DE69415326T2 - Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen - Google Patents

Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen

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Description

    1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft retrovirale Protease-Inhibitoren und insbesondere neuartige Verbindungen und eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur Hemmung retroviraler Proteasen. Diese Erfindung betrifft im besonderen sulfonamidhaltige Hydroxyethylamin-Protease-Inhibitorverbindungen, eine Zusammensetzung und die Nutzung derselben zur Herstellung von Medikamenten zur Hemmung retroviraler Hydroxyethylamin- Protease, Inhibitor-Verbindungen, eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur Hemmung retroviraler Protease, wie der menschlichen Immunschwächevirus-Protease (HIV) und zur Behandlung einer retroviralen Infektion, z.B. einer HIV-Infektion. Die gegenständliche Erfindung betrifft auch Prozesse zur Herstellung solcher Verbindungen.
    • 2. Fachlicher Zusammenhang
  • Während des Replikationszyklus von Retroviren werden Gag und Gag-Pol- Gentranskriptionsprodukte als Proteine umgesetzt. Diese Proteine werden in der Folge durch eine viral verschlüsselte Protease (oder Proteinase) verarbeitet, um virale Enzyme und strukturale Proteine des Viruskerns zu ergeben. In den meisten Fällen werden die Gag- Vorläuferproteine zu den Kernproteinen verarbeitet, und die Pol-Vorläuferproteine werden zu den viralen Enzymen verarbeitet, z.B. Rück-Transcriptase und retrovirale Protease. Es wurde gezeigt, daß eine korrekte Verarbeitung der Vorläuferproteine durch die retrovirale Protease zur Zusammenstellung infektiöser Virionen nötig ist. So wurde gezeigt, daß Frameshift- Mutationen in der Proteaseregion des Polgens von HIV die Verarbeitung des Gag- Vorläuferproteins verhindert. Es wurde außerdem durch seitlich gerichtete Mutagenese eines Asparaginsäurerückstands am HIV-Protease-aktiven Ort gezeigt, daß die Verarbeitung des Gag-Vorläuferproteins verhindert wird. Deshalb wurden Versuche unternommen, die virale Replikation durch Hemmung des Vorgangs der retroviralen Protease zu unterbinden.
  • Zur retroviralen Proteasehemmung gehört normalerweise ein Übergangsstadiumsmimetikum, wobei die retrovirale Protease einer mimetischen Verbindung ausgesetzt wird, welche (normalerweise auf reversible Art) sich in Konkurrenz zu den Gag- und Gag-Pol-Proteinen an das Enzym bindet, um auf diese Weise die spezifische Verarbeitung strukturaler Proteine sowie die Abgabe retroviraler Protease selbst zu hemmen. Auf diese Weise können retrovirale Replikationsproteasen wirksam gehemmt werden.
  • Mehrere Verbindungsklassen wurden vorgeschlagen, insbesondere zur Hemmung von Proteasen, wie etwa zur Hemmung der HIV-Protease. Zu diesen Verbindungen gehören Hydroxyethylaminisostere und reduzierte Amidisostere. Vergleiche beispielsweise EP O 346 847; EP O 342.541; Roberts et al. "Rational Design of Peptide-Based Proteinase-Inhibitors," Science 248, 358 (1990); und Erickson et al. "Design Activity, and 2.8A Crystal Structure of a C&sub2; Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease," Science, 249, 527 (1990).
  • Mehrere Klassen von Verbindungen sind als nützlich für die Hemmung des proteolytischen Enzyms Renin bekannt. Vergleiche beispielsweise U. S. Nr. 4,599,198; U. K. 2,184,730; G. B. 2,209,752; EP O 264 795; G. B. 2,200,115 und U. S. SIR H725. Von diesen offenbaren G. B. 2,209,752; EP O 264 795; G. B. 2,200,115, U. S. SIR H725 und U. S. 4,599,198 harnstoffhaltige Hydroxyethylamin-Renin-Inhibitoren. EP 468 641 offenbart Renin- Inhibitoren und Zwischenprodukte für die Herstellung der Inhibitoren, welche sulfonamidhaltige Hydroxyethylaminverbindungen umfassen, wie 3-(t-Butoxycarbonyl)amino-Cyclohexyl-1- (Phenylsulfonyl)amino-2(5)-butanol. G. B. 2,200,115 offenbart ebenfalls sulfamoylhaltige Hydroxyethylamin-Renin-lnibitoren, und EP 0264 795 offenbart bestimmte sulfonamidhaltige Hydroxyethylamin-Renin-Inhibitoren. Es ist allerdings bekannt, daß - obwohl Renin und HiV- Proteasen beide als Aspartylproteasen klassifiziert werden - von Verbindungen, die wirksame Renin-Inhibitoren sind, im allgemeinen nicht vorhergesagt werden kann, sie seien wirksame HIV-Proteaseinhibitoren.
    • KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf virushemmende Verbindungen und Zusammensetzungen. Insbesondere richtet sich die vorliegende Erfindung auf retrovirale Protease hemmende Verbindungen und Zusammensetzungen, die zur Herstellung von Medikamenten zur Hemmung retroviraler Proteasen genutzt werden sollen, sowie die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen. Die gegenständlichen Verbindungen sind als sulfonamidhaltige Hydroxyethylamin-Inhibiforverbindungen zu kennzeichnen.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine retrovirale Protease hemmende Verbindung der Formel I bereitet:
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Prodrug oder Ester hiervon, wobei
  • R² ist ein Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylradikal, welches Radikal optional durch ein Radikal ersetzt wird, das aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halo, Nitro, Cyano, CF&sub3;, -OR&sup9; und -SR&sup9; ausgewählt wird, wobei R&sup9; ist ein Radikal ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
  • R³ ist ein Wasserstoff-, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl- Heterocykloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- oder mono- oder disubstituiertes Aminoalkylradikal, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylradikalen; oder wobei das Aminoalkylradikal disubstituiert wird und die Substituenten gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Heterocycloalkyl- oder ein Heteroarylradikal bilden;
  • R&sup4; ist ein Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl- Heterocykloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl- Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- oder mono- oder disubstituiertes Aminoalkylradikal, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylradikalen; oder wobei das Aminoalkylradikal disubstituiert wird und die Substituenten gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Heterocycloalkyl- oder ein Heteroarylradikal bilden;
  • R&sup6; ist ein Wasserstoff- oder Alkylradikal;
  • x ist 1 oder 2;
  • Y ist O oder S; und
  • A ist ein Alkoxy-, Alkenoxy-, Aralkoxy-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkoxy-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocycloalkyl-, Heterocyckloalkoxy-, Heterocycloalkylalkyl-, Heterocycloalkylalkoxy-, Heteroaralkyl-, Heteroaralkoxy-, Heteroaryloxy-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Aryloxyalkyl-, Heteroaryloxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituiertes Aminoradikal, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylradikalen; oder wobei das Aminoradikal disubstituiert wird und die Substituenten gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Heterocycloalkyl- oder ein Heteroarylradikal bilden, ausgenommen die Verbindungen der Formel
  • wobei R³ und R&sup6; beide Wasserstoff sind
  • R² ist Cyclohexylmethyl
  • x ist 2
  • Y ist Sauerstoff
  • R&sup4; ist C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, Alkylamino, Alkylaminoalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkyl, Aryl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl,
  • A ist Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Cykioalkylalkoxy,
  • Derartige ausgenommene Verbindungen sind offenbart in EPA 0 468 641 und angeblich nützlich als Renin-Inhibitoren.
  • Bevorzugte Verbindungen sind solche der oben dargestellten Formel oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Prodrug oder Ester hiervon, wobei
  • R² ist ein Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylradikal, welches Radikal optional durch ein Radikal ersetzt wird, das aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halo und - OR&sup9; ausgewählt wird, wobei R&sup9; ist ein Radikal ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
  • R³ ist ein Wasserstoff-, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl-, Heterocykloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- oder mono- oder disubstituiertes Aminoalkylradikal, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- und Cykloalkylalkylradikalen; oder wobei das Aminoalkylradikal disubstituiert wird und die Substituenten gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Heterocycloalkyl- oder ein Heteroarylradikal bilden;
  • R&sup4; ist ein Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl- Heterocykloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl- oder Heteroaralkylradikal;
  • R&sup6; ist ein Wasserstoff- oder Alkylradikal;
  • x ist 1 oder 2;
  • und
  • Y ist O oder S; und
  • A ist ein Alkoxy-, Alkenoxy-, Aralkoxy-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkoxy-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl-,
  • Aryl-, Aryloxy-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkoxy-, Heterocycloalkylalkyl-, Heterocycloalkylalkoxy-, Heteroaralkyl-, Heteroaralkoxy-, Heteroaryloxy-, Heteroaryl-, Hydroxyalkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituiertes Aminoradikal, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylradikalen; oder wobei das Aminoradikal disubstituiert wird und die Substituenten gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Heterocycloalkylradikal bilden.
  • Des weiteren bevorzugt werden Verbindungen der oben dargestellten Formel, wobei
  • R² ist ein Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylradikal, welches Radikal optional durch ein Radikal substituiert wird, das aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halo und -OR&sup9; ausgewählt wird, wobei R&sup9; ist ein Radikal ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
  • R³ ist ein Wasserstoff-, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl- Heterocykloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- oder mono- oder dialkylsubstituiertes Aminoalkylradikal;
  • R&sup4; ist ein Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl- Heterocykloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl- oder Heteroaralkylradikal;
  • R&sup6; ist ein Wasserstoff- oder Alkylradikal;
  • x ist 1 oder 2;
  • und
  • Y ist O oder S; und
  • A ist ein Alkoxy-, Alkenoxy-, Aralkoxy-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkoxy-, Heterocycloalkylalkyl-, Heteroaralkoxy-, Heteroaryl-, Amino- oder mono- oder disubstituiertes Aminoradikal, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl- und Aralkylradikalen.
  • Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen sind jene, worin
  • R² ist ein Alkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylradikal, welches Radikal optional durch ein Radikal ersetzt wird, das aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halo und -OR&sup9; ausgewählt wird, wobei R&sup9; ist ein Radikal ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
  • R³ ist ein Wasserstoff-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl- Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- oder mono- oder dialkylsubstituiertes Aminoalkylradikal;
  • R&sup4; ist ein Alkyl-, Haloalkyl-,.Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl- Heterocykloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl- oder Heteroaralkylradikal;
  • R&sup6; ist ein Wasserstoff- oder Alkylradikal;
  • x ist 1 oder 2;
  • und
  • Y ist O oder S; und
  • A ist ein Alkoxy-, Alkenoxy-, Aralkoxy-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkoxy-, Heterocycloalkylalkyl-, Heteroaralkoxy-, Heteroaryl-, Amino- oder mono- oder disubstituiertes Aminoradikal, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl- und Aralkylradikalen.
  • unter der Bedingung, daß Alkyl alleine oder in Kombination ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal mit ein bis acht Kohlenstoffatomen ist; Alkenyl alleine oder in Kombination ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal mit zumindest einer Doppelbindung und mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen ist; Alkynyl alleine oder in Kombination ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal mit zumindest einer Dreifachbindung und mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen ist; und Cycloalkyl alleine oder in Kombination ein Kohlenwasserstoffring mit drei bis acht Kohlenstoffatomen ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind jene, bei denen
  • R² ist ein Alkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylradikal, welches Radikal optional durch ein Radikal ersetzt wird, das aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halo und -OR&sup9; ausgewählt wird, wobei R&sup9; ist ein Radikal ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
  • R³ ist ein Wasserstoff-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl- Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- oder mono- oder dialkylsubstituiertes Aminoalkylradikal;
  • R&sup4; ist ein Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl- Heterocykloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl- oder Heteroaralkylradikal;
  • R&sup6; ist ein Wasserstoff- oder Alkylradikal;
  • x ist 1 oder 2;
  • und
  • Y ist O oder S; und
  • A ist ein Alkoxy-, Alkenoxy-, Aralkoxy-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkoxy-, Heterocycloalkylalkyl-, Heteroaralkoxy-, Heteroaryl-, Amino- oder mono- oder disubstituiertes Aminoradikal, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl- und Aralkylradikalen.
  • unter der Bedingung, daß Alkyl alleine oder in Kombination ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen ist; Alkenyl alleine oder in Kombination ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal mit zumindest einer Doppelbindung und mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen ist; Alkynyl alleine oder in Kombination ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal mit zumindest einer Dreifachbindung und mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen ist; und Cycloalkyl alleine oder in Kombination ein Kohlenwasserstoffring mit drei bis acht Kohlenstoffatomen ist.
  • Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, wobei
  • R² ist Butyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 4-Fluorobenzyl oder Naphthylmethyl;
  • R³ ist Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isobutyl, IsoAmyl, 3-Methoxypropyl, 3- Methylthiopropyl, 4-Methylthiobutyl, 4-Methylsulfonylbutyl, 2-Dimethylaminoethyl, 2-(1 - Morpholino)ethyl, 4-Hydroxybutyl, Allyl, Propargyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopropylmethyl, Phenyl, Benzyl, 4-Fluorobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, Naphthylmethyl, 3-Pyridylmethyl oder 4-Pyridylmethyl;
  • R&sup4; ist Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Ethenyl, Chloromethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Chlorophenyl, Fluorophenyl, Hydroxyphenyl, Methylphenyl, Methoxyphenyl, Ethoxyphenyl, Methylthiophenyl, Methylsulfoxyphenyl, Methylsulfonylphenyl, Acetamidophenyl, Methoxycarbonylphenyl, Dimethylaminophenyl, Nitrophenyl, Trifluoromethylphenyl, Benzyl, 2-Phenylethenyl oder Thienyl;
  • R&sup6; ist Wasserstoff;
  • x ist 2; und
  • Y ist O; und
  • A ist Methyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, Chinolinyl, lndolyl, Pyridyl, Methylpyridyl, Furanyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Methylphenyl, Ethylphenyl, Dimethylphenyl, Iso-Propylphenyl, Chlorophenyl, Hydroxyphenyl, Methoxyphenyl, Methylsulfonylphenyl, Methylsulfonylmethylphenyl, Carboxyphenyl, Aminocarbonylphenyl, Methylhydroxyphenyl, Methylnitrophenyl, Methylaminophenyl, Methyl- N,N-Dimethylaminophenyl, t-Butoxy, Benzyloxy, Pyridylmethoxy, 3-Propenoxy, Hydroxypyridylmethoxy, Aminopyridylmethoxy, Pyrimidinylmethoxy, N-oxopyrimidinylmethoxy, Thiazolylmethoxy, Tetrahydrothiophenoxy, 1,1- Dioxotetrahydrothiophenoxy, Tetrahydrofuranoxy, Methylamino, Benzylamino oder Isopropylamino.
