CN103044192A - 卢立康唑中间体(s)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成工艺领域。具体地说，涉及卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法。本发明要解决的技术问题是现有合成方法成本高、收率较低，很难工业化。本发明的技术方案是提供一种卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，包括以下步骤：a、制备手性催化剂；b、将表面活性剂或相转移催化剂与ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮和氢源加入到手性催化剂中进行反应；c、反应液经萃取、重结晶，固体烘干得(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇；d、(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与草酰氯反应，反应液经萃取、纯化、干燥，得到产品(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯。本发明为制备(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯提供了一种高产率低成本的新方法。
Description
技术领域
本发明属于化学合成工艺领域。具体地说，涉及卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法。
背景技术
卢立康唑是日本农药株式会社开发的咪唑类抗真菌药物，较早就开始非临床试验及乳膏的Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验第一阶段，其后由于战争原因停止了开发进程。90年代日本农药株式会社与Pola化工株式会社签署协议共同开发，Pola化工株式会社于2001开始乳膏的Ⅱ期临床试验第二阶段及Ⅲ期临床试验，并进行了洗剂的Ⅰ期临床试验及与乳膏的对比试验。最终本药于2005年6月获得批准，2005年7月20日起以商品名ルリコン（Lulicon）上市。
卢立康唑的主要适应症为足癣，该病的发病率非常高，虽然不是所有患者都会就医，但是在巨大的基数上只要有一少部分患者用药就会形成很大的市场。与以往抗真菌外用药相比，卢立康唑最大的优势是皮肤贮留率高，用药周期短（为一般药物的一半），疗效好且不易复发，故具有很大的竞争力。
卢立康唑可由(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯和2-(1H-咪唑-1-基)-3,3-二巯基丙烯腈在碱的作用下制备而成。其反应式为：
目前(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的制备尚未见文献报道。但(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇或者类似物的制备方法中，具有代表性的合成路线主要有以下两条：
其一是公开在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters2005，152749-2751。该方法需要使用价格昂贵的手性（-）-DIP-Cl，该试剂是硼试剂，很难实现和产品的分离，给产品纯化造成很大困难，产品收率低，更不能实现手性试剂循环再利用；同时，该反应需要使用四氢呋喃作溶剂，大大增加了生产成本，该路线很难工业化。其反应式为：
其二是公开在J.Org.Chem.2011,76,2115–2122。该方法使用的羰基还原酶T价格仍比较高，且使用量比较大，同时要求底物的浓度比较低，需要使用很大体积的设备才能实现量产。其反应式为：
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有合成方法成本高、收率较低，很难工业化。
本发明解决上述技术问题的技术方案是提供一种卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，包括以下步骤：
a、将(S,S)-N-对甲基苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺（(S,S)-N-对甲基苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺）与过渡金属络合物前体制备成手性催化剂；
b、将表面活性剂或相转移催化剂与ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮和氢源加入到步骤a的手性催化剂中进行反应；
c、步骤b的反应液经萃取、重结晶，固体烘干得(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇；
d、(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇进行氯代反应，反应液经萃取、纯化、干燥，得到产品(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯。
其中，上述卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法的步骤a中，所述的(S,S)-TsDPEN与过渡金属络合物前体的摩尔比为1.05～1.2∶1。
其中，上述方法的步骤a中，所述的过渡金属络合物前体为[Ru(p-cymene)Cl2]2（二氯萜品烯钌二聚体）、[Cp*RhCl2]2（二氯二茂铑二聚体）或[Cp*IrCl2]2（二氯二茂铱二聚体）中的一种。
作为本发明的优选方案，上述方法的步骤a中，所述的过渡金属络合物前体为[Ru(p-cymene)Cl2]2（二氯萜品烯钌二聚体）。
其中，上述方法的步骤b中，所述的表面活性剂为：阳离子型表面活性剂，阴离子型表面活性剂，双离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂中的一种。上述表面活性剂优选为：十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基磺酸钠、十四烷基磺酸钠、十六烷基磺酸钠或聚乙二醇中的一种；其中，所述的聚乙二醇的分子量为100～10000。
其中，上述方法的步骤b中，所述的相转移催化剂为：冠醚类相转移催化剂或季铵盐类相转移催化剂中的一种。上述相转移催化剂优选为：15-冠-5、18-冠-6、四烷基氯化铵、四烷基溴化铵或四烷基碘化铵中的一种。
其中，上述方法的步骤b中，所述的氢源为甲酸钠或甲酸铵。
其中，上述方法的步骤b中，所述的ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮与手性催化剂的摩尔比为50～300∶1；ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮与表面活性剂或相转移催化剂的摩尔比为5～30∶1；ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮与氢源的摩尔比为1∶3～20。
