CN1953964A - 抗耐药性反转录病毒蛋白酶抑制剂 - Google Patents

抗耐药性反转录病毒蛋白酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

提供了抗耐药性和多药耐药性的反转录酶抑制剂。还提供了含这类化合物的药用组合物以及用这类化合物治疗HIV感染的哺乳动物的方法。

Description

抗耐药性反转录病毒蛋白酶抑制剂
[0001]本申请要求保护2004年3月11日提交的美国临时申请第60/552,643号的优先权，其全部内容通过引用结合到本文中。
发明领域
[0002]本文提供了反转录病毒蛋白酶抑制剂，且更详细的说提供了用于抑制反转录病毒蛋白酶的化合物、组合物和方法。也提供了抗耐药性的(resistance-repellent)HIV蛋白酶抑制剂、组合物及其治疗HIV感染，尤其一种或多种耐药性HIV菌株感染的用途。
发明背景
[0003]获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是一种不治之症，其报告病例在过去几年中迅速增长。预计在近些年报告病例仍会持续快速增加。当然，极需要开发药物及疫苗来治疗AIDS。
[0004]1983年首次鉴定了AIDS病毒。其有几种名字和首字母缩拼词的命名。其为第三种已知的T-胸腺依赖性淋巴细胞病毒(HTLV-III)，且能够在免疫系统细胞内复制而破坏深部细胞(profoundcell)。AIDS病毒是一种反转录病毒，在复制期间使用反转录酶。这种特殊的反转录病毒也称为淋巴结病相关病毒(LAV)、AIDS病相关病毒(ARV)，及最近称为人免疫缺陷病毒(HIV)。迄今为止已描述了两个不同的HIV家族，称为HIV-1和HIV-2。下文中使用HIV总体指代HIV病毒。
[0005]特别的，已知HIV对CD4+辅助细胞/诱导T细胞产生深部细胞致病作用，因此严重危害免疫系统。HIV感染也导致神经变性且最终导致被感染个体死亡。
[0006]为适应对反转录病毒特别是HIV有效的药剂的需求，病毒化学疗法已得到发展。理论上有许多其中药剂可显示抗-反转录病毒活性的方法。HIV基因组编码数种病毒特异性酶例如反转录酶(RT)、整合酶和蛋白酶(PR)；病毒特异性调节蛋白例如tat、rev、nef和vif；及许多病毒特异性结构蛋白，及许多病毒特异性结构蛋白例如衣壳、核衣壳、基质和被膜蛋白质。这些蛋白质有很多是病毒必需的，其任何一种或所有的蛋白质与病毒复制有关。但是实践中仅有RT和PR的抑制剂目前有效用于抗病毒疗法。
[0007]已知抑制HIV RT的有核苷类似物(NRTI)，例如3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-二脱氧胞苷(ddC)及2′，3′-二脱氧肌苷(ddl)。也存在HIV-I RT特异性的非核苷抑制剂(NNRTI)，例如奈韦拉平和依法韦仑。
[0008]反转录病毒PR抑制剂(PI)也已经鉴定为一类抗-反转录病毒药物。这种反转录病毒PR将多聚蛋白质前体加工成为病毒结构蛋白和复制酶。此过程对于完整传染性病毒粒子的装配和成熟是必需的。相应的，设计的选择性抑制PR的PI已经成为HIV感染和AIDS治疗中的重要治疗目标。HIV PI设计中使用的策略包括基于底物的、肽模拟物的(peptidomimetic)、基于过渡态的、和基于结构的药物设计(Wlodawer&Erickson，Ann.Rev.Biochem.，62，543-585(1992))。
[0009]使用前体多聚蛋白质的天然切割位点作为起始点(startingpoint)，已经设计出许多种有效的PR的肽抑制剂。这些抑制剂通常为肽底物类似物，其中通过具有四面体几何形状的非水解性的电子等排体(isostere)取代易断的P1-P1′酰胺键(Moore等，Perspect.Drug Dis.Design，1，85(1993)；Tomasselli等，Int.J.Chem.Biotechnology，6(1991)；Huff，J Med Chem.，34，2305(1991)；Norbeck等，Ann.Reports Med.Chem.，26，141(1991)，Meek，J Enzyme Inhibition，6，65(1992))。
[0010]基于过渡态模拟概念设计的HIV-I PI产生了在体外对病毒复制具高度活性的许多种类的肽衍生物(Erickson等，Science；249，527-533(1990)；Kramer等，Science，231，1580-1584(1986)；McQuade等，Science，247，454-456(1990)；Meek等，Nature (London)，343，90-92(1990)；Roberts等，Science，248，358-361(1990))。这些活性药物含有例如作为模拟天冬氨酸蛋白酶催化反应假定过渡态(putative transitionstate)活性部分的非-可水解的二肽电子等排体例如羟基乙烯(McQuade等，supra；Meek等，Nature(London)，343，90-92(1990)；Vacca等，J MedChem.，34，1225-1228(1991))或羟基乙胺(Rich等，J Med.Chem.，33，1285-1288(1990)；Roberts等，Science，248，358-361(1990))。Erickson等基于三维对称的酶活性位点制造了有效的HIV PI(Erickson等，supra)。
[0012]通常，相对短的血浆半衰期、不佳的口服生物利用度及大规模合成技术的困难限制了在治疗AIDS中目前可用的HIV PI的效能(Meek等，(1992)，supra)。虽然这些抑制剂有效的抑制反转录病毒PR功能，但是此抑制剂具有明显缺陷。通常由于其潜在不良药理性质，即口服吸收差、稳定性差及代谢迅速，肽模拟物不适于制成药物(Plattner等，Drug Discovery Technologies，Clark等，eds.，EllishHorwood，Chich酯，England(1990))。另外，由于阻碍了PR的活性部位即与PR的其它部位相比降低了其易接近程度，损害了抑制剂进入并结合到PR活性部位的能力。结合的抑制剂通常水溶性差，而导致显著的制剂和药物转运问题。
[0013]目前有6种FDA批准的PI用于临床-沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、那非那韦、安泼那韦和洛匹那韦。当单独使用或与RT抑制剂联合使用时，PI显著抑制HIV感染个体中的病毒复制。相应的，PI成为“一线”(″first-line″)抗病毒药物用于控制HIV-1(HIV)感染且广泛使用在大多数高效的抗-反转录病毒治疗(HAART)方案中(Boden&Markowitz，Antimicrob.Agents Chemo.，42，2775-2783，(1998))。尽管它们有效，但普遍使用的PI已造成数千遗传上不同的耐药的HIV突变体，其中许多对同类PI交叉耐药(Richman，Adv.Exp.Med.Biol，392，383-395(1996)；Boden&Markowitz(1998)，supra；Shafer等.Ann.Intern.Med.，128，906-911(1998))。
[0014]由于那些最初取得病毒抑制到不可检测水平的良好效果的人中40％-50％治疗失败，HAART对HIV-1感染提供长期有效抗反转录病毒治疗的能力变成一种复杂的问题(Grabar等，AIDS，14，141-149(1999)；Wit等，J Infect.Dis.，179，790-798(1999))。另外，HAART下感染HIV-1的个体首次进行抗病毒治疗中10％-40％病毒持续复制(血浆HIV RNA＞500拷贝/ml)(Gulick等，N.Engl.J.Med.，337，734-739(1997)；Staszewski等，N.Engl.J.Med.，341，1865-1873(1999))，原因可能的是耐药性HIV-1变异体的传导(Wainberg和Friedland)，在先前HIV-1感染患者中获得部分免疫重建。
[0015]耐药的临床表现为药物持续存在下病毒RNA的反弹且降低CD4细胞数目。大多数的临床耐药病例是由于通过PR和RT基因中突变的发生及选择的病毒适应(viral adaptation)。病毒RNA反转录、病毒RNA合成及重组过程中错误可产生突变体病毒(Coffin，Retroviruses，第143-144页，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Plainview(1997))。所有FDA批准的HIV PR抑制剂均出现了造成临床药物耐药的蛋白酶基因内突变。PI耐药性的迅速发展，且耐药性HIV株可传递到新感染的个体导致一种新型传染性多药耐药性AIDS(mdrAIDS)的产生。抵抗大多数或所有目前可用的治疗形式的复杂谱(complex spectrum)的遗传上独特的，传染性新型HIV株产生了多药耐药性AIDS。
[0016]相应的，自治疗学角度来看耐药性HIV株代表特殊的传染特征，且为药物设计及现存传染病的药物治疗提出了新的挑战。为适应蛋白酶抑制剂治疗，已证明HIV蛋白酶单体99个氨基酸中超过45个被置换(Mellors等，International Antiviral News，3，8-13(1995)；Eastman等，J Virol，72，5154-5164(1998)；Kozal等，Nat.Med.，2，753-759(1996))。确信PI选择的特定序列及突变模式具有某些药物特异性及通常有个体差异(patient-specific)，但是高度耐药性的特征为蛋白酶基因中多重突变并造成对所有PI的交叉耐药性。
[0017]解决耐药性这一难题最有可能通过分析HIV感染的动力学说明。在HIV感染个体中每天产生大约1012个病毒粒子。HIV突变率为每基因组即104核苷酸碱基数大约一次。因此在患者中每个复制周期基因组中每个核苷酸突变108次。所有可能的单一位点突变平均在至少0.01％水平上。由于这种原因，在单一疗法中对单突变的野生型无效的药物的效应时间非常短。显然大量潜在突变路径、潜在突变组合及产生种类特异性交叉耐药的危险可造成后续蛋白酶抑制剂含有的与起始治疗称为“一线”治疗的合并用药方案的选择可成为一种不注意选择的非需要耐药途径的危险事业。未用药物的(Drug-na ve)HIV感染个体甚至更具发展为一线治疗耐药性的危险。
[0018]为上面概述的原因，开发的新型抗-HIV-1治疗方法不同于一线药物的设计而存在很大的困难，特别是除关于功效、药理学、安全性及药物作用机制的常规问题外，还要考察选择压力机制(selection pressure mechanisms)。的确，HIV-I可明显发展对任何现存抗-HIV-1疗法的耐药性。特别的，赋予RTIs及PI的特异性和效力的显著特征提供给病毒产生耐药性的对策(Erickson和Burt，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol，36，545-571(1996)；Mitsuya和Erickson，Textbook of AIDS Medicine，第751-780页，Williams and Wilkins，Baltimore(1999))，且似乎非常可能这种耐药性问题将后患无穷。
[0019]尽管对PI的耐药性进行了大量研究，仍然缺乏设计直接靶向耐药HIV的抑制剂的成功策略。反之，努力投入于鉴别对野生型病毒效力增加及药理学半衰期延长的药物方面(如安泼那韦为例)。另一种方法是使用利托那韦作为细胞色素酶的有效抑制剂，开发对其药理学“增强”敏感的PIPI。后一种方法如KALETRA(洛匹那韦/利托那韦组和)为例，其PI的总药物剂量提高，随时间推移可能会导致长时间严重的副作用。PI基于提高血浆半衰期及生物利用度，已经鉴别了数种其它的PI。例如，在Ghosh等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，687-690(1998)和美国专利号5,728,718(Randad等)中描述了结合2，5-二氨基-3，4-二取代的-1，6-二苯基己烷电子等排体的PI，两者的全部内容通过引用结合到本文。在美国专利号5,502,060(Thompson等)、5,703,076(Talley等)及5,475,027(Talley等)中描述了结合羟乙胺电子等排体的HIV PI。
[0020]近来研究揭示了在PI存在下HIV的PR基因中突变赋予耐药性的结构和生物化学机制。一个从对PI耐药的证据形成的重要结论是显示对一线PI交叉耐药的HIV变异体应被看作为唯一的传染性病原体。需要开发新型治疗药物以成功治疗感染这些病毒的患者。需要探索发现药物的新型策略以开发蛋白酶是在传染性疾病病史中最集中研究的分子靶点。
[0021]最近，已出现了抵抗许多结构上不同的实验性及化疗的HIV PI的HIV的新型突变株。这种mdrHIV株通常出现在已经用联用的PI或一系列不同PI治疗过的被感染患者中。报告的感染mdrHIV的患者病例数目正稳步上升。对于这些患者非常不幸的是，可有效用于AIDS化疗和/或HIV控制的选择非常有限，要么就根本无法治疗。
[0022]一种生物化学上适当的策略近来已经用于鉴别新型的具有对mdrHIV广泛基础活性的有效的PI亚类(Gulnik等，(1995)supra；Erickson等，WO 99/67254；Erickson等，WO 99/67417)。
[0023]考虑到上述问题，需要抗耐药性和mdrHIV株的抑制剂。进一步的，需要抗耐药性和多药物耐药性HIV蛋白酶(mdrPR)的抑制剂。又进一步的，需要可预防或降低被感染个体中耐药性和mdrHIV株发生的HIV抑制剂。能够抑制mdrHIV株的抑制剂，及能降低野生型HIV感染中耐药株出现的抑制剂定义为“抗-耐药性”(resistance-repellent)抑制剂。也需要一种可用于设计“抗耐药性”抑制剂的稳健方法(robust methods)。
发明概述
[0024]本文提供了抗mdrPR的抗耐药性抑制剂的化合物，含有此化合物的组合物，及在补救治疗和一线治疗形式中使用其治疗mdrHIV及wtHIV感染的方法。
[0025]在一个实施方案中，本文提供了一种式I的化合物或其药学上可接受的衍生物：
X-A-B-A′-X′    I
其中：
X为5-7元非芳香性单环杂环，其中所述杂环任选与3-7元非芳香性单环杂环稠合或桥连而形成多环体系，其中任何所述杂环体系含有一个或多个选自O、N、S或P的杂原子；其中任何杂环的氮形成部分可任选被R2、R3、R6、R7或O取代，其中任何硫可任选被一个或两个氧原子取代，其中任何P可任选被O、NR2或S中一种或多种取代，且任何所述环体系任选含有选自R2、R3、R5和R6的1-6个取代基；
A为ZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)2NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)2NH和P(O)(V)NH，其中每个Z独立选自NR2、O、S和C(R2)2，且V为OR2或N(R2)2；
B为
其中D选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳烷基和芳烷基，且任选被一种或多种选自烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、卤代-C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6和NHR6的基团取代；
A′为-N(D′)-E′-，其中D′选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基和芳烷基，且任选被烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、卤代-C1-C6烷基、O-烷基或S-烷基取代，且E′为-CO-、-SO-或-SO2-；
X′为
Figure A20058001449100311
或
其中每个R20独立为H或选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，且任选被R2、R3、R5或R6取代；
Z_为O或NR9；
Z″为R、OH或NHR；
D3为NR30、O或S；
D4为单键、CR31R31、NR31、O或S；
R30为氢、OH和NHR；
R31为氢、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基或取代的杂环基，其中取代基选自COOH、OH、NHR32和SH，其中R32为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环基；
R21为R；
或R21和R31与连接它们的氮原子形成3-8元杂环基或杂芳基环，
或R21和Z_，或R21和Z″与连接它们的原子形成5-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，
或R31和Z_，或R31和Z″与连接它们的原子形成6-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，
或R20和Z″与连接它们的原子形成5-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，
或R20、R31或R21与吲哚环的C4原子或C4取代基形成5-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，或
R21为H或选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基，各自任选被一个或多个卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、氨基或单烷基氨基或二烷基氨基、单芳基氨基或二芳基氨基、单环烷基氨基或二环烷基氨基、单杂芳基氨基或二杂芳基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、甲酰氨基(carboxamido)、单烷基甲酰氨基或二烷基甲酰氨基、单芳基甲酰氨基或二芳基甲酰氨基、磺酰氨基、单烷基磺酰氨基或二烷基磺酰氨基、单芳基磺酰氨基或二芳基磺酰氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基亚磺酰基或杂芳基磺酰基取代，或
