JP2011530532A - 固体分子分散物中のhcvプロテアーゼインヒビターの薬学的処方物 - Google Patents
固体分子分散物中のhcvプロテアーゼインヒビターの薬学的処方物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011530532A JP2011530532A JP2011522256A JP2011522256A JP2011530532A JP 2011530532 A JP2011530532 A JP 2011530532A JP 2011522256 A JP2011522256 A JP 2011522256A JP 2011522256 A JP2011522256 A JP 2011522256A JP 2011530532 A JP2011530532 A JP 2011530532A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical formulation
- polymer
- inhibitor
- formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Description
本発明は、賦形剤とともに固体分子分散物中のC型肝炎ウイルス(HCV)プロテアーゼインヒビターを含む新規な薬学的処方物に関し、前記賦形剤は、好ましくは少なくとも1つのポリマーを含む。本発明は、そのような処方物を製造するためのプロセス、ならびにHCVまたはHCVと関連する疾患の1つ以上の症状を、必要とする被験体において前記処方物を用いて治療または改善するための方法にも関する。
この出願の本節またはいずれの節におけるいずれの出願または刊行物の引用または参照も、そのような文書が本発明の先行技術として利用可能であることを認めるものではない。
本発明の薬学的処方物は、上記の求めにとりわけ対処する。特に、本発明の薬学的処方物は、微粒化された化合物Iまたは非晶質の化合物Iがラウリル硫酸ナトリウムとブレンドされた薬学的処方物と比較して高められた化合物Iのバイオアベイラビリティーを提供する。驚くべきことに、本発明の薬学的処方物はまた、BCSクラスIV化合物である化合物Iについてヒトにおける有利な薬物動態プロファイルを提供する。実際、本発明の薬学的処方物は、チトクロームP450インヒビターと組み合わされて1日に1回(QD)または1日に2回(BID)の投薬計画において投与されると、所望の化合物Iの治療血漿濃度を実現するのに十分なバイオアベイラビリティーを提供する。さらに、本発明の薬学的処方物は、1日に3回(TID)の投薬計画において単独で(すなわちチトクロームP450インヒビターを投与せずに)投与されると、十分なバイオアベイラビリティーを提供する。その上、本発明の薬学的処方物は、周囲条件下で少なくとも1年と予測される商業的に許容される保存期間を提供する。実際、驚くべきことに、化合物1と賦形剤、好ましくは非膨潤性ポリマー、との緊密な分子分散物を含む本処方物は、化合物1単独より安定であることが見いだされた。
(定義)
特に断らない限り、本明細書において用いられるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野における当業者によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。本発明の実施または試験において、本明細書に記載されているものと類似のまたは等価な方法および材料を用いることができるが、下記に適当な方法および材料を記載する。材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定する意図はない。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、および他の文書は、参照によって全体が組み込まれる。
本発明は、上記の高められた化合物Iのバイオアベイラビリティーへの求めを満たす、固体分子分散物中の化合物Iの薬学的処方物を提供する。本発明の処方物を調製するために、結晶形または非晶形の化合物Iあるいは化合物Iの溶媒和物を出発原料として用いることができる。固体分散物が形成されると、処方物は、化合物Iの結晶形および溶媒和物形を実質的に含まない。本明細書において提供される固体分散物中では、少なくとも1つの適当な賦形剤、好ましくは非膨潤性ポリマー中に安定な非晶形の化合物Iが一様に分散している。本明細書において提供される固体分散物は、磨砕、ブレンド化、および錠剤圧縮に必要な優れた機械的および物理的な特質を示す。本発明の固体分散物は、粉体または粒状体として直接利用することができる。あるいは、そのような固体分散物を用いてカプセル、錠剤、顆粒剤、粉体、および単位用量分包を含むさまざまな固体投薬形態の処方物を調製することができる。実際、本明細書において提供されている固体分散物は、単位投薬形あたり≧100mgの薬物を有する薬物保持投薬形に適している。本発明の薬学的処方物は、即時の放出溶解プロファイル、ならびに所望の化合物Iの治療血漿濃度を実現するために1日あたり投与される投与回数を減らすのに十分なバイオアベイラビリティーを提供する。
本発明の別の様相は、本発明による固体分散物および処方物を調製する方法を提供する。固体分散物は、ホットメルト押出し成形プロセス(hot melt extrusion process)、または好ましくは溶媒蒸発プロセス(例えばスプレー乾燥)によって調製してよい。
ステップ1:化合物Iまたはその溶媒和物と少なくとも1つのポリマー(例えばコポビドン)とを有機溶媒(例えばアセトン)に溶解させて溶液を形成させる。
ステップ2:ステップ1において調製された溶液をスプレー乾燥させてスプレー乾燥固体分散物を得る。
ステップ3:ステップ2から得られたスプレー乾燥固体分散物を適当な乾燥装置中で乾燥させ、スプレー乾燥固体分散物中の残留有機溶媒を最小限にして乾燥固体分散物を得る。
ステップ4:ステップ3からの乾燥固体分散物を1つ以上の賦形剤(例えば微結晶性セルロース、ラクトース(例えばラクトース1水和物)、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム)とブレンドしてブレンドを形成させる。
ステップ5:ステップ4からのブレンドを潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム)と混合して潤滑ブレンドを形成させる。
ステップ6:ステップ5からの潤滑ブレンドをローラー圧密してリボンとし、得られたリボンを磨砕して粒状体とする。
ステップ7:ステップ6からの粒状体を1つ以上の追加の賦形剤(例えばコロイド二酸化シリコーン、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム)とブレンドして粒状体のブレンドを形成させる。
ステップ8:潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム)をステップ7からのブレンドと混合する。
ステップA:化合物Iまたはその溶媒和物と少なくとも1つのポリマー(例えばコポビドン)とを、好ましくは1:1の重量比において有機溶媒(例えばアセトン)に溶解させて溶液を形成させる。
