TWI383975B - 製備（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）六氫-呋喃并〔２，３-ｂ〕呋喃-３-醇之方法 - Google Patents

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Description

製備(3R,3aS,6aR)六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇之方法
本發明係關於製備(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之方法以及該方法所用之新穎中間物，(3aR,4S,6aS)4－甲氧基－四氫呋喃并[3,4－b]呋喃－2－酮。更特定言之，本發明係關於製備(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之立體選擇方法以及一種易擴大工業規模之方法。
如這些Ghosh等人在J.Med.Chem .1996,39(17),3278－3290、EP 0 715 618、WO 99/67417及WO 99/65870中所述般，六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇係存在於反轉錄蛋白酶抑制劑結構中之重要藥理部分。該等文獻係以引用方式併入本文中。
已知製備六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之方法有數種。
Ghosh等人在J.Med.Chem .1996,39(17),3278－3290中描述一種分別由3(R)－蘋果酸二乙酯及3(S)－蘋果酸二乙酯開始以獲得光學上純的(3R,3aS,6aR)及(3S,3aR,6aS)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之對映選擇合成法。Ghosh等人亦揭示由2,3－二氫呋喃開始，接著酵素解析最終產物之六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之(3R,3aS,6aR)與(3S,3aR,6aS)對映異構物的消旋混合物合成法。Pezeck等人在Tetrahedron Lett .1986,27,3715－3718中亦揭示一種利用臭氧分解合成六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之途徑。Uchiyama等人在Tetrahedron Lett .2001,42,4653－4656之發表文獻中亦將六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇描述成合成光學活性全氫呋喃并[2,3－b]呋喃衍生物的中間物。
WO 03/022853係關於一種包括(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之合成的替代方法，該方法係由2,3－二受保護－2,3－二羥基丙醛開始，然後其被變換成包含硝甲基及一或兩個羧酸酯部分之衍生物。接著該衍生物係藉由Nef反應變換成四氫呋喃化合物，還原之並令其進行分子內環化反應，獲得(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇。
為了將起始物，即2,3－二受保護－2,3－二羥基丙醛轉換成包含一或兩個羧酸酯部分之衍生物，WO 03/022853描述不同途徑，其包括利用phosphorous ylide進行Wittig反應；在鹼的存在下利用膦酸酯進行Horner－Emmons反應；利用丙二酸酯衍生物之Knoevenagel型縮合反應；或者應用Reformatsky試劑，即－C(＝O)－O－部分之前驅物如氰化物的替代方法。特別地，其中所揭示之實例係集中在兩種途徑：Knoevenagel及Wittig途徑。
如WO 03/022853中所說明般，Knoevenagel途徑係由添加丙二酸二甲酯至起始物2,3－O－亞異丙基－甘油醛之乾溶液中以產生摻入2個羧酸酯之2－(2,2－二甲基－[1,3]二噁戊烷－4－基亞甲基)丙二酸二甲酯組成。因為起始物係在水性溶液中製得，因此必須應用麻煩的分離方法，包括以四氫呋喃萃取及除去水。此萃取及水之移除需要大量四氫呋喃及製造時間。此外，2,3－O－亞異丙基－甘油醛至2－(2,2－二甲基－[1,3]二噁戊烷－4－基亞甲基)丙二酸二甲酯之Knoevenagel反應的產率呈現近77%之最高值，因為即使條件最佳化後，仍會發生本質上無法避免之副反應。
由於所得二羧基化中間物(即2－(2,2－二甲基－[1,3]二噁戊烷－4－基亞甲基)丙二酸二甲酯)為一黏稠油的事實，因此必須以溶於甲醇之溶液型態進行接下來的Michael反應。在水性NaHCO3 溶液中中止反應後，酸性Nef及環化反應之後，但以有機溶劑如乙酸乙酯萃取之前進行甲醇蒸餾有數項缺點。因為由酸性Nef及環化反應所得中間物，即4－甲氧基－2－酮基－六氫呋喃并[3,4－b]呋喃－3－羧酸甲酯在水中是不安定的化合物且甲醇蒸餾需要相當高的溫度(高達30℃至40℃)，中間物發生分解產生極性化合物。這些極性化合物係保存在水相中並因無法被萃取至有機相而造成進一步損失。因為無法在萃取前先除去甲醇，因此處理4－甲氧基－2－酮基－六氫呋喃并[3,4－b]呋喃－3－羧酸甲酯時需要大量體積。
在4－甲氧基－2－酮基－六氫呋喃并[3,4－b]呋喃－3－羧酸甲酯進行去羧基化期間，形成大量副產物，即(4－羥基－2－甲氧基－四氫呋喃－3－基)乙酸。此外，由於同時發生聚合作用，4－甲氧基－四氫呋喃并[3,4－b]呋喃－2－酮結晶產生棕色固體。
而且，為了純化4－甲氧基－四氫呋喃并[3,4－b]呋喃－2－酮，至少需串聯兩個酸－鹼萃取步驟以除去環化之酸，因此產生以4－甲氧基－2－酮基－六氫呋喃并[3,4－b]呋喃－3－羧酸計，總產率為52%之4－甲氧基－四氫呋喃并[3,4－b]呋喃－2－酮，其被認為是次佳的。
上述所有因素皆不鼓勵使用Knoevenagel途徑。事實上，相較於不需要去羧基化步驟之Wittig途徑，此途徑之去羧基化步驟係存在一本質缺點。
WO 03/022853之實例I係提供一種Wittig途徑，其使用磷醯基乙酸三乙酯(TEPA)獲得3－(2,2－二甲基－[1,3]二噁戊烷－4－基)丙烯酸乙酯。接下來3－(2,2－二甲基－[1,3]二噁戊烷－4－基)丙烯酸乙酯之Michael加成存在著限制：其產生同：逆比近8：2之硝基甲烷加成物，即3－(2,2－二甲基－[1,3]二噁戊烷－4－基)－4－硝基－丁酸乙酯。接下來還原，然後進行Nef/環化反應產生受外－非對映異構物，即(3R,3aR,6aS)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇嚴重污染之(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇，其內：外比係約8：2。雖然此方法不具數項伴隨Knoevenagel方法之缺點，但其亦無法產生純的內－非對映異構物，因為其無純化步驟(如結晶)可利用以除去Michael加成期間所形成呈反－組態之不想要的外－非對映異構物。
在如WO 03/022853之實例II所揭示的替代Wittig途徑中，Michael加成產物呈現與實例I般同樣不利的同：逆比(8：2)。由Nef/環化反應所獲得之乙氧基中間物(3aR,4S,6aS)4－乙氧基－四氫呋喃并[3,4－b]呋喃－2－酮及(3aR,4S,6aS)4－乙氧基－四氫呋喃并[3,4－b]呋喃－2－酮係以近2.5/1之(3aR,4S,6aS)/(3aR,4S,6aS)比存在並以近8：2之內：外比伴隨大量逆－異構物。迄今藉由結晶顯然無法除去不想要的逆－非對映異構物以純化中間物(3aR,4S,6aS)4－乙氧基－四氫呋喃并[3,4－b]呋喃－2－酮及(3aR,4S,6aS)4－乙氧基－四氫呋喃并[3,4－b]呋喃－2－酮。混合物之還原及環化產生受外－非對映異構物，即(3R,3aR,6aS)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇嚴重污染之(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇，其內：外比係近8：2。就如上實例I之Wittig方法，此方法不具數項伴隨Knoevenagel方法之缺點，但其存在型態亦無法提供高工業產率之純(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇。此外，技術上已知方法所用的反應器體積大且操作步驟數目太多，該等因素造成節省成本方法之損害並因此使該等方法不適合工業規模使用。
因此對工業製備非對映異構物上純的(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之最佳方法有需求。
曾驚訝地發現使用Wittig途徑並製得甲縮醛型(即R'''為甲基且R”為氫)之WO 03/022853的式(4)及(4’)中間物之異構物時，粗式(4)中間物之產率以式(2)中間物計係遠高於(例如)乙氧縮醛或異丙氧縮醛(其中R'''分別為乙基或異丙基且R”為氫)時。
此外，曾驚訝地發現此呈異構物型式之此甲縮醛型的式(4)中間物可自式(4)化合物之(3aR,4S,6aS)及(3aR,4R,6aS)異構物與極大量之異構物(4’)的混合物中結晶析出。
異構物型式之(3aR,4S,6aS)的較高產率及結晶可能性使(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇可以純非對映異構物型及較高產率製得。
式(4)化合物，(3aR,4S,6aS)4－甲氧基－四氫呋喃并[3,4－b]呋喃－2－酮將相當於下文中之式α－(4)化合物或α－表異構物或α－異構物。同樣地，(3aR,4R,6aS)4－甲氧基－四氫呋喃并[3,4－b]呋喃－2－酮將相當於下文中之式β－(4)化合物或β－表異構物或β－異構物。
不只驚訝式α－(4)之甲氧縮醛可結晶析出，更驚訝不管低α/β比(低於4/1)之粗式(4)中間物進行結晶，皆可成功地結晶。應了解在Knoevenagel方法中，α/β比必須至少為6：1方可具有可結晶之式α－(4)中間物。
因此，本發明提供一較佳Wittig方法及4－甲氧基－四氫呋喃并[3,4－b]呋喃－2－酮之4－α異構物，特別是(3aR,4S,6aS)的用途，其對一種可容易地工業製備非對映異構物上純的(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之方法有極大貢獻。
此外，曾驚訝地發現任何比例之式(4)α及β表異構物的混合物皆可變換成以α表異構物為主之混合物，接著可藉由結晶將其以純形式分離出來。因此，本發明可提供一種新穎的烷氧基－縮醛表異構化式(4)化合物之方法，其對製備(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之節省成本的方法有極大貢獻。
而且，亦曾驚訝地發現幾乎任何比例之式(4)α及β表異構物的混合物可在單一步驟中藉由同時結晶及表異構化，即已知的結晶誘發不對稱變換作用變換成α表異構物晶體。因此，本發明另外可提供一種同時結晶及表異構化以分離純(3aR,4S,6aS)4－甲氧基－四氫呋喃并[3,4－b]呋喃－2－酮之方法。
本發明提供一種較佳Wittig方法及(3aR,4S,6aS)4－甲氧基－四氫呋喃并[3,4－b]呋喃－2－酮(更特定言之，呈晶體形式)在非對映異構物上純的(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之製備上作為中間物之用途，其中該方法係適合擴大工業規模使用。
