CN111362989A - 一种索非布韦关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种索非布韦关键中间体((2R,3R,4R,5R)‑3‑(苯甲酰氧基)‑5‑氯‑4‑氟‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)苯甲酸甲酯的制备方法，本制备方法以(R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑羧酸为起始原料，经酰氯化，与α‑氟代丙酸反应，然后羰基还原，羟基保护，水解环合，羟甲基保护，还原，氯代制得索非布韦关键中间体((2R,3R,4R,5R)‑3‑(苯甲酰氧基)‑5‑氯‑4‑氟‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)苯甲酸甲酯。本制备方案合成路线短，收率高，避免了合成过程中氟化反应步骤。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种索非布韦关键中间体的制备方法。
背景技术
索非布韦(Sofosbuvir)是一种新型丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂，作用靶点为HCVNS5B聚合酶，通过干扰病毒遗传物质RNA的合成从而终止HCV的复制。该药由美国吉利德公司研发，并且于2013年12月6日上市，商品名为Sovaldi。索非布韦用于治疗慢性丙型肝炎(CHC)，是目前唯一的以NS5B聚合酶为靶点的上市药物，与其作用机制相同的其他药物因毒性问题在临床试验的过程中已终止或延迟。
((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯作为索非布韦的关键中间体，其制备方法主要是以甘油醛缩丙酮为起始原料。
方案一：从甘油醛缩丙酮，经瑞福马斯克反应，氧化，氟代，在甲基锂作用下羰基形成羟基，羟基保护，盐酸条件下水解关环，羟基保护，还原，氯代制得.如专利(EP2349029A1)。该方案合成过程中，瑞福马斯克反应收率低，氟代反应条件苛刻，毒性大，甲基锂强碱危险，总收率低。具体反应如下：
方案二：同样从油醛缩丙酮为起始原料，经witting反应，氧化，环合，羟基保护，氟代，脱保护，羟基再次保护，红铝还原，氯代制得。如专利(EP2349029A1)。该合成方案中witting反应需要在零下70°反应，反应条件苛刻，同样氟代反应，反应试剂毒性大，危险。具体反应如下：
发明内容
发明目的：为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种成本低廉，操作简便的索非布韦关键中间体((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的新制备方法。
技术方案：一种索非布韦关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
第一步：3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(1)
R-甘油酸缩丙酮与草酰氯反应制备R-甘油酰氯缩丙酮，然后在强碱条件下，低温与α-氟代丙酸反应制得3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(1)；具体反应如下：
第二步：3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(2)
3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯经硼氢化钠还原制得中间体3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(2)；具体反应如下：
第三步：3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(3)
3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯与本家酰氯反应制得中间体3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(3)；具体反应如下：
第四步：(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯的制备(4)
3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯在盐酸中经水解，关环制得(3R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯(4)；具体反应如下：
第五步：(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯的制备(5)
(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯与苯甲酰氯反应制备(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯(5)；具体反应如下：
第六步：((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备(6)
(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯在紅铝作用下，还原制得((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(6)；具体反应如下：
第七步：目标产物的制备(7)
((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯与氯化亚砜反应制得((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(7)；具体反应如下：
有益效果：本发明提供了一种新的索非布韦关键中间体((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备新方法。本发明的优势是：(一)所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高。(二)无危险工艺，设备简单。(三)路线新颖，合成路线短。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的优点和特征，从而对本发明的保护范围做出更为清楚的界定。本发明所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
该合成方案以(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-羧酸为起始原料，经酰氯化，与α-氟代丙酸反应，然后羰基还原，羟基保护，水解环合，羟甲基保护，还原，氯代制得索非布韦关键中间体((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯。
本发明的合成路线如下：
实施例1：3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(1)
500毫升圆底烧瓶中，加入150克β-甘油酸缩丙酮，二氯甲烷100毫升，冰浴下冷却至0°，滴加草酰氯70克，滴加过程中，温度控制在5度以下，30分钟滴完，滴加完毕后，保温反应3h,反应结束后，减压回收二氯甲烷，冰浴冷却，析出草酸，过滤，滤液保存备用。另取500号三口反应瓶，加入150毫升四氢呋喃，冰浴冷却至0°，加入24克NaH，向体系中分批加入α-氟代丙酸乙酯120克，搅拌30分钟后，体系冷却至-10°，滴加上面制备的β-甘油酰氯缩丙酮，滴加过程中，体系温度不超过5°，1h滴完，滴完后，体系在0°保温反应5h,反应结束后，向反应体系中加入50毫升乙醇，继续搅拌反应30分钟，之后体系减压回收溶剂，残留物，减压蒸馏得浅黄色液体225g(压力5毫米汞柱，收集温度70-75°)收率90.7％.
