CN103030642B - 一种培美曲塞及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种培美曲塞及其盐的制备方法，更加具体地涉及一种高产率制备培美曲塞及其盐的方法，所述方法包括(a)以式（I）4-碘苯甲酸乙酯为原料，与丙烯醇进行Heck反应，得式（II）化合物；(b)将式（II）化合物与硝基甲烷缩合再脱去一分子水后，得到式（III）化合物；(c)式（III）化合物通过Michael加成反应生成式（IV）化合物；(d)式（IV）化合物经Nef反应后得到式（V）化合物；(e)将式（V）化合物酯化成活性酯后与L-谷氨酸盐反应，最后制得培美曲塞；任选的，培美曲塞可与碱金属或碱土金属成盐得到相应的培美曲塞盐，步骤（c）是在水与四氢呋喃溶剂体系中进行的。本发明可以显著提高培美曲塞及其盐的产率，缩短了反应时间。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工合成领域，具体来讲是涉及一种高产率制备培美曲塞及其盐的方法。
背景技术
培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂，多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MSTO-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。
培美曲塞作为叶酸拮抗剂用于治疗癌症已在美国专利US4996206、US5028608、US 534493中公开，其制备方法也已有多篇专利报道，如CN1055182、CN 1271338、CN 1087910、US 5254687、US 6013828、US5416211，但上述制备方法均存在产率不高，产品纯度较差的问题。
目前，对于培美曲塞的制备方法较多，但由于受反应物反应活性及溶解性的影响，吡咯环的闭环反应效果不理想，反应难以控制。因此，现有技术存在产率不高的缺陷。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种可以获得更高产率的培美曲塞及其盐的制备方法。
本发明的技术方案是通过如下方式实现的：
制备培美曲塞及其盐的方法，包括如下步骤：
(a)以式(I)4-碘苯甲酸乙酯为原料，与丙烯醇进行赫克反应反应，得式(II)化合物；
(b)将式(II)化合物与硝基甲烷缩合再脱去一分子水后，得到式(III)化合物；
(c)式(III)化合物通过迈克尔加成反应生成式(IV)化合物；
(d)式(IV)化合物经内夫反应后得到式(V)化合物；
(e)将式(V)化合物酯化成活性酯后与L-谷氨酸盐反应，最后制得培美曲塞；
任选的，培美曲塞可与碱金属或碱土金属成盐得到相应的培美曲塞盐，
其中，步骤(c)的迈克尔加成反应是在水与四氢呋喃溶剂体系中进行的。
优选的，所述步骤(c)水与四氢呋喃溶剂体系中两者的体积比为1:2，反应温度为40-55℃。
优选的，所述步骤(e)中加入二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或无水乙醇中的一种或多种。
优选的，所述步骤(e)中加入N-甲基吡咯烷酮或无水乙醇中的一种或两种。
更优选的，当所述步骤(e)中加入无水乙醇时，式(V)化合物酯化成活性酯后与L-谷氨酸盐反应的温度控制在35-40℃
通过本发明的技术方案制备培美曲塞及其盐反应路线短，而且不存在苛刻的反应条件，最关键的是，发明人惊奇地发现，通过关键步骤反应条件的控制可以提高反应的效率，缩短反应时间，并可显著提高产物的收率。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，下面将结合具体制备实施例来对本发明的技术方案进行进一步说明。但本发明的保护范围并非限定于此。
实施例一、4-碘苯甲酸乙酯的制备
将24.7g(0.1mol)4-碘苯甲酸，无水乙醇29ml(0.5mol)，甲苯250ml，浓硫酸4.8ml(0.03mol)混匀后搅拌，在110℃环境下分水反应24h，冷却，用5％的Na2CO3溶液(50ml×3)洗，水(50ml×3)洗，干燥，过滤，浓缩，得黄色液体，减压蒸馏，收集60-62℃/670Pa馏分，得无色液体即为4-碘苯甲酸乙酯，称量质量为25.1g，收率91.3％。
实施例二、4-乙氧甲酰基苯丙醛的制备
