CN115557964A - 一种药物化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物化合物的制备方法，所述药物化合物为(3aS,4S,6aR)‑四氢‑4‑甲氧基‑呋喃并[3,4‑b]呋喃‑2(3H)‑酮，采用(S)‑甘油醛缩丙酮、二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯为起始原料，在氢氧化钠作用下反应得到SKAD；经萃取分离，进入下一步反应；SKAD与硝基甲烷在四甲基胍作用下反应得到硝基物；随后在酸性条件下环合得到(3aS,4S,6aR)‑四氢‑4‑甲氧基‑呋喃并[3,4‑b]呋喃‑2(3H)‑酮。本发明操作过程简单易行，条件温和，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，是(3aS,4S,6aR)-四氢-4-甲氧基-呋喃并[3,4-b]呋喃-2(3H)-酮的制备方法。
背景技术
(3aS,4S,6aR)-四氢-4-甲氧基-呋喃并[3,4-b]呋喃-2(3H)-酮是合成HIV-1蛋白酶抑制剂达芦那韦的关键中间体。结构如下：
(3aS,4S,6aR)-四氢-4-甲氧基-呋喃并[3,4-b]呋喃-2(3H)-酮的制备方法在文献和专利上都有报道，通用方法是采用(S)-甘油醛缩丙酮与二甲氧基膦酰基乙酸甲酯通过Wittig-horner反应得到中间体(S)-(+)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-反式-丙酸甲酯，后与硝基甲烷经Michael加成反应得到3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-4-硝基丁酸甲酯，随后在酸性条件下环合得到(3aS,4S,6aR)-四氢-4-甲氧基-呋喃并[3,4-b]呋喃-2(3H)-酮(Organic Letters.7(26)5917-5920；2005)。路线采用二甲氧基膦酰基乙酸甲酯得到的关键中间体3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-4-硝基丁酸甲酯中，其非对映异构体占比约15％，导致最终环合收率较低，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应收率高的(3aS,4S,6aR)-四氢-4-甲氧基-呋喃并[3,4-b]呋喃-2(3H)-酮的制备方法。
本发明的技术解决方案是：
一种药物化合物的制备方法，所述药物化合物为(3aS,4S,6aR)-四氢-4-甲氧基-呋喃并[3,4-b]呋喃-2(3H)-酮，其特征是：包括如下步骤：
1)SKAD的合成：(S)-甘油醛缩丙酮水溶液，加入二氯甲烷，加入相转移催化剂TEBA，加入氢氧化钠，加入Wittig-horner试剂二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯室温搅拌24小时，然后分液，二氯甲烷相浓缩得到(S)-(+)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-反式-丙酸叔丁酯(简称SKAD)；
2)硝基物的合成：上述所得SKAD，加入甲醇，加入硝基甲烷，于0℃滴加有机碱，随后室温进行Michael加成反应得到硝基物；该反应液不做分离，直接进行下一步；
3)将硝基物反应液滴入酸溶液中，反应结束，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，浓缩；浓缩液在甲醇中析晶得到(3aS,4S,6aR)-四氢-4-甲氧基-呋喃并[3,4-b]呋喃-2(3H)-酮。
步骤2)中Michael加成反应用的有机碱为四甲基胍或1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
步骤3)中的酸为盐酸或硫酸。
反应原理如下：
硝基物的合成
(3aS,4S,6aR)-四氢-4-甲氧基-呋喃并[3,4-b]呋喃-2(3H)-酮的合成
本发明采用二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯作为起始原料，经Wittig-horner反应、Michael加成反应得到关键中间体硝基物，降低硝基物中非对映异构体的比例至5％。最后经环合得到(3aS,4S,6aR)-四氢-4-甲氧基-呋喃并[3,4-b]呋喃-2(3H)-酮，反应收率大幅度提高。其操作过程简单易行，条件温和。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1：
