ES2641953T3 - Métodos de preparación de Icotinib e hidrocloruro de Icotinib, e intermediarios de los mismos - Google Patents

Métodos de preparación de Icotinib e hidrocloruro de Icotinib, e intermediarios de los mismos Download PDF

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ES2641953T3
ES2641953T3 ES12846055.7T ES12846055T ES2641953T3 ES 2641953 T3 ES2641953 T3 ES 2641953T3 ES 12846055 T ES12846055 T ES 12846055T ES 2641953 T3 ES2641953 T3 ES 2641953T3
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Wei LONG
Fei Wang
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Description

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DESCRIPCION
Metodos de preparacion de Icotinib e hidrocloruro de Icotinib, e intermediarios de los mismos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al campo tecnico de la medicina, y en particular a metodos de preparacion de intermedios de Icotinib, Icotinib e hidrocloruro de Icotinib.
Antecedentes de la invencion
Los receptores de tirosina quinasa son protemas trans-membrana implicadas en la conversion de senal. Propagan las senales del factor de crecimiento, que van en cascada para controlar la proliferacion celular, mutacion, angiogenesis, apoptosis y otras caractensticas importantes, desde la superficie de la celula al interior celular. Una clase de dichos receptores de tirosina quinasa, tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR), se sobre-expresan en muchos tumores o canceres humanos, que incluyen tumores o canceres de cerebro, pulmon, tngado, vejiga, pecho, cabeza y cuello, esofago, tracto gastrointestinal, mama, ovario, cuello de utero o tiroides.
El EGFR se expresa en muchos tipos de celulas tumorales. Despues de unirse con sus ligandos que incluyen factor de crecimiento epidermico (EGF) o Factor de crecimiento de transformacion a (TGF-a), el EGFR activa las tirosina quinasas en los dominios citoplasmaticos y da por resultado la transfosforilacion de la tirosina en el hidroxilo terminal de EGFR. Entonces, el EGFR controla la transcripcion de multiples genes a traves de diferentes canales de transduccion de senal, regulando asf la proliferacion, diferenciacion y apoptosis celular. El EGFR esta estrechamente relacionado con la metastasis tumoral, la proliferacion vascular y la resistencia a los farmacos de quimioterapia.
Diversos estudios de biologfa molecular y celular y clmicos han demostrado o probado que el inhibidor de EGFR quinasa puede bloquear las transducciones de senal de EGFR relacionadas con la proliferacion, metastasis y otras respuestas de celulas cancengenas, y alcanzar asf efectos terapeuticos anti-tumorales clmicos.
Dos inhibidores de EGFR quinasa orales con estructuras qmmicas similares son Gefitinib (Iressa, astraZeneca), aprobado por la FDA de EE.UU. para tratamiento de cancer de celulas no pequenas de pulmon avanzado en 2003, e Hidrocloruro de Erlotinib (Tarceva, Roche y OSI), aprobado por la FDA de EE.UU. para el tratamiento de cancer de celulas no pequenas de pulmon avanzado y cancer de pancreas en 2004.
El inhibidor de EGFR tirosina quinasa (TKI) es un popular campo de investigacion de una nueva generacion de farmacos anti-tumorales dirigidos en el mundo. Los documentos US7078409B2 y CN130568C describen los metodos de preparacion de Icotinib, y el documento WO2010/003313 describe un metodo de preparacion de hidrocloruro de Icotinib. Sin embargo, los metodos descritos por los documentos US7078409B2 y CN130568C necesitan el uso de reactivo altamente toxico, es decir, agente clorante, tal como (COCl)2 u oxicloruro de fosforo. Estos agentes clorantes altamente toxicos, especialmente el agente clorante que contiene fosforo, son muy difmiles o costosos de eliminar completamente en las ultimas reacciones. Por lo tanto, los metodos sinteticos existentes no solo son muy costosos sino que tambien provocan graves problemas de contaminacion medioambiental, y presentan una amenaza significativa para la salud de los productores y usuarios. El metodo de preparacion descrito en el documento WO2010/003313 usa catalizadores metalicos, que tambien son costosos y difmiles de separar o recuperar. Ademas, cualquier emision directa de dicho metal y ligando fosfina provocara graves contaminaciones medioambientales.
Los compuestos intermedios disenados por la presente invencion se usan para preparar Icotinib o hidrocloruro de Icotinib. Estos metodos de preparacion evitan el uso de reactivos altamente toxicos, se realizan en condiciones de reaccion suaves, y por consiguiente son mas sencillos, mas economicos, menos toxicos y mas seguros que los metodos sinteticos actualmente conocidos en la tecnica.
