CN106966942B - 一种依折麦布的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明所解决的技术问题是提供了一种收率高、杂质少、简便易行、工艺放大依然可行可操控的依折麦布的制备方法。本发明针对上述合成依折麦布工艺方法中存在的问题，改进了其中关键中间体EZ2((3R,4S)‑1‑(4‑氟苯基)‑3‑[(3S)‑3‑(4‑氟苯基)‑3‑羟基丙基]‑4‑(4‑苯甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮)的制备方法。降低了反应温度，简化了操作，提高了产品收率，降低了异构体杂质含量。本发明制备方法较现有的制备方法，避免了低温反应，提高了生产效率、产品收率，有助于依折麦布的大规模生产。合成路线如下。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种依折麦布的制备方法。
背景技术
依折麦布(Ezetimibe)，化学名称：(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-〔(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基〕-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，化学式为：
依折麦布是由先灵葆雅公司和默克公司联合研制开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂，且是首个获得FDA批准的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物。FDA分别于2002年10月、2004年7月批准了由先灵葆雅公司和默克公司推出的依折麦布片剂和依折麦布辛伐他汀复方片剂，后先灵葆雅公司于2009年被默克(Merck)公司收购；依折麦布片于2002年11月在德国上市。目前先灵葆雅公司对依折麦布化合物以及工艺合成均申请了专利，如CN100475829C、CN1130342C、US5767115等。
关于依折麦布的制备方法，主要制备方法有如下专利文献报道：
专利文献US5767115公开了一种依折麦布的合成方法，化合物无(4-苄氧基-苯甲氧基)-(4-氟苯基-胺)和4-氯甲酰基丁酸甲酯反应，在水解制备成酰氯，金属钯催化下，与对氟苯基氯化锌反应，最后手性还原催化氢化得到依折麦布。工艺中用到柱层析纯化，不适于工业化生产。
专利文献CN1130342C，以5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸和特戊酰氯反应得到混合酸酐，再与(4S)-4-苯基-恶唑烷酮发生亲核取代反应得到4S)-3-[5-(4-氟苯基)-5氧代戊酰基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮，不对称还原得到4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮，与4-(4-氟苯基亚氨基)苯酚缩合得到(7)，进一步环化，除去保护基得到依折麦布。该合成方法中，Aldol缩合步骤温度<-25℃，路易斯催化剂使用TCl4，使用乙酸淬灭反应，重结晶溶剂使用乙酸乙酯正庚烷。在脱除硅保护基团反应中使用硫酸做脱除试剂，异丙醇水作为纯化溶剂。整条路线存在反应条件苛刻，收率与纯度较低的情况。
此后，本领域技术人员对依折麦布的合成工艺进行了各种尝试和改良。截至目前，合成依折麦布的方法有很多，但是难点在于分子中手性S-羟基的构建。目前使用最多的方法就是先构建潜手性中间体芳酮。现有的制备依折麦布中间体的方法存在的一个普遍的问题就是收得率不高、杂质多。
针对上述问题，也有技术人员提出了能够解决现有工艺中存在的收率低、杂质多、安全性和稳定性不高问题的技术方案，例如CN104356041A，但该发明专利提到的技术方案中制备中间体的反应步骤需要在0℃以下以及氮气保护氛围下进行，反应条件在一定程度上依然稍显苛刻和繁琐。
基于上述应用背景，本发明的发明人欲提供一种收率高、杂质少、简便易行、工艺放大依然可行可操控的依折麦布制备方法。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供了一种收率高、杂质少、简便易行、工艺放大依然可行可操控的依折麦布的制备方法。
本发明依折麦布的合成路线如下：