实施例2：3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(2)
取500毫升圆底烧瓶，加入124克中间体1，乙醇200毫升，冰浴冷却至0°，分批加入硼氢化钠10克，加入过程中，控制温度不超过5°，30分钟加完，加完后，体系继续反应2h,反应结束后，向反应体系中加入20毫升稀盐酸(1mol/L),继续搅拌10分钟，碳酸氢钠调节体系至中性，减压回收乙醇，400毫升乙酸乙酯萃取两次，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物减压蒸馏得浅黄色液体113克(5毫米汞柱，收集温度90-94°)，收率91％。
实施例3：3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(3)
取500毫升三口反应瓶，装上恒压滴液漏斗，氮气保护装置，氮气保护下，向体系中加入62克中间体3，二氯甲烷100毫升，三乙胺30克，冰浴冷却至5°以下，滴加本家酰氯40克，滴加过程中，温度不超过10°，滴加完毕后，体系升温至40度反应1h,反应结束后，向体系中加入100毫升水，分液，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，得黄色固体，乙酸乙酯：石油醚＝1:1重结晶得淡黄色固体83.1克，收率94％。
实施例4：(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯的制备(4)
取250毫升单口瓶，加入35.4克中间体3，工业乙醇70毫升，浓盐酸20毫升，升温至50°反应6h,反应结束后，减压回收乙醇，加入二氯甲烷100毫升，搅拌分散，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，异丙醚重结晶得黄色固体22.8克，收率85％。
实施例5：(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯的制备(5)
取250毫升三口反应瓶，向体系中加入15克中间体4，二氯甲烷80毫升，三乙胺12克，冰浴冷却至0°以下，滴加本家酰氯15克，滴加过程中，温度不超过10°，滴加完毕后，体系升温至室温反应3h,反应结束后，向体系中加入100毫升水，分液，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，得黄色固体，甲苯重结晶得灰白色固体32.4克，收率87％。
实施例6：((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备(6)
取500毫升三口反应瓶，装上恒压滴液漏斗，氮气保护装置，干燥得四氢呋喃100毫升，氮气换气，加入50毫升红铝(70％甲苯溶液)，冰浴冷却至零下10°，向体系中缓慢滴加37.2克中间体5的四氢呋喃(100毫升)溶液，滴加过程中，温度不超过零下5°，滴加完毕后，体系保温反应3h,反应结束后，向体系中滴加50毫升饱和的氯化铵溶液，滴加完毕后，继续反应30分钟，反应结束后，减压回收溶剂，残留物中加入乙酸乙酯搅拌分散，过滤，滤液水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，残留物减压蒸馏得浅黄色固体34.5克，收率93％.浅黄色固体经手性柱分离得中间体6，31.5克，收率90％.
实施例7：目标产物的制备(7)
取50毫升反应瓶，加入3.7克中间体6，氯化亚砜15毫升，室温反应2h,反应结束后，减压回收未反应完的氯化亚砜，残留物加入二氯甲烷30毫升，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，得白色固体，甲基叔丁基醚重结晶得白色固体36.8克，收率94％。
本发明提供了一种新的索非布韦关键中间体((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备新方法。本发明的优势是：(一)所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高。(二)无危险工艺，设备简单。(三)路线新颖，合成路线短。
Claims (1)
1.一种索非布韦关键中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
第一步：3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(1)
R-甘油酸缩丙酮与草酰氯反应制备R-甘油酰氯缩丙酮，然后在强碱条件下，低温与α-氟代丙酸反应制得3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(1)；具体反应如下：
第二步：3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(2)
3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯经硼氢化钠还原制得中间体3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(2)；具体反应如下：
第三步：3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(3)
3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯与本家酰氯反应制得中间体3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(3)；具体反应如下：
第四步：(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯的制备(4)
3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯在盐酸中经水解，关环制得(3R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯(4)；具体反应如下：
第五步：(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯的制备(5)
(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯与苯甲酰氯反应制备(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯(5)；具体反应如下：
第六步：((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备(6)
(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯在紅铝作用下，还原制得((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(6)；具体反应如下：
第七步：目标产物的制备(7)
((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯与氯化亚砜反应制得((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(7)；具体反应如下：
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