CN107353189A - 制备3, 5‑二氯‑a‑（三氟甲基）苯乙烯的方法 - Google Patents

制备3, 5‑二氯‑a‑（三氟甲基）苯乙烯的方法 Download PDF

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Abstract

一种制备3,5‑二氯‑a‑（三氟甲基）苯乙烯（2）的方法。本方法以3,5‑二氯溴苯为起始原料，在碱性条件下与有机氟试剂发生取代反应制得3’,5’‑二氯‑2,2,2‑三氟苯乙酮（1），再将化合物1与甲基三苯基卤化膦在碱作用下发生witting反应，制得到目标产物3,5‑二氯‑a‑（三氟甲基）苯乙烯（2）。本发明的优点：本合成路线不使用贵金属催化剂，具有原料易得、价格便宜以及环境友好等适宜于工业化生产的优势。本方法操作简单、收率高、成本低，适合工业化大规模生产3,5‑二氯‑a‑（三氟甲基）苯乙烯。

Description

制备3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯的方法
技术领域
本发明涉及含氟药物中间体的制备领域，具体地说，是关于一种制备3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯的方法。
背景技术
近年来国外芳香族氟化物发展迅速, 主要被用作医药、农药等具有生理活性化合物的合成。由于氟原子半径小，又具有较大的电负性，它所形成的C-F 键键能要比C-H 键键能大得多，所以在医药和农药分子中引入三氟甲基会明显增强药物的稳定性和生理活性。由于含三氟甲基的药物具有较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度，从而提高药效，并使其具有持续性, 降低副作用。含三氟甲基芳香族化合物得到了非常广泛的应用，例如：含氟医药的疗效明显优于不含氟医药；含三氟甲基的除草剂除草活性优于不含氟除草剂；在单偶氮染料中引入三氟甲基，可以使染料具有对光特别稳定的特性，增强染料的耐晒度。目前，三氟甲基芳香化合物的品种呈系列化、功能高效化、性能优异化的方向发展，已经成为国内外含氟有机中间体领域研究与开发的热点。
3’, 5’-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮（化合物1）和3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯（化合物2）是合成含氟医药（比如，fluralaner）的重要中间体。其中，化合物1的合成方法主要有以下两种：方法一（WO2010125130A1）是向镁粉中加入二异丁基氢化铝（DIBAL）正己烷溶液，在60℃条件下将表面的氧化物进行还原性处理，再加入3,5-二氯溴苯，与镁粉反应生成高亲核性的格式试剂。在0℃低温条件下，向反应液中通入三氟乙酰氯气体，得到化合物1。此路线所使用的三氟甲基化试剂为三氟乙酰氯，是一种具有刺激性的剧毒气体，对人体健康以及周围环境的危害比较大，同时，还需制备格式试剂，反应安全控制要求较高。
方法二（WO2009063910A1）以3，5-二氯苯甲酸为原料制备得到3,5-二氯苯甲酸甲酯，接着3,5-二氯苯甲酸甲酯在引发剂氟化铯作用下与TMSCF3反应，得到的含三甲基硅烷基（TMS）的中间体，最后在四丁基氟化铵（TBAF）作用下脱除硅烷基产生相对应的三氟甲基酮化合物。此合成路线主要是先转化为含甲硅烷基的中间体，再通过消除反应得到三氟甲基酮产物（化合物1）。该方法总体步骤比较繁琐，并且所需加入的化学试剂种类较多，操作过程麻烦，目标产物收率低，纯化难度大。
对于3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯（化合物2）的合成，文献（Bioorg. Med. Chem. Lett 2013, 23, 3001- 3006）报道的合成方法如下：
该方法是按suzuki偶联反应制备，以3,5-二氯苯硼酸和2-溴-3,3,3-三氟丙烯为原料，碳酸铯和Pd(PPh3)2Cl2作为催化剂，在四氢呋喃溶剂中回流反应制备。该路线中使用了贵金属钯做催化剂，价格昂贵，且起始原料3,5-二氯苯硼酸和2-溴-3,3,3-三氟丙烯难以购买，价格也较贵，从而导致了本中间体批量生产时，生产原料成本高。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了一种操作简单、收率高、成本低，适合工业化大规模生产3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯的方法。
本发明合成路线如下：
一种制备3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯的方法，该方法包括以下合成步骤：
A.在氮气保护下，将第1类碱在搅拌下于-78～0℃内滴加到3,5-二氯溴苯的非质子溶剂中，10～30 min滴完，搅拌反应0.5～1 h，然后将有机氟试剂滴加入到上述溶液中，保持-78～0℃搅拌反应0.5～2 h，移去冷浴，将反应液升至室温，反应1～10 h，加入饱和氯化铵溶液，停止反应，蒸出溶剂，用有机溶剂萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，回收溶剂，减压蒸馏得到无色透明液体3’, 5’-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮;
