CN103030640B

CN103030640B - 一种培美曲塞或其盐的制备方法

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Publication number: CN103030640B
Application number: CN201210190566.6A
Authority: CN
Inventors: 吕爱锋
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2012-06-11
Filing date: 2012-06-11
Publication date: 2015-04-22
Anticipated expiration: 2032-06-11
Also published as: CN103030640A

Abstract

本发明涉及一种培美曲塞或其盐的制备方法，包括如下步骤：（a）将L-谷氨酸成盐后溶解于N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中；（b）将式（I）化合物与CDMT反应制得活性酯；（c）将上述步骤所获得的活性酯加入步骤（a）所获得的L-谷氨酸盐溶液中；（d）加酸调节步骤（c）反应混合物的pH值，加水稀释得到培美曲塞。本发明的制备方法路线短、产品收率高，降低了培美曲塞的生产成本。

Description

一种培美曲塞或其盐的制备方法

技术领域

本发明涉及化合物合成领域，更具体地说，涉及一种培美曲塞或其盐的制备方法。

背景技术

培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂．，多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MSTO-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。

培美曲塞作为叶酸拮抗剂用于治疗癌症已在美国专利US4996206、US5028608、US 534493中公开，其制备方法也已有多篇专利报道，如CN 1055182、CN 1271338、CN 1087910、US 5254687、US 6013828、US5416211，但上述制备方法均存在产率不高，产品纯度较差的问题，此外，中国专利CN1840530具体公开了由N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸合成培美曲塞的路线，该专利已经可以通过较少的反应步骤制备出产品，但经实验验证其产率仍然不高，未达到反应的最佳状态，难以满足工业生产对成本及产率的要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、产率高、产品纯度好的培美曲塞或其盐的制备方法。

本发明提供的培美曲塞或其盐的制备方法，包括如下步骤：

（a）将L-谷氨酸与有机叔胺盐成盐后溶解于N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中；

（b）将式I化合物与CDMT反应制得活性酯；

（c）将上述步骤所获得的活性酯加入步骤（a）所获得的L-谷氨酸盐溶液中；

（d）加酸调节步骤（c）反应混合物的pH值，加水稀释得到培美曲塞；

任选地，将步骤（d）所获得的培美曲塞与碱金属或碱土金属盐制得相应的培美曲塞盐。

优选的，所述N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中N-甲基吡咯烷酮与水的体积比为1∶1-3∶1，更优选为3∶1。

优选的，所述步骤（b）的反应温度为25-40℃。

优选的，所述pH值调至3-4。

优选的，所述步骤（d）加水稀释后搅拌反应30分钟到1小时，优选30-40min。

经过实验室小试及中试生产验证，本发明的制备方法既有较短的反应路线，降低了生产成本，又通过摸索确定了反应的最佳条件，获得了更高的产品收率，适合工业生产需要。

具体实施方式

为了更详细地说明本发明，给出下述制备实例，并具体说明本发明的内容。但本发明的范围并非限定于此。

实施例1

恒温水浴35℃下，将去离子水100ml、L-谷氨酸10.0g（68.0mmol）、NMM（N-甲基吗啉）7.0g（69.0mmol），搅拌至全溶后加入300mlN-甲基吡咯烷酮（NMP），得到澄清溶液。

在氮气保护下，将7.0g(69.0mmol)NMM和11.7g(66.6mmol)4-氯-2,6-二甲氧基三嗪（CDMT）加至4-[2-（2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并（2,3-d）嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸（10g,33.5mmol）的NMP（150ml）溶液中，恒温水浴35℃条件下搅拌1小时。将此反应液在约0.5小时内缓慢滴入上述制备的L-谷氨酸盐溶液中，得到澄清反应液，恒温水浴35℃搅拌1小时，抽滤，滤液用2N盐酸调节pH至3-4，将反应液移入5L反应瓶中，慢慢加入4L去离子水，恒温水浴35℃搅拌1小时，抽滤，得浅绿色固体13.0g，以4-[2-（2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并（2,3-d）嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸计，收率90.6%。

