TW201019938A - Pharmaceutical formulations of an HCV protease inhibitor in a solid molecular dispersion - Google Patents

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201019938 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包括在固體分子分散劑中之c型肝炎病毒 (HCV)蛋白酶抑制劑及賦形劑之新穎醫藥調配物，該賦形 劑較佳包括至少一種聚合物。本發明亦係關於製備該等調 配物之方法以及使用§亥專調配物治療或改善有需要之個‘體 中HCV或HCV相關病症之一或多種症狀的方法。 【先前技術】

在該部分或本申請案任一部分中引用或提及任一申請案 或公開案並非承認該文件可用作本發明之先前技術。 HCV感染與肝硬化及肝細胞癌誘發有關，其與其他形式 肝炎相比因缺乏與HCV感染相關之免疫或緩解而更難以治 療。HCV感染患者面臨不良預後，其中約5〇%之患者對當 則之標準醫治（亦即，聚乙二醇干擾素或聚乙二醇干擾素/ 利巴韋林（ribavirin)之組合治療）無反應。通常，感染1基因 型HCV(在北美及歐洲最常見之HCV亞型）之患者對該等治 療無反應。另外，該等治療昂貴、通常耐受性較差且不適 用於某些患者群體。因此，醫學上仍迫切需要提供用於 HCV感染患者之新療法。 HCV蛋白酶抑制劑及其製備方法（包含具有下列化學結 構之化合物：

142453.doc 201019938 (本文中稱作化合物i)或其溶劑合物）闡述於國際專利公開 案W02005/087731(參見（例如）第299頁實例792至第355頁 實例833)中，其全部揭示内容以引用方式併入本文中。國 際專利公開案W02005/087731亦概述了 HCV蛋白酶抑制劑 (包含化合物I或其溶劑合物）之醫藥組合物。美國專利公開 案第2006/0275 366號及第2007/0237818號闡述了受控釋放 ， HCV蛋白酶抑制劑（包含化合物I或其溶劑合物）之醫藥組合 . 物。美國專利公開案第2007/0010431號闡述了 HCV蛋白酶 抑制劑（包含化合物I或其溶劑合物）與至少一種表面活性劑 Φ 之醫藥組合物。美國專利公開案第2007/0287664號概述了 組合投與HCV蛋白酶抑制劑（包含化合物I或其溶劑合物）與 至少一種細胞色素P450同工酶3A4 (CYP3A4)抑制劑。美 國專利公開案第2006/0275366號、第2007/0237818號、第 2007/0010431號及第2007/0287664號亦闡述了使用本文所 述組合物治療有需要之個體中HCV感染的方法。 研發化合物I或其溶劑合物之適宜商業醫藥調配物需要 克服多種物理化學及藥物動力學難題。值得注意的是’化 · 合物I易於發生差向異構化（變為化合物I之非活性形式）、 氧化、及水解。此外，根據生物藥劑分類系統 (Biopharmaceutics Classification System)，化合物I係 IV類 化合物，亦即該化合物具有低溶解性及低滲透性。因此’ 化合物I具有相對低的生物利用度。因此，需要化合物I或 其溶劑合物之醫藥調配物提供可接受之藥物載量、溶解 性、穩定性及生物利用度以在治療方案中降低達成期望治 142453.doc 201019938 療血漿濃度所需之每日投與之劑量值。該等調配物可降低 劑量、降低產品成本、及/或簡化投藥方案。該等醫藥調 配物亦向患者提供較大便利性且因此提高患者依從性，藉 此可降低產生抗藥性HCV菌株之可能性。該等目標及其他 . 目標可由本發明之新穎醫藥調配物及方法來滿足。 【發明内容】 本發明之醫藥調配物尤其可滿足上述要求。具體而言， #摻和微粒化或非晶型化合物I及月桂基硫酸鈉之醫藥調 配物相比，本發明之醫藥調配物可增加化合生物利 用度。令人吃驚的是，本發明之醫藥調配物亦向人類提供 關於化合物I(BCkIV類化.合物）之有利藥物動力學特徵。 實際上’在以每日-次购或每日兩次（bid)投藥方案與 細胞色素P450抑制劑組合投與時，本發明之醫藥調配物可 提供足夠生物利用度以達成化合物工之期望治療血漿濃 度。此外’在以每日三次(TID)投藥方案單獨投與時(亦 φ即，不投與細胞色素P450抑制劑），本發明之醫藥調配物 亦可提供足夠生物利用度。另外，本發明之醫藥調配物在 環境條件下提供預計至少1.年之商業上可接受之貯存期。 實際上’人們已驚奇地發現，包括化合物味賦形劑（較佳 為非溶脹性聚合物)之均句分子分散劑之本發明調配物比 單獨之化合物I更穩定。 本發明提供包括⑷化合物工及⑻賦形劑之醫藥調配物； 其中⑷及（b)存於固體分子分散劑中。在較佳實施例中， 賦形劑係至少-種聚合物。根據本發明，穩定非晶型形式 142453.doc 201019938 之化合物i可均勻分散於聚合物中。在隨後之輥壓 '研 磨、摻和及錠劑壓製中固體分散劑表現所需之優良機械及 物理屬性。在某些實施例中’本發明之調配物可視需要另 外包括一或多種其他醫藥上可接受之賦形劑。可直接使用 本發明之固體分散劑作為醫藥調配物（例如，粉劑或顆 粒）。另外，可使用該等固體分散劑來製備其他形式之醫 藥調配物，包含膠囊、錠劑、及單位劑量封包。實際上， 本文所提供之固體分散劑適用於高藥物載量劑型，其中每 單位劑型具有2100 mg藥物。 在一實施例中，至少一種聚合物係卡波姆（carb〇mer)(亦 即，丙烯酸之聚合物）、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基 纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰笨二甲酸 羥丙基曱基纖維素、聚丙烯酸酯聚合物、聚氧化乙烯、聚 乙烯醇、泊洛沙姆（p〇l〇xamer)、聚維酮、聚乙二醇、共聚 維酮、琥珀酸乙酸羥丙曱纖維素（琥珀酸乙酸羥丙基甲基 纖維素；HPMCAS)、或其兩種或更多種之組合。在某些 較佳實施例中，至少-種聚合物係泊洛沙姆、聚維嗣、聚 乙二醇、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙 甲纖維素、或其兩種或更多種之組合。在一較佳實施例 中，至少一種聚合物係共聚維酮。用作固體分散劑之聚合 物可佔醫藥調配物重量之約5%至約95%。在某些實施例 t，用作固體分散劑之聚合物佔醫藥調配物重量之約ι〇 〇/〇 至約90%。纟-較佳實施例巾，用作固體分散劑之聚合物 佔醫藥調配物重量之約2〇%至約8〇〇/〇。 142453.doc 201019938 在某些實施例中，⑷與⑻之重量比率介於約10:1至約 1:10之間°在某些較佳實施例中，⑷與（b)之重量比率介於 約W至社4、更佳約1:1至約1:3之間。在一較佳實施例 中，⑷與（b)之重量比率為約1:1。在另一較佳實施例中， ⑷與⑻之重量比率為約1:3。在某些實施例中，醫藥調配 物另外包括-或多種其他醫藥上可接受之賦形劑。在一較 佳實施例中’醫藥調配物另外包括濁滑劑。在另一較佳實

❹ 施例中，#藥調配物另外包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸 約、脂肪、蝶、氫化植物油、M麻油、甘油單硬脂酸醋、 山嶮酸甘油醋、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸鋅、掠櫊酸硬脂 酸甘油S曰、中鏈甘油二酯、礦物油、或其兩種或更多種之 』p S某些實施例中’醫藥調配物另外包括稀釋劑、崩 解劑、表面活性劑、助流劑、潤滑劑、或其兩種或更多種 之組合。 在某些實施例中，存於本發明固體分散劑内之非晶型形 式之化合物I可在4(rc及75%之相對濕度下儲存至少3個月 後仍保持穩定。 在某些實施例中，在使用具有以75 RPM運行之攪棒的 USP;谷解裝置II進行測試時，本發明之醫藥調配物在分 鐘内可釋放至少約75%之化合，該溶解裝置填充有900 mL pH為3.5的溶解介質’該溶解介質由存於〇〇5%乙酸中 之0·5ο/〇月桂基硫酸鈉組成，且維持於3：rc±〇 5。〇下。 本發明亦提供治療或改善HCV或HCV相關病症之一或多 種症狀的方法，其包括以下步驟：向有需要之患者投與包 142453.doc 201019938 括（a)化合物I :及（b)至少一種賦形劑（較佳為一種聚合物） 之醫藥調配物；其中（a)及（b)存於固體分子分散劑中。 在某些實施例中，本發明之醫藥調配物以每日一次 (QD)、每日兩次（BID)、或每日三次（TID)之方式投與。治 療或改善有需要之個體中HCV或HCV相關病症之一或多種 症狀的推薦日劑量方案通常可介於約100 mg化合物1/天至 約4800 mg化合物1/天之間。在某些較佳實施例中，治療或 改善有需要之個體中HCV或HCV相關病症之一或多種症狀 的推薦日劑量方案可介於約600 mg TID化合物I至約1600 mg TID化合物I之間。該等TID劑量方案可在不存在細胞色 素P45 0抑制劑之情況下投與。在其他實施例中，組合投與 本發明之醫藥調配物與細胞色素P450抑制劑、較佳 CYP3A4抑制劑（例如，利托那韋（ritonavir)，較佳以100 mg利托那韋之劑量以QD或BID方式投與）。 治療或改善有需要之個體中HCV或HCV相關病症之一或 多種症狀的推薦曰劑量方案可為介於約100 mg BID至約 400 mg BID之間之化合物I以及細胞色素P450抑制劑（例 如，約100 mg利托那韋BID)。在其他實施例中，治療或改 善有需要之個體中HCV或HCV相關病症之一或多種症狀的 推薦曰劑量方案可為介於約100 mg QD至約600 mg QD之 間之化合物I以及細胞色素P450抑制劑（例如，約100 mg利 托那韋QD)。 本發明亦提供穩定的製備方法以使得可容易且可靠地製 備具有令人滿意的商業化加工性之本發明之醫藥調配物。 142453.doc 201019938

2佳實施例中，本發明提供製備包括在固體分散劍中之 、物I及至少種賦形劑（較佳為聚合物）之醫藥調配物的 ，方法，其包括以下步驟：⑷將化合物域其溶劑合物及至 乂種賦形劑（較佳為聚合物）溶於有冑溶劑巾；及⑻蒸發 有機/合劑。作為起始材料，化合物工可呈結晶或非晶型形 式。在某些實施例中，溶解步驟係在約坑至約贼之溫 又範園中實施。在某些實施例中，蒸發步驟係在約3〇〇c至 約8〇t之溫度中實施。在某些實施例中，有機溶劑係 乙醇、甲醇、丙酮、二氣甲烷、二氣甲烷、乙酸乙酯、 水、氯仿、甲苯或其兩種或更多種之組合。根據本發明， 將化合如或其溶劑合物及至少—種賦形劑（較佳為聚合物） 溶於有機溶劑中且然後蒸發溶劑，從而使非晶型形式之化 σ物I與賦形劑（較佳為非溶脹性聚合物）形成均勻分子分散 劑，該分散劑具有驚人的穩定性及適於形成键劑之特性。 分散劑基本不含（亦即，含有$2%、$3%、或训）結晶（或 ί谷合）形式的化合物I。 在一態樣中，本發明提供在固體分散劑中之包括化合物 I及至少一種賦形劑（較佳為聚合物）的醫藥調配物，在以等 效於300 mg化合物丨與丨⑽mg利托那韋之劑量每日—次投 與患者時，該等醫藥調配物可提供約21〇〇〇 hrng/如之化 合物I的平均穩態AUC。本發明亦涵蓋生物可用性相似之 醫藥調配物，以便在以等效於3〇〇 mg化合物1與1〇〇 利 托那韋之劑量每日一次組合投與患者時，化合物〗之相對 平均穩態AUC為21，0〇〇 hr-ng/ml之80%至125%，亦即在約 142453.doc -9- 201019938 16,800 ng-hr/ml 至約 26,250 hr-ng/mi的範圍内。在一實施 例中，在以等效於300 mg化合物1與1〇〇 mg利托那韋之劑 量每日-次組合投與患者時，醫藥調配物提供至少為 21，000 hr-ng/mli80%之化合物丨的平均穩態Auc，亦即至 少為16,800 hr-ng/ml。在某些實施例中，在以等效於3〇〇 mg化合物1與100 „^利托那韋之劑量每日一次組合投與患 者時，醫藥調配物提供至少為21，000 hr_ng/ml之化合 平均穩態AUC。 在另一態樣中，本發明提供在固體分散劑中之包括化合 物I的醫藥調配物，在以等效於3〇〇 mg化合物1與1〇〇瓜^利 托那韋之劑量每日一次組合投與患者時，該等醫藥調配物 可提供至少200 ng/ml之化合的平均穩態Cmin。 在一實施例中，在以等效於3〇〇 mg化合物I與1 〇〇 mg利 托那韋之劑量每曰一次組合投與患者時，醫藥調配物提供 至少2216 ng/ml之化合物I的平均穩態cmax。平均Tmax介 於投藥後約2小時至約6小時之間。 在一實施例中，在以等效於300 mg化合物I與1 〇〇 mg利 托那韋之劑量每日一次組合投與患者時，醫藥調配物提供 約2770 ng/mi之化合物I的平均穩態Cmax。本發明亦涵蓋 生物可用性相似之醫藥調配物’以便在以等效於3〇〇 mgK 合物I與1 〇〇 mg利托那韋之劑量每日一次組合投與患者 時’化合物I之相對平均穩態Cmax為2770 ng/ml之80%至 125% ’亦即在約2216 ng/ml至約3463 ng/ml的範圍内。在 一實施例中，醫藥調配物在以等效於3〇〇 mg化合物I與1 〇〇 142453.doc • 10- 201019938 呵利托那韋之劑量每日-次組合投與患者時可提供22ΐ6 η#。在某一實施例中，在以等效於300 mg化合物碘 ⑽mg利托那韋之劑量每日一次組合投與患者時，醫藥調 配物提供至少為2770ng/ml之化合物工的平均穩態auc。 在某些較佳實施例中’化合物！的量等效於3〇〇叫化合 物I。 本發明亦提供在固體分散劑中之包括化合物〗及至少一 種聚合物的較佳醫藥調配物，在以等效於300 mg化合物工 與細胞色素P450抑制劑之劑量每日一次組合投與患者時， 該等醫藥調配物提供至少丨6800 hr_ng/ml之化合物〗的平均 穩態AUC。