B.在氮气保护下，将第2类碱在搅拌下于-78～20℃滴入到甲基三苯基卤化膦的非质子溶剂中，保持在-78～20℃反应0.5～2 h，将3’, 5’-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮在-78～20℃下滴加入上述溶液中，反应1～5小时；逐渐升温至40～90℃回流反应2～12h；除去溶剂后，加入50～250mL水，用有机溶剂萃取；有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱分离，得到无色透明色液体3,5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯。
所述的第1类碱为正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、乙基锂、丙基锂、异丙基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基钾和六甲基二硅基胺基钠；。
所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧己环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷；。
其选用的有机氟试剂为三氟乙酸酐、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸异丙酯、三氟乙酸丙酯、三氟乙酸丁酯、三氟乙酸异丁酯、N-甲氧基-N-甲基-2,2,2-三氟乙酰胺和1-三氟乙酰基哌啶。
其萃取选用的有机溶剂为乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷；。
所选用的第2类碱为正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、乙基锂、丙基锂、异丙基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基钾、六甲基二硅基胺基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钾和甲醇钠。
所选用的溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、异丙醚、1,4-二氧己环、二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷。
所选用的甲基三苯基卤化膦为甲基三苯基氯化膦、甲基三苯基溴化膦和甲基三苯基碘化膦。
萃取所选用的有机溶剂：正戊烷、正己烷、环己烷、石油醚、甲苯。
第1类碱加入量与3,5-二氯溴苯的摩尔比为(0.8-2.2) : 1；有机氟试剂加入量与3,5-二氯溴苯的摩尔比为(0.45-2.2) : 1；甲基三苯基卤化膦加入量与3,5-二氯溴苯的摩尔比为(0.1-1.6) : 1；第2类碱加入量与3,5-二氯溴苯的摩尔比为(0.1-1.6) : 1。
本发明的优点：本合成路线不使用贵金属催化剂，具有原料易得、价格便宜以及环境友好等适宜于工业化生产的优势。本方法操作简单、收率高、成本低，适合工业化大规模生产3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯。
具体实施方式
下面通过实例来说明本发明，但本发明不局限于这些实例。
3’, 5’-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮（1）的合成实例
实施案例1
3’, 5’-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮（1）的合成：在氮气保护下，将正丁基锂（1.6 Msolution in hexane, 14.5 mL, 23.2 mmol）在-78℃滴加入3,5-二氯溴苯（5.0 g，22.1mmol）的四氢呋喃（50 mL）溶液中，30 min滴完。继续搅拌反应1小时，然后将三氟乙酸酐（2.56 g，23.2 mmol）用滴液漏斗滴加入混合溶液中，保持-78℃搅拌反应2小时。移去低温，逐步升温至室温后，室温下反应2.5小时。加入饱和氯化铵溶液（50 mL）终止反应。除去四氢呋喃溶剂后，溶液用乙醚萃取（20 mL ´ 3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤（20 mL ´ 2），分出有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，减压蒸馏得到无色透明液体1（2.20 g）。产率41%，纯度98.5% [用HPLC法测定，流动相：水:乙腈（7:3）；检测波长：254 nm；流速：1ml/min；溶液配制：取样品0.01g用流动相稀释至25 ml；进样量5 mL]。1H NMR (CDCl3, 400MHz)，d ：7.92 (s,2H, Ar-H)；7.69 (s,1H, Ar-H)。