CN104496899B - 孟鲁司特钠的中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种孟鲁司特钠的中间体的合成方法，包括以下步骤：（a）使式（）的化合物与式（）的化合物在有机溶剂中，在50~140℃下发生反应，生成式（）的化合物；（b）使式（）的化合物与式（）的化合物在有机溶剂中，在钯催化剂的作用下在50~140℃的温度下发生Heck反应，生成式（）的化合物；（c）使式（）的化合物与步骤（a）中所得的式（）的化合物在有机溶剂中，在钯催化剂的作用下在50~140℃的温度下发生Heck反应，生成式（）的化合物；本发明的方法缩短了反应步骤，提高了总收率，且后两步可以采用一锅法来进行，使昂贵催化剂的用量减少，降低了成本，适用于工业化生产；该方法的反应路线如下：
Description
技术领域
本发明涉及小分子化学药物领域，更特别涉及孟鲁司特钠的中间体的合成方法。
背景技术
孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)—式(I)的化合物，其商品名为“顺尔宁”(Singulair)，化学名称为：1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，化学结构式如下：
孟鲁司特钠由美国默克公司研制，1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，同年4月和10月分别在英国和美国上市，2002年在中国上市。孟鲁司特钠是一种强效的高选择性半胱氨酰白三烯(Cys-LT)受体拮抗剂，它能竞争性拮抗白三烯D4与Cys-LT1受体的结合，最早作为一种新型的非甾体类抗哮喘药应用在临床上，具有很好的效果。随着对LT及其受体拮抗剂的深入认识，人们发现孟鲁司特钠不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值，具有广阔的应用前景。
式(II)的化合物—(E)-2-[3-[3-[2-(7-氯喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯或乙酯是合成孟鲁司特钠的关键中间体，目前合成该化合物的方法大体有三种：一是以间苯二甲醛和7-氯-2-甲基喹啉为初始原料，经过缩合生成3-[(E)-2-(7-氯喹啉基)乙烯基]苯甲醛，然后与格氏试剂乙烯基溴化镁反应，最后在醋酸钯的催化下与邻溴苯甲酸甲酯经过Heck反应生成式(II)的化合物，如，J.Org.Chem.58(1993)3731；WO 2008058118A1；二是通过3-[(E)-2-(7-氯喹啉基)乙烯基]苯甲醛和甲基溴化镁反应得到3-[(1E)-2-(7-氯喹啉基)乙烯基]-α-甲基-苯乙醇，然后经二氧化锰氧化得3-[(1E)-2-(7-氯喹啉基)乙烯基]-α-甲基-苯乙酮，再和2-碘甲基苯甲酸甲酯发生亲核取代反应生成式(2)的化合物，如WO 2006021974 A1；三是3-[(1E)-2-(7-氯喹啉基)乙烯基]-α-甲基-苯甲酮和乙酸酐经醇解、缩合得3-[(1E)-2-(7-氯喹啉基)乙烯基]-β-氧代苯丙酸乙酯，然后与2-碘甲基苯甲酸甲酯在弱碱性条件下缩合，最后在酸性条件下脱脂得式(II)化合物，US 5565473；这些方法的合成路线较长(3至6步)，收率较低，因此成本较高，生产周期长，不适合工业化生产。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种孟鲁司特钠的中间体的合成方法，该方法步骤少，且可采用一锅法，避免了中间处理，从而节约了成本。
本发明采用的技术方案是：(a)使式(III)的化合物与式(IV)的化合物在有机溶剂中，在50～140℃下发生反应，生成式(V)的化合物；(b)使式(VI)的化合物与式(VII)的化合物在有机溶剂中，在钯催化剂的作用下在50～140℃的温度下发生Heck反应，生成式(VIII)的化合物；(c)使步骤(b)中所得的式(VIII)的化合物与步骤(a)中所得的式(V)的化合物在有机溶剂中，在钯催化剂的作用下在50～140℃的温度下发生Heck反应，生成式(II)的化合物，即孟鲁司特钠的中间体；
该方法的反应路线如下：
其中，X为Br或I，R为烷基或苄基。
优选地，上述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或丁基。
优选地，在步骤(a)中，反应的时间为10～24小时。
优选地，在步骤(a)中，有机溶剂选自乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐。
优选地，在步骤(b)和步骤(c)中，钯催化剂分别独立地选自醋酸钯、四三苯基磷钯、三氟乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、双(三环己基膦)钯、二(三叔丁基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二乙腈氯化钯、二氯二(三苯基磷)钯和钯碳中的一种或几种。
进一步地，在步骤(b)和步骤(c)中，Heck反应中使用相转移催化剂，该相转移催化剂为季铵盐。
优选地，上述季铵盐选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四丙基溴化铵和苄基三乙基溴化铵中的一种或几种。
进一步地，在步骤(c)中，Heck反应在碱存在的条件下进行。
