)N H , en donde Z es NR2, O, S , ó C(R2)2, y V es OR2 ó NR2; B es OH , en donde D es seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, o aralquilo opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo , halo, nitro, ciano, CF3, C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, R6, OR2, SR2, NHR2, OR3, SR3, NH R3, OR6, SR6, ó NH R6; A' es N(D')E', en donde D' es seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, ó aralquilo opcionalmente substituido por alquilo, halo, nitro, ciano, CF3, O-alquilo, ó S-alq uílo, y E' es -CO ó -SO2-; X' es seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, los cuales son opcionalmente substituidos con uno o más de los sig uientes grupos: oxo, halo, OR3, OR6, OR7, OR2 siempre que R2 no sea H ó alquilo no substituido; alquilo opcionalmente substituido por R3, R5, R6, siempre que R5 no sea halo; C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, y heterociclo, cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de R5; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, R2, R3, R4, y R6; C3-C7 cicloalquilo substituido por R2, R3, R5, R6; siempre que R2 no sea H; CO2H ó R7; siempre que R8 no sea H ó alquilo no substituido; NHR8R8, NR7R8, NR7R7, siempre que R8 no sea H o alquilo no substituido; SOnN(R8)2, SOnNR7R8, SR8, S(O)nR8, siempre que R8 no sea H ó metilo; y n es 1 ó 2; R es H ó alquilo; arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo; opcionalmente substituido por halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalcoxi, heteroariloxi, ciano, nitro, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, amino, ó mono- ó di-alquilamino, mono- ó di-arilamino, mono- ó di-cicloalquilamino, mono- ó di-heteroarilamino, alcanoílo, cicloalquenilo, aroílo, heteroaroílo, carboxamido, mono- ó di-alquilcarboxamido, mono- ó di-arilcarboxamido, sulfonamido, mono- ó di-dialquil-sulfonamido, mono- ó di-arilsulfonamido, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariisulfinilo, ariisulfonilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo; R2 es H ó C1-C6 alquilo; opcionalmente substituido por C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, heterociclo; cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo; OR, ROH, R-halo, NO2, CN, COnR, CON(R)2, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[=N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR, oxo, =N-OR, =N-N(R)2, =NR, = NNRC(O)N(R)2, =NNRCOnR, =NNRS(O)nN(R)2, =NNRS(O)n(R), o en donde dos grupos R juntos son -(CH2)4.6- opcionalmente interrumpido por un O, S, NH, N-(arilo), N-(arilo-(alquilo inferior)), N-(carboxi)alquilo inferior), ó un grupo N-ÍC^ alquilo opcionalmente substituido); ó R2 es C1-C6 alquilo; substituido por arilo o heteroarilo; cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR, ROH, R-halo, NO2, CN, COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[ = N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOpOR; ó R2 es C1-C6 alquilo; opcionalmente substituido por halo, OR, ROH, R-halo, NO2, CN, COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2l SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[=N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR, oxo, =N-OR , =N-N(R)2, =NR, =NNRC(O)N(R)2, = NNRCO„R, =NNRS(O)nN(R)2, ó =NNRS(O)n(R); R3 es C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, ó heterociclo; cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR2, R2-OH, R2-halo, NO2, CN, COnR2, C(O)N(R2)2, C(O)N(R2)N(R2)2, C(S)R2, C(S)N(R2)2, S(O)nN(R2)2, SR2, SOnR2, N(R)2, N(R2)COnR2, NR2S(O)nR2, NR2C[=N(R2)]N(R2)2, N(R2)N(R2)COnR2, NR2POnN(R2)2, NR2POnOR2, oxo, =N-OR2 , =N-N(R2)2, =NR2, =NNRC(O)N(R2)2, NNR2C(O)nR2, =NNR2S(O)nN(R2)2, ó =NNR2S(O)n(R2); R4 es OR8, R2-OH, R3-OH, R2-halo, R3-halo, NO2, CN, COnR8, COpR8, CON(R8)n, C(O)N(R8)N(R8)2, C(S)R8, C(S)N(R8)2, SOnN(R8)2, SR8, SOnR8, N(R8)2, N(R8)COnR8, NR8S(O)nR8, NR8C[ = N(R8)]N(R8)2, N(R8)N(R8)COnR8, NR8POnN(R8)2, NR8POnOR8, OC(O)R2, OC(S)R8, OC(O)N(R8)2, OC(S)N(R8)2, OPOn(R8)2; R5 es OR8, N(R8)2, NHOH, N(R8)COR8, NR8S(O)nR8, NR8[=N(R8)]N(R8)2, N(R8)N(R8)C(O)R8, NR8POnN(R8)2, NR8POnOR8, R2OH, R3-OH, R2-halo, R3-halo, CN, COnR8; siempre y cuando n = 2, R8 no sea H; CON(R8)2, C(O)N(R8)N(R8)2, C(S)nR8, C(S)N(R8)2, S(O)nR8, SOnN(R8)2, halo, NO2, SR8, oxo, =N-OH, =N-OR8, =N-N(R8)2, =NR8, = NNR8C(O)N(R8)2, =NNR8C(O)nR8, =NNR8S(O)nN(R8)2, ó = NNR8S(O)n(R8), ó R3; R6 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de arilo, heteroarilo, R2, R3, halo, OR2, R2OH, R2-halo, NO2, CN, COnR2, C(O)N(R2)2, C(O)N(R2)N(R2), C(S)R2, C(S)N(R2)2, S(O)nN(R2)2, SR2, SOnR2, N(R)2, N(R2)COnR2, NR2S(O)nR2, NR2C[=N(R2)]N(R2)2, NR2POnN(R2)2, NR2POnOR2, OC(O)R2, OC(S)R2, OC(O)N(R2)2, OC(S)N(R2)2, OPOn(R2)2; R7 es C(O)nR8; siempre y cuando n = 2; R8 no sea H; C(S)R8, C(O)N(R8)2, C(S)N(R8)2, S(O)nR8, S(O)nN(R8)2; R8 es R2, R3, ó R6; cada n es independientemente 1 ó 2; sus formas esterereoisoméricas; y sus sales farmacéuticamente aceptables. En una variación, X es: Y es O, NH, ó S; Z se O, NH, ó S; y en donde cualquier carbono de anillo opcionalmente es substituido por R2, R3, R5, ó R6. En otra variación, X es: en donde: G es S, O, NR2, ó S; n es un entero entre 1 y 2; y en donde cualquier carbono de anillo es opcionalmente substituido por R2, R3, R5, ó R6. En otra variación, X es: en donde: J es independientemente CH2, u O; y en donde cualquier carbono de anillo es opcionalmente substituido por R2, R3, R5, ó R6. Aún en otra variación , X es: en donde cualquier carbono de anillo es opcionalmente substituido por R2, R3, R5, ó R6. En otra variación, X es: en donde: cada L es independientemente H, alquilo inferior, oxo, o L forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con M; cada M es independientemente H , OH , cloro, flúor; ó M forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con Q, siempre que si una M es OH , la otra M no es OH; Q es H , O H , amino, alquilo inferior, alquilamino, alcoxi, halo , o forma un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros junto con T; cada F es independientemente O, OH , alquilo inferior, halo, o espirociclopropilo, siempre que si una R es OH , la otra R no es OH; T es H ó F , ó T forma un anillo carbocíclico o heterocíclico junto con F. En otra variación, X es tetrahidrofurodihidrofuranilo, tetrah id rofu rotetraf uran ilo, tetrah i dropiranotetra hid rof uranilo, ó tetrahidropiranodihid rof uranilo; A es OCONH; B es OH , en donde D es seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, o aralquilo opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, halo, nitro, ciano, CF3, C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, R6, OR2, SR2, NHR2, OR3, SR3, NHR3, OR6, SR6, ó NH R6; y A' es N(D')E', en donde D' es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, o aralquilo opcionalmente substituido por alquilo, halo, ó CF3, y E' es -SO2-.

En otra variación , X es tetrahidrofurotetrahidrofuranilo; A es OCON H; B es OH , en donde D es bencilo; y A' es N(D')E' , en donde D' es isobutilo, y E' es -SO2- De acuerdo con otra variación, X es: en donde A2, B2, y C son cada uno independientemente O, N R2, ó S; D2 es CH ó N; y n es un entero entre 1 y 2. De acuerdo con otra variación, X es: en donde: A3 es H, F, ó alcoxi; B3 es F, alcoxi, alquilo inferior, ó A3 y B3 pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; Z' es O, NR2, ó S; y n es un entero entre 1 y 3. En una modalidad, X' es seleccionado del grupo que comprende: en donde los grupos son opcionalmente substituidos con uno o más de los siguientes grupos: oxo, halo, OR3, OR6, OR7, OR2 siempre que R2 no sea H o alquilo no substituido; alquilo opcionalmente substituido por R3, R5, R6, siempre que R5 no sea halo; C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, y heterociclo, cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de R5; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, R2, R3, R4, y R6; C3-C7 cicloalquilo substituido por R2, R3, R5, R6; siempre que R2 no sea H ; CO2H ó R7; siempre que R8 no sea H o alquilo no substituido; N R8R8, NR7R8, N R7R7; siempre que R8 no sea H o alquilo no substituido; y SOnN(R8)2, SOnN R7R8, SR8, S(O)nR8, siempre que R8 no sea H ó metilo; y n sea 1 ó 2. En otra modalidad, X' es seleccionado de: en donde: G' y R' ambos no pueden ser H; G' y R' son cada uno independientemente: H o alquilo substituido por R3, R5, R6, siempre que R5 no sea halo; C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, y heterociclo, cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OR2, C(O)N(R2)2, S(O)nN(R2)2, CN, SR2, SOnR2, COR2, CO2R2 ó NR2C(O)R2, R5, y R7; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, R2, R3, R4, y R6; C3-C7 cicloalquilo substituido por R2, R3, R5, R6; siempre que R2 no sea H; CO2H ó R7 siempre que R2 no sea H ó alquilo no substituido; y SOnN(R8)2, SOnNR7R8, SR8, S(O)nR8, siempre que R8 no sea H ó metilo; y n es 1 ó 2. Los compuestos particulares son seleccionados del grupo de compuestos de las fórmulas de la 1 a la 3. En otra variación, preferentemente X es: en donde A2, B2, y C son cada uno independientemente O, N R2, ó S ; D2 es CH ó N ; y en donde cualquier carbono de anillo es opcionalmente substituido por R2, R3, R5, ó R6. Preferentemente, X es: en donde: A3 es H , F , ó alcoxi ; B3 es F, alcoxi, alquilo inferior, o A y B pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; Z es un entero entre 1 y 3; y en donde cualquier carbono de anillo es opcionalmente substituido por R2, R3, R5, R6. Con respecto X, X también puede ser un heterociclo monocíclico no aromático de 5 a 7 miembros, en donde el heterociclo es opcionalmente fusionado o puenteado con uno o más heterociclos monocíclicos no aromáticos de 3 a 7 miembros para formar un sistema policíclico, en donde cualesquiera de los sistemas de anillo heterocíclicos contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, N , S, ó P; en donde cualquier nitrógeno que forma parte de los heterociclos puede ser substituido opcionalmente por R2, R3, R6, R7, u O; en donde cualquier azufre puede ser opcionalmente substituido por uno o dos átomos de oxígeno; en donde cualquier P puede ser opcionalmente substituido por uno o más de O, NR2, ó S, y cualesquiera de los sistemas de anillo contiene opcionalmente 1 a 6 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en R2, R3, R5, y R6. X también puede ser: en donde Y es O, NH, ó S; Z es O, NH , ó S; y en donde cualquier carbono de anillo es opcionalmente substituido por R2, R3, R5, ó R6. X también puede ser: en donde G es C, O, NR, ó S; n es un entero entre 1 y 2; y en donde cualquier carbono de anillo es opcionalmente substituido por R2, R3, R5, ó R6. X también puede ser: en donde J es independientemente CH2, u O, y en donde cualquier carbono de anillo es opcionalmente substituido por R2, R3, R5, ó R6. X también puede ser: en donde cualquier carbono de anillo es opcionalmente substituido por R2, R3, R5, ó R6. X también puede ser: en donde cada L es independientemente H , alquilo inferior, oxo, ó L forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con M; cada M es independientemente H , OH, cloro, flúor, ó M forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con Q, siempre que si una M es OH, la otra M no es OH ; Q es H , OH , amino, alquilo inferior, alquilamino, alcoxi , halo, o forma un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros junto . con T; cada F es independientemente H , OH , alquilo inferior, halo, o espirociclopropilo, siempre que si una R es OH , la otra R no es OH ; T es H ó F, ó T forma un anillo carbocíclico o heterocíclico junto con F. X también puede ser: O en donde A2, B2, y C son cada uno independientemente O, N R2, ó S ; D2 es CH ó N ; y n es un entero entre 1 y 2. X también puede ser: en donde A3 es H, F ó alcoxi; B3 es F, alcoxi, alquilo inferior, ó A3 y B3 pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; Z' es O, NR2, ó S; y n es un entero entre 1 y 3. X es preferentemente tetrahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidrofuro-tetrahidrofuranilo, tetra hid rop irán o-tetrahidrofuranilo, ó tetrahidropiranodihidrofuranilo. Más preferentemente, X es tetrahidrofurotetrahidro-furanilo. Con respecto a A, A puede ser ZCZNH, ZCOCONH, ZS(O)2NH, ZP(O)(V)NH, CONH, COCONH, S(O)2NH, P(O)(V)NH, en donde Z es NR2, O, S, ó C(R2)2, y V es OR2, ó NR2. A es preferentemente OCONH.

Con respecto a B, B puede ser OH, en donde D es seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, o aralquilo opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionado de alquilo, halo, nitro, ciano, CF3, C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, R6, OR2, SR2, NHR2, OR3, SR3, NHR3, OR6, SR6, ó NHR6.