13C NMR (CDCl3, 100 MHz)，d：177.95-179.04 (q, Ar-COCF3), 136.33 (Ar-C), 135.21 (Ar-C), 132.18 (Ar-C), 130.26(Ar-C), 128.19 (Ar-C), 125.95 (Ar-C), 118.82-120.49 (q, Ar-COCF3)。 IR（KBr）, ν , cm-1：3527w, 3446w, 3154w, 3096w, 3080s, 3014w (Ar-H), 2877w, 2814 w, 1990w,1933w, 1732s (C=O), 1697w, 1602w, 1569s, 1528w, 1437w, 1423m (Aromaticskeleton), 1399m, 1330s, 1302w, 1288w, 1254s, 1212s, 1187s, 1148s, 1123w,1106w, 1062w, 1004s (C-F), 989s, 907w, 892w, 878s, 843w, 814s, 792s, 764s,709s (Ar-H deformation vibration), 662s, 616m, 534m。MS, m/z : Calcd forC9H9BrO2｛［M+H］+｝244.01, found 244.46。UV-vis (CH3CN), λ max, nm (ε, dm3 mol−1 cm−1): 199(40962), 215(8090), 220(7196)。
实施案例2
3’, 5’-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮（1）的合成：在氮气保护下，将正丁基锂（1.6 Msolution in hexane, 14.5 mL, 23.2 mmol）在-78℃滴加入3,5-二氯溴苯（5.0 g，22.1mmol）的四氢呋喃（50 mL）溶液中，30 min滴完。继续搅拌反应1小时。接着将三氟乙酸乙酯（3.30 g，23.2 mmol）逐滴加入混合溶液中，保持-78℃继续搅拌反应2小时。移去低温，逐渐升至室温后，保持室温反应4小时。加入饱和氯化铵溶液（50 mL）终止反应。除去四氢呋喃溶剂后，混合溶液用乙醚萃取（20 mL ´ 3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤（20 mL ´ 2），分出有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，减压蒸馏得到无色透明液体1（2.09 g）。产率39%。产物通过TLC检测。
实施案例3
3’, 5’-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮（1）的合成：在氮气保护下，将正丁基锂（1.6 Msolution in hexane, 14.5 mL, 23.2 mmol）在-78℃滴加入3,5-二氯溴苯（5.0 g，22.1mmol）的四氢呋喃（50 mL）溶液中，30 min滴完。继续搅拌反应1小时，然后将1-三氟乙酰基哌啶（4.20 g，23.2 mmol）逐滴加入混合溶液中，保持-78℃搅拌反应2小时。移去低温，逐渐升至室温后，保持室温反应6小时。加入饱和氯化铵溶液（50 mL）终止反应。除去四氢呋喃后，混合溶液用乙醚萃取（20 mL ´ 3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤（20 mL ´ 2），用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂。减压蒸馏，得到无色透明液体1（1.99 g），产率37%。产物通过TLC检测。
实施案例4
3’, 5’-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮（1）的合成：在氮气保护下，将正丁基锂（1.6 Msolution in hexane, 14.5 mL, 23.2 mmol）在-78℃滴加入3,5-二氯溴苯（5.0 g，22.1mmol）的四氢呋喃（50 mL）溶液中，30 min滴完。继续搅拌反应1小时。然后将N-甲氧基-N-甲基-2,2,2-三氟乙酰胺（3.64 g，23.2 mmol）滴加入混合溶液中，保持-78℃搅拌反应2小时。移去低温，逐渐升至室温后，保持室温反应8小时，加入饱和氯化铵溶液（50 mL）终止反应。除去四氢呋喃后，溶液用乙醚萃取（20 mL ´ 3），合并，用饱和食盐水洗涤（20 mL ´ 2），分出有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，减压蒸馏得无色透明液体1（1.34 g），产率25%。产物通过TLC检测。
实施案例5
3’, 5’-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮（1）的合成：在氮气保护下，将叔丁基锂（1.3 Msolution in Pentane, 17.8 mL, 23.2 mmol）在-78℃滴加入3,5-二氯溴苯（5.0 g，22.1mmol）的四氢呋喃（50 mL）溶液中，30 min滴完，继续搅拌反应2小时。然后将三氟乙酸酐（2.56 g，12.2 mmol）逐滴加入混合溶液中，保持-78℃继续搅拌2小时。移去低温，逐渐升至室温后，保持室温反应2.5小时，加入饱和氯化铵溶液（50 mL）终止反应。混合溶液用乙醚萃取（20 mL ´ 3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤（20 mL ´ 2），分出有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，减压蒸馏得到无色透明液体1（2.58 g），产率48%。产物通过TLC检测。