作为本发明的优选方案，上述方法的步骤b中，所述的ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮与手性催化剂的摩尔比为50～100∶1；ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮与表面活性剂或相转移催化剂的摩尔比为8～15∶1；ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮与氢源的摩尔比为1∶5～10。
其中，上述方法的步骤d中，所述的(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与草酰氯的摩尔比为1∶2～8。
作为本发明的优选方案，上述方法的步骤d中，所述的(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与草酰氯的摩尔比为1∶3～6。
作为本发明的优选方案，上述卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，包括以下步骤：
a、将(S,S)-TsDPEN（(S,S)-N-对甲基苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺）与过渡金属络合物前体在脱气水中加热至35～40℃，反应1～2小时，制成手性催化剂；
b、将表面活性剂或相转移催化剂与ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮和氢源加入到步骤a所述的手性催化剂脱气水体系中进行反应；反应温度为10～70℃，反应时间为6～20小时；
c、反应完毕，用正己烷萃取，萃取液干燥后，过滤除去固体，滤液浓缩至干，再用正己烷重结晶，固体烘干得到(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇；
d、向(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液，滴加温度为10～50℃；滴毕，于室温下反应10～50个小时；反应完毕，加入水淬灭反应，用有机溶剂萃取产物，萃取液经脱杂质、干燥后，过滤除去固体，滤液浓缩至干，得到产品(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯；所述的二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的质量比为15:1；所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙醚中的一种。
作为本发明的优选方案，上述方法的步骤b中，所述的反应温度为20～40℃，反应时间为8～15小时。
作为本发明的优选方案，上述方法的步骤d中，所述的滴加温度为10～25℃，反应时间为20～30小时。
本发明所使用的手性催化剂，能够通过简单的萃取分离，实现手性催化剂的回收再利用：步骤c中，用正己烷萃取出产物后，氮气保护下，向水相中再按比例加入ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮，添加甲酸将反应液的pH值调至6.5～7.5，在25～35℃下，反应8～15小时，反应完毕，其他操作同上述步骤c、d。
本发明的反应式为：
手性催化剂的回收和套用效果见表1。
表1手性催化剂的回收和套用效果
a、转化率是指原料化合物ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮的转化率，由HPLC检测确定；
b、(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇未进行重结晶的光学纯度。
本发明的有益效果在于：本发明提供的技术方案，手性催化剂用量少，易于回收再利用，有机溶剂用量少，实现了绿色化学工艺的应用，使得该新工艺环境更加友好。该工艺成本低、可操作性强，易于工业化生产。同时本发明可以得到更高的收率，以ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮为标准，摩尔总收率≥90.0%，最终产品(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的光学纯度≥99.0%。
具体实施方式
卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，包括以下步骤：
a、氮气保护下，将(S,S)-TsDPEN与过渡金属络合物前体在脱气水中加热至35～40℃，反应1～2小时，制成手性催化剂；所述的过渡金属络合物前体为[Ru(p-cymene)Cl2]2、[Cp*RhCl2]2或[Cp*Ir Cl2]2中的一种；
b、将ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮、表面活性剂或相转移催化剂、氢源加入到步骤a所述的手性催化剂脱气水体系中进行反应；反应温度为10～70℃，反应时间为6～20小时；
c、反应完毕，用正己烷萃取，萃取液干燥后，过滤除去固体，滤液浓缩至干，再用正己烷重结晶，固体烘干得(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇；
d、氮气保护下，向(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液，滴加温度为10～50℃；滴毕，于室温下反应10～50个小时；反应完毕，加入水淬灭反应，用有机溶剂萃取产物，萃取液经脱杂质、干燥后，过滤除去固体，滤液浓缩至干，得到产品(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯；所述的二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的质量比为15:1；所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙醚中的一种。
其中，上述卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法的步骤a中，所述的(S,S)-TsDPEN与过渡金属络合物前体的摩尔比为1.05～1.2∶1。
作为本发明的优选方案，上述方法的步骤a中，所述的过渡金属络合物前体为[Ru(p-cymene)Cl2]2。
其中，上述方法的步骤b中，所述的表面活性剂为：阳离子型表面活性剂，阴离子型表面活性剂，双离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂中的一种。上述表面活性剂优选为：十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基磺酸钠、十四烷基磺酸钠、十六烷基磺酸钠或聚乙二醇中的一种；其中，所述的聚乙二醇的分子量为100～10000。
其中，上述方法的步骤b中，所述的相转移催化剂为：冠醚类相转移催化剂或季铵盐类相转移催化剂中的一种。上述相转移催化剂优选为：15-冠-5、18-冠-6、四烷基氯化铵、四烷基溴化铵或四烷基碘化铵中的一种。
其中，上述方法的步骤b中，所述的氢源为甲酸钠或甲酸铵中的一种。