ステップB:溶液をスプレー乾燥させてスプレー乾燥固体分散物を得る。
ステップC:ステップBで得られた固体分散物を乾燥させて乾燥分散物を得る。
ステップD:乾燥分散物をほぐす(delump)。
ステップE:乾燥分散物を1つ以上の賦形剤、好ましくはほぐされた賦形剤(例えば微結晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムクロスカルメロース(Ac−Di−Sol)、およびステアリン酸マグネシウム)とブレンドしてブレンドを形成させる。
ステップF:ブレンドを圧縮して錠剤コアを形成させる。最適には、
ステップG:錠剤コアにコーティング材料(例えばOpadry II)をコートする。
本発明の別の様相は、HCV感染またはHCV感染と関連する疾患の1つ以上の症状を、必要とする患者において治療または改善する方法を提供し、この方法は、本発明の薬学的処方物を、それを必要とするこの患者に投与することを含む。好ましい実施態様において、薬学的処方物は、チトクロームP450インヒビターと組み合わされて投与される。特定の好ましい実施態様において、薬学的処方物は、チトクロームP450イソ酵素3A4(CYP3A4)インヒビターと組み合わされて投与される。1つの好ましい実施態様において、薬学的処方物は、リトナビルと組み合わされて投与される。
特定の実施態様において、以下の文書(参照によって本明細書に組み込まれる)において参照されているチトクロームP450インヒビターの群から少なくとも1つのチトクロームP450インヒビターが選ばれる。
一実施態様において、以下の文書(参照によって本明細書に組み込まれる)において参照されているCYP3A4インヒビターの群から少なくとも1つのCYP3A4インヒビターが選ばれる。
ル−3−{[3−(1−tert−ブチルアミノ−エチリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−−インドール−5−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;[1−ベンジル−3−({3−[(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−メチレン]−2−オキソ−2,3−ジ−ヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル}−イソブチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;[1−ベンジル−3−({3−[1−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−エチリデン]−2−オキソ−2,3−−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル}−イソブチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;[1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−(イソブチル−{3−[(2−メチル−ブチルアミノ)−メチレン−]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル}−アミノ)−プロピル]−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;[1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−(イソブチル−{3−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチレン−]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル}−アミノ)−プロピル]−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;[1−ベンジル−3−({3−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチレン]−2−オキソ−2,3−ジh−イドロ−1H−インドール−5−スルホニル}−イソブチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;[1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−(イソブチル−{3−[(1−イソプロピル−2−メチル−プロピルアミ−ノ)−メチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル}−アミノ)−プロピル]−カルブ−アミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−オキソ−3−フェニルアミノメチレン−2,3−d−イヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;(1−ベンジル−3−{([3−(ベンジルアミノ−メチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−e−5−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;(1−ベンジル−3−{[3−(1−ベンジルアミノ−エチリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インド−オール−5−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;[1−ベンジル−3−({3−[(シクロヘキシルメチル−アミノ)−メチレン]−2−オキソ−2,3−ジヒ−ドロ−1H−インドール−5−スルホニル}−イソブチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(2−オキソ−3−{[(ピリジン−4−イルメチル)−アミ−ノ]−メチレン}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3イルエステル;(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル−[2−オキソ−3−(フェネチルアミノ−メチレン)−−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;[1−ベンジル−3−({3−[(2−シクロヘキサ−1−エニル−エチルアミノ)−メチレン]−2−オキソ−2,−3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル}−イソブチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;[1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−(イソブチル−{2−オキソ−3−[(2−ピリジン−2−イル−エチルアミン−o)−メチレン]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル}−アミノ)−プロピル]−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;[1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−(イソブチル−{2−オキソ−3−[(2−フェニル−プロピルアミノ)−メ−チレン]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル}−アミノ)−プロピル]−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;[1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−(イソブチル−{2−オキソ−3−[(4−フェニル−ブチルアミノ)−メト−ヒレン]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル}−アミノ)−プロピル]−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(3−ノニルアミノメチレン−2−オキソ−2,3−ジ−ヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;および(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(1−ヒドロキシ−エチリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−−1H−インドール−5−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;および単一の立体異性体、または立体異性体の混合物としての薬学的に許容されるそれらの塩。特に、米国特許出願公開第2005/0267074号は、ベンゾフラン部分を有する化合物が強力なCYP3A4のインヒビターであることを強調している。参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第20070287664号にもCYP3A4インヒビターとして有用なHIVインヒビターが開示されている。
(実施例1 薬学的処方物の調製)
表1Aに、ホットメルト押出し成形によって調製された、本発明の例示固体分子分散物の詳細を示す。
固体分散物を、例えば、下記に詳細が示されるようにX線回折(XRD)によって、結晶化度を評価した。簡単に記すと、XRDは以下の通りに行った。試料をゼロバックグラウンドシャローキャビティーX線試料ホルダー上で調製し、Rigaku D/Max 2200回折計を用いて分析した。回折計を、Bragg−Brentano配置で構成し、これはシータ補償発散および散乱線除去スリットならびに0.2mm固定受光スリットを備えていた。単色化は、回析ビームグラファイトモノクロメーターを用いて実現した。用いられた検出器は、パルス高分析器を有するシンチレーションカウンターであった。試料を、0.02°のステップサイズとステップあたり少なくとも5秒のスキャン速度で5〜30°の2シータから調べた。収集された回折パターンを、結晶度の存在を示す離散回折ピークの存在について目視により観察した。前述のXRD技法を用いると結晶性化合物Iに関する検出下限は2%であった。
表3Aに詳細が示されている本発明の薬学的処方物から調製される錠剤の溶解は、75rpmで動作するパドルを用い、USP Dissolution Apparatus IIによって測定した。900mlの溶解媒質中pH3.5において試料溶解プロファイルを得た。溶解媒質は、37℃に保たれた0.05%酢酸中の0.5%ラウリル硫酸ナトリウムを含んでいた。試料は、30℃に保たれたXBridge 3.5μC18、4.6×50mmカラムを用いる逆相HPLCシステムによって分析した。1.5ml/分の流速を有する0.05%水酸化アンモニウム:メタノール(30:70、v/v)からなる移動相による定組成溶離を用いた。220nmにおける紫外検出による外部標準定量法を用いた。
化合物Iおよび少なくとも1つのポリマーの固体分子分散物を含む薬学的処方物を、バイオアベイラビリティーを評価するためにイヌに投与した。本発明の固体分子分散物中で投与されるとき、化合物Iのバイオアベイラビリティーがそのような固体分散物をもたない化合物Iの比較薬学的処方物(詳しくは、自己乳化薬物送達システム(SEDDS)(表5AのNo.1)、非晶質処方物(表5AのNo.2)、および微細化処方物(MC、表5AのNo.3))と比較して増進されたかどうかを評価するために、以下の実験を行った。調べられた特定の比較処方物を表5Aに要約し、処方物1〜3と称し、表5Bにおいて処方物8と称している。RおよびSと称される本発明の処方物を表5Aに要約し、錠剤およびカプセル形のTと称されるものおよび錠剤形のFを表5Bに要約している。
・平均化合物ICmax値:SEDDSカプセル(1)>25%装填SDカプセル(S)>50%装填SDカプセル(R)>非晶質カプセル(2)>微細化結晶カプセル(3)。
・平均化合物ITmax値:25%装填SDカプセル(S)=50%装填SDカプセル(R)>微細化結晶カプセル(3)>非晶質カプセル(2)>SEDDSカプセル(1)。
・平均化合物I曝露値:SEDDSカプセル(1)>25%装填SDカプセル(S)>50%装填SDカプセル(R)>非晶質カプセル(2)>微細化結晶カプセル(3)。
・平均化合物ICmax値:SD錠剤(スプレー乾燥)(T)>SDカプセル(スプレー乾燥)(T)>SD錠剤(ホットメルト押出し成形)(F)>非晶質カプセル(8)。
・平均化合物ITmax値:SD錠剤(スプレー乾燥)(T)=SD錠剤(ホットメルト押出し成形)(F)>非晶質カプセル(8)>SDカプセル(スプレー乾燥)(T)。
・平均化合物I曝露値:SD錠剤(スプレー乾燥)(T)>SD錠剤(ホットメルト押出し成形)(F)≒SDIRカプセル(スプレー乾燥)(T)>非晶質カプセル(8)。
健常ボランティアにおいて摂食状態または絶食状態下、3つの異なる処方物(すなわち本発明のカプセルまたは錠剤の投薬形、あるいは比較例としての本発明の範囲内でない懸濁物)のそれぞれの投与の後の化合物Iの薬物動態プロファイルを確かめた。詳しくは、摂食状態(すなわち標準的な食事の後)または絶食状態(すなわち一夜絶食の後)のどちらかで、健常ボランティアに200mgの化合物I(2×100mgカプセル、2×100mg錠剤)を含む処方物G(上の表3A)、または200mgの化合物を20mlの10mg/mL懸濁物として含む比較処方物の単回経口投与量を投与した。詳しくは、被験体は、表3Aに記載されている例示処方物Gのカプセルまたは錠剤のどちらかを受け取った。比較剤として、被験体は、Ora−Sweet SFTM(Minneapolis、MinnesotaのPaddock Laboratories,Inc.から市販され、主として10%ソルビトール、9%グリセリン、および0.1%ナトリウムサッカリンを含むビヒクル)および0.25%のラウリル硫酸ナトリウムの20ml溶液の中に200mgの化合物Iを懸濁させることによって調製された比較懸濁物処方物を受け取った。血漿中の化合物Iの濃度を測定するために、および各処方物について薬物動態パラメータを計算するために、投与前、ならびに投与後0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、10、12、16、および24時間に各被験体から血液を集めた。