  • Spezifische Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
  • Phenylmethyl [2R-Hydroxy-3-[(3-Methylbutyl) (Methylsulfonyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]Karbamat;
  • Phenylmethyl [2R-Hydroxy-3-[(3-Methylbutyl) (Phenylsulfonyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl] Karbamat;
  • N1-[2R-Hydroxy-3-(3-Methylbutyl)(Phenylsulfonyl)amino]- 1S-(Phenylmethyl)propyl]-2S-[(Phenylmethyloxycarbonyl)amino]butandiamid;
  • 2S-[[(Dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-Hydroxy-3-[(3-Methyl-butyl) (Phenylsulfonyl)amino]- 1S-(Phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid;
  • 2S-[[(Methylamino-)acetyl]amino]-N-[2R-Hydroxy-3-[(3-Methyl-butyl)(Phenylsulfonyl)amino]- 1S-(Phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid;
  • N1-[2R-Hydroxy-3-((3-Methylbutyl)(Phenyl-sulfonyl)amino]- N4-Methyl-1S-(Phenylmethyl)propyl]-2S-[(2-Chinolinylcarbonyl)amino]butandiamid;
  • [3-[[2-Hydroxy-3-[N- (3-Methylbutyl)-N- (Phenylsulfonyl)amino]-1-(Phenylmethyl)propyl]amino]-2-Methyl-3-Oxopropyl]-, (4-Methoxyphenyl)methylester, (1S-1R* [S*), 2S*]]-;
  • Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(4-Hydroxyphenylsulfonyl) (2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 3(S)- 1,1-Dioxotetrahydrothiophen-3-yl-ester;
  • Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(4-Methoxyphenylsulfonyl) (2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 3-(S)- 1,1-Dioxotetrahydrothiophen-3-yl-ester;
  • Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(4-Methoxyphenylsulfonyl) (2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 3-S- Tetrahydrothiophen-3-yl-ester;
  • Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(4-Hydroxyphenylsulfonyl) (2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 3-S- Tetrahydrothiophen-3-yl-ester;
  • Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4- Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl]-, 3-(6-Aminopyridyl)methylester;
  • Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4- Hydroxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl-], 3-(6-Aminopyridyl)methylester;
  • Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl] (2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 3-(6- Hydroxypyridyl)methylester;
  • Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Hydroxyphenyl)sulfonyl] (2-Methylpropyl)amino] -1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 5- Pyrimidylmethylester; oder
  • Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl] (2-Methylpropyl)amino] -1S- (Phenylmethyl)propyl]-2-Methyl.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bezeichnet der Begriff "Alkyl" alleine oder in Kombination ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Radikale umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Sec-butyl, Tert-butyl, Pentyl, Iso-amyl, Hexyl, Octyl und ähnliche. Der Begriff "Alkenyl" bezeichnet alleine oder in Kombinationen ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal mit einer oder mehreren Doppelbindungen und 2 bis etwa 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit 2 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele geeigneter Alkenylradikale umfassen Ethenyl, Propenyl, Alkyl, 1,4-Butadienyl und ähnliche. Der Begriff "Alkynyl" bezeichnet alleine oder in Kombinationen ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal mit einer oder mehreren Dreifachbindungen und 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele geeigneter Alkynylradikale umfassen Ethynyl, Propynyl, (Propargyl), Butynyl und ähnliche. Der Begriff "Alkoxy" bezeichnet alleine oder in Kombination ein Alkylether-Radikal, wobei der Begriff Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele geeigneter Alkylether-Radikale umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Iso-Butoxy, Sec-Butoxy, Tert-Butoxy und ähnliche. Der Begriff "Cycloalkyl" bezeichnet alleine oder in Kombination ein gesättigtes oder teilweise gesättigtes monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches Alkylradikal, wobei jede cyclische Einheit von etwa 3 bis etwa 8 - Kohlenstoffatome enthält, vorzugsweise von etwa 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatome. Beispiele solcher Cycloalkylradikale umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und ähnliche. Der Begriff "Cycloalkylalkyl" bezeichnet ein Alkylradikal wie oben definiert, welches durch ein Cycloalkylradikal wie oben definiert ersetzt wird. Beispiele solcher Cycloalkylalkyradikale umfassen Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 1-Cyclopentylethyl, 1-Cyclohexylethyl, 2- Cyclopentylethyl, 2- Cyclohexylethyl, Cyclobutylpropyl, Cyclopentylpropyl, Cyclohexylbutyl und ähnliche. Der Begriff "Aryl" bezeichnet alleine oder in Kombination ein Phenyl- oder Naphthylradikal, das einen oder mehrere Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Haloalkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Amido, mono- und dialkylsubstituiertes Amino, mono- und dialkylsubstituiertes Amido und ähnliche, wie Phenyl, p-Toiyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(tert- Butoxy)phenyl, 3-Methyl-4-Methoxyphenyl, 4-Fluorophenyl, 4-Chlorophenyl, 3-Nitrophenyl, 3- Aminophenyl, 3-Acetamidophenyl, 4-Acetamidophenyl, 2-Methyl-3-Acetamidophenyl, 2-Methyl- 3-Aminophenyl, 3-Methyl-4-Aminophenyl, 2-Amino-3-Methylphenyl, 2,4-Dimethyl-3- Aminophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methyl-4-Hydroxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 3-Amino- 1-Naphthyl, 2-Methyl-3-Amino-1-Naphthyl, 6-Amino-2-Naphthyl, 4,6-Dimethoxy-2-Naphthyl und ähnliche. Die Begriffe "Aralkyl" und "Aralkoxy" bezeichnen alleine oder in Kombination ein Alkyl- oder Alkoxyradikal wie oben definiert, in dem mindestens ein Wasserstoffatom durch ein wie oben definiertes Arylradikal ersetzt wird, wie beispielsweise Benzyl, Benzyloxy, 2- Phenylethyl, Dibenzylmethyl, Hydroxyphenylmethyl, Methylphenylmethyl und ähnliche. Der Begriff "Aralkoxycarbonyl" bezeichnet alleine oder in Kombination ein Radikal der Formel Aralkyl-O-C(O)- in welcher der Ausdruck "Aralkyl" die ihm oben zugeschriebene Bedeutung hat. Beispiele für ein Aralkoxycarbonylradikal sind Benzyloxycarbonyl und 4- Methoxyphenylmethoxycarbonyl. Der Begriff "Aryloxy" bezeichnet ein Radikal der Formel Aryl- O-, wobei der Ausdruck "Aryl" die ihm oben zugeschriebene Bedeutung hat. Der Begriff "Alkanoyl" bezeichnet alleine oder in Kombination ein von einer Alkankarbonsäure abgeleitetes Acylradikal, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, 4-Methylvaleryl und ähnliche. Der Begriff "Cycloalkylcarbonyl" bezeichnet eine Acylgruppe, die abgeleitet ist von einer monozyklischen oder Brücken-Cycloalkankarbonsäure, beispielsweise Cyclopropylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Adamantylcarbonyl und ähnliche, oder von einer benz-kondensierten, monozyklischen Cycloalkankarbonsäure, die optional von einem einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Haloalkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkanoylamino, Amido, mono- und dialkylsubstituiertes Amino, mono- und dialkylsubstituiertes Amido und ähnliche substituiert wird, wie etwa 1,2,3,4-Tetrahydro-2-Naphthoyl, 2-Acetamido-1,2,3,4-Tetrahydro-2-Naphthoyl. Der Begriff "Aralkanoyl" bezeichnet ein Acylradikal, das abgeleitet ist von einer arylsubstituierten Alkankarbonsäure, wie etwa Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl (Hydrocinnamoyl), 4-Phenylbutyryl, (2-naphthyl)acetyl, 4-Chlorohydrocinnamoyl, 4- Aminohydrocinnamoyl, 4-Methoxyhydrocinnamoyl und ähnliche. Der Begriff "Aroyl" bezeichnet ein Acylradikal, das abgeleitet ist von einer Arylkarbonsäure, wobei Aryl die ihm oben zugeschriebene Bedeutung hat. Beispiele solcher Arylkarbonsäureradikale umfassen substituierte und nichtsubstituierte Benzoesäure oder Naphtoesäure, wie Benzoyl, 4- Chlorbenzoyl, 4-Carboxybenzoyl, 4-(Benzyloxycarbonyl)benzoyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl, 6- Carboxy-2-Naphthoyl, 6-(Benzyloxycarbonyl)-2-Naphthoyl, 3-Benzyloxy-2-Naphthoyl, 3- Hydroxy-2-Naphthoyl, 3-(Benzyloxyformamido)-2-Naphthoyl und ähnliche. Die Begriffe "Heterocyclyl" und "Heterocycloalkyl" bezeichnen alleine oder in Kombination einen gesättigten oder teilgesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit vorzugsweise 3 bis 12 Ringgliedern, insbesondere 5 bis 10 Ringgliedern und wiederum insbesondere 5 bis 6 Ringgliedern, der ein oder mehrere Heteroatom-Ringglieder enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und der optional auf einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Aryl, Aralkyl und ähnliche und/oder auf einem sekundären Stickstoffatom (d.h. -NH-) durch Hydroxy, Alkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Phenyl oder Phenylalkyl und/oder auf einem tertiären Stickstoffatom (d.h. = N-) durch Oxido substituiert wird. Heterocycloalkyl und Heterocyclyl umfassen zudem benz-kondensierte monozyklische Cycloalkylgruppen mit zumindest einem solchen Heteroatom. Heterocycloalkyl und Heterocyclyl umfassen neben Schwefel und Stickstoff auch Sulfone, Sulfoxide und N-Oxide von tertiärem Stickstoff mit Heterocycloalkylgruppen. Der Begriff "Heteroaryl" bezeichnet alleine oder in Kombination ein aromatisches monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches Heterocyclyl-(Heterocycloalkyl)- Radikal wie oben definiert und wird optional substituiert wie oben hinsichtlich der Definitionen von Aryl und Heterocyclyl (Heterocycloalkyl) definiert. Beispiele solcher Heterocyclyl- (Heterocycloalkyl)- und Heteroarylgruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl (z.B. Imidazol 4-yl, 1- Benzyloxycarbonylimidazol-4-yl usw.), Pyrazolyl, Pyridyl (z.B. 2-(1-Piperidinyl)pyridyl und 2-(4- Benzyl-Piperazin-1-yl-1-Pyridinyl), Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Triazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl (z.B. 2-Indolyl usw.), Chinolinyl (z.B. 2-Chinolinyl, 3- Chinolinyl, 1-Oxido-2-Chinolinyl usw.), Isochinolinyl (z.B. 1-Isochinolinyl, 3-Isochinolinyl usw.), Tetrahydrochinolinyl (z.B. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-Chinolyl usw.), 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl (z.B. 1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-Isochinolinyl usw.), Chinoxalinyl, β-Carbolinyl, 2- Benzofurancarbonyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl und ähnliche. Der Begriff - "Cycloalkylalkoxycarbonyl" bezeichnet eine Acylgruppe, die abgeleitet ist von einer Cycloalkylalkoxykarbonsäure der Formel Cycloalkylalkyl-O-COOH, wobei Cycloalkylalkyl die ihm oben zugeschriebene Bedeutung hat. Der Begriff "Aryloxyalkanoyl" bezeichnet ein Acylradikal der Formel Aryl-O-Alkanoyl, wobei Aryl und Alkanoyl die ihnen oben i zugeschriebenen Bedeutungen haben. Der Begriff "Heterocycloalkoxycarbonyl" bezeichnet eine Acylgruppe, die abgeleitet ist von Heterocyclyl-O-COOH, wobei Heterocyclyl wie oben definiert ist. Der Begriff "Heterocycloalkylalkanoyl" ist ein Acylradikal, das abgeleitet ist von einer heterocycloalkylsubstituierten Alkylkarbonsäure, wobei Heterocycloalkyl die ihm oben zugeschriebene Bedeutung hat. Der Begriff "Heterocycloalkylalkoxycarbonyl" bezeichnet ein Acylradikal, das abgeleitet ist von einem heterocycloalkylsubstituierten Alkyl-O-COOH, wobei Heterocycloalkyl die ihm oben zugeschriebene Bedeutung hat. Der Begriff "Heteroaryloxycarbonyl" bezeichnet ein Acylradikal, das abgeleitet ist von einer durch Heteroaryl-O-COOH repräsentierten Karbonsäure, wobei Heteroaryl die ihm oben zugeschriebene Bedeutung hat. Der Begriff "Aminocarbonyl" bezeichnet alleine oder in Kombination eine aminosubstituierte Carbonyl-(Carbamoyl)-Gruppe, wobei die Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein kann, welche Substituenten aus der Gruppe Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylradikale und ähnliche enthält. Der Begriff "Aminoalkanoyl" bezeichnet eine Acylgruppe, die abgeleitet ist von einer Alkylcarbonsäure, wobei die Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein kann, welche Substituenten aus der Gruppe Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylradikale und ähnliche enthält. Der Begriff "Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Der Begriff "Haloalkyl" bezeichnet ein Alkylradikal mit der ihm oben zugeschriebenen Bedeutung, wobei ein oder mehrere Wasserstoffe durch Halogen ersetzt werden. Beispiele solcher Haloalkylradikale umfassen Chlormethyl, 1-Bromethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1,1-Trifluorethyl und ähnliche. Der Begriff "Austrittsgruppe" bezeichnet im allgemeinen Gruppen, die leicht von einem Nucleophil ersetzt werden können, wie durch ein Amin-, ein Thiol- oder ein Alkohol-Nucleophil. Solche Austrittsgruppen sind in der Fachwelt gut bekannt. Beispiele solcher Austrittsgruppen umfassen, ohne auf diese beschränkt zu sein, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol, Halide, Triflate, Tosylate und ähnliche. Bevorzugte Austrittsgruppen werden in dieser Patentschrift angezeigt, wenn dies angemessen erscheint. Der Begriff "Aminosäuren-Seitenkette" bezeichnet die Seitenkettengruppe, einschließlich der Stereochemie des Kohlenstoffs, an den diese gebunden ist, welche an die natürlich vorkommende Aminosäure gebunden ist, welche die Aminosäure vom Glycin unterscheidet. Die Aminosäuren-Seitenkette von Alanin ist beispielsweise Methyl, von Histidin ist es Imidazolylmethyl, und von Phenylalanin ist es Benzyl, und die Bindungen solcher Seitenketten an die Verbindung dieser Erfindung erhalten die natürlich vorkommende Stereochemie des Kohlenstoffs, an die sie gebunden ist. Das folgende Beispiel illustriert die Definition:
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I werden im folgenden beschrieben. Es ist festzuhalten, daß das allgemeine Verfahren so dargestellt wird, wie es sich auf die Herstellung von Verbindungen mit der spezifizierten Stereochemie bezieht, zum Beispiel, wobei die absolute Stereochemie um die Hydroxylgruppe als (R) bezeichnet wird. Jedoch sind solche Verfahren generell auf Verbindungen gegenteiliger Konfiguration anwendbar, z.B. wobei die Stereochemie um die Hydroxylgruppe ist (S). Zusätzlich können die Verbindungen mit der Stereochemie (R) zur Produktion jener mit der Stereochemie (S) verwendet werden. So kann beispielsweise eine Verbindung mit der Stereochemie (R) unter Einsatz gut bekannter Verfahren zur Stereochemie (S) umgewandelt werden.
    • Herstellung von Verbindungen der Formel I
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die der oben dargestellten Formel I entsprechen, können unter Einsatz der folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
  • Ein N-geschütztes Aminoepoxid der Formel
  • wobei P ist eine Aminoschutzgruppe und R² ist wie oben definiert, wird aus dem entsprechenden Chloroketon hergestellt, worin P und R² sind wie oben definiert. Geeignete Lösemittelsysteme zur Herstellung des Aminoepoxids umfassen Ethanol, Methanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche, einschließlich Mischungen derselben. Geeignete Basisstoffe zur Herstellung des Epoxids aus dem reduzierten Chloroketon umfassen Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kalium-t-Butoxid, DBU und ähnliche. Eine bevorzugte Basis ist Kaliumhydroxid.
  • Anderseits kann ein geschütztes Aminoepoxid - wie im gemeinsamen und gemeinsam beantragten und dieser Patentschrift hiermit einverleibten PCT Patentantrag Serien Nr. PCT/US93/04804 - auch hergestellt werden, indem mit einer L-Aminosäure begonnen wird, die mit einer geeigneten Aminoschutzgruppe in einem geeigneten Lösemittel zur Reaktion gebracht wird, um einen aminogeschützten L-Aminosäurenester der Formel
  • zu produzieren, wobei p³ eine Carboxylschutzgruppe darstellt, z.B. Methyl, Ethyl, Benzyl, Tertiärbutyl und ähnliche; R² ist wie oben definiert, und p¹ und p² sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Aminschutzgruppen, einschließlich aber nicht beschränkt auf Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkenylalkyl und substituiertes Cycloalkenylalkyl, Allyl, substituiertes Allyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl und Silyl. Beispiele für Arylalkyl umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Benzyl, Orthomethylbenzyl, Trityl und Benzhydryl, die optional durch Halogen, Alkyl von C&sub1;-C&sub8;, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkylen, Amino, Alkylamino, Acylamino und Acyl oder deren Salze, wie etwa Phosphonium- und Ammoniumsalze substituiert werden können. Beispiele für Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthalenyl, Indanyl, Anthracenyl, Durenyl, 9-(9-Phenylfluorenyl) und Phenanthrenyl-, Cycloalkenylalkyl- oder substituierte Cycloalkylenylalkylradikale mit Cycloalkylen von C&sub6;-C&sub1;&sub0;. Geeignete Acylgruppen umfassen Carbobenzoxy, t-Butoxycarbonyl, Iso-Butoxycarbonyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Butyryl, Acetyl, tri-Fluoroacetyl, tri-Chloroacetyl, Phthaloyl und ähnliche.
  • Zusätzlich können die Schutzgruppen p¹ und/oder p² einen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoff bilden, an den sie gebunden sind, z.B. 1,2-bis(Methylen)benzen, Phthalimidyl, Succinimidyl, Maleimidyl und ähnliche, und wobei diese heterocyclischen Gruppen des weiteren angrenzende Aryl- und Cycloalkylringe umfassen können. Außerdem können die heterocyclischen Gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein, z.B. Nitrophthalimidyl. Der Begriff Silyl bezeichnet ein Siliconatom, welches optional substituiert ist durch eine oder mehrere Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen.
  • Geeignete Silylschutzgruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tri-Isopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, 1,2- bis(Dimethylsilyl)benzen, 1,2-bis(Dimethylsilyl)ethan und Diphenylmethylsilyl. Die Silylierung der Aminfunktionen zur Bereitung von mono- oder bis-Disilylamin kann Derivative des Aminoalkohols, Aminosäure, Aminosäureester und Aminosäureamid ergeben. Im Falle der Aminosäuren, Aminosäureester und Aminosäureamide ergibt die Reduzierung der Carbonylfunktion den erforderlichen mono- oder bis-Silylaminoalkohol. Die Silylierung des Aminoalkohols kann zu dem N,N,O-tri-Silyl-Derivat führen. Die Entfernung der Silylfunktion von der Silyletherfunktion wird einfach erreicht durch Behandlung mit, beispielsweise, einem Metallhydroxid- oder Ammoniumfluoridreagens, entweder als diskreter Reaktionsschritt oder in situ während der Herstellung des Aminoaldehydreagens. Geeignete Silylierungsmittel sind beispielsweise Trimethylsilylchlorid, tert-Buty-Dimethylsilylchlorid, Phenyldimethylsilylchlorid, Diphenylmethylsilylchlorid oder deren Kombinationsprodukte mit Imidazol oder DMF. Verfahren zur Silylierung von Aminen und zur Entfernung von Silylschutzgruppen sind in der Fachwelt gut bekannt. Verfahren zur Herstellung dieser Aminderivative aus den entsprechenden Aminosäuren, Aminosäureamiden oder Aminosäureestern sind in der Fachwelt der organischen Chemie, einschließlich der Aminosäuren/Aminosäureester- oder Aminoalkohol-Chemie gut bekannt.
  • Vorzugsweise werden p¹ und p² unabhängig voneinander ausgewählt aus Aralkyl und substituiertem Aralkyl. insbesondere ist sowohl p¹ wie p² vorzugsweise Benzyl. Wie in den Beispielen unten dargestellt, können p, p¹ und p² als Stickstoffschutzgruppe dienen, die später bei der Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung entfernt wird oder einen Teil der endgültigen Inhibitorstruktur bilden kann. Beispielsweise können Benzoyl, Benzyloxycarbonyl, t- Butoxycarbonyl, Pyridylmethoxycarbonyl, Tetrahydrofuryloxycarbonyl, Pyridylcarbonyi und ähnliche dazu verwendet werden, einen Stickstoff vor einer unerwünschten Reaktion zu bewahren und auch Teil der Struktur eines aktiven Enzyminhibitors sein.
  • Der aminogeschützte L-Aminosäureester wird dann auf den entsprechenden Alkohol reduziert. Beispielsweise kann der aminogeschützte L-Aminosäureester mit Diisobutylaluminiumhydrid bei -78ºC in einer geeigneten Lösung, wie etwa Toluen, reduziert werden. Bevorzugte Reduktionsmittel umfassen Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumtetrahydridoborat, Natriumtetrahydridoborat, Boran, Lithium-tri-ter- Butoxyaluminiumhydrid, Boran/THF-Komplex. Insbesondere bevorzugt als Reduktionsmittel ist Diisobutylaluminiumhydrid (DiBAL-H) in Toluen. Der resultierende Alkohol wird dann - beispielsweise mittels Swern-Oxidation - zu dem entsprechenden Aldehyd der folgenden Formel konvertiert:
  • wobei p¹, p² und R² wie oben definiert sind. Auf diese Weise wird eine Dichlormethanlösung des Alkohols zu einer gekühlten (-75 bis -68ºC) Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan und DMSO in Dichlormethan hinzugefügt und 35 Minuten lang aufgerührt.
  • Akzeptable Oxidationsreagenzien umfassen beispielsweise Schwefeltrioxid-Pyridin- Komplex und DMSO, Oxalylchlorid und DMSO, Acetylchlorid oder -anhydrid und DMSO, Trifluoroacetylchlorid oder-anhydrid und DMSO, Methansulfonylchlorid und DMSO oder Tetrahydrothiaphen-S-oxid, Toluensulfonylbromid und DMSO, Trifluoromethansulfonylanhydrid und DMSO, Phosphorpentachlorid und DMSO, Dimethylphosphorylchlorid und DMSO und Isobutylchloroformat und DMSO. Die von Reetz et al [Angew Chem., 99, S. 1186, (1987)], Angew Chem. Int. Ed. Engl., 26, S. 1141, 1987) berichteten Oxidationsbedingungen setzten Oxalylchlorid und DMSO bei -78ºC ein.