Descripcion de la invencion
La presente invencion supera los problemas de la tecnologfa existente y proporciona metodos para preparar intermedios de Icotinib, es decir, compuesto A, compuesto B y compuesto C, ademas de metodos para preparar Icotinib e hidrocloruro de Icotinib usando esos intermedios. Estos nuevos metodos son mas respetuosos con el medioambiente y economicos, y pueden continuar en condiciones de reaccion relativamente suaves y reducir las contaminaciones medioambientales.
Por conveniencia de ilustracion en la presente solicitud, el compuesto 1 se refiere a 1,8-bis-(para-toluensulfonato)- 3,6-dioxo-octano se denomina; el compuesto 2 se refiere a 3,4-benzo-12-corona-4-benzonitrilo; el compuesto A se refiere a 6-nitro-3,4-benzo-12-corona-4-benzonitrilo; el compuesto B se refiere a 6-amino-3,4-benzo-12-corona-4-
c xc
imagen1
benzonitrilo; el compuesto C se refiere a : : el compuesto C1 se refiere a
Icotinib se refiere a 4-[(3-etinilfenil)amino]-quinazolina y [6,7-b]-corona-4; el hidrocloruro de Icotinib se refiere a 4-[(3- etinilfenil)amino]-quinazolina e hidrocloruro de [6,7-b]-i2-corona-4. Para estos compuestos, el compuesto A puede usarse para preparar el compuesto B, el compuesto B puede usarse para preparar el compuesto C, el compuesto C puede usarse para preparar Icotinib o hidrocloruro de Icotinib, y todos los compuestos A, B y C pueden usarse para preparar Icotinib e hidrocloruro de Icotinib. Las estructuras qmmicas de los Compuestos 1, 2, A, B, C y C1, Icotinib e hidrocloruro de Icotinib se muestran a continuacion, respectivamente:
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La presente invencion proporciona en primer lugar un compuesto de formula A, B o C:
En donde,
Cada Ri y R2 es independientemente metilo, etilo, propilo o isopropilo; o,
15 Ri y R2, junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros. Preferiblemente, cada uno
de Ri y R2 es independientemente metilo o etilo.
La presente invencion proporciona ademas algunas soluciones tecnicas preferidas con respecto al compuesto C: Preferiblemente, Ri y R2 son metilo.
Preferiblemente, Ri y R2 son etilo.
20 Preferiblemente, Ri y R2, junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo de 3, 4 o 5 miembros.
Preferiblemente, Ri y R2, junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros.
La presente invencion proporciona ademas un metodo para preparar un compuesto de formula C, en donde el compuesto C se prepara a partir del compuesto B, y el metodo comprende la siguiente etapa:
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La presente invencion proporciona ademas algunas soluciones tecnicas preferidas para el metodo de preparacion de un compuesto de formula C.
Preferiblemente, los metodos comprenden la siguiente etapa:
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En donde,
Cada uno de R3 y R4 es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, isobutilo o bencilo; o
R3 y R4 forman un anillo de 3 a 7 miembros.
10 Preferiblemente, cada uno de R3 y R4 es independientemente metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo o bencilo. Preferiblemente, R3 y R4 son metilo.
Preferiblemente, R3 y R4 son etilo.
R40v R,
CH-N / '
Preferiblemente, el compuesto B y R2 reaccionan en dioxano 0 tolueno bajo estado de reflujo.
R
CII-N
t \
15
Preferiblemente, la relacion molar de compuesto By R3O R2 es 1:1,5 a 1:2,8.
CII-N / ^
Preferiblemente, la relacion molar de compuesto B y R2 es 1:2,0 a 1:2,5.
,Ri
CII-N / \
Preferiblemente, 11-30 mmoles de compuesto B y 25-67 mmoles de R3° R2 reaccionan en 140-180 mL de dioxano durante 10-15 horas bajo estado de reflujo.
R,
CII-N
/ N
Preferiblemente, K3O R2 es N,N-dimetilformamida-dimetil-acetal, N,N-dimetilformamida-dietil-acetal 0 N,N-
dimetilformamida-di-terc-butil-acetal.
20 La presente invencion proporciona ademas un metodo para preparar un compuesto de formula B, en donde el compuesto de formula B se prepara a partir de un compuesto de formula A, y el metodo comprende la siguiente etapa:
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La presente invencion proporciona ademas algunas soluciones tecnicas preferidas para el metodo de preparacion de
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Preferiblemente, el compuesto A reacciona con una solucion de agente dador de protones, hidruros metalicos, hidracina o amida de metal alcalino, por medio de reaccion de hidrogenacion catalftica o reaccion de reduccion que implica un metal; el metal es Mg, Al, Zn, Fe, Sn, Pb o Cu; el agente dador de protones es acido acetico, acido formico y/o acido trifluoroacetico; el catalizador aplicado en la reaccion de hidrogenacion catalftica es paladio/carbono o mquel Raney; el hidruro metalico es hidruro sodico o hidruro de potasio; y el metal alcalino es sodio o potasio.