其中，上述方法的步骤b中，所述的ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮与手性催化剂的摩尔比为50～300∶1；ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮与表面活性剂或相转移催化剂的摩尔比为5～30∶1；ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮与氢源的摩尔比为1∶3～20。
作为本发明的优选方案，上述方法的步骤b中，所述的ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮与手性催化剂的摩尔比为50～100∶1；ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮与表面活性剂或相转移催化剂的摩尔比为8～15∶1；ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮与氢源的摩尔比为1∶5～10。
作为本发明的优选方案，上述方法的步骤b中，所述的反应温度为20～40℃，反应时间为8～15小时。
其中，上述方法的步骤d中，所述的(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与草酰氯的摩尔比为1∶2～8。
作为本发明的优选方案，上述方法的步骤d中，所述的(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与草酰氯的摩尔比为1∶3～6。
作为本发明的优选方案，上述方法的步骤d中，所述的滴加温度为10～25℃，反应时间为20～30小时。
手性催化剂的回收再利用：步骤c中，用正己烷萃取出产物后，氮气保护下，向水相中再按比例加入ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮，添加甲酸将反应液的pH值调至6.5～7.5，在25～35℃下，反应8～15小时，反应完毕，其他操作同上述步骤c、d。
以下通过实施例对本发明进行进一步的说明。
实施例1
a、氮气保护下，将0.31克的钌络合物前体[Ru(p-cymene)Cl2]2与0.67克光学纯的(S,S)-TsDPEN加到250毫升反应瓶中，再加入脱气水100毫升，加热至40℃，反应1小时。
b、在上述反应液中加入0.25克的CTAB（十六烷基三甲基溴化铵），52克的HCO2Na·2H2O（甲酸钠）和22克的ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮，反应温度为28℃，保持该温度反应为14小时。
c、反应完毕，加入正己烷萃取出产物，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤掉硫酸钠，滤液浓缩至干，再加入55毫升的正己烷加热溶解，再降至室温析晶，过滤，烘干得中到(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇21.2克，光学纯度99.2%。
d、(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成：氮气保护下，加入21.2克的(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇于250毫升的二氯甲烷、20克DMF中溶解，温度降至15℃。滴加40克草酰氯的300毫升二氯甲烷的溶液，约4小时滴完；滴毕，自然升温反应，于室温下反应12个小时；加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取产物，加入活性炭，经硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩掉溶剂，得到产品(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯21.3克，收率95.3％，光学纯度99.1%。
最终产品的光学纯度在以下条件检测：
手性色谱柱：chiralpakAD-H4.6×250；检测器：紫外检测器；流动相：正己烷；流速：1.0毫升/分钟；波长:215纳米；柱温：室温。
实施例2催化剂的循环使用
当实施例1步骤c用正己烷萃取出产物后，将水相转入250毫升的反应瓶中，氮气保护下，再加入22克的ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮，并补加4.1毫升的甲酸，将反应液的pH值调至7.2，在28℃下，反应14小时。反应完毕，其他操作同实施例1的步骤c、d。
得到产品(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯21.0克，收率95.0％，光学纯度99.2%。
最终产品光学纯度的检测条件同实施例1。
实施例3
a、氮气保护下，将0.15克的钌络合物前体[Ru(p-cymene)Cl2]2与0.34克光学纯的(S,S)-TsDPEN加到150毫升反应瓶中，再加入脱气水60毫升，加热至38℃，反应1小时。
b、在上述反应液中加入0.12克的CTAB（十六烷基三甲基溴化铵），26克的HCO2Na·2H2O和11克的ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮，反应温度为35℃，保持该温度反应12小时。
c、反应完毕，加入正己烷萃取出产物，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤掉硫酸钠，滤液浓缩至干，再加入30毫升的正己烷加热溶解，再降至室温析晶，过滤，烘干得到(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇10.6克，光学纯度99.3%。
d、(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成：氮气保护下，加入10.6克的(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇于125毫升的二氯甲烷、10克DMF中溶解，温度降至25℃。滴加20克草酰氯的150毫升二氯甲烷的溶液，约3小时滴完；滴毕，自然升温反应，于室温下反应12个小时；加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取产物，加入活性炭，经硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩掉溶剂，得到产品(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯10.8克，收率95.4％，光学纯度99.4%。
最终产品光学纯度的检测条件同实施例1。
实施例4
a、氮气保护下，将0.15克的钌络合物前体[Ru(p-cymene)Cl2]2与0.34克光学纯的(S,S)-TsDPEN加到150毫升反应瓶中，再加入脱气水60毫升，加热至40℃，反应1小时。
b、在上述反应液中加入0.54克的SDS（十二烷基磺酸钠），26克的HCO2Na·2H2O和11克的ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮，反应温度为28℃，保持该温度反应12小时。