实施案例6
3’, 5’-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮（1）的合成：在氮气保护下，将叔丁基锂（1.3 Msolution in Pentane, 17.8 mL, 23.2 mmol）在-78℃滴加入3,5-二氯溴苯（5.0 g，22.1mmol）的四氢呋喃（50 mL）溶液中，30 min滴完。将此混合物继续搅拌反应2小时。然后将三氟乙酸乙酯（3.30 g，23.2 mmol）滴加入混合溶液中，保持-78℃搅拌反应2小时。移去低温，逐渐升至室温后，保持室温反应4小时。加入饱和氯化铵溶液（50 mL）终止反应。混合溶液用乙醚萃取（20 mL ´ 3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤（20 mL ´ 2），分出有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂。减压蒸馏得到无色透明液体1（2.20 g），产率41%。产物通过TLC检测。
实施案例7
3’, 5’-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮（1）的合成：在氮气保护下，将叔丁基锂（1.3 Msolution in Pentane, 17.8 mL, 23.2 mmol）在-78℃滴加入3,5-二氯溴苯（5.0 g，22.1mmol）的四氢呋喃（50 mL）溶液中，30 min滴完，继续搅拌2小时。接着将1-三氟乙酰基哌啶（4.20 g，23.2 mmol）滴加入混合溶液中，保持-78℃搅拌反应2小时。移去低温，逐渐升至室温后，保持室温反应6小时。加入饱和氯化铵溶液（50 mL）终止反应。混合溶液用乙醚萃取（20 mL ´ 3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤（20 mL ´ 2），分出有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，减压蒸馏得到无色透明色液体1（2.09 g），产率39%。产物通过TLC检测。
实施案例8
3’, 5’-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮（1）的合成：在氮气保护下，将叔丁基锂（1.3 Msolution in Pentane, 17.8 mL, 23.2 mmol）在-78℃逐滴加入3,5-二氯溴苯（5.0 g，22.1 mmol）的四氢呋喃（50 mL）溶液中，30 min滴完，搅拌反应2小时，然后将N-甲氧基-N-甲基-2,2,2-三氟乙酰胺（3.64 g，23.2 mmol）逐滴加入混合溶液中，保持-78℃搅拌反应2小时。移去低温，温度逐渐升至室温后，保持室温反应8小时。加入饱和氯化铵溶液（50 mL）终止反应，用乙醚萃取（20 mL ´ 3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤（20 mL ´ 2），分出有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，减压蒸馏得到无色透明色液体1（1.56 g），产率29%。产物通过TLC检测。
3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯（2）的合成实例
实施案例1
3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯（2）的合成： 在氮气保护下，将叔丁醇钾（0.57 g，4.96 mmol）的四氢呋喃溶液（20 mL）在20℃下滴入到甲基三苯基碘化膦（1.627 g，4.54mmol）的四氢呋喃溶液（50 mL）中，反应保持在20℃反应1 h后，将溶于四氢呋喃（30 mL）的化合物1（1.0 g，4.11 mmol）在20℃下逐滴加入上述混合溶液中，20℃反应2小时。将反应温度逐渐提高到65℃回流反应6小时。除去四氢呋喃后，继续加入100 ml蒸馏水。混合溶液用正戊烷萃取（20 mL ´ 3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤（20 mL ´ 2），无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，蒸馏，得到无色透明色液体0.72 g，产率73%，纯度98.1%（HPLC）[流动相：水:乙腈（7:3）；检测波长：254 nm；流速：1 mL/min；溶液配制：取样品0.01g用流动相稀释至25 mL；进样量5 mL]。1H NMR (400MHz, CDCl3)，d ：7.38 (s, 1H, Ar-H) ；7.33 (s, 2H,Ar-H)；6.04 (s, 1H, =CH-H) ；5.81 (s, 1H, =CH-H)。