本發明提供一種式β－(4)化合物至式α－(4)化合物之新穎烷氧基－縮醛表異構化方法，其中式α－(4)化合物對製備非對映異構物上純的(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之節省成本的方法有極大貢獻。
本發明另外提供一種同時結晶及表異構化以分離非對映異構物上純的(3aR,4S,6aS)4－甲氧基－四氫呋喃并[3,4－b]呋喃－2－酮之方法。
本發明另一個具體表現係提供一種容許以高於尖端技術領域中所述方法之產率製造(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之方法。本發明另一個目的係提供可結晶且純度高之中間化合物，其對非對映異構物上純的(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇的合成係有助益的。
發明細節描述
本發明係關於一種合成具有式(6)結構之(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之方法，
該方法包括式(4)中間物之使用。
本發明亦關於一種合成具有式(6)結構之(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之方法，
該方法包括式α－(4)中間物之使用。
本發明另外關於一種合成具有式(6)結構之(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之方法，
該方法包括下列步驟：a)以鹼處理式(3)化合物並接著在甲醇存在下以酸處理之，
其中P 1 及P 2 獨立地各為氫、羥基－保護基或可一起形成鄰近－二元醇保護基，R 1 為烷基、芳基或芳烷基；產生式(4)中間物；並
b)以還原劑還原式(4)中間物並令其進行分子內環化反應以獲得式(6)化合物。
在一具體表現中，本發明係關於一種合成具有式(6)結構之(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之方法，
該方法包括下列步驟：a)以鹼處理式(3)化合物並接著在甲醇的存在下以酸處理之，
其中P 1 及P 2 係如上所定義般，R 1 係如上所定義般；產生式(4)中間物；
b)令式α－(4)之溶劑中間物結晶；並
c)以還原劑還原式α－(4)中間物並令其進行分子內環化反應以獲得式(6)化合物。
在另一具體表現中，本發明係關於以酸將式β－(4)化合物表異構化成式α－(4)化合物。
在另一具體表現中，本發明係關於一種合成具有式(6)結構之(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之方法，
該方法包括下列步驟：a)以鹼處理式(3)中間物並接著在甲醇的存在下以酸處理之；
其中P 1 及P 2 係如上所定義般，R 1 係如上所定義般；產生式(4)中間物；
b)以酸將式β－(4)中間物表異構化成式α－(4)中間物；
c)令式α－(4)之溶劑中間物結晶；並
d)以適合還原劑還原式α－(4)中間物並令其進行分子內環化反應以獲得式(6)化合物。
在另一具體表現中，本發明係關於一種合成具有式(6)結構之(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之方法，
該方法包括下列步驟：a)以鹼處理該式(3)中間物並接著在甲醇的存在下以酸處理之，
其中P 1 及P 2 係如上所定義般，R 1 係如上所定義般；產生式(4)中間物；
b)令式α－(4)之溶劑中間物結晶；
c)以酸將上述結晶母液中之式β－(4)中間物表異構化成式α－(4)中間物；
d)令式α－(4)之溶劑中間物結晶，獲得第二批式α－(4)中間物；並
e)以適合還原劑還原式α－(4)中間物並令其進行分子內環化反應以獲得式(6)化合物。
在另一具體表現中，本發明係關於一種合成式(6)之(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之方法，如上述方法中所述般，其中式α－(4)化合物之表異構化及結晶係同時發生的。
本發明另外提供一種合成式(6)之(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之方法，如上述方法中所述般，其中式(3)化合物係藉式(2)化合物與硝基甲烷及鹼反應所獲得。
在另一具體表現中，本發明提供一種合成式(6)之(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之方法，如上述方法中所述般，其中式(2)化合物係藉式(1)中間物或其水合物、半水合物或其混合物與式(R6 O)2 P(＝O)－CH2 －C(＝O)OR1 之膦酸酯縮合所獲得，其中P 1 及P 2 係如上所定義般，R 1 係如上所定義般，R 6 係烷基、芳基或芳烷基，
本文中所用之術語”羥基－保護基”係指可在合成程序期間保護羥基以免進行非所需反應之取代基，如這些Greene及Muts,“有機合成之保護基”(John Wiley & Sons,New York,第3版,1999)中所揭示之O－保護基。羥基－保護基包含經取代甲基醚類，例如甲氧基甲基、苯甲氧基甲基、2－甲氧基乙氧基甲基、2－(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、第三丁基、苯甲基及三苯基甲基；四氫吡喃基醚類；經取代乙基醚類，例如2,2,2－三氯乙基；矽烷基醚類，例如三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基及第三丁基二苯基矽烷基；及酯類，例如乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯及類似物。
本文中所用之術語”鄰近－二元醇保護基”係指呈縮醛或縮酮型及鄰酯型之保護基。呈縮醛或縮酮型之保護基的特殊實例包括亞甲基、二苯基亞甲基、亞乙基、1－第三丁基亞乙基、1－苯基亞乙基、(4－甲氧基苯基)亞乙基、2,2,2－三氯亞乙基、亞異丙基、亞環戊基、亞環己基、亞環庚基、苯亞甲基、對－甲氧基苯亞甲基、2,4－二甲氧基苯亞甲基、3,4－二甲氧基苯亞甲基、2－硝基苯亞甲基等，而呈鄰酯型之保護基的特殊實例係包括甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、1－甲氧基亞乙基、1－乙氧基亞乙基、1,2－二甲氧基－亞乙基、α－甲氧基苯亞甲基、1－(N ,N －二甲基胺基)亞乙基、α－(N ,N －二甲基胺基)苯亞甲基、2－亞環戊基等。在較佳具體表現中，該鄰近－二元醇保護基為亞異丙基。
本文單獨或如基團一部分的所用術語”烷基”係指具有直烴鏈或分枝烴鏈之飽和單價烴基或環狀烴類或其組合物(至少3個碳原子存在的情況)並包括1至20個碳原子(C1 － 2 0 烷基)，適合地1至10個碳原子(C1 － 1 0 烷基)，較佳係1至8個碳原子(C1 － 8 烷基)，更佳係1至6個碳原子(C1 － 6 烷基)，極佳係1至4個碳原子(C1 － 4 烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基及類似物。
本文單獨或如基團一部分的所用術語”烯基”係指具有一或多個雙鍵並含2至約18個碳原子，較佳係2至約8個碳原子，更佳係2至約5個碳原子之直烴鏈或分枝烴鏈的單價烴基。適合烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、1,4－丁二烯及類似物。
本文單獨或如基團一部分的所用術語”炔基”係指具有一或多個叁鍵並含2至約10個碳原子，較佳係2至約5個碳原子之直烴鏈或分枝烴鏈的單價羥基。炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、(炔丙基)、丁炔基及類似物。
本文單獨或如基團一部分的所用術語”芳基”係包括藉除去一個氫自芳族烴衍生得到之有機基並包括單環及多環基團，如苯基、聯苯基、萘基。
本文單獨或如基團一部分的所用術語”烷氧基”係指烷基醚基團，其中術語”烷基”係如上所定義般。烷基醚基團之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及類似物。
本文單獨或組合使用之術語”芳烷基”及”芳烷氧基”係指如上所定義至少一個氫原子被如上所定義之芳基取代的烷基或烷氧基，如苯甲基、苯甲氧基、2－苯基乙基、二苯甲基甲基、羥基苯基甲基、甲基苯基甲基及類似物。
本文單獨或組合使用之術語”芳烷氧基羰基”係指式芳烷基－O－C(O)－之基團，其中術語”芳烷基”具有上面所列之意義。芳烷氧基羰基之實例為苯甲氧基羰基及4－甲氧基－苯基甲氧基羰基。
本文單獨或組合使用之術語”環烷基”係指飽和或部分飽和單環、雙環或三環烷基，其中各環部分包含約3至約8個碳原子，較佳係約3至約6個碳原子。各環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及類似物。
本文單獨或組合使用之術語”環烷基烷基”係指經如上所定義之環烷基取代之如上所定義之烷基。該等環烷基烷基之實例包括環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、1－環戊基乙基、1－環己基乙基、2－環戊基乙基、2－環己基乙基、環丁基丙基、環戊基丙基、環己基丁基及類似物。
本文單獨或組合使用之術語”雜環烷基”係指最好具有3至12個環成員，較佳係5至10個環成員，最佳係5至6個環成員之飽和或部分不飽和單環、雙環或三環雜環，其包含一或多個選自氮、氧及硫之雜原子環成員，而且其視情況一或多個碳原子係被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、酮基、芳基、芳烷基及類似基團取代及/或二級氮原子(即－NH－)係被羥基、烷基、芳烷氧基－羰基、烷醯基、苯基或苯基烷基取代及/或三級氮原子(即＝N－)係被酮基取代。雜環烷基亦包括具有至少一個該雜原子之苯并稠合單環環烷基。除了硫及氮之外，雜環烷基亦包括碸、亞碸及含三級氮之雜環烷基的N－氧化物。
本文單獨或組合使用之術語”雜芳基”係指如上所定義之芳族單環、雙環或三環雜環烷基並如上芳基及雜環烷基相關定義所定義般視情況經過取代。
該等雜環烷基及雜芳基之實例是吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、吡咯基、咪唑－4－基、苯甲氧基羰基咪唑－4－基、吡唑基、吡啶基、2－(1－哌啶基)－吡啶基、2－(4－苯甲基－哌基－1－基－1－吡啶基)、吡基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、三唑基、唑基、噻唑基、2－吲哚基、2－喹啉基、3－喹啉基、1－氧離子基－2－喹啉基、異喹啉基、1－異喹啉基、3－異喹啉基、四氫喹啉基、1,2,3,4－四氫－2－喹啉基、1,2,3,4－四氫異喹啉基、1,2,3,4－四氫－1－酮基－異喹啉基、喹喏啉基、2－苯并呋喃甲醯基、1－、2－、4－或5－苯并咪唑基及類似物。
本文所用之術語”矽烷基”係指視情況經一或多個烷基、芳基及芳烷基取代之矽原子。