R21和R31与连接它们的氮原子形成3-8元未取代的或取代的杂环基或杂芳基环，或
R20和R21共同形成5-8元未取代的或取代的杂环基或杂芳基环；且
R31为氢，或选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基，各自任选被一个或多个卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、R32、-COH、-COR32、-CO2H、-COOR32、-CONH2、-CONHR32、-CONR32R32、-OR32 OCOR32、-OCONHR32、OCONR32R32、氰基、硝基、氨基、NHR32、NR32R32、NHCONH2、NHCONHR32、NHCONR32R32、NR32CONH2、NR32CONHR32、SO2NR32R32、SOR32或SO2R32取代；
其中每个R32独立为烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基及杂芳基；
其中X′任选被一个或多个取代基取代，各自独立选自下列(a)-(h)：
(a)OR3、OR6、OR7、OR2；
(b)R3、R5、R6取代的烷基；
(c)C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基及杂环基，这些基团可任选被一个或多个选自R5的取代基取代，
(d)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4和R6的基团取代，
(e)R2、R3、R5或R6取代的C3-C7环烷基，
(f)CO2H或R7，
(g)NR8R8、NR7R8、NR7R7，及
(h)SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，且n为1或2；
R为H或烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基；任选被卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、氨基或单烷基氨基或二烷基氨基、单芳基氨基或二芳基氨基、单环烷基氨基或二环烷基氨基、单杂芳基氨基或二杂芳基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、甲酰氨基、单烷基甲酰氨基或二烷基甲酰氨基、单芳基甲酰氨基或二芳基甲酰氨基、磺酰氨基、单烷基磺酰氨基或二烷基磺酰氨基、单芳基磺酰氨基或二芳基磺酰氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基亚磺酰基或杂芳基磺酰基取代；
R2为H或C1-C6烷基；任选被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基取代；这些基团可任选被一个或多个选自卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2，＝NR、＝NNRC(O)N(R)2，＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)的取代基取代，
或R2为C1-C6烷基；被芳基或杂芳基取代；这些基团可任选被一个或多个选自卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR的取代基取代，
或R2为C1-C6烷基；任选被卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2，＝NR、＝NNRC(O)N(R)2，＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)取代；
R3为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基或杂环基；这些基团可任选被一个或多个选自卤素、OR2、R2OH、R2-卤素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、SOnN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2，＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2或＝NNR2S(O)n(R2)的取代基取代；
R4为卤素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-卤素、R3-卤素、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2及OPOn(R8)2；
R5为OR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-卤素、R3-卤素、CN、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、卤素、NO2、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)2、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)2、＝NNR8C(O)nR8、＝NNR8S(O)nN(R8)2或＝NNR8S(O)n(R8)及R3；
R6为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、卤素、OR2、R2OH、R2-卤素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2的基团取代；
R7为C(O)nR8、C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8及S(O)nN(R8)2；
R8为R2、R3或R6；
R9为烷基，任选被R3、R5、R6取代；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基及杂环基，其可任选被一个或多个选自-OR2、芳基或杂芳基取代，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4及R6的基团取代；C3-C7环烷基，任选被R2、R3、R5、R6取代；CO2H或R7；NR3R3、NR6R6、NR7R7、NR3R6、NR6R7、NR3R7、NR2R3、NR2R6、NR2R7、NR2R2；SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；且n为1或2；SOnN(R2)2、SOnN(R3)2、SOnN(R6)2、SOnN(R7)2、SOnNR2R3、SOnNR2R6、SOnNR2R7、SOnNR3R6、SOnNR3R7、SOnNR6R7；S(O)mR2、S(O)mR3、S(O)mR6，且m为O、1或2；及
n各自独立为1或2。
[0026]也提供了一种本文所述的化合物，与野生型的或耐药突变体形式的HIV-I蛋白酶结合形成复合物。在另一个方面提供了一个抑制用所述抑制剂处理的受试者体内反转录病毒蛋白酶抑制剂代谢性降解的方法，包括给予受试者降解-抑制量的本文所述化合物。在上述方法的另一个方面中，大体同时给予此化合物与所述抑制剂。在上述方法的一个变化中给予所述抑制剂前给予此化合物。
[0027]进一步提供了含有本文所述化合物，连同药学上可接受载体例如添加剂、赋形剂或稀释剂的药用组合物。此组合物可进一步含有另外的HIV蛋白酶抑制剂和/或HIV反转录酶抑制剂。
[0028]也提供了一种通过给予患者如文中所述化合物或药用组合物治疗感染HIV患者的方法。
发明详述
A.定义
[0029]本发明提供‘抗耐药性’反转录病毒蛋白酶抑制剂。‘抗耐药性’蛋白酶抑制剂(“PI”)是一种在相关的广谱但不全同的反转录病毒蛋白酶上保持抑制活性或效力的化合物。抗耐药性PI的实例包括但不限于得自任何分化单位(clade)B病毒的抑制野生型HIV-I蛋白酶的PI及1)来自一种或多种不同反转录病毒的野生型反转录病毒蛋白酶例如HFV-2蛋白酶；或2)在残基30、82及84上带有单一活性位点突变的突变体HIV-1蛋白酶；或3)在残基47、48及50上带有单一活性位点突变的突变体HIV-1蛋白酶；或4)在残基47和48、47和50或48和50上带有双重位点突变的突变体HIV-1蛋白酶；或6)在残基48和82、48和90或82和90上带有双重活性位点突变的突变体HIV-1蛋白酶；或7)在残基32、47、48、50、82、84或90任何组合上带有3个或更多活性位点突变体的突变体HIV-1蛋白酶。
[0030]术语“药学上有效量”指以单一疗法或与其他药物联用治疗患者病毒感染例如HIV感染的有效量。本文所用术语“治疗”指减轻患者特定疾病的症状或改善与特定疾病相关的可确定测量结果。术语“预防上有效量”指预防患者的病毒感染例如HIV感染的有效量。本文所用术语“患者”指哺乳动物包括人。
[0031]本文所用化合物的药学上可接受衍生物包括盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、溶剂化物、水合物、互变异构体或其前体药物。本领域技术人员使用已知的这种衍生化方法可轻易制备这种衍生物。生产的此化合物可给予动物或人而没有明显毒性且具药用活性或为前体药物。药学上可接受的盐包括但不限于胺盐例如但不限于N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、铵、二乙醇胺及其他羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑、二乙胺及其它烷基胺，哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷；碱金属盐例如但不限于锂、钾和钠盐；碱土金属盐例如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐例如但不限于锌盐；及其它金属盐例如但不限于磷酸二氢钠和磷酸氢二钠(disodium phosphate)；且也包括但不限于硝酸盐、硼酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐，无机酸盐例如但不限于盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物和硫酸盐类；及有机酸盐例如但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、草酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和延胡索酸盐。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团、酸、亚磺酸及硼酸的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基和杂环基酯。药学上可接受的烯醇醚包括但不限于式C＝C(OR)的衍生物，其中R为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学上可接受的烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学上可接受的溶剂化物和水合物为化合物与一种或多种溶剂分子或水分子，或1∶约100，或1∶约10，或1∶约2、3或4个溶剂分子或水分子的复合物。
[0032]本文所用前体药物是指体内给药后通过一个或多个步骤或过程或其它方法代谢化合物而转化为生物学上、药学上或治疗上活化形式化合物。为生产前体药物，修饰药学上活性化合物使活性化合物通过代谢过程再生。可设计前体药物以改变药物的代谢稳定性或运输特征，掩盖副作用或毒性，改善药物味道或改变药物其它特征或性质。由于具有体内药效动力学过程和药物代谢知识，本领域技术人员一旦知道药学上活性化合物就可设计此化合物的前体药物(参见例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A BiochemicalApproach，Oxford University Press，New York，第388-392页)。本文所用前体药物包括膦酸盐。
[0033]本申请中也包括一个或多个此化合物的各种多晶型物。本申请公开的结晶化合物可具有单一多晶型或可具有复合多晶型，且本申请意图包括化合物的这些多晶型物。同样注意到单一多晶型物中，此多晶型物可改变或互换成一个或多个不同多晶型物，且本申请包括这种多晶型物或多晶型物混合物。
[0034]理解到本文提供的化合物可含有手性中心。这种手性中心可为(R)构型或(S)构型或其混合物。因此本文提供的化合物可为对映体上纯净，或为立体异构的或非对映异构的混合物。至于氨基酸残基，这种残基可为L-型或D-型。天然存在氨基酸残基构型通常为L。如果不特指则此残基为L型。本文所用术语“氨基酸”指消旋的α-氨基酸，或D-或L-dVal，等)称为氨基酸的D异构体。在指明的氨基酸前指示的“dl”(例如dlPip)指氢基酸的L-异构体和D-异构体的混合物。理解到在体内本文提供化合物的手性中心可进行差向异构作用。如此本领域技术人员将认识到由于化合物在体内的差向异构作用给予化合物(R)构型相当于给予此化合物(S)构型。
[0035]也理解本文提供化合物可具互变异构形式。所有这种互变异构形式均包括在本公开的范围内。例如其中烯胺的氨基具有氢取代基的3-烯胺-2-羟基吲哚具有3-亚氨基-2-羟基吲哚的互变异构形式。
[0036]术语“烷基”，单独或与任何其它术语联用指直链或支链的饱和脂肪族烃基团，含有指定数目的碳原子或未指定数目，在一个实施方案中1-约15(即(C1-15)烷基)，在另一个实施方案中1-约10个碳原子(即(C1-10)烷基)，在另一个实施方案中1-约6个碳原子(即(C1-6)烷基)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基等。
[0037]术语“烯基”，单独或与任何其它术语联用指直链或支链的单不饱和或多不饱和脂肪族烃基团，含有指定数目的碳原子或未指定数目，在一个实施方案中2-约10个碳原子(即(C2-10)烯基)，在另一个实施方案中2-约6个碳原子(即(C2-6)烯基)。烯基的实例包括但不限于乙烯基、E-丙烯基和Z-丙烯基、异丙烯基、E-丁烯基和Z-丁烯基、E-异丁烯基和Z-异丁烯基、E-戊烯基和Z-戊烯基、E-己烯基和Z-己烯基、E，E-己二烯基、E，Z-己二烯基、Z，E-己二烯基和Z，Z-己二烯基等。
[0038]术语“炔基”，单独或与任何其它术语联用指直链或支链的具有一个或多个三键的脂肪族烃基团，含有指定数目的碳原子或未指定数目，在一个实施方案中2-约10个碳原子。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基等。
[0039]术语“烷氧基”指烷基醚基团，其中术语“烷基”如前面所述定义。适当的烷基醚实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
碳环芳香基(如苯基或萘基)含有指定的碳原子数目，在一个实施方案中6-15个碳原子(即(C6-15)芳基)，及在另一个实施方案中6-10个碳原子(即(C6-10)芳基)，任选被选自烷基、烷氧基(例如甲氧基)、硝基、卤素(例如氯)、氨基、羧酸酯及羟基的取代基取代。芳基的实例包括但不限于苯基、对甲苯基、4-羟基苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、茚满基、甘葡环烃基、芴基、蒽基等。
[0041]术语“芳烷基”，单独或联用指如前面所述定义的烷基，其中一个氢原子为苯基、苄基、2-苯基乙基等。
[0042]术语“芳烷基氧基羰基”，单独或联用指通式-C(O)-O-芳烷基的基团，其中术语“芳烷基”具有前面所述含义。一个芳烷基氧基羰基的实例为苄基氧基羰基。
[0043]术语“芳氧基”，单独或联用指通式芳基-O-的基团，其中术语“芳基”具有前面所述含义。
[0044]术语“烷酰基”，单独或联用指得自烷烃羧酸的酰基，其实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等。
[0045]术语“芳氧基烷酰基”指通式芳基-O-烷酰基的酰基，其中芳基和烷酰基具有前面所述含义。
[0046]术语“芳烷酰基”指得自芳基取代的烷烃羧酸的酰基，例如苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基、4-氨基氢化肉桂酰基、4-苯基丁酰基、(1-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基、4-氨基氢化肉桂酰基、4-甲氧基氢化肉桂酰基等。
[0047]术语“芳酰基”指得自芳香族羧酸的酰基。这种基团的实例包括芳香族羧酸、任选取代的苯甲酸或萘甲酸例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苄基氧基羰基)苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲酰基、6-(苄基氧基羰基)-2-萘甲酰基、3-苄基氧基-2-萘甲酰基、3-羟基-2-萘甲酰基、3-(苄基氧基甲酰胺基)-2-萘甲酰基等。
[0048]术语“氨基羰基”，单独或联用指得自氨基取代的羧酸的氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，其中取代基选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等。