Preferiblemente, el compuesto A, polvo ferroso, y solucion de acido acetico en metanol se mezclan completamente y se calientan a reflujo hasta que la reaccion esta completa.
Preferiblemente, 85 mmoles-0,2 moles de compuesto A, 0,45-0,71 moles de polvo ferroso, y 900-1200 mL de acido acetico en solucion de metanol se mezclan completamente y despues se calientan a reflujo hasta que la reaccion esta completa. En cuanto a la solucion de acido acetico en metanol, el porcentaje en peso de acido acetico es 3-7%.
La presente invencion tambien proporciona un metodo para preparar Icotinib, donde el compuesto C y m- aminofenilacetileno reaccionan en un acido organico.
La presente invencion proporciona ademas algunas soluciones tecnicas preferidas para el metodo de preparacion de Icotinib:
Preferiblemente, la relacion molar de compuesto C y m-aminofenilacetileno es 1:1 a 1:2.
Preferiblemente, la relacion molar de compuesto C y m-aminofenilacetileno es 1:1 a 1:1,5.
Preferiblemente, el acido organico es acido acetico, acido formico y/o acido trifluoroacetico.
Preferiblemente, el compuesto C, m-aminofenilacetileno y el acido organico se mezclan totalmente y despues se hacen reaccionar a 70-150°C.
Preferiblemente, la temperatura de reaccion es 90-120°C y el acido organico es acido acetico.
Preferiblemente, N,N-dimetil-N'-(6-ciano-3,4-benzo-12-corona-4)formamidina, m-aminofenilacetileno y el acido acetico se mezclan completamente y despues se hacen reaccionar a 70-150°C.
Preferiblemente, 9-25 mmoles de N,N-dimetil-N'-(6-ciano-3,4-benzo-12-corona-4)formamidina, 15-21 mmoles de m- aminofenilacetileno y 150-320 mL de acido acetico se mezclan completamente y despues se hacen reaccionar a 90- 120°C.
Preferiblemente, 12-20 mmoles de N,N-dimetil-N'-(6-ciano-3,4-benzo-12-corona-4)formamidina, 17-20 mmoles de m- aminofenilacetileno y 200-260 mL de acido acetico se mezclan completamente y despues se hacen reaccionar a 95- 105°C.
La presente invencion proporciona un nuevo metodo para preparar hidrocloruro de Icotinib. El Icotinib puede prepararse a partir del compuesto C segun los metodos descritos en la presente invencion. Entonces, el Icotinib resultante se disuelve en un alcohol inferior, y se anade cloruro de hidrogeno (gas o ftquido) mientras se agita. Despues que la reaccion esta completa, la mezcla de reaccion se filtra.
La presente invencion proporciona ademas algunas soluciones tecnicas preferidas para el metodo de preparacion de hidrocloruro de Icotinib:
Preferiblemente, el alcohol inferior es metanol, etanol y/o isopropanol.
Preferiblemente, la cantidad de Icotinib es 1,3-2,6 mmoles; el alcohol inferior es metanol, cuyo volumen es 30-60 mL.
Preferiblemente, la cantidad de Icotinib es 1,8 mmoles; el alcohol inferior es metanol, cuyo volumen es 40 mL.
Como se usa en esta memoria, el termino “agente dador de protones” se refiere a disolventes que pueden ofrecer protones, tal como acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, etc.
Como se usa en esta memoria, el termino “alcohol inferior” se refiere a unidad o poliol de cadena lineal o cadena ramificada C1-C4, tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o etilenglicol, etc.
Como se usa en esta memoria, el termino “R1 y R2, junto con el atomo de N al que estan unidos” significa que R1 y R2 pueden unirse (con el atomo de nitrogeno unido a ellos) para formar un anillo de 3 a 7 miembros.
Como se usa en esta memoria, el termino “R3 y R4 forman un anillo de 3 a 7 miembros” significa que R3 y R4 pueden unirse (junto con el atomo de oxfgeno unido a R3, el atomo de carbono, y el atomo de oxfgeno unido a R4) para formar un anillo de 3 a 7 miembros.
Como se usa en esta memoria, el termino “compuesto” se refiere a un compuesto o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los metodos nuevos proporcionados por la presente invencion pueden ser un sustituto para los metodos descritos en los documentos US7078409B2, CN130568C y WO2010/003313. Actualmente, la produccion de medicina tipo TKI 5 es grande. Nuestros nuevos metodos no usan materiales altamente toxicos, y reducen en gran medida la emision de contaminantes y contaminacion medioambiental, llevando asf a significativos beneficios economicos.