本文所用之術語”異構物”、”異構物型式”、”立體化學上之異構物型式”或”立體異構物型式”係定義該程序期間所獲得之化合物或中間物可能具有的所有可能異構物以及構型，其由相同原子以相同鍵結順序鍵結但具有不可交換之不同三維結構所構成的。除非另外提及或指示，化合物之化學命名涵蓋該化合物可能具有之所有可能立體化學異構物型式之混合物。該混合物可包含該化合物基本分子結構之所有非對映異構物、表異構物、對映異構物及/或構型異構物。更特定言之，立體產生中心可具有R－或S－組態，非對映異構物可具有同－或逆－組態，二價環狀保護基上的取代基可具有順－或反－組態，而烯基可具有E或Z－組態。希望將該化合物之所有立體化學異構物型式以純或彼此摻混形式涵蓋在本發明範圍內。
術語”非對映異構物”或”非對映異構物型式”係應用在具有相同化學組成並包含超過一個立體中心之分子，但其這些立體中心中之一或多個的組態是不同的。
本發明中術語”表異構物”係指具有相同化學組成並包含超過一個立體中心之分子，但其這些立體中心中只有一個的組態是不同的。特別地，術語”表異構物”希望包括碳4(C－4)與甲氧基取代基間之鍵具有不同取向之式(4)化合物，即α－(4)及β－(4)，其中C－4分別為4S及4R。
如本文所提純立體異構物型式之式(1)、(4)、(6)之中間物及起始物係定義為該化合物或起始物之相同基本分子結構之實質上不含其他對映異構物或非對映異構型式的異構物。適合地，術語”立體異構物上純的”化合物或起始物係指立體異構物過量至少50%(即一異構物最低佔75%及其他可能異構物最高佔25%)至高達立體異構物過量至少100%(即一異構物佔100%且無其他異構物)之化合物或起始物，較佳係立體異構物過量75%至高達100%之化合物或起始物，更佳係立體異構物過量90%至高達100%之化合物、起始物或試劑，極偏好立體異構物過量94%至高達100%之化合物或中間物，最佳係立體異構物過量97%至高達100%之化合物或中間物。術語”對映異構物上純的”及”非對映異構物上純的”應以類似方式進行理解，但分別顧慮到混合物之對映異構物過量及非對映異構物過量。
因此，一較佳具體表現係使用對映異構物過量超過95%，較佳係對映異構物過量超過97%，更佳係對映異構物過量超過99%之S－2,3－O－亞異丙基－甘油醛作為起始物。
式(1)化合物可由市售來源獲得。對映異構物上純或消旋形式之式(1)化合物的合成已描述於文獻中。例如，2,3－O－亞異丙基－S－甘油醛之製備係描述於C.Hubschwerlen,合成,1986,962中；2,3－O－亞異丙基－R－甘油醛之製備係描述於C.R.Schmid等人,J.Org.Chem .1991,56,4056－4058中；及2,3－O－亞異丙基－(R,S)－甘油醛之製備係描述於A.Krief等人,Tetrahedron Lett .1998,39,1437－1440中。因此，該式(1)中間物可購得、在反應前製得或原位形成。在較佳具體表現中，該化合物係藉由(例如)在水性或部分水性溶液中氧化而原位形成。若該化合物為水性或部分水性溶液，其通常係以其水合物或半水合物形式部分存在。
適合地，本發明係關於一種P 1 及P 2 一起形成一鄰近－二元醇保護基的方法，特別地其是一種在後續NeF反應之鹼處理步驟期間仍不受影響之酸不安定保護基。較佳地，該鄰近－二元醇保護基係選自亞甲基、二苯基亞甲基、亞乙基、1－第三丁基亞乙基、1－苯基亞乙基、(4－甲氧基苯基)亞乙基、2,2,2－三氯亞乙基、亞異丙基、亞環戊基、亞環己基、亞環庚基、苯亞甲基、對－甲氧基苯亞甲基、2,4－二甲氧基苯亞甲基、3,4－二甲氧基苯亞甲基及2－硝基苯亞甲基組成之群。在一較佳具體表現中，P 1 及P 2 一起形成二烷基亞甲基如亞異丙基或3－亞戊基。在最佳具體表現中，P 1 及P 2 一起形成亞異丙基。相較於其他保護基，使用亞異丙基之特定優勢為二元醇保護所需之試劑(即二甲氧基丙烷、2－甲氧基丙烯或丙酮)為市售產品且價格便宜。
感興趣的鄰近－二元醇保護基為這些不會在式(1)、(2)及(3)之中間物中產生一或多個額外立體形成中心的保護基。
上述羥基－保護基及鄰近－二元醇保護基可藉技術上已知方法如水解、還原等方式輕易地分解，視所用保護基而定，該分解方法係經適當選擇。根據更佳具體表現，該鄰近－二元醇保護基是一種酸不安定保護基，其中本文所用之術語”酸不安定”係指利用酸性條件可輕易使鄰近－二元醇保護基分解。
接著在鹼的存在下藉由膦酸酯將式(1)化合物或其水合物、半水合物或混合物變換成式(2)化合物。該反應係使用式(R6 O)2 P(＝O)－CH2 －C(＝O)OR1 之膦酸酯，其中R 1 係烷基、芳基或芳烷基，R 6 係烷基、芳基或芳烷基。
適合地，R 1 為C1 － 6 烷基、芳基或芳基C1 － 6 烷基，特別是C1 － 6 烷基，更特定言之，R 1 為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及戊基，較佳係R 1 為甲基、乙基或第三丁基，最佳係R 1 為乙基。
膦酸酯之實例尤其包括2－(二乙基膦酸基)丙酸乙酯、2－(二甲基膦酸基)丙酸乙酯、膦醯基乙酸三乙酯(TEPA)。
較佳地，反應混合物中式(1)化合物與膦酸酯係以範圍在約0.9：1.1至約1.1：0.9之莫耳比，最佳係約1：1之莫耳比存在。當原位製得式(1)化合物時，應測定其在反應混合物中的含量並以其為基礎，加入約1當量之膦酸酯。
適合縮合反應之溫度範圍係在約－5℃與約50℃之間，較佳係在約－2℃與約35℃之間，更佳係在約0℃與約25℃之間。
適合用於將式(1)化合物轉化成式(2)化合物之鹼的實例包括(但不限於)烷基胺、鈉、鉀、鋰或銫之碳酸鹽或鈉、鉀、鋰或銫之氫氧化物或烷氧化物和其混合物。較佳係該鹼為碳酸鉀，更佳地，加入固體而非水溶液形式之鹼。而且，較佳係碳酸鉀固體的用量以式(1)化合物計至少為約2.5當量。
反應混合物之pH最好保持在約7至約13之範圍內，較佳係在約8至約12之範圍內，更佳係將pH保持在約9至約11之間。
適合此反應之溶劑為水、任何烴、醚、鹵化烴或技術上已知用於縮合反應之芳族溶劑。這些將包括(但不限於)戊烷、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯(類)、苯、均三甲苯(類)、第三丁基甲基醚、二烷基醚類(乙基、丁基)、二苯基醚、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、二氯苯、二氯乙烷、三氯乙烷、環己烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇及異丙醇。較佳地，水以單一溶劑或與另一溶劑(例如，與四氫呋喃)之混合物形式用作溶劑。
在一具體表現中，藉分離有機相與水相，接著以不同於有機相之有機溶劑自水相中萃取出另一部分之式(2)化合物，將處理程序應用在含有式(2)化合物之反應混合物中。因此，將四氫呋喃相與水相分離並以(例如)兩份甲苯萃取後者。較佳萃取溶劑為乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃。最佳溶劑為甲苯。
式(2)化合物最好未經矽膠純化。雖然此產生純度比經矽膠純化之產物低的式(2)化合物，但該品質足以產生品質及產率令人滿意之式(4)化合物。無純化最後可幫助簡化本發明工業方法。
可獲得2異構物型式，E及Z異構物之式(2)化合物，其中以E為較佳異構物。
接著令式(2)化合物進行Michael加成，其中作為甲醯基前驅物之硝基甲烷係與鹼一起加入式(2)之α,β不飽和酯中間物中。
硝基甲烷係以溶於甲醇之溶液形式販售並且為該組合物偏好使用的。
適合用於催化Michael加成之鹼的實例為鈉、鉀、鋰、銫之氫氧化物或烷氧化物、TBAF(氟化四－正丁基銨)、DBU(1,8－二吖雙環[5.4.0]十一碳－7－烯)、TMG(1,1,3,3－四甲基－胍)，較佳係氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、甲醇鋰、TBAF、DBU、TMG及其混合物，更佳係DBU及TMG，最佳係DBU。
將式(2)化合物轉化成式(3)化合物時係使用DBU作為鹼時，鹼的添加量以式(2)化合物計係適合高於約0.5當量，較佳係高於約0.8當量，極佳係在約0.8與約1.2當量之間，最佳係在約0.9與約1.1當量之間。在較佳具體表現中，DBU係以近1當量存在。
可使用任何適合進行Michael加成之溶劑。適合溶劑之實例為甲醇、乙醇及乙腈。較佳溶劑為甲醇，其容許以所得式(3)化合物接著變換成式(4)化合物的方式進行單槽程序。
式(3)化合物主要係以同－加成型式存在。同/逆比係近8/2。
式(4)化合物，即α－(4)及β－(4)係由許多變換作用所獲得，其係由式(3)化合物開始且由Nef反應形成對應甲醯基衍生物，該二元醇同時進行酸催化去質子作用及兩個環化反應組成。這些轉換作用係藉以鹼處理式(3)中間物，接著在甲醇的存在下以酸處理反應混合物，較佳係在甲醇的存在下將反應混合物加入或倒入酸中以產生式(4)中間物的方式完成。上述反應物亦產生式(4’)化合物。
在Nef反應中，將一級或二級硝基烷轉化成對應羰基化合物(N.Rornblum有機反應1962,12,101及H.W.Pinnick有機反應1990,38,655)。在典型程序中，以鹼將硝基烷之α－位置去質子化成硝基官能度，接著經加至過量強酸中，酸催化水解該中間物”氮酸”鹽以獲得羰基衍生物。
可由熟諳有機合成技術者選擇適合的鹼。適合的鹼包括(但不限於)無機鹼如鹼金屬、鹼土金屬及銨之氫氧化物或烷氧化物。適合鹼的實例為二異丙基醯胺鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇鋰、第三丁醇鉀、二氫氧化鈣、二氫氧化鋇及氫氧化四級烷基銨、DBN(1,3－二吖雙環[3.4.0]壬－5－烯)、DBU、DABCO(1,4－二吖雙環[2.2.2]辛烷)、TBAF、TMG、碳酸鉀及碳酸鈉或其混合物。較佳鹼為甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇鋰、TBAF、DBU、TMG或其混合物，較偏好使用的鹼為甲醇鈉、甲醇鋰、DBU或TMG或其混合物，最佳係甲醇鈉。
可使用任何酸作為酸，但較佳係強酸，更佳係無機酸如濃硫酸、濃鹽酸，最佳係濃硫酸。
藉利用無水條件或幾近無水條件及甲醇作為Nef反應之溶劑，可獲得甲醯基之環狀甲基縮醛。式(4)及(4’)之中間物中的甲基取代基係源自甲醇溶劑。
或者，若Nef及先前Michael加成係在非甲醇溶劑，例如乙腈中進行，將取代獲得異於式(4)及(4’)化合物之縮醛，通常是對應於式(3)化合物之R 1 取代基的半縮醛及烷基縮醛之混合物。藉該半縮醛與縮醛同類物在酸性條件下與甲醇重新反應可將其變換成所需式(4)及(4’)之甲基縮醛。
或者，以DBU或TMG進行先前Michael加成且未分離出式(3)化合物並以強鹼，特別係以甲醇鈉或甲醇鋰接著進行Nef反應時，驚訝地獲得明顯產率較高之式(4)化合物。因此，以強鹼進行Nef反應期間，DBU或TMG的存在性為本發明之較佳具體表現。
例如，在甲醇中以不同量之氫氧化物、烷氧化物或TBAF進行與硝基甲烷之Michael加成時，式(3)化合物之產率以式(2)化合物計係近80%。利用甲醇鈉作為額外鹼及溶於甲醇之硫酸作為酸性溶液以未分離之式(3)化合物進行後續Nef及環化時，以式(2)化合物計，可獲得43%之式(4)化合物，其中α(4)/β(4)比至少近3/1。
以式(2)化合物計，當以近1當量之DBU或TMG進行Michael加成時，式(3)化合物之產率以式(2)化合物計亦近80%。但是，接下來以未分離之式(3)化合物結合1.0當量(以式(2)化合物計)之甲醇鈉或甲醇鋰進行Nef及環化反應時，以式(2)化合物計，可獲得產率為53－58%之式(4)化合物，其中α(4)/β(4)比至少近3/1。