1HNMR(DMSO-d6)σ12.32（2H,s），10.54（1H，s），10.11（1H，s），8.42（1H，d，J=7.6Hz），7.78（2H,d，J=7.9Hz），7.27（2H,d，J=8.0Hz），6.30（1H，s），5.97（2H，s），4.41（1H，m），2.98（2H，t，J=7.0Hz），2.86（2H，t，J=7.1Hz），2.35（2H,t，J=7.5Hz），2.15-2.07（1H,m），1.98-1.95（1H，m）。

实施例2

方法与实施例1相同，区别在于制备L-谷氨酸盐溶液时加入NMP的体积为200ml，最后得浅绿色固体12.5g，以4-[2-（2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并（2,3-d）嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸计，收率87.4%。

1HNMR(DMSO-d6)σ12.30（2H,s），10.55（1H，s），10.11（1H，s），8.42（1H，d，J=7.7Hz），7.78（2H,d，J=7.9Hz），7.25（2H,d，J=7.9Hz），6.30（1H，s），5.97（2H，s），4.40（1H，m），2.98（2H，t，J=7.0Hz），2.86（2H，t，J=7.0Hz），2.35（2H,t，J=7.5Hz），2.13-2.06（1H,m），2.00-1.95（1H，m）。

实施例3

方法与实施例1相同，区别在于制备L-谷氨酸盐溶液时加入NMP的体积为100ml，最后得浅绿色固体12.2g，以4-[2-（2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并（2,3-d）嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸计，收率85.3%。

1HNMR(DMSO-d6)σ12.31（2H,s），10.54（1H，s），10.12（1H，s），8.40（1H，d，J=7.5Hz），7.78（2H,d，J=8.0Hz），7.27（2H,d，J=8.0Hz），6.31（1H，s），5.97（2H，s），4.42（1H，m），2.98（2H，t，J=7.1Hz），2.86（2H，t，J=7.1Hz），2.35（2H,t，J=7.5Hz），2.10-2.05（1H,m），2.00-1.96（1H，m）。

实施例4

方法与实施例1相同，区别在于，所有反应都是在室温条件下进行的，最后得浅绿色固体11.8g，以4-[2-（2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并（2,3-d）嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸计，收率82.6%。

1HNMR(DMSO-d6)σ12.36（2H,s），10.53（1H，s），10.12（1H，s），8.40（1H，d，J=7.9Hz），7.74（2H,d，J=8.0Hz），7.28（2H,d，J=8.0Hz），6.30（1H，s），5.97（2H，s），4.41（1H，m），2.98（2H，t，J=7.1Hz），2.86（2H，t，J=7.1Hz），2.35（2H,t，J=7.5Hz），2.12-2.06（1H,m），2.00-1.93（1H，m）。

实施例5

方法与实施例1相同，区别在于，所有反应都是在恒温水浴40℃环境下进行的，最后得浅绿色固体12.7g，以4-[2-（2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并（2,3-d）嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸计，收率88.7%。

1HNMR(DMSO-d6)σ12.30（2H,s），10.51（1H，s），10.12（1H，s），8.40（1H，d，J=7.7Hz），7.78（2H,d，J=8.0Hz），7.22（2H,d，J=7.8Hz），6.30（1H，s），5.97（2H，s），4.41（1H，m），2.98（2H，t，J=7.0Hz），2.86（2H，t，J=7.1Hz），2.35（2H,t，J=7.5Hz），2.11-2.05（1H,m），2.00-1.95（1H，m）。

实施例6

方法与实施例1相同，区别在于，所有反应都是在恒温水浴45℃环境下进行的，最后得浅绿色固体9.3g，以4-[2-（2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并（2,3-d）嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸计，收率65.2%。

1HNMR(DMSO-d6)σ12.32（2H,s），10.51（1H，s），10.11（1H，s），8.42（1H，d，J=7.6Hz），7.76（2H,d，J=7.9Hz），7.27（2H,d，J=8.0Hz），6.31（1H，s），5.93（2H，s），4.40（1H，m），2.98（2H，t，J=7.3Hz），2.86（2H，t，J=7.0Hz），2.33（2H,t，J=7.5Hz），2.15-2.07（1H,m），1.99-1.96（1H，m）。