Con respecto a A', A' puede ser N(D')E', en donde D' es seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, o aralquilo opcionalmente substituido por alquilo, halo, nitro, ciano, CF3, O-alquilo, ó S-alquilo, y E' es -CO- ó -SO2-. Preferentemente D' es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, ó aralquilo opcionalmente substituido por alquilo, halo, ó CF3, y E' es -SO2-. Más preferentemente D' es isobutilo y E' es -SO2-. Con respecto a X', X' es seleccionado del grupo que consiste en un benzofurano, benzofuranona, benzisoxazole, benzindazole, croman-4-ona, e indazole substituidos o no substituidos. Cuando es substituido, X' puede ser substituido con -Me, -CH2NH2, -CH2NHCOMe, -CH2-morfolina, -CH2-piperidina, -CH2NHBoc, -CH2SO-Bu, -CH2NHCO2Et, -CH2NHCOPh, CH2NHCBz, -CH2NH(CH2)2-2-piridina, -NH2, -CH2NH-i-propilo, -CH2NHSO2-i-propilo, -CH2OAc, -CH2CH(Me)CO2Et, -CH2NSO2Me, -CH2SOBu, -CH2S-i-propilo, -CH2NMeSO2Me, -CH2NMeTs, -NH(2-butilo), -NH(2-amilo), -NH-cicIohexilo, -NH-propilo, -NHCH2Ph, -NH-3-amilo, -NH-butilo, y -NHCH2-t-butilo. Además, cuando es substituida, X' puede ser substituido con arilo y heteroarilo, los cuales son substituidos con uno o más de los siguientes grupos: OR3, OR6, OR7, OR2, siempre que R2 no sea H ó alquilo no substituido; alquilo substituido por R3, R5, R6, siempre que R5 no sea halo; C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, y heterociclo, cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de R5; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, R2, R3, R4, y R6; C3-C7 cicloalquilo substituido por R2, R3, R5, R6; siempre que R2 no sea H; CO2H ó R7; siempre que R8 no sea H o alquilo no substituido; NR8R8, NR7R8, NR7R7; siempre que R8 no sea H o alquilo no substituido; SOpN(R8)2, SOnNR7R8, SR8, S(O)nR8, siempre que R8 no sea H o metilo; y n es 1 ó 2. Preferentemente, R es H ó alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo; opcionalmente substituido por halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalcoxi, heteroariloxi, ciano, nitro, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, amino, o mono- ó dialquilamino, mono- ó diarilamino, mono- ó dicicloalquilamino, mono- ó di-heteroarilamino, alcanoílo, cicloalcanoílo, aroílo, heteroaroílo, carboxamido, mono- ó dialquilcarboxamido, mono- ó diarilcarboxamido, sulfonamido, mono- ó dialquilsulfonamido, mono- ó diarilsulfonamido, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariisulfinilo, ariisulfonilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, heteroaril sulf inilo, heteroa rilsulf onilo. Preferentemente R2 es H ó C1-C6 alquilo; opcionalmente substituido por C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, heterociclo; cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR, ROH, R-halo, NO2, CN, COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[=N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR, oxo, =N-OR, =N-N(R)2, =NR, =NNRC(O)N(R)2, =NNRCOnR, = NNRS(O)nN(R)2, ó =NNRS(O)n(R); ó R2 es C1-C6 alquilo; substituido por arilo o heteroarilo; cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR, ROH, R-halo, NO2, CN, COnR, CON(R)2, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[=N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR; ó R2 es C1-C6 alquilo; opcionalmente substituido por halo, OR, ROH, R-halo, NO2, CN, COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[=N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COpR, NRPOnN(R)2, NRPOpOR, oxo, =N-OR , =N-N(R)2, =NR, =NNRC(O)N(R)2, = NNRCOnR, =NNRS(O)nN(R)2, ó =NNRS(O)n(R). Preferentemente, R3 es C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, o heterociclo; cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR2, R2-OH, R2-halo, NO2, CN, COnR2, C(O)N(R2)2, C(O)N(R2)N(R2)2, C(S)R2, C(S)N(R2)2, S(O)nN(R2)2, SR2, SOnR2, N(R)2, N(R2)COnR2, NR2S(O)nR2, NR2C[=N(R2)]N(R2)2, N(R2)N(R2)COnR2, NR2POnN(R2)2, NR2POnOR2, oxo, =N-OR2, = N-N(R2)2, =NR2, =NNRC(O)N(R2)2, =NNR2C(O)nR2, = NNR2S(O)nN(R2)2, ó =NNR2S(O)n(R2). Preferentemente, R4 es halo, OR8, R2-OH, R3-OH, R2-halo, R3-halo, NO2, CN, COnR8, COnR8, CON(R8)2, C(O)N(R8)N(R8)2, C(S)R8, C(S)N(R8)2, SOnN(R8)2, SR8, SOnR8, N(R8)2, N(R8)COnR8, NR8S(O)nR8, NR8C[ = N(R8)]N(R8)2, N(R8)N(R8)COnR8, NR8POnN(R8)2) NR8POnOR8, OC(O)R2, OC(S)R8, OC(O)N(R8)2, OC(S)N(R8)2, OPOn(R8)2. Preferentemente, R5 es OR8, N(R8)2, NHOH, N(R8)COR8, NR8S(O)nR8, NR8C[=N(R8)]N(R8)2, N(R8)N(R8)C(O)R8, NR8POnN(R8)2, NR8POnOR8, R2OH, R3-OH, R2-halo, R3-halo, CN, COnR8; siempre y cuando = 2, R8 no es H; CON(R8)2, C(O)N(R8)N(R8)2, C(S)nR8, C(S)N(R8)2, S(O)nR8, SOnN(R8)2, halo, NO2, SR8, oxo, =N-OH, =N-OR8, =N-N(R8)2, =NR8, =NNR8C(O)N(R8)2, =NNR8C(O)nR8, =NNR8S(O)nN(R8)2, ó = NNR8S(O)p(R8), ó R3. Preferentemente, R6 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de arilo, heteroarilo, R2, R3, halo, OR2, R2OH, R2-halo, NO2, CN, COnR2, C(O)N(R2)2, (O)N(R2)N(R2)2, C(S)R2, C(S)N(R2)2, (O)nN(R2)2, SR2, SOnR2, N(R)2, N(R2)COnR2, NR2S(O)nR2, NR2C[=N(R2)]N(R2)2, N(R2)N(R2)COnR2, NR2POnN(R2)2, NR2POnOR2, OC(O)R2, OC(S)R2, OC(O)N(R2)2, OC(S)N(R2)2, OPOn(R2)2. Preferentemente, R7 es C(O)nR8; siempre y cuando n = 2; R8 no es H; C(S)R8, C(O)N(R8)2, C(S)N(R8)2, S(O)nR8, S(O)nN(R8)2. Preferentemente, R8 es R2, R3 ó R6; y Z es N, O, ó S. En otra modalidad, la presente invención también proporciona compuestos de la misma enlazados en un complejo con formas mutantes tipo naturales resistentes a fármacos de proteasa de VIH-1. Aún en otra modalidad, la presente invención también proporciona una composición que comprende un inhibidor de acuerdo con la presente invención, y un aditivo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Aún en otra modalidad, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de acuerdo con la presente invención y otro agente anti-retroviral. En una modalidad adicional, la presente invención también proporciona una composición que comprende un inhibidor de acuerdo con la presente invención y un segundo inhibidor VIH; Aún en una modalidad adicional, la presente invención también proporciona un inhibidor de acuerdo con la presente invención y un inhibidor de proteasa VIH adicional. Aún en otra modalidad, la presente invención también proporciona un inhibidor de acuerdo con la presente invención y un inhibidor de transcriptasa inversa VIH. Aún en otra modalidad, la presente invención también proporciona un método para tratar a un paciente que padece de infección de VI H , en donde el método comprende administrar al paciente uno o más compuestos y/o composiciones de acuerdo con la presente invención . El paciente puede padecer de una infección de VI H resistente a múltiples fármacos. En otra modalidad, se proporciona un método para inhibir degradación metabólica de un inhibidor de proteasa retroviral en un sujeto que esté siendo tratado con el inhibidor, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad que inhibe la degradación de un compuesto de acuerdo con las modalidades y variaciones. En otras modalidades, X' es: en donde G 1 es N H u O; en donde G2 es CZ" ó N ; en donde Z" es seleccionado del grupo que consiste en halógeno, R2, R3, ó R6; en donde Z"' es seleccionado del grupo que consiste en H ó R2, R3 , R6, halo, haloalquilo, C(R2)2OR, C(R2)2COR, C(R2)2OCOR, C(R2)2CO2R, C(R2)2N(R)2, C(R2)2SR, C(R2)2SOR, C(R2)2SO2R, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR, ROH, R-halo, NO2, CN, CO„R, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[ = N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOpOR; en donde X' es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes, seleccionados cada uno independientemente de (a)-(h) tal como se indica a continuación: (a) OR3, OR6, OR7, OR2; (b) alquilo substituido por R3, R5, R6; (c) C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, y heterociclo, cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de R5; (d) arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, R2, R3, R4, y R6; (e) C3-C7 cicloalquilo substituido por R2, R3, R5, ó R6; (f) CO2H ó R7; (g) NR8R8, NR7R8, NR7R7; y (h) SOnN(R8)2, SOnR7R8, SR8, S(O)nR8; y n es 1 ó 2; R es H o es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo; opcionalmente substituido por halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalcoxi, heteroariloxi, ciano, nitro, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, amino, o mono- ó dialquilamino, mono- ó diarilamino , mono- ó di-cicloalquilamino, mono- ó di-heteroarilamino, alcanoílo, cicloalcanoílo, aroílo, heteroaroílo, carboxamido, mono- ó dialquilcarboxamido, mono- ó diarilcarboxamido, sulfonamido, mono- ó dialquilsulfonamido, mono- ó diarilsulfonamido, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariisulfinilo, ariisulfonilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, hetero aril sulf inilo, heteroarilsulf onilo; R2 es H ó C1 -C6 alquilo; opcionalmente substituido por C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, heterociclo; cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR, ROH, R-halo, NO2, CN , COnR, CON (R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[=N(R)]N(R)2, N (R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR, oxo, =N-OR, =N-N(R)2, = NR, =NNRC(O)N(R)2, =NNRCOnR, =NNRS(O)nN(R)2, o = NNRS(O)n(R); ó R2 es C 1 -C6 alquilo; substituido por arilo o heteroarilo; cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR, ROH , R-halo, NO2, CN, COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, N RC[=N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, N RPOnOR; ó R2 es C 1 -C6 alquilo; opcionalmente substituido por halo, OR, ROH , R-halo, NO2, CN , COnR, CON (R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[=N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR, oxo, = N-OR, =N-N(R)2, =NR, =NN RC(O)N(R)2, =N NRCOnR, = N NRS(O)nN(R)2, ó =NNRS(O)n(R); R3 es C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, ó heterociclo; cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR2, R2-OH , R2-halo, NO2, CN, COnR2, C(O)N(R2)2, C(O)N (R2)N(R2)2, C(S)R2, C(S)N(R2)2, S(O)nN(R2)2, SR2, SOnR2, N (R)2, N(R2)COnR2, NR2S(O)pR2, NR2C[=N(R2)]N (R2)2, N(R2)N(R2)COnR2, NR2POnN(R2)2, NR2POnOR2, oxo, =N-OR2, =N-N(R2)2, =NR2, = NN RC(0)N(R2)2, =NNR2C(O)nR2, =NN R2S(O)nN(R2)2, ó = NN R2S(O)n(R2); R4 es seleccionado del grupo que consiste en halo, OR8, R2-OH , R3-OH , R2-halo, R3-halo, NO2, CN , COnR8, COnR8, CON (R8)2, C(O)N (R8)N(R8)2, C(S)R8, C(S)N(R8)2, SOnN (R8)2, SR8, SOnR8, N(R8)2, N(R8)COnR8, N R8S(O)nR8, N R8C[=N (R8)]N(R8)2, N(R8)N(R8)COnR8, NR8POnN(R8)COnR8, N R8POnN(R8)2, NR8POnOR8, OC(O)R2 , OC(O)R2, OC(S)R8 , OC(O)N(R8)2, OC(S)N(R8)2, y OPOn(R8)2; R5 es seleccionado del grupo que consiste en OR8, N(R8)2, N HOH , N(R8)COR8, NR8S(O)nR8, N R8[=N(R8)] N(R8)2, N(R8)N(R8)C(O)R8, NR8POnN(R8)2, NR8POnOR8, R2OH , R3-OH, R2-halo, R3-halo, CN , COnR8, CON(R8)2, C(O)N(R8)N(R8)2, C(S)nR8, C(S)N(R8)2, S(O)nR8, SOnN(R8)2, halo, NO2, SR8, oxo, = N-OH , =N-OR8, =N-N(R8)2, =NR8, =NNR8C(O)N(R8)2, = NNR8C(O)nR8, =NNR8S(O)nN(R8)2, ó =NNR8S(O)n(R8), ó R3; R6 es arilo o heteroarilo, o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de arilo, heteroarilo, R2, R3, halo, OR2, R2OH , R2-halo, NO2, CN , COnR2, C(O)N(R2)2, C(O)N (R2)2, C(O)N(R2)N(R2)2, C(S)R2, C(S)N(R2)2, S(O)nN (R2)2, SR2, SOnR2, N(R)2, N(R2)COnR2, NR2S(O)nR2, NR2C[ = N (R2)]N(R2)2, NR2POnN(R2)2, NR2POnOR2, OC(O)R2, OC(S)R2, OC(O)N(R2)2, OC(S)N(R2)2, OPOn(R2)2; R7 es seleccionado del grupo que consiste en C(O)nR8, C(S)R8, C(O)N(R8)2, C(S)N (R8)2, S(O)nR8, y S(O)nN(R8)2; R8 es R2 , R3, ó R6; R9 es alquilo opcionalmente substituido por R3, R5, R6; C2- C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, y heterociclo, cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OR2, C(O)N (R2)2, S(O)nN (R2)2, CN , SR2, SOpR2, COR2, CO2R2, ó NR2C(O)R2, R5, y R7 ; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en R2, R3, R4, y R6; C3-C7 cicloalquilo opcionalmente substituido por R2, R3, R5, R6; CO2H ó R7; N R3R3, NR6R6, N R7R7, CR3R6, NR6R7, N R3R7, NR2R3, NR2R6, N R2R7, N R2R2, SOnN(R8)2, SOnN R7R8, SR8. S(O)nR8; y n es 1 ó 2; SOnN(R2)2, SOnN(R3)2, SOnN(R6)2, SOnN(R7)2, SOnN R2R3, SOnN R2R6, SOnN R3R6, SOnN R3R7, SOnNR6R7; S(O)mR2, S(O)mR3, S(O)mR6; y m es 0, 1 , ó 2; y cada n es independientemente 1 ó 2. En otra modalidad , X' es seleccionado de: en donde los grupos son opcionalmente substituidos con uno o más de los siguientes grupos: oxo, halo, OR3, OR6, OR7, OR2 siempre que R2 no sea H ó alquilo no substituido; alquilo opcionalmente substituido por R3, R5, R6 siempre que R5 no sea halo; C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalq uenilo, y heterociclo, cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de R5; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, R2, R3, R4, y R6; C3-C7 cicloalquilo substituido por R2, R3, R5, R6; siempre que R2 no sea H; CO2H ó R7; siempre que R8 no sea H ó alquilo no substituido; NR8R8, NR7R8, NR7R7; siempre que R8 no sea H ó alquilo no substituido; y SOnN(R8)2, SOnNR7R8, SR8, S(O)nR8, siempre que R8 no sea H o metilo; y n es 1 ó 2. En las modalidades antes descritas Z"' puede ser H y Z" puede ser CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2OR, CH2NH2, CH2N(R)2, CH2N(R)COR ó CH2N(R)CO2R. R puede ser H ó alquilo. En las modalidades descritas anteriormente, Z" puede ser H y Z"' puede ser seleccionado del grupo que consiste en H, C(R2)2-halo, C(R2)2R, C(R2)2OR, C(R2)2COR, C(R2)2OCOR, C(R2)2CO2R, C(R2)2N(R)2, C(R2)2SR, C(R2)2SOR, C(R2)2SO2R, C(R2)2N(R)COnR, C(R2)2NRS(O)nR, C(R2)2NRC[=N(R)]N(R)2, C(R2)2N(R)N(R)COnR, C(R2)2C(S)R, C(R2)2C(S)N(R)2, y C(R2)2SOnN(R)2. En modalidades específicas, Z"' puede ser seleccionado del grupo que consiste en H, Me, CH2OH, CH2OAc, CH2OMe, CH2NHiPr, CH2NH2, CH2S(O)Bu, CH2S-iPr, CH20COtBu, CH2NHCH2CH2OMe, CH2NHCOiPr, CH2NHCOPh, CH2NHCO2Pr, CH2NHCOMe, CH2-4-morfolino, CH2-1-piperidino, CH2NHBoc, CH2NHC02Et, CH2NHCOEt, CH2NHSO2iPr, CH2NHCbz, CH2NH(CH2)2-2-piridilo, CH2N HCO-3-piridilo, CH2N HCOCH2SCH2Ph , CH2N HCOCH2S(O)CH2Ph, CH2N HCO-2-furanilo, CH2N(CO2Et)CH2CH2OMe, N HCH(Me)CO2Et, CH2NHSO2Et, CH2NHSO2Me, CH2N MeSO2Me, CH2NMeTs, CH2NHCO2iPr, CH2OCOiPr, CH2-1 -imidazole, CH2NHCH2CH2SEt, CH2N((CH2)2OMe)SO2Et, CH2NHCH2CF2CF3, CH2N HCH2CF3, CH2N HCH2CH2OPh , CH2NH BU , CH2N HCH2Ph, CH2SCH2CF3, CH2NHCOCF3, CH2NHciclopentilo, CH2NHCH2CH2NHBoc, CH2NH(CH2)3-1 -pirroIidin-2-ona, CH2NHCH2ciclohexilo, CH2N HCH2-2-piridilo, CH2NHCH2-4-(2-metiltiazole), CH2SO2Me, CH2NHCOCF2CF3, CH20CH2CF3, CH2N(Ac)CH2CF3, y CH2NHCH2-5-benzofuranilo.

