CN101665426A

CN101665426A - 制备2-烷基羧酸的方法

Info

Publication number: CN101665426A
Application number: CN200910196815A
Authority: CN
Inventors: 朱高军; 曾志宏; 张芳江; 薛涛
Original assignee: SHANGHAI RECORD CHEMISTRY TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI RECORD CHEMISTRY TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2009-09-29
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2010-03-10

Abstract

本发明涉及化工和制药领域，为一种制备2－烷基羧酸的方法，包括下述反应步骤：第一步：将卤代烷R¹－X与金属镁反应制成格式试剂，格式试剂再与丙烯醛反应得到烯醇中间体；第二步：烯醇中间体与原酸酯进行反应，重排后得到2－烷基－4－烯－烷酸酯；第三步：2－烷基－4－烯－烷酸酯经钯碳还原后得到2－烷基－烷酸酯；第四步：在2－烷基－烷酸酯中加入碱进行水解，再加入酸进行酸化，得到相应的2－烷基羧酸，其中，所述的卤代烷中，R¹为C1至C10的直链或支链烷基；X为Cl，Br或I，所述的原酸酯中，R²、R³均为C1至C3的直链或支链烷基。应用本发明的方法进行2－烷基羧酸的合成，获得的产物收率高，并且操作步骤简单，成本低。

Description

制备2-烷基羧酸的方法

技术领域

本发明涉及化工和制药领域，尤其是一种制备2-烷基羧酸的方法。

背景技术

松树是我国的重要森林资源。长期以来，随着人工林面积的不断增加以及森林生态环境的逐渐恶化，致使松叶蜂类害虫经常突发成灾。据近十多年来的调查，在我国大面积发生的松叶蜂就有10多种，对当地松树人工林的生存与发展构成了严重威胁，并造成了巨大的经济损失，已成为我国的重要森林害虫之一。

近20年来，人们致力于利用害虫的信息素对其进行有选择性的防治，从根本上克服了传统杀虫剂破坏生态平衡、污染环境的致命缺陷。Coppel等于60年代报道了对类欧松树叶蜂雌蜂提取物的研究，此后，Bergstrom等合成了一系列的叶蜂性信息素引起了人们的瞩目。

2-烷基脂肪酸在合成带有支链结构的化合物中有着重要的意义。其中，2-甲基脂肪酸是合成昆虫性信息素的重要结构单元。例如：3，7-二甲基-2-十三醇乙酸酯及丙酸酯是松树叶蜂Diprion pini性信息素的活性组分，它的合成中一个重要的结构单元就是2-甲基辛酸。3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯及丙酸酯是松树叶蜂Neodipfionlecontei和Diprion hercyniae的性信息素的活性组分，它的合成中一个重要的结构单元是2-甲基癸酸。

Mayers对手性恶唑啉阴离子进行烷化，然后酸解，得到2-甲基脂肪酸；同样，Bystrom以2-乙基-4-甲氧基-恶唑啉为起始反应物。用碘辛烷对其进行烷基化，然后酸解，得到2-甲基癸酸。Evans则以N-酰基恶唑烷酮为起始反应物，合成2-甲基辛酸。Hogber对脯氨酸甲酯进行两次烷基化，然后酸解，得到2-甲基脂肪酸。Myers则用伪麻黄碱作为手性辅助试剂来合成2-甲基脂肪酸，伪麻黄碱在LDA(二异丙基胺锂)存在下，用卤代烷烷基化，然后酸解，得到2-甲基脂肪酸。

上述的那些方法原料比较贵，且比较难得，用到试剂相对成本较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服已有合成路线的不足，提供一种制备2-烷基羧酸的方法，能够降低成本，适应大规模生成的需求。

