CN109574797A - 一种手性苄醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种手性苄醇的制备方法。本发明的制备方法包括如下步骤：在惰性气体气氛下，在水中，在β‑环糊精、钌络合物、配体和氢源存在的条件下，将2,2’,4‑三氯苯乙酮进行还原反应，即可；其中，所述的钌络合物为过渡金属催化剂[Ru(p‑cymene)Cl2]2；所述的配体为(R,R,R)‑CrDPEN；所述的氢源为甲酸钠、甲酸钠水合物和甲酸铵中的一种或多种。本发明的制备方法使用两性化物β‑环糊精，其不仅可以继续套用，实现循环使用；还成功地避免了表面活性剂的使用，大大提高反应效率，简化了后处理方法；从而可以高收率和高纯度地得到卢立康唑中间体。本发明的制备方法操作更为简便，收率高，避免了高成本试剂的使用，提高了产品质量，非常适于工业化生产。

Description

一种手性苄醇的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种手性苄醇的制备方法。
背景技术
卢立康唑(Luliconazole)是一种新型的咪唑类外用抗真菌药物，为拉诺康唑类似物，通过抑制羊毛甾醇脱甲基酶的活性，降低麦角固醇的水平来干扰真菌细胞壁的合成及真菌的生长。除用于治疗足癣、股癣和体癣外，其还可被开发用于甲癣(灰指甲)治疗，目前也已进入Ⅲ期临床。
卢立康唑最初是由日本农药株式会社(NihonNohyaku Co.，Ltd.)开发。2013年11月，美国FDA批准1％卢立康唑乳膏上市，外用治疗趾间足癣、股癣和体癣，商品名Luzu，首次在北美地区上市。早在2005年4月，卢立康唑就在日本获批上市，商品名为Lulicon。2010年1月和2012年6月又分别在印度和中国上市。与以往的抗真菌外用药相比，卢立康唑最大的优势是皮肤贮留率高，用药周期短(一般药物的一半)，疗效好且不易复发，故具有很大的竞争力。随着卢立康唑的药效作用的拓展，将会受到越来越多厂家的青睐，市场潜力巨大。所以优化现有的卢立康唑合成工艺，提高产率，降低成本，具有很大的现实意义和经济价值；同时，设计出更简便易行的大规模生产工艺，取得市场先机，也是研究卢立康唑合成工艺的着眼点之一。
根据最新的文献调研，合成卢立康唑的基本原料是手性Int A(或其相应的衍生物)和咪唑衍生物Int B。
目前，对于手性中间体Int A的合成方法有很多文献参考，主要包括以下几种：
一、Bioorganic&Medicinal Chemsitry Letters 2005,15,2749-2751公开了一种合成方法，该方法需要使用价格昂贵的手性(-)-DIP-Cl硼试剂，很难实现和产品的分离，给产品纯化造成困难，不合适工业化生产。其反应式为：
二、Journal of Organic Chemistry 2011,76,2115-2122公开了以下合成方法，该方法使用羰基还原酶T。该酶的价格比较高，使用量较大，而且要求底物的浓度低，这样对设备等有一定的要求，给量产带来不利。
三、成都爱斯特公司在中国专利CN103044192中报道了以下方法。该方法在金属催化剂[Ru(p-cymene)Cl2]2和手性配体(S,S)-TsDPEN作用下，通过氢源将酮还原成(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇。该方法得到的产品不是卢立康唑需要的S型目标分子，而是其相反构型。另外该方法用到表面活性剂，在生产过程中，产生大量泡沫，给后处理带来严重困难，不适合工业化大生产。
其四是中国专利CN106008166中报道的方法。该方法在硼烷络合物和手性配体二苯基脯氨酸醇作用下，选择性的还原得到(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇。该方法的催化效率和手性选择性有很大的提高，但是硼烷络合物的使用给大生产带来潜在的危险。
由此可见，现有合成(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇(S-Int A)的方法有如下缺点：仅限于实验室规模，缺乏实用性；成本高，比如酶催化法，二异松蒎基氯硼烷还原时，催化剂成本高，推高了制剂产品的销售价格，给患者增加经济负担；光学纯度达不到药物合成的要求，ee值不稳定，工艺难以重复。