Ejemplos
La presente invencion se ejemplifica adicionalmente, aunque no esta limitada a, por los siguientes ejemplos, que solo pretenden ilustrar los metodos de preparacion.
10 En los ejemplos de la presente invencion, que solo ilustran las realizaciones para ayudar a los expertos en la tecnica a entender completamente la invencion aunque no para restringirla. Las tecnicas o metodos de las realizaciones en la presente invencion, a menos que se afirme expresamente otra cosa, son tecnicas y metodos convencionales en la tecnica.
Esquema sintetico general
15 El compuesto A proporcionado por la presente invencion puede prepararse, aunque no estar limitado a, mediante el siguiente esquema sintetico:
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El compuesto B proporcionado por la presente invencion puede prepararse, aunque no estar limitado a, mediante el siguiente esquema sintetico:
imagen9
El compuesto C proporcionado por la presente invencion puede prepararse, aunque no estar limitado a, mediante el siguiente esquema sintetico:
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En donde,
Cada uno de Ri y R2 es independientemente metilo, etilo, propilo o isopropilo; o
R1 y R2, junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros.
Cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc- butilo, isobutilo y bencilo; o
R3 y R4 juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros.
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En donde,
Cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de metilo, etilo, propilo e isopropilo; o R1 y R2 junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros.
El hidrocloruro de Icotinib puede prepararse mediante una reaccion entre Icotinib y acido clorhndrico o gas cloruro de hidrogeno:
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Ejemplo 1 Sintesis del compuesto A 1. Sintesis del compuesto 2
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Se anadieron 3,4-dihidroxifenilnitrilo (79,5 g), carbonato de potasio (272 g) y acetonitrilo (6 L) en el matraz de reaccion de tres cuellos de 10 L. La mezcla de reaccion se agito hasta disolucion y se calento a reflujo. Despues la solucion de acetonitrilo del compuesto 1 (compuesto 1, 200 g; acetonitrilo, 2 L) se anadio en gotas bajo condicion de reflujo. Despues de su finalizacion mediante monitorizacion de HPLC, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro para eliminar el disolvente. El solido resultante se disolvio en acetato de etilo y se filtro. El filtrado se concentro, y el resto se disolvio en eter de petroleo y se evaporo. El residuo se purifico para dar el compuesto 2 (18,9 g).
1HRMN (CDCla-8 ppm): 7,30~7,33 (m, 1H); 7,25 (s, 1H); 6,97-6,99 (d, 1H); 4,19~4,23 (m, 4H); 3,83~3,91 (m, 4H); 3,77 (s, 4H).
MS: (M+H)+ 250
2. Smtesis del compuesto A
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El compuesto 2 (41,6 g) se disolvio en acido acetico (580 mL) y se calento a 30°C, se anadio en gotas acido nitrico fumante (83 mL) a la solucion. Despues se anadio en gotas el acido sulfurico concentrado (42 mL). La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se hizo reaccionar toda la noche. Despues de que la reaccion estuvo completa mediante monitorizacion de TLC, la solucion de reaccion se extendio en hielo agua hasta que aparecio precipitado, se filtro, y el solido se lavo con agua fria (500 mL x 2), y se seco al vacfo a 35°C para dar productos en bruto del compuesto A (46 g), que se purifico despues mediante recristalizacion con isopropanol para dar el compuesto A (33 g).
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1HRMN (CDCla-8 ppm): 7,90 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 4,33~4,369 (m, 4H); 3,87~3,89 (m, 4H); 3,737 (s, 4H). Ejemplo 2 Smtesis del compuesto B
imagen15
Se anadieron compuesto A (32 g), polvo ferroso (30,5 g), acido acetico al 5% en solucion de metanol (1070 mL) en un matraz de reaccion de 2 L y se calentaron a reflujo. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro despues de que se completara la reaccion mediante monitorizacion de TLC. La solucion de reaccion concentrada se disolvio en acetato de etilo, se filtro y se seco mediante sulfato sodico anhidro (Na2SO4), el disolvente se elimino para dar el compuesto B (23 g).
1HRMN (da-DMSO-8 ppm): 7,07 (s, 1H); 6,36 (s, 1H); 5,73 (s, 2H); 3,95~4,22 (m, 4H); 3,77~3,78 (m, 2H); 3,34~3,62 (m, 6H).
Ejemplo 3 Smtesis del compuesto C1
imagen16
Se anadieron compuesto B (5 g), N,N-dimetilformamida-dimetil-acetal (5 g) y dioxano (160 mL) en un matraz de tres cuellos de 500 mL, se calentaron a reflujo y la reaccion se monitorizo por TLC. La mezcla se hizo reaccionar durante 12 horas. Despues de su finalizacion, la solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo para dar el compuesto C1 (5,8 g).
