CN105198692A - 一种不对称催化合成(s)-芳姜黄烯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种不对称催化合成(S)-芳姜黄烯的方法。该方法由外消旋的2-卤代丙酸酯为起始原料，在双噁唑啉/钴催化下，进行不对称Kumada交叉偶联反应制得(R)-2-对甲苯基丙酸酯。再经还原、溴代生成(R)-2-对甲苯基-1-溴丙烷，然后与乙烯基格氏试剂偶联、经硼氢化-氧化与Dess-Martin氧化制得(S)-4-对甲苯基戊醛，最后经Wittig反应合成(S)-芳姜黄烯。本发明合成路线简捷，总产率为37％，产物光学纯度为90％。

Description

一种不对称催化合成(S)-芳姜黄烯的方法

技术领域

本发明涉及天然产物化学合成领域，具体涉及一种新的不对称催化合成(S)-芳姜黄烯的方法。

背景技术

(S)-芳姜黄烯(S-ar-curcumene)是一类重要的倍半萜类化合物，存在于生姜、紫罗兰与欧白芷等多种植物中(Uhde,G.；Ohloff,G..Helv.Chim.Acta.1972,55,2621–2625.Sigurdsson,S.；Ogmundsdottir,H.M.；Gudbjarnason,S.AnticancerRes.2005,25,1877–1880.El-Baroty,G.S.；AbdEl-Baky,H.H.；Farag,R.S.；Saleh,M.A.Afr.J.Biochem.Res.2010,4,167–174.)。从这些植物提取的精油一般具有杀菌和抗氧化的活性，同时具有强烈的细胞毒性，可以抑制癌细胞的生长(El-Baroty,G.S.；AbdEl-Baky,H.H.；Farag,R.S.；Saleh,M.A.Afr.J.Biochem.Res.2010,4,167–174.Sigurdsson,S.；Oegmundsdottir,H.M.；Gudbjarnason,S.AnticancerRes.2005,25,1877–1880.)。2010年，Miyazawa的研究表明，(S)-芳姜黄烯具有抑制乙酰胆碱酯酶的活性(Fujiwara,M.；Yagi,N.；Miyazawa,M.J.Agric.FoodChem.2010,58,2824–2829.)。另外，(S)-芳姜黄烯还是雄性红肩椿分泌的性激素的主要成分(McBrien,H.L.；Millar,J.G.；Rice,R.E.；McElfresh,J.S.；Cullen,E.；Zalom,F.G.J.Chem.Ecol.2002,28,1797–1818.)。(S)-芳姜黄烯的结构式如式1所示，其结构中有一个手性甲基。

(S)-芳姜黄烯具有重要的生理活性，但在自然界中含量较少，而且提取较为困难，限制了对其进一步进行生物活性研究。因此，研究其化学合成具有重要的意义。目前合成(S)-芳姜黄烯的方法主要包括手性源法、手性诱导法、酶催化法以及不对称催化法。

(1)手性源法是利用手性原料(R)-香茅醛(Hagiwara,H.；Okabe,T.；Ono,H.；Kamat,V.P.；Hoshi,T.；Suzuki,T.；Ando,M.J.Chem.Soc.,PerkinTrans.12002,895–900.)与(R)-5-三甲硅基-2-环己烯酮(Asaoka,M.；Shima,K.；Fujii,N.；Takei,H.Tetrahedron1988,44,4757–4766.)实现(S)-芳姜黄烯合成。

(2)不对称催化法是利用烯烃的不对称氢化酯化反应(Du,Z.；Yue,G.；Ma,J.；She,X.；Wu,T.；Pan,X.J.Chem.Res.2004,427–429.),α，β-不饱和醛的不对称β-烷基化反应(Afewerki,S.；Breistein,P.；Pirttila,K.；Deiana,L.；Dziedzic,P.；Ibrahem,I.；Cordova,A.Chem.Eur.J.2011,17,8784–8788)，芳基硼酸对α，β-不饱和羧酸酯的不对称加成反应(Yasukawa,T.；Suzuki,A.；Miyamura,H.；Nishino,K.；Kobayashi,S.J.Am.Chem.Soc.2015,137,6616–6623.)，烯丙醇类化合物的不对称氢化反应(Bernasconi,M.；Ramella,V.；Tosatti,P.；Pfaltz,A.Chem.Eur.J.2014,20,2440–2444.)等合成(S)-芳姜黄烯。

(3)手性诱导法是通过在烯烃双键的α位引入手性噁唑啉基团，然后用芳基锂对其进行不对称加成构建手性甲基，再通过水解、还原，最后再经溴代、偶联生成(S)-芳姜黄烯(Meyers,A.I.；Stoianova,D.J.Org.Chem.1997,62,5219–5221.)

