CN1997363A - 抗耐药性反转录病毒蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供抗耐药性(resistance－repellent)和多药耐药性反转录病毒蛋白酶抑制剂。本发明还提供包含这类化合物的药物组合物以及使用这类化合物治疗哺乳动物的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法。

Description

抗耐药性反转录病毒蛋白酶抑制剂
本申请要求2004年5月7日申请的美国临时申请系列号60/568,935的优先权，该临时申请的内容全文结合到本发明中作为参考。
本发明涉及反转录病毒蛋白酶抑制剂，更具体地讲，涉及新的抑制反转录病毒蛋白酶的化合物、组合物和方法。尤其是本发明涉及抗耐药性HIV蛋白酶抑制剂(resistance-repellent HIV proteaseinhibitor)、组合物及其在治疗HIV感染、尤其是由一种或多种耐药性HIVV株引起的感染中的用途。本发明还提供抵抗体内降解并抑制其它蛋白酶抑制剂降解的化合物。
发明背景
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是一种致命的疾病，据报道在过去的几年中病例急剧增加。估计在不远的将来所报告的病例还会继续急剧增加。因此，迫切需要研制对抗AIDS的药物和疫苗。
1983年首次鉴定出AIDS病毒。现已知有数种命名和缩写。它是第三种已知的T-淋巴细胞病毒(HTLV-III)，具有在免疫系统的细胞内复制的能力，从而引起完全的细胞破坏。AIDS病毒是一种反转录病毒，一种在复制期间利用反转录酶的病毒。这种特殊的病毒也称为淋巴结病相关病毒(LAV)、AIDS相关病毒(ARV)，但最近称为人免疫缺陷病毒(HIV)。迄今为止，已经描述了两种不同的HIV病毒家族，称为HIV-1和HIV-2。下文中使用缩写HIV泛指HIV病毒。
具体地讲，现在已知HIV使CD4+辅助性/诱导性T-细胞产生明显的细胞病变，因此严重危及免疫系统。HIV感染也导致神经退化，最终导致感染个体的死亡。
病毒化疗领域在针对有效抑制反转录病毒(尤其是HIV)的药物需求上已有了发展。理论上讲，在很多方面药物可表现出抗反转录病毒活性。HIV基因组编码数种病毒特异性酶，例如反转录酶(RT)、整合酶和蛋白酶(PR)；病毒特异性调节蛋白，例如tat、rev、nef和vif；大量的病毒特异性结构蛋白，例如衣壳蛋白、核衣壳蛋白、基质蛋白和包膜蛋白。这些蛋白中有很多对病毒复制十分必要。因此，理论上讲，通过抑制与病毒复制有关的任何一种或所有的蛋白，从而可以抑制病毒的复制。但是，实际上，目前仅有RT和PR的抑制剂才能用于抗病毒治疗。
核苷类似物(NRTI)，例如3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-二脱氧胞苷(ddC)和2′，3′-二脱氧肌苷(ddI)，已知能抑制HIV RT。还存在对HIV-1 RT具有特异性的非核苷类抑制剂(NNRTI)，例如奈韦拉平和依法韦仑。
反转录病毒PR抑制剂(PI)也已鉴定为一类抗反转录病毒药。反转录病毒PR将多聚蛋白前体加工成病毒结构蛋白和复制酶。这个加工过程对完整感染性病毒体的装配和成熟是十分必要的。因此，在治疗HIV感染和AIDS中，设计出选择性抑制PR的PI，一直是重要的治疗目的。设计HIV PI中使用的策略包括基于底物的、肽模拟物(peptidomimetic)的、基于过渡态的以及基于结构的药物设计(Wlodawer&Erickson，Ann.Rev.Biochem.，62，543-585(1992))。
采用前体多聚蛋白的天然切割位点作为起始点，已设计出PR的很多有效的肽类抑制剂。这些抑制剂一般是肽底物类似物，其中易断裂的P1-P1′酰胺键已被具有四面体几何结构的非水解性电子等排体(isostere)取代(Moore等，Perspect.Drug Dis.Design，1，85(1 993)；Tomasselli等，Int.J. Chem.Biotechnology，6(1991)；Huff，J. Med.Chem.，34，2305(1991)；Norbeck等，Ann.Reports Med.Chem.，26，141(1991)；Meek，J. Enzyme Inhibition，6，65(1992))。
基于过渡态模拟物构思的HIV-1 PI设计，已导致产生很多种在体外对病毒复制具有高活性的肽衍生物(Erickson等，Science；249，527-533(1990)；Kramer等，Science，231，1580-1584(1986)；McQuade等，Science，247，454-456(1990)；Meek等，Nature(London)，343，90-92(1990)；Roberts等，Science，248，358-361(1990))。这些活性剂含有作为活性部分的非水解性二肽等排体，例如羟乙烯(McQuade等，出处同上；Meek等，Nature(London)，343，90-92(1990)；Vacca等，J. Med. Chem.，34，1225-1228(1991))或羟乙胺(Rich等，J. Med. Chem.，33，1285-1288(1990)；Roberts等，Science，248，358-361(1990))，该活性部分模拟天冬氨酸蛋白酶催化反应的推定过渡态。
HIV蛋白酶的双重(C2)对称抑制剂代表另一类有效的HIV PI，它由Erickson等人根据酶活性位点的三维对称关系所创造(Erickson等，出处同上)。
通常，目前在治疗AIDS中所用的HIV PI一直受其血浆半衰期比较短、口服生物利用度差以及大规模合成技术困难所限制(Meek等，(1992)，出处同上)。虽然这些抑制剂能有效地抑制反转录病毒PR的功能，但是所述抑制剂仍有一些明显的缺点。一般来讲，肽模拟物因其潜在的不良药理性质，即口服吸收差、稳定性差和代谢迅速，而不适于制成药物(Plattner等，Drug Discovery Technologies，Clark等编著，Ellish Horwood，Chichester，England(1990))。此外，由于PR的活性位点受阻，即与PR的其余部分相比，活性位点的可及性降低，从而使该类抑制剂接近并结合在PR活性位点的能力受损。那些的确能结合的抑制剂一般水溶性差，从而在制剂和给药上引起各种问题。
目前有六种被FDA批准临床使用的PI-沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦和洛匹那韦。PI单用或者与RT抑制剂联用时，能显著地抑制HIV感染者体内的病毒复制。因此，PI已经成为控制HIV-1(HIV)感染的“一线”抗病毒药物，并广泛用于最高活性抗反转录病毒治疗(HAART)方案中(Boden和Markowitz，Antimicrob.Agents Chemo.，42，2775-2783，(1998))。尽管PI取得了成功，但是PI的广泛使用已导致出现数千种遗传上不同的耐药性HIV变异株，这些耐药性HIV变异株中有许多对同类PI具有交叉耐药性(Richnian，Adv.Exp.Med. Biol.，392，383-395(1996)；Boden&Markowitz(1998)，出处同上；Shafer等，Ann.Intern.Med.，128，906-911(1998))。
由于40-50％最初满意地获得将病毒抑制到不能检测水平的患者都经历了治疗的失败，因此HAART对HIV-1感染提供长期有效抗反转录病毒治疗的能力已变成一个极其复杂的问题(Grabar等，AIDS，14，141-149(1999)；Wit等，J. Infect.Dis.，179，790-798(1999))。而且，在HAART下，10-40％感染HIV-1而未经抗病毒治疗的个体具有持续的病毒复制(血浆HIV RNA＞500拷贝/ml)(Gulick等，N.Engl.J.Med.，337，734-739(1997)；Staszewski等，N.Engl.J. Med.，341，1865-1873(1999))，原因可能是耐药性HIV-1变异株的传播(Wainberg和Friedland，JAMA，279，1977-1983(1998))。另外，有证据表明，对于晚期HIV-1感染者，用这些抗HIV药物仅能达到部分免疫重建作用。
耐药性的临床特征是，在持续给药中，病毒RNA再结合，CD4细胞数量仍降低。大多数临床耐药性病例都是由于病毒各代的适应性以及PR和RT基因的突变选择性所致。突变病毒可通过病毒RNA反转录、病毒RNA合成以及重组事件中出现错误而产生(Coffin，Retroviruses，第143-144页，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Plainview(1997))。对于所有被FDA批准的HIV PR抑制剂，在具有临床耐药性的蛋白酶基因内均已出现了突变。PI耐药性的快速发展，并结合耐药性HIV株对新感染的个体的可传播性，已导致出现了新的流行性多药耐药性AIDS(multi-drug resistant AIDS，mdrAIDS)。多药耐药性AIDS是由复杂谱系的遗传性不同的、感染性新HIV株所引起，此种新HIV株抵抗大多数或者所有形式的目前现有的疗法。
因此，耐药性HIV株代表与治疗观点不同的感染实体，并对药物设计以及现有感染的药物疗法造成新的挑战。对应于蛋白酶抑制剂的治疗，在HIV蛋白酶单体的99个氨基酸中已证明有超过45个氨基酸的取代(Mellors等，International Antiviraf News，3，8-13(1995)；Eastman等，J. Virol.，72，5154-5164(1998)；Kozal等，Nat.Med.，2，753-759(1996))。据信PI所选择的具体的突变序列和模式具有某些药物特异性，并通常具有患者特异性，但是高水平抗性一般由能对所有PI产生交叉抗性的蛋白酶基因中的多点突变所引起。
通过思考一般HIV感染的动力学可很好地说明解决耐药性的需要。每日在HIV感染个体中产生大约1012病毒体。HIV的突变率大约为每个基因组1次，每个基因组共有104个核苷酸碱基。因此，在患者中，基因组内的每个核苷酸每个复制循环突变108次。这就意味着单一位点突变的所有可能性在至少0.01％的水平上。因此，可由野生型的单一突变使其失效的药物在单一疗法治疗中具有最短的有效期。这些明显大量的可能的突变途径、可能突变组合以及产生类别特异性交叉抗性的危险都可能使得在做出“抢救性治疗(salvagetherapy)”的后来的含蛋白酶抑制剂组合治疗方案的选择上显得非常复杂和危险。甚至选择用于启动治疗(称为“一线”治疗)的蛋白酶抑制剂，都可能是一件危险的事情，有可能非故意地选择了一条不合乎要求的抗性途径。未用过药的HIV感染者甚至面临着多种对一线治疗产生抗性的危险。
出于以上所列的原因，研制新的抗HIV-1治疗剂面临着不同于设计一线药物的艰难挑战，尤其是除考虑功效、药理学、安全性和药物作用机理的一般问题之外，还需考虑选择压力的机理。实际上，HIV-1可对任何现有的抗HIV-1治疗剂明显产生抗性。尤其是，归因于RTI和PI的特异性和有效性的这些特征提供了能产生耐药性的病毒(Erickson和Burt，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，36，545-571(1996)；Mitsuya和Erickson，Textbook of AIDS Medicine，笫751-780页，Williams和Wilkins，Baltimore(1999))，并且似乎很可能这种耐药性问题将一直是未来几年要面对的问题。
尽管对PI耐药性进行了大量研究，但一直缺乏设计出直接靶向耐药性HIV的抑制剂的成功策略。取而代之的是，针对具有对野生型病毒作用增强且具有较长药理半衰期的药物的鉴定一直进行着努力(例如安普那韦)。利用利托那韦，一种也是有效的细胞色素酶抑制剂的PI，研制对药理“加速”敏感的PI，一直作为另一种途径。后一种途径由Kaletra(洛匹那韦/利托那韦组合)所证实。基于对改善血浆半衰期和生物利用度的努力，已确定了几种其它的PI。例如，PI合用2，5-二氨基-3，4-二取代的-1，6-二苯基己烷等排体参见Ghosh等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，687-690(1998)和美国专利第5,728,718号(Randad等)，此两篇文献均全文结合到本发明中作为参考。结合所述羟乙胺等排体的HIV PI参见美国专利第5,502,060号(Thompson等)、第5,703,076号(Talley等)和第5,475,027号(Talley等)。
近年来研究披露：HIV的PR基因中突变的结构和生化机理赋予了PI存在下的耐药性。从机体对PI抗性证据得出的重要结论是，对一线PI呈现交叉抗性的HIV变异株应被认定为是独特的感染因子。需要研制新的成功治疗感染这些病毒的患者的治疗剂。需要探索新的发现药物的策略，以研制用于治疗感染多药耐药性病毒的患者的有效蛋白酶抑制剂。HIV蛋白酶是感染性疾病历史上最为集中研究的一种分子靶标。
最近，已出现了新的HIV突变株，该突变株对多种结构不同、实验性和化疗性HIV PI都具有抗性。这些mdrHIV株一般存在于已用PI联合疗法或用一系列不同PI进行治疗过的感染者中。现报道的mdrHIV感染者的病例数目稳定上升。遗撼的是，对于这些患者，目前可选择的AIDS化疗和/或HIV治疗十分有限，或者完全没有。
最近，采用生化适合性分布策略，已鉴定出一亚类新的有效的具有广谱抗mdrHIV活性的PI(Gulnik等，(1995)，出处同上；Erickson等，WO 99/67254；Erickson等，WO 99/67417)。
鉴于上述问题，目前需要针对耐药性HIV株和抗mdrHIV株的抑制剂。此外，目前还需要针对耐药性和多药耐药性HIV蛋白酶(mdrPR)的抑制剂。再者，目前对可在感染者中阻止或减慢耐药性HIV株和mdrHIV株出现的HIV抑制剂也存在需求。将具有抑制mdrHIV株并减慢野生型HIV感染中耐药性株出现能力的抑制剂定义为“抗耐药性”抑制剂(“resistance-repellent”inhibitor)。目前，对可用于设计“抗耐药性”抑制剂的有效方法存在着需求。
发明概述
本发明提供这样的mdrPR抗耐药性抑制剂、其组合物、设计方法及其在抢救性治疗和一线治疗形式中治疗mdrHIV和wtHIV感染的用途。
更具体地讲，本发明提供由下式I表示的HIV蛋白酶抑制剂：
X-A-B-A’-X’    I
其中X为含有两个以上的氢键受体的部分，能够与HIV蛋白酶中残基29和30的主链NH原子相互作用；A为2-6个原子的连接基，含有至少一个与游离水(flap water)相互作用的氢键受体以及一个与残基27的主链CO原子相互作用的氢键供体；B含有1-3个可以与所述蛋白酶中Asp25和Asp125的羧酸侧链氧的其中一个或两个形成氢键的原子；A’为2-6个原子的连接基，含有至少一个与所述游离水相互作用的氢键受体；X’为可以与残基129和/或130的主链NH原子形成一个或多个氢键的部分，前提条件是式I化合物不是以下文献中所述的任何化合物：J. Med.Chem.39：3278-3290(1996)、Bioorg.Med.Chem.Lett.8：687-690(1998)或Bioorg.Med.Chem.Lett.8：979-982(1998)。
本发明还提供一种与野生型或耐药性突变型HIV-1蛋白酶结合形成复合物的上述化合物。
本发明还提供药物组合物，它包含上述抑制剂以及药学上可接受的添加剂、赋形剂或稀释剂。所述组合物还可包含另外的HIV蛋白酶抑制剂和/或HIV反转录酶抑制剂。
具体地讲，本发明提供一种由下式表示的HIV蛋白酶抑制剂：
X-A-B-A’-X’
其中：
X为5-7元非芳族单环杂环，其中所述杂环任选与一个或多个3-7元非芳族单环杂环稠合或桥连而形成多环体系，其中任何所述杂环体系含有一个或多个选自O、N、S或P的杂原子；其中构成杂环部分的任何氮原子可任选被R2、R3、R6、R7或O取代；其中任何硫原子可任选被一个或两个氧原子取代；其中任何磷原子可任选被一个或多个O、NR2或S取代，任何所述环体系任选含有1-6个选自R2、R3、R5和R6的取代基；
A为ZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)2NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)2NH、P(O)(V)NH，其中Z为NR2、O、S或C(R2)2，V为OR2或NR2；
B为
Figure A20058002246900211
其中D选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，所述各基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；
A’为N(D’)E’，其中D’选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，所述各基团任选被烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、O-烷基或S-烷基取代，E’为-CO-或-SO2-；
X’为
Figure A20058002246900221
其中G1为NH或O；
其中G2为CZ″或N；
其中Z″选自卤素、R2、R3或R6；
其中Z选自H或R2、R3、R6、卤素、卤代烷基、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；
其中X’任选被一个或多个各自独立选自下列(a)-(h)的取代基取代：
(a)OR3、OR6、OR7、OR2；
(b)被R3、R5、R6取代的烷基；
(c)C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基和杂环基，所述基团可任选被一个或多个选自R5的取代基取代；
(d)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4和R6的基团取代；
(e)被R2、R3、R5或R6取代的C3-C7环烷基；
(f)CO2H或R7；
(g)NR8R8、NR7R8、NR7R7；和
(h)SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；n为1或2；
R为H或者选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基；所述各基团任选被以下基团取代：卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、氨基、或单-或二-烷基氨基、单-或二-芳基氨基、单-或二-环烷基氨基、单-或二-杂芳基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、甲酰胺基、单-或二-烷基甲酰胺基、单-或二-芳基甲酰胺基、磺酰胺基、单-或二-烷基磺酰胺基、单-或二-芳基磺酰胺基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基；
R2为H或C1-C6烷基；其任选被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基取代；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、  N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；
或者R2为C1-C6烷基；其被芳基或杂芳基取代；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；
或者R2为C1-C6烷基；其任选被以下基团取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；
R3为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基或杂环基；所述基团可任选被-个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR2、R2-OH、R2-卤素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2、＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2或＝NNR2S(O)n(R2)；
R4选自卤素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-卤素、R3-卤素、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8  、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2和OPOn(R8)2；
R5选自OR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-卤素、R3-卤素、CN、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、卤素、NO2、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)2、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)2、＝NNR8C(O)nR8、＝NNR8S(O)nN(R8)2或＝NNR8S(O)n(R8)和R3；
R6为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自以下的基团取代：芳基、杂芳基、R2、R3、卤素、OR2、R2OH、R2-卤素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2；