将4-碘苯甲酸乙酯13.8g(0.05mol)，Pd(CH3COO)20.2g(0.01mol)，K2CO313.6g(0.1mol)，溴化四丁铵16.3g(0.05mol)混匀后搅拌，加氮气保护，加入丙烯醇4.35g(0.075mol)，N，N-二甲基甲酰胺150ml，40℃左右反应30h后，减压浓缩，残留液倒入100ml水中，水层用50ml×3石油醚提取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，残留液减压蒸馏，收集142-144℃/670Pa的馏分，得无色透明液体，即为4-乙氧甲酰基苯甲醛，称量质量为9.0g，收率90.5％。
实施例三、1-硝基-4-(4-乙氧甲酰基苯基)-2-丁烯的制备
将上步所制得的4-乙氧甲酰基苯甲醛5.2g(0.025mol)，硝基甲烷2.3g(0.025mol)，Na2CO3(0.125mol)，室温下搅拌12h，加入CH2Cl225ml，1mol/l的HCl洗，再用水洗至中性，干燥后过滤，浓缩，得浅黄色固体6.5g。
取上步反应产物5.3g(0.02mol)，乙酸酐6.4g(0.063mol)，吡啶8g，室温反应2h，反应液倒入20ml 2mol/l的盐酸中，用乙醚(10ml×3)提取，合并有机层，水洗至中性，干燥后过滤，浓缩，将产物溶于40ml甲苯中，加入碳酸钾5.3g，搅拌回流5h，冷却后过滤，滤液用水洗(30ml×3)，干燥后浓缩，得1-硝基-4-(4-乙氧甲酰基苯基)-2-丁烯4.3g，收率86.8％。
实施例四、1-硝基-2-(2,6-二氨基-4(3H)-氧代嘧啶-5-基)-4-(4-乙氧甲酰基苯基)丁烷的制备
将上步所得1-硝基-4-(4-乙氧甲酰基苯基)-2-丁烯1.25g(0.005mol)和2,6-二氨基-4-羟基嘧啶0.63g(0.005mol)，水10ml，四氢呋喃20ml，50℃搅拌反应2h，冷却，蒸干丙酮，用乙酸乙酯(10ml×3)提取，合并有机层，干燥，浓缩，得1-硝基-2-(2,6-二氨基-4(3H)-氧代嘧啶-5-基)-4-(4-乙氧甲酰基苯基)丁烷1.83g，收率97.6％，mp130～133℃。
H-NMR(DMSO)：9.96(1H)，7.86(2H，d)，7.25(2H，d)，6.03(2H，brs)，5.86(2H，brs)，4.98(1H，t)，4.74(1H，dd)，4.30(2H，q)，3.39(1H，m)，2.56(1H，td)，2.50(1H，t)，2.01(1H，m)，1.75(1H，m)，1.33(3H，t)。
实施例五、4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的制备
将上述步骤所得的1-硝基-2-(2,6-二氨基-4(3H)-氧代嘧啶-5-基)-4-(4-乙氧甲酰基苯基)丁烷加入到反应瓶中，再加氢氧化钠溶液搅拌至固体完全溶解，在50℃条件下恒温反应2h。配制8N硫酸并冷却至0℃以下。将上述反应液缓慢滴入酸中，然后继续反应3小时。用氢氧化钠将反应液的pH调至8，继续反应1小时。滴加冰醋酸生产沉淀，过滤，干燥，即得4-[2-(2-氨基-4-(3H)氧代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸1.44g，收率95.3％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)σ:2.82(t，2H,Bz-CH2-),2.97(t,2H,Ph-CH2-)，6.08(s，2H，NH2),6.31(s，1H,C＝CH-),7.28,7.83(AA’,BB’,d,d，4H,C6H4),10.20(s，1H,NH),10.62(s，1H,NH-C＝0)。
实施例六、培美曲塞的制备
方法A
在反应瓶中加入去离子水10ml、L-谷氨酸1.0g(6.8mmol)、N-甲基吗啉0.7g(6.9mmol)，搅拌至全溶后加入20ml二甲基甲酰胺，得澄清溶液。
在氮气保护下，将0.70g(6.9mmol)N-甲基吗啉和1.17g(6.7mmol)4-氯-2,6-二甲氧基三嗪加至4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(1.00g，3.4mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，室温搅拌1h，将反应液在半小时内缓慢滴入到已制备好的L-谷氨酸溶液中，得到澄清的反应液，室温搅拌2小时。抽滤，滤液用2N盐酸调节pH至2.5-3.5，将反应液移入反应瓶中，缓慢加入400ml去离子水，搅拌1小时，抽滤，得浅绿色固体0.87g，收率60.7％。
1H NMR(DMSO-d6)σ:12.31(2H,s),10.54(1H，s)，10.07(1H，s),8.43(1H，d，J＝7.7Hz),7.77(2H，d，J＝8.0Hz),7.28(2H,d，J＝8.0Hz),6.30(1H,s)，5.94(2H，s)，4.41(1H，m)，2.98(2H，t，J＝6.9Hz),2.87(2H，t，J＝6.9Hz)，2.35(2H，t，J＝7.5Hz)，2.13-2.07(1H，m)，2.00-1.93(1H，m)。
