CN103342639A

CN103342639A - 一种合成2-苯基羧酸酯的方法

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Publication number: CN103342639A
Application number: CN2013103154971A
Authority: CN
Inventors: 马峰; 马腾瑞
Original assignee: NANTONG GOOD-IDEA CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: NANTONG GOOD-IDEA CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2013-07-25
Filing date: 2013-07-25
Publication date: 2013-10-09

Abstract

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种合成2-苯基羧酸酯的方法。其特征是：苯基烷基丙二酸二酯在含醇盐的醇溶液作用下于加热快速分解为2-苯基羧酸酯。本发明制备工艺简单，后处理容易，转化率达98%以上。

Description

一种合成2-苯基羧酸酯的方法

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种合成2-苯基羧酸酯的方法。

背景技术

2-苯基羧酸酯（1）是一种重要的医药中间体，其结构式如下：

2-苯基丁酸乙酯（R为Et;R’为Et）可用于抗凝血药吲哚布芬与减肥药曲美布丁的合成。如：

2-苯基丁酸乙酯（R为Et;R’为Et）可用于合成解痉药布替他酯：

2-苯基羧酸酯（1），其传统的合成方法，采用苯乙酸酯在醇钠条件下与卤代烃进行烷基化反应，经分离制得。其化学反应式如下：

由于该反应的不完全性，在反应结束后，有部分原料苯乙酸酯未能反应，同时有部分副产物双取代苯乙酸酯（2）生成。产物（1），副产物（2）及原料苯乙酸酯沸点较为接近，通过蒸馏的方法进行分离，操作繁琐。通过多次蒸馏得到产物（1），纯度不高（最高不超过98.8%）。由于有一定量的副产物生成，产物收率不高（70～80%），采用下述方法制备，产品含量和产率见表1：

（1）2-苯基丁酸乙酯（1a）

于500ml干燥的四口烧瓶中，加入200g（0.50moles）17%乙醇钠乙醇溶液，82g（0.50moles）苯乙酸乙酯，搅拌升温，于40℃滴加56.7g(0.52moles)溴乙烷。约0.5小时加完。于50-55℃反应3小时。于50℃减压回收乙醇。用2×100ml10%盐水洗涤。两次有机层减压蒸馏，收集96-98℃/5mmHg的馏分，得72.1g1a,含量98.8%,收率75.1%。

（2）2-苯基丙酸乙酯1b（R=Me,R′=Et）、

(3)2-苯基戊酸乙酯1c（R=Pr,R′=Et）

（4）2-苯基己酸甲酯1e（R=Bu,R′=Me）

(5)2-苯基-3-甲基丁酸甲酯1h（R=Bu,R′=Me）

（2）、（3）、（4）、（5）的制备方法同上。

表1 直接烷基化法合成2-烷基苯乙酸酯（1）产率

发明内容

发明人研究发现：苯基烷基丙二酸二酯（4）在10～50%mols醇盐的醇溶液作用下于加热快速分解为2-苯基羧酸酯（1）转化率达98%以上，而且得到一种副产物，经结构确证为碳酸酯。

其化学反应式如下：

其中R代表甲基、乙基、异丙基或正丁基；

R′代表甲基或乙基；

R″代表甲基、乙基、异丙基或叔丁基；

M代表Na或K。

其中反应温度优选70～80℃。

R”OM的摩尔浓度优选10%～20%。

原料（4）与R”OM的摩尔比优选为2:1～10:1。

其反应后处理方法优选为：反应液加入冰乙酸，加水，搅拌分层，取有机层,盐水洗涤，常压蒸馏得化合物（3），再减压蒸馏，即得化合物（1）。

其中冰乙酸与R”OM的摩尔比优选1.2:1.0～1.5:1.0。

水的加入量与冰乙酸的重量比优选25:1～60:1。

推测其可能的机理：

使用10%～50%mols的醇盐R“OM足以分解1mol（4），反应生成的R”OM循环进攻（4），而使（4）逐步完全分解为（1）。

对于以上反应机理进行结构分析：由于化合物（4）空间位阻较大，基团之间的张力使得该化合物具有较高的活化能，在醇盐作用下易于进攻羰基形成活化能较低的（1）的金属盐，与醇进行反应生成（1）及醇盐。醇盐进行循环进攻反应，最终将（4）全部分解为（1）。