1HRMN (CDCla-8 ppm): 7,56 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 6,51 (s, 1H); 4,12~4,18 (m, 4H); 3,89~3,91 (m, 2H); 3,78~3,80 (m, 6H); 3,07 (s, 6H).
Ejemplo 4 Smtesis de Icotinib
imagen17
Se anadieron compuesto C1 (5 g), m-aminofenilacetileno (2,2 g) y acido acetico (230 mL) en un matraz de reaccion de 500 mL, se calentaron a 100°C, y la reaccion se monitorizo por TLC. Despues de su finalizacion, la mezcla de reaccion se evaporo, se anadio metanol y despues la mezcla se disperso de una sacudida, se filtro y se lavo con metanol para dar Icotinib (5 g).
1HRMN (d6-DMSO-5 ppm): 11,98 (s, 1H); 9,50 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,04~8,05 (m, 1H); 7,90~7,92 (m, 1H); 7,38~7,42 (m, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,20~7,22 (m, 1H); 4,29~4,30 (m, 4H); 4,21 (s, 1H); 3,74~3,81 (m, 4H); 3,64 (s, 4H); 1,91 (s, 3H).
Ejemplo 5 Smtesis de hidrocloruro de Icotinib
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Se anadieron Icotinib (700 mg) y metanol (40 mL) en un matraz de reaccion de 100 mL, se anadio gas de cloruro de hidrogeno o acido clorlmdrico concentrado mientras se agitaba. Despues de su finalizacion, la mezcla de reaccion se filtro para dar productos en bruto de hidrocloruro de Icotinib, que se purifico despues mediante recristalizacion con isopropanol para dar hidrocloruro de Icotinib (760 mg).
1HRMN (da-DMSO-8 ppm): 11,37 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,78~7,80 (d, 1H); 7,48~7,52 (m, 1H); 7,40~7,41 (m, 2H); 4,36~4,38 (d, 4H); 4,30 (s, 1H); 3,75~3,81 (d, 4H); 3,61 (s, 4H).
Ejemplo 6 Smtesis del compuesto B
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Se usaron compuesto A (25 g), polvo ferroso (25 g), y acido acetico al 3% en solucion de metanol (900 mL), y las demas secuencias y condiciones fueron iguales a como se describen en el Ejemplo 2 para dar el compuesto B (16,6 g).
Ejemplo 7 Smtesis del compuesto B
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Se usaron compuesto A (40 g), polvo ferroso (40 g) y acido acetico al 7% en solucion de metanol (1200 mL) y las demas secuencias y condiciones fueron las mismas que se describen en el Ejemplo 2 para dar el compuesto B (28,4 g).
Ejemplo 8 Smtesis del compuesto B
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Se anadieron compuesto A (25 g), Pd/C (5 g) y acido acetico al 3% en solucion de metanol (900 mL) en un matraz de reaccion de 2 L, se anadio gas hidrogeno, y la reaccion se monitorizo por TLC. Despues de su finalizacion, la mezcla de reaccion se filtro, y el disolvente se elimino para dar el compuesto B (17 g).
Ejemplo 9 Smtesis del compuesto B
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Se usaron compuesto A (40 g), cinta de magnesio (17 g), y acido acetico al 5% en solucion de metanol (1200 mL), y las demas secuencias y condiciones fueron las mismas que se describen en el Ejemplo 2 para dar el compuesto B (25,2 g).
Ejemplo 10 Smtesis del compuesto B
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Se usaron compuesto A (25 g), polvo de zinc (32,5 g) y acido acetico al 5% en solucion de metanol (900 mL), y las demas secuencias y condiciones fueron las mismas que se describen en el Ejemplo 2 para dar el compuesto B (17,1 g).
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A B
Se usaron compuesto A (25 g), polvo ferroso (28 g) y acido trifluoroacetico al 5% en solucion de metanol (700 mL), y las demas secuencias y condiciones fueron las mismas que se describen en el Ejemplo 2 para dar el compuesto B (16 g).
Ejemplo 12 Smtesis del compuesto C1
imagen25
Se usaron compuesto B (3 g), N,N-dimetilformamida-dimetilacetal (3 g), dioxano (140 mL), el tiempo de reflujo fue 10-11 horas, y las demas secuencias y condiciones fueron las mismas que se describen en el Ejemplo 3 para dar el compuesto C1 (3,2 g).
Ejemplo 13 Smtesis del compuesto C1
imagen26
Se usaron compuesto B (8 g), N,N-dimetilformamida-dimetil-acetal (8 g), dioxano (180 mL), el tiempo de reflujo fue 12-13 horas, y las demas secuencias y condiciones fueron las mismas que se describen en el Ejemplo 3 para dar el compuesto C1 (8,7 g).