式(4)之雙環中間物是源自式(3)中間物呈同－組態之預期環化產物。式(4’)中間物是源自式(3)中間物呈逆－組態無環化之預期反應產物，亦為源自式(3)中間物呈同－組態之預期反應產物，因為同－異構物之環化通常是不完全的。在式(4’)中間物之四氫呋喃環上，碳原子編號3(C－3)及碳原子編號4(C－4)之取代基的反－組態可防止形成式(4)中間物中所見之內酯環。
酸性中止Nef及環化反應最好係以過量濃硫酸，較佳係以式(2)化合物計2至10當量，更佳係以2.5至5當量，極佳係以3至4當量，最佳係以近3.5當量之20重量%至80重量%溶於甲醇之溶液，較佳係40重量%至60重量%溶於甲醇之溶液形式進行。大幅過量之硫酸產生較高α/β比之式(4)化合物，但在鹼性中止反應之後續中和亦需要更多鹼。例如，以式(2)化合物計，當3.5當量之硫酸以50重量%溶於甲醇之溶液用於酸性中止反應時，α(4)/β(4)比可達到4/1。
酸性中止Nef及環化反應可在範圍在約－40℃與約70℃間之溫度下，較佳係在約－25℃與約15℃間之溫度下，更佳係在約－20℃與約5℃間之溫度下，最佳係在約－15℃與約0℃間之溫度下進行。反應時間的範圍可高達約24小時，適合地係在約15分鐘與約12小時範圍內，極適合地係在約20分鐘與約6小時範圍內。
對於式(4)化合物之分離，需要水性處理以除去該等鹽及一部分式(4’)中間物。鹼將中和先前所用之酸，因為酸性水性條件使式(4)化合物之甲基縮醛水解成半縮醛同類物，因此造成產物損失。因此，式(4)化合物之分離最適合藉由鹼性中止反應，較佳地藉由水性鹼性中止反應，接著以水不互溶之有機溶劑萃取式(4)化合物的方式進行。較佳地，將Nef及環化反應所產生的酸性混合物加入該鹼性水性溶液中。
因為在鹼性水性中止反應期間需要大反應器體積，因此最好儘可能地減低該體積。這可以不同方式完成，例如使用高度可溶的鹼，或利用泥漿形式之鹼。因此，適合處理式(4)化合物之鹼是完全呈溶液或泥漿形式之碳酸氫鹽或碳酸鹽，較佳係鈉、鉀、鋰或銫之碳酸氫鹽，極佳係碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，最佳係碳酸氫鉀。因此，由於飽和碳酸氫鉀溶液的溶解度較高，將其取代飽和碳酸氫鈉溶液用於鹼性中止反應中具有下列優勢；進一降低水相體積且所形成硫酸鉀的過濾性令人驚訝地遠優於硫酸鈉。
在鹼性中止反應期間，pH最好保持在約2與約9之間，較佳係在約3與約8之間，更佳係在約3.5與約7.5之間。而且，鹼性中止作用結束時，pH最好係設在約3.5與約6之間，較佳係在約3.5與約5之間，最佳係在約3.8與約4.5之間。這些所需pH範圍可藉如上所指示之碳酸鹽及碳酸氫鹽的使用達到。視情況，在中止反應結束時可使用額外鹼或酸將pH設定在特定值。在較佳pH範圍內，可在鹼性中止反應後及以有機溶劑萃取之前，介於約0℃與約65℃之間，較佳係在約20℃與約45℃間之溫度下蒸掉反應混合物中之甲醇。式(4)化合物在這些條件下無降解，即使給予大量停滯時間。在以有機溶劑萃取前藉由蒸發除去甲醇具有萃取效率顯著增加之優勢，因此消耗較少有機溶劑並進一步增加生產率。
適合的有機非水互溶溶劑可為任何酯、烴、醚、鹵化烴或芳族溶劑。這些將包括(但不限於)戊烷、己烷、戊烷、甲苯、二甲苯(類)、苯、均三甲苯(類)、第三丁基甲基醚、二烷基醚類(乙基、丁基)、二苯基醚、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、二氯苯、1,2－二氯乙烷、1,1,1－三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯，較佳係乙酸乙酯。
為了改善式(4)化合物之萃取產率，萃取前可在混合物中加入水溶性鹽。較佳鹽包括NaCl。
相較於先前技術之Knoevenagel途徑，本發明所揭示方法之一項優點為在鹼性水性中止反應期間，不需以有機溶劑同時萃取式(4)化合物。鹼性中止反應期間無有機溶劑存在可進一步幫助降低反應器體積且所形成無機鹽之過濾遠較容易。在Knoevenagel途徑中，若欲避免產物損失，鹼性中止反應期間需有有機溶劑存在。
為進一步分離出純的式α－(4)化合物，令該化合物進行結晶作用。
結晶作用
式α－(4)化合物可由溶劑，如有機、無機溶劑或水及其混合物中結晶析來。適合用於結晶之溶劑包括異丙醇、第三戊醇、第三丁醇、乙酸乙酯、乙醇及甲基異丁基酮。特別偏好異丙醇、第三戊醇及第三丁醇，因為其產生高結晶產率及高純度產物。更佳係使用異丙醇或第三戊醇，最佳係異丙醇。
若結晶作用中所用溶劑為異丙醇，式α－(4)化合物在結晶前之較佳濃度係在約5與約30重量%之間，更佳係在約10與約25重量%之間，極佳係在約15與約20重量%之間。
雖然可能存在小量，即小於約5%，特別是小於約3%之量的式β－(4)化合物，但結晶作用可提供高純度之式α－(4)化合物。
表異構化作用
呈β異構物型式之式(4)化合物可以酸，例如以有機酸或無機酸，較佳係在無水存在下，但在甲醇存在下表異構化成式α－(4)化合物。
表異構化作用最好以溶於甲醇之MeSO3 H或任何具有相似酸強度之類似酸完成，因為這可防止副產物的形成。較佳地，以式(4)化合物計，溶於甲醇之MeSO3 H的使用量係在約0.05與約1.5當量之範圍內，較佳係在約0.1與約0.3當量之間。
進行該表異構化作用之溫度係在約0℃與約回流溫度之間，較佳係在約20℃與約回流溫度之間，更佳係在約40℃與約回流溫度之間，極佳係約回流溫度。
部分上述方法可能存在一些替代方法。例如，在一具體表現中，獲得式α－(4)化合物與式β－(4)化合物之混合物後，結晶析出式α－(4)化合物並持續進行合成程序以產生式(6)化合物。在另一具體表現中，技術者可選擇結晶析出式α－(4)化合物，以包含極大量非所需之β－(4)表異構物的剩餘母液進行表異構化以獲得具極大量之α－(4)表異構物的混合物並令α－(4)表異構物進行第二次結晶。例如，結晶析出α－(4)/β－(4)比在約3.5/1至約4/1範圍內之式(4)化合物粗混合物時，分離出第一批α－(4)且剩餘母液具有範圍在約0.3/1至約1.5/1之α－(4)/β－(4)比。在β－(4)表異構物進行表異構化後，母液中的α－(4)/β－(4)比係近3/1並藉由結晶作用獲得第二批α－(4)，其純度至少可與第一批α－(4)相比。
或者，可藉α－(4)表異構物進行結晶，同時β－(4)進行表異構化反應形成α－(4)表異構物的方式進行。在另一具體表現中，可藉β－(4)表異構化成α－(4)表異構物開始，接著使該α－(4)表異構物結晶析出。在另一具體表現中，可藉由β－(4)表異構化成α－(4)表異構物開始，接著使該α－(4)表異構物結晶析出，令剩餘母液進行第二次表異構物化作用及額外結晶作用以獲得第二批α－(4)表異構物。
因此，在一具體表現中，先前式α－(4)化合物自異丙醇結晶之母液可藉蒸掉異丙醇，將殘留物溶於甲醇中並與MeSO3 H，較佳係與約0.1至約0.3當量之MeSO3 H回流加熱近30分鐘至約4小時的方式進行表異構化。若接著將該反應混合物倒入水性NaHCO3 中，以EtOAc萃取之並將有機相溶劑換成異丙醇，藉由結晶作用可獲得第二批純的式α－(4)化合物。
在較佳具體表現中，α－(4)與β－(4)表異構物之混合物可經由α－(4)表異構物直接結晶並同時將β－(4)表異構化成α－(4)表異構物，即已知的結晶誘發不對稱變換作用以一步驟變換成100%或幾近100%α－異構物，因此無副產物形成而且α－異構物的產率為100%或幾近100%。結晶誘發不對稱變換作用可藉將α－(4)與β－(4)表異構物之混合物在近0.10當量MeSO3 H(以兩種表異構物之總和計)的存在下溶於甲醇中並在真空中約30℃至約40℃下蒸掉甲醇的方式達到。特別偏好此具體表現，因為可以製造成本較低之一步驟將α－(4)與β－(4)表異構物之混合物只變換成α－(4)表異構物並獲得一批品質均勻之α－(4)。
在一較佳具體表現中，該酸，如MeSO3 H之中和作用係在溶劑由甲醇轉換成結晶溶劑如異丙醇之前進行。以所用之表異構化酸計，該中和作用可藉加入輕微莫耳過量之鹼完成。任何鹼皆可用作鹼，只要該鹼與表異構化酸之鹽不會污染α－(4)表異構物晶體。例如，若使用MeSO3 H作為表異構化酸，可使用三級胺，較佳係三乙基胺，獲得甲烷磺酸三乙基銨鹽，該鹽在自異丙醇中結晶期間不會污染α－(4)表異構物的晶體。添加比MeSO3 H輕微過量之Net3 以進行中和作用可避免異丙基縮醛副產物之形成，其中該副產物將係在酸性條件下後續溶劑從甲醇轉換成異丙醇期間形成。後續溶劑從甲醇轉換成異丙醇及結晶可獲得高純度之式α－(4)化合物而無任何污染物或具有最少量之甲烷磺酸三乙基銨鹽污染物。
式(6)化合物
式(6)化合物係藉還原式α－(4)化合物，接著進行環化反應所獲得。還原式α－(4)化合物所得中間物為式(5)化合物。
式(5)化合物最好不分離出而直接環化成式(6)化合物。
還原步驟可方便地在適合的無水溶劑中利用金屬氫化物如氫硼化鋰、氫硼化鈉、氫硼化鈉－氯化鋰處理α－(4)中間物完成。
適合的無水溶劑之實例包括(但不限於)二氯甲烷、甲苯、二甲苯、苯、戊烷、己烷、庚烷、汽油醚、1,4－氧硫雜環己烷、二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、1,4－二噁烷、1,2－二甲氧基乙烷及一般易用於利用上述還原劑之化學還原方法中之任何無水溶劑。較佳溶劑為四氫呋喃。根據較佳具體表現，還原步驟係在四氫呋喃中利用氫硼化鋰或氫硼化鈉所完成。
若使用氫硼化鋰作為還原劑，還原劑的用量以式α－(4)化合物之量計係在約1與約1.5當量範圍內，較佳係在約1.1與約1.3當量之間。
該還原步驟可在範圍在約－78℃與約55℃之間，較佳係在約－15℃與約45℃之間，最佳係在約0℃與約40℃之間的溫度下進行。反應溫度的範圍可高達約24小時並適合地在約2與約24小時間變化。
式(5)化合物可藉環化反應轉化成所需之式(6)化合物。該環化反應係經由分子內縮醛轉移方式發生並可在任何酸可相容之有機溶劑或水可互溶溶劑與水之組合物中及強有機酸或無機酸的存在下進行。該反應係適合藉由催化量之強酸處理式(5)化合物的方式進行。在較佳具體表現中，該強酸選自溶於四氫呋喃之鹽酸及硫酸所組成之群。該環化步驟最好係在低於約5℃，較佳係低於約－5℃之溫度下進行。
在一特佳具體表現中，式(5)化合物在四氫呋喃中以氫硼化鋰或氫硼化鈉還原後係獲得其硼錯合物，以濃無機酸處理之並同時進行式(5)化合物之去錯合及將式(5)化合物環化成式(6)化合物。較佳係使用強無機酸，更佳係濃硫酸或濃鹽酸，最佳係濃鹽酸。鹽酸用量以氫硼化鋰或氫硼化鈉的用量計係在1.0與1.4當量間，但較佳係在1.1與1.3當量間變化。
關於純式(6)化合物之分離，希望除去還原、去錯合及環化步驟中所用試劑所產生的無機鹽。這可藉一水性－有機溶劑萃取程序完成，但較佳地此係藉添加比式(5)化合物進行去錯合及其環化反應以形成式(6)化合物所用的酸小量過量之鹼所完成。接著進行溶劑轉換至較非質子溶劑，而使還原及去錯合所產生的鹽沉澱。
可使用任何鹼作為處理式(6)化合物時所用的鹼，只要在溶劑轉換後，其與式(5)化合物進行去錯合及環化反應以形成式(6)化合物所用無機酸的鹽在最終溶劑中的溶解度是低的。例如，若還原作用中使用溶於四氫呋喃之氫硼化鋰，則去錯合/環化作用中係使用濃水性HCl而且乙酸乙酯是最終溶劑，然後三級胺係適合用於中和該酸之鹼，特別是三乙基胺。在該情況下，硼鹽及三乙基胺鹽酸幾乎完全沉澱，而且式(6)化合物完全保留在溶液中。過濾固體後，留下含高純度式(6)化合物之溶液，其可被加工成任何所需形式。
觀察到式(6)化合物之另一個對映異構物，即式(6d)化合物，(3S,3aR,6aS)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇也是HIV蛋白酶抑制劑之活性部分。