摂食状態(すなわち標準的な食事の後)の健常ヒト被験体への100mgのリトナビル(RTV、1×100mg、QD)と組み合わされた錠剤形の本発明の処方物(詳しくは表3Aに記載されている例示処方物G、3×100mg、QD)中の300mgの化合物Iの1日に1回、10日間の経口投与後の化合物Iの薬物動態プロファイルを測定した。特に、10日間の投薬の後、化合物Iの定常状態レベルが実現した。血漿中の化合物Iの濃度を測定するために、および各処方物について薬物動態パラメータを計算するために、投与前(7、8および9日目に)ならびに投与後(10日目に)0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、10、12、16、および24時間に各被験体から血液を集めた。
Claims (27)
- (a)化合物Iおよび(b)少なくとも1つの賦形剤を固体分子分散物中に含む薬学的処方物であって、前記薬学的処方物は、チトクロームP450インヒビターと組み合わされて300mgの化合物Iに相当する投与量においてヒト被験体に1日に1回投与されると、少なくとも約16800hr−ng/mlの化合物Iの平均AUCを提供する、処方物。
- 少なくとも2216ng/mlの化合物Iの平均Cmaxを提供する、請求項1に記載の薬学的処方物。
- (a)化合物Iおよび(b)少なくとも1つの賦形剤を固体分子分散物中に含む薬学的処方物であって、前記薬学的処方物は、チトクロームP450インヒビターと組み合わされて300mgの化合物Iに相当する投与量においてヒト被験体に1日に1回投与されると、少なくとも200ng/mlの化合物Iの平均Cminを提供する、処方物。
- 前記チトクロームP450インヒビターが、チトクロームP450イソ酵素3A4インヒビターである、請求項1または請求項3に記載の薬学的処方物。
- 前記チトクロームP450インヒビターが、リトナビルである、請求項1または請求項3に記載の薬学的処方物。
- 前記賦形剤が、非膨潤性ポリマーである、請求項1または請求項3に記載の薬学的処方物。
- (a)化合物I、および
(b)少なくとも1つの賦形剤
を含む薬学的処方物であって、(a)および(b)は、固体分子分散物中にある、処方物。 - 前記賦形剤が、カルボマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレートポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、ポビドン、ポリエチレングリコール、コポビドン、またはヒプロメロースアセテートスクシネート、あるいはそれらの2つ以上の組み合わせである少なくとも1つの非膨潤性のポリマーである、請求項7に記載の薬学的処方物。
- 少なくとも1つのポリマーが、ポロキサマー、ポビドン、ポリエチレングリコール、コポビドン、ヒドロキシポリメチルセルロース、またはヒプロメロースアセテートスクシネート、あるいはそれらの2つ以上の組み合わせである、請求項8に記載の薬学的処方物。
- 前記賦形剤が、コポビドンである少なくとも1つのポリマーである、請求項7に記載の薬学的処方物。
- (a)対(b)の重量比が、約10:1から約1:10の範囲内にある、請求項1に記載の薬学的処方物。
- (a)対(b)の重量比が、約1:1から約1:3の範囲内にある、請求項1に記載の薬学的処方物。
- (a)対(b)の重量比が、約1:1である、請求項1に記載の薬学的処方物。
- (a)対(b)の重量比が、約1:3である、請求項1に記載の薬学的処方物。
- 1つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項1または7に記載の薬学的処方物。
- 潤滑剤をさらに含む、請求項1または7に記載の薬学的処方物。
- ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、油脂、ワックス、水素化植物油、ヒマシ油、グリセリンモノステアレート、グリセリルベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸亜鉛、グリセリルパルミトステアレート、中鎖トリグリセリド、または鉱油、あるいはそれらの2つ以上の組み合わせをさらに含む、請求項1に記載の薬学的処方物。
- 希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、滑剤、潤滑剤、またはそれらの2つ以上の組み合わせをさらに含む、請求項1または7に記載の薬学的処方物。
- 非晶形の化合物Iが40℃および75%相対湿度における少なくとも3ヶ月間の保管の後に前記固体分子分散物の中で安定である、請求項1に記載の薬学的処方物。
- 75RPMで動作しているパドルを有し、37℃±0.5℃に保たれた0.05%酢酸中の0.5%ラウリル硫酸ナトリウムを含むpH3.5の900mlの溶解媒質で満たされたUSP Dissolution Apparatus IIを用いて試験されるとき、45分間に少なくとも約75%の化合物Iの放出を提供する、請求項1または7に記載の薬学的処方物。
- (a)化合物I、および
(b)クロスポピドン
を含む薬学的処方物であって、
(a)および(b)は、(a)対(b)の重量比が約1:1である固体分子分散物中にあり、前記処方物は、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムクロスカルメロース、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムをさらに含む、処方物。 - HCVまたはHCVと関連する疾患の1つ以上の症状を治療または改善するための方法であって、前記方法を必要とする患者に、
(a)化合物I、および
(b)少なくとも1つのポリマー、
を含み、(a)および(b)は固体分子分散物中にある薬学的処方物を投与するステップを含む、方法。 - 前記薬学的処方物が、1日に1回、1日に2回、または1日に3回投与される、請求項22に記載の方法。
- 少なくとも1つのポリマーとともに固体分散物中の化合物Iを含む薬学的処方物を調製するための方法であって、
(a)化合物Iまたはその溶媒和物および少なくとも1つのポリマーを有機溶媒中に溶解させるステップ、および
(b)前記有機溶媒を蒸発させて非晶形の化合物Iおよび前記ポリマーの分子分散物を形成させるステップ
を含む、方法。 - 前記溶解させるステップが、約5℃から約70℃の範囲の温度において行われる、請求項24に記載の方法。
- 前記蒸発させるステップが、約20℃から約80℃の範囲の温度において行われる、請求項24に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、エタノール、メタノール、アセトン、塩化メチエン、ジクロロメタン、酢酸エチル、水、クロロホルム、またはトルエン、あるいはそれらの2つ以上の組み合わせである、請求項24に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8699708P | 2008-08-07 | 2008-08-07 | |