在另一態樣中’本發明提供在固體分散劑中之包括化合 物1及至少一種聚合物的較佳醫藥調配物，在以等效於3〇〇 mg化合物I與細胞色素P45〇抑制劑之劑量每曰一次組合投 與患者時’該等醫藥調配物提供至少2〇〇 ng/mi之化合物i 的平均穩態Cmin。 在某些實施例中，在以等效於300 mg化合物I與細胞色 素P450抑制劑之劑量每曰一次組合投與患者時，醫藥調配 物提供至少2216 ng/ml之化合物I的平均穩態Cmax。在某 些實施例中，醫藥調配物提供介於約2小時至約6小時之間 的平均Tmax。 在某些實施例中，細胞色素P450抑制劑係細胞色素P450 同工酶3A4抑制劑。在某些實施例中，細胞色素P450抑制 劑係利托那韋。在一實施例中，利托那韋係以100 mg之劑 142453.doc 201019938 量每日投與-次。在另-實施例中，利托那韋係以1〇〇叫 之劑量每日投與兩次。 【實施方式】 定義 除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆 具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解之彼等意義相同 的意義。儘管與本文所述方法及材料相類似或等效之方法 及材料皆可用於實踐或測試本發明，但下文闡述適宜之方 法及材料。材料、方法及實例僅具闡釋性，且並非意欲加 以限制。本文所提及之所有公開案、專利及其他文件之全 部内容均以引用方式併入本文中。 本文所用術語「AUC(l)」係自零時刻至可量測試樣濃度 之最後時間點期間的金漿濃度_時間曲線下面積。 本文所用術語「AUC(t)」係在穩態下投藥間隔（AUu 期間自零時刻至τ時刻之血漿濃度時間曲線下面積，其中τ 係投藥間隔長度。 本文所用關於化合物之非晶型形式之術語「穩定」係指 非晶型形式基本不含結晶形式之化合物，如（例如）藉由χ_ 射線繞射所分析。本文所用之關於化合物Ϊ之非晶型形式 「基本不含」（如「基本不含」結晶形式或溶劑合物形式） 意指結晶形式或溶劑合物形式佔化合物J總量之< 5 %、較 佳佔化合物I總量之<3%、更佳佔化合物〗總量之s2〇/〇。 在本文某些實施例中所用之「組合」投與意指投與多於 一種劑型；在其他替代性實施例中，「組合」意指在固定 142453.doc 201019938 劑量之單一劑型中投與醫藥活性劑。 醫藥調配物 本發明提供在㈣分子分散劑中之化合物！的醫藥調配 物，其可滿足上述增加化合物^生物利用度之要求。為製 備本發明之調配物，可使用結晶或非晶型形式之化合 或化合物I之溶劑合物作起始材料。形成固體分散劑後， . 航物基本不含結晶及溶劑合物形式之化合物【。在本文 力提供之固體分散劑呈穩定非晶型形式之化合物!均 罾自分散於至少—種適宜賦形劑（較佳為非溶脹性聚合物） 中。本文所提供之固體分散劑表現研磨、摻和及錠劑壓製 所需之優良的機械及物理屬性。本發明之固體分散劑可直 接用作粉劑或顆粒。另外，該等固體分散劑可用於製備各 種固體劑型之調配物，包含膝囊、鍵劑、顆粒、粉劑、及 早位劑量封包。實際上’本文所提供之固艘分散劑適用於 其中每單位劑型具有H00 mg藥物之藥物載量劑型。本發 ❹ 明之醫藥調配物提供立即釋放溶解特徵以及足夠生物利用 度來降低達成化合物I的期望治療血漿濃度所需之每日投 與劑量值。 化合物I具有下列結構：

化合物I可根據國際專利公開案WO 2005/087731來製備 142453.doc -13- 201019938 (其中化合物i稱作化合物484)，參見（例如）第299頁實例 792至第355頁實例833，該等頁以引用方式明確併入本文 中。 化合物1係以結晶或非晶型形式存在之中性化合物。化 η物I亦可轉化成結晶溶劑合物，亦即化合物I與一戋多種 溶劑分子發生物理締合。術語「溶劑合物」涵蓋溶液相及 可分離之溶劑合物二者(例如，在一或多種溶劑分子納入 結晶固趙之晶格中時）。適宜溶劑合物之非限制性實例包 含乙醇合物、甲醇合物及其類似物。「水合物」係溶劑分 子為只2〇之,合劑合物。溶劑合物之製備通常為人們所習 知。製備溶劑合物之典型非限制性方法涉及在高於環境溫 度下將化合物溶於期望量之期望溶劑（有機溶劑或水或二 者之混合物）中並以足以形成晶體之速率冷卻溶液，声後 藉由標準方法分離該等晶體。分析技術（例如，IR光譜、 X-射線繞射等)顯示在溶劑合物晶體中存在溶劑。 本毛月之固體为子分散劑及調配物含有基本不含結晶及， 或溶劑合物形式之非晶型形式的化合物！。 適用於本發明固體分散劑中之聚合物包含卡波姆（亦 即’丙稀酸之聚合物）、經丙基纖維素、經乙基纖維素、 罗坐丙基甲基纖維素、平 聚丙烯酸g曰聚合物、聚氧化乙烯、聚 乙烯醇、泊洛沙姆、平妞a曰似， 聚、准酮、聚乙二醇、共聚維酮、或其 兩種或更多種之組合。用作固體分散劑之聚合物可佔醫藥 二：物、之約5重量％至約％重量％。在某些實施例中，用作 ^分散劑之聚合物佔醫藥調配物重量之約10%至約 142453.doc 201019938 匕〇%。在一較佳實施例中，用作固體分散劑之聚合物佔醫 藥調配物重量之約20%至約8〇%。 在某些較佳實施例中，聚合物係共聚維_。共聚維酮市 面有售’例如購自BASF。共聚維酮係質量比例為3:2之卜 乙烯基1-2-吡咯啶酮與乙酸乙烯酯的共聚物。 在某些實施例中，非晶型形式之化合物I在40。(：及75%之 相對濕度下儲存至少3個月、較佳地至少6個月後於本文所 揭示之固體分散劑内亦保持穩定。 在某些較佳實施例中，固體分散劑中化合物！與聚合物 之重量比率介於約1Q:1至約1:1G之間。在某些其他較佳實 施例中，固體分散劑中化合^與聚合物之重量比率介於 約1:1至約1:3之間。在—鲂杜奋祕γ ,山 在較佳實施例中，固體分散劑中化 合物Ϊ與聚合物之重量比率為約1:1。在另—較佳實施例 中，固體分散劑中化合物1與聚合物之重量比率為約3:1。 在某些實施例中’本發明之固體分散劑可視需要另外包 括-或多種其他醫藥上可接受之賦形劑。在較佳實施例 中，本文所揭不之本發明之固體分散劑係以用於口服投與 之多種劑型之任一種調配成醫藥調配物。適宜之醫藥劑型 包含（但不限於）膠囊、錠劑、顆粒、粉劑、及單位劑量封 包。在-實施例中，將醫藥調配物封裝於膠囊中。在另一 實施例中，醫藥調配物係呈錠劑形式。在某些實施例中， 本文所述劑型之藥物載量能力係每一口服劑型至少_ mg、至少2〇〇mg、至少_mg、或至少4〇〇mg。 適宜之醫藥上可接受之賦形劑在業内已眾所周知。下文 142453.doc -15- 201019938 將提供實例性稀釋劑、表面活性劑、崩解劑、助流劑、满 滑劑、及塗佈劑。 稀釋劑之實例包含（但不限於）乳糖、甘露醇、木糖醇、 微晶纖維素、二鱗_、澱粉、麟酸每、餘、預膠化殿 粉、碳酸好、硫酸約、粉末化纖維素、冑晶纖維素 (MCC，例如碎化MCC)、乙酸纖維素、可麼縮糖、或其兩 種或更多種之組合。稀釋劑可佔醫藥調配物之約5重量％ 至約95重量％。在某些實施例中，稀釋劑佔醫藥調配物重 量之約10%至約90%。在一較佳實施例中，稀釋劑佔醫藥 調配物重量之約20%至約80〇/〇。 表面活性劑之實例包含（但不限於）氫化植物油、聚乙烯 山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基 醚、山梨糖醇酐酯（例如，山梨糖醇酐脂肪酸酯，Span)、 月桂基硫酸鈉、泊洛沙姆、氫化蓖麻油、capry〇i 9〇、多 庫酯鈉（docusate sodium)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物檸檬 酸二乙酯、或其兩種或更多種之組合。表面活性劑可佔醫 藥調配物之約0.2重量％至約20重量％。在某些實施例中， 表面活性劑佔醫藥調配物重量之約0.5%至約1 〇%。在一較 佳實施例中’表面活性劑佔醫藥調配物重量之約2%至約 7%。 朋解劑之實例包含（但不限於）;殿粉、搬粉羥乙酸鈉、藻 酸鈉、藻酸鈣、羧甲基纖維素鈉、羧子基纖維素鈣、节基 纖維素、低取代度羥丙基纖維素（L_HPC，例如lH-2 1、 LH-B1)、交聯羧甲纖維素鈉、甲殼素、交聚維酮、瓜爾豆 142453.doc •16· 201019938 膠、或其兩種或更多種之組合。崩解劑可佔醫藥調配物之 約0.5重量％至約50重量％。在某些實施例中，崩解劑佔醫 藥調配物重量之約2¼至約20%。在一較佳實施例中，崩解 劑佔醫藥調配物重量之約5%至約15%。 助流劑之實例包含（但不限於）月桂基硫酸鈉、二氧化 矽、矽酸鈣、矽酸鎂、三矽酸鎂、滑石、或其兩種或更多 種之組合。助流劑可佔醫藥調配物之約〇」重量％至約1〇重 量％。在某些實施例中，助流劑佔醫藥調配物重量之約 0.2%至約5%。在一較佳實施例中，助流劑佔醫藥調配物 重量之約0.5%至約3%。 潤滑劑之實例包含（但不限於）硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂 酸鈣、脂肪、蠟、氫化植物油、莲麻油、甘油單硬脂酸 醋、山崎酸甘油西旨、硬脂基富馬酸納、硬脂料、標搁酸 硬脂酸甘油醋、中鏈甘油三酯、礦物油、或其兩種或更多 種之組合。潤滑劑可佔醫藥調配物之約〇丨重量％至約1〇重 量％。在某些實施例巾，潤滑劑佔醫藥調配物重量之約 0.2%至約5%。在-較佳實施例中，潤滑劑佔醫藥調配物 重量之約0.5%至約3%。 塗佈劑之實例包含（但不限於）卡波姆（亦即，丙稀酸之聚 合物）、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、經丙基纖維素、經乙基 纖維素、㈣基甲基纖維素、鄰笨二甲酸㈣基曱基纖維 素、聚丙烯酸酷聚合物、聚乙稀醇、聚維嗣、$乙二醇、 共聚維_、琥Μ酸乙酸㈣甲纖維素、乙酸纖維素、或其 兩種或更多種之組合。塗佈劑可佔醫藥調配物之約〇5重 142453.doc •17- 201019938 量％至約20重量％。在某些實施例中，塗佈劑佔醫藥調配 物重量之約1%至約15%。在一較佳實施例中，塗佈劑佔醫 藥調配物重量之約3%至約7%。 固體分散劑之製備方法 本發明之另一態樣提供製備本發明之固體分散劑及調配 物之方法。固體分散劑可藉由熱熔融擠出製程或較佳藉由 溶劑蒸發製程（例如，喷霧乾燥）來製備。