R7选自C(O)nR8、C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8和S(O)nN(R8)2；
R8为R2、R3或R6；
R9为任选被R3、R5、R6取代的烷基；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基和杂环基，所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2或NR2C(O)R2、R5和R7；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自以下的基团取代：芳基、杂芳基、R2、R3、R4和R6；任选被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7环烷基；CO2H或R7；NR3R3、NR6R6、NR7R7、NR3R6、NR6R7、NR3R7、NR2R3、NR2R6、NR2R7、NR2R2；SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；n为1或2；SOnN(R2)2、SOnN(R3)2、SOnN(R6)2、SOnN(R7)2、SOnNR2R3、SOnNR2R6、SOnNR2R7、SOnNR3R6、SOnNR3R7、SOnNR6R7；S(O)mR2、S(O)mR3、S(O)mR6；m为0、1或2；和
各n独立地为1或2。
在一个实施方案中，X为
Y为O、NH或S；
Z为O、NH或S；和
任何环碳原子可任选被R2、R3、R5或R6取代。
在另一个实施方案中，X为
Figure A20058002246900252
其中
G为C、O、NR2或S；
n为1-2的整数；和
任何环碳原子可任选被R2、R3、R5或R6取代。
在又一个实施方案中，X为
其中
J独立地为CH2或O，和
其中任何环碳原子任选被R2、R3、R5或R6取代。
在再一个实施方案中，X为
其中任何环碳原子可任选被R2、R3、R5或R6取代。
在另一个实施方案中，X为
Figure A20058002246900263
其中
各L独立地为H、低级烷基、氧代，或者L与M形成碳环或杂环；
各M独立地为H、OH、氯代、氟代，或者M与Q形成碳环或杂环，前提条件是如果一个M为OH，则其余的M不为OH；
Q为H、OH、氨基、低级烷基、烷基氨基、烷氧基、卤素，或者与T一起形成3-7元碳环或杂环；
各F独立地为H、OH、低级烷基、卤素或螺环丙基，前提条件是如果一个R为OH，则其余的R不为OH；
T为H或F，或者T与F一起形成碳环或杂环。
在一个具体的实施方案中，X为四氢呋喃并二氢呋喃基、四氢呋喃并四氢呋喃基、四氢吡喃并四氢呋喃基或四氢吡喃并二氢呋喃基；
A为OCONH；
B为
Figure A20058002246900271
其中D选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，所述各基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；和
A’为N(D’)E’，其中D’为任选被烷基、卤素或CF3取代的烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，E’为-SO2-。
在再一个实施方案中，X为四氢呋喃并四氢呋喃基；
A为OCONH；
B为
其中D为苄基；和
A’为N(D’)E’，其中D’为异丁基，E’为-SO2-。
在另一个实施方案中，X为
Figure A20058002246900273
Figure A20058002246900281
其中A2、B2和C′各自独立地为O、NR2或S；
D2为CH或N；和
n为1-2的整数。
或者，X为
其中
A3为H、F或烷氧基；
B3为F、烷氧基、低级烷基，或者A3和B3可以形成3-7元杂环；
Z′为O、NR2或S；和
n为1-3的整数。
在其它实施方案中，X’选自：
Figure A20058002246900283
其中所述基团任选被一个或多个下列基团取代：
氧代、卤素、OR3、OR6、OR7、OR2，前提条件是R2不为H或未取代的烷基；
任选被R3、R5、R6取代的烷基，前提条件是R5不为卤素；
C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基和杂环基，所述基团可任选被一个或多个选自R5的取代基取代；
芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4和R6的基团取代；
被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7环烷基；前提条件是R2不为H；
CO2H或R7；前提条件是R8不为氢或未取代的烷基；
NR8R8、NR7R8、NR7R7；前提条件是R8不为氢或未取代的烷基；和
SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提条件是R8不为H或甲基；n为1或2。
在上述各实施方案中，Z可以为H，Z″可以为CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OR、CH2NH2、CH2N(R)2、CH2N(R)COR或CH2N(R)CO2R，R可以为H或C1-C6烷基。
在上述各实施方案中，Z″可以为H，Z可以选自H、C(R2)2-卤素、C(R2)2R、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R2)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R、C(R2)2N(R)COnR、C(R2)2NRS(O)nR、C(R2)2NRC[＝N(R)]N(R)2、C(R2)2N(R)N(R)COnR、C(R2)2C(S)R、C(R2)2C(S)N(R)2和C(R2)2SOnN(R)2。
在各具体的实施方案中，Z可以选自H、Me、CH2OH、CH2OAc、CH2OMe、CH2NHiPr、CH2NH2、CH2S(O)Bu、CH2S-iPr、CH2OCOtBu、CH2NHCH2CH2OMe、CH2NHCOiPr、CH2NHCOPh、CH2NHCO2Pr、CH2NHCOMe、CH2-4-吗啉代、CH2-1-哌啶子基、CH2NHBoc、CH2NHCO2Et、CH2NHCOEt、CH2NHSO2iPr、CH2NHCbz、CH2NH(CH2)2-2-吡啶基、CH2NHCO-3-吡啶基、CH2NHCOCH2SCH2Ph、CH2NHCOCH2S(O)CH2Ph、CH2NHCO-2-呋喃基、CH2N(CO2Et)CH2CH2OMe、NHCH(Me)CO2Et、CH2NHSO2Et、CH2NHSO2Me、CH2NmeSO2Me、CH2NMeTs、CH2NHCO2iPr、CH2OCOiPr、CH2-1-咪唑、CH2NHCH2CH2SEt、CH2N((CH2)2OMe)SO2Et、CH2NHCH2CF2CF3、CH2NHCH2CF3、CH2NHCH2CH2OPh、CH2NHBu、CH2NHCH2Ph、CH2SCH2CF3、CH2NHCOCF3、CH2NH环戊基、CH2NHCH2CH2NHBoc、CH2NH(CH2)3-1-吡咯烷-2-酮、CH2NHCH2环己基、CH2NHCH2-2-吡啶基、CH2NHCH2-4-(2-甲基噻唑)、CH2SO2Me、CH2NHCOCF2CF3、CH2OCH2CF3、CH2N(Ac)CH2CF3和CH2NHCH2-5-苯并呋喃基。
所述抑制剂选自图1-3中的化合物。
本发明还提供一种与野生型或抗药突变型HIV-1蛋白酶结合形成复合物的上述化合物。
本发明还提供一种药物组合物，它包含有效量的如上所述的抑制剂以及药学上可接受的添加剂、赋形剂或稀释剂。所述组合物还可包含其它的抗反转录病毒药，例如第二种HIV抑制剂。所述其它的HIV抑制剂可以为HIV蛋白酶抑制剂和/或HIV反转录酶抑制剂。
本发明还提供一种治疗罹患HIV感染(例如多药耐药性HIV感染)的患者的方法，该方法包括给予所述患者如上所述的化合物或组合物。
本发明还提供一种抑制正在用所述抑制剂治疗的患者的反转录病毒蛋白酶抑制剂代谢性降解的方法，该方法包括给予所述患者抑制降解量的上述化合物。可将所述化合物与所述抑制剂基本上同时给药和/或先于所述抑制剂给药。
本发明还提供具有以下结构的HIV蛋白酶抑制剂：
其中各R2可以相同或不同，并且R2为H或C1-C6烷基；其任选被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基取代；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；
或者R2为C1-C6烷基；其被芳基或杂芳基取代；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；
或者R2为C1-C6烷基；其任选被以下基团取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；
其中D′选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基和芳烷基，且任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、卤代-C1-C6烷基、O-烷基或S-烷基。
附图简述
图1显示一类含有苯并呋喃的HIV蛋白酶抑制剂的结构。
图2显示含有苯并异嗯唑的HIV蛋白酶抑制剂的结构。
图3显示含有吲唑的HIV蛋白酶抑制剂的结构。
发明详述
本发明提供新的“抗耐药性”反转录病毒蛋白酶抑制剂以及新的抑制反转录病毒蛋白酶抑制剂的代谢性降解的化合物。更具体地讲，本发明提供对广泛代表性的HIV株具有活性的化合物。本发明还提供不仅抑制HIV蛋白酶而且还抑制一种或多种体内降解蛋白酶抑制剂的代谢酶的化合物。可将这些化合物单独或者与其它抗HIV药物联合用于治疗HIV/AIDS。尤其是，可将抑制蛋白酶抑制剂降解的化合物作为单一蛋白酶抑制剂或者与一种或多种不同的蛋白酶抑制剂联合用于抑制其它抑制剂的降解，从而在一段可持续的时间内，使所述蛋白酶抑制剂的细胞内浓度保持在治疗水平上。在此种治疗方案下治疗的患者优选还接受治疗量的其它抗HIV药物，例如反转录酶抑制剂、细胞融合抑制剂等。
“抗耐药性”蛋白酶抑制剂(“PI”)是一种对广谱的相关但不相同的反转录病毒蛋白酶保留抑制活性或功效的化合物。抗耐药性PI的实例包括但不限于抑制源于任何进化枝B病毒的野生型HIV-1蛋白酶以及下列蛋白酶的PI：1)源于一种或多种不同反转录病毒的野生型反转录病毒蛋白酶，例如HIV-2蛋白酶；或2)在残基30、82和84具有单活性位点突变的突变型HIV-1蛋白酶；或3)在残基47、48和50具有单活性位点突变的突变型HIV-1蛋白酶；或4)在残基82和84具有双活性位点突变的突变型HIV-1蛋白酶；或5)在残基47和48、47和50或者48和50具有双活性位点突变的突变型HIV-1蛋白酶；或6)在残基48和82、48和90或者82和90具有双活性位点突变的突变型HIV-1蛋白酶；或7)以在残基32、47、48、50、82、84或90任何组合具有3个以上活性位点突变的突变型HIV-1蛋白酶。
术语“药用有效量”是指或者以单一疗法或者以与其它药物的联合疗法有效治疗患者病毒感染(例如HIV感染)的量。本文所用术语“治疗”是指缓解患者具体疾病的症状或者改善与具体疾病有关的可确定的度量结果。术语“预防有效量”是指有效预防患者的病毒感染(例如HIV感染)的量。本文所用术语“患者”是指哺乳动物，包括人。
本发明申请人已发现具有以下通式I的化合物能有效抑制各种各样的PI-抗性HIV株：
X-A-B-A’-X’    I
其中X为含有两个以上的氢键受体的部分，能够与HIV蛋白酶中残基29和30的主链NH原子相互作用；A为2-6个原子的连接基，含有至少一个与游离水相互作用的氢键受体以及一个与残基27的主链CO原子相互作用的氢键供体；B含有1-3个可以与所述蛋白酶中Asp25和Asp125的羧酸侧链氧的其中一个或两个形成氢键的原子；A’为2-6个原子的连接基，含有至少一个与所述游离水相互作用的氢键受体；X’为可以与残基129和/或130的主链NH原子形成一个或多个氢键的部分。符合该通式的某些化合物文献已有公开，本发明特别排除那些化合物。
抗耐药性PI对广谱的相关但不相同的反转录病毒通常还应该保留抑制活性或功效。具体地讲，抗耐药性PI应该能抑制所有含有HIV-1pol基因的蛋白酶区的基因序列的HIV-1病毒株，其特征为具有一种或多种源于进化枝B的“野生型”株，以及1)含有HIV-1pol基因的蛋白酶区的基因序列的HIV-1病毒株，所述HIV-1pol基因源于野生型、非进化枝B的病毒；或者2)野生型HIV-2病毒株；或者3)源于感染蛋白酶基因中含有突变的HIV-1的患者的HIV-1病毒株。
在一个优选实施方案中，本发明提供一种由下式表示的HIV蛋白酶抑制剂：
X-A-B-A’-X’
其中，
X为含有两个以上的氢键受体的部分，能够与所述蛋白酶中残基29和30的主链NH原子相互作用；
A为2-6个原子的连接基，含有至少一个与所述蛋白酶的游离水相互作用的氢键受体以及一个与所述蛋白酶的残基27的主链CO原子相互作用的氢键供体；
B含有1-3个可以与所述蛋白酶中Asp25和Asp125的羧酸侧链氧的其中一个或两个形成氢键的原子；
A’为2-6个原子的连接基，含有至少一个与所述蛋白酶的游离水相互作用的氢键受体；
X’为可以与所述蛋白酶中残基129和/或130的主链NH原子形成一个或多个氢键的部分。X’优选含有双环部分，其为取代或未取代的取代或未取代的苯并呋喃、苯并呋喃酮、苯并异嗯唑、苯并吲唑、苯并二氢吡喃-4-酮和吲唑。
在一个具体的实施方案中，本发明提供一种由下式表示的HIV蛋白酶抑制剂：
X-A-B-A’-X’   I
其中X为含有两个以上的氢键受体的部分，能够与HIV蛋白酶中残基29和30的主链NH原子相互作用；
A为2-6个原子的连接基，含有至少一个与所述蛋白酶的游离水相互作用的氢键受体以及一个与所述蛋白酶的残基27的主链CO原子相互作用的氢键供体；
B含有1-3个可以与所述蛋白酶中Asp25和Asp125的羧酸侧链氧的其中一个或两个形成氢键的原子；
A’为2-6个原子的连接基，含有至少一个与所述蛋白酶的游离水相互作用的氢键受体；和
X’为可以与所述蛋白酶中残基129和/或130的主链NH原子形成一个或多个氢键的部分。X’优选含有双环部分，其为取代或未取代的取代或未取代的苯并呋喃、苯并呋喃酮、苯并异唑、苯并吲唑、苯并二氢吡喃4-酮和吲唑。
在另一个实施方案中，本发明提供一种由下式表示的HIV蛋白酶抑制剂、其立体异构体形式以及其药理上可接受的盐：
X-A-B-A’-X’
其中：
X为5-7元非芳族单环杂环，其中所述杂环任选与一个或多个3-7元非芳族单环杂环稠合或桥连而形成多环体系，其中任何所述杂环体系含有一个或多个选自O、N、S或P的杂原子；其中构成杂环部分的任何氮原子可任选被R2、R3、R6、R7或O取代；其中任何硫原子可任选被一个或两个氧原子取代；其中任何磷原子可任选被一个或多个O、NR2或S取代，任何所述环体系任选含有1-6个选自R2、R3、R5和R6的取代基；
A为ZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)2NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)2NH、P(O)(V)NH，其中Z为NR2、O、S或C(R2)2，V为OR2或NR2；
B为
Figure A20058002246900351
其中D选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，所述各基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；
A’为N(D’)E’，其中D’选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，所述各基团任选被烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、O-烷基或S-烷基取代，E’为-CO-或-SO2-；
X’选自芳基和杂芳，它们任选被一个或多个下列基团取代：
氧代、卤素、OR3、OR6、OR7、OR2，前提条件是R2不为氢或未取代的烷基；
任选被R3、R5、R6取代的烷基，前提条件是R5不为卤素；
C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基和杂环基，所述基团可任选被一个或多个选自R5的取代基取代；
芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4和R6的基团取代；
被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7环烷基；前提条件是R2不为氢；
CO2H或R7；前提条件是R8不为氢或未取代的烷基；
NR8R8、NR7R8、NR7R7；前提条件是R8不为氢或未取代的烷基；
SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提条件是R8不为氢或甲基；
n为1或2。
R为H或烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烷基、杂芳基；所述各基团任选被以下基团取代：卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、氨基、或单-或二-烷基氨基、单-或二-芳基氨基、单-或二-环烷基氨基、单-或二-杂芳基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、甲酰胺基、单-或二-烷基甲酰胺基、单-或二-芳基甲酰胺基、磺酰胺基、单-或二-烷基磺酰胺基、单-或二-芳基磺酰胺基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基；
R2为H或C1-C6烷基；其任选被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基取代；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2、＝NNRS(O)n(R)，或者其中两个R基团一起是任选被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、N-(羧基(低级烷基))或N-(任选取代的C1-2烷基)间隔开的-(CH2)4-6-；
或者R2为C1-C6烷基；其被芳基或杂芳基取代；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；
或者R2为C1-C6烷基；其任选被以下基团取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；
R3为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基或杂环基；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR2、R2-OH、R2-卤素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2、＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2或＝NNR2S(O)n(R2)；
R4为卤素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-卤素、R3-卤素、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、S OnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2、OPOn(R8)2；
R5为OR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8 S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-卤素、R3-卤素、CN、COnR8；前提条件是当n＝2时，R8不为氢；CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、卤素、NO2、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)2、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)2、＝NNR8C(O)nR8、＝NNR8 S(O)nN(R8)2或＝NNR8 S(O)n(R8)或R3；
R6为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自以下的基团取代：芳基、杂芳基、R2、R3、卤素、OR2、R2OH、R2-卤素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2；
R7为C(O)nR8；前提条件是当n＝2时，R8不为H；C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、S(O)nN(R8)2；
R8为R2、R3或R6；
各n独立地为1或2。
在一个变化方案中，X为
Figure A20058002246900381
Y为O、NH或S；
Z为O、NH或S；和
其中任何环碳原子任选被R2、R3、R5或R6取代。
在另一个变化方案中，X为
Figure A20058002246900382
其中
G为C、O、NR2或S；
n为1-2的整数；和
其中任何环碳原子任选被R2、R3、R5或R6取代。
在另一个变化方案中，X为
其中
J独立地为CH2或O，和
其中任何环碳原子任选被R2、R3、R5或R6取代。
在另一个变化方案中，X为
其中任何环碳原子任选被R2、R3、R5或R6取代。
在另一个变化方案中，X为