[0049]术语“氨基烷酰基”指得自氨基取代的烷烃羧酸的酰基，其中氨基基团可为含有选自氢、环烷基、环烷基烷基等的取代基的伯氨、仲氨或叔氨，其实例包括N，N-二甲基氨基乙酰基和N-苄基氨基乙酰基。
[0050]术语“碳环”指非芳香性稳定的3元-8元饱和、单不饱和或多不饱和的碳环。此碳环可连接到任何内环碳原子形成稳定结构。在一个实施方案中碳环具有5-7个碳原子。
[0051]术语“环烷基”，单独或联用指含有约3-约8个碳原子的烷基且为环状。这种环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0052]术语“环烷基烷基”指如前面所定义的烷基，其被含有约3-约8个碳原子，在一个实施方案中约3-约6个碳原子的环烷基取代。
[0053]术语“环烷基羰基”指得自单环的或桥连的环烷族羧酸的酰基，例如环丙烷羰基、环己烷羰基、金刚烷羰基等，或得自与苯稠合的任选被例如烷酰基氨基取代的单环环烷族羧酸，例如1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基、2-乙酰胺基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基。
[0054]术语“环烷基烷氧基羰基”指通式为环烷基烷基-O-COOH的得自环烷基烷氧基甲酸的酰基，其中环烷基烷基具有前面所述含义。
[0055]术语“杂环基”或“杂环”指稳定的3-7元单环杂环或8-11元双环杂环，其为饱和的或部分不饱和的且如为单环可任选与苯稠合(benzofused)的及在一个或多个碳原子上任选被卤素、烷基、烷氧基、氧代等取代的，和/或在二级氮原子(即-NH-)上被烷基、芳烷氧基羰基、烷酰基、苯基或苯基烷基取代的，或在三级氮原子(即+N-)上通过氧桥取代且经碳原子连结。每个杂环组成为一个或多个碳原子且有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子。本文所用术语“氮和硫杂原子”包括可连接在任何内环碳或杂原子的任何氧化的基团，从而产生稳定的结构。杂环包括5-7元单环杂环及8-10元双环杂环。这种基团的实例包括咪唑啉基(imidazolinoyl)、咪唑烷基、吲唑啉基(indazolinolyl)、全氢哒嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑啉基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、硫吗啉基砜、氧哌啶基、氧吡咯烷基、氧氮杂_基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氧杂环戊二烯基(dioxolyl)、二氧杂环己二烯基(dioxinyl)、苯并二氧杂环戊二烯基(benzodioxolyl)、二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)、四氢噻吩基、环丁砜基、二_烷基、二氧戊环基(dioxolanyl)、四氢呋喃并二氢呋喃基、四氢吡喃并二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃并呋喃基、四氢吡喃并呋喃基。
[0056]术语“杂芳基”指稳定的5-6元单环或8-11元二环芳香族杂环，其中杂环如前面所述定义。这种基团的实例包括咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、哒嗪基(pvridazyl)、吡啶基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、喹喔啉基(quinoxolyl)、吡喃基、嘧啶基、吡喃基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、苯并呋喃基、硫吗啉基砜、_唑基、苯并_唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、氧哌啶基、氧吡咯烷基、氧氮杂_基、氮杂_基、异_唑基、异噻唑基、呋咱基、噻唑基、噻二唑基、氧杂硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)。
[0057]术语“杂环基烷酰基”指得自杂环基取代的烷烃羧酸的酰基，其中杂环基具有前面所述含义。
[0058]术语“杂环基氧基羰基”指得自杂环基-O-COOH的酰基，其中杂环基如前面所述定义。
[0059]术语“杂环基烷氧基羰基”指得自杂环基取代的烷烃-O-COOH的酰基，其中杂环基具有前面所述含义。
[0060]术语“杂芳基氧基羰基”指得自杂芳基-O-COOH表示的羧酸的酰基，其中杂芳基具有前面所述含义。
[0061]术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0062]术语“卤代烷基”指其中一个或多个氢被卤素置换的烷基。卤代烷基也包括全卤代烷基或部分卤代烷基，包括例如卤素-C1-C6烷基。卤代烷基的非排他性实例包括-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3等。
[0063]“硫代烷基”指具有至少一个硫原子的烷基，其中烷基具有前面所述含义。硫代烷基的一个实例为CH3SCH3。各自来说。除非清楚指出相反意义，本文所用术语“-SO2-”和“-S(O)2-”指砜或砜衍生物(即两个所附基团都连接到S)，并不指亚磺酸酯。
[0064]术语“取代的”，无论其前面是否有术语“任选”，及本发明通式中含有的取代，指用特定取代基的基团置换给定结构中的一个或多个氢。取代基的实例包括但不限于醛、脂肪族的(C1-10)烷基、(C1-10)亚烷基、氨基、酰胺、芳基、双环烷基、羧基、羰基、酯基、卤素、氧代、羟基、硝基等。同样，各个取代基可进一步被取代。如果给定结构中超过一个位置被多于一个选自特定基团的取代基取代，在每个位置上的取代基可相同或不同(例如-N(R2)(R2))。通常，如果结构可任选被取代，则包括0-3个取代基，也包括0-1个取代基。在一个实施方案中，取代基增强允许哺乳动物细胞或无限增殖化哺乳动物细胞系中蛋白酶抑制活性或者细胞内抗病毒活性，或与未取代化合物相比通过提高溶解度或增强药物代谢动力学或药效学的指标增强递送能力。本发明考虑的仅是形成稳定化合物的那些取代基的组合与变化。本文所用术语“稳定的”指化合物具有的稳定性使其足以通过本领域已知方法制备且给于哺乳动物。通常，在等于或低于40℃温度下，无湿气或其它化学反应条件，这种化合物至少一周内是稳定的。
[0065]本文公开化合物的任何含有碱性氮基团的季铵化作用也在本公开范围内。可用本领域普通技术人员已知的任何试剂使碱性氮季铵化，所述试剂包括例如低级烷基卤例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯类包括二甲基硫酸酯、二乙基硫酸酯、二丁基硫酸酯和二戊基硫酸酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；及芳烷基卤化物包括苄基和苯乙基溴化物。通过这种季铵化作用可获得水溶性或油溶性或可分散的产物。
B.化合物
R21、R31和R20中多个是疏水基团。
[0067]在另一个实施方案中，化合物中X为
Y为O、NH或S；
Z为O、NH或S；且
其中任何环碳任选被R2、R3、R5或R6取代。
[0068]在另一个实施方案中，化合物中Y和Z均为O。
[0069]在另一个实施方案中，化合物中X为未取代的且具有结构：
Figure A20058001449100441
其中任何环碳任选被R2、R3、R5或R6取代。
[0070]在另一个实施方案中，化合物中X为
Figure A20058001449100442
其中
G为C、O、NR2或S；
n为1或2；且
其中任何环碳任选被R2、R3、R5或R6取代。
[0071]在又一个实施方案中，化合物中X为
Figure A20058001449100443
其中J各自独立为CH2或O，且
其中任何环碳任选被R2、R3、R5或R6取代。
[0072]在另一个实施方案中，化合物中X为
其中任何环碳任选被R2、R3、R5或R6取代。
[0073]在另一个实施方案中，化合物中X为
Figure A20058001449100452
其中L各自独立为H、低级烷基、氧代，或L与M形成碳环或杂环；
M各自独立为H、OH、氯、氟，或M与Q形成碳环或杂环；
Q为H、OH、氨基、低级烷基、烷基氨基、烷氧基、卤素，或与T共同形成3-7元碳环或杂环；
W各自独立为H、OH、低级烷基、卤素或螺环丙基；且
T为H或F，或T与W共同形成碳环或杂环。
[0074]在另一个实施方案中，化合物中X为四氢呋喃并二氢呋喃基、四氢呋喃并四氢呋喃基、四氢吡喃并四氢呋喃基或四氢吡喃并二氢呋喃基。
[0075]在另一个实施方案中，化合物中X为
Figure A20058001449100461
或
其中A2、B2和C’各自独立为O、NR2或S；
n各自独立为1或2；且
其中任何环碳任选被R2、R3、R5或R6取代。
[0076]在另一个实施方案中，化合物中X为
Figure A20058001449100463
其中
A3为H、F或烷氧基；
B3为F、烷氧基、低级烷基、或A3和B3可形成一种3-7元杂环；
Z′为O、NR2或S；
n为1、2或3；且
其中任何环碳任选被R2、R3、R5或R6取代。
[0077]在一种变化中，化合物中A为ZCZNH。在另一种变化中，化合物中A为OCONH。
[0078]在一种变化中，化合物中D选自芳烷基和杂芳烷基，且任选被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、卤代-C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6的基团取代。在另一种变化中，化合物中D为未取代的芳烷基或未取代的杂芳烷基。在另一种变化中，化合物中D为未取代的芳烷基。在又一种变化中，化合物中D为苄基。
[0079]在本发明的一种变化中，化合物中D′为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，且任选被烷基、卤素、CF3或卤代-C1-C6烷基取代。在另一种变化中，化合物中D′为未取代的烷基、环烷基或芳烷基。在另一种变化中，化合物中D′为未取代的烷基。在又一种变化中，化合物中D′为异丁基。
[0080]在一种变化中，化合物中E′为-SO-或-SO2-。
[0081]在另一种变化中，化合物中X′具有通式：
Figure A20058001449100471
[0082]在另一种变化中，化合物中X′具有通式：
Figure A20058001449100472
[0083]在另一种变化中，化合物中D3为NR30。在又一种变化中，化合物中D3为NH。
[0084]在又一种变化中，化合物中R20为H、烷基、烯基或炔基。在另一种变化中，化合物中R20为H或烷基。在又一种变化中，化合物中R20为H或甲基。
[0085]在另一种变化中，化合物中D4为NR31、O或S。同样，在另一种变化中，化合物中D4为NR31。
[0086]在又一种变化中，化合物中R31为H或烷基。在又一种变化中，化合物中R31为H、甲基或正丙基。
[0087]在一种变化中，化合物中R21为氢，或选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-R10-U-R31；其中R10为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基及亚杂芳基；
U为NR35、O或S；
R31为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且
R35为烷基，任选被R3、R5、R6取代；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基及杂环基，其可任选被一个或多个选自-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2或NR2C(O)R2、R5及R7的取代基取代；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4及R6的基团取代；C3-C7环烷基，任选被R2、R3、R5、R6取代；CO2H或R7；NR3R3、NR6R6、NR7R7、NR3R6、NR6R7、NR3R7、NR2R3、NR2R6、NR2R7、NR2R2；SOnN(R2)2、SOnN(R3)2、SOnN(R6)2、SOnN(R7)2、SOnNR2R3、SOnNR2R6、SOnNR2R7、SOnNR3R6、SOnNR3R7、SOnNR6R7；S(O)mR2、S(O)mR3、S(O)mR6，条件是R2不为H，且m为0、1或2；
其中R21任选被一个或多个各自独立选自R2、R3、R4、R5和R6的取代基取代。
[0088]在本发明的一个变化中，化合物中R21为氢，或选自烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基。在另一个变化中，化合物中R21为烷基。在又一个变化中，化合物中R21为甲基、乙基、正丙基、异丁基或新戊基。
[0089]本文也提供了一种与野生型的或耐药突变体形式的HIV-I蛋白酶结合形成复合物的化合物。
[0090]本发明也提供了单一立体异构体或立体异构体混合物形式的选自下列的化合物及其药学上可接受的盐：
[1]{1-苄基-3-[(3-二甲基氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[2](1-苄基-3-{[3-(1-二甲基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[3][1-苄基-3-({3-[(乙基-甲基-氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[4][1-苄基-3-({3-[1-(乙基-甲基-氨基)-亚乙基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[5][1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{3-[(甲基-丙基-氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[6][1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{3-[1-(甲基-丙基-氨基)-亚乙基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[7]{1-苄基-3-[(3-二乙基氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[8](1-苄基-3-{[3-(1-二乙基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[9]{1-苄基-3-[(3-二丙基氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[10](1-苄基-3-{[3-(1-二丙基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[11]{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-氧代-3-哌啶-1-基亚甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[12](1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[2-氧代-3-(1-哌啶-1-基-亚乙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[13]{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-氧代-3-哌嗪-1-基亚甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[14]{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(3-吗啉-4-基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[15]{3-[(3-氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[16](3-{[3-(1-氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[17]{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(3-甲基氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[18](1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(1-甲基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[19]{1-苄基-3-[(3-乙基氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[20](1-苄基-3-{[3-(1-乙基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[21][1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{2-氧代-3-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-亚甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[22][1