在某些實施例中’本發明之固體分散劑可使用熱熔融擠 出來製備。根據本發明，熱熔融擠出係用作無溶劑連續製 程其經由擠出機在機械及熱輸入下使一或多種聚合物及 化合物I或其溶劑合物熔化。在某些實施例中，向形成固 體分散劑之混合物中添加可選增塑劑及/或可選穩定劑。 在一實施例中’向形成固體分散劑之混合物中添加酸化成 伤（例如，抗壞血酸）。在一實施例中，將形成固體分散劑

之混合物摻和然後供給至擠出機中。在某些實施例中，使 用雙螺桿擠出機’其中兩根螺桿同時開始傳遞、混合摻合 物並使其熔化成單一均勻的固體分散劑。 擠出溫度經設置使化合物〗或其溶劑合物及聚合物二 均經由擠出製W完全熔化及混合。值得注意的是，擠 機中混合物之擠出溫度及保留時間係影響降解程度的重 因素保留時間由供給速度（亦即，形成固體分散劑之 料供給至擠出機的速度)及擠出機螺桿之旋轉速度控制 在某些實施例中（例如，下文所示之實例性調配物Μ) 擠出溫度介於約阶至約95t之間且供給速度介於^ 142453.doc 18· 201019938 lb/min與約1.5 lb/min之間，且螺桿旋轉速度介於約13〇 RPM與約300 RPM之間。 在替代性較佳實施例中，本發明之固體分散劑係藉由將 化合物I或其溶劑合物及聚合物溶於有機溶劑中隨後蒸發 有機溶劑來製備。化合物I或其溶劑合物及聚合物在有機 溶劑中之溶解可在約25°c至約7(TC之溫度範圍中達成。隨 後之有機溶劑蒸發可藉由熱、真空、喷霧乾燥、或其組合

達成。適宜溫度可介於約3(TC至約8(rc之間。適宜有機溶 劑包含（但不限於）乙醇、甲醇、丙網、二氣甲烧、二氣甲 烷、乙酸乙酯、水、氣仿、子苯、或其兩種或更多種之組 合。在某些實施例中，可使用有機溶劑之組合，例如乙醇 與丙酮或曱醇與丙酮。該等組合可具有介於1:99至的丨之 間的任一適宜體積對體積比率。在某些較佳實施例中本 發明之固體分散劑係藉由將化合物j或其溶劑合物及聚合 物溶於有機溶劑中隨後在高溫下藉由噴霧乾燥蒸發有機： 劑來製備。 喷霧乾燥之主要製程參數係人口乂溫度、出叫溫度 溶液供給速率、霧化Ν2流之百分比。較佳地，人口 Ν2溫度 介於約贼與約9(rc之間且出口Ν2溫度介於約饥與約 45 C之間較佳地’溶液供給速率介於約2.5 kg/h與約3.5 kg/h之間。較佳地，霧化…流介於約俄與約训之間。 在某些較佳實施例中，化合物I或其溶劑合物與聚合物 之重量比率介於約10:1至約1:1〇之間。在某些實施例中， 化合物1或其溶劑合物與聚合物之重量比率介於約2:1至約 142453.doc •19· 201019938 1:4、更佳約1:1至約1:3之間。在一實施例中，化合物工或 其溶劑合物與聚合物之重量比率為約1:1。在另一實施例 中，化合物I或其溶劑合物與聚合物之重量比率為約1:3。 本發明之醫藥調配物可使用下列實例性喷霧乾燥製程來 製備。 步驟1:將化合物I或其溶劑合物及至少一種聚合物（例 如，共聚維酮）溶於有機溶劑（例如，丙酮）中； 步驟2:對步驟1中製得之溶液實施喷霧乾燥以獲得經喷霧 乾燥之固體分散劑；

步驟3:在適宜乾燥器中乾燥自步驟2獲得之經喷霧乾燥的 固體分散劑，以將經噴霧乾燥之固體分散劑中之 殘餘有機溶劑降至最少並獲得乾燥固體分散劑； 步驟4:將來自步驟3之乾燥固體分散劑與一或多種賦形劑 (例如，微晶麟素、乳糖―水合物、月桂基硫酸 鈉、交聯羧曱纖維素鈉）摻和以形成摻合物； 步驟L將來自步驟4之摻合物與潤滑劑（例如，硬脂酸鎮） 混合以形成潤滑摻合物； '

步驟6:將來自步驟5之潤滑摻合物輥壓成條帶且將所 帶研磨成顆粒； 、 τ 、〜六—驭夕裡具他賦开 如’膠體二氧化碎、月桂基硫酸鈉、交聯 維素鈉）摻和以形成顆粒摻合物； 步驟8·將润滑劑（例如，硬脂酸鎖）與來自步驟7之 混合。 142453.doc -20- 201019938 對於膠囊劑型，封裝來自步驟8之摻合物。對於錠劑劑 型，將來自步驟8之摻合物壓製成片芯錠劑。可視需要（例 如）藉由在塗佈器中將水性分散劑〇padry n white γ_3〇_ 1 8037噴施至片芯錠劑上來對錠劑芯進行包膜。在一實施 例中，薄膜塗層之量可將未經塗佈錠劑之總重量增加約 4°/〇。在某些實施例中’將成品封裝至hdpe瓶中。 在某些替代性實施例中，可直接使用自步驟丨及/或2形 成之固體分散劑作為醫藥調配物。因此，在該等實施例 ® 中，步驟1及2後之每一單獨步驟皆係形成醫藥調配物之可 選步驟。在某些實施例中，為改善顆粒流動性，可以「原 樣」或在與一或多種賦形劑換和後使用輥壓及研磨來對固 體分散劑實施乾燥粒化❶在某些其他實施例中，在不使用 輥壓及研磨之情況下對固體分散劑進行處理。在某些實施 例中’將固體分散劑與潤滑劑摻和以促進高通量生產。同 樣，在某些實施例中，將固體分散劑與稀釋劑摻和以促進 將其處理成適宜劑型。 ❹ 為了患者之安全，使用程式控溫GC方法測定藉由溶劑 蒸發製程（例如，噴霧乾燥）製得之固體分散劑中的殘餘溶 劑（例如，丙酮）。簡言之，分析係使用db_wax(〇 25 μίτι 薄膜，30 mmx〇.32 mm ID管柱，使用氦作栽劑氣體，流速 為1.3 mL/分鐘）來實施。藉由在水：乙腈混合物（1〇:9〇 Wv)中萃取測試試樣來製備試樣溶液。例如，在水：乙猜混 合物（10:90 Wv)中萃取4〇〇 mg化合物I :共聚維酮（i:i)之喷 霧乾燥分散劑；或在水：乙腈混合物（1〇:9〇 v/v)中萃取1〇片 142453.doc -21 201019938 化合物I錠劑。亦在水：乙腈混合物（10:90 v/v)中製備標準 品。使用外部標準方法以火焰離子化檢測來定量有機溶 劑。 治療或改善HCV感染或HCV感染相關病症之一或多種症狀 的方法 本發明之另一態樣提供治療或改善有需要之患者中HCV 感染或HCV感染相關病症之一或多種症狀的方法，其包括 向有需要之患者投與本發明之醫藥調配物。在較佳實施例 中，組合投與醫藥調配物與細胞色素P450抑制劑。在某些 較佳實施例中，組合投與醫藥調配物與細胞色素P450同工 酶3 A4 (CYP3 A4)抑制劑。在一較佳實施例中，組合投與醫 藥調配物與利托那韋。 細胞色素P450抑制劑 在某些實施例中，至少一種細胞色素P450抑制劑係選自 下列文件（其以引用方式併入本文中）中所提及之細胞色素 P450抑制劑的群： W02008049116、W02008042240、W02008022345、 W02007140299、W02007111866、W02007092616、 W02007071708 、 US20070149610 、 W02007070834 、 W02007034312、W02007007060、W02006108879、 US20060222627 ' W02006072881 > W02006024414 ' US20060009645 、US20050171037 、W02005066162 、 W02005042020、W02005034963、US20050031713、 US20040161479 、 W02004060370 、 US20040047920 、 142453.doc -22· 201019938 W02003083052 W02000045817 W09719112 、 W02008027932 W02008004100 WO2006136175 US6686338 、 W02001087286 W02008023958 ' US20010041706 ' WO9908676 W09635415 、 ' W02008023273 ' W02008004096 、W02006021456 US6673778 、 、W02001058455 、 、 W09844939 、 US20080124407 、 、W02008013773 、 、W02007042037 、 、W02005007631 、 W02002045704 、 、W02000044933 、 W09817667 、 、US20080045564 、 W02008016709 、 US6245805、W09715269、及 WO9701349 ° CYP3A4抑制劑 在一實施例中，至少一種CYP3A4抑制劑係選自下列文 件（其以引用方式併入本文中）中所提及之CYP3A4抑制劑 的群： US20040052865A1 > US20030150004Α1 ' US20060099667A1 ' US20030096251A1 、 US20060073099A1 、 US20050272045A1 、

US20020061836A1 、 US20020016681A1 、 US20010041706A1 、 US20060009645A1、US20050222270A1、US20050031713A1、 US20040254156A1、US20040214848A1、WO0173113A2、 W02005068611A1、US20050171037A1、W02003089657A1、 W02003089656A1、W02003042898A2、US20040243319A1、 W00045817A1、W02006037993A2、W02004021972A2、 W02006024414A2、W02004060370A1、W09948915A1、 W02006054755A1 、W02006037617A1 、JP2006111597A 、 142453.doc -23- 201019938 W00111035A1 、W09844939A1 、W02003026573A2 W02003047594A1 ' WO0245704A2 ' W02005020962A1 W02006021456A1 ' US20040047920A1 > W02003035074A1 W02005007631A1 > W02005034963A1 ' W02006061714A2 WO0158455A1 W00044933A1 、 US20040106216A1 W09719112A1 、 US5886157A 、 US6514687B1 、 W09817667A1 、 W02003040121A1， US6673778B1 、 、W00017366A2 EP1158045A1 W09841648A2 W02005042020A2 W00204660A2 、 W02002094865A1 W02005098025A2 、WO9905299A1 W00034506A2 US6200754B1 、WO9908676A1 W02003046583A2 ❹ W02003052123A1、W02003046559A2、US20040101477A1 US20040084867A1

JP10204091A W09635415A2 WO9909976 WO98053658 US2004058982 US6248776 US6063809 US6054477 US6162479 W02000054768、US6309687、US6476066、US6660766、 W02004037827 ' US6124477、US5820915、US5993887 ' _ US5990154、US6255337、Fukuda 等人，「Specific CYP3A4 inhibitors in grapefruit juice: furocoumarin dimers as components of drug interaction,」Pharmacogenetics， 7(5):391-396 (1997) ; Matsuda等人，「Taurine modulates induction of cytochrome P450 3A4 mRNA by rifampicin in the HepG2 cell line，」Biochim Biophys Acta, 1593(1):98-98 (2002) ; Tassaneeyakul等人，「Inhibition selectively of 142453.doc -24- 201019938 grapefruit juice components on human cytochromes P450，」 Arch Biochem Biophys，378(2):356-363 (2000) ; Widmer及 Haun， 「Variation in furanocoumarin content and new furanocoumarin dimmers in commercial grapefruit (Citrus paradise Macf.)juices，」Journal of Food Science, 70(4):C307-C312 (2005);及Arora等人，Drug Metab Dispos，30(7):757-762 (2002)。

適宜CYP3A4抑制劑之非限制性實例包含酮康唑 (ketoconazole)(Nizoral™，購自 Janssen Pharmaceutica)、 伊曲康0坐（itraconazole)(Sporanox®，購自 Janssen-Cilag)、 利托那韋（Norvir®，講自Abbott)、奈芬納韋（nelfinavir) (Viracept®，購自 Pfizer)、英地綱韋（indinavir)(Crixivan®， 購自 Merck & Co.公司）、紅黴素（〇71:111*〇1113^111)(八1〇16-Mycin®、A/T/S®、Emgel®、Erycette®、EryDerm®、 Erygel®、Erymax®、Ery-Sol®、Erythra-Derm®、ETS®、 Staticin®、TheramycinZ®、T-Stat®、ERYC®、Ery-Tab®、Erythromycin Base Filmtab®、PCE®、Dispertab®)、 克拉黴素（clarithromycin)(Biaxin®)、醋竹桃黴素 (troleandomycin)(Tao®)、沙奎那韋（saquinavir)、奈法0坐酮 (nefazodone)、氟康0坐（fluconazole)、葡萄柚汁（grapefruit juice)、I 西汀（fluoxetine)(購自 Eli Lilly and Company 之 Prozac®，蹲自 Pfizer Pharmaceuticals 之 Zoloft®，購自 Mallinckrodt 公司之 Anafranil®)、氟伏沙明（fluvoxamine) (Luvox®)、Zyflo(Zileuton®，講自 Abbott Laboratories)、 142453.doc -25- 201019938 克黴嗤（clotrimazole)(Fungoid® 溶液、Gyne-Lotrimin®、 GyneLotrimin® 3、Gyne-Lotrimin® 3 Combination Pack、 Gyne-Lotrimin®-3 、Lotrim® AF Jock Itch Cream 、 Lotrimin®、Lotrimin® AF、Mycelex® Troche、Mycelex®-7)、味達唾侖（midazolam)(麟自Apotex公司）、掛桔素 (naringenin)、香檸檬素（bergamottin)、BAS 100(購自 .