  • Das in dieser Erfindung beschriebene, bevorzugte Oxidationsverfahren ist Schwefetrioxidpyridin-Komplex, Triethylamin und DMSO bei Raumtemperatur. Dieses System ergibt ausgezeichnete Erträge des gewünschten chiralgeschützten Aminoaldehyds, das ohne Notwendigkeit einer Reinigung verwendbar ist, d.h. die Notwendigkeit, Kilogramm von Zwischenprodukten chromatographisch zu reinigen, entfällt und Operationen in großem Maßstab sind weniger gefährlich. Die Reaktion bei Raumtemperatur eliminierte zudem die Notwendigkeit des Einsatzes eines Niedrigtemperaturreaktors, wodurch sich der Prozeß besser für die kommerzielle Produktion eignet.
  • Die Reaktion kann in Schutzgasatmosphäre, etwa Stickstoff oder Argon, oder bei normaler oder trockener Luft, unter atmosphärischem Druck oder in einem abgedichteten Reaktionsgefäß unter positivem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird eine Stickstoffatmosphäre. Alternative Aminbasen umfassen beispielsweise tri-Butylamin, tri- Isopropylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Azabicyclononan, Diisopropylethylamin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, N,N-Dimethylaminopyridin oder Mischungen dieser Basen. Triethylamin ist eine bevorzugte Basis. Alternativen zu purem DMSO als Lösemittel umfassen Mischungen von DMSO mit nicht-protischen oder halogenisierten Lösemitteln, wie Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Toluen, Xylen, Dichloromethan, Ethylendichlorid und ähnliche. Die dipolaren aprotischen Co-Lösemittel umfassen Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetamid, Tetramethylurea und sein cyclisches Analog, N-Methylpyrrolidon, Sulfolan und ähnliche. Eher als N,N-Dibenzylphenylalaninol als Aldehydvorläufer, können die oben diskutierten Phenylalaninol-Derivate dazu verwendet werden, das entsprechende N- monosubstituierte [entweder p¹ oder p² = H] oder N,N-disubstituierte Aldehyd zu bereiten.
  • Zusätzlich kann eine Hydridreduktion eines Amid- oder Ester-Derivats des entsprechenden Alkyls, benzyl- oder cycloalkenylstickstoffgeschützten Phenylalanins, substituierten Phenylalanins oder Cycloalkylanalogs des Phenylalanin-Derivats zur Bereitung der Aldehyde ausgeführt werden. Hydridtransfer ist ein weiteres Verfahren der Aldehydsynthese unter Bedingungen, bei denen Aldehydkondensationen vermieden werden, vgl. Oppenauer-Oxidation.
  • Die Aldehyde dieses Prozesses können auch durch Verfahren der Reduktion geschützten Phenylalanins und Phenylalaninanaloge oder deren Amid- oder Ester-Derivate bereitet werden, beispielsweise durch Natriumamalgam mit HCl in Ethanol oder Lithium oder Natrium oder Kalium oder Calcium in Ammoniak. Die Reaktionstemperatur kann von etwa - 20ºC bis zu etwa 45ºC befragen, vorzugsweise von etwa 5ºC bis etwa 25ºC. Zwei zusätzliche Verfahren der Gewinnung von stickstoffgeschütztem Aldehyd umfassen die Oxidation des entsprechenden Alkohols mit Bleichmittel in Anwesenheit einer katalytischen Menge von 2,2,6,6-Tetramethyl-1-Pyridyloxy freiem Radikal. In einem zweiten Verfahren wird die Oxidation des Alkohols zum Aldehyd mittels einer katalytischen Menge von Tetrapropylammoniumperruthenat in Anwesenheit von N-Methylmorpholin-N-Oxid erreicht.
  • Alternativ kann ein Säurechlorid-Derivat eines geschützten Phenylalanins oder Phenylalanin-Derivats wie oben offenbart mit Wasserstoff und einem Katalysator reduziert werden, etwa Pd auf Sariumcarbonat oder Bariumsulfat, mit oder ohne ein zusätzliches katalysatormoderierendes Mittel, wie Schwefel oder ein Thiol (Rosenmund-Reduktion).
  • Das aus der Swern-Oxidation resultierende Aldehyd wird dann mit einem Halomethyllithium-Reagens zur Reaktion gebracht, welches Reagens in situ generiert wird, und zwar durch Reaktion einer Alkyllithium- oder Arylithiumverbindung mit einem Dihalomethan, dargestellt durch die Formel X¹CH&sub2;X², wobei X¹ und X² unabhängig voneinander I, Br oder Cl darstellen. Zum Beispiel wird eine Lösung des Aldehyds und Chloroiodomethans in THF auf - 78ºC abgekühlt, und eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan wird hinzugefügt. Das resultierende Produkt ist eine Mischung von Diastereomeren der entsprechenden aminogeschützten Epoxide der Formeln:
  • und
  • Die Diastereomere können getrennt werden, z.B. durch Chromatographie, oder ansonsten können die diastereomeren Produkte, nachdem sie in aufeinanderfolgenden Schritten reagiert haben, getrennt werden. Für Verbindungen mit der Stereochemie (S) kann eine D-Aminosäure anstatt der L-Aminosäure verwendet werden.
  • Die Hinzufügung von Cloromethylithium oder Bromomethylithium zu einem Chiral- Aminoaldehyd ist in hohem Maße diastereoselektiv. Vorzugsweise wird das Chloromethyllithium oder das Bromomethylithium in-situ aus der Reaktion des Dihalomethans und n-Butyllithiums gewonnen. Akzeptable methylenierende Halomethane umfassen Chloriodomethan, Bromchlormethan, Dibromethan, Diiodomethan, Bromfluoromethan und ähnliche. Das Sulfonatester des Zuschlagsprodukts von, beispielsweise, Wasserstoffbromid zu Formaldehyd ist ebenfalls ein methylenierendes Mittel. Tetrahydrofuran ist das bevorzugte Lösemittel, doch können auch andere Lösemittel, wie etwa Toluen, Dimethoxyethan, Ethylendichlorid, Methylenchlorid als reine Lösemittel oder als eine Mischung verwendet werden. Dipolare aprotische Lösemittel, wie Acetonitril, DMF, N-Methylpyrrolidon sind nützlich als Lösemittel oder als Teil einer Lösemittelmischung. Die Reaktion kann unter einer Schutzgasatmosphäre wie bei Stickstoff oder Argon ausgeführt werden. Für n-Butyllithium können andere organometallische Reagenzien substituiert werden, wie Methyllithium, Terbutyllithium, Sec-butyl-Lithium, Phenyllithium, Phenylnatrium und ähnliche. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen -80ºC und 0ºC ausgeführt werden, vorzugsweise zwischen - 80ºC und -20ºC. Die am meisten bevorzugten Reaktionstemperaturen sind zwischen -40ºC und -15ºC. Reagenzien können einzeln hinzugefügt werden, doch unter bestimmten Umständen werden Mehrfachhinzufügungen bevorzugt. Der bevorzugte Druck der Reaktion ist atmosphärisch, doch ist unter bestimmten Bedingungen ein positiver Druck wertvoll, etwa in einer durch hohe Feuchtigkeit gekennzeichneten Umgebung.
  • Alternativmethoden für die Konvertierung zu den Epoxiden dieser Erfindung umfassen die Substituierung anderer geladener Methylenierungsvorläuferarten, gefolgt von deren Behandlung mit Base zur Bildung des analogen Anions. Beispiele dieser Sorten umfassen Trimethylsulfoxoniumtosylat oder-triflat, Tetramethylammoniumhalid, Methyldiphenylsulfoxoniumhalid, wobei Halid ist Chlorid, Bromid oder Iodid.
  • Die Konvertierung der Aldehyde dieser Erfindung in ihre Epoxid-Derivate kann auch in mehreren Schritten erfolgen. Zum Beispiel die Hinzufügung des Anions von Thioanisol, bereitet aus, beispielsweise, einem Butyl oder Aryllithium-Reagens, zu dem geschützten Aminoaldehyd, Oxidation des sich ergebenden geschützten Aminosulfidalkohols mit gut bekannten Oxidationsmitteln, wie etwa Wasserstoffperoxid, Tert-Butylhypochlorit, Bleiche oder Natriumperiodat, um ein Sulfoxid zu ergeben. Alkylierung des Sulfoxids mit, beispielsweise, Methyliodid oder Bromid, Methyltosylat, Methylmesylat, Methyltriflat, Ethylbromid, Isopropylbromid, Benzylchlorid oder ähnlichen, in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base. Alternativ kann der geschützte Aminosulfidalkohol mit beispielsweise den oben erwähnten Alkylierungsmitteln alkyliert werden, um Sulfoniumsalze zu ergeben, die in der Folge mit Tertamin- oder Mineralbasen in die gegenständlichen Epoxide konvertiert werden.
  • Die gewünschten Epoxide bilden sich unter Verwendung der meistbevorzugten Bedingungen diastereoselektiv in Mengenverhältnissen von mindestens etwa 85:15 (S:R). Das Produkt kann chromatographisch gereinigt werden, um das diastereomer und enantiomer reine Produkt zu ergeben, doch wird es praktischer Weise direkt, ohne Reinigung zur Bereitung retroviraler Protease-Inhibitoren verwendet. Der voranstehende Prozeß ist auf Mischungen optischer Isomere sowie gelöste Verbindungen anwendbar. Wenn ein bestimmtes optisches Isomer gewünscht wird, kann es ausgewählt werden durch die Wahl des Ausgangsmaterials, z. B. L-Phenylalanin, D-Phenylalanin, L-Phenylalaninol, D-Phenylalaninol, D- Hexahydrophenylalaninol und ähnliche, oder die Lösung kann auf Zwischen- oder Endstufen erfolgen. Chirale Hilfsmittel, wie ein oder zwei Äquivalente von Kampferschwefelsäure, Zitronensäure, Kampfersäure, 2-Methoxyphenylessigsäure und ähnliche können verwendet werden, um Salze, Ester oder Amide der Verbindungen dieser Erfindung zu bilden. Diese Verbindungen oder Derivate können kristallisiert oder chromatographisch getrennt werden, wofür entweder eine chirale oder achirale Säule benützt wird, wie in der einschlägigen Fachwelt gut bekannt ist.
  • Das Aminoepoxid wird dann in einem geeigneten Lösemittelsystem mit einer gleichen Menge oder vorzugsweise einem Überschuß eines gewünschten Amins der Formei R³NH&sub2; zur Reaktion gebracht, wobei R³ ist Wasserstoff oder wie oben definiert. Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, z.B. von etwa 1000 bis etwa 100ºC, wird aber vorzugsweise, wenn auch nicht notwendiger Weise bei einer Temperatur ausgeführt, bei der das Lösemittel beginnt, sich unter Rückflußkühlung zu erwärmen. Geeignete Lösemittelsysteme umfassen protische, nichtprotische und dipolare aprotische organische Lösemittel, wie beispielsweise jene, in denen das Lösemittel ein Alkohol ist, wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropanol und ähnliche, Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche, und Toluen, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Mischungen davon. Ein bevorzugtes Lösemittel ist Isopropanol. Beispielhafte Amine entsprechend der Formel R³NH&sub2; umfassen Benzylamin, Isobutylamin, n-Butylamin, Isopentylamin, Isoamylamin, Cyclohexanmethylamin, Naphthylenmethylamin und ähnliche. Das resultierende Produkt ist ein 3-(N-geschütztes Amino)-3-(R²)-1-(NHR³)-Propan-2-ol-Derivat (im weiteren als Aminoalkohol bezeichnet) und kann durch folgende Formeln dargestellt werden:
  • wobei p, p¹, p², R² und R³ wie oben beschrieben sind. Alternativ kann ein Haloalkohol anstelle des Aminoepoxids verwendet werden.
  • Der oben definierte Aminoalkohol wird dann in einem geeigneten Lösemittel mit einem Sulfonylchlorid (R&sup4;SO&sub2;Cl) oder Sulfonylanhydrid in Anwesenheit eines Säurespülmittels reagiert. Geeignete Lösemittel, in denen die Reaktion ausgeführt werden kann, umfassen Methylenchlorid und Tetrahydrofuran. Geeignete Säurespülmittel umfassen Triethylamin und Pyridin. Bevorzugte Sulfonylchloride sind Methansulfonylchlorid und Benzensulfonylchlorid. Die resultierenden Sulfonamid-Derivate können - je nach dem verwendeten Epoxid - dargestellt werden durch die Formeln
  • wobei p, p¹, p², R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind. Diese Zwischenprodukte sind nützlich für die Bereitung von Inhibitorverbindungen der vorliegende Erfindung und sind auch aktive Inhibitoren retroviraler Proteasen.
  • Die Sulfonylhalide der Formel R&sup4;SO&sub2;X kann durch die Reaktion eines geeigneten Grignard- oder Alkyllithiumreagens mit Sulfurylchlorid oder Schwefeldioxid gefolgt von der Oxidation mit einem Halogen, vorzugsweise Chlor, bereitet werden. Zudem können Thiole unter Verwendung von Chlor in Anwesenheit von Wasser unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen zu Sulfonylchloriden oxidiert werden. Außerdem können Sulfonsäuren unter Verwendung von Reagenzien wie PCl&sub5; zu Sulfonylhaliden und auch zu Anhydriden unter Verwendung geeigneter Dehydrationsreagenzien konvertiert werden. Die Sulfonsäuren können ihrerseits unter Verwendung in der Fachwelt gut bekannter Verfahren hergestellt werden. Solche Sulfonsäuren sind auch im Handel erhältlich. Anstelle der Sulfonylhalide können Sulfinylhalide (R&sup4;SOX) oder Sulfenylhalide (R&sup4;SX) verwendet werden, um Verbindungen herzustellen, wobei der-SO&sub2;-Anteil durch einen -SO- bzw. -S-Anteil ersetzt wird.
  • Nach der Bereitung des Sulfonamid-Derivats werden die Aminoschutzgruppe p oder die Aminoschutzgruppen p¹ und p² unter Bedingungen entfernt, welche den restlichen Teil des Moleküls nicht beeinträchtigen. Diese Verfahren sind in der Fachwelt gut bekannt und inkludieren Säurehydrolyse, Hydrogenolyse und ähnliche. Ein bevorzugtes Verfahren umfaßt die Entfernung der Schutzgruppe, z.B. Entfernung einer Carbobenzoxygruppe, mittels Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium-auf Kohlenstoff in einem geeigneten Lösemittelsystem, wie einem Alkohol, Essigsäure und ähnliches oder Mischungen davon. Wo die Schutzgruppe eine t-Butoxycarbonylgruppe ist, kann sie unter Verwendung einer anorganischen oder organischen Säure entfernt werden, z.B. HCl oder Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösemittelsystem, z.B. Dioxan oder Methylenchlorid. Das sich ergebende Produkt ist das Aminsalz-Derivat der Formel
  • Dieses Amin kann an ein Carboxylat gekoppelt werden, dargestellt durch die Formel
  • wobei R ist wie oben definiert und L ist eine geeignete Austrittsgruppe, wie etwa ein Halid. Wo R¹ eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden α-Aminokette ist, ist R vorzugsweise eine 2- Chinolincarbonylgruppe, abgeleitet von N-Hydroxysuccinimid-2-Chinolincarboxylat, d.h. L ist Hydroxysuccinimid. Eine Lösung des freien Amins (oderAminacetatsalzes) und etwa 1,0 Äquivalent des Carboxylats werden in einem geeigneten Lösemittelsystem gemischt und bei ungefähr Raumtemperatur optional mit bis zu fünf Äquivalent einer Base behandelt, wie beispielsweise N-Methylmorpholin. Geeignete Lösemittelsysteme umfassen Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder N,N-Dimethylformamid und ähnliche, einschließlich Mischungen derselben.
  • Als Alternative kann der geschützte Aminoalkohol von der Epoxidöffnung an den neu eingeführten Aminogruppen mit einer Schutzgruppe P' weiter geschützt werden, die nicht entfernt wird, wenn die erste Schutzgruppe P entfernt wird. Ein in der Sache bewanderter Fachmann kann geeignete Kombinationen von P wählen.
  • Die Thiocarbonylverbindungen dieser Erfindung werden tatsächlich mittels Verfahren bereitet, die in der Fachwelt gut bekannt sind, beispielsweise durch Behandlung einer Carbonylverbindung mit Lawessons Reagens (2,4-bis(4-Methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4- Diphosphetan-2,4-Disulfid), wobei es sich um ein im Handel erhältliches Produkt handelt. Phosphorpentasulfid kann ebenfalls verwendet werden, oder man kann ein Amin dieser Erfindung mit einem vorher gebildeten Thiocarbonyl-Reagens behandeln, wie Thiocarbonylchlorid in Anwesenheit von Base.
  • Anstelle der Sulfonylhalide können Sulfinylhalide (RSOCl) und Sulfenylhalide (RSCl) verwendet werden, um Verbindungen herzustellen, in denen der-SO&sub2;-Teil ersetzt wird durch - SO- bzw. -S-.
  • Es wird erwogen, daß wenn R³ des Aminoalkoholzwischenprodukts Wasserstoff ist, die Inhibitorverbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen R³ ist Alkyl, oder anderer Substituenten, bei denen das α-C zumindest einen Wasserstoff enthält, durch reduktive Aminierung des Endprodukts der Reaktion zwischen dem Aminoalkohol und dem Amin oder in jedem anderen Stadium der Synthese zur Bereitung der Inhibitorverbindungen bereitet werden können.
  • In Erwägung gezogene Äquivalente der oben dargestellten allgemeinen Formeln für die antiviralen Verbindungen und Derivate sowie die Zwischenprodukte sind Verbindungen, die diesen im übrigen entsprechen und die selben allgemeinen Eigenschaften haben, wie etwa Tautomere derselben sowie Verbindungen, bei denen eine oder mehrere der unterschiedlichen R-Gruppen einfache Variationen der Substituenten wie hierin definiert sind, z.B. wobei R ist eine höhere Alkylgruppe als die angezeigte. Wo außerdem ein Substituent als Wasserstoff bezeichnet ist oder ein solcher sein kann, ist die exakte chemische Natur eines Substituenten an dieser Stelle, der nicht Wasserstoff ist, z.B. ein Hydrocarbylradikal oder ein Halogen, Hydroxy, Amino und ähnliche funktionale Gruppen, so lange nicht kritisch, als dieser die Gesamtaktivität und/oder den Synthesevorgang nicht beeinträchtigt.