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{2-氧代-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-亚乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[23][1-苄基-2-羟基-3-({3-[(2-羟基-乙基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[24][1-苄基-2-羟基-3-({3-[1-(2-羟基-乙基氨基)-亚乙基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[25][1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[26][1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{3-[1-(2-甲氧基-乙基氨基)-亚乙基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[27][1-苄基-3-({3-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[28][1-苄基-3-({3-[1-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-亚乙基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[29](1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(异丙基氨基-亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[30](1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(1-异丙基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[31]{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-氧代-3-丙基氨基亚甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[32](1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[2-氧代-3-(1-丙基氨基-亚乙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[33]{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-氧代-3-吡咯烷-2-亚基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[34]{1-苄基-3-[(3-丁基氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[35](1-苄基-3-{[3-(1-丁基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[36](1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(异丁基氨基-亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[37](1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(1-异丁基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[38](1-苄基-3-{[3-(叔丁基氨基-亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃开[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[39](1-苄基-3-{[3-(1-叔丁基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[40][1-苄基-3-({3-[(2，2-二甲基-丙基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[41][1-苄基-3-({3-[1-(2，2-二甲基-丙基氨基)-亚乙基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[42][1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{3-[(2-甲基-丁基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[43][1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{3-[(3-甲基-丁基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[44][1-苄基-3-({3-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[45][1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{3-[(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[46]{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-氧代-3-苯基氨基亚甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[47](1-苄基-3-{[3-(苄基氨基-亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[48](1-苄基-3-{[3-(1-苄基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[49][1-苄基-3-({3-[(环己基甲基-氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[50]{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-氧代-3-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[51](1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[2-氧代-3-(苯乙基氨基-亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[52][1-苄基-3-({3-[(2-环己-1-烯基-乙基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[53][1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{2-氧代-3-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-亚甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[54][1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{2-氧代-3-[(2-苯基-丙基氨基)-亚甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[55][1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{2-氧代-3-[(4-苯基-丁基氨基)-亚甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
[56]{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(3-壬基氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；及
[57](1-苄基-2-羟基-3-{[3-(1-羟基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯。
[0091]本发明也提供了药学上可接受的盐、生物可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯、溶剂化物、水合物或其前体药物形式的化合物。此生物可水解的酯可为羧酸酯、磷酸酯，或者裂解后提供生物活性物质的任何酯。也提供了作为立体异构体的混合物或单一异构体存在的上述化合物。如本文所示，单一异构体可为单一的非对映异构体或单一的对映异构体。除非详细说明特定的立体化学，通过其名称或图中代表的所述化合物包括所有可能的立体异构体(例如取决于化合物中手性中心数目的对映异构体或非对映异构体)，并不取决于此化合物是否作为单个异构体或异构体混合物存在。进一步的，除非另有详细说明，通过其名称或图中代表的所述化合物包括所有可能的共振形式及其互变异构体。
[0092]本发明也提供了一种包含作为活性成分的上述化合物中任何一种的药用组合物。在另一个变化中，此组合物为适于口服的固体制剂。在一个变化中，此药用组合物为片剂。在另一个变化中，此组合物为适于口服的液体制剂。在又一个变化中，此组合物为适于胃肠外给药的液体制剂。
[0093]在一个实施方案中，此药用组合物包含上述实施方案及变化的任何化合物，其中组合物适于给药的途径选自口服、胃肠外给药、腹膜内给药、静脉内给药、动脉内给药、经皮给药、舌下给药、肌内给药、直肠给药、经口含化、鼻内给药、以脂质体给药、经吸入给药、阴道给药、眼内给药、局部给药、皮下给药、脂肪内给药、关节内给药及鞘内给药。
[0094]本发明也提供了一种含有本文提供的化合物和药学上可接受添加剂、赋形剂或稀释剂的药用组合物。
[0095]在一个实施方案中，本发明提供了一种含有本文提供的化合物和另一种抗反转录病毒药物的药用组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了一种含有本文提供的化合物和第二种HIV抑制剂的药用组合物。
[0096]在另一个实施方案中，本发明提供了一种含有本文提供的化合物和另外的HIV蛋白酶抑制剂的药用组合物。也提供了一种含有本文提供的化合物和HIV反转录酶抑制剂的药用组合物。进一步的，本发明也提供了一种治疗感染HIV患者的方法，包括给于所述患者本文提供的化合物。
[0097]在又一个实施方案中，本发明提供了一种治疗感染了HIV的患者的方法，包括给于所述患者本文提供的组合物。也提供了一种治疗感染了多药耐药HIV的患者的方法。另外，本发明也提供了一种抑制HIV蛋白酶的方法，包括HIV蛋白酶与本文提供的化合物接触。本发明也提供了一种抑制HIV蛋白酶的方法，包括HIV蛋白酶与本文提供的组合物接触。
[0098]在另一个实施方案中，本发明提供了组合治疗的方法，包括给予本文提供的化合物或组合物和细胞色素P450抑制剂。
C.化合物的制备
[0099]根据Hale等在美国专利号6,319,946中发表的合成方法可容易的制备本发明化合物，其全部内容通过引用结合到本文中。这些方法对于本领域技术人员是显而易见的。
[00100]可遵照下列方案合成本化合物，其中X取代基可以变化。在此方案中P为标准胺保护基例如Boc或Cbz。胺与如前面所述的环氧化物反应(J.Med.Chem.36，288-291(93))。所得氨基醇与活化磺酸衍生物反应，其中X为离去基团例如卤素、活性醇或磺酸酯。然后自3清除保护基团且所得氨基醇4与活性氧基羰基衍生物5(其中Y为离去基团例如卤素或活化醇)反应得到目标化合物6。化合物5自相应醇通过与酸性氯或活性酯在标准条件下反应生成化合物5且分离或不分离(in situ)使用。
Figure A20058001449100571
[00101]双保护的氨基环氧化物例如(N，N-二苄基)也可用作叠氮基最终还原为胺。在某些实例中活性磺酰基衍生物可与胺反应且所得磺酰胺在碱性条件下与环氧化物反应。
[0100]如果探讨X′变化可使用第二种代表性合成。此时不是被磺酰化，而是通过除去P时不被除去的基团可对氨基醇2进行N-保护，例如P是Boc及P′是苯甲氧甲酰基。然后双保护的7脱保护得到8，如上述反应得到9。接着9脱保护可经如前面所述类似的活化磺酰基衍生物导入各种X′基团。
Figure A20058001449100581
[0101]下列显示带有第3个稠合环的X合成的实例。McElvain等.JACS 77，5601(1955)已经描述了这种烯族三环体系。使用标准条件跨双键的水反马氏加成可提供目标醇。值得注意这些作者表示此未取代三环体系具罕见的耐酸性，其可利于延长我们目标化合物的活性。
Figure A20058001449100582
[0102]如Padias等.J.O.C.52，5305(1987)所述类似方式进行双环[2.2.0]体系的合成同系类似物。R可为H或随后可在标准条件下去除的保护基例如苄基。质子酸(例如甲苯磺酸)或路易斯酸(例如三氟甲磺酸钪)可用来浓缩。
Figure A20058001449100591
[0103]此处描述了含有磷的代表性双环化合物的合成。Arnold等在Ang.Chem 70，539(1958)中和Dankiewicz等JACS 101，7712(1979)中描述了类似的化学作用。目标中R基为H或随后可在标准条件下去除的保护基例如苄基。
Figure A20058001449100592
D.药用组合物
[0104]本发明还精心设计了口服或非口服给药形式的组合物，例如颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂、混旋剂或溶液剂，通过将这些有效组分与药学可接受载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等分别或同时混合而给药。
[0105]本发明化合物可有效治疗HIV感染个体并有预防作用。本发明可有效治疗其存在由蛋白酶介导或依赖于蛋白酶的病毒感染的哺乳动物。用本发明的化合物可治疗或预防的疾病，尤其是HIV和其它致病反转录病毒相关病症包括AIDS、AIDS相关综合征(ARC)、进行性全身淋巴腺病(POL)、以及由反转录病毒引起的慢性中枢神经系统疾病，例如HIV介导的痴呆和多发性硬化症。
[0106]作为口服固体制剂，本发明化合物的形式可为散剂、颗粒剂、片剂、丸剂和胶囊剂。在这些情况下，本发明化合物可与至少一种添加剂混合，例如蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露糖、麦芽糖、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸盐、壳多糖、壳聚糖、果胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯。这些制剂通常情况下可含有润滑剂如硬脂酸镁、防腐剂如对羟基苯甲酸酯或山梨酸、生育酚或半胱氨酸、崩解剂、粘合剂、增稠剂、缓冲剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。片剂和丸剂可进一步包肠溶衣。
[0107]本文所用的“非口服”包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射或滴注。注射剂，如无菌注射水混悬液或油混悬液可通过相关领域程序使用合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂制备。无菌注射剂可以是溶液或混悬液，其用无毒非口服给药稀释剂如水溶液或用无菌注射用溶剂制备。合适的载体或可接受的溶剂的实例包括水、林格氏液和等渗生理盐水。此外，无菌非挥发性油通常可用作溶剂或悬浮剂。非挥发性油和脂肪酸可于这一目的，包括天然或合成或半合成脂肪酸油或脂肪酸，以及天然或合成单、二或三甘油酸酯。
[0108]本发明药用组合物可制备成鼻喷雾剂或吸入剂，并可制备成含盐、苯甲醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物或增溶剂或分散剂的溶液。
[0109]可通过混合药物与适当载体例如可可脂和聚乙二醇制备直肠栓剂，载体在室温为固态，在肠管温度下为液态且融化而释放药物。
[0110]用于口服的液体制剂的实例包括药学上可接受的乳剂、糖浆剂、酏剂、混悬液和溶液，其可含有无活性的稀释剂例如水。
[0111]本发明药用组合物可易于用合适的软膏制备成局部给药制剂，软膏含有一种或多种悬浮于或溶解于载体中的本发明化合物，载体包括矿物油、液体石蜡、白软石蜡、丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。此外，局部制剂可制备为含悬浮于或溶解于载体中的活性化合物的洗剂或乳膏。合适的载体包括矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷基酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
[0112]本发明化合物的剂量取决于年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药间隔、给药途径、排泄率、联用药物和待治疗的病症或疾病，同时还要考虑其它必要因素。一般来说，剂量水平在约10μg每天至约10,000mg每天，优选在约10mg每天至约5,000mg每天，还优选约100mg每天至约1,000mg每天的化合物可有效治疗病毒感染包括HIV感染。通常，本发明药用组合物每天给药约1-5次，或连续输注。这类给药可用作慢性或急性治疗。