Bioavailability Systems)。在一較佳實施例中，CYP3A4抑 制劑係_康吐（NizoralTM)或克拉黴素（Biaxin ®)。在另一較 佳實施例中，CYP3A4抑制劑係BAS 100(購自Bioavailability φ Systems)。在又一較佳實施例中，CYP3A4抑制劑係AVI- 4557 ° AVI-4557(亦稱作 NeuGene®，購自 AVI Biopharma公司） 係反義磷醯二胺嗎啉代寡核苷酸（PMO)，其可藉由防止核 糖體聚集且由此防止轉譯來抑制靶向基因表現。具體而 言，AVI-4557係可抑制CYP3A4且具有序列5·-CTGGGATGAGAGCCATCACT-3'之 20聚體 PMO。AVI-4557 在口服給出時可被吸收。在某些較佳實施例中，AVI-4557 φ 係以約10 mg/天之劑量口服投與。另外，AVI-4557可靜脈 内或皮下投與。 較佳地，克拉黴素係以足以增加HCV蛋白酶抑制劑之生 物利用度的單位劑量投與。較佳地，克拉黴素係以約5 mg/天至約249 mg/天的單位劑量投與。較佳地，每日投與 克拉黴素之單位劑量為5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 142453.doc -26· 201019938 mg、65 mg、70 mg、75 mg mg、100 mg、105 mg、110 mg、130 mg、135 mg、140 mg、160 mg、165 mg、170 mg、190 mg、195 mg、200 mg ' 220 mg、225 mg、230 mg、或 249 mg。 80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、115 mg、120 mg、125 mg、145 mg、150 mg、155 mg、175 mg、180 mg、185 mg、205 mg、210 mg、215 mg > 235 mg、240 mg、245 此外，亦識別為CYP3A4抑制劑之可抑制HIV蛋白酶之

適宜化合物的非限制性實例揭示於以下文獻中：美國專利 第2005/0209301號（第3頁第[0025]段至第5頁第[0071]段及 第10頁第[01 70]段至第12頁第[0226]段）以及美國專利第 2005/0267074號（第3頁第[0025]段、第[0028]段至第7頁第 [0114]段；第7頁第[0119]段至第[0124]段及圖1-3)，其以 引用方式併入本文中。下文係美國專利第2005/0209301號 中所描述之具體化合物列表：{1_苄基_3-[(3-二甲基胺基亞 甲基-2-側氧基_2,3_二氫-1H-吲哚--5-磺醯基）-異丁基-胺 基]-2-羥基-丙基胺基曱酸六氫_呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 酯；U-苄基-3-{[3-(l-二甲基胺基-亞乙基）-2-側氧基·2,3-二氫-1Η-吲哚-5-磺醯基]•異丁基-胺基卜2-羥基-丙基）-胺基 甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基-3-({3-[(乙 基-甲基-胺基）-亞甲基]-2-侧氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-磺醯 基}-異丁基-胺基）-2-羥基-丙基]-胺基甲酸六氫-呋喃并 [2,3-b]呋喃-3·基酯；[1-苄基·3-({3-[1-(乙基-甲基-胺基）-亞乙基卜2-側氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-磺醯基}-異丁基-胺 142453.doc •27- 201019938 基）-2-¾基-丙基]·胺基甲酸六氫呋喃并[23b]呋喃_3基 酯；[1-苄基-2-羥基_3·(異丁基_{3_[(甲基丙基胺基）亞甲 基-]-2-側氧基_2,3_二氫_1H吲哚_5_磺醯基卜胺基）丙基卜 胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基-2-羥 基異丁基(甲基·丙基-胺基）-亞乙基]-2-側氧基-2,3-二氮-lH-n引哚_5磺醯基丨胺基）丙基卜胺基曱酸六氫_ 呋喃并[2,3-b]呋喃_3_基酯；{1_苄基_3[(3二乙基胺基亞 曱基-2-側氧基_2,3_二氫_1H•吲哚_5_磺醯基）-異丁基-胺基 2-經基-丙基卜胺基甲酸六氫·呋喃并[23_b]呋喃-3基酯； (1-苄基-3-{[3-(ι_二乙基胺基_亞乙基）_2_側氧基·2,3_二氫_ 1Η-吲《朵-5-磺醯基]_異丁基_胺基卜2_羥基_丙基）_胺基甲酸 六虱-吱味并[2,3-1)]°夫'1南-3-基醋；{1-节基-3-[(3-二丙基胺 基亞曱基-2 -侧氧基_2,3_二氫-1Η-η5Ι嗓--5 -確酿基）-異丁基_ 胺基]-2-經基-丙基}-胺基甲酸六氫·吱喃并[2,3-b]«夫味-3-基酯；（1-苄基-3-{[3-(1-二丙基胺基-亞乙基）-2-側氧基_ 2,3 - — Si-IH-11引°朵-5-續酿基]-異丁基-胺基}-2-經基-丙基）_ 胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；{1-苄基_2-經 參 基-3-[異丁基- (2-側氧基-3-六風°比咬-1-基亞甲基-2,3-二氫_ 1Η-α引嗓-5 -續醯基）-胺基]-丙基}·胺基曱酸六氫-<»夫喃并 [2,3-b]呋喃-3-基酯；（1-苄基-2-羥基_3_{異丁基-[2-側氧 基-3-(1-六氫《比咬-1-基-亞乙基）-2,3-二氫-1H-叫丨β朵-5-續醯 基]-胺基}-丙基）_胺基甲酸六氫-呋喃并[Hb]呋喃-3-基 酯；{1-苄基-2-經基-3-[異丁基-(2-侧氧基-3-六氫°比嗪-1-基 亞甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基）-胺基]•丙基胺基甲 142453.doc -28· 201019938 酸六氫-咬喃并[2,3-b]吱喃-3-基酯；苄基_2_羥基_3 [異 丁基-(3-嗎啉-4-基亞甲基_2_侧氧基·2,3·二氫_1H-吲哚_5_磺 酿基）·胺基]-丙基卜胺基甲酸六氫_呋喃并[2,3_b]呋喊_3基 酯；{3-[(3-胺基亞甲基_2_側氧基-2,3_二氫_1H-吲哚_5_磺 醯基）-異丁基-胺基]-1-苄基-2-羥基-丙基卜胺基曱酸六氫_ •呋喃并（2,3-b]呋喃·3-基酯；（3·{[3_(1_胺基_亞乙基）2側 氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-磺醯基]-_異丁基·胺基卜丨_苄基_ 2-羥基-丙基）-胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃_3_基酯； Φ 苄基-2-經基-3-[異丁基-(3-曱基胺基亞甲基-2-側氧基- 2,3-二氫-1 Η-π弓丨哚-5-績醯基）-胺基]-丙基}-胺基甲酸六氫_ 呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；（1-苄基-2-羥基_3_{異丁基·[3_ (1-甲基胺基-亞乙基）-2-側氧基--2,3-二氫-1Η-Β引"朵_5_確醯 基]-胺基}-丙基）-胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋味-3-基 酯；{1-苄基-3-[(3-乙基胺基亞甲基-2-側氧基-2,3-二氫· 1H-吲哚-5-磺醯基）-異丁基·胺基]羥基-丙基卜胺基甲酸 六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；（1-苄基-3-{[3·(1-乙基胺 ® 基-亞乙基）-2-侧氧基-2,3-二氫-1Η-°弓丨°朵-5-績醯基]-異丁基· 胺基}-2-羥基-丙基）-胺基曱酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基-2-羥基_3_(異丁基-{2-側氧基-3-[(2,2,2-三 氟-乙基胺基）-亞甲基]·2,3-二氫- lH-e弓丨°朵-5-續醯基胺基）· 丙基]-胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；[ι_节基_ 2-羥基-3-(異丁基-{2-侧氧基-3-[l-(2,2,2-三氟·乙基胺基 亞乙基）-2,3-二氫-1Η-»弓丨1>朵_5-績醯基}-胺基）-丙基]_胺基曱 酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基-2-羥基-3-({3- -29· 142453.doc 201019938 [(2-羥基-乙基胺基）_亞甲基]_2-側氧基--2,3-二氫-1H-吲 嗓-5·磺醯基}-異丁基_胺基）_丙基]_胺基甲酸六氫_呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基酯；[丨·苄基-2-羥基-3-({3-[l-(2-羥基-乙 基胺基）-亞乙基]-2-侧氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基}-異丁基-胺基）-丙基]-胺基曱酸六氫- η夫喃并[2，3-b]吱喃-3-基酯；[1-苄基-2-羥基-3-(異丁基-{3-[(2-甲氧基-乙基胺 基）-亞甲基]-2·側氧基_2,3_二氫-1H-吲哚-5-磺醯基}-胺基）_ 丙基]-胺基甲酸六氫-吱喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基-2-羥基-3-(異丁基-{3-[1-(2-曱氧基·乙基胺基）-亞乙基]-2- φ 侧氧基-2,3-二氫-1H·吲哚-5-磺醯基卜胺基）-丙基]-胺基甲 酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基-3-({3-[(2-二 曱基胺基-乙基胺基）-亞甲基]-2-側氧基-2,3--二氫-1 H-吲 哚-5-磺醯基}-異丁基-胺基）-2-羥基-丙基]-胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基-3-({3-[l-(2-二甲基胺 基-乙基胺基）-亞乙基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯 基}-異丁基-胺基）-2-羥基-丙基]-胺基甲酸六氫-呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基酯；（1-苄基-2-羥基-3-{異丁基-[3-(異丙 〇 基胺基-亞甲基）-2-側氧基--2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基]-胺基}-丙基）-胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯； (1-苄基-2-羥基-3-{異丁基異丙基胺基-亞乙基）-2-側 氧基-2,3-二氫-1 H-吲哚-5-磺醯基]-胺基}-丙基）-胺基甲酸 六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；{卜苄基-2-羥基-3-[異丁 基-(2-側氧基-3-丙基胺基亞甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯 基）-胺基]-丙基}-胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋鳴-3-基 142453.doc -30 - 201019938 酯；（1-苄基-2-羥基-3-{異丁基·[2-側氧基-3-(1-丙基胺基_ 亞乙基）--2,3-二氫-1Η-吲哚_5_磺醯基]-胺基卜丙基胺基 甲酸六氫·呋喃并[2,3-b]呋喃_3-基酯；{1-苄基-2-羥基-3-[異丁基-(2-側氧基-3-吡咯啶_2_亞基_2,3_二氫_115_吲哚_5_ 磺醯基）-胺基}-丙基卜胺基甲酸六氫_呋喃并[2 3_b]呋喃_3_ 基酯；{1-苄基-3·[(3-丁基胺基亞甲基_2_侧氧基_2,3·二氫· 1Η-吲哚-5-磺醯基）-異丁基_胺基]_2-羥基-丙基卜胺基曱酸 /、氫夫味并[2,3-b]°夫喃·3_基酯；（1-苄基_3-{[3-(1-丁基胺 9 基-亞乙基）-2·側氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-磺醯基]-異丁基_ 胺基}-2-羥基-丙基）·胺基甲酸六氫·呋喃并[23_b]呋喃_3_ 基酯；（1-苄基-2-羥基-3-{異丁基_[3-(異丁基胺基-亞甲基）_ 2- 側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基]-胺基}-丙基）·胺基 曱酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；（1-苄基-2-羥基-3-{異丁基-[3-(1-異丁基胺基-亞乙基）_2_側氧基_2,3-二氫-1H- 朵-5-磺醯基]-胺基丙基）_胺基曱酸六氫_呋喃并[23b] 呋喃-3-基酯；（ι_苄基_3_{[3_(第三-丁基胺基_亞甲基）_2側 ® 氧基-2,3-二氫·1Η-吲哚-5-磺醯基]-異丁基-胺基}·2-羥基_ 丙基）-胺基甲酸六氫_呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；（1-苄基_ 3- {[3-(1-第三·丁基胺基·亞乙基）侧氧基_2,3_二氫_1H_ _ 引木5續酿基]_異丁基_胺基}_2_經基-丙基）_胺基甲酸六 氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基-3-({3-[(2,2_二甲 基-丙基胺基）-亞甲基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯 基異丁基-胺基）_2-羥基-丙基]-胺基甲酸六氫·呋喃并 [2,3_b]呋喃·3-基酯；[1_苄基_3-({3-[1-(2,2-二甲基_丙基胺 142453.doc •31- 201019938 基）-亞乙基]-2-側氧基_2,3_ -二氫-1H-吲哚_5·磺醯基μ異丁 基-胺基）-2-羥基-丙基]_胺基曱酸六氫_呋喃并[2 3_b]呋喃_ 3-基酯；[1-苄基-2-羥基_3_(異丁基_丨3_[(2_甲基_ 丁基胺 基）-亞曱基-]-2-側氧基_2,3_二氫·1H_吲哚_5_磺醯基卜胺 基）-丙基]-胺基曱酸六氫_呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；苄 基-2-羥基-3-(異丁基-{3-[(3-曱基-丁基胺基）_亞曱基_ ]_2_ 側氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚_5_續醯基}-胺基）_丙基卜胺基曱 酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；[1_苄基_3_({3-[(3,3_二 甲基-丁基胺基）-亞甲基]·2-側氧基_2,3-二氫-1H-吲哚、5_磺 醯基}-異丁基-胺基）-2-羥基-丙基]_胺基甲酸六氫_呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基_2_羥基_3_(異丁基_{3[(1異 丙基-2-甲基-丙基胺基）_亞曱基]_2_側氧基_2 3_二氫_1H-吲 哚-5-磺醯基}-胺基）_丙基胺基甲酸六氫_呋喃并[23讣]呋 喃-3-基酯；{1-苄基-2-羥基_3_[異丁基_(2_側氧基_3_笨基胺 基亞甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基）-胺基]•丙基卜胺基 甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃_3-基酯；（1-苄基-3-{([3-(苄 基胺基-亞甲基）-2-侧氧基-2,3·二氫-1H-吲哚-5-磺醯基]-異 丁基-胺基}-2-羥基-丙基）-胺基甲酸六氫_吱喃并[2,3_b]吱 喃-3-基酯；（1_苄基_3-{[3-(1-苄基胺基-亞乙基）_2-側氧基_ 2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基]-異丁基-胺基}_2_羥基-丙基）_ 胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃·3·基酯；[1-苄基-3-({3-[(環己基甲基·胺基）-亞甲基]·2_側氧基_2,3-二氫-1H-吲哚-5_磺醯基}_異丁基-胺基）_2_羥基_丙基]_胺基甲酸六氫呋喃 并[2,3-b]呋喃_3·基酯；{1-苄基羥基_3_[異丁基_(2·側氧 142453.doc -32· 201019938 基-3-{[(吡啶_4·基甲基）-胺基]-亞曱基}-2,3-二氫 5-磺酿基）-胺基]-丙基卜胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]n夫喃_ 3-基酯；（1-苄基-2-羥基-3-{異丁基-[2-側氧基-3-(苯乙基胺 基-亞曱基）--2,3-二氫-1H-0弓丨。朵-5-續醯基]-胺基丙基）_胺 基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基 • [(2·環己-1-烯基·乙基胺基）-亞甲基]_2_側氧基-2，- 3-二氣_ 1H-吲哚-5-項酿基}-異丁基-胺基）-2-羥基·丙基]-胺基甲酸 六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基-2-羥基_3_(異丁 Φ 基-{2-側氧基_3-[(2-°比啶-2·基-乙基胺基）-亞甲基]_2,3_二 氫-1H_吲哚-5-磺醯基}-胺基）-丙基]_胺基曱酸六氫_咬锋并 [2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基·2-羥基_3-(異丁基_{2_侧氧 基-3-[(2-苯基-丙基胺基）-亞甲基]_2,3-二氫-111-吲1>朵_5_績 醯基}-胺基）-丙基]-胺基曱酸六氫-吱喃并[2,3-b]»夫喃_3_美 酯；[1-苄基-2-羥基-3-(異丁基_{2-侧氧基_3-[(4-苯基_ 丁基 胺基）-亞曱基]·2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基}-胺基）_丙基]_ 胺基曱酸六氫_呋喃并0，3-b]呋喃-3-基酯；{1-苄基·2_羥 鲁 基-3-[異丁基_(3_壬基胺基亞甲基-2-側氧基-2,3-二氫·1Η· 吲哚-5-磺醯基）-胺基]_丙基卜胺基甲酸六氫_呋喃并 呋喃-3-基酯；及（1-苄基_2_羥基_3_{[3_(1_羥基·亞乙基 侧氧基_2,3_二氫--1H-吲哚_5_磺醯基]_異丁基胺基卜丙 基）-胺基甲酸六氫·呋喃并[2,3_b]呋喃_3_基酯；及其醫藥上 可接受之鹽，該等化合物呈單一立體異構體或立體異構體 混合物形式。值得注意的是，美國專利第2〇〇5/〇267〇74號 強調具有苯并呋喃部分之化合物係CYp3A4的有效抑制 142453.doc -33- 201019938 劑。用作CYP3A4抑制劑之HIV抑制劑亦揭示於美國專利 公開案第US 20070287664號中，其以引用方式併入本文 中。 在一實施例中，至少一種CYP3A4抑制劑係選自受讓予 Sequoia Pharmaceuticals公司之下列專利申請案中之一或 多者所揭示之化合物：美國專利公開案第US 2005/〇2〇9301號及美國專利公開案第US 2005/0267074號， 每一者之揭示内容皆以引用方式併入本文中。 在一實施例中，至少一種CYP3A4抑制劑係選自受讓予 Bioavailability Systems, LLC之下列專利及專利申請案中 之一或多者所揭示的化合物：US 20〇4〇58982、US 6,248,776 > US 6,063,809 ' US 6,054,477 ' US 6,162,479 > W0 2000054768、US 6,309,687、US 6,476,066、US 6,660,766 、W0 2004037827 、US 6，124,477 、US 5,820,915 ' US 5,993,887 ' US 5,990,154 ' US 6,255,337 > 每一者之揭示内容皆以引用方式併入本文中。具體而言， 參見美國專利第6,063,809號之第5卷第30行至第12卷第65 行；W0 2000054768之第10頁第11行至第22頁第1行、及 WO 200403 7827之第4頁至第17頁，其以引用方式併入本 文中。 根據本發明之某些較佳實施例，至少一種CYP3A4抑制 劑係利托那韋、酮康唑、克拉黴素、BAS 100、揭示於美 國專利公開案第US 2005/0209301號或美國專利公開案第 US 2005/0267074號中之化合物、其醫藥上可接受之鹽、 142453.doc -34- 201019938 溶劑合物或酯、或AVI-4557。在一實施例中，至少一種 CYP3A4抑制劑係利托那常或其醫藥上可接受之鹽、溶劑 合物或酯。在另一實施例中，至少一種CYP3A4抑制劑係 酮康唑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或酯。在另一實 施例中，至少一種CYP3A4抑制劑係克拉黴素或其醫藥上 • 可接受之鹽、溶劑合物或酯。在另一實施例中，至少一種 - CYP3A4抑制劑係美國專利公開案第US 2005/0209301號或 美國專利公開案第US 2005/0267074號中所揭示之化合物 〇 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或酯。在一實施例中， 至少一種CYP3A4抑制劑係AVI-4557。在另一實施例中， 至少一種CYP3A4抑制劑係BAS 100或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物或酯。值得注意的是，至少一種CYP3A4抑 制劑可藉由以下化學文摘社（Chemical Abstracts Services)(CAS)編號來識別：CAS第 684217-04-7號，其對 應於化學文摘索引名：7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮、4-[[(2E)-5-[(4R)-4，-[[(2E)_3,7-二甲基-2,6-辛二烯基] 胃 氧基]-5,5_二曱基螺[1，3-二氧戊環-2,7·-[7Η]呋喃并[3,2-gHl]苯并吼喃]-4-基]-3-甲基-2-戊烯基]氧基];CAS第 684217-03-6號，其對應於化學文摘索引名7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并《比喃-7-酮、4-[[(2E)-5-[(4R)-4'-[[2E)-6,7-二羥 基-3,7-二曱基-2-辛烯基]氧基]-5,5-二曱基螺[1，3-二氧戊 環-2,7·-[7Η]呋喃并[3,2-g][l]苯并"比喃]-4-基]-3-甲基-2-戊 烯基]氧基]，或CAS第267428-36-4號，其對應於化學文摘 索引名7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮、4-[[(2Ε)·5- 142453.doc -35- 201019938 [(2R，4R)-4'-[[(2E，6R)-6,7-二羥基-3,7·二甲基-2-辛烯基]氧 基]-5,5-二甲基螺[1，3-二氧戊環-2,7’_[7Η]呋喃并[3,2-g][l] 苯并°比喃]-4-基]-3 -曱基-2-戊稀基]氧基]，所有物質皆進一 步闡述於WO 20〇4〇37827中。在一實施例中，至少一種 CYP3A4抑制劑具有以下所示之結構：

