CN103342662B - 一种合成2-烷基苯乙腈的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化工合成领域，具体涉及一种2-烷基苯乙腈的制备方法。其特征是：将化合物⑶在含醇盐的醇溶液作用下加热快速分解即得，本发明不仅转化率高达97%以上，而且后处理简单。

Description

一种合成2-烷基苯乙腈的方法

技术领域

本发明涉及化工合成领域，具体涉及一种2-烷基苯乙腈的制备方法。

背景技术

2-烷基苯乙腈⑴，其结构式如下：

该化合物是一种重要的医药中间体。2-苯基丁腈（R’为乙基）可用于抗凝血药吲哚布芬与抗癌药氨鲁米特的合成。如：

                                                  氨鲁米特

2-烷基苯乙腈⑴，其传统的合成方法，采用苯乙腈在氢氧化钠水溶液/PTC或醇钠条件下与卤代烃或硫酸酯直接烷基化反应，经分离制得。其化学反应式如下：

由于该反应的不完全性，在反应结束后，有部分原料苯乙腈未能反应，同时有部分副产物双取代苯乙腈⑵生成，粗品含量不高（不超过83%）。产物⑴，副产物⑵及原料苯乙腈沸点较为接近，通过蒸馏的方法进行分离，操作繁琐。通过多次蒸馏得到产物⑴，纯度不高（不超过98.6%），收率70～75%。见表1：

表1直接烷基化法合成2-烷基苯乙腈⑴产率

工业生产中需要收率高纯度高的制备方法。

发明内容

本发明公开了一种制备2-烷基苯乙腈的方法，本发明的制备方法产物分离方便，产品纯度高，收率高。

本发明的制备方法包括：

其中R代表甲基或乙基；R’、R’’代表C1～C4的烷基；M代表Na或K。

R’优选代表甲基、乙基、丙基、异丙基或正丁基。

R’’优选代表甲基、乙基、异丙基或正丁基。

反应中，R’’OM的用量优选化合物（3）用量的10～50%，为摩尔百分比。相应的醇溶液的浓度更优选10～30%。该步反应的反应温度优选70～80℃。

本发明的后处理比较简单，可以采用本领域常用的方法。比较优选的后处理方法如下：将最终反应物减压回收溶剂，残留物加入乙酸水溶液，取有机层干燥过滤，滤液减压回收，取残留物减压蒸馏，收集93-96℃/6mmHg馏分，即得化合物（1）.

本发明中化合物（3）的制备可参考文献方法，优选如下：苯乙腈与碳酸酯在醇钠作用下通过甲苯脱醇，过滤制得苯基腈基酯钠盐，该盐于醇中进行烷基化反应制得苯基烷基腈基酯⑶，收率可达90%。因此，从起始原料苯乙腈开始制备化合物（1）可用如下方法：

我们在研究中发现，化合物⑶在10%～50%mols催化量醇盐的醇溶液作用下于70～80℃加热快速分解为2-烷基苯乙腈⑴，转化率高达97%以上。而且得到一种副产物，经结构确证为碳酸酯。

其可能的机理：

使用10～50%mols的醇盐，相应的醇溶液的浓度在10～30%，足以分解1mol⑶，反应生成的R"OM循环进攻⑶，而使⑶逐步完全分解为⑴。对于以上反应机理的解释：化合物⑶的空间位阻较大，基团之间的张力使得该化合物具有较高的活化能。在少量醇盐作用下进攻羰基形成活化能较低的⑴的盐，该盐与醇反应得到⑴及醇盐。醇盐进行循环进攻反应，最终将⑶全部分解为⑴。

同时我们发现，化合物⑶的空间位阻效应对⑶在醇盐条件下的分解速度效果有很大的关系。当R’=H时，化合物⑶在100%mols醇盐条件下，于70-80℃反应12小时，分解收率40-50%。而当双烷基取代的氰基乙酸乙酯在醇盐条件下回流，24小时，几乎不能发生分解反应。