方法B
恒温水浴35℃下，将去离子水10ml、L-谷氨酸1.00g(6.8mmol)、NMM(N-甲基吗啉)0.70g(6.9mmol)，搅拌至全溶后加入30mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)，得到澄清溶液。
在氮气保护下，将0.70g(6.9mmol)NMM和1.17g(6.7mmol)4-氯-2,6-二甲氧基三嗪(CDMT)加至4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(1.00g,3.4mmol)的NMP(15ml)溶液中，恒温水浴35℃条件下搅拌1小时。将此反应液在约0.5小时内缓慢滴入上述制备的L-谷氨酸盐溶液中，得到澄清反应液，恒温水浴35℃搅拌1小时，抽滤，滤液用2N盐酸调节pH至3-4，将反应液移入反应瓶中，慢慢加入400ml去离子水，恒温水浴35℃搅拌1小时，抽滤，得浅绿色固体1.38g，以4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸计，收率95.2％。
1HNMR(DMSO-d6)σ12.32(2H,s)，10.54(1H，s)，10.11(1H，s)，8.42(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(2H,d，J＝7.9Hz)，7.27(2H,d，J＝8.0Hz)，6.30(1H，s)，5.97(2H，s)，4.41(1H，m)，2.98(2H，t，J＝7.0Hz)，2.86(2H，t，J＝7.1Hz)，2.35(2H,t，J＝7.5Hz)，2.15-2.07(1H,m)，1.98-1.95(1H，m)。
方法C
在反应瓶中加入去离子水10ml、L-谷氨酸1.0g(6.8mmol)、N-甲基吗啉0.7g(6.9mmol)，搅拌至全溶后加入10ml无水乙醇，得澄清溶液。
在氮气保护下，将0.70g(6.9mmol)N-甲基吗啉和1.17g(6.7mmol)4-氯-2,6-二甲氧基三嗪加至4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(1.00g，3.4mmol)的无水乙醇(20ml)溶液中，在35-40℃恒温水浴中搅拌3h，将反应液在半小时内缓慢滴入到已制备好的L-谷氨酸溶液中，得到澄清的反应液，室温搅拌1小时。抽滤，滤液用2N盐酸调节pH至3，将反应液移入反应瓶中，缓慢加入400ml去离子水，搅拌1小时，抽滤，得浅绿色固体1.36g，收率95.2％。
1H NMR(DMSO-d6)σ:12.30(2H,s),10.51(1H，s)，10.08(1H，s),8.43(1H，d，J＝7.7Hz),7.76(2H，d，J＝8.0Hz),7.27(2H,d，J＝8.0Hz),6.30(1H,s)，5.92(2H，s)，4.41(1H，m)，2.98(2H，t，J＝6.9Hz),2.87(2H，t，J＝6.9Hz)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.13-2.07(1H，m)，2.00-1.93(1H，m)。
作为本发明的相似方案，在制备出培美曲塞后，本领域普通技术人员可以用任何常规的方法制备培美曲塞盐，例如可与碱金属或碱土金属成盐得到相应的培美曲塞盐。
Claims (3)
1.一种制备培美曲塞及其盐的方法，包括如下步骤：
(a)以式(I)4-碘苯甲酸乙酯为原料，与丙烯醇进行赫克反应，得式(II)化合物；
(b)将式(II)化合物与硝基甲烷缩合再脱去一分子水后，得到式(III)化合物；
(c)式(III)化合物通过迈克尔加成反应生成式(IV)化合物；
(d)式(IV)化合物经内夫反应后得到式(V)化合物；
(e)将式(V)化合物酯化成活性酯后与L-谷氨酸盐反应，最后制得培美曲塞；
任选的，培美曲塞可与碱金属或碱土金属成盐得到相应的培美曲塞盐，
其中，步骤(c)的迈克尔加成反应是在水与四氢呋喃溶剂体系中进行的，所述步骤(e)中加入N-甲基吡咯烷酮或无水乙醇中的一种或两种，
2.根据权利要求1所述的制备培美曲塞及其盐的方法，其特征在于，所述步骤(c)水与四氢呋喃溶剂体系中两者的体积比为1:2，反应温度为40-55℃。
3.根据权利要求1所述的制备培美曲塞及其盐的方法，其特征在于，当所述步骤(e)中加入无水乙醇时，式(V)化合物酯化成活性酯后与L-谷氨酸盐反应的温度控制在35-40℃。
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