El inhibidor puede ser seleccionado del grupo de compuestos de las figuras 1 a 3. La presente invención también proporciona un compuesto tal como se describió anteriormente, enlazado en un complejo con formas mutantes tipo naturales resistentes a fármacos de proteasa de VI H-1 . La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un inhibidor tal como se describió anteriormente, y un aditivo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición también puede comprender otro agente anti-retroviral, tal como un segundo inhibidor VI H. El inhibidor VI H adicional puede ser un inhibidor de proteasa VI H y/o un inhibidor de transcriptasa inversa VI H . La presente invención también proporciona un método para tratar a pacientes que padecen infección VI H , por ejemplo infección VI H resistente a múltiples fármacos, en donde el método comprende administrar al paciente un compuesto o composición tal como se describió anteriormente. 25. Un método de tratamiento tal como se describe en la reivindicación 24 en donde el paciente padece de a. La presente invención proporciona además el método para inhibir la degradación metabólica de un inhibidor de proteasa retroviral en un sujeto que está siendo tratado con el inhibidor, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad que inhibe la degradación de un compuesto tal como se describe anteriormente. El compuesto puede ser administrado substancialmente en forma contemporánea con el inhibidor y/o antes de la administración del inhibidor. La presente invención también proporciona inhibidores de proteasa de VI H que tienen la estructura: en donde cada R2 puede ser el mismo o diferente, y R2 es H ó C 1 -C6 alquilo; opcionalmente substituido por C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, heterociclo; cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR, ROH, R-halo, NO2, CN, COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[=N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOpOR, oxo, =N-OR, =N-N(R)2, =NR, =NNRC(O)N(R)2, = NNRCOpR, =NNRS(O)nN(R)2, ó =NNRS(O)n(R); ó R2 es C1-C6 alquilo; substituido por arilo o heteroarilo; cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR, ROH, R-halo, NO2, CN, COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[=N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR; ó R2 es C1-C6 alquilo opcionalmente substituido por halo, OR, ROH, R-halo, NO2, CN, COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[=N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR, oxo, = N-OR, =N-N(R)2, =NR, =NNRC(O)N(R)2, =NNRCOnR, = NNRS(O)nN(R)2, ó =NNRS(O)n(R); y en donde D' es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo, y es opcionalmente substituido por alquilo, halo, nitro, ciano, CF3, halo-C1-C6 alquilo, O-alquilo, ó S-alquilo. Tal como se utiliza en la presente invención, los derivados farmacéuticamente aceptables de un compuesto ¡ncluyen sales, esteres, éteres de enol, esteres de enol, acétales, cetales, ortoésteres, hemiacetales, hemicetales, solvatos, hidratos, tautómeros, o profármacos de los mismos. Dichos derivados pueden prepararse fácilmente a través de un experto en la técnica utilizando métodos conocidos para la derivación . Los compuestos producidos pueden ser administrados a animales o humanos sin efectos tóxicos substanciales y son ya sea farmacéuticamente activos o son profármacos. Las sales farmacéuticamente aceptables ¡ncluyen , pero no se limitan a, sales de amina, tales como pero sin limitarse a N . N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, amonia, dietanolamina, y otras hidroxilalquilaminas, etilenodiaminas, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfen etilamina, 1 -para-clorobencil-2-pirrolidin-1 '-ilmetil-bencimidazole, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris(hidroximetil)aminometano; sales de metal álcali tales como pero sin limitarse a litio, potasio y sodio; sales de metal de tierra alcalina, tales como pero sin limitarse a bario, calcio y magnesio; sales de metal de transición tales como pero sin limitarse a zinc; y otras sales de metal, tales como pero sin limitarse a fosfato, hidrógeno de sodio y fosfato disódico; y también incluyendo pero sin limitarse a, nitratos, boratos, metanosulfonatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, sales de ácidos minerales, tales como pero sin limitarse a, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos tales como pero sin limitarse a acetatos, trifluoroacetatos, maleatos, oxalatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos, y fumaratos. Los esteres farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, y esteres heterociclilo de grupos ácidos, incluyendo pero sin limitarse a ácidos carboxíllcos, ácidos fosfóricos, ácidos succínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos, y ácidos borónicos. Los éteres de enol farmacéuticamente aceptables incluyen , pero no se limitan a, derivados de la fórmula C = C(OR), en donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo , heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo o heterociclilo. Los esteres de enol farmacéuticamente aceptables incluyen , pero no se limitan a, derivados de la fórmula C = C(OC(O)R) en donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, o heterociclilo. Los solvatos farmacéuticamente aceptables e hidratos son complejos de un compuesto con uno o más solventes o moléculas de agua, o de 1 hasta aproximadamente 1 00 o de 1 hasta aproximadamente 10, o de 1 hasta aproximadamente 2, 3, ó 4, solventes o moléculas de agua. Tal como se utiliza en la presente invención, un profármaco es un compuesto que, al momento de la administración in vivo, es metabolizado por uno o más pasos o procesos o convertido de otra forma a la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, el compuesto farmacéuticamente activo es modificado de modo que el compuesto activo será regenerado mediante procesos metabólicos. El profármaco puede ser diseñado para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para cubrir efectos secundarios o toxicidad , para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades del mismo. En virtud del conocimiento de los procesos farmacodinámicos y metabolismo del fármaco in vivo, los expertos en la técnica, una vez que se conoce el compuesto farmacéuticamente activo, pueden diseñarse fármacos del compuesto (ver por ejemplo la publicación de Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach , Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392). Tal como se utiliza en la presente invención , los profármacos incluyen fosfonatos. También incluidos en la presente solicitud existen uno o más de los diversos polimorfos de los compuestos. Un compuesto cristalino que se describe en la presente solicitud , puede tener un solo polimorfo o múltiples polimorfos, y estos polimorfos están proyectados para estar incluidos como compuestos de la presente invención . Asimismo, en donde se observa un solo polimorfo, el polimorfo puede cambiar o convertirse internamente a uno o más diferentes polimorfos, y dicho polimorfo o mezclas de polimorfos están incluidas en la presente solicitud. Quedará entendido que los compuestos aquí proporcionados pueden contener centros quirálicos. Dichos centros quirálicos pueden tener ya sea la configuración (R) ó (S), o pueden ser una mezcla de las mismas. Por lo tanto, los compuestos aquí proporcionados pueden ser enantioméricamente puros, o pueden ser mezclas estereoisoméricas o diastereoméricas. En el caso de residuos de aminoácido, dichos residuos pueden tener la forma ya sea L-ó D-. La configuración para residuos de aminoácido que ocurren naturalmente generalmente es L. Cuando no se especifica el residuo tiene la forma L. Tal como se utiliza en la presente invención , el término "aminoácido" se refiere a aminoácidos-A que son racémicos o de la configuración ya sea -D ó -L. La designación "d" que precede una designación de aminoácido (por ejemplo, dAla, dSer, dVal , etc.) se refiere al isómero-D del aminoácido. La designación "di" que precede una designación de aminoácido (por ejemplo, dlPip) se refiere a una mezcla de isómeros-L -D del aminoácido. Quedará entendido que los centros quirálicos de los compuestos aquí proporcionados pueden pasar por epimerización in vivo. Por lo tanto, un experto en la técnica reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente, para compuestos que pasan por epimerización in vivo, para la administración del compuesto en su forma (S). También quedará entendido que los compuestos aquí proporcionados pueden tener formas tautoméricas. Todas de dichas formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de la presente descripción. Por ejemplo, un 3-enamino-2-oxindole en donde el grupo amino de la enamina tiene un substituyente de hidrógeno, tiene la forma tautomérica de un 3-imino-2-hidroxi-indole. El término "alquilo", solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o cadena ramificada que contiene un número especificado de átomos de carbono, o en donde no se especifica ningún número, preferentemente desde 1 hasta aproximadamente 15, y más preferentemente desde 1 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, seg-butilo, ter-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo, y similares. El término "alquenilo", solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático mono- ó poli-insaturado de cadena recta o cadena ramificada que contiene un número especificado de átomos de carbono, o en donde no se especifica un número, preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono y más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales de alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, E- y Z-propenilo, isopropenilo, E- y Z-butenilo, E- y Z-isobutenilo, E- y Z-pentenilo, E- y Z-hexenilo, E,E-, E,Z-, Z-E, y Z,Z-hexadienilo, y similares. El término "alquenilo" solo o en combinación con otro término, se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene uno o más enlaces triples que contienen un número especificado de átomos de carbono, o cuando no se especifica un número, preferentemente de 2 . hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, propinilo, propargilo, butinilo, pentinilo, y similares. El término "alcoxi", se refiere a un radical de éter de alquilo, en donde el término "alquilo" se define anteriormente. Los ejemplos de radicales de éter de alquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi , isobutoxi , seg-butoxi, ter-butoxi, y similares. El término "arilo" solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical aromático carbocíclico (tal como fenilo o naftilo) que contiene un número especificado de átomos de carbono, preferentemente de 6 a 15 átomos de carbono, y más preferentemente de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi (por ejemplo, metoxi), nitro, halógeno (por ejemplo cloro), amino, carboxilato e hidroxi. Los ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, p-tolilo, 4-hidroxifenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, y similares. El término "aralquilo" solo o en combinación con, significa un radical alquilo tal como se definió anteriormente, en el cual un átomo de hidrógeno es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, y similares. El término "carbonilo de aralcoxi" solo o en combinación, significa un radical de la fórmula -C(O)-O-aralquilo, en donde el término "aralquilo" tiene el significado proporcionado anteriormente. Un ejemplo de un radical aralcoxicarbonilo es benciloxicarbonilo. El término "ariloxi" solo o en combinación , significa un radical de la fórmula aril-O-, en donde el término "arilo" tiene el significado proporcionado anteriormente. El término "alcanoílo", solo o en combinación, significa un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico, cuyos ejemplos incluyen acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo, y similares. El término "ariloxialcanoílo" significa un radical acilo de la fórmula aril-O-alcanoílo, en donde el arilo y alcanoílo tienen el significado proporcionado anteriormente. El término "aralcanoílo" significa un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico substituido con arilo tal como fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinamoílo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidrocinamoílo, 4-aminohidrocinamoílo, 4-fenilbutirilo, (l -naftil)-acetilo, 4-clorohidrocinamoílo, 4-aminohidrocinamoílo, 4-metoxihidrocinamoílo, y similares. El término "aroílo" significa un radical acilo derivado de un ácido carboxílico aromático. Los ejemplos de dichos radicales incluyen ácidos carboxílicos aromáticos, un ácido benzoico o naftoico opcionalmente substituido tal como benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-carboxibenzoílo, 4-benciloxicarbonil)-benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, 6-carboxi-2-naftoílo, 6-(benciloxicarbonil)-2-naftoílo, 3-benciloxi-3-naftoílo, 3-hidroxi-2-naftoílo, 3-(benciloxiformamido)-2-naftoílo, y similares. El término "aminocarbonilo" solo o en combinación, significa un grupo carbonilo substituido con amino (carbamoílo) derivado de un ácido carboxílico substituido con amino en donde el grupo amino puede ser un grupo amino primario, secundario o terciario que continúa con substituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo, arílo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y similares.