优选地，上述碱为吡咯烷、六氢吡啶或吗啡啉。
进一步地，在步骤(b)和步骤(c)中，有机溶剂分别独立地选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)、二氧六环、二氯乙烷、乙腈或甲苯中的一种或几种。
优选地，在步骤(b)中，Heck反应的时间为10～24小时。
优选地，在步骤(c)中，Heck反应的时间为3～6小时。
进一步地，步骤(b)和步骤(c)可以通过一锅法来进行，这样可以减少后处理步骤，降低成本，并缩短反应周期。
与现有技术相比，本发明具有下列优点：本发明所提供的孟鲁司特钠的中间体的合成方法优化了反应条件，不仅缩短了线性合成路线的反应步骤和反应时间，提高了总收率；而且，后两个步骤可采用一锅法来完成，这样省去了中间处理的步骤，操作更方便，节约了溶剂；另外，一锅法所使用的催化剂只需要投料一次即可，进一步节约了成本。本发明的合成方法，步骤短，中间处理少，产率高，可适用于工业化大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
制备式(V)的化合物
例1-1：
将式(III)的化合物(2g，11.26mmol)和式(IV)的化合物(3.14g，13.51mmol)溶于乙酸酐(20mL)中，加热至50℃，搅拌过夜并浓缩，浓缩液冷却后倾入冰水中，搅拌15分钟，有大量黄绿色固体析出，过滤，依次用稀碳酸钠水溶液、水、乙酸乙酯和石油醚(1:10)洗涤滤饼，得到式(V)的化合物(3.5g，80％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):8.01(m,2H),7.91(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.48-7.58(m,4H),7.35(dd,1H),7.20(d,J＝13.2Hz,1H),7.05(t,J＝8Hz,1H)。
例1-2：
将式(III)的化合物(2g，11.26mmol)和式(IV)的化合物(2.50g，13.51mmol)溶于三氟乙酸酐(20mL)中，加热至140℃，搅拌24h后，浓缩，浓缩液冷却后倾入冰水中，搅拌15分钟，有大量黄绿色固体析出，过滤，依次用稀碳酸钠水溶液、水、乙酸乙酯和石油醚(1:10)洗涤滤饼，得到式(V)的化合物(3g,77％收率)。
根据例1-1的实验条件做调整，将实施例1中的乙酸酐分别改为丙酸酐、三氟乙酸酐(例1-2)、三氟甲磺酸酐中任意一种，可以得到相应的化合物(V)。
实施例2
制备式(II)的化合物(分步法)
例2-1：合成式(VIII)的化合物
将式(VI)的化合物(5g，18.1mmol)、碳酸氢钠(3.8g，45.3mmol)、四丁基溴化铵(5.83g，18.1mmol)和无水硫酸镁(4.5g)溶于DMF(70mL)中，然后在氮气保护下加入醋酸钯(406mg，1.81mmol)和式(VII)的化合物丙烯醇(1.58g,27.2mmol)，将溶液加热到50℃，搅拌过夜，加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌20分钟，过滤除去不溶物，加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠洗涤，浓缩，重新溶于乙酸乙酯中，活性炭脱色，浓缩得到产品(3.48g，92.5％收率)。
例2-2：将式(VI)的化合物(5g，18.1mmol)、碳酸氢钠(3.8g，45.3mmol)、四丁基溴化铵(5.83g，18.1mmol)和无水硫酸镁(4.5g)溶于DMSO(70mL)中，然后在氮气保护下加入四三苯基磷钯(2.09g，1.81mmol)和式(VII)的化合物丙烯醇(1.58g，27.2mmol)，将溶液加热到140℃，搅拌过夜，加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌20分钟，过滤除去不溶物，加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠洗涤，浓缩，重新溶于乙酸乙酯，活性炭脱色，浓缩得到产品(3.38g,90％收率)。
例2-3：将式(VI)的化合物(5g，18.1mmol)、碳酸氢钠(3.8g，45.3mmol)、四丁基溴化铵(5.83g，18.1mmol)和无水硫酸镁(4.5g)溶于二氧六环(70mL)中，然后在氮气保护下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.66g，1.81mmol)和式(VII)的化合物丙烯醇(1.58g，27.2mmol)，将溶液加热到80℃，搅拌过夜，加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌20分钟，过滤除去不溶物，加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠洗涤，浓缩，重新溶于乙酸乙酯，活性炭脱色，浓缩得到产品(3.5g，93％收率)。
例2-4：将式(VI)的化合物(5g，18.1mmol)、碳酸氢钠(3.8g，45.3mmol)、四丁基溴化铵(5.83g，18.1mmol)和无水硫酸镁(4.5g)溶于THF(70mL)中，然后在氮气保护下加入三苯基膦醋酸钯(1.36g，1.81mmol)和式(VII)的化合物丙烯醇(1.58g，27.2mmol)，将溶液在100℃下搅拌过夜，加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌20分钟，过滤除去不溶物，加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠洗涤，浓缩，重新溶于乙酸乙酯，活性炭脱色，浓缩得到产品(3.27g,87％收率)。