CYP3A4抑制劑之有效量係可有效增力口化合物i(hcV蛋 白酶抑制劑）之生物利用度的量。對於任一 CYP3A4抑制劑 而言’可在細胞培養分析或相關動物模型（例如猴類）中初 步估計有效量。亦可使用動物模型來確定適宜之濃度範圍 及投與途徑。然後可使用該資訊來確定在人類中之投與劑 量及途徑。 主治臨床醫師在考慮諸如患者年齡、狀況、個頭以及所 治療症狀之嚴重程度等因素並加以判斷後可調節化合物工 或其醫藥上可接受之鹽的投與量及頻率。在最佳實施例 中’本文所述之包括化合物丨及聚合物的醫藥調配物係以 每曰三次（TID)、每日兩次（BID)、或每日一次（QD)之方式 投與有需要之患者。在一實施例中，本文所述之包括化合 142453.doc -36 - 201019938 物I及聚合物的醫藥調配物係每隔8小時、每隔12小時、或 每隔24小時投與有需要之患者。治療或改善個體中HCV或 HCV相關病症之一或多種症狀的推薦曰劑量方案通常可介 於約100 mg化合物1/天至約4800 mg化合物1/天之間。在某 些較佳實施例中’治療或改善個體中HCV或HCV相關病症 •之一或多種症狀的推薦日劑量方案可介於約600 mg TID至 約1600 mg TID化合物I之間。該等TID劑量方案可在不存 在細胞色素P450抑制劑之情況下投與。在其他實施例中， 〇 組合投與本發明之醫藥調配物與細胞色素P450抑制劑、較 佳CYP3A4抑制劑（例如，利托那韋，較佳以100 mg利托那 韋之劑量以QD或BID方式投與）。 治療或改善個體中HCV或HCV相關病症之一或多種症狀 的推薦曰劑量方案可為介於約1〇〇 mg BID至約400 mg BID 之間之化合物I以及細胞色素P450抑制劑（例如，約100 mg 利托那韋BID)。在其他實施例中，治療或改善個體中HCV 或HCV相關病症之一或多種症狀的推薦日劑量方案可為介 ® 於約100 mg QD至約600 mg QD之間之化合物I以及細胞色 素P450抑制劑（例如，約10〇11^利托那韋(^)。 在某些該等實施例中，劑量包括至少一種口服劑型。在 某些該等實施例中，劑量可包括與第一劑型同時投與、或 在投與第一口服劑型約5分鐘内、或甚至1〇分鐘内投與的 至少一種其他口服劑型。 根據投藥方案將本發明之醫藥調配物投與患者。應理 解，任一特定患者之具體投藥方案取決於多種因素’包含 142453.doc -37- 201019938 物種、年齡、體重、體表面積、身高、總體健康狀況、性 別、膳食、投與時間、排泄速率、藥物組合、所治療之具 體疾病、症狀之嚴重程度、患者之腎臟及肝臟功能、所用 之具體活性成份、及治療醫生之判斷。 自下列實例可明瞭本發明之其他特徵及實施例，該等實 例係用以闡釋本發明而非限制其預期範圍。 實例 實例1製備醫藥調配物 藉由熱熔融擠出製得之本發明之實例性固體分子分散劑 詳細展示於表1A中。 表1A藉由熱熔融擠出製得之實例性固體分散劑A-E 成份(mg) 調配物 A B C D E 化合物I或其溶劑合物 150 30 150 30 30 共聚維酮 150 30 150 30 30 檸檬酸三乙酯 15 3 - - - VETPGS - - 1.5 - Span 20 - - - - 1.5 乳酸 - - 15 1.5 - 硬脂酸 . - - - - 1.5 琥珀酸 - 1.5 - - - 同樣，使用熱熔融擠出製備實例性醫藥調配物F以形成 固體分散劑（如實例性固體分散劑A，其中化合物I、共聚 維酮及檸檬酸三乙酯係以1:1 :〇. 1之重量比率存在），隨後 摻和該固體分散劑與表1B中所示之其他賦形劑。將最終摻 合物封裝成膠囊劑型或將其壓製以形成錠劑芯。 142453.doc -38- 201019938 表1B實例性醫藥調配物F 成份(mg) 調配物F 化合物I或其溶劑合物 400 共聚維鲖 400 棒檬酸三乙6旨 40 月桂基硫鲮鈉 40 交聯羧曱纖維素鈉 340 預膠化澱粉 100 二氧化矽 2.2 硬脂酸鎂 2.2