其中
各L独立地为H、低级烷基、氧代，或者L与M形成碳环或杂环；
各M独立地为H、OH、氯代、氟代，或者M与Q形成碳环或杂环，前提条件是如果一个M为OH，则其余的M不为OH；
Q为H、OH、氨基、低级烷基、烷基氨基、烷氧基、卤素，或者与T一起形成3-7元碳环或杂环；
各F独立地为H、OH、低级烷基、卤素或螺环丙基，前提条件是如果一个R为OH，则其余的R不为OH；
T为H或F，或者T与F一起形成碳环或杂环。
在另一个变化方案中，X为四氢呋喃并二氢呋喃基、四氢呋喃并四氢呋喃基、四氢吡喃并四氢呋喃基或四氢吡喃并二氢呋喃基；
A为OCONH；
B为
Figure A20058002246900401
其中D选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，所述各基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；和
A’为N(D’)E’，其中D’为任选被烷基、卤素或CF3取代的烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，E’为-SO2-。
在另一个变化方案中，X为四氢呋喃并四氢呋喃基；
A为OCONH；
B为
Figure A20058002246900402
其中D为苄基；和
A’为N(D’)E’，其中D’为异丁基，E’为-SO2-；
根据另一个变化方案，X为
Figure A20058002246900403
Figure A20058002246900411
其中A2、B2和C′各自独立地为O、NR2或S；
D2为CH或N；和
n为1-2的整数。
根据另一个变化方案，X为
Figure A20058002246900412
其中
A3为H、F或烷氧基；
B3为F、烷氧基、低级烷基，或者A3和B3可以形成3-7元杂环；
Z′为O、NR2或S；和
n为1-3的整数。
在一个实施方案中，X’选自：
其中所述基团任选被一个或多个下列基团取代：氧代、卤素、OR3、OR6、OR7、OR2，前提条件是R2不为H或未取代的烷基；
任选被R3、R5、R6取代的烷基，前提条件是R5不为卤素；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基和杂环基，所述基团可任选被一个或多个选自R5的取代基取代；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4和R6的基团取代；被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7环烷基；前提条件是R2不为H；
CO2H或R7，前提条件是R8不为氢或未取代的烷基；NR8R8、NR7R8、NR7R7；前提条件是R8不为氢或未取代的烷基；和
SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提条件是R8不为H或甲基；n为1或2。
在另一个实施方案中，X’选自：
Figure A20058002246900421
其中
G′和R′不能同时为H；
G′和R′各自独立地为：
H或被R3、R5、R6取代的烷基，前提条件是R5不为卤素；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基和杂环基，所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2或NR2C(O)R2、R5和R7；
芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4和R6的基团取代；
被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7环烷基；前提条件是R2不为H；
CO2H或R7；前提条件是R2不为氢或未取代的烷基；和SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提条件是R8不为H或甲基；n为1或2。
具体的化合物选自图1-3中的化合物。
在另一个变化方案中，优选X为
Figure A20058002246900431
其中A2、B2和C各自独立地为O、NR2或S；
D2为CH或N；和
其中任何环碳原子任选被R2、R3、R5或R6取代。
优选X为
其中
A3为H、F或烷氧基；
B3为F、烷氧基、低级烷基，或者A和B可以形成3-7元杂环；
Z为O、NR2或S；
n为1-3的整数。
其中任何环碳原子任选被R2、R3、R5、R6取代。
对于X，X还可以为5-7元非芳族单环杂环，其中所述杂环任选与一个或多个3-7元非芳族单环杂环稠合或桥连而形成多环体系，其中任何所述杂环体系含有一个或多个选自O、N、S或P的杂原子；其中构成杂环部分的任何氮原子可任选被R2、R3、R6、R7或O取代；其中任何硫原子可任选被一个或两个氧原子取代；其中任何磷原子可任选被一个或多个O、NR2或S取代，任何所述环体系任选含有1-6个选自R2、R3、R5和R6的取代基。
X还可以为
Figure A20058002246900441
其中，Y为O、NH或S；Z为O、NH或S；其中任何环碳原子任选被R2、R3、R5或R6取代。
X还可以为
Figure A20058002246900442
其中G为C、O、NR2或S；n为1-2的整数；其中任何环碳原子任选被R2、R3、R5或R6取代。
X还可以为
Figure A20058002246900443
其中J独立地为CH2或O，其中任何环碳原子任选被R2、R3、R5或R6取代。
X还可以为
Figure A20058002246900451
其中任何环碳原子任选被R2、R3、R5或R6取代。
X还可以为
其中各L独立地为H、低级烷基、氧代，或者L与M形成碳环或杂环；各M独立地为H、OH、氯代、氟代，或者M与Q形成碳环或杂环，前提条件是如果一个M为OH，则其余的M不为OH；Q为H、OH、氨基、低级烷基、烷基氨基、烷氧基、卤素，或者与T一起形成3-7元碳环或杂环；各F独立地为H、OH、低级烷基、卤素或螺环丙基，前提条件是如果一个R为OH，则其余的R不为OH；T为H或F，或者T与F一起形成碳环或杂环。
X还可以为
Figure A20058002246900453
其中A2、B2和C′各自独立地为O、NR2或S；D2为CH或N；n为1-2的整数。
X还可以为
其中A3为H、F或烷氧基；B3为F、烷氧基、低级烷基，或者A3和B3可以形成3-7元杂环；Z′为O、NR2或S；n为1-3的整数。
优选X为四氢呋喃并二氢呋喃基、四氢呋喃并四氢呋喃基、四氢吡喃并四氢呋喃基或四氢吡喃并二氢呋喃基。更优选X为四氢呋喃并二氢呋喃基。
对于A，A可以为ZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)2NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)2NH、P(O)(V)NH，其中Z为NR2、O、S或C(R2)2，V为OR2或NR2。A优选为OCONH。
对于B，B可以为
Figure A20058002246900462
其中D选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，所述各基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6。
对于A’，A’可以为N(D’)E’，其中D’选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，所述各基团任选被烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、O-烷基或S-烷基取代，E’为-CO-或-SO2-。优选D’为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，所述各基团任选被烷基、卤素或CF3取代，E’为-SO2-。更优选，D’为异丁基，E’为-SO2-。
对于X’，X’选自取代或未取代的苯并呋喃、苯并呋喃酮、苯并异唑、苯并吲唑、苯并二氢吡喃-4-酮和吲唑。当被取代时，X’可以被以下基团取代：-Me、-CH2NH2、-CH2NHCOMe、-CH2-吗啉、-CH2-哌啶、-CH2NHBoc、-CH2SO-Bu、-CH2NHCO2Et、-CH2NHCOPh、-CH2NHCBz、-CH2NH(CH2)2-2-吡啶、-NH2、-CH2NH-异丙基、-CH2NHSO2-异丙基、-CH2OAc、-CH2CH(Me)CO2Et、-CH2NSO2Me、-CH2SOBu、-CH2S-异丙基、-CH2NMeSO2Me、-CH2NMeTs、-NH(2-丁基)、-NH(2-戊基)、-NH-环己基、-NH-丙基、-NHCH2Ph、-NH-3-戊基、-NH-丁基和-NHCH2-叔丁基。
另外，当被取代时，X’可以被芳基和杂芳基取代，所述芳基和杂芳基可被一个或多个下列基团取代：OR3、OR6、OR7、OR2，前提条件是R2不为H或未取代的烷基；任选被R3、R5、R6取代的烷基，前提条件是R5不为卤素；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基和杂环基，所述各基团可任选被一个或多个选自R5的取代基取代；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4和R6的基团取代；被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7环烷基；前提条件是R2不为H；CO2H或R7；前提条件是R8不为氢或未取代的烷基；NR8R8、NR7R8、NR7R7；前提条件是R8不为氢或未取代的烷基；SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提条件是R8不为H或甲基；n为1或2。
优选，R为H或烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基；所述各基团任选被以下基团取代：卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、氨基、或单-或二-烷基氨基、单-或二-芳基氨基、单-或二-环烷基氨基、单-或二-杂芳基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、甲酰胺基、单-或二-烷基甲酰胺基、单-或二-芳基甲酰胺基、磺酰胺基、单-或二-烷基磺酰胺基、单-或二-芳基磺酰胺基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基。
优选，R2为H或C1-C6烷基；其任选被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基取代；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；或者R2为C1-C6烷基；其被芳基或杂芳基取代；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；或者R2为C1-C6烷基；其任选被以下基团取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)。
优选，R3为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基或杂环基；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR2、R2-OH、R2-卤素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2 S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2、＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2或＝NNR2S(O)n(R2)。
优选，R4为卤素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-卤素、R3-卤素、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)NR8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2、OPOn(R8)2。
优选，R5为OR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-卤素、R3-卤素、CN、COnR8；前提条件是当n＝2时，R8不为H；CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、卤素、NO2、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)2、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)2、＝NNR8C(O)nR8、＝NNR8S(O)nN(R8)2或＝NNR8S(O)n(R8)或R3。
优选，R6为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自以下的基团取代：芳基、杂芳基、R2、R3、卤素、OR2、R2OH、R2-卤素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2。
优选，R7为C(O)nR8；前提条件是当n＝2时，R8不为H；C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、S(O)nN(R8)2。
优选，R8为R2、R3或R6；Z为N、O或S。
在另一个实施方案中，本发明还提供一种与野生型或耐药性突变型HIV-1蛋白酶结合形成复合物的本发明化合物。
在再一个实施方案中，本发明还提供一种组合物，它包含本发明的抑制剂和药学上可接受的添加剂、赋形剂或稀释剂。
在又一个实施方案中，本发明还提供一种药物组合物，它包含本发明的抑制剂和其它的抗反转录病毒药。
在再又一个实施方案中，本发明还提供一种组合物，它包含本发明的抑制剂和第二种HIV抑制剂。
在还又一个实施方案中，本发明还提供本发明的抑制剂和其它的HIV蛋白酶抑制剂。
在还再又一个实施方案中，本发明还提供本发明的抑制剂和HIV反转录酶抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明还提供一种治疗罹患HIV感染的患者的方法，该方法包括给予所述患者一种或多种本发明的化合物和/或组合物。所述患者可能被多药耐药性HIV感染。
在另一个实施方案中，本发明提供一种抑制正在用所述抑制剂治疗的患者的反转录病毒蛋白酶抑制剂代谢性降解的方法，该方法包括给予所述患者抑制降解量的根据上述实施方案和变化方案的化合物。
在其它实施方案中，
X’为
Figure A20058002246900501
其中G1为NH或O；
其中G2为CZ"或N；
其中Z″选自卤素、R2、R3或R6；
其中Z选自H或R2、R3、R6、卤素、卤代烷基、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；
其中X’任选被一个或多个各自独立选自下列(a)-(h)的取代基取代：
(a)OR3、OR6、OR7、OR2；
(b)被R3、R5、R6取代的烷基；
(c)C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基和杂环基，所述基团可任选被一个或多个选自R5的取代基取代；
(d)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4和R6的基团取代；
(e)被R2、R3、R5或R6取代的C3-C7环烷基；
(f)CO2H或R7；
(g)NR8R8、NR7R8、NR7R7；和
(h)SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；n为1或2；
R为H或者选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基；所述各基团任选被以下基团取代：卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、氨基、或单-或二-烷基氨基、单-或二-芳基氨基、单-或二-环烷基氨基、单-或二-杂芳基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、甲酰胺基、单-或二-烷基甲酰胺基、单-或二-芳基甲酰胺基、磺酰胺基、单-或二-烷基磺酰胺基、单-或二-芳基磺酰胺基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基；
R2为H或C1-C6烷基；其任选被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基取代；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、  NRC[＝N(R)]N(R)2、  N(R)N(R)COnR、  NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；
或者R2为C1-C6烷基；其被芳基或杂芳基取代；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；
或者R2为C1-C6烷基；其任选被以下基团取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；
R3为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基或杂环基；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR2、R2-OH、R2-卤素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2 S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2、＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2或＝NNR2S(O)n(R2)；
R4选自卤素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-卤素、R3-卤素、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2和OPOn(R8)2；
R5选自OR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-卤素、R3-卤素、CN、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、卤素、NO2、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)2、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)2、＝NNR8C(O)nR8、＝NNR8 S(O)nN(R8)2或＝NNR8S(O)n(R8)和R3；
R6为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自以下的基团取代：芳基、杂芳基、R2、R3、卤素、OR2、R2OH、R2-卤素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2；
R7选自C(O)nR8、C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8和S(O)nN(R8)2；
R8为R2、R3或R6；
R9为任选被R3、R5、R6取代的烷基；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基和杂环基，所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2或NR2C(O)R2、R5和R7；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自以下的基团取代：芳基、杂芳基、R2、R3、R4和R6；任选被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7环烷基；CO2H或R7；NR3R3、NR6R6、NR7R7、NR3R6、NR6R7、NR3R7、NR2R3、NR2R6、NR2R7、NR2R2；SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；n为1或2；SOnN(R2)2、SOnN(R3)2、SOnN(R6)2、SOnN(R7)2、SOnNR2R3、SOnNR2R6、SOnNR2R7、SOnNR3R6、SOnNR3R7、SOnNR6R7；S(O)mR2、S(O)mR3、S(O)mR6；
m为O、1或2；和
各n独立地为1或2。
在其它实施方案中，X’选自：
Figure A20058002246900541
其中所述基团任选被一个或多个下列基团取代：
氧代、卤素、OR3、OR6、OR7、OR2，前提条件是R2不为H或未取代的烷基；
任选被R3、R5、R6取代的烷基，前提条件是R5不为卤素；
C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基和杂环基，所述基团可任选被一个或多个选自R5的取代基取代；
芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4和R6的基团取代；
被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7环烷基；前提条件是R2不为H；