  • Die oben beschriebenen chemischen Reaktionen werden im allgemeinen hinsichtlich ihrer breitest möglichen Anwendung zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung offenbart. Verschiedentlich sind die Reaktionen möglicherweise nicht so wie beschrieben auf jede im offenbarten Geltungsbereich enthaltene Verbindung anwendbar. Die Verbindungen, auf die das zutrifft, sind von einschlägigen Fachleuten leicht zu erkennen. In allen diesen Fällen können die Reaktionen entweder durch herkömmliche, in der Fachwelt gut bekannte Modifizierungen, etwa durch den geeigneten Schutz vor Störgruppen, durch den Wechsel auf alternative, konventionelle Reagenzien, durch gewöhnliche Änderungen der Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, oder andere in dieser Patentschrift offenbarte oder ansonsten gebräuchliche Reaktionen sind auf die Bereitung der entsprechenden Verbindungen dieser Erfindung anwendbar. Bei allen Bereitungsverfahren sind sämtliche Ausgangsmaterialien bekannt oder problemlos aus den Ausgangsmaterialien herzustellen.
  • Sämtliche Reagenzien wurden so wie erhalten, ohne Reinigung benutzt. Sämtliche Proton- und Kohlenstoff-NMR-Spektren wurden auf einem magnetischen Kernresonanzspektrometer Varian VXR-300 oder VXR-400 ermittelt.
  • Die folgenden Beispiele 1 bis 10 illustrieren die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Beispiel 1A
    • Herstellung von Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2 Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-2-Methyl. Teil A. Herstellung von 4-Nitro-2-Methylbenzoesäure.
  • Eine Mischung von 1,0 g (3,8 mmol) 2-lodo-Nitrotoluen, 2,1 g (15,2 mmol) Kaliumcarbonat und 27 mg (0,038 mmol) Palladium(II)-Dichlorid-bis(Triphenylphosphin) in einer Mischung aus 5 mL Wasser und 10 mL N,N-Dimethylformamid. Diese wurde unter 15 psig Kohlenstoffmonoxid in eine Fisher/Porter-Flasche gegeben und 16 Stunden lang auf 70ºC erwärmt. Die Lösung wurde beim Erwärmen homogen. Die Reaktion wurde gekühlt, Diethylether und Wasser wurden hinzugefügt, die organische Schicht getrennt und ausgeschieden. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure gesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 0,5 g Rohmaterial zu ergeben. Dies wurde in Ethylacetat gelöst, Hexan hinzugefügt und der entstandene braune Feststoff ausgeschieden. Das Filtrat wurde konzentriert und dann von Diethylether/Hexan rekristallisiert, um 215 mg 4-Nitro-2-Methylbenzoesäure zu erbringen. m/e = 182 (M+H).
    • Teil B. Herstellung von Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-2-Methyl-4-Nitro.
  • Einer Lösung aus 181 mg (1,0 mmol) 4-Nitro-2-Methylbenzoesäure und 230 mg (1,5 mmol) N- Hydroxybenzotriazol in 3 mL nichtwäßrigem N,N-Dimethylformamid bei 0ºC wurden 211 mg (1,1 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-Ethylcarbodiimidchlorwasserstoff hinzugefügt. Nach einstündigem Aufrühren bei 0ºC wurden 406 mg (1 mmol) 2R-Hydroxy-3-[(2-Methylpropyl)(4- Methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach 17 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter reduziertem Druck entfernt, Ethylacetat wurde hinzugefügt, gewaschen mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge, mit Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 0,55 g des Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde, unter Verwendung von 20-50% Ethylacetat/Hexan als Eluationsmittel, auf Kieselgel chromatographiert, um 0,49 g des gewünschten Benzamid, N- [2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl; - 2-Methyl-4-Nitro zu ergeben; m/e = 570 (M+H).
    • Teil C. Herstellung des Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-2-Methyl-4-Amino.
  • Eine Lösung aus 400 mg (0,70 mmol) Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(4- Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-2-Methyl-4-Nitro von Teil B in 20 mL Methanol wurde über 0,2 g 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff- Katalysator 2,5 Stunden unter 50 psig Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wurde mittels Filterung entfernt und die Lösung konzentriert, um 370 mg des gewünschten Benzamid, N-[2R- Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-2- Methyl-4-Amino zu ergeben; m/e = 570 (M+H).
    • Teil D. Herstellung von Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-2-Methyl-4-Dimethylamino.
  • Eine Lösung aus 0,17 g (0,31 mmol) Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl] (2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-2-Methyl-4-Amino von Teil C in 5 mL Methanol und 0,20 mL 37%igem wäßrigem Formaldehyd wurde über 90 mg 10%igem Palladium-auf Kohlenstoff 16 Stunden unter 15 psig Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wurde mittels Filterung entfernt und die Lösemittel unter reduziertem Druck ebenfalls entfernt, um 0,16 g des Rohmaterials zu ergeben. Die Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 50% Ethylacetat als Eluationsmittel ergab 0,12 g des gewünschten Benzamid, N-[2R- Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-2- Methyl-4-Dimethylamino, m/e = 568 (M+H). Beispiel 1 B
    • Herstellung von Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Hydroxyphenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-2-Methyl.
  • Einer Lösung von 500 mg (1 mmol) 2R-Hydroxy-3-[(2-Methylpropyl)(4- Hydroxyphenyl)sulfonyl]amino-1S-(Phenylmethyl)propylamin in 2 mL Methylenchlorid und 2 mL N,N-Dimethylformamid wurden 0,42 mL Triethylamin hinzugefügt, gefolgt von 0,12 mL Ortho- Toluoylchlorid. Nach 17 Stunden wurde das Lösemittel unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst, gewaschen mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 490 mg des Rohmaterials zu ergeben. Dieses wurde, unter Verwendung von 20-50% Ethylacetat/Hexan als Eluationsmittel, über 100 g Kieselgel chromatographiert, um 232 mg des gewünschten Produkts zu ergeben; m/e = 511 (M+H). Beispiel 1 C
    • Herstellung von Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-3-Hydroxy-2-Methyl.
  • Einer Lösung von 131 mg (0,86 mmol) von 3-Hydroxy-2-Methylbenzoesäure und 305 mg (0,75 mmol) N-Hydroxybenzotriazol in 4 mL wasserfreiem N,N-Dimethylformamid bei 0ºC wurden 165 mg (0,86 mmol) EDC hinzugefügt. Nach 20 Minuten Aktivierung bei 0ºC und 1Stunde bei Raumtemperatur wurden 305 mg (0,75 mmol) 2R-Hydroxy-3-[(2-Methylpropyl)(4- Methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugefügt, gewaschen mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge, getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 460 mg des Rohmaterials zu ergeben. Dieses wurde, unter Verwendung von 0 - 35% Ethylacetat/Methylenchlorid als Eluationsmittel, auf Kieselgel chromatographiert, um 250 mg reines Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl]-3-Hydroxy-2-Methyl zu ergeben; m/e = 547 (M+Li). Beispiel 1 D
    • Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl]-(2,6-Dimethylphenoxy)acetamid. Teil A: Herstellung von 2,6-Dimethylphenoxyessigsäure
  • 2,6-Dimethylphenol (6,1 g, 50,0 mmol), Bromessigsäure (6,9 g, 50,0 mmol) und 2,5 N wäßriges Natriumhydroxid (50,0 mL, 125,0 mmol) wurden in Wasser (125 mL) 4 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Bromessigsäure (6,9 g, 50,0 mmol) und 2,5 N wäßriges Natriumhydroxid (20,0 mL, 62,5 mmol) wurden hinzugefügt und die Mischung weitere 16 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Wasser (200 mL) wurde hinzugefügt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf 1,0 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und von Ethylacetat/Hexanen (1:9, 700 mL) rekristallisiert. 2,6- Dimethylphenoxyessigsäure (4,53 g, 25,1 mmol, 50%) wurde als weißer, kristalliner Feststoff gesammelt. ¹H NMR (CD&sub3;OD) d 2,26 (s, 6H), 4,38 (s, 2H), 6,90-7,00 (m, 3H).
    • Teil B: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]- 1S-(Phenylmethyl)propyl]-(2,6-Dimethylphenoxy)acetamid.
  • Einer Lösung von 180,1 mg (0,83 mmol) 2,6-(Dimethylphenoxy)essigsäure in 10 mL wasserfreiem Methylenchlorid bei Raumtemperatur wurden 114 mg (0,60 mmol) EDC hinzugefügt. Nach fünfzehnminütiger Aktivierung wurden 203 mg 2R-Hydroxy-3-[[(2- Methylpropyl)(4-Methoxybenzen)sulfonyl]amino]-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach 16-stündigem Aufrühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit 5% Zitronensäure, Natriumbicarbonat und Salzlauge extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 244 mg des Rohprodukts zu ergeben. Ein Anteil hiervon (15 mg) wurde unter Verwendung von 25% Ethylacetat/Hexan über Kieselgel chromatographiert, um 8 mg der gewünschten Verbindung zu ergeben; m/e = 575 (M+Li). Beispiel 1 E
    • Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl]-(2-Methylphenoxy)acetamid. Teil A: Herstellung von 2-Methylphenoxyessigsäure.
  • 2-Methylphenol (2,0 g, 18,4 mmol), Bromessigsäure (2,5 g, 18,4 mmol) und 2,5 N wäßriges Natriumhydroxid (25,0 mL, 62,55,0 mmol) wurden 16 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und mit Hexanen pulverisiert. Die 2-Methylphenoxyessigsäure (720 mg, 4,33 mmol, 25%) wurde als weißer, kristalliner Feststoff gesammelt. ¹HNMR (CD&sub3;OD) d 2,43 (s, 3H), 4,65 (s, 2H) 6,70-7,10 (m, 4H).
    • Teil B: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]- 1S-(Phenylmethyl)propyl]-(2-Methylphenoxy)acetamid
  • Einer Lösung von 97 mg (0,59 mmol) von 2-(Methylphenoxy)essigsäure in 5 mL wasserfreiem Methylenchlorid bei Raumtemperatur wurden 89,1 mg (0,55 mmol) Carbonyldiimidazol hinzugefügt. Nach fünfzehnminütiger Aktivierung wurden 200 mg (0,49 mmol) 2R-Hydroxy-3- [[(2-Methylpropyl)(4-Methoxybenzol)sulfonyl]amino]-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach 15-stündigem Aufrühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit 5% Zitronensäure, Natriumbicarbonat und Salzlauge extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Dieses wurde unter Verwendung von 25% Ethylacetat/Hexan über Kieselgel chromatographiert, um 198 mg der gewünschten Verbindung zu ergeben. Beispiel 1 F
    • Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl]-2-(2,6-Dimethylphenylamino)acetamid. Teil A: Herstellung von N-(2,6 Dimethylphenyl)glycin.
  • 2,6-Dimethylanilin (6,1 g, 50,4 mmol) und Ethylbromacetat (8,4 g, 50,4 mmol) wurden unvermischt 10 Minuten lang einer Erwärmung unter Rückflußkühlung unterzogen. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Dichlormethan (75 mL) geleert. Ein sich bildender Niederschlag wurde gesammelt und mit Dichlormethan (25 mL) pulverisiert. N-(2,6-Dimethylphenyl)glycinhydrobromidsalz (1,21 g, 4,6 mmol, 9,0%) wurde als weißer, kristalliner Feststoff gesammelt. ¹H NMR (CD&sub3;OD) d 2,48 (s, 6H), 4,29 (s, 2H), 7,00- 7,10 (m, 3H).
    • Teil B: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]- 1S-(Phenylmethyl)propyl]-2-(2,6-Dimethylphenylamino)acetamid.
  • Einer Lösung von 100 mg (0,39 mmol) von N-(2,6-Dimethylphenyl)glycinhydrobromid und 100 mg Triethylamin in 5 mL wasserfreiem Methylenchlorid bei Raumtemperatur wurden 74 mg (0,39 mmol) EDC hinzugefügt. Nach 15 Minuten Aktivierung wurden 157 mg (0,39 mmol) 2R- Hydroxy-3-[[(2-Methylpropyl)(4-Methoxybenzol)sulfonyl]amino]-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach 4-stündigem Aufrühren bei Raumtemperatur wurden weitere 100 mg N-(2,6- Dimethylphenyl)glycin und 74 mg EDC hinzugefügt. Nach 16-stündigem Aufrühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit 5% Zitronensäure, Natriumbicarbonat und Salzlauge extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 206 mg des Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde durch Chromatographie mit Phasenumkehr unter Verwendung von 20-90% Acetonitril/wasser (0,05% Trifluoressigsäure) gereinigt, um 75 mg der gewünschten Verbindung zu ergeben, m/e = 568 (M+H). Beispiel 1 G
    • Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl]-2-Amino-Benzothiazol-6-Carboxamid. Teil A: Herstellung von 2-Amino-6-Carboxy-Benzothiazolethylester
  • Ein 100-ml-Kolben mit runder Grundfläche, der mit einem magnetischen Rührstab und einem N&sub2;-Einlaß versehen ist, wurde mit 1,0 g Methyl p-Aminobenzoat in 35 mL Methanol befüllt. Die Lösung wurde unter Rückflußkühlung erhitzt, und 4,0 g Cu"SO&sub4; und 5,0 g KSCN wurden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt und dann gefiltert. Das Filtrat wurde mit 60 mL Wasser und 20 mL Ethanol verdünnt und zum Kochen gebracht. Nach dem Abkühlen wurden 1,15 g (78%) 2-Amino-6-Carboxy- Benzothiazolethylester isoliert, m/e = 223 (M+H).
    • Teil B: Herstellung von 2-Amino-6-Carboxy-Benzothiazol.
  • Ein 50-mL-Kolben mit runder Grundfläche, der mit einem magnetischen Rührstab versehen ist, wurde mit 250 mg 2-Amino-6-Carboxy-Benzothiazolethylester, 190 mg (4 eq.) LiOH in 3 mL Dioxan und 3 mL Wasser befüllt. Der Schlamm wurde 2 Stunden lang auf 60ºC erwärmt. Nach 2 Stunden wurde dis Lösung mit 1N HCl angesäuert und in vacuo zu einem hellgrauen Feststoff konzentriert, der als 2-Amino-6-Carboxy-Benzothiazol, m/e = 195 (M+H) identifiziert wurde. Dieser wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Teil C: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]- 1S-(Phenylmethyl)propyl]-2-Amino-Benzothiazol-6-Carboxamid.
  • Ein 100-ml-Kolben mit runder Grundfläche, der mit einem magnetischen Rührstab und einem N&sub2;-Einlaß versehen ist, wurde mit 110 mg 2-Amino-6-Carboxybenzothiazol, 110 mg EDC und 100 mg HOBt in 4 mL trockenem DMF befüllt. Nach 30 Minuten Aktivierung wurden 203 mg Amin (A) und 0,5 mL Triethylamin hinzugefügt, und die Reaktion wurde über Nacht aufgerührt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die kombinierten organischen Verbindungen wurden mit 10% wäßriger Zitronensäure, Wasser, gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen und in vacuo auf 210 mg weißen Schaum konzentriert, der als das gewünschte Produkt identifiziert wurde, m/e = 589 (M+Li) Beispiel 2A
    • Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2- Methypropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-,3-(6-Aminopyridyl)methylester. Teil A: Herstellung von Ethyl 6-Aminonicotinat
  • Eine Suspension von 1,3 g (9,4 mmol) 6-Aminonicotinsäure in 100 mL Ethanol wurde bei 0ºC in trockener Chlorwasserstoffsäure hindurchperlen gelassen, dann wurde die Lösung unter Rückflußkühlung erwärmt, bis alle Feststoffe gelöst waren. Die Lösemittel wurden unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen und konzentriert, um 1,37 g eines weißen Feststoffes zu ergeben, m/e = 166 (M+H).
    • Teil B: Herstellung von Ethyl 6-(tert-Butyloxycarbonylamino)nicotinat
  • Eine Mischung aus 848 mg (5,1 mmol) Ethyl 6-Aminonicotinat von Teil A, 1,11 g (5,1 mmol) Di-tert-Butylpyrocarbonat und 0,71 mL (5,1 mmol) Triethylamin in 10 mL wasserfreiem Toluen wurde 15 Stunden lang unter Rückflußkühlung erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt, Ethylacetat wurde hinzugefügt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 1,28 g des gewünschten Ethyl 6-(tert-Butyloxycarbonylamino)nicotinat, m/e = 267 (M+H) zu ergeben, das unmittelbar im nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Teil C: Herstellung von 6-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3-Pyridylmethanol
  • Zu 4,6 mL (4,6 mmol) einer 1 M-Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether bei -40ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 618 mg (2,3 mmol) Ethyl 6-(tert- Butyloxycarbonylamino)nicotinat von Teil B in 40 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nach der Hinzufügung wurde diese auf Raumtemperatur aufgewärmt, 3 Stunden lang aufgerührt, auf 0ºC abgekühlt, und es wurden sukzessive 145 uL Wasser, 145 uL 20% Natriumhydroxidlösung und 290 uL Wasser beigemengt. Der sich ergebenden Mischung wurden 50 mL Tetrahydrofuran hinzugefügt, und das Aufrühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Wasserfreies Magnesiumsulfat wurde hinzugefügt. Die Feststoffe mittels Filtrierung entfernt und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, um 460 mg des gewünschten Produkts zu ergeben, m/e = 224 (M+), das direkt im nächsten Schritt zur Anwendung kam.
    • Teil D: Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 3-[(6-tert- Butyloxycarbonylamino)pyridyl]methylester.
  • Zu einer Lösung von 336 mg (1,5 mmol) von 6-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3-Pyridylmethanol von Teil C in 14 mL wasserfreiem Acetonitril bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 384 mg (1,5 mmol) N,N'-Discuccinimidylcarbonat und 364 uL (4,5 mmol) wasserfreies Pyridin hinzugefügt. Nach 4 Stunden wurden 406 mg (1 mmol) 2R- Hydroxy-3-[(2-Methylpropyl)(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt, und es folgten 19 Stunden Aufrühren. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, Ethylacetat hinzugefügt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 702 mg des Rohprodukts zu ergeben. Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 1% Methanol/Methylenchlorid als Eluationsmittel ergab 170 mg des gewünschten Karbamidsäure, [2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 3-[(6-tert-Butyloxycarbonylamino)pyridyl]methylester, m/e = 663 (M+Li).
