CN116606250A - 一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，通过3‑乙酰基苯甲醛与7‑氯2‑甲基喹啉脱水缩合，再与2‑醛基苯甲酸甲酯进行缩合反应得到不饱和羰基化合物Ⅴ，最后选择性氢化还原得到孟鲁司特钠关键中间体化合物Ⅵ。本发明的有益效果是：本发明反应步骤少，工艺简单，便于操作，各步骤产物收率均较高，反应条件也相对温和，且反应周期较短；此外，本发明记载的技术方案反应选择性高，副产物少，各步骤产物均易于分离，适合工业化扩大生产。

Description

一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体相关技术领域，具体为一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法。
背景技术
孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)的化学名称是：1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基))甲基)环丙基乙酸钠，结构式如下：
(E)-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯目前报道的合成孟鲁司特钠的工艺路线中关键中间体，其化学结构如下所示：
目前该关键中间体的合成路线主要有以下两种：
Merck公司以间苯二甲醛和7-氯-2-甲基喹啉为初始原料，经过缩合生成3-[(E)-2-(7-氯喹啉基)乙烯基]苯甲醛，然后与格氏试剂乙烯基溴化镁反应，最后在醋酸钯的催化下与邻溴苯甲酸甲酯经过Heck反应生成式(II)的化合物，如，J.Org.Chem.58(1993)3731；WO 2008058118A1均采用此法，合成路线如路线一所示。
路线一：Merck公司孟鲁司特合成工艺路线
鲁南制药以间苯二甲醛和7-氯-2-甲基喹啉为初始原料，经过与3-氰基苯甲醛缩合得到腈基化合物B1(3-[(E)-2-(7-氯喹啉基)乙烯基]苯甲腈)，腈基化合物B1与格式试剂化的化合物B2反应得到关键中间体化合物B3((E)-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯)，该路线所需化合物B2需要另外配置，制备化合物B2的步骤较多，因此路线总体工艺步骤较多，生产周期长，成本较高，且该路线整体收率不高，不适合工业化生产。
路线二：鲁南制药集团公司的合成工艺路线
路线一是该路线副产物较多，收率较低，产物后处理麻烦，路线二该路线制备化合物B2的所需步骤较多，生产周期长，且路线总体收率不高，因此成本较高。
发明内容
针对现有技术的合成孟鲁司特钠关键中间体时工艺步骤较多，产率较低，产物处理不便等不足，本发明旨在提供一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，通过3-乙酰基苯甲醛与7-氯2-甲基喹啉脱水缩合，再与2-醛基苯甲酸甲酯进行缩合反应得到不饱和羰基化合物Ⅴ，最后氢化还原得到孟鲁司特钠关键中间体化合物Ⅵ，本发明反应步骤少，工艺简单，便于操作，各步骤产物收率均较高，反应条件也相对温和，且反应周期较短；此外，本发明记载的技术方案反应选择性高，副产物少，各步骤产物均易于分离，适合工业化扩大生产。
本发明工艺路线如下：
本发明技术方案如下：
一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，包括以下步骤：
第一步，向溶剂中加入有机酸，机械搅拌，加入反应物化合物Ⅰ与化合物Ⅱ，加入催化剂，加热回流反应，得到化合物Ⅲ；
第二步，向第一步所得化合物Ⅲ中加入NaOH水溶液，再向混合溶液中加入表面活性剂，恒温条件下，一边搅拌，一边滴加化合物Ⅳ，即2-醛基苯甲酸甲酯，滴加完毕，继续反应一段时间，反应结束后混合液体经冷却、抽滤、洗涤、干燥、重结晶得到化合物Ⅴ；
第三步，将第二步反应得到的化合物Ⅳ通过还原剂及催化剂选择性还原，将化合物Ⅳ中的C-C双键选择性还原，得到化合物Ⅵ；