CO2H或R7；前提条件是R8不为氢或未取代的烷基；
NR8R8、NR7R8、NR7R7；前提条件是R8不为氢或未取代的烷基；和
SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提条件是R8不为H或甲基；n为1或2。
在上述各实施方案中，Z可以为H，Z″可以为CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OR、CH2NH2、CH2N(R)2、CH2N(R)COR或CH2N(R)CO2R，R可以为H或C1-C6烷基。
在上述各实施方案中，Z″可以为H，Z可以选自H、C(R2)2-卤素、C(R2)2R、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R、C(R2)2N(R)COnR、C(R2)2NRS(O)nR、C(R2)2NRC[＝N(R)]N(R)2、C(R2)2N(R)N(R)COnR、C(R2)2C(S)R、C(R2)2C(S)N(R)2和C(R2)2SOnN(R)2。
在各具体的实施方案中，Z可以选自H、Me、CH2OH、CH2OAc、CH2OMe、CH2NHiPr、CH2NH2、CH2S(O)Bu、CH2S-iPr、CH2OCOtBu、CH2NHCH2CH2OMe、CH2NHCOiPr、CH2NHCOPh、CH2NHCO2Pr、CH2NHCOMe、CH2-4-吗啉代、CH2-1-哌啶子基、CH2NHBoc、CH2NHCO2Et、CH2NHCOEt、CH2NHSO2iPr、CH2NHCbz、CH2NH(CH2)2-2-吡啶基、CH2NHCO-3-吡啶基、CH2NHCOCH2SCH2Ph、CH2NHCOCH2S(O)CH2Ph、CH2NHCO-2-呋喃基、CH2N(CO2Et)CH2CH2OMe、NHCH(Me)CO2Et、CH2NHSO2Et、CH2NHSO2Me、CH2NMeSO2Me、CH2NMeTs、CH2NHCO2iPr、CH2OCOiPr、CH2-1-咪唑、CH2NHCH2CH2SEt、CH2N((CH2)2OMe)SO2Et、CH2NHCH2CF2CF3、CH2NHCH2CF3、CH2NHCH2CH2OPh、CH2NHBu、CH2NHCH2Ph、CH2 SCH2CF3、CH2NHCOCF3、CH2NH环戊基、CH2NHCH2CH2NHBoc、CH2NH(CH2)3-1-吡咯烷-2-酮、CH2NHCH2环己基、CH2NHCH2-2-吡啶基、CH2NHCH2-4-(2-甲基噻唑)、CH2SO2Me、CH2NHCOCF2CF3、CH2OCH2CF3、CH2N(Ac)CH2CF3和CH2NHCH2-5-苯并呋喃基。
所述抑制剂选自图1-3中的化合物。
本发明还提供一种与野生型或抗药突变型HIV-1蛋白酶结合形成复合物的上述化合物。
本发明还提供一种药物组合物，它包含有效量的如上所述的抑制剂以及药学上可接受的添加剂、赋形剂或稀释剂。所述组合物还可包含其它的抗反转录病毒药，例如第二种HIV抑制剂。所述其它的HIV抑制剂可以为HIV蛋白酶抑制剂和/或HIV反转录酶抑制剂。
本发明还提供一种治疗罹患HIV感染(例如多药耐药性HIV感染)的患者的方法，该方法包括给予所述患者如上所述的化合物或组合物。
本发明还提供一种抑制正在用所述抑制剂治疗的患者的反转录病毒蛋白酶抑制剂代谢性降解的方法，该方法包括给予所述患者抑制降解量的上述化合物。可将所述化合物与所述抑制剂基本上同时给药和/或先于所述抑制剂给药。
本发明还提供具有以下结构的HIV蛋白酶抑制剂：
其中各R2可以相同或不同，并且R2为H或C1-C6烷基；其任选被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基取代；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；
或者R2为C1-C6烷基；其被芳基或杂芳基取代；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；
或者R2为C1-C6烷基；其任选被以下基团取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；
其中D′选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基和芳烷基，且任选被烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、卤代-C1-C6烷基、O-烷基或S-烷基取代。
本文所用的化合物的药学上可接受的衍生物包括其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、溶剂合物、水合物、互变异构体或前药。这些衍生物可以通过本领域技术人员利用已知的这些衍生化的方法很容易地制备。可将所制备的化合物给予动物或人体，而基本上无毒性作用，且它们或者作为药物活性成分或者作为前药。药学上可接受的盐包括但不限于胺盐，例如但不限于N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其它羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑、二乙胺和其它烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，例如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌；以及其它金属盐，例如但不限于磷酸氢钠和磷酸氢二钠；并且还包括但不限于硝酸盐、硼酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、无机酸盐，例如但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和硫酸盐；和有机酸盐，例如但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、草酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯、杂芳基酯、芳烷基酯、杂芳烷基酯、环烷基酯和杂环基酯，所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、亚磷酸、磺酸、亚磺酸和硼酸。药学上可接受的烯醇醚包括但不限于式C＝C(OR)的衍生物，其中R为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学上可接受的烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学上可接受的溶剂合物和水合物是化合物与一个或多个溶剂分子或水分子的络合物，或者与1至约100、或者1至约10、或者1至约2、3或4个溶剂分子或水分子的络合物。
本文所用的前药是一种化合物，该化合物当体内给药后，可以通过一个或多个代谢步骤或过程或者其它方式转化为该化合物的生物学上、药学上或治疗上有效的形式。为制备前药，可将所述药学上活性的化合物修饰，使得该活性化合物通过代谢过程再生。可设计前药以改变药物的代谢稳定性或转运特征、掩盖副作用或毒性、改善药物的味道或者改变药物的其它特征或性质。借助于有关体内药效动力学过程和药物代谢的知识，本领域技术人员一经了解药用活性化合物，就能设计出该化合物的前药(参见例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，笫388-392页)。本文所用的前药包括膦酸盐。
本申请还包括所述化合物的一种多晶型物或者多种不同的多晶型物。本申请中所公开的结晶化合物可以为一种多晶型物或者可以为多种多晶型物，这些多晶型物也包括在本申请的化合物之内。另外，当注明是一种多晶型物时，该多晶型物还可以改变或者互变为另一种多晶型物或者多种不同的多晶型物，并且本申请中包括这样的多晶型物或混合多晶型物。应当清楚本发明提供的化合物可含有手性中心。这些手性中心可具有(R)构型或(S)构型，或者可以是它们的混合物。因此，本发明提供的化合物可以是对映体纯的化合物、或者是立体异构体混合物或非对映异构体混合物。当为氨基酸残基时，这些残基可以是L-型或D-型。天然存在的氨基酸残基的构型通常为L。当未具体说明时，所述残基为L-型。本文所用术语“氨基酸”是指为外消旋体或者为D-构型或L-构型的α-氨基酸。氨基酸名称前加上符号“d”(例如dAla、dSer、dVal等)是指氨基酸的D-异构体。氨基酸名称前加上符号“dl”(例如dlPip)是指氨基酸的L-异构体和D-异构体的混合物。应当清楚，本发明提供的化合物的手性中心可在体内进行差向异构化。因此，本领域技术人员能理解，给予(R)形式的化合物等同于给予(S)形式的化合物，因为化合物在体内会进行差向异构化。
还应当清楚的是，本发明提供的化合物可以具有互变异构体形式。所有这些互变异构体形式都包括在本发明公开范围内。例如，3-烯氨基-2-羟吲哚(其中该烯胺的氨基具有氢取代基)具有互变异构形式3-亚氨基-2-羟吲哚。
术语“烷基”单独使用或者与任何其它术语联用时，是指直链或支链饱和脂族烃基，含有特定数目碳原子，或者在未指定碳原子数目时，优选含有1个至约15个，更优选含有1个至约10个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基等。
术语“烯基”单独使用或者与任何其它术语联用时，是指直链或支链单不饱和或多不饱和的脂族烃基，含有特定数目碳原子，或者在未指定碳原子数目时，优选含有2-10个碳原子，更优选含有2-6个碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基、E-丙烯基、Z-丙烯基、异丙烯基、E-丁烯基、Z-丁烯基、E-异丁烯基、Z-异丁烯基、E-戊烯基、Z-戊烯基、E-己烯基、Z-己烯基、E，E-己二烯基、E，Z-己二烯基、Z，E-己二烯基、Z，Z-己二烯基等。
术语“炔基”单独使用或者与任何其它术语联用时，是指具有一个或多个三键的直链或支链烃基，含有特定数目碳原子，或者在未指定碳原子数目时，优选含有2-10个碳原子。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基等。
术语“烷氧基”是指烷基醚基，其中术语“烷基”的定义同上。合适的烷基醚基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“芳基”单独使用或者与任何其它术语联用时，是指碳环芳族基(例如苯基或萘基)，含有特定数目碳原子，优选含有6-15个碳原子，更优选含有6-10个碳原子，任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基(例如甲氧基)、硝基、卤素(例如氯)、氨基、羧酸酯基和羟基。芳基的实例包括但不限于苯基、对甲苯基、4-羟基苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、1，2-二氢化茚基、薁基、芴基、蒽基等。
术语“芳烷基”单用或联用时，是指如上定义的烷基中的一个氢原子被苯基、苄基、2-苯乙基等取代所形成的基团。
术语“芳烷氧基羰基”单用或联用时，是指-C(O)-O-芳烷基，其中术语“芳烷基”具有上文中给出的含义。芳烷氧基羰基的实例是苄氧基羰基。
术语“芳氧基”单用或联用时，是指芳基-O-，其中术语“芳基”具有上文中给出的含义。
术语“烷酰基”单用或联用时，是指衍生自链烷羧酸的酰基，其实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等。
术语“芳氧基烷酰基”是指芳基-O-烷酰基的酰基，其中芳基和烷酰基具有上文中给出的含义。
术语“芳烷酰基”是指衍生自芳基取代的链烷羧酸的酰基，例如苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基、4-氨基氢化肉桂酰基、4-苯基丁酰基、(1-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基、4-氨基氢化肉桂酰基、4-甲氧基氢化肉桂酰基等。
术语“芳酰基”是指衍生自芳族羧酸的酰基。这类基团的实例包括芳族羧酸、任选取代的苯甲酸或萘甲酸，例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苄氧基羰基)苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲酰基、6-(苄氧基羰基)-2-萘甲酰基、3-苄氧基-2-萘甲酰基、3-羟基-2-萘甲酰基、3-(苄氧基甲酰胺基)-2-萘甲酰基等。
术语“氨基羰基”单用或联用时，是指衍生自氨基取代的羧酸的氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，其中氨基可以是选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等的伯氨基、仲氨基或叔氨基连续取代基。
术语“氨基烷酰基”是指衍生自氨基取代的链烷羧酸的酰基，其中氨基可以是含有选自氢、环烷基、环烷基烷基等取代基的伯氨基、仲氨基或叔氨基，其实例包括N，N-二甲基氨基乙酰基和N-苄基氨基乙酰基。
术语“碳环”是指可以是饱和、单不饱和或多不饱和的非芳族稳定的3-8元碳环。所述碳环可以连接在能得到稳定结构的任何内环碳原子上。优选的碳环具有5-7个碳原子。
术语“环烷基”单用或联用时，是指含有约3个至约8个碳原子并且是环状的烷基。这种环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“环烷基烷基”是指如上定义的烷基，其被含有约3个至约8个、优选约3个至约6个碳原子的环烷基取代。
术语“环烷基羰基”是指衍生自单环或桥环环烷羧酸的酰基，例如环丙基羰基、环己基羰基、金刚烷基羰基等，或者衍生自苯并稠合单环环烷羧酸的酰基，其任选被诸如烷酰基氨基取代，例如1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基、2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基。
术语“环烷基烷氧基羰基”是指衍生自环烷基烷基-O-COOH的环烷基烷氧基羧酸的酰基，其中环烷基烷基具有上文中给出的含义。
术语“杂环基”或“杂环”是指稳定的3-7元单环杂环或者8-11元双环杂环，其或者是饱和的或者是部分饱和的，并且如果是单环可任选是苯并稠合的，并且可任选在一个或多个碳原子上被卤素、烷基、烷氧基、氧代基等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、芳烷氧基羰基、烷酰基、苯基或苯基烷基取代，或者在叔氮原子(即+N-)上被氧代基取代，并通过碳原子相连接。各杂环由一个或多个碳原子以及1-4个选自氮、氧和硫的杂原子组成。本文所用术语“氮和硫杂原子”包括氮和硫的任何氧化形式以及任何碱性氮的季铵化形式。杂环基可以连接在能产生稳定结构的任何内环碳原子或杂原子上。优选的杂环包括5-7元单环杂环和8-10元双环杂环。这些基团的实例为咪唑啉酰基、咪唑啉烷基、吲唑啉酰基、全氢哒嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑啉基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、硫吗啉基砜、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)、四氢噻吩基、环丁砜基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、四氢呋喃并二氢呋喃基、四氢吡喃并二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃并呋喃基和四氢吡喃并呋喃基。
术语杂芳基是指稳定的5-6元单环或8-11元双环芳族杂环，其中杂环的定义同上。这些基团的非限制性实例包括咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、哒嗪基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、喹喔啉基、吡喃基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、苯并呋喃甲酰基、硫吗啉基砜、唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂基、氮杂基、异唑基、异噻唑基、呋咱基、噻唑基、噻二唑基、氧硫杂环戊烯基(oxathiolyl)。
术语“杂环烷酰基”是指衍生自杂环基取代的链烷羧酸的酰基，其中杂环基具有上文中给出的含义。
术语“杂环氧基羰基”是指衍生自杂环基-O-COOH的酰基，其中杂环基的定义同上。
术语“杂环基烷氧基羰基”是指衍生自杂环基-取代的链烷-O-COOH的酰基，其中杂环基具有上文中给出的含义。
术语“杂芳基氧基羰基”是指衍生自杂芳基-O-COOH所表示的羧酸的酰基，其中杂芳基具有上文中给出的含义。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语卤代烷基是指一个或多个氢被卤素取代的烷基。卤代烷基还包括全卤代烷基或部分卤代的烷基，包括例如卤代-C1-C6烷基。卤代烷基的非详尽实例包括-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3等。
术语“硫烷基”是指至少具有一个硫原子的烷基，其中烷基具有上文中给出的含义。硫烷基的实例为CH3SCH3。该硫烷基的相应亚砜和砜分别为CH3S(O)CH3和CH3S(O)2CH3。除非相反表示，本文所用的术语“-SO2-”和“-S(O)2-”是指砜或砜衍生物(即两个连接于S的附加基团)，而不是亚磺酸酯。
术语“取代”，无论在其前面是否有术语“任选”，以及本发明各式中包含的取代，是指用特定的取代基置换给定结构中一个或多个氢基团。取代基的实例包括但不限于醛基、脂肪族基、(C1-10)烷基、(C1-10)亚烷基、氨基、酰胺基、芳基、双环烷基、羧基、羰基、酯基、卤素、氧代、羟基、硝基等。各取代基还可以进一步被取代。当在给定的结构中不止一个位置可被选自特定基团的不止一个取代基取代时，各取代基在各个位置上可以相同或不同(例如-N(R2)(R2)部分)。通常，当结构可被任选取代时，优选0-3个取代，更优选0-1个取代。最优选的取代基是那些与未取代的化合物相比，在允许的哺乳动物细胞或无限增殖化哺乳动物细胞系中能增强蛋白酶抑制活性或细胞内抗病毒活性的取代基，或者能通过增强溶解度特性或增强药代动力学或药效动力学特性而增强转运能力的取代基。本发明提出的取代基和可变基团的组合仅仅是那些能导致形成稳定化合物的组合。本文所用术语“稳定的”是指具有稳定性的化合物，该稳定性足以允许通过本领域已知的方法进行制备并对哺乳动物进行给药。通常，在温度为40℃以下时，在不存在潮湿条件或者其它化学反应条件下，这些化合物至少在1周内是稳定的。
本发明还包括本文所公开的化合物的任何含碱性氮基团的季铵化。可将所述碱性氮用本领域普通技术人员已知的任何试剂季铵化，所述试剂包括：例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，包括硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯、硫酸二丁基酯和硫酸二戊基酯；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；以及芳烷基卤化物，包括苄基溴和苯乙基溴。水溶性产物或油溶性产物或分散性产物可通过这种季铵化而获得。
本文所用的本发明化合物，包括式I化合物，被定义为包括所述化合物的药学上可接受的衍生物或前药。“药学上可接受的衍生物或前药”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐、或其它衍生物，当将它们给予患者时，能够提供(直接或间接)本发明化合物或其抑制活性的代谢物或残基。特别有利的衍生物和前药是那些当将本发明化合物给予哺乳动物时，能够提高本发明化合物的生物利用度的物质(例如通过使口服给药的化合物更易吸收进入血液)，或者相对于母体分子增强母体化合物转运至生物组织器官(例如脑或淋巴系统)的物质。
衍生自合适碱的盐包括碱金属盐(例如钠盐)、碱土金属盐(例如镁盐)、铵盐和N-(C1-4烷基)4 +盐。
本发明化合物含有一个或多个不对称碳原子，因此出现外消旋体和外消旋体混合物、单一对映体、非对映体混合物以及各非对映体。这些化合物的所有这些异构体形式显然都包括在本发明之内。各种产生立体构型的碳原子都可以是R或S构型。虽然本申请中列举的各特定化合物可能表示出具体的立体化学构型，但是在任何给定的手性中心上具有相反的立体化学或其混合物的各化合物也包括在本发明之内。
本发明化合物可以根据例如Hale等的美国专利第6,319,946号和在J. Med.Chem.36，288-291(93)中记载的合成方法以及以下所述类型的方法制备，此两篇文献全文结合到本发明中作为参考。
当制备不同的X”时，可使用代表性的合成法。在此可以不进行磺酰化，而是将氨基醇2通过脱去P而不脱去的基团进行N-保护，例如P为Boc，P’为苄氧羰基。然后将双保护的7脱保护，得到8，使8如上反应得到9。9脱保护后，按上述类似的方式，通过活性磺酰基衍生物引入各种X’基团。
Figure A20058002246900651
下面显示带有第三个稠合环的X的合成实例。该烯醇三环体系在McElvain等，JACS 77，5601(1955)中已有描述。采用标准条件通过双键间水的反马氏加成(Anti-Markownikov addition)，可以得到目标醇。值得注意的是，这些作者表明未取代的三环体系具有独特的酸稳定性，这可有助于使我们的目标化合物的活性延长。