El término "aminoalcanoílo" significa un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico substituido con amino, en donde el grupo amino puede ser un grupo amino primario, secundario o terciario que contiene substituyentes seleccionados del grupo que consiste en radicales de hidrógeno, cicloalquilo, y similares, cuyos ejemplos incluyen N,N-dimetilaminoacetilo y N-bencilaminoacetilo. El término "carbociclo" se refiere a un anillo de carbono de 3 a 8 miembros estable no aromático, el cual puede ser saturado, monoinsaturado o poli-insaturado. El carbociclo puede adherirse a cualquier átomo de carbono endocíclico el cual da como resultado una estructura estable. Los carbociclos preferidos tienen de 5 a 7 carbonos. El término "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo el cual contiene desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono y es cíclico. Los ejemplos de dichos radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y similares. El término "cicloalquilalquilo" significa un radical alquilo tal como se definió anteriormente, el cual es substituido por un radical cicloalquilo que contiene desde aproximadamente hasta aproximadamente 8, preferentemente desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 6, átomos de carbono. El término "cicloalquilcarbonilo" significa un grupo acilo derivado de un ácido cicloalcanocarboxílico monocíclico puenteado, tal como ciclopropancarbonilo, ciclohexancarbonilo, adamantancarbonilo, y similares, o de un ácido cicloalcanocarboxílico monocíclico fusionado con benz el cual es opcionalmente substituido, por ejemplo, por alcanolamino, tal como 1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftoílo, 2-acetamid o- 1 ,2, 3, 4-tetrah id ro-2-naftoílo. El término "cicloalquilalcoxicarbonilo" significa un grupo acilo derivado de un ácido cicloalquilalcoxicarboxílico de la fórmula cicloalquilalquilo-O-COOH , en donde cicloalquilalquilo tiene el significado proporcionado anteriormente. El término "heterociclilo" y "heterociclo" se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros estable, o a un anillo heterocíclico bicíclico de 8 a 1 1 miembros, el cual es ya sea saturado o parcialmente insaturado, y el cual puede ser benzofusionado si es monocíclico y el cual es opcionalmente substituido en uno o más átomos de carbono por halógeno, alquilo, alcoxi , oxo y similar, y/o un átomo de nitrógeno secundario (por ejemplo, -NH-) mediante alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo, o un átomo de nitrógeno terciario (por ejemplo +N-) mediante óxido y el cual está adherido a través de un átomo de carbono. Cada heterociclo consiste en uno o más átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre. Tal como se utiliza en la presente invención , los términos "heteroátomos de nitrógeno y azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Un radical heterociclilo puede adherirse a cualquier carbono endocíclico o heteroátomo que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los heterociclos preferidos incluyen heterociclos monocíclicos de 5 a 7 miembros y heterociclos bicíclicos de 8 a 10 miembros. Los ejemplos de dichos grupos son imidazolinoílo, imidazolidinilo, indazolinoílo, perhidropiridazilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperídinilo, pirazolinilo, piperazinilo, morfolonilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tiamorfolinilo-sulfona, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxolilo, dioxinilo, benzodioxolilo, ditiolilo, tetrahidrotienilo, sulfolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetrah id rofurod ¡hid rofu ran i lo, tetrahidropiranodihidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidrofurofuranilo, y tetrahidropiranofuranilo. El término heteroarilo se refiere a heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 a 6 miembros ó bicíclicos de 8 a 11 miembros estables, en donde los heterociclos son tal como se definió anteriormente. Los ejemplos sin limitación de dichos grupos incluyen imidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, indazolilo, piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piranilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, carbolinilo, tetrazolilo, benzofuranoílo, tiamorfolinilo-sulfona, oxazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furazanilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxatiolilo. El término "heterociclilalcanoílo" es un radical acilo derivado de un ácido carboxílico de alcano substituido con heterociclilo, en donde el heterociclilo tiene el significado proporcionado anteriormente. El término "heterocicliloxicarbonilo" significa un grupo acilo derivado de heterociclil-O-COOH, en donde heterociclilo es como se definió anteriormente. El término "heterociclilalcoxicarbonilo" significa un radical acilo derivado de alcano-O-COOH substituido con heterociclilo en donde el heterociclilo tiene el significado proporcionado anteriormente. El término "heteroariloxicarbonilo" significa un radical acilo derivado de un ácido carboxílico representado por heteroarilo-O- COOH, en donde heteroarilo tiene un significado que se proporcionó anteriormente. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término haloalquilo significa un alquilo con uno o más de sus hidrógenos reemplazados por halógeno. Haloalquilo también incluye grupos perhaloalquilo o grupos alquilo parcialmente hidrogenados que incluyen por ejemplo grupos halo-C1-C6 alquilo. Los ejemplos no exclusivos de haloalquilos incluyen -CF3, -CF2CF3, -CH2CF3, y similares. El término "tioalquilo" significa un radical alquilo que tiene al menos un átomo de azufre, en donde alquilo tiene el significado que se proporcionó anteriormente. Un ejemplo de tioalquilo es CH3SCH3. El sulfóxido y la sulfona correspondientes de este tioalquilo, son CH3S(O)CH3 y CH3S(O)2CH3, respectivamente. A menos que se exprese lo contrario, los términos "-SO2-" y "-S(O)2-", tal como se utilizan en la presente ¡nvención, se refieren a una sulfona o derivado de sulfona (por ejemplo ambos grupos adheridos enlazados a la S), y no un éster de sulfinato. El término "substituido", ya sea precedido o no, por el término "opcionalmente" y las substituciones contenidas en las fórmulas de la presente invención, se refieren al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura determinada, con el radical de un substituyente especificado. Los ejemplos de substituyentes, incluyen, pero no se limitan a, grupos aldehido, alifáticos, (C1 -10)alquilo, (C1 -10) alquileno, amino, amida, arilo, bicicloalquilo, carboxilo, grupo carbonilo, grupo éster, halo, oxo, hidroxi, nitro, y similares. Asimismo, cada uno de los substituyentes puede ser substituido en forma adicional. Cuando más de una posición en una estructura determinada puede ser substituida con más de un substituyente seleccionado de un grupo especificado, los substituyentes pueden ser ya sea los mismos o diferentes en cada posición (por ejemplo, la porción -N(R2)(R2)). Normalmente, cuando una estructura puede ser opcionalmente substituida, se prefieren 0 a 3 substituciones, y 0 a 1 substituciones son las más preferidas. Los substituyentes más preferidos son aquéllos que aumentan la actividad inhibidora de proteasa o la actividad antiviral intracelular en células de mamífero permisivas o líneas celulares de mamífero in mortalizadas, o que aumentan la capacidad de suministro aumentando las características de solubilidad o mejorando los perfiles farmacocinéticos o farmacodinámicos tal como se compara con el compuesto no substituido. Las combinaciones de substituyentes y variables considerados en la presente invención , son únicamente aquéllos que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable" tal como se utiliza en la presente invención , se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y administración a un mamífero a través de métodos conocidos en la técnica. Normalmente, dichos compuestos son estables a una temperatura de 40°C o menor, en la ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. La presente invención también considera la cuaternización de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos aquí descritos. Este nitrógeno básico puede ser cuaternizado con agentes conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, haluros de alquilo inferiores, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y cloruro de butilo; sulfatos de dialquilo que incluyen sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo; y haluros de aralquilo que incluyen bromuros de bencilo y fenetilo. Los productos de agua o aceite solubles o dispersibles pueden ser obtenidos mediante dicha cuaternización . Tal como se utiliza en la presente invención, los compuestos de la misma, incluyendo los compuestos de la fórmula l , se definen para incluir derivados farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. Un "derivado farmacéuticamente aceptable o profármaco" significa cualquier sal, éster, sal de un éster, u otro derivado de un compuesto de la presente invención farmacéuticamente aceptable, el cual al momento de la administración a un receptor, tiene la capacidad de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o un metabolito o residuo inhibidoramente activo del mismo. Los derivados o profármacos particularmente favorecidos son aquéllos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de la presente invención , o cuando dichos compuestos se administran a un mamífero (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado en forma oral más fácilmente absorbido en la sangre) o el cual aumenta el suministro del compuesto de origen a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) con relación a las especies de origen . Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen metal álcali (por ejemplo sodio), metal de tierra alcalina (por ejemplo mag nesio), sales de amonio y N-(C?.4alq uilo)4+. Los compuestos de la presente invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto ocurren como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Todas de dichas formas isoméricas de estos compuestos incluyen de manera expresa en la presente invención . Cada carbono estereogénico puede tener la configuración R ó S . Aunque los compuestos específicos ejemplificados en esta solicitud pueden ilustrarse en una configuración estereoquímica particular, los compuestos que tienen ya sea estereoquímica puesta en cualquier centro quirálico determinado o mezclas de los mismos, también están considerados. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los métodos sintéticos establecidos, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 6,31 9,946 de Hale y Asociados, y en la publicación J. Med. Chem. 36, 288-291 (93), cuyas descripciones están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia, junto con los procedimientos del tipo que se describe más adelante. Se puede utilizar una síntesis representativa cuando se preparen variaciones de X'. Aquí en lugar de ser sulfonilado, el alcohol amino 2 puede ser protegido-N a través de un grupo que no es eliminado al eliminar P, por ejemplo P es Boc y P' es carbobenciloxi. El 7 protegido con di posteriormente es desprotegido para proporcionar 8, el cual se hace reaccionar como se indicó anteriormente para proporcionar 9. Después de la desprotección de 9, se pueden introducir varios grupos X' a través de los derivados de sulfonilo activados en una forma similar como la descrita anteriormente.

U n ejemplo de una síntesis de X, con un tercer anillo fusionado se muestra a continuación . Este sistema tricíclico olefínico ya ha sido descrito en la publicación de McElvarin y Asociados, JACS77, 5601 (1955). La adición de agua anti-Markownikov que atraviesa el enlace doble utilizando condiciones estándar, puede proporcionar el alcohol objetivo. No es de asombrar que estos autores mostraron que el sistema tricíclico no substituido tiene estabilidad de ácido inusual, lo cual puede ayudar a prolongar la actividad de nuestros compuestos objetivo.

La síntesis del sistema biciclo[2.2.0] puede proceder en un modo similar tal como el que se describe en la publicación de J . O. C. 52, 5305 (1987) para un análogo homólogo. R puede ser ya sea H ó un grupo de protección tal como bencilo, que puede ser eliminado subsecuentemente bajo condiciones estándar. Se puede utilizar ácido prótico (por ejemplo toluenosulfónico) o de Lewis (por ejemplo, triflato de escandio) para la condensación.

La síntesis de un fósforo representativo contiene el biciclo aquí descrito. Se ha descrito una química similar en la publicación de Arnold y Asociados, In Ang. Chem. 70, 539 (1958) y Dankiewicz y Asociados, en JACS 101, 7712 (1979). El grupo R en el objetivo muestra ser ya sea H o un grupo de protección, tal como bencilo que puede ser eliminado subsecuentemente. Los métodos sintéticos adicionales para preparar los compuestos de la presente invención se proporcionan a continuación. Composiciones farmacéuticas Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos. I ncluidos entre dichas sales, se encuentran por ejemplo las siguientes: acetato , adipato , alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfonato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato , lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen una sal con una base inorgánica, base orgánica, ácido inorgánico, ácido orgánico, o aminoácido base o ácido. Las bases inorgánicas las cuales forman las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención, incluyen metales álcali tales como sodio o potasio, metales de tierra alcalina tales como calcio y magnesio o aluminio, y amonia. Las bases orgánicas que forman las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención ¡ncluyen trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamína, diciclohexilamina. Los ácidos inorgánicos que forman las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen ácido clorhídrico, ácido borhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados para formar la sal incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico. Los aminoácidos base para formar la sal incluyen arginina, lisina, y ornitina. Los aminoácidos de ácido que forman la sal incluyen ácido aspártico y ácido glutámico. La presente invención también contempla composiciones que pueden ser administradas en forma oral o no oral, en la forma, por ejemplo, de granulos, polvos, tabletas, cápsulas, jarabes, supositorios, inyecciones, emulsiones, elíxires, suspensiones, o soluciones, mezclando estos componentes efectivos en forma individual o simultánea, con vehículos, excipientes, enlazadores, diluyentes o similares farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de individuos infectados con VI H y para la profilaxis de estos individuos. La presente invención puede ser útil en el tratamiento de mamíferos infectados con viruses cuya existencia es transmitida, por, o que depende de, la enzima de proteasa. Las condiciones que pueden ser evitadas o tratadas con los compuestos de la presente invención , especialmente condiciones asociadas con VI H y otros retroviruses patogénicos incluyen SI DA, complejo relacionado con SI DA (ARC), linfadenopatía generalizada progresiva (POL), así como enfermedades CNS crónicas originadas por retroviruses, tales como, demencia transmitida por VIH y esclerosis múltiple. Como una formulación sólida para administración oral, la composición de la presente invención puede estar en la forma de polvos, granulos, tabletas, pildoras y cápsulas. En estos casos, los compuestos de la presente invención pueden mezclarse con al menos un aditivo, por ejemplo, sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, manitol, maltitol, dextrano, almidón, ágar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros sintéticos o semisintéticos y glicéridos. Estas formulaciones pueden contener, como en casos convencionales, aditivos adicionales, por ejemplo, un diluyente inactivo, un lubricante tal como estearato de magnesio, un conservador tal como parabeno o ácido sódico, un antioxidante tal como ácido ascórbico, tocoferol o cisteína, un desintegrador, un enlazador, un agente de engrosamiento, un regulador, un edulcorante, un agente de saborización y un agente de perfume. Las tabletas y pildoras pueden prepararse además con recubrimiento entérico. Tal como se utiliza en la presente ¡nvención, el término "no oral" incluye inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyecciones intramusculares, inyección ¡ntraperitoneal o instilación. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas inyectables estériles o suspensiones en aceite pueden prepararse a través de procedimientos conocidos en los campos respectivos, utilizando un dispersante o agente de humectación y agente de suspensión adecuados. Las inyecciones estériles pueden ser, por ejemplo, una solución o una suspensión la cual se prepara con un diluyente no tóxico que se puede administrar en forma no oral, tal como una solución acuosa, o con un solvente que se pueda emplear para inyección estéril. Los ejemplos de vesículas utilizables o solventes aceptables incluyen agua, solución de Ringer, y una solución salina acuosa isotónica. Además, normalmente se puede emplear un aceite no volátil estéril como solvente o agente de suspensión. Un aceite no volátil y un ácido graso se pueden utilizar para este propósito, incluyendo aceite de ácido graso o ácido graso natural, sintético o semisintético, y mono ó di ó triglicéridos naturales o sintéticos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser formuladas para aerosol o inhalación nasal y pueden prepararse como soluciones en solución salina, y alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción, fluorocarbonos o agentes de solubilización o dispersión. Los supositorios rectales pueden ser preparados mezclando el fármaco con un vehículo adecuado, por ejemplo, manteca de cocoa y polietilenglicol, el cual está en el estado sólido a temperaturas ordinarias, y en estado líquido a temperaturas en los tubos intestinales y se fusiona para liberar el fármaco. Los ejemplos de preparaciones de líquido para administración oral incluyen emulsiones, jarabes, elíxires, suspensiones, y soluciones farmacéuticamente aceptables, las cuales pueden contener un diluyente inactivo, por ejemplo, agua. La composición farmacéutica puede ser formulada fácilmente para administración tópica con un ungüento adecuado que contiene uno o más compuestos de la presente ¡nvención suspendidos o disueltos en un vehículo, el cual ¡ncluye aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, un compuesto de polioxietilenpolioxipropileno, cera emulsificante y agua. Además, las formulaciones tópicas pueden formularse con una loción o crema que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo. Los vehículos adecuados incluyen aceite mineral , monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de esteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las dosificaciones de los compuestos de la presente ¡nvención dependen de la edad, peso corporal , condiciones de salud en general, sexo, dieta, intervalos de dosis, rutas de administración, rangos de excreción , combinaciones de fármacos y condiciones de las enfermedades tratadas, tomando en consideración estos y otros factores necesarios. Generalmente, los niveles de dosificación de entre aproximadamente 1 0 µg por día hasta aproximadamente 5,000 mg por día, preferentemente entre aproximadamente 100 mg por día hasta aproximadamente 1 ,000 mg por día del compuesto son útiles en la prevención y tratamiento de la infección viral , incluyendo infección de VI H . Normalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención serán administradas desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 veces al día o como alternativa, en una infusión continua. Dicha administración puede utilizarse como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales de veh ículo para producir una forma de dosificación simple, variarán dependiendo del huésped tratado y el modo de administración en particular. Una preparación típica contendrá desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). Preferentemente, dichas preparaciones contienen desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% de compuesto activo. Aunque estas dosificaciones fluctúan, se pueden ajustar mediante una base de unidad necesaria dividiendo una dosis diaria, tal como se describió anteriormente, las dosis serán elegidas dependiendo de las enfermedades que serán tratadas, condiciones de dichas enfermedades, la edad , peso corporal, condiciones de salud en general, sexo, dieta del paciente que esté siendo tratado, intervalos de dosis, rutas de administración, rango de excreción y combinaciones de fármacos, tomando en consideración estos y otros factores necesarios. Por ejemplo, una preparación típica contendrá desde aproximadamente .05% hasta aproximadamente 95% del compuesto activo (p/p).