本发明针对上述合成依折麦布工艺方法中存在的问题，改进了其中关键中间体EZ2((3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-苯甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮)的制备方法。降低了反应温度，简化了操作，提高了产品收率，降低了异构体杂质含量。
本发明提供的第一个制备方法是依折麦布中间体((3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-苯甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮)的制备方法，该中间体的制备方法是以((3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮)为反应起始物料以(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷为手性还原催化剂，硼烷二甲硫醚为还原剂，在溶剂体系中制备得到中间体((3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-苯甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮)。
其中，该反应起始物料以下简称EZ1，该中间体以下简称EZ2，四氢呋喃以下简称THF，(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷以下简称R-CBS。
本发明依折麦布中间体EZ2的的合成路线如下：
本发明依折麦布中间体EZ2的制备方法包括如下步骤：
A、将反应起始物料溶于溶剂中，加入手性还原催化剂和还原剂反应；
B、向反应体系中滴加甲醇，并加入盐酸，静置分液，取水相用有机相萃取，合并有机相；有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体，即为中间体EZ2。
上述技术方案中：
步骤A在加入手性还原催化剂和还原剂前，将反应体系的温度降至0-5℃。
步骤A在反应时，控制反应体系温度为0～10℃，优选6～9℃。
步骤A所述反应起始物料与还原剂的摩尔比为1:0.8～1:1.1,优选1:0.9～1:1。
步骤A反应起始物料与手性还原催化剂的摩尔比为1:0.08～1:0.2，优选1:0.1～1:0.15。
步骤A所述还原剂为硼烷二甲硫醚，以下简称BH3/SMe2。所述手性还原催化剂为(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，以下简称R-CBS。
步骤A所述溶剂可以是卤代烃、呋喃或醚类等有机溶剂。如二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚等，优选四氢呋喃和二氯甲烷。其中，底物EZ1与二氯甲烷比例为重量/体积比，单位：g/m：1:5～1:10；底物EZ1与四氢呋喃比例为重量/体积比，单位：g/m：0.5:1～2:1。
步骤A反应的过程优选在无水体系中进行，水的存在会破坏还原剂，影响反应的效果。
步骤B中甲醇添加量按体积/重量比(ml/g)计为甲醇与底物比为1:1。这个用量可以将没反应完全的还原剂硼烷破坏掉。
步骤B中盐酸浓度为1N。添加量按体积/重量比(ml/g)计为盐酸溶液与底物比为1:1，作用是将体系调节成弱酸性，产物更加稳定。
步骤B所述水相的萃取溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、优选二氯甲烷。添加量为与盐酸(水相)添加量一致。
步骤B采用饱和氯化钠洗涤次数1-3次，优选2次。使洗涤更充分。
通过上述方法制备中间体EZ2的关键技术点在于依折麦布中间体的合成步骤中(1)滴加硼烷二甲硫醚过程中控制温度在10℃以下；滴加完毕后反应温度控制在0～10℃；(2)先将EZ1溶解于二氯甲烷和THF中，再向其中滴加硼烷二甲硫醚的THF溶液，而不是通常情况下的做法，即是将EZ1滴加入二氯甲烷和硼烷二甲硫醚中。
关键技术点(1)能够获得的好处为反应时间短、杂质少，若温度低于0℃反应时间会加长，高于10℃杂质会增加。关键技术点(2)能够获得的好处为不仅保证小试得到成品收率高、杂质少，而且放大生产后依然收率稳定，成品杂质少、纯度高；若采用通常的做法——将EZ1滴加入二氯甲烷和硼烷二甲硫醚中，则在放大生产后成品杂质显著增加。
此外，本发明还有个显著优势在于整个制备过程温控均在5℃以上，而通常情况下依折麦布的制备过程中某些反应过程需要控温在0℃以下的。从这一点来看，本发明极大程度地降低了制备条件的苛刻程度。
进一步的，将上述中间体EZ2再用钯碳加氢催化脱去苄基制备得到依折麦布。其中，钯碳简称Pd/C。