进一步实验发现：（4）的空间位阻越大，在醇盐作用下，分解速度越快；位阻越小，分解速度越慢。当R=Me，Et,Pr,n-C₄H₉,R′=Me,Et时，（4）在10%-50%mols醇钠溶液下于2～4小时可完全转化为（1），转化率98%以上；而当R=H时，（4）分解速度较慢，于15-20小时，转化率为40-50%；而采用位阻更小的2，2-二乙基丙二酸二乙酯与醇钠反应时，反应时间更长，几乎不反应。

另外我们也发现：（4）（R=H,R′=Et）的合成是通过苯乙酸乙酯，碳酸二乙酯在乙醇钠的作用下，通过减压及时去除反应过程中生成的乙醇来进一步强化反应。生成苯基丙二酸二乙酯钠盐。反应的转化率可达90%以上。而采用常压回收反应中生成的乙醇，反应体系中的乙醇无法蒸尽，导致生成的苯基丙二酸钠盐易与体系中的乙醇反应生成（4）（R=H,R′=Et）和乙醇钠，而使反应向可逆方向进行。使反应的总转化率约55-60%。说明（4）（R=H,R′=Et）在乙醇钠乙醇溶液中的分解性。

(1)(R=R′=Et)与碳酸二乙酯在钠氢作用下与碳酸二乙酯作用理论上可以发生以下反应，但实验证明不能发生反应生成（4）(R=R′=Et)。

由此足以说明（4）(R=R′=Et)空间位阻效应与分子内的张力较大，生成的（1）的钠盐与碳酸二乙酯不能向活化能较大的（4）的方向进行。（4）在醇钠的作用下易于分解，向可逆方向进行。

结语：苯基烷基丙二酸酯（4）的合成通过苯乙酸酯与碳酸酯在醇钠作用下进行缩合，经卤代烃烷基化，经蒸馏而得到，含量≥99%，收率可达90%以上。（4）在10%～20%量的醇盐的醇溶液作用下受热快速分解得到2-苯基羧酸酯（1），收率≥95%。通过该方法制备的（1）含量可达99.5%以上，高于传统的烷基化方法（98%）。藉此发明了一种新型2-苯基羧酸（酯）的合成方法。

本发明方法特别适用于制备化合物（1）含量要求较高及苯乙酸酯，单取代苯乙酸酯（1），双取代苯乙酸酯（2）沸点接近的情形。

具体实施方式

实施例1

2-苯基丁酸乙酯（R=R′=Et）的制备：

于1000ml干燥的四口烧瓶中，加入180g（0.45mols）17%乙醇钠乙醇溶液，70g(0.43mols)苯乙酸乙酯，于50℃减压浓缩至干。加入110g（0.93mols）碳酸二乙酯，于80℃搅拌减压反应8小时。减压浓缩至干，降到40℃，滴加60g（0.55mols）溴乙烷，于60℃反应2小时，80℃反应2小时。常压回收溴乙烷。加水200g,用10%H₂SO₄调节pH=2。分层，有机层用100ml饱和盐水洗涤至pH=7.减压蒸馏，得苯基乙基丙二酸二乙酯102.2g产品，含量99.0%，收率90%。

于500ml四口烧瓶中，加入132g（0.50mols）的苯基乙基丙二酸二乙酯,加入40g（0.10mols）17%的乙醇钠乙醇溶液。升温，于80-90℃反应2.5小时，加入6ml冰乙酸，加水150ml,搅拌分层，盐水洗涤至中性。常压蒸馏,得碳酸二乙酯50g；减压蒸馏，得2-苯基丁酸乙酯91.2g，收率95%，含量99.5%。

实施例2

2-苯基丙酸乙酯（R=Me,R′=Et）的合成

于1000ml干燥的四口烧瓶中，加入182g（0.46mols）17.2%乙醇钠乙醇溶液，加入70g（0.43mols）苯乙酸乙酯，于50℃减压浓缩至干。加入115g（0.97mols）碳酸二乙酯，于80℃搅拌减压反应7.5小时。减压浓缩，降到20℃，滴加55g（0.58mols）溴甲烷，于40-45℃反应8小时。常压回收溴乙烷和碳酸二乙酯。加水150ml，用10%H₂SO₄调pH=2-3,分层，用饱和盐水80ml洗到pH=6.5-7.0,减压蒸馏，得产物苯基甲基丙二酸二乙酯97.8g,含量99.2%，收率91.0%。