13C NMR (100MHz, CDCl3)，d136.58-137.50 (q, Ar-C(CH2)-CF3) ；136.33 (Ar-C), 135.51 (Ar-C), 129.12 (Ar-C),126.01 (Ar-C), 124.08 (Ar-C), 122.36-122.53 (q, Ar-C(CH2)-CF3) 121.36 (Ar-C),118.63 (Ar-C(CH2)-CF3)。IR（KBr）, ν, cm-1：3152w, 3128w, 3095w, 3077m, 3012w (Ar-H and =C-H), 1771w, 1747w, 1642m (C=C), 1589s, 1564s, 1476w, 1462w, 1447m(Aromatic skeleton), 1403m, 1389m, 1365w, 1346s, 1324w, 1297w, 1284w, 1238m,1191s, 1174s, 1132s, 1108m, 1093s, 996w, 952s (=C-H deformation vibration),902w, 884w, 864s, 840w, 807s, 787m, 767w, 734w (Ar-H deformation vibration),699s, 664m, 651s, 622m, 540m。MS, m/z : Calcd for C10H9NO2｛［M+H］+｝242.02, found242.14。UV-vis (CH3CN), λ max, nm (ε, dm3 mol−1 cm−1): 211(23915), 238(4747)。
实施案例2
3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯（2）的合成：在氮气保护下，将叔丁醇钾（0.57 g，4.96mmol）的四氢呋喃（20 mL）溶液滴加入甲基三苯基溴化膦（1.627 g，4.54 mmol）的四氢呋喃溶液（50 mL）中，反应30 min。然后将化合物1（1.0 g，4.13 mmol）的四氢呋喃（20 mL）溶液滴加入上述溶液中，20°C搅拌反应2小时，升温至65℃回流反应8小时，停止反应。除去四氢呋喃后，向该混合物中加入100 mL水，固体物质很快溶解。用正戊烷萃取（20 mL ´ 3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤（20 mL ´ 2），无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，蒸馏，得到无色透明液体0.66 g，产率67%。产物通过TLC检测。
实施案例3
3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯（2）的合成：在氮气气氛下，将叔丁醇钾（0.57 g，4.96mmol）的四氢呋喃溶液（20 mL）在20℃下逐滴滴入甲基三苯基氯化膦（1.424 g，4.54 mmol）的四氢呋喃溶液（50 mL）。将此反应混合液搅拌反应2 h后，在20℃下向该反应混合液中逐滴加入化合物1（1.0 g，4.13 mmol）的四氢呋喃溶液（20 ml），40℃反应2小时，逐渐升温至65℃回流反应8小时。除去四氢呋喃后，，继续加入100 ml水，混合溶液用正戊烷萃取（20 mL´ 3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤（20 mL ´ 2），无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，蒸馏，得到无色透明液体0.56 g，产率57%。产物通过TLC检测。
实施案例4
3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯（2）的合成： 在氮气保护下，将甲醇钾（0.35 g，4.96mmol）的四氢呋喃溶液（20 mL）在20℃下滴入甲基三苯基碘化膦（1.627 g，4.54 mmol）的四氢呋喃溶液（50 mL）中，20℃反应1 h后，将溶于四氢呋喃（30 mL）的化合物1（1.0 g，4.11mmol）在20℃下滴加入上述混合溶液中，20℃反应2小时，温度升至65℃回流反应6小时。除去四氢呋喃后，继续加入100 ml水。混合溶液用正戊烷萃取（20 mL ´ 3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤（20 mL ´ 2），无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，蒸馏，得到无色透明液体0.76 g，产率77%。产物通过TLC检测。
实施案例5
3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯（2）的合成：在20℃下，将甲醇钾（0.35 g，4.96 mmol）的四氢呋喃（20 mL）溶液滴加入甲基三苯基溴化膦（1.627 g，4.54 mmol）的四氢呋喃溶液（50 mL），20℃反应30 min。之后将化合物1（1.0 g，4.13 mmol）的四氢呋喃（20 mL）溶液滴加入上述溶液中，20°C搅拌反应2小时，升温至65℃回流反应8小时，停止反应。除去四氢呋喃后，向该混合物中加入100 mL水，固体物质很快溶解。之后混合溶液用正戊烷萃取（20 mL´ 3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤（20 mL ´ 2），无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，蒸馏，得到无色透明液体0.66 g，产率67%。产物通过TLC检测。