因此，本發明所揭示之相同方法、程序、試劑及條件，包括對應結晶及表異構化作用皆可藉由式(1d)化合物、其前驅物及其他製造式(6d)化合物之中間物，如下式(4d)化合物的使用應用在式(6d)化合物之製備中。
式(6)及(6d)之化合物發現其在藥劑製造上之特別用途。根據一較佳具體表現，本發明式(6)及(6d)在抗病毒藥物，特別是在抗－HIV藥物，更特別地在HIV蛋白酶抑制劑之製造上係用作前驅物。
如WO 95/24385、WO 99/65870、WO 00/47551、WO 00/76961及US 6,127,372、WO 01/25240、EP 0 715 618及WO 99/67417中所揭示般(將其全部以引用方式併入本文中)，式(6)化合物及所有導致該立體異構物上純化合物形成之中間物對製造HIV蛋白酶抑制劑，特別是下列HIV蛋白酶抑制劑特別感興趣的。
[(1S,2R)－2－羥基－3－[[(4－甲氧基苯基)磺醯基](2－甲基丙基)胺基]－1－(苯基甲基)丙基]－胺基甲酸酯(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(HIV蛋白酶抑制劑1)；[(1S,2R)－3－[[(4－胺基苯基)磺醯基](2－甲基丙基)胺基]－2－羥基－1－(苯基甲基)丙基]－胺基甲酸酯(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(HIV蛋白酶抑制劑2)；[(1S,2R)－3－[(1,3－苯并dioxol－5－yl磺醯基)(2－甲基丙基)胺基]－2－羥基－1－(苯基甲基)丙基]－胺基甲酸酯(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基酯(HIV蛋白酶抑制劑3)或其任何醫藥上可接受加成鹽。
因此，本發明亦關於藉將根據本發明所製得式(6)化合物用於該HIV蛋白酶抑制劑之化學合成中所獲得的HIV蛋白酶抑制劑1、2、3或其任何醫藥上可接受鹽或前驅藥物。該化學合成係揭示於文獻中，例如在WO 01/25240、EP 0 715 618及WO 99/67417中。
因此，上面所指之蛋白酶抑制劑可利用下列一般程序製得。下式之N－受保護胺基環氧化物係由對應氯酮在鹼及溶劑系統的存在下製得
其中P是胺基保護基，R2 代表烷基、芳基、環烷基、環烷基烷基及芳烷基，該等基團係視情況經選自烷基及鹵素基、硝基、氰基、三氟甲基、－OR9 及－SR9 之基團取代，其中R9 代表氫、烷基及鹵素基。適合用於製備該胺基環氧化物之溶劑系統包括乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷及類似物，包括其混合物。適合自已還原氯酮製備環氧化物之鹼包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、第三丁醇鉀、DBU及類似物。
或者，受保護胺基環氧化物可由L－胺基酸開始製得，其中該L－胺基酸與適合的胺基保護基在適合溶劑中反應以產生下式受胺基保護之L－胺基酸酯：
其中P'''代表羧基－保護基，例如甲基、乙基、苯甲基、第三丁基及類似基團；R2 係如上所定義般；而且P’及P”獨立地選自胺基保護基，包括(但不限於)芳基烷基、經取代芳基烷基、環烯基烷基及經取代環烯基烷基、烯丙基、經取代烯丙基、醯基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基及矽烷基。
而且，該P’及/或P”保護基可與其所連接之氮形成雜環，例如1,2－雙(亞甲基)苯、酞醯亞胺基、琥珀醯亞胺基、順丁烯二醯亞胺基及類似物，其中這些雜環基可另外包括鄰近芳基及環烷基環。而且，該雜環基可為單、二或三取代，例如硝基酞醯亞胺基。
然後受胺基保護之L－胺基酸酯被還原成對應醇。例如，可在適合溶劑如甲苯中－78℃下以氫化二異丁基鋁還原該受胺基保護之L－胺基酸酯。較佳還原劑包括氫化鋰鋁、氫硼化鋰、氫硼化鈉、硼烷、氫化三第三丁氧基鋁鋰、硼烷/THF錯合物。
然後例如，藉由Swern氧化將所得醇轉化成下式對應醛： 其中P’、P”及R2 係如上所定義般。因此，將該醇之二氯甲烷溶液加入草醯氯溶於二氯甲烷及DMSO溶於二氯甲烷之已冷卻(－75℃至－68℃)溶液中並攪拌35分鐘。
可接受的氧化劑包括，例如三氧化硫－吡啶錯合物及DMSO、草醯氯及DMSO、乙醯氯或酸酐及DMSO、三氟乙醯氯或酸酐及DMSO、甲烷磺醯氯及DMSO或四氫噻吩－S－氧化物、甲苯磺醯溴及DMSO、三氟甲烷磺酸酐(三氟甲磺酸酐)及DMSO、五氯化磷及DMSO、二甲基磷醯氯及DMSO和氯甲酸異丁酯及DMSO。
此程序之醛亦可藉(例如)鈉汞齊與HCl於乙醇中或鋰或鈉或鉀或鈣於氨中還原受保護之苯基丙胺酸及苯基丙胺酸類比物或其醯胺或酯衍生物之方法製得。該反應溫度可從約－20℃至約45℃，較佳係從約5℃至約25℃。另兩種獲得受氮保護之醛的方法包括在催化量之2,2,6,6－四甲基－1－吡啶氧基自由基的存在下以漂白水氧化對應醇。在第二種方法中，該醇氧化成醛係在N－甲基嗎福啉－N－氧化物的存在下藉由催化量之四丙基過釕酸銨達到。
或者，受保護苯基丙胺酸或上述苯基丙胺酸衍生物之酸氯化物衍生物可藉氫及催化劑(如載於碳酸鈀或磷酸鈀上之Pd)有或無額外觸媒減速劑(如硫或硫醇)(Rosenmund還原)地還原之。
然後由Swern氧化作用所獲得之醛與鹵基甲基鋰試劑反應，其中該鹵基甲基鋰試劑係藉烷基鋰或芳基鋰化合物與式X1 CH2 X2 代表之二鹵甲烷反應原位產生的，其中X1 及X2 獨立地代表碘、溴或氯。例如，將該醛及氯碘甲烷溶於THF之溶液冷卻至－78℃並加入正丁基鋰溶於己烷之溶液。所得產物為下式對應受胺基保護之環氧化物之非對映異構物的混合物：
該非對映異構物可(例如)藉由色層分析法分離，或者一旦在後續步驟中反應後，就可分離該等非對映異構產物。對於具有(S)立體化學之化合物，D－胺基酸可用於取代L－胺基酸。
將氯甲基鋰或溴甲基鋰加入掌性胺基醛中係高度非對映選擇的。較佳地，該氯甲基鋰或溴甲基鋰係由二鹵基甲烷與正丁基鋰反應原位產生的。可接受的亞甲基化鹵基甲烷包括氯碘甲烷、溴氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷、溴氟甲烷及類似物。(例如)溴化氫至甲醛之加成產物的磺酸酯亦為亞甲基化劑。
四氫呋喃是較佳溶劑，但是可使用替代溶劑如甲苯、二甲氧基乙烷、二氯乙烯、二氯甲烷之純溶劑或其混合物。可使用偶極非質子溶劑如乙腈、DMF、N－甲基－吡咯啶酮作為溶劑或溶劑混合物之一部分。該反應可在惰性氛圍如氮氣或氬氣下進行。正丁基鋰可經其他有機金屬試劑如甲基鋰、第三丁基鋰、第二丁基鋰、苯基鋰、苯基納及類似物取代。該反應可在約－80℃至0℃之間，但較佳係在約－80℃至－20℃間之溫度下進行。
該醛轉化成其環氧化物衍生物亦可以多個步驟完成。例如，將由(例如)丁基或芳基鋰試劑製得之茴香硫醚陰離子加入該受保護胺基醛中，以熟知氧化劑如過氧化氫、次氯酸第三丁基、漂白水或過碘酸鈉氧化所得受保護之胺基硫醚醇以獲得亞碸。亞碸之烷化係在有機鹼或無機鹼的存在下以(例如)碘甲烷或溴甲烷、甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲基磺酸甲酯、溴乙烷、溴異丙烷、苯甲基氯或類似物進行。
或者，該受保護胺基硫醚醇可以(例如)上述烷基化劑烷基化以提供硫鹽，接下來可以四胺或無機鹼將其轉化成標題環氧化物。
利用最佳條件非對映選擇地形成至少約85：15(S：R)比例量之所需環氧化物。該產物可藉色層分析法純化以獲得非對映異構物上及對映異構物上純的產物，但更方便地係無純化地將其直接用於製備反轉錄蛋白酶抑制劑中。前述方法可應用在光學異構物之混合物以及解析化合物。若需要特定光學異構物，可藉起始物之選擇，例如L－苯基丙胺酸、D－苯基丙胺酸、L－苯基胺基丙醇、D－苯基胺基丙醇、D－六氫苯基胺基丙醇及類似物選擇之，或可在中間或最後步驟進行解析。可使用掌性輔助劑如一或兩當量之樟腦磺酸、檸檬酸、樟腦酸、2－甲氧基－苯基－乙酸及類似物以形成本發明化合物之鹽、酯或醯胺。這些化合物或衍生物可結晶或如熟諳此技者所熟知利用掌性或非掌性管柱進行色層分析分離之。
然後該胺基環氧化物係在適合溶劑系統中與等量，較佳係過量式R3 NH2 之所需胺反應，其中R3 為氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜芳基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、胺基烷基及經單－及雙－取代胺基烷基，其中該取代基係選自烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基及雜環烷基烷基，或就經雙取代胺基烷基而言，該等取代基與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基或雜芳基。
該反應可在寬溫度範圍中，例如在約10℃至約100℃中進行，但較佳係(但不必要)在溶劑開始回流之溫度下進行。
適合的溶劑系統包括質子、非質子及偶極非質子有機溶劑如(例如)醇，如甲醇、乙醇、異丙醇及類似物，醚類如四氫呋喃、二噁烷及類似物和甲苯、N,N－二甲基甲醯胺、二甲基亞碸及其混合物。較佳溶劑為異丙醇。對應於式R3 NH2 之胺的實例包括苯甲基胺、異丁基胺、正丁基胺、異戊基胺、異戊基胺、環己烷甲基胺、萘甲基胺及類似物。所得產物為3－(N－受保護－胺基)－3－(R2 )－1－(NHR3 )－丙－2－醇衍生物，相當於下文之胺基醇並可以下式代表：
其中P、P’、P”、R2 及R3 係如上所定義般。或者，可利用鹵基醇取代胺基環氧化物。
然後上所定義之胺基醇係在適合溶劑中酸捕捉劑的存在下與磺醯氯(R4 SO2 Cl)或磺酸酐反應。可進行該反應之適合溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃。適合的酸捕捉劑包括三乙基胺、吡啶。較佳磺醯氯為甲烷磺醯氯及苯磺醯氯。視所用環氧化物而定，所得磺醯胺衍生物可以下式代表
其中P、P’、P”、R2 、R3 及R4 係如上所定義般。這些中間物可用於製備蛋白酶抑制劑化合物而且也是反轉錄蛋白酶之活性抑制劑。
式R4 SO2 X之磺醯基鹵化物可藉適合的Grignard或烷基鋰試劑與硫醯氯或二氧化硫反應，接著以鹵素，較佳係氯氧化所製得。硫醇也可在小心控制的條件中水的存在下利用氯氧化成硫醯氯。而且，磺酸可利用試劑如PCl5 轉化成磺醯基鹵化物並也可利用適合的脫水試劑轉化成酐。該等磺酸因此可利用熟諳此技者已知程序製得。該等磺酸亦是市售產品。亞硫醯基鹵化物(R4 SOX)或烴硫基鹵化物(R4 SX)可取代磺醯基鹵化物用於製備－SO2 －部分分別被－SO－或－S－部分取代之化合物。
製備磺醯胺衍生物後，該胺基保護基P或P’及P”胺基保護基係在不影響分子剩餘部分之條件下被除去。這些方法係熟知技術並包括酸水解、氫解及類似方法。較佳方法包括利用載於碳上之鈀在適合溶劑系統如醇、乙酸及類似物或其混合物中進行氫解以除去保護基，例如除去苯氧羰基。該保護基為第三丁氧基羰基時，可利用無機或有機酸，例如HCl或三氟乙酸在適合的溶劑系統，例如二噁烷或二氯甲烷中將其除去。所得產物為下式之胺鹽衍生物：
此胺可與下式所代表之羧酸鹽偶合
其中R為(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－氧基且L為適當的離去基如鹵化物。游離胺(或胺乙酸鹽)之溶液與約1.0當量之羧酸鹽在適當的溶劑系統中混合並視情況以高達5當量之鹼如(例如)N－甲基嗎福啉在約室溫下處理之。適當的溶劑系統包括四氫呋喃、二氯甲烷或N,N－二甲基甲醯胺及類似物，包括其混合物。