Preferentemente dichas preparaciones contienen desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 80% del compuesto activo. La dosis de unidad deseada de la composición de la presente invención, se administra una vez o múltiples veces al día. Por consiguiente, una modalidad preferida de la presente invención también contempla composiciones y formulaciones que comprenden uno o más de los compuestos de la presente invención en combinación con uno o más de otros inhibidores de proteasa VI H , inhibidores de transcriptasa inversa o inhibidores de transcriptasa inversa sin nucleósido. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente no infectado o infectado con VIH ya sea como un agente simple o una terapia de combinación con otros agentes anti-virales que interfieren con el ciclo de réplica de VI H , con el objeto de incrementar el efecto terapéutico de estos compuestos. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención , y otro compuesto anti-retroviral tal como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o en secuencias en el tratamiento de infecciones retrovirales, en particular, en el tratamiento de infecciones con retroviruses resistentes a múltiples fármacos. Por lo tanto, para combatir o tratar infecciones VI H, o la infección y enfermedad asociada con infecciones VI H , tal como Síndrome de I nmunodeficiencia Adquirida (SI DA) o complejo relacionado con SI DA (ARC), los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en conjunto en combinación, por ejemplo, con inhibidores de enlace, tales como, por ejemplo, sulfato de dextrano, suramida, polianiones, CD4 soluble, PRO-542, BMS-806; inhibidores de fusión , tales como por ejemplo, T20, T1249, 5-helix, D-péptido ADS-Ji; inhibidores de enlace de co-receptor tal como por ejemplo AM D 31 00, AM D-3465, AMD7049, AM D3451 (Bicyclams), TAK 779; inhibidores SHC-C (SCH351 125), SHC-D, PRO-140RT, tales como, por ejemplo, foscarnet y profármacos; nucleótidos RTIs, tales como, por ejemplo, AZT, 3TC, DDC, DDI , D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC, DPC 817; nucleótidos RTIs, tales como por ejemplo PMEA, PMPA (tenofovir); NNRTI s, tales como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, 8 y 9-C 1 TIBO (bivirapina), lovirida, TMC-125, dapivirina, MKC-442, UC 781 , UC 782, Capravirina, DPC 961 , DPC963, DPC082, DPC083, calanolida A, SJ-1 366, TSAO, TSAO 4"-desaminada, MV150, MV026048; inhibidores RNAse H , tales como, por ejemplo, SPI 093V, PD 126338; inhibidores TAT, tales como, por ejemplo, RO-5-3335, K12, K37; inhibidores de integrasa tales como, por ejemplo, L 708906, L 731988, S-1360; inhibidores de proteasa, tales como por ejemplo amprenavir y profármaco GW908, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 18631 6, atazanavir, DPC 681 , DPC 684, tipranavir, AG 1776, mozenavir, GS3333, KNI-413, KN I-272, L754394, L756425, LG- 71350, PD 161374, PD173606, PD177298, PD 178390, PD 178392, PNU 140135, TMC1 14, ácido maslínico, U-140690; inhibidores de glucosilación, tales como, por ejemplo, castanoespermina y desoxinojirimicina. La combinación en algunos casos puede proporcionar un efecto sinérgico, mediante lo cual la inefectividad viral y sus síntomas asociados pueden ser prevenidos, reducirse substancialmente p eliminarse completamente. Los compuestos de la presente invención , también pueden administrarse en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo bropirimina, anticuerpo de interferón alfa anti-humano, I L-2, encefalina de metionina, interferón alfa, HE-2000, y naltrexona) con antibióticos (por ejemplo, isotiorato de pentamidina) citocinas (por ejemplo, Th2), moduladores de citocinas, quimiocinas o receptores de los mismos (por ejemplo, CCR5) u hormonas (por ejemplo hormona de crecimiento) para aminorar, combatir o eliminar infección HI M y sus síntomas. Dicha terapia de combinación en formulaciones diferentes, se puede administrar en forma simultánea, por separado o en secuencias. Como alternativa, dicha combinación puede administrarse como una sola formulación , mediante lo cual los ingredientes activos son liberados de la formulación en forma simultánea o por separado. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con moduladores del metabolismo que sigue la aplicación del fármaco a un individuo. Estos moduladores ¡ncluyen compuestos que interfieren con el metabolismo en citocromo, tal como citocromo P450. Algunos moduladores inhiben P450. Se sabe que existen varias isoenzimas del citocromo P450, una de las cuales es citocromo P450 3A4. Ritonavir es un ejemplo de un modulador de metabolismo mediante el citocromo P450. Dicha terapia de combinación en diferentes formulaciones, puede administrarse en forma simultánea, por separado o en secuencias. Como alternativa, dicha combinación puede administrarse como una sola formulación, mediante lo cual los ingredientes activos son liberados de la formulación en forma simultánea o por separado. Dicho modulador puede administrarse en la misma proporción o una proporción diferente que el compuesto de la presente invención. Preferentemente, la proporción de peso de dicho modulador versus un compuesto de la presente invención (modulador: compuesto de la presente invención) es 1:1 ó menor, más preferentemente la proporción es 1:3 ó menor, en forma adecuada la proporción es 1:10 ó menor, en forma más adecuada la proporción es 1:30 ó menor. Con el objeto de aumentar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de la fórmula I en composiciones farmacéuticas, se pueden emplear a, ß, ó ?-ciclodextrinas o sus derivados. Asimismo, los co-solventes tales como alcoholes, pueden mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de la fórmula I en composiciones farmacéuticas. En la preparación de composiciones acuosas, las sales de adición de los compuestos de la presente invención pueden ser más adecuadas debido a su solubilidad en agua incrementada. Las ciclodextrinas adecuadas son a, ß, ó ?-ciclodextrinas (CDs) o éteres y éteres mezclados de los mismos, en donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina son substituidas con C1-C6 alquilo, tal como metilo, etilo, o isopropilo, por ejemplo ß-CD metilado en forma aleatoria; hidroxi C16 alquilo, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo, o hidroxibutilo; carboxi C1-C6 alquilo, particularmente carboximetilo o carboxietilo; C1-C6 alquilo-carbonilo, particularmente acetilo; C1-C6 alquiloxicarbonilo-C1-C6 alquilo ó carboxi-C16-alquiloxi-C1-C6-alquilo, particularmente carboximetoxipropilo o carboxietoxipropilo; C1-C6 alquilcarboniloxi-C1-C6 alquilo, particularmente 2-acetiloxipropilo. Especialmente notables como complejos y/o solubilizadores son ß-CD, ß-CD metilado en forma aleatoria, 2,6-dimetii-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxietil-?-CD, hidroxi-propil-?-CD y (2-carboximetoxi)propilo-ß-CD, y en particular 2-hidroxi-propil-ß-CD (2-HP-ß-CD). El término éter mezclado denota derivados de ciclodextrina en donde al menos dos grupos hidroxi de ciclodextrina son eterificados con diferentes grupos, tales como, por ejemplo, hidroxi-propilo y hidroxietilo. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en combinación con una ciclodextrina o un derivado del mismo tal como se describe en EP-A-721 ,331. Aunque las formulaciones descritas en la presente invención están con ingredientes activos anti-fúngicos, son igualmente relevantes para formular compuestos de la presente invención. Las formulaciones ahí descritas, son particularmente adecuadas para administración oral y comprenden un antifúngico como ingrediente activo, una cantidad suficiente de ciclodextrina o un derivado del mismo como solubilizador, un medio ácido acuoso tal como vehículo líquido en volumen y un cosolvente alcohólico que simplifica en gran parte la preparación de la composición. Las formulaciones también se pueden hacer más degustables, agregando edulcorantes, y/o sabores farmacéuticamente aceptables. Otras formas convenientes para mejorar la solubilidad de los compuestos de la presente ¡nvención en composiciones farmacéuticas, se describen en las publicaciones WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499, 299, y WO 97/44014, las cuales todas están incorporadas a la presente invención como referencia. Más en particular, los compuestos de la presente invención se pueden formular en una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de partículas que consisten en una dispersión sólida que comprende un compuesto de la fórmula I, y uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables. El término "una dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido que comprende al menos dos componentes, en donde un componente se dispersa más o menos de manera uniforme a través de los otros componentes o componente. Cuando la dispersión de los componentes es tal que el sistema es químicamente y físicamente uniforme u homogéneo o consiste en una fase tal como se define en termodinámicas, dicha dispersión sólida es referida como una "solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos debido a que los componentes que ahí se encuentran normalmente son fácilmente biodisponibles para los organismos a los cuales se administran. + El término "una dispersión sólida" también comprende dispersiones que son menos homogéneas que las soluciones sólidas. Dichas dispersiones no son química o físicamente uniformes o comprenden más de una fase. El polímero soluble en agua en las partículas es convenientemente un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s, cuando se disuelve en una solución acuosa al 2% a una temperatura de 20°C. Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). HPMC que tiene un grado de substitución metoxi desde aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 2.5 y una substitución molar de hidroxipropilo desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 3.0, y generalmente son solubles en agua. El grado de substitución metoxi se refiere a número promedio de grupos de éter metílico que se encuentran por unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La substitución molar de hidroxipropilo se refiere al número promedio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. Las partículas tal como se definieron anteriormente, pueden prepararse, preparando primero una dispersión sólida de los componentes, y posteriormente moliendo en forma opcional dicha dispersión. Existen varias técnicas para preparar dispersiones sólidas incluyendo extrusión-fundición, secado por rocío y evaporación-solución. Puede ser conveniente formular los compuestos de la presente invención en la forma de nanopartículas que tienen un modificador de superficie absorbido en la superficie del mismo, en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio efectivo menor a 1,000 nm. Se considera que los modificadores de superficie útiles incluyen aquéllos que se adhieren físicamente a la superficie del agente anti-retroviral, pero no enlazan químicamente al agente anti-retroviral. Los modificadores de superficie adecuados pueden ser seleccionados preferentemente a partir de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensoactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen tensoactivos no ¡ónicos y anionicos. Los compuestos de la presente invención también pueden ser incorporados en polímeros hidrofílicos y aplicarse como una película a través de muchas pequeñas cuentas, produciendo de esta forma una composición con buena biodisponibilidad los cuales pueden ser fácilmente fabricados y son adecuados para preparar formas de dosificación farmacéutica para administración oral. Los granulos comprenden un núcleo central, redondeado o esférico, una película de recubrimiento de un polímero hidrofílico y un agente anti-retroviral y una capa de polímero de sello-recubrimiento. Los materiales adecuados para utilizarse como núcleos son farmacéuticamente aceptables y tienen dimensiones y firmezas adecuadas. Los ejemplos de dichos materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, sacáridos y derivados de los mismos. La ruta de administración puede depender de la condición del sujeto, medicación conjunta, y similares. Los compuestos y composiciones de la presente invención retienen la actividad inhibidora, o potencia en un amplio espectro de proteasas retrovirales relacionadas aunque no idénticas. Por consiguiente, en otra modalidad preferida, la presente invención incluye métodos para tratar o prevenir infecciones virales. El tratamiento o prevención se refiere a aliviar o impedir los síntomas o efectos de una infección viral en un animal infectado, tal como un mamífero, particularmente un h umano. El tratamiento incluye profilaxis, así como el tratamiento de infecciones virales o síntomas de infecciones virales. Los métodos de la presente invención comprenden tratar un animal con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con una modalidad preferida, la infección viral es una infección VI H , preferentemente infección mdrH IV. Además, los compuestos y composiciones de la presente invención son particularmente efectivos como inhibidores contra cepas resistentes a fármacos y mdrH IV y proteasas VI H resistentes a fármacos múltiples (mdrPR). Por consiguiente, en otra modalidad preferida, la presente invención proporciona métodos para inhibir proteasa VI H , particularmente proteasas de VI H resistentes a fármacos y resistentes a fármacos múltiples (mdrPR) con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención. En relación con lo anterior, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en vacunas para proteger individuos contra infecciones virales, específicamente, mdrH IV. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden emplear como inhibidores de proteasa, tal como se utiliza de manera convencional en las vacunas. A este respecto, se pueden combinar uno o más de los compuestos de la presente invención con un adyuvante farmacéuticamente aceptable empleado de manera convencional en vacunas y administrado en cantidades profilácticamente efectivas para proteger individuos durante períodos de tiempo prolongados contra infección de VI H. La presente invención también se refiere a composiciones novedosas y a un método para mejorar las farmacocinéticas de los fármacos que son metabolizados por mono-oxigenasa de citocromo P450. Además, la presente invención se refiere a una composición novedosa y a un método para inhibir proteasas retrovirales y en particular, para inhibir la proteasa de virus de inmunodeficiencia humana (VI H) y una composición y un método para inhibir infección retroviral, en particular una infección VIH . Uso de compuestos de la presente invención para "refuerzo". Sorprendentemente, se ha descubierto que ciertos compuestos de la presente invención no son únicamente potentes inhibidores de proteasas VI H, sino también inhiben de manera potente la isozima de citocromo P450 (CYP3A4), la cual es la principal responsable de la degradación oxidativa de inhibidores de proteasa VI H. En particular, los compuestos que tienen una porción de benzofurano son inhibidores potentes de CYP3A4. A la luz de esta actividad , estos compuestos son degradados únicamente en forma lenta y tienen duraciones de acción in vivo prolongadas. Además, estos compuestos son útiles para "reforzar" las actividades de otros inhibidores de proteasa VI H , inhibiendo la degradación transmitida por CYP3A4 de dichos inhibidores. En esta relación , la presente invención proporciona un méíodo para mejorar la farmacocinética de un fármaco (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) el cual es metabolizado por mono-oxigenasa de citocromo P450, en donde el método comprende administrar en conjunto un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se administra en combinación, los dos agentes terapéuticos pueden ser formulados como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en diferentes tiempos, o los dos agentes terapéuticos pueden administrarse como una sola composición . En un aspecto, cuando se administran agentes terapéuticos en combinación , la dosificación utilizada puede estar en la dosis terapéutica o en las dosis subterapéuticas. Los fármacos que son metabolizados mediante monooxigenasa de citocromo P450 y que se benefician de la coadministración con un compuesto de la presente invención, incluyen, pero no se limitan a, ritonavir, la ciclosporina de inmunosupresores, FK-506 , y rapamicina, los agentes quimioterapéuticos taxol y taxotero, la claritromicina antibiótica y los inhibidores de proteasa VI H A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478 , AG 1343, DMP-323, XM-450, BI LA 201 1 BS, BI LA 1096 BS, BI LA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-521 51 , SC-629 (N , N-dimetilglicil-N-(2-hidroxi-3-(((4-metoxifenil)sulfonil)(2-metil-propil)amino)-1 -(fenil metil)propil)-3-metil-L-valinamida), KN I-272, CG P 53437, CGP 57813, y U-103017.