随着卢立康唑的需求量越来越大，其关键中间体(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的需求量快速增加，迫切需要开发出低成本，高光学纯度的合适工业化大生产的工艺路线。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有技术中已有的卢立康唑中间体(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的制备方法或存在仅限于实验室规模，缺乏实用性的问题，或存在成本高从而推高了制剂产品的销售价格的问题，以及存在产品光学纯度达不到药物合成的要求，ee值不稳定，工艺难以重复的问题，因而提供了一种手性苄醇的制备方法。采用本发明的制备方法可以高收率高纯度地获得卢立康唑中间体(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇；并且本发明的制备方法操作更为简便，避免了高成本试剂的使用，提高了产品质量，非常适于工业化生产。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种卢立康唑中间体(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇(S-Int A)的制备方法，其包括如下步骤：在惰性气体气氛下，在水中，在β-环糊精、钌络合物、配体和氢源存在的条件下，将2,2’,4-三氯苯乙酮进行还原反应，即可；
其中，所述的钌络合物为过渡金属催化剂[Ru(p-cymene)Cl2]2；
所述的配体为(R,R,R)-CrDPEN(CAS No.:1431659-25-4)，其结构如下式所示：
所述的氢源为甲酸钠、甲酸钠水合物(例如甲酸钠一水合物、甲酸钠二水合物)和甲酸铵中的一种或多种。
本发明中，所述的还原反应即指本领域将羰基还原为羟基的反应，可采用此类反应的常规操作条件和参数进行。
本发明中，所述的惰性气体可为本领域常规所述，具体可为氮气。
本发明中，所述的水可为本领域此类反应常规所用，本发明中具体地在使用前将水进行脱气处理。
本发明中，所述的水的用量可为本领域此类反应常规所用，能够完全溶解反应物即可。本发明中具体地所述的2,2’,4-三氯苯乙酮与所述的水的质量体积比为1:1-1:10(kg/L)，优选为1:2(kg/L)。
本发明中，所述的钌络合物与所述的配体的用量比可为本领域此类反应常规所用，本发明中具体地所述的钌络合物与所述的配体的质量比为1:1-1:10(g/g)，优选为6:10-7:10(g/g)，例如2:3(g/g)。
本发明中，所述的钌络合物的用量可为本领域此类反应常规所用，本发明中具体地所述的钌络合物与所述的2,2’,4-三氯苯乙酮的质量比为0.3:1000-10:1000(g/g)，优选为0.5:1000-2:1000(g/g),例如0.7:1000(g/g)。
本发明中，所述的β-环糊精的用量可为本领域此类反应常规所用，本发明中具体地所述的β-环糊精与所述的2,2’,4-三氯苯乙酮的质量比为1:1-1:50(g/g)，优选为1:10(g/g)。
本发明中，所述的氢源的用量可为本领域此类反应常规所用，本发明中具体地所述的氢源与所述的2,2’,4-三氯苯乙酮的质量比为10:1-1:2(g/g)，优选为4:5-1:1(g/g)。
本发明中，所述的还原反应的反应温度可为本领域此类反应常规所用，本发明中具体地所述的反应温度为40-45℃。
本发明中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失或不再反应为反应的终点。所述的还原反应的反应时间可为10-50h，优选为10-12h。
本发明中，所述的制备方法优选包括下述步骤：在惰性气体气氛下，将所述的溶剂、所述的β-环糊精、所述的钌络合物和所述的配体混合，重新置换体系中的惰性气体，再升温至35-40℃搅拌1h，后加入所述的2,2’,4-三氯苯乙酮和所述的氢源，再升温至40-45℃搅拌反应，即可。
所述的制备方法优选在所述的还原反应结束后，还包括下述后处理步骤：在所述的还原反应结束后，将反应液冷却到0-10℃，将析出的固体过滤，加入溶剂中加热到50-60℃，过滤固体后冷却析晶，即可。其中，所述的溶剂优选为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲基叔丁基醚中的一种或多种。
所述的制备方法优选在所述的后处理步骤结束后，还包括下述纯化步骤：将后处理得到的产品用等重量的溶剂加热溶解，冷却到0-10℃，析晶，烘干，即可。其中，所述的溶剂为非极性溶剂，优选为正庚烷、石油醚和正己烷中的一种或多种。
本发明中，所述的β-环糊精可由后处理步骤中重新获得并能够循环套用。
本发明所用试剂和原料均市售可得，其中，(R,R,R)Cr-DPEN的制备方法参见文献Tetrahedron:Asymmetry 22(2011)722-727。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的卢立康唑关键中间体手性苄醇工业化的制备方法操作更为简便，收率高，避免了高成本试剂的使用，提高了产品质量，非常适于工业化生产。
2、本发明的卢立康唑关键中间体手性苄醇工业化的制备方法中使用两性化物β-环糊精，其不仅可以继续套用，实现循环使用；还成功地避免了表面活性剂的使用，大大提高反应效率，简化了后处理方法，实现了对卢立康唑原料药关键中间体质量和成本的要求。
3、本发明的卢立康唑关键中间体手性苄醇工业化的制备方法可以高收率和高纯度地得到(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，如无特别说明，所有试剂和原料均市售可得。其中所使用的水均在反应前进行脱气处理。所述的惰性气体均指氮气。所述产品光学纯度采用手性色谱柱ChiralpakAD-H，6X250检测；检测波长为254nm，流速为1.0mL/min，流动相为正己烷/异丙醇。
实施例1S-Int A的制备
在5L的反应瓶中，加入2kg水，置换惰性气体2次，然后依次加入β-环糊精(100g，0.088mol)，加入(R,R,R)-CrDPEN固体(3g，0.007mol),[Ru(p-cymene)Cl2]2(2g，0.0033mol)，然后再次置换2次惰性气体，升温至35-40度，保温搅拌1小时，加入2,2’,4-三氯苯乙酮(1kg，4.47mol)和二水甲酸钠(1kg，10mol)，然后升温在40℃-50℃，搅拌反应，约10-12小时，完毕；冷却到0℃-10℃，大量固体析出。过滤，得到固体粗品，水相基本没有产物。固体粗品用2L石油醚加热到50℃-60℃，过滤，固体为β-环糊精，继续套用。有机相冷却析晶，得到合格产品，再用等重量的正庚烷加热溶解，冷却到0℃-10℃，析晶，烘干，得到产品(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇950g合格品，收率95％，光学纯度99.9％。
实施例2S-Int A的制备
在5L的反应瓶中，加入2kg水，置换惰性气体2次，然后依次加入β-环糊精(100g，0.088mol)，加入(R,R,R)-CrDPEN固体(1g，0.0023mol),[Ru(p-cymene)Cl2]2(0.7g，0.0011mol)，然后再次置换2次惰性气体，升温至35℃-40℃，保温搅拌1小时，加入2,2’,4-三氯苯乙酮(1kg，4.47mol)和二水甲酸钠(1kg，10mol)，然后升温在40℃-50℃，搅拌反应，约10-12小时，完毕；冷却到0℃-10℃，大量固体析出。过滤，得到固体粗品，水相基本没有产物。固体粗品用2L石油醚加热到50℃-60℃，过滤，固体为β-环糊精，继续套用。有机相冷却析晶，得到合格产品，再用等重量的正庚烷加热溶解，冷却到0℃-10℃，析晶，得到产品(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇960g合格品，收率96％，光学纯度99.9％。
实施例3S-Int A的制备
在5L的反应瓶中，加入2kg水，置换惰性气体2次，然后依次加入β-环糊精(100g，0.088mol)，加入(R,R,R)-CrDPEN固体(0.5g，0.0012mol),[Ru(p-cymene)Cl2]2(0.3g，0.0005mol)，然后再次置换2次惰性气体，升温至35℃-40℃，保温搅拌1小时，加入2,2’,4-三氯苯乙酮(1kg，4.47mol)和二水甲酸钠(1kg，10mol)，然后升温在40℃-50℃，搅拌反应，约10-12小时，完毕；冷却到0℃-10℃，大量固体析出。过滤，得到固体粗品，水相基本没有产物。固体粗品用2L石油醚加热到50℃-60℃，过滤，固体为β-环糊精，继续套用。有机相冷却析晶，得到合格产品，再用等重量的正庚烷加热溶解，冷却到0℃-10℃，析晶，得到产品(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇955g合格品，收率96％，光学纯度99.9％。
实施例4S-Int A的制备
在5L的反应瓶中，加入2kg水，置换惰性气体2次，然后依次加入β-环糊精(100g，0.088mol)，加入(R,R,R)-CrDPEN固体(0.5g，0.0012mol),[Ru(p-cymene)Cl2]2(0.3g，0.0005mol)，然后再次置换2次惰性气体，升温至35℃-40℃，保温搅拌1小时，加入2,2’,4-三氯苯乙酮(1kg，4.47mol)和二水甲酸钠(0.8kg，8mol)，然后升温在40℃-50℃，搅拌反应，约10-12小时，完毕；冷却到0℃-10℃，大量固体析出。过滤，得到固体粗品，水相基本没有产物。固体粗品用2L石油醚加热到50℃-60℃，过滤，固体为β-环糊精，继续套用。有机相冷却析晶，得到合格产品，再用等重量的正庚烷加热溶解，冷却到0℃-10℃，析晶，得到产品(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇958g合格品，收率96％，光学纯度99.9％。
实施例5S-Int A的制备
在5L的反应瓶中，加入2kg水，置换惰性气体2次，然后依次加入β-环糊精固体(100g，0.088mol)，加入(R,R,R)-CrDPEN固体(3g，0.007mol),[Ru(p-cymene)Cl2]2(2g，0.0033mol)，然后再次置换2次惰性气体，升温至35℃-40℃，保温搅拌1小时，加入2,2’,4-三氯苯乙酮(1kg，4.47mol)和二水甲酸钠(1kg，10mol)，然后升温在40℃-45℃，搅拌反应，约10-12小时，原料完全转化，冷却到0℃-10℃，析出大量固体。过滤，得到固体粗品，水相基本没有产物。固体粗品用2L石油醚加热到50℃-60℃，趁热过滤，固体不溶物为β-环糊精，继续套用下一批。有机相冷却析晶，得到合格产品，再用等重量的正庚烷加热溶解，冷却到0℃-10℃，析晶，得到产品(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇960g合格品，收率96％，光学纯度99.9％。