本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是，一种制备2-烷基羧酸的方法，包括下述反应步骤：

第一步：将卤代烷R¹-X(I)与金属镁反应制成格式试剂(II)，格式试剂(II)再与丙烯醛反应得到烯醇中间体(III)；

第二步：烯醇中间体(III)与原酸酯(IV)进行反应，经Johnson-Claisen重排后得到2-烷基-4-烯-烷酸酯(V)；

第三步：2-烷基-4-烯-烷酸酯(V)经钯碳还原后得到2-烷基-烷酸酯(VI)；

第四步：在2-烷基-烷酸酯(VI)中加入碱进行水解，再加入酸进行酸化，得到相应的2-烷基羧酸(VII)，其中，

所述的卤代烷(I)中，R¹为C1至C10的直链或支链烷基；X为Cl，Br或I，所述的原酸酯(IV)中，R²、R³均为C1至C3的直链或支链烷基，所述的原酸酯包括原丙酸三甲酯或原丁酸三甲酯，反应通式为：

在上述方案的基础上，第一步中，将金属镁在溶剂搅拌，加入适量引发剂，在0～150℃引发反应，缓慢滴加卤代烷(I)，在0～100℃反应完全得反应液，将丙烯醛缓慢滴加到反应液中，室温下反应完全，加入饱和氯化铵水溶液，萃取、合并有机相，干燥、抽滤，制得烯醇中间体(III)。

在上述方案的基础上，所述的引发剂为碘和1，2-二溴乙烷。

在上述方案的基础上，第二步中，在溶剂中加入烯醇中间体(III)，再加入原酸酯(IV)，加入适量催化剂，在50～250℃下回流反应完全，冷却，减压浓缩去除溶剂，制得2-烷基-4-烯-烷酸酯(V)，其中，烯醇中间体(III)与原酸酯(IV)的摩尔比为1∶1～3。

具体的，烯醇中间体(III)与原酸酯(IV)的摩尔比可以为1∶1.0，1.1，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9，2.0，2.1，2.2，2.3，2.4，2.5，2.6，2.7，2.8，2.9或3.0。

在上述方案的基础上，所述的催化剂为丙酸、丁酸、戊酸中的一种。

在上述方案的基础上，第三步中，在溶剂中加入2-烷基-4-烯-烷酸酯(V)，再加入钯碳，室温下通氢气反应至完全，抽滤去除钯碳，滤饼洗涤，滤液减压浓缩，得到2-烷基-烷酸酯(VI)。

在上述方案的基础上，第四步中，在溶剂中2-烷基-烷酸酯(VI)，加入碱，在0～100℃反应完全，冷却，减压浓缩去除溶剂，剩余物用酸调节pH值至1～4，萃取、合并有机相，干燥、抽滤，制得2-烷基羧酸(VII)。

在上述方案的基础上，所述的碱为稀氢氧化钠或稀氢氧化钾；所述的酸为稀盐酸或稀硫酸。

在上述方案的基础上，所述的溶剂为四氢呋喃、二甲苯、甲醇中的一种。

本发明的有益效果是：

本发明利用Johnson-Claisen反应重排后得到中间产物2-烷基-4-烯-烷酸酯，该反应产率高，副产物少，整体的2-烷基羧酸制备工艺产率相对较高，操作方便，可以应用于大规模生产。

具体实施方式

实施例1

一种制备2-烷基羧酸的方法，当R¹为正己基，R²为甲基，R³为甲基时，总的反应通式如下：

制备方法包括下述步骤：

第一步：3-羟基-1-壬烯(4)的合成：

往250ml四口瓶加入3g(0.125mol)镁屑，加入20ml四氢呋喃(THF)，氮气保护搅拌，加入一小粒碘(40mg)和0.5ml的1，2-二溴乙烷为引发剂，加热，体系引发，60℃反应，慢慢滴加正氯己烷(1)13.7g(0.113mol)，50min滴加完毕，45℃反应，2h后，GC跟踪显示原料反应完毕。将反应液转入250ml滴液漏斗中，缓慢滴加入丙烯醛(3)9.5g，(0.170mol)与THF(50ml)的混合液中，温度控制在5～10℃滴加，1.3h滴加完毕，室温30℃反应过夜；加入120ml饱和氯化铵水溶液破坏，水相用乙酸乙酯萃取(60ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩后得到7.8g黄色油状液体，纯度89.26％，收率：59.1％。