En una modalidad preferida de la presente invención, se describe un método para mejorar la farmacocinética de un inhibidor de proteasa VIH (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) el cual se metaboliza mediante mono-oxigenasa de citocromo P450, en donde el método comprende administrar en conjunto un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dicha combinación de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de proteasa VIH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la cual se metaboliza mediante mono-oxigenasa de citocromo P450, es útil para inhibir la proteasa VIH en humanos y también es útil para inhibir, tratar o dar profilaxis a un infección VIH ó SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) en humanos. Cuando se administra en combinación, los dos agentes terapéuticos pueden ser formulados como composiciones separadas las cuales se administran al mismo tiempo o en diferentes tiempos, o los dos agentes terapéuticos pueden ser administrados como una sola composición. Preparación de cloruros de sulfonilo Cloruro de 2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonilo Se preparó a partir de 2,3-dihidrobenzofurano comercialmente disponible tal como se describe en la Patente EP 0583960A2. Se agregaron 3.56 g (29.6 mmol) de 2,3-dihidrobenzofurano a una pasta de 5.44 g (35.5 mmol) de complejo de trióxido-N, N-dimetilformamida de azufre en 12 ml de 1 ,2-dicloroetano bajo argón . La reacción se calentó a una temperatura de 85°C durante 1 hora y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó en forma de gotas cloruro de tionilo (2.6 ml, 35.5 mmol, 1 .2 eq) y la reacción se calentó lentamente durante el curso de 1 hora, tiempo en el cual alcanzó una temperatura de 75°C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregaron 1 00 ml de cloruro de metileno y 100 ml de agua. Se separó el extracto orgánico , se secó sobre sulfato de magnesio, se agitó y evaporó para producir 6.56 g (100%) de cloruro de 2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonilo en la forma de un aceite color marrón. (TLC Rf cloroformo/hexanos = 1 /1 ). Cloruro de benzofuran-5-sulfonilo Se disolvió 300 mg (1 .37 mmol) de cloruro de 2,3-dihidroxibenzofuran-5-sulfonilo en 2 ml de benceno. Se agregaron 244 mg ( 1 .37 mmol) y Al BN 3 mg de N-bromosuccinimida y 3 mg de Al BN a la solución y la reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante 1 hora. La reacción se dejó llegar a temperatura ambiente, se filtró y el benceno se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/cloruro de metileno = 2/1 para producir 237 mg (80%) del material puro (TLC). El producto final puede ser recristalizado a partir de éter/hexanos para proporcionar cristales incoloros con un p.f. de 48.5-50.6°C. enceno Se sintetizó 3-metil~2,3-dihidrobenzofurano tal como se describe en la literatura, comenzando a partir de 2-yodofenol (Organic Synthesis, CV3, 41 8; L. W. Menapace and H . G . Kuivila, J . Amer. Chem. Soc , 86, 3047 (1964), y las referencias ahí mencionadas). Cloruro de 3-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonilo Preparado a partir de 3-metil-2,3-dihidrobenzofurano tal como se describe en la Patente EP 0583960A2. Se agregaron 12.03 g (90.4 mmol) de 3-metil-2,3-dihidrobenzofurano a la pasta de 15.22 g (99.5 mmol), complejo de trióxido-N , N-dimetilformamida de azufre en 25 ml de 1 ,2-dicloroetano bajo argón . La reacción se calentó a una temperatura de 85°C durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó en forma de gotas cloruro de tionilo (7.9 ml, 108.5 mmol) y la reacción se calentó lentamente en el curso de 1 hora, tiempo en el cual llegó a una temperatura de 75°C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregaron 150 ml de cloruro de metileno y 150 mi de agua. La capa de agua se extractó con cloruro de metileno (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron , se lavaron con 100 ml de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron para producir 20.4 g (97%) de un aceite color marrón mediante TLC (cloroformo/hexanos = 1 /1 ). Cloruro de 2-bromo-3-bromometil-benzofuran-5-sulfonilo Se disolvió cloruro de 3-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonilo (5.0 g, 21 .5 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (75ml). A esto se le agregó N-bromosuccinimida (NBS) (1 1 .5 g , 64.5 mmol) seguido de azoisobutironitrilo (106 mg , 0.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 40°C. Después de 1 .5 horas, se agregaron otros 3.8 g de NBS. Después de 3 horas adicionales a una temperatura de 40°C, la mezcla de reacción fue 75 ml de agua fría. La capa acuosa se extractó con diclorometano (2 x 10 mi), el extracto orgánico combinado se lavó con tiosulfato de sodio al 5% , agua y salmuera. La concentración de la capa orgánica seguido de la cristalización a partir de acetato de etilo/hexano proporcionó 6.0 g (73%) del producto en la forma de un sólido cristalino color blanco, p. f. 128.6-129.8°C. TLC (cloroformo/hexanos = 1 /1 ). 3-bromometil-benzo[d]isoxazole (Mohareb y Asociados, Z. Naturforsch . B 1067 (1 990; Henke y Asociados, J . Med. Chem. 2706 (1997). Se calentó lentamente bajo argón con agitación a una temperatura de 130°C ácido benzo[d]isoxazol-3-il-bromo-acético [(J . Med . Chem . 5428 (2003), Chem. Pharm . Bull , 3498 (1 978)] y se mantuvo durante 30 minutos. Se observó una copiosa evolución de gas durante este tiempo. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtraron los cristales café resultantes y se purificaron mediante cromatografía de columna (hexanos) (2.3 g , producción del 70%). Cloruro de 3-bromometil-benzo[d]isoxazole-5-sulfonilo Se agregó lentamente ácido clorosulfónico (1 .5 ml , 22 mmol) a 3-bromometil-benzo[d]isoxazole ( 1 .0 g, 4.7 mmol) a temperatura ambiente bajo argón. La reacción se calentó a una temperatura de 90°C durante 2 horas y posteriormente se dejó a temperatura ambiente durante 6 horas. El aceite viscoso resultante se extinguió sobre hielo, se extractó con EtOAc, se secó sobre MgSO4, y concentró in vacuo hasta obtener un aceite color café (1 .17 g , producción del 80%). 1 -(3-metil-indazol-1 -il)-etanona [Chem. Ber. 53; 1204 (1920)] Se disolvió 3-metilindazoIe (1.00 g, 7.6 mmol) (J. Med. Chem. 2706 (1997)] en 10 ml THF y se agitó a temperatura ambiente bajo un manto de argón. Se agregó piridina (0.64 ml, 7.9 mmol) seguido de Ac2O (0.79 ml, 8.3 mmol) y DMAP catalítico (90 mg, 0.7 mmol). La reacción procedió durante 2 horas y posteriormente se dividió entre 1N HCl y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y concentró bajo vacío hasta obtener un sólido color marrón (1.2 g, rendimiento del 91%). Cloruro de 3-metil-1 H-indazole-5-sulfonilo Al ácido clorosulfónico (0.38 ml, 5.7 mmol) bajo un manto de argón en un baño de hielo, se le agregó 1-(3-metil-indazol-1-il)-etanona (200 mg, 1.1 mmol). La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a una temperatura de 70°C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió lentamente sobre hielo y se extractó con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró in vacuo hasta obtener un sólido color marrón (160 mg, 0.7 mmol, rendimiento del 61%). TLC: Rf 0.2 (1:4 acetato de etilo: hexano). MS 229 MH + . Éster bencílico de ácido 3-terbutoxicarbonilamino-2-hidroxi-4- feniI-butil)-isobutil-carbámico 16 A éster ter-butílico de ácido (1 -bencil-2-hidroxi-3-isobutilamino-propil)-carbámico2 15 (94 g , 0.279 mol) en 600 ml de TH F se le agregó una solución de Na2CO3 (32.5 g, 0.307 ml) en 200 ml de H2O. Cbz-cloruro (52.4 g , 0.307 mol, 1 .1 eq) disuelto en THF (100 ml), fue agregado en forma de gotas a la mezcla anterior a una temperatura de 5-1 0°C (baño de hielo) en el curso de 1 hora, y después de ese tiempo la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales a una temperatura de 10°C. Posteriormente se agregó acetato de etilo (1 ,000 ml) a la mezcla de reacción , la capa orgánica se separó, se lavó en secuencias mediante NaHCO3 acuoso, KHSO acuosos, y salmuera, y se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró in vacuo. El residuo aceitoso fue cristalizado a partir de EtOAc/hexano para producir éster bencílico de ácido 3-ter-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-isobutil-carbámico 16 (1 01 g , 77%) en la forma de un sólido color blanco, p. f. 79-81 °C. 2. Ghosh y Asociados, J . Org . Chem. 63; 18; 6146-6152 ( 1 998).

Ester bencílico de ácido [3-(hexahidro-furo[2, 3-b]furan-3-iloxi-carbonilamino)-2-hidroxi-4-fenil-butil]-isobutil-carbámico 1 8 Se agitaron durante 30 minutos bajo una atmósfera de argón éster bencílico de ácido (3-ter-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-isobutil-carbámico 16 (7.54 g, 15 mmol) y 35 ml de 4M HCl en dioxano. La mezcla se concentró in vacuo, y se evaporó en conjunto dos veces con diclorometano. El residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y N. N-dimetilformamida (6.1 ml, 35 mmol), y se agregó éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1 -ílico de éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1 -ílico ácido carbónico 17 (4.88 g, 18 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y posteriormeníe se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con diclorometano, y se lavó en secuencias con salmuera, 10% KHSO , salmuera, NaHCO3 saturado, y salmuera, posteriormente se secó sobre MgSO4 y concentró in vacuo. El residuo aceitoso fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando 70:30 de acetato de etilo/hexano como el eluente para producir éster bencílico de ácido [3-( hexa hid ro-f uro [2, 3- b]f uran -3- iloxi car bon ila min o)-2-hidroxi-4-fenil-butil]-isobutil-carbámico 18 (5.8 g , 73%) en la forma de un sólido color blanco. TLC: Rf 0.56 (7:3 acetato de etilo: hexano). MS 527 (MH)+. Procedimiento relacionado: Ghosh y Asociados, BMCL 687 (1 998).

Ester hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1-bencil-2-h id roxi-3-[(isobuti lami no-propil)-carbá mico 19 Una mezcla de éster bencílico de ácido [3-(hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-iloxicarbonilamino)-2-hidroxi-4-fenil-butil]-isobutil-carbámico 18 (5.5 g, 10.4 mmol) y 550 mg de Pd/C al 10% en 130 ml de etanol, se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. El catalizador fue eliminado mediante filtración a través de celita, y la solución se evaporó hasta secarse para producir éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-isobutilamino-propil)-carbámico 19 (4.0 g, 97%) en la forma de un sólido. TLC: Rf 0.36 (5:15:85 trietilamina:metanol:acetato de etilo). MS 393 (MH)+. Preparación de compuestos objetivo Método 1 Se hizo reaccionar el cloruro de sulfonilo con éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1-bencil-2-hídroxi-3-isobutilamino-propil)-carbámico 19 en cloruro de metileno y NaHCO3 acuoso y se agitó a temperatura ambiente hasta que se terminó la reacción. Éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico del ácido {3-[(benzofuran-5-sulfonil)-isobut¡l-amino]-1 -bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico Se disolvió cloruro de benzofuran-5-sulfonilo 148 mg (0.68 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno. Se agregó éster hexahidro-furo[2 , 3-b]furan-3-ílico del ácido (1 -bencil-2-hidroxi-3-isobutilamino-propil)-carbámico 19 (244 mg , 0.62 mmol) seguido de 0.63 ml de solución NaHCO3 al 1 0% (0.75 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La fase orgánica se separó y cargó sobre gel de sílice en cloruro de metileno. El exceso de cloruro de benzofuran-5-sulfonilo fue lavado en varias porciones de cloruro de metileno. El producto final fue obtenido eluyendo con 3/1 de acetato de etilo/cloruro de metileno. La concentración in vacuo produjo 350 mg (producción del 98.5%) del producto final con una pureza HPLC de >97% (200 nm). El producto fue recristalizado a partir de acetato de etilo/hexanos para obtener cristales incoloros, p.f. 122-124°C. MS 573 (MH)+. Éster hexah¡dro-furo[2,3-b]furan-3~íüco del ácido {1 -bencil-3-[(2-bromo-3-bromometil-benzofuran-5-sulfonil)-isobutil-amino]-2-hidrox¡-propil}-carbámico Se disolvió cloruro de 2-bromo-3-bromometil-benzofuran-5-sulfonilo (5) (1 .75 g , 4.5 mmol) en 50 ml de cloruro de metileno éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1 -bencil-2-hidroxi-3-isobutilamino-propil)-carbámico 19 (1 .75 g, 4.5 mmol) seguido de 4.5 ml de solución NaHCO3 al 10% (5.4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La fase orgánica se dividió entre cloruro de metileno (150 ml) y agua ( 100 ml), la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo vacío. El producto final fue cromatografiado sobre sílice utilizando solución de agotamiento de 1 /1 acetato de etilo/cloruro de metileno para producir 2.79 g del producto (83%) en la forma de cristales blancos. Método 2 Se hizo reaccionar el compuesto aromático de haloalquilo con amina en exceso u otro nucleófilo en la presencia de una base en exceso, tal como trietílamina. Éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico del ácido {3-[(3-ami nometil-2-bromo-benzofuran-5-sulfonil)-isobut¡l-amino]-1 -bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico Se disolvió bis-THF-nucleo-2-bromo-3-bromometil-benzofuran-5-sulfonilo (6) (2.02 g , 2.71 mmol) en 100 ml de cloruro de metileno y se agregó en forma de gotas a 100 ml de 7N amonia en metanol a una temperatura de 4°C. Después de que se completó la adición , la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El análisis HPLC indicó que no permanece material de partida. Se eliminaron los componentes volátiles bajo vacío y el residuo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Se purificó una muestra de una corrida por separado mediante HPLC de preparación . MS 680, 682 (MH)+. Método 3. El substituyente de bromo en el anillo heteroaromático se eliminó mediante hidrogenación sobre Pd/C al 10% en la presencia de trietilamina. Éster hexahidro-furo-[2, 3-b]furan-3-ílico del ácido {3-[(3-aminometil-benzofuran-5-sulfonil)-isobutil-amino]-1 -bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico Se disolvió bis-THF-nucleo-2-bromo-3-aminometil-benzofuran-5-sulfonilo (7) de la reacción anterior, en 1 50 ml de tetrahidrofurano. Se agregaron 1 0% Pd/C (100 mg) y trietilamina 0.76 ml. La reacción se agitó bajo hidrógeno a temperatura ambiente. Una vez que no hubo 7 de partida en la reacción (HPLC), la mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo. El producto final puede ser utilizado directamente en el siguiente paso . Se purificó una muestra de una corrida por separado mediante HPLC. MS 602 (MH + ). Método 4. Se acilaron o sulfonilaron los compuestos substituidos con aminoalquilo utilizando un derivado de ácido carboxílico o sulfónico activado adecuado en la presencia de una base tal como trietilamina. Pueden ser alquilados utilizando un derivado de alcohol activado o haluro o mediante aminación reductiva con un aldeh ido o cetona.

Ester hexahidro-furo-[2,3-b]furan-3-ílico del ácido (3-{[3-(bencilamino-met¡l)-benzofuran-5-sulfonil]-isobutil-amino}-1 - benci l-2-h id roxi-propil)-carbámico Se disolvió éster hexahidro-furo[2,3b]furan-3-ílico de ácido {3-[(3-aminometil-benzofuran-5-sulfonil)-isobutil-amino-1 -bencil-2-hidroxi-propiI}-carbámico a partir del paso anterior (20 mg, 33 mmol) en 0.5 ml THF. Se agregaron 5.8 µL de cloruro de benzoílo y 7 µL (50 µmol) de trietilamina y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó mediante TLC de preparación sobre la placa de gel de sílice con etilo. Acetato/hexanos = 2/1 para producir 12 mg (17 µmol , 52% ). MS 706 (MH + ). Método 5 El anillo heterocíclico se acumuló a partir de una reacción de condensación de un anillo aromático substituido en forma adecuada con un nucleófilo de bidentato, tal como hidrazina o hidroxilamina. Paso 1 Ester hexahidro-furo-[2,3-b]furan-3-ílico de ácido {1 -bencil-3-[(3-ciano-4-fluoro-bencensulfonilo)-isobutil-amino]-2-hidroxi-propil}-carbám ico A una solución de éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido ( 1 -bencil-2-hidroxi-3-isobutilamino-propil)-carbámico 1 9 en CH2CI2 (4 ml), se le agregó cloruro de 4-fIuoro-3-cianobencenosulfonilo (92 mg , 0.42 mmol) seguido de NaHCO3 (40 mg) y NaHCO3 saturado (0.4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción con diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con agua, salmuera y se secó con Na2SO4 y se concentró para producir el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando 1 /1 de acetato de etilo/hexano para proporcionar 200 mg del producto (rendimiento del 92%). Paso 2 Ester hexahidro-furo-[2,3-b]furan-3-ílico de ácido {3-[(3-amino-1 H-i ndazole-5-sulf oni l)-isob uti l-am ino]- 1 -benci l-2-h id roxi-propil}-carbámico Se disolvió éster hexahidro-furo-[2, 3-b]furan-3-ílico de ácido {3-[(3-amino-1 H-i ndazole-5-sulf onil )-isobutiI-a mi no]-1 -benci I-2-hidroxi-propil}-carbámico (200 mg , 0.35 mmol) en EtOH (6.0 ml) y CH2CI2 (4.0 ml). Se agregó hidrazina (0.066 ml, 2.1 mmol) y la reacción se calentó a una temperatura de 50°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante TLC de preparación utilizando MeOH/CHCI3 ( 1 /9) para producir el producto (140 mg, 70% rendimiento). Rf = 0.5 MeOH/CHCI3 (1 /9).