对比例1S-Int A的制备
在5L的反应瓶中，加入2kg水，置换惰性气体2次，然后依次加入(R,R,R)-CrDPEN固体(0.5g，0.0012mol),[Ru(p-cymene)Cl2]2(0.3g，0.0005mol)，然后再次置换2次惰性气体，升温至35℃-40℃，保温搅拌1小时，加入2,2’,4-三氯苯乙酮(1kg，4.47mol)和二水甲酸钠(0.8kg，8mol)，然后升温在40℃-50℃，搅拌反应，约10-12小时，原料还有50％没有反应，继续反应，进展不大。
对比例2S-Int A的制备
在5L的反应瓶中，加入2kg水，置换惰性气体2次，然后依次加入十二烷基磺酸钠固体(100g，0.36mol)，加入(R,R,R)-CrDPEN固体(3g，0.007mol)，[Ru(p-cymene)Cl2]2(2g，0.0033mol)，然后再次置换2次惰性气体，升温至35-40度，保温搅拌1小时，加入2,2’,4-三氯苯乙酮(1kg，4.47mol)和二水甲酸钠(1kg，10mol)，然后升温在40℃-45℃，搅拌反应，约10-12小时，只有70-80％转化，同时产品大量气泡，给反应带来一定的危险；冷却到0℃-10℃，没有固体析出。加入2LMTBE萃取二次，合并有机相，再用大量水洗涤去除表面活性剂十二烷基磺酸钠，然后减压蒸馏，得到粗品，再用石油醚重结晶2-3次，得到产品(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇450g合格品，收率45％，光学纯度99.5％。

Claims (10)

1.一种(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的制备方法，其包括如下步骤：在惰性气体气氛下，在水中，在β-环糊精、钌络合物、配体和氢源存在的条件下，将2,2’,4-三氯苯乙酮进行如下所示的还原反应，即可；
其中，所述的钌络合物为过渡金属催化剂[Ru(p-cymene)Cl2]2；
所述的配体为(R,R,R)-CrDPEN；
所述的氢源为甲酸钠、甲酸钠水合物和甲酸铵中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，
所述的惰性气体为氮气；
和/或，所述的水在使用前进行脱气处理；
和/或，所述的甲酸钠水合物为甲酸钠一水合物和/或甲酸钠二水合物；
和/或，所述的2,2’,4-三氯苯乙酮与所述的水的质量体积比为1:1-1:10(kg/L)；
和/或，所述的钌络合物与所述的配体的质量比为1:1-1:10(g/g)；
和/或，所述的钌络合物与所述的2,2’,4-三氯苯乙酮的质量比为0.3:1000-10:1000(g/g)；
和/或，所述的β-环糊精与所述的2,2’,4-三氯苯乙酮的质量比为1:1-1:50(g/g)；
和/或，所述的氢源与所述的2,2’,4-三氯苯乙酮的质量比为10:1-1:2(g/g)。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中，
所述的甲酸钠水合物为甲酸钠二水合物；
和/或，所述的2,2’,4-三氯苯乙酮与所述的水的质量体积比为1:2(kg/L)；
和/或，所述的钌络合物与所述的配体的质量比为6:10-7:10(g/g)；
和/或，所述的钌络合物与所述的2,2’,4-三氯苯乙酮的质量比为0.5:1000-2:1000(g/g)；
和/或，所述的β-环糊精与所述的2,2’,4-三氯苯乙酮的质量比为1:10(g/g)；
和/或，所述的氢源与所述的2,2’,4-三氯苯乙酮的质量比为4:5-1:1(g/g)。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中，
所述的钌络合物与所述的配体的质量比为2:3(g/g)；
和/或，所述的钌络合物与所述的2,2’,4-三氯苯乙酮的质量比为0.7:1000(g/g)。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，
所述的还原反应的反应温度为40-45℃；