进一步的，所述第一步反应溶剂为甲苯，所用催化剂为乙酸酐、丙酸酐，三氟乙酸酐或三氯甲磺酸酐中的一种，所述有机酸为与乙酸酐、丙酸酐，三氟乙酸酐或三氯甲磺酸酐对应中的一种酸。
进一步的，所述第一步反应各物质摩尔比反应物Ⅰ：反应物Ⅱ：有机酸：催化剂为1:(1.2～2.0)：(0.2～0.5):(1.5～2)，优选为1：1.5：0.3：1.75。
进一步的，所述第一步反应反应温度为120～125℃，反应时间为10～12h。
进一步的，所述第二步反应所用表面活性剂为十六烷基二甲基胺，所述活性剂用量为化合物Ⅲ的0.8～1.5mol％，优选为1mol％。
进一步的，所述所述第二步反应所用NaOH水溶液的浓度为10％wt。
进一步的，所述第二步反应恒温条件为25℃～30℃，2-醛基苯甲酸甲酯滴加完毕后所需反应时间为2h。
进一步的，所述第三步反应所用溶剂为乙醇的水溶液，所述乙醇水溶液为体积分数50％的乙醇水溶液。
进一步的，所述第三步反应所用催化剂为六水合氯化镍，所述催化剂用量为化合物Ⅴ的3～8mol％，优选为5mol％。
进一步的，所述第三步反应所用还原试剂为硼氢化钾，所述化合物Ⅴ与还原剂用量的摩尔比为1：(0.5～0.55)，优选为1：0.52。
本发明的有益效果是：本发明所提供的技术方案相比于现有技术反应步骤少，工艺简单，便于操作，各步骤产物收率均较高，反应条件也相对温和，且反应周期较短；此外，本发明记载的技术方案通过醛基与酮基反应，以及硼氢化钾还原反应，反应的选择性很高，因此副产物少，本发明所用试剂反应产物及残余物均易于分离，产物处理简单，污染物少，符合绿色化学的理念，适合工业化扩大生产；同时，本发明为孟鲁司特钠合成研究工作者提供了一种新的合成路线及合成方法。
附图说明
图1为孟鲁司特钠的化学结构示意图；
图2为本发明的孟鲁司特钠关键中间体化学结构示意图；
图3为路线一工艺流程示意图；
图4为路线二工艺流程示意图；
图5为本发明的反应工艺路线流程示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例及附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
第一步反应，在1000ml三口瓶中，先加入溶剂甲苯300ml和冰醋酸4.8ml(0.084mol，0.3eq)，机械搅拌下，加入7-氯-2-甲基奎宁50g(0.28mol，1eq)，再继续向溶液中加入化合物Ⅱ(0.42mol，1.5eq)，加料完毕后，升温至70℃，原料全部溶解后加入乙酸酐46ml(0.49mol)，然后升温至甲苯回流，控制温度120-125℃，回流10～12小时，TLC检测反应至7-氯-2-甲基奎宁原料点消失，反应结束，停止加热，反应液冷却至室温，搅拌2小时后，静置1小时，抽滤，滤饼分别用30ml水、30ml甲苯打浆洗涤，抽滤后干燥，得到产品78.3g化合物Ⅲ，收率90％，纯度95.3％。
实施例2
第二步反应，在装有搅拌器、温度计和底液漏斗的三颈瓶中加入30.8(0.1mol)g化合物Ⅲ，加入10％wt的NaOH水溶液300ml，加入乙醇50ml，表面活性剂0.27g(1mmol)十六烷基二甲基叔胺，在搅拌条件下滴加等摩尔量的化合物Ⅳ，保持反应温度25～30℃，滴加完毕后，继续反应2h，反应结束后冷却，加入稀盐酸中和至中性，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，产物用无水乙醇重结晶，得到43.2g化合物Ⅳ；收率95.1％；纯度96.5％。
实施例3
第三步反应，向圆底烧瓶中加入2.8g(0.052mol)硼氢化钾，加入1.2g(0.005mol)六水合氯化镍，加入150ml去离子水，再加入150ml乙醇，将45.3g(0.1mol)第二步反应所得产物溶于溶液中，室温下搅拌反应6h，加入稀盐酸淬灭，蒸发乙醇溶剂，加入100ml甲苯萃2～3次，合并有机相，减压蒸馏，产物用无水乙醇重结晶，得到43.7g化合物Ⅳ；收率96.0％；纯度96.9％。
实施例4