使用化合物i及聚合物共聚維酮以及可選增塑劑及/或可 選穩定劑在表2中所述之熱熔融擠出條件下製備表1A及表 1B中所述之固體分散劑。 表2熱熔融播 出條件 試樣 區溫度(°C) 旋轉速度(rpm) 進料(lb/min) A 90 250 - 300 1.4 B 90 300 1.4 C 90-95 130-200 1.5 D 90 150 1.4 E 80-90 230 1.5 本發明之其他實例性醫藥調配物示於表3 A及3B中。 表3A實例性醫藥調配物G-〇 成份(mg) 調配物 G Η I J Κ L Μ Ν Ο Ρ Q 化合物I或其溶劑合物 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 共聚維酮 100 100 100 100 100 100 100 100 100 73.9 135.3 MCC, Avicel PH 102 50 72.2 45.8 54.2 65.6 34.4 59.6 40.4 27.8 76.1 14.7 噴霧乾燥之單乳糖 86 73.1 98.9 73.1 73.1 98.9 73.1 98.9 98.9 86 86 月桂基硫酸鈉 20 17 17 23 23 17 17 23 23 20 20 交聯羧甲纖維素鈉 40 34 34 46 34 46 46 34 46 40 40 硬脂酸鎂 2 1.7 2.3 1.7 2.3 1.7 2.3 1.7 2.3 2 2 膠體二氧化矽 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 142453.doc -39- 201019938 表3B實例性醫藥調配物R-T 成份(mg) 調配物 R S T 化合物I或其溶劑合物 100 50 133 共聚維酮 100 150 133 交聚維酮 10 10 -- 交聯羧曱纖維素鈉 一 -- 80 微晶纖維素 ·_ — 33.3 月桂基硫酸鈉 10 5 13.3 二氧化矽 1.25 1.25 0.73 硬脂酸鎂 0.63 0.63 0.73 預膠化澱粉 50 25 33.3 如上文標題為「Methods of Preparing Solid Dispersions」 之部分所述，遵循實例性喷霧乾燥製程之步驟1-8使用溶 劑蒸發（具體而言，噴霧乾燥）來製備用於製備本發明實例 性調配物G — T之化合物I與共聚維酮的固體分散劑。隨後 將固體分散劑與表3A及3B中所示之其他賦形劑摻和。將 最終摻合物封裝成膠囊劑型或將其壓製以形成錠劑芯。 固體分散劑整裝粉劑及醫藥調配物之穩定性 藉由（例如）X-射線繞射（XRD)評價固體分散劑之結晶 度，如下文所述。簡言之，如下所述實施XRD。在零背景 淺空腔X-射線樣品支架上製備試樣且使用Rigaku D/Max 2200繞射儀進行分析。繞射儀之構造為Bragg-Brentano幾 何結構且配備有Θ-補償發散及防散射狹縫及0.2 mm固定接 收狹縫。使用繞射光束石墨單色儀達成單色化。所用檢測 器係具有脈衝高度分析儀之閃爍計數器。自5-30° 2-Θ以 0.02°之步長及至少5秒/步之掃描速率來掃描試樣。目測觀 察所收集繞射圖案上存在之分散繞射峰，其表明存在結晶 142453.doc -40- 201019938 度。使用上述XRD技術時，結晶化合物I之檢測下限為 2%。 表1A中所示之藉由熱熔融擠出製備之固體分散劑的XRD 分析證實在所有測試之試樣中皆不存在結晶度。同樣，藉 由XRD檢測到，在藉由喷霧乾燥製備且以表3人及3B中所 示之比率形成之化合物1及共聚維酮的任一固體分子分散 劑中皆沒有結晶度。另外，在藉由噴霧乾燥製備且在各種 條件下（亦即，5〇C/環境RH於密封瓶中、25t：/6〇%相對濕 度（RH)於開放或密封瓶中、3〇〇c /環境rh於密封瓶中、 40C/75% rh於密封瓶中、或50°c/環境RH於密封瓶中）儲 存6個月之固體分散劑整裝粉劑試樣中未檢測到結晶度。 該等結果表明，在至少1年之商業上可接受之貯存期内， 非晶型形式之化合物丨可在本發明之固體分子分散劑中保 持穩定。 亦在不同時間點（多達6個月）於環境條件或加速條件下 評價固體分散劑整裝粉劑以及自其形成之醫藥調配物的水 分含量、化合物I之標記強度、及化合物I降解產物之存 在。 使用卡爾費歇爾（Karl Fischer)滴定儀評價固體分散劑整 裝粉劑及錠劑中之水分含量。在曱醯胺：甲醇（2: i, v:v)中 製備測試試樣（例如，（i)重5〇〇 mg之單一固體分散劑整裝 粉劑、或（ii) 10片鍵;劑之單一複合物）、然後進行超音處 理、旋轉並離心。使用電量法卡爾費歇爾滴定儀滴定測試 试樣〉谷液且以百分比形式報告水分含量（水）。 H2453.doc •41 · 201019938 使用反相HPLC評價錠劑中化合物j的含量均勻性並加以 識別。使用雉持於3〇t 之XBridge 3.5 μ C18(4.6x50 mm)管 柱實施该分析。使用等度洗脫，其中流動相係由〇 〇5%之 虱氧化銨：甲醇（30:70 ν/ν)組成且流速為丨5 mI/分鐘。使用 外標準定量方法，其中在22〇 nm處實施檢測。在酸 化之甲醇稀釋劑中製備試樣及標準溶液，以使其含有1 mg/mL之化合物〗。藉由試樣及參照標準溶液中化合物 HPLC保留時間比率來確定對錠劑中化合物][的識別。 同樣，使用反相高效液相層析（HPLC)評價固體分散劑整 裝粉劑及錠劑中化合物；1之降解產物的存在。簡言之，使 用 ACE 3 C18 (150x4.6 mm，3 μηι)管柱（維持於 2〇°c，使用 梯度洗脫）實施HPLC分析。流動相a含有甲醇：乙腈：2〇 福磷酸酯緩衝液（pH7〇)(5〇: 1?:33, v/v/v)。流動相B含 有曱醇·乙腈：20 mM磷酸酯緩衝液（pH 7 〇 )(55 :35:1〇，

Wv/v)。在220 nm下使用紫外（uv)檢測。為測定整裝粉劑 或錠劑中之化合物1降解產物以及識別整裝粉劑中之化合 物I在萃取溶劑（存於曱醇中之〇.〇1 〇/〇三氟乙酸）中製備5❹ mg/mL式樣溶液用於分析。製備外部標準溶液來對化合物工 進行疋里。藉由试樣及參照標準溶液中化合物T之HpLC保 留時間比率來確定對試樣溶液中化合物W識別。 - 藉由熱、溶融擠出㈣之固體分散劑整裝粉劑具有大量化 . 合物I的非活性差向異構體，如由HPLC所檢測。即使使用 非曰曰a化合物I藉由熱熔融擠出製備之固體分散劑之差向 異構化知度低於使用結晶化合物J製備者，但兩種固體分 142453.doc -42- 201019938 散劑仍均具有大量非活性差向異構體。 相反，藉由喷霧乾燥製備之固體分散劑整裝粉劑中化合 物I之非活性差向異構體含量可忽略不計。另外，藉由噴 霧乾燥製備之固體分散劑整裝粉劑試樣在以下條件下儲存 6個月後具有可接受之水分含量及可接受之化合物r降解產 物含量· 5 C /環境RH於密封瓶中、25〇c /6〇%相對濕度 (RH)於開放或密封瓶中、3〇t/環境rh於密封瓶中、 40°C/75〇/〇 RH於密封瓶中、或5(rc/環境RH於密封瓶中。 ❹ 1¾樣’相對於2%之初始水分含量，使用藉由喷霧乾燥 製備之固冑分散劑形成之鍵劑中之實例性醫藥調配物〇試 樣（在HDPE瓶中於以下條件下儲存1個月：25<t/6〇〇/〇相對 濕度（RH)於開放或密封瓶中、4〇它/75% RH於密封瓶中、 或50 C /環J兄RH於密封瓶中）具有介於〇 74%與3 7%之間可 接受的水分含量。同樣，在該等條件下儲存之試樣具有介 於98.3%與99.8%之間之可接受的標記強度，此與1〇〇%之 初始標記強度相當。最後，在該等條件下儲存之試樣中存 在之化合物I降解產物之量與初始存在量相當。基於上述 在不同儲存條件下之結果，該醫藥調配物在環境條件下表 現期望屬性並提供預計至少丨年之商業上可接受的貯存 期。 醫藥調配物之溶解 使用USP/谷解裝置2(使用以75 rpm運行之授棒）測定自表 3A中所示之本發明醫藥調配物製得之錠劑的溶解。在9⑽ ml pH為3.5之溶解介質中獲得試樣溶解特徵。溶解介質含 142453.doc -43- 201019938 有維持於37°C之存於0.05%乙酸中的0.5%月桂基硫酸鈉。 藉由維持於30°C之使用XBridge 3·5 μ C18(4.6x50 mm)管柱 之反相HPLC系統分析試樣。使用等度洗脫，其中流動相 係由0.05%氫氧化銨：曱醇（30:70 v/v)組成且流速為1.5 ml/ 分鐘。使用外部標準定量方法，其中在220 nm處實施UV 檢測。 表3 A中所示之所有醫藥調配物皆顯示與表4中所示相當 的溶解特徵。具體而言，溶解在30分鐘内完成。因此，該 等調配物提供化合物I之立即釋放溶解特徵。 表4實例 性醫藥調配物釋放之化合物I的平均百分比±標準偏差 時間 η ί測試之實例性署 :藥調配物 (min) G Η I J Κ L Μ Ν 〇 15 81 士 76 ± 76 士 82 士 78 ± 85 士 81 士 78 士 82 士 2.0 0.5 0.4 1.2 1.7 0.9 1.5 0.8 1.7 30 101 士 101士 101 士 101 土 102 士 102 土 100 ± 100 ± 101 ± 1.2 0.5 1.2 0.5 0.3 1.0 0.3 0.5 1.2 同樣，使用藉由喷霧乾燥製備之固體分散劑形成之錠劑 中之實例性醫藥調配物G試樣（在開始時或在HDPE瓶中在 40°C / 75% RH下於密封瓶中或50°C/環境RH下於密封瓶中 儲存1個月後進行分析）皆具有相當的溶解特徵，其在20分 鐘時溶解80%且在45分鐘時溶解95%以上。該醫藥調配物 甚至在加速條件下儲存後亦保持化合物I的立即釋放溶解 特徵，且因此期望其在環境條件下儲存至少1年後亦表現 相同的溶解特徵。 實例2醫藥調配物之生物利用度 將包括化合物I之固體分子分散劑及至少一種聚合物之 142453.doc -44- 201019938 醫藥調配物投與犬以評價生物利用度。為評價化合物 以本發明固體分子分散劑投與時與缺乏此一固體分散劑之 化合物I的對比醫藥調配物（具體而言’自乳化藥物遞送系 統（8£008)(表5八之第1號）、非晶型調配物（表5八之第2號） 及微粒化調配物（MC ’表5A之第3號）)相比生物利用度是否 ’ 得以增加，實施下列實驗。所檢驗之特定對比調配物匯總 • 於表5A(命名為調配物1-3)及表5B(命名為調配物8)中。本 發明之調配物.指疋R及S匯總於表5A中且所指定呈錠劑 © 及膠囊形式的T及呈錠劑形式的F匯總於表沾中。 SEDDS調配物（亦即’表5A中之第1號）係按以下所述進 行製備。首先’以分別為約2.9:1:約4.9之重量比率將 Cremophor RH 40(聚氧40氫化蓖麻油）、丙二醇、及 Capryol 90(丙二醇單辛酸酯）在6〇它下混合直至獲得澄清 溶液。然後，在澄清溶液冷卻後，將4〇〇 mg化合物〗溶於4 g 此溶液中隨後添加20 m丨水。以1〇0 mg化合物j之單位劑量 封裝所得溶液。值得注意的是，儲存於2。(：至8t下之 S E D D S調配物在重構後亦可穩定保持2 4小時之時間且因此 可在該時間段内使用。 • 藉*以約7:1之重*比率摻和分別呈非晶型或微粒化結 μ形式之化合物I與月桂基硫酸鈉來製備化合物丨之非晶型 及微粒化結晶調配物（亦即，分別為表5Α中之第2號及第3 號）。對於非晶型調配物而言以2〇〇吨化合物工之單位劑量 ί裝所得摻口物，且對於微粒化結晶調配物而言以％ mg 化合物I之單位劑量進行封裝。 142453.doc •45· 201019938 如上文實例1中所述製備本發明之調配物。 表5A在 .犬中評價之200 mg 劑量調配物 ---- 編 號 調配物描述 單位 (化合物I) 早位調配物 成份 量(％) 量(mg) 1 自乳化藥物 遞送系統 (SEDDS) 膠囊 (100 mg) 化合物I Cremophor® RH 40 丙二酵 Capryol™ 9〇 16.62 27.60 9.49 46.29 100 166 57.1 278 總量 100 601 2 非晶型(Amorph) 膠囊 (200 mg) 化合物I 月桂基硫酸鈉 (SLS) 86.96 13.04 200 30.0 總量 100 230 3 微粒化 結晶 (MC) 膠囊 (100 mg) 化合物I 月桂基硫酸鈉 (SLS) 86.96 13.04 100 15.0 總量 100 115 R 50%載量 固體 分散劑SIDP (SD)， 實例性 調配物 R 膠囊 (100 mg) 化合物I 共聚維酮 交聚維酮 SLS 二氧化矽 硬脂酸鎂 預膠化澱粉 36.78 36.78 3.68 3.68 0.46 0.23 18.39 100 100 10.0 10.0 1.25 0.63 50.0 總量 100 272 S 25%載童 固體 分散劑SDP (SD)， 實例性 調配物 S 膠囊 (50 mg) 化合物I 共聚維酮 交聚維酮 SLS 二氧化矽 硬脂酸鎂 預膠化澱粉 20.67 62.01 4.13 2.07 0.52 0.26 10.34 50.0 150 10.0 5.00 1.25 0.63 25.0 SDP : 總量 100 242 -得之固體分散劑。