(4)酶催化法是通过PS-C酶催化的外消旋羧酸酯的水解反应，得到手性羧酸，再经还原、酯化，最后与异丁烯基格氏试剂偶联生成(S)-芳姜黄烯(Kamal,A.；Malik,M.S.；Shaik,A.A.；Azeeza,S.TetrahedronAsymmetry2007,18,2547–2553.)。

虽然关于合成(S)-芳姜黄烯的研究已有一些进展，但仍然存在需要化学剂量的手性源试剂、反应条件苛刻，反应步骤繁琐等问题。因此，化学工作者需要发展新的、高效的、对环境友好的、简捷的合成(S)-芳姜黄烯的方法。

发明内容

本发明旨在提供一种钴催化的不对称Kumada交叉偶联反应合成(S)-芳姜黄烯的新方法。本发明以外消旋的2-卤代丙酸酯为起始原料，在双噁唑啉/钴催化下，先与对甲基苯基格氏试剂发生不对称Kumada交叉偶联反应，在酯基的α-位引入对甲苯基，合成酯2，然后经二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原为醇3，再在CBr₄与PPh₃的共同作用下发生溴代反应生成溴代物4。接着在CuI的催化下与乙烯基溴化镁发生偶联反应生成末端烯烃5，经硼氢化-氧化反应、Dess-Martin氧化为醛6，最后利用Wittig反应合成(S)-芳姜黄烯。本发明合成路线简捷，总产率为37％，产物光学纯度为90％。本发明不对称催化合成(S)-芳姜黄烯的合成路线参见式2。

本发明不对称催化合成(S)-芳姜黄烯的方法包括如下步骤。

(1)(R)-对甲苯丙酸酯2的合成

氩气保护下，将外消旋的2-卤代苯丙酸酯逐滴加入钴盐与双噁唑啉手性配体的溶液中，室温下搅拌反应。反应液降至低温，然后缓慢加入对甲苯基卤化镁溶液，继续搅拌反应。反应结束后淬灭反应，水相用有机溶剂萃取。合并有机相，干燥后减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化，制得(R)-对甲苯丙酸酯2。

(2)(R)-对甲苯丙醇3的合成

氩气保护下，将(R)-对甲苯丙酸酯2溶于二氯甲烷中，–78℃下逐滴加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液。反应液升温至0℃，继续搅拌反应。反应结束后用酒石酸钾钠水溶液淬灭反应。水相用有机溶剂萃取，合并有机相，干燥后减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化，制得(R)-对甲苯丙醇3。

(3)(R)-2-对甲苯基-1-溴丙烷4的合成

室温下，在(R)-对甲苯丙醇3与三苯基膦的二氯甲烷溶液中，加入四溴化碳，搅拌反应。反应结束后减压浓缩，粗产物经硅胶柱色谱纯化，制得(R)-2-对甲苯基-1-溴丙烷4。

(4)(S)-4-对甲苯基-1-戊烯5的合成

氩气保护下，在CuI和乙醚的混合物中，滴加乙烯基溴化镁，搅拌均匀。然后加入(R)-2-对甲苯基-1-溴丙烷4的乙醚溶液，继续搅拌反应。反应结束后淬灭反应，水相用有机溶剂萃取。合并有机相，干燥后减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化，制得(S)-4-对甲苯基-1-戊烯5。(5)(S)-4-对甲苯基戊醛6的合成