和/或，所述的还原反应的反应时间可为10-50h，优选为10-12h。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，所述的制备方法包括下述步骤：在惰性气体气氛下，将所述的水、所述的β-环糊精、所述的钌络合物和所述的配体混合，重新置换体系中的惰性气体，再升温至35-40℃搅拌1h，后加入所述的2,2’,4-三氯苯乙酮和所述的氢源，再升温至40-45℃搅拌反应，即可。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其中，所述的制备方法在所述的还原反应结束后，还包括下述后处理步骤：在所述的还原反应结束后，将反应液冷却到0-10℃，将析出的固体过滤，加入溶剂中加热到50-60℃，过滤固体后冷却析晶，即可。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其中，所述的溶剂为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲基叔丁基醚中的一种或多种。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其中，所述的制备方法在所述的后处理步骤结束后，还包括下述纯化步骤：将后处理得到的产品用等重量的溶剂加热溶解，冷却到0-10℃，析晶，烘干，即可；其中，所述的溶剂为非极性溶剂，优选为正庚烷、石油醚和正己烷中的一种或多种。
10.如权利要求1～9任一项所述的制备方法，其特征在于，其中，所述的β-环糊精由后处理步骤中重新获得并循环套用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110015944A (zh) * 2019-05-06 2019-07-16 福建康鸿生物科技有限公司 一种高选择性的卢立康唑中间体的合成方法
CN110982757A (zh) * 2019-12-30 2020-04-10 浙江工业大学 阴沟肠杆菌zjph1903及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101090881A (zh) * 2004-12-22 2007-12-19 艾夫西亚药品有限公司 方法
CN102119165A (zh) * 2008-07-08 2011-07-06 住友化学株式会社 手性铱水性络合物和使用它的旋光性羟基化合物的制备方法
CN103044192A (zh) * 2012-12-25 2013-04-17 爱斯特（成都）医药技术有限公司 卢立康唑中间体(s)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法
CN108299156A (zh) * 2018-03-20 2018-07-20 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种卢立康唑关键手性中间体的合成新方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101090881A (zh) * 2004-12-22 2007-12-19 艾夫西亚药品有限公司 方法
CN102119165A (zh) * 2008-07-08 2011-07-06 住友化学株式会社 手性铱水性络合物和使用它的旋光性羟基化合物的制备方法
CN103044192A (zh) * 2012-12-25 2013-04-17 爱斯特（成都）医药技术有限公司 卢立康唑中间体(s)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法
CN108299156A (zh) * 2018-03-20 2018-07-20 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种卢立康唑关键手性中间体的合成新方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LU CHUANJUN等: "The Ru-catalyzed enantioselective preparation of chiral halohydrins and their application in the synthesis of (R)-clorprenaline and (S)-sotalol", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 *
YIN LU等: "Efficient and promising asymmetric preparation of enantiopure tolvaptan via transfer hydrogenation with robust catalysts", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110015944A (zh) * 2019-05-06 2019-07-16 福建康鸿生物科技有限公司 一种高选择性的卢立康唑中间体的合成方法
CN110982757A (zh) * 2019-12-30 2020-04-10 浙江工业大学 阴沟肠杆菌zjph1903及应用
CN110982757B (zh) * 2019-12-30 2021-04-06 浙江工业大学 阴沟肠杆菌zjph1903及应用

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