或者，可將該胺偶合至已活化(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇琥珀醯亞胺基碳酸酯。(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇之活化(例如)可藉與二琥珀醯亞胺基碳酸酯及三乙基胺反應達到。
下列實例係企圖說明本發明。呈現這些實例以體現本發明，但不應解釋成限制本發明範圍。
所有反應係在氮氣氛圍中進行。使用所供應之溶劑及試劑而無進一步純化。1 H NMR光譜係在Bruker AC－200 NMR光譜儀上CDCl3 或DMSO－d 6 中以200 MHz所紀錄得到。定量1 H NMR係以氯苯作為內標物的方式完成。所有記錄產率已經產物不純度修正過。
反應混合物中S－2,3－O －亞異丙基甘油醛之氣相色層分析(GC)檢測及e.e測定係以Agilent 6890 GC(EPC)及60米之Betadex管柱(零件編號24305，Supelco或同等物)及利用26.4kPa之柱頭壓以0.25微米的膜厚、1.4毫升/分鐘之管柱流量、37.5毫升/分鐘之支流及150℃之注射溫度完成。所用梯度為：初溫度60℃(3分鐘)、加熱速率5℃/分鐘。中間溫度130℃(1分鐘)、加熱速率25℃/分鐘，最後溫度230℃(8分鐘)。偵測係以FID偵測器在250℃之溫度下完成。滯留時間如下：氯苯(內標物)13.9分鐘、S－2,3－O －亞異丙基甘油醛15.9分鐘、R－2,3－O －亞異丙基甘油醛16.2分鐘。
R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯之GC檢測及e.e測定係以上述設備但利用250℃之注射溫度所完成。所用梯度為：初溫度80℃(1分鐘)，加熱速率5℃/分鐘，最後溫度225℃(10分鐘)。偵測係以FID偵測器在250℃之溫度下完成。滯留時間如下：甲苯7.3分鐘、氯苯(內標物)9.4分鐘、S－2,3－O －亞異丙基甘油醛10.7分鐘、R－2,3－O －亞異丙基甘油醛10.9分鐘，Z －3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯20.4分鐘，E －R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯22.6分鐘，E －S－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯22.9分鐘，磷醯基乙酸三乙酯(TEPA)25.5分鐘。
化合物α－(4)與β－(4)之GC檢測係以Agilent 6890 GC(EPC)及25米之CP－Sil 5 CB管柱(零件編號CP7680(Varian)或同等物)及利用5.1kPa之柱頭壓以5微米的膜厚、40毫升/分鐘之支流及250℃之注射溫度完成。所用梯度為：初溫度50℃(5分鐘)、加熱速率10℃/分鐘，最後溫度250℃(15分鐘)。偵測係以FID偵測器在250℃之溫度下完成。滯留時間如下：氯苯(內標物)17.0分鐘、α－(4)24.9分鐘、β－(4)25.5分鐘。
實例1：S－2,3－O －亞異丙基甘油醛之製備及轉化成R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯
在32－34℃下以3小時將L－5,6－O －亞異丙基－古洛糖酸(gulono)－1,4－內酯(218.5克,1莫耳)溶於水(135克)及四氫呋喃(1145克)之溶液逐滴加入KIO3 (530克,2.3莫耳,2.3當量)、KHCO3 (230克,2.3莫耳,2.3當量)溶於水(1200克)之均勻攪拌泥漿中。反應混合物係在32℃下攪拌4.5小時。根據GC，氧化作用完全，因為S－2,3－O －亞異丙基甘油醛含量為4.38%而且不再增加。將反應混合物冷卻至5℃並保持在此溫度下達14小時。該等固體(主要由KIO3 組成)係藉過濾除去並以四氫呋喃(115毫升)清洗濾餅並以另一份四氫呋喃(215毫升)使其重新成泥漿狀。自濾液(2975克)採集樣品並由定量1 H NMR(DMSO－d 6 )分析顯示濾液中S－2,3－O －亞異丙基甘油醛含量為3.69%，相當於109.6克(0.843莫耳)且以L－5,6－O －亞異丙基－古洛糖酸－1,4－內酯計，產率為84%。
在13－17℃下以25分鐘將持續攪拌中的磷醯基乙酸三乙酯(TEPA,194.7克,純度為97%,0.843莫耳,1.01當量)逐滴加入2953克13℃之所得濾液(包含108.8克＝0.837莫耳之S－2,3－O －亞異丙基甘油醛)中。接著，在17－25℃下以30分鐘分次加入K2 CO3 (838克,6.07莫耳,7.26當量)。反應混合物之最終pH為11.6。反應混合物另外在20℃下攪拌17小時。分離水性相及四氫呋喃相並以660毫升甲苯萃取水相2次。在真空中以8小時濃縮所合併之四氫呋喃及甲苯相，獲得175.5克淡黃色液體。
定量1 H NMR指示78重量%E －R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯、2.5重量%Z －3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯、4.4重量%TEPA(初量之4.1莫耳%)及6.8重量%甲苯存在。這相當於141.2克(0.706莫耳)中總R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯的產率以L－5,6－O －亞異丙基－古洛糖酸－1,4－內酯計為71%，若以S－2,3－O －亞異丙基甘油醛計則為84%。GC指示E －R －3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯之e.e.係>99%。
實例2：由R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯利用各種類型及用量之鹼，但無分離硝基加成化合物地製備化合物α－(4)及β－(4)之混合物， 實例2A：將DBU用於Michael加成中及NaOMe作為額外鹼用於Nef反應中
在R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯(21.2克油狀物,純度為94.5重量%,0.1莫耳)中加入硝基甲烷(13.0克之51.7重量%溶於甲醇的溶液,0.11莫耳,1.1當量)並將溶液冷卻至0℃。接下來，以25分鐘逐滴加入DBU(15.2克,0.1莫耳,1當量)並以甲醇(1克)清洗漏斗。將反應混合物加熱至20℃並在該溫度下攪拌17小時。將所得溶液(50克)分成2等份，另一份25克係如實例2B所述般另外加工。將一份25克冷卻至0℃並在0℃下以10分鐘逐滴加入NaOMe(10.0克之29.6重量%溶於甲醇的溶液，0.055莫耳,1.1當量)中並以甲醇(1.6克)清洗漏斗。反應混合物在0℃下攪拌50分鐘，然後在激烈攪拌下以60分鐘將其逐滴加入0－5℃H2 SO4 (17.9克,96重量%,0.175莫耳,3.5當量)溶於甲醇(30.4克)的溶液以中止反應。以甲醇(2x4克)清洗漏斗。所得反應混合物在0℃下攪拌2小時，接著以15分鐘將其逐滴加入0－5℃之飽和水性NaHCO3 (300毫升)及乙酸乙酯(100毫升)的攪拌混合物中以中止反應。最終pH為6.9。加入另一份乙酸乙酯(50毫升)並以H2 SO4 (96重量%)將pH調整至4.2。相分離後，以乙酸乙酯(1x150毫升,3x100毫升)萃取水相。在真空中40－50℃下濃縮所合併之有機相，獲得8.1克有機固體。根據定量1 H NMR分析，此固體包含4.2克(0.026莫耳)之化合物α－(4)及β－(4)，以R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，相當總產率為53%。α－(4)：β－(4)比為3.1：1。
實例2B：將DBU用於Michael加成中但無額外鹼用於Nef反應中
將實例2A中Michael加成後所獲得之另一25克溶液冷卻至0℃並在激烈攪拌下以40分鐘將其逐滴加入0℃之H2 SO4 (7.8克,96重量%,0.076莫耳,1.5當量)溶於甲醇(13.2克)的溶液中以中止反應。以甲醇(7.7克)清洗漏斗。所得反應混合物在0℃下攪拌4小時，接著根據實例2A之程序處理，獲得一固體，根據定量1 H NMR分析，其包含2.8克(0.0175莫耳)之化合物α－(4)及β－(4)，以R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，相當產率為35%。
實例2C：將TMG用於Michael加成中及NaOMe作為額外鹼用於Nef反應中
在R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯(47.5克油狀物,純度為84.2重量%,0.2莫耳)中加入硝基甲烷(26.0克之51.7重量%溶於甲醇的溶液,0.22莫耳,1.1當量)並將溶液冷卻至0℃。接下來，以25分鐘逐滴加入TMG(23克,0.2莫耳,1當量)並以甲醇(2克)清洗漏斗。將反應混合物加熱至20℃並在該溫度下攪拌22小時。將溶液冷卻至0℃並在0℃下以15分鐘逐滴加入NaOMe(40.2克之29.6重量%溶於甲醇的溶液,0.22莫耳,1.1當量)中並以甲醇(6.4克)清洗漏斗。另外在0℃下攪拌70分鐘後，在激烈攪拌下以70分鐘將混合物逐滴加入0－5℃之H2 SO4 (71.6克,96重量%,0、7莫耳,3.5當量)溶於甲醇(121.6克)的溶液中以中止反應。以甲醇(2x15克)清洗漏斗。所得反應混合物在0℃下攪拌145分鐘，接著以30分鐘將其逐滴加入0℃之飽和水性NaHCO3 (1200毫升)及乙酸乙酯(400毫升)的攪拌混合物中以中止反應。最終pH為7.4。加入另一份乙酸乙酯(200毫升)後，以H2 SO4 (96重量%)將pH調整至4.2。相分離後，以乙酸乙酯(4x400毫升)萃取水相。在真空中40－50℃下濃縮所合併之有機相，獲得38.5克黃橘色有機固體，根據定量1 H NMR分析，其包含α－(4)(12.2克,0.077莫耳)及β－(4)(4.6克,0.029莫耳)，以R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，其相當總產率為53%且α－(4)：β－(4)比為2.7：1。
實例2D：只將NaOMe用於Michael加成中及Nef反應中
在溶於甲醇(200克)之R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯(47.5克,純度為84.2重量%,0.2莫耳)中加入硝基甲烷(26.0克之51.7重量%溶於甲醇的溶液,0.22莫耳,1.1當量)並將溶液冷卻至0℃。加入NaOMe(40克之30重量%溶於甲醇的溶液,0.22莫耳,1.1當量)，反應混合物在0℃下攪拌18小時，然後在激烈攪拌下以75分鐘將其逐滴加入－3－0℃之H2 SO4 (58克,96重量%,0.57莫耳,2.9當量)溶於甲醇(140克)的溶液中以中止反應。反應混合物在0℃下攪拌4小時，接著在－30℃保持16小時。根據定量1 H NMR分析，以R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，α－(4)與β－(4)之總產率(在反應混合物中)為45%，且α－(4)：β－(4)比為2.5：1。接著以90分鐘將反應混合物逐滴加入0－5℃之NaHCO3 (80克)溶於水(1公升)之攪拌溶液中以中止反應。中止反應結束時，加入NaHCO3 (4克)溶於水(50毫升)之溶液，將pH調整至5－5.5。相分離後，以乙酸乙酯(4x500毫升)萃取水溶液並在真空中30－40℃下濃縮所合併之有機相，獲得32克紅色油狀物。根據定量1 H NMR分析，此油狀物包含13.2克(0.084莫耳)α－(4)及β－(4)，以R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，其相當總產率為42%且α－(4)：β－(4)比為3：1。