[0113]与载体材料结合生成单一剂量形式的活性成分的量随待治疗宿主和特定给药模式而变化。一种典型的制剂含有约5％-约95％的活性化合物(w/w)。优选的，这种制剂含有约20％-约80％的活性化合物。
[0114]这些剂量范围可通过把日剂量分成必需的单位加以调整，如上所述这种剂量取决于待治疗疾病、该疾病病症、待治疗患者年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药间隔、给药途径、排泄率及药物联用，同时考虑其它因素。例如，典型的制剂含有约.05％至约95％的活性化合物(w/w)。优选的这类制剂含约10％至约80％活性化合物。本发明组合物的所需单位剂量每天一次或多次给药。
[0115]相应的，本发明一个优选的实施方案也考量包含一种或多种本化合物结合一种或多种其它HIV蛋白酶抑制剂、反转录酶抑制剂或非核苷反转录酶抑制剂的组合物和制剂。
[0116]本发明化合物可以单独给予或与其它干扰HIV复制周期的药物联合给予未感染或感染HIV的患者，以提高这些化合物的治疗效果。因此，本发明还涉及包含本发明化合物以及另一种抗反转录病毒化合物的组合物作为联合制剂，以同时、单独或按顺序使用用于治疗反转录病毒感染，尤其是治疗多药耐药反转录病毒的感染。因此来对抗或治疗HIV感染，或HIV感染相关感染或疾病，例如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或其相关综合症(ARC)，本发明化合物可与其它药物联合给药，如结合抑制剂如葡聚糖硫酸酯、舒拉明、聚阴离子、可溶的CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制剂如T20、T1249、5-螺旋、D-肽ADS-Ji；共受体结合抑制剂如AMD 3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779；SHC-C(SCH351125λSHC-D、PRO-140RT抑制剂如膦甲酸和前药；核苷RTIs如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韦、FTC、DAPD、dOTC、DPC 817；核苷酸RTIs如PMEA、PMPA(tenofovir)；NNRTI如奈韦拉平、地位韦啶、依法韦仑、8和9-C1 TIBO(替韦拉平)、洛韦胺、TMC-125、dapivirine、MKC-442、UC 781、UC 782、卡普韦林、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083、红厚壳属植物提取物(calanolide A)、SJ-1366、TSAO、4″-去氨基TSAO、MV150、MV026048；RNAse H抑制剂如SPI093V、PD126338；TAT抑制剂如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制剂如L 708906、L 731988、S-1360；蛋白酶抑制剂如安泼那韦和前药GW908、利托那韦、那非那韦、沙奎那韦、印地那韦、洛匹那韦、帕利那韦、BMS 186316、atazanavir、DPC 681、DPC 684、替拉那韦、AG1776、mozenavir、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC1 14、山楂酸、U-140690；糖基化抑制剂如粟精胺、脱氧吉瑞霉素。
[0117]这种组合在一些情况下可产生协同效应，由此可预防、大幅降低或彻底消除病毒感染及其相关的症状。
[0118]本发明化合物也可联合给予免疫调节剂(如溴匹立明、抗人α干扰素抗体、IL-2、甲硫氨酸脑啡肽、干扰素α、HE-2000和纳曲酮)与抗生素(如依西酸喷他脒)细胞因子(如Th2)、细胞因子调节剂、趋化因子或其受体(如CCR5)或激素(如生长激素)，以缓解、对抗或消除HIV感染及其症状。
[0119]不同制剂中的这种联合治疗可同时、分开或依次给药。通常，这种联用可做成单一制剂给药，由此活性成分同时或单独自制剂释放。
[0120]本发明化合物还可在给予个体药物后，联合给予代谢调节剂。这些调节剂包括干扰细胞色素代谢的化合物，如细胞色素P450。一些调节剂抑制细胞色素P450。已知P450存在几种同工酶，其中一种是P450 3A4。利托那韦是经细胞色素P450的代谢调节剂。这种在不同制剂间的组合治疗可同时给予，也可独立或依次给予。或者，这类组合可作为单一制剂给予，由此活性成分从制剂中同时或单独释出。这类调节剂可以与本发明化合物相同或不同的比例给予。优选的重量比为调节剂：本发明化合物为1∶1或更低，更优选的比例为1∶3或更低，合适的比例为1∶10或更低，更合适的比例为1∶30或更低。
[0121]为增加药用组合物中式I化合物的溶解度和/或稳定性，可采用α、β或γ-环糊精或它们的衍生物。助溶剂例如醇也可增加药用组合物中式I化合物的溶解度和/或稳定性。由于化合物的加成盐的水溶性提高，在制备水溶性组合物中使用化合物的加成盐可更为适合。
[0122]适当的环糊精为α、β或γ-环糊精(CDs)或醚及其混合醚，其中环糊精的脱水葡萄糖单元的一个或多个羟基被以下取代基取代：C1-C6烷基、如甲基、乙基或异丙基，如随机甲基化的β-CD；羟基C16烷基，尤其是羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基；羧基C1-C6烷基，尤其是羧基甲基或羧基乙基；C1-C6烷基-羰基，尤其是乙酰基；C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基或羧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基，尤其是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基，尤其是2-乙酰氧基丙基。由其值得注意的络合剂和/或稳定剂是β-CD、随机甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基乙基-γ-CD、羟基-丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羟基-丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
[0123]术语混合醚表示环糊精衍生物中至少两个环糊精羟基与不同基团例如羟基丙基和羟基乙基发生醚化作用。
[0124]本发明化合物可如EP-A-721,331所述与环糊精或其衍生物一起配制。虽然其中所述制剂具抗真菌活性成分，但它们对配制本发明化合物同样重要。其中所述制剂特别适于口服给药并且包含抗真菌药作为活性成分，足量的环糊精或其衍生物作为增溶剂，含水酸性介质作为本体液体载体，极大地简化组合物制备的醇性助溶剂所述制剂也可添加药学可接受甜味剂和/或矫味剂使之更适口。
[0125]在WO 94/05263、WO 98/42318、EP-A-499,299和WO97/44014中描述了增加药用组合物中本发明化合物溶解度的其它适宜方法，所有内容通过引用结合到本文中。
[0126]更具体而言，本发明化合物可配制成包含治疗有效量的含式I化合物以及一种或多种药学可接受水溶性聚合物的固体分散体组成的颗粒的药用组合物。
[0127]术语“固体分散体”定义为，固态体系中包含至少两种组分，其中一种组分或多或少均匀分散于另外组分之中。当所述组分的分散体的状态使得体系化学上或物理上均匀分布或为热力学所定义的一相组成，则这种固体分散体就称为“固体溶液”。固体溶液是优选的物理体系，原因在于其中的组分通常易于被接受给药的生物体生物利用。
[0128]术语“固体分散体”也包含不如固体溶液均匀的分散体。这种分散体不是化学上及物理上均匀的或者包含多于一相。
[0129]颗粒中水溶性聚合物为适宜的聚合物，当在20℃溶解在2％水溶液中时，其具有1-100mPa.s的表观粘度。
[0130]优选的水溶性聚合物是羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。HPMC的甲氧基取代程度为约0.8至约2.5，羟基丙基摩尔取代约0.05至约3.0通常是水溶性的。甲氧基取代程度是指每纤维素分子无水葡萄糖单元中存在的甲基醚基团的平均数目。羟基丙基摩尔取代是指与每纤维素分子无水葡萄糖单元反应的环氧丁烷的平均分子数目。
[0131]可通过首先制备组分的固体分散体，然后任选研磨或碾磨分散体制备上文中定义的颗粒。用于制备固体分散体的各种现有技术包括熔融挤出、喷雾干燥及溶液蒸发。
[0132]进一步的适宜于制成纳米颗粒形式的本化合物，具有吸附在其表面上的足以维持小于1000nm的有效平均粒径的量的表面改性剂。确信有利的表面改性剂包括物理上附着到抗反转录病毒药物表面但不以化学键结合到抗反转录病毒药物的表面改性剂。
[0133]适当的表面改性剂可优选选自已知有机和无机药用赋形剂。这种赋形剂包括多种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物及表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子表面活性剂和阴离子表面活性剂。
[0134]本发明化合物还可掺入疏水聚合物中并用作薄膜覆于许多小珠表面，从而产生生物利用度良好的便于制造并适于制备口服给药的药物剂型的组合物。小珠包含中心的圆形或球形核心、疏水聚合物和抗反转录病毒药物包衣膜，以及密封包衣聚合物层。适于用作核心的材料是药学可接受的并具有合适的大小和硬度。这类材料的实例为聚合物、无机物质、有机物质、糖类及其衍生物。给药途径可取决于受试者条件、共同药物治疗等。
[0135]本发明化合物和组合物保留了广谱的但不同的反转录病毒蛋白酶抑制活性或效力。因此，在另一个实施方案中，提供了治疗或预防病毒感染的方法。治疗或预防是指缓解或阻止受感染动物如哺乳动物特别是人的病毒感染的症状或影响。治疗包括治疗以及预防病毒感染或病毒感染症状。本发明方法包括用治疗有效量的本发明化合物或组合物治疗动物。根据另一个实施方案，病毒感染是指HIV感染，优选mdrHIV感染。
[0136]此外，本发明化合物和组合物作为抑制剂抗耐药和mdrHIV株和多药耐药HIV蛋白酶(mdrPR)特别有效。因此，在另一个实施方案中，提供了用治疗有效量的本发明化合物或组合物抑制HIV蛋白酶特别是耐药和多药耐药HIV蛋白酶(mdrPR)的方法。
[0137]与上述有关，本化合物可在疫苗中使用用于保护个体免于病毒感染特别mdrHIV感染。如此，可在疫苗中按常规采用本发明化合物作为蛋白酶抑制剂。在这个方面，一种或多种本发明化合物可与疫苗中常规使用并以预防有效量给予的药学可接受佐剂联合用药，以保护个体长时间免受HIV感染。
[0138]已经令人惊奇的发现本发明的某些化合物不仅是HIV蛋白酶的有效抑制剂，也有效抑制主要负责氧化降解HIV蛋白酶抑制剂的细胞色素P450同工酶(CYP3A4)。根据这种活性，这些化合物降解缓慢且体内作用时间延长。而且，这些化合物通过抑制CYP3A4-介导的那些化合物的降解有利于“增强”其它HIV药物的活性。
[0139]在这种联系中，本发明提供了一种用于提高由细胞色素P450单加氧酶代谢的药物(或其药学上可接受的盐)的药代动力学的方法，包括同时服用本发明化合物或其药学上可接受的盐与第二种治疗药物。如果联合用药，这两种治疗药物可制成分离的组合物相同时间或不同时间给药，或者这两种治疗药物可制成单一组合物给药。
[0140]本发明也涉及用于提高由细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的药代动力学的新型组合物和方法。另外，本发明涉及用于抑制反转录病毒蛋白酶特别用于抑制人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的新型组合物和方法及用于抑制反转录病毒感染特别HIV感染的组合物和方法。
[0141]在这种联系中，本发明提供了一种用于提高由细胞色素P450单加氧酶代谢的药物(或其药学上可接受的盐)的药代动力学的方法，包括同时服用本发明化合物或其药学上可接受的盐。如果联合用药，这两种治疗药物可制成分离的组合物相同时间或不同时间给药，或者这两种治疗药物可制成单一组合物给药。在一个方面，如果联合给予治疗药物，使用的剂量可为治疗剂量或低于治疗剂量。
[0142]细胞色素P450单加氧酶代谢的且同时服用本发明化合物有益于其的药物包括但不限于利托那韦、免疫抑制剂环孢霉素A、FK-506和雷怕霉素、化学治疗剂紫杉酚和紫杉特尔、抗生素克拉仙霉素及HIV蛋白酶抑制剂A-77003、A-80987、MK-639、沙奎那韦、VX-478、AG1343、DMP-323、XM-450、BILA 2011 BS、BILA 1096 BS、BILA 2185 BS、BMS 186，318、LB71262、SC-52151、SC-629(N，N-二甲基甘氨酰-N-(2-羟基-3-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)(2-甲基丙基)氨基)-1-(苯基甲基)丙基)-3-甲基-L-缬氨酰胺(valinamide))，KNI-272、CGP53437、CGP 57813、替拉那韦、洛匹那韦、atazanavir、TMC-114和U-103017。
[0143]在另一个实施方案中，公开了一种用于提高由细胞色素P450单加氧酶代谢的HIV蛋白酶抑制剂(或其药学上可接受的盐)的药代动力学的方法，包括同时服用本发明化合物或其药学上可接受的盐。这种本发明化合物或其药学上可接受的盐与由细胞色素P450单加氧酶代谢的HIV蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐的联合应用有利于抑制人的HIV蛋白酶且也有利于抑制、治疗或预防人感染HIV或AIDS(获得性免疫缺陷综合征)。如果联合用药，这两种治疗药物可制成分离的组合物相同时间或不同时间给药，或者这两种治疗药物可制成单一组合物给药。
[0144]下列实施例进一步描述了本发明，但是当然不应解释为以任何方式限制其范围。
实施例
[0145]2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰氯141
Figure A20058001449100671
[0146]向冷的氯磺酸(9ml，135mmol)中缓慢加入1，3-二氢-吲哚-2-酮13(4.43g，33.3mmol)。加入期间反应温度保持在低于30℃下。添加后，室温下搅拌反应混合物2小时，然后加热到68℃ 1小时，冷却且倒入冰水中。用水洗涤沉淀且真空下干燥得到2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰氯14(5.4g，70％)。MSm/z 229[MH]+。1H NMR，CD3CN 8.91(S，1H)，7.90-7.95(m，2H)，7.04(d，J＝0.11，1H)，3.57(S，IH).
1.J.Med.Chem.，1999，vol.42，No.25，5120-5130.
[0147]3-叔-丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-异丁基-氨基甲酸苄基酯16
Figure A20058001449100681
[0148]向(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯215(94g，0.279mol)的600ml THF溶液中加入Na2CO3(32.5g，0.307mol)的200ml H2O溶液。用1小时时间在5-10℃(冰浴)中向上述混合物中滴加溶解在THF(100mL)中的Cbz-氯(52.4g，0.307mol，1.1eq)，然后10℃再搅拌此混合物2小时。然后向此反应混合物加入乙酸乙酯(1000ml)，分离有机层，依次用NaHCO3水溶液、KHSO4水溶液和盐水洗涤，Na2SO4上干燥，过滤且真空中浓缩。自EtOAc/己烷结晶的油性残余物得到白色固体的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-异丁基-氨基甲酸苄基酯16(101g，77％)。熔点79-81℃.元素分析计算值：C 68.91％，H 8.14％，N 5.95％；实测值：C68.91％，H 8.27％，N 5.85％.NMR谱符合此结构。
2.Ghosh等J.Org.Chem.63；18；6146-6152(1998).
[0149][3-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁基]-异丁基-氨基甲酸苄基酯18
Figure A20058001449100691
[0150]在氩气下搅拌_(3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-异丁基氨基甲酸苄基酯16(7.54g，15mmol)及35ml的4M HCl的二氧六环溶液。真空中浓缩混合物，且用二氯甲烷共蒸发两次。残余物溶解在二氯甲烷(50ml)和N，N-二异丙基乙胺(6.1ml，35mmol)中，加入碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯17(4.88g，18mmol)。反应混合物搅拌过夜，且然后真空中浓缩。用二氯甲烷稀释残余物，且依次用盐水、10％KHSO4、盐水、饱和NaHCO3及盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥且真空中浓缩。快速色谱法纯化此油性残余物，使用70∶30乙酸乙酯∶己烷为洗脱液，得到白色固体的[3-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁基]-异丁基-氨基甲酸苄基酯18(5.8g，73％)。TLC：Rf 0.56(7∶3乙酸乙酯∶己烷).MS m/z 527(MH)+。
相关操作步骤：Ghosh等.BMCL 687(1998).