可以按照Padias等，J.O.C.52，5305(1987)中对同系类似物所记载的类似的方式，进行双环[2.2.0]体系的合成。R可以为H或者为在后续阶段在标准条件下可以被脱除的保护基，例如苄基。对于该缩合反应，可以使用质子酸(例如甲苯磺酸)或路易斯酸(例如三氟甲磺酸钪)。
本文描述的是代表性含磷双环化合物的合成法。类似的化学描述于Arnold等，In Ang.Chem.70，539(1958)和Dankiewicz等，JACS101，7712(1979)。所示的目标化合物中的R基团可以为H或者为在后续阶段可以被脱除的保护基，例如苄基。
下面提供了制备本发明化合物的其它合成方法。
药物组合物
本发明化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。这些酸式盐其中包括诸如以下的盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、偏硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
其它的药学上可接受的盐包括与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸、碱性氨基酸或酸性氨基酸所形成的盐。形成本发明药学上可接受的盐的无机碱包括碱金属(例如钠和钾)、碱土金属(例如钙和镁)或铝和氨。形成本发明药学上可接受的盐的有机碱包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺。形成本发明药学上可接受的盐的无机酸包括盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸和磷酸。合适形成盐的有机酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。形成所述盐的碱性氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。形成所述盐的氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸。
本发明还涉及可以以诸如以下形式通过口服或非口服给药的组合物：颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂、混悬剂或溶液剂，其可通过将这些有效成分单独或同时与药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合制备。
本发明化合物可以用于治疗HIV感染个体以及用于预防这些个体。本发明还可用于治疗感染病毒的哺乳动物，这些病毒的存在由蛋白酶介导或者依赖于蛋白酶。可以用本发明化合物预防或治疗的疾病、尤其是与HIV和其它致病反转录病毒相关的疾病，包括AIDS、AIDS相关综合征(ARC)、进行性全身性淋巴结病(POL)以及由反转录病毒引起的慢性CNS疾病，例如HIV介导的痴呆和多发性硬化等。
本发明组合物作为口服固体制剂，可以是散剂、颗粒剂、片剂、丸剂和胶囊剂。在这些情况下，可将本发明化合物与至少一种诸如以下的添加剂混合：蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露糖醇、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸盐、壳质、壳聚糖、果胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成聚合物、半合成聚合物或甘油。例如，一般情况下，这些制剂还可以含有其它的添加剂，例如惰性稀释剂、润滑剂(例如硬脂酸镁)、防腐剂(例如尼泊金酯类或山梨酸)、抗氧剂(例如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸)、崩解剂、粘合剂、增稠剂、缓冲剂、甜味剂、矫味剂和香料。还可以用肠溶包衣法制备片剂和丸剂。
本文所用的“非口服”包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射或滴注。注射制剂，例如无菌注射用水性混悬剂或油性混悬剂，可以通过所属领域已知的方法，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂制备。无菌注射剂可以是例如溶液剂或混悬剂，它可以用能经非口服给予的无毒稀释剂(例如水溶液)或者用无菌注射剂所用的溶剂制备。可使用的溶媒或可接受的溶剂的实例包括水、林格氏液和等渗盐水溶液。另外，通常可使用无菌非挥发性油作为溶剂或悬浮剂。为此目的，可使用非挥发性油和脂肪酸，包括天然或合成或半合成的脂肪酸油或脂肪酸以及天然或合成的甘油单酯或甘油二酯或甘油三酯。
可将本发明组合物制成鼻腔喷雾剂或吸入剂，并可制成盐水溶液剂，可加入苯甲醇或其它防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物或增溶剂或分散剂。
直肠栓剂可通过将药物与合适的载体混合制备，所述载体例如为可可脂和聚乙二醇，在常温下为固态，在直肠温度下为液态并可融化释放出药物。
口服给药用液体制剂的实例包括药学上可接受的乳剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂和溶液剂，其中含有惰性稀释剂，例如水。
很容易将所述药物组合物制成合适的局部给药用软膏剂，该软膏剂含有一种或多种悬浮于或溶解于载体中的本发明化合物，所述载体包括矿物油、液体石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另外，可将局部制剂制成洗剂或乳膏剂，其中含有悬浮于或溶解于载体中的所述活性化合物。合适的载体包括矿物油、单硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、十六烷基硬脂酸酯、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
本发明化合物的剂量根据年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药间隔、给药途径、排泄率、联合用药情况以及所治疗的疾病症状而确定，同时要将这些因素和其它必要因素考虑进去。通常，在预防和治疗病毒感染(包括HIV感染)时，使用的化合物剂量水平介于约10μg/天至约5000mg/天之间，优选介于约100mg/天至约1000mg/天之间。一般而言，本发明的药物组合物可以每日给药约1至约5次，或者以连续输注形式给药。这种给药可用作慢性或急性治疗。
可与载体物质混合制成单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的患者和具体的给药方式而变化。该制剂一般含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。优选这类制剂含有约20％至约80％的活性化合物。
虽然可按如上所述将这些剂量范围通过必要的单位基质划分日剂量来调整，但是这些剂量的决定取决于所治疗的疾病、这些疾病的严重程度、所治疗患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药间隔、给药途径、排泄率以及联合用药情况，同时要将这些因素和其它必要因素考虑进去。例如，该制剂一般含有约0.05％至约95％的活性化合物(w/w)。优选，这类剂型含有约10％至约80％的活性化合物。所需单位剂量的本发明组合物可以每日给药一次或多次。
因此，本发明优选的实施方案还涉及组合物和制剂，其包含一种或多种本发明化合物以及一种或多种其它的HIV蛋白酶抑制剂、反转录酶抑制剂或非核苷类反转录酶抑制剂。
可将本发明化合物以单一药物方式或以与干扰HIV复制循环的其它抗病毒药物联合用药的方式，给予未感染或感染HIV的受试者，用以增加这些化合物的治疗效果。因此，本发明还涉及包含本发明化合物以及其它抗反转录病毒化合物的组合物，将其作为联合制剂在治疗反转录病毒感染、尤其是治疗多药耐药性反转录病毒感染中同时、独立或序贯使用。因此，为对抗或治疗HIV感染或与HIV感染相关的感染和疾病，例如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或AIDS相关综合征(ARC)，本发明化合物可以与诸如以下的药物联合用药：结合抑制剂，例如硫酸葡聚糖、舒拉明、聚阴离子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制剂，例如T20、T1249、5-螺旋、D-肽ADS-Ji；共同受体结合抑制剂，例如AMD 3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140RT抑制剂，例如膦甲酸和前药；核苷RTI，例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韦、FTC、DAPD、dOTC、DPC 817；核苷酸RTI，例如PMEA、PMPA(替诺福韦)；NNRTI，例如奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑、8和9-Cl TIBO(替韦拉平)、洛韦胺、TMC-125、dapivirine、MKC-442、UC 781、UC 782、卡普韦林(Capravirine)、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083、红厚壳属植物提取物(calanolide A)、SJ-1366、TSAO、4″-脱去氨基的TSAO、MV150、MV026048；RNA酶H抑制剂，例如SPI093V、PD126338；TAT抑制剂，例如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制剂，例如L708906、L 731988、S-1360；蛋白酶抑制剂，例如安普那韦和前药GW908、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、帕利那韦、BMS 186316、阿扎那韦、DPC 681、DPC 684、替拉那韦、AG1776、mozenavir、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMCl 14、山楂酸、U-140690；糖基化抑制剂，例如粟精胺、脱氧野尻霉素(deoxynojirimycine)。
在某些情况下，这些联合药物可产生协同作用，因而可以抑制、基本上降低或完全消除病毒感染及其相关症状。
本发明化合物还可以与以下药物联合用药以缓解、抵抗或消除HIV感染及其症状：免疫调节剂(例如溴匹立明、抗人α干扰素抗体、IL-2、甲硫氨酸脑啡肽、α干扰素、HE-2000和纳曲酮)、抗生素(例如依西酸喷他脒(pentamidine isothiorate))、细胞因子(例如Th2)、细胞因子调节剂、趋化因子或其受体(例如CCR5)或者激素(例如生长激素)。
可将不同制剂的这种联合疗法同时、独立或序贯进行给药。另外，可将这种联合药物制成一种制剂，使得各活性成分同时或独立地从该制剂中释放出来。
还可将本发明化合物与代谢调节剂联用，然后将该联合药物用于患者。这些调节剂包括那些干扰细胞色素(例如细胞色素P450)代谢的化合物。某些调节剂抑制细胞色素P450。已知几种同功酶存在细胞色素P450，其中之一为细胞色素P450 3A4。利托那韦是一个经细胞色素P450代谢的调节剂的实例。可将不同制剂的这种联合疗法同时、独立或序贯进行给药。另外，可将这种联合药物制成一种制剂，使得各活性成分同时或独立地从该制剂中释放出来。可以以与本发明化合物相同或不同的比率给予这种调节剂。优选，这种调节剂与本发明化合物的重量比(调节剂∶本发明化合物)为1∶1或更低，更优选该比率为1∶3或更低，该比率适合为1∶10或更低，该比率更适合为1∶30或更低。
为提高药物组合物中式I化合物的溶解度和/或稳定性，可使用α、β或γ环糊精或其衍生物。助溶剂(例如醇类)也可改进药物组合物中式I化合物的溶解度和/或稳定性。在制备水性组合物中，本发明化合物的加成盐更为适用，原因是其水溶性增加。
合适的环糊精是α-环糊精(CD)、β-环糊精(CD)或γ-环糊精(CD)或醚及其混合醚，其中所述环糊精的葡萄糖酐单元上一个或多个羟基被以下基团取代：C1-C6烷基，例如甲基、乙基或异丙基，例如无规甲基化β-CD；羟基C1-C6烷基，尤其是羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基；羧基C1-C6烷基，尤其是羧基甲基或羧基乙基；C1-C6烷基-羰基，尤其是乙酰基；C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-C6烷基，尤其是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基，尤其是2-乙酰氧基丙基。特别值得注意的是，络合剂和/或增溶剂是β-CD，无规甲基化β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、羟丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合醚是指环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基被不同的基团例如羟丙基和羟乙基醚化。
本发明化合物与环糊精或其衍生物联合配制的方法在EP-A-721,331中已有描述。虽然本文所述制剂含有抗真菌活性成分，但是它们同样也适用于配制本发明的化合物。本文所述制剂特别适合于口服给药并且包含作为活性成分的抗真菌药、足量的作为增溶剂的环糊精或其衍生物、作为增量液体载体的含水酸性介质和大大简化组合物制备的醇性助溶剂。所述制剂中由于也加入了药学上可接受的甜味剂和/或矫味剂而可以提供更好的适口性。
增加本发明化合物在药物组合物中的溶解度的其它常规方法在WO 94/05263、WO 98/42318、EP-A-499,299和WO 97/44014中公开，所述文献通过结合到本发明中作为参考。
更具体地讲，本发明化合物可以配制成含有治疗有效量的颗粒的药物组合物，所述颗粒由包含式I化合物和一种或多种药学上可接受的水溶性聚合物的固态分散体组成。
术语“固态分散体”是指含有至少两种成分的固态的系统，其中一种成分大致平均分散在另一种或多种成分中。当该成分的所述分散体使得此系统在化学及物理上为一致或均匀分布或组成热力学定义的一个相时，此固态分散体被称为“固溶体”，固溶体是优选的物理系统，因为其中的成分通常容易被已给药的生物体生物利用。
术语“固态分散体”也包括比固溶体均匀分布程度差的分散体。这种分散体在化学上或物理上不是均匀分布或者不止包含一个相。
颗粒中的水溶性聚合物通常是当其在2％水溶液中溶解时，在20℃溶液的表观粘度为1-100mPa.s的聚合物。
优选的水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素或HPMC。甲氧基取代度从约0.8至约2.5且羟丙基摩尔取代从约0.05至约3.0的HPMC通常可溶于水。甲氧基取代度是指纤维素分子中每个葡糖酐单元存在的甲基醚基团的平均数。羟丙基摩尔取代是指与纤维素分子中各葡糖酐单元反应的环氧丙烷的平均摩尔数。
制备上文定义的颗粒可先制备所述成分的固态分散体，且随后任选地粉碎或研磨所述分散体。有许多技术可用于制备固态分散体，包括熔化-挤压、喷雾-干燥和溶液-蒸发。
还可方便地将本发明化合物配制成纳米粒的形式，在其表面吸附有足够量的表面改性剂以保持有效平均粒径小于1000纳米。相信有用的表面改性剂包括那些物理性吸附在抗反转录病毒药物表面而没有与抗反转录病毒药物发生化学键合的表面改性剂。
合适的表面改性剂可优选选自已知的有机药用赋形剂和无机药用赋形剂。所述赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子型表面活性剂和阴离子型表面活性剂。
将本发明化合物掺混在亲水性聚合物中且将此混合物作为包衣薄膜包裹在许多小珠粒上，因而获得有良好生物利用度的组合物，它可方便地制备且适于制备为供口服给药用的药物剂型。所述珠粒包括中心圆形或球形的芯、亲水性聚合物的包衣薄膜和抗反转录病毒药以及密封包衣的聚合物层。适用作为芯的物质是药学上可接受的，并具有合适的尺寸和硬度。这些物质的实例为聚合物、无机物、有机物、糖类及其衍生物。给药途径可取决于患者的疾病、共同给予的药物等。
本发明化合物和组合物对广谱的相关但不相同的反转录病毒蛋白酶保持抑制活性或功效。因此，在另一个优选实施方案中，本发明包括治疗或预防病毒感染的方法。治疗或预防是指缓解或阻碍受感染动物(例如哺乳动物，尤其是人)的病毒感染的症状或作用。治疗包括预防以及治疗病毒感染或病毒感染的症状。本发明方法包括用治疗有效量的本发明化合物或组合物治疗动物。根据一个优选的实施方案，所述病毒感染为HIV感染，尤其是mdrHIV感染。
另外，本发明化合物和组合物是特别有效的对抗药物抗性和mdrHIV株以及多药耐药性HIV蛋白酶(mdrPR)的抑制剂。因此，在另一个优选的实施方案中，本发明提供用治疗有效量的本发明的化合物或组合物抑制HIV蛋白酶，尤其是耐药性和多药耐药性HIV蛋白酶(mdrPR)的方法。
与上述相关的是，可将本发明化合物用于预防个体感染病毒(尤其是mdrHIV感染)的疫苗。因此，可将用作蛋白酶抑制剂的本发明化合物按疫苗常规使用。关于这一点，可将一种或多种本发明化舍物与疫苗中常规使用的药学上可接受的添加剂混合，然后以预防有效量给药，以在长期时间内预防个体感染HIV。
本发明还涉及新的用于改善通过细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的药代动力学的组合物和方法。另外，本发明涉及新的用于抑制反转录病毒蛋白酶、尤其是抑制人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的组合物和方法，以及涉及一种用于抑制反转录病毒感染、尤其是HIV感染的组合物和方法。
本发明化合物用作“促进剂”
令人惊奇的是，已发现某些本发明化合物不仅是有效的HIV蛋白酶抑制剂，而且有效地抑制主要负责HIV蛋白酶抑制剂的氧化降解的细胞色素P450同功酶(CYP3A4)。尤其是，具有苯并呋喃部分的化合物为CYP3A4的有效抑制剂。根据该活性，使得这些化合物在体内很慢地降解并且作用时间延长。另外，这些化合物通过抑制那些抑制剂的CYP3A4-介导的降解而用于“促进(boosting)”其它HIV蛋白酶抑制剂的活性。
就此而论，本发明提供一种改善通过细胞色素P450单加氧酶代谢的药物(或其药学上可接受的盐)的药代动力学的方法，该方法包括共同给予本发明化合物或其药学上可接受的盐。当联合给药时，可将两种治疗剂制成独立的组合物，将其同时给药或在不同时间内给药，或者可将两种治疗剂制成一种组合物。一方面，当将各治疗剂联合给药时，所使用的剂量可以是治疗剂量或者低于治疗剂量。
通过细胞色素P450单加氧酶代谢并得益于与本发明化合物联合给药的药物包括但不限于利托那韦、免疫抑制剂环孢菌素、FK-506和雷帕霉素、化疗药物泰素(紫杉醇)和泰索帝(紫杉萜类)、抗菌素克拉霉素和HIV蛋白酶抑制剂A-77003、A-80987、MK-639、沙奎那韦、VX-478、AG1343、DMP-323、XM-450、BILA 2011 BS、BILA 1096BS、BILA 2185 BS、BMS 186，318、LB71262、SC-52151、SC-629(N，N-二甲基甘氨酰基-N-(2-羟基-3-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)(2-甲基-丙基)氨基)-1-(苯基甲基)丙基)-3-甲基-L-缬氨酰胺)、KNI-272、CGP 53437、CGP 57813和U-103017。
在本发明的一个优选实施方案中，公开了一种用于改善通过细胞色素P450单加氧酶代谢的HIV蛋白酶抑制剂(或其药学上可接受的盐)的药代动力学的方法，该方法包括共同给予本发明化合物或其药学上可接受的盐。可将本发明化合物或其药学上可接受的盐与通过细胞色素P450单加氧酶代谢的HIV蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐的这种组合用于抑制人体的HIV蛋白酶，并且也可以用于人体HIV感染或AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的抑制、治疗或预防中。当联合给药时，可将两种治疗剂制成独立的组合物，将其同时或在不同时间内给药，或者可将两种治疗剂制成一种组合物。
磺酰氯的制备
2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯
根据专利EP 0583960A2中所述，用市售的2，3-二氢苯并呋喃制备。
在氩气氛下，将3.56g(29.6mmol)2，3-二氢苯并呋喃加入到5.44g(35.5mmol)三氧化硫-N，N-二甲基甲酰胺络合物在12ml 1，2-二氯乙烷的浆状物中。将反应物加热至85℃1小时，然后冷却至室温。滴加亚硫酰氯(2.6ml，35.5mmol，1.2eq)，在1小时内，将反应物慢慢加热达到75℃。然后将混合物冷却至室温，加入100ml二氯甲烷和100ml水。分离有机萃取液，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到6.56g(100％)的2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯，为黄褐色油状物。(TLC Rf氯仿/己烷＝1/1)。
苯并呋喃-5-磺酰氯
将300mg(1.37mmol)2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯溶解于2ml苯中。向该溶液中加入244mg(1.37mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和3mgAIBN，将反应物在80℃加热1小时。将反应物冷却至室温，过滤，真空除去苯。残留物用硅胶柱色谱法纯化，用己烷/二氯甲烷＝2/1洗脱，得到237mg(80％)纯物质(TLC)。可将最终产物用乙醚/己烷重结晶，得到无色晶体m.p.48.5-50.6℃。