US61/086,997 | 2008-08-07 | ||
PCT/US2009/053076 WO2010017432A1 (en) | 2008-08-07 | 2009-08-07 | Pharmaceutical formulations of an hcv protease inhibitor in a solid molecular dispersion |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011530532A true JP2011530532A (ja) | 2011-12-22 |
JP2011530532A5 JP2011530532A5 (ja) | 2012-09-20 |
Family
ID=41343410
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011522256A Pending JP2011530532A (ja) | 2008-08-07 | 2009-08-07 | 固体分子分散物中のhcvプロテアーゼインヒビターの薬学的処方物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110207660A1 (ja) |
EP (1) | EP2323631A1 (ja) |
JP (1) | JP2011530532A (ja) |
AR (1) | AR072991A1 (ja) |
AU (1) | AU2009279520A1 (ja) |
CA (1) | CA2732777A1 (ja) |
TW (1) | TW201019938A (ja) |
WO (1) | WO2010017432A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011112558A2 (en) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Abbott Laboratories | Solid compositions |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
ES2572328B1 (es) | 2011-10-21 | 2017-08-24 | Abbvie Inc. | Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa y ribavirina pero no interferón, para su uso en el tratamiento del vhc |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
DE202012012954U1 (de) | 2011-10-21 | 2014-08-12 | Abbvie Inc. | Eine Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) für die Verwendung zur Behandlung von HCV |
US9034832B2 (en) * | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
CN104010631B (zh) * | 2011-12-29 | 2016-08-17 | 艾伯维公司 | 包含hcv抑制剂的固体组合物 |
JO3339B1 (ar) * | 2012-09-11 | 2019-03-13 | Shanghai Inst Pharmaceutical Ind | شكل مستقر غير متبلور من الأغوميلاتين وعملية تحضيره والتركيبات الدوائية التي تحتوي عليه |
LT2950786T (lt) | 2013-01-31 | 2020-03-10 | Gilead Pharmasset Llc | Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija |
TW201446286A (zh) * | 2013-01-31 | 2014-12-16 | Gilead Pharmasset Llc | 抗病毒化合物之固態分散調製劑 |
EA201591787A1 (ru) * | 2013-03-15 | 2015-12-30 | Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. | Таблетки совапревира |
ES2792503T3 (es) | 2013-08-27 | 2020-11-11 | Gilead Pharmasset Llc | Formulación combinada de dos compuestos antivirales |
EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
EP2899207A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-07-29 | Amikana.Biologics | New method for testing HCV protease inhibition |
TWI721947B (zh) | 2014-06-11 | 2021-03-21 | 美商基利法瑪席特有限責任公司 | 抗病毒化合物的固態形式 |
CN109689063A (zh) | 2016-04-28 | 2019-04-26 | 埃默里大学 | 含有炔烃的核苷酸和核苷治疗组合物及其相关用途 |
CN113318076B (zh) * | 2021-06-02 | 2022-09-23 | 聊城大学 | 一种兼具增溶及抑晶效果的利托那韦固体分散体及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006130607A2 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Controlled-release formulation useful for treating disorders associated with hepatitis c virus |
JP2007525514A (ja) * | 2004-02-27 | 2007-09-06 | シェーリング コーポレイション | C型肝炎ウイルスns3セリンプロテアーゼのインヒビターとしての硫黄化合物 |
WO2007111866A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Schering Corporation | Combinations of hcv protease inhibitor(s) and cyp3a4 inhibitor(s), and methods of treatment related thereto |
US20070237818A1 (en) * | 2005-06-02 | 2007-10-11 | Malcolm Bruce A | Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same |