于500ml干燥的四口烧瓶中，加入125g（0.50mols）苯基甲基丙二酸二乙酯，加入20g(0.05mols)17.2%乙醇钠乙醇溶液。升温，于85-90℃反应4小时。加入3ml冰乙酸，加水155ml，搅拌分层，盐水洗涤。常压蒸馏，得45g碳酸二乙酯。减压蒸馏，得2-苯基丙酸乙酯85g，含量99.6%，收率95.6%。

实施例3

2-苯基戊酸乙酯（R=Pr,R′=Et）的制备：

于1000ml干燥的四口烧瓶中，加入190g（0.48mols）17%乙醇钠乙醇溶液，加入75g（0.45mols）苯乙酸乙酯，于45℃减压浓缩至干。加入118g（1.00mols）的碳酸二乙酯，于75-80℃搅拌减压反应7.5小时。减压浓缩，降到40℃，滴加73.8g（0.60mols）溴丙烷。于40-45℃反应2小时，55-60℃反应6小时。减压回收，加水150ml，用10%H₂SO₄调pH=2-3,盐水洗到中性。减压蒸馏，得产物苯基丙基丙二酸二乙酯115.5g，含量99.4%，收率92.0%。

于500ml干燥的四口烧瓶中，加入153g（0.55mols）苯基丙基丙二酸二乙酯，加入33g(0.0825mols)17%乙醇钠乙醇溶液。升温，于80-85℃搅拌反应3小时。加入5ml冰乙酸，加水200ml，搅拌分层，盐水洗涤。常压蒸馏，得42g碳酸二乙酯。减压蒸馏，得2-苯基戊酸乙酯108.7g，含量99.4%，收率96%。

实施例4

2-苯基-3-甲基丁酸乙酯（R=i-Pr,R′=Et）的制备：

于1000ml干燥的四口烧瓶中，加入185g（0.47mols）17.2%乙醇钠乙醇溶液，加入72g（0.44mols）苯乙酸乙酯，减压浓缩乙醇。加入115g碳酸二乙酯（0.9745mols），于75-80℃搅拌减压反应8.5小时。减压回收乙醇，降到40℃，滴加72g（0.58mols）溴代异丙烷，于45℃反应2小时，55-60℃反应6小时。减压回收，用10%H₂SO₄调pH=2-3,盐水洗至中性。减压分馏，得产物苯基异丙基丙二酸二乙酯110.0g，含量99.1%，收率90%。

于500ml干燥的四口烧瓶中，加入139g（0.50mols）苯基异丙基丙二酸二乙酯，加入20g(0.05mols)17%乙醇钠乙醇溶液。升温，于85-90℃搅拌反应4小时。加入3ml冰乙酸，加水150ml，搅拌分层，盐水洗涤。有机层常压蒸馏，得47g碳酸二乙酯。残留物减压蒸馏，得2-苯基-3-甲基丁酸乙酯97.8g，含量99.6%，收率95.0%。

实施例5

2-苯基己酸（R=C₄H₉,R′=H）的制备

于1000ml干燥的四口烧瓶中，加入190g（0.50mols）18.0%乙醇钠乙醇溶液，加入74g（0.45mols）苯乙酸乙酯，于50℃减压浓缩乙醇至干。加入116g碳酸二乙酯（0.983mols），于80℃搅拌减压反应7.5小时。减压回收乙醇，降到45℃，滴加溴丁烷83.4g（0.60mols），于50℃反应3小时，于75-80℃反应5小时。减压回收，用10%H₂SO₄调节pH=2，盐水洗到中性，减压分馏，得产物苯基正丁基丙二酸二乙酯119.1g，收率90%，含量99.2%。

于500ml干燥的四口烧瓶中，加入146g（0.50mols）苯基正丁基丙二酸二乙酯，加入20g(0.1mols)27%甲醇钠甲醇溶液。升温，于75-80℃搅拌反应4小时。加入6ml乙酸，加水150ml，搅拌分层，盐水洗涤。上层常压回收碳酯。残留物加入320g10%氢氧化钠水溶液，于80℃搅拌反应5小时。加入活性炭5g，过滤，用10%HCl调pH=2,冷到5℃，过滤，干燥。得2-苯基己酸91.2g，含量99.4%，收率95.0%。