氩气保护下，在9-BBN的四氢呋喃溶液中，加入(S)-4-对甲苯基-1-戊烯5的四氢呋喃溶液。室温下搅拌反应，反应结束后依次加入氢氧化钠溶液和过氧化氢溶液淬灭反应。水相用有机溶剂萃取，合并有机相，干燥后减压浓缩，制得(S)-4-对甲苯基戊醇粗产物。在Dess-Martin氧化剂的二氯甲烷溶液中，加入溶有伯醇粗品的二氯甲烷溶液，搅拌反应。反应结束后用硫代硫酸钠溶液淬灭反应。水相用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用碳酸氢钠溶液与水洗涤，干燥后减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化，制得(S)-4-对甲苯基戊醛6。

(6)(S)-芳姜黄烯的合成

氩气保护下，将碘化异丙基三苯膦溶于四氢呋喃，低温下滴加正丁基锂溶液。然后加入(S)-4-对甲苯基戊醛6的四氢呋喃溶液。搅拌反应，反应结束后淬灭反应。水相用有机溶剂萃取，合并有机相。有机相用氯化钠水溶液洗涤，干燥后减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化，制得(S)-芳姜黄烯。

具体实施方式

实施例1

(R)-对甲苯丙酸苄酯2的合成

氩气保护下，在200mLSchlenk反应瓶中加入CoI₂(0.63g,2mmol)，真空干燥30min。加入双噁唑啉手性配体L1(0.87g,2.4mmol)和无水四氢呋喃(15mL)，室温下搅拌1h。使用注射器加入外消旋的2-溴苯丙酸苄酯(4.86g,20mmol)，混合液温度降至–78℃，使用注射泵缓慢滴入对甲苯基溴化镁(30mL,1.0MTHF溶液,30mmol)。在–78℃下继续搅拌反应8h，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，分出有机相。水相用乙醚(3×20mL)萃取。合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤。经无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩得粗产物，最后用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯80:1)纯化，制得油状液体(S)-对甲苯丙酸苄酯2(4.53g，产率89％，光学纯度92％)。[α]_D ²⁰＝–16.5(c1.3,CHCl₃).¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.32–7.11(m,9H),5.13(d,J＝12.5Hz,1H),5.05(d,J＝12.5Hz,1H),3.74(q,J＝7.2Hz,1H),2.33(s,3H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)；¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ174.5,137.5,136.8,136.1,129.3,128.4,128.0,127.9,127.4,66.4,45.1,21.0,18.5.HRMS(APCI-TOF)calcdforC₁₇H₁₉O₂[M+H]⁺255.1385,found255.1384.

双噁唑啉手性配体L1的结构参见式3。

实施例2

(R)-对甲苯丙醇3的合成

氩气保护下，在100mLSchlenk反应瓶中加入无水CH₂Cl₂(25mL)，用注射器加入(R)-对甲苯丙酸苄酯2(3.81g，15mmol)。将混合液降至–78℃，使用注射泵滴加二异丁基氢化铝(DIBAL-H)(22mL，1.5M甲苯溶液，33mmol)。滴加完成后，在–78℃下搅拌反应30min，然后升温至0℃，再搅拌反应30min。反应结束后，将反应液温度降至–78℃，用1mL甲醇淬灭反应。再加入酒石酸钾钠水溶液(66mL,0.5M,33mmol)，将混合液温度升至室温并且继续搅拌12h。分出有机相，水相使用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取。合并有机相，经无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯5:1)，得到无色油状物(R)-对甲苯丙醇3(2.12g，产率94％，光学纯度91％)。[α]_D ²⁰＝19.9(c1.1,CHCl₃).¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.15(d,J＝9.0Hz,2H),7.11(d,J＝9.0Hz,2H),3.70–3.65(m,2H),2.97–2.86(m,1H),2.33(s,3H),1.36(t,J＝6.2Hz,1H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H).¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ140.6,136.2,129.3,127.3,68.7,42.0,21.0,17.7.HRMS(APCI-TOF)calcdforC₁₀H₁₃[M-OH]⁺133.1017,found133.1021.