[0151](1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19
[0152]在氢气下搅拌[3-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁基]-异丁基-氨基甲酸苄基酯18(5.5g，10.4mmol)和550mg的10％Pd/C的130ml的乙醇溶液的混合物过夜。通过Celite_过滤清除催化剂，且蒸发溶液至干得到白色固体的(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19(4.0g，97％)。TLC：Rf0.36(5∶15∶85三乙胺∶甲醇∶乙酸乙酯)。MS m/z 393(MH)+。
[0153]{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯20
[0154]向(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯19(59mg，0.15mmol)的CH2Cl2(1.6ml)溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.4ml)、固体碳酸氢钠(16mg，0.19mmol)，且然后加入2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基氯14(42mg，0.18mmol)。搅拌此混合物过夜，用乙酸乙酯稀释，饱和盐水冲洗，在硫酸镁上干燥，过滤且真空中浓缩而得到白色固体的标题产物(79mg，90％)。TLC：Rf 0.33(乙酸乙酯)。MS m/z 588(MH)+。1H NMR(CDCl3)与结构一致。
方法A
[0155]{1-苄基-3-[(3-二甲基氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯21
Figure A20058001449100711
[0156]{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯20(59mg，0.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(27ul，0.2mmol)的1ml氯仿溶液中回流1小时，冷却且在真空中浓缩。在硅胶上用色谱法分析残余物，(甲醇∶乙酸乙酯3∶97)从而得到{1-苄基-3-[(3-二甲基氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯21(48mg，75％)。TLC：Rf0.09(乙酸乙酯)。MS m/z 643(MH)+。1H NMR(CDCl3)与结构一致。
方法B
[0157][1-苄基-3-({3-[(2，2-二甲基-丙基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3b]呋喃-3-基酯22
[0158]向{1-苄基-3-[(3-二甲基氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯21(32mg，0.05mmol)的无水乙醇(1ml)溶液加入新戊基胺(29μl，0.25mmol)。所得溶液搅拌22小时且然后在真空中浓缩。使用8∶2乙酸乙酯∶己烷作为洗脱液在制备性TLC板(20×20cm，500μm)上纯化残余物从而得到[1-苄基-3-({3-[(2，2-二甲基-丙基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯22(24mg，70％)。TLC：Rf0.63(乙酸乙酯∶己烷)。MS m/z 685(MH)+。。1HNMR(CDCl3)与结构一致。
有关参考文献J.Med.Chem.，1989，Vol.32，No.2，437-444。
[0159]本文提供的其它化合物如下列所示。所有化合物均显示良好质谱，
Figure A20058001449100721
化合物    R       R′    R″         反应  温度  时间(h)  ％产率a
                                     类型  ℃
21        H       Me     Me          A     61    1        75
25        Me      Me     Me          A     61    1        70
26        H       Me     Et          B     50    70       30
27        Me      Me     Et          B     50    76       24
28        H       Me     Pr          B     80    25       31
29        Me      Me     Pr          B     80    28       29
30        H       Et     Et          B     80    29       45
31        Me      Et     Et          B     83    24       40
32        H       Pr     Pr          B     83    24       28
33        Me      Pr     Pr          B     83    22       26
34        H       CH2CH2CH2CH2CH2    B     89    22       35
35        Me      CH2CH2CH2CH2CH2    B     89    22       25
36        H       CH2CH2NHCH2CH2     B     80    22       29
37        H       CH2CH2OCH2CH2      B     80    22       44
38        H       H      H           B     RT    2.5      83
39        Me      H      H           B     RT    3        60
40        H       H      Me          B     RT    2.5      80
41        Me      H      Me          B     RT    2        51
42        H       H      Et          B     RT    3        54
43        Me      H      Et          B     RT    22       56
44        H       H      CH2CF3      B     RT    100      55
45        Me      H      CH2CF3      B     50    23       54
46        H       H      CH2CH2OH    B     RT    24       29
47        Me      H      CH2CH2OH    B     RT    25       30
48        H       H      CH2CH2OMe   B     RT    20       44
49    Me        H    CH2CH2OMe    B    RT    20    45
50    H         H    CH2CH2NMe2   B    RT    3     27
51    Me        H    CH2CH2NMe2   B    RT    5     29
52    H         H    iPr          B    RT    23    43
53    Me        H    iPr          B    50    20    62
54    H         H    Pr           B    RT    5     30
55    Me        H    Pr           B    RT    22    52
56    -CH2CH2-  H    -CH2连接到R  A    70    100   53
57    H         H    Bu           B    RT    4     51
59    Me        H    Bu           B    RT    23    65
60    H         H    iBu          B    RT    2     42
61    Me        H    iBu          B    RT    53    48
62    H         H    tBu          B    RT    120   44
63    Me        H    tBu          B    55    120   39
22    H         H    CH2tBu       B    RT    22    70
64    Me        H    CH2tBu       B    RT    72    54
65    H         H    2-Me-Bu      B    RT    17    43
66    H         H    CH2CH2i-Pr   B    RT    22    54
67    H         H    CH2CH2tBu    B    RT    5     46
68    H         H    CH(iPr)2     B    80    7     47
69    H         H    Ph           B    83    22    27
70    H         H    CH2Ph        B    RT    5     47
71    Me        H    CH2Ph        B    RT    23    67
72    H         H    CH2C6H11     B    RT    22    47
73    H         H    CH2-4-Pyr    B    RT    23    55
74    H         H    (CH2)2Ph     B    RT    24    50
75    H         H    CH2CH2C6H10  B    RT    24    42
76    H         H    (CH2)2-2-Pyr B    RT    27    55
77    H         H    CH2CH(Me)Ph  B    RT    23    52
78    H         H    (CH2)4Ph     B    RT    22    55
79    H         H    (CH2)8CH3    B    RT    23    41
80
Figure A20058001449100731
通过21的酸性水解获得
使用操作步骤B制得的另外的化合物包括：
化合物  R    R′            R″                 反应类型
81      H    H              (CH2)2OPh           B
82      H    H              2-CH2CH2NMe-吡咯烷  B
83      Me   H              (CH2)2-2-吡啶基     B
84      H    Et             CH2-4-吡啶基        B
85      H    CH2-2-吡啶基   CH2-2-吡啶基        B
86    H    Et        CH2-2-吡啶基                   B
87    H    H         (CH2)2-3-吡啶基                B
88         H         (CH2)5连接到R                  B
89    H    H         (CH2)3OEt                      B
90    H    H         (CH2)2-4-吡啶基                B
91    H    Me        (CH2)2-2-吡啶基                B
92    H    H         (CH2)6OH                       B
93    H    C6H11     CH2-2-吡啶基                   B
94    H    H         (CH2)2SEt                      B
95    H              (CH2)4连接到R                  B
96    H    H         CH2CH2-4-吗啉基                B
97    H    H         s-Bu                           B
98    H    H         CH(Me)iPr                      B
99    H    CH2CH2CH2 CH(CO2Et)CH2连接到R′          B
100   H    H         CH(Et)2                        B
101   H    H         CH2环丙基                      B
102   H    Me        环己基                         B
103   H    H         CH2CH(Et)2                     B
104   H    H         CH(Me)CH2iPr                   B
105   H    H         CH(Me)(CH2)2iPr                B
106   H    Et        Pr                             B
107   H    H         环己基                         B
108   H    H         1-Me-Bu                        B
109   H    Me        Bu                             B
110   H    H         环戊基                         B
111   H    Me        iBu                            B
112   H    H         6-Et-2-吡啶基                  B
113   H    iBu       iBu                            B
114   H    H         环丁基                         B
115   H    Et        iPr                            B
116   H    烯丙基    环戊基                         B
117   H    H         CH2CH2NHCO2tBu                 B
118   H    Et        Bu                             B
119   H    H         CH2CF2CF3                      B
120   H    Et        异丁烯基                       B
121   H    H         CH2CH2NHPh                     B
122   H    Pr        2-Bu                           B
123   H    H         CH2-2-苯并咪唑基               B
124   H    H         CH2-2-(5-Me-吡嗪基)            B
125   H    H         CH2CF2CF2CF3                   B
126   H    H         (CH2)2-4-NH2Ph                 B
127   H    H         (CH2)2-4-OHPh                  B
128   H    H         CH2-3，5-(OMe)-4Me-2-吡啶基    B
129   H    H         CH2-(2-Me-4-噻唑基)            B
130   H    H         CH2-2-喹啉基                   B
131   Me   H         CH2环己基                      B
132   H    H         CH2CO2tBu                      B
133   H    H         CH(iPr)CO2Et                   B
134   H    H         CH(CH2Ph)CO2Me                 B
135   H    H         CH(CH2-4-C1Ph)CO2Et            B
136   H    H         CH2CO2CH2Ph                    B
137   H    H         (CH2)2CO2CH2Ph                 B
138    H    CH2Ph    CH2CO2Et                    B
139    H             CH2CH(CO2Me)CH2连接到R′    B
143    H    H        环丙基                      B
144    H    H        CH2-5-苯并呋喃基            B
方法C：
通过上面概述方法制备的产物与酰化剂例如醋酸酐或氯甲酸乙酯反应产生的产物如下：
140    H    H        CO2Et(NCO2Et)               C
141    H    H        CO2Et                       C
142    H    H        Ac                          C
HIV PR抑制测定(inhibition assays)：
[0160]WT和突变体HIV PR的表达与纯化.在E.coli细胞中使用pET21载体(Novagen)表达重组野生型及突变体HIV PRs，且如前面所述纯化及重折叠(refolded)(Gulnik等，1995)。细胞再悬浮在50mM tris-HCl缓冲液，pH8.0，25mM NaCl，0.2％β-巯基乙醇(缓冲液A)，超声处理并离心。首先用缓冲液A，然后用分别含有0.1％TritonX-100、1M NaCl、1M脲的缓冲液A洗涤包涵体，最后单用缓冲液A洗涤。在室温下加入含有8M脲的缓冲液A溶解纯化后的包涵体。通过离心使溶液澄清并装入2.6×9.5cm Q-琼脂糖柱。收集流分(Flow-through fraction)并在重折叠缓冲液中透析3次，重折叠缓冲液组成为25mM磷酸钠，pH7.0，25mM NaCl，0.2％β-巯基乙醇及10％甘油，等分分装且-80℃储存。
[0161]使用荧光底物ArgGlu(EDANS)SerGlnAsnTyr-ProIleValGlnLys(DABCYL)Arg测定抑制常数(Amichem，USA)。用不同浓度抑制剂的0.05M磷酸钠缓冲液溶液(pH6.5，含有20mMNaCl，2mM DTT和0.01％吐温20)在室温下在96孔板上预孵育HIV蛋白酶0.5-1分钟。通过添加底物起始反应。最终酶浓度为2-5nM(WT)和2-30nM(突变体)。底物浓度为20uM，DMSO浓度为2％。使用Spectramax Gemini fluorescence plate reader(Molecular Devices，CA USA)监测520nm最大发射的荧光强度增加(激发波长340nm，截止滤光片495nm)作为时间函数。使用SoftMAX操作软件通过一级多项式拟合计算水解作用的起始速度。数据与竞争性抑制剂的米-曼方程式拟合。对紧密结合抑制剂，通过非线性回归分析使数据与此方程式拟合。
V＝Vo/2Et({[Ki(1+S/Km)+It-Et]2+4Ki(1+S/Km)Et}1/2-[Ki(1+S/Km)+It-Et])(Williams和Morrison，1979)
使用程序GraFit，第5版(Erithacus Software Limited，UK)，其中V和Vo为有和无抑制剂的初速度，Km为米-曼常数且S、Et和It各自为底物、活性酶和抑制剂的浓度。
抗病毒测定：
[0162]自AIDS Research and Reference Reagent Program(ARRRP，Division of AIDS，NIAID，NIH：MT-4 from Dr.D.Richman)获得MT-4细胞。细胞在每毫升添加有10％胎牛血清，50U的青霉素和50μg的链霉素的RPMI 1640(Invitrogen，Carlsbad CA)中增殖。下列HIV病毒用来测试化合物的抗病毒效力：WT＝HIVHXB2；重组HIVHXB2病毒，来自耐药患者分离体；HIVmutant10(16突变)；HIVmutant8(14突变)；HIVmutant9(10突变)。
[0163]按前面所述(参考文献1-3)稍作修改测定测试化合物的效力。在96孔微量滴定板中在不同浓度测试化合物存在下MT-4细胞(1.5×104/ml)受病毒的200 50％组织培养感染剂量(TCID50)作用且在37℃下孵育5天。加入3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-溴化二苯基四氮唑(MTT)溶液至终浓度为0.75mg/ml，且孵育1小时。孵育后细胞溶解在异丙醇/Triton-X 100/HCl(1000∶50∶25)溶液中。在读板数器上(Spectramax，Molecular Devices)测定540nm-690nm的吸光度。化合物的细胞毒性在无病毒存在下用类似测定测试。
生物学数据
Figure A20058001449100771
表1：Ki数据
化合物  R   R′     R″ Ki WT   Ki突变体8 Ki突变体9   Ki突变体1
21  H   Me     Me ＜0.10   ＜0.30 ＜0.10   ＜1.0
4132436022455778667276101104106107108112113114116118120125128130133138  MeHMeHHMeHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HPrHHHHHHHHHHHEtHHHiBuH烯丙基EtEtHHHHCH2Ph     MePrEtiBuCH2tBuCH2CF3Bu(CH2)4PhCH2CH2iPrCH2环己基(CH2)2-2-PyrCH2环丙基CH(Me)CH2iPrPr环己基1-Me-Bu6-Et-2-PyriBu环丁基环戊基Bu异丁烯基CH2CF2CF2CF3CH2-3，5-(OMe)-4Me-2-吡啶基CH2-2-喹啉基CH(iPr)CO2EtCH2CO2Et ＜0.10＜0.10＜0.10＜0.10＜0.10＜0.10＜0.10＜0.10＜0.10＜0.10＜0.100.110.17＜0.10＜0.10＜0.10＜0.10＜0.10＜0.10＜0.10＜0.10＜0.10＜0.10＜0.100.100.14＜0.10   ＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30＜0.30 ＜0.10＜0.10＜0.100.150.15＜0.100.19＜0.10＜0.10＜0.10＜0.100.190.25＜0.100.21＜0.100.170.210.15＜0.10＜0.10＜0.100.17＜0.10＜0.100.400.11   ＜1.0＜1.0＜1.0＜1.0＜1.03.1＜1.0＜1.0＜1.0＜1.0＜1.0＜1.01.3＜1.01.2＜1.06.42.91.2＜1.01.91.51.2＜1.0＜1.03.11.9
所有值单位均为nM。
表2：IC50数据
  化合物   R  R′     R″     IC50 WT   IC50突变体8   IC50突变体9   IC50突变体10
  21   H  Me     Me     93   90   65   70
  4132436022   MeHMeHH  HPrHHH     MePrEtiBuCH2tBu     10107.07.54.5   2924231613   17129.09.59.5   5658653327
455778667276101104106107108112113114116118120125128130133138   MeHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHEtHHHiBuH烯丙基EtEtHHHHCH2Ph     CH2CF3Bu(CH2)4PhCH2CH2i-PrCH2C6H11(CH2)2-2-PyrCH2环丙基CH(Me)CH2iPrPr环己基1-Me-Bu6-Et-2-吡啶基iBu环丁基环戊基Bu异丁烯基CH2CF2CF2CF3CH2-3，5-(OMe)-4Me-2-吡啶基CH2-2-喹啉基CH(iPr)CO2EtCH2CO2Et     131311129.733207.021139.07.08.0171513171430321731     26255526276131333039355034305040243736321931     131117129.03522162028153023312015172490231615     5240105394028557460110802009011515060423930272716
所有值单位均为nM。
[0164]其它优势、特征及修改对于本领域技术人员来说会容易想到。因此，本发明在其更广泛方面不限于本文所示及描述的特定细节和代表性操作步骤。相应的，在不偏离所附权利要求书及其等同物定义的总发明构思的精神或范围内可作各种修改。
参考文献
1.Kodama，E.，S.Shigeta，T.Sizuzki，E.De Clerq.1996 Application of a gastriccancer cell line(MKN-28)for anti-adenovirus screening using the MTTmethod.Antiviral Res.31：159-164.