实施例7

方法与实施例1相同，区别在于，滤液用2N盐酸调节pH至3-4，将反应液移入5L反应瓶中，慢慢加入4L去离子水，恒温水浴35℃搅拌30-40min，最后得浅绿色固体13.2g，以4-[2-（2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并（2,3-d）嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸计，收率92.3%。

1HNMR(DMSO-d6)σ12.33（2H,s），10.53（1H，s），10.12（1H，s），8.42（1H，d，J=7.7Hz），7.78（2H,d，J=7.9Hz），7.25（2H,d，J=7.8Hz），6.30（1H，s），5.95（2H，s），4.41（1H，m），2.98（2H，t，J=7.3Hz），2.86（2H，t，J=7.0Hz），2.35（2H,t，J=7.5Hz），2.13-2.07（1H,m），1.99-1.93（1H，m）。

实施例8

方法与实施例1相同，区别在于，第一步L-谷氨酸成盐反应中加入200mlNMP，而且所有反应都是在室温条件下进行的，最后得浅绿色固体11.1g，以4-[2-（2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并（2,3-d）嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸计，收率77.6%。

1HNMR(DMSO-d6)σ12.33（2H,s），10.54（1H，s），10.10（1H，s），8.43（1H，d，J=7.7Hz），7.75（2H,d，J=8.0Hz），7.28（2H,d，J=8.0Hz），6.30（1H，s），5.96（2H，s），4.42（1H，m），2.98（2H，t，J=6.9Hz），2.86（2H，t，J=7.0Hz），2.35（2H,t，J=7.5Hz），2.12-2.05（1H,m），2.00-1.95（1H，m）。

对比例1

室温下，将去离子水100ml、L-谷氨酸10.0g（68.0mmol）、NMM 7.0g（69.0mmol），搅拌至全溶后加入200ml二甲基甲酰胺（DMF），得到澄清溶液。

在氮气保护下，将7.0g NMM和11.7g（66.6mmol）4-氯-2,6-二甲氧基三嗪加至4-[2-（2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并（2,3-d）嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸（10.0g，33.5mmol）的DMF（150ml）溶液中，室温搅拌1小时。将此反应液在0.5小时内缓慢滴入上述制备的L-谷氨酸盐溶液中，得到澄清反应液，室温搅拌2小时，抽滤，滤液中2N盐酸调节pH至2.5-3.5，将反应液移入5L反应瓶中，慢慢加入4L去离子水，搅拌1小时，抽滤，得浅绿色固体7.8g，以4-[2-（2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并（2,3-d）嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸计，收率54.5%。

1HNMR(DMSO-d6)σ12.35（2H,s），10.50（1H，s），10.13（1H，s），8.41（1H，d，J=7.6Hz），7.73（2H,d，J=8.9Hz），7.27（2H,d，J=7.9Hz），6.31（1H，s），5.97（2H，s），4.41（1H，m），2.98（2H，t，J=6.9Hz），2.87（2H，t，J=6.9Hz），2.35（2H,t，J=7.5Hz），2.11-2.07（1H,m），2.00-1.95（1H，m）。

通过对比例可以看出，本发明的制备方法与现有工艺相比，收率更高且稳定，反应条件温和易控。

Claims

1.一种培美曲塞或其盐的制备方法，包括如下步骤：

(a)将L-谷氨酸成盐后溶解于N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中，所述N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中N-甲基吡咯烷酮与水的体积比为1:1-3:1；

(b)将式(I)化合物与CDMT反应制得活性酯，

该步骤的反应温度为25-40℃；

(c)将上述步骤所获得的活性酯加入步骤(a)所获得的L-谷氨酸盐溶液中；

(d)加酸调节步骤(c)反应混合物的pH值，加水稀释得到培美曲塞；

任选地，将步骤(d)所获得的培美曲塞与碱金属或碱土金属盐制得相应的培美曲塞盐。

2.根据权利要求1所述的培美曲塞或其盐的制备方法，其特征在于，所述N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中N-甲基吡咯烷酮与水的体积比为3:1。

3.根据权利要求1所述的培美曲塞或其盐的制备方法，其特征在于，所述pH值调至3-4。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的培美曲塞或其盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)加水稀释后搅拌反应30分钟到1小时。