Figure A20058002246900761
按文献方法，用2-碘苯酚合成3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃(OrganicSynthesis，CV3，418；L.W.Menapace和H.G.Kuivila，J.Amer.Chem.Soc，86，3047(1964)，及其中引用的参考文献)。
3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯
根据专利EP 0583960A2所述，用3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃制备。
在氩气氛下，将12.03g(90.4mmol)3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃加入到15.22g(99.5mmol)三氧化硫-N，N-二甲基甲酰胺络合物在25ml1，2-二氯乙烷的浆状物中。将反应物加热至85℃1小时，然后冷却至室温。滴加亚硫酰氯(7.9ml，108.5mmol)，在1小时内，将反应物慢慢加热达到75℃。然后将混合物冷却至室温，加入150ml二氯甲烷和150ml水。水层用二氯甲烷(2×30ml)萃取。合并有机萃取液，用100ml水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到20.4g(97％)黄褐色油状物，用TLC(氯仿/己烷＝1/1)纯化。
2-溴-3-溴甲基-苯并呋喃-5-磺酰氯
将3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯(5.0g，21.5mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(75ml)中。向其中依次加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(11.5g，64.5mmol)和偶氮异丁腈(106mg，0.6mmol)。将反应混合物加热至40℃。1.5小时后，再加入3.8g的NBS。在40℃再经过3小时后，向该反应混合物中加入75ml冷水。水层用二氯甲烷(2×10ml)萃取，将合并的有机萃取液用5％硫代硫酸钠、水和盐水洗涤。浓缩有机层，然后用乙酸乙酯/己烷结晶，得到6.0g(73％)白色结晶固体产物。m.p.128.6-129.8℃。TLC(氯仿/己烷＝1/1)。
Figure A20058002246900771
3-溴甲基-苯并[d]异嗯唑
(Mohareb等，Z.Naturforsch.B 1067(1990)；Henke等，J.Med.Chem.2706(1997)。
在氩气、搅拌下，将苯并[d]异嗯唑-3-基-溴-乙酸[J.Med.Chem.5428(2003)，Chem.Pharm.Bull，3498(1978)]慢慢加热至130℃，在此温度保持30分钟。在此期间观察到大量气体放出。将反应物冷却至室温，滤出得到的褐色晶体，用柱色谱法纯化(己烷)，(2.3g，收率70％)。
3-溴甲基-苯并[d]异嗯唑-5-磺酰氯
在室温、氩气下，将氯磺酸(1.5ml，22mmol)慢慢加入到3-溴甲基-苯并[d]异唑(1.0g，4.7mmol)中。将反应物加热至90℃12小时，然后在室温下放置6小时。将所得的粘稠油状物用冰猝灭，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到褐色油状物(1.17g，收率80％)。
1-(3-甲基-吲唑-1-基)-乙酮[Chem.Ber.53；1204(1920)]
在氩气气氛、室温下，将3-甲基吲唑(1.00g，7.6mmol)(J.Med.Chem.2706(1997)]溶解于10ml THF中并进行搅拌。依次加入吡啶(0.64ml，7.9mmol)、Ac2O(0.79ml，8.3mmol)和催化量的DMAP(90mg，0.7mmol)。将该反应进行2小时，然后在1N HCl和二氯甲烷之间分配。有机相经MgSO4干燥，真空浓缩，得到黄褐色固体(1.2g，收率91％)。
3-甲基-1H-吲唑-5-磺酰氯
在氩气氛下，冰浴中，向氯磺酸(0.38ml，5.7mmol)中加入1-(3-甲基-吲唑-1-基)-乙酮(200mg，1.1mmol)。使反应物升至室温，然后在70℃下加热45分钟。将反应物冷却至室温，慢慢用冰猝灭，用二氯甲烷萃取。有机相经MgSO4干燥，真空浓缩，得到黄褐色固体(160mg，0.7mmol，收率61％)。TLC：Rf0.2(1∶4乙酸乙酯∶己烷)。MS 229 MH+。
Figure A20058002246900791
3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-异丁基-氨基甲酸苄酯16
向(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯215(94g，0.279mol)的600ml THF溶液中，加入Na2CO3(32.5g，0.307mol)的200ml H2O溶液中。用1小时，将溶解于THF(100ml)中的Cbz-氯化物(52.4g，0.307mol，1.1eq)滴加到5-10℃(冰浴)下的上述混合物中，然后，将混合物在10℃再搅拌2小时。然后向反应混合物中加入乙酸乙酯(1000ml)，分离有机层，依次用NaHCO3水溶液、KHSO4水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将该油状残留物用EtOAc/己烷结晶，得到3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-异丁基-氨基甲酸苄酯16(101g，77％，白色固体)。m.p.79-81℃。
2.Ghosh等，J.Org.Chem.63；18；6146-6152(1998)。
Figure A20058002246900792
[3-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁基]-异丁基-氨基甲酸苄酯18
在氩气氛下，将(3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-异丁基-氨基甲酸苄酯16(7.54g，15mmol)和35ml 4M HCl二嗯烷溶液搅拌30分钟。将混合液真空浓缩，与二氯甲烷共蒸发2次。将残留物溶解于二氯甲烷(50ml)和N，N-二异丙基乙胺(6.1ml，35mmol)中，然后加入碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯17(4.88g，18mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释，依次用盐水、10％KHSO4、盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。该油状残留物用快速色谱法纯化，用70∶30乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂，得到[3-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁基]-异丁基-氨基甲酸苄酯18(5.8g，73％，白色固体)。TLC：Rf0.56(7∶3乙酸乙酯∶己烷)。MS527(MH)+。
相关方法：Ghosh等，BMCL 687(1998)。
(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19
在氢气氛下，将[3-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁基]-异丁基-氨基甲酸苄酯18(5.5g，10.4mmol)、550mg 10％Pd/C和130ml乙醇的混合物搅拌过夜。将催化剂通过Celite硅藻土过滤，将该溶液蒸发至干，得到(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19(4.0g，97％，白色固体)。TLC：Rf 0.36(5∶15∶85三乙胺∶甲醇∶乙酸乙酯)。MS 393(MH)+。
目标化合物的制备
方法1
使所得磺酰氯与(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19在二氯甲烷和NaHCO3水溶液中反应，室温下搅拌至反应完成。
Figure A20058002246900811
{3-[(苯并呋喃-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
将148mg(0.68mmol)苯并呋喃-5-磺酰氯溶解于5ml二氯甲烷中。加入(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19(244mg，0.62mmol)，再加入0.63ml 10％NaHCO3溶液(0.75mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。分离有机相，然后加到含有二氯甲烷的硅胶上。通过用二氯甲烷数次洗涤，洗去过量的苯并呋喃-5-磺酰氯。通过用3/1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到最终产物。真空浓缩，得到350mg(收率98.5％)最终产物，HPLC纯度＞97％(220nm)。可将所得产物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到无色晶体。m.p.122-124℃。MS 573(MH)+。
{1-苄基-3-[(2-溴-3-溴甲基-苯并呋喃-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
将2-溴-3-溴甲基-苯并呋喃-5-磺酰氯(5)(1.75g，4.5mmol)溶解于50ml二氯甲烷中。加入(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19(1.75g，4.5mmol)，再加入4.5ml 10％NaHCO3溶液(5.4mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。使有机相在二氯甲烷(150ml)和水(100ml)之间分配，分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。最终产物用硅胶色谱法纯化，用1/1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到2.79g白色晶体产物(83％)(＞95％HPLC)。MS 663，665(M-H)。
方法2
在过量碱(例如三乙胺)存在下，使所述卤代烷基芳族化合物与过量胺或另一种亲核试剂反应。
Figure A20058002246900821
{3-[(3-氨基甲基-2-溴-苯并呋喃-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
将双-THF-核-2-溴-3-溴甲基-苯并呋喃-5-磺酰(6)(2.02g，2.71mmol)溶解于100ml二氯甲烷中，然后滴加到4℃下的100ml 7N甲醇铵溶液中。加入完成后，将反应物在室温下搅拌16小时。HPLC分析表明无剩余原料。真空除去挥发性成分，该残留物不经进一步纯化直接用于下一步骤中。经制备HPLC纯化一份分离获得的样本。MS 680，682(MH+)。
方法3
杂芳环上的溴取代基通过在三乙胺存在下经10％Pd/C氢化除去。
Figure A20058002246900831
{3-[(3-氨基甲基-苯并呋喃-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
将以上反应中得到的双-THF-核-2-溴-3-氨基甲基-苯并呋喃-5-磺酰(7)溶解于150ml四氢呋喃中。加入10％Pd/C(100mg)和0.76ml三乙胺。在室温、氢气氛下，搅拌反应物。当在反应物中无剩余原料7时(HPLC)，将反应混合物过滤，真空浓缩。最终产物直接用于下一步骤。经制备HPLC纯化一份分离获得的样本。MS 602(MH+)。
方法4
在碱(例如三乙胺)存在下，用适当的活化羧酸或磺酸衍生物将氨基烷基取代的化合物酰基化或磺酰化。可将它们通过使用活化醇衍生物或卤化物进行烷基化，或者通过用醛或酮还原性胺化进行烷基化。
Figure A20058002246900832
(3-{[3-(苯甲酰基氨基-甲基)-苯并呋喃-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
将以上步骤得到的{3-[(3-氨基甲基-苯并呋喃-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(20mg，33μmol)溶解于0.5ml THF中。加入5.8μl(50μmol)苯甲酰氯和7μl(50μmol)三乙胺，将反应物在室温下搅拌1小时。反应混合物用硅胶板的制备型TLC纯化，用乙酸乙酯/己烷＝2/1洗脱，得到12mg(17μmol，52％)的产物。MS 706(MH+)。
方法5
所述杂环通过适当取代的芳环与双齿亲核试剂(例如肼或羟胺)缩合反应构建。
步骤1
Figure A20058002246900841
{1-苄基-3-[(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
向(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19的二氯甲烷(4ml)溶液中加入4-氟-3-氰基苯磺酰氯(92mg，0.42mmol)，再加入NaHCO3(40mg)和饱和NaHCO3溶液(0.4ml)，室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物(240mg)。粗产物用柱色谱法纯化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到200mg产物(收率92％)。
步骤2
{3-[(3-氨基-1H-吲唑-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
将{1-苄基-3-[(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(200mg，0.35mmol)溶解于EtOH(6.0ml)和CH2Cl2(4.0ml)中。加入肼(0.066ml，2.1mmol)，在50℃下加热反应物12小时。将反应混合物浓缩，用制备型TLC纯化，用MeOH/CHCl3(1/9)洗脱，得到产物(140mg，收率70％)。Rf 0.5MeOH/CHCl3(1/9)。MS 588(MH+)。
方法6
采用方法1的条件，首先使所得磺酰氯与(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯反应。然后在酸性条件下，除去Boc，最后在碱(例如二异丙基乙胺)存在下，使得到的胺与2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯反应。
步骤1
Figure A20058002246900852
{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(3-甲基-1H-吲唑-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
向(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯15(60mg，0.18mmol)、3-甲基-1H-吲唑-5-磺酰氯(50mg，0.22mmol)和2ml二氯甲烷溶液中，加入70μl饱和NaHCO3溶液和30mg NaHCO3，搅拌过夜。产物用制备型TLC纯化，使用1∶1乙酸乙酯∶己烷，得到95mg产物(收率99％)。MS 531(MH+)。
步骤2
{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(3-甲基-1H-吲唑-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
将{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(3-甲基-1H-吲唑-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.047mmol)加入到4N HCl的二烷溶液(0.25ml)中。加入800μl浓HCl，使得物质沉淀出来，将反应物加热回流2小时。将所得的溶液真空浓缩，再从1ml二氯甲烷中浓缩2次。将该粗品胺溶解于0.5ml二氯甲烷中，然后加入二异丙基乙胺(80μl，0.46mmol)。向该溶液中加入碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(16mg，0.055mmol)，将反应物搅拌过夜。将反应物真空浓缩，经制备HPLC纯化。MS 587(MH+)。
方法7
将带有可氧化基团的侧链(例如硫化物)用适当的试剂(例如过氧化氢)氧化。可将带有可还原基团的侧链(例如酯)用还原剂(例如LAH)还原。
(1-苄基-3-{[3-(丁烷-1-亚磺酰基甲基)-苯并呋喃-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
将{1-苄基-3-[(3-丁硫基甲基-苯并呋喃-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(10mg，14.8μmol)溶解于0.5ml THF中，加入150μl的50％过氧化氢的水溶液。室温下搅拌反应物，通过HPLC分析监测反应进程。3.5小时后，反应混合物中再无残留原料。使反应物在20ml乙酸乙酯和20ml 0.1N硫代硫酸钠溶液之间分配。分离有机相，用15ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤，然后真空浓缩，得到10mg(97％)的最终经HPLC纯化的产物。MS 691(MH+)。
HPLC条件：
Waters柱YMC ODS-AQ S-3 120A 3.0×100mm
流动相A-水，  0.1％TFA
流动相B-甲醇，0.1％TFA
流速0.75ml/min
梯度：
0-3min-20％B
3-16min-20-85％B
16-20min-85％B
UV检测波长：222nm
表1.苯并呋喃合成
化合物 2- 3-   方法 试剂 溶剂 温度℃ 时间 收率 MH+   HPLCRT(分钟)
  101     H     H   1   苯并呋喃-5-磺酰氯   DCM   RT   16h   99％   573   13.9min.
  102     Me     H   1   2-甲基-苯并呋喃-5-磺酰氯   DCM   RT   16h   83％   587   15.1min.
  103     H     Me   1   3-甲基-苯并呋喃-5-磺酰氯   DCM   RT   16h   87％   587   14.9min.
  104     CH2Br     H   1   2-溴甲基-苯并呋喃-5-磺酰氯   DCM   RT   16h   79％   663，665(M-H)   14.8min.
  105     CH2NH2     H   2   甲醇铵溶液   MeOH   RT   18h    99％   602   10.6min.
  106     CH2NHCH(Me)CO2Et     H   4   乙酸酐   THF   RT   16h   100％   644   12.8min.
  107     H     CH2NHCOMe   4   乙酸酐   THF   RT   2h   56％   644   12.8min.
  108     H   CH2-4-吗啉代   3   H2，Pd/C   THF   RT   2h   67％   672   12.8min.
  109     H     CH2-1-哌啶子基   3   H2，Pd/C   THF   RT   1.5h   98％   670   11.8min.
  110     H     CH2NHCH2CO2tBu   3   H2，Pd/C   THF   RT   2h   68％   716
  111     H     CH2S(O)Bu   7   H2O2   THF   RT   3.5h   97％   691   14.0min.
  112     H     CH2NHCO2Et   4   氯甲酸乙酯，Et3N   THF   RT   16h   75％   674   13.6min.
  113     H     CH2NHCOEt   4   丙酸，DCC，Et3N   THF   RT   1h   73％   658   13.0min.
  114     H     CH2NHCOPh   4   苯甲酰氯，Et3N   THF   RT   1h   51％   706   13.5min.
  115     H     CH2NHSO2iPr   4   异丙基磺酰氯，NaHCO3   DCM   RT   24h   77％   708   13.5min.
  116     H     CH2NHCO   4   Cbz-Gly-OH   THF+   RT   16h   49％   793   14.6
  CH2NHCbz   TBTU，Et3N   DMF   min.