142453.doc • 46 · 201019938 表5B在犬中評價之400 mg劑量調配物 編號 調配物描述 單位(化合物I) 單位調配物 成份 量(％) 量(mg) T 固髅 分散劑SDP ’ 實例性調配物T 錠劑 (400 mg) 化合物I 共聚維酮 SLS 交聯羧甲纖維素鈉 微晶織維素 預膠化澱粉 二氧化矽 硬脂酸鎂 31.14 31.14 3.11 18.69 7.79 7.79 0.17 0.17 400 400 40.0 240 100 100 2.20 2.20 總量 100 1284 F 固體 分散劑_ 實例性調配物F 錠劑 (400 mg) 化合物I 共聚維酮 檸檬酸三乙酯 SLS 交聯羧甲纖維素鈉 預膠化澱粉 二氧化矽 硬脂酸鎂 30.20 30.20 3.02 3.02 25.67 7.55 0.17 0.17 400 400 40.0 40.0 340 100 2.20 2.20 總量 100 1324 g 非晶型 (Amorph) 膠囊 (200 mg) 化合物I SLS 90.91 9.09 200 20.0 總量 100 220 T 固體 分散劑SDP， 實例性 調配物T 膠囊 (133 mg) 化合物I 共聚維酮 SLS 交聯羧甲纖維素鈉 微晶纖維素 預膠化澱粉 二氧化矽 硬脂酸鎂 31.14 31.14 3.11 18.69 7.79 7.79 0.17 0.17 133 133 13.3 80.0 33.3 33.3 0.73 0.73 總量 100 428 SDP .藉由噴霧乾燥製程製得之固體 _:藉由熱熔融擠出製程製得之固 分散劑。 體分散劑。 禁食之雄性比格（beagle)犬接受200 mg化合物I之單一口 服劑量’其係以表5 A中所示5種不同調配物中之一種來投 142453.doc •47- 201019938 與。同樣，禁食之雄性比格犬接受4〇〇 mg化合物I之單一 口服劑量，其係以表5 B中所示4種不同調配物中之一種來 投與。使用液相層析串聯質譜（LC-MS/MS)分析來自每一 犬之血漿試樣中的化合物I。簡言之，使用蛋白質沉殿萃 取方法來製備試樣。在配備有加熱霧化源之PE Sciex API 5000串聯質譜儀中分析萃取物。使用多重反應監測模式檢 測離子。 一次性口服投與200 mg或400 mg化合物I後化合物I之藥 物動力學特徵分別如圖1及2中所示。同樣’投與包括200 mg或400 mg化合物I之不同調配物後化合物I之所得藥物動 力學參數分別匯總於表6A及6B中。 表6A以5種不同膠囊· 量後之平均(CV)化合ί 調B&物向禁食之雄性比格犬投與200 mS化合物丨之單一 口服劑 物I血漿藥物動力學參數 參數， (單位） 1 2 3 R S SEDDS 膠囊 (2x100 mg) 非晶型膠囊 (1x200 mg) MC膠囊 (2x100 mg) 50%載量SD 膠囊 (2x100 mg) 25%載量SD 膠囊 (4x50 mg) 平均值 (n=6) (CV) 平均值 ：n=6) (CV) 平均值 ：n=6) (CV] 平均值 (n=6) (CV) 平均值 (n=6) (CV) 犬重，（kg) 剞量，（mg/kg) 10.4 (11) 19.5 (Π) 10.7 (12) 18.9 (12) 10.4 (12) 19.5 (13) 10.4 (11) 19.4 (12) 10.5 (11) 19.3 (12) Cmax, (ng/mL) Tmax, (hr) A.UC (0-8 hr), 〔ng-hr/mL) AUC(tf), 〔ng-hr/mL) if, (hr) 5028 (21) 0.917 (22) 13077 (30) 13954 (29) 13.3 (62) 498 (56) 1.00 (0) 1604 (46) 1363 (65) 7.00 (35) 128 (53) 1.04 (53) 427 NC 333 (31) 5.33 (43) 1864 (72) 1.67 (31) 4736 (69) 5393 (70) 10.7 (61) 2333 (51) 1.67 (31) 6959 (53) 8026 (63) 13.3 (62) Cmax/劑量 XUC(tf)/劑量 263 (27) 730 (34) 27.7 (62) 75.4 (68) 6.89 (62) 18.1 (41) 99.8 (72) 291 (73) 125 (56) 431 (68) 142453.doc -48- 201019938 向禁食雄性比格犬投與200 mg化合物I之調配物之單一 口服劑量後，如下所述對所評價5種調配物進行分級： •平均化合物I Cmax值：SEDDS膠囊（1)>25%載量SD膠 囊（S)>50%載量SD膠囊（R)>非晶型膠囊（2)>微粒化結 晶膠囊（3)。 •平均化合物I Tmax值：25%載量SD膠囊（S)=50%載量 SD膠囊（R)>微粒化結晶膠囊（3)>非晶型膠囊（2)> SEDDS 膠囊（1)。 φ ·平均化合物I暴露值：SEDDS膠囊（1)>25%載量SD膠 囊（S)> 50%載量SD膠囊（1〇>非晶型膠囊（2)>微粒化結 晶勝囊（3)。 儘管SEDDS調配物之每一劑量所檢驗調配物可提供最大 的Cmax及暴露值，但SEDDS調配物並不適於商業化，此 乃因其在2°C至8°C下儲存並重構後僅可穩定保持24小時之 時間。與之相比，本發明之25%載量及50%載量固體分子 分散劑調配物不僅可在犬中提供遠高於化合物I之非晶型 ® 或結晶對比調配物之生物利用度，且令人吃驚地亦可使非 晶型形式之化合物I在環境條件下於固體分散劑中穩定維 持至少1年之商業上可接受的貯存期。 142453.doc •49- 201019938 表6Β以4種不同錠劑或膠囊調配物向禁食之雄性比格犬投與4〇〇 mg化合物I 之單一口服劑量後之平均(CV)化合物I血漿藥物動力學參數 參數，（單位） T F 8 T SD 錠劑 SDP (1x400 mg) SD錠劑 HME (1x400 mg) 非晶型膠囊 (2x200 mg) SD膠囊SDP (3x133 mg) 平均值a (n=5) (CV) 平均值a (n=5) (CV) 平均值 (n=5) (CV) 平均值 (n=6) (CV) 犬重，（kg) 劑量，（mg/kg) 11.5 (8) 35.1 (8) 11.1 (15) 36.6 (14) 11.0 (14) 36.9 (15) 8.65 (13) 46.9 (12) Cmax, (ng/mL) Tmax, (hr) AUC (0-8 hr), (ng.hr/mL) AUC (tf), (ng.hr/mL) tf, (hr) 1751 (61) 2.40 (37) 6704 (66) 8782 (69) 24.0 (0) 863 (80) 2.40 (37) 3007 (87) 5103 (95) 30.4 (57) 692 (52) 1.80 (72) 2015 (44) 3243 (64) 33.6 (39) 1791 (61) 1.08 (45) 5275 (47) 6138 (44) 24.0 (〇) Cmax/劑量 AUC(tf)/劑量 50.1 (62) 252 (70) 23.1 (83) 135 (97) 18.2 (49) 87.2 (64) 39.2 (65) 134 (49) a :第11號犬因不規則之末期濃度而不計入平均值内 向禁食之雄性比格犬投與400 mg化合物I之單一 口服劑 量後’如下所述對所評價4種調配物進行分級： •平均化合物I Cmax值：SD錠劑（喷霧乾燥）(T)> SD膠 囊（喷霧乾燥）(T)> SD錠劑（熱熔融擠出）(fr)>#晶型膠 囊W。 •平均化合物I Tmax值：SD錠劑（喷霧乾燥）(T)= SD錠 劑（熱熔融擠出）(F)>非晶型膠囊（8)> SD膠囊（喷霧乾 燥）(T)。 •平均化合物I暴露值：SD錠劑（喷霧乾燥）(T)> sD錠劑 (熱熔融擠出）(F)= SDIR膠囊（喷霧乾燥）(τ)>非晶型膠 囊（8) 〇 142453.doc -50- 201019938 有趣的是’儘管口服投與非晶型膠囊後Cmax及暴露值 隨著劑量在200-400 mg範圍之間變化而有所增加，但投與 400 mg非晶型膠囊後經劑量調節之Cmax值與投與200 mg 類似調配物相比往往偏小。 令人吃驚的是’儘管藉由熱熔融擠出製程製得之固體分 散劑中之化合物I具有顯著的差向異構化，但與化合物I之 - 對比非晶型調配物（8)相比，使用包括藉由熱溶融擠出或喷 霧乾燥製得之固體分散劑的醫藥調配物可使化合物〖之生 β 物利用度增加。藉由熱溶融擠出製得之SD錠劑的c：max及 暴露值至少比使用非晶型膠囊獲得者大15倍。同樣，藉 由喷霧乾燥製得之SD膠囊及錠劑的Cmax及暴露值至少比 使用非晶型膠囊獲得者大i.5倍。令人吃驚的是，藉由喷 霧乾燥製得之SD錠劑的Cmax及暴露值比使用藉由熱熔融 擠出製程製得之SD錠劑所獲得者高約2倍。該結果令人魚 想不到，此乃因兩種固體分散劑皆以相同之化合物〗與聚 合物的比率使用相同聚合物。 粵實例3臨床研究I -在進食及禁食條件下於健康志願者中比 較以膠囊或㈣_之本發明調配物（㈣性調配物邮 與之化合物1與對比調配物(亦即，懸浮液、之藥物動 徵 付 ’在進食或禁食條件下於健康志願者中以3種不同調配物 (亦即’朦囊或旋劑劑型，或懸浮液形式之對比實例）中之 每者才又與後確定化合物1的藥物動力學特徵。具體而 ^ ’在進食條件（亦即，在食用標準餐後）或禁食條件 142453.doc -51 - 201019938 即’過夜禁食後）下向健康志願者投與單一口服劑量之包 括200 mg化合物I的調配物G(2xl〇〇 mg膠囊；2Xl〇〇 〇^鍵 劑）、或包括200 mg化合物之對比調配物（20 ml 1〇 mg/mL 懸浮液形式）。具體而言，個體接受表3 A中所述之實例性 調配物G的膠囊及錠劑。作為對比，個體接受對比懸浮液 調配物’該調配物係藉由將20〇 mg化合物工懸浮於2〇 ml