    • Teil E: Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 3-[(6-Aminopyridyl)methylester.
  • Zu 5 mL 4N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan-wurden bei Raumtemperatur 150 mg (0,23 mmol) Karbamidsäure [2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl]-, 3-[(6-tert-Butyloxycarbonylamino)pyridyl]methylester von Teil D hinzugefügt. Nach 28-stündigem Aufrühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter reduzierten Druck entfernt, die resultierenden Feststoffe mit Diethylether pulverisiert, dann in Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst, getrennt, die organische Schicht mit Salzlauge gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 2,5% Methanol/Methylenchlorid chromatographiert, um 59 mg des gewünschten Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4- Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 3-[(6- Aminopyridyl)methylester zu ergeben, m/e = 557 (M+H). Beispiel 2B
    • Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Hydroxyphenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 3-(6-Aminopyridyl)methylester. Teil A: Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Hydroxyphenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 3-[(6-tert- Butyloxycarbonylamino)pyridyl]methylester.
  • Zu einer Lösung von 505 mg (2,25 mmol) 6-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3-Pyridylmethanol in 20 mL wasserfreiem Acetonitril wurden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 576 mg (2,25 mmol) N,N'-Disuccinimidylcarbonat und 546 uL (6,75 mmol) wasserfreies Pyridin hinzugefügt. Nach 1 Stunde wurden 837 mg (1,87 mmol) 2R-Hydroxy-3-[(2-Methylpropyl) (4Hydroxyphenyl)sulfonyl]amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]amin hinzugefügt und drei Stunden aufgerührt. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, Ethylacetat hinzugefügt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 1,37 g des Rohprodukts zu ergeben. Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 1% Methanol/Methylenchlorid als Eluationsmittel ergab 830 mg eines Materials, welches als eine Mischung des gewünschten Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Hydroxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl]-, 3-[(6-tert-Butyloxycarbonylamino)pyridyl]methylesters und des zyklischen Carbamats identifiziert wurde, das vom 2R-Hydroxy-3-[(2-Methylpropyl)(4- Hydroxyphenyl)sulfonyl]amino-1S-(Phenylmethyl)propylamin abgeleitet wurde. Die Mischung war sehr schwer zu trennen, wurde also im nächsten Schritt so wie sie vorlag verwendet.
    • Teil B: Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Hydroxyphenyl) sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 3-[(6-Aminopyridyl)methylester.
  • Zu 830 mg der Mischung von Teil A wurden 50 mL einer 1:1-Mischung von Trifluoroessigsäure und Methylenchlorid hinzugefügt. Nach 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösemittel unter reduziertem Druck entfernt, Ethylacetat wurde hinzugefügt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 720 mg des Rohmaterials zu ergeben. Dieses wurde unter Verwendung von 5% Methanol/Ethylacetat als Eluationsmittel chromatographiert, um 220 mg Produkt zu ergeben, welches von Methylenchlorid/Diethylether rekristallisiert wurde, um 108 mg des gewünschten Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Hydroxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl]-, 3-(6-Aminopyridyl)methylesters zu ergeben, m/e = 549 (M+Li). Beispiel 2C
    • Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl], 3-[(6-Hydroxypyridyl)methylester. Teil A: Herstellung von tert-Butyldimethylsilyl 6-(tert-Butyldimethylsiloxy)nicotinat
  • Zu einer Lösung von 5,0 g (35,9 mmol) 6-Hydroxynicotinsäure in 200 mL wasserfreiem N,N- Dimethylformamid bei Raumtemperatur wurden 8,56 g (125 mmol) Imidazol hinzugefügt, und dann 13,5 g (89 mmol) Tert-Butyldimethylsilylchlorid. Nach 20 Stunden wurde die Lösung unter reduziertem Druck entfernt, Ethylacetat hinzugefügt, mit Wasser, 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 10,5 g Rohmaterial zu ergeben, m/e = 368 (M+H).
    • Teil B: Herstellung von 3-(6-tert-Butyldimethylsiloxy)Pyridylcarbinol
  • Zu 11 mL von 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether bei -35ºC unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 2,0 g (5,46 mmol) des Produkts von Teil A in 20 mL wasserfreiem Diethylether hinzugefügt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion auf 0ºC angewärmt und 40 Minuten lang aufgerührt. Die Lösung wurde dann durch vorsichtige Zugabe von 0,42 mL Wasser, 0,42 mL 20% Natriumhydroxidlösung und 0,84 mL Wasser gelöscht. Ethylacetat wurde hinzugefügt, der Niederschlag gefiltert und die organische Phase konzentriert, um 0,93 g rohes 3-(6-tert-Butyldimethylsiloxy)pyridylcarbinol zu ergeben, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Teil C: Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 3-[(6-Hydroxypyridyl)methylester.
  • Zu einer Lösung von 860 mg (3,6 mmol) Material von Teil B in 15 mL wasserfreiem Acetonitril wurden 919 mg (3,6 mmol) N,N'-Disuccinimidylcarbonat und 0,87 mL Pyridin hinzugefügt. Nach 1Stunde wurden 1,42 g (3,5 mmol) 2R-Hydroxy-3-[(2-Methylpropyl)(4- Methoxyphenyl)sulfonyl]amino]-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach 14 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 2,1 g Rohmaterial zu ergeben. Dieses wurde direkt deprotektiert durch Auflösen in 40 mL 80% Essigsäure/Wasser und zweistündiges Aufrühren. Die Lösemittel wurden unter reduziertem Druck entfernt, der - Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 1,7 g des Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde unter Verwendung von 50-100% Ethylacetat/Hexan auf Kieselgel chromatographiert, um einen Bruchteil von 0,19 g ziemlich reinen Materials zu ergeben, das durch Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung von 15-40% Acetonitril/Wasser (0,05% Trifluoroessigsäure) weiter gereinigt wurde, um 120 mg des gewünschten Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl]-, 3-[(6-Hydroxypyridyl)methylesters zu ergeben, m/e = 558 (M+H). Beispiel 2 D
    • Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Hydroxyphenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 5-Pyrimidylmethylester
  • Zu einer Lösung von 237 mg (2,15 mmol) von 5-Pyrimidylcarbinol in 24 mL wasserfreiem Acetonitril wurden 602 mg (2,35 mmol) N,N'-Disuccinimidylcarbonat und dann 0,47 mL Pyridin hinzugefügt. Nach Aufrühren über 4,5 Stunden wurden 766 mg (1,96 mmol) 2R-Hydroxy-3-[(2- Methylpropyl)(4-Hydroxyphenyl)sulfonyl]amino-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach 19-stündigem Aufrühren wurde das Lösemittel unter reduziertem Druck entfernt, Ethylacetat hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 1,0 g Rohmaterial zu ergeben. Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 50-100% Ethylacetat/Hexan als Eluationsmittel ergab 450 mg des gewünschten Karbamidsäure,[2R- Hydroxy-3-[[(4-Hydroxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 5- Pyrimidylmethylester, m/e = 529 (M+H). Beispiel 2E
    • Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 3-Furanylmethylester
  • Zu einer Lösung von 98 mg (1 mmol) von 3-(Hydroxymethyl)furan in 3 mL wasserfreiem Acetonitril wurden 242 uL Pyridin und dann 256 mg N,N'-Disuccinimidylcarbonat bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugefügt. Nach 45 Minuten wurden 406 mg (1 mmol) 2R- Hydroxy-3-[(2-Methylpropyl)(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]amino]-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach Aufrühren bei Raumtemperatur über 16 Stunden wurde Ethylacetat hinzugefügt. Nach 20 Stunden wurde die Lösung unter reduziertem Druck entfernt, Ethylacetat hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 565 mg Rohmaterial zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexan als Eluationsmittel chromatographiert, um 305 mg eines weißen Schaums zu ergeben, der von Diethylether/Hexan rekristallisiert wurde, um 245 mg reines Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3- [[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 3- Furanylmethylester zu ergeben, m/e = 537 (M+Li). Beispiel 3A
    • Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(4-Methoxyphenylsulfonyl)(2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, Tetrahydrofuran-3S-yl-Ester
  • Zu einer Lösung von 406 mg (1,0 mmol) von [2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propylamin in 5,0 mL Dichloromethan mit 150 mg (1,5 mmol) Triethylamin wurden 280 mg (1,22 mmoll) N-Succinimidyl-3S-Tetrahydrofuranylcarbonat hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang aufgerührt, wonach zu der Mischung zusätzlich 136 mg (0,3 mmol) Amin hinzugefügt wurden und die Lösung weitere 2 Stunden aufgerührt wurde. Der Inhalt wurde mit 50 mL Ethylacetat verdünnt, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 330 mg Rohprodukt zu ergeben. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Eluationsmittels von 1:1 bis 2:1 Ethylacetat/Hexan-Gradienten ergab Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(4- Methoxyphenylsulfonyl)(2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, Tetrahydrofuran-3S- yl-Ester als weißen Feststoff. m/z = 521 (M+H) calc. 521.2311 obs. 521.2311. Beispiel 3B
    • Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(4-Hydroxyphenylsulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, Tetrahydrofuran-3S-yl-Ester
  • Zu einer Lösung von 435 mg (1,0 mmol) von [2R-Hydroxy-3-[[(4-Hydroxyphenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propylamin in 3,0 mL Dimethylformamid wurden 225 mg (0,98 mmol) N-Succinimidyl-3S-Tetrahydrofuranylcarbonat hinzugefügt, und die Lösung wurde über Nacht aufgerührt. Die Mischung wurde mit 50 mL Ethylacetat verdünnt mit 5% wäßriger Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 515 mg Rohprodukt zu ergeben. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Eluationsmittels von 1:1 Ethylacetat:Hexan ergab 315 mg Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(4-Hydroxyphenylsulfonyl) (2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, Tetrahydrofuran-3S-yl-Ester als weißen Feststoff. HRMS calc. 507.2165 obs. 507.2155. Beispiel 3C
    • Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(4-Methoxyphenylsulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, Tetrahydrothiophen-3S-yl-Ester
  • Zu einer Lösung von 215 mg (2,0 mmol) 3S-Hydroxythiophen, 415 uL wasserfreiem Pyridin und 2 mL trockenem Acetonitril wurden 512 mg (2,0 mmol) N,N'-Dimethylsuccinimidylcarbonat hinzugefügt, und diese Suspension wurde 45 Minuten lang aufgerührt. Zu dieser klaren Lösung wurde eine Lösung von 700 mg (1,7 mmol) [2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propylamin in 2,0 mL Acetonitril hinzugefügt und 12 Stunden fang aufgerührt. Der Inhalt wurde konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 5% wäßrigem Kaliumwasserstoffsulfat geteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und dann mit Salzlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 780 mg Rohmaterial zu ergeben. Die Reinigung mittels Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 10:10:1 Ethylacetat:Hexan:Methanol als Eluationsmittel ergab 520 mg Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3- [(4-Methoxyphenylsulfonyl)(2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, Tetrahydrothiophen-3S-yl-Ester als kristallinen, weißen Feststoff. Schmelzpunkt = 162-3ºC, m/z = 553 (M+H). Beispiel 3D
    • Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[4-Mefhoxyphenylsulfonyl)(2- Methylpropyl]amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 1,1-Dioxotetrahydrothiophen-3S-yl-Ester
  • Zu einer Lösung von 270 mg (0,5 mmol) Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(4- Methoxyphenylsulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, Tetrahydrothiophen-3S-yl-Ester in 30 mL Dichlormethan wurden 400 mg (1,2 mmol) von m- Chlorperbenzoesäure (50 Gew.-%) hinzugefügt, und die Mischung wurde 12 Stunden lang aufgerührt. Der Inhalt wurde mit 10 mL 10%igem wäßrigem Natriummetabisulfit verdünnt und 30 Minuten lang aufgerührt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 290 mg Rohprodukt zu ergeben. Die Reinigung mittels Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 10:10:1 Ethylacetat:Hexan:Methanol als Eluationsmittel ergab 260 mg Karbamidsäure,[2R- Hydroxy-3-[(4-Methoxyphenylsulfonyl)(2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 1,1- Dioxotetrahydrothiophen-3S-yl-Ester als weißen, kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 69ºC, m/z = 569 (M+H). Beispiel 3E
    • Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(4-Hydroxyphenylsulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, Tetrahydrothiophen-3S-yl-Ester
  • Zu einer Lösung von 125 mg (1,2 mmol) 3S-Hydroxythiophen, 250 uL wasserfreiem Pyridin und 1 mL trockenem Acetonitril wurden 307 mg (1,2 mmol) N,N'-Dimethylsuccinimidylcarbonat hinzugefügt, und diese Suspension wurde 45 Minuten lang aufgerührt. Zu dieser klaren Lösung wurde eine Lösung von 445 mg (1,0 mmol) von [2R-Hydroxy-3-[[(4-Hydroxyphenyl)sulfonyl)(2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propylamin in 1,0 mL Acetonitril hinzugefügt und 12 Stunden lang aufgerührt. Der Inhalt wurde konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 5% wäßrigem Kaliumwasserstoffsulfat geteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und dann mit Salzlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 460 mg Rohmaterial zu ergeben. Die Reinigung mittels Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 10:10:1 Ethylacetat:Hexan:Methanol als Eluationsmittel ergab 235 mg Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3- [(4-Hydroxyphenylsulfonyl)(2-Methylpropyl)amino)-1S-(Phenylmethyl)propyl-, Tetrahydrothiophen-3S-yl-Ester als kristallinen, weißen Feststoff. Schmelzpunkt = 184-85ºC, m/z = 529 (M+Li), Beispiel 3F
    • Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(4-Hydroxyphenylsulfonyl)(2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl propyl-, 1,1-Dioxotetrahydrothiophen-3S-yl-Ester
  • Zu einer Lösung von 125 mg (0,24 mmol) Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(4- Hydroxyphenylsulfonyl](2-Methylpropyl)amino)-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, Tetrahydrothiophen-3S-yl-Ester in 30 mL Dichlormethan wurden 240 mg (0,7 mmol) von m- Chlorperbenzoesäure (50 Gew.-%) hinzugefügt, und die Mischung wurde 12 Stunden lang aufgerührt. Der Inhalt wurde mit 5 mL 10%igem wäßrigem Natriummetabisulfit verdünnt und 30 Minuten lang aufgerührt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 110 mg Rohprodukt zu ergeben. Die Reinigung mittels Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Eluationsmittels aus 1:1 bis 2:1 Ethylacetat:Hexan:Methanol ergab 100 mg Karbamidsäure, [2R-Hydroxy-3-[(4-Hydroxyphenylsulfonyl)(2-Methylpropyl)amino)-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 1,1-Dioxotetrahydrothiophen-3S-yl-Ester als weißen, kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt = 190ºC, m/z = 561 (M+Li). Beispiel 4A
    • Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl] (Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 5-Thiazolylmethylester Teil A: Herstellung von Methyl 2-Aminothiazol-5-Carboxylat
  • Methylchloracetat 190 g (1,75 mol) und Methylformat 111 g (1,80 mol) wurden bei 5ºC 2 Stunden lang tropfenweise zu einer Suspension von 100 g (1,8 moL) Natriummethoxid in 450 mL trockenem Toluen hinzugefügt. Nach weiteren 2,5 Stunden bei 0ºC wurde der Inhalt mit 600 mL Wasser verdünnt und die Schichten getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 113 mL konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gesäuert. Die wäßrige Lösung wurde in einen 2-Liter- Kolben gefüllt, und 175 g Thioharnstoff wurden hinzugefügt und die Lösung wurde unter Rückflußkühlung 1,45 Stunden lang erwärmt. Zu der gekühlten Lösung wurden 25 g DARCO Aktivkohle hinzugefügt und durch Filterpapier gefiltert. Die rohe, dunkelgelbe Lösung wurde mit 2,5 N Natriumhydroxid neutralisiert, wobei ein Bernsteinfeststoff ausgefällt wurde, der gefiltert und luftgetrocknet wurde, um 147 g des gewünschten Methyl 2-Aminothiazol-5-Carboxylats zu ergeben. m/e = 159 (M+H).
    • Teil B: Herstellung von Methyl 5-Thiazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung von 35 mL (30,5 g, 260 mmol) Isoamylnitrit in 120 mL Dioxan bei 80ºC unter Stickstoff wurde langsam über einen Zeitraum von 45 Minuten ein Schlamm von 20,0 g (126 mmol) Methyl 2-Amino-5-Thiazolcarboxylat hinzugefügt. Nach Erwärmen unter Rückflußkühlung über eine weitere Stunde wurde die Lösung abgekühlt, konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 28 g des Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde auf 400 g Kieselgel unter Verwendung von 20% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um 9,07 g gereinigtes Material zu ergeben, welches von Methylenchlorid/Hexan kristallisiert wurde, um 7,64 g reines Methyl 5-Thiazolylcarboxylat zu ergeben, m/e = 144 (M+H).
    • Teil C: Herstellung von 5-Thiazolmethanol
  • Zu einer Lösung von 11,73 g (82 mmol) Methyl 5-Thiazolylcarboxylat in 105 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0ºC unter Stickstoff wurden 35 Minuten lang 90 mL (90 mmol) einer 1,0M Lithiumaluminiumhydridlösung in Diethylether hinzugefügt. Nach Aufrühren bei Raumtemperatur über 30 Minuten wurde die Lösung auf 0ºC abgekühlt und durch Hinzufügen von 3 mL Wasser, 3 mL 20% Natriumhydroxidlösung und 6 mL Wasser vorsichtig gelöscht, dann wurden 100 mL Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nach einstündigem Aufrühren wurde die Mischung gefiltert, der Feststoff mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat konzentriert, um 7,56 g 5-Thiazolylmethanol zu ergeben.
    • Teil D: Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl] (Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 5-(Thiazolyl)methylester.