(用MTT法对胃癌细胞系(MKN-28)进行抗腺病毒筛选)
2.Pauwels，R.，J.Balzarini，M.Baba，R.Snoeck，D.Schols，P.Herdeweijn，J.Desmyteer，E.De Clerq. 1988.Rapid and automated tetrazolium-basedcolorimetric assay for the derection of anti-HIV compounds.J.Virol.Methods.20：309-321.
(检测抗HIV化合物的快速自动化四氮唑比色法)
3.Yoshimura，K.，R.Kato，M.F.Kavlick，A.Nguyen，V.Maroun，K.Maeda，K.A.Hussain，A.K.Ghosh，S.V.Gulnik，J.W.Erickson，H.Mitsuya.2002.A potentHIV-1 protease inhibitor，UIC-94003(TMC-126)，and selection of novel(A28S)mutation in the protease active site.J.Virol.76：1349-1358.
(强效HIV-1蛋白酶抑制剂UIC-94003(TMC-126)，以及蛋白酶活性位点中新型(A28S)突变的选择)
4.Gulnik SV，Suvorov LI，Liu B，Yu B，Anderson B，Mitsuya H，Erickson JW.Kinetic characterization and cross-rosistance patterns of HIV-1 proteasemutants selected under drug pressure.Biochemistry.1995，34(29)：9282-7.
(药物压力下选出的HIV-1蛋白酶突变体的动力学特征和交叉抗性模式)
5.Williams JW，Morrison JF.The kinetics ofreversible tight-binding inhibition.Methods Enzymol.1979；63：437-67.
(反转录紧密结合抑制的动力学)
[0165]文中引用的所有参考文献包括专利、专利申请书及公开的全部内容通过引用结合到本文中。
[0166]下列权利要求书并不局限于上述的特定实施方案。

Claims (35)

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的衍生物：
                X-A-B-A′-X′   I
其中：
X为5-7元非芳香性单环杂环，其中所述杂环任选与一个或多个3-7元非芳香性单环杂环稠合或桥连而形成多环体系，其中任何所述杂环体系含有一个或多个选自O、N、S或P的杂原子；其中杂环的任何氮形成部分可任选被R2、R3、R6、R7或O取代；其中任何硫可任选被一个或两个氧原子取代；其中任何P可任选被O、NR2或S中一种或多种取代，且任何所述环体系任选含有1-6个选自R2、R3、R5和R6的取代基；
A选自ZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)2NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)2NH和P(O)(V)NH，其中每个Z独立选自NR2、O、S和C(R2)2，且V为OR2或N(R2)2；
B为
Figure A2005800144910002C1
其中D选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳烷基和芳烷基，且任选被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、卤代-C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6和NHR6的基团取代；
A′为-N(D′)-E′-，其中D′选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基和芳烷基，且任选被烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、卤代-C1-C6烷基、O-烷基或S-烷基取代，且E′为-CO-、-SO-或-SO2-；
X′为
其中每个R20独立为H或选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，且任选被R2、R3、R5或R6取代；
Z_为O或NR9；
Z″为R、OH或NHR；
D3为NR30或S；
D4为单键、CR31R31、NR31、O或S；
R30选自氢、OH和NHR；
R31为氢，或选自取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基和取代的杂环基，其中取代基选自COOH、OH、NHR32和SH，其中R32为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环基；
R21为R；
或R21和R31与连接它们的氮原子形成3-8元杂环基或杂芳基环，
或R21和Z_，或R21和Z″与连接它们的原子形成5-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，
或R31和Z_，或R31和Z″与连接它们的原子形成6-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，
或R20和Z″与连接它们的原子形成5-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，
或R20、R31或R21与吲哚环的C4原子或C4取代基形成5-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，或
R21为H或选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基，各自任选被一个或多个卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、氨基或单烷基氨基或二烷基氨基、单芳基氨基或二芳基氨基、单环烷基氨基或二环烷基氨基、单杂芳基氨基或二杂芳基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、甲酰氨基、单烷基甲酰氨基或二烷基甲酰氨基、单芳基甲酰氨基或二芳基甲酰氨基、磺酰氨基、单烷基磺酰氨基或二烷基磺酰氨基、单芳基磺酰氨基或二芳基磺酰氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基亚磺酰基或杂芳基磺酰基取代，或
R21和R31与连接它们的氮原子形成3-8元未取代的或取代的杂环基或杂芳基环，或
R20和R21共同形成5-8元未取代的或取代的杂环基或杂芳基环；
R31为氢，或选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基，各自任选被一个或多个卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、R32、-COH、-COR32、-CO2H、-COOR32、-CONH2、-CONHR32、-CONR32R32、-OR32 OCOR32、-OCONHR32、OCONR32R32、氰基、硝基、氨基、NHR32、NR32R32、NHCONH2、NHCONHR32、NHCONR32R32、NR32CONH2、NR32CONHR32、NR32CONR32R32、NHCOOR32、NR32COOR32、SR32、SO2NH2、SO2NHR32、SO2NR32R32、SOR32或SO2R32取代；
其中每个R32独立为烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基及杂芳基；
其中X′任选被一个或多个取代基取代，各自独立选自下列(a)-(h)：
(a)OR3、OR6、OR7、OR2；
(b)R3、R5、R6取代的烷基；
(c)C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基及杂环基，这些基团可任选被一个或多个选自R5的取代基取代；
(d)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4和R6的基团取代；
(e)R2、R3、R5或R6取代的C3-C7环烷基；
(f)CO2H或R7；
(g)NR8R8、NR7R8、NR7R7；及
(h)SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8，且n为1或2；
R为H或选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基；任选被卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、氨基或单烷基氨基或二烷基氨基、单芳基氨基或二芳基氨基、单环烷基氨基或二环烷基氨基、单杂芳基氨基或二杂芳基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、甲酰氨基、单烷基甲酰氨基或二烷基甲酰氨基、单芳基甲酰氨基或二芳基甲酰氨基、磺酰氨基、单烷基磺酰氨基或二烷基磺酰氨基、单芳基磺酰氨基或二芳基磺酰氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基亚磺酰基或杂芳基磺酰基取代；
R2为H或C1-C6烷基；任选被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基取代；这些基团可任选被一个或多个选自卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)的取代基取代，
或R2为C1-C6烷基；被芳基或杂芳基取代；这些基团可任选被一个或多个选自卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR的取代基取代；
或R2为C1-C6烷基；任选被卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2或＝NNRS(O)n(R)取代；
R3为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基或杂环基；这些基团可任选被一个或多个选自卤素、OR2、R2-OH、R2-卤素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、SOnN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2，＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2或＝NNR2S(O)n(R2)的取代基取代；
R4选自卤素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-卤素、R3-卤素、NO2、CN、COnR8、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)R8、C(S)N(R8)2、SOnN(R8)2、SR8、SOnR8、N(R8)2、N(R8)COnR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)COnR8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)2、OC(S)N(R8)2及OPOn(R8)2；
R5选自OR8、N(R8)2、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)2、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8POnN(R8)2、NR8POnOR8、R2OH、R3-OH、R2-卤素、R3-卤素、CN、COnR8、CON(R8)2、C(O)N(R8)N(R8)2、C(S)nR8、C(S)N(R8)2、S(O)nR8、SOnN(R8)2、卤素、NO2、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)2、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)2、＝NNR8C(O)nR8、＝NNR8S(O)nN(R8)2或＝NNR8S(O)n(R8)及R3；
R6为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、卤素、OR2、R2OH、R2-卤素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、NR2POnN(R2)2、NR2POnOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、OC(S)N(R2)2、OPOn(R2)2的基团取代；
R7选自C(O)nR8、C(S)R8、C(O)N(R8)2、C(S)N(R8)2、S(O)nR8及S(O)nN(R8)2；
R8为R2、R3或R6；
R9为烷基，任选被R3、R5、R6取代；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基及杂环基，这些基团可任选被一个或多个选自-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2或NR2C(O)R2、R5及R7的取代基取代；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4及R6的基团取代；C3-C7环烷基，任选被R2、R3、R5、R6取代；CO2H或R7；NR3R3、NR6R6、NR7R7、NR3R6、NR6R7、NR3R7、NR2R3、NR2R6、NR2R7、NR2R2；SOnN(R8)2、SOnNR7R8、SR8、S(O)nR8；且n为1或2；SOnN(R2)2、SOnN(R3)2、SOnN(R6)2、SOnN(R7)2、SOnNR2R3、SOnNR2R6、SOnNR2R7、SOnNR3R6、SOnNR3R7、SOnNR6R7；S(O)mR2、S(O)mR3、S(O)mR6；且m为0、1或2；n各自独立为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中：
X为
Y为O、NH或S；
Z为O、NH或S；且
其中任何环碳任选被R2、R3、R5或R6取代。
3.权利要求1的化合物，其中X为未取代的且具有结构：
Figure A2005800144910008C1
其中任何环碳任选被R2、R3、R5或R6取代。
4.权利要求1的化合物，其中
X为
Figure A2005800144910008C2
其中G为C、O、NR2或S；
n为1或2；且
其中任何环碳任选被R2、R3、R5或R6取代。
5.权利要求1的化合物，其中：
X为
其中L各自独立为H、低级烷基、氧代，或L与M形成碳环或杂环；
M各自独立为H、OH、氯、氟，或M与Q形成碳环或杂环；
Q为H、OH、氨基、低级烷基、烷基氨基、烷氧基、卤素，或与T共同形成3-7元碳环或杂环；
W各自独立为H、OH、低级烷基、卤素或螺环丙基；且
T为H或F，或T与W共同形成碳环或杂环。
6.权利要求1的化合物，其中：
X选自四氢呋喃并二氢呋喃基、四氢呋喃并四氢呋喃基、四氢吡喃并四氢呋喃基或四氢吡喃并二氢呋喃基，各自未取代或被R2、R3、R5或R6取代。
7.权利要求1的化合物，其中A为ZCZNH，其中Z各自独立选自NR2、O及S，且其中R2为H或C1-C6烷基。
8.权利要求1的化合物，其中D选自芳烷基和杂芳烷基，且任选被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、卤代-C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6或NHR6的基团取代。
9.权利要求1的化合物，其中D为苄基。
10.权利要求1的化合物，其中A′为-N(D′)-E′-，其中D′选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基及芳烷基，且任选被烷基、卤素、CF3或卤代-C1-C6烷基取代，且E′为-SO2-。
11.权利要求10的化合物，其中D′为C1-C6烷基。
12.权利要求1的化合物，其中X′具有式：
Figure A2005800144910009C1
其中：
D3为NR30，且R30为氢、OH或NHR；
R20选自H、烷基、烯基和炔基；
D4为NR31、O或S，且R31为H或烷基；
R21为H或选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基，各自任选被一个或多个卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、氨基或单烷基氨基或二烷基氨基、单芳基氨基或二芳基氨基、单环烷基氨基或二环烷基氨基、单杂芳基氨基或二杂芳基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、甲酰氨基、单烷基甲酰氨基或二烷基甲酰氨基、单芳基甲酰氨基或二芳基甲酰氨基、磺酰氨基、单烷基磺酰氨基或二烷基磺酰氨基、单芳基磺酰氨基或二芳基磺酰氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基亚磺酰基或杂芳基磺酰基取代，或
R21和R31与连接它们的氮原子形成3-8元未取代的或取代的杂环基或杂芳基环，或
R20和R21共同形成5-8元未取代的或取代的杂环基或杂芳基环；
R31为氢，或选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基，各自任选被一个或多个卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、R32、-COH、-COR32、-CO2H、-COOR32、-CONH2、-CONHR32、-CONR32R32、-OR32 OCOR32、-OCONHR32、OCONR32R32、氰基、硝基、氨基、NHR32、NR32R32、NHCONH2、NHCONHR32、NHCONR32R32、NR32CONH2、NR32CONHR32、NR32CONR32R32、NHCOOR32、NR32COOR32、SR32、SO2NH2、SO2NHR32、SO2NR32R32、SOR32或SO2R32取代；
其中每个R32独立为烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基及杂芳基。
13.权利要求12的化合物，其中R21为-R10-U-R31；其中R10选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基及亚杂芳基；U为NR35、O或S；R31选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且其中R35为烷基，任选被R3、R5、R6取代；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基及杂环基，这些基团可任选被一个或多个选自-OR2、C(O)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、CN、SR2、SOnR2、COR2、CO2R2或NR2C(O)R2、R5及R7的取代基取代；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4及R6的基团取代；C3-C7环烷基，任选被R2、R3、R5、R6取代；CO2H或R7；NR3R3、NR6R6、NR7R7、NR3R6、NR6R7、NR3R7、NR2R3、NR2R6、NR2R7、NR2R2；SOnN(R2)2、SOnN(R3)2、SOnN(R6)2、SOnN(R7)2、SOnNR2R3、SOnNR2R6、SOnNR2R7、SOnNR3R6、SOnNR3R7、SOnNR6R7；S(O)mR2、S(O)mR3、S(O)mR6，条件是R2不为H，且m为0、1或2；其中R21任选被一个或多个独立选自R2、R3、R4、R5和R6的取代基取代。
14.权利要求13的化合物，其中R21选自甲基、乙基、正丙基、异丁基及新戊基。
15.一种具有下式的化合物：
其中D′选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基及芳烷基，且任选被烷基、卤素、硝基、氰基、CF3、卤代-C1-C6烷基、O-烷基或S-烷基取代；
R20选自H、烷基、烯基和炔基；
R21为H或选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基，各自任选被一个或多个卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、氨基或单烷基氨基或二烷基氨基、单芳基氨基或二芳基氨基、单环烷基氨基或二环烷基氨基、单杂芳基氨基或二杂芳基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、甲酰氨基、单烷基甲酰氨基或二烷基甲酰氨基、单芳基甲酰氨基或二芳基甲酰氨基、磺酰氨基、单烷基磺酰氨基或二烷基磺酰氨基、单芳基磺酰氨基或二芳基磺酰氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基亚磺酰基或杂芳基磺酰基取代，或
R21和R31与连接它们的氮原子形成3-8元未取代的或取代的杂环基或杂芳基环，或
R20和R21共同形成5-8元未取代的或取代的杂环基或杂芳基环；
R31为氢，或选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基，各自任选被一个或多个卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、R32、-COH、-COR32、-CO2H、-COOR32、-CONH2、-CONHR32、-CONR32R32、-OR32 OCOR32、-OCONHR32、OCONR32R32、氰基、硝基、氨基、NHR32、NR32R32、NHCONH2、NHCONHR32、NHCONR32R32、NR32CONH2、NR32CONHR32、NR32CONR32R32、NHCOOR32、NR32COOR32、SR32、SO2NH2、SO2NHR32、SO2NR32R32、SOR32或SO2R32取代；
其中每个R32独立为烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基及杂芳基；且
R30选自氢、OH和NHR，其中R为H或选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基及杂芳基；其任选被卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、氨基或单烷基氨基或二烷基氨基、单芳基氨基或二芳基氨基、单环烷基氨基或二环烷基氨基、单杂芳基氨基或二杂芳基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、甲酰氨基、单烷基甲酰氨基或二烷基甲酰氨基、单芳基甲酰氨基或二芳基甲酰氨基、磺酰氨基、单烷基磺酰氨基或二烷基磺酰氨基、单芳基磺酰氨基或二芳基磺酰氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基取代。
16.一种单一立体异构体或立体异构体混合物形式的选自下列的化合物及其药学上可接受的盐：
1){1-苄基-3-[(3-二甲基氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
2)(1-苄基-3-{[3-(1-二甲基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