例2-5：合成式(VIII)的化合物
将式(VI)的化合物(4.1g，18.1mmol)、碳酸氢钠(3.8g，45.3mmol)、四丁基溴化铵(5.83g，18.1mmol)和无水硫酸镁(4.5g)溶于二氧六环(70mL)中，然后在氮气保护下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.66g，1.81mmol)和式(VII)的化合物丙烯醇(1.58g，27.2mmol)，将溶液加热到80℃，搅拌过夜，加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌20分钟，过滤除去不溶物，加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠洗涤，浓缩，重新溶于乙酸乙酯，活性炭脱色，浓缩得到产品(3.3g，88％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):9.82(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(td,J1＝7.5Hz,J2＝1.3Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,2H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.27(t,J＝7.7Hz,2H),2.82(t,J＝7.8Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。
根据实施例2的上述实例的实验步骤做相应地调整：将底物2-溴苯甲酸乙酯(VI)分别替换为2-溴苯甲酸甲酯、2-溴苯甲酸丙酯、2-溴苯甲酸异丙酯、2-溴苯甲酸叔丁酯、2-溴苯甲酸丁酯或2-溴苯甲酸苄酯中任意一种，可以得到相应的化合物(VIII)。
例2-6：合成式(II)的化合物
将上述合成的式(V)的化合物(900mg，2.30mmol)、式(VIII)的化合物(948mg，4.6mmol)和四丁基溴化铵(741mg，2.30mmol)、无水硫酸镁(3g)溶于DMF(12mL)中，在氮气保护下向所得的溶液中加入醋酸钯(51mg，0.23mmol)和吡咯烷(489mg，6.9mmol)，将溶液加热到50℃，搅拌反应4小时，加入水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取3次，再用饱和氯化钠洗涤，浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，浓缩得到式(II)的化合物(786mg，73％收率)。
例2-7：合成式(II)的化合物
将上述合成的式(V)的化合物(900mg，2.30mmol)、式(VIII)的化合物(948mg，4.6mmol)和四丁基溴化铵(741mg，2.30mmol)、无水硫酸镁(3g)溶于甲苯(12mL)中，在氮气保护下向所得的溶液中加入醋酸钯(51mg，0.23mmol)和吡咯烷(489mg，6.9mmol)，将溶液加热到100℃，搅拌反应4小时，加入水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取3次，再用饱和氯化钠洗涤，浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，浓缩得到式(II)的化合物(764mg，71％收率)。
例2-8：
将上述合成的式(V)的化合物(X为Br，791mg，2.30mmol)、式(VIII)的化合物(948mg，4.6mmol)和四丁基溴化铵(741mg，2.30mmol)、无水硫酸镁(3g)溶于DMSO(12mL)中，在氮气保护下向所得的溶液中加入醋酸钯(51mg，0.23mmol)和吡咯烷(489mg，6.9mmol)，将溶液加热到140℃，搅拌反应4小时，加入水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取3次，再用饱和氯化钠洗涤，浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，浓缩得到式(II)的化合物(796mg，74％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):1.36(t,J＝7.2Hz,3H),3.40(s,4H),4.38(dd,2H),7.30-7.49(m,6H),7.59-7.78(m,4H),7.92-7.97(m,2H),8.04-8.09(m,2H),8.28(s,1H)。