實例3：將DBU用於Michael加成中、NaOMe作為額外鹼用於Nef反應中並使α－(4)自異丙醇結晶以由R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯製備純α－(4) 實例3A：利用未經改善之α－(4)及β－(4)處理程序
在R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯(42.3克,純度為94.5重量%,0.2莫耳)中加入硝基甲烷(26.0克之51.7重量%溶於甲醇的溶液,0.22莫耳,1.1當量)並將溶液冷卻至0℃。接下來，以20分鐘逐滴加入DBU(30.4克,0.2莫耳,1當量)並以甲醇(4克)清洗漏斗。將反應混合物加熱至20℃，在此溫度下另外攪拌16.5小時，接著冷卻至0℃。然後，在0℃下以20分鐘逐滴加入NaOMe(40.4克之29.6重量%溶於甲醇的溶液,0.22莫耳,1.1當量)中並以甲醇(6.4克)清洗漏斗。所得溶液在0℃下攪拌50分鐘，然後在激烈攪拌下以70分鐘將其逐滴加入0－5℃之H2 SO4 (71.6克,96重量%,0.7莫耳,3.5當量)溶於甲醇(121.6克)的溶液中以中止反應。以甲醇(2x6克)清洗漏斗，反應混合物在0－2℃下攪拌2小時，然後以17分鐘將其逐滴加入0－9℃之飽和水性NaHCO3 溶液(1.2公升)及乙酸乙酯(400毫升)的攪拌混合物中以中止反應。最終pH為7.2。以甲醇(40毫升)清洗漏斗並在9℃下以H2 SO4 (96重量%)將pH調整至4.0。加入乙酸乙酯(200毫升)及相分離後，以乙酸乙酯(600毫升,3x400毫升)萃取水相。在真空中40－50℃下濃縮所合併之有機相，獲得35.9克黃橘色之半固體，根據定量1 H NMR分析，其包含16.5克(0.104莫耳)之α－(4)及β－(4)，以R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，相當總產率為52%。α－(4)：β－(4)比為3.0：1。
在80℃下，將粗半固體產物溶於異丙醇(69.5克)中。將所得溶液冷卻至60℃，種晶並以2小時進一步冷卻至0℃，結果使α－(4)結晶析出。藉由過濾分離該等固體，以異丙醇(30毫升,20℃)清洗之並在空氣中乾燥，獲得12.0克灰白色結晶產物，根據定量1 H NMR分析，其係由9.8克α－(4)(以R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，產率為31%，)及0.38克β－(4)(以R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，產率為1.2%)。這相當於結晶產率為60%(產出α－(4)/[投入α－(4)＋β－(4)])且α－(4)：β－(4)比為26：1。
實例3B：利用已改善之α－(4)及β－(4)處理程序
在R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯(47.5克,純度為84.2重量%,0.2莫耳)中加入硝基甲烷(26.0克之51.7重量%溶於甲醇的溶液,0.22莫耳,1.1當量)並將溶液冷卻至0℃。在0－20℃下以30分鐘逐滴加入DBU(30.4克,0.2莫耳,1當量)並以甲醇(4克)清洗漏斗。將反應混合物加熱至20℃，在該溫度下另外攪拌18小時，接著冷卻至0℃。接著，在0℃下以20分鐘逐滴加入NaOMe(40克之29.6重量%溶於甲醇的溶液，0.22莫耳,1.1當量)中，所得溶液在0℃下攪拌1小時。然後，在激烈攪拌下以3小時將混合物逐滴加入0－5℃之H2 SO4 (72克,96重量%,0.7莫耳,3.5當量)溶於甲醇(72克)的溶液中以中止反應。反應混合物在0－5℃下另外攪拌2小時，接著以1小時將其逐滴加入0－5℃之KHCO3 (99克)溶於水(200毫升)的攪拌泥漿中以中止反應。最終pH為4.1。加熱至20℃後，藉由過濾除去鹽並以乙酸乙酯(500毫升)清洗之。在真空中35℃下濃縮濾液之水性母液(454克)以除去甲醇，直到最終重量為272克並以乙酸乙酯(6x150毫升；第一份係以鹽過濾之清洗液，然後以新鮮液)萃取之。在真空中40－50℃下濃縮所合併的有機相，獲得40.4克固體，根據GC，其包含14.5克α－(4)及3.4克β－(4)，以R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，相當總產率為57%且α－(4)：β－(4)比為4.3：1。
將粗固體產物溶於乙酸乙酯(300毫升)中並以飽和水性NaCl溶液(25毫升)及水(10毫升)之混合物清洗溶液。將根據GC，包含14.1克α－(4)及3.4克β－(4)之有機層在真空中濃縮至42.4克之混濁固體。在38克之此粗產物中加入異丙醇(62克)並藉加熱至60℃溶解固體。將所得溶液冷卻至50℃，種晶並以2小時進一步冷卻至0℃，結果使α－(4)結晶。藉由過濾分離該等固體，以異丙醇(2x20毫升,0℃)清洗之並在空氣中乾燥，獲得12.9克灰白色結晶產物，根據GC，其包含12.2克α－(4)。以R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，此相當於39%產率且結晶產率為78%(產出α－(4)/[投入α－(4)＋β－(4)])。無偵測到β－(4)。
實例4：藉由α－(4)結晶、β－(4)表異構化及α－(4)第二次結晶由R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯製備純的α－(4)
在R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯(42.3克,純度為94.6重量%,0.2莫耳)中加入硝基甲烷(26.0克之51.7重量%溶於甲醇的溶液,0.22莫耳,1.1當量)並將溶液冷卻至0℃。接下來，在0－20℃下以30分鐘逐滴加入DBU(30.4克,0.2莫耳,1當量)並將反應混合物加熱至20℃，另外在該溫度下攪拌18小時。將所得反應混合物冷卻至0℃並在0℃下逐滴加入NaOMe(40克之29.6重量%溶於甲醇的溶液,0.22莫耳,1.1當量)。所得溶液在0℃下攪拌1小時並在激烈攪拌下以1小時將其逐滴加入0－5℃之H2 SO4 (72克,96重量%,0.7莫耳,3.5當量)溶於甲醇(72克)的溶液中以中止反應。反應混合物在0－5℃下攪拌2小時，然後以1小時將其逐滴加入0－5℃之NaHCO3 (100克)、水(400毫升)及乙酸乙酯(300毫升)的攪拌泥漿中以中止反應。分次加入NaHCO3 (40克)，將pH保持在3.5以上。在0－5℃下藉過濾除去該等鹽並以乙酸乙酯(300毫升)清洗之。相分離後，以乙酸乙酯(300毫升之清洗液,3x150毫升新鮮液)萃取水相。在真空中濃縮所合併之有機相，加入乙酸乙酯(200毫升)中並再次於真空中濃縮混合物，獲得33.2克半固體，根據定量1 H NMR分析，其包含13.5克α－(4)及4.0克β－(4)，以R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，相當總產率為53%且α－(4)：β－(4)比為3.5：1。
在60℃下，將粗產物溶於異丙醇(70克)中。將所得溶液冷卻至50℃，種晶並進一步冷卻至0℃，結果使α－(4)結晶，藉由過濾分離之，以冷(0℃)異丙醇(2x15毫升)清洗之並在空氣中乾燥。這獲得12.3克α－(4)，根據定量1 H NMR分析，其純度為97.1重量%且不含β－(4)。以R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，這相當於(第一批)之產率為38%且結晶產率為68%(產出α－(4)/[投入α－(4)＋β－(4)])。
在真空中將第一次結晶所合併之母液及清洗液(108克，包含4.0克β－(4)及1.2克α－(4))濃縮至17.9克液體。接著，加入甲醇(9.05克)及MeSO3 H(0.91克,0.29當量)並將混合物加熱至回流。回流2小時後，完成表異構化反應(α－(4)：β－(4)比>3)。冷卻至20℃後，加入三乙基胺(0.96克,以MeSO3 H計為1當量)並在真空中將混合物濃縮至18.7克黏稠殘留物。
再度將殘留物於50℃下溶於異丙醇(13.9克)中。冷卻至45℃後，在混合物中種晶並冷卻至0℃，結果使α－(4)結晶，藉由過濾分離之，以冷(0℃)異丙醇(2x6毫升)清洗之並在空氣中乾燥。這獲得2.24克α－(4)，根據定量1 H NMR分析，其純度為95.3重量%且不含β－(4)。以R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，這相當於(第二批)之產率為6%且結晶產率為43%(產出α－(4)/[表異構化後之投入α－(4)＋β－(4)])。因此，以R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，總α－(4)產率(第1批及第2批)為44%。
實例5：由α－(4)與β－(4)之粗混合物自異於異丙醇之溶劑開始進行α－(4)之結晶 實例5A：自第三丁醇
在72℃下，將實例2A之粗混合物(6.5克)(包含3.37克比例為3.1：1之α－(4)＋β－(4))所獲得α－(4)與β－(4)溶於第三丁醇(16克)中。冷卻至55℃，種晶並進一步冷卻至25℃，結果使α－(4)結晶，藉過濾分離之，以異丙醇(5毫升,20℃)清洗之並在真空中乾燥。這獲得α－(4)(1.85克)，根據定量1 H NMR分析，其係由純度為82.9重量%之α－(4)組成，相當於結晶產率為46%([產出α－(4)＋β－(4)]/[投入α－(4)＋β－(4)])且α－(4)：β－(4)比為30：1。
實例5B：自第三戊醇
在70℃下，將α－(4)與β－(4)之粗混合物(7.25克)(包含3.44克比例為2.9：1之α－(4)＋β－(4))溶於第三戊醇(15.7克)中。冷卻至60℃，種晶並進一步冷卻至40℃，結果無形成結晶。再次在40℃下種晶後，進一步冷卻溶液並在27℃下開始進行α－(4)之結晶。另外將混合物冷卻至2℃並藉由過濾分離α－(4)晶體，以第三戊醇(7.5毫升，20℃)清洗之並在真空中乾燥。這獲得2.35克灰白色產物，根據定量1 H NMR分析，其係由1.91克α－(4)及0.11克β－(4)所組成，相當於結晶產率為59%([產出α－(4)＋β－(4)]/[投入α－(4)＋β－(4)])且α－(4)：β－(4)比為18：1。
實例6：由α－(4)與β－(4)之混合物進行純α－(4)之結晶作用並同時進行β－(4)之表異構化
在20℃下攪拌淡棕色α－(4)(5.0克,純度為96.6重量%,30.6毫莫耳，不含β－(4))及MeSO3H(0.3克,0.1當量)溶於甲醇(200毫升)之溶液達92小時，結果表異構化成3.6：1之α－(4)：β－(4)比。接著在真空(20毫巴；45℃)中濃縮反應混合物，獲得5.2克黏稠固體。將此溶於甲醇(50毫升)中並再次於真空(20毫巴；50℃)中濃縮以獲得5.1克乾淡棕色固體，根據定量1 H NMR分析，其包含純度為90重量%(4.6克,29毫莫耳)之α－(4)。無偵測到β－(4)。因此回收近所有(96%)初α－(4)。