实施例3

(R)-2-对甲苯基-1-溴丙烷4的合成

在100mL反应瓶中加入(R)-对甲苯丙醇3(1.50g,10mmol),三苯基膦(3.15g,12mmol)和CH₂Cl₂(33mL)。搅拌下分批加入CBr₄(3.42g,10.3mmol)，然后将反应液温度升至室温，继续搅拌反应4h。减压浓缩后加入石油醚(40mL)，抽滤，固体部分用少量石油醚洗涤，合并滤液。用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩得粗产物，最后经硅胶柱色谱(石油醚)纯化，得到淡黄色油状液体(R)-2-对甲苯基-1-溴丙烷4(2.00g,产率94％yield,光学纯度90％)。[α]_D ²⁰＝19.3(c1.8,CHCl₃).¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.14(d,J＝8.3Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),3.56(dd,J＝9.8,6.1Hz,1H),3.46(dd,J＝9.8,8.0Hz,1H),3.16–3.04(m,1H),2.33(s,3H),1.40(d,J＝6.9Hz,3H)；¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ140.7,136.6,129.3,126.9,41.8,40.2,21.1,20.0.HRMS(APCI-TOF)calcdforC₁₀H₁₄Br[M+H]⁺213.0279,found213.0284.

实施例4

(S)-4-对甲苯基-1-戊烯5的合成

氩气保护下，在200mLSchlenk反应瓶中加入CuI(1.98g,10.4mmol)，然后用注射器加入无水乙醚(72mL)，搅拌均匀。将混合液温度降至0℃，用注射泵缓慢滴加乙烯基溴化镁(30mL,1.0MTHF溶液,30mmol)。滴加完毕后，将混合液于0℃下搅拌10min。用注射器加入(R)-2-对甲苯基-1-溴丙烷4(2.13g,10mmol)，继续搅拌反应12h。反应结束后，加入饱和NH₄Cl水溶液(20mL)淬灭反应，分出有机相。水相用乙醚(3×20mL)萃取，合并有机相。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩得到粗产物。最后用硅胶柱色谱(石油醚)纯化，得到无色油状物(S)-4-对甲苯基-1-戊烯5(1.25g，产率78％)。[α]_D ²⁰＝19.9(c1.3,CHCl₃).¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.11(d,J＝8.7Hz,2H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),5.78–5.64(m,1H),5.01–4.93(m,2H),2.81–2.69(m,1H),2.41–2.23(m,5H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H)；¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ143.9,137.1,135.2,128.8,126.7,115.6,42.5,39.2,21.4,20.8.HRMS(APCI-TOF)calcdforC₁₂H₁₇[M+H]⁺161.1330,found161.1333.

实施例5

(S)-4-对甲苯基戊醛6的合成

氩气保护下，在100mLSchlenk反应瓶中加入9-BBN(26mL，0.5MTHF溶液，13mmol)，将混合液温度降至0℃。用注射器缓慢加入(S)-4-对甲苯基-1-戊烯5(1.60g，10mmol)，然后将反应液温度升至室温，继续搅拌反应3h。再将反应液温度降至0℃，使用注射器依次加入NaOH水溶液(5.6mL，3M，16.8mmol)与35％H₂O₂水溶液(5.6mL)，混合液温度升至50℃，继续搅拌1h。接着将混合液冷却至室温，加入去离子水(30mL)稀释，分出有机相。水相用乙醚萃取(3×40mL)，合并有机相。用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩得到(S)-4-对甲苯基戊醇粗产物，无需纯化直接用于下步反应。

在200mL反应瓶中，加入Dess-Martin氧化剂(5.09g，12mmol)和CH₂Cl₂(60mL)，搅拌均匀。在20℃下，使用注射器加入溶有醇粗品的CH₂Cl₂(24mL)溶液，继续搅拌反应30min。反应结束后加入无水Et₂O(84mL)稀释反应液，然后倒入溶有Na₂S₂O₃.5H₂O(17.37g,70mmol)的饱和NaHCO₃水溶液(240mL)，再搅拌10min。分出有机相，有机相依次使用饱和NaHCO₃水溶液与去离子水洗涤。用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩得粗产物。最后经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯20:1)纯化，得到无色油状物(S)-4-对甲苯基戊醛6(1.41g,2步反应总产率80％)。[α]_D ²⁰＝17.9(c1.4,CHCl₃).¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ9.67(s,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),7.05(d,J＝8.1Hz,2H),2.74–2.60(m,1H),2.36–2.28(m,5H),1.99–1.78(m,2H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H)；¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ202.2,142.8,135.6,129.0,126.7,42.0,38.7,30.2,22.2,20.8.HRMS(APCI-TOF)calcdforC₁₂H₁₅O[M-H]⁺175.1123,found175.1124.