Ejemplo 14 Smtesis del compuesto C1
imagen27
Se usaron compuesto B (3 g), N,N-dimetilformamida-dimetil-acetal (3 g), tolueno (140 mL), el tiempo de reflujo fue 13-15 horas, y las demas secuencias y condiciones fueron las mismas que se describen en el Ejemplo 3 para dar el compuesto C1 (2,9 g).
Ejemplo 15 Smtesis del compuesto C1
imagen28
El tiempo de reaccion fue 10 horas, y las demas secuencias y condiciones fueron las mismas que se describen en el Ejemplo 14 para dar el compuesto C1 (2,6 g).
5
10
15
20
25
imagen29
Se anadieron compuesto B (3 g), N,N-dimetilformamida-dietil-acetal (3,7 g) y dioxano (140 mL) en un matraz de tres cuellos de 500 mL, se calentaron a reflujo, y la reaccion se monitorizo por TLC. El tiempo de reaccion es aproximadamente 11-12 horas. Despues de su finalizacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo para dar el compuesto C1 (2,5 g).
Ejemplo 17 Smtesis del compuesto C1
imagen30
Se disolvieron compuesto B (3 g) y N,N-dimetilformamida-di-t-butil-acetal (5,1 g) en dioxano (140 mL), se calentaron a reflujo, y la reaccion se monitorizo por TLC. El tiempo de reaccion es aproximadamente 11-12 horas. Despues de su finalizacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo para dar compuesto C1 (2,6 g).
Ejemplo 18 Smtesis de compuesto C1
imagen31
Se disolvieron compuesto B (3 g) y N,N-dimetilformamida-diisopropil-acetal (4,4 g) en dioxano (140 mL), se calentaron a reflujo y la reaccion se monitorizo por TLC. El tiempo de reaccion es aproximadamente 11-12 horas. Despues de su finalizacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo para dar compuesto C1 (2,4 g).
Ejemplo 19 Smtesis de Icotinib
imagen32
Se anadieron compuesto C1 (3 g), m-aminofenilacetileno (1,3 g) y acido acetico (130 mL) en un matraz de reaccion de 250 mL, se calentaron a 70-80°C, y la mezcla de reaccion se monitorizo por TLC. Despues de su finalizacion, la mezcla de reaccion se evaporo, se anadio metanol y despues la mezcla se disperso de una sacudida, se filtro y se lavo con metanol para dar Icotinib (2,8 g).
Ejemplo 20 Smtesis de Icotinib
imagen33
5
10
15
20
25
Se disolvieron compuesto C1 (8 g) y m-aminofenilacetileno (3,5 g) en acido acetico (380 mL), se calentaron a 100- 120°C, y la reaccion se monitorizo por TLC. Despues de su finalizacion, la mezcla de reaccion se evaporo, se anadio etanol, y despues la mezcla se disperso de una sacudida, se filtro y se lavo con etanol para dar Icotinib (7,2 g).
Ejemplo 21 Smtesis de Icotinib
imagen34
La temperatura de reaccion de 120-150°C, y las demas secuencias y condiciones fueron las mismas que se describen en el Ejemplo 4 para dar Icotinib (2,2 g).
Ejemplo 22 Smtesis de Icotinib
Se anadieron compuesto C1 (3 g), m-aminofenilacetileno (1,8 g) y acido acetico (130 mL) en un matraz de reaccion de 250 mL, se calentaron a 90-100°C, y la reaccion se monitorizo por TLC. Despues de su finalizacion, la mezcla de reaccion se evaporo, se anadio isopropanol, y la mezcla se disperso entonces de una sacudida, se filtro y se lavo con isopropanol para dar Icotinib (2,9 g).
Ejemplo 23 Smtesis de Icotinib
imagen35
Se disolvieron compuesto C1 (3 g) y m-aminofenilacetileno (1,3 g) en acido formico (130 mL), se calentaron a 80- 90°C, y la reaccion se detecto por TLC. Despues de su finalizacion, la mezcla de reaccion se evaporo, se anadio metanol y despues la mezcla de disperso de una sacudida, se filtro y se lavo con metanol para dar Icotinib (2,7 g).
Ejemplo 24 Smtesis de Icotinib
imagen36
Se disolvieron compuesto C1 (3 g) y m-aminofenilacetileno (1,3 g) en acido trifluoroacetico (130 mL), se calentaron a 70-80°C, y la reaccion se monitorizo por TLC. Despues de su finalizacion, la mezcla de reaccion se evaporo, se anadio metanol y despues la mezcla se disperso de una sacudida, se filtro y se lavo con metanol para dar Icotinib (2,7 g).