500ml三口瓶中，加入(S)-甘油醛缩丙酮水溶液91g(wt％＝25％、0.17mol)，加入二氯甲烷100ml。TEBA0.25g，将体系冷却至5-10℃。分批加入13.97g(0.34mol)氢氧化钠固体。随后于该温度下滴加39.15g(0.17mol)的二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯，滴毕升至室温。反应24小时，取样气相分析二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯无残余。静置分液，二氯甲烷相浓缩后得SKAD 37.47g。收率94％。；SKAD中加入甲醇，加入硝基甲烷15g(0.25mol)，冷却至0℃，滴加四甲基胍28.80g(0.25mol)，滴毕升至室温搅拌4小时，取样气相分析SKAD无残余，得硝基物反应液；将上述硝基物反应液滴加至30％的盐酸溶液中，滴毕于0-5℃反应8小时，取样气相分析无硝基物残余。加水，加二氯甲烷萃取，浓缩。浓缩液加甲醇于0-5℃析晶得(3aS,4S,6aR)-四氢-4-甲氧基-呋喃并[3,4-b]呋喃-2(3H)-酮22.32g，收率86％。
实施例2：
500ml三口瓶中，加入(S)-甘油醛缩丙酮水溶液91g(wt％＝25％、0.17mol)，加入二氯甲烷100ml。TEBA0.25g，将体系冷却至5-10℃。分批加入13.97g(0.34mol)氢氧化钠固体。随后于该温度下滴加39.15g(0.17mol)的二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯，滴毕升至室温。反应24小时，取样气相分析二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯无残留。静置分液，二氯甲烷相浓缩后得SKAD 37.47g。收率94％。；SKAD中加入甲醇，加入硝基甲烷15g(0.25mol)，冷却至0℃，滴加DBU 38.10g(0.25mol)，滴毕升至室温搅拌4小时，取样气相分析SKAD无残余，得硝基物反应液；将上述硝基物反应液滴加至30％的盐酸溶液中，滴毕于0-5℃反应8小时，取样气相分析无硝基物残余。加水，加二氯甲烷萃取，浓缩。浓缩液加甲醇于0-5℃析晶得(3aS,4S,6aR)-四氢-4-甲氧基-呋喃并[3,4-b]呋喃-2(3H)-酮21.80g，收率84％。
实施例3：
500ml三口瓶中，加入(S)-甘油醛缩丙酮水溶液91g(wt％＝25％、0.17mol)，加入二氯甲烷100ml。TEBA0.25g，将体系冷却至5-10℃。分批加入13.97g(0.34mol)氢氧化钠固体。随后于该温度下滴加39.15g(0.17mol)的二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯，滴毕升至室温。反应24小时，取样气相分析二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯无残余。静置分液，二氯甲烷相浓缩后得SKAD 37.47g。收率94％。；SKAD中加入甲醇，加入硝基甲烷15g(0.25mol)，冷却至0℃，滴加DBU 38.10g(0.25mol)，滴毕升至室温搅拌4小时，取样气相分析SKAD无残余，得硝基物反应液；将上述硝基物反应液滴加至30％的硫酸溶液中，滴毕于0-5℃反应8小时，取样气相分析无硝基物残余。加水，加二氯甲烷萃取，浓缩。浓缩液加甲醇于0-5℃析晶得(3aS,4S,6aR)-四氢-4-甲氧基-呋喃并[3,4-b]呋喃-2(3H)-酮22.32g，收率86％。
Claims (3)
1.一种药物化合物的制备方法，所述药物化合物为(3aS,4S,6aR)-四氢-4-甲氧基-呋喃并[3,4-b]呋喃-2(3H)-酮，其特征是：包括如下步骤：
1）SKAD的合成： (S)-甘油醛缩丙酮水溶液，加入二氯甲烷，加入相转移催化剂TEBA，加入氢氧化钠，加入Wittig-horner试剂二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯室温搅拌24小时，然后分液，二氯甲烷相浓缩得到SKAD；
2）硝基物的合成：上述所得SKAD，加入甲醇，加入硝基甲烷，于0℃滴加有机碱，随后室温进行Michael加成反应得到硝基物；该反应液不做分离，直接进行下一步；
3）将硝基物反应液滴入酸溶液中，反应结束，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，浓缩；浓缩液在甲醇中析晶得到(3aS,4S,6aR)-四氢-4-甲氧基-呋喃并[3,4-b]呋喃-2(3H)-酮。
2.根据权利要求1所述的一种药物化合物的制备方法，其特征是：步骤2）中Michael加成反应用的有机碱为四甲基胍或1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯（DBU）。
3.根据权利要求1所述的一种药物化合物的制备方法，其特征是：步骤3）中的酸为盐酸或硫酸。
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