MS(EI)：m/z 142(M)⁺。

反应式：

第二步：2-甲基-4-烯-十一酸甲酯(6)的合成：

将3-羟基-1-壬烯(4)34.7g(0.24mol)加入到170ml二甲苯中，再加入原丙酸三甲酯(5)49.1g(0.37mol)，加入6(0.3ml)滴丙酸催化，氮气保护，回流反应，GC跟踪，反应12h后，GC显示原料基本反应完毕，冷却，减压浓缩溶剂，得到棕黄色油状液体56.7g，纯度84.41％，收率92.5％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：0.86(3H，t)，1.11(3H，d)，1.20-1.30(8H，m)，1.95(2H，m)，2.08(1H，m)，2.32(1H，m)，2.45(1H，m)，3.64(3H，s)，5.31(1H，m)，5.43(1H，m)。

MS(EI)：m/z 212(M)⁺。

反应式：

第三步：2-甲基-十一酸甲酯(7)的合成：

将2-甲基-4-烯-十一酸甲酯(6)30g(0.14mol)溶于200ml甲醇中，加入5％Pd/C 1.5g，室温下通氢气反应，GC跟踪反应进程。1h后，原料反应完毕，抽滤除去Pd/C，滤饼用少量甲醇洗涤(10ml×2)，滤液减压浓缩干后得到无色液体29.6g，产率98％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：0.88(3H，t)，1.14(3H，d)，1.24-1.30(14H，m)，1.40(1H，m)，1.65(1H，m)，2.43(1H，m)，3.67(3H，s)。

MS(EI)：m/z 214(M)⁺。

反应式：

第四步：2-甲基-十一酸(8)的合成：

将2-甲基-4-烯-十一酸甲酯(7)20g(0.093mol)加入到50ml甲醇中，加入20％氢氧化钾溶液78.1g(0.28mol)，升温至50℃左右搅拌反应，TLC及GC跟踪反应进程，5h后，GC显示原料反应完毕，停止反应，冷却，减压浓缩出去甲醇后，剩余物用稀盐酸调pH值至3～4，再用CH₂Cl₂萃取(100ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩后得到无色透明液体16.7g，产率90％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：0.88(3H，t)，1.17(3H，d)，1.24-1.30(14H，m)，1.43(1H，m)，1.67(1H，m)，2.45(1H，m)。

MS(EI)：m/z 200(M)⁺。

反应式：

实施例2

一种制备2-烷基羧酸的方法，当R¹为正丙基，R²为乙基，R³为甲基时，总的反应通式如下：

制备方法包括下述步骤：

第一步：3-羟基-1-己烯(11)的合成：

往250ml四口瓶加入5g(0.208mol)镁屑，加入30ml THF，氮气保护搅拌，加入一小粒碘(约40mg)和0.5ml的1，2-二溴乙烷为引发剂，加热，体系引发，60℃反应，慢慢滴加正氯丙烷(9)14.9g(0.189mol)，50min滴加完毕，40℃反应2h后，GC跟踪显示原料反应完毕。将反应液缓慢滴加到丙烯醛(3)15.9g(0.283mol)与THF(50ml)的混合液中，温度控制在5～10℃滴加，1.5h滴加完毕，室温30℃反应过夜；加入180ml饱和氯化铵水溶液破坏，水相用乙酸乙酯萃取(80ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩后得到13.9g黄色油状液体，纯度88.7％，收率：65.1％。

MS(EI)：m/z 100(M)⁺。

反应式：

第二步：2-乙基-4-烯-辛酸甲酯(13)的合成

将3-羟基-1-己烯(11)15.7g(0.16mol)加入到70ml二甲苯中，再加入原丁酸三甲酯(12)34.8g(0.24mol)，加入5(0.3ml)滴丁酸催化，氮气保护，加热回流反应，GC跟踪反应进程，反应12h后，GC显示原料基本反应完毕，冷却，减压浓缩溶剂，得到棕黄红油状液体31.3g，纯度88.8％，收率94.5％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：0.91(3H，t)，0.95(3H，t)，1.37(2H，m)，1.68(2H，m)，1.96(2H，m)，2.14(1H，m)，2.22(1H，m)，2.42(1H，m)，3.68(3H，s)，5.38(1H，m)，5.48(1H，m)。