调整实施例1中第一步反应中催化剂为丙酸酐，其余条件不变，重复实施例1操作，得到产物77.2g化合物Ⅲ，收率89.1％，纯度95.0％。
实施例5
调整实施例1中第一步反应中反应物化合物Ⅱ用量为化合物Ⅰ的1.2eq，其余条件不变，重复实施例1操作，得到产物76.3g化合物Ⅲ，收率88.1％，纯度95.2％。
实施例6
调整实施例1中第一步反应中反应物化合物Ⅱ用量为化合物的Ⅰ的2.0eq，其余条件不变，重复实施例1操作，得到产物78.2g化合物Ⅲ，收率90.0％，纯度94.8％。
实施例7
调整实施例1中第一步反应中反应物有机酸用量为化合物Ⅰ的0.2eq，其余条件不变，重复实施例1操作，得到产物76.5g化合物Ⅲ，收率88.3％，纯度94.8％。
实施例8
调整实施例1中第一步反应中反应物有机酸用量为化合物Ⅰ的0.5eq，其余条件不变，重复实施例1操作，得到产物77.6g化合物Ⅲ，收率89.6％，纯度95.8％。
实施例9
调整实施例1中第一步反应中反应物催化剂用量为化合物Ⅰ的1.5eq，其余条件不变，重复实施例1操作，得到产物77.3g化合物Ⅲ，收率89.2％，纯度94.8％。
实施例10
调整实施例1中第一步反应中反应物有机酸用量为化合物Ⅰ的2.0eq，其余条件不变，重复实施例1操作，得到产物77.5g化合物Ⅲ，收率89.5％，纯度95.0％。
实施例11
调整实施例2中第二步反应表面活化剂用量为化合物Ⅲ的0.8mol％，(0.216g，0.8mmol)其余条件不变，重复实施例2操作，得到产物42.6g化合物Ⅲ，收率93.8％，纯度96.0％。
实施例12
调整实施例2中第二步反应表面活化剂用量为化合物Ⅲ的1.5mol％(0.404g，1.5mmol)，其余条件不变，重复实施例2操作，得到产物43.6g化合物Ⅲ，收率96.0％，纯度96.5％。
实施例13
调整实施例3中第三步反应催化剂用量为化合物Ⅳ的3mol％，其余条件不变，重复实施例3操作，得到产物43.2g化合物Ⅵ，收率94.6％，纯度96.5％。
实施例14
调整实施例3中第三步反应催化剂用量为化合物Ⅳ的8mol％，其余条件不变，重复实施例3操作，得到产物43.5g化合物Ⅵ，收率95.6％，纯度96.8％。
实施例15
调整实施例3中第三步反应还原剂硼氢化钾用量为化合物Ⅴ的0.50eq，其余条件不变，重复实施例3操作，得到产物43.0g化合物Ⅵ，收率94.5％，纯度96.3％。
实施例16
调整实施例3中第三步反应还原剂硼氢化钾用量为化合物Ⅴ的0.55eq，其余条件不变，重复实施例3操作，得到产物43.6g化合物Ⅵ，收率95.8％，纯度96.8％。
对比文件(CN104293850B)实施例
实施例1
化合物A2的制备
在1000ml三口瓶中，先加入甲苯300ml和冰醋酸4.8ml(0.084mol,0.3eq)，机械搅拌下，加入7-氯-2-甲基奎宁50g(0.28mol,1eq)，3-溴苯甲醛77.7g(0.42mol,1.5eq)，加料完毕后，升温至70℃，原料全部溶解后加入乙酸酐45ml(0.48mol,1.71eq)，然后升温至甲苯回流，控制温度120-125℃，回流10小时，TLC检测反应至7-氯-2-甲基奎宁原料点消失，反应结束，停止加热，反应液冷却至室温，搅拌2小时后，静置1小时，抽滤，滤饼用30ml甲苯洗涤后干燥。得到产品化合物A2 86.8g，收率90％，MS m/z:346(M+1)+。
实施例2
化合物A3的制备
在100ml三口瓶中，在氮气保护下，加入A2原料500mg(1.45mmol,1eq)、1-四氢萘酮424mg(2.90mmol,2.0eq)、醋酸钯4mg(0.015mmol,0.01eq)、BINAP配体18mg(0.029mmol,0.02eq)、磷酸钾788mg(3.63mmol,2.5eq)、甲苯10ml。反应液加热至100℃反应18小时后，TLC检测反应至A2原料点消失，冷却至室温，加入10ml甲苯稀释反应液，抽滤除去无机盐，滤液用50ml水洗涤两次，浓缩有机相后柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20:1和10:1冲洗柱子)得到产品化合物A3 493mg，收率83％。MS m/z:409(M-1)-。