c、反应完毕，加入正己烷萃取出产物，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤掉硫酸钠，滤液浓缩至干，再加入30毫升的正己烷加热溶解，再降至室温析晶，过滤，烘干得到(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇10.5克，光学纯度99.1%。
d、(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成：氮气保护下，加入10.5克的(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇于125毫升的二氯甲烷、10克DMF中溶解，温度降至10℃。滴加20克草酰氯的150毫升二氯甲烷的溶液，约3小时滴完；滴毕，自然升温反应，于室温下反应12个小时；加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取产物，加入活性炭，经硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩掉溶剂，得到产品(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯10.4克,收率95.1％，光学纯度99.0%。
最终产品光学纯度的检测条件同实施例1。
实施例5
a、氮气保护下，将0.15克的钌络合物前体[Ru(p-cymene)Cl2]2与0.34克光学纯的(S,S)-TsDPEN加到150毫升反应瓶中，再加入脱气水60毫升，加热至35℃，反应1小时。
b、在上述反应液中加入0.4毫升的15-冠-5作为相转移催化剂，26克的HCO2Na·2H2O和11克的ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮，反应温度为25℃，保持该温度反应12小时。
c、反应完毕，加入正己烷萃取出产物，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤掉硫酸钠，滤液浓缩至干，再加入30毫升的正己烷加热溶解，再降至室温析晶，过滤，烘干得到(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇10.4克，光学纯度98.9%。
d、(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成：氮气保护下，加入10.4克的(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇于125毫升的二氯甲烷、10克DMF中溶解，温度降至25℃。滴加20克草酰氯的150毫升二氯甲烷的溶液，约3小时滴完；滴毕，自然升温反应，于室温下反应12个小时；加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取产物，加入活性炭，经硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩掉溶剂，得到产品(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯10.6克,收率95.2％，光学纯度98.8%。
最终产品光学纯度的检测条件同实施例1。
实施例6
a、氮气保护下，将0.32克的铑络合物前体[Cp*RhCl2]2与0.67克光学纯的(S,S)-TsDPEN加到250毫升反应瓶中，再加入脱气水120毫升，加热至40℃，反应1小时。
b、在上述反应液中加入0.4克的CTAB，52克的HCO2Na·2H2O和22克的ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮，反应温度为40℃，保持该温度反应14小时。
c、反应完毕，加入正己烷萃取出产物，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，再加入50毫升的正己烷加热溶解，再降至室温析晶，过滤，烘干得到(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇21.0克，光学纯度99.0%。
d、(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成：氮气保护下，加入21.0克的(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇于250毫升的二氯甲烷、20克DMF中溶解，温度降至20℃。滴加40克草酰氯的300毫升二氯甲烷的溶液，约4小时滴完；滴毕，自然升温反应，于室温下反应12个小时；加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取产物，加入活性炭，经硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩掉溶剂，得到产品(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯21.4克，收率95.4％，光学纯度99.1%。
最终产品光学纯度的检测条件同实施例1。
实施例7
a、氮气保护下，将0.4克的铑络合物前体[Cp*IrCl2]2与0.67克光学纯的(S,S)-TsDPEN加到250毫升反应瓶中，再加入脱气水120毫升，加热至40℃，反应1小时。
b、在上述反应液中加入0.3克的CTAB，52克的HCO2Na·2H2O和22克的ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮，反应温度为45℃，保持该温度反应14小时。
c、反应完毕，加入正己烷萃取出产物，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤掉硫酸钠，滤液浓缩至干，再加入50毫升的正己烷加热溶解，再降至室温析晶，过滤，烘干得到(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇19.7克，光学纯度98.2%。
d、(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成：氮气保护下，加入19.7克的(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇于250毫升的二氯甲烷、20克DMF中溶解，温度降至20℃。滴加40克草酰氯的300毫升二氯甲烷的溶液，约4小时滴完；滴毕，自然升温反应，于室温下反应12个小时；加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取产物，加入活性炭，经硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩掉溶剂，得到产品(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯19.4克，收率94.3％，光学纯度98.1%。
最终产品光学纯度的检测条件同实施例1。
以上实验表明，本发明提供的技术方案，手性催化剂用量少，易于回收再利用，工艺成本低、收率高、可操作性强，易于工业化生产，实现了绿色化学工艺的应用。
Claims (14)
1.卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，包括以下步骤：