  117   H   CH2NH(CH2)-2-2-吡啶基   3   H2，Pd/C   THF   RT   3h   51％   707   10.8min.
  118   H   CH2NHCO-3-吡啶基   4   烟酰氯，Et3N   THF   RT   16h   34％   707   12.5min.
  119   H   CH2NHCOCH2SCH2Ph   4   HOCOCH2SCH2Ph，TBTU，Et3N   THF   RT   16h   53％   766   14.8min.
  120   H   CH2NHCOCH2S(O)CH2Ph   7   H2O2   THF   RT   24h   96％   782   13.7min.
  121   CH2NHCO2Et   H   4   氯甲酸乙酯，Et3N   THF   RT   18h   71％   674   13.2min.
  122   H   CH2OCOCH3   3   H2，Pd/C   THF   RT   4h   67％   645   16.0min.
  123   H   CH2OCH3   3   H2，Pd/C   THF   RT   2.5h   75％   617   15.7min.
  124   H   CH2OH   3   H2，Pd/C   THF   RT   2.5h   62％   603   14.6min.
  125   H   CH2NHCO-2-呋喃基   4   2-呋喃甲酸，TBTU，Et3N   THF+DMF   RT   18h   50％   696   15.3min.
  126   H   CH2N(CO2Et)CH2CH2OMe   4   氯甲酸乙酯，Et3N   THF   RT   16h   84％   732   11.8min.
  127   Br   CH2Br   1   2-溴-3-溴甲基-苯并呋喃-5-磺酰氯   DCM   RT   16h   77％   743，745，747   15.4min.
  128   Br   CH2NH2   2   甲醇铵溶液   DCM   RT   16h   92％   680，682   11.6min.
  129   Br   CH2-4-吗啉代   2   吗啉   EtOH   RT   16h   100％   750，752   11.6min.
  130   Br   CH2SBu   2   BuSH，Et3N   DCM   RT   16h   100％   753，755   17.0min.
  131   Br   CH2NHEt   2   EtNH2   DCM   RT   16h   71％   708，710   11.8min.
  132   Br   CH2-1-哌啶子基   2   哌啶   DCM   RT   16h   72％   748，750   12.1min.
  133   Br   CH2NHCH2CO2tBu   2   Gly-OtBu，二异丙基乙胺   DCM   RT   144h   83％   794，796   13.1min.
  134   Br   CH2NH(CH2)-2-2-吡啶基   2   2-(2-氨基乙基)吡啶   DCM   RT   16h   62％
  135   Br   CH2NH(CH2)2SEt   2   2-(乙硫基)乙胺，Et3N   DCM   RT   16h   84％   13.6min.
  136   Br   CH2NH(CH2)2OMe   2   2-甲氧基乙胺，Et3N   DCM   RT   16h   74％   15.8min.
  137     Br   CH2OCOCH3   2   NaOAc，NaI 丙酮   60   16h    86％   17.1min.
  138     Br   CH2OCH3   2   Et3N  MeOH   65   10h    95％     695，697   17.0min.
  139     Br   CH2OH   2   KHCO3  MeOH   90   4h    30％     683，685   16.0min.
  140     CH2NEt2   H   2   Et2NH  DCM   RT   16h    85％     658   11.5min.
  141     CH2NHEt   H   2   EtNH2  DCM+MeOH   RT   4h    84％     630   11.0min.
  142     CH2-1-哌啶子基   H   2   哌啶  DCM   RT   4h    93％     670   11.6min.
  143     CH2-4-吗啉代   H   2   吗啉  DCM   RT   4h    98％     672   11.0min.
  144     CH2NMeEt   H   2   甲基乙胺  DCM   RT   3.5h    87％     644   11.3min.
  145     CH2NHCH2Ph   H   2   苄胺  DCM   RT   16h    77％     692   11.9min.
  146     CH2SBu   H   2   BuSH，Et3N  DCM   RT   16h    49％     675   16.3min.
  147     H   CH2NH2   3   H2，Pd/C  THF   RT   2h    85％     602   10.9min.
  148     H   CH2SBu   3   H2，Pd/C  THF   RT   2h    91％     675   16.1min.
  149     H   CH2NHEt   3   H2，Pd/C  THF   RT   1h    44％     630   10.8min.
  150     H   CH2NH(CH2)2SEt   3   H2，Pd/C  THF   RT   11h    60％     690   13.7min.
  151     H   CH2NH(CH2)2OMe   3   H2，Pd/C  THF   RT   1h    92％     660   13.2min.
  152     H   CH2NHCOCH2-3-吡啶基   4   3-吡啶基乙酸，TBTU，Et3N  THF   RT   16h    56％     721   11.7min.
  153     H   CH2NEtCO2Et   4   氯甲酸乙酯，Et3N  THF   RT   5h    62％     702   16.8min.
  154     H   CH4NHCONHCH2CH3   4   CCl2O，Et3N，EtNH2  DCM   4然后RT   16h    45％     673   14.8min.
  155     CH2S(O)Bu   H   7   H2O2  THF   RT   24h   62％     691   13.7min.
表2.苯并异唑合成
  化合物   3-   方法 试剂   溶剂   温度℃   时间   收率     MH+
  201   Me     1 3-甲基苯并异嗯唑-5-磺酰氯，NaHCO3   CH2Cl2   RT   4hr   65     588
  202   CH2NHiPr     2 异丙胺   净溶剂   RT   30min   80     645
  203   CH2NH2     2 NH3/1，4-二烷   THF   50   2hr   70     603
  204   CH2NHSO2iPr     4 2-丙基磺酰氯，NaHCO3   CH2Cl2   RT   12hr   90     709
  205   CH2OAc     2 NaOAc，NaI   丙酮   60   48hr   25     646
  206   CH2CH(Me)CO2Et     4 丙酮酸乙酯，NaBH3CN   AcOH/EtOH   RT   1hr   52     703
  207   CH2NHSO2Me     4 甲磺酰氯，NaHCO3   CH2Cl2   RT   12hr   100     681
  208   CH2S(O)Bu     7 H2O2   THF   RT   48hr   86     714(Na)
  209   CH2S-iPr     2 2-丙硫醇   DMF   RT   12hr   80     662
  210   CH2HMeSO2Me     4 甲磺酰氯，NaHCO3   CH2Cl2   RT   12hr   68     695
  211   CH2NMeTs     4 对甲苯磺酰氯，NaHCO3   CH2Cl2   RT   12hr   76     771
  212   CH2NHCO2iPr     4 碳酸异丙基琥珀酰亚胺酯，NaHCO3   CH2Cl2   RT   12hr   81     689
  213   CH2OH     2 乙酸钠，NaI   丙酮   55   12hr   18     604
  214   CH2NHCOMe     4 乙酸酐，NaHCO3   CH2Cl2   RT   12hr   90     646
  215   CH2OCOiPr     2 异丁酸，NaI，NaOH   丙酮   回流   10hr   30     675
  216   CH2-1-咪唑     2 咪唑   THF   RT   12hr   98     654
  217   CH2NHCO2Et     4 氯甲酸乙酯，NaHCO3   CH2Cl2   RT   12hr   93     676
  218   CH2OCOtBu     2 三甲基乙酸，NaI，NaOH   丙酮   回流   12hr   100     688
  219   CH2NHCH2CH2OMe     2 甲氧基乙胺   THF   RT   5hr   88     661
  220   CH2NHCOiPr     4 异丁酸，TBTU，Et3N   THF   RT   4hr   80     673
  221   CH2NHCOPh     4 苯甲酰氯，Et3N   THF   RT   48hr   70     707
  222   CH2NHCO2Pr     4 氯甲酸丙酯，NaHCO3   CH2Cl2   RT   2hr   80     690
  223   CH2NHSO2Et     4 乙磺酰氯，NaHCO3   CH2Cl2   RT   12h   80     695
  224   CH2NH(CH2)2-2-吡啶基     2 2-(2-氨基乙基)吡啶   THF   RT   12hr   70     708
  225   CH2H((CH2)2     4 氯甲酸乙酯，   CH2Cl2   RT   12hr   80     733
  OMe)CO2Et NaHCO3
  226   CH2NHCH2CH2SEt     2 2-(乙硫基)乙胺   THF   55   12hr     40     691
  227   CH2N((CH2)2OMe)CO2Et     4 乙磺酰氯，NaHCO3   CH2Cl2   RT   48hr     70     754
  228   CH2HHCH2CH2CF3     2 2，2，3，3，3-五氟丙胺   THF   55   12hr     60     735
  229   CH2NHCH2CF3     2 2，2，2-三氟乙胺   THF   55   12hr     70     685
  230   CH2NHCH2CH2OPh     2 2-苯氧基乙胺，Et3N   THF   RT   12hr     80     724
  231   CH2NHBu     2 正丁胺   THF   RT   12hr     80     658(M-1)
  232   CH2NHCH2PH     2 苄胺   THF   RT   12hr     80     693
  233   CH2SCH2CF3     2 2，2，2-三氟乙硫醇，NaHCO3   DMF   RT   12hr     60     702
  234   CH2NHCOCF3     4 三氟乙酸酐，Et3N   CH2Cl2   RT   48hr     70     699
  235   CH2NH环戊基     2 环戊胺   THF   RT   12hr     80     716甲酸盐
  236   CH2NHCH2CH2NHBoc     2 N-Boc-乙二胺   THF   RT   12hr     73     746
  237   CH2NH(CH2)3-1-吡略烷酮     2 1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮   THF   RT   24hr     47     728
  238   CHH2NHCH2环己基     2 环己烷甲胺   THF   RT   5hr     80     698(M-1)
  239   CH2-4-吗啉代     2 吗啉   THF   RT   1hr     61     673
  240   CH2NHCO-2-呋喃基     4 2-呋喃甲酰氯，Et3N，DMAP   CH2Cl2   RT   2hr     87     697
  241   CH2NHCH2-2-吡啶基     2 2-(氨基甲基)吡啶   THF   RT   12hr     45     694
  242   CH2NHCHCH2-4(2-甲基噻唑)     2 4-氨基甲基-2-甲基噻唑，Et3N   THF   RT   12hr     47     714
  243   CH2SO2Me     2 甲基亚磺酸钠   EtOH   60   2hr     43     666
  244   CH2OCH3     2 琥珀酰亚胺钠盐   MeOH   RT   12hr     48     618
  245   CH2NHCOCF2CF3     4 CF3CF2CO2H/(COCl)2，Et3N，DMAP   CH2Cl2   RT   4hr     42     749
  246   CH2OCH2CF3     2 CF3CH2OH，KHCO3   DMF   60   1hr     50     686
  247   CH2N(Ac)CH2CF3     4 CH3COCl，Et3N，DMAP   CH2Cl2   RT   2hr     50     727
  248   CH2NHCH2-5-苯并呋喃基     2 1-苯并呋喃-5-基甲胺   THF   RT   12hr     80     733
  249   OH     1 3-氯苯并异嗯唑-5-磺酰氯，NaHCO3   CH2Cl2   RT   12hr     25     590
  250   CH2Br     1 3-溴甲基苯并异嗯唑-5-磺酰氯，NaHCO3   CH2Cl2   RT   2hr     24     666，668
  251   CH2CO2Me     1 3-甲氧基羰基甲基苯并异嗯唑-5-磺酰氯，NaHCO3   CH2Cl2   RT   1.5hr     20     646
  252   CH2NHMe     2 MeNH2   EtOH   RT   30min     98     617
  253   CH2NMe2     2 Me2NH.HCl   二异丙基乙胺   RT   48hr     80     631
  254   CH2CN     2 NaCN   THF   50   12hr     40     613
  255   CH2SCH2Ph     2 苄硫醇，K2CO3   DMF   RT   12hr     50     710
  256   CH2SPh     2 苯硫醇   丙酮   RT   12hr     70     696
  257   CH2N(CH2-2-吡啶基)2     2 2-(氨基甲基)吡啶   THF   RT   24hr     40     786
  258   CH2SCN     2 KSCN   EtOH/THF   50   12hr     100     645
  259   CH2N(Et)CH2CH2CN     2 3-(乙氨基)丙腈，Et3N   THF   40   12hr     70     684
  260   CH2SC(NH)NH2     2 硫脲   DMF   RT   12hr     70     662
  261   CH2-1-吡咯烷     2 吡咯烷   THF   RT   1hr     56     657
  262   CH2-4-甲苯磺酰基     2 对甲苯亚磺酸钠盐   EtOH   60   2hr     72     742
  263   CH2-1-琥珀酰亚胺基     2 琥珀酰亚胺，NaH   THF   RT   10hr     60     685
  264   CH2I     2 NaI   DMF   70   6hr     45     736(Na)
  265   NHAc     4 乙酸酐   CH2Cl2   RT   12hr     53     631
  266   NHCO2Et     4 氯甲酸乙酯，NaOH，氯化苄基三乙基铵   Cl(CH2)2Cl   RT   45min     36     661
  267   NHCHO     4 甲酸乙酸酐，DMAP   CH2Cl2   RT   5hr     35     617
  268   CH2NH(CH2CO2Et)2     4 溴乙酸乙酯，NaI   丙酮   55   12hr     70     776
  269   CH2NH(CH2CO2iPr)2     4 溴乙酸异丙酯，NaI   丙酮   55   12hr     67     804
  270   CH2NHCH2CO2Et     4 乙醛酸乙酯，NaBH3CN   AcOH   RT   1.5hr     30     689
  271   CH2NHCO(CH2)5CH3     4 庚酰氯   THF   RT   12hr     50     716
  272   CH2NH甲苯磺酰基     4 对甲苯磺酰氯，NaHCO3   CH2Cl2   RT   12hr     100     757
  273   CH2NMeSO2iPr     4 2-丙磺酰氯，NaHCO3   CH2Cl2   RT   48hr     47     723
  274   CH2NHCHO     4 甲酸乙酸酐，NaHCO3   CH2Cl2   RT   12hr     80     632
  275   CH2N(CH2Ph)2     4 苯甲醛，NaBH3CN，AcOH   MeOH   RT   45min     80     784
  276   CH2NHBoc     4 二碳酸二叔丁酯，Et3N   CH2Cl2   RT   1.5hr     40     702(M-l)
  277   CH2NHCO-4-吗啉代     4 4-吗啉甲酰氟，Et3N，DMAP   CH2Cl2   RT   3hr     42     716
  278   CH2N(COPh)(CH2)3CH3   4 PhCOCl，Et3N，DMAP   CH2Cl2   RT   2hr   72   763
  279   CH2N(CO2Et)CH2CF3   4 氯甲酸乙酯，Et3N，DMAP   CH2Cl2   RT   2hr   45   757
  280   CH2N(CO-2-呋喃基)(CH2)3CH3   4 2-呋喃甲酰氯，Et3N，DMAP   CH2Cl2   RT   4hr   50   753
  281   CH2NHPh   2和6 苯胺 -   RT   72hr   40   679
  282   CH2SBu   2和6  BuSH，K2CO3，DMF   CH2Cl2   RT   2hr   20   676
表3.吲唑合成
Figure A20058002246900951
  化合物   3-     方法 试剂   溶剂   温度℃   时间     收率   MH+
  301   Me     1和6 3-甲基吲唑-5-磺酰氯，NaHCO3   CH2Cl2   RT   12hr     50   587
  302   NH(2-Bu)     4 2-丁酮，NaBH3CN，AcOH   MeOH   RT   30min     50   644
  303   NH(2-戊基)     4 2-戊酮，NaBH3CN，AcOH   MeOH   RT   30min     50   658
  304   NH环己基     4 环己酮，NaBH3CN，AcOH   MeOH   RT   45min     50   670
  305   NHPr     4 丙醛，NaBH3CN，AcOH   MeOH   RT   45min     56   630
  306   NHCH2Ph     4 苯甲醛，NaBH3CN，AcOH   MeOH   RT   45min     60   678
  307   NH-3-戊基     4 3-戊酮，NaBH3CN，AcOH   MeOH   RT   45min     60   658
  308   NHBu     4 丁醛，NaBH3CN，AcOH   MeOH   RT   45min     48   644
  309   NHCH2tBu     4 三甲基乙醛，NaBH3CN，AcOH   MeOH   RT   45min     50   658
  310   NHCH2CO2Et     4 溴乙酸乙酯，NaOAc   THF   40   3hr     20
  311   Cl     1和6 3-氯吲唑-5-磺酰氯，NaHCO3   CH2Cl2   RT   12hr     37   607
  312   NH2     5 肼   EtOH   50   2hr     70   588
  313   CH2Br     1 3-溴甲基吲唑-5-磺酰氯，NaHCO3   CH2Cl2   RT   6hr     75   663，665
  314   NMe2     4 甲醛，NaBH3CN   盐酸甲醇溶液   RT   30min     20   616
  315   N(C6H13)2     4 己醛，NaBH3CN，AcOH   MeOH   RT   45min     50   758
  316   NH2(1-2-二乙氨基乙基)     4 2-溴-N，N-二乙基乙胺，HBr，K2CO3   DMF   60   45min     60   687
  317   NHCO2Et     4 氯甲酸乙酯，Et3N   ClCH2CH2Cl   RT   12hr     35   660
表4.苯并呋喃相关化合物的合成
表5.苯并呋喃的生物学活性
化合物 2- 3-   KiWT(nM)   Ki突变体8(nM)   IC50突变体9(nM)   IC50WT(nM)     IC50突变体8(nM)  IC50突变体9(nM)
  101 H     H   ＜0.10   ＜0.30   0.50   1.6     16   120
  102 Me     H   ＜0.10   ＜0.30   0.96   3.7     90   ＞400
  103 H     Me   ＜0.10   ＜0.30   0.48   3.7     35   300
  104 CH2BT     H   ＜0.10   ＜0.30   0.41   8.0     41   230
  105 CH2NH2     H   ＜0.10   ＜0.30   1.9   7.0     30   220
  106 CH2NH(Me)CO2Et     H   ＜0.10   ＜0.30   1.8   30     30   ＞400
  107 H     CH2NHCOMe   ＜0.10   ＜0.30   0.26   15     28   42
  108 H     CH2-4-吗啉代   ＜0.10   ＜0.30   1.5   1.5     38   420
  109 H     CH2-1-哌啶子基   ＜0.10   ＜0.30   2.8   2.0     30   ＞400
  110 H     CH2NHBoc   ＜0.10   ＜0.30   0.32   3.4     33   62
化合物 2- 3- KiWT(nM)   Ki突变体8(nM)   Ki突变体9(nM)   IC50WT(nM)     IC50突变体8(nM)   IC50突变体9(nM)
    111     H     CH2S(O)Bu ＜0.10   ＜0.30   0.16   8.0     24   49
    112     H     CH2NHCO2Et ＜0.10   ＜0.30   ＜0.10   1.8     11   29
    113     H     CH2NHCOEt ＜0.10   ＜0.30   ＜0.10   7.0     20   50
    114     H     CH2NHCOPh 0.10   ＜0.30   ＜0.10   4.0     23   30
    115     H     CH2NHSO2iPr ＜0.10   ＜0.30   0.27   6.0     18   64
    116     H     CH2NHCbz ＜0.10   ＜0.30   0.41   15     50   58
    117     H     CH2NH(CH2)2-2-吡啶基 ＜0.10   ＜0.30   ＜0.10   7.0     27   49
    118     H     CH2NHCO-3-吡啶基 ＜0.10   ＜0.30   0.12   30     35   39
    119     H     CH2NHCOCH2SCH2Ph 0.12   ＜0.30   0.95   5.0     42   170
    120     H     CH2NHCOCH2S(O)CH2Ph ＜0.10   ＜0.30   0.22   20     31   1.50
    121     CH2NHCO2Et     H ＜0.10   ＜0.30   1.6   8.0     21   ＞400
    122     H     CH2OAc ＜0.10   ＜0.30   0.27   5.9     11   110
    123     H     CH2OMe 0.13   ＜0.30   0.22   4.0     19   240
    124     H     CH2OH ＜0.10   ＜0.30   0.26   8.7     12   130
    125     H     CH2NHCO-2-呋喃基 ＜0.10   ＜0.30   ＜0.10   5.0     9.0   31
    126     H     CH2N(CO2Et)CH2CH2OMe ＜0.10   ＜0.30   0.92   4.0     60   250
表6.苯并异唑的生物学活性
Figure A20058002246901001
化合物 3- KiWT(nM) Ki突变体8(nM)  Ki突变体9(nM)  IC50WT(nM) IC50突变体8(nM) IC50突变体9(nM)
    201     Me ＜0.10 ＜0.30  ＜0.10  1.8  27 130
    202     CH2NHiPr ＜0.10 ＜0.30  3.5  3.2  38 210
    203     CH2NH2 ＜0.10 ＜0.30  0.71  22  70 120
    204     CH2NHSO2iPr ＜0.10 ＜0.30  0.14  6.5  31 83
    205     CH2OAc ＜0.10 ＜0.30  0.23  10  23 68
    206     CH2CH(Me)CO2Et ＜0.10 ＜0.30  0.33  5.0  30 160
    207     CH2NHSO2Me ＜0.10 ＜0.30  0.34  22  28 54
    208     CH2S(O)Bu ＜0.10 ＜0.30  ＜0.10  3.9  36 60
    209     CH2S-iPr ＜0.10 ＜0.30  2.3  3.5  50 210
    210     CH2NMeSO2Me ＜0.10 ＜0.30  1.3  3.0  51 300
    211     CH2NMeTs ＜0.10 ＜0.30  1.7  2.1  51 300