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Minnesota之媒劑，主要含有丨〇%山梨醇、9%甘油及 0.1 %糖精鈉）與0.25%月桂基硫酸鈉之溶液中製得。在投與 前以及投與後〇·5、1、1.5、2、3、4、5、ό、7、8、10、 12、16、及24 hr自每一個體中收集血液來測定血漿中之化 合物I濃度並計算每一調配物之藥物動力學參數。 在進食條件下所得化合物〗膠囊、錠劑、或懸浮液調配 物的平均血漿濃度/時間曲線係以圖形形式示於圖3中。同 樣’在禁食條件下所得化合膠囊、錠劑、或懸浮液調 配物的平均血漿濃度/時間曲線以圖形形式示於圖4中。同 樣在進食及禁食條件下檢驗之每一化合物I調配物中化 合物I之藥物動力學參數（具體而言，Tmax、Cmax及暴露 值（AUC(l)))的平均值（偏離係數（cv)，％)以及範圍匯總於 下表7中。 142453.doc -52- 201019938 表7投: 疼單一劑量後健康人類個體中化合之藥物動力學參數的平均值 ___ (*CV，％)及範圍 食物 調配物 η Tmax (hr)a [範圍] Cmax (ng/mL) [範圍] AUC(l)(hr-ng/mL) [範圍] 進食 G 膠囊 12 3.5 『2-51 316(69%) Γ109-910] 1090 (54%)b 『540-25401 進食 G 疑劑 12 2 [1.5-51 350 (67%) [104-9441 1120 (54%)b [600 - 24501 進食 懸浮液 12 3 [0.5-51 191 (73%) Γ86.6 - 5991 767 (40%)c Γ329-18701 禁食 G 膠囊 12 3 『1-41 177 (44%) 『51.8-2911 732 (40%)b [267 -12201 禁食 G 錠劑 12 2 Π-31 127 (30%) Γ61.2-1841 616 (33%)b 『253 -8511 禁食 懸浮液 12 1 Γ0.5 - 21 183 (27%) Γ116-2521 604 (28%)b Γ224 - 7731 ¥υν=定義為標準偏差與平乌值之比率的偏離係數。 ⑻Tmax代表中間值[範圍]。 0)排除1名個體，及⑹排除2名個體，此乃因末期R2<〇.9〇。 食物增加了化合物i的相對口服生物利用度。具體而 言’與禁食條件相比，進食條件下之健康人類個體中化合 物I之相對口服生物利用度為：本發明調配物之膠囊劑型 為149%且錠劑劑型為1 82%。與之相比，懸浮液形式之對 w 比調配物的相對口服生物利用度為127%。因此，化合物I 較佳與食物一起投與。另外，與對比非晶型懸浮液調配物 相比’呈膠囊及錠劑劑型之本發明固體分子分散劑調配物 可增加化合物I的暴露值。實際上，在進食條件（亦即，在 食用標準餐後）下投與劑量時，本發明之膠囊及錠劑劑型 與非晶型懸浮液調配物相比之AUC(l)差異為高約40%-50%。 臨床研究2 -在進食條件下經1〇天向健康人類個體每日一 142453.doc -53- 201019938 次口服投與300 mg化合物I(以疑劑劑型之本發明調配物形 式）與1QQ mg利托那韋之組合後化合物1的藥物動力學特徵 在進食條件下（亦即，在食用標準餐後）經1〇天向健康人 類個艎每日一次口服投與300 mg化合物1(以錠劑形式之本 發明調配物形式，具體而言，表3 A中所述之實例性調配物 G，3x100 mg，QD)與 100 mg利托那韋（RTV, 1x100 mg， QD)之組合後’測定化合物I的藥物動力學特徵。值得注意 的是，在投藥10天後達成化合物I的穩態含量。在投與前 (第7、8及9天）以及投與後（第1〇天）〇·5、1、1.5、2、3、 4、5、6、7、8、10、12、10、及 24 hi·自每一個體中收集 血液來測定血漿中之化合物I濃度並計算每一調配物之藥 物動力學參數。 在進食條件下經1 0天向個體每日一次口服投與含有3 〇〇 mg化合物I及1 〇〇 mg利托那韋之本發明調配物後所得8名單 個健康人類個體中化合物I的血漿濃度/時間曲線以圖形形 式示於圖5中。同樣’該等相同8名個體之所得平均血漿濃 度/時間曲線及誤差棒以圖形形式示於圖6中。化合物〗之活 體外IC90 (28 ng/mL)亦作為參照以圖形形式示於圖5及6 中°同樣’在進食條件下經丨〇天向健康人類個體每日一次 口服投與含有300 mg化合物1及10〇 mg利托那韋之本發明 調配物後化合物I之藥物動力學參數（具體而言，Cmax、 Cmin及暴露值（AUC(T：)))的平均值（偏離係數以及範圍 匯總於下表8中。 142453.doc •54· 201019938 表8與細胞色素P450抑制劑一起投藥10天後8名健康人類個體中本發明調配物 中化合物I之藥物動力學參數的平均值(CV)及範圍 Cmax (ng/mL) Cmin (ng/mL)a AUC(t) (hr-ng/mL) 平均值(CV) 2770 (16) 280 (32) 21000 (16) 範圍 2200-3670 167-426 17100-25700 a: Cmin=在投藥間隔期間之最小觀測濃度 該等8名個體之化合物I的最小觀測濃度（Cmin)範圍（167-426 ng/mL)至少比化合物I之活體外IC90 (28 ng/mL)高6 倍。因此，當與標準餐一起給予時，每日一次投與含有 ^ 300 mg化合物I與100 mg利托那韋之本發明調配物可提供 在治療上有效的高生物利用度。 本發明範圍並不限於本文所述之具體實施例。實際上， 除彼等本文所述者外，根據上述闡述彼等熟習此項技術者 應明瞭本發明之各種修改。該等修改意欲屬於隨附申請專 利範圍之範圍。 【圖式簡單說明】 圖1係在禁食條件下以不同對比調配物（1-3)及本發明之 ® 實例性調配物R及S向犬一次性口服投與200 mg化合物I後 化合物I的平均血漿濃度/時間曲線圖。本發明實例性調配 物R及S之細節可參見上述實例1，尤其可參見表3B ;對比 調配物1 -3之細節可參見上述實例2(表5A); 圖2係在禁食條件下以對比調配物（8)及錠劑或膠囊形式 之本發明實例性調配物F及T向犬一次性口服投與400 mg化 合物I後化合物I的平均血漿濃度/時間曲線圖。本發明之實 例性調配物F及T之細節可參見實例1，尤其可分別參見表 142453.doc -55· 201019938 1B及3B ;對比調配物8之細節可參見實例2，尤其可參見 表5B ; 圖3係在進食條件下以2〇〇 mg化合物I之劑量向健康人類 個體一次性口服投與本發明調配物（實例性調配物G，呈膠 囊或錠劑形式）或對比實例（亦即，懸浮液）後化合物I的平 均血漿濃度/時間曲線圖。細節可參見上述實例3，· 圖4係在禁食條件下以2〇〇 mg化合物j之劑量向健康人類 個體一次性口服投與本發明調配物（實例性調配物G，呈膠 囊或錠劑形式）或對比調配物（亦即，懸浮液）後化合物j的 平均血襞濃度/時間曲線圖。細節可參見上述實例3 ;及 圖5(A及B)分別係在進食條件下經1〇天以本發明調配物 (實例性調配物G)之形式向個體每日一次口服投與3〇〇 化合物I及100 mg利托那韋後8名單個健康人類個體中化合 物I的血漿濃度/時間曲線圖及具有誤差棒的平均濃度/時間 曲線圖。使用化合物〗之活體外iC9〇 (28 ng/mL)作為參 照。細節可參見上述實例3。 142453.doc

Claims (1)

1. 201019938 七、申請專利範圍： 1 · 一種在固體分子分散劑中之醫藥調配物’其包括（a)化合 物I及（b)至少一種賦形劑，其中該醫藥調配物在以等效 於300 mg化合物I與細胞色素P450抑制劑之劑量每日一次 組合投與人類個體時可提供至少約16800 hr-ng/ml之化合 • 物I的平均AUC。 . 2.如請求項1之醫藥調配物，其提供至少2216 ng/ml之化合 物I的平均Cmax。 φ 3· 一種在固體分子分散劑中之醫藥調配物，其包括（a)化合 物I及（b)至少一種賦形劑，其中該醫藥調配物在以等效 於300 mg化合物I與細胞色素P450抑制劑之劑量每日一次 組合投與人類個體時可提供至少200 ng/mi之化合物j的 平均Cmin。 4. 如請求項1或請求項3之醫藥調配物，其中該細胞色素 P450抑制劑係細胞色素p45〇同工酶3八4抑制劑。 5. 如請求項1或請求項3之醫藥調配物，其中該細胞色素 P450抑制劑係利托那韋（ritonavir)。 6. 如請求項1或請求項3之醫藥調配物，其中該賦 溶脹性聚合物。 非 7. 一種醫藥調配物，其包括： (a) 化合物I ;及 (b) 至少一種賦形劑； 其中（a)及（b)存於固體分子分散劑中。 8. 如凊求項7之醫藥調配物，其中該賦形劑係下列非溶脹 142453.doc 201019938 性聚合物中之至少-種：卡波姆(carb〇mer)、乙酸鄰苯 二甲酸纖維素、經丙基纖維素、經乙基纖維素、經丙基 曱基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸 酯聚合物、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、泊洛沙姆 (poloxamer)、聚維酮、聚乙二醇、共聚維酮、琥拍酸乙 酸羥丙甲纖維素、或其兩種或更多種之組合。 9. 如凊求項8之醫藥調配物，其中至少一種聚合物係泊洛 沙姆、聚維酮、聚乙二醇、共聚維酮、羥丙基甲基纖維 素、琥珀酸乙酸羥丙甲纖維素、或其兩種或更多種之組 合。 10. 如請求項7之醫藥調配物，其中該賦形劑係至少一種共 聚維嗣聚合物。 11·如請求項1之醫藥調配物，其中（昀與邙）之重量比率介於 約10:1至約1: 10之間。 12. 如請求項1之醫藥調配物，其中（a)與（b)之重量比率介於 約1:1至約1:3之間。 13. 如請求項1之醫藥調配物，其中（&)與（1))之重量比率為約 1:1。 14. 如請求項1之醫藥調配物，其中（句與（b)之重量比率為約 1:3 〇 15. 如請求項1或7之醫藥調配物，其另外包括一或多種其他 醫藥上可接受之賦形劑。 16. 如請求項1或7之醫藥調配物，其另外包括潤滑劑。 17. 如請求項1之醫藥調配物，其另外包括硬脂酸、硬脂酸 142453.doc 201019938 鎂、硬脂酸鈣、脂肪、蠟、氫化植物油、葱麻油、甘油 單硬脂酸酯、山瑜酸甘油酯、硬脂基富馬酸納、硬腊酸 鋅、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、中鏈甘油三酯、礦物油、或 其兩種或更多種之組合。 18.如請求項1或7之醫藥調配物，其另外包括稀釋劑、崩解 劑、表面活性劑、助流劑、潤滑劑、或其兩種或更多種 之組合。 19·如請求項1之醫藥調配物，其中在4(rc及75%相對濕度下 儲存至少3個月後非晶型形式之化合物I仍於該固體分子 分散劑内保持穩定。 20·如請求項1或7之醫藥調配物，其在使用具有以乃RpM運 行之攪棒的USP溶解裝置Π進行測試時於45分鐘内可釋 放至少約75%之化合物I，該溶解裝置填充有9〇〇 mL pH 為3.5的溶解介質，該溶解介質由存於〇 〇5%乙酸中之 0.5%月桂基硫酸鈉組成，且維持於37<>c±() 5<>c下。 21. —種治療或改善HCV或Hcv相關病症之一或多種症狀的 方法，其包括向有需要之患者投與包括以下物質之醫藥 調配物的步驟： (a) 化合物I ;及 (b) 至少一種聚合物； 其中（a)及（b)存於固體分子分散劑中。 22. 如請求項21之方法，盆中 宁該醫藥調配物係以每日一次、 每日兩次、或每日三次之方式投與。 23· —種製備包括固體分银_ 散劑中之化合物I及至少一種聚合物 142453.doc 201019938 之醫藥調配物的方法，纟包括下列步驟： ⑷將化合物j或其溶劑合物及至少—種聚合物溶於有機 溶劑中；及 (b)蒸發該有機溶劑以形成非 人开日日虫形式之化合物〗與該聚 合物的分子分散劑。 24. 如請求項23之方法，i中兮、、六初p 共谷解步驟係在約25°C至約 7〇°C之溫度範圍中實施。 25. 如請求項23之方法，其中該蒸發步驟係在約抓至約 80°C之溫度範圍中實施。 26·如請求項23之方法，其中該有機溶劑係乙醇、甲酵、丙 嗣、二氣曱炫•、二氣甲炫《、乙酸乙隨、水、氣仿、甲 苯、或其兩種或更多種之組合。 142453.doc