MS 588 (M H+). Método 6 El cloruro de sulfonilo se hizo reaccionar primero con éster ter-butílico de ácido (1 -benciI-2-hidroxi-3-isobutil-amino-propil)-carbámico utilizando las condiciones del método 1 . Posteriormente se eliminó el grupo Boc bajo condiciones acidas y la amina resultante se hizo reaccionar con éster hexahidro-furo[2, 3-b]furan-3-ílico de éster 2, 5-dioxo-pirrolidin-1 -ílico en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina. Paso 1 éster terbutílico de ácido {1 -bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(3-metil-1 H-indazol-5-sulfonil)-amino]-propil}-carbámico. A éster terbutílico de ácido (1 -bencil-2-hidroxi-3-isobutilamino-propil)-carbámico (15 (60 mg, 0.18 mmol) y cloruro de 3-metil-1 H-indazole-5-sulfonilo (50 mg , 0.22 mmol) en 2 ml de diclorometano, se le agregó 70 µl de solución de NaHCO3 saturado y 30 mg de NaHCO3 y se agitó durante la noche. El producto se purificó mediante TLC de preparación utilizando 1 : 1 acetato de etilo: hexano para producir 95 mg del producto (99% rendimiento. MS 531 (MH+). Paso 2 Éster hexahidro-furo[2, 3-b]furan-3-ílico de ácido {1 -bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(3-m etil-1 H -ind azol e-5-sulfonil)-a min o]-propil}-carbámico. Se agregó éster terbutílico de ácido {1 -bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(3-metil-2H-indazole-5-sulfonil)-amino]-propil}-carbámico (25 mg , 0.047 mmol) a una solución de 4N HCl en dioxano (0.25 ml). El material se precipitó hasta lograr una concentración de 800 µl. Se agregó HCl y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución resultante se concentró bajo vacío y se concentró dos veces adicionales a partir de 1 ml de cloruro de metileno. Esta amina cruda se disolvió en 0.5 ml de cloruro de metileno y posteriormente se agregó diisopropiletilamina (80 µl, 0.46 mmol). A esta solución se le agregó éster 2, 5-dioxo-pirrolidin-1 -il-éster-hexahidro-furo[2,5-b]furan-3-ílico de ácido carbónico (16 mg , 0.055 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se concentró bajo vacío y se purificó mediante HPLC de preparación . MS 587 (MH + ). Método 7 Las cadenas laterales con grupos oxidables, tales como sulfuros fueron oxidadas con un reactivo adecuado tal como peróxido de hidrógeno. Las cadenas laterales con grupos reducibles, tales como esteres pueden red ucirse con un agente de reducción tal como LAH. Éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido (1 -bencil-3-{[3- (butan- 1 -sulf inil metil)-benzof uran-5-sulf onil]-isobutil-amino}-2-hidroxi-propil)-carbámico.

Se disolvió éster hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ílico de ácido {1 -bencil-3-[(3-butilsulfanilmetil-benzofuran-5-sulfon¡Imetil)-isobutil-amino]-2-hidroxi-propil)-carbámico (10 mg , 14.8 mmol) en 0.5 ml de TH F y se agregaron 150 µl de peróxido de hidrógeno al 50% en agua. La reacción se agitó a temperatura ambiente y se monitoreó el progreso mediante análisis HPLC. Después de 3.5 horas no quedó material de partida en la mezcla de reacción. La reacción se dividió entre 20 ml de acetato de etilo y 20 ml 0.1 N de solución de tiosulfato de sodio. La fase orgánica fue separada, lavada con 15 ml de salmuera y secada sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración seguida de la concentración bajo vacío, produjo 10 mg (97%) del producto puro de HPLC final . MS 691 (MH+). Condiciones H PLC: Columna de agua YMC ODS-AQ S-3 120A 3.0x1 00 mm.

Fase móvil A-agua, 0.1% TFA.

Fase móvil B-metanol, 0.1% TFA.

Flujo 0.75 ml/min. Gradiente: 0.3 min - 20% B 3-16 min - 20-85% B. 16-20 min - 85% B. Detección mediante UV a 222 nm. n o n cn Tabla 1. Síntesis de Benzofurano ro N3 to tO cn o cn cn r o ?o cn ro o cn cn ro ro ro n o cn cn lo cn ro ro cn o cn cn ro 05 ro ro cn o cn cn ro - i ro 10 cn o cn cn ro 00 ro ro cn o cn cn ro ? ro ro cp o 01 cn Tabla 2. Síntesis de Bencisoxazol o ro ro o cn cn co to ro Ül o cn cn ? ro ro ro cp o cn en o ? t cn o cn cn ro ro en o üi Ül ? üi ro ro üi o ü?. ül o (35 ro ro Ül o ül ül co ro ro n o n cn o 00 ro ro n o n l Tabla 3. Síntesis delndazol o CD ro ro cn o cn cn o ro ro Ül o üi Ül ro ro Ül o üi Ül Tabla 4. Síntesis de compuestos relacionados de benzofurano 4=> ro ro ro ül o ÜI ÜI O ro ro cn o cn cp Tabla 5. Actividad biológica de Benzofuranos ^ -r üi Tabla 6. Actividad biológica de Benzisoxazoles Tabla 7. Actividad biológica de Indazoles Tabla 8. Actividad biológica de compuestos relacionados con Benzofurano Los ejemplos que se encuentran a continuación ilustran en forma adicional la presente invención, aunque por supuesto, no deben construirse como que limitan en forma alguna su alcance. EJEMPLOS Ejemplo 1 : Preparación de cloruro de benzofuran-5-sulfonilo. Se pueden preparar cloruro de benzofuran-5-sulfonilo mediante una ruta de brominación-deshidrobrominación , tal como se muestra a continuación : Se preparó cloruro de 2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonilo a partir de 2,3-dihidrobenzofurano disponible comercialmente tal como se describe en la Patente EP 0583960A2. Preparación de cloruro de benzofuran-5-sulfonilo. Se disolvió cloruro de 2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonilo 300 mg (1.37 mmol) en 2 ml de benceno. Se agregaron 244 mg (1.37 mmol) de N-bromosuccinimida y 3 mg de AlBN a la solución y la reacción se calentó en una temperatura de 80°C durante 1 hora. La reacción se dejó llegar a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (30% CH2CI2/hexanos) para producir 237 mg (80% rendimiento) del material puro. enceno Se sintetizó 3-metil-2,3-dihidrobenzofurano tal como se describe en la literatura a partir de 2-yodofenol (Organic Synthesis, CV3, 418; L. W. Menapace and H. G. Kuivila, J. Amer.

Chem. Soc. 86, 3047 (1964), y las referencias aquí mencionadas).

Se preparó cloruro de 3-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonilo a partir de 3-metil-2,3-dihidrobenzofurano tal como se describe en la Patente EP 0583960A2. Preparación de cloruro de 2-bromo-3-bromometil-benzofuran-5-sulfonilo (5). Se disolvió cloruro de 3-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonilo (615 mg , 2.6 mmol) en 15 ml de benceno. Se agregaron N-bromosuccinimida (NBS) (471 mg, 2.6 mmol) y 10 mg de Al BN a la solución y la reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante 1 hora. La reacción se dejó llegar a temperatura ambiente, y posteriormente se agregó otro equivalente de NBS y Al BN y la reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante otra hora. Se agregó un tercer equivalente de NBS y Al BN y la reacción se agitó a una temperatura de 80°C durante 1 hora más.

La reacción se dejó llegar a temperatura ambiente, en la cual se filtró y el solvente se eliminó a partir del filtrado in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2-hexanos gradiente 0-100%) para producir 147 mg (15% rendimiento) del producto final. Después de la reacción de este material con el núcleo, se puede desplazar la bromina alifática mediante nucleófilos en la 2-bromina eliminada mediante hidrogenación. Ejemplo 2: Preparación de cloruros de indazole-5-sulfonilo. Se pueden preparar cloruros de indazole-5-sulfonilo mediante clorosulfonilación directa de un indazole protegido tal como se muestra más adelante: 3-metilindazole J. Med. Chem. ; EN ; 40; 17; 1997; 2706-2725. 1 -(3-m eti l-indazol-1 -il)-et anona Se disolvió 3-metilindazole (1 .00 g , 7.6 mmol) en 10 ml de THF y se agitó a RT bajo un manto de argón . Se agregó piridina (0.64 ml, 7.9 mmol) seguido de Ac2O (0.79 ml , 8.3 mmol) y DMAP catalítico (90 mg , 0.7 mmol). La reacción procedió durante 2 horas y posteriormente se diluyó entre 1 N HCl y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y concentró in vacuo hasta obtener un sólido color marrón (1 .2 g , 91 % rendimiento). Ref: Chem. Ber. ; 53; 1920; 1204. Cloruro de 3-metil-1 H-indazole-5-sulfonilo (3). Al ácido clorosulfónico (0.38 ml, 5.7 mmol) bajo un manto de argón en un baño de hielo, se le agregó 1 -(3-metil-indazol-1 -il)-etanona (200 mg, 1 .1 mmol). La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a una temperatura de 70°C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió lentamente sobre hielo y se extractó con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró in vacuo hasta obtener un sólido color marrón (160 mg, 0.7 mmol, 61 % rendimiento). Ejemplo 3: Preparación de cloruros de benzisoxazole-5-sulfonilo.

Se pueden preparar cloruros de benzisoxazole-5-sulfonilo mediante clorosulfonilación directa de un benzisoxazole substituido adecuado, tal como se muestra a continuación: 3-bromometil-benzo[d]isoxazole. Se calentó lentamente bajo argón con agitación a una temperatura de 130°C y se mantuvo durante 30 minutos, ácido benzo[d]isoxazol-3-il-bromo-acético (J. Med. Chem . 2003, 46; 5428-5436, Chem . Pharm. Bull. ; EN; 26; 1978; 3498-3503). Se observó evolución de gas copiosa durante este tiempo. La reacción se enfrió a RT y los cristales color café resultantes se filtraron y purificaron mediante cromatografía de columna (hexanos) (2.3 g, 70% rendimiento). Cloruro de 3-bromometil-benzo[d]isoxazole-5-sulfonilo. Se agregó lentamente ácido clorosulfónico (1 .5 ml, 22 mmol) a 3-bromometil-benzo[d]isoxazole (1 .0 g , 4.7 mmol) a temperatura ambiente bajo argón. La reacción se calentó a una temperatura de 90°C durante 12 horas y posteriormente se dejó a temperatura ambiente durante 6 horas. El aceite viscoso resultante se extinguió sobre hielo, se extractó con EtOAc, se secó sobre MgSO4 y concentró in vacuo hasta obtener un aceite color café (1 .17 g , 80%o rendimiento).

Después de la reacción de este material con el núcleo, se puede desplazar la bromina alifática mediante un nucleófilo adecuado. Sensibilidad de fármaco in vitro de aislados de laboratorio de VIH-1 para Pls. Las sensibilidades de aislados de VIH-1 contra compuestos de la presente invención, se determinaron tal como se describió anteriormente con modificaciones menores (Shiraska y Asociados, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 92, 2398-2402 (1995)). Cualquier referencia con cualesquiera de los compuestos de la presente invención también incluye una referencia a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cualquier referencia a los compuestos de la presente invención también incluye referencias a un estereoisómero de los mismos. Se pueden realizar otras substituciones, modificaciones, cambios y omisiones en ei diseño, condiciones de operación y ajuste de las modalidades preferidas sin apartarse del espíritu de la misma, tal como se expresa en las reivindicaciones adjuntas. Los expertos en la técnica podrán apreciar fácilmente ventajas, características y modificaciones adicionales. Por consiguiente, la presente invención en sus aspectos más amplios no se limita a ¡os detalles específicos y aparatos representativos, mostrados y descritos en la presente invención. Por consiguiente, se pueden realizar varias modificaciones sin apartarse del espíritu o alcance del concepto de la invención general , tal como se define a través de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes. Todas las referencias aquí mencionadas, incluyendo patentes, solicitudes de patente y publicaciones están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. Las reivindicaciones que se encuentran a continuación no están restringidas a las modalidades particulares descritas anteriormente.

Claims (29)