3)[1-苄基-3-({3-[(乙基-甲基-氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
4)[1-苄基-3-({3-[1-(乙基-甲基-氨基)-亚乙基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
5)[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{3-[(甲基-丙基-氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
6)[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{3-[1-(甲基-丙基-氨基)-亚乙基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
7){1-苄基-3-[(3-二乙基氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
8)(1-苄基-3-{[3-(1-二乙基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
9){1-苄基-3-[(3-二丙基氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
10)(1-苄基-3-{[3-(1-二丙基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
11){1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-氧代-3-哌啶-1-基亚甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
12)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[2-氧代-3-(1-哌啶-1-基-亚乙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
13){1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-氧代-3-哌嗪-1-基亚甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
14){1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(3-吗啉-4-基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
15){3-[(3-氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
16)(3-{[3-(1-氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
17){1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(3-甲基氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
18)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(1-甲基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
19){1-苄基-3-[(3-乙基氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
20)(1-苄基-3-{[3-(1-乙基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
21)[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{2-氧代-3-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-亚甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
22)[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{2-氧代-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-亚乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
23)[1-苄基-2-羟基-3-({3-[(2-羟基-乙基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
24)[1-苄基-2-羟基-3-({3-[1-(2-羟基-乙基氨基)-亚乙基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
25)[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
26)[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{3-[1-(2-甲氧基-乙基氨基)-亚乙基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
27)[1-苄基-3-({3-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
28)[1-苄基-3-({3-[1-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-亚乙基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
29)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(异丙基氨基-亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
30)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(1-异丙基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
31){1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-氧代-3-丙基氨基亚甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
32)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[2-氧代-3-(1-丙基氨基-亚乙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
33){1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-氧代-3-吡咯烷-2-亚基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
34){1-苄基-3-[(3-丁基氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
35)(1-苄基-3-{[3-(1-丁基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
36)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(异丁基氨基-亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
37)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(1-异丁基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
38)(1-苄基-3-{[3-(叔丁基氨基-亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
39)(1-苄基-3-{[3-(1-叔丁基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
40)[1-苄基-3-({3-[(2，2-二甲基-丙基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
41)[1-苄基-3-({3-[1-(2，2-二甲基-丙基氨基)-亚乙基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
42)[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{3-[(2-甲基-丁基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
43)[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{3-[(3-甲基-丁基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
44)[1-苄基-3-({3-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
45)[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{3-[(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
46){1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-氧代-3-苯基氨基亚甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
47)(1-苄基-3-{[3-(苄基氨基-亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
48)(1-苄基-3-{[3-(1-苄基氨基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
49)[1-苄基-3-({3-[(环己基甲基-氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
50){1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-氧代-3-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
51)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[2-氧代-3-(苯乙基氨基-亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
52)[1-苄基-3-({3-[(2-环己-1-烯基-乙基氨基)-亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
53)[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-(2-氧代-3-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-亚甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
54)[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{2-氧代-3-[(2-苯基-丙基氨基)-亚甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
55)[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{2-氧代-3-[(4-苯基-丁基氨基)-亚甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；
56){1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(3-壬基氨基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；及
57)(1-苄基-2-羟基-3-{[3-(1-羟基-亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯。
17.一种下表中所示化合物：
Figure A2005800144910019C1
化合物  R    R′    R″
21      H    Me     Me
25      Me   Me     Me
26      H    Me     Et
27      Me   Me     Et
28      H    Me     Pr
29      Me   Me     Pr
30      H    Et     Et
31      Me   Et     Et
32      H    Pr     Pr
33      Me   Pr     Pr
34      H    CH2CH2CH2CH2CH2
35      Me   CH2CH2CH2CH2CH2
36      H    CH2CH2NHCH2CH2
37      H    CH2CH2OCH2CH2
38      H    H      H
39      Me   H      H
40      H    H      Me
41      Me   H      Me
42      H    H      Et
43      Me   H      Et
44    H         H    CH2CF3
45    Me        H    CH2CF3
46    H         H    CH2CH2OH
47    Me        H    CH2CH2OH
48    H         H    CH2CH2OMe
49    Me        H    CH2CH2OMe
50    H         H    CH2CH2NMe2
51    Me        H    CH2CH2NMe2
52    H         H    iPr
53    Me        H    iPr
54    H         H    Pr
55    Me        H    Pr
56    -CH2CH2-  H    -CH2连接到R
57    H         H    Bu
59    Me        H    Bu
60    H         H    iBu
61    Me        H    iBu
62    H         H    tBu
63    Me        H    tBu
22    H         H    CH2tBu
64    Me        H    CH2tBu
65    H         H    2-Me-Bu
66    H         H    CH2CH2i-Pr
67    H         H    CH2CH2tBu
68    H         H    CH(iPr)2
69    H         H    Ph
70    H         H    CH2Ph
71    Me        H    CH2Ph
72    H         H    CH2C6H11
73    H         H    CH2-4-Pyr
74    H         H    (CH2)2Ph
75    H         H    CH2CH2C6H10
76    H         H    (CH2)2-2-Pyr
77    H         H    CH2CH(Me)Ph
78    H         H    (CH2)4Ph
79    H         H    (CH2)8CH3
80
Figure A2005800144910020C1
化合物  R    R′    R″
81      H    H      (CH2)2OPh
82     H    H               2-CH2CH2NMe-吡咯烷
83     Me   H               (CH2)2-2-吡啶基
84     H    Et              CH2-4-吡啶基
85     H    CH2-2-吡啶基    CH2-2-吡啶基
86     H    Et              CH2-2-吡啶基
87     H    H               (CH2)2-3-吡啶基
88          H               (CH2)5连接到R
89     H    H               (CH2)3OEt
90     H    H               (CH2)2-4-吡啶基
91     H    Me              (CH2)2-2-吡啶基
92     H    H               (CH2)6OH
93     H    C6H11           CH2-2-吡啶基
94     H    H               (CH2)2SEt
95          H               (CH2)4连接到R
96     H    H               CH2CH2-4-吗啉基
97     H    H               s-Bu
98     H    H               CH(Me)iPr
99     H    CH2CH2CH2       CH(CO2Et)CH2连接到R′
100    H    H               CH(Et)2
101    H    H               CH2环丙基
102    H    Me              环己基
103    H    H               CH2CH(Et)2
104    H    H               CH(Me)CH2iPr
105    H    H               CH(Me)(CH2)2iPr
106    H    Et              Pr
107    H    H               环己基
108    H    H               1-Me-Bu
109    H    Me              Bu
110    H    H               环戊基
111    H    Me              iBu
112    H    H               6-Et-2-吡啶基
113    H    iBu             iBu
114    H    H               环丁基
115    H    Et              iPr
116    H    烯丙基          环戊基
117    H    H               CH2CH2NHCO2tBu
118    H    Et              Bu
119    H    H               CH2CF2CF3
120    H    Et              异丁烯基
121    H    H               CH2CH2NHPh
122    H    Pr              2-Bu
123    H    H               CH2-2-苯并咪唑基
124    H    H               CH2-2-(5-Me-吡嗪基)
125    H    H               CH2CF2CF2CF3
126    H    H               (CH2)2-4-NH2Ph
127    H    H               (CH2)2-4-OHPh
128    H    H        CH2-3，5-(OMe)-4Me-2-吡啶基
129    H    H        CH2-(2-Me-4-噻唑基)
130    H    H        CH2-2-喹啉基
131    Me   H        CH2环己基
132    H    H        CH2CO2tBu
133    H    H        CH(iPr)CO2Et
134    H    H        CH(CH2Ph)CO2Me
135    H    H        CH(CH2-4-ClPh)CO2Et
136    H    H        CH2CO2CH2Ph
137    H    H        (CH2)2CO2CH2Ph
138    H    CH2Ph    CH2CO2Et
139    H             CH2CH(CO2Me)CH2连接到R′
140    H    H        CO2Et(NCO2Et)
141    H    H        CO2Et
142    H    H        Ac
143    H    H        环丙基
144    H    H        CH2-5-苯并呋喃基
18.权利要求1的化合物，其中所述化合物为其药学上可接受的盐、多晶型物、生物可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯、溶剂化物、水合物或前体药物的形式。
19.权利要求1的化合物，其中所述化合物作为单一异构体或立体异构体的混合物存在。
20.一种药用组合物，包含作为活性成分的权利要求1的化合物。
21.权利要求20的药用组合物，其中所述组合物为适于口服的固体制剂。
22.权利要求20的药用组合物，其中所述组合物为适于口服或胃肠道外给药的液体制剂。
23.一种包含权利要求1化合物的药用组合物，其中所述组合物适于给药的途径选自口服、胃肠外给药、腹膜内给药、静脉内给药、动脉内给药、经皮给药、舌下给药、肌内给药、直肠给药、经口含化、鼻内给药、以脂质体给药、经吸入给药、阴道给药、眼内给药、局部给药、皮下给药、脂肪内给药、关节内给药及鞘内给药。
24.权利要求1的化合物，与野生型的或耐药突变体形式的HIV-I蛋白酶结合形成复合体。
25.一种药用组合物，包含权利要求1的化合物及另一种选自抗反转录病毒药物、HIV抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂和HIV反转录酶抑制剂的药物。
26.一种治疗感染HIV患者的方法，包括给予所述患者权利要求1的化合物。
27.一种治疗感染HIV患者的方法，包括给予所述患者权利要求25的组合物。
28.权利要求27的方法，其中所述患者感染了多药耐药HIV。
29.一种抑制HIV蛋白酶的方法，包括使HIV蛋白酶与权利要求1的化合物接触。
30.一种抑制HIV蛋白酶的方法，包括使HIV蛋白酶与权利要求24的组合物接触。
31.权利要求30的方法，进一步包括给予细胞色素P450抑制剂。
32.一种抑制用所述抑制剂处理的受试者体内反转录病毒蛋白酶抑制剂代谢性降解的方法，包括给予受试者降解-抑制量的权利要求1的化合物。
33.权利要求32的方法，其中大体上同时给予所述化合物与所述抑制剂。
34.权利要求32的方法，其中给予所述抑制剂前给予所述化合物。
35.权利要求32的方法，其中给予所述抑制剂后给予所述化合物。
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