WO2009105781A1 (en) * | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting drug degradation |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5886157A (en) * | 1994-02-10 | 1999-03-23 | Vanderbilt University | Expression and purification of human cytochrome P450 |
US6245805B1 (en) * | 1995-10-26 | 2001-06-12 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents |
US6686338B1 (en) * | 1996-02-23 | 2004-02-03 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Enzyme inhibitors for metabolic redirection |
US6124477A (en) * | 1996-06-27 | 2000-09-26 | Bioavailability Systems, Llc | Anti-first-pass effect compounds |
US5820915A (en) * | 1996-06-27 | 1998-10-13 | Bioavailability Systems, L.L.C. | Method for the preparation of a first-pass effective citrus-derived substance and product thereof |
US5990154A (en) * | 1997-05-30 | 1999-11-23 | Bioavailability Systems, L.L.C. | Anti-first-pass effect compounds and citrus extract |
US6248776B1 (en) * | 1997-08-26 | 2001-06-19 | Bioavailability Systems, L.L.C. | Anti-first-pass effect compounds |
US6063809A (en) * | 1997-08-26 | 2000-05-16 | Bioavailability Systems, Llc | Anti-first-pass effect compounds |
US20040058982A1 (en) * | 1999-02-17 | 2004-03-25 | Bioavailability System, Llc | Pharmaceutical compositions |
US6200754B1 (en) * | 1998-03-19 | 2001-03-13 | Variagenics, Inc. | Inhibitors of alternative alleles of genes encoding products that mediate cell response to environmental changes |
US5993887A (en) * | 1998-06-29 | 1999-11-30 | Bioavailability Systems, L.L.C. | Safe citrus juice and process for preparation |
US6929912B2 (en) * | 1998-08-31 | 2005-08-16 | Genaissance Pharmaceuticals, Inc. | Methods for evaluating the ability to metabolize pharmaceuticals |
US6514687B1 (en) * | 1998-12-14 | 2003-02-04 | Vertex Pharmaceuticals (San Diego), Llc | Optical molecular sensors for cytochrome P450 activity |
US20020061836A1 (en) * | 2000-03-24 | 2002-05-23 | Barry Forman | Methods for altering SXR activation using peptide mimetic HIV protease inhibitor SXR ligands |
US20010041706A1 (en) * | 2000-03-24 | 2001-11-15 | Synold Timothy W. | Blockade of taxane metabolism |
US20020016681A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-02-07 | Sean Ekins | Single point interaction screen to predict IC50 |
US7186879B2 (en) * | 2000-09-21 | 2007-03-06 | Baylor College Of Medicine | Screening systems and methods for identifying modulators of xenobiotic metabolism |
US7148046B2 (en) * | 2001-04-02 | 2006-12-12 | Astex Therapeutics Limited | Crystal structure of cytochrome P450 |
US20030130171A1 (en) * | 2001-10-30 | 2003-07-10 | Schoenhard Grant L. | Inhibitors of ABC drug transporters in multidrug resistant microbial cells |
US20040084867A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-05-06 | Xanthus Life Sciences, Inc. | Individualization of therapy with anticoagulants |
US20040106216A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-06-03 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | Method of measuring drug-metabolizing enzyme activity, method of evaluating inhibition of drug-metabolizing enzyme activity, and composition for these methods |