  • Zu einer Lösung von 115 mg (1,00 mmol) von 5-(Hydroxymethyl)thiazol in 3 mL wasserfreiem Acetonitril wurden 0, 25 mL (0,25 g, 3,09 mmol) Pyridin und dann 256 g (1,03 mmol N,N'- Disuccinimidylcarbonat bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugefügt. Nach 45 Minuten wurden 406 mg (1,00 mmol) 2R-Hydroxy-3-[(2-Methylpropyl)(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]amino- 1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach Aufrühren über 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugefügt, mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 500 mg des Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 80% Ethylacetat/Hexan als Eluationsmittel chromatographiert, um 307 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben, welcher als der gewünschte Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4- Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 5- Thiazolylmethylester identifiziert wurde. m/e = 548 (M+H). Beispiel 4B
    • Herstellung von Karbamidsäure, (2R-Hydroxy-3-[[(4-Hydroxyphenyl)sulfonyl)(2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 5-Thiazolylmethylester
  • Zu einer Lösung von 115 mg (1,00 mmol) 5-(Hydroxymethyl)thiazol in 3 mL wasserfreiem Acetonitril wurden 0, 25 mL (0,25 g, 3,09 mmol) Pyridin und dann 256 mg (1,03 mmol) N,N'- Disuccinimidylcarbonat bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugefügt. Nach 45 Minuten wurden 392 mg (1,00 mmol) 2R-Hydroxy-3-[(2-Methylpropyl)(4-Hydroxyphenyl)sulfonyl]amino- 1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach Aufrühren über 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugefügt, mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 450 mg des Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 80% Ethylacetat/Hexan als Eluationsmittel chromatographiert, um 270 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben, welcher als der gewünschte Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4- Hydroxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 5- Thiazolylmethylester identifiziert wurde. m/e = 534 (M+H). Beispiel 5A
    • Herstellung von 2R-Hydroxy-3-[[4-Aminophenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl) propylamin Teil A: Herstellung von Karbamidsäure, 2R-Hydroxy-3-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl)(2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester
  • Zu einer Lösung von 4,0 g (10,8 mmol) N-[3S-Benzyloxycarbonylamino-2R-Hydroxy-4-Phenyl]- N-Isobutylamin in 50 mL wasserfreiem Methylenchlorid wurden 4, 5 mL (3,27 g, 32,4 mmol) Triethylamin hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt, und 2,63 g (11,9 mmol) 4- Nitrobenzensulfonylchlorid wurde hinzugefügt, bei 0ºC 30 Minuten lang aufgerührt, dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur. Ethylacetat wurde hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 5,9 g Rohmaterial zu ergeben. Dieses wurde von EthylacetaUHexan rekristallisiert, um 4,7 g reines Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester zu ergeben. m/e = 556 (M+H).
    • Teil B: Herstellung von 2R-Hydroxy-3-[[(Aminophenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propylamin.
  • Eine Lösung von 3,0 g (5,4 mmol) Karbamidsäure, 2R-Hydroxy-3-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester in 20 mL Ethylacetat wurde über 1,5 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator unter 35 psig Wasserstoff 3,5 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrierung entfernt und die Lösung konzentriert, um 2,05 g des gewünschten 2R-Hydroxy-3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl)(2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propylamin zu ergeben, m/e = 392 (M+H). Beispiel 5B
    • Herstellung von Karbamidsäure, 2R-Hydroxy-3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 3-Furanylmethylester
  • Zu einer Lösung von 104 mg (1,06 mmol) 3-(Hydroxymethyl)furan in 2 mL wasserfreiem Acetonitril wurden 0, 26 mL (0,25 g, 3,18 mmol) Pyridin und dann 277 g (1,06 mmol) N,N'- Disuccinimidylcarbonat bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugefügt. Nach 45 Minuten wurden 415 mg (1,06 mmol) 2R-Hydroxy-3-[(2-Methylpropyl)(4-Aminophenyl)sulfonyl]amino- 1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach Aufrühren über 72 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 550 mg des Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexan als Eluationsmittel chromatographiert, um 230 mg eines weißen Schaums zu ergeben, welcher als das gewünschte Karbamidsäure, 2R-Hydroxy- 3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 3- Furanylmethylester identifiziert wurde. m/e = 522 (M+Li). Beispiel 5C
    • Herstellung von Karbamidsäure, 2R-Hydroxy-3-[[(4-Aminopohenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 5-Thiazolylmethylester
  • Zu einer Lösung von 118 mg (1,03 mmol) 5-(Hydroxymethyl)thiazol in 3 mL wasserfreiem Acetonitril wurden 0, 25 mL (0,24 g, 3,09 mmol) Pyridin und dann 264 mg (1,03 mmol) N,N'- Disuccinimidylcarbonat bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugefügt. Nach 45 Minuten wurden 403 mg (1,03 mmol) 2R-Hydroxy-3-[(2-Methylpropyl)(4-Aminophenyl)sulfonyl]amino- 1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach Aufrühren über 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 350 mg des Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 80% Ethylacetat/Hexan als Eluationsmittel chromatographiert, um 290 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben, welcher als das gewünschte Karbamidsäure, 2R-Hydroxy- 3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 5- Thiazolylmethylester identifiziert wurde. m/e = 539 (M+Li). Beispiel 5D
    • Herstellung von Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-2-Methyl
  • Zu einer Lösung von 391 mg (1 mmol) 2R-Hydroxy-3-[(2-Melhylpropyl)(4- Aminophenyl)sulfonyl]amino-1S-(Phenylmethyl)propylamin in 3 mL wasserfreiem Methylenchlorid wurden 0,42 mL (3 mmol) Triethylamin hinzugefügt, dann wurden bei Raumtemperatur 0,12 mL (0,9 mmol) Orthotoluoylchlorid hinzugefügt. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 420 mg Rohmaterial zu ergeben. Dieses wurde auf 40 g Kieselgel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um 368 mg reines Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(4- Aminophenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-2-Methyl zu ergeben. m/e = 516 (M+Li). Beispiel 5E
    • Herstellung von Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino] 1S-(Phenylmethyl)propyl]-3-Hydroxy-2-Methyl Teil A: Herstellung von 3-Hydroxy-2-Methylbenzoesäure
  • Ein einhalsiger 100-mL-Kolben mit runder Bodenfläche (magnetisches Aufrühren) wurde mit 1,0 Gramm (6,6 mM) 3-Amino-2-Methylbenzoesäure gefüllt. Eine warme Mischung von 2,3 mL konz. Schwefelsäure in 4,3 mL Wasser wurde im Kolben beigemengt, der sich ergebende Schlamm wurde in einem Eisbad auf unter 15ºC abgekühlt und 6,6 Gramm Eis wurden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde mittels Zugabe unter der Oberfläche mit einer Lösung von 0,6 Gramm (8,6 mM) Natriumnitrit in 6,6 mL Eiswasser behandelt, wobei die Reaktionstemperatur während der Beimengung auf 0-5ºC gehalten wurde. Nach Aufrühren bei 0-5ºC über 30 Minuten wurden einige Harnstoffkristalle hinzugefügt, um das überschüssige Nitrit abzubauen. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine Raumtemperatur- Lösung von 23,8 Gramm (102,3 mM) Kupfer-(II)-Nitrathemipentahydrat in 200 mL Wasser geleert. Unter kräftigem Aufrühren wurde die Reaktionsmischung mit 0,9 Gramm (6,0 mM) Kupfer-(I)-Oxid behandelt. Die Reaktionsmischung schäumte und änderte die Farbe von türkisblau auf dunkelgrün. Die Reaktion wurde 30 Minuten aufgerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3X) extrahiert und die organischen Extrakte wurden kombiniert. Die organischen Extrakte wurden auf ungefähr ein Viertel des ursprünglichen Volumens konzentriert, dann mit 25 mL 1N Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die Schichten wurden getrennt und die dunkelrote, wäßrige Schicht wurde mit 1N Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von 2 gesäuert. Die gesäuerte, wäßrige Schicht wurde dann mit Diethylether (3X) extrahiert und die Etherextrakte wurden kombiniert, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um ein rötlich gefärbtes Öl zu ergeben. Die Reinigung durch Blitzchromatographie auf Kieselerde unter Verwendung eines Gradienten von 0-7% Methanol/Methylenchlorid ergab 0,39 Gramm (36%) eines gelben Feststoffs.
    • Teil B: Herstellung von Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-3-Hydroxy-2-Methyl
  • Zu einer Lösung von 175 mg (1,15 mmol) 3-Hydroxy-2-Methylbenzoesäure und 203 mg (1,5 mmol) N-Hydroxybenzotriazol in 6 mL wasserfreiem N,N-Dimethylformamid bei 0ºC wurden 220 mg (1,15 mmol) EDC hinzugefügt. Nach 20 Minuten Aktivierung bei 0ºC und 1Stunde bei Raumtemperatur wurden 392 mg (1,0 mmol) 2R-Hydroxy-3-[(2-Methylpropyl)(4- Aminophenyl)sulfonyl]amino-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 590 mg Rohmaterial zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 50-80% Ethylacetat/Methylenchlorid als Eluationsmittel chromatographiert, um 255 mg reines Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino)-1S- (Phenylmethyl)propyl]-3-Hydroxy-2-Methyl zu ergeben. m/e = 526 (M+H). Beispiel 5F
    • Herstellung von Karbamidsäure, 2R-Hydroxy-3-[[(2-Aminobenzothiazol-6-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester
  • Karbamidsäure, 2R-Hydroxy-3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester 0,30 g (0,571 mmol) wurde zu einem gut gemischten Pulver von wasserfreiem Kupfersulfat (1,20 g) und Kaliumthiocyanat (1,50 g) hinzugefügt, gefolgt von trockenem Methanol (6 mL), und die resultierende schwarz-braune Suspension wurde unter Rückflußkühlung 2 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert, und das Filtrat mit Wasser (5 mL) verdünnt und unter Rückflußkühlung erwärmt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethanol hinzugefügt, sie wurde gekühlt und gefiltert. Nach Konzentration ergab das Filtrat einen Rückstand, der chromatographiert (Ethylacetat:Hexan 80:20) wurde, um 0,26 g (78%) der gewünschten Verbindung als Feststoff zu ergeben. Beispiel 5G
    • Herstellung von Karbamidsäure, 2R-Hydroxy-3-[[(Benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester
  • Karbamidsäure, 2R-Hydroxy-3-[[(2-Aminobenzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]- 1S-(Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester (0,25 g, 0,429 mmol) wurde zu einer Lösung von Isoamylnitrit (0,116 mL, 0,858 mmol) in Dioxan (5mL) hinzugefügt, und die Mischung wurde auf 85ºC erhitzt. Nachdem die Stickstoffentwicklung beendet war wurde die Reaktionsmischung konzentriert, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Hexan:Ethylacetat 5:3) gereinigt, um 0,130 g (53%) des gewünschten Produkts als Feststoff zu ergeben. Beispiel 6A
    • Herstellung von 2R-Hydroxy-3-[[(3-Aminophenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propylamin Teil A: Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(3-Nitrophenylsulfonyl)(2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester
  • Zu einer Lösung von 1,1 g (3 mmol) N-[3S-Benzyloxycarbonylamino-2R-Hydroxy-4-Phenyl]-N- isobutylamin in 15 mL wasserfreiem Methylenchlorid wurden 1,3 mL (0,94 g, 9,3 mmol) Triethylamin hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt, und 0,67 g (3,0 mmol) 3- Nitrobenzensulfonylchlorid wurde hinzugefügt, bei 0ºC 30 Minuten lang aufgerührt, dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur. Ethylacetat wurde hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 1,74 g Rohmaterial zu ergeben. Dieses wurde von Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, um 1,40 g reines Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(3-Nitrophenylsulfonyl)(2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester zu ergeben. m/e = 562 (M+Li).
    • Teil 8: Herstellung von [2R-Hydroxy-3-[[(3-Aminophenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propylamin.
  • Eine Lösung von 1,33 g (2,5 mmol) Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(3-Nitrophenylsulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester in 40 mL 1:1 Methanol/Tetrahydrofuran wurde über 0,70 g 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator 1,5 Stunden unter 40 psig Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wurde mittels Filterung entfernt und die Lösung konzentriert, um 0,87 g des gewünschten [2R-Hydroxy-3-[[(3- Aminophenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propylamin zu ergeben. Beispiel 6B
    • Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(3-Aminophenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 5-Thiazolylmethylester
  • Zu einer Lösung von 133 mg (1,15 mmol) von 5-(Hydroxymethyl)thiazol in 3 mL wasserfreiem Acetonitril wurden 0, 30 mL (0,29 g, 3,7 mmol) Pyridin und dann 296 mg (1,15 mmol) N,N'- Disuccinimidylcarbonat bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugefügt. Nach 60 Minuten wurden 460 mg (1,18 mmol) 2R-Hydroxy-3-[(2-Methylpropyl)(3-Aminophenyl)sulfonyl]amino- 1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach Aufrühren über 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 480 mg des Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 50-80% Ethylacetat/Hexan als Eluationsmittel chromatographiert, um 422 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben, welcher als das gewünschte Karbamidsäure, 2R- Hydroxy-3-[(3-Aminophenylsulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 5- Thiazolylmethylester identifiziert wurde. m/e = 539 (M+Li). Beispiel 6C
    • Herstellung von Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(3-Aminophenyl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-3-Hydroxy-2-Methyl
  • Zu einer Lösung von 134 mg (0,88 mmol) 3-Hydroxy-2-Methylbenzoesäure und 155 mg (1,15 mmol) N-Hydroxybenzotriazol in 5 mL wasserfreiem N,N-Dimethylformamid bei 0ºC wurden 167 mg (0,88 mmol) EDC hinzugefügt. Nach 20 Minuten Aktivierung bei 0ºC und 1Stunde bei Raumtemperatur wurden 300 mg (1,0 mmol) 2R-Hydroxy-3-[(2-Methylpropyl)(3- Aminophenyl)sulfonyl]amino-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 330 mg Rohmaterial zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 30-70% Ethylacetat/Methylenchlorid als Eluationsmittel chromatographiert, um 230 mg reines Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(3-Aminophenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl]-3-Hydroxy-2-Methyl zu ergeben. Beispiel 6D
  • und
    • Herstellung von Karbamidsäure, 2R-Hydroxy-3-[[(2-Aminobenzothiazol-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester und von Karbamidsäure, 2R-Hydroxy-3-[[(2-Aminobenzothiazol-7-yl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester
  • Das Karbamidsäure, 2R-Hydroxy-3-[(3-Aminophenylsulfonyl)(2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester (0,36 g, 0,685 mmol) wurde zu einem gut gemischten Pulver aus wasserfreiem Kupfersulfat (1,44 g) und Kaliumthiocyanat (1,80 g) hinzugefügt, gefolgt von trockenem Methanol (10 mL), und die resultierende schwarz-braune Suspension wurde unter Rückflußkühlung 2 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert, und das Filtrat wurde mit Wasser (5 mL) verdünnt und unter Rückflußkühlung erhitzt. Ethanol wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, diese wurde abgekühlt und gefiltert. Nach der Konzentration ergab das Filtrat einen Rückstand, der chromatographiert wurde (Ethylacetat:Hexan 1:1), um 0,18 g (45%) des 7-Isomers als Feststoff zu ergeben. Eine weitere Eluation der Säule mit (Ethylacetat:Hexan 3:2) ergab 0,80 g (20%) des 5-Isomers als Feststoff. Beispiel 7A
    • Herstellung von 2R-Hydroxy-3-[[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]- 1S-(Phenylmethyl)propylamin Teil A: Herstellung von 5-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)-Sulfonylchlorid
  • Zu einer Lösung von 3,35 g wasserfreiem N,N-Dimethylformamid bei 0ºC unter Stickstoff wurden 6,18 g Sulfurylchlorid hinzugefügt, worauf sich ein Feststoff bildete. Nach Aufrühren über 15 Minuten wurden 4,69 g 2,3-Dihydrobenzofuran hinzugefügt und die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, in Eiswasser geleert, mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um das Rohmaterial zu ergeben. Dieses wurde von Ethylacetat rekristallisiert, um 2,45 g 5-(2,3- Dihydrobenzofuranyl)sulfonylchlorid zu ergeben.
    • Teil B: Herstellung von Karbamidsäure, 2R-Hydroxy-3-[[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl] (2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester
  • Zu einer Lösung von 1,11 g (3,0 mmol) N-[3S-Benzyloxycarbonylamino-2R-Hydroxy-4-Phenyl]- N-Isobutylamin in 20 mL wasserfreiem Methylenchlorid wurden 1,3 mL (0,94 g, 9,3 mmol) Triethylamin hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt, und 0,66 g 5=(2-,3- Dihydrobenzofuranyl)-Sulfonylchlorid wurde hinzugefügt, 15 Minuten bei 0ºC aufgerührt, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. Ethylacetat wurde hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 1,62 g Rohmaterial zu ergeben. Dieses wurde von Diethylether rekristallisiert, um 1,17 g reines Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]- 1S-(Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester zu ergeben.
    • Teil C: Herstellung von 2R-Hydroxy-3-[[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propylamin
  • Eine Lösung von 2,86 g Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl] (2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester in 30 mL Tetrahydrofuran wurde über 0,99 g 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff 16 Stunden unter 50 psig Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wurde mittels Filterung entfernt und die Lösung konzentriert, um 1,99 g des gewünschten [2R-Hydroxy-3-[[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propylamin zu ergeben. Beispiel 78
    • Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 3-Pyridylmethylester
  • Zu einer Lösung von 110 mg 3-Pyridylcarbinol in 3 mL wasserfreiem Acetonitril wurden 0, 24 g wasserfreies Pyridin und dann 260 mg N,N'-Disuccinimidylcarbonat bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugefügt. Nach 45 Minuten wurden 420 mg 2R-Hydroxy-3-[(2-Methylpropyl)(2,3- Dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl]amino-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach Aufrühren über 20 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 320 mg des Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexan als Eluationsmittel chromatographiert, um 260 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben, welcher als das gewünschte Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 3-Pyridylmethylester identifiziert wurde. Beispiel 7C
    • Herstellung von Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 5-Thiazolylmethylester
  • Zu einer Lösung von 66 mg 5-(Hydroxymethyl)thiazol in 3 mL wasserfreiem Acetonitril wurden 014 mg wasserfreies Pyridin und dann 150 mg N,N'-Disuccinimidylcarbonat bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugefügt. Nach 45 Minuten wurden 240 mg 2R-Hydroxy-3- [(2-Methylpropyl)(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl]amino-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach Aufrühren über 20 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 220 mg des Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexan als Eluationsmittel chromatographiert, um 120 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben, welcher als das gewünschte Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 5-Thiazolylmethylester identifiziert wurde. Beispiel 7D
    • Herstellung von Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-3-Amino-2-Methyl
  • Zu einer Lösung von 175 mg 3-Amino-2-Methylbenzoesäure in 2 mL wasserfreiem N,N- Dimethylformamid bei 0ºC wurden 200 mg N-Hydroxybenzotriazol hinzugefügt, und dann 210 mg EDC. Nach 20 Minuten Aktivierung wurden 405 mg 2R-Hydroxy-3-[[(2,3- Dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach 16 Stunden Aufrühren bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 225 mg des Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um 140 mg des gewünschten Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-3-amino-2-Methyl zu ergeben, m/e = 552 (M+H). Beispiel 8A
    • Herstellung von 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sutfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propylamin Teil A: Herstellung von (1,3-Benzodioxol-5-yl)-Sulfonylchlorid
  • Zu einer Lösung von 4,25 g wasserfreiem N,N-Dimethylformamid bei 0ºC unter Stickstoff wurden 7,84 g Sulfurylchlorid hinzugefügt, worauf sich ein Feststoff bildete. Nach Aufrühren über 15 Minuten wurden 6,45 g 1,3-Benzodioxol hinzugefügt und die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, in Eiswasser geleert, mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 7,32 g Rohmaterial als schwarzes Öl zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 20% Methylenchlorid/Hexan chromatographiert, um 1,9 g (1,3-Benzodioxol-5- yl)sulfonylchlorid zu ergeben.