a、将(S,S)-N-对甲基苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺与过渡金属络合物前体制备成手性催化剂；
b、将表面活性剂或相转移催化剂与ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮和氢源加入到步骤a中的手性催化剂中进行反应；
c、步骤b的反应液经萃取、重结晶，固体烘干得(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇；
d、(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇进行氯代反应，反应液经萃取、纯化、干燥，得到产品(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯。
2.根据权利要求1所述的卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于：步骤a中，所述的(S,S)-N-对甲基苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺与过渡金属络合物前体的摩尔比为1.05～1.2∶1。
3.根据权利要求1所述的卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于：步骤a中，所述的过渡金属络合物前体为二氯萜品烯钌二聚体、二氯二茂铑二聚体或二氯二茂铱二聚体中的一种。
4.根据权利要求1所述的卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于：所述的表面活性剂为：十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基磺酸钠、十四烷基磺酸钠、十六烷基磺酸钠或聚乙二醇中的一种；其中，所述的聚乙二醇的分子量为100～10000。
5.根据权利要求1所述的卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于：步骤b中，所述的相转移催化剂为：冠醚类相转移催化剂或季铵盐类相转移催化剂中的一种。
6.根据权利要求5所述的卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于：所述相转移催化剂为：15-冠-5、18-冠-6、四烷基氯化铵、四烷基溴化铵或四烷基碘化铵中的一种。
7.根据权利要求1所述的卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于：步骤b中，所述的氢源为甲酸钠或甲酸铵中的一种。
8.根据权利要求1所述的卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于：步骤b中，所述的ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮与手性催化剂的摩尔比为50～300∶1；ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮与表面活性剂或相转移催化剂的摩尔比为5～30∶1；ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮与氢源的摩尔比为1∶3～20。
9.根据权利要求8所述的卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于：所述的ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮与手性催化剂的摩尔比为50～100∶1；ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮与表面活性剂或相转移催化剂的摩尔比为8～15∶1；ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮与氢源的摩尔比为1∶5～10。
10.根据权利要求1所述的卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于：步骤d中，所述的氯代反应是(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与草酰氯反应，(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与草酰氯的摩尔比为1∶2～8。
11.根据权利要求10所述的卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于：所述的(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与草酰氯的摩尔比为1∶3～6。
12.根据权利要求1～11任一项所述的卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
a、将(S,S)-N-对甲基苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺与过渡金属络合物前体在脱气水中加热至35～40℃，反应1～2小时，制成手性催化剂；
b、将表面活性剂或相转移催化剂与ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮和氢源加入到步骤a所述的手性催化剂脱气水体系中进行反应；反应温度为10～70℃，反应时间为6～20小时；
c、反应完毕，用正己烷萃取，萃取液干燥后，过滤除去固体，滤液浓缩至干，再用正己烷重结晶，固体烘干得到(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇；
d、向(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液，滴加温度为10～50℃；滴毕，于室温下反应10～50个小时；反应完毕，加入水淬灭反应，用有机溶剂萃取产物，萃取液经脱杂质、干燥后，过滤除去固体，滤液浓缩至干，得到产品(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯；所述的二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的质量比为15:1；所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙醚中的一种。
13.根据权利要求12所述的卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于：步骤b中，所述的反应温度为20～40℃，反应时间为为8～15小时。
14.根据权利要求12所述的卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于：步骤d中，所述的滴加温度为10～25℃，反应时间为20～30小时。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C04 | Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20130417 |