而采用碱法烷基化直接合成的收率要比本发明低很多，下面是一组对比试验例：

（1）2-乙基苯乙腈(R=Et）试验例1：

在1000ml反应瓶中，加入50%氢氧化钠溶液540ml、苯乙腈234g(2.0mol)和氯化三乙基苄铵5.0g(0.022mol)，搅拌，于28～35℃，1.5hr内滴加溴乙烷218g(2.0mol)，滴毕，继续保温搅拌2h后，40℃搅拌0.5h。冷至室温，加入苯甲醛21.2g(0.2mol)，继续保温搅拌1h。反应毕，加入水750ml、苯100ml。静置分层，分出有机层，依次用水、稀盐酸、水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp102～104℃/5mmHg馏份，得2-乙基苯乙腈212.6g(73.3%)。

（2）2-乙基苯乙腈（R=Et）试验例2：

在2000ml反应瓶中，加入800克（2.0mol）17%乙醇钠溶液，苯乙腈234g(2.0mol)，搅拌，于40～45℃，1.5hr内滴加溴乙烷218g(2.0mol)，滴毕，继续保温搅拌2h后。反应毕，减压回收乙醇，加入水750ml、苯100ml。静置分层，分出有机层，用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp102～104℃/5mmHg馏份，得2-乙基苯乙腈222.7g(76.8%)

（3）2-甲基苯乙腈（R=Me）

实验方法同⑴试验例1，使用190克（2mol）溴甲烷.收集bp93～95℃/5mmHg馏份得2-甲基苯乙腈190.5克（72.7%）

（4）2-丙基苯乙腈（R=Pr）

实验方法同⑴试验例1，使用246克（2mol）溴丙烷.收集bp98～100℃/5mmHg馏份得1c236.6克（74.4%）.

（5）2-丙基苯乙腈（R=Pr）

实验方法同（1）试验例2，使用246克（2mol）溴丙烷.收集bp97～100℃/5mmHg馏份得2-丙基苯乙腈240.4克（75.6%）.

上述几个化合物的收率都只有70%多。

苯乙腈具有较高的反应活性，与碳酸酯在醇钠作用下经甲苯脱醇，快速合成苯基氰基酯的钠盐。经过滤，于醇中烷基化制得99.0%高含量苯基烷基氰基酯⑶，收率可达90%以上。化合物⑶在10～50%mols醇盐作用下受热快速分解得到2-烷基苯乙腈，收率可达97%，通过该方法制备⑴含量可达99.5%以上，高于传统的烷基化制备方法（含量～98%）。本发明制备方法与传统的方法相比，产物分离方便，产品纯度高，收率高，该方法特别适用于制备化合物⑴含量要求较高及苯乙腈、单取代苯乙腈、双取代苯乙腈沸点接近难以分离的情型。

具体实施方式

实施例1

2-乙基苯乙腈(R=Et）的制备

（1）苯基乙基氰基乙酸乙酯

于1000ml干燥的配有分馏柱的四口烧瓶中，加入220g（0.55mols）17%乙醇钠乙醇溶液，减压浓缩至干，加入200ml甲苯，82.6g（0.70mols）碳酸二乙酯，58.5g苯乙腈（0.50mols），于80℃～100℃搅拌反应，边反应边蒸出甲苯/乙醇混合溶液，并补加少量甲苯。当顶温在108℃-110℃，表明反应基本结束。搅拌自然冷却结晶，T=30～40℃，过滤。用50ml×2甲苯洗涤，得苯基氰基乙酸乙酯钠盐。将该钠盐加入到500ml无水乙醇中，于40℃滴加65.4g（0.60mol）溴乙烷。加完后于40-50℃反应2小时，60-70℃反应2小时，80-85℃反应2小时。常压回收乙醇至干。加水200ml搅拌分层。150mol饱和盐水洗涤，有机层减压蒸馏，收集112-118℃/5mmHg馏分，含量99.3%，收率90.0%。

（2）2-乙基苯乙腈

方法1：于500ml干燥的四口烧瓶中，加入108.5g（0.50mols）苯基乙基氰基乙酸乙酯，加入20g（0.05mols）17%乙醇钠乙醇溶液，于75℃～80℃反应3小时，取样分析，30-40℃减压回收乙醇，残留物加入到100ml15%HAc水溶液中，分层。有机层干燥，过滤，滤液减压回收，得副产物40g，结构确证为碳酸二乙酯。残留物减压蒸馏，收集95-98℃/5mmHg馏分，得2-乙基苯乙腈71.05g,含量99.4%，收率98.0%。