實例7：由新鮮製得之S－2,3－O－亞異丙基－甘油醛利用一已改善程序及α－(4)結晶、β－(4)進行表異構化及α－(4)進行第二次結晶製備純α－(4)
在175克實例1所製得之E－R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯(純度為78%,136.5克,0.68莫耳)中加入硝基甲烷(88.6克之51.7重量%溶於甲醇的溶液,0.75莫耳,1.1當量)並將溶液冷卻至10℃。接下來，在10－21℃下以35分鐘逐滴加入DBU(103.4克,0.68莫耳,1當量)並以甲醇(7克)清洗漏斗。在20℃下攪拌18小時後，將所得深紅色溶液冷卻至0℃並在0℃下以35分鐘逐滴加入NaOMe(134.6克之30重量%溶於甲醇的溶液,0.748莫耳,1.1當量)並以甲醇(10克)清洗漏斗。在0℃下攪拌30分鐘後，在激烈攪拌下以3小時將反應混合物逐滴加入0－5℃之H2 SO4 (243克,96重量%,2.38莫耳,3.5當量)溶於甲醇(243克)的溶液中以中止反應並以甲醇(2x15克)清洗漏斗。在0－2℃下攪拌2小時後，以1小時將反應混合物逐滴加入0－6℃之KHCO3 (353克)於水(680毫升)中之攪拌泥漿中以中止反應。中止反應結束時，pH為7並在0℃下以H2 SO4 (96重量%)調整至4.1。加熱至20℃後，藉過濾除去該等鹽並以乙酸乙酯(3x375毫升)清洗之。將清洗液用於後面萃取中。在真空中濃縮根據GC，包含3.08重量%α－(4)及0.82重量%β－(4)(以E －R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，相當於總產率為50%且α－(4)：β－(4)比為3.75：1)之過濾母液(1380克)以除去甲醇。在所得殘留物(760克)中加入水(80克)並以H2 SO4 (96重量%)將pH調整至4.1。以乙酸乙酯(700毫升,4x500毫升)萃取所得水性溶液。在真空中35－40℃下濃縮所合併之有機相以獲得181克殘留物。揮發物係與異丙醇(2x140克及90克)共蒸發3次，獲得由α－(4)與β－(4)之粗混合物所組成之殘留物(146克)。
在70℃下，將粗混合物(146克)溶於異丙醇(202克)中。藉由過濾除去不溶物質並以異丙醇(5毫升)清洗之；乾燥後的重量為0.33克。將濾液(346克)冷卻至50℃，結果使α－(4)自然結晶。以4小時將泥漿進一步冷卻至1℃並藉由過濾分離晶體，以異丙醇(2x100毫升，0℃)清洗之並在真空中35℃下乾燥17小時，獲得灰白色結晶產物(44.2克)。根據定量GC分析，其係由89.0重量%α－(4)及1.0重量%β－(4)組成，以E －R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，這相當於總產率為37%且α－(4)：β－(4)比為89.1。
在真空中將第一次α－(4)結晶之母液及清洗液(共374克)濃縮至90.8克，加入甲醇(120克)並將所得混合物濃縮至83克。再次加入甲醇(120毫升)並將混合物濃縮至83克。在殘留物中加入甲醇(45克)及MeSO3 H(2.66克,0.0277莫耳,0.2當量,以母液及清洗液中所存在之總α－(4)＋β－(4)計)並將溶液加熱至回流。回流(60－65℃)1小時後，GC指示表異構化作用已完成(α－(4)：β－(4)比為3.1：1)並將溶液冷卻至33℃，以三乙基胺(2.94克,以MeSO3 H計為1當量)中和之並在真空中濃縮之。在所得殘留物中加入異丙醇(120毫升)並在真空中將混合物濃縮至88克殘留物。
於47℃下將殘留物溶於異丙醇(37克)中。以2.5小時將所得溶液冷卻至2℃後，在30℃下自然開始結晶。藉由過濾分離結晶產物，以異丙醇(3x20毫升,0℃)清洗之並在真空中乾燥之(在35℃下17小時)，獲得10.1克白色結晶產物，根據GC，其係由96.4重量%α－(4)及0.065重量%β－(4)所組成，以E －R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，相當於總產率為9%且α－(4)：β－(4)比係>1000：1。
因此，以E －R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，第一批及第二批α－(4)之總產率為46%。
實例8：由α－(4)中間物製備純的(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇
依照WO03/022853，實例IV，最後一個步驟所描述之程序進行。
實例9：由R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯藉α－(4)由β－(4)與α－(4)之粗混合物直接結晶，同時由β－(4)表異構化成α－(4)製備純的α－(4)
在R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯(399.5克,純度為75.1%,1.5莫耳)中加入硝基甲烷(915.0克之11重量%溶於甲醇的溶液,1.65莫耳,1.1當量)並將溶液冷卻至0℃。接下來，在0－5℃下以50分鐘逐滴加入DBU(233.3克,1.5莫耳,1當量)並將反應混合物加熱至20℃並在該溫度下另外攪拌16小時。將所得反應混合物冷卻至0℃並在0℃下以50分鐘逐滴加入NaOMe(594.0克之15重量%溶於甲醇的溶液,1.65莫耳,1.1當量)。所得溶液在0℃下攪拌1小時並在激烈攪拌下以3小時將其逐滴加入0－5℃之H2 SO4 (368克,96重量%,3.6莫耳,2.4當量)溶於甲醇(370克)的溶液中以中止反應。反應混合物在0－5℃下攪拌2小時，然後以1小時將其逐滴加入0－5℃之KHCO3 (457.6克)於水(870毫升)的攪拌泥漿中以中止反應。分次加入KHCO3 ，將pH保持在3.5以上。在0－5℃下藉過濾除去所形成的鹽並以甲醇(530毫升)清洗之。在真空中濃縮所合併之濾液及洗液至近1000毫升後，以甲苯(2x2100毫升,3x1050毫升)萃取水相。在真空中濃縮所合併之有機相，獲得202.9克半固體。
接著加入甲醇(42.6克)及MeSO3 H(6.06克,0.04當量)並將混合物加熱至50℃。在此溫度下攪拌2小時後，將混合物冷卻至20℃並另外持續攪拌12小時。冷卻至－5℃後，加入三乙基胺(6.60克,以MeSO3 H計為1.1當量)並另外攪拌混合物2小時。藉由過濾分離出α－(4)結晶，以冷(－5℃)異丙醇(3x70毫升)清洗之並在空氣中乾燥。這獲得120.0克α－(4)，根據定量GC分析，其純度為99.0重量%並包含0.09面積%之β－(4)。以R－3－(2,2－二甲基－[1,3]－二噁戊烷－4－基)－丙烯酸乙酯計，這相當於產率為51%。

Claims (20)

  1. 一種合成具有式(6)結構之(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇之方法， 該方法包括還原式α-(4)中間物之步驟
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，該方法另外包括在還原式α-(4)中間物之前，先以溶劑使其結晶。
  3. 根據申請專利範圍第1項之方法，該方法另外包括a)以酸將式β-(4)中間物表異構化成式α-(4)中間物，及 b)在還原式α-(4)中間物之前，先以溶劑使其結晶。
  4. 根據申請專利範圍第3項之方法，該方法另外包括令式α-(4)中間物結晶後，a)以酸將該結晶母液中的式β-(4)中間物表異構化成式α-(4)中間物，及 b)在還原式α-(4)中間物之前，先以溶劑使其結晶。
  5. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中式β-(4)化合物表異構化成式α-(4)化合物及α-(4)化合物結晶係同時發生。
  6. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中同時發生之式β-(4)化合物表異構化成式α-(4)化合物及α-(4)化合物結晶係在甲醇中酸的存在下藉由蒸掉或部分蒸掉甲醇的方式完成。
  7. 根據申請專利範圍第1項之方法，該方法包括下列步驟：a)以鹼處理式(3)化合物並接著在非甲醇溶劑的存在 下以酸處理之，接著在酸性條件下與甲醇反應； 其中P 1 及P 2 各獨立地為氫、羥基-保護基或可一起形成鄰近-二元醇保護基，R 1 為烷基、芳基或芳烷基；產生式(4)中間物；並 b)以還原劑還原式(4)中間物並令其進行分子內環化反應以獲得式(6)化合物
  8. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中式(3)化合物係藉式(2)化合物與硝基甲烷及鹼反應所獲得。
  9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中式(2)化合物係藉式(1)中間物或其水合物、半水合物或其混合物與式(R6 O)2 P(=O)-CH2 -C(=O)OR1 之膦酸酯縮合所獲得，其中P 1 及P 2 係如申請專利範圍第1項所定義，R 1 係如申請專利範圍第1項所定義，R 6 係烷基、芳基或芳烷基，
  10. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中P1 及P2 一起形成二烷基亞甲基。
  11. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中式(2)化合物轉化成式(3)化合物所用的鹼是DBU或TMG或其衍生物。
  12. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中該式(R6 O)2 P(=O)-CH2 -C(=O)OR1 之膦酸酯為磷醯基乙酸三乙酯(TEPA)。
  13. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中式(3)化合物轉化成式(4)化合物係以選自甲醇鈉、甲醇鋰、DBU或TMG或其混合物組成之群的鹼所完成。
  14. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中式(2)化合物轉化成式(4)化合物係利用DBU或TMG在式(2)化合物轉化式(3)化合物中作為鹼，未分離出式(3)化合物並利用甲醇鈉或甲醇鋰在式(3)化合物轉化式(4)化合物中作為額外鹼的方式完成。
  15. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中在該式(3)化合物轉化成式(4)化合物中所用的酸係以式(2)化合物計量為2.5至5當量呈20至80重量%溶於甲醇之溶液形式的濃硫酸。
  16. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中式α-(4)化合物之結晶係在醇中完成。
  17. 根據申請專利範圍第16項之方法，其中該醇為異丙醇、第三戊醇或第三丁醇。
  18. 一種將式β-(4)化合物轉化成式α-(4)化合物之方法，其包括以酸表異構化。
  19. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中式β-(4)化合物表異構化成式α-(4)化合物係以0.05至1.5當量溶於甲醇之MeSO3 H所完成。
  20. 根據申請專利範圍第3項之方法，該表異構化作用係在40℃與回流溫度間之溫度下完成。
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