根据实例2-6、2-7和2-8的实验步骤做如下改变：将底物化合物(VIII)中的乙酯基团分别替换为甲酯、丙酯、异丙酯、叔丁酯、正丁酯或苄酯中的任意一种，将相转移催化剂改为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四丙基溴化铵、苄基三乙基溴化铵中的任意一种，钯催化剂改为醋酸钯、四三苯基磷钯、三氟乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、双(三环己基膦)钯、二(三叔丁基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二乙腈氯化钯、二氯二(三苯基磷)钯或钯碳中的任意一种，将有机碱改为吡咯烷、六氢吡啶或吗啡啉中的任意一种，溶剂改为DMF、DMSO、NMP、THF、二氧六环、二氯乙烷、乙腈或甲苯中的任意一种，可以得到相应的化合物(II)。
实施例3
制备式(II)的化合物(一锅法)
例3-1：将式(VI)的化合物(2g，7.24mmol)、碳酸氢钠(1.52g，18.12mmol)、四丁基溴化铵(2.33g，7.24mmol)和无水硫酸镁(2.5g)溶于DMF(35mL)中，在氮气保护下向所得溶液中加入醋酸钯(165mg，0.72mmol)和式(VII)的化合物丙烯醇(0.63g，10.88mmol)，将溶液加热到100℃，搅拌过夜，反应完全后，冷却至室温；将上述合成的式(V)的化合物(1.26g，3.25mmol)和吡咯烷(0.70g，9.75mmol)溶解在DMF(5ml)中得到混合溶液，然后在氮气保护下将该混合溶液加入上述冷却至室温的反应体系中，80℃搅拌反应4小时，加入水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取3次，然后用饱和氯化钠洗涤，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，浓缩得到产品，即式(II)的化合物(1.8g，收率为55％)。
例3-2：将式(VI)的化合物(2g，7.24mmol)、碳酸氢钠(1.52g，18.12mmol)、四丁基溴化铵(2.33g，7.24mmol)和无水硫酸镁(2.5g)溶于DMSO(35mL)中，在氮气保护下向所得溶液中加入四三苯基磷钯(831mg，0.72mmol)和式(VII)的化合物丙烯醇(0.63g，10.88mmol)，将溶液加热到120℃，搅拌过夜，反应完全后，冷却至室温；将上述合成的式(V)的化合物(1.26g，3.25mmol)和吡咯烷(0.70g，9.75mmol)溶解在DMSO(5ml)中得到混合溶液，然后在氮气保护下将该混合溶液加入上述冷却至室温的反应体系中，加热至140℃,搅拌反应4小时，加入水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取3次，然后用饱和氯化钠洗涤，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，浓缩得到产品，即式(II)的化合物(1.87g，收率为57％)。
例3-3：将式(VI)的化合物(2g，7.24mmol)、碳酸氢钠(1.52g，18.12mmol)、四丁基溴化铵(2.33g，7.24mmol)和无水硫酸镁(2.5g)溶于NMP(35mL)中，在氮气保护下向所得溶液中加入二(三叔丁基膦)钯(368mg，0.72mmol)和式(VII)的化合物丙烯醇(0.63g，10.88mmol)，将溶液加热到80℃，搅拌过夜，反应完全后，冷却至室温；将上述合成的式(V)的化合物(1.26g，3.25mmol)和吡咯烷(0.70g，9.75mmol)溶解在DMF(5ml)中得到混合溶液，然后在氮气保护下将该混合溶液加入上述冷却至室温的反应体系中，加热至100℃，搅拌反应4小时，加入水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取3次，然后用饱和氯化钠洗涤，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，浓缩得到产品，即式(II)的化合物(1.77g，收率为54％)。
例3-4：将式(VI)的化合物(2g，7.24mmol)、碳酸氢钠(1.52g，18.12mmol)、四丁基溴化铵(2.33g，7.24mmol)和无水硫酸镁(2.5g)溶于THF(35mL)中，在氮气保护下向所得溶液中加入三苯基膦醋酸钯(539mg，0.72mmol)和式(VII)的化合物丙烯醇(0.63g，10.88mmol)，将溶液在50℃下搅拌过夜，反应完全后，冷却至室温；将上述合成的式(V)的化合物(1.26g，3.25mmol)和吡咯烷(0.70g，9.75mmol)溶解在DMF(5ml)中得到混合溶液，然后在氮气保护下将该混合溶液加入上述冷却至室温的反应体系中，加热至80℃，搅拌反应4小时，加入水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取3次，然后用饱和氯化钠洗涤，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，浓缩得到产品，即式(II)的化合物(1.64g，收率为50％)。
例3-5：