具体的，采用EZ2制备依折麦布的合成路线如下。
本发明依折麦布的制备方法的步骤如下：
(1)将中间体EZ2与溶剂混合后，控制温度10-25℃，加入钯碳；
(2)在惰性气氛下通入氢气，进行氢化反应至中间体EZ2完全反应；
(3)过滤，溶剂洗涤并溶解滤饼；
(4)再加入纯化水析出固体，过滤，干燥即得依折麦布粗品；
(5)按常规方法精制得依折麦布成品。
上述技术方案中，步骤(1)所述溶剂为甲醇或乙醇，优选甲醇，这是因为甲醇对氢气的溶解性较好。
上述技术方案中，步骤(2)所述惰性气氛为氮气。
上述技术方案中，步骤(3)所述过滤为采用硅藻土过滤。
上述技术方案中，步骤(3)所述溶剂甲醇或乙醇，优选甲醇。
本发明制备方法较现有的制备方法，避免了低温反应，提高了生产效率、产品收率，有助于依折麦布的大规模生产。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，说明但不限制本发明。
以下实施例的合成路线如下：
实施例1
步骤一：1L三口瓶中将20g EZ1溶于140ml二氯甲烷和20ml THF中，冷却至0～5℃左右，加入4.5ml CBS(1M/L).再滴加入20ml硼烷二甲硫醚的THF溶液(2M/L)。控温在6～9℃反应至原料反应完全。反应完毕后，向反应液中缓慢滴加20ml甲醇。滴加完后搅拌15分钟，再加入20ml 1N的HCl。加完后分液，水相用20ml二氯甲烷萃取1次，合并有机相。有机相再用饱和氯化钠洗涤(50ml*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，干燥收白色固体EZ216.8g。收率84％。
步骤二：向250ml三口瓶中依次加入15g EZ2、150ml甲醇，控温为10～25℃，搅拌状态下缓慢加入Pd/C(湿，Pd含量为10％)。在氮气保护下通入氢气，氢化反应至中间体EZ2反应完全。硅藻土过滤，甲醇洗涤/溶解滤饼，加入纯化水析出固体过滤，干燥，得依折麦布粗品。将粗品溶清于异丙醇与水2:1(v/v)比例混合溶液中，降温至0℃以下，重结晶，得成品。
实施例2
步骤1)中滴加硼烷二甲硫醚的THF溶液过快，至滴加过程温度达12～20℃；其余过程均同实施例1。
实施例3
步骤1)中滴完硼烷二甲硫醚的THF溶液后，控制反应温度在1-5℃；其余过程均同实施例1。
实施例4
步骤1)中滴完硼烷二甲硫醚的THF溶液后，控制反应温度在11-15℃；其余过程均同实施例1。
实施例5
步骤1)1L三口瓶中加入70ml二氯甲烷和10ml THF，20ml硼烷二甲硫醚的THF溶液(2M/L)。冷却至0～5℃左右，加入4.5ml CBS(1M/L)。控温在0-10℃，将EZ1溶于70ml二氯甲烷10ml四氢呋喃中，滴加入反应瓶内，控温0～10℃反应至原料反应完全。其余过程均同实施例1。
采用高效液相色谱分析成品纯度。
中间体EZ2和依折麦布成品结果及数据分析
由上表结果可以看出，实施例1的EZ2和最终依折麦布成品的收率和纯度是最优的；实施例2于实施例1的区别在于硼烷二甲硫醚的THF溶液滴加过程温度过高，其EZ2和最终依折麦布成品的收率和纯度较实施例1更低，R异构体比例也更高；实施例3与实施例1的区别在于反应温度不在最优范围内，其EZ2和最终依折麦布成品的收率和纯度与实施例1不相上下，但其合成EZ2过程的反应时间较实施例1更长；实施例4与实施例1的区别在于反应温度超出本专利要求范围，结果EZ2和最终依折麦布成品的收率和纯度实施例1更低，R异构体比例也更高；实施例5是通常情况下的做法，即将EZ1滴加入二氯甲烷和硼烷二甲硫醚中，结果EZ2和最终依折麦布成品的收率和纯度实施例1更低，R异构体比例也是几例实施例中最高的。因此，以实施例1的制备条件合理扩展后得到本发明依折麦布的制备方法。
通过上述实施例说明，采用本发明制备方法可以得到纯度高，收率高的中间体EZ2和依折麦布成品，为工业化大规模生产依折麦布提供了一种全新的选择。
Claims (23)
1.依折麦布中间体EZ2的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
A、将反应起始物料溶于溶剂中，加入手性还原催化剂和还原剂反应；
B、向反应体系中滴加甲醇，并加入盐酸，静置分液，取水相用有机相萃取，合并有机相；有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体，即为中间体EZ2；
其中，所述反应起始物料为((3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮)，以下简称EZ1；