Ejemplo 25 Smtesis de hidrocloruro de Icotinib
imagen37
Se anadio Icotinib en un matraz de reaccion de 1000 mL y se disolvio con 30 mL de etanol. Se anadio gas de cloruro de hidrogeno mientras se agitaba. Despues de su finalizacion, la mezcla de reaccion se filtro para dar producto en bruto. El producto en bruto se purifico adicionalmente por recristalizacion con alcohol de isopropilo para dar hidrocloruro de Icotinib (515 mg).
5 Ejemplo 26 Smtesis de hidrocloruro de Icotinib
Se anadio Icotinib (500 mg) en un matraz de reaccion de 100 mL y se disolvio con 40 mL de THF. Se anadio gas de cloruro de hidrogeno mientras se agitaba. Despues de su finalizacion, la mezcla de reaccion se filtro para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purifico adicionalmente por recristalizacion con alcohol isopropflico para dar hidrocloruro de Icotinib (500 mg).
10 Ejemplo 27 Smtesis de hidrocloruro de Icotinib
imagen38
Se anadio Icotinib (500 mg) en un matraz de reaccion de 100 mL y se disolvio con 50 mL de alcohol isopropnico. Se anadio gas de cloruro de hidrogeno mientras se agitaba. Despues de su finalizacion, la mezcla de reaccion se filtro para dar producto en bruto. El producto en bruto se purifico adicionalmente por recristalizacion con alcohol 15 isopropflico para dar hidrocloruro de Icotinib (500 mg).
Ejemplo 28 Smtesis de hidrocloruro de Icotinib
imagen39
Se anadio Icotinib (1000 mg) en un matraz de reaccion de 100 mL y se disolvio con 60 mL de metanol. El acido clorhfdrico concentrado se anadio en gotas mientras se agitaba hasta que el pH se ajusto a 2,0. Despues de su 20 finalizacion, la mezcla de reaccion se filtro para dar producto en bruto. El producto en bruto se purifico adicionalmente por recristalizacion con alcohol isopropflico para dar hidrocloruro de Icotinib (1000 mg).
Los siguientes compuestos ilustrativos en la Tabla 1 se prepararon mediante metodos similares como se describe anteriormente.
Tabla 1
Ejemplo
Reactivo 1 Reactivo 2 Producto [M+H]+
29
B JO OyfyCN I \> cr^N*vN^v'- w 1 348,3
30
B 334,3

Claims (33)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula A, B o C:
    imagen1
    En donde:
    Cada uno de R1 y R2 es independientemente metilo, etilo, propilo o isopropilo; o
    R1 y R2, junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros.
  2. 2. El compuesto segun la reivindicacion 1, en donde cada uno de R1 y R2 es independientemente metilo o etilo.
  3. 3. El compuesto segun la reivindicacion 1, en donde R1 y R2son ambos metilo.
  4. 4. El compuesto segun la reivindicacion 1, en donde R1 y R2 son ambos etilo.
  5. 5. El compuesto segun la reivindicacion 1, en donde R1 y R2, junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un
    anillo de 3, 4 o 5 miembros.
  6. 6. El compuesto segun la reivindicacion 1, en donde R1 y R2, junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros.
  7. 7. Un metodo para preparar un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el compuesto C se prepara a partir del compuesto B, y el metodo comprende la etapa de:
    imagen2
  8. 8. El metodo segun la reivindicacion 7, que comprende la etapa de:
    imagen3
    En donde:
    Cada uno de R3 y R4 es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, normal-butilo, sec-butilo, terc-butilo, isobutilo o bencilo; o
    R3 y R4 juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros.
  9. 9. El metodo segun la reivindicacion 8, en donde cada uno de R3 y R4 es independientemente metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo o bencilo.
  10. 10. El metodo segun la reivindicacion 8, en donde R3 y R4 son ambos metilo.
  11. 11. El metodo segun la reivindicacion 8, en donde R3 y R4 son ambos etilo.
    R4°V Rl CII-N / '
  12. 12. El metodo segun la reivindicacion 8, en donde el compuesto B y r2 reaccionan en dioxano 0 tolueno
    bajo reflujo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
  13. 13. El metodo segun la reivindicacion 12;
  14. 14. El metodo segun la reivindicacion 12;
    en donde la relacion molar del compuesto
    en donde la relacion molar del compuesto
    k4o
    cn-x
    B y RjO r2 es
    cii-n
    By R3o es
    1:1,5-1:2,8.
    1:2,0-1:2,5.
    4 v
    CII-N / »
  15. 15. El metodo segun la reivindicacion 12, en donde 11-30 mmoles de compuesto B y 25-67 mmoles de R3° H reaccionan en 140-180 mL de dioxano bajo reflujo durante 10-15 horas.