    • Teil B: Herstellung von Karbamidsäure, 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester
  • Zu einer Lösung von 3,19 g (8,6 mmol) N-[3S-Benzyloxycarbonylamino-2R-Hydroxy-4-Phenyl]- N-Isobutylamin in 40 mL wasserfreiem Methylenchlorid wurden 0,87 g Triethylamin hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt, und 1,90 g (1,3-Benzodioxol-5-yl)- Suifonylchlorid wurde hinzugefügt, 15 Minuten bei 0ºC aufgerührt, dann 17 Stunden bei Raumtemperatur. Ethylacetat wurde hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, getrocknet und konzentriert, um das Rohmaterial zu ergeben. Dieses wurde von Diethytether/Hexan rekristallisiert, um 4,77 g reines Karbamidsäure, 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester zu ergeben.
    • Teil C: Herstellung von 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]- 1S-(Phenylmethyl)propylamin
  • Eine Lösung von 4,11 g Karbamidsäure, 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, Phenylmethylester in 45 mL Tetrahydrofuran und 25 mL Methanol wurde über 1,1 g 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff 16 Stunden unter 50 psig Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wurde mittels Filterung entfernt und das Filtrat konzentriert, um 1,82 g des gewünschten 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propylamin zu ergeben. Beispiel 8B
    • Herstellung von Karbamidsäure, 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 3-Pyridylmethylester
  • Zu einer Lösung von 110 mg von 3-Pyridylcarbinol in 3 mL wasserfreiem Acetonitril wurden 0,24 g wasserfreies Pyridin und dann 260 mg N,N'-Disuccinimidylcarbonat bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugefügt. Nach 45 Minuten wurden 410 mg 2R-Hydroxy-3-[[(1,3- Benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach Aufrühren über 20 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 330 mg des Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexan als Eluationsmittel chromatographiert, um 160 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben, welcher als das gewünschte Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 3-Pyridylmethylester identifiziert wurde, m/e = 562 (M+Li). Beispiel 8C
    • Herstellung von Karbamidsäure, 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 5-Thiazolylmethylester
  • Zu einer Lösung von 85 mg (0,8 mmol) S-(Hydroxymethyl)thiazol in 2,2 mL wasserfreiem Acetonitril wurden 0,18 mL (2,2 mmol) wasserfreies Pyridin und dann 189 mg (0,74 mmol) N,N'-Disuccinimidylcarbonat bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugefügt. Nach 45 Minuten wurden 310 mg 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach Aufrühren über 20 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 300 mg des Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexan als Eluationsmittel chromatographiert, um 150 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben, welcher als das gewünschte Karbamidsäure, 2R- Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 5-Thiazolylmethylester identifiziert wurde, m/e = 568 (M+Li). Beispiel 8D
    • Herstellung von Benzamid, N-(2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-3-Amino-2-Methyl
  • Zu einer Lösung von 175 mg 3-Amino-2-Methylbenzoesäure in 2 mL wasserfreiem N,N- Dimethylformamid bei 0ºC wurden 200 mg N-Hydroxybenzotriazol hinzugefügt, und dann 210 mg EDC. Nach 20 Minuten Aktivierung wurden 410 mg 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5- yl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach 16 Stunden Aufrühren bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 500 mg des Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um 310 mg des gewünschten Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl]-3-amino-2-Methyl zu ergeben, m/e = 560 (M+Li). Beispiel 8E
    • Herstellung von Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-4-Hydroxy-2-Methyl Teil A: Herstellung von 2-Trimethylsilyloxy-1,3-Cyclohexadien.
  • Ein 100-mL-Kolben mit runder Bödenfläche, versehen mit magnetischem Rührstab, zusätzlichem Trichter und N&sub2;-Einlaß wurde mit 40 mL trockenem THF und 8,3 mL Diisopropylamin gefüllt. Die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und mit 23,8 mL 2,5M nBuLi in Hexan dotiert. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung aus 5,2 g Cyclohexenon in 10 mL THF tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktion wurde 10 Minuten lang bei -78ºC aufgerührt und mit 7,5 mL Trimethylsilylchlorid gelöscht. Die Reaktion wurde 15 Minuten aufgerührt und dann zwischen Diethylether und kaltem, gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo zu einem gelben Öl konzentriert. Eine Kurzwegdestillation (BP 27-29ºC/0,5 mm) ergab 6,0 g (66%) 2-Trimethylsilyloxy-1,3-Cyclohexadien.
    • Teil B: -Herstellung von Methyl (2-Methyl-4-Trimethylsilyloxy)benzoat
  • Ein 50-mL-Kolben mit runder Bodenfläche, versehen mit einem magnetischen Rührstab und Kondensator, wurde mit 6,0 g 2-Trimethylsilyloxy-1,3-Cyclohexadien und 3,5 g Methyltetrolat in 3 mL trockenem Toluen befüllt. Die Reaktion wurde 50 Stunden lang auf 150ºC erwärmt, an welchem Punkt ¹H-NMR kein Ausgangs-Dien anzeigte. Die Reaktion wurde in vacuo konzentriert, um 5,7 g (67%) Methyl 2-Methyl-4-Trimethylsilyloxybenzoat zu ergeben:
    • Teil C: Herstellung von 4-Hydroxy-2-Methylbenzoesäure
  • Ein 100-mL-Kolben mit runder Bodenfläche, versehen mit einem magnetischen Rührstab, wurde mit 5,7 g Methyl 2-Methyl-4- Trimethylsilyloxybenzoat und 2,0 g LiOH in 40 mL Methanol und 10 mL Wasser befüllt. Nach 2 Stunden Erwärmung unter Rückflußkühlung wurde die Reaktion in 10 mL konzentrierten HCl und dann 100 g Eis geleert. Die Extraktion mit Ethylacetat, gefolgt durch die Konzentration in vacuo ergab einen rohen Feststoff (70:30) Produkt:Ausgangsmaterial. Blitzchromatographie unter Verwendung von 50-50 Ethylacetat/Hexanen als Eluationsmittel ergab 1,15 g 2-Methyl-4-Hydroxybenzoesäure, m/e = 193 (M+H).
    • Teil D: Herstellung von Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-4-Hydroxy-2-Methyl
  • Zu einer Lösung von 175 mg 4-Hydroxy-2-Methylbenzoesäure in 2 mL wasserfreiem N,N- Dimethylformamid bei 0ºC wurden 200 mg N-Hydroxybenzotriazol hinzugefügt, und dann 220 mg EDC. Nach 20 Minuten Aktivierung wurden 450 mg 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5- yl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach 16 Stunden Aufrühren bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um 102 mg des gewünschten Benzamid, N- [2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl]-4-Hydroxy-2-Methyl zu ergeben. Beispiel 8F
    • Herstellung von Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2- Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-3-Hydroxy-2-Methyl
  • Zu einer Lösung von 187 mg (1,23 mmol) 3-Hydroxy-2-Methylbenzoesäure und 217 mg (1,61 mmol) N-Hydroxybenzotriazol in 6 mL wasserfreiem N,N-Dimethylformamid bei 0ºC wurden 236 mg (1,23 mmol) EDC hinzugefügt. Nach 20 Minuten Aktivierung bei 0ºC und 1Stunde bei Raumtemperatur wurden 450 mg (1,07 mmol) 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl] (2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propylamin hinzugefügt. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat hinzugefügt, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 650 mg des Rohmaterials zu ergeben. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 0-25% Ethylacetat/Methylenchlorid als Eluationsmittel chromatographiert, um 390 mg reines Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl-3-Hydroxy-2-Methyl zu ergeben, m/e = 561 (M+Li). TABELLE 1 Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 3A Tabelle 3B Tabelle 3C Tabelle 3D Tabelle 3E Tabelle 3F Tabelle 3G Tabelle 3H Tabelle 3 I Tabelle 3J Tabelle 3K Tabelle 3L Tabelle 3M Tabelle 3N Tabelle 4 Tabelle 4A Tabelle 4B Tabelle 4B(Forts) Tabelle 4B(Forts)
    • Beispiel 9
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirksame HIV-Proteaseinhibitoren. Unter Verwendung einer Enzymprobe, wie unten beschrieben, hemmten die in den hier offenbarten Beispielen beschriebenen Verbindungen das HIV-Enzym. Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren berechneter IC&sub5;&sub0; (Inhibitions- Konzentration 50%, d.h. die Konzentration, bei der die Inhibitorverbindung die Enzymaktivität um 50% reduziert) sind in Tabelle 18 bis 21 aufgeführt. Das Enzymverfahren wird weiter unten beschrieben. Das Substrat ist 2-Ile-Nle-Phe (p-NO&sub2;)-Gln-ArgNH&sub2;. Die Positivkontrolle ist MVT- 101 (Miller, M. et al. Science, 246. 1149 (1989)]. Die Versuchsbedingungen sind wie folgt:
  • Analysepuffer: 20 mM Natriumphosphat, pH 6,4
  • 20% Glycerol
  • 1 mM EDTA
  • 1 mM DTT
  • 0,1% CHAPS
  • Das oben beschriebene Substrat wird in DMSO gelöst, dann im Analysepuffer 10-fach verdünnt. Die abschließende Substratkonzentration im Versuchsmaterial ist 80 uM.
  • Die HIV-Protease wird im Analysepuffer verdünnt auf eine abschließende Enzymkonzentration von 12,3 Nanomolar, auf der Basis eines Molekulargewichts von 10.780.
  • Die abschließende Konzentration von DMSO ist 14%, und die abschließende Konzentration von Glycerol ist 18%. Die Probeverbindung wird in DMSO gelöst und in DMSO auf 10x die Testkonzentration verdünnt; 10 ul des Enzympräparats wird hinzugefügt, die Materialien werden gemischt und die Mischung wird anschließend bei Umgebungstemperatur 15 Minuten lang inkubiert. Die Enzymreaktion wird durch Hinzugabe von 40 ul Substrat ausgelöst. Die Fluoreszenzzunahme wird bei Umgebungstemperatur zu 4 Zeitpunkten gemessen (0, 8, 16 und 24 Minuten). Jeder Versuch wird in doppelten Behältern ausgeführt.
  • Die voranstehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg wiederholt werden, indem die generisch oder spezifisch beschriebenen Reaktionsteilnehmer und/oder Verfahrensbedingungen dieser Erfindung durch die in den vorangehenden Beispielen ersetzt werden. TABELLE 5A
    • Beispiel 10
  • Die Wirksamkeit unterschiedlicher Verbindungen wurde in dem oben beschriebenen Enzymversuch und in einem CEM-Zellversuch bestimmt.
  • Das HIV-Inhibitions-Versuchsverfahren bei akut infizierten Zellen ist eine automatisierte, kolorimetrisierte Analyse auf Tetrazoliumbasis, im wesentlichen der von Pauwles et al. J. Virol. Methods, 20. 309-321 (1988) beschriebenen Analyse entsprechend. Die Versuche wurde in 96-fächrigen Gewebekulturplatten durchgeführt. CEM-Zellen und eine CD4+-Zellenlinie wurden in einem RPMI-1640-Medium (Gibco) gezogen, ergänzt mit 10% Kalbsfötenserum, und wurden dann mit Polybren (2 ug/ml) behandelt. Ein 80 ul-Volumen des Mediums mit 1 · 10&sup4; Zellen wurde in jedes Fach der Gewebekulturplatte gelegt. Jedem Fach wurde ein 100-ul-Volumen der in einem Gewebekulturmedium (oder zur Kontrolle Medium ohne Test-Verbindung) gelösten Test-Verbindung zugefügt, um die gewünschte Endkonzentration zu erreichen, und die Zellen wurden bei 37ºC 1Stunde lang inkubiert. Eine gefrorene Kultur von HIV-1 wurde im Kulturmedium verdünnt auf eine Konzentration von 5 · 10&sup4; TCID&sub5;&sub0; pro ml (TCID&sub5;&sub0; = die Virusdosis, die 50% der Zellen in der Gewebekultur infiziert) und ein 20uL-Volumen der Virusprobe (mit 1000 TCID&sub5;&sub0; Viren) wurde zu den die Test- Verbindung enthaltenden Fächern und zu den nur das Medium enthaltenden Fächern (infizierte Kontrollzellen) hinzugefügt. Mehrere Fächer erhielten das Kulturmedium ohne den Virus (nicht infizierte Kontrollzellen). Gleicherweise wurde die Eigentoxizität der Test-Verbindung durch Beigabe von Medium ohne Virus zu mehreren Fächern mit der Test-Verbindung festgestellt. Zusammengefaßt enthielten die Gewebekulturplatten folgende Experimente:
  • In den Experimenten 2 und 4 waren die Endkonzentrationen der Test-Verbindungen 1, 10, 100 und 500 ug/ml. Als positive Arzneimittelkontrolle waren entweder Azidothymidin (AZT) oder Dideoxynosin (ddl) beigegeben. Die Test-Verbindungen wurden in DMSO gelöst und in Gewebekulturmedium verdünnt, so daß die abschließende DMSO-Konzentration in keinem Fall 1,5% überschritt. DMSO wurde allen Kontrollfächern in geeigneter Konzentration hinzugefügt.
  • Nach der Hinzugabe des Virus wurden die Zeilen bei 37ºC in einer befeuchteten, 5% CO&sub2;-Atmosphäre 7 Tage lang inkubiert. Test-Verbindungen konnten auf Wunsch an den Tagen 0, 2 und 5 hinzugefügt werden. Am Tag 7, Post-Infektion, wurden die Zellen in den einzelnen Fächern wieder suspendiert, und eine 100-ul-Probe jeder Zellen-Suspension wurden für die Analyse entfernt. Ein 20-ul-Volumen einer 5-mg/ml-Lösung von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)- 2,5-Diphenyltetrazoliumbromid (MTT) wurde zu jeder 100-uL-Zellsuspension hinzugefügt, und die Zellen wurden 4 Stunden lang bei 27ºC in einem 5% CO&sub2;-Milieu inkubiert. Während dieser Inkubation wird MTT metabolisch durch lebende Zellen reduziert, was die Produktion eines gefärbten Formazanprodukts in den Zeilen mit sich bringt. Zu jeder Probe wurden mit dem Ziel einer Zell-Lyse 100 ul 10% Natriumdodecylsulfat in 0,01 N HCl hinzugefügt, und die Proben wurden über Nacht inkubiert. Die Absorbanz bei 590 nm wurde für jede Probe mittels eines Molecular-Devices-Mikroplattenablesers festgestellt. Die Absorbanzwerte für die einzelnen Fächergruppen werden verglichen, um die virale Kontrollinfektion, die Reaktion der nicht infizierten Kontrollzellen sowie die Test-Verbindung hinsichtlich Cytotoxizität und antiviraler Wirksamkeit zu messen. TABELLE 6 Tabelle 6 (Forts.) Tabelle 6 (Forts.) Tabelle 6 (Forts.) Tabelle 6 (Forts.) Tabelle 6 (Forts.) Tabelle 6 (Forts.) Tabelle 6 (Forts.) Tabelle 6 (Forts.) Tabelle 6 (Forts.)
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirksame antivirale Verbindungen und insbesondere wirksame retrovirale Inhibitoren, wie weiter oben dargestellt. Die gegenständlichen Verbindungen sind deshalb wirksame HIV-Protease-Inhibitoren. Es besteht die Möglichkeit, daß die gegenständlichen Verbindungen auch andere Retroviren hemmen, wie etwa andere Lentiviren, insbesondere andere HIV-Stämme, z.B. HIV-2, das menschliche T- Zellen-Leukämievirus, RS-Virus, Simian-Immunschwächevirus, Felin-Leukämievirus, Felin- Immunschwächevirus, Hepadnavirus, Cytomegalovirus und Picornavirus. Die gegenständlichen Verbindungen sind demnach in der Behandlung und/oder Prophylaxe retroviraler Infektionen wirksam.
  • Die gegenständlichen Verbindungen verhindern zudem das Wachstum von Retroviren in einer Lösung. Sowohl menschliche wie auch tierische Zellkulturen, etwa T- Lymphocytenkulturen, werden für unterschiedliche gut bekannte Zwecke benutzt, beispielsweise für wissenschaftliche und diagnostische Verfahren, unter anderem für Messungen und Kontrollen. Vor und während dem Wachstum und der Ablagerung einer Zellkultur können die entsprechenden Verbindungen zum Zellkulturenmedium in einer wirksamen Konzentration hinzugefügt werden, um so die unerwartete oder unerwünschte Vermehrung eines Retrovirus zu verhindern, der unbeabsichtigter oder unbekannter Weise in der Zellkultur vorhanden sein kann. Das Virus kann in der Zellkultur ursprünglich vorhanden sein - so weiß man beispielsweise von der Präsenz von HIV in den menschlichen T- Lymphocyten, lange bevor diese im Blut feststellbar sind - oder weil diese dem Virus ausgesetzt wurde. Diese Verwendung der gegenständlichen Verbindungen verhindert den unbewußten oder unbeabsichtigten Kontakt eines potentiell letalen Retrovirus mit einem Forscher oder klinischem Personal.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen und können deshalb in Form optischer Isomere sowie in Form racemischer oder nichtracemischer Mischungen derselben existieren. Die optischen Isomere können durch Auflösung der racemischen Mischungen mittels herkömmlicher Verfahren erlangt werden, beispielsweise durch die Bildung diastereoisomerer Salze mittels Behandlung mit einer optisch aktiven Säure oder Base. Beispiele geeigneter Säuren sind Wein-, Diacetylwein-, Dibenzoylwein-, Ditoluoylwein- und Camphorsulfonsäure und anschließende Trennung der Mischung von Diastereoisomeren durch Kristallisierung, gefolgt von der Entbindung der optisch aktiven Basen von diesen Salzen. Ein unterschiedliches Verfahren zur Trennung optischer Isomere involviert die Verwendung einer chiralen Chromatographiesäule, die optimal dazu ausgewählt wurde, die Trennung der Enantiomere zu maximieren. Eine weitere verfügbare Methode arbeitet mit der Synthese kovalenter diastereoisomerer Moleküle mittels der Reaktion von Verbindungen der Formel I mit einer optisch reinen Säure in aktivierter Form oder einem optisch reinen Isocyanat. Die synthetisierten Diastereoisomere können mit konventionellen Mitteln getrennt werden, etwa durch Chromatographie, Destillation, Kristallisation oder Sublimation, und dann hydrolysiert, um die enantiomer reine Verbindung zu liefern. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können gleicherweise durch Nutzung aktiver Ausgangsmaterialien erlangt werden. Diese Isomere können in Form einer freien Säure, einer freien Base, eines Esters oder eines Salzes auftreten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form von Salzen benutzt werden, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Zu diesen Salzen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2- Hydroxy-Ethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphtalensulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat, Mesylat und Undecanoat. Die grundlegenden stickstoffhaltigen Gruppen können zudem quaternisiert werden mit Mitteln wie niedrigen Alkylhaliden, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, Bromiden und Iodiden; Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Haliden, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, Bromiden und Iodiden, Aralkylhaliden, wie Benzyl- und Phenethylbromiden und anderen. Damit werden wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte erreicht.