实施例6

2-苯基丁酸（R=Et,R′=H）的制备

于1000ml四口烧瓶中，加入200ml甲苯，60g（0.66mols）碳酸二甲酯，15.6g（0.65mols）60%NaH，搅拌，于50-60℃滴加75g（0.5mols）苯乙酸甲酯。加完后，于80℃保温1小时。降温到40℃，滴加87.2g（0.80mols）溴乙烷。，于60℃搅拌5小时。分批滴加40g（0.65mols）乙酸，加入200ml水，搅拌，分层。有机层用盐水洗涤。经减压蒸馏，得产物苯基乙基丙二酸二甲酯112.5g，含量99.0%，收率90%。

于500ml干燥的四口烧瓶中，加入118g（0.50mols）苯基乙基丙二酸二甲酯，加入56g(0.05mols)10%叔丁醇钾叔丁醇溶液。升温，于70-80℃搅拌反应4小时。降至室温，加入5ml乙酸，150ml水，搅拌分层，有机层用盐水洗涤。常压蒸馏，得40g碳酸二酯。残留物加入280g10%氢氧化钠水溶液，于80℃搅拌反应5小时。加入活性炭5g，过滤，用10%HCl调pH=2,冷到5℃，过滤，干燥。得2-苯基丁酸77.9g，含量99.4%，收率95.0%。

实施例7

2-苯基丙酸（R=Me,R′=H）的制备：

于1000ml四口烧瓶中，加入200ml甲苯，55g（0.61mols）的碳酸二甲酯，14.8g（0.61mols）60%NaH，搅拌，于50-60℃滴加75g(0.50mols)苯乙酸甲酯。加完后，于75℃保温1小时。降温到40℃，滴加88.2g（0.70mols）硫酸二甲酯，搅拌过夜。滴加35g冰乙酸，加水180ml，分层，有机层盐水洗涤。经减压蒸馏，得产物苯基甲基丙二酸二甲酯110.0g,含量98.9%，收率88.0%

于500ml干燥的四口烧瓶中，加入111g（0.50mols）苯基甲基丙二酸二甲酯，加入41g(0.05mols)10%异丙醇钠溶液。升温，于80-90℃搅拌反应4小时。加入3ml乙酸，加水150ml，搅拌分层，有机层盐水洗涤。常压蒸馏至120℃。残留物中加入200g15%氢氧化钠水溶液，于80-90℃搅拌反应2小时。加入活性炭，过滤，滤液用10%HCl中和至pH=2,分层。有机层减压蒸馏，得2-苯基丙酸70.5g，含量99.7%，收率94.0%。

实施例8

2-苯基-3-甲基丁酸甲酯（R=i-Pr,R′=Me）的制备：

于1000ml的四口烧瓶中，加入180ml甲苯，加入55g（0.61mols）的碳酸二甲酯，15.0g（0.63mols）60%NaH，搅拌，于55-60℃滴加75g（0.50mols）苯乙酸甲酯，加完后，于75℃保温1.5小时。降温到35℃，滴加88g（0.72mols）溴丙烷，于55-60℃搅拌6小时。滴加30ml冰乙酸。加水200ml，分层。有机层用盐水洗涤，经减压蒸馏，得产物苯基异丙基丙二酸二甲酯115.5g,含量99.3%，收率92.0%。

于500ml干燥的四口烧瓶中，加入150g（0.50mols）苯基异丙基丙二酸二甲酯，加入15g(0.075mols)27%甲醇钠甲醇溶液。升温，于70-75℃搅拌反应5小时。加入5ml冰乙酸，150ml水，搅拌分层，有机层用盐水洗涤。常压蒸馏至120℃，得39g碳酸二甲酯。残留物减压蒸馏，得2-苯基-3-甲基丁酸甲酯91.2g，含量99.42%，收率95.0%。

Claims

1.通式（1）的化合物的制备方法，包括：

其中R代表甲基、乙基、异丙基或正丁基；

R′代表甲基或乙基；

R″代表甲基、乙基、异丙基或叔丁基；

M代表Na或K。

2.权利要求1的制备方法，其中反应温度为70～80℃。

3.权利要求1的制备方法，其中R”OM的摩尔浓度为10%～20%。

4.权利要求1的制备方法，其中原料（4）与R”OM的摩尔比为2:1～10:1。

5.权利要求1的制备方法，其反应后处理方法为：反应液加入冰乙酸，加水，搅拌分层，取有机层盐水洗涤，常压蒸馏得化合物（1’），再减压蒸馏，即得化合物（1）。

6.权利要求5的制备方法，其中冰乙酸与R”OM的摩尔比为：1.2:1.0～1.5:1.0。

7.权利要求5的制备方法，其中水的加入量与冰乙酸的重量比：25:1～60:1。