MS(EI)：m/z 184(M)⁺。

反应式：

第三步：2-乙基-辛酸甲酯(14)的合成：

将2-乙基-4-烯-辛酸甲酯(13)50g(0.27mol)溶于180ml甲醇中，加入5％Pd/C 2.0g，室温下通氢气反应，GC跟踪反应进程。1h后，原料反应完毕，抽滤除去Pd/C，滤饼用少量甲醇洗涤(15ml×3)，滤液减压浓缩干后得到无色液体49.7g，产率99％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：0.90(3H，t)，0.93(3H，t)，1.24-1.30(8H，m)，1.48-1.52(2H，m)，1.66-1.68(2H，m)，2.42(1H，m)，3.69(3H，s)。

MS(EI)：m/z 186(M)⁺。

反应式：

第四步：2-乙基-辛酸(15)的合成：

将2-乙基-辛酸甲酯(14)30g(0.161mol)加入到100ml甲醇中，加入20％氢氧化钾溶液140g(0.5mol)，升温至50℃左右搅拌反应，TLC及GC跟踪反应进程。5h后，GC显示原料反应完毕，停止反应，冷却，减压浓缩掉甲醇后，剩余物用稀盐酸调pH值至3～4，再用CH₂Cl₂萃取(100ml×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩后得到无色透明液体25.5g，产率92％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：0.89(3H，t)，0.93(3H，t)，1.25-1.36(8H，m)，1.46-1.50(2H，m)，1.62-1.67(2H，m)，2.43(1H，m)。

MS(EI)：m/z 172(M)⁺。

反应式：

Claims

1、一种制备2-烷基羧酸的方法，包括下述反应步骤：

第二步：烯醇中间体(III)与原酸酯(IV)进行反应，重排后得到2-烷基-4-烯-烷酸酯(V)；

所述的卤代烷(I)中，R¹为C1至C10的直链或支链烷基；X为Cl，Br或I，所述的原酸酯(IV)中，R²、R³均为C1至C3的直链或支链烷基，反应通式为：

2、根据权利要求1所述的制备2-烷基羧酸的方法，其特征在于：第一步中，将金属镁在溶剂中搅拌，加入适量引发剂，在0～150℃引发反应，缓慢滴加卤代烷(I)，在0～100℃反应完全得反应液，将丙烯醛缓慢滴加到反应液中，室温下反应完全，加入饱和氯化铵水溶液，萃取、合并有机相，干燥、抽滤，制得烯醇中间体(III)。

3、根据权利要求2所述的制备2-烷基羧酸的方法，其特征在于：所述的引发剂为碘和1，2-二溴乙烷。

4、根据权利要求1所述的制备2-烷基羧酸的方法，其特征在于：第二步中，在溶剂中加入烯醇中间体(III)，再加入原酸酯(IV)，加入适量催化剂，在50～250℃下回流反应完全，冷却，减压浓缩去除溶剂，制得2-烷基-4-烯-烷酸酯(V)，其中，烯醇中间体(III)与原酸酯(IV)的摩尔比为1∶1～3。

5、根据权利要求4所述的制备2-烷基羧酸的方法，其特征在于：所述的催化剂为丙酸、丁酸、戊酸中的一种。

6、根据权利要求1所述的制备2-烷基羧酸的方法，其特征在于：第三步中，在溶剂中加入2-烷基-4-烯-烷酸酯(V)，再加入钯碳，室温下通氢气反应至完全，抽滤去除钯碳，滤饼洗涤，滤液减压浓缩，得到2-烷基-烷酸酯(VI)。

7、根据权利要求1所述的制备2-烷基羧酸的方法，其特征在于：第四步中，在溶剂中加入2-烷基-烷酸酯(VI)，加入碱，在0～100℃反应完全，冷却，减压浓缩去除溶剂，剩余物用酸调节pH值至1～4，萃取、合并有机相，干燥、抽滤，制得2-烷基羧酸(VII)。

8、根据权利要求7所述的制备2-烷基羧酸的方法，其特征在于：所述的碱为稀氢氧化钠或稀氢氧化钾；所述的酸为稀盐酸或稀硫酸。

9、根据权利要求1至8之一所述的制备2-烷基羧酸的方法，其特征在于：所述的溶剂为四氢呋喃、二甲苯、甲醇中的一种。