US20040047920A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-11 | Novemed Group Limited | Inhibition of CYP450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 3A4 in cryopreserved human hepatocytes by a Tripterygium Wilfordii Hook.F. extract |
US7097865B2 (en) * | 2002-09-06 | 2006-08-29 | Novemed Group Limited | Inhibition of CYP450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 3A4 in cryopreserved human hepatocytes by a Tripterygium Wilfordii Hook. F. extract |
US7090868B2 (en) * | 2002-09-13 | 2006-08-15 | University Of Florida | Materials and methods for drug delivery and uptake |
US20060099667A1 (en) * | 2002-10-28 | 2006-05-11 | Francois Andre | Method for performing restrained dynamics docking of one or multiple substrates on multi-specific enzymes |
US20040101477A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-05-27 | Xanthus Life Sciences, Inc. | Individualization of therapy with anesthetics |
US6992193B2 (en) * | 2003-06-10 | 2006-01-31 | Adolor Corporation | Sulfonylamino phenylacetamide derivatives and methods of their use |
US20050031713A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Elliot Ehrich | Methods for administering active agents to CYP3A4 sensitive patients |
JP2007519706A (ja) * | 2004-01-30 | 2007-07-19 | ファイザー・インク | Hivプロテアーゼ阻害剤及びシトクロームp450酵素活性阻害剤を含んでなる組成物 |
US20050222270A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-10-06 | Olney John W | Prolonged administration of NMDA antagonist drug and safener drug to create improved stable neural homeostasis |
AU2005222435B2 (en) * | 2004-03-11 | 2012-03-15 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Resistance-repellent retroviral protease inhibitors |
EP1750696B1 (en) * | 2004-05-07 | 2013-06-26 | Sequoia Pharmaceuticals Inc | RETROVIRAL PROTEASE INHIBITORS RESISTING THEIR RESISTANCE |
US7342100B2 (en) * | 2004-06-04 | 2008-03-11 | University Of Kentucky Research Foundation | Hpr6 mutants and uses thereof |
US7662844B2 (en) * | 2004-07-12 | 2010-02-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Naphthylene derivatives as cytochrome P450 inhibitors |
US20060073099A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Frincke James M | Treatment screening methods |
US20060222627A1 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Andrew Carter | Optimizing pharmacodynamics of therapeutic agents for treating vascular tissue |
US20060275366A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Controlled-release formulation |
JP5160415B2 (ja) * | 2005-06-02 | 2013-03-13 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 医薬処方物およびそれを用いる治療方法 |
US7592367B2 (en) * | 2005-12-23 | 2009-09-22 | Hong Kong Jockey Club Institute Of Chinese Medicine Ltd. | Compounds from Garcinia hanburyi, their use in treating cancer and method of separating epimers thereof |
US20080045564A1 (en) * | 2006-07-25 | 2008-02-21 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Quinine products, method of manufacture, method of use |
US20080124407A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-05-29 | University Of Washington | Inhibiting cyp3a4 induction |
-
2009
- 2009-08-07 JP JP2011522256A patent/JP2011530532A/ja active Pending