方法2：条件同上，采用10克（0.05mols）27%的甲醇钠甲醇溶液进行反应，得2-乙基苯乙腈170.8g,含量99.2%,收率97.7%。

实施例2

2-甲基苯乙腈（R=Me）的制备

（1）苯基甲基氰基乙酸乙酯

于1000ml干燥配有分馏柱的四口烧瓶中，加入240g（0.60mols）17%乙醇钠乙醇溶液，减压浓缩至干，加入250ml甲苯，70.2g（0.60mols）苯乙腈，95g（0.80mols）碳酸二乙酯，于80℃～110℃搅拌反应，边反应边回收甲苯/乙醇混合溶液，并不断补加甲苯。当分馏柱顶温在108℃-110℃时，表明反应基本结束。搅拌自然降温，于30～40℃过滤。用50ml×2甲苯洗涤，得苯基氰基乙酸乙酯钠盐。将该钠盐加入到500ml无水乙醇中，滴加76g（0.80mol）溴甲烷。加完后于30～35℃反应5小时，40～45℃反应5小时。常压回收乙醇至干。加水200ml搅拌分层。有机层用150mol饱和盐水洗涤，减压蒸馏，收集113-116℃/6mmHg馏分，得112.0g,含量99.5%，收率92.0%。

（2）2-甲基苯乙腈

方法1：于500ml干燥的四口烧瓶中，加入121.8g（0.60mols）3b，加入48g（0.12mols）16.8%乙醇钠乙醇溶液，于75～80℃反应3.5小时，检测反应终点。40℃减压回收乙醇，残留物加入到80ml15%HAc水溶液中，分层。有机层干燥，过滤，滤液减压回收，得副产物碳酸二乙酯50g。残留物减压蒸馏，收集93-96℃/6mmHg馏分，得2-甲基苯乙腈76.2g,含量99.3%，收率97.0%。

方法2：条件同上，采用98.4克（0.12moles）10%异丙醇钠的异丙醇溶液进行反应，得2-甲基苯乙腈77.2g,收率98.2%

实施例3

2-丙基苯乙腈（R=Pr）的制备

（1）苯基丙基氰基乙酸乙酯

于1000ml干燥配有分馏柱的四口烧瓶中，加入260g（0.65mols）17%乙醇钠乙醇溶液，减压浓缩至干，加入240ml甲苯，72g（0.61mols）苯乙腈，95g（0.80mols）碳酸二乙酯，于80℃～110℃搅拌反应，边反应边回收甲苯/乙醇混合溶液，并补加部分甲苯。当分馏柱顶温在108℃～110℃时，降低反应温度，有大量固体析出。于30～40℃过滤，用50ml×2甲苯洗涤，得钠盐。将钠盐加入到520ml无水乙醇中，于40℃滴加100.8g（0.82mols）溴丙烷。加完后于40-45℃反应3小时，50～60℃反应5小时，70～80℃反应2小时。常压回收乙醇至干，降温至60℃，加水200ml搅拌分层。有机层用150mol饱和盐水洗涤，减压蒸馏，收集118-121℃/6mmHg馏分，得128.2g,含量99.3%，收率91%。

（2）2-丙基苯乙腈

方法1：于500ml干燥的四口烧瓶中，加入150.1g（0.65mols）苯基丙基氰基乙酸乙酯，加入80g（0.20mols）17%乙醇钠乙醇溶液，于70℃～75℃反应3小时，检测反应终点。于40℃减压回收乙醇。残留物加入到100ml15%HAc水溶液中，分层。有机层干燥，过滤，于60℃减压回收60g副产物碳酸二乙酯。残留物减压蒸馏，收集97-99℃/6mmHg馏分，得2-丙基苯乙腈100.76g,含量99.6%，收率97.5%。