    212     CH2NHCO2iPr ＜0.10 ＜0.30  0.34  5.0  30 ＞400
    213     CH2OH ＜0.10 ＜0.30  0.15  7.0  30 55
    214     CH2NHCOMe ＜0.10 ＜0.30  ＜0.10  42  28 31
    215     CH2OCOiPr ＜0.10 ＜0.30  0.75  11  15 55
    216     CH2-1-咪唑 ＜0.10 ＜0.30  1.7  20  32 250
    217     CH2NHCO2Et ＜0.10 ＜0.30  ＜0.10  2.3  30 20
    218     CH2OCOtBu ＜0.10 ＜0.30  2.0  11  18 80
219     CH2NHCH2CH2OMe ＜0.10 ＜0.30 0.37 4.0 9.0 40
    220     CH2NHCOiPr ＜0.10 ＜0.30  0.14  7.0  12 60
    221     CH2NHCOPh ＜0.10 ＜0.30  ＜0.10  7.0  14 16
化合物 3- KiWT(nM)   Ki突变体8(nM)   Ki突变体9(nM)   IC50WT(nM)     IC50突变体8(nM)   IC50突变体9(nM)
222   CH2NHCO2Pr ＜0.10   ＜0.30   0.19   3.0     12   45
223   CH2NHSO2Et ＜0.10   ＜0.30   0.26   9.0     11   60
224   CH2NH(CH2)2-2-Pyr ＜0.10 ＜0.30 0.22 15 30 100
225   CH2N((CH2OMe)CO2Et ＜0.10 ＜0.30 0.44 3.6 27 80
226   CH2NHCH2CH2SEt ＜0.10 ＜0.30 ＜0.10 5.5 16 38
227   CH2N((CH2)2OMe)SO2Et ＜0.10 0.41 2.6 3.6 27 80
228   CH2NHCHH2CF2CF3 0.12 ＜0.30 0.20 4.5 9.5 26
229   CH2NHCH2CF3 ＜0.10   ＜0.30   0.46   2.2     3.1   21
230   CH2NHCH2CH2OPh ＜0.10 ＜0.30 0.14 4.8 20 57
231   CH2NHBu ＜0.10   ＜0.30   0.29   4.3     23   60
232   CH2NHCH2Ph ＜0.10   ＜0.30   0.11   7.0     55   80
233   CH2SCH2CF3 ＜0.10   ＜0.30   3.4   4.0     36   ＞400
234   CH2NHCOCF3 ＜0.10   ＜0.30   0.36   16     23   85
235   CH2NH环戊基 ＜0.10   ＜0.30   0.43   4.2     15   120
236   CH2NHCH2CH2NHBoc ＜0.10 ＜0.30 0.34 6.0 18 160
237   CH2NH(CH2)3-1-吡咯烷-2-酮 ＜0.10 ＜0.30 0.27 31 41 85
238   CH2NHCH2环己基 ＜0.10 ＜0.30 ＜0.10 7.5 35 55
239   CH2-4-吗啉代 ＜0.10   ＜0.30   3.7   3.0     25   ＞400
240   CH2NHCO-2- ＜0.10   ＜0.30   0.26   6.5     11   20
化合物 3- KiWT(nM)  Ki突变体8(nM)  Ki突变体9(nM)  IC50WT(nM)     IC50突变体8(nM)     IC50突变体9(nM)
呋喃基
241 CH2NHCH2-2-吡啶基 0.10 ＜0.30 0.16 8.0 17 27
    242 CH2NHCH2-4-(2-甲基噻唑) ＜0.10 ＜0.30  0.22   7.0     15     27
    243 CH2SO2Me ＜0.10  ＜0.30  0.96   8.2     24     120
    244 CH2OCH3 ＜0.10  ＜0.30  0.49   4.1     40     305
    245 CH2NHCOCF2CF3 ＜0.10  ＜0.30  0.63   8.4     30     190
    246 CH2OCH2CF3 ＜0.10  ＜0.30  1.1   2.7     6.8     105
    247 CH2N(Ac)CH2CF3 ＜0.10  ＜0.30  1.1   5.4     29     ＞400
248 CH2NHCH2-5-苯并呋喃基 ＜0.10 ＜0.30 0.33 7.9 24 54
表7．吲唑的生物学活性
Figure A20058002246901031
化合物 3- KiWT(nM)   Ki突变体8(nM)  Ki突变体9(nM)  IC50WT(nM) IC50突变体8(nM) IC50突变体9(nM)
    201  Me ＜0.10   ＜0.30   0.23   8.0 70 80
    202  NH(2-Bu) ＜0.10   ＜0.30   1.7   10 12 110
    303  NH(2-戊基) ＜0.10   ＜0.30   0.73   10 18 150
    304  NH环己基 ＜0.10   ＜0.30   0.93   6.1 12 100
    305  NHPr ＜0.10   ＜0.30   0.66   16 30 180
    306  NHCH2Ph 0.10   ＜0.30   1.1   5.5 35 95
    307  NH-3-戊基 ＜0.10   ＜0.30   0.55   7.5 24 110
    308  NHBu ＜0.10   ＜0.30   1.8   8.0 30 310
    309  NHCH2tBu 0.13   ＜0.30   3.5   4.0 25 250
    310  NHCH2CO2Et ＜0.10   ＜0.30   0.19   50 70 60
表8.苯并呋喃相关化合物的生物学活性
下面的实施例进一步举例说明本发明，但是，当然，它们不应该在任何方面构成对本发明范围的限制。
实施例
实施例1：苯并呋喃-5-磺酰氯类化合物的制备
苯并呋喃-5-磺酰氯类化合物可根据如下所示的溴化-脱氢溴化路线制备：
Figure A20058002246901042
2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯可按专利EP 0583960A2所述，由市售的2，3-二氢苯并呋喃制备。
苯并呋喃-5-磺酰氯的制备
将300mg(1.37mmol)2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯溶解于2ml苯中。向该溶液中加入244mg(1.37mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和3mgAIBN，将反应物在80℃加热1小时。将反应物冷却至室温，过滤，然后真空浓缩滤液。残留物用硅胶色谱法纯化(30％CH2Cl2/己烷)，得到237mg(收率80％)的纯物质。
3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃根据文献所述方法，由2-碘苯酚为原料来制备(Organic Synthesis，CV3，418；L.W.Menapace和H.G.Kuivila，J.Amer.Chem.Soc，86，3047(1964)，及其中引用的参考文献)。
3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯根据专利EP 0583960A2中所述，由3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃制备。
2-溴-3-溴甲基-苯并呋喃-5-磺酰氯(5)的制备
将3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯(615mg，2.6mmol)溶解于15ml苯中。向该溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(471mg，2.6mm0l)和10mg AIBN，将反应物在80℃加热1小时。将反应物冷却至室温，然后再加入等当量的NBS和AIBN，再将反应物在80℃加热1小时。第三次加入等当量的NBS和AIBN，再将反应物在80℃加热1小时。将反应物冷却至室温，然后过滤，真空将溶剂从滤液中除去。残留物用硅胶色谱法纯化(CH2Cl2-己烷，梯度0-100％)，得到147mg(收率15％)的最终产物。
该物质与所述母核反应后，可将该脂族溴化物通过亲核试剂置换，然后通过氢化除去2-溴。
实施例2：吲唑-5-磺酰氯类化合物的制备
吲唑-5-磺酰氯类化合物可根据如下所示的被保护的吲唑的直接氯磺酰化制备：
3-甲基吲唑J. Med.Chem.；EN；40；17；1997；2706-2725。
1-(3-甲基-吲唑-1-基)-乙酮
在室温、氩气氛下，将3-甲基吲唑(1.00g，7.6mmol)溶解于10mlTHF中并进行搅拌。加入吡啶(0.64ml，7.9mmol)，再加入Ac2O(0.79ml，8.3mmol)和催化量的DMAP(90mg，0.7mmol)。反应进行2小时，然后在1N HCl和二氯甲烷之间分配。有机相经MgSO4干燥，真空浓缩，得到黄褐色固体(1.2g，收率91％)。
参考文献：Chem.Ber.；53；1920；1204。
3-甲基-1H-吲唑-5-磺酰氯(3)
在氩气氛下，向冰浴中的氯磺酸(0.38ml，5.7mmol)中加入1-(3-甲基-吲唑-1-基)-乙酮(200mg，1.1mmol)。使反应物升至室温，然后在70℃下加热45分钟。将反应物冷却至室温，慢慢经冰猝灭，用二氯甲烷萃取。有机相经MgSO4干燥，真空浓缩，得到黄褐色固体(160mg，0.7mmol，收率61％)。
实施例3：苯并异嗯唑-5-磺酰氯类化合物的制备
苯并异嗯唑-5-磺酰氯类化合物可按如下所示，通过适当取代的苯并异唑的直接氯磺酰化制备：
Figure A20058002246901071
3-溴甲基-苯并[d]异唑
在氩气、搅拌下，将苯并[d]异嗯唑-3-基-溴-乙酸(J.Med.Chem.2003，46；5428-5436，Chem.Pharm.Bull；EN；26；1978；3498-3503)慢慢加热至130℃，在此温度保持30分钟。在此期间观察到大量气体放出。将反应物冷却至室温，滤出所得褐色晶体，用柱色谱(己烷)纯化，(2.3g，收率70％)。
3-溴甲基-苯并[d]异嗯唑-5-磺酰氯
在室温、氩气下，将氯磺酸(1.5ml，22mmol)慢慢加入到3-溴甲基-苯并[d]异唑(1.0g，4.7mmol)中。将反应物在90℃下加热12小时，然后在室温下放置6小时。将所得的粘稠油状物用冰猝灭，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到褐色油状物(1.17g，收率80％)。
该物质与母核反应后，可将该脂族溴化物通过合适的亲核试剂置换。
HIV-1实验室分离株对PI的体外药物敏感性
根据仅作极少修改的现有文献方法(Shiraska等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92，2398-2402(1995))，测定HIV-1分离株对本发明化合物的敏感性。
*    *    *    *    *    *
任何所涉及的任何本发明的化合物还包括其药学上可接受的盐。
任何所涉及的任何本发明的化合物还包括其立体异构体。
在不偏离所附权利要求书中所表达的本发明的精神下，在所述优选实施方案的设计、操作条件和安排中，可做其它的替换、修改、改变和省略。
对本领域技术人员来讲，可以很容易地发现附加的优点、特征和修改。因此，本发明广义上并不局限于本文所示或所述的具体细节和代表性装置。因此，在不偏离所附权利要求书及其等同实施方案中所定义的总的发明构思的精神或范围情况下，可以对本发明作出各种修改。
本文引用的所有文献，包括专利、专利申请和出版物，都以全文结合到本发明中作为参考。
所附权利要求书并不局限于具体的上述实施方案。

Claims (29)

1.一种由下式表示的人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂：
                    X-A-B-A’-X’
其中：
X为5-7元非芳族单环杂环，其中所述杂环任选与一个或多个3-7元非芳族单环杂环稠合或桥连而形成多环体系，其中任何所述杂环体系含有一个或多个选自O、N、S或P的杂原子；其中构成杂环部分的任何氮原子可任选被R2、R3、R6、R7或O取代；其中任何硫原子可任选被一个或两个氧原子取代；其中任何磷原子可任选被一个或多个O、NR2或S取代，任何所述环体系任选含有1-6个选自R2、R3、R5和R6的取代基；
A为ZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)2NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)2NH、P(O)(V)NH，其中Z为NR2、O、S或C(R2)2，V为OR2或NR2；
B为
Figure A2005800224690002C1
其中D选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，所述各基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；
A’为N(D’)E’，其中D’选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，所述各基团任选被烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、O-烷基或S-烷基取代，E’为-CO-或-SO2-；
X’为
Figure A2005800224690003C1
其中G1为NH或O；
其中G2为CZ″或N；
其中Z″选自卤素、R2、R3或R6；
其中Z选自H或R2、R3、R6、卤素、卤代烷基、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；
其中X’任选被一个或多个各自独立选自下列(a)-(h)的取代基取代：
(a)OR3、OR6、OR7、OR2；
(b)被R3、R5、R6取代的烷基；
(c)C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基和杂环基，所述基团可任选被一个或多个选自R5的取代基取代；
(d)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4和R6的基团取代；
(e)被R2、R3、R5或R6取代的C3-C7环烷基；
(f)CO2H或R7；
(g)NR8R8、NR7R8、NR7R7；和
(h)SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；n为1或2；
R为H或者选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基；所述各基团任选被以下基团取代：卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、氨基、或单-或二-烷基氨基、单-或二-芳基氨基、单-或二-环烷基氨基、单-或二-杂芳基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、甲酰胺基、单-或二-烷基甲酰胺基、单-或二-芳基甲酰胺基、磺酰胺基、单-或二-烷基磺酰胺基、单-或二-芳基磺酰胺基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基；
R2为H或C1-C6烷基；其任选被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基取代；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；
或者R2为C1-C6烷基；其被芳基或杂芳基取代；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；
或者R2为C1-C6烷基；其任选被以下基团取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；
R3为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基或杂环基；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR2、R2-OH、R2-卤素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2、＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2或＝NNR2S(O)n(R2)；
R4选自卤素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-卤素、R3-卤素、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2和OPOn(R8)2；
R5选自OR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-卤素、R3-卤素、CN、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、卤素、NO2、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)2、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)2、＝NNR8C(O)nR8、＝NNR8S(O)nN(R8)2或＝NNR8S(O)n(R8)和R3；
R6为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自以下的基团取代：芳基、杂芳基、R2、R3、卤素、OR2、R2OH、R2-卤素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2；
R7选自C(O)nR8、C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8和S(O)nN(R8)2；
R8为R2、R3或R6；
R9为任选被R3、R5、R6取代的烷基；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基和杂环基，所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2或NR2C(O)R2、R5和R7；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自以下的基团取代：芳基、杂芳基、R2、R3、R4和R6；任选被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7环烷基；CO2H或R7；NR3R3、NR6R6、NR7R7、NR3R6、NR6R7、NR3R7、NR2R3、NR2R6、NR2R7、NR2R2；SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；n为1或2；SOnN(R2)2、SOnN(R3)2、SOnN(R6)2、SOnN(R7)2、SOnNR2R3、SOnNR2R6、SOnNR2R7、SOnNR3R6、SOnNR3R7、SOnNR6R7；S(O)mR2、S(O)mR3、S(O)mR6；
m为0、1或2；和
各n独立地为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中：
X为
Figure A2005800224690006C1
Y为O、NH或S；
Z为O、NH或S；和
其中任何环碳原子任选被R2、R3、R5或R6取代。
3.权利要求1的化合物，其中：
X为
其中
G为C、O、NR2或S；
n为1-2的整数；和
其中任何环碳原子任选被R2、R3、R5或R6取代。
4.权利要求1的化合物，其中：
X为
Figure A2005800224690007C1
其中
J独立地为CH2或O，和
其中任何环碳原子任选被R2、R3、R5或R6取代。
5.权利要求1的化合物，其中：
X为
Figure A2005800224690007C2
其中任何环碳原子任选被R2、R3、R5或R6取代。
6.权利要求1的化合物，其中：
X为
其中
各L独立地为H、低级烷基、氧代，或者L与M形成碳环或杂环；
各M独立地为H、OH、氯代、氟代，或者M与Q形成碳环或杂环，前提条件是如果一个M为OH，则其余的M不为OH；
Q为H、OH、氨基、低级烷基、烷基氨基、烷氧基、卤素，或者与T一起形成3-7元碳环或杂环；
各F独立地为H、OH、低级烷基、卤素或螺环丙基，前提条件是如果一个R为OH，则其余的R不为OH；
T为H或F，或者T与F一起形成碳环或杂环。
7.权利要求1的HIV蛋白酶抑制剂，其中
X为四氢呋喃并二氢呋喃基、四氢呋喃并四氢呋喃基、四氢吡喃并四氢呋喃基或四氢吡喃并二氢呋喃基；
A为OCONH；
B为
Figure A2005800224690008C1
其中D选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，所述各基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6；和
A’为N(D’)E’，其中D’为任选被烷基、卤素或CF3取代的烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，E’为-SO2-。
8.权利要求1的HIV蛋白酶抑制剂，其中
X为四氢呋喃并四氢呋喃基；
A为OCONH；
B为
其中D为苄基；和
A’为N(D’)E’，其中D’为异丁基，E’为-SO2-。
9.权利要求1的HIV蛋白酶抑制剂，其中
X为
其中A2、B2和C′各自独立地为O、NR2或S；
D2为CH或N；和
n为1-2的整数。
10.权利要求1的HIV蛋白酶抑制剂，其中
X为
Figure A2005800224690009C2
其中
A3为H、F或烷氧基；
B3为F、烷氧基、低级烷基，或者A3和B3可以形成3-7元杂环；
Z′为O、NR2或S；和
n为1-3的整数。
11.权利要求1的HIV蛋白酶抑制剂，其中X’选自：
Figure A2005800224690010C1
其中所述基团任选被一个或多个下列基团取代：
氧代、卤素、OR3、OR6、OR7、OR2，前提条件是R2不为H或未取代的烷基；
任选被R3、R5、R6取代的烷基，前提条件是R5不为卤素；
C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基和杂环基，所述基团可任选被一个或多个选自R5的取代基取代；
芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4和R6的基团取代；
被R2、R3、R5、R6取代的C3-C7环烷基；前提条件是R2不为H；
CO2H或R7；前提条件是R8不为氢或未取代的烷基；
NR8R8、NR7R8、NR7R7；前提条件是R8不为氢或未取代的烷基；和
SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，前提条件是R8不为H或甲基；n为1或2。
12.权利要求1的HIV蛋白酶抑制剂，其中Z为H，Z″为CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OR、CH2NH2、CH2N(R)2、CH2N(R)COR或CH2N(R)CO2R。
13.权利要求12的抑制剂，其中R为H或C1-C6烷基。
14.权利要求1的HIV蛋白酶抑制剂，其中Z″为H，Z选自H、C(R2)2-卤素、C(R2)2R、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R2)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R、C(R2)2N(R)COnR、C(R2)2NRS(O)nR、C(R2)2NRC[＝N(R)]N(R)2、C(R2)2N(R)N(R)COnR、C(R2)2C(S)R、C(R2)2C(S)N(R)2和C(R2)2SOnN(R)2。
15.权利要求8的HIV蛋白酶抑制剂，其中Z″为H，Z选自H、C(R2)2-卤素、C(R2)2R、C(R2)2OR、C(R2)2COR、C(R2)2OCOR、C(R2)2CO2R、C(R2)2N(R2)2、C(R2)2SR、C(R2)2SOR、C(R2)2SO2R、C(R2)2N(R)COnR、C(R2)2NRS(O)nR、C(R2)2NRC[＝N(R)]N(R)2、C(R2)2N(R)N(R)COnR、C(R2)2C(S)R、C(R2)2C(S)N(R)2和C(R2)2SOnN(R)2。
16.权利要求15的HIV蛋白酶抑制剂，其中Z选自H、Me、CH2OH、CH2OAc、CH2OMe、CH2NHiPr、CH2NH2、CH2S(O)Bu、CH2S-iPr、CH2OCOtBu、CH2NHCH2CH2OMe、CH2NHCOiPr、CH2NHCOPh、CH2NHCO2Pr、CH2NHCOMe、CH2-4-吗啉代、CH2-1-哌啶子基、CH2NHBoc、CH2NHCO2Et、CH2NHCOEt、CH2NHSO2iPr、CH2NHCbz、CH2NH(CH2)2-2-吡啶基、CH2NHCO-3-吡啶基、CH2NHCOCH2SCH2Ph、CH2NHCOCH2S(O)CH2Ph、CH2NHCO-2-呋喃基、CH2N(CO2Et)CH2CH2OMe、NHCH(Me)CO2Et、CH2NHSO2Et、CH2NHSO2Me、CH2NMeSO2Me、CH2NMeTs、CH2NHCO2iPr、CH2OCOiPr、CH2-1-咪唑、CH2NHCH2CH2SEt、CH2N((CH2)2OMe)SO2Et、CH2NHCH2CF2CF3、CH2NHCH2CF3、CH2NHCH2CH2OPh、CH2NHBu、CH2NHCH2Ph、CH2SCH2CF3、CH2NHCOCF3、CH2NH环戊基、CH2NHCH2CH2NHBoc、CH2NH(CH2)3-1-吡咯烷-2-酮、CH2NHCH2环己基、CH2NHCH2-2-吡啶基、CH2NHCH2-4-(2-甲基噻唑)、CH2SO2Me、CH2NHCOCF2CF3、CH2OCH2CF3、CH2N(Ac)CH2CF3和CH2NHCH2-5-苯并呋喃基。
17.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自图1-3中的化合物。
18.权利要求1的化合物，其中所述化合物与野生型或抗药突变型HIV-1蛋白酶结合形成复合物。
19.一种药物组合物，它包含有效量的权利要求1的抑制剂以及药学上可接受的添加剂、赋形剂或稀释剂。
20.一种药物组合物，它包含有效量的权利要求1的抑制剂以及其它的抗反转录病毒药。
21.一种药物组合物，它包含有效量的权利要求1的抑制剂以及第二种HIV抑制剂。
22.权利要求21的组合物，其中所述第二种HIV抑制剂是HIV蛋白酶抑制剂。
23.权利要求21的组合物，其中所述第二种HIV抑制剂是HIV反转录酶抑制剂。
24.一种治疗罹患HIV感染的患者的方法，该方法包括给予所述患者权利要求19的组合物。
25.权利要求24的治疗方法，其中所述患者罹患多药耐药性HIV感染。
26.一种抑制正在用所述抑制剂治疗的患者的反转录病毒蛋白酶抑制剂代谢性降解的方法，该方法包括给予所述患者抑制降解量的权利要求1的化合物。
27.权利要求26的方法，其中将所述化合物与所述抑制剂基本上同时给药。
28.权利要求26的方法，其中将所述化合物先于所述抑制剂给药。
29.一种具有以下结构的HIV蛋白酶抑制剂：
Figure A2005800224690012C1
其中各R2可以相同或不同，并且R2为H或C1-C6烷基；其任选被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基取代；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)；
或者R2为C1-C6烷基；其被芳基或杂芳基取代；所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；
或者R2为C1-C6烷基；其任选被以下基团取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nM(R)2或＝NNRS(O)n(R)；
其中D′选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基和芳烷基，且任选被烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、卤代-C1-C6烷基、O-烷基或S-烷基。
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