将式(VI)的化合物(1.7g，7.24mmol)、碳酸氢钠(1.52g，18.12mmol)、四丁基溴化铵(2.33g，7.24mmol)和无水硫酸镁(2.5g)溶于NMP(35mL)中，在氮气保护下向所得溶液中加入二(三叔丁基膦)钯(368mg，0.72mmol)和式(VII)的化合物丙烯醇(0.63g，10.88mmol)，将溶液加热到140℃，搅拌过夜，反应完全后，冷却至室温；将上述合成的式(V)的化合物(X为Br，1.12g，3.25mmol)和吡咯烷(0.70g，9.75mmol)溶解在DMF(5ml)中得到混合溶液，然后在氮气保护下将该混合溶液加入上述冷却至室温的反应体系中，加热至50℃，搅拌反应4小时，加入水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取3次，然后用饱和氯化钠洗涤，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，浓缩得到产品，即式(II)的化合物(1.59g，收率为45％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):1.36(t,J＝7.2Hz,3H),3.40(s,4H),4.38(dd,2H),7.30-7.49(m,6H),7.59-7.78(m,4H),7.92-7.97(m,2H),8.04-8.09(m,2H),8.28(s,1H)。
根据实施例3的上述实例的实验步骤做如下改变：
将底物2-溴苯甲酸乙酯(VI)分别改为2-溴苯甲酸甲酯、2-溴苯甲酸丙酯、2-溴苯甲酸异丙酯、2-溴苯甲酸叔丁酯、2-溴苯甲酸丁酯或2-溴苯甲酸苄酯中任意一种，将相转移催化剂改为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四丙基溴化铵、苄基三乙基溴化铵中的任意一种，钯催化剂改为醋酸钯、四三苯基磷钯、三氟乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、双(三环己基膦)钯、二(三叔丁基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二乙腈氯化钯、二氯二(三苯基磷)钯或钯碳中的任意一种，将有机碱改为吡咯烷、六氢吡啶或吗啡啉中的任意一种，溶剂改为DMF、DMSO、NMP、THF、二氧六环、二氯乙烷、乙腈或甲苯中的任意一种，可以得到相应的化合物(II)。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。
Claims (9)
1.一种孟鲁司特钠的中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)使式(III)的化合物与式(IV)的化合物在有机溶剂中，在50～140℃下发生反应，生成式(V)的化合物；
(b)使式(VI)的化合物与式(VII)的化合物在有机溶剂中，在钯催化剂的作用下在50～140℃的温度下发生Heck反应，生成式(VIII)的化合物；
(c)使步骤(b)中所得的式(VIII)的化合物与步骤(a)中所得的式(V)的化合物在有机溶剂中，在钯催化剂的作用下在50～140℃的温度下发生Heck反应，生成式(II)的化合物，即孟鲁司特钠的中间体；
其中，X为Br或I，R为烷基或苄基；
所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或丁基。
2.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠的中间体的合成方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述有机溶剂选自乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐。
3.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠的中间体的合成方法，其特征在于：步骤(b)和步骤(c)通过一锅法来进行；
4.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠的中间体的合成方法，其特征在于：在步骤(b)和步骤(c)中，所述钯催化剂分别独立地选自醋酸钯、四(三苯基磷)钯、三氟乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、双(三环己基膦)钯、二(三叔丁基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二乙腈氯化钯、二氯二(三苯基磷)钯和钯碳中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠的中间体的合成方法，其特征在于：在步骤(b)和步骤(c)中，所述Heck反应中使用相转移催化剂，所述相转移催化剂为季铵盐。
6.根据权利要求5所述的孟鲁司特钠的中间体的合成方法，其特征在于：所述季铵盐选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四丙基溴化铵和苄基三乙基溴化铵中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠的中间体的合成方法，其特征在于：在步骤(c)中，所述Heck反应在碱存在的条件下进行。
8.根据权利要求7所述的孟鲁司特钠的中间体的合成方法，其特征在于：所述碱为吡咯烷、六氢吡啶或吗啉。
9.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠的中间体的合成方法，其特征在于：在步骤(b)和步骤(c)中，所述有机溶剂分别独立地选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、二氯乙烷、乙腈或甲苯中的一种或几种。
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