实施例6

(S)-芳姜黄烯的合成

氩气保护下，在10mLSchlenk管中加入碘化异丙基三苯膦(2.59g,6mmol)，然后用注射器加入无水THF(6.5mL)。将混合液温度降至–15℃，再用注射器缓慢加入n-BuLi(2.4mL,2.5M正己烷溶液，6mmol)。将混合液在相同温度下搅拌30min，升温至0℃，使用注射器加入溶有(S)-4-对甲苯基戊醛6(0.35g,2mmol)的THF(1mL)。滴加完毕后，将反应液温度升至室温，继续搅拌反应30min。加入饱和NH₄Cl水溶液(20mL)淬灭反应，分出有机相。水相用乙醚萃取(5×20mL)，合并有机相。有机相经饱和NaCl水溶液洗涤后用无水Na₂SO₄干燥。减压浓缩得到粗产物，最后经硅胶柱色谱(石油醚)纯化，得到无色油状物(S)-芳姜黄烯(0.31g，产率76％，光学纯度90％)。[α]_D ²⁰＝36.8(c1.3,CHCl₃).¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.10(d,J＝8.6Hz,2H),7.07(d,J＝8.6Hz,2H),5.11–5.06(m,1H),2.69–2.60(m,1H),2.32(s,3H),1.92–1.84(m,2H),1.67(s,3H),1.67–1.55(m,2H),1.52(s,3H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H)；¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ144.7,135.1,131.3,128.9,126.9,124.6,39.0,38.5,26.2,25.7,22.5,21.0,17.7.HRMS(APCI-TOF)calcdforC₁₅H₂₃[M+H]⁺203.1800,found203.1806。

Claims (6)

1.一种不对称催化合成(S)-芳姜黄烯的方法，其特征在于包括如下步骤：在有机溶剂中，在双噁唑啉/钴催化下，外消旋的2-卤代丙酸酯先与对甲苯基格氏试剂发生Kumada交叉偶联反应，制得(R)-对甲苯丙酸酯。再经还原、溴代生成(R)-2-对甲苯基-1-溴丙烷，然后与乙烯基格氏试剂偶联、经硼氢化-氧化与Dess-Martin氧化制得(S)-4-对甲苯基戊醛，最后与碘化异丙基三苯膦发生Wittig反应合成(S)-芳姜黄烯。

2.一种不对称催化合成(S)-芳姜黄烯的方法，其特征在于采用不对称催化Kumada交叉偶联的方法，如下式1，合成(R)-对甲苯丙酸酯。

上式1中双噁唑啉手性配体的取代基R'为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基与苯乙基；钴盐为CoI₂、CoBr₂、CoCl₂、Co(OAc)₂、Co(acac)₂、Co(acac)₃、Co(dppe)Cl₂与Co(PPh₃)Cl₂；2-卤代丙酸酯的卤素原子X'为氯、溴与碘，取代基R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、溴乙基、环戊基、环己基、环己甲基、异戊烯基、苯基与苄基；对甲基苯基格氏试剂中卤素原子X为溴与氯；产物(R)-对甲苯丙酸酯的取代基R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、溴乙基、环戊基、环己基、环己甲基、异戊烯基、苯基与苄基。

3.根据权利要求2所述的不对称合成(R)-对甲苯丙酸酯方法，其特征在于所用的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙醚、二氯甲烷与1,2-二甲氧乙烷。

4.根据权利要求2所述的不对称合成(R)-对甲苯丙酸酯方法，其特征在于反应温度为–60℃至–100℃。

5.根据权利要求2所述的不对称合成(R)-对甲苯丙酸酯方法，其特征在于双噁唑啉手性配体与钴盐的摩尔当量比为1:1至1:3。

6.根据权利要求2所述的不对称合成(R)-对甲苯丙酸酯方法，其特征在于卤代羧酸酯与格氏试剂的摩尔当量比为1:1至1:3。