实施案例6
3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯（2）的合成：在氮气气氛下，将甲醇钾（0.35 g，4.96mmol）的四氢呋喃溶液（20 mL）在20℃下滴入甲基三苯基氯化膦（1.424 g，4.54 mmol）的四氢呋喃溶液（50 mL）。将此反应混合液搅拌反应2 h后，在20℃下滴加入化合物1（1.0 g，4.13 mmol）的四氢呋喃溶液（20 mL），40℃反应2小时，升温至65℃回流反应8小时。除去四氢呋喃后，加入100mL水，混合溶液用乙醚萃取（20 mL ´ 3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤（20 mL ´ 2），无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，蒸馏，得到无色透明液体0.56 g，产率57%。产物通过TLC检测。
实施案例7
3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯（2）的合成： 在氮气保护下，将正丁基锂（1.6 Msolution in hexane, 3.1 mL, 4.96 mmol）的四氢呋喃溶液（20 mL）在-78℃下滴入甲基三苯基碘化膦（1.627 g，4.54 mmol）的四氢呋喃溶液（50 mL），反应保持在-78℃反应2 h后，将溶于四氢呋喃（30 mL）的化合物1（1.0 g，4.11 mmol）在-78℃下逐滴加入上述混合溶液中，-78℃反应2小时，升温至65℃回流反应6小时。除去四氢呋喃后，加入1 M盐酸至pH =5，继续加入100 mL蒸馏水。混合溶液用正戊烷萃取（20mL ´ 3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤（20 mL ´ 2），无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，蒸馏，得到无色透明液体0.82 g，产率83%。产物通过TLC检测。
实施案例8
3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯（2）的合成：在氮气气氛下，将溶于四氢呋喃（20 mL）的正丁基锂（1.6 M solution in hexane, 3.1 mL, 4.96 mmol）)在0℃下滴入甲基三苯基溴化膦（1.626 g，4.54 mmol）的四氢呋喃溶液（50 mL）。搅拌反应2 h后，在-78℃下向该反应混合液中滴加入化合物1（1.0 g，4.11 mmol）的四氢呋喃溶液（20 mL），-78℃反应2小时，升温至65℃回流反应8小时。接着向该混合物中加入100 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应。除去四氢呋喃后，混合溶液用正戊烷萃取（20 mL ´ 3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤（20 mL´ 2），无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，蒸馏，得到无色透明液体0.72 g，产率73%。产物通过TLC检测。
实施案例9
3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯（2）的合成：在氮气气氛下，将正丁基锂（1.6 Msolution in hexane, 3.1 mL, 4.96 mmol）的四氢呋喃溶液（20 mL）在0℃下滴入甲基三苯基氯化膦（1.424 g，4.54 mmol）的四氢呋喃溶液（50 mL）。将此反应混合液搅拌反应2 h后，在-78 ℃下滴加入化合物1（1.0 g，4.13 mmol）的四氢呋喃溶液（20 mL），-78℃反应2小时，升温至65℃回流反应12小时。接着向该混合物中加入100 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应。除去四氢呋喃后，混合溶液用乙醚萃取（20 mL ´ 3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤（20mL ´ 2），无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，蒸馏，得到无色透明液体0.64 g，产率65%。产物通过TLC检测。

Claims (10)

1. 制备3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯的方法，其特征在于该方法包括以下合成步骤：