    4 V ,lM
    CII-N / '
  16. 16. El metodo segun la reivindicacion 12, en donde R3° R2 es N,N-dimetilformamida-dimetil-acetal, N,N- dimetilformamida-dietil-acetal o N,N-dimetilformamida-di-terc-butil-acetal.
  17. 17. Un metodo para preparar un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el compuesto B se prepara a partir del compuesto A, y el metodo comprende la etapa de:
    imagen4
  18. 18. El metodo segun la reivindicacion 17, en donde el compuesto A reacciona con una solucion de agente dador de protones, hidruro metalico, hidracina o amoniaco alcalino por medio de reaccion de hidrogenacion catalttica o reaccion de reduccion que implica un metal; el metal es Mg, Al, Zn, Fe, Sn, Pb o Cu; el agente dador de protones es acido acetico, acido formico y/o acido trifluoroacetico (TFA); el catalizador aplicado en la reaccion de hidrogenacion catalftica es Pd/Carbono o Ni Raney; el hidruro metalico es hidruro sodico o hidruro de potasio; y el metal alcalino es sodio o potasio.
  19. 19. El metodo segun la reivindicacion 18, en donde el compuesto A, polvo ferroso, y acido acetico en solucion de metanol se mezclan completamente, y se calientan a reflujo hasta que la reaccion esta completa.
  20. 20. El metodo segun la reivindicacion 18, en donde 85 mmoles-0,2 moles de compuesto A, 0,45-0,71 moles de polvo ferroso y 900-1200 mL de acido acetico en solucion de metanol se mezclan completamente, y se calientan a reflujo hasta que la reaccion esta completa, y el porcentaje en masa de acido acetico en el acido acetico en solucion de metanol es 3-7%.
  21. 21. Un metodo para preparar Icotinib a partir de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la reaccion entre el compuesto C y m-aminofenilacetileno se da en un acido organico.
  22. 22. El metodo segun la reivindicacion 21, en donde la relacion molar del compuesto C y m-aminofenilacetileno es 1:1-1:2.
  23. 23. El metodo segun la reivindicacion 21, en donde la relacion molar de compuesto C y m-aminofenilacetileno es 1:1-1:1,5.
  24. 24. El metodo segun la reivindicacion 21, en donde el acido organico es acido acetico, acido formico y/o acido trifluoroacetico.
  25. 25. El metodo segun la reivindicacion 21, en donde el compuesto C, m-aminofenilacetileno y el acido organico se mezclan completamente y reaccionan a 70-150°C.
  26. 26. El metodo segun la reivindicacion 21, en donde la temperatura de reaccion es 90-120°C, y el acido organico es acido acetico.
  27. 27. El metodo segun la reivindicacion 21, en donde N,N-dimetil-N'-(6-ciano-3,4-benzo-12-corona-4)formamidina, m- aminofenilacetileno y acido acetico se mezclan completamente y reaccionan a 70-150°C.
  28. 28. El metodo segun la reivindicacion 21, en donde 9-25 mmoles de N,N-dimetil-N'-(6-ciano-3,4-benzo-12-corona- 4)formamidina, 15-21 mmoles de m-aminofenilacetileno y 150-320 mL de acido acetico se mezclan completamente y reaccionan a 90-120°C.
  29. 29. El metodo segun la reivindicacion 21, en donde 12-20 mmoles de N-dimetil-N'-(6-ciano-3,4-benzo-12-corona- 4)formamidina, 17-20 mmoles de m-aminofenilacetileno y 200-260 mL de acido acetico se mezclan completamente y
    reaccionan a 95-105°C.
  30. 30. Un metodo para preparar hidrocloruro de Icotinib a partir de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el compuesto C es una materia prima, y el metodo comprende usar un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 21-29 para preparar Icotinib, disolver el Icotinib en un alcohol o poliol de cadena
    5 lineal o cadena ramificada C1-C4, anadir gas de cloruro de hidrogeno o acido clorhudrico mientras se agita, y despues filtrar el Icotinib despues de que la reaccion esta completa.
  31. 31. El metodo segun la reivindicacion 30, en donde el alcohol o poliol de cadena lineal o cadena ramificada C1-C4 es metanol, etanol y/o isopropanol.
  32. 32. El metodo segun la reivindicacion 30, en donde la cantidad de Icotinib es 1,3-2,6 mmoles; el alcohol o poliol de 10 cadena lineal o cadena ramificada C1-C4 es metanol, y su volumen es 30-60 mL.
  33. 33. El metodo segun la reivindicacion 30, en donde la cantidad de Icotinib es 1,8 mmoles; el alcohol o poliol de cadena lineal o cadena ramificada C1-C4 es metanol, y su volumen es 40 mL.
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