R E I V I N D I C A C I O N E S

1. Un inhibidor de proteasa VIH representado por la fórmula: X-A-B-A'-X' 5 en donde: X es un heterociclo monocíclico no aromático de 5 a 7 miembros, el donde el heterociclo es fusionado o puenteado opcionalmente con uno o más heterociclos monocíclicos no aromáticos de 3 a 7 miembros para formar un sistema policíclico, i 10 en donde cualesquiera de los sistemas de anillo heterocíclico contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S ó P; en donde cualquier parte que forma nitrógeno de los heterociclos puede ser substituida por R2, R3, R6, R7 ó O; en donde cualquier azufre puede ser substituido opcionalmente por uno o dos átomos 15 de oxígeno; en donde cualquier P puede ser substituida opcionalmente por una o más de O, NR2 ó S, y cualesquiera de los sistemas de anillo contienen opcionalmente de 1 a 6 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de R2, R3, R5 y R6; 20 A es ZCZNH, ZCOCONH, ZS(O)2NH, ZP(O)(V)NH, CONH, COCONH, S(O)2NH, P(O)(V)NH, en donde Z es NR2, O, S ó C(R2)2, y V es OR2 ó NR2; 25 B es OH, en donde D es seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo o aralquilo opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, halo, nitro, ciano, CF3, C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, R6, OR2, SR2, NHR2, OR3, SR3, NHR3, OR6, SR6 ó NHR6; A' es N(D')E', en donde D' es seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo o aralquilo opcionalmente substituido por alquilo, halo, nitro, ciano, CF3, O-alquilo o S-alquilo y E' es -CO- ó -SO2-; X' es en donde G1 es NH u O; en donde G2 es CZ" o N; en donde Z" es seleccionada del grupo que consiste en halógeno, R2, R3 ó R6; en donde Z" es seleccionada del grupo que consiste en H ó R2, R3, R6, halo, haloalquilo, C(R2)2OR, C(R2)2COR, C(R2)2OCOR, C(R2)2CO2R, C(R2)2N(R)2, C(R2)2SR, C(R2)2SOR, C(R2)2SO2R, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR, ROH, R-halo, NO2, CN, COnR, CON(R)2) C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2 ) N(R)COnR, N RS(O)nR, N RC[=N (R)]N (R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR; en donde X' es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes, seleccionados cada uno independientemente de (a)-(h) como se indica a continuación: (a) OR3, OR6, OR7, OR2; (b) alquilo substituido por R3, R5, R6; (c) C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo y heterociclilo, cuyos grupos pueden ser substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de R5; (d) arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, R2, R3, R4 y R6; (e) C3-C7 cicloalquilo substituido por R2, R3, R5 ó R6; (f) CO2H ó R7; (g) NR8R8, NR7R8 , NR7R7; y (h) SOnN(R8)2, SOnN R7R8, SR8, S(O)pR8; y n es 1 ó 2; R es H o es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo; opcionalmente substituido por halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, cicloalcoxi, heteroariloxi, ciano, nitro, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio , amino, o mono- o dialquilamino, mono- o diarilamino, mono- o di-cicloalquilamino, mono- o di-heteroarilamino, alcanoilo, cicloalcanoilo, aroilo, heteroaroilo, carboxamido, mono- o dialquilcarboxamido, mono- o diarilcarboxamido, sulfonamido, mono- o dialquilsulfonamido, mono- o diarilsulfonamido, alquilsulfinilo , alquilsulfonilo, ariisulfinilo, ariisulfonilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo; R2 es H ó C 1 -C6 alquilo; opcionalmente substituido por C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo y heterociclo; cuyos grupos pueden ser substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR, ROH , R-halo, NO2, CN , COpR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N (R)2 l N(R)COnR, N RS(O)nR, NRC[=N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, N RPOnN(R)2, NRPOnOR, oxo , =N-OR, =N-N(R)2, =N R, = NNRC(O)N(R)2, =N N RCOnR, =NNRS(O)nN(R)2, o =N NRS(O)n(R); o R2 es C 1 -C6 alquilo; substituido por arilo o heteroarilo; cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR, ROH, R-halo, NO2, CN, COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, N RC[=N (R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR; o R2 es C 1 -C6 alquilo opcionalmente substituido por halo, OR, ROH , R-halo, NO2, CN , COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)pR, NRC[=N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR, oxo, =N-O R, =N-N(R)2, =NR, =NNRC(O)N(R)2, =NN RCOnR, = N NRS(O)nN (R)2, o =NNRS(O)n(R); R3 es C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo o heterociclo, cuyos grupos pueden ser substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR2, R2-OH , R2-halo, NO2, CN, COnR2, C(O)N(R2)2, C(O)N(R2)N(R2)2, C(S)R2, C(S)N(R2)2, S(O)pN(R2)2, SR2, SOnR2, N(R)2 ) N (R2)COnR2, NR2S(O)nR2, N R2C[ = N(R2)]N(R2)2, N(R2)N(R2)COnR2, N R2POnN (R2)2, NR2POnOR2, oxo, =N-OR2, =N-N(R2)2, =NR2, =NN RC(O)N(R2)2, =NN R2C(O)nR2, =N NR2S(O)nN(R2)2, o = N NR2S(O)n(R2); R4 es seleccionado del grupo que consiste en halo, OR8, R2-OH , R3-OH, R2-halo, R3-halo, NO2, CN , COnR8, COnR8, CON(R8)2, C(O)N(R8)N(R8)2, C(S)R8, C(S)N(R8)2, SOnN(R8)2, SR8, SOnR8, N(R8)2, N (R8)COnR8, NR8S(O)nR8, N R8C[ = N(R8)]N(R8)2, N(R8)N(R8)COnR8, NR8POnN(R8)2, N R8POnOR8, OC(O)R2, OC(S)R8, OC(O)N(R8)2, OC(S)N(R8)2, y OPOn(R8)2; R5 es seleccionado del grupo que consiste en OR8, N(R8)2, NHOH , N (R8)COR8, NR8S(O)nR8, NR8C[=N(R8)]N(R8)2, N(R8)N(R8)C(O)R8, NR8POnN(R8)2, NR8POnOR8, R2OH , R3-OH , R2-halo, R3-halo, CN, COnR8; CON(R8)2, C(O)N(R8)N(R8)2, C(S)nR8, C(S)N(R8)2, S(O)nR8, SOnN (R8)2, halo, NO2, SR8, oxo, = N-OH, =N-OR8, =N-N(R8)2, =N R8, =NN R8C(O)N(R8)2, =NN R8C(O)nR8, =NN R8S(O)nN(R8)2 o =NNR8S(O)p(R8) y R3; R6 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados de arilo, heteroarilo, R2, R3, halo, OR2, R2OH , R2-halo, NO2, CN , COnR2, C(O)N (R2)2, C(O)N(R2)N(R2)2, C(S)R2, C(S)N(R2)2, S(O)nN(R2)2, SR2, SOnR2, N(R)2, N(R2)COnR2, N R2S(O)nR2, NR2C[=N(R2)]N(R2)2, N(R2)N(R2)COnR2, NR2POnN(R2)2, N R2POnOR2, OC(O)R2, OC(S)R2, OC(O)N(R2)2, OC(S)N(R2)2, OPOn(R2)2; R7 es seleccionado del grupo que consiste de C(O)nR8, C(S)R8, C(O)N(R8)2, C(S)N(R8)2, S(O)nR8 y S(O)nN(R8)2; R8 es R2, R3 ó R6; R9 es alquilo opcionalmente substituido por R3, R5, R6; C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo y heterociclo, cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en -O R2, C(O)N(R2)2, S(O)nN(R2)2, CN , SR2, SOnR2, COR2, CO2R2 o N R2C(O)R2, R5 y R7; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, R2, R3, R4 y R6; C3-C7 cicloalquilo opcionalmente substituido por R2, R3, R5, R6; CO2H o R7; NR3R3, NR6R6, N R7R7, N R3R6, N R6R7, NR3R7, NR2R3, NR2R6, NR2R7, NR2R2; SOnN(R8)2, SOnN R7R8, SR8, S(O)nR8; y n es 1 ó 2; SOnN(R2)2, SOnN(R3)2, SOnN(R6)2, SOnN(R7)2, SOnNR2R3, SOnNR2R6, SOnNR2R7, SOnNR3R6, SOnN R3R7 , SOnNR6R7; S(O)mR2, S(O)mR3, S(O)mR6; y m es O, 1 ó 2; y cada n es independientemente 1 ó 2.

2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque: X es: Y es O , NH , ó S; Z es O, N H , ó S; y en cualquier carbono de anillo es opcionalmente substituido por R2, R3, R5, ó R6.

3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque: X es: en donde: G es C, O, N R2, ó S; n es un entero entre 1 y 2; y en donde cualquier carbono de anillo es opcionalmente substituido por R2, R3, R5, ó R6.

4. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque: X es: en donde: J es independientemente CH2, u O; y en donde cualquier carbono de anillo es opcionalmente substituido por R2, R3, R5, ó R6.

5. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque: en donde cualquier carbono de anillo es opcionalmente substituido por R2, R3, R5, ó R6.

6. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque: X es: en donde: cada L es independientemente H , alquilo inferior, oxo, ó L forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con M; cada M es independientemente H , OH , cloro, flúor, ó M forma un anillo carbocíclico o heterocíclico con Q, siempre que si una M es OH , la otra M no es OH ; Q es H , OH , amino, alquilo inferior, alquilamino, alcoxi, halo, o forma un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros junto con T; cada F es independientemente H, OH , alquilo inferior, halo, o espirociclopropilo, siempre que si una R es OH, la otra R no lo es; T es H ó F, ó T forma un anillo carbocíclico o heterocíclico junto con F.

7. El inhibidor de proteasa VI H tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque: X es tetrahidrofurodihidrofuranilo, tetrah id rof urotetrahidrof uranilo, tetrahidropiranotetrahidrofuranilo, ó tetrahidropiranodihidrof uran ilo; A es OCONH; B es OH , en donde D es seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo , o aralquilo opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, halo, nitro, ciano, CF3, C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, R6, OR2, SR2, NHR2, OR3, SR3, NHR3, OR6, SR6, ó NHR6; y A' es N(D')E', en donde D' es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, o aralquilo opcionalmente substituido por alquilo, halo, ó CF3, y E' es -SO2-.

8. El inhibidor de proteasa VIH tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque: X es tetrahidrofurotetrahidrofuranilo; A es OCONH; D OH B es OH, en donde D es bencilo; y A' es N(D')E', en donde D' es isobutilo y E' es -SO2-;

9. El inhibidor de proteasa VIH tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque: X es: en donde A2, CB2, y C" son cada uno independientemente O, NR2, ó S; D2 es CH ó N; y n es un entero entre 1 y 2.

10. El inhibidor de proteasa VIH tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque: X es: en donde: A3 es H, F, ó alcoxi; B3 es F, alcoxi, alquilo inferior, ó A3 y B3 pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; Z' es O, NR2, ó S; y n es un entero entre 1 y 3.

11. El inhibidor de proteasa VIH tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque X' es seleccionado de: en donde los grupos son opcionalmente substituidos con uno o más de los siguientes grupos: oxo, halo, OR3, OR6, OR7, OR2, siempre que R2 no sea H ó alquilo no substituido; alquilo opcionalmente substituido por R3, R5, R6, siempre que R5 no sea halo; C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, y heterociclo, cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de R5; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, R2, R3, R4, y R6; C3-C7 cicloalquilo opcionalmente substituido por R2, R3, R5, R6; siempre que R2 no sea H; CO2H ó R7, siempre que R8 no sea H ó alquilo no substituido; NR8R8, NR7R8, NR7R7, siempre que R8 no sea H ó alquilo no substituido; y SOnN(R8)2, SOnNR7R8, SR8, S(O)nR8, siempre que R8 no sea H ó metilo; y n sea 1 ó 2.

12. El inhibidor de proteasa VIH tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Z"' es H y Z" es CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OR, CH2NH2, CH2N(R)2, CH2N(R)COR, ó CH2N(R)CO2R.

13. El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque R es H ó alquilo. 14. El inhibidor de proteasa VI H tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Z" es H y Z"' es seleccionado del grupo que consiste en H, C(R2)2-halo, C(R2)2R, C(R2)2OR, C(R2)2COR, C(R2)2OCOR, C(R2)2CO2R, C(R2)2N(R)2, C(R2)2SR, C(R2)2SOR, C(R2)2SO2R, C(R2)2N(R)COnR,

C(R2)2N RS(O)nR, C(R2)2NRC[=N(R)]N(R)2, C(R2)2N(R)N (R)COnR, C(R2)2C(S)R, C(R2)2C(S)N(R)2, y C(R2)2SOnN(R)2.

15. El inhibidor de proteasa VI H tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque Z" es H y Z"' es seleccionado del grupo que consiste en H , C(R2)2-halo, C(R2)2R, C(R2)2OR, C(R2)2COR, C(R2)2OCOR, C(R2)2CO2R, C(R2)2N(R)2, C(R2)2SR, C(R2)2SOR, C(R2)2SO2R, C(R2)2N(R)COnR, C(R2)2N RS(O)nR, C(R2)2NRC[=N (R)]N(R)2, C(R2)2N (R)N (R)COnR, C(R2)2C(S)R, C(R2)2C(S)N(R)2, y C(R2)2SOpN(R)2.

16. El inhibidor de proteasa VI H tal como se describe en la reivindicación 1 5, caracterizado porque Z"' es seleccionado del grupo que consiste en H , Me, CH2OH, CH2OAc, CH2OMe, CH2NHiPr, CH2NH2, CH2S(O)Bu, CH2S-iPr, CH20COtBu , CH2N HCH2CH2OMe, CH2N HCOiPr, CH2NHCOPh , CH2N HCO2Pr, CH2N HCOMe, CH2-4-morfolino, CH2-1 -piperidino, CH2NHBoc, CH2N HCO2Et, CH2NHCOEt, CH2NHSO2iPr, CH2NHCbz, CH2N H(CH2)2-2-piridilo, CH2N HCO-3-piridilo, CH2NHCOCH2SCH2Ph , CH2NHCOCH2S(O)CH2Ph , CH2NHCO-2- furanilo, CH2N(CO2Et)CH2CH2OMe, NHCH(Me)CO2Et, CH2NHSO2Et, CH2NHSO2Me, CH2NMeSO2Me, CH2NMeTs, CH2NHCO2iPr, CH2OCOiPr, CH2-1-imidazole, CH2NHCH2CH2SEt, CH2N((CH2)2OMe)SO2Et, CH2NHCH2CF2CF3, CH2NHCH2CF3, CH2NHCH2CH2OPh, CH2NHBU, CH2NHCH2Ph, CH2SCH2CF3, CH2NHCOCF3, CH2NHciclopentilo, CH2NHCH2CH2NHBoc, CH2NH(CH2)3-1-pirrolidin-2-ona, CH2NHCH2ciclohexilo, CH2NHCH2-2-piridilo, CH2NHCH2-4-(2-metiltiazole), CH2SO2Me, CH2NHCOCF2CF3, CH20CH2CF3, CH2N(Ac)CH2CF3, y CH2NHCH2-5-benzofuranilo.

17. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo de compuestos de las figuras 1 a 3.

18. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto está enlazado en un complejo con formas mutantes tipo natural o resistentes a fármacos de proteasa VIH-1.

19. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un inhibidor tal como se describe en la reivindicación 1, y un aditivo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un inhibidor tal como se describe en la reivindicación 1 y otro agente anti-retroviral.

21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un inhibidor tal como se describe en la reivindicación 1 y un segundo inhibidor VI H .

22. La composición tal como se describe en la reivindicación 21 , caracterizada porque el segundo inhibidor de VI H es un inhibidor de proteasa VI H .

23. La composición tal como se describe en la reivindicación 21 , caracterizada porque el segundo inhibidor de VI H es un inhibidor de transcriptasa inversa VI H.

24. Un método para tratar a un paciente que padece de infección VI H , en donde el método comprende administrar al paciente una composición tal como se describe en la reivindicación 1 9.

25. Un método de tratamiento de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque el paciente padece de una infección VI H resistente a fármacos múltiples.

26. Un método de inhibición de degradación metabólica de un inhibidor de proteasa retroviral en un . sujeto que esté siendo tratado con el inhibidor, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad que inhibe la degradación de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 .

27. El método tal como se describe en la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto se administra en forma substancialmente contemporánea con el inhibidor.

28. El método tal como se describe en la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto se administra antes de la administración del inhibidor.

29. Un inhibidor de proteasa VI H que tiene la estructura: en donde cada R2 puede ser el mismo o diferente, y R2 es H ó C 1 -C6 alquilo; opcionalmente substituido por C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C5-C8 cicloalquenilo, heterociclo; cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR, ROH , R-halo, NO2, CN , COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN (R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[ = N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOpN(R)2, N RPOnOR, oxo, =N-OR, =N-N(R)2, =NR, =NN RC(O)N(R)2, = NN RCOnR, =N NRS(O)nN(R)2, ó =N N RS(O)n(R); ó R2 es C 1 -C6 alquilo; substituido por arilo o heteroarilo; cuyos grupos pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR, ROH , R-halo, NO2, CN , COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2 | SOnN(R)2, SR, SOnR, N(R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[=N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR; ó R2 es C 1 -C6 alquilo; opcionalmente substituido por halo, OR, ROH , R-halo, NO2, CN , COnR, CON(R)2, C(S)R, C(S)N(R)2, SOnN(R)2, SR, SOnR, N (R)2, N(R)COnR, NRS(O)nR, NRC[ = N(R)]N(R)2, N(R)N(R)COnR, NRPOnN(R)2, NRPOnOR, oxo, = N-OR, =N-N(R)2, =NR, =NNRC(O)N(R)2, =NNRCOnR, = NNRS(O)nN(R)2, ó =NNRS(O)n(R); y en donde D' es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo, y es opcionalmente substituido por alquilo, halo, nitro, ciano, CF3, halo-C1-C6 alquilo, O-alquilo ó S-alquilo. R E S U M E N Se proporcionan inhibidores de proteasa retroviral resistente a fármacos múltiples y repelente a la resistencia. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos de uso de dichos compuestos para tratar infecciones por VIH en mamíferos.