实施例3
化合物A4的制备
在反应瓶加入1000mg化合物A3(2.44mmol,1eq)和20ml甲苯搅拌溶解后，再加入pH缓冲水溶液15ml、0.001当量的M-01生物酶液和0.5g双氧水(4.4mmol,1.8eq)，控制温度在35℃搅拌24小时，检测化合物A3完全反应后，相分离，得到化合物A4的有机相，有机相减压蒸馏除去溶剂得到产物化合物A4 945mg，收率91％。MSm/z:426(M)+458(M+ACN)+1HNMR(DMSO-d6,500MHz):2.25(m,1H),2.44(m,1H),3.00(m,2H),5.12(dd,J＝12.2,4.9Hz；1H),7.1-8.4(m,15H,Ar-H&vinyl CH)；手性ee值＝99.0％。
综上所述本发明技术方案相对于现有技术反应收率高，步骤少，工艺简单，便于操作，各步骤产物收率均较高，反应条件也相对温和，且反应周期较短；此外，本发明记载的技术方案反应选择性高，副产物少，各步骤产物均易于分离，适合工业化扩大生产。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步，向溶剂中加入有机酸，机械搅拌，加入反应物化合物Ⅰ与化合物Ⅱ，加入催化剂，加热回流反应，得到化合物Ⅲ；
第二步，向第一步所得化合物Ⅲ中加入NaOH水溶液，再向混合溶液中加入表面活性剂，恒温条件下，一边搅拌，一边滴加化合物Ⅳ，即2-醛基苯甲酸甲酯，滴加完毕，继续反应一段时间，反应结束后混合液体经冷却、抽滤、洗涤、干燥、重结晶得到化合物Ⅴ；
第三步，将第二步反应得到的化合物Ⅳ通过还原剂及催化剂选择性还原，将化合物Ⅳ中的C-C双键选择性还原，得到化合物Ⅵ。
2.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应溶剂为甲苯，所用催化剂为乙酸酐、丙酸酐，三氟乙酸酐或三氯甲磺酸酐中的一种，所述有机酸为与乙酸酐、丙酸酐，三氟乙酸酐或三氯甲磺酸酐对应中的一种酸。
3.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应各物质摩尔比反应物Ⅰ：反应物Ⅱ：有机酸：催化剂为1:(1.2～2.0)：(0.2～0.5):(1.5～2)。
4.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应反应温度为120～125℃，反应时间为10～12h。
5.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，其特征在于：所述第二步反应所用表面活性剂为十六烷基二甲基胺，所述活性剂用量为化合物Ⅲ的0.8～1.5mol％。
6.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，其特征在于：所述所述第二步反应所用NaOH水溶液的浓度为10％wt。
7.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，其特征在于：所述第二步反应温度条件为25℃～30℃，2-醛基苯甲酸甲酯滴加完毕后所需反应时间为2h。
8.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，其特征在于：所述第三步反应所用溶剂为乙醇的水溶液，所述乙醇水溶液为体积分数50％的乙醇水溶液。
9.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，其特征在于：所述第三步反应所用催化剂为六水合氯化镍，所述催化剂用量为化合物Ⅴ的3～8mol％。
10.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法，其特征在于：所述第三步反应所用还原试剂为硼氢化钾，所述化合物Ⅴ与还原剂用量的摩尔比为1：(0.5～0.55)。
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