A.在氮气保护下，将第1类碱在搅拌下于-78～0℃内滴加到3,5-二氯溴苯的非质子溶剂中，10～30 min滴完，搅拌反应0.5～1 h，然后将有机氟试剂滴加入到上述溶液中，保持-78～0℃搅拌反应0.5～2 h，移去冷浴，将反应液升至室温，反应1～10 h，加入饱和氯化铵溶液，停止反应，蒸出溶剂，用有机溶剂萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，回收溶剂，减压蒸馏得到无色透明液体3’, 5’-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮;
B.在氮气保护下，将第2类碱在搅拌下于-78～20℃滴入到甲基三苯基卤化膦的非质子溶剂中，保持在-78～20℃反应0.5～2 h，将3’, 5’-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮在-78～20℃下滴加入上述溶液中，反应1～5小时；逐渐升温至40～90℃回流反应2～12h；除去溶剂后，加入50～250mL水，用有机溶剂萃取；有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱分离，得到无色透明色液体3,5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯。
2.根据权利要求1所述的制备3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯的方法，其特征在于：所述的第1类碱为正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、乙基锂、丙基锂、异丙基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基钾和六甲基二硅基胺基钠；。
3.根据权利要求1所述的制备3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯的方法，其特征在于：所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧己环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷；。
4.根据权利要求1所述的制备3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯的方法，其特征在于：其选用的有机氟试剂为三氟乙酸酐、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸异丙酯、三氟乙酸丙酯、三氟乙酸丁酯、三氟乙酸异丁酯、N-甲氧基-N-甲基-2,2,2-三氟乙酰胺和1-三氟乙酰基哌啶。
5.根据权利要求1所述的制备3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯的方法，其特征在于：其萃取选用的有机溶剂为乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷；。
6.根据权利要求1所述的制备3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯的方法，其特征在于：所选用的第2类碱为正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、乙基锂、丙基锂、异丙基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基钾、六甲基二硅基胺基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钾和甲醇钠。
7.根据权利要求1所述的制备3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯的方法，其特征在于：所选用的溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、异丙醚、1,4-二氧己环、二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷。
8.根据权利要求1所述的制备3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯的方法，其特征在于：所选用的甲基三苯基卤化膦为甲基三苯基氯化膦、甲基三苯基溴化膦和甲基三苯基碘化膦。
9.根据权利要求1所述的制备3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯的方法，其特征在于：萃取所选用的有机溶剂：正戊烷、正己烷、环己烷、石油醚、甲苯。
10.根据权利要求1所述的制备3, 5-二氯-a-（三氟甲基）苯乙烯的方法，其特征在于：第1类碱加入量与3,5-二氯溴苯的摩尔比为(0.8-2.2) : 1；有机氟试剂加入量与3,5-二氯溴苯的摩尔比为(0.45-2.2) : 1；甲基三苯基卤化膦加入量与3,5-二氯溴苯的摩尔比为(0.1-1.6) : 1；第2类碱加入量与3,5-二氯溴苯的摩尔比为(0.1-1.6) : 1。
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