方法1：条件同上。采用224g（0.20moles）10%叔丁醇钾叔丁醇溶液进行反应，得2-丙基苯乙腈99.5g,含量99.6%，收率96.3%。

实施例4

2-异丙基苯乙腈（R=i-Pr）的制备

（1）苯基异丙基氰基乙酸甲酯的制备

于1000ml干燥配有分馏柱的四口烧瓶中，加入130g（0.65mols）27%甲醇钠甲醇溶液，减压浓缩至干，加入230ml甲苯，71.8g（0.61mols）苯乙腈，72g（0.80mols）碳酸二乙酯，于70℃～110℃搅拌反应，边反应边回收甲醇/甲苯混合溶剂。当顶温在108℃～110℃时，反应基本结束。补加部分甲苯，降温到30～40℃，过滤，用50ml×2甲苯洗涤，得钠盐。将钠盐加入到520ml无水乙醇中，于40℃滴加105g（0.85mols）溴代异丙烷。加完后于40～50℃反应3小时，60～70℃反应5小时，70-80℃反应2小时。常压回收乙醇至干，降温至50℃，加水200ml搅拌分层。有机层用150mol饱和盐水洗涤，减压蒸馏，收集121-124℃/7mmHg馏分，得苯基异丙基氰基乙酸甲酯117.8g,含量99.0%，收率89.0%。

（2）2-异丙基苯乙腈

方法1：于500ml干燥的四口烧瓶中，加入115g（0.50mols）3d，加入21.5g（0.10mols）27%甲醇钠甲醇溶液，于60℃～65℃反应4小时，检测反应终点。于40℃减压回收甲醇。残留物加入到80ml15%HAc水溶液中，分层。有机层干燥，过滤，滤液于60～80℃减压回收得32g副产物，结构确证为碳酸二甲酯。残留物减压蒸馏，收集94-97℃/6mmHg馏分，得2-异丙基苯乙腈78.7g,含量99.2%，收率99.0%。

方法2：条件同上。采用112g（0.10moles）10%叔丁醇钾叔丁醇溶液进行反应，得2-异丙基苯乙腈78.1g,含量99.4%，收率98.3%。

实施例5

2-丁基苯乙腈（R=C4H9）的制备

（1）苯基正丁基氰基乙酸乙酯

于1000ml干燥配有分馏柱的四口烧瓶中，加入280g（0.69mols）16.8%乙醇钠乙醇溶液，减压浓缩至干，加入300ml甲苯，70.2g（0.60mols）苯乙腈，88.5g（0.75mols）碳酸二乙酯，于75℃～110℃搅拌反应，边反应边回收混合溶剂。补加部分甲苯维持原体积量。当顶温在108℃～110℃时，反应基本结束。降低反应温度到40℃，有大量固体析出，过滤，滤饼用50ml×2甲苯洗涤。将滤饼加入到480ml无水乙醇中，于40-45℃滴加96g（0.70mols）溴丁烷。于50～60℃反应4小时，70～80℃反应5小时，常压回收乙醇，加水200ml搅拌分层。上层用150mol饱和盐水洗涤，减压蒸馏，收集123-126℃/7mmHg馏分，得苯基正丁基氰基乙酸乙酯132.3g,含量99.3%，收率90.0%。

（2）2-丁基苯乙腈

方法1：于500ml干燥的四口烧瓶中，加入147g（0.60mols）苯基正丁基氰基乙酸乙酯，加入43g（0.21mols）27%甲醇钠甲醇溶液，于70℃～75℃反应3小时，检测反应终点。于40℃减压回收甲/乙醇。残留物加入到80ml15%HAc水溶液中，分层。有机层干燥，过滤，减压回收得34g碳酸甲乙酯。残留物减压蒸馏，收集100-102℃/8mmHg馏分，得2-丁基苯乙腈100.6g,含量99.1%，收率97.0%。

方法2：条件同上，采用172.2g（0.21moles）10%异丙醇钠的异丙醇溶液进行反应，得2-丁基苯乙腈101.9g,收率98.2%。

Claims (3)

1.一种通式(1)化合物的制备方法，包括：

其中R代表甲基或乙基；R’、R”各自独立地代表C1～C4的烷基；M代表Na或K；

其中R”OM的用量是化合物(3)的10～50％，为摩尔百分比；

反应温度为70～80℃；

反应后处理包括：将最终反应物减压回收溶剂，残留物加入乙酸水溶液，取有机层干燥过滤，滤液减压回收，取残留物减压蒸馏，收集93-96℃/6mmHg馏分，即得化合物(1)。

2.权利要求1的制备方法，其中R’代表甲基、乙基、丙基、异丙基或正丁基。

3.权利要求1的制备方法，其中R”代表甲基、乙基、异丙基或正丁基。