所述中间体为((3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-苯甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮)，以下简称EZ2；
步骤A所述手性还原催化剂为(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷；
步骤A所述还原剂为硼烷二甲硫醚；
步骤A在加入手性还原催化剂和还原剂前，将反应体系的温度降至0-5℃；
步骤A在反应时，控制反应体系温度为6-9℃。
2.根据权利要求1所述的依折麦布中间体EZ2的制备方法，其特征在于：步骤A所述反应起始物料与还原剂的摩尔比为1:0.8～1:1.1。
3.根据权利要求1所述的依折麦布中间体EZ2的制备方法，其特征在于：步骤A反应起始物料与手性还原催化剂的摩尔比为1:0.08～1:0.2。
4.根据权利要求1所述的依折麦布中间体EZ2的制备方法，其特征在于：步骤A所述溶剂为卤代烃、呋喃或醚类有机溶剂。
5.根据权利要求1所述的依折麦布中间体EZ2的制备方法，其特征在于：步骤A反应的过程在无水体系中进行。
6.根据权利要求2所述的依折麦布中间体EZ2的制备方法，其特征在于：步骤A所述反应起始物料与还原剂的摩尔比为1:0.9～1:1。
7.根据权利要求3所述的依折麦布中间体EZ2的制备方法，其特征在于：步骤A反应起始物料与手性还原催化剂的摩尔比为1:0.1～1:0.15。
8.根据权利要求4所述的依折麦布中间体EZ2的制备方法，其特征在于：步骤A所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚。
9.根据权利要求8所述的依折麦布中间体EZ2的制备方法，其特征在于：步骤A所述溶剂为四氢呋喃和二氯甲烷；底物EZ1与二氯甲烷重量/体积比，为1:5～1:10，单位为g/ml；底物EZ1与四氢呋喃重量/体积比为0.5:1～2:1，单位为g/ml。
10.根据权利要求1所述的依折麦布中间体EZ2的制备方法，其特征在于：步骤B中甲醇添加量按体积/重量计，甲醇与底物比为1ml:1g。
11.根据权利要求1所述的依折麦布中间体EZ2的制备方法，其特征在于：步骤B中盐酸浓度为1N；添加量按体积/重量计，盐酸与底物比为1:1。
12.根据权利要求1所述的依折麦布中间体EZ2的制备方法，其特征在于：步骤B所述有机相为二氯甲烷、三氯甲烷；添加量与盐酸水相添加量一致。
13.根据权利要求1所述的依折麦布中间体EZ2的制备方法，其特征在于：步骤B采用饱和氯化钠洗涤次数为1-3次。
14.根据权利要求12所述的依折麦布中间体EZ2的制备方法，其特征在于：步骤B所述有机相为二氯甲烷。
15.根据权利要求13所述的依折麦布中间体EZ2的制备方法，其特征在于：步骤B采用饱和氯化钠洗涤次数为2次。
16.依折麦布的制备方法，其特征在于，采用权利要求1-15任一项所述方法制备中间体EZ2，用钯碳加氢催化脱去苄基制备得到依折麦布。
17.根据权利要求16所述的依折麦布的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)将中间体EZ2与溶剂混合后，控制温度10-25℃，加入钯碳；
(2)在惰性气氛下通入氢气，进行氢化反应至中间体EZ2完全反应；
(3)过滤，溶剂洗涤并溶解滤饼；
(4)再加入纯化水析出固体，过滤，干燥即得依折麦布粗品；
(5)按常规方法精制得依折麦布成品。
18.根据权利要求17所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述溶剂为甲醇或乙醇。
19.根据权利要求18所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述溶剂为甲醇。
20.根据权利要求17所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述惰性气氛为氮气。
21.根据权利要求17所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述过滤为采用硅藻土过滤。
22.根据权利要求17所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述溶剂甲醇或乙醇。
23.根据权利要求22所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述溶剂甲醇。
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