- 2009-08-07 AU AU2009279520A patent/AU2009279520A1/en not_active Abandoned
- 2009-08-07 AR ARP090103047A patent/AR072991A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-08-07 WO PCT/US2009/053076 patent/WO2010017432A1/en active Application Filing
- 2009-08-07 US US13/057,339 patent/US20110207660A1/en not_active Abandoned
- 2009-08-07 EP EP09791260A patent/EP2323631A1/en not_active Withdrawn
- 2009-08-07 CA CA2732777A patent/CA2732777A1/en not_active Abandoned
- 2009-08-10 TW TW098126817A patent/TW201019938A/zh unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007525514A (ja) * | 2004-02-27 | 2007-09-06 | シェーリング コーポレイション | C型肝炎ウイルスns3セリンプロテアーゼのインヒビターとしての硫黄化合物 |
WO2006130607A2 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Controlled-release formulation useful for treating disorders associated with hepatitis c virus |
US20070237818A1 (en) * | 2005-06-02 | 2007-10-11 | Malcolm Bruce A | Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same |
WO2007111866A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Schering Corporation | Combinations of hcv protease inhibitor(s) and cyp3a4 inhibitor(s), and methods of treatment related thereto |
WO2009105781A1 (en) * | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting drug degradation |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6014032899; 改訂 医薬品添加物ハンドブック , 20070228, 第327-329頁, 株式会社薬事日報社 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2732777A1 (en) | 2010-02-11 |
US20110207660A1 (en) | 2011-08-25 |
EP2323631A1 (en) | 2011-05-25 |
AU2009279520A1 (en) | 2010-02-11 |
AR072991A1 (es) | 2010-10-06 |
TW201019938A (en) | 2010-06-01 |
WO2010017432A1 (en) | 2010-02-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2011530532A (ja) | 固体分子分散物中のhcvプロテアーゼインヒビターの薬学的処方物 | |
US11839689B2 (en) | Formulations of enzalutamide | |
TWI635863B (zh) | 帕博西里之固態劑型 | |
Sotthivirat et al. | Development of amorphous solid dispersion formulations of a poorly water-soluble drug, MK-0364 | |
CA2706536C (en) | Amorphous form of heterocyclic compound, solid dispersion and pharmaceutical preparation each comprising the same, and process for production of the same | |
EA028009B1 (ru) | Фармацевтическая композиция с улучшенной биодоступностью | |
WO2015152433A1 (en) | Amorphous solid dispersion comprising paclitaxel, tablet comprising the same, and method for preparing the same | |
KR20160029075A (ko) | 무정형 레터모비어 및 그의 경구 투여용 고체 제약 제제 | |
US20220071993A1 (en) | A vilazodone solid dispersion and preparation method thereof | |
US20220387418A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
US20220362235A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
US20160339074A1 (en) | Pharmaceutical composition of selective hcv ns3/4a inhibitors | |
US20240131018A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120730 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120730 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131031 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140127 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20140214 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140805 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150106 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150115 |