  • Zu Beispielen von Säuren, die zur Bildung pharmazeutisch akzeptabler Säurezugabensalze verwendet werden können, gehören anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie organische Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Succinsäure und Zitronensäure. Andere Beispiele umfassen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetalle, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium oder mit organischen Basen.
  • Die einem Wirt in einmaligen oder aufgeteilten Dosen verabreichten täglichen Gesamtmengen können beispielsweise von 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht und insbesondere 0,01 bis 1 mg reichen. Die Dosiereinheiten können so beschaffen sein, daß sie so viele Teilmengen enthalten, daß sich daraus eine Tagesdosis ergibt.
  • Die Menge der aktiven Ingredienz, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosis zu bilden, variieren je nach behandeltem Wirt und nach der spezifischen Verabreichungsmethode.
  • Der Dosierungsplan zur Behandlung einer Krankheit mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung wird nach Maßgabe unterschiedlicher Faktoren ausgewählt, einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht, Diät und medizinischer Befund des Patienten, Schwere der Erkrankung, Verabreichungsroute, pharmakologischer Überlegungen wie Aktivität, Wirksamkeit, pharmakokinetischem und toxikologischem Profil der jeweils beteiligten Verbindung, ob ein Arzneistofffreisetzungssystem benutzt wird und ob die Verbindung im Rahmen einer Arzneimittelkombination verabreicht wird. Der tatsächlich angewendete Dosierungsplan kann deshalb stark variieren und von dem oben angegebenen bevorzugten Dosierungsplan abweichen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, per Inhalationsspray, rektal oder topisch in Dosierungseinheits-Zusammensetzungen verabreicht werden, die nach Bedarf konventionelle, nicht-toxische pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe, Adjuvantien und Bindemittel enthalten. Die topische Verabreichung kann auch die Verwendung transdermaler Verabreichung wie mit transdermalen Pflastern oder Iontophorese- Instrumenten einbeziehen. Der Ausdruck parenteral umfaßt für die Zwecke dieser Patentschrift Subkutaninjektionen, intravenöse, intramuskuläre und intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken.
  • Injizierbare Präparate, z.B. steril injizierbare, wäßrige oder ölhaltige Suspensionen können unter Verwendung geeigneter Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral akzeptablem Verdünnungs- oder Lösemittel sein, beispielsweise als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den akzeptablen Binde- und Lösemitteln, die verwendet werden können, befinden sich Wasser, Ringer-Lösung isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle als Lösemittel oder Suspensionsmedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes milde, fette Öl benutzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Daneben finden Fettsäuren wie Oleinsäure Anwendung in der Herstellung von Injektionsmitteln.
  • Zäpfchen für die rektale Verabreichung des Arzneimittels können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten, nicht reizenden Hilfsstoff, wie Kakaobutter und Polyethylenglykolen, präpariert werden, die bei Normaltemperaturen fest sind, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig, und die deshalb im Rektum schmelzen und das Arzneimittel freisetzen.
  • Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulat umfassen. In solchen Festdosierungsformen kann die aktive Verbindung mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, gemischt werden. Solche Dosierungsformen können, wie in der normalen Praxis, auch zusätzliche Substanzen umfassen, abgesehen von inerten Verdünnungsmitteln, z.B. Schmiermittel wie Magnesiumstearat. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform auch Pufferstoffe umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich magensaftresistent beschichtet werden.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Syrupe und Elixiere mit inerten Verdünnungsmitteln umfassen, wie sie in der Branche gewöhnlich verwendet werden, wie beispielsweise Wasser. Solche Zusammensetzungen können auch Adjuvantien enthalten, wie Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, des weiteren Süßstoffe, Geschmacks- und Geruchsstoffe.
  • Die Verbindungen der Erfindung können zwar als einziges aktives pharmazeutisches Mittel verabreicht werden, aber auch in Kombination mit einem oder mehreren Immunomodulatoren, antiviralen Mitteln oder anderen Antiinfektionsmitteln. So können die Verbindungen der Erfindung beispielsweise in Kombination mit AZT, DDI, DDC oder mit Glukosidasen-Inhibitoren verabreicht werden, wie beispielsweise N-Butyl-1-Deoxynojirimycin oder Prodrugs desselben für die Prophylaxe und/oder Behandlung von AIDS. Wenn sie in Form einer Kombination verabreicht werden, können die therapeutischen Mittel als separate Zusammensetzungen produziert werden, die gleichzeitig oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten gegeben werden; die therapeutischen Mittel können aber auch als eine Einzelzusammensetzung gegeben werden.

Claims (11)

1. Verbindung, dargestellt durch die Formel:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Prodrug oder Ester hiervon, wobei
R² ist ein Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylradikal, welches Radikal optional durch ein Radikal ersetzt wird, das aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halo, Nitro, Cyano, CF&sub3;, -OR&sup9; und SR&sup9; ausgewählt wird, wobei R&sup9; ist ein Radikal ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
R³ ist ein Wasserstoff-, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl- Heterocykloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- oder mono- oder disubstituiertes Aminoalkylradikal, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylradikalen; oder wobei das Aminoalkylradikal disubstituiert wird und die Substituenten gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Heterocycloalkyl- oder ein Heteroarylradikal bilden;
R&sup4; ist ein Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl- Heterocykloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- oder mono- oder disubstituiertes Aminoalkylradikal, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylradikalen; oder wobei das Aminoalkylradikal disubstituiert wird und die Substituenten gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Heterocycloalkyl- oder ein Heteroarylradikal bilden;
R&sup6; ist ein Wasserstoff- oder Alkylradikal;
x ist 1 oder 2;
Y ist O oder S; und
A ist ein Alkoxy-, Alkenoxy-, Aralkoxy-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkoxy-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocycloalkyl-, Heterocyckloalkoxy-, Heterocycloalkylalkyl-, Heterocycloalkylalkoxy-, Heteroaralkyl-, Heteroaralkoxy-, Heteroaryloxy-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Aryloxyalkyl-, Heteroaryloxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituiertes Aminoradikal, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylradikalen; oder wobei das Aminoradikal disubstituiert wird und die Substituenten gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Heterocycloalkyl- oder ein Heteroarylradikal bilden, ausgenommen die Verbindungen der Formel
wobei R³ und R&sup6; beide Wasserstoff sind
R² ist Cyclohexylmethyl
x ist 2
Y ist Sauerstoff
R&sup4; ist C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, Alkylamino, Alkylaminoalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkyl, Aryl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl,
A ist Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Cykloalkylalkoxy.
2. Verbindung von Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Prodrug oder Ester hiervon, wobei
R² ist ein Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylradikal, welches Radikal optional durch ein Radikal ersetzt wird, das aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halo und -OR&sup9; ausgewählt wird, wobei R&sup9; ist ein Radikal ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
R³ ist ein Wasserstoff-, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl-, Heterocykloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- oder mono- oder disubstituiertes Aminoalkylradikal, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- und Cykloalkylalkylradikalen; oder wobei das Aminoalkylradikal disubstituiert wird und die Substituenten gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Heterocycloalkyl- oder ein Heteroarylradikal bilden;
R&sup4; ist ein Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl- Heterocykloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl- oder Heteroaralkylradikal;
R&sup6; ist ein Wasserstoff- oder Alkylradikal;
x ist 1 oder 2;
und
Y ist O oder S; und
A ist ein Alkoxy-, Alkenoxy-, Aralkoxy-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkoxy-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkoxy-, Heterocycloalkylalkyl-, Heterocycloalkylalkoxy-, Heteroaralkyl-, Heteroaralkoxy-, Heteroaryloxy-, Heteroaryl-, Hydroxyalkyl-, Amino- oder mono- oder disubstituiertes Aminoradikal, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylradikalen; oder wobei das Aminoradikal disubstituiert wird und die Substituenten gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Heterocycloalkyl- bilden.
3. Verbindung von Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Prodrug oder Ester hiervon, wobei
R² ist ein Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylradikal, welches Radikal optional durch ein Radikal substituiert wird, das aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halo und -OR&sup9; ausgewählt wird, wobei R&sup9; ist ein Radikal ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
R³ ist ein Wasserstoff-, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl- Heterocykloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocykioalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- oder mono- oder dialkylsubstituiertes Aminoalkylradikal;
R&sup4; ist ein Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycfoalkyl-, Cykloalkylalkyl- Heterocykloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl- oder Heteroaralkylradikal;
R&sup6; ist ein Wasserstoff- oder Alkylradikal;
x ist 1 oder 2;
und
Y ist O oder S; und
A ist ein Alkoxy-, Alkenoxy-, Aralkoxy-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkoxy-, Heterocycloalkylalkyl-, Heteroaralkoxy-, Heteroaryl-, Amino- oder mono- oder disubstituiertes Aminoradikal, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl- und Aralkylradikalen.
4. Verbindung von Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Prodrug oder Ester hiervon, wobei
R² ist ein Alkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylradikal, welches Radikal optional durch ein Radikal ersetzt wird, das aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halo und -OR&sup9; ausgewählt wird, wobei R&sup9; ist ein Radikal ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
R³ ist ein Wasserstoff-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl- Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- oder mono- oder dialkylsubstituiertes Aminoalkylradikal;
R&sup4; ist ein Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl- Heterocykloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl- oder Heteroaralkylradikal;
R&sup6; ist ein Wasserstoff- oder Alkylradikal;
x ist 1 oder 2;
und
Y ist O oder S; und
A ist ein Alkoxy-, Alkenoxy-, Aralkoxy-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkoxy-, Heferocycloalkylalkyl-, Heteroaralkoxy-, Heteroaryl-, Amino- oder mono- oder disubstituiertes Aminoradikal, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl- und Aralkylradikalen.
unter der Bedingung, daß Alkyl alleine oder in Kombination ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal mit ein bis acht Kohlenstoffatomen ist; Alkenyl alleine oder in Kombination ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal mit zumindest einer Doppelbindung und mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen ist; Alkynyl alleine oder in Kombination ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal mit zumindest einer Dreifachbindung und mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen ist; und Cycloalkyl alleine oder in Kombination ein Kohlenwasserstoffring mit drei bis acht Kohlenstoffatomen ist.
5. Verbindung von Anspruch 4 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Prodrug oder Ester hiervon, wobei
R² ist ein Alkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylradikal, welches Radikal optional durch ein Radikal ersetzt wird, das aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halo und -OR&sup9; ausgewählt wird, wobei R&sup9; ist ein Radikal ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
R³ ist ein Wasserstoff-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl- Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- oder mono- oder dialkylsubstituiertes Aminoalkylradikal;
R&sup4; ist ein Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cykloalkylalkyl- Heterocykloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocykloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl- oder Heteroaralkylradikal;
R&sup6; ist ein Wasserstoff- oder Alkylradikal;
x ist 1 oder 2;
und
Y ist O oder S; und
A ist ein Alkoxy-, Alkenoxy-, Aralkoxy-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkoxy-, Heterocycloalkylalkyl-, Heteroaralkoxy-, Heteroaryl-, Amino- oder mono- oder disubstituiertes Aminoradikal, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl- und Aralkylradikalen.
unter der Bedingung, daß Alkyl alleine oder in Kombination ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen ist; Alkenyl alleine oder in Kombination ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal mit zumindest einer Doppelbindung und mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen ist; Alkynyl alleine oder in Kombination ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal mit zumindest einer Dreifachbindung und mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen ist; und Cycloalkyl alleine oder in Kombination ein Kohlenwasserstoffring mit drei bis acht Kohlenstoffatomen ist.
6. Die Verbindung von Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Prodrug oder Ester hiervon, wobei
R² ist Butyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 4-Fluorobenzyl oder Naphthylmethyl;
R³ ist Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isobutyl, Iso-Amyl, 3-Methoxypropyl, 3- Methylthiopropyl, 4-Methylthiobutyl, 4-Methylsulfonylbutyl, 2-Dimethylaminoethyl, 2-(1 - Morpholino)ethyl, 4-Hydroxybutyl, Allyl, Propargyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopropylmethyl, Phenyl, Benzyl, 4-Fluorobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, Naphthylmethyl, 3- Pyridylmethyl oder 4-Pyridylmethyl;
R&sup4; ist Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Ethenyl, Chloromethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Chlorophenyl, Fluorophenyl, Hydroxyphenyl, Methylphenyl, Methoxyphenyl, Ethoxyphenyl, Methylthiophenyl, Methylsulfoxyphenyl, Methylsulfonylphenyl, Acetamidophenyl, Methoxycarbonylphenyl, Dimethylaminophenyl, Nitrophenyl, Trifluoromethylphenyl, Benzyl, 2-Phenylethenyl oder Thienyl;
R&sup6; ist Wasserstoff;
x ist 2; und
Y ist O; und
A ist Methyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, Chinolinyl, Indolyl, Pyridyl, Methylpyridyl, Furanyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Methylphenyl, Ethylphenyl, Dimethylphenyl, Iso-Propylphenyl, Chlorophenyl, Hydroxyphenyl, Methoxyphenyl, Methylsulfonylphenyl, Methylsulfonylmethylphenyl, Carboxyphenyl, Aminocarbonylphenyl, Methylhydroxyphenyl, Methylnitrophenyl, Methylaminophenyl, Methyl-N,N-Dimethylaminophenyl, t- Butoxy, Benzyloxy, Pyridylmethoxy, 3-Propenoxy, Hydroxypyridylmethoxy, Aminopyridylmethoxy, Pyrimidinylmethoxy, N-oxopyrimidinylmethoxy, Thiazolylmethoxy, Tetrahydrothiophenoxy, 1,1- Dioxotetrahydrothiophenoxy, Tetrahydrofuranoxy, Methylamino, Benzylamino oder Isopropylamino.
7. Verbindung von Anspruch 1, welche ist:
Phenylmethyl [2R-Hydroxy-3-[(3-Methylbutyl) (Methylsulfonyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]Karbamat;
Phenylmethyl [2R-Hydroxy-3-[(3-Methylbutyl) (Phenylsulfonyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl] Karbamat;
N1-[2R-Hydroxy-3-[(3-Methylbutyl)(Phenylsulfonyl)amino]- 1S-(Phenylmethyl)propyl]-2S-[(Phenylmethyloxycarbonyl)amino]butandiamid;
2S-[[(Dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-Hydroxy-3-[(3-Methyl-butyl)(Phenylsulfonyl)amino]- 1S-(Phenylmethyl)propyl]-3,3-Dimethylbutanamid;
2S-[[(Methylamino-)acetyl)amino]-N-[2R-Hydroxy-3-[(3-Methyl-butyl)(Phenylsulfonyl)amino]- 1S-(Phenylmethyl)propyl]-3,3-Dimethylbutanamid;
N1-[2R-Hydroxy-3-[(3-Methylbutyl)(Phenyl-sulfonyl)amino]- N4-Methyl-1S-(Phenylmethyl)propyl]-2S-[(2-Chinolinylcarbonyl)amino]butandiamid;
[3-[[2-Hydroxy-3-(N- (3-Methylbutyl) -N- (Phenylsulfonyl)amino]-1- (Phenylmethyl)propyl]amino]-2-Methyl-3-Oxopropyl]-, (4-Methoxyphenyl)methylester,[1S-1R* [S*), 2S*]]-;
Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(4-Hydroxyphenylsulfonyl) (2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 3 (S)- 1,1-Dioxotetrahydrothiophen-3-yl-ester;
Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(4-Methoxyphenylsulfonyl) (2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 3-(S)- 1,1-Dioxotetrahydrothiophen-3-yl-ester;
Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(4-Methoxyphenylsuifonyl) (2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 3-S- Tetrahydrothiophen-3-yl-ester;
Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[(4-Hydroxyphenylsulfonyl) (2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl-, 3-S- Tetrahydrothiophen-3-yl-ester;
Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4- Methoxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl]-, 3-(6-Aminopyridyl)methylester;
Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4- Hydroxyphenyl)sulfonyl](2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl-], 3-(6-Aminopyridyl)methylester;
Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl] (2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 3-(6- Hydroxypyridyl)methylester;
Karbamidsäure,[2R-Hydroxy-3-[[(4-Hydroxyphenyl)sulfonyl] (2-Methylpropyl)amino]-1S-(Phenylmethyl)propyl]-, 5- Pyrimidylmethylester; oder
Benzamid, N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl] (2-Methylpropyl)amino]-1S- (Phenylmethyl)propyl]-2-Methyl.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-7 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
9. Nutzung einer Verbindung zu einem der Ansprüche 1-7, einschließlich der Verbindungen der Formel
wobei R³ und R&sup6; sind beide Wasserstoff
R² ist Cyclohexylmethyl
x ist 2
Y ist Sauerstoff
R&sup4; ist C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, Alkylamino, Alkylaminoalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkyl, Aryl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl,
A ist Alkoxy, Aralkoxy, Arylkoxy, Cycloalkylalkoxy, zur Bereitung eines Medikaments zur Hemmung einer retroviralen Protease.
10. Nutzung einer Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Bereitung eines Medikaments zur Behandlung einer retroviralen Infektion.
11. Nutzung einer Verbindung nach Anspruch 1-7, einschließlich der Verbindungen der Formel
wobei R³ und R&sup6; sind beide Wasserstoff
R² ist Cyclohexylmethyl
x ist 2
Y ist Sauerstoff
R&sup4; ist C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, Alkylamino, Alkylaminoalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkyl, Aryl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl,
A ist Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Cycloalkylalkoxy, zur Bereitung eines Medikaments zur Verhinderung einer Umsiedelung eines Retrovirus.
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